局部组合物
阅读：308发布：2020-05-11
专利汇可以提供局部组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及有益的局部药物组合物，该局部药物组合物包含非常高含量的双氯芬酸二乙铵盐。所述的组合物是指具有独特性质的不透明乳液凝胶，所述的独特性质例如高的 皮肤 渗透 性、无刺激性、高 稳定性 、活性物质完全溶出和高的 疼痛 缓解。，下面是局部组合物专利的具体信息内容。
1.局部药物组合物，其是不透明的乳液凝胶形式并且包含1.2-4％(w/w)的双氯芬酸二乙铵盐；
(A)所述的组合物具有高皮肤渗透性，
(B)所述的组合物仅表现出非常低的全身吸收，
(C)所述的组合物表现出施用后对人皮肤基本上无刺激，并且
(D)当在25℃和60％的相对湿度下贮存12个月后所述的组合物在化学和物理学上是稳定的。
2.权利要求1的组合物，
(E)所述的组合物进一步保持双氯芬酸二乙铵盐完全溶解，其指的是即使在微观检查中也不能在其中观察到双氯芬酸二乙铵盐的晶体。
3.权利要求1或权利要求2的组合物，其中(D)的‘在化学和物理学上稳定的’进一步的特征在于(i)组合物的乳液凝胶结构得到维持，乳液没有破坏，和(ii)当在25℃和60％的相对湿度下贮存时，历经至少12个月，组合物的最初颜色没有明显变化，例如变黄。
4.权利要求1-3中任意一项的组合物，其包含双氯芬酸二乙铵盐的量为2-4％(w/w)。
5.权利要求1-4中任意一项的组合物，其进一步包含0.5-2％(w/w)的饱和的或不饱和的C10-C18脂肪醇。
6.在患有骨关节炎的人中控制疼痛的方法，该方法的特征在于将权利要求1-4中任意一项的局部药物组合物施用于所述的人，每天仅一次或两次。
7.局部药物组合物，其是不透明的乳液凝胶形式，并且其包含
(a)1.2-4％(w/w)的双氯芬酸二乙铵盐，
(b)0.5-2％(w/w)的饱和的或不饱和的C10-C18脂肪醇，所述的C10-C18脂肪醇选自硬脂醇、肉豆蔻醇、月桂醇和油醇，
(c)至少40％(w/w)的水，
(d)10-30％(w/w)的至少一种C2-C4-链烷醇，
(e)3-15％(w/w)的至少一种二元醇溶剂，所述的二元醇溶剂选自1，2-丙二醇和聚乙二醇(200-20000)，
(f)0.5-5％(w/w)的至少一种胶凝剂，所述的胶凝剂选自卡波姆，
(g)2-8％(w/w)的至少一种形成乳液凝胶的油相的液体脂类，
(h)1-3％(w/w)的至少一种非离子型表面活性剂，和
(i)碱性试剂，其用于将总的组合物的pH调节至6-9。
8.权利要求7的组合物，其中饱和的或不饱和的C10-C18脂肪醇(b)是油醇。
9.权利要求7或权利要求8的组合物，其包含
(a)1.5-3.5％的双氯芬酸二乙铵盐，
(b)0.5-2％的油醇，
(c)45-75％的水，
(d)10-30％的乙醇、异丙醇或它们的混合物，
(e)3-12％的1，2-丙二醇，
(f)0.7-3％的至少一种胶凝剂，所述的胶凝剂选自卡波姆，
(g)3-7％的至少一种形成乳液凝胶的油相的液体脂类，
(h)1-3％的至少一种非离子型表面活性剂，和
(i)0.5-2％的二乙胺，其用于将总的组合物的pH调节至6.5-8.5。
10.权利要求9的组合物，其中油醇(b)存在的量占总的组合物的0.6至1.2％。
11.权利要求7-10中任意一项的组合物，其中组分(d)是异丙醇。
12.权利要求7-11中任意一项的组合物，其中液体脂类(g)选自烃类、甘油酯类、脂肪酸酯类以及任何它们的混合物。
13.权利要求7-12中任意一项的组合物，其中非离子型表面活性剂(h)选自脂肪酸与单羟基或多羟基化合物形成的酯类和聚(氧乙基化的)表面活性剂以及任何它们的混合物。
