一种稳定的抗TNF-α抗体制剂及其用途
阅读：4发布：2020-10-13
专利汇可以提供一种稳定的抗TNF-α抗体制剂及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种稳定的抗TNF-α 抗体 制剂及其用途，具体地所述制剂包括：(i) 治疗 有效量的抗TNF-α抗体；(ii)含0.8-6.2mg/ml组 氨 酸的缓冲体系；(iii)渗透压调节剂；以及(iv) 表面活性剂 ，其中，所述制剂的pH为5.5-6.5。本发明的制剂不仅能有效降低抗TNF-α单克隆抗体的化学降解反应速率，提高抗体的化学 稳定性 ，延长产品的 货架期 ，而且可消除或减轻患者的 注射部位 副反应，提高病人的用药舒适度。此外，本发明还公开了一种稳定抗体的方法以及该制剂的用途。，下面是一种稳定的抗TNF-α抗体制剂及其用途专利的具体信息内容。
1.一种抗体液体制剂，其特征在于，所述制剂包括：
(i)治疗有效量的抗TNF-α抗体；
(ii)含0.8-6.2mg/ml组氨酸的缓冲体系；
(iii)渗透压调节剂；以及
(iv)表面活性剂，
其中，所述制剂的pH为5.5-6.5。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述抗TNF-α抗体的浓度为40-60mg/ml。
3.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述组氨酸的浓度为1.6-5.0mg/ml。
4.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂的pH为5.8-6.2。
5.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述渗透压调节剂包括多元醇和氯化钠。
6.如权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述多元醇的浓度为8-20mg/ml。
7.如权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述NaCl的浓度为2-10mg/ml。
8.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述表面活性剂的浓度为0.6-1.0mg/ml。
9.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂具有下组的一种或多种特征：
(a)所述制剂在2-8℃可保存至少2年；
(b)所述制剂适合单次皮下注射。
10.一种权利要求1所述制剂的用途，其特征在于，所述制剂用于制备治疗TNF-α表达过多或有害的病症的药物。
11.一种用于稳定抗体的方法，其特征在于，所述方法通过将治疗有效量的抗TNF-α抗体、含0.8-6.2mg/ml组氨酸的缓冲体系、渗透压调节剂以及表面活性剂进行组合，并控制该组合的pH为5.5-6.5来进行。
一种稳定的抗TNF-α抗体制剂及其用途
技术领域
背景技术
[0002] 类风湿性关节炎（RA）是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的全身性自身免疫病，病变特点为滑膜炎，目前类风湿性关节炎已成为一种严重影响人类健康和生活质量的疾病，也是发达国家导致患者残疾的主要疾病之一。
[0003] 近10年来，用于治疗RA的制剂已从广泛的免疫调节剂转变为仅针对涉及RA发病机制的特定的分子靶向细胞因子和细胞，阻断RA发病过程中的不同阶段，达到治疗RA的目的。有多种炎性细胞和因子参与了RA的发病，其中肿瘤坏死因子（TNF-α）处于支配地位。目前研究最深入、开发最成功的是TNF-α拮抗剂，如全球第一个上市的全人源抗TNF-α抗体药物阿达木单抗。
[0004] 由于抗体为生物大分子，其结构非常复杂，因此在生产过程中，表达的抗体分子会发生各种翻译后修饰和降解反应，如N末端环化，糖基化，脱酰胺，异构化，氧化，片段化，二硫键错配等等。这些质量属性可能会对最终产品安全性和有效性产生影响，因此，控制产品质量的正确性和一致性非常重要。
