抑制JAK途径的组合物和方法
阅读：430发布：2022-02-19
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1.式I的化合物：
其溶剂合物、前药或药学上可接受的盐；其中：
X选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧 酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；
R选自：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基和 取代的环烷基；
环A选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯并咪 唑基；
Y选自：键、-NR7-、-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)O-、-OC(O)NR7-、-NR7C(O)NR7-、 氧和硫，其中R7独立为氢、烷基或取代的烷基；
alk是键或直链或支链亚烷基，其中当alk和Y各自为键时则R1通过一个共价键结合 于环A；
R1选自：氰基、酰基氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、羧基、羧酸酯基、羧酸酯基 氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、酰基、氨酰基氧基和氨基羰基氨基； 或者
R1-alk-Y-是R10-C(O)-S-alk-C(O)-，其中alk如文中所定义且R10是烷基或取代的烷基； 或者
R1-alk-Y-是R11R12NS(O)2-，其中R11和R12独立为烷基或取代的烷基；
当环A是单环时p是0、1、2或3，或者当环A包含多个环时p是0、1、2、3、4或 5；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素，或者同一碳原子上的两个R2形成氧代(＝O)；
Z1、Z2和Z3各自独立为碳或氮，其中如果Z1是氮则Z2和Z3是碳，如果Z2是氮则Z1 和Z3是碳，而如果Z3是氮则Z1和Z2是碳，其中如果Z1、Z2或Z3是氮则SO2R4R5不结合 于氮；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者
当q是1、2或3时，R5可与结合于其α位置的一个R3基团一起形成如式II所示的稠 环：
其中W选自：C1-C3亚烷基、取代的C1-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯 基，其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(O)2、C(O)或NR8的部分取代，其 中R8选自氢或烷基，或者R8是参与形成不饱和-N＝C＜位点的键；
前提是：
当alk是键且Y是键时，R1不是氰基、羧基、羧酸酯基或氨基羰基氨基；
当alk是-CH2-，Y是氧，R1是苯基时，环A不是环烷基；
当alk是键、Y是键且环A是苯基时，R1不是杂环、取代的杂环或氨酰基氧基；
当Y或R1-alk-Y-形成连接到环A的-NR7C(O)O-或-NR7C(O)NR7-直接连接时，R7是氢； 和
当Y是-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-OC(O)NR7-、-NR7C(O)O-或-NR7C(O)NR7-且alk是键 时，R1不是酰基、酰基氨基、氨酰基或氨基羰基氨基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
Y是氧；
R是氢；
Z1、Z2和Z3各自为碳；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素；和
SO2NR4R5与嘧啶2位处的氨基成间位。
3.如权利要求2所述的化合物，其中：
X是氟；和
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基和酰基；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团。
4.如权利要求3所述的化合物，其中，环A是苯基。
5.如权利要求2所述的式IIA所示的化合物：
其中q-1是0、1或2。
6.如权利要求5所述的化合物，其中，环A是苯基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中：
Y是氧；
R是氢；
X是氟；
Z1、Z2和Z3各自为碳；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素；和
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基和酰基；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；
SO2NR4R5与嘧啶2位处的氨基成对位。
8.如权利要求7所述的化合物，其中，环A是苯基。
9.式III的化合物：
其溶剂合物、前药或药学上可接受的盐；其中：
X选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧 酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；
R选自：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基和 取代的环烷基；
环A选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯并咪 唑基；
p是0、1、2或3；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 磺酰基、氧代、硝基和卤素；
Z1、Z2和Z3各自独立为碳或氮，其中如果Z1是氮则Z2和Z3是碳，如果Z2是氮则Z1 和Z3是碳，而如果Z3是氮则Z1和Z2是碳，其中如果Z1、Z2或Z3是氮则SO2R4R5不结合 于氮；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者
当q是1、2或3时，R5可与结合于其α位置的一个R3基团一起形成如式IV所示的 稠环：
其中W选自：C1-C3亚烷基、取代的C1-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯 基，其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(O)2、C(O)或NR8的部分取代，其 中R8选自氢或烷基，或者R8是参与形成不饱和-N＝C＜位点的键；
前提是：
如果p＝0，则X不是溴；
如果环A是环烷基，则X不是溴；
如果p＝2且各R2是甲氧基、卤素、三卤甲基或三卤甲氧基，则R4和R5不是一个氢和 一个甲基；
如果p＝2且R2是氟和甲基，则R不是取代的烯基；和
如果环A是苯基，p＝1且R2是氯，则R4和R5不是一个氢和一个甲基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中：
R是氢；
Z1、Z2和Z3各自为碳；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素；和
SO2NR4R5与嘧啶2位处的氨基成间位。
11.如权利要求10所述的化合物，其中：
X是氟或甲基；和
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基和酰基；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团。
12.如权利要求1所述的化合物1，其中环A是苯基。
13.如权利要求10所述的式IVA所示的化合物：
其中q-1是0、1或2。
14.如权利要求1所述的化合物3，其中环A是苯基。
15.如权利要求9所述的化合物，其中：
R是氢；
Z1、Z2和Z3各自为碳；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素；和
SO2NR4R5与嘧啶2位处的氨基成对位。
16.如权利要求15所述的化合物，其中：
X是氟或甲基；和
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基和酰基；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团。
17.如权利要求16所述的化合物，其中环A是苯基。
18.如权利要求9所述的式V所示的化合物：
其中：
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基和酰基；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；
R7选自：氢、烷基或取代的烷基；和
V选自：C1-C3亚烷基、取代的C1-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯基， 其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(O)2或NR8的杂原子取代，其中R8选自 氢或烷基，或者R8是参与形成不饱和-N＝C＜位点的键。
19.如权利要求1所述的化合物8，其中：
X是氟或甲基；
R是氢；
Z1、Z2和Z3各自为碳；和
SO2NR4R5与嘧啶2位处的氨基成间位。
20.如权利要求1所述的化合物8，其中：
X是氟或甲基；
R是氢；
Z1、Z2和Z3各自为碳；和
SO2NR4R5与嘧啶2位处的氨基成对位。
21.选自下组的化合物：
I-1 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基甲氧基-4，5-二甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-2 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氰基甲氧基-4，5-二甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧 啶二胺；
I-3 N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(3-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-4 N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(3-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-5 N4-(3-氰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-6 N4-(3-氰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-7 N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-(3-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-8 N2-(3-氨基磺酰基-4-异丙基苯基)-N4-(4-氰基亚甲基氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
I-9 N2-[3-氨基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5-氟-N4-(4-氰基亚甲基氧基苯 基)-2，4-嘧啶二胺；
I-10 N2-[3-氨基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5-氟-N4-(4-氰基亚甲基氧基-3-氟苯 基)-2，4-嘧啶二胺；
I-11 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-氰基亚甲基氧基-3-氟苯基)-2，4-嘧啶二 胺；
I-12 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-氰基亚甲基氧基-3-氟苯基)-2，4-嘧啶二胺；
I-13 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-溴-N4-(4-氰基亚甲基氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
I-14 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-溴-N4-(4-氰基亚甲基氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
I-15 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基亚甲基氧基苯基)-5-三甲基甲硅烷基乙炔-2，4- 嘧啶二胺；
I-16 N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-17 N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-18 N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-19 N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-20 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-21 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-22 N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-23 N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-24 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
I-25 N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3，5-二甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-26 N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3，5-二甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-27 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3，5-二甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶 二胺；
I-28 N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-29 N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
I-30 N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基)苯基-2，4-嘧啶 二胺(68)；
I-31 N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基)苯基-2，4-嘧啶 二胺钠盐(69)；
I-32 N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3，5-二甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧 啶二胺；
I-33 N2-(3-氨基磺酰基-4-氟)苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-34 N2-(3-氨基磺酰基-4-氟)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-35 N2-(3-氨基磺酰基-4-氟)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3，5-二甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
I-36 N2-(3-乙酰基氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶 二胺；
I-37 N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-N2-(3-异丁酰基氨基磺酰基-4-甲基)苯基-2，4-嘧 啶二胺；
I-38 N2-(3-乙酰基氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶 二胺钠盐；
I-39 N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-N2-(3-异丁酰基氨基磺酰基-4-甲基)苯基-2，4-嘧 啶二胺钠盐；
I-40 N4-(4-氰基甲氧基-3，5-二甲基苯基)-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
I-41 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-氰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-42 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-氰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-43 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-氰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-44 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基-3-氟苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-45 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-46 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-47 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
I-48 N4-(4-氰基甲氧基-3-氟苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2，4-嘧啶 二胺；
I-49 N4-(4-氰基甲氧基-3-氟苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2，4-嘧啶 二胺钠盐；
I-50 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基-3-羟基甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-51 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基-3-羟基甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶 二胺；
I-52 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-氰基甲氧基-3-(1-氰基甲基吡唑-3-基)苯基]-5-氟 -2，4-嘧啶二胺；
I-53 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-氰基甲氧基-3-(1-氰基甲基吡唑-3-基)苯基]-5-氟 -2，4-嘧啶二胺；
I-54 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-氰基甲氧基-3-(1-氰基甲基吡唑-3-基)苯 基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-55 N2-(3-氨基磺酰基吡啶-4-基)-N4-(4-氰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-56 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-57 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基苯基-5)-甲基-2，4-嘧啶二胺；
I-58 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；
I-59 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；
I-60 外消旋N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基-3-甲基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶 二胺；
I-61 外消旋N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基-3-甲基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶 二胺；
I-62 外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基-3-甲基]苯基-5-氟 -2，4-嘧啶二胺；
I-63 外消旋N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基-3，5-二甲基]苯基-5-氟-2，4- 嘧啶二胺；
I-64 外消旋N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基-3-甲基]苯基-5-氟 -2，4-嘧啶二胺；
I-65 外消旋N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-66 外消旋N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-67 外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶 二胺；
I-68 外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-氟)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
I-69 外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-氟)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基-3-甲基]苯基-5-氟-2，4- 嘧啶二胺；
I-70 外消旋N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2，4-嘧 啶二胺；
I-71 外消旋N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基-3，5-二甲基]苯基-5-氟-2，4- 嘧啶二胺；
I-72 外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基-3，5-二甲基]苯基-5- 氟-2，4-嘧啶二胺；
I-73 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[4-(1-氰基-1-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶 二胺；
I-74 N2-(3-氨基磺酰基-4-氟)苯基-N4-[4-(1-氰基-1-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
I-75 N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(1-氰基-1-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-76 N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(1-氰基-1-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-77 N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-[4-(1-氰基-1-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2，4-嘧 啶二胺；
I-78 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺。
I-79 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
I-80 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟N4-[3-甲基-4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-2，4-嘧啶二 胺；
I-81 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟N4-[3-甲基4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-2，4- 嘧啶二胺；
I-82 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[3-氯-4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-83 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[3-氯-4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-5-氟-2，4-嘧 啶二胺；
I-84 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟N4-[3-甲氧基-4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-2，4-嘧啶 二胺；
I-85 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟N4-[3-甲氧基-4-(N-氰基乙酰基)氨基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
I-86 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(N-氰基乙酰基-N-甲基)氨基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
I-87 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(N-氰基乙酰基-N-甲基)氨基苯基]-5-氟-2，4- 嘧啶二胺；
I-88 N4-(3-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-89 N4-(3-氨基羰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基-2，4-嘧啶 二胺；
I-90 N4-(3-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-91 N4-(3-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-92 N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-93 N4-(4-氨基羰基甲氧基-3，5-二甲基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
I-94 N4-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-95 N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶 二胺；
I-96 N4-(4-氨基羰基甲氧基-3，5-二甲基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2，4- 嘧啶二胺；
I-97 N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氯苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-98 N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氯苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-99 N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氯苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
I-100 N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-101 N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-102 N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
I-103 N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
I-104 N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
I-105 N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧 啶二胺；
I-106 N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-羟基甲基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4- 嘧啶二胺；
I-107 N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-羟基甲基苯基]-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
I-108 N4-(4-氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；
I-109 N4-(4-氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；
I-110 N4-(4-氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二 胺；
I-111 N4-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-112 N4-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基-2，4-嘧啶 二胺；
I-113 N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲基)苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-114 N4-(4-氨基羰基甲氧基-3，5-二甲基)苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
I-115 N4-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-116 外消旋N4-[4-(1-氨基羰基)乙氧基]苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
I-117 外消旋N4-[4-(1-氨基羰基)乙氧基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
I-118 N4-[4-(1-氨基羰基)乙氧基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
I-119 外消旋N4-[4-(1-氨基羰基)乙氧基-3-甲基]苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4- 嘧啶二胺；
I-120 外消旋N4-[4-(1-氨基羰基)乙氧基-3-甲基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4- 嘧啶二胺；
I-121 外消旋N4-[4-(1-氨基羰基)乙氧基-3-甲基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5- 氟-2，4-嘧啶二胺；
I-122 外消旋N4-[4-(1-氨基羰基)乙氧基-3，5-二甲基]苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟 -2，4-嘧啶二胺；
I-123 外消旋N4-[4-(1-氨基羰基)乙氧基-3，5-二甲基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟 -2，4-嘧啶二胺；
I-124 外消旋N4-[4-(1-氨基羰基)乙氧基-3，5-二甲基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯 基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-125 N4-[4-(1-氨基羰基-1-甲基)乙氧基]苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
I-126 N4-[4-(1-氨基羰基-1-甲基)乙氧基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
I-127 N4-[4-(1-氨基羰基-1-甲基)乙氧基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2，4- 嘧啶二胺；
I-128 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-129 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-130 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶 二胺；
I-131 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
I-132 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
I-133 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4- 嘧啶二胺；
I-134 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶 二胺；
I-135 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶 二胺；
I-136 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基 -2，4-嘧啶二胺；
I-137 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶 二胺；
I-138 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶 二胺；
I-139 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-5-甲基 -2，4-嘧啶二胺；
I-140 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧 啶二胺；
I-141 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4- 嘧啶二胺；
I-142 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-5-甲基-2，4- 嘧啶二胺；
I-143 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
I-144 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
I-145 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二 胺；
I-146 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
I-147 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
I-148 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧 啶二胺；
I-149 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二 胺；
I-150 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二 胺；
I-151 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4- 嘧啶二胺；
I-152 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶 二胺；
I-153 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-嘧 啶二胺；
I-154 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氟-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二 胺；
I-155 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氟-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二 胺；
I-156 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氟-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4- 嘧啶二胺；
I-157 N4-(4-烯丙基氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-158 N4-(4-烯丙基氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-159 N4-(4-烯丙基氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶 二胺；
I-160 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶 二胺；
I-161 5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
I-162 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-163 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-164 N2-(3-氨基磺酰基吡啶-4-基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二 胺；
I-165 N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧 基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-166 N2-[3-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧 基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-167 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-甲基苯基)]-2，4-嘧啶二 胺；
I-168 N2-(3-氨基-4-甲基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-甲基苯基)]-2，4- 嘧啶二胺；
I-169 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氟亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二 胺；
I-170 5-氟-N2-[3-N-(甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-吡啶基)-3-甲基亚甲基氧基 苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-171 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氯亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二 胺；
I-172 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氟亚甲基氧基苯基]-2，4- 嘧啶二胺；
I-173 5-氟-N2-[3-N-(甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氟亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
I-174 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氯亚甲基氧基苯基]-2，4- 嘧啶二胺；
I-175 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氯亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二 胺；
I-176 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-甲基亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶 二胺；
I-177 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氟亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二 胺；
I-178 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-179 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-180 5-甲基-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
I-181 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-182 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-183 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶 二胺；
I-184 5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
I-185 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-186 N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亚甲基氧 基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-187 N2-[3-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亚甲基氧 基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-188 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-189 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶 二胺；
I-190 5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
I-191 N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基)亚甲基氧 基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-192 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基)-亚甲基硫代苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-193 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-194 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶 二胺；
I-195 5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
I-196 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-4-[(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺盐酸 盐；
I-197 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-(1H)-吡唑-5-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
I-198 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(1，3-二甲基-(1H)-吡唑-5-基)亚甲基氧基苯 基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-199 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(1-苄基-3-甲基-(1H)-吡唑-5-基)亚甲基氧基 苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-200 N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-[4-(2，4-二氢-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)亚甲基 氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺(76)；
I-201 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2，4-二氢-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)亚甲基氧基 苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-202 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2，4-二氢-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)亚甲 基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-203 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-甲基-3-(2-吗啉代乙基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二 胺；
I-204 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-甲基-3-(2-吗啉代乙基氧基)苯基]2，4-嘧 啶二胺；
I-205 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吗啉代乙基氧基)苯基)-2，4-嘧啶二胺；
I-206 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吗啉代乙基氧基)苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-207 5-氟-N2-(3-吗啉代磺酰基苯基)-N4-[4-(2-吗啉代乙基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-208 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-甲基-3-(2-吗啉代羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4- 嘧啶二胺；
I-209 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-甲基-3-(2-吗啉代羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4- 嘧啶二胺；
I-210 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)苯基]-2，4-嘧啶二 胺；
I-211 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)苯基]-2，4-嘧啶二 胺；
I-212 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)苯基]-2，4- 嘧啶二胺；
I-213 5-氟-N4-(4-甲氧基羰基甲氧基苯基)-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2，4-嘧 啶二胺；
I-214 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[3-(5-甲基异唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4- 嘧啶二胺；
I-215 5-氟-N2-[3-(N-甲氧基羰基亚甲基)氨基磺酰基苯基]-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚 甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-216 N2-(3-氨基磺酰基-5-氯-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲 基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-217 N2-(3-氨基磺酰基-4-氟-5-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基 苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-218 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯-5-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基 苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-219 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
I-220 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
I-221 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[3-氯-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯 基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
I-222 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氟-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基 苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-223 N2-(3-氨基磺酰基-5-氯-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氟-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基 氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-224 N2-(3-氨基磺酰基-4-氟-5-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氟-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基 氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-225 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-甲基-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧 基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-226 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氟-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基 苯基]-N4-甲基-2，4-嘧啶二胺；
I-227 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-甲氧基羰基甲基-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3- 基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-228 5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰 基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
I-229 5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-(4-甲基-3-(2-甲基丙酰基)氨 基磺酰基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
I-230 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧 啶二胺(59，X＝H)；
I-231 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
I-232 N2-(3-乙酰氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
I-233 N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
I-234 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧 基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-235 5-氟-N2-[3-(N-甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧 基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-236 5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-(3-N-丙酰氨基)磺酰基苯 基)]-2，4-嘧啶二胺；
I-237 N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-[3甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
I-238 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
I-239 5-氟-N2-[3-N-(甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[3-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚 甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-240 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
I-241 N2-[3-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基) 亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-242 5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-(3-N-丙酰氨基)磺酰基苯 基)]-2，4-嘧啶二胺钠盐；
I-243 N2-(3-乙酰氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺钠盐；
I-244 N2-[3-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基异噁 唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-245 N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基异噁 唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-246 N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基) 亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-247 N2-{3-[(N-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)亚甲基]氨基磺酰基苯基}-5-氟 -N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-248 N2-{3-[N-N-二-[(5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)亚甲基]]氨基磺酰基苯基}-5- 氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-249 N2-{3-[N-N-二-[(5-叔丁基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)亚甲基]]氨基磺酰基苯 基}-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-250 N2-{3-[(N-5-叔丁基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)亚甲基]氨基磺酰基苯基}-5-氟 -N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-251 N2-[3-氨基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5-氟-N4-[2-氟-4-(5-甲基异噁唑-3-基) 亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-252 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺(60)；
I-253 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
I-254 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基 苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-255 5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚 甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-256 N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑 -5-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-257 N2-{3-[(N-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)亚甲基]氨基磺酰基苯基}-5-氟 -N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-258 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
I-259 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基 苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-260 5-氟-N2-[3-N-(甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚 甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-261 N2-[3-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑 -5-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-262 5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺酰 基苯基)]-2，4-嘧啶二胺；
I-263 N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑 -5-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-264 5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺酰 基苯基)]-2，4-嘧啶二胺；
I-265 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯-5-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚甲基 氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-266 N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
I-267 N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚乙基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
I-268 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]亚甲基氧基苯 基)-2，4-嘧啶二胺；
I-269 5-氟-N2-(4-N-甲基氨基磺酰基)-3-甲氧基苯基-N4-(4-三氟甲氧基-3-氯苯基)-2，4-嘧 啶二胺；
I-270 5-氟-N4-(3-羟基苯基)-N2-(4-N-甲基氨基磺酰基)-3-甲氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-271 N2-(5-N，N-二乙基氨基磺酰基-2-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(4-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5- 基]亚甲基氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
I-272 5-氟-N4-(4-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]亚甲基氧基苯基)-N2-(5-哌啶磺酰基苯 基)-2，4-嘧啶二胺；
I-273 5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺酰 基苯基)]-2，4-嘧啶二胺钠盐；
I-274 5-氟-N4-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基-N2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰 基]苯基-2，4-嘧啶二胺；
I-275 N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-N4-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基-2，4-嘧 啶二胺；
I-276 N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-N4-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基-2，4-嘧 啶二胺；
I-277 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺(71)；
I-278 N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
I-279 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
I-280 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
I-281 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶 二胺；
I-282 5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亚甲基氧基 苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-283 N2-[3-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亚 甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-284 N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亚 甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
I-285 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶 二胺；
II-1 外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{3-[(1-甲基哌啶-3-基)氧基]苯 基}-2，4-嘧啶二胺；
II-2 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}-2，4-嘧 啶二胺；
II-3 外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-{3-氯-4-[(1-甲基哌啶-3-基)氧基]苯 基}-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
II-4 外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{4-[(1-甲基哌啶-3-基)氧基]苯 基}-2，4-嘧啶二胺；
II-5 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{3-甲基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯 基}-2，4-嘧啶二胺；
II-6 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-3-三氟甲基 苯基}-2，4-嘧啶二胺；
II-7 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}-2，4-嘧 啶二胺；
II-8 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{3-氯-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯 基}-2，4-嘧啶二胺；
II-9 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(N-甲基吡咯烷-3-基氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
II-10 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(N-甲基吡咯烷-3-基氧基苯基)-2，4-嘧啶 二胺；
II-11 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
II-12 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
II-13 5-氟-N2-[3-N-(甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2，4-嘧啶 二胺；
II-14 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
II-15 N2-[3，5-二(氨基磺酰基)苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
II-16 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
II-17 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
II-18 5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基氧基)苯基]-2，4- 嘧啶二胺；
II-19 N2-(3-氨基羰基-5-甲基苯基)-5-氟-N2-[4-(1-甲基吡唑-3-基)酰氨基苯基)-2，4-嘧啶 二胺；
II-20 N2-(3-氨基羰基-5-甲基苯基)-5-氟-N2-[4-(1-乙基吡唑-5-基)酰氨基苯基)-2，4-嘧啶 二胺；
II-21 N2-(3-氨基羰基-5-甲基苯基)-5-氟-N2-[4-(1-甲基吡唑-5-基)酰氨基苯基)-2，4-嘧啶 二胺；
II-22 N2-(3-氨基羰基-5-甲基苯基)-5-氟-N2-[4-(1H-吡唑-5-基)酰氨基苯基)-2，4-嘧啶二 胺；
III-1 5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-(4-氰基甲基苯基)-2，4-嘧啶 二胺；
III-2 N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-氰基甲基苯基)-2，4-嘧 啶二胺；
III-3 N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-4 N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-5 N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基-2，4-嘧啶二胺；
III-6 N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基-2，4-嘧啶二胺；
III-7 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-8 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-9 N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-10 N2-(3-氨基磺酰基-4-氟)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-11 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；
III-12 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-[4-(2-氰基乙基)苯基]-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；
III-13 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-[4-(2-氰基乙基)苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-14 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(氰基亚乙基)苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-15 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(氰基亚乙基)苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-16 N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-N4-[4-(氰基亚乙基)苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-17 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-氰基乙基)-3-氟苯基]-2，4-嘧啶二胺；
III-18 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(2-氰基乙基)-3-氟苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-19 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(2-氰基乙基)-3-甲基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
III-20 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(2-氰基乙基)-3-甲基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-21 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[3-氯-4-(2-氰基乙基)苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-22 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[3-氯-4-(2-氰基乙基)苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-23 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基-2-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
III-24 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基-2-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
III-25 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基-3-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺
III-26 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基-2-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
III-27 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺及其前药
III-28 N4-(3-氯-4-氰基亚乙基-苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2，4-嘧 啶二胺
III-29 N4-(3-氯-4-氰基亚乙基-苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2，4-嘧 啶二胺钠盐
III-30 N4-(4-氰基亚乙基-3-三氟甲基苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-氨基磺酰基苯基)-2，4-嘧啶 二胺
III-31 N4-(4-氰基亚乙基-3-三氟甲基苯基)-5-氟-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-2，4-嘧啶二胺
III-32 N4-(4-氨基羰基氨基甲基苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-33 N4-(4-氨基羰基氨基甲基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-34 N4-(4-氨基羰基氨基甲基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
III-35 N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-乙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-36 N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-乙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-37 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-乙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
III-38 N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(3-环丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-39 N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(3-环丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-40 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(3-环丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
III-41 N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-环丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-42 N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-环丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-43 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-环丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
III-44 N4-(4-丙烯基酰氨基甲基苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-45 N4-(4-丙烯基酰氨基甲基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-46 N4-(4-丙烯基酰氨基甲基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
III-47 N4-[4-(2-氨基羧基亚乙基)苯基]-5-氟-N2-(4-甲基-3-氨基磺酰基苯基)-2，4-嘧啶二 胺；
III-48 N4-[4-(2-氨基羧基亚乙基)苯基]-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
III-49 N4-[4-(2-氨基羧基亚乙基)苯基]-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
III-50 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N-4-[4(1-甲基吡唑基-3-氨基羰基亚甲基)苯基]-2，4- 嘧啶二胺；
III-51 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[(1-乙基吡唑基-5-氨基羰基亚甲基)苯基]-5-氟-2，4-嘧 啶二胺；
III-52 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-N4-[(1-乙基吡唑基-5-氨基羰基亚甲基)苯基]-5- 氟-2，4-嘧啶二胺；
III-53 N4-{4-[2-(氨基羰基氧基)乙基]苯基}-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧 啶二胺；
III-54 N4-{4-[2-(氨基羰基氧基)乙基]苯基}-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-55 N4-{4-[2-(氨基羰基氧基)乙基]苯基}-N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-2，4-嘧啶 二胺；
III-56 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-{4-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基}-5-氟 -2，4-嘧啶二胺；
III-57 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-{4-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基}-5-氟-2，4-嘧啶 二胺；
III-58 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-{4-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基}-5-氟 -2，4-嘧啶二胺；
III-59 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{4-[2-(甲基氨基羰基氧基)乙基]苯 基}-2，4-嘧啶二胺；
III-60 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-{4-[2-(甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基}-2，4-嘧啶二 胺；
III-61 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-{4-[2-(甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基}-2，4- 嘧啶二胺；
III-62 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-苄基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-63 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-苄基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-64 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(4-苄基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-65 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(4-苄基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-66 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
III-67 N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
III-68 5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺酰基苯基)]-2，4-嘧啶二胺；
III-69 5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺酰基苯基)]-2，4-嘧啶二胺 钠盐；
III-70 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
III-71 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
III-72 N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
III-73 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺盐酸盐；
III-74 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
III-75 5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2，4- 嘧啶二胺；
III-76 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)苯乙基]-2，4-嘧啶二胺；
III-77 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)苯乙基]-2，4-嘧啶二胺；
III-78 5-氟-N2-[3-N-(甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-(4-吡啶基)苯乙基]-2，4-嘧啶二 胺；
III-79 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)苯乙基]-2，4-嘧啶二胺；
III-80 制备N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-环氧-4-吡啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二 胺；
III-81 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-咪唑基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
III-82 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-咪唑基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
III-83 5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(1-咪唑基甲基)苯基]-2，4- 嘧啶二胺；
III-84 N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-咪唑基甲基)苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
III-85 5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(1-咪唑基甲基)苯基]-2，4-嘧啶 二胺盐酸盐
III-86 5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(1-咪唑基甲基)苯基]-2，4-嘧啶 二胺二盐酸盐
III-87 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-咪唑基)苯乙基]-2，4-嘧啶二胺；
III-88 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-咪唑基)苯乙基]-2，4-嘧啶二胺；
III-89 5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(1-咪唑基)苯乙基]-2，4-嘧啶二 胺；
III-90 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-咪唑基)苯乙基]-2，4-嘧啶二胺；
III-91 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基-1-咪唑基甲基)苯基]-2，4-嘧啶 二胺；
III-92 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基-1-咪唑基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
III-93 5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-甲基-1-咪唑基甲基)苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
III-94 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基-1-咪唑基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
III-95 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{4-[1-(1，2，3-三唑基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶 二胺；
III-96 N2-4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-{4-[1-(1，2，3-三唑基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；
III-97 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-{4-[1-(1，2，3-三唑基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；
III-98 5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-{4-[1-(1，2，3-三唑基)甲基]苯 基}-2，4-嘧啶二胺；
III-99 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-{4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；
III-100 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-{4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；
III-101 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶 二胺；
III-1025-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-{4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苯 基}-2，4-嘧啶二胺；
III-103 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-N-吗啉代亚甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
III-104 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-N-吗啉代亚甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
III-105 N2-(3-氨基磺酰基-4-亚甲基氧基苯基)-5-氟-N4-(4-N-吗啉代亚甲基苯基)-2，4-嘧啶 二胺；
III-106 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚乙基苯基]-2，4-嘧 啶二胺；
III-107 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-硫代吗啉代亚甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
III-108 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-硫代吗啉代亚甲基苯基)-2，4-嘧啶二 胺；
III-109 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(4-硫代吗啉代亚甲基苯基)-2，4-嘧啶二 胺；
III-110 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-{4-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基-)甲基]苯基}-2，4- 嘧啶二胺；
III-111 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{4-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基-)甲基]苯 基}-2，4-嘧啶二胺；
III-112 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基氧基苯基)-5-氟-N4-{4-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基-)甲基] 苯基}-2，4-嘧啶二胺；
III-113 N4-(3-氨基羰基氨基甲基)苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-114 N4-(3-氨基羰基氨基甲基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-115 N4-(3-氨基羰基氨基甲基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
III-116 N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(3-乙基氨基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-117 N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(3-乙基氨基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-118 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(3-乙基氨基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶 二胺；
III-119 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-乙基氨基羰基氨基甲基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-120 N2-(3-氨基磺酰基苯基]-N4-(4-乙基氨基羰基氨基甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
III-121 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-乙基氨基羰基氨基甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶 二胺；
III-122 N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(2-乙基氨基羰基氨基)乙基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
III-123 N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(2-乙基氨基羰基氨基)乙基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
III-124 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[4-(2-乙基氨基羰基氨基)乙基]苯基-5-氟-2，4- 嘧啶二胺；
III-125 N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(N-氨甲酰基-N-丙基)氨基甲基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶 二胺；
III-126 N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(N-氨甲酰基-N-丙基)氨基甲基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶 二胺；
III-127 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[4-(N-氨甲酰基-N-丙基)氨基甲基]苯基-5-氟 -2，4-嘧啶二胺；
III-128 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺对甲苯磺酸 盐；
III-129 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺甲磺酸盐；
IV-1 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
IV-2 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
IV-3 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
IV-4 5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2，4-嘧啶 二胺；
IV-5 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
IV-6 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
IV-7 5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2，4-嘧啶 二胺；
IV-8 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
IV-9 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
IV-10 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基]-2，4-嘧 啶二胺；
IV-11 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(N-甲基氨基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
IV-12 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(N-甲基氨基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二 胺；
V-1 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[2-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基吡啶 -5-基]-2，4-嘧啶二胺；
V-2 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氧代-4-(2-吡啶基甲基)-苯并[1，4]噁嗪 -6-基]-2，4-嘧啶二胺；
V-3 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氧代-4-(2-吡啶基甲基)-苯并[1，4]噁嗪 -6-基]-2，4-嘧啶二胺；
V-4 外消旋N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[2-甲基-3-氧代-4-(4-甲氧基苄基)-苯并 [1，4]噁嗪-6-基]-2，4-嘧啶二胺；
V-5 外消旋N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[2-甲基-3-氧代-4-(4-甲氧基苄基)-苯并 [1，4]噁嗪-6-基]-2，4-嘧啶二胺；
V-6 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2，4-嘧 啶二胺；
V-7 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2，4-嘧 啶二胺；
V-8 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氧代-4-氰基甲基-苯并[1，4]噁嗪-6- 基]-2，4-嘧啶二胺；
V-9 (R/S)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[2-甲基-3-氧代-4-(4-甲氧基苄基)- 苯并[1，4]噻嗪-6-基]-2，4-嘧啶二胺；
V-10 (R/S)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[2-甲基-3-氧代-4-(4-甲氧基苄基)-苯并[1，4] 噻嗪-6-基]-2，4-嘧啶二胺；
V-11 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-2，4-嘧 啶二胺；
V-12 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-2，4-嘧 啶二胺；
V-13 N2-(3-氨基磺酰基4-甲基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[1，4]噻嗪-6- 基)-2，4-嘧啶二胺；
V-14 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[2，2-二甲基-3-氧代-4-氰基甲基-5-吡啶并[1，4] 噁嗪-7-基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
V-15 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-[2，2-二甲基-3-氧代-4-氰基甲基-5-吡啶并[1，4]噁 嗪-7-基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
V-16 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(2-氰基亚乙基-苯并噻吩-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶 二胺
V-17 N-2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[2，2-二甲基-3-氧代-4H-吡啶并[1，4]噁嗪-7-基]-5-氟 -2，4-嘧啶二胺；
V-18 N-2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[2，2-二甲基-3-氧代-4H-吡啶并[1，4]噁嗪-7- 基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
V-19 (4R)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(1-氰基亚甲基羰基-4-甲基哌啶-3-基)-5- 氟-2，4-嘧啶二胺)或(4S)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(1-氰基亚甲基羰基-4- 甲基哌啶-3-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺)
VIII-1 5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-(糖-6-基)-2，4-嘧啶二胺；和
VIII-2 N4-(3-氯-4-氰基亚甲基氧基苯基)-5-氟-N2-(5-甲基-2H-1，1-二氧-1，2，4-苯并噻二嗪 -7-基)-2，4-嘧啶二胺。
22.选自下组的化合物：
VI-1 5-氟-N4-(3-羟基苯基)-N2-[4-(N-甲基)氨基磺酰基-3-甲氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-2 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-3 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(3，4-二氯苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-4 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-5 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-6 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3，4-二氯苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-7 N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-N2-[3-(N-甲氧基羰基亚甲基)氨基磺酰基苯基]-2，4- 嘧啶二胺；
VI-8 N4-(3，4-二氯苯基)-5-氟-N2-[3-(N-甲氧基羰基亚甲基)氨基磺酰基苯基]-2，4-嘧啶二 胺；
VI-9 N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌啶-1-基)氨基磺酰基苯基]-2，4-嘧啶 二胺；
VI-10 N4-(3，4-二氯苯基)-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌啶-1-基)氨基磺酰基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-11 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-12 N2-[3-(N-乙酰基)氨基磺酰基-4-氯苯基]-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
VI-13 N2-(3-氨基磺酰基-5-氯-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-14 N2-(3-氨基磺酰基-5-氯-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
VI-15 N2-(3-氨基磺酰基-4-氟-5-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-16 N2-(3-氨基磺酰基-4-氟-5-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
VI-17 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯-5-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-18 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯-5-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
VI-19 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-甲基-2，4-嘧啶二 胺；
VI-20 N2-(3-氨基磺酰基-4-氟-5-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-甲基-2，4-嘧 啶二胺；
VI-21 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯-5-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-甲基-2，4-嘧 啶二胺；
VI-22 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-丙基-2，4-嘧啶二 胺；
VI-23 N2-(3-氨基磺酰基-4-氟-5-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-丙基-2，4-嘧 啶二胺；
VI-24 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-羰基乙氧基？-N4-(N-羰基乙氧基？亚甲基-N-3-氯-4-甲 氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
VI-25 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-羰基乙氧基-N4-(N-羰基乙氧基亚甲基-N-3-氯-4- 甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
VI-26 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-溴-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
VI-27 2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-溴-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
VI-28 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-三甲基甲硅烷基乙炔-2，4-嘧啶 二胺；
VI-29 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-30 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
VI-31 N2-(3-氨基磺酰基吡啶-4-基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-32 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
VI-33 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
VI-34 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基苯基)-2，4-嘧啶二 胺；
VI-35 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-叔丁基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-36 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-叔丁基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-37 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(4-叔丁基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-38 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-39 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基-苯基)-N4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-40 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-5-氟-2，4-嘧 啶二胺；
VI-41 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-(4-三氟苯基)-2，4-嘧啶二胺；
VI-42 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
VI-43 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(4-叔丁基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-44 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-45 N2-(3-氨基磺酰基-4-异丙基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-46 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基亚甲基氧基苯基)-2，4-嘧啶二 胺；
VI-47 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基亚甲基氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
VI-48 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基亚甲基氧基苯基)-2，4-嘧啶二 胺；
VI-49 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(甲基氨基羰基氧基甲基)苯基]-2，4-嘧 啶二胺；
VI-50 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
VI-51 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
VI-52 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-羟基甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
VI-53 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-54 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-乙烯基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
VI-55 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-56 5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶 二胺；
VI-57 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-58 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶 二胺；
VI-59 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[3-氯-4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
VI-60 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氟-4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二 胺；
VI-61 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(丁-2-炔基氧基)苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-62 N2-[3-丙酰基氨基磺酰基-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶 二胺；
VI-63 N2-[3-氨基磺酰基-4-(2-丙基)苯基]-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二 胺；
VI-64 N4-{4-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基}-5-氟-N2-(3-丙酰基氨基磺酰基苯 基)-2，4-嘧啶二胺；
VI-65 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氨基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-66 N4-{4-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基}-5-氟-N2-(3-丙酰基氨基磺酰基苯 基)-2，4-嘧啶二胺钠盐
VI-67 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-{4-[二(丙-2-炔基)氨基]苯基}-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
VI-68 5-氟-N2-(4-甲基-3-甲基氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二 胺；
VI-69 5-氟-N2-{[4-甲基-3-((1-甲基哌啶-4-基)氨基磺酰基)]苯基}-N4-[4-(丙-2-炔基氧基) 苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-70 N2-[3-氨基磺酰基-4-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基]-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-71 N4-{4-[2-(氨基羰基氨基)乙基]苯基}-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧 啶二胺；
VI-72 N4-{4-[2-(氨基羰基氨基)乙基]苯基}-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-73 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{4-[(丙-2-炔基氧基)羰基氨基甲基]苯 基}-2，4-嘧啶二胺；
VI-74 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-{4-[(丙-2-炔基氧基)羰基氨基甲基]苯基}-2，4-嘧 啶二胺；
VI-75 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-76 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶 二胺；
VI-77 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-78 5-氟-N2-[3-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二 胺；
VI-79 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶 二胺；
VI-80 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-81 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-82 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-83 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-84 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-85 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-86 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-87 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-88 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-羟基丁基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-89 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-羟基丁基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-90 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-羟基丁基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-91 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-氟丁基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-92 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-氟丁基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-93 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-氟丁基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-94 N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-N4-(4-硫代甲基羰基)苯基-2，4-嘧啶二胺；
VI-95 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-N4-(4-硫代甲基羰基)苯基-2，4-嘧啶二胺；
VI-96 N2-(3-丁基氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-97 N2-(3-丁基氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-氟苯基)5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-98 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基-4-氟苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-99 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-100 N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-(4-羟基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
VI-101 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-羟基苯基)-2，4-嘧啶二胺；
VI-102 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-羟基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-103 N4-[4(2-氰基乙基)-3-甲基苯基]-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2，4-嘧 啶二胺；
VI-104 N4-[4-(2-氰基乙基)-3-甲基苯基]-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2，4- 嘧啶二胺钠盐；
VI-105 N4-(3，4-二氯苯基)-N4-甲基-5-氟-N2-[3-(N，N-二乙基)氨基磺酰基-4-甲氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-106 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲氧基-3-氯苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-107 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲氧基-3-氯苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VI-108 N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N2-(3-N，N-二乙基氨基磺酰基-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧 啶二胺；
VI-109 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3，4-二氯苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-110 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3，4-二氯苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-111 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲氧基亚乙基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二 胺；
VI-112 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲氧基亚乙基氧基)苯基]-2，4-嘧啶 二胺；
VI-113 N2，N4-双-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-114 N2，N4-双-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-115 N2，N4-双-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VI-116 N2-[3-氨基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧 啶二胺；
VII-1 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[(2S，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-2-甲氧基羰基吡咯 烷-4-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VII-2 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[(2S，4S)-1-(2-氰基乙酰基)-2-甲氧基羰基吡咯 烷-4-基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VII-3 外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-5-氟-2，4-嘧 啶二胺；
VII-4 外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基哌啶-3-基)-2，4-嘧啶二胺；
VII-5 外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(1-氰基亚甲基羰基-4-甲基哌啶-3- 基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VII-6 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
VII-7 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(2-氨基-3-甲氧基吡啶-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VII-8 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(2-氨基-3-甲氧基吡啶-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VII-9 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[2-氨基-3-甲氧基吡啶-6-基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺 (66)；
VII-10 N4-(2-氨基-3-甲氧基吡啶-6-基)-N2-[3-(乙氧基羰基亚甲基)氨基磺酰基苯基)-5-氟 -2，4-嘧啶二胺；
VII-11 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2，2，4-三甲基-1，1，3-三氧代-苯并[1，4]噻嗪-6- 基)-2，4-嘧啶二胺；
VII-12 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2，2，4-三甲基-1，1，3-三氧代-苯并[1，4]噻嗪-6- 基)-2，4-嘧啶二胺；
VII-13 N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[(N-乙基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-5-氟-2，4-嘧 啶二胺
VII-14 N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[(N-乙基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-5-氟-2，4-嘧 啶二胺
VII-15 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[(N-乙基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-5- 氟-2，4-嘧啶二胺
VII-16 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2，4-嘧啶二胺；
VII-17 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[2-(甲基氨基羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7- 基]-2，4-嘧啶二胺；
VII-18 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[2-(二甲基氨基羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉 -7-基]-2，4-嘧啶二胺；
VII-19 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[1-(甲基氨基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6- 基]-2，4-嘧啶二胺；
VII-20 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[1-(甲基氨基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基]-2，4-嘧 啶二胺；
VII-21 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[3，4-二氢-(1H)-喹啉-2-酮-6-基]-5-氟-2，4-嘧啶 二胺
VII-22 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[1-(3-甲氧基丙基)吲唑啉-5-基]-2，4-嘧啶二胺；
VII-23 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[1-(2-甲氧基乙基)吲唑啉-5-基]-2，4-嘧啶二胺；
VII-24 N4-(3，4-亚乙二氧基苯基)-5-氟-N2-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VII-25 N4-(3，4-亚乙二氧基苯基)-5-氟-N2-[4-(N-甲基)氨基磺酰基-3-甲氧基苯基]-2，4-嘧 啶二胺；
VII-26 外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[2-(N，N-二甲基氨基羰基)-2，3-二氢苯并 呋喃-5-基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VII-27 外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-[2-(N，N-二甲基氨基羰基)-2，3-二氢苯并呋 喃-5-基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VII-28 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(苯并二氢吡喃-4-胺-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VII-29 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(苯并二氢吡喃-4-胺-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VII-30 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-甲基-N4-(3-氧代-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2，4-嘧啶 二胺；
VII-31 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-(3-氧代-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
VII-32 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-(3-氧代-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
VII-33 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-甲基-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1，4]噻嗪-6- 基)-2，4-嘧啶二胺；
VII-34 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-2，4-嘧啶 二胺；
VII-35 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-2，4-嘧啶 二胺；
VII-36 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-2，4-嘧 啶二胺；
VII-37 N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-[4-(N-甲基)氨基磺酰基-3- 甲氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
VII-38 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(2，2-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6- 基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VII-39 5-氨基-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-苯并[1，4]噁嗪-6- 基)-2，4-嘧啶二胺；
VII-40 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2，4-嘧啶二 胺；
VII-41 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2，4-嘧啶二 胺；
VII-42 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[2，2，4-三甲基-3-氧代-5-吡啶并[1，4]噁嗪-7-基]-5-氟 -2，4-嘧啶二胺；
VII-43 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-[2，2，4-三甲基-3-氧代-5-吡啶并[1，4]噁嗪-5-基]-5-氟 -2，4-嘧啶二胺；
VII-44 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基-苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-2，4-嘧啶 二胺；
VII-45 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基-苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-2，4-嘧啶 二胺；
VII-46 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2，2，4-三甲基-1，1，3-三氧代-苯并[1，4]噻嗪-6- 基)-2，4-嘧啶二胺；
VII-47 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-氰基甲基-5-氟-N4-[3-氧代-4-甲基-苯并[1，4]噻嗪-6- 基]-2，4-嘧啶二胺；
VII-48 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-2，4-嘧啶二 胺；
VII-49 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-2，4-嘧啶二 胺；
VII-50 5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-N2-(3-哌啶子基磺酰基苯基)-2，4-嘧 啶二胺；
VII-51 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[1，4]噁嗪-7-基]-5-氟 -2，4-嘧啶二胺；
VII-52 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-[2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[1，4]噁嗪-7-基]-5-氟 -2，4-嘧啶二胺；
VII-53 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(2-氰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VII-54 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(2-氨基羰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VII-55 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基甲基)苯并[1，4]噁嗪-7-基]-2，4-嘧啶 二胺；
VII-56 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基甲基)苯并[1，4]噁嗪-7-基]-2，4-嘧啶 二胺；
VII-57 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(苯并噻吩-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VII-58 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(苯并噻吩-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VII-59 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-N-叔丁氧基羰基氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6- 基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VII-60 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-甲基磺酰基)二氢吲哚-5-基]-2，4-嘧啶二胺；
VII-61 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-甲基磺酰基)二氢吲哚-5-基]-2，4-嘧 啶二胺；
