稠合的吡咯二甲酰胺和它们作为药物的用途
阅读：845发布：2021-09-29
专利汇可以提供稠合的吡咯二甲酰胺和它们作为药物的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式I的稠合的吡咯二甲酰胺，其中R1至R9、X、m和n如 权利要求 所定义。式I的化合物是对酸敏感的 钾 通道TASK-1的 抑制剂 ，并且适合于 治疗 TASK-1通道介导的 疾病 ，例如， 心律失常 ，尤其是房性心律不齐，例如， 心房 纤颤或心房扑动，以及呼吸障碍，尤其是睡眠相关的呼吸障碍，例如，睡眠呼吸暂停。，下面是稠合的吡咯二甲酰胺和它们作为药物的用途专利的具体信息内容。
1.任何立体异构形式和立体异构形式的任何比例的混合物形式的式I化合物，或其可药用盐，
其中
n选自0和1；
m选自0、1和2，条件是，m和n不能同时是0；
X选自氧、硫和(R10)(R11)C；
基团R1和R2中的一个是基团R20-NH-，基团R1和R2中的另一个是基团(R30)(R31)N-；
R3选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、氟和(C1-C4)-烷基；
R20选自与苯环或Het1环稠合的(C5-C7)-环烷基，以及(R21)(R22)(R23)C-，其中(C5-C7)-环烷基是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，稠合的苯环和Het1环是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R24取代；
R21选自苯基和Het1，它们全部是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R24取代；
R22选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、R25-(C1-C4)-烷基-和苯基；
R23选自氢和(C1-C4)-烷基；
R24选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、F5S-、NC-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、-(C3-C5)-烷二基-、-O-(C1-C4)-烷二基-O-和-(C1-C4)-烷二基-O-C(O)-；
R25选自(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S-；
R30选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、HO-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-；
R31选自(C3-C7)-环烷基、与苯环稠合的(C5-C7)-环烷基，以及苯基、Het2和(R32)(R33)(R34)C-，其中(C3-C7)-环烷基和(C5-C7)-环烷基是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-，稠合的苯环是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R35取代；
或基团R30和R31与携带它们的氮原子一起形成4元至10元单环或双环的饱和或部分不饱和的杂环，该杂环除了包含携带R30和R31的氮原子之外，还包含0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，并且其是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R36取代；
R32选自氢和(C1-C4)-烷基；
R33选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、R37-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-；
或者，不考虑基团R34时，R32和R33与携带它们的碳原子一起形成(C3-C7)-环烷烃环，该环是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
R34选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、R38-(C3-C7)-环烷基-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、(R39)(R40)N-C(O)-、苯基和Het2，其中，(C1-C6)-烷基是未取代的，或被一个或多个相同或者不同的取代基R41取代，苯基是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R35取代；
R35选自卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-、R42-O-C(O)-、(R43)(R44)N-C(O)-和(R45)(R46)N-S(O)2-；
R36选自氟、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C7)-环烷基、苯基、Het3、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C3-C7)-环烷基-O-、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、NC-和R47-O-C(O)-，其中，(C1-C6)-烷基是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R48取代；
R37选自(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S-；
R38选自苯基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-；
R39、R40、R42、R47、R49、R50和R51彼此独立地选自氢和(C1-C4)-烷基；
R41选自(C3-C7)-环烷基、苯基、Het1、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S-；
R43、R44、R45和R46彼此独立地选自氢、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-；
R48选自(C3-C7)-环烷基、苯基、Het3、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-C(O)-(R49)N-、(R50)(R51)N-C(O)-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-；
p选自0、1和2，其中，所有数字p彼此相互独立；
Het1是5或6元单环芳香杂环，含有1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，其通过环碳原子键合，并且其是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)p-，除非另外说明；
Het2是4元至10元单环或双环的饱和、部分不饱和或芳香杂环，含有1、2、3或4个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，其通过环碳原子键合，并且其是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-；
Het3是4元至7元单环的饱和、部分不饱和或芳香杂环，含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，其是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)p-；
其中所有的苯基是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：
卤素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-，除非另外说明；
其中所有的环烷基，独立于可以存在于环烷基上的任何其它取代基，可以被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，除非另外说明；
其中所有的烷基、烷二基、烯基和炔基，独立于可以存在于烷基上的任何其它取代基，可以被一个或多个氟取代基取代。
2.权利要求1所要求的任何立体异构形式和立体异构形式的任何比例的混合物形式的式I化合物，或其可药用盐，其中
n是1；
如果X是硫或(R10)(R11)C，则m选自0和1，如果X是氧，则m是1；
R3选自氢、氟、氯、溴和(C1-C4)-烷基；
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢和(C1-C4)-烷基，条件是，这些基团中的至少六个基团是氢。
3.权利要求1和2的任一项所要求的任何立体异构形式和立体异构形式的任何比例的混合物形式的式I化合物，或其可药用盐，其中
n是1；
m是1；
X选自氧、硫和(R10)(R11)C；
基团R1和R2中的一个是基团R20-NH-，基团R1和R2中的另一个是基团(R30)(R31)N-；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11是氢；
R20是(R21)(R22)(R23)C-；
R21选自苯基和Het1，它们全部是未取代的，或被一个、两个或三个相同或不同的取代基R24取代；
R22选自氢、(C1-C4)-烷基和环丙基；
R23是氢；
R24选自氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、F5S-、NC-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-；
R30选自氢、(C1-C4)-烷基、环丙基-(C1-C2)-烷基-、HO-(C1-C2)-烷基-和(C1-C2)-烷基-O-(C1-C2)-烷基-；
R31选自(C3-C6)-环烷基、与苯环稠合的(C5-C6)-环烷基，以及苯基、Het2和(R32)(R33)(R34)C-，其中(C3-C6)-环烷基和(C5-C6)-环烷基是未取代的，或被一或两个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-，稠合的苯环是未取代的，或被一或两个相同或不同的取代基R35取代；
或基团R30和R31与携带它们的氮原子一起形成4元至7元单环饱和杂环，该杂环除了包含携带R30和R31的氮原子之外，还包含0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，并且其是未取代的，或被一或两个相同或不同的取代基R36取代；
R32选自氢和(C1-C4)-烷基；
R33选自氢、(C1-C4)-烷基、环丙基和R37-(C1-C2)-烷基-；
R34选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、R38-(C3-C6)-环烷基-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、(R39)(R40)N-C(O)-、苯基和Het2，其中(C1-C6)-烷基是未取代的，或被一或两个相同或不同的取代基R41取代，苯基是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R35取代；
R35选自氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-、R42-O-C(O)-、(R43)(R44)N-C(O)-和(R45)(R46)N-S(O)2-；
R36选自氟、(C1-C4)-烷基、乙烯基、乙炔基、(C3-C6)-环烷基、苯基、Het3、(C1-C4)-烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-O-、苯基-O-、(C1-C2)-烷基-S(O)p-、NC-和R47-O-C(O)-，其中(C1-C4)-烷基是未取代的，或被一或两个相同或不同的取代基R48取代；
R37选自环丙基和(C1-C2)-烷基-O-；
R38选自苯基、HO-和(C1-C2)-烷基-O-；
R39、R40、R42、R47、R49、R50和R51彼此独立地选自氢和(C1-C4)-烷基；
R41选自(C3-C6)-环烷基、苯基、Het1、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S-；
R43、R44、R45和R46彼此独立地选自氢、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-；
R48选自(C3-C6)-环烷基、苯基、Het3、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-C(O)-(R49)N-、(R50)(R51)N-C(O)-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-；
p选自0和2，其中，所有数字p彼此相互独立；
Het1是5元或6元单环芳香杂环，含有一个选自氮、氧和硫的环杂原子，或含有一个环氮原子和另一个选自氮、氧和硫的环杂原子，其通过环碳原子键合，并且其是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)p-，除非另外说明；
Het2是5元至10元单环或双环的饱和、部分不饱和或芳香杂环，含有作为环杂原子的
1、2、3或4个氮原子，或1个氧原子或硫原子，或1或2个氮原子和1个氧原子或硫原子，其通过环碳原子键合，并且其是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-；
Het3是5元或6元单环的饱和、部分不饱和或芳香杂环，含有作为环杂原子的1、2或
3个氮原子，或1个硫原子或氧原子，或一个氮原子和一个氧原子或硫原子，其是未取代的或被一或两个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-；
其中，所有的苯基是未取代的，或被一个、两个或三个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、氯、(C1-C4)-烷基和(C1-C2)-烷基-O-，除非另外具体说明；
其中，所有的环烷基，独立于可以存在于环烷基上的任何其它取代基，可以被一或两个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，除非另外说明；
其中，所有的烷基，独立于可以存在于烷基上的任何其它取代基，可以被一个或多个氟取代基取代。
4.权利要求1至3的任一项所要求的任何立体异构形式和立体异构形式的任何比例的混合物形式的式I化合物，或其可药用盐，其中
n是1；
m是1；
X选自氧、硫和(R10)(R11)C；
基团R1和R2中的一个是基团R20-NH-，基团R1和R2中的另一个是基团(R30)(R31)N-；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11是氢；
R20是(R21)(R22)(R23)C-；
R21选自苯基和Het1，它们全部是未取代的，或被一个、两个或三个相同或不同的取代基R24取代；
R22选自氢、(C1-C4)-烷基和环丙基；
R23是氢；
R24选自氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S-、F5S-和NC-；
R30选自氢和(C1-C4)-烷基；
R31选自(C3-C6)-环烷基、与苯环稠合的(C5-C6)-环烷基，以及Het2和(R32)(R33)(R34)C-，其中通过环碳原子键合的Het2是含有一个氧环杂原子的4元至6元单环的饱和杂环，或是与吡啶、吡嗪或嘧啶环稠合的(C5-C6)-环烷基，其中(C3-C6)-环烷基和所有的(C5-C6)-环烷基是未取代的，或被一或两个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，其中，稠合的苯、吡啶、吡嗪和嘧啶环都是未取代的，或被一或两个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-；
或基团R30和R31与携带它们的氮原子一起形成5元至6元单环饱和杂环，该杂环除了包含携带R30和R31的氮原子之外，还包含0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，并且其是未取代的，或被一或两个相同或不同的取代基R36取代；
R32选自氢和(C1-C4)-烷基；
R33选自氢、(C1-C4)-烷基和环丙基；
R34选自(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、(R39)(R40)N-C(O)-、苯基和Het2，其中，(C1-C6)-烷基是未取代的，或被一或两个相同或不同的取代基R41取代，其中，苯基是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R35取代，其中，通过环碳原子键合的Het2是5元至6元单环的饱和、部分不饱和或芳香杂环，该杂环含有作为环杂原子的1、2、3或4个氮原子，或1个氧原子或硫原子，或1或2个氮原子和1个氧原子或硫原子，并且是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-；
R35选自氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-、R42-O-C(O)-、(R43)(R44)N-C(O)-和(R45)(R46)N-S(O)2-；
R36选自氟、(C1-C4)-烷基、乙烯基、乙炔基、(C3-C6)-环烷基、苯基、Het3、(C1-C4)-烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-O-、苯基-O-、(C1-C2)-烷基-S(O)p-、NC-和R47-O-C(O)-，其中(C1-C4)-烷基是未取代的，或被一或两个相同或不同的取代基R48取代；
R39、R40、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R49、R50和R51彼此独立地选自氢和(C1-C4)-烷基；
R41选自(C3-C6)-环烷基、苯基和Het1；
R48选自(C3-C6)-环烷基、苯基、Het3、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-C(O)-(R49)N-、(R50)(R51)N-C(O)-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-；
p选自0和2，其中，所有数字p彼此相互独立；
Het1是5元或6元单环芳香杂环，含有一个选自氮、氧和硫的环杂原子，或含有一个环氮原子和另一个选自氮、氧和硫的环杂原子，其通过环碳原子键合，并且其是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)p-，除非另外说明；
Het3是5元或6元单环的饱和、部分不饱和或芳香杂环，其含有作为环杂原子的1、2或
3个氮原子，或1个硫原子或氧原子，或1个氮原子和1个氧原子或硫原子，其是未取代的或被一或两个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、氯、NC-、(C1-C2)-烷基和(C1-C2)-烷基-O-；
其中，所有的苯基是未取代的，或被一个、两个或三个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、氯、(C1-C2)-烷基和(C1-C2)-烷基-O-，除非另外说明；
其中，所有的环烷基，独立于可以存在于环烷基上的任何其它取代基，可以被一或两个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，除非另外说明；
其中，所有的烷基，独立于可以存在于烷基上的任何其它取代基，可以被一个或多个氟取代基取代。
5.权利要求1至4的任一项所要求的任何立体异构形式和立体异构形式的任何比例的混合物形式的式I化合物，或其可药用盐，其中
n是1；
m是1；
X选自氧和(R10)(R11)C；
基团R1和R2中的一个是基团R20-NH-，基团R1和R2中的另一个是基团(R30)(R31)N-；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11是氢；
R20是(R21)(R22)(R23)C-；
R21选自苯基和Het1，其中Het1选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基和噻吩基，它们全部通过环碳原子键合，其中，苯基和Het1全部是未取代的，或被一个、两个或三个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，其中烷基可以被一个或多个氟取代基取代；
R22是氢、(C1-C4)-烷基或环丙基；
R23是氢；
R30是氢或(C1-C4)-烷基；
R31是(R32)(R33)(R34)C-；
或基团R30和R31与携带它们的氮原子一起形成未取代的或被一或两个相同或不同的取代基R36取代的吡咯烷环，其中一个取代基R36选自氟、氰基、(C1-C4)-烷基、环丙基、(C1-C4)-烷基-O-、苯基、Het3和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-，第二个取代基R36，如果存在的话，选自氟和(C1-C4)-烷基，其中，代表R36的(C1-C4)-烷基彼此独立地是未取代的或被一或两个相同或不同的取代基R48取代，其中烷基可以相互独立地被一个或多个氟取代基取代，其中苯基是未取代的或被一个、两个或三个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、氯、(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷基-O-和三氟甲基，其中Het3选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基和噻唑基，它们全部是未取代的，或被一或两个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、氯、氰基、(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷基-O-和三氟甲基；
R32是氢；
R33选自氢、(C1-C4)-烷基和环丙基；
R34选自(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、环丙基、苯基和Het2，其中Het2选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基和噻吩基，它们全部通过环碳原子键合，其中，苯基和Het2基团是未取代的，或被一或两个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-，其中烷基可以被一个或多个氟取代基取代；
R48选自环丙基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-。
6.权利要求1至5的任一项所要求的任何立体异构形式和立体异构形式的任何比例的混合物形式的式I化合物，或其可药用盐，其中
n是1；
m是1；
X是氧；
基团R1和R2中的一个是基团R20-NH-，基团R1和R2中的另一个是基团(R30)(R31)N-；
R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9是氢；
R20是(R21)(R22)(R23)C-；
R21选自苯基和Het1，其中Het1选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基，它们全部通过环碳原子键合，其中Het1是未取代的，或被一或两个相同或不同的取代基取代，其中一个取代基选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基，第二个取代基选自氟、氯、甲基和三氟甲基，其中苯基是未取代的，或被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，其中一个取代基选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基，第二个和第三个取代基选自氟、氯、甲基和三氟甲基；
R22选自甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基；
R23是氢；
基团R30和R31与携带它们的氮原子一起形成吡咯烷环，其是未取代的，或在环中的2位被一个选自下列的取代基R36取代：甲基、乙基、异丙基、环丙基、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-CH2-和三氟甲基；或
或R30是氢；
R31是(R32)(R33)(R34)C-；
R34选自苯基和Het2，其中Het2选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基和噻吩基，其通过环碳原子键合，其中，苯基和Het2是未取代的，或被一或两个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基；或R30选自氢、甲基和乙基；
R31是(R32)(R33)(R34)C-；
R34是(C1-C4)-烷基-O-C(O)-；
R32是氢；
R33选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。
7.权利要求1至6的任一项所要求的任何立体异构形式和立体异构形式的任何比例的混合物形式的式I化合物，或其可药用盐，其中
n是1；
m是1；
X是氧；
基团R1和R2中的一个是基团R20-NH-，基团R1和R2中的另一个是基团(R30)(R31)N-；
R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9是氢；
R20是(R21)(R22)(R23)C-；
R21选自苯基和Het1，其中Het1选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基，它们全部通过环碳原子键合，其中Het1被一或两个相同或不同的取代基取代，其中一个取代基选自氟、氯、氰基、三氟甲基和甲氧基，第二个取代基选自氟、氯、甲基和三氟甲基，其中苯基是未取代的，或被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，其中一个取代基选自氟、氯、氰基、三氟甲基和甲氧基，第二个取代基选自氟、氯、甲基和三氟甲基，第三个取代基是氟；
R22选自甲基、乙基、正丙基和异丙基；
R23是氢；
基团R30和R31与携带它们的氮原子一起形成吡咯烷环，其是未取代的，或在环中的2位被一个选自下列的取代基R36取代：甲基、乙基、异丙基、环丙基和三氟甲基。
8.权利要求1至7的任一项所要求的式Ig的化合物，或其可药用盐，
其中
R21选自苯基和Het1，其中Het1选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基，它们通过环碳原子键合，并且Het1被一或两个相同或不同的取代基取代，其中一个取代基选自氟、氯、氰基、三氟甲基和甲氧基，第二个取代基选自氟、氯、甲基和三氟甲基，苯基是未取代的，或被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，其中一个取代基选自氟、氯、氰基、三氟甲基和甲氧基，第二个取代基选自氟、氯、甲基和三氟甲基，第三个取代基是氟；
R22选自甲基、乙基、正丙基和异丙基；
R36选自甲基、乙基、异丙基、环丙基和三氟甲基。
9.权利要求1至6的任一项所要求的任何立体异构形式和立体异构形式的任何比例的混合物形式的式I化合物，或其可药用盐，其中
n是1；
m是1；
X是氧；
基团R1和R2中的一个是基团R20-NH-，基团R1和R2中的另一个是基团(R30)(R31)N-；
R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9是氢；
R20是(R21)(R22)(R23)C-；
R21选自苯基和Het1，其中Het1选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基，它们全部通过环碳原子键合，其中Het1被一或两个相同或不同的取代基取代，其中一个取代基选自氟、氯、氰基、三氟甲基和甲氧基，第二个取代基选自氟、氯、甲基和三氟甲基，其中苯基是未取代的，或被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，其中一个取代基选自氟、氯、氰基、三氟甲基和甲氧基，第二个取代基选自氟、氯、甲基和三氟甲基，第三个取代基是氟；
R22选自甲基、乙基、正丙基和异丙基；
R23是氢；
R30是氢；
R31是(R32)(R33)(R34)C-；
R32是氢；
R33选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基；
R34选自苯基和Het2，其中Het2选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基和噻吩基，其通过环碳原子键合，其中，苯基和Het2是未取代的，或被一或两个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基。
10.权利要求1至5的任一项所要求的式I的化合物，或其可药用盐，其中该化合物选自
6-(吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(2-氯-苯基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-氰基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(4-氰基-2,6-二氟-苯基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(4-氰基-苯基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-乙基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丁基]-酰胺，
6-((R)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁
嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(3-氯-4-氰基-苯基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(5-三氟甲基-噻吩-2-基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(5-氟-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(3,4-二氯-苯基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(2,6-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(5-氯-6-氰基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-乙基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺，
3-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-5,6,7,8-四氢-吲嗪-1-甲酸[(R)-1-(6-氰
基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺，
3-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-5,6,7,8-四氢-吲嗪-1-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-2-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(4-氯-苯基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(2-氯-5-氟-苯基)-丙基]-酰胺，
6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(2,6-二氟-苯基)-丙基]-酰胺，
6-(吡 咯 烷-1-羰 基 )-3,4-二 氢-1H-吡 咯 并 [2,1-c][1,4]噁 嗪-8-甲 酸[(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基]-酰胺，和
6-(吡 咯 烷-1-羰 基 )-3,4-二 氢-1H-吡 咯 并 [2,1-c][1,4]噁 嗪-8- 甲 酸[(R)-1-(2-氯-4-氟-苯基)-丙基]-酰胺。
11.权利要求1至5的任一项所要求的式I的化合物，或其可药用盐，其中该化合物选自
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸二-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸二-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]6-[(吡嗪-2-基甲基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(S)-1-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-丙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(6-氰基-吡
啶-3-基)-丙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-丙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]6-[(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯
基)-2-甲基-丙基]-酰胺}8-[(1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-[(1-异噁唑-3-基-乙
基)-酰胺]8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]6-[((S)-1-吡嗪-2-基-丙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]6-[((S)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基]-酰胺}8-[((R)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸8-{[(R)-1-(2-氯-4-氟-苯基)-丙基]-酰胺}6-[(1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸8-{[(R)-1-(2-氯-苯基)-丙基]-酰胺}6-[(1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯
基)-2-甲基-丙基]-酰胺}8-[((S)-1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-[((S)-1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基]-酰胺}8-[((S)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-[((R)-1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-[((R)-1-嘧啶-2-基-丙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]6-{[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺}，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-{[(R)-1-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-丙基]-酰胺}，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-{[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺}，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-{[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺}，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-{[(R)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙基]-酰胺}，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸8-[((R)-1-嘧啶-2-基-丙基)-酰胺]6-{[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺}，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]8-{[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺}，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-[((S)-1-嘧啶-2-基-丙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-二环丙基甲基-酰胺
8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
5,6,7,8-四氢-吲嗪-1,3-二甲酸3-[((S)-1-苯基-丙基)-酰胺]1-[((R)-1-苯
基-丙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
5,6,7,8-四氢-吲嗪-1,3-二甲酸3-[((S)-1-环丙基-乙基)-酰胺]1-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-6,8-二甲酸8-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}6-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-{[(R)-1-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-丙基]-酰胺}，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-(S)-茚满-1-基酰胺
8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
5,6,7,8-四 氢 -吲 嗪-1,3- 二 甲 酸3-[((R)- 环 丙 基 -苯 基- 甲 基)- 酰胺]1-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-乙基)-酰胺]，
5,6,7,8-四氢-吲嗪-1,3-二甲酸二-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
5,6,7,8-四 氢 -吲 嗪-1,3- 二 甲 酸 3-{[(S)-1-(4-氟 -苯 基)- 乙 基]- 酰胺}1-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
5,6,7,8-四氢-吲嗪-1,3-二甲酸3-[((R)-1-环丙基-乙基)-酰胺]1-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
5,6,7,8-四氢-吲嗪-1,3-二甲酸3-[(4-氟-苄基)-甲基-酰胺]1-[((R)-1-苯
基-丙基)-酰胺]，
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸8-{[(R)-1-(2-氯-苯基)-丙基]-酰胺}6-环丙基甲基-酰胺，和
5,6,7,8-四氢-吲嗪-1,3-二甲酸3-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]1-[(噻唑-2-基甲基)-酰胺]。
12.权利要求1至6的任一项所要求的式I的化合物，或其可药用盐，其中该化合物选自
{[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁
嗪-6-羰基]-氨基}-乙酸乙酯，
(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-吡咯烷-2-甲酸异丙酯，
((R)-1-{6-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基}-吡咯烷-2-基)-乙酸乙酯，
(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-吡咯烷-2-甲酸乙酯，
(S)-2-{[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-丙酸异丙酯，
{甲基-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-乙酸异丙酯，
{甲基-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-乙酸乙酯，
(S)-2-{甲基-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-丙酸乙酯，
(S)-2-{甲基-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-丙酸异丙酯，
{(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-吡咯烷-2-基}-乙酸乙酯，
{(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-吡咯烷-2-基}-乙酸异丙酯，和
(R)-1-{6-[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基}-吡咯烷-2-甲酸甲酯。
13.药物组合物，其含有按照权利要求1至12的任一项的任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例的混合物形式的式I化合物、或其可药用盐以及药用载体。
14.按照权利要求1至12的任一项的任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例的混合物形式的式I化合物，或其可药用盐，用于治疗TASK-1通道介导的疾病。
15.按照权利要求1至12的任一项的任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例的混合物形式的式I化合物，或其可药用盐，用于治疗心律失常、房性心律不齐、心房快速性心律失常、心房纤颤、心房扑动、中风、呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、上呼吸道阻力综合症、潮式呼吸、打鼾、中枢呼吸驱动中断、儿童猝死、手术后低氧、手术后呼吸暂停、肌肉相关的呼吸障碍、长期机械通风之后的呼吸障碍、在适应高山期间的呼吸障碍、带有低氧或高碳酸血的慢性肺病症、慢性阻塞性肺病、肥胖症的肺换气不足综合症、运动机能紊乱、噎噻、流涎、发音困难、面部局部麻痹、表情缺乏、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化、痴呆、神经肌肉疾病、炎性病症、中枢神经系统的炎性病症、免疫调节病症、中枢神经系统的免疫调节病症、自身免疫疾病或多发性硬化、或作为治疗呼吸抑制的呼吸兴奋剂、治疗与麻醉或镇静过程相关的或由阿片样物质所引起呼吸抑制的呼吸兴奋剂、或用于戒绝长期机械通风。
稠合的吡咯二甲酰胺和它们作为药物的用途
[0001] 本发明涉及式I的稠合的吡咯二甲酰胺，
[0002]
[0003] 其中R1至R9、X、m和n如下面所定义。式I的化合物是对酸敏感的钾通道TASK-1的抑制剂，并且适合于治疗TASK-1通道介导的疾病，例如，心律失常，尤其是房性心律不齐，例如，心房纤颤和心房扑动，以及呼吸障碍，尤其是睡眠相关的呼吸障碍，例如，睡眠呼吸暂停。
[0004] 钾通道是分布很广的膜蛋白，由于它们影响细胞膜电位，所以，它们在许多生理过程中扮演重要角色。在各种类别的钾通道中，基于它们在三个大组之间的分子结构来进行区别，其特点在于跨膜结构域的数目(2、4或6)。由于其它两组的代表各自具有双孔域，所以，带有四个横跨膜部分的钾通道组可以与其它两组区分开来，这也是为什么这些通道被+称为K2P通道的原因(Coetzee W.J.等人，Molecular diversity of Kchannels,Ann.New York Acad.Sci.1999,868,233-285)。在功能性术语中，K2P通道的特征在于“渗漏”或“背景”电流流过它们，这对于静止膜电位起到重要作用，并由此刺激神经或肌细胞。
[0005] 在K2P通道当中，特别使人们感兴趣的家族是TASK通道(在弱内向整流型K+通+道-(TWIK-)相关的酸敏感的K 通道中的串联P区)，包括TASK-1、TASK-3和TASK-5亚型(Bayliss D.A.等人，Emerging roles for two-pore-domain potassium channels and their potential therapeutic impact,Trends in Pharmacological Sciences
2008,29,566-575)。在文献中，基本基因的其它术语是KCNK3或K2P3.1(TASK-1)、KCNK9或K2P9.1(TASK-3)和KCNK15或K2P15.1(TASK-5)。氨基酸序列相同度超过50％的TASK-1和TASK-3通道在该家族内具有最大的同源性。K2P通道的二聚化形成总共带有四个孔隙单位的功能性的钾通道。在文献中，流过这些通道的电流指的是IKso电流。例如，除了两个TASK-1或两个TASK-3蛋白的同源二聚之外，TASK-1和TASK的异源二聚也可能是由于这个原因(Berg A.P.等人，Motoneurons express Heteromeric TWIK-related +
acid-sensitive K(TASK)Channels containing TASK-1(KCNK3)and TASK-3(KCNK9)subunits,J.Neuroscience 2004,24,6693-6702)。
2008,29,566-575)。在文献中，基本基因的其它术语是KCNK3或K2P3.1(TASK-1)、KCNK9或K2P9.1(TASK-3)和KCNK15或K2P15.1(TASK-5)。氨基酸序列相同度超过50％的TASK-1和TASK-3通道在该家族内具有最大的同源性。K2P通道的二聚化形成总共带有四个孔隙单位的功能性的钾通道。在文献中，流过这些通道的电流指的是IKso电流。例如，除了两个TASK-1或两个TASK-3蛋白的同源二聚之外，TASK-1和TASK的异源二聚也可能是由于这个原因(Berg A.P.等人，Motoneurons express Heteromeric TWIK-related +
acid-sensitive K(TASK)Channels containing TASK-1(KCNK3)and TASK-3(KCNK9)subunits,J.Neuroscience 2004,24,6693-6702)。
[0006] 尤其值得注意的是，TASK通道非常强烈地依赖于生理学范围内的胞外pH值(大约6.5-7.5)。在酸性pH值下，这些通道受到抑制，并且在碱性pH值下被活化。由于TASK通道的这种pH值依赖性，所以，它们赋予了感受器将胞外pH值的细微变化转变为相应的+细胞信号的生理功能(Duprat F.等人，TASK,a human background Kchannel to sense external pH variations near physiological pH,EMBO J.1997,16,5464-5471；Patel +
A.J.等人，Properties and modulation of mammalian 2P domain Kchannels,Trends Neurosciences 2001,24,339-346)。
A.J.等人，Properties and modulation of mammalian 2P domain Kchannels,Trends Neurosciences 2001,24,339-346)。
[0007] TASK-1敲除的小鼠显示了轻微的显型，通常在健康状态下出现，并且显示出正常的繁殖行为(Aller M.I.等人，Modifying the Subunit Composition of TASK Channels Alters the Modulation of a Leak Conductance in Cerebellar Granule Neurons,J.Neuroscience 2005,25,11455-11467)。
[0008] TASK-1在脑中表达，并且也在脊神经节和一些周围组织中表达，例如，胰腺、胎盘、子宫、肺、心脏、肾脏、小肠和胃。此外，已经在脑干和颈动脉体的化学敏感细胞中、以及舌下神经的运动神经元中检测到TASK-1(Medhurst A.D.等人，Distribution analysis of human two pore domain potassium channels in tissues of the central nervous system and periphery,Mol.Brain Res.2001,86,101-114)。