[0005] 目前已知的多数抗TNF-α抗体制剂的稳定性不高，储存中易发生化学变化（例如脱酰胺和某些氧化），导致电荷异构体的增多，使得产品的质量一致性受到潜在影响。此外，用药时常引起病人皮下注射部位疼痛、痒、红肿等副反应。因此有必要开发一种新型抗TNF-α抗体制剂以提高抗体的稳定性，从而提高产品质量的均一性和一致性，以及提高临床使用稳定性。
发明内容
[0006] 本发明的目的在于提供一种稳定的抗TNF-α抗体制剂及其用途。
[0007] 本发明第一方面提供了一种抗体液体制剂，所述制剂包括：
[0008] (i)治疗有效量的抗TNF-α抗体；
[0009] (ii)含0.8-6.2mg/ml组氨酸的缓冲体系；
[0010] (iii)渗透压调节剂；以及
[0011] (iv)表面活性剂，
[0012] 其中，所述制剂的pH为5.5-6.5。
[0013] 在另一优选例中，所述抗TNF-α抗体的浓度为40-60mg/ml。
[0014] 在另一优选例中，所述抗TNF-α抗体的浓度为45-55mg/ml，优选为48-52mg/ml，最优选为50mg/ml。
[0015] 在另一优选例中，所述组氨酸的浓度为1.6-5.0mg/ml，优选为3.0-3.8mg/ml。
[0016] 在另一优选例中，所述组氨酸的pH为5.5-6.5，优选为5.8-6.2。
[0017] 在另一优选例中，所述抗TNF-α抗体为单克隆抗体。
[0018] 在另一优选例中，所述单克隆抗体为全长抗体。
[0019] 在另一优选例中，所述单克隆抗体为IgG1抗体。
[0020] 在另一优选例中，所述单克隆抗体为人源化抗体。
[0021] 在另一优选例中，所述单克隆抗体为包含抗原结合区的抗体片段。
[0022] 在另一优选例中，所述抗体片段为Fab或F(ab′)2片段。
[0023] 在另一优选例中，所述单克隆抗体结合TNF-α。
[0024] 在另一优选例中，所述抗TNF-α抗体选自：阿达木单抗(adalimumab)、英夫利昔单抗(infliximab)、戈利木单抗(Golimumab)。
[0025] 在另一优选例中，所述制剂的pH为5.8-6.2，优选为5.9-6.1，最优选为6.0。
[0026] 在另一优选例中，所述渗透压调节剂包括多元醇和氯化钠。
[0027] 在另一优选例中，所述多元醇为甘露醇或山梨醇。
[0028] 在另一优选例中，所述多元醇的浓度为8-20mg/ml，优选为10-15mg/ml。
[0029] 在另一优选例中，所述NaCl的浓度为2-10mg/ml，优选为4-8mg/ml，更优选为5.5-6.5mg/ml。
[0030] 在另一优选例中，所述表面活性剂的浓度为0.6-1.0mg/ml，优选为0.8-1.0mg/ml。
[0031] 在另一优选例中，所述表面活性剂为聚山梨酯。
[0032] 在另一优选例中，所述聚山梨酯为聚山梨酯80。
[0033] 在另一优选例中，所述制剂具有下组的一种或多种特征：
[0034] (a)所述制剂在2-8℃可保存至少2年；
[0035] (b)所述制剂适合皮下注射。
[0036] 在另一优选例中，所述制剂包括：
[0037] (a)40-60/ml抗TNF-α单克隆抗体；
[0038] (b)0.8-6.2mg/ml组氨酸；
[0039] (c)8-20mg/ml多元醇；
[0040] (d)2-10mg/mlNaCl；
[0041] (e)0.6-1.0mg/ml聚山梨酯，
[0042] 并且所述制剂的pH为5.5-6.5。
[0044] 第一方面所述的抗体液体制剂；以及
[0045] 用于盛装所述液体制剂的容器。
[0047] 本发明第三方面提供了一种第一方面所述制剂的用途，所述制剂用于制备治疗TNF-α表达过多或有害的病症的药物。
[0048] 本发明第四方面提供了一种用于稳定抗体的方法，所述方法通过将治疗有效量的抗TNF-α抗体、含0.8-6.2mg/ml组氨酸的缓冲体系、渗透压调节剂以及表面活性剂进行组合，并控制该组合的pH为5.5-6.5来进行。
