取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉类化合物的用途
阅读：87发布：2020-05-16
专利汇可以提供取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉类化合物的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及：-作为唯一活性剂的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或含有其的药物组合物或a)所述化合物或含有所述化合物的药物组合物和b)一种或多种其它活性剂的组合用于制备用于 治疗 或 预防 子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途；-a)所述化合物和b)一种或多种其它活性剂的组合产品；-包含所述化合物作为唯一活性剂的药物组合物，其用于治疗子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症；-包含a)所述化合物和b)一种或多种其它活性剂的组合产品的药物组合物；-作为 肿瘤 抑制因子PTEN或FBXW7的损失的 生物 标志物用于预测癌症患者对所述化合物的敏感性和/或耐受性和提供基于理论的剂量以增加敏感性和/或克服耐受性的用途；-确定肿瘤抑制因子PTEN或FBXW7的损失的方法；和-用于确定PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4中的扰动、PTEN损失和PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的改变的方法。，下面是取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉类化合物的用途专利的具体信息内容。
1.以下物质用于制备用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第
2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途：
以下通式的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物：
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：
1 4 5 5’
R代表–(CH2)n-(CHR)-(CH2)m-N(R)(R )；
R2 代表任选地被 1、2或3个R6基团取代的杂芳基；
R3 代表烷基或环烷基；
R4 代表氢、羟基或烷氧基；
5 5’ 5 5’
R和R 可以是相同或不同的且独立地是氢、烷基、环烷基烷基或烷氧基烷基，或R和R可以与它们所结合的氮原子一起形成任选地含有至少一个选自氧、氮或硫的额外杂原子且可以任选地被1个或多个R6’基团取代的3-7元含氮杂环，或R4和R5可以与它们所结合的原子一起形成任选地含有1个或多个氮、氧或硫原子且可以任选地被1个或多个R6’基团取代的5-
6元含氮杂环；
R6的每次出现可以是相同或不同的，且独立地是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环基烷基、烷基-OR7、烷基-SR7、烷基-N(R7)(R7’)、烷基-COR7、-CN、-COOR7、-CON(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)或–NR7COR7，其各自可以任选地被1个或多个R8基团取代；
R6’的每次出现可以是相同或不同的，且独立地是烷基、环烷基烷基或烷基-OR7；
R7和R7’的每次出现可以是相同或不同的，且独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂环基烷基或杂芳基烷基；
R8的每次出现独立地是硝基、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、卤素、氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂环基烷基或杂芳基烷基；
n是1-4的整数，且m是0-4的整数，条件是当R4和R5与它们所结合的原子一起形成3-7元含氮环时，n + m ≤ 4；
其作为唯一的活性剂，
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物。
2.根据权利要求1所述的用途，其中在所述式(I)的化合物中，R4是羟基。
3.根据权利要求1所述的用途，其中在所述式(I)的化合物中，R4和R5与它们所结合的原子一起形成任选地含有1个或多个氮、氧或硫原子的5-6元含氮杂环，且其可以任选地被1个或多个R6’基团取代。
4.根据权利要求1所述的用途，其中在所述式(I)的化合物中，R2是吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、噁唑、噻唑、呋喃或噻吩，其任选地被1、2或3个R6基团取代。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述式(I)的化合物具有下式：
。
6.根据权利要求5所述的用途，其中在所述化合物中，R2是吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、
6
噁唑、噻唑、呋喃或噻吩，其任选地被1、2或3个R基团取代。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物是，即：
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-
5-甲酰胺；
N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]异烟酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]-4-丙基嘧啶-5-甲酰胺；
N-{8-[2-(4-乙基吗啉-2-基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基}烟酰胺；
N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧
啶-5-甲酰胺；
N-(8-{3-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-(8-{3-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟
酰胺 1-氧化物；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)烟酰胺；
6-(环戊基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹
唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[8-(2-羟基-3-吗啉-4-基丙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]烟酰胺；
N-{7-甲氧基-8-[3-(3-甲基吗啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基}烟酰胺；
N-(8-{3-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-(8-{2-[4-(环丁基甲基)吗啉-2-基]乙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-(7-甲氧基-8-{2-[4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]乙氧基}-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-{8-[(4-乙基吗啉-2-基)甲氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；
N-(7-甲氧基-8-{[4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]甲氧基}-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-{7-甲氧基-8-[(4-甲基吗啉-2-基)甲氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-
4-甲酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]嘧啶-4-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-甲
基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
rel-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并
[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺；
rel-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并
[1,2-c]喹唑啉-5-基)-6-甲基烟酰胺；
rel-6-乙酰胺基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-甲
基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
6-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]-2-甲基烟酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺；
6-氨基-5-溴-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑
啉-5-基]烟酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(吗啉-2-基甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二
氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺；
2-氨基-N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-
5-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
rel-2-氨基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺；
rel-6-氨基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
2-[(2-羟基乙基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,
2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-
[(3-甲氧基丙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；
2-氨基-N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-
5-基}嘧啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-
[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；
2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并
[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；
2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；
6-氨基-N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-
5-基}烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-吡
咯烷-1-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-吗
啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-哌
嗪-1-基烟酰胺盐酸盐；
6-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺盐酸盐水合物；
6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺盐酸盐；
6-[(4-氟苄基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-
c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
6-[(2-呋喃基甲基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并
[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并
[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-
(1H-吡咯-1-基)烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-吗
啉-4-基烟酰胺；
N-{7-甲氧基-8-[3-(甲基氨基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰
胺；
6-[(2,2-二甲基丙酰基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
6-[(环丙基羰基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,
2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-(2,
2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-(三氟甲基)烟酰胺；
6-(异丁酰基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]
喹唑啉-5-基]烟酰胺；
N-{7-甲氧基-8-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基}烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-
{[(甲基氨基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-
{[(甲基氨基)羰基]氨基}烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰
胺；
N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}-2,
4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}-6-甲基烟酰胺；
6-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-吡
咯烷-1-基烟酰胺；
6-(二甲基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹
唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰
胺；
N-[7-甲氧基-8-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(2-哌啶-1-基乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰
胺；
6-{[(乙基氨基)羰基]氨基}-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
6-氟-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]
烟酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
2-(乙基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑
啉-5-基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]吡嗪-
2-甲酰胺；
N-[8-(2-氨基乙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
6-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]异烟酰胺；
N-{8-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟
酰胺；
N-{8-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}
烟酰胺；
N-{8-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟
酰胺；
N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟
酰胺；
N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟
酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-(甲基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[8-(3-氨基丙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺三氟
乙酸盐；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]噻吩-
2-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2,4-
二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
2-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-3-糠
酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]噻吩-
3-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-甲
基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
6-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
5-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-甲
基烟酰胺；
6-(乙酰基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹
唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰
胺；
优选地，
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰
胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-甲
基烟酰胺；
5-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2,4-
二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟
酰胺；
N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟
酰胺；
6-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}-2,
4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰
胺；
rel-6-氨基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
rel-2-氨基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧
啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-
c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体。
8.根据权利要求1的用途，其中所述化合物是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺。
9.根据权利要求1的用途，其中所述化合物是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐。
10.以下物质的组合产品：
a) 根据权利要求1至7中任一项所述的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生
理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
和
b) 一种或多种其它活性剂。
11.根据权利要求10所述的组合产品，其中所述2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺。
12.根据权利要求10所述的组合产品，其中所述2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物是或2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺 二盐酸盐。
13.药物组合物，所述药物组合物包含以下物质的组合产品：
a) 根据权利要求1至9中任一项所述的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生
理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b) 一种或多种其它活性剂。
14.以下物质的组合产品用于制备用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途：
a) 根据权利要求1至9中任一项所述的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生
理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
和
b) 一种或多种其它活性剂；
或含有此类组合产品的药物组合物。
15.单独或与另一种形式的PI3K途径活化组合的生物标志物诸如肿瘤抑制因子PTEN或FBXW7的损失用于预测具有子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的患者对权利要求1至7中任一项的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物的敏感性和/或耐受性、因此提供如本文所定义的基于理论的剂量以克服所述具有子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的患者对权利要求1至7中任一项的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物的耐受性(患者选择或分层)的用途，所述另一种形式的PI3K途径活化选自任何以下单独或组合的扰动：PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4中的突变；PTEN损失和PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的改变，其可以在蛋白水平、mRNA水平或DNA水平上测量。
16.确定肿瘤抑制因子PTEN或FBXW7的损失的方法。
17.用于确定PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4中的扰动、PTEN损失和PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的改变的方法。
取代的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉类化合物的用途
[0001] 本发明涉及：- 作为唯一活性剂的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或含有其的药物组合物或a)所述化合物或含有所述化合物的药物组合物和b)一种或多种其它活性剂的组合产品用于制备用于治疗或预防癌症、特别是子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途；所述化合物作为单一药剂或与一种或多种其它活性剂组合；
- a)所述化合物和b)一种或多种其它活性剂的组合产品；
- 包含所述化合物作为唯一活性剂的药物组合物，其用于治疗癌症、特别是子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症；
- 包含a)所述化合物和b)一种或多种其它活性剂的组合产品的药物组合物；
- 单独或与另一种形式的PI3K途径活化组合的生物标志物诸如肿瘤抑制因子PTEN或
