作为组胺-3拮抗剂的异喹啉基和异吲哚啉基衍生物
阅读：853发布：2020-09-06
专利汇可以提供作为组胺-3拮抗剂的异喹啉基和异吲哚啉基衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了式I的化合物及其用于 治疗 与组胺-3受体有关或受组胺-3受体影响的中枢神经系统病症的应用。，下面是作为组胺-3拮抗剂的异喹啉基和异吲哚啉基衍生物专利的具体信息内容。
1.式I的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学可接受的盐：
其中
1 4 5
X 是(CRR)p，CO或O；
2a 2b
X 和X 各自是H或一起形成＝O；
m是0，1或2；
n是2，3或4；
p是0，1或2；
q是1，2或3；
1 2
R 和R 各自独立地是H，卤素或烷基或卤代烷基，每个基团任选被取代；
3 6 7 1
R 是NRR 或烷基，环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基，每个基团任选被取代，条件是当X
3 6 7 2a 2b 3
是O时，R 必须不是NRR ；当X 和X 一起形成＝O且p是0时，R 不是喹喔啉基-2(1H)-酮
2a 2b 3
或任选被取代的1，3，4-噁二唑；和当X 和X 是H且p是0时，R 不是任选被取代的1，2，
4-三唑-5(4H)-酮；
4 5
R 和R 各自独立地是H或任选被取代的烷基或环烷基；和
6 7
R 和R 各自独立地是H或烷基，烯基，烷氧基，环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基，每个
6 7
基团任选被取代，或者R 和R 可与它们所连接的原子一起形成任选含1或2个另外的选自N、O或S的杂原子的任选被取代的4-7元环或任选含1-3个另外的选自N、O或S的杂原子的任选被取代的稠合的双环或三环的9-15元芳香环系统。
1
2.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学可接受的盐，其中X 是
4 5
(CRR)p或O。
1
3.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学可接受的盐，其中X 是
4 5
(CRR)p且p是0。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学可接受的盐，
1 2
其中R 和R 各自独立地是H或甲基。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学可接受的盐，
2a 2b
其中X 和X 各自是H。
6.权利要求1-4中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学可接受的盐，
2a 2b
其中X 和X 一起形成＝O。
7.权利要求1-6中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学可接受的盐，
3
其中R 是任选被取代的氨基羰基苯基或环杂烷基羰基苯基。
8.权利要求1-6中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学可接受的盐，
3
其中R 选自：苯基，卤代苯基，二卤代苯基，全卤烷氧基苯基，氰基苯基，全卤烷基苯基，烷氧基苯基，烷氧基羰基苯基，杂芳基，环杂烷基羰基，环杂烷基羰基苯基，氰基杂芳基，羧基苯基，环烷基氨基羰基苯基，N，N-二烷基氨基羰基苯基，烷基氨基羰基苯基，烷基环杂烷基羰基苯基，氨基羰基苯基，烷基氨基羰基杂芳基，环烷基羰基苯基，氰基苯基烷氧基和二氢异喹啉酮。
9.权利要求1-6中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学可接受的盐，所述化合物由式Ia的结构表示：
其中
R8和R9各自独立地是H，卤素，CN，CONR10R11，OR12，CO2R12，COR12，或烷基，卤代烷基或环烷基，每个基团任选被取代；
R10和R11各自独立地是H或烷基，卤代烷基，环烷基，芳基或杂芳基，每个基团任选被取代，或者R10和R11可与它们所连接的原子一起形成任选含1或2个另外的选自N、O或S的杂原子的任选被取代的4-7元环；和
R12是H或烷基，卤代烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基，每个基团任选被取代。
10.权利要求9的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学可接受的盐，其中R8是H或卤素，且R9是CONR10R11。
11.权利要求1-10中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学可接受的盐，其中m是0或1。
12.权利要求1-11中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学可接受的盐，其中n是2或3。
13.权利要求1-12中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学可接受的盐，其中q是1或2。
14.权利要求1的化合物，选自以下；
6-(4-氟苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-(3，5-二氟苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-(2，4-二氟苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-(2-氟苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
3-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲腈；
6-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-(3，4-二氟苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-(3-氟苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲腈；
2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹
啉-1(2H)-酮；
2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-甲氧基苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
4-(1-氧代-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酸甲酯；
4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酸甲酯；
4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲腈；
3-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)苯甲腈；
4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)苯甲腈；
4-[1-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲腈；
3-[1-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲腈；
6-吡啶-4-基-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
1-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吲哚-5-甲腈；
6-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-氟苯 基)-2-{2-[(2S)-2-甲基 吡咯烷 -1-基]乙基}-3，4-二 氢异 喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-氟苯 基)-2-{2-[(2R)-2-甲基 吡咯烷-1- 基]乙基}-3，4-二 氢异 喹啉-1(2H)-酮；
4-(2-{2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲腈；
4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲腈；
6-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}烟腈；
6-[(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氧基]烟腈；
4-[(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氧基]苯甲腈；
4-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲腈；
5-[(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氧基]吡啶-2-甲腈；
5-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}吡啶-2-甲腈；
6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹
啉-1(2H)-酮；
N-环戊基-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
N，N-二甲基-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
N-环丙基-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
N-乙基-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
N-甲基-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
N-异丙基-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
N，N-二乙基-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
N-环丁基-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
6-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
N，N-二乙基-4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
N-(2-氟乙基)-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
N-(2-异丙氧基乙基)-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-N-(2-苯氧基乙基)苯甲酰胺；
N-(2-乙氧基乙基)-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
N-环丁基-4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
N-乙基-4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
N-异丙基-4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
N-甲基-4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
6-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹
啉-1(2H)-酮；
N-环戊基-4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
6-(4-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
N-甲基-4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺；
N-乙基-4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺；
N-异丙基-4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺；
2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-7-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
4-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酰胺
N-甲基-4-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酰胺
N-乙基-4-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酰胺；
N-异丙基-4-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酰胺；
N，N-二甲基-4-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酰胺；
N，N-二乙基-4-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酰胺；
N-环丁基-4-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酰胺；
6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
N-环丙基-4-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酰胺；
N-甲基-6-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}烟酰胺；
N-甲氧基-N-甲基-4-(1-氧代-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
6-[4-(环丙基羰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-(1H-苯并咪唑-1-基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
5-(1H-苯并咪唑-1-基甲基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)异喹啉-1-酮；
6-(4-氟苯基)-2-(2-哌啶-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
4-[1-氧代-2-(3-哌啶-1-基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲腈；
2-(2-氮杂环庚烷-1-基乙基)-6-(4-氟苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
4-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酰胺；
4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酸；
4-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酸；
(R)-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)苯甲腈；
4-{[(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氧基]甲基}苯甲腈；
4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-N-(2-噻吩基甲基)苯甲酰胺；
6-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹
啉-1(2H)-酮；
N-(2-氯乙基)-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
N-乙基-N-甲基-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
N-(2-呋喃基甲基)-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
N-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，
4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
6-{4-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)羰基]苯基}-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-N-丙基苯甲酰胺；
4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
6-[4-氟-3-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-氟-N，N-二甲基-5-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
3-氟-N，N-二甲基-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
6-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-[3-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-3，
4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
N-乙基-4-[2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
N-甲基-4-[2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
N，N-二甲基-4-[2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
6-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-[2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
N-甲基-4-[1-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
6-(4-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，
3，4-四氢异喹啉；
6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-(1H-吲唑-1-基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-3，3′，4，4′-四氢-6，6′-二异喹啉-1，
1′(2H，2′H)-二酮；
6-(氮杂环庚烷-1-基羰基)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
N-环丁基-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酰胺；
2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-6-(哌啶-1-基羰基)-3，4-二氢-异喹啉-1(2H)-酮；
N-环己基-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酰胺；
N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，
2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酰胺；
2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-N-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酰胺；
N-环戊基-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酰胺；
6-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-3，
4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-6-(吡咯烷-1-基羰基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-3，
4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-(4-氟苯基)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6-(3-氟苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
6-(4-氟苯基)-2-(2-哌啶-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2-(2-氮杂环庚烷-1-基乙基)-6-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
3-氟-N-甲基-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
N-乙基-3-氟-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
6-(1H-苯并咪唑-1-基)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-5-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-异吲哚啉-1-酮；
N-甲基-4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)苯甲酰胺；
6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-{2-[(2R)-2-甲基 吡 咯烷-1-基 ]乙基}-6- 哌啶-1-基 -3，4-二氢 异喹啉-1(2H)-酮；
