发明领域

本申请要求在2000年12月8日提交的第60/254,166号临时申请 的优先权，该临时申请引入本发明以作参考。

本发明涉及一些新的化合物、制备它们的方法和治疗或改善激酶 或双重激酶(dual-kinase)介导的病症的方法。更具体来说，本发明 涉及用作选择性激酶或双重激酶抑制剂的吲唑基取代的吡咯啉化合 物，制备所述化合物的方法，和治疗或改善激酶或双重激酶介导的病 症的方法。

                    发明背景

Davis等人的美国专利5,057,614描述了式I所示取代的吡咯化合 物：

其中R1代表氢、烷基、芳基(限于苯基)、芳烷基(限于苯基烷基)、烷 氧基烷基、羟基烷基、卤代烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷 基氨基烷基、三烷基氨基烷基、氨基烷基氨基烷基、叠氮基烷基、酰 基氨基烷基、酰硫基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷 基、巯基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 烷基磺酰氧基烷基、烷基羰基氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、异硫 氰酸根合烷基、吡喃葡萄糖基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰 基烷基、羟基烷硫基烷基、巯基烷硫基烷基、芳硫基烷基或羧基烷硫 基烷基或下式所示的基团

-(CH2)n-W-Het，             -(CH2)n-T-C(＝V)-Z，

    (a)                           (b)

-(CH2)n-NH-C(＝O)-Im，或   -(CH2)n-NH-C(＝NH)-Ar

    (c)                           (d)

其中Het代表杂环基，W代表NH、S或一个键，T代表NH或S，V代表O、S、NH、NNO2、NCNORCHNO2，Z代表烷硫基、氨基、一 烷基氨基或二烷基氨基，Im代表1-咪唑基，Ar代表芳基，且n代表 2-6；R2代表氢、烷基、芳烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤代烷基、 氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰基氨基烷基、烷基 磺酰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、巯基烷基、烷硫基烷基、羧 基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷硫基或烷基亚磺酰基； R3代表碳环或杂环芳基；R4、R5、R6和R7分别独立地代表氢、卤素、 羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰基氨基、一烷基 氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基；X和Y当 中有一个代表O，另一个代表O、S、(H，OH)或(H，H)；条件是： 当R2代表氢、R3代表3-吲哚基或6-羟基-3-吲哚基，R4、R5和R7分 别代表氢，R6代表氢或羟基，且X和Y都代表O时，和当R2代表氢， R3代表3-吲哚基，R4、R5、R6和R7分别代表氢，X代表(H，H)，且 Y代表O时，R1不是氢； 以及酸性式I化合物与碱和碱性式I化合物与酸的可药用盐，所述化 合物可用作控制或预防炎性、免疫、支气管肺和心血管病症的治疗活 性物质。

本发明的新化合物在结构上与Davis的5,057,614专利中公开的 化合物不同。特别是，Davis的5,057,614专利公开了式I所示的吲哚 基取代的吡咯化合物，其可以在R3位置上被碳环或杂环芳基进一步 取代。R3所代表的碳环芳基可以是单环或多环基团，优选是单环或二 环基团，即苯基或萘基，其可以是被取代或者未取代的，例如被一个 或多个、优选1-3个选自下列的取代基取代：卤素、烷基、羟基、 烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰基氨基、一烷基氨基、二烷基氨 基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基。与本发明化合物不同，在 Davis的′614专利中用R3表示的碳环芳基的实例是苯基、2-、3-或4- 氯苯基、3-溴苯基、2-或3-甲基苯基、2，5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、 2-或3-三氟甲基苯基、2-、3-或4-硝基苯基、3-或4-氨基苯基、4-甲 硫基苯基、4-甲基亚磺酰基苯基、4-甲基磺酰基苯基和1-或2-萘基。 R3所代表的杂环芳基可以是5或6元杂环芳基，所述杂环芳基可任选 携带稠合的苯环，并且可以是被取代或者未取代的，例如被一个或多 个、优选1-3个选自下列的取代基取代：卤素、烷基、羟基、烷氧 基、卤代烷基、硝基、氨基、酰基氨基、一或二烷基氨基、烷硫基、 烷基亚磺酰基和烷基磺酰基。与本发明化合物不同，在Davis的′614 专利中用R3表示的杂环芳基的实例是2-或3-噻吩基、3-苯并噻吩基、 1-甲基-2-吡咯基、1-苯并咪唑基、3-吲哚基、1-或2-甲基-3-吲哚基、1- 甲氧基甲基-3-吲哚基、1-(1-甲氧基乙基)-3-吲哚基、1-(2-羟基丙基)-3- 吲哚基、1-(4-羟基丁基)-3-吲哚基、1-[1-(2-羟基乙硫基)乙基]-3-吲哚 基、1-[1-(2-巯基乙硫基)乙基]-3-吲哚基、1-(1-苯硫基乙基)-3-吲哚基、 1-[1-(羧基甲硫基)乙基]-3-吲哚基和1-苄基-3-吲哚基。

Davis等人的美国专利5,721,245描述了式I所示的取代的4-[3- 吲哚基]-1H-吡咯酮化合物

其中R是氢或羟基，R1和R2一起是式-(CH2)n-所示基团，R7是氢， 或者R1与R7一起是式-(CH2)n-所示基团，且R2是氢；R3是芳基或芳 杂环基；R4、R5和R6分别独立地为氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、 卤代烷基、硝基、氨基、酰基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺 酰基；R8是式-(CH2)p-R9或-(CH2)q-R10所示基团；R9是氢、烷基羰基、 氨基烷基羰基、氰基、脒基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基、 氨基羰基或氨基硫代羰基；R10是羟基、烷氧基、卤素、氨基、一烷 基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、叠氮基、酰基氨基、烷基磺酰基 氨基、芳基磺酰基氨基、烷硫基、烷氧基羰基氨基、氨基酰基氨基、 氨基羰基氨基、异硫氰酸根合、烷基羰基氧基、烷基磺酰氧基或芳基 磺酰氧基、经由氮原子连接的5或6元饱和含氮杂环或式-U-C(V)-W基团；U是S或NH；V是NH、NNO2、NCN、CHNO2；W是氨基、 一烷基氨基或二烷基氨基；X和Y当中有一个是O，另一个是O或(H， H)；Z是CH或N；m、p和q独立地为0-5的整数，且n是1-5 的整数，条件是：当Z是N时，q和m独立地为2-5； 以及酸性式I化合物与碱和碱性式I化合物与酸的可药用盐，所述化 合物可用作控制或预防炎性、免疫、支气管肺和心血管病症的治疗活 性物质。

本发明的新化合物在结构上与Davis的5,721,245专利中公开的 化合物不同。特别是，Davis的5,721,245专利公开了式I所示的4-[3- 吲哚基]-1H-吡咯酮(pyrrolone)化合物，其可以在R3位上被芳基或 芳杂环基进一步取代。单独或组合使用的术语“芳基”是指单环或多 环基团，优选单环或二环基团，例如苯基或萘基，其可以是被取代或 者未取代的，例如被一个或多个、优选1-3个选自下列的取代基取 代：卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰基氨基、 烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基。与本发明化合物不同，在Davis 的′245专利中，这样的芳基的实例是苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4- 氯苯基、3-溴苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2，5-二甲基苯基、4-甲 氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯 基、4-硝基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲基亚 磺酰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、1-萘基、2-萘基等。术语“芳杂环 基”是指5或6元杂环芳基，所述杂环芳基可任选携带稠合的苯环， 并且可以是被取代或者未取代的，例如被一个或多个、优选1-3个 选自下列的取代基取代：卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝 基、氨基、酰基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基。与本发 明化合物不同，在Davis的′245专利中，这样的杂环基的实例是可未 取代或以所指定的方式被取代的2-噻吩基、3-噻吩基、3-苯并噻吩基、 3-苯并呋喃基、2-吡咯基、3-吲哚基等。经由氮原子连接的5或6元 饱和含氮杂环可含有另外的氮或氧或硫原子，这样的杂环的实例是1- 吡咯烷基、哌啶子基、1-哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代。

Heath，Jr-等人的美国专利5,624,949描述了下式所示的双吲哚马 来酰亚胺衍生物：

W是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6亚烷基、取代的亚烷基、 C2-C6亚链烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-杂环-、-杂环-(CH2)mO-、 - 稠合二环-、-稠合二环-(CH2)mO-、-NR3-、-NOR3-、-CONH-或-NHCO-； X和Y独立地为C1-C4亚烷基、取代的亚烷基，或者X、Y和W一起 形成(CH2)n-AA-；R1独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷 氧基、卤代烷基、硝基、NR4R5或-NHCO(C1-C4)烷基；R2是氢、CH3CO-、 NH2或羟基；R3是氢、(CH2)m-芳基、C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、 -CONR4R5、-C(C＝NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(NR4R5)或 -SO2(C1-C4烷基)；R4和R5独立地为氢、C1-C4烷基、苯基、苄基，或者与它们 所键合的氮原子一起形成饱和或不饱和5或6元环；AA是氨基酸残 基；m独立地为0、1、2或3；且n独立地为2、3、4或5， 所述化合物可用作蛋白激酶C(PKC)抑制剂和选择性PKCβ-I和 PKCβ-II抑制剂。

专利申请WO 00/06564公开了用作PKCβ抑制剂的式(I)所示二取 代的马来酰亚胺化合物：

其中R1代表氢或烷基；R2代表芳基、环烷基或杂环；R3、R5、R6、R7 和R8分别代表氢、卤素、羟基、氨基、烷基或烷氧基；其R4是W， 或者R4与R3或R4与R5可一起形成被其上面的W取代的环；其中W 代表-(CH2)1-(Y)m-(CH2)n-Z。

专利申请WO 00/21927描述了式(I)所示的3-氨基-4-芳基马来酰 亚胺化合物或其可药用衍生物

其中：R是氢、烷基、芳基或芳烷基；R1是氢、烷基、芳烷基、羟基 烷基或烷氧基烷基；R2是取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环 基；R3是氢、取代或未取代的烷基、环烷基、烷氧基烷基、取代或未 取代的芳基、取代或未取代的杂环基或其中芳基部分是取代或未取代 的芳烷基；或者R1和R3与它们所连接的氮一起形成单环或稠合的、 任选取代的饱和或不饱和杂环， 和用于治疗需要抑制GSK-3的病症例如糖尿病、痴呆症例如阿尔茨 海默氏病和躁狂抑郁症的方法。

本发明的吲唑基取代的吡咯啉化合物迄今为止没有被公开过。

因此，本发明的目的是提供用作激酶或双重激酶抑制剂(特别是 选自蛋白激酶C或糖原合成酶激酶-3的激酶；更特别是选自蛋白激酶 Cα、蛋白激酶Cβ-II、蛋白激酶Cγ或糖原合成酶激酶-3β的激酶)的 吲唑基取代的吡咯啉化合物，其制备方法，和治疗或改善激酶或双重 激酶介导的病症的方法。

                    发明概述

本发明涉及式(I)所示吲唑基取代的吡咯啉化合物及其可药用盐

式(I)

其中R1和R2独立地选自：氢、

C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基{其中所述烷基、链烯基和炔基可任 选被1-2个独立地选自下列的取代基取代：-O-(C1-8)烷基、-O-(C1-8) 烷基-OH、-O-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-NH2、-O-(C1-8) 烷基-NH-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-N[(C1-8)烷基]2、-O-(C1-8)烷基-S-(C1-8) 烷基、-O-(C1-8)烷基-SO2-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-SO2-NH2、-O-(C1-8) 烷基-SO2-NH-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-SO2-N[(C1-8)烷基]2、 -O-C(O)H、-O-C(O)-(C1-8)烷基、-O-C(O)-NH2、-O-C(O)-NH-(C1-8)烷基、 -O-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-O-(C1-8)烷基-C(O)H、-O-(C1-8)烷基-C(O)-(C1-8) 烷基、-O-(C1-8)烷基-CO2H、-O-(C1-8)烷基-C(O)-O-(C1-8)烷基、-O-(C1- 8)烷基-C(O)-NH2、-O-(C1-8)烷基-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基- C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8) 烷基、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、 -C(O)-N[(C1- 8)烷基]2、-SH、-S-(C1-8)烷基、-S-(C1-8)烷基-S-(C1-8)烷基、-S-(C1-8)烷 基-O-(C1-8)烷基、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基-OH、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8) 烷基-NH2、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基-NH-(C1-8)烷基、-S-(C1-8)烷基- O-(C1-8)烷基-N[(C1-8)烷基]2、-S-(C1-8)烷基-NH-(C1-8)烷基、-SO2-(C1-8) 烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2、氨基(被 2个独立地选自下列的取代基取代：氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8 炔基、-(C1-8)烷基-OH、-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基、-(C1-8)烷基-NH2、-(C1-8) 烷基-NH-(C1-8)烷基、-(C1-8)烷基-N[(C1-8)烷基]2、-(C1-8)烷基-S-(C1-8)烷 基、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8) 烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8) 烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2、-C(N)-NH2、芳基和芳基(C1-8)烷基(其中所 述芳基可任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-8烷 基、C1-8烷氧基、氨基(被两个选自氢和C1-8烷基的取代基取代)、氰基、 卤素、(卤素)1-3(C1-8)烷基、(卤素)1-3(C1-8)烷氧基、羟基、羟基(C1-8)烷 基和硝基))、氰基、(卤素)1-3、羟基、硝基、氧代基、杂环基、芳基和 杂芳基(其中所述杂环基、芳基和杂芳基可任选被1-3个独立地选自 下列的取代基取代：C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(被两个选自氢和 C1- 8烷基的取代基取代)、氰基、卤素、(卤素)1-3(C1-8)烷基、(卤素)1-3(C1-8) 烷氧基、羟基、羟基(C1-8)烷基和硝基)}、 -C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-O-芳基、- C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-NH-芳基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8) 烷基、-SO2-芳基、 芳基和杂芳基{其中所述芳基和杂芳基可任选被1-3个独立地选自下 列的取代基取代：C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、-C(O)H、 -C(O)-(C1-8)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、 -C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SH、-S-(C1-8)烷 基、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8) 烷基]2、氨基(被两个独立地选自下列的取代基取代：氢、C1-8烷基、C2-8 链烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-NH2、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8) 烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8) 烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2和 -C(NH)-NH2)、氨基-(C1-8)烷基-(其中氨基被两个独立地选自下列的取代基取 代：氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-NH2、-C(O)-(C1-8) 烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、- C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、 -SO2-N[(C1-8)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氰基、卤素、(卤素)1-3(C1-8)烷基-、 (卤素)1-3(C1-8)烷氧基-、羟基、羟基(C1-8)烷基、硝基、芳基、-(C1-8)烷 基-芳基、杂芳基和-(C1-8)烷基-杂芳基}； 条件是：如果R2选自氢、未取代的C1-7烷基和-(C1-7)烷基-(卤素)1-3， 则R1不选自下列基团：氢、C1-7烷基、芳基(限于未取代或者被一个 或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、未取代的C1-7烷基、羟 基、C1-7烷氧基、(卤素)1-3(C1-7)烷基、硝基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-7) 烷基-芳基(其中所述芳基限于未取代或者被一个或多个选自下列的取 代基取代的苯基：卤素、未取代的C1-7烷基、羟基、未取代的C1-7烷 氧基、(卤素)1-3(C1-7)烷基、硝基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-7)烷基(C1-7) 烷氧基、-(C1-7)烷基-羟基、-(C1-7)烷基-(卤素)1-3、-(C1-7)烷基-氨基(其 中氨基被两个独立地选自下列的取代基取代：氢和C1-7烷基)、-(C1-7) 烷基-氨基(C1-7)烷基氨基、-C1-7烷基-NH-C(O)-(C1-7)烷基、-C1-7烷基- NH-SO2-(C1-7)烷基、-(C1-7)烷基-SH、-(C1-7)烷基-S-(C1-7)烷基、-(C1-7) 烷基-SO2-(C1-7)烷基、-(C1-7)烷基-O-C(O)-(C1-7)烷基、-(C1-7)烷基-C(N)、 (C1-7)烷基-C(NH)-NH2、-(C1-7)烷基-CO2H、-(C1-7)烷基-C(O)-O-(C1-7) 烷基、-(C1-7)烷基-C(O)-NH2、-(CH2)2-6-杂环基、-(CH2)2-6-T-C(V)-Z(其 中T是NH，V是O，且Z是氨基(其中氨基被两个独立地选自下列的 取代基取代：氢和C1-7烷基))；

X选自N和CR5；

R3和R4独立地选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、 -C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、 -C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SH、-S-(C1-8) 烷基、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8) 烷基]2、氨基(被两个独立地选自下列的取代基取代：氢、C1-8烷基、C2-8 链烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-NH2、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8) 烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8) 烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2和 -C(NH)-NH2)、氨基-(C1-8)烷基-(其中氨基被两个独立地选自下列的取代基取 代：氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-NH2、-C(O)-(C1-8) 烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、  -C(O)-NH-(C1-8)烷基、 - C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、 -SO2-N[(C1-8)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氰基、卤素、(卤素)1-3(C1-8)烷基-、 (卤素)1-3(C1-8)烷氧基-、羟基、羟基(C1-8)烷基-、硝基、芳基、-(C1-8)烷 基-芳基、杂芳基和-(C1-8)烷基-杂芳基；

Y和Z独立地选自O、S、(H，OH)和(H，H)；条件是：Y和Z当中 有一个是O，且另一个选自O、S、(H，OH)和(H，H)；且 R5选自氢、卤素、

C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基{其中所述烷基、链烯基和炔基可任 选被1-2个独立地选自下列的取代基取代：氨基(被两个选自氢和 C1- 8烷基的取代基取代)、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、芳基和杂 芳基}、芳基和杂芳基{其中所述芳基和杂芳基可任选被1-2个独立地 选自下列的取代基取代：C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(被两个选自氢 和C1-8烷基的取代基取代)、氰基、卤素、羟基和硝基}。

本发明涉及用作选择性激酶或双重激酶抑制剂的吲唑基取代的吡 咯啉化合物；特别是，所述激酶选自蛋白激酶C或糖原合成酶激酶-3； 更特别地，所述激酶选自蛋白激酶Cα、蛋白激酶Cβ-II、蛋白激酶 Cγ或糖原合成酶激酶-3β。

本发明还涉及制备本发明吲唑基取代的吡咯啉化合物的方法以及 所述化合物的药物组合物和药物。

本发明还涉及治疗或改善激酶或双重激酶介导的病症的方法。具 体地讲，本发明方法涉及治疗或改善激酶或双重激酶介导的病症，例 如但不限于心血管疾病、糖尿病、与糖尿病有关的病症、炎性疾病、 免疫性病症、皮肤病、肿瘤病症和CNS病症。

                发明详述

本发明优选的实施方案包括定义如下的式(I)化合物：其中 其中R1和R2独立地选自：氢、

C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基{其中所述烷基、链烯基和炔基可任 选被1-2个独立地选自下列的取代基取代：-O-(C1-4)烷基、-O-(C1-4) 烷基-OH、-O-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-NH2、-O-(C1-4) 烷基-NH-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-N[(C1-4)烷基]2、-O-(C1-4)烷基-S-(C1-4) 烷基、-O-(C1-4)烷基-SO2-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-SO2-NH2、-O-(C1-4) 烷基-SO2-NH-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-SO2-N[(C1-4)烷基]2、 -O-C(O)H、-O-C(O)-(C1-4)烷基、-O-C(O)-NH2、-O-C(O)-NH-(C1-4)烷基、 -O-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-O-(C1-4)烷基-C(O)H、-O-(C1-4)烷基-C(O)-(C1-4) 烷基、-O-(C1-4)烷基-CO2H、-O-(C1-4)烷基-C(O)-O-(C1-4)烷基、-O-(C1-4 )烷基-C(O)-NH2、-O-(C1-4)烷基-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基- C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-C(O)H、-C(O)-(C1-4)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4) 烷基、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-C(O)-N[(C1-4 )烷基]2、-SH、-S-(C1-4)烷基、-S-(C1-4)烷基-S-(C1-4)烷基、-S-(C1-4)烷 基-O-(C1-4)烷基、-S-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基-OH、-S-(C1-4)烷基-O-(C1-4) 烷基-NH2、-S-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基-NH-(C1-4)烷基、-S-(C1-4)烷基- O-(C1-4)烷基-N[(C1-4)烷基]2、-S-(C1-4)烷基-NH-(C1-4)烷基、-SO2-(C1-4) 烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-4)烷基、-SO2-N[(C1-4)烷基]2、氨基(被 2个独立地选自下列的取代基取代：氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4 炔基、-(C1-4)烷基-OH、-(C1-4)烷基-O-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-NH2、-(C1-4) 烷基-NH-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-N[(C1-4)烷基]2、-(C1-4)烷基-S-(C1-4)烷 基、-C(O)-(C1-4)烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-4) 烷基、-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-4) 烷基、-SO2-N[(C1-4)烷基]2、-C(N)-NH2、芳基和芳基(C1-4)烷基(其中所 述芳基可任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷 基、C1-4烷氧基、氨基(被两个选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、氰基、 卤素、(卤素)1-3(C1-4)烷基、(卤素)1-3(C1-4)烷氧基、羟基、羟基(C1-4)烷 基和硝基))、氰基、(卤素)1-3、羟基、硝基、氧代基、杂环基、芳基和 杂芳基(其中所述杂环基、芳基和杂芳基可任选被1-3个独立地选自 下列的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基(被两个选自氢和 C1- 4烷基的取代基取代)、氰基、卤素、(卤素)1-3(C1-4)烷基、(卤素)1-3(C1-4) 烷氧基、羟基、羟基(C1-4)烷基和硝基)}、 -C(O)-(C1-4)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-O-芳基、- C(O)-NH-(C1-4)烷基、-C(O)-NH-芳基、-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SO2-(C1-4) 烷基、-SO2-芳基、 芳基和杂芳基{其中所述芳基和杂芳基可任选被1-3个独立地选自下 列的取代基取代：C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-C(O)H、 -C(O)-(C1-4)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-NH2、 -C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SH、-S-(C1-4)烷 基、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-4)烷基、-SO2-N[(C1-4) 烷基]2、氨基(被两个独立地选自下列的取代基取代：氢、C1-4烷基、C2-4 链烯基、C2-4炔基、-(C1-4)烷基-NH2、-C(O)-(C1-4)烷基、-C(O)-O-(C1-4) 烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SO2-(C1-4) 烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-4)烷基、-SO2-N[(C1-4)烷基]2和 -C(NH)-NH2)、氨基-(C1-4)烷基-(其中氨基被两个独立地选自下列的取代基取 代：氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、-(C1-4)烷基-NH2、-C(O)-(C1-4) 烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-4)烷基、- C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-4)烷基、 -SO2-N[(C1-4)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氰基、卤素、(卤素)1-3(C1-4)烷基、 (卤素)1-3(C1-4)烷氧基、羟基、羟基(C1-4)烷基、硝基、芳基、-(C1-4)烷 基-芳基、杂芳基和-(C1-4)烷基-杂芳基}； 条件是：如果R2选自氢、未取代C1-4烷基和-(C1-4)烷基-(卤素)1-3，则 R1不选自下列基团：氢、C1-4烷基、芳基(限于未取代或者被一个或多 个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、未取代的C1-4烷基、羟基、 C1-4烷氧基、(卤素)1-3(C1-4)烷基、硝基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-4) 烷基-芳基(其中所述芳基限于未取代或者被一个或多个选自下列的取 代基取代的苯基：卤素、未取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、(卤 素)1-3(C1-4)烷基、硝基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-4)烷基(C1-4)烷氧 基、-(C1-4)烷基-羟基、-(C1-4)烷基-(卤素)1-3、-(C1-4)烷基-氨基(其中氨 基被两个独立地选自下列的取代基取代：氢和C1-4烷基)、-(C1-4)烷基- 氨基(C1-4)烷基氨基、-C1-4烷基-NH-C(O)-(C1-4)烷基、-C1-4烷基-NH- SO2-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-SH、-(C1-4)烷基-S-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基- SO2-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-O-C(O)-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-C(N)、-(C1-4) 烷基-C(NH)-NH2、-(C1-4)烷基-CO2H、-(C1-4)烷基-C(O)-O-(C1-4)烷基、 -(C1-4)烷基-C(O)-NH2、-(CH2)2-4-杂环基、-(CH2)2-4-T-C(V)-Z(其中T 是NH，V是O，且Z是氨基(其中氨基被两个独立地选自下列的取代 基取代：氢和C1-4烷基))。

更优选地，R1和R2独立地选自：氢、 C1-4烷基、C2-4链烯基{其中所述烷基被1-2个独立地选自下列的取代 基取代：-O-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-OH、-O-(C1-4)烷基-NH-(C1-4)烷 基、-O-C(O)-(C1-4)烷基、-C(O)H、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基、氨 基(被两个独立地选自下列的取代基取代：氢、C1-4烷基、-(C1-4)烷基- OH、-C(O)-O-(C1-4)烷基和芳基(C1-4)烷基)、羟基、杂环基、芳基和杂 芳基(其中所述杂环基、芳基和杂芳基可任选被1-3个独立地选自下 列的取代基取代：C1-4烷基和卤素)}、

芳基和杂芳基{其中芳基和杂芳基可任选被1-2个独立地选自下列的 取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基(被两个独立地选自下列的 取代基取代：氢和C1-4烷基)、氰基、卤素、(卤素)1-3(C1-4)烷基、(卤 素)1-3(C1-4)烷氧基、羟基、羟基(C1-4)烷基、芳基和杂芳基}； 条件是：如果R2选自氢和未取代C1-4烷基，则R1不选自下列基团： 氢、C1-4烷基、芳基(限于未取代或者被一个或多个选自下列的取代基 取代的苯基：卤素、未取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、(卤素)1-3(C1-4) 烷基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-4)烷基-芳基(其中所述芳基限于未 取代或者被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素和未取代 的C1-4烷基)、-(C1-4)烷基(C1-4)烷氧基、-(C1-4)烷基-羟基、-(C1-4)烷基- 氨基(其中氨基被两个独立地选自下列的取代基取代：氢和C1-4烷基)、 -(C1-4)烷基-O-C(O)-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-CO2H、-(C1-4)烷基-C(O)- O-(C1-4)烷基和-(CH2)2-4-杂环基。

本发明优选的实施方案包括定义如下的式(I)化合物：其中 R1选自氢、

C1-4烷基、C2-4链烯基{其中所述烷基被1-2个独立地选自下列的取代 基取代：-O-(C1-4)烷基-NH-(C1-4)烷基、氨基(被两个独立地选自下列的 取代基取代：氢和C1-4烷基)、羟基、杂环基、芳基和杂芳基(其中所 述杂环基、芳基和杂芳基可任选被1-3个独立地选自下列的取代基 取代：C1-4烷基和卤素)}、