局部组合物
[0001] 本发明涉及包含众所周知并且广泛应用的乳液凝胶(emulsion-gel)形式的非甾体抗炎药(NSAID)双氯芬酸的局部制剂。目前商业上最成功的该类产品是包含1.16％双氯芬酸二乙铵盐(相应于1％的双氯芬酸钠)的
[0003] 应当指出的是所述的目的不能通过简单地增加双氯芬酸二乙铵盐的浓度来实现。当这样做的时候，其中会出现两个主要问题，所用的更高量的活性物质的溶出不完全和所用的更高量的活性物质向皮肤的渗透不足。发现对于双氯芬酸，完全溶解(在配方中不存在可辨认的双氯芬酸晶体)而不是部分悬浮是很关键的。只有这样，才能保证双氯芬酸高、恒量并且可重现地透过皮肤。正如所指出的，另一个问题是所述的改善的局部制剂，作为任何商业药物产品，必须随时间而稳定，即具有足够长的贮存期。
[0004] 本发明的发明人进行了大量的试验来测试多种双氯芬酸浓度、多种双氯芬酸盐和多种其它赋形剂，以解决这些和其它问题。作为一个暂时的结果，获得了下列制剂(参见表1)：
[0005] 表1：20mg/cm2的产品在人皮肤上的体外累积渗透(μg/cm2)
[0006]
[0007]1)
[0008] DEA＝双氯芬酸二乙铵盐
[0009] 三种类似于 的乳液凝胶(但是每种包含2.32％的双氯芬酸二乙铵盐和另外的2％的甘油单月桂酸酯、油酸或油醇)表现出包括完全溶解状态的活性双氯芬酸，并且另外提供了双氯芬酸通过皮肤的显著增加的渗透性，这两者都是预期的。
[0010] 但是，当进一步检查所述的三种制剂时，发现包含2％的甘油单月桂酸酯的制剂是不适合的，因为其没有表现出乳液随时间的足够稳定性。当关注包含2％的油酸的制剂时，其不具有足够高的粘度，甚至当应用最大可能量的胶凝剂(卡波姆)的时候。另外，当评价其微观方面的时候，发现形成乳液的微滴太大，其存在不需要的乳液两相(不混溶)分离的风险。所预期并且需要的是在微观检查时具有很细的微滴。
[0011] 在完成本发明之前所需克服的另一个障碍是局部皮肤耐受：已知的局部皮肤耐受是非常好的，即施用后出现皮肤刺激是非常罕
见的，并且所述产品的全身毒性也是非常低的。对于本发明的乳液凝胶，一个目的是实现尽可能接近 所设定的安全性质。
见的，并且所述产品的全身毒性也是非常低的。对于本发明的乳液凝胶，一个目的是实现尽可能接近 所设定的安全性质。
[0012] 在很多试验(包括许多失败)之后，发明人成功获得能满足所有提及的要求的乳液凝胶。因此，本发明涉及局部药物组合物，其是不透明的乳液凝胶形式并且包含1.2-4％(w/w)的双氯芬酸二乙铵盐；
[0013] (A)所述的组合物具有高皮肤渗透性，
[0014] (B)所述的组合物仅表现出非常低的全身吸收，
[0015] (C)所述的组合物表现出施用后对人皮肤基本上无刺激，并且
[0016] (D)当在25℃和60％的相对湿度下贮存12个月后所述的组合物在化学和物理学上是稳定的。
[0017] 因此，本发明的局部药物制剂显示出多种有益的性质，如下面进一步叙述的。
[0018] (A)具有高皮肤渗透性指的是例如在人皮肤上的体外累积渗透，即在24小时内至少是如下定义的“参考品A”的两倍：“参考品A”是美国专利4,917,886(Asche and Affolter)实施例1中公开的药物制剂。
[0019] 另外，高皮肤渗透性可以从下面事实中看到：本发明的局部制剂显示出在人皮肤上的体外累积渗透在24小时内至少是商品 的两倍，参见表2。2 2
[0020] 表2：20mg/cm 的产品在人皮肤上的体外累积渗透(μg/cm)
[0021]