[0009] 在舌下神经的运动神经元、运动性脑神经(对于上呼吸道途径的保持和开放、咀嚼、吞咽、发声和言语来说，它具有最重要的功能)和蓝斑中，已经发现了起因于TASK-1钾通道的电流。此外，已经在其它颅和脊椎运动神经元中发现了TASK-1钾通道(Lazarenko R.M.等 人，Motoneuronal TASK Channels Contribute to Immobilizing Effects of Inhalational General Anesthetics,J.Neuroscience 2010,30,7691-7704)。 已 经 发现，TASK-1通道与脑干的呼吸神经元、颈动脉体和舌下神经的运动神经元以及肺的神经上皮细胞中的呼吸调节有关。在呼吸不充分(低氧、妨碍呼吸)的情况下和在物理应力的情况下，通过升高二氧化碳浓度并且引起酸中毒或通过酸性代谢物，使得pH值降低，并由此阻断pH值依赖性的TASK-1通道。这会使细胞去极化，导致与呼吸调节有关的神经元的活化(Buckler K.J.等人，An oxygen-,acid-and anesthetic-sensitive TASK-like background potassium channel in rat arterial chemoreceptorcells,J.Physiol.2000,525.1,135-142；Bayliss D.A. 等 人，TASK-1 is a highly +
modulated pH-sensitive'leak'Kchannel expressed in brainstem respiratory neurons,Respiration Physiology 2001,129,159-174)。
modulated pH-sensitive'leak'Kchannel expressed in brainstem respiratory neurons,Respiration Physiology 2001,129,159-174)。
[0010] 通过阻断TASK-1通道，化学敏感性神经元的活性提高与舌下神经的运动神经元的活化相结合，可以刺激呼吸，同时，使上呼吸道稳定，防止它们破裂和堵塞。此外，通过提高咽部肌肉活动性，使上呼吸道稳定，由此可以抑制打鼾。因此，阻断TASK-1离子通道可用于治疗呼吸障碍，例如，睡眠呼吸暂停(WO 2007/124849)。
[0011] 通过阻断TASK-1通道，使得舌下神经的运动神经元和其它颅运动神经元活化，还可以改善吞咽功能，并因此可用于治疗噎噻，以及治疗咀嚼、言语和面部肌肉功能受到损害的疾病中出现的紊乱的咀嚼、言语和面部肌肉功能，这种情况在许多不同的神经变性、神经肌肉和肌肉疾病、痴呆和老年中出现。同样，在提到的疾病中，阻断脊椎运动神经元中的TASK-1通道可以改善四肢的周围运动机能，例如，在局部麻痹的情况下，并且降低运动性残疾的程度。
[0012] 在培养的小脑的粒层细胞中，已经表明，TASK通道的遗传性失活会产生神经保护+作用(Lauritzen I.等人，K-dependent cerebellar granule neuron apoptosis-Role +
of Task leak Kchannels,J.Biol.Chem.2003,278,32068-32076)。还表明，在粒层细胞中，TASK-1通道导致编程性细胞死亡(细胞程序死亡)，并且可以通过阻断TASK-3来防止细胞死亡。由此，TASK-1和/或TASK-3通道的特异性抑制剂可用于治疗神经变性病症(Patel +
A.J.等人，The 2P-domain Kchannels:role in apoptosis and tumorigenesis,Pflugers Arch.-Eur.J.Physiol.2004,448,261-273)。
of Task leak Kchannels,J.Biol.Chem.2003,278,32068-32076)。还表明，在粒层细胞中，TASK-1通道导致编程性细胞死亡(细胞程序死亡)，并且可以通过阻断TASK-3来防止细胞死亡。由此，TASK-1和/或TASK-3通道的特异性抑制剂可用于治疗神经变性病症(Patel +
A.J.等人，The 2P-domain Kchannels:role in apoptosis and tumorigenesis,Pflugers Arch.-Eur.J.Physiol.2004,448,261-273)。
[0013] 已经确定TASK-1在极其影响T细胞效应子功能的T淋巴细胞上具有钾电导，并在T细胞介导的自身免疫病症中被确定为免疫调节的潜在分子靶向(Meuth S.G.等人，+TWIK-related Acid-sensitive KChannel 1(TASK1)and TASK3 Critically Influence T Lymphocyte Effector Functions,J.Biol.Chem.2008,283,14559-14570)。已经表明的是，TASK-1与设定静止膜电位和平衡T细胞和神经元上表达的神经元兴奋性有关，并且在自身免疫中枢神经系统炎症中，是T细胞免疫性和神经变性的关键调节剂。诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎(模拟多发性硬化的实验模型)之后，与野生型对照物相比较，TASK-1(-/-)小鼠显著地降低了临床严重程度，并且显著地降低了轴索变性。从TASK-1(-/-)小鼠获得的T细胞表明，T细胞增殖和细胞素产生受到削弱，而免疫系统全部保持正常。除了对系统T细胞应答的这些影响之外，TASK-1还显示出独立的神经保护效果，这可以使用急性制备的脑切片(与活化的T细胞共同培养)以及与分离的视神经一起进行的体外培养实验的两个模型来证明。预防性阻断TASK-1可显著地改善免疫之后的实验中的自身免疫性脑脊髓炎，显著地降低疾病严重程度，并且能够降低脑实质体积的渐进性损失(通过磁共振成象进行评价)。由此，TASK-1阻断剂可用于治疗炎性和褪化的中枢神经系统病症(Bittner S.等人，TASK1 modulates inflammation and neurodegeneration in autoimmune inflammation of the central nervous system,Brain:a journal of neurology 2009,132,2501-2516)。
[0014] 近来，TASK-1(双孔(K2P)钾通道家族的一个成员)已经作为心房纤颤的药理学治疗靶向。双孔(K2P)钾通道介导背景钾电流，使静止膜电位稳定，并且使作用电位再极化加快。已经证明，在心脏中，TASK-1通道在心脏再极化过程中起到一定作用(Donner B.C.等人，Functional role of TASK-1 in the heart:studies in TASK-1-deficient mice show prolonged cardiac repolarization and reduced heart rate variability,Basic Res.Cardiol.2011,106,75-87；Putzke C. 等 人，The acid-sensitive potassium channel TASK-1 in rat cardiac muscle,Cardiovascular Research 2007,75,59-68)。
[0015] 心房纤颤(AF)和心房扑动是很常见的心节律病症，这种病症引起显著的发病率，并且促成死亡(Wakili R.等人，Recent advances in the molecular pathophysiology of atrial fibrillation,J.Clin.Invest.2011,121,2955-2968)。目前，合适的治疗方法具有较大的限制性，包括有限的效果，以及潜在的严重副作用，例如，诱导恶性室律不齐或负性变力性效应。AF的出现率随着年龄而提高，并且经常导致致命的后遗症，例如，中风。目前使用的I类和III类抗心律失常药可降低AF的复发率，但仅仅用于有限的范围，这是由于它们的潜在前心律失常副作用和有限的效果。AF的发病率增加，突出了确定合适治疗方法的重要性，尤其是安全、有效以及与改善临床结果相关的药物。
[0016] 在心房纤颤和心房扑动中已经表明，可重入机理在心律失常的诱导和保持中扮演重要角色。当心脏组织的传导速度降低时，出现这种折返或可重入波，同时，不应期缩短。通过延长作用电位而使心肌不应期提高，是经过证实的终止心律失常或防止心律失常形成的机理(Colatsky T.J.等人，Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug +action,Drug Dev.Res.1990,19,129-140)。作用电位的持续时间基本上通过再极化K 电+ +
流的程度来测定，这种K 电流通过各种K 通道流出细胞。TASK-1构成那些再极化钾电流中的一种电流。抑制它可延长作用电位，并由此延长不应性。
流的程度来测定，这种K 电流通过各种K 通道流出细胞。TASK-1构成那些再极化钾电流中的一种电流。抑制它可延长作用电位，并由此延长不应性。
[0017] 大部分已知的III类抗心律失常药，例如，多非利特(dofetilide)、E4031和d-梭达罗(sotalol)，主要阻断或只快速活化IKr钾通道，这种IKr钾通道可以在人类心室和心房的细胞中发现。在心跳速度降低或正常的情况下，这些化合物可增加前心律失常的危险，并且尤其观察到被称为尖端扭转型室性心动过速的心律失常(Roden D.M.,Current status of class III antiarrhythmic drug therapy,Am.J.Cardiol.1993,72,44B-49B)。除了这种前心律失常危险以外，已经发现，在心动过速(电重构心动过速的心房)条件下，IKr阻断剂的治疗效能降低。
[0018] 已经证明，TASK-1在人类心脏中的表达局限于心房，在心室没有表达，或表达极少。进一步的优点是，与窦性心律患者相比较，在心房纤颤患者中，TASK-1表达不但没有降低，而且微微增加。相反，据报道，与窦性心律患者相比较，心房纤颤患者的另一个心房+K 通道的表达降低(Dobrev D.等人，Remodeling of cardiomyocyte ion channels in human atrial fibrillation,Basic Res.Cardiol.2003,98,137-148；Brundel B.J.J.M.等人，Alterations in Potassium Channel Gene Expression in Atria of Patients With Persistent and Paroxysmal Atrial Fibrillation:Differential Regulation +
of Protein and mRNA Levels for KChannels,J.American College of Cardiology
2001,37,926-932)。由此，TASK-1在靶向患者群体中也有表达( S.等人，Global gene expression in human myocardium-oligonucleotide microarray analysis of regional diversity and transcriptional regulation in heart failure,J.Molecular Medicine 2004,82,308-316；Barth A.S.等人，Functional profiling of human atrial and ventricular gene expression,European J.Physiol.2005,450,201-208；WO
2005/016965；Ellinghaus P.等 人，Comparing the global mRNA expression profile of human atrial and ventricular myocardium with high-density oligonucleotide array,J.Thoracic Cardiovascular Surgery 2005,129,1383-1390)。
of Protein and mRNA Levels for KChannels,J.American College of Cardiology
2001,37,926-932)。由此，TASK-1在靶向患者群体中也有表达( S.等人，Global gene expression in human myocardium-oligonucleotide microarray analysis of regional diversity and transcriptional regulation in heart failure,J.Molecular Medicine 2004,82,308-316；Barth A.S.等人，Functional profiling of human atrial and ventricular gene expression,European J.Physiol.2005,450,201-208；WO
2005/016965；Ellinghaus P.等 人，Comparing the global mRNA expression profile of human atrial and ventricular myocardium with high-density oligonucleotide array,J.Thoracic Cardiovascular Surgery 2005,129,1383-1390)。
[0019] 尽管TASK通道具有重大的生理意义，但迄今为止，从文献中仅仅能够了解很少的这些通道的药理学调节剂。已经确定的是，利用治疗浓度的吸入麻醉剂卤烷和异氟烷，可以使TASK-1通道活化(Patel A.J.等人，Inhalational anesthetics activate +two-pore-domain background Kchannels,Nature Neuroscience 1999,2,422-426)。
此外，在现有技术中，描述了抑制TASK-1通道的一些Kv1.5阻断剂(WO 2007/124849；
WO 2006/136304)。化合物A1899，以前描述的Kv1.5阻断 剂(Peukert S.等人，
Identification,Synthesis,and Activity of Novel Blockers of the Voltage-Gated Potassium Channel Kv1.5.,J.Med.Chem.2003,46,486-498)，已经被确定为TASK-1阻断剂(Streit A.K等人A Specific Two-pore Domain Potassium Channel Blocker Defines the Structure of the TASK-1 Open Pore,J.Biol.Chem.2011,286,13977-13984)。花生四烯酸酰胺大麻素(大麻素受体的内原性配体)和它的甲酰胺(methanandamide)同系物也被描述为TASK-1阻断剂(Maingret F.等人，The endocannabinoid anandamide is a direct +
and selective blocker of the background Kchannel TASK-1,EMBO J.2001,20,47-54)。
用于治疗呼吸障碍的多沙普仑(Doxapram)被确定为TASK-1阻断剂(Cotten J.F.等人，The Ventilatory Stimulant Doxapram Inhibits TASK Tandem Pore(K2P)Potassium Channel Function but Does Not Affect Minimum Alveolar Anesthetic Concentration,Anesth.Analg.2006,102,779-785)。已经发现，微摩尔级浓度的卡维地洛(Carvedilol)是非选择+
性的TASK-1阻断剂(Staudacher K.等人，Carvedilol targets human K2P3.1(TASK1)Kleak channels,Brit.J.Pharmacol.2011,163,1099-1110)。还需要适合于治疗TASK-1相关的病症的、作为有效的TASK-1抑制剂的其它化合物，并且优选具有更进一步的良好性能，例如，显示出良好的药物动力学特性、对TASK-1具有选择性，或没有前心律失常性能，尤其不会显著地抑制hERG通道。本发明通过提供式I的化合物而满足了这种需要。
此外，在现有技术中，描述了抑制TASK-1通道的一些Kv1.5阻断剂(WO 2007/124849；
WO 2006/136304)。化合物A1899，以前描述的Kv1.5阻断 剂(Peukert S.等人，
Identification,Synthesis,and Activity of Novel Blockers of the Voltage-Gated Potassium Channel Kv1.5.,J.Med.Chem.2003,46,486-498)，已经被确定为TASK-1阻断剂(Streit A.K等人A Specific Two-pore Domain Potassium Channel Blocker Defines the Structure of the TASK-1 Open Pore,J.Biol.Chem.2011,286,13977-13984)。花生四烯酸酰胺大麻素(大麻素受体的内原性配体)和它的甲酰胺(methanandamide)同系物也被描述为TASK-1阻断剂(Maingret F.等人，The endocannabinoid anandamide is a direct +
and selective blocker of the background Kchannel TASK-1,EMBO J.2001,20,47-54)。
用于治疗呼吸障碍的多沙普仑(Doxapram)被确定为TASK-1阻断剂(Cotten J.F.等人，The Ventilatory Stimulant Doxapram Inhibits TASK Tandem Pore(K2P)Potassium Channel Function but Does Not Affect Minimum Alveolar Anesthetic Concentration,Anesth.Analg.2006,102,779-785)。已经发现，微摩尔级浓度的卡维地洛(Carvedilol)是非选择+
性的TASK-1阻断剂(Staudacher K.等人，Carvedilol targets human K2P3.1(TASK1)Kleak channels,Brit.J.Pharmacol.2011,163,1099-1110)。还需要适合于治疗TASK-1相关的病症的、作为有效的TASK-1抑制剂的其它化合物，并且优选具有更进一步的良好性能，例如，显示出良好的药物动力学特性、对TASK-1具有选择性，或没有前心律失常性能，尤其不会显著地抑制hERG通道。本发明通过提供式I的化合物而满足了这种需要。
[0020] 本发明的一个目标是式I的化合物、它们的任何立体异构形式和立体异构形式的任何比例的混合物，以及其药用盐，
[0021]
[0022] 其中
[0023] n选自0和1；
[0024] m选自0、1和2，条件是，m和n不能同时是0；
[0025] X选自氧、硫和(R10)(R11)C；
[0026] 基团R1和R2中的一个是基团R20-NH-，基团R1和R2中的另一个是基团(R30)(R31)N-；
[0027] R3选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基；
[0028] R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢、氟和(C1-C4)-烷基；
[0029] R20选自与苯环或Het1环稠合的(C5-C7)-环烷基，以及(R21)(R22)(R23)C-，其中(C5-C7)-环烷基是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，稠合的苯环和Het1环是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R24取代；
[0030] R21选自苯基和Het1，它们全部是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R24取代；
[0031] R22选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、R25-(C1-C4)-烷基-和苯基；
[0032] R23选自氢和(C1-C4)-烷基；
[0033] R24选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、F5S-、NC-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、-(C3-C5)-烷二基-、-O-(C1-C4)-烷二基-O-和-(C1-C4)-烷二基-O-C(O)-；
[0034] R25选自(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S-；
[0035] R30选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、HO-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-；
[0036] R31选自(C3-C7)-环烷基、与苯环稠合的(C5-C7)-环烷基，以及苯基、Het2和(R32)(R33)(R34)C-，其中(C3-C7)-环烷基和(C5-C7)-环烷基是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-，稠合的苯环是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R35取代；
[0037] 或基团R30和R31与携带它们的氮原子一起形成4元至10元单环或双环的饱和或部分不饱和的杂环，该杂环除了包含携带R30和R31的氮原子之外，还包含0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，并且其是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R36取代；
[0038] R32选自氢和(C1-C4)-烷基；
[0039] R33选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、R37-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-；
[0040] 或者，不考虑基团R34，R32和R33与携带它们的碳原子一起形成(C3-C7)-环烷烃环，该环是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
[0041] R34选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、R38-(C3-C7)-环烷基-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、(R39)(R40)N-C(O)-、苯基和Het2，其中，(C1-C6)-烷基是未取代的，或被一个或多个相同或者不同的取代基R41取代，苯基是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R35取代；
[0042] R35选自卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-、R42-O-C(O)-、(R43)(R44)N-C(O)-和(R45)(R46)N-S(O)2-；
[0043] R36选自氟、(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C7)-环烷基、苯基、Het3、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C3-C7)-环烷基-O-、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、NC-和R47-O-C(O)-，其中，(C1-C6)-烷基是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R48取代；
[0044] R37选自(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S-；
[0045] R38选自苯基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-；
[0046] R39、R40、R42、R47、R49、R50和R51彼此独立地选自氢和(C1-C4)-烷基；
[0047] R41选自(C3-C7)-环烷基、苯基、Het1、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S-；
[0048] R43、R44、R45和R46彼此独立地选自氢、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-；
[0049] R48选自(C3-C7)-环烷基、苯基、Het3、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-C(O)-(R49)N-、(R50)(R51)N-C(O)-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-；
[0050] p选自0、1和2，其中，所有数字p彼此相互独立；
[0051] Het1是5或6元单环芳香杂环，含有1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，其通过环碳原子键合，并且其是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)p-，除非另外说明；
[0052] Het2是4元至10元单环或双环的饱和、部分不饱和或芳香杂环，含有1、2、3或4个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，其通过环碳原子键合，并且其是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-；
[0053] Het3是4元至7元单环的饱和、部分不饱和或芳香杂环，含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，其是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)p-；
[0054] 其中所有的苯基是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-，除非另外说明；
[0055] 其中所有的环烷基，独立于可以存在于环烷基上的任何其它取代基，可以被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，除非另外说明；
[0056] 其中所有的烷基、烷二基、烯基和炔基，独立于可以存在于烷基上的任何其它取代基，可以被一个或多个氟取代基取代。
[0057] 如果结构要素(例如，基团、取代基或数字)在式I的化合物中可以出现若干次，则它们全部都相互独立，并且在每种情况下可以具有任何指定的含义，它们在每种情况下可以相同，或不同于任何其它这种要素。例如，在二烷基氨基中，烷基可以相同或不同。
[0058] 烷基，即饱和烃残基，可以是直链(线型)或支链烷基。如果这些基团被取代，或是另一个基团的一部分时上述定义也是适用的，例如，在氟代烷基或烷氧基(烷基氧基、烷基-O-基团，其中在后面基团中以及在出现这种短线的所有其它基团中，端部短线表示自由键，通过它与基团键合，并由此表示原子或由若干亚单元组成的子基团通过它进行键合)中适用。根据相应的定义，烷基的碳原子数目可以是，例如，1、2、3、4、5或6个，或1、2、3或4个，或1、2或3个，或1或2个，或1个。在本发明的一个实施方案中，式I化合物中出现的烷基的碳原子数目是1、2、3或4个，与任何其它出现无关，在另一个实施方案中，是1、2或3个，在另一个实施方案中，是1或2个，在另一个实施方案中，是1个。烷基的例子是甲基、乙基、丙基，包括正丙基和异丙基，丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，戊基和己基。在式I化合物的烷基中，一个或多个氢原子，例如1、2、3、4、5、6、7、8或9个氢原子，通常可以被氟原子取代，除非另外说明。氟代烷基的例子是：CF3(三氟甲基)、CF2H、CFH2、CF3-CH2-、CF2H-CH2-、CFH2-CH2-、CH3-CF2-、CH3-CFH-、CF3-CF2-、CF3-CH2-CH2-、CF2H-CH2-CH2-、CF3-CF2-CF2-、CF3-CF2-CH2-、CF3-CFH-CH2-和CF2H-CF2-CH2-。对于式I化合物中的可以是烷基(其通常可以含有一个或多个氟取代基，例如，含有氟取代的烷基的基团或取代基，可以包括在基团或取代基的定义中)的所有基团或取代基，任何一个或多个所述基团，例如，基团CF3(三氟甲基)，除了没有被氟取代的任何烷基以外，还可以在定义中提到。在本发明的一个实施方案中，在式I化合物中出现的任何烷基，独立于可以存在于它上面的任何其它取代基，并且独立于任何其它出现的烷基，未被氟取代，在另一个实施方案中，它是未取代的，或被氟取代，在另一个实施方案中，它被氟取代。
[0059] 烷基-O-基团的例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基，不考虑任何其它取代基，其通常也可以被一个或多个氟取代基(上面关于包含的烷基亚单元中列出)取代。氟代烷基-O-基团的例子是CF3-O-、CF2H-O-、CF3-CH2-O-和CF2H-CH2-O-。取代的烷基-O-基团的例子是环丙基甲氧基-(环丙基-CH2-O-)。烷基-S(O)p-基团的例子是甲硫烷基(CH3-S-)、甲基亚磺酰基(CH3-S(O)-)、甲磺酰基(CH3-S(O)2-)、乙硫烷基(CH3-CH2-S-)、乙基亚磺酰基(CH3-CH2-S(O)-)、乙磺酰基(CH3-CH2-S(O)2-)、甲基乙硫烷基((CH3)2CH-S-)、甲基乙基亚磺酰基((CH3)2CH-S(O)-)和甲基乙磺酰基((CH3)2CH-S(O)2-)。在本发明的一个实施方案中，数字p选自0和2，在另一个实施方案中，p是0，在另一个实施方案中，p是2，其中所有数字p相互独立，并且可以相同或不同。氟代烷基-S(O)p-基团的例子是CF3-S-。
[0060] 取代的烷基可以在任何位置被一个或多个相同或不同的相应基团定义中所列举的取代基取代，条件是，基团或化合物整个来说足够稳定，并且适合作为药学活性化合物。该前提条件特定基团和式I的化合物足够稳定、并且适合作为药学活性化合物，通常适用于式I化合物中的所有基团的定义。在本发明的一个实施方案中，在式I化合物中出现的任何取代的烷基，独立于任何其它出现的烷基，可以被1、2或3个取代基取代，在另一个实施方案中，被1或2个取代基取代，在另一个实施方案中，被1个取代基取代。取代的烷基的例子是：(C3-C7)-环烷基-(C1-C6)-烷基-、苯基-(C1-C6)-烷基-、Het1-(C1-C6)-烷基-、Het3-(C1-C6)-烷 基-、HO-(C1-C6)- 烷 基 -、(C1-C4)-烷 基-O-(C1-C6)- 烷 基 -、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-(C1-C6)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-(C1-C6)-烷基-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-(C1-C6)-烷基-、(C1-C4)-烷基-C(O)-(R49)N-(C1-C6)-烷基-和(R50)(R51)N-C(O)-(C1-C6)-烷基-。在一个实施方案中，端部(C1-C6)-烷基(取代的烷基通过它整体进行键合)是(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，是(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中，是C1-烷基。
[0061] (C3-C7)-环烷基-(C1-C6)-烷基-基团的例子是：环丙基-甲基、环丙基-羟基-甲基-、环丙基-苯基-甲基-、2-环丙基-乙基-、2-环丙基-1-苯基-乙基-、环戊基-甲基-和环己基-甲基-。(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-基团的例子是：甲氧基-甲基-、乙氧基-甲基-、异丙氧基-甲基-、1-甲氧基-乙基-、1-乙氧基-乙基-、
2-甲氧基-乙基-和3-甲氧基-丙基-。氟代(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-基团
的例子是三氟甲氧基-甲基-。(C1-C4)-烷基-S(O)p-(C1-C6)-烷基-基团的例子是甲基-S-甲基-、乙基-S-甲基-、甲基-S(O)2-甲基-和乙基-S(O)2-甲基-。氟代(C1-C4)-烷基-S-(C1-C6)-烷基-基团的例子是三氟甲基硫烷基-甲基-。HO-(C1-C6)-烷基-基团的例子是羟基-甲基-、1-羟基-乙基-、2-羟基-乙基-、1-羟基-1-甲基-乙基-和2-羟基-1-甲基-乙基-。(C1-C4)-烷基-C(O)-O-(C1-C6)-烷基-基团的例子是甲基-C(O)-O-甲基-、乙基-C(O)-O-甲基-和异丙基-C(O)-O-甲基-。(C1-C4)-烷基-O-C(O)-(C1-C6)-烷基-基团的例子是甲基-O-C(O)-甲基-、乙基-O-C(O)-甲基-、异丙基-O-C(O)-甲基-、
2-(乙基-O-C(O)-)-乙基-和2-(甲基-O-C(O)-)-乙基-。(C1-C4)-烷基-C(O)-(R49)N-(C1-C6)-烷基-基团的例子是甲基-C(O)-NH-甲基-和异丙基-C(O)-NH-甲基-。(R50)(R51)N-C(O)-(C1-C6)-烷基-基团的例子是甲基-NH-C(O)-甲基-。苯基-(C1-C6)-烷基-基团的例子是：苯基-甲基-(苄基)、1-苯基-乙基-、2-苯基-乙基-、1-苯基-丙基-和1-苯基-丁基-，其中，苯基可以未被取代或被取代，并且是，例如，羟基-苯基-基团或氟-苯基-基团，并且可以存在基团例如(羟基-苯基)-甲基-和(氟-苯基)-甲
基-，例如，包括(3-氟-苯基)-甲基和(4-氟-苯基)-甲基-。Het1-(C1-C6)-烷基-基团的例子是吡啶-2-基-甲基-、吡啶-3-基-甲基-、吡啶-4-基-甲基-、吡嗪-2-基-甲基-、嘧啶-2-基-甲基-和嘧啶-4-基-甲基-。Het3-(C1-C6)-烷基-基团的例子是
吡咯烷-1-基-甲基-、哌啶-1-基-甲基-、吗啉-4-基-甲基-、吡啶-2-基-甲基-、
吡啶-3-基-甲基-、吡啶-4-基-甲基-、吡嗪-2-基-甲基-、嘧啶-2-基-甲基-、嘧
啶-4-基-甲基-、吡唑-1-基-甲基-和1-吡唑-1-基-乙基-。
2-甲氧基-乙基-和3-甲氧基-丙基-。氟代(C1-C4)-烷基-O-(C1-C6)-烷基-基团
的例子是三氟甲氧基-甲基-。(C1-C4)-烷基-S(O)p-(C1-C6)-烷基-基团的例子是甲基-S-甲基-、乙基-S-甲基-、甲基-S(O)2-甲基-和乙基-S(O)2-甲基-。氟代(C1-C4)-烷基-S-(C1-C6)-烷基-基团的例子是三氟甲基硫烷基-甲基-。HO-(C1-C6)-烷基-基团的例子是羟基-甲基-、1-羟基-乙基-、2-羟基-乙基-、1-羟基-1-甲基-乙基-和2-羟基-1-甲基-乙基-。(C1-C4)-烷基-C(O)-O-(C1-C6)-烷基-基团的例子是甲基-C(O)-O-甲基-、乙基-C(O)-O-甲基-和异丙基-C(O)-O-甲基-。(C1-C4)-烷基-O-C(O)-(C1-C6)-烷基-基团的例子是甲基-O-C(O)-甲基-、乙基-O-C(O)-甲基-、异丙基-O-C(O)-甲基-、
2-(乙基-O-C(O)-)-乙基-和2-(甲基-O-C(O)-)-乙基-。(C1-C4)-烷基-C(O)-(R49)N-(C1-C6)-烷基-基团的例子是甲基-C(O)-NH-甲基-和异丙基-C(O)-NH-甲基-。(R50)(R51)N-C(O)-(C1-C6)-烷基-基团的例子是甲基-NH-C(O)-甲基-。苯基-(C1-C6)-烷基-基团的例子是：苯基-甲基-(苄基)、1-苯基-乙基-、2-苯基-乙基-、1-苯基-丙基-和1-苯基-丁基-，其中，苯基可以未被取代或被取代，并且是，例如，羟基-苯基-基团或氟-苯基-基团，并且可以存在基团例如(羟基-苯基)-甲基-和(氟-苯基)-甲
基-，例如，包括(3-氟-苯基)-甲基和(4-氟-苯基)-甲基-。Het1-(C1-C6)-烷基-基团的例子是吡啶-2-基-甲基-、吡啶-3-基-甲基-、吡啶-4-基-甲基-、吡嗪-2-基-甲基-、嘧啶-2-基-甲基-和嘧啶-4-基-甲基-。Het3-(C1-C6)-烷基-基团的例子是
吡咯烷-1-基-甲基-、哌啶-1-基-甲基-、吗啉-4-基-甲基-、吡啶-2-基-甲基-、
吡啶-3-基-甲基-、吡啶-4-基-甲基-、吡嗪-2-基-甲基-、嘧啶-2-基-甲基-、嘧
啶-4-基-甲基-、吡唑-1-基-甲基-和1-吡唑-1-基-乙基-。
[0062] 关于烷基的解释相应地用于式I化合物的基团定义中与两个相邻基团键合或与两个基团连接的烷基，并且可以认为是二价烷基或烷二基，也可以是亚烷基。除了取代的烷基的烷基部分被看作是二价烷基的情况外，二价烷基出现在例如基团-(C3-C5)-烷二基-、-O-(C1-C4)-烷二基-O-和-(C1-C4)-烷二基-O-C(O)-中，在该基团中，端部短线表示自由键，基团通过该自由键进行键合。由此，这种二价烷基也可以是直链或支链烷基，与相邻基团的键可以位于任何位置，可以从相同的碳原子或不同的碳原子开始，并且它们可以未被取代，或被氟取代基取代(与任何其它取代基无关)。这种二价烷基的例子是：亚甲基(-CH2-)、乙-1,1-二基(1,1-亚乙基、-CH(CH3)-)、乙-1,2-二基(1,2-亚乙基、-CH2-CH2-)、丙-1,1-二基(1,1-亚丙基、-CH(CH2-CH3)-)、丙-1,2-二基(1,2-亚丙基、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-)、丙-2,2-二基(2,2-亚丙基、-C(CH3)2-)、丙-1,3-二基(1,3-亚丙基、-CH2-CH2-CH2-)、丁-1,1-二基(1,1-亚丁基、-CH(CH2-CH2-CH3)-)或丁-1,4-二基(1,4-亚丁基、-CH2-CH2-CH2-CH2-)。可以含有1、2、3、4、5或6个氟取代基的氟取代的烷二基的例子是，例如，-CHF-、-CF2-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CF2-CF2-、-CF(CH3)-或-C(CF3)2-。
[0063] 烷基所给出的解释相应地用于烯基和炔基，即，分别含有双键和三键的不饱和烃残基。由此，它们还可以是直链或支链基团，并且通常可以被氟取代。双键和三键可以存在于任何位置。烯基和炔基的例子是乙烯基(乙烯基)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基(炔丙基)、丁-2-炔基。在本发明的一个实施方案中，烯基是乙烯基。在本发明的一个实施方案中，炔基是乙炔基。
[0064] 在(C3-C7)-环烷基中，环碳原子的数目可以是3、4、5、6或7个。环烷基的例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。在本发明的一个实施方案中，式I化合物中任何出现的(C3-C7)-环烷基独立于任何其它出现的(C3-C6)-环烷基，在另一个实施方案中，独立于(C3-C5)-环烷基，在另一个实施方案中，独立于(C3-C4)-环烷基，在另一个实施方案中，独立于(C5-C7)-环烷基，在另一个实施方案中，独立于(C5-C6)-环烷基，在另一个实施方案中，独立于环丙基，在另一个实施方案中，独立于环己基。环烷基基团，当它们独立于任何其它取代基的出现而出现时，通常可以独立于任何其它取代基，被一个或多个氟取代基和/或(C1-C4)-烷基取代基取代，例如，被1、2、3或4个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，例如，氟和甲基取代基，取代基可以位于任何位置，或未被烷基取代基和氟取代基取代，即，不携带烷基取代基和氟取代基，除非具体说明环烷基在式I化合物的特定位置具有任何其它任选的取代。烷基取代的和氟取代的环烷基的例子是：1-甲基环丙基、2,2-二甲基环丙基-、1-甲基环戊基-、2,3-二甲基环己基-、1-甲基环己基-、4-甲基环己基-、4-异丙基环己基-、4-叔丁基环己基-、3,3,5,5-四甲基环己基-、1-氟环丙基-、
2,2-二氟环丙基-、3,3-二氟环丁基-、1-氟环己基-、4,4-二氟环己基-、3,3,4,4,5,5-六氟代的环己基-。
2,2-二氟环丙基-、3,3-二氟环丁基-、1-氟环己基-、4,4-二氟环己基-、3,3,4,4,5,5-六氟代的环己基-。
[0065] 在与苯环或Het1环或另一个芳香杂环稠合的(C5-C7)-环烷基的环烷基部分中，这种稠合的双环基团可以代表R20或R31，或在基团Het2包含所述杂环基团的情况下，环碳原子的数目可以是5、6或7个，由此，环烷基部分衍生自环戊烷、环己烷或环庚烷。由于芳香苯环或Het1环或另一个芳香杂环的双键(存在于两个稠环所共有的两个环原子之间)被认为也属于环烷基部分，所以，还可以认为后者是衍生自环戊烯、环己烯或环庚烯的环烯基部分。在苯环与(C5-C7)-环烷基稠合的情况下，产生的稠合双环基团是茚满基、1,2,3,4-四氢萘基或6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基，它们都可以按照说明被取代。在本发明的一个实施方案中，与苯环或环Het1或另一个芳香杂环稠合的(C5-C7)-环烷基，可以代表R20或R31，或在基团Het2包含所述杂环基团的情况下，是(C5-C6)-环烷基，在稠合的苯环的情况下，产生的双环基团选自茚满基和1,2,3,4-四氢萘基，并且在另一个实施方案中，它是C5-环烷基，且在稠合的苯环的情况下，产生的双环基团是茚满基，它们都可以按照具体说明被取代。在本发明的一个实施方案中，与(C5-C7)-环烷基稠合得到代表R20的双环基团的基团Het1，是含有1或2个氮原子作为环杂原子的6元单环芳香杂环，在另一个实施方案中，它是选自吡啶、嘧啶和吡嗪的杂环，在另一个实施方案中，它是选自吡啶和吡嗪的杂环，在另一个实施方案中，它是吡啶环。
[0066] 与环(例如苯环或Het1环)稠合的(C5-C7)-环烷基通过非芳香环中的环碳原子键合，例如，在茚满基或1,2,3,4-四氢萘基的情况下，通过1位或2位键合，在6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基的情况下，通过5位、6位或7位键合，在6,7-二氢-5H-[1]吡啶基(环戊二烯并[b]吡啶基)或6,7-二氢-5H-[2]吡啶基(环戊二烯并[c]吡啶基)的情况下，通过5位、6位或7位键合，或在5,6,7,8-四氢喹喔啉基的情况下，通过5位或6位键合。在本发明的一个实施方案中，与苯环或Het1环稠合的(C5-C7)-环烷基，通过与芳香环相邻的非芳香环中的环碳原子键合，例如，在茚满基或1,2,3,4-四氢萘基的情况下，通过1位键合，在6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基的情况下，通过5位键合，在6,7-二氢-5H-[1]吡啶基或6,7-二氢-5H-[2]吡啶基的情况下，通过5位或7位键合，或在5,6,7,8-四氢喹喔啉基的情况下，通过5位键合。
[0067] 在本发明的一个实施方案中，在与苯环或Het1环稠合的(C5-C7)-环烷基(并且其代表R20)中的环烷基子基团是未取代的，或被1、2、3或4个相同或不同的选自氟、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-的取代基取代，在另一个实施方案中，被1、2或3个上述基团取代，在另一个实施方案中，被1或2个上述基团取代，在另一个实施方案中，被1个上述基团取代，在另一个实施方案中，被选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，在另一个实施方案中，被(C1-C4)-烷基取代基取代，在另一个实施方案中，被氟取代基取代，在另一个实施方案中，被(C1-C4)-烷基-O-取代基取代。在本发明的一个实施方案中，在与苯环稠合的(C5-C7)-环烷基(并且其代表R31)中的环烷基子基团是未取代的，或被1、2、3或4个相同或不同的选自氟、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-的取代基取代，在另一个实施方案中，被1、2或3个上述基团取代，在另一个实施方案中，被1或2个上述基团取代，在另一个实施方案中，被1个上述基团取代，在另一个实施方案中，被选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，在另一个实施方案中，被(C1-C4)-烷基取代基取代，在另一个实施方案中，被氟取代基取代，在另一个实施方案中，被选自HO-和(C1-C4)-烷基-O-的取代基取代，在另一个实施方案中，被HO-(羟基)取代基取代，在另一个实施方案中，被(C1-C4)-烷基-O-取代基取代。在一个实施方案中，可以存在于与所述(C5-C7)-环烷基稠合的苯环和Het1环(代表R20或R31)中的取代基R24和R35的数目分别是1、2或3个，在另一个实施方案中是1或2个，在另一个实施方案中是1个。在一个实施方案中，可以存在于与所述(C5-C7)-环烷基稠合的苯环和Het1环(代表R20或R31)中的取代基R24和R35分别相互独立地选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、HO-和NC-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C1-C4)-烷基和NC-，在另一个实施方案中，选自卤素和(C1-C4)-烷基，其中所有的烷基可以被一个或多个通常使用的氟取代基取代，在另一个实施方案中，被选自下列的取代基取代：氟、氯、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、氰基(NC-)、二氟甲基和三氟甲基。
[0068] 在式I化合物中以任何形式出现的(独立于选自本发明的一个实施方案中的任何其它出现)任何一个或多个基团(C1-C4)-烷基-O-C(O)-中的烷基酯基的例子是甲基-O-C(O)-、乙基-O-C(O)-、异丙基-O-C(O)-、仲丁基-O-C(O)-、叔丁基-O-C(O)-和异丁基-O-C(O)-。
[0069] 卤素是氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。在本发明的一个实施方案中，在式I化合物中任何出现的卤素是氟、氯或溴，在另一个实施方案中是氟或氯，在另一个实施方案中是氟，在另一个实施方案中是氯，其中所有出现的卤素彼此相互独立。
[0070] 本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，例如，所有的对映体和非对映体，包括顺式/反式异构体。本发明同样包括两种或多种立体异构形式的混合物，例如，对映体和/或非对映体的混合物，包括所有比例的顺式/反式异构体。包含在式I化合物中的不对称中心都可以相互独立地具有S构型或R构型。本发明涉及对映体，包括对映体纯形式和基本上对映体纯形式的左旋和右旋对映体，例如，两个对映体的摩尔比为98:2或99:1或更大，以及它们的消旋体形式，即，摩尔比为1:1的两个对映体的混合物，和所有比例的两个对映体的混合物形式。本发明还涉及纯和基本上纯非对映体形式的非对映体，以及所有比例的两种或多种非对映体的混合物形式。本发明还包括纯形式和基本上纯形式的式I化合物的所有顺式/反式异构体，例如，顺式/反式异构体的摩尔比为98:2或99:1，或更大，以及所有比例的顺式异构体和反式异构体的混合物形式。例如，顺式/反式异构可以出现在取代的环中。如果需要的话，按照常规方法拆分混合物，例如，色谱或结晶方法，或在合成中利用立体化学均匀的原料化合物，或通过立体专一反应，制备单一立体异构体。任选，在分离立体异构体之前，可以进行衍生化。可以在式I化合物的阶段，或在合成期间的中间体的阶段，进行立体异构体的混合物的分离。例如，在含有不对称中心的式I化合物的情况下，单一对映体可以如下制备：制备式I化合物的消旋体，并按照标准方法，通过手性相高压液相色谱拆分为对映体，或在合成过程中通过这种色谱来拆分消旋体，或将其与光学活性的胺或酸的盐结晶，并将中间体的对映体转化为最终式I化合物的对映体形式，或在合成过程中进行对映体选择反应。本发明还包括式I化合物的所有互变异构形式。
[0071] 如果式I的化合物包含一个或多个酸性或碱性原子团，例如，碱性杂环基团，则本发明还包括相应的生理学或毒理学可接受的盐，尤其是药用盐。由此，可以在酸性基团上将式I的化合物去质子化，例如，使用碱金属盐或铵盐。还可以制备含有至少一个碱性原子团的式I化合物，并且使用它们的酸加成盐形式，例如，与无机酸和有机酸形成的药用盐形式。通常按照常规方法，在溶剂或稀释剂中，通过与酸或碱反应，由酸性和碱性的式I化合物制备盐。如果式I的化合物在分子中同时包含酸性和碱性原子团，则本发明除了包括所陈述的盐之外，还包括内盐(内铵盐，两性离子)。本发明还包括式I化合物的所有盐，由于生理耐受性低，所以，不适合直接用作药物，但适合作为化学反应或制备生理学可接受的盐过程中的中间体，例如，利用阴离子交换或阳离子交换。
[0072] 在本发明的一个实施方案中，数字n是0(零)，由此，在该实施方案中，基团(R8)(R9)C不存在，基团X直接与式I描述的吡咯环中的碳原子键合。在本发明的另一个实施方案中，n是1。
[0073] 在本发明的一个实施方案中，数字m是0，由此，在该实施方案中，基团(R4)(R5)C不存在，携带基团R6和R7的碳原子直接与式I描述的吡咯环中的氮原子键合。在另一个实施方案中，m是1，在另一个实施方案中，m选自0和1，在另一个实施方案中，m选自1和2。在另一个实施方案中，如果X是硫或(R10)(R11)C，则m选自0和1，如果X是氧，则m是
1。
1。
[0074] 在本发明的一个实施方案中，二价基团X选自氧(-O-)和硫(-S-)，在另一个实施方案中，选自氧和(R10)(R11)C(-(R10)(R11)C-)，在另一个实施方案中，选自硫和(R10)(R11)C，在另一个实施方案中，X是氧，在另一个实施方案中，X是硫，在另一个实施方案中，X是(R10)(R11)C。
[0075] 在本发明的一个实施方案中，本文所定义的式I化合物中的基团R1，通常或在任何实施方案中，是基团R20-NH-，R2是基团(R30)(R31)N-，由此，式I的化合物是式Ia的化合物。在本发明的另一个实施方案中，本文所定义的式I化合物中的基团R2，通常或在任何实施方案中，是基团R20-NH-，基团R1是基团(R30)(R31)N-，由此，式I的化合物是式Ib的化合物。通常或在任何实施方案中，式Ia和Ib的化合物中的R3至R9、R20、R30、R31、X、m和n如式I化合物所定义。
[0076]
[0077] 在本发明的一个实施方案中，基团R3代表的卤素原子选自氟、氯和溴，在另一个实施方案中，选自氟和氯，在另一个实施方案中，选自氯和溴，在另一个实施方案中，它是氟，在另一个实施方案中，它是氯。在一个实施方案中，代表R3的(C1-C4)-烷基是(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中，是(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中，它是甲基。在一个实施方案中，R3选自氢和卤素，在另一个实施方案中，选自氢和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢、氟、氯、甲基、乙基和异丙基，在另一个实施方案中，R3是氢。