6-(哌啶-1-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-(哌啶-1-基)-2-(2-(哌啶-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
2-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-6-(哌啶-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-6-(吡咯烷-1-基)-3，4-二氢异喹
啉-1(2H)-酮；
(R)-6-(氮杂环庚烷-1-基)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R)-2-甲基-2′-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，3′，4，4′-四氢-6，6′-二异喹啉-1，1′(2H，2′H)-二酮；
2-甲基-2′-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，3′，4，4′-四氢-6，6′-二异喹啉-1，
1′(2H，2′H)-二酮；
2-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹
啉-1(2H)-酮；
6-(异吲哚啉-2-羰基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
6-(哌啶-1-羰基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R)-N，N-二甲基-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
(R)-6-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，
4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-6-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-6-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
(R)-N-(2-甲氧基乙基)-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，
4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(2-异丙氧基乙基)-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，
4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
N-((S)-1-甲氧基丙烷-2-基)-4-(2-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(2-氟乙基)-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
6-(4-((S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-2-(2-((R)-2-甲基吡咯
烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；和
(R)-N-乙基-N-甲基-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
或其互变异构体或药学可接受的盐。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其用于治疗与组胺-3(H3)受体有关的或受组胺-3(H3)受体影响的认知病症。
16.权利要求15的化合物，其中所述病症是神经变性病症。
17.权利要求15的化合物，其中所述病症是轻度认知损伤(MCI)，痴呆，谵妄，遗忘症，阿尔茨海默氏病(AD)，帕金森氏病(PD)，亨廷顿舞蹈病(HD)，记忆障碍，与抑郁症有关的记忆缺陷，精神分裂症，精神病，偏执狂，mano-depressive illness，注意缺陷活动过度病症(ADHD)，诵读困难，发育障碍，唐氏综合征，脆性X综合症，执行功能丧失，学习的信息丧失，血管性痴呆，认知下降，神经变性病症，由HIV诱导的痴呆，头外伤，皮克病，克-雅病，路易体痴呆，血管性痴呆，由手术过程诱导的认知功能障碍、外伤性脑损伤或中风。
18.权利要求15的化合物，其中所述病症选自：阿尔茨海默氏病，注意缺陷病症，精神分裂症，在精神分裂症中的认知功能障碍，帕金森病，额颞痴呆或抑郁症。
19.权利要求1-14中任一项的化合物在制备用于治疗与组胺-3(H3)受体有关的或受组胺-3(H3)受体影响的认知病症的药物中的应用。
20.药物组合物，其包含药学可接受的载体和有效量的权利要求1-14中任一项的化合物。
21.制备式I的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学可接受的盐的方法，其中
1 4 5
X 是(CRR)p，CO或O；
2a 2b
X 和X 各自是H或一起形成＝O；
m是0，1或2；
n是2，3或4；
p是0，1或2；
q是1，2或3；
1 2
R 和R 各自独立地是H，卤素或烷基或卤代烷基，每个基团任选被取代；
3 6 7 1
R 是NRR 或烷基，环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基，每个基团任选被取代，条件是当X
3 6 7
是O时，R 必须不是NRR ；
4 5
R 和R 各自独立地是H或任选被取代的烷基或环烷基；和
6 7
R 和R 各自独立地是H或烷基，烯基，烷氧基，环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基，每个
6 7
基团任选被取代，或者R 和R 可与它们所连接的原子一起形成任选含1或2个另外的选自N、O或S的杂原子的任选被取代的4-7元环或任选含1-3个另外的选自N、O或S的杂原子的任选被取代的稠合的双环或三环的9-15元芳香环系统；
该方法包括使下式II的化合物，
1 2 3
其中X、X、R、m和n的定义如关于式I所述的，
与下式III的吡咯烷，在NaBH3CN存在下，和任选在酸存在下，和任选在溶剂存在下进行反应，
1 2
其中R 和R 的定义如关于式I所述的。
作为组胺-3拮抗剂的异喹啉基和异吲哚啉基衍生物
发明领域
[0001] 本发明涉及异喹啉基和异吲哚啉基化合物，它们在调节组胺-3(H3)受体和治疗各种与H3受体有关或受H3受体影响的中枢神经系统病症中的应用。本发明还提供了氨基烷基吡咯化合物的制备方法和包括氨基烷基吡咯化合物的药物组合物。
[0002] 发明背景
[0003] 组胺-3(H3)受体是四种组胺受体亚型(H1-H4)中的一种，所有这些亚型都是G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的成员。H3受体在中枢神经系统中显著表达。在脑中，其位于与学习和记忆有关的区域，诸如大脑皮质、海马和纹状体。
[0004] H3受体既担当自身受体又担当异源受体，调节组胺和其它神经递质的释放。在皮层中，H3受体似乎直接调节GABA从皮层中间神经元的释放。H3受体的拮抗产生GABA释放减少和皮层胆碱能系统的抑制解除，导致乙酰胆碱水平增加(Bacciottini，L.等人，Behavioral BrainResearch，124，2001，183-194)。除了直接调控胆碱能神经传递之外，H3受体还已显示调节多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放(Leurs，R.，等人，Trends in Pharmacological Sciences，19，1998，177-183)。因此，H3受体阻断能够升高许多神经递质的浓度，这些神经递质包括：组胺，乙酰胆碱，多巴胺，5-羟色胺，去甲肾上腺素和谷氨酸盐，从而提供了靶向于认知过程的手段，其通常依靠多个神经递质系统相结合。
[0005] 已据报道，H3激动剂在各种任务中，诸如在物体认知、被动逃避(Blandina，P.，等人，British Journal of Pharmacology，119(8)，1996，1656-1664)和社 群嗅觉 记忆(Prast，H.，等人，734，1996，316-318)中削弱记忆，而H3拮抗剂已据报道挽救因药理学或遗传学所造成的损伤。Miyazaki，S.，等人，Life Sciences，61，1997，355-361；Meguro，K.，等人，Pharmacology，Biochemistry and Behavior，50，1995，321-325；Fox，G.B.，et.al，Beharioral Brain Research，131，2002，151-161；和Komater，V.A.，等人，Psychopharmacology，167，2003，363-372。
[0006] H3受体是控制觉醒和惊醒症以及治疗睡眠障碍的靶标，因为它们与组胺能神经元局部位于调控醒睡周期的脑区域内并且它们调节组胺在CNS中的释放和水平。Passani等人Trends Pharmacol.Sci.25，618-25，2004。给药选择性H3受体激动剂，诸如R-α-甲基组胺，在猫和啮齿类动物中增加睡眠时间和慢波睡眠以及在豚鼠中产生镇静作用，而H3拮抗剂，诸如硫丙咪，在猫和大鼠中增加觉醒以及在大鼠中减少慢波睡眠和速波睡眠。Monti等人Eur.J.Pharmacol.205，283-287，1991 and Esbenshade等人Molecular Interventions6：77-88，2006。
[0007] 对在AD和痴呆中特别普遍的记忆巩固和空间记忆损伤所进行的研究已经揭示，H3拮抗剂硫丙咪在早衰小鼠模型中和在自发性高血压大鼠幼仔中改善回忆，还预防由东莨菪碱诱导的健忘。Meguro等人Pharmacol.Biochem.Behav.50，321-325，1995和Hancock等人Expert Opin.Investig.Drugs 13，1237-1248，2004。另外，H3受体敲除小鼠在抑制性避免模型中对东莨菪碱的影响不敏感，支持了H3受体在记忆获得中调节胆碱能功能的作用。Toyota等人Mol.Pharmacol.62，389-397，2002。
[0008] 社会认知记忆损伤在AD中是明显的，但是也可能与精神分裂症和ADHD中的社会认知损伤有关。Esbenshade等人MolecularInterventions 6：77-88，2006。社会认知试验已被用来表明，给药选择性组胺能激动剂增强社会记忆，而通过抑制组胺合成来破坏回忆。Prast等人Brain Res.734，316-318，1996。特别地，硫丙咪以及几种其它的H3受体拮抗剂已被认为具有认知促进效果。出处同上。在AD、ADHD和精神分裂症中普遍存在的工作记忆损伤中，硫丙咪反转由东莨菪碱诱导的缺陷。Barbier等人Br.J.Pharmacol.143，649-661，
2004和Fox等人J.Pharmacol.Exp.Ther.305，897-908，2003。硫丙咪、西普芬(ciproxifan)和GT-2331，都是H3拮抗剂，也有效地治疗自发性高血压大鼠幼仔中与ADHD有关的冲动。
Fox等人Behav.Brain Res.131，151-161，2002。
2004和Fox等人J.Pharmacol.Exp.Ther.305，897-908，2003。硫丙咪、西普芬(ciproxifan)和GT-2331，都是H3拮抗剂，也有效地治疗自发性高血压大鼠幼仔中与ADHD有关的冲动。
Fox等人Behav.Brain Res.131，151-161，2002。
[0009] H3受体也参与6-OHDA(6-羟基多巴胺)病变大鼠脑(其是被充分表征的帕金森病的模型)的病理过程。增加的H3受体mRNA表达和结合可例如调节多巴胺耗竭纹状体中的GABA能神经元活性。Anichtchik等人，European Journal of Neuroscience，12(11)，3823-3832 2000。
[0010] 在小鼠中由甲基苯丙胺诱导的运动活性增加的活性(精神病的行为相关模型)可被西普芬所削弱(Morisset等人J.Pharmacol.Exp.Ther.300，621-628，2002)，以及被抗精神病药利培酮和H3受体拮抗剂ABT-239所削弱。Fox等人J.Pharmacol.Exp.Ther.313，176-190(2005)。H3拮抗剂，诸如硫丙咪，还表明减少累积采食量、体重增加并提示具有抗抑郁活性。Esbenshade等人，出处同上，和Perez-Garcia等人Psychopharmacologia，
142(2)215-220.1999。
142(2)215-220.1999。
[0011] 因此，有重要的神经解剖学、神经化学、药理学和行为数据来支持H3受体拮抗剂用于改善诸如以下的疾病状态中的认知性能的应用：神经变性，认知损伤，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，痴呆，精神病，抑郁症，注意缺陷病症(ADD)/注意缺陷活动过度病症(ADHD)，精神分裂症，肥胖症和睡眠障碍。
[0012] 因此，作为H3受体抑制剂的化合物在治疗各种与H3受体有关或受H3受体影响的中枢神经系统病症中用作可能的治疗剂。
[0013] 发明概述
[0014] 本发明提供了式I的异喹啉基或异吲哚啉基化合物，或其立体异构体或其药学可接受的盐，
[0015]
[0016] 其中
[0017] X1是(CR4R5)p，CO或O；
[0018] X2a和X2b各自是H或一起形成＝O；
[0019] m是0，1或2；
[0020] n是2，3或4；
[0021] p是0，1或2；
[0022] q是1，2或3；
[0023] R1和R2各自独立地是H，卤素或烷基或卤代烷基，每个基团任选被取代；
[0024] R3是NR6R7或烷基，环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基，每个基团任选被取代，条件1 3 6 7 2a 2b 3
是当X 是O时，R 必须不是NRR ；当X 和X 一起形成＝O且p是0时，R 不是喹喔啉
2a 2b 3
基-2(1H)-酮或任选被取代的1，3，4-噁二唑；和当X 和X 是H且p是0时，R 不是任选被取代的1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
是当X 是O时，R 必须不是NRR ；当X 和X 一起形成＝O且p是0时，R 不是喹喔啉
2a 2b 3
基-2(1H)-酮或任选被取代的1，3，4-噁二唑；和当X 和X 是H且p是0时，R 不是任选被取代的1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
[0025] R4和R5各自独立地是H或任选被取代的烷基或环烷基；和
[0026] R6和R7各自独立地是H或烷基，烯基，烷氧基，环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基，6 7
每个基团任选被取代，或者R 和R 可与它们所连接的原子一起形成任选含1或2个另外的选自N、O或S的杂原子的任选被取代的4-7元环或任选含1-3个另外的选自N、O或S的杂原子的任选被取代的稠合的双环或三环的9-15元芳香环系统。
每个基团任选被取代，或者R 和R 可与它们所连接的原子一起形成任选含1或2个另外的选自N、O或S的杂原子的任选被取代的4-7元环或任选含1-3个另外的选自N、O或S的杂原子的任选被取代的稠合的双环或三环的9-15元芳香环系统。
[0027] 本发明还提供了可用于治疗性地治疗与组胺-3受体有关或受组胺-3受体影响的中枢神经系统病症的方法和组合物。
[0028] 发明详述
[0029] 阿尔茨海默氏病(AD)以记忆和认知功能的进行性丧失为特征并且是老年人痴呆的最常见的原因。AD被认为在全世界范围内影响约1500-2000万人。治疗AD的目标，除了用于逆转疾病进程之外，还用于改善或至少减缓记忆和认知丧失以及维持罹患轻度到中度疾病的患者的自主性功能。AD以神经递质功能的多种缺陷为特征( ，H-J.，European Neuropsychopharmacology，9，1999，S53-S59)，另外，在人中的尸检研究暗示了脑组胺水平的降低可直接地或通过胆碱能系统而有助于与AD有关的认知下降(Panula，P.，等人，Neuroscience，82，1998，993-997)。组胺-3(H3)受体拮抗剂已据报道挽救因药理学或遗传学所产生的损伤(Miyazaki，S.，等人，LifeSciences，61，1997，355-361；
Meguro，K.，等人，Pharmacology，Biochemistry and Behavior，50，1995，321-325；Fox，G.B.，等人，Beharioral Brain Research，131，2002，151-161；和Komater，V.A.，等人，Psychopharmacology，167，2003，363-372)。因此，神经解剖学、神经化学、药理学和行为数据支持了H3受体拮抗剂可改善诸如轻度认知损伤和阿尔茨海默氏病的疾病状态中的认知性能这一种观念，并且可能在治疗注意缺陷病症(ADD)/注意缺陷活动过度病症(ADHD)，精神分裂症，特别是在精神分裂症、痴呆、精神病、抑郁症、帕金森氏病、肥胖症、摄食障碍、睡眠障碍和神经性疼痛中的认知功能障碍中具有治疗价值。为此，迫切地寻求抑制H3受体并担当H3拮抗剂的化合物。
Meguro，K.，等人，Pharmacology，Biochemistry and Behavior，50，1995，321-325；Fox，G.B.，等人，Beharioral Brain Research，131，2002，151-161；和Komater，V.A.，等人，Psychopharmacology，167，2003，363-372)。因此，神经解剖学、神经化学、药理学和行为数据支持了H3受体拮抗剂可改善诸如轻度认知损伤和阿尔茨海默氏病的疾病状态中的认知性能这一种观念，并且可能在治疗注意缺陷病症(ADD)/注意缺陷活动过度病症(ADHD)，精神分裂症，特别是在精神分裂症、痴呆、精神病、抑郁症、帕金森氏病、肥胖症、摄食障碍、睡眠障碍和神经性疼痛中的认知功能障碍中具有治疗价值。为此，迫切地寻求抑制H3受体并担当H3拮抗剂的化合物。
[0030] 目前令人惊讶地发现式I的异喹啉酮和异喹啉酮化合物显示H3亲合力以及显著的亚型选择性并用作H3拮抗剂。有利地，所述的式I化合物是用于治疗与H3受体有关或受H3受体影响的中枢神经系统(CNS)病症的有效治疗剂。因此，本发明提供了式I的异喹啉酮(isoquinolinone)或二氢异吲哚啉酮(isoindolinone)化合物，或其立体异构体或其药学可接受的盐，
[0031]
[0032] 其中
[0033] X1是(CR4R5)p，CO或O；
[0034] X2a和X2b各自是H或一起形成＝O；
[0035] m是0，1或2；
[0036] n是2，3或4；
[0037] p是0，1或2；
[0038] q是1，2或3；
[0039] R1和R2各自独立地是H，卤素或烷基或卤代烷基，每个基团任选被取代；
[0040] R3是NR6R7或烷基，环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基，每个基团任选被取代，条件是当X1是O时，R3必须不是NR6R7；当X2a和X2b一起形成＝O且p是0时，R3不是喹喔啉基-2(1H)-酮或任选被取代的1，3，4-噁二唑；和当X2a和X2b是H且p是0时，R3不是任选被取代的1，2，4-三唑-5(4H)-酮；
[0041] R4和R5各自独立地是H或任选被取代的烷基或环烷基；和
[0042] R6和R7各自独立地是H或烷基，烯基，烷氧基，环烷基，环杂烷基，芳基或杂芳基，每个基团任选被取代，或者R6和R7可与它们所连接的原子一起形成任选含1或2个另外的选自N、O或S的杂原子的任选被取代的4-7元环或任选含1-3个另外的选自N、O或S的杂原子的任选被取代的稠合的双环或三环的9-15元芳香环系统。
[0044] 本发明的另一个方面提供了在有需要的患者中治疗与组胺-3(H3)受体有关或受组胺-3(H3)受体影响的认知病症的方法，包括向所述患者提供治疗有效量的式I的化合物或本文所述的式I化合物的任何其它的实施方案。在更具体的实施方案中，所述病症是神经变性病症。更具体地，所述病症是轻度认知损伤(MCI)，痴呆，谵妄，遗忘症，阿尔茨海默氏病(AD)，帕金森氏病(PD)，亨廷顿舞蹈病(HD)，记忆障碍，与抑郁症有关的记忆缺陷，精神分裂症，精神病，偏执狂，精神抑郁疾病(mano-depressive illness)，注意缺陷病症(ADD)，注意缺陷活动过度病症(ADHD)，诵读困难，发育障碍，唐氏综合征，脆性X综合症，执行功能丧失，学习的信息丧失，血管性痴呆，认知下降，神经变性病症，由HIV诱导的痴呆，头外伤，皮克病，克-雅病，路易体痴呆(body dementia)，血管性痴呆，由手术过程、诱导的认知功能障碍、外伤性脑损伤或中风。在另一个更具体的实施方案中，所述病症选自：阿尔茨海默氏病，注意缺陷病症，精神分裂症；帕金森病，额颞痴呆或抑郁症。
[0045] 本发明的另一个方面提供了抑制H3受体的方法，包括使所述受体接触有效量的式I的化合物或本文所述的式I化合物的任何其它的实施方案。
[0046] 本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包含药学可接受的载体和有效量的式I的化合物或本文所述的式I化合物的任何其它的实施方案。
[0047] 受治疗者的疾病的“治疗”是指抑制疾病或阻止疾病发展；改善疾病的症状；或引起疾病消退。
[0048] 另外，本发明的化合物可用于本文所述疾病的预防。
[0049] “认知疾病”、“认知功能障碍”或“认知相关病症”是影响精神过程诸如记忆、注意、感觉、动作、解决问题和精神意象的疾病或病症。认知功能障碍一般起源于中枢神经系统并且可受神经变性影响或由神经变性引起。具体的认知相关病症(例如，认知功能障碍)包括但不限于，轻度认知损伤(MCI)，痴呆，谵妄，遗忘症，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿舞蹈病，包括与抑郁症有关的记忆缺陷的记忆障碍，老年性痴呆，阿尔茨海默氏病痴呆，与神经病学病况有关的认知缺陷或认知功能障碍，所述神经病学病况包括，例如，帕金森病(PD)，亨廷顿舞蹈病(HD)，阿尔茨海默病，抑郁症和精神分裂症(和其它的精神障碍，诸如偏执狂和mano-depressive illness)；精神分裂症中的认知功能障碍，注意和学习障碍，诸如注意缺陷病症(ADD)、注意缺陷活动过度病症(ADHD)和诵读困难，与发育障碍有关的认知功能障碍，诸如唐氏综合征和脆性X综合症，执行功能丧失，学习的信息丧失，血管性痴呆，精神分裂症，认知下降，神经变性病症，和其它痴呆，例如由HIV病、头外伤、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克-雅病或由多种病因学引起的痴呆。认知相关病症还包括但不限于，与MCI有关的认知功能障碍和诸如路易体痴呆、血管性痴呆和中风后痴呆的痴呆。与手术过程、外伤性脑损伤或卒中有关的认知功能障碍也可根据本文所述的实施方案进行治疗。
[0050] 本文使用的术语“H3拮抗剂”或“H3抑制剂”是指降低H3受体的活性的组合物。本文所述的H3拮抗剂可与激动剂的相互作用无关地来降低结构型H3活性(即，起反向激动剂的作用)或者降低由H3激动剂介导的活性。