[0049] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
[0050] 本发明人经过广泛深入的研究发现，抗TNF-α抗体与特定浓度的含组氨酸的缓冲体系、多元醇（如甘露醇或山梨醇）、氯化钠以及表面活性剂（如聚山梨酯）组成的液体制剂在pH为5.5-6.5的条件下，不仅在外观、蛋白浓度、浊度、纯度等方面保持优异的稳定性，而且制剂的化学稳定性得到显著地提高，制剂中电荷异构体的生成速率明显降低，制剂的存放时间得到有效延长。在此基础上完成了本发明。
[0052] 如本文所用，所述“抗体稳定性”是指一种抗体在贮藏后基本上保留其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物学活性。贮藏期一般基于制剂的预定货架期来选择。多种用于测量抗体稳定性的分析技术是本领域所公知的。
[0054] 如果在通过对颜色和/或透明度进行肉眼检查，或通过UV光散射或通过大小排阻层析测定时基本没有表现出明显的聚集，沉淀和/或变性的迹象，则制剂中的抗体保持它的物理稳定性。
[0055] 如果在特定时间化学稳定性使得抗体被认为仍然保留了下面所定义的生物学活性，则在制剂中，所述抗体保持它的化学稳定性。可以通过检测和定量所述抗体的化学改变形式评估化学稳定性。化学改变可能涉及大小改变(例如，剪切)，例如，可以通过采用大小排阻层析，SDS-PAGE和/或矩阵辅助的激光解析离子化/飞行时间质谱分析(MALDI/TOF MS)进行评估。其他类型的化学改变包括电荷改变(例如，因为脱酰胺导致的改变)，例如，可以通过离子交换层析对它进行评估。
[0056] 如果一种制剂中的抗体具有它预期用途的生物学活性，则所述抗体在制剂中保持它的生物学活性。例如，如果所述制剂中的抗体的生物学活性为在制备所述制剂时所表现出的生物学活性的大约70%～130%(在测定的误差范围内)内，就认为保持了它的生物学活性(例如，通过抗原结合测定确定)。
[0057] 如本文所用，所述“治疗有效量”或“有效量”表示在药理学含义上，在本发明的范围内，在预防或治疗疾病方面的有效量。对于所述疾病的治疗来说，所述抗体是有效的。“治疗”表示治疗性治疗和预防性或防御性措施。需要治疗的受试者包括业已患有有关病症的受试者，以及需要预防有关疾病的受试者。
[0058] 如本文所用，所述“TNF-α”是指人TNF-α（本文简称为hTNF-α），表示人细胞因子，它是以17kD的分泌形式和26kD膜缔合形式存在的，它的生物学活性形式包括非共价结合的17kD分子的三聚体。hTNF-α的结构进一步披露于以下文献中：例如，Pennica，D.，等 (1984)Nature312：724-729；Davis，J.M.，等 (1987)Biochemistry26：1322-1326；和Jones，E.Y.，等(1989)Nature338：225-228。术语人TNF-α意在包括重组人TNF-α(rhTNF-α)，它可以是通过标准重组表达方法制备的或通过商业渠道购买的(如R&D Systems，Catalog No.210-TA，Minneapolis，MN)。
[0059] 如本文所用，所述“抗TNF-α抗体”是指以足够亲和力和特异性结合TNF-α的抗体。在某些实施方案中，所选择的抗体通常会具有足够的对TNF-α的结合亲和力。抗体亲和力可通过例如基于表面等离振子共振的测定法；酶联免疫吸附测定法(ELISA)和竞争测定法(例如RIA)来测定。
[0060] 抗体液体制剂
[0061] 本发明的抗体液体制剂，主要包括：
[0062] (i)治疗有效量的抗TNF-α抗体；
[0063] (ii)含0.8-6.2mg/ml组氨酸的缓冲体系；
[0064] (iii)渗透压调节剂；和
[0065] (iv)表面活性剂。