VII-62 5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(1-甲基磺酰基)二氢吲哚-5- 基]-2，4-嘧啶二胺；
VII-63 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-甲基磺酰基)二氢吲哚-5-基]-2，4-嘧啶二胺；
VII-64 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-2-基)-2，4-嘧啶二胺；
VII-65 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-3-基)-2，4-嘧啶二胺；
VII-66 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-3-基)-2，4-嘧啶二胺；
VII-67 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
VII-68 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-5-基)-2，4-嘧啶二胺；
VII-69 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
VII-70 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
VII-71 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(2-甲基喹啉-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
VII-72 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2-甲基喹啉-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
VII-73 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2，4-嘧啶二胺
VII-74 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2，4-嘧啶二胺
VII-75 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(2-N，N’-二甲基胺-喹啉-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺
VII-76 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(2-N，N’-二甲基胺-喹啉-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
VII-77 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-8-基)-2，4-嘧啶二胺；
VII-78 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-8-基)-2，4-嘧啶二胺；
VII-79 N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-(喹啉-8-基)-2，4-嘧啶二胺；
VII-80 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(2-甲基喹啉-8-基)-2，4-嘧啶二胺；
VII-81 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2-甲基喹啉-8-基)-2，4-嘧啶二胺；
VII-82 (1R，2R，3S，4S)N4-(3-氨基羰基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基 苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
VII-83 (1R，2R，3S，4S)N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(3-氨基羰基二环[2.2.1] 庚-5-烯-2-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；和
VIII-3 N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-N2-(5-甲基-2H-1，1-二氧代-1，2，4-苯并噻二嗪-7- 基)-2，4-嘧啶二胺。
23.选自下组的化合物：
IX-1 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[1-(丙炔-3-基)吲哚-5-基]-2，4-嘧啶二胺；
IX-2 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[1-(丙炔-3-基)吲哚-5-基]-2，4-嘧啶二胺；
IX-3 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[1-(丙炔-3-基)吲哚-6-基]-2，4-嘧啶二胺；
IX-4 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[1-(丙炔-3-基)吲哚-6-基]-2，4-嘧啶二胺；
IX-5 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(1-氰基亚甲基吲哚-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
IX-6 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(1-氰基亚甲基吲哚-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
IX-7 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(1-氰基亚甲基吲哚-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
IX-8 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(1-氰基亚甲基吲哚-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
IX-9 N4-[3-(氨基羰基)-1H-吲哚-6-基]-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
IX-10 N4-[3-(氨基羰基)-1H-吲哚-6-基]-N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
IX-11 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氰基甲基-1H-吲哚-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
IX-12 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基甲基-1H-吲哚-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
IX-13 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基甲基-1H-吲哚-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
IX-14 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氰基甲基-1H-吲哚-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
IX-15 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基甲基-1H-吲哚-7-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
IX-16 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氰基甲基-1H-吲哚-7-基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
IX-17 N2-[3-氨基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-N4-(3-氰基亚甲基-1H-吲哚-6-基)-5- 氟-2，4-嘧啶二胺；
IX-18 N2-[3-氨基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-N4-(3-氰基亚甲基-1H-吲哚-7-基)-5- 氟-2，4-嘧啶二胺；
IX-19 N4-(3-氰基亚甲基-1H-吲哚-5-基)-5-氟-N2-[3-(1-甲基-4-氨基哌啶)磺酰基-4-甲基 苯基]-2，4-嘧啶二胺；
IX-20 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氰基甲基-1-甲基-吲哚-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶 二胺；
IX-21 N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(2-氰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
IX-22 N2-(3-氨基磺酰基-4-异丙基苯基)-N4-(2-氰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
IX-23 N4-[4-(1-乙酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
IX-24 N4-[4-(1-乙酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧 啶二胺；
IX-25 N4-[4-(1-乙酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
IX-26 N4-[4-(1-乙酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
IX-27 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯基]-2，4-嘧啶 二胺；
IX-28 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
IX-29 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-甲磺酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-2，4-嘧啶二 胺；
IX-30 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-甲磺酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-2，4- 嘧啶二胺；
IX-31 5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(1-甲磺酰基-4-哌嗪基)羰 基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
IX-32 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-甲磺酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-2，4-嘧啶二 胺；
IX-33 5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(4-硫代吗啉代)羰基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
IX-34 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-硫代吗啉基)羰基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
IX-35 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-硫代吗啉基)羰基苯基]-2，4-嘧啶二 胺；
IX-36 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-硫代吗啉基)羰基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
IX-37 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(1，1-二氧代-4-硫代吗啉基)羰基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶 二胺；
IX-38 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(1，1-二氧代-4-硫代吗啉基)羰基苯基]-5-氟 -2，4-嘧啶二胺；
IX-39 N4-[4-(1，1-二氧代-4-硫代吗啉基)羰基苯基]-5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲 基苯基]-2，4-嘧啶二胺；
IX-40 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(1，1-二氧代-4-硫代吗啉基)羰基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶 二胺；
IX-41 N4-(4-乙酰基硫代甲基羰基苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
IX-42 N4-(4-乙酰基硫代甲基羰基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；
IX-43 N4-(4-乙酰基硫代甲基羰基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺；
IX-44 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-[3，5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基]苯基)-5-氟-2，4-嘧啶 二胺；
IX-45 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[(4R)-1-(2-氰基乙酰基)-吡咯烷-4-基)-5-氟-2，4- 嘧啶二胺
IX-46 N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(5-甲氧基羰基-噻吩-2-基)-2，4-嘧啶二胺
IX-47 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(5-甲氧基羰基-噻吩-2-基)-2，4-嘧啶二胺
IX-48 N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-(5-甲氧基羰基-噻吩-2-基)-2，4-嘧啶二胺
IX-49 N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(5-甲氧基羰基-噻吩-2-基)-2，4-嘧啶二胺
IX-50 N4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氟-N2-[4-(N-甲基)氨基磺酰基-3-甲氧基苯基]-2，4-嘧啶 二胺；
IX-51 N4-(3，5-二甲氧基苯基)-5-氟-N2-[4-(N-甲基)氨基磺酰基-3-甲氧基苯基]-2，4-嘧啶 二胺；
IX-52 N4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5-氟-N2-[4-(N-甲基)氨基磺酰基-3-甲氧基苯基]-2，4-嘧 啶二胺；
IX-53 N4-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-氟-N2-[4-(N-甲基)氨基磺酰基-3-甲氧基苯基]-2，4- 嘧啶二胺；
IX-54 5-氟-N2-[3-N-(甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氯亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺；
X-1 6-羰基甲氧基-N4-(3，4-二氯苯基)-N2-(3-N，N-二乙基氨基磺酰基-6-甲氧基苯 基)-2，4-嘧啶二胺；
X-2 6-羰基甲氧基-(3-N，N-二乙基氨基磺酰基-6-甲氧基苯基)-N4-[3-氧代-苯并[1，4]噁 嗪-6-基]-2，4-嘧啶二胺；
X-3 N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2-甲基吲哚-6-基亚甲基)-2，4-嘧啶二胺。
24.一种抑制JAK激酶活性的方法，所述方法包括使JAK激酶与抑制JAK激酶活性 有效量的化合物接触，其中所述化合物选自：权利要求A1所述的化合物、权利要求9所 述的化合物、权利要求21所述的化合物、权利要求22所述的化合物、权利要求23所述 的化合物以及CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号 841290-41-3。
25.一种抑制JAK激酶活性的方法，所述方法包括在体外使JAK3激酶接触抑制JAK 激酶活性有效量的化合物，其中所述化合物选自：权利要求1所述的化合物、权利要求9 所述的化合物、权利要求21所述的化合物、权利要求22所述的化合物、权利要求23所 述的化合物以及CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号 841290-41-3。
26.一种治疗T细胞介导的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括给予患有这种自身 免疫性疾病的患者治疗所述自身免疫性疾病有效量的化合物，其中所述化合物选自：权利 要求1所述的化合物、权利要求9所述的化合物、权利要求21所述的化合物、权利要求 22所述的化合物、权利要求23所述的化合物以及CAS登录号845817-97-2、CAS登录号 841290-42-4和CAS登录号841290-41-3。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述化合物与IC50范围至少为10μM的 抑制Syk激酶的化合物组合给予或辅助该化合物。
28.一种治疗或预防移植物受体中的同种异体移植物排斥的方法，所述方法包括给予 移植物受体治疗或预防所述排斥有效量的化合物，其中所述化合物选自：权利要求1所述 的化合物、权利要求9所述的化合物、权利要求21所述的化合物、权利要求22所述的化 合物、权利要求23所述的化合物以及CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4 和CAS登录号841290-41-3。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述排斥是急性排斥。
30.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述排斥是慢性排斥。
31.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述排斥由HVGR或GVHR介导。
32.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述同种异体移植物选自肾脏、心脏、 肝脏或肺。
33.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述化合物与另一种免疫抑制剂组合给 予或辅助另一种免疫抑制剂。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于，所述免疫抑制剂选自：环孢霉素、他克 莫司、西罗莫司、IMPDH抑制剂、麦考酚酯、霉酚酸酯、抗-T细胞抗体和OKT3。
35.一种治疗或预防IV型超敏反应的方法，所述方法包括给予对象治疗或预防所述超 敏反应有效量的化合物，其中所述化合物选自：权利要求1所述的化合物、权利要求9 所述的化合物、权利要求21所述的化合物、权利要求22所述的化合物、权利要求23所 述的化合物以及CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号 841290-41-3。
36.如权利要求35所述的方法，该方法实际为预防方法，且所述化合物选自：权利要 求1所述的化合物、权利要求9所述的化合物、权利要求21所述的化合物、权利要求22 所述的化合物、权利要求23所述的化合物以及CAS登录号845817-97-2、CAS登录号 841290-42-4和CAS登录号841290-41-3。
37.一种抑制JAK3激酶在其中发挥作用的信号转导级联的方法，所述方法包括使表 达参与这种信号级联放大的受体的细胞接触一种化合物，其中所述化合物选自：权利要求 1所述的化合物、权利要求9所述的化合物、权利要求21所述的化合物、权利要求22所 述的化合物、权利要求23所述的化合物以及CAS登录号845817-97-2、CAS登录号 841290-42-4和CAS登录号841290-41-3。
38.一种治疗或预防JAK激酶介导的疾病的方法，所述方法包括给予对象治疗或预防 JAK激酶介导的疾病有效量的化合物，其中所述化合物选自：权利要求1所述的化合物、 权利要求9所述的化合物、权利要求21所述的化合物、权利要求22所述的化合物、权利 要求23所述的化合物以及CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登 录号841290-41-3
39.如权利要求38所述的方法，其中，所述JAK介导的疾病是HVGR或GVHR。
40.如权利要求38所述的方法，其中，所述JAK介导的疾病是急性同种异体移植物排 斥。
41.如权利要求38所述的方法，其中，所述JAK介导的疾病是慢性同种异体移植物排 斥。
42.一种药物制剂，所述药物制剂包含一种化合物或其前药以及至少一种药学上可接 受的赋形剂、稀释剂、防腐剂或稳定剂或者它们的混合物，所述化合物选自：权利要求1 所述的化合物、权利要求9所述的化合物、权利要求21所述的化合物、权利要求22所述 的化合物、权利要求23所述的化合物以及CAS登录号845817-97-2、CAS登录号 841290-42-4和CAS登录号841290-41-3。
43.一种药盒，所述药盒包含一种化合物或其前药、包装和使用说明，所述化合物选 自：权利要求1所述的化合物、权利要求9所述的化合物、权利要求21所述的化合物、 权利要求22所述的化合物、权利要求23所述的化合物以及CAS登录号845817-97-2、CAS 登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3。
44.一种药盒，所述药盒包含权利要求43所述的药物制剂、包装和使用说明。
A.发明领域
[0002]本公开涉及化合物、前药、以及使用这些化合物及其前药治疗调节JAK 途径或抑制JAK激酶，尤其是JAK3，可能有治疗益处的症状的方法。B.发明背景
[0003]蛋白激酶构成了一个负责控制细胞内各种信号转导过程的结构上相关的 酶的大家族(参见例如，Hardie和Hanks，The Protein Kinase Facts Book(真实的蛋白 激酶)，I和II，学术出版社(AcademicPress)，SanDiego，CA，1995)。由于蛋白激 酶结构和催化功能的保守性，因此认为它们来自于共有的祖先基因。几乎所有激酶 都含有一个类似的250-300个氨基酸的催化结构域。可通过其磷酸化底物将激酶分 成若干家族(例如，蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经鉴定出 与各个家族基本对应的序列基序(参见，例如，Hanks & Hunter，(1995)，FASEB J.9： 576-596；Knighton等，(1991)，Science 253：407-414；Hiles等，(1992)，Cell 70：419-429； Kunz等，(1993)，Cell 73：585-596；Garcia-Bustos等，(1994)，EMBO J.13：2352-2361)。
[0004]JAK激酶(JAnus激酶)是胞质蛋白质酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、 JAK3和TYK2。各JAK激酶对某些细胞因子的受体具有选择性，但多种JAK激酶 可能受特定细胞因子或信号传导途径的影响。研究显示，JAK3与各种细胞因子受 体的通用γ(γc)链相关。JAK3尤其选择性结合IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21 的受体并且是这些细胞因子信号传导途径的一部分。JAK1尤其与细胞因子IL-2、 IL-4、IL-7、IL-9和IL-21的受体相互作用，而JAK2尤其与IL-9和TNF-的受体 相互作用。某些细胞因子与它们的受体结合之后(例如，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、 IL-15和IL-21)，受体发生寡聚化，导致相关JAK激酶的胞质尾相互靠近从而有助 于JAK激酶上的酪氨酸残基发生反式磷酸化。这种反式磷酸化导致JAK激酶被激 活。
[0005]磷酸化的JAK激酶结合各种STAT(信号转导及转录活化蛋白)蛋白。 STAT蛋白是一种由酪氨酸残基磷酸化激活的DNA结合蛋白，其功能为信号传导 分子和转录因子，并最终结合存在于细胞因子效应基因启动子内的DNA序列 (Leonard等，(2000)，J.Allergy Clin.Immunol.105：877-888)。已知JAK/STAT信号 传导介导许多异常免疫应答，如变态反应，哮喘，自身免疫性疾病如移植物(同种 异体移植物(allograft))排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化，以 及实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤。为回顾JAK/STAT途径的药物 干预可参见Frank，(1999)，Mol.Med.5：432：456和Seidel等，(2000)，Oncogene 19：2645-2656。
[0006]尤其，JAK3参与多种生物过程。例如，已知由IL-4和IL-9诱导的鼠类 肥大细胞的增殖和存活依赖于JAK3-和γ链-信号传导(Suzuki等，(2000)，Blood 96： 2172-2180)。JAK3还在IgE受体介导的肥大细胞脱粒反应中发挥关键作用(Malaviya 等，(1999)，Biochem.Biophys.Res.Commun.257：807-813)，已知抑制JAK3激酶 可防止包括过敏反应在内的I型超敏反应(Malaviya等，(1999)，J.Biol.Chem.274： 27028-27038)。还已知抑制JAK3可导致对同种异体移植物排斥的免疫抑制(Kirken， (2001)，Transpl.Proc.33：3268-3270)。JAK3激酶还与以下疾病早期和晚期阶段所 涉及的机制有关：类风湿性关节炎(Muller-Ladner等，(2000)，J.Immunal.164： 3894-3901)；家族性肌萎缩侧索硬化(Trieu等，(2000)，Biochem Biophys.Res.Commun. 267：22-25)；白血病(Sudbeck等，(1999)，Clin.Cancer Res.5：1569-1582)；蕈样 肉芽肿病；一种形式的T细胞淋巴瘤(Nielsen等，(1997)，Prac.Natl.Acad.Sci.USA 94：6764-6769)；和异常细胞生长(Yu等，(1997)，J.Immunol.159：5206-5210； Catlett-Falcone等，(1999)，Immunity 10：105-115)。
[0007]JAK激酶，包括JAK3，在患有急性成淋巴细胞性白血病的儿童的初级 白血病细胞中大量表达，这种白血病是儿童中最常见的癌症形式，研究已将某些细 胞中STAT的活化与信号调节凋亡相关联(Demoulin等，(1996)，Mol.Cell.Biol.16： 4710-6；Jurlander等，(1997)，Blood.89：4146-52；Kaneko等，(1997)，Clin.Exp. Immun.109：185-193；和Nakamura等，(1996)，J.Biol.Chem.271：19483-8)。还 已知它们对于淋巴细胞分化、功能和存活是重要的。JAK-3在淋巴细胞、巨噬细胞 和肥大细胞的功能中尤其发挥关键作用。鉴于这种JAK激酶的重要性，调节JAK 途径的化合物，包括那些对JAK3有选择性的化合物，可用于治疗涉及淋巴细胞、 巨噬细胞或肥大细胞功能的疾病或症状(Kudlacz等，(2004)Am.J.Transplant 4： 51-57；Changelian(2003)Science 302：875-878)。靶向JAK途径或调节JAK激酶， 尤其是JAK3，可能有治疗益处的症状包括：白血病，淋巴瘤，移植物排斥(例如 胰岛移植物排斥，骨髓移植应用(例如移值物抗宿主病)，自身免疫性疾病(例如糖尿 病)，和炎症(例如哮喘、变态反应)。可能受益于抑制JAK3的症状下面将更详细地 讨论。
[0008]从可能受益于涉及调节JAK途径的治疗的各种症状看来，这种新的调节 JAK途径的化合物以及使用这些化合物的方法似乎可为各种患者提供实质性的治 疗益处。这里提供的新的2，4-取代的嘧啶二胺化合物可用于治疗靶向JAK途径或 抑制JAK激酶，尤其是JAK3，可能有治疗益处的症状。
[0009]涉及调节JAK途径的专利和专利申请包括：美国专利号5728536； 6080747；6080748；6133305；6177433；6210654；6313130；6316635； 6433018；6486185；6506763；6528509；6593357；6608048；6610688； 6635651；6677368；6683082；6696448；6699865；6777417；6784195； 6825190；美国专利申请公开号2001/0007033 A1；2002/0026053 A1； 2002/0115173 A1；2002/0137141 A1；2002/0151574 A1；2003/0040536 A1； 2003/0065180 A1；2003/0069430 A1；2003/0225151 A1；2003/0236244 A1； 2004/0009996 A1；2004/0072836 A1；2004/0082631 A1；2004/0102455 A1； 2004/0102506 A1；2004/0127453 A1；2004/0142404 A1；2004/0147507 A1； 2004/0186157 A1；2004/0205835 A1；和2004/0214817 A1；以及国际专利申请WO 95/03701A1；WO 99/15500A1；WO 00/00202A1；WO 00/10981A1；WO 00/47583A1；WO 00/51587A2；WO 00/55159A2；WO 01/42246A2；WO 01/45641A2；WO 01/52892A2；WO 01/56993A2；WO 01/57022A2；WO 01/72758A1；WO 02/00661A1；WO 02/43735A1；WO 02/48336A2；WO 02/060492A1；WO 02/060927A1；WO 02/096909A1；WO 02/102800A1；WO 03/020698A2；WO 03/048162A1；WO 03/101989A1；WO 04/016597A2；WO 04/041789A1；WO 04/041810A1；WO 04/041814A1；WO 04/046112A2；WO 04/046120A2；WO 04/047843A1；WO 04/058749A1；WO 04/058753A1；WO 04/085388A2；WO 04/092154A1；WO 05/009957A1；WO 05/016344A1；WO 05/028475A2；和WO 05/033107A1。
[0010]描述取代的嘧啶二胺化合物的专利和专利申请包括：美国专利申请公开 号2004/0029902 A1；2005/0234049 A1，以及公开的国际申请WO 03/063794，WO 04/014382，和WO 05/016893，其内容通过引用纳入本文。取代的嘧啶二胺化合物 还描述于以下国际专利申请申请号：WO 02/059110，WO 03/074515，WO 03/106416， WO 03/066601，WO 03/063794，WO 04/046118，WO 05/016894，WO 05/0122294， WO 05/066156，WO 03/002542，WO 03/030909，WO 00/039101，WO 05/037800， 以及美国专利公开号2003/0149064。
[0011]所有上述出版物通过引用全文纳入本文，其程度等同于逐一并单独提到 各出版物以全文纳入作为参考。发明概述
[0012]本发明涉及化合物、前药、以及使用这些化合物及其前药治疗调节JAK 途径或抑制JAK激酶，尤其是JAK3，可能有治疗益处的症状的方法。
[0013]本发明的一个实施方式提供了式I的化合物或该化合物的溶剂合物、前 药或药学上可接受的盐：
其中：
X选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧 基、羧酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；
R选自：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环 烷基和取代的环烷基；
环A选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯 并咪唑基；
Y选自：键、-NR7-、-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)O-、-OC(O)NR7-、 -NR7C(O)NR7-、氧和硫，其中R7独立为氢、烷基或取代的烷基；
alk是键或直链或支链亚烷基，其中当alk和Y各自为键时则R1通过一个共价 键结合于环A；
R1选自：氰基、酰基氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、羧基、羧酸酯基、羧 酸酯基氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、酰基、氨酰基氧基和氨 基羰基氨基；或者
R1-alk-Y-是R10-C(O)-S-alk-C(O)-，其中alk如文中所定义和R10是烷基或取代的 烷基；或者
R1-alk-Y-是R11R12NS(O)2-，其中R11和R12独立为烷基或取代的烷基；
当环A是单环时p是0、1、2或3，或者当环A包含多个环时p是0、1、2、3、 4或5；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨 基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、 环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、 杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、 羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和卤素，或者同一碳原子上的两个R2形成氧代(＝O)；
Z1、Z2和Z3各自独立为碳或氮，其中如果Z1是氮则Z2和Z3是碳，如果Z2是 氮则Z1和Z3是碳，而如果Z3是氮则Z1和Z2是碳，其中如果Z1、Z2或Z3是氮则 SO2R4R5不结合于氮；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取 代的环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、 Na+、Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-； 或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-； 或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者
当q是1、2或3时，R5可与结合于其α位置的一个R3基团一起形成如式II所 示的稠环：
其中W选自：C1-C3亚烷基、取代的C1-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3 亚烯基，其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(O)2、C(O)或NR8的部 分取代，其中R8选自氢或烷基，或者R8是参与形成不饱和-N＝C＜位点的键；
前提是：
当alk是键且Y是键时，R1不是氰基、羧基、羧酸酯基或氨基羰基氨基 (aminoacarbonylamino)；
当alk是-CH2-，Y是氧，R1是苯基时，环A不是环烷基；
当alk是键、Y是键且环A是苯基时，R1不是杂环、取代的杂环或氨酰基氧基；
当Y或R1-alk-Y-形成连接到环A的-NR7C(O)O-或-NR7C(O)NR7-直接连接时， R7是氢；和
当Y是-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-OC(O)NR7-、-NR7C(O)O-或-NR7C(O)NR7-且 alk是键时，R1不是酰基、酰基氨基、氨酰基或氨基羰基氨基。
其中：
X选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧 基、羧酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；
R选自：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环 烷基和取代的环烷基；
环A选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯 并咪唑基；
Y选自：键、-NR7-、-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)O-、-OC(O)NR7-、 -NR7C(O)NR7-、氧和硫，其中R7独立为氢、烷基或取代的烷基；
alk是键或直链或支链亚烷基，其中当alk和Y各自为键时则R1通过一个共价 键结合于环A；
R1选自：氰基、酰基氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、羧基、羧酸酯基、羧 酸酯基氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、酰基、氨酰基氧基和氨 基羰基氨基；或者
R1-alk-Y-是R10-C(O)-S-alk-C(O)-，其中alk如文中所定义和R10是烷基或取代的 烷基；或者
R1-alk-Y-是R11R12NS(O)2-，其中R11和R12独立为烷基或取代的烷基；
当环A是单环时p是0、1、2或3，或者当环A包含多个环时p是0、1、2、3、 4或5；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨 基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、 环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、 杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、 羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和卤素，或者同一碳原子上的两个R2形成氧代(＝O)；
Z1、Z2和Z3各自独立为碳或氮，其中如果Z1是氮则Z2和Z3是碳，如果Z2是 氮则Z1和Z3是碳，而如果Z3是氮则Z1和Z2是碳，其中如果Z1、Z2或Z3是氮则 SO2R4R5不结合于氮；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取 代的环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、 Na+、Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-； 或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-； 或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者
当q是1、2或3时，R5可与结合于其α位置的一个R3基团一起形成如式II所 示的稠环：
其中W选自：C1-C3亚烷基、取代的C1-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3 亚烯基，其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(O)2、C(O)或NR8的部 分取代，其中R8选自氢或烷基，或者R8是参与形成不饱和-N＝C＜位点的键；
前提是：
当alk是键且Y是键时，R1不是氰基、羧基、羧酸酯基或氨基羰基氨基 (aminoacarbonylamino)；
当alk是-CH2-，Y是氧，R1是苯基时，环A不是环烷基；
当alk是键、Y是键且环A是苯基时，R1不是杂环、取代的杂环或氨酰基氧基；
当Y或R1-alk-Y-形成连接到环A的-NR7C(O)O-或-NR7C(O)NR7-直接连接时， R7是氢；和
当Y是-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-OC(O)NR7-、-NR7C(O)O-或-NR7C(O)NR7-且 alk是键时，R1不是酰基、酰基氨基、氨酰基或氨基羰基氨基。
[0014]本发明的另一个实施方式提供了式III的化合物或该化合物的溶剂合物、 前药或药学上可接受的盐：
其中：
X选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧 基、羧酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；
R选自：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环 烷基和取代的环烷基；
环A选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯 并咪唑基；
p是0、1、2或3；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨 基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、 环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、 杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、 羧酸酯基、碳酸酯基、磺酰基、氧代、硝基和卤素；
Z1、Z2和Z3各自独立为碳或氮，其中如果Z1是氮则Z2和Z3是碳，如果Z2是 氮则Z1和Z3是碳，而如果Z3是氮则Z1和Z2是碳，其中如果Z1、Z2或Z3是氮则 SO2R4R5不结合于氮；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取 代的环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、 Na+、Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-； 或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-； 或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者
当q是1、2或3时，R5可与结合于其α位置的一个R3基团一起形成如式IV所 示的稠环：
其中W选自：C1-C3亚烷基、取代的C1-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3 亚烯基，其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(O)2、C(O)或NR8的部 分取代，其中R8选自氢或烷基，或者R8是参与形成不饱和-N＝C＜位点的键；
前提是：
如果p＝0，则X不是溴；
如果环A是环烷基，则X不是溴；
如果p＝2且各R2是甲氧基、卤素、三卤甲基或三卤甲氧基，则R4和R5不是一 个氢和一个甲基；
如果p＝2且R2是氟和甲基，则R不是取代的烯基；和
如果环A是苯基，p＝1且R2是氯，则R4和R5不是一个氢和一个甲基。
其中：
X选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧 基、羧酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；
R选自：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环 烷基和取代的环烷基；
环A选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯 并咪唑基；
p是0、1、2或3；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨 基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、 环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、 杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、 羧酸酯基、碳酸酯基、磺酰基、氧代、硝基和卤素；
Z1、Z2和Z3各自独立为碳或氮，其中如果Z1是氮则Z2和Z3是碳，如果Z2是 氮则Z1和Z3是碳，而如果Z3是氮则Z1和Z2是碳，其中如果Z1、Z2或Z3是氮则 SO2R4R5不结合于氮；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取 代的环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、 Na+、Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-； 或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-； 或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者
当q是1、2或3时，R5可与结合于其α位置的一个R3基团一起形成如式IV所 示的稠环：
其中W选自：C1-C3亚烷基、取代的C1-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3 亚烯基，其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(O)2、C(O)或NR8的部 分取代，其中R8选自氢或烷基，或者R8是参与形成不饱和-N＝C＜位点的键；
前提是：
如果p＝0，则X不是溴；
如果环A是环烷基，则X不是溴；
如果p＝2且各R2是甲氧基、卤素、三卤甲基或三卤甲氧基，则R4和R5不是一 个氢和一个甲基；
如果p＝2且R2是氟和甲基，则R不是取代的烯基；和
如果环A是苯基，p＝1且R2是氯，则R4和R5不是一个氢和一个甲基。
[0015]本发明的再另一个实施方式提供了选自下组的化合物：
[0018]在另一实施方式中，本发明一种抑制JAK激酶活性的方法，所述方法包括在体 外使JAK3激酶接触有效抑制JAK激酶活性的量的化合物，其中所述化合物选自：如本 文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录号845817-97-2、CAS登录号 841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)。
[0019]在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗T细胞介导的自身免疫性疾病的方 法，所述方法包括给予患有这种自身免疫性疾病的患者有效治疗所述自身免疫性疾病的量 的化合物，其中所述化合物选自：如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物 (CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)。
[0020]再在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗T细胞介导的自身免疫性疾病的 方法，所述方法包括给予患有这种自身免疫性疾病的患者有效治疗所述自身免疫性疾病的 量的化合物，其中所述化合物选自：如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物 (CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)，且所述 化合物与IC50为10μM或更低的抑制Syk激酶的化合物组合给予或辅助该化合物。
[0021]在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防移植物受体中的同种异体移 植物排斥的方法，所述方法包括给予移植物受体有效治疗或预防所述排斥的量的化合物， 其中所述化合物选自：如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录号 845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)。所述排斥可以是急 性排斥或慢性排斥。所述排斥也可由HVGR或GVHR介导。在某些实施方式中，所述同 种异体移植物选自肾脏、心脏、肝脏或肺。任选地，所述化合物可与一种免疫抑制剂组合 给予或辅助一种免疫抑制剂。在某些优选的实施方式中，所述免疫抑制剂选自：环孢霉素、 他克莫司、西罗莫司、IMPDH抑制剂、麦考酚酯、霉酚酸酯(mycophanolate mofetil)、抗 -T细胞抗体和OKT3。
[0022]在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防IV型超敏反应的方法，所 述方法包括给予对象有效治疗或预防所述超敏反应的量的化合物，其中所述化合物选自： 如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录号845817-97-2、CAS登录 号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)。在优选的实施方式中，所述化合物在接触变 应原之前给予。
[0023]在另一实施方式中，本发明提供了一种抑制JAK3激酶在其中发挥作用的信号 转导级联的方法，所述方法包括使表达参与这种信号级联放大的受体的细胞接触一种化合 物，其中所述化合物选自：如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录 号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)。
[0024]在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防JAK激酶介导的疾病的方 法，所述方法包括给予对象有效治疗或预防JAK激酶介导的疾病的量的化合物，其中所 述化合物选自：如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录号 845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)。在优选的实施方式 中，所述JAK介导的疾病选自：HVGR、GVHR、急性同种异体移植物排斥和慢性同种异 体移植物排斥。
[0025]在另一实施方式中，本发明提供了一种药物制剂，所述药物制剂包含一种化合 物或其前药以及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂、防腐剂或稳定剂或者它们的混 合物，所述化合物选自：如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录号 845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)。
[0026]在另一实施方式中，本发明提供了一种药盒，所述药盒包含一种化合物或其前 药、包装和使用说明，所述化合物选自：如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化 合物(CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)。在 优选的实施方式中，所述药盒包含一种药物制剂、包装和使用说明，所述药物制剂包含一 种化合物或其前药以及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂、防腐剂或稳定剂或者它 们的混合物，所述化合物选自：如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS 登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)。IV.发明详述
A.概述
A.概述
[0027]本发明包括式I-V的化合物以及采用这些化合物来治疗调节JAK途径或抑制 JAK激酶，尤其是JAK3，可能有治疗益处的症状的组合物和方法。B.定义
[0028]文中，除非另有说明应采用以下定义。
[0029]“烷基”指具有1-10个碳原子、优选1-6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。该术 语包括，例如，直链和支链烃基如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、 异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基 ((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基 ((CH3)3CCH2-)。
[0030]“取代的烷基”指有1-5个氢被选自下组的取代基取代的烷基：烷氧基、取代的 烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨 基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺 酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、 羧基、羧酸酯基(carboxyl ester)、(羧酸酯基)氨基、(羧酸酯基)氧基、氰基、环烷基、取代 的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷基硫代、取代的环烷基硫代、环烯基、 取代的环烯基、环烯基氧基、取代的环烯基氧基、环烯基硫代、取代的环烯基硫代、炔基、 取代的炔基、胍基、取代的胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代 的杂芳氧基、杂芳基硫代、取代的杂芳基硫代、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的 杂环基氧基、杂环基硫代、取代的杂环基硫代、硝基、SO3H、磺酰基、磺酰基氧基、硫 代酰基、硫醇、烷硫基、取代的烷硫基、甲硅烷基和三烷基甲硅烷基，其中所述取代基在 文中定义。一些实施方式中，烷基具有1-3个上述基团。在其它实施方式中，烷基具有 1-2个上述基团。
[0031]“亚烷基”指优选具有1-5个、更优选1-3个碳原子的直链或支链的二价饱和脂 肪族烃基。该术语的例子如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、正亚丙基(-CH2CH2CH2-)、 异亚丙基(-CH2CH(CH3)-)或(-CH(CH3)CH2-)等。
[0032]“取代的亚烷基”指有1-3个氢被选自下组的取代基取代的亚烷基：烷基、取代 的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨酰 基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧酸 酯基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环，其中所述取 代基在文中定义。一些实施方式中，亚烷基具有1-2个上述基团。
[0033]“烷氧基”指基团-O-烷基、-O-烯基和-O-炔基，其中烷基、烯基和炔基如文中所 定义。
[0034]“取代的烷氧基”指基团-O-(取代的烷基)、-O-(取代的烯基)和-O-(取代的炔基)， 其中取代的烷基、取代的烯基和取代的炔基如文中所定义。
[0035]“酰基”指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、取代的 烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、环烯基 -C(O)-、取代的环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂 芳基-C(O)-、杂环-C(O)-和取代的杂环-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯 基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的 芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。酰基包括“乙酰 基”CH3C(O)-。
[0036]“酰基氨基”指基团-NR20C(O)烷基、-NR20C(O)取代的烷基、-NR20C(O)环烷基、 -NR20C(O)取代的环烷基、-NR20C(O)环烯基、-NR20C(O)取代的环烯基、-NR20C(O)烯基、 -NR20C(O)取代的烯基、-NR20C(O)炔基、-NR20C(O)取代的炔基、-NR20C(O)芳基、-NR20C(O) 取代的芳基、-NR20C(O)杂芳基、-NR20C(O)取代的杂芳基、-NR20C(O)杂环和-NR20C(O) 取代的杂环，其中R20是氢或烷基和其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、 取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳 基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
[0037]“酰基氧基”指基团烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、取代的 烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、 环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、环烯基-C(O)O-、取代的环烯基-C(O)O-、杂芳基 -C(O)O-、取代的杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-和取代的杂环-C(O)O-，其中烷基、取代的 烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的 环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
[0038]“氨基”指基团-NH2。
[0039]“取代的氨基”指基团-NR21R22，其中R21和R22独立选自下组：氢、烷基、取代 的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环 烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环，-SO2-烷基、 -SO2-取代的烷基、-SO2-烯基、-SO2-取代的烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2- 环烯基、-SO2-取代的环烯基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的 杂芳基、-SO2-杂环和-SO2-取代的杂环，且其中的R21和R22可任选与它们所结合的氮一起 结合形成杂环或取代的杂环基团，前提是R21和R22不都是氢，且其中的烷基、取代的烷 基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环 烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。当 R21是氢而R22是烷基时，该取代的氨基在文中有时被称为“烷基氨基”。当R21和R22都使 烷基时，该取代的氨基在文中有时被称为“二烷基氨基”。当提及单取代的氨基时是指R21 或R22是氢但不都是氢。当提及双取代的氨基时是指R21或R22都不是氢。
[0040]“氨酰基”指基团-C(O)NR21R22，其中R21和R22独立选自下组：氢、烷基、取 代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的 环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，其中R21 和R22可任选与它们所结合的氮一起结合形成杂环或取代的杂环基团，且其中的烷基、取 代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取 代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定 义。
[0041]“氨基硫代羰基”指基团-C(S)NR21R22，其中R21和R22独立选自下组：氢、烷基、 取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代 的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，其中 R21和R22可任选与它们所结合的氮一起结合形成杂环或取代的杂环基团，且其中的烷基、 取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、 取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所 定义。
[0042]“氨基羰基氨基”指基团-NR20C(O)NR21R22，其中R20是氢或烷基，而R21和R22 独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、 取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、 杂环和取代的杂环，其中R21和R22可任选与它们所结合的氮一起结合形成杂环或取代的 杂环基团，且其中的烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、 取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂 环和取代的杂环如文中所定义。
[0043]“氨基硫代羰基氨基”指基团-NR20C(S)NR21R22，其中R20是氢或烷基，而R21 和R22独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、 芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂环和取代的杂环，其中R21和R22可任选与它们所结合的氮一起结合形成杂环或 取代的杂环基团，且其中的烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、 环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
[0044]“氨酰基氧基”指基团-O-C(O)NR21R22，其中R21和R22独立选自下组：氢、烷 基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、 取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，其 中R21和R22可任选与它们所结合的氮一起结合形成杂环或取代的杂环基团，且其中的烷 基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯 基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文 中所定义。
[0045]“氨基磺酰基”指基团-SO2NR21R22，其中R21和R22独立选自下组：氢、烷基、 取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代 的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，其中 R21和R22可任选与它们所结合的氮一起结合形成杂环或取代的杂环基团，且其中的烷基、 取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、 取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所 定义。
[0046]“氨基磺酰基氧基”指基团-O-SO2NR21R22，其中R21和R22独立选自下组：氢、 烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、 取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，其 中R21和R22可任选与它们所结合的氮一起结合形成杂环或取代的杂环基团，且其中的烷 基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯 基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文 中所定义。
[0047]“氨基磺酰基氨基”指基团-NR20-SO2NR21R22，其中R20是氢或烷基，而R21和 R22独立选自下组：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳 基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基(cycloalkyenyl)，杂芳 基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，其中R21和R22可任选与它们所结合的氮一起结 合形成杂环或取代的杂环基团，且其中的烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、 取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基，芳基、取代的芳基、杂芳 基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
[0048]“磺酰基氨基”指基团-NR21SO2R22，其中R21和R22独立选自下组：氢、烷基、 取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代 的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，其中 R21和R22可任选与它们所结合的氮一起结合形成杂环或取代的杂环基团，且其中的烷基、 取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、 取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所 定义。
[0049]“脒基”指基团-C(＝NR20)R21R22，其中R20，R21和R22独立选自下组：氢、烷基、 取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代 的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，其中 R21和R22可任选与它们所结合的氮一起结合形成杂环或取代的杂环基团，且其中的烷基、 取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、 取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所 定义。
[0050]“芳基”或“Ar”指具有单个环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的6-14 个碳原子的单价芳香族碳环基团，其中的稠环可以是或不是芳香族的(例如，1，2，3，4-四氢 化萘等)，前提是连接点位于芳香族碳原子上。一些代表性的例子包括1H-茚基、2，3-二氢 -1H-茚基(茚满基)、1，2-二氢萘基(tetralenyl)、1，4-二氢萘基(tetralenyl)、1，2，3，4-四氢化萘基 (tetralinyl)、9，10-二氢菲基、9H-芴基、4a，10-二氢蒽基、4a，9，9a，10-四氢蒽基、菲基、蒽基、 三价苯基(phenalenyl)等。优选的芳基包括苯基和萘基。
[0051]“取代的芳基”指有1-5个氢被选自下组的取代基取代的芳基：烷基、取代的烷 基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、 酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基 氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取 代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧酸酯基、(羧酸酯 基)氨基、(羧酸酯基)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧 基、环烷基硫代、取代的环烷基硫代、环烯基、取代的环烯基、环烯基氧基、取代的环烯 基氧基、环烯基硫代、取代的环烯基硫代、胍基、取代的胍基、卤素、羟基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳基硫代、取代的杂芳基硫代、杂环、取代 的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫代、取代的杂环基硫代、硝基、SO3H、 磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基，其中所述取代基在文中 定义。一些实施方式中，芳基具有1-3个上述基团。在其它实施方式中，芳基具有1-2个 上述基团。一些实施方式中，芳基具有多个稠环(例如，萘基或蒽基)，且所述稠环可以是 或不是芳香族的(例如，1，2，3，4-四氢化萘等)，除上面定义的取代基外，所述非芳香族稠环 可任选被氧取代。
[0052]“芳氧基”指基团-O-芳基，其中的芳基如文中所定义，该基团包括，例如，苯 氧基、萘氧基等。
[0053]“取代的芳氧基”指基团-O-(取代的芳基)，其中取代的芳基如文中所定义。
[0054]“芳硫基”指基团-S-芳基，其中的芳基如文中所定义。
[0055]“取代的芳硫基”指基团-S-(取代的芳基)，其中取代的芳基如文中所定义。
[0056]“烯基”指具有2-6个碳原子、优选2-4个碳原子并具有至少1个、优选1-2个 不饱和位点的单价不饱和烃基。这种基团的例子有乙烯基、烯丙基、丁-3-烯-1-基等。
[0057]“取代的烯基”指具有1-3个选自下组的取代基的烯基：烷氧基、取代的烷氧基、 酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨 基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、 脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧酸 酯基、(羧酸酯基)氨基、(羧酸酯基)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、 取代的环烷基氧基、环烷基硫代、取代的环烷基硫代、环烯基、取代的环烯基、环烯基氧 基、取代的环烯基氧基、环烯基硫代、取代的环烯基硫代、胍基、取代的胍基、卤素、羟 基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳基硫代、取代的杂芳基硫 代、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫代、取代的杂环基硫 代、硝基、SO3H、磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基，其 中所述取代基在文中定义且前提是，任何羟基取代基不连接于乙烯基(不饱和的)碳原子。 一些实施方式中，烯基具有1-2个上述基团。
[0058]“亚烯基”指具有2-10个碳原子、优选2-6个碳原子并具有至少1个、优选1-2 个乙烯基(双键)不饱和位点的二价不饱和烃基。术语“亚烯基”包括由于不饱和而产生的顺 式和反式异构体的任何和所有组合。
[0059]“取代的亚烯基”指具有1-3个选自下组的取代基的二价亚烯基：烷基、取代的 烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、氨基、取代的氨基、氨酰基、芳基、取 代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧酸酯基、环烷基、 取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，前提是任何羟基取代基不在 乙烯基碳原子上。一些实施方式中，亚烯基具有1-2个上述基团。
[0060]“炔基”指具有2-6个碳原子、优选2-3个碳原子并具有至少1个、优选1-2个 三键不饱和位点的单价不饱和烃基。
[0061]“取代的炔基”指具有1-3个选自下组的取代基的炔基：烷氧基、取代的烷氧基、 酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨 基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、 脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧酸 酯基、(羧酸酯基)氨基、(羧酸酯基)氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷基氧基、 取代的环烷基氧基、环烷基硫代、取代的环烷基硫代、环烯基、取代的环烯基、环烯基氧 基、取代的环烯基氧基、环烯基硫代、取代的环烯基硫代、胍基、取代的胍基、卤素、羟 基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳基硫代、取代的杂芳基硫 代、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基硫代、取代的杂环基硫 代、硝基、SO3H、磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫基和取代的烷硫基，其 中所述取代基在文中定义且前提是，任何羟基取代基不连接于乙炔碳原子。一些实施方式 中，炔基具有1-2个上述基团。
[0062]“羧基”指-COOH或其盐。
[0063]“羧酸酯基”指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代的烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O- 取代的烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-取代的炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代的芳基、 -C(O)O-环烷基、-C(O)O-取代的环烷基、-C(O)O-环烯基、-C(O)O-取代的环烯基、-C(O)O- 杂芳基、-C(O)O-取代的杂芳基、-C(O)O-杂环和-C(O)O-取代的杂环，其中烷基、取代的 烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的 环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
[0064]“(羧酸酯基)氨基”指基团-NR-C(O)O-烷基、取代的-NR-C(O)O-烷基、 -NR-C(O)O-烯基、-NR-C(O)O-取代的烯基、-NR-C(O)O-炔基、-NR-C(O)O-取代的炔基、 -NR-C(O)O-芳基、-NR-C(O)O-取代的芳基、-NR-C(O)O-环烷基、-NR-C(O)O-取代的环烷 基、-NR-C(O)O-环烯基、-NR-C(O)O-取代的环烯基、-NR-C(O)O-杂芳基、-NR-C(O)O-取 代的杂芳基、-NR-C(O)O-杂环和-NR-C(O)O-取代的杂环，其中R是烷基或氢和烷基、取 代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取 代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定 义。
[0065]“(羧酸酯基)氧基”指基团-O-C(O)O-烷基、取代的-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O- 烯基、-O-C(O)O-取代的烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-取代的炔基、-O-C(O)O-芳基、 -O-C(O)O-取代的芳基、-O-C(O)O-环烷基、-O-C(O)O-取代的环烷基、-O-C(O)O-环烯基、 -O-C(O)O-取代的环烯基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-取代的杂芳基、-O-C(O)O-杂环和 -O-C(O)O-取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、 环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
[0066]“碳酸酯基”指基团-OC(O)O-烷基、-OC(O)O-取代的烷基、-OC(O)O-烯基、 -OC(O)O-取代的烯基、-OC(O)O-炔基、-OC(O)O-取代的炔基、-OC(O)O-芳基、-OC(O)O- 取代的芳基、-OC(O)O-环烷基、-OC(O)O-取代的环烷基、-OC(O)O-环烯基、-OC(O)O-取 代的环烯基、-OC(O)O-杂芳基、-OC(O)O-取代的杂芳基、-OC(O)O-杂环和-OC(O)O-取代 的杂环，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代 的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和 取代的杂环如文中所定义。
[0067]“氰基”指基团-CN。
[0068]“环烷基”指具有一个或多个环的3-10个碳原子的环烷基，所述环包括稠环、 桥环和螺环系统。合适的环烷基的例子包括，例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、 环辛基等。
[0069]“环烯基”指具有一个或多个环并具有至少一个＞C＝C＜环不饱和位点、优选1-2 个＞C＝C＜环不饱和位点的3-10个碳原子的非芳香族环烷基。
[0070]“取代的环烷基”和“取代的环烯基”指具有1-5个选自下组的取代基的环烷基或 环烯基：氧代、硫代、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧 基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫 代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧 基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代 的芳硫基、羧基、羧酸酯基、(羧酸酯基)氨基、(羧酸酯基)氧基、氰基、环烷基、取代的 环烷基、环烷基氧基、取代的环烷基氧基、环烷基硫代、取代的环烷基硫代、环烯基、取 代的环烯基、环烯基氧基、取代的环烯基氧基、环烯基硫代、取代的环烯基硫代、胍基、 取代的胍基、卤素、羟基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳基 硫代、取代的杂芳基硫代、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、杂环基 硫代、取代的杂环基硫代、硝基、SO3H、磺酰基、磺酰基氧基、硫代酰基、硫醇、烷硫 基和取代的烷硫基，其中所述取代基在文中定义。一些实施方式中，环烷基或环烯基具有 1-3个上述基团。
[0071]“环烷氧基”指-O-环烷基。
[0072]“取代的环烷氧基”指-O-(取代的环烷基)。
[0073]“环烷基硫代”指-S-环烷基。
[0074]“取代的环烷基硫代”指-S-(取代的环烷基)。
[0075]“环烯基氧基”指-O-环烯基。
[0076]“取代的环烯基氧基”指-O-(取代的环烯基)。
[0077]“环烯基硫代”指-S-环烯基。
[0078]“取代的环烯基硫代”指-S-(取代的环烯基)。
[0079]“胍基”指基团-NHC(＝NH)NH2。
[0080]“取代的胍基”指-NRC(＝NR)N(R)2，其中各R独立选自：氢、烷基、取代的烷 基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，且连接于共用胍基 氮原子上的两个R基可任选与它们所结合的氮一起结合形成杂环或取代的杂环基团，前 提是至少一个R不是氢，且其中所述取代基如文中所定义。
[0081]“卤”或“卤素”指氟、氯、溴和碘，优选是氟或氯。
[0082]“羟基”指基团-OH。
[0083]“杂芳基”指含有5-15个环原子、其中包括1-4个选自氧、氮或硫的杂原子的芳 香族基团。这种杂芳基可具有单个环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如，吲哚嗪 基或苯并噻吩基(benzothienyl))，其中的稠环可以是或不是芳香族的和/或含有或不含有杂 原子，前提是连接点为芳香族杂芳基的原子。一实施方式中，杂芳基的氮和/或硫环原子 任选被氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。在优选的实施方式中，杂 芳基为5-14元杂芳基，尤其优选5-10元杂芳基。优选的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、吡 嗪基、哌嗪基(pyridizinyl)、三嗪(基)、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。
[0084]“取代的杂芳基”指被1-5个选自下组的取代基取代的杂芳基：与在取代的芳基 中定义的取代基相同的基团。一些实施方式中，杂芳基具有1-3个上述基团。在其它实施 方式中，杂芳基具有1-2个上述基团。一些实施方式中，杂芳基具有多个稠环，所述稠环 可以是或不是芳香族的，除了与上文为取代的芳基定义的取代基相同的基团，所述非芳香 族稠环可任选被氧取代。
[0085]“杂芳氧基”指-O-杂芳基。
[0086]“取代的杂芳氧基”指基团-O-(取代的杂芳基)。
[0087]“杂芳基硫代”指基团-S-杂芳基。
[0088]“取代的杂芳基硫代”指基团-S-(取代的杂芳基)。
[0089]“杂环”或“杂环的”或“杂环烷基”或“杂环基”指具有单个环或多个稠环的有1-10 个碳原子并在环内有1-4个选自氮、硫或氧的杂原子的饱和或不饱和的基团，所述稠环包 括稠合的桥环系统和螺环系统，其中，稠环系统内的一个或多个环可以是环烷基、芳基或 杂芳基，前提是连接点为非芳香族环原子。一实施方式中，杂环基团的氮和/或硫原子可 任选被氧化以提供N-氧化物、亚磺酰基、磺酰基部分。
[0090]“取代的杂环”或“取代的杂环烷基”或“取代的杂环基”指被1-5个取代基取代的 杂环基团，所述取代基与为取代的环烷基定义的取代基相同。一些实施方式中，杂环基具 有1-3个上述基团。
[0091]“杂环基氧基”指基团-O-杂环基。
[0092]“取代的杂环基氧基”指基团-O-(取代的杂环基)。
[0093]“杂环基硫代”指基团-S-杂环基。
[0094]“取代的杂环基硫代”指基团-S-(取代的杂环基)。
[0095]杂环和杂芳基的例子包括但不限于：吖啶、氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、 吡啶、哌嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹 啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、 菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、酚噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢 吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、 噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(也称为噻吗啉基(thiamorpholinyl))、1，1-二氧代 硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基等。
[0096]典型的杂芳基包括但不限于衍生自以下的基团：吖啶、氮杂环丁烷、苯并咪唑、 苯并异噁唑、苯并[b]噻吩、苯并二唑、苯并二噁烷、苯并呋喃、苯并吡喃酮、苯并噻二 唑、苯并噻唑、苯并三唑、苯并噁嗪、苯并噁唑、苯并噁唑啉、咔唑、咔啉、β-咔啉、色 烷、色烯、噌啉、二氢吲哚、1，1-二氧代硫代吗啉基、呋喃、咪唑、咪唑烷、咪唑啉、吲 唑、吲哚、二氢吲哚、吲哚嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异 噻唑、异噁唑、吗啉基、萘基吡啶、1，5-二氮杂萘、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲 啶、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、酚噁嗪、酞嗪、邻苯二甲酰亚胺、哌嗪、哌啶、蝶啶、蝶啶、 嘌呤、吡喃、哌嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷酮、吡咯嗪(pyrrolizine)、 喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、四氢呋喃基、1，2，3，4-四氢异喹 啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻唑烷、硫代吗啉基(也称为噻吗啉基)、噻吩、三唑、 吨等， 以及它们的各种加氢变体。
[0097]“硝基”指基团-NO2。
[0098]“Oxo”指原子(＝O)。
[0099]“螺环烷基”指具有拥有螺结构(该结构由亚烷基或取代的亚烷基桥形成，其两 端结合于链中或另一环系统一部分中的单个原子)的环烷基环的3-10个碳原子的环状基 团，如以下结构所示：
[0100]“磺酰基”指基团-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-烯基、-SO2-取代的烯基、 -SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-环烯基、-SO2-取代的环烯基、-SO2-芳基、-SO2- 取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环，-SO2-取代的杂环，其中烷 基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯 基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文 中所定义。磺酰基包括诸如甲基-SO2-、苯基-SO2-和4-甲基苯基-SO2-的基团。
[0101]“磺酰基氧基”指基团-OSO2-烷基、-OSO2-取代的烷基、-OSO2-烯基、-OSO2- 取代的烯基、-OSO2-环烷基、-OSO2-取代的环烷基、-OSO2-环烯基、-OSO2-取代的环烯基、 -OSO2-芳基、-OSO2-取代的芳基、-OSO2-杂芳基、-OSO2-取代的杂芳基、-OSO2-杂环，-OSO2- 取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、 取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂 环和取代的杂环如文中所定义。
[0102]“硫代酰基”指基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、取代的烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、取 代的烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、取代的炔基-C(S)-、环烷基-C(S)-、取代的环烷基-C(S)-、环 烯基-C(S)-、取代的环烯基-C(S)-、芳基-C(S)-、取代的芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-、取代的 杂芳基-C(S)-、杂环-C(S)-和取代的杂环-C(S)-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯 基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的 芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
[0103]“硫醇”指基团-SH。
[0104]“硫代”指原子(＝S)。
[0105]“烷硫基”指基团-S-烷基，其中烷基如文中所定义。
[0106]“甲硅烷基”指基团-SiH3。“三烷基甲硅烷基”指基团-SiR3，其中各R独立为烷基 或取代的烷基。
[0107]“取代的烷硫基”指基团-S-(取代的烷基)，其中取代的烷基如文中所定义。
[0108]“立体异构体”指一个或多个立构中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对 映体和非对映体。
[0109]“互变异构体”指质子位置不同的分子的其它形式，如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变 异构体，或含有结合于环-NH-部分和环＝N-部分的环原子的杂芳基的互变异构形式，如吡 唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
[0110]“患者”指人和非人动物。
[0111]“药学上可接受的盐”指药学上可接受的化合物的盐，该盐可衍生自本领域熟知 的各种有机和无机抗衡离子，并包括，仅举例来说，钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等； 且当分子含有碱性官能度时包括有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲 磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
[0112]“前药”指在使用条件下如在体内可能需要转化以释放活性2，4-嘧啶二胺药物的 活性2，4-嘧啶二胺化合物(药物)的衍生物。在转化成活性药物之前前药通常不具有药理学 活性，但不必如此。为获得前药，通常用前基团(在下文中定义)掩蔽活性2，4-嘧啶二胺药 物中被认为部分为活性所需的一个或多个官能团以形成在特定使用条件下经转化(如切除) 而释放出官能团和活性2，4-嘧啶二胺药物的前体部分(promoiety)。前体部分的切除可自发 进行，例如通过水解反应，或者可由另一种试剂催化或诱导，例如通过酶、光、酸或碱， 或者可通过改变或接触物理或环境参数，如改变温度。所述试剂可存在于使用条件中，如 施用前药的细胞或胃的酸性条件中存在的酶，或者所述试剂也可由外部提供。
[0113]“前基团”指一种类型的保护基，当用该保护基掩蔽活性2，4-嘧啶二胺药物内的 官能团而形成前体部分时能将药物转化成前药。前基团通常通过在特定使用条件下可被切 除的键连接到药物的官能团。因此，前基团是前体部分的一部分，它可在特定使用条件下 被切除而释放出官能团。其具体例子为包含前基团-C(O)CH3的式-NH-C(O)CH3所示的酰 胺前体部分。更具体地说，本发明的2，4-嘧啶二胺化合物的一个或多个氨磺酰基被酰基保 护以形成-SO2N(H)C(O)CH3等。
[0114]“药物有效量”或“治疗有效量”指足以治疗特定病症或疾病或者其一种或多种 症状和/或预防所述疾病或病症发生的化合物的量。就致瘤性增殖病症而言，药物或治疗 有效量包括足以使肿瘤减小或降低肿瘤生长速率的量。
[0115]“溶剂合物”指将溶剂分子与溶质分子或离子混合形成的化合物。所述溶剂可以 是有机或无机化合物。溶剂的一些例子包括但不限于：甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢 呋喃、二甲亚砜、水等。
[0116]除非另有说明，在文中未明确定义的取代基的命名是通过命名官能度的末端部 分然后朝连接点命名相邻官能度而得到的。例如，取代基“芳基烷基氧基羰基”指基团(芳 基)-(烷基)-O-C(O)-。
[0117]应理解，在上面定义的所有取代基中，通过用取代基进一步取代取代基而得到 的聚合物(例如，取代的芳基具有取代的芳基作为取代基，而该取代基本身可被取代的芳 基取代，后者又可再被取代的芳基取代，依此类推)不包括在本文中。这种情况下，这种 取代基的最大数目为3。例如，取代的芳基的连续取代仅限于-取代的芳基-(取代的芳基)- 取代的芳基。
[0118]类似地，应理解，上面的定义不包括不允许的取代模式(例如，甲基被5个氟取 代)。这种不允许的取代模式是本领域的一般技术人员容易理解的。C.本发明的化合物
[0119]本发明提供了新的2，4-取代的嘧啶二胺化合物、该化合物的前药、制造该化合 物的方法、以及使用这些化合物来治疗靶向JAK途径或抑制JAK激酶，尤其是JAK3， 可能有治疗益处的症状的方法。这些症状包括但不限于衰老和致病性疾病以及同时影响儿 童和成年人的病症，例如有：肿瘤性疾病如白血病，包括例如儿童白血病，淋巴瘤，自身 免疫症状如移植物排斥，以及文中所述的其它症状。考虑到这些症状的严重性及造成的痛 苦，研究治疗这些症状的新治疗方法是重要的。
[0120]一实施方式中，本发明提供了式I的化合物、其前药、其溶剂合物或其药学上 可接受的盐：
其中
X选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧 酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；
R选自：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基和 取代的环烷基；
环A选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯并咪 唑基；
Y选自：键、-NR7-、-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)O-、-OC(O)NR7-、-NR7C(O)NR7-、 氧和硫，其中R7独立为氢、烷基或取代的烷基；
alk是键或直链或支链亚烷基，其中当alk和Y各自为键时则R1通过一个共价键结合 于环A；
R1选自：氰基、酰基氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、羧基、羧酸酯基、羧酸酯基 氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、酰基、氨酰基氧基和氨基羰基氨基； 或者
R1-alk-Y-是R10-C(O)-S-alk-C(O)-，其中alk如文中所定义和R10是烷基或取代的烷基； 或者
R1-alk-Y-是R11R12NS(O)2-，其中R11和R12独立为烷基或取代的烷基；
当环A是单环时p是0、1、2或3，或者当环A包含多个环时p是0、1、2、3、4或 5；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素，或者相同碳上的两个R2形成氧代(＝O)；
Z1、Z2和Z3各自独立为碳或氮，其中如果Z1是氮则Z2和Z3是碳，如果Z2是氮则Z1 和Z3是碳，而如果Z3是氮则Z1和Z2是碳，其中如果Z1、Z2或Z3是氮则SO2R4R5不结合 于氮；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者
当q是1、2或3时，R5可与结合于其α位置的一个R3基团一起形成如式II所示的稠 环：
其中W选自：C1-C3亚烷基、取代的C1-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯 基，其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(O)2、C(O)或NR8的部分取代，其 中R8选自氢或烷基，或者R8是参与形成不饱和-N＝C＜位点的键；
前提是：
当alk是键且Y是键时，R1不是氰基、羧基、羧酸酯基或氨基羰基氨基；
当alk是-CH2-，Y是氧，R1是苯基时，环A不是环烷基；
当alk是键、Y是键且环A是苯基时，R1不是杂环、取代的杂环或氨酰基氧基；
当Y或R1-alk-Y-形成连接到环A的-NR7C(O)O-或-NR7C(O)NR7-直接连接时，R7是氢； 和
当Y是-C(O)NR7、-NR7C(O)-、-OC(O)NR7-、-NR7C(O)O-或-NR7C(O)NR7-且alk是键 时，R1不是酰基、酰基氨基、氨酰基或氨基羰基氨基。
其中
X选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧 酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；
R选自：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基和 取代的环烷基；
环A选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯并咪 唑基；
Y选自：键、-NR7-、-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)O-、-OC(O)NR7-、-NR7C(O)NR7-、 氧和硫，其中R7独立为氢、烷基或取代的烷基；
alk是键或直链或支链亚烷基，其中当alk和Y各自为键时则R1通过一个共价键结合 于环A；
R1选自：氰基、酰基氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、羧基、羧酸酯基、羧酸酯基 氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、酰基、氨酰基氧基和氨基羰基氨基； 或者
R1-alk-Y-是R10-C(O)-S-alk-C(O)-，其中alk如文中所定义和R10是烷基或取代的烷基； 或者
R1-alk-Y-是R11R12NS(O)2-，其中R11和R12独立为烷基或取代的烷基；
当环A是单环时p是0、1、2或3，或者当环A包含多个环时p是0、1、2、3、4或 5；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素，或者相同碳上的两个R2形成氧代(＝O)；
Z1、Z2和Z3各自独立为碳或氮，其中如果Z1是氮则Z2和Z3是碳，如果Z2是氮则Z1 和Z3是碳，而如果Z3是氮则Z1和Z2是碳，其中如果Z1、Z2或Z3是氮则SO2R4R5不结合 于氮；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者
当q是1、2或3时，R5可与结合于其α位置的一个R3基团一起形成如式II所示的稠 环：
其中W选自：C1-C3亚烷基、取代的C1-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯 基，其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(O)2、C(O)或NR8的部分取代，其 中R8选自氢或烷基，或者R8是参与形成不饱和-N＝C＜位点的键；
前提是：
当alk是键且Y是键时，R1不是氰基、羧基、羧酸酯基或氨基羰基氨基；
当alk是-CH2-，Y是氧，R1是苯基时，环A不是环烷基；
当alk是键、Y是键且环A是苯基时，R1不是杂环、取代的杂环或氨酰基氧基；
当Y或R1-alk-Y-形成连接到环A的-NR7C(O)O-或-NR7C(O)NR7-直接连接时，R7是氢； 和
当Y是-C(O)NR7、-NR7C(O)-、-OC(O)NR7-、-NR7C(O)O-或-NR7C(O)NR7-且alk是键 时，R1不是酰基、酰基氨基、氨酰基或氨基羰基氨基。
[0121]当R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子时，氨磺酰的氮可携带负 电荷，但该抗衡离子将与两种母体分子离子相关，或者环上存在另一个能提供另一个阴离 子的基团。例如，氯或类似的阴离子可用来满足二价金属的电荷(如Mg++Cl-等)。
[0122]本发明的某些实施方式提供了具有式IA所示结构的化合物、其前药、其溶剂 合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧 酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；
R选自：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基和 取代的环烷基；
环A选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯并咪 唑基；
alk是键或直链或支链亚烷基；
R1选自：氰基、酰基氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、羧基、羧酸酯基、羧酸酯基 氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、酰基、氨酰基氧基和氨基羰基氨基；
当环A是单环时p是0、1、2或3，或者当环A包含多个环时p是0、1、2、3、4或 5；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者
当q是1、2或3时，R5可与结合于其α位置的一个R3基团一起形成如式II所示的稠 环A：
其中W选自：C1-C3亚烷基、取代的C1-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯 基，其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(O)2、C(O)或NR8的部分取代，其 中R8选自氢或烷基，或者R8是参与形成不饱和-N＝C＜位点的键。
其中：
X选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧 酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；
R选自：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基和 取代的环烷基；
环A选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯并咪 唑基；
alk是键或直链或支链亚烷基；
R1选自：氰基、酰基氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、羧基、羧酸酯基、羧酸酯基 氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、酰基、氨酰基氧基和氨基羰基氨基；
当环A是单环时p是0、1、2或3，或者当环A包含多个环时p是0、1、2、3、4或 5；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者
当q是1、2或3时，R5可与结合于其α位置的一个R3基团一起形成如式II所示的稠 环A：
其中W选自：C1-C3亚烷基、取代的C1-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯 基，其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(O)2、C(O)或NR8的部分取代，其 中R8选自氢或烷基，或者R8是参与形成不饱和-N＝C＜位点的键。
[0123]优选环A是苯基。
[0124]其它实施方式包括具有式IB所示结构的化合物及其前药、其溶剂合物或其药 学上可接受的盐：
其中：
环A选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯并咪 唑基；
alk是键或直链或支链亚烷基；
R1选自：氰基、酰基氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、羧基、羧酸酯基、羧酸酯基 氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、酰基、氨酰基氧基和氨基羰基氨基；
当环A是单环时p是0、1、2或3，或者当环A包含多个环时p是0、1、2、3、4或 5；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团。
其中：
环A选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯并咪 唑基；
alk是键或直链或支链亚烷基；
R1选自：氰基、酰基氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、羧基、羧酸酯基、羧酸酯基 氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、酰基、氨酰基氧基和氨基羰基氨基；
当环A是单环时p是0、1、2或3，或者当环A包含多个环时p是0、1、2、3、4或 5；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团。
[0125]再其它的实施方式提供了具有式IC所示结构的化合物、其前药、其溶剂合物 或其药学上可接受的盐：
其中：
alk是键或直链或支链亚烷基；
R1选自：氰基、酰基氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、羧基、羧酸酯基、羧酸酯基 氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、酰基、氨酰基氧基和氨基羰基氨基；
当环A是单环时p是0、1、2或3，或者当环A包含多个环时p是0、1、2、3、4或 5；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团。
其中：
alk是键或直链或支链亚烷基；
R1选自：氰基、酰基氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、羧基、羧酸酯基、羧酸酯基 氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、酰基、氨酰基氧基和氨基羰基氨基；
当环A是单环时p是0、1、2或3，或者当环A包含多个环时p是0、1、2、3、4或 5；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团。
[0126]其它实施方式包括具有式ID所示结构的化合物、其前药、其溶剂合物或其药 学上可接受的盐：
ID
其中：
环A选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯并咪 唑基；
alk是键或直链或支链亚烷基；
R1选自：氰基、酰基氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、羧基、羧酸酯基、羧酸酯基 氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、酰基、氨酰基氧基和氨基羰基氨基；
当环A是单环时p是0、1、2或3，或者当环A包含多个环时p是0、1、2、3、4或 5；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素，或者同一碳原子上的两个R2形成氧代(＝O)；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团。
ID
其中：
环A选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯并咪 唑基；
alk是键或直链或支链亚烷基；
R1选自：氰基、酰基氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、羧基、羧酸酯基、羧酸酯基 氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、酰基、氨酰基氧基和氨基羰基氨基；
当环A是单环时p是0、1、2或3，或者当环A包含多个环时p是0、1、2、3、4或 5；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素，或者同一碳原子上的两个R2形成氧代(＝O)；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团。
[0127]本发明再其它的优选实施方式提供了具有式IE所示结构的化合物、其前药、 其溶剂合物或其药学上可接受的盐：
其中：
alk是键或直链或支链亚烷基；
R1选自：氰基、酰基氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、羧基、羧酸酯基、羧酸酯基 氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、酰基、氨酰基氧基和氨基羰基氨基；
p是0、1、2或3；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素，或者同一碳原子上的两个R2形成氧代(＝O)；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团。
其中：
alk是键或直链或支链亚烷基；
R1选自：氰基、酰基氨基、氨酰基、芳基、取代的芳基、羧基、羧酸酯基、羧酸酯基 氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、酰基、氨酰基氧基和氨基羰基氨基；
p是0、1、2或3；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素，或者同一碳原子上的两个R2形成氧代(＝O)；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团。
[0128]本发明再其它的优选实施方式提供了具有式III所示结构的化合物、其前药、 其溶剂合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧 酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；
R选自：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基和 取代的环烷基；
环A选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯并咪 唑基；
p是0、1、2或3；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 磺酰基、氧代、硝基和卤素；
Z1、Z2和Z3各自独立为碳或氮，其中如果Z1是氮则Z2和Z3是碳，如果Z2是氮则Z1 和Z3是碳，而如果Z3是氮则Z1和Z2是碳，其中如果Z1、Z2或Z3是氮则SO2R4R5不结合 于氮；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者
当q是1、2或3时，R5可与结合于其α位置的一个R3基团一起形成如式IV所示的 稠环：
其中W选自：C1-C3亚烷基、取代的C1-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯 基，其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(O)2、C(O)或NR8的部分取代，其 中R8选自氢或烷基，或者R8是参与形成不饱和-N＝C＜位点的键；
前提是：
如果p＝0，则X不是溴；
如果环A是环烷基，则X不是溴；
如果p＝2且各R2是甲氧基、卤素、三卤甲基或三卤甲氧基，则R4和R5不是一个氢和 一个甲基；
如果p＝2且R2是氟和甲基，则R不是取代的烯基；和
如果环A是苯基，p＝1且R2是氯，则R4和R5不是一个氢和一个甲基。
其中：
X选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧 酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；
R选自：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基和 取代的环烷基；
环A选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯并咪 唑基；
p是0、1、2或3；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 磺酰基、氧代、硝基和卤素；
Z1、Z2和Z3各自独立为碳或氮，其中如果Z1是氮则Z2和Z3是碳，如果Z2是氮则Z1 和Z3是碳，而如果Z3是氮则Z1和Z2是碳，其中如果Z1、Z2或Z3是氮则SO2R4R5不结合 于氮；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者
当q是1、2或3时，R5可与结合于其α位置的一个R3基团一起形成如式IV所示的 稠环：
其中W选自：C1-C3亚烷基、取代的C1-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯 基，其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(O)2、C(O)或NR8的部分取代，其 中R8选自氢或烷基，或者R8是参与形成不饱和-N＝C＜位点的键；
前提是：
如果p＝0，则X不是溴；
如果环A是环烷基，则X不是溴；
如果p＝2且各R2是甲氧基、卤素、三卤甲基或三卤甲氧基，则R4和R5不是一个氢和 一个甲基；
如果p＝2且R2是氟和甲基，则R不是取代的烯基；和
如果环A是苯基，p＝1且R2是氯，则R4和R5不是一个氢和一个甲基。
[0129]本发明再其它的优选实施方式提供了具有式IIIA所示结构的化合物、其前药、 其溶剂合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧 酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；
环A选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯并咪 唑基；
p是0、1、2或3；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团各R2独立选自：烷基、取 代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取 代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳基、取代 的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基 氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和卤素。
其中：
X选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧 酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；
环A选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯并咪 唑基；
p是0、1、2或3；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团各R2独立选自：烷基、取 代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取 代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳基、取代 的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂环、杂环基氧基、取代的杂环基 氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和卤素。
[0130]本发明再其它的优选实施方式提供了具有式IIIA所示结构的化合物、其前药、 其溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中：环A选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯并咪 唑基；
p是0、1、2或3；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
p是0、1、2或3；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
[0131]X是氟或甲基；和R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基和酰基；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团。
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团。
[0132]本发明再其它的优选实施方式提供了具有式IIIA所示结构的化合物、其前药、 其溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中：环A是苯基；
p是0、1、2或3；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
p是0、1、2或3；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
[0133]X是氟或甲基；和R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基和酰基；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团。
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团。
[0134]本发明再其它的优选实施方式提供了具有式IVA所示结构的化合物、其前药、 其溶剂合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧 酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；
环A选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯并咪 唑基；
p是0、1、2或3；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 磺酰基、氧代、硝基和卤素；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、Li+或+N(R6)4 的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基且SO2NR4的氮是N-；或者
R4是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4的氮是N-；
q-1是0、1或2；和
W选自：C1-C3亚烷基、取代的C1-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯基， 其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(O)2、C(O)或NR8的部分取代，其中R8 选自氢或烷基，或者R8是参与形成不饱和-N＝C＜位点的键；
前提是：
如果p＝0，则X不是溴；
如果环A是环烷基，则X不是溴；
如果p＝2且各R2是甲氧基、卤素、三卤甲基或三卤甲氧基，则R4和R5不是一个氢和 一个甲基；
如果p＝2且R2是氟和甲基，则R不是取代的烯基；和
如果环A是苯基，p＝1且R2是氯，则R4和R5不是一个氢和一个甲基。
其中：
X选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧 酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；
环A选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯并咪 唑基；
p是0、1、2或3；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 磺酰基、氧代、硝基和卤素；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、Li+或+N(R6)4 的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基且SO2NR4的氮是N-；或者
R4是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4的氮是N-；
q-1是0、1或2；和
W选自：C1-C3亚烷基、取代的C1-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯基， 其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(O)2、C(O)或NR8的部分取代，其中R8 选自氢或烷基，或者R8是参与形成不饱和-N＝C＜位点的键；
前提是：
如果p＝0，则X不是溴；
如果环A是环烷基，则X不是溴；
如果p＝2且各R2是甲氧基、卤素、三卤甲基或三卤甲氧基，则R4和R5不是一个氢和 一个甲基；
如果p＝2且R2是氟和甲基，则R不是取代的烯基；和
如果环A是苯基，p＝1且R2是氯，则R4和R5不是一个氢和一个甲基。
[0135]本发明再其它的优选实施方式提供了具有式IVA所示结构的化合物、其前药、 其溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中：X选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧 酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；
环A是苯基；
p是0、1、2或3；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 磺酰基、氧代、硝基和卤素；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、Li+或+N(R6)4 的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4的氮是N-；或者
R4是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4的氮是N-；
q-1是0、1或2；和
W选自：C1-C3亚烷基、取代的C1-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯基， 其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(O)2、C(O)或NR8的部分取代，其中R8 选自氢或烷基，或者R8是参与形成不饱和-N＝C＜位点的键；
前提是：
如果p＝0，则X不是溴；
如果环A是环烷基，则X不是溴；
如果p＝2且各R2是甲氧基、卤素、三卤甲基或三卤甲氧基，则R4和R5不是一个氢和 一个甲基；
如果p＝2且R2是氟和甲基，则R不是取代的烯基；和
如果环A是苯基，p＝1且R2是氯，则R4和R5不是一个氢和一个甲基。
环A是苯基；
p是0、1、2或3；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 磺酰基、氧代、硝基和卤素；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、Li+或+N(R6)4 的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4的氮是N-；或者
R4是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4的氮是N-；
q-1是0、1或2；和
W选自：C1-C3亚烷基、取代的C1-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯基， 其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(O)2、C(O)或NR8的部分取代，其中R8 选自氢或烷基，或者R8是参与形成不饱和-N＝C＜位点的键；
前提是：
如果p＝0，则X不是溴；
如果环A是环烷基，则X不是溴；
如果p＝2且各R2是甲氧基、卤素、三卤甲基或三卤甲氧基，则R4和R5不是一个氢和 一个甲基；
如果p＝2且R2是氟和甲基，则R不是取代的烯基；和
如果环A是苯基，p＝1且R2是氯，则R4和R5不是一个氢和一个甲基。
[0136]本发明再其它的优选实施方式提供了具有式IIIB所示结构的化合物、其前药、 其溶剂合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧 酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；
环A选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯并咪 唑基；
p是0、1、2或3；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团。
其中：
X选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧 酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；
环A选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯并咪 唑基；
p是0、1、2或3；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团。
[0137]本发明再其它的优选实施方式提供了具有式IIIB所示结构的化合物、其前药、 其溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中：X是氟或甲基；
环A选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯并咪 唑基；
p是0、1、2或3；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基和酰基；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团。
环A选自：芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环，其中环A不是吲哚基或苯并咪 唑基；
p是0、1、2或3；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基和酰基；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团。
[0138]本发明再其它的优选实施方式提供了具有式IIIB所示结构的化合物、其前药、 其溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中：X是氟或甲基；
环A是苯基；
p是0、1、2或3；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基和酰基；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团。
环A是苯基；
p是0、1、2或3；
各R2独立选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、 芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基、 取代的环烷氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环、取代的杂 环、杂环基氧基、取代的杂环基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、 硝基和卤素；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基和酰基；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团。
[0139]本发明再其它的优选实施方式提供了具有式V所示结构的化合物、其前药、其 溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中：
其中：
X选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧 酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；
R选自：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基和 取代的环烷基；
Z1、Z2和Z3各自独立为碳或氮，其中如果Z1是氮则Z2和Z3是碳，如果Z2是氮则Z1 和Z3是碳，而如果Z3是氮则Z1和Z2是碳，其中如果Z1、Z2或Z3是氮则SO2R4R5不结合 于氮；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基和酰基；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；
R7选自：氢、烷基或取代的烷基；和
V选自：C1-C3亚烷基、取代的C1-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯基， 其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(O)2或NR8的杂原子取代，其中R8选自 氢或烷基，或者R8是参与形成不饱和-N＝C＜位点的键。
其中：
X选自：烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧 酸酯基、氰基、卤素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；
R选自：氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基和 取代的环烷基；
Z1、Z2和Z3各自独立为碳或氮，其中如果Z1是氮则Z2和Z3是碳，如果Z2是氮则Z1 和Z3是碳，而如果Z3是氮则Z1和Z2是碳，其中如果Z1、Z2或Z3是氮则SO2R4R5不结合 于氮；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基和酰基；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；
R7选自：氢、烷基或取代的烷基；和
V选自：C1-C3亚烷基、取代的C1-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯基， 其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(O)2或NR8的杂原子取代，其中R8选自 氢或烷基，或者R8是参与形成不饱和-N＝C＜位点的键。
[0140]本发明再其它的优选实施方式提供了具有式VA所示结构的化合物、其前药、 其溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中：
其中：
X是氟或甲基；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基和酰基；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；
R7选自：氢、烷基或取代的烷基；和
V选自：C1-C3亚烷基、取代的C1-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯基， 其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(O)2或NR8的杂原子取代，其中R8选自 氢或烷基，或者R8是参与形成不饱和-N＝C＜位点的键。
其中：
X是氟或甲基；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基和酰基；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；
R7选自：氢、烷基或取代的烷基；和
V选自：C1-C3亚烷基、取代的C1-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯基， 其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(O)2或NR8的杂原子取代，其中R8选自 氢或烷基，或者R8是参与形成不饱和-N＝C＜位点的键。
[0141]本发明再其它的优选实施方式提供了具有式VB所示结构的化合物、其前药、 其溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中：
其中：
X是氟或甲基；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基和酰基；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；
R7选自：氢、烷基或取代的烷基；和
V选自：C1-C3亚烷基、取代的C1-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯基， 其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(O)2或NR8的杂原子取代，其中R8选自 氢或烷基，或者R8是参与形成不饱和-N＝C＜位点的键。
其中：
X是氟或甲基；
q是0、1、2或3；
各R3独立选自：氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基或取代的 环烷基、卤素、杂环和取代的杂环；
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基、酰基和M+，其中M+是选自K+、Na+、 Li+或+N(R6)4的金属抗衡离子，其中R6是氢或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4或R5是选自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二价抗衡离子，且SO2NR4R5的氮是N-；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；或者
R4和R5独立选自：氢、烷基、取代的烷基和酰基；或者
R4和R5与所结合的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；
R7选自：氢、烷基或取代的烷基；和
V选自：C1-C3亚烷基、取代的C1-C3亚烷基，C2-C3亚烯基和取代的C2-C3亚烯基， 其中一个或多个碳原子已被选自氧、硫、S(O)、S(O)2或NR8的杂原子取代，其中R8选自 氢或烷基，或者R8是参与形成不饱和-N＝C＜位点的键。
[0142]那些精通本领域的技术人员将了解，这里所述的2，4-取代的嘧啶二胺化合物可 含有被前基团掩蔽的官能团以产生前药。这种前药在转化成它们的活性药物形式之前通常 不具有药理学活性，但不必须如此。实际上，许多本发明所述的2，4-取代的嘧啶二胺化合 物包含在使用条件下可水解或可切除的前体部分。例如，酯基当暴露于胃的酸性条件时通 常能被酸催化水解产生母体羧酸，或者当暴露于肠道或血液的碱性条件时被碱催化水解。 因此，当对对象口服给药时，包含酯部分的2，4-取代的嘧啶二胺化合物可被认为是它们相 应的羧酸的前药，而无论这种酯形式是否具有药理学活性。
[0143]对前基团的代谢机制没有要求，例如，如上所述可在胃的酸性条件下被水解代 谢，和/或被消化道和/或身体组织或器官内存在的酶代谢。实际上，体内特定部位可有选 择地代谢前基团。例如，许多酯在胃的酸性条件下被切除。设计成在胃中被化学切割成活 性2，4-取代的嘧啶二胺的前药可采用包括这种酯在内的前基团。或者，可将前基团设计成 在酶如酯酶、酰胺酶、脂酶、包括ATP酶和激酶在内的磷酸酶等的存在下被代谢。含有 在体内能被代谢的键的前基团是熟知的，例如包括但不限于醚、硫醚、甲硅烷基醚、甲硅 烷硫基醚、酯、硫酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、 羧酰胺等。一些情况下，可选择被氧化酶类如肝脏的细胞色素P450氧化成可代谢基团的 “前体”基团。
[0144]在前药中，任何可用的官能部分可被前基团掩蔽以产生前药。可被前体部分中 的前基团掩蔽的2，4-取代的嘧啶二胺化合物中的官能团包括但不限于：胺(伯胺和仲胺)、 羟基、硫烷基(硫醇)、羧基等。适合掩蔽活性2，4-嘧啶二胺化合物中的官能团以产生前药 的许多前基团以及所得特性是本领域熟知的。例如，羟基官能团可被掩蔽成磺酸盐、酯或 碳酸酯前体部分，这些前体部分可在体内被水解以提供羟基。氨基官能团可被掩蔽成酰胺、 氨基甲酸酯、亚胺、脲、苯膦基、磷酰基或亚磺酰基前体部分，这些前体部分可在体内被 水解提供氨基。羧基可被掩蔽成酯(包括甲硅烷基酯和硫酯)、酰胺或酰肼前体部分，这些 前体部分可在体内被水解提供羧基。其它合适的前基团以及它们代表性前体部分的具体例 子是精通本领域的技术人员显而易见的。所有这些前基团可单独地或组合出现在前药中。
[0145]在2，4-取代的嘧啶二胺化合物以及该化合物的使用方法的一些实施方式中，前 基团可连接于任何可用的伯胺或仲胺，包括例如2，4-嘧啶二胺部分的N2氮原子、2，4-嘧 啶二胺部分的N4氮原子、和/或2，4-嘧啶二胺化合物取代基中所含的伯或仲氮原子。
[0146]在2，4-取代的嘧啶二胺化合物以及该化合物的使用方法的具体实施方式中，这 里所述的前药是在2，4-嘧啶二胺部分的N4氮上被取代或未取代的含氮二环取代的2，4-取 代的嘧啶二胺化合物，该含氮二环在以下一个或多个位置上含有至少一个前基团：二环的 氮原子、2，4-嘧啶二胺部分的N2氮和/或2，4-嘧啶二胺部分的N4氮。
[0147]如上所述，对前基团的性质没有要求，只要它能在所需使用条件下如在胃中的 酸性条件下和/或被体内发现的酶代谢产生生物活性基团，例如这里所述的2，4-取代的嘧 啶二胺。因此，熟练的技术人员将了解，前基团实质上可包括任何已知或未知的羟基、胺 或硫醇保护基。合适保护基的非限制性例子可在例如Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成保护基)，Greene & Wuts，第二版，约翰威利出版公司(John Wiley & Sons)，New York，1991中找到(尤其是第10-142页(醇)、第277-308页(硫醇)和第309-405 页(胺)，其内容通过引用纳入本文)。
[0148]此外，可对前基团的性质性进行选择以赋予前药所需特性。例如，亲脂基团可 用来降低水溶性而亲水基团可用来提高水溶性。采用这种方法可获得对所选给药模式进行 具体调整的前药。也可将前基团设计成赋予前药其它特性，如改进的被动肠吸收、改进的 转运(transport)介导的肠吸收、保护免遭快速代谢(缓释前药)、组织选择性递送、靶组织中 被动富集、靶向特异性运载体等。能够赋予前药这些特性的基团是熟知的，并描述于，例 如，Ettmayer等，2004，J.Med.Chem.47(10)：2393-2404)，其内容通过引用纳入本文。这 些参考资料中描述的所有基团可用于这里所述的前药。
[0149]如上所述，也可对前基团进行选择以使前药的水溶性高于活性药物。这种前基 团可包括或者可以是适合赋予药物分子提高的水溶性的基团。这种基团是熟知的，其例子 包括但不限于亲水性基团，如被胺、醇、羧酸、磷酸、亚砜、糖、氨基酸、硫醇、多元醇、 醚、硫醚和季铵盐中的一个或多个取代的烷基、芳基、芳基烷基或环杂烷基。
[0150]通过生化试验可证实任何特定前基团在所需给药模式中的适用性。例如，如果 要通过注射将前药给予特定的组织或器官，且在该组织或器官内表达的各种酶的特性是已 知的，则可在生化试验中用分离的酶检测特定前药的代谢情况。或者，可用组织和/或器 官提取物检测特定前药代谢成活性2，4-取代的嘧啶二胺化合物的情况。当在靶组织或器官 内表达的酶的特性为未知，或无法方便地获得分离的酶时，采用组织和/或器官提取物尤 其方便。熟练的技术人员通过这种体外试验将能够方便地选择具有适合特定应用的代谢特 性(如动力学特性)的前基团。当然，也可在体外动物模型中检测适合特定前药的代谢途径。
[0151]许多参考文献讲授了前药的应用和合成，其中包括，例如，Ettmayer等，同上， 和Bungaard等，(1989)J.Med.Chem.32(12)：2503-2507。此外，2005年2月18日提交的 题为“Pyrimidinediamine Prodrugs and their Uses(嘧啶二胺前药及其应用)”的美国临时专 利申请60/654,620尤其讲述了2，4-嘧啶二胺前药的制备和应用，其内容通过引用纳入本文。
[0152]精通本领域的技术人员将了解，许多化合物及其前药以及这里特别描述和/或例 举的各种化合物种类可显示出互变异构、构象异构、几何异构和/或光学异构现象。例如， 本发明的化合物和前药可包含一个或多个手性中心和/或双键，结果可能以立体异构体出 现，如双键异构体(也就是几何异构体)、对映结构体、非对映异构体和它们的混合物，如 外消旋混合物。另一个例子是，本发明的化合物和前药可能以多种互变异构体形式存在， 包括烯醇式、酮式和它们的混合物。同许多化合物的命名一样，在说明书和权利要求中提 出的式和图，只代表可能的互变异构体、构象异构体、光学异构体或几何异构体中的一种， 应该清楚本发明包括这里描述的具有一种或多种应用的前药的任何互变异构体、构象异构 体、光学异构体和/或几何异构体，以及这些不同异构体的各种混合物。阻转异构体是由 于围绕单键的旋转受到限制而产生的立体异构体，此时对旋转的阻碍足够高从而能够分离 构象异构体(Eliel，E.L.；Wilen，S.H。Stereochemistry of Organic Compounds(有机化合物 的立体化学)；Wiley & Sons：New York，1994；第14章)。阻转异构是有意义的，因为它 能在不存在立体化学原子时引入手性元素。例如当围绕2，4-嘧啶二胺核心结构与其所连接 的基团之间的键，或者例如围绕带有Z1-3的A环与其所连接的对应基团之间的键的旋转 受到限制时，本发明也包括阻转异构体。除了异构形式，本发明所包括的化合物还必需是 化学稳定的和能够分离的。
[0153]依据各种取代物的特性，本发明的2，4-嘧啶二胺化合物以及前药可以是盐的形 式。这种盐包括药物用盐(“药学上可接受的盐”)和适于兽医使用的盐等等。如本领域内 所熟知的，这样的盐可以是从酸或碱衍生而来的。
[0154]一实施方式中，所述盐是药学上可接受的盐。通常，药学上可接受的盐是充分 保留母体化合物一个或多个所需要的药理学活性并且适合对人体给药的盐。药学上可接受 的盐包括由无机酸或有机酸形成的酸加成盐。适合形成药学上可接受的酸加成盐的无机酸 包括但不限于氢卤酸(例如，盐酸、氢溴酸、碘化氢等等)、硫磺酸、硝酸和磷酸等。适合 形成药学上可接受的酸加成盐的有机酸包括但不限乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷 丙酸、羟基乙酸、草酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、羟基丁二酸、顺丁烯二酸、反 丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、安息香酸、3-(4-羟苯甲酸)安息香酸、苯乙烯酸、 苯基乙醇酸、烷基磺酸(例如，甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸等)、 芳基磺酸(例如，苯基磺酸、4-氯苯基磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯基磺酸、环烷基磺酸(如樟 脑磺酸)、4-甲基二环[2.2.2]-辛烷-2-烯-1-羧酸辛烷、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、 叔丁基乙酸、十二烷醇基磺酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸 等)。
[0155]药学上可接受的盐也包括存在于母体化合物中的酸质子被金属离子(如碱性金 属离子、碱土金属离子或铝离子)取代、或者与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、 N-甲基葡糖胺、吗啉、哌啶、二甲胺、二乙胺、三乙胺、氨水等)配位形成的盐。
[0156]如本领域所熟知的，所述2，4-嘧啶二胺化合物及其前药以及其盐也可以是水合 物、溶剂合物和N-氧化物形式。
[0157]在另一实施方式中，本发明提供了选自表I-XI的化合物或其立体异构体、互变 异构体、前药、溶剂合物或药学上可接受的盐。
本发明的方法
本发明的方法