[0051] 任选被取代的部分可被一个或多个可相同或不同的取代基所取代。任选存在的取代基可以是在药物化合物的开发或所述化合物的修饰中常常使用的、用于影响所述化合物的结构/活性、持久性、吸收、稳定性或其它有益性质的一种或多种基团。这些取代基的具体实例包括卤素原子，硝基，氰基，氰硫基，氰氧基，羟基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，甲酰基，烷氧基羰基，羧基，烷酰基，烷基硫基，烷基亚磺酰基(alkylsuphinyl)，烷基磺酰基，氨甲酰基，烷基酰胺基，苯基，苯氧基，苄基，苄基氧基，杂环基或环烷基，优选卤素原子或低级烷基或低级烷氧基。任选被取代的基团的附加实例包括(3-苯基丙基硫基)甲基和2-(2-苯氧基乙基氨基)乙基。除非另作说明，通常，可存在0-4个、0-3个、0-2个或0-1个取代基。任选被取代的基团自身可被取代达到最多三级取代。
[0052] 优选地，“任选被取代”是指0-4个、0-3个、0-2个或0-1个氢原子被0-4个、0-3个、0-2个或0-1个选自以下的基团所取代：C1-C6烷基，C3-C6环烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔a b c基，卤基，硝基，氰基，羟基，C6-C10芳基，3-10杂环，5-10元杂芳基环，-N(R)2，-C(O)R，-ORd a
和-S(O)pR ；其中每个R 独立地是H，C1-C4烷基，-CHO，-C(O)(C1-C4烷基)或-CO2(C1-C4烷b
基)；每个R 独立地是H，-OH，-O(C1-C4)，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷c
基)2；每个R 独立地是H，任选被卤基、-CHO或-C(O)(C1-C4烷基)取代的C1-C4烷基；每个d
R 独立地是C1-C4烷基或-OH；且p是0，1或2。取代基的合适组是：CN，OH，-NH2，-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2；卤素，苯基，氨甲酰基，羰基，烷氧基或芳基氧基。
和-S(O)pR ；其中每个R 独立地是H，C1-C4烷基，-CHO，-C(O)(C1-C4烷基)或-CO2(C1-C4烷b
基)；每个R 独立地是H，-OH，-O(C1-C4)，C1-C4烷基，-NH2，-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷c
基)2；每个R 独立地是H，任选被卤基、-CHO或-C(O)(C1-C4烷基)取代的C1-C4烷基；每个d
R 独立地是C1-C4烷基或-OH；且p是0，1或2。取代基的合适组是：CN，OH，-NH2，-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2；卤素，苯基，氨甲酰基，羰基，烷氧基或芳基氧基。
[0053] 本文使用的术语烷基是指含有最多12个碳原子，例如含有最多10个碳原子、优选最多6个碳原子、更优选最多4个碳原子的直链或支链的烷基部分。饱和的烃烷基部分的实例包括但不限于诸如以下的化学基团：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，仲丁基；高级同系物，诸如正戊基，正己基等。
[0054] 本文使用的术语卤代烷基是指具有1到2n+1个可相同或不同的卤素原子的CnH2n+1基团。卤代烷基的实例包括CF3，CH2Cl，C2H3BrCl，C3H5F2等。
[0055] 本文使用的术语卤素是指氟，氯，溴和碘。
[0056] 本文使用的术语烯基是指含有至少一个双键的(C2-C10)直链的或(C3-C10)支链的单价的烃部分。烯基适当地是(C2-C8)，(C2-C6)，(C2-C4)或(C2-C3)部分。所述的烃烯基部分可为单不饱和的或多不饱和的，并且可以E或Z构型存在。本发明的化合物意欲涵盖所有可能的E和Z构型。单不饱和的或多不饱和的烃烯基部分的实例包括但不限于诸如以下的化学基团：乙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，巴豆基，2-异戊烯基，丁二烯基，2-(丁二烯基)，2，4-戊二烯基，3-(1，4-戊二烯基)，和高级同系物，异构体等。
[0057] 本文使用的术语炔基是指含有至少一个三键的(C2-C10)直链的或(C3-C10)支链的单价的烃部分。炔基适当地是(C2-C8)，(C2-C6)，(C2-C4)或(C2-C3)部分。所述的烃炔基部分可为单不饱和的或多不饱和的，并且可以E或Z构型存在。本发明的化合物意欲涵盖所有可能的E和Z构型。单不饱和的或多不饱和的烃炔基部分的实例包括但不限于丙炔基，丁炔基，1，3-丁二炔基，戊炔基，己炔基等。
[0058] 本文使用的术语环烷基是指含3-10个碳原子的、单环的、双环的、三环的、稠合的、桥接的或螺接的、单价的饱和的烃部分。环烷基适当地是(C3-C8)或(C3-C6)部分。环烷基部分的实例包括但不限于诸如以下的化学基团：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，降冰片基，金刚烷基，螺[4.5]癸基等。
[0059] 本文使用的术语环杂烷基是指一个或多个(如果超过一个，则是稠合的)含1、2或3个杂原子并任选含至少一个双键的5-7元环系统，所述杂原子可相同或不同并选自N、O或S。在本文指明的术语中所涵盖的环杂烷基环系统的实例是以下的环：其中X1是NR′、O或S且R′是H或上文定义的任选的取代基(当存在两个X1基团时，它们可相同或不同)。
[0060]
[0061] 本文使用的术语芳基是指含最多20个碳原子的芳香碳环部分，其可为单个环(单环)或稠合在一起的多个环(最多三个环)。芳基部分的实例包括但不限于诸如以下的化学基团：苯基，1-萘基，2-萘基，蒽基等。芳基还包括含有通过芳香碳环被附加的杂环的多核环(例如1，3-苯并二氧戊环-5-基)。
[0062] 本文使用的术语杂芳基是指芳香杂环系统，其可为单个环(单环)或稠合在一起的多个环(最多三个环)。所述环可含有1-4个可相同或不同的选自氮、氧或硫的杂原子，其中氮原子或硫原子可任选被氧化，或者氮原子可任选发生季铵化。杂芳基部分的实例包括但不限于诸如以下的杂环：呋喃，噻吩，吡咯，吡唑，咪唑，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑，噁二唑，三唑，吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，苯并咪唑，苯并噁唑，苯并异噁唑，苯并噻唑，苯并呋喃，苯并噻吩，噻蒽，二苯并呋喃，二苯并噻吩，吲哚，吲唑，氮杂吲哚，氮杂吲唑，喹啉，异喹啉，喹唑啉，喹喔啉，嘌呤等。
[0063] 本文使用的：EDC是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；HOBt是指1-羟基苯并三唑；DIPEA是指二异丙基乙胺；伯吉斯试剂(Burgess Reagent)是指(甲氧基羰基磺酰基)-三乙基氢氧化铵，内盐；和DBU是指1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯。
[0064] 除非另有说明，否则本文所示的结构还意欲涵盖该结构的所有的立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型，以及在双键周围的几何异构体(E和Z)。因此，本发明化合物的单一的立体化学异构体以及对映体和非对映混合物都被本发明的范围所涵盖。除非另有说明，否则本文所示的结构还意欲涵盖区别仅在于存在一种或多种同位素富集的原
13
子的化合物。例如，除了具有氢被氘或氚所置换的本发明结构的化合物之外，碳被 C-或
14
C-富集的碳所置换的化合物都被本发明的范围所涵盖。
13
子的化合物。例如，除了具有氢被氘或氚所置换的本发明结构的化合物之外，碳被 C-或
14
C-富集的碳所置换的化合物都被本发明的范围所涵盖。
[0065] 除非另有说明，否则在本文中未明确定义的取代基的命名法通过以下命名顺序得出：先命名官能团的末端部分，然后朝着连接点命名相邻的官能团。
[0066] 本发明的化合物可使用本领域的公知过程被转化为盐，特别是药学可接受的盐。与碱形成的合适的盐是，例如，金属盐，诸如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠、钾或镁的盐，或与氨或有机胺形成的盐，所述有机胺是诸如吗啉，硫代吗啉，哌啶，吡咯烷，一低级烷基胺、二低级烷基胺或三低级烷基胺，例如乙基-叔丁基胺、二乙基胺、二异丙基胺、三乙基胺、三丁基胺或二甲基丙基胺，或一羟基低级烷基胺、二羟基低级烷基胺或三羟基低级烷基胺，例如，一乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺。另外可形成内盐。不适合药物用途但是可用于例如分离和纯化游离的化合物或其药学可接受的盐的盐也被本发明所涵盖。本文使用的术语“药学可接受的盐”是指，当本发明的化合物含有碱性部分时，与有机酸和无机酸形成的盐，所述酸是，诸如，例如，乙酸，丙酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，丙二酸，扁桃酸，苹果酸，邻苯二甲酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，甲磺酸，萘磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，樟脑磺酸和类似已知的可接受的酸。当本发明的化合物含有羧酸根或酚部分或类似的能够形成碱加成盐的部分时，还是指与有机碱和无机碱形成盐，优选碱金属盐，例如，钠、锂或钾的盐。
[0067] 本发明的化合物包括酯、氨基甲酸酯或其它常规的前体药物形式，其通常是本发明化合物的功能衍生物且其在体内容易转化成本发明的活性部分。相应地，本发明的方法涵盖了使用式I的化合物或本文未具体公开但是当被给药时在体内转化成式I化合物的化合物来治疗上文所述的各种病况。本发明还涵盖了当将本发明的化合物引入到生物系统中时产生被定义为是活性物质的所述化合物的代谢物。
[0068] 本发明的优选化合物是其中X是(CR4R5)p或O的那些式I的化合物。另一组优选1 2
的化合物是其中R 和R 各自独立地是H或甲基的那些式I的化合物。
的化合物是其中R 和R 各自独立地是H或甲基的那些式I的化合物。
[0069] 另一组优选的化合物是其中X1是(CR4R5)p且p是0的那些式I的化合物。另一组2a 2b
优选的化合物是其中X 和X 各自是H的那些式I的化合物。另一组优选的化合物是其中
2a 2b
X 和X 一起形成＝O的那些式I的化合物；或其立体异构体、互变异构体或药学可接受的盐。
优选的化合物是其中X 和X 各自是H的那些式I的化合物。另一组优选的化合物是其中
2a 2b
X 和X 一起形成＝O的那些式I的化合物；或其立体异构体、互变异构体或药学可接受的盐。
[0070] 在式I的化合物的更具体的实施方案中，R3不是2-((3-苯基丙基硫基)甲基)-1，3，4-噁二唑或1-(2-(2-苯氧基乙基氨基)乙基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮。在另一个
3
实施方案中，R 不是任选被取代的具有以下结构的基团：
3
实施方案中，R 不是任选被取代的具有以下结构的基团：
[0071] 其中T是N或CH。
[0072] 另一组优选的化合物是其中R3是任选被取代的氨基羰基苯基或环杂烷基羰基苯3
基的那些式I的化合物。在具体的实施方案中，当R 是氨基羰基苯基时，在氨基处的任选取代基是烷基或环烷基，和在苯基处的任选取代基是卤基。
基的那些式I的化合物。在具体的实施方案中，当R 是氨基羰基苯基时，在氨基处的任选取代基是烷基或环烷基，和在苯基处的任选取代基是卤基。
[0073] 另一组优选的化合物是其中R3选自以下基团的那些式I的化合物：苯基，卤代苯基，二卤代苯基，全卤烷氧基苯基，氰基苯基，全卤烷基苯基，烷氧基苯基，烷氧基羰基苯基，杂芳基，环杂烷基羰基，环杂烷基羰基苯基，氰基杂芳基，羧基苯基，环烷基氨基羰基苯基，N，N-二烷基氨基羰基苯基，烷基氨基羰基苯基，烷基环杂烷基羰基苯基，氨基羰基苯基，烷基氨基羰基杂芳基，环烷基羰基苯基，氰基苯基烷氧基和二氢异喹啉酮；或其立体异构体、互变异构体或药学可接受的盐。
[0074] 另一组优选的化合物是其中q是1或2的那些式I的化合物。
[0075] 在本发明的一个实施方案中，优选的式I的化合物是具有式Ia所示结构的那些化合物，或其立体异构体或其药学可接受的盐：
[0076]
[0077] 其中1 2
[0078] R、R、m、n和q的定义如式I中所述；8 9 10 11 12 12 12
[0079] R 和R 各自独立地是H，卤素，CN，CONR R ，OR ，CO2R ，COR ，或烷基，卤代烷基或环烷基，每个基团任选被取代；10 11
[0080] R 和R 各自独立地是H或烷基，卤代烷基，环烷基，芳基或杂芳基，每个基团任选10 11
被取代，或者R 和R 可与它们所连接的原子一起形成任选含1或2个另外的选自N、O或S的杂原子的任选被取代的4-7元环；和
被取代，或者R 和R 可与它们所连接的原子一起形成任选含1或2个另外的选自N、O或S的杂原子的任选被取代的4-7元环；和
[0081] R12是H或烷基，卤代烷基，环烷基，烯基，炔基，芳基或杂芳基，每个基团任选被取代。
[0082] 本发明的更优选的化合物是其中m是0或1、q是1或2且R1和R2各自独立地是H或甲基的那些式I的化合物。另一组更优选的化合物是其中n是2或3；q是1或2且m是8 9 10 11
0或1的那些式Ia的化合物。另一组更优选的化合物是其中R 是H或卤素且R 是CONR R的那些式Ia的化合物。
0或1的那些式Ia的化合物。另一组更优选的化合物是其中R 是H或卤素且R 是CONR R的那些式Ia的化合物。
[0083] 本发明的优选化合物是：
[0084] 6-(4-氟苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0085] 6-(3，5-二氟苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0086] 6-(2，4-二氟苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0087] 6-(2-氟苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0088] 2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0089] 2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0090] 3-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲腈；
[0091] 6-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0092] 6-(3，4-二氟苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0093] 6-(3-氟苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0094] 4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲腈；
[0095] 2-(2-吡咯 烷-1-基 乙基)-6-[3-(三 氟甲 基)苯 基]-3，4-二 氢异 喹啉-1(2H)-酮；
[0096] 6-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0097] 2-(2-吡咯 烷-1-基 乙基)-6-[4-(三 氟甲 基)苯 基]-3，4-二 氢异 喹啉-1(2H)-酮；
[0098] 6-(4-甲氧基苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0099] 4-(1-氧代-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酸甲酯；
[0100] 4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酸甲酯；
[0101] 4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲腈；
[0102] 3-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)苯甲腈；
[0103] 4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基)苯甲腈；
[0104] 4-[1-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲腈；
[0105] 3-[1-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲腈；
[0106] 6-吡啶-4-基-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0107] 1-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吲哚-5-甲腈；
[0108] 6-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0109] 6-(4-氟苯基)-2-{2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0110] 6-(4-氟苯基)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0111] 4-(2-{2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲腈；
[0112] 4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲腈；
[0113] 6-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}烟腈(nicotinonitrile)；
[0114] 6-[(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氧基]烟腈；
[0115] 4-[(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氧基]苯甲腈；
[0116] 4-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲腈；
[0117] 5-[(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氧基]吡啶-2-甲腈；
[0118] 5-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}吡啶-2-甲腈；
[0119] 6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0120] N-环戊基-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0121] N，N-二甲基-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0122] N-环丙基-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0123] N-乙基-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0124] N-甲基-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0125] N-(环丙基甲基)-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0126] N-异丙基-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0127] N，N-二乙基-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0128] N-环丁基-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0130] N，N-二乙基-4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
[0131] 2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0132] 4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0133] N-(2-氟乙基)-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0134] N-(2-甲氧基乙基)-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0135] N-(2-异丙氧基乙基)-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0136] 4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-N-(2-苯氧基乙基)苯甲酰胺；
[0137] N-(2-乙氧基乙基)-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0138] N-(环丙基甲基)-4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
[0139] N-环丁基-4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
[0140] N-乙基-4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
[0141] N-环丙基-4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
[0142] N-异丙基-4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
[0143] N-甲基-4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
[0144] 6-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0145] N-环戊基-4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
[0146] 6-(4-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0147] 6-(4-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0148] N-甲基-4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺；
[0149] N-乙基-4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺；
