背景技术

局部缺血是一种低氧状态，通常因流向组织的血液不足而引起， 导致组织供氧减少，或低氧。局部缺血的几种表现类型包括心肌的、 肠系膜的和大脑的。众所周知嘌呤核苷、腺苷在缺血症状中能够发 挥保护效应。阿卡地新(Acadesine)或5-氨基咪唑-4-氨甲酰 (AICA)核苷，一种核苷酸生物合成的前体分子，能够在局部缺血 期间提高细胞外腺苷的局部内呼吸水平。发现AICA核苷和/或其类 似物的制剂是有用的，其能够用于治疗/预防缺血性症状、由腺苷调 节的症状、或流向组织的血液减少的影响或只是预防患者发病/死亡。

发明概述

本发明涉及包含或基本由如AICA核苷或其类似物(例如式III) 的成分所组成的缓冲溶液。在一些具体实施方案中，该缓冲溶液pH 在6.5到7.5之间。优选该AICA核苷或其类似物是已消毒的，例如 通过冷冻干燥或非冷冻干燥。在一些具体实施方案中，上述溶液含 有按重量计少于1％的杂质。

在一些具体实施方案中，本发明涉及灌注溶液。该灌注溶液包含， 或基本由，或由上述缓冲溶液组成。

本文中的组合物/溶液(包括灌注溶液)可以包括第二种治疗剂。 第二种治疗剂的例子包括但不限于腺苷脱氨酶抑制剂、凝血抑制剂、 抗凝血剂、抗血小板剂、抗高血压剂、降胆固醇药、血管扩张剂、β 阻断剂、ace抑制剂、镇痛药、消炎剂和利尿药。在一些具体实施方 案中，第二种治疗剂是喷司他丁(pentostatin)。

本发明还涉及治疗或预防患者病症的方法，该方法包括向患者施 用有效量的上述溶液的步骤。

能够通过本发明的组合物和溶液治疗或预防的病症例子包括心 脏病发作、中风、死亡(例如心源性猝死)、心肌梗死(例如穿壁性或 者非穿壁性心肌梗塞或者急性心肌梗塞)、冠状动脉病、冠心病、心 律不齐、脑血管意外、充血性心力衰竭、危急生命的节律障碍、心 肌病、缺血性症状(例如暂时性缺血性发作、急性缺血性综合症、急 性肠局部缺血、肾局部缺血)、胸绞痛、脉管症状(例如糖尿病的微管 症状、弥漫性血管内凝血例如由于肠局部缺血)、骨骼肌间歇性跛行、 偏头痛、雷诺氏现象、肝损伤、胰腺损伤、休克或者其结合。在一 些具体实施方案中，病症是死亡、心肌梗死或心脏病发作。在一些 实施方案中，施用本发明组合物/溶液的患者正在手术中。在该实施 方案中，该组合物/溶液可以在围手术期给药。在一些实施方案中， 患者正在进行心脏手术；而在其它的实施方案中，患者正在经历非 心脏手术。

心脏手术的例子包括冠状动脉旁路移植术(CABG)、经皮冠状动 脉成形术(PTCA)、激光血管成形术、脑血管成形术、旋切术、血管 支架手术、颈动脉内膜切除术、心脏移植、人造心脏装置和电震发 生器移植、瓣膜替换术或者修理和先天性心脏病手术。在优选的实 施方案中，施用本发明组合物/溶液的患者正在进行CABG手术中。

非心脏手术的例子包括非心脏器官移植、小的和大的肠切除术、 阑尾切除术、腹腔镜检查、穿刺术、经尿道前列腺切除(TURP)、子 宫切除术、输卵管结扎、输精管切除术、输卵管卵巢切除术、剖腹 产术、痔切除术、扁桃体切除术、鼓膜切除术、鼓室切开术管的放 置、从结肠和直肠除去息肉、直肠脱垂修复、肠赘生物的除去和治 疗、刮除术、胸腔穿刺术、开胸术、鼻整形术和脂肪去除术或者其 结合。

在一些具体实施方案中，本发明的组合物/溶液是以有效量通过 透皮给药或优选静注给药或通过灌注溶液给药。

本文中的有效量的组合物包括在0.001mg/kg/min到20mg/kg/min 之间的量，或更优选大约0.1mg/kg/min。以这样的速率，本发明的 组合物/溶液能够持续给药至少1小时，或更优选大约7小时。

本发明的方法可以预防本文中的任何病症，但优选正在进行 CABG手术的患者的死亡、中风或心肌梗死。

本发明还提供试剂盒，其包括第一种容器和预防患者病症的使用 说明，其中第一种容器包含，基本由或由本发明的溶液组成。

附图说明

图1说明了本发明的一种代表性的试剂盒，其可以包括适用于制 备静脉内溶液和/或灌注溶液的包含AICA核苷的组合物以及使用说 明。

发明详述

本文中所用的术语“共同给药”指给予两种或更多的药剂作为相 同治疗计划的一部分，不管是否同时给药。因此，共同给药的药剂 可以是共同配制或单独配制的。优选共同给药两种药剂使其生物活 性及时叠加。

术语“患者”优选是哺乳动物，更优选人。

本文中所用的术语“治疗”指预防以及改善或减轻影响生物的症 状或病症。

综述

图1是用于治疗和/或预防缺血性病症，更优选心脏血管缺血性 病症，或更优选预防心肌梗死的试剂盒101的图例。

试剂盒101包括第一容器102，其中包含已消毒的AICA核苷(或 其类似物、代谢物、前药或盐)。在一些实施方案中，该已消毒的 AICA核苷是冷冻干燥的。在其它的实施方案中，该已消毒的AICA 核苷是已消毒但非冷冻干燥的。

该消毒的AICA核苷优选在缓冲溶液中。缓冲溶液可以具有稳定 的6-8的pH范围，或更优选6.5-7.5。在一些实施方案中，AICA 核苷溶液与一种或多种其它治疗剂共同配制成制剂。

另外，试剂盒101可以可选地包括第二容器104。该第二容器104 包含已消毒的AICA核苷(或其类似物)灌注溶液并可以在体外或 体内给药。在灌注溶液中的AICA核苷可以是冷冻干燥或非冷冻干 燥的。这里的灌注溶液优选是缓冲的从而有受控的pH。在一些实施 方案中，灌注溶液pH为6-8，或更优选pH6.5-7.5或更优选大约 7.0。在一些实施方案中，这里的灌注溶液与一种或多种其它治疗剂 共同配制成制剂。

第一容器102和可选的第二容器104与一套使用说明103一起 提供。该使用说明提供，例如，指导医师将第一容器102和/或第二 容器104中的组合物向患者给药以治疗或预防病症的说明。可通过 本发明的组合物治疗或预防的病症例子包括缺血性症状、由腺苷调 节的症状、或者流向组织的血液减少相关的症状。在优选的实施方 案中，治疗或预防的病症是心肌梗死、中风或死亡。

在一些实施方案中，使用说明103提供施用本发明的组合物/溶 液的方法，例如通过灌注液静脉内给药(i.v.)或局部给药。使用说 明103还可以教导用于给药的本发明组合物的有效量。例如，使用 说明103可以提供将旁路移植术中麻醉前15分钟开始维持7小时周 期的所施用AICA核苷。使用说明103还可以包括教导AICA核苷的 合适稀释度和/或剂量。在一些实施方案中，当AICA核苷是由包含 1gAICA核苷的容器中得到时，其需要根据给予患者的浓度稀释为最 终溶液。

使用说明103可以进一步提供怎样给予该灌注液，例如通过注 射器或其它合适的递送装置105的指导。

使用说明103可以进一步提供本发明组合物/溶液可以施加给手 术中的患者。患者优选高危患者，例如具有一种或多种在先心急梗 死、具有一种或多种在先中风，年龄60或70以上，具有不稳定的 绞痛或最近心肌梗死，或具有急性冠状动脉舒张衰竭的女性。

