组胺H3反相激动剂和拮抗剂及其使用方法
阅读：166发布：2023-03-08
专利汇可以提供组胺H3反相激动剂和拮抗剂及其使用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文提供了稠合的咪唑基化合物及其合成方法和使用方法。本文提供的化合物可用于 治疗 、 预防 和/或控制各种病症，包括，例如神经障碍和代谢紊乱。本文提供的化合物抑制组胺H3受体的活性并调节各种神经递质（例如组胺、乙酰胆 碱 、去甲肾上腺素和多巴胺）的释放(例如在突触)。本文还提供了包含该化合物的药物组合物及其使用方法。，下面是组胺H3反相激动剂和拮抗剂及其使用方法专利的具体信息内容。
1.式(III)的化合物∶
或其药学可接受的盐或立体异构体，其中
R5、R6、R7和R8各自独立地为氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6至10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基、(5至10元)杂芳基、羟基、烷氧基、氨基烷基、氨基、亚氨基、酰氨基、羰基、硫醇、亚磺酰基或磺酰基，每个可以任选地被一个或多个R1取代；或两个相邻的R5、R6、R7和R8可以一起形成3至10元环；
RN为键、氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6至10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基或(5至10元)杂芳基，每个都可以任选地被一个或多个R′取代；
R′每次出现时独立地为氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6至10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基、(5至10元)杂芳基、羟基、烷氧基、氨基烷基、氨基、亚氨基、酰氨基、羰基、硫醇、亚磺酰基或磺酰基，每个都可以任选地被一个或多个R2取代；或者两个R′取代基一起可以形成3至10元环；
R1每次出现时独立地为氢、卤素、氰基、=O、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)qR3、-S(O)2NR3R4、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基、或任选地被一个或多个R2取代的(5至10元)杂芳基；
R2每次出现时独立地为氢、任选地被一个或多个R3取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个R3取代的(C3-C6)环烷基、卤素、氰基、=O、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)qR3或-S(O)2NR3R4；
R3和R4各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C7-C10)芳烷基；(C1-C6)杂烷基、(C3-C6)杂环烷基、(6至10元)芳基、或(5至10元)杂芳基；或R3和R4可以一起形成
3至10元环；和
q为0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其具有式(IV)∶
或其药学可接受的盐或立体异构体，其中
RAr为氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6至10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基、(5至10元)杂芳基、羟基、烷氧基、氨基烷基、氨基、亚氨基、酰氨基、羰基、硫醇、亚磺酰基或磺酰基，每个可以任选地被一个或多个R1取代。
3.权利要求1或2的化合物，其中RN为任选地被一个或多个R′取代的环丁基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中RAr为卤素、任选地被一个或多个R1取代的(6至10元)芳基、或任选地被一个或多个R1取代的(5至10元)杂芳基。
5.权利要求4的化合物，其中所述化合物为：
6.权利要求1-3中任一项的化合物，其中RAr为(C1-C10)烷基或烷氧基，每个都被一个或多个下述基团取代：卤素、氰基、=O、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)qR3、-S(O)2NR3R4、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6至10元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基、或任选地被一个或多个R2取代的(5至10元)杂芳基。
7.权利要求6的化合物，其中所述化合物为：
8.药物组合物，其包括权利要求1-7中任一项的化合物，或其药学可接受的盐或立体异构体。
9.权利要求8的药物组合物，其包含可药用赋形剂或载体。.
10.权利要求8的药物组合物，其进一步包含一种或多种另外的活性剂。
11.一种降低组胺受体活性的方法，所述方法包括用权利要求1-7中任一项的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体接触所述组胺受体。
12.权利要求11的方法，其中所述组胺受体为H3受体。
13.一种治疗、预防或控制与组胺H3受体相关的病症的方法，其包括向对象施用治疗或预防有效量的权利要求1-7中任一项的化合物、或其药学可接受的盐或立体异构体。
14.权利要求13的方法，其中所述对象为人类。
15.权利要求13的方法，其中所述病症为神经障碍、神经退化病、精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病、情感障碍、注意力不足过动症(ADHD)、精神病、惊厥、痉挛、眩晕、癫痫、嗜眠发作、疼痛、神经性疼痛、神经性疼痛易感状态、精神病、心境障碍、抑郁、焦虑、白天过度嗜睡、嗜眠发作、多发性硬化、时差反应、药物的嗜睡副作用、失眠、药物滥用、认知缺损、学习障碍、记忆损伤、注意力缺损、警醒症或响应速度、代谢紊乱、糖尿病、肥胖症、与饱腹感相关的病症、胃活动紊乱、肠道系统乱、胰腺外分泌系统紊乱、酸分泌、消化障碍、肠道运动紊乱；运动障碍、下肢不宁综合征(RLS)或亨廷顿氏疾病。
组胺H3反相激动剂和拮抗剂及其使用方法
[0001] 本申请要求2009年9月11日提交的美国临时专利申请No.61/241,840和2010年2月11日提交的美国专利申请No.12/704,460的优先权，将这两篇的全部内容都在此引
入作为参考。
I.技术领域
入作为参考。
I.技术领域
[0002] 本文提供了可用作组胺H3受体反相激动剂或拮抗剂的化合物、包含该化合物的组合物及其使用方法。
II.背景技术
II.背景技术
[0003] 生产组胺的细胞位于结节乳头体核(TMN)，其遍布脑和脊髓中以形成组胺神经递质系统。至今已经鉴定了四种组胺受体，即组胺H1、H2、H3和H4受体。人H3受体已在1999
被克隆。参见Lovenberg等人,Mol.Pharmacol.55(6):1101-07(1999)。
被克隆。参见Lovenberg等人,Mol.Pharmacol.55(6):1101-07(1999)。
[0004] 组胺H3受体（此处也称为H3受体或H3）在整个CNS的神经元上表达，特别是在前脑中表达。H3受体主要定位于神经元的突触前位点，并作为调节神经释放的自身受体。
H3受体是一种G-蛋白偶联受体(GPCR)，其主要通过Gi/o途径进行信号转导。对组胺能
神经元上的突触前H3受体的激活可导致组胺释放的下降；而采用拮抗剂或反相激动剂抑
制H3受体则导致突触中组胺的增加。因此H3受体配体能够调节脑中的组胺能神经元传
递：激动剂可使之降低，而拮抗剂或反相激动剂则可使之增加。来自脑部的H3受体在激
动剂的缺失下具有明显的组成型活性。相应地，反相激动剂会降低受体活性，增加组胺释
放，并激活组胺能神经元。例如，参见Goodman&Gilman′s Pharmacological Basis of
th
Therapeutics,629(11 ed.2006)。
H3受体是一种G-蛋白偶联受体(GPCR)，其主要通过Gi/o途径进行信号转导。对组胺能
神经元上的突触前H3受体的激活可导致组胺释放的下降；而采用拮抗剂或反相激动剂抑
制H3受体则导致突触中组胺的增加。因此H3受体配体能够调节脑中的组胺能神经元传
递：激动剂可使之降低，而拮抗剂或反相激动剂则可使之增加。来自脑部的H3受体在激
动剂的缺失下具有明显的组成型活性。相应地，反相激动剂会降低受体活性，增加组胺释
放，并激活组胺能神经元。例如，参见Goodman&Gilman′s Pharmacological Basis of
th
Therapeutics,629(11 ed.2006)。
[0005] H3受体还发现于其它生成神经元的神经递质的末梢，它们在此用作突触前异身受体以调节其它神经递质的释放。已显示H3受体拮抗剂可增加胞外液体中的乙酰胆碱、去甲
肾上腺素和多巴胺。H3受体调节各种神经递质释放的能力提示H3拮抗剂和反相激动剂具
有广泛的治疗适应症。
肾上腺素和多巴胺。H3受体调节各种神经递质释放的能力提示H3拮抗剂和反相激动剂具
有广泛的治疗适应症。
[0006] 跨越血脑屏障的H3受体拮抗剂或反相激动剂在组胺能神经元的激活中具有关键作用。例如，在动物实验中，H3拮抗剂或反相激动剂诱导了显著的激醒和觉醒，提高了注意力和学习力，并在动物的惊厥模型中显示了有益效果。因此，这些化合物可用于治疗认知缺损、病理性白天嗜睡和癫痫等病症，且没有镇静副作用。这些化合物提高觉醒的能力可带来改善的睡眠模式，因此H3拮抗剂或反相激动剂还可用于治疗睡眠障碍，例如失眠。
[0007] 采用H3拮抗剂和反相激动剂进行的临床前研究显示该类配体能为各种病症带来新颖的治疗方法，该病症包括但不限于，认知缺损(例如与Alzheimer病和Parkinson病相
关的认知缺损)、精神分裂症、注意缺陷多动症(ADHD)、疼痛和肥胖。此外，在临床前和临床研究中都曾显示这些配体具有促进醒觉的作用，并可被用于与白天过度嗜睡有关的病症。
H3配体的其他用途包括，但不限于，焦虑和抑郁等情绪症、痉挛、眩晕、运动障碍以及胃肠道(GI)运动失调。
关的认知缺损)、精神分裂症、注意缺陷多动症(ADHD)、疼痛和肥胖。此外，在临床前和临床研究中都曾显示这些配体具有促进醒觉的作用，并可被用于与白天过度嗜睡有关的病症。
H3配体的其他用途包括，但不限于，焦虑和抑郁等情绪症、痉挛、眩晕、运动障碍以及胃肠道(GI)运动失调。
[0008] 此外，据报道H3受体与其它各种神经障碍相关。因此，对于能够作为治疗各种病症（例如神经障碍）的治疗剂的有效H3反相激动剂和拮抗剂存在着巨大需求。
[0009] III.发明综述
[0010] 本文提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐或其立体异构体：
[0011]
[0012] 其中RN、RA、RA′、RB、RB′、RC、RD、m和n如本文别处定义。该化合物可用作组胺H3受体反相激动剂或拮抗剂。
[0013] 本文还提供了包含本文提供的化合物的组合物和剂型。本文提供的组合物或剂型还可包括一种或多种附加活性剂。
[0014] 本文还提供了使用本文提供的化合物治疗、预防和/或控制一种或多种病症的方法。本文还提供了使用本文提供的组合物治疗、预防和/或控制一种或多种病症的方法。
本文还提供了治疗、预防和/或控制本文提供的病症的一种或多种症状的方法，其包括施
用本文提供的化合物。本文还提供了治疗、预防和/或控制本文提供的病症的一种或多种
症状的方法，其包括施用本文提供的组合物。本文还提供了本文提供的化合物在制备用于
治疗、预防和/或控制本文提供的一种或多种病症的药物中的用途。本文还提供了本文提
供的组合物在制备用于治疗、预防和/或控制本文提供的一种或多种病症的药物中的用
途。本文还提供了用于治疗、预防和/或控制本文提供的一种或多种病症的化合物。本文
还提供了用于治疗、预防和/或控制本文提供的一种或多种病症的组合物。可被治疗、预
防和/或控制的病症包括，但不限于：神经障碍；神经退化病；精神分裂症；Alzheimer病；
Parkinson病；情感障碍；注意缺陷多动症(ADHD)；精神病；惊厥；痉挛；眩晕；癫痫；嗜眠发作；疼痛（例如，神经性疼痛）；神经性疼痛易感状态；心境障碍，例如，抑郁、焦虑；白天过度嗜睡，例如可见于嗜眠发作、Parkinson病、多发性硬化、倒班和时差反应或药物的嗜睡副作用；失眠；物质滥用；认知缺损、学习障碍、记忆损伤、注意力缺损、警醒症或响应速度，例如与Alzheimer病、Parkinson病、精神分裂症、轻度认知障碍(MCI)和ADHD有关的该类病
症；代谢紊乱，例如糖尿病和肥胖；与饱食和胃活动相关的或作为其它药物副作用的病症；
影响肠道系统的疾病，例如酸分泌、消化和肠道运动；运动障碍，例如Parkinson病、下肢不宁综合症(RLS)或Huntington病；以及本文别处描述的任意其它的神经障碍。
本文还提供了治疗、预防和/或控制本文提供的病症的一种或多种症状的方法，其包括施
用本文提供的化合物。本文还提供了治疗、预防和/或控制本文提供的病症的一种或多种
症状的方法，其包括施用本文提供的组合物。本文还提供了本文提供的化合物在制备用于
治疗、预防和/或控制本文提供的一种或多种病症的药物中的用途。本文还提供了本文提
供的组合物在制备用于治疗、预防和/或控制本文提供的一种或多种病症的药物中的用
途。本文还提供了用于治疗、预防和/或控制本文提供的一种或多种病症的化合物。本文
还提供了用于治疗、预防和/或控制本文提供的一种或多种病症的组合物。可被治疗、预
防和/或控制的病症包括，但不限于：神经障碍；神经退化病；精神分裂症；Alzheimer病；
Parkinson病；情感障碍；注意缺陷多动症(ADHD)；精神病；惊厥；痉挛；眩晕；癫痫；嗜眠发作；疼痛（例如，神经性疼痛）；神经性疼痛易感状态；心境障碍，例如，抑郁、焦虑；白天过度嗜睡，例如可见于嗜眠发作、Parkinson病、多发性硬化、倒班和时差反应或药物的嗜睡副作用；失眠；物质滥用；认知缺损、学习障碍、记忆损伤、注意力缺损、警醒症或响应速度，例如与Alzheimer病、Parkinson病、精神分裂症、轻度认知障碍(MCI)和ADHD有关的该类病
症；代谢紊乱，例如糖尿病和肥胖；与饱食和胃活动相关的或作为其它药物副作用的病症；
影响肠道系统的疾病，例如酸分泌、消化和肠道运动；运动障碍，例如Parkinson病、下肢不宁综合症(RLS)或Huntington病；以及本文别处描述的任意其它的神经障碍。
[0015] 在另一实施方式中，本文提供了抑制或降低组胺H3受体活性的方法。该方法包括将H3受体与本文提供的化合物相接触。
[0016] 本文还提供了调节神经递质在突触释放的方法，所述神经递质包括但不限于组胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺。该方法包括将细胞与本文提供的化合物相接触。在示范性的实施方式中，该细胞是脑细胞，例如，神经元细胞或神经胶质细胞。
[0017] IV.发明详述
[0018] 除非另行指明，此处所用的技术和科学术语的含义等同于本领域普通技术人员的普遍理解。此处提及的所有出版物和专利在此全文引用作为参考。
[0019] A.定义
[0020] 除非另行指明，此处所用的术语“烷基”指线性或带支链的饱和单价烃基，其中该烷基可任选地被一个或多个取代基取代。除非另行指明，术语“烷基”还同时包括线性和带支链烷基。在特定的实施方式中，烷基是具有1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至12(C1-12)、1至10(C1-10)或1至6(C1-6)个碳原子的线性饱和单价烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至
15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的带支链饱和单价烃基。此处所用的线性C1-6和带支链C3-6烷基基团也称为“低级烷基”。烷基基团的范例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基（包括所有同分异构形式）、正丙基、异丙基、丁基（包括所有同分异构形式）、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基（包括所有同分异构形式）以及己基（包括所有同分异构形式）。例如，C1-6烷基指具有1至6个碳原子的线性饱和单价烃基或者具有3至6个碳
原子的带支链饱和单价烃基。
15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的带支链饱和单价烃基。此处所用的线性C1-6和带支链C3-6烷基基团也称为“低级烷基”。烷基基团的范例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基（包括所有同分异构形式）、正丙基、异丙基、丁基（包括所有同分异构形式）、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基（包括所有同分异构形式）以及己基（包括所有同分异构形式）。例如，C1-6烷基指具有1至6个碳原子的线性饱和单价烃基或者具有3至6个碳
原子的带支链饱和单价烃基。
[0021] 除非另行指明，此处所用的术语“烯基”指线性或带支链的单价烃基，其具有一个或多个（在一个实施方式中具有一至五个）碳碳双键。烯基可任选地被一个或多个取代基所取代。本领域普通技术人员可以理解，术语“烯基”还可包括具有“顺式”和“反式”构型的基团，或者替代性地，“E”和“Z”构型的基团。除非另行指明，此处所用的术语“烯基”同时包括了线性和带支链的烯基。例如，C2-6烷基指具有2至6个碳原子的线性不饱和单价烃基或者具有3至6个碳原子的带支链不饱和单价烃基。在特定的实施方式中，烯基是具有2至
20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至12(C2-12)、2至10(C2-10)或2至6(C1-6)个碳原子的线性单价烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的带支链单价烃基。烯基基团的范例包括，但不限于，乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。
20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至12(C2-12)、2至10(C2-10)或2至6(C1-6)个碳原子的线性单价烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的带支链单价烃基。烯基基团的范例包括，但不限于，乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。
[0022] 除非另行指明，此处所用的术语“炔基”指线性或带支链的单价烃基，其具有一个或多个（在一个实施方式中具有一至五个）碳碳三键。炔基可任选地被一个或多个取代基所取代。除非另行指明，术语“炔基”还同时包括线性和带支链炔基。在特定的实施方式中，烯基是具有2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至12(C2-12)、2至10(C2-10)或2至6(C1-6)个碳原子的线性单价烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的带支链单价烃基。炔基基团的范例包括，但不限于，乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。例如，C2-6炔基指具有2至6个碳原子的线性不饱和单价烃基或者具有3至6个碳原子的带支链不饱和单价烃基。
[0023] 除非另行指明，此处所用的术语“环烷基”指环状饱和的桥连和/或非桥连的单价烃基，其可任选地被一个或多个此处所述的取代基取代。在特定的实施方式中，该环烷基具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)或3至7(C3-7)个碳原子。环烷基基团的范例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、十氢萘基和金刚烷基。
[0024] 除非另行指明，此处所用的术语“杂烷基”指稳定的直链或支链，或者环状的烃基，或其组合，其由所示数量的碳原子组成，并具有选自O、N、Si和S的一至三个杂原子，且其中氮和硫原子任选地被氧化，该氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N和S可被放在杂烷基基团的任意内部位置。杂原子Si可被放在杂烷基基团的任意位置，包括杂烷基基团
与分子的剩余部分连接的位置。在一个实施方式中，杂原子O、N和S可放在远离杂烷基基
团与分子的剩余部分连接处的外部位置。在一个实施方式中，杂原子O、N和S不可位于杂
烷基基团与分子的剩余部分连接处的位置。在一个实施方式中，杂原子O、N和S可位于杂
烷基基团与分子的剩余部分连接处的位置。范例包括-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3和-CH=CH-N(CH3)-CH3。最多两个杂原子可以连续出现，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。术语“杂烷基”还包括“杂亚烷基”和“杂环烷基”中所述的基团。术语“杂亚烷基”本身或作为其它取代基一部分时表示由杂烷基衍生的二价
基团，例如-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。在一个实施方式中，对于杂亚烷基基团，杂原子可位于链末端的一端或两端。在一个实施方式中，对于杂亚烷基连接基团以及本文提供的其它连接基团，并未限定该连接基团的方向。
与分子的剩余部分连接的位置。在一个实施方式中，杂原子O、N和S可放在远离杂烷基基
团与分子的剩余部分连接处的外部位置。在一个实施方式中，杂原子O、N和S不可位于杂
烷基基团与分子的剩余部分连接处的位置。在一个实施方式中，杂原子O、N和S可位于杂
烷基基团与分子的剩余部分连接处的位置。范例包括-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3和-CH=CH-N(CH3)-CH3。最多两个杂原子可以连续出现，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。术语“杂烷基”还包括“杂亚烷基”和“杂环烷基”中所述的基团。术语“杂亚烷基”本身或作为其它取代基一部分时表示由杂烷基衍生的二价
基团，例如-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。在一个实施方式中，对于杂亚烷基基团，杂原子可位于链末端的一端或两端。在一个实施方式中，对于杂亚烷基连接基团以及本文提供的其它连接基团，并未限定该连接基团的方向。
[0025] 除非另行指明，此处所用的术语“芳基”指单环芳香族基团和/或多环单价芳香族基团，其包含至少一个芳香族烃环。在特定的实施方式中，该芳基具有6至20(C6-20)、6至15(C6-15)或6至10(C6-10)个环原子。芳基基团包括，但不限于，苯基、萘基、芴基、甘菊环基、蒽基、菲基、芘基、联苯基和三联苯基。芳基也指双环或三环的碳环，其中一个环是芳香族环，而其它的环可以是饱和的、部分不饱和的或者芳香族的，例如，二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(萘满基)。在特定的实施方式中，芳基还可任选地被一个或多个取代基所取
代。
代。
[0026] 除非另行指明，此处所用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”指被芳基取代的单价烷基基团。在特定的实施方式中，烷基和芳基都可任选地被一个或多个取代基所取代。
[0027] 除非另行指明，此处所用的术语“杂芳基”指包含至少一个芳香族环的单环状芳香族基团和/或多环状芳香族基团，其中至少一个环具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子。杂芳基基团的而每个环可具有一个或两个O原子、一个或两个S原子和/或一至四
个N原子，条件是每个环中杂原子的总数小于或等于四个，且每个环至少具有一个碳原子。
在特定的实施方式中，杂芳基具有5至20个、5至15个或者5至10个环原子。单环杂芳
基的范例包括，但不限于，呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。二环杂芳基基团的范例包括，但不限于，苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并三唑基、苯并噁唑基、氟代吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。
三环杂芳基基团的范例包括，但不限于，吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、联苯并呋喃基、白啶基、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和呫吨基。在特定的实施方式中，杂芳基可任选地被一个或多个取代基所取代。
个N原子，条件是每个环中杂原子的总数小于或等于四个，且每个环至少具有一个碳原子。
在特定的实施方式中，杂芳基具有5至20个、5至15个或者5至10个环原子。单环杂芳
基的范例包括，但不限于，呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。二环杂芳基基团的范例包括，但不限于，苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并三唑基、苯并噁唑基、氟代吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。
三环杂芳基基团的范例包括，但不限于，吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、联苯并呋喃基、白啶基、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和呫吨基。在特定的实施方式中，杂芳基可任选地被一个或多个取代基所取代。
[0028] 除非另行说明，此处所用的术语“杂环烷基”、“杂环基”或“杂环”指单环非芳香族环系统和/或具有至少一个非芳香族环的多环状环系统，其中至少一个环具有一个或多个独立选自O、S或N的杂原子；且剩余的环原子为碳原子。在特定的实施方式中，该杂环基
或杂环基团具有3至20、3至15、3至10、3至8、4至7或5至6个环原子。在特定的实施
方式中，该杂环基为单环、二环、三环或四环的环系统，其可包括稠合或桥连环系统，其中该氮或可被任选地氧化，氮可被任选地季铵化，且一些环可以是部分或完全饱和的或是芳香
族的。杂环基可在任意杂原子或碳原子处连接至主结构，从而得到稳定化合物。该种杂环
基团的范例包括，但不限于，氮杂卓基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并硫代吡喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、色满基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚满基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异色满基、异香豆素基、异吲哚满基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻吗啉基、噻唑烷基、四氢喹啉基和
1,3,5-三噻烷基。在特定的实施方式中，杂环基可任选地被一个或多个取代基所取代。
或杂环基团具有3至20、3至15、3至10、3至8、4至7或5至6个环原子。在特定的实施
方式中，该杂环基为单环、二环、三环或四环的环系统，其可包括稠合或桥连环系统，其中该氮或可被任选地氧化，氮可被任选地季铵化，且一些环可以是部分或完全饱和的或是芳香
族的。杂环基可在任意杂原子或碳原子处连接至主结构，从而得到稳定化合物。该种杂环
基团的范例包括，但不限于，氮杂卓基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并硫代吡喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、色满基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚满基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异色满基、异香豆素基、异吲哚满基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻吗啉基、噻唑烷基、四氢喹啉基和
1,3,5-三噻烷基。在特定的实施方式中，杂环基可任选地被一个或多个取代基所取代。
[0029] 除非另行指明，此处所用的术语“卤素”、“卤化物”或“卤代”指氟、氯、溴和/或碘原子。
[0030] 除非另行指明，此处所用的“同位素组成”指对于给定原子存在的同位素的量；“天然同位素组成”指对于给定原子的天然存在的同位素组成或丰度。在一个实施方式中，除非1 2 3
另行指明，此处所用的“氢”包括质子(H)、氘(H)、氚(H)和/或其混合物。在一个实施
方式中，在本文提供的化合物的给定位置的氢可具有天然同位素组成或富集了一种或多种
同位素（例如，质子、氘和/或氚）的同位素组成。除非另行指明，此处所述的化合物的原子
12 13 14 32
意在表示该原子的任意已知同位素或其同位素组成，包括，但不限于，C、C和/或 C；S、
33 34 36 14 15 16 17 18
S、S和/或 S；N和/或 N；和 O、O和/或 O。
另行指明，此处所用的“氢”包括质子(H)、氘(H)、氚(H)和/或其混合物。在一个实施
方式中，在本文提供的化合物的给定位置的氢可具有天然同位素组成或富集了一种或多种
同位素（例如，质子、氘和/或氚）的同位素组成。除非另行指明，此处所述的化合物的原子
12 13 14 32
意在表示该原子的任意已知同位素或其同位素组成，包括，但不限于，C、C和/或 C；S、
33 34 36 14 15 16 17 18
S、S和/或 S；N和/或 N；和 O、O和/或 O。
[0031] 除非另行指明，此处所用的术语“任选地取代的”意在表示一个基团（例如烷基、烯基、炔基、环烷基、杂烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基）可被例如一个或多个独立选自如下的取代基所取代：(a)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自任选地被一个或多个（在一个实施方式中，一个、两个、三个a a或四个）取代基Q1取代；和(b)卤素、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)
b c a b c a a a b c a b c
NRR、-C(NR)NRR、-OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NRR、-OC(=NR)NRR、-OS(O)
a a b c b c b c a d a d a
R、-OS(O)2R、-OS(O)NRR、-OS(O)2NRR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)
b c a d b c a d a d a b c a b c a
NRR、-NRC(=NR)NRR、-NRS(O)R、-NRS(O)2R、-NRS(O)NRR、-NRS(O)2NRR、-SR、-S(O)
a a b c b c a b c d
R、-S(O)2R、-S(O)NRR 和-S(O)2NRR，其中各个R、R、R 和R 独立地是(i)氢；(ii)Q1-6
烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自任选
1 b
地被一个或多个（在一个实施方式中，一个、两个、三个或四个）取代基Q 取代；或(iii)R 和c
R 与它们相连的N原子一起形成杂芳基或杂环基，其任选地被一个或多个（在一个实施方式
1
中，一个、两个、三个或四个）取代基Q 取代。除非另行指明，此处使用的所有可被取代的基团都是“任选地取代的”。
b c a b c a a a b c a b c
NRR、-C(NR)NRR、-OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)NRR、-OC(=NR)NRR、-OS(O)
a a b c b c b c a d a d a
R、-OS(O)2R、-OS(O)NRR、-OS(O)2NRR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)OR、-NRC(O)
b c a d b c a d a d a b c a b c a
NRR、-NRC(=NR)NRR、-NRS(O)R、-NRS(O)2R、-NRS(O)NRR、-NRS(O)2NRR、-SR、-S(O)
a a b c b c a b c d
R、-S(O)2R、-S(O)NRR 和-S(O)2NRR，其中各个R、R、R 和R 独立地是(i)氢；(ii)Q1-6
烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自任选
1 b
地被一个或多个（在一个实施方式中，一个、两个、三个或四个）取代基Q 取代；或(iii)R 和c
R 与它们相连的N原子一起形成杂芳基或杂环基，其任选地被一个或多个（在一个实施方式
1
中，一个、两个、三个或四个）取代基Q 取代。除非另行指明，此处使用的所有可被取代的基团都是“任选地取代的”。
[0032] 在一个实施方式中，各个Q1独立地选自由以下组成的基团：(a)氰基、卤素和硝基；和(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环e e f g e f g e e e
基；和(c)-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NR)NRR、-OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)
f g e f g e e f g f g f g e
NRR、-OC(=NR)NRR、-OS(O)R、-OS(O)2R、-OS(O)NRR、-OS(O)2NRR、-NRR、-NRC(O)
h e h e f g e h f g e h e h e
R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(=NR)NRR、-NRS(O)R、-NRS(O)2R、-NR S(O)
f g e f g e e e f g f g e f
NRR、-NRS(O)2NRR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)NRR 和-S(O)2NRR ；其中各个R、R、
g h
R 和R 独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳f g
烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R 和R 与它们相连的N原子一起形成杂芳基或杂环基。
基；和(c)-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NRR、-C(NR)NRR、-OR、-OC(O)R、-OC(O)OR、-OC(O)
f g e f g e e f g f g f g e
NRR、-OC(=NR)NRR、-OS(O)R、-OS(O)2R、-OS(O)NRR、-OS(O)2NRR、-NRR、-NRC(O)
h e h e f g e h f g e h e h e
R、-NRC(O)OR、-NRC(O)NRR、-NRC(=NR)NRR、-NRS(O)R、-NRS(O)2R、-NR S(O)
f g e f g e e e f g f g e f
NRR、-NRS(O)2NRR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)NRR 和-S(O)2NRR ；其中各个R、R、
g h
R 和R 独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳f g
烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R 和R 与它们相连的N原子一起形成杂芳基或杂环基。
[0033] 除非另行指明，此处所用的术语“药学可接受的盐”指由药学可接受的无毒性酸（包括无机酸和有机酸）制备的盐。适用的无毒性酸包括无机和有机酸，例如，但不限于，醋酸、褐藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲基磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸以及对甲苯磺酸等。在部分实施方式中，该盐由氢氯酸、氢溴酸、磷酸或硫酸形成。在一个实施方式中，该盐是盐酸盐。
[0034] 除非另行指明，此处所用的术语“溶剂化物”指进一步包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的溶剂的本文提供的化合物或其盐。当该溶剂为水时，该溶剂化物是水合物。
[0035] 除非另行指明，此处所用的术语“立体异构体”包含了所有的对映异构/立体异构纯和对映异构/立体异构富集的本发明化合物。在特定的实施方式中，术语“立体异构体”包括了单个对映异构体或单个非对映异构体。在特定的实施方式中，术语“立体异构体”包括了两种或多种对映异构体和/或非对映异构体的混合物。
[0036] 除非另行指明，此处所用的术语”立体异构纯”指一种包含某化合物的一种立体异构体而基本没有该化合物的另一立体异构体的组合物。例如，一种具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将基本没有该化合物的相对的对映异构体。一种具有两个手性中
心的化合物的立体异构纯组合物将基本不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体
异构纯化合物包含质量含量大于约80％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约
20％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约90％的该化合物的一种立体异构体和质
量含量少于约10％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约95％的该化合物的一种
立体异构体和质量含量少于约5％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约97％的该
化合物的一种立体异构体和质量含量少于约3％的该化合物另一立体异构体或者质量含量
大于约99％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约1％的该化合物另一立体异
构体。
心的化合物的立体异构纯组合物将基本不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体
异构纯化合物包含质量含量大于约80％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约
20％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约90％的该化合物的一种立体异构体和质
量含量少于约10％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约95％的该化合物的一种
立体异构体和质量含量少于约5％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约97％的该
化合物的一种立体异构体和质量含量少于约3％的该化合物另一立体异构体或者质量含量
大于约99％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约1％的该化合物另一立体异
构体。
[0037] 除非另行指明，此处所用的术语“立体异构富集”指包含了质量含量大于约55％、质量含量大于约60％、质量含量大于约70％或质量含量大于约80％的某化合物的一种立体异构体的组合物。
[0038] 除非另行指明，此处所用的术语”对映异构纯”指一种具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物。类似地，术语“立体异构富集”指一种具有一个手性中心的化合物的立体异构富集组合物。
[0039] 在一个实施方式中，除非另行指明，此处所用的“光学活性”和“对映异构活性”指一个分子组合，其具有不少于约50%、不少于约70%、不少于约80%、不少于约90%、不少于约91%、不少于约92%、不少于约93%、不少于约94%、不少于约95%、不少于约96%、不少于约97%、不少于约98%、不少于约99%、不少于约99.5%或不少于约99.8%的对映体过量。在特
定的实施方式中，该化合物包含了占外消旋物总重约95%或更多的所需对映异构体和约5%
或更少的次优选对映异构体。
定的实施方式中，该化合物包含了占外消旋物总重约95%或更多的所需对映异构体和约5%
或更少的次优选对映异构体。
[0040] 在描述光学活性化合物时，前缀R和S被用于表示该分子相对于其手性中心的绝对构型。(+)和(-)被用于表示该化合物的光学旋转，即，经该光学活性化合物旋转的偏振
光的平面的方向。前缀(-)表示该化合物是左旋的，即，该化合物将偏振光的平面向左或逆时针旋转。前缀(+)表示该化合物是右旋的，即，该化合物将偏振光的平面向右或顺时针旋转。然而，光学旋转的符号(+)或(-)与分子的绝对构型R或S无关。
光的平面的方向。前缀(-)表示该化合物是左旋的，即，该化合物将偏振光的平面向左或逆时针旋转。前缀(+)表示该化合物是右旋的，即，该化合物将偏振光的平面向右或顺时针旋转。然而，光学旋转的符号(+)或(-)与分子的绝对构型R或S无关。
[0041] 除非另行指明，此处所用的术语“化合物”指，例如，式(I)、(Ia)、(Iaa)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)或(IV)的化合物，其意在包括如下的一种或多种：该化合物的游离碱或其盐、或立体异构体、两种或多种立体异构体的混合物、固体形式（例如，晶体形式或无定型形式）、两种或多种固体形式的混合物、溶剂化物（例如，水合物）、共晶、络合物、前药。在特定的实施方式中，此处的术语“化合物”意在包括该化合物药学可接受的形式，例如，该化合物的游离碱或药学可接受的盐、或其立体异构体、两种或多种立体异构体的混合物、固体形式（例如，晶体形式或无定型形式）、两种或多种固体形式的混合物、溶剂化物（例如，水合物）、共晶、络合物或前药。在特定的实施方式中，此处的术语“化合物”意在包括该化合物的游离碱或其盐、或其立体异构体、两种或多种立体异构体的混合物、固体形式（例如，晶体形式或无定型形式）、两种或多种固体形式的混合物或溶剂化物（例如，水合物）。在特定的实施方式中，此处的术语“化合物”意在包括该化合物的游离碱或其盐的固体形式（例如，晶体形式或无定型形式）或两种或多种固体形式的混合物。在特定的实施方式中，此处的术语“化合物”意在包括该化合物的游离碱或其盐的溶剂化物（例如，水合物）。在一个实施方式中，本文提供的化合物的盐包含了作为该化合物的抗衡离子的本文提供的合适的酸以形成该盐。在一个实施方式，该盐是本文别处所述的药学可接受的盐。
[0042] 除非另行指明，此处所用的术语“约”或“大约”表示本领域普通技术人员能够确定的一个具体值的可接受的误差，该误差部分取决于该值是如何被测定或确定的。在特定的实施方式中，术语“约”或“大约”表示在1、2、3或4标准偏差之内。在特定的实施方式中，术语“约”或“大约”表示在给定值或范围的50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、
1%、0.5%或0.05%之内。
1%、0.5%或0.05%之内。
[0043] 除非另行指明，此处所用的术语药学可接受的“载体”、“药学可接受的赋形剂”、“生理可接受的载体”或“生理可接受的赋形剂”指药学可接受的材料、组合物或溶媒，例如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或胶囊化材料。在一个实施方式中，每种成分都
是“药学可接受的”，即表示其与药物制剂中的其它成分相容，并适于与人和动物的组织
或器官接触而没有过多毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或者其它问题或并发症，具有合
理的利益/风险比例。参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st
Edition,Lippincott Williams&Wilkins:PhIIadelphia,PA,2005；Handbook of
Pharmaceutical Excipients,5th Edition,Rowe 等 人 ,Eds.,The Pharmaceutical
Press and the American Pharmaceutical Association:2005；以 及 Handbook of
Pharmaceutical Additives,3rd Edition,Ash and Ash Eds.,Gower Publishing
Company:2007；Pharmaceutical P reformulation and Formulation,2nd Edition,Gibson Ed.,CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009。
是“药学可接受的”，即表示其与药物制剂中的其它成分相容，并适于与人和动物的组织
或器官接触而没有过多毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或者其它问题或并发症，具有合
理的利益/风险比例。参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st
Edition,Lippincott Williams&Wilkins:PhIIadelphia,PA,2005；Handbook of
Pharmaceutical Excipients,5th Edition,Rowe 等 人 ,Eds.,The Pharmaceutical
Press and the American Pharmaceutical Association:2005；以 及 Handbook of
Pharmaceutical Additives,3rd Edition,Ash and Ash Eds.,Gower Publishing
Company:2007；Pharmaceutical P reformulation and Formulation,2nd Edition,Gibson Ed.,CRC Press LLC:Boca Raton,FL,2009。
[0044] 除非另行指明，此处所用的术语“活性成分”和“活性物质”指单独或与一种或多种药学可接受的赋形剂组合被施用至对象以治疗、预防或缓和病症、紊乱或疾病的一种或多种症状的化合物。此处所用的“活性成分”和“活性物质”可以是此处所述化合物的光学活性异构体。
[0045] 除非另行指明，此处所用的术语“药物”和“治疗剂”指被施用至以治疗、预防、控制或缓和病症、紊乱或疾病的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。
[0046] 除非另行指明，此处所用的术语“治疗”指根除或改善疾病或紊乱，或者与该疾病或紊乱相关的一种或多种症状。在特定的实施方式中，该术语指通过向患有该疾病或紊乱的对象施用一种或多种预防性或治疗性药剂而使疾病或紊乱的扩散或恶化最小化。在部分
实施方式中，该术语指在特定疾病的症状发作后，联合或不联合其它附加活性剂施用本发
明的化合物。
实施方式中，该术语指在特定疾病的症状发作后，联合或不联合其它附加活性剂施用本发
明的化合物。
[0047] 除非另行指明，此处所用的术语“预防”指预防疾病或紊乱，或其一种或多种症状的发作、复发或扩散。在特定的实施方式中，该术语指针对具有罹患此处所述的疾病或障碍的风险的患者，在症状发作前联合或不联合其它附加活性剂施用本文提供的化合物。该术语包括了特定疾病的症状的抑制和减少。在特定的实施方式中，具有一种疾病的家族史的
患者被特别作为候选者。此外，具有复发症状史的患者也是潜在的预防候选者。就此而言，术语“预防”可与术语“预防性处理”互换使用。
患者被特别作为候选者。此外，具有复发症状史的患者也是潜在的预防候选者。就此而言，术语“预防”可与术语“预防性处理”互换使用。
[0048] 除非另行指明，此处所用的术语“控制”指预防或减缓疾病或紊乱，或其一种或多种症状的进展、扩散或恶化。对象由预防性和/或治疗性药剂获得的有益效果通常不会导致该疾病或障碍的治愈。就此而言，术语“控制”包括为了试图防止或减少特定疾病的复发而对已患有该疾病的患者进行治疗。
[0049] 除非另行指明，此处所用的化合物的“治疗有效量”指在疾病或紊乱的治疗或控制中足以提供治疗性效果、或者足以延缓或最小化与该疾病或紊乱相关的一种或多种症状的化合物的数量。化合物的治疗有效量指单用或联合其它疗法使用时可在疾病或紊乱的治疗
或控制中提供治疗性效果的治疗性药剂的数量。术语“治疗有效量”可包括改善总体疗法、减少或避免疾病或紊乱的症状或起因、或者增强另一治疗性药剂的治疗效力的数量。
或控制中提供治疗性效果的治疗性药剂的数量。术语“治疗有效量”可包括改善总体疗法、减少或避免疾病或紊乱的症状或起因、或者增强另一治疗性药剂的治疗效力的数量。
[0050] 除非另行指明，此处所用的化合物的“预防有效量”指足以预防疾病或紊乱，或者预防其复发的数量。化合物的预防有效量指单用或联合其它疗法使用时可在疾病的预防中提供预防性效果的预防性药剂的数量。术语“预防有效量”可包括改善总体预防方法或增
强另一预防性药剂的预防效果的数量。
强另一预防性药剂的预防效果的数量。
[0052] 除非另行指明，此处所用的术语“组胺受体配体”指与组胺受体结合的任意化合物。除非另行指明，组胺受体包括，但不限于，组胺H3受体。配体包括针对给定组胺受体的内源性配体以及药物分子和其它化合物，例如已知结合特定组胺受体的合成分子。在一个
实施方式中，配体包括用一个或多个放射性同位素（例如氚）或其它方式（例如，荧光）标记的那些配体。本领域技术人员能够根据给定的组胺受体选择合适的配体。例如，已知的组
胺受体的配体包括组胺、R-γ-Me-组胺、imetit、噻普酰胺、clobenpropit等。
实施方式中，配体包括用一个或多个放射性同位素（例如氚）或其它方式（例如，荧光）标记的那些配体。本领域技术人员能够根据给定的组胺受体选择合适的配体。例如，已知的组
胺受体的配体包括组胺、R-γ-Me-组胺、imetit、噻普酰胺、clobenpropit等。
[0053] 除非另行指明，此处所用的术语“神经障碍”指哺乳动物中枢或外周神经系统的病症。术语“神经障碍”包括，但不限于，神经退化病(例如，Alzheimer病、Parkinson病和肌萎缩性(脊髓)侧索硬化)、神经精神疾病(例如，精神分裂症和焦虑，例如一般性焦虑症)以及情感障碍(例如，抑郁症和注意力不集中症)。示范性的神经障碍包括，但不限于，MLS(小脑共济失调)、Huntington病、Down综合症、多发梗塞性痴呆、癫痫持续状态、钝性损伤(例如，脊髓损伤和头部损伤)、病毒感染诱导的退行性神经变性、(例如，AIDS、脑病)、癫痫、良性健忘症、闭合性头部损伤、睡眠障碍、抑郁症(例如，双相障碍)、痴呆、运动障碍、精神病、酒精中毒、创伤后应激障碍等。“神经障碍”还包括与该障碍相关的任意病症。在一个实施方式中，治疗神经变性病症的方法包括治疗与神经变性病症相关的记忆丧失和/或
认知受损的方法在一个实施方式中，治疗神经变性病症的方法包括治疗与神经变性病症相
关的认知功能、记忆表现、学习表现、阅读速度和/或反应时间的方法示范性的方法还包括治疗或预防神经变性病症的神经元功能特征丧失的方法。“神经障碍”还包括至少部分牵涉单胺（例如，去甲肾上腺素）信号转到途径的任何疾病或病症（例如，心血管疾病）。
认知受损的方法在一个实施方式中，治疗神经变性病症的方法包括治疗与神经变性病症相
关的认知功能、记忆表现、学习表现、阅读速度和/或反应时间的方法示范性的方法还包括治疗或预防神经变性病症的神经元功能特征丧失的方法。“神经障碍”还包括至少部分牵涉单胺（例如，去甲肾上腺素）信号转到途径的任何疾病或病症（例如，心血管疾病）。
[0054] 除非另行指明，此处所用的术语“情感障碍”包括抑郁症、注意力不集中症、注意缺陷多动症、双相和躁狂状态等。此处所用的术语“注意力不集中症”(ADD)和“注
意力不集中过动症”(ADDH)或者注意力缺陷/多动性障碍(AD/HD)采用了Diagnostic
th
and Statistical Manual of Mental Disorders，4 ed.，American Psychiatric
TM
Association(1997)(DSM-IV )中的可接受的含义。
意力不集中过动症”(ADDH)或者注意力缺陷/多动性障碍(AD/HD)采用了Diagnostic
th
and Statistical Manual of Mental Disorders，4 ed.，American Psychiatric
TM
Association(1997)(DSM-IV )中的可接受的含义。
[0055] 除非另行指明，此处所用的术语“抑郁症”包括了所有形式的抑郁症，包括，但不限于，严重的抑郁性障碍(MDD)、双相障碍、季节性情感障碍(SAD)和心境恶劣。“严重的抑郁性障碍”此处可与“单相抑郁症”和“严重抑郁症”互换使用。“抑郁症”还可包括通常伴随抑郁症的任意病症，例如所有形式的疲劳（例如，慢性疲劳综合症）和认知缺陷。
[0056] 除非另行指明，此处所用的术语“强迫性神经失调”、“物质滥用”、“月经前症状”、TM“焦虑”、“进食障碍”和“偏头痛”在此具有本领域所接受的含义。例如，可参见DSM-IV 。例如，此处所用的术语“进食障碍”指非正常的强迫性不进食或者不受控的食用异常大量的食物。这些障碍不仅会影响社会福祉，还会影响患者的健康状态。进食障碍的范例包括，但不限于，神经性厌食症、易饿病和过食症。
[0057] 除非另行指明，此处所用的术语“疼痛”指一种不愉快的感官和情绪体验。术语"疼痛,"本文使用的指所有类别的疼痛,包括在刺激或神经应答中描述的疼痛，例如
身体疼痛(对有害刺激物的正常神经应答)和神经性疼痛(对于受损或变化的感觉途
径的异常应答，通常没有明显的有害输入)；按时间分类的疼痛，例如，慢性疼痛和急性疼痛；根据严重性分类的疼痛，例如轻度、中度或重度；以及作为疾病状态或综合症的症状
或结果的疼痛，例如，炎症性疼痛、癌症疼痛、AIDS疼痛、关节病、偏头痛、三叉神经痛、心脏缺血和糖尿病周围神经性疼痛(参见，例如Harrison′s Principles of Internal
Medicine,pp.93-98(Wilson等人,eds.,12th ed.1991)；Williams等人,J.of Med.Chem.
Al:1481-1485(1999)，在此全文引入作为参考)。“疼痛”还意在包括混合的病原学疼痛、双重机制疼痛、异常性疼痛、灼痛、中枢疼痛、感觉过敏、痛觉过敏、触物感痛和痛觉增敏。此外，术语“疼痛”包括由神经系统的机能障碍导致的疼痛：具有神经性疼痛的临床特征和可能的常见病理生理学机制，但并非由神经系统任意部分的可识别的病损所引发的器官疼痛
状态。
身体疼痛(对有害刺激物的正常神经应答)和神经性疼痛(对于受损或变化的感觉途
径的异常应答，通常没有明显的有害输入)；按时间分类的疼痛，例如，慢性疼痛和急性疼痛；根据严重性分类的疼痛，例如轻度、中度或重度；以及作为疾病状态或综合症的症状
或结果的疼痛，例如，炎症性疼痛、癌症疼痛、AIDS疼痛、关节病、偏头痛、三叉神经痛、心脏缺血和糖尿病周围神经性疼痛(参见，例如Harrison′s Principles of Internal
Medicine,pp.93-98(Wilson等人,eds.,12th ed.1991)；Williams等人,J.of Med.Chem.