[0158]本发明提供了如本文所述的2，4-取代的嘧啶二胺化合物及其前药以用于治疗本 文所述的症状。本发明还提供了本发明的化合物在制造用于治疗靶向JAK途径或抑制 JAK激酶，尤其是JAK3，可能有治疗益处的症状的药物中的应用。这些症状包括涉及淋 巴细胞、巨噬细胞或肥大细胞功能的症状。靶向JAK途径或抑制JAK激酶，尤其是JAK3， 可能有治疗益处的症状包括：白血病、淋巴瘤、移植物排斥(例如胰岛移植物排斥)、骨髓 移植应用(例如移值物抗宿主病)、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎等)、炎症(例如哮 喘等)以及文中更加详细描述的其它症状。
[0159]如上所述，许多症状可用这里所述的2，4-取代的嘧啶二胺化合物、其前药以及 治疗方法处理。文中，并被本领域所理解，“治疗”是一种获得有益或所需结果，包括临床 结果的方法。出于本发明的目的，有益或所需结果包括但不限于以下一种或多种：缓解或 改善一种或多种症状、减轻症状(包括疾病)的程度、稳定(即不使其恶化)症状(包括疾病) 状态、防止疾病扩散、延迟或减缓症状(包括疾病、进展)、改善或减轻症状(包括疾病、状 态)、以及缓解(部分或全部)可检测或不可检测的症状。优选化合物是强有力的并可以非常 低的剂量局部给予，这样可使全身不良反应最小。
[0160]这里所述的化合物是JAK激酶有效的选择性抑制剂，且对于包含JAK3的细胞 因子信号转导途径尤其具有选择性。这种活性的结果是，该化合物可用于各种体外、体内 和先体外后体内用途以调节或抑制JAK激酶活性、JAK激酶参与的信号级联放大以及受 这种信号级联放大影响的生物应答。例如，一实施方式中，该化合物可用在体外或体内抑 制JAK激酶，实际上可抑制任何表达JAK激酶的细胞类型。例如，在造血细胞中JAK3 的表达占据优势。它们还可被用来调节JAK激酶尤其是JAK3发挥作用的信号转导级联。 这种JAK-依赖性信号转导级联包括但不限于：包含通用γ链的细胞因子受体如IL-4、IL-7、 IL-5、IL-9、IL-15和IL-21的信号级联放大，或者IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21 受体的信号级联放大。该化合物还可用于在体外或体内调节，尤其是抑制，受这种JAK- 依赖性信号转导级联影响的细胞或生物应答。这种细胞或生物应答包括但不限于： IL-4/ramos CD23上调、IL-2介导的T细胞增殖等。重要的是，该化合物可用于抑制JAK 激酶从而作为治疗或预防完全或部分由JAK激酶活性介导的疾病(文中称为“JAK激酶介 导的疾病”)的治疗方法。可用该化合物治疗或预防的JAK激酶介导的疾病的非限制性例 子包括但不限于：变态反应，哮喘，自身免疫性疾病如移植物排斥(例如，肾脏、心脏、 肺、肝脏、胰、皮肤；宿主抗移植物反应(HVGR)，移植物抗宿主反应(GVHR)等)，类风 湿性关节炎，肌萎缩侧索硬化，T细胞介导的自身免疫性疾病如多发性硬化，银屑病和斯 耶格伦综合征，II型炎性疾病如血管炎症(包括血管炎、动脉压、动脉粥样硬化和冠状动 脉疾病)，中枢神经系统的疾病如中风，肺病如闭塞性支气管炎和原发性肺动脉高压，延 迟型IV型超敏反应，以及实体恶性肿瘤或血液恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤。
[0161]可用本发明方法治疗或预防的至少部分由JAK激酶介导的疾病的例子包括但 不限于：变态反应，哮喘，自身免疫性疾病如移植物排斥(例如，肾脏、心脏、肺、肝脏、 胰、皮肤、宿主抗移植物反应(HVGR)等)、类风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化、多发性 硬化、银屑病和斯耶格伦综合征，II型炎性疾病如血管炎症(包括血管炎、动脉压、动脉 粥样硬化和冠状动脉疾病)，中枢神经系统的疾病如中风，肺病如闭塞性支气管炎和原发 性肺动脉高压，延迟的或细胞介导的IV型超敏反应，以及实体恶性肿瘤或血液恶性肿瘤 如白血病和淋巴瘤。
[0162]JAK激酶介导的疾病包括，例如，细胞增殖性疾病如血液瘤，包括淋巴瘤和骨 髓瘤。“细胞增殖性疾病”指以细胞异常增殖为特征的疾病。增殖性疾病不暗含对细胞生长 速率的任何限制，仅指缺少影响细胞生长和分化的正常控制。因此，一些实施方式中，发 生增殖性疾病的细胞可具有与正常细胞相同的细胞分化率，但不响应限制这种生长的信 号。“细胞增殖性疾病”包括瘤或肿瘤，这是一种组织异常生长。癌症指以能够侵入周围组 织和/或转移到新定居部位的细胞增殖为特征的任何恶性肿瘤。
[0163]“血液瘤”指造血系细胞引起的细胞增殖性疾病。通常，血细胞生成是未分化细 胞或干细胞变为外周血中的各种细胞的生理过程。在发育的最初阶段，造血干细胞(通常 是骨髓中的)经过一系列细胞分化形成多能祖细胞，多能祖细胞再经历两种主要发育途径： 淋巴系和骨髓系。骨髓系的定向祖细胞分化成三个主要亚支，其中包括红细胞、巨核细胞 和粒细胞/单核细胞发育途径。另一个途径形成参与抗原呈递的树突细胞。红细胞系产生 红血细胞，而巨核细胞系产生血小板。粒细胞/单核细胞系的定向细胞又分成粒细胞或单 核细胞发育途径，前一途径形成中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞，而后一途径 形成血液单核细胞和巨噬细胞。
[0164]淋巴系的定向祖细胞发育成B细胞途径、T细胞途径或非T/B细胞途径。与骨 髓系类似，另一种淋巴途径似乎产生涉及抗原呈递的树突细胞。B细胞祖细胞发育成前B 细胞(pre-B)，其分化成负责产生免疫球蛋白的B细胞。T细胞系的祖细胞分化成前T细胞 (pre-T)，该细胞根据某些细胞因子的影响发育成参与细胞免疫的细胞毒T细胞或辅助T 细胞/抑制性T细胞。非T/B细胞途径产生自然杀伤(NK)细胞。造血细胞瘤可涉及血细胞 生成任何阶段的细胞，包括造血干细胞、多能祖细胞、寡能定向祖细胞、前体细胞以及成 熟的分化细胞。通常可按照精通本领域的技术人员采用的描述和诊断标准对血液瘤进行分 类(参见，例如，疾病和相关健康问题的国际分类(ICD 10)，世界健康组织(2003))。也可根 据分子特征来表征血液瘤，如细胞表面标记和基因表达特征、异常T细胞显示出的细胞 表型、和/或某些血液瘤特有的染色体畸变(例如，缺失、易位、插入等)如在慢性髓细胞性 白血病中发现的费城染色体。其它分类法包括国立癌症研究所工作分类法(National Cancer Institute Working Formulation)(Cancer，1982，49：2112-2135)和修订的欧美淋巴瘤分类法 (REAL，Revised European-American Lymphoma Classification)。
[0165]“淋巴瘤”指涉及血细胞生成淋巴系细胞的增殖性疾病。淋巴瘤可由造血干细胞 以及淋巴定向祖细胞、前体细胞和终末分化细胞引起。可根据异常细胞的表型特征或异常 细胞的分化状态进一步分类淋巴瘤。其中，可进一步分类成B细胞瘤、T细胞瘤、NK细 胞瘤和霍奇金淋巴瘤。
[0166]“骨髓瘤”指血细胞生成骨髓系的增殖性疾病。骨髓瘤可由造血干细胞、骨髓定 向祖细胞、前体细胞和终末分化细胞引起。可根据异常细胞的表型特征或异常细胞的分化 状态进一步分类骨髓瘤。其中，可进一步分类成骨髓增生性疾病、骨髓增生异常/骨髓增 生性疾病、骨髓增生异常综合征、急性髓性白血病和急性双表型白血病。
[0167]通常，可用这里所述的化合物治疗的细胞增殖性疾病涉及任何以异常细胞增殖 为特征的疾病。其中包括各种良性或恶性、转移性或非转移性的肿瘤和癌症。用这里所述 的方法可治疗特定的癌症特征，如组织侵入或转移。细胞增殖性疾病包括各种癌症，其中 包括乳腺癌、卵巢癌、直肠癌、胃肠癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、肺鳞状细胞癌和腺癌。
[0168]一些实施方式中，被治疗的细胞增殖性疾病是血液瘤，即造血系统细胞的异常 生长。血液恶性肿瘤可起源于多能干细胞、多能祖细胞、寡能定向祖细胞、前体细胞和参 与血细胞形成的终末分化细胞。一些血液恶性肿瘤被认为起源于能够自我更新的造血干细 胞。例如，能够发展成急性髓性白血病(AML)特定亚型的细胞在翻译时显示出造血干细胞 的细胞表面标记，说明造血干细胞是白血病细胞的来源。不具有造血干细胞的细胞标记特 征的母细胞在移植时似乎不产生肿瘤(Blaire等，1997，Blood 89：3104-3112)。下述发现 也支持干细胞是某些血液恶性肿瘤的来源，即可在造血系的正常细胞以及淋巴母细胞中发 现与特定白血病类型相关的特定染色体异常。例如，交互易位t(9q34；22q11)与大约95％ 的骨髓系、红系和淋巴系细胞中存在的慢性髓细胞性白血病相关，说明染色体畸变起源于 造血干细胞。某些CML类型中的细胞亚群显示出造血干细胞的细胞标记表型。
[0169]尽管血液瘤通常起源于干细胞，定向祖细胞或者更加终末分化的发育系细胞也 可能是一些白血病的来源。例如，使融合蛋白Bcr/Abl(与慢性髓细胞性白血病相关)在髓 共同祖细胞或粒细胞/巨噬细胞祖细胞中表达会造成白血病样症状。此外，一些与白血病 亚型相关的染色体畸变在具有造血干细胞标记表型的细胞群中未被发现，但在显示造血途 径更加分化状态标记的细胞群中却被发现(Turhan等，1995，Blood 85：2154-2161)。因此， 由于定向祖细胞和其它分化细胞可能只有有限的细胞分化潜能，白血病细胞可能已经获得 了不受调节的生长能力，在一些例子中能模拟造血干细胞的自我更新特性(Passegue等， Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2003，100：11842-9)。
[0170]一些实施方式中，被治疗的血液瘤是淋巴瘤，此时异常细胞衍生自和/或展示淋 巴系细胞的特征表型。淋巴瘤可细分成B细胞瘤、T细胞和NK细胞瘤以及霍奇金淋巴瘤。 B细胞瘤可进一步细分成前体B细胞瘤和成熟/外周B细胞瘤。示例性的B细胞瘤有前体 B-成淋巴细胞性白血病/淋巴瘤(前体B细胞急性成淋巴细胞性白血病)，而示例性的成熟/ 外周B细胞瘤有B细胞慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞前淋巴细胞 性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、毛细胞性白血病、浆细胞性 骨髓瘤/浆细胞瘤、MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤、节边缘区B细胞淋巴瘤、滤泡性 淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、原发性渗出 性淋巴瘤和伯基特淋巴瘤/伯基特细胞白血病。T细胞和Nk细胞瘤可进一步分为前体T细 胞瘤和成熟(外周)T细胞瘤。示例性的前体T细胞瘤有前体T-成淋巴细胞性淋巴瘤/白血病 (前体T细胞急性成淋巴细胞性白血病)，而示例性的成熟(外周)T细胞瘤有T细胞前淋巴 细胞性白血病、T细胞粒细胞淋巴细胞性白血病、进展的NK细胞白血病、成人T细胞淋 巴瘤/白血病(HTLV-1)、结外NK/T细胞淋巴瘤、鼻型、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾γ-δT 细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿病/塞扎里综合征、间变性大细胞 淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(T/裸细胞，原发性皮肤型)、外周T细胞淋巴瘤(无其他特征)、 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤((T/裸细胞，原发性全身性类型)。 第三类淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤，也称为霍奇金病。可用所述化合物治疗的这种类型的示例 性疾病包括结节性淋巴细胞优势性霍奇金淋巴瘤以及霍奇金病的各种经典形式，其例子有 结节性硬化型霍奇金淋巴瘤(1级和2级)、以淋巴细胞为主的经典霍奇金淋巴瘤、混合细 胞型霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞减少型霍奇金淋巴瘤。在各种实施方式中，与异常Syk活性 相关的任何淋巴瘤都可用Syk抑制性化合物治疗。
[0171]一些实施方式中，被治疗的血液瘤是骨髓瘤。骨髓瘤包括一大类涉及或显示骨 髓系细胞特征表型的细胞增殖性疾病。骨髓瘤可细分为骨髓增生性疾病、骨髓增生异常/ 骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征和急性髓性白血病。示例性的骨髓增生性疾病有慢 性髓细胞性白血病(例如，费城染色体阳性(t(9；22)(qq34；q11))、慢性中性粒细胞性白血 病、慢性嗜酸细胞性白血病/嗜酸性细胞增多性综合征、慢性特发性骨髓纤维变性、真性 红细胞增多症和特发性血小板增多症。示例性的骨髓增生异常/骨髓增生性疾病有慢性骨 髓单核细胞性白血病，非典型性慢性髓细胞性白血病和少年型骨髓单核细胞性白血病。示 例性的骨髓增生异常综合征有顽固性贫血伴铁粒幼细胞和顽固性贫血不伴铁粒幼细胞，顽 固性细胞减少症(骨髓增生异常综合征)伴多系发育异常，顽固性贫血(骨髓增生异常综合征) 伴胚细胞过多，5q综合征和骨髓增生异常综合征伴t(9；12)(q22；p12)(TEL-Syk融合；参 见，例如，Kuno等，2001，Blood 97：1050)。在各种实施方式中，与异常Syk活性相关 的任何骨髓瘤都可用Syk抑制性化合物治疗。
[0172]一些实施方式中，所述Syk抑制性化合物可用来治疗急性髓性白血病(AML)， 其中包括了一大类可进一步细分的骨髓瘤。这些亚类包括：AML伴复发性细胞遗传易位， AML伴多系发育异常，以及其它未分类的AML。示例性的AML伴复发性细胞遗传易位 包括：AML伴t(8；21)(q22；q22)，AML1(CBF-α)/ETO，急性前髓细胞性白血病(AML伴 t(15；17)(q22；q11-12)及变体，PML/RAR-α)，AML伴异常骨髓嗜酸细胞(inv(16)(p13q22) 或t(16；16)(p13；q11)，CBFb/MYH11X)以及AML伴11q23(MLL)异常。示例性的AML 伴多系发育异常是那些与之前的骨髓增生异常综合征相关或不相关的AML。其它未归类 到任何可定义种类的急性髓性白血病包括最低分化型AML，未成熟型AML，成熟型 AML，急性骨髓单核细胞性白血病，急性单核细胞性白血病，急性红细胞性白血病，急 性巨核细胞性白血病，急性嗜碱细胞性白血病和急性全骨髓增生伴骨髓纤维化。
[0173]Jak介导的疾病还包括各种自身免疫性疾病。这种自身免疫性疾病包括但不限 于：通常被称为单器官或单细胞类型性自身免疫性疾病的那些自身免疫性疾病以及通常被 称为系统性自身免疫性疾病的那些自身免疫性疾病。通常被称为单器官或单细胞类型性自 身免疫性疾病的非限制性例子包括：桥本甲状腺炎，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性 恶性贫血性萎缩性胃炎，自身免疫性脑脊髓炎，自身免疫性睾丸炎，古德帕斯彻病，自身 免疫性血小板减少，交感性眼炎，重症肌无力，格雷夫斯病，原发性胆汁性肝硬变，慢性 活动性肝炎，溃疡性结肠炎和膜性肾小球病。通常被称为系统性自身免疫性疾病的那些疾 病的非限制性例子包括：系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，斯耶格伦综合征，赖特综合 征，多肌炎-皮肌炎，系统性硬化病，结节性多动脉炎，多发性硬化和大疱性类天疱疮。 其它自身免疫性疾病，可以是基于β细胞(体液)或基于T细胞的，包括寇甘综合征，强直 性脊柱炎，韦格纳肉芽肿病，自身免疫性脱发，I型或青少年型糖尿病和甲状腺炎。
[0174]可用这里所述的JAK抑制性化合物治疗或预防的自身免疫性疾病的类型通常 包括那些与组织损伤有关的疾病，所述组织损伤是作为针对免疫原或者内源性和/或外源 性来源的抗原的体液和/或细胞介导的应答结果发生的。这种疾病通常被称为非过敏性(即 II型、III型和/或IV型)超敏反应。
[0175]I型超敏反应通常是由于接触特定外源性抗原后肥大细胞和/或嗜碱细胞释放药 理学活性物质如组胺而导致的。这种I型反应在包括应变性哮喘、变应性鼻炎等在内的 多种疾病中发挥作用。II型超敏反应(也称为细胞毒、溶细胞性组分依赖性或细胞刺激的 超敏反应)在免疫球蛋白与细胞或组织的抗原性组分、或与和细胞或组织紧密偶联的抗原 或半抗原相互作用时发生。通常与II型超敏反应有关的疾病包括但不限于：自身免疫性 溶血性贫血、胎儿成红细胞增多症和古德帕斯彻病。III型超敏反应(也称为毒性复合物、 可溶性复合物或免疫复合物超敏反应)是由于可溶性循环抗原-免疫球蛋白复合物在血管 或组织内沉积而导致的，同时伴有免疫复合物沉积部位的急性炎性反应。原型III型反应 疾病的非限制性例子包括阿蒂斯反应、类风湿性关节炎、血清病、系统性红斑狼疮、某些 类型的肾小球肾炎、多发性硬化和大疱性类天疱疮。IV型超敏反应(通常称为细胞、细胞 介导的、延迟的或结核菌素型超敏反应)是由接触特定抗原而被敏化的T淋巴细胞造成的。 涉及IV型反应的疾病的非限制性例子是接触性皮炎和同种异体移植物排斥。
[0176]与任何上述非过敏性超敏反应有关的自身免疫性疾病可用本发明所述的JAK 激酶抑制剂治疗或预防。具体地说，该方法可用于治疗或预防那些通常以单器官或单细胞 类型的自身免疫性疾病为特征的自身免疫性疾病，其中包括但不限于：桥本甲状腺炎、自 身免疫性溶血性贫血、自身免疫性恶性贫血性萎缩性胃炎、自身免疫性脑脊髓炎、自身免 疫性睾丸炎、古德帕斯彻病、自身免疫性血小板减少、交感性眼炎、重症肌无力、格雷夫 斯病、原发性胆汁性肝硬变、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎和膜性肾小球病，以及那些 通常以涉及系统性自身免疫性疾病为特征的自身免疫性疾病，其中包括但不限于：系统性 红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、斯耶格伦综合征、赖特综合征、多肌炎-皮肌炎、系统 性硬化病、结节性多动脉炎、多发性硬化和大疱性类天疱疮。
[0177]熟练的技术人员将了解，许多上述自身免疫性疾病与严重的症状相关，即便所 述自身免疫性疾病未得到缓解，但这些症状的缓解能提供显著的治疗益处。
[0178]JAK介导的疾病还包括炎症和炎性疾病(例如，骨关节炎，炎性肠病，溃疡性 结肠炎，克罗恩病，特发性炎症性肠病，肠易激综合征综合征，痉挛性结肠等)，低级瘢 痕形成(例如，硬皮病，纤维化增加，瘢痕疙瘩，手术后瘢痕，肺纤维化，血管性痉挛， 偏头痛，再灌注损伤和后心肌梗塞)，以及干燥复征或干燥综合征。所有这些疾病都可用 这里所述的方法治疗或预防。
[0179]一实施方式中，本发明提供了一种抑制JAK激酶活性的方法，该方法包括使 JAK激酶接触有效抑制JAK激酶活性的量的化合物，其中所述化合物选自：如本文所述 的本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录号845817-97-2、CAS登录号 841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)。
[0180]在另一实施方式中，本发明提供了一种抑制JAK激酶活性的方法，该方法包括 在体外使JAK3激酶接触有效抑制JAK激酶活性的量的化合物，其中所述化合物选自： 如本文所述的本发明的化合物(包括表I-X中所述的化合物)，以及表XI中的化合物(CAS 登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)。在本文所述 方法的某些实施方式中，该方法是在体内进行的。
[0181]在具体的实施方式中，所述化合物可用于治疗和/或预防器官和/或组织移植物 受体中的排斥(即治疗和/或预防同种异体移植物排斥)。同种异体移植物可被受体产生的针 对呈递到供体细胞膜表面的移植物(组织相容性)抗原的细胞介导的或体液免疫反应排斥。 最强的抗原受到叫做人A型白细胞(HLA)抗原的遗传基因座复合物支配。与ABO血型抗 原一样，它们是在人类中可检测的主要移植物抗原。优选地，本发明的化合物与肾脏、心 脏、肺、肝脏、胰脏、小肠、大肠、皮肤的移植一起使用以预防或减轻宿主抗移植物反应 (HVGR)或移植物抗宿主反应(GVHR)。
[0182]移植后的排斥通常可分成三类：超急性，在移植后数小时到数天内发生；急性， 在移植后数天到几个月内发生；和慢性，在移植后几个月到几年内发生。
[0183]超急性排斥主要由于产生了攻击移植物组织的宿主抗体而造成。在超急性排斥 反应中，移植后立即在移植物血管中观察到抗体。之后在非常短的时间内发生血管凝固， 这导致缺血并最终导致和死亡。已知的免疫抑制疗法对移植物梗死形成无效。由于可在体 外鉴定HLA抗原，移植前筛选可用来显著降低超急性排斥。这种筛选的结果是，超急性 排斥如今是相对不普遍的。
[0184]急性排斥被认为是抗原特应性细胞在移植物组织内积聚介导的。T细胞介导的 针对这些抗原的免疫反应(即HVGR或GVHR)是急性排斥的主要机制。这些细胞的积聚 导致对移植物组织的损伤。据信，CD4+辅助T细胞和CD8+细胞毒T细胞都参与该过程， 且抗原由供体和宿主的树突细胞呈递。CD4+辅助T细胞帮助为移植物募集其它效应细胞， 如巨噬细胞和嗜酸性粒细胞。还涉及可触及的T细胞激活的信号转导级联(例如，CD28、 CD40L和CD2级联)。
[0185]通过强化免疫治疗，在多数情况下可逆转细胞介导的急性排斥。成功逆转之后， 通过纤维化可治愈移植物被严重损伤元件，剩余的移植物表现出正常。解决了急性排斥之 后，免疫抑制药物的剂量可被降之非常低的水平。
[0186]慢性排斥是肾移植中的特有问题，尽管免疫抑制治疗不断加强但其仍潜伏发 展。认为这绝大部分是由于细胞介导的IV型超敏反应造成的。其病理特征不同于急性排 斥。其主要涉及动脉内皮，动脉内皮过度增殖并可能逐渐堵塞血管流量，从而导致缺血、 纤维化、内膜增厚和动脉粥样硬化改变。慢性排斥主要由于移植物脉管系统的进行性闭塞， 并类似于缓慢的脉管炎过程。
[0187]在IV型超敏反应中，当CD8细胞毒T细胞和CD4辅助T细胞分别与I类或II 类MHC分子复合时能识别胞内或胞外合成的抗原。巨噬细胞的功能是作为抗原呈递细胞 和释放IL-1，IL-1能促进辅助T细胞增殖。辅助T细胞释放干扰素γ和IL-2，它们一起 调节由巨噬细胞活化介导的延迟的超活性反应和由T细胞介导的免疫性。在器官移植中， 细胞毒T细胞破坏接触到的移植物细胞。
[0188]由于JAK激酶在T细胞的活化中扮演关键作用，因此这里所述的2，4-取代的嘧 啶二胺化合物可用于治疗和/或预防移植物排斥的许多方面，且尤其可用于治疗和/或预防 至少部分由T细胞加到的排斥反应，如HVGR或GVHR。2，4-取代的嘧啶二胺化合物也 可用于治疗和/或预防移植物受体，尤其是肾移植物受体的慢性排斥。
[0189]在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗T细胞介导的自身免疫性疾病的方 法，该方法包括给予患有这种自身免疫性疾病的患者有效治疗所述自身免疫性疾病的量的 化合物，其中所述化合物选自：如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS 登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)。在该方法的 某些实施方式中，所述自身免疫性疾病是多发性硬化(MS)、银屑病或斯耶格伦综合征。
[0190]采用这里所述的2，4-取代的嘧啶二胺化合物的疗法可单独施用，或者可与其它 常见免疫抑制疗法组合施用或作为其辅助，这些疗法例如有：巯基嘌呤，皮质类固醇类如 强的松、甲泼尼龙和泼尼龙，烷基化剂如环磷酰胺，神经钙蛋白抑制剂如环孢霉素、西罗 莫司和他克莫司，肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂如麦考酚酯、霉酚酸酯和硝基咪唑硫 嘌呤，以及设计用于抑制细胞免疫而保留受体的体液免疫反应的药剂，包括各种抗体(例 如，抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、单克隆抗-T细胞抗体(OKT3)) 和辐射。这些不同药剂可按照药物市售形式附带的处方信息中指明的它们的标准或常规剂 量使用(也可参见The Physician’s Desk Reference(医师案头参考)2006年版中的处方信息)， 其内容通过引用纳入本文。硫唑嘌呤目前以商品名AZASAN从赛利克斯制药有限公司 (Salix Pharmaceuticals，Inc.)获得；巯基嘌呤目前以商品名THOL从给特制药有限公司(Gate Pharmaceuticals，Inc.)获得；强的松和泼尼龙目前从罗克森实验室有限公司(Roxane Laboratories，Inc.)获得；甲泼尼龙目前从辉瑞公司(Pfizer)获得；西罗莫司(雷帕霉素)目前 以商品名RAPAMUNE从惠氏-阿耶斯特公司(Wyeth-Ayerst)获得；他克莫司目前以商品名 PROGRAF从藤泽公司(Fujisawa)获得；环孢霉素目前以商品名SANDIMMUNE从诺华公 司(Novartis)获得，并以GENGRAF从雅培公司(Abbott)获得；IMPDH抑制剂如霉酚酸酯 和麦考酚酸目前以商品名CELLCEPT从罗氏(Roche)获得，并以商品名MYFORTIC从诺 华公司(Novartis)获得；硫唑嘌呤目前以商品名IMURAN从葛兰素-史克公司(Glaxo Smith Kline)获得；抗体目前可以商品名ORTHOCLONE从奥多生物技术公司(Ortho Biotech)获 得，以商品名SIMULECT(巴利昔单抗)从诺华公司(Novartis)获得，以及以商品名 ZENAPAX(达珠单抗)从罗氏(Roche)获得。
[0191]在另一实施方式中，2，4-取代的嘧啶二胺化合物可与Syk激酶抑制剂组合给予 或作为其辅助。Syk激酶是一种酪氨酸激酶，已知其在Fcγ受体信号传导以及其它信号级 联放大中发挥关键作用，如涉及B细胞受体信号传导的那些(Tumer等，(2000)，Immunology Today 21：148-154)以及涉及中性白细胞中整联蛋白β(1)、β(2)和β(3)的那些(Mocsavi等， (2002)，Immunity 16：547-558)。例如，Syk激酶在肥大细胞中导致活化和随后释放引起 变应性攻击的多种化学介质的高亲和性IgE受体信号传导中发挥关键作用。然而，与帮助 调节参与延迟的或细胞介导的IV型超敏反应途径的JAK激酶不同，Syk激酶帮助调节参 与IgE-介导的立即I型超敏反应途径。影响Syk途径的某些化合物可以影响或不影响JAK 途径。
[0192]合适的Syk抑制性化合物描述于，例如，2003年1月31日提交的序列号 10/355,543(公开号2004/0029902)；WO 03/063794；2003年7月29日提交的序列号 10/631,029；WO 2004/014382；2004年7月30日提交的序列号10/903,263；2004年7月 30日提交的PCT/US2004/24716(WO005/016893)；2004年7月30日提交的序列号 10/903,870；2004年7月30日提交的PCT/US2004/24920；2004年11月24日提交的序列 号60/630,808；2005年1月19日提交的序列号60/645,424；和2005年2月18日提交的 序列号60/654,620，其内容通过引用纳入本文。文中描述的2，4-取代的嘧啶二胺和Syk抑 制性化合物可单独使用，或者可与一种或多种上述常规移植物排斥治疗方法组合使用。
[0193]在具体的实施方式中，2，4-取代的嘧啶二胺化合物可用于治疗或预防患者体内 的这些疾病，所述患者对于用Syk抑制性化合物治疗或对特定疾病的其它现有疗法之一一 开始就无反应(耐性)，或者变得无反应。可将2，4-取代的嘧啶二胺化合物与Syk抑制性化 合物一起给予对Syk化合物具有耐性或无反应的患者。可与2，4-取代的嘧啶二胺化合物一 起给予的合适的Syk抑制性化合物如上所述。
[0194]在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗T细胞介导的自身免疫性疾病的方 法，该方法包括给予患有这种自身免疫性疾病的患者有效治疗所述自身免疫性疾病量的化 合物，其中所述化合物选自：如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS 登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)，且所述化合 物与IC50范围至少为10μM的抑制Syk激酶的化合物组合给予或辅助该化合物。
[0195]在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防移植物受体中的同种异体移 植物排斥的方法，该方法包括给予移植物受体有效治疗或预防所述排斥的量的化合物，其 中所述化合物选自：如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录号 845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)。
[0196]在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防移植物受体中的同种异体移 植物排斥的方法，其中所述排斥是急性排斥，该方法包括给予移植物受体有效治疗或预防 所述排斥的量的化合物，其中所述化合物选自：如本文所述的本发明的化合物以及表XI 中的化合物(CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号 841290-41-3)。
[0197]在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防移植物受体中的同种异体移 植物排斥的方法，其中所述排斥是慢性排斥，该方法包括给予移植物受体有效治疗或预防 所述排斥的量的化合物，其中所述化合物选自：如本文所述的本发明的化合物以及表XI 中的化合物(CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号 841290-41-3)。
[0198]在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防移植物受体中的同种异体移 植物排斥的方法，其中所述排斥由HVGR或GVHR介导，该方法包括给予移植物受体有 效治疗或预防所述排斥的量的化合物，其中所述化合物选自：如本文所述的本发明的化合 物以及表XI中的化合物(CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录 号841290-41-3)。
[0199]在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防移植物受体中的同种异体移 植物排斥的方法，其中所述同种异体移植物选自肾脏、心脏、肝脏或肺，该方法包括给予 移植物受体有效治疗或预防所述排斥的量的化合物，其中所述化合物选自：如本文所述的 本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4 和CAS登录号841290-41-3)。
[0200]在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防移植物受体中的同种异体移 植物排斥的方法，其中所述同种异体移植物选自肾脏、心脏、肝脏或肺，该方法包括给予 移植物受体有效治疗或预防所述排斥的量的化合物，其中所述化合物选自：如本文所述的 本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4 和CAS登录号841290-41-3)，其中所述化合物与另一种免疫抑制剂组合给予或辅助另一 种免疫抑制剂。
[0201]在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防移植物受体中的同种异体移 植物排斥的方法，其中所述同种异体移植物选自肾脏、心脏、肝脏或肺，该方法包括给予 移植物受体有效治疗或预防所述排斥的量的化合物，其中所述化合物选自：如本文所述的 本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4 和CAS登录号841290-41-3)，其中所述化合物与另一种免疫抑制剂组合给予或辅助另一 种免疫抑制剂，其中所述免疫抑制剂选自：环孢霉素、他克莫司、西罗莫司、IMPDH抑 制剂、麦考酚酯、霉酚酸酯、抗-T细胞抗体和OKT3。
[0202]这里所述的2，4-取代的嘧啶二胺化合物是IL-4信号传导的细胞因子调节剂。其 结果是，2，4-取代的嘧啶二胺化合物可减缓对I型超敏反应的应答。因此，在具体的实施 方式中，2，4-取代的嘧啶二胺化合物可用于预防性地处理这种反应，因此可预防性地处理 与这种超敏反应(例如，变态反应)相关、由其介导或造成的疾病。例如，变态反应患者可 在预计接触变应原之前摄入一种或多种这里所述的JAK选择性化合物以延迟变应性反应 的发作或进展，或者完全消除这种反应。
[0203]当用于治疗或预防这种疾病时，2，4-取代的嘧啶二胺化合物可单独给予、作为 一种或多种2，4-取代的嘧啶二胺化合物的混合物给予、或者与用于治疗这种疾病和/或这 种疾病相关症状的其它药物混合或组合给予。2，4-取代的嘧啶二胺化合物也可与用于治疗 其它病症或疾病的药物混合或组合给予，所述药物包括例如类固醇、膜稳定剂、5-脂氧化 酶(5LO)抑制剂、白三烯合成和受体抑制剂、IgE同种型开关或IgE合成抑制剂、IgG同种 型开关或IgG合成抑制剂、β-激动药、类胰蛋白酶抑制剂、阿斯匹林、环加氧酶(COX)抑 制剂、氨甲喋呤、抗-TNF药、瑞涂辛(retuxin)、PD4抑制剂、p38抑制剂、PDE4抑制剂 和抗组胺药。2，4-取代的嘧啶二胺化合物本身可以前药形式给予，或者作为包含活性化合 物或前药的药物组合物给予。
[0204]在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防IV型超敏反应的方法，该 方法包括给予对象有效治疗或预防所述超敏反应的量的化合物，其中所述化合物选自：如 本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录号845817-97-2、CAS登录号 841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)。
[0205]在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防IV型超敏反应的方法，该 方法是治疗性或预防性的，其包括给予对象有效治疗或预防所述超敏反应的量的化合物， 其中所述化合物选自：如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录号 845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)，且所述化合物在接 触变应原之前给予。
[0206]在另一实施方式中，本发明提供了一种抑制JAK3激酶在其中发挥作用的信号 转导级联的方法，该方法包括使表达参与这种信号级联放大的受体的细胞接触一种化合 物，其中所述化合物选自：如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录 号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)。
[0207]在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防JAK激酶介导的疾病的方 法，该方法包括给予对象有效治疗或预防JAK激酶介导的疾病的量的化合物，其中所述 化合物选自：如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录号 845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)。
[0208]在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防JAK激酶介导的疾病的方 法，其中所述JAK介导的疾病是HVGR或GVHR，该方法包括给予对象有效治疗或预防 JAK激酶介导的疾病的量的化合物，其中所述化合物选自：如本文所述的本发明的化合 物以及表XI中的化合物(CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录 号841290-41-3)。
[0209]在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防JAK激酶介导的疾病的方 法，其中所述JAK介导的疾病是急性同种异体移植物排斥，该方法包括给予对象有效治 疗或预防JAK激酶介导的疾病的量的化合物，其中所述化合物选自：如本文所述的本发 明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和 CAS登录号841290-41-3)。
[0210]在另一实施方式中，本发明提供了一种治疗或预防JAK激酶介导的疾病的方 法，其中所述JAK介导的疾病是慢性同种异体移植物排斥，该方法包括给予对象有效治 疗或预防JAK激酶介导的疾病的量的化合物，其中所述化合物选自：如本文所述的本发 明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和 CAS登录号841290-41-3)。
[0211]本发明的活性化合物通常抑制JAK/Stat途径。可在体外或体内评价特定化合物 作为JAK激酶抑制剂的活性。一些实施方式中，可通过细胞试验检测特定化合物的活性。 合适的试验包括确定JAK激酶抑制磷酸化活性或ATP酶活性的试验。因此，如果某化合 物以约20μM或更低的IC50抑制JAK激酶的磷酸化或ART酶活性，则可说该化合物能抑 制JAK激酶活性。
[0212]测定这种抑制作用的一种方法是检测2，4-取代的嘧啶二胺化合物对上调基因产 物上游的作用。在Ramos/IL4试验中，用细胞因子白介素-4(IL-4)刺激B细胞导致JAK家 族激酶JAK1和JAK3被磷酸化从而激活JAK/Stat途径，这又造成转录因子Stat-6被磷酸 化和激活。被活化的Stat-6上调的一个基因是低亲和性IgE受体CD23。为研究抑制剂(例 如，这里所述的2，4-取代的嘧啶二胺化合物)对JAK1和JAK3激酶的作用，用人IL-4刺激 人Ramos B细胞。刺激20-24小时后对细胞进行染色以了解CD23的上调并用流式细胞术 (FACS)进行分析。与对照条件相比，出现的CD23的量减少表明测试化合物主动抑制JAK 激酶途径。这种类型的一种示例性的试验将在实施例41中更加详细地描述。
[0213]可通过检测这里所述的2，4-取代的嘧啶二胺化合物对初级人T细胞增殖反应的 影响来进一步表征本发明的活性化合物的活性。在该试验中，初级人T细胞来自外周血 并用T细胞受体和CD28刺激以预先激活，它们在培养时响应细胞因子白介素-2(IL-2)而 增殖。这种增殖反应依赖于能磷酸化并激活转录因子Stat-5的JAK1和JAK3酪氨酸激酶 的活化。在存在IL-2时将初级人T细胞与2，4-取代的嘧啶二胺化合物一起培育72小时， 在试验终点测定胞内ATP浓度以评价细胞生存力。与对照条件相比细胞增殖减少表明JAK 激酶途径被抑制。这种类型的一个示例性的试验更加详细地描述于实施例42。
[0214]通过检测这里所述的2，4-取代的嘧啶二胺化合物对A549肺上皮细胞和U937 细胞的影响可进一步表征本发明化合物的活性。A549肺上皮细胞和U937细胞响应各种 不同刺激而上调ICAM-1(CD54)的表面表达。因此，以ICAM-1表达作为读数可评价测试 化合物对相同细胞类型中不同信号传导途径的影响。用IL-1β刺激活化IL-1β受体进而激 活TRAF6/NFκB途径导致ICAM-1被上调。IFNγ诱导JAK1/JAK2途径被激活从而上调 ICAM-1。可根据化合物的剂量曲线通过流式细胞术量化ICAM-1的上调并计算EC50值。 这种类型的一个示例性的试验更加详细描述于实施例43和44。
[0215]本文所述的活性化合物通常以约1mM或更低的IC50抑制JAK激酶途径，所述 IC50值用本文所述试验测定。当然，熟练的技术人员将了解，具有较低IC50，例如100μM、 75μM、50μM、40μM、30μM、20μM、15μM、10μM、5μM、1μM、500nM、100nM、 10nM、1nM或更低的化合物在治疗应用中可能更加有用。当要求对特定细胞类型具有活 性时，可用所需细胞类型检测该化合物的活性并进行反向筛选以得到对其它细胞类型缺乏 活性的化合物。这种反向筛选中所需的“无活性”程度，或者活性与无活性的所需比例根 据情况不同是可以改变的，并可由用户选择。
[0216]2，4-取代的嘧啶二胺活性化合物还通常抑制B细胞中IL-4刺激的CD23的表达， 其IC50约为20μM或更低，通常约为10μM、1μM、500nM、100nM、10nM、1nM或 更低。可采用的一种合适的试验是实施例41“检测IL-4刺激的Ramos B细胞系的试验” 中描述的试验。在某些实施方式中，活性2，4-取代的嘧啶二胺化合物在实施例41所述试 验中的IC50为小于或等于5μM、大于5μM但小于20μM、大于20μM、或者大于20μM 但小于50μM。
[0217]此外，2，4-取代的嘧啶二胺活性化合物还通常抑制人初级T细胞的活性，其IC50 约为20μM或更低，通常约为10μM、1μM、500nM、100nM、10nM、1nM或更低。 可用分离的人初级T细胞采用标准体外试验测定针对人初级T细胞的IC50。可采用的一 种合适的试验是实施例42“受IL-2刺激的初级人T细胞增殖试验”中描述的试验。在某些 实施方式中，活性2，4-取代的嘧啶二胺化合物在实施例42所述试验中的IC50为小于或等 于5μM、大于5μM但小于20μM、大于20μM、或者大于20μM但小于50μM。
[0218]2，4-取代的嘧啶二胺活性化合物还通常抑制U937或A549细胞中由于接触IFNγ 而诱导的ICAM1(CD54)的表达，其IC50约为20μM或更低，通常约为10μM、1μM、500 nM、100nM、10nM、1nM或更低。可用分离的A549或U937细胞系利用功能性细胞试 验测定IFNγ刺激的细胞中针对ICAM(CD54)表达的IC50。可采用的合适的试验分别是实 施例43“受IFNγ刺激的A549上皮细胞系”或实施例44“U937IFNγICAM1 FACS试验”中描 述的试验。在某些实施方式中，实施例43或实施例44描述了在试验中的IC50小于或等于 20μM、大于20μM、大于20μM但小于50μM的活性2，4-取代的嘧啶二胺化合物。E.本发明的药物组合物
[0219]含有这里所述的2，4-取代的嘧啶二胺化合物(或其前药)的药物组合物可以通过 传统的混合、消溶、粒化、做成糖衣丸、研磨、乳化、形成胶囊、诱捕或冻干的过程进行 生产。这些组合物可以以传统的方式使用一种或多种生理上可接受的载体、稀释剂、赋形 剂或有助于将活性化合物处理成制药中可使用的制剂的辅助剂调配出来。
[0220]2，4-取代的嘧啶二胺化合物或前药可被制成药物组合物本身，或者制成水合物、 溶剂合物或药学上可接受的盐的形式，如本文所述。通常，这种盐比相应的游离酸和碱更 易溶于水溶液，但也可制成溶解度低于相应的游离酸和碱的盐。
[0221]一实施方式中，本发明提供的药物制剂包含一种化合物或其前药以及至少一种 药学上可接受的赋形剂、稀释剂、防腐剂或稳定剂或者它们的混合物，所述化合物选自： 如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登录号845817-97-2、CAS登录 号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)。
[0222]在另一实施方式中，可实践该方法作为治疗这里所述症状的治疗方法。因此， 在具体的实施方式中，2，4-取代的嘧啶二胺化合物(以及这里所述的各种形式，包括含有该 化合物(以各种形式)的药物制剂)可用于治疗动物对象，包括人类中的这里所述的症状。该 方法通常包括给予所述对象有效治疗所述症状的量的本发明的化合物或其盐、前药、水合 物或N-氧化物。一实施方式中，所述对象为哺乳动物，其中包括但不限于牛、马、猫、 犬、啮齿类或灵长类。在另一实施方式中，所述对象为人。
[0223]所述化合物可以各种制剂和剂型提供。所述化合物可以药学上可接受的形式提 供，其中包括可将所述化合物或前药配制成药物组合物本身或者为水合物、溶剂合物、 N-氧化物或药学上可接受的盐的形式，如本文所述。通常，这种盐比相应的游离酸和碱 更易溶于水溶液，但是也可能形成比在相应的游离酸和碱中的溶解度差的盐。应理解，在 制剂讨论当中提及化合物、2，4-取代的嘧啶二胺化合物或“活性”时，精通本领域的技术人 员应该理解，在合适时还包括2，4-取代的嘧啶二胺化合物前药的制剂。
[0224]一实施方式中，所述化合物以药学上可接受的无毒盐提供，如上所述。合适的 本发明化合物的药学上可接受的盐包括由盐酸、富马酸、对甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、 乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸形成的酸加成盐。胺基的盐还包括季铵盐，其中氨基 氮原子携带有合适的有机基团，如烷基、烯基、炔基或芳烷基部分。此外，当本发明的化 合物携带酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可包括金属的盐，如碱金属盐，例如钠 盐或钾盐；以及碱土金属盐，例如钙盐和镁盐。
[0225]可由常规方法形成本发明的药学上可接受的盐，例如在所述盐无法溶解的溶剂 或介质中或在诸如水的溶剂中使产物的游离碱形式与一个或多个当量的合适的酸反应，然 后在真空下或通过冷冻干燥或在合适的离子交换树脂上使现有的盐的阴离子与另一种阴 离子交换以除去溶剂。
[0226]本发明包括2，4-取代的嘧啶二胺化合物及其盐的溶剂合物，例如水合物。
[0227]2，4-取代的嘧啶二胺化合物可具有一个或多个不对称中心，因此可相应地以对 映体和非对映异构体存在。应理解，所有这种异构体以及它们的混合物都包含在本发明范 围内。
[0228]2，4-取代的嘧啶二胺化合物可通过口服、肠胃外(例如，肌内、腹膜内、静脉内、 ICV、脑池内注射或灌输、皮下注射、或移植)、通过吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下、 尿道(例如尿道栓剂)或局部给药途径(例如，凝胶、软膏、乳膏、气雾剂等)给予，并可被 单独或一起制成含有适合各种给药途径的药学上可接受的常规无毒运载体、佐剂、赋形剂 和载体的合适的剂量单位制剂。除了能治疗温血动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、 猴等，本发明的化合物可有效用于人类。
[0229]用于给予2，4-取代的嘧啶二胺化合物的药物组合物通常可以剂量单位形式存在 并可通过任何制药领域熟知的方法来制造。例如，可将活性成分与液体载体或细分的固体 载体或这两者均匀并充分混合，然后如果需要的话使产品成形成为所需制剂，从而制造药 物组合物。药物组合物中活性目标化合物的含量足以产生所需治疗效果。例如，本发明的 药物组合物实质上可以采用适合任何一种给药方式的形式，包括，如局部、眼、口服、含 服、系统性、鼻、注射、皮肤、直肠、阴道给药方式等等，或者是适合吸入或吹入给药的 形式。
[0230]对于局部使用，所述JAK选择性化合物或前药可被制成本领域熟知的溶液、凝 胶、软膏、乳膏、悬浮液等等。
[0231]全身性剂型包括那些为注射用(如皮下、静脉内、肌内、鞘内或腹膜内注射)设 计的剂型，以及那些为透皮、透粘膜口服或肺部给药设计的剂型。
[0232]有用的可注射制剂包括水性或油性载体中活性化合物的无菌悬浮液、溶液或乳 剂。所述组合物也可以包括调配剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。注射用剂型可以是 单位剂量的形式，如安瓿或多剂量容器的形式，并可以包含其他防腐剂。
[0233]或者，注射用剂型可以以粉末的形式提供，用于使用前与适当的载体重构，所 述载体包括但不限于：无菌的无热原水、缓冲液、葡萄糖溶液等等。最后，所述活性化合 物可采用任何本领域已知的技术(如冻干)干燥，并在使用前重构。
[0234]对于透粘膜给药，在该剂型中使用适合透过这个屏障的渗透剂。这样的渗透剂 是本领域内已知的。
[0235]对于口服给药，药物组合物可采取如锭剂、药片或胶囊的形式，这些是通过传 统的方式，用制药学上可接受的赋形剂如粘合剂(预糊化玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或者 羟丙基甲基纤维素)；填充剂(如乳糖，微晶纤维素或磷酸氢钙)；滑润剂(如硬脂酸镁、滑 石粉或硅石粉)；分解剂(如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；润湿剂(如十二烷醇硫酸钠)来 制备的。所述片剂可以通过本领域内熟知的方法，用例如糖、薄膜或肠衣包被。此外，以 适合口服的形式出现的含有2，4-取代的嘧啶二胺作为活性成分或其前药的药物组合物还 包括，例如，含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、 或者糖浆剂或酏剂。可按照本领域已知的任何制造药物组合物的方法来制备供口服的组合 物，且这种组合物可含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、染色剂或防腐剂的试剂以提供 美观且可口的药物制品。片剂中含有活性成分(包括前药)和适合制造片剂的药学上可接受 的无毒赋形剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙 或磷酸钠；颗粒剂和分散剂(例如，玉米淀粉或海藻酸)；粘合剂(例如，淀粉、明胶或阿拉 伯胶)；以及润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。所述片剂可以是未包衣的或者可用 已知方法包衣以延迟在胃肠道内的崩解和吸收从而在较长时间内提供缓释作用。例如，可 采用延时材料如甘油单硬脂酸酯甘油二硬脂酸酯。也可采用美国专利号4,256,108； 4,166,452；和4,265,874中描述的技术对它们进行包衣以形成缓释渗透治疗药片。本发明 的药物组合物也可采取水包油乳剂的形式。
[0236]用于口服给药的液体制剂可以采取如酏剂、溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者 可以以干燥产物的形式存在，使用与水或其他合适的载体重构。这种液体制剂可以通过传 统的方法，用药学上可接受的添加剂如悬浮剂(如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或硬化食 用脂肪)；乳化剂(卵磷脂或阿拉伯树胶)；非水载体(如杏仁油、油脂、普通酒精、 cremophoreTM或者分馏的植物油)；防腐剂(如甲基或丙基-对羟基安息香酸或山梨酸)来制 备。该组合物也可按需含有缓冲盐、防腐剂、调味剂、色素和甜味剂。
[0237]众所周知，可适当配制口服给药的制剂以实现活性化合物或前药的可控释放。
[0238]用于含服给药的组合物可以采取传统形式的片剂或锭剂形式。
[0239]对于直肠和阴道给药路径，所述活性化合物可被制备成含有传统栓剂碱如可可 脂或其他甘油酯的溶液(为了灌肠剂的持久)栓剂或软膏剂型。
[0240]对于鼻给药或通过吸入或吹入给药，所述活性化合物或前药可以通过使用适当 压缩气体(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟碳化合物、二氧化碳或其他 气体)从加压袋或喷雾器中以气雾喷射的方式很方便地递送。在加压气雾的情况下，剂量 单位可以通过提供释放计量量的阀来确定。在吸入器或吹药器中使用的胶囊和药筒(如由 凝胶组成的胶囊和药筒)可以配制成含有所述化合物和适当的粉末基础物(如乳糖或淀粉) 的粉末混合物的剂型。
[0241]所述药物组合物也可以是水性或油性的无菌可注射悬浮液的形式。可采用上述 那些合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂按照本领域已知的方法来制备这种悬浮液。无菌可 注射制品还可以是用肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂调配的无菌可注射溶液或悬浮液。 可采用的可接受的载体和溶剂有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。2，4-取代的嘧啶二胺化 合物也可以栓剂形式施用以通过直肠或尿道给予药物。在具体的实施方式中，所述化合物 可被制成尿道栓剂，例如用于处理尤其是男性的生育疾病，如治疗睾丸机能障碍。
[0242]根据本发明，2，4-取代的嘧啶二胺化合物可用于制造组合物或药物，其中包括 适合直肠或尿道给药的药物。本发明还涉及制造包括栓剂在内的适合尿道或直肠给药形式 的含有2，4-取代的嘧啶二胺化合物的组合物的方法。
[0243]对于局部应用，可采用含有2，4-取代的嘧啶二胺化合物的乳膏、软膏、胶冻剂、 凝胶剂、溶液或悬浮液。在某些实施方式中，可将2，4-取代的嘧啶二胺化合物与聚乙二醇 (PEG)一起制成适合局部给药的形式。这些制剂可任选含有其它药学上可接受的成份，如 稀释剂、稳定剂和/或佐剂。在具体的实施方式中，局部制剂的形式适合治疗应变性症状 和/或皮肤症状，其中包括银屑病、接触性皮炎和特应性皮炎。
[0244]根据本发明，2，4-取代的嘧啶二胺化合物可用于制造组合物或药物，其中包括 适合局部施用的药物。本发明还涉及制造适合局部给药形式的含有2，4-取代的嘧啶二胺化 合物的组合物的方法。
[0245]根据本发明，也可通过本领域已知的任何吸入装置和方法递送2，4-取代的嘧啶 二胺化合物，其中包括例如：美国专利号6,241,969；美国专利号6,060,069；美国专利号 6,238,647；美国专利号6,335,316；美国专利号5,364,838；美国专利号5,672,581； WO96/32149；WO95/24183；美国专利号5,654,007；美国专利号5,404,871；美国专利号 5,672,581；美国专利号5,743,250；美国专利号5,419,315；美国专利号5,558,085； WO98/33480；美国专利号5,364,833；美国专利号5,320,094；美国专利号5,780,014；美 国专利号5,658,878；5,518,998；5,506,203；美国专利号5,661，130；美国专利号5,655,523； 美国专利号5,645,051；美国专利号5,622,166；美国专利号5,577,497；美国专利号5,492,112； 美国专利号5,327,883；美国专利号5,277,195；美国专利申请号20010041190；美国专利 申请号20020006901；和美国专利申请号20020034477。
[0246]可用于施用2，4-取代的嘧啶二胺化合物的特定例子的装置包括本领域熟知的那 些，如定量吸入器、液体喷雾器、干粉吸入器、喷雾器、热蒸发器等。用于施用特定2，4- 取代的嘧啶二胺化合物的其它合适技术包括电动烟雾发生器。
[0247]此外，吸入装置优选是实用的、易于使用、足够小以便于携带、能够提供多次 剂量并且是耐用的。市售吸入装置的一些具体例子是：Turbohaler(埃斯特公司(Astra)， Wilmington，DE)、Rotahaler(葛兰素(Glaxo)，Research Triangle Park，NC)、Diskus(葛兰 素(Glaxo)、Research Triangle Park，NC)、Ultravent喷雾器(麦林科罗特公司(Mallinckrodt))、 Acorn II喷雾器(马科斯特医疗产品公司(Marquest Medical Products)，Totowa，NJ)、喘乐 宁定量吸入器(葛兰素(Glaxo)，Research Triangle Park，NC)等等。一实施方式中，2，4-取 代的嘧啶二胺化合物是通过干粉吸入器或喷雾器递送的。
[0248]那些精通本领域的技术人员将了解，2，4-取代的嘧啶二胺化合物的剂型、递送 的制剂量以及给予单次剂量的持续时间取决于所采用的吸入装置的类型以及其它因素。对 于一些气溶胶递送系统如喷雾器而言，给药频率以及激活该系统的时间长度将取决于气溶 胶中2，4-取代的嘧啶二胺化合物的浓度。例如，给药时间较短则可在喷雾器溶液中采用较 高浓度的2，4-取代的嘧啶二胺化合物。诸如定量吸入器的装置可产生较高的气溶胶浓度， 因此在一些实施方式中可在较短时间内操作以递送所需量的2，4-取代的嘧啶二胺化合物。 诸如干粉吸入器的装置能递送活性药剂直到给定量的药剂被排出该装置。在这种类型的吸 入器中，给定量粉末中2，4-取代的嘧啶二胺化合物的量决定了一次给药递送的剂量。选择 2，4-取代的嘧啶二胺的剂型以得到所选吸入装置所需的粒度。
[0249]用于干粉吸入器的2，4-取代的嘧啶二胺化合物的剂型通常包括含有2，4-取代的 嘧啶二胺化合物的细分的干粉，但该粉末中也可包含填料、缓冲剂、载体、赋形剂、其它 添加剂等。2，4-取代的嘧啶二胺化合物干粉制剂中可包含添加剂，例如，以便按照从特定 粉末吸入器送药的要求稀释粉末、以便利于制剂的加工、以便提供对制剂有利的粉末特性、 以便有助于粉末从吸入装置分散、以便稳定制剂(例如，抗氧化剂或缓冲剂)、以便为制剂 提供味道，等等。典型的添加剂包括单糖、二糖和多糖；糖醇和其它多元醇，如乳糖、葡 萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、木糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇、淀粉或其混合物；表 面活性剂，如山梨醇、二磷脂酰胆碱或卵磷脂；等等。
[0250]本发明还涉及适合通过吸入给药的含有2，4-取代的嘧啶二胺化合物的药物组合 物。根据本发明，2，4-取代的嘧啶二胺化合物可用于制造组合物或药物，包括适合通过吸 入给药的药物。本发明还涉及制造适合给药、包括通过吸入给药形式的含有2，4-取代的嘧 啶二胺化合物的组合物的方法。例如，可采用常规技术通过多种途径制造干粉制剂，这些 技术描述于例如上述任何公开文献(其内容通过引用纳入本文)以及例如Baker等的美国专 利号5,700,904(其完整内容通过引用纳入本文)。通过微粒化、研磨等方法可获得在下呼吸 道有最大沉积的粒度范围。在合适pH下将2，4-取代的嘧啶二胺化合物溶于含有缓冲剂或 其它赋形剂的合适溶剂，如水，可制得液体制剂。
[0251]含有这里所述的2，4-取代的嘧啶二胺化合物(或其前药)的药物组合物可以通过 传统的混合、消溶、粒化、做成糖衣丸、研磨、乳化、形成胶囊、诱捕或冻干的过程进行 生产。这些组合物可以以传统的方式使用一种或多种生理上可接受的载体、稀释剂、赋形 剂或有助于将活性化合物处理成制药中可使用的制剂的辅助剂调配出来。
[0252]对于眼给药，2，4-取代的嘧啶二胺化合物或前药可以是适合眼用的溶液、乳液、 悬浮液等的剂型。本领域内已知各种适合将化合物对眼给药的载体。具体的非限制性例子 描述于美国专利号6,261,547；美国专利号6,197,934；美国专利号6,056,950；美国专利号 5,800,807；美国专利号5,776,445；美国专利号5,698,219；美国专利号5,521,222；美国专 利号5,403,841；美国专利号5,077,033；美国专利号4,882,150；和美国专利号4,738,851。
[0253]对于缓释投药，2，4-取代的嘧啶二胺化合物或前药可以配制成作为储备制剂通 过植入或肌内注射给药的剂型。所述活性成分可以与合适的聚合或疏水材料(如在可接受 的油中以乳剂形式)或离子交换树脂配制剂型，或是低溶解性的衍生物形式(如低溶解性 盐)。或者，可以利用透皮投药系统，它被制成用于透皮吸收的缓慢释放所述活性化合物 的具有粘性的盘或片。最后，可以使用渗透加强剂提高活性化合物穿过皮肤的渗透性能。 合适的透皮贴描述于例如美国专利号5,407,713；美国专利号5,352,456；美国专利号 5,332,213；美国专利号5,336,168；美国专利号5,290,561；美国专利号5,254,346；美国专 利号5,164,189；美国专利号5,163,899；美国专利号5,088,977；美国专利号5,087,240；美 国专利号5,008,110；和美国专利号4,921,475。
[0254]或者，也可以使用其他药物传输系统。脂质体和乳剂是熟知的可以用于递送活 性化合物或前药的递送载体的例子。虽然通常以较高的毒性为代价，也可以使用某些有机 溶剂如二甲亚砜(DMSO)。
[0255]如果需要，所述药物组合物可以存在于在可以包含一个或多个含有活性化合物 的单位剂量的包装或分配器中。所述包装可以例如由金属或塑料薄片组成，如水泡眼包装。 所述包装或分配器可以带有服用说明。
[0256]这里所述的2，4-取代的嘧啶二胺化合物或前药或者其组合物将通常以有效达到 所需结果的量使用，例如有效治疗或预防要处理的特定症状的量。可治疗性给予所述化合 物以实现治疗益处，或者预防性给予所述化合物以实现预防益处。治疗益处是指根除或改 善正在被治疗的疾病的潜在病症，和/或根除或改善一个或更多伴随潜在疾病的症状，使 得患者报告感觉或症状好转，尽管患者可能仍然受到潜在疾病的折磨。例如，用一种化合 物对患有变态反应的患者给药，不仅当应变反应根除或改善时，而且当患者声称在接触变 应原后与变态反应有关的症状的严重性或持续时间减轻时，所述给药提供了治疗益处。另 一个例子是，对哮喘的治疗益处包括在哮喘发作后呼吸状况改善或者发生哮喘的频率或严 重性降低。另一个具体的例子是，对移植物排斥的治疗益处包括能够减轻急性排斥事件， 如HVGR或GVHR，或者能够延长急性排斥事件发作和/或慢性排斥发作之间的间隔期。 治疗益处还包括暂停或减慢疾病的进展而无论是否实现了改善。
[0257]化合物的用量取决于多种因素，包括如所要治疗具体症状、给药模式、所要治 疗的症状的严重程度以及病人的年龄和体重，具体活性化合物的生物利用度等等。如何确 定有效剂量是精通本领域的技术人员熟知的。
[0258]精通本领域的技术人员已知2，4-取代的嘧啶二胺化合物的优选剂量将取决于被 治疗个体的年龄、体重、一般健康和症状的严重性。剂量还必须适应个体的性别和/或当 通过吸入给药时适应个体的肺容量。也可为患有一种以上症状的个体或那些具有会影响肺 容量和正常呼吸能力的其它症状(如肺气肿、支气管炎、肺炎、呼吸道感染等)的个体定制 剂量。化合物或其前药的剂量及给药频率还将取决于该化合物是否被制成用于治疗症状的 急性事件或用于预防性处理疾病。例如，应变性症状(包括变态反应相关的哮喘)的急性事 件、移植物排斥等。熟练的技术人员将能够确定用于特定个体的最佳剂量。
[0259]在预防性给药中，该化合物可被给予有发生上述症状之一的风险的患者。例如， 如果不知道患者是否对特定药物过敏，则可在施用该药之前给予所述化合物以避免或减轻 对药物的过敏反应。或者，可采用预防性给药以避免被诊断有潜在疾病的患者产生症状。 例如，可在变态反应患者接触变应原之前给予该化合物。也可将该化合物预防性地给予反 复接触已知会造成上述疾病之一的试剂的健康个体以预防该病的发生。例如，可将化合物 给予反复接触已知会诱导变态反应的应变原如乳胶健康个体，以便预防该个体发生变态反 应。或者，可以在参与引发哮喘的活动之前将化合物给予哮喘患者以减轻或完全避免哮喘 症状的严重性。
[0260]在移植物排斥中，该化合物可被给予未发生急性排斥反应的患者以避免发生排 斥，和/或在出现慢性排斥临床适应证之前给予。
[0261]所给予的化合物的量取决于多种因素，包括如所要治疗具体症状、给药模式、 所需收益是否是预防性或治疗性、所要治疗的症状的严重程度以及病人的年龄和体重、具 体活性化合物的生物利用度等等。如何确定有效剂量是精通本领域的技术人员熟知的。
[0262]有效剂量开始可从体外试验估算。例如，用于动物的初始剂量可以是使活性化 合物的循环血液或血浆浓度达到或超过体外试验中测得的特定化合物的IC50。考虑到特定 化合物的生物利用度，计算达到这种循环血液或血浆浓度的循环剂量是熟练的技术人员熟 知的。为得到指导，读者可参考Goodman和Gilman的The Pharmaceutical Basis of Therapeutics(治疗的药物基础)，最新版本，Pagamonon Press，第1章第1-46页Fingl和 Woodbury写的General Principles(一般原则)及其中引用的参考文献。
[0263]初始剂量也可从体内数据如动物模型估算。用于测试化合物治疗或预防上述各 种疾病的功效的动物模型是本领域熟知的。超敏反应或变态反应的合适动物模型描述于 Foster，1995，Allergy 50(增刊21)：6-9，讨论34-38和Tumas等，2001，J.Allergy Clin.Immunol. 107(6)：1025-1033。过敏性鼻炎的合适动物模型描述于Szelenyi等，2000， Arzneimittelforschung 50(11)：1037-42；Kawaguchi等，1994，Clin.Exp.Allergy 24(3)：238-244 和Sugimoto等，2000，Immunopharmacology 48(1)：1-7。过敏性结膜炎的合适动物模型 描述于Carreras等，1993，Br.J.Ophthalmol.77(8)：509-514；Saiga等，1992，Ophthalmic Res.24(1)：45-50；和Kunert等，2001，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42(11)：2483-2489。 系统性肥大细胞增多症的合适动物模型描述于O′Keefe等，1987，J.Vet.Intern.Med.1(2)： 75-80和Bean-Knudsen等，1989，Vet.Pathol.26(1)：90-92。超IgE综合征的合适动物模 型描述于Claman等，1990，Clin.Immunol.Immunopathol.56(1)：46-53。B细胞淋巴瘤的 合适动物模型描述于Hough等，1998，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：13853-13858和Hakim 等，1996，J.Immunol.157(12)：5503-5511。特应性疾病如特应性皮炎、特应性湿疹和特 应性哮喘的合适动物模型描述于Chan等，2001，J.Invest.Dermatol.117(4)：977-983和 Suto等，1999，Int.Arch.Allergy Immunol.120(增刊1)：70-75。移植物排斥的合适动物模 型如HVGR模型描述于O’Shea等，(2004)，Nature Reviews Drug Discovery 3：555-564； Cetkovic-Curlje & Tibbles，(2004)，Current Pharmaceutical Design 10：1767-1784；和 Chengelian等，(2003)，Science 302：875-878。一般技术人员通常可根据这种信息确定适 合对人给药的剂量。
[0264]剂量范围通常为约0.0001mg/kg/天、0.001mg/kg/天或0.01mg/kg/天到约100 mg/kg/天，但可以更高或更低，这除了其他因素以外，取决于化合物的活性、其生物利用 度、给药模式以及上述各种其它因素。可根据个人调节剂量和间隔以提供足以维持治疗或 预防效果的化合物的血浆水平。例如，化合物可每周给予一次、每周给予若干次(例如每 两天一次)、每天一次或每天多次，这除了其他因素以外，取决于给药模式、所治疗的具 体病症以及处方医生的判断。当局部给药或选择性摄入时，如局部给药时，活性化合物的 有效局部浓度可能与血浆浓度无关。熟练的技术人员不需要过度实验就能够最佳化有效的 局部剂量。
[0265]优选地，该化合物将提供治疗或预防益处而不会造成实质性毒性。化合物的毒 性可用标准药学程序确定。毒性效应和治疗(或预防)效果的剂量比是治疗指数。优选具有 高治疗指数的化合物。
[0266]上面与2，4-取代的嘧啶二胺化合物剂量需求有关的描述与前药的所需剂量有 关，了解这一点之后，对于熟练技术人员显而易见的是，所施用的前药的量还将取决于各 种因素，其中包括例如特定前药的生物利用度、所选给药途径下转化成活性药物化合物的 转化率和效率。如何确定具体应用和给药模式下前药的有效剂量是精通本领域的技术人员 熟知的。
[0267]有效剂量开始可从体外活性和代谢试验估算。例如，用于动物的前药的初始剂 量可以是使代谢物活性化合物的循环血液或血浆浓度达到或超过体外试验中测得的特定 化合物的IC50，所述体外试验如体外CHMC或BMMC以及以下文献中描述的其它体外试 验：2003年1月31日提交的美国申请序列号10/355,543(US2004/0029902A1)，2003年1 月31日提交的国际申请序列号PCT/US03/03022(WO 03/063794)，2003年7月29日提交 的美国申请序列号10/631,029，国际申请序列号PCT/US03/24087(WO2004/014382)，2004 年7月30日提交的美国申请序列号10/903,263(US2005/0234049)，以及国际申请序列号 PCT/US2004/24716(WO005/016893)。考虑到特定化合物的生物利用度，计算达到这种循 环血液或血浆浓度的循环剂量是熟练的技术人员熟知的。为得到指导，读者可参考 Goodman和Gilman的The Pharmaceutical Basis of Therapeutics(治疗的药物基础)，最新版 本，Pagamonon Press，第1章第1-46页Fingl和Woodbury写的General Principles(一般原 则)及其中引用的参考文献。
[0268]还提供了用于给予2，4-取代的嘧啶二胺、其前药或含有该化合物的药物制剂的 药盒，该药盒中可装有一次剂量量的至少一种2，4-取代的嘧啶二胺或含有至少一种本文所 述2，4-取代的嘧啶二胺的组合物。药盒中还可包括合适的包装和/或化合物的使用说明。 药盒中还可包括至少一种2，4-取代的嘧啶二胺或含有至少一种2，4-取代的嘧啶二胺的组合 物的递送装置，如吸入器，喷雾分配器(例如鼻腔喷雾)，注射用针筒或者胶囊、片剂、栓 剂的压缩包装，或者本文所述的其它装置。
[0269]此外，本发明的化合物还可构成药盒的形式。该药盒可提供化合物和试剂以制 备供给药的组合物。所述组合物可以是干燥或冻干的形式、或为溶液形式，尤其是无菌溶 液。当所述组合物为干燥形式时，所述试剂可包含药学上可接受的稀释剂以制备液体急性。 该药盒可包含用于施用或分散组合物的装置，所述装置包括但不限于针筒、吸管、透皮贴 或吸入器。
[0270]所述药盒可包含与这里所述的化合物联合使用的其它治疗性化合物。一实施方 式中，所述治疗剂是免疫抑制剂或抗变应原的化合物。这些化合物可单独提供或与本发明 的化合物混合物。
[0271]所述药盒将包含关于组合物的制备和施用、组合物的副作用以及其它相关信息 的适当指示。所述指示可以是任何适当形式的，其中包括但不限于印刷材料、录像带、计 算机可读磁盘或光盘。
[0272]一实施方式中，本发明提供了一种药盒，该药盒中装有一种化合物或其前药、 包装和使用说明，所述化合物选自：如本文所述的本发明的化合物以及表XI中的化合物 (CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号841290-41-3)。
[0273]在另一实施方式中，本发明提供了一种药盒，该药盒中装有含有一种化合物或 其前药以及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂、防腐剂或稳定剂或者它们的混合物 的药物制剂、包装和使用说明，所述化合物选自：如本文所述的本发明的化合物以及表 XI中的化合物(CAS登录号845817-97-2、CAS登录号841290-42-4和CAS登录号 841290-41-3)。
[0274]在本发明的另一方面，提供了用于治疗患有或易感本文所述症状的个体的药 盒，所述药盒中装有一容器和使用说明，容器中包括一次剂量量的2，4-取代的嘧啶二胺或 这里所述的组合物。容器可采用本领域已知的并适合储存和递送口服、静脉内、局部、直 肠、尿道或吸入制剂的任何形式。
[0275]药盒中也可装有充足剂量的2，4-取代的嘧啶二胺或组合物，以便为个体提供较 长时间如1周、2周、3周、4周、6周或8周或更长时间的有效治疗。F.本发明化合物的一般合成方法
[0276]本发明的2，4-嘧啶二胺化合物和前药可采用市售原料和/或通过常规合成方法 制备的原料经各种不同合成途径来合成。通常适用于合成本发明的2，4-嘧啶二胺化合物和 前药的合适的示例性方法可在美国专利号5,958,935中找到，其内容通过引用纳入本文。 因此，描述众多2，4-嘧啶二胺化合物和前药以及中间体合成的具体例子描述于2003年1 月31日提交的待批美国申请序列号10/355,543(US2004/0029902A1)，其内容通过引用纳 入本文。通常用于和/或适用于合成活性2，4-取代的嘧啶二胺化合物的合适的示例性方法 也可在2003年1月31日提交的国际申请序列号PCT/US03/03022(WO 03/063794)，2003 年7月29日提交的美国申请序列号10/631,029，国际申请序列号PCT/US03/24087 (WO2004/014382)，2004年7月30日提交的美国申请序列号10/903,263，以及国际申请序 列号PCT/US2004/24716(WO005/016893)中找到，其内容通过引用纳入本文。所有这里所 述的化合物(包括前药)可通过对这些方法进行常规改变来制备。
[0277]这里所述的2，4-取代的嘧啶二胺的具体示例性合成方法还描述于下面的实施例 1-10。那些精通本领域的技术人员还将能够方便地改变这些实施例以合成这里所述的其它 2，4-取代的嘧啶二胺。
[0278]可用于合成本发明的2，4-嘧啶二胺化合物的各种示例性合成途径描述于下面的 方案(I)-(VII)。可对这些方法进行常规改变以合成这里所述的2，4-取代的嘧啶二胺化合物 和前药。
[0279]在一个示例性实施方式中，如下面的方案(I)所示，可从取代或未取代的尿嘧啶 合成该化合物： 方案(I)
[0280]在方案(I)中，环A、R1、(R2)p、alk、(R3)q、R4、R5、X、Y和Z如文中所定义。 根据方案(I)，在标准条件下用标准卤化剂如POCl3(或其它标准卤化剂)将尿嘧啶A-1的2- 和4-位二卤化以生成2，4-二氯嘧啶A-2。根据嘧啶二胺A-2中的X取代基，C4位的氯化 物对亲核试剂的反应性强于C2位的氯化物。利用这种活性差异可合成2，4-嘧啶二胺A-7， 方法是首先使2，4-二氯嘧啶A-2与1当量胺A-3反应产生4N-取代的-2-氯-4-嘧啶胺A-4， 然后与胺A-5反应产生2，4-嘧啶二胺衍生物A-6，其中的N4氮可被选择性烷基化以得到 式A-7的化合物。
[0281]通常，如该方案所示，C4卤化物对亲核试剂更具反应性。然而，熟练的技术 人员将了解，X取代基的相同性可改变这种反应性。例如，当X是三氟甲基时将获得50∶50 的4N-取代的-4-嘧啶胺A-4和相应的2N-取代的-2-嘧啶胺的混合物。如本领域所熟知的， 通过调节溶剂和其它合成条件(如温度)也可控制反应的区域选择性。
[0282]当通过微波加热反应混合物时方案(I)所述的反应能更快地进行。当用这种方式 加热时可采用以下条件：在Smith反应器(个人化学品公司(Personal Chemistry)，Uppsala， Sweden)的封管(压力为20巴)内在乙醇中175℃加热5-20分钟。
[0283]尿嘧啶1原料可购自化学原料或用标准有机化学技术制备。可用作方案(I)的原 料的市售尿嘧啶包括，例如，但不限于：尿嘧啶(Aldrich #13，078-8；CAS登录号66-22-8)； 5-溴尿嘧啶(Aldrich #85，247-3；CAS登录号51-20-7；5-氟尿嘧啶(Aldrich #85，847-1；CAS 登录号51-21-8)；5-碘尿嘧啶(Aldrich #85，785-8；CAS登录号696-07-1)；5-硝基尿嘧啶 (Aldrich #85，276-7；CAS登录号611-08-5)；5-(三氟甲基)-尿嘧啶(Aldrich #22，327-1；CAS 登录号54-20-6)。其它5-取代的尿嘧啶可获自加拿大通用中间体有限公司(General Intermediates of Canada，Inc.)，Edmonton，CA和/或因特凯姆公司(Interchim)，Cedex，France， 或者可用标准技术制备。下文中提供了许多教授合适合成方法的教科书参考书目。
[0284]胺A-3和A-5可购自商业来源或者可利用标准技术合成。例如，可采用标准化 学方法从硝基前体合成合适的胺。具体的示例性反应在实施例部分中提供。也可参见 Vogel，1989，Practical Organic Chemistry(实用有机化学)，艾迪生卫斯理朗曼有限公司 (Addison Wesley Longman，Ltd.)和约翰威利出版公司(John Wiley & Sons，Inc.)。
[0285]熟练的技术人员将了解，在某些情况下，胺A-3和A-5和/或尿嘧啶A-1上的 取代基X可包括在合成过程中需要保护的官能团。采用的任何保护基的确切性质将取决 于要保护的官能团的特性，并且是精通本领域的技术人员显而易见的。关于合适保护基的 选择以及连接或除去它们的合成策略的指导可在例如Greene & Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成保护基)，第三版，约翰威利出版公司(John Wiley & Sons， Inc.)，New York(1999)以及其中引用的参考资料(以后称为“Greene & Wuts”)中找到。
[0286]因此，保护基指的是一组原子，当它们连接到一个分子的反应性官能团上时， 将会屏蔽、降低或阻止该官能团的反应性。典型的是，在合成的过程中，根据需要，可以 选择性地除去一个保护基。保护基的例子在Greene和Wuts(如上所述)以及Harrison等， Compendium of Synthetic Organic Methods(有机合成方法的概要)，1-8卷，1971-1996，约 翰威利出版公司(John Wiley & Sons)，NY中可以找到。具有代表性的氨基保护基的例子 包括但不限于：甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄基氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基 羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺酰基(“TES”)、三苯甲 基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(“FMOC”)、硝基-3，4-二甲氧 苯甲基羰基(“NVOC”)等。具有代表性的羟基保护基的例子包括但不限于：那些羟基被酰 化成乙酸酯或苯甲酸酯或者被烷基化成苄基和三苯甲基醚以及烷基醚、四氢吡喃醚、三烷 基甲硅烷基醚(例如TMS或TIPPS)和烯丙基醚的基团。
[0287]方案(I)的一个具体实施方式利用5-氟尿嘧啶(Aldrich #32，937-1)作为原料，如下 面的方案(Ia)所示： 方案(Ia)
[0288]在方案(Ia)中，环A、R1、(R2)p、alk、(R3)q、R4、R5、Y和Z如上文对方案(I) 的定义。可使2，4-二氯-5-氟嘧啶A-9与1当量胺A-3反应(以生成2-氯-N4-取代的-5-氟-4- 嘧啶胺A-10)然后再与1个或多个当量的胺A-5反应以获得不对称的2N，4N-二取代的-5- 氟-2，4-嘧啶二胺A-11。
[0289]在另一个示例性实施方式中，本发明的2，4-嘧啶二胺化合物可从取代或未取代 的胞嘧啶合成，如下面的方案(IIa)和(IIb)所示： 方案(IIa)
[0290]在方案(IIa)和(IIb)中，环A、R1、(R2)p、alk、(R3)q、R4、R5、X、Y和Z如上 文对方案(I)的定义，PG表示保护基。参考方案(IIa)，首先用合适的保护基PG保护胞嘧啶 A-12的C4外环胺以生成N4-保护的胞嘧啶A-13。为得到关于在本文中有用的保护基的具 体指导可参见Vorbrüggen和Ruh-Pohlenz，2001，Handbook of Nucleoside Synthesis(核苷合 成手册)，约翰威利出版公司(John Wiley & Sons)，NY，第1-631页(“Vorbrüggen”)。在标 准条件下用标准卤化剂将保护的胞嘧啶A-13的C2位卤化以生成2-氯-4N-保护的-4-嘧啶 胺A-14。与胺A-5反应得到A-15，将其C4外环胺去保护得到A-16。使A-16与胺A-3 反应得到2，4-嘧啶二胺衍生物A-6。
[0291]或者，参考方案(IIb)，可使胞嘧啶A-12分别与胺A-3或保护的胺A-19反应以 生成N4-取代的胞嘧啶A-17或A-20。这些取代的胞嘧啶然后可如上所述被卤化、去保护 (对于N4-取代的胞嘧啶A-20)并与胺A-5反应以得到2，4-嘧啶二胺A-11。
[0292]可用作方案(IIa)和(IIb)的原料的市售胞嘧啶包括但不限于：胞嘧啶(Aldrich #14，201-8；CAS登录号71-30-7)；N4-乙酰基胞嘧啶(Aldrich #37，791-0；CAS登录号 14631-20-0)；5-氟胞嘧啶(Aldrich #27，159-4；CAS登录号2022-85-7)；和5-(三氟甲基)-胞 嘧啶。可用作方案(IIa)的原料的其它合适的胞嘧啶可获自加拿大通用中间体有限公司 (General Intermediates of Canada，Inc.)，Edmonton，CA和/或因特凯姆公司(Interchim)， Cedex，France，或者可用标准技术制备。下文中提供了许多教授合适合成方法的教科书 参考书目。
[0293]再在另一个示例性实施方式中，本发明的2，4-嘧啶二胺化合物可从取代或未取 代的2-氨基-4-嘧啶醇(pyrimidinol)合成，如下面的方案(III)所示： 方案(III)
[0294]在方案(III)，环A、R1、(R2)p、alk、(R3)q、R4、R5、X、Y和Z如上文对方案 (I)的定义，LG是如将在下面的方案IV中更加详细讨论的离去基团。参考方案(III)，使2- 氨基-4-嘧啶醇A-22与芳基化剂A-23反应以生成N2-取代的-4-嘧啶醇A-24，然后如上所 述将A-24卤化以生成N2-取代的-4-卤素-2-嘧啶胺A-25。再与胺A-3反应得到2，4-嘧啶二 胺衍生物A-6。
[0295]可用作方案(III)的原料的合适的市售2-氨基-4-嘧啶醇A-22可获自加拿大通用 中间体有限公司(General Intermediates of Canada，Inc.)，Edmonton，CA和/或因特凯姆公 司(Interchim)，Cedex，France，或者可用标准技术制备。下文中提供了许多教授合适合成 方法的教科书参考书目。
[0296]或者，本发明的2，4-嘧啶二胺化合物可从取代或未取代的4-氨基-2-嘧啶醇制备， 如下面的方案(IV)所示： 方案(IV)
[0297]在方案(IV)，环A、R1、(R2)p、alk、(R3)q、R4、R5、X、Y和Z如上文对方案 (I)的定义。参考方案(IV)，4-氨基-2-嘧啶醇A-26的C2-羟基对亲核试剂的反应性强于C4- 氨基，因此与胺A-5反应得到N2-取代的-2，4-嘧啶二胺A-27。随后与化合物A-28(可包含 合适的离去基团)或胺A-3反应生成2，4-嘧啶二胺衍生物A-6。化合物A-28实际上可包含 任何可被N2-取代的-2，4-嘧啶二胺A-27的C4-氨基替代的离去基团。合适的离去基团包括 但不限于：卤素、甲磺酰基氧基(甲磺酰氧；“OM”)、三氟甲磺酰基氧基(“OTf”)和对-甲苯 磺酰基氧基(甲苯磺酰氧；“OT”)，苯磺酰基氧基(“苯磺酸酯”)和间-硝基苯磺酰基氧基 (“nosylate”)。其它合适的离去基团将是精通本领域的技术人员显而易见的。
[0298]取代的4-氨基-2-嘧啶醇原料也可通过商业获得或用标准技术合成。下文中提供 了许多教授合适合成方法的教科书参考书目。
[0299]再在另一个示例性实施方式中，本发明的2，4-嘧啶二胺化合物可从2-氯-4-氨基 嘧啶或2-氨基-4-氯嘧啶制备，如下面的方案(V)所示： 方案(V)
[0300]在方案(V)，环A、R1、(R2)p、alk、(R3)q、R4、R5、X、Y和Z如在方案(I)中的 定义，离去基团如在方案(IV)中的定义。参考方案(V)，使2-氨基-4-氯嘧啶A-29与胺A-3 反应以生成4N-取代的-2，4-嘧啶二胺A-30，然后使A-30与化合物A-23或胺A-5反应得 到N2，N4-2，4-嘧啶二胺衍生物A-6。或者，可使2-氯-4-氨基-嘧啶A-31与化合物A-28反 应以得到化合物A-32，A-32与胺A-5反应得到A-6。
[0301]适合用作方案(V)的原料的各种嘧啶A-29和A-31购自加拿大通用中间体有限 公司(General Intermediates of Canada，Inc.)，Edmonton，CA和/或因特凯姆公司(Interchim)， Cedex，France，或者可用标准技术制备。下文中提供了许多教授合适合成方法的教科书 参考书目。
[0302]或者，4-氯-2-嘧啶胺A-29可按照方案(Va)的描述制备： 方案(Va)
[0303]在方案(Va)中，X如方案I中所定义。在方案(Va)中，二醛A-33与胍反应生成 2-嘧啶胺A-34。与过酸如间-氯过苯甲酸，三氟过氧乙酸或脲过氧化物复合物反应产生N- 氧化物A-35，然后将A-35卤化得到4-氯-2-嘧啶胺A-29。可用合适的卤化剂获得相应的 4-卤素-2-嘧啶胺。
[0304]再在另一个示例性实施方式中，本发明的2，4-嘧啶二胺化合物可从取代或未取 代的尿苷制备，如下面的方案(VI)所示：
[0305]在方案(VI)中，环A、R1、(R2)p、alk、(R3)q、R4、R5、X、Y和Z如上文对方 案(I)的定义，PG表示如方案(IIb)中讨论的保护基。根据方案(VI)，尿苷A-36具有C4反 应中心，它可分别与胺A-3或保护的胺A-19反应生成N4-取代的胞苷A-37或A-38。对 N4-取代的A-37或A-38进行酸催化的去保护(当“PG”表示酸不稳定性保护基时)得到N4- 取代的胞嘧啶A-39，随后可将A-39的C2-位卤化并与胺A-5反应以产生2，4-嘧啶二胺衍 生物A-6。
[0306]胞苷可用作类似方法的原料，如下面的方案(VII)所示：
[0307]在方案(VII)，环A、R1、(R2)p、alk、(R3)q、R4、R5、X、Y和Z如上文在方案 (I)中的定义，PG表示上面讨论的保护基。参考方案(VII)，与尿苷A-36类似，胞苷A-40 具有C4反应中心，因此可分别与胺A-3或保护的胺A-19反应得到N4-取代的胞苷A-37 或A-38。然后用之前在方案(VI)中描述的方法处理这些胞苷A-37和A-38以生成2，4-嘧啶 二胺衍生物A-6。
[0308]尽管方案(VI)和(VII)是以核糖核苷为例的，但熟练的技术人员应该了解，相应 的2’-脱氧核糖核苷和2’，3’-二脱氧核糖核苷以及含有除核糖之外的糖或糖类似物的核苷 也是有用的。
[0309]许多可用作方案(VI)和(VII)的原料的尿苷和胞苷是本领域已知的，其中包括， 例如但不限于：5-三氟甲基-2’-脱氧胞苷(Chem.Sources #ABCR F07669；CAS登录号 66，384-66-5)；5-溴尿苷(Chem.Sources Int’l 2000；CAS登录号957-75-5)；5-碘-2’-脱氧尿 苷(Aldrich #1-775-6；CAS登录号54-42-2)；5-氟尿苷(Aldrich #32，937-1；CAS登录号 316-46-1)；5-碘尿苷(Aldrich #85，259-7；CAS登录号1024-99-3)；5-(三氟甲基)尿苷(Chem. Sources Int’l 2000；CAS登录号70-00-8)；5-三氟甲基-2’-脱氧尿苷(Chem.Sources Int’l 2000； CAS登录号70-00-8)。可用作方案(VI)和(VII)的原料的其它尿苷和胞苷可获自加拿大通用 中间体有限公司(General Intermediates of Canada，Inc.)，Edmonton，CA和/或因特凯姆公 司(Interchim)，Cedex，France，或者可用标准技术制备。下文中提供了许多教授合适合成 方法的教科书参考书目。
[0310]尽管上述许多合成方案未举例说明保护基的使用，但熟练的技术人员将了解， 在一些情况下，某些取代基如R2和/或R4可包括需要保护的官能团。保护基的确切性质 将取决于要保护的官能团的特性和特定合成方案中采用的反应条件，并且是精通本领域的 技术人员显而易见的。关于适合特定应用的保护基的选择以及它们的连接或除去的指导可 在例如Greene & Wuts(同上)中找到。
[0311]可对上述方法进行常规修饰以制备这里所述的前药。或者，可将适当保护的2，4- 嘧啶二胺6与合适的前基团反应来制备。进行这种反应以及将产物去保护以产生这里所述 的前药的条件是熟知的。
[0312]许多教授嘧啶以及方案(I)-(VII)所述原料的常规合成方法的参考资料是本领域 已知的。为具体了解，读者可参考以下文献：Brown，D.J.，“The Pyrimidines(嘧啶)”，选 自The Chemistry of Heterocyclic Compounds(杂环化合物化学)，第16卷(Weissberger，A. 编)，1962，国际科学出版社(Interscience Publishers)(约翰威利出版公司(John Wiley & Sons) 的分公司)，New York(“Brown I”)；Brown，D.J.，“The Pyrimidines(嘧啶)”，选自The Chemistry of Heterocyclic Compounds(杂环化合物化学)，第16卷，增刊I(Weissberger，A.和Taylor， E.C.编)，1970，威利-国际科学公司(Wiley-Interscience)(约翰威利出版公司(John Wiley & Sons)的分公司)，New York(“Brown II”)；Brown，D.J.，“The Pyrimidines(嘧啶)”，选自 The Chemistry of Heterocyclic Compounds(杂环化合物化学)，第16卷，增刊II(Weissberger， A.和Taylor，E.C.编)，1985，国际科学出版公司(An Interscience Publication)(约翰威利出 版公司(John Wiley & Sons))，New York(“Brown III”)；Brown，D.J.，“The Pyrimidines(嘧 啶)”，选自The Chemistry of Heterocyclic Compounds(杂环化合物化学)，第52卷 (Weissberger，A.和Taylor，E.C.编)，1994，约翰威利出版公司(John Wiley & Sons，Inc.)， New York，第1-1509页(Brown IV”)；Kenner，G.W.和Todd，A.，选自Heterocyclic Compounds(杂环化合物，第6卷，(Elderfield，R.C.编)，1957，John Wiley，New York， 第7章(嘧啶)；Paquette，L.A.，Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(现代杂环化学 原理)，1968，本杰明有限公司(W.A.Benjjamin，Inc.)，New York，第1-401页(尿嘧啶的 合成见第313、315页；嘧啶二胺的合成见第313-316页；氨基嘧啶二胺的合成见第315 页)；Joule，J.A.，Mills，K.和Smith，G.F.，Heterocyclic Chemistry(杂环化学)，第三版， 1995，查普曼-霍尔公司(Chapman and Hall)，London，UK，第1-516页；Vorbrüggen，H. 和Ruh-Pohlenz，C.，Handbook of Nucleoside Synthesis(核苷合成手册)，约翰威利出版公司 (John Wiley & Sons)，New York，2001，第1-631页(通过酰基化保护嘧啶见第90-91页； 嘧啶的甲硅烷基化见第91-93页)；Joule，J.A.、Mills，K.和Smith，G.F.，Heterocyclic Chemistry(杂环化学)，第四版，2000，布莱科韦尔科学有限公司(Blackwell Science，Ltd)， Oxford，UK，第1-589页；以及Comprehensive Organic Synthesis(有机合成概述)，第1-9 卷(Trost，B.M.和Fleming，I.编)，1991，帕加蒙出版社(Pergamon Press)，Oxford，UK。
[0313]那些精通本领域的技术人员将了解，这里所述的2，4-取代的嘧啶二胺化合物可 含有被前基团掩蔽的官能团以产生前药。这种前药在转化成它们的活性药物形式之前通常 不具有药理学活性，但不必如此。实际上，许多本发明所述的2，4-取代的嘧啶二胺化合物 包含在使用条件下可水解或可切除的前体部分。例如，酯基当暴露于胃的酸性条件时通常 能被酸催化水解产生母体羧酸，或者当暴露于肠道或血液的碱性条件时被碱催化水解。因 此，当对对象口服给药时，包含酯部分的2，4-取代的嘧啶二胺化合物可被认为是它们相应 的羧酸的前药，而无论这种酯形式是否具有药理学活性。
[0314]对前基团的代谢机制没有要求，例如，如上所述可在胃的酸性条件下被水解代 谢，和/或被消化道和/或身体组织或器官内存在的酶代谢。实际上，体内特定部位可有选 择地代谢前基团。例如，许多酯在胃的酸性条件下被切除。设计成在胃中被化学切割成活 性2，4-取代的嘧啶二胺的前药可采用包括这种酯在内的前基团。或者，可将前基团设计成 在酶如酯酶、酰胺酶、脂酶、包括ATP酶和激酶在内的磷酸酶等的存在下被代谢。含有 在体内能被代谢的键的前基团是熟知的，例如包括但不限于醚、硫醚、甲硅烷基醚、甲硅 烷硫基醚、酯、硫酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、 羧酰胺等。一些情况下，可选择被氧化酶类如肝脏的细胞色素P450氧化成可代谢基团的 “前体”基团。
[0315]在前药中，任何可用的官能部分可被前基团掩蔽以产生前药。可被前体部分中 的前基团掩蔽的2，4-取代的嘧啶二胺化合物中的官能团包括但不限于：胺(伯胺和仲胺)、 羟基、硫烷基(硫醇)、羧基等。适合掩蔽这种官能团以产生在所需使用条件下可被切除的 特性的许多前基团是本领域熟知的。所有这些前基团可单独地或组合出现在前药中。
[0316]在2，4-取代的嘧啶二胺化合物以及该化合物的使用方法的一些实施方式中，前 基团可连接于任何可用的伯胺或仲胺，包括例如2，4-嘧啶二胺部分的N2氮原子、2，4-嘧 啶二胺部分的N4氮原子、和/或2，4-嘧啶二胺化合物取代基中所含的伯或仲氮原子。
[0317]在2，4-取代的嘧啶二胺化合物以及该化合物的使用方法的具体实施方式中，这 里所述的前药是在2，4-嘧啶二胺部分的N4氮上被取代或未取代的含氮二环取代的2，4-取 代的嘧啶二胺化合物，该含氮二环在以下一个或多个位置上含有至少一个前基团：二环的 氮原子、2，4-嘧啶二胺部分的N2氮和/或2，4-嘧啶二胺部分的N4氮。
[0318]如上所述，对前基团的性质没有要求，只要它能在所需使用条件下如在胃中的 酸性条件下和/或被体内发现的酶代谢产生生物活性基团，例如这里所述的2，4-取代的嘧 啶二胺。因此，熟练的技术人员将了解，前基团实质上可包括任何已知或未知的羟基、胺 或硫醇保护基。合适保护基的非限制性例子可在例如Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成保护基)，Greene & Wuts，第二版，约翰威利出版公司(John Wiley & Sons)，New York，1991中找到(尤其是第10-142页(醇)、第277-308页(硫醇)和第309-405 页(胺)，其内容通过引用纳入本文)。
[0319]此外，可对前基团的性质性进行选择以赋予前药所需特性。例如，亲脂基团可 用来降低水溶性而亲水基团可用来提高水溶性。采用这种方法可获得对所选给药模式进行 具体调整的前药。也可将前基团设计成赋予前药其它特性，如改进的被动肠吸收、改进的 转运(transport)介导的肠吸收、保护免遭快速代谢(缓释前药)、组织选择性递送、靶组织中 被动富集、靶向特异性运载体等。能够赋予前药这些特性的基团是熟知的，并描述于，例 如，Ettmayer等，2004，J.Med.Chem.47(10)：2393-2404)，其内容通过引用纳入本文。这 些参考资料中描述的所有基团可用于这里所述的前药。
[0320]如上所述，也可对前基团进行选择以使前药的水溶性高于活性药物。这种前基 团可包括或者可以是适合赋予药物分子提高的水溶性的基团。这种基团是熟知的，其例子 包括但不限于亲水性基团，如被胺、醇、羧酸、磷酸、亚砜、糖、氨基酸、硫醇、多元醇、 醚、硫醚和季铵盐中的一个或多个取代的烷基、芳基、芳基烷基或环杂烷基。
[0321]通过生化试验可证实任何特定前基团在所需给药模式中的适用性。例如，如果 要通过注射将前药给予特定的组织或器官，且在该组织或器官内表达的各种酶的特性是已 知的，则可在生化试验中用分离的酶检测特定前药的代谢情况。或者，可用组织和/或器 官提取物检测特定前药代谢成活性2，4-取代的嘧啶二胺化合物的情况。当在靶组织或器官 内表达的酶的特性为未知，或无法方便地获得分离的酶时，采用组织和/或器官提取物尤 其方便。熟练的技术人员通过这种体外试验将能够方便地选择具有适合特定应用的代谢特 性(如动力学特性)的前基团。当然，也可在体外动物模型中检测适合特定前药的代谢途径。
[0322]许多参考文献讲授了前药的应用和合成，其中包括，例如，Ettmayer等，同上， 和Bungaard等，(1989)J.Med.Chem.32(12)：2503-2507。此外，2005年2月18日提交的 题为“Pyrimidinediamine Prodrugs and their Uses(嘧啶二胺前药及其应用)”的美国临时专 利申请60/654,620尤其讲述了2，4-嘧啶二胺前药的制备和应用，其内容通过引用纳入本文。实施例
[0323]通过以下实施例将进一步理解本发明，这些实施例仅是为了例证本发明。本发 明不限于示例性实施方式的范围，这些实施方式仅例举了本发明的一个方面。任何功能等 价的方法包括在本发明范围之内。除了这里所述的那些，通过上面的描述和附图，本发明 的各种变化形式对于精通本领域的技术人员而言是显而易见的。这种修饰也落入附加权利 要求的范围之内。
[0324]在下面的实施例以及整个说明书中，以下缩写的含义如下。未定义的术语具有 其通常被接受的含义。TFA ＝ 三氟乙酸
MeOH ＝ 甲醇
EtOH ＝ 乙醇
mL ＝ 毫升
mmol ＝ 毫摩尔
DCM或CH2Cl2 ＝ 二氯甲烷
M ＝ 摩尔
DMSO ＝ 二甲亚砜
s ＝ 单峰
d ＝ 双峰
t ＝ 三峰
q ＝ 四峰
m ＝ 多峰
dd ＝ 两个双峰
br ＝ 加宽
MS ＝ 质谱
LC ＝ 液相色谱
Pd/C ＝ 碳载钯
HCl ＝ 盐酸
uL ＝ 微升
h ＝ 小时
K2CO3 ＝ 碳酸钾
g ＝ 克
d ＝ 天
RT或rt ＝ 室温
mg ＝ 毫克
aq ＝ 水溶液
THF ＝ 四氢呋喃
NaOH ＝ 氢氧化钠
EtOAc ＝ 乙酸乙酯
NH3 ＝ 氨
DMF ＝ 二甲基甲酰胺
DMAP ＝ 二甲基氨基吡啶
TEA ＝ 三乙胺
tBuOH ＝ 叔丁醇
Cs2CO3 ＝ 碳酸铯
iPrOH ＝ 异丙醇
H2O2 ＝ 过氧化氢
HPLC ＝ 高效液相色谱
Na2SO4 ＝ 硫酸钠
psi ＝ 磅每平方英寸
NH4Cl ＝ 氯化铵
Cu2O ＝ 氧化亚铜
N ＝ 正
NH4OH ＝ 氢氧化铵
POCl3 ＝ 氯氧化磷
H2O ＝ 水
NaOMe ＝ 甲醇钠
NaHCO3 ＝ 碳酸氢钠
μM ＝ 微摩尔
实施例1
5-甲基-3-(4-硝基苯氧基甲基)异噁唑(3，X＝H)
MeOH ＝ 甲醇
EtOH ＝ 乙醇
mL ＝ 毫升
mmol ＝ 毫摩尔
DCM或CH2Cl2 ＝ 二氯甲烷
M ＝ 摩尔
DMSO ＝ 二甲亚砜
s ＝ 单峰
d ＝ 双峰
t ＝ 三峰
q ＝ 四峰
m ＝ 多峰
dd ＝ 两个双峰
br ＝ 加宽
MS ＝ 质谱
LC ＝ 液相色谱
Pd/C ＝ 碳载钯
HCl ＝ 盐酸
uL ＝ 微升
h ＝ 小时
K2CO3 ＝ 碳酸钾
g ＝ 克
d ＝ 天
RT或rt ＝ 室温
mg ＝ 毫克
aq ＝ 水溶液
THF ＝ 四氢呋喃
NaOH ＝ 氢氧化钠
EtOAc ＝ 乙酸乙酯
NH3 ＝ 氨
DMF ＝ 二甲基甲酰胺
DMAP ＝ 二甲基氨基吡啶
TEA ＝ 三乙胺
tBuOH ＝ 叔丁醇
Cs2CO3 ＝ 碳酸铯
iPrOH ＝ 异丙醇
H2O2 ＝ 过氧化氢
HPLC ＝ 高效液相色谱
Na2SO4 ＝ 硫酸钠
psi ＝ 磅每平方英寸
NH4Cl ＝ 氯化铵
Cu2O ＝ 氧化亚铜
N ＝ 正
NH4OH ＝ 氢氧化铵
POCl3 ＝ 氯氧化磷
H2O ＝ 水
NaOMe ＝ 甲醇钠
NaHCO3 ＝ 碳酸氢钠
μM ＝ 微摩尔
实施例1
5-甲基-3-(4-硝基苯氧基甲基)异噁唑(3，X＝H)
[0325]在装备有回流冷凝器、磁力搅拌棒和具有N2入口的橡胶隔片的干燥的反应烧 瓶中加入4-硝基苯酚(2，X＝H)(1.57g，11.36mmol)、无水K2GO3(1.58g，12mmol)、碘 化四甲基铵(200mg)和无水丙酮(100mL)。将反应混合物室温搅拌30分钟。室温下，在此 不均匀的混合物中加入3-(溴甲基)-5-甲基异噁唑(2.0g，11.36mmol)然后将反应混合物回 流过夜。将其冷却至室温后过滤反应混合物，用丙酮(50mL)洗涤并减压浓缩合并的滤液。 所得固体通过硅胶柱纯化，用己烷类进行洗脱，然后，极性逐渐增大，直到用40％EtOAc 的己烷溶液进行洗脱，以得到2.59克(97％)所需5-甲基-3-(4-硝基苯氧基甲基)异噁唑(3， X＝H)。1H NMR(CDCl3)：δ8.19(d，2H，J＝9.3Hz)，7.04(d，2H，J＝9.6Hz)，6.18(s， 1H)，5.20(s，2H)，2.44(s，3H)；LCMS(m/z)：235(MH+)。 3-(4-氨基苯氧基甲基)-5-甲基异噁唑(4，X＝H)
[0326]将5-甲基-3-(4-硝基苯氧基甲基)异噁唑(3，X＝H)(2.59g，11.07mmol)溶于 MeOH∶CH2Cl2(1∶1，600mL)。用30分钟在氮气下逐滴加入连二亚硫酸钠(11.93g，68.5 mmol)和K2CO3(9.55g，69mmol)的水溶液(77mL)。将反应物室温搅拌2小时(2h)，减压 除去有机溶剂，用水(200mL)稀释，用CH2Cl2(3×300mL)萃取，用无水Na2SO4干燥并减 压除去溶剂。所得产物最终在高真空下干燥以提供1.03克(46％)5-甲基-3-(4-氨基苯氧基 甲基)异噁唑(4，X＝H)。1H NMR(CDCl3)：δ6.78(d，2H，J＝8.7Hz)，6.61(d，2H，J＝ 8.4Hz)，6.07(s，1H)，5.01(s，2H)，3.44(s，2H)，2.40(s，3H)；LCMS(m/z)：205(MH+)。
[0327]以下化合物按照与实施例1类似的方式制备。 5-甲基-3-(2-甲基-4-硝基苯氧基甲基)异噁唑(3，X＝CH3)
[0328]1H NMR(CDCl3)：δ8.08(d，1H，J＝2.7Hz)，8.04(s，1H)，6.96(d，1H，J＝ 8.7Hz)，6.08(s，1H)，5.21(s，2H)，2.44(s，3H)，2.30(s，3H)；LCMS(m/z)：249(MH+)。 3-(2-氟-4-硝基苯氧基甲基)-5-甲基异噁唑(3，X＝F)
[0329]LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：254(MH+)。 3-(4-氨基-2-甲基苯氧基甲基)-5-甲基异噁唑(4，X＝CH3)
[0330]1H NMR(CDCl3)：δ6.70(d，1H，J＝8.7Hz)，6.52(d，1H，J＝2.7Hz)，6.45(dd， 1H，J＝2.7和8.4Hz)，6.07(s，1H)，5.00(s，2H)，3.39(s，2H)，2.41(s，3H)，2.17(s， 3H)；LCMS(m/z)：219(MH+)。 3-(4-氨基-2-氟苯氧基甲基)-5-甲基异噁唑(4，X＝F)
[0331]LCMS：纯度：89％；MS：224(MH+)。 实施例2
4-甲基-3-甲氧基羰基亚甲基氧基硝基苯(6)
4-甲基-3-甲氧基羰基亚甲基氧基硝基苯(6)
[0332]在装备有回流冷凝器、磁力搅拌棒和氮气入口的反应烧瓶中加入2-甲基-5-硝基 苯酚(5)(5.0g，32.6mmol)、K2CO3(4.51g，32.6mmol)和丙酮(35mL)。室温下，在该不均 匀的混合物中加入溴乙酸甲酯(2.7mL，29.34mmol)，然后回流24小时。冷却后将反应混 合物倒入冰水(200mL)。将析出的固体滤出，用水(3×50mL)洗涤并在高真空下干燥以获 得7.0克4-甲基-3-甲氧基羰基亚甲基氧基硝基苯(6)。LCMS：纯度：95％；MS(m/z)： 226(MH+)。 4-甲基-3-甲基氨基羰基亚甲基氧基硝基苯(7)
[0333]将4-甲基-3-甲氧基羰基亚甲基氧基硝基苯(6)(7.0g，31mmol)、甲基胺盐酸盐 (20.93g，310mmol)、二异丙基乙胺(DIPEA)(28mL，155mmol)和甲醇(100mL)的混合物 在压力试管内于90℃搅拌6小时。使反应物冷却至室温并用水(1升)稀释。将所得固体滤 出，用水(3×150mL)洗涤并干燥以获得6克4-甲基-3-甲基氨基羰基亚甲基氧基硝基苯(7)。 LCMS：纯度：98％；MS(m/z)：225(MH+)。 4-甲基-3-甲基氨基羰基亚甲基氧基苯胺(8)
[0334]40PSI时在甲醇(50mL)中用10％Pd/C(100mg)将4-甲基-3-甲基氨基羰基亚甲 基氧基硝基苯(7)(1.0g)氢化4小时，滤去催化剂并减压除去溶剂后得到0.8克4-甲基-3- 甲基氨基羰基亚甲基氧基苯胺(8)。LCMS：纯度：93％；MS(m/e)：195(MH+)。 4-甲基-3-(2-甲基氨基)乙基氧基硝基苯(9)
[0335]在装备有回流冷凝器、磁力搅拌棒和氮气入口的干燥反应烧瓶中加入4-甲基-3- 甲基氨基羰基亚甲基氧基硝基苯(7)(0.5g，2.23mmol)和THF(5mL)。将所得悬浮液冷却 至0℃，用5分钟将其加入硼烷-二甲硫复合物(3.3mL，2M)，然后使反应混合物回复室温 并回流2小时。在真空下除去溶剂后小心加入甲醇(小心！甲醇与残余的/未反应的硼烷-二 甲硫复合物剧烈反应)。将所得甲醇溶液室温搅拌30分钟，然后减压除去甲醇和挥发物。 该过程重复两次。甲醇溶液然后用4N HCl(溶于二噁烷(4.4mmol，1.1mL))处理并在60℃ 加热2.5小时。减压除去溶剂。混合物用2M NH3/甲醇(8.8mmol，4.4mL)处理，然后减 压除去溶剂。对残余产物进行色谱分离(硅胶，用己烷洗提，然后用20％乙酸乙酯的己烷 溶液洗脱)以获得0.350克4-甲基-3-(2-甲基氨基)乙基氧基硝基苯(9)。LCMS：纯度：92％； MS(m/z)：211(MH+)。 4-甲基-3-(2-甲基氨基)乙基氧基苯胺(10)
[0336]40psi时在甲醇(20mL)中用10％Pd/C(50mg)将4-甲基-3-(2-甲基氨基)乙基氧 基硝基苯(9)(0.5g)氢化4小时以得到0.350克4-甲基-3-(2-甲基氨基)乙基氧基苯胺(10)。 LCMS：纯度：90％；MS(m/z)：181(MH+)。 实施例3
乙酰胺肟.三乙胺盐酸盐(11)
乙酰胺肟.三乙胺盐酸盐(11)
[0337]室温下，在乙腈(2.0g，2.54mL，48.72mmol)的MeOH(10mL)溶液中边搅拌 边加入羟基胺盐酸盐(3.38g，48.64mmol)和三乙胺(NEt3)(5.1g，7.0mL，50.4mmol)，然 后回流3天。减压除去溶剂，然后在高真空下干燥以提供所需的白色结晶固体状的乙酰胺 肟三乙胺盐酸盐(11)。 3-甲基-5-(4-硝基苯氧基甲基)-1，2，4-噁二唑(13a)
[0338]将4-硝基苯氧基乙酸(12)(2.25g，11.4mmol)、乙酰胺肟三乙胺盐酸盐(11，5.85 g，27.62mmol)、EDCl.HCl(4.37g，22.79mmol)和二异丙基乙基胺(7.42g，10mL，57.40 mmol)的混合物在无水四氢呋喃(THF)(250mL)中回流18小时。不均匀的棕色反应混合物 然后用水淬灭并用EtOAc(3×300mL)萃取。合并的有机层依次用碳酸氢钠水溶液(NaHCO3) 和盐水洗涤。所得有机相用无水Na2SO4干燥并用旋转蒸发器除去溶剂。所得残余物通过 硅胶柱层析纯化以产生1.62克(60％)白色固体状的所需产物3-甲基-5-(4-硝基苯氧基甲 基)-1，2，4-噁二唑(13a)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.24(d，2H，J＝8.8Hz)，7.08(d， 2H，J＝8.8Hz)，5.36(s，2H)，2.44(s，3H)；LCMS(m/z)：236(MH+)。 5-(4-氨基苯氧基甲基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑(14a)
[0339]按照实施例1所述过程制备。1H NMR(CDCl3)：δ6.82(d，2H，J＝8.8Hz)， 6.63(d，2H，J＝8.8Hz)，5.15(s，2H)，3.38(br s，2H)，2.41(s，3H)；LCMS(m/z)：206 (MH+)。
[0340]以下化合物按照与实施例3类似的方式制备。 3-甲基-5-(3-硝基苯氧基甲基)-1，2，4-噁二唑(13b)
[0341]1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.92(dd，1H，J＝0.9和1.9Hz)，7.89(dd，1H， J＝0.9和2.1Hz)，7.83(t，1H，J＝2.1Hz)，7.33(m，1H)，5.34(s，2H)，2.44(s，3H)； LCMS(m/z)：236(MH+)。 5-(3-氨基苯氧基甲基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑(14b)
[0342]1H NMR(CDCl3)：δ7.05(t，1H，J＝8.4Hz)，6.36-6.29(m，3H)，5.19(s，2H)， 3.69(br s，2H)，2.42(s，3H)；LCMS(m/z)：206(MH+)。 3-甲基-5-(4-硝基苯乙基)-1，2，4-噁二唑
[0343]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.15-8.12(d，J＝9.0Hz，2H)，7.56-7.53(d，J＝9.0Hz， 2H)，3.28-3.26(m，2H)，3.22-3.20(m，2H)，和2.28(s，3H)。 4-[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]苯胺
[0344]LCMS：纯度：91％；MS(m/e)：204(M+)。 实施例4
1-苄基-3-甲基吡唑-5-羧酸乙酯(16)
1-苄基-3-甲基吡唑-5-羧酸乙酯(16)
[0345]将3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(15)(0.50g.3.2mmol)、苄基溴(0.48mL，4.0mmol) 和K2CO3(0.90g，6.5mmol)的乙腈(8.0mL)混合物室温搅拌过夜。反应混合物用水(50mL) 稀释并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂后， 残余物通过急骤柱层析[硅胶，用乙酸乙酯和己烷的混合物(从0％到15％EtOAc/己烷)洗脱] 纯化以产生0.30克1-苄基-3-甲基吡唑-5-羧酸乙酯(16)。1H NMR(CDCl3)：δ7.30-7.22(m， 5H)，6.65(s，1H)，5.71(s，2H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz， 3H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/z)：345(MH+)。 4-[(1-苄基-3-甲基吡唑-5-基)亚甲基氧基]硝基苯(18)
[0346]0℃时，在1-苄基-3-甲基吡唑-5-羧酸乙酯(16)(0.30g，1.2mmol)的无水甲苯(6.0 mL)悬浮液中逐滴加入二异丁基氢化铝(DIBAL-H)(3.4mL，3.4mmol，1M，用甲苯配制) 溶液。然后将反应混合物室温搅拌1小时。反应混合物用乙醚(50mL)稀释，加入罗谢尔 盐(50mL，0.5M)并于室温剧烈搅拌2小时。将水层分离并用乙醚再次萃取。合并的有机 层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。浓缩后获得的粗产物17(0.23g)无需进一步纯化便可 使用。
[0347]将产物17(0.23g，1.0mmol)悬浮于无水二氯甲烷(8.0mL)，并在此溶液中加入 三乙胺(0.29mL，2.1mmol)、4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol)和对-甲苯磺酰氯(0.21g， 1.1mmol)。然后将反应混合物室温搅拌3.5小时并用二氯甲烷(10mL)和饱和NH4Cl(15mL) 洗涤。将有机层分离，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。使粗产物通过硅胶垫，用乙酸乙 酯和己烷的混合物(从0％到5％EtOAc/己烷)洗脱以得到黄色油状的甲苯磺酸酯(0.135g)。 在无水二甲基甲酰胺(DMF)(2.0mL)中将甲苯磺酸酯(0.135g，0.379mmol)与4-硝基苯酚 (66mg，0.47mmol)和K2CO3(0.10g，0.76mmol)混合。然后将混合物在65℃搅拌过夜。 将反应混合物冷却至室温并倒入水(20mL)中，通过抽滤分离所得固体产物，得到白色固 体状的4-[(1-苄基-3-甲基吡唑-5-基)亚甲基氧基]硝基苯(18)(0.155g)。1H NMR(CDCl3)：δ 8.16(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29-7.25(m，3H)，7.11-7.06(m，2H)，6.83(d，J＝9.0Hz，2H)， 6.20(s，1H)，5.39(s，2H)，4.96(s，2H)，和2.34(s，3H)。 4-[(1-苄基-3-甲基吡唑-5-基)亚甲基氧基]苯胺(19，Y＝苄基)
[0348]LCMS：纯度：85％；MS(m/e)：294(MH+)。 实施例5
4-氨基羰基亚甲基氧基硝基苯(20)
4-氨基羰基亚甲基氧基硝基苯(20)
[0349]将4-硝基苯酚(10g)、溴乙酰胺(10g)和K2CO3(15g)悬浮于丙酮(30mL)。将黄 色溶液室温搅拌3天。反应混合物用蒸馏水稀释并减压除去丙酮。通过过滤收集淡黄色沉 淀，用水(3×100mL)洗涤并干燥以得到米色固体状的4-氨基羰基亚甲基氧基硝基苯 (20)(11.5g)。 4-(氨基羰基亚甲基氧基)苯胺(21)
[0350]将4-氨基羰基亚甲基氧基硝基苯(20)(5g)溶于甲醇(50mL)并在其中加入10％ Pd-C(500mg)。使反应混合物在氢气(约40psi)下反应1小时。通过硅藻土垫滤出催化剂。 将滤液减压浓缩以得到白色固体状的4-(氨基羰基甲氧基)苯胺(21)。 实施例6
4-氰基亚甲基氧基硝基苯(22)
4-氰基亚甲基氧基硝基苯(22)
[0351]将4-硝基苯酚(10g)、溴乙腈(6mL)和K2CO3(15g)悬浮于丙酮(100mL)。将黄 色溶液室温搅拌过夜。反应混合物用水(100mL)稀释并减压除去丙酮。淡黄色沉淀通过过 滤收集，用蒸馏水(3×100mL)洗涤并干燥以得到4-氰基亚甲基氧基硝基苯(22)。 4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)亚甲基氧基硝基苯(23)
[0352]将4-氰基亚甲基氧基硝基苯(22)(8g)溶于甲醇(50mL)并在溶液中加入羟基胺 HCl(3.4g)和三乙胺(9.4mL)。将反应混合物回流4天并减压除去溶剂。将残余物重溶于 THF(50mL)。在溶液中加入乙酰氯(AcCl)(23mL)和三乙胺(50mL)。反应混合物室温搅 拌过夜，然后加入水(30mL)和NaOH(18g)。将反应溶液回流过夜并用水(200mL)稀释。 水溶液用EtOAc(2×150mL)萃取。分离后，合并的EtOAc层用无水硫酸钠干燥，然后减 压除去溶剂。所得残余物通过急骤柱层析(EtOAc/己烷(hexanes)＝1/2(v/v)，1/1，EtOAc)和 从EtOAc和己烷重结晶纯化以得到4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)亚甲基氧基硝基苯(23)。 4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基苯胺(24)
[0353]将4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)亚甲基氧基硝基苯(1g)溶于THF(40mL)和水 (40mL)。在溶液中加入亚硫酸氢钠(3.8g)、碳酸氢钠(1.4g)和K2CO3(1.8g)。将溶液室温 搅拌30分钟并用水(80mL)稀释。水溶液用EtOAc(2×100mL)萃取。然后合并有机层，用 无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂以得到4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基苯胺(24)。 实施例7
3-氯磺酰基-4-氟-5-甲基硝基苯(26)
3-氯磺酰基-4-氟-5-甲基硝基苯(26)
[0354]在装备有搅拌棒、回流冷凝器和氮气入口的干燥反应烧瓶中加入4-氟-3-甲基硝 基苯(25)(3.10g，20mmol)。0℃时，用15分钟在其中逐滴加入氯磺酸(5.29mL，80mmol)。 均质后使溶液回到室温，并在110℃搅拌24小时。然后将所得浆状物倒入冰水(100gm)， 用二乙醚(3×75mL)萃取，有机相用水(75mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。然后减压除 去溶剂以提供相应的磺酰氯衍生物(26)，该物质无需纯化便可继续使用。 3-氨基磺酰基-4-氟-5-甲基硝基苯(27)
[0355]将所得油性残余物化合物26加入乙酸乙酯(100mL)并与氢氧化铵(100mL， 30％水溶液)一起室温搅拌过夜。分离乙酸乙酯层之后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。将 有机层合并，用无水硫酸钠干燥并在真空下除去溶剂。对深色的油性残余物进行层析(硅 胶，己烷，然后是10％、20％、直至50％的乙酸乙酯的己烷溶液)以提供3-氨基磺酰基-4- 氟-5-甲基硝基苯(27)。LCMS：纯度：89％；MS(m/z)：235(MH+)。 合成3-氨基磺酰基-4-氟-5-甲基苯胺(28)
[0356]室温下，在3-氨基磺酰基-4-氟-5-甲基硝基苯(27)(0.5g，2mmol)的乙醇∶水(各 50mL)不均匀溶液中加入铁粉(1.08g，20mmol)和氯化铵(1.08g，20mmol)。所得不均匀 混合物然后在60℃搅拌2小时，通过硅藻土过滤(趁热)，用乙醇(2×50mL)洗涤，然后减 压除去溶剂。残余物用水稀释，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干 燥并减压浓缩以获得3-氨基磺酰基-4-氟-5-甲基苯胺(28)。LCMS：纯度：85％；MS(m/z)： 205(MH+)。 3-氨基磺酰基-4-氟苯胺
[0357]在3-氨基磺酰基-4-氟硝基苯(360mg，1.62mmol)的二氯甲烷(6mL)和甲醇(3 mL)溶液中加入10％Pd/C(36mg)并在50psi氢气下振荡15分钟。混合物通过硅藻土过滤， 滤饼用甲醇(5mL)洗涤。将合并的有机溶剂减压浓缩以得到粗产物，该物质通过急骤柱层 析(乙酸乙酯∶己烷1∶1)进一步纯化以得到240mg淡黄色固体状的5-氨基-2-氟苯磺酰胺。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.38(s，2H)，7.03-6.94(m，2H)，6.70-6.66(m，1H)，5.33(s，1H)。
[0358]以下化合物按照与实施例7类似的方式制备。 3-氨基磺酰基-4-甲基硝基苯
[0359]LCMS：纯度：95％；MS(m/e)：217(MH+)。 3-氨基磺酰基-4-氟硝基苯
[0360]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.53-8.50(m，2H)，8.04(s，2H)，和7.77-7.70(m，1H)。 3-氨基磺酰基-4-氯-5-甲基硝基苯
[0361]LCMS：纯度：86％；MS(m/e)：252(MH+)。 3-氨基磺酰基-5-氯-4-甲基硝基苯
[0362]LCMS：纯度：96％；MS(m/e)：252(MH+)。 3-氨基磺酰基-4-甲基苯胺
[0363]LCMS：纯度：87％；MS(m/e)：187(MH+)。 3-氨基磺酰基-4-氯-5-甲基苯胺
[0364]LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：222(MH+)。 3-氨基磺酰基-5-氯-4-甲基苯胺
[0365]LCMS：纯度：97％；MS(m/e)：222(MH+)。 3-氨基磺酰基-4-氯苯胺
[0366]LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：239(MH+)。 实施例8
6-溴-3-羟基-2-硝基吡啶(30)
6-溴-3-羟基-2-硝基吡啶(30)
[0367]在装备有磁力搅拌棒和氮气入口的干燥反应烧瓶中加入3-羟基-2-硝基吡啶 (29)(28g，200mmol)和甲醇(560mL)。室温下，用30分钟在此均匀混合物中加入甲醇钠(25 wt％，用甲醇配制；181mmol，46.15mL)。将所得溶液冷却至0℃并用15分钟在其中加 入溴(10.31mL，200mmol)。然后将反应混合物在0℃再搅拌30分钟。用冰醋酸(3.5mL) 终止反应，然后将反应混合物浓缩至干，然后用水(1升)稀释。将所得固体滤出并用水 (2×100mL)洗涤以获得6-溴-3-羟基-2-硝基吡啶(30)∶4，6-二溴-3-羟基-2-硝基吡啶(31)的 60∶40混合物。LCMS：MS(m/z)：分别为219(MH+)和297(MH+)。6-溴-3-羟基-2-硝基吡 啶(30)∶4，6-二溴-3-羟基-2-硝基吡啶(31)的60∶40混合物直接用于下面的试验。 6-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶(32)
[0368]在6-溴-3-羟基-2-硝基吡啶(30)∶4，6-二溴-3-羟基-2-硝基吡啶(31)的60∶40混合物 (2.18g，10mmol)、K2CO3(2.08g，15mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)的不均匀 混合物中加入硫酸二甲酯(DMS)(1.13mL，12mmol)，并将所得混合物于60℃搅拌24小 时。将反应混合物倒入冰水(100mL)，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠 干燥。然后减压除去溶剂以提供6-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶(32)。LCMS：纯度：92％； MS(m/z)：233(MH+)。 2-氨基-6-溴-3-甲氧基吡啶(33)
[0369]室温下，在6-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶(32)(2.32g，10mmol)和乙醇∶水(各40mL) 的不均匀溶液中加入铁粉(2.8g，50mmol)，然后加入氯化铵(2.64g，50mmol)。所得不 均匀混合物然后在70-75℃搅拌15分钟，通过硅藻土过滤(趁热)，用乙醇洗涤(2×50mL)， 然后减压除去溶剂。用水稀释残余物以得到固体，通过过滤分离该固体以得到2-氨基-6- 溴-3-甲氧基吡啶(33)。LCMS：纯度：95％，MS(m/z)：203(MH+)。 6-溴-2-(叔丁基羰基)氨基-3-甲氧基吡啶(34)
[0370]在装备有氮气入口和磁力搅拌棒的干燥反应烧瓶中加入2-氨基-6-溴-3-甲氧基 吡啶(33)(0.170g，0.84mmol)、吡啶(0.126mL，1.26mmol)和CH2Cl2(5mL)。0℃时在其 中加入新戊酰氯(0.113mL，0.92mmol)然后将反应混合物室温搅拌过夜。然后用水(25mL) 终止反应，用CH2Cl2(2×25mL)萃取，用无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂以提供6-溴-2-(叔 丁基羰基)氨基-3-甲氧基吡啶(34)。LCMS：纯度：80％；MS(m/z)：287(MH+)。 6-氨基-2-(叔丁基羰基)氨基-3-甲氧基吡啶(35)
[0371]在压力试管中加入6-溴-2-(叔丁基羰基)氨基-3-甲氧基吡啶(34)(0.287g)、乙二 醇(3mL)和Cu2O(0.028g)并冷却至-78℃。在此混合物中加入1mL液氨(于-78℃)，密封 压力试管，然后室温搅拌24小时。再将反应混合物冷却至-78℃，除去密封并用水(10mL) 稀释反应混合物。水溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂。 对所得残余物进行色谱分离(硅胶，CH2Cl2，然后是1％2NNH3/MeOH的CH2Cl2溶液)以 获得6-氨基-2-(叔丁基羰基)氨基-3-甲氧基吡啶(35)。LCMS：纯度：94％；MS(m/z)：224 (MH+)。 实施例9
3-(4-硝基苯基)丙腈(38)
3-(4-硝基苯基)丙腈(38)
[0372]室温下，在4-硝基苯甲醇(37)(1g，6.53mmol)和(氰基甲基)三甲基碘化磷(36)(4 g，16.32mmol)的混合物中加入丙腈(32mL)和二异丙基乙基胺(2.5g，19.58mmol)。将混 合物在约100℃加热24小时。用水(1mL)终止反应，然后加入浓HCl(5mL)。所得反应混 合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩以得到 深棕色固体。粗制固体产物通过急骤柱层析(硅胶，乙酸乙酯∶己烷1∶1)纯化以得到740毫 克浅橙色固体状的3-(4-硝基苯基)丙腈(38)。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.20-8.17(dd，J＝8.7 Hz，2H)，7.59-7.56(d，J＝9.0Hz，2H)，和3.06-3.01(m，2H)。 3-(4-氨基苯基)丙腈(39)
[0373]用实施例5所述的方法在甲醇(100mL)中用10％Pd/C作为催化剂还原3-(4-硝 基苯基)丙腈(38)(740mg，4.2mmol)以提供3-(4-氨基苯基)丙腈(39)。1H NMR(DMSO-d6)： δ6.91-6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.49-6.46(d，J＝9.0Hz，2H)，4.92(s，2H)，和2.66(s， 4H)。 (氰基甲基)三甲基碘化磷
[0374]在0℃、氮气下，将三苯基膦的甲苯(1mol L-1，40mL，40mmol)溶液加入甲 苯(20mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物。然后逐滴加入碘乙腈(2.8mL，38.7mmol)并剧烈 搅拌。然后除去冰浴并将混合物再在室温下搅拌40小时。将混合物过滤，固体用甲苯洗 涤并减压干燥以得到8克淡黄色固体状的(氰基甲基)三甲基碘化磷。LCMS(m/z)：243.03 (M+)。 实施例10
2-(4-硝基苯氧基)乙酰肼(41)
2-(4-硝基苯氧基)乙酰肼(41)
[0375]在2-(4-硝基苯氧基)乙酸乙酯(40)(5g，24mmol)的甲醇(75mL)溶液中加入肼水 合物(11.8mL，38mmol)，然后将混合物室温回流1小时。将反应物减压除去溶剂以提供 残余物，该残余物用二氯甲烷(30mL)洗涤，然后用蒸馏水(30mL)和乙醚(30mL)洗涤。将 所得固体减压干燥以得到5.7克淡黄色固体状的2-(4-硝基苯氧基)乙酰肼(41)。1H NMR (DMSO-d6)：δ9.41(s，1H)，8.20-8.17(d，J＝9.0Hz，2H)，7.15-7.12(d，J＝9.0Hz，2H)， 4.65(s，2H)，4.34(d，J＝6.0Hz，2H)。 N’-乙酰基-2-(4-硝基苯氧基)乙酰肼(42)
[0376]室温下，在2-(4-硝基苯氧基)乙酰肼(41)(5.7g，29.5mmol)的乙醇(500mL)溶液 中加入乙酸酐(3.9mL，41.3mmol)和三乙胺(6.17mL，44.3mmol)。然后将反应混合物回 流1小时并冷却至室温。所得沉淀通过过滤收集并用冷的乙醇(2×50mL)洗涤以产生7.5 克乳白色固体状的N’-乙酰基-2-(4-硝基苯氧基)乙酰肼(42)。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.84(s， 1H)，8.21-8.18(d，J＝9.0Hz，2H)，7.17-7.14(d，J＝9.0Hz，2H)，4.77(s，2H)，1.90(br s，3H)。 2-甲基-5-[(4-硝基苯氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑(43)
[0377]将N’-乙酰基-2-(4-硝基苯氧基)乙酰肼(42)(7.5g，29.4mmol)的混合物加入多磷 酸(162mL)并在120℃加热1小时。然后将反应混合物倒入碎冰中并用乙酸乙酯(3×300mL) 萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂。将所得残余物溶于二氯甲烷(500mL)， 用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥之后减压除去二氯甲烷以得到粗产物， 粗产物通过急骤柱层析(乙酸乙酯∶己烷3∶1v/v)纯化以得到2.4克白色固体状的2-甲基 -5-[(4-硝基苯氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑(43)。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.23-8.20(d，J＝9.0Hz， 2H)，7.28-7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，5.54(s，2H)，和2.52(s，3H)。 4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)亚甲基氧基]苯胺(44)
[0378]按照实施例5所述的方法还原2-甲基-5-[(4-硝基苯氧基)甲基]-1，3，4-噁二唑 (43)(1.21g，5.13mmol)以得到1.02克淡棕色油状的4-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)亚甲基 氧基]苯胺(44)。1H NMR(CDCl3)：δ6.85-6.82(d，J＝9.0Hz，2H)，6.65-6.62(d，J＝9.0Hz， 2H)，5.132(s，2H)，和2.56(s，3H)。 实施例11
3-(N-4-甲基哌啶-1-基)氨基磺酰基硝基苯(47)
3-(N-4-甲基哌啶-1-基)氨基磺酰基硝基苯(47)
[0379]0℃时，在3-氯磺酰基硝基苯(45)(2.21g，10mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液 中加入二异丙基乙胺(1.93mL，15mmol)，然后加入N-甲基-4-氨基哌啶(46)(1.36g，12 mmol)，然后将反应混合物室温搅拌2小时。用水(50mL)终止反应，搅拌30分钟并分离 四氢呋喃层。减压浓缩有机溶液。将所得残余物加入二氯甲烷(200mL)，用碳酸氢钠水溶 液(2×100mL)和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂以提供所需产物， 3-(N-4-甲基哌啶-1-基)氨基磺酰基硝基苯(47)。LCMS：纯度：93％；MS(m/e)：300(MH+)。
[0380]以下化合物按照与实施例3类似的方式或者通过这里所述的方法或熟练技术人 员已知的方法制备。 3-(N-4-甲基哌啶-1-基)氨基磺酰基苯胺(48)
[0381]LCMS：纯度：87％；MS(m/e)：270(MH+)。 3-(N-乙氧基羰基亚甲基)氨基磺酰基硝基苯
[0382]LCMS：纯度：94％；MS(m/e)：289(MH+)。 3-(N-乙氧基羰基亚甲基)氨基磺酰基苯胺
[0383]LCMS：纯度：88％；MS(m/e)：259(MH+)。 4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基硝基苯
[0384]1H NMR(CDCl3)：δ8.35(d，2H，J＝8.4Hz)，8.05(d，2H，J＝8.4Hz)，5.02(br s，1H)，3.01(t，2H，J＝6.0Hz)，2.53(t，2H，J＝6.0Hz)，2.42(q，4H，J＝7.2Hz)， 0.94(t，6H，J＝6.9Hz)，LCMS(m/z)：302(MH+)。 3-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基硝基苯
[0385]1H NMR(CDCl3)：δ8.69(t，1H，J＝1.5Hz)，8.41(m，1H)，8.18(m，1H)， 7.72(t，1H，J＝7.8Hz)，2.99(t，2H，J＝6.3Hz)，2.50(t，2H，J＝5.4Hz)，2.39(q，4H， J＝7.2Hz)，0.92(t，6H，J＝6.9Hz)，LCMS(m/z)：302(MH+)。 4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯胺
[0386]1H NMR(CDCl3)：δ7.62(d，2H，J＝8.4Hz)，6.67(d，2H，J＝8.4Hz)，4.09(s， 2H)，2.91(t，2H，J＝6.3Hz)，2.47(t，2H，J＝5.4Hz)，2.38(q，4H，J＝7.2Hz)，0.92 (t，6H，J＝7.2Hz)，LCMS(m/z)：272(MH+)。 3-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯胺
[0387]1H NMR(CDCl3)：δ7.27-7.13(m，3H)，6.82(m，1H)，3.91(s，2H)，2.94(t， 2H，J＝5.7Hz)，2.45(t，2H，J＝5.7Hz)，2.36(q，4H，J＝7.2Hz)，0.91(t，6H，J＝7.2 Hz)，LCMS(m/z)：272(MH+)。 实施例12
2-(4-硝基苯氧基)异丁酸甲酯(49)
2-(4-硝基苯氧基)异丁酸甲酯(49)
[0388]将4-硝基苯酚(5g)、2-溴异丁酸甲酯(5.6mL)、K2CO3(7.5g)和丙酮(60mL)的 不均匀混合物回流过夜。然后用水(150mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(2×100mL)萃 取。将有机层蒸发以得到2-(4-硝基苯氧基)异丁酸甲酯(49)。 2-(4-硝基苯氧基)异丁酸(50)
[0389]室温下，在甲醇(50mL)和水(50mL)中的2-(4-硝基苯氧基)异丁酸甲酯(49)溶液 中加入氢氧化钠(5g)。将溶液室温搅拌30分钟，然后用1N HCl水溶液酸化至pH约3。 水溶液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂以 得到2-(4-硝基苯氧基)异丁酸(50)。 2-(4-硝基苯氧基)-2-甲基丙酰胺(51)
[0390]将2-(4-硝基苯氧基)异丁酸(50)(5g)、氯甲酸异丁酯(4.36mL)、三乙胺(8mL) 和二氯甲烷(20mL)的混合物室温搅拌1小时。然后在溶液中加入2.0M氨的甲醇(20mL) 溶液。将所得溶液室温搅拌2小时然后减压除去溶剂。混合物从EtOAc重结晶纯化己烷 以得到2-(4-硝基苯氧基)-2-甲基丙酰胺(51)。 2-(4-氨基苯氧基)-2-甲基丙酰胺(52)
[0391]将2-(4-硝基苯氧基)-2-甲基丙酰胺(51)溶于甲醇(50mL)并在溶液中加入10％ Pd-C(500mg)。使反应混合物在氢气(约40psi)下反应1小时。然后通过硅藻土滤去催化 剂。将滤液减压蒸发以得到白色固体状的2-(4-氨基苯氧基)-2-甲基丙酰胺(52)。 实施例13
4-(丙-2-炔基氧基)硝基苯(X＝H，Y＝H)
4-(丙-2-炔基氧基)硝基苯(X＝H，Y＝H)
[0392]将4-硝基苯酚(1.00g，7.19mmol)、炔丙基溴(80wt％，用甲苯配制；0.788mL， 7.09mmol)和K2CO3(1.08g，7.84mmol)在丙酮(16.0mL)中于60℃搅拌18小时。将反应 混合物冷却至室温并用水(200mL)稀释。通过抽滤分离出白色固体状的4-(丙-2-炔基氧基) 硝基苯(1.12g)。1H NMR(CDCl3)：δ8.22(d，J＝9.0Hz，2H)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H)， 4.80(d，J＝2.4Hz，2H)，2.59(t，J＝2.4Hz，1H)。 4-(丙-2-炔基氧基)苯胺(X＝H，Y＝H)
[0393]将4-(丙-2-炔基氧基)硝基苯(0.910g，5.13mmol)、铁(1.42g，25.3mmol)和NH4Cl (0.719g，12.8mmol)在EtOH/水(1∶1，55mL)中于70℃剧烈搅拌15分钟。将反应混合物通 过硅藻土热过滤并真空浓缩。将残余物悬浮于10％2N氨甲醇的二氯甲烷溶液，超声，并 通过硅藻土过滤。浓缩得到棕色油状的4-(丙-2-炔基氧基)苯胺，该物质无需进一步纯化便 可使用。通常，分离的丙-2-炔基氧基苯胺是不稳定的，因此需要在第二次过滤后立即使 用。1H NMR(CDCl3)：δ6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，6.64(d，J＝8.7Hz，2H)，4.61(d，J＝2.4 Hz，2H)，2.50(t，J＝2.4Hz，1H)。
[0394]以下化合物按照与实施例13类似的方式制备。 3-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)硝基苯(X＝Me，Y＝H)
[0395]1H NMR(CDCl3)：δ8.10(dd，J＝3.0和9.0Hz，1H)，7.01(d，J＝9.0Hz，1H)， 4.83(d，J＝2.4Hz，2H)，2.58(t，J＝2.4Hz，1H)，2.31(s，3H)。 3-氯-4-(丙-2-炔基氧基)硝基苯(X＝Cl，Y＝H)
[0396]1H NMR(CDCl3)：δ8.31(d，J＝2.7Hz，1H)，8.17(dd，J＝2.7和9.0Hz，1H)， 7.17(d，J＝9.0Hz，1H)，4.90(d，J＝2.7Hz，2H)，2.63(t，J＝2.7Hz，1H)。 3-氟-4-(丙-2-炔基氧基)硝基苯(X＝F，Y＝H)
[0397]1H NMR(CDCl3)：δ8.07(ddd，J＝1.5，2.7，和9.3Hz，1H)，8.01(dd，J＝2.7 和10.5Hz，1H)，7.20(t，J＝8.7Hz，1H)，4.89(d，J＝2.1Hz，2H)，6.23(t，J＝2.1Hz， 1H)。 4-(丁-2-炔基氧基)硝基苯(X＝H，Y＝Me)
[0398]1H NMR(CDCl3)：δ8.21(d，J＝9.0Hz，2H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，4.75(q， J＝2.4Hz，2H)，1.88(t，J＝2.4Hz，3H)。 3-(丙-2-炔基氧基)硝基苯
[0399]1H NMR(CDCl3)：δ7.87(ddd，J＝0.9，2.1，和8.1Hz，1H)，7.83(t，J＝2.1Hz， 1H)，7.46(t，J＝8.4Hz，1H)，7.30(ddd，J＝0.6，2.4，和8.4Hz，1H)，4.79(d，J＝2.4Hz， 2H)，2.58(t，J＝2.4Hz，1H)。 实施例14
2-氨基羰基-5-硝基苯并呋喃
2-氨基羰基-5-硝基苯并呋喃
[0400]在装备有磁力搅拌棒、氮气入口和橡胶隔片的干燥反应烧瓶中加入2-羧基-5- 硝基苯并呋喃(0.414g，2mmol)和CH2Cl2(100mL)。在其中加入DMF(0.1mL)，然后在 0℃用5分钟在其中缓慢加入草酰氯(0.519mL，6mmol)。将反应混合物再搅拌30分钟， 观察到有澄清溶液形成。将所得澄清溶液减压浓缩并在高真空下干燥30分钟。将所得残 余物悬浮于EtOAc(25mL)，冷却至10℃，在其中加入NH4OH(30％溶液，25mL)并室温 搅拌24小时。将有机相分离并用无水硫酸钠干燥，除去溶剂以得到2-氨基羰基-5-硝基苯 并呋喃。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.75(d，1H，J＝2.7Hz)，8.28(m，2H)，7.86(d，1H， J＝9.0Hz)，7.83(bs，1H)，7.72(s，1H)；LCMS：纯度：93％，MS(m/e)：206(M+)。 2-氰基-5-硝基苯并呋喃
[0401]将不均匀的2-氨基羰基-5-硝基苯并呋喃(0.206g，1mmol)的POCl3(5mL)溶液 在100℃加热24以得到澄清溶液。将所得澄清溶液小心倒入冰水中以得到固体物质，该 固体物质通过过滤分离，随后用水洗涤以得到2-氰基-5-硝基苯并呋喃。1H NMR (DMSO-d6)：δ8.80(d，1H，J＝2.4Hz)，8.42(dd，1H，J＝2.7和9.0Hz)，8.27(s，1H)， 7.99(d，1H，J＝8.7Hz)；LCMS：纯度：98％，MS(m/e)：189(MH+)。 5-氨基-2-氰基苯并呋喃
[0402]将2-氰基-5-硝基苯并呋喃(0.150g，0.789mmol)、铁粉(0.220g，3.9mmol)、 NH4Cl(0.221g，3.9mmol)和EtOH/H2O(各5mL)的不均匀反应混合物在60-70℃剧烈搅拌 1小时。所得溶液通过硅藻土垫趁热过滤，然后用甲醇洗涤。将滤液在真空下浓缩至干并 重悬于H2O(20mL)，溶液达到饱和，通过过滤分离固体以获得5-氨基-2-氰基苯并呋喃。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.80(s，1H)，7.36(d，1H，J＝8.7Hz)，6.86(dd，1H，J＝2.7和 9.0Hz)，6.76(d，1H，J＝2.1Hz)，5.16(bs，2H)；LCMS：纯度：95％，MS(m/e)：159(MH+)。
实施例15
3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基-苯胺
实施例15
3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基-苯胺
[0403]0℃下，在装备有磁力搅拌棒、氮气入口并回流冷凝器的干燥反应烧瓶中加入 2-氟-5-硝基甲苯(6.20g，40mmol)，然后加入氯磺酸(10.60mL，160mmol)，然后将反应 物在100℃搅拌24小时。将其冷却至室温后将反应物倒入冰水(小心！)并用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。减压除去溶剂得到3-氯磺酰基-4-氟-5-甲基硝基苯中间体，将该中间体在EtOAc (50mL)和NH4OH(30％，50mL)中搅拌2-3小时。然后蒸发分离的有机相以提供粗物质， 该物质通过柱层析(硅胶，己烷，然后用10-20％EtOAc的己烷溶液)纯化以提供3-氨基磺 酰基-4-氟-5-甲基硝基苯。LCMS：纯度：96％；MS(m/e)：235(MH+)。
[0404]将所得3-氨基磺酰基-4-氟-5-甲基硝基苯(0.940g，4mmol)在25％甲醇NaOMe (1.00mL)中于60℃搅拌过夜。将所得溶液然后通过硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤并浓缩甲 醇溶液以得到3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基硝基苯。LCMS：纯度：100％，MS(m/e)： 247(MH+)。
[0405]60℃时，在乙醇(100mL)∶水(25mL)中用铁粉(0.81g，15mmol)、NH4Cl(0.81g， 15mmol)将3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基硝基苯(0.740g，3mmol)还原1小时，然后通 过硅藻土垫过滤，得到醇的水溶液。将该溶液浓缩然后用水稀释以得到固体物质，通过过 滤分离该固体物质以得到3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯胺。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.90 (bs，1H)，6.55(bs，1H)，5.1(bs，2H)，3.65(s，3H)，2.15(s，3H)，LCMS：纯度：94％， MS(m/e)：217(MH+)。
[0406]以下化合物按照与这里所述方法或熟练技术人员已知方法类似的方式制备。 4-(4-硝基苯氧基甲基)-2-甲基噻唑
[0407]1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.19(d，2H，J＝9.0Hz)，7.17(s，1H)，7.04(d， 2H，J＝9.3Hz)，5.22(s，2H)，2.74(s，3H)；LCMS(m/z)：251(MH+)。 3-[(4-硝基苯氧基)甲基]吡啶
[0408]1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.68(d，1H，J＝2.1Hz)，8.62(dd，1H，J＝1.5 和4.8Hz)，8.21(d，2H，J＝9.0Hz)，7.76(m，1H)，7.35(dd，1H，J＝4.5和7.8Hz)， 7.03(d，2H，J＝9.0Hz)，5.17(s，2H)；LCMS(m/z)：231(MH+)。 2-[(4-硝基苯氧基)甲基]吡啶
[0409]1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.61(d，1H，J＝4.8Hz)，8.19(d，2H，J＝9.0 Hz)，7.72(m，2H)，7.46(d，1H，J＝7.8Hz)，7.25(m，1H)，7.05(d，2H，J＝9.3Hz)， 5.28(s，2H)；LCMS(m/z)：231(MH+)。 2-[(4-硝基苯氧基)甲基]吡啶
[0410]1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.60(d，1H，J＝4.5Hz)，8.04(m，2H)，7.73(m， 1H)，7.48(d，1H，J＝8.1Hz)，7.25(m，1H)，6.92(d，1H，J＝9.3Hz)，5.30(s，2H)， 2.39(s，3H)；LCMS(m/z)：245(MH+)。 3-[(3-硝基苯氧基)甲基]吡啶
[0411]1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.69(d，1H，J＝2.1Hz)，8.61(d，1H，J＝4.5 Hz)，7.81(m，3H)，7.45(t，1H，J＝8.1Hz)，7.36-7.24(m，2H)，5.15(s，2H)；LCMS(m/z)： 231(MH+)。 4-[(4-硝基苯氧基)甲基]吡啶
[0412]1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.61(d，2H，J＝5.4Hz)，8.21(d，2H，J＝9.0 Hz)，7.33(d，2H，J＝5.4Hz)，7.02(d，2H，J＝9.0Hz)，5.18(s，2H)；LCMS(m/z)：231 (MH+)。 实施例16
7-硝基-4-(3-吡啶基甲基)苯并[1，4]噁嗪
7-硝基-4-(3-吡啶基甲基)苯并[1，4]噁嗪
[0413]在装备有回流冷凝器、磁力搅拌棒和具有N2入口的橡胶隔片的干燥反应烧瓶 中加入7-硝基苯并[1，4]噁嗪(1.0g，5.55mmol)、叔丁基氯化铵(56mg)、NaOH粉末(0.58 g)和无水DMF(10mL)。将反应混合物室温搅拌30分钟。加入3-(溴甲基)-吡啶氢溴化物 (1.40g，5.55mmol)。将反应混合物在80℃加热过夜，冷却至室温，倒入水(200mL)中， 静置2小时，加入乙酸乙酯(200mL)。有机层用水(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥 (Na2SO4)并浓缩。固体通过硅胶柱纯化，用EtOAc洗脱以得到0.67克(44％)所需7-硝基 -4-(3-吡啶基甲基)苯并[1，4]噁嗪。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.56(d，1H，J＝4.8Hz)， 8.53(s，1H)，7.72(m，2H)，7.53(m，1H)，7.28(dd，1H，J＝5.1和7.8Hz)，6.57(d， 1H，J＝9.0Hz)，4.61(s，2H)，4.29(t，2H，J＝4.2Hz)，3.59(t，2H，J＝4.5Hz)；LCMS (m/z)：272(MH+)。 实施例17
4-(4-吡啶基氧基)-1-硝基苯
4-(4-吡啶基氧基)-1-硝基苯