该试剂盒可以是市售的和/或用于治疗上述任何或其它病症而商 业出售的。

组分

本发明涉及组合物，其包含基本由或由AICA核苷或其类似物、 溶剂化物、异构体、互变异构体、代谢物、前药或盐组成。本发明 所用的AICA核苷指式I化合物。

AICA核苷类似物的例子包括式II化合物：

其中R2选自氢、-CN和以下基团

其中T选自氧、硫、NOH、NH和NO(CH2)nCH3，其 中n为0到2，且U选自低级烷氧基、氨基、可选地与3到6元芳 环稠合的3到6元杂环，和基团

其中A为NH和S之一，n为0到3，i为0到2，Q为氢和羟基 之一，且E代表硝基或羟基，前提是U是氨基时，T不是硫、NOH、 NH和NOCH3之一；当T是氨基时，U不是低级烷氧基；当A是氨 基且n是1时，Q不是羟基；

R3选自氢、卤素和S-W，W是苯基或取代苯基或氢，此时T 不是氧且U不是氨基；

R4和R5各自独立选自氢、-COCH3和低级烷基，或一起形成环 状碳酸酯；和

R6选自羟基、磷酸酯、-OSO2NH2、巯基、卤素、-OCOCH3、 -SCH3、-SOCH3、NH2和N3；

前提是当R2是CONH2、CONH-对-碘代苯基、氢、CN或 CONHCH2-Φ和R3是氢或卤素，和R4和R5是氢、酰基，或一起形 成环状碳酸酯，而R6不是卤素、磷酸酯、OH或-O-酰基，其中所 述化合物或其盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、代谢物、类似 物或前药的浓度在大约0.1μM到大约500μM，2μM到大约300μM， 大约3μM到大约200μM，大约4μM到大约150μM，优选大约5μM 到大约100μM。

在一个优选的实施方案中，AICA核苷或其类似物具有式III：

药物制剂

本发明的组合物可以以本领域任何已知方式制剂，例如以溶液 (静注或灌注)或固体形式。在一些实施方案中，本发明的组合物 被制成溶液，这使其可以更快定量地吸收到作用部位。在一些实施 方案中，本发明的组合物被制成冻干材料，这可以根据需要重新制 剂。

在本发明的任何实施方案中，组合物可以制剂为缓释和/或经由 药物洗脱支架的。

在本发明的任何制剂中，一种或多种组分可以“有效量”表述，即 有效达到治疗和/或预防效果的数量。

液剂包括但不限于本发明组合物溶于其中的溶液、包含本发明组 合物的乳液以及包含含有本发明组合物的脂质体、胶束或纳米粒子 的溶液。优选的，本发明的组合物被制成静注溶液和/或灌注溶液。

本发明的药物制剂可以任选包括一种或多种药学上可接受的载 体、赋形剂或稀释剂。

本发明的组合物制剂部分依赖于所选的给药途径。例如，本发明 组合物可以采用的给药途径包括口服、口含、局部、直肠、透皮、 透粘膜、皮下、静脉内、吸入(静脉内)和肌注应用，以及利用灌 注溶液(例如心肌灌注溶液)的体外或体内应用。

在一个实施方案中，本发明的组合物是缓冲的以维持一定的pH 范围(例如生理学pH)。可以使用的缓冲液包括但不限于乳酸钠、 氯化钾、Hanks′平衡盐、Earle′s平衡盐、组氨酸缓冲液、洛克氏溶 液和台氏液和林格氏溶液、甘氨酰替甘氨酸、柠檬酸盐、三羟甲基 氨基甲烷、磷酸盐缓冲液、磷酸缓冲盐水(PBS)、柠檬酸盐盐水、 HEPES、NaCl、双-三羟甲基氨基甲烷、ADA、aces、PIPES、MOPSO、 TES、DIPSO、MOBS、TAPSO、Trizma、HEPPSO、POPSO、TEA、 EPPS、Tricine、Gly-Gly、Bicine、HEPBS、磷酸钠、磷酸盐-碳酸 氢盐缓冲液和其它磷酸盐缓冲液。在优选的实施方案中，本发明的 组合物是缓冲的以维持一定的pH范围，其中缓冲液选自三羟甲基氨 基甲烷缓冲液、磷酸盐缓冲液和组胺酸缓冲液。

在一些实施方案中，本发明的组合物、制剂或优选的溶液配制的 pH范围为大约6到大约8，更优选大约6.5到大约7.5，或更优选大 约7.0。在其它的实施方案中，本发明的组合物、制剂或优选的溶液 的pH至少是5.0，5.2，5.4，5.6，5.8，6.0，6.2，6.4，6.6，6.8，7.0，7.2，7.4， 7.6，7.8，或8.0。在一些具体实施方案中，本发明的组合物或其制剂 的pH小于9.0，8.8，8.6，8.4，8.2，8.0，7.8，7.6，7.4，7.2，7.0，6.8，6.6，6.4， 6.2，或6.0。

在一些具体实施方案中，本文描述的组合物和/或制剂批量制备， 其中pH范围在6到8，6.5和7.5之间或大约7的所占整批的量多于 80％，多于85％，多于90％，多于91％，多于91％，多于92％， 多于93％，多于94％，多于95％，多于96％，多于97％，多于98 ％，多于99％，或多于99.99％。优选的，pH范围在6和8之间的 所占整批的量多于80％，多于85％，多于90％，多于91％，多于 91％，多于92％，多于93％，多于94％，多于95％，多于96％， 多于97％，多于98％，多于99％，或多于99.99％。

本发明的制剂可以包括一种或多种赋形剂，例如防腐剂、增溶剂、 填料、润滑剂、稳定剂、抗细菌剂、白蛋白等。上述例子公开在例 如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，763-764(Alfonso R.Gennaro ed.，20th ed.，Lippincott，Williams & Wilkins 2000)中。

本发明的组合物溶液优选以适于稀释的浓缩形式提供，范围在大 约10mg/mL到大约80mg/mL，大约20mg/mL到大约70mg/mL，大 约30mg/mL到大约60mg/mL，或更优选大约40mg/mL。该40mg/mL 的溶液可以在给药前通过健康供体进一步稀释。在优选的具体实施 方案中，上述浓缩溶液在给药前在生理盐水中稀释到500mL。稀释 由健康供体根据疗程中的给药数量来执行。

在一些实施方案中，该浓缩形式进一步包含氯化钠，范围在大约 0.1mg/mL到大约10mg/mL，大约0.5mg/mL到大约8mg/mL，大约 1mg/mL到大约7mg/mL，大约2mg/mL到大约6mg/mL，大约3 mg/mL到大约5mg/mL，优选大约3.5mg/mL到大约4mg/mL，更优 选大约3.9mg/mL。

在另一个优选的实施方案中，静注溶液被稀释以提供给患者大于 大约0.001mg/kg/分钟范围的剂量，大于大约0.01mg/kg/分钟且小于 大约10mg/kg/分钟，大于大约0.1mg/kg/分钟且小于大约5mg/kg/分 钟，大于大约0.5mg/kg/分钟且小于大约3mg/kg/分钟，大于大约 1mg/kg/分钟且小于大约2mg/kg/分钟，优选大于大约0.05mg/kg/分钟 且小于大约0.2mg/kg/分钟，更优选大约0.1mg/kg/分钟。

在一个优选的实施方案中，静注溶液被稀释以提供总剂量为1 mg/kg到500mg/kg，2mg/kg到400mg/kg，3mg/kg到300mg/kg，4 mg/kg到250mg/kg，5mg/kg到225mg/kg，10mg/kg到200mg/kg， 30mg/kg到160mg/kg。在一些具体实施方案中，给予正在进行心脏 手术患者的总剂量是大约40mg/kg，而给予正在进行非心脏手术患 者的总剂量是大约120mg/kg。