[0078] 在本发明的一个实施方案中，代表基团R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中的任一基团的(C1-C4)-烷基是(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中，是(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中，它是甲基。在一个实施方案中，基团R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢和氟，在另一个实施方案中，选自氢和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和甲基。在一个实施方案中，基团R4和R5是氢。在另一个实施方案中，基团R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢和甲基，条件是，这些基团中的至少六个基团是氢。在另一个实施方案中，基团R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11都是氢。
[0079] 在本发明的一个实施方案中，R20是与苯环或Het1环稠合的(C5-C7)-环烷基，其中(C5-C7)-环烷基是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，并且稠合的苯环和Het1环是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R24取代。在另一个实施方案中，R20是基团(R21)(R22)(R23)C-。在另一个实施方案中，R20是基团(R21)(R22)(R23)C-基团，其中R21选自苯基和Het1，它们全部是未取代的，或被一个、两个或三个相同或不同的取代基R24取代，其中R22选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和环丙基，其中R23是氢。
[0080] 在本发明的一个实施方案中，存在于代表R21的取代的苯基或Het1基团中的取代基R24的数目是1、2、3或4个，在另一个实施方案中，它是1、2或3个，在另一个实施方案中，它是1或2个，在另一个实施方案中，它是1个。在一个实施方案中，R21是苯基，在另一个实施方案中，R21是Het1，其中苯基和Het1全部是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R24取代。在另一个实施方案中，R21选自苯基和Het1，它们全部被一个或多个相同或不同的取代基R24取代。在另一个实施方案中，R21选自苯基和Het1，其中Het1被一个或多个相同或不同的取代基R24取代，苯基是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R24取代。在另一个实施方案中，R21选自苯基和Het1，其中苯基是未取代的，Het1是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R24取代。在另一个实施方案中，R21选自苯基和Het1，它们全部是未取代的。
[0081] 在本发明的一个实施方案中，R22选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和R25-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施方案中，选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和R25-(C1-C4)-烷基-，其中R25是(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中，选自氢、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中，选自氢、(C1-C4)-烷基和环丙基，在另一个实施方案中，选自氢和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中，选自(C1-C4)-烷基和环丙基，在另一个实施方案中，选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和环丙基。在另一个实施方案中，R22是(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，是(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中，是(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中，是甲基。
[0082] 在本发明的一个实施方案中，R23选自氢和(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和甲基，在另一个实施方案中，R23是氢。
[0083] 在本发明的一个实施方案中，R24选自氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、F5S-、NC-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S-、F5S-和NC-，在另一个实施方案中，选自氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S-和NC-，在另一个实施方案中，选自氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S-和NC-，在另一个实施方案中，选自氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-，在另一个实施方案中，选自氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自氟、氯、溴和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，R24是(C1-C4)-烷基，其中所有的(C1-C4)-烷基可以被一个或多个氟取代基取代。在另一个实施方案中，R24选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、甲氧基和乙氧基，在另一个实施方案中，选自氟、氯、甲基、乙基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基和乙氧基。在一个实施方案中，代表R21的取代的苯基或Het1基团上的一个取代基R24选自氟、氯、甲基、氰基、三氟甲基和甲氧基，在另一个实施方案中，选自氟、氯、氰基、三氟甲基和甲氧基，并且一或两个进一步的相同或不同的取代基R24，可以存在或不存在，即第二和第三个取代基，如果存在的话，选自氟、氯、甲基和三氟甲基。在一个实施方案中，代表R21的取代的苯基或Het1基团上的一个取代基R24，即第一个取代基(如果存在的话)，以及可以存在的代表R21的取代的苯基或Het1基团上的一个进一步的取代基R24，即第二个取代基(如果存在的话)，如通常或任何实施方案所定义，并且更进一步的取代基，即第三个取代基R24，以及更进一步的取代基R24，如果存在的话，是氟。在一个实施方案中，代表R21的取代的基团Het1中的环氮原子上的取代基R24选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C1-C4)-烷基-S(O)p-，在另一个实施方案中，选自(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-S(O)p-，在另一个实施方案中，选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中，它们是(C1-C4)-烷基。
[0084] 在本发明的一个实施方案中，R25选自(C3-C7)-环烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，R25是(C3-C7)-环烷基。
[0085] 在本发明的一个实施方案中，R30选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-和HO-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施方案中，选自氢、(C1-C4)-烷基和HO-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施方案中，选自氢、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施方案中，选自氢和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和甲基，在另一个实施方案中，R30是氢，在另一个实施方案中，R30是(C1-C2)-烷基。
[0086] 在一个实施方案中，R31选自(C3-C7)-环烷基、与苯环稠合的(C5-C7)-环烷基，以及Het2和(R32)(R33)(R34)C-，在另一个实施方案中，选自与苯环稠合的(C5-C7)-环烷基，以及Het2和(R32)(R33)(R34)C-，在另一个实施方案中，选自与苯环稠合的(C5-C7)-环烷基，以及(R32)(R33)(R34)C-，在另一个实施方案中，R31是与苯环稠合的(C5-C7)-环烷基，在另一个实施方案中，R31是(R32)(R33)(R34)C-，其中，在所有这些实施方案中，(C3-C7)-环烷基和(C5-C7)-环烷基是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-，并且稠合的苯环是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R35取代。在一个实施方案中，代表R31的取代的(C3-C7)-环烷基上的取代基的数目是1、2、3或4个，在另一个实施方案中，是1、2或3个，在另一个实施方案中，是1或2个，在另一个实施方案中，是1个。在一个实施方案中，代表R31的取代的(C3-C7)-环烷基上的取代基选自氟、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自氟和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，选自HO-和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，它们是(C1-C4)-烷基。
[0087] 可以由基团R30和R31以及携带它们的氮原子形成的杂环可以是4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环。在本发明的一个实施方案中，可以由R30和R31以及携带它们的氮原子形成的杂环是4元至7元单环杂环，或6元至10元双环杂环，在另一个实施方案中，它是4元至7元单环杂环，在另一个实施方案中，它是4元至6元单环杂环，在另一个实施方案中，它是5元至6元单环杂环，在另一个实施方案中，它是5元单环杂环，在另一个实施方案中，它是6元单环杂环。在可以由R30和R31以及携带它们的氮原子一起形成的双环杂环中，而且在代表Het2的双环杂环中，两个环可以桥联或稠合，形成螺环系统。在一个实施方案中，在这种双环杂环中，两个环桥联或稠合。可以由R30和R31以及携带它们的氮原子一起形成的部分不饱和杂环，同样，部分不饱和基团Het2和Het3，在环系内可以含有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个，或一个、两个或三个)双键，但不是芳香环，即，在单环系统的情况下，它不包含六个离域π电子的环系，或在双环系统的情况下，它不包含十个离域π电子，其中，在部分不饱和双环系统中，双键可以存在于一个或两个环中，并且一个环还可以是芳香环。在一个实施方案中，可以由R30和R31以及携带它们的氮原子一起形成的杂环是饱和杂环。在一个实施方案中，可以存在于杂环(可以由R30和R31以及携带它们的氮原子一起形成)中的其它环杂原子选自氮和氧，在另一个实施方案中，选自氧和硫，在另一个实施方案中，它是氮原子。在一个实施方案中，除了携带R30和R31的氮原子(杂环通过它进行键合)以外，可以由R30和R31以及携带它们的氮原子一起形成的杂环不包含其它环杂原子。从本发明的一个实施方案中、可以由R30和R31以及携带它们的氮原子一起形成的任何一个或多个杂环中选择的杂环基团的例子是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、咪唑烷-1-基、噻唑烷-3-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基、3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基、1,3-二氢异吲哚-2-基和
2,3-二氢吲哚-1-基，它们全部是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R36取代。在一个实施方案中，可以由R30和R31以及携带它们的氮原子一起形成的杂环基团选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基和吗啉-4-基，在另一个实施方案中，选自吡咯烷-1-基和哌啶-1-基，在另一个实施方案中，选自吡咯烷-1-基和哌嗪-1-基，在另一个实施方案中，它是一个吡咯烷-1-基，它们全部是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R36取代。在一个实施方案中，可以由R30和R31以及携带它们的氮原子一起形成的取代的杂环中的取代基R36的数目是1、2、3或4个，在另一个实施方案中，它是1、2或3个，在另一个实施方案中，它是1或2个，在另一个实施方案中，它是1个。取代基R36可以存在于由R30和R31以及携带它们的氮原子一起形成的杂环的任何位置，条件是，所得到的基团或化合物整体必须足够稳定，并且适合作为上面已经提到的药学活性化合物。例如，在代表(R30)(R31)N-的吡咯烷-1-基中，取代基可以存在于2、3、4和5位的任何一个或多个位置，在代表基团(R30)(R31)N-的哌啶-1-基或哌嗪-1-基中，取代基可以存在于2、3、4、
5和6位的任何一个或多个位置。在一个实施方案中，基团(R30)(R31)N-是在环中2位携带取代基的吡咯烷-1-基，即，在邻近于吡咯烷环的环氮原子的碳原子上，其中，在另一个实施方案中，2位的取代基通过碳原子键合。
2,3-二氢吲哚-1-基，它们全部是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R36取代。在一个实施方案中，可以由R30和R31以及携带它们的氮原子一起形成的杂环基团选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基和吗啉-4-基，在另一个实施方案中，选自吡咯烷-1-基和哌啶-1-基，在另一个实施方案中，选自吡咯烷-1-基和哌嗪-1-基，在另一个实施方案中，它是一个吡咯烷-1-基，它们全部是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R36取代。在一个实施方案中，可以由R30和R31以及携带它们的氮原子一起形成的取代的杂环中的取代基R36的数目是1、2、3或4个，在另一个实施方案中，它是1、2或3个，在另一个实施方案中，它是1或2个，在另一个实施方案中，它是1个。取代基R36可以存在于由R30和R31以及携带它们的氮原子一起形成的杂环的任何位置，条件是，所得到的基团或化合物整体必须足够稳定，并且适合作为上面已经提到的药学活性化合物。例如，在代表(R30)(R31)N-的吡咯烷-1-基中，取代基可以存在于2、3、4和5位的任何一个或多个位置，在代表基团(R30)(R31)N-的哌啶-1-基或哌嗪-1-基中，取代基可以存在于2、3、4、
5和6位的任何一个或多个位置。在一个实施方案中，基团(R30)(R31)N-是在环中2位携带取代基的吡咯烷-1-基，即，在邻近于吡咯烷环的环氮原子的碳原子上，其中，在另一个实施方案中，2位的取代基通过碳原子键合。
[0088] 在本发明的一个实施方案中，R30和R31没有与携带它们的氮原子一起形成杂环，并且仅仅具有其单一含义，即，在该实施方案中，R30选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、HO-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-或选自其任何子系列，例如，在本文任何实施方案中提到的系列，基团R31选自(C3-C7)-环烷基、与苯环稠合的(C5-C7)-环烷基，以及苯基、Het2和(R32)(R33)(R34)C-，或其任何子系列，例如，在本文任何实施方案中提到的系列，其中(C3-C7)-环烷基和(C5-C7)-环烷基是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-，并且稠合的苯环是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R35取代。在另一个实施方案中，R30和R31没有与携带它们的氮原子一起形成杂环，并且基团R30选自氢和(C1-C4)-烷基，基团R31是基团(R32)(R33)(R34)C-。在另一个实施方案中，R30和R31不具有它们的单一含义，并且只与携带它们的氮原子一起形成4元至10元单环或双环饱和或部分不饱和的杂环，除了携带R30和R31的氮原子之外，该杂环还含有0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，并且是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R36取代。
[0089] 可以由R32和R33以及携带它们的碳原子一起形成的(C3-C7)-环烷烃环可以是3元、4元、5元、6元或7元环。在本发明的一个实施方案中，它是(C3-C6)-环烷烃环，在另一个实施方案中，它是(C3-C4)-环烷烃环，即环丙烷或环丁烷环，在另一个实施方案中，它是环丙烷环。由于与R30和R31一起形成环烷烃环的碳原子(环烷烃环通过它键合)还携带基团R34，所以，可以认为不是氢的基团R34是这种环烷烃环上的取代基。在一个实施方案中，可以存在于环烷烃环(可以由R32和R33以及携带它们的碳原子一起形成)上的氟和(C1-C4)-烷基取代基的数目是1、2、3或4个，在另一个实施方案中，它是1或2个，在另一个实施方案中，这种环烷烃环不携带氟或(C1-C4)-烷基取代基，但携带基团R34。
[0090] 在本发明的一个实施方案中，R32选自氢和(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和甲基，在另一个实施方案中，R32是氢。
[0091] 在本发明的一个实施方案中，R33选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和R37-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施方案中，选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和R37-(C1-C4)-烷基-，其中R37是(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中，选自氢、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中，选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自氢、(C1-C4)-烷基和环丙基，在另一个实施方案中，选自氢和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中，选自(C1-C4)-烷基和环丙基，在另一个实施方案中，选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和环丙基。在另一个实施方案中，R33是(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，是(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中，是(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中，是甲基。
[0092] 在本发明的一个实施方案中，R32和R33没有与携带它们的碳原子一起形成环烷烃环，并且仅仅具有它们的单一含义，即，在该实施方案中，基团R32选自氢和(C1-C4)-烷基，或选自本文任何实施方案中提到的系列，基团R33选自氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、R37-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-，或选自本文任何实施方案中提到的系列。在另一个实施方案中，R32和R33不具有它们的单一含义，并且仅仅与携带它们的碳原子一起形成(C3-C7)-环烷烃环，不考虑基团R34，该环是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代。
[0093] 在本发明的一个实施方案中，R34选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、R38-(C3-C7)-环烷基-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、(R39)(R40)N-C(O)-、苯基和Het2，在另一个实施方案中，选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、(R39)(R40)N-C(O)-、苯基和Het2，在另一个实施方案中，选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、苯基和Het2，在另一个实施方案中，选自(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、(R39)(R40)N-C(O)-、苯基和Het2，在另一个实施方案中，选自(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、苯基和Het2，在另一个实施方案中，选自(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、苯基和Het2，在另一个实施方案中，选自苯基和Het2，在另一个实施方案中，R34是(C1-C4)-烷基-O-C(O)-，在另一个实施方案中，R34是苯基，在另一个实施方案中，R34是Het2，其中，在所有这些实施方案中，(C1-C6)-烷基是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R41取代，苯基是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R35取代。在一个实施方案中，R34选自(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、环丙基、苯基和Het2，其中，苯基和Het2基团是未取代的，或被一或两个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-。在一个实施方案中，存在于取代的(C1-C6)-烷基(代表R34)上的取代基R41的数目是1、2或3个，在另一个实施方案中，它是1或2个，在另一个实施方案中，它是1个。在一个实施方案中，存在于取代的苯基(代表R34)上的取代基R35的数目是1、2或3个，在另一个实施方案中，它是1或2个，在另一个实施方案中，它是1个。
[0094] 在本发明的一个实施方案中，R30是氢，R31是基团(R32)(R33)(R34)C-，即，式I化合物中的基团(R30)(R31)N-是基团(R32)(R33)(R34)C-NH-，其中R32是氢，R33选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和环丙基，R34选自(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、环丙基、苯基和Het2，其中，苯基和Het2基团是未取代的，或被一或两个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-。
[0095] 在本发明的一个实施方案中，R35选自卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-、R42-O-C(O)-、(R43)(R44)N-C(O)-和(R45)(R46)N-S(O)2-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-和(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C1-C4)-烷基、NC-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-和(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C1-C4)-烷基、NC-和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自氟、氯、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，其中，所有的烷基可以被一个或多个通常使用的氟取代基取代。在另一个实施方案中，R35选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基，在另一个实施方案中，选自氟、氯、甲基、三氟甲基和甲氧基。
[0096] 在本发明的一个实施方案中，存在于取代的(C1-C6)-烷基(代表R36)上的取代基R48的数目是1、2或3个，在另一个实施方案中，它是1或2个，在另一个实施方案中，它是1个。在一个实施方案中，未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R48取代的(C1-C6)-烷基(代表R36)是(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，是(C1-C2)-烷基，它们全部是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R48取代。在一个实施方案中，代表取代基R36(在R30和R31以及携带它们的氮原子一起形成的杂环上)的(C3-C7)-环烷基、苯基、Het3、(C3-C7)-环烷基-O-、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-O-和苯基-O-基团的总数是1或2个，在另一个实施方案中，它是1个。在一个实施方案中，R36选自氟、(C1-C4)-烷基、(C2-C3)-烯基、(C2-C3)-炔基、(C3-C6)-环烷基、苯基、Het3、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-O-、苯基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、NC-和R47-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自氟、(C1-C4)-烷基、乙烯基、乙炔基、(C3-C6)-环烷基、苯基、Het3、(C1-C4)-烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-O-、苯基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、NC-和R47-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自氟、(C1-C4)-烷基、乙烯基、乙炔基、(C3-C6)-环烷基、苯基、Het3、(C1-C4)-烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-O-、苯基-O-、NC-和R47-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自氟、(C1-C4)-烷基、乙烯基、乙炔基、(C3-C6)-环烷基、苯基、Het3、(C1-C4)-烷基-O-、NC-和R47-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自氟、(C1-C4)-烷基、乙烯基、乙炔基、(C3-C6)-环烷基、苯基、Het3、NC-和R47-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自氟、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基、Het3、(C1-C4)-烷基-O-、NC-和R47-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自氟、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、苯基、Het3、NC-和R47-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自氟、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基和R47-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自氟、(C1-C4)-烷基和R47-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自氟和R47-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自(C1-C4)-烷基和R47-O-C(O)-，在另一个实施方案中，R36是(C1-C4)-烷基，其中，在所有这些实施方案中，代表R36的(C1-C4)-烷基是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R48取代，并且独立地，代表R36的(C1-C4)-烷基可以被一个或多个氟取代基取代，在另一个实施方案中，R36是未取代的(C1-C4)-烷基。在另一个实施方案中，R36选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-甲基-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自甲基、乙基、异丙基、环丙基和三氟甲基，在另一个实施方案中，选自甲基和三氟甲基，在另一个实施方案中，R36是甲基，在另一个实施方案中，R36选自(C1-C4)-O-C(O)-甲基-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-，在另一个实施方案中，R36是(C1-C4)-烷基-O-C(O)-。在一个实施方案中，在由R30和R31以及携带它们的氮原子一起形成的取代的杂环中，其它环氮原子上的取代基R36选自(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C7)-环烷基、苯基、Het3、(C1-C4)-烷基-S(O)p-和R47-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基、Het3、(C1-C4)-烷基-S(O)p-和R47-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基、Het3和R47-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基和Het3，在另一个实施方案中，选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和R47-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中，它是(C1-C6)-烷基，其中，(C1-C6)-烷基是未取代的，或被一个或多个相同或不同的取代基R48取代，并且Het3通过环碳原子键合。
[0097] 可以代表R36的基团的例子、以及选自本发明的一个实施方案中的任何一个或多个R36的例子是：氟、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、乙炔基、环丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、4-氟-苯氧基-、环丙基-甲基-O-、2-甲基-丙基-O-、甲基-O-C(O)-、乙基-O-C(O)-、异丙基-O-C(O)-、甲氧基-甲基-、三氟甲氧基-甲基-、甲基-O-C(O)-甲基-、乙基-O-C(O)-甲基-、异丙基-O-C(O)-甲基-、甲基-C(O)-O-甲基-、乙基-C(O)-O-甲基-、甲基-C(O)-NH-甲基-、环丙基-甲基-、羟基-甲基-、环丙基-羟基-甲基-、苯基-羟基-甲基-、1-羟基-乙基-、1-甲氧基-乙基-,1-羟基-1-甲基-乙基-、1-吡唑-1-基-乙基-和一个基团Het3其选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5基、吡嗪-2-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5基、吡唑-3-基和吡唑-4-基，其中，这些基团Het3是未取代的或被一或两个彼此独立地选自甲基、三氟甲基和甲氧基的取代基取代。
[0098] 可以代表基团(R30)(R31)N-(其中R30和R31与携带它们的氮原子一起形成杂环)的未取代的和取代的基团的例子、以及选自本发明的一个实施方案中的由R30和R31以及携带它们的氮原子一起形成的任何一个或多个杂环的例子是：吡咯烷-1-基、2-甲基-吡咯烷-1-基、2-乙基-吡咯烷-1-基、2-异丙基-吡咯烷-1-基、2-叔丁基-吡咯烷-1-基、2,2-二甲基-吡咯烷-1-基、2-氟-吡咯烷-1-基、2-三氟甲基-吡咯烷-1-基、2-氰基-吡咯烷-1-基、2-乙炔基-吡咯烷-1-基、2-甲氧基-吡咯烷-1-基、2-乙氧
基-吡咯烷-1-基、2-三氟甲氧基-吡咯烷-1-基、2-环丙基-吡咯烷-1-基、2-苯基-吡咯烷-1-基、2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基、2-三氟甲氧基甲基-吡咯烷-1-基、2,5-双甲氧基甲基-吡咯烷-1-基、2-羟甲基-吡咯烷-1-基、2-(1-羟基-乙基)-吡咯烷-1-基、
2-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-1-基、2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基、2-(1-甲氧基-乙基)-吡咯烷-1-基、2-(1-羟基-1-苯基-甲基)-吡咯烷-1-基、2-(环丙基-羟基-甲基)-吡咯烷-1-基、2-环丙基甲氧基-吡咯烷-1-基、2-甲氧羰基-吡咯烷-1-基、
2-乙氧羰基-吡咯烷-1-基、2-异丙氧羰基-吡咯烷-1-基、2-甲氧基羰甲基-吡咯
烷-1-基、2-乙氧羰基甲基-吡咯烷-1-基、2-异丙氧基羰甲基-吡咯烷-1-基、2-(乙酰氨基-甲基)-吡咯烷-1-基-、2-(3-甲基-异噁唑-5基)-吡咯烷-1-基、2-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-吡咯烷-1-基、2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-基、2-吡
啶-2-基-吡咯烷-1-基、2-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基、2-(6甲氧基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基、2-(6三氟甲基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基、2-吡嗪-2-基-吡咯烷-1-基、2-嘧啶-2-基-吡咯烷-1-基、2-(吡唑-1-基-甲基)-吡咯烷-1-基、2-(1-吡唑-1-基-乙
基)-吡咯烷-1-基、2-(吗啉-4-基-甲基)-吡咯烷-1-基、3-氟-吡咯烷-1-基、3-氰基-吡咯烷-1-基、3-甲氧基-吡咯烷-1-基、3-苯基-吡咯烷-1-基、3-(4-氟-苯氧
基)-吡咯烷-1-基和3-环丙基甲氧基-吡咯烷-1-基。
基-吡咯烷-1-基、2-三氟甲氧基-吡咯烷-1-基、2-环丙基-吡咯烷-1-基、2-苯基-吡咯烷-1-基、2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基、2-三氟甲氧基甲基-吡咯烷-1-基、2,5-双甲氧基甲基-吡咯烷-1-基、2-羟甲基-吡咯烷-1-基、2-(1-羟基-乙基)-吡咯烷-1-基、
2-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-1-基、2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基、2-(1-甲氧基-乙基)-吡咯烷-1-基、2-(1-羟基-1-苯基-甲基)-吡咯烷-1-基、2-(环丙基-羟基-甲基)-吡咯烷-1-基、2-环丙基甲氧基-吡咯烷-1-基、2-甲氧羰基-吡咯烷-1-基、
2-乙氧羰基-吡咯烷-1-基、2-异丙氧羰基-吡咯烷-1-基、2-甲氧基羰甲基-吡咯
烷-1-基、2-乙氧羰基甲基-吡咯烷-1-基、2-异丙氧基羰甲基-吡咯烷-1-基、2-(乙酰氨基-甲基)-吡咯烷-1-基-、2-(3-甲基-异噁唑-5基)-吡咯烷-1-基、2-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-吡咯烷-1-基、2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡咯烷-1-基、2-吡
啶-2-基-吡咯烷-1-基、2-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基、2-(6甲氧基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基、2-(6三氟甲基-吡啶-3-基)-吡咯烷-1-基、2-吡嗪-2-基-吡咯烷-1-基、2-嘧啶-2-基-吡咯烷-1-基、2-(吡唑-1-基-甲基)-吡咯烷-1-基、2-(1-吡唑-1-基-乙
基)-吡咯烷-1-基、2-(吗啉-4-基-甲基)-吡咯烷-1-基、3-氟-吡咯烷-1-基、3-氰基-吡咯烷-1-基、3-甲氧基-吡咯烷-1-基、3-苯基-吡咯烷-1-基、3-(4-氟-苯氧
基)-吡咯烷-1-基和3-环丙基甲氧基-吡咯烷-1-基。
[0099] 在本发明的一个实施方案中，R37选自(C3-C7)-环烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，R37是(C3-C7)-环烷基。
[0100] 在本发明的一个实施方案中，R38选自苯基和HO-，在另一个实施方案中，R38是HO-。
[0101] 在本发明的一个实施方案中，R39、R40、R49、R50和R51彼此独立地选自氢和(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和甲基，在另一个实施方案中，它们是氢。
[0102] 在本发明的一个实施方案中，R41选自(C3-C7)-环烷基、苯基、Het1、HO-和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自(C3-C7)-环烷基、苯基和Het1，在另一个实施方案中，选自苯基和Het1，在另一个实施方案中，R41是(C3-C7)-环烷基。
[0103] 在本发明的一个实施方案中，R42和R47彼此独立地选自氢和(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中，它们是氢，在另一个实施方案中，它们是(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，它们是(C1-C3)-烷基。
[0104] 在本发明的一个实施方案中，R43、R44、R45和R46彼此独立地选自氢和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和甲基，在另一个实施方案中，它们是氢。
[0105] 在本发明的一个实施方案中，R48选自(C3-C7)-环烷基、苯基、Het3、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-(R49)N-、(R50)(R51)N-C(O)-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自(C3-C7)-环烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-(R49)N-、(R50)(R51)N-C(O)-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷 基-C(O)-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-(R49)N-、(R50)(R51)N-C(O)- 和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、(R50)(R51)N-C(O)-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-C(O)-O-，在另一个实施方案中，R48是(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中，R48是(C1-C4)-烷基-O-C(O)-。
[0106] 在本发明的一个实施方案中，基团Het1是5元或6元单环芳香杂环，其通过环碳原子键合，并且其含有一个选自氮、氧和硫的环杂原子，或一个环氮原子和一个选自氮、氧和硫的进一步的环杂原子，在另一个实施方案中，Het1是6元单环芳香杂环，其含有一或两个环氮原子，其中，在所有这些实施方案中，Het1是未取代的或按照具体说明被取代。选自本发明的一个实施方案中的任何一个或多个Het1的杂环基团的例子是：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基和噻吩-3-基，包括更具体的基团吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5基、吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基和噻吩-3-基，它们全部是未取代的或按照具体说明被取代。在一个实施方案中，Het1选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基，在另一个实施方案中，选自吡啶基和嘧啶基，在另一个实施方案中，Het1是吡啶基，在另一个实施方案中，Het1是嘧啶基，这些实施方案包括更具体的基团吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5基、噻吩-2-基和噻吩-3-基，它们全部是未取代的或按照具体说明被取代。除非具体说明，否则，在一个实施方案中，存在于取代的基团Het1上的取代基的数目是1、2或3个，在另一个实施方案中，它是1或2个，在另一个实施方案中，它是1个。除非具体说明，否则，例如，在可以被R24取代的代表R21的基团Het1的情况下，在一个实施方案中，取代的基团Het1中的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)p-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C1-C4)-烷基、NC-和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自卤素和(C1-C4)-烷基，其中所有的烷基可以被一个或多个氟取代基取代。在取代的基团Het1上的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)p-的情况下，在一个实施方案中，取代的基团Het1中的环氮原子上的取代基选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C1-C4)-烷基-S(O)p-，在另一个实施方案中，选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中，它们是(C1-C4)-烷基。
[0107] 选自本发明的一个实施方案的任何一个或多个Het1的未取代的和取代的杂环基团的例子是：噻唑-2-基、5-三氟甲基-噻唑-2-基、4,5-二甲基-噻唑-2-基、噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、5-溴-噻吩-2-基、5-三氟甲基-噻吩-2-基、5-氰基-噻吩-2-基、噁唑-2-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、3,5-二甲基-异噁唑-4-基、吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、6-溴-吡啶-3-基、6-甲硫烷基-吡啶-3-基、
5-氟-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-3-基、2-三氟甲基-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、6-氰基-吡啶-3-基、5,6-二氯-吡啶-3-基、
5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基、4-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-氟-6-三氟甲基-吡
啶-2-基、4,6-双三氟甲基-吡啶-3-基、2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基、6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基、5-甲氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-氯-6-氰基-吡啶-3-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、
6-氰基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡
啶-2-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-4-基、3-氟-2-三氟甲基-吡啶-4-基、3,5-二氯-吡啶-4-基、嘧啶-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、2-三氟甲基-嘧啶-5-基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、5-甲氧基-吡嗪-2-基和哒嗪-3-基。
5-氟-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-3-基、2-三氟甲基-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、6-氰基-吡啶-3-基、5,6-二氯-吡啶-3-基、
5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基、4-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-氟-6-三氟甲基-吡
啶-2-基、4,6-双三氟甲基-吡啶-3-基、2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基、6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基、5-甲氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-氯-6-氰基-吡啶-3-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、
6-氰基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡
啶-2-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-4-基、3-氟-2-三氟甲基-吡啶-4-基、3,5-二氯-吡啶-4-基、嘧啶-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、2-三氟甲基-嘧啶-5-基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、5-甲氧基-吡嗪-2-基和哒嗪-3-基。
[0108] 基团Het2可以是4元、5元、6元、7元、8元、9元或10元环。在本发明的一个实施方案中，Het2是5元至9元单环或双环杂环，在另一个实施方案中，它是4元至7元单环杂环或6元至10元双环杂环，在另一个实施方案中，它是4元至7元单环杂环，在另一个实施方案中，它是4元至6元单环杂环，在另一个实施方案中，它是5元至6元单环杂环，在另一个实施方案中，它是5元单环杂环，在另一个实施方案中，它是6元单环杂环，在另一个实施方案中，它是9元至10元双环杂环。在一个实施方案中，Het2含有1、2或3个环杂原子，在另一个实施方案中，含有1或2个环杂原子，在另一个实施方案中，含有1个环杂原子。在一个实施方案中，Het2中的环杂原子选自氮和氧，在另一个实施方案中，选自氮和硫，在另一个实施方案中，选自氧和硫，在另一个实施方案中，它们是氮原子。在一个实施方案中，Het2含有1、2、3或4个环氮原子，或1个环氧原子或1个环硫原子，或1或2个环氮原子和1个环氧原子或1个环硫原子。在一个实施方案中，选自任何一个或多个Het2的杂环基团的例子是：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、[1,2,4]三唑-3-基、[1,2,4]三唑-5-基、[1,2,4]噁二唑-3-基、[1,2,4]噁二唑-5-基、[1,2,4]噻二唑-3-基、[1,2,4]噻二唑-5-基、四唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-2-基、噻唑烷-2-基、噻唑烷-4-基、噻唑烷-5-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-黄的.indol-6-基、吲哚-7-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基、异喹啉-8-基、喹喔啉-2-基、喹喔啉-5-基、喹喔啉-6-基和环戊二烯并稠合的吡啶基、吡嗪基和嘧啶基和环己-稠合的吡啶基、吡嗪基和嘧啶基，它们全部是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-。在一个实施方案中，取代的基团Het2上的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C1-C4)-烷基、NC-和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自卤素和(C1-C4)-烷基，其中所有的烷基可以被一个或多个氟取代基取代。在一个实施方案中，在取代的基团Het2中，环中的氮原子上的取代基是(C1-C4)-烷基。在一个实施方案中，存在于取代的基团Het2上的取代基的数目是1、2、3或4个，在另一个实施方案中，它是1、2或3个，在另一个实施方案中，它是1或2个，在另一个实施方案中，它是1个。