Al:1481-1485(1999)，在此全文引入作为参考)。“疼痛”还意在包括混合的病原学疼痛、双重机制疼痛、异常性疼痛、灼痛、中枢疼痛、感觉过敏、痛觉过敏、触物感痛和痛觉增敏。此外，术语“疼痛”包括由神经系统的机能障碍导致的疼痛：具有神经性疼痛的临床特征和可能的常见病理生理学机制，但并非由神经系统任意部分的可识别的病损所引发的器官疼痛
状态。
[0058] 此处所用的术语“身体疼痛”指对于损伤或疾病等有害刺激物（例如外伤、灼伤、感染、炎症或与癌症等疾病过程）的正常神经应答，且同时包括皮肤性疼痛（例如，皮肤、肌肉或关节疼痛）和内脏疼痛（例如，器官疼痛）。
[0059] 此处所用的术语“神经性疼痛”指由神经系统损伤导致的神经病症的不同组合。该术语还指由外周和/或中枢感知途径的损伤或功能障碍和神经系统的功能障碍导致的
疼痛，其中该疼痛通常在没有明显有害输入的情况下出现或存在。这包括了与外周神经病
和中枢神经性疼痛相关的疼痛。外周神经系统疼痛的常见类型包括糖尿病性神经病变(也
叫糖尿病性外周神经性疼痛或者DN、DPN或DPNP)、后疱疹的神经痛(PHN)和三叉神经痛
(TGN)。中枢神经性疼痛，包括对大脑或脊髓的损害，可以在中风、脊髓损伤后出现，也作为多发性硬化的后果，它们也被包括在该术语中。意在包括在神经性疼痛的定义之内的其它
类型的疼痛包括，但不限于，神经性癌症疼痛导致的疼痛、HIV/AIDS诱导的疼痛、幻肢痛和复杂性区域疼痛综合症。
疼痛，其中该疼痛通常在没有明显有害输入的情况下出现或存在。这包括了与外周神经病
和中枢神经性疼痛相关的疼痛。外周神经系统疼痛的常见类型包括糖尿病性神经病变(也
叫糖尿病性外周神经性疼痛或者DN、DPN或DPNP)、后疱疹的神经痛(PHN)和三叉神经痛
(TGN)。中枢神经性疼痛，包括对大脑或脊髓的损害，可以在中风、脊髓损伤后出现，也作为多发性硬化的后果，它们也被包括在该术语中。意在包括在神经性疼痛的定义之内的其它
类型的疼痛包括，但不限于，神经性癌症疼痛导致的疼痛、HIV/AIDS诱导的疼痛、幻肢痛和复杂性区域疼痛综合症。
[0060] 该术语还包括神经性疼痛的常见临床特征，包括但不限于，感觉丧失、痛觉异常(非有害刺激物造成的疼痛)、痛觉增敏和痛觉过敏(知觉延后、累加和知觉作用之后的疼
痛)。疼痛通常是伤害性和神经性类型（例如，机械性脊柱疼痛和神经根病或脊髓病）的综合。
痛)。疼痛通常是伤害性和神经性类型（例如，机械性脊柱疼痛和神经根病或脊髓病）的综合。
[0061] 除非另行指明，此处所用的术语“急性疼痛”指对于有害化学品、通常与侵入过程相伴的热或机械刺激、外伤和疾病的正常的可预测的生理应答。这种疼痛通常时间有限，并可被视作对于威胁和/或产生组织损伤的刺激的合适应答。该术语还指以短期或突然发作为特征的疼痛。
[0062] 除非另行指明，此处所用的术语“慢性疼痛”包括在各类病症（例如，外伤、恶性和慢性炎症性疾病如类风湿性关节炎）中发生的疼痛。慢性疼痛可持续超过约六个月。此外，慢性疼痛的强度可与有害刺激物或经历的过程的强度不成正比。该术语还指与慢性病症相关的病痛，或者持续超过了经历的病症的解决或者损伤治愈的疼痛，且该种病痛通常超过
了对于所经历过程预计的强度。它可反复发作。
了对于所经历过程预计的强度。它可反复发作。
[0063] 除非另行指明，此处所用的术语“炎症性疼痛”指响应组织损伤或由炎症性过程导致的疼痛。炎症性疼痛是适应性的，它可引发促进治愈的生理应答。然而，炎症还可影响神经功能。炎症介质，包括由COX2酶诱导的PGE2、缓激肽和其它物质结合至疼痛传递神经元的受体并改变其功能，提高其应激性并从而提高疼痛感。许多慢性疼痛具有炎症性成分。该术语还指作为炎症或免疫系统紊乱的症状或结果产生的疼痛。
[0064] 除非另行指明，此处所用的术语“内脏疼痛”指位于内脏的疼痛。
[0065] 除非另行指明，此处所用的术语“混合病原学疼痛”指同时包含炎症性和神经性成分的疼痛。
[0066] 除非另行指明，此处所用的术语“双重机制疼痛”指由外周和中枢敏化作用两者所放大和维持的疼痛。
[0067] 除非另行指明，此处所用的术语“灼痛”指在外伤性神经损伤后的持续灼烧、异常性疼痛和痛觉过敏综合症，其通常与血管收缩和催汗功能障碍和随后的营养变化相伴。除非另行指明，此处所用的术语“中枢疼痛”指由中枢神经系统的原发性损伤或功能障碍引发的疼痛。
[0068] 除非另行指明，此处所用的术语“感觉过敏”指对刺激的敏感性增加，特殊感觉除外。
[0069] 除非另行指明，此处所用的术语“痛觉过敏”指一种疼痛症状，其特征在于对于刺激（特别是反复刺激）的异常疼痛反应以及更高的阈值。它随着异常性疼痛、感觉过敏、痛觉增敏或触物感痛发生。
[0070] 除非另行指明，此处所用的术语“触物感痛”指一种自发或引发的不愉快的异常感觉。在特定的实施方式中，触物感痛包括痛觉增敏和异常性疼痛。
[0071] 除非另行指明，此处所用的术语“痛觉增敏”指对于通常导致疼痛的刺激更强的反应。它反映了对于阈上刺激的更强的疼痛。
[0072] 除非另行指明，此处所用的术语“异常性疼痛”指由通常不导致疼痛的刺激引起的疼痛。
[0073] 除非另行指明，此处所用的术语“糖尿病外周神经疼痛”(DPNP)（也称为糖尿病神经病变、DN或糖尿病外周神经病），指由糖尿病伴随的神经病引起的慢性疼痛。DPNP的典型表现是在足部的疼痛或刺痛，它不仅被描述为“灼痛”或“剧痛”，也可作为严重的酸痛型疼痛。较少的情况下，患者将该疼痛描述为瘙痒、扯痛或类似于牙痛。这种疼痛可伴随异常性疼痛和痛觉增敏，且没有麻木等症状。
[0074] 除非另行指明，此处所用的术语“疱疹后神经痛”也称为“带状疱疹神经痛”(PHN)，指影响神经纤维和皮肤的疼痛症状。不希望受到特定理论的限制，这是一种带状疱疹的并发症，是水痘-带状疱疹病毒(VZV)的第二次发作，其最初引起水痘。
[0076] 除非另行指明，此处所用的术语“HIV/AIDS外周神经病变”或“HIV/AIDS相关的神经病变”指HIV/AIDS引起的外周神经病变，例如急性或慢性炎症性脱髓鞘神经病变(分别为AIDP和CIDP)，以及作为用来治疗HIV/AIDS的药物的副作用而产生的外周神经病变。
[0077] 除非另行指明，此处所用的术语“幻肢痛”指似乎来自截断的肢体曾经所在之处的疼痛。幻肢痛也可以发生在瘫痪后(例如脊髓损伤后)的肢体中。“幻肢痛”通常本质上是慢性的。
[0078] 除非另行指明，此处所用的术语“三叉神经痛(TN)”指引起分布了神经分支的面部区域（唇部、眼部、鼻部、头皮、前额、上颚和下颚）的强烈、刺痛、类似电击的疼痛的第五脑神经（三叉神经）的紊乱。这也被称为“自杀疾病”。
[0079] 除非另行指明，此处所用的术语“复杂性区域疼痛综合症(CRPS)”之前称为反射交感性营养不良(RSD)，其指一种慢性疼痛病症，该病症的关键症状在于与损伤的严重性不成比例的连续、强烈疼痛，这种疼痛随时间推移会越来差而非越来越好。该术语包括1型CRPS（包括由非外周神经的组织损伤引起的症状）和2型CRPS（由严重神经损伤引起的综合症），有时也称为灼痛。
[0080] 除非另行指明，此处所用的术语“纤维肌痛”指一种慢性病症，其特征在于弥散性或特异性肌肉、关节或骨疼痛，伴随疲劳和各种其它症状。纤维肌痛之前曾有多种名称，例如纤维组织炎、慢性肌肉疼痛综合症、精神性风湿病和张力性肌痛。
[0081] 除非另行指明，此处所用的术语“惊厥”指一种神经障碍，其可与“痉挛”交换使用，尽管痉挛存在多种类型，部分类型具有不同于惊厥的细微或轻度的症状。所有类型的惊厥可由脑中的失调和突然的电活性所引起。在部分实施方式中，惊厥是一种快速和不受控的
抖动，在该过程中肌肉重复收缩和放松。
抖动，在该过程中肌肉重复收缩和放松。
[0082] B.化合物
[0083] 在一个实施方式中，本文提供了式(I)的化合物：
[0084]
[0085] 或其药学可接受的盐或立体异构体，其中
[0086] RN、RA、RA′、RB和RB′分别独立地是键、氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基或(5-10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R′取代；
[0087] 任选地，RN和RA或者RN和RA′或者RA和RB或者RA′和RB′与它们连接的原子一起形成任选地取代的3-、4-、5-、6-或7-元环；
[0088] 任选地，RN和RB或者RN和RB′或者RA和RA′或者RA和RB′或者RB和RA′或者RB和RB′在一起形成1-、2-或3-原子桥；
[0089] RC和RD分别独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基、(5-10元)杂芳基、羟基、烷氧基、氨基烷基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、巯基、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R″取代；或者RC和RD一起可形成环；
[0090] R′每次出现独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基、(5-10元)杂芳基、羟基、烷氧基、氨基烷基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、巯基、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R2取代；或者两个R′取代基一起可形成3-10元环；
[0091] R"每次出现独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基、(5-10元)杂芳基、羟基、烷氧基、氨基烷基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、巯基、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个取代R1；或者两个R"取代基一起可形成3-10元环；
[0092] R1每次出现独立地是氢、卤素、氰基、=O、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)qR3、-S(O)2NR3R4、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个
或多个R2取代的(5到10元)杂芳基；
或多个R2取代的(5到10元)杂芳基；
[0093] R2每次出现独立地是氢、任选地被一个或多个R3取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个R3取代的(C3-C6)环烷基、卤素、氰基、=O、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)qR3或-S(O)2NR3R4；
[0094] R3和R4各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C7-C10)芳烷基；(C1-C6)杂烷基、(C3-C6)杂环烷基、(6-10元)芳基或(5-10元)杂芳基；或R3和R4一起可以形成3至10元环；
[0095] q为0、1或2；
[0096] m为0、1或2；且
[0097] n是1、2或3。
[0098] 在一个实施方式中，本文提供了式(I)的化合物：
[0099]
[0100] 或其药学可接受的盐或立体异构体，其中
[0101] RN、RA、RA′、RB和RB′分别独立地是键、氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基或(5-10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R′取代；且(i)RN和RA或者RN和RA′或者RA和RB或者RA′和
RB′中的一对与它们连接的原子一起形成任选地取代的3-、4-、5-、6-或者7-元非芳香环
(例如，完全或部分饱和的环);or(ii)RN和RB或者RN和RB′或者RA和RA′或者RA和RB′
或者RB和RA′或者RB和RB′中的一对在一起形成1-、2-或者3-原子桥；
RB′中的一对与它们连接的原子一起形成任选地取代的3-、4-、5-、6-或者7-元非芳香环
(例如，完全或部分饱和的环);or(ii)RN和RB或者RN和RB′或者RA和RA′或者RA和RB′
或者RB和RA′或者RB和RB′中的一对在一起形成1-、2-或者3-原子桥；
[0102] RC和RD分别独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基、(5-10元)杂芳基、羟基、烷氧基、氨基烷基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、巯基、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R″取代；或者RC和RD一起可形成环；
[0103] R′每次出现独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基、(5-10元)杂芳基、羟基、烷氧基、氨基烷基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、巯基、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R2取代；或者两个R′取代基一起可形成3-10元环；
[0104] R"每次出现独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基、(5-10元)杂芳基、羟基、烷氧基、氨基烷基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、巯基、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R1取代；或者两个R"取代基一起可形成3-10元环；
[0105] R1每次出现独立地是氢、卤素、氰基、=O、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)qR3、-S(O)2NR3R4、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个
或多个R2取代的(5到10元)杂芳基；
或多个R2取代的(5到10元)杂芳基；
[0106] R2每次出现独立地是氢、任选地被一个或多个R3取代的(C1-C6)烷基、任选地被一个或多个R3取代的(C3-C6)环烷基、卤素、氰基、=O、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)qR3或-S(O)2NR3R4；
[0107] R3和R4各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C7-C10)芳烷基；(C1-C6)杂烷基、(C3-C6)杂环烷基、(6-10元)芳基或(5-10元)杂芳基；或R3和R4一起可以形成3至10元环；
[0108] q为0、1或2；
[0109] m为1或2；且
[0110] n是1、2或3。
[0111] 在一个实施方式中，RN是键。在另一个实施方式中，RN是氢。在另一个实施方式中，RN是(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，RN是(C1-C10)烯基。在另一实施方式中，RN是(C3-C10)环烷基。在另一实施方式中，RN为(6-10元)芳基。在另一实施方式中，RN是(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，RN是(C3-C10)杂环烷基。在另一实施方式中，RN为(5-10元)
杂芳基。RN每次出现时可任选地被一个或多个R′取代。在一个实施方式中，当RN是键时，RN被R′取代（即，R′直接连接至连接了RN的氮原子）。
杂芳基。RN每次出现时可任选地被一个或多个R′取代。在一个实施方式中，当RN是键时，RN被R′取代（即，R′直接连接至连接了RN的氮原子）。
[0112] 在一个实施方式中，RN是任选地被一个或多个R′取代的环丙基。在另一实施方式中，RN是任选地被一个或多个R′取代的环丁基。在另一实施方式中，RN是任选地被一个或多个R′取代的环戊基。在另一实施方式中，RN是任选地被一个或多个R′取代的环己基。
[0113] 在一个实施方式中，RA是键。在另一个实施方式中，RA是氢。在另一个实施方式中，RA是(C1-C10)烷基。在特定的实施方式中，RA为甲基。在另一实施方式中，RA是(C1-C10)烯基。在另一实施方式中，RA是(C3-C10)环烷基。在另一实施方式中，RA为(6-10元)芳基。在另一实施方式中，RA是(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，RA是(C3-C10)杂环烷基。在另一实施方式中，RA为(5-10元)杂芳基。RA每次出现时可任选地被一个或多个R′取代。
在一个实施方式中，当RA是键时，RA被R′取代（即，R′直接连接至连接了RA的碳原子）。
在一个实施方式中，当RA是键时，RA被R′取代（即，R′直接连接至连接了RA的碳原子）。
[0114] 在一个实施方式中，RA′是键。在另一个实施方式中，RA′是氢。在另一个实施方式中，RA′是(C1-C10)烷基。在特定的实施方式中，RA′为甲基。在另一实施方式中，RA′是(C1-C10)烯基。在另一实施方式中，RA′是(C3-C10)环烷基。在另一实施方式中，RA′为(6-10元)芳基。在另一实施方式中，RA′是(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，RA′是(C3-C10)杂环烷基。在另一实施方式中，RA′为(5-10元)杂芳基。RA′每次出现时可任选
地被一个或多个R′取代。在一个实施方式中，当RA′是键时，RA′被R′取代（即，R′直接连接至连接了RA′的碳原子）。
地被一个或多个R′取代。在一个实施方式中，当RA′是键时，RA′被R′取代（即，R′直接连接至连接了RA′的碳原子）。
[0115] 在一个实施方式中，RB是键。在另一个实施方式中，RB是氢。在另一个实施方式中，RB是(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，RB是(C1-C10)烯基。在另一实施方式中，RB是(C3-C10)环烷基。在另一实施方式中，RB为(6-10元)芳基。在另一实施方式中，RB是(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，RB是(C3-C10)杂环烷基。在另一实施方式中，RB为(5-10元)
杂芳基。RB每次出现时可任选地被一个或多个R′取代。在一个实施方式中，当RB是键时，RB被R′取代（即，R′直接连接至连接了RB的碳原子）。
杂芳基。RB每次出现时可任选地被一个或多个R′取代。在一个实施方式中，当RB是键时，RB被R′取代（即，R′直接连接至连接了RB的碳原子）。
[0116] 在一个实施方式中，RB′是键。在另一个实施方式中，RB′是氢。在另一个实施方式中，RB′是(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，RB′是(C1-C10)烯基。在另一实施方式中，RB′是(C3-C10)环烷基。在另一实施方式中，RB′为(6-10元)芳基。在另一实施方式中，RB′是(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，RB′是(C3-C10)杂环烷基。在另一实施方式中，RB′为(5-10元)杂芳基。RB′每次出现时可任选地被一个或多个R′取代。在一个实施
方式中，当RB′是键时，RB′被R′取代（即，R′直接连接至连接了RB′的碳原子）。
方式中，当RB′是键时，RB′被R′取代（即，R′直接连接至连接了RB′的碳原子）。
[0117] 在一个实施方式中，RN和RA与它们连接的原子一起形成任选地取代的3-元环。在另一个实施方式中，RN和RA与它们连接的原子一起形成任选地取代的4-元环。在另一个
实施方式中，RN和RA与它们连接的原子一起形成任选地取代的5-元环。在特定的实施方
式中，RN和RA与它们连接的原子一起形成任选地取代的吡咯烷环。在另一个实施方式中，
RN和RA与它们连接的原子一起形成任选地取代的6-元环。在特定的实施方式中，RN和RA
与它们连接的原子一起形成任选地取代的哌啶环。在另一个实施方式中，RN和RA与它们连
接的原子一起形成任选地取代的7-元环。在另一实施方式中，RN和RA与它们连接的原子
一起形成任选地取代的非芳香环(例如，完全或部分饱和环)。在另一实施方式中，RN和RA
与它们连接的原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元环，其任选地被一个或多个R′取代。在另一实施方式中，RN和RA与它们连接的原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元非芳香环，其任选地被一个或多个R′取代。
实施方式中，RN和RA与它们连接的原子一起形成任选地取代的5-元环。在特定的实施方
式中，RN和RA与它们连接的原子一起形成任选地取代的吡咯烷环。在另一个实施方式中，
RN和RA与它们连接的原子一起形成任选地取代的6-元环。在特定的实施方式中，RN和RA
与它们连接的原子一起形成任选地取代的哌啶环。在另一个实施方式中，RN和RA与它们连
接的原子一起形成任选地取代的7-元环。在另一实施方式中，RN和RA与它们连接的原子
一起形成任选地取代的非芳香环(例如，完全或部分饱和环)。在另一实施方式中，RN和RA
与它们连接的原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元环，其任选地被一个或多个R′取代。在另一实施方式中，RN和RA与它们连接的原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元非芳香环，其任选地被一个或多个R′取代。
[0118] 在一个实施方式中，RN和RA′与它们连接的原子一起形成任选地取代的3-元环。在另一个实施方式中，RN和RA′与它们连接的原子一起形成任选地取代的4-元环。在另一
个实施方式中，RN和RA′与它们连接的原子一起形成任选地取代的5-元环。在特定的实施
方式中，RN和RA′与它们连接的原子一起形成任选地取代的吡咯烷环。在另一个实施方式
中，RN和RA′与它们连接的原子一起形成任选地取代的6-元环。在特定的实施方式中，RN
和RA′与它们连接的原子一起形成任选地取代的哌啶环。在另一个实施方式中，RN和RA′
与它们连接的原子一起形成任选地取代的7-元环。在另一实施方式中，RN和RA′与它们连
接的原子一起形成任选地取代的非芳香环(例如，完全或部分饱和环)。在另一实施方式
中，RN和RA′与它们连接的原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元环，其任选地被一个或多个R′取代。在另一实施方式中，RN和RA′与它们连接的原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元非芳香环，其任选地被一个或多个R′取代。
个实施方式中，RN和RA′与它们连接的原子一起形成任选地取代的5-元环。在特定的实施
方式中，RN和RA′与它们连接的原子一起形成任选地取代的吡咯烷环。在另一个实施方式
中，RN和RA′与它们连接的原子一起形成任选地取代的6-元环。在特定的实施方式中，RN
和RA′与它们连接的原子一起形成任选地取代的哌啶环。在另一个实施方式中，RN和RA′
与它们连接的原子一起形成任选地取代的7-元环。在另一实施方式中，RN和RA′与它们连
接的原子一起形成任选地取代的非芳香环(例如，完全或部分饱和环)。在另一实施方式
中，RN和RA′与它们连接的原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元环，其任选地被一个或多个R′取代。在另一实施方式中，RN和RA′与它们连接的原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元非芳香环，其任选地被一个或多个R′取代。
[0119] 在一个实施方式中，RA和RB与它们连接的原子一起形成任选地取代的3-元环。在另一个实施方式中，RA和RB与它们连接的原子一起形成任选地取代的4-元环。在另一个
实施方式中，RA和RB与它们连接的原子一起形成任选地取代的5-元环。在另一个实施方
式中，RA和RB与它们连接的原子一起形成任选地取代的6-元环。在另一个实施方式中，RA
和RB与它们连接的原子一起形成任选地取代的7-元环。在另一实施方式中，RA和RB与它
们连接的原子一起形成任选地取代的非芳香环(例如，完全或部分饱和环)。在另一实施方
式中，RA和RB与它们连接的原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元环，其任选地被一个或多个R′取代。在另一实施方式中，RA和RB与它们连接的原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元非芳香环，其任选地被一个或多个R′取代。在一个实施方式中，当m是1时，RA和RB与它们
连接的原子一起形成本文别处所述的任选地取代的3-、4-、5-、6-或7-元环。在一个实施
方式中，当m是2时，存在两个RB，RA和一个RB与它们连接的原子一起形成本文别处所述的
任选地取代的3-、4-、5-、6-或7-元环，而另一个RB如本文别处所定义。在一个实施方式
中，RA和RB与它们连接的原子一起形成任选地取代的3-、4-、5-、6-或7-元环烷基环。在
一个实施方式中，RA和RB与它们连接的原子一起形成任选地取代的3-、4-、5-、6-或7-元
杂环烷基环。
实施方式中，RA和RB与它们连接的原子一起形成任选地取代的5-元环。在另一个实施方
式中，RA和RB与它们连接的原子一起形成任选地取代的6-元环。在另一个实施方式中，RA
和RB与它们连接的原子一起形成任选地取代的7-元环。在另一实施方式中，RA和RB与它
们连接的原子一起形成任选地取代的非芳香环(例如，完全或部分饱和环)。在另一实施方
式中，RA和RB与它们连接的原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元环，其任选地被一个或多个R′取代。在另一实施方式中，RA和RB与它们连接的原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元非芳香环，其任选地被一个或多个R′取代。在一个实施方式中，当m是1时，RA和RB与它们
连接的原子一起形成本文别处所述的任选地取代的3-、4-、5-、6-或7-元环。在一个实施
方式中，当m是2时，存在两个RB，RA和一个RB与它们连接的原子一起形成本文别处所述的
任选地取代的3-、4-、5-、6-或7-元环，而另一个RB如本文别处所定义。在一个实施方式
中，RA和RB与它们连接的原子一起形成任选地取代的3-、4-、5-、6-或7-元环烷基环。在
一个实施方式中，RA和RB与它们连接的原子一起形成任选地取代的3-、4-、5-、6-或7-元
杂环烷基环。
[0120] 在一个实施方式中，RA′和RB′与它们连接的原子一起形成任选地取代的3-元环。在另一个实施方式中，RA′和RB′与它们连接的原子一起形成任选地取代的4-元环。
在另一个实施方式中，RA′和RB′与它们连接的原子一起形成任选地取代的5-元环。在另
一个实施方式中，RA′和RB′与它们连接的原子一起形成任选地取代的6-元环。在另一个
实施方式中，RA′和RB′与它们连接的原子一起形成任选地取代的7-元环。在另一实施方
式中，RA′和RB′与它们连接的原子一起形成任选地取代的非芳香环(例如，完全或部分饱和环)。在另一实施方式中，RA′和RB′与它们连接的原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元环，其任选地被一个或多个R′取代。在另一实施方式中，RA′和RB′与它们连接的原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元非芳香环，其任选地被一个或多个R′取代。在一个实施方式中，当n是1时，RA′和RB′与它们连接的原子一起形成本文别处所述的任选地取代的3-、
4-、5-、6-或7-元环。在一个实施方式中，当n是2时，存在两个RB′，RA′和一个RB′与
它们连接的原子一起形成本文别处所述的任选地取代的3-、4-、5-、6-或7-元环，而另一个RB′如本文别处所定义。在一个实施方式中，当n是3时，存在三个RB′，RA′和一个RB′
与它们连接的原子一起形成本文别处所述的任选地取代的3-、4-、5-、6-或7-元环，而另两个RB′独立地如本文别处所定义。在一个实施方式中，RA′和RB′与它们连接的原子一起
形成任选地取代的3-、4-、5-、6-或7-元环烷基环。在一个实施方式中，RA′和RB′与它们连接的原子一起形成任选地取代的3-、4-、5-、6-或7-元杂环烷基环。
在另一个实施方式中，RA′和RB′与它们连接的原子一起形成任选地取代的5-元环。在另
一个实施方式中，RA′和RB′与它们连接的原子一起形成任选地取代的6-元环。在另一个
实施方式中，RA′和RB′与它们连接的原子一起形成任选地取代的7-元环。在另一实施方
式中，RA′和RB′与它们连接的原子一起形成任选地取代的非芳香环(例如，完全或部分饱和环)。在另一实施方式中，RA′和RB′与它们连接的原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元环，其任选地被一个或多个R′取代。在另一实施方式中，RA′和RB′与它们连接的原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元非芳香环，其任选地被一个或多个R′取代。在一个实施方式中，当n是1时，RA′和RB′与它们连接的原子一起形成本文别处所述的任选地取代的3-、
4-、5-、6-或7-元环。在一个实施方式中，当n是2时，存在两个RB′，RA′和一个RB′与
它们连接的原子一起形成本文别处所述的任选地取代的3-、4-、5-、6-或7-元环，而另一个RB′如本文别处所定义。在一个实施方式中，当n是3时，存在三个RB′，RA′和一个RB′
与它们连接的原子一起形成本文别处所述的任选地取代的3-、4-、5-、6-或7-元环，而另两个RB′独立地如本文别处所定义。在一个实施方式中，RA′和RB′与它们连接的原子一起
形成任选地取代的3-、4-、5-、6-或7-元环烷基环。在一个实施方式中，RA′和RB′与它们连接的原子一起形成任选地取代的3-、4-、5-、6-或7-元杂环烷基环。
[0121] 在一个实施方式中，RN和RB在一起形成1-原子桥。在另一个实施方式中，RN和RB在一起形成2-原子桥。在另一个实施方式中，RN和RB在一起形成3-原子桥。在特定的实
施方式中，RN和RB在一起形成亚甲基、亚乙基或亚丙基桥。在一个实施方式中，该1-、2-或
3-原子桥任选地被一个或多个R′取代。在一个实施方式中，当m是1时，RN和RB一起形
成本文别处所述的1-、2-或3原子桥。在一个实施方式中，当m是2时，存在两个RB，RN和
一个RB在一起形成本文别处所述的1-、2-或3-原子桥，而另一个RB如本文别处所定义。
施方式中，RN和RB在一起形成亚甲基、亚乙基或亚丙基桥。在一个实施方式中，该1-、2-或
3-原子桥任选地被一个或多个R′取代。在一个实施方式中，当m是1时，RN和RB一起形
成本文别处所述的1-、2-或3原子桥。在一个实施方式中，当m是2时，存在两个RB，RN和
一个RB在一起形成本文别处所述的1-、2-或3-原子桥，而另一个RB如本文别处所定义。
[0122] 在一个实施方式中，RN和RB′在一起形成1-原子桥。在另一个实施方式中，RN和RB′在一起形成2-原子桥。在另一个实施方式中，RN和RB′在一起形成3-原子桥。在特
定的实施方式中，RN和RB′在一起形成亚甲基、亚乙基或亚丙基桥。在一个实施方式中，该
1-、2-或3-原子桥任选地被一个或多个R′取代。在一个实施方式中，当n是1时，RN和
RB′一起形成本文别处所述的1-、2-或3原子桥。在一个实施方式中，当n是2时，存在两
个RB′，RN和一个RB′在一起形成本文别处所述的1-、2-或3-原子桥，而另一个RB′如本
文别处所定义。在一个实施方式中，当n是3时，存在三个RB′，RN和一个RB′在一起形成
本文别处所述的1-、2-或3-原子桥，而另两个RB′独立地如本文别处所定义。
定的实施方式中，RN和RB′在一起形成亚甲基、亚乙基或亚丙基桥。在一个实施方式中，该
1-、2-或3-原子桥任选地被一个或多个R′取代。在一个实施方式中，当n是1时，RN和
RB′一起形成本文别处所述的1-、2-或3原子桥。在一个实施方式中，当n是2时，存在两
个RB′，RN和一个RB′在一起形成本文别处所述的1-、2-或3-原子桥，而另一个RB′如本
文别处所定义。在一个实施方式中，当n是3时，存在三个RB′，RN和一个RB′在一起形成
本文别处所述的1-、2-或3-原子桥，而另两个RB′独立地如本文别处所定义。
[0123] 在一个实施方式中，RN和RA′在一起形成1-原子桥。在另一个实施方式中，RA和RA′在一起形成2-原子桥。在另一个实施方式中，RA和RA′在一起形成3-原子桥。在特
定的实施方式中，RA和RA′在一起形成亚甲基、亚乙基或亚丙基桥。在一个实施方式中，该
1-、2-或3-原子桥任选地被一个或多个R′取代。
定的实施方式中，RA和RA′在一起形成亚甲基、亚乙基或亚丙基桥。在一个实施方式中，该
1-、2-或3-原子桥任选地被一个或多个R′取代。
[0124] 在一个实施方式中，RA和RB′在一起形成1-原子桥。在另一个实施方式中，RA和RB′在一起形成2-原子桥。在另一个实施方式中，RA和RB′在一起形成3-原子桥。在特
定的实施方式中，RA和RB′在一起形成亚甲基、亚乙基或亚丙基桥。在一个实施方式中，该
1-、2-或3-原子桥任选地被一个或多个R′取代。在一个实施方式中，当n是1时，RA和
RB′一起形成本文别处所述的1-、2-或3原子桥。在一个实施方式中，当n是2时，存在两
个RB′，RA和一个RB′在一起形成本文别处所述的1-、2-或3-原子桥，而另一个RB′如本
文别处所定义。在一个实施方式中，当n是3时，存在三个RB′，RA和一个RB′在一起形成
本文别处所述的1-、2-或3-原子桥，而另两个RB′独立地如本文别处所定义。
定的实施方式中，RA和RB′在一起形成亚甲基、亚乙基或亚丙基桥。在一个实施方式中，该
1-、2-或3-原子桥任选地被一个或多个R′取代。在一个实施方式中，当n是1时，RA和
RB′一起形成本文别处所述的1-、2-或3原子桥。在一个实施方式中，当n是2时，存在两
个RB′，RA和一个RB′在一起形成本文别处所述的1-、2-或3-原子桥，而另一个RB′如本
文别处所定义。在一个实施方式中，当n是3时，存在三个RB′，RA和一个RB′在一起形成
本文别处所述的1-、2-或3-原子桥，而另两个RB′独立地如本文别处所定义。
[0125] 在一个实施方式中，RB和RA′在一起形成1-原子桥。在另一个实施方式中，RB和RA′在一起形成2-原子桥。在另一个实施方式中，RB和RA′在一起形成3-原子桥。在特
定的实施方式中，RB和RA′在一起形成亚甲基、亚乙基或亚丙基桥。在一个实施方式中，该
1-、2-或3-原子桥任选地被一个或多个R′取代。在一个实施方式中，当m是1时，RA′和
RB一起形成本文别处所述的1-、2-或3原子桥。在一个实施方式中，当m是2时，存在两个
RB，RA′和一个RB在一起形成本文别处所述的1-、2-或3-原子桥，而另一个RB如本文别处
所定义。
定的实施方式中，RB和RA′在一起形成亚甲基、亚乙基或亚丙基桥。在一个实施方式中，该
1-、2-或3-原子桥任选地被一个或多个R′取代。在一个实施方式中，当m是1时，RA′和
RB一起形成本文别处所述的1-、2-或3原子桥。在一个实施方式中，当m是2时，存在两个
RB，RA′和一个RB在一起形成本文别处所述的1-、2-或3-原子桥，而另一个RB如本文别处
所定义。
[0126] 在一个实施方式中，RB和RB′在一起形成1-原子桥。在另一个实施方式中，RB和RB′在一起形成2-原子桥。在另一个实施方式中，RB和RB′在一起形成3-原子桥。在特
定的实施方式中，RB和RB′在一起形成亚甲基、亚乙基或亚丙基桥。在一个实施方式中，该
1-、2-或3-原子桥任选地被一个或多个R′取代。在一个实施方式中，当m是2时，存在两
个RB，一个RB与一个RB′一起形成1-、2-或3-原子桥，另一个RB如本文别处定义。在一个
实施方式中，当n是2时，存在两个RB′，一个RB′与一个RB一起形成1-、2-或3-原子桥，
另一个RB′如本文别处定义。在一个实施方式中，当n是3时，存在三个RB′，一个RB′与
一个RB一起形成1-、2-或3-原子桥，另两个RB′独立地如本文别处定义。
定的实施方式中，RB和RB′在一起形成亚甲基、亚乙基或亚丙基桥。在一个实施方式中，该
1-、2-或3-原子桥任选地被一个或多个R′取代。在一个实施方式中，当m是2时，存在两
个RB，一个RB与一个RB′一起形成1-、2-或3-原子桥，另一个RB如本文别处定义。在一个
实施方式中，当n是2时，存在两个RB′，一个RB′与一个RB一起形成1-、2-或3-原子桥，
另一个RB′如本文别处定义。在一个实施方式中，当n是3时，存在三个RB′，一个RB′与
一个RB一起形成1-、2-或3-原子桥，另两个RB′独立地如本文别处定义。
[0127] 在一个实施方式中，RC是氢。在另一个实施方式中，RC是卤素。在其它实施方式中，RC是氰基。在另一个实施方式中，RC是任选地取代的(C1-C10)烷基。在另一个实施方式中，RC是任选地取代的(C1-C10)-烯基。在另一个实施方式中，RC是任选地取代的(C3-C10)环烷基。在另一个实施方式中，RC是任选地取代的(6-10元)芳基。在另一个实施方式中，
RC是任选地取代的(C1-C10)杂烷基。在另一个实施方式中，RC是任选地取代的(C3-C10)杂
环烷基。在另一个实施方式中，RC是任选地取代的(5-10元)杂芳基。在另一实施方式中，
RC是任选地取代的羟基。在另一实施方式中，RC是任选地取代的烷氧基。在另一实施方式
中，RC是任选地取代的氨基烷基。在另一实施方式中，RC是任选地取代的氨基。在另一实施方式中，RC是任选地取代的亚氨基。在另一实施方式中，RC是任选地取代的酰胺基。在另一实施方式中，RC是任选地取代的羰基。在另一实施方式中，RC是任选地取代的巯基。在另一实施方式中，RC是任选地取代的亚磺酰基。在另一实施方式中，RC是任选地取代的磺酰基。
RC每次出现时可被一个或多个R′取代。
RC是任选地取代的(C1-C10)杂烷基。在另一个实施方式中，RC是任选地取代的(C3-C10)杂
环烷基。在另一个实施方式中，RC是任选地取代的(5-10元)杂芳基。在另一实施方式中，
RC是任选地取代的羟基。在另一实施方式中，RC是任选地取代的烷氧基。在另一实施方式
中，RC是任选地取代的氨基烷基。在另一实施方式中，RC是任选地取代的氨基。在另一实施方式中，RC是任选地取代的亚氨基。在另一实施方式中，RC是任选地取代的酰胺基。在另一实施方式中，RC是任选地取代的羰基。在另一实施方式中，RC是任选地取代的巯基。在另一实施方式中，RC是任选地取代的亚磺酰基。在另一实施方式中，RC是任选地取代的磺酰基。
RC每次出现时可被一个或多个R′取代。
[0128] 在一个实施方式中，RD是氢。在另一个实施方式中，RD是卤素。在其它实施方式中，RD是氰基。在另一个实施方式中，RD是任选地取代的(C1-C10)烷基。在另一个实施方式中，RD是任选地取代的(C1-C10)-烯基。在另一个实施方式中，RD是任选地取代的(C3-C10)环烷基。在另一个实施方式中，RD是任选地取代的(6-10元)芳基。在另一个实施方式中，
RD是任选地取代的(C1-C10)杂烷基。在另一个实施方式中，RD是任选地取代的(C3-C10)杂
环烷基。在另一个实施方式中，RD是任选地取代的(5-10元)杂芳基。在另一实施方式中，
RD是任选地取代的羟基。在另一实施方式中，RD是任选地取代的烷氧基。在另一实施方式
中，RD是任选地取代的氨基烷基。在另一实施方式中，RD是任选地取代的氨基。在另一实施方式中，RD是任选地取代的亚氨基。在另一实施方式中，RD是任选地取代的酰胺基。在另一实施方式中，RD是任选地取代的羰基。在另一实施方式中，RD是任选地取代的巯基。在另一实施方式中，RD是任选地取代的亚磺酰基。在另一实施方式中，RD是任选地取代的磺酰基。
RD每次出现时可被一个或多个R″取代。
RD是任选地取代的(C1-C10)杂烷基。在另一个实施方式中，RD是任选地取代的(C3-C10)杂
环烷基。在另一个实施方式中，RD是任选地取代的(5-10元)杂芳基。在另一实施方式中，
RD是任选地取代的羟基。在另一实施方式中，RD是任选地取代的烷氧基。在另一实施方式
中，RD是任选地取代的氨基烷基。在另一实施方式中，RD是任选地取代的氨基。在另一实施方式中，RD是任选地取代的亚氨基。在另一实施方式中，RD是任选地取代的酰胺基。在另一实施方式中，RD是任选地取代的羰基。在另一实施方式中，RD是任选地取代的巯基。在另一实施方式中，RD是任选地取代的亚磺酰基。在另一实施方式中，RD是任选地取代的磺酰基。
RD每次出现时可被一个或多个R″取代。
[0129] 在一个实施方式中，RC和RD一起形成环，其任选地被一个或多个R"取代。在另一个实施方式中，RC和RD一起形成(C3-C10)环烷基环，其任选地被一个或多个R"取代。在另
一个实施方式中，RC和RD一起形成6-至10-元芳基环，其任选地被一个或多个R"取代。
在另一个实施方式中，RC和RD一起形成(C3-C10)杂环烷基环，其任选地被一个或多个R"取
代。在另一个实施方式中，RC和RD一起形成5-至10-元杂芳基环，其任选地被一个或多个
R"取代。在另一个实施方式中，RC和RD一起形成苯基环，其任选地被一个或多个R"取代。
在另一个实施方式中，RC和RD一起形成噻吩环，其任选地被一个或多个R"取代。在另一个
实施方式中，RC和RD一起形成呋喃环，其任选地被一个或多个R"取代。在另一个实施方式
中，RC和RD一起形成吡咯环，其任选地被一个或多个R"取代。在另一个实施方式中，RC和
RD一起形成吡啶环，其任选地被一个或多个R"取代。在另一个实施方式中，RC和RD一起形
成嘧啶环，其任选地被一个或多个R"取代。在另一个实施方式中，RC和RD一起形成吡嗪环，其任选地被一个或多个R"取代。在另一个实施方式中，RC和RD一起形成四氢吡啶环，其任
选地被一个或多个R"取代。在另一个实施方式中，RC和RD一起形成吡啶酮环，其任选地被
一个或多个R"取代。在另一个实施方式中，RC和RD一起形成嘧啶酮环，其任选地被一个或
多个R"取代。在另一个实施方式中，RC和RD一起形成哒嗪酮环，其任选地被一个或多个R"
取代。在另一个实施方式中，RC和RD一起形成吡嗪酮环，其任选地被一个或多个R"取代。
一个实施方式中，RC和RD一起形成6-至10-元芳基环，其任选地被一个或多个R"取代。
在另一个实施方式中，RC和RD一起形成(C3-C10)杂环烷基环，其任选地被一个或多个R"取
代。在另一个实施方式中，RC和RD一起形成5-至10-元杂芳基环，其任选地被一个或多个
R"取代。在另一个实施方式中，RC和RD一起形成苯基环，其任选地被一个或多个R"取代。
在另一个实施方式中，RC和RD一起形成噻吩环，其任选地被一个或多个R"取代。在另一个
实施方式中，RC和RD一起形成呋喃环，其任选地被一个或多个R"取代。在另一个实施方式
中，RC和RD一起形成吡咯环，其任选地被一个或多个R"取代。在另一个实施方式中，RC和
RD一起形成吡啶环，其任选地被一个或多个R"取代。在另一个实施方式中，RC和RD一起形
成嘧啶环，其任选地被一个或多个R"取代。在另一个实施方式中，RC和RD一起形成吡嗪环，其任选地被一个或多个R"取代。在另一个实施方式中，RC和RD一起形成四氢吡啶环，其任
选地被一个或多个R"取代。在另一个实施方式中，RC和RD一起形成吡啶酮环，其任选地被
一个或多个R"取代。在另一个实施方式中，RC和RD一起形成嘧啶酮环，其任选地被一个或
多个R"取代。在另一个实施方式中，RC和RD一起形成哒嗪酮环，其任选地被一个或多个R"
取代。在另一个实施方式中，RC和RD一起形成吡嗪酮环，其任选地被一个或多个R"取代。
[0130] 在一个实施方式中，R′是氢。在另一个实施方式中，R′是卤素。在另一实施方式中，R′是氰基。在另一个实施方式中，R′是任选地取代的(C1-C10)烷基。在另一个实
施方式中，R′是任选地取代的(C1-C10)烯基。在另一个实施方式中，R′是任选地取代的
(C3-C10)环烷基。在另一个实施方式中，R′是任选地取代的(6-10元)芳基。在另一个实
施方式中，R′是任选地取代的(C1-C10)杂烷基。在另一个实施方式中，R′是任选地取代的(C3-C10)杂环烷基。在另一个实施方式中，R′是任选地取代的(5-10元)杂芳基。在另一
实施方式中，R′是任选地取代的羟基。在另一实施方式中，R′是任选地取代的烷氧基。在另一实施方式中，R′是任选地取代的氨基烷基。在另一实施方式中，R′是任选地取代的氨基。在另一实施方式中，R′是任选地取代的亚氨基。在另一实施方式中，R′是任选地取代的酰胺基。在另一实施方式中，R′是任选地取代的羰基。在另一实施方式中，R′是任选地取代的巯基。在另一实施方式中，R′是任选地取代的亚磺酰基。在另一实施方式中，R′是任选地取代的磺酰基。在另一个实施方式中，两个R′取代基一起形成3-10元环。在另一
个实施方式中，两个成对R′取代基一起形成3-10元环。在另一个实施方式中，两个相邻
R′取代基一起形成3-10元环。在一个实施方式中，该3-10元环任选地被一个或多个R2取
代。R′可以被一个或多个R2取代。
施方式中，R′是任选地取代的(C1-C10)烯基。在另一个实施方式中，R′是任选地取代的
(C3-C10)环烷基。在另一个实施方式中，R′是任选地取代的(6-10元)芳基。在另一个实
施方式中，R′是任选地取代的(C1-C10)杂烷基。在另一个实施方式中，R′是任选地取代的(C3-C10)杂环烷基。在另一个实施方式中，R′是任选地取代的(5-10元)杂芳基。在另一
实施方式中，R′是任选地取代的羟基。在另一实施方式中，R′是任选地取代的烷氧基。在另一实施方式中，R′是任选地取代的氨基烷基。在另一实施方式中，R′是任选地取代的氨基。在另一实施方式中，R′是任选地取代的亚氨基。在另一实施方式中，R′是任选地取代的酰胺基。在另一实施方式中，R′是任选地取代的羰基。在另一实施方式中，R′是任选地取代的巯基。在另一实施方式中，R′是任选地取代的亚磺酰基。在另一实施方式中，R′是任选地取代的磺酰基。在另一个实施方式中，两个R′取代基一起形成3-10元环。在另一
个实施方式中，两个成对R′取代基一起形成3-10元环。在另一个实施方式中，两个相邻
R′取代基一起形成3-10元环。在一个实施方式中，该3-10元环任选地被一个或多个R2取
代。R′可以被一个或多个R2取代。
[0131] 在一个实施方式中，R″是氢。在另一个实施方式中，R″是卤素。在另一实施方式中，R″是氰基。在另一个实施方式中，R″是任选地取代的(C1-C10)烷基。在另一个实
施方式中，R″是任选地取代的(C1-C10)-烯基。在另一个实施方式中，R″是任选地取代的(C3-C10)环烷基。在另一个实施方式中，R″是任选地取代的(6-10元)芳基。在另一个实
施方式中，R″是任选地取代的(C1-C10)杂烷基。在另一个实施方式中，R″是任选地取代的(C3-C10)杂环烷基。在另一个实施方式中，R″是任选地取代的(5-10元)杂芳基。在另一
实施方式中，R″是任选地取代的羟基。在另一实施方式中，R″是任选地取代的烷氧基。在另一实施方式中，R″是任选地取代的氨基烷基。在另一实施方式中，R″是任选地取代的氨基。在另一实施方式中，R″是任选地取代的亚氨基。在另一实施方式中，R″是任选地取代的酰胺基。在另一实施方式中，R″是任选地取代的羰基。在另一实施方式中，R″是任选地取代的巯基。在另一实施方式中，R″是任选地取代的亚磺酰基。在另一实施方式中，R″
是任选地取代的磺酰基。在另一个实施方式中，两个R″取代基一起形成3-10元环。在另
一个实施方式中，两个成对R″取代基一起形成3-10元环。在另一个实施方式中，两个相邻R′″取代基一起形成3-10元环。在一个实施方式中，该3-10元环任选地被一个或多个R1
取代。R″可以被一个或多个R1取代。
施方式中，R″是任选地取代的(C1-C10)-烯基。在另一个实施方式中，R″是任选地取代的(C3-C10)环烷基。在另一个实施方式中，R″是任选地取代的(6-10元)芳基。在另一个实
施方式中，R″是任选地取代的(C1-C10)杂烷基。在另一个实施方式中，R″是任选地取代的(C3-C10)杂环烷基。在另一个实施方式中，R″是任选地取代的(5-10元)杂芳基。在另一
实施方式中，R″是任选地取代的羟基。在另一实施方式中，R″是任选地取代的烷氧基。在另一实施方式中，R″是任选地取代的氨基烷基。在另一实施方式中，R″是任选地取代的氨基。在另一实施方式中，R″是任选地取代的亚氨基。在另一实施方式中，R″是任选地取代的酰胺基。在另一实施方式中，R″是任选地取代的羰基。在另一实施方式中，R″是任选地取代的巯基。在另一实施方式中，R″是任选地取代的亚磺酰基。在另一实施方式中，R″
是任选地取代的磺酰基。在另一个实施方式中，两个R″取代基一起形成3-10元环。在另
一个实施方式中，两个成对R″取代基一起形成3-10元环。在另一个实施方式中，两个相邻R′″取代基一起形成3-10元环。在一个实施方式中，该3-10元环任选地被一个或多个R1
取代。R″可以被一个或多个R1取代。
[0132] 在一个实施方式中，R1是氢。在另一实施方式中，R1是卤素。在另一实施方式中，R1是氰基。在另一个实施方式中，R1是=O。在另一个实施方式中，R1是-OR3。在另一实施方式中，R1为-NR3R4。在另一个实施方式中，R1是-N(R3)C(O)R4。在另一个实施方式中，R1是-C(O)NR3R4。在另一个实施方式中，R1是-C(O)R3。在另一个实施方式中，R1是-C(O)OR3。
在另一实施方式中，R1是-OC(O)R3。在另一个实施方式中，R1是-S(O)qR3。在另一个实施方式中，R1是-S(O)2NR3R4。在另一实施方式中，R1是任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，R1是任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)环烷基。在另一实
施方式中，R1是任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基。在另一实施方式中，R1是
任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基。在另一实施方式中，R1是任选地被一个或
多个R2取代的(C2-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R1是任选地被一个或多个R2取代的
(C3-C10)杂环烷基。在另一实施方式中，R1是任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂
芳基。
在另一实施方式中，R1是-OC(O)R3。在另一个实施方式中，R1是-S(O)qR3。在另一个实施方式中，R1是-S(O)2NR3R4。在另一实施方式中，R1是任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，R1是任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)环烷基。在另一实
施方式中，R1是任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基。在另一实施方式中，R1是
任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基。在另一实施方式中，R1是任选地被一个或
多个R2取代的(C2-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R1是任选地被一个或多个R2取代的
(C3-C10)杂环烷基。在另一实施方式中，R1是任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂
芳基。
[0133] 在一个实施方式中，R2是氢。在另一个实施方式中，R2是任选地被一个或多个R3取代的(C1-C6)-烷基。在另一实施方式中，R2是任选地被一个或多个R3取代的(C3-C6)环烷基。在另一实施方式中，R2为卤素。在另一实施方式中，R2是氰基。在另一个实施方式中，R2是=O。在另一个实施方式中，R2是-OR3。在另一实施方式中，R2为-NR3R4。在另一个实
施方式中，R2是-N(R3)C(O)R4。在另一个实施方式中，R2是-C(O)NR3R4。在另一个实施方式中，R2是-C(O)R3。在另一个实施方式中，R2是-C(O)OR3。在另一实施方式中，R2是-OC(O)R3。在另一个实施方式中，R2是-S(O)qR3。在另一个实施方式中，R2是-S(O)2NR3R4。
施方式中，R2是-N(R3)C(O)R4。在另一个实施方式中，R2是-C(O)NR3R4。在另一个实施方式中，R2是-C(O)R3。在另一个实施方式中，R2是-C(O)OR3。在另一实施方式中，R2是-OC(O)R3。在另一个实施方式中，R2是-S(O)qR3。在另一个实施方式中，R2是-S(O)2NR3R4。
[0134] 在一个实施方式中，R3是氢。在另一个实施方式中，R3是(C1-C6)-烷基。在另一实施方式中，R3是(C3-C6)环烷基。在另一实施方式中，R3是(C7-C10)芳烷基。在另一实施方式中，R3是(C1-C6)杂烷基。在另一实施方式中，R3为(C3-C6)杂环烷基。在另一实施方
式中，R3为(6-10元)芳基。在另一实施方式中，R3为(5-10元)杂芳基。
式中，R3为(6-10元)芳基。在另一实施方式中，R3为(5-10元)杂芳基。
[0135] 在一个实施方式中，R4是氢。在另一个实施方式中，R4是(C1-C6)-烷基。在另一实施方式中，R4是(C3-C6)环烷基。在另一实施方式中，R4是(C7-C10)芳烷基。在另一实施方式中，R4是(C1-C6)杂烷基。在另一实施方式中，R4为(C3-C6)杂环烷基。在另一实施方
式中，R4为(6-10元)芳基。在另一实施方式中，R4为(5-10元)杂芳基。
式中，R4为(6-10元)芳基。在另一实施方式中，R4为(5-10元)杂芳基。
[0136] 在一个实施方式中，R3和R4一起形成3-10元环。在另一个实施方式中，两个成对的R3和R4一起形成3-10元环。在另一个实施方式中，两个相邻的R3和R4一起形成3-10
元环。在一个实施方式中，该3-10元环被任选地取代。
元环。在一个实施方式中，该3-10元环被任选地取代。
[0137] 在一个实施方式中，q是0。在另一实施方式中，q是1。在另一实施方式中，q是2。
[0138] 在一个实施方式中，m是0。在另一实施方式中，m是1。在另一实施方式中，m是2。在一个实施方式中，m是1或2。
[0139] 在一个实施方式中，n是1。在另一实施方式中，n是2。在另一实施方式中，n是3。在一个实施方式中，n是1或2。
[0140] 在一个实施方式中，本文提供了本文提供的式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中RN和RA或者RN和RA′或者RA和RB或者RA′和RB′中的一对与它们所
连接的原子一起形成了3-、4-、5-、6-或7-元非芳香环（例如，完全或部分饱和环），其每一个任选地被一个或多个R′取代。
连接的原子一起形成了3-、4-、5-、6-或7-元非芳香环（例如，完全或部分饱和环），其每一个任选地被一个或多个R′取代。
[0141] 在一个实施方式中，本文提供了本文提供的式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中RN和RA或者RN和RA′与它们所连接的原子一起形成了3-、4-、5-、6-或
7-元非芳香环（例如，完全或部分饱和环），其每一个任选地被一个或多个R′取代。
7-元非芳香环（例如，完全或部分饱和环），其每一个任选地被一个或多个R′取代。
[0142] 在一个实施方式中，本文提供了本文提供的式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中RN和RA与它们所连接的原子一起形成了3-、4-、5-、6-或7-元非芳香
环（例如，完全或部分饱和环），其每一个任选地被一个或多个R′取代。
环（例如，完全或部分饱和环），其每一个任选地被一个或多个R′取代。
[0143] 在一个实施方式中，本文提供了本文提供的式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中RN和RA′与它们所连接的原子一起形成了3-、4-、5-、6-或7-元非芳
香环（例如，完全或部分饱和环），其每一个任选地被一个或多个R′取代。
香环（例如，完全或部分饱和环），其每一个任选地被一个或多个R′取代。
[0144] 在一个实施方式中，本文提供了本文提供的式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中RN和RB或者RN和RB′或者RA和RA′或者RA和RB′或者RB和RA′或
者RB和RB′在一起形成1-、2-或3-原子桥，其每一个任选地被一个或多个R′取代。
者RB和RB′在一起形成1-、2-或3-原子桥，其每一个任选地被一个或多个R′取代。
[0145] 在一个实施方式中，本文提供了本文提供的式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中RA和RA′或者RA和RB′或者RB和RA′或者RB和RB′在一起形成1-、
2-或3-原子桥，其每一个任选地被一个或多个R′取代。
2-或3-原子桥，其每一个任选地被一个或多个R′取代。
[0146] 在一个实施方式中，本文提供了本文提供的式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中RA和RA′在一起形成1-、2-或3-原子桥，其每一个任选地被一个或多
个R′取代。
个R′取代。
[0147] 在一个实施方式中，本文提供了本文提供的式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中RA和RB′在一起形成1-、2-或3-原子桥，其每一个任选地被一个或多
个R′取代。
个R′取代。
[0148] 在一个实施方式中，本文提供了本文提供的式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中RB和RA′在一起形成1-、2-或3-原子桥，其每一个任选地被一个或多
个R′取代。
个R′取代。
[0149] 在一个实施方式中，本文提供了本文提供的式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中RB和RB′在一起形成1-、2-或3-原子桥，其每一个任选地被一个或多
个R′取代。
个R′取代。
[0150] 在一个实施方式中，本文提供了本文提供的式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中m是1；n是1；且RA和RA′或者RA和RB′或者RB和RA′或者RB和RB′
在一起形成1-、2-或3-原子桥，其每一个任选地被一个或多个R′取代。
在一起形成1-、2-或3-原子桥，其每一个任选地被一个或多个R′取代。
[0151] 在一个实施方式中，本文提供了本文提供的式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中m是1；n是1；且RA和RA′在一起形成1-、2-或3-原子桥，其每一个
任选地被一个或多个R′取代。
任选地被一个或多个R′取代。
[0152] 在一个实施方式中，本文提供了本文提供的式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中m是1；n是1；且RA和RB′在一起形成1-、2-或3-原子桥，其每一个
任选地被一个或多个R′取代。
任选地被一个或多个R′取代。
[0153] 在一个实施方式中，本文提供了本文提供的式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中m是1；n是1；且RB和RA′在一起形成1-、2-或3-原子桥，其每一个
任选地被一个或多个R′取代。
任选地被一个或多个R′取代。
[0154] 在一个实施方式中，本文提供了本文提供的式(I)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中m是1；n是1；且RB和RB′在一起形成1-、2-或3-原子桥，其每一个
任选地被一个或多个R′取代。
任选地被一个或多个R′取代。
[0155] 在一个实施方式中，RN是任选地被一个或多个R′取代的(R3-C10)环烷基。
[0156] RN、RA、RA′、RB、RB′、RC、RD、R′、R"、R1、R2、R3、R4、q、m和n的任意组合都包括在本披露之中并在此特别提供。
[0157] 在一个实施方式中，RC和RD一起形成苯环，其任选地被一个或多个R"取代。
[0158] 在特定的实施方式中，本文提供了式(Ia)的化合物：
[0159]
[0160] 或其药学可接受的盐或立体异构体，其中
[0161] R5、R6、R7和R8每次出现独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基、(5-10元)杂芳基、羟基、烷氧基、氨基烷基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、巯基、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R1取代；或两个相邻的R5、R6、R7和R8一起可形成3-10元环；且RN、RA、RA′、R1和n如本文别处所定义。
[0162] 在一个实施方式中，R5是氢。在另一实施方式中，R5是卤素。在另一实施方式中，R5是氰基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)-烯基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的(R3-C10)环烷基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或
多个R1取代的(6-10元)芳基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的
(C2-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷
基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个
实施方式中，R5是任选地被R1取代的羟基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多
个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。在
另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，R5是
任选地被一个或多个R1取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1
取代的酰胺基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的羰基。在另一个
实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，R5是任选地
被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代
的磺酰基。R1如本文别处所定义。
多个R1取代的(6-10元)芳基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的
(C2-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷
基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个
实施方式中，R5是任选地被R1取代的羟基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多
个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。在
另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，R5是
任选地被一个或多个R1取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1
取代的酰胺基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的羰基。在另一个
实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，R5是任选地
被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代
的磺酰基。R1如本文别处所定义。
[0163] 在一个实施方式中，R6是氢。在另一实施方式中，R6是卤素。在另一实施方式中，R6是氰基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)-烯基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的(R3-C10)环烷基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或
多个R1取代的(6-10元)芳基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的
(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷
基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个
实施方式中，R6是任选地被R1取代的羟基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多
个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。在
另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，R6是
任选地被一个或多个R1取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1
取代的酰胺基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的羰基。在另一个
实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，R6是任选地
被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代
的磺酰基。R1如本文别处所定义。
多个R1取代的(6-10元)芳基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的
(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷
基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个
实施方式中，R6是任选地被R1取代的羟基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多
个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。在
另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，R6是
任选地被一个或多个R1取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1
取代的酰胺基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的羰基。在另一个
实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，R6是任选地
被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代
的磺酰基。R1如本文别处所定义。
[0164] 在一个实施方式中，R7是氢。在另一实施方式中，R7是卤素。在另一实施方式中，R7是氰基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)-烯基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的(R3-C10)环烷基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或
多个R1取代的(6-10元)芳基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的
(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷
基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个
实施方式中，R7是任选地被R1取代的羟基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多
个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。在
另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，R7是
任选地被一个或多个R1取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1
取代的酰胺基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的羰基。在另一个
实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，R7是任选地
被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代
的磺酰基。R1如本文别处所定义。
多个R1取代的(6-10元)芳基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的
(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷
基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个
实施方式中，R7是任选地被R1取代的羟基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多
个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。在
另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，R7是
任选地被一个或多个R1取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1
取代的酰胺基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的羰基。在另一个
实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，R7是任选地
被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代
的磺酰基。R1如本文别处所定义。
[0165] 在一个实施方式中，R8是氢。在另一实施方式中，R8是卤素。在另一实施方式中，R8是氰基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)-烯基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的(R3-C10)环烷基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或
多个R1取代的(6-10元)芳基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的
(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷
基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个
实施方式中，R8是任选地被R1取代的羟基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多
个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。在
另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，R8是
任选地被一个或多个R1取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1
取代的酰胺基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的羰基。在另一个
实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，R8是任选地
被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代
的磺酰基。R1如本文别处所定义。
多个R1取代的(6-10元)芳基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的
(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷
基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个
实施方式中，R8是任选地被R1取代的羟基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多
个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。在
另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，R8是
任选地被一个或多个R1取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1
取代的酰胺基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的羰基。在另一个
实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，R8是任选地
被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代
的磺酰基。R1如本文别处所定义。
[0166] 在一个实施方式中，R5和R6一起形成3-10元环，其任选地被一个或多个R1取代。在另一实施方式中，R6和R7一起形成3-10元环，其任选地被一个或多个R1取代。在另一实
施方式中，R7和R8一起形成3-10元环，其任选地被一个或多个R1取代。R1如本文别处所
定义。
施方式中，R7和R8一起形成3-10元环，其任选地被一个或多个R1取代。R1如本文别处所
定义。
[0167] 在一个实施方式中，RN和RA′与它们连接的原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元非芳香环（例如，完全或部分饱和环），其任选地被一个或多个R′取代。在一个实施方式中，RN和RA′与它们连接的原子一起形成任选地取代的吡咯烷环。在一个实施方式中，RN和RA′与它们连接的原子一起形成任选地取代的哌啶环。具体的范例包括，但不限于，如下化合
物：
物：
[0168]
[0169] 在一个实施方式中，RN是被一个或多个R′任选地取代的(C3-C10)环烷基，且RA和RA′至少一个不是氢。在一个实施方式中，RN是被一个或多个R′任选地取代的(C3-C10)环烷基；RA和RA′至少一个不是氢；且R5、R6、R7和R8至少一个不是氢。在一个实施方式中，RA和RA′至少一个是被一个或多个R′任选地取代的(C1-C10)烷基。在一个实施方式中，RA和RA′至少一个是被一个或多个R′任选地取代的(C1-C4)烷基。在一个实施方式中，RA和RA′至少一个是甲基。具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
[0170]
[0171] 在一个实施方式中，m是0且n是1。在一个实施方式中，RN是任选地被一个或多个R′取代的(C3-C10)环烷基，m是0，且n是1。具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
[0172]
[0173] 在一个实施方式中，RN是任选地被一个或多个R′取代的(C3-C10)环烷基；且RA和RA′在一起形成1-、2-或3-原子桥，且任选地被一个或多个R′取代。在特定的实施方式中，本文提供了式(Iaa)的化合物：
[0174]
[0175] 或其药学可接受的盐或立体异构体，其中
[0176] R5、R6、R7和R8每次出现独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基、(5-10元)杂芳基、羟基、烷氧基、氨基烷基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、巯基、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R1取代；或两个相邻的R5、R6、R7和R8一起可形成3-10元环；且RN和R1如本文别处所定义。具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
[0177]
[0178] 在特定的实施方式中，本文提供了式(Ib)的化合物：
[0179]
[0180] 或其药学可接受的盐或立体异构体，其中
[0181] R5、R6、R7和R8每次出现独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基、(5-10元)杂芳基、羟基、烷氧基、氨基烷基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、巯基、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R1取代；或两个相邻的R5、R6、R7和R8一起可形成3-10元环；且RN和R1如本文别处所定义。具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
[0182]
[0183] 在特定的实施方式中，本文提供了式(Ic)的化合物，
[0184]
[0185] 或其药学可接受的盐或立体异构体，其中
[0186] R5、R6、R7和R8每次出现独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基、(5-10元)杂芳基、羟基、烷氧基、氨基烷基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、巯基、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R1取代；或两个相邻的R5、R6、R7和R8一起可形成3-10元环；且RN和R1如本文别处所定义。具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
[0187]
[0188] 在特定的实施方式中，本文提供了式(Id)的化合物：
[0189]
[0190] 或其药学可接受的盐或立体异构体，其中
[0191] R5、R6、R7和R8每次出现独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基、(5-10元)杂芳基、羟基、烷氧基、氨基烷基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、巯基、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R1取代；或两个相邻的R5、R6、R7和R8一起可形成3-10元环；且RN和R1如本文别处所定义。具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
[0192]
[0193] 在一个实施方式中，RN和RA与它们连接的原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元非芳香环（例如，完全或部分饱和环），其任选地被一个或多个R′取代。在一个实施方式中，RN和RA与它们连接的原子一起形成任选地取代的吡咯烷环。在一个实施方式中，RN和RA与它
们连接的原子一起形成任选地取代的哌啶环。
们连接的原子一起形成任选地取代的哌啶环。
[0194] R5、R6、R7、R8、RN、RA、RA′、R1和n的任意组合物包含在本披露内并在此特别提供。
[0195] 在一个实施方式中，本文提供了式(II)的化合物：
[0196]
[0197] 或其药学可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中
[0198] RAr是氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基、(5-10元)杂芳基、羟基、烷氧基、氨基烷基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、巯基、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R1取代；p是0、1或2；n是0、1或2；
[0199] 且R1如本文别处所定义。
[0200] 在一个实施方式中，RAr是氢。在另一个实施方式中，RAr是卤素。在另一实施方式中，RAr是氰基。在另一实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)-烯基。在另一实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)环烷基。在另一实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的(6-10元)芳基。在另一实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷基。在另一实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一
个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的羟基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取
代的氨烷基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的亚氧基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的酰胺基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代
的羰基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的磺酰基。在一个实施方式中，RAr是氟。在另一实施方式中，RAr是氯。
在另一实施方式中，RAr是溴。在另一实施方式中，RAr是碘。在另一实施方式中，RAr是氰基。
在另一实施方式中，RAr是-OR1。在另一实施方式中，RAr是-OCH2R1。在另一实施方式中，RAr是-NHR1。在另一实施方式中，RAr是-NHCH2R1。在另一实施方式中，RAr是-N(R1)2。在另一实施方式中，RAr是-C(O)R1。在另一实施方式中，RAr是-C(O)N(R1)2。在另一实施方式中，RAr是-CH2R1。在另一实施方式中，RAr是-CH2N(R1)2。在另一实施方式中，RAr是-CH2OR1。R1如本文别处所定义。
个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的羟基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取
代的氨烷基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的亚氧基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的酰胺基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代
的羰基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的磺酰基。在一个实施方式中，RAr是氟。在另一实施方式中，RAr是氯。
在另一实施方式中，RAr是溴。在另一实施方式中，RAr是碘。在另一实施方式中，RAr是氰基。
在另一实施方式中，RAr是-OR1。在另一实施方式中，RAr是-OCH2R1。在另一实施方式中，RAr是-NHR1。在另一实施方式中，RAr是-NHCH2R1。在另一实施方式中，RAr是-N(R1)2。在另一实施方式中，RAr是-C(O)R1。在另一实施方式中，RAr是-C(O)N(R1)2。在另一实施方式中，RAr是-CH2R1。在另一实施方式中，RAr是-CH2N(R1)2。在另一实施方式中，RAr是-CH2OR1。R1如本文别处所定义。
[0201] 在一个实施方式中，p是0。在一个实施方式中，p是1。在一个实施方式中，p是2。在一个实施方式中，p是0或1。
[0202] 在一个实施方式中，n是1。在一个实施方式中，n是2。在一个实施方式中，n是3。在一个实施方式中，n是1或2。
[0203] 在一个实施方式中，p是1且n是1。在一个实施方式中，p是1且n是2。在一个实施方式中，p是0且n是1。在一个实施方式中，p是0且n是2。
[0204] 在一个实施方式中，n是1，因此，本文提供了式(IIa)的化合物：
[0205]
[0206] 或其药学可接受的盐或立体异构体，其中