在一些具体实施方案中，本发明的组合物、制剂或溶液提供在患 者中的血药浓度为0.01μg/mL到50μg/mL，0.1μg/mL到45μg/mL， 1μg/mL到35μg/mL，2μg/mL到30μg/mL，3μg/mL到25μg/mL，4μg/mL 到20μg/mL，5μg/mL到15μg/mL，6μg/mL到10μg/mL，或7μg/mL 到9μg/mL。在一些具体实施方案中，本发明的组合物、制剂或溶液 提供在患者中的血药浓度为1μg/mL到20μg/mL，3μg/mL到6μg/mL， 或大约5μg/mL。

在一个具体实施方案中，本发明提供包含所述组合物的灌注溶 液。该灌注溶液可以具有本发明组合物(优选AICA核苷或具有式 III的其类似物)，浓度范围在大约0.1μM到大约500μM，大约0.5μM 到大约400μM，大约1μM到大约300μM，大约2μM到大约200μM， 大约3μM到大约150μM，大约4μM到大约125μM，优选大约5μM 到大约100μM，更优选大约20μM。在一个优选的实施方案中，本发 明的组合物或其制剂以灌注溶液形式施用于正在进行CABG手术或 器官移植的患者，使得AICA核苷的浓度，包括式I、II、III化合 物或其类似物，是20μM或5μg/mL。

在一个优选的实施方案中，本发明的灌注溶液包含浓缩形式的本 发明组合物，其范围在大约0.01mg/mL到大约30mg/mL，大约 0.1mg/mL到大约20mg/mL，大约0.5mg/mL到大约10mg/mL，或更 优选大约1mg/mL。

在一些具体实施方案中灌注溶液可以具有的组合物浓度为 0.1μM到500μM，0.5μM到400μM，1μM到300μM，2μM到200μM， 3μM到150μM，4μM到125μM或5μM到100μM，6μM到90μM，7μM 到80μM，8μM到70μM，7μM到60μM，8μM到50μM，9μM到40μM， 或10μM到30μM。优选的，本发明的组合物在灌注溶液中的浓度是 大约20μM。

固体药物制剂包括但不限于冻干粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、 小袋和栓剂。可以加入固体制剂的赋形剂包括但不限于填料例如糖， 包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或者山梨糖醇；调味成分，细胞膜质制 品例如玉米淀粉、麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、凝胶、黄蓍树胶、 甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基 吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，例如交联的聚乙烯基 吡咯烷酮、琼脂或者藻酸或者其盐例如海藻酸钠。该制剂还可以制 成持续释放制剂。

在一些实施方案中，当施用于与本发明所述病症相关的局部或组 织损伤的特别部位时本发明的制剂可以发挥局部和区域预防或治疗 效果。例如，本发明的制剂可用于治疗和/或预防缺血性症状、由腺 苷调节的症状；与流向组织的血液减少相关的症状；或预防患者发 病/死亡。

在一个优选的具体实施方案中，本发明的组合物在围手术期给 药。例如包含基本由或由本发明组合物组成的静注溶液可以在麻醉 前1-90分钟给药，在麻醉前2-80分钟，在麻醉前3-70分钟， 在麻醉前4-60分钟，在麻醉前5-50分钟，在麻醉前6-40分钟， 在麻醉前7-30分钟，在麻醉前8-28分钟，在麻醉前9-26分钟， 在麻醉前10-24分钟，在麻醉前11-22分钟，在麻醉前12-20分 钟，在麻醉前13-18分钟，在麻醉前14-16分钟，或优选在麻醉 前15分钟给药。

本发明的制剂和/或组合物可以持续给药1到24小时，2到20 小时，3到16小时，4到12小时，5到10小时，6到8小时，或优 选7小时。

在一个优选的实施方案中，本发明的制剂和/或组合物可以术后 持续给药1到36小时，2到32小时，3到28小时，4到24小时，5 到20小时，6到18小时，7到16小时，8到14小时，或9到12 小时。

在优选的实施方案中，本发明的制剂和/或组合物在心脏手术(例 如CABG)麻醉前15分钟给药，并持续7小时。然而，剂量的数量 和次数可以根据许多变量而改变，并不限于所用组合物的活性，治 疗的病症，给药方式，个体的所需量，所治病症的严重程度和医师 的判断。

在另一个实施方案中，本发明的制剂和/或组合物用于治疗胃肠 病症。在该实施方案中，组合物被制剂为包含一种或多种本发明组 合物的溶液、悬浮液、油膏、灌肠剂和/或栓剂通过口服或经直肠给 药。例如治疗与胃肠系统相关的病症，可使用包含本发明组合物的 栓剂。在该实施方案中，本发明描述的制剂能够在局部或作用部位 附近而非全身作用从而预防或减少与本发明所述病症相关的副作 用。在一个优选的实施方案中，包含本发明组合物的制剂可用于治 疗急性肠道局部缺血。

联合

本发明组合物可以与一种或多种其它治疗剂共同给药或共同制 剂。可以与本发明组合物共同制剂或共同给药的治疗剂的选择部分 取决于治疗或预防的病症。

在一些具体实施方案中，本发明组合物与腺苷脱氨酶抑制剂、血 凝结抑制剂、抗凝血剂、抗血小板剂、抗高血压剂、降低胆甾固醇 药、血管扩张剂、β阻断剂、ace抑制剂、镇痛药、消炎剂、抗肿瘤 剂和/或利尿药共同给药或共同制剂。

在一个优选的实施方案中，本发明组合物与腺苷脱氨酶抑制剂共 同给药或共同制剂。该抑制剂可以抑制腺苷脱氨酶催化腺苷脱氨基 成为次黄嘌呤核苷(参见美国专利Law，U.S.6,103,702)。

可与本发明的组合物联合的腺苷脱氨酶抑制剂的例子包括但不 限于9-(1-羟基-2-辛基)酰嘌呤，赤式-9-(2-羟基-3- 壬基)腺嘌呤(EHNA)、2′-脱氧柯福霉素、柯福霉素、1，3，7 -三甲黄嘌呤(咖啡因)和喷司他丁。在一个优选的实施方案中， 本发明提供本发明组合物与喷司他丁共同给药或共同制剂。更优选 的，本发明涉及组合物或其制剂，包含含有AICA核苷以及喷司他 丁的组合物，所述AICA核苷包括式I、II和III化合物或其类似物。

另一方面，本发明描述的组合物可与血液凝结抑制剂共同给药或 共同制剂。本发明的血液凝结抑制剂可以是任何阻止或抑制血液凝 结的药物、药剂或药物组合物。该抑制剂可以通过任何多种机制阻 止或抑制血凝块形成，包括凝血因子减少或血小板活化或聚集减少 或减轻激动因素的效应，例如炎症和应力。该血液凝结抑制剂还可 以通过分解或溶解形成的血凝块而发挥作用。由若干类的血液凝结 抑制剂，包括抗血小板剂、溶解血栓剂酶、聚集抑制剂、糖蛋白llb/ IIIa抑制剂、氨基多糖、凝血抑制因子、抗凝血剂、肝素、低分子量 肝素、香豆素、茚满二酮衍生物和组织纤溶酶原激活物。参见The Physicians′Desk Reference(56th ed.，2002)Medical Economics；Mosby ′s Drug Consult，2002，Elsevier Science；Goodman和Gilman′s The Pharmacologic Basis of Therapeutics，(9th ed.1996)Pergamon Press； Drug Facts and Comparisons，updated monthly，September，2002，Facts and Comparisons，Wolters Kluwer Company，St.Louis，MO。

