本发明涉及用于治疗乳腺癌的治疗方案，其中用雌激素拮抗剂(抗雌激素药) 治疗后，在疾病进展前，用雌激素耗竭剂(depleting agent)进行治疗。

在局部和远端部位诊断到乳腺癌后，尽管最初的手术、放射和药物治疗是有 帮助的，但是其仍会不确定地继续复发。乳腺癌的发病机制与雌激素密切相关， 在肿瘤呈激素受体阳性的患者中，通过用雌激素拮抗剂例如他莫昔芬进行治疗已 经实现了在相当长的时间内降低疾病的复发。然而，用雌激素拮抗剂例如他莫昔 芬进行术后治疗的约5年时间似乎是减少复发和死亡几率的最佳治疗期。已有报 道称，继续使用雌激素拮抗剂进行治疗没有产生进一步的益处，相反乳腺癌复发 的反常增加却与5年以上的雌激素拮抗剂治疗有关。

根据Physician′s Desk Reference，第57版(2003)，雌激素耗竭剂阿那曲唑(由 ASTRAZENECA以上市销售)和来曲唑(由NOVARTIS以 上市销售)已被批准用于在他莫昔芬或抗雌激素药治疗后发生疾病进 展的绝经后妇女中治疗晚期乳腺癌。

本发明所基于的理论是如果在雌激素拮抗剂治疗中止后、但在疾病进展前施 用雌激素耗竭剂进行治疗，可延迟或防止疾病进展。通过对完成了五年他莫昔芬 辅助治疗的绝经后妇女使用芳香酶抑制剂来曲唑进行治疗的效果进行临床研究 证实了该假说。令人惊奇的是，研究结果证明经过5年的他莫昔芬治疗后，用芳 香酶抑制剂进行进一步治疗可显著减少乳腺癌复发和新生原发性肿瘤。对于全世 界约一百万目前正在接受他莫昔芬治疗的妇女来说，该发现标志着治疗选择上的 一个显著进步。

本发明涉及在患者中预防或延迟激素受体阳性或激素受体不明的乳腺癌进 展的方法，其包括在雌激素拮抗剂治疗后，在疾病进展前，用雌激素耗竭剂进行 后继治疗。

本发明还涉及雌激素耗竭剂在制备用于在患者中预防或延迟激素受体阳性 或激素受体不明的乳腺癌进展的药物组合物中的用途，其中所述的药物组合物在 雌激素拮抗剂治疗后施用。

疾病进展是指原发性疾病(在乳腺、胸壁、结节或转移部位)的复发或对侧乳 腺癌的发生。

激素受体阳性或激素受体不明分别是指针对雌激素或孕酮受体是否存在的 癌细胞检测呈阳性或者这类受体的状态不明。癌细胞是否为激素受体阳性是用本 领域公知的方法测定的。

雌激素拮抗剂，也称作抗雌激素药，是雌二醇结合雌激素受体的竞争性抑制 剂。用于治疗乳腺癌的雌激素拮抗剂及其施用是本领域技术人员公知的。已知的 雌激素拮抗剂包括他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬和雷洛昔芬以及它们药学上有 效的盐，尤其是他莫昔芬及其药学上可接受的盐，特别是枸橼酸他莫昔芬。

通常，使用雌激素拮抗剂进行的治疗是辅助治疗。

雌激素耗竭剂降低患者血清雌二醇水平。芳香酶(雌激素合成酶)抑制剂抑制 使雄激素转化为雌激素的酶，是一类尤其重要的雌激素耗竭剂。根据本发明有用 的芳香酶抑制剂包括甾族芳香酶抑制剂如福美司坦和依西美坦，和非甾族芳香酶 抑制剂如阿那曲唑、伏罗唑、来曲唑和氨鲁米特。优选使用非甾族芳香酶抑制剂， 例如阿那曲唑或来曲唑。这类芳香酶抑制剂用于治疗激素敏感性乳腺癌的用法是 本领域技术人员已知的，例如阿那曲唑以每天1mg的剂量施用，来曲唑以每天 2.5mg的剂量施用。

一般而言，使用雌激素耗竭剂进行的治疗是辅助治疗。

根据本发明，用雌激素拮抗剂进行的治疗是指使用这类物质的标准治疗方 案，该方案进行一段时间，以便使得预计这类物质可有效预防疾病复发和/或死亡。 一般而言，用雌激素拮抗剂进行的治疗持续至多约6年，例如约6个月至约6年， 优选约4.5年至约6年，最佳约5年。因此，用他莫昔芬进行的治疗一般是指每 天施用20-40mg他莫昔芬(每天施用30.4-60.8mg枸橼酸他莫昔芬)达至多约6年 的时间。

