1.一种式I化合物：
和其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中：
X1、X2、X3和X4独立地是CH、CCH3、CF或N，其中X1、X2、X3和X4中的零个、一个或两个是N；
A是H、CN、Cl、甲基、乙基或环丙基；
B是：
(a)氢，
(b)任选被1-3个氟取代的C1-C6烷基，
(c)羟基C2-C6烷基-，其中所述烷基部分任选地被C3-C6亚环烷基环取代，
(d)二羟基C3-C6烷基-，其中所述烷基部分任选地被C3-C6亚环烷基环取代，
(e)任选被1-3个氟取代的(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，
(f)(R1R2N)C1-C6烷基-，其中R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基(任选被1-3个氟取代)、
(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-和(C1-C6烷氧基)C(＝O)-；
(g)hetAr1C1-C3烷基-，其中hetAr1是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元
杂芳基环，且任选地被一个或多个独立选择的C1-C6烷基取代基取代；
(h)(C3-C6环烷基)C1-C3烷基-，
(i)(hetCyca)C1-C3烷基-，
(j)hetCyca，
1 2 1 2
(k)(RRN)C(＝O)C1-C6烷基-，其中R和R独立地选自H和C1-C6烷基，
(l)(R1R2N)C(＝O)-，其中R1和R2独立地选自H和C1-C6烷基，或
(m)hetCycaC(＝O)C1-C6烷基-；
hetCyca是具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的4-6元杂环，且任选地被一个或多个
独立地选自以下的取代基取代：OH、C1-C6烷基(任选被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基、卤素、(C1-C6烷基)C(＝O)-、C1-C6烷氧基、氧代基和(C1-C6烷氧基)C(＝O)-；
环D是
(i)具有一个氮环杂原子的饱和单环4-7元杂环，
(ii)具有一个氮环杂原子的饱和7-8元桥连杂环，或
(iii)具有一个氮环杂原子的饱和7-11元杂螺环系统；
每一Ra独立地是C1-C6烷基(任选被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-
C6烷基-；
Rb是：(a)羟基，(b)环丙基，(c)hetCycbCH2-，(d)RiRjNC(＝O)CH2OCH2-，其中Ri和Rj独立地是H或C1-C6烷基，(e)RcRdN-，(f)RcRdNCH2-，(g)C1-C6烷氧基-，(h)(C1-C4烷基)-C(＝O)NH-，其中所述烷基部分任选地被hetCycb、hetAra、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或所述烷基部分任选地被两个独立地选自R'R"N-和OH的取代基取代，其中每一R'和R"独立地是氢或
C1-C6烷基，(i)(R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2)n-，其中n是0或1，且R'和R"独立地是氢或C1-C6烷基，(j)hetCycb(C1-C3烷基)OCH2-，(k)hetCycbC(＝O)NH-或(l)hetAraC(＝O)NH-；
hetCycb是4-6元杂环、7-8元桥连杂环或7-10元杂螺环，每一个环具有1-2个独立地选自
N和O的环杂原子，其中hetCycb任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：OH、氟、C1-C6烷基(任选被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基-(任选被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷氧基)C(＝O)-、C1-C6烷氧基和R'R"N-，其中R'和R"独立地是氢或C1-C6烷基；
hetAra是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环，其中hetAra任选
地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、C1-C6烷基(任选被1-
3个氟取代)和C1-C6烷氧基(任选被1-3个氟取代)；
c
R是氢或C1-C6烷基；
Rd是
氢，
C1-C6烷基(任选被1-3个氟取代)，
(C1-C6烷氧基)C(＝O)-，
羟基C1-C6烷基(任选被1-3个氟取代)，
(羟基C1-C6烷基)C(＝O)-，
(C1-C6烷基)C(＝O)-，
(RkRlN)C1-C6烷基-，其中Rk和Rl独立地是H或C1-C6烷基，
RmRnNC(＝O)C1-C6烷基-，其中Rm和Rn独立地是H或C1-C6烷基、PhCH2-，其中苯基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、C1-C6烷基(任选被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选被1-3个氟取代)、C3-C6环烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷基)SO2-、ReRfN-和(ReRfN)C1-C6烷基-，其中每一Re和Rf独立地是H或C1-C6烷基，
(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或
hetCycc，其中hetCycc是具有选自N和O的环杂原子的4-6元杂环，且任选被C1-C6烷基取
代；
n是0、1、2、3、4、5或6；
m是0或1；
E是：
(a)氢，
(b)羟基，
(c)任选被1-3个氟取代的C1-C6烷基，
(d)Ar1C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选地被1-3个氟取代，
(e)hetAr2C1-C6烷基-，
(f)(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基-，
(g)Ar1O-，
(h)hetAr2-O-，
(i)Ar1NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(j)hetAr2NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(k)R3C(＝O)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基；
(l)Ar1C(＝O)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(m)hetAr2C(＝O)NRg(CH2)p-，其中p是0或1，且Rg是H或C1-C6烷基，
(n)R4R5NC(＝O)-，
(o)Ar1NRgC(＝O)-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
2 g g
(p)hetArNRC(＝O)-，其中R是H或C1-C6烷基，
(q)Ar1(C1-C6烷基)C(＝O)-，其中所述烷基部分任选地被OH、羟基(C1-C6烷基)、C1-C6
烷氧基或NH2取代，
(r)hetCyc5C(＝O)-，
4 5 g g
(s)RRNC(＝O)NR-，其中R是H或C1-C6烷基，
(t)(C1-C6烷基)SO2-，
(u)Ar1(C1-C6烷基)C(＝O)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(v)hetAr4C(＝O)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
2
(w)hetAr-S(＝O)-，
(x)(C3-C6环烷基)CH2SO2-，
(y)Ar1(C1-C6烷基)SO2-，
(z)hetAr2SO2-，
(aa)Ar1，
(bb)hetAr2，
(cc)hetCyc5，
(dd)C1-C6烷氧基，
(ee)Ar1(C1-C6烷基)-O-，
(ff)hetAr2(C1-C6烷基)-O-，
(gg)hetAr2-O-C1-C6烷基-，
(hh)Ar1(C1-C6烷基)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(ii)hetAr2-S-，
(jj)Ar2SO2NRg(CH2)p-，其中p是0或1，且Rg是H或C1-C6烷基，
(kk)(C1-C6烷氧基)C(＝O)-，
(ll)(C1-C6烷基)NRgC(＝O)O-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
(mm)(C1-C6烷基)NRgSO2-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
5 g g
(nn)hetCycC(＝O)NR-，其中R是H或C1-C6烷基，
(oo)Q-NRh(C1-C3烷基)C(＝O)NRg-，其中Rg和Rh独立地是H或C1-C6烷基，且Q是H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(＝O)-，
(pp) 其中Rg和Rh独立地是H或C1-C6烷基，Q是H、C1-C6烷基或(C1-C6烷
基)OC(＝O)-，且r是1、2、3或4，
