作为PTP－酶抑制剂的1－邻氟苯基取代的1,2,5－噻唑烷二酮衍生物
专利汇可以提供作为PTP－酶抑制剂的1－邻氟苯基取代的1,2,5－噻唑烷二酮衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且式(I)化合物是蛋白酪 氨 酸 磷酸 酶(PTP酶) 抑制剂 ，因此可以用于 治疗 由PTP酶活性介导的病症。本 发明 的化合物还可以用作以磷酸酪氨酸结合域如SH2结构域为特征的其它酶的抑制剂。因此，式(I)化合物可以用于 预防 和/或治疗伴有肥胖的抗胰岛素性、 葡萄糖 耐受不良、糖尿病、 高血压 和大小血管的缺血性 疾病 、伴随2型糖尿病的病症、包括高脂血、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、血管 再狭窄 、肠易激惹综合征、胰腺炎、脂肪细胞 肿瘤 和癌如脂肉瘤、血脂异常症以及其中指示有抗胰岛素性的其它紊乱。此外，本发明的化合物还可以用于治疗和/或预防癌症、骨质疏松症、神经变性和感染性疾病以及涉及 炎症 和免疫系统的疾病。，下面是作为PTP－酶抑制剂的1－邻氟苯基取代的1,2,5－噻唑烷二酮衍生物专利的具体信息内容。
1.式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
R1是氢、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中：
R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷 基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和 杂环基的取代基取代；
R4和R5相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷 基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂 环基的取代基取代；
U、W和V相互独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫 基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、任选 被取代的氨基、环烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环基氧基 (heterocycloyloxy)、链烯基、炔基或(C1-8)烷基，其任选被1至4个选自卤素、 羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨 基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷 基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、 芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基 和杂环基氧基的取代基取代；或者
U和W与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的芳香族或者部分 或完全饱和的非芳香族5至8元碳环或杂环；或者
W和V与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的芳香族或者部分 或完全饱和的非芳香族5至8元碳环或杂环。
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：
U和W与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的芳香族或者部分 或完全饱和的非芳香族5至8元碳环或杂环；
V是氢。
3.根据权利要求2的化合物或其可药用盐，所述化合物具有下式结构：
其中：
R1是氢、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中：
R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷 基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和 杂环基的取代基取代；
R4和R5相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷 基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂 环基的取代基取代；
Qa与它所连接的碳原子一起形成芳香族或者部分或完全饱和的非芳 香族5至8元碳环或杂环；
R2a、R3a、R4a和R5a相互独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧 基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰 基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C1-8) 烷基，其任选被1至4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧 基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、 氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、 硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、 芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者
R2a和R3a一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的环原子一起形成3至 7元稠环；或者
R2a和R3a一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至 7元螺环。
4.根据权利要求3的化合物或其可药用盐，其中：
Qa与它所连接的碳原子一起形成芳香族或者部分或完全饱和的5至6 元碳环。
5.根据权利要求4的化合物或其可药用盐，所述化合物具有下式结构：
其中：
R1是氢、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中：
R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷 基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和 杂环基的取代基取代；
R4和R5相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷 基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂 环基的取代基取代；
R2a、R3a、R4a和R5a相互独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧 基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰 基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C1-8) 烷基，其任选被1至4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧 基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、 氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、 硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、 芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者
R2a和R3a一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的环原子一起形成5至 7元稠环。
6.根据权利要求5的化合物或其可药用盐，其中：
其中R4a和R5a是氢。
7.根据权利要求6的化合物或其可药用盐，所述化合物具有下式结构：
其中：
R1是氢、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中：
R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷 基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和 杂环基的取代基取代；
R4和R5相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷 基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂 环基的取代基取代；
R2a和R3a相互独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫 基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、任选 被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C1-8)烷基，其任 选被1至4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、 硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰 基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、 杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代。
8.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中：
R2a是-Ya-(CH2)n-CR6aR7a-(CH2)m-Xa，其中
Ya是氧或S(O)q，其中q是0或整数1或2；或者
Ya是反式CH＝CH；或者
Ya不存在；
n是整数1至6；
R6a和R7a相互独立地是氢或低级烷基；或者
R6a和R7a一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成 3至7元环；
m是0或整数1或2；
Xa是羟基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、氨甲酰 基、氰基、三氟甲基、游离或酯化羧基、单环芳基或杂环基。
9.根据权利要求7或权利要求8的化合物或其可药用盐，其中：
R3a是氢。
10.根据权利要求7至9任一项的化合物或其可药用盐，其中：
n是整数2或3；
R6a和R7a相互独立地是氢或低级烷基；
m是0或1；
Xa是羟基、氨甲酰基、氰基、三氟甲基、游离或酯化羧基、单环芳基 或杂环基。
11.根据权利要求7至10任一项的化合物或其可药用盐，其中：
Ya不存在。
12.根据权利要求7至11任一项的化合物或其可药用盐，其中：
n是3；
R6a和R7a是低级烷基；
m是0或1；
Xa是羟基、氰基或者游离或酯化羧基。
13.根据权利要求7至12任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R6a和R7a是甲基。
14.根据权利要求7至13任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1是氢或-C(O)R2，其中R2是单环芳基。
15.根据权利要求4的化合物或其可药用盐，所述化合物具有下式结 构：
其中：
R1是氢、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中：
R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷 基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和 杂环基的取代基取代；
R4和R5相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷 基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂 环基的取代基取代；
R2a、R3a、R4a和R5a相互独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧 基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰 基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C1-8) 烷基，其任选被1至4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧 基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、 氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、 硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、 芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者
R2a和R3a一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的环原子一起形成3至 7元稠环；或者
R2a和R3a一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至 7元螺环；
p是0或1。
16.根据权利要求15的化合物或其可药用盐，其中：
R4a和R5a是氢。
17.根据权利要求15或16的化合物或其可药用盐，其中：
R2a和R3a相互独立地是氢、卤素或(C1-4)烷基，其任选被至少一个卤素 取代。
18.根据权利要求15至17任一项的化合物或其可药用盐，其中：
p是1。
19.根据权利要求18的化合物或其可药用盐，所述化合物具有下式结 构：
其中：
R1是氢、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中：
R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷 基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和 杂环基的取代基取代；
R4和R5相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷 基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂 环基的取代基取代；
R2a、R3a、R4a和R5a相互独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧 基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰 基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C1-8) 烷基，其任选被1至4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧 基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、 氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、 硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、 芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者
R2a和R3a一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至 7元螺环。
20.根据权利要求19的化合物或其可药用盐，其中：
R4a和R5a是氢。
21.根据权利要求19或20的化合物或其可药用盐，其中：
R2a和R3a相互独立地是氢、卤素或(C1-4)烷基，其任选被至少一个卤素 取代。
22.根据权利要求21的化合物或其可药用盐，其中：
R1是氢或-C(O)R2，其中R2是单环芳基。
23.根据权利要求19或20的化合物或其可药用盐，其中：
R2a和R3a一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至 5元螺环。
24.根据权利要求23的化合物或其可药用盐，其中：
R1是氢或-C(O)R2，其中R2是单环芳基。
25.根据权利要求19或20的化合物或其可药用盐，其中：
R2a是-Ya-(CH2)n-CR6aR7a-(CH2)m-Xa，其中：
Ya是氧或S(O)q，其中q是0或整数1或2；或者
Ya是反式CH＝CH；或者
Ya不存在；
n是整数1至6；
R6a和R7a相互独立地是氢或低级烷基；或者
R6a和R7a一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成 3至7元环；
m是0或整数1或2；
Xa是羟基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、氨甲酰 基、氰基、三氟甲基、游离或酯化羧基、单环芳基或杂环基。
26.根据权利要求25的化合物或其可药用盐，其中：
R3a是氢。
27.根据权利要求25至26任一项的化合物或其可药用盐，其中：
n是整数2或3；
R6a和R7a相互独立地是氢或低级烷基；
m是0或1；
Xa是羟基、氨甲酰基、氰基、三氟甲基、游离或酯化羧基、单环芳基 或杂环基。
28.根据权利要求25至27任一项的化合物或其可药用盐，其中：
Ya不存在。
29.根据权利要求25至28任一项的化合物或其可药用盐，其中：
n是3；
R6a和R7a是低级烷基；
m是0或1；
Xa是羟基、氰基或者游离或酯化羧基。
30.根据权利要求25至29任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R6a和R7a是甲基。
31.根据权利要求25至30任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1是氢或-C(O)R2，其中R2是单环芳基。
32.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：
U和V是氢；
W是芳氧基、芳硫基或甲基，其被单环芳基取代。
33.根据权利要求32的化合物或其可药用盐，所述化合物具有下式结 构：
其中：
R1是氢、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中：
R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷 基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和 杂环基的取代基取代；
R4和R5相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷 基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂 环基的取代基取代；
R2b、R3b和R4b相互独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、 烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、 任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C1-8)烷基， 其任选被1至4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷 氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲 酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝 基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳 烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者
R2b和R3b一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的环原子一起形成5 至7元稠环，条件是R2和R3与相互相邻的碳原子连接；或者
R2b和R3b与它们所连接的碳原子一起形成稠合的5至6元芳香族或杂芳 香族环，条件是R2和R3与相互相邻的碳原子连接；
Xb是氢、氟、氰基或者游离或酯化羧基；或者
Xb是-NR5bC(O)R6b、-NR5bC(O)OR7b、-NR5bS(O)2R8b、 -(CH2)rS(O)2R9b、-OS(O)2R10b或-OsC(O)NR11bR12b，其中：
R5b是氢、低级烷基、酰基、烷氧基羰基或磺酰基；
R6b、R7b、R8b、R9b和R10b相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、 芳烷基、杂芳烷基或(C1-8)烷基，其任选被1至4个选自卤素、羟基、 环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨 基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫 基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游 离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、 杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者
R6b、R8b和R9b相互独立地是-NR13bR14b，其中：
R13b和R14b相互独立地是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂 环基；或者
R13b和R14b一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的氮原子一起 形成4至7元环；
R11b和R12b相互独立地是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环 基；或者
R11b和R12b一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的氮原子一起形 成4至7元环；
r和s相互独立地是0或整数1；或者
C-Xb被氮替换；
Yb是O、S或CH2。
34.根据权利要求33的化合物或其可药用盐，其中：
Yb是CH2。
35.根据权利要求34的化合物或其可药用盐，所述化合物具有下式结 构：
其中：
R1是氢、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中：
R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷 基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和 杂环基的取代基取代；
R4和R5相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷 基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂 环基的取代基取代；
R2b、R3b和R4b相互独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、 烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、 任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C1-8)烷基， 其任选被1至4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷 氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲 酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝 基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳 烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者
R2b和R3b一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的环原子一起形成5 至7元稠环；或者
R2b和R3b与它们所连接的碳原子一起形成稠合的5至6元芳香族或杂芳 香族环；
Xb是氰基；或者
Xb是-NR5bC(O)R6b、-NR5bC(O)OR7b、-NR5bS(O)2R8b、-(CH2)rS(O)2R9b 或-OS(O)2R10b，其中：
R5b是氢或低级烷基；
R6b、R7b、R8b、R13和R10b相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、 芳烷基、杂芳烷基或(C1-8)烷基，其任选被1至4个选自卤素、羟基、 环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨 基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫 基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游 离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、 杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者
R6b、R8b和R9b相互独立地是-NR13bR14b，其中：
R13b和R14b相互独立地是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂 环基；或者
R13b和R14b一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的氮原子一起 形成4至7元环；
r是0；或者
C-Xb被氮替换。
36.根据权利要求35的化合物或其可药用盐，其中：
Xb是氰基；或者
Xb是-NR5bS(O)2R8b或-OS(O)2R10b，其中：
R5b是氢或低级烷基；
R8b和R10b相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 (C1-8)烷基，其任选被1至4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、 酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基 氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨 磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、 炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代。
37.根据权利要求36的化合物或其可药用盐，其中：
R5b是氢。
38.根据权利要求37的化合物或其可药用盐，其中：
R8b和R10b相互独立地是单环芳基或C(1-4)烷基。
39.根据权利要求38或权利要求37的化合物或其可药用盐，其中：
R1是氢或-C(O)R2，其中R2是单环芳基。
40.根据权利要求36的化合物或其可药用盐，其中：
R2b、R3b和R4b相互独立地是氢、卤素、羟基、单环芳基、C(1-4)烷氧基 或C(1-4)烷基，其任选被至少一个卤素取代。
41.根据权利要求40的化合物或其可药用盐，其中：
R5b是氢。
42.根据权利要求41或权利要求40的化合物或其可药用盐，其中：
R8b和R10b相互独立地是单环芳基或C(1-4)烷基。
43.根据权利要求40至42任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1是氢或-C(O)R2，其中R2是单环芳基。
44.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：
R1是氢、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中：
R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷 基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和 杂环基的取代基取代；
R4和R5相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷 基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂 环基的取代基取代；
U是烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、 杂环基、链烯基、炔基或(C1-8)烷基，其任选被1至4个选自卤素、羟基、环 烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任选被取代 的氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨磺酰基、 硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、 芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；
W和V相互独立地是氢、卤素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基。
45.根据权利要求44的化合物或其可药用盐，其中：
U是-Yc-(CH2)p-CR2cR3c-(CH2)t-Xc，其中：
Yc是氧或S(O)v，其中v是0或整数1或2；或者
Yc是C≡C；或者
Yc不存在；
p和t相互独立地是0或整数1至8；
R2c和R3c相互独立地是氢或低级烷基；或者
R2c和R3c一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至 7元环；
Xc是羟基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、氨甲酰基、 任选被取代的氨基、氰基、三氟甲基、游离或酯化羧基、杂环基、单环芳 基或单环芳基氧基。
46.根据权利要求45的化合物或其可药用盐，其中：
R2c和R3c是氢。
47.根据权利要求46或权利要求45的化合物或其可药用盐，其中：
p是0或整数1至3；
t是0或1；
