1.一种经遗传修饰的非人动物，所述非人动物在其种系中包含：
(a)编码内源免疫球蛋白重链基因座中的至少一个内源免疫球蛋白重链恒定区基因的CH1结构域的核苷酸序列中的缺失或失活突变，其中所述至少一个内源免疫球蛋白重链恒定区基因是IgG、IgA、IgE、IgD或其组合，和
(b)以下任一项或两项
(i)包含至少一个未重排的免疫球蛋白轻链可变区(VL)基因区段和至少一个未重排的免疫球蛋白轻链连接(JL)基因区段的核酸序列，其中所述未重排的VL和JL基因区段能够重组，以形成重排的免疫球蛋白轻链可变区(VL/JL)核苷酸序列，其可操作地连接至包含在编码所述CH1结构域的核苷酸序列中的缺失或失活突变的免疫球蛋白重链恒定区基因，和/或(ii)包含含有VL和JL基因区段序列的单一重排的免疫球蛋白轻链可变区VL/JL基因序列的免疫球蛋白轻链基因座，其中所述单一重排的免疫球蛋白轻链可变区基因序列可操作地连接至免疫球蛋白轻链恒定区基因序列。
2.根据权利要求1所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述至少一个未重排的VL基因区段、所述至少一个未重排的JL基因区段和/或所述单一重排的免疫球蛋白轻链可变区VL/JL基因序列是人的。
3.根据权利要求2所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述免疫球蛋白轻链恒定区和/或所述免疫球蛋白重链恒定区是非人的。
4.根据权利要求2所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述至少一个未重排的VL基因区段和所述至少一个未重排的JL基因区段是人κ区段。
5.根据权利要求1所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述至少一个未重排的VL基因区段和所述至少一个未重排的JL基因区段替换所述内源免疫球蛋白重链中的一个或多个内源VH、DH、JH基因区段。
6.根据权利要求5所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述至少一个未重排的VL基因区段和所述至少一个未重排的JL基因区段替换所述内源非人免疫球蛋白重链基因座中的所有或基本上所有内源非人免疫球蛋白重链可变区基因区段。
7.根据权利要求1所述的经遗传修饰的非人动物，其中使所有或基本上所有内源重链可变区基因区段和/或所有或基本上所有内源轻链可变区基因区段缺失或功能性失活。
8.根据权利要求2所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述单一重排的免疫球蛋白轻链可变区VL/JL基因序列是人Vκ1-39/J基因序列或人Vκ3-20/J基因序列。
9.根据权利要求8所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述人Vκ1-39/J基因序列包含与人Jκ5基因区段重排的人Vκ1-39基因区段。
10.根据权利要求8所述的经遗传修饰的非人动物，其中人Vκ3-20/J基因序列包含与人Jκ1基因区段重排的人Vκ3-20基因区段。
11.根据权利要求1所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述动物不包含(i)包含至少一个未重排的免疫球蛋白轻链可变区(VL)基因区段和至少一个未重排的免疫球蛋白轻链连接(JL)基因区段的核酸序列，其中所述未重排的VL和JL基因区段能够重组，以形成重排的免疫球蛋白轻链可变区(VL/JL)核苷酸序列，其可操作地连接至包含在编码所述CH1结构域的核苷酸序列中的缺失或失活突变的免疫球蛋白重链恒定区基因，和
其中所述重链基因座包含非人重链可变区基因区段。
12.根据权利要求1所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述动物不包含(i)包含至少一个未重排的免疫球蛋白轻链可变区(VL)基因区段和至少一个未重排的免疫球蛋白轻链连接(JL)基因区段的核酸序列，其中所述未重排的VL和JL基因区段能够重组，以形成重排的免疫球蛋白轻链可变区(VL/JL)核苷酸序列，其可操作地连接至包含编码所述CH1结构域的核苷酸序列中的缺失或失活突变的免疫球蛋白重链恒定区基因，和
其中所述重链基因座包含人重链可变区基因区段。
13.根据权利要求12所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述人重链可变区基因区段替换所有或基本上所有内源免疫球蛋白重链可变区基因区段。
14.根据权利要求1所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述免疫球蛋白轻链恒定区基因序列是非人免疫球蛋白轻链恒定区基因序列。