[0109] 在一个实施方案中，代表R31的基团Het2是4元至6元单环饱和杂环，其含有一个环杂原子，该杂原子是氧原子，或是与吡啶、吡嗪或嘧啶环稠合的(C5-C6)-环烷基，其通过环碳原子键合，其中，(C5-C6)-环烷基是未取代的，或被一或两个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，稠合的吡啶、吡嗪和嘧啶环都是未取代的，或被一或两个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-。在另一个实施方案中，选自任何一个或多个代表基团R31的基团Het2的杂环基团的例子是：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、[1,2,4]三唑-3-基、[1,2,4]三唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、环戊二烯并稠合的吡啶基、嘧啶基和吡嗪基和环己-稠合的吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，包括5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹喔啉基和5,6,7,8-四氢喹唑啉基，它们全部是未取代的，或按照具体说明被取代。在另一个实施方案中，代表基团R31的基团Het2选自：异噁唑-4-基、3,5-二甲基-异噁唑-4-基、噻唑-2-基、4,5-二甲基-噻唑-2-基、吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、吡啶-3-基和5-氟-吡啶-3-基。
[0110] 在一个实施方案中，代表R34的基团Het2是5元至6元单环饱和、部分不饱和或芳香杂环，其含有1、2、3或4个氮原子、或1个氧原子或硫原子、或1或2个氮原子和1个氧原子或硫原子作为环杂原子，其通过环碳原子键合，其是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-。选自另一个实施方案中的任何一个或多个代表基团R34的基团Het2的杂环基团的例子是：噻唑-2-基、5-三氟甲基-噻唑-2-基、4,5-二甲基-噻唑-2-基、噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、5-溴-噻吩-2-基、5-三氟甲基-噻吩-2-基、5-氰基-噻吩-2-基、噁唑-2-基、噁唑-5-基、苯并噁唑-2-基、异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、3,5-二甲基-异噁唑-4-基、
2H-[1,2,4]三唑-3-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡
啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、
6-溴-吡啶-3-基、6-甲硫烷基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、
5-氯-吡啶-3-基、2-三氟甲基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、6-氰基-吡啶-3-基、
5,6-二氯-吡啶-3-基、5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基、4-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基、
5-氟-6-三氟甲基-吡啶-2-基、4,6-双三氟甲基-吡啶-3-基、2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基、6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基、5-甲氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-氯-6-氰基-吡啶-3-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-氰基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、
5-三氟甲基-吡啶-2-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-4-基、
3-氟-2-三氟甲基-吡啶-4-基、3,5-二氯-吡啶-4-基、嘧啶-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、2-三氟甲基-嘧啶-5-基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、5-甲氧基-吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、6-羟基-吡啶-2-基(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基)和1H-吲
哚-6-基。
2H-[1,2,4]三唑-3-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-乙基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、2-乙基-2H-四唑-5-基、吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡
啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、
6-溴-吡啶-3-基、6-甲硫烷基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、
5-氯-吡啶-3-基、2-三氟甲基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、6-氰基-吡啶-3-基、
5,6-二氯-吡啶-3-基、5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基、4-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基、
5-氟-6-三氟甲基-吡啶-2-基、4,6-双三氟甲基-吡啶-3-基、2-甲基-6-三氟甲基-吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基、6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基、5-甲氧基-6-三氟甲基-吡啶-3-基、5-氯-6-氰基-吡啶-3-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-氰基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、
5-三氟甲基-吡啶-2-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-4-基、
3-氟-2-三氟甲基-吡啶-4-基、3,5-二氯-吡啶-4-基、嘧啶-2-基、5-三氟甲基-嘧啶-2-基、2-三氟甲基-嘧啶-5-基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、5-甲氧基-吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、6-羟基-吡啶-2-基(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-基)和1H-吲
哚-6-基。
[0111] 基团Het3可以是4元、5元、6元或7元环。
[0112] 在本发明的一个实施方案中，Het3是5元至7元杂环，在另一个实施方案中，它是4元至6元杂环，在另一个实施方案中，是5元至6元杂环，在另一个实施方案中，是5元杂环，在另一个实施方案中，是6元杂环。在一个实施方案中，Het3是饱和或芳香杂环，在另一个实施方案中，它是饱和杂环，在另一个实施方案中，它是芳香杂环。在一个实施方案中，Het3含有1或2个相同或不同的环杂原子，在另一个实施方案中，含有1个环杂原子。在一个实施方案中，Het3中的环杂原子选自氮和氧，在另一个实施方案中，选自氮和硫，在另一个实施方案中，选自氧和硫，在另一个实施方案中，它们是氮原子。在一个实施方案中，Het3含有1、2或3个环氮原子，或1个环硫原子或1个环氧原子，或1个环氮原子和1个环硫原子或1个环氧原子。Het3可以通过任何合适的环碳原子或环氮原子键合。在一个实施方案中，Het3通过环碳原子键合，在另一个实施方案中，Het3通过环氮原子键合。在本发明的一个实施方案中，选自任何一个或多个Het3的杂环基团的例子是：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫吗啉基，它们全部是未取代的或按照具体说明被取代。在另一个实施方案中，选自任何一个或多个Het3的更具体的杂环基团的例子是：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-2-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基和硫吗啉-4-基和部分不饱和以及饱和形式的吡啶-1-基、嘧啶-1-基、吡嗪-1-基、异噁唑-2-基、噁唑-3-基、异噻唑-2-基和噻唑-3-基包括哌啶-1-基和哌嗪-1-基，它们全部是未取代的或按照具体说明被取代。在一个实施方案中，取代的基团Het3上的取代基的数目是1、2、3或4个，在另一个实施方案中，它是1、2或3个，在另一个实施方案中，它是1或2个，在另一个实施方案中，它是1个。在一个实施方案中，基团Het3上的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O，在另一个实施方案中，选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、NC-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)p-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、NC-和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C1-C4)-烷基、NC-和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自卤素和(C1-C4)-烷基，其中，所有的烷基可以被一个或多个氟取代基取代。在一个实施方案中，取代的基团Het3中的环氮原子上的取代基选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C1-C4)-烷基-S(O)p-，在另一个实施方案中，选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中，它们是(C1-C4)-烷基。
[0113] 式I化合物中的苯基，如果具体说明没有其它取代，例如，代表未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R24取代的基团R21的苯基，或代表未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R35取代的基团R34的苯基，是未取代的或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-，在一个实施方案中，选自卤素、(C1-C4)-烷基、NC-和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自卤素和(C1-C4)-烷基，其中，所有的烷基可以被一个或多个氟取代基取代，其中所有的苯基彼此相互独立。
[0114] 通式的化合物中出现的任何一个或多个苯基基团(包括代表R21的苯基和代表R34的苯基)的例子、并且在本发明的一个实施方案中彼此独立地选择的基团的例子是：苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2,4-二氟-苯基、3,4-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、2,4,6-三氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2,4-二氯-苯基、
3,4-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、2-氯-4-氰基-苯基、2-氯-5-氰基-苯基、3-氯-4-氰基-苯基、3-氯-5-氰基-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-5-氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、2-氯-5-三氟甲基-苯基、2-氯-6-三氟甲基-苯基、3-氯-4-三氟甲基-苯基、3-氯-5-三氟甲基-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、2-氰基-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、3-氰基-4-氟-苯基、4-氰基-2-氟-苯基、3-氰基-4-三氟甲基-苯基、4-氰基-2,6-二氟-苯基、4-氰基-3,5-二氟-苯基、
2-氟-4-三氟甲基-苯基、3-氟-4-三氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、2,6-二氟-4-三氟甲基-苯基、2-羟基-苯基、3-羟基-苯基、4-羟基-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、4-二氟甲基-苯基、1,1-二氟乙基-苯基、2-三氟甲基-苯基、
3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2,4-双三氟甲基-苯基、3,5-双三氟甲基-苯基、茚满-4-基、茚满-5-基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,5-二甲氧基-苯基、2-二氟甲氧基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、2,3-亚甲基二氧基-苯基(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基)、3,4-亚甲基二氧基-苯基(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)、2,3-(二氟亚甲基二氧基)-苯基(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基)、3,4-(二氟亚甲基二氧基)-苯基(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)、1-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-5-基、2-五氟硫烷基-苯基、3-五氟硫烷基-苯基、4-五氟硫烷基-苯基、2-甲硫烷基-苯基、3-甲硫烷基-苯基、
4-甲硫烷基-苯基、2-乙硫烷基-苯基、3-乙硫烷基-苯基、4-乙硫烷基-苯基、2-三氟甲基硫烷基-苯基、3-三氟甲基硫烷基-苯基、4-三氟甲基硫烷基-苯基、2-甲磺酰基-苯基、3-甲磺酰基-苯基、4-甲磺酰基-苯基、2-乙磺酰基-苯基、3-乙磺酰基-苯基、4-乙磺酰基-苯基、3-甲磺酰基氨基-苯基、3-氨磺酰基-苯基、3-二甲氨磺酰基-苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、3-乙氧羰基苯基和4-乙氧羰基苯基。
3,4-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、2-氯-4-氰基-苯基、2-氯-5-氰基-苯基、3-氯-4-氰基-苯基、3-氯-5-氰基-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-5-氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、2-氯-5-三氟甲基-苯基、2-氯-6-三氟甲基-苯基、3-氯-4-三氟甲基-苯基、3-氯-5-三氟甲基-苯基、4-氯-3-三氟甲基-苯基、2-氰基-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、3-氰基-4-氟-苯基、4-氰基-2-氟-苯基、3-氰基-4-三氟甲基-苯基、4-氰基-2,6-二氟-苯基、4-氰基-3,5-二氟-苯基、
2-氟-4-三氟甲基-苯基、3-氟-4-三氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、2,6-二氟-4-三氟甲基-苯基、2-羟基-苯基、3-羟基-苯基、4-羟基-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、4-二氟甲基-苯基、1,1-二氟乙基-苯基、2-三氟甲基-苯基、
3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2,4-双三氟甲基-苯基、3,5-双三氟甲基-苯基、茚满-4-基、茚满-5-基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,5-二甲氧基-苯基、2-二氟甲氧基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、2,3-亚甲基二氧基-苯基(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基)、3,4-亚甲基二氧基-苯基(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)、2,3-(二氟亚甲基二氧基)-苯基(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基)、3,4-(二氟亚甲基二氧基)-苯基(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)、1-氧代-1,3-二氢-异苯并呋喃-5-基、2-五氟硫烷基-苯基、3-五氟硫烷基-苯基、4-五氟硫烷基-苯基、2-甲硫烷基-苯基、3-甲硫烷基-苯基、
4-甲硫烷基-苯基、2-乙硫烷基-苯基、3-乙硫烷基-苯基、4-乙硫烷基-苯基、2-三氟甲基硫烷基-苯基、3-三氟甲基硫烷基-苯基、4-三氟甲基硫烷基-苯基、2-甲磺酰基-苯基、3-甲磺酰基-苯基、4-甲磺酰基-苯基、2-乙磺酰基-苯基、3-乙磺酰基-苯基、4-乙磺酰基-苯基、3-甲磺酰基氨基-苯基、3-氨磺酰基-苯基、3-二甲氨磺酰基-苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、3-乙氧羰基苯基和4-乙氧羰基苯基。
[0115] 在本发明的一个实施方案中，基团R20-NH-是基团(R21)(R22)(R23)C-NH-，其中R23是氢，其中所得到的基团(R21)(R22)CH-NH-具有下式描述的立体异构结构，其中，与虚线交叉的线表示基团(R21)(R22)CH-NH-与式I描述的C(O)基团键合的键。
[0116]
[0117] 在本发明的另一个实施方案中，基团R20-NH-是基团(R21)(R22)(R23)C-NH-，其中R23是氢，其中所得到的基团(R21)(R22)CH-NH-具有下式描述的立体异构结构，其中，与虚线交叉的线表示基团(R21)(R22)CH-NH-与式I描述的C(O)基团键合的键。
[0118]
[0119] 在本发明的一个实施方案中，基团R30和R31与携带它们的氮原子一起形成饱和杂环，其在邻近于环氮原子的环碳原子上携带取代基R36，杂环通过环氮原子键合，并且在任何其它环位置上携带一或两个进一步的取代基R36，进一步的取代基可以存在或不存在，其中所得到的基团在靠近所述环氮原子的环碳原子处具有下式描述的立体异构结构，其中，与虚线交叉的线表示代表基团(R30)(R31)N-的杂环基团与式I描述的C(O)基团键合的键。
[0120]
[0121] 在另一个实施方案中，基团R30和R31与携带它们的氮原子一起形成吡咯烷环，其在2位的环碳原子上携带取代基R36，以及在任何其它环位置携带一个进一步的取代基R36，进一步的取代基可以存在或不存在，其中所得到的基团在2位碳原子处具有下式描述的立体异构结构，其中，与虚线交叉的线表示代表基团(R30)(R31)N-的吡咯烷基与式I描述的C(O)基团键合的键。
[0122]
[0123] 本发明的一个目标是所有的式I化合物，其中任何一个或多个结构要素，例如基团、残基、取代基和数字，如任何具体实施方案或要素的定义所定义，或具有一个或多个本文以要素的例子形式所提到的具体含义，其中，化合物或要素和/或具体说明的实施方案和/或要素的具体含义的一个或多个定义的所有组合是本发明的目标。所有这种式I的化合物、所有它们的立体异构形式和立体异构形式的混合物以及它们的药用盐也是本发明的目标。上面已经给出了化合物或要素和/或具体说明的实施方案和/或要素的具体含义的一个或多个定义的这种组合的例子。
[0124] 这种本发明的化合物，其中任何结构要素如本发明的一个或多个具体实施方案所定义，或如这种要素的定义所定义，或具有要素的例子所提到的含义，它的另一个例子是式I的化合物，包括它们的任何立体异构形式和立体异构形式的任何比例的混合物以及其可药用盐，其中数字n是1，数字m选自0和1。这种化合物的另一个例子是式I的化合物、它们的任何立体异构形式和立体异构形式的任何比例的混合物，以及其药用盐，其中数字n是1，数字m是1。这种化合物的另一个例子是式I的化合物、它们的任何立体异构形式和立体异构形式的任何比例的混合物，以及其药用盐，其中
[0125] n是1；
[0126] 如果X是硫或(R10)(R11)C，则m选自0和1，如果X是氧，则m是1；
[0127] R3选自氢、氟、氯、溴和(C1-C4)-烷基；
[0128] R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11彼此独立地选自氢和(C1-C4)-烷基，条件是，这些基团中的至少六个基团是氢。
[0129] 这种化合物的另一个例子是式I的化合物、它们的任何立体异构形式和立体异构形式的任何比例的混合物，以及其药用盐，其中
[0130] n是1；
[0131] m是1；
[0132] X选自氧、硫和(R10)(R11)C；
[0133] 基团R1和R2中的一个是基团R20-NH-，基团R1和R2中的另一个是基团(R30)(R31)N-；
[0134] R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11是氢；
[0135] R20是(R21)(R22)(R23)C-；
[0136] R21选自苯基和Het1，它们全部是未取代的，或被一个、两个或三个相同或不同的取代基R24取代；
[0137] R22选自氢、(C1-C4)-烷基和环丙基；
[0138] R23是氢；
[0139] R24选自氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、F5S-、NC-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-；
[0140] R30选自氢、(C1-C4)-烷基、环丙基-(C1-C2)-烷基-、HO-(C1-C2)-烷基-和(C1-C2)-烷基-O-(C1-C2)-烷基-；
[0141] R31选自(C3-C6)-环烷基、与苯环稠合的(C5-C6)-环烷基，以及苯基、Het2和(R32)(R33)(R34)C-，其中(C3-C6)-环烷基和(C5-C6)-环烷基是未取代的，或被一或两个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基、HO-和(C1-C4)-烷基-O-，稠合的苯环是未取代的，或被一或两个相同或不同的取代基R35取代；
[0142] 或基团R30和R31与携带它们的氮原子一起形成4元至7元单环饱和杂环，该杂环除了包含携带R30和R31的氮原子之外，还包含0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，并且其是未取代的，或被一或两个相同或不同的取代基R36取代；
[0143] R32选自氢和(C1-C4)-烷基；
[0144] R33选自氢、(C1-C4)-烷基、环丙基和R37-(C1-C2)-烷基-；
[0145] R34选自氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、R38-(C3-C6)-环烷基-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、(R39)(R40)N-C(O)-、苯基和Het2，其中(C1-C6)-烷基是未取代的，或被一或两个相同或不同的取代基R41取代，苯基是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R35取代；
[0146] R35选自氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-、R42-O-C(O)-、(R43)(R44)N-C(O)-和(R45)(R46)N-S(O)2-；
[0147] R36选自氟、(C1-C4)-烷基、乙烯基、乙炔基、(C3-C6)-环烷基、苯基、Het3、(C1-C4)-烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-O-、苯基-O-、(C1-C2)-烷基-S(O)p-、NC-和R47-O-C(O)-，其中(C1-C4)-烷基是未取代的，或被一或两个相同或不同的取代基R48取代；
[0148] R37选自环丙基和(C1-C2)-烷基-O-；
[0149] R38选自苯基、HO-和(C1-C2)-烷基-O-；
[0150] R39、R40、R42、R47、R49、R50和R51彼此独立地选自氢和(C1-C4)-烷基；
[0151] R41选自(C3-C6)-环烷基、苯基、Het1、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S-；
[0152] R43、R44、R45和R46彼此独立地选自氢、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-；
[0153] R48选自(C3-C6)-环烷基、苯基、Het3、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-C(O)-(R49)N-、(R50)(R51)N-C(O)-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-；
[0154] p选自0和2，其中，所有数字p彼此相互独立；
[0155] Het1是5元或6元单环芳香杂环，含有一个选自氮、氧和硫的环杂原子，或含有一个环氮原子和另一个选自氮、氧和硫的环杂原子，其通过环碳原子键合，并且其是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)p-，除非另外说明；
[0156] Het2是5元至10元单环或双环的饱和、部分不饱和或芳香杂环，含有1、2、3或4个氮原子作为环杂原子，或1个氧原子或硫原子，或1或2个氮原子和1个氧原子或硫原子，其通过环碳原子键合，并且其是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-；
[0157] Het3是5元或6元单环的饱和、部分不饱和或芳香杂环，含有作为环杂原子的1、2或3个氮原子，或1个硫原子或氧原子，或一个氮原子和一个氧原子或硫原子，其是未取代的或被一或两个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-；
[0158] 其中，所有的苯基是未取代的，或被一个、两个或三个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、氯、(C1-C4)-烷基和(C1-C2)-烷基-O-，除非另外具体说明；
[0159] 其中，所有的环烷基，独立于可以存在于环烷基上的任何其它取代基，可以被一或两个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，除非另外说明；
[0160] 其中，所有的烷基，独立于可以存在于烷基上的任何其它取代基，可以被一个或多个氟取代基取代。
[0161] 这种化合物的另一个例子是式I的化合物、它们的任何立体异构形式和立体异构形式的任何比例的混合物，以及其药用盐，其中
[0162] n是1；
[0163] m是1；
[0164] X选自氧、硫和(R10)(R11)C；
[0165] 基团R1和R2中的一个是基团R20-NH-，基团R1和R2中的另一个是基团(R30)(R31)N-；
[0166] R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11是氢；
[0167] R20是(R21)(R22)(R23)C-；
[0168] R21选自苯基和Het1，它们全部是未取代的，或被一个、两个或三个相同或不同的取代基R24取代；
[0169] R22选自氢、(C1-C4)-烷基和环丙基；
[0170] R23是氢；
[0171] R24选自氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S-、F5S-和NC-；
[0172] R30选自氢和(C1-C4)-烷基；
[0173] R31选自(C3-C6)-环烷基、与苯环稠合的(C5-C6)-环烷基，以及Het2和(R32)(R33)(R34)C-，其中通过环碳原子键合的Het2是含有一个环杂原子的4元至6元单环的饱和杂环，或是与吡啶、吡嗪或嘧啶环稠合的(C5-C6)-环烷基，其中(C3-C6)-环烷基和所有的(C5-C6)-环烷基是未取代的，或被一或两个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，其中，稠合的苯、吡啶、吡嗪和嘧啶环都是未取代的，或被一或两个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-；
[0174] 或基团R30和R31与携带它们的氮原子一起形成5元至6元单环饱和杂环，该杂环除了包含携带R30和R31的氮原子之外，还包含0或1个选自氮、氧和硫的其它环杂原子，并且其是未取代的，或被一或两个相同或不同的取代基R36取代；
[0175] R32选自氢和(C1-C4)-烷基；
[0176] R33选自氢、(C1-C4)-烷基和环丙基；
[0177] R34选自(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、(R39)(R40)N-C(O)-、苯基和Het2，其中，(C1-C6)-烷基是未取代的，或被一或两个相同或不同的取代基R41取代，其中，苯基是未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R35取代，其中，通过环碳原子键合的Het2是5元至6元单环的饱和、部分不饱和或芳香杂环，作为环杂原子，该杂环含有1、2、3或4个氮原子，或1个氧原子或硫原子，或1或2个氮原子和1个氧原子或硫原子，并且是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、NC-、HO-和(C1-C4)-烷基-O-；
[0178] R35选自氟、氯、溴、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-NH-、R42-O-C(O)-、(R43)(R44)N-C(O)-和(R45)(R46)N-S(O)2-；
[0179] R36选自氟、(C1-C4)-烷基、乙烯基、乙炔基、(C3-C6)-环烷基、苯基、Het3、(C1-C4)-烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-O-、(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-O-、苯基-O-、(C1-C2)-烷基-S(O)p-、NC-和R47-O-C(O)-，其中(C1-C4)-烷基是未取代的，或被一或两个相同或不同的取代基R48取代；
[0180] R39、R40、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R49、R50和R51彼此独立地选自氢和(C1-C4)-烷基；
[0181] R41选自(C3-C6)-环烷基、苯基和Het1；
[0182] R48选自(C3-C6)-环烷基、苯基、Het3、HO-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)p-、(C1-C4)-烷基-C(O)-(R49)N-、(R50)(R51)N-C(O)-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-；
[0183] p选自0和2，其中，所有数字p彼此相互独立；
[0184] Het1是5元或6元单环芳香杂环，含有一个选自氮、氧和硫的环杂原子，或含有一个环氮原子和另一个选自氮、氧和硫的环杂原子，其通过环碳原子键合，并且其是未取代的，或被一个或多个相同或不同的选自下列的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、NC-、HO-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)p-，除非另外说明；
[0185] Het3是5元或6元单环的饱和、部分不饱和或芳香杂环，其含有作为环杂原子的1、2或3个氮原子，或1个硫原子或氧原子，或1个氮原子和1个氧原子或硫原子，其是未取代的或被一或两个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、氯、NC-、(C1-C2)-烷基和(C1-C2)-烷基-O-；
[0186] 其中，所有的苯基是未取代的，或被一个、两个或三个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、氯、(C1-C2)-烷基和(C1-C2)-烷基-O-，除非另外说明；
[0187] 其中，所有的环烷基，独立于可以存在于环烷基上的任何其它取代基，可以被一或两个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代，除非另外说明；
[0188] 其中，所有的烷基，独立于可以存在于烷基上的任何其它取代基，可以被一个或多个氟取代基取代。
[0189] 这种化合物的另一个例子是式I的化合物、它们的任何立体异构形式和立体异构形式的任何比例的混合物，以及其药用盐，其中
[0190] n是1；
[0191] m是1；
[0192] X选自氧和(R10)(R11)C；
[0193] 基团R1和R2中的一个是基团R20-NH-，基团R1和R2中的另一个是基团(R30)(R31)N-；
[0194] R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11是氢；
[0195] R20是(R21)(R22)(R23)C-；
[0196] R21选自苯基和Het1，其中Het1选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基和噻吩基，它们全部通过环碳原子键合，其中，苯基和Het1全部是未取代的，或被一个、两个或三个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，其中烷基可以被一个或多个氟取代基取代；
[0197] R22是氢、(C1-C4)-烷基或环丙基；
[0198] R23是氢；
[0199] R30是氢或(C1-C4)-烷基；
[0200] R31是(R32)(R33)(R34)C-；
[0201] 或基团R30和R31与携带它们的氮原子一起形成未取代的或被一或两个相同或不同的取代基R36取代的吡咯烷环，其中一个取代基R36选自氟、氰基、(C1-C4)-烷基、环丙基、(C1-C4)-烷基-O-、苯基、Het3和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-，第二个取代基R36，如果存在的话，选自氟和(C1-C4)-烷基，其中，代表R36的(C1-C4)-烷基彼此独立地是未取代的或被一或两个相同或不同的取代基R48取代，其中烷基可以相互独立地被一个或多个氟取代基取代，其中苯基是未取代的或被一个、两个或三个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、氯、(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷基-O-和三氟甲基，其中Het3选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基和噻唑基，它们全部是未取代的，或被一或两个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、氯、氰基、(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷基-O-和三氟甲基；
[0202] R32是氢；
[0203] R33选自氢、(C1-C4)-烷基和环丙基；
[0204] R34选自(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、环丙基、苯基和Het2，其中Het2选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基和噻吩基，它们全部通过环碳原子键合，其中，苯基和Het2基团是未取代的，或被一或两个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-，其中烷基可以被一个或多个氟取代基取代；
[0205] R48选自环丙基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-O-和(C1-C4)-烷基-O-C(O)-。
[0206] 这种化合物的另一个例子是式I的化合物、它们的任何立体异构形式和立体异构形式的任何比例的混合物，以及其药用盐，其中
[0207] n是1；
[0208] m是1；
[0209] X是氧；
[0210] 基团R1和R2中的一个是基团R20-NH-，基团R1和R2中的另一个是基团(R30)(R31)N-；
[0211] R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9是氢；
[0212] R20是(R21)(R22)(R23)C-；
[0213] R21选自苯基和Het1，其中Het1选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基，它们全部通过环碳原子键合，其中Het1是未取代的，或被一或两个相同或不同的取代基取代，其中一个取代基选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基，第二个取代基选自氟、氯、甲基和三氟甲基，其中苯基是未取代的，或被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，其中一个取代基选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基，第二个和第三个取代基选自氟、氯、甲基和三氟甲基；
[0214] R22选自甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基；
[0215] R23是氢；
[0216] 基团R30和R31与携带它们的氮原子一起形成吡咯烷环，其是未取代的，或在环中的2位被一个选自下列的取代基R36取代：甲基、乙基、异丙基、环丙基、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-、(C1-C4)-烷基-O-C(O)-CH2-和三氟甲基；
[0217] 或R30是氢；
[0218] R31是(R32)(R33)(R34)C-；
[0219] R34选自苯基和Het2，其中Het2选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基和噻吩基，其通过环碳原子键合，其中，苯基和Het2是未取代的，或被一或两个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基；或[0220] R30选自氢、甲基和乙基；
[0221] R31是(R32)(R33)(R34)C-；
[0222] R34是(C1-C4)-烷基-O-C(O)-；
[0223] R32是氢；
[0224] R33选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。
[0225] 这种化合物的另一个例子是式I的化合物、它们的任何立体异构形式和立体异构形式的任何比例的混合物，以及其药用盐，其中
[0226] n是1；
[0227] m是1；
[0228] X是氧；
[0229] 基团R1和R2中的一个是基团R20-NH-，基团R1和R2中的另一个是基团(R30)(R31)N-；
[0230] R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9是氢；
[0231] R20是(R21)(R22)(R23)C-；
[0232] R21选自苯基和Het1，其中Het1选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基，它们全部通过环碳原子键合，其中Het1被一或两个相同或不同的取代基取代，其中一个取代基选自氟、氯、氰基、三氟甲基和甲氧基，第二个取代基选自氟、氯、甲基和三氟甲基，其中苯基是未取代的，或被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，其中一个取代基选自氟、氯、氰基、三氟甲基和甲氧基，第二个取代基选自氟、氯、甲基和三氟甲基，第三个取代基是氟；
[0233] R22选自甲基、乙基、正丙基和异丙基；
[0234] R23是氢；
[0235] 基团R30和R31与携带它们的氮原子一起形成吡咯烷环，其是未取代的，或在环中的2位被一个选自下列的取代基R36取代：甲基、乙基、异丙基、环丙基和三氟甲基。
[0236] 这种化合物的另一个例子是式I的化合物、它们的任何立体异构形式和立体异构形式的任何比例的混合物，以及其药用盐，其中
[0237] n是1；
[0238] m是1；
[0239] X是氧；
[0240] 基团R1和R2中的一个是基团R20-NH-，基团R1和R2中的另一个是基团(R30)(R31)N-；
[0241] R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9是氢；
[0242] R20是(R21)(R22)(R23)C-；
[0243] R21选自苯基和Het1，其中Het1选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基，它们全部通过环碳原子键合，其中Het1被一或两个相同或不同的取代基取代，其中一个取代基选自氟、氯、氰基、三氟甲基和甲氧基，第二个取代基选自氟、氯、甲基和三氟甲基，其中苯基是未取代的，或被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，其中一个取代基选自氟、氯、氰基、三氟甲基和甲氧基，第二个取代基选自氟、氯、甲基和三氟甲基，第三个取代基是氟；
[0244] R22选自甲基、乙基、正丙基和异丙基；
[0245] R23是氢；
[0246] R30是氢；
[0247] R31是(R32)(R33)(R34)C-；
[0248] R32是氢；
[0249] R33选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基；
[0250] R34选自苯基和Het2，其中Het2选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基和噻吩基，其通过环碳原子键合，其中，苯基和Het2是未取代的，或被一或两个相同或不同的选自下列的取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和甲氧基。
[0251] 这种化合物的另一个例子是式I的化合物以及其可药用盐，其中，R2是基团(R30)(R31)N-，R1是基团R20-NH-，R20是基团(R21)(R22)(R23)C-NH-，R23是氢，并且所得到的基团(R21)(R22)CH-NH-具有式Ic描述的立体异构结构。
[0252]
[0253] 通常或在任何实施方案中，式Ic的化合物中的R3至R9、R21、R22、R30、R31、X、m和n如式I化合物所定义。除了在携带基团R21和R22的碳原子处的立体异构结构以外，式Ic的化合物可以以它们的任何立体异构形式以及立体异构形式的任何比例的混合物形式存在。
[0254] 这种化合物的另一个例子是式I的化合物以及其可药用盐，其中，R2是基团(R30)(R31)N-，R1是基团R20-NH-，R20是基团(R21)(R22)(R23)C-NH-，R23是氢，并且所得到的基团(R21)(R22)CH-NH-具有式Id描述的立体异构结构。
[0255]
[0256] 通常或在任何实施方案中，式Id的化合物中的R3至R9、R21、R22、R30、R31、X、m和n如式I化合物所定义。除了在携带基团R21和R22的碳原子处的立体异构结构以外，式Id的化合物可以以它们的任何立体异构形式以及立体异构形式的任何比例的混合物形式存在。
[0257] 这种化合物的另一个例子是式I的化合物以及其可药用盐，其中，R2是基团(R30)(R31)N-，R1是基团R20-NH-，R20是基团(R21)(R22)(R23)C-NH-，R23是氢，并且所得到的基团(R21)(R22)CH-NH-具有式Ie描述的立体异构结构。
[0258]
[0259] 通常或在任何实施方案中，式Ie的化合物中的R3至R9、R21、R22、R30、R31、X、m和n如式I化合物所定义。除了在携带基团R21和R22的碳原子处的立体异构结构以外，式Ie的化合物可以以它们的任何立体异构形式以及立体异构形式的任何比例的混合物形式存在。
[0260] 这种化合物的另一个例子是式I的化合物以及其可药用盐，其中，R2是基团(R30)(R31)N-，R1是基团R20-NH-，R20是基团(R21)(R22)(R23)C-NH-，R23是氢，并且所得到的基团(R21)(R22)CH-NH-具有式If描述的立体异构结构。
[0261]
[0262] 通常或在任何实施方案中，式If的化合物中的R3至R9、R21、R22、R30、R31、X、m和n如式I化合物所定义。除了在携带基团R21和R22的碳原子处的立体异构结构以外，式If的化合物可以以它们的任何立体异构形式以及立体异构形式的任何比例的混合物形式存在。
[0263] 这种化合物的另一个例子是式Ig的化合物以及其可药用盐，即式I的化合物，其中R2是基团(R30)(R31)N-，R30和R31与携带它们的氮原子一起形成吡咯烷环，该吡咯烷环在环中的2位携带取代基R36，R1是基团R20-NH-，R20是基团(R21)(R22)(R23)C-NH-，R23是氢，并且取代的吡咯烷环和基团(R21)(R22)CH-NH-具有式Ig描述的立体异构结构，[0264]
[0265] 其中
[0266] R21选自苯基和Het1，其中Het1选自吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基，它们通过环碳原子键合，并且Het1被一或两个相同或不同的取代基取代，其中一个取代基选自氟、氯、氰基、三氟甲基和甲氧基，第二个取代基选自氟、氯、甲基和三氟甲基，苯基是未取代的，或被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代，其中一个取代基选自氟、氯、氰基、三氟甲基和甲氧基，第二个取代基选自氟、氯、甲基和三氟甲基，第三个取代基是氟；
[0267] R22选自甲基、乙基、正丙基和异丙基；
[0268] R36选自甲基、乙基、异丙基、环丙基和三氟甲基。
[0269] 本发明的一个目标还是式I的化合物和其可药用盐，其选自任何具体的本文公开的式I化合物，或是任何一个具体的本文公开的式I化合物，其中，任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例的混合物形式的式I化合物是本发明的目标，与本文公开的具体化合物的构型无关，并且，如果在本文公开的具体化合物的一个或多个碳原子上存在特定构型，则本发明的一个实施方案涉及具有公开的特定构型的这种化合物。例如，本发明的目标是选自下列的式I的化合物：
[0270] 6-(吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺，
[0271] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(2-氯-苯基)-丙基]-酰胺，
[0272] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺，
[0273] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基]-酰胺，
[0274] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-氰基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺，
[0275] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺，
[0276] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(4-氰基-2,6-二氟-苯基)-丙基]-酰胺，
[0277] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(4-氰基-苯基)-丙基]-酰胺，