[0066] 其中，可用于本发明制剂中的抗TNF-α抗体包括单克隆抗体，重组抗体，单链抗体，杂合抗体，嵌合抗体，人源化抗体，或它们的片段。还可以使用包括一个或两个用于结合抗原的结合位点和免疫球蛋白的Fc-部分的抗体分子。本发明优选为单克隆抗体，本发明所述的抗TNF-α单克隆抗体可来源以下文献：Guiding the selection of human antibodies from phage display repertoires to a single epitope of an antigen Biotechnology(N Y).1994，12(9):899-903）和专利：CN1935260B。通过本领域所公知的方法进行制备，也可以选用其它基因工程技术获得的抗TNF-α单克隆抗体。一类优选的由其它基因工程技术获得的抗TNF-α单克隆抗体包括阿达木单抗(adalimumab)、英夫利昔单抗(infliximab)、戈利木单抗(Golimumab)等。用于本发明制剂中的优选抗体是人抗体，它是从人细胞或从代表人抗体所有组成成分的基因文库中克隆的。特别优选的人抗体是针对抗原TNF-α，包括人TNF-α(或hTNFα)的抗体。
[0067] 存在于本发明制剂中的抗体的治疗有效量是通过考虑需要的剂量体积和施用模式决定的。在本发明中，抗体的浓度为40-60mg/ml，优选45-55mg/ml，更优选为48-52mg/ml，最优选为50mg/ml。本发明包括使用上述任意值的组合作为上限和/或下限的值的范围。
[0068] 用于本发明制剂中的缓冲体系为包含组氨酸的缓冲体系，该缓冲体系中组氨酸可以单独存在，或以以下形式存在，如组氨酸盐酸盐、组氨酸乙酸盐、组氨酸磷酸盐、组氨酸硫酸盐等。在一个优选实施方案中，缓冲体系中的组氨酸单独存在或以组氨酸盐酸盐形式存在。
[0069] 本发明的渗透压调节剂主要由多元醇和氯化钠组成，其中“多元醇”是具有多个羟基的物质，并且包括糖(还原糖和非还原糖)，糖醇和糖酸。“还原糖”是包括半缩醛基的糖，它能够还原金属离子或与蛋白中的赖氨酸和其他氨基共价反应，而“非还原糖”是不具备还原糖的上述特征的糖。还原糖的例子包括果糖，甘露糖，麦芽糖，乳糖，阿拉伯糖，木糖。非还原糖包括蔗糖，海藻糖，山梨糖，松三糖和棉子糖。糖醇的例子包括甘露糖醇，木糖醇，赤藓糖醇，苏糖醇，山梨糖醇和甘油。至于糖酸，包括L-葡糖酸和它的金属盐。如果需要所述制剂是冻-融稳定的，所述多元醇优选是在冷冻温度(例如，-20℃)下不会结晶的，以便它使所述制剂中的抗体去稳定化。
[0070] 多元醇的用量可以根据所需要的制剂的等渗性而改变。本发明的制剂优选是等渗透的。所添加的多元醇的量还可以根据多元醇的分子量而改变。本发明优选的多元醇为糖醇。在本发明的优选实施方案中，多元醇为甘露醇或山梨醇，甘露醇或山梨醇的浓度为8-20mg/ml，更优选为10-15mg/ml，更优选为11-13mg/ml，本发明包括使用上述任意值的组合作为上限和/或下限的值的范围。
[0071] 氯化钠的浓度为2-10mg/ml，优选为4-8mg/ml，更优选为5.5-6.5mg/ml。
[0072] 本发明制剂中的表面活性剂优选非离子表面活性剂，如失水山梨醇聚氧乙烯醚脂肪酸酯(例如失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚月桂酸酯，失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚油酸酯等)或泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)。所添加的表面活性剂的量使其能减少制剂中的抗体的聚集和/或减少颗粒在制剂中的形成和/或减少吸附。在本发明的优选的表面活性剂为聚山梨酯，如吐温80。在一优选的实施方案中，聚山梨酯的浓度为0.6-1.0mg/ml，优选为0.8-1.0mg/ml，更优选为0.9-1.0mg/ml。本发明包括使用上述任意值的组合作为上限和/或下限的值的范围。
[0073] 本发明通过缓冲体系来调节制剂的pH值，以控制pH在5.5-6.5的范围内，在某些实施方案中，制剂的pH处于5.5至6.4、5.6至6.3、5.7至6.2、5.8至6.1、5.9至6.0之间，本发明包括使用上述任意值的组合作为上限和/或下限的值的范围。在一些优选的实施方案中，制剂pH为5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4或6.5。