15.根据权利要求1所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述免疫球蛋白轻链恒定区基因序列是人免疫球蛋白轻链恒定区基因序列。
16.根据权利要求1所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述单一重排的轻链VL/JL基因序列替换所述非人动物的所有或基本上所有内源免疫球蛋白轻链可变区基因区段。
17.根据权利要求2所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述单一重排的人免疫球蛋白轻链可变区VL/JL基因序列包含人种系VL和人种系JL基因区段序列。
18.根据权利要求1所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述内源免疫球蛋白重链基因座还包含失活的铰链区。
19.根据权利要求1所述的经遗传修饰的非人动物，其中编码CH1结构域的核苷酸序列中的所述缺失或失活突变在IgG1序列中，并且其中所述内源免疫球蛋白重链基因座还包含选自由IgD、IgG3、IgG2a、IgG2b、IgG2c、IgE、IgA及其组合组成的组的免疫球蛋白基因的缺失或失活突变。
20.根据权利要求19所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述免疫球蛋白重链基因座还包含IgG2a和IgG2b免疫球蛋白基因中的缺失或失活突变。
21.根据权利要求19所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述免疫球蛋白重链基因座还包含在所述IgG2b和IgG2c免疫球蛋白基因中的缺失或失活突变。
22.根据权利要求19所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述免疫球蛋白重链基因座还包含在所述IgG3、IgD、IgA和IgE免疫球蛋白基因中的缺失或失活突变。
23.根据权利要求1所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述非人动物还包含在雄性非人动物中具有功能的Adam6基因或其部分，其中所述Adam6基因是Adam6a基因、Adam6b基因或两者。
24.根据权利要求1所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述动物还在其血清中包含缺少功能性CH1结构域的抗原特异性单结构域抗原结合蛋白。
25.根据权利要求24所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述动物还包含含有功能性CH1结构域的IgM重链。
26.根据权利要求24所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述单结构域抗原结合蛋白是由所述重排的免疫球蛋白轻链可变区(VL/JL)核苷酸序列编码的VL-单结构域结合蛋白，所述核苷酸序列可操作地连接至包含编码所述CH1结构域的所述核苷酸序列中的缺失或失活突变的免疫球蛋白重链恒定区基因。
27.根据权利要求25所述的经遗传修饰的非人动物，所述非人动物还包含由包含VL和JL基因区段序列的单一重排的免疫球蛋白轻链可变区基因序列编码的经遗传工程化的通用轻链，所述VL和JL基因区段序列可操作地连接至免疫球蛋白轻链恒定区基因序列。
28.根据权利要求25所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述单结构域抗原结合蛋白是由所述重排的免疫球蛋白轻链可变区(VL/JL)核苷酸序列编码的VL-单结构域抗原结合蛋白，所述核苷酸序列可操作地连接至包含在编码所述CH1结构域的所述核苷酸序列中的缺失或失活突变的免疫球蛋白重链恒定区基因，并且其中所述非人动物还包含由包含VL和JL基因区段序列的单一重排的免疫球蛋白轻链可变区基因序列编码的经遗传工程化的通用轻链，所述VL和JL基因区段序列可操作地连接至免疫球蛋白轻链恒定区基因序列。
29.根据权利要求24所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述单结构域抗原结合蛋白的至少一条重链还缺少功能性铰链区。
30.根据权利要求24所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述单结构域抗原结合蛋白具有选自由IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG2c和IgG3组成的组的IgG同种型。
31.根据权利要求24所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述单结构域抗原结合蛋白包含人可变结构域和非人恒定结构域。