芳基和杂芳基{其中所述芳基和杂芳基可任选被1-2个独立地选自下 列的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基(被两个独立地选自下 列的取代基取代：氢和C1-4烷基)、氰基、卤素、(卤素)1-3(C1-4)烷基、(卤 素)1-3(C1-4)烷氧基、羟基、羟基(C1-4)烷基、芳基和杂芳基}；

条件是：如果R2选自氢、未取代的C1-4烷基和-(C1-4)烷基-(卤素)1-3， 则R1不选自：氢、C1-4烷基、芳基(限于未取代或者被一个或多个选 自下列的取代基取代的苯基：卤素、未取代的C1-4烷基、羟基、C1-4 烷氧基、(卤素)1-3(C1-4)烷基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-4)烷基-芳基(其 中所述芳基限于未取代或者被一个或多个选自下列的取代基取代的苯 基：卤素和未取代的C1-4烷基)、-(C1-4)烷基-羟基、-(C1-4)烷基-氨基(其 中氨基被两个独立地选自下列的取代基取代：氢和C1-4烷基)和- (CH2)2-4-杂环基。

更优选地，R1选自氢、 C1-4烷基、C2-3链烯基{其中所述烷基被1-2个独立地选自下列的取代 基取代：-O-(C1-4)烷基-NH-(C1-4)烷基、氨基(被两个独立地选自下列的 取代基取代：氢和C1-4烷基)、羟基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基(其 中所述哌嗪基任选被甲基取代)、苯基、萘基、苯并[b]噻吩基和喹啉 基(其中所述苯基和苯并[b]噻吩基任选被1-2个氯取代基取代)}、 苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并[b]噻吩基、喹 啉基和异喹啉基(其中所述苯基、萘基和吡啶基可任选被1-2个独立 地选自下列的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素和羟基；和其 中所述苯基任选被一个选自苯基和噻吩基的取代基取代)；

条件是：如果R2选自氢、未取代的C1-4烷基和-(C1-4)烷基-(卤素)1-3， 则R1不选自：氢、C1-4烷基、苯基(其中所述苯基未取代或者被一个 或多个选自下列的取代基取代：卤素、未取代的C1-4烷基、羟基和C1-4 烷氧基)、-(C1-4)烷基-苯基(其中所述苯基未取代或者被一个或多个氯 取代基取代)、-(C1-4)烷基-羟基、-(C1-4)烷基-氨基(其中氨基被两个独 立地选自下列的取代基取代：氢和C1-4烷基)和-(CH2)2-4-杂环基。

本发明优选的实施方案包括定义如下的式(I)化合物：其中R2选 自：氢、

C1-4烷基{其中所述烷基被1-2个独立地选自下列的取代基取代：-O- (C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-OH、-O-(C1-4)烷基-NH-(C1-4)烷基、-O- C(O)-(C1-4)烷基、-C(O)H、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基、氨基(被两个 独立地选自下列的取代基取代：氢、C1-4烷基、-(C1-4)烷基-OH、- C(O)-O-(C1-4)烷基和芳基(C1-4)烷基)、羟基和杂环基(其中所述杂环基 任选被1-2个C1-4烷基取代基取代)}和杂芳基；

条件是：如果R2选自氢和未取代的C1-4烷基，则R1不选自：氢、C1-4 烷基、芳基(限于未取代或者被一个或多个选自下列的取代基取代的苯 基：卤素、未取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、(卤素)1-3(C1-4)烷基、 硝基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-4)烷基-芳基(其中所述芳基限于未 取代或者被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、未取代 的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、(卤素)1-3(C1-4)烷基、硝基、未取代的 氨基和氰基)、-(C1-4)烷基(C1-4)烷氧基、-(C1-4)烷基-羟基、-(C1-4)烷基-(卤 素)1-3、-(C1-4)烷基-氨基(其中氨基被两个独立地选自下列的取代基取 代：氢和C1-4烷基)、-(C1-4)烷基-氨基(C1-4)烷基氨基、-C1-4烷基-NH- C(O)-(C1-4)烷基、-C1-4烷基-NH-SO2-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-SH、-( C1- 4)烷基-S-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-SO2-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-O-C(O)- (C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-C(N)、-(C1-4)烷基-C(NH)-NH2、-(C1-4)烷基- CO2H、-(C1-4)烷基-C(O)-O-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-C(O)-NH2、-(CH2)2-4- 杂环基、-(CH2)2-4-T-C(V)-Z(其中T是NH，V是O，且Z是氨基(其 中氨基被两个独立地选自下列的取代基取代：氢和C1-4烷基))。

更优选地，R2选自氢、 C1-4烷基{其中所述烷基被1-2个独立地选自下列的取代基取代：-O- (C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-OH、-O-(C1-4)烷基-NH-(C1-4)烷基、-O- C(O)-(C1-4)烷基、-C(O)H、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基、氨基(被两个 独立地选自下列的取代基取代：氢、C1-4烷基、-(C1-4)烷基-OH、 - C(O)-O-(C1-4)烷基和苯基(C1-4)烷基)、羟基、吡咯烷基、1，3-二氧杂环 戊烷基、吗啉基和哌嗪基(其中所述哌嗪基任选被甲基取代)}和吡啶 基；

条件是：如果R2选自氢和未取代的C1-4烷基，则R1不选自：氢、C1-4 烷基、芳基(限于未取代或者被一个或多个选自下列的取代基取代的苯 基：卤素、未取代的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、(卤素)1-3(C1-4)烷基、 硝基、未取代的氨基和氰基)、-(C1-4)烷基-芳基(其中所述芳基限于未 取代或者被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基：卤素、未取代 的C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、(卤素)1-3(C1-4)烷基、硝基、未取代的 氨基和氰基)、-(C1-4)烷基(C1-4)烷氧基、-(C1-4)烷基-羟基、-(C1-4)烷基-(卤 素)1-3、-(C1-4)烷基-氨基(其中氨基被两个独立地选自下列的取代基取 代：氢和C1-4烷基)、-(C1-4)烷基-氨基(C1-4)烷基氨基、-C1-4烷基-NH- C(O)-(C1-4)烷基、-C1-4烷基-NH-SO2-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-SH、-( C1- 4)烷基-S-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-SO2-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-O-C(O)- (C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-C(N)、-(C1-4)烷基-C(NH)-NH2、-(C1-4)烷基- CO2H、-(C1-4)烷基-C(O)-O-(C1-4)烷基、-(C1-4)烷基-C(O)-NH2、-(CH2)2-4- 杂环基、-(CH2)2-4-T-C(V)-Z(其中T是NH，V是O，且Z是氨基(其 中氨基被两个独立地选自下列的取代基取代：氢和C1-4烷基))。

本发明优选的实施方案包括其中X选自N和CR5的式(I)化合物。

本发明优选的实施方案包括定义如下的式(I)化合物：其中 R3和R-4独立地选自氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、 -C(O)H、-C(O)-(C1-4)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-NH2、 -C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SH、-S-(C1-4) 烷基、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-4)烷基、-SO2-N[(C1-4) 烷基]2、氨基(被两个独立地选自下列的取代基取代：氢、C1-4烷基、C2-4 链烯基、C2-4炔基、-(C1-4)烷基-NH2、-C(O)-(C1-4)烷基、-C(O)-O-(C1-4) 烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-4)烷基、-C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SO2-(C1-4) 烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-4)烷基、-SO2-N[(C1-4)烷基]2和 -C(NH)-NH2)、氨基-(C1-4)烷基-(其中氨基被两个独立地选自下列的取代基取 代：氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、-(C1-4)烷基-NH2、-C(O)-(C1-4) 烷基、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-4)烷基、 - C(O)-N[(C1-4)烷基]2、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-4)烷基、 -SO2-N[(C1-4)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氰基、卤素、(卤素)1-3(C1-4)烷基、 (卤素)1-3(C1-4)烷氧基、羟基、羟基(C1-4)烷基、硝基、芳基、-(C1-4)烷 基-芳基、杂芳基和-(C1-4)烷基-杂芳基。

更优选地，R3和R4独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基 和卤素。

最优选地，R3和R4独立地选自氢、甲基、甲氧基、氰基和氯。

本发明优选的实施方案包括定义如下的式(I)化合物：其中Y和Z 独立地选自O、S、(H，OH)和(H，H)；条件是：Y和Z当中有一个 是O，另一个选自O、S、(H，OH)和(H，H)。

更优选地，Y和Z独立地选自O和(H，H)；条件是：Y和Z当 中有一个是O，另一个选自O和(H，H)。

本发明优选的实施方案包括定义如下的式(I)化合物：其中 R5选自氢、卤素、

C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基{其中所述烷基、链烯基和炔基可任 选被1-2个独立地选自下列的取代基取代：氨基(被两个选自下列的 取代基取代：氢和C1-4烷基)、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、芳 基和杂芳基}、

芳基和杂芳基{其中所述芳基和杂芳基可任选被1-2个独立地选自下 列的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基(被两个选自下列的取 代基取代：氢和C1-4烷基)、氰基、卤素、羟基和硝基}。

更优选地，R5选自C1-4烷基和芳基。

最优选地，R5选自甲基和萘基。

式(I)化合物的实例包括选自式(Ia)的化合物及其可药用盐(关于R2 取代基的N1和N2分别表示R2连接在吲唑环的N1-或N2-位上)：

                       式(Ia)

其中R1、R2、R3和R4选自

编号    R1           R2                            R3       R4

1    H2C＝CH        N1-[Me2NCH2CH(OH)CH2]       H          H；

2    H2C＝CH        N1-[MeNHCH2CH(OH)CH2]        H          H；

3    H2C＝CH        N1-[Me2N(CH2)3]             H          H；

4    H2C＝CH        N1-[Me2NCH2CH(OH)CH2]       5-Cl       H；

5    H2C＝CH        N1-[Me2N(CH2)3]             5-Cl       H；

6    H2C＝CH        N1-[Me2N(CH2)3]             H          5-Cl；

7    H2C＝CHCH2    N1-[Me2N(CH2)3]             H          H；

8    3-噻吩基         N1-[Me2N(CH2)3]             H          H；

9    2-噻吩基         N1-[Me2N(CH2)3]             H          H；

10   H2C＝CH        N1-[Me2N(CH2)3]              H          4-Cl；

11   3-呋喃基        N1-[Me2N(CH2)3]              H          H；

12  3-吡啶基            N1-[Me2N(CH2)3]                    H    H；

13  3-吡啶基            N1-[Me2N(CH2)3]                    H    5-Cl；

14  2-萘基              N1-[Me2N(CH2)3]                    H    H；

15  1-萘基              N1-[Me2N(CH2)3]                    H    H；

16  4-异喹啉基          N1-[Me2N(CH2)3]                    H    H；

18  3-吡啶基            N1-[Me2N(CH2)3]                    H    6-Cl；

19  3-喹啉基            N1-[Me2N(CH2)3]                    H    H；

21  3-喹啉基            N1-[Et2N(CH2)3]                    H    H；

22  3-喹啉基            N1-[(4-吗啉基)(CH2)3]               H    H；

23  3-喹啉基            N1-[HCO(CH2)2]                      H    H；

24  3-喹啉基            N1-[(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)(CH2)2] H    H；

25  3-吡啶基            N1-[Me2N(CH2)3]                    H    5-OMe；

26  3-吡啶基-CH2       N1-[Me2N(CH2)3]                    H    H；

27  (6-CH3)吡啶-3-基   N1-[Me2N(CH2)3]                    H    H；

28  H2C＝CH            N2-[Me2N(CH2)3]                    H    H；

29  H2C＝CH            N2-[Me2N(CH2)3]                    H    5-Cl；

31  2-吡啶基            N1-[Me2N(CH2)3]                    H    H；

32  4-吡啶基            N1-[Me2N(CH2)3]                    H    H；

33  2-噻吩基            N1-[Me2N(CH2)3]                    H    5-Cl；

34  5-嘧啶基            N1-[Me2N(CH2)3]                    H    H；

35  (5-Br)吡啶-2-基     N1-[Me2N(CH2)3]                    H    H；

38  Me2N(CH2)3      N1-H                                   H    H；

39  H                   N1-[Me2NCH2CH(OH)CH2]              H    H；

40  Me                  N1-[Me2NCH2CH(OH)CH2]              5-Cl H；

41  Me                  N1-[Me2NCH2CH(OH)CH2]              H    H；

42  Me                  N1-[Me2N(CH2)3]                    H    H；

43  Me                  N1-[Me2N(CH2)3]                    H    5-Cl；

44  Et                  N1-[Me2N(CH2)3]                    H    H；

45  Ph                  N1-[Me2N(CH2)3]                    H    H；

46  Et                  N1-[Me2N(CH2)3]                    H    5-Cl；

47  H                   N1-[Me2N(CH2)3]                    H    5-Cl；

48  Ph                  N1-[Me2N(CH2)3]                    H    5-Cl；

49  H                   N1-[Me2N(CH2)3]                    H    4-Cl；

50  异丙基              N1-[Me2N(CH2)3]                    H    5-Cl；

51  Et                  N1-[Me2N(CH2)3]                    H    5-Me；

52  HO(CH2)2         N1-[Me2N(CH2)3]                    H    H；

53  2-MePh              N1-[Me2N(CH2)3]                    H    H；

54  3-BrPh              N1-[Me2N(CH2)3]                    H    H；

55  H                   N1-[Me2N(CH2)3]                    H    H；

56  Me                  N2-[Me2N(CH2)3]                    H    H；

59  Me2N(CH2)3         N1-3-吡啶基                      H    H；

60  3-苯并[b]噻吩基        N1-[Me2N(CH2)3]              H    H；

61  3-Ph-Ph                N1-[Me2N(CH2)3]              H    H；

62  2，5-diMe-吡啶-3-基    N1-[Me2N(CH2)3]              H    H；

63  6-OMe-萘-2-基          N1-[Me2N(CH2)3]              H    H；

64  6-OH-萘-2-基           N1-[Me2N(CH2)3]              H    H；

65  6-喹啉基               N1-[Me2N(CH2)3]              H    H；

66  1-萘基     -CH2       N1-[Me2N(CH2)3]              H    H；

67  2-喹啉基   -CH2       N1-[Me2N(CH2)3]              H    H；

68  3-吡啶基               N1-[(4-吗啉基)(CH2)3]         H    H；

69  Et                     N1-[(4-吗啉基)(CH2)3]         H    5-Cl；

70  2-萘基                 N1-[(4-吗啉基)(CH2)3]         H    H；

71  2，6-diCl-Ph-CH2      N1-[Me2N(CH2)3]             H    H；

72  3-(噻吩-3-基)-Ph       N1-[Me2N(CH2)3]             H    H；

73  5-Cl-苯并[b]噻吩-3-    N1-[Me2N(CH2)3]             H    H；

    基-CH2

74  Me                     N1-[HO(CH2)3]                H    5-Cl；

75  Me                     N1-[(1-吡咯烷基)(CH2)3]      H    5-Cl；

76  Me                     N1-[AcO(CH2)3]               H    5-Cl；

77  Me                     N1-[(4-Me-哌嗪  -1-             H    5-Cl；

                           基)(CH2)3]

78  Me                     N1-[(4-吗啉基)(CH2)3]        H    5-Cl；

79  Me                     N1-[(HOCH2CH2)MeN(CH2)3]  H    5-Cl；

80  Me                     N1-[MeHN(CH2)3]              H    5-Cl；

81  Et                     N1-[Me2N(CH2)3]             H    5-OMe；

82  Me                     N1-[(PhCH2)MeN(CH2)3]       H    5-Cl；

83  MeHN(CH2)2O(CH2)2N1-[MeHN(CH2)2O(CH2)2]     H    H

84  2-萘基                 N1-[HO(CH2)3]                H    H；

85  2-萘基                 N1-[(1-吡咯烷基)(CH2)3]      H    H；

86  (4-吗啉基)(CH2)3    N1-Et                           5-Cl H；

87  (4-Me-哌嗪-1-基-       N1-Et                           5-Cl H；

    (CH2)3

88  2-萘基                 N1-[(HOCH2CH2)MeN(CH2)3]   H    H；

89  2-萘基                 N1-[(4-Me-哌嗪-1-基-            H    H；

                           (CH2)3]

90  Et                     N1-[Me2N(CH2)3]             H    6-Cl；

91  2-萘基                 N1-[HO(CH2)4]                H    H；

92  3-苯并[b]噻吩基        N1-[HO(CH2)4]                H    H；

93  3-苯并[b]噻吩基        N1-[Me2N(CH2)4]             H    H；

94  3-吡啶基               N1-[HO(CH2)3]                H    H；

95   Et                   N1-[Me2N(CH2)3]              H    7-Cl；

96   (1-吡咯烷基)(CH2)3   N1-Et                            5-Cl H；

97   2-萘基               N1-[Me2N(CH2)4]              H    H；

98   Et                   N1-[Me2N(CH2)3]              H    5-CN；

99   3-苯并[b]噻吩基      N1-[HO(CH2)2]                 H    H；

100  2-萘基               N1-[HO(CH2)2]                 H    H；

101  2-萘基               N1-[Me2N(CH2)2]              H    H；

102  2-吡啶基             N1-[HO(CH2)3]                 H    H；

103  3-苯并[b]噻吩基      N1-[Me2N(CH2)2]              H    H；

104  3-苯并[b]噻吩基      H                                H    H；

105  4-异喹啉基           N1-[HO(CH2)3]                 H    H；

106  3-吡啶基             N1-[HO(CH2)2O(CH2)2]       H    H；

107  3-喹啉基             N1-[HO(CH2)3]                 H    H；

108  3-苯并[b]噻吩基      N1-[H2N(CH2)3]               H    H；

109  3-吡啶基             N1-[H2N(CH2)3]               H    H；

110  3-吡啶基             N1-[HO(CH2)2]                 H    H；

111  3-吡啶基             N1-[HO(CH2)4]                 H    H；

112  3-吡啶基             N1-[OHC(CH2)2]                H    H；

113  3-吡啶基             N1-[HO2C(CH2)2]              H    H；

114  3-吡啶基             N1-[(HOCH2CH2)MeN(CH2)3]   H    H；

115  3-吡啶基             N1-[BocNH(CH2)3]              H    H；

116  3-苯并[b]噻吩基      N1-[MeO2C(CH2)2]             H    H；

117  3-吡啶基             N1-[MeO(CH2)3]                H    H；

118  3-吡啶基             H                                H    H；

119  3-吡啶基             N1-[AcO(CH2)3]                H    H；

120  4-吗啉基)(CH2)3   N2-Et                            5-Cl H；

121  3-吡啶基             N2-[HO(CH2)3]                 H    H；

122  2-萘基               N2-[Me2N(CH2)2]              H    H；

123  3-苯并[b]噻吩基      N2-[Me2N(CH2)2]              H    H； 或，

124  Me                   N2-[HO(CH2)3]                 H    5-Cl；

式(I)化合物的实例包括选自选自式(Ib)的化合物及其可药用盐(关 于R2取代基的N1和N2分别表示R2连接在吲唑环的N1-或N2-位上)；

式(Ib)

其中Y、Z、R1、R2、R3和R4选自

编号    Y      Z        R1             R2                   R3   R4

36      H，H   O        2-噻吩基        N1-[Me2N(CH2)3]    H    H；

37      O      H，H     2-噻吩基        N1-[Me2N(CH2)3]    H    H；

或，

125     O      H，H     3-吡啶基        N1-[Me2N(CH2)3]    H    H；

式(I)化合物的实例包括选自选自式(Ic)的化合物及其可药用盐(关 于R2取代基的N1和N2分别表示R2连接在吲唑环的N1-或N2-位上)；

式(Ic)

其中X、R1，R2、R3、R4和R5选自

编号    X        R1            R2                    R3   R4      R5

17      C-R5   3-吡啶基        N1-[Me2N(CH2)3]    H     H         2-萘基；

20      C-R5   3-吡啶基        N1-[Me2N(CH2)3]    H     5-Cl      CH3；

30      N        H2C＝CHCH2   N1-[Me2N(CH2)3]    H     H         --；

57      N        H              N1-[Me2N(CH2)3]    H      H        --；

或，

58      N        Me2N(CH2)3 N1-[Me2N(CH2)3]    H      H        --；

本发明化合物还可以以以可药用盐的形式存在。为了药用，本发 明化合物的盐是指无毒的“可药用盐”。FDA批准的可药用盐形式(参 见International J.Pharm.1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1977， Jan，66(1)，p1)包括可药用酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。可药用酸 性/阴离子盐包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、 酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯 化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、edisylate、estolate、 乙磺酸盐、富马酸盐、glyceptate、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙二醇对 氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、hydrabamine、氢溴酸盐、盐酸盐、 羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸 盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲 基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二 磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀 酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、teoclate、甲苯磺酸盐和triethiodide。 可药用碱性/阳离子盐包括但不限于铝盐、苄星青霉素盐、钙盐、氯普 鲁卡因盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐、锂盐、镁盐、葡甲胺盐、 钾盐、普鲁卡因盐、钠盐和锌盐。然而，其它盐可用于制备本发明化 合物或其可药用盐。有机酸或无机酸还包括但不限于氢碘酸、高氯酸、 硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、 对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。

本发明包括在其范围内的本发明化合物的前药。这样的前药通常 是易于在体内转化成所需化合物的化合物的官能衍生物。因此，在本 发明治疗方法中，术语“给药”应当包括用具体公开的化合物，或者 可能没有具体公开，但是对个体给药后将在体内转化成所述具体化合 物的化合物治疗各种所述病症。选择和制备合适的前药衍生物的常规 方法描述在例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier， 1985中。

当本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们可因此作为对映 体存在。当本发明化合物具有两个或多个手性中心时，它们还可以作 为非对映体存在。当制备本发明化合物的方法生成立体异构体的混合 物时，可通过常规技术例如制备色谱法分离这些异构体。本发明化合 物可以以外消旋形式制得，或者，单独的对映体可通过本领域技术人 员已知的标准技术制得，这些技术有例如对映体特异性合成或拆分， 通过用旋光性酸成盐来形成非对映体对，然后分步结晶并再生出游离 碱。本发明化合物还可以通过形成非对映体形式的酯或酰胺，然后进 行色谱分离和除去手性助剂来拆分。或者，可用手性HPLC柱来拆分 本发明化合物。应当理解，所有这样的异构体及其混合物都包括在本

发明范围内。

在制备本发明化合物的任何方法期间，可能需要和/或希望将任一 相关分子上的敏感或反应性基团保护起来。这可通过常规保护基，例 如在 Protective Groups in Organic Chemistry，ed，J.F.W.McOmie， Plenum Press，1973：和T.W.Greene&P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中所述的那些来实现。 可使用本领域已知方法在适宜的随后阶段除去保护基。

此外，对于本发明化合物，某些晶形可作为多晶形物存在，并且 这些多晶型物本身包括在本发明范围内。另外，某些本发明化合物可 与水(即水合物)或常见有机溶剂形成溶剂化物，并且这样的溶剂化物 也包括在本发明范围内。

除非另有说明，否则术语“烷基”是指仅由1-8个氢取代的碳 原子、优选1-6个氢取代的碳原子、最优选1-4个氢取代的碳原子 的构成的饱和直链或支链。术语“链烯基”是指仅由2-8个氢取代 的碳原子构成的含有至少一个双键的部分不饱和的直链或支链。术语 “炔基”是指仅由2-8个氢取代的碳原子构成的含有至少一个三键的 部分不饱和直链或支链。术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如 上所定义。术语“羟基烷基”是指其中烷基链是以羟基终止的式HO- 烷基所示的基团，其中烷基如上所定义。烷基、链烯基和炔基可任选 在烷基链内或末端碳原子上被取代。

术语“环烷基”是指由3-8个氢取代的碳原子构成的饱和或部 分不饱和的单环烷基环，或由9或10个氢取代的碳原子构成的饱和 或部分不饱和的二环。其实例包括但不限于环丙基、环戊基、环己基 或环庚基。

术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的具有5个环成员的环， 其中至少有1个环成员是N、O或S原于，并且可任选含有1个另外 的O原子或1、2或3个另外的N原子；饱和或部分不饱和的具有6 个环成员的环，其中有1、2或3个环成员是N原子；饱和或部分不 饱和的具有9个环成员的二环，其中至少有1个环成员是N、O或S原子，并且可任选含有1、2或3个另外的N原子；或饱和或部分不 饱和的具有10个环成员的二环，其中有l、2或3个环成员是N原子。 其实例包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、咪 唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。

术语“芳基”是指含有6个氢取代的碳原子的芳族单环，含有10 个氢取代的碳原子的芳族二环环系，或含有14个氢取代的碳原子的 芳族三环环系。其实例包括但不限于苯基、萘基或蒽基。

术语“杂芳基”是指具有5个环单元的芳族单环环系，其中至少 有一个环单元是N、O或S原子，并且可任选含有1、2或3个另外 的N原子；具有6个环单元的芳族单环，其中有1、2或3个环单元 是N原子；具有9个环单元的芳族二环，其中有至少一个环单元是N、 O或S原子，并且可任选含有1、2或3个另外的N原子；或具有10 个环单元的芳族二环，其中有1、2或3个环单元是N原子。其实例 包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、 吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、 吲哚基、吲唑基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基。

当术语“烷基”或“芳基”或其前缀在取代基(例如芳烷基、烷基 氨基)的名称中出现时，应当理解其包括上文在“烷基”和“芳基”中 给出的那些限定。指定数目的碳原子(例如C1-C6)应当独立地指烷基或 环烷基部分或其中烷基作为其前缀出现的较大取代基的烷基部分中的 碳原子数目。

在本申请公开中所使用的标准命名法则下，首先描述的是所指定 的侧链的末端部分，然后是朝着连接点的相邻官能团。因此，例如， “苯基C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基”取代基是指下式所示的基团：

应当注意，在分子中特定位置上的任何取代基或变量的定义相对 于其在该分子中其它位置上的定义都是独立的。应当理解，本领域技 术人员可选择本发明化合物上的取代基和取代模式以提供在化学上稳 定的，可易于通过本领域已知技术和本文所提出的方法合成的化合 物。

本发明一个实施方案是药物组合物，其中包含可药用载体和任何 上述化合物。通过将任何上述化合物与可药用载体混合而制得的药物 组合物是本发明的例证。本发明的另一例证是制备药物组合物的方 法，包括将任何上述化合物与可药用载体混合。本发明还有一个例证 是包含一种或多种本发明化合物和与之结合的可药用载体的药物组合 物。

本文所用术语“组合物”意欲包括含有特定量的具体组分的产品， 以及通过将具体组分以具体量组合而直接或间接获得的任何产品。

本发明化合物是可用于治疗或改善激酶或双重激酶介导的病症的 方法的选择性激酶或双重激酶抑制剂。特别是，所述激酶选自蛋白激 酶C或糖原合成酶激酶-3；更特别地，所述激酶选自蛋白激酶Cα、 蛋白激酶Cβ-II、蛋白激酶Cγ或糖原合成酶激酶-3β。