[0074] 应理解，本发明的缓冲体系除包括组氨酸以外，还可进一步包括一种或多种其他缓冲组分，通过与其他缓冲组分的组合将制剂的pH值控制在上述范围。适合的其他缓冲组分包括柠檬酸盐、磷酸盐、乙酸盐(例如乙酸钠)，琥珀酸盐(例如琥珀酸钠)等。
[0075] 本发明优选的实施方案中，缓冲体系为组氨酸—盐酸，其中组氨酸浓度为0.8-6.2mg/ml，优选为1.6-5.0mg/ml，更优选为3.0-3.8mg/ml。本发明包括使用上述任意值的组合作为上限和/或下限的值的范围。在另一种实施方案中，所述制剂的pH是用柠檬酸、乙酸或磷酸等无机酸调节的。
[0076] 发明人经过大量的实验和数据筛选发现，当本发明制剂中组氨酸的浓度低于0.8mg/ml时，缓冲体系的缓冲能力将受到明显的限制，当组氨酸的浓度高于6.2mg/ml时，对制剂稳定性并无提高作用，并且可能引起不良反应。
[0077] 此外，发明人经过反复的试验，对各类缓冲体系的组分及含量进行了大量的筛选，并最终从大量的缓冲体系中筛选得到了本发明的组氨酸体系，并且发现在该体系中，抗体蛋白的稳定性明显提高。
[0078] 本发明的制剂中可包括一种或多种其它药学可接受载体、赋形剂或稳定剂，诸如那些在Remington's Pharmaceutica1Sciences16th edition,Osol,A.Ed.(1980)中记载的，只要它们对制剂的期望特征没有不利影响。可接受载体、赋形剂或稳定剂在所采用的剂量和浓度对接受者是无毒的，而且包括别的共溶剂；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；整合剂，诸如EDTA；金属复合物(例如Zn一蛋白质复合物)；生物可降解聚合物，诸如聚醋；
和/或成盐反荷离子。
和/或成盐反荷离子。
[0079] 本发明的制剂可采用本领域公知的方法将各种组分按一定的浓度进行组合制备。
[0080] 一类优选的方法主要包括以下步骤：
[0081] 用Ultracel-30K超滤离心管将抗TNF-α单克隆抗体通过离心（4500rpm，4-10℃）浓缩换液至不同制剂缓冲液中，用制剂缓冲液将蛋白浓度调整到所需浓度。采用0.22μm Millex针头滤器将制剂过滤除菌。对所制备的制剂进行包装以方便使用，选用的包材可以是玻璃瓶、预填充注射器或笔式注射器。
[0082] 本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
[0083] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0084] 1.本发明的制剂能有效降低抗TNF-α单克隆抗体的化学降解反应速率，提高抗体的化学稳定性，延长产品的货架期。
[0085] 2.通过控制本发明制剂的pH值和去除潜在的引起不良反应的组分（如柠檬酸），可消除或减轻患者的注射部位不良反应，提高病人的用药舒适度。
[0086] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
[0087] 除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
[0088] SEC测试方法
[0089] 按照《中华人民共和国药典》（2010年版，三部）附录ⅢB进行测定，用亲水硅胶体积排阻色谱柱TSKG3000SWxl，上样量100μg，流动相为20mMNa2HPO4+300mM NaCl pH6.8，流速0.5ml/分钟，检测波长280nm，柱温25℃，用面积归一化法计算。
[0090] 设备：美国安捷伦1260高效液相色谱分析仪
[0091] IEC测试方法