[0207] RAr是氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基、(5-10元)杂芳基、羟基、烷氧基、氨基烷基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、巯基、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R1取代；p是0、1或2；且R1如本文别处所定义。
[0208] 在一个实施方式中，当n是1时，p是0。具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
[0209]
[0210] 在一个实施方式中，当n是1时，p是1。具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
[0211]
[0212] 在一个实施方式中，n是2，因此，本文提供了式(IIb)的化合物：
[0213]
[0214] 或其药学可接受的盐或立体异构体，其中
[0215] RAr是氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基、(5-10元)杂芳基、羟基、烷氧基、氨基烷基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、巯基、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R1取代；p是0、1或2；且R1如本文别处所定义。
[0216] 在一个实施方式中，当n是2时，p是1。具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
[0217]
[0218] 在一个实施方式中，当n是2时，p是0。具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
[0219]
[0220] RAr、p、n和R1的任意组合包括在本包含在本发明公开之中，且在此特别提供。
[0221] 在一个实施方式中，本文提供了本文提供的式(Ia)的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体，其中RA和RA′是氢，且n是2。相应地，在一个实施方式中，本文提供了式(III)的化合物：
[0222]
[0223] 或其药学可接受的盐或立体异构体，其中
[0224] R5、R6、R7和R8每次出现独立地是氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基、(5-10元)杂芳基、羟基、烷氧基、氨基烷基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、巯基、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R1取代；或两个相邻的R5、R6、R7和R8一起可形成3-10元环；且RN和R1如本文别处所定义。
[0225] 在一个实施方式中，RN是键、氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基或(5-10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R′取代；在一个实施方式中，RN是任选地被一个或多个R′取代的环丁
基。R′如本文别处所定义。
基。R′如本文别处所定义。
[0226] 在一个实施方式中，R5是氢。在另一实施方式中，R5是卤素。在另一实施方式中，R5是氰基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)-烯基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的(R3-C10)环烷基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或
多个R1取代的(6-10元)芳基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的
(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷
基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个
实施方式中，R5是任选地被R1取代的羟基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多
个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。在
另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，R5是
任选地被一个或多个R1取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1
取代的酰胺基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的羰基。在另一个
实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，R5是任选地
被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代
的磺酰基。R1如本文别处所定义。
多个R1取代的(6-10元)芳基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的
(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷
基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个
实施方式中，R5是任选地被R1取代的羟基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多
个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。在
另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，R5是
任选地被一个或多个R1取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1
取代的酰胺基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的羰基。在另一个
实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，R5是任选地
被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代
的磺酰基。R1如本文别处所定义。
[0227] 在一个实施方式中，R6是氢。在另一实施方式中，R6是卤素。在另一实施方式中，R6是氰基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)-烯基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的(R3-C10)环烷基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或
多个R1取代的(6-10元)芳基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的
(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷
基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个
实施方式中，R6是任选地被R1取代的羟基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多
个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。在
另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，R6是
任选地被一个或多个R1取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1
取代的酰胺基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的羰基。在另一个
实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，R6是任选地
被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代
的磺酰基。R1如本文别处所定义。
多个R1取代的(6-10元)芳基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的
(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷
基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个
实施方式中，R6是任选地被R1取代的羟基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多
个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。在
另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，R6是
任选地被一个或多个R1取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1
取代的酰胺基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的羰基。在另一个
实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，R6是任选地
被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代
的磺酰基。R1如本文别处所定义。
[0228] 在一个实施方式中，R7是氢。在另一实施方式中，R7是卤素。在另一实施方式中，R7是氰基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)-烯基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的(R3-C10)环烷基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或
多个R1取代的(6-10元)芳基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的
(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷
基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个
实施方式中，R7是任选地被R1取代的羟基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多
个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。在
另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，R7是
任选地被一个或多个R1取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1
取代的酰胺基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的羰基。在另一个
实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，R7是任选地
被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代
的磺酰基。R1如本文别处所定义。
多个R1取代的(6-10元)芳基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的
(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷
基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个
实施方式中，R7是任选地被R1取代的羟基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多
个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。在
另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，R7是
任选地被一个或多个R1取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1
取代的酰胺基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的羰基。在另一个
实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，R7是任选地
被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代
的磺酰基。R1如本文别处所定义。
[0229] 在一个实施方式中，R8是氢。在另一实施方式中，R8是卤素。在另一实施方式中，R8是氰基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)-烯基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的(R3-C10)环烷基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或
多个R1取代的(6-10元)芳基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的
(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷
基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个
实施方式中，R8是任选地被R1取代的羟基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多
个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。在
另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，R8是
任选地被一个或多个R1取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1
取代的酰胺基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的羰基。在另一个
实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，R8是任选地
被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代
的磺酰基。R1如本文别处所定义。
多个R1取代的(6-10元)芳基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的
(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷
基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个
实施方式中，R8是任选地被R1取代的羟基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多
个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。在
另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，R8是
任选地被一个或多个R1取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1
取代的酰胺基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的羰基。在另一个
实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，R8是任选地
被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代
的磺酰基。R1如本文别处所定义。
[0230] 在一个实施方式中，R5和R6一起形成3-10元环，其任选地被一个或多个R1取代。在另一实施方式中，R6和R7一起形成3-10元环，其任选地被一个或多个R1取代。在另一实
施方式中，R7和R8一起形成3-10元环，其任选地被一个或多个R1取代。R1如本文别处所
定义。
施方式中，R7和R8一起形成3-10元环，其任选地被一个或多个R1取代。R1如本文别处所
定义。
[0231] 在另一实施方式中，R5、R6、R7和R8分别独立地是(i)氢、卤素或氰基；(ii)(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基、(5-10元)杂芳基、烷氧基、氨基烷基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、巯基、亚磺酰基或磺酰基，其每一个任选地被一个或多个R1取代；(iii)用一个或多个R1′取代的羟基；或者(iv)两个相邻的R5、R6、R7和R8一起形成被一个或多个R1取代的3-10元环；其中每一个R1′独立地是-C(O)NR3R4、-C(O)R3、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地
被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基
或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基；且R2、R3和R4如本文别处所定义。
被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基
或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基；且R2、R3和R4如本文别处所定义。
[0232] 在一个实施方式中，R1′每次出现独立地是-C(O)NR3R4、-C(O)R3、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任
选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)
杂芳基。R2、R3和R4如本文别处所定义。
选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)
杂芳基。R2、R3和R4如本文别处所定义。
[0233] 在一个实施方式中，R1′是-C(O)NR3R4。在另一个实施方式中，R1′是-C(O)R3。在另一实施方式中，R1′是任选地被一个或多个R2取代的(R3-C10)环烷基。在另一实施方式中，R1′是任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基。在另一实施方式中，R1′是任
选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基。在另一实施方式中，R1′是任选地被一个或
多个R2取代的(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R1′是任选地被一个或多个R2取代的
(C3-C10)杂环烷基。在另一实施方式中，R1′是任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂
芳基。R2、R3和R4如本文别处所定义。
选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基。在另一实施方式中，R1′是任选地被一个或
多个R2取代的(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R1′是任选地被一个或多个R2取代的
(C3-C10)杂环烷基。在另一实施方式中，R1′是任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂
芳基。R2、R3和R4如本文别处所定义。
[0234] 在一个实施方式中，R5是氢。在另一实施方式中，R5是卤素。在另一实施方式中，R5是氰基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，R5是被一个或多个R1′取代的(R1-C10)烷基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)烯基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取
代的(R3-C10)环烷基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的(6-10元)
芳基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)杂烷基。在另一实
施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷基。在另一实施方式中，R5
是任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个实施方式中，R5是任选地被
R1取代的羟基。在另一个实施方式中，R5是任选地被R1′取代的羟基。在另一个实施方式
中，R5是任选地被一个或多个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R5是被一个或多个
R1′取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。在
另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，R5是
任选地被一个或多个R1取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1
取代的酰胺基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的羰基。在另一个
实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，R5是任选地
被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代
的磺酰基。R1和R1′如本文别处所定义。
代的(R3-C10)环烷基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的(6-10元)
芳基。在另一实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)杂烷基。在另一实
施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷基。在另一实施方式中，R5
是任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个实施方式中，R5是任选地被
R1取代的羟基。在另一个实施方式中，R5是任选地被R1′取代的羟基。在另一个实施方式
中，R5是任选地被一个或多个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R5是被一个或多个
R1′取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。在
另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，R5是
任选地被一个或多个R1取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1
取代的酰胺基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的羰基。在另一个
实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，R5是任选地
被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R5是任选地被一个或多个R1取代
的磺酰基。R1和R1′如本文别处所定义。
[0235] 在一个实施方式中，R6是氢。在另一实施方式中，R6是卤素。在另一实施方式中，R6是氰基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，R6是被一个或多个R1′取代的(R1-C10)烷基。在另一实施方式中，R6是任选
地被一个或多个R1取代的(C1-C10)-烯基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个
R1取代的(R3-C10)环烷基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的(6-10
元)芳基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)杂烷基。在另
一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个实施方式中，R6是任选地
被R1取代的羟基。在另一个实施方式中，R6是任选地被R1′取代的羟基。在另一个实施方
式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R6是被一个或多
个R1′取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。
在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，R6
是任选地被一个或多个R1取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个
R1取代的酰胺基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的羰基。在另一
个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，R6是任选
地被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取
代的磺酰基。R1和R1′如本文别处所定义。
地被一个或多个R1取代的(C1-C10)-烯基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个
R1取代的(R3-C10)环烷基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的(6-10
元)芳基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)杂烷基。在另
一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷基。在另一实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个实施方式中，R6是任选地
被R1取代的羟基。在另一个实施方式中，R6是任选地被R1′取代的羟基。在另一个实施方
式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R6是被一个或多
个R1′取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。
在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，R6
是任选地被一个或多个R1取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个
R1取代的酰胺基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的羰基。在另一
个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，R6是任选
地被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R6是任选地被一个或多个R1取
代的磺酰基。R1和R1′如本文别处所定义。
[0236] 在一个实施方式中，R7是氢。在另一实施方式中，R7是卤素。在另一实施方式中，R7是氰基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，R7是被一个或多个R1′取代的(R1-C10)烷基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)-烯基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的(R3-C10)环烷基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的(6-10元)
芳基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)杂烷基。在另一实
施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷基。在另一实施方式中，R7
是任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个实施方式中，R7是任选地被
R1取代的羟基。在另一个实施方式中，R7是任选地被R1′取代的羟基。在另一个实施方式
中，R7是任选地被一个或多个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R7是被一个或多个
R1′取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。在
另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，R7是
任选地被一个或多个R1取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1
取代的酰胺基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的羰基。在另一个
实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，R7是任选地
被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取
代的磺酰基。R1和R1′如本文别处所定义。
芳基。在另一实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)杂烷基。在另一实
施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷基。在另一实施方式中，R7
是任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个实施方式中，R7是任选地被
R1取代的羟基。在另一个实施方式中，R7是任选地被R1′取代的羟基。在另一个实施方式
中，R7是任选地被一个或多个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R7是被一个或多个
R1′取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。在
另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，R7是
任选地被一个或多个R1取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1
取代的酰胺基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的羰基。在另一个
实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，R7是任选地
被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R7是任选地被一个或多个R1取
代的磺酰基。R1和R1′如本文别处所定义。
[0237] 在一个实施方式中，R8是氢。在另一实施方式中，R8是卤素。在另一实施方式中，R8是氰基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，R8是被一个或多个R1′取代的(R1-C10)烷基。在另一实施方式中，R8是任选
地被一个或多个R1取代的(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1
取代的(C1-C10)-烯基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的(R3-C10)环烷基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的(6-10元)芳基。在另一实
施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R8是
任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个
或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个实施方式中，R8是任选地被R1取代的羟基。
在另一个实施方式中，R8是任选地被R1′取代的羟基。在另一个实施方式中，R8是任选地
被一个或多个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R8是被一个或多个R1′取代的烷氧
基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。在另一个实施方式
中，R8是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或
多个R1取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的酰胺基。
在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的羰基。在另一个实施方式中，R8
是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1
取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的磺酰基。R1和
R1′如本文别处所定义。
地被一个或多个R1取代的(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1
取代的(C1-C10)-烯基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的(R3-C10)环烷基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的(6-10元)芳基。在另一实
施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)杂烷基。在另一实施方式中，R8是
任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷基。在另一实施方式中，R8是任选地被一个
或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个实施方式中，R8是任选地被R1取代的羟基。
在另一个实施方式中，R8是任选地被R1′取代的羟基。在另一个实施方式中，R8是任选地
被一个或多个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，R8是被一个或多个R1′取代的烷氧
基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。在另一个实施方式
中，R8是任选地被一个或多个R1取代的氨基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或
多个R1取代的亚氨基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的酰胺基。
在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的羰基。在另一个实施方式中，R8
是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1
取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，R8是任选地被一个或多个R1取代的磺酰基。R1和
R1′如本文别处所定义。
[0238] 在一个实施方式中，R5是(C1-C10)烷基或烷氧基，其每一个被一个或多个如下取代基所取代：氰基、=O、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)qR3、-S(O)2NR3R4、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被
一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或
任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。在一个实施方式中，R6是(C1-C10)烷
基或烷氧基，其每一个被一个或多个如下取代基所取代：氰基、=O、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)qR3、-S(O)2NR3R4、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或
多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被
一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳
基。在一个实施方式中，R7是(C1-C10)烷基或烷氧基，其每一个被一个或多个如下取代基所取代：氰基、=O、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)qR3、-S(O)2NR3R4、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多
个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被
一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。在一个实施方式中，R8是(C1-C10)烷基或烷氧
基，其每一个被一个或多个如下取代基所取代：氰基、=O、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)qR3、-S(O)2NR3R4、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个
R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。
一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或
任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。在一个实施方式中，R6是(C1-C10)烷
基或烷氧基，其每一个被一个或多个如下取代基所取代：氰基、=O、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)qR3、-S(O)2NR3R4、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或
多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被
一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳
基。在一个实施方式中，R7是(C1-C10)烷基或烷氧基，其每一个被一个或多个如下取代基所取代：氰基、=O、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)qR3、-S(O)2NR3R4、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多
个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被
一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。在一个实施方式中，R8是(C1-C10)烷基或烷氧
基，其每一个被一个或多个如下取代基所取代：氰基、=O、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)qR3、-S(O)2NR3R4、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个
R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。
[0239] 在一个实施方式中，R5是被如下一个或多个取代基取代的羟基：-C(O)NR3R4、-C(O)R3、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个
R2取代的(5-10元)杂芳基。在一个实施方式中，R6是被如下一个或多个取代基取代的羟
基：-C(O)NR3R4、-C(O)R3、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被
一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或
任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。在一个实施方式中，R7是被如下一个或
多个取代基取代的羟基：-C(O)NR3R4、-C(O)R3、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10
元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R2取代的
(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。在一个实施方式中，
R8是被如下一个或多个取代基取代的羟基：-C(O)NR3R4、-C(O)R3、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或
多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。
R2取代的(5-10元)杂芳基。在一个实施方式中，R6是被如下一个或多个取代基取代的羟
基：-C(O)NR3R4、-C(O)R3、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被
一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或
任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。在一个实施方式中，R7是被如下一个或
多个取代基取代的羟基：-C(O)NR3R4、-C(O)R3、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10
元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R2取代的
(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。在一个实施方式中，
R8是被如下一个或多个取代基取代的羟基：-C(O)NR3R4、-C(O)R3、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或
多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。
[0240] 在一个实施方式中，R5是(C1-C10)烷基或烷氧基，其每一个被一个或多个如下取代基所取代：氰基、=O、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)qR3、-S(O)2NR3R4、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选
地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)
杂芳基。在一个实施方式中，R6是(C1-C10)烷基或烷氧基，其每一个被一个或多个如下取
代基所取代：氰基、=O、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)qR3、-S(O)2NR3R4、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选
地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)
杂芳基。在一个实施方式中，R7是(C1-C10)烷基或烷氧基，其每一个被一个或多个如下取
代基所取代：氰基、=O、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)qR3、-S(O)2NR3R4、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被
一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳
基。在一个实施方式中，R8是(C1-C10)烷基或烷氧基，其每一个被一个或多个如下取代基所取代：氰基、=O、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)qR3、-S(O)2NR3R4、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个
R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。
地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)
杂芳基。在一个实施方式中，R6是(C1-C10)烷基或烷氧基，其每一个被一个或多个如下取
代基所取代：氰基、=O、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)qR3、-S(O)2NR3R4、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选
地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)
杂芳基。在一个实施方式中，R7是(C1-C10)烷基或烷氧基，其每一个被一个或多个如下取
代基所取代：氰基、=O、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)qR3、-S(O)2NR3R4、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被
一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳
基。在一个实施方式中，R8是(C1-C10)烷基或烷氧基，其每一个被一个或多个如下取代基所取代：氰基、=O、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)qR3、-S(O)2NR3R4、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个
R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。
[0241] 在一个实施方式中，R5被一个或多个如下取代基取代的羟基：-C(O)NR3R4、-C(O)R3、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R2取代的
(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。在一个实施方式中，
R6被一个或多个如下取代基取代的羟基：-C(O)NR3R4、-C(O)R3、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多个R2
取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个
或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。在一个实施方式中，R7被一个或多个如下取代基取代
的羟基：-C(O)NR3R4、-C(O)R3、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地
被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂
芳基。在一个实施方式中，R8被一个或多个如下取代基取代的羟基：-C(O)NR3R4、-C(O)R3、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳
基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。
(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。在一个实施方式中，
R6被一个或多个如下取代基取代的羟基：-C(O)NR3R4、-C(O)R3、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多个R2
取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个
或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。在一个实施方式中，R7被一个或多个如下取代基取代
的羟基：-C(O)NR3R4、-C(O)R3、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地
被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂
芳基。在一个实施方式中，R8被一个或多个如下取代基取代的羟基：-C(O)NR3R4、-C(O)R3、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳
基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。
[0242] R5、R6、R7、R8、RN、R′、R1、R1′、R2、R3和R4的任意组合物包含在本披露内并在此特别提供。
[0243] 在一个实施方式中，本文提供了式(IV)的化合物：
[0244]
[0245] 或其药学可接受的盐或立体异构体，其中RN和RAr如本文别处所定义。
[0246] 在一个实施方式中，RAr是氢、卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基、(5-10元)杂芳基、羟基、烷氧基、氨基烷基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、巯基、亚磺酰基或磺酰基，其每一个可任选地被一个或多个R1取代；且R1如本文别处所定义。在一个实施方式中，RN是键、氢、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基或(5-10元)杂芳基，其每一个可任选地被一个或多个R′取代。在一个实施方式中，RN是任选地被一个或多个R′取代的环丁基。R′如本文别处所定义。
[0247] 在一个实施方式中，RAr是卤素、任选地被一个或多个R1取代的(6-10元)芳基或任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在一个实施方式中，RAr是卤素。在一
个实施方式中，RAr是(6-10元)芳基或(5-10元)杂芳基，其各自任选地被一个或多个R1
取代。在一个实施方式中，RAr是卤素、任选地被一个或多个R1取代的(6-元)芳基或任选
地被一个或多个R1取代的(5-10元)-杂芳基。在一个实施方式中，RAr是卤素、任选地被
一个或多个R1取代的苯基或任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)-杂芳基。在一个实
施方式中，RAr是卤素、任选地被一个或多个R1取代的苯基或任选地被一个或多个R1取代的(9-10元)-杂芳基。具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
个实施方式中，RAr是(6-10元)芳基或(5-10元)杂芳基，其各自任选地被一个或多个R1
取代。在一个实施方式中，RAr是卤素、任选地被一个或多个R1取代的(6-元)芳基或任选
地被一个或多个R1取代的(5-10元)-杂芳基。在一个实施方式中，RAr是卤素、任选地被
一个或多个R1取代的苯基或任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)-杂芳基。在一个实
施方式中，RAr是卤素、任选地被一个或多个R1取代的苯基或任选地被一个或多个R1取代的(9-10元)-杂芳基。具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
[0248]
[0249] 在一个实施方式中，RAr是(C1-C10)烷基或烷氧基，其每一个被一个或多个如下取代基所取代：卤素、氰基、=O、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)qR3、-S(O)2NR3R4、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、
任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂
环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。在一个实施方式中，RAr是被一
个或多个如下取代基取代的(C1-C10)烷基：任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂
环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。在一个实施方式中，RAr是被一
个或多个如下取代基取代的(C1-C10)烷基：任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷
基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。在一个实施方式中，RAr是被一个或
多个如下取代基取代的甲基：任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被
一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂
环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。在一个实施方式中，RAr是被一
个或多个如下取代基取代的(C1-C10)烷基：任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)环烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂
环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。在一个实施方式中，RAr是被一
个或多个如下取代基取代的(C1-C10)烷基：任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷
基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。在一个实施方式中，RAr是被一个或
多个如下取代基取代的甲基：任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被
一个或多个R2取代的(5-10元)杂芳基。具体的范例包括，但不限于，如下化合物：
[0250]
[0251] RN和RAr的任意组合包括在本包含在本发明公开之中，且在此特别提供。
[0252] 在一个实施方式中，RAr是(i)氢、卤素或氰基;(ii)(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基、(5-10元)杂芳基、烷氧基、氨基烷基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、巯基、亚磺酰基或磺酰基，其每一个被一个或多个R1任选地取代；或(iii)任选地被一个或多个R1′取代的羟基；且R1和R1′如本文别处所定义。
[0253] 在一个实施方式中，RAr是(i)氢、卤素或氰基;(ii)(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基、(5-10元)杂芳基、氨基烷基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、巯基、亚磺酰基或磺酰基，其每一个被一个或多个R1任选地取代；或(iii)(C1-C10)烷基、羟基或烷氧基，其每一个被一个或多个R1′任选地取代；且R1和R1′如本文别处所定义。
[0254] 在一个实施方式中，RAr是(i)氰基;(ii)(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C3-C10)环烷基、(6-10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基、(5-10元)杂芳基、烷氧基、氨基烷基、氨基、亚氨基、酰胺基、羰基、巯基、亚磺酰基或磺酰基，其每一个被一个或多个R1任选地取代；或(iii)任选地被一个或多个R1′取代的羟基。在一个实施方式中，RAr不是任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。R1和R1′如本文别处所定义。
[0255] 在一个实施方式中，RAr不是(C1-C4)烷基。在一个实施方式中，RAr不是任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷基。在一个实施方式中，RAr不是任选地被一个或多个环烷基取代的(C1-C4)烷基。在一个实施方式中，RAr不是任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C4)烷氧基。在一个实施方式中，RAr不是任选地被一个或多个环烷基取代的(C1-C4)烷氧基。
[0256] 在一个实施方式中，RAr是(i)氰基;(ii)(6-10元)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C3-C10)杂环烷基、(5-10元)杂芳基、氨基烷基、氨基、酰胺基或羰基，其每一个被一个或多个R1任选地取代；或(iii)(C1-C10)烷基、烷氧基或羟基，其每一个被一个或多个R1任选地取代。
[0257] 在一个实施方式中，RAr是(C1-C10)烷基或烷氧基，其每一个被一个或多个如下取代基所取代：卤素、氰基、=O、-OR3、-NR3R4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-OC(O)R3、-S(O)qR3、-S(O)2NR3R4、任选地被一个或多个R2取代的(C6-C12)芳烷基、任选地被一个或多个R2取代的(6-10元)芳基、任选地被一个或多个R2取代的(C1-C10)杂烷基、
任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10
元)杂芳基。
任选地被一个或多个R2取代的(C3-C10)杂环烷基或任选地被一个或多个R2取代的(5-10
元)杂芳基。
[0258] 在一个实施方式中，RAr是氢。在另一个实施方式中，RAr是卤素。在另一实施方式中，RAr是氰基。在另一实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)烷基。在另一实施方式中，RAr是被一个或多个R1′取代的(R1-C10)烷基。在另一实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)烯基。在另一实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)环烷基。在另一实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的
(6-10元)芳基。在另一实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)杂烷基。
在另一实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷基。在另一实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个实施方式中，RAr是
任选地被一个或多个R1取代的羟基。在另一个实施方式中，RAr是被一个或多个R1′取代
的羟基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，RAr是被一个或多个R1′取代的烷氧基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的氨基。
在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的亚氧基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的酰胺基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或
多个R1取代的羰基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在
另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的磺酰基。在一个实施方式中，RAr是氟。在另一实施方
式中，RAr是氯。在另一实施方式中，RAr是溴。在另一实施方式中，RAr是碘。在另一实施方式中，RAr是氰基。在另一实施方式中，RAr是-OR1。在另一实施方式中，RAr是-OR1′。在另一实施方式中，RAr是-OCH2R1。在另一实施方式中，RAr是-OCH2R1′。在另一实施方式中，RAr是-NHR1。在另一实施方式中，RAr是-NHCH2R1。在另一实施方式中，RAr是-N(R1)2。在另一实施方式中，RAr是-C(O)R1。在另一实施方式中，RAr是-C(O)N(R1)2。在另一实施方式中，RAr是-CH2R1。在另一实施方式中，RAr是-CH2R1′。在另一实施方式中，RAr是-CH2N(R1)2。在另一实施方式中，RAr是-CH2OR1。在另一实施方式中，RAr是-CH2OR1′。R1和R1′如本文别处所定义。
(6-10元)芳基。在另一实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的(C1-C10)杂烷基。
在另一实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷基。在另一实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的(5-10元)杂芳基。在另一个实施方式中，RAr是
任选地被一个或多个R1取代的羟基。在另一个实施方式中，RAr是被一个或多个R1′取代
的羟基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的烷氧基。在另一个实施方式中，RAr是被一个或多个R1′取代的烷氧基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的氨烷基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的氨基。
在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的亚氧基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的酰胺基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或
多个R1取代的羰基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的巯基。在
另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的亚磺酰基。在另一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的磺酰基。在一个实施方式中，RAr是氟。在另一实施方
式中，RAr是氯。在另一实施方式中，RAr是溴。在另一实施方式中，RAr是碘。在另一实施方式中，RAr是氰基。在另一实施方式中，RAr是-OR1。在另一实施方式中，RAr是-OR1′。在另一实施方式中，RAr是-OCH2R1。在另一实施方式中，RAr是-OCH2R1′。在另一实施方式中，RAr是-NHR1。在另一实施方式中，RAr是-NHCH2R1。在另一实施方式中，RAr是-N(R1)2。在另一实施方式中，RAr是-C(O)R1。在另一实施方式中，RAr是-C(O)N(R1)2。在另一实施方式中，RAr是-CH2R1。在另一实施方式中，RAr是-CH2R1′。在另一实施方式中，RAr是-CH2N(R1)2。在另一实施方式中，RAr是-CH2OR1。在另一实施方式中，RAr是-CH2OR1′。R1和R1′如本文别处所定义。
[0259] 在一个实施方式中，RAr是氟。在另一实施方式中，RAr是氯。在另一实施方式中，RAr是溴。在另一实施方式中，RAr是碘。在另一实施方式中，RAr是氰基。在另一实施方式中，RAr是任选地取代的苯基。在另一实施方式中，RAr是任选地取代的六元杂芳基。在另一实施方式中，RAr是任选地取代的五元杂芳基。在另一实施方式中，RAr是任选地取代的8至10-元杂芳基。在另一实施方式中，RAr是任选地取代的六元杂环烷基。在另一实施方式中，RAr是任选地取代的五元杂环烷基。在另一实施方式中，RAr是-OR1。在另一实施方式中，RAr是-OR1′。在另一实施方式中，RAr是-OCH2R1。在另一实施方式中，RAr是-OCH2R1′。在另一实施方式中，RAr是-NHR1。在另一实施方式中，RAr是-NHCH2R1。在另一实施方式中，RAr是-N(R1)2。在另一实施方式中，RAr是-C(O)R1。在另一实施方式中，RAr是-C(O)N(R1)2。在另一实施方式中，RAr是-CH2R1。在另一实施方式中，RAr是-CH2R1′。在另一实施方式中，RAr是-CH2N(R1)2。在另一实施方式中，RAr是-CH2OR1。在另一实施方式中，RAr是-CH2OR1′。
[0260] 在一个实施方式中，RAr是氰基、任选地取代的苯基、任选地取代的六元杂芳基、任选地取代的五元杂芳基、任选地取代的(8至10)元杂芳基、任选地取代的六元杂环烷基、任选地取代的五元杂环烷基、-OR1′、-OCH2R1′、-NHR1、-NHCH2R1、-N(R1)2、-C(O)R1、-C(O)N(R1)2、-CH2R1′、-CH2N(R1)2、-CH2OH或-CH2OR1′。
[0261] 在一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的五元杂芳基。
[0262] 在一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的8-10元杂芳基。在一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的9-10元杂芳基。在一个实施方式中，RAr
是任选地被一个或多个R1取代的9元杂芳基。
是任选地被一个或多个R1取代的9元杂芳基。
[0263] 在一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的(C3-C10)杂环烷基。在一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的5至6元杂环烷基。在一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的9-10元杂环烷基。
[0264] 在一个实施方式中，RAr是卤素、氰基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)杂烷基、羟基、烷氧基、氨基烷基、氨基、酰胺基或羰基，其每一个任选地被一个或多个R1取代。
[0265] 在一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的10-元芳基。在一个实施方式中，RAr是萘基。
[0266] 在一个实施方式中，RAr是苯基或萘基，其每一个任选地被一个或多个R1取代。在一个实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的六元杂芳基。
[0267] 在一个实施方式中，RAr是(i)氰基；(ii)(C1-C10)烷基、(C1-C10)杂烷基、烷氧基、氨基烷基、氨基、酰胺基或羰基，其每一个任选地被一个或多个R1取代；或(iii)被一个或多个R1′取代的羟基。在一个实施方式中，RAr是(i)氰基；(ii)(C1-C10)杂烷基、氨基烷基、氨基、酰胺基或羰基，其每一个任选地被一个或多个R1取代；或(iii)(C1-C10)烷基、羟基或烷氧基，其每一个任选地被一个或多个R1′取代。在一个实施方式中，RAr是(i)氰基；
(ii)(C1-C10)烷基、(C1-C10)杂烷基、烷氧基、氨基烷基、氨基、酰胺基或羰基，其每一个任选地被一个或多个R1取代，或(iii)被一个或多个R1′取代的羟基。在一个实施方式中，RAr
是(i)氰基；(ii)(C1-C10)杂烷基、氨基烷基、氨基、酰胺基或羰基，其每一个任选地被一个或多个R1取代；或(iii)(C1-C10)烷基、羟基或烷氧基，其每一个任选地被一个或多个R1′取代。R′、R1和R1′如本文别处所定义。
(ii)(C1-C10)烷基、(C1-C10)杂烷基、烷氧基、氨基烷基、氨基、酰胺基或羰基，其每一个任选地被一个或多个R1取代，或(iii)被一个或多个R1′取代的羟基。在一个实施方式中，RAr
是(i)氰基；(ii)(C1-C10)杂烷基、氨基烷基、氨基、酰胺基或羰基，其每一个任选地被一个或多个R1取代；或(iii)(C1-C10)烷基、羟基或烷氧基，其每一个任选地被一个或多个R1′取代。R′、R1和R1′如本文别处所定义。
[0268] 在一个实施方式中，RAr是氟。在另一实施方式中，RAr是氯。在另一实施方式中，RAr是溴。在另一实施方式中，RAr是碘。
[0269] 在一个实施方式中，RAr是氰基。在另一实施方式中，RAr是被一个或多个R1取代的(R1-C10)烷基。在另一实施方式中，RAr是被一个或多个R1取代的(R1-C10)烷基。在另
一实施方式中，RAr是-CH2R1。在另一实施方式中，RAr是-CH2R1′。在另一实施方式中，RAr是-CH(R1)2。在另一实施方式中，RAr是-CH(R1′)2。在另一实施方式中，RAr是-CH(OH)R1。
在另一实施方式中，RAr是-CH(OH)R1′。在另一实施方式中，RAr是-CH2OR1。在另一实施方式中，RAr是-CH2OR1′。在另一实施方式中，RAr是-CH2OH。在另一个实施方式中，RAr是被一个或多个R1取代的羟基或烷氧基。在另一个实施方式中，RAr是被一个或多个R1′取代的羟基或烷氧基。在另一实施方式中，RAr是-OR1。在另一实施方式中，RAr是-OR1′。在另一实施方式中，RAr是-OCH2R1。在另一实施方式中，RAr是-OCH2R1′。在另一实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的氨基、酰胺基或羰基。在另一实施方式中，RAr是-NHR1。在另一实施方式中，RAr是-NHCH2R1。在另一实施方式中，RAr是-N(R1)2。在另一实施方式中，RAr是-C(O)R1。在另一实施方式中，RAr是-C(O)N(R1)2。在另一实施方式中，RAr是-CH2N(R1)2。
一实施方式中，RAr是-CH2R1。在另一实施方式中，RAr是-CH2R1′。在另一实施方式中，RAr是-CH(R1)2。在另一实施方式中，RAr是-CH(R1′)2。在另一实施方式中，RAr是-CH(OH)R1。
在另一实施方式中，RAr是-CH(OH)R1′。在另一实施方式中，RAr是-CH2OR1。在另一实施方式中，RAr是-CH2OR1′。在另一实施方式中，RAr是-CH2OH。在另一个实施方式中，RAr是被一个或多个R1取代的羟基或烷氧基。在另一个实施方式中，RAr是被一个或多个R1′取代的羟基或烷氧基。在另一实施方式中，RAr是-OR1。在另一实施方式中，RAr是-OR1′。在另一实施方式中，RAr是-OCH2R1。在另一实施方式中，RAr是-OCH2R1′。在另一实施方式中，RAr是任选地被一个或多个R1取代的氨基、酰胺基或羰基。在另一实施方式中，RAr是-NHR1。在另一实施方式中，RAr是-NHCH2R1。在另一实施方式中，RAr是-N(R1)2。在另一实施方式中，RAr是-C(O)R1。在另一实施方式中，RAr是-C(O)N(R1)2。在另一实施方式中，RAr是-CH2N(R1)2。
[0270] RN、RA、RA′、RB、RB′、RC、RD、R′、R"、R1、R1′、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、RAr、p、q、m和n的任意组合都包括在本披露之中并在此特别提供。
[0271] 应当指出如果在所示结构和对该结构所给的化学名称之间存在差异，则应当侧重所示的结构。此外，如果一种结构或结构部分的立体化学未通过如粗线或虚线等线条指出，则该结构或结构部分应解释为包含了其所有的立体异构体以及其两种或多种立体异构体
的混合物。当本文提供的化合物包含烯基或亚烯基基团时，该化合物可作为几何顺式反式
（或Z/E）异构体的一种或混合物存在。当结构异构体不能相互转化时，该化合物可作为单种互变异构体或互变异构体混合物存在。这个在包含了例如亚氨基、酮基或肟基团的化合
物中采用质子互变异构的形式；或者在包含芳香族部分的化合物中采用所谓的价键互变异
构。此外，一种化合物可以存在一种以上的异构类型。
的混合物。当本文提供的化合物包含烯基或亚烯基基团时，该化合物可作为几何顺式反式
（或Z/E）异构体的一种或混合物存在。当结构异构体不能相互转化时，该化合物可作为单种互变异构体或互变异构体混合物存在。这个在包含了例如亚氨基、酮基或肟基团的化合
物中采用质子互变异构的形式；或者在包含芳香族部分的化合物中采用所谓的价键互变异
构。此外，一种化合物可以存在一种以上的异构类型。
[0272] 本文提供的化合物可以是对映异构纯的，例如单独的对映异构体或单独的非对映异构体，或者是立体异构体混合物，例如对映异构体的混合物，如两种对映异构体的外消旋混合物、两种对映异构体的对应富集混合物；或者两种或多种非对映异构体的混合物。在一个实施方式中，本领域技术人员将认识到对于体内进行差向异构化的化合物，该化合物的
(R)型的施用等同于(S)型化合物的施用，反之亦然。制备/分离单独对映异构体的常规
技术包括从合适的光学纯前体合成、从手性起始原料不对称合成或者从对映异构混合物拆
分（例如，通过手性层析拆分）、重结晶、分解、形成非对映异构盐或者在分离后衍生为非对映异构加合物。
(R)型的施用等同于(S)型化合物的施用，反之亦然。制备/分离单独对映异构体的常规
技术包括从合适的光学纯前体合成、从手性起始原料不对称合成或者从对映异构混合物拆
分（例如，通过手性层析拆分）、重结晶、分解、形成非对映异构盐或者在分离后衍生为非对映异构加合物。
[0273] 当本文提供的化合物包含酸或碱部分时，它还可作为药学可接受的盐 提 供（例 如， 参 见 Berge 等 人 ,J.Pharm.Sci 1977,66,1-19；Handbook of
Pharmaceutical Salts,Properties,and Use,Stahl and Wermuth,ed.；Wiley-VCH and
VHCA,Zurich,2002）。
Pharmaceutical Salts,Properties,and Use,Stahl and Wermuth,ed.；Wiley-VCH and
VHCA,Zurich,2002）。
[0274] 用于制备药学可接受的盐的合适的酸包括，但不限于，乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(lS)-樟脑-10-磺酸、癸酸、已酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、仙客来酸、环己氨磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基-乙烷磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、羟基乙酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-1-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-1-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、l-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖二酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-1-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。
[0275] 用于制备药学可接受的盐的合适的碱包括，但不限于，无机碱，例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；有机碱，例如伯、仲、叔、季、脂肪族和芳香族胺，包括L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星青霉素、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙铵、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇铵、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴青霉素、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟基乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、l-(2-羟基乙基)-吡咯烷、吡啶、喹核碱、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇安、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇和氨基丁三醇。
[0276] 在特定的实施方式中，本文提供的化合物是该化合物与氢氯酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸以及羟乙基碘酸的一种或多种的药学可接受的盐；或者与碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾、氨、三乙胺和三乙醇胺的一种或多种的药学可接受的盐。
[0277] 本文提供的化合物还可作为前药提供，前药是该化合物（例如，式I的化合物）的功能性衍生物，并可容易地在体内转化为亲代化合物。前药通常比较有用，这是
因为在部分情况下，它们比亲代药物更易于施用。例如，它们可以通过口服施用时生物
相容，而亲代化合物则不能做到。前药还可在药物组合物中比亲代化合物具有更高的
溶解度。前药可通过各种机制转化为亲代药物，包括酶催化过程和代谢水解。例如，参
见，Harper,Progress in Drug Research 1962,4,221-294；Morozowich 等 人 Design
of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs,Roche ed.,APHA
Acad.Pharm.Sci.1977；Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design,Theory and
Application,Roche ed.,APHA Acad.Pharm.Sci.1987；Design of Prodrugs,Bundgaard,
Elsevier,1985；Wang等人,Curr.Pharm.Design 1999,5,265-287；Pauletti等人,Adv.
Drug.Delivery Rev.1997,27,235-256；Mizen 等 人 ,Pharm.Biotech.1998,11,345-365；
Gaignault 等 人 ,Pract.Med.Chem.1996,671-696；Asgharnejad,Transport Processes
in Pharmaceutical Systems,Amidon等人,ed.,Marcell Dekker,185-218,2000；Balant
等 人 ,Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1990,15,143-53；Balimane&Sinko,Adv.
Drug Delivery Rev.1999,39,183-209；Browne,Clin.Neuropharmacol.1997,20,1-12；
Bundgaard,Arch.Pharm.Chem.1979,86,1-39；Bundgaard,Controlled Drug Delivery
1987,17,179-96；Bundgaard,Adv.Drug Delivery Rev.1992,8,1-38；Fleisher 等
人 ,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115-130;Fleisher 等 人 ,Methods Enzym
ol.1985,112,360-381;Farquhar 等 人 ,J.Pharm.Sci.1983,72,324-325;Freeman
等 人 ,J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1991,875-877;Friis and Bundgaard,Eur.
J.Pharm.Sci.1996,4,49-59;Gangwar 等 人 ,Des.Biopharm.Prop.Prodrugs
Analogs,1977,409-421;Nathwani 和 Wood,Drugs 1993,45,866-94;Sinhababu
和 Thakker,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,241-273;Stella 等 人 ,Drugs
1985,29,455-73;Tan 等 人 ,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,117-151;Taylor,Adv.
Drug Delivery Rev.1996,19,131-148;Valentino和Borchardt,Drug Discovery Today
1997,2,148-155;Wiebe和Knaus,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,63-80;以及Waller等
人,Br.J.Clin.Pharmac.1989,28,497-507。
因为在部分情况下，它们比亲代药物更易于施用。例如，它们可以通过口服施用时生物
相容，而亲代化合物则不能做到。前药还可在药物组合物中比亲代化合物具有更高的
溶解度。前药可通过各种机制转化为亲代药物，包括酶催化过程和代谢水解。例如，参
见，Harper,Progress in Drug Research 1962,4,221-294；Morozowich 等 人 Design
of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs,Roche ed.,APHA
Acad.Pharm.Sci.1977；Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design,Theory and
Application,Roche ed.,APHA Acad.Pharm.Sci.1987；Design of Prodrugs,Bundgaard,
Elsevier,1985；Wang等人,Curr.Pharm.Design 1999,5,265-287；Pauletti等人,Adv.