FBXW7的损失用于预测具有子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的患者对如本文所定义的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物的敏感性和/或耐受性、因此提供如本文所定义的基于理论的剂量以克服所述具有子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的患者对如本文所定义的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物的耐受性(患者分层)的用途，所述另一种形式的PI3K途径活化选自任何以下单独或组合的扰动：
PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4中的突变；PTEN-损失和PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的改变，其可以在蛋白水平、mRNA水平或DNA水平上测量；
- 确定肿瘤抑制因子PTEN或FBXW7的损失的方法；和
- 用于确定PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4中的扰动、PTEN损失和PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的改变的方法。
- a)所述化合物和b)一种或多种其它活性剂的组合产品；
- 包含所述化合物作为唯一活性剂的药物组合物，其用于治疗癌症、特别是子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症；
- 包含a)所述化合物和b)一种或多种其它活性剂的组合产品的药物组合物；
- 单独或与另一种形式的PI3K途径活化组合的生物标志物诸如肿瘤抑制因子PTEN或
FBXW7的损失用于预测具有子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的患者对如本文所定义的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物的敏感性和/或耐受性、因此提供如本文所定义的基于理论的剂量以克服所述具有子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的患者对如本文所定义的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物的耐受性(患者分层)的用途，所述另一种形式的PI3K途径活化选自任何以下单独或组合的扰动：
PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4中的突变；PTEN-损失和PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的改变，其可以在蛋白水平、mRNA水平或DNA水平上测量；
- 确定肿瘤抑制因子PTEN或FBXW7的损失的方法；和
- 用于确定PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4中的扰动、PTEN损失和PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的改变的方法。
[0003] PI3K信号传导途径是促进肿瘤细胞存活的突出途径之一。PI3K被许多癌症相关的受体酪氨酸激酶(例如PDGFR、EGFR、HER2/3或IGF-1R)、细胞粘附分子、GPCR和致癌蛋白(诸如Ras)活化。在许多肿瘤中经常发现通过PI3K的遗传改变(活化突变和/或扩增)和/或肿瘤抑制因子PTEN的功能丧失的PI3K途径活化。此外，PI3K的活化是引起肿瘤对放射性-、化学-和靶向治疗剂的耐受性的重要机制之一。
[0004] 一旦PI3K被活化，其催化从PIP2生成PIP3。生物活性PIP3结合PDK-1、AKT和其它含有普列克底物蛋白同源(PH)-结构域的蛋白诸如Rho和PLC的PH结构域。作为结合PIP3的结果，这些蛋白被易位至细胞膜，并随后被活化以诱导肿瘤细胞增殖、存活、侵入和迁移。
[0005] 成纤维细胞生长因子(FGFs)及其受体(FGFRs)驱动关键的发育信号传导途径，其通过由PLCγ/PKC、RAS/MAPK、PI3K/AKT和STATs介导的下游信号传导途径负责肿瘤细胞的许多功能，包括细胞增殖、存活和迁移。FGFR信号传导途径也调节肿瘤基质细胞以及肿瘤血管生成。存在几种类型的遗传证据支持FGFRs的致癌功能：基因扩增、活化突变、染色体易位和转录后水平的异常剪接。
[0006] 子宫内膜癌(EC)是工业化国家中最常见的妇科恶性肿瘤，其中发病率为12.9/每100,000名妇女/每年。早期EC (I期或II期)可以用外科手术有效地治疗，而复发性或高级转移性疾病的治疗限于细胞毒性化学疗法，例如紫杉醇和卡铂。此外，对于复发性EC，尽管该患者子集的预后不佳，但仍然没有一致意见，也没有确定的选择药物。值得注意的是，可用的化学疗法没有提供长期的疾病控制，并且许多患者表明对这些疗法的内在的耐受性和显著的毒性。因此，仍然存在对于复发性EC的重要的未满足的医疗需求。这些患者的成功管理取决于基于生物学肿瘤概况鉴定和理解EC的起始和进展的基础分子机制以实现更加定制的疗法。
[0007] 如本文中所述，PI3K抑制剂copanlisib的抗肿瘤效力在体外和体内临床前肿瘤模型中作为单一试剂和组合进行研究。发现PI3K抑制剂copanlisib在具有活化的PI3K途径的子宫内膜肿瘤模型的子集中显示有效的抗肿瘤活性。该活性与PIK3CA活化突变、PTEN的功能丧失、RTKs的活化和KRAS突变状态相关。Copanlisib在临床上在人类首次使用研究中在晚期转移性子宫内膜癌中也显示作为单一药剂的临床益处，包括具有PIK3CA突变和PTEN表达丧失的患者中的完整反应。
[0008] 因此，本发明用于鉴定预测癌症患者对本文所述的PI3K抑制剂的敏感性和/或耐受性的分子标志物。此外，本发明还涉及耐受性机制的鉴定，因此提供基于理论的剂量以克服耐受性。
[0009] 据申请人所知，现有技术中没有具体公开已知2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物将会有效地治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症。
[0010] 已经发现，并且本发明的基础是，如本文所述和定义的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物在子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的治疗或预防中显示有益作用。
[0011] 因此，根据第一个方面，本发明涉及作为唯一活性剂的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物用于制备用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途。
[0012] 根据第二个方面，本发明涉及以下物质的组合产品：a) 2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂。
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂。
[0013] 根据第三个方面，本发明涉及包含2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体作为唯一活性剂的药物组合物，其用于治疗子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症。
[0014] 根据第四个方面，本发明涉及包含以下物质的组合产品的药物组合物：a) 2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂。
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂。
[0015] 根据第五个方面，本发明涉及以下物质的组合产品用于制备用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途：a) 2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂。
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂。
[0016] 根据第六个方面，本发明涉及单独或与另一种形式的PI3K途径活化组合的生物标志物诸如肿瘤抑制因子PTEN或FBXW7的损失用于预测具有子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的患者对如本文所定义的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物的敏感性和/或耐受性、因此提供如本文所定义的基于理论的剂量以克服所述具有子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的患者对如本文所定义的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物的耐受性(患者分层)的用途，所述另一种形式的PI3K途径活化选自任何以下单独或组合的扰动：PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4中的突变；PTEN-损失和PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的改变，其可以在蛋白水平、mRNA水平或DNA水平上测量。
[0017] 根据第七个方面，本发明涉及确定肿瘤抑制因子PTEN或FBXW7的损失的方法。
[0018] 根据第八个方面，本发明涉及用于确定PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4中的扰动、PTEN损失和PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的改变的方法。
[0019] 根据本发明的任何上述方面的具体实施方案，所述癌症是子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症。
[0020] 根据本发明的任何上述方面的具体实施方案，所述癌症是第1线、第2线、复发性、难治性、I型EC。
[0021] 根据本发明的任何上述方面的具体实施方案，所述癌症是第1线、第2线、复发性、难治性、II型EC或子宫内膜异位症。
[0022] 发明详述本发明的第一个方面涉及以下物质用于制备用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途：
通式(A)的化合物：
其中：
X 代表CR5R6或NH；
1 3
Y 代表CR或N；
Y2------Y3之间的化学键代表单键或双键；
条件是当Y2------Y3代表双键时，Y2和Y3 独立地代表CR4或N，且
当Y2------Y3 代表单键时，Y2和Y3 独立地代表CR3R4或NR4；
Z1、Z2、Z3和Z4 独立地代表CH、CR2或N；
R1 代表任选地具有1至3个选自R11的取代基的芳基，任选地具有1至3个选自R11的取代基的C3-8环烷基，
任选地被芳基、杂芳基、C1-6烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的C1-6烷基，
任选地被羧基、芳基、杂芳基、C1-6 烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基，
或
3至15元单或双环杂环，其为饱和或不饱和的，任选地具有1至3个选自R11的取代基，且含有1至3个选自N、O和S的杂原子，
其中
R11 代表卤素、硝基、羟基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基、N-(甲酰基)-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷烃磺酰基)氨基、N-(羧基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)氨基、N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基亚甲基]氨基、N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)亚甲基]氨基、N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基C2-6烯基]氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基、C3-8环烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷烃磺酰基、氨磺酰、C1-6烷氧基羰基，
N-芳基氨基，其中所述芳基部分任选地具有1至3个选自R101的取代基，N-(芳基C1-6烷基)氨基，其中所述芳基部分任选地具有1至3个选自R101的取代基，芳基C1-6烷氧基羰基，其中所述芳基部分任选地具有1至3个选自R101的取代基，
任选地被单-、二-或三-卤素、氨基、N-(C1-6烷基)氨基或N,N-二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，
任选地被单-、二-或三-卤素、N-(C1-6烷基)磺酰胺或N-(芳基)磺酰胺取代的C1-6烷氧基，
或
具有1至3个选自O、S和N的杂原子和任选地具有1至3个选自R101的取代基的5至7元饱和或不饱和环，
其中
101
R 代表卤素、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基、吡啶基，
任选地被氰基或单-、二-或三-卤素取代的C1-6 烷基，
和
任选地被氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基或单-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基；
R2 代表羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、C1-6 酰基氧基、氨基C1-6 酰基氧基、C2-6烯基、芳基，
具有1至3个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5-7元饱和或不饱和杂环：
羟基、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、氧代、氨基、氨基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6 酰基)氨基、N-(C1-6烷基)羰基氨基、苯基、苯基C1-6 烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基或N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(O)- R20，其中
R20代表C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基或具有1至3个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5-7元饱和或不饱和杂环：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6 酰基)氨基、苯基或苄基，
任选地被R21取代的C1-6 烷基，
或
任选地被R21取代的C1-6烷氧基，
其中
R21代表氰基、单-、二-或三-卤素、羟基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6 烷基)氨基、N-(卤代苯基C1-6 烷基)氨基、氨基 C2-6 烷基烯基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、-C(O)- R201、-NHC(O)- R201、C3-8环烷基、异吲哚啉基、苯邻二甲酰亚胺基、
2-氧代-1,3-噁唑烷基、芳基或具有1至4个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5或
6元饱和或不饱和杂环：羟基、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基羰基、羟基C1-6 烷氧基、氧代、氨基、氨基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6 酰基)氨基或苄基，
其中
R201 代表羟基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N- (卤代苯基C1-6 烷基)氨基、C1-6烷基、氨基C1-6 烷基、氨基C2-6 烷基烯基、C1-6 烷氧基、或具有1至4个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5或6元饱和或不饱和杂环：羟基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基羰基、羟基C1-6 烷氧基、氧代、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6 酰基)氨基或苄基；
3
R代表氢、卤素、氨基羰基或任选地被芳基C1-6烷氧基或单-、二-或三-卤素取代的C1-6 烷基；
R4 代表氢或C1-6 烷基；
R5代表氢或C1-6 烷基；且
6
R 代表卤素、氢或C1-6 烷基，
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
通式(A)的化合物：
其中：
X 代表CR5R6或NH；
1 3
Y 代表CR或N；
Y2------Y3之间的化学键代表单键或双键；
条件是当Y2------Y3代表双键时，Y2和Y3 独立地代表CR4或N，且
当Y2------Y3 代表单键时，Y2和Y3 独立地代表CR3R4或NR4；
Z1、Z2、Z3和Z4 独立地代表CH、CR2或N；
R1 代表任选地具有1至3个选自R11的取代基的芳基，任选地具有1至3个选自R11的取代基的C3-8环烷基，
任选地被芳基、杂芳基、C1-6烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的C1-6烷基，
任选地被羧基、芳基、杂芳基、C1-6 烷氧基芳基、芳基氧基、杂芳基氧基或一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基，
或
3至15元单或双环杂环，其为饱和或不饱和的，任选地具有1至3个选自R11的取代基，且含有1至3个选自N、O和S的杂原子，
其中
R11 代表卤素、硝基、羟基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基、N-(甲酰基)-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷烃磺酰基)氨基、N-(羧基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6烷氧基羰基)氨基、N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基亚甲基]氨基、N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基(C1-6烷基)亚甲基]氨基、N-[N,N-二(C1-6烷基)氨基C2-6烯基]氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基、C3-8环烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷烃磺酰基、氨磺酰、C1-6烷氧基羰基，
N-芳基氨基，其中所述芳基部分任选地具有1至3个选自R101的取代基，N-(芳基C1-6烷基)氨基，其中所述芳基部分任选地具有1至3个选自R101的取代基，芳基C1-6烷氧基羰基，其中所述芳基部分任选地具有1至3个选自R101的取代基，
任选地被单-、二-或三-卤素、氨基、N-(C1-6烷基)氨基或N,N-二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基，
任选地被单-、二-或三-卤素、N-(C1-6烷基)磺酰胺或N-(芳基)磺酰胺取代的C1-6烷氧基，
或
具有1至3个选自O、S和N的杂原子和任选地具有1至3个选自R101的取代基的5至7元饱和或不饱和环，
其中
101
R 代表卤素、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基、吡啶基，
任选地被氰基或单-、二-或三-卤素取代的C1-6 烷基，
和
任选地被氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基、N,N-二(C1-6烷基)氨基羰基或单-、二-或三-卤素取代的C1-6烷氧基；
R2 代表羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基、C1-6 酰基氧基、氨基C1-6 酰基氧基、C2-6烯基、芳基，
具有1至3个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5-7元饱和或不饱和杂环：
羟基、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、氧代、氨基、氨基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6 酰基)氨基、N-(C1-6烷基)羰基氨基、苯基、苯基C1-6 烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、N-(C1-6烷基)氨基羰基或N,N-二(C1-6烷基)氨基、-C(O)- R20，其中
R20代表C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6酰基)氨基或具有1至3个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5-7元饱和或不饱和杂环：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6 酰基)氨基、苯基或苄基，
任选地被R21取代的C1-6 烷基，
或
任选地被R21取代的C1-6烷氧基，
其中
R21代表氰基、单-、二-或三-卤素、羟基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(羟基C1-6 烷基)氨基、N-(卤代苯基C1-6 烷基)氨基、氨基 C2-6 烷基烯基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、-C(O)- R201、-NHC(O)- R201、C3-8环烷基、异吲哚啉基、苯邻二甲酰亚胺基、
2-氧代-1,3-噁唑烷基、芳基或具有1至4个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5或
6元饱和或不饱和杂环：羟基、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基羰基、羟基C1-6 烷氧基、氧代、氨基、氨基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6 酰基)氨基或苄基，
其中
R201 代表羟基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N- (卤代苯基C1-6 烷基)氨基、C1-6烷基、氨基C1-6 烷基、氨基C2-6 烷基烯基、C1-6 烷氧基、或具有1至4个选自O、S和N的杂原子和任选地被以下取代的5或6元饱和或不饱和杂环：羟基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷氧基羰基、羟基C1-6 烷氧基、氧代、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N,N-二(C1-6烷基)氨基、N-(C1-6 酰基)氨基或苄基；
3
R代表氢、卤素、氨基羰基或任选地被芳基C1-6烷氧基或单-、二-或三-卤素取代的C1-6 烷基；
R4 代表氢或C1-6 烷基；
R5代表氢或C1-6 烷基；且
6
R 代表卤素、氢或C1-6 烷基，
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
[0023] 在上面提及的第一个方面的一个具体实施方案中，本发明涉及以下物质用于制备用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途：选自以下目录的化合物，
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物，
所述目录为：
N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
2-(7, 8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-吡啶-3-基乙烯醇；
N-(7, 8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
6-(乙酰胺基)-N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-{5-[2-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-羟基乙烯基]吡
啶-2-基}乙酰胺；
2-({5-[2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-
基}氧基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-[7-甲氧基-8-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；
2-[8-(2-羟基乙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-
基乙烯醇；
({5-[2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基}氧基)乙酸；
4-({5-[2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-
基}氧基)丁酸；
({5-[2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基}氧基)乙腈；