[0092] 按照《中华人民共和国药典》（2010年版，三部）附录ⅢB进行测定，用弱阳离子交换柱Thermo WCX-104.0×250mm色谱柱，保护柱为Thermo WCX-10G4.0×50mm，流动相A、B进行梯度洗脱（A：10mM NaH2PO4·2H2O pH7.5；B：10mM NaH2PO4·2H2O+500mM NaCl pH7.5）。流速1.0ml/分钟，检测波长280nm，柱温35℃，连续进样2次，进样量100μg。
[0093] 设备：美国安捷伦1260高效液相色谱分析仪
[0094] 本发明以下实施例、对比例中的液体抗体制剂通过常规方法，将各组分进行混合来制备。
[0095] 以下实施例中的抗TNF-α单克隆抗体的分子来源参见文献：Guiding the selection of human antibodies from phage display repertoires to a single epitope of an antigen Biotechnology(N Y).1994，12(9):899-903）和专利：CN1935260B。采用本领域公知的抗体制备工艺，经过基因工程细胞培养，Protein A层析及其它分离纯化步骤精制而成。
[0096] 实施例1
[0097] 制剂中各组分与含量如表1所示：
[0098] 表1
[0099]
[0100] 实施例2
[0101] 制剂中各组分与含量如表2所示：
[0102] 表2
[0103]
[0104] 对比例1
[0105] 制剂中各组分与含量如表3所示：
[0106] 表3
[0107]
[0108] 通过高效阳离子交换色谱（IEC-HPLC）表征抗TNF-α单克隆抗体的化学稳定性，以IEC-HPLC主峰下降和酸性组分上升百分比作为判定手段，测试结果见表4和表5。
[0109] 表437℃±2℃蛋白电荷异构变化结果（IEC主峰下降百分比）
[0110]14天 1个月
对比例1 13.1% 19.2%
实施例1 7.4% 12.9%
实施例2 7.1% 10.3%
对比例1 13.1% 19.2%
实施例1 7.4% 12.9%
实施例2 7.1% 10.3%
[0111] 表537℃±2℃蛋白电荷异构变化结果（IEC酸性组分上升百分比）
[0112]14天 1个月
对比例1 7.6% 14.2%
实施例1 5.2% 10.1%
实施例2 5.0% 9.9%
对比例1 7.6% 14.2%
实施例1 5.2% 10.1%
实施例2 5.0% 9.9%
[0113] 从表4可以看出，与对比例1相比，本发明制剂（实施例1和2）中抗体电荷异构变化分别在14天和1个月的IEC主峰下降百分比和IEC主峰上升百分比均显著降低，上述结果表明，制剂中抗体的化学降解反应速率明显降低，抗体的化学稳定性得到了明显提高，因此提高了产品质量的均一性和一致性，有助于延长抗TNF-α单克隆抗体的货架期。
[0114] 通过对实施例1、实施例2和对比例1的制剂分别进行SEC检测，判断制剂中抗体纯度的变化，测试结果如表6所示：
[0115] 表637℃±2℃蛋白纯度变化结果（SEC主峰百分比）
[0116]0天 14天 1个月
对比例1 99.5% 98.0% 94.8%
实施例1 99.3% 97.9% 95.4%
实施例2 99.5% 98.2% 95.5%
对比例1 99.5% 98.0% 94.8%
实施例1 99.3% 97.9% 95.4%
实施例2 99.5% 98.2% 95.5%
[0117] 从表6可以看出，本发明制剂（实施例1和2）中抗体分别在0天、14天和1个月的SEC主峰百分比与对比例的SEC主峰百分比相当，该结果表明，本发明制剂中的抗体任具有较高的蛋白纯度，保持优异的稳定性。
[0118] 发明人还分别对实施例1、实施例2和对比例1的制剂的其它稳定性指标，包括外观、蛋白浓度、浊度均进行了测试比较，结果发现上述的稳定性指标均与对比例1中制剂的指标相当，该结果表明，本发明的制剂保持优异的稳定性。
[0119] 此外，本发明中的制剂由于不含柠檬酸组分，因此可减轻或消除由其引起的病人注射部位的不良反应，提高病人的用药舒适度。
[0120] 对比例2
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