出于本发明的目的，任何阻止或抑制血凝块形成或溶解或分解血 凝块的物质都是适用的。这样的血液凝结抑制剂可以是，例如西洛 他唑(PLETALOtsuka)、氯匹格雷(PLAVIXSanofi-Aventis)、 噻氯匹定(TICLIDSyntex)、替罗非班(AGGRASTATMerck)、 依替巴肽(INTEGRILINCOR Therapeutics)、阿西单抗(REOPRO Eli Lill y)、阿那格雷(AGRYLINRoberts)、双嘧达莫 (PERSANTINBoehringer Ingelheim)、阿司匹林(ECOTR和 其它)、双嘧达莫/阿司匹林(AGGRENOXBoehringer Ingelheim)、 达肝素(FRAGMINPharmacia)、依诺肝素(LOVENOXAventis)、 亭扎肝素(INNOHEDuPont)、肝素(多种)、danaparoid (ORGANONOrganon)、抗凝血酶III(THROMBATEBayer)、 lepirudin(REFLUD ANSanofi-Aventis)、阿加曲班(ACOVA Glaxo SmithKline)、比伐卢定(ANGIOMAXMedicines Company)、 华法林(COUMADINDuPont)、茴茚二酮(MIRADONSchering)、 阿替普酶(ACTIVASEGenetech)、瑞替普酶(RETAVASE Boehringer Mannheim)、tenecteplase(TNKASEGenentech)、 drotrecogin(XIGRISEli Lilly)、阿尼普酶(EMINASERoberts)、 链激酶(STREPTASEAstra)、尿激酶(ABBOKINASEAbbott) 或其结合。

在一些实施方案中，本发明的组合物与血液凝结抑制剂共同给药 或共同制剂。优选的，该血液凝结抑制剂是阿司匹林。

在一些具体实施方案中，本发明的组合物与抗肿瘤剂共同给药或 共同制剂。抗肿瘤剂的例子包括但不限于阿西维辛、阿柔比星、盐酸 阿考达唑、阿克罗宁、阿多来新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、 醋酸阿美蒽醌、安鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、安曲霉素、门冬酰胺酶、 曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴马司他、苯佐替派、比 卡鲁胺、盐酸比生群、二甲磺酸双奈法德、比折来新、硫酸博来霉素、 布喹那钠、溴匹立明、白消安、放线菌素C、卡普睾酮、卡醋胺、卡贝 替姆、卡铂、卡莫司汀、盐酸卡柔比星、卡折来新、西地芬戈、苯丁酸 氮芥、西罗霉素、顺铂、克拉屈滨、甲磺酸克立那托、环磷酰胺、阿糖 胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、盐酸柔红霉素、地西他滨、右奥马铂、 地扎呱宁、甲磺酸地扎呱宁、地吖醌、多西他赛、多柔比星、盐酸多柔 比星、屈洛昔芬、柠檬酸屈洛昔芬、丙酸屈他雄酮、达佐霉素、依达曲 沙、盐酸依氟鸟氨酸、依沙芦星、恩洛铂、恩普氨酯、依匹哌啶、盐酸 表柔比星、厄布洛唑、盐酸依索比星、雌莫司汀、磷酸雌莫司汀钠、依 他硝唑、乙碘[131I]油、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氯苯乙嘧胺、盐酸 法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟 西他滨、磷喹酮、福司曲星钠、吉西他滨、盐酸吉西他滨、金[198Au]、 羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、Imofosine、干扰素α-2a、干扰素 α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia、干扰素γ-Ib、异丙铂、盐 酸伊立替康、醋酸兰瑞肽、来曲唑、醋酸亮丙瑞林、盐酸利阿唑、洛美 曲索钠、洛莫司汀、盐酸洛索蒽醌、马索罗酚、美坦新、盐酸氮芥、醋 酸甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、美法仑、美诺立尔、巯嘌呤、甲氨蝶呤、 甲氨蝶呤钠、氯苯氨啶、美妥替哌、米丁度胺、米托克星、丝裂红素 (Mitocromine)、米托洁林、米托马星、丝裂霉素、米托司培、米托坦、 盐酸米托蒽醌、麦考酚酸、诺考达唑、诺拉霉素、奥马铂、奥昔舒仑、 紫杉醇、培门冬酶、培利霉素、奈莫司汀、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、 哌泊溴烷、哌泊舒凡、盐酸吡罗蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟吩姆钠、 泊非霉素、泼尼莫司汀、盐酸丙卡巴肼、嘌罗霉素、盐酸嘌罗霉素、吡 唑呋喃菌素、利波腺苷、罗谷亚胺、沙芬戈、盐酸沙芬戈、司莫司汀、 辛曲秦、Sparfosate Sodium、司帕霉素(Sparsomycin)、盐酸锗螺胺、 螺莫司汀、螺铂、链黑霉素、链佐星、氯化锶[89Sr]、磺氯苯脲、他利 霉素、紫杉烷、紫杉烷、Tecogalan Sodium、替加氟、盐酸替洛蒽醌、 替莫泊芬、替尼泊苷、替罗昔隆、睾内酯、硫米嘌呤、硫鸟嘌呤、塞替 派、噻唑呋林、替拉扎明、盐酸托泊替康、柠檬酸托瑞米芬、醋酸曲托 龙、磷酸曲西立滨、三甲曲沙、葡萄糖醛酸三甲曲沙、曲普瑞林、盐酸 妥布氯唑、乌拉莫司汀、乌瑞替派、伐普肽、维替泊芬、硫酸长春碱、 硫酸长春新碱、长春地辛、硫酸长春地辛、硫酸长春匹定、硫酸长春甘 酯、硫酸长春罗新、酒石酸长春瑞滨、硫酸长春罗定、硫酸长春利定、 氟氯唑、折尼铂、净司他丁、盐酸佐柔比星。

消毒

本发明的任何组合物和制剂优选以本领域任何已知的方法消毒。

在一些具体实施方案中，消毒包括将本发明的任何组合物或制剂 在一定时间内接受一系列的消毒曝置条件以减少微生物群体的存 活。在一些其它的实施方案中，消毒包括将本发明组合物存活的微 生物群体减少多于50％，多于60％，多于70％，多于80％，多于 90％，多于99％，或多于99.99％。

在一些实施方案中，本发明组合物经过消毒将不需要的材料存在 量减少多于50％，多于60％，多于70％，多于80％，多于90％， 多于99％，或多于99.99％。

在另一个具体实施方案中，本发明提供消毒的组合物，具有杂质 在大约少于1重量％和大约少于10重量％之间，大约少于2重量％ 和大约少于9重量％之间，大约少于3重量％和大约少于8重量％ 之间，大约少于4重量％和大约少于7重量％之间，大约少于5重 量％和大约少于6重量％之间，优选大约少于1％，更优选大约少于 0.9％，0.8％，0.7％，0.6％，0.5％，0.4％，0.3％，0.2％或0.1％。本发明的任 何消毒的组合物优选含有少于以重量计50％，40％，30％，20％，10％， 9％，8％，7％，6％，5％，4％，3％，2％，1％，0.5％或0.1％的杂质。

消毒可以通过本领域已知的多种方法完成。本发明的组合物和制 剂可以通过若干消毒技术消毒，包括冷冻干燥、蒸汽灭菌法、干热 灭菌法、化学″冷冻″消毒、滤菌、辐射消毒或者其结合。

在一个具体实施方案中，本发明的组合物或制剂通过冷冻干燥或 非冷冻干燥消毒。例如，本发明提供消毒的冻干AICA核苷及其类 似物。

冷冻干燥可以本领域任何已知方法进行。例如，通常的冷冻干燥 步骤包括第一步将本发明的任何组合物溶解在适宜的溶剂中，第二 步包括通过细菌过滤对溶液进行消毒，第三步包括在无菌条件下装 填和封闭无菌容器，第四步包括在无菌条件下将封闭的容器转运到 冷冻真空干燥器中并将其装入腔体中，第五步包括通过将容器置于 冷冻干燥腔体或预冷却的另一腔体中的冷却架上以冷冻，第六步包 括在无菌条件下对腔体施加真空，第七步包括通过安装在冷冻真空 干燥器中的液压传动装置或螺旋盖封闭装置完全封闭小瓶。