[0278] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺，
[0279] 6-((S)-2-乙基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺，
[0280] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺，
[0281] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丁基]-酰胺，
[0282] 6-((R)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺，
[0283] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(3-氯-4-氰基-苯基)-丙基]-酰胺，
[0284] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(5-三氟甲基-噻唑-2-基)-丙基]-酰胺，
[0285] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺，
[0286] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(2-氯-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺，
[0287] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(5-三氟甲基-噻吩-2-基)-丙基]-酰胺，
[0288] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺，
[0289] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(5-氟-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺，
[0290] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(3,4-二氯-苯基)-丙基]-酰胺，
[0291] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(2,6-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺，
[0292] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺，
[0293] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-丙基]-酰胺，
[0294] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-丙基]-酰胺，
[0295] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(5-氯-6-氰基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺，
[0296] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺，
[0297] 6-((S)-2-乙基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺，
[0298] 3-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-5,6,7,8-四氢-吲嗪-1-甲酸[(R)-1-(6-氰基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺，
[0299] 3-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-5,6,7,8-四氢-吲嗪-1-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺，
[0300] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-2-甲基-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺，
[0301] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(4-氯-苯基)-丙基]-酰胺，
[0302] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺，
[0303] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-丙基]-酰胺，
[0304] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(2-氯-5-氟-苯基)-丙基]-酰胺，
[0305] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(2,6-二氟-苯基)-丙基]-酰胺，
[0306] 6-(吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基]-酰胺，和
[0307] 6-(吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(2-氯-4-氟-苯基)-丙基]-酰胺；
[0308] 或选自下列的式I化合物：
[0309] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸二-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
[0310] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸二-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}，
[0311] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
[0312] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]6-[(吡嗪-2-基甲基)-酰胺]，
[0313] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(S)-1-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-丙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
[0314] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(6-氰基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
[0315] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-丙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
[0316] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]6-[(1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺]，
[0317] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙基]-酰胺}8-[(1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺]，
[0318] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-[(1-异噁唑-3-基-乙基)-酰胺]8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
[0319] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]6-[((S)-1-吡嗪-2-基-丙基)-酰胺]，
[0320] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]6-[((S)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺]，
[0321] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基]-酰胺}8-[((R)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺]，
[0322] 3,4- 二 氢 -1H- 吡 咯 并 [2,1-c][1,4] 噁 嗪 -6,8- 二 甲 酸8-{[(R)-1-(2-氯-4-氟-苯基)-丙基]-酰胺}6-[(1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺]，
[0323] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸8-{[(R)-1-(2-氯-苯基)-丙基]-酰胺}6-[(1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺]，
[0324] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙基]-酰胺}8-[((S)-1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺]，
[0325] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-[((S)-1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺]，
[0326] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基]-酰胺}8-[((S)-1-吡嗪-2-基-乙基)-酰胺]，
[0327] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-[((R)-1-嘧啶-2-基-乙基)-酰胺]，
[0328] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-[((R)-1-嘧啶-2-基-丙基)-酰胺]，
[0329] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]6-{[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺}，
[0330] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-{[(R)-1-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-丙基]-酰胺}，
[0331] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-{[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺}，
[0332] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-{[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺}，
[0333] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-{[(R)-1-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙基]-酰胺}，
[0334] 3,4-二 氢-1H- 吡 咯 并 [2,1-c][1,4]噁 嗪 -6,8-二 甲 酸8-[((R)-1- 嘧啶-2-基-丙基)-酰胺]6-{[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺}，
[0335] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]8-{[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺}，
[0336] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-[((S)-1-嘧啶-2-基-丙基)-酰胺]，
[0337] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-二环丙基甲基-酰胺8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
[0338] 5,6,7,8-四氢-吲嗪-1,3-二甲酸3-[((S)-1-苯基-丙基)-酰胺]1-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
[0339] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
[0340] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
[0341] 5,6,7,8-四 氢 - 吲 嗪 -1,3- 二 甲 酸 3-[((S)-1- 环 丙 基 -乙 基 )- 酰胺]1-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
[0342] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-6,8-二甲酸8-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}6-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
[0343] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-{[(R)-1-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-丙基]-酰胺}，
[0344] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-(S)-茚满-1-基酰胺8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
[0345] 5,6,7,8-四氢-吲嗪-1,3-二甲酸3-[((R)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺]1-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
[0346] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-乙基)-酰胺]，
[0347] 5,6,7,8-四氢-吲嗪-1,3-二甲酸二-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
[0348] 5,6,7,8-四氢-吲嗪-1,3-二甲酸3-{[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}1-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
[0349] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
[0350] 5,6,7,8-四 氢 - 吲 嗪 -1,3- 二 甲 酸 3-[((R)-1- 环 丙 基 -乙 基 )- 酰胺]1-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
[0351] 5,6,7,8-四氢-吲嗪-1,3-二甲酸3-[(4-氟-苄基)-甲基-酰胺]1-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]，
[0352] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸8-{[(R)-1-(2-氯-苯基)-丙基]-酰胺}6-环丙基甲基-酰胺，和
[0353] 5,6,7,8-四氢-吲嗪-1,3-二甲酸3-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]1-[(噻唑-2-基甲基)-酰胺]；
[0354] 或选自下列的式I化合物：
[0355] {[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-乙酸乙酯，
[0356] (R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-吡咯烷-2-甲酸异丙酯，
[0357] ((R)-1-{6-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基}-吡咯烷-2-基)-乙酸乙酯，
[0358] (R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-吡咯烷-2-甲酸乙酯，
[0359] (S)-2-{[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-丙酸异丙酯，
[0360] {甲基-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-乙酸异丙酯，
[0361] {甲基-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-乙酸乙酯，
[0362] (S)-2-{甲基-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-丙酸乙酯，
[0363] (S)-2-{甲基-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-丙酸异丙酯，
[0364] {(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-吡咯烷-2-基}-乙酸乙酯，
[0365] {(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-吡咯烷-2-基}-乙酸异丙酯，和
[0366] (R)-1-{6-[(R)-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙基氨基甲酰基]-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基}-吡咯烷-2-甲酸甲酯；
[0367] 或者，其是这些化合物中的任何一个化合物和它的药用盐，其中，任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例的混合物形式的式I化合物是本发明的目标，除非具体说明相应化合物中的任何碳原子或结构要素上的具体构型或立体异构形式。
[0368] 本发明的另一个目标是下面列出的制备式I化合物的方法，利用这些方法，可获得式I的化合物以及合成它们的过程中出现的中间体。例如，这种方法之一是，按照与Pizzorno M.T.等人(J.Org.Chem.1977,42,909-910)所述方法相似的合成方法，由式II的杂环氨基酸，形成式V的稠合的吡咯羧酸酯。如反应路线1所示，在该方法中，首先将式II的化合物甲酰化，得到式III的化合物，例如，向氨基酸的甲酸溶液中加入乙酸酐，例如，在大约0℃至大约25℃的温度下加入，而后用水处理。任选在二甲基甲酰胺的存在下，例如，在大约80℃至大约120℃的温度下，用过量的乙酸酐和式IV的丙炔酸酯处理所获得的式III化合物，得到式V和VI的异构的稠合的吡咯羧酸酯，其中式V的目标化合物通常是主要异构体，并且可以利用标准技术，例如色谱，由该化合物分离出式V的化合物。
[0369]
[0370] 式II、III、V和VI化合物中的R4至R9、X、m和n如式I化合物中所定义。在式IV、V和VI的化合物中，基团R3是氢或(C1-C4)-烷基，尤其是氢，式IV、V和V化合物中的基团R70可以是(C1-C4)-烷基，例如(C1-C3)-烷基，例如乙基。按照反应路线1的方法尤其适合于制备式V的化合物，其中X是氧、硫或C(R10)(R11)，n和m是1，以及其中X是硫、n和m中的一个是0、另一个是1的化合物。用作原料化合物的式II的杂环氨基酸可商购，或已经在文献中进行了描述，或可以按照文献所描述的各种方法进行合成。例如，式II的化合物，其中X是氧，n和m是1，可以按照Meinzer A.等人(Helv.Chim.Acta 2004,87,90-105)描述的方法制备：2-苄基氨基-3-羟基-链烷酸与2-氯-烷酰基氯反应，酯化之后，得到相应的4-苄基-5-氧代-吗啉-3-甲酸酯，其中内酰胺部分可以还原为环胺部分，例如，利用硼烷或复合氢化物还原剂，例如，硼烷和甲硫醚的复合物，然后，通过催化氢化(例如，利用钯/炭)，并将酯部分皂化，例如，用碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾，得到相应的吗啉-3-甲酸。式II的化合物，其中X是硫，n和m是1，可以按照WO 82/03860所描述的方法制备，例如，2-氨基-3-巯基-链烷酸衍生物与2-卤素-链烷酮反应，并在催化剂例如钯或复合氢化物的存在下，利用氢气，将环状亚胺中间体还原。制备式II化合物(其中X是(R10)(R11)C，n和m是1)的方法描述在下列文献中：Shuman R.T.等人，J.Org.Chem.1990,55,738-741；Takahata H.等人，Amino Acids 2003,24,267-272；Maison W.等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1999,3515-3525；或EP 0447704。
[0371] 然后，在惰性溶剂中，例如氯化烃，例如二氯甲烷，在大约10℃至大约30℃的温度下，可以使式V的稠合的吡咯羧酸酯与2,2,2-三氯乙酰氯反应，得到式VII的化合物(反应路线2)。
[0372]
[0373] 式VII化合物中的R3至R9、R70、X、m和n如式V化合物所定义。用不同的方法，三氯乙酰基衍生物可以进一步反应。在其中的一种方法中(示于反应路线3，并且可以按照Wood K.等人(Tetrahedron 2011,67,4093-4102)描述的方法进行第一个步骤)，三氯乙酰基直接转变为甲酰胺基团：在惰性溶剂例如醚(例如四氢呋喃或二噁烷)中，在大约20℃至大约80℃的温度下，例如，在四氢呋喃的回流温度下，式VII的化合物与式(R30)(R31)NH的胺反应，或与式R20-NH2的胺反应，分别得到式VIIIa和VIIIb的化合物。然后，按照标准方法，式VIIIa和VIIIb化合物中的酯基R70-O-C(O)-可以水解为羧酸基团，例如，在惰性溶剂(例如，水或水和有机溶剂的混合物，例如，水和醇例如甲醇或乙醇的混合物)中，在大约50℃至大约100℃的温度下，用碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)处理，分别得到式IXa和IXb的化合物。
[0374]
[0375] 式VIIIa、VIIIb、IXa和IXb化合物中的R3至R9、R70、X、m和n如式V化合物所定义。式VIIIa、VIIIb、IXa和IXb化合物中的R20、R30和R31以及使用的式(R30)(R31)NH和R20-NH2的胺如式I化合物所定义，另外，官能团可以以保护的形式或前体基团的形式存在，它们随后转变为最终基团。
[0376] 在式VII化合物的进一步反应的另一个方法中(示于反应路线4)，三氯乙酰基首先转变为羧基，这种转化通常描述在文献中，例如，Hewlett N.M.等人,Organic Letters2011,13,4550-4553，对酯基R70-O-C(O)-没有妨碍。例如，在惰性溶剂中，例如，水和有机溶剂的混合物，例如，水和醚(例如四氢呋喃)的混合物，在大约20℃至大约30℃的温度下，用碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)处理，可以进行化学选择性水解，得到式X的羧酸，其中R3至R9、R70、X、m和n如式V的化合物所定义。
[0377]
[0378] 按照由羧酸形成酰胺的许多方法，例如，利用本领域所熟知的各种肽偶合剂，例如，N,N'-羰基二唑、碳二亚胺或基于脲阳离子的偶合剂，在惰性溶剂中，例如烃，例如甲苯，氯代烃，例如二氯甲烷，醚，例如四氢呋喃、二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷，或酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮，任选在助剂(例如1-羟基-苯并三唑)和/或碱(例如叔胺)的存在下，式X的羧酸与式(R30)(R31)NH的胺或与式R20-NH2的胺反应，可以转变为式VIIIa和VIIIb的甲酰胺。在形成甲酰胺的合适方式中，用碳二亚胺(例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDAC、EDC、EDCI))和1-羟基-苯并三唑处理式X的化合物，而后在酰胺(例如二甲基甲酰胺，作为溶剂)中，在大约20℃至大约60℃的温度下，用式(R30)(R31)NH或R20-NH2的胺处理。然后，按照标准方法，式VIIIa和VIIIb化合物中的酯基R70-O-C(O)-可以水解，例如，用上面已经列出的碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)处理，得到式IXa和IXb的羧酸。上面式VIIIa、VIIIb、IXa和IXb的化合物给出的解释和反应路线3的方法中出现的式(R30)(R31)NH以及R20-NH2的胺，也可用于反应路线4的方法中出现的这些化合物。
[0379] 为了转化为最终的式I的化合物，然后，使已经按照上面列出的任何方法获得的式IXa和IXb的羧酸与式(R30)(R31)NH和R20-NH2的胺反应，分别得到式Ia和Ib的化合物(反应路线5)。上面式X化合物中的羧基转化为甲酰胺基团所给出的解释，也同样适合用于式IXa和IXb化合物中的羧基转化为甲酰胺基团。由此，例如，可以如下活化羧基：可以利用本领域众所周知的各种肽偶合剂中的一种偶合剂，例如，N,N'-羰基二唑、碳二亚胺或基于脲阳离子的偶合剂，任选在助剂(例如1-羟基-苯并三唑)和/或碱(例如叔胺)的存在下，而后用式(R30)(R31)NH或R20-NH2的胺处理。在这种反应中，例如，在与式X的羧酸的反应中，以及在另一个反应中，还可以使用盐形式的式(R30)(R31)NH和R20-NH2的胺，例如，盐酸盐或氢溴酸盐，在此情况下，为了释放游离胺，加入合适的助剂碱，例如叔胺，例如三乙胺、N,N-二异丙基-乙胺或N-甲基-吗啉。通常，它适合于制备式I化合物所使用的方法，原料化合物和中间体还可以使用它们的盐形式，并且还可以分离盐形式的中间体以及式I的化合物。优选，用碳二亚胺(例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1-羟基-苯并三唑)活化式IXa和IXb化合物中的羧基，而后在酰胺(例如二甲基甲酰胺，作为溶剂)中，在大约20℃至大约60℃的温度下，用式(R30)(R31)NH或R20-NH2的胺处理。上面式IXa和IXb化合物给出的解释以及在反应路线3的方法中出现的式(R30)(R31)NH和R20-NH2的胺，也适合于反应路线5的方法中出现的这些化合物。在最初在式IXa和IXb化合物与式(R30)(R31)NH和R20-NH2的胺的反应中获得的式Ia和Ib的化合物中，任何官能团可以以保护的形式或前体基团形式存在，这种基团随后转变为目标最终基团，得到式Ia或Ib的目标化合物。
[0380]
[0381] 在制备式I化合物的另一个合成方法中(在反应路线6中列出的方法)，式V的化合物，其中R3至R9、R70、X、m和n如以上所定义，首先转变为式XI的羧酸。与上面列出的方法类似，可以进行羧酸酯基R70-O-C(O)-的皂化反应，例如，在惰性溶剂(例如水或水与有机溶剂的混合物，例如，水和醇例如甲醇或乙醇的混合物)中，在大约50℃至大约80℃的温度下，用碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)处理。对于随后的式XI化合物与式R20-NH2和(R30)(R31)NH的胺或它们的盐的反应(分别得到式XIIa和XIIb的化合物)，也可以使用上面列出的方法。由此，例如，可以用活化剂活化式XI的化合物，例如碳二亚胺，例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1-羟基-苯并三唑，而后在惰性溶剂中，例如酰胺，例如二甲基甲酰胺，在大约20℃至大约60℃的温度下，任选在助剂碱(例如叔胺，例如三乙胺)的存在下，用胺处理。所获得的式XIIa和XIIb的化合物与三氯乙酰氯的反应，例如，在氯代烃中，例如二氯甲烷，在大约10℃至大约50℃的温度下，得到式XIIIa和XIIIb的化合物。
[0382]
[0383] 式XIIIa和XIIIb的化合物直接与式(R30)(R31)NH或R20-NH2的胺(上面关于式VII的化合物与这些胺的反应中分别列出)反应，可以转变为式Ia和Ib的双酰胺，例如，在醚中，例如，作为溶剂的四氢呋喃，在大约20℃至大约80℃的温度下，或首先使三氯乙酰基转化为羧基，例如，在惰性溶剂(例如，水和有机溶剂的混合物，例如，水和醚例如四氢呋喃的混合物)中，在大约40℃至大约80℃的温度下，与碱金属氢氧化物(氢氧化钠或氢氧化钾)反应，得到式XIVa和XIVb的化合物，而后，将式XIVa或XIVb的化合物活化，并分别用式(R30)(R31)NH或R20-NH2的胺处理，例如，通过上面列出的碳二亚胺工艺，例如，在溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，在大约20℃至大约60℃的温度下，利用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1-羟基-苯并三唑。式XI、XIIa、XIIb、XIIIa、XIIIb、XIVa和XIVb化合物中的R3至R9、X、n和m如式V的化合物所定义。在反应路线6描述的反应中，式XIIa、XIIb、XIIIa、XIIIb、XIVa和XIVb化合物中的R20、R30和R31，最初获得的式Ia和Ib化合物，以及使用的式(R30)(R31)NH和R20-NH2的胺，如式I的化合物所定义，并且官能团还可以以随后能够转变为最终基团的保护的形式或前体基团形式存在。
[0384] 在制备式I化合物的进一步的合成方法中(反应路线7列出的方法)，首先，在惰性溶剂中，例如氯代烃，例如二氯甲烷，在大约-80℃至大约30℃的温度下，将式XIIa和XIIb的甲酰胺用N-溴-琥珀酰亚胺溴化，得到溴化的式XVa和XVb的化合物，然后，对其进行过渡金属催化的氨基羰基化，分别得到式Ia和Ib的化合物。
[0385]
[0386] 式XVa和XVb化合物中的R3至R9、X、n和m如式V的化合物所定义。在反应路线7描述的反应中，式XVa和XVb化合物中的R20、R30和R31，最初获得的式Ia和Ib化合物，以及使用的式(R30)(R31)NH和R20-NH2的胺，如式I的化合物所定义，并且官能团还可以以随后能够转变为最终基团的保护的形式或前体基团形式存在。氨基羰基化可以按照类似于Wannberg J.等人(J.Org.Chem.2003,68,5750-5753)所描述的方法，在钯催化剂(例如反式-二-(？-乙酸)二[2-(二-O-甲苯基膦基)苄基]二钯(II))和碱(例如1,8-二
氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU))的存在下，在溶剂(例如醚，例如四氢呋喃或二噁烷)中，在大约100℃至大约150℃的温度下，在压力和微波辐射下，顺利地用作为一氧化碳源的羰基金属(例如，六羰基钼Mo(CO)6)和式R20-NH2或(R30)(R31)NH的胺进行。
氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU))的存在下，在溶剂(例如醚，例如四氢呋喃或二噁烷)中，在大约100℃至大约150℃的温度下，在压力和微波辐射下，顺利地用作为一氧化碳源的羰基金属(例如，六羰基钼Mo(CO)6)和式R20-NH2或(R30)(R31)NH的胺进行。
[0387] 式I的化合物，其中数字n是0，基团X是氧或硫，尤其是氧，即，式Ih的化合物，它的另一个合成方法(反应路线8列出的方法)从式XVI的5-卤素-吡咯-2,4-二甲酸二酯开始，式XVI的化合物可以如下获得：利用N-氯-琥珀酰亚胺或N-溴-琥珀酰亚胺，将环的5位未被取代的相应的吡咯-2,4-二甲酸二酯卤化，如US 2004/0209886所述。在烷基化的标准条件下，利用式XVII的化合物，将式XVI化合物的环氮原子烷基化，例如，在碱(例如碱金属碳酸盐，例如碳酸铯)的存在下，在惰性溶剂(例如酮，例如丙酮或甲基乙基酮)中，在大约50℃至大约80℃的温度下，得到式XVIII的化合物。式XVII化合物中的基团Y2是亲核性可取代的离去基团，例如，卤素，例如溴，或磺酰氧基，例如甲磺酰氧基。
在式XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI和Ih的化合物中，基团R4至R7如式I的化合物所定义，基团R3是氢或(C1-C4)-烷基，基团X是氧或硫，尤其是氧，数字m是1或2，基团Y1是氯或溴，基团R73是合适的保护基，例如，叔丁基或三烷基硅烷基，例如三甲基硅烷基、三异丙基硅烷基或叔丁基-二甲基硅烷基。式XVI和XVIII化合物中的基团R71和R72可以是烷基，例如(C1-C4)-烷基，例如乙基，并且可以相同或不同。尤其是，对于式Ih化合物的合成，其中两个基团R1和R2相同，基团R71和R72可以相同，式XVIII化合物中的酯基R71-O-C(O)-和R72-O-C(O)-同时水解，例如，在惰性溶剂(例如水或水和有机溶剂的混合物，例如，水和醇(例如乙醇或异丙醇)的混合物)中，在大约20℃至大约30℃的温度下，在乙酯的情况下，用碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)处理，得到式XIX的化合物，其中基团R74和R75是氢，即，基团R74-O-C(O)-和R75-O-C(O)-是羧基。在适宜条件下，式XVIII化合物(其中R71和R72相同或不同)中的酯基可以顺序或选择性水解，得到式XIX的化合物，其中基团R74和R75中的一个基团是氢，即，式XVIII化合物中的一个酯基转变为羧基，另一个如式XVIII化合物中的相应的基团所定义，即，保持另一个酯基。使式XIX化合物中的羧基与式R1-H的胺和/或式R2-H的胺反应，得到式XX的二甲酰胺。在式XX和XXI的化合物中，使用的式R1-H和R2-H的胺，以及在最初获得的式Ih化合物中，基团R1和R2如式I的化合物所定义，即，基团R1和R2中的一个基团是基团R20-NH-，另一个是基团(R30)(R31)N-，另外，官能团可以以保护的形式或前体基团形式存在，这种形式的基团随后转变为最终基团，其中，基团R1和R2可以相同或不同，在本发明的一个实施方案中，它们相同。为了转化为甲酰胺，可以按照上面形成其它酰胺所列出的方法，将式XIX化合物中的羧基活化，例如，按照碳二亚胺工艺，在溶剂中，例如二甲基甲酰胺，在大约20℃至大约30℃下，用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基-三唑(例如
1-羟基-苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑)处理。在羧酸和一个酯基存在于式XIX化合物中的情况下，羧基转化为甲酰胺基团之后，酯基团可以水解，并且获得的羧基也可与胺反应，这种胺可以不同于第一个酰胺形成过程中所使用的胺，得到式XX的化合物，其中基团R1-C(O)-和R2-C(O)-是酰胺基。在获得化合物的混合物的情况下，酰胺化反应之后，可以色谱分离出单一化合物。式XX化合物中的R73-X-部分的脱保护，例如，在大约20℃至大约30℃的温度下，在三烷基硅烷基保护基的情况下，用酸(例如盐酸)处理，得到式XXI的化合物，使其环化，例如，在惰性溶剂(例如酰胺，例如二甲基甲酰胺)中，在大约100℃至大约150℃的温度下，在微波辐射下，用碱(例如碱金属碳酸盐，例如碳酸铯)处理，提供式Ih的化合物。
在式XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI和Ih的化合物中，基团R4至R7如式I的化合物所定义，基团R3是氢或(C1-C4)-烷基，基团X是氧或硫，尤其是氧，数字m是1或2，基团Y1是氯或溴，基团R73是合适的保护基，例如，叔丁基或三烷基硅烷基，例如三甲基硅烷基、三异丙基硅烷基或叔丁基-二甲基硅烷基。式XVI和XVIII化合物中的基团R71和R72可以是烷基，例如(C1-C4)-烷基，例如乙基，并且可以相同或不同。尤其是，对于式Ih化合物的合成，其中两个基团R1和R2相同，基团R71和R72可以相同，式XVIII化合物中的酯基R71-O-C(O)-和R72-O-C(O)-同时水解，例如，在惰性溶剂(例如水或水和有机溶剂的混合物，例如，水和醇(例如乙醇或异丙醇)的混合物)中，在大约20℃至大约30℃的温度下，在乙酯的情况下，用碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)处理，得到式XIX的化合物，其中基团R74和R75是氢，即，基团R74-O-C(O)-和R75-O-C(O)-是羧基。在适宜条件下，式XVIII化合物(其中R71和R72相同或不同)中的酯基可以顺序或选择性水解，得到式XIX的化合物，其中基团R74和R75中的一个基团是氢，即，式XVIII化合物中的一个酯基转变为羧基，另一个如式XVIII化合物中的相应的基团所定义，即，保持另一个酯基。使式XIX化合物中的羧基与式R1-H的胺和/或式R2-H的胺反应，得到式XX的二甲酰胺。在式XX和XXI的化合物中，使用的式R1-H和R2-H的胺，以及在最初获得的式Ih化合物中，基团R1和R2如式I的化合物所定义，即，基团R1和R2中的一个基团是基团R20-NH-，另一个是基团(R30)(R31)N-，另外，官能团可以以保护的形式或前体基团形式存在，这种形式的基团随后转变为最终基团，其中，基团R1和R2可以相同或不同，在本发明的一个实施方案中，它们相同。为了转化为甲酰胺，可以按照上面形成其它酰胺所列出的方法，将式XIX化合物中的羧基活化，例如，按照碳二亚胺工艺，在溶剂中，例如二甲基甲酰胺，在大约20℃至大约30℃下，用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基-三唑(例如
1-羟基-苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑)处理。在羧酸和一个酯基存在于式XIX化合物中的情况下，羧基转化为甲酰胺基团之后，酯基团可以水解，并且获得的羧基也可与胺反应，这种胺可以不同于第一个酰胺形成过程中所使用的胺，得到式XX的化合物，其中基团R1-C(O)-和R2-C(O)-是酰胺基。在获得化合物的混合物的情况下，酰胺化反应之后，可以色谱分离出单一化合物。式XX化合物中的R73-X-部分的脱保护，例如，在大约20℃至大约30℃的温度下，在三烷基硅烷基保护基的情况下，用酸(例如盐酸)处理，得到式XXI的化合物，使其环化，例如，在惰性溶剂(例如酰胺，例如二甲基甲酰胺)中，在大约100℃至大约150℃的温度下，在微波辐射下，用碱(例如碱金属碳酸盐，例如碳酸铯)处理，提供式Ih的化合物。
[0388]
[0389] 在式I化合物的合成中用作原料化合物的式R20-NH2和(R30)(R31)NH的胺，可以商购，或在文献中进行了描述，或可以按照文献中所描述的这种化合物的各种合成方法来合成。例如，下面列出的一些方法，可以制备这种胺。例如，式XXIVa和XXIVa的手性胺，其可以是式R20-NH2的胺，其中R20是(R21)(R22)(R23)C-，R23是氢，或式(R30)(R31)NH的胺，其中R30是氢，R31是(R32)(R33)(R34)C-，R32是氢，例如，可以按照类似于Ellman合成方法、借助于对映体纯的式(CH3)3C-S(O)-NH2的(R)-或(S)-叔丁基亚磺酰胺来制备(参见Ellman J.A.等人，Acc.Chem.Res.2002,35,984-995；Morton D.等人，Tetrahedron2006,62,8869-8905)，如反应路线9和10列出的方法。式XXII、XXIII、XXIVa和XXIVb化合物中的基团R80和R81，以及式R80-C(O)-H和R81-MgY3，如R21和R22或如R33和R34所定义，其中R21、R22、R33和R34如式I的化合物所定义，另外，官能团可以以随后能够转变为最终基团的保护的形式或前体基团形式存在。
[0390]
[0391] 例如，从式R80-C(O)-H的醛起始，尤其是芳醛，其中R80是未取代的或取代的苯基或芳香杂环基团，在催化剂(例如酸性化合物，例如硫酸氢钾)的存在下，在惰性溶剂(例如烃，例如甲苯)中，在大约20℃至大约80℃的温度下，与对映体纯的(R)-或(S)-叔丁基亚磺酰胺反应，可以获得式XXII的对映体纯的N-叔丁基亚磺酰基亚胺，可以在惰性溶剂(例如醚，例如四氢呋喃)中，在低温下，例如，在大约-80℃，使式XXII与式R81-MgY3的格氏试剂反应，其中Y3是卤素，例如氯或溴，R81尤其是脂族或脂环基，例如，烷基、环烷基或环烷基-烷基-基团，得到式XXIII的中间体，式XXIII可以是非对映体的混合物。然后，在大约20℃至大约30℃的温度下，在氯代烃(例如二氯甲烷)中，通过用酸(例如盐酸/醇，例如甲醇，或三氟乙酸)处理，式XXIII的单一非对映体(可以色谱分离)可以转变为式XXIVa或XXIVb的手性胺或它们的盐，例如，它们的盐酸盐(反应路线9)。
[0392] 在另一个方法中，从式R81-C(O)-H的醛起始，尤其是脂族或脂环基醛，其中R81是烷基、环烷基或环烷基-烷基-基团，例如，通过与对映体纯的(R)-或(S)-叔丁基亚磺酰胺反应，可以获得式XXV的对映体纯的N-叔丁基亚磺酰基亚胺，如上面式XXII的化合物所列。
[0393]
[0394] 在惰性溶剂中，例如醚，例如四氢呋喃，在低温下，例如，在大约-80℃，式XXV的化合物与式R80-Li的有机锂化合物进行反应，提供式XXIII的中间体，其可以是非对映体的混合物，其中R80尤其是芳基，例如未取代的或取代的苯基或芳香杂环基团，式R80-Li的有机锂化合物可以由相应的卤化物获得，例如，式R80-Br的化合物，在惰性溶剂中，例如醚，例如二乙醚或四氢呋喃，在大约-80℃至大约-20℃的温度下，用有机锂化合物(例如正丁基锂)处理。在由式XXII的化合物合成它的情况下，式XXIII的单一非对映体(可以色谱分离)，通过用酸(例如盐酸或三氟乙酸)处理，可以转变为式XXIVa或XXIVb的手性胺或它们的盐，例如，它们的盐酸盐(反应路线10)。
[0395] 式(R80)(R81)CH-NH2的消旋的胺，其中R80和R81如式XXIVa和XXIVb的化合物所定义，可以如下制备：在惰性溶剂(例如醚，例如四氢呋喃)中，在大约-80℃至大约30℃的温度下，式R80-CN或R81-CN的腈分别与式R81-MgY3或R80-MgY3的格氏试剂反应，其中Y3是卤素，例如氯或溴，并且在大约-80℃至大约30℃的温度下，用复合氢化物(例如硼氢化钠)原位还原式(R80)(R81)C＝NH的亚胺中间体。如果需要的话，通过传统方法，例如色谱，例如手性相色谱，或通过与对映体纯的羧酸或磺酸形成盐，并将非对映体的盐分级结晶，可以将胺的立体异构形式的混合物分离为单一立体异构体，例如，消旋体。
[0396] 式(R30)(R31)NH的仲胺，其中R30不是氢，可以如下制备：例如，在溶剂(例如乙腈)中，在碱(例如叔胺，例如三乙胺)的存在下，在大约20℃至大约80℃的温度下，式R31-NH2的胺，包括式(R80)(R81)CH-NH2的对映体纯和消旋的胺，与式R30-Y4的化合物反应，其中R30如式I的化合物所定义，只不过符号氢除外，Y4是亲核性可取代的离去基团，例如，卤素，例如溴，或利用本领域众所周知的胺的烷基化的任何其它方法，例如，与醛反应，并且将最初获得的亚胺还原。
[0397] 作为制备式I化合物的合成所使用的胺的另一个实例，可以提及式(R30)(R31)NH的某些胺，其中R30和R31以及携带它们的氮原子一起形成被R36取代的杂环。例如，这种类型的对映体纯的胺，其是饱和杂环，不含有进一步的环杂原子，并且在环碳原子的2位携带取代基R36(其是未取代的或取代的苯基或芳香杂环基团Het3)，即，式XXVI的化合物，尤其是在环的2位携带这种取代基R36的吡咯烷，可以由相应的N-叔丁氧羰基保护的杂环获得，例如，N-叔丁氧羰基-吡咯烷：按照类似于WO 2008/053319描述的方法，在(-)-鹰爪豆碱的存在下，用仲丁基锂去质子化，用氯化锌处理，在大约-80℃至大约30℃的温度下，在惰性溶剂(例如醚，例如甲基叔丁基醚)中，在钯化合物(例如乙酸钯和三-叔丁基磷鎓四氟硼酸盐)的存在下，与式R36-Y4的化合物反应，其中R36是未取代的或取代的苯基或芳香Het3基团，Y4是亲核性可取代的离去基团，例如卤素，例如溴，将保护基断裂，例如，用盐酸处理(反应路线11)。
[0398]
[0399] 为了获得其它式I的化合物，包括式Ia、Ib和Ih的化合物(上面列出了它们的合成方法)，可以在上述获得式I化合物、以及合成式I化合物的中间体和原料化合物的标准条件下，进行官能团的各种转化。在R20出现在R1中以及R30和R31出现在R2中的情况下，以及在R20出现在R2中、R30和R31出现在R1中的情况下，对于基团R20、R30和R31中存在的官能团，可以尤其进行这种转化。下面简要地列出这种转化的一些实例。
[0400] 为了制备式I的化合物，其中R3是卤素，即，式Ij的化合物，其中R3'是卤素，例如氟、氯或溴，尤其是氯或溴，可以将相应的式I的化合物(其中R3是氢，即，式Ii的化合物)卤化，例如，在大约-80℃至大约50℃的温度下，在氯代烃(例如二氯甲烷或氯仿)中，用N-卤素-琥珀酰亚胺(例如，N-氯-琥珀酰亚胺或N-溴-琥珀酰亚胺)处理，或用N-氟-吡啶鎓盐处理，例如，2,6-二氯-1-氟-吡啶鎓三氟甲磺酸盐(反应路线12)。式Ii和Ij化合物中的R1、R2、R4至R9、X、m和n如式I的化合物所定义，另外，官能团可以以随后能够转变为最终基团的保护的形式或前体基团形式存在。
[0401]
[0402] 为了制备式I的化合物，其中R3是烷基，即，式Im的化合物，其中R3″是(C1-C4)-烷基，例如(C1-C3)-烷基，尤其是甲基或乙基，可以在惰性溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，在催化剂(例如钯化合物，例如四(三苯基膦基)钯(0))的存在下，在大约25℃至大约150℃的温度下，使相应的式Ik的化合物与四烷基锡试剂(Sn((C1-C4)-烷基)4)反应(反应路线13)，为了用烷基取代芳香环上的溴原子，可以使用类似的方法，例如，Macdonald,S.J.F.等人(J.Chem.Soc.,Chem.Comm.1987,1528-1530)所描述的方法。式Ik和Ik化合物中的R1、R2、R4至R9、X、m和n如式I的化合物所定义，另外，官能团可以以随后能够转变为最终基团的保护的形式或前体基团形式存在。
[0403]
[0404] 在上述获得的式I化合物中，以及在中间体和原料化合物中，在与上述类似的活化剂的存在下，例如，在偶合剂的存在下，例如N,N'-羰基二唑，例如N,N'-羰二咪唑(CDI)、碳二亚胺，例如1,3-二异丙基碳酰亚胺(DIC)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(EDAC)，或基于脲阳离子的偶合剂，例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或O-(氰基(乙氧羰基)亚甲基氨
基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)，在惰性溶剂中，例如烃，例如甲苯、氯代烃，例如二氯甲烷，醚，例如四氢呋喃、二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷，或酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮，通常在碱的存在下，例如叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或吡啶，或在无机碱的存在下，通过用反应性的羧酸衍生物(例如酰氯，可以由羧酸与亚硫酰氯或草酰氯获得)处理，或用羧酸酐处理，或用羧酸处理，羟基和氨基(包括可以被酰化的杂环中的环氮原子)可以被酰化，即，分别转变为酰氧基和酰胺基，还可以称为羧酸酯基和羧酰胺基。在这种酰化反应中，可以加入酰化催化剂，例如4-二甲基氨基吡啶。类似地，通过与活化的磺酸衍生物反应，例如磺酰氯，可以将氨基磺酰化，得到磺酰氨基。
基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)，在惰性溶剂中，例如烃，例如甲苯、氯代烃，例如二氯甲烷，醚，例如四氢呋喃、二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷，或酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮，通常在碱的存在下，例如叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或吡啶，或在无机碱的存在下，通过用反应性的羧酸衍生物(例如酰氯，可以由羧酸与亚硫酰氯或草酰氯获得)处理，或用羧酸酐处理，或用羧酸处理，羟基和氨基(包括可以被酰化的杂环中的环氮原子)可以被酰化，即，分别转变为酰氧基和酰胺基，还可以称为羧酸酯基和羧酰胺基。在这种酰化反应中，可以加入酰化催化剂，例如4-二甲基氨基吡啶。类似地，通过与活化的磺酸衍生物反应，例如磺酰氯，可以将氨基磺酰化，得到磺酰氨基。
[0405] 可以将羟基醚化，例如，用卤素化合物进行烷基化或芳基化，例如，溴化物或碘化物，或使用磺酰氧基化合物，通常在碱的存在下，例如，碱金属碳酸盐，例如碳酸钾或碳酸铯，或酰胺，例如二(三甲硅烷基)酰胺钠，在惰性溶剂中，例如酰胺，例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮，或酮，例如丙酮或丁-2-酮，或醚，例如四氢呋喃，或使用醇，在Mitsunobu反应条件下，在膦(例如三苯基膦或三丁基膦)和偶氮二羧酸衍生物(例如，偶氮二羧酸二乙基酯或偶氮二羧酸二异丙基酯)的存在下。利用醚断裂的标准方法，醚基团可以转变为羟基，例如，在苯基环和芳香杂环上的甲氧基的情况下，在惰性溶剂(例如乙腈)中用三甲硅烷基碘处理。