用雌激素耗竭剂进行的治疗是指雌激素耗竭剂具有正效应的治疗期，例如没 有疾病进展的时期。用雌激素耗竭剂进行的治疗应持续五年，并且能持续至疾病 进展或死亡。

由上述讨论来看，对技术人员来说明显的是，本发明进一步涉及提高激素受 体阳性或激素受体不明的乳腺癌患者的无病存活率或整体存活率可能性的方法， 其中所述的乳腺癌患者已经用他莫昔芬或其药学上可接受的盐进行过治疗，该方 法包括在疾病进展前用雌激素耗竭剂进行后继治疗。本发明还涉及雌激素耗竭剂 在制备用于提高激素受体阳性或激素受体不明的乳腺癌患者的无病存活率或整 体存活率可能性的药物组合物中的用途，其中所述的乳腺癌患者已经用他莫昔芬 或其药学上可接受的盐进行过治疗，其中所述的药物组合物在用他莫昔芬治疗后 施用。雌激素耗竭剂尤其是芳香酶抑制剂，例如福美司坦、依西美坦、阿那曲唑、 伏罗唑、来曲唑和氨鲁米特，或它们药学上可接受的盐，或更特别的是非甾族芳 香酶抑制剂，尤其是阿那曲唑和来曲唑或它们药学上可接受的盐。本发明的方法 特别可用于治疗用他莫西芬或其药学上可接受的盐辅助治疗至多6年、特别是 4.5-6年的患者。

本发明进一步涉及用于治疗激素受体阳性或激素受体不明的乳腺癌患 者的芳香酶抑制剂的包装药物组合物，其中所述的患者先前已经用他莫西 芬或其药学上可接受的盐进行过治疗，该包装药物组合物包括在疾病进展 前用芳香酶抑制剂进行后继治疗能提高无病存活率或整体存活率可能性的 信息，特别是其中的芳香酶抑制剂为阿那曲唑或来曲唑。

方法

研究设计

本研究是在患有原发性乳腺癌并完成了五年他莫昔芬辅助治疗的绝经后妇 女中进行的来曲唑的III期、随机、双盲、安慰剂对照研究。患者被指定每天一 次经口接受来曲唑2.5mg或安慰剂达5年。随机化时的分层因素有肿瘤受体状态 (阳性、不明)、诊断时的淋巴节状态(阴性、阳性或不明)和先前的辅助化疗(是、 否)。主要目标是无病存活率(DFS)。次要终点包括整体存活率(OS)(所有原因的 死亡率)、对侧乳腺癌发生率、生活质量以及长期临床和实验室安全性，特别关 注的是心血管发病率和死亡率以及骨折。根据NCI通用毒性标准(NCI Common Toxicity Criteria)2.0版来评估不良事件。使用SF-36和绝经期生存质量问卷表 (Menopause-Specific Quality of Life questionnaires)来评估生活质量。并行研究 (companion study)用于评估脂质特征和骨密度变化。

患者群

所有合格的患者在随机化时必须是绝经后的，其如下确定：在开始他莫昔芬 辅助治疗时≥50岁；＜50岁，但开始他莫昔芬辅助治疗时被认为已绝经；在开始 他莫昔芬治疗时＜50岁，但进行了双侧卵巢切除术。开始用他莫昔芬治疗时＜50 岁、但在辅助化疗期间或用他昔莫芬治疗期间停经并且在他昔莫芬治疗的随后几 年中保持停经的绝经前妇女和在绝经后范围内具有LH/FSH水平的妇女也是合 格的。其它合格条件包括：经组织学确认的浸润性乳腺癌、肿瘤受体阳性或不明 (ER和/或PgR阳性定义为肿瘤受体含量≥10fmol/mg蛋白，或者通过ERICA或 PgRICA显示受体阳性)；参加本研究前停用他莫昔芬＜3个月；ECOG体力状态 0、1或2并且预期寿命＞5年。如果患者有异常的血液检查(blood work)或疾病症 状，在参加研究前必需被证明无转移性疾病。不合格条件包括：并行使用试验药； 在先或并行发生皮肤癌或宫颈原位癌以外的恶性肿瘤。禁止参加研究的伴随用药 包括：全身性激素替补疗法或SERMS(选择性雌激素受体调节剂)。阴道雌激素 的间断使用是允许的。

研究操作

将所有研究参加者随机化。在随机化的5个工作日内开始本研究的药物治疗。 在第一年中，每六个月进行一次临床评估、常规血液检查、毒性评估和乳房造影 (每年仅一次)，随后每年进行一次。在24小时内报告严重的毒性和死亡。出现以 下情况可以停止治疗：严重的间发疾病、不可接受的毒性、疾病复发和患者提出 要求。在每次访视时由一个患者亚组完成SF-36和Menqol问卷表。在骨和脂质 并行研究的参加者亚组中进行禁食脂质样本和骨矿物质密度评估。疾病复发通过 组织学、细胞学方法来定义或者通过临床和/或放射学疑似来定义，通过首次检出 的时间确定日期。复发癌症的处理由治疗医师决定。发生非黑素瘤皮肤癌或宫颈 原位癌以外的任何第二种恶性肿瘤的患者必需中断研究治疗。