[0150] N-异丙基-4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺；
[0151] 2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-7-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0152] 4-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酰胺
[0153] N-甲基-4-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酰胺
[0154] N-乙基-4-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酰胺；
[0155] N-异丙基-4-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酰胺；
[0156] N，N-二甲基-4-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酰胺；
[0157] N，N-二乙基-4-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酰胺；
[0158] N-环丁基-4-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酰胺；
[0159] 6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0160] N-环丙基-4-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酰胺；
[0161] N-甲基-6-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}烟酰胺；
[0162] N-甲氧基-N-甲基-4-(1-氧代-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
[0163] 6-[4-(环丙基羰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0164] 6-(1H-苯 并 咪 唑-1-基)-2-(2-吡 咯 烷-1- 基 乙基 )-3，4-二 氢 异 喹啉-1(2H)-酮；
[0165] 5-(1H-苯并咪唑-1-基甲基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)异喹啉-1-酮；
[0166] 6-(4-氟苯基)-2-(2-哌啶-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0167] 4-[1-氧代-2-(3-哌啶-1-基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲腈；
[0168] 2-(2-氮杂环庚烷-1-基乙基)-6-(4-氟苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0169] 4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)苯甲腈；
[0170] 4-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酰胺；
[0171] 4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酸；
[0172] 4-{[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]氧基}苯甲酸；
[0173] 4-{[(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)氧基]甲基}苯甲腈；
[0174] 4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-N-(2-噻吩基甲基)苯甲酰胺；
[0175] 6-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0176] N-(2-氯乙基)-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0177] N-乙基-N-甲基-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0178] N-(2-呋喃基甲基)-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0179] N-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0180] 6-{4-[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)羰基]苯基}-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0181] 6-(4-{[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0182] 4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-N-丙基苯甲酰胺；
[0183] 4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-N-1，3-噻唑-2-基苯甲酰胺；
[0184] 6-[4-氟-3-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0185] 2-氟-N，N-二甲基-5-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0186] 3-氟-N，N-二甲基-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0187] 6-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0188] 6-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0189] 6-[3-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0190] 2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0191] N-乙基-4-[2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0192] N-甲基-4-[2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0193] 6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0194] N，N-二甲基-4-[2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0195] 6-[4-(哌啶-1-基羰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0196] 6-[4-(吗啉-4-基羰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0197] 4-[2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0198] N-甲基-4-[1-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0199] 6-(4-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0200] 6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0201] 6-(1H-吲唑-1-基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0202] 2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-3，3′，4，4′-四氢-6，6′-二异喹啉-1，1′(2H，2′H)-二酮；
[0203] 6-(氮杂环庚烷-1-基羰基)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0204] N-环丁基-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酰胺；
[0205] 2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-6-(哌啶-1-基羰基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0206] N-环己基-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酰胺；
[0207] N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酰胺；
[0208] 2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-N-吡啶-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酰胺；
[0209] N-环戊基-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酰胺；
[0210] 6-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基羰基)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0211] 2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-6-(吡咯烷-1-基羰基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0212] 6-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基羰基)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0213] 6-(4-氟苯基)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0214] 2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0215] 6-(3-氟苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0216] 6-(1，3-苯并二氧戊环(benzodioxol)-5-基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0217] 6-(4-氟苯基)-2-(2-哌啶-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0218] 2-(2-氮杂环庚烷-1-基乙基)-6-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0219] 3-氟-N-甲基-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0220] N-乙基-3-氟-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺；
[0221] 6-(1H-苯并咪唑-1-基)-2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0222] 2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-5-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-异吲哚啉-1-酮；
[0223] N-甲基-4-(2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)苯甲酰胺；
[0224] 6-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0225] 2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-6-哌啶-1-基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0226] 6-(哌啶-1-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0227] 6-(哌啶-1-基)-2-(2-(哌啶-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0228] 2-(2-(氮 杂 环 庚 烷 -1-基)乙 基)-6-(哌 啶-1- 基)-3，4-二 氢 异 喹啉-1(2H)-酮；
[0229] (R)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-6-(吡咯烷-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0230] (R)-6-(氮杂环庚烷-1-基)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0231] (R)-2-甲基-2′-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，3′，4，4′-四氢-6，6′-二异喹啉-1，1′(2H，2′H)-二酮；
[0232] 2-甲基-2′-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，3′，4，4′-四氢-6，6′-二异喹啉-1，1′(2H，2′H)-二酮；
[0233] 2-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-6-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0234] 6-(异吲哚啉-2-羰基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0235] 6-(哌啶-1-羰基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0236] (R)-N，N-二甲基-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
[0237] (R)-6-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0238] (R)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-6-(4-(哌啶-1-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0239] (R)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-6-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0240] (R)-N-(2-甲氧基乙基)-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
[0241] (R)-N-(2-异丙氧基乙基)-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
[0242] N-((S)-1-甲氧基丙烷-2-基)-4-(2-(2-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
[0243] (R)-N-(2-氟乙基)-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
[0244] 6-(4-((S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-2-(2-((R)-2-甲基-吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮；
[0245] (R)-N-乙基-N-甲基-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺；
[0246] 或其立体异构体或其药学可接受的盐。
[0248] 反应路线I
[0249]
[0250] 适用于本发明方法中的酸包括羧酸诸如乙酸、丙酸等，优选乙酸。适用于本发明方法中的溶剂包括醇诸如甲醇。
[0251] 式II的化合物可如下容易地制备：式IV的化合物与叠氮化钠和甲磺酸反应得到式V的内酰胺；所述式V的内酰胺与式VI的烯基溴化物在碱诸如NaH的存在下反应，得到式VII的化合物；和式VII的化合物用氧化剂诸如四氧化锇和高碘酸钠氧化，得到所需的式II的醛。所述反应如反应路线II所示。
[0252] 反应路线II
[0253]
[0254] 或者，式II的化合物可如下制备：式V的内酰胺与式VIII的溴代烷基-1，3-二噁烷在碱诸如NaH的存在下反应得到式IX的化合物，并使用酸性条件使所述式IX的化合物水解，得到所需的式II的醛。所述反应如反应路线III所示。
[0255] 反应路线III
[0256]1 3
[0257] 其中X 是(CH2)p且R 是任选被取代的芳基或杂芳基的式II的化合物(IIa)可如下方便地制备：式X的内酰胺与式VI的烯基溴化物如反应路线II所示反应，得到式XI的化合物，式XI的化合物与式XII的芳基或杂芳基硼酸在钯催化剂诸如二(三邻甲苯膦)二氯化钯和碱诸如K2CO3的存在下偶合，得到式XIII的化合物；和氧化式XIII的化合物，得到所需的式IIa的化合物。所述反应如反应路线IV所示，其中Hal代表Cl、Br、I或三氟甲磺3
酸酯(triflate)且R 是任选被取代的芳基或杂芳基。
酸酯(triflate)且R 是任选被取代的芳基或杂芳基。
[0258] 反应路线IV
[0259]
[0260] 或者，其中m和p是0的式XIII的化合物(XIIIa)可如下制备：式XIV的2-甲基苯甲酸与三甲基甲硅烷基重氮甲烷(TMSCHN2)反应，得到相应的甲酯；所述酯与N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和过氧化苯甲酰反应，得到式XV的化合物；式XV的化合物与式XVI的烯基-胺反应，得到所需的式XIIIa的化合物。所述反应如反应路线V所示。
[0261] 反应路线V
[0262]
[0263] 其中X是O的式II的化合物(IIb)可如下容易地制备：式XVII的内酰胺与三溴化硼反应，得到相应的式XVIII的羟基化合物；所述式XVIII的化合物与式XIX的芳基或杂芳基卤化物在碱诸如K2CO3的存在下反应，得到式XX的化合物；和式XX的化合物与式VI的烯基溴化物反应，然后如反应路线II所示用OsO4和NaIO4进行氧化，得到所需的式IIb的化合物。所述反应如反应路线VI所示，其中Hal是F、Cl、Br或I。
[0264] 反应路线VI
[0265]
[0266] 式IIa和IIb的化合物可如反应路线I所示被转化为相应的式I的化合物。
[0267] 式Ib的化合物也可首先在合适的内酰胺底物上构建所需的环胺-1-基烷基侧链、然后形成所需的X-R3取代来制备，例如，其中X是CO且R3是NR6R7的式I的化合物(Ib)可如下制备：其中p是0的式X的内酰胺(Xa)与式VI的烯基溴化物反应，然后氧化及使用式III和NaBH3CN进行还原胺化，如反应路线I和II所示，得到式XXI的化合物，其中Hal是Cl、Br或I或离去基团诸如三氟甲磺酸酯；式XXI的化合物与CuI和NaI反应，得到相应的碘化物化合物；所述的碘化物化合物与胺、HNR6R7、一氧化碳、钯源诸如二(三苯膦)二氯化钯(II)和碱诸如三乙胺反应，得到所需的式Ib的化合物。所述反应如反应路线VII所示，其中Hal是Cl、Br或I或离去基团诸如三氟甲磺酸酯。
[0268] 反应路线VII
[0269]
[0271] 反应路线VIII
[0272]
[0273] 式(Ic)的化合物还可从式(XXI)的化合物通过在氢化锂铝的存在下在四氢呋喃中还原来制备；所述式XXII与三溴化硼反应，得到式XXIII的化合物；所述式XXIII的化合物与三氟甲磺酸酯试剂诸如Tf2NPh和碱诸如三乙胺反应，得到式XXIV的化合物，所述式XXIV的化合物与式XII的硼酸在钯催化剂诸如双(三邻甲苯膦)二氯化钯(II)和碱诸如K2CO3的存在下反应，得到式Ic的化合物；所述反应如反应路线IX所示。
[0274] 反应路线IX
[0275]
[0276] 其中R3是NR6R7且Hal是氟的式Id的化合物可通过式XXV与式HNR6R7的胺在碱诸如K2CO3的存在下反应得到式1d的化合物来制备。所述反应如反应路线X所示。
[0277] 反应路线X
[0278]
[0279] 或者，其中R3是NR6R7且Hal是氟的式Id的化合物可如下制备：式XXVI与式HNR6R7的胺在碱诸如K2CO3的存在下反应，得到式XXVII的化合物；式XXVII的化合物与烯基溴化物反应，然后用OsO4/NaIO4进行氧化以及进行还原胺化，如反应路线II和I所示，得到所需的式Id的化合物。所述反应如反应路线XI所示。
[0280] 反应路线XI
[0281]
[0282] 有利地，本发明的式I的化合物可用于治疗与组胺-3受体有关或受组胺-3受体影响的CNS病症，包括认知病症，例如，阿尔茨海默氏病，轻度认知损伤，注意缺陷活动过度病症，精神分裂症，记忆丧失，肥胖症，睡眠障碍，摄食障碍，神经性疼痛等等。因此，本发明提供了在有需要的患者中治疗与组胺-3受体有关或受组胺-3受体影响的中枢神经系统病症的方法，包括向所述患者提供治疗有效量的上文所述的式I的化合物。化合物可以通过经口或非肠道给药途径提供或以任何已知为治疗剂有效给予的常用方式来提供给有需要的患者。
[0283] 本文在提供本发明所涵盖的化合物或物质方面所使用的术语“提供”是指直接给予这些化合物或物质，或给予前体药物、衍生物或类似物，它们在体内形成等量的所述化合物或物质。
[0284] 本发明的方法包括：治疗精神分裂症的方法；治疗与记忆、认知或学习缺陷有关的疾病或认知病症诸如阿尔茨海默氏病或注意缺陷活动过度病症的方法；治疗轻度认知障碍的方法，治疗发育障碍诸如精神分裂症的方法；治疗睡眠障碍的方法，治疗摄食障碍的方法，治疗神经性疼痛或与H3受体有关或相关的任何其它CNS疾病或病症的方法。
[0285] 在一个实施方案中，本发明提供了在儿童和成人中治疗注意缺陷活动过度病症(ADHD，亦称注意缺陷病症或ADD)的方法。因此，在该实施方案中，本发明提供了在儿科患者中治疗注意缺陷病症的方法。