优选的冷冻干燥实施方案包括(i)将待消毒的组合物或制剂(例 如AICA核苷或其类似物)加入腔体中；(ii)温度从25℃逐渐降到 ≤-40℃；将产品在-40℃维持10小时以冷冻；(iii)抽空腔体； (iv)在温度逐渐由-40℃升到45℃期间干燥组合物24-28小时； (v)在腔体中维持真空(优选100-200微米)；(vi)在45℃第 二次干燥38小时；(vii)在密封前经4小时平衡腔体到25℃；(iix) 以过滤氮气流通腔体；(ix)维持真空在＜500微米；(x)在密封 的冷冻真空干燥器中自动密封小瓶；(xi)以铝封密封小瓶。

在一个具体实施方案中，本发明的组合物和制剂是非冻干消毒 的。

提供非冻干消毒的本发明组合物和制剂的方法例子包括但不限 于蒸汽灭菌法、干热灭菌法、化学″冷″消毒、滤菌、辐射消毒或者其 结合。

在一个实施方案中，本发明的组合物或制剂是蒸汽灭菌法消毒 的。蒸汽灭菌法可以包括，例如组合物置于加压蒸汽中，该蒸汽温 度具有降解微生物效应，其速率与处理的制品的时间成正比。组合 物可通过过热蒸汽或潮湿饱和蒸汽在大约100℃到大约200℃，大约 105℃到大约175℃，大约110℃到大约150℃，大约115℃到大约 140℃，大约120℃到大约130℃，优选大约121℃的温度下消毒。这 样的温度可以利用高压灭菌器达到。可以使用的高压灭菌器的种类 是饱和蒸汽高压灭菌器、过热水喷雾高压灭菌器和空气烘箱蒸汽压 力罐。参见Barry D.Garfinkle & Martin Henley，Sterilization，hi Remington：The Science and Practice of Pharmacy，755(Alfonso R. Gennaro ed.，20th ed.，Lippincott，Williams & Wilkins 2000)。这样，组 合物可以通过在充足的温度和时间中蒸汽杀菌以将任何的微生物污 染或不需要的物质减少到适当水平并提供活性和稳定的组合物。

在另一个具体实施方案中，本发明的任何组合物或制剂可以通过 干热灭菌法消毒。这种消毒形式可以包括破坏微生物，及其任何化 学活性副产物，包括内毒素或热原，和其它任何不需要的存在于本 发明制品中的物质。干热消毒可以在大约100℃到大约200℃，大约 120℃到大约190℃，大约140℃到大约180℃，和优选大约120℃到 大约160℃，和时间为大约10分钟到大约240分钟，大约20分钟到 大约200分钟，和优选大约30分钟到大约180分钟进行。更优选的， 干热消毒在大约250℃和时间为大约30分钟到大约60分钟进行。该 技术可以利用不同的高压灭菌器进行，包括干热间歇灭菌器和干热 管道仪器。参见Barry D.Garfinkle & Martin Henley，Sterilization，in Remington：The Science and Practice of Pharmacy，763-764(Alfonso R. Gennaro ed.，20th ed.，Lippincott，Williams & Wilkins 2000)。这样，本 发明组合物或制剂可以通过在充足的温度和时间中蒸汽杀菌以将任 何的微生物污染或不需要的物质减少到适当水平并提供活性和稳定 的组合物。

在另一个实施方案中使用化学冷冻消毒对本发明的组合物或制 剂进行消毒。化学冷消毒可以包括以去除存在于组合物中的微生物 或任何其它不需要物质的试剂处理组合物。可使用的试剂包括气体 或气态的二氧化氯、环氧乙烷、氧化丙烯、甲醛、β-丙烯内酯、臭氧、 过氧化氢、过乙酸或者其组合。参见Barry D.Garfinkle & Martin Henley，Sterilization，in Remington：The Science and Practice of Pharmacy，765-770(Alfonso R.Gennaro ed.，20th ed.，Lippincott， Williams & Wilkins 2000)。在一个具体实施方案中，本发明组合物采 用化学冷消毒法利用环氧乙烷(EtO)在浓度范围为大约50mg/L到 大约2000mg/L，大约100mg/L到大约1800mg/L，大约200mg/L到 大约1600mg/L，大约300mg/L到大约1400mg/L，或大约400mg/L 到大约1200mg/L，利用低于大气压的消毒器进行消毒。在本发明的 另一个实施方案中，本发明的组合物通过过氧化氢气体消毒。在一 个优选的实施方案中，本发明提供的任何组合物通过二氧化氯(CD) 消毒。这样，本发明的组合物可以利用适当的试剂在充足时间内进 行化学冷消毒以将任何的微生物污染或不需要的物质减少到适当水 平并提供活性和稳定的组合物。

在另一个具体实施方案中，本发明组合物或制剂可利用滤菌消 毒。过滤灭菌包括通过过滤将微生物、有机物质、颗粒物质和任何 其它不需要的物质从液体制品中去除。滤菌是基于将可能存在于制 品中的微生物和其它任何不需要物质去除的观念。颗粒物质可以通 过过滤以下述一种或多种方式去除：用筛子或粗眼筛筛分、截留 (entrapment)或嵌塞(impaction)和静电吸引。在一个实施方案中， 本发明组合物或制剂可以利用孔径为大约0.01到大约5μm，大约0.02 到大约4.5μm，大约0.03到大约4μm，大约0.04到大约3.5μm，大 约0.05到大约3μm，大约0.1到大约2.5μm，大约0.2到大约2μm， 大约0.3到大约1.5μm，大约0.4到大约1μm，大约0.5到大约0.9μm， 大约0.2到大约0.5μm的过滤器来消毒。在一个优选的具体实施方案 中，组合物或制剂利用大约0.22到大约0.45μm的过滤器来消毒。

过滤器可以由多种聚合体制备，包括尼龙、聚砜、聚碳酸酯、聚 偏二氟乙烯、聚偏氟乙烯(PVF)、纤维素酯(MCE)和聚四氟乙 烯(PTFE)等。参见Barry D.Garfinkle & Martin Henley，Sterilization， in Remington：The Science and Practice of Pharmacy，770-771(Alfonso R.Gennaro ed.，20th ed.，Lippincott，Williams & Wilkins 2000)。在一些 实施方案中，滤菌用于营养过度溶液、临时化合物制品和优选静脉 内(i.v)混合物的消毒。这样，本发明的组合物可以利用合适孔径 膜的滤菌消毒将任何的微生物污染或不需要的物质减少到适当水平 并提供活性和稳定的组合物。

在另一个实施方案中，本发明的组合物或制剂可利用辐射消毒。 辐射消毒包括将消毒对象曝光于放射线中，包括电磁辐射或微粒辐 射。在一个优选的实施方案中，组合物通过电磁辐射消毒，包括紫 外线、X射线、宇宙辐射和最优选γ辐射。在一个优选的具体实施 方案中组合物通过钴-60消毒，更优选使用的钴-60数量为大约 1MCi到大约20MCi，大约2MCi到大约18MCi，大约3MCi到大约 16MCi，大约3.5MCi到大约14MCi，优选大约4MCi到大约12MCi。

微粒辐射，也称作粒子辐射，通过粒子轰击放射。在一个优选的 实施方案中，本发明提供通过微粒辐射消毒的组合物或制剂，包括 氢核微粒、中子微粒，优选电子微粒。选择用于微粒辐射消毒的辐 射剂量可以是大约1kGy(千戈瑞，1Gy＝1焦耳/kg)到大约25kGy， 5kGy到大约20kGy，大约10kGy到大约15kGy，优选大约15kGy 到大约25kGy，和更优选大约2kGy到大约8kGy。在一个优选的实 施方案中，通过电子轰击的微粒辐射可利用电子加速器，包括交流 电机和直流电机。