R2c和R3c相互独立地是氢或低级烷基；
Xc是羟基、氨甲酰基、氰基、三氟甲基、游离或酯化羧基、杂环基、 单环芳基或单环芳基氧基。
48.根据权利要求47的化合物或其可药用盐，其中：
Yc是C≡C；或者
Yc不存在。
49.根据权利要求48的化合物或其可药用盐，其中：
Yc不存在；
p是整数5或6；
t是0或1；
R2c和R3c是低级烷基；
Xc是羟基、氰基或者游离或酯化羧基。
50.根据权利要求49或权利要求48的化合物或其可药用盐，其中：
R2c和R3c是甲基。
51.根据权利要求48至50任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1是氢或-C(O)R2，其中R2是单环芳基。
52.根据权利要求48的化合物或其可药用盐，其中：
Yc不存在；
p是整数4或5；
t是0；
R2c和R3c是氢；
Xc是单环芳基氧基。
53.根据权利要求52的化合物或其可药用盐，其中：
R1是氢或-C(O)R2，其中R2是单环芳基。
54.根据权利要求48的化合物或其可药用盐，其中：
Yc是C≡C；
p是整数2或3；
t是0；
R2c和R3c是氢；
Xc是羟基、氰基或者游离或酯化羧基。
55.根据权利要求54的化合物或其可药用盐，其中：
R1是氢或-C(O)R2，其中R2是单环芳基。
56.根据权利要求44或权利要求45的化合物或其可药用盐，其中：
i)U是单环芳基或5至6元杂环，或者
ii)Xc是单环芳基或5至6元杂环。
57.根据权利要求56的化合物或其可药用盐，其中：
R2c和R3c是氢。
58.根据权利要求57的化合物或其可药用盐，所述化合物具有下式结 构：
其中：
R1是氢、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中：
R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷 基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和 杂环基的取代基取代；
R4和R5相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷 基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂 环基的取代基取代；
R4c、R5c和R6c相互独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、 烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、 任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C1-8)烷基， 其任选被1至4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷 氧基、烷基氧基烷氧基、任选被取代的氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、 烷基硫羰基、磺酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、 芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环 基氧基的取代基取代；或者
C-R4c、C-R5c和C-R6c相互独立地被氮替换。
59.根据权利要求58的化合物或其可药用盐，其中：
R4c和R5c是氢。
60.根据权利要求58或权利要求59的化合物或其可药用盐，其中：
R1是氢或-C(O)R2，其中R2是单环芳基。
61.根据权利要求57的化合物或其可药用盐，所述化合物具有下式结 构：
其中：
R1是氢、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中：
R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷 基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和 杂环基的取代基取代；
R4和R5相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷 基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂 环基的取代基取代；
R7c是氢、磺酰基、环烷基、芳基、杂环基或(C1-8)烷基，其任选被1至 4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧 基烷氧基、任选被取代的氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、 磺酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫 基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代 基取代；或者
R8c和R9c相互独立地是氢或低级烷基；或者
C-R8c和C-R9c相互独立地被氮替换。
62.根据权利要求61的化合物或其可药用盐，其中：
C-R8c被氮替换；
R9c是氢。
63.根据权利要求62的化合物或其可药用盐，所述化合物具有下式结 构：
其中：
R1是氢、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中：
R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷 基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和 杂环基的取代基取代；
R4和R5相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷 基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂 环基的取代基取代；
R7c是氢、磺酰基、环烷基、芳基、杂环基或(C1-8)烷基，其任选被1至 4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧 基烷氧基、任选被取代的氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、 磺酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫 基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代 基取代。
64.根据权利要求63的化合物或其可药用盐，其中：
R7c是-(CH2)p-CR10cR11c-(CH2)t-Zc，其中：
p和t相互独立地是0或整数1至6；
R10c和R11c相互独立地是氢或低级烷基；或者
R10c和R11c一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形 成3至7元环；
Zc是羟基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、氨甲酰基、 任选被取代的氨基、氰基、三氟甲基、游离或酯化羧基、杂环基、 单环芳基或单环芳基氧基。
65.根据权利要求63或权利要求64的化合物或其可药用盐，其中：
p是整数1至3；
t是0或1；
R10c和R11c相互独立地是氢或低级烷基；
Zc是羟基、氨甲酰基、氰基、三氟甲基、游离或酯化羧基、杂环基、 单环芳基或单环芳基氧基。
66.根据权利要求63至65任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R10c和R11c是氢；
Zc是羟基、氰基或者游离或酯化羧基。
67.根据权利要求63至66任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1是氢或-C(O)R2，其中R2是单环芳基。
68.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
甲磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲 基苯基酯；
甲磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-5-甲 基苯基酯；
甲磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-甲 基苯基酯；
甲磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯 基酯；
N-{2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-5-甲基 苯基}-甲磺酰胺；
N-{2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲基 苯基}-甲磺酰胺；
N-{2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}- 甲磺酰胺；
5-(4-苄基-2-氟-6-羟基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-氟-6-羟基-4-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
苯甲酸5-苄基-3-氟-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸3-氟-5-甲基-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
5-(4-环丁基甲基-2-氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾 盐；
5-(4-环己基甲基-2-氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
7-[2-氟-4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基 庚腈；
5-(2，4-二氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(1-氟-3-羟基-7-甲基萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(1-氟-3-羟基萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(7-乙基-1-氟-3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷 -3-酮；
5-[1-氟-3-羟基-7-(5-羟基-4，4-二甲基戊基)-萘-2-基]-1，1-二氧代-1，2，5- 噻二唑烷-3-酮；
5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-2，2-二甲 基-戊酸；
苯甲酸4-氟-6-甲基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；
苯甲酸6-乙基-4-氟-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-5，6，7，8-四氢 萘-2-基酯；
苯甲酸4-氟-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；
苯甲酸4-氟-6-(5-羟基-4，4-二甲基戊基)-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷 -2-基)-萘-2-基酯；
苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺酰基氧基-5-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻 二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺酰基氧基-4-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻 二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸4-(6-氰基-6，6-二甲基己基)-3-氟-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷 -2-基)-苯基酯；
苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺酰基氨基-5-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻 二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺酰基氨基-4-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻 二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺酰基氧基-3-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻 二唑烷-2-基)-苯基酯；
5-(4-乙基-2-氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮；
5-(4-环戊基甲基-2-氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮；
5-(2，3-二氟-6-羟基-4-甲基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮；
5-(2，3-二氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮；
1，1-二氧代-5-(2，3，5-三氟-6-羟基-苯基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮钾盐；
1，1-二氧代-5-(2，3，5-三氟-6-羟基-苯基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮；
5-(2-氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮钾盐；
5-(2-氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮；
2-(4-{3-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙 酰基氨基}-丁氧基)-6-羟基-苯甲酸甲基酯钾盐；
2-(4-{3-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙 酰基氨基}-丁氧基)-6-羟基-苯甲酸甲基酯；
7-[2-氟-4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲 基庚酸二钾盐；
7-[2-氟-4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲 基庚酸；
5-(7-溴-1-氟-3，6-二羟基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮；
5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-2，2-二 甲基戊酸异丙基酯钾盐；
5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-2，2-二 甲基戊酸异丙基酯；
5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-2，2-二 甲基-戊酸甲基酯；
5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-2，2-二 甲基-戊酸乙基酯；
5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-2，2-二 甲基-戊酸丁基酯；
(S)-5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-2-甲 基-戊酸；
(R)-5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-2- 甲基-戊酸；
5-[1-氟-3-羟基-7-(4-羟基-4-甲基-戊基)-萘-2-基]-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二 唑烷-3-酮；
5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-戊酸；
4-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-丁酸；
5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-戊酸 乙酯；
3-{3-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-苯 基}-丙酸乙基酯；
3-{3-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-苯 基}-丙酸；
3-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-苄腈；
3-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-苯甲酸； 和
5-[1-氟-3-羟基-7-(4-甲酰基-4-甲基-戊基)-萘-2-基]-1，1-二氧代-[1，2，5]噻 二唑烷-3-酮；
5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-戊酸甲 基酯；
5-[7-(4，4-二甲基-戊基)-1-氟-3-羟基-萘-2-基]-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑 烷-3-酮。
69.抑制PTP酶活性的方法，该方法包括给需要其的哺乳动物施用治 疗有效量的权利要求1的化合物。
70.治疗由PTP酶活性介导的病症的方法，该方法包括给需要其的哺 乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
71.根据权利要求70的方法，该方法包括施用治疗有效量的所述化合 物与抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂的组合。
72.在哺乳动物中治疗由PTP-1B活性介导的病症的方法，该方法包括 给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
73.在哺乳动物中调节葡萄糖水平的方法，该方法包括给需要其的哺 乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
74.治疗如下疾病的方法：抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、 肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小 球硬化、原发性肾脏疾病的蛋白尿、糖尿病性视网膜病、肥胖症、所有类 型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能紊乱和肥厚 型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动和 心房扑动、高血压、原发性和继发性肺高血压、肾血管性高血压、血脂异 常症、动脉粥样硬化、大小血管的缺血性疾病、心绞痛(不稳定型或稳定型)、 心肌梗塞及其后遗症、缺血/再灌注损伤、有害的血管重塑、包括血管再狭 窄，其它血管病症、包括偏头痛、外周血管病和雷诺病的处理，肠易激惹 综合征、胰腺炎、癌症、骨质疏松症、多发性硬化症、中风、脊髓损伤、 神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊乱如亨廷顿和脊 髓小脑性共济失调、感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病和涉及肌 肉变性的疾病，该方法包括给需要其的哺乳动物施用治疗有效量的权利要 求1的化合物。
75.药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1至68任一项的化合 物以及一种或多种可药用载体。
76.根据权利要求75的药物组合物，用于治疗抗胰岛素性、葡萄糖耐 受不良、2型糖尿病、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性肾病、 肾小球肾炎、肾小球硬化、原发性肾脏疾病的蛋白尿、糖尿病性视网膜病、 肥胖症、所有类型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室 功能紊乱和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心 房纤维性颤动和心房扑动、高血压、原发性和继发性肺高血压、肾血管性 高血压、血脂异常症、动脉粥样硬化、大小血管的缺血性疾病、心绞痛(不 稳定型或稳定型)、心肌梗塞及其后遗症、缺血/再灌注损伤、有害的血管 重塑、包括血管再狭窄，其它血管病症、包括偏头痛、外周血管病和雷诺 病的处理，肠易激惹综合征、胰腺炎、癌症、骨质疏松症、多发性硬化症、 中风、脊髓损伤、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺 紊乱如亨廷顿和脊髓小脑性共济失调、感染性疾病以及涉及炎症和免疫系 统的疾病和涉及肌肉变性的疾病。
77.药物组合物，包含联合治疗有效量的根据权利要求1至68任一项的 化合物以及抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂。
78.根据权利要求77的药物组合物，用于治疗抗胰岛素性、葡萄糖耐 受不良、2型糖尿病、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性肾病、 肾小球肾炎、肾小球硬化、原发性肾脏疾病的蛋白尿、糖尿病性视网膜病、 肥胖症、所有类型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室 功能紊乱和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心 房纤维性颤动和心房扑动、高血压、原发性和继发性肺高血压、肾血管性 高血压、血脂异常症、动脉粥样硬化、大小血管的缺血性疾病、心绞痛(不 稳定型或稳定型)、心肌梗塞及其后遗症、缺血/再灌注损伤、有害的血管 重塑、包括血管再狭窄，其它血管病症、包括偏头痛、外周血管病和雷诺 病的处理，肠易激惹综合征、胰腺炎、癌症、骨质疏松症、多发性硬化症、 中风、脊髓损伤、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺 紊乱如亨廷顿和脊髓小脑性共济失调、感染性疾病以及涉及炎症和免疫系 统的疾病和涉及肌肉变性的疾病。
79.根据权利要求75或77的药物组合物，用作药物。
80.根据权利要求75或77的药物组合物在制备用于治疗由PTP酶活性 介导的病症的药物中的用途。
81.根据权利要求1至68任一项的化合物在制备用于治疗由PTP酶活 性介导的病症的药物组合物中的用途。
82.根据权利要求80或81的用途，其中由PTP酶活性介导的病症选自 抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肾功能不全(糖尿病性和非糖 尿病性)、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、原发性肾脏疾病的蛋 白尿、糖尿病性视网膜病、肥胖症、所有类型的心力衰竭、包括急性和慢 性充血性心力衰竭、左心室功能紊乱和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、 室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动和心房扑动、高血压、原发性和 继发性肺高血压、肾血管性高血压、血脂异常症、动脉粥样硬化、大小血 管的缺血性疾病、心绞痛(不稳定型或稳定型)、心肌梗塞及其后遗症、缺 血/再灌注损伤、有害的血管重塑、包括血管再狭窄，其它血管病症、包括 偏头痛、外周血管病和雷诺病的处理，肠易激惹综合征、胰腺炎、癌症、 骨质疏松症、多发性硬化症、中风、脊髓损伤、神经变性疾病如阿尔茨海 默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊乱如亨廷顿和脊髓小脑性共济失调、感染 性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病和涉及肌肉变性的疾病。
83.根据权利要求1至68任一项的化合物，用作药物。
本发明涉及噻二唑烷酮衍生物、含有这类化合物的药物组合物、制备 这类化合物的方法以及通过采用这类化合物来治疗由蛋白酪氨酸磷酸酶介 导的病症的方法。
因此，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
R1是氢、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中：
R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷 基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和 杂环基的取代基取代；
R4和R5相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷 基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂 环基的取代基取代；
U、W和V相互独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫 基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、任选 被取代的氨基、环烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环基氧基 (heterocycloyloxy)、链烯基、炔基或(C1-8)烷基，其任选被1至4个选自卤素、 羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨 基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷 基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、 芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基 和杂环基氧基的取代基取代；或者
U和W与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的芳香族或者部分 或完全饱和的非芳香族5至8元碳环或杂环；或者
W和V与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的芳香族或者部分 或完全饱和的非芳香族5至8元碳环或杂环。
本发明的化合物是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制剂，特别是式(I)化 合物可抑制PTP酶-1B(PTP-1B)和T-细胞PTP酶(TC PTP)，因此它们可以 用于治疗由PTP酶活性介导的病症。因此，式(I)化合物可以用于治疗抗胰 岛素性、葡萄糖耐受不良、肥胖症、糖尿病、高血压和大小血管的缺血性 疾病、伴随2型糖尿病的病症、包括血脂异常症如高脂血和高甘油三酯血症、 动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激惹综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤和 癌如脂肉瘤、血脂异常症以及其中指示有抗胰岛素性的其它紊乱。此外， 本发明的化合物还可以用于治疗癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏松 症、神经变性和感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病。
本发明还涉及式(I)化合物的用途可以用于治疗抗胰岛素性、葡萄糖耐 受不良、2型糖尿病、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性肾病、 肾小球肾炎、肾小球硬化、原发性肾脏疾病的蛋白尿、糖尿病性视网膜病、 肥胖症、所有类型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室 功能紊乱和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心 房纤维性颤动和心房扑动、高血压、原发性和继发性肺高血压、肾血管性 高血压、血脂异常症、动脉粥样硬化、大小血管的缺血性疾病、心绞痛(不 稳定型或稳定型)、心肌梗塞及其后遗症、缺血/再灌注损伤、有害的血管 重塑、包括血管再狭窄，其它血管病症、包括偏头痛、外周血管病和雷诺 病的处理，肠易激惹综合征、胰腺炎、癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨 质疏松症、多发性硬化症、中风、脊髓损伤、神经变性疾病如阿尔茨海默 病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊乱(polygultamine disorders)如亨廷顿和脊髓 小脑性共济失调、感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病和涉及肌肉 变性的疾病。
以下所列的是用于描述本发明的化合物的各术语的定义。当这些定义 单独或作为较大基团的一部分在整个说明书中使用时，它们适用于这些术 语，除非它们在具体实例中另有限制。通常，不论何时烷基作为结构的一 部分述及时，还意欲表示任选被取代的烷基。
因此，术语“任选被取代的烷基”指具有1至20个碳原子、优选1至8 个碳原子的未取代或取代的直链或支链烃基。示例性的未取代的烷基包括 甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异 己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基包括但不限于被一个或 多个以下基团取代的烷基：卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧 基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨 基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰 氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、 链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基(heteroaraloxy)、杂环基和杂环基 氧基、包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶 基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基等。