2-[7-甲氧基-8-(2H-四唑-5-基甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；
2-[7-甲氧基-8-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；
5-[1-羟基-2-(8-吗啉-4-基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)乙烯基]吡啶-3-
醇；
N-(2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-5-羟基烟酰胺；
6-(乙酰胺基)-N-(7,9-二甲氧基-8-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-(8,9-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-5-羟基烟酰胺；
5-羟基-N-(7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]
烟酰胺；
N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-5-羟基烟酰胺；
5-羟基-N-[8-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
N-{8-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；
N-(7-溴-8-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
6-氨基-N-(8-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(8,9-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)乙
烯醇；
2-(8,9-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-
5-基)乙烯醇；
N-(9-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
N-(8-溴-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-(8-溴-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
N-(8-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
N-(8-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
N-[8-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
N-(7-氟-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
N-(7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-(8-氯-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
6-(乙酰胺基)-N-(8-吗啉-4-基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(8-吗啉-4-基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)乙烯醇；
N-{5-[1-羟基-2-(8-吗啉-4-基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)乙烯基]吡啶-
2-基}乙酰胺；
6-甲基-N-(8-吗啉-4-基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-
5-基]乙烯醇；
N-(2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-[7-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
N-(7,9-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
N-{5-[2-(7,9-二甲氧基-8-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-羟基乙烯基]吡啶-2-基}乙酰胺；
N-{5-[2-(7-溴-9-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-羟基乙烯基]吡啶-
2-基}乙酰胺；和
2-(8,9-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-吡啶-3-基乙烯醇。
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物，
所述目录为：
N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
2-(7, 8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-吡啶-3-基乙烯醇；
N-(7, 8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
6-(乙酰胺基)-N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-{5-[2-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-羟基乙烯基]吡
啶-2-基}乙酰胺；
2-({5-[2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-
基}氧基)-N,N-二甲基乙酰胺；
2-[7-甲氧基-8-(四氢-2H-吡喃-2-基甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；
2-[8-(2-羟基乙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-
基乙烯醇；
({5-[2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基}氧基)乙酸；
4-({5-[2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-
基}氧基)丁酸；
({5-[2-羟基-2-吡啶-3-基乙烯基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-8-基}氧基)乙腈；
2-[7-甲氧基-8-(2H-四唑-5-基甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；
2-[7-甲氧基-8-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]-1-吡啶-3-基乙烯醇；
5-[1-羟基-2-(8-吗啉-4-基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)乙烯基]吡啶-3-
醇；
N-(2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-5-羟基烟酰胺；
6-(乙酰胺基)-N-(7,9-二甲氧基-8-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-(8,9-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-5-羟基烟酰胺；
5-羟基-N-(7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]
烟酰胺；
N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-5-羟基烟酰胺；
5-羟基-N-[8-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
N-{8-[3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；
N-(7-溴-8-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
6-氨基-N-(8-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(8,9-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)乙
烯醇；
2-(8,9-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-
5-基)乙烯醇；
N-(9-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
N-(8-溴-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-(8-溴-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
N-(8-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
N-(8-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
N-[8-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
N-(7-氟-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
N-(7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-(8-氯-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
6-(乙酰胺基)-N-(8-吗啉-4-基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-(8-吗啉-4-基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)乙烯醇；
N-{5-[1-羟基-2-(8-吗啉-4-基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)乙烯基]吡啶-
2-基}乙酰胺；
6-甲基-N-(8-吗啉-4-基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
1-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-
5-基]乙烯醇；
N-(2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺；
N-[7-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
N-(7,9-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺；
N-{5-[2-(7,9-二甲氧基-8-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-羟基乙烯基]吡啶-2-基}乙酰胺；
N-{5-[2-(7-溴-9-甲基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-羟基乙烯基]吡啶-
2-基}乙酰胺；和
2-(8,9-二甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-1-吡啶-3-基乙烯醇。
[0024] 本发明的另一个实施方案涵盖以下物质用于制备用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途：具有式(I)的化合物：
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：
R1代表–(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)；
R2 代表任选地被 1、2或3个R6基团取代的杂芳基；
R3代表烷基或环烷基；
R4 代表氢、羟基或烷氧基；且
5 5’ 5
R和R 可以是相同或不同的且独立地代表氢、烷基、环烷基烷基或烷氧基烷基，或R 和R5’可以与它们所结合的氮原子一起形成任选地含有至少一个选自氧、氮或硫的额外杂原子且可以任选地被1个或多个R6’基团取代的3-7元含氮杂环，或R4和R5可以与它们所结合的原子一起形成任选地含有1个或多个氮、氧或硫原子且可以任选地被1个或多个R6’基团取代的
5-6元含氮杂环；
R6的每次出现可以是相同或不同的，且独立地是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环基烷基、烷基-OR7、烷基-SR7、烷基-N(R7)(R7’)、烷基-COR7、-CN、-COOR7、-CON(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)或–NR7COR7，其各
8
自可以任选地被1个或多个R基团取代；
R6’的每次出现可以是相同或不同的，且独立地是烷基、环烷基烷基或烷基-OR7；
R7和R7’的每次出现可以是相同或不同的，且独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂环基烷基或杂芳基烷基；
R8的每次出现独立地是硝基、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、卤素、氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂环基烷基或杂芳基烷基；
n是1-4的整数，且m是0-4的整数，条件是当R4和R5与它们所结合的原子一起形成5-6元含氮环时，n + m ≤ 4；
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中：
R1代表–(CH2)n-(CHR4)-(CH2)m-N(R5)(R5’)；
R2 代表任选地被 1、2或3个R6基团取代的杂芳基；
R3代表烷基或环烷基；
R4 代表氢、羟基或烷氧基；且
5 5’ 5
R和R 可以是相同或不同的且独立地代表氢、烷基、环烷基烷基或烷氧基烷基，或R 和R5’可以与它们所结合的氮原子一起形成任选地含有至少一个选自氧、氮或硫的额外杂原子且可以任选地被1个或多个R6’基团取代的3-7元含氮杂环，或R4和R5可以与它们所结合的原子一起形成任选地含有1个或多个氮、氧或硫原子且可以任选地被1个或多个R6’基团取代的
5-6元含氮杂环；
R6的每次出现可以是相同或不同的，且独立地是卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环基烷基、烷基-OR7、烷基-SR7、烷基-N(R7)(R7’)、烷基-COR7、-CN、-COOR7、-CON(R7)(R7’)、-OR7、-SR7、-N(R7)(R7’)或–NR7COR7，其各
8
自可以任选地被1个或多个R基团取代；
R6’的每次出现可以是相同或不同的，且独立地是烷基、环烷基烷基或烷基-OR7；
R7和R7’的每次出现可以是相同或不同的，且独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂环基烷基或杂芳基烷基；
R8的每次出现独立地是硝基、羟基、氰基、甲酰基、乙酰基、卤素、氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂环基烷基或杂芳基烷基；
n是1-4的整数，且m是0-4的整数，条件是当R4和R5与它们所结合的原子一起形成5-6元含氮环时，n + m ≤ 4；
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
[0025] 在一个优选实施方案中，本发明涵盖以下物质用于制备用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途：式(I)的化合物，其中R2是任选地被1、2或3个R6基团取代的含氮杂芳基，
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
[0026] 在另一个优选实施方案中，本发明涵盖以下物质用于制备用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途：式(I)的化合物，其中R5和R5’独立地是烷基，
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
[0027] 在又另一个优选实施方案中，本发明涵盖以下物质用于制备用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途：式(I)的化合物，其中R5和R5’与它们所结合的氮原子一起形成含有至少一个选自氧、氮或硫的额外杂原子的5-6元含氮杂环，且其可以任选地被1个或多个R6’基团取代，
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
[0028] 在又另一个优选实施方案中，本发明涵盖以下物质用于制备用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途：4
式(I)的化合物，其中R是羟基，
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
式(I)的化合物，其中R是羟基，
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
[0029] 在另一个优选实施方案中，本发明涵盖以下物质用于制备用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途：式(I)的化合物，其中R4和R5与它们所结合的原子一起形成任选地含有1个或多个氮、氧或硫原子的5-6元含氮杂环，且其可以任选地被1个或多个R6基团取代，
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
[0030] 在又另一个优选实施方案中，本发明涵盖以下物质用于制备用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途：3
式(I)的化合物，其中R是甲基，
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
式(I)的化合物，其中R是甲基，
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
[0031] 在又另一个优选实施方案中，本发明涵盖以下物质用于制备用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途：式(I)的化合物，其中R2是吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、噁唑、噻唑、呋喃或噻吩，其任选地被1、2或3个R6基团取代；更优选为吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、噁唑或噻唑，其任选地被1、2或3个R6基团取代，
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
[0032] 在一个独特的实施方案中，本发明涵盖以下物质用于制备用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途：式(Ia)的化合物
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中R2如上所定义，
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中R2如上所定义，
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
[0033] 在另一个独特的实施方案中，本发明涵盖以下物质用于制备用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途：式(Ib)的化合物：
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中R2如上所定义，
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中R2如上所定义，
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
[0034] 在又另一个独特的实施方案中，本发明涵盖以下物质用于制备用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途：式(Ic)的化合物：
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中R2如上所定义，
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中R2如上所定义，
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
[0035] 在又另一个独特的实施方案中，本发明涵盖以下物质用于制备用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途：式(Id)的化合物：
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中R2和R4如上所定义，或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中R2和R4如上所定义，或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
[0036] 在又另一个独特的实施方案中，本发明涵盖以下物质用于制备用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途：式(Ie)的化合物：
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中R2和R4如上所定义，或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其中R2和R4如上所定义，或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
[0037] 在一个优选实施方案中，本发明涵盖以下物质用于制备用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途：2
式(I) - (V)的化合物，其中R是吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、噁唑、噻唑、呋喃或噻吩，其任选地被1、2或3个R6基团取代；更优选地，其中R2是吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、噁唑或噻唑，其任选地被1、2或3个R6基团取代，
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
式(I) - (V)的化合物，其中R是吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、噁唑、噻唑、呋喃或噻吩，其任选地被1、2或3个R6基团取代；更优选地，其中R2是吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡咯、噁唑或噻唑，其任选地被1、2或3个R6基团取代，
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
[0038] 在又另一个优选实施方案中，本发明涵盖以下物质用于制备用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途：具有下式的化合物：
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-
5-甲酰胺；
N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]异烟酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]-4-丙基嘧啶-5-甲酰胺；
N-{8-[2-(4-乙基吗啉-2-基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基}烟酰胺；
N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧
啶-5-甲酰胺；
N-(8-{3-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-(8-{3-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟
酰胺 1-氧化物；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)烟酰胺；
6-(环戊基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹
唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[8-(2-羟基-3-吗啉-4-基丙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]烟酰胺；
N-{7-甲氧基-8-[3-(3-甲基吗啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基}烟酰胺；