(qq) 其中Rg和Rh独立地是H或C1-C6烷基，且Q是H、C1-C6烷基或(C1-C6
烷基)OC(＝O)-，
g
(rr) 其中R是H或C1-C6烷基，且Q是H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(＝
O)-，
(ss)RgRhN-，其中Rg和Rh独立地是H或C1-C6烷基，
(tt)(C3-C6环烷基)C(＝O)NRg-，其中所述环烷基任选地且独立地被一个或多个卤素取
代，
(uu)(C1-C6烷基)C(＝O)NRgCH2-，其中Rg是H或C1-C6烷基，或(vv)(C1-C6烷基)SO2NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基；
Ar1是苯基，其任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组取代基取代：卤素、CN、C1-C6烷基(任选被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选被1-3个氟取代)、C3-C6环烷基、羟基C1-C6烷基、(C1-C6烷基)SO2-、ReRfN-和(ReRfN)C1-C6烷基-，其中每一Re和Rf独立地是H或C1-C6烷基；
hetAr2是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-6元杂芳基环，或是具有1-2个环
氮原子的9-10元双环杂芳基环，其中hetAr2任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、C1-C6烷基(任选被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选被1-3个氟取代)和羟基C1-C6烷氧基-；
hetCyc5是具有1-2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4-6元饱和杂环，其中所述杂环任
选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷氧基和氧代基的取代基取代；
R3是C1-C6烷基(任选被1-3个氟取代)、羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、
(C3-C6环烷基)CH2-、(C3-C6环烷基)O-、(C3-C6环烷基)CH2O-、hetCyc7O-、Ph-O-或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；其中所述C3-C6环烷基部分中的每一个任选地被C1-C6烷基(任选被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基、OH或R'R"N-取代，其中R'和R"独立地是氢或C1-C6烷基；
R4是H或C1-C6烷基；
R5是Ar2、hetAr3、Ar2CH2-、hetCyc6-CH2-、羟基C1-C6烷基-、(C3-C6环烷基)CH2-或任选被
1-3个氟取代的C1-C6烷基；
2
Ar 是苯基，其任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、
CN、C1-C6烷基(任选被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选被1-3个氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选被1-3个氟取代)、C3-C6环烷基和RgRhN-，其中Rg和Rh独立地是H或C1-C6烷基，或Ar2是与具有环氮原子的6元杂环稠合且任选被C1-C6烷基取代的苯基；
hetAr3是5-6元杂芳基环，其具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子，且任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、C1-C6烷基(任选被1-3个氟取代)、C1-C6烷氧基(任选被1-3个氟取代)和(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(任选被1-3个氟取
代)；
hetAr4是吡啶-4(1H)-酮基或吡啶-2(1H)-酮基，其任选地被一个或多个独立地选自C1-
C6烷基和卤素的取代基取代；
hetCyc6是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-7元杂环；和
hetCyc7是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5-7元杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中D是具有一个氮环杂原子的饱和单环4-7元杂环。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中D是
其中波浪线指示环D与包括X1、X2、X3和X4的环的连接点，且星号指示环D与E基团的连接点。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中D是
其中波浪线指示环D与包括X1、X2、X3和X4的环的连接点，且星号指示环D与E基团的连接点。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中D是
其中波浪线指示环D与包括X1、X2、X3和X4的环的连接点，且星号指示环D与E基团的连接点。
a
6.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物，其中每一R是独立选择的C1-C6烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中D是
其中波浪线指示环D与包括X1、X2、X3和X4的环的连接点，且星号指示环D与E基团的连接点。
8.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物，其中Rb是：(a)羟基，(c)hetCycbCH2-，其中hetCycb是具有1-2个独立地选自N和O的环杂原子的4-6元杂环，且其中hetCycb任选地被C1-C6烷基(任选被1-3个氟取代)取代，(e)RcRdN-或(f)RcRdNCH2-；Rc是氢或C1-C6烷基；和Rd是氢或C1-C6烷基(任选被1-3个氟取代)。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中D是
其中波浪线指示环D与包括X1、X2、X3和X4的环的连接点，且星号指示与E基团的连接点。
10.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物，其中n是0或1且m是0或1。
11.根据权利要求2至10中任一项所述的化合物，其中E是：(a)氢，(b)羟基，(c)任选被
1-3个氟取代的C1-C6烷基，(d)Ar1C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选地被1-3个氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(k)R3C(＝O)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，
1 g g 2 g
(l)ArC(＝O)NR-，其中R是H或C1-C6烷基，(m)hetArC(＝O)NR (CH2)p-，其中p是0或1，(n)R4R5NC(＝O)-，或(s)R4R5NC(＝O)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中E是：(d)Ar1C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任
选地被1-3个氟取代，(e)hetAr2C1-C6烷基-，(g)Ar1O-，(h)hetAr2O-，(l)Ar1C(＝O)NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，或(m)hetAr2C(＝O)NRg(CH2)p-，其中p是0或1。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中D是具有一个氮环杂原子的饱和7-8元桥连杂
环。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中D是
其中波浪线指示环D与包括X1、X2、X3和X4的环的连接点，且星号指示环D与E基团的连接点。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中D是
其中波浪线指示环D与包括X1、X2、X3和X4的环的连接点，且星号指示环D与E基团的连接点。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中D是
1 2 3 4
其中波浪线指示环D与包括X、X 、X 和X的环的连接点，且星号指示环D与E基团的连接
点。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的化合物，其中E是：(a)氢，(b)羟基，(f)(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基-，(h)hetAr2O-，(j)hetAr2NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，(n)R4R5NC(＝