[0414]在4-羟基吡啶(4.42g，45.8mmol)和1-氟-4-硝基苯(4.89mL，45.8mmol)的无 水DMF(50mL)溶液中一次性加入无水K2CO3(13.0g，91.6mmol)。将混合物在回流温度 下加热同时搅拌24小时，冷却至室温并倒入水(300mL)中。过滤析出的固体，用水洗涤 并在高真空下充分干燥以产生8.9克(90％)所需产物，4-(4-吡啶基氧基)-1-硝基苯。1H NMR (CDCl3，300MHz)：δ8.36(d，2H，J＝9.0Hz)，8.11(d，2H，J＝8.1Hz)，7.83(d，2H， J＝9.0Hz)，6.27(d，2H，J＝7.8Hz)；LCMS(m/z)：217(MH+)。 实施例18
4-(4-硝基苯甲酰)硫代吗啉(X＝S)
4-(4-硝基苯甲酰)硫代吗啉(X＝S)
[0415]0℃时，在硫代吗啉(2.00mL，20mmol)和Et3N(5.0mL)的CH2Cl2(60mL)溶液 中边搅拌边逐滴加入4-硝基苯甲酰氯(3.71g，20mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液。使反应物 回复室温并搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3溶液(2×75mL)水(2×75mL)洗涤，将CH2Cl2 层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。最后在高真空下干燥以提供5.027克(99％)4-(4-硝基苯甲 酰)硫代吗啉。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.28(d，2H，J＝9.0Hz)，7.54(d，2H，J＝ 8.7Hz)，4.04(br s，2H)，3.61(br s，2H)，2.75(br s，2H)，2.57(br s，2H)；LCMS(m/z)： 253(MH+)。
[0416]以下化合物按照与实施例18类似的方式、这里所述方法或熟练技术人员已知方 法制备。 1-甲磺酰基-4-(4-硝基苯甲酰)哌嗪
[0417]1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.29(d，2H，J＝8.4Hz)，7.58(d，2H，J＝8.4 Hz)，3.91(br s，2H)，3.52(br s，2H)，3.33(br s，2H)，3.23(br s，2H)，2.83(s，3H)； LCMS(m/z)：314(MH+)。 4-(4-硝基苯甲酰)硫代吗啉-1，1-二氧化物
[0418]1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.32(d，2H，J＝8.4Hz)，7.60(d，2H，J＝9.0 Hz)，4.08(br s，4H)，3.08(br s，4H)；LCMS(m/z)：285(MH+)。 1-乙酰基-4-(4-硝基苯甲酰)哌嗪
[0419]1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.29(d，2H，J＝8.7Hz)，7.58(d，2H，J＝8.4 Hz)，3.59(m，8H)，2.14(s，3H)；LCMS(m/z)：277(MH+)。 4-(4-氨基苯氧基甲基)-2-甲基噻唑
[0420]1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.10(s，1H)，6.81(d，2H，J＝8.7Hz)，6.62(d， 2H，J＝9.0Hz)，5.06(s，2H)，3.43(s，2H)，2.72(s，3H)；LCMS(m/z)：221(MH+)。 3-[(4-氨基苯氧基)甲基]吡啶
[0421]1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.63(d，1H，J＝2.1Hz)，8.54(d，1H，J＝5.1 Hz)，7.74(d，1H，J＝7.5Hz)，7.29(dd，1H，J＝5.1和7.8Hz)，6.79(d，2H，J＝8.7Hz)， 6.63(d，2H，J＝8.7Hz)，4.99(s，2H)，3.44(br s，2H)；LCMS(m/z)：201(MH+)。 3-[(3-氨基苯氧基)甲基]吡啶
[0422]1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.64(d，1H，J＝2.1Hz)，7.75(m，1H)，7.29(dd， 1H，J＝4.8和7.8Hz)，7.05(t，1H，J＝8.4Hz)，6.33(m，3H)，5.02(s，2H)，3.67(br s， 2H)；LCMS(m/z)：201(MH+)。 2-[(4-氨基苯氧基)甲基]吡啶
[0423]1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.56(m，1H)，7.67(m，1H)，7.49(d，1H，J＝ 7.8Hz)，7.18(m，1H)，6.80(d，2H，J＝8.7Hz)，6.62(d，2H，J＝8.7Hz)，5.12(s，2H)， 3.43(br s，2H)；LCMS(m/z)：201(MH+)。 4-[(4-氨基苯氧基)甲基]吡啶
[0424]1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.56(d，2H，J＝6.0Hz)，7.31(d，2H，J＝6.0 Hz)，6.76(d，2H，J＝8.7Hz)，6.62(d，2H，J＝8.6Hz)，5.01(s，2H)，3.31(br s，2H)； LCMS(m/z)：201(MH+)。 2-[(4-氨基苯氧基-2-甲基)甲基]吡啶
[0425]1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.55(d，1H，J＝4.8Hz)，7.68(m，1H)，7.53(d， 1H，J＝7.5Hz)，7.18(m，1H)，6.67(d，1H，J＝8.4Hz)，6.55(d，1H，J＝3.0Hz)，6.44 (dd，1H，J＝2.7和8.5Hz)，5.11(s，2H)，3.23(br s，2H)，2.26(s，3H)；LCMS(m/z)： 215(MH+)。 7-氨基-4-(3-吡啶基甲基)苯并[1，4]噁嗪
[0426]LCMS(m/z)：242(MH+)。 实施例19
4-(4-氨基苯甲酰)硫代吗啉
4-(4-氨基苯甲酰)硫代吗啉
[0427]在用乙醇(80mL)和水(20mL)配制的4-(4-硝基苯甲酰)硫代吗啉(1.26g，5mmol) 溶液中边搅拌边加入NH4Cl(2.65g)并将反应物加热至80℃。80℃时在此不均匀的反应混 合物中分批加入铁粉(2.75g)同时在氮气下剧烈搅拌，之后继续搅拌2小时。将反应混合 物通过硅藻土垫趁热过滤并用甲醇洗涤滤垫。将滤液浓缩，用水稀释，用CH2Cl2(3×75mL) 萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。最后在高真空下干燥以提供1.11克(100％)4-(4-氨基 苯甲酰)硫代吗啉。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.21(d，2H，J＝8.4Hz)，6.64(d，2H， J＝8.1Hz)，3.86(br s，6H)，2.64(t，4H，J＝4.5Hz)；LCMS(m/z)：223(MH+)。
[0428]以下化合物按照与实施例19类似的方式制备。 1-甲磺酰基-4-(4-氨基苯甲酰)哌嗪
[0429]1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.26(d，2H，J＝7.8Hz)，6.65(d，2H，J＝8.4 Hz)，3.92(br s，2H)，3.75(t，4H，J＝4.8Hz)，3.23(t，4H，J＝4.8Hz)，2.79(s，3H)； LCMS(m/z)：284(MH+)。 4-(4-氨基苯甲酰)硫代吗啉-1，1-二氧化物
[0430]1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.27(d，2H，J＝8.7Hz)，6.65(d，2H，J＝8.7 Hz)，4.09(t，4H，J＝5.4Hz)，3.97(s，2H)，3.05(t，4H，J＝5.1Hz)，；LCMS(m/z)：255 (MH+)。 1-乙酰基-4-(4-氨基苯甲酰)哌嗪
[0431]1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.26(d，2H，J＝7.2Hz)，6.65(d，2H，J＝7.8 Hz)，3.90(s，2H)，3.60(m，8H)，2.12(s，3H)；LCMS(m/z)：248(MH+)。 4-(4-吡啶基氧基)苯胺
[0432]1H NMR(DMSO d6，，300MHz)：δ7.76(br s，2H)，7.10(br s，2H)，6.61(br s， 2H)，6.13(br s，2H)，5.37(s，2H)；LCMS(m/z)：187(MH+)。 1-氰基甲氧基-2，3-二甲氧基-5-硝基苯
[0433]室温下，在(±)-2，3-二甲氧基-5-硝基苯酚(1.5克)的丙酮(25mL)溶液中加入7.8 克碳酸铯然后缓慢地逐滴加入0.75mL溴乙腈。将反应混合物过滤，蒸发滤液并将所得残 余物在1N HCl溶液和EtOAc之间分配。水相用EtOAc萃取，合并的有机层用碳酸氢盐 溶液和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，粗物质通过柱层析(己烷 /EtOAc)纯化以产生1.4克(产率78％)所需产物1-氰基甲氧基-2，3-二甲氧基-5-硝基苯。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.78(d，2H，J＝4.5Hz)，7.64(d，2H，J＝4.5Hz)，5.38(s，2H)，3.92 (s，3H)，3.82(s，3H)；LCMS：纯度93％；MS(m/e)：239(MH+)。 3-氰基甲氧基-4，5-二甲氧基苯胺
[0434]将1-氰基甲氧基-2，3-二甲氧基-5-硝基苯(1.4克)的乙醇(75mL)溶液与1.65克铁 和1.65克氯化铵一起回流4小时，冷却至室温(RT)，用DCM稀释，过滤，用DCM萃取， 合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发以得到1克(82％)所需产物3-氰基甲氧基-4，5-二甲氧基 苯胺，MS(m/e)：209(MH+)。
[0435]以下化合物按照与上述实施例类似的方式制备。 3-(2-氟-4-硝基苯基)丙腈
[0436]1H NMR(DMSO-d6)：8.12-8.06(t，2H)，7.72-7.66(t，1H)，3.07-3.02(t，2H)， 2.91-2.86(t，2H)，LCMS：196.10(MH+)。 3-(4-氨基-2-氟苯基)丙腈
[0437]1H NMR(DMSO-d6)：8.41(s，2H)，7.13-7.07(t，1H)，6.57-6.54(d，J＝10.5Hz， 2H)，2.77-2.71(m，4H)，LCMS：164.02(MH+)。 3-(2-甲基-4-硝基苯基)丙腈
[0438]1H NMR(DMSO-d6)：8.06(s，1H)，8.03-8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50-7.48(d， J＝8.1Hz，1H)，3.03-2.98(t，2H)，2.88-2.83(t，2H)，2.41(s，3H)，LCMS：193.12(MH+)。 3-(2-氯-4-硝基苯基)丙腈
[0439]LCMS：211.11(MH+)。 3-(4-氨基-2-氯苯基)丙腈
[0440]LCMS：181.04(MH+)。 实施例20
2-氯-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺(54，X＝H)
2-氯-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺(54，X＝H)
[0441]将5-甲基-3-(4-氨基苯氧基甲基)异噁唑(4，X＝H，1.94g)2，4-二氯-5-氟嘧啶 (53)(4.0g)溶于MeOH∶H2O(9∶1，v/v，400mL)。使反应物在室温下搅拌24小时，减压除 去MeOH，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)碱化，水(300mL)，用EA(3×300mL) 萃取，干燥(Na2SO4)并减压除去溶剂。所得残余物通过硅胶柱层析纯化以提供1.93克白色 固体状的2-氯-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺(54，X＝H)。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.85(s，1H)，8.24(d，1H，J＝3.6Hz)，7.54(d，2H，J＝8.7Hz)， 7.02(d，2H，J＝9.0Hz)，6.31(s，1H)，5.12(s，2H)，2.40(s，3H)；LCMS(m/z)：335(MH+)。
[0442]以下化合物按照与实施例20类似的方式制备。2-氯-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺(54，X＝CH3)
[0443]1H NMR(CDCl3)：δ7.99(d，1H，J＝3.0Hz)，7.42(dd，1H，J＝2.4和8.7Hz)， 7.30(d，1H，J＝2.4Hz)，6.89(d，2H，J＝8.4Hz)，6.09(s，1H)，5.10(s，2H)，2.44(s， 3H)，2.26(s，3H)；LCMS(m/z)：350(MH+)。2-氯-5-氟-N4-[3-氟-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺(54，X＝F)
[0444]LCMS：纯度：93％；MS(m/e)：354(MH+)。2-氯-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺(11)
[0445]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.91(s，1H)，8.26(d，1H，J＝3.5Hz)，7.56(d，2H， J＝8.8Hz)，7.05(d，2H，J＝8.8Hz)，5.46(s，2H)，2.34(s，3H)；LCMS(m/z)：336(MH+)。2-氯-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚乙基苯基]-4-嘧啶胺
[0446]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.92(s，1H)8.28-8.27(d，J＝3.0Hz，1H)，7.57-7.54(d， J＝9.0Hz，2H)，7.25-7.22(d，J＝9.0Hz，2H)3.23-3.18(m，2H)，3.07-3.02(m，2H)， 2.29(s，3H)；LCMS(m/z)：334.27(M+)。 2-氯-N4-(3-氰基-4-甲基苯基)-5-氟-4-嘧啶胺
[0447]LCMS：263.23(MH+)。 2-氯-N4-(3-氯-4-氟苯基)-5-氟-4-嘧啶胺
[0448]LCMS：(m/z)：276.16(MH+)。 2-氯-N4-(3-氰基-4-氟苯基)-5-氟-4-嘧啶胺
[0449]LCMS(m/z)：267.20(MH+)。 2-氯-5-氟-N4-(2-甲基吲哚-5-基亚甲基)-4-嘧啶胺
[0450]LCMS(m/z)：291.32(MH+)。 实施例21
N4-(4-氨基羰基亚甲基氧基)苯基-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺(55)
N4-(4-氨基羰基亚甲基氧基)苯基-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺(55)
[0451]将4-(氨基羰基亚甲基氧基)苯胺(21)(5g)和2，6-二氯-5-氟嘧啶(53)(6g)的混合物 在甲醇(10mL)和水(1mL)中室温搅拌过夜。然后减压除去甲醇。剩余的水溶液用1N HCl (80mL)酸化。白色沉淀通过过滤收集，用水(3×50mL)洗涤并干燥以得到N4-(4-氨基羰基 亚甲基氧基)苯基-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺(55)。1H NMR(CDCl3)：δ8.07(d，1H，J＝2.7Hz)， 7.52(t，1H，J＝2.4Hz)，7.30(d，1H，J＝8.1Hz)，7.19(m，1H)，6.96(br s，1H)，6.79 (m，1H)，5.29(s，2H)，2.44(s，3H)；LCMS(m/z)：336(MH+)。 2-氯-N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-4-嘧啶胺(56)
[0452]室温下，在N4-(4-氨基羰基亚甲基氧基)苯基-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺(55)(2g)的THF (20mL)溶液中加入三氟乙酸酐(1.9mL)和吡啶(1.65mL)。将反应溶液室温搅拌过夜，然后 用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机层用碳酸钾水溶液(2×100mL)、1N HCl(100mL)和水(100 mL)洗涤。分离乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥并将溶剂减压蒸发以得到2-氯-N4-(4-氰基 亚甲基氧基)苯基-5-氟-4-嘧啶胺(56)。
[0453]以下化合物按照与实施例21类似的方式制备。
[0454]2-氯-5-氟-N4-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基-4-嘧啶胺
[0455]N4-[4-(1-氨基羰基-1-甲基)乙氧基]苯基-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺
[0456]2-氯-N4-[4-(1-氰基-1-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-4-嘧啶胺
[0457]2-氯-N4-[4-(氰基亚乙基)苯基]-5-氟-4-嘧啶胺N4-[4-(1-苄基-3-甲基-(1H)-吡唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺
[0458]LCMS：纯度：95％；MS(m/e)：424(MH+)。2-氯-N4-[4-(1，3-二甲基-(1H)-吡唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-5-氟-4-嘧啶胺
[0459]LCMS：纯度：95％；MS(m/e)：424(MH+)。2-氯-5-氟-N4-[4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺
[0460]1H NMR(CDCl3)：δ8.04-8.03(d，J＝3.0Hz，1H)，7.56-7.53(d，J＝9.0Hz， 2H)，7.06-7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，5.24(s，2H)，和2.58(s，3H)。N4-[2-(叔丁基羰基)氨基-3-甲氧基吡啶-6-基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺(65)
[0461]将6-氨基-2-(叔丁基羰基)氨基-3-甲氧基吡啶(35)(1.5g，6.72mmol)、2，4-二氯-5- 氟嘧啶(53)(1.68g，10mmol)在甲醇∶水(各20mL)中的均匀混合物于60℃搅拌48小时。用 水(100mL)稀释反应混合物得到固体，通过过滤分离该固体以获得N4-[2-(叔丁基羰基)氨 基-3-甲氧基吡啶-6-基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺。LCMS：纯度：89％；MS(m/z)：354(MH+)。 实施例22
2-氯-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-4-嘧啶胺(X＝H，Y＝H)
2-氯-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-4-嘧啶胺(X＝H，Y＝H)
[0462]将粗制的4-(丙-2-炔基氧基)苯胺(0.750g，5.10mmol)和2，4-二氯-5-氟嘧啶(1.27 g，0.760mmol)在MeOH/水(4∶1，35mL)中室温搅拌18小时。反应混合物用EtOAc(200mL) 稀释并用1N HCl(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。 残余物通过柱层析(硅胶，己烷至EtOAc∶己烷(1∶10))纯化以提供淡棕色固体状的2-氯-5-氟 -N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-4-嘧啶胺(0.514g)。1H NMR(CDCl3)：δ8.03(d，J＝2.7Hz， 1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86(s，1H)，4.71(d，J＝2.4Hz， 2H)，2.55(t，J＝2.4Hz，1H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：279(MH+)。
[0463]以下化合物按照与实施例22类似的方式、这里所述的方法或熟练技术人员已知 方法制备。 2-氯-5-氟-N4-[3-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-4-嘧啶胺(X＝Me，Y＝H)
[0464]1H NMR(CDCl3)：δ8.01(d，J＝2.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.7和8.7Hz，1H)， 7.50(dd，J＝2.7和8.7Hz，1H)，7.28(d，J＝2.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，6.82 (s，1H)，4.72(d，J＝2.4Hz，2H)，2.53(t，J＝2.4Hz，1H)，2.28(s，3H)；LCMS：纯度： 99％；MS(m/e)：293(MH+)。 2-氯-N4-[3-氯-4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-5-氟-4-嘧啶胺(X＝Cl，Y＝H)
[0465]1H NMR(CDCl3)：δ8.06(d，J＝2.7Hz，1H)，7.66(d，J＝2.7Hz，1H)，7.54(dd， J＝3.0和9.3Hz，1H)，7.12(d，J＝9.3Hz，1H)，6.86(s，1H)，4.79(d，J＝2.4Hz，2H)， 2.57(t，J＝2.4Hz，1H)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：313(MH+)。 2-氯-5-氟-N4-[3-氟-4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-4-嘧啶胺(X＝F，Y＝H)
[0466]1H NMR(CDCl3)：δ8.07(d，J＝2.7Hz，1H)，7.59(dd，J＝2.7和12.6Hz，1H)， 7.28-7.24(m，1H)，7.13(t，J＝8.7Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.78(d，J＝2.4Hz，2H)，2.56 (t，J＝2.4Hz，1H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：297(MH+)。 N4-[4-(丁-2-炔基氧基)苯基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺(X＝H，Y＝Me)
[0467]1H NMR(CDCl3)：δ8.02(d，J＝2.7Hz，1H)，7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(d， J＝9.0Hz，2H)，6.85(s，1H)，4.66(q，J＝2.4Hz，2H)，1.89(t，J＝2.4Hz，3H)；LCMS： 纯度：98％；MS(m/e)：293(MH+)。 2-氯-5-氟-N4-[3-(丙-2-炔基氧基)苯基]-4-嘧啶胺
[0468]1H NMR(CDCl3)：δ8.08(d，J＝2.7Hz，1H)，7.49(t，J＝2.1Hz，1H)，7.31(t， J＝8.1Hz，1H)，7.16(ddd，J＝0.9，2.1，和8.1Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.80(ddd，J＝0.9， 2.4，和8.1Hz，1H)，4.74(d，J＝2.4Hz，2H)，2.57(t，J＝2.4Hz，1H)；LCMS：纯度： 98％；MS(m/e)：279(MH+)。 2-氯-N4-(2-氰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-4-嘧啶胺
[0469]1H NMR(DMSO-d6)：δ10.14(s，1H)，8.32(d，1H，J＝3.6Hz)，8.14(s，1H)， 8.12(d，1H，J＝1.8Hz)，7.77(m，2H)；LCMS：纯度：94％，MS(m/e)：290(MH+)。 2-氯-5-氟-N-[4-(3-吡啶基甲基)苯并[1，4]噁嗪-7-y]-4-嘧啶胺
[0470]1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.56(d，1H，J＝1.8Hz)，8.52(dd，1H，J＝1.5 和4.6Hz)，7.95(d，1H，J＝3.0Hz)，7.62(m，1H)，7.26(m，1H)，7.11(d，1H，J＝2.7 Hz)，6.98(dd，1H，J＝2.4和8.5Hz)，6.90(d，1H，J＝2.1Hz)，6.60(d，1H，J＝8.7Hz)， 4.29(m，2H)，3.36(m，2H)；LCMS(m/z)：372(MH+)。 2-氯-5-氟-N-[4-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺
[0471]1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.66(s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.8Hz)，8.00(d， 1H，J＝2.1Hz)，7.77(d，1H，J＝8.1Hz)，7.52(d，2H，J＝9.0Hz)，7.32(dd，1H，J＝5.1 和7.6Hz)，6.98(d，3H，J＝8.4Hz)，5.08(s，2H)；LCMS(m/z)：331(MH+)。 2-氯-5-氟-N-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-4-嘧啶胺
[0472]1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.49(d，2H，J＝6.0Hz)，8.04(d，1H，J＝3.0 Hz)，7.58(d，2H，J＝8.4Hz)，7.19(d，2H，J＝8.1Hz)，7.09(d，3H，J＝5.4Hz)，3.96 (s，2H)；LCMS(m/z)：315(MH+)。 2-氯-5-氟-N-[3-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺
[0473]LCMS(m/z)：331(MH+)。 2-氯-5-氟-N-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺
[0474]1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.00(d，1H，J＝2.1Hz)，7.50(d，2H，J＝9.0 Hz)，7.15(s，1H)，6.99(d，2H，J＝9.0Hz)，6.89(br s，1H)，5.14(s，2H)，2.73(s，3H)； LCMS(m/z)：351(MH+)。 2-氯-5-氟-N-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺
[0475]1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.58(d，1H，J＝4.5Hz)，8.00(d，1H，J＝3.0 Hz)，7.71(m，1H)，7.49(m，3H)，7.22(m，1H)，6.99(d，2H，J＝9.0Hz)，6.96(br s， 1H)，5.19(s，2H)；LCMS(m/z)：331(MH+)。 2-氯-5-氟-N-[4-(4-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺
[0476]1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.60(d，2H，J＝6.0Hz)，8.01(d，1H，J＝2.7 Hz)，7.52(d，2H，J＝9.0Hz)，7.35(m，2H)，6.96(d，2H，J＝9.0Hz)，6.92(br s，1H)， 5.10(s，2H)；LCMS(m/z)：331(MH+)。 2-氯-5-氟-N-[4-(1-咪唑基甲基)苯基]-4-嘧啶胺
[0477]1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ9.99(s，1H)，8.29(d，1H，J＝3.6Hz)，7.72 (s，1H)，7.62(d，2H，J＝8.4Hz)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，7.17(s，1H)，6.88(s，1H)， 5.15(s，2H)；LCMS(m/z)：304(MH+)。 2-氯-5-氟-N-[4-(4-吡啶基氧基)苯基]-4-嘧啶胺
[0478]按照实施例20描述的方法制备。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.89(d， 2H，J＝7.5Hz)，7.55(s，1H)，7.41(d，2H，J＝7.8Hz)，7.27(d，2H，J＝6.9Hz)，6.16 (d，2H，J＝6.3Hz)，4.09(s，1H)；LCMS(m/z)：317(MH+)。 2-氯-5-氟-N-[4-(4-硫代吗啉基)羰基苯基]-4-嘧啶胺
[0479]1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ10.11(s，1H)，8.35(d，1H，J＝3.3Hz)， 7.77(d，2H，J＝8.7Hz)，7.40(d，2H，J＝8.7Hz)，3.71(br s，4H)，2.64(br s，4H)；LCMS (m/z)：353(MH+)。 2-氯-5-氟-N-[4-(1-甲磺酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-4-嘧啶胺
[0480]1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ10.14(s，1H)，8.35(d，1H，J＝2.7Hz)， 7.79(d，2H，J＝8.1Hz)，7.45(d，2H，J＝7.8Hz)，3.59(br s，4H)，3.16(br s，4H)，2.89 (s，3H)；LCMS(m/z)：414(MH+)。 2-氯-5-氟-N-[4-(1-乙酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-4-嘧啶胺
[0481]1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ10.12(s，1H)，8.35(d，1H，J＝3.3Hz)， 7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.44(d，2H，J＝8.7Hz)，3.47(br s，8H)，2.01(s，3H)；LCMS (m/z)：378(MH+)。 2-氯-5-氟-N-[4-(1，1-二氧代-4-硫代吗啉基)羰基苯基]-4-嘧啶胺
[0482]1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ10.14(s，1H)，8.35(d，1H，J＝3.3Hz)， 7.79(d，2H，J＝8.4Hz)，7.51(d，2H，J＝7.5Hz)，3.86(br s，4H)，3.25(br s，4H)；LCMS (m/z)：385(MH+)。 2-氯-5-氟-N-[4-(2-吡啶基)-3-甲基亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺
[0483]1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ9.80(s，1H)，8.65(d，1H，J＝5.1Hz)，8.23 (d，1H，J＝4.5Hz)，8.04(t，1H，J＝7.8Hz)，7.69(d，1H，J＝7.8Hz)，7.51(t，1H，J ＝6.3Hz)，7.42(d，2H，J＝9.0Hz)，7.00(d，1H，J＝8.4Hz)，5.27(s，2H)，2.24(s，3H)； LCMS(m/z)：345(MH+)。 2-氯-N4-[3-氯-4-(2-氰基乙基)苯基]-5-氟-4-嘧啶胺
[0484]LCMS：311.35(MH+)。 2-氯-5-氟-N4-(喹啉-8-基)-4-嘧啶胺
[0485]LCMS：275.22(MH+)。 2-氯-5-氟-N4-(喹啉-2-基)-4-嘧啶胺
[0486]LCMS：275.36(MH+)。 2-氯-5-氟-N4-(喹啉-6-基)-4-嘧啶胺
[0487]LCMS：275.28(MH+)。 2-氯-5-氟-N4-(喹啉-3-基)-4-嘧啶胺
[0488]LCMS：275.25(MH+)。 2-氯-5-氟-N4-(2-甲基喹啉-6-基)-4-嘧啶胺
[0489]LCMS：289.38(MH+)。 N4-(苯并噻吩-5-基)-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺
[0490]LCMS：280.26(MH+)。 2-氯-5-氟-N4-(2-甲基喹啉-8-基)-4-嘧啶胺
[0491]LCMS：289.43(MH+)。 2-氯-N4-[4-(2-氰基乙基)苯基]-5-甲基-4-嘧啶胺
[0492]LCMS：275.28(MH+)。N4-[(2S，4R)-1-叔丁氧基羰基-2-甲氧基羰基-吡咯烷-4-基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺
[0493]LCMS：375.01(MH+)。N4-[(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-2-甲基羧酸酯基(methylcarboxylate)-吡咯烷]-2-氯-5-氟-4-嘧 啶胺
[0494]LCMS：375.02(MH+)。 2-氯-5-氟-N4-[(2S，4R)-2-甲氧基羰基吡咯烷-4-基]-4-嘧啶胺
[0495]LCMS：275.36(MH+)。 2-氯-5-氟-N4-[(2S，4S)-2-甲氧基羰基吡咯烷-4-基]-4-嘧啶胺
[0496]LCMS：275.39(MH+)。2-氯-N4-[(2S，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-2-甲氧基羰基吡咯烷-4-基]-5-氟-4-嘧啶胺
[0497]1H NMR(DMSO-d6)：8.38-8.36(d，J＝7.2Hz，1H)，8.13-8.11(d，J＝3.3Hz， 1H)，4.61-4.59(m，1H)，4.52-4.47(m，1H)，4.06-4.04(d，J＝7.2Hz，1H)，3.85-3.80(m， 1H)，3.64(s，3H)，3.51-3.46(m，1H)，2.43-2.34(m，1H)，2.20-2.13(m，1H)，LCMS： 342.01(MH+)。2-氯-N4-[(2S，4S)-1-(2-氰基乙酰基)-2-甲氧基羰基吡咯烷-4-基]-5-氟-4-嘧啶胺
[0498]1H NMR(DMSO-d6)：8.20-8.18(d，J＝6.9Hz，1H)，8.13(bs，1H)，4.66-4.61 (m，1H)，4.37-4.33(m，1H)，4.06-4.04(bs，2H)，3.90-3.84(m，1H)，3.63(s，3H)，3.47-3.37 (m，1H)，2.56-2.54(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，LCMS：341.99(MH+)。 2-氯-N4-[4-(2-氰基乙基)-3-甲基苯基]-5-氟-4-嘧啶胺
[0499]LCMS：291.05(MH+)。 2-氯-N4-[4-(2-氰基乙基)-3-甲基苯基]-5-氟-4-嘧啶胺
[0500]LCMS：291.05(MH+)。 实施例23
2-氯-N4-(3-氰基亚甲基氧基-4，5-二甲氧基苯基)-5-氟-4-嘧啶胺
2-氯-N4-(3-氰基亚甲基氧基-4，5-二甲氧基苯基)-5-氟-4-嘧啶胺
[0501]将用70mL 4∶1 EtOH/THF配制的3-氰基甲氧基-4，5-二甲氧基苯胺(1.5g)、2，4- 二氯-5-氟嘧啶和碳酸氢钠(1.3g)的悬浮液室温搅拌过夜，用1N HCl溶液稀释。沉淀通过 抽滤收集，干燥，与乙醚一起研磨，通过抽滤重新收集并干燥以产生1.3克(80％)所需产 物2-氯-N4-(3-氰基甲氧基-4，5-二甲氧基苯基)-5-氟-4-嘧啶胺。1H NMR(DMSO-d6)： δ8.18(d，1H，J＝2.1Hz)，7.28(d，1H，J＝4.3Hz)，7.18(d，1H，J＝4.3Hz)，5.09(s，2H)， 3.77(s，3H)，3.64(s，3H)；LCMS：纯度97％；MS(m/e)：339(MH+)。 实施例24
2-氯-5-甲基-N4-氧代-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4-嘧啶胺
2-氯-5-甲基-N4-氧代-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4-嘧啶胺
[0502]将250毫克6-氨基-3-氧代-4H-苯并[1，4]噁嗪和460毫克2，4-二氯-5-甲基嘧啶在 15mL甲醇中的混合物室温搅拌过夜，通过旋转蒸发减小体积。过滤溶液，滤液用水稀释 并用碳酸氢钠中和。沉淀通过抽滤收集，用水洗涤并在漏斗上干燥以产生75毫克(20％) 所需产物2-氯-5-甲基-N4-氧代-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4-嘧啶胺。1H NMR(DMSO-d6)： δ7.98(s，1H)，7.08(m，2H)，6.91(d，1H J＝6Hz)，4.54(s，2H)，2.11(s，3H)纯度97％； MS(m/e)291(MH+)。 实施例25
2-氯-5-甲基-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-4-嘧啶胺
2-氯-5-甲基-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-4-嘧啶胺
[0503]将1.3克6-氨基-4-甲基-3-氧代-苯并[1，4]噻嗪和3.3克2，4-二氯-5-甲基嘧啶在 100mL甲醇中的混合物室温搅拌RT过夜，通过旋转蒸发减小体积。过滤溶液，滤液用水 稀释并用碳酸氢钠中和。沉淀通过抽滤收集，用水洗涤并在漏斗上干燥以产生660毫克 (13％)所需产物2-氯-5-甲基-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-4-嘧啶胺。1H NMR (DMSO-d6)：δ8.93(s，1H)，8.06(m，2H)，7.62(s，1H)，7.37(s，1H)，3.51(s，2H)， 2.16(s，3H)纯度97％；MS(m/e)321(MH+)。
[0504]以下化合物按照与实施例20-25类似的方式、这里所述的方法或熟练技术人员 已知方法制备。 2-氯-N4-(4-氰基亚乙基-2-甲基苯基)-5-氟-4-嘧啶胺
[0505]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.711(s，1H)，8.235-8.219(d，J＝4.8Hz，1H)，7.251-7.226 (d，J＝7.5Hz，1H)，7.162-7.122(m，2H)，2.852-2.790(m，4H)，2.130(s，3H)，LCMS： 291.36(MH+)。 2-氯-N4-(4-氰基亚乙基-3-甲氧基苯基)-5-氟-4-嘧啶胺
[0506]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.959(s，1H)，8.305-8.293(d，J＝3.6Hz，1H)，7.410(s， 1H)，7.285-7.262(d，J＝6.9Hz，1H)，7.192-7.164(d，J＝8.4Hz，1H)，3.784(s，3H)，2.808-2.726 (m，4H)，LCMS：307.04(MH+)。 2-氯-5-氟-N4-(5-甲氧基羰基-噻吩-2-基)-4-嘧啶胺
[0507]1H NMR(DMSO-d6)：δ11.809(s，1H)，8.442-8.432(d，J＝3.0Hz，1H)，7.665-7.649 (d，J＝4.8Hz，1H)，7.017-7.001(d，J＝4.8Hz，1H)，3.793(s，3H)，LCMS：288.25(MH+)。 2-氯-5-氟-N4-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-4-嘧啶胺
[0508]1H NMR(DMSO-d6)：δ11.599(s，1H)，10.077(s，1H)，8.291-8.280(d，J＝3.3Hz， 1H)，8.064(s，1H)，7.766-7.736(d，J＝9Hz，1H)，7.295-7.266(d，J＝8.7Hz，1H)，6.410 (s，1H)，2.389(s，3H)。 2-氯-N4-(4-氰基亚乙基-3-三氟甲基苯基)-5-氟-4-嘧啶胺
[0509]1H NMR(DMSO-d6)：δ10.223(s，1H)，8.372-8.360(d，J＝3.6Hz，1H)，8.138(s， 1H)，8.004-7.975(d，J＝8.7Hz，1H)，7.599-7.571(d，J＝8.4Hz，1H)，3.047-2.999(t，2H)， 2.885-2.837(t，2H)，LCMS：344.93(MH+)。 N4-[4-(2-羧基亚乙基)苯基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺
[0510]1H NMR(DMSO-d6)：δ12.075(s，1H)，9.908(s，1H)，8.271-8.260(d，J＝3.3Hz， 1H)，7.548-7.520(d，J＝8.4Hz，2H)，7.221-7.193(d，J＝8.4Hz，2H)，2.818-2.767(t，2H)， 2.549-2.497(t，2H)。 N4-[4-(2-氨基羧基亚乙基)苯基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺
[0511]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.269-8.257(d，J＝3.6Hz，1H)，7.540-7.512(d，J＝8.4Hz， 2H)，7.266(s，1H)，7.197-7.169(d，J＝8.4Hz，2H)，6.740(s，1H)，2.796-2.745(t，2H)， 2.365-2.313(t，2H)，LCMS：295.30(MH+)。 2-氯-N4-[3，4-二氢-(1H)-喹啉-2-酮-6-基]-5-氟-4-嘧啶胺
[0512]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.963(s，1H)，7.919(s，1H)，7.260-7.215(m，2H)， 6.766-6.739(d，J＝8.1Hz，1H)，2.845-2.796(t，2H)，2.442-2.392(t，2H)，LCMS：293.01 (MH+)。 2-氯-N4-(2-N，N’-二甲基氨基-喹啉-6-基)-5-氟-4-嘧啶胺
[0513]1H NMR(DMSO-d6)：δ10.015(s，1H)，8.273-8.261(d，J＝3.6Hz，1H)，7.955-7.925 (m，2H)，7.705(s，1H)，7.532-7.502(d，J＝9Hz，1H)，7.077-7.047(d，J＝9.0Hz，1H)， 3.138(s，6H)。 N4-[(4R)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-4-基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺
[0514]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.330-8.309(d，J＝6.3Hz，1H)，8.093-8.081(d，J＝3.6Hz， 1H)，4.462-4.444(m，1H)，3.587-3.528(m，1H)，3.436-3.378(m，1H)，3.208-3.154(m， 1H)，2.138-2.095(m，1H)，1.958-1.914(m，1H)，1.395(s，9H)。 2-氯-N4-[(4R)-1-(2-氰基乙酰基)-吡咯烷-4-基]-5-氟-4-嘧啶胺
[0515]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.320(s，1H)，8.113-8.092(d，J＝6.3Hz，1H)，4.543-4.001 (m，1H)，3.908(s，2H)，3.718-3.543(m，1H)，3.520-3.299(m，3H)，2.208-1.979(m， 2H)，LCMS：284.29(MH+)。 N4-(2-氰基亚乙基-苯并噻吩-5-基)-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺
[0516]1H NMR(DMSO-d6)：δ11.104(s，1H)，8.326-8.308(d，J＝5.4Hz，1H)，7.963-7.934 (d，J＝8.7Hz，1H)，7.813(s，1H)，7.391-7.355(d，J＝9Hz，1H)，7.313(s，1H)，3.248-3.202 (t，2H)，2.969-2.922(t，2H)。
[0517] 实施例26
I-230：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶 二胺(59，X＝H)
I-230：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶 二胺(59，X＝H)
[0518]使2-氯-5-氟-N-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺(54，X＝ H)(100mg，0.298mmol)、3-氨基苯磺酰胺(51.2mg，0.298mmol)以及三氟乙酸(TFA)(2 滴)的MeOH(2mL)溶液的混合物在密封的反应试管中于100℃反应24小时。产物通过柱 层析[硅胶柱，用CH2Cl2：2M NH3的MeOH溶液(1-3％)洗脱]纯化以提供N2-(3-氨基磺酰基 苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺(59，X＝H)。该反应 也可在不存在三氟乙酸时良好进行。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.46(s，1H)，9.28(s，1H)， 8.06(d，2H，J＝1.2Hz)，7.93(m，1H)，7.69(d，2H，J＝9.3Hz)，7.33(m，2H)，7.26(s， 2H)，6.98(d，2H，J＝9.0Hz)，6.32(s，1H)，5.13(s，2H)，2.40(s，3H)；LCMS(m/z)： 471(MH+)。
[0519]以下化合物按照与实施例26类似的方式制备。I-219：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[0520]1H NMR(CD3OD)：δ8.08(d，J＝2.7Hz，1H)，7.87(d，J＝3.6Hz，1H)，7.72(dd， J＝2.4和8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7 Hz，2H)，6.25(s，1H)，5.13(s，2H)，2.60(s，3H)，2.44(s，3H)；LCMS：纯度：94％； MS(m/z)：485(MH+)。I-220：N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4- 嘧啶二胺
[0521]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.59(s，1H)，9.31(s，1H)，8.27(d，J＝1.8Hz，1H)， 8.08(d，J＝3.6Hz，1H)，8.04-7.98(m，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，2H)，7.46(s，2H)，7.40 (d，J＝8.7Hz，1H)，6.99(d，J＝9.0Hz，2H)，6.33(s，1H)，5.13(s，2H)，2.41(s，3H)； LCMS：纯度：89％；MS(m/z)：506(MH+)。I-221：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[3-氯-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-5- 氟-2，4-嘧啶二胺
[0522]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.44(s，1H)，9.36(s，1H)，8.08(d，J＝3.6Hz，1H)， 8.06-8.02(m，1H)，7.91-7.85(m，1H)，7.84(d，J＝1.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝2.7和9.0Hz， 1H)，7.26-7.13(m，4H)，6.33(s，1H)，5.22(s，2H)，2.59(s，3H)，2.41(s，3H)；LCMS： 纯度：99％；MS(m/z)：520(MH+)。I-222：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氟-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[0523]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.46(s，1H)，9.39(s，1H)，8.13-8.06(m，2H)，7.93-7.84 (m，2H)，7.52(d，J＝9.3Hz，1H)，7.28-7.22(m，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.34(s， 1H)，5.20(s，2H)，2.50(s，3H)，2.41(s，3H)；LCMS：纯度：95％；MS(m/z)：503(MH+)。I-233：N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4- 嘧啶二胺
[0524]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.42(s，1H)，9.27(s，1H)，8.05(d，2H，J＝3.3Hz)， 7.95(m，1H)，7.66(d，2H，J＝9.0Hz)，7.54(s，2H)，7.21(t，1H，J＝9.3Hz)，6.98(d， 2H，J＝8.7Hz)，6.32(s，1H)，5.12(s，2H)，2.40(s，3H)；LCMS(m/z)：489(MH+)。I-234：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基 苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0525]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.33(s，1H)，9.15(s，1H)，8.05(s，1H)，8.02(d，1H， J＝3.3Hz)，7.90(d，1H，J＝8.7Hz)，7.52(m，2H)，7.22(s，2H)，7.12(d，1H，J＝8.4 Hz)，6.98(d，1H，J＝8.7Hz)，6.33(s，1H)，5.13(s，2H)，2.49(s，3H)，2.41(s，3H)， 2.16(s，3H)；LCMS(m/z)：499(MH+)。I-235：5-氟-N2-[3-(N-甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基 苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0526]1H NMR(DMSO d6)：δ9.42(s，1H)，9.31(s，1H)，8.11(d，1H，J＝3.0Hz)， 8.06(s，1H)，7.99(d，1H，J＝8.4Hz)，7.75(d，2H，J＝8.4Hz)，7.38(q，1H，J＝4.8Hz)， 7.24(d，1H，J＝8.4Hz)，7.04(d，2H，J＝8.7Hz)，6.38(s，1H)，5.18(s，2H)，2.55(d， 3H，J＝1.8Hz)，2.52(s，3H)，2.46(s，3H)；LCMS(m/z)：499(MH+)。I-237：N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-[3甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺：
[0527]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.41(s，1H)，9.19(s，1H)，8.01(m，3H)，7.46(m， 3H)，7.18(t，1H，J＝9.6Hz)，7.00(d，2H，J＝9.0Hz)，6.34(s，1H)，5.14(s，2H)， 2.41(s，3H)，2.17(s，3H)；LCMS(m/z)：503(MH+)。I-223：N2-(3-氨基磺酰基-5-氯-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氟-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧 基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0528]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.71(s，1H)，9.50(s，1H)，8.25(d，J＝2.4Hz，1H)， 8.14(d，J＝3.9Hz，1H)，8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.79(dd，J＝2.7和13.5Hz，1H)，7.53-7.40 (m，3H)，7.20(t，J＝9.3Hz，1H)，6.32(s，1H)，5.18(s，2H)，3.51(s，3H)，2.41(s， 3H)；LCMS：纯度：93％；MS(m/z)：538(MH+)。I-224：N2-(3-氨基磺酰基-4-氟-5-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氟-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧 基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0529]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.57(s，1H)，8.12(d，J＝4.2Hz，1H)，7.88-7.82(m， 1H)，7.81-7.73(m，2H)，7.49-7.42(m，1H)，7.20(t，J＝9.0Hz，1H)，6.32(s，1H)，5.18 (s，2H)，2.41(s，3H)，2.19(s，3H)；LCMS：纯度：94％；MS(m/z)：521(MH+)。I-238：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[0530]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.45(s，1H)，9.19(s，1H)，8.05(d，1H，J＝3.6Hz)， 8.02-7.96(m，2H)，7.51(m，2H)，7.31(d，2H，J＝4.8Hz)，7.24(s，2H)，6.99(d，1H， J＝8.4Hz)，6.33(s，1H)，5.13(s，2H)，2.41(s，3H)，2.17(s，3H)；LCMS(m/z)：485(MH+)。I-216：N2-(3-氨基磺酰基-5-氯-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基 氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0531]LCMS：纯度：96％，MS(m/e)：520(MH+)。I-217：N2-(3-氨基磺酰基-4-氟-5-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基 氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0532]LCMS：纯度：99％，MS(m/e)：504(MH+)。V-1：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[2-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基吡啶-5- 基]-2，4-嘧啶二胺
[0533]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.33(s，1H)，9.21(s，1H)，8.14(d，J＝2.4Hz，1H)， 8.05(s，J＝2.4Hz，2H)，7.81(dd，J＝2.4和8.7Hz，1H)，7.71(dd，J＝2.7和9.6Hz，1H)， 7.24(s，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.46(d，J＝9.6Hz，1H)，6.11(s，1H)，5.13(s， 2H)，2.48(s，3H)，2.34(s，3H)；LCMS：纯度：87％；MS(m/z)：486(MH+)。I-240：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[0534]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.56(s，1H)，9.27(s，1H)，8.09(d，1H，J ＝3.6Hz)，7.78(d，2H，J＝8.7Hz)，7.59(d，2H，J＝8.4Hz)，7.51(s，1H)，7.43(d， 1H，J＝8.7Hz)，7.12(s，2H)，7.02(d，1H，J＝8.4Hz)，6.35(s，1H)，5.14(s，2H)， 2.41(s，3H)，2.19(s，3H)；LCMS(m/z)：485(MH+)。I-214：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[3-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧 啶二胺
[0535]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.45(s，1H)，9.37(s，1H)，8.14-8.05(m，2H)，7.93(d， J＝9.0Hz，1H)，7.53-7.49(m，1H)，7.46(d，J＝9.0Hz，1H)，7.27-7.20(m，3H)，7.16(d， J＝8.1Hz，1H)，6.73(d，J＝9.3Hz，1H)，6.31(s，1H)，5.12(s，2H)，2.49(s，3H)，2.40 (s，3H)；LCMS：纯度：96％；MS(m/z)：485(MH+)。I-206：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吗啉代乙基氧基)苯基-2，4-嘧啶二胺
[0536]LCMS：纯度：93％；MS(m/z)：489(MH+)。I-207：5-氟-N2-(3-吗啉代磺酰基苯基)-N4-[4-(2-吗啉代乙基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0537]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.56(s，1H)，9.32(s，1H)，8.10(d，1H，J＝3.9Hz)， 7.80(d，2H，J＝8.1Hz)，7.60(3H，dd，J＝2.4Hz和2.1Hz)，7.12(s，2H)，6.96(d，2H， J＝8.7Hz)，3.58(m，3H)，3.32(m，8H)，3.30(m，8H)，2.70(t，2H，J＝5.7Hz)；LCMS： 纯度：93％；MS(m/z)：559(MH+)。I-208：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-甲基-3-(2-吗啉代羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4-嘧 啶二胺
[0538]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.68(s，1H)，9.53(s，1H)，8.15(d，1H，J＝3.9Hz)， 8.10(s，1H)，7.92(m，1H)，7.46(s，1H)，7.40(m，2H)，7.23(m，2H)，7.10(d，1H， J＝8.4Hz)，4.82(s，2H)，3.75(bs，4H)，3.50(bs，4H)，2.16(s，3H)；LCMS：纯度：90％； MS(m/z)：503(MH+)。I-209：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-甲基-3-(2-吗啉代羰基亚甲基氧基)苯基]-2，4-嘧 啶二胺
[0539]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.85(s，1H)，9.64(s，1H)，8.18(d，1H，J＝3.6Hz)， 7.80(d，2H，J＝8.4Hz)，7.65(d，2H，J＝8.7Hz)，7.38(s，1H)，7.16(m，2H)，4.80(s， 2H)，3.51(s，4H)，3.43(s，4H)，2.18(s.3H)；LCMS：纯度：88％；MS(m/z)：517(MH+)。I-203：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-甲基-3-(2-吗啉代乙基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0540]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.48(s，1H)，9.26(s，1H)，8.10(d，1H，J＝3.9Hz)， 7.97(d，1H，J＝6.9Hz)，7.36(m，3H)，7.25(s，2H)，7.09(s，1H)，4.03(m，2H)，3.55 (bs，4H)，3.31(bs，4H)，2.71(m，2H)，2.13(s，3H)；LCMS：纯度：87％；MS(m/z)： 503(MH+)。VII-51：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[1，4]噁嗪-7-基]-5-氟 -2，4-嘧啶二胺
[0541]1H NMR(DMSO-d6)：δ11.11(s，1H)，9.63(s，1H)，9.48(s，1H)，8.42(t，1H， J＝2.1Hz)，8.13(t，2H，J＝3.3Hz)，7.95(d，1H，J＝7.8Hz)，7.87(d，1H，J＝2.1Hz)， 7.41(m，2H)，7.25(s，1H)，1.45(s，6H)；LCMS：纯度：92％；MS(m/z)：460(MH+)。VII-52：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-[2，2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[1，4]噁嗪-7-基]-5-氟 -2，4-嘧啶二胺
[0542]1H NMR(DMSO-d6)：δ11.14(s，1H)，9.70(s，1H)，9.53(s，1H)，8.16(s，1H)， 7.81(d，2H，J＝8.4Hz)，7.66(d，2H，J＝8.4Hz)，7.11(s，2H)，1.45(s，6H)；LCMS： 纯度：95％；MS(m/z)：460(MH+)。VII-42：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[2，2，4-三甲基-3-氧代-5-吡啶并[1，4]噁嗪-7-基]-5-氟 -2，4-嘧啶二胺
[0543]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.64(s，1H)，8.62(s，1H)，8.15(d，2H，J＝3.9Hz)， 7.93(t，2H，J＝7.2Hz)，7.37(m，3H)，2.43(s，3H)，1.45(s，6H)；LCMS：纯度：94％； MS(m/z)：474(MH+)。VII-43：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-[2，2，4-三甲基-3-氧代-5-吡啶并[1，4]噁嗪-5-基]-5-氟 -2，4-嘧啶二胺
[0544]1H NMR(DMSO-d6)：δ11.14(s，1H)，9.70(s，1H)，9.53(s，1H)，8.16(s，1H)， 7.81(d，2H，J＝8.4Hz)，7.66(d，2H，J＝8.4Hz)，7.11(s，2H)，2.43(s，3H)，1.45(s， 6H)；LCMS：纯度：90％；MS(m/z)：474(MH+)。I-204：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-甲基-3-(2-吗啉代乙基氧基)苯基]2，4-嘧 啶二胺
[0545]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.38(s，1H)，9.22(s，1H)，8.09(d，1H，J＝1.5Hz)， 7.92(d，1H，J＝2.4Hz)，7.40(d，2H，J＝8.1Hz)，7.26(s，2H)，7.15(s，1H)，4.10(t， 2H，J＝5.7Hz)，3.54(bs，4H)，2.69(bs，2H)，2.49(s，6H)，2.12(s，4H)。VI-111：N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲氧基亚乙基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0546]LCMS：纯度：94％；MS(m/z)：468(MH+)。V-14：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[2，2-二甲基-3-氧代-4-氰基甲基-5-吡啶并[1，4]噁 嗪-7-基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0547]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.65(s，1H)，8.15(d，1H，J＝3.6Hz)，8.09(s，1H)， 8.01(s，1H)，7.91(m，2H)，5.10(s，2H)，2.07(s，3H)，1.50(s，6H)；LCMS：纯度： 96％；MS(m/z)：513(MH+)。V-15：N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-[2，2-二甲基-3-氧代-4-氰基甲基-5-吡啶并[1，4]噁嗪 -7-基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0548]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.66(d，1H，J＝2.4Hz)，8.27(d，1H，J＝3.6Hz)，8.19 (d，1H，J＝3.6Hz)，8.10(m，1H)，7.48(d，2H，J＝1.8Hz)，5.10(s，2H)，1.52(s，6H)； LCMS：纯度：96％；MS(m/z)：533(MH+)。VI-112：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲氧基亚乙基氧基)苯基]-2，4-嘧啶 二胺
[0549]LCMS：纯度：91％；MS(m/z)：448(MH+)。I-205：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吗啉代乙基氧基)苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0550]LCMS：纯度：87％；MS(m/z)：489(MH+)。VII-26：外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[2-(N，N-二甲基氨基羰基)-2，3-二氢苯并 呋喃-5-基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺：
[0551]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.17(d，1H，J＝4.8Hz)，7.86(s，1H)，7.82(d，1H， J＝2.1Hz)，7.50(s，1H)，7.27(t，2H，J＝8.4Hz)，6.79(d，1H，J＝8.4Hz)，5.67(t，2H， J＝8.1Hz)，2.88(s，6H)，2.49(s，3H)；LCMS：纯度：90％；MS(m/z)：487(MH+)。VII-27：外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-[2-(N，N-二甲基氨基羰基)-2，3-二氢苯并呋 喃-5-基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0552]1H NMR(DMSO-d6)：δ7.95(dd，2H，J＝2.7Hz和2.4Hz)，7.30(dd，3H，J＝ 2.4Hz和2.4Hz)，6.80(d，2H，J＝8.7Hz)，5.67(t，2H，J＝7.5Hz)，2.88(s，6H)；LCMS： 纯度：90％；MS(m/z)：507(MH+)。IX-9：N4-[3-(氨基羰基)-1H-吲哚-6-基]-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0553]1H NMR(DMSO-d6)：δ7.83(d，2H，J＝7.8Hz)，7.41(s，2H)，7.26(s，2H)， 7.10(d，2H，J＝8.4Hz)，2.45(s，3H)；LCMS：纯度：96％；MS(m/z)：456(MH+)。IX-10：N4-[3-(氨基羰基)-1H-吲哚-6-基]-N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0554]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.18(s，1H)，8.12(s，1H)，8.03(m，2H)，7.44(m， 3H)，7.15(d，1H，J＝9.0Hz)；LCMS：纯度：87％；MS(m/z)：476(MH+)。IX-11：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氰基甲基-1H-吲哚-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0555]1H NMR(DMSO-d6)：δ7.95(d，1H，J＝8.4Hz)，7.64(s，1H)，7.55(d，1H， J＝8.4Hz)，7.41(m，1H)，7.29(s，1H)，7.20(s，2H)，7.06(d，1H，J＝8.7Hz)，4.04(s， 2H)，2.45(s，3H)；LCMS：纯度：96％；MS(m/z)：452(MH+)。IX-12：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基甲基-1H-吲哚-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0556]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.08(t，1H，J＝3.3Hz)，8.01(d，1H，J＝3.0Hz)，7.65 (s，1H)，7.55(d，2H，J＝8.4Hz)，7.43(d，1H，J＝8.1Hz)，7.26(m，3H)，4.04(s，2H)； LCMS：纯度：93％；MS(m/z)：438(MH+)。IX-13：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基甲基-1H-吲哚-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0557]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.06(d，1H，J＝3.9Hz)，7.96(d，1H，J＝8.4Hz)，7.87 (s，1H)，7.35(m，5H)，4.02(s，2H)；LCMS：纯度：96％；MS(m/z)：438(MH+)。IX-14：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氰基甲基-1H-吲哚-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0558]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.07(s，1H)，8.02(d，1H，J＝3.9Hz)，7.87(s，2H)， 7.41(s，1H)，7.37(s，1H)，7.35(s，1H)，7.20(s，1H)，4.01(s，2H)，2.42(s，3H)；LCMS： 纯度：97％；MS(m/z)：452(MH+)。I-244：N2-[3-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基异噁唑 -3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0559]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.45(s，1H)，9.20(s，1H)，8.05(m，3H)， 7.50(m，2H)，7.34(t，1H，J＝7.5Hz)，7.26(d，2H，J＝7.8Hz)，7.00(d，1H，J＝9.3Hz)， 6.33(s，1H)，5.13(s，2H)，2.79(t，2H，J＝7.8Hz)，2.41(s，3H)，2.38(m，6H)，2.17 (s，3H)，0.85(t，6H，J＝6.9Hz)；LCMS(m/z)：584(MH+)。I-245：N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基异噁唑 -3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0560]1H NMR(DMSO d6)：δ9.62(s，1H)，9.28(s，1H)，8.09(d，1H，J＝3.3Hz)， 7.80(d，2H，J＝8.7Hz)，7.55(d，2H，J＝8.7Hz)，7.52(d，1H，J＝2.7Hz)，7.40(dd， 1H，J＝2.4和8.5Hz)，7.17(br s，1H)，7.01(d，1H，J＝8.7Hz)，6.34(s，1H)，5.13(s， 2H)，2.71(t，2H，J＝7.8Hz)，2.41(s，3H)，2.38(m，6H)，2.18(s，3H)，0.83(t，6H， J＝6.9Hz)；LCMS(m/z)：584(MH+)。I-239：5-氟-N2-[3-N-(甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[3-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚 甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0561]1H NMR(DMSO d6)：δ9.34(s，1H)，9.16(s，1H)，8.03(d，1H，J＝3.9Hz)， 7.96(m，2H)，7.50(m，2H)，7.32(q，1H，J＝4.5Hz)，7.15(d，1H，J＝9.0Hz)，6.99(d， 1H，J＝8.4Hz)，6.33(s，1H)，5.13(s，2H)，2.45(s，3H)，2.41(d，3H，J＝3.3Hz)， 2.40(s，3H)，2.16(s，3H)；LCMS(m/z)：513(MH+)。I-241：N2-[3-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚 甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0562]1H NMR(DMSO d6)：δ9.45(s，1H)，9.28(s，1H)，8.05(m，2H)，7.98(d，1H， J＝8.4Hz)，7.67(d，2H，J＝9Hz)，7.36(t，1H，J＝8.1Hz)，7.26(d，2H，J＝8.1Hz)， 6.98(d，2H，J＝9.0Hz)，6.32(s，1H)，5.12(s，2H)，2.79(t，2H，J＝8.1Hz)，2.40(s， 3H)，2.37(m，6H)，0.84(t，6H，J＝6.9Hz)；LCMS(m/z)：570(MH+)。I-246：N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚 甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0563]1H NMR(DMSO d6)：δ9.60(s，1H)，9.34(s，1H)，8.10(d，1H，J＝3.9Hz)， 7.81(d，2H，J＝9.0Hz)，7.63(d，2H，J＝9.0Hz)，7.57(d，2H，J＝8.7Hz)，7.15(br s， 1H)，7.01(d，2H，J＝9.3Hz)，6.32(s，1H)，5.12(s，2H)，2.73(t，2H，J＝7.5Hz)， 2.40(s，3H)，2.36(m，6H)，0.84(t，6H，J＝6.9Hz)；LCMS(m/z)：570(MH+)。
I-252：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺(60)
I-252：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺(60)
[0564]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.51(s，1H)，9.39(s，1H)，8.13(d，1H，J＝2.1Hz)， 8.09(s，1H)，7.98(d，1H，J＝6.9Hz)，7.51(br s，2H)，7.41-7.25(m，4H)，6.73(d，2H， J＝7.5Hz)，5.45(s，2H)，2.35(s，3H)；LCMS(m/z)：472(MH+)。I-253：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[0565]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.62(s，1H)，9.46(s，1H)，8.16(d，1H，J ＝2.1Hz)，7.82(d，2H，J＝7.5Hz)，7.62(d，2H，J＝7.2Hz)，7.49(d，1H，J＝8.1Hz)，7.43 (s，1H)，7.26(t，1H，J＝8.1Hz)，7.11(br s，2H)，6.76(d，1H，J＝8.1Hz)，5.46(s， 2H)，2.34(s，3H)；LCMS(m/z)：472(MH+)。I-231：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[0566]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.62(s，1H)，9.46(s，1H)，8.16(d，1H，J＝2.1Hz)， 7.82(d，2H，J＝7.5Hz)，7.62(d，2H，J＝7.2Hz)，7.49(d，1H，J＝8.1Hz)，7.43(s， 1H)，7.26(t，1H，J＝8.1Hz)，7.11(br s，2H)，6.76(d，1H，J＝8.1Hz)，5.46(s，2H)， 2.34(s，3H)；LCMS(m/z)：472(MH+)。I-259：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[0567]1H NMR(DMSO d6)：δ9.35(s，1H)，9.26(s，1H)，8.08(s，1H)，8.04(d，1H， J＝3.3Hz)，7.86(d，1H，J＝7.5Hz)，7.71(d，2H，J＝8.7Hz)，7.22(s，2H)，7.13(d， 1H，J＝8.4Hz)，6.99(d，2H，J＝9.0Hz)，5.45(s，2H)，2.49(s，3H)，2.36(s，3H)； LCMS(m/z)：486(MH+)。I-258：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[0568]1H NMR(DMSO d6)：δ9.47(s，1H)，9.31(s，1H)，8.07(d，2H，J＝3.0Hz)， 7.90(d，1H，J＝6.6Hz)，7.70(d，2H，J＝8.7Hz)，7.33(m，2H)，7.25(s，2H)，7.00(d， 2H，J＝9.0Hz)，5.46(s，2H)，2.49(s，3H)，2.36(s，3H)；LCMS(m/z)：472(MH+)。I-254：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[0569]1H NMR(DMSO d6)：δ9.41(s，1H)，9.35(s，1H)，8.09(m，2H)，7.92(dd， 2H，J＝2.1和8.1Hz)，7.51(m，2H)，7.22(m，5H)，6.74(dd，2H，J＝2.1和8.2Hz)， 5.45(s，2H)，2.45(s，3H)；LCMS(m/z)：486(MH+)。III-14：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(氰基亚乙基)苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0570]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.52(s，1H)，9.37(s，1H)，8.11-8.10(d，J＝3Hz，2H)， 7.98-7.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.77-7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.39-7.32(m，2H)，7.26(s， 2H)，7.23(s，2H)，2.86-2.79(m，4H)；LCMS(m/z)：412.97(MH+)。III-15：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(氰基亚乙基)苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0571]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.40(s，1H)，9.32(s，1H)，8.10-8.06(m，2H)，7.92(br s，1H)，7.25-7.17(m，5H)，2.48(s，3H)；LCMS(m/z)：427.01(MH+)。III-16：N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-N4-[4-(氰基亚乙基)苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0572]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.47(s，1H)，9.36(s，1H)，8.09-8.08(d，J＝3.0Hz， 1H)8.06-8.04(m，1H)，8.02-7.98(m，1H)，7.75-7.72(d，J＝9.0Hz，2H)，7.54(s，2H)， 7.28-7.22(m，3H)，2.86-2.81(m，4H)；LCMS：(m/z)：430.98(MH+)。III-106：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚乙基苯基]-2，4- 嘧啶二胺
[0573]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.50(s，1H)，9.33(s，1H)，8.10(br s，2H)，7.97-7.94 (bd，J＝9.0Hz，1H)，7.73-7.70(d，J＝9.0Hz，2H)，7.35(m，2H)，7.25(s，2H)，7.21-7.18 (d，J＝9.0Hz，2H)，3.23-3.19(m，2H)，3.06-3.01(m，2H)，2.30(s，3H)；LCMS(m/z)： 469.88(MH+)。I-267：N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚乙基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[0574]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.411(s，1H)，9.30(br s，1H)，8.07-8.06(d，J＝3Hz， 1H)，8.01(m，1H)，7.95(m，1H)，7.71-7.68(d，J＝9.0Hz，2H)，7.21-7.18(d，J＝9.0Hz， 2H)，3.23-3.18(m，2H)，3.05-3.00(m，2H)，2.29(s，3H)；LCMS(m/z)：488.41(MH+)。I-266：N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[0575]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.52(s，1H)，9.44(s，1H)，8.08-8.07(d，J＝3Hz，1H)， 8.01-7.99(m，1H)，7.95-7.92(m，1H)，7.68-7.65(d，J＝9.0Hz，2H)，7.55(s，2H)，7.28-7.20 (m，1H)，7.03-7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，5.46(s，2H)，2.36(s，3H)；LCMS(m/z)：490.36 (MH+)。I-260：5-氟-N2-[3-N-(甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚甲 基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺：
[0576]1H NMR(DMSO d6)：δ9.35(s，1H)，9.27(s，1H)，8.05(d，1H，J＝3.6Hz)， 8.00(d，1H，J＝2.4Hz)，7.92(dd，1H，J＝2.4和8.2Hz)，7.71(d，2H，J＝9.0Hz)，7.31 (q，1H，J＝4.8Hz)，7.18(d，1H，J＝8.1Hz)，7.00(d，2H，J＝9.3Hz)，5.45(s，2H)， 2.45(s，3H)，2.41(d，3H，J＝4.8Hz)，2.35(s，3H)，2.46(s，3H)；LCMS(m/z)：500(MH+)。I-255：5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚甲 基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺：
[0577]1H NMR(DMSO d6)：δ9.41(s，1H)，9.36(s，1H)，8.11(d，1H，J＝3.6Hz)， 7.99(m，2H)，7.50(m，2H)，7.32(q，1H，J＝4.8Hz)，7.22(t，2H，J＝8.1Hz)，6.72(dd， 1H，J＝2.4和8.1Hz)，5.43(s，2H)，2.44(s，3H)，2.41(d，3H，J＝4.5Hz)，2.35(s， 3H)；LCMS(m/z)：500(MH+)。I-261：N2-[3-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5- 基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0578]1H NMR(DMSO d6)：δ9.54(s，1H)，9.41(s，1H)，8.14(d，1H，J＝3.3Hz)， 8.07(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.4Hz)，7.50(m，2H)，7.41(t，1H，J＝8.1Hz)，7.34(br s，1H)，7.25(d，2H，J＝8.1Hz)，6.74(d，1H，J＝6.9Hz)，5.45(s，2H)，2.79(t，2H， J＝7.5Hz)，2.35(m，9H)，0.84(t，6H，J＝6.9Hz)；LCMS(m/z)：571(MH+)。I-256：N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5- 基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0579]1H NMR(DMSO d6)：δ9.68(s，1H)，9.47(s，1H)，8.17(d，1H，J＝3.6Hz)， 7.85(d，2H，J＝9.0Hz)，7.60(d，2H，J＝9.0Hz)，7.44(m，2H)，7.27(t，2H，J＝8.4Hz)， 6.76(dd，1H，J＝2.4和8.1Hz)，5.46(s，2H)，2.74(t，2H，J＝7.8Hz)，2.41(m，6H)， 2.34(s，3H)，0.86(t，6H，J＝7.2Hz)；LCMS(m/z)：571(MH+)。I-262：N2-[3-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5- 基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0580]1H NMR(DMSO d6)：δ9.47(s，1H)，9.31(s，1H)，8.08(d，1H，J＝3.9Hz)， 8.05(s，1H)，7.98(d，1H，J＝8.4Hz)，7.70(d，2H，J＝9.0Hz)，7.37(t，2H，J＝7.8Hz)， 7.26(d，1H，J＝8.1Hz)，5.46(s，2H)，2.79(t，2H，J＝7.5Hz)，2.36(m，9H)，0.85(t， 6H，J＝6.9Hz)；LCMS(m/z)：571(MH+)。
VIII-1：5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-(糖-6-基)-2，4-嘧啶二胺：
VIII-1：5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-(糖-6-基)-2，4-嘧啶二胺：
[0581]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ10.07(s，1H)，9.44(s，1H)，8.46(s，1H)， 8.18(d，1H，J＝3.6Hz)，7.84(d，1H，J＝8.4Hz)，7.70(d，1H，J＝8.7Hz)，7.60(d，2H， J＝9.3Hz)，7.05(d，2H，J＝9.0Hz)，6.45(br s，1H)，6.33(s，1H)，5.15(s，2H)，2.41 (s，3H)；LCMS(m/z)：497(MH+)。
I-198：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(1，3-二甲基-(1H)-吡唑-5-基)亚甲基氧基苯 基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺
I-198：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(1，3-二甲基-(1H)-吡唑-5-基)亚甲基氧基苯 基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0582]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.33(s，1H)，9.22(s，1H)，8.09(d，J＝2.4Hz，1H)， 8.03(d，J＝3.6Hz，1H)，7.85(dd，J＝2.1和8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)，7.21 (s，2H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，6.12(s，1H)，5.08(s，2H)， 3.74(s，3H)，2.48(s，3H)，2.10(s，3H)；LCMS：纯度：98％；MS(m/z)：498(MH+)。I-199：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(1-苄基-3-甲基-(1H)-吡唑-5-基)亚甲基氧基苯 基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0583]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.39(s，1H)，9.29(s，1H)，8.07(d，J＝2.1Hz，1H)， 8.04(d，J＝3.9Hz，1H)，7.84(dd，J＝2.1和8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.33-7.22 (m，5H)，7.18-7.11(m，3H)，6.90(d，J＝9.0Hz，2H)，6.19(s，1H)，5.28(s，2H)，5.06 (s，2H)，2.49(s，3H)，2.13(s，3H)；LCMS：纯度：98％；MS(m/z)：575(MH+)。I-197：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-(1H)-吡唑-5-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[0584]将N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(1-苄基-3-甲基-(1H)-吡唑-5-基)亚甲基 氧基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺(63，Y＝苄基，50mg，0.087mmol)、10％Pd/C(20mg)和4N HCl(30μL，0.12mmol)的甲醇(1.0mL)悬浮液在真空下脱气，用氢气回充，并在氢气下室 温搅拌24小时。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，滤饼用甲醇(10mL)洗涤。在真空下 除去甲醇得到43毫克乳白色固体状的N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基 -(1H)-吡唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺(63，Y＝H)。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.45 (s，1H)，9.33(s，1H)，9.21(s，1H)，8.09(d，J＝1.5Hz，1H)，8.02(d，J＝3.9Hz，1H)， 7.86(dd，J＝2.1和8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29-7.19(m，2H)，7.14(d， J＝8.1Hz，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，6.05(s，1H)，4.95(s，2H)，2.49(s，3H)，2.20 (s，3H)；LCMS：纯度：95％；MS(m/z)：484(MH+)。 实施例27
I-16：N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
I-16：N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0585]将4-硝基苯酚(10g)、溴乙酰胺(10g)和K2CO3(15g)悬浮于丙酮(30mL)。将黄 色溶液室温搅拌3天。反应混合物用水稀释并减压除去丙酮。淡黄色沉淀通过过滤收集， 用水洗涤并干燥以得到米色固体状的O-氨基羰基甲基-4-硝基苯酚(11.5g)。
[0586]将O-氨基羰基甲基-4-硝基苯酚(5g)溶于甲醇(50mL)并在溶液中加入10％Pd-C (500mg)。使反应混合物在氢气(约40psi)下反应1小时。通过硅藻土滤出催化剂。将滤液 蒸发以得到白色固体状的4-(氨基羰基甲氧基)苯胺(analine)。
[0587]将4-(氨基羰基甲氧基)苯胺(5g)和2，6-二氯-5-氟嘧啶(6g)溶于甲醇(10mL)和水 (1mL)。将反应溶液室温搅拌过夜。然后减压除去甲醇。剩余的水溶液用1N HCl水溶液 (80mL)酸化。白色沉淀通过过滤收集，用水洗涤并干燥以得到固体状的N4-(4-氨基羰基 甲氧基)苯基-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺。
[0588]将N4-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺(2g)溶于THF(20mL)。在 此溶液中加入三氟乙酸酐(1.9mL)和吡啶(1.65mL)。将反应溶液室温搅拌过夜。然后用乙 酸乙酯(100mL)稀释。有机层用K2CO3水溶液(2×100mL)、1N HCl水溶液(100mL)和水(100 mL)洗涤。将乙酸乙酯层分离，干燥并蒸发以得到白色固体状的2-氯-N4-(4-氰基甲氧基) 苯基-5-氟-4-嘧啶胺。
[0589]将2-氯-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-4-嘧啶胺(100mg)和磺胺(100mg)溶于异 丙醇(1mL)。溶液在100℃加热过夜，然后用甲醇(5mL)稀释并超声。将沉淀滤出，用甲 醇洗涤并干燥以得到米色固体状的N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟 -2，4-嘧啶二胺。1H NMR(DMSO-d6)：δ5.16(s，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16(br， 2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.69(d，J＝9.0Hz，2H)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，8.17(d， J＝4.2Hz，1H)，9.71(br，1H)，9.85(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.19； LCMS：纯度：95.05％；MS(m/e)：415.01(MH+)。
[0590]以下化合物按照与实施例27类似的方式制备。I-17：N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0591]1H NMR(DMSO-d6)：δ5.16(s，2H)，7.06(d，J＝9.3Hz，2H)，7.31(br，2H)， 7.42(m，2H)，7.68(d，J＝9.0Hz，2H)，7.87(m，1H)，7.94(s，1H)，8.19(d，J＝4.2Hz， 1H)，9.90(br，1H)，9.97(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-200.94；LCMS： 纯度：93.17％；MS(m/e)：415.54(MH+)。I-91：N4-(3-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0592]1H NMR(DMSO-d6)：δ4.43(s，2H)，6.72(dd，J＝2.1，7.5Hz，1H)，7.16(br， 2H)，7.26(t，J＝8.1Hz，1H)，7.36(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.54(s，1H)，7.65 (d，J＝9.0Hz，2H)，7.79(d，J＝9.0Hz，2H)，8.22(d，J＝4.2Hz，1H)，9.82(br，1H)， 9.91(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-200.39；LCMS：纯度：91.64％；MS(m/e)： 433.00(MH+)。I-88：N4-(3-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0593]1H NMR(DMSO-d6)：δ4.41(s，2H)，6.66(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.23(t， J＝8.1Hz，1H)，7.26(br，2H)，7.35-7.54(m，6H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)，8.09(s，1H)， 8.16(d，J＝4.2Hz，1H)，9.62(br，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.09；LCMS： 纯度：94.82％；MS(m/e)：433.46(MH+)。I-3：N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(3-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0594]1H NMR(DMSO-d6)：δ5.14(s，2H)，6.81(dd，J＝2.7，8.4Hz，1H)，7.13(br， 2H)，7.32(t，J＝8.1Hz，1H)，7.49(t，J＝2.1Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(d， J＝8.7Hz，2H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，8.18(d，J＝3.6Hz，1H)，9.55(br，1H)，9.62(br， 1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.17；LCMS：纯度：93.10％；MS(m/e)：415.56 (MH+)。I-4：N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(3-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0595]1H NMR(DMSO-d6)：δ5.14(s，2H)，6.81(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.29(br， 2H)，7.32(t，J＝8.1Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.52(m，2H)，7.92(m，1H)，8.01(s，1H)， 8.20(d，J＝4.2Hz，1H)，9.78(br，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-200.81；LCMS： 纯度：88.73％；MS(m/e)：415.58(MH+)。III-3：N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0596]1H NMR(DMSO-d6)：δ4.01(s，2H)，7.15(br，2H)，7.32(d，J＝9.0Hz，2H)， 7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，8.19(d，J＝ 3.6Hz，1H)，9.70(br，1H)，9.78(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-200.85； LCMS：纯度：89.03％；MS(m/e)：399.54(MH+)。III-4：N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0597]1H NMR(DMSO-d6)：δ4.00(s，2H)，7.29(br，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.39(m，2H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.89(m，1H)，8.02(s，1H)，8.18(d，J＝3.9Hz， 1H)，9.80(br，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.02；LCMS：纯度：98.20％； MS(m/e)：399.53(MH+)。I-18：N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基-2，4-嘧啶二胺
[0598]LCMS：纯度：99.80％；MS(m/e)：498.06(MH+)。I-19：N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基-2，4-嘧啶二胺
[0599]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.12(s，3H)，2.34(t，4H)，2，87(t，4H)，5.15(s，2H)， 7.05(d，J＝9.0Hz，2H)，7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(t，J＝8.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7 Hz，2H)，7.98(s，1H)，8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，8.11(d，J＝3.6Hz，1H)，9.38(br，1H)， 9.53(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.15；LCMS：纯度：93.41％；MS(m/e)： 498.39(MH+)。I-89：N4-(3-氨基羰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基-2，4-嘧啶二胺
[0600]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.12(s，3H)，2.34(t，4H)，2.88(t，4H)，4.42(s，2H)， 6.66(dd，J＝2.7，8.4Hz，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.41-7.56(m，5H)，8.10(m，2H)， 8.15(d，J＝3.9Hz，1H)，9.44(br，1H)，9.51(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)： δ-201.35；LCMS：纯度：86.95％；MS(m/e)：516.11(MH+)。I-5：N4-(3-氰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基-2，4-嘧啶二胺
[0601]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.12(s，3H)，2.34(t，4H)，2.87(t，4H)，5.14(s，2H)， 6.78(dd，J＝2.4，8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31(t，J＝8.1Hz，1H)，7.46(t， J＝8.1Hz，1H)，7.54(m，2H)，8.00(s，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，8.16(d，J＝3.6Hz， 1H)，9.48(br，1H)，9.55(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.35；LCMS： 纯度：91.89％；MS(m/e)：498.06(MH+)。III-5：N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基-2，4-嘧啶二胺
[0602]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.12(s，3H)，2.34(t，4H)，2，87(t，4H)，3.99(s，2H)， 7.19(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，7.46(t，J＝8.1Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4 Hz，2H)，8.00(s，1H)，8.10(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，8.14(d，J＝3.6Hz，1H)，9.48(br， 1H)，9.56(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.59；LCMS：纯度：93.12％； MS(m/e)：482.06(MH+)。RI-6：N4-(3-氰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基-2，4-嘧啶二胺
[0603]LCMS：纯度：99.63％；MS(m/e)：498.05(MH+)。III-6：N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基-2，4-嘧啶二胺
[0604]LCMS：纯度：96.81％；MS(m/e)：482.03(MH+)。I-115：N4-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0605]1H NMR(DMSO-d6)：δ4.43(s，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(br，2H)， 7.36(br，1H)，7.55(br，1H)，7.58(d，J＝9.3Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74(d， J＝8.7Hz，2H)，8.16(d，J＝3.9Hz，1H)，9.70(br，1H)，9.86(br，1H)；19F NMR(282MHz， DMSO-d6)：δ-201.26；LCMS：纯度：95.49％；MS(m/e)：433.36(MH+)。I-111：N4-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0606]1H NMR(DMSO-d6)：δ4.42(s，2H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，7.31(br，2H)， 7.41(m，3H)，7.52(br，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.87(m，1H)，7.94(s，1H)，8.17 (d，J＝4.2Hz，1H)，9.84(br，1H)，9.94(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.04； LCMS：纯度：96.23％；MS(m/e)：433.39(MH+)。I-112：N4-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基-2，4-嘧啶二 胺
[0607]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.12(s，3H)，2.34(t，4H)，2.86(t，4H)，4.41(s，2H)， 6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(br，1H)，7.43(t，J＝8.1Hz，1H)， 7.51(br，1H)，7.65(d，J＝9.0Hz，2H)，7.97(s，1H)，8.08(d，J＝3.6Hz，1H)，8.11(d， J＝8.4Hz，1H)，9.30(br，1H)，9.50(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.33； LCMS：纯度：77.73％；MS(m/e)：516.44(MH+)。I-65：外消旋N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0608]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.69(d，J＝6.6Hz，3H)，5.41(q，J＝6.6Hz，1H)，7.06 (d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(br，2H)，7.31-7.41(m，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.94(d， J＝8.1Hz，1H)，8.09(m，2H)，9.35(br，1H)，9.49(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)： δ-202.36；LCMS：纯度：91.76％；MS(m/e)：429.05(MH+)。I-66：外消旋N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0609]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.70(d，J＝6.6Hz，3H)，5.43(q，J＝6.6Hz，1H)，7.09 (d，J＝9.0Hz，2H)，7.13(br，2H)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.71(d，J＝9.0Hz，2H)， 7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16(d，J＝3.9Hz，1H)，9.61(br，1H)，9.76(br，1H)；19F NMR (282MHz，DMSO-d6)：δ-201.42；LCMS：纯度：96.39％；MS(m/e)：429.39(MH+)。I-116：外消旋N4-[4-(1-氨基羰基)乙氧基]苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0610]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.46(d，J＝6.6Hz，3H)，4.63(q，J＝6.6Hz，1H)，6.92 (d，J＝9.0Hz，2H)，7.19(br，3H)，7.57(d，J＝7.8Hz，2H)，7.58(br，1H)，7.63(d，J＝ 9.0Hz，2H)，7.73(d，J＝7.5Hz，2H)，8.17(d，J＝4.2Hz，1H)，9.76(br，1H)，9.93(br， 1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.11；LCMS：纯度：94.25％；MS(m/e)：447.40 (MH+)。I-117：外消旋N4-[4-(1-氨基羰基)乙氧基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0611]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.44(d，J＝6.6Hz，3H)，4.60(q，J＝6.6Hz，1H)，6.89 (d，J＝8.7Hz，2H)，7.25(br，1H)，7.31(br，2H)，7.42(m，2H)，7.51(br，1H)，7.59(d， J＝8.7Hz，2H)，7.88(m，1H)，7.95(s，1H)，8.16(d，J＝4.5Hz，1H)，9.79(br，1H)， 9.89(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.17；LCMS：纯度：95.18％；MS (m/e)：447.44(MH+)。I-125：N4-[4-(1-氨基羰基-1-甲基)乙氧基]苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0612]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.43(s，6H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(br，2H)， 7.22(br，1H)，7.57(br，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝9.9Hz，2H)，7.74(d， J＝8.4Hz，2H)，8.17(d，J＝4.9Hz，1H)，9.72(br，1H)，9.89(br，1H)；19F NMR(282MHz， DMSO-d6)：δ-201.14；LCMS：纯度：98.31％；MS(m/e)：461.33(MH+)。I-21：N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0613]1H NMR(DMSO-d6)：δ5.16(s，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.1 Hz，1H)，7.47(br，2H)，7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，8.02(d，J＝8.7Hz，1H)，8.10(d，J＝ 2.4Hz，1H)，8.26(s，1H)，9.42(br，1H)，9.63(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)： δ-201.94；LCMS：纯度：96.69％；MS(m/e)：449.34(MH+)。III-7：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0614]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.51(s，3H)，4.00(s，2H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.29(br，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(dd，J＝2.1，8.4Hz， 1H)，8.01(s，1H)，8.16(d，J＝4.5Hz，1H)，9.75(br s，1H)，9.82(br s，1H)；19F NMR (282MHz，DMSO-d6)：δ-201.31；LCMS：纯度：96.68％；MS(m/e)：413.66(MH+)。III-8：N2-(3-氨基磺酰基-4-氯)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0615]1H NMR(DMSO-d6)：δ4.01(s，2H)，7.32(d，J＝7.8Hz，2H)，7.44(d，J＝8.7 Hz，1H)，7.49(br，2H)，7.79(d，J＝7.8Hz，2H)，8.00(d，J＝8.7Hz，1H)，8.16(d，J＝ 3.9Hz，1H)，8.24(s，1H)，9.68(br s，1H)，9.79(br s，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)： δ-201.00；LCMS：纯度：90.19％；MS(m/e)：433.00(MH+)。I-75：N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(1-氰基-1-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0616]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.70(s，6H)，7.14(br，2H)，7.16(d，J＝9.0Hz，2H)， 7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，8.18(d，J＝ 3.9Hz，1H)，9.63(br s，1H)，9.74(br s，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.30； LCMS：纯度：94.43％；MS(m/e)：443.64(MH+)。I-274：5-氟-N4-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基-N2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基] 苯基-2，4-嘧啶二胺
[0617]将4-硝基苯酚(10g)、溴乙腈(6mL)和K2CO3(15g)悬浮于丙酮(100mL)。将黄 色溶液室温搅拌过夜。反应混合物用水(100mL)稀释并减压除去丙酮。淡黄色沉淀通过过 滤收集，用水洗涤并干燥以得到O-氰基甲基-4-硝基苯酚。
[0618]将O-氰基甲基-4-硝基苯酚(8g)溶于甲醇(50mL)并在溶液中加入羟基胺HCl (3.4g)和三乙胺(9.4mL)。将反应混合物回流4天并减压除去溶剂。将残余物重溶于THF(50 mL)。在溶液中加入AcCl(23mL)和三乙胺(50mL)。将反应混合物室温搅拌过夜，然后加 入水(30mL)和NaOH(18g)。将反应溶液回流过夜，然后用水(200mL)稀释。水溶液用 EtOAc(2×150mL)萃取。分离后将合并的EtOAc层干燥，蒸发。残余物通过急骤柱层析 (EtOAc/己烷＝1/2，1/1，EtOAc)和从EtOAc和己烷重结晶纯化以得到O-(5-甲基-1，2，4-噁 二唑-3-基)甲基-4-硝基苯酚。
[0619]将O-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基-4-硝基苯酚(1g)溶于THF(40mL)和水(40 mL)。在溶液中加入亚硫酸氢钠(3.8g)、碳酸氢钠(1.4g)、K2CO3(1.8g)。将其室温搅拌 30分钟，然后用水(80mL)稀释。水溶液用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层合并，干燥， 蒸发以得到4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基苯胺。
[0620]将4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基苯胺和2，6-二氯-5-氟嘧啶(1g)溶于甲醇(5 mL)和水(1mL)。将反应溶液室温搅拌3天。然后用水(100mL)稀释溶液并用乙酸乙酯 (2×100mL)萃取。将有机层蒸发以得到2-氯-5-氟-N4-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基] 苯基-4-嘧啶胺。
[0621]将2-氯-5-氟-N4-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基-4-嘧啶胺(80mg)和 [3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯胺(80mg)溶于异丙醇(1mL)并加入TFA(5滴)。溶液在100 ℃加热过夜，然后蒸发。残余物通过急骤柱层析(2.0M NH3/甲醇的DCM溶液＝1-3％)并 从乙酸乙酯和己烷重结晶纯化以得到5-氟-N4-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基 -N2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基-2，4-嘧啶二胺。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.12(s，3H)， 2.35(t，4H)，2.61(s，3H)，2,87(t，4H)，5.22(s，2H)，7.01(d，J＝9.3Hz，2H)，7.18(d， J＝8.4Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1Hz，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，2H)，7.98(s，1H)，8.10(m， 2H)，9.32(br，1H)，9.51(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.24；LCMS： 纯度：76.41％；MS(m/e)：555.37(MH+)。
[0622]以下化合物按照与上述类似的方式制备。I-275：N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-N4-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基-2，4-嘧 啶二胺
[0623]LCMS：纯度：87.52％；MS(m/e)：472.33(MH+)。I-276：N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-N4-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基-2，4-嘧 啶二胺
[0624]LCMS：纯度：84.90％；MS(m/e)：472.31(MH+)。I-20：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0625]将2-氯-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-4-嘧啶胺(1g)和2-甲基-5-氨基苯磺胺(1g) 溶于异丙醇(10mL)和TFA(10滴)。溶液在100℃加热过夜，然后用DMF(30mL)稀释。 将溶液加热至50℃并加入水直到出现轻微絮状物。将溶液缓慢冷却至室温，将米色沉淀 滤出，用水洗涤并干燥。将固体重悬于甲醇并超声。将固体滤出，用甲醇洗涤并干燥以得 到N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺(1.3g)。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.50(s，3H)，5.16(s，2H)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.26(br，2H)，7.72(d，J＝9.0Hz，2H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，8.03(s，1H)， 8.96(d，J＝3.0Hz，1H)，9.56(br，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.34；LCMS： 纯度：95.79％；MS(m/e)：429.51(MH+)。I-76 945941：N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(1-氰基-1-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶 二胺
[0626]将4-硝基苯酚(5g)、2-溴异丁酸甲酯(5.6mL)和K2CO3(7.5g)悬浮于丙酮(60 mL)。将黄色溶液回流过夜。反应混合物用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。 将有机层蒸发以得到2-(4-硝基苯氧基)异丁酸甲酯。
[0627]将2-(4-硝基苯氧基)异丁酸甲酯溶于甲醇(50mL)和水(50mL)。加入氢氧化钠(5 g)。溶液室温搅拌30分钟，然后用1N HCl水溶液酸化至pH约。水溶液用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。将有机层蒸发以得到2-(4-硝基苯氧基)异丁酸。
[0628]将2-(4-硝基苯氧基)异丁酸(5g)、氯甲酸异丁酯(4.36mL)和三乙胺(8mL)在二 氯甲烷(20mL)中室温搅拌1小时。然后在溶液中加入2.0M氨水的甲醇(20mL)溶液。将 溶液室温搅拌2小时并蒸发。混合物从EtOAc和己烷重结晶纯化以得到2-(4-硝基苯氧 基)-2-甲基丙酰胺。
[0629]将2-(4-硝基苯氧基)-2-甲基丙酰胺溶于甲醇(50mL)并在溶液中加入10％Pd-C (500mg)。使反应混合物在氢气(约40psi)下反应1小时。通过硅藻土滤出催化剂。将滤液 蒸发以得到白色固体状的2-(4-氨基苯氧基)-2-甲基丙酰胺。
[0630]将2-(4-氨基苯氧基)-2-甲基丙酰胺和2，6-二氯-5-氟嘧啶(2g)溶于甲醇(20mL)和 水(10mL)。将反应溶液室温搅拌过夜。溶液用水(100mL)稀释并超声。白色沉淀通过过 滤收集，用水洗涤并干燥以得到固体状的N4-[4-(1-氨基羰基-1-甲基)乙氧基]苯基-2-氯-5- 氟-4-嘧啶胺。
[0631]将N4-[4-(1-氨基羰基-1-甲基)乙氧基]苯基-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺(900mg)溶于 THF(20mL)。在此溶液中加入三氟乙酸酐(0.8mL)和吡啶(0.7mL)。将反应溶液室温搅拌 过夜。然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机层用K2CO3水溶液(2×100mL)、1N HCl水溶 液(100mL)和水(2×100mL)洗涤。将乙酸乙酯层分离，干燥并蒸发以得到白色固体状的2- 氯-N4-[4-(1-氰基-1-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-4-嘧啶胺。
[0632]将2-氯-N4-[4-(1-氰基-1-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-4-嘧啶胺(100mg)和3-氨基苯 磺酰胺(100mg)溶于异丙醇(1mL)和TFA(5滴)。溶液在100℃加热过夜，然后用甲醇(3mL) 稀释并超声。将沉淀滤出，用甲醇洗涤并干燥以得到米色固体状的N2-(3-氨基磺酰基)苯 基-N4-[4-(1-氰基-1-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.69(s， 6H)，7.13(d，J＝7.5Hz，2H)，7.29(br，2H)，7.38(m，2H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)， 7.91(d，J＝6.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.16(d，J＝2.1Hz，1H)，9.70(br，1H)，9.75(br， 1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.30；LCMS：纯度：81.69％；MS(m/e)：443.02 (MH+)。
[0633]以下化合物按照与以上实施例类似的方式或者通过这里所述的方法或熟练技术 人员已知方法制备。I-126：N4-[4-(1-氨基羰基-1-甲基)乙氧基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0634]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.41(s，6H)，6.88(d，J＝9.3Hz，2H)，7.25(br，2H)， 7.34(m，3H)，7.53(br，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，2H)，7.95(d，J＝7.2Hz，1H)，8.07(d， J＝3.9Hz，1H)，8.09(s，1H)，9.29(br，1H)，9.47(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)： δ-202.34；LCMS：纯度：95.58％；MS(m/e)：461.31(MH+)。I-73：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[4-(1-氰基-1-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺
[0635]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.69(s，6H)，2.49(s，3H)，7.12(d，J＝9.0Hz，2H)， 7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(br，2H)，7.83(d，J＝9.0Hz，2H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)， 8.08(s，1H)，8.08(d，J＝2.7Hz，1H)，9.39(br，1H)，9.42(br，1H)；19F NMR(282MHz， DMSO-d6)：δ-202.64；LCMS：纯度：97.27％；MS(m/e)：457.14(MH+)。I-67：外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺
[0636]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.70(d，J＝6.6Hz，3H)，2.48(s，3H)，5.41(q，J＝6.6 Hz，1H)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H)，7.17(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22(br，2H)，7.76(d，J＝ 9.0Hz，2H)，7.89(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.07(m，2H)，9.32(br，1H)，9.39(br，1H)； 19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.64；LCMS：纯度：95.10％；MS(m/e)：443.46(MH+)。I-22：N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0637]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.20(s，3H)，5.16(s，2H)，7.05(d，J＝9.0Hz，1H)， 7.10(br，2H)，7.50(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)，7.58(d，J＝2.7Hz，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz， 2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，8.11(d，J＝3.3Hz，1H)，9.33(br，1H)，9.58(br，1H)； 19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.06；LCMS：纯度：95.53％；MS(m/e)：429.51(MH+)。I-23：N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺：
[0638]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.17(s，3H)，5.17(s，2H)，7.07(d，J＝9.0Hz，1H)， 7.30(br，2H)，7.40(d，J＝5.4Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.55(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)， 7.93(m，2H)，8.17(d，J＝4.5Hz，1H)，9.80(br，1H)，9.92(br，1H)；19F NMR(282MHz， DMSO-d6)：δ-201.02；LCMS：纯度：98.05％；MS(m/e)：429.64(MH+)。I-24：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺：
[0639]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.17(s，3H)，2.49(s，3H)，5.16(s，2H)，7.05(d，J＝ 8.7Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(br，2H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.57(d， J＝8.7Hz，1H)，7.87(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.08(d，J＝3.9Hz，1H)， 9.49(br，1H)，9.56(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.28；LCMS：纯度： 96.81％；MS(m/e)：443.75(MH+)。I-113：N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲基)苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0640]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.24(s，3H)，4.45(s，2H)，6.81(d，J＝9.0Hz，1H)， 7.16(br，2H)，7.36(br，2H)，7.38(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝2.7Hz，1H)， 7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，8.15(d，J＝4.2Hz，1H)，9.66(br，1H)， 9.88(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.17；LCMS：纯度：82.30％；MS(m/e)： 447.04(MH+)。I-92：N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0641]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.22(s，3H)，4.43(s，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.28(br，2H)，7.39(m，4H)，7.45(br，1H)，7.47(dd，J＝2.4Hz，1H)，7.94(m，2H)， 8.12(d，J＝4.2Hz，1H)，9.62(br，1H)，9.78(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)： δ-201.45；LCMS：纯度：92.52％；MS(m/e)：447.44(MH+)。I-114：N4-(4-氨基羰基甲氧基-3，5-二甲基)苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0642]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.24(s，6H)，4.14(s，2H)，7.17(br，2H)，7.34(s，2H)， 7.48(br，1H)，7.59(br，1H)，7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16(d， J＝3.9Hz，1H)，9.53(br，1H)，9.81(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.12； LCMS：纯度：93.05％；MS(m/e)：461.43(MH+)。I-93：N4-(4-氨基羰基甲氧基-3，5-二甲基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0643]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.23(s，6H)，4.13(s，2H)，7.25(s，2H)，7.33-7.40(m， 4H)，7.47(br，1H)，7.59(br，1H)，7.99(s，1H)，8.04(d，J＝7.2Hz，1H)，8.08(d，J＝3.9 Hz，1H)，9.19(br，1H)，9.48(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.22；LCMS： 纯度：73.18％；MS(m/e)：461.58(MH+)。I-25：N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3，5-二甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0644]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.26(s，6H)，4.91(s，2H)，7.17(br，2H)，7.38(s，2H)， 7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，8.20(d，J＝4.2Hz，1H)，9.70(br，1H)， 9.96(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-200.66；LCMS：纯度：96.84％；MS(m/e)： 443.05(MH+)。I-26：N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3，5-二甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0645]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.26(s，6H)，4.90(s，2H)，7.25(s，2H)，7.32(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44(s，2H)，7.99(s，1H)，8.04(d，J＝7.8Hz， 1H)，8.09(d，J＝3.6Hz，1H)，9.25(br，1H)，9.50(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)： δ-202.11；LCMS：纯度：93.34％；MS(m/e)：443.04(MH+)。I-27：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3，5-二甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺
[0646]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.25(s，6H)，2.49(s，3H)，4.90(s，2H)，7.16(d，J＝ 8.1Hz，1H)，7.22(s，2H)，7.43(s，2H)，7.94(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，8.01(d，J＝2.4 Hz，1H)，8.06(d，J＝3.6Hz，1H)，9.21(br，1H)，9.38(br，1H)；19F NMR(282MHz， DMSO-d6)：δ-217.5；LCMS：纯度：96.48％；MS(m/e)：457.39(MH+)。I-28：N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0647]1H NMR(DMSO-d6)：δ3.67(s，3H)，5.14(s，2H)，6.80(s，2H)，7.04(d，J＝ 9.0Hz，2H)，7.37(m，1H)，7.51(m，2H)，7.70(d，J＝9.3Hz，2H)，8.12(d，1H)，9.40 (br，1H)，9.52(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.82；LCMS：纯度：89.30％； MS(m/e)：445.37(MH+)。III-9：N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0648]1H NMR(DMSO-d6)：δ3.70(s，3H)，4.00(s，2H)，6.82(s，2H)，7.30(d，J＝ 8.7Hz，2H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，8.17(d， J＝3.0Hz，1H)，9.51(br，1H)，9.56(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.21； LCMS：纯度：89.37％；MS(m/e)：429.14(MH+)。I-70：外消旋N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺
[0649]1H NMR(DMSO-d6)：δ3.69(s，3H)，5.41(q，J＝6.6Hz，1H)，6.80(s，2H)， 7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.72(d，J＝9.0Hz，2H)， 8.13(d，J＝3.3Hz，1H)，9.41(br，1H)，9.53(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)： δ-201.75；LCMS：纯度：93.14％；MS(m/e)：459.17(MH+)。I-60：外消旋N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基-3-甲基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0650]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.72(d，J＝6.6Hz，3H)，2.20(s，3H)，5.37(q，J＝6.6 Hz，1H)，7.11(d，J＝8.7Hz，1H)，7.13(br，2H)，7.48(dd，J＝2.7，8.4Hz，1H)，7.58(d， J＝2.7Hz，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，8.18(d，J＝4.2Hz， 1H)，9.70(br，1H)，9.90(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-200.99；LCMS： 纯度：97.08％；MS(m/e)：443.15(MH+)。I-61：外消旋N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基-3-甲基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺
[0651]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.72(d，J＝6.6Hz，3H)，2.18(s，3H)，5.36(q，J＝6.6 Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(br，2H)，7.40(d，J＝5.1Hz，2H)，7.53(s，1H)， 7.56(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，7.94(m，2H)，8.17(d，J＝3.9Hz，1H)，9.75(br，1H)， 9.89(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.06；LCMS：纯度：95.36％；MS (m/e)：443.64(MH+)。I-62：外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基-3-甲基]苯基-5-氟-2，4- 嘧啶二胺
[0652]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.72(d，J＝6.6Hz，3H)，2.16(s，3H)，2.50(s，3H)， 5.36(q，J＝6.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(br，2H)， 7.50(s，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，7.90(d，1H)，8.16 (d，J＝4.5Hz，1H)，9.89(br，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.19；LCMS： 纯度：93.72％；MS(m/e)：457.18(MH+)。I-94：N4-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0653]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.49(s，3H)，4.40(s，2H)，6.91(d，J＝9.0Hz，2H)， 7.15(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22(s，2H)，7.38(br，1H)，7.51(br，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz， 2H)，7.87(d，J＝6.6Hz，1H)，8.03(d，J＝3.9Hz，1H)，8.09(s，1H)，9.23(br，1H)， 9.35(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-203.07；LCMS：纯度：62.07％；MS (m/e)：447.05(MH+)。I-90：N4-(3-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺：
[0654]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.49(s，3H)，4.42(s，2H)，6.64(dd，J＝2.7，8.4Hz， 1H)，7.22(m，4H)，7.43(m，2H)，7.49(s，1H)，7.58(s，1H)，7.91(dd，J＝1.8，8.7Hz， 1H)，8.09(d，J＝3.0Hz，1H)，8.16(d，J＝1.8Hz，1H)，9.34(br，1H)，9.36(br，1H)； 19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.17；LCMS：纯度：83.29％；MS(m/e)：447.13(MH+)。I-118：N4-[4-(1-氨基羰基)乙氧基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0655]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.44(d，J＝6.6Hz，3H)，2.53(s，3H)，4.60(q，J＝6.6 Hz，1H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(br，1H)，7.30(s，2H)， 7.51(br，1H)，7.57(d，J＝9.0Hz，2H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.15(d， J＝4.8Hz，1H)，9.95(br，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.03；LCMS：纯 度：89.00％；MS(m/e)：461.09(MH+)。I-127：N4-[4-(1-氨基羰基-1-甲基)乙氧基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧 啶二胺
[0656]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.41(s，6H)，2.49(s，3H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)， 7.14(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22(s，2H)，7.24(s，1H)，7.52(s，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz， 2H)，7.88(dd，J＝2.4，8.1Hz，1H)，8.04(d，J＝3.6Hz，1H)，8.09(d，J＝1.8Hz，1H)， 9.25(br，1H)，9.35(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.91；LCMS：纯度： 92.68％；MS(m/e)：475.18(MH+)。I-95：N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺
[0657]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.22(s，3H)，2.49(s，3H)，4.42(s，2H)，6.78(d，J＝ 8.7Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(s，2H)，7.35(s，1H)，7.39(s，1H)，7.48(m， 2H)，7.90(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.01(d，J＝3.6Hz，1H)，8.06(d，J＝2.4Hz，1H)， 9.14(br，1H)，9.32(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-203.12；LCMS：纯度： 93.67％；MS(m/e)：461.16(MH+)。I-119：外消旋N4-[4-(1-氨基羰基)乙氧基-3-甲基]苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧 啶二胺
[0658]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.47(d，J＝6.6Hz，3H)，2.22(s，3H)，4.64(q，J＝6.6 Hz，1H)，6.80(d，J＝8.7Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.27(br，2H)，7.32(dd，J＝2.4，8.4Hz， 1H)，7.42(d，J＝2.4Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.66(s，4H)，8.29(d，J＝5.1Hz，1H)，10.32 (br，1H)，10.63(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-199.40；LCMS：纯度： 88.84％；MS(m/e)：461.14(MH+)。I-120：外消旋N4-[4-(1-氨基羰基)乙氧基-3-甲基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧 啶二胺
[0659]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.45(d，J＝6.6Hz，3H)，2.19(s，3H)，4.58(q，J＝6.6 Hz，1H)，6.76(d，J＝8.7Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.31(s，2H)，7.41(m，5H)，7.86(s， 1H)，7.93(d，J＝7.5Hz，1H)，8.17(d，J＝4.5Hz，1H)，9.87(br，1H)，10.03(br，1H)； 19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-200.79；LCMS：纯度：87.27％；MS(m/e)：461.08(MH+)。I-96：N4-(4-氨基羰基甲氧基-3，5-二甲基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧 啶二胺
[0660]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.21(s，6H)，2.48(s，3H)，4.12(s，2H)，7.14(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.23(s，2H)，7.38(s，2H)，7.46(br，1H)，7.60(br，1H)，7.91(dd，J＝8.4 Hz，1H)，7.99(d，1H)，8.03(d，J＝3.6Hz，1H)，9.15(br，1H)，9.33(br，1H)；19F NMR (282MHz，DMSO-d6)：δ-202.71；LCMS：纯度：83.51％；MS(m/e)：475.19(MH+)。I-121：外消旋N4-[4-(1-氨基羰基)乙氧基-3-甲基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5- 氟-2，4-嘧啶二胺
[0661]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.45(d，J＝6.6Hz，3H)，2.18(s，3H)，2.52(s，3H)， 4.58(q，J＝6.6Hz，1H)，6.76(d，J＝9.6Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(s，1H)， 7.31(s，2H)，7.40(br，3H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.16(d，J＝4.8Hz， 1H)，10.02(br，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-200.86；LCMS：纯度：87.82％； MS(m/e)：475.06(MH+)。I-122：外消旋N4-[4-(1-氨基羰基)乙氧基-3，5-二甲基]苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟 -2，4-嘧啶二胺
[0662]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.33(d，J＝6.6Hz，3H)，2.24(s，6H)，4.29(q，J＝6.6 Hz，1H)，7.15(br，2H)，7.28(br，1H)，7.34(s，2H)，7.55(br，1H)，7.60(d，J＝9.0Hz， 2H)，7.77(d，J＝9.0Hz，2H)，8.13(d，J＝3.9Hz，1H)，9.39(br，1H)，9.70(br，1H)； 19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.52；LCMS：纯度：89.76％；MS(m/e)：475.09(MH+)。I-123：外消旋N4-[4-(1-氨基羰基)乙氧基-3，5-二甲基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟 -2，4-嘧啶二胺
[0663]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.32(d，J＝6.6Hz，3H)，2.22(s，6H)，4.27(q，J＝6.6 Hz，1H)，7.25(s，2H)，7.28(br，1H)，7.33(m，2H)，7.40(s，2H)，7.53(br，1H)，7.98 (s，1H)，8.05(m，1H)，8.07(d，J＝3.6Hz，1H)，9.17(br，1H)，9.48(br，1H)；19F NMR (282MHz，DMSO-d6)：δ-202.22；LCMS：纯度：90.76％；MS(m/e)：475.12(MH+)。I-124：外消旋N4-[4-(1-氨基羰基)乙氧基-3，5-二甲基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基 -5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0664]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.32(d，J＝6.6Hz，3H)，2.22(s，6H)，2.49(s，3H)， 4.27(q，J＝6.6Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(s，2H)，7.28(s，1H)，7.39(s， 2H)，7.54(s，1H)，7.94(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H)，8.04(d，J＝ 3.6Hz，1H)，9.13(br，1H)，9.36(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.79； LCMS：纯度：96.27％；MS(m/e)：489.17(MH+)。I-63：外消旋N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基-3，5-二甲基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶 二胺
[0665]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.71(d，J＝6.6Hz，3H)，2.27(s，6H)，5.01(q，J＝6.6 Hz，1H)，7.16(br，2H)，7.39(s，2H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.74(d，J＝9.3Hz，2H)， 8.20(d，J＝3.9Hz，1H)，9.72(br，1H)，9.98(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)： δ-200.54；LCMS：纯度：97.32％；MS(m/e)：457.15(MH+)。I-71：外消旋N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基-3，5-二甲基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶 二胺
[0666]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.71(d，J＝6.6Hz，3H)，2.25(s，6H)，5.01(q，J＝6.6 Hz，1H)，7.31(s，2H)，7.40(s，4H)，7.87(s，1H)，7.99(m，1H)，8.20(d，J＝4.2Hz， 1H)，9.78(br，1H)，9.98(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-200.67；LCMS： 纯度：99.05％；MS(m/e)：457.59(MH+)。I-72：外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基-3，5-二甲基]苯基-5-氟 -2，4-嘧啶二胺
[0667]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.71(d，J＝6.6Hz，3H)，2.25(s，6H)，2.50(s，3H)， 5.01(q，J＝6.6Hz，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(s，2H)，7.40(s，2H)，7.89(m， 2H)，8.16(d，J＝4.5Hz，1H)，9.74(br，1H)，9.83(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)： δ-201.19；LCMS：纯度：97.45％；MS(m/e)：471.60(MH+)。I-7：N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-(3-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0668]1H NMR(DMSO-d6)：δ3.72(s，3H)，5.13(s，2H)，6.80(dd，J＝9.3Hz，1H)， 6.82(br，2H)，7.31(t，J＝8.1Hz，1H)，7.39(d，1H)，7.51(m，4H)，8.18(d，J＝3.6Hz， 1H)，9.51(br，1H)，9.55(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.04；LCMS： 纯度：91.71％；MS(m/e)：445.00(MH+)。I-77：N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-[4-(1-氰基-1-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶 二胺
[0669]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.70(s，6H)，3.72(s，3H)，6.80(s，2H)，7.13(d，J＝ 8.7Hz，2H)，7.43(m，1H)，7.49(m，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，2H)，8.15(d，J＝3.6Hz， 1H)，9.48(br，1H)，9.56(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.44；LCMS： 纯度：84.88％；MS(m/e)：473.10(MH+)。I-29：N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0670]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.17(s，3H)，3.66(s，3H)，5.16(s，2H)，6.80(br， 2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.51(m，4H)，8.11(d，J＝3.6Hz，1H)，9.33 (br，1H)，9.52(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.86；LCMS：纯度：70.82％； MS(m/e)：459.02(MH+)。I-32：N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3，5-二甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶 二胺
[0671]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.24(s，6H)，3.68(s，3H)，4.89(s，2H)，6.81(s，2H)， 7.36(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.41(s，2H)，7.44(d，J＝1.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.7Hz， 1H)，8.12(d，J＝3.9Hz，1H)，9.30(br，1H)，9.53(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)： δ-201.49；LCMS：纯度：70.55％；MS(m/e)：472.94(MH+)。I-64：外消旋N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基-3-甲基]苯基-5-氟 -2，4-嘧啶二胺
[0672]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.71(d，J＝6.6Hz，3H)，2.18(s，3H)，3.67(s，3H)， 5.34(q，J＝6.6Hz，1H)，6.80(br，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)， 7.53(m，4H)，8.12(d，J＝2.7Hz，1H)，9.34(br，1H)，9.53(br，1H)；19F NMR(282MHz， DMSO-d6)：δ-201.78；LCMS：纯度：77.96％；MS(m/e)：473.14(MH+)。I-33：N2-(3-氨基磺酰基-4-氟)苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0673]1H NMR(DMSO-d6)：δ5.16(s，2H)，7.07(d，J＝9.3Hz，2H)，7.31(t，J＝9.3 Hz，1H)，7.61(s，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.88(m，2H)，8.20(d，J＝4.8Hz，1H)， 10.04(br，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-200.77，-158.04；LCMS：纯度：97.97％； MS(m/e)：433.69(MH+)。III-10：N2-(3-氨基磺酰基-4-氟)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0674]1H NMR(DMSO-d6)：δ4.00(s，2H)，7.28(t，J＝9.3Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4 Hz，2H)，7.59(s，2H)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，7.92(dd，J＝3.6，8.1Hz，1H)，7.97(d， J＝3.9Hz，1H)，8.17(d，J＝3.9Hz，1H)，9.77(br，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)： δ-201.13，-159.13；LCMS：纯度：99.78％；MS(m/e)：417.57(MH+)。I-68：外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-氟)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0675]LCMS：纯度：89.22％；MS(m/e)：447.79(MH+)。I-74：N2-(3-氨基磺酰基-4-氟)苯基-N4-[4-(1-氰基-1-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0676]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.69(s，6H)，7.14(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(t，J＝9.3 Hz，1H)，7.59(s，2H)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，7.94(m，2H)，8.17(d，J＝3.9Hz，1H)， 9.81(br，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.14，-159.13；LCMS：纯度：100％； MS(m/e)：461.72(MH+)。I-34：N2-(3-氨基磺酰基-4-氟)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0677]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.16(s，3H)，5.17(s，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)， 7.27(t，J＝9.3Hz，1H)，7.46(d，J＝2.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.60(s， 2H)，7.92(m，2H)，8.16(d，J＝4.2Hz，1H)，9.82(br，1H)，9.90(br，1H)；19F NMR(282 MHz，DMSO-d6)：δ-201.08，-158.67；LCMS：纯度：99.77％；MS(m/e)：447.69(MH+)。I-35：N2-(3-氨基磺酰基-4-氟)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3，5-二甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0678]LCMS：纯度：96.22％；MS(m/e)：461.84(MH+)。I-69：外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-氟)苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基-3-甲基]苯基-5-氟-2，4-嘧 啶二胺
[0679]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.72(d，J＝6.6Hz，3H)，2.17(s，3H)，5.36(q，J＝6.6 Hz，1H)，7.11(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26(t，J＝9.3Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.59(m，3H)， 7.92(m，2H)，8.14(d，J＝4.2Hz，1H)，9.73(br，1H)，9.82(br，1H)；19F NMR(282MHz， DMSO-d6)：δ-201.28，-158.94；LCMS：纯度：99.33％；MS(m/e)：461.74(MH+)。 实施例28
VII-9：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[2-氨基-3-甲氧基吡啶-6-基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺 (66)
VII-9：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[2-氨基-3-甲氧基吡啶-6-基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺 (66)
[0680]将甲醇(1mL)中的N4-[2-(叔丁基羰基)氨基-3-甲氧基吡啶-6-基]-2-氯-5-氟-4-嘧 啶胺(65)(25mg，0.07mmol)和3-氨基磺酰基-4-甲基苯胺(15mg)的混合物在封管中于100 ℃振荡48小时。然后将反应混合物色谱分离(硅胶，CH2Cl2，然后2-4％2N NH3/MeOH的 CH2Cl2溶液)以获得N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(2-氨基-3-甲氧基吡啶-6-基)-5-氟 -2，4-嘧啶二胺(66)。(注意：N-叔丁基羰基在该反应中被切除以得到游离的胺官能团)。 LCMS：纯度：90％；MS(m/z)：420(MH+)。
[0681]以下化合物按照与实施例28类似的方式制备。VII-7：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(2-氨基-3-甲氧基吡啶-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0682]LCMS：纯度：92％；MS(m/z)：406(MH+)。VII-8：N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(2-氨基-3-甲氧基吡啶-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0683]LCMS：纯度：92％；MS(m/z)：440(MH+)。VII-10：N4-(2-氨基-3-甲氧基吡啶-6-基)-N2-[3-(乙氧基羰基亚甲基)氨基磺酰基苯基)-5-氟 -2，4-嘧啶二胺
[0684]LCMS：纯度：93％；MS(m/z)：526(MH+)。VI-96：N2-(3-丁基氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0685]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.63(s，1H)，9.60(s，1H)，8.20-8.19(d，J＝3.0Hz， 1H)，8.17-8.16(d，J＝3.0Hz，1H)，8.02-7.99(d，J＝9.0Hz，2H)，7.48-7.38(m，3H)， 7.30-7.27(d，J＝9.0Hz，2H)，2.74-2.70(m，2H)，2.45(s，3H)，1.36-1.31(m，2H)，1.26-1.18 (m，2H)，0.81-0.76(m，3H)；LCMS(m/z)：455.02(M+)。VI-97：N2-(3-丁基氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-氟苯基)5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0686]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.60(s，1H)，9.55(s，1H)，8.17-8.16(d，J＝3.0Hz， 1H)，8.03-8.00(m，2H)，7.97(br s，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.42(s， 1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.30-7.27(br d，J＝9.0Hz，1H)，2.76-2.70(m，2H)，1.37-1.29 (m，2H)，1.26-1.18(m，2H)，0.81-0.76(m，3H)；LCMS(m/z)：470.33(M+)。VI-98：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基-4-氟苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0687]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.72(s，1H)，9.66(s，1H)，8.39-8.36(m，1H)，8.20-8.19 (d，J＝3.0Hz，1H)，8.08(br s，2H)，7.93-7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51-7.34(m，3H)， 7.27(s，2H)；LCMS(m/z)：403.18(M+)。VI-99：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0688]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.63(s，1H)，9.59(s，1H)，8.21-8.20(d，J＝3.0Hz， 1H)，8.17-8.16(d，J＝3.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.00-7.94(m，2H)，7.45-7.34(m，3H)， 7.27(s，2H)，2.45(s，3H)；LCMS(m/z)：399.32(M+)。X-3：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2-甲基吲哚-5-基亚甲基)-2，4-嘧啶二胺
[0689]1H NMR(DMSO-d6)：δ10.77(s，1H)，9.36(s，1H)，8.27(s，1H)，7.99(m， 1H)，7.88-7.87(d，J＝3Hz，1H)，7.83-7.81(d，J＝6.0Hz，1H)，7.35-6.88(m，4H)，6.70-6.66 (d，J＝12Hz，2H)，6.03(s，1H)，4.66-4.64(d，J＝6Hz，2H)，2.33(s，3H)；LCMS(m/z)： 427.20(M+)。 实施例29
I-30：N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基)苯基-2，4-嘧啶二 胺(68)
I-30：N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基)苯基-2，4-嘧啶二 胺(68)
[0690]将N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺(67)(400mg)、丙酸酐(0.24mL)、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)(60mg)和三乙胺(0.16mL) 在THF(15mL)中室温搅拌过夜。溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(100mL)和盐水(100 mL)洗涤。然后蒸发有机层。残余物从EtOAc和己烷重结晶以得到N4-(4-氰基亚甲基氧基) 苯基-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基)苯基-2，4-嘧啶二胺(68)。1H NMR(DMSO-d6)： δ0.88(t，J＝7.5Hz，3H)，2.24(q，J＝7.5Hz，2H)，2.49(s，3H)，5.15(s，2H)，7.04(d， J＝9.3Hz，2H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，8.00(dd，J＝2.1，8.1 Hz，1H)，8.08(d，J＝3.9Hz，1H)，8.14(s，1H)，9.35(br，1H)，9.48(br，1H)，12.02(br， 1H)；19F NMR(DMSO-d6)：δ-202.71；LCMS：纯度：95.67％；MS(m/z)：485.09(MH+)。I-31：N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基)苯基-2，4-嘧啶二 胺钠盐(69)
[0691]将N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基)苯基-2，4-嘧啶 二胺(68)(583.5mg)溶于甲醇(5mL)和水(1mL)。在溶液中加入1N NaOH水溶液(1.2mL)。 然后将溶液蒸发并冻干以得到N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨 基磺酰基)苯基-2，4-嘧啶二胺钠盐(69)。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.85(t，J＝7.5Hz，3H)， 1.90(q，J＝7.5Hz，2H)，2.42(s，3H)，5.13(s，2H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04(d， J＝9.0Hz，2H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，7.85(d，J＝2.1Hz， 1H)，8.02(d，J＝3.9Hz，1H)，9.17(br，1H)，9.22(br，1H)；19F NMR(DMSO-d6)：δ-203.90； LCMS：纯度：100％；MS(m/z)：485.39(MH+)。
[0692]以下化合物按照与实施例29类似的方式制备。I-36：N2-(3-乙酰基氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺
[0693]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.94(s，3H)，2.47(s，3H)，5.15(s，2H)，7.04(d，J＝ 9.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，8.02(dd，J＝2.4，8.4Hz， 1H)，8.08(d，J＝3.6Hz，1H)，8.12(d，J＝2.1Hz，1H)，9.34(br，1H)，9.48(br，1H)， 12.06(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.71；LCMS：纯度：99.34％；MS ((m/z)：471.71(MH+)。I-37：N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-N2-(3-异丁酰基氨基磺酰基-4-甲基)苯基-2，4-嘧啶 二胺
[0694]1H NMR(DMSO-d6)：δ0.94(d，J＝6.9Hz，6H)，2.47(m，1H)，2.47(s，3H)， 5.15(s，2H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，7.75(d，J＝9.3Hz，2H)， 7.97(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.07(d，J＝3.6Hz，1H)，8.15(d，J＝2.1Hz，1H)，9.34(br， 1H)，9.47(br，1H)，12.02(br，1H)；19F NMR(DMSO-d6)：δ-202.77；LCMS：纯度：94.84％； MS(m/z)：499.74(MH+)。I-38：N2-(3-乙酰基氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺钠盐
[0695]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.63(s，3H)，2.42(s，3H)，5.13(s，2H)，6.95(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.03(d，J＝9.3Hz，2H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.78(d，J＝9.3Hz，2H)， 7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，8.02(d，J＝3.6Hz，1H)，9.18(br，1H)，9.22(br，1H)；19F NMR (282MHz，DMSO-d6)：δ-203.87；LCMS：纯度：91.01％；MS(m/z)：471.18(MH+)。I-39：N4-(4-氰基亚甲基氧基)苯基-5-氟-N2-(3-异丁酰基氨基磺酰基-4-甲基)苯基-2，4-嘧啶 二胺钠盐
[0696]1H NMR(DMSO-d6)：δ0.88(d，J＝6.9Hz，6H)，2.09(p，J＝6.9Hz，1H)，2.42 (s，3H)，5.13(s，2H)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，7.68(d，J＝5.7 Hz，1H)，7.78(d，J＝9.3Hz，2H)，7.86(s，1H)，8.02(d，J＝3.9Hz，1H)，9.17(br，1H)， 9.22(br，1H)；19F NMR(DMSO-d6)：δ-203.93；LCMS：纯度：91.73％；MS(m/z)：499.38 (MH+)。I-48：N4-(4-氰基甲氧基-3-氟苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2，4-嘧啶二 胺
[0697]1H NMR(DMSO-d6)：δ0.89(t，J＝7.5Hz，3H)，2.24(q，J＝7.5Hz，2H)，2.48 (s，3H)，5.20(s，2H)，7.25(m，2H)，7.58(d，J＝9.9Hz，1H)，7.94(dd，J＝2.7，13.8Hz， 1H)，8.02(dd，J＝2.7，8.4Hz，1H)，8.12(d，J＝3.6Hz，1H)，8.16(d，J＝2.1Hz，1H)， 9.50(br，1H)，9.58(br，1H)，12.03(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-171.26， -202.29；LCMS：纯度：95.69％；MS(m/e)：503.74(MH+)。I-49：N4-(4-氰基甲氧基-3-氟苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2，4-嘧啶二 胺钠盐
[0698]1H NMR(DMSO-d6)：δ0.85(t，J＝7.5Hz，3H)，1.93(q，2H)，2.43(s，3H)， 5.19(s，2H)，6.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(t，J＝9.3Hz，1H)，7.66(d，J＝9.9Hz，1H)， 7.75(d，1H)，7.88(m，1H)，7.95(d，1H)，8.07(d，J＝3.6Hz，1H)，9.32(br，1H)，9.38 (br，1H)；LCMS：纯度：84.54％；MS(m/e)：503.45(MH+)。VI-12：N2-[3-(N-乙酰基)氨基磺酰基-4-氯苯基]-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0699]LCMS：纯度：89％，MS(m/e)：501(MH+)。I-264：5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺酰基 苯基)]-2，4-嘧啶二胺
[0700]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ11.96(s，1H)，9.56(s，1H)，9.33(s，1H)， 8.17(s，1H)，8.07(m，2H)，7.69(d，2H，J＝8.7Hz)，7.37(m，2H)，7.01(d，2H，J＝9.0 Hz)，5.46(s，2H)，2.36(s，3H)，2.22(q，2H，J＝7.5Hz)，0.88(t，3H，J＝7.5Hz)； LCMS(m/z)：528(MH+)。I-273：5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺酰基 苯基)]-2，4-嘧啶二胺钠盐
[0701]1H NMR(D2O，300MHz)：δ7.61(s，1H)，7.51(s，1H)，7.45(d，1H，J＝7.5 Hz)，7.26(d，1H，J＝7.5Hz)，7.11(d，2H，J＝6.9Hz)，7.00(t，1H，J＝7.8Hz)，6.67 (d，2H，J＝7.5Hz)，5.16(s，2H)，2.26(s，3H)，2.03(q，2H，J＝7.5Hz)，0.86(t，3H， J＝7.8Hz)；LCMS(m/z)：528(MH+)。III-68：5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺酰基苯基)]-2，4-嘧啶二胺
[0702]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ11.95(s，1H)，9.55(s，1H)，9.37(s，1H)， 8.44(d，2H，J＝4.8Hz)，8.17(s，1H)，8.09(d，1H，J＝3.3Hz)，8.04(d，1H，J＝7.5Hz)， 7.70(d，2H，J＝8.4Hz)，7.34(m，2H)，7.22(m，4H)，3.94(s，2H)，2.21(q，2H，J＝7.5 Hz)，0.88(t，3H，J＝7.2Hz)；LCMS(m/z)：507(MH+)。III-69：5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺酰基苯基)]-2，4-嘧啶二胺钠 盐
[0703]1H NMR(D2O，300MHz)：δ8.06(s，2H)，7.46(d，1H，J＝3.6Hz)，7.33(m， 2H)，7.08(d，1H，J＝7.8Hz)，6.79(br s，3H)，6.50(d，2H，J＝8.1Hz)，6.41(t，2H， J＝7.8Hz)，3.44(s，2H)，2.01(q，2H，J＝7.5Hz)，0.84(t，3H，J＝7.2Hz)；LCMS(m/z)： 507(MH+).＝I-232：N2-(3-乙酰氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4- 嘧啶二胺
[0704]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ12.05(br s，1H)，9.60(s，1H)，9.36(s，1H)， 8.21(s，1H)，8.12(s，1H)，8.12(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.7Hz)，7.33(m，2H)，7.42 (s，2H)，7.15(s，1H)，7.04(d，2H，J＝8.7Hz)，6.38(s，1H)，5.18(s，2H)，2.45(s， 3H)，1.96(s，3H)；LCMS(m/z)：513(MH+)。I-236：5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-(3-N-丙酰氨基)磺酰基苯 基)]-2，4-嘧啶二胺
[0705]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ11.96(s，1H)，9.55(s，1H)，9.31(s，1H)， 8.17(s，1H)，8.06(m，2H)，7.68(d，2H，J＝9.0Hz)，7.37(d，2H，J＝5.1Hz)，6.99(d， 2H，J＝9.0Hz)，6.33(s，1H)，5.13(s，2H)，2.41(s，3H)，2.21(q，2H，J＝7.8Hz)， 0.88(t，3H)，2.46(s，3H J＝7.5Hz)；LCMS(m/z)：527(MH+)。I-242：5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-(3-N-丙酰氨基)磺酰基苯 基)]-2，4-嘧啶二胺钠盐
[0706]1H NMR(D2O)：δ7.54(d，1H，J＝2.1Hz)，7.42(br s，2H)，7.21(d，1H，J＝ 7.2Hz)，6.98(d，2H，J＝6.9Hz)，6.83(t，1H，J＝6.3Hz)，6.55(d，2H，J＝6.9Hz)， 5.99(s，1H)，4.86(s，2H)，2.23(s，3H)，2.01(q，2H，J＝7.8Hz)，0.83(t，3H，)，2.46 (s，3H J＝7.5Hz)；LCMS(m/z)：527(MH+)。I-243：N2-(3-乙酰氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4- 嘧啶二胺钠盐
[0707]1H NMR(D2O)：δ7.59(s，1H)，7.47(s，2H)，7.22(d，1H，J＝7.2Hz)，7.08 (d，2H，J＝7.0Hz)，6.94(t，1H，J＝6.3Hz)，6.67(d，2H，J＝7.8Hz)，6.05(s，1H)， 4.94(s，2H)，2.24(s，3H)，1.77(s，3H)；LCMS(m/z)：513(MH+)。I-228：5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基 苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0708]1H NMR(DMSO-d6)：δ12.00(s，1H)，9.43(s，1H)，9.25(s，1H)，8.16-8.13(m，1H)， 8.04(d，J＝3.6Hz，1H)，8.00-7.95(m，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，2H)，7.17(d，JH＝9.0Hz， 1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，6.31(s，1H)，5.12(s，2H)，2.49(s，3H)，2.23(q，J＝7.2 Hz，2H)，0.88(t，J＝7.2Hz，2H)；LCMS：纯度：97％；MS(m/e)：542(MH+)。I-229：5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-N2-(4-甲基-3-(2-甲基丙酰基)氨基 磺酰基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0709]1H NMR(DMSO-d6)：δ12.00(s，1H)，9.43(s，1H)，9.25(s，1H)，8.18-7.15(m， 1H)，8.04(d，J＝3.6Hz，1H)，7.99-7.09(m，1H)，7.68(d，J＝9.0小时，2H)，7.17(d， J＝8.7Hz，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，6.31(s，1H)，5.12(s，2H)，2.48-2.46(m，4H)， 2.41(s，3H)，0.93(d，J＝6.9Hz，6H)；LCMS：纯度：94％；MS(m/e)：556(MH+)。 实施例30
I-277：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺(71)
I-277：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺(71)
[0710]将2-氯-5-氟-N4-[4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺 (70)(100mg，0.3mmol)加入叔丁醇(1mL)，然后加入3-氨基苯磺酰胺(61.5mg，0.35mmol) 和催化量的乙酸(10％，以摩尔计)。将混合物在100℃加热过夜并减压除去溶剂。将残余 物溶于乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层分离，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。 粗产物通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯∶己烷3∶1)纯化以得到20毫克白色固体状的N2-(3-氨基 磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺(71)。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.47(s，1H)，9.30(s，1H)，8.08(br s，2H)，7.94(br s，1H)，7.73-7.70 (bd，J＝9.0Hz，2H)，7.39-7.36(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(br s，2H)，7.04-7.01(br s，J＝ 9.0Hz，2H)，5.33(br s，2H)，2.55(s，3H)；LCMS(m/z)：472.13(MH+)。
[0711]以下化合物按照与实施例30类似的方式制备。I-278：N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[0712]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.431(s，1H)，9.30(s，1H)，8.05(br s，2H)，7.97-7.94 (m，1H)，7.71-7.68(d，J＝9.0Hz，2H)，7.54(s，2H)，7.27-7.21(m，1H)，7.05-7.02(d， J＝9.0Hz，2H)，5.34(s，2H)，2.53(s，3H)；LCMS(m/z)：489.91(MH+)。I-279：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[0713]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.36(s，1H)，9.26(s，1H)，8.09(s，1H)，8.05-8.04(d， J＝3.0Hz，1H)，7.89-7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.73-7.70(d，J＝9.0Hz，2H)，7.22(s， 2H)，7.18-7.15(d，J＝9.0Hz，1H)，7.03-7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，5.33(s，2H)，2.53(s， 3H)；LCMS(m/z)：486.16(MH+)。 实施例31
I-225：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-甲基-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧 基苯基]-2，4-嘧啶二胺：
I-225：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-甲基-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧 基苯基]-2，4-嘧啶二胺：
[0714]在N2-氯-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺(54，0.33g， 1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(1mL)溶液中加入Cs2CO3和硫酸二甲酯(DMS)(各1.5 当量)并将反应物室温搅拌24小时。用水终止反应并通过过滤收集所得固体以得到N2-氯 -5-氟-N4-甲基-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺(72)，按照实施例18 的方法使其再与3-氨基磺酰基-4-甲基苯胺反应以得到N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5- 氟-N4-甲基-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺(73)。1H NMR (DMSO-d6)：δ9.46(s，1H)，8.46(s，1H)，7.90(d，J＝5.4Hz，1H)，7.65(d，J＝6.6Hz， 1H)，7.30-7.12(m，5H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，6.33(s，1H)，5.14(s，2H)，3.42(s， 3H)，3.31(s，3H)，2.41(s，3H)；LCMS：纯度：98％；MS(m/z)：499(MH+)。
[0715]以下化合物按照与实施例31类似的方式制备。I-227：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-甲氧基羰基甲基-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3- 基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺：
[0716]1H NMR(CDCl3)：δ8.29(d，J＝2.1Hz，1H)，7.78-7.52(m，2H)，7.21-7.15(m， 3H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.87(d，J＝9.0Hz，2H)，6.03(s，1H)，5.46(bs，2H)， 5.03(s，2H)，4.48(s，2H)，3.47(s，3H)，2.53(s，3H)，2.36(s，3H)；LCMS：纯度： 90％；MS(m/z)：557(MH+)。I-226：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氟-4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯 基]-N4-甲基-2，4-嘧啶二胺：
[0717]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.50(s，1H)，8.45(d，J＝2.1Hz，1H)，7.95(d，J＝5.7 Hz，1H)，7.64(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.7和12.3Hz，1H)，7.29-7.14(m， 4H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，6.34(s，1H)，5.23(s，2H)，3.43(s，3H)，2.49(s，3H)， 2.41(s，3H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/z)：517(MH+)。 实施例32
5-氯甲基-2，4-二氢-1，2，4-三唑-3-酮(74)
5-氯甲基-2，4-二氢-1，2，4-三唑-3-酮(74)
[0718]将氨基脲.HCl(5g，89mmol)、2-氯-1，1，1-三甲氧基乙烷(12.07mL，179mmol) 和甲醇(50mL)混合并室温搅拌3天，通过1H NMR监测反应。再加入2-氯-1，1，1-三甲氧 基乙烷(8.77mL)以完成反应。然后在真空下除去甲醇。所得残余物用乙酸乙酯(500mL) 萃取并用1N HCl(2×100mL)洗涤。水相用乙酸乙酯(5×100mL)反萃取。然后合并有机层， 用无水硫酸钠干燥，并减压除去溶剂以得到3.1克白色粉末状的5-氯甲基-2，4-二氢-1，2，4- 三唑-3-酮(74)。1H NMR(DMSO-d6)：δ11.65(s，1H)，11.50(s，1H)，4.48(s，2H)；LCMS (m/z)：133.90(M+)。I-200：N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-[4-(2，4-二氢-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)亚甲基氧 基苯基]-2，4-嘧啶二胺(76)
[0719]在5-氯甲基-2，4-二氢-1，2，4-三唑-3-酮(35mg，0.26mmol)的2-丁酮溶液中加入 N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-(4-羟基苯基)-2，4-嘧啶二胺(100mg，0.25mmol)和碳 酸钾(35mg，0.25mmol)。所得混合物于140℃微波5小时，然后再按需加入5-氯甲基-2，4- 二氢-1，2，4-三唑-3-酮。减压除去反应溶剂，残余物通过柱层析(硅胶，二氯甲烷∶甲醇8∶2v/v) 纯化以得到25毫克淡黄色固体状的N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-[4-(2，4-二氢-3- 氧代-1，2，4-三唑-5-基)甲氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺(76)。1H NMR(D2O)：δ7.90-7.89(d，J＝3 Hz，1H)，7.60-7.58(d，J＝6Hz，1H)，7.34(bs，2H)，7.24-7.18(m，2H)，7.05-7.02(d， J＝9.0Hz，2H)，6.65-6.62(d，J＝9.0Hz，2H)，5.11(br s，2H)；LCMS(m/z)：491.05(MH+)。
[0720]以下化合物按照与实施例32类似的方式或者通过这里所述方法或熟练技术人 员已知方法制备。VI-100：N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-(4-羟基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0721]1H NMR(DMSO-d6)：δ7.99-7.97(d，J＝5.4Hz，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7.74-7.69 (m，1H)，7.34-7.31(d，J＝6.9Hz，2H)，7.27-7.21(t，2H)，6.81-6.78(d，J＝6.9Hz，2H)， LCMS：394.34(MH+)。VI-101：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-羟基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0722]1H NMR(DMSO-d6)：δ7.99-7.97(d，J＝5.4Hz，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.74-7.69 (m，1H)，7.34-7.31(d，J＝6.9Hz，2H)，7.27-7.21(t，2H)，6.81-6.78(d，J＝6.9Hz，2H)， LCMS：376.38(MH+)。VI-102：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-羟基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0723]1H NMR(DMSO-d6)：δ7.96-7.94(d，J＝5.7Hz，1H)，7.87-7.86(d，J＝2.4Hz， 1H)，7.62-7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.29(m，4H)，6.80-6.77(d，J＝6.6Hz，2H)，2.66 (s，3H)，LCMS：390.39(MH+)。I-201：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2，4-二氢-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[0724]1H NMR(CD3OD)：δ7.91-7.89(d，J＝4.0Hz，1H)，7.61-7.52(m，2H)，7.41-7.39 (m，2H)，7.31-7.28(d，J＝9.0Hz，2H)，6.63-6.60(d，J＝9.0Hz，2H)，5.03(s，2H)； LCMS：473.58(M+)。I-202：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2，4-二氢-3-氧代-1，2，4-三唑-5-基)亚甲基 氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0725]1H NMR(CD3OD)：δ7.95-7.94(d，J＝3.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.32-7.2(m， 4H)，6.65-6.0(m，2H)，5.05(s，2H)，2.67(s，3H)；LCMS(m/z)：487.53(M+)。IX-44：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-[3，5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基]苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺
[0726]LCMS：纯度：94.62％；MS(m/e)：486.14(MH+)。I-40：N4-(4-氰基甲氧基-3，5-二甲基苯基)-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基苯基]-2，4- 嘧啶二胺：
[0727]LCMS：纯度：92.80％；MS(m/e)：526.65(MH+)。I-41：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-氰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0728]1H NMR(DMSO-d6)：δ5.25(s，2H)，7.12(br，2H)，7.27(d，J＝9.0Hz，1H)， 7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.95(d， J＝2.4Hz，1H)，8.16(d，J＝3.6Hz，1H)，9.52(br，1H)，9.67(br，1H)；19F NMR(282MHz， DMSO-d6)：δ-201.71；LCMS：纯度：75.54％；MS(m/e)：449.36(MH+)。I-42：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-氰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0729]1H NMR(DMSO-d6)：δ5.25(s，2H)，7.28(m，3H)，7.38(m，2H)，7.78(dd， J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.99(s，1H)， 8.17(d，J＝3.6Hz，1H)，9.66(br，1H)，9.74(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)： δ-201.64；LCMS：纯度：88.17％；MS(m/e)：449.39(MH+)。I-43：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-氰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0730]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.49(s，3H)，5.25(s，2H)，7.24(m，4H)，7.79(dd， J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.88(d，J＝2.7Hz，1H)，8.02(d，J＝2.1Hz，1H)， 8.12(d，J＝3.9Hz，1H)，9.54(br，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.43；LCMS： 纯度：91.27％；MS(m/e)：463.40(MH+)。I-97：N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氯苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0731]1H NMR(DMSO-d6)：δ4.56(s，2H)，7.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(br，2H)， 7.39(br，1H)，7.41(br，1H)，7.57(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)， 7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(d，J＝2.4Hz，1H)，8.19(d，J＝3.9Hz，1H)，9.76(br，1H)， 9.92(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.07；LCMS：纯度：82.15％；MS(m/e)： 467.36(MH+)。I-98：N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氯苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0732]1H NMR(DMSO-d6)：δ4.54(s，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28(br，2H)， 7.39(m，4H)，7.67(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝2.4， 7.2Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.15(d，J＝3.9Hz，1H)，9.64(br，1H)，9.75(br，1H)；19F NMR (282MHz，DMSO-d6)：δ-201.59；LCMS：纯度：82.05％；MS(m/e)：467.37(MH+)。I-99：N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氯苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0733]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.51(s，3H)，4.54(s，2H)，6.99(d，J＝9.0Hz，1H)， 7.23(dd，J＝3.3，8.7Hz，1H)，7.28(br，2H)，7.36(br，1H)，7.45(br，1H)，7.66(d，J＝ 9.0Hz，1H)，7.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82(dd，J＝2.4，8.1Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.15 (d，J＝4.2Hz，1H)，9.76(br，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.70；LCMS： 纯度：80.53％；MS(m/e)：481.38(MH+)。I-100：N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0734]1H NMR(DMSO-d6)：δ4.52(s，2H)，7.04(t，J＝9.0Hz，1H)，7.16(br，2H)， 7.40(m，2H)，7.49(br，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.75(d，J＝2.7Hz，1H)，7.78(d， J＝9.0Hz，2H)，8.18(d，J＝3.6Hz，1H)，9.70(br，1H)，9.85(br，1H)；19F NMR(282MHz， DMSO-d6)：δ-171.66，-201.16；LCMS：纯度：94.57％；MS(m/e)：451.63(MH+)。I-101：N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0735]1H NMR(DMSO-d6)：δ4.50(s，2H)，7.02(t，J＝9.0Hz，1H)，7.29(br，2H)， 7.40(m，3H)，7.46(m，2H)，7.78(dd，J＝2.4，13.5Hz，1H)，7.94(m，1H)，8.02(s， 1H)，8.16(d，J＝4.2Hz，1H)，9.69(br，1H)，9.79(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)： δ-171.60，-201.45；LCMS：纯度：91.91％；MS(m/e)：451.59(MH+)。I-102：N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺
[0736]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.51(s，3H)，4.50(s，2H)，7.01(t，J＝9.3Hz，1H)， 7.22(m，1H)，7.26(br，2H)，7.45(m，3H)，7.78(dd，J＝14.1Hz，1H)，7.84(dd，J＝2.4， 8.4Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.12(d，J＝4.2Hz，1H)，9.68(br，2H)；19F NMR(282MHz， DMSO-d6)：δ-171.61，-201.86；LCMS：纯度：83.32％；MS(m/e)：465.67(MH+)。I-44：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基-3-氟苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0737]1H NMR(DMSO-d6)：δ5.22(s，2H)，7.15(br，2H)，7.28(t，J＝9.0Hz，1H)， 7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.79(d，J＝9.0Hz，2H)，7.91(dd，J＝ 2.4，13.5Hz，1H)，8.20(d，J＝3.9Hz，1H)，9.74(br，1H)，9.84(br，1H)；19F NMR(282 MHz，DMSO-d6)：δ-171.30，-201.07；LCMS：纯度：96.50％；MS(m/e)：433.69(MH+)。I-103：N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0738]1H NMR(DMSO-d6)：δ3.73(s，3H)，4.41(s，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.16(br，2H)，7.28(m，2H)，7.37(br，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76(d，J＝7.8Hz， 2H)，8.16(d，1H)，9.59(br，1H)，9.79(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.39； LCMS：纯度：86.59％；MS(m/e)：463.57(MH+)。I-104：N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0739]1H NMR(DMSO-d6)：δ3.72(s，3H)，4.40(s，2H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)， 7.27-7.41(m，8H)，7.93(dd，J＝2.4，5.7Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.13(d，J＝4.2Hz，1H)， 9.60(br，1H)，9.73(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.60；LCMS：纯度： 83.79％；MS(m/e)：463.01(MH+)。I-105：N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧 啶二胺
[0740]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.50(s，3H)，3.71(s，3H)，4.40(s，2H)，6.89(d，J＝ 8.7Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(br，2H)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.33(m， 2H)，7.40(br，1H)，7.83(dd，J＝2.4，8.1Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.09(d，J＝3.9Hz， 1H)，9.59(br，2H)；LCMS：纯度：88.10％；MS(m/e)：477.53(MH+)。I-45：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0741]1H NMR(DMSO-d6)：δ3.72(s，3H)，5.09(s，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)， 7.17(br，2H)，7.32(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.36(d，J＝2.4Hz，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz， 2H)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，8.20(d，J＝4.2Hz，1H)，9.80(br，1H)，9.96(br，1H)； 19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-200.85；LCMS：纯度：98.23％；MS(m/e)：445.64(MH+)。I-46：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0742]1H NMR(DMSO-d6)：δ3.73(s，3H)，5.08(s，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)， 7.28(br，2H)，7.37(m，4H)，7.93(m，1H)，8.00(s，1H)，8.15(d，J＝4.2Hz，1H)，9.62 (br，1H)，9.72(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.58；LCMS：纯度：97.98％； MS(m/e)：445.10(MH+)。I-47：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0743]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.49(s，3H)，3.73(s，3H)，5.08(s，2H)，7.05(d，J＝ 8.7Hz，1H)，7.17(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25(br，2H)，7.36(d，J＝2.1Hz，1H)，7.43(dd， J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.87(dd，J＝2.1，7.8Hz，1H)，8.04(d，1H)，8.09(d，J＝3.9Hz， 1H)，9.51(br，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.45；LCMS：纯度：92.72％； MS(m/e)：459.50(MH+)。I-106：N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-羟基甲基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4- 嘧啶二胺
[0744]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.49(s，3H)，4.46(s，2H)，4.56(d，J＝5.4Hz，2H)， 5.11(t，J＝5.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(br，2H)， 7.40(br，1H)，7.49(br，1H)，7.58(d，J＝2.7Hz，1H)，7.67(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)， 7.89(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，8.02(d，J＝3.6Hz，1H)，8.06(d，J＝1.2Hz，1H)，9.23(br， 1H)，9.29(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.97；LCMS：纯度：82.44％； MS(m/e)：477.03(MH+)。I-50：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基-3-羟基甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺：
[0745]1H NMR(DMSO-d6)：δ4.51(d，J＝5.4Hz，2H)，5.12(t，J＝5.4Hz，1H)，5.17 (s，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25(br，2H)，7.35(m，2H)，7.64(d，J＝2.7Hz，1H)， 7.79(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.08(d，J＝3.6Hz， 1H)，9.37(br，1H)，9.45(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.27；LCMS： 纯度：82.62％；MS(m/e)：445.10(MH+)。I-51：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基-3-羟基甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺
[0746]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.48(s，3H)，4.51(d，J＝5.7Hz，2H)，5.10(t，J＝5.4 Hz，1H)，5.16(s，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H)，7.21(br，2H)， 7.62(d，J＝2.7Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)， 8.04(d，J＝3.6Hz，2H)，9.32(br，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.87；LCMS： 纯度：87.82％，MS(m/e)：459.12(MH+)。I-52：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-氰基甲氧基-3-(1-氰基甲基吡唑-3-基)苯基]-5-氟-2，4- 嘧啶二胺
[0747]1H NMR(DMSO-d6)：δ5.25(s，2H)，5.48(s，2H)，6.80(d，J＝2.4Hz，1H)， 7.06(br，2H)，7.23(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H)， 7.90(m，2H)，8.06(d，J＝2.7Hz，1H)，8.13(d，J＝3.6Hz，1H)，9.53(br，1H)，9.56(br， 1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.76；LCMS：纯度：92.05％；MS(m/e)：520.46 (MH+)。I-53：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-氰基甲氧基-3-(1-氰基甲基吡唑-3-基)苯基]-5-氟-2，4- 嘧啶二胺
[0748]1H NMR(DMSO-d6)：δ5.26(s，2H)，5.50(s，2H)，6.79(d，J＝1.5Hz，1H)， 7.19-7.35(m，5H)，7.92(m，4H)，8.02(d，J＝2.4Hz，1H)，8.17(d，J＝3.9Hz，1H)，9.82 (br，1H)，9.89(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.13；LCMS：纯度：94.31％； MS(m/e)：520.16(MH+)。I-54：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-氰基甲氧基-3-(1-氰基甲基吡唑-3-基)苯基]-5- 氟-2，4-嘧啶二胺
[0749]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.45(s，3H)，5.25(s，2H)，5.50(s，2H)，6.79(d，J＝ 2.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23(m，3H)，7.86(dd，J＝2.4，8.1Hz，1H)， 7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.97(m，2H)，8.02(d，J＝2.7Hz，1H)，8.09(d，J＝4.2Hz，1H)， 9.53(br，1H)，9.66(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.24；LCMS：纯度： 95.42％；MS(m/e)：534.28(MH+)。I-107：N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-羟基甲基苯基]-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0750]1H NMR(DMSO-d6)：δ4.47(s，2H)，4.56(d，J＝5.4Hz，2H)，5.12(t，J＝5.7 Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H)，7.24(br，2H)，7.32(m，2H)，7.41(br，1H)，7.49(br， 1H)，7.59(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝3.0，9.3Hz，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)， 8.05(m，2H)，9.28(br，1H)，9.42(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.45； LCMS：纯度：99.96％；MS(m/e)：463.68(MH+)。I-55：N2-(3-氨基磺酰基吡啶-4-基)-N4-(4-氰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0751]1H NMR(DMSO-d6)：δ5.17(s，2H)，7.11(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(d，J＝7.5 Hz，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，8.53(d，J＝3.3Hz，1H)，9.04(dd，J＝1.8，7.5Hz， 1H)，9.49(d，J＝1.8Hz，1H)，9.96(br，1H)，10.33(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)： δ-191.46；LCMS：纯度：90.38％；MS(m/e)：416.91(MH+)。I-143：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0752]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.66(d，J＝4.5Hz，3H)，4.46(s，2H)，6.96(d，J＝9.0 Hz，2H)，7.17(br，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(d，J＝ 8.7Hz，2H)，8.05(q，J＝4.5Hz，1H)，8.16(d，J＝4.2Hz，1H)，9.70(br，1H)，9.87(br， 1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.19；LCMS：纯度：97.92％；MS(m/e)：447.73 (MH+)。I-144：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0753]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.66(d，J＝4.8Hz，3H)，4.44(s，2H)，6.93(d，J＝8.7 Hz，2H)，7.27(br，2H)，7.37(m，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.89(q，J＝3.6Hz， 1H)，8.00(br，2H)，8.11(d，J＝3.9Hz，1H)，9.58(br，1H)，9.68(br，1H)；19F NMR(282 MHz，DMSO-d6)：δ-201.64；LCMS：纯度：98.07％；MS(m/e)：447.62(MH+)。I-145：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0754]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.52(s，3H)，2.65(d，J＝4.8Hz，3H)，4.45(s，2H)， 6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(br，2H)，7.61(d，J＝9.0Hz，2H)， 7.78(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.02(q，J＝4.5Hz，1H)，8.13(d，J＝4.5Hz， 1H)，9.80(br，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.31；LCMS：纯度：94.30％； MS(m/e)：461.73(MH+)。I-128：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺：
[0755]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.85(s，3H)，3.00(s，3H)，4.80(s，2H)，6.91(d，J＝ 8.7Hz，2H)，7.17(br，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.72(d， J＝8.4Hz，2H)，8.16(d，J＝3.9Hz，1H)，9.76(br，1H)，9.93(br，1H)；19F NMR(282MHz， DMSO-d6)：δ-201.18；LCMS：纯度：95.72％；MS(m/e)：461.70(MH+)。I-129：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0756]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.85(s，3H)，3.00(s，3H)，4.78(s，2H)，6.88(d，J＝ 8.4Hz，2H)，7.24(br，2H)，7.33(m，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.92(d，J＝7.8Hz， 1H)，8.06(d，J＝2.7Hz，1H)，8.09(s，1H)，9.26(br，1H)，9.45(br，1H)；19F NMR(282 MHz，DMSO-d6)：δ-202.67；LCMS：纯度：89.45％；MS(m/e)：461.77(MH+)。I-130：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺
[0757]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.51(s，3H)，2.85(s，3H)，3.00(s，3H)，4.79(s，2H)， 6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(br，2H)，7.56(d，J＝9.0Hz，2H)， 7.77(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.97(d，J＝2.1Hz，1H)，8.11(d，J＝4.5Hz，1H)，9.74(br， 2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.85；LCMS：纯度：97.67％；MS(m/e)：475.80 (MH+)。I-56：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0758]1H NMR(DMSO-d6)：δ3.87(s，3H)，5.14(s，2H)，7.03(br，2H)，7.06(d，J＝ 9.3Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67(d，J＝9.0Hz，2H)，7.76(dd，J＝2.4，9.0Hz， 1H)，7.83(s，1H)，8.13(d，J＝4.2Hz，1H)，9.70(br，1H)，9.89(br，1H)；19F NMR(282 MHz，DMSO-d6)：δ-201.85；LCMS：纯度：90.15％；MS(m/e)：445.73(MH+)。I-57：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基苯基-5)-甲基-2，4-嘧啶二胺
[0759]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.16(s，3H)，5.18(s，2H)，7.12(d，J＝9.0Hz，2H)， 7.24(br，2H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)， 7.91(s，1H)，9.64(br，1H)，10.38(br，1H)；LCMS：纯度：96.78％；MS(m/e)：411.70 (MH+)。I-58：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺
[0760]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.10(s，3H)，5.15(s，2H)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H)， 7.23(br，2H)，7.29(m，2H)，7.67(d，J＝9.0Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.99(d，J＝7.8Hz， 1H)，8.04(s，1H)，8.28(br，1H)，9.27(br，1H)；LCMS：纯度：95.23％；MS(m/e)：411.18 (MH+)。I-59：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺
[0761]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.09(s，3H)，2.47(s，3H)，5.15(s，2H)，7.04(d，J＝ 9.0Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(br，2H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.84(s， 1H)，7.92(dd，J＝2.7，8.1Hz，1H)，8.04(d，J＝2.1Hz，1H)，8.26(br，1H)，9.17(br， 1H)；LCMS：纯度：92.97％；MS(m/e)：425.72(MH+)。I-108：N4-(4-氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺：
[0762]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.16(s，3H)，4.48(s，2H)，7.01(d，J＝8.1Hz，2H)， 7.26(br，2H)，7.34(br，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(br， 1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.91(s，1H)，9.73(br，1H)，10.56(br，1H)；LCMS：纯 度：96.73％；MS(m/e)：429.17(MH+)。I-109：N4-(4-氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺
[0763]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.16(s，3H)，4.45(s，2H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)， 7.39(m，6H)，7.52(d，J＝7.5Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.78(d，J＝9.3Hz，1H)，7.88(s， 1H)，9.70(br，1H)，10.49(br，1H)；LCMS：纯度：93.75％；MS(m/e)：429.22(MH+)。I-110：N4-(4-氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺
[0764]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.15(s，3H)，2.54(s，3H)，4.45(s，2H)，6.96(d，J＝ 8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.35(br，2H)，7.39(br，1H)，7.41(d，J＝9.0Hz， 2H)，7.54(br，1H)，7.64(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，7.70(d，J＝2.1Hz，1H)，7.84(s， 1H)，9.65(br，1H)，10.35(br，1H)；LCMS：纯度：94.04％；MS(m/e)：443.12(MH+)。I-157：N4-(4-烯丙基氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0765]1H NMR(DMSO-d6)：δ3.77(t，J＝5.4Hz，2H)，4.50(s，2H)，5.02-5.13(m， 2H)，5.78(m，1H)，6.96(d，J＝9.3Hz，2H)，7.11(br，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，8.09(d，J＝3.6Hz，1H)，8.27(t，J＝5.7 Hz，1H)，9.34(br，1H)，9.56(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.14；LCMS： 纯度：92.65％；MS(m/e)：473.14(MH+)。I-158：N4-(4-烯丙基氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0766]1H NMR(DMSO-d6)：δ3.76(t，J＝5.4Hz，2H)，4.49(s，2H)，5.02-5.13(m， 2H)，5.80(m，1H)，6.94(d，J＝9.3Hz，2H)，7.27(br，2H)，7.37(m，2H)，7.65(d，J＝ 9.0Hz，2H)，7.90(td，J＝2.1，6.6Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.10(d，J＝4.2Hz，1H)，8.26 (t，J＝4.5Hz，1H)，9.52(br，1H)，9.64(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.86； LCMS：纯度：98.60％；MS(m/e)：473.22(MH+)。I-159：N4-(4-烯丙基氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺
[0767]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.51(s，3H)，3.76(t，J＝5.4Hz，2H)，4.50(s，2H)， 5.00-5.12(m，2H)，5.79(m，1H)，6.94(d，J＝9.3Hz，2H)，7.20(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28 (br，2H)，7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.79(dd，J＝2.7，8.4Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.11(d， J＝4.2Hz，1H)，8.26(t，J＝6.0Hz，1H)，9.72(br，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)： δ-201.73；LCMS：纯度：92.70％；MS(m/e)：487.80(MH+)。I-131：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0768]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.85(s，3H)，3.01(s，3H)，4.92(s，2H)，6.98(d，J＝ 9.0Hz，1H)，7.11(br，2H)，7.54(dd，J＝2.7，9.3Hz，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H)， 7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(s，1H)，8.12(d，J＝3.3Hz，1H)，9.40(br，1H)，9.62(br， 1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.11；LCMS：纯度：92.42％；MS(m/e)：495.42 (MH+)。I-132：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0769]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.85(s，3H)，3.00(s，3H)，4.92(s，2H)，6.96(d，J＝ 9.0Hz，1H)，7.27(br，2H)，7.38(m，2H)，7.61(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.74(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.93(d，J＝7.5Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.13(d，J＝4.2Hz，1H)，9.56(br，1H)， 9.69(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.89；LCMS：纯度：96.46％；MS(m/e)： 495.04(MH+)。I-133：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4- 嘧啶二胺
[0770]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.49(s，3H)，2.85(s，3H)，3.00(s，3H)，4.92(s，2H)， 6.95(d，J＝9.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(br，2H)，7.62(dd，J＝3.0，9.3Hz， 1H)，7.75(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H)， 8.09(d，J＝3.6Hz，1H)，9.47(br，1H)，9.53(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)： δ-202.56；LCMS：纯度：93.71％；MS(m/e)：509.06(MH+)。I-210：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0771]1H NMR(DMSO-d6)：δ3.47(m，4H)，3.54-3.60(m，4H)，4.83(s，2H)，6.93(d， J＝9.0Hz，2H)，7.16(br，2H)，7.55(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.73(d， J＝8.7Hz，2H)，8.16(d，J＝4.2Hz，1H)，9.72(br，1H)，9.90(br，1H)；19F NMR(282MHz， DMSO-d6)：δ-201.25；LCMS：纯度：95.60％；MS(m/e)：503.81(MH+)。I-211：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0772]1H NMR(DMSO-d6)：δ3.46(m，4H)，3.56-3.60(m，4H)，4.82(s，2H)，6.90(d， J＝9.0Hz，2H)，7.30(br，2H)，7.40(m，2H)，7.57(d，J＝9.0Hz，2H)，7.85(m，1H)， 7.95(s，1H)，8.15(d，J＝4.5Hz，1H)，9.78(br，1H)，9.87(br，1H)；19F NMR(282MHz， DMSO-d6)：δ-201.26；LCMS：纯度：94.18％；MS(m/e)：503.75(MH+)。I-212：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)苯基]-2，4- 嘧啶二胺
[0773]1H NMR(DMSO-d6)：δ3.46(m，4H)，3.56-3.61(m，4H)，4.82(s，2H)，6.89(d， J＝9.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(br，2H)，7.56(d，J＝9.0Hz，2H)，7.75(dd， J＝2.7，8.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.14(d，J＝4.2Hz，1H)，9.86(br，2H)；19F NMR(282 MHz，DMSO-d6)：δ-201.34；LCMS：纯度：91.60％；MS(m/e)：517.75(MH+)。III-119：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-乙基氨基羰基氨基甲基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0774]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.00(t，J＝7.2Hz，3H)，3.03(q，J＝7.2Hz，2H)，4.18 (s，2H)，7.16(br，2H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63(d，J＝8.7Hz，4H)，7.76(d，J＝9.0 Hz，2H)，8.16(d，J＝3.6Hz，1H)，9.63(br，1H)，9.76(br，1H)；19F NMR(282MHz， DMSO-d6)：δ-201.17；LCMS：纯度：100％；MS(m/e)：460.54(MH+)。III-120：N2-(3-氨基磺酰基苯基]-N4-(4-乙基氨基羰基氨基甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0775]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.00(t，J＝7.2Hz，3H)，3.03(q，J＝7.2Hz，2H)，4.16 (s，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(br，2H)，7.38(m，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.92(m，1H)，8.00(s，1H)，8.14(d，J＝4.2Hz，1H)，9.66(br，1H)，9.74(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.25；LCMS：纯度：97.96％；MS(m/e)：460.17(MH+)。III-121：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-乙基氨基羰基氨基甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶 二胺
[0776]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.00(t，J＝7.2Hz，3H)，3.03(p，J＝7.2Hz，2H)，4.16 (d，J＝5.7Hz，2H)，5.85(t，J＝5.4Hz，1H)，6.24(t，J＝6.0Hz，1H)，7.16(d，J＝6.9Hz， 1H)，7.18(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(br，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(dd，J＝2.4， 8.1Hz，1H)，8.06(d，J＝3.9Hz，1H)，8.10(d，J＝2.1Hz，1H)，9.30(br，1H)，9.37(br， 1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.63；LCMS：纯度：88.98％；MS(m/e)：474.75 (MH+)。I-146：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0777]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.67(d，J＝4.8Hz，3H)，4.57(s，2H)，7.02(d，J＝9.0 Hz，1H)，7.14(br，2H)，7.60(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.65(d，J＝9.0Hz，2H)，7.77(d， J＝9.0Hz，2H)，7.86(d，J＝2.7Hz，1H)，7.91(d，J＝5.1Hz，1H)，8.16(d，J＝3.9Hz， 1H)，9.58(br，1H)，9.75(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.52；LCMS： 纯度：97.14％；MS(m/e)：481.41(MH+)。I-147：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0778]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.67(d，J＝4.5Hz，3H)，4.56(s，2H)，7.00(d，J＝8.7 Hz，1H)，7.28(br，2H)，7.39(m，2H)，7.68(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.80(d，J＝2.4Hz， 1H)，7.89(d，J＝4.2Hz，1H)，7.94(d，J＝2.1，7.2Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.15(d，J＝3.9 Hz，1H)，9.62(br，1H)，9.73(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.68；LCMS： 纯度：97.93％；MS(m/e)：481.40(MH+)。I-148：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧 啶二胺
[0779]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.51(s，3H)，2.67(d，J＝4.8Hz，3H)，4.56(s，2H)， 7.00(d，J＝9.3Hz，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28(br，2H)，7.65(dd，J＝2.4，8.7Hz， 1H)，7.79(d，J＝2.7Hz，1H)，7.82(dd，J＝2.4，8.1Hz，1H)，7.89(d，J＝4.2Hz，1H)， 7.95(d，J＝2.4Hz，1H)，8.15(d，J＝4.5Hz，1H)，9.79(br，2H)；19F NMR(282MHz， DMSO-d6)：δ-201.59；LCMS：纯度：93.21％；MS(m/e)：495.44(MH+)。I-213：5-氟-N4-(4-甲氧基羰基甲氧基苯基)-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2，4-嘧啶 二胺
[0780]LCMS：纯度：94.24％；MS(m/e)：518.82(MH+)。I-134：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二 胺
[0781]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.15(s，3H)，2.86(s，3H)，3.01(s，3H)，4.97(s，2H)， 7.03(d，J＝9.3Hz，1H)，7.24(br，2H)，7.37(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz， 2H)，7.65(d，J＝3.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.93(s，1H)，9.66(br，1H)， 10.53(br，1H)；LCMS：纯度：93.31％；MS(m/e)：491.44(MH+)。I-135：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二 胺
[0782]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.14(s，3H)，2.86(s，3H)，3.01(s，3H)，4.96(s，2H)， 7.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34(br，2H)，7.40-7.49(m，3H)，7.59(d，J＝2.7Hz，1H)，7.70 (s，1H)，7.84(d，J＝7.2Hz，1H)，7.89(s，1H)，9.44(br，1H)，10.24(br，1H)；LCMS： 纯度：96.97％；MS(m/e)：491.47(MH+)。I-136：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基 -2，4-嘧啶二胺
[0783]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.13(s，3H)，2.52(s，3H)，2.86(s，3H)，3.01(s，3H)， 4.96(s，2H)，6.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.34(br，2H)，7.42(dd， J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(s，1H)， 7.84(s，1H)，9.40(br，1H)，10.13(br，1H)；LCMS：纯度：93.42％；MS(m/e)：505.10 (MH+)。I-137：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二 胺
[0784]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.15(s，3H)，2.86(s，3H)，3.00(s，3H)，4.93(s，2H)， 7.06(t，J＝9.0Hz，1H)，7.23(d，J＝16.2Hz，1H)，7.26(br，2H)，7.50(d，J＝12.9Hz， 1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，2H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.92(s，1H)，9.66(br，1H)， 10.51(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-172.68；LCMS：纯度：98.26％；MS (m/e)：475.63(MH+)。I-138：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二 胺
[0785]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.15(s，3H)，2.86(s，3H)，3.00(s，3H)，4.93(s，2H)， 7.04(t，J＝9.3Hz，1H)，7.23(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36(br，2H)，7.39-7.49(m，3H)，7.69 (s，1H)，7.83(d，J＝6.9Hz，1H)，7.89(s，1H)，9.57(br，1H)，10.36(br，1H)；19F NMR (282MHz，DMSO-d6)：δ-172.80；LCMS：纯度：98.80％；MS(m/e)：475.57(MH+)。I-139：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-5-甲基 -2，4-嘧啶二胺
[0786]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.14(s，3H)，2.53(s，3H)，2.85(s，3H)，3.00(s，3H)， 4.92(s，2H)，7.02(t，J＝9.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(br，2H)，7.48(d， J＝12.9Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.84(s，1H)，9.44(br，1H)， 10.17(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-172.82；LCMS：纯度：96.33％；MS (m/e)：489.12(MH+)。I-149：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺
[0787]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.15(s，3H)，2.68(d，J＝4.5Hz，3H)，4.61(s，2H)， 7.08(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26(br，2H)，7.42(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.60(d，J＝9.0Hz， 2H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.71(d，J＝1.8Hz，1H)，7.93(s，2H)，9.60(br，1H)， 10.45(br，1H)；LCMS：纯度：90.13％；MS(m/e)：476.99(MH+)。I-150：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺
[0788]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.15(s，3H)，2.68(d，J＝4.8Hz，3H)，4.60(s，2H)， 7.04(d，J＝9.0Hz，1H)，7.36(br，2H)，7.46(m，4H)，7.63(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(d， J＝8.7Hz，1H)，7.92(s，2H)，9.66(br，1H)，10.50(br，1H)；LCMS：纯度：85.98％； MS(m/e)：476.96(MH+)。I-151：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4- 嘧啶二胺
[0789]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.14(s，3H)，2.67(d，J＝4.5Hz，3H)，4.60(s，2H)， 7.03(d，J＝9.3Hz，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36(br，2H)，7.45(d，J＝9.3Hz，1H)， 7.63(d，J＝2.4Hz，1H)，7.69(d，J＝9.3Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.86(s，1H)，7.91(d， J＝4.8Hz，1H)，9.60(br，1H)，10.32(br，1H)；LCMS：纯度：98.01％；MS(m/e)：491.00 (MH+)。 实施例33
VI-82：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
VI-82：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0790]将3-苯基-1-丙醇(1mL)和(二乙基氨基)三氟化硫(1.2mL)溶于二氯甲烷(10mL)。 将反应溶液室温搅拌3天。使反应混合物通过短硅胶柱并用二氯甲烷洗涤。将收集的溶液 蒸发以得到淡黄色油状的1-氟-3-苯基丙烷。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.84-2.02(m，2H)， 2.65(t，J＝7.5Hz，2H)，4.34(t，J＝5.7Hz，1H)，4.50(t，J＝5.7Hz，1H)，7.20(m，5H)； 19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-79.22。
[0791]0℃时将1-氟-3-苯基丙烷溶于乙酸酐(10mL)并在溶液中加入乙酸(1mL)和发烟 硝酸(1mL)。使反应混合物在室温下反应并在60℃反应1小时，然后用乙酸乙酯(100mL) 稀释。有机溶液用水(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤，蒸发以得到1-氟-3-(4-硝基苯基)丙 烷。
[0792]将1-氟-3-(4-硝基苯基)丙烷溶于甲醇(50mL)并在溶液中加入10％Pd-C。使反 应混合物在氢气(约40psi)下反应1小时。用硅藻土滤出催化剂。将滤液蒸发以得到4-(3- 氟丙基)苯胺。
[0793]将4-(3-氟丙基)苯胺和2，6-二氯-5-氟嘧啶(1.5g)溶于甲醇(5mL)和水(1mL)。将 反应溶液室温搅拌3天。反应溶液用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有 机层蒸发并通过急骤柱层析(EtOAc/己烷＝1/4，1/2)纯化以得到2-氯-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基) 苯基]-4-嘧啶胺。
[0794]将2-氯-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基)苯基]-4-嘧啶胺(100mg)和磺胺(100mg)悬浮于异 丙醇(1mL)和TFA(5滴)。溶液在100℃加热过夜。将溶液蒸发，通过急骤柱层析(2.0M NH3/MeOH in二氯甲烷＝1-3％)和从乙酸乙酯重结晶纯化以得到N2-(4-氨基磺酰基苯 基)-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基)苯基]-2，4-嘧啶二胺。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.89-2.02(m，2H)， 2.67(t，J＝8.1Hz，2H)，4.38(t，J＝5.7Hz，1H)，4.53(t，J＝5.7Hz，1H)，7.11(br，2H)， 7.19(d，J＝8.1Hz，2H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65(d，J＝8.1Hz，2H)，7.80(d，J＝ 8.7Hz，2H)，8.12(d，J＝3.9Hz，1H)，9.38(br，1H)，9.57(br，1H)；19F NMR(282MHz， DMSO-d6)：δ-201.79；LCMS：纯度：91.96％；MS(m/e)：420.74(MH+)。
[0795]以下化合物按照与上述实施例类似的方式或者通过这里所述方法或熟练技术人 员已知方法制备。VI-83：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0796]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.88-2.01(m，2H)，2.65(t，J＝7.8Hz，2H)，4.37(t， J＝6.0Hz，1H)，4.52(t，J＝6.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(br，2H)，7.37(m， 2H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，8.09(d，J＝3.3Hz，2H)，9.32(br， 1H)，9.48(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.10；LCMS：纯度：93.78％； MS(m/e)：420.78(MH+)。VI-84：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0797]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.88-1.98(m，2H)，2.65(t，J＝7.8Hz，2H)，4.36(t， J＝6.0Hz，1H)，4.52(t，J＝6.0Hz，1H)，7.17(m，5H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.88(dd， J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.05(d，J＝3.9Hz，1H)，8.10(d，J＝2.1Hz，1H)，9.27(br，1H)， 9.37(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.68；LCMS：纯度：97.85％；MS(m/e)： 434.92(MH+)。VI-85：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0798]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.72(p，J＝7.2Hz，2H)，2.61(t，J＝7.5Hz，2H)，3.42 (t，J＝6.3Hz，2H)，4.47(br，1H)，7.11(br，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝9.0 Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，8.11(d，J＝3.9Hz，1H)， 9.36(br，1H)，9.57(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.84；LCMS：纯度： 97.76％；MS(m/e)：418.20(MH+)。VI-86：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0799]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.71(p，J＝7.5Hz，2H)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H)，3.41 (q，J＝6.0Hz，2H)，4.44(t，J＝5.1Hz，1H)，7.14(d，J＝7.8Hz，2H)，7.24(br，2H)， 7.34(m，2H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.95(d，J＝7.2Hz，1H)，8.08(d，J＝3.6Hz，2H)， 9.29(br，1H)，9.47(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.16；LCMS：纯度： 89.77％；MS(m/e)：418.18(MH+)。VI-87：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0800]LCMS：纯度：94.51％；MS(m/e)：432.66(MH+)。I-152：N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶 二胺
[0801]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.67(d，J＝4.8Hz，3H)，4.56(s，2H)，7.01(d，J＝9.0 Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.47(br，2H)，7.69(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)，7.80(d， J＝2.4Hz，1H)，7.88(br，1H)，8.02(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)，8.12(d，J＝3.9Hz，1H)， 8.20(d，J＝2.4Hz，1H)，9.51(br，1H)，9.72(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)： δ-201.67；LCMS：纯度：91.37％；MS(m/e)：515.31(MH+)。I-140：N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶 二胺
[0802]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.85(s，3H)，3.01(s，3H)，4.93(s，2H)，6.96(d，J＝ 9.0Hz，1H)，7.41(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(br，2H)，7.61(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)， 7.72(d，J＝2.7Hz，1H)，8.01(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，8.10(d，J＝3.6Hz，1H)，8.20(d， J＝2.4Hz，1H)，9.43(br，1H)，9.67(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.04； LCMS：纯度：91.74％；MS(m/e)：529.35(MH+)。I-141：N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4- 嘧啶二胺
[0803]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.13(s，3H)，2.87(s，3H)，3.01(s，3H)，4.97(s，2H)， 7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8.7Hz，2H)，7.54(br，2H)，7.58(d，J＝2.4Hz，1H)， 7.88(m，2H)，7.96(s，1H)，9.26(br，1H)，10.12(br，1H)；LCMS：纯度：97.43％； MS(m/e)：525.37(MH+)。I-142：N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-5-甲基-2，4- 嘧啶二胺
[0804]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.14(s，3H)，2.86(s，3H)，3.00(s，3H)，4.94(s，2H)， 7.04(t，J＝9.3Hz，1H)，7.25(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(dd，1H)， 7.55(br，2H)，7.89(m，2H)，7.96(s，1H)，9.39(br，1H)，10.26(br，1H)；19F NMR(282 MHz，DMSO-d6)：δ-172.86；LCMS：纯度：99.33％；MS(m/e)：509.19(MH+)。I-153：N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-嘧 啶二胺
[0805]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.09(s，3H)，2.68(d，J＝4.5Hz，3H)，4.56(s，2H)， 7.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35(d，J＝9.0Hz，1H)，7.43(br，2H)，7.67(d，J＝8.7Hz，1H)， 7.71(s，1H)，7.89(s，2H)，8.07(d，J＝8.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.33(s，1H)，9.44(br， 1H)；LCMS：纯度：98.98％；MS(m/e)：511.34(MH+)。VI-88：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-羟基丁基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0806]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.44(m，2H)，1.60(m，2H)，2.57(t，J＝7.5Hz，2H)， 3.41(q，J＝6.0Hz，2H)，4.37(t，J＝5.1Hz，1H)，7.11(br，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)， 7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，8.11(d，J＝ 3.6Hz，1H)，9.36(br，1H)，9.57(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.84； LCMS：纯度：90.99％；MS(m/e)：432.24(MH+)。VI-89：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-羟基丁基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0807]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.43(m，2H)，1.59(m，2H)，2.55(t，J＝7.5Hz，2H)， 3.40(q，J＝5.8Hz，2H)，4.36(t，J＝4.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(br，2H)， 7.33(m，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95(d，J＝6.9Hz，1H)，8.08(d，J＝3.9Hz，2H)， 9.29(br，1H)，9.47(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.14；LCMS：纯度： 92.80％；MS(m/e)：432.24(MH+)。VI-90：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-羟基丁基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0808]LCMS：纯度：91.08％；MS(m/e)：446.51(MH+)。VI-91：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-氟丁基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0809]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.64-1.69(m，4H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，4.38(t， J＝5.7Hz，1H)，4.54(t，J＝6.0Hz，1H)，7.11(br，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d， J＝9.3Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝9.0Hz，2H)，8.12(d，J＝3.9Hz， 1H)，9.37(br，1H)，9.58(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.85；LCMS： 纯度：89.65％；MS(m/e)：434.59(MH+)。VI-92：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-氟丁基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0810]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.64-1.68(m，4H)，2.59(t，J＝6.9Hz，2H)，4.37(t， J＝6.3Hz，1H)，4.53(t，J＝5.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24(br，2H)，7.34(m， 2H)，7.68(d，J＝7.8Hz，2H)，7.95(d，J＝7.2Hz，1H)，8.08(d，J＝2.4Hz，2H)，9.30(br， 1H)，9.47(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.13；LCMS：纯度：91.90％； MS(m/e)：434.60(MH+)。VI-93：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-氟丁基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0811]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.63-1.68(m，4H)，2.60(t，J＝6.9Hz，2H)，4.37(t， J＝5.7Hz，1H)，4.53(t，J＝5.1Hz，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.1Hz， 1H)，7.26(br，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.98(s，1H)， 8.13(d，J＝4.5Hz，1H)，9.75(br，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.39；LCMS： 纯度：84.96％；MS(m/e)：448.68(MH+)。I-154：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氟-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺
[0812]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.15(s，3H)，2.66(d，J＝4.2Hz，3H)，4.58(s，2H)， 7.10(t，J＝9.0Hz，1H)，7.26(br，3H)，7.57(dd，J＝2.4，12.9Hz，1H)，7.61(d，J＝8.7 Hz，2H)，7.66(d，J＝9.3Hz，2H)，7.93(s，1H)，8.02(d，J＝3.9Hz，1H)，9.59(br，1H)， 10.44(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-171.80；LCMS：纯度：99.32％；MS (m/e)：461.58(MH+)。I-155：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氟-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺
[0813]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.15(s，3H)，2.66(d，J＝4.5Hz，3H)，4.56(s，2H)， 7.06(t，J＝9.3Hz，1H)，7.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.34(br，2H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)， 7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.53(d，J＝12.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.90(s，1H)，7.98(d，1H)，9.50(br，1H)，10.26(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)： δ-171.83；LCMS：纯度：99.44％；MS(m/e)：461.52(MH+)。I-156：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氟-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4- 嘧啶二胺