[0286] 本发明从而提供了在患者中治疗上述所列的每种病况的方法，所述患者优选是人，所述方法包括向所述患者提供治疗有效量的上文所述的式I的化合物。化合物可以通过经口或非肠道给药途径提供或以任何已知为治疗剂有效给予的常用方式提供给有需要的患者。
[0287] 在具体的CNS病症的治疗中所提供的治疗有效量可根据正治疗的具体病况、患者的体积、年龄和应答模式、病症的严重程度以及主治医师的判断等的不同而异。通常，用于每日经口给药的有效量可为约0.01到1,000mg/kg，优选约0.5到500mg/kg，用于非肠道给药的有效量可为约0.1到100mg/kg，优选约0.5到50mg/kg。
[0288] 在实际操作中，本发明的化合物通过给予固体或液体形式的化合物或其前体被提供，所述化合物或其前体不与或与一种或多种常规的药物载体或赋形剂组合。因此，本发明提供了药物组合物，其包含药学可接受的载体和有效量的上文所述的式I的化合物。
[0289] 在一个实施方案中，本发明涉及包含至少一种式I的化合物或其药学可接受的盐以及一种或多种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。该组合物包括用于治疗或控制中枢神经系统的疾病状态或状况的药物组合物。在某些实施方案中，组合物包含一种或多种式I的化合物的混合物。
[0290] 在某些实施方案中，本发明涉及包含至少一种式I的化合物或其药学可接受的盐以及一种或多种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。该组合物根据可接受的制药过程来制备。药学可接受的载体是与制剂的其它成分相容并且是生物学可接受的那些载体。
[0291] 不与或与常规的药物载体组合的式I的化合物可经口或非肠道给药。适当的固体载体可包括一种或多种可充当芳香剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填料、助流剂、压缩助剂、粘合剂、片剂-崩解剂或囊封材料的物质。在粉剂中，载体是与细分散的活性成分混合的细分散的固体。在片剂中，活性成分与具有必要的压缩性质的载体以合适的比例混合并被压成所需的形状和大小。粉剂和片剂优选含有最多99％的活性成分。合适的固体载体包括，例如，磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，明胶，纤维素，甲基纤维素，羧基甲基纤维素钠，聚乙烯基吡咯烷酮，低熔点蜡和离子交换树脂。
[0292] 在某些实施方案中，式I的化合物以适用于儿科给药的崩解片剂的制剂形式被提供。
[0293] 液体载体可用于制备溶液剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。活性成分可被溶解在或悬浮在药学可接受的液体载体诸如水、有机溶剂、二者的混合物、或药学可接受的油或脂中。液体载体可包含其它的合适的药学添加剂，诸如，例如，增溶剂，乳化剂，缓冲液，防腐剂，甜味剂，芳香剂，助悬剂，增稠剂，着色剂，粘度调节剂，稳定剂或渗透调节剂。用于经口或非肠道给药的液体载体的合适的实例包括水(特别是含有上述的添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)及其衍生物，和油(例如分馏椰子油和花生油)。对于非肠道给药，载体还可是油性酯诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体用于非肠道给药的无菌液体形式的组合物中。用于加压组合物的液体载体可以是卤代烃或其它药学可接受的推进剂。
[0294] 在某些实施方案中，液体药物组合物以其中所述组合物适合儿科给药的形式被提供。在其它实施方案中，液体组合物是糖浆剂或悬浮剂。
[0295] 作为无菌溶液剂或悬浮剂的液体药物组合物可通过，例如，肌肉内、腹膜内或皮下注射被给予。无菌溶液剂还可通过静脉内被给予。用于经口给药的组合物可为液体或固体形式。
[0296] 式I的化合物可以常规栓剂的形式经直肠或阴道被给予。对于鼻内或支气管内的吸入或吹入给药，式I的化合物可被配制成水性或部分水性的溶液，其然后可以气雾剂的形式被使用。式I的化合物还可通过采用含有活性化合物和载体(所述载体对活性化合物是惰性的、对皮肤是无毒的并允许进行活性剂经由皮肤被系统吸收进入血流的递送)的透皮贴剂进行经皮给药。载体可采取许多形式诸如霜剂或膏剂，糊剂，凝胶剂和闭塞装置。霜剂和膏剂可为粘性液体或水包油型或油包水型的半固体乳液。由分散在含有活性成分的石油烃或亲水性石油烃中的吸附粉末构成的糊剂也是合适的。可使用各种闭塞装置来将活性成分释放进入血流中，诸如覆盖含有活性成分且有或者没有载体的储库的半透性膜，或含有活性成分的基质。其它的闭塞装置在文献中是已知的。
[0297] 药物组合物优选是单位剂型，例如，片剂，胶囊，粉剂，溶液剂，悬浮剂，乳剂，颗粒剂或栓剂。在这种形式中，组合物被再分成含有合适的量的活性成分的单位剂量；单位剂型可以是被包装的组合物，例如被包装的粉末，小瓶，安瓿，预填装式注射器或含有液体的小袋。单位剂型可以是例如胶囊或片剂本身，或者其可以是在包装形式中的合适数目的任何这种组合物。
[0298] 向患者提供的式I的化合物的治疗有效量将根据正被给予的物质、给药目的诸如预防或治疗目的、患者的状态、给药方式等的不同而异。在治疗应用中，向罹患病况的患者提供足以治疗或至少部分治疗所述病况的症状或其并发症的量的式I的化合物。足以实现这一目的的量是上文所述的“治疗有效量”。在具体病况中的治疗中要使用的剂量必需由主治医师进行主观判断。所涉及的变量包括患者的具体病况和体积、年龄和应答模式。一般，初始剂量为每天约5mg，并且日剂量逐渐增加到每天约150mg，以在患者中提供所需的剂量水平。
[0299] 在某些实施方案中，本发明涉及式I的化合物的前体药物。本文使用的术语“前体药物”是指在体内可通过代谢方式(例如通过水解)转化成式I的化合物的化合物。各种形式的前体药物是本领域已知的，诸如在例如以下的文献中被论述，Bundgaard，(编)，Design ofProdrugs，Elsevier(1985)；Widder，等人(编)，Methods inEnzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen，等人，(ed).“Design and Application of Prodrugs，Textbook ofDrug Design and Development， 第 5 章，113-191(1991)，Bundgaard，等人，Journal of Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285以及下列等等.(1988)；和Higuchi and Stella(eds.)Prodrugs as Novel DrugDelivery Systems，American Chemical Society(1975)。
[0300] 为了更加清楚地进行了解，并且为了更清楚地说明本发明，下面提供了本发明的具体实施例。以下实施例仅仅是说明性的并且不被认为以任何方式限制了本发明的范围和基本原理。术语DMF和THF分别表示二甲基甲酰胺和四氢呋喃。术语HPLC和NMR分别表示高效液相色谱和质子核磁共振。术语MS表示在正离子方式下所涉及的具有(+)的质谱分析，其一般给出了M+1(或M+H)吸收，其中M＝分子量。所有的化合物至少进行了MS和NMR分析。除非另作说明，否则所有的份数是指重量份。
[0301] 实施例1
[0302] 制备被溴取代的3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0303]
[0304] 6-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1a)。
[0305] 5-溴-1-茚满酮(1.08g，5.1mmol)在(2∶1)二氯甲烷∶甲磺酸(45mL)中的溶液在0℃用叠氮化钠(0.5g，7.7mmol)慢慢处理，使其回温到室温，搅拌过夜并在二氯甲烷和氢氧化钠水溶液(50mL，1.0N)之间分配。水层用二氯甲烷提取。合并的有机层用水和盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，10-100％乙酸乙酯，在己烷中)，得到标题化合物，为白色固体，0.45g(39％)，mp
137-139℃；MS(ES)m/z[M+H]+226.0。
137-139℃；MS(ES)m/z[M+H]+226.0。
[0306] 7-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1b)。
[0307] 根据1a所述过程并采用6-溴-1-茚满酮(4.0g，19mmol)，获得2.64g(47％)的7-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，为白色固体。mp100-102℃。MS(ES)m/z 225.9[M+H]+。
[0308] 5-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1c)。
[0309] 根据1a所述过程并采用4-溴-1-茚满酮(2.0g，9.5mmol)，获得1.60g(75％)的5-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，为白色固体。MS(ES)m/z 226.0[M+H]+。
[0310] 实施例2
[0311] 制备6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0312]
[0313] 基本上使用与实施例1所述相同的过程并采用5-甲氧基-1-茚满酮(4.98g，31mmol)，获得标题化合物4.5g(82％)，为白色固体，mp 98-100℃；MS(ES)m/z
178.0[M+H]+。
178.0[M+H]+。
[0314] 实施例3
[0315] 制备被溴取代的2-烯丙基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0316]
[0317] 2-烯丙基-6-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(3a)。
[0318] 氢化钠(60％分散体，在矿物油中，0.17g，4.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液在0℃，在氮气下，通过在15分钟内滴加6-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.5g，2.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液进行处理，在0℃搅拌另外20分钟，在0℃用烯丙基溴(0.29mL，3.3mmol)处理，使其回温到室温，搅拌过夜并在水和二氯甲烷之间分配。水层用二氯甲烷提取。合并的提取物和有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，10-50％乙酸乙酯，在己烷中)，得到标
+
题化合物，为浅黄色油状物，0.55g(93％)，MS(ES)m/z 266.0[M+H]。
+
题化合物，为浅黄色油状物，0.55g(93％)，MS(ES)m/z 266.0[M+H]。
[0319] 2-烯丙基-7-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(3b)。
[0320] 根据3a所述的过程并从7-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(2.84g，12mmol)开始，获得2.2g(63％)的2-烯丙基-7-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，为浅黄色油状物。+
MS(ES)m/z 266.0[M+H]。
MS(ES)m/z 266.0[M+H]。
[0321] 2-烯丙基-5-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(3c)。
[0322] 根据3a所述的过程并从5-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.6g，7.0mmol)开始，获得0.97(51％)的2-烯丙基-5-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，为浅黄色油状物。+
MS(ES)m/z 266.0[M+H]。
MS(ES)m/z 266.0[M+H]。
[0323] 实施例4
[0324] 制备4-(2-烯丙基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲腈
[0325]
[0326] 2-烯丙基-6-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.22g，4.6mmol)和4-氰基苯硼酸(2.7g，18mmol)在二噁烷中的溶液在90℃用二(三邻甲苯膦)二氯化钯(II)(0.18g，0.23mmol)、碳酸钾(1.6g，11.5mmol)和水处理，在90℃加热0.5小时，冷却到室温并通过硅藻土垫过滤。滤液在氢氧化钠水溶液和二氯甲烷之间分配。分离水相并用二氯甲烷提取。合并的有机相经真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，
10-100％乙酸乙酯，在己烷中)，得到标题化合物，为无色油状物。1.04g(79％)，MS(ES)m/+
z 289.1[M+H]。
10-100％乙酸乙酯，在己烷中)，得到标题化合物，为无色油状物。1.04g(79％)，MS(ES)m/+
z 289.1[M+H]。
[0327] 实施例5
[0328] 制备2-烯丙基-6-(4-氟苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0329]
[0330] 基本上使用与实施例4所述相同的过程并采用2-烯丙基-6-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.23g，4.6mmol)和4-氟苯硼酸(2.6g，18mmol)，获得标题化合物，为无色油+状物。1.06g(81％)，MS(ES)m/z282.1[M+H]。
[0331] 实施例6
[0332] 制备2-(被溴取代的1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醛
[0333]
[0334] 2-(6-溴-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醛(6a)
[0335] 2-烯丙基-6-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(3.11g，12mmol)在四氢呋喃和水中的溶液在0℃用高碘酸钠(7.5g，36mmol)处理，在0℃搅拌10分钟，在0℃用四氧化锇(VIII)(4wt.％的水溶液，1.5mL)处理。在0℃搅拌8小时，倾入到水中并用二氯甲烷提取。合并的提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行ISCO
色谱纯化(二氧化硅，40-100％乙酸乙酯，在己烷中)，得到标题化合物，为无色油状物。
2.74g(87％)，HRMS(ES)m/z 267.9966[M+H]+。
色谱纯化(二氧化硅，40-100％乙酸乙酯，在己烷中)，得到标题化合物，为无色油状物。
2.74g(87％)，HRMS(ES)m/z 267.9966[M+H]+。
[0336] 2-(7-溴-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醛(6b)
[0337] 根据6a所述过程并从2-烯丙基-7-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(2.2g，7.8mmol)开始，获得1.17g(56％)的标题化合物，为白色固体。mp 95-96℃。MS(ES)m/z
266.0[M+H]+。
266.0[M+H]+。
[0338] 2-(5-溴-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醛(6c)
[0339] 根据6a所述过程并从2-烯丙基-5-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.97g，3.4mmol)开始，获得0.74g(80％)的2-(5-溴-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醛，为浅黄色油状物。MS(ES)m/z 268.0[M+H]+。
[0340] 实施例7
[0341] 制备6-溴-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0342]
[0343] 2-(6-溴-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醛(2.7g，11mmol)和吡咯烷(1.24mL，16.5mmol)在甲醇(40mL)中的搅拌的溶液用NaBH3CN(0.95g，16.5mmol)和乙酸(1.44mL，27.5mmol)在室温下处理，搅拌过夜，用CH2Cl2稀释并用饱和NaHCO3洗涤。水层用二氯甲烷提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，0-10％甲醇，在二氯甲烷中，含0.5％的氢氧化铵)，得到标题化合物，为无色油状物。2.40g(74％)，MS(ES)m/z 323.1[M+H]+。
[0344] 实施例8
[0345] 制备(R)-被溴取代的-2-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0346]
[0347] (R)-6-溴-2-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(8a)。
[0348] 基本上使用与实施例7所述相同的过程并采用2-(6-溴-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醛(2.60g，9.7mmol)、(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐(1.4g，11.6mmol)和25
二异丙基乙胺(2.0mL，11.6mmol)，获得标题化合物，为无色油状物。2.70g(83％)，[α]D+
＝-59.8°(c＝1.00，在甲醇中)；MS(ES)m/z 337.1[M+H]。
二异丙基乙胺(2.0mL，11.6mmol)，获得标题化合物，为无色油状物。2.70g(83％)，[α]D+
＝-59.8°(c＝1.00，在甲醇中)；MS(ES)m/z 337.1[M+H]。
[0349] (R)-7-溴-2-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(8b)。
[0350] 基本上使用与实施例7所述相同的过程，从2-(7-溴-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醛(1.17g，4.4mmol)、(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐(0.63g，5.2mmol)和二异丙基乙胺(0.91mL，5.2mmol)开始，获得0.59g(40％)的标题化合物，为无色油状物。[α]+＝-48°(1％的溶液在甲醇中)，MS(ES)m/z 337.1[M+H]。
[0351] (R)-5-溴-2-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(8c)。
[0352] 基本上使用与实施例7所述相同的过程，从2-(5-溴-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醛(0.35g，1.3mmol)、(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐(0.19g，1.6mmol二异丙基乙胺(0.27mL，1.6mmol)开始，获得0.37g(84％)的标题化合物，为无色油状物。[α]+＝-62°(1％的甲醇溶液)，MS(ES)m/z 337.1[M+H]。
[0353] 实施例9
[0354] 制备6-(4-氟苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐
[0355]
[0356] 6-溴-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.12g，0.37mmol)和4-氟苯硼酸(0.21g，1.5mmol)在二噁烷中的溶液用双(三邻甲苯膦)二氯化钯(II)(14mg，0.02mmol)、碳酸钾(0.17g，0.93mmol)和水处理，加热至90℃，在90℃搅拌
0.5小时，冷却到室温并通过硅藻土垫过滤。滤液在1.0N NaOH和CH2Cl2之间分配。水相用CH2Cl2提取。合并的有机相经真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二
氧化硅，0-10％甲醇，在二氯甲烷中，含0.5％的氢氧化铵)得到游离的标题化合物的胺，为无色油状物13g(77％)。将该油状物溶解在乙醇中，用在乙醚中的1.0M的HCl处理，搅拌
10分钟，并过滤。滤饼用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物，为白色固体，mp 207-209℃；通+
过NMR和质谱分析进行确认。MS(ES)m/z 339.1；HRMS：C21H23FN2O+H 的计算值，339.18672；
+
实测值(ESI，[M+H])，339.1869。
0.5小时，冷却到室温并通过硅藻土垫过滤。滤液在1.0N NaOH和CH2Cl2之间分配。水相用CH2Cl2提取。合并的有机相经真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二
氧化硅，0-10％甲醇，在二氯甲烷中，含0.5％的氢氧化铵)得到游离的标题化合物的胺，为无色油状物13g(77％)。将该油状物溶解在乙醇中，用在乙醚中的1.0M的HCl处理，搅拌
10分钟，并过滤。滤饼用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物，为白色固体，mp 207-209℃；通+
过NMR和质谱分析进行确认。MS(ES)m/z 339.1；HRMS：C21H23FN2O+H 的计算值，339.18672；
+
实测值(ESI，[M+H])，339.1869。
[0357] 实施例10-28
[0358] 制备芳基-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐化合物[0359]
[0360] 基本上使用与实施例9所述相同的过程并采用合适的溴-2-[2-(吡咯烷-1-基)3
乙基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮和所需的芳基硼酸R-B(OH)2，获得了表I中所示的化合物并通过NMR和质谱分析进行确认。
乙基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮和所需的芳基硼酸R-B(OH)2，获得了表I中所示的化合物并通过NMR和质谱分析进行确认。