32.根据权利要求24所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述单结构域抗原结合蛋白是单体的。
33.根据权利要求25所述的经遗传修饰的非人动物，其中IgM重链与同源轻链缔合。
34.根据权利要求33所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述同源轻链是由包含VL和JL基因区段序列的单一重排的免疫球蛋白轻链可变区基因序列编码的通用轻链，所述VL和JL基因区段序列可操作地连接至免疫球蛋白轻链恒定区基因序列。
35.根据权利要求24所述的经遗传修饰的非人动物，所述非人动物还包含高滴度的所述单结构域抗原结合蛋白。
36.根据权利要求35所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述抗原特异性单结构域抗原结合蛋白的滴度是至少1x102μg/mL、至少1x103μg/mL、至少1x104μg/mL或至少1x105μg/mL。
37.根据权利要求35所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述单结构域抗原结合蛋白的滴度是不表达经遗传工程化的通用轻链的对应对照动物的至少5倍、至少10倍、至少100倍，所述通用轻链由包含VL和JL基因区段序列的所述单一重排的免疫球蛋白轻链可变区基因序列编码，所述VL和JL基因区段序列可操作地连接至免疫球蛋白轻链恒定区基因序列。
38.根据权利要求35所述的经遗传修饰的非人动物，其中通过酶联免疫吸附测定来测定所述滴度。
39.根据权利要求1所述的经遗传修饰的动物，其中所述动物是啮齿类动物。
40.根据权利要求39所述的经遗传修饰的动物，其中所述啮齿类动物是大鼠或小鼠。
41.根据权利要求40所述的经遗传修饰的非人动物，其中所述动物是小鼠。
42.一种经遗传修饰的小鼠，所述小鼠包含：
(a)以下任一基因区段对小鼠重链基因座中的所有或基本上所有内源免疫球蛋白重链V、D和J基因区段的替换
(i)一个或多个未重排的人免疫球蛋白重链VH基因区段、一个或多个未重排的人免疫球蛋白重链DH基因区段和一个或多个未重排的人免疫球蛋白重链JH基因区段，其中所述一个或多个人未重排的免疫球蛋白重链VH、DH和JH基因区段可操作地连接至小鼠重链恒定区基因序列，或
(ii)一个或多个未重排的人轻链VL基因区段和一个或多个人未重排的轻链JL基因区段，其中所述一个或多个未重排的人轻链VL和JL基因区段可操作地连接至小鼠重链恒定区基因序列，
其中所述小鼠重链恒定区基因序列包含全长IgM基因和编码选自由IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG2c、IgG3及其组合组成的组的IgG基因中的CH1结构域的核苷酸序列中的缺失或失活突变，
(b)单一重排的人可变Vκ/Jκ基因序列对所有或基本上所有内源免疫球蛋白轻链V和J基因区段的替换，并且其中所述小鼠表达包含与同源轻链缔合的IgM重链的B细胞受体。
43.一种产生根据权利要求1所述的经遗传修饰的非人动物的方法，所述方法包括：
(a)修饰所述非人动物的内源免疫球蛋白重链基因座中的至少一个非人重链恒定区，以使得所述重链恒定区包含编码IgG、IgA、IgE、IgD或其组合的CH1结构域的核苷酸序列的缺失或失活突变，和
(b)以下任一项或两项
(i)将核酸序列插入所述内源免疫球蛋白重链基因座，其中所述核酸序列包含至少一个未重排的免疫球蛋白轻链可变区(VL)基因区段和至少一个未重排的免疫球蛋白轻链连接(JL)基因区段，其中所述未重排的VL和JL基因区段能够重组，以形成重排的免疫球蛋白轻链可变区(VL/JL)核苷酸序列，其可操作地连接至包含在编码所述CH1结构域的所述核苷酸序列中的缺失或失活突变的所述免疫球蛋白重链恒定区基因；和/或
(ii)引入包含含有VL和JL基因区段序列的单一重排的免疫球蛋白轻链可变区VL/JL基因序列的免疫球蛋白轻链基因座，其中所述单一重排的免疫球蛋白轻链可变区基因序列可操作地连接至免疫球蛋白轻链恒定区基因序列。
44.根据权利要求43所述的方法，其中步骤(a)还包括使包含所述经修饰的CH1结构域的IgG、IgA、IgE、IgD或其组合的铰链区缺失或失活。
45.根据权利要求43所述的方法，其中步骤(a)还包括用人重链可变区基因区段替换所述重链免疫球蛋白基因座的一个或多个内源免疫球蛋白重链可变区基因区段，以使得所述重链免疫球蛋白基因座的表达产生包含人独特型的重链可变结构域，并且其中所述方法不包括(b)(i)将核酸序列插入所述内源免疫球蛋白重链基因座，其中所述核酸序列包含至少一个未重排的免疫球蛋白轻链可变区(VL)基因区段和至少一个未重排的免疫球蛋白轻链连接(JL)基因区段，其中所述未重排的VL和JL基因区段能够重组，以形成重排的免疫球蛋白轻链可变区(VL/JL)核苷酸序列，其可操作地连接至包含在编码所述CH1结构域的所述核苷酸序列中的缺失或失活突变的免疫球蛋白重链恒定区基因。