因此辐射消毒可用于提供本发明的组合物。例如，本发明的组合 物可以是利用适当的放射类型和剂量的辐射消毒以将任何微生物污 染减少到适当水平并提供活性和稳定的组合物。

方法

在一个实施方案中，本发明的组合物和制剂可以用于调节或增加 局部内源性腺苷水平。腺苷(Ad)可以绑定一个或多个其识别的受 体(Adr)，包括A1、A2A、A2B和A3，其可以调节多种影响症状 的生理学反应，例如缺血性症状。例如，腺苷酸环化酶可以在刺激 因子G蛋白结合腺苷受体处激活，从而导致cAMP产生和激酶活化 并最终导致血管舒张。腺苷结合还可以抑制抑制剂G蛋白结合腺苷 受体处的生理反应，从而抑制腺苷酸环化酶。

在一个实施方案中，本发明的组合物和制剂可用于治疗和/或预 防患者症状。可以通过本发明的组合物和制剂治疗和/或预防的症状 包括，例如缺血症状、由腺苷或腺苷受体调节的症状、或与流向组 织的血液减少相关的症状、不希望或不受控制的细胞增殖或死亡。

缺血性症状的例子包括缺血性心脏病例如心肌梗死、胸绞痛、动 脉粥样硬化损伤、中风、脑血管收缩和抽筋；与肌肉痉挛相关的缺 血性肌肉损伤；脑缺血症状和缺血性GI/肠症状。

不希望的或不受控制的细胞增殖的例子包括但不限于肿瘤、各种 类型的癌症例如原发肿瘤和肿瘤转移、再狭窄(例如冠状动脉、颈 动脉和脑损害)、内皮细胞异常刺激(动脉粥样硬化)、手术造成 的身体组织损伤、伤口愈合异常、微血管异常、产生纤维化组织的 疾病、重复运动失调、非高血管化的组织失调和与器官移植相关的 增殖反应。

特别的，本发明涉及组合物、制剂和支架治疗癌症的用途。癌症 的例子包括白血病、乳腺癌、皮肤癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺 癌、脑癌、喉癌、胆囊、胰腺、直肠、甲状旁腺、甲状腺、肾上腺、 神经组织、头部和颈、结肠、胃、支气管、肾、皮肤基底细胞癌、 溃烂和乳头类型的鳞状细胞癌、转移性皮肤癌、骨肉瘤、尤因氏肉 瘤、veticulum细胞肉瘤、骨髓瘤、巨细胞瘤、小细胞肺肿瘤、胆石、 胰岛细胞瘤、原发脑肿瘤、急性和慢性的淋巴细胞和粒细胞瘤、毛 发细胞肿瘤、腺瘤、过度增生、髓样癌、嗜铬细胞瘤、粘膜神经瘤、 肠内神经节瘤、增生性的科尼尔神经肿瘤、marfanoid体质肿瘤、胚 胎性癌肉瘤、精原细胞瘤、卵巢肿瘤、leiomyomater肿瘤、子宫颈非 典型增生和原位癌、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、软组织肉瘤、 恶性类癌瘤、局部皮肤损害、霉菌病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、 成骨及其他肉瘤、恶性高血钙、肾细胞肿瘤、真性红细胞增多症、 腺癌、恶性胶质瘤、多形红斑、白血病、淋巴瘤、恶性黑色素瘤、 鳞状细胞癌及其他癌和肉瘤。

在一些具体实施方案中，本发明组合物治疗/预防的病症是脉管 的，而在其它具体实施方案中是非脉管的。

可由本发明组合物或制剂治疗/预防的脉管病症的例子包括但不 限于那些由心肌缺血、心脏病发作、中风、穿壁性或者非穿壁性心 肌梗塞、急性心肌梗塞、冠状动脉病、冠心病、心律不齐、心源性 猝死、脑血管意外例如中风、充血性心力衰竭、危急生命的节律障 碍、心肌病、暂时性缺血性发作、急性的缺血性综合症或者胸绞痛、 急性冠状动脉扩张障碍或者其结合引起的脉管病症。在一个优选的 实施方案中，组合物用于治疗和/或预防患者的心肌梗死或中风。

在一些实施方案中，可由本发明组合物或制剂治疗或预防的脉管 病症包括由胃肠或者肠系膜的局部缺血/梗死、糖尿病的微管疾病(其 可能影响脑、肾、心、皮肤、视网膜和外周神经和与其相连的微脉 管系统)和较少延长血流损失导致的病症例如慢性肠局部缺血、急性 肠局部缺血、肾局部缺血、骨骼肌间歇性跛行、偏头痛、雷诺氏现 象或者其结合引起的病症。

在另一个具体实施方案中，可由本发明组合物或制剂治疗或预防 的是非脉管病症。

可由本发明方法治疗/预防的脉管病症的例子包括但不限于肝损 伤、胰腺损伤、弥漫性血管内凝血例如由于肠局部缺血、休克和非 心脏原因的死亡。在一个优选的实施方案中，本发明组合物用于治 疗和/或预防患者休克。

本发明组合物可施加给患者以治疗和/或预防与腺苷受体相关的 病症。与腺苷受体相关的病症是涉及腺苷受体活性的病症。特别的， 该病症可以通过促进腺苷与受体结合以增加腺苷酸环化酶活性或由 于腺苷酸环化酶活性增加而激活的激酶而治疗。腺苷酸环化酶或其 一种底物的活性增加或会导致血管舒张增加。与腺苷受体相关的病 症还可以通过抑制腺苷与受体结合而治疗和/或预防。优选的，本发 明提供患者病症的治疗和/或预防的方法，包括施用所述组合物或制 剂，其中病症是与腺苷受体相关的病症。与腺苷受体相关的病症是 涉及腺苷受体活性的病症，包括抑制或活化受体。

在一个其它的实施方案中，病症可以是与腺苷受体相关的病症。 这样的病症包括但不限于哮喘、变应性、变态反应性疾病(例如过敏 性鼻炎和窦炎)、自身免疫疾病(例如狼疮)、痢疾疾病、胰岛素抵抗、 糖尿病、与局部缺血/再灌注损伤相关的肥大细胞脱粒的预防、心脏 病发作、炎性病症、血栓病症、(例如肺栓塞、冠状动脉急性血栓形 成、心肌梗死、脑动脉急性血栓形成(中风)或者其他器官)、新生组 织的新生血管抑制和糖尿病性视网膜病或者高压氧导致的视网膜病 的新生血管抑制。

治疗和/或预防所述病症的方法包括给予有效量的本发明的组合 物或制剂。

有效量可以是维持本发明组合物的血药浓度从高于大约 0.01μg/mL到低于大约50μg/mL，高于大约0.1μg/mL到低于大约 45μg/mL，高于大约1μg/mL到低于大约35μg/mL，高于大约2μg/mL 到低于大约30μg/mL，高于大约3μg/mL到低于大约25μg/mL，高于 大约4μg/mL到低于大约20μg/mL，高于大约5μg/mL到低于大约 15μg/mL，高于大约6μg/mL到低于大约10μg/mL，高于大约7μg/mL 到低于大约9μg/mL，优选高于大约1μg/mL到低于大约20μg/mL， 更优选高于大约3μg/mL到低于大约6μg/mL，最优选大约5μg/mL。 在一个实施方案中，AICA核苷的血药浓度在给药后大约1分钟到大 约15分钟，大约2分钟到大约12分钟，大约3分钟到大约10分钟， 大约4分钟到大约8分钟，大约5分钟到大7分钟，优选大约2分 钟到大约5分钟达到。

在另一个实施方案中，有效量的组合物是0.001mg/kg/分钟到 20mg/kg/分钟，0.005mg/kg/分钟到10mg/kg/分钟，0.01mg/kg/分钟到 5mg/kg/分钟，0.05mg/kg/分钟到1mg/kg/分钟，0.1mg/kg/分钟到 0.5mg/kg/分钟，和更优选大约0.1mg/kg/分钟。