[0022] 1)DEA＝双氯芬酸二乙铵盐
[0023] 该体外试验能够提供适合的相对数值(与参考制剂比较)。但是其没有提供可重现的绝对值，可以例如从下列部分重复的上述试验中看到(参见表3)，其中和实施例的制剂的绝对值都表现出高于表2中的数值。
[0024] 表3：20mg/cm2的产品在人皮肤上的体外累积渗透(μg/cm2)
[0025]
[0026] 在类似的试验系列中，应用1-十二醇、1-十四醇和1-十八醇也获得了类似于油醇的高皮肤渗透性(参见表4)。2 2
[0027] 表4：20mg/cm 的产品在人皮肤上的体外累积渗透(μg/cm)
[0028]
[0029] (B)非常低的全身吸收：尽管具有高皮肤渗透性，但是本发明的局部制剂仅表现2
出非常低的全身吸收，其指的是一次施用2g至400cm 的体面积后由“双氯芬酸浓度(血中)对时间”的药物动力学图中产生的AUC值(t＝0至t＝12小时的曲线下面积)小于
30ng×小时/mL、优选小于25、更优选小于20并且特别是小于15ng×小时/mL。“体面积”优选表示膝，但是所示的数值对于其它体面积(例如踝或肘)同样有效。
出非常低的全身吸收，其指的是一次施用2g至400cm 的体面积后由“双氯芬酸浓度(血中)对时间”的药物动力学图中产生的AUC值(t＝0至t＝12小时的曲线下面积)小于
30ng×小时/mL、优选小于25、更优选小于20并且特别是小于15ng×小时/mL。“体面积”优选表示膝，但是所示的数值对于其它体面积(例如踝或肘)同样有效。
[0030] (C)施用后对人皮肤基本上无刺激：另外，对人类的预期施用，他们皮肤耐受非常好。这例如在具有挑战的兔子的体内试验中得到证实，兔子每天接受4小时施用产品，历经28天，仅观察到非常轻微的刺激(还参见试验实施例3)。所述试验的结果可以归纳为本发明的组合物(C)施用后对人皮肤基本上无刺激。
[0031] (D)化学和物理学稳定性：它们在化学和物理学上是稳定的，其指的是当在25℃和60％的相对湿度下贮存时，其具有至少12个月、优选至少24个月的贮存期。同样，当在40℃和75％的相对湿度下贮存时，它们证实稳定至少6个月。
[0032] 化学和物理学稳定性进一步指的是(i)组合物的乳液凝胶结构得到维持，乳液没有破坏，和(ii)当在25℃和60％的相对湿度下贮存时，历经至少12个月，组合物的最初颜色没有明显变化，例如变黄。
[0033] (E)双氯芬酸二乙铵盐的完全溶出：另外，活性物质双氯芬酸二乙铵盐是保持完全溶解的(在组合物的乳液凝胶结构中)，其指的是即使在微观检查中也不能观察到双氯芬酸二乙铵盐的晶体。
[0034] (F)更高的疼痛缓解：另外，本发明的局部药物制剂比其它商购的局部双氯芬酸制剂(分别包含1.16％的双氯芬酸二乙铵盐或1.0％的双氯芬酸钠，例如)，或比上文定义的参考品A提供更高的疼痛缓解。这可以例如在患有例如骨关节炎的患者的比较试验中得到证实。鉴于所述的已知的商购局部双氯芬酸制剂需要每天至少4次施用来控制疼痛，本发明提供了在患有骨关节炎的人中控制疼痛的方法，该方法的特征在于：将权利要求1的局部药物组合物施用于所述的人，每天仅一次或两次、优选每天两次。
[0035] 优选的是，本发明组合物中双氯芬酸二乙铵盐的量为1.7-4％、特别是2-4％。
[0036] 饱和的或不饱和的C10-C18脂肪醇是例如油醇、硬脂醇、肉豆蔻醇或月桂醇。典型的是，其存在的量占总的组合物的0.5至1.5％、优选0.5至1％并且特别是0.7至1％。优选的是油醇。
[0037] 另外，本发明的局部药物制剂-例如权利要求1至5中所定义的-任选可以进一步包含下面多个实施方案所描述的组分(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)和(i)。