术语“低级烷基”指具有1至7个、优选1至4个碳原子的如上所述的任 意以上烷基。
术语“卤素”或“卤代基”指氟、氯、溴和碘。
术语“链烯基”指具有至少2个碳原子并且在连接点处含有碳碳双键的 任意以上烷基。优选具有2至8个碳原子的基团。
术语“炔基”指具有至少2个碳原子并且在连接点处含有碳碳三键的任 意以上烷基。优选具有2至8个碳原子的基团。
术语“亚烷基”指通过单键连接的1-6个碳原子的直链桥基，例如 -(CH2)x-，其中x是1-6，所述的直链桥基可以被一个或多个选自O、S、S(O)、 S(O)2或NR”的杂原子间隔，其中R”可以是氢、烷基、环烷基、芳基、杂环 基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨甲酰基、磺酰基、烷氧基羰基、芳氧基 羰基或芳烷氧基羰基等；并且亚烷基可以进一步被一个或多个选自羟基、 卤素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化 羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、 链烯基、炔基或(C1-8)烷基(任选被1至4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷 氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷 基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、 磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳 硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基、杂环基氧基等的 取代基取代)的取代基取代。
术语“环烷基”指任选被取代的3至12个碳原子的单环、二环或三环烃 基，这些基团各自可以被一个或多个取代基如烷基、卤代基、氧代基、羟 基、烷氧基、烷酰基、酰基氨基、氨甲酰基、烷基氨基、二烷基氨基、硫 羟基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、磺酰基、磺 酰氨基、氨磺酰基、杂环基等取代。
示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、 环己基和环己烯基等。
示例性的二环烃基包括龙脑基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十 氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基 二环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。
示例性的三环烃基包括金刚烷基等。
术语“烷氧基”指烷基-O-。
术语“烷酰基”指烷基-C(O)-。
术语“烷酰基氧基”指烷基-C(O)-O-。
术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指烷基-NH-和(烷基)2N-。
术语“烷酰基氨基”指烷基-C(O)-NH-。
术语“烷硫基”指烷基-S-。
术语“烷基氨基硫代羰基”指烷基-NHC(S)-。
术语“三烷基甲硅烷基”指(烷基)3Si-。
术语“三烷基甲硅烷基氧基”指(烷基)3SiO-。
术语“烷基硫羰基”指烷基-S(O)-。
术语“烷基磺酰基”指烷基-S(O)2-。
术语“烷氧基羰基”指烷基-O-C(O)-。
术语“烷氧基羰基氧基”指烷基-O-C(O)O-。
术语“羧基羰基”指HO-C(O)C(O)-。
术语“氨甲酰基”指H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳 基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、 芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-等。
术语“氨磺酰基”指H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳 基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、 芳烷基-NHS(O)2-、杂芳烷基-NHS(O)2-等。
术语“磺酰氨基”指烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳烷基 -S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷 基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-、 杂芳烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
术语“磺酰基”指烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基 磺酰基、杂芳烷基磺酰基等。
术语“磺酸酯基”或“磺酰基氧基”指烷基-S(O)2-O-、芳基-S(O)2-O-、 芳烷基-S(O)2-O-、杂芳基-S(O)2-O-、杂芳烷基-S(O)2-O-等。
术语“任选被取代的氨基”指可以任选被取代基如酰基、磺酰基、烷 氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、 杂芳烷氧基羰基、羧基羰基、氨甲酰基、烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫 代羰基等取代的伯或仲氨基。
术语“芳基”指在环部分中具有6至12个碳原子的单环或二环芳香族烃 基，例如苯基、萘基、四氢萘基、联苯基和二苯基，这些基团各自可以任 选被1至5个取代基如羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫 羰基、磺酰基、磺酸酯基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、任选 被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C1-8)烷基(任选 被1至4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、 硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰 基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、 杂芳烷氧基、杂环基、杂环基氧基等的取代基取代)取代。
术语“单环芳基”指如在芳基下所述的任选被取代的苯基。
术语“芳烷基”指直接通过烷基键合的芳基，例如苄基。
术语“芳烷酰基”指芳烷基-C(O)-。
术语“芳烷基硫基”指芳烷基-S-。
术语“芳烷氧基”指直接通过烷氧基键合的芳基。
术语“芳基磺酰基”指芳基-S(O)2-。
术语“芳硫基”指芳基-S-。
术语“芳酰基”指芳基-C(O)-。
术语“芳酰基氨基”指芳基-C(O)-NH-。
术语“芳氧基羰基”指芳基-O-C(O)-。
术语“杂环基”或“杂环”指任选被取代的芳香族或者部分或完全饱 和的非芳香族环状基团，例如该基团是4至7元单环、7至12元二环或10至15 元三环系统，该基团在至少一个含有碳原子的环中具有至少一个杂原子。 含有杂原子的杂环基团的各环可以具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫 原子的杂原子，其中氮和硫杂原子还可以任选被氧化。杂环基团可以在杂 原子或碳原子处连接。
示例性单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、 吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉 基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、 呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪 基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(2-oxopyrrolodinyl)、2-氧代氮杂基、 氮杂基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、 吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四 氢-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
示例性二环杂环基团包括吲哚基、二氢吲哚基(dihydroidolyl)、苯并噻 唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎宁环基、 喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹 啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素 基、苯并吡喃基、苯并二氮杂基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并 吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基或 呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基、 二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、酞嗪基等。
示例性三环杂环基团包括咔唑基、二苯并氮杂基、二噻吩并氮杂 基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、呫 吨基、咔啉基等。
术语“杂环基”包括取代的杂环基团。取代的杂环基团指被1、2或3 个选自以下基团的取代基取代的杂环基团：
(a)任选被取代的烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤代基；
(d)氧代基(即＝O)；
(e)任选被取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基；
(j)烷氧基羰基，例如未取代的低级烷氧基羰基；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)烷基羰基氧基；
(p)芳基羰基氧基；
(q)芳硫基；
(r)芳氧基；
(s)烷硫基；
(t)甲酰基；
(u)氨甲酰基；
(v)芳烷基；和
(w)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰基氨基、烷
基氨基、二烷基氨基或卤代基取代的芳基。
术语“杂环氧基”表示通过氧桥键合的杂环基团。
术语“杂芳基”指任选被例如低级烷基、低级烷氧基或卤代基取代的 芳香族杂环，例如单环或二环芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、 异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶 基、哒嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、 异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等。
术语“杂芳基磺酰基”指杂芳基-S(O)2-。
术语“杂芳酰基”指杂芳基-C(O)-。
术语“杂芳酰基氨基”指杂芳基-C(O)NH-。
术语“杂芳烷基”指通过烷基键合的杂芳基。
术语“杂芳烷酰基”指杂芳烷基-C(O)-。
术语“杂芳烷酰基氨基”指杂芳烷基-C(O)NH-。
术语“酰基”指烷酰基、环烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、 杂芳烷酰基等。
术语“酰氧基”指烷酰基氧基、环烷酰基氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧 基、芳烷酰基氧基、杂芳烷酰基氧基等。
术语“酰基氨基”指烷酰基氨基、环烷酰基氨基、芳酰基氨基、杂芳 酰基氨基、芳烷酰基氨基、杂芳烷酰基氨基等。
术语“酯化羧基”指任选被取代的烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳氧 基羰基、芳烷氧基羰基、杂环氧基羰基等。
本发明的任意化合物的可药用盐指与碱形成的盐、即阳离子盐，例如 碱金属和碱土金属盐如钠、锂、钾、钙、镁盐，以及铵盐如铵盐、三甲基 铵盐、二乙基铵盐和三(羟甲基)-甲基铵盐，和与氨基酸形成的盐。
类似地，酸加成盐、例如与矿酸、有机羧酸和有机磺酸如盐酸、马来 酸和甲磺酸形成的那些是可能的，假如碱性基团如吡啶基组成该结构的一 部分的话。
如上文所述，本发明提供了式(I)的1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮衍生 物、含有它们的药物组合物、制备这类化合物的方法以及通过施用治疗有 效量的本发明的化合物或其药物组合物来治疗和/或预防与PTP酶活性、特 别是PTP-1B和TC PTP活性有关的病症的方法。
优选如下定义的式(I)化合物或其可药用盐：
U和W与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的芳香族或者部分 或完全饱和的非芳香族5至8元碳环或杂环；
V是氢。
还优选具有下式的式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
Qa与它所连接的碳原子一起形成芳香族或者部分或完全饱和的非芳 香族5至8元碳环或杂环；
R1是氢、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中：
R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷 基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和 杂环基的取代基取代；
R4和R5相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷 基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂 环基的取代基取代；
R2a、R3a、R4a和R5a相互独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧 基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰 基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C1-8) 烷基，其任选被1至4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧 基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、 氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、 硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、 芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者
R2a和R3a一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的环原子一起形成3至 7元稠环；或者
R2a和R3a一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至 7元螺环。
优选标为A组的如下定义的式(Ia)化合物或其可药用盐，其中：
Qa与它所连接的碳原子一起形成芳香族或者部分或完全饱和的5至6 元碳环。
优选具有下式的A组中的化合物或其可药用盐：
其中：
R1是氢、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中：
R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷 基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和 杂环基的取代基取代；
R4和R5相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷 基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂 环基的取代基取代；
R2a、R3a、R4a和R5a相互独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧 基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰 基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C1-8) 烷基，其任选被1至4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧 基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、 氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、 硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、 芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者
R2a和R3a一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的环原子一起形成5至 7元稠环。
优选其中R4a和R5a是氢的式(Ia1)化合物或其可药用盐。
还优选具有下式的式(Ia1)化合物或其可药用盐：
其中：
R1是氢、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中：
R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷 基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和 杂环基的取代基取代；
R4和R5相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷 基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂 环基的取代基取代；
R2a和R3a相互独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫 基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、任选 被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C1-8)烷基，其任 选被1至4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、 硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰 基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、 杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代。
优选如下定义的式(Ia2)化合物或其可药用盐：
R2a是-Ya-(CH2)n-CR6aR7a-(CH2)m-Xa，其中
Ya是氧或S(O)q，其中q是0或整数1或2；或者
Ya是反式CH＝CH；或者
Ya不存在；
n是整数1至6；
R6a和R7a相互独立地是氢或低级烷基；或者
R6a和R7a一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成 3至7元环；
m是0或整数1或2；
Xa是羟基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、氨甲酰 基、氰基、三氟甲基、游离或酯化羧基、单环芳基或杂环基。
还优选其中R3a是氢的式(Ia2)化合物或其可药用盐。
还优选如下定义的式(Ia2)化合物或其可药用盐：
n是整数2或3；
R6a和R7a相互独立地是氢或低级烷基；
m是0或1；
Xa是羟基、氨甲酰基、氰基、三氟甲基、游离或酯化羧基、单环芳基 或杂环基。
更优选其中Ya不存在的式(Ia2)化合物或其可药用盐。
甚至更优选如下定义的式(Ia2)化合物或其可药用盐：
n是3；
R6a和R7a是低级烷基；
m是0或1；
Xa是羟基、氰基或者游离或酯化羧基。
最优选其中R6a和R7a是甲基的式(Ia2)化合物或其可药用盐。
尤其优选其中R1是氢或-C(O)R2、其中R2是单环芳基的式(Ia2)化合物或 其可药用盐。
还优选具有下式的A组中的化合物或其可药用盐：
其中：
R1是氢、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中：
R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷 基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和 杂环基的取代基取代；
R4和R5相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷 基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂 环基的取代基取代；
R2a、R3a、R4a和R5a相互独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧 基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰 基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C1-8) 烷基，其任选被1至4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧 基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、 氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、 硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、 芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者
R2a和R3a一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的环原子一起形成3至 7元稠环；或者
R2a和R3a一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至 7元螺环；
p是0或1。
优选其中R4a和R5a是氢的式(Ia3)化合物或其可药用盐。
还优选其中R2a和R3a相互独立地是氢、卤素或(C1-4)烷基(任选被至少一 个卤素取代)的式(Ia3)化合物或其可药用盐。
还优选其中p是1的式(Ia3)化合物或其可药用盐。
还优选具有下式的式(Ia3)化合物或其可药用盐：
其中：
R1是氢、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中：
R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷 基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和 杂环基的取代基取代；
R4和R5相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷 基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂 环基的取代基取代；
R2a、R3a、R4a和R5a相互独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧 基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰 基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C1-8) 烷基，其任选被1至4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧 基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、 氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、 硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、 芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者
R2a和R3a一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至 7元螺环。
优选其中R4a和R5a是氢的式(Ia4)化合物或其可药用盐。
还优选标为B组的如下定义的式(Ia4)化合物或其可药用盐，其中：
R2a和R3a相互独立地是氢、卤素或任选被至少一个卤素取代的(C1-4)烷 基。
优选其中R1是氢或-C(O)R2、其中R2是单环芳基的B组中的化合物或其 可药用盐。
还优选标为C组的如下定义的式(Ia4)化合物或其可药用盐，其中：
R2a和R3a一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至 5元螺环。
优选其中R1是氢或-C(O)R2、其中R2是单环芳基的C组中的化合物或其 可药用盐。
还优选标为D组的如下定义的式(Ia4)化合物或其可药用盐：
R2a是-Ya-(CH2)n-CR6aR7a-(CH2)m-Xa，其中：
Ya是氧或S(O)q，其中q是0或整数1或2；或者
Ya是反式CH＝CH；或者
Ya不存在；
n是整数1至6；
R6a和R7a相互独立地是氢或低级烷基；或者
R6a和R7a一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成 3至7元环；
m是0或整数1或2；
Xa是羟基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、氨甲酰 基、氰基、三氟甲基、游离或酯化羧基、单环芳基或杂环基。
优选其中R3a是氢的D组中的化合物或其可药用盐。
还优选如下定义的D组中的化合物或其可药用盐：
n是整数2或3；
R6a和R7a相互独立地是氢或低级烷基；
m是0或1；
Xa是羟基、氨甲酰基、氰基、三氟甲基、游离或酯化羧基、单环芳基 或杂环基。
更优选其中Ya不存在的D组中的化合物或其可药用盐。
甚至更优选如下定义的D组中的化合物或其可药用盐：
n是3；
R6a和R7a是低级烷基；
m是0或1；
Xa是羟基、氰基或者游离或酯化羧基。
最优选其中R6a和R7a是甲基的D组中的化合物或其可药用盐。
尤其优选其中R1是氢或-C(O)R2、其中R2是单环芳基的D组中的化合物 或其可药用盐。
还优选如下定义的式(I)化合物或其可药用盐：
U和V是氢；
W是芳氧基、芳硫基或甲基，其被单环芳基取代。
另外还优选具有下式的式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
R1是氢、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中：
R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷 基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和 杂环基的取代基取代；
R4和R5相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷 基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂 环基的取代基取代；
R2b、R3b和R4b相互独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、 烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、 任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C1-8)烷基， 其任选被1至4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷 氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲 酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝 基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳 烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者
R2b和R3b一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的环原子一起形成5 至7元稠环，条件是R2和R3与相互相邻的碳原子连接；或者
R2b和R3b与它们所连接的碳原子一起形成稠合的5至6元芳香族或杂芳 香族环，条件是R2和R3与相互相邻的碳原子连接；
Xb是氢、氟、氰基或者游离或酯化羧基；或者
Xb是-NR5bC(O)R6b、-NR5bC(O)OR7b、-NR5bS(O)2R8b、 -(CH2)rS(O)2R9b、-OS(O)2R10b或-OsC(O)NR11bR12b，其中：
R5b是氢、低级烷基、酰基、烷氧基羰基或磺酰基；