中期分析和关于早期终止研究的其它决定均被提交给独立的数据和安全性 监督委员会(DSMC)，该委员会由临床医师、患者代表和每年考察该研究两次的 统计学家组成。

统计分析

无病存活率是研究的主要终点，其被定义为从随机化至原发性疾病(在乳腺、 胸壁、结节或转移部位)复发或发生对侧乳腺癌的时间。样本量计算假设安慰剂 组患者的4年无病存活率为88％，危险比(hazard ratio)为1.28，这代表4年无病 存活率从88％至90.5％提高了2.5％。这需要在4年期间获得4800名患者并随 访至少2年，以便在进行最终分析之前观察到515个结果。因为在最初招募4800 名患者后允许有另外的患者进入研究以完成骨子研究的患者招募，所以研究于 2002年9月关闭，有5187名患者被随机化。

两次中期分析分别安排在获得171个结果和342个结果时。如果分层log-rank 检验的p值小于额定显著水平，则考虑中期分析时早期终止研究，其中所述的额 定显著水平是基于中期分析时观察到的结果数并从具有O′Brien-Fleming型边界 的Lan-DeMetsα消耗函数计算得到的，以便将研究的整体显著水平保持在双侧 0.05水平上。

在2003年3月观察到第一次中期分析所需要的最小结果数(171)。DFS和整 体存活率(OS)是中期分析的两个有效性终点，其被定义为从随机化至由任何原因 导致的死亡的时间。分层log-rank检验用于比较治疗组的DFS和OS。卡方检验 用于比较两个组的毒性。

结果

患者群

从1998年8月至2002年9月总共有5187名患者被随机化到研究中，来曲 唑组2593名，安慰剂组2594名。在数据库锁定时未收到其基线研究表的三十名 患者(来曲唑组18名，安慰剂组12名)被从分析中排除。三十九名患者(来曲唑组 19名，安慰剂组20名)由于以下原因而被认为是不合格的：不适当的开始或结束 时间、在先他莫昔芬治疗、绝经状态、在先复发、在先或并行发生的恶性肿瘤、 不充分的初始手术、受体阴性肿瘤、不充分的基线研究或同时存在激素治疗。在 各组之间平衡标准基线预后变量和预先存在的骨折、骨质疏松和心血管疾病。患 者的平均年龄是62岁，并且90％患者的体力状态ECOG为0。在每个组内，在 先进行过乳房切除术或肿块切除术、放疗和化疗的患者和患有结节阴性或阳性疾 病的患者是平衡的。98％的患者具有已知的受体阳性肿瘤。

患者结果

在第一次分析时，已经获得了207个结果(最终分析所需结果的40％)。基于 具有O′Brian-Fleming边界的Lan-DeMetsα消耗函数，如果DFS的分层log-rank 检验的p值小于0.00079，则试验将被停止。在这次分析时，1048名患者中断了 试验方案治疗。中断研究的原因包括：拒绝治疗(256对254)、毒性(115对93)、 疾病进展(44对85)和其它(98对103)，前者为来曲唑，后者为安慰剂。在207个 结果中，来曲唑组的59名妇女和安慰剂组的105名妇女仅有转移性疾病复发， 来曲唑组的14名妇女和安慰剂组的26名妇女仅发生了对侧乳腺癌，来曲唑组的 2名妇女和安慰剂组的1名妇女发生了对侧乳腺癌和转移性疾病。

来曲唑组患者和安慰剂组患者的4年DFS分别为93％(95％置信区间为90％ 至95％)和87％(95％置信区间为84％至90％)。安慰剂对来曲唑的危险比为1.76， 其95％置信区间为1.33至2.34。在随机化时按照分层因素(受体状态、结节状态 和在先辅助化疗)分层的双侧log-rank检验的p值为0.000077。

在数据截止时共有72名患者死亡(来曲唑组30名，安慰剂组42名)。来曲唑 组患者和安慰剂组患者的4年OS分别为96％(95％置信区间为94％至98％)和 94％(95％置信区间为91％至96％)。安慰剂组患者对来曲唑组患者的危险比为 1.36，其95％置信区间为0.85至2.17。在随机化时按照分层因素(受体状态、结 节状态和在先辅助化疗)分层的双侧log-rank检验的p值为0.20。

基于DFS的大幅度下降(其大大超出预先规定的停止规则)、所观察到的死亡 率的下降以及来曲唑的非常良好的毒性特性，DSMC、研究主席和试验委员会一 致推荐对所有研究参加者揭盲并告知他们、他们的医师，并且一致推荐公开这些 发现。