在一个方面，本发明提供通过给予本发明的组合物或制剂治疗和 /或预防所述病症的方法，剂量为1mg/kg到500mg/kg，2mg/kg到 400mg/kg，3mg/kg到300mg/kg，4mg/kg到250mg/kg，5mg/kg到 225mg/kg，10mg/kg到200mg/kg，30mg/kg到160mg/kg。在一些实 施方案中，总剂量是大约40mg/kg。当施用于正在进行非心脏手术 的患者时，总剂量可以是大约100-240mg/kg。

在本发明的任何具体实施方案中，组合物或制剂的给药时间持续 大于大约1分钟到少于大约1年。在优选的实施方案中，该组合物 或制剂的给药时间持续大于大约1小时到少于大约1周，大于大约2 小时到少于大约1天，大于大约3小时到少于大约18小时，大于大 约4小时到少于大约12小时，大于大约6小时到少于大约10小时， 更优选大于大约4小时到少于大约8小时。

如果需要，还可使用比本发明所述剂量更高或更低的剂量。当然， 这样的剂量可根据多种变量而变化，不限于所用化合物的活性、治 疗的病症、给药方式、个体需要、所治病症的严重程度和医师的判 断。上述范围只是建议性的，因为关于个体治疗体系的变量很多， 而偏离这些推荐数值较大也是不罕见的。

在另一个具体实施方案中，本发明提供提供治疗和/或预防正在 进行手术患者的所述病症的方法。手术可以是心脏的或非心脏的。

心脏手术的例子包括但不限于旁路如冠状动脉旁路移植术 (CABG)、经皮冠状动脉成形术(PTCA)、透皮经腔血管成形术(PTA)、 激光血管成形术、脑血管成形术、旋切术、血管支架手术、颈动脉 内膜切除术、心脏和心肺移植、人造心脏装置和电震发生器移植、 瓣膜替换术或者修理和先天性心脏病手术等。

在一个优选的实施方案中，施加本发明组合物或制剂的患者正在 进行CABG手术。优选的，pH6-8，或6.5到7.5的AICA核苷缓冲 溶液通过静注以0.1mg/kg/分钟的速率给予正在进行CABG手术的患 者，持续大约7小时，并可选地利用大约5μg/mL或大约20μg/mL 的再灌注溶液。

在一个具体实施方案中，心脏手术是血管支架手术。血管支架是 适于植入血管或冠状动脉的装置。通常的，支架是能够保持打开且 有时扩展血管或冠状动脉的一段的圆柱装置。支架可以以收缩形式 传送到目标位置然后展开以支持血管或动脉并防止再次闭合。支架 可用于治疗动脉和/或血管的动脉粥样硬化狭窄或治疗和修复血管狭 窄。

在本发明中优选心脏手术可以包括运用支架治疗和/或修复血 管，在PTCA或PTA压缩之后的狭窄，或通过改善手术和/或减少再 次闭合或再狭窄的可能性的旋切术去除狭窄之后。心脏手术可以包 括利用支架压缩狭窄而不需初始过程例如PTCA或PTA。在本发明 中，手术可以包括支架移植到另一身体腔管例如心脏动脉、外周血 管、尿道、食道和胆管中。涉及脉管修复装置的心脏手术可以是血 管成形术。

在一个具体实施方案中，本发明的组合物可用于药物涂层或药物 洗脱支架，其中标准血管内支架的外层部分涂以药物。优选的，包 含所述组合物或制剂的聚合物可用于血管内支架的涂层。随着支架 的展开，组合物在心脏手术期间可以扩散到血管或动脉外以减少和/ 或预防病症，所述病症可通过内源性细胞外腺苷局部水平增加来治 疗和/或预防。

在另一个具体实施方案中，手术是非心脏手术或无需住院的。

非心脏手术或非住院手术的例子包括但不限于小的和大的肠切 除术、器官移植、阑尾切除术、腹腔镜检查、穿刺术、经尿道前列 腺切除(TURP)、子宫切除术、输卵管结扎、输精管切除术、输卵管 卵巢切除术、剖腹产术、痔切除术、扁桃体切除术、鼓膜切除术、 鼓室切开术管的放置、从结肠和直肠除去息肉、直肠脱垂修复、肠 赘生物的除去和治疗、刮除术、胸腔穿刺术、器官移植、开胸术、 鼻整形术、脂肪去除术等。

本发明的组合物或制剂可在正在进行所述手术的患者的围手术 期给药。在一些实施方案中，组合物可以在手术之前、期间和/或之 后给药。在一些实施方案中，组合物可以在药物洗脱支架中、静脉 注射、灌注溶液或其结合中给药。在一些实施方案中，患者还可施 用第二治疗剂。在一个优选的实施方案中，第二治疗剂是腺苷脱氨 酶抑制剂或血液凝结抑制剂。在一个更优选的具体实施方案中，第 二治疗剂是喷司他丁或阿司匹林。

筛选

本发明还提供筛选个体以确定个体是否对本发明所述的病症特 别敏感从而可以通过本发明所述组合物或制剂来治疗和/或预防。可 以利用常规临床标准来筛选这样的高危患者，例如预先或同期诊断、 家族疾病史或遗传筛选。这样，诊断为对病症特别敏感的人，优选 病症是已知通过给予本发明的组合物或制剂以调节内源性细胞外腺 苷的局部水平而治疗和/或预防的。

在一个实施方案中，筛选正在进行心脏手术的患者以确定是否是 高危患者。医师可以通过病历确定患者的任何高危因素。其中一个 这样的高危因素是由CABG手术到并发症的倾向。高危因素的例子 包括但不限于年龄的增高例如70或更老、不稳定的绞痛、失败的经 皮冠状动脉成形术、由低于大约40％的喷血分数衡量的减少的左心 室功能、由低于大约30％的喷血分数衡量的减少的左心室功能、慢 性或急性肾衰竭、节律障碍、一种或多种在先的心急梗死史、一种 或多种在先的中风史、一种或多种在先的心脏病发作史、在最近的 大约24个月或大约48个月发生的在先的心急梗死或其结合。

在一个优选的具体实施方案中，患者正在进行CABG手术并筛 选低于大约30％或大约40％的喷血分数衡量的减少的左心室功能。 喷血分数可以通过美国专利US5,817,640，Gruber等实施例1中 所述的方法来测量。

在另一个实施方案中，正在进行非心脏手术的患者筛选高危因 素。这样的因素包括但不限于高龄如65到70、动脉粥样硬化患者心 脏病，即冠心病(迹象为周围性血管疾病或者颈动脉疾病)、糖尿病、 肾衰竭、正在治疗中的心力衰竭、左心室肥厚和高血压、5年以上的 高血压、手术前6到12月内的心肌梗死、绞痛、心律不齐、高胆甾 醇血或者其结合。在一个优选的实施方案中，筛选高危因素的患者 正在进行器官移植手术。

试剂盒

本发明还涉及试剂盒，包含在容器中的一种或多种本发明组合物 与其使用书面说明。图1说明了本发明的一种示例性试剂盒101。

试剂盒101包括一个或多个第一容器102，包含、由或基本由本 发明组合物或制剂组成的组分用于静脉内应用。在一些实施方案中， 第一容器102包含AICA核苷或其类似物(如式III)的缓冲溶液。 这样的缓冲溶液优选pH6-8或更优选6.5-7.5或更优选大约7.0。 这样的缓冲溶液优选适合制备静注溶液。在第一容器102中的组合 物或制剂优选通过冷冻干燥或非冷冻干燥方式消毒。在第一容器102 中的组合物可以是1mg/mL到100mg/mL，5mg/mL到90mg/mL， 10mg/mL到80mg/mL，20mg/mL到70mg/mL，30mg/mL到60mg/mL， 或更优选大约40mg/mL的浓缩溶液形式。这样的浓缩形式可以随后 用于制备最终的静注溶液或再灌注溶液。