46.根据权利要求43所述的方法，其中插入步骤包括用所述未重排的轻链VL和JL基因区段替换所述重链免疫球蛋白基因座的一个或多个内源免疫球蛋白重链可变区基因区段，以使得所述重链免疫球蛋白基因座的表达产生包含免疫球蛋白轻链可变结构域和缺少CH1结构域的免疫球蛋白重链恒定结构域的VL--单结构域结合蛋白。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述免疫球蛋白恒定区基因是非人的。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述未重排的轻链VL和JL基因区段是人区段。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述未重排的轻链VL和JL基因区段是人κ区段。
50.根据权利要求48所述的方法，其中所述未重排的轻链VL和JL基因区段是人λ区段。
51.根据权利要求46所述的方法，其中所述未重排的轻链VL和JL基因区段替换所述内源非人免疫球蛋白重链基因座中的所有或基本上所有内源非人免疫球蛋白重链可变区基因区段。
52.根据权利要求43所述的方法，其中编码CH1结构域的核苷酸序列的所述缺失或失活突变在IgG基因中。
53.根据权利要求52所述的方法，其中编码CH1结构域的核苷酸序列的所述缺失或失活突变在IgG1基因中。
54.根据权利要求43所述的方法，其中所述重链免疫球蛋白基因座包含编码人可变结构域的可变区基因区段和编码非人恒定结构域的恒定区基因。
55.根据权利要求43所述的方法，其中可操作地连接至免疫球蛋白轻链恒定区基因序列的所述单一重排的免疫球蛋白轻链可变区基因序列编码通用轻链。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述单一重排的免疫球蛋白轻链可变区VL/JL基因序列是人VL/JL基因序列。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述人VL/JL基因序列是人Vκ1-39/J基因序列或人Vκ3-20/J基因序列。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述人Vκ1-39/J基因序列包含与人Jκ5基因区段重排的人Vκ1-39基因区段。
59.根据权利要求57所述的方法，其中所述人Vκ3-20/J基因序列包含与人Jκ1基因区段重排的人Vκ3-20基因区段。
60.根据权利要求43所述的方法，其中所述单一重排的免疫球蛋白轻链可变区基因序列可操作地连接至非人免疫球蛋白轻链恒定区基因序列。
61.根据权利要求43所述的方法，其中所述单一重排的免疫球蛋白轻链可变区基因序列可操作地连接至人免疫球蛋白轻链恒定区基因序列。
62.根据权利要求43所述的方法，其中所述单一重排的免疫球蛋白轻链可变区替换所述非人动物的所有或基本上所有内源免疫球蛋白轻链VL和JL基因区段。
63.根据权利要求43所述的方法，其中所述核酸序列和/或单一重排的免疫球蛋白轻链可变区序列在所述非人动物的种系中。
64.根据权利要求43所述的方法，其中所述CH1缺失或失活突变在IgG1中，并且所述方法还包括(c)使选自由IgD、IgG3、IgG2a、IgG2b、IgG2c、IgE、IgA及其组合组成的组的免疫球蛋白基因缺失或失活。
65.根据权利要求64所述的方法，其中使所述IgG2a和IgG2b免疫球蛋白基因缺失或失活。
66.根据权利要求64所述的方法，其中使所述IgG2b和IgG2c免疫球蛋白基因缺失或失活。
67.根据权利要求64所述的方法，其中使IgG3、IgD、IgA和IgE免疫球蛋白基因缺失或失活。
68.根据权利要求43所述的方法，其中所述非人动物是啮齿类动物。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述啮齿类动物是大鼠或小鼠。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述啮齿类动物是小鼠。
71.一种产生完全或部分地缺少CH1结构域的抗原特异性IgG单结构域结合蛋白的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)用所述抗原免疫经遗传修饰的非人动物，其中所述经遗传修饰的非人动物包含(i)编码内源免疫球蛋白重链基因座中的至少一个内源免疫球蛋白重链恒定区基因的CH1结构域的核苷酸序列中的缺失或失活突变，其中所述至少一个内源免疫球蛋白重链恒定区基因是IgG、IgA、IgE、IgD或其组合，和
(ii)以下任一项或两项
1.包含至少一个未重排的免疫球蛋白轻链可变区(VL)基因区段和至少一个未重排的免疫球蛋白轻链连接(JL)基因区段的核酸序列，其中所述未重排的VL和JL基因区段能够重组，以形成重排的免疫球蛋白轻链可变区(VL/JL)核苷酸序列，其可操作地连接至包含在编码所述CH1结构域的所述核苷酸序列中的所述缺失或失活突变的免疫球蛋白重链恒定区基因，和/或