N-(8-{3-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-(8-{2-[4-(环丁基甲基)吗啉-2-基]乙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-(7-甲氧基-8-{2-[4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]乙氧基}-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-{8-[(4-乙基吗啉-2-基)甲氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；
N-(7-甲氧基-8-{[4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]甲氧基}-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-{7-甲氧基-8-[(4-甲基吗啉-2-基)甲氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-
4-甲酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]嘧啶-4-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-甲
基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
rel-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并
[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺；
rel-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并
[1,2-c]喹唑啉-5-基)-6-甲基烟酰胺；
rel-6-乙酰胺基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-甲
基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
6-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]-2-甲基烟酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺；
6-氨基-5-溴-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑
啉-5-基]烟酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(吗啉-2-基甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二
氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺；
2-氨基-N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-
5-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
rel-2-氨基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺；
rel-6-氨基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
2-[(2-羟基乙基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,
2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-
[(3-甲氧基丙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；
2-氨基-N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-
5-基}嘧啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-
[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；
2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并
[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；
2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；
6-氨基-N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-
5-基}烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-吡
咯烷-1-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-吗
啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-哌
嗪-1-基烟酰胺盐酸盐；
6-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺盐酸盐水合物；
6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺盐酸盐；
6-[(4-氟苄基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-
c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
6-[(2-呋喃基甲基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并
[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并
[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-
(1H-吡咯-1-基)烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-吗
啉-4-基烟酰胺；
N-{7-甲氧基-8-[3-(甲基氨基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰
胺；
6-[(2,2-二甲基丙酰基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
6-[(环丙基羰基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,
2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-(2,
2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-(三氟甲基)烟酰胺；
6-(异丁酰基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]
喹唑啉-5-基]烟酰胺；
N-{7-甲氧基-8-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基}烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-
{[(甲基氨基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-
{[(甲基氨基)羰基]氨基}烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰
胺；
N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}-2,
4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}-6-甲基烟酰胺；
6-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-吡
咯烷-1-基烟酰胺；
6-(二甲基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹
唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰
胺；
N-[7-甲氧基-8-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(2-哌啶-1-基乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰
胺；
6-{[(乙基氨基)羰基]氨基}-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
6-氟-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]
烟酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
2-(乙基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑
啉-5-基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]吡嗪-
2-甲酰胺；
N-[8-(2-氨基乙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
6-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]异烟酰胺；
N-{8-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟
酰胺；
N-{8-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}
烟酰胺；
N-{8-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟
酰胺；
N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟
酰胺；
N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟
酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-(甲基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[8-(3-氨基丙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺三氟
乙酸盐；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]噻吩-
2-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2,4-
二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
2-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-3-糠
酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]噻吩-
3-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-甲
基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
6-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
5-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-甲
基烟酰胺；
6-(乙酰基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹
唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰
胺；
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-
5-甲酰胺；
N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)-2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]异烟酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]-4-丙基嘧啶-5-甲酰胺；
N-{8-[2-(4-乙基吗啉-2-基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基}烟酰胺；
N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧
啶-5-甲酰胺；
N-(8-{3-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-(8-{3-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟
酰胺 1-氧化物；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-(2-吡咯烷-1-基乙基)烟酰胺；
6-(环戊基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹
唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[8-(2-羟基-3-吗啉-4-基丙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]烟酰胺；
N-{7-甲氧基-8-[3-(3-甲基吗啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基}烟酰胺；
N-(8-{3-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-(8-{2-[4-(环丁基甲基)吗啉-2-基]乙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-(7-甲氧基-8-{2-[4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]乙氧基}-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-{8-[(4-乙基吗啉-2-基)甲氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；
N-(7-甲氧基-8-{[4-(2-甲氧基乙基)吗啉-2-基]甲氧基}-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-{7-甲氧基-8-[(4-甲基吗啉-2-基)甲氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-
4-甲酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]嘧啶-4-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-甲
基-1H-咪唑-4-甲酰胺；
rel-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并
[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺；
rel-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并
[1,2-c]喹唑啉-5-基)-6-甲基烟酰胺；
rel-6-乙酰胺基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-1-甲
基-1H-咪唑-5-甲酰胺；
6-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]-2-甲基烟酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺；
6-氨基-5-溴-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑
啉-5-基]烟酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]-1,3-噁唑-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(吗啉-2-基甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二
氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺；
2-氨基-N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-
5-基}-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
rel-2-氨基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺；
rel-6-氨基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
2-[(2-羟基乙基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,
2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-
[(3-甲氧基丙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；
2-氨基-N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-
5-基}嘧啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-
[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]嘧啶-5-甲酰胺；
2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并
[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；
2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；
6-氨基-N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-
5-基}烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-吡
咯烷-1-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-吗
啉-4-基嘧啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-哌
嗪-1-基烟酰胺盐酸盐；
6-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺盐酸盐水合物；
6-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺盐酸盐；
6-[(4-氟苄基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-
c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
6-[(2-呋喃基甲基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并
[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并
[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-
(1H-吡咯-1-基)烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-吗
啉-4-基烟酰胺；
N-{7-甲氧基-8-[3-(甲基氨基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟酰
胺；
6-[(2,2-二甲基丙酰基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
6-[(环丙基羰基)氨基]-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,
2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-(2,
2,2-三氟乙氧基)烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-(三氟甲基)烟酰胺；
6-(异丁酰基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]
喹唑啉-5-基]烟酰胺；
N-{7-甲氧基-8-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基}烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-
{[(甲基氨基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-
{[(甲基氨基)羰基]氨基}烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-(甲基氨基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰
胺；
N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}-2,
4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}-6-甲基烟酰胺；
6-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-吡
咯烷-1-基烟酰胺；
6-(二甲基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹
唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰
胺；
N-[7-甲氧基-8-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(2-哌啶-1-基乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰
胺；
6-{[(乙基氨基)羰基]氨基}-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
6-氟-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]
烟酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]-1,3-噁唑-4-甲酰胺；
2-(乙基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑
啉-5-基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]吡嗪-
2-甲酰胺；
N-[8-(2-氨基乙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
6-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]异烟酰胺；
N-{8-[3-(二乙基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟
酰胺；
N-{8-[2-(二异丙基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}
烟酰胺；
N-{8-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟
酰胺；
N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟
酰胺；
N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟
酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-(甲基氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酰胺；
N-[8-(3-氨基丙氧基)-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺三氟
乙酸盐；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]噻吩-
2-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2,4-
二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
2-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-3-糠
酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]噻吩-
3-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2-甲
基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