1 g g 2 g g
O)-，(o)ArNR C(＝O)-，其中R是H或C1-C6烷基，或(p)hetArNRC(＝O)-，其中R是H或C1-C6烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中E是：(h)hetAr2O-，(j)hetAr2NRg-，其中Rg是H或C1-C6烷基，(o)Ar1NRgC(＝O)-，其中Rg是H或C1-C6烷基，或(p)hetAr2NRgC(＝O)-，其中Rg是H或C1-C6烷基。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中D是具有一个氮环杂原子的饱和7-11元杂螺环
系统。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中B是任选被1-3个氟取代的C1-C6
烷基，或羟基C2-C6烷基，其中所述烷基部分任选地被C3-C6亚环烷基环取代。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中B是任选被1-3个氟取代C1-C6烷基。
22.根据权利要求20所述的化合物，其中B是羟基C2-C6烷基，其中所述烷基部分任选地
被C3-C6亚环烷基环取代。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中X1是N，且X2、X3和X4独立地是CH或CF。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中X1是N，且X2、X3和X4是CH。
25.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中X1和X3是N，且X2和X4独立地是CH或CF。
1 3 2 4
26.根据权利要求25所述的化合物，其中X和X是N，且X和X是CH。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物，其中A是CN。
28.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I化合物是选自实例1到819的化合物或
其药学上可接受的盐。
29.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可
接受的盐或溶剂合物，呈与药学上可接受的稀释剂或载体的混杂物形式。
30.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的根
据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求29所述的药物组合物。
31.一种治疗有需要的患者的癌症的方法，所述方法包括(a)确定所述癌症是否与RET
基因、RET激酶或其中的任一个的表达或活性或水平的调节异常相关联；和(b)如果确定所述癌症是与RET基因、RET激酶或其中的任一个的表达或活性或水平的调节异常相关联，那么向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求29所述的药物组合物。
32.一种治疗患者的RET相关癌症的方法，所述方法包括向鉴定或诊断为患有RET相关
癌症的患者，施用治疗有效量的根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求29所述的药物组合物。
33.一种治疗患者的RET相关癌症的方法，所述方法包括：
确定所述患者的癌症是否是RET相关癌症；和
向确定患有RET相关癌症的患者，施用治疗有效量的根据权利要求1至28中任一项所述
的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求29所述的药物组合物。
34.一种治疗患者的方法，所述方法包括向具有指示患者患有RET基因、RET激酶或其中
的任一个的表达或活性或水平的调节异常的临床记录的所述患者，施用治疗有效量的根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求29所述的药物组合物。
35.一种为患者选择治疗的方法，所述方法包括为鉴定或诊断为患有RET相关癌症的患
者选择治疗，所述治疗包括施用治疗有效量的根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求29所述的药物组合物。
36.一种为患有癌症的患者选择治疗的方法，所述方法包括：
确定所述患者的癌症是否是RET相关癌症；和
为确定患有RET相关癌症的患者选择治疗，所述治疗包含施用治疗有效量的根据权利
要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求29所述的药物组合物。
37.一种选择患者用于治疗的方法，其包含施用治疗有效量的根据权利要求1至28中任
一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求29所述的药物组合物，所述方法包括：
确认患有RET相关癌症的患者；和
选择所述患者用于治疗，所述治疗包含施用治疗有效量的根据权利要求1至28中任一
项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求29所述的药物组合
物。
38.一种选择患有癌症的患者用于治疗的方法，所述治疗包含施用治疗有效量的根据
权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求29所述的药物组合物，所述方法包括：
确定所述患者的癌症是否是RET相关癌症；和
选择确定患有RET相关癌症的患者用于治疗，所述治疗包含施用治疗有效量的根据权
利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求
29所述的药物组合物。
39.根据权利要求33、36和38中任一项所述的方法，其中确定所述患者的所述癌症是否
是RET相关癌症的所述步骤，包含在来自所述患者的样本中进行检测RET基因、RET激酶蛋白或其中的任一个的表达或活性或水平的调节异常的测定。
40.根据权利要求39所述的方法，其进一步包括：
从所述患者获得样本。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述样本是活检样本。
42.根据权利要求39至41中任一项所述的方法，其中所述测定是选自由以下组成的组：
测序、免疫组织化学、酶联免疫吸附分析和荧光原位杂交(FISH)。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述FISH是断裂分离FISH分析。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述测序是焦磷酸测序或下一代测序。
45.根据权利要求39至44中任一项所述的方法，其中RET基因、RET激酶蛋白或其中的任
一个的表达或活性或水平的所述调节异常是所述RET基因中的一个或多个点突变。
46.根据权利要求45所述的方法，其中RET基因中的所述一个或多个点突变造成翻译在
以下氨基酸位置中的一个或多个处具有一个或多个氨基酸取代的RET蛋白：2、3、4、5、6、7、
8、11、12、13、20、32、34、40、56、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、
373、393、423、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、
600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、
640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、
765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、818、819、
823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、882、883、884、886、891、
897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、982、
1009、1015、1017、1041、1062、1064和1096。
47.根据权利要求46所述的方法，其中RET基因中的所述一个或多个点突变造成翻译在
以下氨基酸位置中的一个或多个处具有一个或多个氨基酸取代的RET蛋白：32、34、40、56、
64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、423、446、510、511、513、515、525、531、532、
533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、
632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、
732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、
810、818、819、823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、883、884、
886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、
981、982、1009、1015、1017、1041、1064和1096。
48.根据权利要求47所述的方法，其中RET基因中的所述一个或多个点突变造成翻译具