R6b、R7b、R8b、R9b和R10b相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、 芳烷基、杂芳烷基或(C1-8)烷基，其任选被1至4个选自卤素、羟基、 环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨 基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫 基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游 离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、 杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者
R6b、R8b和R9b相互独立地是-NR13bR14b，其中：
R13b和R14b相互独立地是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂 环基；或者
R13b和R14b一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的氮原子一起 形成4至7元环；
R11b和R12b相互独立地是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂环 基；或者
R11b和R12b一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的氮原子一起形 成4至7元环；
r和s相互独立地是0或整数1；或者
C-Xb被氮替换；
Yb是O、S或CH2。
优选其中Yb是CH2的式(Ib)化合物或其可药用盐。
还优选具有下式的式(Ib)化合物或其可药用盐：
其中：
R1是氢、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中：
R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷 基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和 杂环基的取代基取代；
R4和R5相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷 基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂 环基的取代基取代；
R2b、R3b和R4b相互独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、 烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、 任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C1-8)烷基， 其任选被1至4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷 氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲 酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝 基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳 烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者
R2b和R3b一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的环原子一起形成5 至7元稠环；或者
R2b和R3b与它们所连接的碳原子一起形成稠合的5至6元芳香族或杂芳 香族环；
Xb是氰基；或者
Xb是-NR5bC(O)R6b、-NR5bC(O)OR7b、-NR5bS(O)2R8b、-(CH2)rS(O)2R9b 或-OS(O)2R10b，其中：
R5b是氢或低级烷基；
R6b、R7b、R8b、R13和R10b相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、 芳烷基、杂芳烷基或(C1-8)烷基，其任选被1至4个选自卤素、羟基、 环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨 基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫 基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游 离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、 杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者
R6b、R8b和R9b相互独立地是-NR13bR14b，其中：
R13b和R14b相互独立地是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基或杂 环基；或者
R13b和R14b一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的氮原子一起 形成4至7元环；
r是0；或者
C-Xb被氮替换。
优选如下定义的式(Ib1)化合物或其可药用盐：
Xb是氰基；或者
Xb是-NR5bS(O)2R8b或-OS(O)2R10b，其中：
R5b是氢或低级烷基；
R8b和R10b相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 (C1-8)烷基，其任选被1至4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、 酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基 氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨 磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、 炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代。
尤其优选标为E组的其中R5b是氢的式(Ib1)化合物或其可药用盐。
优选其中R8b和R10b相互独立地是单环芳基或C(1-4)烷基的E组中的化合 物或其可药用盐。
还优选其中R1是氢或-C(O)R2、其中R2是单环芳基的E组中的化合物或 其可药用盐。
尤其还优选标为F组的如下定义的式(Ib1)化合物或其可药用盐，其中：
R2b、R3b和R4b相互独立地是氢、卤素、羟基、单环芳基、C(1-4)烷氧基 或C(1-4)烷基，其任选被至少一个卤素取代。
优选其中R5b是氢的F组中的化合物或其可药用盐。
还优选其中R8b和R10b相互独立地是单环芳基或C(1-4)烷基的F组中的化 合物或其可药用盐。
更优选其中R1是氢或-C(O)R2、其中R2是单环芳基的F组中的化合物或 其可药用盐。
还优选标为G组的如下定义的式(I)化合物或其可药用盐：其中
R1是氢、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中：
R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷 基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和 杂环基的取代基取代；
R4和R5相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷 基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂 环基的取代基取代；
U是烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、环烷基、芳基、芳氧基、 杂环基、链烯基、炔基或(C1-8)烷基，其任选被1至4个选自卤素、羟基、环 烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、任选被取代 的氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨磺酰基、 硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、 芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；
W和V相互独立地是氢、卤素、(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基。
优选标为H组的如下定义的G组中的化合物或其可药用盐：
U是-Yc-(CH2)p-CR2cR3c-(CH2)t-Xc，其中：
Yc是氧或S(O)v，其中v是0或整数1或2；或者
Yc是C≡C；或者
Yc不存在；
p和t相互独立地是0或整数1至8；
R2c和R3c相互独立地是氢或低级烷基；或者
R2c和R3c一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3至 7元环；
Xc是羟基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、氨甲酰基、 任选被取代的氨基、氰基、三氟甲基、游离或酯化羧基、杂环基、单环芳 基或单环芳基氧基。
优选其中R2c和R3c是氢的H组中的化合物或其可药用盐。
还优选如下定义的H组中的化合物或其可药用盐：
p是0或整数1至3；
t是0或1；
R2c和R3c相互独立地是氢或低级烷基；
Xc是羟基、氨甲酰基、氰基、三氟甲基、游离或酯化羧基、杂环基、 单环芳基或单环芳基氧基。
尤其优选标为I组的如下定义的H组中的化合物或其可药用盐：
Yc是C≡C；或者
Yc不存在。
优选如下定义的I组中的化合物或其可药用盐：
Yc不存在；
p是整数5或6；
t是0或1；
R2c和R3c是低级烷基；
Xc是羟基、氰基或者游离或酯化羧基。
还优选其中R2c和R3c是甲基的I组中的化合物或其可药用盐。
尤其优选其中R1是氢或-C(O)R2、其中R2是单环芳基的I组中的化合物 或其可药用盐。
尤其优选标为J组的如下定义的I组中的化合物或其可药用盐：
Yc不存在；
p是整数4或5；
t是0；
R2c和R3c是氢；
Xc是单环芳基氧基。
优选其中R1是氢或-C(O)R2、其中R2是单环芳基的J组中的化合物或其 可药用盐。
还优选标为K组的如下定义的J组中的化合物或其可药用盐：
Yc是C≡C；
p是整数2或3；
t是0；
R2c和R3c是氢；
Xc是羟基、氰基或者游离或酯化羧基。
优选其中R1是氢或-C(O)R2、其中R2是单环芳基的K组中的化合物或其 可药用盐。
还优选标为L组的定义的G组中的化合物或其可药用盐：其中Qc是单环 芳基或5至6元杂环。
还优选标为L1组的如下定义的G组中的化合物或其可药用盐：
U是-Yc-(CH2)p-CR2cR3c-(CH2)t-Xc，其中：
Yc是氧或S(O)v，其中v是0或整数1或2；或者
Yc是C≡C；或者
Yc不存在；
p和t相互独立地是0或整数1至8；
R2c和R3c相互独立地是氢或低级烷基；或者
R2c和R3c一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成3 至7元环；
Xc是单环芳基或5至6元杂环。
还优选标为M1组的如下定义的G组中的化合物或其可药用盐：其中U 是单环芳基或5至6元杂环。
还优选标为M组的如下定义的L组或L1组中的化合物或其可药用盐： 其中R2c和R3c是氢。
优选具有下式的M组或M1组中的化合物或其可药用盐：
其中：
R1是氢、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中：
R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷 基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和 杂环基的取代基取代；
R4和R5相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷 基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂 环基的取代基取代；
R4c、R5c和R6c相互独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、 烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、 任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C1-8)烷基， 其任选被1至4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷 氧基、烷基氧基烷氧基、任选被取代的氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、 烷基硫羰基、磺酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、 芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环 基氧基的取代基取代；或者
C-R4c、C-R5c和C-R6c相互独立地被氮替换。
优选其中R4c和R5c是氢的式(Ic)化合物或其可药用盐。
还优选其中R1是氢或-C(O)R2、其中R2是单环芳基的式(Ic)化合物或其 可药用盐。
还优选具有下式的M组中的化合物或其可药用盐：
其中：
R1是氢、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中：
R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷 基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和 杂环基的取代基取代；
R4和R5相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷 基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂 环基的取代基取代；
R7c是氢、磺酰基、环烷基、芳基、杂环基或(C1-8)烷基，其任选被1至 4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧 基烷氧基、任选被取代的氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、 磺酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫 基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代 基取代；或者
R8c和R9c相互独立地是氢或低级烷基；或者
C-R8c和C-R9c相互独立地被氮替换。
优选如下定义的式(Ic1)化合物或其可药用盐：
C-R8c被氮替换；
R9c是氢。
还优选具有下式的式(Ic1)化合物或其可药用盐：
其中：
R1是氢、-C(O)R2、-C(O)NR3R4或-C(O)OR5，其中：
R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷 基或烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、 烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和 杂环基的取代基取代；
R4和R5相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 烷基，其任选被1至4个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷 基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂 环基的取代基取代；
R7c是氢、磺酰基、环烷基、芳基、杂环基或(C1-8)烷基，其任选被1至 4个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧 基烷氧基、任选被取代的氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、 磺酰基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫 基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代 基取代。
优选如下定义的式(Ic2)化合物或其可药用盐：
R7c是-(CH2)p-CR10cR11c-(CH2)t-Zc，其中：
p和t相互独立地是0或整数1至6；
R10c和R11c相互独立地是氢或低级烷基；或者
R10c和R11c一起是亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形 成3至7元环；
Zc是羟基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、氨甲酰基、 任选被取代的氨基、氰基、三氟甲基、游离或酯化羧基、杂环基、 单环芳基或单环芳基氧基。
还优选如下定义的式(Ic2)化合物或其可药用盐：
p是整数1至3；
t是0或1；
R10c和R11c相互独立地是氢或低级烷基；
Zc是羟基、氨甲酰基、氰基、三氟甲基、游离或酯化羧基、杂环基、 单环芳基或单环芳基氧基。
更优选如下定义的式(Ic2)化合物或其可药用盐：
R10c和R11c是氢；
Zc是羟基、氰基或者游离或酯化羧基。
最优选其中R1是氢或-C(O)R2、其中R2是单环芳基的式(Ic2)化合物或其 可药用盐。
本发明的具体实施方案是：
甲磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲 基苯基酯；
甲磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-5-甲 基苯基酯；
甲磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-甲 基苯基酯；
甲磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯 基酯；
N-{2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-5-甲基 苯基}-甲磺酰胺；
N-{2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲基 苯基}-甲磺酰胺；
N-{2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}- 甲磺酰胺；
5-(4-苄基-2-氟-6-羟基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(2-氟-6-羟基-4-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
苯甲酸5-苄基-3-氟-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸3-氟-5-甲基-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯；
5-(4-环丁基甲基-2-氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾 盐；
5-(4-环己基甲基-2-氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
7-[2-氟-4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基 庚腈；
5-(2，4-二氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(1-氟-3-羟基-7-甲基萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(1-氟-3-羟基萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮；
5-(7-乙基-1-氟-3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷 -3-酮；
5-[1-氟-3-羟基-7-(5-羟基-4，4-二甲基戊基)-萘-2-基]-1，1-二氧代-1，2，5- 噻二唑烷-3-酮；
5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-2，2-二甲 基-戊酸；
苯甲酸4-氟-6-甲基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；
苯甲酸6-乙基-4-氟-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-5，6，7，8-四氢 萘-2-基酯；
苯甲酸4-氟-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基酯；
苯甲酸4-氟-6-(5-羟基-4，4-二甲基戊基)-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷 -2-基)-萘-2-基酯；
苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺酰基氧基-5-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻 二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺酰基氧基-4-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻 二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸4-(6-氰基-6，6-二甲基己基)-3-氟-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷 -2-基)-苯基酯；
苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺酰基氨基-5-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻 二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺酰基氨基-4-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻 二唑烷-2-基)-苯基酯；
苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺酰基氧基-3-甲基苄基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻 二唑烷-2-基)-苯基酯；
5-(4-乙基-2-氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮；
5-(4-环戊基甲基-2-氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮；
5-(2，3-二氟-6-羟基-4-甲基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮；
5-(2，3-二氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮；
1，1-二氧代-5-(2，3，5-三氟-6-羟基-苯基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮钾盐；
1，1-二氧代-5-(2，3，5-三氟-6-羟基-苯基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮；
5-(2-氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮钾盐；
5-(2-氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮；
2-(4-{3-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙 酰基氨基}-丁氧基)-6-羟基-苯甲酸甲基酯钾盐；
2-(4-{3-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙 酰基氨基}-丁氧基)-6-羟基-苯甲酸甲基酯；
7-[2-氟-4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲 基庚酸二钾盐；
7-[2-氟-4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲 基庚酸；
5-(7-溴-1-氟-3，6-二羟基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮；
5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-2，2-二 甲基戊酸异丙基酯钾盐；
5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-2，2-二 甲基戊酸异丙基酯；
5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-2，2-二 甲基-戊酸甲基酯；
5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-2，2-二 甲基-戊酸乙基酯；
5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-2，2-二 甲基-戊酸丁基酯；
(S)-5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-2-甲 基-戊酸；
(R)-5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-2- 甲基-戊酸；
5-[1-氟-3-羟基-7-(4-羟基-4-甲基-戊基)-萘-2-基]-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二 唑烷-3-酮；
5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-戊酸；
4-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-丁酸；
5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-戊酸乙 基酯；
3-{3-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-苯 基}-丙酸乙基酯；
3-{3-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-苯 基}-丙酸；
3-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-苄腈；
3-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-苯甲酸； 和
5-[1-氟-3-羟基-7-(4-甲酰基-4-甲基-戊基)-萘-2-基]-1，1-二氧代-[1，2，5]噻 二唑烷-3-酮；
5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-戊酸甲 基酯；
5-[7-(4，4-二甲基-戊基)-1-氟-3-羟基-萘-2-基]-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑 烷-3-酮；
或其可药用盐。
取决于取代基性质，本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心。 所得的非对映异构体、对映异构体和几何异构体被本发明所囊括。
式(I)化合物可以例如由如下方法开始来制备：通过在有机溶剂如四氢 呋喃(THF)、N，N-二甲基-甲酰胺(DMF)或二氯甲烷(DCM)中在碱如三乙胺 (TEA)或N-甲基-吗啉(NMM)的存在下用偶联剂如二异丙基碳二亚胺(DIC) 或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)处理而使式(II)化 合物环化：
其中Pg是适宜的N-保护基团如4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基或2-三甲基 甲硅烷基乙基并且R6是氢，得到式(III)化合物：
其中Pg具有如上文所定义的含义。该反应可以在添加剂如羟基苯并三唑 (HOBt)的存在下进行。
其中R6是氢的式(II)化合物可以按照本领域众所周知的方法由其中R6 是烷基的式(II)化合物来获得，例如：可以在有机溶剂如THF、1，4-二噁烷、 甲醇(MeOH)或乙醇(EtOH)中用碱如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液对其中 R6是甲基或乙基的式(II)化合物进行处理，得到其中R6是氢的式(II)化合物， 或者，可以在有机溶剂如DCM或乙酸乙酯(EtOAc)中用酸如盐酸(HCl)或三 氟乙酸(TFA)对其中R6是叔丁基的式(II)化合物进行处理，得到其中R6是氢 的式(II)化合物。
其中R6是烷基如甲基、乙基或叔丁基等的式(II)化合物可以类似于 Ducry等人在Helvetica Chimica Acta，1999，82，2432中描述的文献方法来获 得。
然后，可以在有机溶剂如THF、1，4-二噁烷或DCM中在铜催化剂如醋 酸铜(II)和碱如碳酸铯(II)(Cs2CO3)或TEA的存在下使所得的其中Pg具有 如本文所定义的含义的式(III)化合物与多种式(IV)的硼酸衍生物偶联：
其中R1’、V’、W’和U’具有如本文对R1、V、W和U所定义的含义，或者R1’、 V’、W’和U’是分别可转化为R1、V、W和U的基团，并且R和R’是氢或低 级烷基，或者R和R’一起是亚烷基，该亚烷基与硼和氧原子一起形成5或6 元环，形成式(V)化合物：
其中Pg、R1’、V’、W’和U’具有如本文对R1、V、W和U所定义的含义，或 者R1’、V’、W’和U’是分别可转化为R1、V、W和U的基团。或者，可以按 照例如由Chan等人在Tet.Lett.2003，44，3863中描述的方法使式(III)化合 物与相当于式(IV)硼酸衍生物的环硼氧烷(boroxine)衍生物偶联。
式(IV)化合物是已知的，或者如果它们是新的，则可以使用本领域众 所周知的方法或者按照本文在实施例中说明的方法或其变通方法来制备。
或者，其中R1’、V’、W’、R4’和R5’具有如本文对R1、V、W、R4和 R5所定义的含义或者R1’、V’、W’、R4’和R5’是分别可转化为R1、V、W、 R4和R5的基团的式(V)化合物可以通过如下方法来获得：使用本领域众所周 知的条件或使用本文所述的方法或其变通使其中Pg具有如本文所定义的 含义的式(III)化合物与式(VI)化合物反应：