6-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
5-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-甲
基烟酰胺；
6-(乙酰基氨基)-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹
唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰
胺；
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
[0039] 在一个优选实施方案中，本发明涵盖以下物质用于制备用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途：具有下式的化合物：
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰
胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-甲
基烟酰胺；
5-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2,4-
二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟
酰胺；
N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟
酰胺；
6-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}-2,
4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰
胺；
rel-6-氨基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
rel-2-氨基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧
啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-
5-甲酰胺；
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰
胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-6-甲
基烟酰胺；
5-甲氧基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]-2,4-
二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟
酰胺；
N-{8-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}烟
酰胺；
6-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰胺；
N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}-2,
4-二甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(2-吗啉-4-基乙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]烟酰
胺；
rel-6-氨基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)烟酰胺；
rel-2-氨基-N-(8-{3-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]丙氧基}-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-{8-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-甲氧基-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基}嘧
啶-5-甲酰胺；
N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-
5-甲酰胺；
或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，
其作为唯一的活性剂，
或以下物质的组合产品：
a)此类2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
[0040] 在一个优选实施方案中，本发明涵盖以下物质用于制备用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途：具有下式的化合物：
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]嘧啶-5-甲酰胺，或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；
其作为唯一的活性剂，
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物。
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]嘧啶-5-甲酰胺，或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；
其作为唯一的活性剂，
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物。
[0041] 在一个优选实施方案中，本发明涵盖以下物质用于制备用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途：具有下式的化合物：
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐；
其作为唯一的活性剂，
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物。
2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-
基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐；
其作为唯一的活性剂，
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物。
[0042] 在一个优选实施方案中，本发明涵盖以下物质的组合产品用于制备用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的药物的用途：a) 2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-
5-基]嘧啶-5-甲酰胺，或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
5-基]嘧啶-5-甲酰胺，或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂；
或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物，
或含有此类组合产品的药物组合物。
[0043] 当所述化学名称和化学结构之间存在差异时，所述化学结构优先于给出的化学名称。
[0044] 不受理论或机制所束缚，与现有技术的那些化合物相比，本发明的化合物表现出令人惊讶的抑制磷脂酰肌醇-3-激酶的活性以及化学和结构稳定性。据信该令人惊讶的活性基于所述化合物的化学结构，特别是由于R1是任选地被R5和R5’取代的氨基而导致的化合物的碱性。此外，R3和R2的适当选择针对适当的同种型提供必要活性，以允许体内活性。
[0045] 根据本发明的任何上述方面或其实施方案的具体实施方案，所述癌症是子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症。
[0046] 定义术语“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其仅含有碳和氢原子，不含不饱和度，具有一至八个碳原子，并且通过单键与分子的剩余部分连接，诸如说明性地，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(叔丁基)。
[0047] 术语“烯基”是指含有碳-碳双键的脂肪族烃基团，其可以是具有约2至约10个碳原子的直链或支链或支链，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-I-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
[0048] 术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基，并且具有范围为约2至最高达12个碳原子(目前优选具有范围为约2至最高达10个碳原子的基团)，例如乙炔基。
[0049] 术语“烷氧基”表示经由氧连接与分子的剩余部分连接的本文定义的烷基基团。烷氧基的代表性实例是甲氧基和乙氧基。
[0050] 术语“烷氧基烷基”表示经由氧连接与烷基连接的本文定义的烷氧基，其然后在来自烷基的任何碳原子处与主结构连接，导致产生分子剩余部分的稳定的结构。那些基团的代表性实例是-CH2OCH3、-CH2OC2H5。
[0051] 术语“环烷基”表示约3至12个碳原子的非芳族单环或多环体系，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，和多环环烷基的实例包括全氢萘基(perhydronapththyl)、金刚烷基和降冰片基桥环基团或螺二环基团，例如螺(4,4)壬-2-基。
[0052] 术语“环烷基烷基”是指含有与烷基直接连接的含有范围为约3至最高达8个碳原子的含环基团，其然后还在来自所述烷基的任何碳原子处与主结构连接，导致产生稳定的结构，诸如环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基乙基。
[0053] 术语“芳基”是指具有范围为6至最高达14个碳原子的芳族基团，诸如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基。
[0054] 术语“芳基烷基”是指与如本文定义的烷基直接连接的如本文定义的芳基，其然后在来自烷基的任何碳原子处与主结构连接，导致产生分子剩余部分的稳定的结构，例如-CH2C6H5、-C2H5C6H5。
[0055] 术语“杂环”是指由碳原子和一至五个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3-15元环基团。为了本发明的目的，所述杂环基可以是单环、双环或三环体系，其可包括稠环、桥环或螺环体系，并且所述杂环基中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以任选地被氧化为各种氧化状态。此外，所述氮原子可以任选地被季铵化；并且所述环基可以部分或完全饱和(即杂芳环或杂芳基芳环)。这样的杂环基团的实例包括但不限于：氮杂环丁基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基(benzofurnyl)、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、中氮茚基、萘啶基、全氢氮杂䓬基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基(phthalazil)、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、咪唑基、四氢异喹啉基(tetrahydroisouinolyl)、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂䓬基、氮杂䓬基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基(oxasolidinyl)、三唑基、茚满基、异噁唑基、异噁唑烷基(isoxasolidinyl)、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基(tetrahydrofurtyl)、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜(thiamorpholinyl sulfoxide)、硫吗啉基砜(thiamorpholinyl sulfone)、二氧杂磷杂环戊烷基(dioxaphospholanyl)、噁二唑基、色满基、异色满基。
[0056] 术语“杂芳基”是指芳香的如本文定义的杂环基团。所述杂芳基环基团可以在任何杂原子或碳原子处与主结构连接，导致产生稳定的结构。
[0057] 所述杂环基团可以在任何杂原子或碳原子处与主结构连接，导致产生稳定的结构。
[0058] 术语“杂芳基烷基”是指与烷基直接键合的如本文定义的杂芳基环基团。所述杂芳基烷基可以在来自烷基的任何碳原子处与主结构连接，导致产生稳定的结构。
[0059] 术语“杂环基”是指如本文定义的杂环基团。所述杂环基团可以在任何杂原子或碳原子处与主结构连接，导致产生稳定的结构。
[0060] 术语“杂环基烷基”是指与烷基直接键合的如本文定义的杂环基团。所述杂环基烷基可以在所述烷基中的碳原子处与主结构连接，导致产生稳定的结构。
[0061] 术语“羰基”是指通过双键与分子的碳原子键合的氧原子。
[0062] 术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘的基团。
[0063] 当本文使用词语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等的复数形式时，其也用于意指单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等。
[0064] 根据期望的各种取代基的位置和性质，本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心。不对称的碳原子可以以(R)或(S)构型存在，在单一不对称中心的情况下导致外消旋混合物，并且在多个不对称中心的情况下导致非对映异构体混合物。在某些情况下，也可以由于在给定键周围的受限旋转而存在不对称，例如邻接特定化合物的两个取代的芳族环的中心键。环上的取代基也可以以顺式或反式的形式存在。意欲将所有的这样的构型(包括对映异构体和非对映异构体)包括于本发明的范围内。优选的化合物是产生更多所需生物活性的那些。本发明化合物的分离、纯化或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋混合物或非对映异构混合物也包括于本发明的范围内。可以通过本领域已知的标准技术，实现这样的物质的纯化和分离。
[0065] 本发明还涉及如本文公开的化合物的有用形式，诸如所有实施例化合物的药学上可接受的盐、共沉淀物、代谢物、水合物、溶剂化物和前药。术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒、无机或有机酸加成盐。例如，参见S. M. Berge等人，“Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。药学上可接受的盐包括通过使作为碱发挥功能的主要化合物与无机或有机酸反应以形成盐而获得的那些盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。药学上可接受的盐还包括其中使作为酸发挥功能的主要化合物与适当的碱反应形成的那些盐，例如钠、钾、钙、镁、铵盐和氯盐。本领域技术人员将进一步认识到请求保护的化合物的酸加成盐可以经由任何多种已知方法使化合物与适当的无机或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属和碱土金属盐可以经由各种已知方法使本发明化合物与适当的碱反应来制备。
[0066] 本发明化合物的代表性盐包括常规的无毒盐和季铵盐，其由例如通过本领域众所周知的方式从无机或有机酸或碱形成。例如，这样的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、2-羟基乙烷磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、巴莫酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。
[0067] 碱式盐包括碱金属盐诸如钾盐和钠盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐，以及与有机碱诸如二环己胺和N-甲基-D-葡萄糖胺形成的铵盐。此外，可以利用试剂将碱性含氮基团季铵化，所述试剂诸如低级烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基或丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯(或盐)，例如二甲基、二乙基、二丁基硫酸酯(或盐)或二戊基硫酸酯(或盐)，长链卤化物诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基(strearyl)氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基溴化物等。
[0068] 用于本发明目的的溶剂化物是溶剂和固体状态的本发明化合物的络合物(complex)。示例性的溶剂化物将包括但不限于：本发明的化合物与乙醇或甲醇的络合物。
水合物是其中溶剂为水的溶剂化物的具体形式。
水合物是其中溶剂为水的溶剂化物的具体形式。
[0069] 上述所列化合物的合成描述于国际专利申请号PCT/EP2003/010377(作为WO 2004/029055 A1公开)和国际专利申请号PCT/US2007/024985(作为WO 2008/070150公开)中，其两者在此均以其整体通过引用并入本文。
[0070] 根据另一个实施方案，本发明涉及作为唯一药剂的如本文所定义的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物，特别是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体，其用于治疗子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症。
[0071] 根据本发明的任何上述方面或其实施方案的具体实施方案，所述癌症是子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症。
[0072] 组合疗法如上所提及，本发明涉及以下物质的组合产品：
a)如上述定义的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物；
和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂。
a)如上述定义的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物；
和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂。
[0073] 在一个优选实施方案中，本发明涵盖以下物质的组合产品：a) 2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-
5-基]嘧啶-5-甲酰胺或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物；
和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂。
5-基]嘧啶-5-甲酰胺或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物；
和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂。
[0074] 本发明的化合物可以作为唯一的药剂或与一种或多种其它药剂(或“其它活性剂”)组合(其中所述组合不会引起不可接受的副作用)给药。例如，本发明的化合物可以与已知的抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂等，以及与其混合物和组合进行组合。
[0075] 所述一种或多种额外药剂(或“其它活性剂”)可以是，但不限于131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、赤式-羟基壬基腺嘌呤(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼、阿柏西普、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿仑膦酸、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨磷汀、氨鲁米特、氨基酮戊酸己酯、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭、茴香脑二硫杂环戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、血管紧张素II、抗凝血酶III、阿瑞匹坦、阿西莫单抗、阿格拉宾、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿西替尼、阿扎胞苷、巴利昔单抗、贝洛替康、苯达莫司汀、贝利司他、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、博舒替尼(bosutinib)、brentuximab vedotin、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡罗单抗、卡铂、卡非佐米、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来考昔、西莫白介素、色瑞替尼、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韦、西那卡塞、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、copanlisib、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙特龙、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达促红素α、达拉菲尼、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素、地舒单抗、地普奥肽、地洛瑞林、右雷佐生、二溴螺氯铵、二去水卫矛醇、双氯芬酸、多西他赛、多拉司琼、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、屈大麻酚、依库珠单抗、依屈洛单抗、依利醋铵、艾曲泊帕、内皮他丁、依诺他滨、恩杂鲁胺、表柔比星、环硫雄醇、促红素α、倍他铂、泽塔铂、依他铂、艾立布林、厄洛替尼、埃索美拉唑、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、芬太尼、非格司亭、氟甲睾酮、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、福美坦、福沙吡坦、福莫司汀、氟维司群、钆布醇、钆特醇、钆特酸葡甲胺、钆弗塞胺、钆塞酸、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、羧肽酶、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林、格拉司琼、粒细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子(I-125 seeds)、兰索拉唑、伊班膦酸、替伊莫单抗、依鲁替尼、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、吡地司琼、英卡膦酸、巨大戟醇甲基丁烯酸酯、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、碘比醇、碘苄胍(123I)、碘美普尔、伊匹木单抗、伊立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、lasocholine、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、左炔诺孕酮、左甲状腺素钠、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美拉胂醇、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、美司钠、美沙酮、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、甲基泼尼松龙、甲睾酮、甲酪氨酸、米法莫肽、米替福新、米立铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、mogamulizumab、莫拉司亭、莫派达醇、盐酸吗啡、硫酸吗啡、大麻隆、nabiximols、那法瑞林、纳洛酮 + 喷他佐辛、纳曲酮、那托司亭、奈达铂、奈拉滨、奈立膦酸、nivolumabpentetreotide、尼洛替尼、尼鲁米特、尼莫拉唑、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼曲吖啶、nivolumab、obinutuzumab、奥曲肽、奥法木单抗、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑、昂丹司琼、奥普瑞白介素、奥古蛋白(orgotein)、orilotimod、奥沙利铂、羟考酮、羟甲烯龙、ozogamicine、p53基因疗法、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子(palladium-103 seed)、帕洛诺司琼、帕米膦酸、帕尼单抗、泮托拉唑、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-倍他铂(甲氧基PEG-倍他铂)、派姆单抗、培非司亭、培干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、全氟正丁烷、培磷酰胺、帕妥珠单抗、毕西巴尼、匹鲁卡品、吡柔比星、匹克生琼、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮 + 透明质酸钠、多糖-K、泊马度胺、帕纳替尼、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、强的松、丙卡巴肼、丙考达唑、普萘洛尔、喹高利特、雷贝拉唑、racotumomab、镭-223氯化物、雷多替尼、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司琼、雷莫芦单抗、雷莫司汀、拉布立酶、雷佐生、refametinib、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、依替膦酸铼-186、利妥昔单抗、罗米地新、罗米司亭、罗莫肽、roniciclib、钐(153Sm) lexidronam、沙格司亭、沙妥莫单抗、胰泌素、西普鲁塞-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索拉非尼、司坦唑醇、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他喷他多、他索纳明、替西白介素、锝(99mTc) nofetumomab merpentan、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽、替加氟、替加氟+吉美拉西+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法新、促甲状腺素α、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲马多、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-emtansine、曲奥舒凡、维甲酸、三氟尿苷 + tipiracil、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼、曲磷胺、促血小板生成素、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡他尼布、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、维莫德吉、伏林司他、伏罗唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星或其组合。