试剂盒101可选地包含一个或多个第二容器104，其中包含本发 明的组合物或溶液用于制备再灌注溶液。在一个实施方案中，第二 容器104包含水溶液、生理盐水和/或再灌注溶液中的本发明组合物。 优选的，第二容器104中一种或多种组合物的溶液浓度是0.01mg/mL 到30mg/mL，0.1mg/mL到20mg/mL，0.5mg/mL到10mg/mL，或更 优选大约1mg/mL。

在一个实施方案中，第一容器102和/或第二容器104是安瓿。 在一个优选的具体实施方案中，容器是安瓿并适于装入体积为大约 0.01mL到大约100mL，大约0.1mL到大约90mL，大约0.5mL到大 约80mL，大约1mL到大约70mL，大约2mL到大约60mL，大约3mL 到大约50mL，大约4mL到大约40mL，大约5mL到大约30mL，大 约6mL到大约20mL，大约7mL到大约10mL。在更优选的实施方 案中，第一容器102是大约20mL的安瓿且第二容器104是大约5mL 的安瓿。

试剂盒101还可以包括一套使用说明103。医师或其它医护人员 可以根据使用说明103由第一容器102的溶液配制适用于患者的静 注溶液或再灌注溶液。使用说明103可以提供，例如，合适的稀释 液，例如水或生理盐水，其用于重构或稀释容器102的组合物/制剂。 使用说明103还可进一步提供给予患者的合适的最终浓度/剂量，部 分根据治疗/预防的病症、患者年龄、体重、当前的状况、正在进行 的手术类型等来确定。

例如，医护人员可以根据使用说明103由第一容器102的组合物 /溶液配制静注溶液并由第二容器104的组合物/制剂配制再灌注溶 液。在一个优选的实施方案中，使用说明103可指导医护人员配制 再灌注溶液这样最终组合物的浓度是1μM到200μM，5μM到100μM， 10μM到50μM，或更优选大约20μM。例如，使用说明可以提供如 果5mL的1mg/mLAICA核苷加入995mL的再灌注溶液中，所得浓 度是大约5μg/mL或20μM。此外，使用说明103可指导医护人员制 备最终浓度大约1mg/mL到100mg/mL，5mg/mL到90mg/mL， 10mg/mL到80mg/mL，20mg/mL到70mg/mL，30mg/mL到60mg/mL， 或更优选大约40mg/mL的静注溶液。

试剂盒101可选地包括第三容器，其中包含、由或基本由第二治 疗剂组成。在一个实施方案中，组合物或制剂是消毒的。消毒的组 合物或制剂可以是所述的冷冻干燥或非冷冻干燥的。在另一个实施 方案中，第三容器包含由具有本发明所述的一定pH范围的第二治疗 剂组成的组分。在一个优选的具体实施方案中，本发明提供试剂盒， 包含第三容器，其中包含腺苷脱氨酶抑制剂的组合物。在更优选的 具体实施方案中，第三容器中包含喷司他丁。

在使用中，医师根据试剂盒的使用说明103由溶液102配制静注 溶液，随后向患者给药。在手术中医师将应用到心脏或其它相应器 官。

经营方法

本发明提供用于生产、销售和/或出售所述组合物、制剂和试剂 盒的经营方法。

在一些实施方案中，本发明组合物/制剂批量生产至少为100L、 200L、300L、400L、500L、600L、700L、800L或900L。优选的， 批量规模在10-900L、20-800L、30-700L、40-600L、50-500L 或更优选在90到400L之间。本发明组合物的复合可以包括将溶液 (例如水或生理盐水)与正在生产的组合物混合直至溶解。溶液可 以加热到30-35℃以促进溶解。溶液可以随后冷却到20-25℃并可 加入其它溶液进一步混合。最终的浓缩溶液可以最后消毒，例如将 其通过预消毒膜，例如0.22微米的过滤器。本体溶液随后过滤到清 洁的除热原的小瓶或容器中。本发明的容器可以具有多种体积，但 优选50mL。小瓶和浓缩溶液随后通过任何公开的方法消毒，例如冷 冻干燥或非冷冻干燥。在优选的实施方案中，本经营者生产的组合 物/溶液是冷冻干燥的。消毒的容器随后包装，可选地装入试剂盒中， 并标注所述的使用方法。

一方面，本发明提供经营方法确定可用于治疗/预防所述病症的 AICA核苷的类似物。该类似物可以由经营者本身研究和开发确定或 经营者可以批准或获得其它组织的类似物权利。本发明的经营方法 可以可选地包括AICA核苷或其类似物的适宜制剂的研究和开发。 这样的制剂和再制剂可以由经营者本身或经营者许可的第三方完 成。

在一些实施方案中，本发明的经营方法提供市场/商业化的一种 或多种所述组合物、制剂或试剂盒。为达成该目的，经营者可以培 训药物销售人员以出售产品给潜在使用者或医护人员(例如医师、 护士、药剂师、制剂人员)。销售人员可以增加销售人员或重新定 向现有的销售人员以出售组合物、制剂和/或试剂盒给适当的买主。 本发明的经营者可以独立销售试剂盒或与合伙人合作，例如医药公 司或生物工艺学公司。在一些实施方案中，经营者可以将上述组合 物、制剂和/或试剂盒的销售权售给第三方。

在其它实施方案中，销售人员可以将目标集中在治疗/预防病症 的医护人员身上。例如，销售人员可以将本发明的组合物、制剂和/ 或试剂盒售给治疗/预防心脏血管病症，包括心脏病发作、中风、穿 壁性或者非穿壁性心肌梗塞、急性心肌梗塞、冠状动脉病、冠心病、 心律不齐、心源性猝死、脑血管意外、充血性心力衰竭、危急生命 的节律障碍、心肌病、暂时性缺血性发作、急性的缺血性综合症或 者胸绞痛或其结合的心脏病专家。

在其它具体实施方案中，销售人员可以将本发明的组合物、制剂 和/或试剂盒售给正在治疗或预防病症的一般医师，所述病症包括例 如糖尿病的微管病、急性肠局部缺血、肠局部缺血、肾局部缺血、 骨骼肌间歇性跛行、偏头痛、雷诺氏现象、肝损伤、胰腺损伤和弥 漫性血管内凝血例如由于肠局部缺血和休克或者其结合。

在其它具体实施方案中，销售人员可以将本发明的组合物、制剂 和/或试剂盒售给动手术的外科医生，包括冠状动脉旁路移植术 (CABG)、经皮冠状动脉成形术(PTCA)、激光血管成形术、脑血管 成形术、旋切术、血管支架手术，颈动脉内膜切除术、心脏移植、人 造心脏装置和电震发生器移植、瓣膜替换术、和器官移植手术、小 的和大的肠切除术、阑尾切除术、腹腔镜检查、穿刺术、经尿道前 列腺切除(TURP)、子宫切除术、输卵管结扎、输精管切除术、输卵 管卵巢切除术、剖腹产术、痔切除术、扁桃体切除术、鼓膜切除术、 鼓室切开术管的放置、从结肠和直肠除去息肉、直肠脱垂修复、肠 赘生物的除去和治疗、刮除术、胸腔穿刺术、开胸术、鼻整形术和 脂肪去除术或者其结合。在一个具体实施方案中，销售人员可以卖 给麻醉师以用于在手术期间与麻醉药一起给药。

本发明的所有具体实施方案和实施例并不为了限制发明范围。此 外，本领域普通技术人员可以理解的是在不背离所附权利要求精神 的前提下可以有许多变化和修改，这些变化和修改都属于本发明的 范围。

引用参考

本文中提到的所有出版物和专利申请以相同的程度引入作为参 考，即针对每个出版物或专利申请都具体地和单独地指出被引作参 考。

本文中提到的所有出版物和专利申请以相同的程度引入作为参 考即每个出版物或专利申请都明确和单独地指出被引作参考。