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Bundgaard,Arch.Pharm.Chem.1979,86,1-39；Bundgaard,Controlled Drug Delivery
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人,Br.J.Clin.Pharmac.1989,28,497-507。
[0278] C.合成方案
[0279] 以下的方案提供了制备本文提供的化合物的示范性合成方法。本领域普通技术人员将能理解，可采用类似的方法制备本文提供的化合物。换言之，本领域普通技术人员可
以认识到，可对试剂、保护基团、反应条件以及反应顺序进行适当调整以制备所需的实施方式。该反应可被放大或缩小以适于所需制备的材料的量。
以认识到，可对试剂、保护基团、反应条件以及反应顺序进行适当调整以制备所需的实施方式。该反应可被放大或缩小以适于所需制备的材料的量。
[0280] 在一个实施方式中，式(I)的化合物（例如，方案1中的式(A)的化合物）可参照下文，例如方案1进行制备。例如，在正丁醇中用2-氨基乙醇处理4-溴-1-氟-2-硝基
苯(I-1)得到2-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)乙醇(I-2)。用例如含于甲醇的兰尼镍还
原I-2以提供相应的苯胺I-3。将I-3与2-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基)乙酸偶
联得到I-4。在酸性条件（例如在AcOH中）下环化I-4得到苯并咪唑I-5。例如通过含于
Et3N和Et3N的TosCl将醇I-5转化为相应的甲苯磺酸酯以得到I-6。通过例如TFA去除
I-6的Boc保护基团以得到I-7。用碱（例如，含于20%2-丙醇的K2CO3水溶液）处理I-7以
得到化合物1。通过一个或多个反应将化合物1转化为具有合适RAr取代基的式(A)的其
它化合物。化合物1中的溴可通过已知的反应转化为其它合适的RAr，并通过例如烷基化被
转化为式(A)的合适化合物。将化合物1转化为式(A)的化合物的具体反应和条件的范例
将在下文提供。在一个实施方式中，在于方案1类似的反应和条件下，(S)-2-(1-(叔丁氧
基羰基)-吡咯烷-2-基)乙酸,(R)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基)乙酸或外消
旋2-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基)乙酸被用作起始原料以生成式(I)的化合物的
相应立体异构体或外消旋体。
苯(I-1)得到2-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)乙醇(I-2)。用例如含于甲醇的兰尼镍还
原I-2以提供相应的苯胺I-3。将I-3与2-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基)乙酸偶
联得到I-4。在酸性条件（例如在AcOH中）下环化I-4得到苯并咪唑I-5。例如通过含于
Et3N和Et3N的TosCl将醇I-5转化为相应的甲苯磺酸酯以得到I-6。通过例如TFA去除
I-6的Boc保护基团以得到I-7。用碱（例如，含于20%2-丙醇的K2CO3水溶液）处理I-7以
得到化合物1。通过一个或多个反应将化合物1转化为具有合适RAr取代基的式(A)的其
它化合物。化合物1中的溴可通过已知的反应转化为其它合适的RAr，并通过例如烷基化被
转化为式(A)的合适化合物。将化合物1转化为式(A)的化合物的具体反应和条件的范例
将在下文提供。在一个实施方式中，在于方案1类似的反应和条件下，(S)-2-(1-(叔丁氧
基羰基)-吡咯烷-2-基)乙酸,(R)-2-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基)乙酸或外消
旋2-(1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基)乙酸被用作起始原料以生成式(I)的化合物的
相应立体异构体或外消旋体。
[0281] 方案1:
[0282]
[0283] 式(I)的化合物（例如，方案2中的式(B)的化合物）还可参照下文，例如方案2进行制备。例如，用含于正丁醇的叔丁基2-(氨基甲基)-吡咯烷-1-羧酸酯处理
4-溴-1-氟-2-硝基苯(I-1)以得到I-15。用例如肼/兰尼镍还原I-15，以提供相应的
苯胺I-16。将I-16与3-甲氧基-3-氧代丙酸钾偶联以得到酰胺I-17。用酸（例如HOAc）
处理I-17，以得到苯并咪唑I-18。用还原剂（例如LiAlH4）将苯并咪唑I-18的甲酯还原为
相应的醇I-19。将I-19中的醇转化为相应的甲苯磺酸酯，例如可通过含于Et3N和DCM的
TosCl处理，从而得到I-20。通过例如TFA去除I-20中的Boc保护基团以得到I-21。用碱
（例如含于20%2-丙醇水溶液的K2CO3）处理I-21以得到化合物12。通过已知的反应将化合
物12中的溴转化为其它合适的RAr，并进一步转化（例如，通过烷基化）为合适的式(B)的化合物。将化合物12转化为式(B)的化合物的具体反应和条件的范例将在下文提供。
4-溴-1-氟-2-硝基苯(I-1)以得到I-15。用例如肼/兰尼镍还原I-15，以提供相应的
苯胺I-16。将I-16与3-甲氧基-3-氧代丙酸钾偶联以得到酰胺I-17。用酸（例如HOAc）
处理I-17，以得到苯并咪唑I-18。用还原剂（例如LiAlH4）将苯并咪唑I-18的甲酯还原为
相应的醇I-19。将I-19中的醇转化为相应的甲苯磺酸酯，例如可通过含于Et3N和DCM的
TosCl处理，从而得到I-20。通过例如TFA去除I-20中的Boc保护基团以得到I-21。用碱
（例如含于20%2-丙醇水溶液的K2CO3）处理I-21以得到化合物12。通过已知的反应将化合
物12中的溴转化为其它合适的RAr，并进一步转化（例如，通过烷基化）为合适的式(B)的化合物。将化合物12转化为式(B)的化合物的具体反应和条件的范例将在下文提供。
[0284] 方案2:
[0285]
[0286] 在一个实施方式中，式(I)的化合物（例如，方案3中的式(C)的化合物）可参照下文，例如方案3进行制备。例如，用3-氧代戊二酸和苄胺处理2,5-二甲氧基四氢呋喃
(I-24)以得到I-25。用NaN3在酸性条件（例如在硫酸存在下）下将I-25中的酮转化为酰
胺，从而提供相应的内酰胺I-26。将I-26与1-溴-4-氯-2-硝基苯偶联得到N-取代的
内酰胺I-27。用在酸性条件下（例如在HOAc存在下）用元素铁处理内酰胺I-27并环化得
到苯并咪唑I-28。通过例如氢化去除I-28中的苄基保护基团，以提供I-29。在一个或多
个步骤中（例如，通过用酮或醛还原烷基化或者通过烷基卤化物进行烷基化）将I-29转化为C-1。C-1可通过一个或多个反应转化为具有合适RAr的式(C)的其它化合物。C-1中的氯
可通过已知的反应转化为其它合适的RAr，并通过例如烷基化被进一步转化为式(C)的合适
化合物。将C-1转化为式(C)的化合物的具体反应和条件的范例将在下文提供。
(I-24)以得到I-25。用NaN3在酸性条件（例如在硫酸存在下）下将I-25中的酮转化为酰
胺，从而提供相应的内酰胺I-26。将I-26与1-溴-4-氯-2-硝基苯偶联得到N-取代的
内酰胺I-27。用在酸性条件下（例如在HOAc存在下）用元素铁处理内酰胺I-27并环化得
到苯并咪唑I-28。通过例如氢化去除I-28中的苄基保护基团，以提供I-29。在一个或多
个步骤中（例如，通过用酮或醛还原烷基化或者通过烷基卤化物进行烷基化）将I-29转化为C-1。C-1可通过一个或多个反应转化为具有合适RAr的式(C)的其它化合物。C-1中的氯
可通过已知的反应转化为其它合适的RAr，并通过例如烷基化被进一步转化为式(C)的合适
化合物。将C-1转化为式(C)的化合物的具体反应和条件的范例将在下文提供。
[0287] 方案3:
[0288]
[0289] 在一个实施方式中，式(III)或(IV)的化合物可参照例如方案4制备。例如，用CbzCl处理boc-单保护的肼(I-77)得到I-78。用1,3-二溴丙烷处理I-78得到I-79，通
过用TFA处理去除Boc保护基团得到I-80。用3-氯丙酰氯处理I-80提供I-81，通过用催
化氢化去除其Cbz保护基团得到双环I-82。通过用例如兰尼镍还原I-82提供相应的内酰
胺I-83。在一个或多个步骤中（例如，通过用酮或醛还原烷基化或者通过烷基卤化物进行烷基化）将I-83转化为化合物IV-A。用催化性钯将IV-A与1-溴-4-氯-2-硝基苯偶联得
到化合物IV-B，其通过用含于乙酸的过量铁还原为相应的苯胺，将苯胺中间体原位环化提
供化合物IV-C。通过一个或多个反应将IV-C转化为其它具有合适RAr的式(IV)化合物。
IV-C中的氯可通过已知的反应转化为其它合适的RAr，并通过例如烷基化被进一步转化为
式(IV)的合适化合物。将IV-C转化为式(IV)的化合物的具体反应和条件的范例将在下
文提供。
过用TFA处理去除Boc保护基团得到I-80。用3-氯丙酰氯处理I-80提供I-81，通过用催
化氢化去除其Cbz保护基团得到双环I-82。通过用例如兰尼镍还原I-82提供相应的内酰
胺I-83。在一个或多个步骤中（例如，通过用酮或醛还原烷基化或者通过烷基卤化物进行烷基化）将I-83转化为化合物IV-A。用催化性钯将IV-A与1-溴-4-氯-2-硝基苯偶联得
到化合物IV-B，其通过用含于乙酸的过量铁还原为相应的苯胺，将苯胺中间体原位环化提
供化合物IV-C。通过一个或多个反应将IV-C转化为其它具有合适RAr的式(IV)化合物。
IV-C中的氯可通过已知的反应转化为其它合适的RAr，并通过例如烷基化被进一步转化为
式(IV)的合适化合物。将IV-C转化为式(IV)的化合物的具体反应和条件的范例将在下
文提供。
[0290] 方案4:
[0291]
[0292] D.治疗、预防和/控制的方法
[0293] 1.结合至组胺受体
[0294] 在各种实施方式中，本文提供了将此处所述的化合物结合至组胺受体（例如组胺H3受体）的方法。该方法包括将H3受体与本文提供的化合物相接触。
[0295] 在其它实施方式中，本文提供了抑制组胺受体配体与组胺受体（例如组胺H3受体）结合的方法。该方法包括将H3受体与本文提供的化合物相接触。在一个实施方式中，该组胺受体配体是内源性配体。在另一实施方式中，该配体是已知对组胺受体具有结合亲和性
的药物分子或其它小分子。在另一实施方式中，该组胺受体配体是已知结合组胺受体的被
放射性标记的化合物。在另一实施方式中，该配体是组胺受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂或反相激动剂。
的药物分子或其它小分子。在另一实施方式中，该组胺受体配体是已知结合组胺受体的被
放射性标记的化合物。在另一实施方式中，该配体是组胺受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂或反相激动剂。
[0296] 在一个实施方式中，采用例如此处所述的体外结合测定来评估配体结合的抑制。在另一实施方式中，本文提供的化合物与溶媒相比抑制约1%、约5%、约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%、约90%、约95%、约99%或更多的平均结合。在一个实施方式中，该平均结合的抑制是剂量依赖性的。
[0297] 2.组胺受体活性的抑制
[0298] 在各种实施方式中，本文提供了调节（抑制或增强）组胺受体（例如组胺H3受体）活性的方法。该方法包括将组胺受体（例如组胺H3受体）与本文提供的化合物在体外或体内接触。在一个实施方式中，通过向对象施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学可接
受的盐或立体异构体以使该组胺受体（例如组胺H3受体）与本文提供的化合物相接处。该
对象可以是人。在另一实施方式中，该组胺受体是组胺H3受体。
受的盐或立体异构体以使该组胺受体（例如组胺H3受体）与本文提供的化合物相接处。该
对象可以是人。在另一实施方式中，该组胺受体是组胺H3受体。
[0299] 在另一实施方式中，本文提供的化合物抑制或降低组胺受体（例如组胺H3受体）的活性。组胺受体活性的抑制可通过本领域已知的测定进行测量。在部分实施方式中，与未接触本文提供的化合物所获得的活性相比，组胺受体的活性被抑制或减少约1%、约5%、约
10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%、约90%、约95%、约99%或更多。在一个实施方式中，该受体活性的抑制或降低是剂量依赖型的。示范性的测定方法包括，但不限于，体外功能测定。在一个实施方式中，该功能测定采用了表达所需组胺受体的合适细胞系。在其它实施方式中，该功能测定采用了从合适生物的脑组织分离的突触小体。在其它
实施方式中，组胺受体活性的抑制可通过本领域抑制的受体结合试验进行评估，例如可采
用合适的膜制备物。在一个实施方式中，该测定涉及用本文提供的化合物和参考化合物处
理受试对象（例如，大鼠），然后分离脑组织并对受体占用进行离体分析。
10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%、约90%、约95%、约99%或更多。在一个实施方式中，该受体活性的抑制或降低是剂量依赖型的。示范性的测定方法包括，但不限于，体外功能测定。在一个实施方式中，该功能测定采用了表达所需组胺受体的合适细胞系。在其它实施方式中，该功能测定采用了从合适生物的脑组织分离的突触小体。在其它
实施方式中，组胺受体活性的抑制可通过本领域抑制的受体结合试验进行评估，例如可采
用合适的膜制备物。在一个实施方式中，该测定涉及用本文提供的化合物和参考化合物处
理受试对象（例如，大鼠），然后分离脑组织并对受体占用进行离体分析。
[0300] 在特定的实施方式中，本文提供了抑制或降低对象（例如人）的组胺受体（例如，H3受体）活性的方法，其包括向该对象施用有效量的本文提供的化合物。在部分实施方式中，当采用本文别处描述的测定进行测量时，该组胺受体的活性被抑制或减低约1%、约5%、约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%、约90%、约95%、约99%或更多。
[0301] 在一个实施方式中，此处通过组胺受体配体抑制或降低组胺受体（例如组胺H3受体）的活性的方法。在一个实施方式中，该方法包括将该组胺受体与组胺受体的拮抗剂或反相激动剂相接触。在另一实施方式中，该组胺受体的拮抗剂或反相激动剂是本文提供的化
合物。
合物。
[0302] 3.组胺释放的调节
[0303] 在部分实施方式中，本文提供了抑制组胺受体以增加细胞释放组胺的方法。该方法包括将细胞与本文提供的化合物相接触。在一个实施方式中，该细胞是脑细胞，例如神经元或神经胶质细胞。在一个实施方式中，该组胺在体内释放。因此，在特定的实施方式中，本文提供了提高组胺释放水平的方法，其包括向对象（例如，人）施用有效量的本文提供的化合物。在一种生物中，该组胺释放可发生在例如突触中。因此，在一个实施方式中，该神经元细胞与哺乳动物的突触相接触。在另一实施方式中，该组胺在体外释放。在部分实施
方式中，该细胞可以是脑细胞，例如神经元细胞或表达组胺受体（例如组胺H3受体）的细胞类型。
方式中，该细胞可以是脑细胞，例如神经元细胞或表达组胺受体（例如组胺H3受体）的细胞类型。
[0304] 组胺释放的刺激可通过例如体外功能测定显示，该测定采用了表达某些组胺受体类型（例如组胺H3受体）的细胞类型和合适地标记的组胺受体配体。在部分实施方式中，当功能组胺受体测定（例如此处描述的那些测定）中拮抗剂或反相激动剂（例如，本文提供的化合物）的IC50介于约0.1nM和约10μM、介于约1nM和约1μM、介于约1nM和约500nM和
介于约1nM和约100nM时显示了组胺受体抑制。
介于约1nM和约100nM时显示了组胺受体抑制。
[0305] 4.H3受体相关病症的治疗、预防和/或控制
[0306] 在一个实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制本文提供的病症，例如，与组胺H3受体相关的病症（例如本文提供的神经障碍）的方法。在一个实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制本文提供的病症，例如，与组胺H3受体相关的病症（例如本文提供的神经障碍）的一种或多种症状的方法。在一个实施方式中，本文提供的方法包括施用本文提供的化合物。在一个实施方式中，本文提供的方法包括施用本文提供的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体。在一个实施方式中，本文提供的方法包括施用本文提供的组合
物。在一个实施方式中，本文提供的方法包括施用本文提供的药物组合物。在一个实施方
式中，本文提供的方法包括施用治疗有效量的本文提供的化合物。在一个实施方式中，本文提供的方法包括施用预防有效量的本文提供的化合物。在一个实施方式中，本文提供的方
法包括施用治疗有效量或预防有效量的本文提供的化合物或其药学可接受的盐或立体异
构体。
物。在一个实施方式中，本文提供的方法包括施用本文提供的药物组合物。在一个实施方
式中，本文提供的方法包括施用治疗有效量的本文提供的化合物。在一个实施方式中，本文提供的方法包括施用预防有效量的本文提供的化合物。在一个实施方式中，本文提供的方
法包括施用治疗有效量或预防有效量的本文提供的化合物或其药学可接受的盐或立体异
构体。
[0307] 在一个实施方式中，本文提供了本文提供的化合物在制备用于治疗、预防和/或控制本文提供的病症，例如与组胺H3受体相关的病症（例如神经障碍）的药物中的用途。在一个实施方式中，本文提供了本文提供的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体在制备
用于治疗、预防和/或控制本文提供的病症，例如与组胺H3受体相关的病症（例如神经障
碍）的药物中的用途。在一个实施方式中，本文提供了本文提供的组合物在制备用于治疗、预防和/或控制本文提供的病症，例如与组胺H3受体相关的病症（例如神经障碍）的药物中的用途。在一个实施方式中，本文提供了本文提供的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或控制本文提供的病症，例如与组胺H3受体相关的病症（例如神经障碍）的药物中的用途。
用于治疗、预防和/或控制本文提供的病症，例如与组胺H3受体相关的病症（例如神经障
碍）的药物中的用途。在一个实施方式中，本文提供了本文提供的组合物在制备用于治疗、预防和/或控制本文提供的病症，例如与组胺H3受体相关的病症（例如神经障碍）的药物中的用途。在一个实施方式中，本文提供了本文提供的药物组合物在制备用于治疗、预防和/或控制本文提供的病症，例如与组胺H3受体相关的病症（例如神经障碍）的药物中的用途。
[0308] 在一个实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制本文提供的病症，例如，与组胺H3受体相关的病症（例如本文提供的神经障碍）的化合物。在一个实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制本文提供的病症，例如，与组胺H3受体相关的病症（例如本文提供的神经障碍）的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体。在一个实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制本文提供的病症，例如，与组胺H3受体相关的病症（例如本文提供的神经障碍）的组合物。在一个实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制本文提供的病症，例如，与组胺H3受体相关的病症（例如本文提供的神经障碍）的药物组合物。
[0309] 在一个实施方式中，本文提供了用于治疗、预防和/或控制本文提供的病症的化合物或其药学可接受的盐或立体异构体。在一个实施方式中，本文提供了用于治疗、预防和/或控制本文提供的病症的组合物。在一个实施方式中，本文提供了用于治疗、预防和/或
控制本文提供的病症的药物组合物。在一个实施方式中，本文提供了用于治疗、预防和/或控制本文提供的病症的试剂盒。
控制本文提供的病症的药物组合物。在一个实施方式中，本文提供了用于治疗、预防和/或控制本文提供的病症的试剂盒。
[0310] 在部分实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制与组胺H3受体相关的病症（例如本文提供的神经障碍）的方法。不希望受限于特定的理论，这种治疗、预防
和/或控制是通过抑制或降低组胺H3受体活性实现的。组胺H3受体调节神经递质
（包括但不限于组胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺）的释放，提示其具有广泛的治
疗用途。例如，参见Haas等人,Physio.Rev.88:1183-241(2008)；Brown等人,Prog.
Neurobio.63:637-72(2001)；Esbenshade 等 人 ,Mol.Interven.6(2):77-88(2006)；
Esbenshade 等 人 ,British J.Pharmacol.154(6):1166-81(2008)；Sander 等 人 ,Bio.
Pharm.Bull.21:2163-81(2008)。
和/或控制是通过抑制或降低组胺H3受体活性实现的。组胺H3受体调节神经递质
（包括但不限于组胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素和多巴胺）的释放，提示其具有广泛的治
疗用途。例如，参见Haas等人,Physio.Rev.88:1183-241(2008)；Brown等人,Prog.
Neurobio.63:637-72(2001)；Esbenshade 等 人 ,Mol.Interven.6(2):77-88(2006)；
Esbenshade 等 人 ,British J.Pharmacol.154(6):1166-81(2008)；Sander 等 人 ,Bio.
Pharm.Bull.21:2163-81(2008)。
[0311] 在一个实施方式中，该方法包括向对象（例如，人）施用治疗或预防有效量的本文提供的组合物或化合物。在一个实施方式中，该对象为人。在另一实施方式中，本文提供的化合物抑制组胺受体的活性。在另一实施方式中，本文提供的化合物抑制组胺H3受体的活性。在特定实施方式中，本文提供的化合物是组胺H3受体的反相激动剂。在其它实施方
式中，本文提供的化合物是组胺H3受体的拮抗剂。在特定的实施方式中，本文提供的化合
物相对于其它CNS-相关靶标对于组胺H3受体具有选择性。在一个实施方式中，本文提供
的化合物对于动物（如啮齿动物）和人具有很高的脑透过性。在部分实施方式中，对于组胺受体活性的抑制可通过本文别处所述的功能测定进行评估。在特定的实施方式中，本文提
供的化合物的有效浓度小于10nM、小于100nM、小于1μM、小于10μM、小于100μM或小于
1mM。在其它实施方式中，化合物的活性可通过本文别处描述的本领域认可的动物模型进行评估。
式中，本文提供的化合物是组胺H3受体的拮抗剂。在特定的实施方式中，本文提供的化合
物相对于其它CNS-相关靶标对于组胺H3受体具有选择性。在一个实施方式中，本文提供
的化合物对于动物（如啮齿动物）和人具有很高的脑透过性。在部分实施方式中，对于组胺受体活性的抑制可通过本文别处所述的功能测定进行评估。在特定的实施方式中，本文提
供的化合物的有效浓度小于10nM、小于100nM、小于1μM、小于10μM、小于100μM或小于
1mM。在其它实施方式中，化合物的活性可通过本文别处描述的本领域认可的动物模型进行评估。
[0312] 在部分实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制与白天过度嗜睡（如嗜眠发作）、Parkinson病、多发性硬化症、倒班工人、时差反应、其它药物副作用的释放等有关的病症的方法，其包括向对象施用有效量的本文提供的化合物。例如，不希望受
限于特定的理论，H3拮抗剂或反相激动剂可具有促进醒觉的作用。例如，参见Lin等
人 ,Br.Res.523:325-30(1990)；Barbier 等 人 ,Br.J.Pharm.143:649-61(2004)；Lin 等人,Neurobiol.Dis.30(1):74-83(2008)。
限于特定的理论，H3拮抗剂或反相激动剂可具有促进醒觉的作用。例如，参见Lin等
人 ,Br.Res.523:325-30(1990)；Barbier 等 人 ,Br.J.Pharm.143:649-61(2004)；Lin 等人,Neurobiol.Dis.30(1):74-83(2008)。
[0313] 在另一实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制睡眠障碍（例如失眠）的方法，其包括向对象施用有效量的本文提供的化合物。例如，不希望受限于特定的理论，H3拮抗剂或反相激动剂可促进醒觉并改善睡眠模式，因此H3拮抗剂或反相激动剂可被用于治疗失眠。
[0314] 在另一实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制物质滥用的方法，其包括向对象施用有效量的本文提供的化合物。例如，不希望受限于特定的理论，H3拮抗剂可改变大鼠中的甲基苯丙胺的自我给药，因此H3拮抗剂可改善对成瘾药物的渴求。例如，参见
Munzar等人,Neuropsychopharmacology 29:705-17(2004)。
Munzar等人,Neuropsychopharmacology 29:705-17(2004)。
[0315] 在另一实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制与认知缺损、学习受损、记忆受损和/或注意力受损、警戒和/或响应速度的相关的病症（例如与Alzheimer
病、Parkinson病、精神分裂症、轻度认知损伤(MCI)和注意力不足过动症(ADHD)等相
关的病症）的方法，其包括向对象施用有效量的本文提供的化合物。例如，不受限于特
定的理论，H3拮抗剂或反相激动剂可具有促进认知的作用，例如通过被动回避、新对
象识别、社会认知以及注意力定势转移测定的作用。参见，例如Medhurst等人,JPET
321:1032-45(2007)；Medhurst 等 人 ,Biochem.Pharmcol.73:1182-94(2007)；Fox 等
人,JPET 313:176-190(2005)；Fox等人,JPET 305:897-908(2003)。此外，不受限于特定
的理论，H3受体拮抗剂或反相激动剂可促进社会记忆、提高测试范式的获取并逆转莨菪碱
诱导的缺陷。H3拮抗剂或反相激动剂还可在被动回避记忆测试中逆转莨菪碱诱导的缺陷。
病、Parkinson病、精神分裂症、轻度认知损伤(MCI)和注意力不足过动症(ADHD)等相
关的病症）的方法，其包括向对象施用有效量的本文提供的化合物。例如，不受限于特
定的理论，H3拮抗剂或反相激动剂可具有促进认知的作用，例如通过被动回避、新对
象识别、社会认知以及注意力定势转移测定的作用。参见，例如Medhurst等人,JPET
321:1032-45(2007)；Medhurst 等 人 ,Biochem.Pharmcol.73:1182-94(2007)；Fox 等
人,JPET 313:176-190(2005)；Fox等人,JPET 305:897-908(2003)。此外，不受限于特定
的理论，H3受体拮抗剂或反相激动剂可促进社会记忆、提高测试范式的获取并逆转莨菪碱
诱导的缺陷。H3拮抗剂或反相激动剂还可在被动回避记忆测试中逆转莨菪碱诱导的缺陷。
[0316] 在另一实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制与精神病、精神分裂症、ADHD和/或心境障碍如抑郁症和/或焦虑相关的病症的方法，其包括向对象施用有效
量的本文提供的化合物。例如，不受限于特定理论，H3拮抗剂或反相激动剂可改善前脉
冲抑制(PPI)测试中所见的DBA/2小鼠的门控缺陷并逆转甲基安非他命诱导的高运动
活性。例如，参见Fox等人,JPET313:176-190(2005)。不受限于特定的理论，H3拮抗剂
或反向激动剂可以：1）逆转安非他命诱导的高运动活性（参见，例如Clapham等人,Eur.
J.Pharmacol.259:107-14(1994)）；2）可被用作精神病药和剂量免除（参见，例如Zhang
等人,Br.Res.1045:142-49(2005)）；3）改善注意力并调节冲动行为（参见，例如Day等
人,Biochem.Pharmacol.73:1123-34(2007)）；4）改善ADHD中的学习参数（参见，例如Fox等人,JPET 313:176-90(2005)；Fox等人,JPET 305:897-908(2003)；Fox等人,Behav.
Br.Res.131:15I-61(2002)；Komater等人,Psychopharm.167:363-72(2003)；Esbenshade
等人,Biochem.Pharmacol.68:933-45(2004)）；5）提高学习能力并减少行为测试中的焦虑（参见，例如Rizk等人,Eur.J.Neurosci.19:1992--96(2004)）；以及6）具有抗镇静作用（参见，例如Perez-Garcia等人,Psychopharm.142(2):215-20(1999))。
量的本文提供的化合物。例如，不受限于特定理论，H3拮抗剂或反相激动剂可改善前脉
冲抑制(PPI)测试中所见的DBA/2小鼠的门控缺陷并逆转甲基安非他命诱导的高运动
活性。例如，参见Fox等人,JPET313:176-190(2005)。不受限于特定的理论，H3拮抗剂
或反向激动剂可以：1）逆转安非他命诱导的高运动活性（参见，例如Clapham等人,Eur.
J.Pharmacol.259:107-14(1994)）；2）可被用作精神病药和剂量免除（参见，例如Zhang
等人,Br.Res.1045:142-49(2005)）；3）改善注意力并调节冲动行为（参见，例如Day等
人,Biochem.Pharmacol.73:1123-34(2007)）；4）改善ADHD中的学习参数（参见，例如Fox等人,JPET 313:176-90(2005)；Fox等人,JPET 305:897-908(2003)；Fox等人,Behav.
Br.Res.131:15I-61(2002)；Komater等人,Psychopharm.167:363-72(2003)；Esbenshade
等人,Biochem.Pharmacol.68:933-45(2004)）；5）提高学习能力并减少行为测试中的焦虑（参见，例如Rizk等人,Eur.J.Neurosci.19:1992--96(2004)）；以及6）具有抗镇静作用（参见，例如Perez-Garcia等人,Psychopharm.142(2):215-20(1999))。
[0317] 在另一实施方式中，本文提供了采用本文提供的化合物作为精神刺激物的方法，其不具有其它类别精神刺激物伴随的滥用倾向。不受限于特定理论，H3拮抗剂或反相激动
剂提高了组胺、多巴胺、去甲肾上腺素和乙酰胆碱在前额皮层区域的水平，这与它们在动物模型中见到的促进认知作用和促进醒觉作用一致。例如，H3拮抗剂或反相激动剂可提高额
皮质而非纹状体中的多巴胺。H3拮抗剂或反相激动剂不能诱导更高的运动活性或与其它精
神刺激物有关的敏化作用。例如，参见Komater等人,Pychopharm.167:363-72(2003)。
剂提高了组胺、多巴胺、去甲肾上腺素和乙酰胆碱在前额皮层区域的水平，这与它们在动物模型中见到的促进认知作用和促进醒觉作用一致。例如，H3拮抗剂或反相激动剂可提高额
皮质而非纹状体中的多巴胺。H3拮抗剂或反相激动剂不能诱导更高的运动活性或与其它精
神刺激物有关的敏化作用。例如，参见Komater等人,Pychopharm.167:363-72(2003)。
[0318] 在另一实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制惊厥(例如癫痫)、痉挛、眩晕和疼痛等病症的方法，其包括向对象施用有效量的本文提供的化合物。例如，不受限于特定理论，H3拮抗剂或反相激动剂可相对于戊撑四唑(PTZ)和电诱导的痉挛具有保护性。
例如，参见Vohora等人,Life Sci.22:297-301(2000)；Vohora等人,Pharmacol.Biochem.
Behav.68(4):735-41(2001)；Zhang等 人 ,Eur.J.Pharmacol.15(581):169-75(2003)。H3
拮抗剂或反相激动剂可提高人的痉挛阈值。参见，例如，WO 2006/084833。H3拮抗剂或
反相激动剂可降低内尔制备物中来自传入神经元的放电。例如，参见Chavez等人,Brain
Res.1064(1-2):1-9(2005).进一步地，H3受体定位在脊髓背角的神经元上，该区域对于人
感受伤害信息的传递非常重要，且已在临床前疼痛模型中显示了效力。因此，不受特定理论限制，H3受体拮抗剂或反相激动剂可提高神经性疼痛的阈值，这已在慢性压缩损伤(CCI)
模型、疱疹病毒诱导模型和辣椒碱诱导异常性疼痛模型等模型中显示。参见，例如Medhurst等人,Pain 138:61-69(2008)；Medhurst等人,Biochem.Pharmacol.73:1182-94(2007)。因
此，在部分实施方式中，本文提供的化合物因为其止痛作用被用于治疗、预防和/或控制涉及疼痛以及与许多神经性疼痛病症相伴的敏化作用的病症。
例如，参见Vohora等人,Life Sci.22:297-301(2000)；Vohora等人,Pharmacol.Biochem.
Behav.68(4):735-41(2001)；Zhang等 人 ,Eur.J.Pharmacol.15(581):169-75(2003)。H3
拮抗剂或反相激动剂可提高人的痉挛阈值。参见，例如，WO 2006/084833。H3拮抗剂或
反相激动剂可降低内尔制备物中来自传入神经元的放电。例如，参见Chavez等人,Brain
Res.1064(1-2):1-9(2005).进一步地，H3受体定位在脊髓背角的神经元上，该区域对于人
感受伤害信息的传递非常重要，且已在临床前疼痛模型中显示了效力。因此，不受特定理论限制，H3受体拮抗剂或反相激动剂可提高神经性疼痛的阈值，这已在慢性压缩损伤(CCI)
模型、疱疹病毒诱导模型和辣椒碱诱导异常性疼痛模型等模型中显示。参见，例如Medhurst等人,Pain 138:61-69(2008)；Medhurst等人,Biochem.Pharmacol.73:1182-94(2007)。因
此，在部分实施方式中，本文提供的化合物因为其止痛作用被用于治疗、预防和/或控制涉及疼痛以及与许多神经性疼痛病症相伴的敏化作用的病症。
[0319] 在仍然另一实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制与饱食、胃运动、肠易激综合症(IBS)、慢性便秘(CC)和/或代谢紊乱如糖尿病和肥胖相关的病症的方法，其包括向对象施用有效量的本文提供的化合物。在另一实施方式中，本文提供了治疗、预防和
/或控制减轻与治疗剂相关的增重的方法，其包括向对象施用有效量的本文提供的化合物。
例如，不受限于特定理论，H3受体在饱食中具有重要作用。例如，参见Masaki等人,Curr.
Diabetes Rev.3:212-16(2007)；Ishizuka等人,Behav.Br.Res.188:250-54(2008)。H3拮
抗剂或反相激动剂可减少食物摄入、减少体重增加、降低血浆中甘油三酸酯水平、调节能量消耗、降低体重和身体脂肪并使胰岛素耐量正常化。参见，例如，Malmlof等人,Obesity
14:2154-62(2006)；Hancock等人,Eur J.Pharm.487:183-97(2004)。H3拮抗剂或反相激
动剂还可阻断奥氮平诱导的饱食感的减少。例如，参见WO 2006/084833。
/或控制减轻与治疗剂相关的增重的方法，其包括向对象施用有效量的本文提供的化合物。
例如，不受限于特定理论，H3受体在饱食中具有重要作用。例如，参见Masaki等人,Curr.
Diabetes Rev.3:212-16(2007)；Ishizuka等人,Behav.Br.Res.188:250-54(2008)。H3拮
抗剂或反相激动剂可减少食物摄入、减少体重增加、降低血浆中甘油三酸酯水平、调节能量消耗、降低体重和身体脂肪并使胰岛素耐量正常化。参见，例如，Malmlof等人,Obesity
14:2154-62(2006)；Hancock等人,Eur J.Pharm.487:183-97(2004)。H3拮抗剂或反相激
动剂还可阻断奥氮平诱导的饱食感的减少。例如，参见WO 2006/084833。
[0320] 在另一实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制肠道系统紊乱和/或外分泌胰腺系统（例如酸分泌）、消化和肠道运动的方法，其包括向对象施用有效量的本文
提供的化合物。参见，例如，Breunig等人,J.Physiol.583(2):73I-42(2007)；Singh等
人,Inflamm.Res.46:159-65(1997)；Bertaccini等人,Dig.Dis.Sci 40:2052-63(1995)。
提供的化合物。参见，例如，Breunig等人,J.Physiol.583(2):73I-42(2007)；Singh等
人,Inflamm.Res.46:159-65(1997)；Bertaccini等人,Dig.Dis.Sci 40:2052-63(1995)。
[0321] 在另一实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或控制运动障碍如Parkinson病、下肢不宁综合症(RLS)和Huntington病的方法，其包括向对象施用有效量的本文提供的化
合物。例如，不受限于特定理论，在患有Parkinson病的对象尸检时脑部中发现H3受体的
更高表达。参见，例如，Anichtchik等人,Neurobiol.Dis.8:707-16(2001)；Anichtchik等人,Eur.J.Pharm.12:3823-32(2000)。此外，据报道在代谢脑中组胺的主要的酶的多态性
（Thrl05Ile多态性）可导致酶活性的功能改变。该多态性与运动障碍如Parkinson病和特
发性震颤有关。参见，例如，Preuss等人,JPET 53:708-17(1998)；Agundez等人,Neuromol.Med.10(1):10-16(2008)；Ledesma等人,Neuromol.Med.10(4):356-61(2008)。因此，H3
拮抗剂或反相激动剂可用于Parkinson病的治疗。参见，例如Gomez-Ramirez等人,Mov.
Disord.21:839-46(2006)。
合物。例如，不受限于特定理论，在患有Parkinson病的对象尸检时脑部中发现H3受体的
更高表达。参见，例如，Anichtchik等人,Neurobiol.Dis.8:707-16(2001)；Anichtchik等人,Eur.J.Pharm.12:3823-32(2000)。此外，据报道在代谢脑中组胺的主要的酶的多态性
（Thrl05Ile多态性）可导致酶活性的功能改变。该多态性与运动障碍如Parkinson病和特
发性震颤有关。参见，例如，Preuss等人,JPET 53:708-17(1998)；Agundez等人,Neuromol.Med.10(1):10-16(2008)；Ledesma等人,Neuromol.Med.10(4):356-61(2008)。因此，H3
拮抗剂或反相激动剂可用于Parkinson病的治疗。参见，例如Gomez-Ramirez等人,Mov.
Disord.21:839-46(2006)。
[0322] 在部分实施方式中，本文提供的化合物在至少一种模型中具有活性，该模型可用于测量化合物的活性并预估其在治疗神经障碍中的效力。例如，当该模型是抑郁症模型（例如，平均静止性）时，该化合物与溶媒相比对于抑制受试对象的平均静止性为约5%、约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%、约90%、约95%、约99%或更高时具有活性。在部分实施方式中，本文提供的化合物在受治疗动物和施用溶媒的动物之间可形成类
似的测量终点的差异。
似的测量终点的差异。
[0323] 在其他实施方式中，本文提供了产生本文别处所述的治疗效果的方法。该方法包括向对象（例如，哺乳动物）施用治疗有效量的本文提供的化合物或组合物。具体的治疗效果可通过本领域已知和此处描述的任意模型系统（例如那些涉及疾病的动物模型的系统）
进行测量。
进行测量。
[0324] 在部分实施方式中，该神经障碍是：抑郁症(例如，严重的抑郁性障碍、双相障碍、单相障碍、心境恶劣和季节性情感障碍情感障碍)；认知缺陷；纤维肌痛；疼痛(例如，神经性疼痛)；睡眠相关的障碍(例如，睡眠呼吸暂停、失眠、嗜眠发作、猝倒)，包括由精神病症产生的睡眠障碍；慢性疲劳综合症；注意力不集中症(ADD)；注意力不足过动症(ADHD)；不宁腿综合症；精神分裂症；焦虑(例如，一般性焦虑症、社会焦虑症、急性焦虑症)；强迫性神经失调；创伤后应激障碍；季节性情感障碍(SAD)；月经前张力障碍；绝经后血管舒缩综合症(例如，热潮红、盗汗)；神经退化病(例如，Parkinson病、Alzheimer病和肌萎缩性(脊髓)侧索硬化)；躁狂状态；情绪恶劣性障碍；循环情感性障碍；肥胖；或者物质滥用依赖性(例如，可卡因成瘾、尼古丁成瘾)。在另一实施方式中，本文提供的化合物可用于治
疗、预防和/或控制两种或多种并存的病症/紊乱，例如认知缺陷和抑郁症。
疗、预防和/或控制两种或多种并存的病症/紊乱，例如认知缺陷和抑郁症。
[0325] 神经障碍包括脑功能障碍，包括但不限于，老年性痴呆、Alzheimer型痴呆、知觉、记忆丧失、记忆缺失/健忘综合症、癫痫、意识障碍、昏迷、注意力下降、言语障碍、Lennox综合症、自闭症和运动机能亢进综合症。
[0326] 神经性疼痛包括但不限于疱疹后（或带状疱疹后）神经痛、反射交感性营养不良/灼痛或神经外伤、幻肢酮；腕管综合症和外周神经病变（例如糖尿病神经病变或由长期使用酒精引起的神经病变）。
[0327] 其它可通过本文提供的方法、化合物和/或组合物治疗、预防和/或控制的示范性疾病和病症包括，但不限于：肥胖；偏头痛；小便失禁，包括但不限于，无意识排尿、滴尿或漏尿、压迫性尿失禁(SUI)、欲望性尿失禁、用力性尿失禁、反射性失禁、被动失禁和溢流性失禁；以及男性或女性的性功能障碍，包括但不限于，由生理和/或心理因素导致的性功能障碍、勃起机能障碍、早泄、阴道干燥、缺乏性冲动、无法获得高潮以及精神性欲功能障碍，包括但不限于，性欲抑制、性兴奋抑制、女性性高潮抑制、男性性高潮抑制、功能性性交困难、功能性阴道痉挛以及非典型精神性性欲功能障碍。
[0328] 在一个实施方式中，该神经障碍是神经退化病。在另一实施方式中，该神经障碍是认知缺损。在另一实施方式中，该神经障碍是心境障碍。在另一实施方式中，该神经障碍是运动障碍。在另一实施方式中，该神经障碍是精神分裂症。在另一实施方式中，该神经障碍是注意力障碍。在另一实施方式中，该神经障碍是焦虑症。在另一实施方式中，该神经障碍是痉挛。在另一实施方式中，该神经障碍是癫痫。在另一实施方式中，该神经障碍是眩晕。在另一实施方式中，该神经障碍是疼痛。在另一实施方式中，该神经障碍是神经性疼痛。在另一实施方式中，该神经性疼痛是糖尿病性神经病。在另一实施方式中，该神经障碍是睡眠障碍。在另一实施方式中，该神经障碍是失眠。在另一实施方式中，该神经障碍是物质滥用。
[0329] 在一个实施方式中，该神经障碍是神经退化病。在一个实施方式中，该神经退化病是Parkinson病。在另一实施方式中，该该神经退化病是Alzheimer病。
[0330] 在一个实施方式中，该病症是肥胖，且提供给患者的化合物的治疗有效量足以使所述患者感觉饱足。在另一实施方式中，该病症是糖尿病。在另一实施方式中，该病症是代谢疾病。在另一实施方式中，该病症是影响肠道系统的疾病。
[0331] 在一个实施方式中，此处所述的化合物治疗、预防和/或控制中枢神经障碍，但不引起对所述化合物的成瘾。
[0332] 任意合适的施用途径均可用于向患者提供活性成分的治疗或预防有效剂量。例如，可采用口服、粘膜（例如，鼻部、舌下、口腔、直肠、阴道）、肠胃外（例如，静脉内、肌肉内）、透皮或经皮途径。示范性的施用途径包括口服、透皮或粘膜。用于该种途径的合适剂型包
括，但不限于，透皮贴剂、眼科溶液、喷雾剂和气雾剂。透皮组合物还可采用乳剂、涂剂和/或乳液的形式，其可包含在合适的粘合剂中以应用在皮肤上或者可包含在本领域常规用于
该目的的基质或贮库类型的透皮贴剂中。示范性的透皮剂型包括“贮库型”或“基质型”药膏，其可应用于皮肤并附着一定的时间以允许预期的活性成分数量的穿透。在需要时可用
新鲜贴剂替换该贴剂，从而向患者恒定施用活性成分。
括，但不限于，透皮贴剂、眼科溶液、喷雾剂和气雾剂。透皮组合物还可采用乳剂、涂剂和/或乳液的形式，其可包含在合适的粘合剂中以应用在皮肤上或者可包含在本领域常规用于
该目的的基质或贮库类型的透皮贴剂中。示范性的透皮剂型包括“贮库型”或“基质型”药膏，其可应用于皮肤并附着一定的时间以允许预期的活性成分数量的穿透。在需要时可用
新鲜贴剂替换该贴剂，从而向患者恒定施用活性成分。
[0333] 向患者施用以治疗、预防和/或控制此处所述的病症的量将取决于多种因素，包括，所用的特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用的特定化合物的排出或代谢、治疗周期、与所用的特定化合物联用的其它药物、化合物和/或物质，待治疗患者的年龄、性别、体重、状态、一般健康和先前的医疗史以及医疗领域公知的类似因素。
[0334] 具有本领域普通技术的医师或兽医可容易地确定并开出所需的有效量。例如，该医师或兽医可开始给用低于实现所需治疗效果的所需水平的化合物剂量，并逐渐提高该剂
量直至所需的效果被实现。
量直至所需的效果被实现。
[0335] 一般而言，本文提供的化合物的合适的每日剂量将是产生治疗或预防效果的最低剂量下化合物的量。该种有效剂量通常取决于上述因素。通常而言，本文提供的化合物的
对于患者的口服、静脉、脑室内和皮下剂量在每天约0.005mg/公斤至约5mg/公斤体重范围
内。在部分实施方式中，本文提供的化合物的口服剂量在每天约10mg至约300mg范围内。
在另一实施方式中，本文提供的化合物的口服剂量在每天约20mg至约250mg范围内。在另
一实施方式中，本文提供的化合物的口服剂量在每天约100mg至约300mg范围内。在另一
实施方式中，本文提供的化合物的口服剂量在每天约10mg至约100mg范围内。在另一实施
方式中，本文提供的化合物的口服剂量在每天约25mg至约50mg范围内。在另一实施方式
中，本文提供的化合物的口服剂量在每天约50mg至约200mg范围内。上述引用的每个剂量
范围都可配制为单一或多重单位剂量剂型。
对于患者的口服、静脉、脑室内和皮下剂量在每天约0.005mg/公斤至约5mg/公斤体重范围
内。在部分实施方式中，本文提供的化合物的口服剂量在每天约10mg至约300mg范围内。
在另一实施方式中，本文提供的化合物的口服剂量在每天约20mg至约250mg范围内。在另
一实施方式中，本文提供的化合物的口服剂量在每天约100mg至约300mg范围内。在另一
实施方式中，本文提供的化合物的口服剂量在每天约10mg至约100mg范围内。在另一实施
方式中，本文提供的化合物的口服剂量在每天约25mg至约50mg范围内。在另一实施方式
中，本文提供的化合物的口服剂量在每天约50mg至约200mg范围内。上述引用的每个剂量
范围都可配制为单一或多重单位剂量剂型。
[0336] 在部分实施方式中，此处披露的化合物可与一种或多种第二活性剂联用以治疗、预防和/或控制此处所述的病症。在一个实施方式中，该第二活性剂在本领域已知，例如，描述于http://www.fda.gov/；The Merck Manual,18th ed.2006；和PDR:Physician Desk Reference 2010,64th ed.2009；以上每一个均全文引入作为参考。在一个实施方式中，
该活性剂是鲁拉西酮、奥氮平、利哌利酮、阿立哌唑、多奈哌齐、利伐斯的明、美金刚、安非他明、哌醋甲酯、阿托西汀、莫达非尼、舍曲林、氟西汀或L-DOPA。在一个实施方式中，该活性剂包括但不限于鲁拉西酮、奥氮平、利哌利酮、阿立哌唑、多奈哌齐、利伐斯的明、美金刚、安非他明、哌醋甲酯、阿托西汀、莫达非尼、舍曲林、氟西汀或L-DOPA。
该活性剂是鲁拉西酮、奥氮平、利哌利酮、阿立哌唑、多奈哌齐、利伐斯的明、美金刚、安非他明、哌醋甲酯、阿托西汀、莫达非尼、舍曲林、氟西汀或L-DOPA。在一个实施方式中，该活性剂包括但不限于鲁拉西酮、奥氮平、利哌利酮、阿立哌唑、多奈哌齐、利伐斯的明、美金刚、安非他明、哌醋甲酯、阿托西汀、莫达非尼、舍曲林、氟西汀或L-DOPA。
[0337] 5.药物组合物和剂型
[0338] 药物组合物可用于制备个体、单独单位剂型。本文提供的药物组合物和剂型包含了本文提供的化合物，或其药学可接受的盐、立体异构体或包合物或前药。药物组合物或剂型可进一步包含一种或多种赋形剂。
[0339] 本文提供的药物组合物或剂型还可包括一种或多种附加活性剂。任选的第二或附加活性成分的范例也在本文进行了描述。
[0340] 本文提供的单一单位剂型适用于通过口服、粘膜（例如，鼻部、舌下、阴道、口腔或直肠）、肠胃外（例如，皮下、静脉内、弹丸注射、肌肉内或动脉内）、局部（例如，眼部滴剂或其它眼药）、透皮或经皮向患者给药。剂型的范例包括，但不限于：片剂；囊片；胶囊（如软凝胶胶囊）；扁囊剂；锭剂；糖锭；分散剂；栓剂；粉末；气溶胶（例如，鼻腔喷雾剂或吸入器）；凝胶；适于向患者进行口服或黏膜施用的液体剂型，包括悬浮剂（例如，水或非水液体悬浮剂，水包油型乳剂，或油包水型乳剂），溶液和酏剂；适于肠胃外施用至患者的液体剂型;适于局部施用的滴眼液或其他眼科制剂；以及可以复原为可通过肠胃外施用至患者的液体剂型的无菌固体（例如，结晶或非晶质固体）。
[0341] 剂型的组成、形状和类型通常取决于其用途。例如，用于短期治疗一种疾病的剂型可比用于长期治疗同种疾病的剂型包含了更大量的一种或多种活性成分。类似地，一种肠胃外剂型可比用于治疗同种疾病的口服剂型包含更少量的一种或多种其所包含的活性成
分。特定剂型的各种使用方式彼此不同，并对本领域的技术人员而言是显而易见的。例如，参见Remington ′s Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing,Easton PA
(1990)。
分。特定剂型的各种使用方式彼此不同，并对本领域的技术人员而言是显而易见的。例如，参见Remington ′s Pharmaceutical Sciences,18th ed.,Mack Publishing,Easton PA
(1990)。
[0342] 在一个实施方式中，药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。适用的赋形剂已为制药领域技术人员所公知，且不限于本文提供的适用赋形剂的范例。一种特定赋形剂是
否适合用于药物组合物或剂型取决于本领域公知的多种因素，其包括但不限于，该剂型向
患者施用的途径。例如，如片剂等口服剂型可包含不适用于肠胃外剂型的赋形剂。特定赋
形剂的适用性还取决于剂型中的特定活性成分。例如，某些活性成分可通过如乳糖等赋形
剂或在暴露至水中时加速分解。包含伯胺或仲胺的活性成分特别容易产生该种加速分解。
因此，本文提供了可包含极少量乳糖或其它单或双糖的药物组合物和剂型。此处所用的术
语“无乳糖”指当存在乳糖时其数量不足以提高活性成分的降解速率。
否适合用于药物组合物或剂型取决于本领域公知的多种因素，其包括但不限于，该剂型向
患者施用的途径。例如，如片剂等口服剂型可包含不适用于肠胃外剂型的赋形剂。特定赋
形剂的适用性还取决于剂型中的特定活性成分。例如，某些活性成分可通过如乳糖等赋形
剂或在暴露至水中时加速分解。包含伯胺或仲胺的活性成分特别容易产生该种加速分解。
因此，本文提供了可包含极少量乳糖或其它单或双糖的药物组合物和剂型。此处所用的术
语“无乳糖”指当存在乳糖时其数量不足以提高活性成分的降解速率。
[0343] 无乳糖组合物可包含本领域公知的以及如在美国药典(USP)25-NF20(2002)中列举的赋形剂。一般而言，无乳糖组合物包含药学相容且药学可接受量的活性成分、结合剂/填充剂以及润滑剂。在一个实施方式中，无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉以及硬脂酸镁。
[0344] 由于水可以促进一些化合物的降解，此处还提供了包含活性成分的无水药物组合物和剂型。例如，水的添加（例如，5％）是制药领域广泛采用的一种模拟长期贮存以测定如保质期或制剂长期稳定性等特性的方法。例如，参见Jens T.Carstensen,Drug Stability:
Principles&Practice,2d.Marcel Dekker,NY,NY,1995,pp.379-80.实际上，水和热可加速
一些化合物的分解。因此，水的作用对制剂可能具有非常重要的影响，因为在制剂的生产、处理、包装、贮存、运输以及使用中常遇到水分和/或湿气。
Principles&Practice,2d.Marcel Dekker,NY,NY,1995,pp.379-80.实际上，水和热可加速
一些化合物的分解。因此，水的作用对制剂可能具有非常重要的影响，因为在制剂的生产、处理、包装、贮存、运输以及使用中常遇到水分和/或湿气。
[0345] 无水药物组合物和剂型可采用无水或低含水量的成分并在低水分或低适度条件下制备。包含了乳糖和至少一种具有伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型在生产、
包装和/或贮存过程中可能遇到水分和/或湿气时优选无水。
包装和/或贮存过程中可能遇到水分和/或湿气时优选无水。
[0346] 无水药物组合物的制备和贮存应当保持其无水性质。相应的，在一个实施方式中，无水组合物使用本领域已知的防水材料进行包装从而可包含在适当的制剂试剂盒中。适当包装的范例包括，但不限于，密封箔、塑胶、单位剂量容器（例如，小药水瓶）、泡罩包装以及条状包装。
[0347] 此外提供了包含一种或多种能降低活性成分分解速率的化合物的药物组合物和剂型。该种在此成为“稳定剂”的化合物包括，但不限于，如抗坏血酸等抗氧化剂、pH缓冲液或盐缓冲液。
[0348] 与赋形剂的数量和类型相似，一种剂型中活性成分的数量和特定类型可取决于多种因素，例如，但不限于，它向患者给用的途径。在一个实施方式中，剂型包含了约0.10至约500mg的本文提供的化合物。在其它实施方式中，剂型包含了约0.1、1、2、5、7.5、10、
12.5、15、17.5、20、25、 50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg的本文提供的化合物。
12.5、15、17.5、20、25、 50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg的本文提供的化合物。
[0349] 在其它实施方式中，典型剂型包含其数量约从1至约1000mg、约从5至约500mg、约从10至约350mg、约从50至约200mg的第二活性成分。当然，该第二活性剂的具体数量
将取决于所用的特定药剂、被治疗或控制的疾病或紊乱以及同时向该患者施用的本文提供
化合物以及选择性的附加活性剂的数量
将取决于所用的特定药剂、被治疗或控制的疾病或紊乱以及同时向该患者施用的本文提供
化合物以及选择性的附加活性剂的数量
[0350] 5.1口服剂型
[0351] 可进行口服给药的药物组合物可作为分散剂型提供，例如，但不限于，片剂（例如，咀嚼片）、囊片、胶囊和液体（例如，果露糖浆）。该种剂型包含了预定量的活性成分，并可通过本领域技术人员公知的方法制备。一般可参见Remington′s Pharmaceutical
Sciences,20th ed.,Mack Publishing,Easton PA(2005)。
Sciences,20th ed.,Mack Publishing,Easton PA(2005)。
[0352] 本文提供的口服剂型可通过将活性成分与至少一种赋形剂参照传统药物配制技术充分混合进行制备。赋形剂可根据待施用的制剂形式采取多种形式。例如，适用于口服
液体或气雾剂剂型的赋形剂包括，但不限于，水、乙二醇、油、醇、增味剂以及着色剂。适用于固体口服剂型的赋形剂
液体或气雾剂剂型的赋形剂包括，但不限于，水、乙二醇、油、醇、增味剂以及着色剂。适用于固体口服剂型的赋形剂
[0353] （例如，粉末、片剂、胶囊和囊片）的范例包括，但不限于，淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、结合剂以及崩解剂。
[0354] 在一个实施方式中，口服剂型是片剂或胶囊，其采用固体赋形剂。在另一实施方式中，片剂可通过标准的水性或非水性技术进行涂层。该种剂型可通过任何制药方法进行制备。一般而言，药物组合物和剂型可通过将活性成分与液体载体、细颗粒固体载体或两种载体均匀充分混合后根据需要将产物定形得到制备。
[0355] 例如，片剂可通过压制或成型进行制备。压制片可通过将活性成分以粉末或颗粒等自由流动形式（根据需要与赋形剂混合）在合适的机器中压制进行制备。成型片可通过将惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物在合适的机器机器中成型进行制备。
[0356] 可用于本文提供的口服剂型的赋形剂的范例包括，但不限于，结合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药物组合物和剂型的结合剂包括，但不限于，玉米淀粉、马铃薯
淀粉或其它淀粉、凝胶、阿拉伯树胶等天然和合成树胶、藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉状黄芪胶、瓜儿胶、纤维素及其衍生物（例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠）、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素（例如，Nos.2208,2906,2910），细晶纤维素及其混合物。
淀粉或其它淀粉、凝胶、阿拉伯树胶等天然和合成树胶、藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、粉状黄芪胶、瓜儿胶、纤维素及其衍生物（例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠）、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素（例如，Nos.2208,2906,2910），细晶纤维素及其混合物。
[0357] 适用的微晶纤维素包括，但不限于，商品名为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105（可 从 FMC Corporation,American Viscose
Division,Avicel Sales,Marcus Hook，PA购得）的材料及其混合物。一种特定结合剂为商品名为AVICEL RC-581的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。适用的无水或低水分赋
TM
形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103 和淀粉1500LM。
Division,Avicel Sales,Marcus Hook，PA购得）的材料及其混合物。一种特定结合剂为商品名为AVICEL RC-581的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。适用的无水或低水分赋
TM
形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103 和淀粉1500LM。
[0358] 适用于此处披露的药物组合物和剂型的填充剂的范例包括，但不限于，滑石、碳酸钙（例如，颗粒或粉末）、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡聚糖、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。在一个实施方式中，该药物组合物的结合剂或填充剂占该药物组合物或剂型的重量百分比的约50至约99。
[0359] 该组合物中采用了崩解剂以提供在水环境中崩解的片剂。含有过多崩解剂的片剂可能在贮存时崩解，而包含过少崩解剂的片剂在目标条件下不能以目标速率崩解。因此，固体口服剂型中应采用既不过多也不多少的足量崩解剂以利于改变活性成分的释放。崩解剂
的数量取决于制剂的类型且本领域的普通技术人员可简单确定。在一个实施方式中，药物
组合物包含质量百分比为从约0.5至约15的崩解剂或质量百分比为从约1至约5的崩解
剂。
的数量取决于制剂的类型且本领域的普通技术人员可简单确定。在一个实施方式中，药物
组合物包含质量百分比为从约0.5至约15的崩解剂或质量百分比为从约1至约5的崩解
剂。
[0360] 可用于药物组合物和剂型的崩解剂包括，但不限于，琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾、羟乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它褐藻胶、其它纤维素、树胶及其混合物。
[0361] 可用于药物组合物和剂型的润滑剂包括，但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、丙三醇、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它乙二醇、硬脂酸、十二醇硫酸钠、滑石、氢化植物油（例如，花生油、棉花籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及大豆油）、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。附加润滑剂包括，例如，syloid硅胶（AEROSIL200，由Baltimore,MD的W.R.Grace Co.生产）、合成二氧化硅的凝结气雾剂（由Piano,TX的Degussa Co.销售）、CAB-O-SIL（由Boston,MA的Cabot Co.销售的一种焦化
二氧化硅产品）及其混合物。在使用时，润滑剂在药物组合物或剂型中的用量以少于约1的重量百分比。
二氧化硅产品）及其混合物。在使用时，润滑剂在药物组合物或剂型中的用量以少于约1的重量百分比。
[0362] 在一个实施方式中，该固体口服剂型包含本文提供的化合物和任选的赋形剂如无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶状无水二氧化硅以及凝胶。
[0363] 5.2控释剂型
[0364] 本文提供的活性成分可通过本领域普通技术人员公知的缓释方式或给药装置进行给药。其范例包括，但不限于，披露于美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；
3,598,123；以 及4,008,719，5,674,533，5,059,595，5,591,767，5,120,548，5,073,543，
5,639,476，5,354,556和5,733,566的内容，其内容在此引用作为参考。该剂型可通过使用如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微颗粒、脂质体、微球体或其组合以不同比例提供所需的释放曲线从而用于提供一种或多种活性成分的缓
释或控释。本领域技术人员已知的适用控释剂型（包括此处所述的剂型）可简便的选用于本文提供的活性剂。在一个实施方式中，本文提供了适用于口服给药的单一单位剂型，例如，但不限于，采用控释的片剂、胶囊、粒状胶囊以及囊片。
3,598,123；以 及4,008,719，5,674,533，5,059,595，5,591,767，5,120,548，5,073,543，