[0038] 本发明的另一个实施方案的特征在于局部药物组合物，其是不透明的乳液凝胶形式，并且其包含
[0039] (a)1.2-4％(w/w)的双氯芬酸二乙铵盐，
[0040] (b)0.5-2％(w/w)的饱和的或不饱和的C10-C18脂肪醇，所述的C10-C18脂肪醇选自硬脂醇、肉豆蔻醇、月桂醇和油醇，优选油醇，
[0041] (c)至少40％(w/w)的水，
[0042] (d)10-30％(w/w)的至少一种C2-C4-链烷醇，
[0043] (e)3-15％(w/w)的至少一种二元醇溶剂，所述的二元醇溶剂选自1，2-丙二醇和聚乙二醇(200-20000)，
[0044] (f)0.5-5％(w/w)的至少一种胶凝剂，所述的胶凝剂选自卡波姆，[0045] (g)2-8％(w/w)的至少一种形成乳液凝胶的油相的液体脂类，
[0046] (h)1-3％(w/w)的至少一种非离子型表面活性剂，和
[0048] 优选的是，双氯芬酸二乙铵盐(a)是组合物中存在的唯一的药物活性物质。
[0049] 如果没有另外说明，给出的所有百分数是重量百分数(w/w)。
[0050] 优选的是那些组合物，其包含
[0051] (a)1.5-3.5％的双氯芬酸二乙铵盐，
[0052] (b)0.5-2％、优选0.5-1.5％的油醇，
[0053] (c)45-75％的水，
[0054] (d)10-30％的乙醇、异丙醇或它们的混合物，
[0055] (e)3-12％的1，2-丙二醇，
[0056] (f)0.7-3％的至少一种胶凝剂，所述的胶凝剂选自卡波姆，
[0057] (g)3-7％的至少一种形成乳液凝胶的油相的液体脂类，
[0058] (h)1-3％的至少一种非离子型表面活性剂，和
[0059] (i)0.5-2％的二乙胺，其用于将总的组合物的pH调节至6.5-8.5。
[0060] 优选的是，双氯芬酸二乙铵盐(a)存在的量占总的组合物的1.3至3.5％、更优选1.5至3.5％、尤其是1.7至3％并且特别是2至2.5％，或者其存在的量占总的组合物的
1.7至4％、特别是2至4％。
1.7至4％、特别是2至4％。
[0061] 优选的是，饱和的或不饱和的C10-C18脂肪醇(选自硬脂醇、肉豆蔻醇、月桂醇和油醇)(b)存在的量占总的组合物的0.5至1.5％、优选0.5至1％并且特别是0.7至1％。优选的是油醇。
[0062] 优选的是，水(c)存在的量占总的组合物的45至75％、优选50至75％、尤其是55至75％并且特别是60至70％。
[0063] 优选的C2-C4-链烷醇(d)是乙醇、异丙醇或它们的混合物；并且特别是异丙醇。典型的是，(d)存在的量占总的组合物的10至30％、优选10至25％、尤其是12至23％并且特别是15至20％。
[0064] 优选的是，二元醇溶剂(e)是1，2-丙二醇。可选择的是，还可以将聚乙二醇(200-20000)、例如聚乙二醇(200-1000)用作(e)。优选的是，二元醇溶剂(e)存在的量占总的组合物的3至12％、更优选3至10％、尤其是3至8％、更尤其是3至7％并且特别是3.5至6％。
[0065] 本发明的上下文中的卡波姆(f)定义为丙烯酸的均聚物或共聚物，其是交联的，例如与季戊四醇的烯丙基醚(烯丙基季戊四醇)或蔗糖的烯丙基醚(烯丙基蔗糖)交联。共聚物是例如与低水平的长链烷基丙烯酸酯共聚单体形成的。优选的是均聚物。尤其优选的是卡波姆980、940、981、941、974、934和910。特别优选的是由Noveon，Inc，Cleveland，Ohio，USA(先前的B FGoodrich)提供的以下产品： 980和