[0406] 通过用合适的卤化剂处理，碳原子上的氢原子可以被卤素原子取代，得到卤化物，并且氧官能团，例如羟基，可以转变为卤化物。在取代反应中，卤素原子可以被许多基团取代，这种反应还可以是过渡金属催化的反应。例如，在碱的存在下，通过用烷基硫醇处理，或在惰性溶剂(例如酰胺，例如二甲基甲酰胺)中，用烷基硫醇的盐(例如，它们的钠盐)处理，卤化物(例如溴化物)可以转变为烷基巯基化合物，或用碱金属氰化物、氰基三甲基硅烷处理，或在芳香溴化物的情况下，用氰化铜处理，卤化物可以转变为腈，后面的反应可以顺利地在微波辐射下、在惰性溶剂(例如二甲亚砜)中进行，或通过卤素交换而转变为其它卤化物。在制备这种化合物(不是卤化物)的反应中，还可以使用磺酰氧基化合物，所述磺酰氧基化合物可以由羟基化合物与磺酰氯(例如，甲磺酰氯)获得。
[0407] 氨基，包括可以携带氢原子或取代基的杂环中的环氮原子，例如，通过环碳原子键合的吡咯烷环和哌啶环中的环氮原子，或在哌嗪环或四唑环中的环氮原子，可以在标准烷基化条件下进行修饰，例如，与卤素化合物反应，或与羰基化合物进行还原胺化。可以利用色谱来分离这种反应所获得的产物的混合物。类似地，可以将磺酰胺基团H2N-S(O)2-中的氮原子烷基化，例如，在碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾)的存在下，使用卤化物，得到N-单取代的和N,N-二取代的磺酰胺。
[0408] 可以在酸性或碱性条件下，使羧酸酯基水解，例如，在惰性溶剂(例如水或醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇，或醚，例如四氢呋喃或二噁烷或其混合物)中，用碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)处理，得到羧酸。可以将羧基活化，或转变为上面列出的反应性衍生物，并与醇或氨或胺反应，分别得到酯或酰胺。氰基可以水解为酰胺基和羧基，并还原成氨甲基。
[0409] 可以将羧基、羧酸酯基和酮基和醛基还原，例如，使用复合氢化物，例如氢化铝锂、硼氢化锂或硼氢化钠，并与格氏试剂化合物及其它有机金属化合物反应，得到羟基化合物。利用氯铬酸吡啶或戴斯-马丁氧化剂高碘烷试剂，可以将羟基氧化为氧代基团。可以使用过氧化物，例如过氧化氢或过酸，将烷基巯基化合物硫杂环中的硫原子氧化，得到亚砜(S(O))或砜(S(O)2)部分。
[0410] 可以在式I化合物的制备中使用的所有这种反应是本身已知的反应，并且可以利用本领域技术人员所熟知的方式进行，按照标准文献所描述的方法或类似的 方 法，例 如，下 列 文 献：Houben-Weyl,Methods of Organic Chemistry,Thieme；
or Organic Reactions,John Wiley&Sons；或 R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations,2.ed.(1999),John Wiley&Sons，和其中列出的参考文献。
or Organic Reactions,John Wiley&Sons；或 R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations,2.ed.(1999),John Wiley&Sons，和其中列出的参考文献。
[0411] 正如所表明的那样，在制备式I化合物过程中进行的所有反应中，有利或需要的是，暂时保护官能团，或最初使它们以前体基团形式存在，随后将它们去保护，或将它们转化为目标基团。适合于相应情况的合适的合成策略和保护基以及前体基团为本领域技术人员所熟知，并且可以在下列文献中得到：P.G.M.Wuts and T.W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,4.ed.(2007),John Wiley&Sons。可以提及的保护基的实例是苄基保护基，例如，羟基化合物的二苄醚和羧酸的苄基酯，可以在钯催化剂的存在下通过催化氢化除去苄基，叔丁基保护基，例如，羧酸的叔丁基酯，可以用三氟乙酸处理来除去叔丁基，酰基保护基，例如，羟基化合物和氨基化合物的酯和酰胺，可以通过酸性或碱性水解将它们断裂，烷氧羰基保护基，例如，氨基化合物的叔丁氧羰基衍生物，可以用三氟乙酸处理将它们断裂，或氨基化合物的苄氧羰基衍生物，可以在钯催化剂的存在下通过催化氢化将它们断裂。可以提及的前体的实例是卤素原子，可以用上面列出的许多其它基团取代它们，或硝基，它们可以转变为氨基，例如，通过催化氢化。
[0412] 对于合成式I化合物的过程中进行的所有反应，技术人员根据原料化合物和目标化合物的特征、以及具体情况的其它特殊性，可以常规选择具体制备方法所使用的合适的详细条件，包括溶剂、碱或酸、温度、加入顺序、摩尔比及其它参数。正如技术人员已知的那样，并不是本文所描述的所有方法同样适合于制备所有的式I化合物和它们的中间体，必须进行修改。在制备式I化合物的所有方法中，按照技术人员已知的常规方法进行反应混合物的处理的产物的纯化，包括，例如，用水猝灭反应混合物、调节至一定的pH值、沉淀、提取、干燥、浓缩、结晶、蒸馏和色谱，包括高效液相色谱(HPLC)。同样，使用常规方法来表征产物，例如NMR、IR和质谱。
[0413] 本发明的另一个目标是新的原料化合物和在式I化合物的合成中出现的中间体，包括式II、III、IV、V、VII、VIIIa、VIIIb、IXa、IXb、X、XI、XIIa、XIIb、XIIIa、XIIIb、XIVa、XIVb、XVa、XVb、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIVa、XXIVb、XXV、XXVI的化合物以及式R20-NH2和(R30)(R31)NH的胺，其中，R1至R9、R20、R30、R31、R36、R70至R75、R80、R81、X、Y1至Y4、m和n如以上所定义，它们的任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例的混合物和它们的盐，以及它们作为合成中间体或原料化合物的用途。上面给出的关于式I化合物的所有常规解释、实施方案的说明书和数字以及基团的定义，相应地适用于所述中间体和原料化合物。本发明的目标尤其是本文所描述的新的具体原料化合物和中间体。无论是否它们被描述为游离化合物和/或具体盐，游离化合物形式和它们的盐形式是本发明的目标，如果描述了具体盐，则还包括这种具体盐形式。
[0414] 式I的化合物抑制TASK离子通道，尤其是TASK-1，在本发明的一个实施方案中，具有进一步的合适性能，例如，显示出合适的药物动力学特性、对TASK-1具有选择性或没有前心律失常性能，尤其是，基本上不抑制hERG通道，这可以见于下述药理学试验和本领域技术人员已知的其它药理学试验，包括可以体表外或体内测定化合物效果的动物模型。因此，式I的化合物和它们的药用盐是有价值的药学活性化合物。式I的化合物和它们的药学活性盐可以尤其用于阻断TASK-1通道，目的是治疗TASK-1通道介导的疾病，包括由TASK-1通道的活化或活化的TASK-1通道所引起的病症，以及出现TASK-1相关的损伤的病症(继发于其他主因)，且更通常用于治疗医生为了改善病人情况而想要抑制TASK-1的病症。如果仅仅需要抑制TASK-1的部分活性，也可以使用式I的化合物和它们的药用盐，例如，降低剂量。应该理解，治疗疾病是指治疗有机体的现有病变或机能失调或治疗现有病征，目的是为了减轻、缓解或治愈，以及预防或防止有机体的病变或机能失调，或易感人类或动物以及需要这种预防或防止的人类或动物的症状，目的是为了预防或抑制它们的出现或在它们出现的情况下使它们减弱。例如，在疾病史对心脏的心律失常敏感的患者中，利用预防性或防范性药物疗法，可以防止心律失常的出现或重新出现，或降低它们的程度和后遗症。疾病的治疗可以存在急性病例和慢性病例两种情况。
[0415] 式I的化合物和它们的药用盐可以用于治疗，包括治疗和预防心律失常，尤其是房性心律不齐、心房快速性心律失常、心房纤颤和心房扑动，以及其继发性损伤，例如中风。更具体地说，例如，它们可以用于治疗对作用电位的形状变化作出反应的心律失常，主要是由TASK-1阻断所引起的作用电位的延长。式I的化合物和它们的药用盐可以用于终止目前存在的心房纤颤或心房扑动以及修复窦性心律。式I的化合物和它们的药用盐可以降低对于新形成的心房纤颤的敏感性，并由此通过保持窦性心律(节律控制)而适合于预防性治疗。该物质没有心室的前心律失常危险。
[0416] 式I的化合物和它们的药用盐也适合于治疗，包括治疗和预防呼吸障碍，尤其是睡眠相关的呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、上气道阻力综合症、潮式呼吸、打鼾、中枢呼吸驱动中断、儿童猝死、手术后低氧、手术后呼吸暂停、肌肉相关的呼吸障碍、长期机械通风之后的呼吸障碍、在适应高山期间的呼吸障碍、带有低氧或高碳酸血的慢性肺病症、慢性阻塞性肺病(COPD)和肥胖症肺换气不足综合症。它们还可以用作治疗(包括治疗和预防)呼吸抑制的呼吸兴奋剂，例如，与小干预或诊断为目的的麻醉或镇静过程相关的呼吸抑制，治疗由疼痛治疗中的阿片样物质所引起的呼吸抑制的呼吸兴奋剂，例如，在癌症或缓和医疗中，以及用于戒断长期机械通风。
[0417] 式I的化合物和它们的药用盐也适合于治疗(包括治疗和预防)运动机能紊乱以及与运动机能削弱相关的疾病。它们可以用于治疗颅运动机能紊乱，例如，用于治疗噎噻、流涎、发音困难、面部的局部麻痹和表情缺乏，以及用于治疗周围运动机能紊乱，例如，用于治疗中风、帕金森氏症、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、痴呆和神经肌肉疾病。
[0418] 式I的化合物和它们的药用盐进一步的适合于治疗(包括治疗和预防)炎性病症、中枢神经系统的炎性病症、免疫调节病症、中枢神经系统的免疫调节病症、自身免疫疾病和多发性硬化。
[0419] 因此，式I的化合物和它们的药用盐可以独自用作动物(尤其是哺乳动物，特别是人类)使用的医药或药物，也可以彼此混合使用，或使用药物组合物形式。本发明的目标也是用作药物的式I的化合物和它们的药用盐。本发明的目标还是药物组合物和其药物，其包含目标使用有效剂量的至少一种式I的化合物和/或其可药用盐作为活性成份以及药用载体，即，一或多种药学无害或安全的载体和/或赋形剂，任选包含一或多种其它药学活性化合物。本发明的目标还是式I的化合物和它们的药用盐，用于治疗上述或下述疾病，包括治疗任何一或多种所述疾病，例如，心律失常、房性心律不齐、心房纤颤、心房扑动、呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、运动机能紊乱、噎噻、炎性病症或免疫调节病症，其中，治疗疾病包括如上所述的治疗和预防疾病，或用于TASK-1通道的抑制剂。本发明的目标还是式I的化合物和它们的药用盐用于制备药物的用途，这种药物用于治疗上述或下述疾病，包括治疗任何一或多种所述疾病，例如，心律失常、房性心律不齐、心房纤颤、心房扑动、呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、运动机能紊乱、噎噻、炎性病症或免疫调节病症，其中，治疗疾病包括如上所述的治疗和预防疾病，或用于抑制TASK-1通道的药物。本发明的目标还是治疗上述或下述疾病的方法，包括治疗任何一或多种所述疾病，例如，心律失常、房性心律不齐、心房纤颤、心房扑动、呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、运动机能紊乱、噎噻、炎性病症或免疫调节病症，其中，治疗疾病包括如上所述的治疗和预防疾病，以及抑制TASK-1通道的方法，包括：给予需要该方法的人或动物有效数量的至少一种式I的化合物和/或其可药用盐。
[0420] 例如，本发明的目标是任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例的混合物形式的式I化合物，或其可药用盐，用于治疗心律失常、房性心律不齐、心房快速性心律失常、心房纤颤、心房扑动、中风、呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、上呼吸道阻力综合症、潮式呼吸、打鼾、中枢呼吸驱动中断、儿童猝死、手术后低氧、手术后呼吸暂停、肌肉相关的呼吸障碍、长期机械通风之后的呼吸障碍、在适应高山期间的呼吸障碍、带有低氧或高碳酸血的慢性肺病症、慢性阻塞性肺病、肥胖症的肺换气不足综合症、运动机能紊乱、噎噻、流涎、发音困难、面部局部麻痹、表情缺乏、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化、痴呆、神经肌肉疾病、炎性病症、中枢神经系统的炎性病症、免疫调节病症、中枢神经系统的免疫调节病症、自身免疫疾病或多发性硬化、或作为治疗呼吸抑制的呼吸兴奋剂、治疗与麻醉或镇静过程相关的或由阿片样物质所引起呼吸抑制的呼吸兴奋剂、或用于戒绝长期机械通风。
[0421] 本发明的目标的另一个实例是任何立体异构形式或立体异构形式的任何比例的混合物形式的式I化合物，或其可药用盐，用于治疗心律失常、房性心律不齐、心房快速性心律失常、心房纤颤、心房扑动、中风、呼吸障碍、睡眠相关的呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、上呼吸道阻力综合症、潮式呼吸、打鼾、中枢呼吸驱动中断、儿童猝死、手术后低氧、手术后呼吸暂停、肌肉相关的呼吸障碍、长期机械通风之后的呼吸障碍、在适应高山期间的呼吸障碍、带有低氧或高碳酸血的慢性肺病症、慢性阻塞性肺病、肥胖症的肺换气不足综合症、炎性病症、中枢神经系统的炎性病症、免疫调节病症、中枢神经系统的免疫调节病症、自身免疫疾病或多发性硬化、或作为治疗呼吸抑制的呼吸兴奋剂、治疗与麻醉或镇静过程相关的或由阿片样物质所引起呼吸抑制的呼吸兴奋剂、或用于戒绝长期机械通风。
[0422] 式I的化合物和它们的药用盐以及含有它们的药物组合物和药物，可以肠内给药，例如，口服或直肠给药，胃肠外给药，例如，静脉内、肌内或皮下注射或输液，或通过其它类型的给药方式给药，例如，局部、透皮、经皮肤、鼻部、咽部或吸入给药，给药的优选形式取决于具体病例的特点。式I的化合物和它们的药用盐还可以与其它药学活性化合物组合使用。
[0423] 按照本发明的药物组合物和药物，每个剂量单位通常含有大约0.5至大约90重量百分数的式I化合物或其可药用盐，式I和/或它的药用盐的活性成份的数量通常是大约0.1mg至大约1g，尤其是大约0.2mg至大约500mg，例如，大约1mg至大约300mg。根据药物组合物的种类及具体病例的其它，数量可以与所示数量不同。可以本身已知的方式和本领域技术人员所熟知的方式，进行药物组合物和药物的制备。为此，将式I的化合物和/或它们的药用盐与一或多种固体或液体载体和/或赋形剂混合，如果需要的话，与一或多种其它药学活性化合物组合，并且形成合适的剂量和给药形式，然后，可以用于人类医药或兽医药。在制备固体药物组合物过程中，例如，可以制备干燥颗粒剂或湿润颗粒剂。还可以将式I的化合物和它们的药用盐冷冻干燥，并且使用所得到的冷冻干燥物，例如，用于制备注射或输液用的药物。
[0424] 作为载体，还可以被视为稀释剂或溶剂或填充剂和赋形剂，可以使用合适的有机和无机物质，这种物质不会以不希望有的方式与式I的化合物进行反应。作为可以包含在药物组合物和药物中的赋形剂或添加剂的实例，可以提到润滑剂、防腐剂、凝胶成型剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、消泡剂、盐、缓冲物质、着色剂、调味剂、抗氧化剂或达到储存效果的试剂。载体和赋形剂的实例是水、生理盐水、植物油，例如向日葵油、动物油，例如鱼肝油，石蜡、醇，例如乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、多元醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、凝胶、阿拉伯胶、纤维素，碳水化合物，例如葡萄糖、乳糖或淀粉，例如玉米淀粉，碳酸镁、磷酸钾、氯化钠、镁土、硬脂酸和它的盐，例如硬脂酸镁，滑石粉、羊毛脂、凡士林或其混合物，水或盐水与一或多种有机溶剂的混合物，例如，水与醇的混合物。
[0425] 对于口服和直肠使用，可以使用下列药物形式：例如，片剂、包衣片剂、糖衣片、颗粒剂、硬和软胶囊、栓剂、液剂，包括油、醇或水溶液，或滴剂，还有混悬剂或乳剂。对于肠胃外使用，例如，通过注射或输液给药，可以使用下列药物形式：例如，液剂、混悬剂或乳剂，例如，水溶液。对于局部使用，可以使用下列药物形式：例如软膏剂、乳膏剂、膏剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、气雾剂、液剂或粉剂。适合以气雾剂或喷雾剂形式给予药物组合物的是，例如，式I或它的药用盐的活性成份在药用溶剂(例如，乙醇或水，或这种溶剂的混合物)中的液剂、混悬剂或乳剂，其中，制剂还可以包含其它药用赋形剂，例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂，以及气体推进剂。这种组合物通常含有浓度为大约0.1％至大约10％的活性成份，尤其是大约0.3％至大约3％(按重量计算)。
[0426] 通常，式I化合物的剂量和给药频率取决于具体病例的情况，并且医生按照惯例和程序进行调节。例如，它们取决于所给予的式I化合物和它的效能以及作用时间，单一综合症的性质和严重程度，所治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体响应性，治疗是否是急性或慢性或预防性治疗，或除了式I的化合物之外是否给予其它药学活性化合物。通常，在给予重量大约75 kg的成年人的情况下，每kg体重每天大约0.01mg至大约100mg的剂量是足够的，尤其是每kg体重每天大约0.1mg至大约20mg(在每种情况下，使用mg/kg体重)。可以以单剂量形式给予日剂量，或者，将日剂量分成若干(例如，两个、三个或四个单剂量)单剂量。还可以进行连续给药，例如，通过连续注射或输液形式。在具体病例中，根据个人情况，可能需要上下偏离所示剂量，例如，在疾病的急性发作过程中，或在重病监护室中。尤其是在治疗心脏心律失常的急性病例过程中，例如，在重病监护室中，通过连续注射或输液形式进行肠胃外给药是有利的。
[0427] 除了在人类医药和兽医药中作为药学活性化合物以外，式I的化合物还可以帮助生物化学研究，或作为科学工具，或用于诊断目的，例如，如果希望抑制TASK通道，则可进行生物样品的体外诊断。式I的化合物和它们的盐还可以用作制备其它药学活性物质的中间体。
[0428] 下列实施例举例说明了本发明。
[0429] 当通过反相(RP)柱材料的制备高效液相色谱(HPLC)纯化含有碱性原子团的实施例化合物时，按照惯例，洗脱液是水和乙腈(含有三氟乙酸)的梯度混合物，根据处理的详情，例如蒸发或冷冻干燥条件，部分地以与三氟乙酸形成的酸加成盐形式获得它们。在实施例化合物的命名和结构式中，没有具体说明含有的三氟乙酸。制备的化合物的特征通常在于光谱数据和色谱数据，尤其是通过组合分析HPLC/MS特征(LC/MS)所获得的质谱(MS)和HPLC保留时间(Rt；分钟)，和/或核磁共振(NMR)谱。除非另外具体说明，否则，在室1
温下，在500MHz下记录 H-NMR谱，D6-二甲亚砜作为溶剂。在NMR特征中，给出峰的化学位移δ(ppm)、氢原子(H)数目和多重性(s∶单峰，bs∶宽峰，d∶双峰，dd∶双二重峰，t∶三重峰，q∶四重峰，m∶多重峰)。在MS特征中，通常，给出了检测的分子离子(M)(例如+ + + +
(M))或相关离子(例如，离子(M+1)，例如(M+1)，即质子化了的分子离子(M+H)(MH)，或- -
离子(M-1)，例如(M-1)，即，去质子化的分子离子(M-H)，其根据使用的电离法形成)的峰的质量数(m/z)。使用的LC/MS方法的详细数据如下。“ACN”是指乙腈，“TFA”是指三氟乙酸，“FA”是指甲酸。除非另外具体说明，否则，MS电离法是电喷射离子化ES+。
温下，在500MHz下记录 H-NMR谱，D6-二甲亚砜作为溶剂。在NMR特征中，给出峰的化学位移δ(ppm)、氢原子(H)数目和多重性(s∶单峰，bs∶宽峰，d∶双峰，dd∶双二重峰，t∶三重峰，q∶四重峰，m∶多重峰)。在MS特征中，通常，给出了检测的分子离子(M)(例如+ + + +
(M))或相关离子(例如，离子(M+1)，例如(M+1)，即质子化了的分子离子(M+H)(MH)，或- -
离子(M-1)，例如(M-1)，即，去质子化的分子离子(M-H)，其根据使用的电离法形成)的峰的质量数(m/z)。使用的LC/MS方法的详细数据如下。“ACN”是指乙腈，“TFA”是指三氟乙酸，“FA”是指甲酸。除非另外具体说明，否则，MS电离法是电喷射离子化ES+。
[0430] LC/MS方法1
[0431] 柱∶Waters UPLC BEH C18,2.1x50mm,1.7μ；温度∶55℃；洗脱液A∶水+0.05％FA；洗脱液B∶ACN+0.035％FA；流速∶0.9ml/min；梯度∶95％A∶5％B(0min)至5％A∶95％B(1.1min)至5％A∶95％B(1.7min)至95％A∶5％B(1.9min)至95％A∶5％B(2min)
[0432] LC/MS方法2
[0433] 柱∶Waters UPLC BEH C18,2.1x50mm,1.7μ；温度∶55℃；洗脱液A∶水+0.05％FA；洗脱液B∶ACN+0.035％FA；流速∶0.9ml/min；梯度∶95％A∶5％B(0min)至5％A∶95％A(1.1min)至5％A∶95％B(1.7min)至95％A∶5％B(1.8min)至95％A∶5％B(2min)
[0434] LC/MS方法3
[0435] 柱∶Waters UPLC BEH C18,2.1x50mm,1.7μ；温度∶55℃；洗脱液A∶水+0.05％FA；洗脱液B∶ACN+0.035％FA；流速∶0.9ml/min；梯度∶95％A∶5％B(0min)至5％A∶95％B(2min)至5％A∶95％B(2.6min)至95％A∶5％B(2.7min)至95％A∶5％B(3min)
[0436] LC/MS方法4
[0437] 柱∶Waters UPLC BEH C18,2.1x50mm,1.7μ；温度55℃；洗脱液A∶水+0.1％FA；洗脱液B∶ACN+0.08％FA；流速∶0.9ml/min；梯度∶95％A∶5％B(0min)至5％A∶95％B(1.1min)至5％A∶95％B(1.7min)至95％A∶5％B(1.8min)至95％A∶5％B(2min)
[0438] LC/MS方法5
[0439] 柱∶Waters XBridge C18,4.6x50mm,2.5μ；温度30℃；洗脱液A∶水+0.1％FA；洗脱液B∶ACN+0.1％FA；流速∶1.3ml/min；梯度∶97％A∶3％B(0min)至40％A∶60％B(3.5min)至2％A∶98％B(4min)至2％A∶98％B(5min)至97％A∶3％B(5.2min)
至97％A∶3％B(6.5min)
至97％A∶3％B(6.5min)
[0440] LC/MS方法6
[0441] 柱∶YMC-Pack Jsphere H80,2.1x33mm,4μ；室温；洗脱液A∶水+0.05％TFA；洗脱液B∶甲醇+0.05％TFA；流速∶1.0ml/min；梯度∶98％A∶2％B(0min)至98％A∶2％B(1min)至5％A∶95％B(5.0min)至5％A∶95％B(6.25min)
[0442] LC/MS方法7
[0443] 柱∶YMC JSphere ODS H80,2.1x20mm；4μ；温度∶30℃；洗脱液A∶水+0.05％TFA；洗脱液B∶ACN+0.05％TFA；流速∶1.0ml/min；梯度∶96％A∶4％B(0min)至5％A∶95％B(2.0min)至5％A∶95％B(2.4min)至96％A∶4％B(2.45min)
[0444] LC/MS方法8
[0445] 柱∶Luna C18,2.0x10mm,3μ；室温；洗脱液A∶水+0.05％TFA；洗脱液B∶ACN+0.05％TFA；流速∶1.1ml/min；梯度∶93％A∶7％B(0min)至5％A∶95％
B(1.2min)至5％A∶95％B(1.4min)至93％A∶7％B(1.45min)
B(1.2min)至5％A∶95％B(1.4min)至93％A∶7％B(1.45min)
[0446] LC/MS方法9
[0447] 柱∶YMC JSphere ODS H80,2.1x20mm；4μ；室温；洗脱液A∶水+0.05％TFA；洗脱液B∶ACN+0.05％TFA；流速∶1.0ml/min；梯度∶96％A∶4％B(0min)至5％A∶95％B(2.4min)至96％A∶4％B(2.45min)
[0448] 实施例化合物
[0449] 4-甲酰基-吗啉-3-甲酸(化合物编号1)
[0450]
[0451] 向在0-5℃冷却的吗啉-3-甲酸(5g，38.1mmol)和甲酸(46.6g，1.01mol)的混合物中逐滴加入乙酸酐(26.7g，262mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。加入过量的水，同时冷却该混合物。然后，将得到的混合物减压浓缩。粗品4-甲酰基-吗啉-3-甲酸(6g)不用进一步纯化就可在下一步使用。LC/MS(方法7):Rt＝0.13min；m/z+＝160.1(M+H)。
[0452] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸乙酯(化合物编号2a)
[0453]
[0454] 向4-甲酰基-吗啉-3-甲酸(化合物编号1)(43g，0.295mol)和乙酸酐(410g，4mol)的混合物中加入丙炔酸乙酯(190g，1.94mol)。将得到的混合物慢慢地加热至120℃，伴随有气体逸出。在120℃加热2小时后，将得到的混合物减压浓缩。用硅胶色谱纯化粗品(用至多25％的乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到21.4g(37％)的纯3,4-二氢-1H-吡咯并+
[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸乙酯。LC/MS(方法4):Rt＝1.10min；m/z＝196.1(M+H)。
[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸乙酯。LC/MS(方法4):Rt＝1.10min；m/z＝196.1(M+H)。
[0455] 4-苄基-2-甲基-吗啉-3-甲酸乙酯(化合物编号26)
[0456]
[0457] 将4-苄基-2-甲基-5-氧代-吗啉-3-甲酸乙酯(0.24g，0.865mmol；按照Meinzer A.等人(Helv.Chim.Acta2004,87,90-105)所描述的方法制备)的四氢呋喃(7mL)溶液冷却至-20℃，并逐滴加入硼烷-甲硫醚复合物(0.246mL，2.595mmol)。将得到的混合物升温至室温，并搅拌过夜。加入甲醇(5mL)之后，继续搅拌1小时。用二氯甲烷稀释该溶液，用盐水洗涤，并真空浓缩。所得到的4-苄基-2-甲基-吗啉-3-甲酸乙酯不用进一步纯化就+可在下一步使用。LC/MS(方法8):Rt＝0.54min；m/z＝264.25(M+H)。
[0458] 2-甲基-吗啉-3-甲酸乙酯(化合物编号27)
[0459]
[0460] 将前述实验获得的粗品4-苄基-2-甲基-吗啉-3-甲酸乙酯(化合物编号26)的甲醇(10ml)溶液用催化数量的钯/炭(10％w/w；25mg)处理。将烧瓶用氢气吹扫，并保持氢气氛围，同时在室温下搅拌。5小时之后，过滤除去催化剂，用新数量的钯/炭(10％w/w；25mg)处理该溶液，并恢复氢气氛围。继续搅拌96小时。滤出催化剂，用甲醇洗涤，并将合并的滤液真空浓缩，得到0.140g的2-甲基-吗啉-3-甲酸乙酯，其不用进一步纯化就可+以在下一步中使用。LC/MS(方法7):Rt＝0.45min；m/z＝174.15(M+H)。
[0461] 2-甲基-吗啉-3-甲酸(化合物编号28)
[0462]
[0463] 向2-甲基-吗啉-3-甲酸乙酯(化合物编号27)(0.180g，1.039mmol)的甲醇(4ml)溶液中加入水(2ml)和氢氧化钾(0.291g，5.195mmol)。将得到的混合物加热至75℃，直到颜色变成红色为止。将该混合物冷却至室温，用水稀释，并用盐酸水溶液(2M)酸化至pH＝1。将该溶液用二氯甲烷和异丙醇的混合物(3:1)洗涤，并冷冻干燥。所得到的白色固体不用进一步纯化就可在下一步使用。LC/MS(方法7):Rt＝0.11min；m/z＝146.20(M+H+)。
[0464] 按照类似于化合物编号2a的合成方法，获得表1中的实施例化合物。
[0465] 表1
[0466]
[0467]
[0468] 6-(2,2,2-三氯-乙酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸乙酯(化合物编号4a)
[0469]
[0470] 向3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸乙酯(化合物编号2a)(8.2g，42mmol)的无水二氯甲烷(50ml)溶液中加入三氯乙酰氯(15.2g，84mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌3天，而后蒸干。用硅胶色谱纯化粗品(用5至50％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到11.3g的6-(2,2,2-三氯-乙酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸乙酯。LC/MS(方法4):Rt＝1.36min；m/z＝340.08(M+H+)。
[0471] 3-(2,2,2-三氯-乙酰基)-5,6,7,8-四氢-吲嗪-1-甲酸乙酯(化合物编号4b)[0472]
[0473] 向5,6,7,8-四氢-吲嗪-1-甲酸乙酯(化合物编号2b)(2g，10.3mmol)的无水二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氯乙酰氯(4.7g，25.9mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌3天，而后蒸干。用硅胶色谱纯化粗品(用5至50％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到2.74g的3-(2,2,2-三氯-乙酰基)-5,6,7,8-四氢-吲嗪-1-甲酸乙酯。LC/MS(方法5):Rt＝+5.05min；m/z＝338.02(M+H)。
[0474] 6-(2,2,2-三氯-乙酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-甲酸乙酯(化合物编号4c)
[0475]
[0476] 向3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-甲酸乙酯(化合物编号2c)(0.5g，2.37mmol)的无水二氯甲烷(1.7ml)溶液中加入三氯乙酰氯(1.08g，5.9mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，而后加入第二份三氯乙酰氯(0.43g，2.37mmol)。将得到的混合物搅拌4小时，而后蒸干。用硅胶色谱纯化粗品(用5至50％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到0.592g的6-(2,2,2-三氯-乙酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噻+
嗪-8-甲酸乙酯。LC/MS(方法4):Rt＝1.41min；m/z＝356.09(M+H)。
嗪-8-甲酸乙酯。LC/MS(方法4):Rt＝1.41min；m/z＝356.09(M+H)。
[0477] 按照类似于化合物编号4a的合成方法，获得表2中的实施例化合物。
[0478] 表2
[0479]
[0480] 6-(吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸乙酯(化合物编号6a)
[0481]
[0482] 向6-(2,2,2-三氯-乙酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸乙酯(化合物编号4a)(1.2g，3.52mmol)的无水四氢呋喃(7ml)溶液中加入吡咯烷(0.376g，5.28mmol)。将得到的混合物在55℃下搅拌1.5小时，而后蒸干。向残余物中加入15ml水和30ml乙酸乙酯，并分离各层。用15ml乙酸乙酯提取水层一次。合并有机层，蒸干。
用快速色谱纯化产物，得到0.95g(92％)的6-(吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并+
[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸乙酯。LC/MS(方法4):Rt＝1.14min；m/z＝293.22(M+H)。
用快速色谱纯化产物，得到0.95g(92％)的6-(吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并+
[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸乙酯。LC/MS(方法4):Rt＝1.14min；m/z＝293.22(M+H)。
[0483] 6-(吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸(化合物编号7a)
[0484]
[0485] 将6-(吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸乙酯(化合物编号6a)(0.95g，3.25mmol)和氢氧化钾(0.91g，16.3mmol)的混合物在水(33ml)中、在100℃搅拌，直到LC/MS表明完全转化为止(大约1小时)。真空蒸发大约一半的溶剂，并用过量的盐酸酸化该混合物。滤出形成的沉淀，用水洗涤一次，真空干燥，得到
0.76g(88％)的6-(吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲
+
酸白色固体。LC/MS(方法4):Rt＝0.92min；m/z＝265.17(M+H)。
0.76g(88％)的6-(吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲
+
酸白色固体。LC/MS(方法4):Rt＝0.92min；m/z＝265.17(M+H)。
[0486] 6-[(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基氨基甲酰基]-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸(化合物编号7b)
[0487]
[0488] 向6-(2,2,2-三氯-乙酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸乙酯(化合物编号4a)(1g，2.94mmol)的无水四氢呋喃(9ml)溶液中加入(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙胺(0.5g，2.94mmol)和三乙胺(1.22ml，8.8mmol)。将得到的混合物搅拌24小时，然后加入另一份(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙胺(0.05g)和三乙胺(0.8ml)。将该混合物搅拌2天，而后蒸干。向残余物中加入50ml水、50ml甲醇和氢氧化钾(0.84g，15mmol)，并将该混合物加热至80℃，保持15小时。再加入一份氢氧化钾(0.84g)，并将该混合物加热至80℃，保持17小时。蒸发甲醇之后，用70ml水稀释，用过量的2N盐酸水溶液酸化，过滤沉淀，并用50ml水洗涤，得到0.65g(60％，经过2步)的6-[(R)-1-(2,4-二氟-苯基)-丙基氨基甲酰基]-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸浅黄色粉末。LC/MS(方+法4):Rt＝1.19min；m/z＝365.1(M+H)。
[0489] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸8-乙酯(化合物编号5a)[0490]
[0491] 向6-(2,2,2-三氯-乙酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸乙酯(化合物编号4a)(11g，32.3mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液中加入水(110ml)和氢氧化钾(1.72g，30.7mmol)。将该混合物搅拌5分钟，然后再加入一份氢氧化钾(250mg)，并将该混合物在25℃搅拌2小时。真空蒸发四氢呋喃。加入50ml水之后，用10M盐酸水溶液酸化该混合物。滤出沉淀，用少部分水洗涤，在55℃真空干燥，得到6.56g(85％)的3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸8-乙酯白色固体。LC/MS(方法3):Rt＝+1.34min；m/z＝240.03(M+H)。
[0492] 按照类似于化合物编号5a的合成方法，获得表3中的实施例化合物。
[0493] 表3
[0494]
[0495]
[0496] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸乙酯(化合物编号6c)
[0497]
[0498] 向3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸8-乙酯(化合物编号5a)(6.09g，25.5mmol)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(3.785g，
0.028mol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(5.37g，28mmol)。将该混合物在50℃搅拌1小时，然后加入(S)-2-甲基吡咯烷(2.385g，28mmol)，并将该混合物在
25℃搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液冲洗，得到
7.8g(100％)的6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸乙酯。LC/MS(方法2):Rt＝1.06min；m/z＝307.19(M+H+)。
0.028mol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(5.37g，28mmol)。将该混合物在50℃搅拌1小时，然后加入(S)-2-甲基吡咯烷(2.385g，28mmol)，并将该混合物在
25℃搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液冲洗，得到
7.8g(100％)的6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸乙酯。LC/MS(方法2):Rt＝1.06min；m/z＝307.19(M+H+)。
[0499] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸(化合物编号7c)
[0500]
[0501] 向6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸乙酯(化合物编号6c)(762mg，2.49mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入水(4ml)和2N氢氧化钾水溶液(6ml，12mmol)。将该混合物在80℃搅拌3小时，然后冷却至25℃，并用过量的10M盐酸水溶液酸化。提取之后(用二氯甲烷提取3次)，用硫酸钠干燥合并的有机层，并蒸发溶剂，得到595mg(86％)6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸白色固体。LC/MS(方法2):Rt＝0.98min；m/z＝279.06(M+H+)。
[0502] 6-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸(化合物编号7o)
[0503]
[0504] 向3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸8-乙酯(化合物编号5a)(6.09g，25.5mmol)的二甲基甲酰胺(60ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(3.785g，
0.028mol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(5.37g，28mmol)。将该混合物在50℃搅拌90分钟，然后加入(R)-1-(4-氟-苯基)-乙胺(3.9g，28mmol)，并将该混合物在25℃搅拌过夜。加入过量的水，滤出沉淀的固体，用少量的水洗涤，得到9.0g(98％)的6-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸乙酯。
0.028mol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(5.37g，28mmol)。将该混合物在50℃搅拌90分钟，然后加入(R)-1-(4-氟-苯基)-乙胺(3.9g，28mmol)，并将该混合物在25℃搅拌过夜。加入过量的水，滤出沉淀的固体，用少量的水洗涤，得到9.0g(98％)的6-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸乙酯。
[0505] 向6-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸乙酯(9.0g，25mmol)的甲醇(38ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(38ml，76mmol)。将该混合物在60℃搅拌1小时，然后冷却至25℃，用过量的10M盐酸水溶液酸化。提取之后(用二氯甲烷提取3次)，将合并的有机层用硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到7.2g(85％)6-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸白色固体。LC/MS(方法4):Rt＝1.11min；m/z＝333.06(M+H+)。
[0506] 按照类似于化合物编号7b的合成方法(合成方法A)或化合物编号7c的合成方法(合成方法B)，获得表4中的实施例化合物。在某些情况下，用反相制备HPLC纯化产物。或者，蒸发甲醇之后，用过量的盐酸水溶液酸化，从反应混合物中沉淀出它们，过滤，用少量的水洗涤，并真空干燥。
[0507] 表4
[0508]
[0509]
[0510]
[0511]
[0512]
[0513]
[0514]
[0515]
[0516] (a)MS电离方法ES-
[0517] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸(化合物编号8a)
[0518]
[0519] 向3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸乙酯(化合物编号2a)(3.2g，16.4mmol)的甲醇(64ml)溶液中加入水(64ml)和氢氧化钠(3.3g，82mmol)，并将该混合物在回流下搅拌，直到LC/MC表明完全转化为止(大约4小时)。真空蒸发大约一半的溶剂，并用过量的盐酸酸化该混合物。滤出形成的沉淀，用水洗涤一次，真空干燥，得到
2.7g(100％)的3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸白色固体。LC/MS(方法4):Rt＝0.77min；m/z＝168.02(M+H+)。
2.7g(100％)的3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸白色固体。LC/MS(方法4):Rt＝0.77min；m/z＝168.02(M+H+)。
[0520] 5,6,7,8-四氢-吲嗪-1-甲酸(化合物编号8b)
[0521]
[0522] 向5,6,7,8-四氢-吲嗪-1-甲酸乙酯(2b)(3.0g，15.5mmol)的甲醇(46ml)溶液中加入水(23ml)和氢氧化钾(6.4g，97mmol)，并将该混合物在回流下搅拌，直到LC/MS表明完全转化为止(大约3小时)。加入160ml水，用过量的盐酸酸化该混合物。过滤形成的沉淀，用水洗涤一次，真空干燥，得到2.02g(79％)的5,6,7,8-四氢-吲嗪-1-甲酸白色固-体。LC/MS(方法5；MS电离法ES-):Rt＝3.08min；m/z＝164.06(M-H)。
[0523] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺(化合物编号9a)
[0524]
[0525] 向3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸(化合物编号8a)(5g，29.9mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(4.45g，32.9mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(6.31g，32.9mmol)。将该混合物在50℃搅拌1小时，然后加入(R)-1-苯基-丙胺(4.45g，32.9mmol)，并将该混合物在25℃搅拌过夜。加入过量的水，滤出沉淀，用少量的水洗涤，真空干燥，得到5.05g(59％)的3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺白色固体。LC/MS(方法2):Rt+
＝1.05min；m/z＝285.23(M+H)。
＝1.05min；m/z＝285.23(M+H)。
[0526] 5,6,7,8-四氢-吲嗪-1-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺(化合物编号9i)
[0527]
[0528] 向5,6,7,8-四氢-吲嗪-1-甲酸(化合物编号8b)(6.22g，37.7mmol)的二甲基甲酰胺(125ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(5.60g，41.4mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(7.94g，41.4mmol)。将该混合物在25℃搅拌30分钟，然后加入(R)-1-苯基-丙胺(6.11g，45.2mmol)，并将该混合物在25℃搅拌过夜，在45℃下再搅拌24小时。将该混合物真空浓缩至它的体积的20％，加入70ml水和30ml乙酸乙酯，并将该混合物用乙酸乙酯提取3次，将合并的有机层用50ml1N盐酸水溶液洗涤，然后用50ml碳酸氢钠水溶液洗涤，并蒸干。用反相HPLC纯化粗品(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到9.33g(88％)的5,6,7,8-四氢-吲嗪-1-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺白色固
+
体。LC/MS(方法5):Rt＝3.15min；m/z＝283.15(M+H)。
+
体。LC/MS(方法5):Rt＝3.15min；m/z＝283.15(M+H)。
[0529] 6-(2,2,2-三氯-乙酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺(化合物编号10a)
[0530]
[0531] 向3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺(化合物编号9a)(8.5g，29.9mmol)的无水二氯甲烷(33ml)溶液中加入三氯乙酰氯(16.3g，89.7mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，而后加入第二份三氯乙酰氯(3ml)。将得到的混合物在40℃搅拌6小时，而后在25℃搅拌2天，蒸干。加入甲基叔丁基醚(60ml)，并搅拌该混合物。滤出沉淀的产物，用少量的甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥，得到9.8g(76％)的6-(2,2,2-三氯-乙酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺。LC/MS(方法4):Rt＝1.34min；m/z＝429.01(M+H+)。
[0532] 3-(2,2,2-三氯-乙酰基)-5,6,7,8-四氢-吲嗪-1-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺(化合物编号10i)
[0533]
[0534] 按照类似于化合物编号10a的方法，从化合物编号9i起始，获得3-(2,2,2-三氯-乙酰基)-5,6,7,8-四氢-吲嗪-1-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺。LC/MS(方法+
5):Rt＝4.95min；m/z＝427.27(M+H)。
5):Rt＝4.95min；m/z＝427.27(M+H)。
[0535] 8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-甲酸(化合物编号11a)
[0536]
[0537] 向6-(2,2,2-三氯-乙酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺(化合物编号10a)(9.8g，22.8mmol)的四氢呋喃(160ml)溶液中加入水(160ml)和氢氧化钠(4.5g，114mmol)，并将该混合物在回流下搅拌，直到LC/MS表明完全转化为止(大约60分钟)。真空蒸发大约一半的溶剂，并用过量的盐酸酸化该混合物。滤出形成的沉淀，用水洗涤一次，真空干燥，得到6.29g(84％)的8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-甲酸白色固体。LC/MS(方+法4):Rt＝1.14min；m/z＝329.26(M+H)。
[0538] 按照类似于化合物编号11a的合成方法，获得表5中的实施例化合物。在某些情况下，用反相制备HPLC纯化产物。
[0539] 表5
[0540]
[0541]
[0542] 6-溴-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺(化合物编号12a)
[0543]
[0544] 在-78℃，向3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺(9a)(2.50g，8.79mmol)的无水二氯甲烷(245ml)溶液中分为几份(用2分钟)加入N-溴-琥珀酰亚胺(1.565g，8.79mmol)，并将该混合物在-78℃搅拌110分钟，然后加入0.1M氢氧化钠水溶液，加入水，并将该混合物用二氯甲烷提取3次，将合并的有机层用硫酸钠干燥，蒸发，得到2.98g(93％)的6-溴-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺。LC/MS(方法4):Rt＝1.27min；m/z＝363.07(M+H+)。
[0545] 3-溴-5,6,7,8-四氢-吲嗪-1-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺(化合物编号12b)
[0546]
[0547] 在-78℃，向5,6,7,8-四氢-吲嗪-1-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺(9i)(9.7g，34.35mmol)的无水二氯甲烷(200ml)溶液中分为几份(用2分钟)加入N-溴-琥珀酰亚胺(6.11g，34.35mmol)，并将该混合物在-78℃搅拌1小时，在0℃搅拌1小时，在