5,639,476，5,354,556和5,733,566的内容，其内容在此引用作为参考。该剂型可通过使用如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微颗粒、脂质体、微球体或其组合以不同比例提供所需的释放曲线从而用于提供一种或多种活性成分的缓
释或控释。本领域技术人员已知的适用控释剂型（包括此处所述的剂型）可简便的选用于本文提供的活性剂。在一个实施方式中，本文提供了适用于口服给药的单一单位剂型，例如，但不限于，采用控释的片剂、胶囊、粒状胶囊以及囊片。
[0365] 在一个实施方式中，控释药物产品相对于非控释的对应产品改善药物疗效。在另一实施方式中，控释制剂在药物治疗中的使用以通过最小量的药物治愈或在最短的时间内
控制症状为特征。控释制剂的优点包括延长药物的活性、减少用药频率以及提高患者适应
性。此外，控释制剂可用于影响作用发生的时间以及其它特征，例如药物的血液水平以及从而影响副（例如，不良）作用的发生。
控制症状为特征。控释制剂的优点包括延长药物的活性、减少用药频率以及提高患者适应
性。此外，控释制剂可用于影响作用发生的时间以及其它特征，例如药物的血液水平以及从而影响副（例如，不良）作用的发生。
[0366] 在另一实施方式中，该控释制剂通过设计在最初释放能够迅速产生所需的疗效的药物（活性成分）量，然后逐渐地并且持续地释放另一药物量以在更长的时间内维持该种治疗或预防效果的水平。在一个实施方式中，为在体内维持该种药物的恒定水平，该药物可从该剂型中以一定速率释放从而能够取代被代谢或从体内排泄的药物量。活性成分的控释可
受到各种条件刺激，包括，但不限于，pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
受到各种条件刺激，包括，但不限于，pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
[0367] 5.3肠胃外剂型
[0368] 肠胃外剂型可通过多种途径向患者给药，其包括，但不限于，皮下、静脉内（包括弹丸注射）、肌肉内以及动脉内。在部分实施方式中，肠胃外剂型的施用可绕开患者对污染物的天然防御，因而，在这些实施方式中，肠胃外剂型是无菌的或者能在向患者施用前灭菌。肠胃外剂型的范例包括，但不限于，便于注射的溶液、便于溶解或悬浮于供注射的药学可接受载体中的干燥产品、便于注射的悬浮液以及乳状液。
[0369] 可用于提供肠胃外剂型的使用载体已为本领域技术人员公知。范例包括，但不限于，注射用水《美国药典》；水载体例如，但不限于，氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；水溶性载体例如，但不限于，乙醇、聚乙二醇以及聚丙二醇；以及非水载体例如，但不限于，玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯以及苯甲酸苄酯。
[0370] 肠胃外剂型还可包含能够提高此处披露的一种或多种活性成分的溶解性的化合物。例如，环糊精及其衍生物可用于提高本文提供的化合物的溶解度。例如，参见，美国专利5,134,127，其内容在此引用作为参考。
[0371] 5.4局部及粘膜剂型
[0372] 本文提供的局部和粘膜剂型包括，但不限于，喷雾剂、气雾剂、溶液、乳剂、悬浮剂、眼部滴剂或其它眼部制剂、或其它本领域技术人员已知的形式。例如，参见Remington′s th thPharmaceutical Sciences,16 and 18 eds.,Mack Publishing,Easton PA(1980&1990);
以及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,4th ed.,Lea&Febiger,Philadelp
hia(1985)。适用于在口腔内治疗粘膜组织的剂型可制成漱剂或口服凝胶剂。
以及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms,4th ed.,Lea&Febiger,Philadelp
hia(1985)。适用于在口腔内治疗粘膜组织的剂型可制成漱剂或口服凝胶剂。
[0373] 可用于提供局部和粘膜剂型的使用赋形剂（例如，载体和稀释剂）以及其它原料已为制药领域技术人员所公知，并且取决于将采用给定药物组合物或剂型的特定组织。在一个实施方式中，赋形剂包括，但不限于，水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷基-1,3-二醇、肉豆蔻酸异丙酯、异丙基棕榈酸酯、矿物油及其混合物，从而形成无毒和药学可接受的溶
液、乳剂或凝胶。也可向药物组合物和剂型添加保湿剂或润湿剂。附加成分的范例已为本
th th
领域公知。例如，参见，Remington′s Pharmaceutical Sciences,16 and 18 eds.,Mack Publishing,Easton PA (1980&1990)。
液、乳剂或凝胶。也可向药物组合物和剂型添加保湿剂或润湿剂。附加成分的范例已为本
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领域公知。例如，参见，Remington′s Pharmaceutical Sciences,16 and 18 eds.,Mack Publishing,Easton PA (1980&1990)。
[0374] 也可对药物组合物或剂型的pH进行调整以提高一种或多种活性成分的传递。此外，可调整溶剂载体的剂型、其离子强度或渗透压以促进传递。也可通过向药物组合物或剂型添加如硬脂酸盐等化合物改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性以促进传递。在其
它实施方式中，硬脂酸盐可用作制剂的脂质载体、用作乳化剂或表面活性剂以及用作传递
增强或渗透增强剂。在其它实施方式中，活性成分的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、笼形化合物可用于进一步调整所得组合物的性质。
它实施方式中，硬脂酸盐可用作制剂的脂质载体、用作乳化剂或表面活性剂以及用作传递
增强或渗透增强剂。在其它实施方式中，活性成分的盐、立体异构体、溶剂化物、前药、笼形化合物可用于进一步调整所得组合物的性质。
[0375] 6.试剂盒
[0376] 在一个实施方式中，本文提供的活性成分不被同时施用至患者或以相同途径施用。在另一实施方式中，本文提供了能够简化合适量的活性成分的施用的试剂盒。
[0377] 在一个实施方式中，试剂盒包含本文提供的化合物的剂型。试剂盒可进一步包括此处所述的一种或多种第二活性成分或其药学可接受的活性变体或衍生物或其组合。
[0379] 试剂盒可进一步包括用于移植的细胞或血液以及用于施用一种或多种活性成分的药学可接受的溶媒。例如，如果活性成分提供为必须被复原以进行肠胃外施用的固体形
式，该试剂盒可包含合适溶媒的密封容器，该活性成分可溶解在该溶媒中以形成适于肠胃
外施用的无颗粒无菌溶液。药学可接受的溶媒的范例包括，但不限于，注射用水《美国药
典》；水载体例如，但不限于，氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；水溶性载体例如，但不限于，乙醇、聚乙二醇以及聚丙二醇；以及非水载体例如，但不限于，玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯以及苯甲酸苄酯。
式，该试剂盒可包含合适溶媒的密封容器，该活性成分可溶解在该溶媒中以形成适于肠胃
外施用的无颗粒无菌溶液。药学可接受的溶媒的范例包括，但不限于，注射用水《美国药
典》；水载体例如，但不限于，氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；水溶性载体例如，但不限于，乙醇、聚乙二醇以及聚丙二醇；以及非水载体例如，但不限于，玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯以及苯甲酸苄酯。
[0380] V.实施例
[0381] 特定实施例通过以下非限制性范例得以阐述。
[0382] A.化合物的合成
[0383] 在下文的实施例中，除非另行指明，所有的温度以摄氏度表示，所有的份数为重量百分比。试剂可从商业供应商（例如Sigma-Aldrich化学品公司）够买，且若非另行指明可不经纯化直接使用。试剂也可通过本领域技术人员已知的标准文献步骤制备。溶剂可从Aldrich够得，其装载密封瓶中，并直接使用。除非另行指明，所有的溶剂均可通过本领域技术人员已知的标准方法纯化。
[0384] 除非另行指明，下文所述的反应通常在室温下进行。反应烧瓶配备了用于通过注射器引入底物和试剂的橡胶隔膜。分析薄层层析(TLC)在玻璃衬底的硅胶预涂布板(Merck
Art 5719)上进行，并用合适的溶剂比例(v/v)稀释。通过TLC或LCMS分析反应，并通过
原料的消耗来判断终点。通过UV光（254波长）或合适的TLC显像溶剂（例如通过加热活化
的KMnO4碱性水溶液）使TLC板显像。采用硅胶60(Merck Art 9385)或各种MPLC系统进
行快速柱层析(参见，例如Still等人,J. Org.Chem.,43:2923(1978))。
Art 5719)上进行，并用合适的溶剂比例(v/v)稀释。通过TLC或LCMS分析反应，并通过
原料的消耗来判断终点。通过UV光（254波长）或合适的TLC显像溶剂（例如通过加热活化
的KMnO4碱性水溶液）使TLC板显像。采用硅胶60(Merck Art 9385)或各种MPLC系统进
行快速柱层析(参见，例如Still等人,J. Org.Chem.,43:2923(1978))。
[0385] 下文实施例中的化合物的结构可通过如下一种或多种方法确认：磁共振质子波谱、质谱、元素微量分析和熔点。采用在特定场强下操作的NMR光谱仪测定质子磁共振
1
(H-NMR)光谱。化学位移表示为自内标（例如TMS）低磁场的百万分之一(ppm,δ).替代性
1
地，H-NMR光谱指从如下氘化溶剂的残留质子的信号：CDCl3=7.25ppm；DMSO-d6=2.49ppm；
C6D6=7.16ppm；CD3OD=3.30ppm。峰多重性按如下表示：s，单峰；d，双峰；dd，双重的双峰；t，三重峰；dt，双重的三重峰；q，四重峰；br，宽峰；m，多重峰。偶联常数以赫兹(Hz)表示。质谱(MS)数据采用具有APCT或ESI离子化的质谱仪获得。
1
(H-NMR)光谱。化学位移表示为自内标（例如TMS）低磁场的百万分之一(ppm,δ).替代性
1
地，H-NMR光谱指从如下氘化溶剂的残留质子的信号：CDCl3=7.25ppm；DMSO-d6=2.49ppm；
C6D6=7.16ppm；CD3OD=3.30ppm。峰多重性按如下表示：s，单峰；d，双峰；dd，双重的双峰；t，三重峰；dt，双重的三重峰；q，四重峰；br，宽峰；m，多重峰。偶联常数以赫兹(Hz)表示。质谱(MS)数据采用具有APCT或ESI离子化的质谱仪获得。
[0386] 1.化合物1((S)-10-溴-2,3,5,6,13,13a-六氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡咯并[2,1-g][1,4]二氮杂卓)
[0387]
[0388] 将中间体I-6(3.9g,6.7mmol,1.0eq)溶解于二氯甲烷，添加纯三氟乙酸(3mL)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发去除过量溶剂和三氟乙酸。将粗制中间体I-7溶解于
异丙醇和水的混合物(1:4)中，添加固体K2CO3(1.9g,13mmol,4.0eq)。将反应混合物回流
6小时，冷却至室温，并用乙酸乙酯萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体。
1
蒸发浓缩滤出液得到化合物1(1.0g,50%)。H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.96(1H,s),7.89(1H
,d),7.72(1H,d),5.19(1H,m),4.10(1H,m),3.80(4H,m),3.56(1H,m),3.23(1H,m),2.50(1H
+
,m),2.08(3H,m).MS(ESI):m/z 306(M+H)。
异丙醇和水的混合物(1:4)中，添加固体K2CO3(1.9g,13mmol,4.0eq)。将反应混合物回流
6小时，冷却至室温，并用乙酸乙酯萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体。
1
蒸发浓缩滤出液得到化合物1(1.0g,50%)。H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.96(1H,s),7.89(1H
,d),7.72(1H,d),5.19(1H,m),4.10(1H,m),3.80(4H,m),3.56(1H,m),3.23(1H,m),2.50(1H
+
,m),2.08(3H,m).MS(ESI):m/z 306(M+H)。
[0389] 2.化合物2((S)-4-(2,3,5,6,13,13a-六氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡咯并[2,1-g][1,4]二氮杂卓-10-基)苄腈)
[0390]
[0391] 将化合物1(100mg,0.30mmol,1.0eq)和4-氰基苯基硼酸(66mg,0.45mmol,1.5eq)溶 解 于 DMF(2mL)， 添 加 固 体 K2CO3(83mg,0.60mmol,2.0eq) 和 Pd(dppf)
Cl2(10mg,0.03mmol,0.1eq)。将反应混合物在微波照射下于120°C下加热60分钟。过滤
去除固体，用乙酸乙酯稀释滤出液，用HCl(1.0M)水溶液洗涤。丢弃有机层，用NaHCO3水溶液将水层碱化至pH~8.0。用乙酸乙酯萃取水层，用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去
除固体并蒸发浓缩滤出液。通过制备薄层层析纯化粗制反应产物得到化合物2(12mg,10%)。
1
H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.91(1H,s),7.81(4H,m),7.55(1H,d),7.36(1H,s),4.48(1H,m),
4.20(1H,m),3.42(2H,m),3.24(1H,m),2.97(1H,m),2.43(2H,m),2.36(1H,m),2.13(1H,m),
+
2.01(1H,m),1.90(2H,m).MS(ESI):m/z329(M+H)。
Cl2(10mg,0.03mmol,0.1eq)。将反应混合物在微波照射下于120°C下加热60分钟。过滤
去除固体，用乙酸乙酯稀释滤出液，用HCl(1.0M)水溶液洗涤。丢弃有机层，用NaHCO3水溶液将水层碱化至pH~8.0。用乙酸乙酯萃取水层，用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去
除固体并蒸发浓缩滤出液。通过制备薄层层析纯化粗制反应产物得到化合物2(12mg,10%)。
1
H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.91(1H,s),7.81(4H,m),7.55(1H,d),7.36(1H,s),4.48(1H,m),
4.20(1H,m),3.42(2H,m),3.24(1H,m),2.97(1H,m),2.43(2H,m),2.36(1H,m),2.13(1H,m),
+
2.01(1H,m),1.90(2H,m).MS(ESI):m/z329(M+H)。
[0392] 3.化合物3((S)-N-(4-(2,3,5,6,13,13a-六氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡咯并[2,1-g][1,4]二氮杂卓-10-基)苯基)乙酰胺)
[0393]
[0394] 本化合物可参照针对化合物2的描述并以4-乙酰胺基苯基硼酸作为起始原料以1
5%的产率(6mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.87(1H,s),7.66(4H,m),7.48(1H,m)
,7.38(1H,m),7.30(1H,m),4.46(1H,m),4.20(1H,m),3.42(2H,m),3.23(1H,m),2.98(1H,m)
,2.42(2H,m),2.36(1H,m),2.20(3H,s),2.13(1H,m),1.81(1H,m),1.75(2H,m).MS(ESI):m/
+
z 361(M+H)。
5%的产率(6mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.87(1H,s),7.66(4H,m),7.48(1H,m)
,7.38(1H,m),7.30(1H,m),4.46(1H,m),4.20(1H,m),3.42(2H,m),3.23(1H,m),2.98(1H,m)
,2.42(2H,m),2.36(1H,m),2.20(3H,s),2.13(1H,m),1.81(1H,m),1.75(2H,m).MS(ESI):m/
+
z 361(M+H)。
[0395] 4.化合物4((S)-10-(呋喃-2-基)-2,3,5,6,13,13a-六氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡咯并[2,1-g][1,4]二氮杂卓)
[0396]
[0397] 本化合物可参照针对化合物2的描述并以呋喃-2-基-硼酸作为起始原料以40%1
的产率(42mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.99(1H,s),7.75(1H,d),7.47(1H,s)
,7.26(1H,d),6.62(1H,d),6.47(1H,d),4.43(1H,m),4.17(1H,m),3.47(2H,m),3.26(1H,m)
,2.96(1H,m),2.42(2H,m),2.38(1H,m),2.26(1H,m),1.86(1H,m),1.65(2H,m).MS(ESI):m/
+
z 294(M+H)。
的产率(42mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.99(1H,s),7.75(1H,d),7.47(1H,s)
,7.26(1H,d),6.62(1H,d),6.47(1H,d),4.43(1H,m),4.17(1H,m),3.47(2H,m),3.26(1H,m)
,2.96(1H,m),2.42(2H,m),2.38(1H,m),2.26(1H,m),1.86(1H,m),1.65(2H,m).MS(ESI):m/
+
z 294(M+H)。
[0398] 5.化合物5((S)-5-(2,3,5,6,13,13a-六氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡咯并[2,1-g][1,4]二氮杂卓-10-基)2-氰基吡啶)
[0399]
[0400] 本化合物可参照针对化合物2的描述并以中间体I-8和5-溴2-氰基吡啶作为起1
始原料以11%的产率(15mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.00(1H,d,2.4Hz),8.0
5(1H,dd,2.4Hz,8.4Hz),7.92(1H,s),7.51(1H,d,2.0Hz),7.46(1H,d,2.4Hz),7.42(1H,d,2
.4Hz),4.46(1H,m),4.22(1H,m),3.45(2H,m),3.24(1H,m),3.01(1H,m),2.48(2H,m),2.32(
+
1H,m),2.16(1H,m),1.91(1H,m),1.76(2H,m).MS(ESI):m/z330(M+H)。
始原料以11%的产率(15mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.00(1H,d,2.4Hz),8.0
5(1H,dd,2.4Hz,8.4Hz),7.92(1H,s),7.51(1H,d,2.0Hz),7.46(1H,d,2.4Hz),7.42(1H,d,2
.4Hz),4.46(1H,m),4.22(1H,m),3.45(2H,m),3.24(1H,m),3.01(1H,m),2.48(2H,m),2.32(
+
1H,m),2.16(1H,m),1.91(1H,m),1.76(2H,m).MS(ESI):m/z330(M+H)。
[0401] 6.化合物6((S)-10-(吡嗪-2-基)-2,3,5,6,13,13a-六氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡咯并[2,1-g][1,4]二氮杂卓)
[0402]
[0403] 本化合物可参照针对化合物2的描述并以中间体I-8和2-溴吡嗪作为起始原1
料以4%的产率(5mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.09(1H,s),8.63(1H,d),8.4
7(1H,d),8.31(1H,s),8.00(1H,dd),7.40(1H,d),4.49(1H,m),4.22(1H,m),3.46(2H,m),3
.24(1H,m),2.98(1H,m),2.46(2H,m),2.36(1H,m),2.22(1H,m),1.86(1H,m),1.75(1H,m).
+
MS(ESI):m/z 306(M+H)。
料以4%的产率(5mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.09(1H,s),8.63(1H,d),8.4
7(1H,d),8.31(1H,s),8.00(1H,dd),7.40(1H,d),4.49(1H,m),4.22(1H,m),3.46(2H,m),3
.24(1H,m),2.98(1H,m),2.46(2H,m),2.36(1H,m),2.22(1H,m),1.86(1H,m),1.75(1H,m).
+
MS(ESI):m/z 306(M+H)。
[0404] 7.化合物7(11-溴-1,2,3,4,6,7,14,14a-八氢苯并-[4,5]咪唑并[1,2-d]吡啶并[2,1-g][1,4]二氮杂卓)
[0405]
[0406] 本化合物可参照针对化合物1描述的相同反应顺序以中间体I-12经中间体I-5和I-6制备得到。以中间体I-12(2.0g,4.4mmol)作为起始原料可得到化合物7(450mg,
1
总 体 32%)。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(1H,d,J=2.0Hz),7.32(1H,m),7.1(1H,d,J=8.
4Hz),4.27(2H,m),3.17(3H,m),2.95(1H,m),2.48(1H,m),2.23(2H,m),1.83-1.25(7H,m).
+
MS(ESI):m/z320.7(M+H)。
1
总 体 32%)。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(1H,d,J=2.0Hz),7.32(1H,m),7.1(1H,d,J=8.
4Hz),4.27(2H,m),3.17(3H,m),2.95(1H,m),2.48(1H,m),2.23(2H,m),1.83-1.25(7H,m).
+
MS(ESI):m/z320.7(M+H)。
[0407] 8.化合物8(4-(1,2,3,4,6,7,14,14a-八氢苯并[4,5]咪唑并-[1,2-d]吡啶并[2,1-g][1,4]二氮杂卓-11-基)苄腈)
[0408]
[0409] 本化合物可参照针对化合物2的描述并以化合物7作为起始原料以26%的产率1
(40mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.90(1H,d,J=1.6Hz),7.71(4H,m),7.49(1H,m
),7.35(1H,m),4.35-4.25(2H,m),3.19-3.14(3H,m),2.96(1H,m),2.53-2.46(1H,m),2.26-
+
2.20(2H,m),1.83-1.29(6H,m).MS(ESI):m/z 343.7(M+H)。
(40mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.90(1H,d,J=1.6Hz),7.71(4H,m),7.49(1H,m
),7.35(1H,m),4.35-4.25(2H,m),3.19-3.14(3H,m),2.96(1H,m),2.53-2.46(1H,m),2.26-
+
2.20(2H,m),1.83-1.29(6H,m).MS(ESI):m/z 343.7(M+H)。
[0410] 9.化合物9(11-(吡嗪-2-基)-1,2,3,4,6,7,14,14a-八氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡啶并[2,1-g][1,4]二氮杂卓)
[0411]
[0412] 本化合物可参照针对化合物6的描述并以中间体I-13作为起始原料以90%的产率(60mg)制备得到。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.14(2H,d,J=1.6Hz),8.66(1H,t),8.49(1
H,d,J=2.4Hz),8.30(1H,d,J=1.2Hz),8.03(1H,m),7.61(1H,d,J=8.4Hz),4.61(1H,m),4.30
(1H,m),3.26-3.17(2H,m),3.09-2.97(2H,m),2.53-2.47(1H,m),2.32-2.26(2H,m),1.87-1
.38(6H,m).MS(ESI):m/z 320.7(M+H+)。
H,d,J=2.4Hz),8.30(1H,d,J=1.2Hz),8.03(1H,m),7.61(1H,d,J=8.4Hz),4.61(1H,m),4.30
(1H,m),3.26-3.17(2H,m),3.09-2.97(2H,m),2.53-2.47(1H,m),2.32-2.26(2H,m),1.87-1
.38(6H,m).MS(ESI):m/z 320.7(M+H+)。
[0413] 10.化合物10(11-(1H-咪唑-1-基)-1,2,3,4,6,7,14,14a-八氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡啶并[2,1-g][1,4]二氮杂卓)
[0414]
[0415] 将 化 合 物 7(50mg,0.16mmol,1.0eq) 和 咪 唑 (16mg,0.24mmol,1.5eq) 溶解 于DMSO(0.5mL)，添 加 固 体 CuI(3mg,0.016mmol,0.1eq)、N,N-二 甲 基 甘 氨 酸
(3.2mg,0.031mmol,0.2eq)和K3PO4.3H2O(67mg,0.31mmol,2.0eq)。将反应混合物在110°C
下加热过夜，过滤去除固体，用乙酸乙酯萃取滤出液。用水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并浓缩滤出液。通过硅胶层析纯化粗制反应产物得到化合物
1
10(4.4mg,9%)。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.11(1H,s),7.71(1H,d,J=1.2Hz),7.62-7.57(
2H,m),7.46(1H,dd),7.15(1H,s),4.62-4.57(1H,m),4.33-4.27(1H,m),3.29-3.17(2H,m)
,3.09-2.97(2H,m),2.53-2.47(1H,m),2.32-2.25(2H,m),1.86-1.40(6H,m).MS(ESI):m/z
+
308.7(M+H)。
(3.2mg,0.031mmol,0.2eq)和K3PO4.3H2O(67mg,0.31mmol,2.0eq)。将反应混合物在110°C
下加热过夜，过滤去除固体，用乙酸乙酯萃取滤出液。用水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并浓缩滤出液。通过硅胶层析纯化粗制反应产物得到化合物
1
10(4.4mg,9%)。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.11(1H,s),7.71(1H,d,J=1.2Hz),7.62-7.57(
2H,m),7.46(1H,dd),7.15(1H,s),4.62-4.57(1H,m),4.33-4.27(1H,m),3.29-3.17(2H,m)
,3.09-2.97(2H,m),2.53-2.47(1H,m),2.32-2.25(2H,m),1.86-1.40(6H,m).MS(ESI):m/z
+
308.7(M+H)。
[0416] 11.化合物11(11-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4,6,7,14,14a-八氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡啶并[2,1-g][1,4]二氮杂卓)
[0417]
[0418] 将化合物7(60mg,0.19mmol,1.0eq)和1-甲基哌嗪(38mg,0.38mmol,2.0eq)溶 解 于 甲 苯 (0.5mL)，并 加 入 固 体 Pd(dppf)2Cl2(6mg,0.0037mmol,0.1eq)、
DCCP(6mg,0.019mmol,0.1eq)和t-BuONa(36mg,0.38mmol,2.0eq)。在微波照射下于120°C
下加热反应混合物2小时，过滤去除固体。用乙酸乙酯萃取滤出液，用水和盐水洗涤有机
层。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并浓缩滤出液。通过制备TLC纯化粗制
1
反应产物得到化合物11(8mg,13%)。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36(1H,d,J=8.8Hz),7.14(
1H,d,J=1.2Hz),7.07(1H,dd),4.49-4.44(1H,m),4.24-4.18(1H,m),3.21-3.09(6H,m),3.0
2-2.95(2H,m),2.71(4H,m),2.45(4H,m),2.30-2.21(2H,m),1.84-1.41(6H,m).MS(ESI):m/
+
z 340.7(M+H)。
DCCP(6mg,0.019mmol,0.1eq)和t-BuONa(36mg,0.38mmol,2.0eq)。在微波照射下于120°C
下加热反应混合物2小时，过滤去除固体。用乙酸乙酯萃取滤出液，用水和盐水洗涤有机
层。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并浓缩滤出液。通过制备TLC纯化粗制
1
反应产物得到化合物11(8mg,13%)。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.36(1H,d,J=8.8Hz),7.14(
1H,d,J=1.2Hz),7.07(1H,dd),4.49-4.44(1H,m),4.24-4.18(1H,m),3.21-3.09(6H,m),3.0
2-2.95(2H,m),2.71(4H,m),2.45(4H,m),2.30-2.21(2H,m),1.84-1.41(6H,m).MS(ESI):m/
+
z 340.7(M+H)。
[0419] 12.化合物12(9-溴-2，3,5,6,13,13a-六氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓)
[0420]
[0421] 将中间体I-20(0.46g,0.7mmol,1.0eq)溶 解于二氯 甲烷(2mL)，添加 三氟乙酸(1mL)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发去除过量溶剂和三氟乙
酸。将粗制中间体I-21溶解于异丙醇和水的1:4混合物(2mL:8mL)中，添加固体
K2CO3(0.42g,1.4mmol,2.0eq)。将反应混合物回流6小时，冷却至室温，添加乙酸乙酯，
分离溶剂相。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液得到化合物
12(150mg,50%)。1H-NMR(CD3OD)δ:7.82(s,1H),7.34(dd,1H,J=8.4Hz,1.6Hz),7.13(d,1H,
J=8.4Hz),4.35(m,1H),3.88(m,1H),3.45(m,2H),3.33(m,2H)2.40(m,3H),2.20(m,1H),2.0
8(m,3H).(CI):m/z 306(M+H+)。
酸。将粗制中间体I-21溶解于异丙醇和水的1:4混合物(2mL:8mL)中，添加固体
K2CO3(0.42g,1.4mmol,2.0eq)。将反应混合物回流6小时，冷却至室温，添加乙酸乙酯，
分离溶剂相。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液得到化合物
12(150mg,50%)。1H-NMR(CD3OD)δ:7.82(s,1H),7.34(dd,1H,J=8.4Hz,1.6Hz),7.13(d,1H,
J=8.4Hz),4.35(m,1H),3.88(m,1H),3.45(m,2H),3.33(m,2H)2.40(m,3H),2.20(m,1H),2.0
8(m,3H).(CI):m/z 306(M+H+)。
[0422] 13.化合物13(4-(2,3,5,6,13,13a-六氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-9-基)苄腈)
[0423]
[0424] 本化合物可参照针对化合物2的描述并以化合物12作为起始原料以38%的产率1
(20mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.91(s,1H),7.7(m,4H),7.49(dd,1H,J=8.4,1
.6Hz),7.36(d,1H,J=8.4Hz),4.43(m,1H),3.92(m,1H),3.39(m,2H),3.24(m,2H),2.43(m,2
+
H),2.33(m,1H),2.13(m,1H),2.01(m,1H),1.90(m,2H).MS(CI):m/z 329(M+H)。
(20mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.91(s,1H),7.7(m,4H),7.49(dd,1H,J=8.4,1
.6Hz),7.36(d,1H,J=8.4Hz),4.43(m,1H),3.92(m,1H),3.39(m,2H),3.24(m,2H),2.43(m,2
+
H),2.33(m,1H),2.13(m,1H),2.01(m,1H),1.90(m,2H).MS(CI):m/z 329(M+H)。
[0425] 14.化合物14(9-(呋喃-2-基)-2,3,5,6,13,13a-六氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓)
[0426]
[0427] 本化合物可参照针对化合物4的描述并以化合物12作为起始原料以42%的产率1
(21mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.99(s,1H),7.63(dd,1H,J=8.0Hz,1.2Hz),7.
47(s,1H),7.23(s,1H),6.62(d,1H,J=2.4),6.47(dd,1H,J=3.2,1.6Hz),4.37(m,1H),3.87(
m,1H),3.47(m,2H),3.26(m,2H),2.41(m,2H),2.38(m,1H),2.26(m,1H),1.92(m,1H),1.76(
+
m,2H).(ESI):m/z 294(M+H)。
(21mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.99(s,1H),7.63(dd,1H,J=8.0Hz,1.2Hz),7.
47(s,1H),7.23(s,1H),6.62(d,1H,J=2.4),6.47(dd,1H,J=3.2,1.6Hz),4.37(m,1H),3.87(
m,1H),3.47(m,2H),3.26(m,2H),2.41(m,2H),2.38(m,1H),2.26(m,1H),1.92(m,1H),1.76(
+
m,2H).(ESI):m/z 294(M+H)。
[0428] 15.化合物15(11-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1,2,3,4,6,7,14,14a-八氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡啶并[2,1-g][1,4]二氮杂卓)
[0429]
[0430] 本化合物可参照针对化合物2的描述并以中间体I-13和6-溴咪唑并[1,2-α]1
吡啶作为起始原料以81%的产率(58mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.49(1H,s)
,7.73(1H,s),7.63(1H,s),7.44(3H,s),7.34(2H,m),4.37(1H,m),4.08(1H,m),2.90(4H,m)
+
,2.29(1H,m),2.08(2H,m),1.65-1.19(6H,m).(ESI):m/z 358.7(M+H)。
吡啶作为起始原料以81%的产率(58mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.49(1H,s)
,7.73(1H,s),7.63(1H,s),7.44(3H,s),7.34(2H,m),4.37(1H,m),4.08(1H,m),2.90(4H,m)
+
,2.29(1H,m),2.08(2H,m),1.65-1.19(6H,m).(ESI):m/z 358.7(M+H)。
[0431] 16.化合物16(11-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1,2,3,4,6,7,14,14a-八氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡啶并[2,1-g][1,4]二氮杂卓)
[0432]
[0433] 本化合物可参照针对化合物10的描述并以1H-苯并咪唑作为起始原料以90%的1
产率(50mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.13(1H,s),7.89(1H,m),7.81(1H,m),7
.51(1H,m),7.41-7.28(4H,m),4.35(2H,m),3.22-3.16(2H,m),2.97(1H,m),2.53(1H,m),2.
+
24(2H,m),1.85-1.31(6H,m).(ESI):m/z 358.7(M+H)。
产率(50mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.13(1H,s),7.89(1H,m),7.81(1H,m),7
.51(1H,m),7.41-7.28(4H,m),4.35(2H,m),3.22-3.16(2H,m),2.97(1H,m),2.53(1H,m),2.
+
24(2H,m),1.85-1.31(6H,m).(ESI):m/z 358.7(M+H)。
[0434] 17.化合物17(4-((1234671414a-八氢苯并[4，5]咪唑并[1,2-d]吡啶并[2,1-g][1,4]二氮杂卓-11-基)甲基)吗啉)
[0435]
[0436] 将中间体I-23(80mg,0.30mmol,1.0eq)溶解于二氯甲烷(2mL)，添加吗啉(52mg,0.6mmol,2.0eq)，然后添加冰乙酸（1滴）。将反应混合物室温搅拌30分钟，分批
添加固体NaBH(OAc)3(254mg,1.2mmol.4.0eq)。将反应混合物室温搅拌过夜，添加NaHCO3
水溶液，将pH调节为8。用二氯甲烷萃取粗制反应混合物，用无水Na2SO4干燥合并的有
机层，过滤去除固体，蒸发浓缩滤出液。通过制备薄层层析纯化粗制反应产物得到化合物
17(30mg,29%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.53(1H,m),7.27(1H,m),4.51(1H,m),4.23(1H,
m),3.66(4H,m),3.60(2H,s),3.15(2H,m),3.03-2.93(2H,m),2.44(5H,m),2.24(2H,m),1.8
3-1.27(6H,m).(ESI):m/z341.7(M+H)+。
添加固体NaBH(OAc)3(254mg,1.2mmol.4.0eq)。将反应混合物室温搅拌过夜，添加NaHCO3
水溶液，将pH调节为8。用二氯甲烷萃取粗制反应混合物，用无水Na2SO4干燥合并的有
机层，过滤去除固体，蒸发浓缩滤出液。通过制备薄层层析纯化粗制反应产物得到化合物
17(30mg,29%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.53(1H,m),7.27(1H,m),4.51(1H,m),4.23(1H,
m),3.66(4H,m),3.60(2H,s),3.15(2H,m),3.03-2.93(2H,m),2.44(5H,m),2.24(2H,m),1.8
3-1.27(6H,m).(ESI):m/z341.7(M+H)+。
[0437] 18.化合物18(3-氯-13-环丁基-6,7,8,9,10,11-六氢-7,10-环亚胺基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吖辛因)
[0438]
[0439] 将乙酸(0.9g,15mmol,1.5eq)添加至中间体I-29(2.5g,10mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌5分钟。添加纯环丁酮(1.1g,15mmol,1.5eq.)，将反应混合物搅拌20分钟。添加固体NaBH(OAc)3(3.2g,15mmol,1.5eq.)，将反应混合物搅
拌2小时。用NaHCO3水溶液淬灭反应混合物，用二氯甲烷萃取。用无水Na2SO4干燥合并的
有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。通过制备硅胶层析纯化粗制产物得到成为淡黄
1
色固体的化合物18(2.7g,89%)。H-NMR(CDCl3)δ:7.64(s,J＝1.6Hz,1H),7.19(dd,J＝
8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),4.17(d,J＝14.0Hz,1H),4.08(dd,J＝14.0Hz,1H),3.
62(s,1H),3.52(s,1H),3.26-3.33(m,3H),2.13-2.17(m,2H),1.94-2.12(m,4H),1.70-1.86
+
(m,3H),1.24(m,1H).MS(ESI):m/z 302.0(M+H)。
拌2小时。用NaHCO3水溶液淬灭反应混合物，用二氯甲烷萃取。用无水Na2SO4干燥合并的
有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。通过制备硅胶层析纯化粗制产物得到成为淡黄
1
色固体的化合物18(2.7g,89%)。H-NMR(CDCl3)δ:7.64(s,J＝1.6Hz,1H),7.19(dd,J＝
8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),4.17(d,J＝14.0Hz,1H),4.08(dd,J＝14.0Hz,1H),3.
62(s,1H),3.52(s,1H),3.26-3.33(m,3H),2.13-2.17(m,2H),1.94-2.12(m,4H),1.70-1.86
+
(m,3H),1.24(m,1H).MS(ESI):m/z 302.0(M+H)。
[0440] 19.化合物19(13-环丁基-3-(呋喃-2-基)-6,7,8,9,10,11-六氢-7,10-环亚胺基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吖辛因)
[0441]
[0442] 将 化 合 物 18(150mg,0.5mmol,1.0eq)、Pd(OAc)2(10mg,0.05mmol,0.1eq)、二环己基(2′,4′,6′-三异丙基联苯基-2-基)膦(30mg,0.1mmol,0.2eq)、
KF(141mg,1.5mmol,3.0eq)、呋喃-2-基硼酸(112mg,1.0mmol,2.0eq)和1,4-二噁烷(3mL)
在氮气气氛下和微波照射110°C下混合1.5小时。过滤去除固体，蒸发浓缩滤出液，通过
1
制备RP-HPLC纯化粗制反应产物得到成为白色固体的化合物19(80mg,49%)。H-NMR(CDCl3)
δ:7.96(s,1H),7.58(dd,J＝8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(m,1H
),6.47(m,1H),4.10-4.20(m,2H),3.63(s,1H),3.54(s,1H),3.27-3.36(m,3H),2.10-2.18(
m,2H),1.94-2.04(m,4H),1.72-1.86(m,2H),1.48(t,J=9.2Hz,1H),1.28(t,J=9.2Hz,1H).
+
MS(ESI):m/z 334.1(M+H)。
KF(141mg,1.5mmol,3.0eq)、呋喃-2-基硼酸(112mg,1.0mmol,2.0eq)和1,4-二噁烷(3mL)
在氮气气氛下和微波照射110°C下混合1.5小时。过滤去除固体，蒸发浓缩滤出液，通过
1
制备RP-HPLC纯化粗制反应产物得到成为白色固体的化合物19(80mg,49%)。H-NMR(CDCl3)
δ:7.96(s,1H),7.58(dd,J＝8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(m,1H
),6.47(m,1H),4.10-4.20(m,2H),3.63(s,1H),3.54(s,1H),3.27-3.36(m,3H),2.10-2.18(
m,2H),1.94-2.04(m,4H),1.72-1.86(m,2H),1.48(t,J=9.2Hz,1H),1.28(t,J=9.2Hz,1H).
+
MS(ESI):m/z 334.1(M+H)。
[0443] 20.化合物20(4-(13-环丁基-67891011-六氢-710-环亚胺基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吖辛因-3-基)苄腈)
[0444]
[0445] 本化合物可参照针对化合物19的描述并以4-氰基苯基硼酸作为起始原料1
以50%的产率(19mg)制备得到。H-NMR(CDCl3)δ:7.88(s,1H),7.72(s,4H),7.47(dd,
J ＝ 8.0Hz,1H),7.30(d,J ＝ 8.0Hz,1H),4.18-4.20(m,2H),3.65(s,1H),3.55(s,1H),3.
30-3.35(m,3H),2.11-2.16(m,2H),1.93-2.05(m,4H),1.66-1.84(m,2H),1.48(m,2H).MS
+
(ESI):m/z369.1(M+H)。
以50%的产率(19mg)制备得到。H-NMR(CDCl3)δ:7.88(s,1H),7.72(s,4H),7.47(dd,
J ＝ 8.0Hz,1H),7.30(d,J ＝ 8.0Hz,1H),4.18-4.20(m,2H),3.65(s,1H),3.55(s,1H),3.
30-3.35(m,3H),2.11-2.16(m,2H),1.93-2.05(m,4H),1.66-1.84(m,2H),1.48(m,2H).MS
+
(ESI):m/z369.1(M+H)。
[0446] 21.化合物21(N-(4-(13-环丁基-6,7,8,9,10,11-六氢-7,10-环亚胺基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吖辛因-3-基)苯基)乙酰胺)
[0447]
[0448] 本化合物可参照针对化合物19的描述并以4-乙酰胺基苯基硼酸作为起始原料以1
45%的产率(18mg)制备得到。H-NMR(CDCl3)δ:7.84(s,1H),7.58(m,4H),7.43-7.47(m,2H
),7.25(s,1H),4.17-4.18(m,2H),3.64(s,1H),3.54(s,1H),3.29-3.35(m,3H),2.21(s,3H)
,2.12-2.18(m,2H),1.91-2.03(m,4H),1.71-1.86(m,2H),1.48(t,J=10.4Hz,1H),1.32(t,J
+
=10.4Hz,1H).MS(ESI):m/z 401.1(M+H)。
45%的产率(18mg)制备得到。H-NMR(CDCl3)δ:7.84(s,1H),7.58(m,4H),7.43-7.47(m,2H
),7.25(s,1H),4.17-4.18(m,2H),3.64(s,1H),3.54(s,1H),3.29-3.35(m,3H),2.21(s,3H)
,2.12-2.18(m,2H),1.91-2.03(m,4H),1.71-1.86(m,2H),1.48(t,J=10.4Hz,1H),1.32(t,J
+
=10.4Hz,1H).MS(ESI):m/z 401.1(M+H)。
[0449] 22.化合物22(13-环丁基-3-(1H-吲哚-5-基)-6,7,8,9,10,11-六氢-7,10-环亚胺基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吖辛因)
[0450]
[0451] 本化合物可参照针对化合物19的描述并以1H-吲哚-5-基-硼酸作为起始原料1
以55%的产率(22mg)制备得到。H-NMR(CDCl3)δ:8.28(s,1H),7.93(s,1H),7.89(s,1H),
7.46-7.56(m,3H),7.24-7.28(m,2H),6.62(s,1H),4.16-4.20(m,2H),3.66(s,1H),3.56(s,
1H),3.33-3.37(m,3H),2.13-2.17(m,2H),1.98-2.05(m,4H),1.72-1.85(m,2H),1.52(t,J=
+
8.8Hz,1H),1.36(t,J=8.8Hz,1H).MS(ESI):m/z 383.1(M+H)。
以55%的产率(22mg)制备得到。H-NMR(CDCl3)δ:8.28(s,1H),7.93(s,1H),7.89(s,1H),
7.46-7.56(m,3H),7.24-7.28(m,2H),6.62(s,1H),4.16-4.20(m,2H),3.66(s,1H),3.56(s,
1H),3.33-3.37(m,3H),2.13-2.17(m,2H),1.98-2.05(m,4H),1.72-1.85(m,2H),1.52(t,J=
+
8.8Hz,1H),1.36(t,J=8.8Hz,1H).MS(ESI):m/z 383.1(M+H)。
[0452] 23.化合物23((4-(13-环丁基-6,7,8,9,10,11-六氢-7,10-环亚胺基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吖辛因-3-基)苯基)-甲胺)
[0453]
[0454] 将CoCl2.6H2O(48mg,0.2mmol,1.0eq)和化合物20(80mg,0.2mmol,1.0eq)溶解于THF和水的混合物(10mL:5mL)中，在冰浴上将反应混合物冷却至0°C。添加两滴冰乙酸，
将反应混合物继续搅拌10分钟。添加固体NaBH4(24mg,0.6mmol,3.0eq)，将反应混合物继
续搅拌2小时。添加氨水(2mL)，过滤去除固体，用二氯甲烷萃取滤出液。用无水硫酸钠干
燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。通过制备RP-HPLC纯化粗制反应产物
1
得到成为白色固体的化合物23(10mg,22%)。H-NMR(CDCl3)δ:7.76(d,J=1.6Hz,1H),7.63(
s,1H),7.61(s,1H),7.52-7.55(dd,J=8.4Hz,1H),7.41-7.47(m,3H),4.18(m 2H),3.85(s,2
H),3.68(s,1H),3.42(s,1H),3.40(m,3H),2.15-2.21(m,2H),1.96-2.08(m,6H),1.76-1.83
+
(m,2H),1.37(t,J=8.8Hz,1H),1.24(t,J=8.8Hz,1H).MS(ESI):m/z 373.1(M+H)。
将反应混合物继续搅拌10分钟。添加固体NaBH4(24mg,0.6mmol,3.0eq)，将反应混合物继
续搅拌2小时。添加氨水(2mL)，过滤去除固体，用二氯甲烷萃取滤出液。用无水硫酸钠干
燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。通过制备RP-HPLC纯化粗制反应产物
1
得到成为白色固体的化合物23(10mg,22%)。H-NMR(CDCl3)δ:7.76(d,J=1.6Hz,1H),7.63(
s,1H),7.61(s,1H),7.52-7.55(dd,J=8.4Hz,1H),7.41-7.47(m,3H),4.18(m 2H),3.85(s,2
H),3.68(s,1H),3.42(s,1H),3.40(m,3H),2.15-2.21(m,2H),1.96-2.08(m,6H),1.76-1.83
+
(m,2H),1.37(t,J=8.8Hz,1H),1.24(t,J=8.8Hz,1H).MS(ESI):m/z 373.1(M+H)。
[0455] 24.化合物24(4-(13-环丁基-6,7,8,9,10,11-六氢-7,10-环亚胺基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吖辛因-3-基)-2-氟苄腈)
[0456]
[0457] 本化合物可参照针对化合物2的描述并以中间体I-30和4-溴-2-氟苄腈作1
为起始原料以49%的产率(80mg)制备得到。H-NMR(CDCl3)δ:7.88(s,1H),7.67(t,J＝
8.0Hz,1H),7.51-7.53(dd,J＝8.0Hz,1H),7.47(s 1H),7.45(s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1
H)4.17-4.24(m,2H),3.68(s,1H),3.58(s,1H),3.32-3.35(m,3H),2.15-2.18(m,2H),1.98-
2.07(m,4H),1.74-1.85(m,2H),1.47(t,J=8.0Hz,2H)1.30(t,J＝8.0Hz,1H).MS(ESI):m/z
+
387.1(M+H)。
为起始原料以49%的产率(80mg)制备得到。H-NMR(CDCl3)δ:7.88(s,1H),7.67(t,J＝
8.0Hz,1H),7.51-7.53(dd,J＝8.0Hz,1H),7.47(s 1H),7.45(s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1
H)4.17-4.24(m,2H),3.68(s,1H),3.58(s,1H),3.32-3.35(m,3H),2.15-2.18(m,2H),1.98-
2.07(m,4H),1.74-1.85(m,2H),1.47(t,J=8.0Hz,2H)1.30(t,J＝8.0Hz,1H).MS(ESI):m/z
+
387.1(M+H)。
[0458] 25.化合物25(8-氯-3-环丁基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-乙撑苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓)
[0459]
[0460] 本化合物可参照针对化合物18的描述并以中间体I-36作为起始原料以57%的产1
率(1.0g)制备得到。H-NMR(400MHz,CDC13)δ:7.69(s,1H),7.18(s,2H),4.67(t,J=5.2Hz
,1H),3.49(t,J=4.8Hz,1H),3.08(m,2H),2.75(m,1H),2.40(m,2H),2.00(m,4H),1.82(m,2H
+
),1.70(m,2H).MS(ESI):m/z 302.1(M+H)。
率(1.0g)制备得到。H-NMR(400MHz,CDC13)δ:7.69(s,1H),7.18(s,2H),4.67(t,J=5.2Hz
,1H),3.49(t,J=4.8Hz,1H),3.08(m,2H),2.75(m,1H),2.40(m,2H),2.00(m,4H),1.82(m,2H
+
),1.70(m,2H).MS(ESI):m/z 302.1(M+H)。
[0461] 26.化合物26(4-(3-环丁基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-乙撑苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓-8-基)苄腈)
[0462]
[0463] 将化合物25(37mg,0.12mmol,1.0eq)、4-氰基苯基硼酸(26mg,0.18mmol,1.5eq)、Pd2(dba)3(11mg,0.012mmol,0.1eq)、( 环 己 烷 )3P(10mg,0.036mmol,0.3eq) 和
KF(24mg,0.42mmol,3.5eq)溶解于1,4-二噁烷(2mL)，将反应混合物在微波照射下于氩气
气氛中100oC下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤去除固体，用二氯甲烷萃取
滤出液。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。通过硅胶层
1
析纯化粗制反应产物得到成为白色固体的化合物26(22mg,49%)。H-NMR(400MHz,CDC13)
δ:7.95(d,J=1.2Hz,1H),7.73(s,4H),7.47(dd,J=2Hz,J=8Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1
H),4.75(m,1H),3.55(m,1H),3.13(m,2H),2.77(m,1H),2.43(m,2H),2.05(m,4H),1.88-
+
(m,4H),1.66(m,2H).MS(ESI):m/z 369.0(M+H)。
KF(24mg,0.42mmol,3.5eq)溶解于1,4-二噁烷(2mL)，将反应混合物在微波照射下于氩气
气氛中100oC下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，过滤去除固体，用二氯甲烷萃取
滤出液。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。通过硅胶层
1
析纯化粗制反应产物得到成为白色固体的化合物26(22mg,49%)。H-NMR(400MHz,CDC13)
δ:7.95(d,J=1.2Hz,1H),7.73(s,4H),7.47(dd,J=2Hz,J=8Hz,1H),7.37(d,J=8.4Hz,1
H),4.75(m,1H),3.55(m,1H),3.13(m,2H),2.77(m,1H),2.43(m,2H),2.05(m,4H),1.88-
+
(m,4H),1.66(m,2H).MS(ESI):m/z 369.0(M+H)。
[0464] 27.化合物27(N-(4-(3-环丁基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-乙撑苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓-8-基)苯基)乙酰胺)
[0465]
[0466] 本化合物可参照针对化合物26的描述并以4-乙酰胺基苯基硼酸作为起始原料以1
52%的产率(21mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.02(s,1H),7.90(m,2H),7.68(m,
4H),5.58(m,1H),4.13(m,1H),3.86(m,3H),3.63(m,1H),3.25(m,2H),2.67(m,2H),2.35(m,
+
6H),2.14(s,3H),1.81(m,2H).MS(ESI):m/z 401.1(M+H)。
52%的产率(21mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.02(s,1H),7.90(m,2H),7.68(m,
4H),5.58(m,1H),4.13(m,1H),3.86(m,3H),3.63(m,1H),3.25(m,2H),2.67(m,2H),2.35(m,
+
6H),2.14(s,3H),1.81(m,2H).MS(ESI):m/z 401.1(M+H)。
[0467] 28.化合物28(3-环丁基-8-(1H-吲哚-5-基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-乙撑苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓)
[0468]
[0469] 本化合物可参照针对化合物26的描述并以1H-吲哚-5-基-硼酸作为起始原料1
以11%的产率(4mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:10.52(s,1H),7.93(s,1H),7.80
(m,3H),7.44(d,J=8Hz,1H),7.37(dd,J=2Hz,J=8Hz,1H),7.24(s,1H),6.46(d,J=3.2Hz,1H)
,5.41(m,1H),3.91(m,1H),3.56(m,2H),3.37(m,1H),2.92(m,2H),2.51(m,2H),2.15(m,6H)
+
,1.78(m,2H).MS(ESI):m/z 383.1(M+H)。
以11%的产率(4mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:10.52(s,1H),7.93(s,1H),7.80
(m,3H),7.44(d,J=8Hz,1H),7.37(dd,J=2Hz,J=8Hz,1H),7.24(s,1H),6.46(d,J=3.2Hz,1H)
,5.41(m,1H),3.91(m,1H),3.56(m,2H),3.37(m,1H),2.92(m,2H),2.51(m,2H),2.15(m,6H)
+
,1.78(m,2H).MS(ESI):m/z 383.1(M+H)。
[0470] 29.化合物29(3-环丁基-8-(呋喃-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-乙撑苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓)
[0471]
[0472] 本化合物可参照针对化合物26的描述并以呋喃-2-基-硼酸作为起始原料以19%1
的产率(6mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.08(s,1H),7.93(d,J=8.8Hz,1H),7.