有以下氨基酸取代中的一个或多个的RET蛋白：S32L、D34S、L40P、L56M、P64L、R67H、R114H、V145G、V292M、G321R、R330Q、
T338I、R360W、F393L、G423R、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、E623K、D624N、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、A640G、A641S、A641T、V648I、S649L、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、E732K、G736R、G748C、A750P、S765P、P766S、P766M、E768Q、E768D、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、E818K、S819I、G823E、Y826M、Y826S、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、M848T、I852M、L865V、L870F、R873W、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、E884K、R886W、S891A、S891S、R897Q、D898V、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、E921K、S922P、S922Y、T930M、F961L、R972G、Y981F、R982C、M1009V、Y1015F、D1017N、V1041G、M1064T和Y1096F。
49.根据权利要求45所述的方法，其中RET基因中的所述一个或多个点突变发生于人类
RET基因的外显子10、11、13、14、15和16中的一个或多个中。
50.根据权利要求39至44中任一项所述的方法，其中RET基因、RET激酶蛋白或其中的任
一个的表达或活性或水平中的所述调节异常是RET基因融合。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述RET基因融合是选自由以下组成的组：BCR-
RET、CLIP1-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET、ERC1-RET、FGFR1OP-RET、RET-MBD1、RET-RAB61P2、RET-PRKAR1A、RET-TRIM24、RET-GOLGA5、HOOK3-RET、KTN1-RET、TRIM27-RET、AKAP13-RET、FKBP15-RET、SPECC1L-RET、TBL1XR1/RET、CEP55-RET、CUX1-RET、KIAA1468-RET、RFG8/RET、ACBD5-RET、PTC1ex9-RET、MYH13-RET、PIBF1-RET、KIAA1217-RET、MPRIP-RET、HRH4-RET、Ria-RET、RET-PTC4、FRMD4A-RET、SQSTM1-RET、AFAP1L2-RET、PPFIBP2-RET、EML4-RET、PARD3-RET、MYH10-RET、HTIF1/RET、AFAP1-RET、RASGEF1A-RET、TEL-RET、RUFY1-RET、UEVLD-RET、DLG5-RET、FOXP4-RET、TIF1G-RET、H4L-RET、OFLM4-RET和RRBP1-RET。
52.根据权利要求32、33和36至51中任一项所述的方法，其中所述RET相关癌症是选自
由以下组成的组：肺癌、乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、多发性内分泌瘤形成2A或2B型(分别是MEN2A或MEN2B)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳癌、结肠直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠粘膜神经节瘤和宫颈癌。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述肺癌是RET融合肺癌或所述癌症是甲状腺髓
样癌。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述肺癌是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气
管肺细胞癌或肺腺癌。
55.根据权利要求30至54中任一项所述的方法，其中所述式I化合物或其药学上可接受
的盐或溶剂合物是以口服方式施用。
56.根据权利要求30至55中任一项所述的方法，其进一步包括向所述患者施用额外疗
法或治疗剂。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述额外疗法或治疗剂是选自放疗、细胞毒性化
学治疗剂、激酶靶向治疗剂、细胞凋亡调节剂、信号转导抑制剂、免疫靶向疗法和靶向血管生成的疗法。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述额外治疗剂是选自一种或多种靶向激酶的
治疗剂。
59.根据权利要求56至58中任一项所述的方法，其中根据权利要求1至28中任一项所述
的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求29所述的药物组合物和所述额外治疗剂，是以分开剂量同时施用。
60.根据权利要求56至58中任一项所述的方法，其中根据权利要求1至28中任一项所述
的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求29所述的药物组合物和所述额外治疗剂，是以分开剂量依序按任何次序施用。
61.一种根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合
物的用途，其用于制造用于治疗患者的RET相关癌症的药物。
62.根据权利要求61所述的用途，其中所述RET相关癌症是具有RET基因、RET激酶蛋白
或其中的任一个的表达或活性或水平调节异常的癌症。
63.根据权利要求62所述的用途，其中RET基因、RET激酶蛋白或其中的任一个的表达或
活性或水平中的所述调节异常是所述RET基因中的一个或多个点突变。
64.根据权利要求63所述的用途，其中RET基因中的所述一个或多个点突变造成翻译在
以下氨基酸位置中的一个或多个处具有一个或多个氨基酸取代的RET蛋白：2、3、4、5、6、7、
8、11、12、13、20、32、34、40、56、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、
373、393、423、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、
600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、
640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、
765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、818、819、
823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、882、883、884、886、891、
897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、982、
1009、1015、1017、1041、1062、1064和1096。
65.根据权利要求64所述的用途，其中RET基因中的所述一个或多个点突变造成翻译在
以下氨基酸位置中的一个或多个处具有一个或多个氨基酸取代的RET蛋白：32、34、40、56、
64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、423、446、510、511、513、515、525、531、532、
533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、
632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、
732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、
810、818、819、823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、883、884、
886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、
981、982、1009、1015、1017、1041、1064和1096。
66.根据权利要求65所述的用途，其中RET基因中的所述一个或多个点突变造成翻译具
有以下氨基酸取代中的一个或多个的RET蛋白：
S32L、D34S、L40P、L56M、P64L、R67H、R114H、V145G、V292M、G321R、R330Q、