25℃搅拌30分钟。然后加入500ml2％氢氧化钠水溶液，并将该混合物用二氯甲烷提取3次，用硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发，并用反相HPLC纯化粗品(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到5.24g(42％)的3-溴-5,6,7,8-四氢-吲嗪-1-甲酸((R)-1-苯基-丙+
基)-酰胺。LC/MS(方法4):Rt＝1.33min；m/z＝361.21(M+H)。
25℃搅拌30分钟。然后加入500ml2％氢氧化钠水溶液，并将该混合物用二氯甲烷提取3次，用硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发，并用反相HPLC纯化粗品(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到5.24g(42％)的3-溴-5,6,7,8-四氢-吲嗪-1-甲酸((R)-1-苯基-丙+
基)-酰胺。LC/MS(方法4):Rt＝1.33min；m/z＝361.21(M+H)。
[0548] (S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-嘧啶-2-基-亚甲基酰胺(化合物编号13a)
[0549]
[0550] 将2-嘧啶-甲醛(11.5g，107mmol)、(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(12.9g，107mmol)和硫酸氢钾(14.5g，107mmol)的混合物在甲苯(57ml)中、在50℃加热过夜。将溶液倾析之后，将固体残余物用二氯甲烷洗涤3次，将洗液与倾析的溶液合并，真空蒸发溶剂，得到18.2g(81％)的(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-嘧啶-2-基-亚甲基酰胺。LC/+
MS(方法3):Rt＝1.29min；m/z＝212.09(M+H)。
MS(方法3):Rt＝1.29min；m/z＝212.09(M+H)。
[0551] (S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸亚丙基酰胺(化合物编号13b)
[0552]
[0553] 按照类似于化合物编号13a的方法，合成(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸亚丙基酰+胺。LC/MS(方法5):Rt＝3.36min；m/z＝162.14(M+H)。
[0554] (S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸((S)-1-嘧啶-2-基-丙基)-酰胺(化合物编号14a)
[0555]
[0556] 和(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸((R)-1-嘧啶-2-基-丙基)-酰胺(化合物编号14b)
[0557]
[0558] 在-78℃，向(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-嘧啶-2-基-亚甲基酰胺(18.2g，86.1mmol)的无水四氢呋喃溶液中加入1.0M乙基溴化镁的四氢呋喃(95ml，95mmol)溶液，并将该混合物在-78℃下搅拌45分钟。加入120ml碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷(200ml)提取该混合物3次，所有的溶剂蒸发之后，用反相HPLC纯化粗品(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到1.47g的(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸((S)-1-嘧啶-2-基-丙基)-酰+
胺(LC/MS(方法5):Rt＝2.99min；m/z＝242.21(M+H))和2.6g的(S)-2-甲基-丙
烷-2-亚磺酸((R)-1-嘧啶-2-基-丙基)-酰胺(LC/MS(方法2):Rt＝0.97min；m/z＝
+
242.07(M+H))。
胺(LC/MS(方法5):Rt＝2.99min；m/z＝242.21(M+H))和2.6g的(S)-2-甲基-丙
烷-2-亚磺酸((R)-1-嘧啶-2-基-丙基)-酰胺(LC/MS(方法2):Rt＝0.97min；m/z＝
+
242.07(M+H))。
[0559] (S)-1-嘧啶-2-基-丙胺盐酸盐(化合物编号15a)
[0560]
[0561] 向(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸((S)-1-嘧啶-2-基-丙基)-酰胺(化合物编号14a)(1.4g，5.8mmol)的甲醇溶液中加入4M氯化氢/二噁烷(4.35ml)，并将该混合物在
25℃搅拌1小时。加入水(100ml)，并将水相用甲基叔丁基醚洗涤。将水层冷冻干燥，得到
0.919g(75％)的(S)-1-嘧啶-2-基-丙胺盐酸盐。LC/MS(方法5):Rt＝0.69min；m/z＝+
138.15(M+H)。
25℃搅拌1小时。加入水(100ml)，并将水相用甲基叔丁基醚洗涤。将水层冷冻干燥，得到
0.919g(75％)的(S)-1-嘧啶-2-基-丙胺盐酸盐。LC/MS(方法5):Rt＝0.69min；m/z＝+
138.15(M+H)。
[0562] (R)-1-嘧啶-2-基-丙胺盐酸盐(化合物编号15b)
[0563]
[0564] 向(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸((R)-1-嘧啶-2-基-丙基)-酰胺(化合物编号14b)(2.6g，10.8mmol)的甲醇溶液中加入4M氯化氢/二噁烷(4.35ml)，并将该混合物在
25℃搅拌1小时。加入水(100ml)，并将水相用甲基叔丁基醚洗涤。将水层冷冻干燥，得到
1.7g(75％)的(R)-1-嘧啶-2-基-丙胺盐酸盐。LC/MS(方法5):Rt＝0.68min；m/z＝+
138.15(M+H)。
25℃搅拌1小时。加入水(100ml)，并将水相用甲基叔丁基醚洗涤。将水层冷冻干燥，得到
1.7g(75％)的(R)-1-嘧啶-2-基-丙胺盐酸盐。LC/MS(方法5):Rt＝0.68min；m/z＝+
138.15(M+H)。
[0565] (S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸((S)-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-丙基)-酰胺(化合物编号14k)
[0566]
[0567] 和(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸((R)-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-丙基)-酰胺(化合物编号14l)
[0568]
[0569] 在-78℃，向5-溴-2-三氟甲基-嘧啶(200mg，0.879mmol)的无水二乙醚(1.5ml)溶液中加入2.5M正丁基锂的己烷(0.32ml，0.811mmol)溶液，并将该混合物在-78℃下搅拌15分钟。在-78℃，加入(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸亚丙基酰胺(化合物编号13b)(110mg，0.676mmol)的无水甲苯(1ml)溶液，将该混合物在-78℃搅拌5分钟，而后倒入饱和氯化铵水溶液中。将该混合物用二氯甲烷提取3次，用硫酸钠干燥，所有的溶剂蒸发之后，用快速色谱纯化粗品(硅胶，用庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得到15mg的(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸((R)-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-丙基)-酰胺(LC/MS(方法7):Rt＝+
1.37min；m/z＝310.1(M+H))和20mg的(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸((R)-1-(2-三氟+
甲基-嘧啶-5-基)-丙基)-酰胺(LC/MS(方法7):Rt＝1.37min；m/z＝310.1(M+H))。
1.37min；m/z＝310.1(M+H))和20mg的(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸((R)-1-(2-三氟+
甲基-嘧啶-5-基)-丙基)-酰胺(LC/MS(方法7):Rt＝1.37min；m/z＝310.1(M+H))。
[0570] (S)-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-丙胺盐酸盐(化合物编号15k)
[0571]
[0572] 按照类似于化合物编号15a的方法，由(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸((S)-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-丙基)-酰胺(化合物编号14k)，获得(S)-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-丙胺盐酸盐。
[0573] (R)-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-丙胺盐酸盐(化合物编号15l)
[0574]
[0575] 按照类似于化合物编号15a的方法，由(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸((R)-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-丙基)-酰胺(化合物编号14l)，获得(R)-1-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-丙胺盐酸盐。
[0576] (S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(4,6-二-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺(化合物编号14m)
[0577]
[0578] 和(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-(4,6-二-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺(化合物编号14n)
[0579]
[0580] 在-78℃，向5-溴-2,4-二-三氟甲基-吡啶(200mg，0.685mmol)的无水二乙醚(1.5ml)溶液中加入2.5M正丁基锂的己烷(0.25ml，0.685mmol)溶液，并将该混合物在-78℃下搅拌15分钟。在-78℃，加入(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸亚丙基酰胺(化合物编号13b)(85mg，0.527mmol)的无水甲苯(1ml)溶液，将该混合物在-78℃搅拌5分钟，而后倒入饱和氯化铵水溶液中。将该混合物用二氯甲烷提取3次，用硫酸钠干燥，所有的溶剂蒸发之后，用快速色谱纯化粗品(硅胶，用庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得到27mg(14％)的(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(4,6-二-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰-
胺(LC/MS(方法2；MS电离法ES-):Rt＝1.3min；m/z＝375.1(M-H))和29mg(15％)的(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-(4,6-二-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺
-
(LC/MS(方法2；MS电离法ES-):Rt＝1.3min；m/z＝375.12(M-H))。
胺(LC/MS(方法2；MS电离法ES-):Rt＝1.3min；m/z＝375.1(M-H))和29mg(15％)的(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-(4,6-二-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺
-
(LC/MS(方法2；MS电离法ES-):Rt＝1.3min；m/z＝375.12(M-H))。
[0581] (S)-1-(4,6-二-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙胺盐酸盐(化合物编号15m)
[0582]
[0583] 按照类似于化合物编号15a的方法，由(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(4,6-二-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺(化合物编号14m)，获得
(S)-1-(4,6-二-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙胺盐酸盐。LC/MS(方法7):Rt＝0.93min；
+
m/z＝273.1(M+H)。
(S)-1-(4,6-二-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙胺盐酸盐。LC/MS(方法7):Rt＝0.93min；
+
m/z＝273.1(M+H)。
[0584] (R)-1-(4,6-二-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙胺盐酸盐(化合物编号15n)
[0585]
[0586] 按照类似于化合物编号15a的方法，由(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-(4,6-二-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺(化合物编号14n)，获得
(R)-1-(4,6-二-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙胺盐酸盐。LC/MS(方法7):Rt＝0.93min；
+
m/z＝273.1(M+H)。
(R)-1-(4,6-二-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙胺盐酸盐。LC/MS(方法7):Rt＝0.93min；
+
m/z＝273.1(M+H)。
[0587] 1-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-乙胺(化合物编号15ac)
[0588]
[0589] 在-78℃，向5-甲氧基-吡嗪-2-腈(1.0g，7.4mmol)的四氢呋喃溶液中逐滴加入1M甲基溴化镁(8.14ml，8.14mmol)，并将该混合物在25℃搅拌1小时。在-78℃，加入硼氢化钠(250mg，6.62mmol)，并将该混合物升温至25℃。加入氯化铵水溶液，加入过量的碳酸钾之后，用二氯甲烷提取该混合物3次，蒸发溶剂，得到0.05g(4％)的粗品1-(5-甲氧+基-吡嗪-2-基)-乙胺。LC/MS(方法5):Rt＝1.26min；m/z＝154.15(M+H)。
[0590] 按照类似于化合物编号15a和化合物编号15b的合成方法，获得表6中的实施例化合物。
[0591] 表6
[0592]
[0593]
[0594]
[0595] 按照类似于化合物编号15k和化合物编号15l的合成方法，获得表7中的实施例化合物。
[0596] 表7
[0597]
[0598]
[0599] (R)-吡咯烷-2-基-乙酸乙酯盐酸盐(化合物编号19a)
[0600]
[0601] 在25℃，将(R)-2-羧甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的2N氯化氢/二噁烷(250mg，1.1mmol)溶液在4N氯化氢/二噁烷(2ml，8mmol)中搅拌2小时，蒸干，并再溶解在乙醇中。加入几滴12M盐酸之后，将该混合物在25℃搅拌过夜。蒸发溶剂，得到200mg(95％)的(R)-吡咯烷-2-基-乙酸乙酯盐酸盐(25mg，55％)。
[0602] 按照类似于化合物编号19a的合成方法，获得表8中的实施例化合物。在最后的酯化步骤中，用异丙醇替代乙醇。
[0603] 表8
[0604]
[0605] 环丙基甲基-(1-嘧啶-2-基-乙基)-胺(化合物编号20a)
[0606]
[0607] 将1-嘧啶-2-基-盐酸乙胺(50mg，0.313mmol)、三乙胺(95mg，1mmol)和环丙基甲基溴(0.034ml，0.344mmol)的混合物在乙腈中、在80℃搅拌过夜。蒸发溶剂之后，加入碳酸氢钠水溶液，提取(用二氯甲烷提取3次)，用硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发溶剂，获得粗品环丙基甲基-(1-嘧啶-2-基-乙基)-胺，其不用进一步纯化就可立即在下一步中使用。
[0608] 环丙基-(R)-吡咯烷-2-基-甲醇(化合物编号21a)
[0609]
[0610] 在-78℃，向(R)-2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(200mg，1mmol)的四氢呋喃溶液中加入1M环丙基氯化镁溶液(1.3ml，1.3mmol)。在室温下搅拌1小时之后，加入碳酸氢钠水溶液，提取(用二氯甲烷提取3次)，用硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发溶剂，将粗品在100℃下与氢氧化钠水溶液一起加热3天，得到20mg的粗品环丙基-(R)-吡咯烷-2-基-甲醇，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
[0611] (R)-1-吡咯烷-2-基-乙醇盐酸盐(化合物编号21b)
[0612]
[0613] 和(R)-2-(1-甲氧基-乙基)-吡咯烷盐酸盐(化合物编号21c)
[0614]
[0615] 在-78℃，向(R)-2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(300mg，1.5mmol)的四氢呋喃溶液中加入3M甲基氯化镁溶液(0.753ml，2.1mmol)。在室温下搅拌1小时之后，加入碳酸氢钠水溶液，提取(用二氯甲烷提取3次)，用硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发溶剂，加入溶剂六甲基二硅胺化钠(194mg，1.06mmol)，5分钟之后，加入碘甲烷(150mg，1.06mmol)。将该混合物搅拌过夜。标准水溶液处理之后，将得到的混合物溶于二氯甲烷中，并用4N氯化氢/二噁烷处理。2小时之后，蒸发溶剂，得到(R)-1-吡咯烷-2-基-乙醇盐酸盐和(R)-2-(1-甲氧基-乙基)-吡咯烷盐酸盐的混合物，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。
[0616] (S)-3-环丙基甲氧基-吡咯烷盐酸盐(化合物编号22a)
[0617]
[0618] 在0℃，向(S)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(3.0g，16mmol)的无水二甲基甲酰胺溶液中加入六甲基二硅胺化钠(3.5g，19mmol)，搅拌5分钟之后，加入环丙基甲基溴(2.38g，17.6mmol)，并将该混合物在0℃搅拌40分钟，然后在室温下搅拌3小时。进一步加入1.5g六甲基二硅胺化钠和1.4g环丙基甲基溴之后，将该混合物在100℃下加热1小时。加入碳酸氢钠水溶液之后，将该混合物用二氯甲烷提取3次，蒸发溶剂，并将粗品混合物溶于二氯甲烷(20ml)和4M氯化氢/二噁烷(42ml，168mmol)中。加入盐酸水溶液之后，除去有机层，并将水层冷冻干燥，得到2.89g的粗品(S)-3-环丙基甲氧基-吡咯烷盐酸盐，其不+
用进一步纯化就可以在下一步中使用。LC/MS(方法7):Rt＝0.34min；m/z＝142.1(M+H)。
用进一步纯化就可以在下一步中使用。LC/MS(方法7):Rt＝0.34min；m/z＝142.1(M+H)。
[0619] (S)-3-异丁氧基-吡咯烷(化合物编号22b)
[0620]
[0621] 按照化合物编号22a的合成反应顺序，由(S)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯获得该化合物的三氟乙酸盐。在最后的脱保护过程中，使用三氟乙酸代替盐酸。LC/MS(方+法5):Rt＝0.78min；m/z＝144.2(M+H)。
[0622] N-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-乙酰胺盐酸盐(化合物编号23a)
[0623]
[0624] 在0℃，向(R)-2-氨甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(125mg，0.624mmol)的无水二氯甲烷溶液中加入三乙胺(190mg，1.872mmol)和乙酰氯(54mg，0.686mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。加入碳酸氢钠水溶液之后，将该混合物用二氯甲烷提取3次，并蒸发溶剂。将该粗品混合物在过量的4N氯化氢/二噁烷中、在室温下搅拌2小时，蒸发溶剂，得到100mg的粗品N-(R)-1-吡咯烷-2-基甲基-乙酰胺盐酸盐，其不用进一步纯化就可以+在下一步中使用。LC/MS(方法5):Rt＝0.48min；m/z＝143.13(M+H)。
[0625] (R)-2-吡咯烷-2-基-吡嗪盐酸盐(化合物编号24a)
[0626]
[0627] 按照WO 2008/053319，在-78℃，用30分钟向(-)-鹰爪豆碱(2.7g，11.7mmol)和吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2g，11.7mmol)的无水甲基叔丁基醚溶液中加入1.4M仲丁基锂/环己烷(8.3ml，11.7mmol)，并将该混合物在-78℃下搅拌3小时。在-78℃，加入0.5M氯化锌的四氢呋喃溶液(14ml，7mmol)，并将该混合物在-78℃搅拌30分钟，在25℃搅拌30分钟。在-78℃，通过注射器，将该混合物加入到2-溴吡嗪(1.48g，9.34mmol)、醋酸钯(II)(105mg，0.467mmol)和四氟硼酸酸三-叔丁基膦加合物(169mg，0.584mmol)的溶液中。将该混合物搅拌，并慢慢地升温至25℃过夜。滤出固体，向溶液中加入碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用二氯甲烷提取3次，蒸发溶剂，并用反相HPLC纯化残余物(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到750mg粗品，将粗品溶于二氯甲烷(5ml)中，用4N氯化氢/二噁烷(0.8ml，3.2mmol)处理2天，加入水之后，冷冻干燥，得到200mg(17％)的粗品(R)-2-吡咯烷-2-基-吡嗪盐酸盐，其不用纯化就可用于下一步。LC/MS(方法7):Rt＝0.14min；m/z+
＝150.1(M+H)。
＝150.1(M+H)。
[0628] (S)-3-甲基-1-吡啶-2-基-哌嗪(化合物编号25a)
[0629]
[0630] 将(S)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.5mmol)、2-溴吡啶(156mg，1mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(228mg，1.5mmol)的N-甲基吡咯烷酮
(10ml)溶液在130℃下搅拌2小时。用反相HPLC分离(S)-2-甲基-4-吡啶-2-基-哌
嗪-1-甲酸叔丁基酯(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，然后用三氟乙酸/二氯甲烷脱保护(1小时)，蒸发所有的溶剂之后，得到(S)-3-甲基-1-吡啶-2-基-哌嗪的三氟乙酸盐，其不用纯化就可用于下一步。
(10ml)溶液在130℃下搅拌2小时。用反相HPLC分离(S)-2-甲基-4-吡啶-2-基-哌
嗪-1-甲酸叔丁基酯(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，然后用三氟乙酸/二氯甲烷脱保护(1小时)，蒸发所有的溶剂之后，得到(S)-3-甲基-1-吡啶-2-基-哌嗪的三氟乙酸盐，其不用纯化就可用于下一步。
[0631] (S)-3-甲基-1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌嗪(化合物编号25b)
[0632]
[0633] 将(S)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(200mg，1mmol)、1,1,1-三氟-3-碘代-丙烷(268mg，1.2mmol)和三乙胺(200mg，2mmol)的乙腈(10ml)溶液在80℃下搅拌3天。标准处理之后(碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷)，在标准条件下，将(S)-2-甲基-4-(3,3,3-三氟-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯用三氟乙酸脱保护(1小时)，得到(S)-3-甲基-1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌嗪三氟乙酸盐，其不用纯化就可用于下一步。LC/MS(方法7):Rt＝0.07min；m/z＝197.2(M+H+)。
[0634] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺(化合物编号16a)
[0635]
[0636] 向6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸(化合物编号7c)(300mg，0.914mmol)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(136mg，1mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(193mg，1mmol)。将该混合物在50℃搅拌90分钟，然后加入(R)-1-苯基-丙胺(85mg，1mmol)，并将该混合物在25℃搅拌过夜。加入过量的水，滤出沉淀的固体，用少量的水洗涤，用反相HPLC纯化(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到243mg(67％)的6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺(化合物编号16a；化合物编号以“16”开头的化合物是式I的化合物)白色固体。LC/MS(方法4):Rt＝1.12min；m/z＝396.22(M+H+)。1H-NMR:δ(ppm)＝8.07(1H,d),7.26-7.35(5H,m),7.19-7.22(1H,m),4.98(1H,d),4.81-4.89(2H,m),4.17-4.30(2H,m),3.92-3.9
9(2H,m),3.80-3.85(1H,m),3.68(2H,bs),2.03-2.09(1H,m),1.92-1.99(1H,m),1.74-1.84(3H,m),1.53-1.59(1H,m),1.18(3H,d),0.88(3H,t)。
9(2H,m),3.80-3.85(1H,m),3.68(2H,bs),2.03-2.09(1H,m),1.92-1.99(1H,m),1.74-1.84(3H,m),1.53-1.59(1H,m),1.18(3H,d),0.88(3H,t)。
[0637] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺(化合物编号16b)
[0638]
[0639] 向6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸(化合物编号7c)(75mg，0.270mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入
1-羟基苯并三唑(41mg，0.30mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(58mg，0.30mmol)。将该混合物在50℃搅拌2小时，然后加入(R)-1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙胺盐酸盐(70mg，0.3mmol)和三乙胺(82mg，0.81mmol)，并将该混合物在
25℃搅拌过夜。通过小滤筒过滤该混合物，并用反相HPLC纯化该溶液(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到103mg(83％)的6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二
氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙
基]-酰胺白色固体。LC/MS(方法2):Rt＝1.24min；m/z＝461.12(M+H+)。1H-NMR:δ(ppm)＝8.08(2H,m),7.86(1H,s),7.19(1H,s),4.97(1H,d),4.83-4.89(2H,m),3.80-4.30(8H,m),3.68(2H,bs),2.03-2.10(1H,m),1.99-1.92(1H,m),1.72-1.84(3H,m),1.52-1.59(1H,m),
1.18-1.19(3H,d),0.87(3H,t)。
1-羟基苯并三唑(41mg，0.30mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(58mg，0.30mmol)。将该混合物在50℃搅拌2小时，然后加入(R)-1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙胺盐酸盐(70mg，0.3mmol)和三乙胺(82mg，0.81mmol)，并将该混合物在
25℃搅拌过夜。通过小滤筒过滤该混合物，并用反相HPLC纯化该溶液(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到103mg(83％)的6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二
氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙
基]-酰胺白色固体。LC/MS(方法2):Rt＝1.24min；m/z＝461.12(M+H+)。1H-NMR:δ(ppm)＝8.08(2H,m),7.86(1H,s),7.19(1H,s),4.97(1H,d),4.83-4.89(2H,m),3.80-4.30(8H,m),3.68(2H,bs),2.03-2.10(1H,m),1.99-1.92(1H,m),1.72-1.84(3H,m),1.52-1.59(1H,m),
1.18-1.19(3H,d),0.87(3H,t)。
[0640] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺(化合物编号16c)
[0641]
[0642] 向6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸(化合物编号7c)(75mg，0.270mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(41mg，0.30mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(58mg，0.30mmol)。将该混合物在50℃搅拌2小时，然后加入(R)-1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙胺盐酸盐(81mg，0.3mmol)和三乙胺(82mg，0.81mmol)，并将该混合物在25℃搅拌过夜。通过小滤筒过滤该混合物，用反相HPLC纯化该溶液(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到98mg(73％)的6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺白色固体。
LC/MS(方法3):Rt＝2.03min；m/z＝498.22(M+H+)。1H- .(ppm)＝8.20(1H,d)
,7.83(1H,d),7.67(1H,s),7.50(1H,d),7.25(1H,s),4.96(1H,d),4.83-4.91(m,2H),4.18-
4.30(2H,m),3.92-4.01(2H,m),3.79-3.85(1H,m),3.69(2H,bs),2.07(1H,m),1.96(1H,m),
1.76-1.85(3H,m),1.54-1.60(1H,m),1.19(3H,d),0.90(3H,t)。
LC/MS(方法3):Rt＝2.03min；m/z＝498.22(M+H+)。1H- .(ppm)＝8.20(1H,d)
,7.83(1H,d),7.67(1H,s),7.50(1H,d),7.25(1H,s),4.96(1H,d),4.83-4.91(m,2H),4.18-
4.30(2H,m),3.92-4.01(2H,m),3.79-3.85(1H,m),3.69(2H,bs),2.07(1H,m),1.96(1H,m),
1.76-1.85(3H,m),1.54-1.60(1H,m),1.19(3H,d),0.90(3H,t)。
[0643] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(3-氯-4-氰基-苯基)-丙基]-酰胺(化合物编号16d)
[0644]
[0645] 向6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸(化合物编号7c)(75mg，0.270mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(41mg，0.30mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(58mg，0.30mmol)。将该混合物在50℃搅拌2小时，然后加入4-((R)-1-氨基-丙基)-2-氯-苄腈盐酸盐(68mg，0.3mmol)和三乙胺(60mg，0.6mmol)，并将该混合物在25℃搅拌过夜。通过小滤筒过滤该混合物，用反相HPLC纯化该溶液(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到82mg(67％)的6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c]
[1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(3-氯-4-氰基-苯基)-丙基]-酰胺白色固体。LC/MS(方
+ 1
法2):Rt＝1.24min；m/z＝455.08(M+H)。H-NMR:δ(ppm)＝8.20(1H,d),7.94(1H,d),7.70(1H,s),7.50(1H,d),7.24(1H,s),4.95(1H,d),4.82-4.92(2H,m),4.20-4.29(2H,m),3.
70-4.00(5H,m),2.07(1H,m),1.97(1H,m),1.74-1.85(3H,m),1.57(1H,m),1.19(3H,d),0.8
9(3H,t)。
[1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(3-氯-4-氰基-苯基)-丙基]-酰胺白色固体。LC/MS(方
+ 1
法2):Rt＝1.24min；m/z＝455.08(M+H)。H-NMR:δ(ppm)＝8.20(1H,d),7.94(1H,d),7.70(1H,s),7.50(1H,d),7.24(1H,s),4.95(1H,d),4.82-4.92(2H,m),4.20-4.29(2H,m),3.
70-4.00(5H,m),2.07(1H,m),1.97(1H,m),1.74-1.85(3H,m),1.57(1H,m),1.19(3H,d),0.8
9(3H,t)。
[0646] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺(化合物编号16e)
[0647]
[0648] 向6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸(化合物编号7c)(50mg，0.180mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(27mg，0.197mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(38mg，0.197mmol)。将该混合物在50℃搅拌90分钟，然后加入(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙胺盐酸盐(48mg，0.20mmol)和三乙胺(55mg，0.54mmol)，并将该混合物在
25℃搅拌过夜。通过小滤筒过滤该混合物，用反相HPLC纯化该溶液(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到45mg(54％)的6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二
氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰+ 1
胺白色固体。LC/MS(方法5):Rt＝4.12min；m/z＝465.35(M+H)。H-NMR(400MHz):δ(ppm)＝8.76(1H,s),8.26(1H,d),8.01(1H,d),7.89(1H,d),7.24(1H,s),4.93-4.98(2H,m),4.84(1H,d),4.20-4.29(2H,m),3.92-3.99(2H,m),3.79-3.84(1H,m),3.69(2H,bs),2.07(1H,m),1.96(1H,m),1.77-1.89(3H,m),1.56(1H,m),1.19(3H,d),0.92(3H,t)。
25℃搅拌过夜。通过小滤筒过滤该混合物，用反相HPLC纯化该溶液(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到45mg(54％)的6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二
氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰+ 1
胺白色固体。LC/MS(方法5):Rt＝4.12min；m/z＝465.35(M+H)。H-NMR(400MHz):δ(ppm)＝8.76(1H,s),8.26(1H,d),8.01(1H,d),7.89(1H,d),7.24(1H,s),4.93-4.98(2H,m),4.84(1H,d),4.20-4.29(2H,m),3.92-3.99(2H,m),3.79-3.84(1H,m),3.69(2H,bs),2.07(1H,m),1.96(1H,m),1.77-1.89(3H,m),1.56(1H,m),1.19(3H,d),0.92(3H,t)。
[0649] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-酰胺(化合物编号16f)
[0650]
[0651] 向6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸(化合物编号7c)(150mg，0.593mmol)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入
1-羟基苯并三唑(80mg，0.593mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(114mg，0.593mmol)。将该混合物在50℃搅拌90分钟，然后加入(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙胺(120mg，0.593mmol)，并将该混合物在25℃搅拌过夜。用反相HPLC纯化该混合物(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到163mg(65％)的6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(4-三氟甲
+
基-苯基)-丙基]-酰胺白色固体。LC/MS(方法4):Rt＝1.29min；m/z＝464.22(M+H)。
1
H-NMR:δ(ppm)＝8.18(1H,d),7.69(2H,d),7.55(2H,d),7.26(1H,s),4.96(1H,d),4.83-4.92(2H,m),4.20-4.30(2H,m),3.92-3.99(2H,m),3.80-3.85(1H,m),3.69,(2H,bs),2.06(1H,m),1.96(1H,m),1.76-1.85(3H,m),1.54-1.59(1H,m),1.19(3H,d),0.90(3H,t)。
1-羟基苯并三唑(80mg，0.593mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(114mg，0.593mmol)。将该混合物在50℃搅拌90分钟，然后加入(R)-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙胺(120mg，0.593mmol)，并将该混合物在25℃搅拌过夜。用反相HPLC纯化该混合物(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到163mg(65％)的6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(4-三氟甲
+
基-苯基)-丙基]-酰胺白色固体。LC/MS(方法4):Rt＝1.29min；m/z＝464.22(M+H)。
1
H-NMR:δ(ppm)＝8.18(1H,d),7.69(2H,d),7.55(2H,d),7.26(1H,s),4.96(1H,d),4.83-4.92(2H,m),4.20-4.30(2H,m),3.92-3.99(2H,m),3.80-3.85(1H,m),3.69,(2H,bs),2.06(1H,m),1.96(1H,m),1.76-1.85(3H,m),1.54-1.59(1H,m),1.19(3H,d),0.90(3H,t)。
[0652] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-{[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺}(化合物编号16g)
[0653]
[0654] 向6-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸(化合物编号7o)(100mg，0.301mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(45mg，0.331mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(64mg，0.331mmol)。将该混合物在50℃搅拌90分钟，然后加入另一份1-羟基苯并三唑(5mg，0.033mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(6mg，0.033mmol)。将该混合物在50℃搅拌45分钟，然后加入(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙胺盐酸盐(80mg，0.331mmol)和三乙胺(67mg，0.66mmol)，并将该混合物在25℃搅拌过夜。加入水和二氯甲烷，用水和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，蒸发溶剂之后，用反相HPLC纯化粗品(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到89mg(57％)的3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-{[(R)-1-(6-三氟甲基-吡+
啶-3-基)-丙基]-酰胺}白色固体。LC/MS(方法2):Rt＝1.28min；m/z＝519.11(M+H)。
1
H-NMR:δ(ppm)＝8.77(1H,s),8.52(1H,d),8.37(1H,d),8.04(1H,d),7.88(1H,d),7.41-7.44(2H,m),7.31(1H,s),7.14(2H,t),5.07-5.12(1H,m),4.85-4.98(3H,m),4.12-4.21(2H,m),3.86-3.89(2H,m),1.79-1.94(2H,m),1.43(3H,d),0.91(3H,t)。
啶-3-基)-丙基]-酰胺}白色固体。LC/MS(方法2):Rt＝1.28min；m/z＝519.11(M+H)。
1
H-NMR:δ(ppm)＝8.77(1H,s),8.52(1H,d),8.37(1H,d),8.04(1H,d),7.88(1H,d),7.41-7.44(2H,m),7.31(1H,s),7.14(2H,t),5.07-5.12(1H,m),4.85-4.98(3H,m),4.12-4.21(2H,m),3.86-3.89(2H,m),1.79-1.94(2H,m),1.43(3H,d),0.91(3H,t)。
[0655] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-[((S)-1-嘧啶-2-基-丙基)-酰胺](化合物编号16h)
[0656]
[0657] 向6-[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸(化合物编号7o)(230mg，0.692mmol)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(103mg，0.761mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(146mg，0.761mmol)。将该混合物在50℃搅拌90分钟，然后加入(S)-1-嘧啶-2-基-丙胺盐酸盐(化合物编号15a)(120mg，0.331mmol)和三乙胺(210mg，2.06mmol)，并将该混合物在25℃搅拌过夜。加入水和二氯甲烷，用水和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，蒸发溶剂之后，用反相HPLC纯化粗品(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)。蒸发乙腈之后，加入碳酸氢钠水溶液，提取(用二氯甲烷提取3次)，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂，将残余物溶于甲基叔丁基醚中，加入庚烷，并将该混合物蒸干，得到125mg(40％)的3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺}8-[((S)-1-嘧+啶-2-基-丙基)-酰胺]白色固体。LC/MS(方法4):Rt＝1.15min；m/z＝452.1(M+H)。
1
H-NMR(400MHz):δ(ppm)＝8.77(1H,d),8.48(1H,d),7.93(1H,d),7.38-7.44(4H,m),7.14(2H,t),5.06-5.13(1H,m),4.99-5.04(1H,m),4.91(2H,q),4.19(2H,m),3.89(2H,t),1.78-
1.99(2H,m),1.44(3H,d),0.88(3H,t)。
1
H-NMR(400MHz):δ(ppm)＝8.77(1H,d),8.48(1H,d),7.93(1H,d),7.38-7.44(4H,m),7.14(2H,t),5.06-5.13(1H,m),4.99-5.04(1H,m),4.91(2H,q),4.19(2H,m),3.89(2H,t),1.78-
1.99(2H,m),1.44(3H,d),0.88(3H,t)。
[0658] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸二-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺](化合物编号16i)
[0659]
[0660] 将6-溴-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺(化合物编号12a)(200mg，0.551mmol)、六羰基化钼(0)(44mg，0.165mmol)、反式-二-(μ-乙酰)二[2-(二-O-甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(52mg，0.055mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(500mg，3.31mmol)和(R)-1-苯基-丙胺(745mg，5.51mmol)的无水四氢呋喃(5ml)溶液在130℃、在微波反应器中加热30分钟，然后加入碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用二氯甲烷提取3次。用硫酸钠干燥合并的有机层，蒸干，并用反相HPLC纯化粗品(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到86mg(35％)的3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸二-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]白色固体。LC/MS(方法4):Rt＝1.28min；m/z＝446.38(M+H+)。1H-NMR:δ(ppm)＝8.44(1H,d),8.15(1H,d),7.25-7.40(9H,m),7.22(2H,q),4.80-5.00(4H,m),4.15(2H,m),3.87(2H,m),1.73-1.