[0361] 表I
[0362]
[0363]
[0364]
[0365] a[α]D25＝-36.0°(1.00％，在甲醇中)
[0366] b[α]D25＝-3.0°(1.00％，在甲醇中)
[0367] c[α]D25＝-47.0°(1.00％，在甲醇中)
[0368] d[α]D25＝-40.0°(1.00％，在甲醇中)
[0369] 实施例29
[0370] 制备2-(2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基)-6-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0371]
[0372] 氢化钠(60％分散体，在矿物油中，0.54g，13.6mmol)在DMF中的悬浮液在室温下，在氮气下，通过在15分钟内滴加6-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(2.05g，9.1mmol)在DMF中的溶液进行处理，在室温搅拌20分钟，用2-(2-溴乙基)-1，3-二噁烷(1.84mL，13.6mmol)处理，搅拌16小时并在水和CH2Cl2之间分配。水相用CH2Cl2提取。合并的有机相和提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行ISCO
色谱纯化(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯，在己烷中)，得到标题化合物，为浅黄色油状物，+
3.0g(97％)，MS(ES)m/z340.1[M+H]。
色谱纯化(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯，在己烷中)，得到标题化合物，为浅黄色油状物，+
3.0g(97％)，MS(ES)m/z340.1[M+H]。
[0373] 实施例30
[0374] 制备3-(6-溴-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙醛
[0375]
[0376] 2-(2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基)-6-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(3.0g，8.8mmol)在二噁烷中的溶液通过在室温下滴加12N HCl(17mL)进行处理，在60℃加热4小时，冷却到室温并真空浓缩。残余物用水稀释并用乙酸乙酯提取。合并的提取物用盐水和水依次洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二
氧化硅，0-10％甲醇，在二氯甲烷中)，得到标题化合物，为灰白色固体，2.08g(84％)，mp
93-94℃，通过NMR和质谱分析进行确认。
氧化硅，0-10％甲醇，在二氯甲烷中)，得到标题化合物，为灰白色固体，2.08g(84％)，mp
93-94℃，通过NMR和质谱分析进行确认。
[0377] 实施例31
[0378] 制备6-溴-2-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0379]
[0380] 3-(6-溴-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙醛(0.75g，2.7mmol)和吡咯烷(0.28mL，3.4mmol)在甲醇中的搅拌的溶液用氰基硼氢化钠(0.25g，4.0mmol)和乙酸(0.38mL，6.6mmol)在室温下进行处理，在室温搅拌过夜，用1.0N NaOH稀释并用CH2Cl2提取。合并的提取物用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，0-10％甲醇，在二氯甲烷中，含0.5％的氢氧化铵)，得到标题化合物，为无色油+
状物。0.48g(54％)，MS(ES)m/z 337.1[M+H]。
状物。0.48g(54％)，MS(ES)m/z 337.1[M+H]。
[0381] 实施例32-33
[0382] 制备6-芳基-2-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐化合物
[0383]
[0384] 基本上使用与实施例9所述相同的过程并采用6-溴-2-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮和所需的芳基硼酸，获得如表II所示的化合物并通过NMR和质谱分析进行确认。
[0385] 表II
[0386]
[0387]
[0388]
[0389] 实施例34
[0390] 制备6-吡啶-4-基-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐
[0391]
[0392] 6-溴-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.15g，0.46mmol)和4-三丁基甲锡烷基吡啶(0.68g，1.9mmol)在甲苯中的溶液在90℃用四(三苯膦)钯(0)(27mg，0.02mmol)处理，在90℃搅拌18小时，冷却到室温并通过硅藻土垫过滤。滤液用1N NaOH稀释并用CH2Cl2提取。合并的提取物经真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，0-10％甲醇，在二氯甲烷中，含0.5％的氢氧化
铵)得到游离的标题化合物的胺，为无色油状物。将该油状物溶解在乙醇中，用在乙醚中的HCl处理，搅拌并过滤。滤饼用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物，为白色固体，36mg，mp +
216-218℃；MS(ES)m/z 322.1；36mg HRMS：C20H23N3O+H 的计算值，322.19139；实测值(ESI，+
[M+H])，322.1926。
铵)得到游离的标题化合物的胺，为无色油状物。将该油状物溶解在乙醇中，用在乙醚中的HCl处理，搅拌并过滤。滤饼用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物，为白色固体，36mg，mp +
216-218℃；MS(ES)m/z 322.1；36mg HRMS：C20H23N3O+H 的计算值，322.19139；实测值(ESI，+
[M+H])，322.1926。
[0393] 实施例35
[0394] 制备1-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐
[0395]
[0396] 6-溴-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.1g，0.31mmol)、5-氰基吲哚(44mg，0.31mmol)、碘化铜(I)(5.9mg，0.031mmol)、反式-1，2-环己烷二胺(7.1mg，0.062mmol)、磷酸钾(0.14g，0.65mmol)在二噁烷中的混合物经过脱气，在CEM微波中在185℃加热1小时，冷却到室温，用水稀释并用乙酸乙酯提取。合并的提取物用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，0-10％
甲醇，在二氯甲烷中，含0.5％的氢氧化铵)得到游离的标题化合物的胺，为无色油状物。将该油状物溶解在乙醇中，用在乙醚中的HCl处理，搅拌并过滤。滤饼用乙醚洗涤并干燥，得+
到标题化合物，为白色固体，47.5mg(37％)，mp 215-217℃；MS(ES)m/z 385.0[M+H]。
甲醇，在二氯甲烷中，含0.5％的氢氧化铵)得到游离的标题化合物的胺，为无色油状物。将该油状物溶解在乙醇中，用在乙醚中的HCl处理，搅拌并过滤。滤饼用乙醚洗涤并干燥，得+
到标题化合物，为白色固体，47.5mg(37％)，mp 215-217℃；MS(ES)m/z 385.0[M+H]。
[0397] 实施例36
[0398] 制备6-(1H-吲唑-1-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐
[0399]
[0400] 6-溴-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.08g，0.25mmol)、吲唑(58mg，0.5mmol)、碘化铜(I)(3.5mg，0.025mmol)、反式-1，2-环己烷二胺(5.6mg，0.049mmol)、磷酸钾(0.11g，0.52mmol)在DMF(120mL)中的混合物在110℃加热18小时，冷却到室温，用水稀释并用乙酸乙酯提取。合并的提取物用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，0-10％甲醇，在二氯甲烷
中，含0.5％的氢氧化铵)得到游离的标题化合物的胺，为无色油状物。将该油状物溶解在乙醇中，用在乙醚中的HCl处理，搅拌并过滤。滤饼用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物
31mg(43％)，为白色固体，mp 185-186℃，HRMS(ES)m/z 361.2027[M+H]+。
中，含0.5％的氢氧化铵)得到游离的标题化合物的胺，为无色油状物。将该油状物溶解在乙醇中，用在乙醚中的HCl处理，搅拌并过滤。滤饼用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物
31mg(43％)，为白色固体，mp 185-186℃，HRMS(ES)m/z 361.2027[M+H]+。
[0401] 实施例37
[0402] 制备6-(1H-吡唑-1-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐
[0403]
[0404] 6-溴-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.10g，0.31mmol)、吡唑(42mg，0.62mmol)、氧化铜(I)(4.4mg，0.031mmol)、水杨醛肟(8.5mg，
0.062mmol)、碳酸铯(0.2g，0.62mmol)在乙腈(15mL)中的混合物在82℃加热24小时，冷却到室温，用水稀释并用乙酸乙酯提取。合并的提取物用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，0-10％甲醇，在二氯甲烷中，含0.5％的氢氧
化铵)得到游离的标题化合物的胺，为无色油状物。将该油状物溶解在乙醇中，用在乙醚中的HCl处理，搅拌并过滤。滤饼用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物30mg(66％)，为白色固+
体，mp 174-175℃，HRMS(ES)m/z 311.1869[M+H]。
0.062mmol)、碳酸铯(0.2g，0.62mmol)在乙腈(15mL)中的混合物在82℃加热24小时，冷却到室温，用水稀释并用乙酸乙酯提取。合并的提取物用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，0-10％甲醇，在二氯甲烷中，含0.5％的氢氧
化铵)得到游离的标题化合物的胺，为无色油状物。将该油状物溶解在乙醇中，用在乙醚中的HCl处理，搅拌并过滤。滤饼用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物30mg(66％)，为白色固+
体，mp 174-175℃，HRMS(ES)m/z 311.1869[M+H]。
[0405] 实施例38
[0406] 制备6-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐
[0407]
[0408] 步骤1：6-碘-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0409] 6-溴-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.42g，13mmol)、碘化铜(I)(0.25g，1.3mmol)、N，N-二甲基乙二胺(0.03mL，2.6mmol)、碘化钠(0.38g，26mmol)、二噁烷和DMF的溶液在压力管中在80℃加热2天。将反应混合物冷却到室温并通过硅藻土垫过滤。滤液用水稀释并用CH2Cl2提取。合并的提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，0-10％甲醇，
在二氯甲烷中，含0.5％的氢氧化铵)得到6-碘-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮0.32g(70％)，为无色油状物。MS(ES)m/z 371[M+H]+；和少量的2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，为无色油状物；MS(ESI)m/z 245.1。
在二氯甲烷中，含0.5％的氢氧化铵)得到6-碘-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮0.32g(70％)，为无色油状物。MS(ES)m/z 371[M+H]+；和少量的2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，为无色油状物；MS(ESI)m/z 245.1。
[0410] 步骤2：6-(吡咯烷-1-基羰基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢-异喹啉-1(2H)-酮
[0411] 6-碘-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.1g，0.27mmol)、吡咯烷(0.44mL，5.4mmol)、二(三苯膦)二氯化钯(II)(9mg，0.01mmol)、三乙胺(0.13mL，0.88mmol)在DMF中的混合物用一氧化碳吹扫20分钟，在密封管中加热至90℃历时16小时，冷却到室温并通过硅藻土垫过滤。滤液用水稀释并用CH2Cl2提取。合并的提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯
化(二氧化硅，0-10％甲醇，在CH2Cl2中，含0.5％的氢氧化铵)得到游离的标题化合物的胺，为无色油状物。将该油状物溶解在乙醇中，用在乙醚中的HCl处理，搅拌并过滤。滤饼用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物，为白色固体，60.8mg(60％)，mp 194-196℃；MS(ES)m/z 342.2；
+ +
化(二氧化硅，0-10％甲醇，在CH2Cl2中，含0.5％的氢氧化铵)得到游离的标题化合物的胺，为无色油状物。将该油状物溶解在乙醇中，用在乙醚中的HCl处理，搅拌并过滤。滤饼用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物，为白色固体，60.8mg(60％)，mp 194-196℃；MS(ES)m/z 342.2；
+ +
[0412] HRMS：C20H27N3O2+H 的计算值，342.21760；实测值(ESI，[M+H])，342.2181。
[0413] 实施例39
[0414] 制备6-(4-氟苯基)-2-{2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐
[0415]
[0416] 步骤1：2-(6-(4-氟苯基)-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醛
[0417] 基本上使用与实施例6所述相同的过程并采用2-烯丙基-6-(4-氟苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.06g，3.6mmol)作为起始材料，获得标题化合物，为无色油状物，97％收率，通过NMR和质谱分析进行确认。
[0418] 步骤2：6-(4-氟苯基)-2-{2-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0419] 2-(6-(4-氟苯基)-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醛(0.1g，0.35mmol)和(S)-2-甲基吡咯烷(0.03g，0.35mmol)在甲醇中的溶液用氰基硼氢化钠(33mg，0.53mmol)和乙酸(0.042mL，0.88mmol)处理，在室温搅拌过夜，用1N NaOH稀释并用CH2Cl2提取。合并的提取物用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯
化(二氧化硅，0-10％甲醇，在CH2Cl2中，含0.5％的氢氧化铵)得到游离的标题化合物的胺，为无色油状物。将该油状物溶解在乙醇中，用在乙醚中的HCl处理，搅拌并过滤。滤饼
25
用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物，为白色固体，mp 244-247℃，[α]D ＝+37.0°(c＝+
1.00，在甲醇中)；MS(ES)m/z 353.1；HRMS：C22H25FN2O+H 的计算值，353.20237；
化(二氧化硅，0-10％甲醇，在CH2Cl2中，含0.5％的氢氧化铵)得到游离的标题化合物的胺，为无色油状物。将该油状物溶解在乙醇中，用在乙醚中的HCl处理，搅拌并过滤。滤饼
25
用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物，为白色固体，mp 244-247℃，[α]D ＝+37.0°(c＝+
1.00，在甲醇中)；MS(ES)m/z 353.1；HRMS：C22H25FN2O+H 的计算值，353.20237；
[0420] 实测值(ESI，[M+H]+)，353.2024。
[0421] 实施例40-42
[0422] 制备6-(取代的)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐化合物
[0423]
[0424] 基本上使用与实施例39的步骤2所述相同的过程并采用合适的乙醛和所需的吡咯烷，获得如表III所示的化合物并通过NMR和质谱分析进行确认。
[0425] 表III
[0426]
[0427]
[0428]
[0429] *1％，在甲醇中
[0430] 实施例43
[0431] 制备6-(4-氟苯基)-2-(2-哌啶-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐
[0432]
[0433] 基本上使用与实施例39的步骤2所述相同的过程并采用2-(6-(4-氟苯基)-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醛(0.1g，0.35mmol)和哌啶(0.035mL，0.35mmol)，获+得标题化合物61mg(44％)，为白色固体；mp 241-243℃；HRMS(ES)m/z 353.2025[M+H]。
[0434] 实施例44
[0435] 制备2-(2-氮杂环庚烷-1-基乙基)-6-(4-氟苯基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐
[0436]
[0437] 基本上使用与实施例39的步骤2所述相同的过程并采用2-(6-(4-氟苯基)-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醛(0.1g，0.35mmol)和哌啶(0.04mL，0.35mmol)，获得+标题化合物79mg(56％)，为白色固体；mp 215-217℃；HRMS(ES)m/z 367.2181[M+H]。
[0438] 实施例45
[0439] 制备4-[1-氧代-2-(3-哌啶-1-基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲腈盐酸盐
[0440]
[0441] 步骤1：6-溴-2-(3-(哌啶-1-基)丙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2h)-酮
[0442] 基本上使用与实施例31所述相同的过程并采用哌啶(0.12mL，1.2mmo l)，获得标+题化合物0.26g(70％)，为无色油状物；MS(ES)m/z 351.0[M+H]。
[0443] 步骤2：4-[1-氧代-2-(3-哌啶-1-基丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲腈盐酸盐
[0444] 基本上使用与实施例9所述相同的过程并采用6-溴-2-(3-(哌啶-1-基)丙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.18g，0.5mmol)和4-氰基苯硼酸(0.3g，2.0mmol)，获+
得标题化合物0.1g(48％)，为白色固体；mp 249-250℃；HRMS(ES)m/z374.2232[M+H]。
得标题化合物0.1g(48％)，为白色固体；mp 249-250℃；HRMS(ES)m/z374.2232[M+H]。
[0445] 实施例46
[0446] 制备6-(1-氧代-2-(2-氧代乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)烟腈[0447]
[0448] 步骤1：6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0449] 6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(2.58g，14mmol)在二氯甲烷中的溶液在-78℃用三溴化硼(2.7mL，28mmol)处理，使其过夜回温到室温，用冷水淬灭并用乙酸乙酯提取。合并的提取物经真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，0-15％甲醇，在二氯甲烷中)，得到标题化合物，为浅褐色固体，1.8g(75％)，+
mp204-206℃；MS(ES)m/z 162.1[M+H]。
mp204-206℃；MS(ES)m/z 162.1[M+H]。
[0450] 步骤2：6-(1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)烟腈
[0451] (6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.4g，2.4mmol)和碳酸钾(0.85g，6.0mmol)在DMF中的溶液用2-氯-吡啶-5-甲腈(0.68g，4.8mmol)处理，加热至90℃过夜，冷却到室温，用水稀释并用CH2Cl2提取。合并的提取物用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，0-10％甲醇，在二氯甲烷
+
中)，得到标题化合物，为白色固体，0.42g(65％)，mp 192-194℃；MS(ES)m/z 266.1[M+H]。
+
中)，得到标题化合物，为白色固体，0.42g(65％)，mp 192-194℃；MS(ES)m/z 266.1[M+H]。
[0452] 步骤3：6-(2-烯丙基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)-烟腈