[0814]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.14(s，3H)，2.54(s，3H)，2.65(d，J＝4.8Hz，3H)， 4.56(s，2H)，7.06(t，J＝9.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.36(br，2H)，7.51(dd，J＝10.8Hz，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.86(s， 1H)，7.99(d，1H)，9.58(br，1H)，10.35(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-171.83； LCMS：纯度：98.38％；MS(m/e)：475.67(MH+)。III-32：N4-(4-氨基羰基氨基甲基苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0815]1H NMR(DMSO-d6)：δ4.17(s，2H)，6.47(br，1H)，7.17(br，2H)，7.23(d， J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(d，J＝9.0Hz， 2H)，8.15(d，J＝3.9Hz，1H)，9.60(br，1H)，9.73(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)： δ-201.32；LCMS：纯度：96.25％；MS(m/e)：432.11(MH+)。III-33：N4-(4-氨基羰基氨基甲基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0816]1H NMR(DMSO-d6)：δ4.15(s，2H)，6.46(br，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，2H)， 7.28(br，2H)，7.39(d，J＝4.8Hz，2H)，7.67(d，J＝7.5Hz，2H)，7.92(m，1H)，8.01(s， 1H)，8.15(d，J＝3.6Hz，1H)，9.68(br，1H)，9.75(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)： δ-201.24；LCMS：纯度：95.09％；MS(m/e)：432.51(MH+)。III-34：N4-(4-氨基羰基氨基甲基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0817]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.52(s，3H)，4.15(s，2H)，6.42(br，1H)，7.20(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(br，2H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83(d， J＝8.1Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.13(d，J＝4.2Hz，1H)，9.70(br，2H)；19F NMR(282MHz， DMSO-d6)：δ-201.66；LCMS：纯度：85.70％；MS(m/e)：446.65(MH+)。IX-41：N4-(4-乙酰基硫代甲基羰基苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0818]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.36(s，3H)，4.11(s，2H)，7.15(br，2H)，7.27(d，J＝ 8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76(d，J＝9.0Hz，2H)， 8.18(d，J＝3.9Hz，1H)，9.69(br，1H)，9.81(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)： δ-200.96；LCMS：纯度：78.34％；MS(m/e)：448.42(M-28)。IX-42：N4-(4-乙酰基硫代甲基羰基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0819]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.35(s，3H)，4.09(s，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.25(br，2H)，7.36(m，2H)，7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，7.91(m，1H)，8.05(s，1H)，8.13 (d，J＝3.6Hz，1H)，9.53(br，1H)，9.60(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.56； LCMS：纯度：84.49％；MS(m/e)：448.41(M-28)。IX-43：N4-(4-乙酰基硫代甲基羰基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺
[0820]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.36(s，3H)，4.10(s，2H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(br，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.79(dd，J＝2.4，8.4Hz， 1H)，7.96(s，1H)，8.17(d，J＝4.2Hz，1H)，9.86(br，1H)，9.89(br，1H)；19F NMR(282 MHz，DMSO-d6)：δ-201.03；LCMS：纯度：85.44％；MS(m/e)：462.21(M-28)。III-44：N4-(4-丙烯基酰氨基甲基苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0821]1H NMR(DMSO-d6)：δ4.33(d，J＝6.0Hz，2H)，5.61(dd，J＝2.4，9.9Hz，1H)， 6.11(dd，J＝2.4，17.1Hz，1H)，6.27(dd，J＝9.6，17.1Hz，1H)，7.12(br，2H)，7.23(d， J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.81(d，J＝8.7Hz， 2H)，8.13(d，J＝3.6Hz，1H)，8.59(t，J＝5.7Hz，1H)，9.43(br，1H)，9.58(br，1H)； 19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.60；LCMS：纯度：93.70％；MS(m/e)：443.22(MH+)。III-45：N4-(4-丙烯基酰氨基甲基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0822]1H NMR(DMSO-d6)：δ4.32(d，J＝6.0Hz，2H)，5.61(dd，J＝2.1，9.9Hz，1H)， 6.11(dd，J＝2.4，17.1Hz，1H)，6.28(dd，J＝10.2，17.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz， 2H)，7.25(br，2H)，7.34(m，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95(d，J＝7.5Hz，1H)， 8.10(s，1H)，8.10(d，J＝3.6Hz，1H)，8.57(t，1H)，9.38(br，1H)，9.49(br，1H)；19F NMR (282MHz，DMSO-d6)：δ-202.04；LCMS：纯度：91.76％；MS(m/e)：443.57(MH+)。III-46：N4-(4-丙烯基酰氨基甲基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0823]1H NMR(DMSO-d6)：δ4.32(d，J＝6.3Hz，2H)，5.61(dd，J＝2.4，9.9Hz，1H)， 6.12(dd，J＝2.4，17.1Hz，1H)，6.28(dd，J＝9.9，17.1Hz，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(br，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.89(dd，J＝2.1，8.1Hz， 1H)，8.07(d，J＝3.9Hz，1H)，8.10(d，J＝2.1Hz，1H)，8.56(t，J＝5.4Hz，1H)，9.34(br， 1H)，9.38(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.59；LCMS：纯度：88.19％； MS(m/e)：457.48(MH+)。IX-15：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基甲基-1H-吲哚-7-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0824]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.07(s，1H)，7.88(s，1H)，7.50(d，1H，J＝8.1Hz)， 7.16(m，6H)，4.08(s，2H)；LCMS：纯度：93％；MS(m/e)：438(MH+)。IX-16：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氰基甲基-1H-吲哚-7-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0825]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.05(d，1H，J＝3.3Hz)，7.88(s，1H)，7.50(d，1H，J＝ 7.5Hz)，7.39(d，1H，J＝7.8Hz)，7.28(s，1H)，7.23(d，2H，J＝7.8Hz)，7.07(t，1H， J＝7.8Hz)，6.75(d，1H，J＝8.4Hz)，4.08(s，2H)，2.39(s，3H)；LCMS：纯度：92％； MS(m/e)：452(MH+)。I-9：N2-[3-氨基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5-氟-N4-(4-氰基亚甲基氧基苯基)-2，4-嘧 啶二胺
[0826]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.07(d，1H，J＝4.62Hz)，7.95(bs，1H)，7.70(bs，2H)， 7.44(d，1H，J＝9.3Hz)，7.06(d，2H，J＝9Hz)，5.14(s，2H)，3.15(s，4H)，2.90(bs， 4H)，2.27(s，3H)；LCMS：纯度：91％；MS(m/e)：514(MH+)。I-251：N2-[3-氨基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5-氟-N4-[2-氟-4-(5-甲基异噁唑-3-基) 亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0827]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.07(bs，1H)，7.98(d，1H，J＝9Hz)，7.87(d，1H， J＝13.8Hz)，7.53(d，1H，J＝9.3Hz)，7.42(d，1H，J＝8.7Hz)，7.20(t，1H，J＝9Hz)，6.33 (s，1H)，5.18(s，2H)，3.15(s，4H)，2.90(s，4H)，2.41(s，3H)，2.28(s，3H)；LCMS： 纯度：98％；MS(m/e)：588(MH+)。I-10：N2-[3-氨基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5-氟-N4-(4-氰基亚甲基氧基-3-氟苯 基)-2，4-嘧啶二胺
[0828]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.10(t，2H，J＝3.6Hz)，7.92(m，2H)，7.58(d，1H， J＝3.3Hz)，7.45(d，1H，J＝8.7Hz)，7.26(t，1H，J＝8.7Hz)，5.19(s，2H)，3.15(s，4H)， 2.90(s，4H)，2.22(s，3H)；LCMS：纯度：94％；MS(m/e)：531(MH+)。I-11：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-氰基亚甲基氧基-3-氟苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0829]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.10(t，2H，J＝3.6Hz)，7.92(m，2H)，7.59(d，1H， J＝9.0Hz)，7.24(m，2H)，5.20(s，2H)，2.45(s，3H)；LCMS：纯度：94％；MS(m/e)： 447(MH+)。I-12：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-氰基亚甲基氧基-3-氟苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0830]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.13(t，1H，J＝3.9Hz)，8.10(s，1H)，7.95(m，2H)， 7.60(d，1H，J＝8.7Hz)，7.36(m，3H)，5.20(s，2H)；LCMS：纯度：95％；MS(m/e)： 433(MH+)。IX-20：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氰基甲基-1-甲基-吲哚-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺
[0831]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.32(s，1H)，9.21(s，1H)，8.08(s，1H)，8.02(d，1H， J＝3.9Hz)，7.89(s，2H)，7.46(s，1H)，7.34(s，1H)，7.21(s，2H)，4.02(s，2H)，3.75(s， 3H)，2.47(s，3H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：467(MH+)。III-103：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-N-吗啉代亚甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0832]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.10(m，2H)，7.96(m，2H)，7.76(d，1H，J＝8.1Hz)， 7.35(m，1H)，7.25(m，2H)，J＝5.7Hz)，3.57(bs，4H)，3.43(bs，2H)，2.28(bs，4H)； LCMS：纯度：96％；MS(m/e)：459(MH+)。III-104：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-N-吗啉代亚甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0833]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.08(t，1H，J＝3.6Hz)，7.92(d，1H，J＝8.1Hz)，7.57 (d，1H，J＝8.1Hz)，7.25(d，1H，J＝7.5Hz)，7.16(d，1H，J＝8.1Hz)，3.57(bs，4H)， 3.44(s，2H)，2.36(s，4H)，2.07(s，3H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：473(MH+)。III-105：N2-(3-氨基磺酰基-4-亚甲基氧基苯基)-5-氟-N4-(4-N-吗啉代亚甲基苯基)-2，4-嘧啶 二胺
[0834]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.05(d，1H，J＝3.6Hz)，7.98(m，1H)，7.89(m，1H)， 7.59(d，1H，J＝8.4Hz)，7.24(d，1H，J＝8.1Hz)，7.06(m，1H)，6.97(s，2H)，3.85(s， 3H)，3.56(bs，4H)，3.42(s，2H)，2.34(bs，4H)；LCMS：纯度：95％；MS(m/e)：489(MH+)。III-110：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-{4-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基-)甲基]苯基}-2，4- 嘧啶二胺
[0835]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.12(d，2H，J＝3.6Hz)，7.95(m，1H)，7.78(d，2H， J＝8.4Hz)，7.37(m，2H)，7.28(d，2H)，3.64(s，2H)，3.10((bs，4H)，2.87(bs，4H)； LCMS：纯度：97％；MS(m/e)：507(MH+)。III-111：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{4-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基-)甲基]苯 基}-2，4-嘧啶二胺
[0836]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.1(d，2H，J＝2.4Hz)，8.08(d，1H，J＝3.9Hz)，7.90 (m，1H)，7.78(d，2H，J＝8.7Hz)，7.22(m，3H)，3.64(s，2H)，3.10(bs，4H)，2.45(s， 3H)，2.88(bm，4H)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：521(MH+)。III-112：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基氧基苯基)-5-氟-N4-{4-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基-)甲基] 苯基}-2，4-嘧啶二胺
[0837]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.06(d，1H，J＝3.6Hz)，7.99(bs，1H)，7.97(m，2H)， 7.28(d，2H，J＝7.8Hz)，7.08(d，1H，J＝9Hz)，6.96(s，1H)，3.85(s，3H)，3.65(s， 2H)，3.12(s，4H)，2.90(s，4H)；LCMS：纯度：91％；MS(m/e)：537(MH+)。III-107：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-硫代吗啉代亚甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0838]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.10(m，2H)，7.95(m，1H)，7.75(d，2H，J＝8.4Hz)， 7.36(d，2小时，J＝7.2Hz)，7.24(t，2H，J＝8.7Hz)，3.46(s，2H)，2.6(s，4H)，2.48(s， 4H)；LCMS：纯度：96％；MS(m/e)：475(MH+)。III-108：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-硫代吗啉代亚甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0839]1H NMR(DMSOd-6)：δ8.07(t，2H，J＝5.1Hz)，7.89(dd，1H，J＝8.4Hz，J＝ 1.8Hz)，7.50(d，2H，J＝8.4Hz)，7.23(d，2H，J＝8.4Hz)，7.16(d，1H，J＝8.1Hz)，3.46 (s，2H)，2.6(s，4H)，2.49(s，3H)，2.48(s，4H)；LCMS：纯度：88％；MS(m/e)：489 (MH+)。III-109：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(4-硫代吗啉代亚甲基苯基)-2，4-嘧啶 二胺
[0840]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.08(d，1H，J＝8.06Hz)，7.87(bs，1H)，7.78(bs，1H)， 7.73(d，1H，J＝8.1Hz)，7.23(d，1H，J＝8.1Hz)，7.01(s，2H)，3.77(s，3H)，3.45(s， 2H)，2.60(s，4H)，2.21(s，4H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：505(MH+)。II-9：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(N-甲基吡咯烷-3-基氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0841]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.07(t.，2H，J＝4.8Hz)，7.94(d，1H，J＝6.6Hz)，7.66 (d，2H，J＝8.4Hz)，7.33(d，2H，J＝7.5Hz)，7.25(s，1H)，6.85(d，2H，J＝8.1Hz)， 4.83(s，1H)，2.76(m，2H)，2.62(m，2H)，2.35(m，2H)，2.26(s，3H)；LCMS：纯度： 90％；MS(m/e)：446(MH+)II-10：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(N-甲基吡咯烷-3-基氧基苯基)-2，4-嘧啶二 胺
[0842]1H NMR(DMSOd-6)：δ8.06(m，2H)，7.93(d，1H，J＝6.9Hz)，7.66(d，2H， J＝9.3Hz)，7.33(m，2H)，6.85(d，2H，J＝9.0Hz)，4.83(s，1H)，2.75(m，2H)，2.62(m， 2H)，2.49(s，3H)，2.35(m，2H)，2.25(s，3H)；LCMS：纯度：90％；MS(m/e)：473(MH+)。IX-27：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯基]-2，4-嘧啶二 胺
[0843]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.53(s，1H)，9.46(s，1H)，8.12(s，2H)，7.89(t，3H， J＝9.0Hz)，7.25(m，3H)，3.49(s，4H)，2.31(s，3H)，2.19(s，3H)；LCMS：纯度：92％； MS(m/e)：500(MH+)。IX-28：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0844]1H NMR(DMSO-d6)：d 95.3(s，1H)，8.16(d，1H，J＝11.4Hz)，7.92(d，2H， J＝8.1Hz)，7.35(m，3H)，7.26(s，3Hz)，3.49(s，4H)，2.2(s，3H)；LCMS：纯度：86％； MS(m/e)：486(MH+)II-5：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{3-甲基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}-2，4- 嘧啶二胺
1H NMR(CD3OD)：δ6.92(d，J＝2.4Hz，1H)，6.73(d，J＝3.9Hz，1H)，6.61(dd，J＝ 2.4和8.4Hz，1H)，6.29(dd，J＝2.7和8.4Hz，1H)，6.23-6.20(m，1H)，6.01(d，J＝8.4Hz， 1H)，5.79(d，J＝8.7Hz，1H)，3.35-3.25(m，1H)，1.69-1.56(m，2H)，1.46(s，3H)，1.38-1.27 (m，2H)，1.21(s，3H)，1.09(s，3H)，0.96-0.86(m，2H)，0.81-0.70(m，2H)；LCMS： 纯度：92％，MS(m/e)：501(MH+)。
II-6：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-3-三氟甲基苯 基}-2，4-嘧啶二胺
1H NMR(CD3OD)：δ6.92(d，J＝2.4Hz，1H)，6.73(d，J＝3.9Hz，1H)，6.61(dd，J＝ 2.4和8.4Hz，1H)，6.29(dd，J＝2.7和8.4Hz，1H)，6.23-6.20(m，1H)，6.01(d，J＝8.4Hz， 1H)，5.79(d，J＝8.7Hz，1H)，3.35-3.25(m，1H)，1.69-1.56(m，2H)，1.46(s，3H)，1.38-1.27 (m，2H)，1.21(s，3H)，1.09(s，3H)，0.96-0.86(m，2H)，0.81-0.70(m，2H)；LCMS： 纯度：92％，MS(m/e)：501(MH+)。
II-6：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-3-三氟甲基苯 基}-2，4-嘧啶二胺
[0845]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.39(s，1H)，9.37(s，1H)，8.09-8.01(m，3H)，7.81(dd， J＝2.4和8.7Hz，1H)，7.77(d，J＝2.7Hz，1H)，7.27-7.21(m，3H)，7.11(d，J＝8.4Hz， 1H)，4.62-4.51(m，1H)，2.57-2.42(m，5H)，2.28-2.00(m，2H)，2.16(s，3H)，1.98-1.86 (m，2H)，1.75-1.63(m，2H)；LCMS：纯度：97％(m/e)：555(MH+)。II-7：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}-2，4-嘧啶二 胺
[0846]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.31(s，1H)，9.18(s，1H)，8.07(d，J＝2.4Hz，1H)， 8.02(d，J＝3.9Hz，1H)，7.85(dd，J＝2.7和8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21 (s，2H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，4.34-4.25(m，1H)，2.65-2.57 (m，2H)，2.49(s，3H)，2.17(s，3H)，2.20-2.10(m，2H)，1.98-1.87(m，2H)，1.69-1.55 (m，2H)；LCMS：纯度：95MS(m/e)：487(MH+)。II-3：外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-{3-氯-4-[(1-甲基哌啶-3-基)氧基]苯基}-5- 氟-2，4-嘧啶二胺
[0847]1H NMR(CD3OD)：δ8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(d，J＝3.6Hz，1H)，7.76 (dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝2.7Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.7和9.0Hz，1H)， 7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝9.0Hz，1H)，4.36-4.27(m，1H)，3.03-2.95(m，1H)， 2.71-2.64(m，1H)，2.59(s，3H)，2.32(s，3H)，2.30-2.25(m，1H)，2.24-2.12(m，1H)， 2.10-2.02(m，1H)，1.96-1.84(m，1H)，1.72-1.48(m，2H)；LCMS：纯度：90％(m/e)：522 (MH+)。II-4：外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{4-[(1-甲基哌啶-3-基)氧基]苯基}-2，4- 嘧啶二胺
[0848]1H NMR(CD3OD)：δ8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(d，J＝3.6Hz，1H)，7.71 (dd，J＝2.4和8.1Hz，1H)，7.51(d，J＝9.3Hz，2H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，6.90(d， J＝9.0Hz，2H)，4.41-4.30(m，1H)，2.89-2.78(m，1H)，2.58(s，3H)，2.35-2.18(m，5H)， 2.00-1.80(m，3H)，1.68-1.46(m，2H)；LCMS：纯度：96％(m/e)：487(MH+)。II-8：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{3-氯-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}-2，4- 嘧啶二胺
[0849]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.41(s，1H)，9.31(bs，1H)，8.07(d，J＝3.6Hz，1H)， 8.04(d，J＝2.1Hz，1H)，7.86(dd，J＝2.1和8.1Hz，1H)，7.80(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66 (dd，J＝2.7和9.0Hz，1H)，7.23(bs，2H)，7.18-7.12(m，2H)，4.43-4.35(m，1H)，2.64-2.55 (m，2H)，2.50(s，3H)，2.24-2.14(m，5H)，1.96-1.86(m，2H)，1.74-1.63(m，2H)；LCMS： 纯度：98％；MS(m/e)：522(MH+)。II-1：外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{3-[(1-甲基哌啶-3-基)氧基]苯基}-2，4- 嘧啶二胺
[0850]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.40(s，1H)，9.27(s，1H)，8.09(d，J＝3.6Hz，1H)， 8.06(d，J＝2.4Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，7.57-7.49(m，1H)，7.32(t，J＝ 2.1Hz，1H)，7.23(s，2H)，7.17(dd，J＝2.4和8.4Hz，2H)，6.63(dd，J＝1.8和7.8Hz， 1H)，4.36-4.24(m，1H)，2.94-2.84(m，1H)，2.61-2.52(m，1H)，2.49(s，3H)，2.17(S， 3H)，2.06-1.91(m，2H)，1.76-1.63(m，1H)，1.58-1.42(m，1H)，1.40-1.19(m，2H)；LCMS： 纯度：90％；(m/e)：487(MH+)。II-2：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}-2，4-嘧啶二 胺
[0851]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.42(s，1H)，9.25(s，1H)，8.10-8.07(m，2H)，7.92(dd， J＝2.4Hz，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.28(t，J＝1.8Hz，1H)，7.22(s，2H)，7.20-7.15(m， 4H)，6.63(dd，J＝2.4和8.1Hz，1H)，4.31-4.20(m，1H)，2.67-2.55(m，2H)，2.50(s， 3H)，2.15-2.05(m，2H)，1.98-1.86(m，2H)，1.68-1.54(m，2H)；LCMS：纯度：98％； MS(m/e)：487(MH+)。VII-16：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2，4-嘧啶二胺
[0852]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.35(s，1H)，9.19(s，1H)，8.07(d，J＝2.4Hz，1H)， 8.04(d，J＝3.3，1H)，7.90(dd，J＝1.8和8.1Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.1和8.4Hz，1H)， 7.42-7.38(m，1H)，7.22(bs，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)， 5.74(s，1H)，3.81(s，2H)，2.95(t，J＝6.0Hz，2H)，2.43(s，3H)；LCMS：纯度：97％； MS(m/e)：429(MH+)。VII-17：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[2-(甲基氨基羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7- 基]-2，4-嘧啶二胺
[0853]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.81-9.69(m，2H)，8.14(d，J＝4.5Hz，1H)，7.95(d， J＝1.5Hz，1H)，7.84(dd，J＝2.4和8.1Hz，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.27(s，2H)，7.23 (d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，4.43(s，2H)，3.52(t，J＝5.7Hz，2H)，2.73 (t，J＝5.7Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.46(s，3H)；LCMS：纯度：92％；MS(m/e)：487(MH+)。VII-18：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[2-(二甲基氨基羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉 -7-基]-2，4-嘧啶二胺
[0854]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.72-9.63(m，2H)，8.13(d，J＝4.2Hz，1H)，7.97(s， 1H)，7.85(dd，J＝2.4和8.1Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.27(s，2H)， 7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，4.26(s，2H)，3.39(t，J＝5.4Hz，2H)， 2.81(t，J＝5.4Hz，2H)，2.78(s，6H)，2.46(s，3H)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：501 (MH+)。VII-3：外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-5-氟-2，4-嘧啶 二胺
[0855]1H NMR(CDCl3)：δ8.56(d，J＝2.1Hz，1H)，7.62(d，J＝3.6Hz，1H)，7.25(dd， J＝2.1和8.4Hz，1H)，7.21-7.10(m，5H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，5.81-5.70(m)，5.35-5.22 (m)，4.46-4.37(m)，3.47(d，J＝13.2Hz)，3.35(d，J＝13.2Hz)，2.79-2.68(m)，2.67-2.56(m)， 2.51(s)，2.27(d，J＝11.1Hz)，2.14-2.00(m)，1.85-1.69(m)，1.49-1.38(m)，1.24-1.15(m)， 0.89-0.86(m)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：485(MH+)。VII-4：外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基哌啶-3-基)-2，4-嘧啶二胺
[0856]1H NMR(CD3OD)：δ8.67(d，J＝2.4Hz，1H)，7.75(d，J＝3.9Hz，1H)，7.43 (dd，J＝2.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，1H)，4.63-4.57(m)，3.06-2.95(m)，2.94-2.88(m)， 2.74-2.63(m)，2.49(s)，2.14-2.00(m)，1.66-1.55(m)，1.52-1.40(m)，1.32-1.26(m)，0.99-0.88 (m)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：395(MH+)。VII-5：外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(1-氰基亚甲基羰基-4-甲基哌啶-3-基)-5- 氟-2，4-嘧啶二胺
[0857]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.30(s，1H)，8.53-8.48(m，1H)，8.24(s，1H)，7.89(d， J＝3.9Hz，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.22-7.14(m，3H)，4.51-4.42(m)，4.21-4.14(m)，4.10-4.02 (m)，3.99-3.90(m)，3.66-3.52(m)，3.35-3.28(m)，3.15-3.00(m)，2.96-2.84(m)，2.49(s)， 2.14-1.99(m)，1.86-1.62(m)，1.53-1.40(m)，0.87(d，J＝6.6Hz)；LCMS：纯度：99％； MS(m/e)：463(MH+)。VI-49：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(甲基氨基羰基氧基甲基)苯基]-2，4-嘧啶 二胺
[0858]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.72(s，1H)，9.66(s，1H)，8.16(d，J＝4.2Hz，1H)， 7.99(s，1H)，7.85(dd，J＝1.8和8.4Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.68(s，1H)， 7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(s，2H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12-7.04(m，2H)，4.98 (s，2H)，2.57(d，J＝4.2Hz，3H)，2.50(s，3H)；LCMS：纯度：96％；MS(m/e)：461(MH+)。VII-19：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[1-(甲基氨基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6- 基]-2，4-嘧啶二胺
[0859]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98-9.84(m，2H)，8.16(d，J＝4.8Hz，1H)，7.92-7.88 (m，1H)，7.81(dd，J＝2.1和8.1Hz，1H)，7.46-7.38(m，3H)，7.31(s，2H)，7.24(d，J＝ 8.1Hz，1H)，6.60(s，1H)，3.55(t，J＝6.0Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.59(t，J＝6.0Hz， 2H)，2.52(s，3H)，1.812(t，J＝6.0Hz，2H)；LCMS：纯度：94％；MS(m/e)：487(MH+)。VI-50：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0860]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.70(s，1H)，9.49(s，1H)，8.17(d，J＝3.6Hz，1H)， 8.13(s，1H)，8.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)， 7.28-7.18(m，3H)，2.50(s，3H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：442(MH+)。VI-51：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0861]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.74(s，1H)，9.61(s，1H)，8.21(d，J＝3.6Hz，1H)， 8.13(s，1H)，8.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.89(d，J＝7.8Hz，2H)，7.64(d，J＝8.78Hz，2H)， 7.45-7.34(m，2H)，7.27(s，2H)，；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：428(MH+)。VI-52：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-羟基甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0862]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.38(s，1H)，9.30(s，1H)，8.11(d，J＝2.4Hz，1H)， 8.07(d，J＝3.9Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26 (d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(s，2H)，7.177(d，J＝8.7Hz，1H)，5.10(t，J＝5.7Hz，1H)， 4.46(d，J＝5.7Hz，2H)2.50(s，3H)；LCMS：纯度：95％；MS(m/e)：404(MH+)。VI-53：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0863]在封管中将2-氯-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-4-嘧啶胺(0.514g，1.85 mmol)、3-(氨基磺酰基)-4-甲基苯胺(0.689g，3.70mmol)和三氟乙酸(0.186mL，2.41mmol) 与iPrOH(6.0mL)混合，并在100℃下加热3h。将反应混合物冷却至室温，并用1N HCl(80 mL)稀释。通过抽滤分离N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯 基]-2，4-嘧啶二胺VI-53)，为白色固体(0.703g)。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.08(bs，2H)， 8.19(d，J＝4.5Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.74(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz， 2H)，7.32(bs，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，4.79(d，J＝2.1Hz， 2H)，3.59-3.55(m，1H)，2.53(s，3H)；LCMS：纯度：97％；MS(m/e)：428(MH+)。VI-54：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-乙烯基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0864]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.42(s，1H)，9.40(s，1H)，8.12(d，J＝2.4Hz，1H)， 8.09(d，J＝3.3Hz，1H)，7.89(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42 (d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(s，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(s，2H)，7.18(d，J＝8.4 Hz，1H)，6.69(dd，J＝10.8和17.4Hz，1H)，5.73(d，J＝17.4Hz，1H)，5.16(d，J＝11.4 Hz，1H)，2.50(s，3H)；LCMS：纯度：96％；MS(m/e)：400(MH+)。VI-55：N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0865]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.58(s，1H)，9.31(s，1H)，8.26(d，J＝2.4Hz，1H)， 8.06(d，J＝3.6Hz，1H)，8.02(dd，J＝2.4和9.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.45 (s，2H)，7.39(d，J＝8.7Hz，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，4.78(d，J＝2.4Hz，2H)， 3.55(t，J＝2.4Hz，1H)，；LCMS：纯度：97％；MS(m/e)：449(MH+)。VII-20：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[1-(甲基氨基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基]-2，4-嘧 啶二胺
[0866]1H NMR(CD3OD)：δ8.17(t，J＝1.5Hz，1H)，7.93(d，J＝3.9Hz，1H)，7.79(ddd， J＝1.2，2.4，and 8.1Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.4和8.7Hz，1H)，7.48-7.34(m，4H)，7.30 (d，J＝9.0Hz，1H)，3.67(t，J＝6.3Hz，2H)，2.80(s，3H)，2.73(t，J＝6.3Hz，2H)，1.91 (t，J＝6.3Hz，2H)，；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：472(MH+)。III-59：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{4-[2-(甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基}-2，4- 嘧啶二胺
[0867]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.44(s，1H)，9.37(s，1H)，8.10-8.05(m，2H)，7.87(dd， J＝2.1和8.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(s，2H)，7.21-7.14(m，3H)，6.96-6.90 (m，1H)，4.13(t，J＝6.6Hz，2H)，2.82(t，J＝6.6Hz，2H)，2.54(d，J＝4.5Hz，3H)，2.50 (s，3H)；LCMS：纯度：94％；MS(m/e)：476(MH+)。III-60：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-{4-[2-(甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基}-2，4-嘧啶二 胺
[0868]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.85(s，1H)，9.75(s，1H)，8.17(d，J＝3.9Hz，1H)， 7.98(s，1H)，7.93-7.87(m，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42-7.38(m，2H)，7.29(s， 2H)，7.21(d，J＝7.8Hz，2H)，6.97-6.90(m，1H)，4.13(t，J＝6.6Hz，2H)，2.83(t，J＝6.6 Hz，2H)，2.54(d，J＝3.6Hz，3H)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：461(MH+)。III-61：N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-{4-[2-(甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基}-2，4-嘧 啶二胺
[0869]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.60(s，1H)，9.36(s，1H)，8.29(d，J＝2.7Hz，1H)， 8.10(d，J＝3.3Hz，1H)，8.03(dd，J＝2.4和9.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45 (s，2H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，2H)，6.96-6.90(m，1H)，4.13(t， J＝7.2Hz，2H)，2.83(t，J＝6.9Hz，2H)，2.54(d，J＝4.5Hz，3H)；LCMS：纯度：95％； MS(m/e)：496(MH+)。III-56：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-{4-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基}-5-氟 -2，4-嘧啶二胺
[0870]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.71(bs，2H)，8.13(d，J＝4.2Hz，1H)，8.01(s，1H)， 7.81(dd，J＝1.8和7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27(s，2H)，7.24-7.16(m， 3H)，4.15(t，J＝6.6Hz，2H)，2.86(t，J＝6.6Hz，2H)，2.78(s，6H)，2.51(s，3H)；LCMS： 纯度：98％；MS(m/e)：490(MH+)。III-57：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-{4-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基}-5-氟-2，4-嘧啶 二胺
[0871]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.77(s，1H)，9.67(s，1H)，8.16(d，J＝4.2Hz，1H)， 8.01(s，1H)，7.94-7.86(m，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.29(s， 2H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，4.14(t，J＝6.6Hz，2H)，2.85(t，J＝6.6Hz，2H)，2.79(s， 6H)；LCMS：纯度：97％；MS(m/e)：475(MH+)。III-58：N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-{4-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基}-5-氟-2，4- 嘧啶二胺
[0872]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.87(s，1H)，9.68(s，1H)，8.20(d，J＝2.7Hz，1H)， 8.16(d，J＝4.2Hz，1H)，7.97(dd，J＝2.7和8.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49 (s，2H)，7.42(d，J＝9.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，4.15(t，J＝6.6Hz，2H)，2.86 (t，J＝6.6Hz，2H)，2.78(s，6H)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：510(MH+)。III-53：N4-{4-[2-(氨基羰基氧基)乙基]苯基}-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶 二胺
[0873]1H NMR(DMSO-d6)：δ10.00(s，2H)，8.19(d，J＝4.5Hz，1H)，7.93(d，J＝2.1 Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.1和8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(s，2H)，7.22(d， J＝8.4Hz，3H)，6.44(bs，2H)，4.10(t，J＝6.6Hz，2H)，2.84(t，J＝6.6Hz，2H)，2.53(s， 3H)；LCMS：纯度：96％；MS(m/e)：461(MH+)。III-54：N4-{4-[2-(氨基羰基氧基)乙基]苯基}-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0874]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.77(s，1H)，9.67(s，1H)，8.16(d，J＝4.2Hz，1H)， 8.01(s，1H)，7.96-7.89(m，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44-7.36(m，2H)，7.29(s， 2H)，7.21(d，J＝8.1Hz，2H)，4.09(t，J＝6.6Hz，2H)，2.83(t，J＝6.6Hz，2H)；LCMS： 纯度：93％；MS(m/e)：447(MH+)。III-55：N4-{4-[2-(氨基羰基氧基)乙基]苯基}-N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺
[0875]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.76(s，1H)，9.56(s，1H)，8.24(d，J＝2.4Hz，1H)， 8.13(d，J＝3.9Hz，1H)，7.99(dd，J＝2.4和8.7Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.48 (s，2H)，7.43(d，J＝9.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，4.10(t，J＝6.6Hz，2H)，2.83 (t，J＝6.6Hz，2H)；LCMS：纯度：97％；MS(m/e)：482(MH+)。III-56：5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二 胺
[0876]1H NMR(DMSO-d6)：δ12.01(s，1H)，9.44(s，1H)，9.26(s，1H)，8.16(d， J＝2.4Hz，1H)，8.06(dd，J＝0.3和3.3Hz，1H)，8.00(dd，J＝2.1和7.8Hz，1H)，7.69(d， J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，4.77(d，J＝2.1Hz， 2H)，3.56(t，J＝2.1Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.24(q，J＝7.2Hz，2H)，0.89(t，J＝7.2Hz， 3H)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：484(MH+)。VI-57：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0877]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.45(s，1H)，9.35(s，1H)，8.12-8.07(m，2H)，7.93(dd， J＝2.1和8.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(t，J＝2.1Hz，1H)，7.27-7.16(m， 4H)，6.69(dd，J＝2.7和8.7Hz，1H)，4.77(d，J＝2.4Hz，2H)，3.58(t，J＝2.4Hz，1H)， 2.49(s，3H)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：428(MH+)。VI-58：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶 二胺
[0878]1H NMR(DMSO-d6)：δ10.09-9.90(m，2H)，8.17(d，J＝4.5Hz，1H)，7.87(s， 1H)，7.80(dd，J＝2.1和8.4Hz，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.32(s，2H)，7.20(d，J＝8.1Hz， 1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，4.81(d，J＝2.1Hz，2H)，3.57(t，J＝2.1Hz，1H)，2.52(s， 3H)，2.13(s，3H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：442(MH+)。VI-59：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[3-氯-4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二 胺
[0879]1H NMR(DMSO-d6)：δ10.06(s，1H)，8.22(d，J＝4.5Hz，1H)，7.89(d，J＝2.1 Hz，1H)，7.82-7.75(m，2H)，7.65(dd，J＝2.4和9.0Hz，1H)，7.32(s，2H)，7.24(d，J＝ 8.1Hz，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，4.90(d，J＝2.1Hz，2H)，3.63(t，J＝2.1Hz，1H)， 2.52(s，3H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：463(MH+)。VI-60：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氟-4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二 胺
[0880]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.94(s，2H)，8.19(d，J＝4.5Hz，1H)，7.96(s，1H)， 7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝13.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.7Hz，1H)，7.31(s，2H)， 7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(d，J＝9.6Hz，1H)，4.88-4.86(m，2H)，3.64-3.61(m，1H)， 2.53(s，3H)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：446(MH+)。VI-61：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(丁-2-炔基氧基)苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0881]1H NMR(DMSO-d6)：δ10.10(s，2H)，8.19(d，J＝4.8Hz，1H)，7.90(d，J＝2.1 Hz，1H)，7.73(dd，J＝1.8和8.1Hz，1H)，7.57(d，J＝9.0Hz，2H)，7.32(s，2H)，7.23(d， J＝8.1Hz，1H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，4.74-4.70(m，2H)，2.53(s，3H)，1.83(t，J＝2.1 Hz，3H)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：442(MH+)。VIII-2：N4-(3-氯-4-氰基亚甲基氧基苯基)-5-氟-N2-(5-甲基-2H-1，1-二氧-1，2，4-苯并噻二嗪 -7-基)-2，4-嘧啶二胺
[0882]1H NMR(DMSO-d6)：δ11.50(bs，1H)，9.57(s，1H)，8.17(d，1H，J＝2.7Hz)， 8.04(s，1H)，7.88(d，1H)，7.79(m，2H)，7.57(dd，1H，J＝1.2和9.0Hz)，7.27(t，1H， J＝9.6Hz)，5.20(s，2H)，2.31(s，3H)；LCMS：纯度：100％；MS(m/e)：472(MH+)。VI-26：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-溴-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0883]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.61(s，1H)，8.64(s，1H)，8.21(s，1H)，7.91(m，2H)， 7.63(d，1H，J＝2.7Hz)，7.53(dd，1H，J＝2.4和6.3Hz)，7.30(m，3H)，7.13(d，1H， J＝9.3Hz)，3.86(s，3H)；LCMS：纯度：100％，MS(m/e)：484(M+)，486(M+2)。VI-27：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-溴-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0884]1H NMR(DMSO-d6)：δ10.01(s，1H)，9.15(s，1H)，8.28(s，1H)，7.84(s， 1H)，7.72(dd，1H，J＝1.8和8.4Hz)，7.61(d，1H，J＝2.4Hz)，7.47(dd，1H，J＝2.1和 9.0Hz)，7.29(bs，2H)，7.12(m，2H)，3.86(s，3H)；LCMS：纯度：97％，MS(m/e)： 498(M+)，500(M+2)。VI-28：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-三甲基甲硅烷基乙炔-2，4-嘧啶 二胺
[0885]LCMS：纯度：98％，MS(m/e)：502(M+)。VII-82：(1R，2R，3S，4S)N4-(3-氨基羰基二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基 苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0886]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.30(s，1H)，8.19(d，1H，J＝1.5Hz)，7.88(m，2H)， 7.68(bs，1H)，7.46(bd，1H，J＝7.8Hz)，7.19(m，4H)，6.30(bs，2H)，4.13(t，1H，J＝ 7.5Hz)，2.85(bs，1H)，2.77(bs，1H)，2.53(m，1H)，2.12(d，1H，J＝8.4Hz)，1.40(d， 1H，J＝8.1Hz)；LCMS：纯度：97％，MS(m/e)：433(MH+)。I-13：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-溴-N4-(4-氰基亚甲基氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0887]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.91(s，1H)，9.02(s，1H)，8.27(d，1H，J＝0.9Hz)， 7.85(m，2H)，7.53(d，2H，8.1Hz)，7.34(m，4H)，7.07(d，2H，J＝8.1Hz)，5.18(s， 2H)；LCMS：纯度：100％，MS(m/e)：475(M+)，477(M+2)。I-14：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-溴-N4-(4-氰基亚甲基氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0888]1H NMR(DMSO-d6)：δ10.05(s，1H)，9.23(s，1H)，8.28(s，1H)，7.82(s， 1H)，7.74(dd，1H，J＝2.1和8.4Hz)，7.51(d，2H，J＝8.7Hz)，7.29(bs，2H)，7.11(m， 3H)，5.11(s，2H)，2.45(s，3H)；LCMS：纯度：98％，MS(m/e)：491(M+2)。VI-29：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0889]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.03(s，1H)，9.33(s，1H)，8.09(s，1H)，7.12(d，1H， J＝1.8Hz)，7.07(d，1H，J＝2.1Hz)，7.01(m，2H)，6.80(dd，1H，J＝1.2和9.0Hz)，6.60 (d，1H，J＝8.7Hz)，4.22(s，3H)，4.15(s，3H)；LCMS：纯度：99％，MS(m/e)：453(M+)。I-15：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基亚甲基氧基苯基)-5-三甲基甲硅烷基乙炔-2，4-嘧 啶二胺
[0890]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.48(s，1H)，8.08(s，1H)，7.93(s，1H)，7.67(m，2H)， 7.29(m，3H)，7.07(m，3H)，6.82(m，2H)，4.91(s，2H)，0.00(s，9H)；LCMS：纯度： 89％，MS(m/e)：494(MH+)。VII-38：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(2，2-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6- 基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0891]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.55(s，1H)，9.29(s，1H)，8.10(bd，1H)，7.82(bs， 1H)，7.86(bs，1H)，7.57(bd，1H，J＝8.1Hz)，7.42(bs，2H)，7.25(bd，1H，J＝8.7Hz)， 7.02(bs，2H)，3.75(s，3H)，2.16(s，3H)；LCMS：纯度：88％，MS(m/e)：511(MH+)。VI-30：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺
[0892]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.31(bs，2H)，8.06(bd，1H，J＝3.6Hz)，7.39(m，4H)， 7.11(d，1H，J＝8.7Hz)，7.02(bs，2H)，3.83(s，3H)，3.76(s，3H)，2.18(s，3H)；LCMS： 纯度：100％，MS(m/e)：468(M+)。VII-83：(1R，2R，3S，4S)N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(3-氨基羰基二环[2.2.1] 庚-5-烯-2-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0893]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，7.96(d，1H，＝2.1Hz)，7.86(d，1H， J＝3.3Hz)，7.78(d，1H，J＝2.1Hz)，7.65(bs，1H)，7.40(bdd，1H，J＝7.8Hz)，7.16(bs， 1H)，6.98(bs，2H)，6.28(bs，2H)，4.16(t，1H，J＝7.5Hz)，3.76(s，3H)，2.84(s，1H)， 2.74(s，1H)，2.53(m，1H)，2.25(s，3H)，2.13(d，1H，J＝8.4Hz)，1.39(d，1H，J＝8.1 Hz)；LCMS：纯度：100％，MS(m/e)：463(MH+)。VI-31：N2-(3-氨基磺酰基吡啶-4-基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0894]LCMS：纯度：100％，MS(m/e)：425(MH+)。II-19：N2-(3-氨基羰基-5-甲基苯基)-5-氟-N2-[4-(1-甲基吡唑-3-基)酰氨基苯基)-2，4-嘧啶二 胺
[0895]1H NMR(DMSO-d6)：δ10.67(s，1H)，9.70(s，1H)，9.63(s，1H)，8.18(d， 1H，J＝3.6Hz)，8.11(d，1H，J＝2.4Hz)，7.97(m，4H)，7.90(dd，1H，J＝2.4和8.4Hz)， 7.58(d，1H，J＝2.1Hz)，7.27(m，2H)，7.24(m，1H)，6.58(d，1H，J＝2.1Hz)，3.78(s， 3H)，2.52(s，3H)；LCMS：纯度：91％，MS(m/e)：497(MH+)。II-20：N2-(3-氨基羰基-5-甲基苯基)-5-氟-N2-[4-(1-乙基吡唑-5-基)酰氨基苯基)-2，4-嘧啶二 胺
[0896]LCMS：纯度：97％，MS(m/e)：511(M+)。II-21：N2-(3-氨基羰基-5-甲基苯基)-5-氟-N2-[4-(1-甲基吡唑-5-基)酰氨基苯基)-2，4-嘧啶二 胺
[0897]1H NMR(DMSO-d6)：δ10.21(s，1H)，9.91(s，1H)，9.77(s，1H)，8.22(d， 1H，J＝2.4Hz)，8.07(s，1H)，7.96(m，6H)，7.38(d，1H，J＝1.5Hz)，7.27(m，3H)， 6.23(s，1H)，2.52(s，3H)，2.49(s，3H)；LCMS：纯度：96％，MS(m/e)：497(M+)。II-22：N2-(3-氨基羰基-5-甲基苯基)-5-氟-N2-[4-(1H-吡唑-5-基)酰氨基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0898]LCMS：纯度：91％，MS(m/e)：483(MH+)。VI-24：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-羰基乙氧基-N4-(N-羰基乙氧基亚甲基-N-3-氯-4-甲氧基 苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0899]LCMS：纯度：94％；MS(m/e)：564(M+)。VI-25：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-羰基乙氧基-N4-(N-羰基乙氧基亚甲基-N-3-氯-4- 甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0900]LCMS：纯度：97％，MS(m/e)：579(MH+)。VIII-3：N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-N2-(5-甲基-2H-1，1-二氧代-1，2，4-苯并噻二嗪-7- 基)-2，4-嘧啶二胺
[0901]LCMS：纯度：96％，MS(m/e)：463(M+)。VI-33：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0902]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.57(s，1H)，9.55(s，1H)，8.15(d，1H，J＝3.6Hz)， 8.12(bs，1H)，7.92(m，3H)，7.36(m，6H)；LCMS：纯度：98％，MS(m/e)：444(MH+)。VII-53：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(2-氰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0903]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.53(s，1H)，9.42(s，1H)，8.29(d，1H，J＝1.8Hz)， 8.10(m，2H)，7.90(m，2H)，7.69(d，1H，J＝9.0Hz)，7.23(bs，1H)，7.13(d，1H，J＝8.1 Hz)，7.10(m，2H)，5.23(s，2H)，2.37(s，3H)；LCMS：纯度：97％，MS(m/e)：439(MH+)。VI-32：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[0904]LCMS：纯度：100％，MS(m/e)：458(MH+)。I-263：N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5- 基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0905]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.61(s，1H)，9.36(s，1H)，8.11(d，1H，J ＝3.6Hz)，7.82(d，2H，J＝8.7Hz)，7.66(d，2H，J＝8.7Hz)，7.58(d，2H，J＝8.7Hz)， 7.15(br s，1H)，7.03(d，2H，J＝8.7Hz)，5.46(s，2H)，2.74(br s，2H)，2.36(m，9H)， 0.85(t，6H，J＝6.6Hz)；LCMS(m/z)：571(MH+)。I-280：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亚甲基氧基苯基]-2，4- 嘧啶二胺
[0906]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.32(s，1H)，9.21(d，1H，J＝1.8Hz)，8.02 (d，1H，J＝3.9Hz)，7.87(dd，1H，J＝2.1和8.2Hz)，7.68(d，2H，J＝9.0Hz)，7.52(s， 1H)，7.21(s，2H)，7.13(m，1H)，6.98(d，2H，J＝8.7Hz)，5.08(s，2H)，2.65(s，3H)， 2.48(s，3H)；LCMS(m/z)：501(MH+)。I-281：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二 胺
[0907]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.44(s，1H)，9.25(s，1H)，8.06(d，2H，J ＝3.9Hz)，7.93(m，1H)，7.67(d，1H，J＝9.0Hz)，7.52(s，1H)，7.32(m，2H)，7.24(s， 2H)，6.99(d，2H，J＝8.7Hz)，5.08(s，2H)，2.66(s，3H)；LCMS(m/z)：487(MH+)。I-282：5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[0908]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.34(s，1H)，9.22(s，1H)，8.04(d，1H，J ＝3.6Hz)，8.00(d，1H，J＝1.8Hz)，7.93(dd，1H，J＝2.4和8.1Hz)，7.67(d，2H，J＝9.0 Hz)，7.52(s，1H)，7.31(q，1H，J＝5.1Hz)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，6.99(d，2H，J＝ 9.0Hz)，5.08(s，2H)，2.65(s，3H)，2.45(s，3H)，2.41(d，3H，J＝4.5Hz)；LCMS(m/z)： 515(MH+)。I-283：N2-[3-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亚甲 基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0909]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.46(s，1H)，9.26(s，1H)，8.06(d，2H，J ＝5.1Hz)，7.99(m，1H)，7.66(d，2H，J＝9.0Hz)，7.52(s，1H)，7.36(t，1H，J＝8.1Hz)， 7.26(m，2H)，6.99(d，2H，J＝9.0Hz)，5.08(s，2H)，2.78(t，2H，J＝7.8Hz)，2.65(s， 3H)，2.37(m，6H)，0.84(t，6H，J＝6.9Hz)；LCMS(m/z)：586(MH+)。I-284：N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亚甲 基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0910]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.59(s，1H)，9.32(s，1H)，8.09(d，1H，J ＝3.6Hz)，7.82(d，2H，J＝9.0Hz)，7.58(m，5H)，7.15(br s，1H)，7.01(d，2H，J＝9.0 Hz)，5.09(s，2H)，2.72(br s，2H)，2.65(s，3H)，2.38(m，6H)，0.84(t，6H，J＝6.9Hz)； LCMS(m/z)：586(MH+)。I-265：N2-(3-氨基磺酰基-4-氯-5-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚甲基 氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0911]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.50(s，1H)，9.31(s，1H)，8.07(m，2H)， 8.00(s，1H)，7.67(d，2H，J＝8.7Hz)，7.40(s，2H)，7.00(d，2H，J＝9.3Hz)，5.44(s， 2H)，2.36(s，3H)，2.24(s，3H)；LCMS(m/z)：520(MH+)。I-285：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二 胺
[0912]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.57(s，1H)，9.34(s，1H)，8.09(d，1H，J ＝3.9Hz)，7.79(d，2H，J＝8.7Hz)，7.63(d，2H，J＝6.3Hz)，7.60(d，2H，J＝6.6Hz)， 7.54(s，1H)，7.13(s，2H)，7.02(d，2H，J＝9.0Hz)，5.09(s，2H)，2.66(s，3H)；LCMS (m/z)：487(MH+)。III-70：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0913]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.47(s，1H)，9.36(s，1H)，8.44(d，2H，J ＝5.7Hz)，8.09(d，1H，J＝3.6Hz)，8.07(s，1H)，7.93(m，1H)，7.71(d，2H，J＝8.4Hz)， 7.25(m，8H)，3.94(s，2H)；LCMS(m/z)：451(MH+)。III-74：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0914]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.35(s，1H)，9.31(s，1H)，8.44(d，2H，J ＝5.7Hz)，8.07(d，1H，J＝2.4Hz)，8.06(d，1H，J＝3.6Hz)，7.87(dd，1H，J＝2.4和 8.1Hz)，7.71(d，2H，J＝8.4Hz)，7.20(m，5H)，7.09(m，2H)，3.93(s，2H)，2.36(s， 3H)；LCMS(m/z)：465(MH+)。III-75：5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2，4- 嘧啶二胺
[0915]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.37(s，1H)，9.33(s，1H)，8.44(d，2H，J ＝5.7Hz)，8.07(d，1H，J＝3.6Hz)，7.98(d，1H，J＝2.1)，7.93(dd，1H，J＝2.1和8.4 Hz)，7.70(d，2H，J＝8.1Hz)，7.32(q，1H，J＝4.8Hz)，7.24(d，2H，J＝5.4Hz)，7.19 (d，2H，J＝8.1Hz)，7.11(d，1H，J＝8.1Hz)，3.94(s，2H)，2.44(s，3H)，2.40(d，3H， J＝5.1Hz)；LCMS(m/z)：479(MH+)。III-71：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0916]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.58(s，1H)，9.42(s，1H)，8.45(d，2H，J ＝6.0Hz)，8.13(d，1H，J＝3.9Hz)，7.79(d，2H，J＝8.7Hz)，7.67(d，2H，J＝8.4Hz)， 7.61(d，2H，J＝9.0Hz)，7.24(m，4H)，7.14(br s，2H)，3.96(s，2H)；LCMS(m/z)：451 (MH+)。I-188：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0917]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.46(s，1H)，9.27(s，1H)，8.66(s，1H)， 8.53(d，1H，J＝3.6Hz)，8.06(d，2H，J＝2.7Hz)，7.93(m，1H)，7.86(d，1H，J＝8.1 Hz)，7.68(d，2H，J＝9.0Hz)，7.41(dd，1H，J＝4.8和7.6Hz)，7.32(m，2H)，7.25(s， 2H)，7.00(d，2H，J＝9.3Hz)，5.15(s，2H)；LCMS(m/z)：467(MH+)。I-189：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二 胺
[0918]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.30(s，1H)，9.27(s，1H)，8.66(s，1H)， 8.53(d，1H，J＝3.6Hz)，8.08(d，1H，J＝1.5Hz)，8.03(d，1H，J＝3.6Hz)，7.86(d， 2H，J＝8.4Hz)，7.69(d，2H，J＝9.0Hz)，7.42(dd，1H，J＝5.1和7.8Hz)，7.22(s，1H)， 7.11(m，2H)，6.99(d，2H，J＝8.7Hz)，5.15(s，2H)，2.36(s，3H)；LCMS(m/z)：481(MH+)。I-190：5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[0919]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.29(s，1H)，9.18(s，1H)，8.60(s，1H)， 8.46(d，1H，J＝4.5Hz)，7.98(d，1H，J＝3.6Hz)，7.93(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.4Hz)， 7.80(d，1H，J＝7.5Hz)，7.62(d，2H，J＝8.7Hz)，7.35(dd，1H，J＝4.5和7.6Hz)，7.26 (q，1H，J＝5.1Hz)，7.10(d，1H，J＝8.4Hz)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，5.08(s，2H)， 2.39(s，3H)，2.35(d，3H，J＝4.8Hz)；LCMS(m/z)：495(MH+)。III-1：5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-(4-氰基甲基苯基)-2，4-嘧啶二 胺
[0920]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.41(s，2H)，8.11(d，1H，J＝3.6Hz)，8.02 (d，1H，J＝2.1Hz)，7.95(dd，1H，J＝1.8和8.2Hz)，7.82(d，2H，J＝8.7Hz)，7.29(d， 3H，J＝8.4Hz)，7.21(d，1H，J＝8.1Hz)，3.99(s，2H)，2.46(s，3H)，2.42(d，3H，J＝ 2.4Hz)；LCMS(m/z)：427(MH+)。I-182：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0921]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.52(s，1H)，9.34(s，1H)，8.65(d，1H，J ＝1.8Hz)，8.53(dd，1H，J＝1.5和4.6Hz)，8.12(d，1H，J＝3.6Hz)，8.08(s，1H)，7.98 (d，1H，J＝7.8Hz)，7.84(d，1H，J＝7.8Hz)，7.47(s，2H)，7.41(m，1H)，7.32(m， 2H)，7.24(m，3H)，6.75(m，1H)，5.13(s，2H)；LCMS(m/z)：467(MH+)。I-183：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二 胺
[0922]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.42(s，1H)，9.31(s，1H)，8.65(d，1H，J ＝2.1Hz)，8.52(dd，1H，J＝1.5和4.7Hz)，8.09(m，2H)，7.93(dd，1H，J＝2.7和8.4Hz)， 7.84(d，1H，J＝7.5Hz)，7.47(m，2H)，7.41(dd，1H，J＝4.8和7.6Hz)，7.21(m，3H)， 7.14(d，1H，J＝8.4Hz)，6.73(m，1H)，5.11(s，2H)，2.44(s，3H)；LCMS(m/z)：481(MH+)。I-184：5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[0923]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.42(s，1H)，9.33(s，1H)，8.64(s，1H)， 8.52(d，1H，J＝4.5Hz)，8.11(d，1H，J＝3.6Hz)，7.98(d，2H，J＝8.1Hz)，7.83(d， 1H，J＝7.5Hz)，7.47(s，2H)，7.41(m，1H)，7.31(q，1H，J＝4.8Hz)，7.23(t，1H，J ＝8.1Hz)，7.17(d，1H，J＝8.1Hz)，6.73(d，1H，J＝9.0Hz)，5.10(s，2H)，2.49(s，3H)， 2.41(d，3H，J＝4.5Hz)，；LCMS(m/z)：495(MH+)。III-2：N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-氰基甲基苯基)-2，4-嘧啶 二胺
[0924]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.67(s，1H)，9.52(s，1H)，8.16(d，1H，J ＝3.3Hz)，7.85(d，2H，J＝8.7Hz)，7.79(d，2H，J＝8.1Hz)，7.61(d，2H，J＝8.7Hz)， 7.31(d，2H，J＝8.4Hz)，7.16(br s，1H)，4.01(s，2H)，2.74(t，2H，J＝7.2Hz)，2.36(q， 6H，J＝7.2Hz)，0.85(t，6H，J＝6.9Hz)；LCMS(m/z)：498(MH+)。VII-55：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基甲基)苯并[1，4]噁嗪-7-基]-2，4-嘧啶二 胺
[0925]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.41(s，1H)，9.07(s，1H)，8.56(s，1H)， 7.47(d，1H，J＝3.9Hz)，8.01(m，3H)，7.72(d，1H，J＝8.1Hz)，7.36(dd，1H，J＝4.5 和7.6Hz)，7.31-7.11(m，6H)，6.65(d，1H，J＝8.7Hz)，4.51(s，2H)，4.25(t，2H，J＝ 4.5Hz)，3.39(t，2H，J＝4.2Hz)；LCMS(m/z)：508(MH+)。VII-56：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基甲基)苯并[1，4]噁嗪-7-基]-2，4-嘧啶二 胺
[0926]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.30(s，1H)，9.03(s，1H)，8.56(s，1H)， 8.46(d，1H，J＝3.6Hz)，8.05(d，1H，J＝1.8Hz)，7.98(d，1H，J＝3.6Hz)，7.91(dd， 1H，J＝2.1和8.4Hz)，7.71(d，1H，J＝7.5Hz)，7.35(dd，1H，J＝4.5和9.7Hz)，7.21(s， 2H)，7.19-7.05(m，3H)，6.64(d，1H，J＝8.7Hz)，4.49(s，2H)，4.24(t，2H，J＝4.5Hz)， 3.37(t，2H，J＝4.5Hz)，2.47(s，3H)；LCMS(m/z)：522(MH+)。I-185：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0927]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.64(s，1H)，9.42(s，1H)，8.64(s，1H)， 8.51(d，1H，J＝4.5Hz)，8.16(d，1H，J＝3.6Hz)，7.84(m，3H)，7.63(d，2H，J＝8.7 Hz)，7.42(m，3H)，7.26(t，1H，J＝7.8Hz)，7.13(s，2H)，6.77(d，1H，J＝8.1Hz)， 5.13(s，2H)，LCMS(m/z)：467(MH+)。I-186：N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亚甲基氧基 苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0928]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.69(s，1H)，9.43(s，1H)，8.64(s，1H)， 8.51(d，1H，J＝4.5Hz)，8.16(d，1H，J＝3.6Hz)，7.84(m，3H)，7.59(d，2H，J＝8.7 Hz)，7.40(m，3H)，7.26(t，1H，J＝8.1Hz)，7.18(br s，1H)，6.78(d，1H，J＝8.1Hz)， 5.13(s，2H)，2.72(s，2H)，2.37(q，6H，J＝6.9Hz)，0.85(t，6H，J＝6.9Hz)，LCMS(m/z)： 566(MH+)。I-160 942988：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[0929]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.32(s，1H)，9.21(s，1H)，8.56(d，1H，J ＝4.5Hz)，8.09(d，1H，J＝2.1Hz)，8.02(d，1H，J＝3.6Hz)，7.83(m，2H)，7.68(d， 2H，J＝9.0Hz)，7.50(d，1H，J＝7.8Hz)，7.33(dd，1H，J＝5.1和7.0Hz)，7.21(s，2H)， 7.12(d，1H，J＝8.4Hz)，6.98(d，1H，J＝8.7Hz)，5.73(s，2H)，2.48(s，3H)；LCMS(m/z)： 481(MH+)。I-191：N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基)亚甲基氧基 苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0930]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.61(s，1H)，9.34(s，1H)，8.66(s，1H)， 8.53(d，1H，J＝3.9Hz)，8.10(d，1H，J＝3.6Hz)，7.86(d，1H，J＝9.3Hz)，7.81(d， 2H，J＝8.7Hz)，7.62(d，2H，J＝9.0Hz)，7.56(d，1H，J＝9.0Hz)，7.41(dd，1H，J＝ 5.1和7.8Hz)，7.21(br s，1H)，7.02(d，2H，J＝9.0Hz)，5.18(s，2H)，2.72(bs s，2H)， 2.34(m，6H)，0.83(t，6H，J＝7.5Hz)，；LCMS(m/z)：566(MH+)。III-66：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0931]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.27(s，1H)，9.17(s，1H)，8.44(d，2H，J ＝4.2Hz)，8.04(d，1H，J＝3.9Hz)，7.97(s，1H)，7.86(d，1H，J＝8.7Hz)，7.72(d， 2H，J＝8.1Hz)，7.24(d，2H，J＝4.5Hz)，7.19(d，2H，J＝8.1Hz)，7.01(d，1H，J＝9.0 Hz)，6.95(s，2H)，3.93(s，2H)，3.83(s，3H)；LCMS(m/z)：481(MH+)。III-67：N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[0932]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.47(s，1H)，9.36(s，1H)，8.44(d，2H，J ＝5.1Hz)，8.09(d，1H，J＝3.3Hz)，8.05(s，1H)，7.98(d，1H，J＝7.5Hz)，7.71(d， 2H，J＝7.8Hz)，7.25(m，7H)，3.94(s，2H)，2.79(t，2H，J＝7.2Hz)，2.37(q，6H，J ＝6.9Hz)，0.85(t，6H，J＝6.6Hz)；LCMS(m/z)：550(MH+)。I-161：5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[0933]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.33(s，1H)，9.23(s，1H)，8.57(d，1H，J ＝4.8Hz)，8.04(d，1H，J＝3.9Hz)，8.01(d，1H，J＝2.1Hz)，7.93(dd，1H，J＝2.4和 8.1Hz)，7.82(m，1H)，7.68(d，2H，J＝8.7Hz)，7.51(d，1H，J＝7.8Hz)，7.32(m，2H)， 7.16(d，1H，J＝8.4Hz)，6.98(d，2H，J＝8.7Hz)，5.17(s，2H)，2.46(s，3H)，2.42(d， 3H，J＝4.8Hz)；LCMS(m/z)：495(MH+)。I-162：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0934]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.43(s，1H)，9.25(s，1H)，8.57(d，1H，J ＝5.4Hz)，8.06(d，2H，J＝3.9Hz)，7.93(m，1H)，7.82(m，1H)，7.68(d，2H，J＝9.0 Hz)，7.51(d，1H，J＝7.8Hz)，7.31(m，3H)，7.24(s，2H)，6.99(d，2H，J＝9.0Hz)， 5.17(s，2H)；LCMS(m/z)：467(MH+)。I-193：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0935]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.45(s，1H)，9.27(s，1H)，8.56(d，2H，J ＝5.7Hz)，8.06(d，2H，J＝3.6Hz)，7.93(d，1H，J＝7.2Hz)，7.68(d，2H，J＝8.7Hz)， 7.42(d，1H，J＝6.0Hz)，7.28(m，4H)，6.98(d，2H，J＝8.7Hz)，5.18(s，2H)；LCMS (m/z)：467(MH+)。I-194：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二 胺
[0936]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.33(s，1H)，9.23(s，1H)，8.56(d，2H，J ＝4.8Hz)，8.07(d，1H，J＝1.8Hz)，8.02(d，1H，J＝3.9Hz)，7.86(dd，1H，J＝2.4和 8.2Hz)，7.68(d，2H，J＝9.3Hz)，7.42(d，2H，J＝5.4Hz)，7.22(s，2H)，7.11(d，1H， J＝8.4Hz)，6.97(d，2H，J＝9.3Hz)，5.18(s，2H)，2.48(s，3H)；LCMS(m/z)：481(MH+)。III-72：N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[0937]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.63(s，1H)，9.43(s，1H)，8.45(d，2H，J ＝6.0Hz)，8.13(d，1H，J＝3.6Hz)，7.82(d，2H，J＝8.7Hz)，7.67(d，2H，J＝8.4Hz)， 7.57(d，2H，J＝8.7Hz)，7.23(t，4H，J＝9.3Hz)，7.18(br s，1H)，3.96(s，2H)，2.71(t， 2H，J＝6.0Hz)，2.37(q，6H，J＝6.9Hz)，0.84(t，6H，J＝6.5Hz)；LCMS(m/z)：550(MH+)。I-187：N2-[3-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亚甲基氧基 苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0938]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.54(s，1H)，9.37(s，1H)，8.65(d，1H，J ＝1.8Hz)，8.52(dd，1H，J＝1.5和4.8Hz)，8.13(d，1H，J＝3.6Hz)，8.05(d，1H，J＝1.2 Hz)，8.02(m，1H)，7.84(m，1H)，7.47(m，2H)，7.43-7.34(m，2H)，7.31(br s，1H)， 7.24(m，2H)，6.74(dd，1H，J＝2.4和7.9Hz)，5.12(s，2H)，2.78(br s，2H)，2.35(q， 6H，J＝7.2Hz)，0.84(t，6H，J＝6.9Hz)；LCMS(m/z)：566(MH+)。I-163：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0939]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.57(s，1H)，9.34(s，1H)，8.57(d，1H，J ＝4.5Hz)，8.09(d，1H，J＝3.6Hz)，7.84(d，1H，J＝7.5Hz)，7.79(d，2H，J＝8.7Hz)， 7.61(t，4H，J＝6.6Hz)，7.52(d，1H，J＝7.8Hz)，7.33(t，1H，J＝8.7Hz)，7.13(s，2H)， 7.02(d，2H，J＝9.0Hz)，5.18(s，2H)；LCMS(m/z)：467(MH+)。I-164：N2-(3-氨基磺酰基吡啶-4-基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0940]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.29(s，1H)，9.28(s，1H)，8.69(d，1H，J ＝7.5Hz)，8.56(m，1H)，8.45(d，1H，J＝3.3Hz)，8.36(s，1H)，7.83(m，1H)，7.58(d， 2H，J＝9.0Hz)，7.52(d，1H，J＝8.1Hz)，7.34(m，1H)，7.06(d，2H，J＝9.0Hz)，6.91 (d，1H，J＝7.8Hz)，5.18(s，2H)；LCMS(m/z)：468(MH+)。I-165：N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基 苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0941]LCMS(m/z)：566(MH+)。I-166：N2-[3-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基 苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0942]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.45(s，1H)，9.28(s，1H)，8.56(d，1H，J ＝4.5Hz)，8.14(s，1H)，8.05(m，2H)，7.98(d，1H，J＝8.4Hz)，7.82(m，1H)，7.67(d， 2H，J＝9.0Hz)，7.51(d，1H，J＝7.8Hz)，7.33(t，2H，J＝7.8Hz)，7.25(d，1H，J＝7.8 Hz)，6.99(d，2H，J＝8.7Hz)，5.17(s，2H)，2.79(t，2H，J＝7.5Hz)，2.38(q，6H，J＝ 6.9Hz)，0.85(t，6H，J＝7.2Hz)；LCMS(m/z)：566(MH+)。I-195：5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[0943]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.35(s，1H)，9.25(s，1H)，8.56(d，2H，J ＝4.5Hz)，8.05(d，1H，J＝2.4Hz)，7.99(s，1H)，7.92(d，1H，J＝7.8Hz)，7.68(d， 2H，J＝8.7Hz)，7.43(d，2H，J＝5.1Hz)，7.33(q，1H，J＝4.8Hz)，7.15(d，1H，J＝7.8 Hz)，6.98(d，2H，J＝7.8Hz)，5.18(s，2H)，2.45(s，3H)，2.41(d，3H，J＝4.2Hz)； LCMS(m/z)：495(MH+)。III-81：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-咪唑基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0944]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.49(s，1H)，9.42(s，1H)，8.11(m，3H)， 7.93(m，1H)，7.77(d，3H，J＝8.4Hz)，7.25(m，6H)，6.89(s，1H)，5.14(s，2H)；LCMS (m/z)：440(MH+)。III-82：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-咪唑基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0945]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.38(s，2H)，8.14(s，1H)，8.08(s，2H)， 7.86(dd，1H，J＝1.8和8.2Hz)，7.78(s，1H)，7.74(d，2H，J＝4.5Hz)，7.20(m，4H)， 7.11(d，1H，J＝8.1Hz)，6.89(d，1H，J＝0.9Hz)，5.14(s，2H)，2.49(s，3H)；LCMS(m/z)： 454(MH+)。IX-33：5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(4-硫代吗啉代)羰基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[0946]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.52(s，1H)，9.47(s，1H)，8.14(d，1H，J ＝3.9Hz)，8.05(d，1H，J＝2.1Hz)，7.92(m，3H)，7.34(m，3H)，7.23(d，1H，J＝8.1 Hz)，3.72(br s，4H)，2.64(br s，4H)，2.47(s，3H)，2.41(d，3H，J＝4.8Hz)；LCMS(m/z)： 517(MH+)。IX-34：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-硫代吗啉基)羰基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0947]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.59(s，1H)，9.57(s，1H)，8.17(d，1H，J ＝3.3Hz)，8.12(s，1H)，7.91(d，3H，J＝8.4Hz)，7.37(m，4H)，7.28(s，2H)，3.73(br s，4H)，2.65(br s，4H)；LCMS(m/z)：489(MH+)。IX-35：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-硫代吗啉基)羰基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0948]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.53(s，1H)，9.48(s，1H)，8.13(t，2H，J ＝2.1Hz)，7.92(d，2H，J＝8.4Hz)，7.87(dd，1H，J＝2.4和8.2Hz)，7.35(d，2H，J＝8.7 Hz)，7.25(s，2H)，7.20(d，1H，J＝8.1Hz)，3.73(br s，4H)，2.65(br s，4H)，2.46(s， 3H)；LCMS(m/z)：489(MH+)。IX-23：N4-[4-(1-乙酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0949]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.58(s，2H)，8.17(d，1H，J＝3.6Hz)，8.13 (s，1H)，7.91(m，3H)，7.38(m，5H)，7.25(br s，1H)，3.72(br s，4H)，2.48(br s，8H)， 2.02(s，3H)；LCMS(m/z)：514(MH+)。IX-24：N4-[4-(1-乙酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶 二胺
[0950]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.54(s，1H)，9.48(s，1H)，8.14(d，2H，J ＝3.0Hz)，7.93(d，2H，J＝8.1Hz)，7.87(d，1H，J＝7.8Hz)，7.38(d，2H，J＝7.8Hz)， 7.25(s，2H)，7.19(d，1H，J＝8.4Hz)，3.49(br s，8H)，2.50(s，3H)，2.05(s，3H)；LCMS (m/z)：528(MH+)。IX-25：N4-[4-(1-乙酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[0951]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.55(s，1H)，9.48(s，1H)，8.15(d，1H，J ＝3.3Hz)，8.05(s，1H)，7.92(d，3H，J＝8.1Hz)，7.38(d，2H，J＝8.4Hz)，7.35(q， 1H，J＝5.4Hz)，7.23(d，1H，J＝8.1Hz)，3.49(br s，8H)，2.47(s，3H)，2.41(d，3H， J＝4.8Hz)，2.02(s，3H)；LCMS(m/z)：542(MH+)。IX-29：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-甲磺酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0952]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.60(s，2H)，8.18(d，1H，J＝3.6Hz)，8.15 (s，1H)，7.93(m，3H)，7.38(m，4H)，7.28(s，2H)，3.60(br s，4H)，3.17(br s，4H)， 2.90(s，3H)，2.91(s，3H)；LCMS(m/z)：550(MH+)。IX-30：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-甲磺酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-2，4- 嘧啶二胺
[0953]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.55(s，1H)，9.48(s，1H)，8.13(m，2H)， 7.94(d，2H，J＝9.0Hz)，7.85(dd，1H，J＝2.4和8.5Hz)，7.38(d，1H，J＝8.7Hz)，7.24 (s，2H)，7.20(d，1H，J＝8.4Hz)，3.61(br s，4H)，3.17(br s，4H)，2.90(s，3H)，2.50 (s，3H)；LCMS(m/z)：564(MH+)。IX-31：5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(1-甲磺酰基-4-哌嗪基)羰 基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0954]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.56(s，1H)，9.49(s，1H)，8.16(d，1H，J ＝3.3Hz)，8.05(d，1H，J＝2.1Hz)，7.92(m，1H)，7.39(d，2H，J＝8.4Hz)，7.34(q， 1H，J＝5.1Hz)，7.23(d，1H，J＝8.1Hz)，3.61(br s，4H)，3.17(br s，4H)，2.90(s，3H)， 2.41(d，3H，J＝4.2Hz)；LCMS(m/z)：578(MH+)。III-83：5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(1-咪唑基甲基)苯基]-2，4- 嘧啶二胺
[0955]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.41(s，2H)，8.09(d，1H，J＝3.3Hz)，8.00 (d，1H，J＝2.1Hz)，7.92(dd，1H，J＝2.4和8.5Hz)，7.75(d，3H，J＝8.1Hz)，7.32(q， 1H，J＝4.5Hz)，7.22(d，3H，J＝8.7Hz)，7.13(d，1H，J＝8.4Hz)，6.94(br s，1H)， 5.15(s，2H)，2.46(s，3H)，2.41(d，3H，J＝4.5Hz)；LCMS(m/z)：468(MH+)。IX-37：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(1，1-二氧代-4-硫代吗啉基)羰基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶 二胺
[0956]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.61(s，1H)，9.59(s，1H)，8.18(d，1H，J ＝3.3Hz)，8.13(s，1H)，7.92(d，3H，J＝8.7Hz)，7.45(d，2H，J＝8.4Hz)，7.39(m， 2H)，7.28(s，2H)，3.89(br s，4H)，3.26(br s，4H)；LCMS(m/z)：521(MH+)。IX-38：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(1，1-二氧代-4-硫代吗啉基)羰基苯基]-5-氟 -2，4-嘧啶二胺
[0957]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.54(s，1H)，9.48(s，1H)，8.14(m，2H)， 7.94(d，2H，J＝8.1Hz)，7.85(d，1H，J＝8.5Hz)，7.44(d，2H，J＝7.8Hz)，7.24(s， 2H)，7.20(d，1H，J＝8.1Hz)，3.88(br s，4H)，3.25(br s，4H)，2.50(s，3H)；LCMS(m/z)： 535(MH+)。IX-39：N4-[4-(1，1-二氧代-4-硫代吗啉基)羰基苯基]-5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基 苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0958]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.55(s，1H)，9.49(s，1H)，8.15(d，1H，J ＝3.9Hz)，8.05(d，1H，J＝2.1Hz)，7.93(m，3H)，7.75(d，3H，J＝8.1Hz)，7.44(d， 2H，J＝8.4Hz)，7.34(q，1H，J＝5.2Hz)，7.24(d，1H，J＝8.1Hz)，3.88(br s，4H)， 3.26(br s，4H)，2.47(s，3H)，2.41(d，3H，J＝4.5Hz)；LCMS(m/z)：549(MH+)。II-16：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0959]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.56(s，1H)，9.48(s，1H)，8.14(d，2H，J ＝2.4Hz)，8.00(d，2H，J＝8.7Hz)，7.93(d，2H，J＝8.1Hz)，7.83(d，1H，J＝8.1Hz)， 7.46(d，2H，J＝8.7Hz)，7.23(d，3H，J＝7.2Hz)，6.22(d，2H，J＝7.5Hz)，2.48(s， 3H)；LCMS(m/z)：467(MH+)。II-17：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0960]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.59(s，2H)，8.17(d，1H，J＝3.3Hz)，8.13 (s，1H)，7.99(d，2H，J＝8.7Hz)，7.94(d，2H，J＝7.8Hz)，7.88(d，1H，J＝8.1Hz)， 7.45(m，2H)，7.37(m，1H)，7.27(s，2H)，6.22(d，2H，J＝7.5Hz))；LCMS(m/z)：453 (MH+)。II-18：5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基氧基)苯基]-2，4- 嘧啶二胺
[0961]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.58(s，1H)，9.49(s，1H)，8.15(d，1H，J ＝3.9Hz)，8.05-7.88(m，6H)，7.46(d，2H，J＝8.7Hz)，7.34(q，1H，J＝5.1Hz)，7.26(d， 1H，J＝8.7Hz)，6.22(d，2H，J＝7.8Hz)，2.47(s，3H)，2.41(d，3H，J＝4.8Hz)；LCMS (m/z)：481(MH+)。IX-36：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-硫代吗啉基)羰基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0962]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.68(s，1H)，9.61(s，1H)，8.20(d，1H，J ＝3.6Hz)，7.86(d，2H，J＝8.7Hz)，7.81(d，2H，J＝9.0Hz)，7.63(d，2H，J＝8.7Hz)， 7.37(d，2H，J＝8.1Hz)，7.12(s，2H)，3.74(br s，4H)，2.65(br s，4H)；LCMS(m/z)： 489(MH+)。IX-32：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-甲磺酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0963]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.69(s，1H)，9.64(s，1H)，8.20(d，1H，J ＝3.6Hz)，7.90(d，2H，J＝8.7Hz)，7.82(d，2H，J＝9.0Hz)，7.65(d，2H，J＝9.0Hz)， 7.41(d，2H，J＝8.4Hz)，7.13(s，2H)，3.61(br s，4H)，3.17(br s，4H)，2.91(s，3H)； LCMS(m/z)：550(MH+)。IX-40：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(1，1-二氧代-4-硫代吗啉基)羰基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶 二胺
[0964]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.67(s，1H)，9.66(s，1H)，8.18(d，1H，J ＝3.5Hz)，7.92(d，2H，J＝9.0Hz)，7.80(d，2H，J＝8.2Hz)，7.66(d，2H，J＝8.7Hz)， 7.43(d，2H，J＝9.0Hz)，7.13(s，2H)，3.63(br s，4H)，3.15(br s，4H)；LCMS(m/z)： 521(MH+)。IX-26：N4-[4-(1-乙酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0965]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.69(s，1H)，9.65(s，1H)，8.19(d，1H，J ＝3.6Hz)，7.87(d，2H，J＝8.1Hz)，7.82(d，2H，J＝9.0Hz)，7.63(d，2H，J＝8.7Hz)， 7.41(d，2H，J＝8.4Hz)，7.13(s，2H)，3.49(br s，8H)，2.02(s，3H)；LCMS(m/z)：514 (MH+)。I-167：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-甲基苯基)]-2，4-嘧啶二 胺
[0966]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.44(s，1H)，9.19(s，1H)，8.56(d，1H，J ＝3.9Hz)，8.05(d，1H，J＝3.6Hz)，8.02(s，1H)，7.98(m，1H)，7.84(t，1H，J＝7.5Hz)， 7.51(m，3H)，7.30(m，5H)，6.92(d，2H，J＝7.8Hz)，5.19(s，2H)，2.25(s，3H)；LCMS (m/z)：481(MH+)。I-168：N2-(3-氨基-4-甲基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-甲基苯基)]-2，4- 嘧啶二胺
[0967]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.33(s，1H)，9.15(s，1H)，8.57(d，1H，J ＝4.5Hz)，8.05(s，1H)，8.02(d，1H，J＝3.6Hz)，7.89(m，1H)，7.82(d，1H，J＝7.5Hz)， 7.52(m，3H)，7.33(m，1H)，7.22(s，2H)，7.11(d，1H，J＝8.1Hz)，6.93(d，1H，J＝9.6 Hz)，5.19(s，2H)，2.49(s，3H)，2.25(s，3H)；LCMS(m/z)：495(MH+)。III-73：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺盐酸盐
[0968]将N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺 (III-70，50mg)溶于甲醇(10mL)，加入4N HCl(溶于二噁烷，63.5μL)，将反应混合物室 温搅拌1小时并减压浓缩。最后用己烷洗涤固体并在高真空下充分干燥，所得HCl盐的 产率是定量的。1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.92(s，1H)，9.82(s，1H)，8.81(d， 2H，J＝5.4Hz)，8.20(d，1H，J＝4.5Hz)，7.98(s，1H)，7.93(d，1H，J＝5.4Hz)，7.87 (d，2H，J＝7.8Hz)，7.72(d，2H，J＝8.7Hz)，7.42-7.28(m，5H)，4.26(s，2H)；LCMS (m/z)：451(MH+)。
[0969]以下三种化合物按照与上述类似的方式制备。III-129：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺甲磺酸盐
[0970]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.61(s，1H)，9.55(s，1H)，8.79(d，2H，J ＝6.0Hz)，8.15(s，1H)，8.04(s，1H)，7.90(br s，3H)，7.76(d，2H，J＝7.5Hz)，7.36-7.26 (m，6H)，4.23(s，2H)，2.31(s，3H)；LCMS(m/z)：451(MH+)。III-128：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺对甲苯磺酸 盐
[0971]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.55(s，1H)，9.47(s，1H)，8.77(d，2H，J ＝5.7Hz)，8.13(d，1H，J＝3.6Hz)，8.06(s，1H)，7.88(m，3H)，7.77(d，2H，J＝8.7Hz)， 7.45(d，2H，J＝7.8Hz)，7.34(d，2H，J＝5.7Hz)，7.25(m，3H)，7.08(d，2H，J＝8.1Hz)， 4.22(s，2H)，2.27(s，3H)；LCMS(m/z)：451(MH+)。I-196：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-4-[(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺盐酸 盐
[0972]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.98(s，1H)，9.88(s，1H)，8.69(d，1H，J ＝4.8Hz)，8.18(d，1H，J＝3.9Hz)，8.10(t，1H，J＝8.4Hz)，7.92(s，1H)，7.85(d，1H， J＝7.8Hz)，7.73(d，1H，J＝7.8Hz)，7.61(m，3H)，7.38(m，4H)，7.03(d，2H，J＝9.0 Hz)，5.29(s，2H)；LCMS(m/z)：467(MH+)。 实施例34
III-80：制备N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-环氧-4-吡啶基甲基)苯基]-2，4- 嘧啶二胺
III-80：制备N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-环氧-4-吡啶基甲基)苯基]-2，4- 嘧啶二胺
[0973]用30％的H2O2水溶液(23μL)处理THF(15mL)中的N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5- 氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(50mg)和甲基三氧化铼(VII)(5mg)的混合物。 搅拌24小时后加入30％H2O2水溶液(23μL)并搅拌24小时。反应混合物通过硅藻土过滤， 用甲醇洗涤滤床并浓缩。残余物通过HPLC纯化得到10毫克所需产物。1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.47(s，1H)，9.35(s，1H)，8.10(m，4H)，7.92(m，1H)，7.73(d，2H， J＝8.4Hz)，7.32-7.18(m，8H)，3.91(s，2H)；LCMS(m/z)：467(MH+)。 实施例35
[0974]将N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺(I-230，0.627mg，1.33mmol)、4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮 (0.283mg，1.33mmol)和无水K2CO3(0.202g，1.33mmol)在DMF(5mL)中的混合物室温 搅拌3天。将反应混合物倒入水(50mL)中，将固体过滤并充分干燥。通过HPLC纯化以 提供所需产物I-247(14mg)和I-248(14mg)。I-247：N2-{3-[(N-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)亚甲基]氨基磺酰基苯基}-5-氟 -N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0975]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.49(s，1H)，9.29(s，1H)，8.22(s，1H)， 8.08(d，2H，J＝3.9Hz)，7.93(m，1H)，7.69(d，2H，J＝9.3Hz)，7.33(t，1小时，J＝7.8 Hz)，7.24(d，1H，J＝8.4Hz)，6.98(d，2H，J＝9.0Hz)，6.32(s，1H)，5.12(s，2H)， 3.87(d，2H，J＝5.1Hz)，2.40(s，3H)，1.94(s，3H)；LCMS(m/z)：583(MH+)。I-248：N2-{3-[N-N-二-[(5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)亚甲基]]氨基磺酰基苯基}-5- 氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0976]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.48(s，1H)，9.32(s，1H)，8.19(s，1H)， 8.12(s，1H)，8.08(d，1H，J＝3.3Hz)，8.03(d，1H，J＝9.6Hz)，7.81(d，2H，J＝9.0Hz)， 7.39(t，1小时，J＝8.1Hz)，7.29(d，1H，J＝7.8Hz)，6.99(d，2H，J＝9.0Hz)，6.32(s， 1H)，5.73(s，1H)，5.12(s，2H)，4.25(s，3H)，2.40(s，3H)，2.04(s，5H)；LCMS(m/z)： 695(MH+)。
[0977]以下化合物按照与实施例35类似的方式或者通过这里所述方法或熟练技术人 员已知方法制备。I-249：N2-{3-[N-N-二-[(5-叔丁基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)亚甲基]]氨基磺酰基苯 基}-5-氟-N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0978]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.48(s，1H)，9.31(s，1H)，8.20(s，1H)， 8.12(s，1H)，8.07(d，1H，J＝3.9Hz)，7.93(d，1H，J＝8.7Hz)，7.66(d，2H，J＝9.0Hz)， 7.36(t，1小时，J＝7.8Hz)，7.21(d，1H，J＝7.8Hz)，6.98(d，2H，J＝8.7Hz)，6.32(s， 1H)，5.12(s，2H)，4.39(s，4H)，2.40(s，3H)，1.20(s，18H)；LCMS(m/z)：779(MH+)。I-250：N2-{3-[(N-5-叔丁基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)亚甲基]氨基磺酰基苯基}-5-氟 -N4-[4-(5-甲基异噁唑-3-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0979]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.47(s，1H)，9.28(s，1H)，8.29(t，1H，J ＝6.0Hz)，8.12(s，1H)，8.07(d，1H，J＝3.9Hz)，7.92(m，1H)，7.68(d，2H，J＝9.0Hz)， 7.34(t，1小时，J＝7.8Hz)，7.25(d，1H，J＝8.1Hz)，6.98(d，2H，J＝9.0Hz)，6.32(s， 1H)，5.12(s，2H)，3.93(d，2H，J＝6.0Hz)，2.40(s，3H)，1.11(s，9H)；LCMS(m/z)： 625(MH+)。I-257：N2-{3-[(N-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮-4-基)亚甲基]氨基磺酰基苯基}-5-氟 -N4-[4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0980]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.49(s，1H)，9.32(s，1H)，8.38(s，1H)， 8.22(s，1H)，8.08(d，2H，J＝2.1Hz)，7.94(d，1H，J＝7.8Hz)，7.70(d，2H，J＝8.1Hz)， 7.35(t，1小时，J＝7.8Hz)，7.25(m，1H)，7.01(d，2H，J＝8.4Hz)，5.46(s，2H)，3.87 (s，2H)，2.36(s，3H)，1.94(s，3H)；LCMS(m/z)：584(MH+)。III-17：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-氰基乙基)-3-氟苯基]-2，4-嘧啶二胺
[0981]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.51(s，2H)，8.11(s，2H)，7.92-7.89(d，J＝8.4Hz， 1H)，7.87-7.82(d，J＝12.9Hz，1H)，7.60-7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32-7.19(m，4H)，7.09 (s，1H)，3.29(s，3H)，2.88-2.86(bd，J＝6Hz，2H)，2.82-2.80(bd，J＝5.7Hz，2H)，LCMS： 445.01(MH+)。III-18：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(2-氰基乙基)-3-氟苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0982]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.62(s，1H)，9.55(s，1H)，8.16-8.15(d，J＝3.9Hz， 1H)8.10(s，1H)，7.98-7.96(d，J＝6.9Hz，1H)，7.87-7.83(dd，J＝12.9Hz，1H)，7.61-7.58 (dd，J＝8.4Hz，1H)，7.43-7.23(m，5H)，2.93-2.77(m，4H)，LCMS：430.98(MH+)。III-19：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(2-氰基乙基)-3-甲基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0983]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.39(s，1H)，9.24(s，1H)，8.06-8.05(d，J＝3.9Hz， 1H)，7.95-7.91(dd，J＝8.7Hz，1H)，7.63-7.59(dd，J＝8.1Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.21(s， 2H)，7.14(s，1H)，2.86-2.83(t，2H)，2.79-2.74(t，2H)，LCMS：441.49(MH+)。III-20：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(2-氰基乙基)-3-甲基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0984]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.50(s，1H)，9.28(s，1H)，8.10(bs，1H)，8.04(bs， 1H)，7.60(d，1H)，7.55(s，1H)，7.25(s，1H)，7.15(s，1H)，6.98(s，2H)，2.86(m， 2H)，2.79(s，2H)，2.29(s，3H)，LCMS：427.45(MH+)。III-21：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[3-氯-4-(2-氰基乙基)苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0985]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.49(s，1H)，9.47(s，1H)，8.13-8.12(d，J＝3.6Hz， 1H)，8.06-8.06(d，J＝2.1Hz，1H)，7.92-7.90(dd，J＝8.4Hz，1H)，7.88-7.88(d，J＝2.1Hz， 1H)，7.85-7.82(dd，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(s，2H)，7.19(s， 1H)，3.00-2.95(t，2H)，3.84-2.80(t，2H)，2.48(s，3H)，LCMS：460.94(MH+)。III-22：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[3-氯-4-(2-氰基乙基)苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0986]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.60(s，1H)，9.50(s，1H)，8.16-8.15(d，J＝3.3Hz， 1H)，8.05，(s，1H)，8.00-7.97(d，J＝9Hz，1H)，7.89-7.88(d，J＝2.1Hz，1H)，7.85-7.82 (d，J＝8.1Hz，1H)，7.44-7.38(t，1H)，7.37(s，1H)，7.34(s，2H)，7.32(s，1H)，3.00-2.95 (t，2H)，2.84-2.79(t，2H)，LCMS：446.93(MH+)。VII-1：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[(2S，4R)-1-(2-氰基乙酰基)-2-甲氧基羰基吡咯烷 -4-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0987]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.34(s，1H)，8.41-8.40(d，J＝2.1Hz，1H)，7.92-7.90 (d，J＝3.9Hz，1H)，7.76-7.73(d，J＝6.3Hz，1H)，7.67-7.63(dd，J＝7.8Hz，1H)，7.20(s， 2H)，7.17(s，1H)，4.73(bs，1H)，4.53-4.47(t，1H)，4.03(bs，2H)，3.91-3.85(m，1H)， 3.65(s，1H)，3.55-3.51(d，J＝10.8Hz，1H)，2.43-2.36(m，1H)，2.20-2.15(m，1H)，LCMS： 492.20(MH+)。VII-2：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[(2S，4S)-1-(2-氰基乙酰基)-2-甲氧基羰基吡咯烷 -4-基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0988]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.37(s，1H)，8.69(s，1H)，7.93-7.92(d，J＝3.3Hz， 1H)，7.59-7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46-7.43(dd，J＝8.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.17(s， 2H)，4.84-4.82(m，1H)，4.39-4.33(t，1H)，3.94-3.89(t，1H)，3.64(s，3H)，3.44-3.38(t， 1H)，2.63-2.59(m，1H)，2.07-2.00(m，1H)，LCMS：492.79(MH+)。VII-77：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-8-基)-2，4-嘧啶二胺
[0989]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.71(s，1H)，9.66(s，1H)，9.00-8.98(d，J＝7.2Hz， 1H)，8.94-8.93(d，J＝3.6Hz，1H)，8.45-8.42(d，J＝8.1Hz，1H)，8.25-8.24(d，J＝3.0Hz， 1H)，8.21-8.21(d，J＝2.1Hz，1H)，7.91-7.87dd，J＝7.8Hz，1H)，7.68-7.67(d，J＝3.9Hz， 1H)，7.66(s，2H)，7.28(s，2H)，2.53(s，3H)，LCMS：425.68(MH+)。VII-78：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-8-基)-2，4-嘧啶二胺
[0990]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.78(s，1H)，9.74-9.74(d，J＝2.7Hz，1H)，9.00-8.97 (dd，J＝6.9Hz，1H)，8.95-8.93(dd，J＝3.9Hz，1H)，8.46-8.42(dd，J＝8.4Hz，1H)，8.28-8.27 (d，J＝3.3Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.93-7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68-7.63(m，3H)，7.49-7.38 (m，2H)，7.303(s，1H)，LCMS：411.60(MH+)。VII-79：N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-(喹啉-8-基)-2，4-嘧啶二胺
[0991]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.73(s，2H)，8.96(s，1H)，8.94-8.94(d，J＝2.4Hz， 1H)，8.45-8.43(d，J＝6.9Hz，1H)，8.26-8.25(d，J＝3.0Hz，1H)，8.19-8.16(dd，J＝6Hz， 1H)，7.99-7.94(m，1H)，7.68-7.63(m，3H)，7.59(s，2H)，7.37-7.31(t，1H)，LCMS： 429.40(MH+)。VII-69：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-6-基)-2，4-嘧啶二胺
[0992]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.69(s，1H)，9.48(s，1H)，8.76-8.74(dd，J＝4.2Hz， 1H)，8.61-8.61(d，J＝2.1Hz，1H)，8.21-8.19(d，J＝7.2Hz，1H)，8.16-8.15(d，J＝3.6Hz， 1H)，8.12-8.11(d，J＝2.4Hz，1H)，8.10-8.06(dd，J＝9.0Hz，1H)，7.95-7.92(d，J＝9.3Hz， 1H)，7.94-7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.25(s，2H)，7.17-7.14(d，J＝8.4 Hz，1H)，LCMS：425(MH+)。VII-70：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-6-基)-2，4-嘧啶二胺
[0993]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.96(s，1H)，9.68(s，1H)，8.95-8.94(d，J＝4.2Hz， 1H)，8.82(s，1H)，8.61-8.59(d，J＝7.5Hz，1H)，8.28-8.24(m，2H)，8.12-8.07(m，2H)， 7.99-7.96(m，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.40-7.38(m，2H)，7.28(s，2H)，LCMS：411.11 (MH+)。VII-57：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(苯并噻吩-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0994]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.44(s，1H)，9.40(s，1H)，8.41-8.40(s，1H)，8.09(s， 1H)，8.08(s，1H)，7.93(s，1H)，7.90(s，1H)，7.76-7.74(d，J＝5.4Hz，1H)，7.72-7.68 (d，J＝6.6Hz，1H)，7.37-7.35(d，J＝5.4Hz，1H)，7.23(s，2H)，7.13-7.10(d，J＝8.4Hz， 1H)，LCMS：430.37(MH+)。VII-58：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(苯并噻吩-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[0995]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.51(s，1H)，9.48(s，1H)，8.40(s，1H)，8.13-8.12(d， J＝3.6Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.94(m，1H)，7.94-7.91(d，J＝9Hz，1H)，7.76-7.74(d， J＝5.7Hz，1H)，7.72-7.68(dd，J＝2.4Hz，1H)，7.38-7.36(d，J＝5.7Hz，1H)，7.33-7.32(m， 2H)，7.25(s，2H)，LCMS：416.39(MH+)。VII-71：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(2-甲基喹啉-6-基)-2，4-嘧啶二胺