蛋白激酶C同工型

已知蛋白激酶C在细胞内信号转导(细胞-细胞信号转导)、基因表 达和细胞分化与生长的控制中起关键作用。PKC家族由12个同工型 组成，其可以进一步分为3个亚族：钙依赖性典型的PKC同工型αlpha (α)、beta-I(β-I)、beta-II(β-II)和gamma(γ)；非钙依赖性PKC 同工型δ、ε、η、θ和μ；以及非典型的PKC同工型ζ、λ和τ。

一些疾病状态倾向于与特定的PKC同工型增高有关。PKC同工 型表现出不同的组织分布、亚细胞定位和激活依赖性辅因子。例如， 在用激动剂例如血管内皮生长因子(VEGF)刺激的血管细胞中，PKC 的α和β同工型被选择性地诱导(P.Xia，等人，J.Clin.Invest.，1996， 98，2018)，并且已有人提出其参与细胞生长、分化和血管渗透性(H. Ishii，等人，J.Mol.Med.，1998，76，21)。在糖尿病中发现的增高 的血糖水平导致血管组织中β-II同工型的同工型特异性增高 (Inoguchi，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1992，89，11059-11065)。 据表明，与糖尿病有关的人血小板中β同工型增高与其对激动剂的反 应改变相关(Bastyr III，E.J.and Lu，J.，Diabetes，1993，42，(Suppl. 1)97A)。据表明人维生素D受体被PKCβ选择性地磷酸化。有人提出 该磷酸化作用与受体的功能改变有关(Hsieh，等人，Proc.Natl.Acad. Sci.USA，1991，88，9315-9319；Hsieh，等人，J.Biol.Chem.，1993， 268，15118-15126)。此外，研究表明，β-II同工型是引起红白血病细 胞增殖的原因，而α同工型在这些相同细胞中参与巨核细胞分化 (Murray，等人，J.Biol.Chem.，1993，268；15847-15853)。

心血管疾病

PKC活性在心血管疾病中起重要作用。据表明血管系统中PKC 活性增加会引起血管收缩和高血压加重(Bilder，G.E.，等人，J. Pharmacol.Exp.Ther.，1990，252，526-530)。PKC β抑制剂阻断激 动剂引起的平滑肌细胞增殖(Matsumoto，H.和Sasaki，Y.，Biochem. Biophys.Res.Commun，1989，158，105-109)。PKCβ引发导致Egr- 1(早期生长因子-1)和组织因子在低氧条件下诱导的事件(作为氧缺乏介 导的引发促凝血事件的途径的一部分)(Yan，S-F，等人，J.Biol. Chem.，2000，275，16，11921-11928)。有人提出PKCβ是产生PAI- 1(血纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂-1)的介体，并参与血栓形成和动脉 粥样硬化的发展(Ren，S，等人，Am.J.Physio，2000，278，(4，Pt.1)， E656-E662)。PKC抑制剂可用于治疗心血管缺血和改善局部缺血后的 心脏功能(Muid，R.E.，等人，FEBS Lett.，1990，293，169-172；Sonoki， H.等人，Kokyu-To Junkan，1989，37，669-674)。有人提出PKC水 平增加与血小板功能对激动剂的反应增强有关(Bastyr III，E.J.和Lu， J.，Diabetes，1993，42，(Suppl.1)97A)。据表明PKC参与微血管 渗透性的血小板活化因子(PAF)调节的生化途径(Kobayashi，等人， Amer.Phys.Soc.，1994，H1214-H1220)。PKC抑制剂影响激动剂引 起的血小板聚集(Toullec，D.，等人，J.Biol.Chem.，1991，266， 15771-15781)。因此，PKC抑制剂可用于治疗心血管疾病、局部缺血、 血栓形成病症、动脉粥样硬化和再狭窄。

糖尿病

据表明，PKC的过度活性与胰岛素信号传导缺陷、以及由此在II 型糖尿病中观察到的胰岛素抗性有关(Karasik，A.，等人，J.Biol. Chem.，1990，265，10226-10231；Chen，K.S.，等人，Trans.Assoc. Am.Physicins，1991，104，206-212；Chin，J.E.，等人，J.Biol.Chem.， 1993，268，6338-6347)。

与糖尿病有关的病症

研究表明，当暴露于高血糖条件下时，在已知易受糖尿病并发症 影响的组织中PKC活性增加(Lee，T-S.，等人，J.Clin.Invest.，1989， 83，90-94；Lee，T-S.，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1989，86， 5141-5145；Craven，P.A.和DeRubertis，F.R.，J.Clin.Invest，1989， 87，1667-1675；Wolf，B.A.，等人，J.Clin.Invest.，1991，87，31- 38；Tesfamariam，B.，等人，J.Clin.Invest.1991，87，1643-1648)。 例如，PKC-β-II同工型的激活在糖尿病性血管并发症例如视网膜病中 起重要作用(Ishii，H.，等人，Science，1996，272，728-731)，并且 据表明PKCβ参与与心力衰竭有关的心脏肥大的发展(X.Gu，等人， Circ.Res.，1994，75，926；R.H.Strasser，等人，Circulation，1996， 94，1551)。在转基因小鼠中心脏PKCβII的过度表达引起涉及肥大、 纤维变性和左心室功能下降的心肌病(H.Wakasaki，等人，Proc.Natl. Acad.Sci.USA，1997，94，9320)。

炎性疾病

PKC抑制剂阻断炎性反应例如嗜中性白细胞氧化性爆发集落、T- 淋巴细胞中的CD3下调和佛波醇引起的爪水肿(Twoemy，B.，等人， Biochem.Biophys.Res.Commun.，1990，171，1087-1092；Mulqueen， M.J.，等人Agents Actions，1992，37，85-89)。PKC β在骨髓衍生 的肥大细胞的脱粒中具有必不可少的作用，由此影响细胞产生IL-6(白 介素-6)的能力(Nechushtan，H.，等人，Blood，2000(March)，95，5， 1752-1757)。在关于对收缩激动剂和生长刺激的两个可能危险哮喘：过 敏的大鼠模型中，PKC在ASM(气道平滑肌)细胞生长增强中起作用 (Ren，S，等人，Am.J.Physiol.，2000，278，(4，Pt.1)，E656-E662)。 PKC β-1过度表达加重了内皮渗透性的增强，这意味着其在内皮屏障 的调节中起重要作用(Nagpala，P.G.，等人，J.Cell Physiol，1996，2， 249-55)。PKCβ通过PMA和通过刺激嗜中性白细胞中的Fcγ受体来 介导嗜中性白细胞NADPH氧化酶的激活(Dekker，L.V.，等人， Biochem.J.，2000，347，285-289)。因此，PKC抑制剂可用于治疗 炎症和哮喘。

免疫病症

PKC可用于治疗或改善一些免疫病症。虽然有一项研究提出 HCMV(人巨细胞病毒)抑制与PKC抑制无关(Slater，M.J.，等人，Biorg. &Med.Chem.，1999，7，1067-1074)，但是另一项研究表明，PKC 信号传导途径与cAMP-依赖性PKA途径协同性地相互作用以激活或 提高HIV-1转录和病毒复制，并且被PKC抑制剂消除(Rabbi，M.F.， 等人，Virology，1998(June 5)，245，2，257-69)。因此，免疫病症 可通过作为影响致病基础的途径对于PKC上调或下调的反应的函数 来得到治疗或改善。

PKCβ缺乏还导致免疫缺陷，该免疫缺陷的特征是体液免疫反应 受损和B细胞反应降低，其类似于小鼠中的X-连锁的免疫缺陷，在 抗原受体介导的信号转导中起重要作用(Leitges，M.，等人，Science (Wash.，D.C.)，1996，273，5276，788-789)。因此，移植组织排斥 可通过使用PKC β抑制剂抑制免疫反应来改善或预防。

皮肤病

据表明PKC的异常活性与特征是角质形成细胞异常增殖的皮肤 病例如牛皮癣有关(Horn，F.，等人，J.Invest.Dermatol.，1987，88， 220-222；Raynaud，F.和Evain-Brion，D.，Br.J.Dermatol.，1991， 124，542-546)。已有人表明PKC抑制剂能以剂量依赖方式抑制角质 形成细胞增殖(Hegemann，L.，等人，Arch.Dermatol.Res.，1991，283， 456-460；Bollag，W.B.，等人，J.Invest.Dermatol.，1993，100， 240-246)。

肿瘤病症

据表明PKC活性与细胞生长、肿瘤增进和癌症有关(Rotenberg， S.A.和Weinstein，I.B.，Biochem.Mol.Aspects Sel.Cancer，1991， 1，25-73；Ahmad，等人，Molecular Pharmacology，1993，43，858-862)； 已知PKC抑制剂可有效地阻止动物中的肿瘤生长(Meyer，T.，等人， Int.J.Cancer，1989，43，851-856；Akinagaka，S.，等人，Cancer Res.， 1991，51，4888-4892)。在分化的HD3结肠癌细胞中，PKCβ-1和β- 2表达阻断它们分化，使得它们象未分化的细胞一样对碱性FGF(成 纤维细胞生长因子)起反应而增殖，增加它们的生长速度，和激活几种 MBP(髓鞘碱性蛋白)激酶，包括p57 MAP(促分裂原活化蛋白)激酶 (Sauma，S.，等人，Cell Growth Differ.，1996，7，5，587-94)。与 其它抗癌剂联合使用具有附加疗效的PKCα抑制剂抑制淋巴细胞性白 血病细胞的生长(Konig，A.，等人，Blood，1997，90，10，Suppi.1 Pt. 2)。在胃癌细胞系中，PKC抑制剂以时间依赖方式增强MMC(丝裂 霉素-C)引起的细胞程序死亡，这意味着其有可能用作用于化疗引起 的细胞程序死亡的活性剂(Danso，D.，等人，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.，1997，38，88 Meet.，92)。因此，PKC抑制剂可用于在癌症(例 如白血病或结肠癌)的治疗和改善中改善细胞和肿瘤生长，和用作化疗 的辅助剂。

PKCα(通过增强细胞迁移)可介导PKC激活的某些前血管生成 作用，而PKCδ可在毛细管内皮细胞中指导整个PKC激活的抗血管 生成作用(通过抑制细胞生长和增殖)，由此调节内皮增殖和血管生成 (Harrington，E.O.，等人，J.Biol.Chem.，1997，272，11，7390-7397)。 PKC抑制剂在人成胶质细胞瘤细胞系中抑制细胞生长和引起细胞程序 死亡，抑制人星形细胞瘤异种皮移植物生长，以及在成胶质细胞瘤细 胞系中起放射致敏剂的作用(Begemann，M.，等人，Anticancer Res. (Greece)，1998(Jul-Aug)，18，4A，2275-82)。与其它抗癌剂联合使 用的PKC抑制剂是可用于癌症治疗的放疗和化疗致敏剂(Teicher，B. A.，等人，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.，1998，39，89 Meet.，384)。 在与其它抗癌剂联合使用的方案中，PKC β抑制剂(通过阻断内皮细胞 中的关于VEGF(血管内皮生长因子)和bFGF(碱性血纤蛋白原生长因 子)的MAP激酶信号转导途径)在人T98G成胶质细胞瘤多形异种皮移 植模型中具有抗血管生成和抗肿瘤作用(Teicher，B.A.，等人，Clinical Cancer Research，2001(March)，7，634-640)。因此，PKC抑制剂 可用于改善血管生成和治疗或改善癌症(例如乳腺癌、脑癌、肾癌、膀 胱癌、卵巢癌或结肠癌)，以及用作化疗和放疗的辅助剂。

中枢神经系统病症

PKC活性在中枢神经系统(CNS)的功能运行中起关键作用 (Huang，K.P.，Trends Neurosci.，1989，12，425-432)，并且PKC 涉及阿尔茨海默氏病(Shimohama，S.，等人，Neurology，1993，43， 1407-1413)，据表明抑制剂能预防在病灶和中枢局部缺血性脑损伤与 脑水肿中发现的损伤(Hara，H.，等人，J.Cereb.Blood Flow Metab.， 1990，10，646-653；Shibata，S.，等人，Brain Res.，1992，594，290-294)。 因此，PKC抑制剂可用于治疗阿尔茨海默氏病和治疗神经创伤性疾病 以及与局部缺血有关的疾病。

据表明，在扁桃体发炎大鼠模型中，PKCγ(作为磷酸肌醇第二 信使系统的组分)和毒蕈碱乙酰胆碱受体表达的长期增加会带来癫痫， 成为大鼠持久兴奋过度状态的基础(Beldhuis，H.J.A.，等人， Neuroscience，1993，55，4，965-73)。因此，PKC抑制剂可用于治 疗癫痫。

对于动物，在体内热痛觉过敏模型中，PKCγ和PKCβ-II同工酶 的亚细胞改变意味着周围神经损伤导致持续疼痛的发展(Miletic，V.， 等人，Neurosci.Lett.，2000，288，3，199-202)。缺乏PKCγ的小鼠 表现出对急性疼痛刺激的正常反应，但是在部分坐骨神经切开后几乎 完全没有表现出神经病性疼痛综合征(Chen，C.，等人，Science (Wash.，D.C.)，1997，278，5336，279-283)。PKC调节可因此用于 治疗慢性疼痛和神经病性。

PKC已在病症的病理学中表现出作用，这些病症包括但不限于 心血管疾病、糖尿病、与糖尿病有关的病症、炎性疾病、免疫病症、 皮肤病、肿瘤病症和中枢神经系统病症。

糖原合成酶激酶-3

糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其由通过 不同基因编码的两种同工型(α和β)组成。GSK-3是几种蛋白激酶当中 的一种，其将糖原合成酶(GS)磷酸化(Embi，等人，Eur.J.Biochem， 1980，107，519-527)。α和β同工型分别具有49和47kD的单体结构， 并且都是在哺乳动物细胞中发现的。这两种同工型都将磷酸化肌肉糖 原合成酶(Cross，等人，Biochemical Journal，1994，303，21-26)， 并且这两种同工型在物种之间表现出良好的同源性(人和兔子GSK-3α 具有96％的同一性)。

糖尿病

II型糖尿病(或非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM)是多因素疾病。 高血糖是由于肝脏、肌肉和其它组织中的胰岛素抗性，并伴有胰岛分 泌胰岛素不充分或缺损所致。骨骼肌是胰岛素刺激的葡萄糖摄取的主 要位置，并且在该组织中，从循环中除去的葡萄糖是经由糖酵解和TCA (三羧酸)循环降解或者作为糖原储存起来。肌肉糖原沉积在葡萄糖内 环境稳定中起着更重要的作用，并且II型糖尿病个体具有缺损的肌肉 糖原储存。在骨骼肌中，胰岛素对糖原合成的刺激是通过糖原合成酶 的去磷酸化和激活来实现的(Villar-Palasi C.和Larner J.，Biochim. Biophys.Acta，1960，39，171-173，Parker P.J.，等人，Eur.J.Biochem.， 1983，130，227-234，和Cohen P.，Biochem.Soc.Trans.，1993，21， 555-567)。GS的磷酸化和去磷酸化是通过特异的激酶和磷酸酶介导 的。GSK-3引起磷酸化和GS的失活，而糖原结合蛋白磷酸酶1(PPIG) 将GS去磷酸化和激活。胰岛素既失活GSK-3，也激活PP1G(Srivastava A.K.和Pandey S.K.，Mol.and Cellular Biochem.，1998，182，135- 141)。

有研究表明，GSK-3活性增加可能在II型糖尿病的肌肉中很重 要(Chen，等人，Diabetes，1994，43，1234-1241)。在HEK-293细 胞中，GSK-3β以及组成性活性GSK-3β(S9A，S9e)突变体的过度表 达导致糖原合成酶活性被抑制(Eldar-Finkelman，等人，PNAS，1996， 93，10228-10233)在既表达胰岛素受体又表达胰岛素受体底物1(IRS- 1)的CHO细胞中，GSK-3β的过度表达导致胰岛素的作用被削弱 (Eldar-Finkelman和Krebs，PNAS，1997，94，9660-9664)。最近， 在糖尿病和肥胖倾向C57BL/6J小鼠中进行的试验获得了GSK-3活性 增强和胰岛素抗性以及II型糖尿病的发展涉及脂肪组织的证据 (Eldar-Finkelman，等人，Diabetes，1999，48，1662-1666)。

皮肤病

关于短暂的β-连环蛋白稳定在毛发发育中起作用这一发现(Gat， 等人，Cell，1998，95，605-614)意味着GSK-3抑制剂可用于治疗秃 发。

炎性疾病

用GSK-3β分离小鼠的成纤维细胞进行的研究表明，抑制GSK-3 可用于治疗炎性病症或经由NFκB活性负调节的疾病(Hoeflich K.P.， 等人，Nature，2000，406，86-90)。

中枢神经系统病症

除了调节糖原合成酶活性以外，GSK-3还在CNS病症中起重要 作用。GSK-3抑制剂可以具有用作治疗急性中风和其它神经创伤性损 伤的神经保护剂的价值(Pap和Cooper，J.Biol.Chem.，1998，273， 19929-19932)。据表明，锂—一种GSK-3的低mM抑制剂能保护小脑 粒神经元不死亡(D′Mello，等人，Exp.Cell Res.，1994，211，332-338)， 并且长期的锂治疗在啮齿动物中脑动脉闭塞中风模型中具有可证实的 效力(Nonaka和Chuang，Neuroreport，1998，9(9)，2081-2084)。

在关于GSK-3抑制剂治疗慢性神经变性病症的价值的其它方面， τ和β-连环蛋白—两种已知的GSK-3的体内底物表现出直接相关性。τ 过磷酸化是神经变性病症例如阿尔茨海默氏病中的早期事件，并且据 假定促进微管分解。据报道，锂能降低τ磷酸化，增强τ与微管的结合， 并经由直接和可逆的GSK-3抑制促进微管装配(Hong M.等人，J.Biol. Chem.，1997，272(40)，25326-32)。β-连环蛋白被GSK-3磷酸化， 作为导致β-连环蛋白降解的三分axin蛋白复合物的一部分(Ikeda，等 人，EMBO J.，1998，17，1371-1384)。抑制GSK-3活性涉及连环蛋 白的稳定，从而提高了β-连环蛋白-LEF-1/TCF转录活性(Eastman， Grosschedl，Curr.Opin.Cell Biol.，1999，11，233)。研究还表明， GSK-3抑制剂也可用于治疗精神分裂症(Cotter D.，等人 Neuroreport，1998，9，1379-1383；Lijam N.，等人，Cell，1997，90， 895-905)和躁狂抑郁症(Manji，等人，J.Clin.Psychiatry，1999，60， (Suppl 2)27-39综述)。

因此，经发现可用作GSK-3抑制剂的化合物还在糖尿病、皮肤 病、炎性疾病和中枢神经系统病症的治疗中有治疗用途。

本发明方法的实施方案包括在有此需要的个体中治疗或改善激酶 或双重激酶介导的病症的方法，包括给所述个体施用治疗有效量的本 发明化合物或其药物组合物。在这样的方法中，式(I)化合物的治疗有 效量可以是例如约0.001mg/kg/天-约300mg/kg/天。

本发明实施方案包括式(I)化合物在制备用于在有此需要的个体中 治疗或改善激酶或双重激酶介导的病症的药物中的应用。

依据本发明方法，单独的本发明化合物或其药物组合物可在治疗 期间于不同时间独立地给药，或者在均分或单一组合形式中并行地给 药。因此，应当理解，本发明包括所有这样的同时或交替治疗方案， 并且术语“给药”应当作相应地理解。

本发明方法实施方案包括与用于治疗或改善激酶或双重激酶介导 的病症的其它治疗剂有利地联合共同给药的化合物或其药物组合物。 例如，在糖尿病、尤其是II型糖尿病的治疗中，式(I)化合物或其药物 组合物可以与其它治疗剂联合使用，所述其它治疗剂尤其是胰岛素或 抗糖尿病剂，包括但不限于胰岛素促分泌剂(例如磺酰脲类药物)，胰 岛素致敏剂，包括但不限于格列酮类(glitazone)胰岛素致敏剂(例如噻 唑烷二酮类药物)或双胍类药物或α葡萄糖苷酶抑制剂。

联合用药产品包括共同施用式(I)化合物或其药物组合物和用于治 疗或改善激酶或双重激酶介导的病症的其它治疗剂，顺序施用式(I)化 合物或其药物组合物和用于治疗或改善激酶或双重激酶介导的病症的 其它治疗剂，施用包含式(I)化合物或其药物组合物和用于治疗或改善 激酶或双重激酶介导的病症的其它治疗剂的药物组合物，或基本上同 时施用包含式(I)化合物或其药物组合物的单独药物组合物和包含用于 治疗或改善激酶或双重激酶介导的病症的其它治疗剂的单独药物组合 物。

本文所用术语“个体”是指已经是治疗、观测或实验对象的动物， 优选哺乳动物，最优选人。

本文所用术语“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、医师或其 它临床医师寻找的，能在组织系统、动物或人中引起生物或医疗反应， 包括减轻所治疗疾病或病症的症状的活性化合物或药物活性剂的量。

PKC和GSK同工型的普遍存在性质及其在生理机能中的重要作 用激励人们去生产高度选择性的PKC和GSK抑制剂。由于有证据表 明一些同工型与病症之间的联系，所以相对于其它PKC和GSK同工 型以及其它蛋白激酶，对一种或两种PKC同工型或GSK同工型有选 择性的抑制性化合物是优良的治疗剂的这一假定是非常合理的。由于 其特异性，这样的化合物应当表现出更大的效力和更低的毒性。因此， 本领域技术人员应当理解，基于通过选择性地抑制激酶或双重激酶来 调节病症，式(I)化合物对于一些激酶或双重激酶介导的病症是治疗有 效的。式(I)化合物作为选择性激酶或双重激酶抑制剂的有用性可依据 本文公开的方法来确定，并且这样的应用的范围包括在一种或多种激 酶或双重激酶介导的病症中的应用。

因此，本文所用术语“激酶或双重激酶介导的病症”包括但不限 于心血管局部疾病、糖尿病、与糖尿病有关的病症、炎性疾病、免疫 病症、皮肤病、肿瘤病症和CNS病症。

心血管疾病包括但不限于急性中风、心力衰竭、心血管局部缺血、 血栓形成、动脉粥样硬化、高血压、再狭窄、未熟儿视网膜病或老年 黄斑变性。糖尿病包括胰岛素依赖型糖尿病或II型非胰岛素依赖型糖 尿病。与糖尿病有关的病症包括但不限于葡萄糖耐量异常、糖尿病性 视网膜病、增殖性视网膜病、视网膜血管闭塞、黄斑水肿、心肌病、 肾病或神经病。炎性疾病包括但不限于血管渗透、炎症、哮喘、类风 湿性关节炎或骨关节炎。免疫病症包括但不限于移植组织排斥、HIV- 1或可通过PKC调节来治疗或改善的免疫病症。皮肤病包括但不限于 牛皮癣、脱发或秃发。肿瘤病症包括但不限于癌症或肿瘤生长(例如乳 腺癌、脑癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌或结肠癌或白血病)、增殖性血管 病和血管生成；并包括式(I)化合物作为化疗和放疗的辅助剂的应用。 CNS病症包括但不限于慢性疼痛、神经病性疼痛、癫痫、慢性神经变 性疾病(例如痴呆或阿尔茨海默氏病)、情绪病症(例如精神分裂症)、躁 狂抑郁症或神经创伤疾病、认知能力下降和与局部缺血有关的疾病{头 部创伤(急性局部缺血性中风、损伤或手术所致)或短暂局部缺血性中 风(冠状血管旁路手术或其它短暂局部缺血性病症所致)所致}。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或改善选自下列的病症 的方法：与糖尿病有关的病症、皮肤病、肿瘤病症和中枢神经系统病 症，包括给需要治疗的个体施用治疗有效量的式(I)化合物及其可药用 盐：

式(I)

其中R1和R2独立地选自：氢、

C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基{其中所述烷基、链烯基和炔基可任 选被1-2个独立地选自下列的取代基取代：-O-(C1-8)烷基、-O-(C1-8) 烷基-OH、-O-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-NH2、-O-(C1-8) 烷基-NH-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-N[(C1-8)烷基]2、-O-(C1-8)烷基-S-(C1-8) 烷基、-O-(C1-8)烷基-SO2-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-SO2-NH2、-O-(C1-8) 烷基-SO2-NH-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-SO2-N[(C1-8)烷基]2、 -O-C(O)H、-O-C(O)-(C1-8)烷基、-O-C(O)-NH2、-O-C(O)-NH-(C1-8)烷基、 -O-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-O-(C1-8)烷基-C(O)H、-O-(C1-8)烷基-C(O)-(C1-8) 烷基、-O-(C1-8)烷基-CO2H、-O-(C1-8)烷基-C(O)-O-(C1-8)烷基、 -O-(C1- 8)烷基-C(O)-NH2、-O-(C1-8)烷基-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基- C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8) 烷基、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[( C1- 8)烷基]2、-SH、-S-(C1-8)烷基、-S-(C1-8)烷基-S-(C1-8)烷基、-S-(C1-8)烷 基-O-(C1-8)烷基、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基-OH、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8) 烷基-NH2、-S-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基-NH-(C1-8)烷基、-S-(C1-8)烷基- O-(C1-8)烷基-N[(C1-8)烷基]2、-S-(C1-8)烷基-NH-(C1-8)烷基、-SO2-(C1-8) 烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2、氨基(被 2个独立地选自下列的取代基取代：氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8 炔基、-(C1-8)烷基-OH、-(C1-8)烷基-O-(C1-8)烷基、-(C1-8)烷基-NH2、-(C1-8) 烷基-NH-(C1-8)烷基、-(C1-8)烷基-N[(C1-8)烷基]2、-(C1-8)烷基-S-(C1-8)烷 基、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8) 烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、

-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8) 烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2、-C(N)-NH2、芳基和芳基(C1-8)烷基(其中所 述芳基可任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-8烷 基、C1-8烷氧基、氨基(被两个选自氢和C1-8烷基的取代基取代)、氰基、 卤素、(卤素)1-3(C1-8)烷基、(卤素)1-3(C1-8)烷氧基、羟基、羟基(C1-8)烷 基和硝基))、氰基、(卤素)1-3、羟基、硝基、氧代基、杂环基、芳基和 杂芳基(其中所述杂环基、芳基和杂芳基可任选被1-3个独立地选自 下列的取代基取代：C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(被两个选自氢和 C1- 8烷基的取代基取代)、氰基、卤素、(卤素)1-3(C1-8)烷基、(卤素)1-3(C1-8) 烷氧基、羟基、羟基(C1-8)烷基和硝基)}、 -C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-O-芳基、- C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-NH-芳基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8) 烷基、-SO2-芳基、 芳基和杂芳基{其中所述芳基和杂芳基可任选被1-3个独立地选自下 列的取代基取代：C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、-C(O)H、 -C(O)-(C1-8)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、 -C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SH、-S-(C1-8)烷 基、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8) 烷基]2、氨基(被两个独立地选自下列的取代基取代：氢、C1-8烷基、C2-8 链烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-NH2、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8) 烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8) 烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2和 -C(NH)-NH2)、氨基-(C1-8)烷基-(其中氨基被两个独立地选自下列的取代基取 代：氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-NH2、-C(O)-(C1-8) 烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、  - C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、 -SO2-N[(C1-8)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氰基、卤素、(卤素)1-3(C1-8)烷基-、 (卤素)1-3(C1-8)烷氧基-、羟基、羟基(C1-8)烷基、硝基、芳基、-(C1-8)烷 基-芳基、杂芳基和-(C1-8)烷基-杂芳基}； X选自N和CR5；