[0453] 氢化钠(60％分散体，在矿物油中，0.13g，3.2mmol)在DMF中的悬浮液在0℃用6-(1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)烟腈(0.56g，2.1mmol)在DMF中的溶液处理，在0℃搅拌30分钟，用烯丙基溴(0.27mL，3.2mmol)处理，在0℃搅拌5小时，用水稀释并用CH2Cl2提取。合并的提取物用水洗涤并真空浓缩。残余物进行ISCO
色谱纯化(二氧化硅，0-5％甲醇，在二氯甲烷中)，得到标题化合物，为无色油状物。
+
0.53g(82％)，MS(ES)m/z 306.1[M+H]。
色谱纯化(二氧化硅，0-5％甲醇，在二氯甲烷中)，得到标题化合物，为无色油状物。
+
0.53g(82％)，MS(ES)m/z 306.1[M+H]。
[0454] 步骤4：6-(1-氧代-2-(2-氧代乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)烟腈[0455] 6-(2-烯丙基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)烟腈(0.53g，1.7mmol)在THF和水中的溶液在0℃用高碘酸钠(1.1g，6mmol)处理，在0℃搅拌10分钟，用四氧化锇(VIII)(4wt.％的水溶液，0.75mL)处理，在0℃搅拌8小时，倾入到水中并用CH2Cl2提取。合并的提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行ISCO
色谱纯化(二氧化硅，0-10％甲醇，在二氯甲烷中)，得到标题化合物，为无色油状物。
+
0.40g(74％)，MS(ES)m/z 308.1[M+H]。
色谱纯化(二氧化硅，0-10％甲醇，在二氯甲烷中)，得到标题化合物，为无色油状物。
+
0.40g(74％)，MS(ES)m/z 308.1[M+H]。
[0456] 实施例47-52
[0457] 制备6-芳基氧基-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐化合物
[0458]
[0459] 基本上使用与实施例39的步骤2所述相同的过程并采用合适的6-芳基氧基-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮和所需的吡咯烷，获得如表IV所示的化合物并通过NMR和质谱分析进行确认。
[0460] 表IV
[0461]
[0462]
[0463]
[0464] *1％，在甲醇中
[0465] 实施例53
[0466] 制备4-{1-氧代-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}苯甲酸
[0467]
[0468] 4-(1-氧代-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-苯甲酸甲酯(1.74g，4.6mmol)在乙醇中的溶液在室温下用氢氧化钠(0.36g，9.2mmol)在水中的溶液处理，在室温搅拌3小时，用2N HCl中和到pH 7.0并过滤。滤饼用水洗涤并在真空干燥78℃过夜，得到标题化合物，为白色固体，1.60g(96％)，mp 247-249℃；MS(ES)m/z365.1[M+H]+。
[0469] 实施例54
[0470] 制备6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐
[0471]
[0472] 4-{1-氧代-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基}苯甲酸(0.12g，0.33mol)在1，2-二氯乙烷和DMF中的搅拌的溶液用2-(1H-苯并三
唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(0.13g，0.39mmol)、N-甲基吗啉(NMM)(0.18mL，1.6mm)和吡咯烷(0.03mL，0.36mmol)处理，在室温搅拌3小时，用水稀释并用乙酸乙酯提取。合并的提取物用饱和NaHCO3依次洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，0-10％甲醇，在CH2Cl2中，含0.5％的
氢氧化铵)得到游离的标题化合物的胺，为无色油状物。将该油状物溶解在乙醇中，用在乙醚中的HCl处理，搅拌并过滤。滤饼用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物，为白色固体，+
62.5mg(42％)，mp 245-248℃；MS(ES)m/z 418.1；HRMS：C26H31N3O2+H 的计算值，418.24890；
+
实测值(ESI，[M+H])，418.2492。
唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(0.13g，0.39mmol)、N-甲基吗啉(NMM)(0.18mL，1.6mm)和吡咯烷(0.03mL，0.36mmol)处理，在室温搅拌3小时，用水稀释并用乙酸乙酯提取。合并的提取物用饱和NaHCO3依次洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，0-10％甲醇，在CH2Cl2中，含0.5％的
氢氧化铵)得到游离的标题化合物的胺，为无色油状物。将该油状物溶解在乙醇中，用在乙醚中的HCl处理，搅拌并过滤。滤饼用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物，为白色固体，+
62.5mg(42％)，mp 245-248℃；MS(ES)m/z 418.1；HRMS：C26H31N3O2+H 的计算值，418.24890；
+
实测值(ESI，[M+H])，418.2492。
[0473] 实施例55
[0474] 制备N-环戊基-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺
[0475]
[0476] 亚硫酰氯(3mL)和4-(1-氧代-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酸(0.10g，0.27mol)的混合物在回流温度下搅拌1小时，冷却到室温并真空浓缩，得到固体残余物。将固体溶解在THF中，冷却到0℃，用环戊胺(0.03mL，0.3mmol)处理，回温到室温，在室温下搅拌1小时，用1N NaOH稀释并用CH2Cl2提取。合并的提取物用饱和NaHCO3和盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行ISCO色谱纯化(二氧化硅，0-10％甲醇，在CH2Cl2中，含0.5％的氢氧化铵)得到游离的标题化合物的胺，为无色油状物。将该油状物溶解在乙醇中，用在乙醚中的HCl处理，搅拌并过滤。滤饼用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物，为白色固体，56.8mg(44％)，mp 258-260℃；MS(ES)+ +
m/z 432.2；HRMS：C27H33N3O2+H 的计算值，432.26455；实测值(ESI，[M+H])，432.2649。
m/z 432.2；HRMS：C27H33N3O2+H 的计算值，432.26455；实测值(ESI，[M+H])，432.2649。
[0477] 实施例56-82
[0478] 制备N-取代的-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺盐酸盐化合物
[0479]
[0480] 基本上使用与实施例54和55所述相同的过程并采用合适的苯甲酸和所需的胺，获得如表V所示的化合物并通过NMR和质谱分析进行确认。对于表V，使用1.0％的甲醇溶液获得了所有的旋光值。
[0481] 表V
[0482]
[0483]
[0484]
[0485] *1％，在甲醇中
[0486] 实施例83-86
[0487] 制备N-取代的-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺盐酸盐化合物
[0488]
[0489] 步骤1：(R)-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酸甲酯。
[0490] 基本上使用与实施例9所述相同的过程并采用(R)-7-溴-2-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.85g，2.5mmol)，获得标题化合物
25 +
0.8g(81％)，为白色固体，mp 259-260℃，[α]D ＝-7°；HRMS(ES)m/z 393.2180[M+H]。
25 +
0.8g(81％)，为白色固体，mp 259-260℃，[α]D ＝-7°；HRMS(ES)m/z 393.2180[M+H]。
[0491] 步骤2：(R)-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酸。
[0492] 基本上使用与实施例53所述相同的过程并采用(R)-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酸甲酯(0.74g，1.9mmol)，+获得标题化合物0.63g(89％)，为白色泡沫，MS(ES)m/z 377.2[M+H]。
[0493] 步骤3：N-取代的-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酰胺盐酸盐化合物
[0494] 基本上使用与实施例55所述相同的过程并采用(R)-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)苯甲酸和所需的胺，获得了表VI所示的化合物并通过NMR和质谱分析进行确认。对于表VI，使用1.0％的甲醇溶液获得了所有的旋光值。
[0495] 表VI
[0496]
[0497]
[0498] *1％，在甲醇中
[0499] 实施例87
[0500] 制备6-甲氧基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐
[0501]
[0502] 步骤1：2-烯丙基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0503] 基本上使用与实施例3所述相同的过程并采用6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.0g，5.6mmol)，获得1.2g(79％)的2-烯丙基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹+
啉-1(2H)-酮，为浅黄色油状物。MS(ES)m/z 218.0[M+H]。
啉-1(2H)-酮，为浅黄色油状物。MS(ES)m/z 218.0[M+H]。
[0504] 步骤2：2-(6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醛
[0505] 基本上使用与实施例6所述相同的过程并采用2-烯丙基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.80g，8.3mmol)，获得1.27g(70％)的2-(6-甲氧基-1-氧代-3，4-二+氢-异喹啉-2(1H)-基)乙醛，为白色泡沫，MS(ES)220.0[M+H]。
[0506] 步骤3：6-甲氧基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮[0507] 基本上使用与实施例7所述相同的过程并采用2-(6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醛(1.26g，5.8mmol)，获得1.6g(100％)的6-甲氧基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮获得，为白色固体，mp 201-202℃，通过NMR+和质谱分析进行确认。HRMS(ES)m/z 275.1756[M+H]。
[0508] 实施例88
[0509] 制备6-羟基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2h)-酮
[0510]
[0511] 6-羟基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.97g，7.6mmol)在二氯甲烷中的溶液在-78℃用三溴化硼(1.43mL，15mmol)处理，在室温搅拌过夜，用甲醇淬灭，中和到pH7并用二氯甲烷提取。合并的提取物经真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，0-15％甲醇，在二氯甲烷中)，得到标题化合
物，为浅褐色固体，1.75g(89％)，mp 205-207℃；通过NMR和质谱分析进行确认。MS(ES)m/+
z 259.2[M+H]。
物，为浅褐色固体，1.75g(89％)，mp 205-207℃；通过NMR和质谱分析进行确认。MS(ES)m/+
z 259.2[M+H]。
[0512] 实施例89
[0513] 制备4-(1-氧代-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)苯甲酸甲酯盐酸盐
[0514]
[0515] 基本上使用与实施例44所述相同的过程并采用6-羟基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.2g，4.9mmol)和4-氟苯甲酸甲酯(3.1mL，+
24.5mmol)，获得标题化合物为白色固体，mp215-216℃；MS(ES)m/z 395.2[M+H]。
24.5mmol)，获得标题化合物为白色固体，mp215-216℃；MS(ES)m/z 395.2[M+H]。
[0516] 实施例90
[0517] 制备4-(1-氧代-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)苯甲酸
[0518]
[0519] 基本上使用与实施例53所述相同的过程并采用4-(1-氧代-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)苯甲酸甲酯(0.38g，1.3mmol)，获得标题化合物为白色固体，0.40g(74％)，mp 99-100℃；MS(ES)m/z 379.2[M+H]+。
[0520] 实施例91-99
[0521] 制备N-取代的-4-(1-氧代-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)苯甲酰胺
[0522]
[0523] 基本上使用与实施例55所述相同的过程并采用4-(1-氧代-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)苯甲酸和所需的胺，获得如表VII所示的化合物并通过NMR和质谱分析进行确认。
[0524] 表VII
[0525]
[0526]
[0527] 实施例100
[0528] 制备6-氯-N-甲基烟酰胺
[0529]
[0530] 6-氯烟酰氯(5.22g，30mmol)在二氯甲烷中的溶液在室温下用甲基胺(2.0M，在THF中，22mL，45mmol)处理，在室温搅拌4小时并过滤。浓缩后，滤液经过滤。滤饼用乙醚洗涤并真空干燥，得到标题化合物，为白色固体，4.6g(90％)，MS(ES)m/z 169.0[M-H]-。
[0531] 实施例101
[0532] 制备N-甲基-6-(1-氧代-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)烟酰胺盐酸盐
[0533]
[0534] NaH(60％分散体，在矿物油中，0.06g，5.4mmol)在DMF中的悬浮液在室温下通过在15分钟内滴加6-羟基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.2g，2.7mmol)在DMF中的溶液进行处理，在室温搅拌30分钟，用6-氯-N-甲基烟酰胺在DMF中的溶液处理，加热至100℃过夜，冷却到室温，用水稀释并用CH2Cl2提取。合并的提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二
氧化硅，0-15％甲醇，在二氯甲烷中，含0.5％的氢氧化铵)得到游离的标题化合物的胺，为无色油状物。将该油状物溶解在乙醇中，用在乙醚中的HCl处理，搅拌并过滤。滤饼用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物，为白色固体，30mg(10％)，mp228-230℃；通过NMR和质谱分析进行确认。MS(ES)m/z 395.2[M+H]+。
氧化硅，0-15％甲醇，在二氯甲烷中，含0.5％的氢氧化铵)得到游离的标题化合物的胺，为无色油状物。将该油状物溶解在乙醇中，用在乙醚中的HCl处理，搅拌并过滤。滤饼用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物，为白色固体，30mg(10％)，mp228-230℃；通过NMR和质谱分析进行确认。MS(ES)m/z 395.2[M+H]+。
[0535] 实施例102
[0536] 制备N-甲氧基-N-甲基-4-(1-氧代-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺
[0537]
[0538] 4-(1-氧代-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酸(0.2g，0.55mmol)在亚硫酰氯中的悬浮液加热至回流温度历时90分钟，冷却到室温并真空浓缩，得到残余物。将残余物溶解在0℃的CH2Cl2中，用N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(64mg，5.8mmol)处理，搅拌30分钟，用三乙胺(0.2g，1.4mmol)处理，使其回温到室温并搅拌过夜。
将反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3和盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。得到的残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，0-10％甲醇，在二氯甲烷中，
含0.5％的氢氧化铵)得到标题化合物，为无色油状物。0.14g(63％)。将该油溶解在乙醇中并使其成为盐酸盐，为白色固体；mp 190-191℃；MS(ES)m/z408.2[M+H]+。
将反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3和盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。得到的残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，0-10％甲醇，在二氯甲烷中，
含0.5％的氢氧化铵)得到标题化合物，为无色油状物。0.14g(63％)。将该油溶解在乙醇中并使其成为盐酸盐，为白色固体；mp 190-191℃；MS(ES)m/z408.2[M+H]+。
[0539] 实施例103
[0540] 制备6-[4-(环丙基羰基)苯基]-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢-异喹啉-1(2H)-酮
[0541]
[0542] N-甲氧基-N-甲基-4-(1-氧代-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺(0.14g，0.34mmol)在无水THF中的溶液在0℃用环丙基溴化镁(2.0mL，0.5M的THF溶液)处理，使其缓慢回温到室温，搅拌过夜，用饱和氯化铵水溶液淬灭并用CH2Cl2提取。合并的提取物用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，0-10％甲醇，在二氯甲烷中，含0.5％的氢氧
化铵)得到游离的标题化合物的胺，为无色油状物。将该油状物溶解在乙醇中，用在乙醚中的HCl处理，搅拌并过滤。滤饼用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物，为白色固体，+
48.4mg(33％)，mp 244-246℃；MS(ES)m/z 389.2；HRMS：的计算值C25H28N2O2+H，389.22235；
+
实测值(ESI，[M+H])，389.2228。
化铵)得到游离的标题化合物的胺，为无色油状物。将该油状物溶解在乙醇中，用在乙醚中的HCl处理，搅拌并过滤。滤饼用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物，为白色固体，+
48.4mg(33％)，mp 244-246℃；MS(ES)m/z 389.2；HRMS：的计算值C25H28N2O2+H，389.22235；
+
实测值(ESI，[M+H])，389.2228。
[0543] 实施例104
[0544] 制备6-溴-3，4-二氢-2-(2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)异喹啉-1-酮
[0545]
[0546] 6-溴-3，4-二氢异喹啉-1-酮(0.36g，1.6mmol)在DMF中的溶液在0℃用氢化钠(60％分散体，在矿物油中，0.15g，4mmol)处理，搅拌1小时，用2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(0.26mL，1.7mmol)处理，使其回温到室温，搅拌过夜，用水稀释并用EtOAc提取。合并的提取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行急骤色谱纯化1
(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯2∶8)，得到标题化合物，87％收率.H NMR(300MHz，CDCl3)：
7.92(d，J＝8.1Hz，1H)；7.46(d，J＝8.1Hz，1H)；7.27(s，1H)；4.59(bs，1H)；4.02-3.41(m，+
6H)；3.02-2.90(m，2H)；1.89-1.39(m，8H).LCMS(ESI)m/z 355.5[M+H]。
(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯2∶8)，得到标题化合物，87％收率.H NMR(300MHz，CDCl3)：
7.92(d，J＝8.1Hz，1H)；7.46(d，J＝8.1Hz，1H)；7.27(s，1H)；4.59(bs，1H)；4.02-3.41(m，+
6H)；3.02-2.90(m，2H)；1.89-1.39(m，8H).LCMS(ESI)m/z 355.5[M+H]。
[0547] 实施例105
[0548] 制备6-苯并咪唑-1-基-2-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
[0549]