[0076] 所述一种或多种额外药剂(或“其它活性剂”)可以是，但不限于阿地白介素、阿仑膦酸、alfaferone、阿利维A酸(alitretinoin)、别嘌醇、别嘌呤醇(aloprim)、aloxi、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、anzmet、aranesp、阿格拉宾、三氧化二砷、aromasin、5-氮胞苷、硫唑嘌呤、BCG或tice BCG、贝他定、乙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、campath、卡培他滨、卡铂、康士得(casodex)、cefesone、西莫白介素、cerubidine、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、DaunoXome、地卡特隆、磷酸地卡特隆、戊酸雌二醇(delestrogen)、地尼白介素(denileukin diftitox)、depo-medrol、地洛瑞林、地塞米松(dexomethasone)、右雷佐生、己烯雌酚、大扶康(diflucan)、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、醋酸亮丙瑞林(eligard)、elitek、ellence、emend、表柔比星、促红素α、epogen、倍他铂、盐酸左旋米唑(ergamisol)、estrace、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、乙炔雌二醇、ethyol、依替膦酸、etopophos、依托泊苷、法屈唑、farston、非格司亭、非那雄胺、fligrastim、氮尿苷、氟康唑、氟达拉滨、5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸酯、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟维司群、gammagard、吉西他滨、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、格列威(gleevec)、gliadel、戈舍瑞林、格拉司琼HCl、贺赛汀、组氨瑞林(histrelin)、hycamtin、皮质醇(hydrocortone)、eyrthro-羟基壬基腺嘌呤、羟基脲、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素-α2、干扰素α-2A、干扰素α-2B、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-1a、白介素-2、intron A、易瑞沙(iressa)、伊立替康、kytril、拉帕替尼(lapatinib)、硫酸香菇多糖、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林、乙酸亮丙瑞林、来那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑、左旋叶酸钙盐、levothroid、levoxyl、洛莫司汀、氯尼达明、marinol、二氯甲二乙胺、甲钴胺(mecobalamin)、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、menest、6-巯基嘌呤、Mesna、氨甲喋呤、metvix、米替福新、二甲胺四环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、Modrenal、Myocet、奈达铂、neulasta、neumega、neupogen、尼鲁米特、nolvadex、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、昂丹司琼HCl、orapred、奥沙利铂、紫杉醇、pediapred、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶链菌制剂(picibanil)、毛果碱HCl、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、氢化泼尼松、脱氢可的松、普雷马林、丙卡巴肼、普罗克瑞(procrit)、refametinib(BAY 86-9766(RDEA
119))、雷替曲塞(raltitrexed)、rebif、依替膦酸铼-186、利妥昔单抗(rituximab)、roferon-A、罗莫肽、salagen、善宁(sandostatin)、沙格司亭、赛氮芥、西佐喃、索布佐生、甲强龙(solu-medrol)、斯帕福斯酸、干细胞疗法、链脲霉素、锶-89氯化物、舒尼替尼(sunitinib)、synthroid、他莫昔芬、坦洛新、他索纳明(tasonermin)、tastolactone、泰索帝(taxotere)、替西白介素(teceleukin)、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、testred、硫鸟嘌呤、硫替派、促甲状腺激素(thyrotropin)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗、曲奥舒凡(treosulfan)、维甲酸、甲氨蝶呤(trexall)、三甲基蜜胺、三甲曲沙、乙酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、UFT、尿苷、戊柔比星(valrubicin)、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、维鲁利秦(virulizin)、右雷佐生(zinecard)、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、枢复宁(zofran)、ABI-
007、acolbifene、actimmune、affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬(arzoxifene)、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦(atrasentan)、BAY 43-9006(索拉非尼(sorafenib))、阿瓦斯汀(Avastin)、CCI-779、CDC-501、西乐葆(celebrex)、西妥昔单抗、克立那托(crisnatol)、乙酸赛普龙、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺(dutasteride)、伊朵堤卡林(edotecarin)、依氟鸟氨酸、依沙替康(exatecan)、芬维A胺(fenretinide)、二盐酸组按、组氨瑞林(histrelin)水凝胶植入物、钬-166 DOTMP、依班膦酸、干扰素γ、intron-PEG、伊沙匹隆(ixabepilone)、钥孔䗩血蓝蛋白、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、洛那法尼(lonafarnib)、米泼昔芬(miproxifene)、米诺膦酸盐、MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他(neovastat)、诺拉曲特(nolatrexed)、奥利默森(oblimersen)、onco-TCS、osidem、太平洋紫杉醇聚谷氨酸、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷诺昔酚、豹蛙酶(RANPIRNASE)、13-顺式-视黄酸、沙铂(satraplatin)、西奥骨化醇(seocalcitol)、T-138067、特罗凯(Tarceva)、taxoprexin、反应停、胸腺素α1、噻唑呋林(tiazofurine)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉扎明、TLK-286、枸橼酸托瑞米芬、TransMID-
107R、伐司朴达(valspodar)、伐普肽、瓦他拉尼(vatalanib)、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或其组合。
119))、雷替曲塞(raltitrexed)、rebif、依替膦酸铼-186、利妥昔单抗(rituximab)、roferon-A、罗莫肽、salagen、善宁(sandostatin)、沙格司亭、赛氮芥、西佐喃、索布佐生、甲强龙(solu-medrol)、斯帕福斯酸、干细胞疗法、链脲霉素、锶-89氯化物、舒尼替尼(sunitinib)、synthroid、他莫昔芬、坦洛新、他索纳明(tasonermin)、tastolactone、泰索帝(taxotere)、替西白介素(teceleukin)、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、testred、硫鸟嘌呤、硫替派、促甲状腺激素(thyrotropin)、替鲁膦酸(tiludronic acid)、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗、曲奥舒凡(treosulfan)、维甲酸、甲氨蝶呤(trexall)、三甲基蜜胺、三甲曲沙、乙酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、UFT、尿苷、戊柔比星(valrubicin)、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、维鲁利秦(virulizin)、右雷佐生(zinecard)、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、枢复宁(zofran)、ABI-
007、acolbifene、actimmune、affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬(arzoxifene)、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦(atrasentan)、BAY 43-9006(索拉非尼(sorafenib))、阿瓦斯汀(Avastin)、CCI-779、CDC-501、西乐葆(celebrex)、西妥昔单抗、克立那托(crisnatol)、乙酸赛普龙、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺(dutasteride)、伊朵堤卡林(edotecarin)、依氟鸟氨酸、依沙替康(exatecan)、芬维A胺(fenretinide)、二盐酸组按、组氨瑞林(histrelin)水凝胶植入物、钬-166 DOTMP、依班膦酸、干扰素γ、intron-PEG、伊沙匹隆(ixabepilone)、钥孔䗩血蓝蛋白、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、洛那法尼(lonafarnib)、米泼昔芬(miproxifene)、米诺膦酸盐、MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他(neovastat)、诺拉曲特(nolatrexed)、奥利默森(oblimersen)、onco-TCS、osidem、太平洋紫杉醇聚谷氨酸、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷诺昔酚、豹蛙酶(RANPIRNASE)、13-顺式-视黄酸、沙铂(satraplatin)、西奥骨化醇(seocalcitol)、T-138067、特罗凯(Tarceva)、taxoprexin、反应停、胸腺素α1、噻唑呋林(tiazofurine)、替吡法尼(tipifarnib)、替拉扎明、TLK-286、枸橼酸托瑞米芬、TransMID-
107R、伐司朴达(valspodar)、伐普肽、瓦他拉尼(vatalanib)、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或其组合。
[0077] 根据一个实施方案，所述一种或多种额外药剂(或“其它活性剂”)选自：131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、阿格拉宾、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY 1000394、refametinib (BAY 86-9766 (RDEA 119))、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯屈膦酸、氯法拉滨、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙特龙、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达促红素α、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素(denileukin diftitox)、地舒单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗、依屈洛单抗、依利醋铵、艾曲泊帕、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、促红素α、倍他铂、依他铂、艾立布林、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法屈唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子(I-125 seeds)、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、伊匹木单抗、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲氨基酮戊酸盐、甲睾酮、米法莫肽、米替福新、米立铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、尼曲吖啶、奥法木单抗、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子(palladium-103 seed)、帕米磷酸、帕木单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-倍他铂(甲氧基PEG-倍他铂)、培非司亭、培干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、溶链菌制剂、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多糖-K、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、喹高利特、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、瑞戈非尼、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地新、罗米司亭、沙格司亭、西普鲁塞-T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠、索拉非尼、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索纳明、替西白介素、替加氟、替加氟+吉美拉西+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡他尼布、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏林司他、伏罗唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
[0078] 所述额外药剂也可以是吉西他滨、紫杉醇、顺铂、卡铂、丁酸钠、5-FU、多柔比星、他莫昔芬、依托泊苷、曲妥珠单抗、吉非替尼、intron A、雷帕霉素、17-AAG、U0126、胰岛素、胰岛素衍生物、PPAR配体、磺酰脲类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类、PTP-1B抑制剂、DPP-IV抑制剂、11-β-HSD抑制剂、GLP-1、GLP-1衍生物、GIP、GIP衍生物、PACAP、PACAP衍生物、胰泌素或胰泌素衍生物。
[0079] 可以添加至组合物的任选的抗过度增殖剂包括但不限于Merck Index, (1996) 第11版中的癌症化疗药物方案上列出的化合物，其在此通过引用并入，所述化合物诸如门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、洛莫司汀、双氯乙基甲胺、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱和长春地辛。
[0080] 适合与本发明的组合物一起使用的其它抗过度增殖剂包括但不限于Goodman和Gilman的 The Pharmacological Basis of Therapeutics(第九版), 编辑Molinoff等人, 由McGraw-Hill公开, 第1225-1287页,(1996)中的认可用于治疗肿瘤性疾病的那些化合物，其在此通过引用并入，所述化合物诸如氨鲁米特、L-门冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷克拉屈滨(5-azacytidine cladribine)、白消安、己烯雌酚、2',2'-双氟脱氧胞啶(2',2'-difluorodeoxycytidine)、多西他赛、赤式-羟基壬基腺嘌呤、乙炔雌二醇、5-氟脱氧尿苷、单磷酸5-氟脱氧尿苷、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、塞替派、三甲基三聚氰胺、尿核苷和长春瑞滨。
[0081] 适合与本发明的组合物一起使用的其它抗过度增殖剂包括但不限于其它抗癌剂，诸如埃坡霉素及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。
[0082] 通常，细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物的组合使用将起到以下作用：(1) 与给药单独任一种药剂相比在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的
效力，
(2) 提供给药更少量的所给药的化疗剂，
(3) 提供化疗治疗，其在患者中被更好地耐受并且有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其它组合疗法中所观察到的更少，
(4) 提供治疗更广范围的哺乳动物(特别是人)中的不同癌症类型，
(5) 提供受治疗患者中更高的响应率，
(6) 与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间，
(7) 提供更长的肿瘤进展时间，和/或
(8) 与其它癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的效力和耐受性结果。
效力，
(2) 提供给药更少量的所给药的化疗剂，
(3) 提供化疗治疗，其在患者中被更好地耐受并且有害药理学并发症比在单一药剂化疗和某些其它组合疗法中所观察到的更少，
(4) 提供治疗更广范围的哺乳动物(特别是人)中的不同癌症类型，
(5) 提供受治疗患者中更高的响应率，
(6) 与标准的化疗治疗相比提供受治疗患者中更长的存活时间，
(7) 提供更长的肿瘤进展时间，和/或
(8) 与其它癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的效力和耐受性结果。
[0083] 根据一个实施方案，本发明涉及组合产品，其中所述2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺。
[0084] 根据一个实施方案，本发明涉及组合产品，其中所述2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐。
[0085] 本发明的化合物的药物组合物如上所提及，本发明涉及药物组合物：
- 其包含2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体作为唯一活性剂，其用于治疗子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症，且
- 其包含药物组合物，所述药物组合物包含以下物质的组合产品：
a) 2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂。
- 其包含2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体作为唯一活性剂，其用于治疗子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症，且
- 其包含药物组合物，所述药物组合物包含以下物质的组合产品：
a) 2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂。
[0086] 根据另一个实施方案，本发明涉及包含如本文所定义的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物、特别是2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体作为唯一药剂的药物组合物，其用于治疗子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症。
[0087] 根据另一个实施方案，本发明涉及包含2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐作为唯一药剂的药物组合物，其用于治疗子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症。
[0088] 根据本发明的任何上述方面或其实施方案的具体实施方案，所述癌症是子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症。
[0089] 所述药物组合物含有一种或多种化合物。这些组合物可用于通过给药至有此需要的患者来实现所需的药理作用。出于本发明的目的，患者是需要治疗特定病况或疾病的哺乳动物，包括人类。因此，本发明包括由药学上可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其盐构成的药物组合物。药学上可接受的载体优选为对患者相对无毒且无害的载体，其浓度与活性剂的有效活性一致，使得归因于载体的任何副作用不会损害活性剂的有益效果。化合物的药学有效量优选为对所治疗的特定病况产生结果或发挥影响的量。本发明的化合物可以使用任何有效的常规剂量单位形式(包括立即、缓慢和定时释放制备物、口服、肠胃外、局部、经鼻、眼睛、光学、舌下、直肠、阴道等)与本领域众所周知的药学上可接受的载体一起给药。
[0090] 对于口服给药，所述化合物可以配制成固体或液体制备物诸如胶囊、丸剂、片剂、糖锭剂、锭剂、熔剂、粉剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可以根据本领域已知用于制造药物组合物的方法进行制备。固体单位剂型可以是胶囊，其可以是含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂诸如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉的普通硬壳或软壳明胶类型。