R3和R4独立地选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、 -C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、 -C(NH)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SH、-S-(C1-8) 烷基、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8) 烷基]2、氨基(被两个独立地选自下列的取代基取代：氢、C1-8烷基、C2-8 链烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-NH2、-C(O)-(C1-8)烷基、-C(O)-O-(C1-8) 烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、-C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8) 烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、-SO2-N[(C1-8)烷基]2和 -C(NH)-NH2)、氨基-(C1-8)烷基-(其中氨基被两个独立地选自下列的取代基取 代：氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、-(C1-8)烷基-NH2、-C(O)-(C1-8) 烷基、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-(C1-8)烷基、- C(O)-N[(C1-8)烷基]2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-(C1-8)烷基、 -SO2-N[(C1-8)烷基]2和-C(NH)-NH2)、氰基、卤素、(卤素)1-3(C1-8)烷基-、 (卤素)1-3(C1-8)烷氧基-、羟基、羟基(C1-8)烷基-、硝基、芳基、-(C1-8)烷 基-芳基、杂芳基和-(C1-8)烷基-杂芳基； Y和Z独立地选自O、S、(H，OH)和(H，H)；条件是：Y和Z当中 有一个是O，且另一个选自O、S、(H，OH)和(H，H)；且 R5选自氢、卤素、

C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基{其中所述烷基、链烯基和炔基可任 选被1-2个独立地选自下列的取代基取代：氨基(被两个选自氢和 C1- 8烷基的取代基取代)、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代基、芳基和杂 芳基}、

芳基和杂芳基{其中所述芳基和杂芳基可任选被1-2个独立地选自下 列的取代基取代：C1-8烷基、C1-8烷氧基、氨基(被两个选自氢和C1-8 烷基的取代基取代)、氰基、卤素、羟基和硝基}。

本发明化合物可通过任何常规给药途径施用给需要治疗的个体， 所述给药途径包括但不限于口服、经鼻给药、舌下给药、经眼给药、 透皮给药、直肠给药、阴道给药和非胃肠道给药(即皮下、肌内、真皮 内、静脉内给药等)。

为了制备本发明药物组合物，依据常规药物混合技术，将作为活 性组分的一种或多种式(I)化合物或其盐与药物载体充分混合，根据给 药(例如口服或非胃肠道给药)所需的制剂形式，载体可呈多种不同形 式。合适的可药用载体是本领域众所周知的。关于某些这些可药用载 体的描述可参见 The Handbook of Pharmaceutical Excipients，由 American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain出版。

配制药物组合物的方法已描述于多个出版物中，例如 Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第二版，Revised and Expanded，Volumes 1-3，由Lieberman，等人编写； Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，Volumes 1-2，由Avis，等人 编写：和 Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，Volumes 1-2，由Lieberman，等人编写；Marcel Dekker，Inc出版。

在制备呈用于口服、局部给药和非胃肠道给药的液体剂型的本发 明药物组合物时，可使用任何常用的药物介质或赋形剂。因此，对于 液体剂型例如悬浮液(即胶体、乳剂和分散体)和溶液，合适的载体和 添加剂包括但不限于可药用润湿剂、分散剂、絮凝剂、增稠剂、pH 控制剂(即缓冲剂)、渗透剂、着色剂、矫味剂、香料、防腐剂(即用于 控制微生物生长等)，并且可使用液体赋形剂。对于每种液体剂型，并 不是所有上述组分都是必需的。

在固体口服制剂例如粉剂、粒剂、胶囊、囊片、凝胶帽、丸剂和 片剂(分别包括即释、定时释放和延迟释放制剂)中，合适的载体和添 加剂包括但不限于稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、崩解 剂等。因为它们易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型， 在这种情况下显然使用的是固体药物载体。如果需要的话，可通过标 准技术将片剂进行糖包衣、明胶包衣、膜包衣或肠溶衣包衣。

在每个剂量单位例如片剂、胶囊、粉剂、注射剂、一茶匙容量制 剂等中，本发明药物组合物将含有递送上述有效剂量所需量的活性组 分。在每个单位剂量单位例如片剂、胶囊、粉剂、注射剂、栓剂、一 茶匙容量制剂等中，本发明药物组合物将含有约0.001mg-约300mg (优选约0.01mg-约100mg；更优选约0.1mg-约30mg)活性组分， 并且可以以约0.001mg/kg/天-约300mg/kg/天(优选约0.01mg/kg/天 -约100mg/kg/天；更优选约0.1mg/kg/天-约30mg/kg/天)的剂量 给药。优选地，在本发明所述的治疗或改善激酶或双重激酶介导的病 症和使用任何本文所定义的化合物的方法中，剂型将含有可药用载 体，其中可药用载体含有约0.01mg-100mg、更优选约5mg-50mg 本发明化合物；并且可组成适于所选给药途径的任何形式。然而，剂 量可随个体的需要、所治疗病症的严重程度和所用的化合物而变。可 采用每日给药或者后(post)-定期给药。

这些组合物优选呈单位剂型的形式，例如片剂、丸剂、胶囊、粉 剂、粒剂、锭剂、无菌非胃肠道给药用溶液或悬浮液、计量使用的气 雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射器装置或栓剂，以通过口 服、鼻内、舌下、眼内、透皮、非胃肠道、直肠、阴道、吸入或吹入 手段给药。或者，组合物可以呈适于每周给药一次或每月给药一次的 形式；例如，可采用活性化合物的不溶性盐例如癸酸盐以提供易于肌 内注射的贮药库制剂。

为了制备固体药物组合物例如片剂，将主要活性组分与药物载体 例如常规制片组分如稀释剂、结合剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、抗 粘剂和助流剂混合。合适的稀释剂包括但不限于淀粉(即玉米淀粉、小 麦淀粉或土豆淀粉，淀粉可以是水解的)、乳糖(颗粒的、喷雾干燥或 无水的)、蔗糖、基于蔗糖的稀释剂(糖果精制细砂糖、蔗糖加上约7 -10％重量的转化糖；蔗糖加上约3％重量的改性糊精；蔗糖加转化 糖，约4％重量的转化糖、约0.1-0.2％重量的玉米淀粉和硬脂酸镁)、 葡萄糖、肌醇、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素(即得自FMC Corp.的 AVICELTM微晶纤维素)、磷酸二钙、硫酸钙二水合物、乳酸钙三水 合物等。合适的结合剂和粘合剂包括但不限于阿拉伯胶、瓜尔胶、黄 蓍胶、蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉和纤维素类物质(即甲基纤维素、羧 甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等)、 水溶性或可分散的粘合剂(即藻酸及其盐、硅酸镁铝、羟乙基纤维素(即 得自Hoechst Celanese的TYLOSETM)、聚乙二醇、多糖酸、膨润土、 聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和预凝胶化淀粉)等。合适的崩解剂 包括但不限于淀粉(玉米淀粉、土豆淀粉等)、羟乙酸淀粉钠、预凝胶 化淀粉、粘土(硅酸镁铝)、纤维素类物质(例如交联羧甲基纤维素钠和 微晶纤维素)、藻酸盐、预凝胶化淀粉(即玉米淀粉等)、树胶(即琼脂、 瓜尔胶、槐树豆胶、梧桐胶、果胶和黄蓍胶)、交联聚乙烯吡咯烷酮等。 合适的润滑剂和抗粘剂包括但不限于硬脂酸盐(硬脂酸镁、硬脂酸钙和 硬脂酸钠)、硬脂酸、滑石、蜡、stearowet、硼酸、氯化钠、DL-亮氨 酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、 十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等。合适的助流剂包括但不限于滑 石粉、玉米淀粉、二氧化硅(即得自Cabot的CAB-O-SILTM二氧化硅、 得自W.R.Grace/Davison的SYLOIDTM二氧化硅和得自Degussa的 AEROSILTM二氧化硅)等。可向咀嚼固体剂型中加入甜味剂和矫味剂 以改善口服剂型的适口性。此外，可向固体剂型中加入或给其涂敷上 着色剂和包衣以易于识别药物或使其显得美观。将这些载体与药物活 性组分配制以提供具有治疗释放特征的精确、适当剂量的药物活性 剂。

一般是将这些载体与药物活性组分混合以形成含有本发明活性组 分或其可药用盐的均匀混合物的固体预配制组合物。一般通过下列三 种常规方法中的一种来形成预配制组合物：(a)湿法制粒，(b)干法 制粒和(c)干法混合。当提到这些预配制组合物是均匀的时，这是表 示，活性组分均匀地分散在组合物内，这样组合物可易于再分成同等 有效的剂型例如片剂、丸剂和胶囊。之后将固体预配制组合物再分成 含有约0.1mg-约500mg本发明活性组分的上述类型的单位剂型。 还可以将含有本发明新组合物的片剂或丸剂配制成多层片剂或丸剂以 提供持续释放产品或提供双重释放产品。例如，双重释放的片剂或丸 剂可包含内部剂量和外部剂量的组分，后者呈前者的包封物的形式。 这两个组分可通过肠溶层分隔，肠溶层能抵抗在胃中的崩解，并容许 内部组分完整地进入十二指肠内或者延迟释放。有多种不同材料可用 于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括多种聚合材料，例如虫胶、 乙酸纤维素(即邻苯二甲酸乙酸纤维素)、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素、甲基 丙烯酸酯与乙基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸酯与甲基丙烯酸甲酯 的共聚物等。缓释片剂还可以通过膜包衣或者使用微溶性或不溶性物 质在溶液中(对于湿法制粒，其起粘合剂的作用)或熔化形式的低熔点 固体(在湿法制粒中其可混合活性组分)进行湿法制粒来制得。这些材 料包括天然和合成的聚合蜡、氢化油、脂肪酸和醇(即蜂蜡、巴西棕榈 蜡、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇等)、脂肪酸金属皂的酯，以及可用于制粒、 包衣、包埋或限制活性组分溶解度以获得延迟或持续释放产品的其它 可接受材料。

可包含本发明的新组合物的用于口服给药或通过注射给药的液体 剂型包括但不限于水溶液、适当矫味的糖浆剂、水或油悬浮液，和具 有可食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的矫味乳剂，以及 具有类似药物载体的酏剂。适用于水悬浮液的悬浮剂包括合成和天然 的树胶例如阿拉伯胶、琼脂、藻酸酯或盐(即藻酸丙二酯、藻酸钠等)、 瓜尔胶、梧桐胶、槐树豆胶、果胶、黄蓍胶和黄原胶，纤维素物质例 如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟 丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素及其组合，合成的聚合物例如聚乙烯 吡咯烷酮、卡波姆(即羧基聚亚甲基)和聚乙二醇；粘土例如膨润土、 水辉石、绿坡缕石或海泡石；和其它可药用悬浮剂例如卵磷脂、明胶 等。合适的表面活性剂包括但不限于琥珀辛酯钠、十二烷基硫酸钠、 聚山梨醇酯、辛苯昔醇-9、壬苯醇醚-10、吐温20、吐温40、吐温60、 吐温80、polyoxamer 188、polyoxamer 235及其组合。合适的抗絮凝 剂或分散剂包括药物级的卵磷脂类。合适的絮凝剂包括但不限于单纯 的中性电解质(即氯化钠、氯化钾等)、高度带电荷的不溶性聚合物和 聚电解质、水溶性二价或三价离子(即钙盐、明矾或硫酸盐、柠檬酸盐 和磷酸盐(其可在制剂中连带地用作pH缓冲剂和絮凝剂)。合适的防 腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸酯(即对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲 酸乙酯、对羟基苯甲酸正丙酯和对羟基苯甲酸正丁酯)、山梨酸、硫汞 撒、季铵盐、苯甲醇、苯甲酸、氯己定葡萄糖酸盐、苯乙醇等。有多 种可用于液体药物剂型的液体载体，然而，用于特定剂型的液体载体 必须与悬浮剂相容。例如，非极性液体载体例如脂肪酯和油液体载体 可与悬浮剂例如低HLB(亲水亲油平衡值)表面活性剂、硬脂基二甲基 苄基铵盐、水辉石、水不溶性树脂、水不溶性成膜聚合物等一起最好 地使用。相反，极性液体例如水、醇、多元醇和二醇可与悬浮剂例如 高HLB表面活性剂、粘土硅酸盐、树胶、水溶性纤维素类物质、水 溶性聚合物等一起最好地使用。对于非胃肠道给药，无菌悬浮液和溶 液是理想的。用于非胃肠道给药的液体剂型包括无菌溶液、乳剂和悬 浮液。当需要静脉内给药时，使用通常含有合适的防腐剂的等渗制剂。

此外，通过局部施用合适的鼻内载体或通过透皮贴剂(其组成是 本领域技术人员众所周知的)，本发明化合物可以以鼻内剂型施用。为 了以透皮递送系统形式施用，在给药期间治疗剂量的给药当然是连续 的而不是间歇的。

本发明化合物还可以以脂质体递送系统形式例如小的单层囊、大的单 层囊、多次囊等给药。脂质体可用各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺、磷 脂酰胆碱等形成。

本发明化合物还可以通过使用单克隆抗体作为与化合物分子偶联 的单独载体来递送。也可以将本发明化合物与作为靶向药物载体的可 溶性聚合物偶联。这样的聚合物可以包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、 吡喃共聚物、聚羟基丙基异丁烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚 或被棕榈酰残基取代的聚氧乙烯多熔素。此外，可将本发明化合物与 一类用于实现药物控制释放的生物可降解聚合物偶联，例如与下列物 质的均聚物和共聚物(是指含有两个或更多个在化学上可区别开的重复 单元的聚合物)偶联：乙交酯(包括乳酸d-、l-和内消旋交酯)、丙交酯(包 括乙醇酸)、ε-己内酯、对二氧杂环己烷酮(1，4-二氧杂环己烷-2-酮)、 碳酸三亚甲基酯(1，3-二氧杂环己烷-2-酮)、碳酸三亚甲基酯的烷基衍 生物、δ-戊内酯、β-丁内酯、γ-丁内酯、ε-癸内酯、羟基丁酸酯、羟基 戊酸酯、1，4-二氧杂环庚烷-2-酮(包括其二聚物1，5，8，12-四氧杂环十四 烷-7，14-二酮)、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮、6，6-二甲基-1，4-二氧杂环己烷 -2-酮、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的 交联或两亲嵌段共聚物及其混合物。

在下列情况下，可在任何上述组合物和给药方案中或者通过本领 域所建立的那些组合物和给药方案施用本发明化合物：当有此需要的 个体需要治疗或改善激酶或双重激酶介导的病症时；特别是，当需要 通过选择性地抑制选自蛋白激酶C或糖原合成酶激酶-3的激酶来治疗 或改善激酶介导的病症时；和当需要通过双重抑制选自蛋白激酶C或 糖原合成酶激酶-3的至少两个激酶来治疗或改善激酶介导的病症时； 和更特别地，当需要通过选择性地抑制选自蛋白激酶Cα、蛋白激酶 Cβ-II、蛋白激酶Cγ或糖原合成酶激酶-3β的激酶来治疗或改善激酶 介导的病症时；以及当需要通过双重抑制至少两种选自蛋白激酶Cα、 蛋白激酶Cβ-II、蛋白激酶Cγ或糖原合成酶激酶-3β的激酶来治疗或 改善激酶介导的病症时。

本发明药物组合物的日剂量可以在下述宽范围内改变：约0.7mg -约21,000mg/70千克(kg)的成人/天；优选约7mg-约7,000mg/成 人/天；更优选约7mg-约2,100mg/成人/天。对于口服给药，优选在 含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、 100、150、200、250和500毫克活性组分的片剂中提供组合物，以根 据所治疗个体的症状来调节剂量。治疗有效量的药物一般以约0.001 mg/kg-约300mg/kg体重/天的剂量水平供给。该范围优选为约0.1 mg/kg-约100mg/kg体重/天，最优选为约0.1mg/kg-约30mg/kg 体重/天。有利起见，可将本发明化合物在单一日剂量中给药，或者可 将总的日剂量分成均分剂量每天给药2、3或4次。

最佳给药剂量可由本领域技术人员容易地确定，并随所用的特定 化合物、给药方式、制剂浓度和病症的进展而变。此外，与所治疗的 特定个体有关的因素，包括个体年龄、体重、饮食和给药时间将使得 需要将剂量调节至合适的治疗水平。

在本说明书，特别是反应方案和实施例中使用的缩写如下所述：

ATP＝三磷酸腺苷

BSA＝牛血清白蛋白

DCM＝二氯甲烷

DMF＝N，N-二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲亚砜

EDTA＝乙二胺四乙酸

EGTA＝亚乙基二(氧基亚乙基次氮基)四乙酸

h＝小时

HEPES＝4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪-乙磺酸

min＝分钟

rt＝室温

TCA＝三氯乙酸

THF＝四氢呋喃

TFA＝三氟乙酸

TMSCHN2＝三甲基甲硅烷基重氮甲烷

                    一般合成方法

代表性的本发明化合物可依据下文描述的一般合成方法来合成， 并且在其后面的反应方案中更具体地举例说明。因为这些反应方案是 举例说明性的，所以不应当理解为本发明限于所示的化学反应和条 件。用于反应方案的各种原料的制备就在本领域技术人员的能力内。

下列反应方案描述了一般合成方法，由此可制得本发明的中间体 和目标化合物。本发明另外的代表性化合物可使用依据这些反应方案 制得的中间体和本领域技术人员已知的其它物质、化合物和试剂来合 成。

在反应方案AA中，在偶极非质子传递溶剂例如DMF中，用适 当取代的芳基或杂芳基卤化物和碱例如碳酸铯或碳酸钾和氧化铜将取 代的吲哚化合物AA1芳基化，以生成化合物AA2。在非质子传递溶 剂例如乙醚或DCM中，用草酰氯将化合物AA2酰化，用甲醇钠中止 反应，获得了中间体乙醛酸酯化合物AA3。

另一中间体化合物AA5是通过下述方法由化合物AA1制得的： 用草酰氯将化合物AA1酰化，然后用甲醇钠处理以获得乙醛酸酯化 合物AA4，然后在碱性条件下用1，2-二溴乙烷将化合物AA4烷基化， 获得化合物AA5。

中间体化合物AA6是通过用合适的烷化剂在碱性条件下烷基化 而由化合物AA4制得的。

取代的3-吲唑乙酸化合物AA8是由醛化合物AA7通过与丙二酸 和甲酸铵反应，然后在碱性条件下还原环合而制得的(B.Mylari，等 人，J.Med.Chem.，1992，35，2155)。使用脱水剂例如二环己基碳 化二亚胺(DCC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)，将酸化合物AA8与氢氧 化铵在非质子传递溶剂例如DCM或乙腈中偶联，以生成化合物AA9， 然后在碱例如氢化钠存在下用合适的烷化剂处理化合物AA9，以获得 作为N1-烷基化产物(主产物)和N2-烷基化产物(次要产物)的混合物的 吲唑化合物AA10。

具有各种R1和R2取代基的目标化合物AA11可通过使用化合物 AA3、化合物AA5或化合物AA6与酰胺化合物AA10反应来制得。

可在冰浴冷却下，将酯化合物AA3(其中R1是芳基或杂芳基)与 酰胺化合物AA10在非质子传递溶剂例如THF中于碱例如叔丁醇钾 或氢化钠存在下搅拌以进行反应，获得目标化合物AA11。或者，可 在强碱性条件下将酯化合物AA5与化合物AA10缩合，伴随HBr的 消除，以生成目标化合物AA11(其中R1是乙烯基)作为产物。还可以 将酯化合物AA6(其中R1选自烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基 烷基、二烷基氨基烷基等)与化合物AA10在碱性条件下反应以生成目 标化合物AA11作为产物。

                    具体合成方法

作为本发明代表性化合物的具体化合物是按照下述实施例和反应 顺序制得的；提供实施例以及描述反应顺序的路线图仅是为了举例说 明，以帮助理解本发明，而不应当理解为是以任何方式限制由紧随其 后的权利要求书所限定的本发明。所描述的中间体也可用于随后的实 施例以制备另外的本发明化合物。没有作任何尝试来优化在任一反应 中获得的产率。本领域技术人员应当知道如何通过对反应时间、温度、 溶剂和/或试剂作常规改变来提高产率。

所有化学药品都是得自商业供应商，并且在使用时没有作进一步 纯化。1H和13C NMR光谱是在Bruker AC 300B(300MHz质子)或 Bruker AM-400(400MHz质子)光谱计上记录的，使用Me4Si作为内 标(s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，br＝宽的峰)。APCI-MS和ES-MS 是在VG Platform II质谱仪上记录的；除非另有说明，否则是用甲烷 进行化学电离。精确的质量测定是用VG ZAB 2-SE光谱计以FAB方 式获得的。TLC是用Whatman 250-μm硅胶板进行的。制备TLC是 用Analtech 1000-μm硅胶GF平板进行的。闪蒸柱色谱是用闪蒸柱硅 胶(40-63μm)进行的，柱色谱是用标准硅胶进行的。HPLC分离是用 三个串联的Waters PrepPak_Cartridge(25×100mm，Bondapak_ C18，15-20μm，125埃)进行的；在Waters 486 UV检测器上于254nm 进行检测。分析HPLC是在Supelcosil ABZ+PLUS柱(5cm×2.1mrn) 上进行的，在Hewlett Packard 1100 UV检测器上于254nm进行检测。 微量分析是通过Robertson Microlit Laboratories，Inc进行的。

本发明化合物的代表性化学文摘服务(CAS)索引样名称是用由 Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，Ontario，Canada 提供的ACD/LABS SOFTWARETM Index Name Pro Version 4.5命名 法软件程序推导出来的。

                    实施例1

3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3- 基l-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物12)

将吲哚化合物1a(2.34g，20mmol)和3-溴吡啶(3.16g，20mmol) 溶解在DMF(10mL)和碳酸钾(2.76g，20mmol)中。加入CuO(130 mg，1.6mmol)，将该反应在氩气氛下回流16小时。将该反应冷却至 室温，并在DCM(100mL)与水(100mL)之间分配。将有机层用水(3 ×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空蒸发，获 得了棕色油状物。将产物经由闪蒸柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷；1∶1)， 获得了化合物1b(3.16g，81％)，为无色油状物。在冰浴冷却下，将 在DCM(12mL)中的吲哚化合物1b(0.78g，4.0mmol)用草酰氯(0.52 g，4.1mmol)处理，在室温搅拌16小时。将该溶液冷却至-65℃，向 前者缓慢地加入在甲醇(10mL)中的甲醇钠(0.46g，8.0mmol)；将该 反应在室温搅拌1小时，然后真空蒸发，获得了固体。用氯仿(25mL) 提取该固体，过滤并将滤液干燥(K2CO3)，真空蒸发，获得了化合物1c (0.73g，65％)，为灰色固体。

                    1H NMR(CDCl3)δ8.88(d，J＝2.3Hz，1H)，8.77

(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.54(d，J＝7.1Hz，1H)，7.90(m，1H)，

7.56(m，1 H)，7.43(m，3H)，3.98(s，3H).ES-MS m/z 281(MH+).

使用制备化合物2e所述的方法(见实施例2)，在氩气氛下将酸化 合物1d(5.28g，30mmol)溶解在DCM(120mL)和DMF(30mL)中。 加入HOBT(4.45g，33mmol)和DCC(6.51g，32mmol)，将该反应 在室温搅拌1小时。用5分钟加入氢氧化铵(28％，2.7g，44mmol)， 然后将该反应在室温搅拌16小时。过滤出白色固体。用DCM(150mL) 稀释滤液，并再次过滤。用5％NaHCO3(150mL)将该DCM溶液萃 取4次。将合并的水溶液用氯化钠(190g)处理，并用乙酸乙酯(6×300 mL)萃取。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，真空蒸发，获得了固体(6.25g)， 用乙醚(100mL)研制，过滤，获得了化合物1e(3.52g，67％)，为白 色固体。

将在DMF(35mL)中的化合物1e(2.62g，15mmol)与3-二甲基 氨基丙基氯盐酸盐(2.61g，16.5mmol)合并，在冰浴中冷却，用20分 钟向其中分批加入95％氢化钠(0.80g，31.5mmol)。将该反应在室温 搅拌10分钟，然后在55℃的油浴中放置3小时。冷却至室温后，用 DCM(200mL)稀释该反应，用0.3N NaOH(200mL)、水(2×100mL) 和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(K2CO3)，真空蒸发，获得了第一批浅 黄色固体(2.50g)。用DCM(3×100mL)再萃取该水溶液，用盐水洗 涤DCM，然后干燥(K2CO3)，并真空蒸发，获得了第二批产物(1.63g)。 将这两批产物合并，通过闪蒸柱色谱纯化(DCM∶MeOH∶NH4OH； 90∶9∶1)，获得了化合物1f(2.63g，64％)，为白色固体。

在氩气氛下，将酯化合物1c(700mg，2.5mmol)和酰胺化合物1f (546mg，2.1mmol)在无水THF(10mL)中合并，用冰浴冷却，在搅 拌下用20分钟加入1M叔丁醇钾的THF溶液(8.4mL，8.4mmol)。1 小时后，在冰浴内中止该反应，用3分钟缓慢地加入12N HCl(3.5 mL，42mmol)。将该混合物搅拌5分钟，然后在氯仿：2-丙醇(10∶1；200 mL)与饱和碳酸氢钠之间分配。用盐水洗涤该有机溶液，然后干燥 (Na2SO4)，真空蒸发，获得了薄片状固体。然后通过闪蒸柱色谱纯化 所得固体(90∶9∶1；DCM∶MeOH∶NH4OH)，获得了化合物12(0.70g， 68％)，为橙色薄片状固体。将一部分化合物12溶解在过量稀盐酸中， 然后冷冻和冷冻干燥，获得了盐酸盐。

                                                             1H NMR (DMSO)δ8.97(s，1H)，8.75(bd s，1H)，8.40(s，1H)，8.27(d，J＝9.2Hz，1H)， 7.78(m，3H)，7.51(m，2H)，7.18(m，2H)，6.88(dd，J＝7.5，7.7Hz，1H)，6.49 (d，J＝8.0Hz，1H)，4.47(m，2H)，2.94(m，2H)，2.58(s，6H)，2.01(m，2H).ES- MS m/z 491(MH+).元素分析计算值C29H26N6O2·2HCl·2.5 H2O(490.56/ 608.52)：C，57.24；H，5.46；N，13.81；H2O，7.40.实测值：C，57.06；H，5.26；N， 13.89；H2O，6.92.