其中Lg代表离去基团如卤素或三氟甲磺酸酯基、优选氟或氯，并且R1’、V’、 W’和U’具有如本文对R1、V、W和U所定义的含义，或者R1’、V’、W’和U’ 是分别可转化为R1、V、W和U的基团，例如，可以首先在惰性有机溶剂如 THF或1，4-二噁烷中用碱如Cs2CO3或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、锂或钾对 式(III)化合物进行处理，然后在室温(RT)至110℃范围的温度下与式(VI)化 合物反应。
式(VI)化合物是已知的，或者如果它们是新的，则可以使用本领域众 所周知的方法或者按照本文在实施例中说明的方法或其变通方法来制备。
可以按照本领域众所周知的方法除去N-保护基团而将其中Pg、R1’、 V’、W’和U’具有如本文对R1、V、W和U所定义的含义或者R1’、V’、W’ 和U’是分别可转化为R1、V、W和U的基团的式(V)化合物转化为式(I’)化合 物：
例如，特别是当Pg是4-甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基时，可以在极性有机 溶剂如MeOH或EtOAc中、在催化剂如钯/碳的存在下使用氢进行，或者通 过在有机溶剂如DCM中、优选在添加剂如叔丁基二甲基甲硅烷或三乙基甲 硅烷的存在下用酸如TFA进行处理，或者特别是当Pg是三甲基甲硅烷基乙 基时，可以在有机溶剂如THF或1，4-二噁烷中使用氟试剂如四正丁基氟化铵 进行。
此外，其中R1’、V’、W’和U’具有如本文对R1、V、W和U所定义的含 义或者R1’、V’、W’和U’是分别可转化为R1、V、W和U的基团的式(I’)化 合物还可以通过如下方法来制备：在有机溶剂如乙腈(MeCN)、DCM或THF 中在碱如TEA或NMM的存在下使式(VII)化合物
其中R6具有如上文所定义的含义，
与式(VIII)的氨磺酰氯类似物缩合，
ClS(O)2NHR7(VIII)
其中R7是氢或烷氧基羰基如叔丁氧羰基或2-三甲基甲硅烷基-乙氧羰基， 形成式(IX)化合物：
其中R6和R7具有如本文所定义的含义，并且R1’、V’、W’和U’具有如本文 对R1、V、W和U所定义的含义，或者R1’、V’、W’和U’是分别可转化为R1、 V、W和U的基团。
其中R7是烷氧基羰基的式(VIII)化合物可以通过如下方法来获得：在 有机溶剂如MeCN、DCM或THF中使氯磺酰异氰酸酯(chlorosulfonyl isocyanate)与适宜的醇反应。
可以使用本领域众所周知的方法或者按照本文所述的方法或其变通方 法、例如在还原性胺化的条件下或者按照由Tohru Fukuyama等人在Tet. Lett.，1997，38(33)，5831中描述的方法来制备式(VII)化合物；或者式(VII) 化合物可以通过如下方法来制备：在惰性溶剂如THF或1，4-二噁烷中在碱如 TEA或NMM的存在下使式(X)的胺与式(XI)的乙酸酯反应，
其中R1’、V’、W’和U’具有如本文对R1、V、W和U所定义的含义，或者R1’、 V’、W’和U’是分别可转化为R1、V、W和U的基团，
Lg’-CH2-C(O)-O-R6(XI)
其中Lg’和R6具有如本文所定义的含义。
式(X)的胺是已知的，或者如果它们是新的，则可以按照本领域众所周 知的方法或者按照本文在说明性实施例中所述的方法或使用其变通方法来 获得。
可以按照本领域已知的方法或者使用本文所述的方法或其变通方法将 式(IX)化合物(其中R6具有如本文所定义的含义，并且R1’、V’、W’和U’具 有如本文对R1、V、W和U所定义的含义，或者R1’、V’、W’和U’是分别可 转化为R1、V、W和U的基团，并且R7是烷氧基羰基)转化为其中R7是氢的 式(IX)化合物，例如可以在无溶剂条件下或在外来有机溶剂如DCM中用酸 如TFA对其中R7是叔丁氧羰基的式(IX)化合物进行处理，或者可以在有机 溶剂如THF或1，4-二噁烷中用氟试剂如四正丁基氟化铵对其中R7是2-三甲 基甲硅烷基乙氧羰基的式(IX)化合物进行处理，得到其中R7是氢的式(IX) 化合物。
可以使用本领域众所周知的方法和条件或者按照本文的实施例或其变 通所说明的那样将式(IX)化合物(其中R6具有如本文所定义的含义，并且 R1’、V’、W’和U’具有如本文对R1、V、W和U所定义的含义，或者R1’、V’、 W’和U’是分别可转化为R1、V、W和U的基团，并且R7是氢)环化，形成式 (I’)化合物。
或者，式(IX)化合物(其中R6具有如本文所定义的含义；R1’、V’、W’ 和U’具有如本文对R1、V、W和U所定义的含义，或者R1’、V’、W’和U’ 是分别可转化为R1、V、W和U的基团；并且R7是氢)可以通过如下方法来 获得：首先在水溶液中和在碱如碳酸氢钠(NaHCO3)的存在下于升高温度、 优选于溶液的沸点使式(X)的胺与磺酰胺缩合，得到式(XII)化合物：
其中R1’、V’、W’和U’具有如本文对R1、V、W和U所定义的含义，或者R1’、 V’、W’和U’是分别可转化为R1、V、W和U的基团。然后，可以通过在惰 性溶剂如THF或DMF中在碱如氢化钠的存在下与式(XI)的乙酸酯反应而 将式(XII)化合物转化为其中R7是氢的式(IX)化合物。
在按照本文所述的方法转化为本发明的化合物的起始化合物和中间体 中，存在的官能团如氨基、硫羟基、羧基和羟基任选被在制备有机化学中 常用的常规保护基团所保护。被保护的氨基、硫羟基、羧基和羟基是可以 在温和条件下转化为游离的氨基、硫羟基、羧基和羟基而分子骨架没有被 破坏或者没有发生其它不希望的副反应的那些。
引入保护基团的目的是为了保护官能团以避免在用于进行所需化学转 化的条件下与反应组分发生不希望的反应。对于特定反应的保护基团的需 要和选择是本领域技术人员已知的并且取决于被保护的官能团(羟基、氨基 等)的性质、取代基是其一部分的分子的结构和稳定性以及反应条件。
满足这些条件的众所周知的保护基团及其引入和除去例如在McOmie 的“有机化学中的保护基团”(Protective Groups in Organic Chemistry，普 莱姆(Plenum)出版社，伦敦，纽约(1973))以及Greene和Wuts的“有机合成 中的保护基团”(Protective Groups in Organic Synthesis，约翰·威利公司 (John Wiley and Sons，Inc)，纽约(1999))中有描述。
以上提到的反应可以按照标准方法在如下条件下进行：分别在有或无 稀释剂(优选对试剂而言是惰性的并且是试剂的溶剂的那些)、催化剂、缩 合剂或所述的其它物质和/或惰性气氛的存在下，在降低温度、室温或升高 温度下(优选在所用溶剂的沸点或者接近所用溶剂的沸点)，以及在大气压 下或在高于大气压的气压下。优选的溶剂、催化剂和反应条件在所附的说 明性实施例中提出。
本发明还包括本方法的任意变体，其中可在其任意阶段获得的中间产 物用作原料并进行剩余步骤，或者其中原料在反应条件下原位形成，或者 其中反应组分以其盐或旋光纯的对映体的形式使用。
还可以按照通常本身已知的方法使本发明的化合物和中间体相互转 化。
本发明还涉及任意新的原料、中间体及其制备方法。
根据原料和方法的选择，新化合物可以是可能的异构体或其混合物之 一的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、旋光异构体(对 映异构体、对映体)、外消旋物或其混合物。上述可能的异构体或其混合物 在本发明的范围内。
可以根据组分的物理化学差异将任意所得的异构体混合物分离为纯的 几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分步 结晶进行。
可以通过已知方法、例如通过分离用旋光活性的酸或碱得到的其非对 映异构的盐以及释放出旋光活性的酸性或碱性化合物而将终产物或中间体 的任意所得外消旋物拆分为旋光对映体。因此，可以例如通过将D-或L-(α -甲基苄胺、辛可尼丁、辛可宁、奎宁、奎尼丁、麻黄碱、脱氢枞胺、番木 鳖碱或士的宁)-盐分步结晶而将羧酸中间体拆分为其旋光对映体。还可以 通过手性色谱法如使用手性吸附剂的高压液相色谱法将外消旋产物进行拆 分。
最后，本发明的化合物以游离形式、作为其盐(如果存在成盐基团的话) 或作为其前药衍生物而获得。
特别而言，1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮部分的NH-基团可以转化为 与可药用碱形成的盐。可以使用常规方法、有利地在醚或醇溶剂如低级链 烷醇的存在下成盐。从后者的溶液中可以用醚如乙醚使盐沉淀。可以通过 用酸处理将所得的盐转化为游离化合物。这些或其它盐还可以用于纯化所 得的化合物。
具有碱性基团的本发明的化合物可以被转化为酸加成盐、尤其是可药 用盐。这些盐例如可用无机酸、有机羧酸或有机磺酸来形成，所述的无机 酸例如有矿酸，如硫酸、磷酸或氢卤酸；所述的有机羧酸例如有(C1-4)烷烃 羧酸(例如是未取代的或被卤素取代)如乙酸，例如有饱和或不饱和的二元 羧酸如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，例如有羟基-羧酸如乙醇酸、乳酸、 苹果酸、酒石酸或枸橼酸，例如有氨基酸如门冬氨酸或谷氨酸；所述的有 机磺酸例如有(C1-4)烷基-磺酸(例如甲磺酸)或者芳基磺酸，其为未取代的 或取代的(例如被卤素取代)。优选与盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。
本发明的任意化合物的前药衍生物是在施用后在体内通过某种化学或 生理学过程而释放出母体化合物的所述化合物的衍生物，例如前药在被带 到生理学pH后或通过酶作用而被转化为母体化合物。示例性前药衍生物例 如有游离羧酸的酯以及硫醇、醇或酚的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基 具有如本文所定义的含义。优选可在生理条件下通过溶剂解转化为母体羧 酸的可药用的酯衍生物，例如本领域常规使用的低级烷基酯、环烷基酯、 低级链烯基酯、苄基酯、单或二取代的低级烷基酯，例如ω-(氨基、单或二 低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、 低级烷氧基羰基或二低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如新戊酰氧基甲酯， 等等。
考虑到游离化合物、前药衍生物和其盐形式的化合物之间的密切关系， 所以无论何时在本上下文中提到化合物，也涉及前药衍生物和相应的盐， 条件是前药衍生物和相应的盐在所述情况下是可能或适宜的。
化合物、包括其盐还可以以其水合物的形式得到，或者包括用于其结 晶的其它溶剂。
如上文所述，本发明的化合物是PTP酶抑制剂，因此它们可以用于治 疗由PTP酶介导的病症。因此，式(I)化合物可以用于治疗抗胰岛素性、葡 萄糖耐受不良、肥胖症、糖尿病、高血压和大小血管的缺血性疾病、伴随2 型糖尿病的病症、包括血脂异常症如高脂血和高甘油三酯血症、动脉粥样 硬化、血管再狭窄、肠易激惹综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤和癌如脂肉 瘤、血脂异常症以及其中指示有抗胰岛素性的其它紊乱。此外，本发明的 化合物还可以用于治疗癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏松症、神经 变性和感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病。
因此，式(I)化合物可以用于治疗抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、2型糖 尿病、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、 肾小球硬化、原发性肾脏疾病的蛋白尿、糖尿病性视网膜病、肥胖症、所 有类型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能紊乱和 肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤 动和心房扑动、高血压、原发性和继发性肺高血压、肾血管性高血压、血 脂异常症、动脉粥样硬化、大小血管的缺血性疾病、心绞痛(不稳定型或稳 定型)、心肌梗塞及其后遗症、缺血/再灌注损伤、有害的血管重塑、包括 血管再狭窄，其它血管病症、包括偏头痛、外周血管病和雷诺病的处理， 肠易激惹综合征、胰腺炎、癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏松症、 多发性硬化症、中风、脊髓损伤、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森 病和聚谷氨酰胺紊乱如亨廷顿和脊髓小脑性共济失调、感染性疾病以及涉 及炎症和免疫系统的疾病和涉及肌肉变性的疾病。
本发明还提供了仅包含治疗有效量的本发明的具有药理活性的化合物 或者还包含一种或多种可药用载体的药物组合物。
本发明的药物组合物是适于肠内如口服或直肠、透皮和胃肠道外施用 于哺乳动物、包括人来治疗由PTP酶活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性 介导的病症的那些。这类病症例如包括抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、肥 胖症、糖尿病、高血压和大小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的病症、 包括血脂异常症如高脂血和高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、 肠易激惹综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤和癌如脂肉瘤、血脂异常症以及 其中指示有抗胰岛素性的其它紊乱。此外，本发明的化合物还可以用于治 疗癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏松症、神经变性和感染性疾病以 及涉及炎症和免疫系统的疾病。
因此，本发明的具有药理活性的化合物可以用于制备药物组合物，所 述的药物组合物包含与适于肠内或胃肠道外应用的赋形剂或载体联合或混 合的有效量的所述化合物。优选片剂和明胶胶囊剂，它们包含活性成分以 及：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/ 或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙 二醇；对于片剂，还包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还包含
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾合剂；和/或
e)吸收剂，着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射的组合物优选是水性的 等张溶液或混悬液，栓剂可有利地由脂肪乳剂或混悬剂来制备。
所述的组合物可以是灭菌的和/或含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润 湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还 可以含有其它有治疗价值的物质。所述的组合物可分别按照常规的混合、 制粒或包衣方法来制备，并且含有约0.1-75％、优选约1-50％的活性成分。
适于透皮应用的制剂包括治疗有效量的本发明的化合物和载体。有利 的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主的皮肤。就特 征而言，透皮装置是包含背衬膜、储库和确保装置在皮肤上的手段的绷带 剂形式，其中储库含有化合物、任选的载体以及任选的控速屏障以在延长 时间内向宿主皮肤以受控和预定的速率传送化合物。
因此，本发明提供了用于治疗由PTP酶介导的病症的如上所述的药物 组合物，所述的病症优选是抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、肥胖症、糖尿 病、高血压和大小血管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的病症、包括血脂异 常症如高脂血和高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激惹 综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤和癌如脂肉瘤、血脂异常症以及其中指示 有抗胰岛素性的其它紊乱。此外，本发明的化合物还可以用于治疗癌症(例 如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏松症、神经变性和感染性疾病以及涉及炎症 和免疫系统的疾病。
因此，本发明提供了用于治疗由PTP酶介导的病症的如上所述的药物 组合物，所述的病症优选是抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肾 功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球 硬化、原发性肾脏疾病的蛋白尿、糖尿病性视网膜病、肥胖症、所有类型 的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能紊乱和肥厚型 心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动和心 房扑动、高血压、原发性和继发性肺高血压、肾血管性高血压、血脂异常 症、动脉粥样硬化、大小血管的缺血性疾病、心绞痛(不稳定型或稳定型)、 心肌梗塞及其后遗症、缺血/再灌注损伤、有害的血管重塑、包括血管再狭 窄，其它血管病症、包括偏头痛、外周血管病和雷诺病的处理，肠易激惹 综合征、胰腺炎、癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏松症、多发性硬 化症、中风、脊髓损伤、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和聚谷 氨酰胺紊乱如亨廷顿和脊髓小脑性共济失调、感染性疾病以及涉及炎症和 免疫系统的疾病和涉及肌肉变性的疾病。
药物组合物可以仅含有治疗有效量的如上定义的本发明的化合物，或 者还含有例如各自为如本领域报道的有效治疗剂量的其它治疗剂。这类治 疗剂包括：
a)抗糖尿病剂，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌 素，例如磺脲类，如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利阿玛尔；促胰岛素磺酰脲 受体配体，例如氯茴苯酸类，如那格列奈和瑞格列奈；噻唑烷酮衍生物，例 如格列酮(glitazones)，如吡格列酮和罗西格列酮；葡糖激酶激活剂；GSK3 (糖原合酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、 NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠 依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂， 例如BAY R3401；双胍类，例如二甲双胍；α-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖； GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物，例如Exendin-4(艾塞那肽-4) 和GLP-1模拟物；PPAR(过氧化物酶体增生物激活受体)调节剂，例如非格 列酮型PPARγ激动剂，如N-(2-苯甲酰基苯基)-L-酪氨酸类似物，如 GI-262570和JTT501；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如LAF237、 MK-0431、沙可列汀(saxagliptin)和GSK23A；SCD-1(硬脂酰-CoA去饱和酶 -1)抑制剂；DGAT1和DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶1和2)抑制剂；ACC2 (乙酰CoA羧化酶2)抑制剂；和AGE(高级糖化终产物)断裂剂(breakers)；
b)抗血脂异常剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原 酶抑制剂，如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、 美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗 苏伐他汀和雷司他汀(rivastatin)；HDL增加化合物，例如胆固醇酯转移蛋白 (CETP)抑制剂，如JTT705；Apo-A1类似物和模拟物；角鲨烯合酶抑制剂； FXR(法呢醇X受体(farnesoid X receptor))和LXR(肝X受体)配体；考来烯 胺；贝特类(fibrates)；烟酸和阿司匹林；
c)抗肥胖剂，例如芬特明、来普汀(leptin)、溴隐亭、右旋苯丙胺、苯 丙胺、芬氟拉明、右芬氟拉明、西布曲明、奥利司他、右芬氟拉明、吗吲 哚、芬特明、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、安非他酮、托吡酯、安非拉 酮、苄非他明、苯丙胺醇、依考匹泮、麻黄碱和伪麻黄碱；胆固醇吸收调 节剂，例如和KT6-971；和大麻素受体拮抗剂，例如利莫那班；以 及
d)抗高血压剂，例如髓袢利尿剂，如依他尼酸、呋塞米和托塞米；血 管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福 辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普 利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂； ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮 抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙 坦，特别是缬沙坦；肾素抑制剂，例如地替吉仑、占吉仑、特拉吉仑、阿 利吉仑、RO 66-1132和RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻断剂，例如醋丁 洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、 索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的物质，例如地高辛、多巴酚丁胺和米 力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫、非洛地平、 尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛甾酮受体拮抗 剂，例如依普利酮；和醛甾酮合酶抑制剂，例如阿那曲唑(anastrazole)和法 倔唑(fadrazole)。
Patel Mon a在Expert Opin Investig Drugs，2003，12(4)，623-633的图1至 7中描述了其它具体的抗糖尿病化合物，这些内容引入本文作为参考。本发 明的化合物可以与其它活性成分同时、在其之前或之后单独地通过相同或 不同的施用途径施用或者在同一药物制剂中一起施用。
通过代码、通用名或商品名所识别的治疗剂的结构可从标准目录“默 克索引”的现行版本或从数据库、例如Patents International(例如IMS世界 出版物)中获得。其相应的内容引入本文作为参考。
因此，本发明提供了包含治疗有效量的本发明的化合物以及治疗有效 量的其它治疗剂的药物组合物，所述的其它治疗剂优选选自如上所述的抗 糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂，最优选选自如上所述的抗 糖尿病剂或抗肥胖剂。
本发明还涉及用作药物的如上所述的药物组合物。
本发明还涉及如上所述的药物组合物或组合在制备用于治疗由PTP酶 活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性介导的病症的药物中的用途。这类病 症包括抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、肥胖症、糖尿病、高血压和大小血 管的缺血性疾病、伴随2型糖尿病的病症、包括血脂异常症如高脂血和高甘 油三酯血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激惹综合征、胰腺炎、脂 肪细胞肿瘤和癌如脂肉瘤、血脂异常症以及其中指示有抗胰岛素性的其它 紊乱。此外，本发明的化合物还可以用于治疗癌症(例如前列腺癌或乳腺 癌)、骨质疏松症、神经变性和感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病。 这类病症还包括抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肾功能不全(糖 尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、原发性 肾脏疾病的蛋白尿、糖尿病性视网膜病、肥胖症、所有类型的心力衰竭、 包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室功能紊乱和肥厚型心肌病、糖尿 病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动和心房扑动、高血 压、原发性和继发性肺高血压、肾血管性高血压、血脂异常症、动脉粥样 硬化、大小血管的缺血性疾病、心绞痛(不稳定型或稳定型)、心肌梗塞及 其后遗症、缺血/再灌注损伤、有害的血管重塑、包括血管再狭窄，其它血 管病症、包括偏头痛、外周血管病和雷诺病的处理，肠易激惹综合征、胰 腺炎、癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏松症、多发性硬化症、中风、 脊髓损伤、神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊乱如 亨廷顿和脊髓小脑性共济失调、感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾 病和涉及肌肉变性的疾病。
因此，本发明还涉及用作药物的式(I)化合物、式(I)化合物在制备用于 治疗由PTP酶活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性介导的病症的药物组合 物中的用途以及用于由PTP酶活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性介导的 病症的药物组合物，所述的药物组合物包含式(I)化合物或其可药用盐以及 用于此的可药用的稀释剂或载体。
本发明还提供了用于治疗由PTP酶活性、特别是PTP-1B和TC PTP活 性介导的病症的方法，该方法包括施用治疗有效量的本发明的化合物。
用于约50至70kg的哺乳动物的单位剂量可以含有约1mg至1000mg、有 利地约5mg至500mg的活性成分。式I化合物的治疗有效剂量取决于温血动 物(哺乳动物)的种类、体重、年龄和个体状况、施用形式和所涉及的化合 物。
根据上文，本发明还提供了治疗组合，例如药盒、成套药盒，例如用 于上文所定义的任意方法的那些，其包含式(I)化合物或其可药用盐，用于 与至少一种包含至少另一种治疗剂的药物组合物并行地或依次地施用，所 述的治疗剂优选选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂。药 盒可以包含其施用说明。
类似地，本发明提供了成套药盒，其以组分(i)至(ii)的两个单独单位的 形式包含：(i)本发明的药物组合物；和(ii)包含选自抗糖尿病剂、降血脂剂、 抗肥胖剂、抗高血压剂或其可药用盐的化合物的药物组合物。
类似地，本发明提供了如上定义的方法，该方法包括共同施用、例如 并行或依次施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐和第二种药物，所 述的第二种药物是抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂，例如 如上文所示的那样。
优选本发明的化合物施用于需要其的哺乳动物。
优选本发明的化合物用于治疗对调节PTP酶活性、特别是PTP-1B和 TC PTP活性有响应的疾病。
优选与PTP酶活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性有关的病症选自抗 胰岛素性、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿 病性)、糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、原发性肾脏疾病的蛋白 尿、糖尿病性视网膜病、肥胖症、所有类型的心力衰竭、包括急性和慢性 充血性心力衰竭、左心室功能紊乱和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室 上性和室性心律失常、心房纤维性颤动和心房扑动、高血压、原发性和继 发性肺高血压、肾血管性高血压、血脂异常症、动脉粥样硬化、大小血管 的缺血性疾病、心绞痛(不稳定型或稳定型)、心肌梗塞及其后遗症、缺血/ 再灌注损伤、有害的血管重塑、包括血管再狭窄，其它血管病症、包括偏 头痛、外周血管病和雷诺病的处理，肠易激惹综合征、胰腺炎、癌症(例如 前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏松症、多发性硬化症、中风、脊髓损伤、神经 变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊乱如亨廷顿和脊髓小 脑性共济失调、感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病和涉及肌肉变 性的疾病。
优选与PTP酶活性、特别是PTP-1B和TC PTP活性有关的病症选自抗 胰岛素性、葡萄糖耐受不良、肥胖症、糖尿病、高血压和大小血管的缺血 性疾病、伴随2型糖尿病的病症、包括血脂异常症如高脂血和高甘油三酯血 症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激惹综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿 瘤和癌如脂肉瘤、血脂异常症以及其中指示有抗胰岛素性的其它紊乱。此 外，本发明的化合物还可以用于治疗癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质 疏松症、神经变性和感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病。
最后，本发明提供了包括施用式(I)化合物以及治疗有效量的抗糖尿病 剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂的方法或用途。
最终，本发明提供了包括施用如本文所述的药物组合物形式的式(I)化 合物的方法或用途。
如在整个说明书中和在权利要求中所用的术语“治疗”包括如相关领 域人员已知的治疗的所有不同形式或模式，并且特别包括预防性治疗、治 愈性治疗、延缓发展性治疗和姑息性治疗。