[0091] 在另一个实施方案中，本发明的化合物可以用常规片剂基质诸如乳糖、蔗糖和玉米淀粉与如下组分的组合压片：粘合剂诸如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶，给药后意图帮助片剂崩解和溶解的崩解剂诸如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯胶，意图改善片剂颗粒流动和防止片剂材料与片剂模具和冲床表面粘附的润滑剂例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，意图增强片剂的美学品质和使它们更容易被患者接受的染料、着色剂和矫味剂诸如薄荷油、冬青油或樱桃香精。用于口服液体剂型的合适的赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂诸如水和醇，例如乙醇、苯甲醇和聚乙二醇，加入或不加入药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。各种其它材料可以作为包衣剂存在或以其它方式修饰剂量单位的物理形式。例如，可以用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。
[0092] 可分散粉末和颗粒适于制备含水悬浮剂。它们提供活性剂和分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。合适的分散剂或湿润剂和助悬剂通过上面已经提及的那些例举。也可存在额外的赋形剂，例如上述那些甜味剂、矫味剂和着色剂。
[0093] 本发明的药物组合物也可以呈水包油乳液形式。油相可以是植物油，诸如液体石蜡或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是(1)天然存在的树胶，诸如阿拉伯胶和黄蓍胶，(2)天然存在的磷脂，诸如大豆和卵磷脂，(3)由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳液也可以含有甜味剂和矫味剂。
[0094] 可以通过将活性剂悬浮于植物油诸如例如落花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油诸如液体石蜡中而配制油性悬浮剂。油性悬浮剂可含有增稠剂，诸如例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。悬浮剂也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；和一种或多种甜味剂诸如蔗糖或糖精。
[0095] 可以用甜味剂，诸如例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这样的制剂也可以含有缓和剂和防腐剂，诸如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯和矫味剂和着色剂。
[0096] 本发明的化合物也可以肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜间，作为优选在生理学上可接受的稀释剂与药物载体中的化合物的可注射剂量给药，所述药物载体可以是无菌液体或液体的混合物，诸如水、盐水、右旋糖水溶液和相关糖溶液，醇诸如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇类诸如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮类诸如2,2-二甲基-1,1-二氧杂环戊烷-4-甲醇，醚类诸如聚(乙二醇)400、油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化的脂肪酸甘油酯，加入或不加入药学上可接受的表面活性剂诸如皂或去污剂，助悬剂诸如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药物助剂。
[0097] 可用于本发明的肠胃外制剂中的说明性油类为石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯为例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的皂类包括脂肪酸碱金属、铵和三乙醇胺盐，且合适的去污剂包括阳离子去污剂，例如二甲基二烷基卤化铵、卤化烷基吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子去污剂，例如磺酸的烷基酯、芳基酯和烯烃酯，硫酸的烷基酯、烯烃酯、醚和甘油单酯，和磺基琥珀酸酯；非离子去污剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺，和聚(氧乙烯-氧丙烯)或环氧乙烷或环氧丙烷共聚物；和两性去污剂，例如β-氨基丙酸烷基酯，和2-烷基咪唑啉季铵盐以及混合物。
[0098] 本发明的肠胃外组合物通常在溶液中含有约0.5重量%至约25重量%的活性剂。也可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了尽可能减少或消除在注射部位的刺激，这样的组合物可含有优选具有约12至约17的亲水-亲油平衡值(HLB)的非离子表面活性剂。这样的制剂中的表面活性剂的量优选范围为约5重量%至约15重量%。表面活性剂可以是具有以上HLB的单一组分，或可以是具有期望HLB的两种或更多种组分的混合物。
[0099] 用于肠胃外制剂中的说明性表面活性剂是聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类表面活性剂，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，和环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，其由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。
[0100] 药物组合物可以呈无菌可注射含水悬浮液的形式。这样的悬浮液可以根据已知方法，使用以下来配制：合适的分散剂或湿润剂和助悬剂诸如例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，其可以为天然存在的磷脂诸如卵磷脂、环氧烷与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七-乙烯氧基鲸蜡醇(heptadeca-ethyleneoxycetanol)、环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
[0101] 无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可以采用的稀释剂和溶剂是例如水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。此外，可方便地使用无菌非挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用包括合成的甘油单酯或甘油二酯的任何非刺激性非挥发油。此外，脂肪酸诸如油酸可用于制备注射剂。
[0102] 本发明的组合物也可以栓剂形式给药而用于药物的直肠给药。这些组合物可以通过将药物与在常温下为固体但在直肠温度下为液体、因此在直肠中将熔化以释放药物的合适的非刺激性赋形剂混合来制备。这样的材料为例如可可脂和聚乙二醇。
[0103] 本发明的方法中利用的另一种制剂利用透皮递送装置(“贴剂”)。这样的透皮贴剂可用于提供受控量的本发明化合物的连续或非连续输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构建和用途是本领域众所周知的(参见例如1991年6月11 日公开的美国专利号5,023,252，其通过引用并入本文)。这样的贴剂可以构建用于连续地、脉动式或按需递送药剂。
[0104] 用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体、聚合微球和聚合凝胶制剂。
[0105] 可期望或必需经由机械递送装置将药物组合物引入患者。用于递送药剂的机械递送装置的构建和用途是本领域众所周知的。用于例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血-脑屏障。用于将药剂转运至身体的特定解剖学区域的一种这样的可植入递送系统描述于1991年4月30日公开的美国专利号5,011,472。
[0106] 本发明的组合物如必需或期望还可含有通常被称作载体或稀释剂的其它常规的药学上可接受的复合成分。可利用用于将这样的组合物制备成适合的剂型的常规程序。这样的成分和程序包括描述于以下参考文献中的那些，其各自通过引用并入本文：Powell, M.F.等人, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349;和Nema, S. 等人, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4),
166-171。
166-171。
[0107] 可以适当时用于配制组合物以用于其预定给药途径的常用药物成分包括：酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂(实例包括但不限于氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、一乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性碳)；
气雾剂推进剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
空气置换剂(实例包括但不限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；
抗微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；
粘合物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)；
载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、柑桔糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；
螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)；
着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、焦糖和氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不限于皂土)；
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇(cetomacrogol)、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
包囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素)；
香料(实例包括但不限于茴芹油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
保湿剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于落花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水性矿脂、白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏)；
渗透促进剂(透皮递送)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇、一价或多价醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酸酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)；
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯净水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝(veegum))；
甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶)；
直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、聚克立林钾、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不限于藻酸、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；和
湿润剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
碱化剂(实例包括但不限于氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、一乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；
吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性碳)；
气雾剂推进剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；
空气置换剂(实例包括但不限于氮气和氩气)；
抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；
抗微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；
抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；
粘合物质(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；
缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)；
载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、柑桔糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；
螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)；
着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、焦糖和氧化铁红)；
澄清剂(实例包括但不限于皂土)；
乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇(cetomacrogol)、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；
包囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素)；
香料(实例包括但不限于茴芹油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；
保湿剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；
研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；
油(实例包括但不限于落花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；
软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水性矿脂、白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏)；
渗透促进剂(透皮递送)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇、一价或多价醇、饱和或不饱和脂肪醇、饱和或不饱和脂肪酸酯、饱和或不饱和二羧酸、精油、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)；
增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；
溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯净水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；
硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；
栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；
表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)；
助悬剂(实例包括但不限于琼脂、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝(veegum))；
甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；
片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；
片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮和预胶化淀粉)；
片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；
片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素和虫胶)；
直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；
片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、聚克立林钾、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉)；
片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；
片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；
片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；
片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；
增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；
张度剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；
增粘剂(实例包括但不限于藻酸、皂土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；和
湿润剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。
[0108] 根据本发明的药物组合物可举例如下：无菌IV溶液剂：可使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5 mg/mL溶液，根据需要调节pH。用无菌5%右旋糖将所述溶液稀释至1-2 mg/mL用于给药，并且在约60分钟内作为IV输注给药。
[0109] 用于IV给药的冻干粉：可用(i)100-1000mg的作为冻干粉的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，和(iii)300-3000mg Dextran 40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或右旋糖5%将该制剂重构至10-20 mg/mL的浓度，然后用盐水或右旋糖5%进一步稀释至0.2-0.4mg/mL，并且经15-60分钟IV推注或通过IV输注给药。
[0110] 肌内悬浮剂：可制备以下溶液剂或悬浮剂用于肌内注射：50mg/mL期望的水不溶性的本发明的化合物
5mg/mL羧甲基纤维素钠
4mg/mL TWEEN 80
9mg/mL氯化钠
9mg/mL苯甲醇。
5mg/mL羧甲基纤维素钠
4mg/mL TWEEN 80
9mg/mL氯化钠
9mg/mL苯甲醇。
[0111] 硬壳胶囊剂：通过各自用100mg粉状活性剂、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬明胶胶囊来制备大量的单位胶囊剂。
[0112] 软明胶胶囊剂：制备活性剂在可消化的油(诸如大豆油、棉籽油或橄榄油)中的混合物并且通过正置换型泵(positive displacement pump)注入熔化的明胶中以形成含有100mg活性剂的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可将所述活性剂溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水混溶性药物混合物。
[0113] 片剂：通过常规程序制备大量片剂，使得剂量单位为100mg活性剂、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可应用适当的水性和非水性包衣以增加适口性、改善精致(elegance)和稳定性或延迟吸收。
[0114] 速释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新颖方法制备的固体口服剂型。将这些单位口服，而不用水进行药物的即刻溶出和递送。将活性剂混合在含有成分诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热塑性的糖和聚合物或泡腾组分一起压缩以产生旨在不需要水的情况下速释的多孔基质。
[0115] 治疗子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的方法本发明还涉及治疗或预防哺乳动物中的子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的方法，所述方法包括给药如本文所定义的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或含有其作为唯一活性剂的药物组合物，或给药a)所述化合物或含有所述化合物的药物组合物和b)一种或多种如本文所定义的其它活性剂的组合产品。
[0116] 根据本发明的任何上述方面或其实施方案的具体实施方案，所述癌症是子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症。
[0117] 如上所定义的治疗或预防癌症、例如子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的方法的实施方案如上述的使用化合物/组合产品的实施方案中所述。
[0118] 本发明涉及用于使用本发明的化合物及其组合物来治疗哺乳动物子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的方法。在子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的治疗或预防中，所述化合物可用于抑制、阻断、降低、减少等细胞增殖和/或细胞分裂，和/或产生细胞凋亡。该方法包括向有此需要的哺乳动物(包括人类)给药一定量的本发明的化合物或组合产品或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯；等，所述量对于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症是有效的。
[0120] 该病症已在人类中得到良好表征，但是还以相似的病因学存在于其它哺乳动物中，并且它们可通过给药本发明的药物组合物进行治疗。
[0121] 本文件通篇提及的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是常规使用的，例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善疾病或病症诸如癌的状况等的目的来控制或护理受试者。
[0122] 本发明涉及用于使用本发明的单一药剂和组合产品来治疗或预防癌症、特别是子宫内膜癌(以下缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的方法。在癌症、特别是EC(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的治疗或预防中，单一药剂和组合产品可用于抑制、阻断、降低、减少等细胞增殖和/或细胞分裂，和/或产生细胞凋亡。该方法包括向有此需要的哺乳动物(包括人类)给药一定量的本发明的组合产品或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯；等，所述量对于治疗或预防癌症、特别是EC、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症是有效的。
[0123] 本文件通篇提及的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是常规使用的，例如为了抵抗、减轻、减少、缓解、改善疾病或病症诸如癌的状况等的目的来控制或护理受试者。
[0124] 剂量和给药基于已知评估可用于治疗或预防癌症、特别是子宫内膜癌(EC)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性测试和通过用于确定对哺乳动物中上述状况的治疗的标准药理学测定，并且通过将这些结果与用于治疗这些状况的已知药物的结果进行比较，可以容易地确定本发明的组合产品用于治疗适应症的有效剂量。在所述状况的治疗中待给药的活性成分的量可以根据诸如以下的考量而在很大程度上变化：所采用的具体组合产品和剂量单位、给药模式、疗程、所治疗患者的年龄和性别、以及所治疗状况的性质和程度。