T338I、R360W、F393L、G423R、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、E623K、D624N、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、A640G、A641S、A641T、V648I、S649L、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、E732K、G736R、G748C、A750P、S765P、P766S、P766M、E768Q、E768D、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、E818K、S819I、G823E、Y826M、Y826S、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、M848T、I852M、L865V、L870F、R873W、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、E884K、R886W、S891A、S891S、R897Q、D898V、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、E921K、S922P、S922Y、T930M、F961L、R972G、Y981F、R982C、M1009V、Y1015F、D1017N、V1041G、M1064T和Y1096F。
67.根据权利要求63所述的用途，其中RET基因中的所述一个或多个点突变发生于人类
RET基因的外显子10、11、13、14、15和16中的一个或多个中。
68.根据权利要求62所述的用途，其中RET基因、RET激酶蛋白或其中的任一个的表达或
活性或水平中的所述调节异常是RET基因融合。
69.根据权利要求68所述的用途，其中所述RET基因融合是选自由以下组成的组：BCR-
RET、CLIP1-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET、ERC1-RET、FGFR1OP-RET、RET-MBD1、RET-RAB61P2、RET-PRKAR1A、RET-TRIM24、RET-GOLGA5、HOOK3-RET、KTN1-RET、TRIM27-RET、AKAP13-RET、FKBP15-RET、SPECC1L-RET、TBL1XR1/RET、CEP55-RET、CUX1-RET、KIAA1468-RET、RFG8/RET、ACBD5-RET、PTC1ex9-RET、MYH13-RET、PIBF1-RET、KIAA1217-RET、MPRIP-RET、HRH4-RET、Ria-RET、RET-PTC4、FRMD4A-RET、SQSTM1-RET、AFAP1L2-RET、PPFIBP2-RET、EML4-RET、PARD3-RET、MYH10-RET、HTIF1/RET、AFAP1-RET、RASGEF1A-RET、TEL-RET、RUFY1-RET、UEVLD-RET、DLG5-RET、FOXP4-RET、TIF1G-RET、H4L-RET、OFLM4-RET和RRBP1-RET。
70.根据权利要求61至69中任一项所述的用途，其中所述RET相关癌症是选自由以下组
成的组：肺癌、乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、多发性内分泌瘤形成2A或2B型(分别是MEN2A或MEN2B)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳癌、结肠直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠粘膜神经节瘤和宫颈癌。
71.根据权利要求70所述的用途，其中所述肺癌是RET融合肺癌或所述癌症是甲状腺髓
样癌。
72.根据权利要求70所述的用途，其中所述肺癌是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气
管肺细胞癌或肺腺癌。
73.根据权利要求61至72中任一项所述的用途，其中所述药物被配制成用于口服施用。
74.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或
根据权利要求29所述的药物组合物，其用于治疗鉴定或诊断为患有RET相关癌症的患者。
75.根据权利要求74所述的化合物，其中所述RET相关癌症是具有RET基因、RET激酶蛋
白或其中的任一个的表达或活性或水平调节异常的癌症。
76.根据权利要求75所述的化合物，其中RET基因、RET激酶蛋白或其中的任一个的表达
或活性或水平的所述调节异常是所述RET基因中的一个或多个点突变。
77.根据权利要求76所述的化合物，其中RET基因中的所述一个或多个点突变造成翻译
在以下氨基酸位置中的一个或多个处具有一个或多个氨基酸取代的RET蛋白：2、3、4、5、6、
7、8、11、12、13、20、32、34、40、56、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、
360、373、393、423、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、
595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、
636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、
750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、818、
819、823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、882、883、884、886、
891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、
982、1009、1015、1017、1041、1062、1064和1096。
78.根据权利要求77所述的化合物，其中RET基因中的所述一个或多个点突变造成翻译
在以下氨基酸位置中的一个或多个处具有一个或多个氨基酸取代的RET蛋白：32、34、40、
56、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、423、446、510、511、513、515、525、531、532、
533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、
632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、
732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、
810、818、819、823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、883、884、
886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、
981、982、1009、1015、1017、1041、1064和1096。
79.根据权利要求78所述的化合物，其中RET基因中的所述一个或多个点突变造成翻译
具有以下氨基酸取代中的一个或多个的RET蛋白：
S32L、D34S、L40P、L56M、P64L、R67H、R114H、V145G、V292M、G321R、R330Q、
T338I、R360W、F393L、G423R、G446R、A510V、E511K、G513D、
C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、E623K、D624N、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、A640G、A641S、A641T、V648I、S649L、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、E732K、G736R、G748C、A750P、S765P、P766S、P766M、E768Q、E768D、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、E818K、S819I、G823E、Y826M、Y826S、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、M848T、I852M、L865V、L870F、R873W、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、E884K、R886W、S891A、S891S、R897Q、D898V、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、E921K、S922P、S922Y、T930M、F961L、R972G、Y981F、R982C、M1009V、Y1015F、D1017N、V1041G、M1064T和Y1096F。
80.根据权利要求76所述的化合物，其中RET基因中的所述一个或多个点突变发生于人
类RET基因的外显子10、11、13、14、15和16中的一个或多个中。
81.根据权利要求75所述的化合物，其中RET基因、RET激酶蛋白或其中的任一个的表达
或活性或水平的所述调节异常是RET基因融合。
82.根据权利要求81所述的化合物，其中所述RET基因融合是选自由以下组成的组：