974-尤其是 980-以及其它供应商的类似的卡波姆产品。优选的是，(f)存在的量占总的组合物的0.7至3％、更优选0.8至2％、尤其是0.9至1.8并且特别是0.9至
1.6％。
974-尤其是 980-以及其它供应商的类似的卡波姆产品。优选的是，(f)存在的量占总的组合物的0.7至3％、更优选0.8至2％、尤其是0.9至1.8并且特别是0.9至
1.6％。
[0066] 液体脂类(g)形成本发明的乳液凝胶的油相。其可以是植物或动物性质，或者是部分或完全合成的。考虑不含酯键的脂类，例如烃类，和具有酯键的脂类，例如甘油酯类-即甘油脂肪酸酯-，尤其是甘油三酯，或者脂肪酸酯，例如与C1-C36-链烷醇(尤其是C8-C36-链烷醇)形成的脂肪酸酯。烃类是例如石蜡或凡士林。甘油酯类是例如橄榄油、蓖麻油、芝麻油，对于所有所述的油类，其还可能是氢化的；辛酸/癸酸甘油三酯或与棕榈酸和/或硬脂酸形成的甘油单、二和三酯。与C1-C36-链烷醇形成的脂肪酸酯是例如蜂蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡醇十六酸酯、羊毛脂、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸癸酯、油酸乙酯，或者与饱和脂肪醇(尤其是C12-C18饱和脂肪醇)形成的C6-C12-链烷酸酯-尤其是辛酸/癸酸酯。
[0067] 优选的是，液体脂类(g)包括C6-C12-链烷酸C12-C18-烷基酯。特别优选的是液体石蜡和C6-C12-链烷酸C12-C18-烷基酯的混合物-尤其是与C12-C18饱和脂肪醇形成的辛酸/癸酸酯(椰油醇辛酸酯/癸酸酯，例如 LC)。优选的是，液体脂类(g)存在的总量占总的组合物的3至7％、尤其是4至6％。如果应用石蜡和椰油醇辛酸酯/癸酸酯的混合物，石蜡的量优选占总的组合物的1.5-3％、尤其是2-2.8％，并且椰油醇辛酸酯/癸酸酯的量优选占总的组合物的1.5-3％、尤其是2-2.8％。
[0068] (h)非离子型表面活性剂是例如脂肪酸酯，尤其是C8-C18脂肪酸与单羟基或优选多羟基化合物、例如乙二醇、甘油、脱水山梨醇或季戊四醇形成的脂肪酸酯。另一个重要组的非离子型表面活性剂是以聚(氧乙基化的)表面活性剂为代表的，其指的是具有至少一个活性氢的化合物，例如脂肪醇-尤其是C8-C18脂肪醇-、脂肪酸-尤其是C8-C18脂肪酸、脱水山梨醇脂肪酸酯、C1-C18-烷基酚或C8-C18-烷基胺，并且所有这些都是聚(氧乙基化的)，优选具有2至40个乙二醇或环氧乙烷单元。
[0069] 以上提及的非离子型表面活性剂的实例是部分甘油脂肪酸酯，例如单硬脂酸甘油酯；脱水山梨醇或聚氧乙烯脱水山梨醇的部分脂肪酸酯，例如脱水山梨醇单月桂酸酯或聚乙二醇(5至20)脱水山梨醇单硬脂酸酯或单油酸酯；聚氧乙烯(3至40)脂肪醇醚，例如聚氧乙烯(3至12)月桂基醚或聚氧乙烯(5至40)十六烷基-十八烷基醚；聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(8至100)硬脂酸酯；聚氧乙烯C4-C12-烷基苯基醚，例如聚氧乙烯(壬基或辛基)苯基醚；或聚氧乙烯C8-C18-烷基胺，例如聚氧乙烯油基胺。优选的是聚氧乙烯(10至30)脂肪醇醚，特别是聚氧乙烯(20)十六烷基-十八烷基醚(例如聚西托醇1000)。典型的是，非离子型表面活性剂(g)存在的量占总的组合物的1至3％、优选1.5至2.5％。