83(d,J=8.8Hz,1H),7.63(d,J=1.6Hz,1H),6.92(d,J=2.8Hz,1H),6.58(m,1H),5.45(m,1H),
3.99(m,1H),3.71(m,2H),3.51(m,1H),3.08(m,2H),2.60(m,2H),2.25(m,6H),1.80(m,2H).
+
MS(ESI):m/z 334.1(M+H)。
的产率(6mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.08(s,1H),7.93(d,J=8.8Hz,1H),7.
83(d,J=8.8Hz,1H),7.63(d,J=1.6Hz,1H),6.92(d,J=2.8Hz,1H),6.58(m,1H),5.45(m,1H),
3.99(m,1H),3.71(m,2H),3.51(m,1H),3.08(m,2H),2.60(m,2H),2.25(m,6H),1.80(m,2H).
+
MS(ESI):m/z 334.1(M+H)。
[0473] 30.化合物30(3-环丁基-8-(吡嗪-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-乙撑苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓)
[0474]
[0475] 本化合物可参照针对化合物2的描述并以中间体I-37和2-溴吡嗪作为起始原料以25%的产率(27mg)制备得到。1H-NMR(400MHz,CDC13)δ:9.25(d,J=0.8Hz,1H),8.75(m,
1H),8.59(d,J=2.8Hz,1H),8.55(d,J=0.5Hz,1H),8.30(dd,J=1.2Hz,J=8.4Hz,1H),7.94(d,
J=8.4Hz,1H),5.51(m,1H),4.01(m,1H),3.79(m,2H),3.60(m,1H),3.19(m,2H),2.61(m,2H)
,2.30(m,6H),1.82(m,2H).MS(ESI):m/z 346.1(M+H+)。
1H),8.59(d,J=2.8Hz,1H),8.55(d,J=0.5Hz,1H),8.30(dd,J=1.2Hz,J=8.4Hz,1H),7.94(d,
J=8.4Hz,1H),5.51(m,1H),4.01(m,1H),3.79(m,2H),3.60(m,1H),3.19(m,2H),2.61(m,2H)
,2.30(m,6H),1.82(m,2H).MS(ESI):m/z 346.1(M+H+)。
[0476] 31.化合物31((4-(3-环丁基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-乙撑苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓-8-基)苯基)甲胺)
[0477]
[0478] 将化合物26(15mg,0.04mmol,1.0eq)溶解于甲醇(2mL)，添加三滴浓缩HCl水溶液，然后添加披钯碳(10mg,5%Pd于碳上)，将反应混合物在氢气气氛下(1atm)室温搅拌2
小时。过滤除去固体，并蒸发浓缩滤出液。通过制备RP-HPLC纯化粗制反应产物得到成为
淡黄色固体的化合物31(5mg,31%)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.00(s,1H),7.81(m,4H),7.
58(d,J=8Hz,2H),5.39(m,1H),4.20(s,2H),3.88(t,J=4Hz,1H),3.60(m,2H),3.36(m,1H),2
.93(m,2H),2.56(m,2H),2.16(m,6H),1.80(m,2H).MS(ESI):m/z 373.1(M+H+)。
小时。过滤除去固体，并蒸发浓缩滤出液。通过制备RP-HPLC纯化粗制反应产物得到成为
淡黄色固体的化合物31(5mg,31%)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.00(s,1H),7.81(m,4H),7.
58(d,J=8Hz,2H),5.39(m,1H),4.20(s,2H),3.88(t,J=4Hz,1H),3.60(m,2H),3.36(m,1H),2
.93(m,2H),2.56(m,2H),2.16(m,6H),1.80(m,2H).MS(ESI):m/z 373.1(M+H+)。
[0479] 32.化合物32(8-氯-3-环丁基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-甲撑苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓)
[0480]
[0481] 本化合物可参照针对化合物18的描述并以中间体I-48作为起始原料以80%的产率(500mg)制备得到。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.67(d,2H,J=8.4Hz),7.39(d,1H,J=8.4H
z),5.53(s,1H),4.50(br,1H),3.95(m,2H),3.65(s,2H),3.52(d,1H,J=12.0Hz),2.76(m,1H
),2.56(d,1H,J=13.2Hz),2.32(m,3H),2.18(m,1H),1.85(m,2H).MS(ESI):m/z 288(M+H+)。
z),5.53(s,1H),4.50(br,1H),3.95(m,2H),3.65(s,2H),3.52(d,1H,J=12.0Hz),2.76(m,1H
),2.56(d,1H,J=13.2Hz),2.32(m,3H),2.18(m,1H),1.85(m,2H).MS(ESI):m/z 288(M+H+)。
[0482] 33.化合物33(4-(3-环丁基-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-甲撑苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓-8-基)苄腈)
[0483]
[0484] 在 氮 气 气 氛 下 将 化 合 物 32(65mg,0.23mmol,1.0eq)、4- 氰 基 苯基 硼 酸 (100mg,0.68mmol,3.0eq)、Pd(OAc)2(5mg,0.023mmol,0.1eq)、
DCPP(32mg,0.068mmol,0.3eq)和KF.H2O(52mg,0.68mmol,3.0eq)溶解于二噁烷(2mL)，将
反应混合物在微波照射下120°C下加热3小时。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用盐水洗涤
有机层。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。通过硅胶层
1
析纯化粗制反应产物得到化合物33(25mg,31%)。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.02(s,1H),7.
77(d,2H,J=8.4Hz),7.73(d,2H,J=8.4Hz),7.66(d,1H,J=8.4Hz),7.54(d,1H,J=8.4Hz),5.2
1(s,1H),4.63(s,1H),4.06(s,1H),3.78(m,1H),3.52(m,2H),3.21(m,1H),2.92(m,1H),2.3
+
4(m,2H),2.17(m,2H),2.00(m,1H),1.85(m,1H),1.78(m,1H).MS(ESI):m/z 355(M+H)。
DCPP(32mg,0.068mmol,0.3eq)和KF.H2O(52mg,0.68mmol,3.0eq)溶解于二噁烷(2mL)，将
反应混合物在微波照射下120°C下加热3小时。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用盐水洗涤
有机层。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。通过硅胶层
1
析纯化粗制反应产物得到化合物33(25mg,31%)。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.02(s,1H),7.
77(d,2H,J=8.4Hz),7.73(d,2H,J=8.4Hz),7.66(d,1H,J=8.4Hz),7.54(d,1H,J=8.4Hz),5.2
1(s,1H),4.63(s,1H),4.06(s,1H),3.78(m,1H),3.52(m,2H),3.21(m,1H),2.92(m,1H),2.3
+
4(m,2H),2.17(m,2H),2.00(m,1H),1.85(m,1H),1.78(m,1H).MS(ESI):m/z 355(M+H)。
[0485] 34.化合物34(3-环丁基-8-(咪唑并[12-a]吡啶-6-基)-2345-四氢-1H-1,4-甲撑苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓)
[0486]
[0487] 本化合物可参照针对化合物2的描述并以中间体I-49和6-溴咪唑并[1,2-α]1
吡啶作为起始原料以29%的产率(12mg)制备得到。H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.32(s,1H
),7.85(s,1H),7.70(m,3H),7.50(d,1H,J=8.0Hz),7.40(m,2H),4.90(br,1H),3.85(m,1H),
3.35(m,1H),3.25(d,1H,J=17.2Hz),3.10(m,2H),2.95(d,1H,J=10.4Hz),2.33(m,1H),2.14
+
(d,1H,J=12.0Hz),2.05(m,1H),2.00(m,1H),1.75(m,4H).MS(ESI):m/z 370(M+H)。
吡啶作为起始原料以29%的产率(12mg)制备得到。H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.32(s,1H
),7.85(s,1H),7.70(m,3H),7.50(d,1H,J=8.0Hz),7.40(m,2H),4.90(br,1H),3.85(m,1H),
3.35(m,1H),3.25(d,1H,J=17.2Hz),3.10(m,2H),2.95(d,1H,J=10.4Hz),2.33(m,1H),2.14
+
(d,1H,J=12.0Hz),2.05(m,1H),2.00(m,1H),1.75(m,4H).MS(ESI):m/z 370(M+H)。
[0488] 35.化合物35(8-氯-3-环丁基-2,3,4,5-四氢-1H-2,5-甲撑苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓)
[0489]
[0490] 本化合物可参照针对中间体I-28的描述并以中间体I-56作为起始原料以60%的产率(3.8g)制备得到。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.57(s,1H),7.40(d,J=7.6Hz,1H),7.24
(d,J=7.2Hz,1H),4.08(d,J=2Hz,2H),3.84-3.86(m,1H),3.63(m,1H),3.39-3.47(m,1H),3.
12(d,J=9.6Hz,1H),2.99(d,J=9.2Hz,1H),2.24-2.29(m,1H),2.05-2.12(m,2H),1.87-2.08
(m,3H),1.65-1.80(m,2H).MS(CI):m/z 288(M+H+)。
(d,J=7.2Hz,1H),4.08(d,J=2Hz,2H),3.84-3.86(m,1H),3.63(m,1H),3.39-3.47(m,1H),3.
12(d,J=9.6Hz,1H),2.99(d,J=9.2Hz,1H),2.24-2.29(m,1H),2.05-2.12(m,2H),1.87-2.08
(m,3H),1.65-1.80(m,2H).MS(CI):m/z 288(M+H+)。
[0491] 36.化合物36(4-(3-环丁基-2,3,4,5-四氢-1H-2,5-甲撑苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓-8-基)苄腈)
[0492]
[0493] 将化合物35(58mg,0.2mmol,1.0eq)、4-氰基苯并硼酸(35mg,0.24mmol,1.2eq)、Pd2(dba)3(18mg,0.1eq)、P(Cy)3(20mg,0.2eq)和KF(32mg,0.56mmol,0.28eq)溶解于二噁
烷和水的混合物中(1.6mL:0.4mL)，将反应混合物在微波照射下110°C下加热1小时。过
滤除去固体，并蒸发浓缩滤出液。通过制备TLC纯化粗制反应产物得到成为黄色油的化合
物36(41mg,60%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.89(s,1H),7.69-7.73(m,4H),7.45(d,J=8.4
Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),3.97-4.08(m,2H),3.69-3.77(m,2H),3.35-3.40(m,1H),3.1
5(d,J=9.6Hz,1H),2.97-3.01(m,1H),2.19-2.25(m,1H),2.05-2.22(m,3H),1.82-2.95(m,2
H),1.64-1.80(m,2H).MS(CI):m/z355(M+H+)。
烷和水的混合物中(1.6mL:0.4mL)，将反应混合物在微波照射下110°C下加热1小时。过
滤除去固体，并蒸发浓缩滤出液。通过制备TLC纯化粗制反应产物得到成为黄色油的化合
物36(41mg,60%)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.89(s,1H),7.69-7.73(m,4H),7.45(d,J=8.4
Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),3.97-4.08(m,2H),3.69-3.77(m,2H),3.35-3.40(m,1H),3.1
5(d,J=9.6Hz,1H),2.97-3.01(m,1H),2.19-2.25(m,1H),2.05-2.22(m,3H),1.82-2.95(m,2
H),1.64-1.80(m,2H).MS(CI):m/z355(M+H+)。
[0494] 37.化合物37(3-环丁基-8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2,3,4,5-四氢-1H-2,5-甲撑苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓)
[0495]
[0496] 本化合物可参照针对化合物2的描述并以中间体I-57和6-溴咪唑并[1,2-α]吡啶作为起始原料以50%的产率(15mg)制备得到。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.74(s,1H)
,7.86-7.91(m,2H),7.52-7.69(m,5H),4.12(d,J=2Hz,2H),3.84-3.86(m,1H),3.65-3.68(m
,1H),3.39-3.47(m,1H),3.12(d,J=9.6Hz,1H),3.00-3.04(m,1H),2.26-2.29(m,1H),1.91-
2.17(m,5H),1.65-1.80(m,2H).MS(CI):m/z352(M+H+)。
,7.86-7.91(m,2H),7.52-7.69(m,5H),4.12(d,J=2Hz,2H),3.84-3.86(m,1H),3.65-3.68(m
,1H),3.39-3.47(m,1H),3.12(d,J=9.6Hz,1H),3.00-3.04(m,1H),2.26-2.29(m,1H),1.91-
2.17(m,5H),1.65-1.80(m,2H).MS(CI):m/z352(M+H+)。
[0497] 38.化 合 物38(8-(1H- 苯 并[d] 咪 唑 -1-基 )-3-环 丁 基 -2,3,4,5- 四氢-1H-2,5-甲撑苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓)
[0498]
[0499] 将中间 体I-57(20mg,0.67mmol,1.0eq)、苯 并咪唑 (23mg,0.2mmol,2.0eq)、Cu(OAc)2(4mg,0.02mmol,0.1eq)溶解于EtOH(3mL)，将反应混合物室温搅拌1小时。过滤
去除固体，通过乙酸乙酯萃取滤出液。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并
蒸发浓缩滤出液。通过反相硅胶层析纯化粗制反应产物得到成为白色油的化合物38(6mg，
1
23％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.13(s，1H)，7.88(d，J＝6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.49(d，J＝6.4Hz，1H)，7.40(d，J＝6.8Hz，1H)，7.31-7.36(m，3H)，4.05_4.09(m，2H)，3.71-3.80(m，
2H)，3.37-3.40(m，1H)，3.18(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，2.98-3.02(m，1H)，2.00-2.11(m，4H)，+
1.71-1.94(m，4H).MS(CI)：m/z 353(M+H)。
去除固体，通过乙酸乙酯萃取滤出液。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并
蒸发浓缩滤出液。通过反相硅胶层析纯化粗制反应产物得到成为白色油的化合物38(6mg，
1
23％)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.13(s，1H)，7.88(d，J＝6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.49(d，J＝6.4Hz，1H)，7.40(d，J＝6.8Hz，1H)，7.31-7.36(m，3H)，4.05_4.09(m，2H)，3.71-3.80(m，
2H)，3.37-3.40(m，1H)，3.18(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，2.98-3.02(m，1H)，2.00-2.11(m，4H)，+
1.71-1.94(m，4H).MS(CI)：m/z 353(M+H)。
[0500] 39.化合物39(4-((3-环丁基-2，3，4，5-四氢-1H-2，5-甲撑苯并[4，5]咪唑并[1，2-d][1，4]二氮杂卓-8-基)甲基)吗啉)
[0501]
[0502] 将中间体I-59(104mg，0.37mmol，1.0eq)、吗啉(64mg，0.74mmol，2.0eq)和乙酸(22mg，0.37mmol，1.0eq)溶解于干二氯甲烷中(10mL)，将反应混合物搅拌1小时。添加分子筛，将反应混合物再搅拌一小时。添加固体NaBH(OAc)3(117mg，0.56mmol，1.5eq.)，将反应混合物搅拌过夜。过滤除去固体，并蒸发浓缩滤出液。通过硅胶柱层析纯化粗制
1
反应产物得到成为黄色油的化合物39(38mg，30％)。H-NMR(400MHz，CD30D)δ：7.58(s，
1H)，7.38(d，J ＝ 8Hz，1H)，7.28(dd，J1 ＝ 8.4Hz，J2 ＝ 1.6Hz，1H)，4.07(d，J ＝ 2Hz，
2H)，3.81-3.83(m，1H)，3.61-3.71(m，7H)，3.39-3.47(m，1H)，3.09(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，
2.97-3.01(m，1H)，2.48-2.50(m，4H)，2.23-2.26(m，1H)，2.06-2.13(m，3H)，1.94-1.97(m，+
1H)，1.88-1.89(m，1H)，1.65-1.77(m，2H).MS(C1)m/z 343(M+H)。
1
反应产物得到成为黄色油的化合物39(38mg，30％)。H-NMR(400MHz，CD30D)δ：7.58(s，
1H)，7.38(d，J ＝ 8Hz，1H)，7.28(dd，J1 ＝ 8.4Hz，J2 ＝ 1.6Hz，1H)，4.07(d，J ＝ 2Hz，
2H)，3.81-3.83(m，1H)，3.61-3.71(m，7H)，3.39-3.47(m，1H)，3.09(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，
2.97-3.01(m，1H)，2.48-2.50(m，4H)，2.23-2.26(m，1H)，2.06-2.13(m，3H)，1.94-1.97(m，+
1H)，1.88-1.89(m，1H)，1.65-1.77(m，2H).MS(C1)m/z 343(M+H)。
[0503] 40.化合物40(8-溴-3-环丁基_4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[4，51咪唑并[1，2-d][1，4]二氮杂卓)
[0504]
[0505] 本化合物可参照针对化合物18的描述并以中间体I-64作为起始原料以73％1
的产率(260mg)制备得到。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.84(m，1H)，7.32-7.35(d，1H，J＝
2Hz)，7.09-7.11(d，1H，J ＝ 8.8Hz)，4.13-4.17(m，2H)，3.34-3.38(m，2H)，3.20-3.29(m，
2H)，2.87 ～ 2.92(m，1H)，2.68 ～ 2.72(m，1H)，2.06-2.11(m，2H)，1.85-1.94(m，2H)，+
1.64-1.94(m，2H)，0.78-0.80(m，3H).MS(ESI)：m/z 333(M+H)。
的产率(260mg)制备得到。H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.84(m，1H)，7.32-7.35(d，1H，J＝
2Hz)，7.09-7.11(d，1H，J ＝ 8.8Hz)，4.13-4.17(m，2H)，3.34-3.38(m，2H)，3.20-3.29(m，
2H)，2.87 ～ 2.92(m，1H)，2.68 ～ 2.72(m，1H)，2.06-2.11(m，2H)，1.85-1.94(m，2H)，+
1.64-1.94(m，2H)，0.78-0.80(m，3H).MS(ESI)：m/z 333(M+H)。
[0506] 41.化合物41(4-(3-环丁基_4-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-d][1，4]二氮杂卓-8-基)苄腈)
[0507]
[0508] 本化合物可参照针对化合物2的描述并以化合物40作为起始原料以30%的产率1
(20mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(s,1H),7.72(m,3H),7.53(m,1H),7.36-7
.38(d,2H,J=8Hz),4.46-4.71(m,2H),3.45-3.87(m,5H),2.87-2.93(m,1H),2.42-2.51(m,2
+
H),2.22~2.25(m,2H),1.70-1.93(m,2H),1.00-1.02(m,3H).MS(ESI):m/z 356(M+H)。
(20mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(s,1H),7.72(m,3H),7.53(m,1H),7.36-7
.38(d,2H,J=8Hz),4.46-4.71(m,2H),3.45-3.87(m,5H),2.87-2.93(m,1H),2.42-2.51(m,2
+
H),2.22~2.25(m,2H),1.70-1.93(m,2H),1.00-1.02(m,3H).MS(ESI):m/z 356(M+H)。
[0509] 42.化合物42(8-溴-3-环丁基-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓)
[0510]
[0511] 本化合物可参照针对化合物18的描述并以中间体I-71作为起始原料以58%的产1
率(2.3g)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(d,1H,J=1.6Hz),7.34(dd,1H,J1=1.6H
z,J2＝8.4Hz),7.09(d,1H,J=8.4Hz),4.33(br,1H),4.16-4.11(m,1H),3.22(br,1H),3.20-
3.16(m,3H),2.87-2.84(m,1H),2.60-2.53(m,1H),2.11-2.07(m,2H),1.87-1.85(m,2H),1.
+
72-1.62(m,2H),0.65(d,3H,J=6.8Hz).MS (ESI):m/z 334(M+H)。
率(2.3g)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(d,1H,J=1.6Hz),7.34(dd,1H,J1=1.6H
z,J2＝8.4Hz),7.09(d,1H,J=8.4Hz),4.33(br,1H),4.16-4.11(m,1H),3.22(br,1H),3.20-
3.16(m,3H),2.87-2.84(m,1H),2.60-2.53(m,1H),2.11-2.07(m,2H),1.87-1.85(m,2H),1.
+
72-1.62(m,2H),0.65(d,3H,J=6.8Hz).MS (ESI):m/z 334(M+H)。
[0512] 43.化合物43(4-(3-环丁基-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓-8-基)苄腈)
[0513]
[0514] 本化合物可参照针对化合物2的描述并以化合物42作为起始原料以38%的产率1
(20mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.85(m,3H),7.77(d,2H,J=8.4Hz),7.60(d,1H
,J=8.4Hz),7.54(d,1H,J=8.4Hz),4.44-4.35(m,2H),3.38-3.32(m,2H),3.27-3.20(m,1H),
3.10-3.05(m,1H),2.94-2.90(m,1H),2.64(t,1H,J=12.8Hz),2.16-2.12(m,2H),1.93-1.88
+
(m,2H),1.75-1.70(m,2H),0.68(d,3H,J=6.8Hz).MS(ESI):m/z 357(M+H)。
(20mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.85(m,3H),7.77(d,2H,J=8.4Hz),7.60(d,1H
,J=8.4Hz),7.54(d,1H,J=8.4Hz),4.44-4.35(m,2H),3.38-3.32(m,2H),3.27-3.20(m,1H),
3.10-3.05(m,1H),2.94-2.90(m,1H),2.64(t,1H,J=12.8Hz),2.16-2.12(m,2H),1.93-1.88
+
(m,2H),1.75-1.70(m,2H),0.68(d,3H,J=6.8Hz).MS(ESI):m/z 357(M+H)。
[0515] 44.化合物44
[0516] 45.化合物45
[0517] (4-((7S,10R)-13-环丁基-6,7,8,9,10,11-六氢-7,10-环亚胺基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吖辛因-3-基)苄腈和4-((7R,10S)-13-环丁基-6,7,8,9,10,11-六
氢-7,10-环亚胺基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吖辛因-3-基)苄腈)
氢-7,10-环亚胺基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吖辛因-3-基)苄腈)
[0518]
[0519] 通过手性层析分离化合物20的对映异构体。将化合物20溶解于甲醇，将溶液经0.5μm过滤筒过滤。该等度正相法(isocratic normal-phase method)采用含于己烷的5%
TM
甲醇、5%乙醇和0.1%二乙胺的混合物。采用1.0x25.0cm形式的ChiralPak AS (Chiral
TM
Technologies )柱，并采用100mL/分钟的流动相流速。化合物20的对映异构体在手性分
离过程中作为两个单独的峰被分离。较快的洗脱峰被称为化合物44。较慢的洗脱峰被称为
化合物45。
TM
甲醇、5%乙醇和0.1%二乙胺的混合物。采用1.0x25.0cm形式的ChiralPak AS (Chiral
TM
Technologies )柱，并采用100mL/分钟的流动相流速。化合物20的对映异构体在手性分
离过程中作为两个单独的峰被分离。较快的洗脱峰被称为化合物44。较慢的洗脱峰被称为
化合物45。
[0520] 46.化合物46
[0521] 47.化合物47
[0522] ((S)-4-(1,2,3,4,6,7,14,14a-八氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡啶并[2,1-g][1,4]二氮杂卓-11-基)苄腈和(R)-4-(1,2,3,4,6,7,14,14a-八氢苯并[4,5]咪唑并
[1,2-d]吡啶并[2,1-g][1,4]二氮杂卓-11-基)苄腈)
[1,2-d]吡啶并[2,1-g][1,4]二氮杂卓-11-基)苄腈)
[0523]
[0524] 通过手性层析分离化合物8的对映异构体。将化合物8溶解于甲醇，将溶液经0.5μm过滤筒过滤。采用含于CO2的45%甲醇的混合物进行等度SFC法。采用3.0x 25.0cm
TM TM
形式的Chiracel OD-H (Chiral Technologies )柱，并采用80g/分钟的流动相流速。化
合物8的对映异构体在手性分离过程中作为两个单独的峰被分离。较快的洗脱峰被称为化
合物46。较慢的洗脱峰被称为化合物47。
TM TM
形式的Chiracel OD-H (Chiral Technologies )柱，并采用80g/分钟的流动相流速。化
合物8的对映异构体在手性分离过程中作为两个单独的峰被分离。较快的洗脱峰被称为化
合物46。较慢的洗脱峰被称为化合物47。
[0525] 48.化合物48((R)-11-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1,2,3,4,6,7,14,14a-八氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡啶并[2,1-g][1,4]二氮杂卓)
[0526] 49.化合物49((S)-11-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1,2,3,4,6,7,14,14a-八氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡啶并[2,1-g][1,4]二氮杂卓)
[0527]
[0528] 通过手性层析分离化合物15的对映异构体。将化合物15溶解于甲醇，将溶液经0.5μm过滤筒过滤。采用含于CO2的60%异丙醇和0.5%异丙胺的混合物进行等度SFC法。
TM TM
采用3.0x 25.0cm形式的RegisPack (Regis Technologies )柱，并采用80g/分钟的流动
相流速。化合物15的对映异构体在手性分离过程中作为两个单独的峰被分离。较快的洗
脱峰被称为化合物48。较慢的洗脱峰被称为化合物49。
TM TM
采用3.0x 25.0cm形式的RegisPack (Regis Technologies )柱，并采用80g/分钟的流动
相流速。化合物15的对映异构体在手性分离过程中作为两个单独的峰被分离。较快的洗
脱峰被称为化合物48。较慢的洗脱峰被称为化合物49。
[0529] 通过振动圆形二色性检测确定化合物48的绝对构型。将化合物48和49分别溶解于CDCl（3 5mg样品含于125μL CDCl3），并置于具有BaF2窗的100-μm路径长度的池内。
TM -1
在配备了DualPEM配件的ChiralIR VCD色谱仪(BioTools,Inc.,Jupiter,FL)上以4cm
-1
的分离度记录IR和VCD光谱，该仪器优化为对每个样品和溶剂以1400cm 和4-h采集。采
用Hyperchem(Hypercube,Inc.,Gainesville,FL)构建化合物48的(R)-构型。以Spartan
06(Wavefunction,Inc.,Irvine,CA)进行构象检索得到了4种可能的构象异构体。以
Gaussian 03(Gaussian Inc.,Wallingford,CT)在DFT水平(B3LYP功能/6-31G(d)基组)
进行计算几何学、频率以及IR和VCD强度计算。鉴定得到两个低能构象异构体；另外两个具有不同的7-元环皱起的构象异构体在能量上高2kcal/mol，推测在室温下并不明显增加。
-1
计算得到的频率的比例为0.97，IR和VCD强度被转化为半宽度为6-cm 的Lorentzian带，
从而与实验值比较。计算得到的光谱与两种对映异构体的减去溶剂的IR和VCD光谱进行
比较。观察到的化合物48的VCD图型与计算得到的(R)-构型完全一致。该VCD考察确定
了化合物48的绝对构型为(R)。
TM -1
在配备了DualPEM配件的ChiralIR VCD色谱仪(BioTools,Inc.,Jupiter,FL)上以4cm
-1
的分离度记录IR和VCD光谱，该仪器优化为对每个样品和溶剂以1400cm 和4-h采集。采
用Hyperchem(Hypercube,Inc.,Gainesville,FL)构建化合物48的(R)-构型。以Spartan
06(Wavefunction,Inc.,Irvine,CA)进行构象检索得到了4种可能的构象异构体。以
Gaussian 03(Gaussian Inc.,Wallingford,CT)在DFT水平(B3LYP功能/6-31G(d)基组)
进行计算几何学、频率以及IR和VCD强度计算。鉴定得到两个低能构象异构体；另外两个具有不同的7-元环皱起的构象异构体在能量上高2kcal/mol，推测在室温下并不明显增加。
-1
计算得到的频率的比例为0.97，IR和VCD强度被转化为半宽度为6-cm 的Lorentzian带，
从而与实验值比较。计算得到的光谱与两种对映异构体的减去溶剂的IR和VCD光谱进行
比较。观察到的化合物48的VCD图型与计算得到的(R)-构型完全一致。该VCD考察确定
了化合物48的绝对构型为(R)。
[0530] 50.化合物50
[0531] 51.化合物51
[0532] ((S)-4-((1,2,3,4,6,7,14,14a-八氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡啶并[2,1-g][1,4]二氮杂卓-11-基)甲基)吗啉和(R)-4-((1,2,3,4,6,7,14,14a-八氢苯并[4,5]咪
唑并[1,2-d]吡啶并[2,1-g][1,4]二氮杂卓-11-基)甲基)吗啉)
唑并[1,2-d]吡啶并[2,1-g][1,4]二氮杂卓-11-基)甲基)吗啉)
[0533]
[0534] 通过手性层析分离化合物17的对映异构体。将化合物17溶解于甲醇，将溶液经0.5μm过滤筒过滤。采用含于CO2的40%甲醇和2%异丙胺的混合物进行等度SFC法。采
TM TM
用3.0x 25.0cm形式的Chiracel AD-H (Chiral Technologies )柱，并采用80g/分钟的
流动相流速。化合物17的对映异构体在手性分离过程中作为两个单独的峰被分离。较快
的洗脱峰被称为化合物50。较慢的洗脱峰被称为化合物51。
TM TM
用3.0x 25.0cm形式的Chiracel AD-H (Chiral Technologies )柱，并采用80g/分钟的
流动相流速。化合物17的对映异构体在手性分离过程中作为两个单独的峰被分离。较快
的洗脱峰被称为化合物50。较慢的洗脱峰被称为化合物51。
[0535] 52.化合物52(8-溴-2-环丁基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪)
[0536]
[0537] 本化合物可参照针对中间体I-28的描述并以中间体I-73作为起始原1
料 以 58% 的 产 率 (350mg) 制 备 得 到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(d,1H,J ＝
2.0),7.34(m,1H),7.16(d,1H,J ＝ 8.4),4.08(t,2H,J ＝ 5.6,5.2),3.79(s,2H),3.03(
m,1H),2.89(t,2H,J ＝ 5.6,5.6),2.16(m,2H),1.98(m,2H),1.78(m,2H).MS(ESI):m/z
+
306(M+H)。
料 以 58% 的 产 率 (350mg) 制 备 得 到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(d,1H,J ＝
2.0),7.34(m,1H),7.16(d,1H,J ＝ 8.4),4.08(t,2H,J ＝ 5.6,5.2),3.79(s,2H),3.03(
m,1H),2.89(t,2H,J ＝ 5.6,5.6),2.16(m,2H),1.98(m,2H),1.78(m,2H).MS(ESI):m/z
+
306(M+H)。
[0538] 53.化合物53(4-(2-环丁基-1,2,3,4-四氢苯并-[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)苄腈)
[0539]
[0540] 本化合物可参照针对化合物33的描述并以化合物52作为起始原料以47%的产率1
(15mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.92(s,1H),7.73(s,4H),7.50(m,1H),7.41(d
,1H,J＝8.4),4.17(t,2H,J＝5.6,6.4),3.85(s,2H),3.07(m,1H),2.94(t,2H,J＝6.0,5.
+
6),2.19(m,2H),1.99(m,2H),1.80(m,2H).MS(ESI):m/z 329(M+H)。
(15mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.92(s,1H),7.73(s,4H),7.50(m,1H),7.41(d
,1H,J＝8.4),4.17(t,2H,J＝5.6,6.4),3.85(s,2H),3.07(m,1H),2.94(t,2H,J＝6.0,5.
+
6),2.19(m,2H),1.99(m,2H),1.80(m,2H).MS(ESI):m/z 329(M+H)。
[0541] 54.化合物54(2-环丁基-8-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪)
[0542]
[0543] 本化合物可参照针对化合物2的描述并以中间体I-74和6-溴咪唑并[1,2-α]吡1
啶作为起始原料以54%的产率(13mg)制备得到。H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.33(s,1H),7
.86(s,1H),7.66(m,3H),7.43(m,3H),4.17(t,2H,J＝ 5.6,5.6),3.84(s,2H),3.09(m,1H),
+
2.94(t,2H,J＝5.2,5.6),2.20(m,2H),2.01(m,2H),1.79(m,2H).MS(ESI):m/z 344(M+H)。
啶作为起始原料以54%的产率(13mg)制备得到。H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.33(s,1H),7
.86(s,1H),7.66(m,3H),7.43(m,3H),4.17(t,2H,J＝ 5.6,5.6),3.84(s,2H),3.09(m,1H),
+
2.94(t,2H,J＝5.2,5.6),2.20(m,2H),2.01(m,2H),1.79(m,2H).MS(ESI):m/z 344(M+H)。
[0544] 55.化合物55(8-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-环丁基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪)
[0545]
[0546] 本化合物可参照针对化合物10的描述并以化合物52和1H-苯并咪唑作为起始1
原料以30%的产率(10mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.15(s,1H),7.90(m,1H)
,7.82(d,1H,J＝2.0),7.49(m,2H),7.38(m,3H),4.21(t,2H,J＝5.2,5.6),3.86(s,2H),3
.08(m,1H),2.96(t,2H,J＝ 6.0,5.6),2.20(m,2H),2.00(m,2H),1.82(m,2H).MS(ESI):m/z
+
344(M+H)。
原料以30%的产率(10mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.15(s,1H),7.90(m,1H)
,7.82(d,1H,J＝2.0),7.49(m,2H),7.38(m,3H),4.21(t,2H,J＝5.2,5.6),3.86(s,2H),3
.08(m,1H),2.96(t,2H,J＝ 6.0,5.6),2.20(m,2H),2.00(m,2H),1.82(m,2H).MS(ESI):m/z
+
344(M+H)。
[0547] 56.化合物56(4-((2-环丁基-1，2，3，4-四氢苯并-[4，5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)甲基)吗啉)
[0548]
[0549] 本化合物可参照针对化合物17的描述并以中间体I-76作为起始原料以19%1
的产率(12mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.62(s,1H),7.26(s,2H),4.10(m,
2H),3.79(s,2H),3.70(t,4H,J ＝ 4.8,4.4),3.64(s,2H),3.03(m,1H),2.89(t,2H,J ＝
5.6,5.6),2.48(t,4H,J ＝ 4.0,4.4),2.17(m,2H),1.97(m,2H),1.78(m,2H).MS(ESI):m/z
+
327(M+H)。
的产率(12mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.62(s,1H),7.26(s,2H),4.10(m,
2H),3.79(s,2H),3.70(t,4H,J ＝ 4.8,4.4),3.64(s,2H),3.03(m,1H),2.89(t,2H,J ＝
5.6,5.6),2.48(t,4H,J ＝ 4.0,4.4),2.17(m,2H),1.97(m,2H),1.78(m,2H).MS(ESI):m/z
+
327(M+H)。
[0550] 57.化合物57(10-氯-3-环丁基-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,5]二吖辛因)
[0551]
[0552] 本化合物可参照针对中间体I-28的描述并以中间体I-85作为起始原料以70%的产率(900mg)制备得到。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.67(s,1H),7.19(m,2H),4.39(t,
2H,J=5.6Hz),3.13~3.09(m,3H),2.78~2.76(m,2H),2.07~2.00(m,4H),1.77~1.57(m,6H).
MS(ESI):m/z 290(M+H+)。
2H,J=5.6Hz),3.13~3.09(m,3H),2.78~2.76(m,2H),2.07~2.00(m,4H),1.77~1.57(m,6H).
MS(ESI):m/z 290(M+H+)。
[0553] 58.化合物58(4-(3-环丁基-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,5]二吖辛因-10-基)苄腈)
[0554]
[0555] 本化合物可参照针对化合物33的描述并以化合物57作为起始原料以20%的产率(15mg)制备得到。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05~8.03(m,1H),7.77~7.71(m,4H),7.61(d,
1H,J=8.8Hz),7.55~7.45(m,1H),4.74(s,2H),3.90~3.00(m,7H),2.55~2.50(m,3H),2.27~2
.23(m,3H),1.96~1.88(m,1H),1.74~1.67(m,1H).MS(ESI):m/z 357(M+H+)。
1H,J=8.8Hz),7.55~7.45(m,1H),4.74(s,2H),3.90~3.00(m,7H),2.55~2.50(m,3H),2.27~2
.23(m,3H),1.96~1.88(m,1H),1.74~1.67(m,1H).MS(ESI):m/z 357(M+H+)。
[0556] 59.化合物59(3-环丁基-10-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,5]二吖辛因)
[0557]
[0558] 本化合物可参照针对化合物2的描述并以中间体I-86和6-溴咪唑并[1,2-α]1
吡啶作为起始原料以61%的产率(30mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(s,1H)
,7.86(d,1H,J=0.8Hz),7.70~7.64(m,3H),7.49(dd,1H,J1=1.6Hz,J2＝8.8Hz),7.44~7.37(
m,2H),4.45(t,2H,J=6.0Hz),3.16~3.13(m,3H),2.78(t,2H,J=5.6Hz),2.13~2.10(m,2H),2
+
.07~2.00(m,2H),1.84~1.79(m,4H),1.69~1.59(m,2H),MS(ESI):m/z 372(M+H)。
吡啶作为起始原料以61%的产率(30mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(s,1H)
,7.86(d,1H,J=0.8Hz),7.70~7.64(m,3H),7.49(dd,1H,J1=1.6Hz,J2＝8.8Hz),7.44~7.37(
m,2H),4.45(t,2H,J=6.0Hz),3.16~3.13(m,3H),2.78(t,2H,J=5.6Hz),2.13~2.10(m,2H),2
+
.07~2.00(m,2H),1.84~1.79(m,4H),1.69~1.59(m,2H),MS(ESI):m/z 372(M+H)。
[0559] 60.化合物60(13-环丁基-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-6,7,8,9,10,11-六氢-7,10-环亚胺基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吖辛因)
[0560]
[0561] 本化合物可参照针对化合物2的描述并以中间体I-30和6-溴咪唑并[1,2-α]1
吡啶作为起始原料以49%的产率(80mg)制备得到。HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(s,1H),
7.84(s,1H),7.65-7.70(m,3H),7.42-7.50(m,2H),7.30(d,J＝ 8.4Hz,1H),4.21(m,2H),3.
75(s,1H)3.66(s,1H),3.30-3.35(m,3H),2.12-2.18(m,2H),1.94-2.07(m,4H),1.74-1.85(
+
m,2H),1.47(t,J=8.0Hz,2H)1.30(t,J＝8.0Hz,1H).MS(ESI):m/z 384.1(M+H)。
吡啶作为起始原料以49%的产率(80mg)制备得到。HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(s,1H),
7.84(s,1H),7.65-7.70(m,3H),7.42-7.50(m,2H),7.30(d,J＝ 8.4Hz,1H),4.21(m,2H),3.
75(s,1H)3.66(s,1H),3.30-3.35(m,3H),2.12-2.18(m,2H),1.94-2.07(m,4H),1.74-1.85(
+
m,2H),1.47(t,J=8.0Hz,2H)1.30(t,J＝8.0Hz,1H).MS(ESI):m/z 384.1(M+H)。
[0562] 61.化合物61(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-13-环丁基-6,7,8,9,10,11-六氢-7,10-环亚胺基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吖辛因)
[0563]
[0564] 本化合物可参照针对化合物38的描述并以中间体I-88作为起始原料以45%的1
产率(8mg)制 备得 到。HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.45(s,1H),7.79-7.82(m,2H),7.73(d
,J ＝ 8.4Hz,1H),7.54-7.59(m,2H),7.38-7.41(m,2H),4.63(m,1H),4.43(m,1H),3.94(m
,1H),3.81(m,1H),3.34-3.51(m,3H),2.28(m,2H),2.11-2.23(m,4H),1.80-1.95(m,2H),-
+
1.31-1.48(m,2H).MS(ESI):m/z 384.1(M+H)。
产率(8mg)制 备得 到。HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.45(s,1H),7.79-7.82(m,2H),7.73(d
,J ＝ 8.4Hz,1H),7.54-7.59(m,2H),7.38-7.41(m,2H),4.63(m,1H),4.43(m,1H),3.94(m
,1H),3.81(m,1H),3.34-3.51(m,3H),2.28(m,2H),2.11-2.23(m,4H),1.80-1.95(m,2H),-
+
1.31-1.48(m,2H).MS(ESI):m/z 384.1(M+H)。
[0565] 62.化合物62(4-((13-环丁基-6,7,8,9,10,11-六氢-7,10-环亚胺基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吖辛因-3-基)甲基)吗啉)
[0566]
[0567] 本化合物可参照针对化合物39的描述并以中间体I-90作为起始原料1
以50% 的 产 率(14mg)制 备 得 到。HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(s,1H),7.25(d,j ＝
8.4Hz,1H),7.16(d,j＝ 8.4Hz,1H),4.14-4.18(m,2H),3.72(m,4H),3.64(s,3H),3.55(s,1
H)3.28-3.34(m,3H),2.50(m,4H),2.10-2.17(m,2H),1.97-2.04(m,4H),1.72-1.97(m,2H),
+
1.47(m,1H)1.28(m,1H).MS(ESI):m/z 367(M+H)。
以50% 的 产 率(14mg)制 备 得 到。HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(s,1H),7.25(d,j ＝
8.4Hz,1H),7.16(d,j＝ 8.4Hz,1H),4.14-4.18(m,2H),3.72(m,4H),3.64(s,3H),3.55(s,1
H)3.28-3.34(m,3H),2.50(m,4H),2.10-2.17(m,2H),1.97-2.04(m,4H),1.72-1.97(m,2H),
+
1.47(m,1H)1.28(m,1H).MS(ESI):m/z 367(M+H)。
[0568] 63. 化 合 物 63(11-((3,4- 二 氢 异 喹 啉 -2(1H)- 基 ) 甲基)-1,2,3,4,6,7,14,14a-八氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡啶并[2,1-g][1,4]二氮杂
卓)
卓)
[0569]
[0570] 本化合物可参照针对化合物17的描述并以1,2,3,4-四氢异喹啉作为起始原料以60%的产率(1.9g)制备得到。1HNMR(400MHz,CD3OD):d 7.62(s,1H),7.43(d,J=8.4Hz,
1H),7.34(m,J=8.4Hz,1H),7.05-7.09(m,3H),6.94(m,J=6.4Hz,1H),4.49-4.58(m,1H),4.2
1-4.29(m,1H),3.81(s,2H),3.63(s,2H),3.12-3.18(m,2H),2.77-3.05(m,6H),2.40-2.50(
m,1H),2.20-2.30(m,2H),1.75-1.86(m,2H),1.47-1.70(m,3H),1.38(brs,1H).MS(ESI):m/
+
z387.7(M+H)。
1H),7.34(m,J=8.4Hz,1H),7.05-7.09(m,3H),6.94(m,J=6.4Hz,1H),4.49-4.58(m,1H),4.2
1-4.29(m,1H),3.81(s,2H),3.63(s,2H),3.12-3.18(m,2H),2.77-3.05(m,6H),2.40-2.50(
m,1H),2.20-2.30(m,2H),1.75-1.86(m,2H),1.47-1.70(m,3H),1.38(brs,1H).MS(ESI):m/
+
z387.7(M+H)。
[0571] 64. 化 合 物 64((R)-11-((3,4- 二 氢 异 喹 啉 -2(1H)- 基 ) 甲基)-1,2,3,4,6,7,14,14a-八氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡啶并[2,1-g][1,4]二氮杂
卓)
卓)
[0572] 65. 化 合 物 65((S)-11-((3,4- 二 氢 异 喹 啉 -2(1H)- 基 ) 甲基)-1,2,3,4,6,7,14,14a-八氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡啶并[2,1-g][1,4]二氮杂
卓
卓
[0573]
[0574] 通过手性层析分离化合物63的对映异构体。将化合物63溶解于甲醇，将溶液经0.5μm过滤筒过滤。采用含于CO2的45%异丙醇和0.5%异丙胺的混合物作为流动相进行
TM TM
等度SFC法。该柱采用3.0x25.0cm形式的RegisPack (Regis Technologies )柱，流动相
的流速为80mL/min。在手性分离过程中，化合物63的对映异构体被分离为两个独立的峰。
较快的洗脱峰被称为化合物64。较慢的洗脱峰被称为化合物65。按照针对化合物48所述
的方法，通过振动圆形二色性检测确定化合物64的绝对构型。
TM TM
等度SFC法。该柱采用3.0x25.0cm形式的RegisPack (Regis Technologies )柱，流动相
的流速为80mL/min。在手性分离过程中，化合物63的对映异构体被分离为两个独立的峰。
较快的洗脱峰被称为化合物64。较慢的洗脱峰被称为化合物65。按照针对化合物48所述
的方法，通过振动圆形二色性检测确定化合物64的绝对构型。
[0575] 66.化合物66(4-(2,3,4,6,7,8,15,15a-八氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,1-d][1,5]二吖辛因-12-基)苄腈)
[0576]
[0577] 在通氩气的微波管中将中间体I-94(80mg,0.24mmol,1.0eq)、4-氰基苯基硼酸(53mg,0.36mmol,1.5eq)、Pd(OAc)2(8mg,10%w/w)、二环己基(2′,4′,6′-三异丙基联
苯基-2-基)膦(8mg,10%w/w)和碳酸钾(99mg,0.72mmol,2.0eq)溶解于DMF(3mL)中。将
反应混合物在微波照射下100°C下加热90分钟。添加乙酸乙酯，通过短硅胶塞过滤去除
固体。用水洗涤滤出液，用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体，蒸发浓缩滤出液。
1
通过制备反相层析纯化粗制反应产物得到化合物66(20mg,26%)。H-NMR(400MHz,CDCl3):
δ7.93(d,1H,J＝1.6Hz),7.73(m,4H),7.44(dd,1H,J＝1.2Hz),7.37(dd,1H,J＝1.2Hz),
4.45(m,1H),4.26(m,1H),3.23(dd,1H,J＝ 3.6Hz),2.92(m,1H),2.89(m,1H),2.67(m,1H),
+
2.49(m,1H),2.35(m,1H),1.93(m,2H),1.72(m,4H),1.38(m,3H).MS(ESI):m/z 372(M+H)。
苯基-2-基)膦(8mg,10%w/w)和碳酸钾(99mg,0.72mmol,2.0eq)溶解于DMF(3mL)中。将
反应混合物在微波照射下100°C下加热90分钟。添加乙酸乙酯，通过短硅胶塞过滤去除
固体。用水洗涤滤出液，用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体，蒸发浓缩滤出液。
1
通过制备反相层析纯化粗制反应产物得到化合物66(20mg,26%)。H-NMR(400MHz,CDCl3):
δ7.93(d,1H,J＝1.6Hz),7.73(m,4H),7.44(dd,1H,J＝1.2Hz),7.37(dd,1H,J＝1.2Hz),
4.45(m,1H),4.26(m,1H),3.23(dd,1H,J＝ 3.6Hz),2.92(m,1H),2.89(m,1H),2.67(m,1H),
+
2.49(m,1H),2.35(m,1H),1.93(m,2H),1.72(m,4H),1.38(m,3H).MS(ESI):m/z 372(M+H)。
[0578] 67.化合物67(12-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2，3，4，6，7，8，15，15a-八氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,1-d][1,5]二吖辛因)
[0579]
[0580] 本化合物可参照针对化合物2的描述并以中间体I-95和6-溴咪唑并[1,2-α]1
吡啶作为起始原料以26%的产率(20mg)制备得到。HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.93(s,1H),
8.09(s,1H),7.96(m,2H),7.81(m,2H),7.74(d,1H,J＝8.4Hz),7.68(d,1H,J＝8.4Hz),4.6
4(m,2H),3.69(m,2H),3.60(m,2H),3.31(m,2H),2.41(m,2H),2.17(m,1H),1.72(m,6H)。
吡啶作为起始原料以26%的产率(20mg)制备得到。HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.93(s,1H),
8.09(s,1H),7.96(m,2H),7.81(m,2H),7.74(d,1H,J＝8.4Hz),7.68(d,1H,J＝8.4Hz),4.6
4(m,2H),3.69(m,2H),3.60(m,2H),3.31(m,2H),2.41(m,2H),2.17(m,1H),1.72(m,6H)。
[0581] 68.化合物68(4-((2,3,4,6,7,8,15,15a-八氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,1-d][1,5]二吖辛因-12-基)甲基)吗啉)
[0582]
[0583] 本化合物可参照针对化合物39的描述并以中间体I-97作为起始原料以1
49%的产 率(28mg)制备得 到。H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.55(s,1H),7.42(d,1H,J＝
8.0Hz),7.25(d,1H,J ＝ 0.8Hz),4.33(m,2H),3.73(s,2H),3.63(m,1H),3.38(m,1H),2.
81(m,6H),2.60(t,1H,J ＝ 4.8Hz),2.00(m,2H),1.80(m,3H),1.50(m,3H).MS(ESI):m/z
+
355(M+H)。
49%的产 率(28mg)制备得 到。H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.55(s,1H),7.42(d,1H,J＝
8.0Hz),7.25(d,1H,J ＝ 0.8Hz),4.33(m,2H),3.73(s,2H),3.63(m,1H),3.38(m,1H),2.