[0125] 剂量和给药基于已知评估可用于治疗或预防子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性测试和通过用于确定对哺乳动物中上述状况的治疗的标准药理学测定，并且通过将这些结果与用于治疗这些状况的已知药物的结果进行比较，可以容易地确定本发明的化合物用于治疗适应症的有效剂量。在所述状况的治疗中待给药的活性剂的量可以根据诸如以下的考量而在很大程度上变化：所采用的具体化合物和剂量单位、给药模式、疗程、所治疗患者的年龄和性别、以及所治疗状况的性质和程度。
[0126] 待给药的活性剂的总量通常范围为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上有用的给药方案的范围将为每日一次至三次的给药至每四周一次的给药。此外，“停药期”(其中在特定时间段内不给予患者药物)对于药理学效应和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可含有约0.5mg-约1,500mg活性剂，并且可每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过注射(包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射)以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选为0.01-200 mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案将优选为0.01-200mg/kg 总体重。平均每日阴道剂量方案将优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案将优选为每日一次至四次给药0.1-200mg。透皮浓度将优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需的浓度。平均每日吸入剂量方案将优选为0.01-100mg/kg总体重。
[0127] 当然对于每个患者的具体起始和持续剂量方案将根据以下因素而变化：如临床诊断医生所确定的状况的性质和严重度、所使用的具体化合物的活性、患者的年龄和整体状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其组合物的期望的治疗模式和剂量的数量可由本领域技术人员使用常规的治疗测试来确定。
[0128] 生物标志物：用于患者分层的生物标志物是例如单独或与另一种形式的PI3K途径活化组合的肿瘤
抑制因子PTEN或FBXW7的损失，其用于预测具有子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的患者对如本文所定义的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物的敏感性和/或耐受性、因此提供如本文所定义的基于理论的剂量以克服所述具有子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的患者对如本文所定义的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物的耐受性(患者分层)，所述另一种形式的PI3K途径活化选自任何以下单独或组合的扰动：PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4中的突变；PTEN损失和PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的改变，其可以在蛋白水平、mRNA水平或DNA水平上测量。
抑制因子PTEN或FBXW7的损失，其用于预测具有子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的患者对如本文所定义的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物的敏感性和/或耐受性、因此提供如本文所定义的基于理论的剂量以克服所述具有子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的患者对如本文所定义的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物的耐受性(患者分层)，所述另一种形式的PI3K途径活化选自任何以下单独或组合的扰动：PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4中的突变；PTEN损失和PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的改变，其可以在蛋白水平、mRNA水平或DNA水平上测量。
[0129] 所使用的化合物在贯穿整个本文中，包括在如下的实施例中：
1. “式I的化合物”是指以下结构的2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,
3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺：
或其溶剂化物、水合物或立体异构体。
1. “式I的化合物”是指以下结构的2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,
3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺：
或其溶剂化物、水合物或立体异构体。
[0130] 2. “化合物A”是指以下结构的2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐：
或其溶剂化物、水合物或立体异构体。
或其溶剂化物、水合物或立体异构体。
[0131] 化合物A的合成描述于欧洲专利申请号EP 11 161 111.7中和以WO 2012/136553公开的PCT申请号PCT/EP2012/055600中，其两者在此以其整体通过引用并入本文。
[0132] 化合物A的合成：在室温下，在搅拌下向式I的化合物(400g)于水(1,1 L)中的悬浮液中添加32％(水溶液)盐酸水溶液，直至达到3-4的pH。添加额外90mL水(90mL)和32％盐酸，直至达到1.8至2.0的pH。将E160mL乙醇(160mL)添加至混合物，随后添加晶种。搅拌30分钟后，经5小时将1740 g额外乙醇(2,2 L)添加至混合物中，随后将所得混合物搅拌1小时。将悬浮液过滤，并且首先将残余物用130g水和215g乙醇的混合物洗涤，其次用80g水和255g乙醇的混合物洗涤，然后用320g纯乙醇洗涤。将滤饼在40℃下在真空下干燥，以得到457g产物(理论值的99％)。
[0133] 化合物“A”的其它制备方法向366g式(I)的化合物于1015g水中的悬浮液中添加183g盐酸水溶液(32％)，同时将温度保持在20℃(+-2℃)，直至达到3至4的pH。将所得混合物在室温下搅拌超过10分钟，过滤并将滤饼用额外的82g水洗涤。将滤液使用盐酸水溶液(32％)调节至pH 1.8至2.0。将混合物在室温下搅拌10分钟，添加146g乙醇(100％)，并再搅拌10分钟。添加1g晶种，随后在5小时内添加1592g乙醇。将所得物质通过过滤移取，用水-乙醇混合物洗涤，并在真空中干燥，以得到410g (97％)纯度> 99％(根据HPLC)的化合物A。
实施例
实施例
[0134] 本发明在以下实施例中证明，以下实施例并不意味着以任何方式限制本发明：材料和方法：
体外增殖测定：在72小时暴露于BAY 1082439后，使用来自Promega (目录#G7573)的Cell Titer-Glo发光细胞活力试剂盒测定细胞增殖。简言之，将细胞在90μL生长培养基中以1000-5000个细胞/孔铺板于96-孔板(基于细胞系)。对于测定的每种细胞系，将细胞接种至单独板中，用于在t = 0小时和t = 72小时时间点测定发光。在37℃下孵育过夜后，t = 0样品的发光值通过如下测定：每孔添加90μL Cell Titer-Glo溶液，在室温下将板转移至轨道振荡器10分钟，然后在Wallac Victor2 1420 Multilabel HTS计数器上使用光度窗口读板(最大光检测在428 nM测量)。t = 72小时时间点的剂量板用稀释至生长培养基中的化合物在100μL的最终体积中处理。然后将细胞在37℃下孵育72小时。t = 72小时样品的发光值通过如下测定：添加100μL Promega CellTiter-Glo溶液，在室温下将细胞置于振荡器上10分钟，然后使用Victor光度计读取发光。对于数据处理，对于处理和未处理的样品两者，从对于t = 72小时时间点测定的值减去t = 0的值。使用药物处理者和对照之间的发光的百分比差异来测定生长抑制百分比。
体外增殖测定：在72小时暴露于BAY 1082439后，使用来自Promega (目录#G7573)的Cell Titer-Glo发光细胞活力试剂盒测定细胞增殖。简言之，将细胞在90μL生长培养基中以1000-5000个细胞/孔铺板于96-孔板(基于细胞系)。对于测定的每种细胞系，将细胞接种至单独板中，用于在t = 0小时和t = 72小时时间点测定发光。在37℃下孵育过夜后，t = 0样品的发光值通过如下测定：每孔添加90μL Cell Titer-Glo溶液，在室温下将板转移至轨道振荡器10分钟，然后在Wallac Victor2 1420 Multilabel HTS计数器上使用光度窗口读板(最大光检测在428 nM测量)。t = 72小时时间点的剂量板用稀释至生长培养基中的化合物在100μL的最终体积中处理。然后将细胞在37℃下孵育72小时。t = 72小时样品的发光值通过如下测定：添加100μL Promega CellTiter-Glo溶液，在室温下将细胞置于振荡器上10分钟，然后使用Victor光度计读取发光。对于数据处理，对于处理和未处理的样品两者，从对于t = 72小时时间点测定的值减去t = 0的值。使用药物处理者和对照之间的发光的百分比差异来测定生长抑制百分比。
[0135] 在具有建立的人肿瘤细胞系的裸小鼠中的肿瘤异种移植模型中以MTD和亚-MTD剂量评估体内效力。根据ATCC方案在含有10％ FCS的推荐培养基中培养肿瘤细胞。在亚汇合(70％)状态下收获细胞用于移植。用于接种的细胞数显示于表1中。对于小鼠，植入体积为100μl。当肿瘤大小为约25 – 50 mm2时，将动物随机化至治疗和对照组，并开始治疗。每只动物的治疗基于个体体重。对于每种化合物使用最佳制剂、应用途径和时间表(参见表2)。
经口给药(p.o.)通过胃管进行。经口应用体积为10 ml/kg，且静脉内应用体积为10 ml/kg。
使用卡尺测定肿瘤面积(最长直径和其垂直线的乘积)。监测动物体重作为治疗相关毒性的量度。肿瘤面积和体重的测量每周进行2-3次。用最终肿瘤面积计算T/C比率(治疗/对照)。
通过临床使用的RECIST标准(完全反应、部分反应、疾病稳定和疾病进展)评估治疗反应，并且相应计算反应率(RR =具有完全和部分反应的动物数目)。
经口给药(p.o.)通过胃管进行。经口应用体积为10 ml/kg，且静脉内应用体积为10 ml/kg。
使用卡尺测定肿瘤面积(最长直径和其垂直线的乘积)。监测动物体重作为治疗相关毒性的量度。肿瘤面积和体重的测量每周进行2-3次。用最终肿瘤面积计算T/C比率(治疗/对照)。
通过临床使用的RECIST标准(完全反应、部分反应、疾病稳定和疾病进展)评估治疗反应，并且相应计算反应率(RR =具有完全和部分反应的动物数目)。
[0136] 表1. 用于在体内子宫内膜肿瘤模型中评价化合物A (copanlisib)和FGFR抑制剂的肿瘤模型。肿瘤模型 植入模式
HEC-1-A 悬浮于50％ Matrigel中的3 x 106个细胞s.c.植入雌性小鼠的腹股沟区域
HEC-1-B 悬浮于50％ Matrigel中的3 x 106个细胞s.c.植入雌性小鼠的腹股沟区域
6
MFE 280 悬浮于50％ Matrigel中的1 x 10个细胞s.c.植入雌性小鼠的腹股沟区域
HEC-1-A 悬浮于50％ Matrigel中的3 x 106个细胞s.c.植入雌性小鼠的腹股沟区域
HEC-1-B 悬浮于50％ Matrigel中的3 x 106个细胞s.c.植入雌性小鼠的腹股沟区域
6
MFE 280 悬浮于50％ Matrigel中的1 x 10个细胞s.c.植入雌性小鼠的腹股沟区域
[0137] 表2. 体内研究中使用的制剂、应用途径和时间表。药物 制剂 应用途径 应用时间表
化合物A 5%甘露醇/0.9% NaCl i.v. Q2D
多柔比星 0.9% NaCl i.p. Q14D
化合物B 10%EtOH, 40%Solutol, 50%水 ( 2% HCl [2M]) p.o. QD
~
化合物A 5%甘露醇/0.9% NaCl i.v. Q2D
多柔比星 0.9% NaCl i.p. Q14D
化合物B 10%EtOH, 40%Solutol, 50%水 ( 2% HCl [2M]) p.o. QD
~
[0138] 本发明在以下实施例中证明，以下实施例并不意味着以任何方式限制本发明：实施例1. 化合物A (Copanlisib)的体外抗增殖活性
表3. 化合物A (copanlisib)在代表人类子宫内膜癌的变化的组织学和分子特征的子宫内膜肿瘤细胞系中的单一药剂活性。
表3. 化合物A (copanlisib)在代表人类子宫内膜癌的变化的组织学和分子特征的子宫内膜肿瘤细胞系中的单一药剂活性。
[0139] 化合物A (copanlisib)在I型/激素依赖型(RUCA)和II型/激素非依赖性(KLE、HEC-1A、HEC-1B、AN3CA、MFE280和MFE 296)子宫内膜肿瘤细胞系中显示有效的活性(低于50nM的IC50)。此外，具有PIK3CA、PIK3R1、PIK3R2、FGFR2中的活化突变和/或肿瘤抑制因子PTEN或FBXW7的损失的肿瘤对Copanlisib的PI3K抑制敏感。这些分子可以用作用于预测肿瘤对copanlisib的敏感性的生物标志物(一种或多种标志物的组合)。
[0140] 实施例2. copanlisib在HEC-1A、HEC-1B和MFE-280子宫内膜异种移植肿瘤模型中的体内效力。
[0141] 图1. 化合物A (copanlisib)在HEC-1A(一种携带PIK3CAG1049R、PIK3R2mut、KRASmut的肿瘤模型)中进行测试。用14 mg/kg Q2D i.v.化合物A(copanlisib)治疗是有效的，其中最终肿瘤重量T/C为0.36。然而，所有动物都显示肿瘤生长进展(表4)。HEC-1A肿瘤细胞中的活化KRAS突变可以是缺乏肿瘤反应的原因，因为其经由MAPK途径提供PI3K-非依赖性的存活信号传导。用化合物A的治疗通常在治疗期间被良好耐受，其中最大体重损失为5.1％。
[0142] 表4. HEC-1A异种移植肿瘤模型中的化合物A活性和耐受性的概述。a b c
化合物 剂量(mg/kg)和时间表 T/C重量 T/C面积 最大体重损失 (%) 反应率
媒介物 10 ml/kg 1.00 1.00 / 0%
化合物A 14 mg/kg Q2D 0.36 0.50 -5.1 0%
a) T/C =治疗/对照比率，从研究结束时的平均肿瘤面积或最终肿瘤重量计算。
b) 体重损失：表示为动物的起始重量的百分比的最大平均体重损失。大于20％的重量损失被认为是毒性的。
c) 反应：PD =疾病进展，肿瘤数目表现出>20％肿瘤增加；SD =疾病稳定，肿瘤数目表现出<30％肿瘤缩小和<20％肿瘤增加；PR =部分反应，肿瘤数目表现出>30％肿瘤缩小；CR =完全反应，不可测量肿瘤的数目。
化合物 剂量(mg/kg)和时间表 T/C重量 T/C面积 最大体重损失 (%) 反应率
媒介物 10 ml/kg 1.00 1.00 / 0%
化合物A 14 mg/kg Q2D 0.36 0.50 -5.1 0%
a) T/C =治疗/对照比率，从研究结束时的平均肿瘤面积或最终肿瘤重量计算。
b) 体重损失：表示为动物的起始重量的百分比的最大平均体重损失。大于20％的重量损失被认为是毒性的。
c) 反应：PD =疾病进展，肿瘤数目表现出>20％肿瘤增加；SD =疾病稳定，肿瘤数目表现出<30％肿瘤缩小和<20％肿瘤增加；PR =部分反应，肿瘤数目表现出>30％肿瘤缩小；CR =完全反应，不可测量肿瘤的数目。
[0143] 图2. copanlisib在HEC-1B子宫内膜异种移植肿瘤模型中的体内效力。用14 mg/kg Q2D i.v.化合物A(copanlisib)的治疗在HEC-1B异种移植肿瘤模型中是有效的，其中最终肿瘤重量T/C为0.28，相比之下，多柔比星(表5)(子宫内膜癌的护理标准(SoC)疗法)的T/C值为0.48。再次，活化KRAS突变可以是缺乏肿瘤反应的原因。用化合物A的治疗通常在治疗期间被良好耐受，其中最大体重损失为1.4％。
[0144] 表5.化合物A (copanlisib)在HEC-1B异种移植肿瘤模型中的活性和耐受性。化合物 剂量(mg/kg)和时间表 T/Ca 重量 T/C 面积 最大体重损失b (%) 反应率c SD PD媒介物 10 ml/kg 1.00 1.00 / 0% 0 7
Copanlisib二盐酸盐 14 mg/kg Q2D 0.28 0.44 -1.4 0% 1 6
多柔比星 10 mg/kg Q14D 0.48 0.56 -2.8 0% 2 6
a) T/C =治疗/对照比率，从研究结束时的平均肿瘤面积或最终肿瘤重量计算。
b) 体重损失：表示为动物的起始重量的百分比的最大平均体重损失。大于20％的重量损失被认为是毒性的。
c) 反应：PD =疾病进展，肿瘤数目表现出>20％肿瘤增加；SD =疾病稳定，肿瘤数目表现出<30％肿瘤缩小和<20％肿瘤增加；PR =部分反应，肿瘤数目表现出>30％肿瘤缩小；CR =完全反应，不可测量肿瘤的数目。
Copanlisib二盐酸盐 14 mg/kg Q2D 0.28 0.44 -1.4 0% 1 6
多柔比星 10 mg/kg Q14D 0.48 0.56 -2.8 0% 2 6
a) T/C =治疗/对照比率，从研究结束时的平均肿瘤面积或最终肿瘤重量计算。
b) 体重损失：表示为动物的起始重量的百分比的最大平均体重损失。大于20％的重量损失被认为是毒性的。
c) 反应：PD =疾病进展，肿瘤数目表现出>20％肿瘤增加；SD =疾病稳定，肿瘤数目表现出<30％肿瘤缩小和<20％肿瘤增加；PR =部分反应，肿瘤数目表现出>30％肿瘤缩小；CR =完全反应，不可测量肿瘤的数目。
[0145] 图3. 化合物A (copanlisib)在MFE-280(一种携带PIK3CAG1047Y、RBdel、FGFR2S252W的肿瘤模型)中进行测试。在用三角形表示的时间表用14 mg/kg i.v.化合物A (copanlisib)治疗5次、然后用10 mg/kg治疗5次是有效的，其中最终肿瘤大小T/C为0.34，且肿瘤重量T/C为0.16。
[0146] 表6.化合物A (copanlisib)在MFE-280异种移植肿瘤模型中的活性。治疗组 T/Ca (肿瘤面积) T/C (肿瘤重量) RRb (%) CRb (%) PRb (%) SDb (%) PDb (%)媒介物 1.00 1.00 0 0 0 0 100%
Copanlisib (14)10 mg/kg 0.34 0.16 37.5 0 37.5 62.5 0
Copanlisib 7mg/kg 0.40 0.24 25 0 25 50 25
多柔比星 0.51 0.39 12.5 0 12.5 50 37.5
a) T/C =治疗/对照比率，从研究结束时的平均肿瘤面积或最终肿瘤重量计算。
b) 反应：PD =疾病进展，肿瘤数目表现出>20％肿瘤增加；SD =疾病稳定，肿瘤数目表现出<30％肿瘤缩小和<20％肿瘤增加；PR =部分反应，肿瘤数目表现出>30％肿瘤缩小；CR =完全反应，不可测量肿瘤的数目。
Copanlisib (14)10 mg/kg 0.34 0.16 37.5 0 37.5 62.5 0
Copanlisib 7mg/kg 0.40 0.24 25 0 25 50 25
多柔比星 0.51 0.39 12.5 0 12.5 50 37.5
a) T/C =治疗/对照比率，从研究结束时的平均肿瘤面积或最终肿瘤重量计算。
b) 反应：PD =疾病进展，肿瘤数目表现出>20％肿瘤增加；SD =疾病稳定，肿瘤数目表现出<30％肿瘤缩小和<20％肿瘤增加；PR =部分反应，肿瘤数目表现出>30％肿瘤缩小；CR =完全反应，不可测量肿瘤的数目。
[0147] 实施例3. PI3K抑制剂化合物A (copanlisib)在子宫内膜癌患者中的临床益处。
[0148] 在I期剂量递增研究中，在每28天周期的第1天、第8天和第15天用经60分钟静脉内给药的化合物A (copanlisib)治疗受试者。17个受试者在5个剂量递增组群(0.1、0.2、0.4、0.8和1.2 mg/kg)中治疗，并且最大耐受剂量(MTD)被确定为0.8 mg/kg。将额外患者招募至在MTD治疗的3个扩展组群中的研究中，以评价所选患者群体(包括实体瘤(n=25)、非霍奇金淋巴瘤(NHL；n=9)和糖尿病实体瘤患者(n=6；以0.4 mg/kg治疗))中的安全性、药代动力学、生物标志物和临床益处。在本研究中治疗的4/5 (80％)子宫内膜癌患者中观察到临床益处(经历完全反应的患者[CR]、部分反应[PR]或疾病稳定[SD]的患者)(表7)，其中1个患者具有CR，且2个患者具有持续多于8个周期(多于224天)的延长SD。
[0149] 使用数字PCR对归档肿瘤样品和从血浆分离的无细胞DNA测试PIK3CA、BRAF和KRAS突变。还对归档肿瘤样品进行一组肿瘤基因的下一代测序(NGS)和PTEN蛋白的免疫组织化学(IHC)。值得注意的是，研究中具有CR的唯一患者具有通过IHC的PTEN损失和PTEN和PIK3CA基因两者中的突变的子宫内膜癌(表7)。在具有持续多于8个周期的延长SD的2个子宫内膜癌患者中，仅可对1个(患者# 2117)生成PTEN数据，并且该肿瘤通过IHC也是PTEN-阴性的(表7)。具有延长SD的其它子宫内膜癌患者(具有24.3％肿瘤缩小)具有KRAS肿瘤突变(表7)。该数据显示，化合物A (copanlisib)可以为具有有或无PIK3CA突变、有或无PTEN损失或突变且KRAS中有或无突变的子宫内膜癌的患者提供临床益处。经由单独或组合的多种机制(诸如PTEN损失和/或突变、PIK3CA突变和/或KRAS突变)活化PI3K途径信号传导可以富集该群体中的化合物A (copanlisib)活性。
[0150] 表7. 化合物A (copanlisib)的I期研究中治疗的子宫内膜癌患者间的临床结果和生物标志物数据。Pt，患者；WT，野生型；MUT，突变体；nd，没有进行
SD，疾病稳定；CR，完全反应；PR，部分反应
*仅外科手术，患者拒绝辅助化疗和放射
#在周期2结束时PR，直到周期8结束，然后CR，直到周期14结束
°由于不良事件，在周期5时剂量减少。
SD，疾病稳定；CR，完全反应；PR，部分反应
*仅外科手术，患者拒绝辅助化疗和放射
#在周期2结束时PR，直到周期8结束，然后CR，直到周期14结束
°由于不良事件，在周期5时剂量减少。
[0151] 这些发现提供了开发用于治疗子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的个体化疗法的理论。
[0152] 因此，如上所提及，本发明涉及生物标志物(其为单独或与另一种形式的PI3K途径活化(如下一段中所述)组合的肿瘤抑制因子PTEN或FBXW7的损失)用于预测具有子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症的患者对如本文所定义的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物的敏感性和/或耐受性、因此提供如本文定义的基于理论的剂量以克服耐受性(患者选择或分层)的用途。PI3K途径活化的其它形式包括但不限于任何以下单独或组合的扰动：PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4中的突变。PTEN损失和PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的改变可以在蛋白水平、mRNA水平或DNA水平上测量。
[0153] 根据一个实施方案，本发明涉及确定肿瘤抑制因子PTEN或FBXW7的损失的方法。
[0154] 根据另一个实施方案，本发明涉及用于确定PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4中的扰动、PTEN损失和PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、PIK3R4、PIK3R5、FGFR1、FGFR2、FGFR3和/或FGFR4的改变的方法。
[0155] 此外，如上所提及，本发明因此涉及以下物质的组合产品：a) 如上述定义的2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体；或含有此类化合物或其生理学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体的药物组合物；
和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自如上文所定义的抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂。
和
b)一种或多种其它活性剂、特别是选自如上文所定义的抗血管生成剂、抗过度增殖剂、抗炎剂、镇痛剂、免疫调节剂、利尿剂、抗心律失常剂、抗高胆固醇血症剂、抗血脂障碍剂、抗糖尿病剂或抗病毒剂的活性剂。
[0156] 根据本发明的任何上述方面或其实施方案的具体实施方案，所述癌症是子宫内膜癌(下文缩写为“EC”)、特别是第1线、第2线、复发性、难治性、I型或II型EC或子宫内膜异位症。
[0157] 参考文献：。
[0158] 参考文献。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种RFID安全反馈智能药盒 | 2020-05-14 | 616 |
| 使用胎盘干细胞治疗脊髓损伤和外伤性脑损伤 | 2020-05-20 | 883 |
| 乙酰胆碱类药物的纳米载药系统 | 2020-05-20 | 633 |
| 一种非处方美容药物出售系统及其使用方法 | 2020-05-26 | 775 |
| 速组速调写字、看书的装置 | 2020-05-12 | 25 |
| 一种失语症线上诊疗信息控制系统及方法 | 2020-05-17 | 18 |
| 互联网医疗服务的智能挂号系统 | 2020-05-19 | 719 |
| 一种非处方男科药物出售系统及其使用方法 | 2020-05-24 | 984 |
| 言语康复评定与训练系统 | 2020-05-14 | 1011 |
| 颈康支架 | 2020-05-13 | 465 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