BCR-RET、CLIP1-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET、ERC1-RET、FGFR1OP-RET、RET-MBD1、RET-RAB61P2、RET-PRKAR1A、RET-TRIM24、RET-GOLGA5、HOOK3-RET、KTN1-RET、TRIM27-RET、AKAP13-RET、FKBP15-RET、SPECC1L-RET、TBL1XR1/RET、CEP55-RET、CUX1-RET、KIAA1468-RET、RFG8/RET、ACBD5-RET、PTC1ex9-RET、MYH13-RET、PIBF1-RET、KIAA1217-RET、MPRIP-RET、HRH4-RET、Ria-RET、RET-PTC4、FRMD4A-RET、SQSTM1-RET、AFAP1L2-RET、PPFIBP2-RET、EML4-RET、PARD3-RET、MYH10-RET、HTIF1/RET、AFAP1-RET、RASGEF1A-RET、TEL-RET、RUFY1-RET、UEVLD-RET、DLG5-RET、FOXP4-RET、TIF1G-RET、H4L-RET、OFLM4-RET和RRBP1-RET。
83.根据权利要求74至82中任一项所述的化合物，其中所述RET相关癌症是选自由以下
组成的组：肺癌、乳头状甲状腺癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌、复发性甲状腺癌、难治性分化型甲状腺癌、多发性内分泌瘤形成2A或2B型(分别是MEN2A或MEN2B)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生、乳癌、结肠直肠癌、乳头状肾细胞癌、胃肠粘膜神经节瘤和宫颈癌。
84.根据权利要求83所述的化合物，其中所述肺癌是RET融合肺癌或所述癌症是甲状腺
髓样癌。
85.根据权利要求83所述的化合物，其中所述肺癌是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支
气管肺细胞癌或肺腺癌。
86.一种用于抑制哺乳动物细胞中的RET激酶活性的方法，所述方法包括使所述哺乳动
物细胞与根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物接触。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述接触发生在活体内。
88.根据权利要求86所述的方法，其中所述接触发生在活体外。
89.根据权利要求86至88中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物细胞是哺乳动物癌
细胞。
90.根据权利要求89所述的方法，其中所述哺乳动物癌细胞是哺乳动物RET相关癌细
胞。
91.根据权利要求86至90中任一项所述的方法，其中所述细胞具有RET基因、RET激酶蛋
白或其中的任一个的表达或活性或水平的调节异常。
92.根据权利要求91所述的方法，其中RET基因、RET激酶蛋白或其中的任一个的表达或
活性或水平中的所述调节异常是所述RET基因中的一个或多个点突变。
93.根据权利要求92所述的方法，其中RET基因中的所述一个或多个点突变造成翻译在
以下氨基酸位置中的一个或多个处具有一个或多个氨基酸取代的RET蛋白：2、3、4、5、6、7、
8、11、12、13、20、32、34、40、56、64、67、114、136、145、180、200、292、294、321、330、338、360、
373、393、423、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、550、591、593、595、
600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、632、633、634、635、636、
640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、732、736、748、750、
765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、818、819、
823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、882、883、884、886、891、
897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、981、982、
1009、1015、1017、1041、1062、1064和1096。
94.根据权利要求93所述的方法，其中RET基因中的所述一个或多个点突变造成翻译在
以下氨基酸位置中的一个或多个处具有一个或多个氨基酸取代的RET蛋白[1}：32、34、40、
56、64、67、114、145、292、321、330、338、360、393、423、446、510、511、513、515、525、531、532、
533、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、623、624、630、631、
632、634、635、636、640、641、648、649、664、665、666、675、686、689、691、694、700、706、713、
732、736、748、750、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、
810、818、819、823、826、833、836、841、843、844、848、852、865、870、873、876、881、883、884、
886、891、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、930、961、972、
981、982、1009、1015、1017、1041、1064和1096{2]。
95.根据权利要求94所述的方法，其中RET基因中的所述一个或多个点突变造成翻译具
有以下氨基酸取代中的一个或多个的RET蛋白：
S32L、D34S、L40P、L56M、P64L、R67H、R114H、V145G、V292M、G321R、R330Q、
T338I、R360W、F393L、G423R、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、E623K、D624N、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、A640G、A641S、A641T、V648I、S649L、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、E732K、G736R、G748C、A750P、S765P、P766S、P766M、E768Q、E768D、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、E818K、S819I、G823E、Y826M、Y826S、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、M848T、I852M、L865V、L870F、R873W、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、E884K、R886W、S891A、S891S、R897Q、D898V、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、E921K、S922P、S922Y、T930M、F961L、R972G、Y981F、R982C、M1009V、Y1015F、D1017N、V1041G、M1064T和Y1096F。
96.根据权利要求92所述的方法，其中RET基因中的所述一个或多个点突变发生于人类
RET基因的外显子10、11、13、14、15和16中的一个或多个中。
97.根据权利要求91所述的方法，其中RET基因、RET激酶蛋白或其中的任一个的表达或
活性或水平中的所述调节异常是RET基因融合。
98.根据权利要求97所述的方法，其中所述RET基因融合是选自由以下组成的组：BCR-
RET、CLIP1-RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET、ERC1-RET、FGFR1OP-RET、RET-MBD1、RET-RAB61P2、RET-PRKAR1A、RET-TRIM24、RET-GOLGA5、HOOK3-RET、KTN1-RET、TRIM27-RET、AKAP13-RET、FKBP15-RET、SPECC1L-RET、TBL1XR1/RET、CEP55-RET、CUX1-RET、KIAA1468-RET、RFG8/RET、ACBD5-RET、PTC1ex9-RET、MYH13-RET、PIBF1-RET、KIAA1217-RET、MPRIP-RET、HRH4-RET、Ria-RET、RET-PTC4、FRMD4A-RET、SQSTM1-RET、AFAP1L2-RET、PPFIBP2-RET、EML4-RET、PARD3-RET、MYH10-RET、HTIF1/RET、AFAP1-RET、RASGEF1A-RET、TEL-RET、RUFY1-RET、UEVLD-RET、DLG5-RET、FOXP4-RET、TIF1G-RET、H4L-RET、OFLM4-RET和RRBP1-RET。
99.一种治疗患者的肠易激综合征的方法，所述方法包括向鉴定或诊断为患有肠易激
综合征的患者，施用治疗有效量的根据[1}权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求29所述的药物组合物{2]。
100.一种用于降低有需要的患者的与肠易激综合征相关联疼痛的方法，所述方法包括
向鉴定或诊断为患有肠易激综合征的患者，施用治疗有效量的根据[1}权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物、或根据权利要求29所述的药物组合物{2]。
101.一种抑制有需要的患者的癌症癌转移的方法，所述方法包括向所述患者，施用治
疗有效量的根据[1}权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂
合物、或根据权利要求29所述的药物组合物{2]。
102.根据权利要求101所述的方法，其中根据[1}权利要求1至28中任一项所述的化合
物或其药学上可接受的盐或溶剂合物是与另一化疗剂组合使用。
103.一种治疗患有癌症的个体的方法，其中所述方法包括：
(a)向所述个体施用一个或多个剂量的第一RET抑制剂一段时间；
(b)在(a)之后，确定从所述个体获得的样本中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂
抗性突变，所述突变赋予癌细胞或肿瘤对于用步骤(a)的所述第一RET抑制剂的治疗增加的抗性；和
(c)如果所述个体具有含赋予癌细胞或肿瘤对于用步骤(a)的所述第一RET抑制剂的治
疗增加的抗性的至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，那么以单药疗法或结合另一抗癌剂向所述个体施用根据[2}权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐
或溶剂合物{3]；或
(d)如果所述个体具有不含赋予癌细胞或肿瘤对于用步骤(a)的所述第一RET抑制剂的
治疗增加的抗性的RET抑制剂抗性突变的癌细胞，那么向所述个体施用额外剂量的步骤(a)的所述第一RET抑制剂。
104.根据权利要求103所述的方法，其中步骤(c)中的所述抗癌剂是第二RET抑制剂、免
疫疗法或其组合。
105.根据权利要求103所述的方法，其中步骤(c)中的所述抗癌剂是步骤(a)中施用的
所述第一RET抑制剂。
106.根据权利要求103所述的方法，其中对所述个体施用额外剂量的步骤(a)的所述第
一RET抑制剂，且所述方法进一步包括(e)向所述个体施用另一抗癌剂。
107.根据权利要求106所述的方法，其中步骤(e)的所述抗癌剂是第二RET抑制剂、免疫
疗法或其组合。
108.根据权利要求107所述的方法，其中步骤(e)的所述抗癌剂是根据[1}权利要求1至
28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物{2]。
109.一种治疗患有癌症的个体的方法，其中所述方法包括：
(a)向所述个体施用一个或多个剂量的第一RET抑制剂一段时间；
(b)在(a)之后，确定从所述个体获得的样本中的癌细胞是否具有至少一个RET抑制剂
抗性突变，所述突变赋予癌细胞或肿瘤对于用步骤(a)的所述第一RET抑制剂的治疗增加的抗性；和
(c)如果所述个体具有含赋予癌细胞或肿瘤对于用步骤(a)的所述第一RET抑制剂的治
疗增加的抗性的至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，那么以单药疗法或结合另一抗癌剂向所述个体施用第二RET抑制剂；或
(d)如果所述个体具有不含赋予癌细胞或肿瘤对于用步骤(a)的所述第一RET抑制剂的
治疗增加的抗性的RET抑制剂抗性突变的癌细胞，那么向所述个体施用额外剂量的步骤(a)的所述第一RET抑制剂；其中所述突变是在氨基酸位置804处的取代，例如V804M、V804L或V804E。
110.根据权利要求109所述的方法，其中步骤(c)的所述抗癌剂是步骤(a)中施用的所
述第一RET抑制剂。
111.根据权利要求109所述的方法，其中对所述个体施用额外剂量的步骤(a)的所述第
一RET抑制剂，且所述方法进一步包括(e)施用另一抗癌剂。
112.根据权利要求111所述的方法，其中步骤(e)的所述抗癌剂是第二RET抑制剂、免疫
疗法或其组合。
113.根据权利要求111所述的方法，其中步骤(e)的所述抗癌剂是根据权利要求1至28
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
114.一种治疗患有癌症的个体的方法，其中所述方法包括：
(a)确定从患有癌症且先前施用一个或多个剂量的第一RET抑制剂的个体获得的样本
中的癌细胞，是否具有赋予癌细胞或肿瘤对于用先前向所述个体施用的所述第一RET抑制剂的治疗增加的抗性的一个或多个RET抑制剂抗性突变；和
(b)如果所述个体具有含赋予癌细胞或肿瘤对于用先前向所述个体施用的所述第一
RET抑制剂的治疗增加的抗性的至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，那么以单药疗法或结合另一抗癌剂向所述个体施用根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；或
(c)如果所述个体具有不含赋予癌细胞或肿瘤对于用先前向所述个体施用的所述第一
RET抑制剂的治疗增加的抗性的RET抑制剂抗性突变的癌细胞，那么向所述个体施用额外剂量的所述第一RET抑制剂。
115.根据权利要求114所述的方法，其中步骤(b)的所述抗癌剂是第二RET抑制剂、免疫
疗法或其组合。
116.根据权利要求114所述的方法，其中步骤(b)的所述抗癌剂是先前向所述个体施用
的所述第一RET抑制剂。
117.根据权利要求116所述的方法，其中对所述个体施用额外剂量的先前向所述个体
施用的所述第一RET抑制剂，且所述方法进一步包括(d)向所述个体施用另一抗癌剂。
118.根据权利要求117所述的方法，其中步骤(d)的所述抗癌剂是第二RET抑制剂、免疫
疗法或其组合。
119.根据权利要求117所述的方法，其中步骤(d)的所述抗癌剂是根据权利要求1至28
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
120.一种治疗患有癌症的个体的方法，其中所述方法包括：
(a)确定从患有癌症且先前施用一个或多个剂量的第一RET抑制剂的个体获得的样本
中的癌细胞，是否具有赋予癌细胞或肿瘤对于用先前向所述个体施用的所述第一RET抑制剂的治疗增加的抗性的一个或多个RET抑制剂抗性突变；和
(b)如果所述个体具有含赋予癌细胞或肿瘤对于用先前向所述个体施用的所述第一
RET抑制剂的治疗增加的抗性的至少一个RET抑制剂抗性突变的癌细胞，那么以单药疗法或结合另一抗癌剂向所述个体施用第二RET抑制剂；或
(c)如果所述个体具有不含赋予癌细胞或肿瘤对于先前向所述个体施用的所述第一
RET抑制剂的治疗增加的抗性的RET抑制剂抗性突变的癌细胞，那么施用额外剂量的先前向所述个体施用的所述第一RET抑制剂。
121.根据权利要求120所述的方法，其中步骤(b)的所述抗癌剂是先前向所述个体施用
的所述第一RET抑制剂。
122.根据权利要求120所述的方法，其中对所述个体施用额外剂量的先前向所述个体
施用的所述第一RET抑制剂，且所述方法进一步包括(d)向所述个体施用另一抗癌剂。
123.根据权利要求122所述的方法，其中步骤(d)的所述抗癌剂是第二RET抑制剂、免疫
疗法或其组合。
124.根据权利要求122所述的方法，其中步骤(d)的所述抗癌剂是根据权利要求1至28
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
125.一种治疗患有癌症的个体的方法，其中所述方法包括：
(a)施用一个或多个剂量的根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可
接受的盐或溶剂合物一段时间；
(b)在(a)之后，确定从所述个体获得的样本中的癌细胞是否具有赋予癌细胞或肿瘤对
于用步骤(a)的根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂
合物的治疗增加的抗性的一个或多个RET抑制剂抗性突变；和
(c)向确定具有赋予癌细胞或肿瘤对于用步骤(a)的根据权利要求1至28中任一项所述
的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的治疗增加的抗性的一个或多个RET抑制剂抗性突变的个体，以单药疗法或结合另一抗癌剂施用第二RET抑制剂或根据权利要求1至28中任一项所述的第二化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；或
(d)向具有不含赋予癌细胞或肿瘤对于用步骤(a)的根据权利要求1至28中任一项所述
的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的治疗增加的抗性的一个或多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体，施用额外剂量的步骤(a)的根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
126.根据权利要求125所述的方法，其中所述第二RET抑制剂是在步骤(c)中施用。
127.根据权利要求125所述的方法，其中根据权利要求1至28中任一项所述的第二化合
物或其药学上可接受的盐或溶剂合物是在步骤(c)中施用。
128.根据权利要求125所述的方法，其中步骤(c)的所述抗癌剂是第一RET抑制剂、免疫
疗法或其组合。
129.根据权利要求125所述的方法，其中步骤(c)的所述抗癌剂是不同于步骤(a)中所
施用的根据权利要求1至28中任一项所述的第二化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合
物。
130.根据权利要求125所述的方法，其中步骤(c)的所述抗癌剂是步骤(a)中施用的根
据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
131.根据权利要求125所述的方法，其中对所述个体施用额外剂量的步骤(a)的根据权
利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，且所述方法进一步包括(e)向所述个体施用另一抗癌剂。
132.根据权利要求131所述的方法，其中步骤(e)的所述抗癌剂是第二RET抑制剂、免疫