[0996]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.62(s，1H)，9.47(s，1H)，8.55(s，1H)，8.15-8.13(d， J＝3.6Hz，1H)，8.10(s，2H)，8.05-8.01(dd，J＝9.3Hz，1H)，7.95-7.91(dd，J＝8.1Hz， 1H)，7.85-7.82(d，J＝9.3Hz，1H)，7.38-7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(s，2H)，7.17-7.14 (d，J＝8.4Hz，1H)，2.62(s，3H)，2.51(s，3H)，LCMS：439.41(MH+)。VII-72：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2-甲基喹啉-6-基)-2，4-嘧啶二胺
[0997]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.55(s，1H)，8.55(s，1H)，8.16-8.16(d，J＝3.3Hz， 1H)，8.13(s，1H)，8.10-8.08(d，J＝4.5Hz，1H)，8.04(bs，1H)，8.01(bs，1H)，7.85-7.82 (d，J＝8.7Hz，1H)，7.38-7.33(m，3H)，2.62(s，3H)，LCMS：425.57(MH+)。VII-65：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-3-基)-2，4-嘧啶二胺
[0998]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.47(s，1H)，9.19(s，1H)，8.86(s，1H)，8.15-8.12(m， 2H)，7.92-7.84(m，4H)，7.61-7.52(m，2H)，7.17-7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，2.42(s，3H)， LCMS：425.79(MH+)。VII-66：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-3-基)-2，4-嘧啶二胺
[0999]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.46(s，1H)，9.14(s，1H)，8.80(s，1H)，8.12-8.08(m， 2H)，7.95-7.84(m，4H)，7.59-7.53(m，3H)，7.34-7.32(m，3H)，LCMS：411.44(MH+)。VII-67：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-5-基)-2，4-嘧啶二胺
[1000]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.15(s，1H)，8.89-8.87(d，J＝3.3Hz，1H)，8.34-8.31 (d，J＝8.4Hz，1H)，8.08-8.07(d，J＝3.6Hz，1H)，7.96-7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88(s， 1H)，7.81-7.75(t，1H)，7.66-7.64(d，J＝6.9Hz，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.36(s，1H)， 7.34(s，1H)，6.70-6.68(d，J＝8.1Hz，1H)，2.38(s，3H)，LCMS：425.71(MH+)。VII-68：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-5-基)-2，4-嘧啶二胺
[1001]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.15(s，1H)，8.85(s，1H)，8.40-8.38(d，J＝7.8Hz， 1H)，8.00(s，1H)，7.87-7.83(m，2H)，7.77-7.67(m，2H)，7.53-7.50(d，J＝7.8Hz，1H)， 7.47-7.42(m，2H)，7.17-7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95-6.90(t，1H)，LCMS：411.58(MH+)。VII-80：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(2-甲基喹啉-8-基)-2，4-嘧啶二胺
[1002]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.81(s，1H)，9.71(s，1H)，8.91(s，1H)，8.34-8.31(d， J＝8.4Hz，1H)，8.24-8.23(d，J＝3.3Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.87-7.85(d，J＝6.9Hz，1H)， 7.63-7.51(m，3H)，7.27-7.24(m，3H)，2.73(s，3H)，2.53(s，3H)，LCMS：439.16(MH+)。VII-81：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2-甲基喹啉-8-基)-2，4-嘧啶二胺
[1003]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.84(s，1H)，9.81(s，1H)，8.87(s，1H)，8.35-8.33(d， J＝8.4Hz，1H)，8.28-8.27(d，J＝3.3Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.65-7.62 (m，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.45-7.39(m，2H)，7.30(s，2H)，2.74(s，3H)，LCMS： 425.06(MH+)。VII-64：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-2-基)-2，4-嘧啶二胺
[1004]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.59(s，1H)，8.31(s，1H)，8.22-8.21(d，J＝3.3Hz， 1H)，8.10(s，1H)，8.00-7.97(dd，J＝8.1Hz，1H)，7.96-7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81-7.78 (d，J＝8.1Hz，1H)，7.71-7.65(t，1H)，7.48-7.43(t，1H)，7.25(s，2H)，7.19-7.16(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.09(s，1H)，2.54(s，3H)，LCMS：425.87(MH+)。III-13：N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-[4-(2-氰基乙基)苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1005]1H NMR(DMSO-d6)：δ10.52(s，1H)，8.25-8.24(d，J＝2.7Hz，1H)，8.10-8.09 (d，J＝3.9Hz，1H)，8.03-7.99(dd，J＝8.7Hz，1H)，7.75-7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40-7.37 (d，J＝8.7Hz，1H)，7.26-7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，2.85-2.78(m，4H)，LCMS：447.45(MH+)。III-11：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺
[1006]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，8.22(s，1H)，8.07-8.07(d，J＝2.1Hz， 1H)，7.96-7.92(dd，J＝8.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.69-7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23-7.20 (d，J＝8.7Hz，2H)，7.16-7.11(m，2H)，2.85-2.80(m，4H)，2.10(s，3H)，LCMS：424.01 (MH+)。III-12：N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-[4-(2-氰基乙基)苯基]-5-甲基-2，4-嘧啶二胺
[1007]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.45(s，1H)，9.41(s，1H)，8.30-8.25(m，2H)，8.09-8.05 (d，J＝8.7Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.67-7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(s，2H)，7.37-7.34 (d，J＝8.7Hz，2H)，7.25-7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，2.88-2.79(m，4H)，2.11(s，3H)，LCMS： 443.51(MH+)。VI-103：N4-[4(2-氰基乙基)-3-甲基苯基]-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2，4- 嘧啶二胺
[1008]1H NMR(DMSO-d6)：9.40(s，1H)，9.23(s，1H)，8.10-8.03(m，2H)，8.00-7.69 (d，J＝8.4Hz，1H)，7.62-7.59(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.17-7.12(t，2H)，6.66-6.64 (d，J＝5.1Hz，2H)，2.85-2.83(m，2H)，2.78-2.75(m，2H)，2.45(s，3H)，2.27(s，3H)， 2.16-2.11(q，2H)，0.90-0.85(t，3H)，LCMS：497.50(MH+)。VI-104：N4-[4-(2-氰基乙基)-3-甲基苯基]-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2，4- 嘧啶二胺钠盐
[1009]1H NMR(DMSO-d6)：9.18(s，1H)，9.15(s，1H)，8.03-8.02(d，J＝3.6Hz， 1H)，7.81(s，1H)，7.78(s，1H)，7.64-7.62(d.J＝8.1Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.16-7.13(d， J＝8.4Hz，1H)，6.96-6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，2.85-2.83(m，2H)，2.78-2.76(m，2H)， 2.41(s，1H)，2.28(s，1H)，1.94-1.87(q，2H)，0.87-0.82(t，3H)，LCMS：497.44(MH+)。V11-39：5-氨基-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-苯并[1，4]噁嗪-6- 基)-2，4-嘧啶二胺
[1010]1H NMR(DMSO-d6)：δ10.55(s，1H)，8.86(s，1H)，8.21(s，1H)，8.07(s，1H)， 7.95(d，1H，J＝8.0Hz)，7.61(d，1H，J＝1.3Hz)，7.39(dd，1H，J＝1.3和8.8Hz)，7.30-7.21 (m，5H)，6.87(d，1H，J＝8.8Hz)，1.39(s，6H)。LCMS：保留时间：3.51分钟。；纯度： 99％；MS(m/e)：456(MH+)。VII-22：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[1-(3-甲氧基丙基)吲唑啉-5-基]-2，4-嘧啶二胺
[1011]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.48(s，1H)，9.41(s，1H)，8.20(s，1H)，8.10(d，1H， J＝3.8Hz)，8.05(s，1H)，7.99(s，1H)，7.99-7.96(m，1H)，7.64(d，1H，J＝9.1Hz)， 7.58(d，1H，J＝9.1Hz)，7.31-7.25(app m，4H)，4.42(t，2H，J＝6.7Hz)，3.32(s，3H)， 3.23(t，2H，J＝6.7Hz)，2.04(qt，2H，J＝6.7Hz)。LCMS：保留时间：4.59分钟。；纯 度：99％；MS(m/e)：472(MH+)。VII-23：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[1-(2-甲氧基乙基)吲唑啉-5-基]-2，4-嘧啶二胺
[1012]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.47(s，1H)，9.40(s，1H)，8.16(s，1H)，8.10(d，1H， J＝3.5Hz)，8.05(s，1H)，7.99-7.95(m，2H)，7.65(d，1H，J＝9.8Hz)，7.60(d，1H，J＝ 8.8Hz)，7.33-7.25(m，4H)，4.54(t，2H，J＝5.3Hz)，3.75(t，2H，J＝5.3Hz)，s，3H)， 3.30(s，3H)。LCMS：保留时间：4.31分钟。；纯度：99％；MS(m/e)：458(MH+)。I-1：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基甲氧基-4，5-二甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1013]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.16(d，1H，J＝2.2Hz)，7.77(d，2H，J＝8.3Hz)，7.60 (d，2H，J＝8.3Hz)，7.24(m，1H)，7.15(m，1H)，5.10(s，2H)，3.82(s，3H)，3.66(s， 3H)；LCMS：纯度90％；MS(m/e)：475(MH+)。I-2：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氰基甲氧基-4，5-二甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺
[1014]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.10(m，2H)，7.89(dd，1H，J＝2.1和J＝5.6Hz)，7.25 (m，1H)，7.15(m，2H)，5.12(s，2H)，3.74(s，3H)，3.68(s，3H)，2.48(s，3H)；LCMS： 纯度99％；MS(m/e)：489(MH+)。V-4：外消旋N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[2-甲基-3-氧代-4-(4-甲氧基苄基)-苯并[1，4] 噁嗪-6-基]-2，4-嘧啶二胺
[1015]纯度90％；MS(m/e)：565(MH+)。V-5：外消旋N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[2-甲基-3-氧代-4-(4-甲氧基苄基)-苯并[1，4] 噁嗪-6-基]-2，4-嘧啶二胺
[1016]纯度90％；MS(m/e)：565(MH+)。V-6：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2，4-嘧啶二 胺
[1017]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.20(d，1H，J＝3.9Hz)，7.74(d，2H，J＝8.4Hz)，7.63 (d，2H，J＝8.4Hz)，7.53(m，2H)，7.07(m，1H)，5.00(s，2H)，4.77(s，2H)；纯度92％； MS(m/e)：470(MH+)。V-7：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2，4-嘧啶二 胺
[1018]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.18(d，1H，J＝3.3Hz)，8.05(s，1H)，7.82(s，1H，)， 7.54(m，2H)，7.38(m，2H)，4.99(s，2H)，4.76(s，2H)；纯度90％；MS(m/e)：470(MH+)。VII-11：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2，2，4-三甲基-1，1，3-三氧代-苯并[1，4]噻嗪-6- 基)-2，4-嘧啶二胺
[1019]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.28(d，1H，3.3Hz)，8.13(s，1H)，7.98(m，4H)，7.89 (m，1H)，7.80(m，1H)，7.77(m，1H)，7.40(m，2H)，3.34(s，3H)，1.43(s，6H)；纯度91％； MS(m/e)：521(MH+)。VII-12：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2，2，4-三甲基-1，1，3-三氧代-苯并[1，4]噻嗪-6- 基)-2，4-嘧啶二胺
[1020]纯度90％；MS(m/e)：521(MH+)。V-11：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-2，4-嘧啶 二胺
[1021]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.21(d，1H，J＝3.2Hz)，7.80(m，3H)，7.64(m，2H)， 7.42(m，1H)，7.13(s，1H)，5.00(s，2H)，3.66(s，2H)；纯度93％；MS(m/e)：486(MH+)。V-12：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-2，4-嘧啶 二胺
[1022]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.18(d，1H，J＝3.4Hz)，8.14(s，1H)，7.88(m，1H)， 7.80(m，1H)，7.38(m，3H)7.27(s，1H)，4.99(s，2H)，3.65(s，2H)；纯度93％；MS(m/e)： 486(MH+)。V-8：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氧代-4-氰基甲基-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2，4- 嘧啶二胺
[1023]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.11(m，2H)，7.80(m，1H)，7.61(m，2H)，7.18(s， 1H)，7.02(d，1H，J＝8.4Hz)，5.00(s，2H)，4.75(s，2H)，3.54(s，3H)；纯度95％；MS (m/e)：484(MH+)。V-13：N2-(3-氨基磺酰基4-甲基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[1，4]噻嗪-6- 基)-2，4-嘧啶二胺
[1024]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.17(d，1H，J＝3.4Hz)，8.11(s，1H)，7.64(m，2H)， 7.27(m，1H)，7.19(m，2H)，4.96(s，2H)，4.75(s，2H)，3.65(s，3H)；纯度95％；MS (m/e)：500(MH+)。VII-46：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2，2，4-三甲基-1，1，3-三氧代-苯并[1，4]噻嗪-6- 基)-2，4-嘧啶二胺
[1025]纯度90％；MS(m/e)：514(MH+)。VII-47：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-氰基甲基-5-氟-N4-[3-氧代-4-甲基-苯并[1，4]噻嗪-6- 基]-2，4-嘧啶二胺
[1026]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.21(d，1H，J＝4.8Hz)，7.88(d，2H，J＝8.7Hz)，7.69 (d，2H，J＝8.7Hz)，7.46(d，1H，J＝7.2Hz)，7.33(bs，1H)，7.04(m，1H)，5.00(s， 2H)，3.56(s，2H)，3.31(s，3H)；纯度99％；MS(m/e)：500(MH+)。V-9：(R/S)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[2-甲基-3-氧代-4-(4-甲氧基苄基)-苯并 [1，4]噻嗪-6-基]-2，4-嘧啶二胺
[1027]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.10(d，1H，J＝2.2Hz)，7.82(m，1H)，7.63(m，2H)， 7.16(m，3H)，7.04(d，2H，J＝8.1Hz)，6.78(d，2H，J＝8.1Hz)，5.00(m，2H)，3.76(q， 1H，J＝6.6Hz)，3.63(s，3H)，3.34(s，3H)，1.36(d，3H，J＝6.6Hz)；纯度90％；MS(m/e)： 595(MH+)。V-10：(R/S)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[2-甲基-3-氧代-4-(4-甲氧基苄基)-苯并[1，4]噻 嗪-6-基]-2，4-嘧啶二胺
[1028]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.15(d，1H，J＝3.6Hz)，7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.65 (m，2H)，7.52(bs，1H)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，7.13(s，1H)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz)， 6.79(d，2H，J＝8.4Hz)，5.06(s，2H)，3.79(q，1H，J＝6.9Hz)，3.64(s，3H)，1.38(d， 3H，J＝6.9Hz)；纯度99％；MS(m/e)：581(MH+)。V-2：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氧代-4-(2-吡啶基甲基)-苯并[1，4]噁嗪-6- 基]-2，4-嘧啶二胺
[1029]纯度90％；MS(m/e)：536(MH+)。V-3：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氧代-4-(2-吡啶基甲基)-苯并[1，4]噁嗪-6- 基]-2，4-嘧啶二胺
[1030]纯度90％；MS(m/e)：522(MH+)。VII-36：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-2，4-嘧啶 二胺
[1031](LCMS(m/z)：445(MH+)。VII-44：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基-苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-2，4-嘧啶 二胺
[1032]LCMS(m/z)：461(MH+)。VII-45：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基-苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-2，4-嘧啶 二胺
[1033]LCMS(m/z)：475(MH+)。I-268：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]亚甲基氧基苯 基)-2，4-嘧啶二胺
[1034]1H NMR(DMSO-d6)：d 9.58(s，1H)，9.37(s，1H)，7.79(d，2H，J＝8.7Hz)， 7.86(d，2H，J＝8.7Hz)，7.62(d，2H，J＝8.7Hz)，7.12(s，2H)，7.03(d，2H，J＝8.7Hz)， 5.47(s，2H)，2.36(s，3H)；LCMS：纯度：100％；MS(m/e)：472.4(MH+)。I-271：N2-(5-N，N-二乙基氨基磺酰基-2-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(4-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基] 亚甲基氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[1035]LCMS：纯度：91.7％；MS(m/e)：558.5(MH+)。I-272：5-氟-N4-(4-[3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基]亚甲基氧基苯基)-N2-(5-哌啶磺酰基苯 基)-2，4-嘧啶二胺
[1036]LCMS：纯度：100％；MS(m/e)：558.5(MH+)。VII-48：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-2，4-嘧啶二胺
[1037]LCMS：纯度：96.5％；MS(m/e)：461.4(MH+)。VII-49：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-2，4-嘧啶二胺
[1038]LCMS：纯度：97.4％；MS(m/e)：461.4(MH+)。VII-40：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2，4-嘧啶二胺
[1039]LCMS：纯度：97.1％；MS(m/e)：445.1(MH+)。VII-41：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2，4-嘧啶二胺
[1040]LCMS：纯度：97.1％；MS(m/e)：445.1(MH+)。VII-50：5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-N2-(3-哌啶子基磺酰基苯基)-2，4-嘧啶 二胺
[1041]LCMS：纯度：100％；MS(m/e)：529.4(MH+)。VII-54：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(2-氨基羰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1042]LCMS：纯度：84.5％；MS(m/e)：443.4(MH+)。IX-5：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(1-氰基亚甲基吲哚-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1043]LCMS：纯度：92.6％；MS(m/e)：438.3(MH+)。VII-59：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-N-叔丁氧基羰基氨基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6- 基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1044]LCMS：纯度：97.7％；MS(m/e)：473.4(MH+)。IX-6：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(1-氰基亚甲基吲哚-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1045]LCMS：纯度：100％；MS(m/e)：438.4(MH+)。IX-7：N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(1-氰基亚甲基吲哚-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1046]LCMS：纯度：100％；MS(m/e)：452.4(MH+)。IX-8：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(1-氰基亚甲基吲哚-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1047]LCMS：纯度：100％；MS(m/e)：472.4(MH+)。 实施例36
V-18：N-2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[2，2-二甲基-3-氧代-4H-吡啶并[1，4]噁嗪-7-基]-5- 氟-2，4-嘧啶二胺
V-18：N-2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[2，2-二甲基-3-氧代-4H-吡啶并[1，4]噁嗪-7-基]-5- 氟-2，4-嘧啶二胺
[1048]将MeOH(2mL)中的N4-[2，2-二甲基-3-氧代-4H-吡啶并[1，4]噁嗪-7-基]-2-氯-5- 氟-4-嘧啶胺(40mg，0.123mmol)、4-甲基-氨基苯-3-磺酰胺(25.5mg，0.148mmol)和三氟 乙酸(50μL)的不均匀混合物在密封的反应试管内于100℃加热24小时。所得反应混合物 通过硅胶柱层析纯化，用1-3％2N NH3/MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，以提供20.0毫克(34％) 所需的N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[2，2-二甲基-3-氧代-4H-吡啶并[1，4]噁嗪-7- 基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺。1H NMR(DMSO-d6)：δ11.08(s，1H)，9.46(s，1H)，8.12(d，1H， J＝3.6Hz)，8.07(d，1H，J＝2.1Hz)，7.88(m，1H)，7.64(d，1H，J＝8.4Hz)，7.38(d，1H， J＝10.2Hz)，7.24(s，2H)，7.16(d，1H，J＝8.1Hz)，2.49(s，3H)，1.43(s，6H)：LCMS： 纯度：97％；MS(m/e)：475(MH+)。 实施例37
VII-30：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-甲基-N4-(3-氧代-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2，4-嘧啶二 胺
VII-30：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-甲基-N4-(3-氧代-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2，4-嘧啶二 胺
[1049]将250毫克6-氨基-3-氧代-4H-苯并[1，4]噁嗪和460毫克2，4-二氯-5-甲基嘧啶的 混合物在15mL甲醇中室温搅拌过夜，通过旋转蒸发减小溶剂体积。将溶液过滤，滤液 用水稀释并用碳酸氢钠中和。沉淀通过抽滤收集，用水洗涤并在漏斗上干燥以产生75毫 克(20％)所需产物2-氯-5-甲基-N4-氧代-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4-嘧啶胺。1H NMR (DMSO-d6)：δ7.98(s，1H)，7.08(m，2H)，6.91(d，1H J＝6Hz)，4.54(s，2H)，2.11(s， 3H)纯度97％；MS(m/e)291(MH+)。
[1050]将2-氯-5-甲基-N4-氧代-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-4-嘧啶胺(25mg)、3-氨基磺酰基-4- 甲基苯胺(40mg)和iPrOH∶TFA(4∶1；v/v)的不均匀混合物在封管中加热24小时。所得反 应混合物用水稀释，用2N HCl酸化并将所得固体滤出。将固体加入甲醇∶水，用碳酸氢钠 水溶液中和并通过过滤分离所得固体以得到N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-甲基 -N4-(3-氧代-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2，4-嘧啶二胺。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.86(s，1H)，7.80 (s，1H)，7.77(m，1H)，7.31(bs，2H)，7.12(m，2H)，6.95(m，1H)，4.58(s，2H)，2.11 (s，3H)；纯度99％；MS(m/e)：441(MH+)。 实施例38
III-27：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺及其前药
III-27：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺及其前药
[1051]0℃氮气下，在三苯基膦的甲苯溶液(1mol L-1，40mL，40mmol)中加入甲苯(20 mL)和四氢呋喃(20ml)的混合物。然后逐滴加入碘乙腈(2.8mL，38.7mmol)并剧烈搅拌。 除去冰浴并将混合物再室温搅拌40小时。将混合物过滤，固体用甲苯洗涤并从乙腈重结 晶以得到8克白色固体状的(氰基甲基)三甲基碘化磷。LCMS：243.03(M+)。
[1052]将丙腈(32mL)、二异丙基乙基胺(2.5g，19.58mmol)加入4-硝基苯甲醇(1g， 6.53mmol)和(氰基甲基)三甲基碘化磷(4g，16.32mmol)的混合物。将混合物在97℃加热 24小时。在混合物中加入水(1mL)和浓HCl(5mL)。产物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。有 机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩以得到深棕色固体。粗产物通过急骤柱层析(乙酸 乙酯∶己烷1∶1)纯化以得到740毫克浅橙色固体状的3-(4-硝基苯基)丙腈。1H NMR (DMSO-d6)：δ8.20-8.17(dd，J＝8.7Hz，2H)，7.59-7.56(d，J＝9.0Hz，2H)，3.06-3.01(m， 2H)。
[1053]将3-(4-硝基苯基)丙腈(740mg，4.2mmol)溶于甲醇(100mL)，加入10％Pd/C并 将混合物在氢气(50psi)下室温振荡30分钟。混合物通过硅藻土过滤，用20mL甲醇洗涤。 将合并的有机溶剂减压浓缩以得到粗物质，该物质通过急骤柱层析(乙酸乙酯∶己烷1∶1)进 一步纯化以产生520毫克淡黄色油状的3-(4-氨基苯基)丙腈。1H NMR(DMSO-d6)： δ6.91-6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，6.49-6.46(d，J＝9.0Hz，2H)，4.92(s，2H)，2.66(s，4H)。
[1054]将3-(4-氨基苯基)丙腈(152mg，1.0mmol)溶于异丙醇(2mL)，在溶液中加入 2，4-二氯-5-甲基嘧啶(300mg，1.8mmol)。将混合物搅拌48小时。减压除去所有溶剂，加 入饱和碳酸氢钠，水层用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩 以得到粗产物。将该粗物质通过柱层析(乙酸乙酯∶己烷，1∶1-3∶1)进一步纯化以得到70毫 克无色油状的2-氯-N4-(4-氰基亚乙基苯基)-5-甲基-4-嘧啶胺。wH NMR(DMSO-d6)： δ8.80(s，1H)，8.00(s，1H)，7.55-7.52(d，J8.Hz，2H)，7.271-7.244(d，J＝8.1Hz，2H)， 2.85-2.80(m，4H)，2.15(s，3H)；LCMS：275.28(MH+)。
[1055]将2-氯-N4-(4-氰基亚乙基苯基)-5-甲基-4-嘧啶胺(70mg，0.25mmol)溶于异丙 醇(2mL)。在溶液中加入三氟乙酸(2滴)和4-氨基磺酰基苯胺(70mg，0.4mmol)，混合物 在100℃加热48小时。减压除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取。有机 层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物。粗产物分别用二氯甲烷和丙酮超声以得到 120毫克乳白色固体状的N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶 二胺。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.39(s，1H)，8.35(s，1H)，8.10(s，1H)，7.91(s，1H)， 7.81-7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63-7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57-7.55(d，J＝8.7Hz，2H)， 7.26-7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(s，2H)，2.88-2.81(m，4H)，2.11(s，3H)；LCMS： 409.01(MH+)。
[1056]在N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺(70 mg，0.17mmol)中加入THF(2mL)、DMAP(10mg，0.5当量)、三乙胺(0.028mL，1.2当 量)和丙酸酐(0.024mL，1.1当量)。将混合物振荡过夜，减压除去所有溶剂。残余物用二 氯甲烷萃取，有机层用水洗涤，干燥，并减压浓缩以得到20mg乳白色固体状的前药N4-(4- 氰基亚乙基苯基)-5-甲基-N2-(4-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2，4-嘧啶二胺。1H NMR (DMSO-d6)：δ11.79(s，1H)，9.55(s，1H)，8.39(s，1H)，7.92(s，1H)，7.84-7.81(d，J＝ 7.8Hz，2H)，7.65-7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61-7.59(d，J＝7.5Hz，2H)，7.27-7.24(d， J＝7.5Hz，2H)，2.86-2.82(m，4H)，2.21-2.13(q，2H)，2.12(s，3H)，0.90-0.85(t，2H)； LCMS：465.02(MH+)。
[1057]将N4-(4-氰基亚乙基苯基)-5-甲基-N2-(4-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2，4-嘧啶二胺 (20mg，0.04mmol)溶于乙腈和水，逐滴加入1N NaOH。将溶液冻干48小时以得到淡黄 色固体状的前药III-27的钠盐。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.07(s，1H)，8.24(s，1H)，7.87(s， 1H)，7.65-7.63(d，J＝6.6Hz，2H)，7.60-7.57(d，J＝7.2Hz，2H)，7.50-7.48(d，J＝7.2Hz， 2H)，7.24-7.22(d，J＝6.9Hz，2H)，2.87-2.81(m，4H)，2.10(s，3H)，1.89-1.86(q，2H)， 0.87-0.82(t，3H)；LCMS：465.02(MH+)。 实施例39
I-179：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
I-179：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1058]在干燥的反应烧瓶中加入4-硝基苯酚(3.858g，27.75mmol)、无水K2CO3(8.29 g，60mmol)和丙酮(250mL)。在该不均匀的混合物中加入2-吡啶基甲基溴氢溴化物(7.0g， 27.75mmol)并回流24小时。从所得反应混合物中减压除去200mL丙酮。所得残余物然 后用冰水(1升)稀释，将析出的固体滤出，用水洗涤并充分干燥以得到2-[(4-硝基苯氧基) 甲基]吡啶(6.05g，95％产率)。1H NMR(CDCl3)：δ8.61(d，1H，J＝4.8Hz)，8.19(d，2H， J＝9.0Hz)，7.72(m，2H)，7.46(d，1H，J＝7.8Hz)，7.25(m，1H)，7.05(d，2H，J＝9.3 Hz)，5.28(s，2H)；LCMS(m/z)：231(MH+)。
[1059]将2-[(4-硝基苯氧基)甲基]吡啶(2.30g，10mmol)溶于乙醇(160mL)和水(40mL)。 在上述混合物中加入NH4Cl(5.30g)并加热至70-80℃。在此反应混合物中边剧烈搅拌边分 批加入铁粉(5.50g)，继续搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土垫趁热过滤并用MeOH 洗涤滤床。将滤液浓缩，用水稀释，用CH2Cl2(3×75mL)萃取，干燥并浓缩以提供棕色固 体状的2-[(4-氨基苯氧基)甲基]吡啶(1.735g)，其产率为86％。1H NMR(CDCl3)：δ8.56(m， 1H)，7.67(m，1H)，7.49(d，1H，J＝7.8Hz)，7.18(m，1H)，6.80(d，2H，J＝8.7Hz)， 6.62(d，2H，J＝8.7Hz)，5.12(s，2H)，3.43(br s，2H)；LCMS(m/z)：201(MH+)。
[1060]将2-[(4-氨基苯氧基)甲基]吡啶(0.794g，3.97mmol)和2.4-二氯-5-甲基吡啶(0.65 g，3.97mmol)的混合物在甲醇(49mL)和水(16mL)的混合物中室温搅拌48小时。将反应 混合物减压浓缩以除去MeOH(30mL)，然后用冰水(200mL)稀释。将所得混合物静置1 小时，将分离出的固体滤出，用水洗涤并干燥以提供2-氯-5-甲基-N-[4-(2-吡啶基)亚甲基 氧基苯基]-4-嘧啶胺(1.21g，93％产率)。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.60(s，1H)，8.56(d，1H， J＝4.8Hz)，7.94(d，1H，J＝0.9Hz)，7.81(m，1H)，7.52(s，1H)，7.48(d，2H，J＝9.3 Hz)，7.31(dd，1H，J＝4.8和7.5Hz)，7.02(d，2H，J＝9.0Hz)，5.17(s，2H)，2.14(s， 3H)；LCMS(m/z)：327(MH+)。
[1061]将2-氯-5-甲基-N-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺(1.21g)溶于MeOH (65mL)，逐滴加入4N HCl(溶于二噁烷，2.12mL)，室温搅拌1小时，减压除去溶剂并最 终在高真空下干燥以便以定量产率提供盐酸盐，该物质可直接用于下面的步骤。
[1062]使2-氯-5-甲基-N-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺盐酸盐(54mg，0.149 mmol)、3-氨基苯磺酰胺(25.6mg，0.149mmol)和i-PrOH(2mL)的混合物在密封的反应试 管中于100℃反应24小时。产物通过柱层析[硅胶柱，用CH2Cl2：2M NH3的MeOH溶液 (4-5％)]纯化以提供N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4- 嘧啶二胺(I-179；55.4mg)，其产率为80％。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，8.57(d， 1H，J＝4.5Hz)，8.21(s，1H)，8.00(m，2H)，7.84(s，1H)，7.81(dd，1H，J＝1.8和7.8 Hz)，7.58(d，2H，J＝8.7Hz)，7.52(d，1H，J＝8.1Hz)，7.33(dd，1H，J＝5.1和6.9Hz)， 7.22(m，4H)，6.98(d，2H，J＝8.7Hz)，5.17(s，2H)，2.08(s，3H)；LCMS(m/z)：463(MH+)。
[1063]以下化合物按照与I-179类似的方式制备。I-180：5-甲基-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[1064]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.12(s，1H)，8.56(d，1H，J＝3.6Hz)，8.17(s，1H)， 7.97(m，2H)，7.82(m，2H)，7.59(d，2H，J＝8.7Hz)，7.51(d，1H，J＝7.8Hz)，7.31(m， 2H)，7.09(d，1H，J＝9.0Hz)，6.98(d，2H，J＝9.0Hz)，5.17(s，2H)，2.43(s，3H)， 2.41(d，3H，J＝4.8Hz)，2.08(s，3H)；LCMS(m/z)：491(MH+)。I-181：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-[4-(2-吡啶基)亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺：
[1065]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.35(s，1H)，8.57(d，1H，J＝4.5Hz)，8.30(s，1H)， 7.86-7.76(m，4H)，7.53(m，5H)，7.33(dd，1H，J＝4.8和6.7Hz)，7.09(s，2H)，7.02(d， 2H，J＝8.7Hz)，5.18(s，2H)，2.09(s，3H)；LCMS(m/z)：463(MH+)。 实施例40
VI-53：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺及其 前药
VI-53：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺及其 前药
[1066]将4-硝基苯酚(1.00g，7.19mmol)、炔丙基溴(80wt％，溶于甲苯；0.788mL， 7.09mmol)和K2CO3(1.08g，7.84mmol)在丙酮(16.0mL)中于60℃搅拌18小时。将反应 混合物冷却至室温并用水(200mL)稀释。通过抽滤分离出白色固体状的4-(丙-2-炔基氧基) 硝基苯(1.12g)。1H NMR(CDCl3)：δ8.22(d，J＝9.0Hz，2H)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H)， 4.80(d，J＝2.4Hz，2H)，2.59(t，J＝2.4Hz，1H)。
[1067]将4-(丙-2-炔基氧基)硝基苯(0.910g，5.13mmol)、铁(1.42g，25.3mmol)和NH4Cl (0.719g，12.8mmol)在EtOH/水(1∶1，55mL)中于70℃剧烈搅拌15分钟。将反应混合物通 过硅藻土热过滤并真空浓缩。将残余物悬浮于10％2N氨甲醇的二氯甲烷溶液，超声，并 通过硅藻土过滤。浓缩得到棕色油状的4-(丙-2-炔基氧基)苯胺，该物质无需进一步纯化便 可使用。通常，分离的丙-2-炔基氧基苯胺是不稳定的，因此需要在第二次过滤后立即使 用。1H NMR(CDCl3)：δ6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，6.64(d，J＝8.7Hz，2H)，4.61(d，J＝2.4 Hz，2H)，2.50(t，J＝2.4Hz，1H)。
[1068]将粗制的4-(丙-2-炔基氧基)苯胺(0.750g，5.10mmol)和2，4-二氯-5-氟嘧啶(1.27 g，0.760mmol)在MeOH/水(4∶1，35mL)中室温搅拌18小时。反应混合物用EtOAc(200mL) 稀释并用1N HCl(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。 残余物通过柱层析(硅胶，己烷到EtOAc∶己烷(1∶10))纯化以提供淡棕色固体状的2-氯-5-氟 -N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-4-嘧啶胺(0.514g)。1H NMR(CDCl3)：δ8.03(d，J＝2.7Hz， 1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86(s，1H)，4.71(d，J＝2.4Hz， 2H)，2.55(t，J＝2.4Hz，1H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：279(MH+)。
[1069]将2-氯-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-4-嘧啶胺(0.514g，1.85mmol)、3-(氨 基磺酰基)-4-甲基苯胺(0.689g，3.70mmol)和三氟乙酸(0.186mL，2.41mmol)与iPrOH(6.0 mL)一起在封管中混合并于100℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温并用1N HCl(80 mL)稀释。通过抽滤分离出白色固体状的N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2- 炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(VI-53)(0.703g)。1H NMR(DMSO-d6)：δ10.08(bs，2H)， 8.19(d，J＝4.5Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.74(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz， 2H)，7.32(bs，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，4.79(d，J＝2.1Hz， 2H)，3.59-3.55(m，1H)，2.53(s，3H)；LCMS：纯度：97％；MS(m/e)：428(MH+)。
[1070]将N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二 胺(0.200g，0.467mmol)、DMAP(40mg，0.33mmol))和三乙胺(0.118mL，0.847mmol) 在THF(6.0mL)中搅拌。在溶液中逐滴加入丙酸酐(0.180mL，1.40mmol)。将反应混合物 室温搅拌过夜。溶液用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(5×25mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机 层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物悬浮于乙酸乙酯(25mL)，超声并过滤以得到VI-53 的前药5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶 二胺(VI-56；0.20g)。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.01(s，1H)，9.44(s，1H)，9.26(s，1H)， 8.16(d，J＝2.4Hz，1H)，8.06(dd，J＝0.3和3.3Hz，1H)，8.00(dd，J＝2.1和7.8Hz，1H)， 7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，4.77(d，J＝ 2.1Hz，2H)，3.56(t，J＝2.1Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.24(q，J＝7.2Hz，2H)，0.89(t， J＝7.2Hz，3H)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：484(MH+)。
[1071]在冰浴冷却下将5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(丙-2-炔基 氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(0.125g，0.258mmol)悬浮于乙腈(1.5mL)和水(1.5mL)。逐滴加 入1N NaOH水溶液(0.260mL)。搅拌反应混合物直到其变得澄清，通过玻璃棉过滤并冻 干以得到前药VI-56的钠盐(单独表示为VI-62)。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.17(bs，2H)， 8.01(d，J＝3.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.78-7.69(m，3H)，6.99-6.92(m，3H)，4.76(d， J＝2.1Hz，1H)，2.43(s，3H)，1.95(q，J＝7.2Hz，2H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMS： 纯度：98％；MS(m/e)：484(MH+)。
[1072]以下化合物按照与实施例40类似的方式或者通过这里所述方法或熟练技术人 员已知方法制备。VII-31：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-(3-氧代-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2，4-嘧啶二胺
[1073]1H NMR(DMSO-d6)：δ7.93(s，1H)，7.60(m，4H)，7.24(bs，2H)，7.08(m， 1H)，7.02(m，1H)7.27(s，1H)，4.61(s，2H)，2.14(s，3H)；纯度99％；MS(m/e)：427 (MH+)。VII-33：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-甲基-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-2，4- 嘧啶二胺
[1074]1H NMR(DMSO-d6)：δ7.91(s，1H)，7.80(s，1H)，7.66(m，1H)，7.48(s，1H)， 7.35(m，2H)，7.12(m，1H)，3.52(s，2H)，3.11(s，3H)，2.16(s，3H)；纯度95％；MS(m/e)： 471(MH+)。VII-34：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-2，4-嘧啶二 胺
[1075]1H NMR(DMSO-d6)：)：δ7.96(s，1H)，7.64(m，4H)，7.46(s，1H)，7.40(s， 2H)，7.18(s，2H)，3.53(s，2H)，3.26(s，3H)，2.16(s，3H)；纯度90％；MS(m/e)：457 (MH+)。VII-32：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-(3-氧代-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2，4-嘧啶二胺
[1076]1H NMR(DMSO-d6)：δ7.91(s，1H)，7.82(m，1H)，7.65(s，1H)，7.51(m， 1H)，7.36(m，3H)，7.04(s，1H)，6.98(m，1H)，4.60(s，2H)，2.14(s，3H)；纯度96％； MS(m/e)：427(MH+)。VII-35：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-2，4-嘧啶二 胺
[1077]1H NMR(DMSO-d6)：δ7.95(s，1H)，7.73(m，2H)，7.38(m，7H)，3.52(s， 2H)，3.16(s，3H)，2.17(s，3H)；纯度90％；MS(m/e)：456(MH+)。VI-63：N2-[3-氨基磺酰基-4-(2-丙基)苯基]-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1078]1H NMR(DMSO-d6)：δ10.40-9.84(m，2H)，8.15(d，J＝4.8Hz，1H)，7.89(s， 1H)，7.77(dd，J＝1.8和8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H)， 7.39(s，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，4.77(d，J＝1.8Hz，2H)，3.77(q，J＝6.9Hz，1H)， 3.56(t，J＝1.8Hz，1H)，1.20(d，J＝6.9Hz，6H)，；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：456 (MH+)。VI-64：N4-{4-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基}-5-氟-N2-(3-丙酰基氨基磺酰基苯 基)-2，4-嘧啶二胺
[1079]1H NMR(DMSO-d6)：δ11.95(s，1H)，9.58(s，1H)，9.36(s，1H)，8.20(s，1H)， 8.12-8.04(m，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42-7.36(m，3H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)， 4.15(t，J＝6.3Hz，2H)，2.85(t，J＝7.2Hz，2H)，2.79(s，6H)，2.22(q，J＝7.5Hz，2H)， 0.89(t，J＝7.5Hz，3H)；LCMS：纯度：97％；MS(m/e)：531(MH+)。VI-65：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氨基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1080]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.27(s，1H)，9.02(s，1H)，8.08(s，1H)，7.96(d，J＝ 3.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(s，2H)，7.13(d， J＝9.0Hz，1H)，6.63(d，J＝8.7Hz，2H)，5.85(t，J＝6.0Hz，1H)，3.85(s，2H)，3.06-3.04 (m，1H)，2.48(s，3H)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：427(MH+)。VI-66：N4-{4-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基}-5-氟-N2-(3-丙酰基氨基磺酰基苯 基)-2，4-嘧啶二胺钠盐
[1081]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.27(s，1H)，9.25(s，1H)，8.06(d，J＝3.9Hz，1H)， 7.86-7.82(m，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27-7.11(m，4H)，4.14(t，J＝6.6Hz，2H)， 2.84(t，J＝6.6Hz，2H)，2.79(s，6H)，1.91(q，J＝7.5Hz，2H)，0.85(t，J＝7.5Hz，3H)，； LCMS：纯度：97％。VI-67：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-{4-[二(丙-2-炔基)氨基]苯基}-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1082]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.34(s，1H)，9.17(s，1H)，8.09(d，J＝2.1Hz，1H)， 8.01(d，J＝3.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.1Hz，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(s，2H)， 7.16(d，J＝8.7Hz，1H)，6.91(d，J＝9.3Hz，2H)，4.11(d，J＝2.12Hz，4H)，3.17(t，J＝ 2.1Hz，2H)，2.50(s，3H)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：465(MH+)。VI-68：5-氟-N2-(4-甲基-3-甲基氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1083]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.75(s，2H)，8.13(d，J＝3.9Hz，1H)，7.93-7.89(m， 1H)，7.84(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41-7.34(m，1H)，7.24 (d，J＝8.1Hz，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，4.78(d，J＝2.4Hz，2H)，3.57(t，J＝2.4Hz， 1H)，2.49(s，3H)，2.40(d，J＝4.8Hz，3H)；LCMS：纯度：96％；MS(m/e)：443(MH+)。VI-69：5-氟-N2-{[4-甲基-3-((1-甲基哌啶-4-基)氨基磺酰基)]苯基}-N4-[4-(丙-2-炔基氧基) 苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1084]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.34(s，1H)，9.25(s，1H)，8.09-8.06(m，1H)，8.03(d， J＝3.9Hz，1H)，7.96-7.87(m，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，2H)，7.67-7.63(m，1H)，7.18(d， J＝8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，4.77(d，J＝2.1Hz，2H)，3.58-3.55(m，1H)， 3.00-2.86(m，1H)，2.80-2.70(m，2H)，2.49(s，3H)，2.20(s，3H)，2.13-2.99(m，2H)， 1.66-1.40(m，4H)；LCMS：纯度：96％；MS(m/e)：526(MH+)。VI-70：N2-[3-氨基磺酰基-4-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基]-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4- 嘧啶二胺
[1085]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.38(s，1H)，9.25(s，1H)，8.09(d，J＝2.1Hz，1H)， 8.04(d，J＝3.6Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.4和8.7Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.41 (d，J＝8.7Hz，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，6.84(s，2H)，4.77(d，J＝2.1Hz，2H)， 3.55(t，J＝2.1Hz，1H)，2.94-2.86(m，4H)，2.53-2.44(m，4H)，2.25(s，3H)；LCMS： 纯度：93％；MS(m/e)：512(MH+)。VI-71：N4-{4-[2-(氨基羰基氨基)乙基]苯基}-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶 二胺
[1086]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.37(s，1H)，9.27(s，1H)，8.12-8.09(m，1H)，8.07-8.03 (m，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.72(d，J＝7.8Hz，2H)，7.21(s，2H)，7.19-7.11(m，3H)， 5.91-5.85(m，1H)，5.40(s，2H)，3.21-3.16(m，2H)，2.65(t，J＝7.5Hz，2H)，2.48(s， 3H)，；LCMS：纯度：87％；MS(m/e)：461(MH+)。VI-72：N4-{4-[2-(氨基羰基氨基)乙基]苯基}-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1087]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.50(s，1H)，9.34(s，1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.98-7.94 (m，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.39-7.32(m，2H)，7.25(s，2H)，7.15(d，＝8.4Hz， 2H)，5.89(s，1H)，3.24-3.16(m，2H)，2.65(t，J＝6.6Hz，2H)，；LCMS：纯度：92％； MS(m/e)：447(MH+)。VI-73：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{4-[(丙-2-炔基氧基)羰基氨基甲基]苯 基}-2，4-嘧啶二胺
[1088]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.72(bs，2H)，8.13(d，J＝4.2Hz，1H)，8.00(s，1H)， 7.93-7.86(m，1H)，7.82(dd，J＝2.1和8.1Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(s， 2H)，7.23-7.16(m，3H)，4.63(d，J＝2.1Hz，2H)，4.16(d，J＝5.7Hz，2H)，3.48(t，J＝2.4 Hz，1H)，2.42(s，3H)；LCMS：纯度：95％；MS(m/e)：486(MH+)。VI-74：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-{4-[(丙-2-炔基氧基)羰基氨基甲基]苯基}-2，4-嘧啶 二胺
[1089]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.73(s，1H)，9.66(s，1H)，8.15(d，J＝4.2Hz，1H)， 8.02(s，1H)，7.95-7.87(m，2H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.29(s， 2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，4.63(d，J＝2.1Hz，2H)，4.16(d，J＝5.7Hz，2H)，3.48(t， J＝2.1Hz，2H)；LCMS：纯度：97％；MS(m/e)：471(MH+)。IX-1：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[1-(丙炔-3-基)吲哚-5-基]-2，4-嘧啶二胺
[1090]1H NMR(DMSO-d6)：δ10.00(s，1H)，9.88(s，1H)，8.14(d，J＝4.5Hz，1H)， 7.88-7.78(m，3H)，7.50(d，J＝8.7Hz，1H)，7.41(d，J＝2.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.8 和9.0Hz，1H)，7.29(s，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，6.43(d，J＝3.0Hz，1H)，5.09(d， J＝2.7Hz，2H)，3.42(t，J＝2.7Hz，1H)，2.51(s，3H)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)： 451(MH+)。IX-2：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[1-(丙炔-3-基)吲哚-5-基]-2，4-嘧啶二胺
[1091]1H NMR(DMSO-d6)：δ10.03(bs，2H)，8.18(d，J＝4.5Hz，1H)，7.97-7.92(m， 1H)，7.87-7.82(m，2H)，7.51(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42-7.36(m，3H)，7.32-7.26(m，3H)， 6.44(d，J＝3.3Hz，1H)，5.10(d，J＝2.4Hz，2H)，3.43(t，J＝2.4Hz，2H)；LCMS：纯 度：97％；MS(m/e)：437(MH+)。VI-75：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1092]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.84(s，1H)，9.70(s，1H)，8.23(d，J＝3.6Hz，1H)， 8.14-8.06(m，3H)，8.02(t，J＝6.0Hz，1H)，7.97-7.92(m，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，2H)， 7.47-7.37(m，2H)，7.30(s，2H)，3.67(dd，J＝2.4和5.7Hz，2H)，3.07(t，J＝2.4Hz，1H)； LCMS：纯度：96％；MS(m/e)：478(MH+)。VI-76：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二 胺
[1093]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.86(s，1H)，9.64(s，1H)，8.21(d，J＝3.9Hz，1H)， 8.13-8.08(m，2H)，8.06-8.00(m，2H)，7.87(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz， 2H)，7.28(s，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，3.67(dd，J＝2.4和6.0Hz，2H)，3.07(t， J＝2.7Hz，1H)，2.52(s，3H)；LCMS：纯度：96％；MS(m/e)：492(MH+)。VI-77：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1094]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.89(s，1H)，9.81(s，1H)，8.26(d，J＝3.3Hz，1H)， 8.10-8.03(m，3H)，7.84(d，J＝9.0，2H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，7.68(d，J＝9.0Hz， 2H)，7.17(s，2H)，3.68(dd，J＝2.7和5.7Hz，2H)，3.06(t，J＝2.7Hz，1H)；LCMS： 纯度：96MS(m/e)：477(MH+)。VI-78：5-氟-N2-[3-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1095]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.76(s，1H)，9.66(s，1H)，8.14(d，J＝4.2Hz，1H)， 8.07(t，J＝6.3Hz，1H)，7.99-7.94(m，2H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.45-7.32(m，2H)， 6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，4.78(d，J＝1.8Hz，2H)，3.67-3.63(m，2H)，3.62-3.56(m，1H)； LCMS：纯度：96％；MS(m/e)：452(MH+)。IX-3：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[1-(丙炔-3-基)吲哚-6-基]-2，4-嘧啶二胺
[1096]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.90(s，1H)，9.74(s，1H)，8.13(d，J＝4.2Hz，1H)， 7.96(s，1H)，7.86-7.79(m，2H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.27(s， 2H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，6.45(d，J＝3.0Hz，1H)，5.01(d，J＝2.4Hz，1H)，3.38(t， J＝2.4Hz，1H)，2.49(s，3H)；LCMS：纯度：91％；MS(m/e)：451(MH+)。IX-4：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[1-(丙炔-3-基)吲哚-6-基]-2，4-嘧啶二胺
[1097]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.70-9.58(m，2H)，8.12(d，J＝3.9Hz，1H)，8.02(s， 1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42-7.25(m，6H)， 6.44(d，J＝2.7Hz，1H)，5.03(s，2H)，3.38(m，1H)；LCMS：纯度：92％；MS(m/e)： 437(MH+)。VI-79：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二 胺
[1098]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.92(s，1H)，9.64(s，1H)，8.32(d，J＝7.5Hz，1H)， 8.19(d，J＝3.9Hz，1H)，8.14(d，J＝6.0Hz，1H)，8.06-8.03(m，1H)，8.00-7.97(m，1H)， 7.81(dd，J＝2.1和8.4Hz，1H)，7.57-7.46(m，2H)，7.27(s，2H)，7.22(d，J＝8.7Hz， 1H)，3.69(dd，J＝2.4和5.7Hz，2H)，3.06(t，J＝2.7Hz，1H)，2.44(s，3H)；LCMS： 纯度：96％；MS(m/e)：492(MH+)。VI-80：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1099]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.77(s，1H)，9.63(s，1H)，8.33-8.27(m，1H)，8.21(d， J＝3.6Hz，1H)，8.15(t，J＝6.3Hz，1H)，7.99-7.96(m，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，2H)， 7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.59-7.48(m，2H)，7.12(s，2H)，3.71(dd，J＝2.4和5.7Hz， 2H)，3.06(t，J＝2.4Hz，1H)；LCMS：纯度：95％；MS(m/e)：477(MH+)。VI-81：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1100]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.80(s，1H)，9.60(s，1H)，8.39-8.34(m，1H)，8.20(d， J＝3.6Hz，1H)，8.15(t，J＝6.0Hz，1H)，8.10-8.06(m，1H)，8.02-7.98(m，1H)，7.94-7.88 (m，1H)，7.54(t，J＝8.1Hz，1H)，7.49-7.34(m，3H)，7.28(s，2H)，3.70(dd，J＝2.4和 5.4Hz，2H)，3.07(t，J＝2.4Hz，1H)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：477(MH+)。III-84：N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-咪唑基甲基)苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[1101]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.64(s，1H)，9.49(s，1H)，8.15(d，2H，J ＝3.6Hz)，7.81(d，2H，J＝8.4Hz)，7.76(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8.1Hz)，7.55(d， 2H，J＝8.4Hz)，7.25(d，2H，J＝8.4Hz)，7.20(s，1H)，5.17(s，2H)，2.76(t，2H，J＝ 7.2Hz)，2.42(m，6H)，0.87(t，6H，J＝7.2Hz)；LCMS(m/z)：539(MH+)。III-76：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)苯乙基]-2，4-嘧啶二胺
[1102]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.48(s，1H)，9.29(s，1H)，8.41(d，2H，J ＝5.1Hz)，8.09(d，2H，J＝2.4Hz)，7.95(m，1H)，7.69(d，2H，J＝8.4Hz)，7.34(d， 2H，J＝5.1Hz)，7.24(d，4H，J＝6.0Hz)，7.16(d，2H，J＝8.4Hz)，3.30(d，4H，J＝1.2 Hz)；LCMS(m/z)：465(MH+)。III-77：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)苯乙基]-2，4-嘧啶二胺
[1103]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.38(s，1H)，9.26(s，1H)，8.41(d，2H，J ＝4.5Hz)，8.10(s，1H)，8.05(d，1H，J＝3.3Hz)，7.89(d，1H，J＝8.1Hz)，7.80(d， 2H，J＝7.8Hz)，7.23(m，4H)，7.15(m，3H)，3.31(d，4H，J＝1.2Hz)，2.48(s，3H)； LCMS(m/z)：479(MH+)。III-78：5-氟-N2-[3-N-(甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-(4-吡啶基)苯乙基]-2，4-嘧啶二 胺
[1104]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.38(s，1H)，9.27(s，1H)，8.41(d，2H，J ＝5.1Hz)，8.07(d，2H，J＝3.9Hz)，8.01(s，1H)，7.93(m，1H)，7.69(d，2H，J＝8.4Hz)， 7.32(q，1H，J＝4.8Hz)，7.23(d，2H，J＝5.4Hz)，7.17(t，3H，J＝8.1Hz)，3.30(s， 4H)，2.46(s，3H)，2.42(d，3H，J＝4.5Hz)；LCMS(m/z)：493(MH+)。I-169：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氟亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1105]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.56(s，1H)，9.40(s，1H)，8.56(m，1H)， 8.11(d，1H，J＝3.9Hz)，8.08(s，1H)，7.95(m，1H)，7.88(m，1H)，7.84(m，2H)，7.52 (d，1H，J＝7.5Hz)，7.48(s，1H)，7.35(m，2H)，7.26(s，2H)，7.16(t，1H，J＝9.3Hz)， 5.23(s，2H)；LCMS(m/z)：485(MH+)。I-170：5-氟-N2-[3-N-(甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-吡啶基)-3-甲基亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[1106]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.32(s，1H)，9.15(s，1H)，8.57(m，1H)， 8.03(d，1H，J＝3.9Hz)，7.94(m，2H)，7.83(m，1H)，7.52(m，3H)，7.33(m，2H)， 7.14(d，1H，J＝8.7Hz)，6.93(d，1H，J＝9.6Hz)，5.18(s，2H)，2.45(s，3H)，2.41(d， 3H，J＝4.2Hz)，2.25(s，3H)；LCMS(m/z)：509(MH+)。I-171：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氯亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1107]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.53(s，1H)，9.37(s，1H)，8.57(m，1H)， 8.10(d，1H，J＝3.6Hz)，8.03(s，1H)，7.96(m，1H)，7.85(m，2H)，7.72(dd，1H，J＝ 2.4和9.0Hz)，7.55(d，1H，J＝8.1Hz)，7.35(m，3H)，7.25(s，2H)，7.17(d，1H，J＝ 9.3Hz)，5.27(s，2H)；LCMS(m/z)：501(MH+)。I-172：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氟亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧 啶二胺
[1108]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.44(s，1H)，9.37(s，1H)，8.56(d，1H，J ＝3.9Hz)，8.09(s，1H)，8.07(d，1H，J＝3.6Hz)，7.90-7.81(m，3H)，7.51(t，2H，J＝7.5 Hz)，7.34(m，1H)，7.24(s，1H)，7.15(m，2H)，5.23(s，2H)，2.49(s，3H)；LCMS(m/z)： 449(MH+)。I-173：5-氟-N2-[3-N-(甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氟亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[1109]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.48(s，1H)，9.38(s，1H)，8.57(m，1H)， 8.08(d，1H，J＝3.0Hz)，8.01(s，1H)，7.95(dd，1H，J＝2.1和8.4Hz)，7.83(m，2H)， 7.51(t，2H，J＝9.3Hz)，7.35(m，2H)，7.19(d，1H，J＝8.1Hz)，7.14(d，1H，J＝9.3Hz)， 5.23(s，2H)，2.46(s，3H)，2.41(d，1H，J＝4.2Hz)，；LCMS(m/z)：513(MH+)。I-174：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氯亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧 啶二胺
[1110]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.42(s，1H)，9.34(s，1H)，8.57(d，1H，J ＝3.6Hz)，8.07(m，1H)，7.86(m，3H)，7.73(d，1H，J＝9.0Hz)，7.55(d，1H，J＝7.5 Hz)，7.34(t，1H，J＝5.1Hz)，7.24(s，2H)，7.16(d，2H，J＝8.7Hz)，5.26(s，2H)，2.49 (s，3H)；LCMS(m/z)：515(MH+)。IX-54：5-氟-N2-[3-N-(甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氯亚甲基氧基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[1111]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.43(s，1H)，9.35(s，1H)，8.56(m，1H)， 8.09(d，1H，J＝3.0Hz)，7.96(m，2H)，7.85(m，2H)，7.71(dd，1H，J＝3.0和8.8Hz)， 7.55(d，1H，J＝7.8Hz)，7.34(t，2H，J＝5.1Hz)，7.17(t，2H，J＝9.0Hz)，5.26(s，2H)， 2.45(s，3H)，2.41(d，1H，J＝4.8Hz)，；LCMS(m/z)：529(MH+)。II-11：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1112]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.57(s，1H)，9.52(s，1H)，8.43(s，1H)， 8.39(t，1H，J＝2.1Hz)，8.18(t，2H，J＝3.3Hz)，7.99(d，1H，J＝7.5Hz)，7.93(d， 2H，J＝8.7Hz)，7.44(m，4H)，7.32(s，2H)，7.13(d，2H，J＝9.0Hz)；LCMS(m/z)： 453(MH+)。III-85：5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(1-咪唑基甲基)苯基]-2，4-嘧啶 二胺盐酸盐
[1113]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.79(s，1H)，9.75(s，1H)，9.30(s，1H)， 8.18(d，1H，J＝3.0Hz)，7.94(s，1H)，7.86(d，1H，J＝8.1Hz)，7.80(d，3H，J＝8.1Hz)， 7.69(s，1H)，7.38(d，3H，J＝8.4Hz)，7.20(d，1H，J＝8.4Hz)，5.40(s，2H)，2.48(s， 3H)，2.39(d，3H，J＝4.2Hz)；LCMS(m/z)：468(MH+)。III-86：5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(1-咪唑基甲基)苯基]-2，4-嘧啶 二胺二盐酸盐
[1114]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.85(s，1H)，9.81(s，1H)，9.31(s，1H)， 8.19(d，1H，J＝4.2Hz)，7.93(s，1H)，7.84(d，1H，J＝8.1Hz)，7.80(d，3H，J＝8.1Hz)， 7.69(s，1H)，7.38(d，3H，J＝8.4Hz)，7.20(d，1H，J＝8.4Hz)，5.41(s，2H)，2.48(s， 3H)，2.39(d，3H，J＝4.2Hz)；LCMS(m/z)：468(MH+)。II-12：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1115]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.42(s，1H)，9.40(s，1H)，8.32(m，2H)， 8.08(d，2H，J＝3.0Hz)，7.86m，2H)，7.39(m，2H)，7.23(s，2H)，7.09(m，4H)，2.36 (s，3H)，7.13；LCMS(m/z)：467(MH+)。II-13：5-氟-N2-[3-N-(甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二 胺
[1116]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.43(s，1H)，9.40(s，1H)，8.35(s，1H)， 8.32(t，1H，J＝2.4Hz)，8.09(d，1H，J＝3.6Hz)，8.00(s，1H)，7.93(dd，1H，J＝1.8 和8.2Hz)，7.84(d，2H，J＝8.7Hz)，7.39(m，2H)，7.33(q，1H，J＝4.2Hz)，7.18(d， 1H，J＝8.4Hz)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，2.44(s，3H)，2.40(d，3H，J＝4.5Hz)，；LCMS (m/z)：481(MH+)。III-79：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)苯乙基]-2，4-嘧啶二胺
[1117]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.56(s，1H)，9.37(s，1H)，8.42(d，2H，J ＝4.2Hz)，8.11(d，1H，J＝3.6Hz)，7.79(d，2H，J＝8.4Hz)，7.61(t，4H，J＝9.3Hz)， 7.24(d，2H，J＝5.1Hz)，7.19(d，4H，J＝8.1Hz)，7.15(s，2H)，3.92(s，4H)；LCMS(m/z)： 465(MH+)。I-175：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氯亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1118]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.71(s，1H)，9.51(s，1H)，8.64(d，1H，J ＝4.1Hz)，8.20(d，1H，J＝3.6Hz)，7.92(m，2H)，7.85(d，2H，J＝8.7Hz)，7.71(d， 2H，J＝9.3Hz)，7.63(d，2H，J＝8.7Hz)，7.41(m，1H)，7.26(d，1H，J＝9.3Hz)，7.19 (s，2H)，5.33(s，2H)；LCMS(m/z)：501(MH+)。I-176：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-甲基亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二 胺
[1119]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.63(s，1H)，9.33(s，1H)，8.63(m，1H)， 8.15(d，1H，J＝3.9Hz)，7.91(t，1H，J＝7.8Hz)，7.85(d，2H，J＝8.7Hz)，7.66(d， 2H，J＝8.4Hz)，7.60(m，2H)，7.42(m，2H)，7.19(s，2H)，7.03(d，1H，J＝8.4Hz)， 5.26(s，2H)，2.34(s，3H)；LCMS(m/z)：481(MH+)。II-14：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1120]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.67(s，1H)，9.58(s，1H)，8.41(d，2H，J ＝12.3Hz)，8.21(d，1H，J＝3.3Hz)，7.86(d，4H，J＝6.9Hz)，7.68(d，2H，J＝9.0Hz)， 7.48(s，2H)，7.17(m，4H)；LCMS(m/z)：453(MH+)。III-87：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-咪唑基)苯乙基]-2，4-嘧啶二胺
[1121]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.51(s，1H)，9.32(s，1H)，8.09(d，2H，J ＝3.6Hz)，7.94(s，1H)，7.71(d，2H，J＝8.4Hz)，7.48(s，1H)，7.35(m，2H)，7.26(s， 2H)，7.14(s，1H)，7.10(d，2H，J＝8.4Hz)，6.83(s，1H)，4.26(t，2H，J＝6.9Hz)， 3.06(t，2H，J＝7.2Hz)；LCMS(m/z)：454(MH+)。III-88：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-咪唑基)苯乙基]-2，4-嘧啶二胺
[1122]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.47(s，1H)，9.35(s，1H)，8.17(s，1H)， 8.13(d，1H，J＝3.0Hz)，7.95(dd，1H，J＝2.1和8.1Hz)，7.78(d，2H，J＝8.1Hz)，7.54 (s，1H)，7.29(s，2H)，7.24(d，1H，J＝8.1Hz)，7.20(s，2H)，7.16(d，2H，J＝8.4Hz)， 6.90(s，1H)，4.26(t，2H，J＝6.9Hz)，3.06(t，2H，J＝7.2Hz)，2.53(s，3H)；LCMS(m/z)： 468(MH+)。III-91：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基-1-咪唑基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二 胺
[1123]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.39(s，2H)，8.08(d，1H，J＝3.0Hz)，7.89 (s，1H)，，7.87(dd，1H，J＝2.1和8.2Hz)，7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.24(s，1H)，7.15 (s，1H)，7.11(d，2H，J＝8.4Hz)，6.79(s，1H)，5.10(s，2H)，2.49(s，3H)，2.26(s， 3H)；LCMS(m/z)：468(MH+)。III-89：5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(1-咪唑基)苯乙基]-2，4-嘧啶二 胺
[1124]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.40(s，1H)，9.29(s，1H)，8.08(d，1H，J ＝3.9Hz)，8.02(d，1H，J＝2.1Hz)，7.95(dd，1H，J＝1.8和8.4Hz)，7.71(d，2H，J＝8.4 Hz)，7.48(s，1H)，7.33(q，1H，J＝4.5Hz)，7.20(d，1H，J＝8.4Hz)，7.14(s，1H)， 7.10(d，2H，J＝8.4Hz)，6.84(s，1H)，4.19(t，2H，J＝7.2Hz)，3.00(t，2H，J＝7.2Hz)， 2.46(s，3H)，2.42(d，3H，J＝4.8Hz)，；LCMS(m/z)：482(MH+)。I-177：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氟亚甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1125]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.72(s，1H)，9.54(s，1H)，8.64(d，1H，J ＝4.8Hz)，8.21(d，1H，J＝3.6Hz)，7.92(m，2H)，7.88(d，2H，J＝8.4Hz)，7.70(d， 2H，J＝8.7Hz)，7.60(d，1H，J＝8.1Hz)，7.50(d，1H，J＝8.7Hz)，7.41(dd，1H，J＝ 5.1和6.7Hz)，7.26(t，1H，J＝9.3Hz)，7.21(s，2H)，5.31(s，2H)；LCMS(m/z)：485(MH+)。III-92：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基-1-咪唑基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1126]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.60(s，1H)，9.49(s，1H)，8.13(t，2H，J＝ 3.6Hz)，7.77(d，1H，J＝9.0Hz)，7.70(d，2H，J＝8.4Hz)，7.55(d，2H，J＝8.7Hz)， 7.27(s，2H)，7.15(s，1H)，7.17(s，1H)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，6.79(s，1H)，5.13(s， 2H)，2.24(s，3H)；LCMS(m/z)：454(MH+)。III-99：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-{4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺
[1127]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.60(s，1H)，9.49(s，1H)，8.64(s，1H)， 8.15(d，1H，J＝3.6Hz)，7.98(s，1H)，7.80(d，2H，J＝8.7Hz)，7.74(d，2H，J＝8.4Hz)， 7.62(d，2H，J＝8.7Hz)，7.27(d，2H，J＝8.7Hz)，7.14(s，2H)，5.39(s，2H)；LCMS(m/z)： 441(MH+)。III-95：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{4-[1-(1，2，3-三唑基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二 胺
[1128]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.41(s，1H)，9.40(s，1H)，8.17(s，1H)， 8.09(d，2H，J＝3.6Hz)，7.86(dd，1H，J＝2.1和8.2Hz)，7.79(d，2H，J＝8.4Hz)， 7.73(s，1H)，7.26(d，2H，J＝8.7Hz)，7.24(s，1H)，7.12(d，1H，J＝8.1Hz)，5.74(s， 2H)，2.48(s，3H)；LCMS(m/z)：455(MH+)。III-96：N2-4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-{4-[1-(1，2，3-三唑基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺
[1129]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.60(s，1H)，9.51(s，1H)，8.17(d，1H，J ＝0.9Hz)，8.15(d，1H，J＝3.6Hz)，7.78(t，3H，J＝5.4Hz)，7.74(s，2H)，7.61(d，2H， J＝8.7Hz)，7.29(d，2H，J＝8.4Hz)，7.15(s，2H)，5.59(s，2H)；LCMS(m/z)：441(MH+)。III-100：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-{4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺
[1130]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.50(s，1H)，9.44(s，1H)，8.64(s，1H)， 8.63(s，1H)，8.11(d，1H，J＝3.9Hz)，8.09(s，1H)，7.97(s，1H)，7.93(bs s，1H)，7.78 (d，2H，J＝8.4Hz)，7.33(d，2H，J＝4.8Hz)，7.26(d，4H，J＝7.5Hz)，5.37(s，2H)； LCMS(m/z)：441(MH+)。III-101：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶 二胺
[1131]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.46(s，2H)，8.70(s，1H)，8.15(d，1H，J ＝3.3Hz)，8.04(s，1H)，7.94(dd，1H，J＝2.4和8.4Hz)，7.84(d，2H，J＝8.4Hz)，7.30 (m，3H)，7.19(s，1H)，7.17(s，1H)，5.44(s，2H)，2.55(s，3H)；LCMS(m/z)：455(MH+)。III-102：5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-{4-[1-(1，2，4-三唑基)甲基]苯 基}-2，4-嘧啶二胺
[1132]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.42(s，1H)，9.40(s，1H)，8.64(s，1H)， 8.09(d，1H，J＝3.6Hz)，8.01(d，1H，J＝1.8Hz)，7.97(s，1H)，7.93(dd，1H，J＝2.4 和8.1Hz)，7.77(d，2H，J＝8.7Hz)，7.34(q，1H，J＝4.8Hz)，7.24(d，2H，J＝8.4Hz)， 7.15(d，1H，J＝8.4Hz)，5.38(s，2H)，2.46(s，3H)，2.41(d，3H，J＝4.8Hz)，；LCMS (m/z)：469(MH+)。VII-60：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-甲基磺酰基)二氢吲哚-5-基]-2，4-嘧啶二胺
[1133]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.47(s，1H)，9.36(s，1H)，8.09(d，1H，J ＝3.3Hz)，8.06(s，1H)，7.95(d，1H，J＝7.8Hz)，7.73(s，1H)，7.59(d，1H，J＝8.4Hz)， 7.35(m，2H)，7.25(s，2H)，7.20(d，1H，J＝8.4Hz)，3.94(t，2H，J＝8.7Hz)，3.11(t， 2H，J＝8.1Hz)，2.97(s，3H)；LCMS(m/z)：479(MH+)。VII-61：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-甲基磺酰基)二氢吲哚-5-基]-2，4-嘧 啶二胺
[1134]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.35(s，1H)，9.31(s，1H)，8.06(m，2H)， 7.87(dd，1H，J＝2.1和8.1Hz)，7.72(s，1H)，7.58(d，1H，J＝10.5Hz)，7.18(m，4H)， 3.94(t，2H，J＝8.7Hz)，3.10(t，2H，J＝8.4Hz)，2.96(s，3H)，2.48(s，3H)；LCMS(m/z)： 493(MH+)。VII-62：5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(1-甲基磺酰基)二氢吲哚-5- 基]-2，4-嘧啶二胺
[1135]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.36(s，1H)，9.33(s，1H)，8.07(d，1H，J ＝3.6Hz)，7.99(d，1H，J＝2.1Hz)，7.93(dd，1H，J＝2.4和8.2Hz)，7.71(s，1H)，7.57 (dd，1H，J＝2.1和8.7Hz)，7.33(q，1H，J＝4.8Hz)，7.19(d，2H，J＝8.4Hz)，3.94(t， 2H，J＝8.7Hz)，3.10(t，2H，J＝8.4Hz)，2.96(s，3H)，2.46(s，3H)，2.41(d，3H，J＝ 4.8Hz)；LCMS(m/z)：507(MH+)。III-93：5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-甲基-1-咪唑基甲基)苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[1136]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.39(s，2H)，8.09(d，1H，J＝3.3Hz)，8.00 (d，1H，J＝2.1Hz)，7.92(dd，1H，J＝2.4和8.1Hz)，7.33(q，1H，J＝5.1Hz)，7.12(m， 4H)，6.75(s，1H)，5.09(s，2H)，2.46(s，3H)，2.41(d，3H，J＝4.5Hz)，2.24(s，3H)； LCMS(m/z)：482(MH+)。III-97：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-{4-[1-(1，2，3-三唑基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺
[1137]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.58(s，1H)，9.52(s，1H)，8.24(s，1H)， 8.18(d，1H，J＝3.6Hz)，8.17(s，1H)，7.98(m，1H)，7.86(d，2H，J＝8.7Hz)，7.80(s， 1H)，7.40(d，2H，J＝4.8Hz)，7.33(m，4H)，5.64(s，2H)；LCMS(m/z)：441(MH+)。III-98：5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-{4-[1-(1，2，3-三唑基)甲基]苯 基}-2，4-嘧啶二胺
[1138]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.43(s，1H)，9.41(s，1H)，8.17(d，1H，J ＝0.9Hz)，8.09(d，1H，J＝3.9Hz)，8.00(d，1H，J＝2.1Hz)，7.92(dd，1H，J＝2.4和 8.1Hz)，7.76(t，3H，J＝8.7Hz)，7.33(q，1H，J＝5.1Hz)，7.26(d，2H，J＝9.0Hz)， 7.14(d，1H，J＝8.4Hz)，5.58(s，2H)，2.46(s，3H)，2.41(d，3H，J＝4.8Hz)；LCMS (m/z)：469(MH+)。III-90：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-咪唑基)苯乙基]-2，4-嘧啶二胺
[1139]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.61(s，1H)，9.38(s，1H)，8.13(d，1H，J ＝3.9Hz)，7.79(d，2H，J＝8.7Hz)，7.62(t，4H，J＝9.0Hz)，7.51(s，1H)，7.23(s，1H)， 7.15(s，1H)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，6.85(s，1H)，4.21(t，2H，J＝6.9Hz)，3.03(t， 2H，J＝6.9Hz)；LCMS(m/z)：454(MH+)。VII-63：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-甲基磺酰基)二氢吲哚-5-基]-2，4-嘧啶二胺
[1140]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.57(s，1H)，9.41(s，1H)，8.11(d，1H，J ＝3.6Hz)，7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.68(s，1H)，7.60(d，1H，J＝8.4Hz)，7.50(d， 1H，J＝8.4Hz)，7.22(d，1H，J＝9.0Hz)，7.13(s，2H)，3.95(t，2H，J＝5.4Hz)，3.12 (t，2H，J＝8.1Hz)，2.97(s，3H)；LCMS(m/z)：479(MH+)。IV-5：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1141]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.58(s，1H)，9.57(s，1H)，8.39(s，1H)， 8.16(d，1H，J＝3.6Hz)，8.13(s，1H)，7.97(d，2H，J＝8.7Hz)，7.93(s，1H)，7.67(d， 2H，J＝8.4Hz)，7.59(s，1H)，7.39(m，2H)，7.27(s，2H)；LCMS(m/z)：427(MH+)。IV-6：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1142]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.58(s，1H)，9.52(s，1H)，8.45(s，1H)， 8.19(t，2H，J＝3.9Hz)，8.04(d，2H，J＝8.4Hz)，7.95(dd，1H，J＝2.1和8.4Hz)，7.72 (d，2H，J＝8.7Hz)，7.65(s，1H)，7.30(s，2H)，7.27(d，1H，J＝8.4Hz)，2.57(s，3H)； LCMS(m/z)：441(MH+)。IV-1：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1143]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.61(s，1H)，9.59(s，1H)，8.47(s，1H)， 8.22(d，1H，J＝3.0Hz)，8.10(d，2H，J＝9.9Hz)，8.04(d，1H，J＝7.8Hz)，7.97(m， 1H)，7.70(s，1H)，7.50(d，2H，J＝4.8Hz)，7.31(m，4H)；LCMS(m/z)：427(MH+)。IV-2：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1144]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.55(s，1H)，9.50(s，1H)，8.46(s，1H)， 8.18(d，1H，J＝3.6Hz)，8.12(d，1H，J＝2.1Hz)，8.09(s，1H)，7.95(m，2H)，7.69(s， 1H)，7.49(d，2H，J＝5.1Hz)，7.29(s，2H)，7.06(d，1H，J＝8.1Hz)，2.52(s，3H)； LCMS(m/z)：441(MH+)。IV-7：5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2，4-嘧啶二 胺
[1145]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.54(s，1H)，9.48(s，1H)，8.39(s，1H)， 8.13(d，1H，J＝3.6Hz)，8.06(d，1H，J＝2.4Hz)，7.97(d，2H，J＝8.7Hz)，7.92(d， 1H，J＝2.4Hz)，7.66(d，2H，J＝8.7Hz)，7.59(s，1H)，7.33(q，1H，J＝4.8Hz)，7.24 (d，1H，J＝8.4Hz)，2.47(s，3H)，2.42(d，3H，J＝4.8Hz)，；LCMS(m/z)：455(MH+)。IV-8：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1146]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.65(s，1H)，9.59(s，1H)，8.41(s，1H)， 8.18(d，1H，J＝3.6Hz)，7.98(s，1H)，7.81(m，4H)，7.64(s，1H)，7.55(d，2H，J＝9.0 Hz)，7.47(m，1H)；LCMS(m/z)：427(MH+)。IV-3：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1147]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.68(s，1H)，9.62(s，1H)，8.40(s，1H)， 8.19(d，1H，J＝3.6Hz)，7.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.83(d，2H，J＝8.7Hz)，7.66(m， 5H)，7.13(s，2H)；LCMS(m/z)：427(MH+)。IV-4：5-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-2，4-嘧啶二 胺
[1148]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.51(s，1H)，9.45(s，1H)，8.39(s，1H)， 8.14(d，1H，J＝3.6Hz)，8.02(s，1H)，7.97-7.85(m，3H)，7.61(s，1H)，7.43(d，2H， J＝5.1Hz)，7.33(q，1H，J＝4.8Hz)，7.03(d，1H，J＝8.1Hz)，2.41(d，6H，J＝4.8Hz)； LCMS(m/z)：455(MH+)。II-15：N2-[3，5-二(氨基磺酰基)苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1149]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.84(s，1H)，9.52(s，1H)，8.40(d，1H，J ＝1.5Hz)，8.34(m，2H)，8.16(t，2H，J＝3.6Hz)，7.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.79(t，1H， J＝1.5Hz)，7.50(s，4H)，7.39(m，2H)，7.06(d，2H，J＝9.0Hz)；LCMS(m/z)：532(MH+)。III-94：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基-1-咪唑基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1150]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.48(s，1H)，9.41(s，1H)，8.10(t，2H，J＝ 3.9Hz)，7.92(m，1H)，7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33(d，2H，J＝4.8Hz)，7.25(s，2H)， 7.11(d，3H，J＝8.4Hz)，6.76(s，1H)，5.09(s，2H)，2.24(s，3H)；LCMS(m/z)：454(MH+)。I-192：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基)-亚甲基硫代苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1151]1H NMR(DMSO d6，300MHz)：δ9.60(s，1H)，9.49(s，1H)，8.48(s，1H)， 8.45(d，1H，J＝4.8Hz)，8.19(d，1H，J＝3.9Hz)，8.16(s，1H)，7.98(m，1H)，7.86(d， 2H，J＝9.0Hz)，7.74(d，1H，J＝7.8Hz)，7.42(m，2H)，7.34(m，4H)，7.18(s，2H)， 4.26(s，2H)；LCMS(m/z)：483(MH+)。VI-94：N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-N4-(4-硫代甲基羰基)苯基-2，4-嘧啶二胺
[1152]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.81(t，J＝7.5Hz，1H)，3.74(d，J＝7.5Hz，2H)，7.11 (br，2H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(d，J＝8.1Hz，2H)， 7.80(d，J＝9.3Hz，2H)，8.13(d，J＝3.6Hz，1H)，9.42(br，1H)，9.59(br，1H)；19F NMR (282MHz，DMSO-d6)：δ-201.61；LCMS：纯度：79.54％；MS(m/e)：406.05(M-28)。VI-95：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-N4-(4-硫代甲基羰基)苯基-2，4-嘧啶二胺
[1153]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.50(s，3H)，2.82(t，J＝7.5Hz，1H)，3.72(d，J＝7.2 Hz，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.23(br，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝ 8.7Hz，2H)，7.90(dd，J＝8.4Hz，1H)，8.07(d，J＝3.9Hz，1H)，8.11(d，J＝2.1Hz，1H)， 9.33(br，1H)，9.40(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.55；LCMS：纯度： 98.63％；MS(m/e)：420.06(M-28)。III-41：N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-环丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1154]1H NMR(DMSO-d6)：δ0.65-0.72(m，4H)，1.61(m，1H)，4.26(d，J＝6.3Hz， 2H)，7.12(br，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz， 2H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，8.13(d，J＝3.9Hz，1H)，8.54(t，J＝5.7Hz，1H)，9.42(br， 1H)，9.58(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.16；LCMS：纯度：98.07％； MS(m/e)：457.29(MH+)。III-42：N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-环丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1155]1H NMR(DMSO-d6)：δ0.65-0.72(m，4H)，1.60(m，1H)，4.24(d，J＝6.0Hz， 2H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.26(br，2H)，7.35(m，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.94(dt，J＝2.1，6.6Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.11(d，J＝3.6Hz，1H)，8.52(t，J＝6.0Hz， 1H)，9.47(br，1H)，9.56(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.79；LCMS： 纯度：96.52％；MS(m/e)：457.46(MH+)。III-43：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-环丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二 胺
[1156]1H NMR(DMSO-d6)：δ0.66-0.72(m，4H)，1.63(m，1H)，2.52(s，3H)，4.25(d， J＝5.7Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝2.1Hz，1H)，7.28(br，2H)，7.66(d， J＝8.4Hz，2H)，7.81(dd，J＝2.4，8.1Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.15(d，J＝4.2Hz，1H)， 8.54(t，J＝5.7Hz，1H)，9.80(br，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.18；LCMS： 纯度：99.45％；MS(m/e)：471.57(MH+)。III-125：N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(N-氨甲酰基-N-丙基)氨基甲基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶 二胺
[1157]1H NMR(DMSO-d6)：δ0.91(t，J＝7.5Hz，3H)，1.65(q，J＝7.5Hz，2H)，2.84 (m，2H)，4.11(s，2H)，7.14(br，2H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)， 7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，8.19(d，J＝3.6Hz，1H)，8.87(br，2H)， 9.55(br，1H)，9.67(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.11；LCMS：纯度： 100％；MS(m/e)：431.45(M-42)。III-126：N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(N-氨甲酰基-N-丙基)氨基甲基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶 二胺
[1158]1H NMR(DMSO-d6)：δ0.91(t，J＝7.2Hz，3H)，1.65(q，J＝7.5Hz，2H)，2.84 (m，2H)，4.09(s，2H)，7.28(br，2H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)， 7.46(d，J＝7.8Hz，2H)，7.90(d，J＝8.1Hz，2H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09(s，1H)， 8.16(dd，J＝1.2，3.6Hz，1H)，8.94(br，2H)，9.50(br，1H)，9.58(br，1H)；19F NMR(282 MHz，DMSO-d6)：δ-201.56；LCMS：纯度：98.40％；MS(m/e)：431.15(M-42)。III-127：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[4-(N-氨甲酰基-N-丙基)氨基甲基]苯基-5-氟 -2，4-嘧啶二胺
[1159]1H NMR(DMSO-d6)：δ0.90(t，J＝7.2Hz，3H)，1.66(q，J＝7.5Hz，2H)，2.52 (s，3H)，2.82(m，2H)，4.09(s，2H)，7.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.27(br，2H)，7.47(d， J＝8.7Hz，2H)，7.87(d，J＝8.7Hz，3H)，8.04(s，1H)，8.16(d，J＝3.6Hz，1H)，9.02(br， 2H)，9.65(br，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.58；LCMS：纯度：96.79％； MS(m/e)：445.20(M-42)。III-35：N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-乙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1160]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.03(t，J＝7.5Hz，3H)，2.15(q，J＝7.5Hz，2H)，4.24 (d，J＝6.3Hz，2H)，7.13(br，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)， 7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，8.13(d，J＝3.6Hz，1H)，8.26(t，J＝6.3 Hz，1H)，9.41(br，1H)，9.58(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.68；LCMS： 纯度：84.18％；MS(m/e)：445.55(MH+)。III-36：N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-乙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1161]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.03(t，J＝7.5Hz，3H)，2.14(q，J＝7.5Hz，2H)，4.22 (d，J＝6.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(br，2H)，7.34(m，2H)，7.72(d，J＝ 8.4Hz，2H)，7.95(dt，J＝2.1，7.8Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.10(d，J＝3.6Hz，1H)，8.23 (t，J＝6.0Hz，1H)，9.36(br，1H)，9.49(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.05； LCMS：纯度：90.32％；MS(m/e)：445.17(MH+)。III-37：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-乙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1162]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.03(t，J＝7.5Hz，3H)，2.14(q，J＝7.5Hz，2H)，2.49 (s，3H)，4.22(d，J＝6.3Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)， 7.22(br，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.89(dd，J＝2.1，7.8Hz，1H)，8.06(d，J＝3.6Hz， 1H)，8.09(d，J＝2.1Hz，1H)，8.23(t，J＝6.0Hz，1H)，9.32(br，1H)，9.38(br，1H)； 19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.60；LCMS：纯度：88.90％；MS(m/e)：459.62(MH+)。III-113：N4-(3-氨基羰基氨基甲基)苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1163]1H NMR(DMSO-d6)：δ4.18(s，2H)，6.49(br，1H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)， 7.14(br，2H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(br，2H)，7.63(d，J＝9.3Hz，2H)，7.77(d， J＝9.0Hz，2H)，8.18(d，J＝3.9Hz，1H)，9.70(br，1H)，9.77(br，1H)；19F NMR(282MHz， DMSO-d6)：δ-200.91；LCMS：纯度：89.57％；MS(m/e)：432.18(MH+)。III-114：N4-(3-氨基羰基氨基甲基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1164]1H NMR(DMSO-d6)：δ4.16(s，2H)，6.47(br，1H)，6.98(d，J＝7.5Hz，1H)， 7.28(m，3H)，7.40(m，2H)，7.63(m，2H)，7.92(m，1H)，7.99(s，1H)，8.17(d，J＝4.2 Hz，1H)，9.78(br，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-200.79；LCMS：纯度：97.93％； MS(m/e)：432.14(MH+)。III-115：N4-(3-氨基羰基氨基甲基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1165]1H NMR(DMSO-d6)：δ2.49(s，3H)，4.17(d，J＝6.6Hz，2H)，5.53(br，2H)， 6.43(t，1H)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(m，4H)，7.68(m，2H)，7.90(dd，J＝6.0Hz， 1H)，8.07(d，J＝3.6Hz，1H)，8.11(d，1H)，9.34(br，1H)，9.36(br，1H)；19F NMR(282 MHz，DMSO-d6)：δ-202.31；LCMS：纯度：86.53％；MS(m/e)：446.55(MH+)。III-38：N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(3-环丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1166]1H NMR(DMSO-d6)：δ0.64-0.70(m，4H)，1.61(m，1H)，4.28(d，J＝6.0Hz， 2H)，7.02(d，J＝6.9Hz，1H)，7.13(br，2H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz， 2H)，7.64(m，2H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，8.18(d，J＝3.9Hz，1H)，8.57(t，J＝6.0Hz， 1H)，9.69(br，1H)，9.73(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-200.90；LCMS： 纯度：98.26％；MS(m/e)：457.49(MH+)。III-39：N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(3-环丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1167]1H NMR(DMSO-d6)：δ0.64-0.71(m，4H)，1.61(m，1H)，4.27(d，J＝5.7Hz， 2H)，6.97(d，J＝7.2Hz，1H)，7.29(m，3H)，7.38(m，2H)，7.64(s，1H)，7.70(d，J＝9.0 Hz，1H)，7.93(d，J＝6.9Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.16(d，J＝3.9Hz，1H)，8.55(t，J＝6.0 Hz，1H)，9.67(br，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-200.98；LCMS：纯度：93.15％； MS(m/e)：457.13(MH+)。III-40：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(3-环丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1168]1H NMR(DMSO-d6)：δ0.64-0.70(m，4H)，1.61(m，1H)，2.48(s，3H)，4.26(d， J＝5.7Hz，2H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26(m，4H)，7.62(s，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz， 1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.13(d，J＝4.2Hz，1H)，8.54(t，1H)，9.60 (br，1H)，9.70(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.36；LCMS：纯度：98.87％； MS(m/e)：471.61(MH+)。III-122：N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(2-乙基氨基羰基氨基)乙基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1169]1H NMR(DMSO-d6)：δ0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，2.67(t，J＝7.2Hz，2H)，2.98 (q，J＝7.2Hz，2H)，3.22(t，J＝7.8Hz，2H)，7.16(br，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(d，J＝9.3Hz，2H)，8.14(d，J＝ 3.9Hz，1H)，9.50(br，1H)，9.67(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.40； LCMS：纯度：98.96％；MS(m/e)：474.56(MH+)。III-123：N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(2-乙基氨基羰基氨基)乙基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1170]1H NMR(DMSO-d6)：δ0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，2.98 (t，J＝6.0Hz，2H)，3.16(m，2H)，7.14(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25(br，2H)，7.36(m，2H)， 7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.95(d，J＝6.6Hz，1H)，8.09(d，J＝3.3Hz，2H)，9.32(br，1H)， 9.49(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.04；LCMS：纯度：96.25％；MS(m/e)： 474.55(MH+)。III-124：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[4-(2-乙基氨基羰基氨基)乙基]苯基-5-氟-2，4- 嘧啶二胺
[1171]1H NMR(DMSO-d6)：δ0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，2.51(s，3H)，2.64(t，J＝7.2Hz， 2H)，2.98(q，J＝7.2Hz，2H)，3.20(t，J＝7.5Hz，2H)，7.15(d，J＝8.1Hz，2H)，7.20(d， J＝8.4Hz，1H)，7.26(br，2H)，7.66(d，J＝8.1Hz，2H)，7.82(d，J＝8.1Hz，1H)，8.01(s， 1H)，8.12(d，J＝4.2Hz，1H)，9.67(br，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.42； LCMS：纯度：90.25％；MS(m/e)：488.16(MH+)。III-116：N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(3-乙基氨基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1172]1H NMR(DMSO-d6)：δ0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，3.01(p，J＝6.6Hz，2H)，4.20 (d，J＝6.0Hz，2H)，5.90(t，J＝5.4Hz，1H)，6.31(t，J＝6.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz， 1H)，7.12(br，2H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，4H)，7.80(d，J＝8.7Hz， 2H)，8.14(d，J＝3.6Hz，1H)，9.47(br，1H)，9.58(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)： δ-201.50；LCMS：纯度：84.70％；MS(m/e)：460.19(MH+)。III-117：N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(3-乙基氨基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1173]1H NMR(DMSO-d6)：δ0.97(t，J＝7.2Hz，3H)，3.02(q，J＝7.2Hz，2H)，4.18 (s，2H)，6.32(br，1H)，6.96(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29(m，3H)，7.39(m，2H)，7.65(m， 2H)，7.93(d，J＝6.9Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.16(d，J＝4.2Hz，1H)，9.70(br，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-200.97；LCMS：纯度：94.77％；MS(m/e)：460.13(MH+)。III-118：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(3-乙基氨基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶 二胺
[1174]1H NMR(DMSO-d6)：δ0.98(t，J＝7.2Hz，3H)，2.50(s，3H)，3.02(p，J＝6.6 Hz，2H)，4.19(d，J＝6.0Hz，2H)，5.86(t，J＝5.7Hz，1H)，6.26(t，J＝5.7Hz，1H)， 6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(br，2H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)， 7.69(m，2H)，7.90(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)，8.07(d，J＝3.6Hz，1H)，8.11(d，J＝2.1Hz， 1H)，9.33(br，1H)，9.34(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.30；LCMS： 纯度：98.09％；MS(m/e)：474.15(MH+)。VII-13：N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[(N-乙基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-5-氟-2，4- 嘧啶二胺
[1175]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，2.86(t，2H)，3.13(q，J＝7.5Hz， 2H)，3.50(t，J＝6.0Hz，2H)，4.40(s，2H)，7.13(br，2H)，7.15(m，1H)，7.57(m，2H)， 7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，8.14(d，J＝3.3Hz，1H)，9.40(br，1H)， 9.61(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.54；LCMS：纯度：94.58％；MS(m/e)： 507.37(MH+)。VII-14：N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[(N-乙基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-5-氟-2，4- 嘧啶二胺
[1176]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，2.86(t，2H)，3.13(q，J＝7.5Hz， 2H)，3.49(t，2H)，4.38(s，2H)，7.12(d，J＝9.0Hz，1H)，7.26(br，2H)，7.36(d，J＝8.7 Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.96(d，1H)，8.05(s，1H)，8.10(d，J＝3.9Hz，1H)，9.34(br， 1H)，9.50(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-201.96；LCMS：纯度：82.10％； MS(m/e)：507.37(MH+)。VII-15：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[(N-乙基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-5- 氟-2，4-嘧啶二胺