81(m,6H),2.60(t,1H,J ＝ 4.8Hz),2.00(m,2H),1.80(m,3H),1.50(m,3H).MS(ESI):m/z
+
355(M+H)。
[0584] 69.化合物69(4-((2,3,4,6,7,8,15,15a-八氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,1-d][1,5]二吖辛因-12-基)甲基)吗啉)
[0585]
[0586] 本化合物可参照针对化合物17的描述并以中间体I-97和1,2,3,4-四氢异喹啉1
作为起始原料以32%的产率(25mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CD3OD):.δ7.56(d,1H,J＝
0.8Hz),7.44(d,1H,J＝4.4Hz),7.27(dd,1H,J＝1.6Hz),7.01(m,3H),6.89(m,1H),4.26(m
,2H),3.82(s,2H),3.64(m,2H),2.82(m,6H),2.61(m,2H),2.30(m,2H),1.82(m,1H),1.54(m
+
,5H),1.26(m,3H).MS(ESI):m/z 401(M+H)。
作为起始原料以32%的产率(25mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CD3OD):.δ7.56(d,1H,J＝
0.8Hz),7.44(d,1H,J＝4.4Hz),7.27(dd,1H,J＝1.6Hz),7.01(m,3H),6.89(m,1H),4.26(m
,2H),3.82(s,2H),3.64(m,2H),2.82(m,6H),2.61(m,2H),2.30(m,2H),1.82(m,1H),1.54(m
+
,5H),1.26(m,3H).MS(ESI):m/z 401(M+H)。
[0587] 70.化合物70
[0588] 71.化合物71
[0589] ((R)-12-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2,3,4,6,7,8,15,15a-八氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,1-d][1,5]二吖辛因和(S)-12-(咪唑并[1,2-a]吡
啶-6-基)-2,3,4,6,7,8,15,15a-八氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,1-d]
[1,5]二吖辛因)
啶-6-基)-2,3,4,6,7,8,15,15a-八氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,1-d]
[1,5]二吖辛因)
[0590]
[0591] 通过手性层析分离化合物67的对映异构体。将化合物67溶解于甲醇，将溶液经0.5μm过滤筒过滤。采用含于CO2的50%异丙醇和1%异丙胺的混合物作为流动相进行等
TM TM
度SFC法。该柱采用3.0x 25.0cm形式的RegisPack (Regis Technologies )柱，流动相
的流速为80mL/min。在手性分离过程中，化合物67的对映异构体被分离为两个独立的峰。
较快的洗脱峰被称为化合物70。较慢的洗脱峰被称为化合物71。
TM TM
度SFC法。该柱采用3.0x 25.0cm形式的RegisPack (Regis Technologies )柱，流动相
的流速为80mL/min。在手性分离过程中，化合物67的对映异构体被分离为两个独立的峰。
较快的洗脱峰被称为化合物70。较慢的洗脱峰被称为化合物71。
[0592] 72.化合物72(10-溴-2,3,5,6,13,13a-六氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡咯并[2,1-g][1,4]二氮杂卓)
[0593]
[0594] 按照针对化合物1所述，通过采用外消旋2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)乙酸作为起始原料，经中间体I-4、I-5和I-6制备1.5g标题化合物1。
1
H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.90(d,J＝1.6Hz,1H),7.60-7.68(m,2H),5.03-5.08(dd,J1=16.
4Hz,J2=4.4Hz,1H),4.54-4.61(m,1H),4.10-4.16(dd,J1=12.8Hz,J2=4.4Hz,1H),3.88-3.94
(m,1H),3.62-3.77(m,3H),3.45-3.51(m,J＝ 12.8Hz,1H),3.28-3.35(m,1H),2.51-2.55(m
+
,1H),2.03-2.22(m,3H).MS(ESI):m/z 478(M+H)。
1
H-NMR(400MHz,CD3OD):δ7.90(d,J＝1.6Hz,1H),7.60-7.68(m,2H),5.03-5.08(dd,J1=16.
4Hz,J2=4.4Hz,1H),4.54-4.61(m,1H),4.10-4.16(dd,J1=12.8Hz,J2=4.4Hz,1H),3.88-3.94
(m,1H),3.62-3.77(m,3H),3.45-3.51(m,J＝ 12.8Hz,1H),3.28-3.35(m,1H),2.51-2.55(m
+
,1H),2.03-2.22(m,3H).MS(ESI):m/z 478(M+H)。
[0595] 73.化合物73(4-(2,3,5,6,13,13a-六氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡咯并[2,1-g][1,4]二氮杂卓-10-基)苄腈)
[0596]
[0597] 本化合物可参照针对化合物2的描述并以化合物72作为起始原料以50%的产率1
(54mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(s,1H),7.72(s,1H),7.48-7.51(dd,J1=8
.0Hz,J2=4.0Hz,1H),7.35-7.37(d,J＝8.4Hz,1H),4.44-4.48(dd,J1=14.0Hz,J2=4.4Hz,1H)
,4.17-4.24(m,1H),3.38-3.48(m,2H),3.22-3.26(t,J=8.0Hz,1H),2.96-3.03(m,1H),2.97
(1H,m),2.43(2H,m),2.36(1H,m),2.13(1H,m),2.01(1H,m),1.90(2H,m),2.27-2.45(m,3H)
+
,2.10-2.17(m,1H),1.89-1.94(m,1H),1.65-1.80(m,2H).MS(ESI):m/z 329(M+H)。
(54mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.91(s,1H),7.72(s,1H),7.48-7.51(dd,J1=8
.0Hz,J2=4.0Hz,1H),7.35-7.37(d,J＝8.4Hz,1H),4.44-4.48(dd,J1=14.0Hz,J2=4.4Hz,1H)
,4.17-4.24(m,1H),3.38-3.48(m,2H),3.22-3.26(t,J=8.0Hz,1H),2.96-3.03(m,1H),2.97
(1H,m),2.43(2H,m),2.36(1H,m),2.13(1H,m),2.01(1H,m),1.90(2H,m),2.27-2.45(m,3H)
+
,2.10-2.17(m,1H),1.89-1.94(m,1H),1.65-1.80(m,2H).MS(ESI):m/z 329(M+H)。
[0598] 74.化合物74(10-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2，3，5，6，13，13a-六氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡咯并[2,1-g][1,4]二氮杂卓)
[0599]
[0600] 本化合物可参照针对化合物2的描述并以中间体I-98和6-溴咪唑并[1,2-α]1
吡啶作为起始原料以30%的产率(41mg)制备得到。HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(s,1H),
7.86(d,J＝1.2Hz,1H),7.64-7.70(m,3H),7.43-7.49(m,2H),7.34-7.36(d,J＝8.4Hz,1H)
,4.43-4.48(dd,J1=14.4Hz,J2=4.0Hz,1H),4.16~4.23(m,1H),3.37-3.49(m,2H),3.21-3.25
(t,J＝ 7.6Hz,1H),2.95-3.02(m,1H),2.27-2.45(m,3H),2.10-2.17(m,1H),1.89-1.94(m,
+
1H),1.65-1.80(m,2H).MS (ESI):m/z 344(M+H)。
吡啶作为起始原料以30%的产率(41mg)制备得到。HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(s,1H),
7.86(d,J＝1.2Hz,1H),7.64-7.70(m,3H),7.43-7.49(m,2H),7.34-7.36(d,J＝8.4Hz,1H)
,4.43-4.48(dd,J1=14.4Hz,J2=4.0Hz,1H),4.16~4.23(m,1H),3.37-3.49(m,2H),3.21-3.25
(t,J＝ 7.6Hz,1H),2.95-3.02(m,1H),2.27-2.45(m,3H),2.10-2.17(m,1H),1.89-1.94(m,
+
1H),1.65-1.80(m,2H).MS (ESI):m/z 344(M+H)。
[0601] 75.化合物75(4-((2,3,5,6,13,13a-六氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡咯并[2,1-g][1,4]二氮杂卓-10-基)甲基)吗啉)
[0602]
[0603] 本化合物可参照针对化合物39的描述并以中间体I-100作为起始原料以50%1
的产率(82mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61-7.62(d,J＝0.4Hz,1H),7.20
-7.26(m,2H),4.38-4.42(dd,J1=14.4Hz,J2=4.0Hz,1H),4.09-4.16(m,1H),3.67-3.70(t,
J＝ 4.4Hz,2H),3.60(s,2H),3.32-3.43(m,2H),3.18-3.23(m,1H),2.90-2.97(m,1H),2.34
-2.46(m,6H),2.23-2.30(m,1H),2.06-2.13(m,1H),1.84-1.91(m,1H),1.62-1.77(m,2H).
+
MS(ESI):m/z 327(M+H)。
的产率(82mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61-7.62(d,J＝0.4Hz,1H),7.20
-7.26(m,2H),4.38-4.42(dd,J1=14.4Hz,J2=4.0Hz,1H),4.09-4.16(m,1H),3.67-3.70(t,
J＝ 4.4Hz,2H),3.60(s,2H),3.32-3.43(m,2H),3.18-3.23(m,1H),2.90-2.97(m,1H),2.34
-2.46(m,6H),2.23-2.30(m,1H),2.06-2.13(m,1H),1.84-1.91(m,1H),1.62-1.77(m,2H).
+
MS(ESI):m/z 327(M+H)。
[0604] 76.化合物76(10-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-2,3,5,6,13,13a-六氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡咯并[2,1-g][1,4]二氮杂卓)
[0605]
[0606] 本化合物可参照针对化合物17的描述并以中间体I-100和1,2,3,4-四氢异喹1
啉作为起始原料以50%的产率(93mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66-7.68(d,
J＝0.8Hz,1H),7.32-7.34(dd,J1=8.4Hz,J2=1.6Hz,1H),7.19-7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.0
2-7.10(m,3H),6.91-6.93(m,1H),4.34-4.39(dd,J1=10.4Hz,J2=4.0Hz,1H),4.06-4.12(m,1
H),3.77(s,2H),3.62(s,2H),3.39-3.43(d,J＝15.6Hz,1H),3.28-3.32(dd,J1=13.6Hz,J2=
4.4Hz,1H),3.16-3.20(t,J＝8.0Hz,1H),2.84-2.95(m,3H),2.72-2.95(t,J＝10.0Hz,2H
),2.21-2.38(m,3H),2.04-2.11(m,1H),1.82-1.88(m,1H),1.62-1.72(m,2H).MS(ESI):m/z
+
373(M+H)。
啉作为起始原料以50%的产率(93mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66-7.68(d,
J＝0.8Hz,1H),7.32-7.34(dd,J1=8.4Hz,J2=1.6Hz,1H),7.19-7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.0
2-7.10(m,3H),6.91-6.93(m,1H),4.34-4.39(dd,J1=10.4Hz,J2=4.0Hz,1H),4.06-4.12(m,1
H),3.77(s,2H),3.62(s,2H),3.39-3.43(d,J＝15.6Hz,1H),3.28-3.32(dd,J1=13.6Hz,J2=
4.4Hz,1H),3.16-3.20(t,J＝8.0Hz,1H),2.84-2.95(m,3H),2.72-2.95(t,J＝10.0Hz,2H
),2.21-2.38(m,3H),2.04-2.11(m,1H),1.82-1.88(m,1H),1.62-1.72(m,2H).MS(ESI):m/z
+
373(M+H)。
[0607] 77.化合物77
[0608] 78.化合物78
[0609] ((R)-10-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-2,3,5,6,13,13a-六氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡咯并[2,1-g][1,4]二氮杂卓化合物和(S)-10-(咪唑并[1,2-a]吡
啶-6-基)-2,3,5,6,13,13a-六氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡咯并[2,1-g][1,4]
二氮杂卓)
啶-6-基)-2,3,5,6,13,13a-六氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡咯并[2,1-g][1,4]
二氮杂卓)
[0610]
[0611] 通过手性层析分离化合物74的对映异构体。将化合物74溶解于甲醇，将溶液经0.5μm过滤筒过滤。采用含于CO2的45%异丙醇和1%异丙胺的混合物作为流动相进行等
TM TM
度SFC法。该柱采用3.0x 25.0cm形式的RegisPack (Regis Technologies )柱，流动相
的流速为80mL/min。在手性分离过程中，化合物74的对映异构体被分离为两个独立的峰。
较快的洗脱峰被称为化合物77。较慢的洗脱峰被称为化合物78。
TM TM
度SFC法。该柱采用3.0x 25.0cm形式的RegisPack (Regis Technologies )柱，流动相
的流速为80mL/min。在手性分离过程中，化合物74的对映异构体被分离为两个独立的峰。
较快的洗脱峰被称为化合物77。较慢的洗脱峰被称为化合物78。
[0612] 79.化合物79(11-溴-1,2,3,5,6,7,14,14a-八氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,1-d][1,5]二吖辛因)
[0613]
[0614] 本化合物可参照针对化合物1的描述并以中间体I-105作为起始原料以45%的产1
率(1.6g)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(d,J＝1.2Hz,1H),7.34(dd,J1=2.0Hz
,J2=1.6,1H),7.18(d,J＝4.0Hz,3H),4.51~4.54(m,1H),4.25~4.26(m,1H),3.30(d,J=2.0H
z,1H),2.80-2.86(m,1H),2.70-2.74(m,2H),2.51~2.55(m,1H),2.06~2.14(m,1H),1.70~1.
+
81(m,6H).MS(ESI):m/z 321(M+H)。
率(1.6g)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(d,J＝1.2Hz,1H),7.34(dd,J1=2.0Hz
,J2=1.6,1H),7.18(d,J＝4.0Hz,3H),4.51~4.54(m,1H),4.25~4.26(m,1H),3.30(d,J=2.0H
z,1H),2.80-2.86(m,1H),2.70-2.74(m,2H),2.51~2.55(m,1H),2.06~2.14(m,1H),1.70~1.
+
81(m,6H).MS(ESI):m/z 321(M+H)。
[0615] 80.化合物80(4-(1,2,3,5,6,7,14,14a-八氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,1-d][1，5]二吖辛因-11-基)苄腈)
[0616]
[0617] 本化合物可参照针对化合物2的描述并以化合物79作为起始原料以50%的产率1
(85mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝1.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.49(dd
,J1=2.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),4.58~4.60(m,1H),4.30~4.34(m,1H),3.
31~3.34(d,J＝ 12Hz,1H),3.20(m,1H),2.74~2.79(m,3H),2.56~2.58(m,1H),2.17~2.19(m
+
,1H),1.73~1.88(m,6H).MS (ESI):m/z 343(M+H).
(85mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92(d,J＝1.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.49(dd
,J1=2.0Hz,J2=1.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),4.58~4.60(m,1H),4.30~4.34(m,1H),3.
31~3.34(d,J＝ 12Hz,1H),3.20(m,1H),2.74~2.79(m,3H),2.56~2.58(m,1H),2.17~2.19(m
+
,1H),1.73~1.88(m,6H).MS (ESI):m/z 343(M+H).
[0618] 81.化合物81(11-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-1,2,3,5,6,7,14,14a-八氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,1-d][1,5]二吖辛因)
[0619]
[0620] 本化合物可参照针对化合物2的描述并以中间体I-106和6-溴咪唑并[1,2-α]1
吡啶作为起始原料以40%的产率(71mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(s,1H)
,7.86(d,J＝ 1.2Hz,1H),7.64~7.69(m,3H),7.37~7.50(m,3H),4.58~4.65(m,1H),4.30~4.
36(m,1H),3.32~3.36(m,1H),3.21~3.25(t,J＝ 7.6Hz,1H),2.89~2.95(m,1H),2.75~2.81(
+
m,2H),2.54~2.61(m,1H),2.15~2.23(m,1H),1.73~1.98(m,6H).MS(ESI):m/z 358(M+H)。
吡啶作为起始原料以40%的产率(71mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(s,1H)
,7.86(d,J＝ 1.2Hz,1H),7.64~7.69(m,3H),7.37~7.50(m,3H),4.58~4.65(m,1H),4.30~4.
36(m,1H),3.32~3.36(m,1H),3.21~3.25(t,J＝ 7.6Hz,1H),2.89~2.95(m,1H),2.75~2.81(
+
m,2H),2.54~2.61(m,1H),2.15~2.23(m,1H),1.73~1.98(m,6H).MS(ESI):m/z 358(M+H)。
[0621] 82.化合物82
[0622] 83.化合物83
[0623] ((R)-11-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-1,2,3,5,6,7,14,14a-八氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,1-d][1,5]二吖辛因化合物和(S)-11-(咪唑并[1,2-a]吡
啶-6-基)-1,2,3,5,6,7,14,14a-八氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,1-d][1,5]
二吖辛因)
啶-6-基)-1,2,3,5,6,7,14,14a-八氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,1-d][1,5]
二吖辛因)
[0624]
[0625] 通过手性层析分离化合物81的对映异构体。将化合物81溶解于甲醇，将溶液经0.5μm过滤筒过滤。采用含于CO2的43%异丙醇和乙腈的9:1混合物和1%异丙胺作为流
动相进行等度SFC法。该柱采用3.0x 25.0cm形式的RegisPackTM(Regis TechnologiesTM)
柱，流动相的流速为80mL/min。在手性分离过程中，化合物81的对映异构体被分离为两个
独立的峰。较快的洗脱峰被称为化合物82。较慢的洗脱峰被称为化合物83。
动相进行等度SFC法。该柱采用3.0x 25.0cm形式的RegisPackTM(Regis TechnologiesTM)
柱，流动相的流速为80mL/min。在手性分离过程中，化合物81的对映异构体被分离为两个
独立的峰。较快的洗脱峰被称为化合物82。较慢的洗脱峰被称为化合物83。
[0626] 84.化合物84(4-((3-环丁基-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,5]二吖辛因-10-基)甲基)吗啉)
[0627]
[0628] 本化合物可参照针对化合物39的描述并以中间体I-109作为起始原料以63%的1
产率(1.1g)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(s,1H),7.21-7.26(m,2H),4.39-4.
42(t,J=6.0Hz),3.69-3.72(t，J=4.4Hz,4H),3.62(s,2H),3.09-3.12(m,3H),2.75-2.78(t,
+
J=5.2Hz,2H),2.47(m,4H),1.98-2.08(m,4H),1.58-1.83(m,6H).MS (ESI):m/z 355(M+H)。
产率(1.1g)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(s,1H),7.21-7.26(m,2H),4.39-4.
42(t,J=6.0Hz),3.69-3.72(t，J=4.4Hz,4H),3.62(s,2H),3.09-3.12(m,3H),2.75-2.78(t,
+
J=5.2Hz,2H),2.47(m,4H),1.98-2.08(m,4H),1.58-1.83(m,6H).MS (ESI):m/z 355(M+H)。
[0629] 85. 化 合 物 85(3- 环 丁 基 -10-((3,4- 二 氢 异 喹 啉 -2(1H)- 基 ) 甲基)-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[4,5]咪唑并[1，2-a][1，5]二吖辛因)
[0630]
[0631] 本化合物可参照针对化合物17的描述并以中间体I-109和1,2,3,4-四氢异喹啉1
作为起始原料以56%的产率(1.1g)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(s,1H),7.3
2-7.35(m,1H),7.24-7.27(m,1H),7.07-7.10(m,3H),6.95-6.97(m,1H),4.39-4.42(t,J=6.
0Hz,2H),3.80(s,2H),3.65(s,2H),3.09-3.16(m,3H),2.87-2.91(t,J=6.0Hz,2H),2.76-2.
+
79(t,J=6.0Hz,4H),1.98-2.08(m,4H),1.58-1.83(m,6H).MS(ESI):m/z 401(M+H)。
作为起始原料以56%的产率(1.1g)制备得到。H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(s,1H),7.3
2-7.35(m,1H),7.24-7.27(m,1H),7.07-7.10(m,3H),6.95-6.97(m,1H),4.39-4.42(t,J=6.
0Hz,2H),3.80(s,2H),3.65(s,2H),3.09-3.16(m,3H),2.87-2.91(t,J=6.0Hz,2H),2.76-2.
+
79(t,J=6.0Hz,4H),1.98-2.08(m,4H),1.58-1.83(m,6H).MS(ESI):m/z 401(M+H)。
[0632] 86.中间体
[0633] 中间体I-2(2-(4-溴-2-硝基苯基氨基)乙醇):
[0634]
[0635] 将中间体I-1(8.4g,40mmol,1.0eq)溶解于n-BuOH(50mL)，并添加2-氨基乙醇(3.0g,50mmol,1.3eq)。将反应混合物回流2小时，蒸发去除过量溶剂。粗制中间体
I-2(8.6g,95%)可不经进一步纯化用于下一步骤。
I-2(8.6g,95%)可不经进一步纯化用于下一步骤。
[0636] MS(CI):m/z 261.0(M+H+)。
[0637] 中间体I-3(2-(2-氨基-4-溴苯基氨基)乙醇):
[0638]
[0639] 将中间体I-2(8.6g,33mmol,1.0eq)溶解于甲醇(5mL)，分小份添加兰尼镍(0.5g,6%wt)，直至起始原料被消耗（约1小时后）。过滤除去固体，并蒸发浓缩滤出液。粗+
制中间体I-3(7.6g,95%)可不经进一步纯化用于下一步骤。MS(CI):m/z 231.0(M+H)。
制中间体I-3(7.6g,95%)可不经进一步纯化用于下一步骤。MS(CI):m/z 231.0(M+H)。
[0640] 中间体I-4((S)-叔丁基2-(2-(5-溴-2-(2-羟乙基氨基)苯基氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸酯):
[0641]
[0642] 将中间体I-3(4.4g,19mmol.1.0eq)和(S)-2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(5.0g,20mmol,1.0eq)溶解于二氯乙烷(30mL)，并添加DCC(5.8g,28mmol,1.3eq)。将
反应混合物室温搅拌16小时，过滤去除固体，用水和饱和NaCl溶液萃取滤出液。用无水
Na2SO4干燥合并的有机层，蒸发浓缩滤出液。粗制中间体I-4(3.0g,60%)可不经进一步纯
+
化用于下一步骤。MS(CI):m/z 444.0(M+H)。
反应混合物室温搅拌16小时，过滤去除固体，用水和饱和NaCl溶液萃取滤出液。用无水
Na2SO4干燥合并的有机层，蒸发浓缩滤出液。粗制中间体I-4(3.0g,60%)可不经进一步纯
+
化用于下一步骤。MS(CI):m/z 444.0(M+H)。
[0643] 中间体I-5((S)-叔丁基2-((5-溴-1-(2-羟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯):
[0644]
[0645] 将中间体I-4(3.0g,7.0mmol,1.0eq)溶解于乙酸(15mL)，将反应混合物在60°C下加热4小时。蒸发去除过量溶剂，小心添加饱和NaHCO3水溶液，并将pH调节至~8.0。用
乙酸乙酯萃取水溶液，用水和NaCl水溶液洗涤有机层。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，
过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。粗制中间体I-5(4.7g,100%)可不经进一步纯化用于下
+
一步骤。MS(CI):m/z 426.0(M+H)。
乙酸乙酯萃取水溶液，用水和NaCl水溶液洗涤有机层。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，
过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。粗制中间体I-5(4.7g,100%)可不经进一步纯化用于下
+
一步骤。MS(CI):m/z 426.0(M+H)。
[0646] 中间体I-6((S)-叔丁基2-((5-溴-1-(2-(甲苯磺酰氧)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯):
[0647]
[0648] 将中间体I-5(2.2g,5.0mmol,1.0eq)溶解于二氯甲烷(20mL)，并添加固体TosCl(1.5g,7.5mmol,1.5eq)。历时10分钟逐滴添加纯三乙胺(1.1g,10mmol,2.0eq)，将
反应混合物室温搅拌过夜。用NaCl水溶液洗涤粗制反应混合物，用无水Na2SO4干燥有机
层，过滤去除固体。通过硅胶层析纯化粗制产物得到中间体I-6(3.9g,60%)。MS(CI):m/z
+
580.0(M+H)。
反应混合物室温搅拌过夜。用NaCl水溶液洗涤粗制反应混合物，用无水Na2SO4干燥有机
层，过滤去除固体。通过硅胶层析纯化粗制产物得到中间体I-6(3.9g,60%)。MS(CI):m/z
+
580.0(M+H)。
[0649] 中 间 体 I-8((S)-10-(4,4,5,5- 四 甲 基 -1,3,2- 二 杂 氧 戊 硼烷-2-基)-2,3,5,6,13,13a-六氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡咯并[2,1-g][1,4]
二氮杂卓):
二氮杂卓):
[0650]
[0651] 将化合物1(0.80g,2.6mmol,1.0eq)和4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二杂氧戊硼烷)(0.99g,3.9mmol,1.5eq)溶解于DMF(2mL)，添加固体
KOAc(0.52g,5.2mmol,2.0eq)和Pd(dppf)Cl2(80mg,0.26mmol,0.1eq)。将反应混合物在微
波照射下于120°C下加热30分钟。过滤去除固体，通过乙酸乙酯萃取滤出液。用水和NaCl
水溶液洗涤有机层。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体。蒸发浓缩滤出液，通+
过硅胶层析纯化粗制反应产物以得到中间体I-8(600mg,64%)。MS(CI):m/z 354.0(M+H)。
KOAc(0.52g,5.2mmol,2.0eq)和Pd(dppf)Cl2(80mg,0.26mmol,0.1eq)。将反应混合物在微
波照射下于120°C下加热30分钟。过滤去除固体，通过乙酸乙酯萃取滤出液。用水和NaCl
水溶液洗涤有机层。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体。蒸发浓缩滤出液，通+
过硅胶层析纯化粗制反应产物以得到中间体I-8(600mg,64%)。MS(CI):m/z 354.0(M+H)。
[0652] 中间体I-11(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)乙酸):
[0653]
[0654] 将中间体I-9(5.0g,29mmol,1.0eq)溶解于THF和H2O(10mL:5mL)的2:1混合物中，添加固体LiOH(4.9g,120mmol,4.0eq)。将反应混合物在微波照射下于90°C下加热
1小时。向该粗制中间体I-10添加二叔丁基碳酸氢酯(13g,58mmol,2.0eq)，然后将反应
混合物在室温下搅拌过夜。通过添加HCl(1.0M)水溶液将粗制反应混合物酸化至pH~3，
并用乙酸乙酯萃取。用水和NaCl水溶液洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥合并的有机层，
过滤去除固体并浓缩滤出液。获得成为白色固体的粗制I-11(7.0g,93%)。MS(ESI):m/z
+
144.7(M-Boc+H).
1小时。向该粗制中间体I-10添加二叔丁基碳酸氢酯(13g,58mmol,2.0eq)，然后将反应
混合物在室温下搅拌过夜。通过添加HCl(1.0M)水溶液将粗制反应混合物酸化至pH~3，
并用乙酸乙酯萃取。用水和NaCl水溶液洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥合并的有机层，
过滤去除固体并浓缩滤出液。获得成为白色固体的粗制I-11(7.0g,93%)。MS(ESI):m/z
+
144.7(M-Boc+H).
[0655] 中间体I-12(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)乙酸):
[0656]
[0657] 将中间体I-3(2.0g,8.7mmol,1.0eq)和中间体I-11(2.5g,10mmol,1.2eq)溶解于二氯甲烷(30mL)，添加固体DCC(1.7g,12mmol,1.5eq)和EDC-HCl(2.4g,12mmol,1.5eq)。将
混合物室温搅拌过夜，过滤去除固体，用水和饱和NaCl溶液洗涤滤出液。用无水Na2SO4干
燥合并的有机层，过滤去除固体并浓缩滤出液。粗制中间体I-12(2.0g,50%)可不经进一步
+
纯化用于下一步骤。MS(ESI):m/z 456.7(M+H)。
混合物室温搅拌过夜，过滤去除固体，用水和饱和NaCl溶液洗涤滤出液。用无水Na2SO4干
燥合并的有机层，过滤去除固体并浓缩滤出液。粗制中间体I-12(2.0g,50%)可不经进一步
+
纯化用于下一步骤。MS(ESI):m/z 456.7(M+H)。
[0658] 中 间 体 I-13(11-(4,4,5,5- 四 甲 基 -1,3,2- 二 杂 氧 戊 硼烷-2-基)-1,2,3,4,6,7,14,14a-八氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡啶并[2,1-g][1,4]
二氮杂卓):
二氮杂卓):
[0659]
[0660] 本中间体可参照针对中间体I-8的描述并以化合物7作为起始原料以33%的产率(77mg)制备得到。
[0661] 中间体I-15(叔丁基2-((4-溴-2-硝基苯基氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯):
[0662]
[0663] 将中间体I-14(3.7g,17mmol,1.0eq)溶解于n-BuOH(50mL)，并添加中间体I-1(4.0g,20mmol,1.3eq)。将反应混合物回流1小时，蒸发去除过量溶剂，将己烷添加至粗制残留物。过滤收集固体，重结晶得到成为橙色固体的中间体I-15(5.0g,65%)。MS(CI):m/+
z400.0(M+H)。
z400.0(M+H)。
[0664] 中间体I-16(叔丁基2-((2-氨基-4-溴苯基氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯):
[0665]
[0666] 将中间体I-15(3.0g,5.0mmol,1.0eq)溶解于MeOH(15mL)，并添加肼水合物(85%含于水中,0.66g,17mmol,2.5eq)。逐滴添加兰尼镍(0.3g,10%)悬浮液，直至所有I-15被
消耗。过滤去除固体，蒸发浓缩滤出液得到成为灰色固体的I-16(2.7g,100%)。MS(CI):m/
+
z 370.0(M+H)。
消耗。过滤去除固体，蒸发浓缩滤出液得到成为灰色固体的I-16(2.7g,100%)。MS(CI):m/
+
z 370.0(M+H)。
[0667] 中间体I-17(叔丁基2-((4-溴-2-(3-甲氧基-3-氧代丙酰胺基)苯基氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯):
[0668]
[0669] 将中间体I-16(3.1g,8.5mmol,1.0eq)溶解于二氯甲烷(20mL)，添加3-甲氧基-3-氧代丙酸钾(1.3g,8.5mmol,1.0eq)，然后添加TBTU(4.1g,13mmol,1.5eq)，将反应混
合物在氮气气氛下室温搅拌过夜。用二氯甲烷稀释粗制反应混合物，过滤去除固体，用水洗涤滤出液。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液得到成为白
+
色固体的I-17(2.0g,50%)。MS(ESI):m/z 472.0(M+H)。
合物在氮气气氛下室温搅拌过夜。用二氯甲烷稀释粗制反应混合物，过滤去除固体，用水洗涤滤出液。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液得到成为白
+
色固体的I-17(2.0g,50%)。MS(ESI):m/z 472.0(M+H)。
[0670] 中间体I-18(叔丁基2-((5-溴-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯):
[0671]
[0672] 将中间体I-17(2.0g,4.2mmol,1.0eq)溶解于乙酸(5mL)，将反应混合物在60°C下加热过夜。通过蒸发去除过量溶剂得到成为灰色固体的I-18(1.1g,60%)。MS(ESI):m/z
+
454(M+H)。
+
454(M+H)。
[0673] 中间体I-19(叔丁基2-((5-溴-2-(2-羟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯):
[0674]
[0675] 向THF(10mL)中的LiAlH4(0.43g,11mmol,2.0eq)悬浮液在-78°C下逐滴添加中间体I-18(2.0g,5.7mmol,1.0eq)的THF(5mL)溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。
通过添加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液得到成为灰色固体的中间体I-19(0.48g,20%)。MS(ESI):m/z
424.0(M+H)+。
通过添加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液得到成为灰色固体的中间体I-19(0.48g,20%)。MS(ESI):m/z
424.0(M+H)+。
[0676] 中间体I-20(叔丁基2-((5-溴-2-(2-(甲苯磺酰氧)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯):
[0677]
[0678] 将中间体I-19(0.48g,1.1mmol,1.0eq)溶解于二氯甲烷(10mL)，并添加固体TsCl(0.31g,1.6mmol,1.5eq)。历时10分钟逐滴添加纯三乙胺(0.2g,2.0mmol,2.0eq)，
将反应混合物室温搅拌过夜。用NaCl水溶液洗涤反应混合物，用无水Na2SO4干燥合
并有机层。通过过滤去除固体，蒸发浓缩滤出液，通过硅胶层析纯化粗制反应产物提供
I-20(0.46g,71%)。MS(ESI):m/z580(M+H)+。
将反应混合物室温搅拌过夜。用NaCl水溶液洗涤反应混合物，用无水Na2SO4干燥合
并有机层。通过过滤去除固体，蒸发浓缩滤出液，通过硅胶层析纯化粗制反应产物提供
I-20(0.46g,71%)。MS(ESI):m/z580(M+H)+。
[0679] 中间体I-22(1，2，3，4，6，7，14，14a-八氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-d]吡啶并[2，1-g][1，4]二氮杂卓-11-腈):
[0680]
[0681] 将 化 合 物 7(200mg,0.63mmol,1.0eq) 溶 解 于 DMF(0.5mL)， 添 加Zn(CN)2(150mg,1.3mmol,2.0eq)， 然 后 添 加 Pd2(dba)3(20mg,0.063mmol,0.1eq) 和
dppf(20mg,0.06mmol,0.1eq)。将反应混合物在微波照射下于130°C下加热1小时。过滤
去除固体，用乙酸乙酯萃取滤出液，用水洗涤有机层。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。粗制中间体I-22(160mg,96%)可不经进一步纯化用于下一
+
步骤。(ESI):m/z267.7(M+H)。
dppf(20mg,0.06mmol,0.1eq)。将反应混合物在微波照射下于130°C下加热1小时。过滤
去除固体，用乙酸乙酯萃取滤出液，用水洗涤有机层。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。粗制中间体I-22(160mg,96%)可不经进一步纯化用于下一
+
步骤。(ESI):m/z267.7(M+H)。
[0682] 中间体I-23(1,2,3,4,6,7,14,14a-八氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡啶并[2,1-g][1,4]二氮杂卓-11-醛):
[0683]
[0684] 在-78°C下将中间体I-22(160mg,0.6mmol,1.0eq)溶解于THF(10mL)，逐滴添加DIBAL-H(1.0M含于THF,2.4mL,2.4mmol,4.0eq)溶液。将反应混合物在-78°C下搅拌1
小时，小心添加NH4Cl水溶液。用二氯甲烷萃取粗制反应混合物，用水洗涤有机层。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。通过制备薄层层析纯化粗制
+
反应产物得到中间体I-23(80mg,50%)。(ESI):m/z 270.7(M+H)。
小时，小心添加NH4Cl水溶液。用二氯甲烷萃取粗制反应混合物，用水洗涤有机层。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。通过制备薄层层析纯化粗制
+
反应产物得到中间体I-23(80mg,50%)。(ESI):m/z 270.7(M+H)。
[0685] 中间体I-25(8-苄基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-酮):
[0686]
[0687] 将浓盐酸(3mL)添加至搅拌中的中间体I-24(8.2g,62mmol,1eq)在水(17mL)中的悬浮液，将反应混合物再搅拌20分钟，用水(25mL)稀释。在一个通过冰浴冷却至0°C
的单独的烧瓶中，将浓盐酸(9mL)缓慢添加至苄胺(10g,93mmol,1.5eq)的水溶液(35mL)，
并将该溶液添加至上述I-24的溶液中。添加1,3-丙酮二羧酸(10g,68mmol,1.1eq)的水
溶液(40mL)，然后添加磷酸氢钠(4.4g,31mmol,5.0eq)的水溶液(20mL)。采用NaOH溶液
（40%含于水中）将酸度调节为pH~1至pH~4.5。将所得的浑浊和淡黄色溶液在室温下搅拌
过夜。采用HCl水溶液（50%含于水中）将反应混合物酸化为pH~3至pH~7.5，并在85°C
下搅拌2小时。将粗制反应混合物冷却至室温，用NaOH(40%含于水中)溶液碱化至pH~12，
并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤去除固体并浓缩滤
1
出液。通过硅胶层析纯化粗制反应产物得到成为黄色油的I-25(8.0g,60%)。H-NMR(CDCl3)
δ:7.59(d,J＝7.2Hz,2H),7.31-7.40(m,3H),4.04(s,2H),3.75(s,2H),3.13(d,J＝12.0H
+
z,2H),2.22-2.30(m,4H),1.75-1.80(m,2H).MS(ESI):m/z216(M+H).
的单独的烧瓶中，将浓盐酸(9mL)缓慢添加至苄胺(10g,93mmol,1.5eq)的水溶液(35mL)，
并将该溶液添加至上述I-24的溶液中。添加1,3-丙酮二羧酸(10g,68mmol,1.1eq)的水
溶液(40mL)，然后添加磷酸氢钠(4.4g,31mmol,5.0eq)的水溶液(20mL)。采用NaOH溶液
（40%含于水中）将酸度调节为pH~1至pH~4.5。将所得的浑浊和淡黄色溶液在室温下搅拌
过夜。采用HCl水溶液（50%含于水中）将反应混合物酸化为pH~3至pH~7.5，并在85°C
下搅拌2小时。将粗制反应混合物冷却至室温，用NaOH(40%含于水中)溶液碱化至pH~12，
并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤去除固体并浓缩滤
1
出液。通过硅胶层析纯化粗制反应产物得到成为黄色油的I-25(8.0g,60%)。H-NMR(CDCl3)
δ:7.59(d,J＝7.2Hz,2H),7.31-7.40(m,3H),4.04(s,2H),3.75(s,2H),3.13(d,J＝12.0H
+
z,2H),2.22-2.30(m,4H),1.75-1.80(m,2H).MS(ESI):m/z216(M+H).
[0688] 中间体I-26(9-苄基-3,9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷-4-酮):
[0689]
[0690] 将 中间 体I-25(1.5g,7.0mmol,1.0eq) 在-5 °C下 溶 解 于 氯仿 (15mL)，逐滴添加浓H2SO4(3.5mL)以将反应温度保持在5°C以下。小心添加固体
NaN3(0.91g,13.9mmol,2.0eq)，将混合物在20°C下搅拌过夜，并在50°C下再搅拌2小
时。将反应混合物冷却至室温，缓慢添加冰水浆液(12mL)。用固体NaOH将反应混合物中和
至pH~7，并在25°C下搅拌过夜。添加NaOH(4mL,4M含于水中)溶液，用二氯甲烷萃取反
应混合物。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液得到成为棕
1
色固体的I-26(1.3g,81%)。H-NMR(DMSO-d6)δ:7.24-7.39(m,5H),3.58-3.46(m,3H),3.31
(t,J＝5.6Hz,1H),3.24(t,J＝5.6Hz,1H),2.82-2.92(m,2H),2.46-2.52(m,2H),2.03-2.1
+
7(m,2H),1.83-1.87(m,1H),1.71-1.82(m,1H).MS(ESI):m/z231.0(M+H)。
NaN3(0.91g,13.9mmol,2.0eq)，将混合物在20°C下搅拌过夜，并在50°C下再搅拌2小
时。将反应混合物冷却至室温，缓慢添加冰水浆液(12mL)。用固体NaOH将反应混合物中和
至pH~7，并在25°C下搅拌过夜。添加NaOH(4mL,4M含于水中)溶液，用二氯甲烷萃取反
应混合物。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液得到成为棕
1
色固体的I-26(1.3g,81%)。H-NMR(DMSO-d6)δ:7.24-7.39(m,5H),3.58-3.46(m,3H),3.31
(t,J＝5.6Hz,1H),3.24(t,J＝5.6Hz,1H),2.82-2.92(m,2H),2.46-2.52(m,2H),2.03-2.1
+
7(m,2H),1.83-1.87(m,1H),1.71-1.82(m,1H).MS(ESI):m/z231.0(M+H)。
[0691] 中间体I-27(9-苄基-3-(4-氯-2-硝基苯基)-3,9-二氮杂二环[4.2.1]壬烷-4-酮):
[0692]
[0693] 在 火 焰 干 燥 的 烧 瓶 中 装 入 Pd2(dba)3(0.78g,0.85mmol,3mol%Pd)、Xantphos(1.4g,2.5mmol,9mol%)、 中 间 体 I-26(7.7g,34mmol,1.0eq) 和
Cs2CO3(13.6g,42mmol,1.3eq)。 在 氮 气 气 氛 下 添 加 1- 溴-4- 氯 -2- 硝 基 苯
(7.9g,34mmol,1.0eq)和1,4-二噁烷(30mL)，将反应混合物在100°C下搅拌35小时。将
反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(50mL)稀释，过滤去除固体，蒸发浓缩滤出液。通过
硅胶层析纯化粗制反应产物得到成为淡黄色油的中间体I-27(8.7g,67%)。1H-NMR(CDCl3)
δ:7.97(s,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,2H),7.35(t,J＝7.2Hz,2H),7
.23-7.29(m,2H),4.28(d,J＝14.8Hz,1H),3.75(q,J＝13.2Hz,2H),3.44(s,1H),3.34(s,1
H),3.18(m,1H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),2.71(dd,J＝5.6Hz,1H),2.19(s,2H),1.98(d,J
＝11.2Hz,1H),1.81(d,J＝11.2Hz,1H).MS(ESI):m/z 386.0(M+H+)。
Cs2CO3(13.6g,42mmol,1.3eq)。 在 氮 气 气 氛 下 添 加 1- 溴-4- 氯 -2- 硝 基 苯
(7.9g,34mmol,1.0eq)和1,4-二噁烷(30mL)，将反应混合物在100°C下搅拌35小时。将
反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(50mL)稀释，过滤去除固体，蒸发浓缩滤出液。通过
硅胶层析纯化粗制反应产物得到成为淡黄色油的中间体I-27(8.7g,67%)。1H-NMR(CDCl3)
δ:7.97(s,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,2H),7.35(t,J＝7.2Hz,2H),7
.23-7.29(m,2H),4.28(d,J＝14.8Hz,1H),3.75(q,J＝13.2Hz,2H),3.44(s,1H),3.34(s,1
H),3.18(m,1H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),2.71(dd,J＝5.6Hz,1H),2.19(s,2H),1.98(d,J
＝11.2Hz,1H),1.81(d,J＝11.2Hz,1H).MS(ESI):m/z 386.0(M+H+)。
[0694] 中间体I-28(13-苄基-3-氯-6,7,8,9,10,11-六氢-7,10-环亚胺基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吖辛因):
[0695]
[0696] 将元素铁(4.0g,71mmol,3.0eq)加入中间体I-27(8.7g,23mmol,1.0eq)的乙酸(50mL)溶液中，将反应混合物回流30分钟。蒸发去除过量乙酸，用乙酸乙酯稀释残留物，
用NaHCO3水溶液洗涤。用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用无
水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体，蒸发浓缩滤出液得到中间体I-28(6.6g,86%)，其可不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI):m/z 338.0(M+H+)。
用NaHCO3水溶液洗涤。用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机层，用无
水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体，蒸发浓缩滤出液得到中间体I-28(6.6g,86%)，其可不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI):m/z 338.0(M+H+)。
[0697] 中间体I-29(3-氯-6,7,8,9,10,11-六氢-7,10-环亚胺基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吖辛因):
[0698]
[0699] 将中间体I-28(4.4g,13mmol,1.0eq)溶解于乙酸，添加披钯碳(1.0g,0.1eq Pd)，TM
将反应混合物在氢气气氛(1atm)下室温搅拌4小时。通过Kieselguhr 过滤去除披钯碳，
蒸发浓缩滤出液得到成为黄色油的中间体I-29（3.3g，通过LC-MS测定纯度为88%），其可
+
不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI):m/z 248(M+H)。
将反应混合物在氢气气氛(1atm)下室温搅拌4小时。通过Kieselguhr 过滤去除披钯碳，
蒸发浓缩滤出液得到成为黄色油的中间体I-29（3.3g，通过LC-MS测定纯度为88%），其可
+
不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI):m/z 248(M+H)。
[0700] 中 间 体I-30(13- 环 丁 基-3-(4,4,5,5- 四 甲 基-1,3,2- 二 杂 氧 戊 硼烷-2-基)-6,7,8,9,10,11-六氢-7,10-环亚胺基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吖辛因):
[0701]
[0702] 该中间体可按照针对化合物19的描述但以4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二杂氧戊硼烷)作为起始原料以的45%产率(80mg)制备得到。
MS(ESI):m/z 394.1(M+H+)。
MS(ESI):m/z 394.1(M+H+)。
[0703] 中间体I-32(3-苄基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-酮):
[0704]
[0705] 向配备了冷凝器和氮气入口的2-L圆底烧瓶添加苄胺(127g,1.2mol,1.0eq)和 甲 醇(800mL)，并 逐 滴 添 加 冰 乙 酸 (127g,1.2mol,1.0eq)。 添 加 中 间 体
I-31(100g,1.2mol,1.0eq)，然后添加低聚甲醛(107g,3.6mol,3.0
I-31(100g,1.2mol,1.0eq)，然后添加低聚甲醛(107g,3.6mol,3.0
[0706] eq)，将反应混合物在80°C下搅拌3小时，然后再在室温下搅拌18小时。蒸发过量溶剂，用乙酸乙酯稀释残留物，添加固体偏亚硫酸氢酯(104g)。将粗制混合物再搅拌
1.5小时，并用乙酸乙酯萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓
缩滤出液。通过硅胶层析纯化粗制反应产物得到成为黄色油的中间体I-32(47.2g,18%)。
1
H-NMR(400MHz,CDC13)δ:7.35(m,4H),7.26(m,1H),3.59(s,2H),2.93(m,2H),2.39(d,J ＝
+
10.8Hz,2H),2.50(m,2H),1.93(m,2H),1.81(m,2H).MS(ESI):m/z216.1(M+H)。
1.5小时，并用乙酸乙酯萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓
缩滤出液。通过硅胶层析纯化粗制反应产物得到成为黄色油的中间体I-32(47.2g,18%)。
1
H-NMR(400MHz,CDC13)δ:7.35(m,4H),7.26(m,1H),3.59(s,2H),2.93(m,2H),2.39(d,J ＝
+
10.8Hz,2H),2.50(m,2H),1.93(m,2H),1.81(m,2H).MS(ESI):m/z216.1(M+H)。
[0707] 中间体I-33(3-苄基-36-二氮杂二环[322]壬烷-7-酮):
[0708]
[0709] 将中间体I-32(10g,4.7mmol,1.0eq)和羟胺O-磺酸(18.1g,18.6mmol,4.0eq)混合于甲酸(30mL)中，将反应混合物回流24小时。蒸发去除甲酸，向残留物添加水。用二氯
甲烷萃取所得的悬浮液，依次用10% NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤合并的有机层。用无水
Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。通过硅胶层析纯化粗制反应
产物得到中间体I-33(1.6g,15%)。1H-NMR(400MHz,CDC13)δ:7.31(m,4H),7.24(m,1H),3.5
5(m,3H),2.89(q,J=6.4Hz,2H),2.49(m,1H),2.31(d,J=8.4Hz,1H),2.22(m,2H),2.08(m,1H
),1.80(m,2H).MS(ESI):m/z 231.1(M+H+)。
甲烷萃取所得的悬浮液，依次用10% NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤合并的有机层。用无水
Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。通过硅胶层析纯化粗制反应
产物得到中间体I-33(1.6g,15%)。1H-NMR(400MHz,CDC13)δ:7.31(m,4H),7.24(m,1H),3.5
5(m,3H),2.89(q,J=6.4Hz,2H),2.49(m,1H),2.31(d,J=8.4Hz,1H),2.22(m,2H),2.08(m,1H
),1.80(m,2H).MS(ESI):m/z 231.1(M+H+)。
[0710] 中间体I-34(3-苄基-6-(4-氯-2-硝基苯基)-3,6-二氮杂二环[3.2.2]壬烷-7-酮):
[0711]
[0712] 本中间体可参照针对中间体I-27的描述并以中间体I-33作为起始原料以62%的产率(120mg)制备得到。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.03(d,J=2Hz,1H),7.82(dd,J=2.4H
z,J=8.8Hz,1H),7.52(m,1H),7.35(m,4H),7.26(m,1H),4.22(m,1H),3.60(m,2H),2.87(m,2
H),2.68(m,2H),2.42(d,J=8Hz,1H),2.21(m,3H),1.80(m,1H).MS(ESI):m/z 386.1(M+H+)。
z,J=8.8Hz,1H),7.52(m,1H),7.35(m,4H),7.26(m,1H),4.22(m,1H),3.60(m,2H),2.87(m,2
H),2.68(m,2H),2.42(d,J=8Hz,1H),2.21(m,3H),1.80(m,1H).MS(ESI):m/z 386.1(M+H+)。
[0713] 中间体I-35(3-苄基-8-氯-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-乙撑苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓):
[0714]
[0715] 本中间体可参照针对中间体I-28的描述并以中间体I-34作为起始原料以58%的产率(350mg)制备得到。1H-NMR(400MHz,CDC13)δ:7.70(d,J=2Hz,1H),7.32(m,5H),
7.18(m,2H),4.64(m,J=5.2Hz,1H),3.52(m,3H),3.13(m,2H),2.38(m,4H),1.90(m,2H).
MS(ESI):m/z 338.2(M+H+)。
7.18(m,2H),4.64(m,J=5.2Hz,1H),3.52(m,3H),3.13(m,2H),2.38(m,4H),1.90(m,2H).
MS(ESI):m/z 338.2(M+H+)。
[0716] 中间体I-36(8-氯-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-乙撑苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓):
[0717]
[0718] 将中间体I-35(3.5g,10.4mmol,1.0eq)溶解于乙酸(20mL)，并添加兰尼镍浆液(500mg)。将反应混合物在氢气气氛(1atm)中室温下搅拌48小时。过滤去除固体，用水稀释滤出液，用NaOH(1M含于水中)溶液将pH调节至~8，用二氯甲烷萃取粗制反应混合物，并用
盐水洗涤。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。通过硅胶层
1
析纯化粗制反应产物得到成为淡黄色固体的中间体I-36(1.5g,79%)。H-NMR(400MHz,CDC
13)δ:7.72(m,1H),7.24(m,2H),4.63(d,J=5.2Hz,1H),3.47(s,1H),3.12(m,3H),3.02(m,1
+
H),2.33(m,2H),2.09(m,2H).MS(ESI):m/z247.9(M+H)。
盐水洗涤。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。通过硅胶层
1
析纯化粗制反应产物得到成为淡黄色固体的中间体I-36(1.5g,79%)。H-NMR(400MHz,CDC
13)δ:7.72(m,1H),7.24(m,2H),4.63(d,J=5.2Hz,1H),3.47(s,1H),3.12(m,3H),3.02(m,1
+
H),2.33(m,2H),2.09(m,2H).MS(ESI):m/z247.9(M+H)。
[0719] 中 间 体I-37(3- 环 丁 基 -8-(4,4,5,5-四 甲 基 -1,3,2- 二 杂 氧 戊 硼烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-乙撑苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓):
[0720]
[0721] 该 中 间 体 可 按 照 针 对 化 合 物 19 的 描 述 但 以 化 合 物 25 和4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二杂氧戊硼烷)作为起始原料
1
以的45%产率(280mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDC13)δ:8.21(s,1H),7.70(d,J=8Hz,1
H),7.28(d,J=8Hz,1H),4.70(m,1H),3.53(m,1H),3.08(m,2H),2.74(m,1H),2.39(m,2H),2.
+
00(m,6H),1.85(m,2H),1.68(m,2H),1.38(s,12H).MS(ESI):m/z 394.2(M+H)。
1
以的45%产率(280mg)制备得到。H-NMR(400MHz,CDC13)δ:8.21(s,1H),7.70(d,J=8Hz,1
H),7.28(d,J=8Hz,1H),4.70(m,1H),3.53(m,1H),3.08(m,2H),2.74(m,1H),2.39(m,2H),2.