使用实施例1的方法以及本领域技术人员已知的适当试剂和原 料，可制得其它本发明化合物，这些化合物包括但不限于：

    化合物               名称                       ES-MS m/z(MH+)

8    3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑               496

    -3-基]-4-[1-(3-噻吩基)-1H-吲哚-3-基]

    -1H-吡咯-2，5-二酮

11  3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑                480

    -3-基]-4-[1-(3-呋喃基)-1H-吲哚-3-基]

    -1H-吡咯-2，5-二酮

13  3-[5-氯-1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]               525

    -4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑

    -3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮

17  3-[2-(2-萘基)-1-(3-吡啶基)-1H-吲哚               617

    -3-基]-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-

    吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮

18  3-[6-氯-1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]               525

    -4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑

    -3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮

19  3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑                541

    -3-基]-4-[1-(3-喹啉基)-1H-吲哚-3-基]

    -1H-吡咯-2，5-二酮

21  3-[1-[3-(二乙基氨基)丙基]-1H-吲唑                569

    -3-基]-4-[1-(3-喹啉基)-1H-吲哚-3-基]

    -1H-吡咯-2，5-二酮

22  3-[1-[3-(4-吗啉基)丙基]-1H-吲唑-3-基]            583

    -4-[1-(3-喹啉基)-1H-吲哚-3-基]

    -1H-吡咯-2，5-二酮

23  3-[2，5-二氢-2，5二氧代-4-[1-(3-喹啉基)     512

    -1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-3-基]

    -1H-吲唑-1-丙醛

24  3-[1-[2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)            556

    乙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(3-喹啉基)

    -1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮

25  3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-               521

    吲唑-3-基]-4-[5-甲氧基-1-(3-吡啶基)

    -1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮

27  3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-               505

    吲唑-3-基]-4-[1-(6-甲基-3-吡啶基)

    -1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮

31  3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-               491

    吲唑-3-基]-4-[1-(2-吡啶基)-1H-

    吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮

32  3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-               491

    吲唑-3-基]-4-[1-(4-吡啶基)-1H-

    吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮

33  3-[5-氯-1-(2-噻吩基)-1H-吲哚                530

    -3-基]-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]

    -1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮

35  3-[1-(5-溴-2-吡啶基)-1H-吲哚                569

    -3-基]-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]

    -1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮

38  3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-                414

    吲哚-3-基]-4-(1H-吲唑-3-基)

    -1H-吡咯-2，5-二酮

62  3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑            519

    -3-基]-4-[1-(2，5-二甲基-3-吡啶基)-1H-

    吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮

63  3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑            570

    -3-基]-4-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-1H-

    吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮

64  3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑            556

    -3-基]-4-[1-(6-羟基-2-萘基)-1H-吲哚

    -3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮

65  3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑            541

    -3-基]-4-[1-(6-喹啉基)-1H-吲哚-3-基]

    -1H-吡咯-2，5-二酮

93  3-(1-苯并[b]噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基)          560

    -4-[1-[4-(二甲基氨基)丁基]-1H-吲唑-3-基]

    -1H-吡咯-2，5-二酮

97  3-[1-[4-(二甲基氨基)丁基]-1H-吲唑            554

    -3-基]-4-[1-(2-萘基)-1H-吲哚-3-基]

    -1H-吡咯-2，5-二酮

101  3-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲唑           526

    -3-基]-4-[1-(2-萘基)-1H-吲哚-3-基]

    -1H-吡咯-2，5-二酮

103  3-(1-苯并[b]噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基)                532

    -4-[1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲唑-3-基]

    -1H-吡咯-2，5-二酮

                        实施例2

3-[5-氯-1-[3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-(1-乙烯基-1H- 吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物4)

将10.0g(0.053mol)化合物2a在二氨甲烷∶甲醇6∶1混合物(350 mL)中的悬浮液搅拌，并在冰浴中冷却，同时用1小时滴加79mL 2.0M TMSCHN2在己烷中的溶液。让该混合物温热至室温，并继续搅拌过 夜。将所得浅黄色固体过滤，并用乙醚洗涤，获得了化合物2b(7.5g， 70％)。

                                           1H NMR(DMSO-d6)δ12.5(s，

1H)，8.45(d，1H)，8.2(d，1H)，7.55(d，1H)，7.3(m，2H)，3.95(s，3H).

将化合物2b(4.0g，0.0197mol)和1，2-二溴乙烷(18.5g，0.0985mol) 在无水DMF(80mL)中合并，并用碳酸铯(12.8g，0.0394mol)处理。 将该混合物在氩气氛下于室温搅拌1小时。将温度升至50℃并保持4 小时，然后将该混合物在室温搅拌过夜。通过过滤除去所得白色固体。 将滤液在600mL乙醚与300mL水之间分配。用水(3×)和盐水洗涤 有机层，然后用无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，用己烷研制所得油 状残余物，获得了固体粗产物。将固体粗产物从乙酸乙酯/己烷中重结 晶，通过闪蒸二氧化硅色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了化合 物2c(5.5g，47％)。

将化合物2d(48g，0.22mol)、乙酸铵(25.4g，0.33mol)和丙二 酸(22.9g，0.22mol)在无水乙醇(200mL)中加热回流9小时，同时在 氩气氛下搅拌。将该悬浮液趁热过滤，依次用乙醇和乙醚洗涤该固体， 获得了黄褐色固体(21.0g，0.086mol)。将该黄褐色固体溶解在5％氢 氧化钠水溶液(125mL)中，然后用肼一水合物(4.8g，0.095mol)处理。 将所得混合物温热至80℃，然后在搅拌下向该热的溶液中小心地分两 批加入阮内镍(约70mg)。将该反应混合物的温度升至约90℃，注意 到有气体释放出来。继续加热20分钟直至不再有气体释放出来，然 后将该混合物冷却至室温。通过过滤除去固体，用6N盐酸将滤液调 节至pH 2，获得了金色固体。将固体过滤，用水洗涤并风干，获得了 化合物2e(14.6g，81％)，为浅黄褐色固体。

                                               1H NMR(DMSO-

d6)δ13.1(s，1H)，7.85(s，1H)，7.55(d，1H)，7.35(d，1H)，4.0(s，2H).ES-MS m/z211(MH+).

将25g“Rink树脂”在无水DMF(120mL)和哌啶(30g)的混合 物中的悬浮液于室温搅拌2小时。将脱保护的树脂依次用DMF、二 氯甲烷、甲醇和DMF洗涤。将所得树脂悬浮在DMF(150mL)中， 并用化合物2e(4.41g，0.021mol)处理，然后用HOBT(3.54g，0.026 mol)和DCC(5.36g，0.026mol)处理。将该混合物在室温搅拌24小 时，将树脂过滤，并用DMF洗涤。将树脂悬浮在新鲜的DMF(150mL) 中，然后用化合物2e(1.0g，0.0048mol)、HOBT(0.88g，0.0066mol) 和DCC(1.34g，0.0065mol)处理，并在氩气氛下于室温搅拌过夜。 按照与上述相同的方式洗涤所得树脂，获得了树脂2f(26.3g)。TFA 裂解样本的ES-MS m/Z 210(MH+)。

将树脂2f(13g)在DMF(100mL)中的悬浮液用表氯醇(6.0g，0.065 mol)和碳酸铯(4.23g，0.046mol)处理，在氩气氛下于70℃搅拌4小 时，然后在室温搅拌过夜。将该反应混合物过滤，将所得树脂粗产物 依次用DMF、水、甲醇、二氯甲烷和乙醚洗涤，获得了树脂2g(12.7g)。 TFA裂解样本的ES-MS m/z 266(MH+)。

将树脂2g(2.0g)在乙醇与THF的3∶1混合物(12mL)中的悬浮液 用2N二甲胺的THF溶液(4mL)处理，并在氩气氛下于50℃搅拌1.5 小时，然后在室温搅拌过夜。将所得树脂依次用甲醇、二氯甲烷和乙 醚洗涤，获得了2.2g树脂。将树脂在TFA、二氯甲烷和茴香醚的3∶7∶0.5 混合物(20mL)中于室温搅拌1.5小时。将裂解的树脂过滤，用30％TFA 的二氯甲烷溶液洗涤。将合并的滤液真空浓缩，用乙醚研制残余物， 获得了化合物2h的粗产物(400mg)，为吸湿性固体。ES-MS m/z 311 (MH+)。

将化合物2h(400mg，约0.9mmol)和化合物2c(418mg，1.35 mmol)在无水THF(3mL)中合并，将该混合物氩气氛下搅拌，并在冰 浴中冷却，同时滴加5mL 1N叔丁醇钾的THF溶液。将该混合物在 冰浴中再搅拌5分钟，然后在室温搅拌3小时。将该混合物用乙酸乙 酯(100mL)稀释，并依次用10％碳酸钠溶液(30mL)和盐水洗涤，用 无水硫酸钠干燥。将干燥的溶液过滤并真空浓缩，获得了粗产物，为 亮橙色玻璃状物。通过闪蒸二氧化硅柱色谱纯化(用DCM∶甲醇∶氢氧 化铵的92∶7∶1混合物洗脱)，获得了化合物4(110mg，25％)，为橙色 固体。

                                  1H NMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.8(s，1H)，

7.6-7.1(m，6H)，6.8(t，1H)，6.35(d，1H)，5.45(d，1H)，5.0(d，1H)，4.3(m，3H)， 3.7(m，1H)，2.4-2.05(m，8H).ES-MS m/z 490(MH+).

使用实施例2的方法以及本领域技术人员已知的适当试剂和原 料，可制得其它本发明化合物，这些化合物包括但不限于：

化合物          名称                            ES-MS m/z(MH+)

1       3-[1-[3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基]            446

        -1H-吲唑-3-基]-4-(1-乙烯基-1H-吲哚-3-基)

        -1H-吡咯-2，5-二酮

2       3-(1-乙烯基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[2-羟基     442

        -3-(甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]

        -1H-吡咯-2，5-二酮

                         实施例3

3-[5-氯-1-[3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-1H-吲 哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物40)

将化合物2b(406mg，0.002mol)、碘甲烷(1.4g，0.01mol)和碳 酸铯(1.3g，0.004mol)在无水DMF(5mL)中合并，并在氩气氛下于30 ℃搅拌4小时。然后将该反应混合物用乙醚(300mL)和水(3×50mL) 分配。将有机层用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，获得了化合物3a(434 mg，100％)，为油状产物，在静置时结晶。

                            1H NMR(CDCl3)δ8.45(m，1H)，8.35(s，1H)，7.35

(m，2H)，7.25(m，1H)，4.0(s，3H)，3.9(s，3H).

将化合物2h(300mg，0.0007mol)和化合物3a(230mg，0.0011mol) 在无水THF(3mL)中合并。将该混合物在冰浴中冷却，并在氩气氛 下搅拌，同时滴加1N叔丁醇钾的THF溶液(4.2mL)。让该混合物温 热至室温，并搅拌3小时。然后用乙酸乙酯(150mL)稀释该混合物， 并依次用15％碳酸钠溶液和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，并 真空浓缩，获得了化合物40，为粗产物。将化合物40经由闪蒸二氧 化硅柱色谱纯化(用二氯甲烷∶甲醇∶氨的92∶7∶1混合物洗脱)，获得了 化合物40(85mg)，为橙色玻璃状物。

ES-MS m/z 478(MH+).1H NMR(CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.75(s， 1H)，7.55(d，1H)，7.45-7.3(m，3H)，7.15(t，1H)，6.7(t，1H)，6.15(d，1H)，4.2(q， 2H)，3.9(s，3H)，3.75(m，1H)，2.3-2.2(m，2H)，2.15(s，3H)，2.1(t，2H).元素分析 C25H24ClN5O3的计算值：C，62.83；H，5.06：N，14.65.实测值：C，61.45；H， 5.13；N，14.75.

使用实施例3的方法以及本领域技术人员已知的适当试剂和原 料，可制得其它本发明化合物，这些化合物包括但不限于：

化合物           名称                       ES-MS m/z(MH+)

39      3-[1-[3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基]        430

        -1H-吲唑-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)

        -1H-吡咯-2，5-二酮

41      3-[1-[3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基]        444

        -1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)

        -1H-吡咯-2，5-二酮

                     实施例4

3-(5-氯-1-乙烯基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3- 基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物6)

3-(5-氯-1-乙烯基-1H-吲哚-3-基)-4-[2-[3-(二甲基氨基)丙基]-2H-吲唑-3- 基]-H-吡咯-2，5-二酮(化合物29)

将在乙醚(80mL)中的5-氯吲哚化合物4a(7.7g，0.057mol)在冰 浴中冷却，并在搅拌、氩气氛下滴加草酰氯(6.5g，0.051mol)。将所 得黄色浆液在5℃搅拌30分钟，然后冷却至-65℃。用30分钟向该冷 的混合物中滴加在无水甲醇(50mL)中的甲醇钠(5.5gm，0.1mol)。让 该混合物温热至室温，然后通过滴加水(25mL)来中止反应。将该混 合物搅拌5分钟，过滤出所得浅黄色固体粗产物，并用水洗涤。将所 得固体悬浮在乙醚(200mL)中，然后过滤并用乙醚洗涤，获得了化合 物4b(8.0g，68％)，为浅黄色固体。

                                          1H NMR(DMSO-d6)δ8.55

(d，1H)，8.15(s，1H)，7.55(d，1H)，7.3(d，1H)，3.9(s，3H).

将化合物4b(2.37g，0.01mol)和1，2-二溴乙烷(9.4g，0.05mol) 在无水DMF(25mL)中的混合物于室温、氩气氛下搅拌，并用碳酸铯 (6.5g，0.02mol)处理。将该混合物在30℃加热4小时，然后在室温 搅拌过夜。将所得白色固体过滤，在乙醚(300mL)和水(3×100mL)之 间分配，然后在盐水溶液(50mL)中分配。用无水碳酸钠将有机层干 燥，并真空浓缩，获得了黄色油状粗产物。用己烷研制该油状粗产物， 获得了固体粗产物。然后通过闪蒸二氧化硅色谱纯化所得固体，用1∶1 乙酸乙酯∶己烷洗脱，获得了化合物4c(1.9g，56％)，为浅黄色固体。

                              1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.2(s， 1H).7.8(d，1H)，7.35(d，1H)，4.8(t，2H)，3.95(t，2H)，3.9(s，3H).

将化合物1e(在实施例1中制得的)(0.86g，0.0049mol)、碳酸钾 (4.1g，0.029mo1)和N，N-二甲基-3-氯丙基胺盐酸盐(3.87g，0.0245mo1) 在无水DMF(25mL)中的混合物温热至70℃，并在氩气氛下搅拌4 小时。在室温搅拌过夜后，用盐水(50mL)稀释该混合物，并用乙酸 乙酯萃取(3×150mL)。用无水硫酸钠干燥有机层，并真空浓缩，获 得了黄褐色固体化合物4d(400mg，32％)，为两种异构产物的9∶1混 合物。通过评价该混合物的1H NMR推断出N-1取代的异构体是主要 组分。主要组分：

                                1H NMR(DMSO-d6)δ7.9-7.1(m，6H)，4.45(t， 2H)，3.75(s，2H)，3.1(m，2H)，2.75(m，6H)，2.18(m，2H)；ES-MS m/z 261 (MH+).

次要组分：

                        1H NMR(DMSO-d6)δ7.9-7.1(m，6H)，4.49(t，2H)， 4.05(s，2H)，3.3(m，2H)，3.1(s，6H)，2.0-2.3(m，2H)：ES-MS m/z 261(MH+).

将化合物4d(208mg，0.0008mol)和化合物4c(413mg，0.0012mol) 在无水THF(3mL)中合并，并将该混合物在氩气氛下搅拌，同时在 冰浴中冷却。然后用5分钟向该混合物中滴加1N叔丁醇钾的THF溶 液(4.8mL)。让该混合物温热至室温，并继续搅拌5小时。然后用乙 酸乙酯(100mL)稀释该深色反应混合物，依次用10％碳酸钠溶液(10 mL)和盐水(2×10mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并真空 浓缩，获得了含有两种主要组分的粗产物(380mg)。通过闪蒸二氧化 硅柱色谱除去次要杂质(用二氯甲烷∶甲醇的9∶1混合物洗脱)，获得了 化合物6与化合物29的9∶1混合物(200mg，53％)。通过厚层(2000μ) 二氧化硅板色谱分离40mg该异构吲唑化合物样本，用氯仿∶甲醇∶氨 的85∶13∶2混合物洗脱，获得了化合物6(22mg)和化合物29(5mg)。 化合物6：

                           1H MNR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.75(d，1H)，7.65 (d，1H)，7.6-7.05(m，5H)，6.25(s，1H)，5.45(d，1H)，5.05(d，1H)，44(t，2H)， 2.25(t，2H)，2.20(s，6H)，1.85(t，2H)；ES-MS m/z 474(MH+).

化合物29：

1H NMR(CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.7(d，1H)，7.3-6.8(m，6H)，5.8(s，1H)，5.3 (d，1H)，4.9(d，1H)，4.65-4.2(m，2H)，2.6-2.2(m，8H)，1.9(t，2H)；ES-MS m/z 474(MH+).

使用实施例4的方法以及本领域技术人员已知的适当试剂和原 料，可制得其它本发明化合物，这些化合物包括但不限于：

化合物              名称                    ES-MS m/z(MH+)

3       3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑         440

        -3-基]-4-(1-乙烯基-1H-吲哚-3-基)

        -1H-吡咯-2，5-二酮

5       3-[5-氯-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑    474

        -3-基]-4-(1-乙烯基-1H-吲哚-3-基)

        -1H-吡咯-2，5-二酮

28      3-[2-[3-(二甲基氨基)丙基]-2H-吲唑         440

        -3-基]-4-(1-乙烯基-1H-吲哚-3-基)

        -1H-吡咯-2，5-二酮

120     3-(5-氯-2-乙基-2H-吲唑-3-基)            518

        -4-[1-[3-(4-吗啉基)丙基]-1H-吲哚-3-基]

        -1H-吡咯-2，5-二酮

121     3-[2-(3-羟基丙基)-2H-吲唑-3-基]        464

        -4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]

        -1H-吡咯-2，5-二酮

122     3-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]-2H-吲唑      526

        -3-基]-4-[1-(2-萘基)-1H-吲哚-3-基]

        -1H-吡咯-2，5-二酮

123     3-(1-苯并[b]噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基)    532

        -4-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]-2H-吲唑-3-基]

        -1H-吡咯-2，5-二酮

124     3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-        435

        [2-(3-羟基丙基)-2H-吲唑-3-基]

        -1H-吡咯-2，5-二酮

                       实施例5

3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)- 1H-吡咯-2，5-二酮(化合物42)

3-[2-[3-(二甲基氨基)丙基]-2H-吲唑-3-基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)- 1H-吡咯-2，5-二酮(化合物56)

用10分钟将1.0N叔丁醇钾的THF溶液(2.2mL，2.2mmol)滴 加到化合物3a(135mg，0.63mmol)和化合物4d(115mg，0.44mmol) 在无水THF(1mL)内的冷却至0℃的悬浮液中。将该混合物在0℃搅 拌10分钟，在室温搅拌3小时。将所得深色反应混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀释，用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过 制备TLC分离残余物(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH；85∶13∶2)，获得了两种 异构体，化合物42(110mg，产率为58％)和化合物56(8mg，产率为 4％)。将化合物42溶解在MeOH中，加入1.0N HCl在Et2O中的溶 液。将挥发性物质真空蒸发，获得了化合物42的盐酸盐(120mg)，为 红橙色固体。化合物42：

1H NMR(CD3OD)δ8.10(s，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41-7.34(m， 2H)，7.27(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07(t，J＝7.3，7.9Hz，1H)，6.92(t，J＝7.3，7.8 Hz，1H)，6.58(t，J＝7.6Hz，1H)，6.23(d，J＝8.1Hz，1H)，4.59(t，J＝5.8Hz， 2H)，3.91(s，3H)，3.19(t，J＝6.9Hz，2H)，2.80(s，6H)，2.29(m，2H)；ES-MS m/z 428(MH+).元素分析C25H25NO2·1.25 HCl·1.10 H2O的计算值：C，60.92；H， 5.82；N，14.21；Cl，8.99；KF，4.02.实测值：C，61.13；H，5.70；N，14.16；Cl，9.15； KF，3.92.

化合物56(游离碱)：

                                   1H NMR(CD3OD)δ8.29(s，1H)，7.63 (d，J＝8.2Hz，1H)，7.44-7.30(m，3H)，7.08-7.00(m，2H)，6.54(t，J＝7.8Hz， 1H)，5.81(d，J＝7.5Hz，1H)，4.17(m，1H)，4.08(m，1H)，3.90(s，3H)，2.20(m， 3H)，2.13(s，6H)，1.89(m，1H)；ES-MS m/z 428(MH+).

                           实施例6

3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲 哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物26)

将化合物2b(203.2mg，0.001mol)和碳酸铯(1.3g，0.004mol)在 无水DMF(5mL)中合并。将该混合物在氩气氛下于30℃搅拌1小时， 然后加入3-溴甲基吡啶氢溴酸盐(379mg，0.0015mol)。将该反应混 合物再搅拌6小时，然后用乙醚(200mL)稀释，并用盐水(2×50mL) 洗涤。分离出有机层，然后用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，获得了 化合物6a(275mg，94％)，为棕色油状物。

                      1H NMR(CDCl3)δ8.6(m，2H)，8.45(m，2H)，

7.5-7.25(m，5H)，5.4(s，2H)，3.95(s，3H).ES-MS m/z 295(MH+).

将化合物6a(275mg，0.0009mol)和化合物1f(162mg，0.006mol) 在无水THF(10mL)中合并。将该混合物在氩气氛下搅拌，并在冰浴 中冷却，同时滴加1N叔丁醇钾的THF溶液(3.6mL)。将该混合物在 冰浴中搅拌5分钟，然后在室温搅拌过夜。将该深色混合物真空浓缩， 通过闪蒸二氧化硅色谱纯化(使用二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵的85∶13∶2 混合物洗脱)，获得了化合物26(104mg，35％)，为橙色固体。将化 合物26溶解在水(5mL)中，用1N盐酸溶液调节至pH～2。将该溶液 冷冻干燥过夜，获得了盐酸盐。

                                        1H NMR(DMSO-d6)δ8.8 (m，2H)，8.4(s，1H)，8.1(d，1H)，7.85(m，1H)，7.75(d，1H)，7.6-7.35(m，3H)， 7.2(m，2H)，6.75(t，1H)，6.3(d，1H)，5.75(s，2H)，4.45(t，2H)，3.0(m，2H)， 2.65(s，6H)，2.05(m，2H).ES-MS m/z 505(MH+).

使用实施例6的方法以及本领域技术人员已知的适当试剂和原 料，可制得其它本发明化合物，这些化合物包括但不限于：

化合物          名称                     ES-MS m/z(MH+)

7   3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑            454

    -3-基]-4-[1-(2-丙烯基)-1H-吲哚-3-基]

    -1H-吡咯-2，5-二酮

66  3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑            554

    -3-基]-4-[1-(1-萘基甲基)-1H-吲哚-3-基]

    -1H-吡咯-2，5-二酮

67  3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑            555

    -3-基]-4-[1-(2-喹啉基甲基)-1H-吲哚-3-基]

     -1H-吡咯-2，5-二酮

71  3-[1-[(2，6-二氨苯基)甲基]-1H-吲哚           572

    -3-基]-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]

    -1H-吡咯-2，5-二酮

73  3-[1-[(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基]            594

    -1H-吲哚-3-基]-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]

    -1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮

                   实施例7

3-(5-氯-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3- 基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物46)

将化合物4b(119.2mg，0.0005mol)和碳酸铯(326mg，0.001mol) 在无水DMF(5mL)中合并，将该混合物在氩气氛下于30℃搅拌1小 时。然后滴加碘乙烷，并继续在30℃-室温搅拌过夜。然后用乙醚(100 mL)稀释该反应混合物，并用水(25mL)分配。分离出有机层，用乙醚 (50mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，然后用无水硫酸钠干 燥，并真空浓缩，获得了化合物7a(110mg，81％)，为白色固体。

将化合物1f(在实施例1中制得的)(110mg，0.0004mol)和化合物 7a(70mg，0.00027mol)在无水THF(3mL)中合并，将该混合物在冰 浴中于氩气氛下搅拌。滴加1N叔丁醇钾的THF溶液(1.6mL，0.0016 mol)，同时在氩气氛下搅拌。将该混合物在室温再搅拌3小时，然后在 室温真空蒸发，获得了粗产物。通过厚层(2000μ)二氧化硅色谱纯化粗 产物(用二氯甲烷：2％甲醇洗脱)，获得了化合物46(18mg)，为橙色玻 璃状物。ES-MS m/z 476(MH+).

                       1H NMR(CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.85(d，1H)， 7.55(d，1H)，7.35(t，1H)，7.25(d，1H)，7.15(t，1H)，7.05(d，1H)，6.15(s，1H)， 4.4(t，2H)，4.15(q，2H)，2.25(q，2H)，2.2(s，6H)，1.95(m，2H)，1.5(t，3H).

使用实施例7的方法以及本领域技术人员已知的适当试剂和原 料，可制得其它本发明化合物，这些化合物包括但不限于：

化合物    名称                                 ES-MS m/z(MH+)

43      3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-        462

        (二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]

        -1H-吡咯-2，5-二酮

44      3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑            442

        -3-基]-4-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)

        -1H-吡咯-2，5-二酮

47      3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-            448

        (二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]

        -1H-吡咯-2，5-二酮

49      3-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-            448

        (二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]

        -1 H-吡咯-2，5-二酮

50      3-[5-氯-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚            490

        -3-基]-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]

        -1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮

52      3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-             458

        吲唑-3-基]-4-[1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚

        -3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮

55      3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-             414

        吲唑-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)

        -1H-吡咯-2，5-二酮

69      3-(5-氯-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-     518

        (4-吗啉基)丙基]-1H-吲唑-3-基]

        -1H-吡咯-2，5-二酮

83      3-[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基]-1H-     531

        吲唑-3-基]-4-[1-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]

        乙基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮

                        实施例8

3-(5-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3- 基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物48)

将吲哚化合物4a(参见实施例4)(3.02g，20mmol)和溴苯(3.14g， 20mmol)溶解在DMF(10mL)中。加入碳酸钾(2.76g，20mmol)和CuO(130mg，1.6mmol)，并将该反应在氩气氛下回流16小时。将该反应 冷却至室温，在DCM(100mL)与水(100mL)之间分配。将有机层用 水(3×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并真空蒸 发，获得了棕色油状物。将该油状物通过闪蒸柱色谱纯化(乙酸乙酯∶ 己烷；1∶10)，获得了化合物8a(2.56g，56％)，为无色油状物。

将草酰氯(0.52g，4.1mmol)加到在乙醚(8mL)内的吲哚化合物8a (0.91g，4.0mmol)中，同时将该混合物在冰浴中冷却。然后将该混 合物在室温搅拌16小时，冷却至-65℃。缓慢地加入在甲醇(10mL)中 的甲醇钠(0.46g，8.0mmol)，让该反应升至室温。加入水(5mL)，并 将该混合物搅拌30分钟，然后过滤出浅黄色固体化合物8b(1.04g， 83％)。

                          1H NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.55 (s，1H)，7.65-7.25(m，7H)，3.98(s，3H).