以上引用的性质可以在体外和体内试验中有利地使用哺乳动物如小 鼠、大鼠、狗、猴或离体器官、组织及其制备物来证明。所述的化合物可 以在体外以溶液、例如优选水溶液的形式来应用，以及在体内经肠内、经 胃肠道外、有利地经静脉内、例如作为混悬液或在水溶液中来应用。体外 的剂量可以在约10-3摩尔浓度至10-11摩尔浓度或在约10-3摩尔浓度至10-10摩 尔浓度的范围内。根据施用途径，体内的治疗有效量可以在约0.1至 500mg/kg或在约1至500mg/kg、优选在约5至100mg/kg的范围内。
可以通过以下方法或按照本领域充分描述的方法(例如Peters G.等人， J.Biol.Chem，2000，275，18201-09)来评价本发明的化合物的活性，
例如，可以按照如下方法体外测定PTP-1B抑制活性：
通过使用96孔微量滴定板模式测定从磷酸肽底物中释放的无机磷酸盐 的量进行了在多种物质的存在下人PTP-1B(hPTP-1B)活性的评价。于环境 温度在试验缓冲液(包含50mM TRIS(pH7.5)、50mM NaCl、3mM DTT) 中进行了试验(100μL)。试验通常在0.4％二甲基亚砜(DMSO)的存在下进 行。但是，对于某些难溶性化合物，使用了高达10％的浓度。通过将 0.4pmoles hPTP-1B(氨基酸1-411)加入到含有试验缓冲液、3nmoles合成磷 酸肽底物(GNGDpYMPMSPKS)和受试化合物的孔中而引发典型的反应。 10分钟后，加入180μL孔雀石绿试剂(0.88mM孔雀石绿、8.2mM钼酸铵、 1N HCl水溶液和0.01％Triton X-100)以终止反应。15分钟后，将无机磷酸 盐(酶反应的产物)定量为由与Malichite试剂复合所引起的绿色，并且使用 分子仪器公司(Molecular Devices)(Sunnyvale，CA)的SpectraMAX Plus分 光光度计将其测定为A620。将受试化合物溶解在100％DMSO(西格玛 (Sigma)公司，D-8779)中，用DMSO稀释。活性定义为由未受抑制的 hPTP-1B[1-411]的活性所产生的吸光度减去含有酸灭活的hPTP-1B[1-411]的管 的吸光度的净变化。
通过PCR由人海马cDNA文库(克隆技术公司(Clonetech))克隆了 hPTP-1B[1-411]，在Nco1限制性位点将其插入到pET 19-b载体(诺瓦基公司 (Novagen))中。用该克隆使大肠杆菌(E.coli)菌株BL21(DE3)转化，于-80℃ 作为在20％甘油中的储备培养物保存。对于酶生产，将储备培养物接种到 Lb/Amp中，于37℃生长。在培养物已经达到OD600＝0.6后，通过用1mM IPTG诱导而引发PTP-1B的表达。4小时后，通过离心收集细菌沉淀物。将 细胞重新混悬在70mL溶解缓冲液(50mM Tris，100mM NaCl，5mM DTT， 0.1％Triton X-100，pH7.6)中，在冰上孵育30分钟，然后超声处理(4×10秒 脉冲，最大功率)。在100,000×g下将溶解物离心60分钟，将上层液进行缓 冲液更换，经阳离子交换POROS 20SP柱、然后经阴离子交换Source 30Q (法玛西亚(Pharmacia)公司)柱使用线性NaCl梯度洗脱进行纯化。将酶合 并，调至1mg/mL，于-80℃冷冻。
或者，可以通过测定已知竞争底物的水解产物来进行在多种物质的存 在下人PTP-1B活性的评价。例如，底物磷酸对硝基苯酯(pNPP)的裂解引起 黄色对硝基苯酚(pNP)的释放，其可以采用分光光度计进行实时监测。同样， 荧光底物6，8-二氟-4-甲基伞形酮磷酸铵盐(6，8-difiuoro-4-methyl umbelliferyl phosphate ammonium salt，DiFMUP)的水解可引起荧光 DiFMU的释放，其可以使用荧光读数器以连续模式容易地进行跟踪(Anal. Biochem.273，41，1999；Anal.Biochem.338，32，2005)。
pNPP试验
于室温在缓冲液(50mM Hepes，pH7.0，50mM KCl，1mM EDTA，3mM DTT，0.05％NP-40)中将化合物与1nM重组人PTP-1B[1-298]或PTP-1B[1-322] 孵育5分钟。通过加入pNPP(2mM终浓度)引发反应，于室温进行120分钟。 用5N NaOH使反应物淬灭。使用任意标准384孔板读数器于405nm测定吸 光度。
DiFMUP试验
于室温在缓冲液(50mM Hepes，pH7.0，50mM KCl，1mM EDTA，3mM DTT，0.05％NP-40(或0.001％BSA))中将化合物与1nM重组人PTP-1B[1-298] 或PTP-1B[1-322]孵育5分钟。通过加入DiFMUP(6μM终浓度)引发反应，在 荧光板读数器上于355nm激发波长和460nm发射波长动态进行。历经15分 钟的反应速率用于计算抑制。
将PTP-1B[1-298]含有使用pET19b载体(诺瓦基公司(Novagen))构建的 质粒的大肠杆菌BL21(DE3)中表达。使用“按需”补料-分批(“On Demand” Fed-batch)策略使细菌在基础培养基中生长。通常，以补料-分批模式引发 5.5升发酵，于37℃自动生长过夜。光密度在20-24OD600之间变化，于30℃ 用IPTG诱导培养物的终浓度为0.5mM。8小时后收集细菌细胞，产生 200-350gm(湿重)。将细胞冷冻为沉淀物，于-80℃保存备用。所有步骤均 于4℃进行，另有说明除外。于37℃将细胞(～15g)短暂地融化，重新混悬在 50mL溶解缓冲液中，所述溶解缓冲液含有50mM Tris-HCl、150mM NaCl、 5mM DTT(pH8.0)并含有一片完全(不含EDTA)蛋白酶合剂(宝灵曼公司 (Boehringer Mannheim))、100μM PMSF和100μg/mL DNase I。使用 Virsonic 60(威吐斯公司(Virtus))进行超声处理(4×10秒脉冲，最大功率) 使细胞溶解。在35,000×g下收集沉淀物，使用Polytron将其重新混悬在 25mL溶解缓冲液中，如前所述进行收集。合并两份上层液，在100,000×g 下离心30分钟。可以在该阶段将可溶性溶解物于-80℃保存或将其用于进一 步纯化。使用10kD MWCO膜进行透析过滤以用于在进行阳离子交换色谱 法之前进行缓冲液更换蛋白质和降低NaCl浓度。透析过滤缓冲液含有 50mM MES、75mM NaCl、5mM DTT(pH6.5)。然后将可溶性上层液装到 用阳离子交换缓冲液(50mM MES和75mM NaCl，pH6.5)以20mL/min的速 率平衡的POROS 20SP(1×10cm)柱上。除将流速降低至10mL/min外，分 析柱(4.6×100mm)以类似的方式运行。使用线性盐梯度(75-500mM NaCl， 在25CV中)从柱中洗脱出蛋白质。按照SDS-PAGE分析对含有PTP-1B[1-298] 的级分进行了鉴别和合并。使用Sephacryl S-100HR(法玛西亚公司 (Pharmacia))进行了最后纯化。将柱(2.6×35cm)用50mM HEPES、100mM NaCl、3mM DTT(pH7.5)平衡，以2mL/min的流速运行。将最终蛋白质合 并，使用带有MWCO 10,000的Ultrafree-15浓缩器(密理博公司(Millipore)) 将其浓缩至～5mg/mL。将浓缩的蛋白质于-80℃保存备用。
与酶活性位点的竞争性结合可以如下测定：
通过获得在有或无所加化合物(1-2mM)的存在下在250μL 0.15mM PTP-1B[1-298]上的1H-15N HSQC光谱而检测了配体结合。通过在将化合物加 入到15N-标记的蛋白质中后观察二维HSQC光谱中15N-或1H-酰胺化学位移 的变化测定了结合。由于15N谱编辑(spectral editing)，没有观察到来自配 体的信号，而仅观察到了蛋白质信号。因此，可以在高化合物浓度下检测 结合。引起与用已知活性位点结合剂所看到的变化类似的化学位移变化模 式的化合物被认为是阳性的。
所有蛋白质均在含有使用pET19b载体(诺瓦基公司(Novagen))构建的 质粒的大肠杆菌BL21(DE3)中表达。通过细菌在含有15N-标记的氯化铵的 基础培养基中的生长，制备了均匀15N-标记的PTP-1B1-298。所有纯化步骤 均于4℃进行。于37℃将细胞(～15g)短暂地融化，重新混悬在50mL溶解缓 冲液中，所述溶解缓冲液含有50mM Tris-HCl、150mM NaCl、5mM DTT (pH8.0)并含有一片完全(不含EDTA)蛋白酶合剂(宝灵曼公司)、100μM PMSF和100μg/mL DNase I。通过超声处理使细胞溶解。在35,000×g下收 集沉淀物，使用Polytron将其重新混悬在25mL溶解缓冲液中，如前所述进 行收集。合并两份上层液，在100,000×g下离心30分钟。使用10kD MWCO 膜进行透析过滤以用于在进行阳离子交换色谱法之前进行缓冲液更换蛋白 质和降低NaCl浓度。透析过滤缓冲液含有50mM MES、75mM NaCl、5mM DTT(pH6.5)。然后将可溶性上层液装到用阳离子交换缓冲液(50mM MES 和75mM NaCl，pH6.5)以20mL/min的速率平衡的POROS 20SP(1×10cm) 柱上。使用线性盐梯度(75-500mM NaCl，在25CV中)从柱中洗脱出蛋白质。 按照SDS-PAGE分析对含有PTP-1B′s的级分进行了鉴别和合并。使用 POROS 20HQ柱(1×10cm)通过阴离子交换色谱法对PTP-1B1-298进行了进 一步纯化。将来自阳离子交换色谱法的合并物浓缩，在含有75mM NaCl 和5mM DTT的50mM Tris-HCl(pH7.5)中进行缓冲液更换。以20mL/min 将蛋白质装到柱上，使用线性NaCl梯度(75-500mM，在25CV中)洗脱。使 用Sephacryl S-100HR(法玛西亚公司)(50mM HEPES，100mM NaCl， 3mM DTT，pH7.5)进行了最后纯化。NMR样品由在10％D2O/90％H2O Bis-Tris-d19缓冲溶液(50mM，pH＝6.5)中的均匀15N-标记的PTP-1B1-298 (0.15mM)和抑制剂(1-2mM)组成，所述缓冲溶液含有NaCl(50mM)、 DL-1，4-二硫苏糖醇-d10(5mM)和叠氮化钠(0.02％)。
于20℃在Bruker DRX500或DMX600核磁共振波谱仪上记录了1H-15N HSQC核磁共振光谱。在所有NMR实验中，应用了脉冲场梯度以提供溶剂 信号的抑制。通过使用States-TPPI方法完成了间接检测到的尺度中的积分 检测。在硅图解(Silicon Graphics)计算机上使用Bruker软件对数据进行了 加工并使用NMRCompass软件(MSI)对数据进行了分析。
在体内降低葡萄糖和胰岛素的活性可以如下评价：
将11周龄的成年雄性C57BL ob/ob小鼠(杰克逊(Jackson)实验室，Bar Harbor，ME)在逆光照循环室(下午6:00至上午6:00进行光照)中圈养，每笼6 只，自由获取Purina啮鼠动物食物和水。在第1天，在上午8:00取尾部血样， 测定血浆葡萄糖水平。将动物随机分成对照组和化合物组。将这些组的血 浆葡萄糖值的平均值进行匹配。然后给动物口服给予载体(含有0.2％吐温 -80的0.5％羧甲基纤维素)或在载体中的化合物(30mg/kg)。小鼠每天进行施 用，共3天。在第4天取基础血样。使用YSI2700双通道生化分析仪(黄泉仪 器公司(Yellow Springs Instrument Co.)，黄泉，OH)分析了血浆样品的葡萄 糖浓度，使用ELISA测定法分析了血浆样品的胰岛素浓度。
以下实施例意欲说明本发明而不认为是对其的限制。温度以摄氏度(℃ 给出。如果没有另外提及，则所有蒸发均在减压下进行，优选在约15至 100mmHg(＝20-133mbar)之间进行。终产物、中间体和原料的结构通过标 准分析方法如微量分析、熔点(mp)和分光镜特征(如MS、IR、NMR)进行 确认。通常，所用的缩写是本领域中常规的那些。
HPLC方法
方法A：4.6mm×5cm C-8反相柱，3μM粒度，于50℃以4mL/min的流 速经2分钟运行10-90％MeCN/水(5mM碳酸氢铵)的梯度(3μL注射量)。 DAD-UV检测，220-600nm。
实施例1
甲磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲 基苯基酯
A.2-甲磺酰基氧基-5-甲基苯甲酸甲基酯
向冰冷的氢化钠(60％，1.3g，78.3mmol)在THF(100mL)中的混悬液中 加入2-羟基-5-甲基苯甲酸甲基酯(10g，60mmol)在THF(20mL)中的溶液，于 0℃搅拌。然后逐滴加入甲磺酰氯(8.2g，72mmol)在THF(20mL)中的溶液。 于室温将该反应混合物搅拌18小时。然后将反应混合物在冰浴中冷却，缓 慢加入冰以淬灭反应物。使用EtOAc进行萃取。将盐水加入到水相中，用 EtOAc再进行萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤，通过NaSO4和MgSO4 干燥，浓缩，得到油状的标题化合物。将其直接用于下一步骤。
B.甲磺酸2-羟基甲基-5-甲基苯基酯
于0℃向2-甲磺酰基氧基-5-甲基苯甲酸甲基酯(15g，61.4mmol)在THF (30mL)中的溶液中分批加入LiBH4(4.0g，184mmol)，将该混合物搅拌15分 钟。然后历经30分钟逐滴加入MeOH(8mL，196mmol)。在冰冷却下将该混 合物搅拌30分钟，然后于室温搅拌18小时。加入EtOAc，然后加入冰和水。 将该混合物用1N HCl溶液缓慢酸化，分离有机相。将水相用EtOAc萃取。 合并有机相，用1N HCl溶液和盐水洗涤。然后将其通过Na2SO4和MgSO4 干燥，浓缩，得到油状的标题化合物。
C.甲磺酸2-碘甲基-5-甲基苯基酯
历经10分钟向咪唑(4.5g，66.6mmol)和PPh3(17.4g，66.6mmol)在DCM (180mL)中的溶液中缓慢加入I2(16.9g，66.6mmol)，于室温将其搅拌30分 钟。然后逐滴加入甲磺酸2-羟基甲基-5-甲基苯基酯(12.0g，55.5mmol)在 DCM(40mL)中的溶液，于室温将其搅拌1小时。将该反应混合物浓缩至约 70mL。然后将其过滤，用DCM洗涤。将滤液浓缩并纯化，得到固态的标 题化合物。
D.1-苄氧基-3-氟-2-硝基苯
于60℃将1，3-二氟-2-硝基苯(1.0g，6.29mmol)、苯甲醇(0.81mL， 7.86mmol)和碳酸钾(1.74g，12.6mmol)在DMF(5mL)中的混合物加热18小 时。将该反应混合物倒入EtOAc中，用水和盐水洗涤。将有机相浓缩并纯 化，得到标题化合物：1H NMR(CDCl3)δ7.36(m，6H)，6.83(m，2H)，5.20(s， 2H)。
E.2-苄氧基-6-氟苯胺
将1-苄氧基-3-氟-2-硝基苯(1.32g，5.34mmol)、SnCl2(4.96g，26.2mmol) 和1N HCl(5.5mL，5.5mmol)在EtOH(25mL)中的混合物回流18小时。将该 混合物浓缩，与EtOAc和1N NaOH溶液一起搅拌。加入固体NaOH直至为 强碱性。通过过滤除去沉淀物，分离有机相。然后将其干燥，浓缩。将残 余物纯化，得到标题化合物：MS(M+H)+＝218。
F.2-苄氧基-4-溴-6-氟苯胺
于0℃向2-苄氧基-6-氟苯胺(7.29g，33.6mmol)在MeOH/HOAc(3∶1v/v， 30mL)中的溶液中逐滴加入在MeOH/HOAc(3∶1v/v，4mL)中的溴(2.2mL， 47mmol)。将其搅拌4小时后，通过LC/MS检测反应完成。将该反应混合物 浓缩，将残余物与EtOAc和1N NaOH一起搅拌以使固体溶解。另外加入碱 以产生碱性水溶液，然后分离EtOAc层。将有机相用盐水洗涤，干燥，过 滤。将浓缩的残余物纯化，得到标题化合物：1H NMR(CDCl3)δ7.39(m， 5H)，6.86(dd，1H，J＝9.8，2.0Hz)，6.81(m，1H)，5.05(s，2H)，3.77(br s，2H)； MS(M+H)+＝296，298。
G.(2-苄氧基-4-溴-6-氟苯基氨基)-乙酸甲基酯
在60℃油浴中向2.6g(8.78mmol)2-苄氧基-4-溴-6-氟苯胺和3.03g (21.96mmol)碳酸钾在20mL DMF中的混合物中加入1.48g(9.67mmole)溴 乙酸甲酯。于60℃将混合物搅拌2小时。HPLC分析表明反应为38％完全。 另外加入等于未反应原料的摩尔量的溴乙酸甲酯，于60℃将该混合物搅拌2 小时。重复该过程直至原料接近耗尽。使混合物冷却，然后将其倒入水中。 将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机相用水洗涤3次。将有机溶液通过硫酸钠 干燥，在减压下除去溶剂。将残余的暗色油状物通过快速色谱法、使用二 氯甲烷洗脱暗色油状的产物而进行纯化。将其直接用于下一步骤。
H.N-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-N-(2-苄氧基-4-溴-6-氟苯基)甘氨酸甲基 酯
向1.25g(8.83mmol)氯磺酰异氰酸酯在15mL二氯甲烷中的溶液中逐滴 加入650mg(8.83mmol)叔丁醇在5mL二氯甲烷中的溶液。于室温将溶液搅 拌45分钟，然后逐滴加入2.30g(6.25mmol)(2-苄氧基-4-溴-6-氟苯基氨基)- 乙酸甲基酯和1.25g(12.4mmol)三乙胺在10mL二氯甲烷中的溶液。于室温 将该混合物搅拌3小时，然后用水洗涤。将有机相通过硫酸钠干燥，在减压 下除去溶剂。将残余的油状物通过快速色谱法、使用15％乙酸乙酯/二氯甲 烷洗脱油状的产物而进行纯化：1H NMR(CDCl3)：δ7.46-7.33(m，6H)，6.98 (d，J＝9.1Hz，1H)，6.95(s，1H)，5.15(s，2H)，4.68(d，J＝18Hz，1H)，4.41(d， J＝18Hz，1H)，3.64(s，3H)，1.45(s，9H)；MS(M-H)-＝547。
I.N-氨磺酰基-N-(2-苄氧基-4-溴-6-氟苯基)甘氨酸甲基酯
向1.25g(2.28mmol)N-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-N-(2-苄氧基-4-溴-6-氟 苯基)甘氨酸甲基酯在6mL二氯甲烷中的溶液中加入6mL TFA。于室温将溶 液搅拌20分钟，然后在减压下除去溶剂。将残余的油状物通过快速色谱法、 使用在二氯甲烷中的15％乙酸乙酯洗脱油状的产物而进行纯化：1H NMR (CDCl3)：δ7.48-7.36(m，5H)，7.02-6.98(m，2H)，5.10(d，J＝4.30Hz，2H)， 4.94(s，2H)，4.34(q，2H)，3.70(s，3H)；MS(M-H)-＝447。
J.5-(2-苄氧基-4-溴-6-氟苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐
向860mg(1.92mmol)N-氨磺酰基-N-(2-苄氧基-4-溴-6-氟苯基)甘氨酸 甲基酯在15mL THF中的溶液中逐滴加入2.11mL(2.1mmol)叔丁醇钾 (1.0N，在THF中)。于室温将溶液搅拌4小时，然后在减压下除去溶剂。将 残余胶状物溶解在水中，冷冻干燥，得到浅褐色非晶形固态的产物：mp＝ 90-100℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.49(d，J＝6.8Hz，2H)，7.39-7.29(m，3H)， 7.17(m，2H)，5.19(s，2H)，3.94(s，2H)；MS(M-H)-＝415。
K.5-(2-苄氧基-6-氟-4-碘苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
在微波中于140℃将5-(2-苄氧基-4-溴-6-氟苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二 唑烷-3-酮(1.0g，2.21mmol)、NaI(1.18g，7.87mmol)、CuI(91mg，0.48mmol) 和(1R，2R)-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(136mg，0.96mmol)在二噁烷 (15.5mL)中的混合物加热1.5小时。将该反应混合物通过硅藻土(Celite)过 滤，用另外的二噁烷洗涤。然后将其浓缩至较小的体积，直接用于下一步 骤：MS(M-H)-461。
L.5-(2-苄氧基-6-氟-4-碘苯基)-2-苄氧基甲基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑 烷-3-酮
向以上溶液中加入氯甲氧基甲基苯(1.5当量)，于室温将其搅拌2.5小 时。除去溶剂，加入EtOAc和水。分离有机层，将水层再用EtOAc萃取一 次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥，浓缩。将残余物纯化，得到 标题化合物：1H NMR(CDCl3)δ7.33(m，10H)，7.23(m，1H)，7.21(m，1H)， 5.07(s，2H)，5.01(s，2H)，4.54(s，2H)，4.35(s，2H)；MS(M+18)+＝600。
M.甲磺酸2-[3-苄氧基-4-(5-苄氧基甲基-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷 -2-基)-5-氟苄基]-4-甲基苯基酯
将锌粉(200mg，3.08mmol)加入到烧瓶中，在高真空下用加热枪加热以 除去水分。在氩气下加入DMF(1.0mL，新鲜蒸馏)。加入1，2-二溴乙烷 (0.02mL)，用加热枪加热直至观察到冒泡。将其冷却至室温后，加入TMSCl (0.02mL)，于室温将该混合物搅拌20分钟。然后加入甲磺酸2-碘甲基-5-甲 基苯基酯(224mg，0.688mmol)在DMF(0.6mL，新鲜蒸馏)中的溶液，于40℃ 将该混合物加热45分钟。然后将其冷却至室温。加入Pd2(dba)3(20mg， 0.02mmol)、P(邻甲苯基)3(28.4mg，0.10mmol)，然后加入5-(2-苄氧基-6-氟 -4-碘苯基)-2-苄氧基甲基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(200mg， 0.344mmol)在DMF(1.4mL，新鲜蒸馏)中的溶液。于室温将该混合物搅拌2 小时。加入ETOAc，将其通过硅藻土过滤。然后将滤液用1N HCl溶液、水 和盐水洗涤。然后将其干燥，浓缩。将残余物纯化，得到标题化合物。
N.甲磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄 基]-4-甲基苯基酯
向甲磺酸2-[3-苄氧基-4-(5-苄氧基甲基-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2- 基)-5-氟苄基]-4-甲基苯基酯(85mg)在EtOH(3mL)和EtOAc(6mL)中的溶 液中加入5％Pd/C(75mg)，在1atm下将该混合物氢化18小时。滤出催化剂， 用EtOH洗涤(3×)。将溶剂蒸发至近干，然后加入水和乙腈，形成溶液。 然后将其冷冻干燥，得到标题化合物：MS(M-H)-＝443。
实施例2
甲磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-5-甲基苯 基酯
A.甲磺酸2-羟基甲基-5-甲基苯基酯
类似于实施例1的步骤A和B，由2-羟基-4-甲基苯甲酸甲基酯开始制得 标题化合物。
B.甲磺酸2-溴甲基-5-甲基苯基酯
向甲磺酸2-羟基甲基-5-甲基苯基酯(864mg，4mmol)在DCM(45mL)中 的溶液中加入CBr4(2.0g，6mmol)和PPh3(1.57g，6mmol)。于室温将该混合 物搅拌6小时。除去溶剂，将残余物纯化，得到固态的标题化合物。
C.5-[2-氟-6-羟基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯 基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
在微波中于120℃将5-(2-苄氧基-4-溴-6-氟苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二 唑烷-3-酮钾盐(453mg，1mmol)、4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-2，2′联[1，3，2-二氧 杂硼杂环戊烷](508mg，2mmol)、PdCl2(dppt)(82mg，0.1mmol)、KOAc (294mg，3mmol)在DME(2mL)中的混合物加热20分钟。除去溶剂，加入含 有NaHCO3(5％，50mL)的冰。将其用Et2O(50mL×2)洗涤。将水层用浓HCl 酸化，用EtOAc(50mL)萃取。然后将其通过MgSO4干燥，用炭脱色，浓缩， 得到标题化合物：MS(M-H)-＝461。
D.甲磺酸2-[3-苄氧基-5-氟-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄 基]-5-甲基苯基酯
于60℃在氩气下将5-[2-氟-6-羟基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂 环戊烷-2-基)-苯基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(150mg，0.325mmol)和 Pd(PPh3)4(38mg，0.0325mmol)在DME(2mL)中的混合物加热1小时。加入 甲磺酸2-溴甲基-5-甲基苯基酯(181mg，0.65mmol)和Na2CO3(2N溶液， 0.81mL)。在微波中于120℃将该混合物加热20分钟。加入1N HCl，将反应 混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，通过MgSO4干燥，过滤。将 滤液浓缩，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤：MS(M-H)-＝533。
E.甲磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄 基]-5-甲基苯基酯钾盐
类似于实施例1的步骤N制得标题化合物：1H NMR(CDCl3)2.30(s， 3H)，3.44(s，3h)，3.81(s，2H)，3.92(s，2H)，6.24-6.33(m，2H)，7.09-7.20(m， 3H)；MS(M-H)-＝443。
实施例3
甲磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-6-甲基苯 基酯
类似于实施例1的步骤A至N，由2-羟基-3-甲基苯甲酸甲基酯制得标题 化合物。
实施例4
甲磺酸2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基酯
类似于实施例1的步骤A至N，由2-羟基苯甲酸甲基酯制得标题化合物： MS(M-H)-＝429。
实施例5
N-{2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-5-甲基苯 基}-甲磺酰胺
A.(2-氨基-4-甲基苯基)-甲醇
向2-氨基-4-甲基苯甲酸(1.0g，6.62mmol)在THF(10mL)中的溶液中逐 滴加入BH3·THF(1.0M，16.6mL，16.6mmol)，于室温将该混合物搅拌3天。 于0℃将过量BH3用1N HCl淬灭。蒸发溶剂，得到白色固体。将该固体用水 洗涤，然后用己烷洗涤以除去水。然后将固体在烘箱中干燥，得到标题化 合物。
B.(2-羟基甲基-5-甲基苯基)-氨基甲酸叔丁酯
向(2-氨基-4-甲基苯基)-甲醇(3.2g，23.4mmol)在THF(40mL)中的溶液 中加入焦碳酸二叔丁酯(6.54g，28.0mmol)，于60℃将溶液搅拌5小时。蒸发 溶剂，加入水。然后将其用EtOAc萃取，用水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。 将残余物纯化，得到标题化合物。
C.(2-碘甲基-5-甲基苯基)-氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例1的步骤C，由(2-羟基甲基-5-甲基苯基)-氨基甲酸叔丁酯 制得标题化合物。
D.{2-[3-苄氧基-4-(5-苄氧基甲基-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-5- 氟苄基]-5-甲基苯基}-氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例1的步骤M，用(2-碘甲基-5-甲基苯基)-氨基甲酸叔丁酯和 5-(2-苄氧基-6-氟-4-碘苯基)-2-苄氧基甲基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮 制得标题化合物。
E.5-[4-(2-氨基-4-甲基苄基)-2-苄氧基-6-氟苯基]-2-苄氧基甲基-1，1-二 氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
类似于实施例1的步骤I制得标题化合物。
F.N-{2-[3-苄氧基-4-(5-苄氧基甲基-1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2- 基)-5-氟苄基]-5-甲基苯基}-甲磺酰胺
向5-[4-(2-氨基-4-甲基苄基)-2-苄氧基-6-氟苯基]-2-苄氧基甲基-1，1-二 氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(240mg，0.42mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中加入 甲磺酰氯(0.064mL，0.84mmol)，于室温将溶液搅拌2小时。然后将该混合 物用EtOAc稀释，将其用1N HCl、盐水和水洗涤。将有机层用MgSO4干燥， 浓缩。将残余物纯化，得到标题化合物。
G.N-{2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-5-甲 基苯基}-甲磺酰胺
类似于实施例1的步骤N制得标题化合物：MS(M-H)-＝442。
实施例6
N-{2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-4-甲基苯 基}-甲磺酰胺
类似于实施例5的步骤A至G，由2-氨基-5-甲基苯甲酸开始制得标题化 合物：MS(M-H)-＝442。
实施例7
N-{2-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苄基]-苯基}-甲磺 酰胺
类似于实施例5的步骤B至G，由2-氨基苯基甲醇开始制得标题化合物： MS(M-H)-＝428。
实施例8
5-(4-苄基-2-氟-6-羟基-苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.5-(4-苄基-2-苄氧基-6-氟苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐
向微波小瓶中加入90mg(0.199mmole)5-(2-苄氧基-4-溴-6-氟苯 基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐(来自1的中间体)和60mg聚苯乙烯- 四(三苯膦)钯(O)(0.1mmol/g)，然后加入4.5mL DME。向其中加入84mg (0.396mmole)苄基-9-BBN(0.78mL在THF中的1.0M溶液)，然后加入84mg (0.79mmol)碳酸钠(0.39mL 2.0M水溶液)。在微波仪器中于100℃将该混合 物加热10分钟。将树脂状物过滤，在减压下除去溶剂。将水加入到残余物 中，将溶液用MTBE洗涤。将水相直接用于下一步骤。