+
00(m,6H),1.85(m,2H),1.68(m,2H),1.38(s,12H).MS(ESI):m/z 394.2(M+H)。
[0722] 中间体I-39(环戊-1,3-二烯):
[0723]
[0724] 将中间体I-38(140g,1.1mol)装入配备了30cm VigreuxTM柱、冷凝器和接收烧瓶的冷却至-78°C的烧瓶中。将反应混合物加热至200°C，在接收烧瓶中收集成为无色油
的中间体I-39(48g,69%)。
的中间体I-39(48g,69%)。
[0725] 中间体I-40(苄基2-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酯):
[0726]
[0727] 在水中混合中间体I-39(48g,0.73mol,1.0eq)和氯化铵(116g,2.2mol,3.0eq)，添加甲醛溶液(37%含于水中,88mL,1.1mol,1.5eq)。将反应混合物室温搅拌36小时，用固
体Na2CO3中和，并冷却至0°C。同时向该混合物添加氯甲酸苄酯(124g,0.73mol,1.0eq)和
含于水(400mL)的Na2CO3(38.6g,0.364mol,0.5eq)溶液，其添加的速率使得在氯甲酸苄酯
添加之后Na2CO3的添加刚好完成。将反应混合物在0°C下搅拌2小时。用H2O(1L)稀释
反应混合物，用(4x1L)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并浓缩滤出
+
液。通过硅胶层析纯化粗制反应产物得到中间体I-40(35g,21%)。MS(ESI):m/z 203(M+H)。
体Na2CO3中和，并冷却至0°C。同时向该混合物添加氯甲酸苄酯(124g,0.73mol,1.0eq)和
含于水(400mL)的Na2CO3(38.6g,0.364mol,0.5eq)溶液，其添加的速率使得在氯甲酸苄酯
添加之后Na2CO3的添加刚好完成。将反应混合物在0°C下搅拌2小时。用H2O(1L)稀释
反应混合物，用(4x1L)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并浓缩滤出
+
液。通过硅胶层析纯化粗制反应产物得到中间体I-40(35g,21%)。MS(ESI):m/z 203(M+H)。
[0728] 中间体I-41(苄基5-羟基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯):
[0729]
[0730] 在-78°C下向中间体I-40(30g,131mmol,1.0eq)的THF(500mL)溶液逐滴添加BH3(1.0M in THF,183mL,183mmol,1.4eq)溶液，将反应混合物再搅拌10分钟。将反应
混合物升温至室温，并再搅拌2.5小时。通过顺序添加水(80mL)、氢氧化钠(3.0M含于水
中,66mL,198mmol,1.5eq)和过氧化氢(30%水溶液,30mL,262mmol)淬灭混合物，再搅拌30
分钟。蒸发去除溶剂，将粗制反应产物溶解于水中，用二乙醚萃取，用盐水洗涤有机层。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。通过硅胶层析纯化粗制
+
反应产物得到中间体I-41(9.7g,30%)。MS(ESI):m/z 248(M+H)。
混合物升温至室温，并再搅拌2.5小时。通过顺序添加水(80mL)、氢氧化钠(3.0M含于水
中,66mL,198mmol,1.5eq)和过氧化氢(30%水溶液,30mL,262mmol)淬灭混合物，再搅拌30
分钟。蒸发去除溶剂，将粗制反应产物溶解于水中，用二乙醚萃取，用盐水洗涤有机层。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。通过硅胶层析纯化粗制
+
反应产物得到中间体I-41(9.7g,30%)。MS(ESI):m/z 248(M+H)。
[0731] 中间体I-42(苄基5-羟基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯):
[0732]
[0733] 将中间体I-41(9.7g,39mmol,1.0eq)溶解于丙酮(400mL)并冷却至0°C。逐滴添加Jones试剂(18mL,47mmol,1.2eq)[由三氧化铬(26.7g)、浓硫酸(27.3mL)和水(80mL)
制备得到]，将反应混合物搅拌3小时。通过逐滴添加丙-2-醇去除过量铬酸；用氢氧化钠
(3.0M含于水)碱化溶液，并通过蒸发去除溶剂。将残留物溶解在水中，用二氯甲烷萃取粗
制反应产物。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。通过硅
+
胶层析纯化粗制反应产物得到中间体I-42(7.6g,80%)。MS(ESI):m/z 246(M+H)。
制备得到]，将反应混合物搅拌3小时。通过逐滴添加丙-2-醇去除过量铬酸；用氢氧化钠
(3.0M含于水)碱化溶液，并通过蒸发去除溶剂。将残留物溶解在水中，用二氯甲烷萃取粗
制反应产物。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。通过硅
+
胶层析纯化粗制反应产物得到中间体I-42(7.6g,80%)。MS(ESI):m/z 246(M+H)。
[0734] 中间体I-43(苄基5-(羟基亚氨基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯):
[0735]
[0736] 向中间体I-42(7.6g,31mmol,1.0eq)在95%乙醇水溶液(100mL)中的溶液添加固体乙酸钠(7.6g,93mmol,3.0eq)和盐酸羟胺(6.5g,93mmol,3.0eq)，将反应混合物室温搅
拌2小时。蒸发去除过量溶剂，将残留物溶解在饱和NaHCO3水溶液中，并用乙酸乙酯萃取
粗制反应产物。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并浓缩滤出液。粗制中间
+
体I-43(8.1g,96%)可不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI):m/z 261(M+H)。
拌2小时。蒸发去除过量溶剂，将残留物溶解在饱和NaHCO3水溶液中，并用乙酸乙酯萃取
粗制反应产物。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并浓缩滤出液。粗制中间
+
体I-43(8.1g,96%)可不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI):m/z 261(M+H)。
[0737] 中间体I-44(苄基5-(甲苯磺酰氧亚氨基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯):
[0738]
[0739] 向 含 于 丙 酮 (22mL) 的 I-43(1.4g,5.2mmol,1.0eq) 溶 液 逐 滴 添 加Na2CO3(1.7g,16mmol,3.0eq)的水溶液(22mL)。将反应混合物搅拌10分钟，逐滴添加
TosCl(1.5g,7.8mmol,1.5eq)的丙酮溶液(7mL)。将反应混合物搅拌16小时，通过添加
NaHCO3饱和水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取粗制反应产物。用无水MgSO4干燥合并的有机
层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。粗制中间体I-44(2.1g,100%)可不经进一步纯化用
+
于下一步骤。MS(ESI):m/z415(M+H)。
TosCl(1.5g,7.8mmol,1.5eq)的丙酮溶液(7mL)。将反应混合物搅拌16小时，通过添加
NaHCO3饱和水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取粗制反应产物。用无水MgSO4干燥合并的有机
层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。粗制中间体I-44(2.1g,100%)可不经进一步纯化用
+
于下一步骤。MS(ESI):m/z415(M+H)。
[0740] 中间体I-45(苄基3-氧代-2,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-羧酸酯):
[0741]
[0742] 向I-44(2.1g,5.2mmol,1.0eq)的丙酮(10mL)溶液添加浓HCl(3mL)水溶液，再将反应在室温下搅拌16小时。蒸发去除过量溶剂，用饱和NaHCO3水溶液碱化残留物，并用乙
酸乙酯萃取粗制反应产物。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出
1
液。通过硅胶层析纯化粗制反应产物得到中间体I-45(540mg,40%)。H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ:7.58-7.69(br,1H),7.27-7.36(m,5H),5.06-518(m,2H),4.23-4.35(m,1H),3.92(s
,1H),3.60-3.71(m,1H),3.41-3.46(m,1H),2.67-2.90(m,1H),2.44-2.49(m,1H),2.00-
+
-2.07(m,1H),1.93-1.96(m,1H).MS(ESI):m/z 261(M+H)。
酸乙酯萃取粗制反应产物。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出
1
液。通过硅胶层析纯化粗制反应产物得到中间体I-45(540mg,40%)。H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ:7.58-7.69(br,1H),7.27-7.36(m,5H),5.06-518(m,2H),4.23-4.35(m,1H),3.92(s
,1H),3.60-3.71(m,1H),3.41-3.46(m,1H),2.67-2.90(m,1H),2.44-2.49(m,1H),2.00-
+
-2.07(m,1H),1.93-1.96(m,1H).MS(ESI):m/z 261(M+H)。
[0743] 中间体I-46(苄基2-(4-氯-2-硝基苯基)-3-氧代-2,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-羧酸酯):
[0744] 本中间体可参照针对中间体I-27的描述并以中间体I-45作为起始原料以69%的产率(440mg)制备得到。MS(ESI):m/z 416(M+H+)。
[0745] 中间体I-47(苄基8-氯-4,5-二氢-1H-1,4-甲撑苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓-3(2H)-羧酸酯):
[0746]
[0747] 本中间体可参照针对中间体I-28的描述并以中间体I-46作为起始原料以70%的产率(900mg)制备得到。MS(ESI):m/z 342(M+H+)。
[0748] 中间体I-48(8-氯-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-甲撑苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓):
[0749]
[0750] 在-78°C下向中间体I-47(0.20g,0.58mmol,1.0eq)的二氯甲烷(3mL)溶液添加纯BBr3(0.26mL,2.9mmol,5.0eq)，并将反应混合物升温至室温。TLC分析显示起始原料
被完全消耗后，添加甲醇淬灭反应。蒸发去除过量溶剂，用醚洗涤残留物，该粗制中间体
+
I-48(70mg,51%)可不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI):m/z 234(M+H)。
被完全消耗后，添加甲醇淬灭反应。蒸发去除过量溶剂，用醚洗涤残留物，该粗制中间体
+
I-48(70mg,51%)可不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI):m/z 234(M+H)。
[0751] 中 间 体I-49(3- 环 丁 基 -8-(4,4,5,5-四 甲 基 -1,3,2- 二 杂 氧 戊 硼烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-1,4-甲撑苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓):
[0752]
[0753] 在 氮 气 气 氛 下 将 化 合 物 32(0.12g,0.42mmol,1.0eq)、4,4,4 ′ ,4 ′ ,5,5,5 ′ ,5 ′ - 八 甲 基 -2,2 ′ - 二 (1,3,2- 二 杂 氧 戊
硼 烷 )(0.32g,1.3mmol,3.0eq)、Pd(OAc)2(15mg,0.063mmol,0.15eq)、
DCPP(60mg,0.13mmol,0.3eq)和KOAc(0.12g,1.26mmol,3.0eq)溶解于二噁烷(2mL)，将反
应混合物在微波照射下120°C下加热3小时。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用盐水洗涤有
机层。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。通过硅胶层析
+
纯化粗制反应产物得到中间体I-49(40mg,25%)。MS(ESI):m/z 380(M+H)。
硼 烷 )(0.32g,1.3mmol,3.0eq)、Pd(OAc)2(15mg,0.063mmol,0.15eq)、
DCPP(60mg,0.13mmol,0.3eq)和KOAc(0.12g,1.26mmol,3.0eq)溶解于二噁烷(2mL)，将反
应混合物在微波照射下120°C下加热3小时。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用盐水洗涤有
机层。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。通过硅胶层析
+
纯化粗制反应产物得到中间体I-49(40mg,25%)。MS(ESI):m/z 380(M+H)。
[0754] 中间体I-51(甲基1-环丁基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸酯):
[0755]
[0756] 向中间体I-50(15.8g,0.1mol,1.0eq)在甲醇(50mL)中的溶液添加纯环丁烷胺(7.1g,0.1mol,1.0eq)，将反应混合物搅拌16小时。蒸发去除过量溶剂，通过硅胶层析纯化+
粗制反应产物得到成为黄色油的中间体I-51(17.7g,90%)。MS(CI):m/z 198(M+H)。
粗制反应产物得到成为黄色油的中间体I-51(17.7g,90%)。MS(CI):m/z 198(M+H)。
[0757] 中间体I-52(甲基1-环丁基-5-硫代吡咯烷-3-羧酸酯):
[0758]
[0759] 向中间体I-51(18g,90mmol,1.0eq)在100mL THF中的溶液分批添加Lawesson试剂(18g,45mmol,0.5eq)，将反应混合物搅拌3小时。蒸发去除过量溶剂，将残留物溶解
在乙酸乙酯中。用NaHCO3(10%含于水中)水溶液和盐水洗涤该溶液，用无水Na2SO4干燥
合并的有机层，过滤去除固体并浓缩滤出液。通过硅胶层析纯化粗制反应产物得到中间体
I-52(18g,95%)。MS(Cl):m/z 214(M+H+)。
在乙酸乙酯中。用NaHCO3(10%含于水中)水溶液和盐水洗涤该溶液，用无水Na2SO4干燥
合并的有机层，过滤去除固体并浓缩滤出液。通过硅胶层析纯化粗制反应产物得到中间体
I-52(18g,95%)。MS(Cl):m/z 214(M+H+)。
[0760] 中间体I-53(甲基1-环丁基-3-(甲氧基羰基)-5-(甲基硫)-3,4-二氢-2H-碘化吡咯):
[0761]
[0762] 向中间体I-52(17.3g,85mmol)添加碘化甲基(40mL)，将反应在30°C下搅拌2小时。蒸发去除过量碘化甲基，用干THF洗涤粗制反应产物，真空干燥得到成为黄色油的中+
间体I-53(30.2g,100%)，其可不经进一步纯化用于下一步骤。MS(CI):m/z 356(M+H)。
间体I-53(30.2g,100%)，其可不经进一步纯化用于下一步骤。MS(CI):m/z 356(M+H)。
[0763] 中间体I-54(甲基1-环丁基-5-(硝基亚甲基)吡咯烷-3-羧酸酯):
[0764]
[0765] 在氮气气氛下向搅拌中的含于干DMF(100mL)的中间体I-53(30g,85mmol,1.0eq)溶 液 添 加 干Et3N(9.5g,94mmol,1.1eq)，然 后 添 加 新 鲜 蒸 馏 的 硝 基 甲 烷
(26g,425mmol,5.0eq)，将反应混合物室温搅拌12小时。蒸发去除过量溶剂和硝基甲烷。
通过硅胶柱层析纯化粗制反应产物得到成为黄色油的中间体I-54(9.2g,45%)。MS(CI):m/
+
z 241(M+H)。
(26g,425mmol,5.0eq)，将反应混合物室温搅拌12小时。蒸发去除过量溶剂和硝基甲烷。
通过硅胶柱层析纯化粗制反应产物得到成为黄色油的中间体I-54(9.2g,45%)。MS(CI):m/
+
z 241(M+H)。
[0766] 中间体I-55(6-环丁基-3,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-酮):
[0767]
[0768] 向中间体I-54(9.2g,38mmol,1.0eq)和甲酸铵(49g,760mmol,20eq)在甲醇(150mL)中的溶液添加披钯碳(10%wt/wt,7.0g)，将反应混合物回流10小时。将粗制反应
混合物通过Celite床过滤，用甲醇洗涤Celite，蒸发浓缩合并的滤除液。将残留物溶解于
二氯甲烷，将溶液搅拌30分钟。过滤除去固体，并蒸发浓缩滤出液。通过硅胶柱层析纯化
+
粗制反应产物得到成为白色固体的中间体I-55(4.8g,70%)。MS(CI):m/z 181(M+H)。
混合物通过Celite床过滤，用甲醇洗涤Celite，蒸发浓缩合并的滤除液。将残留物溶解于
二氯甲烷，将溶液搅拌30分钟。过滤除去固体，并蒸发浓缩滤出液。通过硅胶柱层析纯化
+
粗制反应产物得到成为白色固体的中间体I-55(4.8g,70%)。MS(CI):m/z 181(M+H)。
[0769] 中间体I-56(3-(4-氯-2-硝基苯基)-6-环丁基-3，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-酮):
[0770]
[0771] 本中间体可参照针对中间体I-27的描述并以中间体I-55作为起始原料以70%的+
产率(7.2g)制备得到。MS(CI):m/z 336(M+H)。
产率(7.2g)制备得到。MS(CI):m/z 336(M+H)。
[0772] 中 间 体I-57(3- 环 丁 基 -8-(4,4,5,5-四 甲 基 -1,3,2- 二 杂 氧 戊 硼烷-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-2,5-甲撑苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓):
[0773]
[0774] 在 氮 气 气 氛 下 将化 合 物 35(373mg,1.3mmol,1.0eq)、双(戊 酰) 二 硼(424mg,1.7mmol,1.3eq)、Pd2dba3(120mg,0.13mmol,0.1eq)、PCy3(36mg,0.13mmol,0.1eq)和KOAc(382mg,3.9mmol,3.0eq)溶解于二噁烷(10mL)，将反应混合物在微波照射下130oC
下加热2小时。过滤去除固体，蒸发浓缩滤出液，通过反相硅胶层析纯化粗制反应产物得到+
成为白色固体的中间体I-57(154mg,40%)。MS(CI):m/z 298(M+H)。
下加热2小时。过滤去除固体，蒸发浓缩滤出液，通过反相硅胶层析纯化粗制反应产物得到+
成为白色固体的中间体I-57(154mg,40%)。MS(CI):m/z 298(M+H)。
[0775] 中间体I-58(3-环丁基-2,3,4,5-四氢-1H-2,5-甲撑苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓-8-腈):
[0776]
[0777] 在 氮 气 气 氛 下 将 化 合 物 35(500mg,1.8mmol,1.0eq)、Zn(CN)2(205mg,1.8mmol,1.0eq)、Zn(Br)2(395mg,1.8mmol,1.0eq)、
Pd2(dba)3(80mg,0.09mmol,0.05eq)、dppf(95mg,0.18mmol,0.1eq) 和 Zn 粉
(30mg,0.45mmol,0.25eq)混合于中，在微波照射下将反应混合物160°C加热4小时。过
滤去除固体，向滤除液添加水，用乙酸乙酯萃取粗制反应产物。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。通过硅胶柱层析纯化粗制反应产+
物得到成为白色固体的I-58(300mg,62%)。MS(CI):m/z 279(M+H)。
Pd2(dba)3(80mg,0.09mmol,0.05eq)、dppf(95mg,0.18mmol,0.1eq) 和 Zn 粉
(30mg,0.45mmol,0.25eq)混合于中，在微波照射下将反应混合物160°C加热4小时。过
滤去除固体，向滤除液添加水，用乙酸乙酯萃取粗制反应产物。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤去除固体并蒸发浓缩滤出液。通过硅胶柱层析纯化粗制反应产+
物得到成为白色固体的I-58(300mg,62%)。MS(CI):m/z 279(M+H)。
[0778] 中间体I-59(3-环丁基-2,3，4,5-四氢-1H-2,5-甲撑苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓-8-醛):
[0779]
[0780] 在-78°C下向中间体I-58(200mg,0.72mmol,1.0eq)的二氯甲烷(10mL)溶液逐滴添加DIBAL-H(1.0M含于二氯甲烷,2.1mL,2.1mmol,3.0eq)溶液，将反应混合物再搅拌60
分钟。一次添加NH4Cl(1mL)饱和水溶液，将反应混合物升温至室温。用二氯甲烷萃取粗制
反应产物，用水和盐水洗涤合并的有机层，用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥。过滤除去固体，并蒸发浓缩滤出液。通过硅胶柱层析纯化粗制反应产物得到成为白色
+
固体的中间体I-59(160mg,80%)。MS(CI):m/z 282(M+H)。
分钟。一次添加NH4Cl(1mL)饱和水溶液，将反应混合物升温至室温。用二氯甲烷萃取粗制
反应产物，用水和盐水洗涤合并的有机层，用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥。过滤除去固体，并蒸发浓缩滤出液。通过硅胶柱层析纯化粗制反应产物得到成为白色
+
固体的中间体I-59(160mg,80%)。MS(CI):m/z 282(M+H)。
[0781] 中间体I-60(叔丁基4-(5-溴-2-(2-羟乙基氨基)苯基氨基)-4-氧代丁烷-2-基氨基甲酸酯):
[0782]
[0783] 本中间体可参照针对中间体I-4的描述并以3-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸作为起+
始原料以18%的产率(1.4g)制备得到。MS(ESI):m/z 415(M+H)。
始原料以18%的产率(1.4g)制备得到。MS(ESI):m/z 415(M+H)。
[0784] 中间体I-61(叔丁基1-(5-溴-1-(2-羟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙烷-2-基氨基甲酸酯):
[0785]
[0786] 本中间体可参照针对中间体I-5的描述并以中间体I-60作为起始原料以47%的+
产率(650mg)制备得到。MS(ESI):m/z 397(M+H)。
产率(650mg)制备得到。MS(ESI):m/z 397(M+H)。
[0787] 中间体I-62(2-(5-溴-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯):
[0788]
[0789] 本中间体可参照针对中间体I-6的描述并以中间体I-61作为起始原料以90%的+
产率(790mg)制备得到。MS(ESI):m/z 551(M+H)。
产率(790mg)制备得到。MS(ESI):m/z 551(M+H)。
[0790] 中间体I-63(2-(2-(2-氨基丙基)-5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基4-甲基苯磺酸酯):
[0791]
[0792] 将中间体I-62(0.79g,1.4mmol,1.0eq)溶解于二氯甲烷(5mL)，逐滴添加添加纯2,2,2-三氟乙酸(1.5g,5.0eq)，将反应混合物在室温下搅拌60分钟。蒸发去除过量
2,2,2-三氟乙酸，用乙醚洗涤残留物以得到粗制中间体I-63(0.64g,98%)，其可不经进一
+
步纯化用于下一步骤。MS(ESI):m/z451(M+H)。
2,2,2-三氟乙酸，用乙醚洗涤残留物以得到粗制中间体I-63(0.64g,98%)，其可不经进一
+
步纯化用于下一步骤。MS(ESI):m/z451(M+H)。
[0793] 中间体I-64(8-溴-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓):
[0794]
[0795] 将中间体I-63(0.64g,1.4mmol)溶解于异丙醇和水的混合物(1:4v/v,12mL)，添加固体K2CO3(1.5g)，将反应混合物回流2小时。蒸发去除过量溶剂，用二氯甲烷萃取。用
无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并浓缩滤出液。通过硅胶柱层析纯化粗制反
+
应产物得到中间体I-64(0.3g,75%)。MS(ESI):m/z 279(M+H)。
无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体并浓缩滤出液。通过硅胶柱层析纯化粗制反
+
应产物得到中间体I-64(0.3g,75%)。MS(ESI):m/z 279(M+H)。
[0796] 中间体I-65(1-(4-溴-2-硝基苯基氨基)丙烷-2-醇):
[0797]
[0798] 本中间体可参照针对中间体I-2的描述并以2-氨基丙烷-1-醇作为起始原料以+
100%的产率(16.9g)制备得到。MS(ESI):m/z 275(M+H)。
100%的产率(16.9g)制备得到。MS(ESI):m/z 275(M+H)。
[0799] 中间体I-66(1-(2-氨基-4-溴苯基氨基)丙烷-2-醇):
[0800]
[0801] 本中间体可参照针对中间体I-16的描述并以中间体I-65作为起始原料以75%的产率(11.3g)制备得到。MS(ESI):m/z 245(M+H+)。
[0802] 中间体I-67(叔丁基3-(5-溴-2-(2-羟基丙基氨基)苯基氨基)-3-氧代丙基氨基甲酸酯):
[0803]
[0804] 本中间体可参照针对中间体I-4的描述并以中间体I-66和3-(叔丁氧基羰基氨基)-丙酸作为起始原料以34%的产率(6.6g)制备得到。MS(ESI):m/z416(M+H+)。
[0805] 中间体I-68(叔丁基2-(5-溴-1-(2-羟基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基氨基甲酸酯):
[0806]
[0807] 本中间体可参照针对中间体I-5的描述并以中间体I-67作为起始原料以100%的+
产率(1.4g)制备得到。MS(ESI):m/z398(M+H)。
产率(1.4g)制备得到。MS(ESI):m/z398(M+H)。
[0808] 中间体I-69(1-(5-溴-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙烷-2-基甲磺酸酯):
[0809]
[0810] 本中间体可参照针对中间体I-6的描述并以中间体I-68和MsCl作为起始原料以+
79%的产率(6.3g)制备得到。MS(ESI):m/z 476(M+H)。
79%的产率(6.3g)制备得到。MS(ESI):m/z 476(M+H)。
[0811] 中间体I-70(1-(2-(2-氨基乙基)-5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙烷-2-基甲磺酸酯):
[0812]
[0813] 本中间体可参照针对中间体I-63的描述并以中间体I-69作为起始原料以100%+
的产率(5.0g)制备得到。MS(ESI):m/z376(M+H)。
的产率(5.0g)制备得到。MS(ESI):m/z376(M+H)。
[0814] 中间体I-71(8-溴-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d][1,4]二氮杂卓):
[0815]
[0816] 本中间体可参照针对中间体I-64的描述并以中间体I-70作为起始原料以90%的产率(3.4g)制备得到。MS(ESI):m/z 280(M+H+)。
[0817] 中间体I-72(4-环丁基哌嗪-2-酮):
[0818]
[0819] 本中间体可参照针对化合物18的描述并以哌嗪-2-酮作为起始原料以52%的产+
率(1.2g)制备得到。MS(ESI):m/z 155(M+H)。
率(1.2g)制备得到。MS(ESI):m/z 155(M+H)。
[0820] 中间体I-73(1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-环丁基哌嗪-2-酮):
[0821]
[0822] 本中间体可参照针对中间体I-27的描述并以中间体I-72和1,4-二溴-2-硝基+
苯作为起始原料以26%的产率(700mg)制备得到。MS(ESI):m/z 354(M+H)。
苯作为起始原料以26%的产率(700mg)制备得到。MS(ESI):m/z 354(M+H)。
[0823] 中 间 体I-74(2- 环 丁 基 -8-(4,4,5,5-四 甲 基 -1,3,2- 二 杂 氧 戊 硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪):
[0824]
[0825] 本中间体可参照针对中间体I-8的描述并以化合物52作为起始原料以43%的产+
率(25mg)制备得到。MS(ESI):m/z 354(M+H)。
率(25mg)制备得到。MS(ESI):m/z 354(M+H)。
[0826] 中间体I-75(2-环丁基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-腈):
[0827]
[0828] 本化合物可参照针对I-58的描述并以化合物52作为起始原料以56%的产率(60mg)制备得到。MS(ESI):m/z 253(M+H+)。
[0829] 中间体I-76(2-环丁基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-醛):
[0830]
[0831] 本中间体可参照针对中间体I-59的描述并以中间体I-75作为起始原料以83%的+
产率(50mg)制备得到。MS(ESI):m/z 256(M+H)。
产率(50mg)制备得到。MS(ESI):m/z 256(M+H)。
[0832] 中间体I-78(1-苄基2-叔丁基肼-1,2-二羧酸酯):
[0833]
[0834] 向中间体I-77(20g,150mmol,1eq)的二氯甲烷(400mL)溶液历时20分钟逐滴添加纯CbzCl(28g,166mmol,1.1eq)，将反应混合物室温搅拌过夜。蒸发去除过量溶剂，用水稀释残留物，用醚萃取。将水层的pH调节至~8，用二氯甲烷萃取水层。用无水Na2SO4干燥合
并的有机层，过滤去除固体。浓缩滤出液得到中间体I-78(38g,94%)，其可不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI):m/z 167(M+H+)。
并的有机层，过滤去除固体。浓缩滤出液得到中间体I-78(38g,94%)，其可不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI):m/z 167(M+H+)。
[0835] 中间体I-79(1-苄基2-叔丁基吡唑烷-1,2-二羧酸酯):
[0836]
[0837] 将氢化钠(60%分散于矿物油中,3.0g,75mmol,2.0eq)在无水DMF(120mL)中的悬浮液在氮气气氛下于冰/水浴上冷却至00C。添加中间体I-78(10g,38mmol,1.0eq)，将反
应混合物搅拌20分钟。逐滴添加1,3-二溴丙烷(7.5g,38mmol,0.1eq)，将反应混合物室温
搅拌过夜。添加冰醋酸(0.5mL)，蒸发去除过量溶剂。用50%饱和盐水溶液稀释残留物，用
乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤去除固体。蒸发浓缩滤出液得到粗制中间体I-79(11g,95%)，其可不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI):m/z 307(M+H+)。
应混合物搅拌20分钟。逐滴添加1,3-二溴丙烷(7.5g,38mmol,0.1eq)，将反应混合物室温
搅拌过夜。添加冰醋酸(0.5mL)，蒸发去除过量溶剂。用50%饱和盐水溶液稀释残留物，用
乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤去除固体。蒸发浓缩滤出液得到粗制中间体I-79(11g,95%)，其可不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI):m/z 307(M+H+)。
[0838] 中间体I-80(苄基吡唑烷-1-羧酸酯):
[0839]
[0840] 在氮气气氛和室温锡将中间体I-79(11g,35mmol,1.0eq)溶解于纯三氟乙酸(10mL)，将反应混合物剧烈搅拌10分钟。蒸发去除过量溶剂，将残留物溶解于水中，并用乙酸乙酯和己烷的1:1混合物萃取。用盐酸(1.0M)水溶液回萃有机相，用NaOH(50%)水溶液
碱化合并的水相。用二氯甲烷萃取碱化的水层，用无水Na2SO4干燥合并的有机层，并通过过滤去除固体。蒸发浓缩滤出液得到中间体I-80(5.5g,74%)，其可不经进一步纯化直接用于
+
下一步骤。MS(ESI):m/z 207(M+H)。
碱化合并的水相。用二氯甲烷萃取碱化的水层，用无水Na2SO4干燥合并的有机层，并通过过滤去除固体。蒸发浓缩滤出液得到中间体I-80(5.5g,74%)，其可不经进一步纯化直接用于
+
下一步骤。MS(ESI):m/z 207(M+H)。
[0841] 中间体I-81(苄基2-(3-氯丙酰基)吡唑烷-1-羧酸酯):
[0842]
[0843] 在氮气气氛下在冰/水浴上将中间体I-80(8.6g,41mmol,1.0eq)和二异丙基乙胺(5.3g,41mmol,1.0eq)的二氯甲烷(100mL)溶液冷却至0°C。历时45分钟逐滴添加3-氯
丙酰氯(5.2g,41mmol,1.0eq)的二氯甲烷(30mL)溶液，并将反应混合物再搅拌60分钟。通
过添加盐酸(1.0M)水溶液淬灭反应，并用二氯甲烷萃取反应混合物。用HCl(1M)水溶液洗
涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤去除固体。蒸发浓缩粗制滤出液，通过硅胶柱层+
析纯化粗制反应产物以得到中间体I-81(10g,81%)。MS(ESI):m/z 297(M+H)。
丙酰氯(5.2g,41mmol,1.0eq)的二氯甲烷(30mL)溶液，并将反应混合物再搅拌60分钟。通
过添加盐酸(1.0M)水溶液淬灭反应，并用二氯甲烷萃取反应混合物。用HCl(1M)水溶液洗
涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤去除固体。蒸发浓缩粗制滤出液，通过硅胶柱层+
析纯化粗制反应产物以得到中间体I-81(10g,81%)。MS(ESI):m/z 297(M+H)。
[0844] 中间体I-82(四氢吡唑并[1,2-a]吡唑-1(5H)-酮):
[0845]
[0846] 向中间体I-81(10g,34mmol,1.0eq)的无水乙醇(200mL)溶液中添加披钯碳(10wt%,1.0g)，并将反应混合物在氢气气氛(1atm)下搅拌过夜。过滤去除固体，蒸发浓缩
+
滤出液得到中间体I-82的HCl盐(5.3g,97%)。MS(ESI):m/z 127(M+H)。
+
滤出液得到中间体I-82的HCl盐(5.3g,97%)。MS(ESI):m/z 127(M+H)。
[0847] 中间体I-83(1,5-二氮芳辛-2-酮):
[0848]
[0849] 向中间体I-82(5.0g,31.6mmol,1.0eq)的无水乙醇(200mL)溶液中添加兰尼镍(4g，湿重)的浆液，并将反应混合物在氢气气氛(1atm)下搅拌4天。过滤去除固体，蒸发
+
浓缩滤出液得到中间体I-83的HCl盐(5.1g,99%)。MS(ESI):m/z 129(M+H)。
+
浓缩滤出液得到中间体I-83的HCl盐(5.1g,99%)。MS(ESI):m/z 129(M+H)。
[0850] 中间体I-84(5-环丁基-1,5-二氮芳辛-2-酮):
[0851]
[0852] 本中间体可参照针对化合物18的描述并以中间体I-83作为起始原料以60%的产+
率(4.4g)制备得到。MS(ESI):m/z 183(M+H)。
率(4.4g)制备得到。MS(ESI):m/z 183(M+H)。
[0853] 中间体I-85(1-(4-氯-2-硝基苯基)-5-环丁基-1,5-二氮芳辛-2-酮):
[0854]
[0855] 本中间体可参照针对中间体I-27的描述并以中间体I-84作为起始原料以65%的+
产率(1.2g)制备得到。MS(ESI):m/z 338(M+H)。
产率(1.2g)制备得到。MS(ESI):m/z 338(M+H)。
[0856] 中 间 体I-86(3- 环 丁 基-10-(4,4,5,5- 四 甲 基-1,3,2- 二 杂 氧 戊 硼烷-2-基)-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,5]二吖辛因):
[0857]
[0858] 本中间体可参照针对中间体I-8的描述并以化合物57作为起始原料以37%的产+
率(50mg)制备得到。MS(ESI):m/z 381(M+H)。
率(50mg)制备得到。MS(ESI):m/z 381(M+H)。
[0859] 中间体I-87(13-环丁基-3-(二氟硼基)-6,7,8,9,10,11-六氢-7,10-环亚胺基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吖辛因,氟化盐):
[0860]
[0861] 将含于水(2mL)的氟氢化钾(70mg,0.9mmol,6.0eq)加入含于甲醇(3mL)的中间体I-30(60mg,0.15mmol,1.0eq)溶液中，将所得的浆液在室温下搅拌2小时。蒸发浓缩粗
制反应混合物得到粗制中间体I-87，其可不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI):m/
+
z 374(M+H)。
制反应混合物得到粗制中间体I-87，其可不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI):m/
+
z 374(M+H)。
[0862] 中间体I-88(13-环丁基-6,7,8,9,10,11-六氢-7,10-环亚胺基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吖辛因-3-基)硼酸):
[0863]
[0864] 向中间体I-87(56mg,0.15mmol,1.0eq)在水(1mL)和乙腈(2mL)中的溶液添加LiOH(38mg,0.90mmol,6.0eq)，将所得溶液在室温下搅拌16小时。添加饱和氯化铵水
溶液(4mL)和盐酸(1.0M含于水中,1mL)，蒸发浓缩所得的粗制反应混合物。通过反相
柱层系纯化粗制反应产物得到中间体I-88（40mg，由计算得到的产率为99%）MS(ESI)m/
+
z:312.1(M+H)。
溶液(4mL)和盐酸(1.0M含于水中,1mL)，蒸发浓缩所得的粗制反应混合物。通过反相
柱层系纯化粗制反应产物得到中间体I-88（40mg，由计算得到的产率为99%）MS(ESI)m/
+
z:312.1(M+H)。
[0865] 中间体I-89(13-环丁基-6,7,8,9,10,11-六氢-7,10-环亚胺基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吖辛因-3-腈):
[0866]
[0867] 本中间体可参照针对中间体I-58的描述并以化合物18作为起始原料以45%的产+
率(150mg)制备得到。MS(ESI):m/z 293.1(M+H)。
率(150mg)制备得到。MS(ESI):m/z 293.1(M+H)。
[0868] 中间体I-90(13-环丁基-6,7,8,9,10,11-六氢-7,10-环亚胺基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吖辛因-3-醛):
[0869]
[0870] 本中间体可参照针对中间体I-59的描述并以中间体I-89作为起始原料以17%的+
产率(25mg)制备得到。MS(ESI):m/z 296.1(M+H)。
产率(25mg)制备得到。MS(ESI):m/z 296.1(M+H)。
[0871] 中间体I-91(叔丁基2-(2-((5-溴-2-((3-羟基丙基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-羧酸酯):
[0872]
[0873] 本中间体可参照针对中间体I-12的描述并以中间体I-102作为起始原料以1
67%的产 率(128mg)制备得 到。HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.72(s,1H),7.49(d,1H,J＝
8.8Hz),7.39(d,1H,J＝ 8.8Hz),4.69(m,1H),4.19(s,2H),4.13(m,2H),2.58(m,2H),3.15(
+
m,2H),1.77(m,5H),1.27(m,12H).MS(ESI):m/z 470,472(M+H)。
67%的产 率(128mg)制备得 到。HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.72(s,1H),7.49(d,1H,J＝
8.8Hz),7.39(d,1H,J＝ 8.8Hz),4.69(m,1H),4.19(s,2H),4.13(m,2H),2.58(m,2H),3.15(
+
m,2H),1.77(m,5H),1.27(m,12H).MS(ESI):m/z 470,472(M+H)。
[0874] 中间体I-92(叔丁基2-((5-溴-1-(3-羟基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸酯):
[0875]
[0876] 本中间体可参照针对中间体I-5的描述并以中间体I-91作为起始原料制备得到。+
MS(ESI):m/z 452,454(M+H).
MS(ESI):m/z 452,454(M+H).
[0877] 中间体I-93(叔丁基2-((5-溴-1-(3-(甲苯磺酰氧)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-羧酸酯):
[0878]
[0879] 本中间体可参照针对中间体I-6的描述并以中间体I-92作为起始原料以60%的+
产率(87mg，经两步)制备得到。MS(ESI):m/z 606,608(M+H)。
产率(87mg，经两步)制备得到。MS(ESI):m/z 606,608(M+H)。
[0880] 中间体I-94(12-溴-2，3,4,6,7,8,15,15a-八氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,1-d][1,5]二吖辛因):
[0881]
[0882] 本中间体可参照针对化合物1的描述并以中间体I-93作为起始原料以79%的产+
率(265mg，经两步)制备得到。MS(ESI):m/z 334,336(M+H)。
率(265mg，经两步)制备得到。MS(ESI):m/z 334,336(M+H)。
[0883] 中 间 体I-95(12-(4,4,5,5-四 甲 基 -1,3,2-二 杂 氧 戊 硼 烷-2-基 )-2，3,4,6,7,8,15,15a-八氢-1H-苯并[4，5]咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,1-d][1，5]二吖辛
因):
因):
[0884]
[0885] 本中间体可参照针对中间体I-8的描述并以中间体I-94作为起始原料制备得到+
(80mg)。MS(ESI):m/z 382(M+H)。
(80mg)。MS(ESI):m/z 382(M+H)。
[0886] 中间体I-96(2,3,4,6,7,8,15,15a-八氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,1-d][1,5]二吖辛因-12-腈):
[0887]
[0888] 在吹氩气的微波管中，将中间体I-94(200mg,0.60mmol,1.0e q)、氰化锌(110mg,1.2mmol,2.0eq)和Pd(PPh3)4(20mg,10%w/w)溶解于干DMF(3mL)中。将反应混合
物在微波照射下于130°C下加热8小时。添加乙酸乙酯，通过短硅胶塞过滤去除固体。用
水洗涤滤出液，用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体，蒸发浓缩滤出液。通过制+
备反相HPLC纯化粗制反应产物得到中间体I-96(45mg,65%)。MS(ESI):m/z 281(M+H)。
物在微波照射下于130°C下加热8小时。添加乙酸乙酯，通过短硅胶塞过滤去除固体。用
水洗涤滤出液，用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤去除固体，蒸发浓缩滤出液。通过制+
备反相HPLC纯化粗制反应产物得到中间体I-96(45mg,65%)。MS(ESI):m/z 281(M+H)。
[0889] 中间体I-97(2,3,4,6,7,8,15,15a-八氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,1-d][1,5]二吖辛因-12-醛):
[0890]
[0891] 本中间体可参照针对中间体I-59的描述并以中间体I-96作为起始原料制备得到+
(45mg)。MS(ESI):m/z 284(M+H)。
(45mg)。MS(ESI):m/z 284(M+H)。
[0892] 中 间 体 I-98(10-(4,4,5,5- 四 甲 基 -1,3,2- 二 杂 氧 戊 硼烷-2-基)-2,3,5,6,13,13a-六氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡咯并[2,1-g][1,4]
二氮杂卓):
二氮杂卓):
[0893]
[0894] 本中间体可参照针对中间体I-8的描述并以化合物72作为起始原料以40%的产+
率(140mg)制备得到。MS(ESI):m/z 354(M+H)。
率(140mg)制备得到。MS(ESI):m/z 354(M+H)。
[0895] 中间体I-99(2,3,5,6,13,13a-六氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡咯并[2,1-g][1,4]二氮杂卓-10-腈):
[0896]
[0897] 本中间体可参照针对中间体I-96的描述并以化合物72作为起始原料以60%的产+
率(453mg)制备得到。MS(ESI):m/z 253(M+H).
率(453mg)制备得到。MS(ESI):m/z 253(M+H).
[0898] 中间体I-100(2,3,5,6,13,13a-六氢-1H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-d]吡咯并[2,1-g][1,4]二氮杂卓-10-醛):
[0899]
[0900] 本中间体可参照针对中间体I-59的描述并以中间体I-99作为起始原料以70%的+
产率(321mg)制备得到。MS(ESI):m/z 256(M+H).
产率(321mg)制备得到。MS(ESI):m/z 256(M+H).
[0901] 中间体I-101(3-((4-溴-2-硝基苯基)氨基)丙烷-1-醇):
[0902]
[0903] 本中间体可参照针对中间体I-2的描述并以3-氨基丙烷-1-醇作为起始原料以+
93%的产率(25.5g)制备得到。MS(ESI):m/z 274(M+H)。
93%的产率(25.5g)制备得到。MS(ESI):m/z 274(M+H)。
[0904] 中间体I-102(3-((2-氨基-4-溴苯基)氨基)丙烷-1-醇):
[0905]
[0906] 本中间体可参照针对中间体I-3的描述并以中间体I-101作为起始原料以96%的产率(14.1g)制备得到。MS(ESI):m/z 245(M+H+)。
[0907] 中间体I-103(叔丁基2-(2-((5-溴-2-((3-羟基丙基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸酯):
[0908]
[0909] 本中间体可参照针对中间体I-4的描述并以外消旋2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)乙酸和中间体I-102作为起始原料以60%的产率(13.7g)制备得到。MS(ESI):m/
+
z 456(M+H)。
+
z 456(M+H)。
[0910] 中间体I-104(叔丁基2-((5-溴-1-(3-羟基丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯):
[0911]
[0912] 本中间体可参照针对中间体I-5的描述并以中间体I-103作为起始原料以75%的+
产率(6.6g)制备得到。MS(ESI):m/z 439(M+H)。
产率(6.6g)制备得到。MS(ESI):m/z 439(M+H)。
[0913] 中间体I-105(叔丁基2-((5-溴-1-(3-(甲苯磺酰氧)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯):
[0914]
[0915] 本中间体可参照针对中间体I-6的描述并以中间体I-104作为起始原料以84%的+
产率(7.4g)制备得到。MS(ESI):m/z 592(M+H)。
产率(7.4g)制备得到。MS(ESI):m/z 592(M+H)。
[0916] 中 间 体 I-106(11-(4,4,5,5- 四 甲 基 -1,3,2- 二 杂 氧 戊 硼烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,14,14a-八氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,1-d][1,5]
二吖辛因):
二吖辛因):
[0917]
[0918] 本中间体可参照针对中间体I-8的描述并以化合物79作为起始原料以50%的产+
率(184mg)制备得到。MS(ESI):m/z 368(M+H)。
率(184mg)制备得到。MS(ESI):m/z 368(M+H)。
[0919] 中间体I-107(4-(5-环丁基-2-氧代-1,5-二氮芳辛-1-基)-3-硝基苄腈):
[0920]
[0921] 本中间体可参照针对中间体I-27的描述并以中间体I-84和4-溴-3-硝基苄腈+
作为起始原料以36%的产率(6.8mg)制备得到。MS(ESI):m/z 329(M+H)。
作为起始原料以36%的产率(6.8mg)制备得到。MS(ESI):m/z 329(M+H)。
[0922] 中间体I-108(3-环丁基-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,5]二吖辛因-10-腈):
[0923]
[0924] 本中间体可参照针对中间体I-28的描述并以中间体I-107作为起始原料以75%+
的产率(6.8g)制备得到。MS(ESI):m/z 281(M+H)。
的产率(6.8g)制备得到。MS(ESI):m/z 281(M+H)。
[0925] 中间体I-109(3-环丁基-1,2,3,4,5,6-六氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,5]二吖辛因-10-醛):
[0926]
[0927] 本中间体可参照针对中间体I-59的描述并以中间体I-108作为起始原料以65%+
的产率(2.9g)制备得到。MS(ESI):m/z 284(M+H)。
的产率(2.9g)制备得到。MS(ESI):m/z 284(M+H)。
[0928] B.组胺H3体外测定
[0929] 采用常规方法在EuroScreen(Belgium,ES-392-C)上进行H3GTPγS测定（SPA法）。简言之，将表达人组胺H3受体的细胞在15mM Tris-HCl pH7.5、2mM MgCl2、0.3mM EDTA和
1mM EGTA中匀浆化。在上述tris缓冲液中将膜洗涤两次，离心(40,000x g,25min)收集，重悬浮于75mM Tris-HCl pH 7.5、12.5mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mM EGTA和250mM蔗糖中。在液氮中冷冻膜，直至使用。在测定当天，将膜融解，用测定缓冲液(20mM HEPES pH 7.4,100mM NaCl,10μg/ml皂甙,1mM MgCl2)稀释以达到500μg/ml，并与GDP在测定缓冲液中混合(v/
v)直至最终的GDP浓度为10μM，在冰上孵育至少15分钟。在测定缓冲液中稀释PVT-WGA珠
35
(Amersham,RPNQ00l)至50mg/mL，并与稀释于测定缓冲液的GTPγ[ S](Amersham,SJ1308)
混合以达到~25,000dpm/10μL，并在反应即将开始前vol/vol混合。通过在覆盖了
TM TM
topseal(TopCount ,PerkinElmer)的96孔板Optiplate (PerkinElmer,6005299)中添加
35
50μL测试化合物、20μL膜:GDP混合物、10μL缓冲液和20μL GTPγ[ S]:珠混合物启动
反应，用定轨振荡器混合2分钟，室温孵育1小时，2000rpm离心10分钟，室温孵育1小时，
TM
并在TopCount 读取仪(PerkinElmer)中计数1分钟。采用XLfit软件(IDBS)通过非线
性回归计算剂量应答曲线和IC50值（抑制50%反应的浓度）。
1mM EGTA中匀浆化。在上述tris缓冲液中将膜洗涤两次，离心(40,000x g,25min)收集，重悬浮于75mM Tris-HCl pH 7.5、12.5mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mM EGTA和250mM蔗糖中。在液氮中冷冻膜，直至使用。在测定当天，将膜融解，用测定缓冲液(20mM HEPES pH 7.4,100mM NaCl,10μg/ml皂甙,1mM MgCl2)稀释以达到500μg/ml，并与GDP在测定缓冲液中混合(v/
v)直至最终的GDP浓度为10μM，在冰上孵育至少15分钟。在测定缓冲液中稀释PVT-WGA珠
35
(Amersham,RPNQ00l)至50mg/mL，并与稀释于测定缓冲液的GTPγ[ S](Amersham,SJ1308)
混合以达到~25,000dpm/10μL，并在反应即将开始前vol/vol混合。通过在覆盖了
TM TM
topseal(TopCount ,PerkinElmer)的96孔板Optiplate (PerkinElmer,6005299)中添加
35
50μL测试化合物、20μL膜:GDP混合物、10μL缓冲液和20μL GTPγ[ S]:珠混合物启动
反应，用定轨振荡器混合2分钟，室温孵育1小时，2000rpm离心10分钟，室温孵育1小时，
TM
并在TopCount 读取仪(PerkinElmer)中计数1分钟。采用XLfit软件(IDBS)通过非线
性回归计算剂量应答曲线和IC50值（抑制50%反应的浓度）。
[0930] 对于拮抗测试，将10μL参考激动剂(R-γ-Me-组胺)取代10μL缓冲液添加至与EC80(30nM)对应的浓度。对照配体为在测定缓冲液中稀释的R-γ-Me-组胺(Tocris,0569)、Imetit(Sigma,I-135)、硫丙咪胺(Tocris,0644)和Clobenpropit(Tocris,0754)。
[0931] 本文提供的化合物在组胺H3体外测定中进行测试。在一个实施方式中，采用标准的化学步骤制备本文提供的化合物的相应HCl盐并在组胺H3体外测定中进行测试。表1
中显示了化合物的功能效力（以它们的IC50表示）。
中显示了化合物的功能效力（以它们的IC50表示）。
[0932] 表1
[0933]
[0934] 表1图示
[0935] (++++)表示IC50≤10nM；
[0936] (+++)表示IC50≤100nM；
[0937] (++)表示IC50≤1nM；且
[0938] (+)(+)表示IC50≥1nM。
[0939] C.大鼠H3离体受体占用分析
[0940] 本测定被设计用于通过检测已知结合H3受体的放射性标记配体对H3受体结合的竞争来测量本文提供的化合物对H3受体的占用。具体而言，受体占用可通过在大鼠皮层膜
的离体结合研究中测定。
的离体结合研究中测定。
[0941] 用四种不同剂量水平的溶媒或化合物处理成年雄性Sprague-Dawley大鼠。在一定的预处理时间（通常为30分钟至1小时）后，通过在冰冷测定缓冲液中匀浆化从脑额皮质
3
膜制备受试膜。一式三份将皮脂膜（400μL，含5mg湿重的组织/管）与50μL[H]R-α-甲
基组胺（终浓度2nM）以及50μL缓冲液（总结合）或50μL imetit(10μM;非特异性结合)
之一在25°C下孵育30分钟。通过预先浸泡在0.5%PEI中的Skatron 11731过滤器真空过
滤回收膜结合的放射活性。用冰冻的50mM Tris缓冲液迅速洗涤过滤器（洗涤组合9,9,0），通过液体闪烁计数（1mL Packard MV Gold闪烁计数器）测定放射活性。不同剂量下在膜上的放射活性的量被用于生成剂量应答曲线，以计算ED50（形成50%受体占用的剂量）。
3
膜制备受试膜。一式三份将皮脂膜（400μL，含5mg湿重的组织/管）与50μL[H]R-α-甲
基组胺（终浓度2nM）以及50μL缓冲液（总结合）或50μL imetit(10μM;非特异性结合)
之一在25°C下孵育30分钟。通过预先浸泡在0.5%PEI中的Skatron 11731过滤器真空过
滤回收膜结合的放射活性。用冰冻的50mM Tris缓冲液迅速洗涤过滤器（洗涤组合9,9,0），通过液体闪烁计数（1mL Packard MV Gold闪烁计数器）测定放射活性。不同剂量下在膜上的放射活性的量被用于生成剂量应答曲线，以计算ED50（形成50%受体占用的剂量）。
[0942] 表2中总结了示范性化合物的离体效力（通过它们的ED50表示）。ED50是50%的H3受体被药物占据时的药物的量，该量可通过相对未施用药物（或溶媒）的测得量相比测定药物剂量下的放射性活性量得到。
[0943] 表2.
[0944]
[0945] 表2图示：
[0946] (++)表示ED50≤1.0mg/kg；且
[0947] (+)表示ED50≤1.0mg/kg；且。
[0948] D.大鼠EEG测定
[0949] 大鼠EEG测定被设计用于测量来自脑部的电信号，以代表在H3受体处的离体生物活性。例如，不希望受限于特定的理论，在H3受体处的拮抗被显示与促进醒觉和
提高EEG信号的高频率有关（例如，参见Parmentier等人，Biochemical Pharmacology
73(2007):1157-1171;Le 等 人，Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics 325(2008):902-909）。
提高EEG信号的高频率有关（例如，参见Parmentier等人，Biochemical Pharmacology
73(2007):1157-1171;Le 等 人，Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics 325(2008):902-909）。
[0950] 具体而言，将动物置于具有12小时/12小时光/暗循环的控温记录室内，并任意进食和饮水。八只雄性Sprague-Dawley大鼠植入了可通过遥测技术连续记录脑电图(EEG)
的长期记录仪器(Data Sciences Inc)。采用重复测量设计，其中每只大鼠接受至少八个独立的受试化合物剂量，给药间隔至少为3天。在大鼠正常的不活跃期中间给药，对分析给药后前6个小时的采集的EEG数据进行评分和分析。EEG数据可根据醒觉、REM和非-REM状
态的10秒时期进行观察评分。评分数据被分析和表达为每小时在每种状态下所花的时间。
计算6小时记录期间醒觉、非-REM和REM状态所花的累积时间。为了确定任一种药理治疗
影响了表现状态的调整，计算在每小时bin内每种状态发作的时长和次数。一次“发作”最少由给定状态的两个连续10-秒时期组成并以任意单个状态变化时期终止。在没有可观察
到的假象的所有期间用快速傅里叶变换算法(NeuroScore软件,Data Sciences Inc)离线
分析醒觉和非-REM睡眠期间的EEG图谱。以1Hz bin分析醒觉EEG图谱。用双因素重复
测量ANOVA分析数据。
的长期记录仪器(Data Sciences Inc)。采用重复测量设计，其中每只大鼠接受至少八个独立的受试化合物剂量，给药间隔至少为3天。在大鼠正常的不活跃期中间给药，对分析给药后前6个小时的采集的EEG数据进行评分和分析。EEG数据可根据醒觉、REM和非-REM状
态的10秒时期进行观察评分。评分数据被分析和表达为每小时在每种状态下所花的时间。
计算6小时记录期间醒觉、非-REM和REM状态所花的累积时间。为了确定任一种药理治疗
影响了表现状态的调整，计算在每小时bin内每种状态发作的时长和次数。一次“发作”最少由给定状态的两个连续10-秒时期组成并以任意单个状态变化时期终止。在没有可观察
到的假象的所有期间用快速傅里叶变换算法(NeuroScore软件,Data Sciences Inc)离线
分析醒觉和非-REM睡眠期间的EEG图谱。以1Hz bin分析醒觉EEG图谱。用双因素重复
测量ANOVA分析数据。
[0951] 测试了化合物48和59，并显示该化合物可促进大鼠醒觉。对于这两种化合物，相对于溶媒处理的动物，醒觉所花的时间上升，非-REM睡眠所花的时间减少，而REM睡眠所花
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