疗法或其组合。
133.根据权利要求131所述的方法，其中步骤(e)的所述抗癌剂是不同于步骤(a)的所
述化合物的根据权利要求1至28中任一项所述的第二化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
134.一种治疗患有癌症的个体的方法，其中所述方法包括：
(a)确定从患有癌症和先前施用一个或多个剂量的根据权利要求1至28中任一项所述
的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的个体获得的样本中的癌细胞，是否具有赋予癌细胞或肿瘤对于用先前向所述个体施用的根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的治疗增加的抗性的一个或多个RET抑制剂抗性突变；和(b)向测定具有含赋予癌细胞或肿瘤对于用先前向所述个体施用的根据权利要求1至
28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的治疗增加的抗性的一个或
多个RET抑制剂抗性突变的癌细胞的个体，以单药疗法或结合另一抗癌剂施用第二RET抑制剂或根据权利要求1至28中任一项所述的第二化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物；
或
(c)向具有不含赋予癌细胞或肿瘤对于用先前向所述个体施用的根据权利要求1至28
中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的治疗增加的抗性的RET抑制剂抗性突变的癌细胞的所述个体，施用额外剂量的先前施用的根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
135.根据权利要求134所述的方法，其中所述第二RET抑制剂是在步骤(b)中施用。
136.根据权利要求134所述的方法，其中根据权利要求1至28中任一项所述的第二化合
物或其药学上可接受的盐或溶剂合物是在步骤(b)中施用。
137.根据权利要求134所述的方法，其中步骤(b)的所述抗癌剂是第二RET抑制剂、免疫
疗法或其组合。
138.根据权利要求134所述的方法，其中步骤(b)的所述抗癌剂是根据权利要求1至28
中任一项所述的第二化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
139.根据权利要求134所述的方法，其中步骤(b)的所述抗癌剂是先前向所述个体施用
的根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
140.根据权利要求134所述的方法，其中对所述个体施用额外剂量的先前向所述个体
施用的根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，且所述方法进一步包括(d)向所述个体施用另一抗癌剂。
141.根据权利要求140所述的方法，其中步骤(d)的所述抗癌剂是第二RET抑制剂、免疫
疗法或其组合。
142.根据权利要求141所述的方法，其中步骤(d)的所述抗癌剂是根据权利要求1至28
中任一项所述的第二化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
143.一种制备根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括：
(a)对于根据权利要求1所述的化合物，其中E是H，A是CN，且B、X1、X2、X3、X4、环D、Ra、Rb、m和n如权利要求1中所定义，具有下式的对应化合物9
其中B如权利要求1中所定义，在存在钯催化剂和任选地配体的情况下，和在存在碱的
情况下，与以下式10的对应硼酸酯偶联
其中Z是-B(ORx)(ORy)，且Rx和Ry是H或(1-6C)烷基，或Rx和Ry与其所连接的原子一起形
成任选被1-4个选自(C1-C3烷基)的取代基取代的5-6元环，且环D、E、X1、X2、X3、X4、Ra、Rb、m和c d b c d
n如权利要求1中所定义，其中如果环D被呈RRN-的R取代基取代，其中R 和R中的一个或两个是氢，那么可在偶联之前，Rb的氮原子用氨基保护基保护，如果存在，任选地随后去除所述氨基保护基；或
(b)对于根据权利要求1所述的化合物，其中A、B、X1、X2、X3、X4、环D、Ra、Rb、m、n和E如权利要求1中所定义，不同之处在于E不是氢，将以下式的对应化合物官能化
其中环D、B、X1、X2、X3、X4、Ra、Rb、m和n如权利要求1中所定义，且E1是-NH2或OH；或(c)对于根据权利要求1所述的化合物，其中A是CN，且B、X1、X2、X3、X4、环D、Ra、Rb、m、n和E如权利要求1中所定义，使以下式14的对应化合物
其中环D、B、X1、X2、X3和X4如权利要求1中所定义，且L2是离去基团，如卤素或三氟甲磺酸根，与以下式15的化合物反应
其中环D、Ra、Rb、m、n和E如权利要求1中所定义，且其中如果环D被呈RcRdN-的Rb取代基取代，其中Rc和Rd中的一个或两个是氢，那么可在偶联之前，在存在碱的情况下，Rb的氮原子用适当氨基保护基保护，如果存在，任选地随后去除所述氨基保护基；或
1 2 3 4
(d)对于根据权利要求1所述的化合物，其中E是H，A是CN，且B、X 、X 、X 、X 和环D如权利要求1中所定义，以下式14的对应化合物
2 1 2 3 4
其中L是离去基团，且B、X、X、X和X如权利要求1中所定义，与式15的化合物偶联
其中环D、Ra、Rb、m和n如权利要求1中所定义，且E是氢，其中如果环D被呈RcRdN-的Rb取代基取代，其中Rc和Rd中的一个或两个是氢，那么可在偶联之前，在存在碱的情况下，Rb的氮原子用适当氨基保护基保护，如果存在，任选地随后去除所述氨基保护基；或
(e)对于根据权利要求1所述的化合物，其中A是H，B是H，且X1、X2、X3、X4、环D和E如权利要求1中所定义，以下式18的对应化合物用三氯化铝处理
其中A是H，B是H，且X1、X2、X3、X4、环D、Ra、Rb、m、n和E如权利要求1中所定义，其中如果环D被呈RcRdN-的Rb取代基取代，其中Rc和Rd中的一个或两个是氢，那么Rb的氮原子可用氨基保护基保护，得到化合物19
如果存在，任选地随后去除所述氨基保护基；或
(f)对于根据权利要求1所述的化合物，其中A是H，且B、X1、X2、X3、X4、环D、Ra、Rb、m、n和E如权利要求1中所定义，
(i)以下式18的对应化合物用三氯化铝处理
其中A是H，且X1、X2、X3、X4、环D、Ra、Rb、m、n和E如权利要求1中所定义，其中如果环D被呈RcRdN-的Rb取代基取代，其中Rc和Rd中的一个或两个是氢，那么Rb的氮原子可用适当氨基保护基保护，得到化合物19
(ii)使化合物19与以下反应：C1-C6烷基-X，其任选被1-3个氟取代；羟基C2-C6烷基-X，其中所述烷基部分任选地被C3-C6亚环烷基环取代；二羟基C3-C6烷基-X，其中所述烷基部分任选地被C3-C6亚环烷基环取代；(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-X，其任选被1-3个氟取代；
(R1R2N)C1-C6烷基-X；hetAr1C1-C3烷基-X；(C3-C6环烷基)C1-C3烷基-X；(hetCyca)C1-C3烷基-X；hetCyca-X；或hetCycaC(＝O)C1-C6烷基-X，其中R1、R2、hetAr1和hetCyca如权利要求1中所定义，且X是离去原子或离去基团，如果存在，任选地随后去除所述氨基保护基；或(g)对于根据权利要求1所述的化合物，其中A是H或Cl，B是H，且X1、X2、X3、X4、环D、Ra、Rb、m、n和E如权利要求1中所定义，以下式的化合物
其中A是H或Cl，在存在钯催化剂和任选地配体的情况下，和在存在碱的情况下，与具有
以下式10的硼酸酯偶联
其中Z是-B(ORx)(ORy)，且Rx和Ry是H或(1-6C)烷基，或Rx和Ry与其所连接的原子一起形
成任选被选自(C1-C3烷基)的1-4个取代基取代的5-6元环，且环D、E、X1、X2、X3、X4、Ra、Rb、m和c d b c d
n如权利要求1中所定义，其中如果环D被呈RRN-的R取代基取代，其中R 和R中的一个或两个是氢，那么可在所述偶联之前，Rb的氮原子用氨基保护基保护，如果存在，任选地随后去除所述氨基保护基；或
(h)对于根据权利要求1所述的化合物，其中A是H或Cl，且B是H、X1、X2、X3、X4、环D、Ra、Rb、m、n和E如权利要求1中所定义，以下式的化合物
其中A是H或Cl，在存在钯催化剂和任选地配体的情况下，和在存在碱的情况下，与以下
式10的对应硼酸酯化合物偶联
其中Z是-B(ORx)(ORy)，且Rx和Ry是H或(1-6C)烷基，或Rx和Ry与其所连接的原子一起形
1 2 3 4 a b
成任选被选自(C1-C3烷基)的1-4个取代基取代的5-6元环，且环D、E、X、X、X、X、R 、R 、m和n如权利要求1中所定义，其中如果环D被呈RcRdN-的Rb取代基取代，其中Rc和Rd中的一个或两个是氢，那么可在所述偶联之前，Rb的氮原子用氨基保护基保护，如果存在，任选地随后去除所述氨基保护基；或
(i)对于根据权利要求1所述的化合物，其中A是H，且B、X1、X2、X3、X4、环D、Ra、Rb、m、n和E如权利要求1中所定义，以下式24的化合物
1 2 3 4 2
其中B、X、X 、X和X如权利要求1中所定义，且L是离去基或原子，与以下式15的对应化
合物偶联
其中环D、Ra、Rb、m、n和E如权利要求1中所定义，其中如果环D被呈RcRdN-的Rb取代，其中Rc和Rd中的一个或两个是氢，那么Rb的氮原子可用氨基保护基保护，如果存在，任选地随后去除所述氨基保护基；和
如果存在，去除任何额外保护基团，且任选地形成其药学上可接受的盐。