B.5-(4-溴-2-氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐
在1atm下使以上溶液和100mg 10％Pd/C氢化6小时。滤出催化剂，将 滤液冷冻干燥，得到粉末。通过制备型HPLC使用10％MeCN/水-100％ MeCN的梯度将其纯化，得到23mg白色非晶形固态的产物。用1当量碳酸 氢钾将其转化为钾盐：mp＞260℃；1H NMR(DMSO-d6)7.32-7.14(m，5H)， 6.35(s，1H)，6.26(s，宽峰，1H)，3.93，(s，2H)，3.76(s，2H)；MS(M-H)-＝ 335。
实施例9
5-(2-氟-6-羟基-4-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.5-(2-苄氧基-6-氟-4-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向微波小瓶中加入150mg(0.33mmol)5-(2-苄氧基-4-溴-6-氟苯基)-1，1- 二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐和125mg聚苯乙烯-四(三苯膦)钯(O) (0.1mmol/g)，然后加入4.5mL DME。向其中加入80mg(1.33mmole)甲基硼 酸，然后加入1.3mL 2.0M碳酸钠水溶液。在微波仪器中于120℃将该混合 物加热30分钟。将树脂状物过滤，在减压下除去溶剂。将水加入到残余物 中，将溶液用MTBE洗涤。将水相直接用于下一步骤。
B.5-(2-氟-6-羟基-4-甲基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
在1atm下使以上溶液和100mg 10％Pd/C氢化18小时。滤出催化剂， 将滤液冷冻干燥，得到粉末。通过制备型HPLC使用2％MeCN/水-50％ MeCN/水的梯度将其纯化，得到白色非晶形固态的产物：mp＝164-166℃； 1H NMR(DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，6.57(s，1H)，6.55(s，1H)，4.30(s，1H)， 2.23(s，3H)；MS(M-H)-＝259。
实施例10
苯甲酸5-苄基-3-氟-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯
于0℃向37mg(0.1mmol)5-(4-溴-2-氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻 二唑烷-3-酮钾盐(实施例8)在5mL DMF中的溶液中逐滴加入0.1mL叔丁醇 钾在THF中的1.0M溶液。于0℃将该混合物搅拌1分钟，然后加入14mg (0.1mmol)苯甲酰氯。于0℃将混合物搅拌5分钟。加入数滴水使混浊溶液澄 清，将溶液直接通过制备型HPLC、使用10％MeCN/水至75％MeCN/水的 梯度洗脱产物而进行纯化。冷冻干燥，得到白色非晶形固态的产物：mp＝ 90-95℃；MS(M-H)-＝439。用1当量碳酸氢钾将其转化为其钾盐：1H NMR (DMSO-d6)δ8.10(d，J＝8.1Hz，2H)，7.71(t，1H)，7.56(t，1H)，7.33-7.28(m， 4H)，7.25-7.19(m，1H)，7.13(d，J＝11.4Hz，1H)，7.08(s，1H)，3.98(s，2H)， 3.81(s，2H)。
实施例11
苯甲酸3-氟-5-甲基-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基酯
于0℃向36mg(0.12mmol)5-(2-氟-6-羟基-4-甲基苯基)-1，1-二氧代 -1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐(实施例9)在0.7mL DMF中的溶液中逐滴加入 0.12mL叔丁醇钾在THF中的1.0M溶液。于0℃将该混合物搅拌1分钟，然后 加入17mg(0.12mmole)苯甲酰氯。于0℃将混合物搅拌10分钟。加入数滴水 使混浊溶液澄清，将溶液直接通过制备型HPLC、使用10％MeCN/水至 75％MeCN/水的梯度洗脱产物而进行纯化。冷冻干燥，得到白色非晶形固 态的产物：mp＝88-92℃。用1当量碳酸氢钾将其转化为其钾盐：1H NMR (DMSO-d6)δ8.11(d，J＝7.1Hz，2H)，7.72(t，1H)，7.6(t，2H)，7.08(d，J＝ 11.6Hz，1H)，7.03(s，1H)，3.82，(s，2H)，2.35(s，3H)；MS(M-H)-＝363。
实施例12
5-(4-环丁基甲基-2-氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐
类似于实施例8的步骤A和B，由5-(2-苄氧基-4-溴-6-氟苯基)-1，1-二氧代 -1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐和环丁基甲基-9-BBN制得该化合物，得到白色非 晶形固态的产物：mp＝138-141℃。用1当量碳酸氢钾将其转化为其钾盐： 1H NMR(DMSO-d6)δ6.40-6.20(m，2H)，3.93(s，2H)，1.98(m，2H)，1.85- 1.32(m，7H)；MS(M-H)-＝313。
实施例13
5-(4-环己基甲基-2-氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.环己基甲基-9-BBN
于室温向甲叉环己烷(287mg，3.0mmol)在THF(7.5mL)中的溶液中加 入9-BBN(0.4M，7.5mL，3.0mmol)，将其搅拌72小时。通过真空除去溶剂， 得到标题化合物，将其直接用于下一步骤。
B.5-(4-环己基甲基-2-氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
类似于实施例8的步骤A和B，由5-(2-苄氧基-4-溴-6-氟苯基)-1，1-二氧代 -1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐和环己基甲基-9-BBN制得该化合物，得到白色非 晶形固态的产物：保留时间：.26分钟(方法A)。MS(M-H)-＝341。
实施例14
7-[2-氟-4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基庚腈
A.2-苄氧基-6-氟苯甲酸苄酯
向2.6g(16.7mmol)2-氟-6-羟基苯甲酸和6.90g(50mmol)碳酸钾在 15mL DMF中的混合物中缓慢加入8.5g(50mmol)苄基溴。于室温将该混合 物搅拌5小时。加入另外1g苄基溴，于室温将该混合物搅拌18小时。将该混 合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤(3×)，用饱和NaCl 洗涤(1×)。将溶液通过硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂。将残余油状物通 过快速色谱法进行纯化，得到产物。将其直接用于下一步骤。
B.2-苄氧基-6-氟苯甲酸
向7.3g(21.7mmol)2-苄氧基-6-氟苯甲酸苄酯在75mL甲醇中的溶液中 加入20mL 1.0N NaOH。于50℃将该混合物搅拌24小时。加入另外10mL 1.0N NaOH，于室温将该混合物搅拌18小时。在减压下除去溶剂，将水加 入到残余物中。将溶液用MTBE洗涤，将水相用1N HCl酸化。将该混合物 用乙酸乙酯(2×)萃取，将有机溶液通过硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂， 得到油状产物：1H NMR(CDCl3)δ7.44-7.31(m，6H)，6.84-6.79(m，2H)， 5.22(s，2H)。
C.(2-苄氧基-6-氟苯基)-氨基甲酸叔丁酯
向3.2g(13.0mmol)2-苄氧基-6-氟苯甲酸在20mL叔丁醇/甲苯(1∶1)中的 溶液中加入2.0g(19.8mmol)三乙胺，然后逐滴加入4.6g(16.7mmole)DPPA。 于室温将溶液搅拌15分钟，然后于100℃搅拌18小时。将该混合物冷却，然 后将其倒入水中。将混合物用乙酸乙酯萃取，在减压下从有机相中除去溶 剂。将二氯甲烷加入到残余物中，将任何不溶性物质滤出。使有机溶液通 过硅胶垫、使用二氯甲烷洗脱产物。在减压下除去溶剂，得到白色固态的 产物：mp＝103-106℃；1H NMR(CDCl3)δ7.43-7.32(m，6H)，7.13-7.06(m， 1H)，6.78-6.73(m，2H)，5.10(s，2H)，1.48(s，9H)。
D.(6-苄氧基-3-溴-2-氟苯基)-氨基甲酸叔丁酯
于0℃向(2-苄氧基-6-氟苯基)-氨基甲酸叔丁酯(2.35g，7.41mmol)在 DMF(20mL)中的溶液中加入NBS(1.45g，8.15mmol)。于0℃将该混合物搅 拌30分钟，然后于室温搅拌18小时。然后将其倒入水中，用EtOAc萃取， 用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。除去溶剂，得到标题化合物，将其用于 下一步骤。
E.[(6-苄氧基-3-溴-2-氟苯基)-叔丁氧羰基氨基]-乙酸甲基酯
类似于实施例1的步骤G制得标题化合物。
F.(6-苄氧基-3-溴-2-氟苯基氨基)-乙酸甲基酯
类似于实施例1的步骤I制得标题化合物。
G.5-(6-苄氧基-3-溴-2-氟苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
类似于实施例1的步骤H至J制得标题化合物。
H.(Z)-7-[4-苄氧基-2-氟-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯 基]-2，2-二甲基庚-6-烯腈
在微波仪器中于100℃将5-(6-苄氧基-3-溴-2-氟苯基)-1，1-二氧代-1，2，5- 噻二唑烷-3-酮(1.0g，2.4mmol)、2，2-二甲基庚-6-烯腈(493mg，3.6mmol)、 Pd(OAc)2(108mg，0.48mmol)、三乙胺(1.67mL，12mmol)和2-(二叔丁基膦 基)联苯(286mg，0.96mmol)在乙腈(15mL)中的混合物搅拌10分钟。然后将 其过滤，除去溶剂，得到红色液态的标题化合物。该物质未经纯化用于下 一步骤。
I.7-[2-氟-4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲 基庚腈
类似于实施例8的步骤B制得标题化合物：保留时间：1.34分钟(方法A)。 MS(M-H)-＝382。
实施例15
5-(2，4-二氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.3，5-二氟-2-硝基苯酚
在剧烈搅拌下，在氮气下向3，5-二氟苯酚(1.50g，11.5mmol)在二氯甲烷 (20mL)中的黄色溶液中加入硫酸镍铵(4.56g，11.54mmol)，然后加入硝酸 (69％，0.74mL，11.54mmol)。然后于环境温度将所得的非均匀混合物剧烈 搅拌30分钟。将其过滤，在减压下除去二氯甲烷。将残余物通过柱色谱法 进行纯化，得到黄色固态的标题化合物。
B.2-苄氧基-4，6-二氟硝基苯
类似于实施例14的步骤A制得标题化合物。
C.2-苄氧基-4，6-二氟苯胺
在氢气球下将2-苄氧基-4，6-二氟硝基苯(1.0g，3.77mmol)在EtOAc (18mL)和100mg 5％铂/碳中还原6小时。将该混合物通过硅藻土过滤，在减 压下除去溶剂。将残余物通过柱色谱法进行纯化，得到黄色液态的标题化 合物。
D.(2-苄氧基-4，6-二氟苯胺基)乙酸甲基酯
类似于实施例1的步骤G制得标题化合物。
E.N-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-N-(2-苄氧基-4，6-二氟苯基)甘氨酸甲基酯
类似于实施例1的步骤H制得标题化合物。
F.5-(2，4-二氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
类似于实施例1的步骤I至J、然后步骤N制得标题化合物：保留时间： 0.6分钟(方法A)。(M-H)-＝263。
实施例16
5-(1-氟-3-羟基-7-甲基萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.(3-苄氧基-7-溴萘-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
类似于实施例14的步骤A至C，由7-溴-3-羟基-2-萘甲酸制得标题化合 物。
B.[(3-苄氧基-7-溴萘-2-基)-叔丁氧羰基-氨基]-乙酸甲基酯
类似于实施例14的步骤E，使用氢化钠代替碳酸钾制得标题化合物。
C.(3-苄氧基-7-溴萘-2-基氨基)-乙酸甲基酯
类似于实施例14的步骤F制得标题化合物。
D.(3-苄氧基-7-溴-1-氟萘-2-基氨基)-乙酸甲基酯
向(3-苄氧基-7-溴萘-2-基氨基)-乙酸甲基酯(5.0g，12.5mmol)在乙腈 (200mL)中的溶液中加入SelectFluoro(6.6g，18.7mmol)。于室温将该混合物 搅拌18小时。蒸发溶剂，将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3之间萃取。将 有机层用水洗涤2次，然后通过Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到褐色油状物。 然后将油状物通过Biotage反相、用60-80％乙腈/水洗脱进行纯化，得到标 题化合物。
E.5-(3-苄氧基-7-溴-1-氟萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
类似于实施例1的步骤H至J，由(3-苄氧基-7-溴-1-氟萘-2-基氨基)-乙酸 甲基酯制得标题化合物。
F.5-(1-氟-3-羟基-7-甲基萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
类似于实施例9的步骤A和B，由5-(3-苄氧基-7-溴-1-氟萘-2-基)-1，1-二 氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮制得标题化合物：MS(M-H)-＝309。
实施例17
5-(1-氟-3-羟基萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
标题化合物作为来自实施例16的副产物而得到：MS(M-H)-＝295。
实施例18
5-(7-乙基-1-氟-3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
A.5-(3-苄氧基-1-氟-7-乙烯基萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向微波小瓶中加入5-(3-苄氧基-7-溴-1-氟萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻 二唑烷-3-酮(340mg，0.73mmol)(来自制备实施例16的中间体)、4，4，5，5-四甲 基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.24mL，1.46mmol)、聚苯乙烯四(三 苯膦)钯(O)(0.1mmole/g)(365mg，0.0365mmol)、Na2CO3(2M，1.83mL， 3.65mmol)和DME(2.5mL)。然后在微波中于110℃将该混合物加热30分钟。 然后将树脂状物过滤，将残余物通过Biotage反相、用10-90％EtOH/水洗 脱迅速进行纯化，得到含有标题化合物的级分：MS(M+H)+＝413。合并 级分，将其未经浓缩用于下一步骤。
B.5-(7-乙基-1-氟-3-羟基萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮
向以上溶液中加入10％Pd/C(50mg)，在氢气球下将其搅拌18小时。 然后将Pd/C过滤，浓缩，得到标题化合物：MS(M-H)-＝323。用1当量碳 酸氢钾将其转化为钾盐。
C.5-(7-乙基-1-氟-3-羟基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑 烷-3-酮
向在AcOH(1mL)中的以上钾盐中加入10％Pd/C(450mg)，在氢气 (1atm)下将该混合物剧烈搅拌72小时。将Pd/C过滤，将滤液浓缩。然后将 残余物溶解在水中，用乙醚洗涤。将水层冷冻干燥，得到固体。然后将该 固体通过HPLC进行纯化，得到标题化合物：1H NMR(CD3OD)δ0.86(t，J ＝8Hz，3H)，1.15-1.32(m，3H)，1.38-1.45(m，1H)，1.75-1.85(m，1H)，1.97 (dd，J＝16，8Hz，1H)，2.52-2.78(m，3H)，4.26(s，2H)，6.34(s，1H)；MS (M-H)-＝327。
实施例19
5-[1-氟-3-羟基-7-(5-羟基-4，4-二甲基戊基)-萘-2-基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二 唑烷-3-酮
A.(E)-2，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-戊 -4-烯-1-醇
向2，2-二甲基戊-4-烯-1-醇(4.9g，42.9mmol)在DCM(500mL)中的溶液 中加入4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(22mL，128mmol) 和格鲁布斯(Grubbs)催化剂(3.53g，4.29mmol)，于40℃将该混合物加热18 小时。将该混合物浓缩，用饱和NaHCO3洗涤，纯化，得到淡绿色结晶的 标题化合物。
B.5-[1-氟-3-羟基-7-(5-羟基-4，4-二甲基戊基)-萘-2-基]-1，1-二氧代 -1，2，5-噻二唑烷-3-酮
类似于实施例9的步骤A和B，由5-(3-苄氧基-7-溴-1-氟萘-2-基)-1，1-二 氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和(E)-2，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)-戊-4-烯-1-醇开始制得标题化合物：保留时间＝1.16分钟 (方法A)；MS(M-H)-＝409。
实施例20
5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-2，2-二甲基- 戊酸
A.2，2-二甲基-戊-4-烯酸-9-BBN
于0℃向2，2-二甲基-戊-4-烯酸(500mg，3.0mmol)在THF(4mL)中的溶 液中加入9-BBN(0.5M，17mL，3.0mmol)，于0℃将其搅拌2小时。通过真空 除去溶剂，得到标题化合物，将其直接用于下一步骤。
B.5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-2，2-二 甲基-戊酸
除在步骤B中使用Pd(OH)2代替10％Pd/C外，类似于实施例8的步骤A 和B，由5-(3-苄氧基-7-溴-1-氟萘-2-基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮和 2，2-二甲基-戊-4-烯酸-9-BBN制得该化合物：保留时间＝0.98分钟(方法A)； MS(M-H)-＝423。
实施例21
使用适宜的原料和实施例10中描述的通用方法制得以下实施例。
实施例 化学名 MS(m/z) 21-1 苯甲酸4-氟-6-甲基-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻 二唑烷-2-基)-萘-2-基酯 (M-H)-＝413 21-2 苯甲酸6-乙基-4-氟-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻 二唑烷-2-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基酯 (M-H)-＝431 21-3 苯甲酸4-氟-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷 -2-基)-萘-2-基酯 (M-H)-＝399 21-4 苯甲酸4-氟-6-(5-羟基-4，4-二甲基戊 基)-3-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-萘 -2-基酯 (M-H)-＝513 21-5 苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺酰基氧基-5-甲基苄 基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯 基酯 (M-H)-＝547
实施例 化学名 MS(m/z) 21-6 苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺酰基氧基-4-甲基苄 基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯 基酯 (M-H)-＝547 21-7 苯甲酸4-(6-氰基-6，6-二甲基己基)-3-氟 -2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯基 酯 (M-H)-＝486 21-8 苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺酰基氨基-5-甲基苄 基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯 基酯 (M-H)-＝546 21-9 苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺酰基氨基-4-甲基苄 基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯 基酯 (M-H)-＝546 21-10 苯甲酸3-氟-5-(2-甲磺酰基氧基-3-甲基苄 基)-2-(1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-苯 基酯 (M-H)-＝547
实施例 NMR 保留时间(分 钟)(方法) 21-1 21-2 1H NMR(CD3OD)δ1.05(t，J＝8Hz，3H)，1.35-1.52(m， 3H)，1.57-1.69(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，2.26(dd，J＝ 16，8Hz，1H)，2.82-3.02(m，3H)，4.40(s，2H)，6.95(s， 1H)，7.53(t，J＝8Hz，2H)，7.68(t，J＝8Hz，1H)，8.18(d， J＝8Hz，2H) 21-7 NMR(DMSO-d6)：8.13-8.11(m，2H)，7.74-7.70(m，1H)， 7.59-7.55(t，J＝8.09Hz，2H)，7.39-7.31(m，1H)，7.17- 7.12(m，1H)，3.86(s，2H)，2.67-2.62(t，J＝7.58Hz，1H)， 2.51-2.49(t，J＝2.23Hz，1H)，1.64-1.59(m，2H)，1.54- 1.36(m，6H)，1.29-1.25(m，6H). 1.34(A)
实施例22
5-(4-乙基-2-氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
A.5-(2-苄氧基-6-氟-4-乙烯基苯基)-1，1-二氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
在微波仪器中于130℃将5-(2-苄氧基-4-溴-6-氟-苯基)-1，1-二氧代 -1-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(300mg，0.72mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷(166mg，1.08mmol)、PS-Ph3-Pd(150mg，50％重量)和 K2CO3(2N，1.44mL)在DME(8mL)中的混合物加热3小时。将该混悬液过 滤，在减压下除去溶剂，得到红色油状的粗产物。
B.5-(4-乙基-2-氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
向搅拌的5-(2-苄氧基-6-氟-4-乙烯基-苯基)-1，1-二氧代-1-[1，2，5]噻二唑 烷-3-酮(350mg，0.97mmol)在10mL EtOH/H2O(1∶1)中的溶液中加入K2CO3 (138mg，1.0mmol)和Pd/C(100mg)，然后于室温在1atm下氢化2小时。将该 混悬液通过硅藻土过滤，通过冷冻干燥除去溶剂。将残余物通过制备型 HPLC进行纯化，得到白色固态的产物。MS(M-H)-＝273。
C.5-(4-乙基-2-氟-6-羟基-苯基)-1，1-二氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮钾 盐
向5-(4-乙基-2-氟-6-羟基-苯基)-1，1-二氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮 (35mg，0.13mmol)在5mL水中的溶液中加入KHCO3(0.5N，0.26mL)，于室 温将溶液搅拌20分钟。通过冷冻干燥除去溶剂，得到白色固态的产物。NMR (甲醇-d4)：6.58(s，1H)，6.54-6.51(dd，J＝11.12Hz，1.52Hz，1H)，4.25(s， 2H)，2.60-2.55(q，J＝7.58Hz，2H)，1.23-1.19(t，J＝7.58Hz，3H)。MS (M-H)-＝273。
实施例23
5-(4-环戊基甲基-2-氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
类似于实施例8的步骤A至B，由5-(2-苄氧基-4-溴-6-氟苯基)-1，1-二氧代 -1，2，5-噻二唑烷-3-酮钾盐和环戊基甲基-9-BBN制得该化合物，得到白色非 晶形固态的产物：NMR(DMSO-d6)：9.24(s，1H)，6.49-6.46(m，2H)，3.95(s， 2H)，2.37-2.35(d，J＝7.33Hz，2H)，1.66-1.59(m，4H)，1.49-1.43(m，1H)， 1.19-1.13(m，2H)，0.94-0.89(m，2H)。MS(M-H)-＝327。
实施例24
5-(2，3-二氟-6-羟基-4-甲基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
A.6-溴-3，4-二氟-2-硝基苯酚
于室温向含有2-溴-4，5-二氟苯酚(2.7g，12.9mmol)和硫酸镍铵(2.6g， 6.46mmol)的圆底烧瓶中加入二氯甲烷(15mL)。逐滴加入70％硝酸(1.2ml) 溶液，将浆液搅拌20至30分钟。然后将该混合物用过量MgSO4淬灭，过滤， 浓缩。将该产物未经纯化用于下一步骤。
B.2-氨基-3，4-二氟苯酚
类似于实施例9的步骤B，由6-溴-3，4-二氟-2-硝基苯酚开始制得标题化 合物，将该产物未经纯化直接用于下一步骤。
C.N，N-(2，3-二氟-6-羟基苯基)-乙酰胺
在冰浴中将含有2-氨基-3，4-二氟苯酚(1.0g，6.96mmol)、THF(10mL) 和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)的圆底烧瓶冷却。历经5分钟缓慢加入乙酰 氯(0.52mL，7.31mmol)，另外搅拌15分钟。然后将该混合物浓缩，在DCM 和碳酸氢钠之间分配。将合并的有机部分用MgSO4干燥，浓缩。将残余物 纯化，得到标题化合物：MS(M-H)-＝186。
D.N-(6-苄氧基-2，3-二氟苯基)-乙酰胺
类似于实施例14的步骤A，由N，N-(2，3-二氟-6-羟基苯基)-乙酰胺开始制 得标题化合物：MS(M-H)-＝276。
E.6-苄氧基-2，3-二氟苯胺
于90℃将含有N-(6-苄氧基-2，3-二氟苯基)-乙酰胺(1.0g)、氢氧化钾 (1.0g)、水(2mL)和乙醇(10mL)的圆底烧瓶加热10小时。然后将该混合物浓 缩，用EtOAc和水萃取2次。将合并的有机层通过MgSO4干燥，过滤，浓缩。 将该产物直接用于下一步骤。
F.6-苄氧基-4-溴-2，3-二氟-苯胺
在冰浴中将含有N-溴代琥珀酰亚胺(0.52mg，2.93mmol)和二氯甲烷 (5mL)的圆底烧瓶搅拌。一次性迅速加入6-苄氧基-2，3-二氟-苯胺(0.69mg， 2.93mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液。将所得混合物搅拌20分钟，然后加 入水，将所得混合物用DCM萃取2次。将有机部分通过MgSO4干燥，过滤， 浓缩。得到标题化合物，将其未经纯化直接用于下一步骤。
G.5-(6-苄氧基-4-溴-2，3-二氟-苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
类似于实施例1的步骤G、H、I和J，由6-苄氧基-4-溴-2，3-二氟苯胺开 始制得标题化合物。进行后处理，然后将所得钾盐用1N HCl中和，得到标 题化合物：MS(M-H)-＝432。
H.5-(2，3-二氟-6-羟基-4-甲基-苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
类似于实施例9的步骤A和B，由5-(6-苄氧基-4-溴-2，3-二氟苯基)-1，1-二 氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮开始制得标题化合物：保留时间＝0.85分钟(方法 A)；MS(M-H)-＝277。
实施例25
5-(2，3-二氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
A.5-(6-苄氧基-4-溴-2，3-二氟苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
类似于实施例1的步骤G、H、I和J，由6-苄氧基-4-溴-2，3-二氟苯胺开 始制得标题化合物，进行后处理，然后将所得钾盐用1N HCl中和，得到标 题化合物：MS(M-H)-＝432。
B.5-(2，3-二氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
类似于实施例9的步骤B，由5-(6-苄氧基-4-溴-2，3-二氟苯基)-1，1-二氧代 -[1，2，5]噻二唑烷-3-酮开始制备标题化合物，得到标题化合物：保留时间＝ 0.65分钟(方法A)；MS(M-H)-＝263。
实施例26
1，1-二氧代-5-(2，3，5-三氟-6-羟基-苯基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮钾盐
A.3，4，6-三氟-2-硝基苯酚
类似于实施例24的步骤A，由2，4，5-三氟苯酚开始制得标题化合物，得 到产物，将其直接用于下一步骤。
B.2-苄氧基-1，4，5-三氟-3-硝基苯