[0070] 碱性试剂(i)(用于将总的组合物的pH调节至6-9-尤其是6.5-8)优选是二乙胺。在应用二乙胺的情况下，其存在的量例如占总的组合物的0.5-2％、尤其是0.7-1.6。通常，(i)存在的量例如占总的组合物的0.1至10％。
[0071] 本发明的组合物任选可以进一步包含本领域已知的常规赋形剂，例如芳香剂/香料、抗氧化剂(例如丁基羟基甲苯)、抗菌性防腐剂(苯甲醇、苯扎氯铵或对羟基苯甲酸类(＝4-羟基苯甲酸的C1-C7-烷基酯，例如4-羟基苯甲酸甲酯)以及着色剂。
[0072] 本发明的局部药物组合物是以本身已知的方法施用的。例如，将它们例如每天一次或两次施用至皮肤的感染部位。
[0074] 局部药物制剂的制备是以本身已知的方法来完成的，例如以下实施例中描述的。
[0075] 以下实施例旨在说明本发明。
[0076] 实施例1：包含2.32％的双氯芬酸二乙铵盐的乳液凝胶
[0077] 成分 量(kg/100kg)
[0078] (a)双氯芬酸二乙铵盐 2.32
[0079] (b)油醇 0.75
[0080] (c)纯水 64.26
[0081] (d)异丙醇 17.50
[0082] (e)1，2-丙二醇(＝丙二醇) 5.00
[0083] (f)卡波姆980 1.70
[0084] (g’)液体石蜡 2.50
[0085] (g”)椰油醇辛酸酯/癸酸酯 2.50
[0086] (h)聚氧乙烯-20-十六烷基-十八烷基醚 2.00
[0087] (i)二乙胺 1.35
[0088] 丁基羟基甲苯(BHT) 0.02
[0089] 香料 0.10
[0090] 100.0
[0091] 制备：将(a)溶于(d)、(e)和部分(c)中。将所述的溶液加入至通过加入(i)来中和的剩余的(c)和(f)的混合物中。将所有剩余的组分-(g’)、(g”)和(h)、(b)、BHT和香料-加热并且缓慢加入至先前的混合物中。通过混合，获得均一的乳液凝胶。
[0092] 实施例1a：通过应用0.5％的油醇和64.51％的水(代替0.75％的油醇和64.26％的水)将实施例1的成分略微改变。从而获得包含2.32％的双氯芬酸二乙铵盐和0.5％的油醇的乳液凝胶。
[0093] 实施例1b：通过应用1.0％的油醇和64.01％的水(代替0.75％的油醇和64.26％的水)将实施例1的成分略微改变。从而获得包含2.32％的双氯芬酸二乙铵盐和0.5％的油醇的乳液凝胶。
[0094] 实施例2：包含3.48％双氯芬酸二乙铵盐的乳液凝胶
[0095] 成分 量(kg/100kg)
[0096] (a)双氯芬酸二乙铵盐 3.48
[0097] (b)油醇 1.00
[0098] (c)纯水 49.35
[0099] (d)异丙醇 25.00
[0100] (e)1，2-丙二醇 10.00
[0101] (f)卡波姆980 2.00
[0102] (g’)液体石蜡 2.50
[0103] (g”)椰油醇辛酸酯/癸酸酯 2.50
[0104] (h)聚氧乙烯-20-十六烷基-十八烷基醚 2.50
[0105] (i)二乙胺 1.55
[0106] 丁基羟基甲苯 0.02
[0107] 香料 0.10
[0108] 100.0
[0109] 制备：如实施例1中描述的。
[0110] 实施例3：包含2.32％双氯芬酸二乙铵盐的乳液凝胶：组合物和制备与实施例1相同，除了应用0.75kg/100kg的月桂醇(1-十二醇)(b)代替0.75kg/100kg的油醇。
[0111] 实施例4：包含2.32％双氯芬酸二乙铵盐的乳液凝胶：组合物和制备与实施例1
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