将化合物8b(56mg，0.18mmol)和酰胺化合物1f(40mg，0.15 mmol，在实施例1中制得的)在无水THF(4mL)中于氩气氛下合并， 并在冰浴中冷却，同时在搅拌下用2分钟加入1M叔丁醇钾的THF 溶液(0.60mL，0.60mmol)。在室温搅拌2小时后，通过缓慢地加入12M HCl(0.25mL，3mmol)来中止反应，搅拌15分钟，然后在氯仿与饱 和碳酸氢钠之间分配。用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤该有机溶液，然后 干燥(Na2SO4)，并真空蒸发，获得了薄片状固体。然后通过制备薄层 色谱纯化所得固体(EtOAc∶MeOH∶NH4OH；80∶16∶2)，获得了化合物 48(26mg，33％)，为薄片状黄色固体。

                                                        1H NMR (CDCl3)δ8.3(s，1H)，7.75(d，J＝7Hz，1H)，7.60-7.30(m，8H)，7.20(m，1H)， 7.08(d，J＝7Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.43(m，2H)，2.37(m，2H)，2.25(s，6H)， 2.01(m，2H).ES-MS m/z 524(MH+).

使用实施例8的方法以及本领域技术人员已知的适当试剂和原 料，可制得其它本发明化合物，这些化合物包括但不限于：

化合物        名称                           ES-MS m/z(MH+)

45      3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑            490

        -3-基]-4-(1-苯基-1H-吲哚-3-基)

        -1H-吡咯-2，5-二酮

53      3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑            504

        -3-基]-4-[1-(2-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基]

        -1H-吡咯-2，5-二酮

54      3-[1-(3-溴苯基)-1H-吲哚-3-基]-4-             568

        [1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]

        -1H-吡咯-2，5-二酮

                    实施例9

3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(2-丙烯基)-1H-吲唑-3- 基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物30)

3-[1-3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-(1H-吲唑-3-基)-1H-吡咯- 2，5-二酮(化合物57)

3，4-二[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合 物58)

将碘(21.3g，84.0mmol)加到在DMF(80mL)内的吲唑化合物9a (4.95g，42.0mmol)中，然后加入KOH(8.84g，158mmol)。将该反 应混合物在室温搅拌1小时，倒入10％NaHCO3(260mL)内，然后用 Et2O(2×200mL)萃取。将合并的萃取液用水(100mL)和盐水(100mL) 洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并真空蒸发，获得了化合物9b(10.0g)， 为无色固体。用10分钟将EtMgBr(3.0M的Et2O溶液，6.0mL，18.0 mmol)滴加到吲唑化合物9b(1.22g，5.0mmol)在THF(45mL)内的 冷却至0℃的溶液中。然后将该反应混合物在0℃搅拌20分钟，用10 分钟滴加Me3SnCl(2.4g，12.0mmol)在THF(5mL)中的溶液。将该 混合物在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌10分钟。加入饱和NH4Cl(40mL)，然后加入EtOAc(150mL)和水(20mL)。分离出有机层，用 水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并真空蒸发，获 得了化合物9c(1.35g)，为浅黄色固体。

将化合物9c(1.07g，3.8mmol)与1-苄基-3，4-二溴马来酰亚胺化 合物9d(438mg，1.27mmol，按照G.Xie，等人，Tetrahedron Lett.， 1994，35，5555中描述的方法制得的)和LiCl(215mg，5.08mmol)在 甲苯(25mL)中于氩气氛下合并，加入Pd(PPh3)2Cl2(178mg，0.25 mmol)。将该反应混合物在90℃搅拌20小时，然后用EtOAc(150mL) 稀释，并用水(60mL)和盐水(60mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并蒸发。 通过闪蒸柱色谱纯化该残余物(DCM∶MeOH；97∶3)，获得了化合物9e (430mg)，为红橙色固体。

           1H NMR(DMSO)δ7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，7.40-7.28(m， 9H)，6.98(t，J＝7.3Hz，2H)，4.84(s，2H).ES-MS m/z 420(MH+).

将化合物9e(126mg，0.30mmol)和K2CO3(166mg，1.20mmol) 在DMF(6mL)中的混合物于室温搅拌5分钟，然后分批加入3-二甲 基氨基丙基氯盐酸盐(47mg，0.30mmol)。在60℃搅拌16小时后， 将一半该反应混合物转移到一个单独的圆底烧瓶中，并用烯丙基氯(17 mg，0.22mmol)处理。将所得混合物在60℃搅拌4小时，然后用EtOAc(60mL)稀释，用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)， 并真空蒸发，获得了化合物9f，为3种产物的混合物。将化合物9f 混合物溶解在EtOH(5mL)中，并加入KOH(84mg，1.5mmol)。在 80℃搅拌16小时后，将该反应混合物用水(10mL)稀释，用10％柠檬 酸(10mL)酸化，用EtOAc(40mL)萃取。将该水溶液真空蒸发，将所 得残余物与纯净的NH4OAc(10g)合并，在140℃搅拌1.5小时。将该 混合物冷却至室温，溶解在水(30mL)中，用3N NaOH碱化至pH 10， 并用EtOAc(3×50mL)萃取。用水和盐水洗涤合并的萃取液，然后干 燥(Na2SO4)并真空蒸发。通过制备TLC纯化该残余物 (DCM∶EtOAc∶MeOH∶NH4OH；30∶70∶20∶3)，获得了化合物30(2.2 mg)。还分离出了化合物57(1.0mg)和化合物58(4.5mg)。化合物30： 黄橙色固体，

                            1H NMR(CDCl3)δ7.46(d，J＝8.5Hz， 1H)，7.38-7.20(m，4H)，7.07(d，J＝8.3Hz，1H)，6.98-6.88(m，2H)，5.93(m， 1H)，5.21-5.08(m，2H)，5.04(d，J＝5.5Hz，2H)，4.42(t，J＝6.9Hz，2H)，2.15 (s，6H)，2.13(m，2H)，1.88(t，J＝6.8Hz，2H).ES-MS m/z 455(MH+). 化合物57：黄橙色固体，ES-MS m/z 415(MH+)。化合物58：黄橙色 固体，

                 1H NMR(CDCl3)δ7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.28(m，2H)， 7.14(d，J＝8.2Hz，2H)，6.92(t，J＝8.2Hz，2H)，4.45(t，J＝6.8Hz，4H)，2.26 (t，J＝6.8Hz，4H)，2.21(s，12H)，1.97(t，J＝6.8Hz，4H).ES-MS m/z 500 (MH+).

                    实施例10

3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1，5-二氢-4-[1-(2-噻吩基)- 1H-吲哚-3-基]-2H-吡咯-2-酮(化合物36)

4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1，5-二氢-3-[1-(2-噻吩基)- 1H-吲哚-3-基]-2H-吡咯-2-酮(化合物37)

将在THF(75mL)中的化合物9(0.85g，1.7mmol)(使用实施例 12的方法制得的)在冰浴中冷却，同时用5分钟加入1M LAH的乙醚 溶液(10.5mL，10.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时，然 后在冰浴中冷却，同时在剧烈搅拌下小心地加入水(25mL)。通过加 入2N HCl将该溶液变成酸性(pH 2.0)，并在室温搅拌10分钟。加入 饱和碳酸氢钠直至pH大于9.0。用乙酸乙酯萃取该溶液。用盐水(2×) 洗涤有机萃取液，然后干燥(K2CO3)并真空蒸发，获得了黄色固体(0.90 g)。通过使用200g硅胶的闪蒸柱色谱纯化所得物质(用乙酸乙酯∶甲醇∶ 氢氧化铵；80∶20∶2洗脱)。首先收集较快洗脱下来的不纯的内酰胺化 合物36(200mg)，然后收集较慢洗脱下来的异构体化合物37(80mg)。 将首先收集的内酰胺化合物再次通过闪蒸柱色谱纯化(50g二氧化 硅)，获得了化合物36(60mg)：

                                         1H NMR(CDCl3)δ 7.70(s，1H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.30-6.75(m，9H)， 4.67(s，2H)，4.45(m，2H)，2.25(m，2H)，2.20(s，6H)，2.05(m，2H)；ES-MS m/z 482(MH+).

通过制备薄层色谱纯化第二批收集的内酰胺化合物(DCM∶甲醇∶氢氧化 铵；80∶16∶1)，获得了化合物37(25mg)：

                1H NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)， 7.50-6.90(m，10H)，4.73(s，2H)，4.43(m，2H)，2.25(m，2H)，2.20(s，6H)， 2.05(m，2H)；ES-MS m/z 482(MH+).

                        实施例11

3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(2-萘基)-1H-吲哚-3-基]- 1H-吡咯-2，5-二酮(化合物14)

按照实施例1的方法，使用2-溴萘代替3-溴吡啶，过滤出化合物 1c的1-(2-萘基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯类似物，为浅黄色固体(1.23g， 94％)。

                                                1H NMR (CDCl3)δ8.88(s，1H)，8.55(d，J＝7Hz，1H)，8.0(m，4H)，7.6(m，4H)，7.38 (m，2H)，3.98(s，3H).

将该1-(2-萘基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯(1.18g，3.6mmol)和酰胺化 合物1f(0.78g，3.0mmol)在无水THF(20mL)中于氩气氛下混合， 用冰浴冷却，同时在搅拌下用8分钟加入1M叔丁醇钾的THF溶液(12 mL，12mmol)。搅拌1.1小时后，通过在冰浴中冷却来中止该反应， 用3分钟缓慢地加入12N HCl(5.0mL，60mmol)。将该混合物搅拌 15分钟，然后在氯仿(125mL)与饱和碳酸氢钠之间分配。用饱和碳酸 氢钠和盐水洗涤该有机溶液，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸发，获得了 薄片状固体。然后通过闪蒸柱色谱纯化所得固体(80∶16∶2乙酸乙 酯∶MeOH∶NH4OH)，获得了化合物14(1.32g，82％)，为橙色薄片状 固体。将化合物14从乙酸乙酯∶甲醇(10∶1，10mL)中重结晶，为橙色 固体(1.02g)。然后将该固体溶解在含有甲醇(5mL)的DCM(20mL) 中。加入1N HCl的乙醚溶液(3.0mL，3.0mmol)。将该溶液真空蒸发， 获得了化合物14(1.31g)，为红色固体。在轻微温热下将化合物14溶 解在水(100mL)中，然后冷冻并冻干，获得了盐酸盐。

                        1H NMR(DMSO)δ8.44(s，1H)，8.22 (s，1H)，8.19(m，1H)，8.09(m，2H)，7.84-7.60(m，6H)，7.47(dd，1H，J＝7.5， 7.6Hz)，7.18(dd，2H，J＝7.5，7.7Hz)，6.86(dd，1H，J＝7.5，7.6Hz)，6.47(d， 1H，J＝8.0Hz)，4.49(t，2H，J＝6.8Hz)，2.93(m，2H)，2.57(s，6H)，2.03(m， 2H).ES-MS m/z 540(MH+).元素分析C34H29N5O2·2.0H2O·1.5HCl的计算值： C，64.78；H，5.51；N，11.11；KF，5.71.实测值：C，65.15；H，5.51；N，11.29；KF， 6.19.

                        实施例12

3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(2-噻吩基)-1H-吲哚-3- 基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物9)

按照实施例1的方法，使用2-溴噻吩代替3-溴吡啶，制得了化合 物1c的1-(2-噻吩基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯类似物。

                       1H NMR(CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.47(m，1H)， 7.55(m，1H)，7.40(m，2H)，7.33(dd，J＝1.4，5.5Hz，1H)，7.22(dd，J＝1.4，3.7 Hz，1H)，7.12(dd，J＝3.7，5.5Hz，1H)，3.97(s，3H).

将1-(2-噻吩基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯(787mg，2.76mmol)和酰 胺化合物1f(600mg，2.3mmol)在无水THF(10mL)中于氩气氛下合 并，并在冰浴中冷却，同时在搅拌下用20分钟加入1M叔丁醇钾的THF 溶液(9.2mL，9.2mmol)。1小时后，在冰浴内中止该反应，用3分钟 缓慢地加入12N HCl(3.5mL，42mmol)。将该混合物再搅拌5分钟， 然后在氯仿∶2-丙醇(10∶1，200mL)与饱和碳酸氢钠之间分配。用盐水 洗涤该有机溶液，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸发，获得了薄片状固体 (1.1g，98％)。通过闪蒸柱色谱纯化该固体(90∶9∶1；DCM∶MeOH∶ NH4OH)，获得了化合物9(0.84g，69％)，为橙色薄片状固体。将一 部分化合物9溶解在过量的稀盐酸中，然后冷冻并冻干，获得了盐酸 盐。

1H NMR(DMSO)δ8.26(s，1H)，8.76(m，2H)，7.62(m，2H)， 7.44(m，2H)，7.20(m，3H)，6.86(dd，J＝7.5，7.7Hz，1H)，6.47(d，J＝8.0Hz， 1H)，4.45(dd，J＝6.9，7.0Hz，2H)，2.90(m，2H)，2.50(s，6H)，1.99(m，2H). ES-MS m/z 496(MH+).元素分析C28H25N5O2S·HCl·1.5 H2O(495.6/559.08) 的计算值：C，60.15；H，5.22；N，12.53；H2O，4.83.实测值：C，59.87；H，4.96；N， 12.45；H2O，4.39.

                        实施例13

3-(4-氨-1-乙烯基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3- 基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物10)

按照实施例4的方法，使用4-氯吲哚化合物13a代替5-氯吲哚化 合物4a，将化合物13a(2.0g，0.013mol)在乙醚(50mL)中的混合物 在冰浴中冷却，同时用滴加1.66g(0.013mol)草酰氯处理，同时在氩 气中搅拌。将所得黄色浆液在5℃搅拌30分钟，然后冷却至-65℃。 用30分钟向该冷的混合物中滴加甲醇钠(1.42g，0.026mol)在无水甲 醇(25mL)中的溶液，然后让该混合物温热至室温。通过滴加水(20mL) 来中止该混合物的反应，搅拌5分钟，分离所得两相混合物。用30mL 乙醚洗涤水层。用盐水洗涤合并的乙醚萃取液，用无水碳酸钾干燥。 真空除去溶剂，获得了化合物13b(2.6g)，其逐渐结晶。该粗产物不 用进一步纯化直接用于下一步骤。将化合物13b(1.0g，0.0042mol)和 1，2-二溴乙烷(3.9g，0.021mol)在无水DMF(20mL)中的混合物于室 温、氩气氛下搅拌，并用碳酸铯(2.74g，0.0084mol)处理。将该混合 物在50℃加热4小时，然后在室温搅拌过夜。过滤出所得白色固体， 用乙酸乙酯(150mL)洗涤。将滤液用三份水分配，然后用一份盐水分 配。分离出有机层，然后用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，获得了化 合物13c和化合物13d的60/40混合物(162mg)，为浅黄色油状物。 该油状物不用进一步纯化直接用于下一步骤。

将酯化合物13c和化合物13d(150mg，as a mixture)与酰胺化合 物If(84mg，0.0003mol)在THF(5mL)中于氩气氛下合并，并在冰 浴中冷却，同时在搅拌下用5分钟滴加1M叔丁醇钾的THF溶液(1.8 mL)。将该混合物在室温搅拌2小时，然后点在2000μ二氧化硅制备 板上，用乙酸乙酯∶甲醇∶氨的85∶13∶2混合物洗脱。将含有产物的点刮 下来，用氯仿∶甲醇的90∶10混合物将其从二氧化硅上洗下来。真空除 去溶剂，获得了化合物10，为亮橙色固体。ES-MS m/z 474(MH+)。

                实施例14

3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-(1-乙基-5-甲基-1H-吲哚-3- 基)-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物51)

按照实施例4的方法，使用5-甲基吲哚代替5-氯吲哚，将5-甲基 吲哚(2.0g，0.0152mol)与乙醚(50mL)的混合物在冰浴中冷却，用滴 加草酰氯(1.96g，0.0154mol)来处理，同时在氩气氛下搅拌。将所得 黄色浆液在5℃搅拌30分钟，然后冷却至-65℃。用30分钟向该冷的 混合物中滴加甲醇钠(1.7g，0.031mol)在无水甲醇(25mL)中的溶液， 然后让该混合物温热至室温。将该混合物在冰浴中冷却，通过滴加水(50 mL)来中止反应，搅拌5分钟。将所得三相混合物过滤，用水洗涤所 得固体，然后风干，获得了化合物4b的5-甲基吲哚甲基酯类似物(2.8 g)。该粗产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。

按照实施例7的方法，将该5-甲基吲哚甲基酯(217mg，0.001mol) 和碳酸铯(650mg，0.002mol)在无水DMF(10mL)中的混合物于30 ℃、氩气氛下搅拌1小时。然后滴加碘乙烷(780mg，0.005mol)，并 在25-30℃继续搅拌过夜。然后将该反应混合物用乙醚(150mL)稀 释，并用水(25mL)分配。分离出有机层，用乙醚(50mL)萃取水层。 用盐水洗涤合并的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，获 得了化合物7a的N-乙基取代的5-甲基吲哚甲基酯类似物(233mg)， 为澄清的油状物。该油状物不用进一步纯化直接用于下一步骤。

将化合物1f(见实施例1)(35mg，0.13mmol)和该N-乙基取代的 5-甲基吲哚甲基酯(50mg，0.2mmol)在无水THF(5mL)中的混合物 在冰浴内于氩气氛下搅拌。滴加1N叔丁醇钾的THF溶液(0.8mL， 0.0008mol)，同时在氩气氛下搅拌。将该混合物在室温再搅拌3小时， 然后在室温真空蒸发，获得了粗产物。通过制备TLC纯化该粗产物， 用二氯甲烷∶甲醇∶氨的85∶13∶2混合物洗脱，获得了化合物51(1.5 mg)，为橙色玻璃状物。ES-MS m/z 456(MH+)。

使用实施例14的方法以及本领域技术人员已知的适当试剂和原 料，可制得其它本发明化合物，这些化合物包括但不限于：

化合物        名称                              ES-MS m/z(MH+)

81      3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑          472

        -3-基]-4-(1-乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)

        -1H-吡咯-2，5-二酮

86      3-(5-氯-1-乙基-1H-吲唑-3-基)-4-            518

        [1-[3-(4-吗啉基)丙基]-1H-吲哚-3-基]

        -1H-吡咯-2，5-二酮

87      3-(5-氯-1-乙基-1H-吲唑-3-基)-4-            531

        [1-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-1H-吲哚

        -3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮

96      3-(5-氯-1-乙基-1H-吲唑-3-基)-4-            502

        [1-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-1H-吲哚-3-基]

        -1H-吡咯-2，5-二酮

                    实施例15

3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(1-萘基)-1H-吲哚-3-基]- 1H-吡咯-2，5-二酮(化合物15)

按照实施例1的方法，使用1-溴萘代替3-溴吡啶，制得了化合物 1c的1-(1-萘基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯类似物。

                          1H NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.56(d，J＝8.0 Hz，1H)，8.05(m，3H)，7.65(m，4H)，7.40-7.20(m，2H)，7.01(m，1H)，3.97(s， 3H).

将该1-(1-萘基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯(59mg，0.18mmol)和酰胺 化合物1f(40mg，0.15mmol)与1M叔丁醇钾的THF溶液(0.60mL， 0.60mmol)在THF(2.0mL)中于0℃合并，获得了橙色固体(90mg)。 使用制备二氧化硅TLC板纯化该固体(1500μ； EtOAc∶MeOH∶NH4OH；40∶8∶1)，获得了化合物15(37mg，46％)， 为橙色固体。

                      ES-MS m/z 540(MH+).1H NMR(CDCl3)δ8.30(s， 1H)，7.99(m，2H)，7.74(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55(m，4H)，7.41(m，3H)，7.14 (dd，J＝7.4，7.5Hz，1H)，6.95(m，2H)，6.79(dd，J＝7.0，8.0Hz，1H)，6.61(d，J ＝8.0Hz，1H)，4.41(dd，J＝6.9，7.0Hz，2H)，2.15(m，2H)，2.12(s，6H)，1.88 (m，2H).

                    实施例16

3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(4-异喹啉基)-1H-吲哚- 3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物16)

按照实施例1的方法，使用4-溴异喹啉代替3-溴吡啶，制得了化 合物1c的1-(4-异喹啉基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯类似物。

                   1H NMR(CDCl3)δ9.45(s，1H)，8.70(s，1H)， 8.63(s，1H)，8.58(d，J＝7.9Hz，1H)，8.19(m，1H)，7.75(m，2H)，7.50(m，2H)， 7.29(m，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，3.96(s，3H).

将该1-(4-异喹啉基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯(175mg，0.53mmol) 和酰胺化合物1f(117mg，0.45mmol)与1M叔丁醇钾的THF溶液(1.80 mL，1.80mmol)在THF(5.0mL)中于0℃合并，获得了橙色固体(250 mg)。使用闪蒸柱色谱纯化该固体(EtOAc∶MeOH∶NH40H；40∶4∶1)， 获得了化合物16(100mg，41％)，为橙色固体。将化合物16溶解在 盐酸水溶液中，然后冷冻和冻干，获得了盐酸盐(115mg，40％)。

                                                        ES-MS m/z 541(MH+).1H NMR(DMSO)δ9.60(s，1H)，8.95(s，1H)，8.40(d，J＝8.0 Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.85(m，3H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.18 (m，3H)，7.0(m，1H)，6.91(m，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，4.52(m，2H)，3.0 (m，2H)，2.61(s，6H)，2.10(m，2H).

                      实施例17

3-[5-氯-2-甲基-1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]- 1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物20)

按照实施例1的方法，使用2-Me-5-Cl-吲哚(2.00g，17.1mmol) 代替吲哚化合物1a，获得了化合物1c的1-(3-吡啶基)-5-氯-2-甲基吲 哚-3-基乙醛酸甲酯类似物(2.6g)，为琥珀色树胶状物。该产物不用进 一步纯化直接用于下一步骤。

将该1-(3-吡啶基)-5-氯-2-甲基-吲哚-3-基乙醛酸甲酯(492mg， 0.0015mol)和酰胺化合物1f(260mg，0.001mol)在无水THF(10mL) 中于氩气氛下合并，并在冰浴中冷却，同时在搅拌下用20分钟加入1M 叔丁醇钾的THF溶液(6mL)。4小时后，真空汽提该反应，获得了深 色残余物。通过闪蒸二氧化硅柱色谱纯化该残余物，使用二氯甲烷∶甲 醇∶氨的85∶13∶2混合物洗脱产物。将洗脱液真空汽提，获得了化合物 20(0.26g)，为橙色薄片状固体。将化合物20溶解在1当量的稀盐酸 中，然后冷冻和冻干，获得了盐酸盐。

                                  1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(d，1H)， 8.60(s，1H)，7.95(d，1H)，7.80-7.70(m，2H)，7.35(t，1H)，7.30-7.20(m，2H)， 7.10-7.00(m，3H)，4.60-4.50(t，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.65(2s，6H)，2.20- 2.00(m，2H)，1.80(s，3H).ES-MS m/z 539(MH+).

                    实施例18

3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-3- 基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物34)

按照实施例1的方法，使用5-溴嘧啶(2.72g，17.1mmol)代替3- 溴吡啶，获得了化合物1c的1-(5-嘧啶基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯类似 物，为黄色固体(260mg，25％)。

1H NMR(CDCl3)δ9.36(s，1H)，9.04(s，2H)，8.62(s，1H)，8.56-8.53(m， 1H)，7.49-7.42(m，3H)，3.91(s，3H).ES-MS m/z 282(MH+).

将该1-(5-嘧啶基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯(219mg，0.78mmol)和 酰胺化合物1f(150mg，0.58mmol)在无水THF(15mL)中于氮气氛 下合并，并在冰浴中冷却，同时在搅拌下用5分钟加入1M叔丁醇钾 的THF溶液(2.3mL，2.3mmol)。2小时后，在冰浴内中止该反应， 缓慢地加入12N HCl(0.97)，并将该混合物搅拌15分钟。用氯仿(43mL) 稀释该反应，并用饱和NaHCO3(2×15mL)和盐水(15mL)洗涤，然 后干燥(K2CO3)，并真空蒸发，获得了固体。通过闪蒸柱色谱纯化该 固体(91∶7∶2；DCM∶MeOH∶NH4OH)，获得了化合物34(0.069g，24 ％)，为红色固体。将产物溶解在1N HCl∶CH3CN(2∶1)中，然后冷冻 和冻干，获得了盐酸盐。

                                                                 1H

NMR(DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，9.21(s，2H)，8.45(s，1H)，7.81(dd，J＝8.53， 8.25Hz，2H)，7.59(d，J＝8.36Hz，1H)，7.49-7.41(m，1H)，7.24-7.16(m，2H)， 6.88(t，J＝7.76Hz，1H)，6.49(d，J＝7.95Hz，1H)，4.46(t，J＝6.83，6.99Hz，2H)， 3.09-2.93(m，2H)2.60(s，6H)，2.29-1.91(m，2H).ES-MS m/z 492(MH+).

元素分析C28 H25N7O2·1.73 HCl·1.89 H2O(491.54/588.67)的计算值：C，57.13； H，5.23；N，16.66；Cl，10.42；KF，5.79.实测值：C，56.76；H，5.50；N，17.43；Cl， 9.99；KF.5.43.