2.包含含有VL和JL基因区段序列的单一重排的免疫球蛋白轻链可变区VL/JL基因序列的免疫球蛋白轻链基因座，其中所述单一重排的免疫球蛋白轻链可变区基因序列可操作地连接至免疫球蛋白轻链恒定区基因序列，和
(b)维持所述小鼠以使得所述小鼠表达：
(i)包含与两个同源轻链缔合的两个IgM重链的IgM抗体；和
(ii)包含至少一个缺少功能性CH1结构域的重链的单结构域抗原结合蛋白。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述至少一个重链恒定区基因选自由IgG1、IgG2b、IgG2a及其组合组成的组。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述重链恒定区基因是IgG1恒定区基因。
74.根据权利要求71所述的方法，其中所述单结构域抗原结合蛋白缺少完整的所述CH1结构域。
75.根据权利要求71所述的方法，其中所述单结构域抗原结合蛋白包含人重链可变区。
76.根据权利要求71所述的方法，其中所述单结构域抗原结合蛋白包含人轻链可变区。
77.根据权利要求71所述的方法，其中所述同源轻链是由所述单一重排的免疫球蛋白轻链可变区序列编码的通用轻链，所述可变区序列可操作地连接至免疫球蛋白轻链恒定区基因序列。
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述非人动物不表达内源轻链。
79.根据权利要求77所述的方法，其中所述单一重排的免疫球蛋白轻链可变区序列是人Vκ1-39/J基因序列或人Vκ3-20/J基因序列。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述人Vκ1-39/J基因序列包含与人Jκ5基因区段重排的人Vκ1-39基因区段。
81.根据权利要求79所述的方法，其中所述人Vκ3-20/J基因序列包含与人Jκ1基因区段重排的人Vκ3-20基因区段。
82.根据权利要求71所述的方法，所述方法还包括：
(c)从所述非人动物分离特异性结合所述抗原的细胞或蛋白质，其中所述细胞或蛋白质包含体细胞突变的单结构域抗原结合蛋白。
83.根据权利要求82所述的方法，所述方法还包括：
(d)从(c)中分离的所述细胞分离编码所述单结构域抗原结合蛋白的所述可变结构域的第一核酸。
84.根据权利要求83所述的方法，所述方法还包括以下步骤作为最后的步骤：
(e)在足以表达所述载体的条件下培养用载体转染的细胞，其中所述载体包含可操作地连接至人重链恒定区基因的第二核酸，其中所述第二核酸与所述步骤(d)中分离的所述第一核酸相同或基本上相同。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述重链恒定区基因是选自由IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3组成的组的人IgG恒定区基因。
86.根据权利要求82所述的方法，所述方法还包括以下步骤：
(d)从杂交瘤培养物收集上清液，其中所述杂交瘤从(c)中分离的所述细胞产生。
87.根据权利要求86所述的方法，所述方法还包括：
(e)从(d)中产生的所述杂交瘤分离编码所述单结构域抗原结合蛋白的所述可变结构域的第一核酸。
88.根据权利要求87所述的方法，所述方法还包括：
(f)在足以表达所述载体的条件下培养用载体转染的细胞；其中所述载体包含可操作地连接至人重链恒定区基因的第二核酸，其中所述第二核酸与所述步骤(e)中分离的所述第一核酸相同或基本上相同。
89.根据权利要求88所述的方法，其中所述重链恒定区基因是选自由IgG1、IgG2a、IgG2b和IgG3组成的组的人IgG恒定区基因。
90.一种杂交瘤，所述杂交瘤从根据权利要求82所述的方法分离的所述细胞产生。
91.一种核酸，所述核酸根据权利要求83所述的方法分离。
92.一种核酸，所述核酸根据权利要求87所述的方法分离。
93.一种细胞，所述细胞包含与根据权利要求83所述的核酸相同或基本上相似的核酸。
94.一种细胞，所述细胞包含与根据权利要求87所述的核酸相同或基本上相似的核酸。
95.一种分离的细胞，其是根据权利要求1所述的非人动物的。
96.根据权利要求95所述的分离的细胞，其中所述细胞是胚胎干(ES)细胞或B细胞。
97.一种单结构域抗原结合蛋白，所述单结构域抗原结合蛋白包含可操作地连接至缺少功能性CH1结构域的重链恒定区的轻链可变结构域。
98.一种单结构域抗原结合蛋白，所述单结构域抗原结合蛋白从根据权利要求1所述的非人动物分离。
99.一种单结构域抗原结合蛋白，所述单结构域抗原结合蛋白从根据权利要求42所述的小鼠分离。
100.一种单结构域抗原结合蛋白，所述单结构域抗原结合蛋白根据权利要求71所述的方法产生。