[1177]1H NMR(DMSO-d6)：δ1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，2.85(t，2H)，3.13(q，J＝7.2Hz， 2H)，3.50(t，J＝5.7Hz，2H)，4.38(s，2H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz， 1H)，7.24(br，2H)，7.59(m，2H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，8.07(m，2H)，9.30(br， 1H)，9.39(br，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)：δ-202.55；LCMS：纯度：97.17％； MS(m/e)：521.14(MH+)。III-23：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基-2-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1178]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.198(s，1H)，8.984(s，1H)，8.015(bs，2H)，7.722-7.695 (d，J＝8.1Hz，1H)，7.259(s，1H)，7.179(s，2H)，7.126(s，1H)，7.098(s，1H)，6.965-6.938 (d，J＝8.1Hz，1H)，2.865-2.792(m，4H)，2.438(s，3H)，2.171(s，3H)，LCMS：441.11(MH+)。III-24：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基-2-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1179]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.315(s，1H)，9.047(s，1H)，8.061-8.049(d，J＝3.6Hz， 2H)，7.985(s，1H)，7.805-7.778(d，J＝8.1Hz，1H)，7.259-7.106(m，6H)，2.866-2.816(m， 4H)，2.173(s，3H)，LCMS：427.38(MH+)。III-25：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基-3-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺
[1180]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.395(s，1H)，8.089(s，2H)，7.920-7.891(d，J＝8.7Hz， 1H)，7.503-7.476(d，J＝8.1Hz，1H)，7.315(s，1H)，7.175-7.124(t，3H)，3.742(s，3H)， 2.811-2.727(m，4H)，LCMS：457.07(MH+)。III-26：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基亚乙基-2-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1181]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.512(s，1H)，9.400(bs，1H)，8.123-8.090(t，2H)， 7.988-7.963(d，J＝7.5Hz，1H)，7.500-7.472(d，J＝8.4Hz，1H)，7.370-7.249(m，4H)，7.160-7.132 (d，J＝8.4Hz，1H)，3.753(s，3H)，2.812-2.708(m，4H)，LCMS：443.08(MH+)。IX-46：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(5-甲氧基羰基-噻吩-2-基)-2，4-嘧啶二胺
[1182]1H NMR(DMSO-d6)：δ11.120(s，1H)，9.541(s，1H)，8.194-8.183(d，J＝3.3Hz， 1H)，8.139(s，1H)，7.618-7.604(d，J＝4.2Hz，1H)，7.261-7.234(m，3H)，6.996-6.983(d， J＝3.9Hz，1H)，3.773(s，3H)，2.527(s，3H)，LCMS：438.36(MH+)。IX-47：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(5-甲氧基羰基-噻吩-2-基)-2，4-嘧啶二胺
[1183]1H NMR(DMSO-d6)：δ11.158(s，1H)，9.642(s，1H)，8.228-8.218(d，J＝3Hz， 1H)，8.128(s，1H)，8.020-7.996(d，J＝7.2Hz，1H)，7.452-7.413(m，2H)，7.279(s，2H)， 7.004-6.992(d，J＝3.6Hz，1H)，3.773(s，3H)，LCMS：424.32(MH+)。IX-48：N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-(5-甲氧基羰基-噻吩-2-基)-2，4-嘧啶二胺
[1184]1H NMR(DMSO-d6)：δ11.20(bs，1H)，9.332(s，1H)，8.075-8.057(d，J＝5.4Hz， 3H)，7.573-7.559(d，J＝4.2Hz，3H)，7.304-7.244(t，1H)，6.789(s，1H)，3.740(s，3H)， LCMS：442.26(MH+)。IX-49：N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(5-甲氧基羰基-噻吩-2-基)-2，4-嘧啶二胺
[1185]1H NMR(DMSO-d6)：δ11.166(s，1H)，9.437(s，1H)，8.053(s，1H)，7.930-7.901 (d，J＝8.7Hz，2H)，7.692-7.664(d，J＝8.4Hz，2H)，7.591(s，1H)，7.113(s，2H)，6.808(s， 1H)，3.757(s，3H)，LCMS：423.97(MH+)。III-28：N4-(3-氯-4-氰基亚乙基-苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2，4-嘧啶 二胺
[1186]1H NMR(DMSO-d6)：δ12.029(s，1H)，9.586(s，1H)，9.509(s，1H)，8.149-7.137 (m，2H)，8.041-8.012(d，J＝8.7Hz，1H)，7.873(s，1H)，7.849-7.821(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.371-7.343(d，J＝8.4Hz，1H)，7.252-7.225(d，J＝8.1Hz，1H)，2.996-2.952(t，2H)，2.843-2.797 (t，2H)，2.273-2.199(q，2H)，0.906-0.857(t，3H)，LCMS：517.38(MH+)。III-29：N4-(3-氯-4-氰基亚乙基-苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺酰基苯基)-2，4-嘧啶 二胺钠盐
[1187]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.395(s，1H)，9.306(s，1H)，8.097-8.085(d，J＝3.6Hz， 1H)，7.922-7.875(m，2H)，7.840(s，1H)，7.780-7.754(d，J＝7.8Hz，1H)，7.375-7.347(d， J＝8.4Hz，1H)，6.997-6.970(d，J＝8.1Hz，1H)，2.991-2.945(t，2H)，2.837-2.788(t，2H)， 2.421(s，3H)，1.938-1.863(q，2H)，0.873-0.824(t，3H)，LCMS：514.83(MH+)。VII-73：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2，4-嘧啶二胺
[1188]1H NMR(DMSO-d6)：δ11.527(s，1H)，9.460(s，1H)，9.356(s，1H)，8.077(s， 2H)，8.030-8.010(d，J＝6.0Hz，1H)，7.889(s，1H)，7.850(s，1H)，7.297-7.268(d，J＝8.7Hz， 1H)，7.219(s，2H)，7.076-7.048(d，J＝8.4Hz，1H)，6.382(s，1H)，3.146(s，3H)，2.339 (s，2H)，2.076(s，1H)，LCMS：454.92(MH+)。VII-74：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2-羟基-4-甲基喹啉-6-基)-2，4-嘧啶二胺
[1189]1H NMR(DMSO-d6)：δ11.531(s，1H)，9.502(s，1H)，9.468(s，1H)，8.117-7.900 (m，3H)，7.303-7.243(m，3H)，3.150(s，3H)，2.352(s，2H)，2.074(s，1H)，LCMS： 440.94(MH+)。III-30：N4-(4-氰基亚乙基-3-三氟甲基苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-氨基磺酰基苯基)-2，4-嘧啶 二胺
[1190]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.647(s，1H)，9.506(s，1H)，8.345-8.319(d，J＝7.8Hz， 1H)，8.152-8.141(d，J＝3.3Hz，1H)，8.065(s，1H)，7.941(s，1H)，7.891-7.864(d，J＝8.1Hz， 1H)，7.541-7.513(d，J＝8.4Hz，1H)，7.244(s，2H)，7.193-7.166(d，J＝8.1Hz，1H)，3.044-2.998 (t，2H)，2.883-2.836(t，2H)，LCMS：495.62(MH+)。III-31：N4-(4-氰基亚乙基-3-三氟甲基苯基)-5-氟-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[1191]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.603(s，1H)，8.341-8.313(d，J＝8.4Hz，1H)，8.175-8.164 (d，J＝3.3Hz，1H)，8.059(s，1H)，7.948(s，2H)，7.546-7.517(d，J＝8.7Hz，1H)，7.385-7.348 (m，2H)，3.044-2.996(t，2H)，2.882-2.834(t，2H)，LCMS：481.55(MH+)。III-47：N4-[4-(2-氨基羧基亚乙基)苯基]-5-氟-N2-(4-甲基-3-氨基磺酰基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[1192]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.374(s，1H)，9.258(s，1H)，8.115(s，1H)，8.056-8.044 (d，J＝3.6Hz，1H)，7.909-7.881(d，J＝8.4Hz，1H)，7.699-7.670(d，J＝8.7Hz，2H)，7.269-7.128 (m，6H)，6.740(s，1H)，2.799-2.748(t，2H)，2.370-2.319(t，2H)，LCMS：445.11(MH+)。III-48：N4-[4-(2-氨基羧基亚乙基)苯基]-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1193]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.486(s，1H)，9.301(s，1H)，8.094(bs，2H)，7.969-7.942 (d，J＝8.1Hz，2H)，7.374-7.341(m，2H)，7.248(bs，3H)，7.164-7.137(d，J＝8.1Hz，2H)， 6.743(s，1H)，2.800-2.750(t，2H)，2.370-2.321(t，2H)，LCMS：431.10(MH+)。III-49：N4-[4-(2-氨基羧基亚乙基)苯基]-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1194]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.594(s，1H)，9.372(s，1H)，8.125-8.112(d，J＝3.9Hz， 1H)，7.818(s，1H)，7.788(s，1H)，7.627-7.591(m，4H)，7.283(s，1H)，7.191-7.163(d， J＝8.4Hz，2H)，6.735(s，1H)，2.821-2.773(t，2H)，2.391-2.342(t，2H)，LCMS：431.05 (MH+)。VII-21：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[3，4-二氢-(1H)-喹啉-2-酮-6-基]-5-氟-2，4-嘧啶 二胺
[1195]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.981(s，1H)，9.306(s，1H)，8.042-8.017(m，2H)， 7.898-7.869(d，J＝8.7Hz，1H)，7.565-7.515(m，2H)，7.148-7.120(d，J＝8.4Hz，2H)，6.817-6.789 (d，J＝8.4Hz，2H)，2.863-2.814(t，2H)，LCMS：443.05(MH+)。VII-75：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(2-N，N’-二甲基胺-喹啉-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺
[1196]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.393(s，2H)，8.270(s，1H)，8.081(bs，2H)，7.944-7.903 (m，2H)，7.789-7.781(d，J＝2.4Hz，1H)，7.508-7.478(d，J＝9Hz，1H)，7.124-7.065(m， 3H)，3.146(s，6H)，LCMS：467.99(MH+)。VII-76：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(2-N，N’-二甲基胺-喹啉-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1197]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.518(s，1H)，9.446(s，1H)，8.266(s，1H)，8.118-8.017 (m，3H)，7.953-7.921(d，J＝9.6Hz，1H)，7.82-7.76(m，2H)，7.516-7.485(d，J＝9.3Hz， 1H)7.331(s，2H)，7.265(s，2H)，7.099-7.068(d，J＝9.3Hz，1H)，3.147(s，6H)。III-51：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[(1-乙基吡唑基-5-氨基羰基亚甲基)苯基]-5-氟-2，4-嘧啶 二胺
[1198]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.50(s，1H，)，9.38(s，1H)，8.10(s，2H)，7.93(bs， 2H)，7.75(d，2H，J＝8.4Hz)，7.50(s，1H)，7.36(m，5H)，6.15(s，1H)，3.98(d，2H， J＝7.8Hz)，3.66(s，2H)，1.24(s，3H)：LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：511(MH+)。III-52：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-N4-[(1-乙基吡唑基-5-氨基羰基亚甲基)苯基]-5- 氟-2，4-嘧啶二胺
[1199]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.39(s，1H)，9.34(s，1H)，8.10(d，2H，J＝10.8Hz)， 7.93(d，2H)，7.75(d，2H，J＝7.8Hz)，7.29(m，4H)，6.15(s，1H)，3.98(d，2H，J＝6.9Hz)， 3.66(s，2H)，2.45(s，3H)，1.26(t，3H，J＝6.3Hz)：LCMS：纯度：87％；MS(m/e)：525 (MH+)。III-50：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N-4-[4(1-甲基吡唑基-3-氨基羰基亚甲基)苯基]-2，4-嘧 啶二胺
[1200]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.09(s，2H)，7.96(d，1H，J＝6.6Hz)，7.69(d，2H， J＝8.1Hz)，7.49(s，1H)，7.31(m，4H)，6.39(s，1H)，3.72(s，3H)，3.56(s，2H)：LCMS： 纯度：92％；MS(m/e)：497(MH+)。IV-12：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(N-甲基氨基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1201]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.15(d，1H，J＝3.6Hz)，8.09(s， 1H)，7.96(s，1H)，7.84(m，1H)，7.55(t，1H，J＝7.8Hz)，7.44(d，2H)，7.21(m，3H)， 2.45(s，3H)，2.43(s，3H)：LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：467(MH+)。IV-9：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1202]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.75(s，1H)，9.57(s，1H)，8.56(bs，1H)，8.19(s，1H， J＝2.7Hz)，8.10(s，1H)，7.89(m，2H)，7.62(m，3H)，7.38(s，3H)，7.27(s，1H)，2.62 (s，6H)：LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：467(MH+)。IV-10：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶 二胺
[1203]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.71(s，1H)，9.46(s，1H)，8.59(d，1H，J＝8.4Hz)， 8.16(d，1H，J＝3.6Hz)，8.11(d，1H，J＝2.4Hz)，7.85(m，2H)，7.58(t，1H，J＝8.1Hz)， 7.39(d，1H，8.7Hz)，7.21(m，3H)，2.62(s，6H)，2.48(s，3H)：LCMS：纯度：99％； MS(m/e)：481(MH+)。IV-11：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(N-甲基氨基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1204]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.73(s，1H)，9.53(σ，1H)，8.40(d，1H，J＝8.7Hz)，8.19(s， 1H)，8.09(s，1H)，7.96(m，2H)，7.56(m，1H)，7.40(m，4H)，7.27(s，2H)，2.43(s， 3H)：LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：453(MH+)。VI-34：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[1205]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.53(s，1H)，9.36(s，1H)，8.13(d，1H，J＝3.6Hz)， 7.90(d，2H，J＝9Hz)，7.80(s，2H)，7.30(d，2H，J＝8.7Hz)，7.03(s，2H)，3.76(s， 3H)，2.21(s，3H)；LCMS：纯度：92％；MS(m/e)：488(MH+)。VI-35：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-叔丁基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1206]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.47(s，1H)，9.32(s，1H)，8.09(m，2H)，7.94(bd， 1H，J＝6.9Hz)，7.69(d，2H，J＝9Hz)，7.33(m，4H)，7.25(s，2H)，1.28(s，9H)；LCMS： 纯度：98％；MS(m/e)：416(MH+)VI-36：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-叔丁基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1207]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.35(s，1H)，9.28(s，1H)，8.11(bs，1H)，8.04(d， 1H，J＝3.3Hz)，7.86(bdd，1H，J＝8.1Hz)，7.67(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33(d，2H，J＝8.4 Hz)，7.21(bs，2H)，7.12(m，1H)，2.38(s，3H)，1.22(s，9H)；LCMS：纯度：99％； MS(m/e)：430(MH+)。VI-37：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(4-叔丁基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1208]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.28(bs，2H)，8.05(d，1H，J＝3.9Hz)，7.86(d，1H， J＝2.4Hz)，7.75(bd，1H)，7.64(d，2H，J＝8.7Hz)，7.33(d，2H，J＝8.7Hz)，7.01(s， 2H)，3.75(s，3H)，3.31(s，3H)，1.27(s，9H)；LCMS：纯度：96％；MS(m/e)：460(MH+)。VI-38：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1209]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.78(s，1H)，8.36(bdd，1H，J＝9Hz)，8.21(bd，1H， J＝2.1Hz)，8.10(d，1H，J＝2.1Hz)，8.07(s，1H)，7.89(bd，1H，J＝6.9Hz)，7.62(d， 1H，J＝9.3Hz)，7.38(m，2H)，7.27(m，2H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：463(MH+)。VI-39：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基-苯基)-N4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1210]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.74(s，1H)，9.51(s，1H)，8.38(bd，1H，J＝8.7Hz)， 8.17(d，1H，J＝2.4Hz)，8.10(s，1H)，8.08(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.1Hz)，7.61(d， 1H，J＝8.7Hz)，7.25(s，2H)，7.18(d，1H，J＝8.1Hz)，7.09(s，1H)，2.50(s，3H)；LCMS： 纯度：96％；MS(m/e)：477(MH+)。VI-40：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-5-氟-2，4-嘧啶 二胺
[1211]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.74(s，1H)，9.42(s，1H)，8.38(bd，1H，J＝9Hz)， 8.17(d，1H，J＝1.8Hz)，8.08(s，1H)，7.81(s，1H)，7.75(s，1H)，7.61(d，1H，J＝9Hz)， 7.04(s，2H)，3.77(s，3H)，2.21(s，1H)；LCMS：纯度：93％；MS(m/e)：507(MH+)。VI-41：N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-(4-三氟苯基)-2，4-嘧啶二胺
[1212]LCMS：纯度：96％；MS(m/e)：463(MH+)。VI-42：N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[1213]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.66(s，1H)，9.60(s，1H)，8.27(d，1H，J＝1.8Hz)， 8.15(bdd，1H，J＝2.7Hz)，8.00(bdd，1H，J＝1.5和9.0Hz)，7.91(d，2H，J＝8.1Hz)， 7.47(s，2H)，7.41(d，1H，J＝8.7Hz)，7.32(d，2H，J＝8.7Hz)；LCMS：纯度：95％； MS(m/e)：478(M+)。IX-21：N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(2-氰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1214]LCMS：纯度：91％；MS(m/e)：460(MH+)。VI-43：N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(4-叔丁基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1215]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.57(s，1H)，9.35(s，1H)，8.27(d，1H，J＝2.7Hz)， 8.09(d，1H，J＝3.6Hz)，8.00(dd，1H，J＝2.7和8.7Hz)，7.66(d，2H，J＝8.4Hz)，7.44 (s，2H)，7.36(m，3H)，1.22(s，9H)；LCMS：纯度：94％；MS(m/e)：451(MH+)。VI-44：N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1216]LCMS：纯度：87％；MS(m/e)：497(MH+)。III-62：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-苄基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1217]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.53(s，1H)，9.36(s，1H)，8.10(d，1H，J＝2.7Hz)， 8.02(bs，1H)，7.96(bs，1H)，7.83(d，1H，J＝1.8Hz)，7.69(bdd，1H，J＝9.3Hz)，7.47-7.31 (m，9H)，7.26(s，1H)，7.18(d，1H，J＝9Hz)；LCMS：纯度：96％；MS(m/e)：450(M+)。III-63：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-苄基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1218]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.42(s，1H)，9.33(s，1H)，8.05(m，2H)，7.87(m， 2H)，7.70(bd，1H，J＝8.7Hz)，7.46-7.14(m，10H)，5.19(s，2H)，2.45(s，3H)；LCMS： 纯度：99％；MS(m/e)：465(MH+)。III-64：N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(4-苄基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1219]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.65(s，1H)，9.40(s，1H)，8.22(d，1H，J＝2.1Hz)， 8.10(d，1H，J＝3.6Hz)，8.02(dd，1H，J＝2.7和9Hz)，7.81(d，1H，J＝2.4Hz)，7.70(dd， 1H，J＝2.7和9Hz)，7.39(m，8H)，7.19(d，2H，J＝9Hz)，5.20(s，2H)；LCMS：纯度： 99％；MS(m/e)：485(MH+)。III-65：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(4-苄基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1220]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.37(s，2H)，8.08(bs，1H)，7.77(m，2H)，7.71(bd， 1H，J＝8.7Hz)，7.37(m，5H)，7.18(m，2H)，7.03(s，2H)，5.18(s，2H)，3.75(s，3H)， 2.16(s，3H)；LCMS：纯度：94％；MS(m/e)：495(MH+)。VI-45：N2-(3-氨基磺酰基-4-异丙基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1221]1H NMR(DMSO-d6)：δ10.25(s，2H)，8.25(d，1H，J＝8.4Hz)，7.79(m，2H)， 7.74(d，1H，J＝1.8Hz)，7.57)dd，1H，J＝1.8和8.7Hz)，7.45(m，3H)，7.12(d，1H， J＝8.7Hz)，3.83(s，3H)，3.77(m，1H)，1.19(d，6H，J＝6.9Hz)；LCMS：纯度：95％； MS(m/e)：467(MH+)。RIX-22：N2-(3-氨基磺酰基-4-异丙基苯基)-N4-(2-氰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1222]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.53(s，1H)，9.41(s，1H)，8.29(d，1H，J＝1.8Hz)， 8.10(d，1H，J＝3.6Hz)，8.03(d，1H，J＝2.4Hz)，8.01(d，1H)，7.90(d，1H)，7.87(d， 1H，J＝2.1Hz)，7.70(d，1H，J＝8.7Hz)，7.32(m，3H)，3.75(m，1H)，1.20(d，6H，J＝ 6.6Hz)；LCMS：纯度：95％；MS(m/e)：467(MH+)。I-8：N2-(3-氨基磺酰基-4-异丙基苯基)-N4-(4-氰基亚甲基氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1223]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.71(bs，2H)，8.11(d，1H，J＝4.2Hz)，7.95(d，1H， J＝2.1Hz)，7.82(dd，1H，J＝2.1和8.4Hz)，7.71(d，2H，J＝8.7Hz)，7.40(d，1H，J＝8.4 Hz)，7.36(s，2H)，7.03(d，2H，J＝9.3Hz)，5.25(s，2H)，3.75(m，1H)，1.19(d，6H， J＝6.9Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：457(MH+)。N4-(4-氨基磺酰基亚甲基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基-苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1224]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.43(s，1H)，9.41(s，1H)，8.09(m，2H)，7.92(dd， 1H，J＝2.4和8.4Hz)，7.82(d，2H，J＝8.4Hz)，7.29(d，2H，J＝8.4Hz)，7.22(s，2H)， 7.19(d，1H，J＝7.2Hz)，6.80(s，2H)，4.23(s，2H)，2.21(s，3H)；LCMS：纯度：99％； MS(m/e)：468(MH+)。VI-46：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基亚甲基氧基苯基)-2，4-嘧啶二 胺
[1225]1H NMR(DMSO-d6)：δ10.26(bs，2H)，8.24(d，1H，J＝8.1Hz)，7.87(s，1H)， 7.70(bd，1H，J＝8.1Hz)，7.60(d，2H，J＝9Hz)，7.34(bs，2H)，7.25(d，1H，J＝8.1Hz)， 7.04(d，2H，J＝9Hz)，4.75(q，2H，J＝8.7Hz)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：472(MH+)。VI-47：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基亚甲基氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[1226]1H NMR(DMSO-d6)：δ10.20(s，1H)，10.09(s，1H)，8.23(d，1H，J＝4.8Hz)， 7.89(s，1H)，7.84(m，1H)，7.62(d，2H，J＝8.7Hz)，7.45(m，2H)，7.34(bs，2H)，7.03 (d，2H，J＝8.7Hz)，4.75(q，2H，J＝9Hz)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：458(MH+)。VI-48：N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基亚甲基氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺
[1227]1H NMR(DMSO-d6)：δ10.23(s，1H)，10.03(s，1H)，8.23(d，1H，J＝4.5Hz)， 8.10(d，1H，J＝2.1Hz)，7.87(dd，1H，J＝2.4和9Hz)，7.62(d，2H，J＝8.7Hz)，7.54(bs， 2H)，7.47(d，1H，J＝9Hz)，7.05(d，2H，J＝8.7Hz)，4.75(q，2H，J＝6Hz)；LCMS： 纯度：98％；MS(m/e)：492(M+)。V-16：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(2-氰基亚乙基-苯并噻吩-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二 胺
[1228]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.423(s，2H)，8.305(s，1H)，8.096-8.070(m，2H)， 7.938-7.903(d，J＝8.4Hz，1H)，7.846-7.818(d，J＝8.4Hz，1H)，7.670-7.634(d，J＝8.7Hz， 1H)，7.233-7.217(m，3H)，7.154-7.127(d，J＝8.1Hz，1H)，3.238-3.192(t，2H)，2.974-2.928 (t，3H)，2.065(s，3H)，LCMS：482.90(MH+)。IX-45：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[(4R)-1-(2-氰基乙酰基)-吡咯烷-4-基)-5-氟-2，4- 嘧啶二胺
[1229]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.324(s，1H)，8.540(s，1H)，7.904-7.891(d，J＝3.9Hz， 1H)，7.670-7.650(d，J＝6Hz，1H)，7.579-7.557(d，J＝6.6Hz，1H)，7.185(s，1H)，7.158 (s，1H)，4.673(bs，1H)，3.705(bs，1H)，3.552-3.457(m，2H)，3.371-3.355(m，1H)， 2.186(bs，1H)，2.032-1.979(m，1H)，LCMS：434.42(MH+)。 VI-113：N2，N4-双-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1230]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.75(s，1H)，9.52(s，1H)，8.20(m，2H)，8.11(d，2H， J＝7.2Hz)，7.94(d，1H，J＝8.1Hz)，7.52(m，2H)，7.41(m，4H)，7.27(s，2H)：LCMS： 纯度：94％；MS(m/e)：440(MH+)。 VI-114：N2，N4-双-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1231]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.61(s，1H)，9.33(s，1H)，8.23(d，2H，J＝2.1Hz)，8.11 (d，2H，J＝1.8Hz)，8.02(m，1H)，7.88(m，1H)，7.40(s，2H)，7.31(d，1H，J＝8.4Hz)， 7.24(s，2H)，7.21(d，1H，J＝8.4Hz)，2.55(s，6H)：LCMS：纯度：89％；MS(m/e)： 468(MH+)。 VI-115：N2，N4-双-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1232]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.86(s，1H)，9.64(s，1H)，8.34(d，1H，J＝2.7Hz)，8.28 (d，1H，J＝3.0Hz)，8.24(d，1H，J＝2.7Hz)，8.20(d，1H，J＝3.6Hz)，8.01(m，1H)，7.63 (s，1H)，7.57(d，1H，J＝8.7Hz)，7.49(s，1H)，7.46(s，1H)：LCMS：纯度：91％；MS (m/e)：508(MH+)。IX-17：N2-[3-氨基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-N4-(3-氰基亚甲基-1H-吲哚-6-基)-5- 氟-2，4-嘧啶二胺
[1233]LCMS：纯度：94％；MS(m/e)：537(MH+)。IX-18：N2-[3-氨基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-N4-(3-氰基亚甲基-1H-吲哚-7-基)-5- 氟-2，4-嘧啶二胺
[1234]LCMS：纯度：96％；MS(m/e)：537(MH+)。VI-116：N2-[3-氨基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧 啶二胺
[1235]LCMS：纯度：92％；MS(m/e)：523(MH+)。IX-19：N4-(3-氰基亚甲基-1H-引哚-5-基)-5-氟-N2-[3-(1-甲基-4-氨基哌啶)磺酰基-4-甲基苯 基]-2，4-嘧啶二胺
[1236]LCMS：纯度：97％；MS(m/e)：549(MH+)。I-78：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺。
[1237]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.10(s，2H)，7.95(s，1H)，7.80(s，2H)，7.55(s，2H)， 7.34(s，1H)，7.26(s，1H)，3.88(s，2H)：LCMS：纯度：96％；MS(m/e)：442(MH+)。I-79：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1238]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.11(s，1H)，8.06(s，1H)，7.78(d，1H，J＝8.7Hz)， 7.50(d，2H，J＝8.7Hz)，7.17(m，3H)，3.88(s，2H)：LCMS：纯度：91％；MS(m/e)： 456(MH+)。I-80：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟N4-[3-甲基-4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1239]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.11(d，1H，J＝3.6Hz)，8.03(s，1H)，7.98(d，1H， J＝6.6Hz)，7.58(s，2H)，7.35(d，2H，J＝9.0Hz)，7.26(s，1H)，3.91(s，2H)，2.19(s， 3H)：LCMS：纯度：92％；MS(m/e)：456(MH+)。I-81：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟N4-[3-甲基4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-2，4-嘧 啶二胺
[1240]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.07(s，1H)，7.89(s，1H)，7.60(s，1H)，7.23(m，5H)， 3.90(s，2H)，2.49(s，3H)，2.18(s，3H)：LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：470(MH+)。I-82：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[3-氯-4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1241]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.17(d，1H，J＝3.6Hz)，8.06(s，1H)，7.96(d，1H， J＝5.4Hz)，7.85(d，1H，J＝8.7Hz))，7.59(s，1H)，7.40(s，1H)，7.36(d，1H，J＝8.1Hz)， 7.26(s，1H)，3.97(s，2H)：LCMS：纯度：97％；MS(m/e)：476(MH+)。I-83：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[3-氯-4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶 二胺
[1242]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.13(d，1H，J＝3.3)，7.89(d，1H，J＝2.1)7.85(m， 1H)，7.59(d，1H，J＝9.0Hz)，7.21(m，2H)，3.97(s，2H)，2.49s，3H)：LCMS：纯度： 90％；MS(m/e)：490(MH+)。I-84：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟N4-[3-甲氧基-4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-2，4-嘧啶二胺
[1243]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.55(s，1H)，.50(s，1H)，9.39(s，1H)，8.11(s，1H) 7.98(d，1H，J＝7.2Hz)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz)，7.53(d，1H，J＝9.3Hz)，7.41(s，1H)， 7.34(s，2H)，7.25(s，1H)，3.96(s，2H)，3.78(s，3H)：LCMS：纯度：93％；MS(m/e)： 472(MH+)。I-85：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟N4-[3-甲氧基-4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-2，4- 嘧啶二胺
[1244]1H NMR(DMSO-d6)：δ9.55(s，1H)，9.39(s，1H)，9.35(s，1H)，8.08(t，3H， J＝2.4)7.92(d，1H，J＝8.1Hz)，7.81(d，1H，J＝8.7Hz)，7.53(d，1H，J＝9.6Hz)，7.41(s， 1H)，7.23(s，2H)，7.17(d，1H，J＝7.8Hz)，3.96(s，2H)，3.77(s，3H)，2.49(s，3H)： LCMS：纯度：93％；MS(m/e)：486(MH+)。I-86：N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(N-氰基乙酰基-N-甲基)氨基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺
[1245]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.17(d，1H，J＝3.6Hz))，8.13(s，1H)，7.92(t，3H，J＝ 8.1Hz)，7.40(m，4H)，3.59(s，2H)，3.17(s，3H)：LCMS：纯度：96％；MS(m/e)：457 (MH+)。I-87：N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(N-氰基乙酰基-N-甲基)氨基苯基]-5-氟-2，4-嘧 啶二胺
[1246]1H NMR(DMSO-d6)：δ8.12(s，2H)，7.94(d，2H，J＝8.7Hz)，7.86(d，1H， J＝6.0Hz)，7.31(d，2H，J＝9.0Hz)，7.28(d，3H，J＝8.4Hz)，3.60(s，2H)，3.17(s，3H)， 2.49(s，3H)：LCMS：纯度：93％；MS(m/e)：471(MH+)。 实施例41
检测IL-4刺激的Ramos B细胞系的试验
检测IL-4刺激的Ramos B细胞系的试验
[1247]被细胞因子白介素-4(IL-4)刺激的B细胞能通过磷酸化JAK家族的激酶JAK-1 和JAK-3而激活JAK/Stat途径，这又能使转录因子Stat-6被磷酸化和激活。被活化的Stat-6 上调的一个基因是低亲和性IgE受体，CD23。为研究抑制剂对JAK家族激酶的影响，用 人IL-4刺激人Ramos B细胞。
[1248]Ramos B细胞系获自ATCC(ATCC目录号CRL-1596)。按照ATCC公布的方法， 将细胞培养于含有10％热灭活胎牛血清(FBS)(JRH生物科学有限公司(JRH Biosciences， Inc)，Lenexa，Kansas，目录号12106-500M)的RPMI 1640(细胞生长培养基技术有限公司 (Cellgro，MediaTech，Inc.)，Herndon，VA，目录号10-040-CM)。以3.5×105的密度维持 细胞。实验前将Ramos B细胞稀释至3.5×105细胞/mL以确保它们处于对数生长期。
[1249]将细胞甩下并悬浮于含有5％血清的RPMI。在96孔组织培养平板的每个孔中 使用5×104个细胞。将细胞与化合物或DMSO(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，目录号D2650) 载体对照在37℃的培养箱中预培育1小时。然后用最终浓度为50单位/mL的IL-4 (Peprotech公司(PeprotechInc.)，RockyHill，NJ，目录号200-04)刺激细胞20-24小时。然 后将细胞甩下，用抗-CD23-PE(BD制药公司(BD Pharmingen)，San Diego，CA，目录号 555711)染色并通过FACS分析。用购自加利福尼亚州圣何塞的贝迪生物科技公司(Becton Dickinson Biosciences)的BD LSR I流式细胞仪系统进行检测。基于该试验结果计算出的 IC50提供于表XII。 实施例42
受IL-2刺激的初级人T细胞增殖试验
受IL-2刺激的初级人T细胞增殖试验
[1250]衍生自外周血并用T细胞受体和CD28刺激以预活化的初级人T细胞在体外响 应细胞因子白介素-2(IL-2)发生增殖。这种增殖反应取决于能磷酸化并激活转录因子Stat-5 的JAK-1和JAK-3酪氨酸激酶的活化。
[1251]人初级T细胞如下制备。全血获自健康志愿者，以1∶1与PBS混合，叠放于 Ficoll Hypaque(爱美沙药物生物技术公司(Amersham PharmaciaBiotech)，Piscataway，NJ， 目录号17-1440-03)使血液/PBS与ficoll的比例为2∶1，并于4℃1750rpm离心30分钟。 回收血清：ficoll界面上的淋巴细胞并用5体积PBS洗涤两次。将细胞重悬于含有40U/mL 重组IL2(R&D系统(R and D Systems)，Minneapolis，MN，目录号202-IL(20μg))的Yssel 培养基(吉迷尼生物产品公司(Gemini Bio-products)，Woodland，CA，目录号400-103)并接 种到用1μg/mL抗-CD3(BD制药公司(BD Pharmingen)，San Diego，CA，目录号555336) 和5μg/mL抗-CD28(免疫技术公司(Immunotech)，Beckman Coulter of Brea California，目 录号IM1376)预涂布的烧瓶中。将初级T细胞刺激3-4天，然后转移到新的烧瓶中并维持 于含有10％FBS和40U/mLIL-2的RPMI。
[1252]初级T细胞用PBS洗涤两次以除去IL-2，并以2×106细胞/mL重悬于Yssel培 养基。在96孔黑色平底培养板的各个孔中加入50μL含有80U/mL IL-2的细胞悬浮液。 平板的最后一列未加IL-2作为未刺激的对照。化合物从5mM开始以3倍的稀释度连续 稀释于二甲亚砜(DMSO，99.7％纯，经细胞培养检测，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，目 录号D2650)，然后以1∶250稀释于Yssel培养基。在每个孔中一式两份加入50μL 2X化 合物并使各孔在37℃增殖72小时。
[1253]用CellTiter-Glo发光细胞生存力试验(Promega)测量增殖，该试验能根据存在 的ATP(作为代谢活性细胞的标志)的量确定培养物中活细胞的数目。使基质融解并回复室 温。将Cell Titer-Glo试剂与稀释剂混合在一起之后在各孔中加入100μL。将平板在轨道 式振荡器上混合2分钟以诱导裂解，并再在室温培育10分钟以使信号平衡。用购自珀金 埃尔默公司(Perkin Elmer)(Shelton，CT)的Wallac Victor2 1420多标记计数器进行检测。基 于该试验结果计算出的IC50提供于表XII。 实施例43
用IFNγ刺激的A549上皮细胞系
用IFNγ刺激的A549上皮细胞系
[1254]A549肺上皮细胞响应各种不同刺激而上调ICAM-1(CD54)的表面表达。因此， 以ICAM-1表达作为读数可评价化合物对相同细胞类型中不同信号传导途径的影响。IFNγ 激活JAK/Stat途径从而上调ICAM-1。在该实施例中，评价了IFNγ造成的ICAM-1的上调。
[1255]A549肺上皮癌细胞系源自美国模式培养物保藏所。用添加有10％胎牛血清， 100I.U.青霉素和100ng/mL链霉素的F12K培养基(培养基技术有限公司(Mediatech Inc.)， Lenexa，KS，目录号10-025-CV)(完整F12k培养基)进行常规培养。细胞在5％CO2、37 ℃的潮湿环境中培养。用于试验之前用PBS洗涤A549细胞并进行胰蛋白酶化(培养基技 术有限公司(Mediatech Inc.)，目录号25-052-CI)漂浮细胞。用完整F12K培养基中和胰蛋 白酶细胞悬浮液并离心以沉淀细胞。将细胞团以2.0×105/mL的浓度重悬于完整F12K培养 基。以每孔20,000细胞、总体积100μL将细胞接种于平底组织培养平板并过夜以使其贴 壁。
[1256]第2天将A549细胞与2，4-取代的嘧啶二胺测试化合物或DMSO(对照) (Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，目录号D2650)一起预培育1小时。然后用IFNγ(75ng/mL) (Peprotech公司(Peprotech Inc.)，Rocky Hill，NJ，目录号300-02)刺激细胞并培育24小时。 测试化合物最终的剂量范围为每200μL含5％FBS、0.3％DMSO的F12K培养基30μM-14 nM。
[1257]第3天时除去细胞培养基并用200μL PBS(磷酸缓冲盐水)洗涤细胞。对各孔进 行胰蛋白酶化以分离细胞，然后加入200μL完全F12K培养基进行中和。将细胞沉淀并 用APC偶联的小鼠抗人ICAM-1(CD54)(BD制药公司(BD Pharmingen)，San Diego，CA， 目录号559771)抗体在4℃染色20分钟。用冰冷的FACS缓冲液(PBS+2％FBS)洗涤细胞 并通过流式细胞术分析表面ICAM-1表达。用购自加利福尼亚州圣何塞的贝迪生物科技公 司(Becton Dickinson Biosciences)的BD LSR I流式细胞仪系统进行检测。对事件进行门控 (gated)以得到活细胞分布(live scatter)并计算几何平均数(Becton-Dickinson CellQuest软件， 3.3版，FranklinLakes，NJ)。将几何平均数与化合物浓度绘图以生成剂量反应曲线。基于 该试验结果计算出的IC50提供于表XII。 实施例44
U937 IFNγ ICAM1 FACS试验
U937 IFNγ ICAM1 FACS试验
[1258]U937人单核细胞响应各种不同刺激而上调ICAM-1(CD54)的表面表达。因此， 以ICAM-1表达作为读数可评价化合物对相同细胞类型中不同信号传导途径的影响。IFNγ 激活JAK/Stat途径从而上调ICAM-1。在该实施例中，评价了IFNγ造成的ICAM-1的上调。
[1259]U937人单核细胞系获自Rockville Maryland的ATCC，目录号为CRL-1593.2， 并培养于含10％(v/v)FCS的RPM1-1640培养基。使U937细胞生长于10％RPMI。然后 以100,000细胞/160μL的浓度将细胞接种于96孔平底平板。然后如下稀释测试化合物： 10mM测试化合物以1∶5稀释于DMSO(3μL 10mM测试化合物溶于12μL DMSO)，然后 以1∶3将测试化合物连续稀释于DMSO(6μL测试化合物连续稀释于12μL DMSO以得到 3倍稀释液)。然后将4μL测试化合物转移到76μL 10％RPMI中以得到10X溶液(100μM 测试化合物，5％DMSO)。对照孔将4μL DMSO稀释于76μL 10％RPMI。
[1260]对8个点(从10μl开始的8种3倍稀释浓度)进行双复孔试验，其中4个孔在刺 激条件下仅含DMSO(对照孔)，并有4个孔在非刺激条件下仅含DMSO。
[1261]以2X将稀释的化合物与multimek(Beckman Coulter of Brea，California)混合， 然后将20μL稀释的化合物转移到每孔含160μL细胞的96孔平板，然后再低速混合两次。 然后将细胞和化合物在37℃、5％CO2下预培育30分钟。
[1262]用10％RPMI制备100ng/mL的人IFNγ溶液以得到10X刺激混合物。然后用 20μL IFNγ刺激混合物刺激细胞和化合物以使最终浓度为10ng/mL IFNγ、10μM测试化合 物和0.5％DMSO。细胞在37℃、5％CO2的条件下保持刺激18-24小时。
[1263]将细胞转移到96孔圆底平板进行染色，在染色过程中保持在冰上。细胞在4 ℃以1000rpm离心5分钟以甩下细胞，弃去上清液。除去上清液后加每100μL FACS缓 冲液加入1μL APC偶联的小鼠抗人ICAM-1抗体。细胞然后在冰上黑暗培养30分钟。培 养之后加入150μL FACS缓冲液并在4℃以1000rpm离心5分钟，然后除去上清液。除 去上清液之后加入200μL FACS缓冲液重悬细胞。悬浮之后将细胞在4℃以1000rpm离 心5分钟。然后除去上清液并再将细胞重悬于150μL FACS缓冲液。
[1264]用购自加利福尼亚州圣何塞的贝迪生物科技公司(Becton Dickinson Biosciences) 的BD LSR I流式细胞仪系统进行检测。对活细胞进行门控以得到或细胞分布并测量 ICAM-APC的几何平均数(Becton-Dickinson CellQuest软件，3.3版，Franklin Lakes，NJ)。 分析活细胞百分比和ICAM-1表达。与活性已知的对照化合物一起对测试化合物进行平行 试验。对照化合物的EC50通常为40-100nM。基于该试验结果计算出的IC50提供于表XII。 表XII
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 I-1 0.36551 9.89222 18.4509 35.3335 I-2 0.53194 I-3 0.10738 0.98708 9999 I-4 0.04905 0.17843 4.85721 I-5 1.64619 29.901 I-6 0.52212 20.9805 9999 I-7 0.12002 0.50172 I-8 0.0587 0.1743 9999 0.41 I-9 0.23306 0.48494 15.6334 0.78723 I-10 0.02551 0.09568 6.54622 0.26124 I-11 0.02333 0.03929 17.6237 0.3294 I-12 0.03694 0.05968 3.19514 0.22195 I-13 0.00627 0.00505 1.34069 0.0435 I-14 0.01296 0.01149 0.61167 0.04176 I-15 0.30896 1.18318 4.96519 I-16 0.12424 0.4356 7777 I-17 0.0487 0.04318 2.34513 0.36534 I-18 0.28251 1.48925 8888 2505.23 I-19 0.50856 1.04177 24.8675 10.0825 I-20 0.03672 0.06619 6.53867 0.33882 I-21 0.09302 0.25767 22.7159 0.8223 I-22 0.23636 0.94439 14.3679 4.43304 I-23 0.03013 0.08823 9999 0.45476 I-24 0.05422 0.29639 9999 1.04466 I-25 0.05582 1.6129 25.3098 8888 I-26 0.03781 0.40073 4.23449 0.42446 I-27 0.06186 0.91443 3.48033 0.53438 I-28 0.06454 0.5598 7777 1.89233 I-29 0.1196 0.50183 I-30 5.43333 3.57085 I-31 4.62505 I-32 0.16136 2.78095 5.49713 1.96749 I-33 0.0965 0.1705 8888 0.89708 I-34 0.06229 0.80566 7777 1.05493 I-35 0.04696 1.1331 8.58425 1.82151 I-36 8.80466 9999 I-37 0.49851 3.68499 5.73717 I-38 6.44228 I-39 0.84081 9.32297 I-40 0.30838 31.0382 3345.23 I-41 0.03738 10.15 I-42 0.02408 8888 I-43 0.01826 0.18317 36.6502 0.77073 I-44 0.05316 0.34166 9999 5.06833 I-45 0.1036 0.83377 17.0422 3.63512 I-46 0.11322 0.40872 9999 0.75129 I-47 0.12011 0.55068 0.75908 I-48 1.40357 I-49 2.31794 5.55983
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 I-50 0.37337 25.1264 I-51 0.26268 2.11715 32.1941 I-52 0.15228 5.30087 9999 68.6571 I-53 0.23595 12.2055 I-54 0.27682 7.15982 I-55 9999 I-56 0.10355 0.2618 4.97271 0.42424 I-57 0.02161 0.05314 9999 0.13971 I-58 0.00505 0.01925 0.73026 0.06599 I-59 0.00655 0.02487 0.94741 0.05766 I-60 0.10288 2.17439 7.89243 0.84765 I-61 0.04586 0.12299 8888 0.42748 I-62 0.10056 0.37599 3.52859 0.73487 I-63 0.16924 1.31421 34.3138 0.69103 I-64 0.11281 1.87772 5.16607 1.15237 I-65 0.09651 0.04731 8888 0.31629 I-66 0.10306 0.28704 9999 0.68933 I-67 0.03322 0.15663 4.61611 0.23869 I-68 0.18704 0.48243 4.96049 0.91274 I-69 0.11784 1.02837 5.64408 5000.08 I-70 0.06138 0.57305 3.43038 0.384 I-71 0.06178 0.13591 3.26769 0.32803 I-72 0.05239 0.30295 3.30881 0.57377 I-73 0.11976 0.7281 5.55843 1.06264 I-74 0.24475 1.49815 10.7945 1.75731 I-75 0.19865 3.3 7777 3.1 I-76 0.10102 0.19585 5.13601 1.12224 I-77 0.14716 1.61795 I-78 0.6349 1.2051 I-79 0.4606 1.0611 I-80 0.3649 0.4697 I-81 0.3597 0.9566 I-82 0.2439 1.3819 I-83 0.158 1.7561 14.9 I-84 1.4005 I-85 0.7913 I-86 0.9162 I-87 1.0381 I-88 1.07518 I-89 5.49992 9999 I-90 0.40109 2.19063 6.16341 I-91 2.03142 I-92 0.16624 0.54302 9999 15.59 I-93 0.26489 1.17393 23.774 11.0701 I-94 0.34492 0.56287 5.66845 I-95 0.11825 0.32508 9999 6.3 I-96 0.13177 0.77151 40.8692 3.30063 I-97 0.21244 0.86883 31.0729 27.4081 I-98 0.29451 37.2587 10.9783
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 I-99 0.06863 0.14752 9999 3.77549 I-100 0.38027 9999 6670.09 I-101 0.32832 51.1576 36.6028 I-102 0.21893 0.21079 43.7663 15.5943 I-103 1.24843 9999 I-104 1.42542 9999 I-105 1.1675 9999 I-106 2.95316 I-107 1.51103 I-108 0.14545 0.14758 9999 3.97385 I-109 0.30527 0.20336 25.9633 9.93933 I-110 0.35788 0.25307 20.584 3.92933 I-111 0.89035 9999 I-112 2.36464 9999 I-113 0.16466 1.6854 9999 13.5121 I-114 0.44754 6.70638 9999 9999 I-115 0.79259 7777 I-116 0.27394 0.97166 9999 4455.33 I-117 0.35266 0.30095 36.4268 14.5685 I-118 0.292 0.55723 2.42563 I-119 0.21095 2.43898 9.67128 11.8985 I-120 0.20071 0.27964 19.9754 4.45634 I-121 0.18382 0.63384 14.5419 2.98512 I-122 0.29151 3.5 9999 15.6681 I-123 0.15927 0.22497 12.8283 2.2221 I-124 0.10241 0.34199 10.373 1.33026 I-125 0.53802 I-126 0.35476 0.60989 7.20132 I-127 0.2333 0.50965 2.5105 I-128 0.87135 I-129 0.61228 I-130 0.60114 1.73251 I-131 0.26226 3.78086 2.99277 I-132 0.35129 0.46431 2.71959 I-133 0.23656 1.34872 9999 I-134 0.17762 0.50998 9999 3.23999 I-135 0.11208 0.10418 3.24251 1.82933 I-136 0.13205 0.19642 8.11382 1.64002 I-137 0.38672 1.09918 9999 29.5795 I-138 0.4607 0.22286 91.4861 9.46799 I-139 0.37466 0.24038 11.5578 3.26019 I-140 0.38751 I-141 0.1625 0.66903 15.6032 I-142 0.15485 0.85438 9999 I-143 1.19256 I-144 1.00541 I-145 0.54156 0.3493 I-146 0.36436 7777 9999 I-147 0.07985 0.17442 7777 9999 I-148 0.06117 0.24003 9999 9999
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 I-149 0.1613 0.19724 14.7293 I-150 0.06569 0.06806 7777 10.5387 I-151 0.06185 0.07829 9999 8888 I-152 0.30174 1.5412 I-153 0.11405 0.33375 9999 I-154 0.27631 0.9925 9999 I-155 0.11775 0.09932 9999 65.0584 I-156 0.06549 0.14151 9999 2.62254 I-157 0.24574 1.8906 9999 I-158 0.2967 0.44535 1.38012 I-159 0.33805 0.53944 1.63449 I-160 0.13042 0.2484 0.92282 I-161 0.31398 2.41123 I-162 0.05105 0.13566 9999 0.59381 I-163 0.17656 0.4391 1.40511 I-164 9999 I-165 0.24517 0.44644 1.63555 I-166 0.61646 I-167 0.14175 7777 I-168 0.15437 1.17511 9999 I-169 0.0546 0.1373 8888 I-170 0.4507 I-171 0.11717 0.41497 I-172 0.04734 0.2771 38.674 1.09663 I-173 0.11513 0.907 9999 15.5343 I-174 0.11681 1.23383 8888 I-175 0.14696 3.0806 9999 I-176 0.25875 1.69038 I-177 8888 0.5 I-178 0.0235 0.0293 0.11756 I-179 0.02427 0.01178 0.11711 I-180 0.0624 0.02868 0.4558 I-181 0.01301 I-182 0.18961 1.12876 8888 I-183 0.24913 1.83159 2.27747 I-184 0.48571 2.57372 6.62465 I-185 0.29773 9999 I-186 0.18828 1.08437 3.53394 I-187 2.91228 I-188 0.0427 0.0642 15.0825 0.50022 I-189 0.13708 0.14331 6.74171 0.50811 I-190 0.14533 0.24207 9.30992 1.5006 I-191 0.13487 0.29228 0.79644 I-192 0.13748 0.15499 0.97787 I-193 0.03822 0.05562 9999 I-194 0.02858 0.09935 5.02722 I-195 0.08263 0.12705 9999 9999 I-196 0.12446 0.13926 9999 0.75397 I-197 0.13477 0.32885 1.2782 I-198 0.10154 0.46016 9999 0.80536 I-199 0.23967 3.02692 2.68752
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 I-200 9999 I-201 9999 I-202 3.075 I-203 0.26472 0.68359 5.77164 3.1332 I-204 0.25571 1.6463 3.92821 I-205 0.31543 1.8632 9.4856 3341.09 I-206 0.72572 I-207 8888 I-208 1.39961 I-209 0.58003 4.46766 2.96679 9999 I-210 0.86614 I-211 1.05253 I-212 0.75778 I-213 11.4811 I-214 0.14442 1.32831 1.30455 I-215 0.97626 I-216 0.20482 0.49337 1.56836 I-217 0.02498 0.21692 36.591 0.4785 I-218 0.07262 0.11588 3.26785 0.43399 I-219 0.03162 0.12305 7.16246 0.58776 I-220 0.12138 1.06662 7777 8888 I-221 0.34372 2.68161 4.43571 I-222 0.03308 0.58244 9999 0.84 I-223 0.08803 0.62525 9.08836 1.20989 I-224 0.03615 0.19417 11.324 0.4936 I-225 0.69987 I-226 0.49797 I-227 1.48242 I-228 3.80514 I-229 3.75639 I-230 0.08426 0.06925 10.477 0.46548 I-231 0.09468 0.29003 9999 8.40421 I-232 1.42979 I-233 0.14834 0.37693 9999 1.74874 I-234 0.10247 1.00762 8.15676 2.01923 I-235 0.17818 0.4695 9999 2.55555 I-236 1.98037 I-237 0.14699 2.04005 9999 3.57746 I-238 0.16477 0.45567 9999 1.12717 I-239 0.23965 9999 7.05758 I-240 0.20499 5.25922 8888 I-241 0.26564 0.44243 2.87423 I-242 0.52009 I-243 0.91747 I-244 0.28501 1.40668 14.7078 3.11959 I-245 0.20153 1.74332 16.6871 4.1888 I-246 0.10624 0.18232 8.87569 0.87257 I-247 0.225 0.1187 11.115 1.0767 I-248 0.38838 0.13774 2.65851 I-249 0.51223 11.0003 I-250 0.67255
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 I-251 0.16719 0.15516 34.8518 1.09204 I-252 0.0906 0.55777 74.2104 2.46619 I-253 0.12662 2.56423 I-254 0.15452 1.91498 8.95614 1.82459 I-255 0.25614 2.86397 39.3342 5.52062 I-256 0.28206 38.2034 9999 15.9307 I-257 0.14527 0.10222 3.07682 0.95888 I-258 0.02798 0.05539 9999 0.3241 I-259 0.02793 0.06575 7.50745 0.3147 I-260 0.09477 0.22271 8.44012 0.98515 I-261 5031.28 I-262 0.07832 0.16396 3.67509 1.04486 I-263 0.12368 0.06443 0.66548 I-264 0.59917 14.9995 I-265 0.04232 0.0397 4.08382 0.41479 I-266 0.08513 0.20071 9999 0.824 I-267 0.32828 2.01965 5.06578 I-268 0.06074 0.13983 5.0785 0.21895 I-269 0.91657 I-270 0.77962 I-271 9999 I-272 0.78775 I-273 0.47773 0.19296 12.8791 5.10428 I-274 1.17189 I-275 0.22313 0.57744 9999 1.9 I-276 0.13508 0.10582 8.0902 0.8217 I-277 0.15065 0.09153 6.91127 1.47355 I-278 0.19343 0.41215 11.0338 2.26901 I-279 0.12274 0.16744 9999 0.9178 I-280 0.14472 0.9783 1.45628 I-281 0.09321 0.09036 9999 0.97459 I-282 0.33926 0.69745 3.10495 I-283 0.51821 0.3617 2.94063 I-284 0.13587 0.42105 1.54787 I-285 0.13257 0.31358 1.485 II-1 0.18176 1.13989 8.32597 II-2 0.24439 1.51926 4.59317 II-3 0.08404 0.91766 11.921 6.50431 II-4 0.31643 2.37109 3.51083 II-5 2.20619 II-6 0.11067 1.2178 6.38785 II-7 0.14372 0.52156 1.62567 II-8 0.03878 0.56414 9999 II-9 0.23159 1.31747 2.7171 II-10 0.36923 0.8756 1.39632 II-11 0.10669 0.19762 0.91162 II-12 0.05626 0.40891 5.52004 1.19102 II-13 0.32334 II-14 0.04685 0.57852 II-15 0.98189 1.10065 II-16 18.3048 3.71528
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 II-17 21.2024 8.20964 II-18 2.04279 3.30797 II-19 0.39546 8888 9999 II-20 0.42846 0.96892 11.5294 II-21 0.69755 1.76163 41.7481 II-22 0.85847 7.48812 III-1 0.15102 0.54475 1.11685 III-2 0.22374 3.43534 6.71592 III-3 0.53624 III-4 0.01872 0.17102 8.36734 1.71666 III-5 4.9773 9999 III-6 0.78109 30.674 III-7 0.0851 0.19544 12.3228 1.08953 III-8 0.13823 0.92083 14.4636 2.2522 III-9 0.21457 1.80396 23.6063 6.98319 III-10 0.22461 0.92188 9999 3.52348 III-11 0.0642 0.04604 2.24405 0.16825 III-12 0.07001 0.10746 3.51838 0.32092 III-13 0.2953 0.70092 III-14 0.13985 0.05263 3.60147 0.58483 III-15 0.07596 0.10691 4.65521 0.55294 III-16 0.2733 0.34222 7.23576 1.79675 III-17 0.05674 0.1974 0.78205 III-18 0.03659 0.13567 0.54387 III-19 0.07229 0.17392 21.8899 0.05559 III-20 0.04299 0.76298 6.63588 3.33323 III-21 0.0303 0.11378 0.33867 III-22 0.04545 0.07611 8888 0.44428 III-23 0.39727 III-24 0.25751 1.62056 III-25 0.27162 1.25963 III-26 0.16196 0.58276 III-27 0.05834 0.11898 7777 0.25737 III-28 3.74795 17.4221 III-29 3.63333 12.3622 9999 III-30 0.06455 0.31911 9999 III-31 0.09536 0.32762 1.70465 III-32 4.40366 3.31651 9999 III-33 1.68071 0.85213 III-34 0.47276 0.38085 III-35 1.0814 III-36 0.3944 0.3819 III-37 0.2997 0.834 III-38 0.1976 1.127 III-39 0.1171 0.1297 4.15 1.435 III-40 0.1341 0.2286 1.116 III-41 1.0134 III-42 0.2936 0.6406 III-43 0.2705 0.8975 III-44 1.43012 III-45 0.29277 0.38431
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 III-46 0.21144 1.05234 III-47 0.21084 0.36642 9999 III-48 0.20373 0.21773 9999 III-49 0.17801 III-50 0.30572 1.96867 III-51 1.00749 III-52 0.18299 1.20459 III-53 0.0977 0.28629 1.13155 III-54 0.13522 0.13989 9999 1.59326 III-55 0.14436 0.97312 III-56 0.19581 0.49929 III-57 0.05356 0.16996 55.5368 0.83776 III-58 0.15671 1.25684 III-59 0.14965 0.45792 III-60 0.13462 0.17751 25.5295 1.01469 III-61 0.25873 1.08295 III-62 0.1715 0.699 III-63 0.3153 1.8768 III-64 0.4473 5.9565 III-65 0.209 0.9359 III-66 0.14152 1.15034 0.96668 III-67 0.34745 3.05467 III-68 3.23069 III-69 3.31825 III-70 0.06446 0.16921 9999 1.64984 III-71 0.09785 0.36848 8.25586 1.70255 III-72 1.95167 III-73 0.13087 0.43435 III-74 0.09524 0.17541 9999 0.93514 III-75 0.16969 0.22009 10.0944 1.77125 III-76 0.1042 0.1348 0.447 III-77 0.1774 0.2095 0.681 III-78 0.2754 0.2041 7777 22.9 III-79 0.16853 0.96749 III-80 3.15582 0.84435 III-81 0.18003 0.20392 48.3461 3.42825 III-82 0.12695 0.15998 24.1674 2.27381 III-83 0.09874 0.09622 9999 1.35976 III-84 0.4428 1.8956 III-85 0.07272 0.12242 9999 3.62044 III-86 0.0976 0.09394 9999 6.44528 III-87 0.14099 0.14172 76.2393 2.94666 III-88 0.14065 0.16557 10.6231 2.03999 III-89 0.11498 III-90 0.35751 0.46822 2.6323 III-91 0.14274 0.46742 III-92 0.32272 1.89757 III-93 0.17308 0.81891 III-94 0.16161 0.71606 III-95 0.1494 0.37003 29.7109 III-96 3.32588 2.18995
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 III-97 0.27887 1.02568 III-98 0.11654 0.45747 III-99 1.03465 2.17142 III-100 0.16233 0.19656 1.9107 III-101 0.2401 0.4464 III-102 0.30171 0.48559 III-103 0.23001 1.05998 2.42638 III-104 0.24173 1.19132 2.1621 III-105 1.27754 III-106 0.04277 0.07508 5.89649 0.49188 III-107 0.21914 0.5404 1.52384 III-108 0.18343 1.21503 1.50897 III-109 0.14312 0.25198 0.53111 III-110 0.24698 0.99788 13.5631 III-111 0.32121 0.92557 5.34359 III-112 2.47605 III-113 1.0305 0.345 III-114 2.6833 III-115 1.6524 III-116 0.19663 3.94714 7777 III-117 0.39696 III-118 0.62434 2.29421 III-119 1.29867 III-120 0.65536 0.5542 III-121 0.57495 1.0202 III-122 0.53873 III-123 0.17252 1.38789 III-124 0.29523 III-125 0.8356 III-126 0.1972 0.4701 III-127 0.1982 0.6123 III-128 0.14513 0.13942 28.0649 1.43941 III-129 0.17355 0.1799 31.2977 1.187 IV-1 0.07356 0.28652 0.27169 IV-2 0.08002 0.36242 0.70488 IV-3 0.09325 IV-4 0.15095 0.3032 2.42396 IV-5 0.09767 0.11589 16.0697 0.50367 IV-6 0.10292 0.13159 0.88048 IV-7 0.11241 0.20304 1.23784 IV-8 0.16592 0.62672 IV-9 0.19023 1 IV-10 0.13472 0.71395 IV-11 0.3672 IV-12 0.25666 1.21823 V-1 2.00456 9.77279 9999 V-2 1.17796 V-3 0.66409 13.7306 V-4 0.10843 1.53933 9.24355 V-5 0.69624 V-6 0.02185 0.07083 7777 0.57206
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 V-7 0.05877 0.12703 5.00173 0.82053 V-8 0.02908 0.22532 5.20729 0.61971 V-9 1.11064 V-10 0.26102 8.26777 2.69871 V-11 0.0698 0.79519 8888 1.41593 V-12 0.18817 0.95693 54.0071 3.03787 V-13 0.05289 0.46847 6.86738 1.19717 V-14 0.19711 2.59168 6.84803 V-15 0.17289 9.30756 8888 V-16 8.3722 VI-1 0.20474 VI-2 0.08925 3.57169 9999 VI-3 0.20565 8.79279 9999 9999 VI-4 0.02107 0.2312 9999 9999 VI-5 0.04047 0.71837 8888 1.3851 VI-6 0.03747 1.44938 14.9708 7.70441 VI-7 0.76592 VI-8 2.28135 VI-9 0.05327 0.94453 9.95895 14.5216 VI-10 0.22022 2.39519 24.9026 9999 VI-11 0.25923 4.61735 47.0634 7.13718 VI-12 0.14575 1.3099 9999 8888 VI-13 0.09654 1.34867 8.2263 1.3926 VI-14 0.41325 7777 9.26616 VI-15 0.045 0.46887 0.76722 VI-16 0.25935 3.91458 8888 VI-17 0.04344 0.2436 6.42231 0.45391 VI-18 0.25733 4.36513 6.06278 VI-19 1.02551 VI-20 0.72602 VI-21 11.321 VI-22 0.66268 VI-23 0.59672 VI-24 8.61565 VI-25 9.91092 VI-26 0.04444 0.0289 1.70264 0.257 VI-27 0.07613 3.7609 0.5446 VI-28 0.75443 VI-29 0.04982 0.36201 8888 VI-30 0.01324 0.1702 9999 VI-31 18.2541 VI-32 0.33323 1.65819 VI-33 0.27207 0.66049 VI-34 0.1567 0.8386 VI-35 0.1583 1.2589 VI-36 0.3743 4.4975 VI-37 0.0692 1.0785 12.4 VI-38 0.4143 2.0675 VI-39 0.401 3.139 VI-40 0.2883 1.2369
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 VI-41 0.3425 6.2401 VI-42 0.4515 6.1678 VI-43 0.7393 6.1404 VI-44 0.4293 7.3093 VI-45 0.1081 1.3279 10.53 VI-46 0.1435 1.2558 VI-47 0.0828 0.2589 9999 0.596 VI-48 0.3153 2.2429 VI-49 0.26786 1.26457 2.09896 VI-50 0.21701 0.94365 1.87806 VI-51 0.15225 0.54688 9999 2.13363 VI-52 0.16844 0.16223 5.91841 1.73898 VI-53 0.05631 0.18115 11.3381 0.56491 VI-54 0.14667 0.96651 31.0319 1.61592 VI-55 0.12204 0.62467 1.36955 VI-56 9.6557 VI-57 0.20172 1.18287 VI-58 0.16427 0.72381 9999 VI-59 0.07598 0.33972 4.98157 VI-60 0.08692 0.18673 3.84551 0.40964 VI-61 0.09897 0.18455 3.11335 0.36684 VI-62 3.9717 VI-63 0.15987 0.36325 1.74329 VI-64 5.80304 VI-65 0.09062 0.20944 4.12861 0.9643 VI-66 6.0949 VI-67 0.14725 0.7175 VI-68 0.1016 0.74156 26.8087 1.80963 VI-69 0.19376 1.34478 18.7049 VI-70 0.07056 0.31112 8888 0.65688 VI-71 1.07371 VI-72 0.45477 VI-73 0.25111 2.01413 VI-74 0.09458 0.34829 9999 3.85373 VI-75 0.90444 0.92854 VI-76 0.54911 0.78345 VI-77 9999 43.2745 VI-78 0.16137 VI-79 0.096 VI-80 0.3601 VI-81 3.1748 VI-82 0.21184 1.63499 8888 VI-83 0.11255 0.29326 7.29592 0.53506 VI-84 0.13247 0.51438 4.58337 VI-85 0.12862 0.76235 24.7027 VI-86 0.1531 0.17808 4.43831 0.48745 VI-87 0.5411 1.24269 VI-88 0.21559 1.18558 24.6776 VI-89 0.13188 0.17139 5.75508 2.04395 VI-90 1.075 3.9664 VI-91 0.22118 1.23424 9999
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 VI-92 0.0835 0.10732 12.9834 1.1583 VI-93 0.10988 0.5602 VI-94 0.9442 VI-95 1.0032 VI-96 0.80335 VI-97 3.00715 VI-98 0.13555 0.9859 9999 9999 VI-99 0.06845 0.6166 9999 9999 VI-100 0.32107 0.07427 9.1817 4.89859 VI-101 0.91914 VI-102 0.18285 0.13496 14.7259 2.7967 VI-103 3.07902 VI-104 1.98452 VI-105 10.2998 VI-106 0.06219 1.19886 9999 9999 VI-107 0.15912 0.07409 8888 0.85644 VI-108 9999 VI-109 0.13553 2.86926 7777 9999 VI-110 0.08364 0.34532 9999 5.46321 VI-111 0.31375 1.09272 3.43245 VI-112 0.15223 0.77009 1.25566 VI-113 0.6995 VI-114 0.2095 2.2419 9999 33.19 VI-115 0.8899 VI-116 0.0311 0.1742 8.101 0.673 VII-1 6.653 VII-2 36.2228 VII-3 14.0844 16.5455 VII-4 2.49292 9999 VII-5 4.12527 VII-6 0.10208 1.99812 23.4363 3.6535 VII-7 0.50186 3.91608 9999 VII-8 0.39911 8.63335 7777 7777 VII-9 0.24627 2.71965 17.0751 5.34695 VII-10 0.86258 VII-11 0.60232 VII-12 0.60208 6.68655 31.7728 VII-13 0.13967 0.38047 7777 1.28577 VII-14 0.10259 0.17683 9.92695 0.87716 VII-15 0.06662 0.12058 13.1417 0.56816 VII-16 0.27544 1.07422 24.3537 VII-17 0.35301 2.09765 6.96416 VII-18 0.22688 0.83852 1.29055 VII-19 0.08753 0.51424 12.53 1.25627 VII-20 0.28603 0.69758 VII-21 0.54792 VII-22 0.1114 0.1276 9999 0.84875 VII-23 0.12929 0.16124 61.259 0.59644 VII-24 0.62303 VII-25 0.21695
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 VII-26 0.54544 1.20006 9.26107 VII-27 0.41342 2.05177 6.2489 VII-28 0.0367 0.70906 16.5843 8888 VII-29 0.0476 1.46279 30.5071 38.4779 VII-30 0.0358 0.02682 8.91572 0.70135 VII-31 0.12467 0.17419 9999 7.27828 VII-32 0.1071 0.0321 8888 2.057 VII-33 0.02891 0.01839 VII-34 0.04504 0.02248 VII-35 0.0448 0.0461 8888 0.245 VII-36 0.02945 0.11909 82.8107 1.08605 VII-37 0.02814 VII-38 0.06234 0.41674 VII-39 0.77157 0.91901 VII-40 0.23602 6.48486 9999 VII-41 0.04694 0.26426 9999 9999 VII-42 0.6688 7.28447 45.547 VII-43 0.60291 9999 VII-44 0.03299 0.54552 9.12322 1.22643 VII-45 0.04385 0.28169 4.03246 0.47741 VII-46 0.96115 VII-47 2.67352 VII-48 0.03083 0.3365 9999 0.66 VII-49 0.03778 0.05493 3.06481 0.57652 VII-50 0.34963 0.85602 4.41963 5.0643 VII-51 0.54109 1.79232 9999 VII-52 47.0815 VII-53 0.16792 0.48379 5.46124 VII-54 0.29487 0.59608 64.6261 VII-55 0.18411 0.59857 1.66866 VII-56 0.18495 1.28469 1.92946 VII-57 0.10717 0.8182 10.6982 0.73524 VII-58 0.13577 0.26518 1.09844 VII-59 0.83147 2.98692 VII-60 0.06501 0.15195 2.60397 0.56965 VII-61 3333.23 0.14031 2.69156 0.35591 VII-62 0.10412 0.14422 9999 0.49561 VII-63 0.23311 0.30064 6.02744 VII-64 0.36258 3.8097 VII-65 0.38533 3.05525 VII-66 0.36866 2.87032 VII-67 0.31467 0.76791 VII-68 0.81157 1.30092 VII-69 0.07673 0.69583 7.50321 0.98982 VII-70 0.06542 0.37513 6.47721 2.76015 VII-71 0.14944 0.56875 5.47023 VII-72 0.08484 0.41516 9.93038 1.18433 VII-73 6.08963 4444.5 VII-74 4.56128 8888
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 VII-75 0.54401 VII-76 0.67316 VII-77 0.12407 1.78366 3.53562 VII-78 0.08583 0.6825 9999 8888 VII-79 0.20627 3.20167 7777 VII-80 2.03294 VII-81 3.07323 VII-82 0.3126 1.07552 8888 VII-83 0.0775 0.93655 9999 VIII-1 1.58839 VIII-2 0.1777 0.40901 8.54969 VIII-3 0.15335 1.84224 10.0847 IX-1 0.08928 0.58079 4.88106 1.13251 IX-2 0.0795 0.28213 8888 1.76728 IX-3 0.11457 IX-4 0.12037 IX-5 0.02962 0.07382 6.09872 1.84617 IX-6 0.08403 0.53531 36.7836 8888 IX-7 0.10867 0.7509 9999 4.73418 IX-8 0.04643 0.12398 5.24218 0.54254 IX-9 8.87638 5016.37 IX-10 6.40728 IX-11 0.1146 0.21538 7777 2.23698 IX-12 0.09731 0.11725 7777 3.47525 IX-13 0.13847 0.43042 30.2755 1.84616 IX-14 0.05744 0.65645 3.37992 1.08814 IX-15 0.21708 0.15678 7777 5.36404 IX-16 0.20966 0.22281 7777 2.50539 IX-17 0.1084 0.8151 21.95 1.98 IX-18 0.1684 2.4 55.18 6.659 IX-19 0.1179 1.5963 3.368 IX-20 0.12232 1.79208 2.89558 IX-21 0.2709 2.7359 IX-22 0.2953 1.59 IX-23 9.57788 IX-24 6.33149 38.3916 IX-25 6.3071 IX-26 9999 IX-27 1.37969 7.62931 IX-28 1.66076 10.0529 IX-29 3.45769 IX-30 1.93529 6.79992 IX-31 1.4025 IX-32 9999 9999 IX-33 0.52102 IX-34 0.58245 0.57557 3.95135 IX-35 0.45471 0.8665 9999 2.09598 IX-36 1.03601 9999 IX-37 3.70466
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 IX-38 2.31392 IX-39 1.39641 IX-40 9999 9999 IX-41 0.13318 6.25787 9999 IX-42 0.29236 2.17331 9999 IX-43 0.52347 2.80149 IX-44 0.22324 0.78907 8.16963 2.93981 IX-45 3.615 IX-46 0.07388 1.38897 7777 IX-47 0.22282 2.38854 IX-48 0.25834 2.62415 9.56437 IX-49 0.0965 61.8954 9999 IX-50 0.17891 9999 IX-51 0.23983 9999 IX-52 0.11677 IX-53 0.24002 IX-54 0.17434 2.47371 9999 X-1 8.24549 X-2 1.84451 X-3 0.34839 1.09444 4.97666 1.3837
I.相关申请的交叉参考
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 I-1 0.36551 9.89222 18.4509 35.3335 I-2 0.53194 I-3 0.10738 0.98708 9999 I-4 0.04905 0.17843 4.85721 I-5 1.64619 29.901 I-6 0.52212 20.9805 9999 I-7 0.12002 0.50172 I-8 0.0587 0.1743 9999 0.41 I-9 0.23306 0.48494 15.6334 0.78723 I-10 0.02551 0.09568 6.54622 0.26124 I-11 0.02333 0.03929 17.6237 0.3294 I-12 0.03694 0.05968 3.19514 0.22195 I-13 0.00627 0.00505 1.34069 0.0435 I-14 0.01296 0.01149 0.61167 0.04176 I-15 0.30896 1.18318 4.96519 I-16 0.12424 0.4356 7777 I-17 0.0487 0.04318 2.34513 0.36534 I-18 0.28251 1.48925 8888 2505.23 I-19 0.50856 1.04177 24.8675 10.0825 I-20 0.03672 0.06619 6.53867 0.33882 I-21 0.09302 0.25767 22.7159 0.8223 I-22 0.23636 0.94439 14.3679 4.43304 I-23 0.03013 0.08823 9999 0.45476 I-24 0.05422 0.29639 9999 1.04466 I-25 0.05582 1.6129 25.3098 8888 I-26 0.03781 0.40073 4.23449 0.42446 I-27 0.06186 0.91443 3.48033 0.53438 I-28 0.06454 0.5598 7777 1.89233 I-29 0.1196 0.50183 I-30 5.43333 3.57085 I-31 4.62505 I-32 0.16136 2.78095 5.49713 1.96749 I-33 0.0965 0.1705 8888 0.89708 I-34 0.06229 0.80566 7777 1.05493 I-35 0.04696 1.1331 8.58425 1.82151 I-36 8.80466 9999 I-37 0.49851 3.68499 5.73717 I-38 6.44228 I-39 0.84081 9.32297 I-40 0.30838 31.0382 3345.23 I-41 0.03738 10.15 I-42 0.02408 8888 I-43 0.01826 0.18317 36.6502 0.77073 I-44 0.05316 0.34166 9999 5.06833 I-45 0.1036 0.83377 17.0422 3.63512 I-46 0.11322 0.40872 9999 0.75129 I-47 0.12011 0.55068 0.75908 I-48 1.40357 I-49 2.31794 5.55983
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 I-50 0.37337 25.1264 I-51 0.26268 2.11715 32.1941 I-52 0.15228 5.30087 9999 68.6571 I-53 0.23595 12.2055 I-54 0.27682 7.15982 I-55 9999 I-56 0.10355 0.2618 4.97271 0.42424 I-57 0.02161 0.05314 9999 0.13971 I-58 0.00505 0.01925 0.73026 0.06599 I-59 0.00655 0.02487 0.94741 0.05766 I-60 0.10288 2.17439 7.89243 0.84765 I-61 0.04586 0.12299 8888 0.42748 I-62 0.10056 0.37599 3.52859 0.73487 I-63 0.16924 1.31421 34.3138 0.69103 I-64 0.11281 1.87772 5.16607 1.15237 I-65 0.09651 0.04731 8888 0.31629 I-66 0.10306 0.28704 9999 0.68933 I-67 0.03322 0.15663 4.61611 0.23869 I-68 0.18704 0.48243 4.96049 0.91274 I-69 0.11784 1.02837 5.64408 5000.08 I-70 0.06138 0.57305 3.43038 0.384 I-71 0.06178 0.13591 3.26769 0.32803 I-72 0.05239 0.30295 3.30881 0.57377 I-73 0.11976 0.7281 5.55843 1.06264 I-74 0.24475 1.49815 10.7945 1.75731 I-75 0.19865 3.3 7777 3.1 I-76 0.10102 0.19585 5.13601 1.12224 I-77 0.14716 1.61795 I-78 0.6349 1.2051 I-79 0.4606 1.0611 I-80 0.3649 0.4697 I-81 0.3597 0.9566 I-82 0.2439 1.3819 I-83 0.158 1.7561 14.9 I-84 1.4005 I-85 0.7913 I-86 0.9162 I-87 1.0381 I-88 1.07518 I-89 5.49992 9999 I-90 0.40109 2.19063 6.16341 I-91 2.03142 I-92 0.16624 0.54302 9999 15.59 I-93 0.26489 1.17393 23.774 11.0701 I-94 0.34492 0.56287 5.66845 I-95 0.11825 0.32508 9999 6.3 I-96 0.13177 0.77151 40.8692 3.30063 I-97 0.21244 0.86883 31.0729 27.4081 I-98 0.29451 37.2587 10.9783
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 I-99 0.06863 0.14752 9999 3.77549 I-100 0.38027 9999 6670.09 I-101 0.32832 51.1576 36.6028 I-102 0.21893 0.21079 43.7663 15.5943 I-103 1.24843 9999 I-104 1.42542 9999 I-105 1.1675 9999 I-106 2.95316 I-107 1.51103 I-108 0.14545 0.14758 9999 3.97385 I-109 0.30527 0.20336 25.9633 9.93933 I-110 0.35788 0.25307 20.584 3.92933 I-111 0.89035 9999 I-112 2.36464 9999 I-113 0.16466 1.6854 9999 13.5121 I-114 0.44754 6.70638 9999 9999 I-115 0.79259 7777 I-116 0.27394 0.97166 9999 4455.33 I-117 0.35266 0.30095 36.4268 14.5685 I-118 0.292 0.55723 2.42563 I-119 0.21095 2.43898 9.67128 11.8985 I-120 0.20071 0.27964 19.9754 4.45634 I-121 0.18382 0.63384 14.5419 2.98512 I-122 0.29151 3.5 9999 15.6681 I-123 0.15927 0.22497 12.8283 2.2221 I-124 0.10241 0.34199 10.373 1.33026 I-125 0.53802 I-126 0.35476 0.60989 7.20132 I-127 0.2333 0.50965 2.5105 I-128 0.87135 I-129 0.61228 I-130 0.60114 1.73251 I-131 0.26226 3.78086 2.99277 I-132 0.35129 0.46431 2.71959 I-133 0.23656 1.34872 9999 I-134 0.17762 0.50998 9999 3.23999 I-135 0.11208 0.10418 3.24251 1.82933 I-136 0.13205 0.19642 8.11382 1.64002 I-137 0.38672 1.09918 9999 29.5795 I-138 0.4607 0.22286 91.4861 9.46799 I-139 0.37466 0.24038 11.5578 3.26019 I-140 0.38751 I-141 0.1625 0.66903 15.6032 I-142 0.15485 0.85438 9999 I-143 1.19256 I-144 1.00541 I-145 0.54156 0.3493 I-146 0.36436 7777 9999 I-147 0.07985 0.17442 7777 9999 I-148 0.06117 0.24003 9999 9999
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 I-149 0.1613 0.19724 14.7293 I-150 0.06569 0.06806 7777 10.5387 I-151 0.06185 0.07829 9999 8888 I-152 0.30174 1.5412 I-153 0.11405 0.33375 9999 I-154 0.27631 0.9925 9999 I-155 0.11775 0.09932 9999 65.0584 I-156 0.06549 0.14151 9999 2.62254 I-157 0.24574 1.8906 9999 I-158 0.2967 0.44535 1.38012 I-159 0.33805 0.53944 1.63449 I-160 0.13042 0.2484 0.92282 I-161 0.31398 2.41123 I-162 0.05105 0.13566 9999 0.59381 I-163 0.17656 0.4391 1.40511 I-164 9999 I-165 0.24517 0.44644 1.63555 I-166 0.61646 I-167 0.14175 7777 I-168 0.15437 1.17511 9999 I-169 0.0546 0.1373 8888 I-170 0.4507 I-171 0.11717 0.41497 I-172 0.04734 0.2771 38.674 1.09663 I-173 0.11513 0.907 9999 15.5343 I-174 0.11681 1.23383 8888 I-175 0.14696 3.0806 9999 I-176 0.25875 1.69038 I-177 8888 0.5 I-178 0.0235 0.0293 0.11756 I-179 0.02427 0.01178 0.11711 I-180 0.0624 0.02868 0.4558 I-181 0.01301 I-182 0.18961 1.12876 8888 I-183 0.24913 1.83159 2.27747 I-184 0.48571 2.57372 6.62465 I-185 0.29773 9999 I-186 0.18828 1.08437 3.53394 I-187 2.91228 I-188 0.0427 0.0642 15.0825 0.50022 I-189 0.13708 0.14331 6.74171 0.50811 I-190 0.14533 0.24207 9.30992 1.5006 I-191 0.13487 0.29228 0.79644 I-192 0.13748 0.15499 0.97787 I-193 0.03822 0.05562 9999 I-194 0.02858 0.09935 5.02722 I-195 0.08263 0.12705 9999 9999 I-196 0.12446 0.13926 9999 0.75397 I-197 0.13477 0.32885 1.2782 I-198 0.10154 0.46016 9999 0.80536 I-199 0.23967 3.02692 2.68752
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 I-200 9999 I-201 9999 I-202 3.075 I-203 0.26472 0.68359 5.77164 3.1332 I-204 0.25571 1.6463 3.92821 I-205 0.31543 1.8632 9.4856 3341.09 I-206 0.72572 I-207 8888 I-208 1.39961 I-209 0.58003 4.46766 2.96679 9999 I-210 0.86614 I-211 1.05253 I-212 0.75778 I-213 11.4811 I-214 0.14442 1.32831 1.30455 I-215 0.97626 I-216 0.20482 0.49337 1.56836 I-217 0.02498 0.21692 36.591 0.4785 I-218 0.07262 0.11588 3.26785 0.43399 I-219 0.03162 0.12305 7.16246 0.58776 I-220 0.12138 1.06662 7777 8888 I-221 0.34372 2.68161 4.43571 I-222 0.03308 0.58244 9999 0.84 I-223 0.08803 0.62525 9.08836 1.20989 I-224 0.03615 0.19417 11.324 0.4936 I-225 0.69987 I-226 0.49797 I-227 1.48242 I-228 3.80514 I-229 3.75639 I-230 0.08426 0.06925 10.477 0.46548 I-231 0.09468 0.29003 9999 8.40421 I-232 1.42979 I-233 0.14834 0.37693 9999 1.74874 I-234 0.10247 1.00762 8.15676 2.01923 I-235 0.17818 0.4695 9999 2.55555 I-236 1.98037 I-237 0.14699 2.04005 9999 3.57746 I-238 0.16477 0.45567 9999 1.12717 I-239 0.23965 9999 7.05758 I-240 0.20499 5.25922 8888 I-241 0.26564 0.44243 2.87423 I-242 0.52009 I-243 0.91747 I-244 0.28501 1.40668 14.7078 3.11959 I-245 0.20153 1.74332 16.6871 4.1888 I-246 0.10624 0.18232 8.87569 0.87257 I-247 0.225 0.1187 11.115 1.0767 I-248 0.38838 0.13774 2.65851 I-249 0.51223 11.0003 I-250 0.67255
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 I-251 0.16719 0.15516 34.8518 1.09204 I-252 0.0906 0.55777 74.2104 2.46619 I-253 0.12662 2.56423 I-254 0.15452 1.91498 8.95614 1.82459 I-255 0.25614 2.86397 39.3342 5.52062 I-256 0.28206 38.2034 9999 15.9307 I-257 0.14527 0.10222 3.07682 0.95888 I-258 0.02798 0.05539 9999 0.3241 I-259 0.02793 0.06575 7.50745 0.3147 I-260 0.09477 0.22271 8.44012 0.98515 I-261 5031.28 I-262 0.07832 0.16396 3.67509 1.04486 I-263 0.12368 0.06443 0.66548 I-264 0.59917 14.9995 I-265 0.04232 0.0397 4.08382 0.41479 I-266 0.08513 0.20071 9999 0.824 I-267 0.32828 2.01965 5.06578 I-268 0.06074 0.13983 5.0785 0.21895 I-269 0.91657 I-270 0.77962 I-271 9999 I-272 0.78775 I-273 0.47773 0.19296 12.8791 5.10428 I-274 1.17189 I-275 0.22313 0.57744 9999 1.9 I-276 0.13508 0.10582 8.0902 0.8217 I-277 0.15065 0.09153 6.91127 1.47355 I-278 0.19343 0.41215 11.0338 2.26901 I-279 0.12274 0.16744 9999 0.9178 I-280 0.14472 0.9783 1.45628 I-281 0.09321 0.09036 9999 0.97459 I-282 0.33926 0.69745 3.10495 I-283 0.51821 0.3617 2.94063 I-284 0.13587 0.42105 1.54787 I-285 0.13257 0.31358 1.485 II-1 0.18176 1.13989 8.32597 II-2 0.24439 1.51926 4.59317 II-3 0.08404 0.91766 11.921 6.50431 II-4 0.31643 2.37109 3.51083 II-5 2.20619 II-6 0.11067 1.2178 6.38785 II-7 0.14372 0.52156 1.62567 II-8 0.03878 0.56414 9999 II-9 0.23159 1.31747 2.7171 II-10 0.36923 0.8756 1.39632 II-11 0.10669 0.19762 0.91162 II-12 0.05626 0.40891 5.52004 1.19102 II-13 0.32334 II-14 0.04685 0.57852 II-15 0.98189 1.10065 II-16 18.3048 3.71528
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 II-17 21.2024 8.20964 II-18 2.04279 3.30797 II-19 0.39546 8888 9999 II-20 0.42846 0.96892 11.5294 II-21 0.69755 1.76163 41.7481 II-22 0.85847 7.48812 III-1 0.15102 0.54475 1.11685 III-2 0.22374 3.43534 6.71592 III-3 0.53624 III-4 0.01872 0.17102 8.36734 1.71666 III-5 4.9773 9999 III-6 0.78109 30.674 III-7 0.0851 0.19544 12.3228 1.08953 III-8 0.13823 0.92083 14.4636 2.2522 III-9 0.21457 1.80396 23.6063 6.98319 III-10 0.22461 0.92188 9999 3.52348 III-11 0.0642 0.04604 2.24405 0.16825 III-12 0.07001 0.10746 3.51838 0.32092 III-13 0.2953 0.70092 III-14 0.13985 0.05263 3.60147 0.58483 III-15 0.07596 0.10691 4.65521 0.55294 III-16 0.2733 0.34222 7.23576 1.79675 III-17 0.05674 0.1974 0.78205 III-18 0.03659 0.13567 0.54387 III-19 0.07229 0.17392 21.8899 0.05559 III-20 0.04299 0.76298 6.63588 3.33323 III-21 0.0303 0.11378 0.33867 III-22 0.04545 0.07611 8888 0.44428 III-23 0.39727 III-24 0.25751 1.62056 III-25 0.27162 1.25963 III-26 0.16196 0.58276 III-27 0.05834 0.11898 7777 0.25737 III-28 3.74795 17.4221 III-29 3.63333 12.3622 9999 III-30 0.06455 0.31911 9999 III-31 0.09536 0.32762 1.70465 III-32 4.40366 3.31651 9999 III-33 1.68071 0.85213 III-34 0.47276 0.38085 III-35 1.0814 III-36 0.3944 0.3819 III-37 0.2997 0.834 III-38 0.1976 1.127 III-39 0.1171 0.1297 4.15 1.435 III-40 0.1341 0.2286 1.116 III-41 1.0134 III-42 0.2936 0.6406 III-43 0.2705 0.8975 III-44 1.43012 III-45 0.29277 0.38431
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 III-46 0.21144 1.05234 III-47 0.21084 0.36642 9999 III-48 0.20373 0.21773 9999 III-49 0.17801 III-50 0.30572 1.96867 III-51 1.00749 III-52 0.18299 1.20459 III-53 0.0977 0.28629 1.13155 III-54 0.13522 0.13989 9999 1.59326 III-55 0.14436 0.97312 III-56 0.19581 0.49929 III-57 0.05356 0.16996 55.5368 0.83776 III-58 0.15671 1.25684 III-59 0.14965 0.45792 III-60 0.13462 0.17751 25.5295 1.01469 III-61 0.25873 1.08295 III-62 0.1715 0.699 III-63 0.3153 1.8768 III-64 0.4473 5.9565 III-65 0.209 0.9359 III-66 0.14152 1.15034 0.96668 III-67 0.34745 3.05467 III-68 3.23069 III-69 3.31825 III-70 0.06446 0.16921 9999 1.64984 III-71 0.09785 0.36848 8.25586 1.70255 III-72 1.95167 III-73 0.13087 0.43435 III-74 0.09524 0.17541 9999 0.93514 III-75 0.16969 0.22009 10.0944 1.77125 III-76 0.1042 0.1348 0.447 III-77 0.1774 0.2095 0.681 III-78 0.2754 0.2041 7777 22.9 III-79 0.16853 0.96749 III-80 3.15582 0.84435 III-81 0.18003 0.20392 48.3461 3.42825 III-82 0.12695 0.15998 24.1674 2.27381 III-83 0.09874 0.09622 9999 1.35976 III-84 0.4428 1.8956 III-85 0.07272 0.12242 9999 3.62044 III-86 0.0976 0.09394 9999 6.44528 III-87 0.14099 0.14172 76.2393 2.94666 III-88 0.14065 0.16557 10.6231 2.03999 III-89 0.11498 III-90 0.35751 0.46822 2.6323 III-91 0.14274 0.46742 III-92 0.32272 1.89757 III-93 0.17308 0.81891 III-94 0.16161 0.71606 III-95 0.1494 0.37003 29.7109 III-96 3.32588 2.18995
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 III-97 0.27887 1.02568 III-98 0.11654 0.45747 III-99 1.03465 2.17142 III-100 0.16233 0.19656 1.9107 III-101 0.2401 0.4464 III-102 0.30171 0.48559 III-103 0.23001 1.05998 2.42638 III-104 0.24173 1.19132 2.1621 III-105 1.27754 III-106 0.04277 0.07508 5.89649 0.49188 III-107 0.21914 0.5404 1.52384 III-108 0.18343 1.21503 1.50897 III-109 0.14312 0.25198 0.53111 III-110 0.24698 0.99788 13.5631 III-111 0.32121 0.92557 5.34359 III-112 2.47605 III-113 1.0305 0.345 III-114 2.6833 III-115 1.6524 III-116 0.19663 3.94714 7777 III-117 0.39696 III-118 0.62434 2.29421 III-119 1.29867 III-120 0.65536 0.5542 III-121 0.57495 1.0202 III-122 0.53873 III-123 0.17252 1.38789 III-124 0.29523 III-125 0.8356 III-126 0.1972 0.4701 III-127 0.1982 0.6123 III-128 0.14513 0.13942 28.0649 1.43941 III-129 0.17355 0.1799 31.2977 1.187 IV-1 0.07356 0.28652 0.27169 IV-2 0.08002 0.36242 0.70488 IV-3 0.09325 IV-4 0.15095 0.3032 2.42396 IV-5 0.09767 0.11589 16.0697 0.50367 IV-6 0.10292 0.13159 0.88048 IV-7 0.11241 0.20304 1.23784 IV-8 0.16592 0.62672 IV-9 0.19023 1 IV-10 0.13472 0.71395 IV-11 0.3672 IV-12 0.25666 1.21823 V-1 2.00456 9.77279 9999 V-2 1.17796 V-3 0.66409 13.7306 V-4 0.10843 1.53933 9.24355 V-5 0.69624 V-6 0.02185 0.07083 7777 0.57206
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 V-7 0.05877 0.12703 5.00173 0.82053 V-8 0.02908 0.22532 5.20729 0.61971 V-9 1.11064 V-10 0.26102 8.26777 2.69871 V-11 0.0698 0.79519 8888 1.41593 V-12 0.18817 0.95693 54.0071 3.03787 V-13 0.05289 0.46847 6.86738 1.19717 V-14 0.19711 2.59168 6.84803 V-15 0.17289 9.30756 8888 V-16 8.3722 VI-1 0.20474 VI-2 0.08925 3.57169 9999 VI-3 0.20565 8.79279 9999 9999 VI-4 0.02107 0.2312 9999 9999 VI-5 0.04047 0.71837 8888 1.3851 VI-6 0.03747 1.44938 14.9708 7.70441 VI-7 0.76592 VI-8 2.28135 VI-9 0.05327 0.94453 9.95895 14.5216 VI-10 0.22022 2.39519 24.9026 9999 VI-11 0.25923 4.61735 47.0634 7.13718 VI-12 0.14575 1.3099 9999 8888 VI-13 0.09654 1.34867 8.2263 1.3926 VI-14 0.41325 7777 9.26616 VI-15 0.045 0.46887 0.76722 VI-16 0.25935 3.91458 8888 VI-17 0.04344 0.2436 6.42231 0.45391 VI-18 0.25733 4.36513 6.06278 VI-19 1.02551 VI-20 0.72602 VI-21 11.321 VI-22 0.66268 VI-23 0.59672 VI-24 8.61565 VI-25 9.91092 VI-26 0.04444 0.0289 1.70264 0.257 VI-27 0.07613 3.7609 0.5446 VI-28 0.75443 VI-29 0.04982 0.36201 8888 VI-30 0.01324 0.1702 9999 VI-31 18.2541 VI-32 0.33323 1.65819 VI-33 0.27207 0.66049 VI-34 0.1567 0.8386 VI-35 0.1583 1.2589 VI-36 0.3743 4.4975 VI-37 0.0692 1.0785 12.4 VI-38 0.4143 2.0675 VI-39 0.401 3.139 VI-40 0.2883 1.2369
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 VI-41 0.3425 6.2401 VI-42 0.4515 6.1678 VI-43 0.7393 6.1404 VI-44 0.4293 7.3093 VI-45 0.1081 1.3279 10.53 VI-46 0.1435 1.2558 VI-47 0.0828 0.2589 9999 0.596 VI-48 0.3153 2.2429 VI-49 0.26786 1.26457 2.09896 VI-50 0.21701 0.94365 1.87806 VI-51 0.15225 0.54688 9999 2.13363 VI-52 0.16844 0.16223 5.91841 1.73898 VI-53 0.05631 0.18115 11.3381 0.56491 VI-54 0.14667 0.96651 31.0319 1.61592 VI-55 0.12204 0.62467 1.36955 VI-56 9.6557 VI-57 0.20172 1.18287 VI-58 0.16427 0.72381 9999 VI-59 0.07598 0.33972 4.98157 VI-60 0.08692 0.18673 3.84551 0.40964 VI-61 0.09897 0.18455 3.11335 0.36684 VI-62 3.9717 VI-63 0.15987 0.36325 1.74329 VI-64 5.80304 VI-65 0.09062 0.20944 4.12861 0.9643 VI-66 6.0949 VI-67 0.14725 0.7175 VI-68 0.1016 0.74156 26.8087 1.80963 VI-69 0.19376 1.34478 18.7049 VI-70 0.07056 0.31112 8888 0.65688 VI-71 1.07371 VI-72 0.45477 VI-73 0.25111 2.01413 VI-74 0.09458 0.34829 9999 3.85373 VI-75 0.90444 0.92854 VI-76 0.54911 0.78345 VI-77 9999 43.2745 VI-78 0.16137 VI-79 0.096 VI-80 0.3601 VI-81 3.1748 VI-82 0.21184 1.63499 8888 VI-83 0.11255 0.29326 7.29592 0.53506 VI-84 0.13247 0.51438 4.58337 VI-85 0.12862 0.76235 24.7027 VI-86 0.1531 0.17808 4.43831 0.48745 VI-87 0.5411 1.24269 VI-88 0.21559 1.18558 24.6776 VI-89 0.13188 0.17139 5.75508 2.04395 VI-90 1.075 3.9664 VI-91 0.22118 1.23424 9999
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 VI-92 0.0835 0.10732 12.9834 1.1583 VI-93 0.10988 0.5602 VI-94 0.9442 VI-95 1.0032 VI-96 0.80335 VI-97 3.00715 VI-98 0.13555 0.9859 9999 9999 VI-99 0.06845 0.6166 9999 9999 VI-100 0.32107 0.07427 9.1817 4.89859 VI-101 0.91914 VI-102 0.18285 0.13496 14.7259 2.7967 VI-103 3.07902 VI-104 1.98452 VI-105 10.2998 VI-106 0.06219 1.19886 9999 9999 VI-107 0.15912 0.07409 8888 0.85644 VI-108 9999 VI-109 0.13553 2.86926 7777 9999 VI-110 0.08364 0.34532 9999 5.46321 VI-111 0.31375 1.09272 3.43245 VI-112 0.15223 0.77009 1.25566 VI-113 0.6995 VI-114 0.2095 2.2419 9999 33.19 VI-115 0.8899 VI-116 0.0311 0.1742 8.101 0.673 VII-1 6.653 VII-2 36.2228 VII-3 14.0844 16.5455 VII-4 2.49292 9999 VII-5 4.12527 VII-6 0.10208 1.99812 23.4363 3.6535 VII-7 0.50186 3.91608 9999 VII-8 0.39911 8.63335 7777 7777 VII-9 0.24627 2.71965 17.0751 5.34695 VII-10 0.86258 VII-11 0.60232 VII-12 0.60208 6.68655 31.7728 VII-13 0.13967 0.38047 7777 1.28577 VII-14 0.10259 0.17683 9.92695 0.87716 VII-15 0.06662 0.12058 13.1417 0.56816 VII-16 0.27544 1.07422 24.3537 VII-17 0.35301 2.09765 6.96416 VII-18 0.22688 0.83852 1.29055 VII-19 0.08753 0.51424 12.53 1.25627 VII-20 0.28603 0.69758 VII-21 0.54792 VII-22 0.1114 0.1276 9999 0.84875 VII-23 0.12929 0.16124 61.259 0.59644 VII-24 0.62303 VII-25 0.21695
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 VII-26 0.54544 1.20006 9.26107 VII-27 0.41342 2.05177 6.2489 VII-28 0.0367 0.70906 16.5843 8888 VII-29 0.0476 1.46279 30.5071 38.4779 VII-30 0.0358 0.02682 8.91572 0.70135 VII-31 0.12467 0.17419 9999 7.27828 VII-32 0.1071 0.0321 8888 2.057 VII-33 0.02891 0.01839 VII-34 0.04504 0.02248 VII-35 0.0448 0.0461 8888 0.245 VII-36 0.02945 0.11909 82.8107 1.08605 VII-37 0.02814 VII-38 0.06234 0.41674 VII-39 0.77157 0.91901 VII-40 0.23602 6.48486 9999 VII-41 0.04694 0.26426 9999 9999 VII-42 0.6688 7.28447 45.547 VII-43 0.60291 9999 VII-44 0.03299 0.54552 9.12322 1.22643 VII-45 0.04385 0.28169 4.03246 0.47741 VII-46 0.96115 VII-47 2.67352 VII-48 0.03083 0.3365 9999 0.66 VII-49 0.03778 0.05493 3.06481 0.57652 VII-50 0.34963 0.85602 4.41963 5.0643 VII-51 0.54109 1.79232 9999 VII-52 47.0815 VII-53 0.16792 0.48379 5.46124 VII-54 0.29487 0.59608 64.6261 VII-55 0.18411 0.59857 1.66866 VII-56 0.18495 1.28469 1.92946 VII-57 0.10717 0.8182 10.6982 0.73524 VII-58 0.13577 0.26518 1.09844 VII-59 0.83147 2.98692 VII-60 0.06501 0.15195 2.60397 0.56965 VII-61 3333.23 0.14031 2.69156 0.35591 VII-62 0.10412 0.14422 9999 0.49561 VII-63 0.23311 0.30064 6.02744 VII-64 0.36258 3.8097 VII-65 0.38533 3.05525 VII-66 0.36866 2.87032 VII-67 0.31467 0.76791 VII-68 0.81157 1.30092 VII-69 0.07673 0.69583 7.50321 0.98982 VII-70 0.06542 0.37513 6.47721 2.76015 VII-71 0.14944 0.56875 5.47023 VII-72 0.08484 0.41516 9.93038 1.18433 VII-73 6.08963 4444.5 VII-74 4.56128 8888
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 VII-75 0.54401 VII-76 0.67316 VII-77 0.12407 1.78366 3.53562 VII-78 0.08583 0.6825 9999 8888 VII-79 0.20627 3.20167 7777 VII-80 2.03294 VII-81 3.07323 VII-82 0.3126 1.07552 8888 VII-83 0.0775 0.93655 9999 VIII-1 1.58839 VIII-2 0.1777 0.40901 8.54969 VIII-3 0.15335 1.84224 10.0847 IX-1 0.08928 0.58079 4.88106 1.13251 IX-2 0.0795 0.28213 8888 1.76728 IX-3 0.11457 IX-4 0.12037 IX-5 0.02962 0.07382 6.09872 1.84617 IX-6 0.08403 0.53531 36.7836 8888 IX-7 0.10867 0.7509 9999 4.73418 IX-8 0.04643 0.12398 5.24218 0.54254 IX-9 8.87638 5016.37 IX-10 6.40728 IX-11 0.1146 0.21538 7777 2.23698 IX-12 0.09731 0.11725 7777 3.47525 IX-13 0.13847 0.43042 30.2755 1.84616 IX-14 0.05744 0.65645 3.37992 1.08814 IX-15 0.21708 0.15678 7777 5.36404 IX-16 0.20966 0.22281 7777 2.50539 IX-17 0.1084 0.8151 21.95 1.98 IX-18 0.1684 2.4 55.18 6.659 IX-19 0.1179 1.5963 3.368 IX-20 0.12232 1.79208 2.89558 IX-21 0.2709 2.7359 IX-22 0.2953 1.59 IX-23 9.57788 IX-24 6.33149 38.3916 IX-25 6.3071 IX-26 9999 IX-27 1.37969 7.62931 IX-28 1.66076 10.0529 IX-29 3.45769 IX-30 1.93529 6.79992 IX-31 1.4025 IX-32 9999 9999 IX-33 0.52102 IX-34 0.58245 0.57557 3.95135 IX-35 0.45471 0.8665 9999 2.09598 IX-36 1.03601 9999 IX-37 3.70466
化合物 实施例41 实施例42 实施例43 实施例44 IX-38 2.31392 IX-39 1.39641 IX-40 9999 9999 IX-41 0.13318 6.25787 9999 IX-42 0.29236 2.17331 9999 IX-43 0.52347 2.80149 IX-44 0.22324 0.78907 8.16963 2.93981 IX-45 3.615 IX-46 0.07388 1.38897 7777 IX-47 0.22282 2.38854 IX-48 0.25834 2.62415 9.56437 IX-49 0.0965 61.8954 9999 IX-50 0.17891 9999 IX-51 0.23983 9999 IX-52 0.11677 IX-53 0.24002 IX-54 0.17434 2.47371 9999 X-1 8.24549 X-2 1.84451 X-3 0.34839 1.09444 4.97666 1.3837
I.相关申请的交叉参考
[0001]本申请要求2005年6月8日提交的美国临时申请序列号60/689,032、2005 年8月8日提交的美国临时申请序列号60/706,638、2006年2月24日提交的美国 临时申请序列号60/776,636优先权。II.介绍
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