                    实施例19

3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲唑-3- 基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物59)

将吲哚-3-基-乙醛酸甲酯(0.50g，2.46mmol)化合物2b和3-二甲 基氨基丙基氯盐酸盐(0.44g，2.78mmol)在DMF(5mL)中合并，并冷 却至0℃，同时加入95％NaH(135mg，5.34mmol)。将该反应容器 在55℃的油浴中放置20小时，然后冷却至室温。用DCM(30mL)稀 释该溶液，用水洗涤，用饱和碳酸氢钠洗涤3次，用盐水洗涤1次， 然后干燥(K2CO3)和真空蒸发，获得了油状物(0.44g，62％)。通过闪 蒸柱纯化该油状物(DCM∶MeOH；10∶1)，获得了化合物19a。ES-MS m/z 289(MH+)。

按照将化合物1a转化成化合物1b的方法，将吲唑化合物1e(350 mg，2.0mmo1)与3-溴吡啶(332mg，2.1mmol)合并，获得了化合物19b 的粗产物(410mg)。将化合物19b通过闪蒸柱色谱纯化(DCM∶MeOH； 10∶1)，获得了黄褐色固体。

                                    ES-MS m/z 253(MH+).1H NMR(CDCl3)δ

9.1(s，1H)，8.62(d，J＝2Hz，1H)，8.1(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.50 (m，2H)，7.34(m，1H)，4.10(s，2H).

按照实施例1的方法，将在THF(3mL)中的酯化合物19a(55 mg，0.19mmol)和酰胺化合物19b(37mg，0.147mmol)与1M叔丁醇 钾的THF溶液(0.60mL，0.60mrnol)于0℃合并，获得了化合物59 的粗产物(60mg)，为橙色固体。然后将化合物59通过闪蒸柱色谱纯 化(DCM∶MeOH∶NH4OH；90∶9∶1)(50mg，69％)，然后溶解在盐酸水 溶液中，然后冷冻和冻干，获得了盐酸盐。

                       ES-MS m/z 491(MH+).1H NMR(DMSO)

δ8.54(m，2H)，8.31(s，1H)，7.90(m，3H)，7.6(m，3H)，7.32(dd，J＝7.4，7.7 Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.3，7.7Hz，1H)，6.69(dd，J＝7.4，7.7Hz，1H)，6.23(d，J ＝8.0Hz，1H)，4.42(m，2H)，3.08(m，2H)，2.73/2.75(2s，6H)，2.21(m，2H).

                        实施例20

3-(1-苯并[b]噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H- 吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物60)

按照实施例1的方法，使用3-溴苯并[b]噻吩(3.64g，17.1mmol) 代替3-溴吡啶，获得了化合物1c的1-(3-苯并[b]噻吩基)-吲哚-3-基乙 醛酸甲酯类似物，为黄色固体(0.97g，69％)。

1H NMR(CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.47(d，J＝7.9Hz，1H)，7.91(d， J＝2.7Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.44-7.18(m，6H)，3.89(s，3H).ES-MS m/z 336 (MH+).

将该1-(3-苯并[b]噻吩基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯(272mg，0.81 mmol)和酰胺化合物1f(150mg，0.58mmol)在无水THF(8mL)中于 氮气氛下合并，并在冰浴中冷却，同时在搅拌下用15分钟加入1M 叔丁醇钾的THF溶液(2.3mL，2.3mmol)。将该反应温热至室温，并 在室温搅拌3小时。用乙酸乙酯(138mL)稀释该反应，用水(2×28 mL)、饱和碳酸氢钠(56mL)和盐水(56mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4) 和真空蒸发，获得了固体。通过闪蒸柱色谱纯化该固体(97.5∶0.5∶2； DCM∶MeOH∶NH4OH)，获得了化合物60(0.12g，40％)，为红色固体。 将化合物60溶解在1N HCl∶CH3CN(2∶1)中，然后冷冻和冻干，获得 了盐酸盐。

                           1H NMR(游离碱，CDCl3)δ 8.29(s，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.55- 7.35(m，5H)，7.23-7.04(m，3H)，6.80(t，J＝7.2Hz，1H)，6.57(d，J＝8.0Hz，1H)， 4.40(t，J＝6.94Hz，2H)，2.26-2.13(m，8H)，1.89-1.62(m，2H).ES-MS m/z 546 (MH+).元素分析C32H27N5O2S·1.03 HCl·1.75 H2O(545.66/614.74)的计算值：C， 62.53；H，5.17；N，11.40；Cl，5.95；KF，5.13.实测值：C，62.32；H，4.98；N， 11.53；Cl，5.93；KF，5.11.

                    实施例21

3-(1-[1，1′-联苯]-3-基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲 唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物61)

按照实施例1的方法，使用3-溴联苯(2.13mL，12.8mmol)代替 3-溴吡啶，获得了化合物1c的1-(3-苯基-苯基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯 类似物，为黄色固体(1.01g，77％)。

1H NMR(CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.53(d，J＝7.22Hz，1H)，7.75-7.62(m， 4H)，7.55-7.33(m，8H)，3.97(s，3H).ES-MS m/z 356(MH+).

将该1-(3-苯基-苯基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯(288mg，0.81mmol) 和酰胺化合物1f(150mg，0.58mmol)在无水THF(8mL)中于氮气氛 下合并，并在冰浴中冷却，同时在搅拌下用15分钟加入1M叔丁醇 钾的THF溶液(2.3mL，2.3mmol)。将该反应温热至室温，并在室温 搅拌2小时。用乙酸乙酯(138mL)稀释该反应，用水(2×28mL)、饱 和碳酸氢钠(56mL)和盐水(56mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸 发，获得了固体。通过闪蒸柱色谱纯化该固体(97.5∶0.5∶2； DCM∶MeOH∶NH4OH)，获得了化合物61(0.099g，30％)，为红色固 体。然后将化合物61溶解在1N HCl∶CH3CN(2∶1)中，然后冷冻和冻 干，获得了盐酸盐。

                                                1H NMR(游离碱， CDCl3)δ8,34(s 1H)，7.80-7.38(m，13H)，7.26-7.08(m，2H)，6.77(t，J＝7.28， 7.25Hz，1H)，6.46(d，J＝8.05Hz，1H)，4.37(t，J＝6.92，6.96Hz，2H)，2.22-2.10 (m，8H)，1.85-1.78(m，2H).ES-MS m/z 566(MH+).元素分析 C36H31N5O2·1.14HCl·1.98 H2O(565.66/642.92)的计算值：C，67.26；H，5.66；N，10.90； Cl，6.29；KF，5.52.实测值：C，66.86；H，5.62；N，10.87；Cl，5.50；KF，5.19.

使用实施例21的方法以及本领域技术人员已知的适当试剂和原 料，可制得其它本发明化合物，这些化合物包括但不限于：

化合物       名称                               ES-MS m/z(MH+)

72      3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑         572

        -3-基]-4-[1-[3-(3-噻吩基)苯基]-1H-吲哚

        -3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮

                    实施例22

3-[1-[3-(4-吗啉基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]- 1H-吡咯-2，5-二酮(化合物68)

按照将化合物1e转化成化合物1f的方法，将在DMF(20mL)中 的吲唑化合物1e(1.58g，9mmol)与3-氯丙基吗啉(1.62g，9.90mmol) 合并，并在冰浴中冷却，同时用20分钟分批加入95％NaH(氢化钠) (0.25g，9.90mmol)。将该反应在室温搅拌10分钟，然后在55℃的油 浴中放置2小时。冷却至室温后，用DCM(200mL)稀释该反应，用 盐水(60mL)洗涤3次，然后干燥(K2CO3)和真空蒸发，获得了油状物 (2.60g)。通过闪蒸柱色谱纯化该油状物(EtOAc∶MeOH∶NH4OH； 80∶10∶1)，获得了化合物1f的1-[3-(吗啉代)丙基]-1H-吲唑-3-基类似 物，为白色固体(1.34g，49％)。

按照实施例1的方法，将该1-[3-(吗啉代)丙基]-1H-吲唑-3-基(151 mg，0.50mmol)和酯化合物1c(170mg，0.6mmol)在THF(5mL)中 于0℃搅拌，同时用3分钟加入1M叔丁醇钾的THF溶液(2.0mL，2.0 mmol)，将该反应搅拌1小时。在0℃用HCl(12N，0.90mL)中止该 反应，搅拌15分钟，然后倒入饱和碳酸氢钠内，并用氯仿萃取。用 盐水洗涤该有机溶液，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸发，获得了橙色固 体。通过闪蒸柱色谱纯化该固体(EtOAc∶MeOH∶NH4OH；80∶8∶2)，获 得了化合物68(160mg，62％)，为橙色固体。将化合物68溶解在盐 酸水溶液中，然后冷冻和冻干，获得了盐酸盐(170mg)。

                                ES-MS m/z 533(MH+).1H NMR (CD3OD，300MHz)δ9.26(s，1H)，8.90(m，2H)，8.39(s，1H)，8.19(m，1H)， 7.66(m，2H)，7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.21(m，1H)，7.07(m， 1H)，6.81(dd，J＝7.6，7.7Hz，1H)，6.47(d，J＝8.0Hz，1H)，4.54(dd，J＝6.4， 6.4Hz，2H)，3.98(m，2H)，3.75(m，2H)，3.38(m，2H)，3.15(m，2H)，2.94(m， 2H)，2.25(m，2H).

                        实施例23

3-[1-[3-(4-吗啉基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(2-萘基)-1H-吲哚-3-基]- 1H-吡咯-2，5-二酮(化合物70)

按照实施例1中用于将化合物1c和化合物1f结合以获得目标化 合物的方法，将在THF(6.0mL)中的化合物1c的1-(2-萘基)-吲哚-3- 基乙醛酸甲酯(296mg，0.90mmol)类似物(在实施例11中制得的)和化 合物1f的1-[3-(吗啉代)丙基]-1H-吲唑-3-基-(226mg，0.75mmol)类似 物(在实施例22中制得的)与1M叔丁醇钾的THF溶液(3.0mL，3.0 mmol)合并，获得了粗产物。通过闪蒸柱纯化该产物，获得了化合物 70(200mg，46％)，为橙色固体。化合物70溶解在盐酸水溶液中， 然后冷冻和冻干，获得了盐酸盐(219mg)。

                                                         ES- MS m/z 582(MH+).1H NMR(CD3OD，300MHz)δ 8.34(s，1H)，8.11(d，J＝8.8 Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.98(m，2H)，7.60(m，6H)，7.45(m，1H)，7.13(m，2H)， 6.75(dd，J＝7.3，7.8Hz，1H)，6.44(d，J＝8.1Hz，1H)，4.53(dd，J＝6.3，6.4 Hz，2H)，3.80(m，4H)，3.01(m，6H)，2.22(m，2H).

                        实施例24

3-[1-(3-羟基丙基)-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(2-萘基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯 -2，5-二酮(化合物84)

将吲唑化合物1e(5g，28.6mmol)与甲硅烷基保护的3-溴-1-丙醇 化合物24a(8.33g，32.9mmol)在Cs2CO3(12.11g，37mmol)存在下 在DMF(50mL)中于68℃合并3小时。将该混合物冷却至室温，加 入水，并用EtOAc萃取数次。将有机层合并，用盐水洗涤，然后干 燥(Na2SO4)，并真空蒸发，获得了油状物。通过闪蒸柱色谱纯化该油 状物(95∶5∶0.5；DCM∶MeOH∶NH4OH)，获得了酰胺化合物24b(9.9g， 100％)。

                          1H NMR(CDCl3)δ7.65(m，1H)，7.38(m，2H)， 7.13(m，1H)，6.53(bd s，1H)，5.44(bd s，1H)，4.44(t，J＝6.82Hz，2H)，3.93(s， 2H)，3.56(t，J＝5.73Hz，2H)，2.08(m，2H)，0.89(s，9H)，0.01(s，6H).ES-MS m/z 348(MH+).

将化合物1c的1-(2-萘基)-吲哚-3-基-乙醛酸甲酯(0.13g，0.40 mmol)类似物(在实施例11中制得的)和酰胺化合物24b(0.1g，0.29 mmol)在无水THF(8mL)中于氩气氛下合并，并在冰浴中冷却，同时 在搅拌下用5分钟加入1M叔丁醇钾的THF溶液(1.4mL，1.4mmol)。 40分钟后，在冰浴内中止该反应，同时用2小时缓慢地加入12N HCl(2mL，24mmol)。将该混合物搅拌5分钟，通过加入3N NaOH将其 碱化至呈弱碱性，并用EtOAc萃取。合并有机层，并用饱和碳酸氢 钠和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸发，获得了化合物84(72 mg，49％)，为橙色薄片状固体。然后通过闪蒸柱色谱纯化固体 (96∶4∶0.4；DCM∶MeOH∶NH4OH)。

                 1H NMR(CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.93(m，4H)，7.79(m， 2H)，7.68(d，J＝2.13Hz，1H)，7.58(m，3H)，7.44(m，1H)，7.16(m，2H)，6.78 (m，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.47(t，J＝6.3Hz，2H)，3.40(t，J＝5.8Hz， 2H)，1.89(m，2H).ES-MS m/z 513(MH+).

使用实施例24的方法以及本领域技术人员已知的适当试剂和原 料，可制得其它本发明化合物，这些化合物包括但不限于：

化合物             名称                       ES-MS m/z(MH+)

91      3-[1-(4-羟基丁基)-1H-吲唑-3-基]-4-         527

        [1-(2-萘基)-1H-吲哚-3-基]

        -1H-吡咯-2，5-二酮

92      3-(1-苯并fb]噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基)        533

        -4-[1-(4-羟基丁基)-1H-吲唑-3-基]

        -1H-吡咯-2，5-二酮

99      3-(1-苯并[b]噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基)        505

        -4-[1-(2-羟基乙基)-1H-吲唑-3-基]

        -1H-吡咯-2，5-二酮

100      3-[1-(2-羟基乙基)-1H-吲唑-3-基]-4-        499

        [1-(2-萘基)-1H-吲哚-3-基]

        -1H-吡咯-2，5-二酮

                        实施例25

3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-(3-羟基丙基)-1H-吲唑-3-基]-1H-吡 咯-2，5-二酮(化合物74)

按照实施例7的方法，将化合物7a的N-甲基取代的吲哚甲基酯 类似物(0.37g，1.47mmol)和酰胺化合物24b(0.34g，0.98mmol)(在 实施例24中制得的，并含有少量N-2烷基化的吲唑异构体)在无水THF (5mL)中于氩气氛下合并，并在冰浴中冷却，同时在搅拌下用10分 钟加入1M叔丁醇钾的THF溶液(4.9mL，4.90mmol)。40分钟后， 在冰浴内中止该反应，同时用5分钟缓慢地加入12N HCl(5mL，60 mmol)。将该混合物搅拌10分钟，然后用3N NaOH将其碱化至呈弱 碱性，并用EtOAc萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤， 然后干燥(Na2SO4)并真空蒸发，获得了化合物74(0.13g，30％)，为 橙色薄片状固体。通过闪蒸柱色谱纯化化合物74(96∶4∶0.4； DCM∶MeOH∶NH4OH)。

                                               1H NMR(CD3OD)δ

8.14(s，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.36(m，2H)， 7.02(t，J＝7.1Hz，2H)，6.04(d，J＝1.2Hz，1H)，4.51(t，J＝6.8Hz，2H)，3.89 (s，3H)，3.52(t，J＝5.84Hz，2H)，2.00(m，2H).ES-MS m/z 435(MH+).元素分析 C23H19ClN4O3的计算值：C，63.53；H，4.41；Cl，8.16；N，12.89.实测值：C， 63.47；H，4.28；N，12.63；Cl，8.49.

                    实施例26

3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-[(2-羟基乙基)甲基氨基]丙基]- 1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物79)

将吡啶(0.37g，4.62mmol)和甲磺酸酐(0.54g，3.08mmol)加到在 THF(10mL)内的化合物74(0.67g，1.54mmol)中。将该混合物在50 ℃加热2小时，然后冷却至室温。加入另一部分THF(5mL)，然后 加入1N HCl(5mL)。将该混合物再搅拌15分钟，然后用EtOAc萃 取数次。将合并的EtOAc层用1N HCl(10mL)洗涤一次，用水(2×20 mL)和饱和氯化钠(20mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸发，获得 了作为化合物26a的3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-[(甲基磺酰 基)氧基]丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(0.73g，92％)，为微 红色固体。ES-MS m/z 513(MH+)。

将2-(甲基氨基)乙醇(0.4mL)加到在DMA(5mL)内的化合物26a (0.1g，0.2mmol)中。将该混合物在65℃加热3小时，然后冷却至室 温。加入水(5mL)，然后用EtOAc(3×50mL)萃取该混合物。合并有 机层，用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸发，获得了深色 油状物。通过闪蒸柱色谱纯化该油状物(96∶4∶0.4； DCM∶MeOH∶NH4OH)，获得了化合物79(25mg，25％)，为橙色薄片 状固体。将化合物79溶解在过量稀盐酸中，然后冷冻和冻干，获得 了盐酸盐。

                1H NMR(CD3OD)δ8.01(s，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)， 7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.29(m，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，1H)，6.96(s，1H)， 6.92(m，1H)，5.88(d，J＝1.9Hz，1H)，4.33(t，J＝7.0Hz，2H)，3.75(s，3H)， 3.47(t，J＝6.0Hz，2H)，2.33(t，J＝6.0Hz，2H)，2.26(t，J＝7.0Hz，2H)，2.09 (s，3H)，1.84(m，2H).ES-MS m/z 492(MH+).

使用实施例26的方法以及本领域技术人员已知的适当试剂和原 料，可制得其它本发明化合物，这些化合物包括但不限于：

化合物        名称                            ES-MS m/z(MH+)

75      3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-             488

        [1-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-1H-吲唑-3-基]

        -1H-吡咯-2，5-二酮

76      3-[1-[3-(乙酰氧基)丙基]-1H-吲唑-3-基]       477

        -4-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)

        -1H-吡咯-2，5-二酮

77      3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-(4-    517

        甲基-1-哌嗪基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1H-

        吡咯-2，5-二酮

78      3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-             504

        [1-[3-(4-吗啉基)丙基]-1H-吲唑-3-基]

        -1H-吡咯-2，5-二酮

80      3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-             448

        [1-[3-(甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]

        -1H-吡咯-2，5-二酮

82      3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-             538

        [1-[3-[甲基(苯基甲基)氨基]丙基]-1H-

        吲唑-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮

                        实施例27

3-[1-(2-萘基)-1H-吲哚-3-基]-4-[1-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-1H-吲唑-3-基]- 1H-吡咯-2，5-二酮(化合物85)

按照实施例26的方法，将吡啶(0.7g，8.35mmol)和甲烷磺酸酐 (1.09g，6.26mmol)加到在THF(20mL)内的化合物84(1.07g，2.09 mmol)(在实施例24中制得的)中。将该混合物在50℃加热2小时， 然后冷却至室温。加入另一部分THF(10mL)，然后加入1N HCl(10 mL)。将该混合物再搅拌15分钟，然后用EtOAc萃取数次。将合并 的EtOAc层用1N HCl(10mL)洗涤一次，用水(2×20mL)和饱和氯 化钠(20mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸发，获得了化合物26a 的3-[1-[3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(2-萘基)-1H- 吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮类似物(1.1g，92％)，为微红色固体。ES-MS m/z 591(MH+)。

将吡咯烷(1mL)加到在DMA(10mL)内的3-[1-[3-[(甲基磺酰基) 氧基]丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(2-萘基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二 酮(0.5g，0.975mmol)中。将该混合物在65℃加热3小时，然后冷却 至室温。加入水(5mL)，然后用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机层， 用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸发，获得了深棕色油状 物。通过闪蒸柱色谱纯化该油状物(97∶3∶0.3；DCM∶MeOH∶NH4OH)， 获得了化合物85(0.1g，18％)，为橙色薄片状固体。将化合物85溶 解在过量稀盐酸中，然后冷冻和冻干，获得了盐酸盐。

          1H NMR(CD3OD)δ8.22(s，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)， 7.89(m，3H)，7.49(m，7H)，7.00(m，2H)，6.64(t，J＝7.5Hz，1H)，6.39(d，J＝ 8.1Hz，1H)，4.47(t，J＝6.2Hz，2H)，3.44(m，2H)，3.07(t，J＝7.4Hz，2H)，2.82 (m，2H)，2.16(m，2H)，1.93(m，4H).ES-MS m/z 566(MH+).

使用实施例27的方法以及本领域技术人员已知的适当试剂和原 料，可制得其它本发明化合物，这些化合物包括但不限于：

化合物        名称                               ES-MS m/z(MH+)

88      3-[1-[3-[(2-羟基乙基)甲基氨基]丙基]           570

        -1H-吲唑-3-基]-4-[1-(2-萘基)-1H-吲哚

        -3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮

89      3-[1-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-1H-吲唑        595

        -3-基]-4-[1-(2-萘基)-1H-吲哚-3-基]

        -1H-吡咯-2，5-二酮

114     3-[1-[3-[(2-羟基乙基)甲基氨基]丙基]        521

        -1H-吲唑-3-基]-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚

        -3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮

119     3-[1-[3-(乙酰氧基)丙基]-1H-吲唑-3-基]      506

        -4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]

        -1H-吡咯-2，5-二酮

                        实施例28

3-[1-(3-羟基丙基)-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡 咯-2，5-二酮(化合物94)

按照实施例25的方法，将酯化合物1c(2.4g，8.56mmol)和酰胺 化合物24b(2g，5.75mmol)在无水THF(10mL)中于氩气氛下合并， 并在冰浴中冷却，同时在搅拌下用20分钟加入1M叔丁醇钾的THF 溶液(28mL，28mmol)。40分钟后，在冰浴内中止该反应，用5分钟 缓慢地加入12N HCl(10mL，120mmol)。将该混合物搅拌10分钟， 用3N NaOH将其碱化至呈弱碱性，并用EtOAc萃取。合并有机层， 用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸发，获得了 薄片状固体。通过闪蒸柱色谱纯化该固体(96∶4∶0.4； DCM∶MeOH∶NH4OH)，获得了化合物94(1.70g，64％)，为橙色薄片 状固体。将化合物94溶解在过量稀盐酸中，然后冷冻和冻干，获得 了盐酸盐。

             1H NMR(CD3OD)δ9.33(s，1H)，8.91(m，2H)，8.29(m， 2H)，7.64(m，3H)，7.39(t，J＝7.4Hz，1H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(t，J＝ 7.9Hz，1H)，6.77(t，J＝7.7Hz，1H)，6.39(d，J＝7.9Hz，1H)，4.40(t，J＝6.3 Hz，2H)，3.36(t，J＝5.6Hz，2H)，1.80(t，J＝6.0Hz，2H).ES-MS m/z464 (MH+).元素分析C27H21N5O3·1.3HCl·1.03H2O(463.49/515.29)的计算值：＝C， 61.26；H，4.64；N，13.23；Cl，8.71；KF，3.51.实测值：C，61.63；H，4.64；N， 13.48；Cl，9.13；KF，3.97.

使用实施例28的方法以及本领域技术人员已知的适当试剂和原 料，可制得其它本发明化合物，这些化合物包括但不限于：

化合物      名称                            ES-MS m/z(MH+)

102     3-[1-(3-羟基丙基)-1H-吲唑-3-基]-4-        464

        [1-(2-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-

        吡咯-2，5-二酮

105     3-[1-(3-羟基丙基)-1H-吲唑-3-基]-4-        514

        [1-(4-异喹啉基)-1H-吲哚-3-基]-1H-

        吡咯-2，5-二酮

106     3-[1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1H-吲唑      494

        -3-基]-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]

        -1H-吡咯-2，5-二酮

110     3-[1-(2-羟基乙基)-1H-吲唑-3-基]          450

        -4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯

        -2，5-二酮

111     3-[1-(4-羟基丁基)-1H-吲唑-3-基]          478

        -4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-

        吡咯-2，5-二酮

                    实施例29

3-(7-氯-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3- 基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物95)

按照实施例4的方法，使用7-氯吲哚代替5-氯吲哚，将7-氯吲哚 (12.5g，0.082mol)与乙醚(150mL)的混合物在冰浴中冷却，滴加草酰 氯(10.9g，0.086mol)进行处理，同时在氩气氛下搅拌。将所得黄色浆 液在5℃搅拌30分钟，然后冷却至-65℃。用30分钟向该冷的混合物 中滴加无水甲醇(25mL)。让该混合物温热至室温，并搅拌4小时。将 所得黄色固体的悬浮液过滤，固体用乙醚洗涤并风干，获得了化合物 4b的7-氯吲哚甲基酯类似物(13.6g)。该粗产物不用进一步纯化直接 用于下一步骤。

按照实施例7的方法，将该7-氯吲哚甲基酯(3.0g，0.013mol)和 碳酸铯(8.5g，0.026mol)在无水DMF(75mL)中的混合物于30℃、氩 气氛下搅拌1小时。滴加碘乙烷(9.8g，0.063mol)，将该混合物在25 -30℃搅拌过夜。然后用乙醚(1L)稀释该反应混合物，并用水(100mL) 分配。分离出有机层，用乙醚(200mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的 有机层，然后用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，获得了化合物7a的 N-乙基取代的7-氯吲哚甲基酯类似物(3.3g)，为白色固体。该固体不 用进一步纯化直接用于下一步骤。

将化合物1f(见实施例1)(170mg，0.65mmol)和N-乙基取代的7- 氯吲哚甲基酯(207mg，0.78mmol)在无水THF(6mL)中的混合物在 冰浴内于氩气氛下搅拌。向该混合物中滴加1N叔丁醇钾(2.6mL)的 THF溶液，同时在氩气氛下搅拌。然后将该混合物在室温再搅拌2.5 小时，在冰浴中冷却，用浓盐酸(1.5mL)中止反应。将该混合物搅拌 15分钟，然后用氯仿与饱和碳酸氢钠溶液分配。用盐水洗涤氯仿层， 然后用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，获得了橙色玻璃状物(334mg)。 将该橙色玻璃状物溶解在氯仿∶甲醇的90∶10混合物内，然后经由二氧 化硅塞过滤，并真空汽提，获得了橙色固体残余物。通过反相HPLC 纯化该橙色固体，使用30％-100％乙腈/水(含有0.2％TFA)进行梯度 洗脱，以将产物作为TFA盐洗脱下来。将该盐冷冻干燥，获得了化 合物95(130mg)，为蓬松的橙色固体。

         1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，7.75(d，1H)，7.60(d，1H)， 7.40(t，1H)，7.15-7.05(m，2H)，6.70(t，1H)，6.35(d，1H)，4.65(q，2H)，4.40(t， 2H)，3.00(m，2H)，2.70(s，6H)，2.00(m，2H)，1.40(t，3H).ES-MS m/z 476 (MH+).元素分析C26H26ClN5O2·1.15 TFA·0.5 H2O的计算值：C，55.17；H，4.61；N， 11.37；F，10.64，H2O，1.46.实测值：C，55.36；H，4.53；N，11.42；F，10.61；H2O， 1.12.