类似于实施例14的步骤A，由3，4，6-三氟-2-硝基苯酚开始制得标题化合 物，然后将粗品用柱色谱法进行纯化，得到产物：MS(M-H)-＝282。
C.2-苄氧基-3，5，6-三氟苯胺
向含有2-苄氧基-1，4，5-三氟-3-硝基苯(0.44g，1.54mmol)、锌粉(0.50g， 7.71mmol)和固体氯化铵(0.17g，3.08mmol)的圆底烧瓶中加入乙醇和水(比 例2∶1，总共15mL)的混合物。于60℃将所得浆液加热90分钟。将该混合物 过滤，用甲醇洗涤，将滤液浓缩。将残余物用EtOAc和水萃取2次，通过 MgSO4干燥，浓缩。将粗产物未经纯化直接用于下一步骤。
D.5-(2-苄氧基-3，5，6-三氟-苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
类似于实施例1的步骤G、H、I和J，由2-苄氧基-3，5，6-三氟苯胺开始制 得标题化合物，在后处理过程中，将所得钾盐用HCl水溶液中和，得到所 需产物：MS(M-H)-＝371。
E.1，1-二氧代-5-(2，3，5-三氟-6-羟基-苯基)-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
类似于实施例8的步骤B，由5-(2-苄氧基-3，5，6-三氟苯基)-1，1-二氧代 -[1，2，5]噻二唑烷-3-酮开始制得标题化合物，得到所需钾盐：保留时间＝0.60 分钟(方法A)；MS(M-H)-＝281。
实施例27
5-(2-氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮钾盐
A.2-(2-苄氧基-6-氟苯胺基)-乙酸甲基酯
于60℃将2-苄氧基-6-氟苯胺(950mg，4.37mmol)、溴乙酸甲酯(456μL， 737mg，4.82mmol)和碳酸钾(1.21g，8.76mmols)在DMF(10mL)中的混合物 加热18小时。将该混合物倒入乙酸乙酯中，用水萃取1次，用盐水萃取5次。 将有机层干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到粗油状物，将其经Isco Companion(80g硅胶，己烷/乙酸乙酯的0-30％梯度)进行色谱法，得到油状 的2-(2-苄氧基-6-氟苯胺基)-乙酸甲基酯。MS(M+1)+＝290；NMR(CDCl3)： δ7.39(m，5H)，6.67(m，3H)，5.10(s，2H)，4.57(br s，1H)，4.11(m，2H)，3.72 (s，3H)。
B.N-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-N-(2-苄氧基-6-氟苯基)甘氨酸甲基酯
将氯磺酰异氰酸酯(379μL，616mg，4.36mmol)溶解于在冰浴中冷却的 二氯甲烷(5mL)中。向其中逐滴加入叔丁醇(416μL，322mg，4.35mmol)在二 氯甲烷(2mL)中的溶液，然后将该混合物冷搅拌5分钟，然后于室温搅拌15 分钟。向再次冷却的溶液中逐滴加入2-(2-苄氧基-6-氟苯胺基)-乙酸甲基酯 (840mg，2.90mmol)和忽尼格(Hunig)碱(859μL，637mg，4.93mmol)在二氯甲 烷中的溶液，使所得溶液温热至室温。4小时后，LC/MS表明反应完全。 将溶液用水萃取，将有机层干燥，过滤，在减压下除去溶剂。将残余物质 经Isco Companion(80g硅胶，己烷/乙酸乙酯的20-50％梯度)进行色谱法， 得到油状的N-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-N-(2-苄氧基-6-氟苯基)甘氨酸甲基 酯。MS(M-1)-＝467；NMR(CDCl3)：δ7.51(br s，1H)，7.40(m，5H)，7.24(m， 2H)，6.78(m，2H)，5.16(s，2H)，4.60(dd，J＝101和18Hz，2H)，3.64(s，3H)， 1.46(s，9H)。
C.N-氨磺酰基-N-(2-苄氧基-6-氟苯基)甘氨酸甲基酯
于室温将N-(叔丁氧羰基氨磺酰基)-N-(2-苄氧基-6-氟苯基)甘氨酸甲基 酯(980mg，2.09mmol)在10mL三氟乙酸∶二氯甲烷(1∶1)中的溶液搅拌15分 钟。在减压下除去溶剂，将残余物质经Isco Companion(80g硅胶柱，己烷/ 乙酸乙酯的30-60％梯度)进行色谱法，得到N-氨磺酰基-N-(2-苄氧基-6-氟苯 基)甘氨酸甲基酯。MS(M-1)-：367NMR(CDCl3)：δ7.41(m，5H)，7.25(m， 1H)，2.21(m，2H)，5.13(d，2H，J＝5.0Hz)，5.02(br s，2H)，4.39(dd，J＝32 和19Hz，2H)，3.70(s，3H)。
D.5-(2-氟-6-羟基苯基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮钾盐
向N-氨磺酰基-N-(2-苄氧基-6-氟苯基)甘氨酸甲基酯(455mg，1.24mmol) 在THF(3mL)中的溶液中加入1.25mL 1M叔丁醇钾(1.25mmol)，于室温将 该混合物搅拌18小时。另外加入200μL叔丁醇钾，将该溶液另外搅拌4.5小 时，此时通过LC/MS表明起始的酯已经耗尽。在减压下除去溶剂，将残余 物溶解在水中，用乙醚萃取。向水相中加入乙醇(2mL)，然后加入90mg 10％ 钯/碳，在1atm下将该混合物氢化。然后将催化剂通过硅藻土、然后通过滤 片滤除，将滤液浓缩，冷冻，冷冻干燥，得到标题化合物，为非晶形吸湿 性物质。保留时间＝0.44分钟(方法A)。MS(M-1)-＝245。HR-MS：(M-1)-＝ 245.0029(理论值＝245.0032.)NMR(DMSO-d6)：δ7.10(m，1H)，6.65(m， 2H)，3.96(s，2H)。
实施例28
2-(4-{3-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙酰基 氨基}-丁氧基)-6-羟基-苯甲酸甲基酯钾盐
A.2-(4-叔丁氧羰基氨基丁氧基)-6-羟基苯甲酸甲基酯
向2，6-二羟基苯甲酸甲基酯(1.0g，5.95mmol)和4-(Boc-氨基)-1-丁醇 (1.1mL，5.95mmol)在60mL THF中的溶液中加入PPh3(1.7g，6.5mmol)和 DEAD(2.97mL，6.5mmol)。于室温将溶液搅拌18小时，然后在减压下除去 溶剂。将残余物通过快速色谱法、使用己烷/EtOAc(5∶1至2∶1)的梯度进行 纯化，得到无色液态的产物。
B.2-苄氧基-6-(4-叔丁氧羰基氨基-丁氧基)-苯甲酸甲基酯
向2-(4-叔丁氧羰基氨基-丁氧基)-6-羟基-苯甲酸甲基酯(1.5g，4.4mmol) 在20mL DMF中的溶液中加入苄基溴(0.56mL，4.6mmol)和K2CO3(1.8g， 13.0mmol)，于室温将该混悬液搅拌3小时。将该混合物倒入水中，用EtOAc 萃取。将有机层干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得到油状物，将其通过 快速色谱法、使用己烷/EtOAc(5∶1至1∶1)的梯度进行纯化，得到无色液态 的产物。
C.2-(4-氨基丁氧基)-6-苄氧基苯甲酸甲基酯
于室温将2-苄氧基-6-(4-叔丁氧羰基氨基-丁氧基)-苯甲酸甲基酯(1.6g， 3.7mmol)在30mL CH2Cl2/TFA(2∶1)中的溶液搅拌20分钟。在减压下除去溶 剂，将残余物重新溶解在CH2Cl2中。将溶液用饱和NaHCO3、盐水洗涤， 通过硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到无色液态的粗产物。将其直接 用于下一步骤。
D.3-[3-苄氧基-5-氟-4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙 烯酸叔丁酯
向搅拌的5-(2-苄氧基-4-溴-6-氟苯基)-1，1-二氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-3- 酮钾盐(实施例1，步骤J)(300mg，0.72mmol)、丙烯酸叔丁酯(0.18mL， 1.08mmol)和三乙胺(1.0mL，7.2mmol)在MeCN(10mL)中的溶液中加入 Pd(OAc)2(15mg，5％重量)。于100℃将该混悬液搅拌18小时，过滤，在减 压下除去溶剂，得到红色油状的产物。
E.3-[3-苄氧基-5-氟-4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙 烯酸
于室温将3-[3-苄氧基-5-氟-4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯 基]-丙烯酸叔丁酯(300mg，0.65mmol)在4mL TFA/CH2Cl2(1∶1)中的溶液搅 拌30分钟。在减压下除去溶剂，然后重新溶解在CH2Cl2中，再次反萃取 (re-stripped)(4×)，得到红色油状的产物。
F.2-苄氧基-6-(4-{3-[3-苄氧基-5-氟-4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷 -2-基)-苯基]-丙烯酰氨基}-丁氧基)-苯甲酸甲基酯
向3-[3-苄氧基-5-氟-4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-丙 烯酸(250mg，0.61mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入DIPEA(0.12mL， 0.67mmol)和HATU(255mg，0.67mmol)，于室温将该混合物搅拌10分钟。 向其中加入2-(4-氨基丁氧基)-6-苄氧基-苯甲酸甲基酯(302mg，0.92mmol)在 DMF(2mL)中的溶液，于室温继续搅拌18小时。在减压下除去溶剂，得到 黄色油状的粗产物。
G.2-(4-{3-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]- 丙酰基氨基}-丁氧基)-6-羟基-苯甲酸甲基酯
向2-苄氧基-6-(4-{3-[3-苄氧基-5-氟-4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷 -2-基)-苯基]-丙烯酰氨基}-丁氧基)-苯甲酸甲基酯(300mg，0.42mmol)在 10mL EtOH/H2O(1∶1)中的溶液中加入K2CO3(138mg，1mmol)和100mg 10％Pd/C。在1atm下将该混合物氢化2小时，然后将催化剂通过硅藻土过 滤。通过冷冻干燥除去溶剂，将残余物通过制备型HPLC进行纯化，得到 白色固态的产物。MS(M-H)-＝536。
H.2-(4-{3-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]- 丙酰基氨基}-丁氧基)-6-羟基-苯甲酸甲基酯钾盐
向2-(4-{3-[3-氟-5-羟基-4-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]- 丙酰基氨基}-丁氧基)-6-羟基-苯甲酸甲基酯(80mg，0.15mmol)在水(5mL)中 的混合物中加入KHCO3(0.5N，0.30mL)，于室温将该溶液搅拌20分钟。通 过冷冻干燥除去水，得到浅黄色固态的产物。保留时间：0.95分钟(方法A)。 MS(M-H)-＝536。
实施例29
7-[2-氟-4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二甲基庚 酸二钾盐
A.2，2-二甲基-庚-6-烯酸乙酯
于-78℃向搅拌的LDA(2M，5mL)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入 异丁酸乙酯(1.16g，10mmol)在THF(3mL)中的溶液。加入后，将溶液缓慢 温热至室温，搅拌20分钟。然后将温度降至-78℃，逐滴加入5-溴-戊-1-烯 (5mL，10mmol)在THF(3mL)中的溶液。将溶液温热至室温，搅拌18小时。 将该混合物倒入水中，用EtOAc萃取。将有机层干燥，过滤，在减压下除 去溶剂。将残余物通过快速色谱法、使用己烷/EtOAc(10∶1)作为洗脱剂进 行纯化，得到无色油状的产物。
B.2，2-二甲基-庚-6-烯酸
向2，2-二甲基-庚-6-烯酸乙酯(600mg，3.3mmol)在MeOH(10mL)中的 溶液中加入6N NaOH(5mL)，于室温将该混悬液搅拌18小时。将溶液用1N HCl酸化，用EtOAc萃取。将有机层干燥，过滤，在减压下除去溶剂，得 到产物，将其直接用于下一步骤。
C.2-苄氧基-6-氟苯胺
向1-苄氧基-3-氟-2-硝基苯(10.0g，40.5mmol)在100mL EtOH和50mL 1N HCl中的溶液中加入SnCl2(38.3g，202.5mmol)，将溶液回流2小时。将该 混合物冷却至室温后，将其用固体K2CO3调至PH＞7，用EtOAc萃取。将有 机层用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到黄色液 态的产物。
D.(2-苄氧基-6-氟苯基)-氨基甲酸叔丁酯
向2-苄氧基-6-氟苯胺(217mg，1.0mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中 加入(Boc)2O(426mg，2.0mmol)和DMAP(24mg，0.2mmol)，于室温将该混 合物搅拌18小时。在减压下除去溶剂，将残余物通过快速色谱法、使用己 烷/乙酸乙酯(5∶1)作为洗脱剂进行纯化，得到白色固态的产物。
E.7-[2-氟-4-羟基-3-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-苯基]-2，2-二 甲基-庚酸钾盐
类似于实施例14的步骤H和I，由5-(6-苄氧基-3-溴-2-氟苯基)-1，1-二氧 代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(实施例14，步骤G)和2，2-二甲基-庚-6-烯酸制得标题 化合物。保留时间：1.13分钟(方法A)。MS(M-H)-＝401。
实施例30
5-(7-溴-1-氟-3，6-二羟基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
A.2，7-双-苄氧基-3，6-二溴萘
向3，6-二溴萘-2，7-二酚(67.64g，212.7mmol)在DMF(400mL)中的溶液 中加入K2CO3(64.7g，468.0mmol)。将苄基溴(56.0mL，468mmol)加入到该 反应物中(轻微放热)，于室温将该混合物搅拌2天。将固体过滤，用1∶4 DMF/H2O洗涤，放置以供进一步萃取。将滤液用EtOAc萃取3次，用盐水 洗涤。在减压下将EtOAc萃取液浓缩，将其溶解在最少量二氯甲烷中，用 己烷研制，得到产物。将过滤的固体用己烷洗涤，得到另外的物质，将其 与研制的固体合并，得到标题化合物。
B.(3，6-双-苄氧基-7-溴萘-2-基氨基)-乙酸
向甘氨酸(10g，132.2mmol)在MeCN(100mL)中的溶液中加入四丁基 氢氧化铵(97mL，146.5mmol)，于室温将该混合物搅拌直至溶液变澄清。在 减压下除去大部分溶剂，得到含有白色结晶固体的浆液。加入MeCN，经 真空除去7次以便除去水。将该浆液用最多130mL MeCN稀释以产生1.0M 溶液。将2，7-双-苄氧基-3，6-二溴-萘(3.33g，6.66mmol)和16.7mL上述的1.0M 浆液置于20mL微波小瓶，共计3个小瓶。将氮气通入混合物中达15分钟， 然后将CuI(127mg，0.666mmol)加入到各容器中，在氮气下通过3次清洗填 充循环、然后进行正清洗和退出针头而将容器密封。在微波照射下于150℃ 将反应物各自加热30分钟。合并反应混合物，在减压下除去MeCN。加入 饱和NH4Cl，将该混合物用EtOAc萃取3次。向水相中加入6M NaOH(pH＝ 10)，将该混合物用EtOAc萃取3次。在减压下将EtOac萃取液浓缩，向残余 物中加入50mL 4∶1H2O/MeOH。向其中加入NaHCO3(210mg，20mmol) (pH＝1)，使2，7-双-苄氧基-3，6-二溴萘原料被滤除。将水溶液浓缩，得到标 题化合物，其未经进一步纯化而使用。
C.(3，6-双-苄氧基-7-溴-萘-2-基氨基)-乙酸乙酯
向3，6-双-苄氧基-7-溴萘-2-基氨基)-乙酸(5.81g，1.18mmol)在100mL乙 醇中的溶液中加入浓HCl(5mL)，于50℃将该混合物搅拌4小时。将反应物 用饱和碳酸铵淬灭，用EtOAc萃取3次，通过Na2SO4干燥，用盐水洗涤。 将有机层经真空浓缩，经二氧化硅(5-40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化 合物。
D.(3，6-双-苄氧基-7-溴-1-氟萘-2-基氨基)-乙酸乙酯
在微波照射下于100℃将(3，6-双-苄氧基-7-溴萘-2-基氨基)-乙酸乙酯 (2.36g，4.53mmol)和1-氟-1，4，6-三甲基吡啶鎓四氟硼酸盐(1.13g，4.98mmol) 在乙腈(20mL)中的混悬液加热10分钟，得到暗紫色溶液。将该溶液倒入盐 水中，用EtOAc萃取3次，通过Na2SO4干燥，用盐水洗涤。在减压下将有 机层浓缩，经二氧化硅(0-20％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物。
E.5-(3，6-双-苄氧基-7-溴-1-氟萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3- 酮
类似于实施例1的步骤H至J，由(3，6-双-苄氧基-7-溴-1-氟萘-2-基氨基)- 乙酸乙酯制得标题化合物。
F.5-(7-溴-1-氟-3，6-二羟基萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
于0℃在氮气下向5-(3，6-双-苄氧基-7-溴-1-氟萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5] 噻二唑烷-3-酮(232mg，0.406mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入BBr3 (0.731mL，0.731mmol)。于0℃将反应物搅拌5分钟，然后将该混合物用1N HCl(50mL)淬灭，用EtOAc萃取3次，通过Na2SO4干燥，用盐水洗涤。在 减压下将有机层浓缩，经反相HPLC、使用10-20％MeCN/水(0.1％TFA) 的梯度进行纯化。加入甲醇以“消耗”过量TFA并将级分浓缩，得到标题 化合物。MS(M+H)+＝391。保留时间＝1.01分钟(方法A)。
实施例31
5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-2，2-二甲基 戊酸异丙基酯钾盐
A.2，2-二甲基-戊-4-炔酸异丙酯
于-78℃向LDA(2M，在THF中，5mL)在THF(5mL)中的溶液中逐滴 加入异丁酸异丙酯(1.3g，10mmol)在THF(3mL)中的溶液。加入完成后，将 溶液缓慢温热至0℃，搅拌1小时。将温度降至-78℃，逐滴加入3-溴-丙炔(1.2g， 10mmol)在THF(3mL)中的溶液，然后使溶液温热至室温，搅拌18小时。 将该混合物倒入水中，用EtOAc萃取。将有机层干燥，过滤，在减压下除 去溶剂。将残余物通过快速色谱法、使用己烷/EtOAc(10∶1)作为洗脱剂进 行纯化，得到无色液态的产物。
B.2，2-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-戊-4- 烯酸异丙酯
于0℃向2，2-二甲基-戊-4-炔酸异丙酯(504mg，3.0mmol)在CH2Cl2(8mL) 中的溶液中逐滴加入4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(0.48mL， 3.3mmol)，于0℃将溶液搅拌10分钟。通过套管将溶液转移到含有双(环戊 二烯基)-氯化锆(IV)(38.7mg，0.15mmol)的烧瓶中，于室温将该混悬液搅拌 18小时。将该混合物倒入水中，将有机层干燥，过滤，在减压下除去溶剂。 将残余物通过快速色谱法、使用己烷/EtOAc(9∶1)进行纯化，得到黄色液态 的产物。
C.5-[6-苄氧基-8-氟-7-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2- 基]-2，2-二甲基-戊-4-烯酸异丙酯
在微波仪器中于120℃将5-(3-苄氧基-7-溴-1-氟-萘-2-基)-1，1-二氧代 -1-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮(实施例16，步骤E)(400mg，0.86mmol)、2，2-二甲基 -5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-戊-4-烯酸异丙酯(509mg， 1.72mmol)、PS-Ph3-Pd(200mg，50％重量)和2N K2CO3(1.72mL)在DME (8mL)中的混合物加热15分钟。将该混悬液过滤，在减压下除去溶剂，得 到红色油状的粗产物。
D.5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2- 基]-2，2-二甲基戊酸异丙基酯
向5-[6-苄氧基-8-氟-7-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2- 基]-2，2-二甲基-戊-4-烯酸异丙酯(400mg，0.86mmol)在10mL EtOH/H2O (1∶1)中的溶液中加入K2CO3(138mg，1mmol)和10％Pd/C(100mg)。在 1atm下将该混合物氢化2小时，将催化剂通过硅藻土过滤。通过冷冻干燥 除去溶剂，将残余物通过制备型HPLC进行纯化，得到白色固态的产物。 MS(M-H)-＝465。
F.5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2- 基]-2，2-二甲基戊酸异丙基酯钾盐
向在水(5mL)中的5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-1-[1，2，5]噻二唑烷-2- 基)-萘-2-基]-2，2-二甲基-戊酸异丙基酯(110mg，0.24mmol)中加入KHCO3 (0.5N，0.48mL)，于室温将该溶液搅拌20分钟。通过冷冻干燥除去溶剂，得 到白色固态的产物。NMR(DMSO-d6)：δ9.54(s，1H)，7.66-7.64(d，J＝8.59 Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.31-7.29(d，J＝8.59Hz，1H)，7.02(s，1H)，4.87-4.80 (m，1H)，4.07(s，2H)，2.70-2.67(t，J＝6.32Hz，2H)，1.58-1.49(m，4H)， 1.13-1.11(d，J＝6.32Hz，6H)，1.06(s，6H)。MS(M-H)-＝465。
实施例32
5-(7-溴-1-氟-3-羟基-萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮
向5-(7-溴-1-氟-3-羟基-萘-2-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮 (100mg，0.215mmol)在二氯甲烷(1mL)中的0℃溶液中加入在二氯甲烷中的 1N三溴化硼(0.387mL，0.387mmol)。将该反应物搅拌15分钟，然后加入碳 酸氢钠淬灭，用3份乙酸乙酯萃取。将有机层通过硫酸钠干燥，过滤，在减 压下除去溶剂。将粗产物通过制备型HPLC进行纯化，得到产物。MS(M-H)- ＝374。
实施例33
使用适宜的原料和实施例31中描述的通用方法制得以下实施例。
实施例 化学名 MS(m/z) 33-1 5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑 烷-2-基)-萘-2-基]-2，2-二甲基-戊酸甲基酯 (M-H)-＝437 33-2 5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑 烷-2-基)-萘-2-基]-2，2-二甲基-戊酸乙基酯 (M-H)-＝451 33-3 5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑 烷-2-基)-萘-2-基]-2，2-二甲基-戊酸丁基酯 (M-H)-＝479
实施例 NMR 保留时间RT (分钟)(方法) 33-1 1.27分钟 (方法A) 33-2 1.31分钟 (方法A) 33-3 NMR(DMSO-d6)：9.56(s，1H)，7.63-7.59(mi2H)，7.29- 7.27(d，J＝7.83Hz，1H)，6.98(s，1H)，4.09(s，2H)，3.99- 3.96(t，J＝6.57Hz，2H)，2.69-2.66(t，J＝5.05Hz，2H)， 1.51-1.49(m，6H)，1.31-1.25(m，2H)，1.08(s，6H)，0.87- 0.83(t，J＝7.33Hz，3H).
实施例34
使用适宜的原料和实施例20中描述的通用方法制得以下实施例，但有 以下例外。对于34-6和34-7，在实施例9的步骤A之后，除用HCl代替H2SO4 外，类似于35-1的方法将材料酯化。
实施例 化学名 MS(m/z) 34-1 (S)-5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻 二唑烷-2-基)-萘-2-基]-2-甲基-戊酸 (M-H)-＝409 34-2 (R)-5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻 二唑烷-2-基)-萘-2-基]-2-甲基-戊酸 (M-H)-＝409 34-3 5-[1-氟-3-羟基-7-(4-羟基-4-甲基-戊基)-萘-2- 基]-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮 (M-H)-＝395 34-4 5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑 烷-2-基)-萘-2-基]-戊酸 (M-H)-＝395 34-5 4-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑 烷-2-基)-萘-2-基]-丁酸 (M-H)-＝381 34-6 5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑 烷-2-基)-萘-2-基]-戊酸乙基酯 (M-H)-＝423 34-7 5-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑 烷-2-基)-萘-2-基]-戊酸甲基酯 (M-H)-＝409 34-8 5-[7-(4，4-二甲基-戊基)-1-氟-3-羟基-萘-2- 基]-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑烷-3-酮 (M-H)-＝393
实施例 NMR 保留时间RT (分钟)(方法) 34-1 0.99分钟 (方法A) 34-2 0.96分钟 (方法A) 34-3 1.11分钟 (方法A) 34-4 0.93分钟 (方法A)
实施例 NMR 保留时间RT (分钟)(方法) 34-5 0.77分钟 (方法A) 34-6 1.19分钟 (方法A) 34-7 1.12分钟 (方法A) 34-8 1.49分钟 (方法A)
实施例35
使用适宜的原料以及实施例16和实施例9中描述的通用方法制得以下 实施例，但有以下例外。对于35-1，在实施例9的步骤A之后，通过将100mg 3-{3-[6-苄氧基-8-氟-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-苯基}- 丙酸与10mL乙醇和0.2mL H2SO4搅拌3.5小时而将材料酯化。加入乙酸乙 酯，然后蒸发乙醇。然后将物质在乙酸乙酯和水之间萃取，将有机层通过 硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到3-{3-[6-苄氧基-8-氟-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5] 噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-苯基}-丙酸乙基酯，将其未经纯化用于下一步骤， 类似于实施例9的步骤B。对于35-4，在实施例9的步骤A之后，通过加入 0.84mL 1M NaOH使酯3-[6-苄氧基-8-氟-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑烷 -2-基)-萘-2-基]-苯甲酸乙酯水解，通过微波辐射于120℃将其加热30分钟。 将水层过滤，用1∶1乙醚/己烷萃取。将水层酸化，用EtOAc萃取3次，将合 并的有机层通过Mg2SO4干燥，过滤，浓缩，得到3-[6-苄氧基-8-氟-7-(1，1，4- 三氧代-[1，2，5]噻二唑烷-2-基)-萘-2-基]-苯甲酸，将其未经纯化用于下一步 骤。
实施例 化学名 MS(m/z) 35-1 3-{3-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻 二唑烷-2-基)-萘-2-基]-苯基}-丙酸乙基酯 (M-H)-＝471 35-2 3-{3-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻 二唑烷-2-基)-萘-2-基]-苯基}-丙酸 (M-H)-＝443 35-3 3-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑 烷-2-基)-萘-2-基]-苄腈 (M-H)-＝396 35-4 3-[8-氟-6-羟基-7-(1，1，4-三氧代-[1，2，5]噻二唑 烷-2-基)-萘-2-基]-苯甲酸 (M-H)-＝415
实施例 NMR RT(分钟) (方法) 35-1 1.32分钟 (方法A) 35-2 0.98分钟 (方法A) 35-3 1.30分钟 (方法A) 35-4 0.78分钟 (方法A)
实施例36
5-[1-氟-3-羟基-7-(4-甲酰基-4-甲基-戊基)-萘-2-基]-1，1-二氧代-[1，2，5]噻二唑 烷-3-酮
于室温向搅拌的5-[1-氟-3-羟基-7-(5-羟基-4，4-二甲基戊基)-萘-2- 基]-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-3-酮(1.00g，2.23mmol)在无水DMSO(10ml) 中的溶液中加入三乙胺(2.17mL，15.6mmol)，然后缓慢加入三氧化硫吡啶 复合物(1.28g，8.02mmol)在无水DMSO(12mL)中的溶液。将该反应混合物 搅拌30分钟，缓慢加入冷水(70mL)。用3N HCl将以上内容物酸化至pH2.5， 用EtOAc萃取2次，用盐水洗涤，通过MgSO4干燥，浓缩，得到浅褐色固态 的标题化合物。保留时间＝1.22分钟(方法A)；MS(M-H)-＝407。
下表显示了本发明的两种有代表性的化合物对人PTP-1B的抑制活性 (IC50值)。
化合物 IC50(nM) 实施例26 158nM 实施例13 104nM
这些实施例不是限制性的。
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