80(4H,m),0.85-0.90(6H,m)。
80(4H,m),0.85-0.90(6H,m)。
[0661] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺](化合物编号16j)
[0662]
[0663] 向8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-甲酸(化合物编号11a)(750mg，2.28mmol)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(339mg，2.51mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
盐酸盐(482mg，2.51mmol)。将该混合物在25℃搅拌2小时，然后加入另一份1-羟基苯并三唑(34mg，0.25mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(48mg，
0.25mmol)，并将该混合物再搅拌20分钟。加入(R)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙胺(418mg，2.52mmol)，并将该混合物在25℃搅拌过夜。再加入3份(R)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙胺(总共160mg，0.963mmol)，并将该混合物搅拌6小时。将溶剂蒸发大约一半，加入过量的二氯甲烷，并将该混合物连续地用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。蒸干有机层。将残余物在20ml二乙醚中搅拌1小时，过滤形成的固体，得到0.85g(78％)的3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]白色固体。LC/MS(方法4):Rt＝1.26min；
m/z＝477.4(M+H+)。1H-NMR:δ(ppm)＝8.46(1H,d),8.15-8.17(2H,m),7.74(1H,d),7.28-7.37(5H,m),7.20(1H,t),6.80(1H,d),4.80-4.92(4H,m),4.15(2H,m),3.86-3.89(2H,m),
3.83(3H,s),1.73-1.88(4H,m),0.80-0.92(6H,m)。
盐酸盐(482mg，2.51mmol)。将该混合物在25℃搅拌2小时，然后加入另一份1-羟基苯并三唑(34mg，0.25mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(48mg，
0.25mmol)，并将该混合物再搅拌20分钟。加入(R)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙胺(418mg，2.52mmol)，并将该混合物在25℃搅拌过夜。再加入3份(R)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙胺(总共160mg，0.963mmol)，并将该混合物搅拌6小时。将溶剂蒸发大约一半，加入过量的二氯甲烷，并将该混合物连续地用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。蒸干有机层。将残余物在20ml二乙醚中搅拌1小时，过滤形成的固体，得到0.85g(78％)的3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]白色固体。LC/MS(方法4):Rt＝1.26min；
m/z＝477.4(M+H+)。1H-NMR:δ(ppm)＝8.46(1H,d),8.15-8.17(2H,m),7.74(1H,d),7.28-7.37(5H,m),7.20(1H,t),6.80(1H,d),4.80-4.92(4H,m),4.15(2H,m),3.86-3.89(2H,m),
3.83(3H,s),1.73-1.88(4H,m),0.80-0.92(6H,m)。
[0664] {[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-乙酸乙酯(化合物编号16k)
[0665]
[0666] 向8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-甲酸(化合物编号11a)(50mg，0.168mmol)的二甲基甲酰胺(1.7ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(23mg，0.168mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(32mg，0.168mmol)。将该混合物在40℃搅拌1小时，然后加入氨基醋酸乙酯(17mg，
0.168mmol)，并将该混合物在25℃搅拌过夜。加入过量的二氯甲烷，并将该混合物连续地用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。蒸干有机层。将残余物溶于少量的乙腈中，加入过量的水，并将该溶液冷冻干燥，得到52mg(82％)的{[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-乙酸乙酯。LC/MS(方法4):Rt＝
+ 1
1.19min；m/z＝414.2(M+H)。H-NMR:δ(ppm)＝8.46(1H,t),8.21(1H,d),7.35-7.36(3H,m),7.30(2H,t),7.21(1H,t),4.91(2H,dd),4.82(1H,q),4.19(2H,t),4.11(2H,q),3.90-3.92(4H,m),1.71-1.83(2H,m),1.21(3H,t),0.88(3H,t)。
0.168mmol)，并将该混合物在25℃搅拌过夜。加入过量的二氯甲烷，并将该混合物连续地用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。蒸干有机层。将残余物溶于少量的乙腈中，加入过量的水，并将该溶液冷冻干燥，得到52mg(82％)的{[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-乙酸乙酯。LC/MS(方法4):Rt＝
+ 1
1.19min；m/z＝414.2(M+H)。H-NMR:δ(ppm)＝8.46(1H,t),8.21(1H,d),7.35-7.36(3H,m),7.30(2H,t),7.21(1H,t),4.91(2H,dd),4.82(1H,q),4.19(2H,t),4.11(2H,q),3.90-3.92(4H,m),1.71-1.83(2H,m),1.21(3H,t),0.88(3H,t)。
[0667] (S)-2-{甲基-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-丙酸乙酯(化合物编号16l)
[0668]
[0669] 向8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-甲酸(化合物编号11a)(100mg，0.335mmol)的二甲基甲酰胺(2.2ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(45mg，0.335mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(64mg，0.335mmol)。将该混合物在25℃搅拌1小时，然后加入(S)-2-甲基氨基-丙酸乙酯盐酸盐(56mg，0.335mmol)(由(S)-2-甲基氨基-丙酸制备，在乙醇和4M氯化氢/二噁烷中加热18小时，蒸发溶剂)和三乙胺(62mg，0.61mmol)，并将该混合物在25℃搅拌过夜。加入另一份1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(13mg，0.067mmol)和(S)-2-甲基氨基-丙酸乙酯盐酸盐(12mg，0.067mmol)，并将该混合物搅拌1小时。将该混合物通过短滤筒过滤后，用反相HPLC纯化该溶液(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到68mg(51％)(S)-2-{甲基-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-丙酸乙酯。LC/MS(方法2):Rt＝1.11min；m/z+ 1
＝442.3(M+H)。H-NMR:δ(ppm)＝8.46(1H,t),8.21(1H,d),7.35-7.36(3H,m),7.30(2H,t),7.21(1H,t),4.91(2H,dd),4.82(1H,q),4.19(2H,t),4.11(2H,q),3.90-3.92(4H,m),1.
71-1.83(2H,m),1.21(3H,t),0.88(3H,t)。
＝442.3(M+H)。H-NMR:δ(ppm)＝8.46(1H,t),8.21(1H,d),7.35-7.36(3H,m),7.30(2H,t),7.21(1H,t),4.91(2H,dd),4.82(1H,q),4.19(2H,t),4.11(2H,q),3.90-3.92(4H,m),1.
71-1.83(2H,m),1.21(3H,t),0.88(3H,t)。
[0670] (R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯(化合物编号16m)
[0671]
[0672] 向8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-甲酸(化合物编号11a)(200mg，0.61mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入
1-羟基苯并三唑(91mg，0.670mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(128mg，0.670mmol)。将该混合物在25℃搅拌45分钟，然后加入(R)-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(111mg，0.670mmol)和三乙胺(123mg，1.218mmol)，并将该混合物在25℃搅拌过夜。加入过量的二氯甲烷，并将该混合物连续地用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。
蒸干有机层。用快速色谱纯化粗品(硅胶，用庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得到55mg(21％)的(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁+
嗪-6-羰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯)。LC/MS(方法4):Rt＝1.21min；m/z＝440.29(M+H)。
1-羟基苯并三唑(91mg，0.670mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(128mg，0.670mmol)。将该混合物在25℃搅拌45分钟，然后加入(R)-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(111mg，0.670mmol)和三乙胺(123mg，1.218mmol)，并将该混合物在25℃搅拌过夜。加入过量的二氯甲烷，并将该混合物连续地用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。
蒸干有机层。用快速色谱纯化粗品(硅胶，用庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得到55mg(21％)的(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁+
嗪-6-羰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯)。LC/MS(方法4):Rt＝1.21min；m/z＝440.29(M+H)。
[0673] (R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-吡咯烷-2-甲酸异丙酯(化合物编号16n)
[0674]
[0675] 将(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯(化合物编号16m)(171mg，0.389mmol)、四氢呋喃(5ml)、水(4ml)和2M氢氧化钠水溶液(1ml，2mmol)的混合物回流3小时，冷却至室温，用过量的盐酸水溶液酸化，并用二氯甲烷提取。蒸发溶剂，得到140mg的(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-吡咯烷-2-甲酸。
[0676] -[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-吡咯烷-2-甲酸的异丙醇和2滴浓盐酸水溶液的溶液加热至回流过夜。蒸发溶剂。将残余物溶于少量的乙腈中，加入过量水，并将该溶液冷冻干燥，得到27mg(49％)的(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁+嗪-6-羰基]-吡咯烷-2-甲酸异丙酯。LC/MS(方法4):Rt＝1.27min；m/z＝468.35(M+H)。
[0677] (R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-吡咯烷-2-甲酸乙酯(化合物编号16ff)
[0678]
[0679] 按照类似于化合物编号16n的合成方法，由化合物编号16m作为原料化合物，获得+该化合物。用乙醇替代异丙醇，形成酯。LC/MS(方法4):Rt＝1.24min；m/z＝454.27(M+H)。
[0680] 6-((R)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺(化合物编号16o)
[0681]
[0682] 向8-[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基氨基甲酰基]-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-甲酸(化合物编号11h)(62mg，0.187mmol)的二甲基甲酰胺(0.6ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(28mg，0.206mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(40mg，0.206mmol)。将该混合物在50℃搅拌3小时，然后加入(R)-2-三氟甲基-吡咯烷(42mg，0.206mmol)和三乙胺(38mg，0.37mmol)，并将该混合物在25℃下搅拌24小时。加入过量的水，滤出沉淀的固体，用少量的水洗涤，真空干燥，得到66mg(68％)的6-((R)-2-三氟甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c]
[1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺。LC/MS(方法
+
5):Rt＝4.55min；m/z＝519.13(M+H)。
[1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺。LC/MS(方法
+
5):Rt＝4.55min；m/z＝519.13(M+H)。
[0683] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-[(3,5-二甲基-异噁唑-4-基甲基)-酰胺]8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺](化合物编号16pq)
[0684]
[0685] 将6-(2,2,2-三氯-乙酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺(化合物编号10a)(60mg，0.140mmol)和C-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-甲胺(21mg，0.167mmol)的四氢呋喃溶液回流2小时。加入另一份C-(3,5-二甲基-异噁唑-4-基)-甲胺(21mg，0.167mmol)，并将该混合物在25℃搅拌过夜。加入碳酸氢钠水溶液之后，将该混合物用二氯甲烷提取3次，蒸发溶剂，并将残余物用快速色谱纯化(硅胶，用庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得到20mg(33％)的3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-[(3,5-二甲基-异噁唑-4-基甲基)-酰胺]8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]。LC/MS(方法4):Rt＝1.18min；m/z＝437.16(M+H+)。
[0686] 按照类似于化合物编号16pq的合成方法，获得表9中的式I的实施例化合物。在使用胺的盐酸盐的情况下，将过量的3当量三乙胺再加入到该反应混合物中。
[0687] 表9
[0688]
[0689]
[0690]
[0691]
[0692]
[0693] 按照类似于化合物编号16e的合成方法，获得表10中的式I的实施例化合物。在该表中，反应使用的是消旋的胺，并且利用手性相色谱分离非对映体产物。
[0694] 表10
[0695]
[0696]
[0697]
[0698]
[0699]
[0700]
[0701]
[0702]
[0703]
[0704]
[0705]
[0706]
[0707]
[0708]
[0709]
[0710]
[0711]
[0712]
[0713]
[0714]
[0715]
[0716]
[0717]
[0718]
[0719]
[0720]
[0721]
[0722]
[0723]
[0724]
[0725]
[0726]
[0727]
[0728]
[0729]
[0730]
[0731]
[0732]
[0733]
[0734]
[0735]
[0736]
[0737]
[0738]
[0739]
[0740]
[0741]
[0742]
[0743]
[0744]
[0745]
[0746]
[0747]
[0748]
[0749]
[0750]
[0751]
[0752]
[0753]
[0754]
[0755]
[0756]
[0757]
[0758]
[0759]
[0760]
[0761]
[0762]
[0763]
[0764]
[0765]
[0766]
[0767]
[0768]
[0769]
[0770]
[0771]
[0772]
[0773]
[0774]
[0775]
[0776]
[0777]
[0778]
[0779]
[0780]
[0781]
[0782]
[0783]
[0784]
[0785]
[0786]
[0787]
[0788]
[0789]
[0790]
[0791]
[0792]
[0793]
[0794]
[0795]
[0796]
[0797] 按照类似于化合物编号16i的合成方法，获得表11中的式I的实施例化合物。
[0798] 表11
[0799]
[0800]
[0801]
[0802]
[0803]
[0804]
[0805]
[0806]
[0807]
[0808]
[0809]
[0810]
[0811] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-甲硫烷基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺(化合物编号16ra)
[0812]
[0813] 将6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-溴-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺(化合物编号16al)(50mg，
0.105mmol)和甲硫醇钠(9mg，0.126mmol)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中、在
120℃下加热7小时。加入第二份甲硫醇钠(9mg)之后，将该混合物在120℃再加热8小时。加入5ml水之后，用二氯甲烷提取该混合物，合并有机层，蒸发溶剂，利用反相HPLC纯化残余物(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-甲硫烷基-吡
+
啶-3-基)-丙基]-酰胺(25mg，54％)。LC/MS(方法4):Rt＝1.18min；m/z＝443.23(M+H)。
0.105mmol)和甲硫醇钠(9mg，0.126mmol)的混合物在N,N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中、在
120℃下加热7小时。加入第二份甲硫醇钠(9mg)之后，将该混合物在120℃再加热8小时。加入5ml水之后，用二氯甲烷提取该混合物，合并有机层，蒸发溶剂，利用反相HPLC纯化残余物(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-甲硫烷基-吡
+
啶-3-基)-丙基]-酰胺(25mg，54％)。LC/MS(方法4):Rt＝1.18min；m/z＝443.23(M+H)。
[0814] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(5-氯-噻吩-2-基)-丙基]-酰胺(化合物编号16rb)
[0815]
[0816] 在微波反应器中，将6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(5-溴-噻吩-2-基)-丙基]-酰胺(化合物编号16bg)(50mg，0.104mmol)和氯化铜(I)(21mg，0.208mmol)的混合物在二甲亚砜(0.7ml)中、在130℃下加热90分钟。利用反相HPLC纯化该粗品反应混合物(乙腈/水梯度，含有
0.1％三氟乙酸)，得到6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(5-氯-噻吩-2-基)-丙基]-酰胺(25mg，55％)。LC/MS:Rt+
＝1.28min(method2)；m/z＝436.03(M+H)。
0.1％三氟乙酸)，得到6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(5-氯-噻吩-2-基)-丙基]-酰胺(25mg，55％)。LC/MS:Rt+
＝1.28min(method2)；m/z＝436.03(M+H)。
[0817] 6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-1-噻吩-2-基-丙基)-酰胺(化合物编号16rc)
[0818]
[0819] 在合成化合物编号16rb期间，获得8mg(18％)的6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-1-噻吩-2-基-丙基)-酰胺)副产物。LC/MS(方法2):Rt＝1.21min；m/z＝402.1(M+H+)。
[0820] 按照类似于化合物编号16rb的合成方法，获得表12中的式I的实施例化合物。在某些情况下，需要更高的温度和更长的反应时间(表中所示)。
[0821] 表12
[0822]
[0823]
[0824]
[0825] 乙酸(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-吡咯烷-2-基甲基酯(化合物编号16rg)
[0826]
[0827] 将6-((R)-2-羟甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺(化合物编号16ei)(0.213mmol)、三乙胺(31mg，0.31mmol)、乙酰氯(24mg，0.31mmol)和4-二甲基氨基-吡啶(大约1mg)的混合物中在无水二氯甲烷中搅拌过夜。加入碳酸氢钠水溶液之后，提取(用二氯甲烷提取3次)，用硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发溶剂，利用反相HPLC纯化残余物(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到乙酸(R)-1-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-吡咯烷-2-基甲基酯(54mg，55％)。LC/MS(方法4):Rt＝+
1.23min；m/z＝454.31(M+H)。
1.23min；m/z＝454.31(M+H)。
[0828] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(6-羟基-吡啶-2-基)-丙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺](化合物编号16rh)
[0829]
[0830] 将3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺](化合物编号16ic)(50mg，0.105mmol)和碘代三甲硅烷(32mg，0.157mmol)的乙腈(3ml)溶液在80℃下加热。
将反应溶剂蒸发完毕后，利用反相HPLC纯化残余物(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(6-羟基-吡
啶-2-基)-丙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺](24mg，49％)。LC/MS(方法
+
2):Rt＝1.02min；m/z＝463.4(M+H)。
将反应溶剂蒸发完毕后，利用反相HPLC纯化残余物(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(6-羟基-吡
啶-2-基)-丙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺](24mg，49％)。LC/MS(方法
+
2):Rt＝1.02min；m/z＝463.4(M+H)。
[0831] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(3-甲磺酰基氨基-苯基)-丙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺](化合物编号16ri)
[0832]
[0833] 将3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(3-氨基-苯基)-丙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺](按照类似于化合物编号16e
的方法，由化合物编号11a和3-((R)-1-氨基-丙基)-苯胺获得)(50mg，0.105mmol)和甲磺酰氯(15mg，0.13mmol)的吡啶(1.5ml)溶液在25℃下搅拌1小时。蒸发所有的溶剂之后，利用反相HPLC纯化残余物(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到13mg(22％)的
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(3-甲磺酰基氨基-苯基)-丙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]。LC/MS(方法4):Rt＝1.23min；m/+
z＝539.41(M+H)。
的方法，由化合物编号11a和3-((R)-1-氨基-丙基)-苯胺获得)(50mg，0.105mmol)和甲磺酰氯(15mg，0.13mmol)的吡啶(1.5ml)溶液在25℃下搅拌1小时。蒸发所有的溶剂之后，利用反相HPLC纯化残余物(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到13mg(22％)的
3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[(R)-1-(3-甲磺酰基氨基-苯基)-丙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]。LC/MS(方法4):Rt＝1.23min；m/+
z＝539.41(M+H)。
[0834] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[1-(3-二甲氨磺酰基-苯基)-乙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺](化合物编号16rj)
[0835]
[0836] 将3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]6-{[1-(3-氨磺酰基-苯基)-乙基]-酰胺}(化合物编号16ip)(50mg，0.100mmol)、碘甲烷(21mg，0.15mmol)和碳酸钾(27mg，0.2mmol)的乙腈溶液在50℃下搅拌过夜。蒸发所有的溶剂之后，利用反相HPLC纯化残余物(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到11mg(21％)的3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸
6-{[1-(3-二甲氨磺酰基-苯基)-乙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]。LC/
+
MS(方法4):Rt＝1.25min；m/z＝539.41(M+H)。
6-{[1-(3-二甲氨磺酰基-苯基)-乙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]。LC/
+
MS(方法4):Rt＝1.25min；m/z＝539.41(M+H)。
[0837] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-[((S)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-甲基-酰胺]8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺](化合物编号16rk)
[0838]
[0839] 向(S)-2-{甲基-[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-丙酸(按照类似于化合物编号7c的合成方法，用氢氧化钠/水/甲醇进行皂化，由化合物编号16l合成)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(18mg，0.133mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(26mg，0.133mmol)。将该混合物在25℃搅拌45分钟，然后加入2M二甲胺/四氢呋喃(0.078ml，0.157mmol)，并将该混合物在25℃搅拌过夜。利用反相HPLC纯化该混合物(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到42mg(79％)的3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-[((S)-1-二甲基氨基甲酰基-乙基)-甲基-酰胺]8-[((R)-1-苯+
基-丙基)-酰胺]。LC/MS(方法4):Rt＝1.13min；m/z＝441.21(M+H)。
基-丙基)-酰胺]。LC/MS(方法4):Rt＝1.13min；m/z＝441.21(M+H)。
[0840] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-[((S)-1-异丙基氨基甲酰基-乙基)-甲基-酰胺]8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺](化合物编号16rl)
[0841]
[0842] 按照类似于化合物编号16rk的合成方法，由作为原料化合物的化合物编号16l和异丙胺，获得该化合物。LC/MS(方法4):Rt＝1.18min；m/z＝455.22(M+H)+。
[0843] 3-((R)-1-{[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-丙基)-苯甲酸(化合物编号16rm)
[0844]
[0845] 将在2N氢氧化钠水溶液(0.5ml)中的3-((R)-1-{[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-丙基)-苯甲酸甲酯(由化合物编号11a和3-((R)-1-氨基-丙基)-苯甲酸甲酯合成)的甲醇(0.5ml)溶液在回流下搅拌1小时，蒸发溶剂，加入水，并将该溶液用过量的盐酸水溶液酸化。滤出形成的固体，用水洗涤，真空干燥，得到41mg(73％)的3-((R)-1-{[8-((R)-1-苯基-丙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-羰基]-氨基}-丙基)-苯甲酸。
+
LC/MS(方法2):Rt＝1.1min；m/z＝490.4(M+H)。
+
LC/MS(方法2):Rt＝1.1min；m/z＝490.4(M+H)。
[0846] 3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺](化合物编号16rn)
[0847]
[0848] 和3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺](化合物编号16ro)
[0849]
[0850] 将3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]6-{[1-(1H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺}(按照类似于化合物编号16e的方法，由化合物编号11a和1-(1H-四唑-5-基)-乙胺合成)(152mg，0.360mmol)、碘甲烷(77mg，0.54mmol)和碳酸钾(149mg，1.08mmol)的混合物在乙腈中、在50℃搅拌过夜。通过短柱过滤后，利用反相HPLC纯化残余物(乙腈/水梯度，含有0.1％三氟乙酸)，得到
15mg(10％)的3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[1-(2-甲
基-2H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺](LC/MS(方法4):Rt
+
＝1.16min；m/z＝438.24(M+H))和17mg(11％)的3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙+
基)-酰胺](LC/MS(方法4):Rt＝1.14min；m/z＝438.23(M+H))。
15mg(10％)的3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[1-(2-甲
基-2H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺](LC/MS(方法4):Rt
+
＝1.16min；m/z＝438.24(M+H))和17mg(11％)的3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6,8-二甲酸6-{[1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-乙基]-酰胺}8-[((R)-1-苯基-丙+
基)-酰胺](LC/MS(方法4):Rt＝1.14min；m/z＝438.23(M+H))。
[0851] 按照类似于化合物编号16rn/16ro的合成方法，获得表13中的式I的实施例化合物。
[0852] 表13
[0853]
[0854]
[0855]
[0856] 7-溴-6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺(化合物编号16ru)
[0857]
[0858] 向6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺(化合物编号16e)
(200mg，0.43mmol)的氯仿(5ml)溶液中加入N-溴丁二酰亚胺(76mg，0.43mmol)，并将该混合物在25℃搅拌18小时。然后加入过量的二氯甲烷，并将该混合物连续地用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。蒸干有机层。利用反相HPLC纯化粗品，得到200mg(86％)的
7-溴-6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺。LC/MS(方法3):Rt＝1.81min；m/+
z＝543.1(M+H)。
(200mg，0.43mmol)的氯仿(5ml)溶液中加入N-溴丁二酰亚胺(76mg，0.43mmol)，并将该混合物在25℃搅拌18小时。然后加入过量的二氯甲烷，并将该混合物连续地用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。蒸干有机层。利用反相HPLC纯化粗品，得到200mg(86％)的
7-溴-6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺。LC/MS(方法3):Rt＝1.81min；m/+
z＝543.1(M+H)。
[0859] 7-氯-6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺(化合物编号16rv)
[0860]
[0861] 按照类似于化合物编号16ru的合成方法，由6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺(化合物编号16e)和N-氯-琥珀酰亚胺，制备该化合物。LC/
+
MS(方法3):Rt＝1.94min；m/z＝499.23(M+H)。
+
MS(方法3):Rt＝1.94min；m/z＝499.23(M+H)。
[0862] 7-氯-6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺(化合物编号16rw)
[0863]
[0864] 按照类似于化合物编号16ru的合成方法，由6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸((R)-1-苯基-丙基)-酰胺(化合物编号16a)和N-氯-琥珀酰亚胺，制备该化合物。LC/MS(方法3):Rt＝1.86min；m/z＝430.22(M+H+)。
[0865] 7-甲基-6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺(化合物编号16rx)
[0866]
[0867] 将7-溴-6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺(化合物编号16ru)(55mg，0.101mmol)、四甲基锡烷(101mg，0.57mmol)和四(三苯基膦基)钯(0)(6mg，5μmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液在110℃、在微波辐射下加热1小时。利用反相HPLC纯化粗品，得到45mg(92％)的7-甲基-6-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-羰基)-3,4-二氢-1H-吡咯
并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺。LC/
MS(方法3):Rt＝1.85min；m/z＝479.32(M+H+)。
并[2,1-c][1,4]噁嗪-8-甲酸[(R)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-酰胺。LC/
MS(方法3):Rt＝1.85min；m/z＝479.32(M+H+)。
[0868] 3,4-二氢-2H-吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-6,8-二甲酸二-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺](化合物编号16ry)
[0869]
[0870] 将5-氯-1H-吡咯-2,4-二甲酸二乙酯(500mg，2.035mmol；按照US 2004/0209886所描述的方法制备)的无水丙酮(6ml)溶液用(3-溴-丙氧基)叔丁基二甲基硅烷(1.063g，0.973ml，4.070mmol)和碳酸铯(663mg，2.035mmol)处理，并在65℃搅拌2.5小时。真空浓缩该反应混合物，并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分散。分离各层，并将水层用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤，蒸发。
[0871] 将一部分获得的粗品1-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-5-氯-1H-吡咯-2,4-二甲酸二乙酯(110mg，0.263mmol)溶于水和异丙醇的1:1混合物(2ml)中，加入氢氧化钠(11.6mg，0.289mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用水稀释该反应混合物，用0.1M盐酸水溶液将pH值调节至pH6，并将该溶液用二氯甲烷和异丙醇的3:1混合物洗涤，而后冷冻干燥。所得到的白色固体不用进一步纯化就可在下一步使用。
[0872] 将获得的粗品1-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-5-氯-1H-吡咯-2,4-二甲酸(50.0mg，0.138mmol)溶于二甲基甲酰胺(2ml)中，顺序加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(39.5mg，0.290mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(55.6mg，0.290mmol)10分钟之后，加入(R)-1-苯基-丙胺(39.2mg，0.290mmol)。在室温下搅拌48小时之后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到1-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙基]-5-氯-1H-吡咯-2,4-二甲酸二-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]白色固体。将粗品
二酰胺用4M盐酸的二噁烷(2ml)溶液处理，在室温下搅拌3小时，蒸发，并从水(10ml)中冷冻干燥出来。
二酰胺用4M盐酸的二噁烷(2ml)溶液处理，在室温下搅拌3小时，蒸发，并从水(10ml)中冷冻干燥出来。
[0873] 在微波反应器中，在130℃下，将获得的粗品5-氯-1-(3-羟基-丙基)-1H-吡咯-2,4-二甲酸二-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺](31.0mg，0.064mmol)和碳酸铯(21.0mg，0.064mmol)的混合物在二甲基甲酰胺(2ml)中加热5.5小时，直到所有的起始原料耗尽为止。将得到的混合物真空浓缩，并利用反相色谱纯化，使用水/乙腈梯度。将含有产物的馏份蒸发，并从水(10ml)中冷冻干燥出来。分离出2.5mg的3,4-二氢-2H-吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-6,8-二甲酸二-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]白色粉末。LC/MS(方法4):Rt+
＝1.30min；m/z＝446.24(M+H)。
＝1.30min；m/z＝446.24(M+H)。
[0874] 3,4-二氢-2H-吡咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-6,8-二甲酸二-[((S)-1-苯基-丙基)-酰胺](化合物编号16rz)
[0875]
[0876] 按 照 类 似 于3,4-二 氢-2H-吡 咯 并[2,1-b][1,3]噁 嗪 -6,8-二 甲 酸二-[((R)-1-苯基-丙基)-酰胺]的制备方法，从5-溴-1H-吡咯-2,4-二甲酸二乙酯(354mg，1.22mmol；按照US 2004/0209886所描述的方法制备)和(S)-1-苯基-丙胺(284mg，2.10mmol)起 始，制 备6.0mg的3,4-二 氢-2H-吡 咯并[2,1-b][1,3]噁嗪-6,8-二甲酸二-[((S)-1-苯基-丙基)-酰胺]。LC/MS(方法4):Rt＝1.31min；m/z+
＝446.24(M+H)。
＝446.24(M+H)。
[0877] 在非洲蟾蜍卵细胞中，测定对TASK-1通道的活性
[0878] 用非洲蟾蜍卵细胞表达人类TASK-1通道。对于该目的，从爪蟾(Xenopus laevis)中分离出卵细胞，并去掉滤泡(defoliculated)。随后，将体外合成的编码RNA的TASK-1注入到卵细胞中。TASK-1蛋白表达两天之后，利用两个微电极电压钳测定TASK-1电流。获得数据，并使用与ITC-16接口(Instrutech Corp.,Long Island,USA)和脉冲软件(HEKA Elektronik,Lambrecht,Germany)连接的TEC-10cx放大器进行分析。将卵细胞固定至-90mV电压，并在500ms电压脉冲至40mV期间测定TASK-1介导的电流。用含有96mM氯化钠、2mM氯化钾、1.8mM氯化钙、1mM氯化镁、5mM4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-乙磺酸的ND96缓冲剂(HEPES；用氢氧化钠将pH值调节至7.4)将卵细胞连续地过冷。在室温下进行所有的实验。在升高浓度的条件下，将试验化合物连续地加入到电解液中。化合物的效果以抑制加入化合物之前的、TASK-1对照电流的百分比形式来计算。将数据与常规剂量-反应方程式拟合，获得IC50值。
[0879] 在表14和15中，说明了使用上面实施例的式I化合物的试验中测定的活性(表14：TASK-1抑制的IC50值，μM；表15：化合物浓度为5μM时的TASK-1百分比抑制)。
[0880]
[0881]
[0882]
[0883]
[0884]
[0885]
[0886]
[0887]
[0888]
[0889]
[0890]
[0891] 表15
[0892]
[0893]
[0894] (a)在10μM时
[0895] 不应期和猪的左心房易损性的研究
[0896] 利用麻醉的猪的心房，检验化合物延长不应期和抗心律失常活性，如Knobloch K.等人(Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.2002,366,482-487)所述。本文中，抗心律不齐作用是指抑制房性心律不齐的急性发作现象，其中房性心律不齐是通过提前在左心房(＝左心房易损性)放置的外刺激(S2)诱导的。用给予试验化合物之后15分钟不应期数值增加的百分比来表示不应期(不应性)的延长(相对于给药之前的基本值)。由三个速率(150/min、200/min和250/min)得出不应期延长的平均值。左心房易损性抑制(抑制心律失常的急性发作)的数值(百分数)指的是在给予试验化合物之前的三次测定(三个时点)(相对于给药之后的第一个小时期间的至少三次测定)。
[0897] 在表16中，说明了静脉内(i.v.)给予麻醉猪所述剂量的上面实施例的式I化合物之后对左心房的不应期的作用和它们的抗心律失常活性。
[0898] 表16
[0899]
[0900]
[0901] 对猪上呼吸道塌陷性的影响
[0902] 利用氯醛糖-尿烷麻醉的猪(重量范围20至35kg)(阻塞性呼吸暂停的大的动物模型)，研究针对阻塞性呼吸暂停的药理学效果。使用负压装置产生的负压，用套管连接至气管的上部，进行至少三次呼吸，使得上呼吸道接触该装置产生的负压。在仅仅用载体处理的对照动物中，以及在给予试验化合物之前的处理组的动物中(基线情况)，这会引起上呼吸道塌陷，出现阻塞性呼吸暂停。不同水平的负压用于引起上呼吸道的塌陷(-50mbar、-100mbar和-150mbar)。在给予载体或试验化合物之前，重复若干次这些负压刺激，并且在给予载体或试验化合物之后，定期进行这些负压刺激。由气流测定和插入到上部气管中的套管中的气管压力来判断上呼吸道是否塌陷或打开。在上呼吸道由于负压而塌陷的情况下，进入到负压装置中的气流接近零。在上呼吸道塌陷期间，作为第二个参数的气管压力接近装置所产生的负压。通过静脉团注注射剂的方式给予试验化合物。在负压刺激期间，给予有效的试验化合物之后，上呼吸道打开，即，没有塌陷，这可以用进入到负压装置中的气流来证明，事实是，在吸气阶段，上呼吸道肌肉被激活，气管压力现在接近常压。在载体处理的对照物中，在-50mbar、-100mbar和-150mbar下，每次负压刺激都会出现上呼吸道塌陷。
[0903] 在表17中，说明了给予上面实施例的式I化合物之后的时间，在此期间，在-150mbar的负压下，没有出现上呼吸道塌陷(塌陷性的抑制时间)。该数据说明了化合物的抑制塌陷性的效果。
[0904] 表17
[0905]
[0906] 在CHO细胞中测定对hERG通道的影响
[0907] 人们不希望抑制hERG(人类Ether-a-go-go-相关基因)钾通道，因为它可能导致危险的心律失常。在使用全细胞膜片钳技术的体外模型中，评价式I化合物对克隆的人类心脏hERG通道的影响。在95％空气和5％二氧化碳的氛围中，使稳定地表达hERG(在人类心脏中构成IKr电流的钾通道)的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞生长在HAM's F-12培养基中，培养基中补充有10％胎牛血清、1x青霉素/链霉素和500μg/ml G418(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)。在使用之前12至36小时，将膜片钳所使用的细胞播种在玻璃或塑料盖片上。使用膜片钳技术的全细胞构型，利用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments,Foster City,CA,USA)，在室温下记录hERG通道电流。简要地说，用TW150F玻璃毛细管(World Precision Instruments,Sarasota,FL,USA)制作电极(3至6MΩ电阻)，并用吸液管充满溶液(含有120mM天冬氨酸钾、20mM氯化钾、4mM腺苷三磷酸二钠盐、5mMHEPES、1mM氯化镁；用氢氧化钾将pH值调节至7.2)。通过正电压脉冲(20mV)、而后用负脉冲(-40mV)引发hERG电流，并记录，进行脱机分析。一旦充满不含有试验化合物的外部溶液(含有130mM氯化钠、5mM氯化钾、2.8mM乙酸钠、1mM氯化镁、10mM HEPES、10mM葡萄糖、1mM氯化钙；用氢氧化钠将pH值调节至7.4)(即，对照溶液)的hERG电流达到稳定，使细胞充满含有具体浓度的试验化合物的外部溶液。对于从各个细胞获得的每个浓度，在-40mV测定稳态hERG尾电流的最大振幅(微微安(pA))。将每个浓度(最高浓度至多10μM)的最大振幅(pA)与从相同细胞获得的对照溶液的最大振幅相比较，并表示为对照物的百分比数值。由多个浓度下的百分比数值，测定抑制hERG的IC50值。
[0908] 在表18中，说明了由上面实施例的式I化合物测定产生的hERG抑制的IC50值(μM)。该数据表明，该化合物基本上不会抑制hERG通道，或相对于hERG抑制，对于TASK-1抑制具有显著的选择性。
[0909] 表18
[0910]
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 构音障碍康复用呼吸训练器 | 2020-05-11 | 519 |
| 构音障碍康复用双模呼吸训练器 | 2020-05-11 | 782 |
| 基于实时声道形状修正的构音障碍多维测量系统及其方法 | 2020-05-12 | 840 |
| 老年人手机助听器 | 2020-05-15 | 570 |
| 一种支持手语在线翻译的无障碍会议系统 | 2020-05-14 | 174 |
| 一种智能导盲距离提示装置 | 2020-05-14 | 277 |
| 构音障碍检测方法和系统 | 2020-05-11 | 528 |
| 一种基于ResNet与LSTM网络的脑卒中构音障碍风险预测方法 | 2020-05-13 | 582 |
| 具有求助功能的障碍物检测提示装置 | 2020-05-15 | 160 |
| 一种脑卒中后构音障碍患者言语康复训练和疗效评估系统及方法 | 2020-05-12 | 475 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
构音障碍热门专利
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