                        实施例30

3-[4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-2，5-二氢-2，5-二氧代-1H- 吡咯-3-基]-1-乙基-1H-吲哚-5-甲腈(化合物98)

按照实施例4的方法，使用5-氰基吲哚代替5-氯吲哚，将5-氰基 吲哚(13.7g，0.096mol)与乙醚(200mL)的混合物在冰浴中冷却，滴加 草酰氯(12.7g，0.1mol)进行处理，同时在氩气氛下搅拌。将所得黄色 浆液在5℃搅拌30分钟，然后冷却至-65℃。用30分钟向该冷的混合 物中滴加无水甲醇(25mL)。让该混合物温热至室温，并搅拌4小时。 将所得黄色固体的悬浮液过滤，用乙醚洗涤并风干，获得了化合物4b 的5-氰基吲哚甲基酯类似物(18.4g)。该粗产物不用进一步纯化直接用 于下一步骤。

按照实施例7的方法，将该5-氰基吲哚甲基酯(2.97g，0.013mol) 和碳酸铯(8.5g，0.026mol)在无水DMF(75mL)中的混合物于30℃、 氩气氛下搅拌1小时。然后滴加碘乙烷(9.8g，0.063mol)，将该混合 物在25-30℃搅拌过夜。用乙醚(1L)稀释该反应混合物，并用水(100 mL)分配。分离出有机层，用乙醚(200mL)萃取水层。用盐水洗涤合 并的有机层，然后用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，获得了化合物7a 的N-乙基取代的5-氰基吲哚甲基酯类似物(1.7g)，为白色固体。该固 体不用进一步纯化直接用于下一步骤。

将化合物1f(见实施例1)(170mg，0.65mmol)和N-乙基取代的5- 氰基吲哚甲基酯(207mg，0.78mmol)在无水THF(6mL)中的混合物 在冰浴内于氩气氛下搅拌。向该混合物中滴加1N叔丁醇钾的THF溶 液(2.6mL)，同时在氩气氛下搅拌。然后将该混合物在室温再搅拌2.5 小时，在冰浴中冷却，用浓盐酸(1.5mL)中止反应。将该混合物搅拌 15分钟，然后用氯仿与饱和碳酸氢钠溶液分配。用盐水洗涤氯仿层， 然后用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，获得了橙色玻璃状物。通过反 相HPLC纯化该橙色玻璃状物，使用30％-100％乙腈/水(含有0.2％ TFA)进行梯度洗脱，以将产物作为TFA盐洗脱下来。将该盐冷冻干 燥，获得了化合物98(155mg)，为蓬松的橙色固体。

                                                   1H NMR(DMSO- d6)δ8.45(s，1H)，7.80-7.70(m，2H)，7.55-7.40(m，3H)，7.10(t，1H)，6.70(s， 1H)，4.50(t，2H)，4.35(q，2H)，3.10(m，2H)，2.75(s，6H)，2.10(m，2H)，1.40(t， 3H)，ES-MS m/z 467(MH+).元素分析C27H26N6O2·1.15 TFA·0.5 H2O的计算值： C，58.02；H，4.65；N，13.86；F，10.81，H2O，1.48.实测值：C，58.34；H，4.76；N， 13.89：F，10.72；H2O，1.58.

                        实施例31

3-[1-[3-羟基丙基]-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(3-喹啉基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡 咯-2，5-二酮(化合物107)

按照实施例1的方法，使用3-溴喹啉代替3-溴吡啶，制得了化合 物1c的1-(3-喹啉基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯类似物。

                   1H NMR(CDCl3)δ9.15(d，J＝2.3Hz，1H)，8.69 (s，1H).8.55(d，J＝7.1Hz，1H)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，8.28(d，J＝8.5Hz， 1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.72(m，1H)，7.45(m，3H)，3.98(s， 3H).

将该喹啉基酯(280mg，0.85mmol)和酰胺化合物24b(260mg，0.75 mmol)与1M叔丁醇钾的THF溶液(3.0mL，3.0mmol)在THF(8.0mL) 中于0℃合并，加入12N HCl，获得了橙色固体(430mg)。使用闪蒸 柱色谱纯化该固体，首先用EtOAc系统(EtOAc∶MeOH；50∶1)洗脱， 然后用DCM系统(DCM∶MeOH；10∶1)洗脱，获得了化合物107(220 mg，57％)，为橙色固体。将化合物107溶解在ACN(20mL)和0.25M 盐酸水溶液(20mL)中，然后冷冻和冻干，获得了盐酸盐(220mg)。

                                                         ES-MS m/z 514(MH+).1H NMR(DMSO，300MHz)δ 9.23(s，1H)，8.79(s，1H)，8.54 (s，1H)，8.19(d，J＝8.3Hz，2H)，7.90(m，1H)，7.75(m，3H)，7.63(d，J＝8.3 Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.18(m，2H)，6.84(dd，J＝7.2，7.7Hz，1H)，6.58(d，J＝ 8.0Hz，1H)，4.42(m，2H)，3.25(m，2H)，1.74(m，2H).元素分析 C31H23N5O3·1.33HCl·3.0H2O(513.55/616.09)的计算值：C，60.44；H，4.96；N，11.36；Cl， 7.65；KF，8.76.实测值；C，60.41；H，4.60；N，11.08；Cl，7.86；KF，7.45.

                      实施例32

3-(1-苯并[b]噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-(氨基)丙基]-1H-吲唑-3- 基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物108)

将在DMF(34mL)中的吲唑化合物1e(1.50g，8.6mmol)与1-(3- 溴丙基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂(disila)环戊烷(3.64g，13.0 mmol)和碳酸铯(4.77，14.6mmol)合并，然后在65℃的油浴中放置2 小时。冷却至室温后，将该反应过滤，真空蒸发，并通过闪蒸柱色谱 纯化(88∶10∶2；DCM∶MeOH∶NH4OH)，获得了化合物32a(0.70g，35 ％)，为浅黄色固体。

1H NMR(CD3OD)δ7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43- 7.38(m，1H)，7.14(t，J＝7.2，7.7Hz，1H)，4.46(t，J＝6.7Hz，2H)，3.89(s，2H)， 2.85-2.62(m，2H)，2.10-2.01(m，2H).ES-MS m/z 233(MH+).

将化合物1c的1-(3-苯并[b]噻吩基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯类似物 (在实施例20中制得的)(302mg，0.90mmol)和酰胺化合物32a(150 mg，0.64mmol)在无水THF(6mL)中于氮气氛下合并，并在冰浴中 冷却，同时在搅拌下用10分钟加入1M叔丁醇钾的THF溶液(2.6mL， 2.6mmol)。2小时后，在冰浴内中止该反应，缓慢地加入12N HCl(3.2 mL)，并将该混合物搅拌10分钟。用乙酸乙酯(150mL)稀释该反应， 用水(2×32mL)、饱和碳酸氢钠(55mL)和盐水(55mL)洗涤，然后干 燥(Na2SO4)并真空蒸发，获得了固体。通过闪蒸柱色谱纯化该固体 (95∶3∶2；DCM∶MeOH∶NH4OH)，获得了为红色固体的化合物108(0.047 g，14％)。将产物溶解在1N HCl/CH3CN(2∶1)中，然后冷冻和冻干， 获得了化合物108的盐酸盐。化合物108：

                        1H NMR(游离碱，CDCl3)δ8.29(s， 1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.51-7.38(m， 5H)，7.26-7.06(m，3H)，6.82(t，J＝7.16，7.92Hz，1H)，6.62(d，J＝8.03Hz，1H)， 4.42(t，J＝6.72Hz，2H)，2.54(t，J＝6.79，6.75Hz，2H)，1.87-1.81(m，2H).ES- MS m/z 518(MH+).元素分析C30H23N5O2S·1.02 HCl·1.5 H2O(517.601581.83) 的计算值 ；C，61.94；H，4.69；N，12.04；Cl，6.22；KF，4.65.实测值：C， 61.97；H，4.37；N，11.95；Cl，6.23；KF，4.69.

使用实施例32的方法以及本领域技术人员已知的适当试剂和原 料，可制得其它本发明化合物，这些化合物包括但不限于：

化合物            名称                    ES-MS m/z(MH+)

115  [3-[3-[2，5-二氢-2，5-二氧代-4-[1-(3-    563

吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-3-基]-1H-

吲唑-1-基]丙基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯

                    实施例33

3-[1-(3-氨基丙基)-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡 咯-2，5-二酮(化合物109)

将酯化合物1c(336mg，1.2mmol)和酰胺化合物32a(在实施例32 中制得的)(200mg，0.86mmol)在无水THF(8mL)中于氮气氛下合 并，并在冰浴中冷却，同时在搅拌下用15分钟加入1M叔丁醇钾的THF 溶液(3.4mL，3.4mmol)。1小时后，将该反应温热至室温。2小时后， 在冰浴内中止该反应，缓慢地加入12N HCl(4.3mL)，并将该混合物 搅拌10分钟。用乙酸乙酯(200mL)稀释该反应，用水(2×43mL)、饱 和碳酸氢钠(74mL)和盐水(74mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸 发，获得了固体。通过闪蒸柱色谱纯化该固体(93∶5∶2； DCM∶MeOH∶NH4OH)，获得了化合物109(0.041g，10％)，为红色固 体。化合物109溶解在1N HCl∶CH3CN(2∶1)中，然后冷冻和冻干，获 得了盐酸盐。

                                                                 1H NMR(游离碱，CDCl3)δ8.89(8，1H)，8.70(d，J＝4.7Hz，1H)，8.25(s，1H)， 7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55-7.39(m，4H)，7.28-7.12(m， 2H)，6.80(t，J＝7.9，7.2Hz，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，4.4(t，J＝6.7Hz，2H)， 2.55(t，J＝6.74Hz，2H)，1.79(t，J＝6.73，6.78Hz，2H).ES-MS m/z 463(MH+).

元素分析C27H22N6O2·2.23 HCl·3.0 H2O(462.50/597.87)的计算值：C，54.25；H， 5.10；N，14.06；Cl，13.23；KF，9.04.实测值：C，54.25；H，5.06；N，13.86；Cl， 13.46；KF，9.29.

                        实施例34

3-[2，5-二氢-2，5-二氧代-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-3-基]- 1H-吲唑-1-丙醛(化合物112)；

3-[2，5-二氢-2，5-二氧代-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-3-基]- 1H-吲唑-1-丙酸(化合物113)

将Dess-Martin试剂(0.34g， 0.80mmol)加到在CH2Cl2(12mL)内 的化合物94(在实施例28中制得的)(0.31g，0.664mmol)中。将该混 合物在室温搅拌3小时。然后再加入另一部分Dess-Martin试剂(50 mg，0.12mmol)，并将该混合物搅拌1小时直至TLC表明不再存在 化合物94。用25％Na2s2O3的水水溶液(3mL)中止该反应。用氯仿将 水层萃取数次。合并有机层，用水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并 真空蒸发，获得了微红色固体。通过闪蒸柱色谱纯化该固体(95∶5∶0.5； DCM∶MeOH∶NH4OH)，获得了化合物112(300mg，98％)，为红色固 体。

                 1H NMR(CD3OD)δ9.43(s，1H)，8.84(d，J＝2.4Hz， 1H)，8.65(d，J＝4.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.12(m，1H)，7.70(m，1H)，7.61(m， 2H)，7.43(m，2H)，7.14(m，2H)，6.75(t，J＝7.5Hz，1H)，6.43(d，J＝8.1Hz， 1H)，4.46(t，J＝6.9Hz，2H)，1.96(m，2H).ES-MS m/z 462(MH+).

从该柱上还分离出了(使用75∶20∶5；DCM∶MeOH∶HOAc)少量化 合物113粗产物(4mg)。通过制备TLC进一步纯化化合物113 (95∶5∶0.5；DCM∶MeOH∶AcOH)。

                                                       1H NMR(DMSO)δ 8.90(d，J＝2.3Hz，1H)，8.70(m，1H)，8.41(s，1H)，8.14(m，1H)，7.67(m，2H)， 7.49(d，J＝8.3Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.14(m，2H)，6.85(t，J＝7.6Hz，1H)， 6.55(d，J＝8.1Hz，1H)，4.54(t，J＝6.9Hz，2H)，2.58(t，J＝6.9Hz，2H).ES- MS m/z478(MH+).

使用实施例34的方法以及本领域技术人员已知的适当试剂和原 料，可制得其它本发明化合物，这些化合物包括但不限于：

化合物            名称                ES-MS m/z(MH+)

116 3-[4-(1-苯并[b]噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基)    547

-2，5-二氢-2，5-二氧代-1H-吡咯-3-基]-1H-

吲唑-1-丙酸甲酯

                        实施例35

3-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑-3-基]-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H- 吡咯-2，5-二酮(化合物117)

按照将化合物1e转化成化合物1f的方法，在95％NaH(0.05g， 19.6mmol)存在下，在DMF(50mL)中，将吲唑酰胺化合物1e(0.31g， 17.8mmol)用1-溴-3-甲氧基丙烷(0.3g，19.6mmol)于0℃处理20分 钟，然后在60℃温热2小时。将该混合物冷却至室温，加入水，用EtOAc将该水溶液萃取数次。将有机层合并，用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4) 并真空蒸发，获得了油状物。通过闪蒸柱色谱纯化该油状物(96∶4∶0.4； DCM∶MeOH∶NH4OH)，获得了化合物1f的3-甲氧基丙基吲唑酰胺类 似物(0.32g，73％)。

                               1H NMR(CDCl3)δ7.69(d，J＝8.13Hz， 1H)，7.4(m，2H)，7.17(m，1H)，6.57(bd s，1H)，5.39(bd s，1H)，4.47(t，J＝ 6.65Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.30(t，J＝5.78Hz，2H)，3.28(s，3H)，2.16(m，2H). ES-MS m/z 248(MH+).

将酯化合物1c(0.17g，0.61mmol)和该3-甲氧基丙基吲唑酰胺(0.1 g，0.4mmol)在无水THF(6mL)中于氩气氛下合并，并在冰浴中冷却， 同时在搅拌下用5分钟加入1M叔丁醇钾的THF溶液(2mL，2mmol)。 40分钟后，在冰浴内中止该反应，用2分钟缓慢地加入12N HCl(2 mL，24mmol)。将该混合物搅拌5分钟，然后通过加入3N NaOH将 其碱化至呈弱碱性，并用EtOAc萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢 钠和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸发，获得了薄片状固体。 通过闪蒸柱色谱纯化该固体(96∶4∶0.4；DCM∶MeOH∶NH4OH)。获得了 化合物117(70mg，36％)，为橙色薄片状固体。将化合物117溶解在 过量稀盐酸中，然后冷冻和冻干，获得了盐酸盐。

             1H NMR(CD3OD)δ9.31(s，1H)，8.90(m，2H)，8.36(s，1H)， 8.24(m，1H)，7.73(d，J＝8.2Hz，1 H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.42(t，J＝7.1Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(t，J＝7.4Hz， 1H)，6.78(t，J＝7.7Hz，1H)，6.41(d，J＝8.1Hz，1H)，4.40(t，J＝6.6Hz，2H)， 3.22(s，3H)，3.13(t，J＝5.9Hz，2H)，1.83(m，2H).ES-MS m/z 478(MH+).

                    实施例36

3-(1H-吲唑-3-基)-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化 合物118)

将酯化合物1c(0.22g，0.8mmol)和酰胺化合物1e(0.1g，0.57 mmol)在无水THF(5mL)中于氩气氛下合并，并在冰浴中冷却，同时 在搅拌下用5分钟加入1M叔丁醇钾的THF溶液(2.9mL，2.9mmol)。 40分钟后，在冰浴内中止该反应，用5分钟缓慢地加入12N HCl(2 mL，24mmol)。将该混合物搅拌10分钟，然后通过加入3N NaOH将其碱化至呈弱碱性，并用EtOAc萃取。合并有机层，用饱和碳酸 氢钠和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空蒸发，获得了薄片状固体。 通过闪蒸柱色谱纯化该固体(96∶6∶0.6；DCM∶MeOH∶NH4OH)，获得了 化合物118(70mg，30％)，为橙色薄片状固体。将化合物118溶解在 过量稀盐酸中，然后冷冻和冻干，获得了盐酸盐。

                                                             1H NMR (CD3OD)δ9.3(s，1H)，8.88(m，2H)，8.35(s，1H)，8.25(m，1H)，7.59(m，3H)， 7.37(t，J＝6.9Hz，1H)，7.19(t，J＝7.9Hz，1H)，7.05(t，J＝7.8Hz，1H)，6.78(t， J＝7.8Hz，1H)，6.45(d，J＝7.8Hz，1H).ES-MS m/z406(MH+).

使用实施例36的方法以及本领域技术人员已知的适当试剂和原 料，可制得其它本发明化合物，这些化合物包括但不限于：

化合物            名称                        ES-MS m/z(MH+)

104  3-(1-(苯并[b]噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基)        461

-4-(1H-吲唑-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮

                        实施例37

3-(6-氨-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3- 基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物90)

按照实施例4的方法，使用6-氯吲哚代替5-氯吲哚，将6-氯吲哚(10.5 g，0.069mol)进行处理与乙醚(150mL)的混合物在冰浴中冷却，滴加草 酰氯(9.2g，0.072mol)进行处理，同时在氩气氛下搅拌。将所得黄色浆 液在5℃搅拌4小时，然后冷却至-65℃。用30分钟向该冷的混合物 中滴加无水甲醇(25mL)，然后让该混合物温热至室温，并搅拌4小时。 将所得黄色固体的悬浮液过滤，固体用乙醚洗涤并风干，获得了化合 物4b的6-氯吲哚甲基酯类似物(15.8g)。该粗产物不用进一步纯化直 接用于下一步骤。

按照实施例7的方法，将该6-氯吲哚甲基酯(3.0g，0.013mol)和 碳酸铯(8.5g，0.026mol)在无水DMF(75mL)中的混合物于30℃、氩 气氛下搅拌1小时。滴加碘乙烷(9.8g，0.063mol)，并继续在25-30 ℃搅拌过夜。用乙醚(1L)稀释该反应混合物，并用水(100mL)分配。 分离出有机层，用乙醚(100mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层， 然后用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，获得了化合物7a的N-乙基取 代的6-氯吲哚甲基酯类似物(3.5g，100％)，为白色固体。该固体不用 进一步纯化直接用于下一步骤。

将化合物1f(见实施例1)(170mg，0.65mmol)和N-乙基取代的6- 氯吲哚甲基酯(207mg，0.78mmol)在无水THF(6mL)中的混合物在 冰浴内于氩气氛下搅拌。然后滴加1N叔丁醇钾的THF溶液(2.6mL)， 同时在氩气氛下搅拌。将该混合物在室温再搅拌2.5小时，然后在冰 浴中冷却，用浓盐酸(1.5mL)中止反应。将该混合物搅拌15分钟，然 后用氯仿与饱和碳酸氢钠溶液分配。用盐水洗涤氯仿层，然后用无水 硫酸钠干燥，并真空浓缩，获得了橙色玻璃状物。通过反相HPLC纯 化该橙色玻璃状物，使用30％-90％乙腈/水(含有0.2％TFA)进行梯 度洗脱，以将产物作为TFA盐洗脱下来。将该盐冷冻干燥，获得了 化合物90(45mg)，为蓬松的橙色固体。

                        1H NMR(DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.75(d，1H)， 7.70(s，1H)，7.60(d，1H)，7.40(t，1H)，7.15(t，1H)，6.75(d，1H)，6.25(d，1H)， 4.45(t，2H)，4.30(q，2H)，3.05(m，2H)，2.70(2s，6H)，2.00(m，2H)，1.35(t， 3H).ES-MS m/z 476(MH+).元素分析C26H26ClN5O2·1.0 TFA·0.7 H2O的计算值：

 C，55.81；H，4.75；N，11.62；F，9.46，H2O，2.09.实测值：C，55.40；H，4.51；N， 11.48；F，9.66；H2O，1.48.

                        实施例38

4-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲唑-3-基]-1，5-二氢-3-[1-(3-吡啶基)- 1H-吲哚-3-基]-2H-吡咯-2-酮(化合物125)

将酰胺化合物1f(1.04g，4.0mmol)和Lawesson′s试剂(2，4-二(4- 甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物)(0.97g，2.4 mmol)在二氧杂环己烷(20mL)中于室温搅拌40小时。再加入 Lawesson′s试剂(0.97g，2.4mmol)，并将该混合物搅拌3小时。将该 反应蒸发，获得了油状物，通过闪蒸柱色谱纯化 (EtOAc∶MeOH∶NH4OH；40∶8∶1)，获得了硫代酰胺化合物38a(0.98g， 89％)，为白色固体。

                               ES-MS m/z 277(M+).1H NMR(CDCl3) δ；7.73(d，J＝8.2Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.17(m，1H)，4.48(s，2H)，4.42(dd；J ＝6.8，6.8Hz，2H)，2.24(m，2H)，2.20(s，6H)，2.06(m，2H).

按照实施例1的方法，将酯化合物1c(1.1g，3.90mmo1)和硫代 酰胺化合物38a(0.90g，3.26mmol)与1M叔丁醇钾的THF溶液(12.8 mL，12.8mmol)在THF(30mL)中合并，获得了硫代马来酰亚胺化合 物38b，为红橙色薄片状固体(1.95g)。化合物38b溶解在THF(50mL) 和乙醇(20mL)中，分批加入阮内镍(20g)，首先用乙醇洗涤后，将该 混合物再搅拌30分钟。将该溶液倾析并真空蒸发，获得了化合物125， 为浅橙色固体。通过闪蒸柱色谱纯化化合物125 (DCM∶MeOH∶NH4OH；80∶8∶1)，获得了浅橙色固体(0.28g，18％)， 将其溶解在盐酸水溶液中，然后冷冻和冻干。

                                                ES-MS m/z 477 (M+).1H NMR(DMSO)δ8.76(d，J＝1.4Hz，1H)，8.61(dd，J＝1.5，4.9Hz， 1H)，7.83(m，1H)，7.72(s，1H)，7.48(m，3H)，7.15(m，3H)，6.90(m，2H)，6.76 (dd，J＝7.1，7.4Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.68(s，2H)，4.45(dd，J＝6.8，6.8Hz， 2H)，2.23(m，2H)，2.20(s，6H)，2.04(m，2H).

                    实施例39

作为口服组合物的具体实施方案，用足够精细分散的乳糖配制100 mg化合物14，获得580-590mg的总量以填充到O型号的硬明胶胶 囊中。

                    生物实验实施例

使用下述方法来确定本发明化合物治疗激酶或双重激酶介导的病 症的用途(特别是，选自蛋白激酶C和糖原合成酶激酶-3的激酶；及 更特别地，选自蛋白激酶Cα、蛋白激酶Cβ-II、蛋白激酶Cγ或糖原 合成酶激酶-3β的激酶)。

                    实施例1

蛋白激酶C基于组蛋白的测定

使用组蛋白III作为底物来评价化合物的PKC选择性。将PKC 同工型α、β-II或γ加到含有下列组分的反应混合物中：20mM HEPES， (pH 7.4)，940μM CaCl2，10mM MgCl2，1mM EGTA，100μg/mL 磷脂酰丝氨酸，20μg/mL二酰甘油，30μM ATP，1μCi(33P)ATP和 200μg/mL组蛋白III。将该反应在30℃培养10分钟。通过TCA沉 淀和点在Whatman P81滤器上来中止反应。将滤器在75mM磷酸中 洗涤，通过液体闪烁计数来定量测定放射性。

表1表示的是，本发明代表性化合物的以IC50值(μM)表示的在该 基于组蛋白的测定中的生物活性。

             表1

PKC活性(IC50μM，基于组蛋白的测定)

化合物  β  II     α      γ   1     0.014    0.052    0.058   3     0.023    0.248    0.323   6     0.013    0.105    0.129   9     0.008    0.141    0.262   12    0.007    0.124    0.213   13    0.004    0.011    0.045   14    0.005    0.057    0.115   15    0.029    1.228    3.354   16    0.015    0.290    0.253   19    0.004    0.011    0.047   22    0.006    0.043    0.090   23    0.054    0.546    0.188   24    0.029    0.200    1.290   31    0.015    0.106    0.091   34    0.009    0.205    0.665   45    0.010    0.071    0.168   46    0.005    0.308    0.123   60    0.037    0.611    0.713   64    0.013    0.101    0.215   67    0.016    1.483    0.650   68    0.011    0.217    0.426   69    0.014    0.250    0.550   70    0.018    0.259    0.342

  75    0.010   0.204   0.175   77    0.046   0.354   0.890   78    0.016   0.940   0.530   79    0.007   0.065   0.074   80    0.018   0.328   0.512   84    0.057   0.358   0.206   85    0.044   0.477   0.511   88    0.038   0.422   0.232   94    0.011   0.306   0.411   101   0.019   0.080   0.134   103   0.020   0.189   0.161   107   0.009   0.098   0.018   109   0.005   0.032   0.231   114   0.004   0.047   0.038   117   0.034   --      --   123   0.026   --      --   125   0.005   0.339   --

                    实施例2

糖原合成酶激酶-3测定

使用下述方案测定化合物抑制重组兔子GSK-3β蛋白的能力。将 测试化合物加到在50mM Tris-HCl(pH 8.0)，10mM MgCl2，0.1％ BSA，1mM DTT和100μM钒酸钠中含有下列组分的反应混合物中： 蛋白磷酸酶抑制剂-2(PPI-2)(Calbiochem)(45ng)，兔子GSK-3β蛋白 (New England Biolabs)(0.75单位)和33P-ATP(1μCi)。将该混合物在 30℃反应90分钟以让PPI-2蛋白磷酸化，然后使用10％TCA将该反 应混合物中的蛋白沉淀出来。在滤板(MultiScreen-DV/Millipore)上收 集沉淀出的蛋白，然后洗涤。最后使用TopCount Scintillation Counter (Packard)定量测定放射性。具有GSK-3抑制作用的化合物使得有较 少的PPI-2被磷酸化，从而使得沉淀的蛋白中有较弱的放射性信号。 使用Staurosporine或丙戊酸盐一已知的GSK-3β抑制剂作为筛选的阳 性对照。

表2表示的是，本发明代表性化合物的以IC50值(μM)表示的在该 GSK-3β测定中的生物活性。

    表2   GSK-3β测定活性(IC50 μM)

化合物  GSK-3β     1   0.090     3   0.049     4   0.270     6   0.048     32  0.510     33  0.070     43  0.034     46  0.010     48  0.090     68  0.096     69  0.018     74  0.014     75  0.033     76  0.085     77  0.043     78  0.041     79  0.014 化合物  GSK-3β   80     0.051   86     0.130   90     0.096   94     0.058   95     0.060   98     0.015   102    0.210   105    0.073   106    0.033   107    0.820   110    0.075   111    0.040   112    0.115   114    0.155   115    0.055   117    0.070   118    0.200

上述实验的结果表明，本发明化合物有望用于治疗或改善激酶或 双重激酶介导的病症。

虽然上面的说明书讲授了本发明的原则，并提供了实施例来举例 说明，但是应当理解，本发明的实施包括在下面权利要求书及其同等 物范围内的所有通常的变化、改动和/或变型。