[0550] 6-溴-3，4-二氢-2-(2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)异喹啉-1-酮(0.354g，1.0mmol)在DMF中的溶液用碳酸铯(0.446g，2.1mmol)和苯并咪唑(0.141g，1.2mmol)处理，加热至150℃历时72小时，冷却到室温并用乙醚稀释。分离各相。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行急骤色谱纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯1∶9，然
1
后用二氯甲烷/甲醇99∶1)得到标题化合物，48％收率。HNMR(300MHz，CDCl3)：8.28(d，J ＝ 8.1Hz，1H)；8.16(s，1H)；7.92-7.84(m，1H)；7.71-7.47(m，2H)；7.43-7.30(m，3H)；
4.63(b s，1H)；4.06-3.64(m，6H)；3.10(t，J＝6.2Hz，2H)；1.89-1.33(m，8H).LCMS(ESI)m/+
z 392.5[M+H]。
1
后用二氯甲烷/甲醇99∶1)得到标题化合物，48％收率。HNMR(300MHz，CDCl3)：8.28(d，J ＝ 8.1Hz，1H)；8.16(s，1H)；7.92-7.84(m，1H)；7.71-7.47(m，2H)；7.43-7.30(m，3H)；
4.63(b s，1H)；4.06-3.64(m，6H)；3.10(t，J＝6.2Hz，2H)；1.89-1.33(m，8H).LCMS(ESI)m/+
z 392.5[M+H]。
[0551] 实施例106
[0552] 制备6-苯并咪唑-1-基-2-[2-(羟基乙基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
[0553]
[0554] 6-苯并咪唑-1-基-2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.2g，0.5mmol)在乙醇中的溶液用12N HCl(0.5mL)处理，搅拌3小时，用水稀释并用乙酸乙酯提取。合并的提取物用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行急骤色谱纯化1
(石油醚/乙酸乙酯2∶8)，得到标题化合物，95％收率。H NMR(300MHz，CDCl3)：8.6(d，J ＝ 8.6Hz，1H)；8.18(bs，1H)；7.95-7.88(m，1H)；7.66-7.52(m，2H)；7.45-7.35(m，3H)；
+
3.99-3.80(m，6H)；3.18(t，J＝6.2Hz，2H)；1.64(s，1OH).LCMS ESI m/z 308.4[M+H]。
(石油醚/乙酸乙酯2∶8)，得到标题化合物，95％收率。H NMR(300MHz，CDCl3)：8.6(d，J ＝ 8.6Hz，1H)；8.18(bs，1H)；7.95-7.88(m，1H)；7.66-7.52(m，2H)；7.45-7.35(m，3H)；
+
3.99-3.80(m，6H)；3.18(t，J＝6.2Hz，2H)；1.64(s，1OH).LCMS ESI m/z 308.4[M+H]。
[0555] 实施例107
[0556] 制备6-(1H-苯并咪唑-1-基)-2-(2-氯乙基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
[0557]
[0558] 6-苯并咪唑-1-基-2-[2-(羟基-乙基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(243mg，0.79mmol)在CH2Cl2和DMF中的溶液用亚硫酰氯(0.17mL，2.4mmol)处理，加热至回流温度历时15分钟，使其冷却到室温并真空浓缩至干，得到标题化合物，LCMS(ESI)m/z +
326.4[M+H]。
326.4[M+H]。
[0559] 实施例108
[0560] 制备6-(1H-苯并咪唑-1-基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮富马酸盐
[0561]
[0562] 6-(1H-苯并咪唑-1-基)-2-(2-氯乙基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(220mg)和吡咯烷在Schlenk管中的混合物被加热至110℃历时2小时。真空除去过量的胺。残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。得到的残余物进行急骤柱色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇95∶5)得到游离的标题化合物的胺，为油状物。将该油状物溶解在在二氯甲烷和甲醇中，用富马酸处理，搅拌30分钟并过滤。滤饼用乙醚
1
洗涤并干燥，得到标题化合物，为白色固体。HNMR(300MHz，DMSO-d6，)：8.62(s，1H)，8.09(d，
1H)，7.80(m，1H)，7.73(m，1H)，7.68(d，1H)，7.67(s，1H)，7.36(m，2H)，6.57(s，2H)，3.68(m，+
4H)，3.10(t，2H)，2.82(t，2H)，2.70(m，4H)，1.74(m，4H).LCMS(ESI)m/z 361.3[M+H]。
1
洗涤并干燥，得到标题化合物，为白色固体。HNMR(300MHz，DMSO-d6，)：8.62(s，1H)，8.09(d，
1H)，7.80(m，1H)，7.73(m，1H)，7.68(d，1H)，7.67(s，1H)，7.36(m，2H)，6.57(s，2H)，3.68(m，+
4H)，3.10(t，2H)，2.82(t，2H)，2.70(m，4H)，1.74(m，4H).LCMS(ESI)m/z 361.3[M+H]。
[0563] 实施例109
[0564] 制备5-(苯并咪唑-1-基甲基)-2-溴苯甲醛
[0565]
[0566] 5-(苯并咪唑-1-基甲基)-2-溴苯甲酸甲酯(4.0g，11.6mmol)在叔丁醇中的悬浮液，在氮气下，用硼氢化钠(0.87g，23.2mmol)处理，加热至回流温度过夜，冷却到室温并真空浓缩。将残余物分散在水中并用CH2Cl2提取。合并的提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行急骤柱色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇2.5％)，得到标题+化合物，67％收率。LCMS(ESI)m/z 318.3[M+H]。
[0567] 实施例110
[0568] 制备[(5-苯并咪唑-1-基甲基)-2-溴苄基]-(2-吡咯烷-1-基-乙基)胺
[0569]
[0570] 5-(苯并咪唑-1-基甲基)-2-溴苯甲醛(1.0g，3.2mmol)在乙醇中的溶液用1-(2-氨基乙基)吡咯烷(439μL，3.5mmol)处理，然后用乙酸(399μL，7mmol)处理，冷却到0℃，用氰基硼氢化钠(0.29g，4.7mmol)处理，在室温搅拌过夜并真空浓缩。将残余物分散在饱和NaHCO3中并用CH2Cl2提取。合并的提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。
残余物进行急骤柱色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵9.5∶0.5∶0.05)，
1
得到标题化合物，77％收率。(H NMR(300MHz，CDCl3)：7.96(s，1H)；7.82(m，1H)；7.47(d，
1H)；7.36(d，1H)；7.27(m，3H)；6.89(dd，1H)；5.32(s，2H)；3.84(s，2H)；2.79-2.46(m，+
8H)；1.81(m，4H).LCMS(ESI)m/z 414.3[M+H]。
残余物进行急骤柱色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵9.5∶0.5∶0.05)，
1
得到标题化合物，77％收率。(H NMR(300MHz，CDCl3)：7.96(s，1H)；7.82(m，1H)；7.47(d，
1H)；7.36(d，1H)；7.27(m，3H)；6.89(dd，1H)；5.32(s，2H)；3.84(s，2H)；2.79-2.46(m，+
8H)；1.81(m，4H).LCMS(ESI)m/z 414.3[M+H]。
[0571] 实施例111
[0572] 制备[(5-苯并咪唑-1-基甲基)-2-溴苄基]-(2-吡咯烷-1-基-乙基)氨基甲酸甲酯
[0573]
[0574] [(5-苯并咪唑-1-基甲基)-2-溴苄基]-(2-吡咯烷-1-基-乙基)胺(0.285g，0.69mmol)和三乙胺(TEA)(114μL，0.82mmol)在CH2Cl2中的溶液，在氮气下，在-5℃，用氯甲酸甲酯(54μL，0.69mmol)处理15分钟，在-5℃搅拌1小时并真空浓缩。将残余物分散在饱和NaHCO3中并用CH2Cl2提取。合并的提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。
得到的残余物进行急骤柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇9∶1)得到标题化合物，77％收率。
+
LCMS(ESI)m/z 472.4[M+H]。
得到的残余物进行急骤柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇9∶1)得到标题化合物，77％收率。
+
LCMS(ESI)m/z 472.4[M+H]。
[0575] 实施例112
[0576] 制备5-(1H-苯并咪唑-1-基甲基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)异吲哚啉-1-酮[0577]
[0578] [(5-苯并咪唑-1-基甲基)-2-溴苄基]-(2-吡咯烷-1-基-乙基)氨基甲酸甲酯(0.095g，0.2mmol)在THF中的溶液，在氮气下，在-90℃，通过滴加叔丁基锂(298μL，1.5M，在戊烷中)进行处理，使其回温到室温，在室温搅拌过夜并减压浓缩。将残余物分散在5％NaHCO3中并用CH2Cl2提取。合并的提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。
残余物经过纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇8∶2)，得到标题化合物，15％收率，通过NMR+
和质谱分析进行确认。LCMS(ESI)m/z 361.3[M+H]。
残余物经过纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇8∶2)，得到标题化合物，15％收率，通过NMR+
和质谱分析进行确认。LCMS(ESI)m/z 361.3[M+H]。
[0579] 实施例113
[0580] 制备4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯
[0581]
[0582] 步骤1：4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯.
[0583] 将4-溴-2-甲基苯甲酸(4.98g，23mmol)在二氯甲烷(80mL)和甲醇(15mL)中的搅拌的悬浮液用2.0M的三甲基甲硅烷基重氮甲烷的溶液(11.6mL，28mmol)在0℃小心处理。将得到的溶液在0℃搅拌3小时。混合物在二氯甲烷和1N氢氧化钠之间分配。合并的有机相经减压浓缩，并将残余物进行ISCO 色谱纯化(0-5％乙酸乙酯，在己+
烷中)得到4.72g(89％)4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯，为无色油状物。MS(EI)228[M]。
烷中)得到4.72g(89％)4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯，为无色油状物。MS(EI)228[M]。
[0584] 步骤2：4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯.
[0585] 4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0g，4.3mmol)在CCl4中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(0.93g，5.2mmol)和过氧化苯甲酰(0.53g，2.2mmol)处理，加热至85℃历时5小时，冷却到室温并将过滤的滤饼用CCl4洗涤，将滤液合并和真空浓缩，得到油状的残余物。将残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，0-5％乙酸乙酯，在己烷中)得到标题+
化合物，1.59g(74％)，MS(EI)m/z 308[M]。
化合物，1.59g(74％)，MS(EI)m/z 308[M]。
[0586] 实施例114
[0587] 制备2-烯丙基-5-溴异吲哚啉-1-酮
[0588]
[0589] 4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(4.19g，13.5mmol)和烯丙基胺(20mL)的混合物加热至50℃历时12小时，冷却到室温，用CH2Cl2稀释，用1.0N HCl和盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，0-75％乙酸乙酯，在己烷中)得到2.13g(62％)的标题化合物，为白色固体，mp 58-60℃；MS(ES)m/z +
252.0[M+H]。
252.0[M+H]。
[0590] 实施例115
[0591] 制备2-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)乙醛
[0592]
[0593] 基本上使用与实施例6所述相同的过程并采用2-烯丙基-5-溴异吲哚啉-1-酮(2.13g，8.4mmol)，获得标题化合物，为浅黄色油状物，1.34g(62％)，MS(ES)m/z +
254.0[M+H]。
254.0[M+H]。
[0594] 实施例116
[0595] 制备(R)-5-溴-2-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]异吲哚啉-1-酮
[0596]
[0597] 基本上使用与实施例7所述相同的过程并采用2-(5-溴-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醛(0.35g，13mmol)、(R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐(0.19g，15.6mmol)和25
二异丙基乙胺(0.34mL，15.6mmol)，获得标题化合物，为无色油状物。0.37g(84％)，[α]D+
＝-62°(c＝1.00，在甲醇中)；MS(ES)m/z 337.1[M+H]。
二异丙基乙胺(0.34mL，15.6mmol)，获得标题化合物，为无色油状物。0.37g(84％)，[α]D+
＝-62°(c＝1.00，在甲醇中)；MS(ES)m/z 337.1[M+H]。
[0598] 实施例117-119
[0599] 制备(R)-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)苯甲腈
[0600]
[0601] 基本上使用与实施例9所述相同的过程并采用(R)-5-溴-2-[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基]异吲哚啉-1-酮和所需的硼酸，获得如表VIII所示的化合物并通过NMR和质谱分析进行确认。
[0602] 表VIII
[0603]
[0604] *c＝1.00％，在甲醇中，
[0605] 实施例120
[0606] 制备(R)-4-((2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)苯甲腈盐酸盐
[0607]
[0608] 步骤1：4-((1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)-苯甲腈
[0609] 6-羟基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.46g，2.8mmol)、碳酸钾(0.97g，7mmol)和4-(溴甲基)苯甲腈(0.83g，4.2mmol)在DMF中的混合物在室温搅拌过夜，用水稀释并用二氯甲烷提取。合并的提取物用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，0-10％甲醇，在二氯甲烷中)，得到标题化合+
物，为白色固体，0.3g(38％)，mp 158-160℃；MS(ES)m/z 279.1[M+H]。
物，为白色固体，0.3g(38％)，mp 158-160℃；MS(ES)m/z 279.1[M+H]。
[0610] 步骤2：4-((2-烯丙基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)-苯甲腈
[0611] NaH(60％分散体，在矿物油中，95mg，2.4mmol)在DMF中的悬浮液在室温下用4-((1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)苯甲腈(0.40g，1.6mmol)在DMF中的溶液处理，加热至65℃历时10分钟，冷却到0℃，用烯丙基溴(0.18mL，2.1mmol)处理，在
0℃搅拌10分钟，用水稀释并用CH2Cl2提取。合并的提取物用水洗涤并真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，0-5％甲醇，在二氯甲烷中)，得到标题化
+
合物，为无色油状物。0.15g(30％)，MS(ES)m/z 319.2[M+H]。
0℃搅拌10分钟，用水稀释并用CH2Cl2提取。合并的提取物用水洗涤并真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，0-5％甲醇，在二氯甲烷中)，得到标题化
+
合物，为无色油状物。0.15g(30％)，MS(ES)m/z 319.2[M+H]。
[0612] 步骤3：4-{[1-氧代-2-(2-氧代乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基]-甲基}苯甲腈
[0613] 基本上使用与实施例46所述相同的过程并采用4-((2-烯丙基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)苯甲腈(0.15g，0.47mmol)，获得标题化合物，为无色油状物。
[0614] 步骤4：(R)-4-((2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)甲基)苯甲腈盐酸盐
[0615] 基本上使用与实施例8所述相同的过程并采用4-{[1-氧代-2-(2-氧代乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基]-甲基}苯甲腈(0.16g，0.5mmol)和(R)-2-甲基吡咯烷，
25
获得标题化合物为白色固体，mp212-214℃，[α]D ＝-33°(c＝1.00％，在甲醇中)，通过+
NMR和质谱分析进行确认。MS(ES)m/z 390.2[M+H]。
25
获得标题化合物为白色固体，mp212-214℃，[α]D ＝-33°(c＝1.00％，在甲醇中)，通过+
NMR和质谱分析进行确认。MS(ES)m/z 390.2[M+H]。
[0616] 实施例121-130
[0617] 制备N-取代的-4-[1-氧代-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]苯甲酰胺盐酸盐化合物
[0618]
[0619] 基本上使用与实施例55所述相同的过程并采用合适的苯甲酸和所需的胺，获得了表V中所示的化合物并通过NMR和高分辨率质谱分析进行确认。对于表IX，使用1.0％的甲醇溶液获得了所有的旋光值。
[0620] 表IX
[0621]
[0622]
[0623] 1％的MeOH溶液
[0624] 实施例131-135
[0625] 制备6-芳基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0626]
[0627] 基本上使用与实施例9所述相同的过程并采用合适的溴-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮和所需的芳基硼酸Ar-B(OH)2，获得了表X中所示的化合物并通过NMR和高分辨率质谱分析进行确认。
[0628] 表X
[0629]
[0630]
[0631] 实施例136
[0632] 制备3-氟-4-(1-氧代-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酸
[0633]
[0634] 步骤1：3-氟-4-(1-氧代-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)苯甲酸甲酯
[0635] 基本上使用与实施例9所述相同的过程并采用6-溴-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.36g，1.1mmol)和2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸，25
获得标题化合物0.14g(32％)，为浅黄色油状物，[α]D ＝16°(c＝1.00，在甲醇中)；
+
HRMS(ES)m/z 411.2074[M+H]。
获得标题化合物0.14g(32％)，为浅黄色油状物，[α]D ＝16°(c＝1.00，在甲醇中)；
+
HRMS(ES)m/z 411.2074[M+H]。
[0636] 步骤2：3-氟-4-(1-氧代-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酸
[0637] 基本上使用与实施例53所述相同的过程并采用3-氟-4-(1-氧代-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)苯甲酸甲酯(0.14g，0.35mmol)，获得25
标题化合物0.13g(99％)，为白色泡沫，[α]D ＝-44°(c＝1.00，在甲醇中)；MS(ES)m/+
z 397.2[M+H]。
标题化合物0.13g(99％)，为白色泡沫，[α]D ＝-44°(c＝1.00，在甲醇中)；MS(ES)m/+
z 397.2[M+H]。
[0638] 实施例137-140
[0639] 制备3-氟-N-取代的-4-(1-氧代-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺盐酸盐化合物
[0640]
[0641] 基本上使用与实施例55所述相同的过程并采用3-氟-4-(1-氧代-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酸和所需的胺，获得了表XI中所示的化合物并通过NMR和高分辨率质谱分析进行确认。
[0642] 表XI
[0643]
[0644]
[0645]
[0646] 实施例141-142
[0647] 制备N-取代的-4-(1-氧代-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)苯甲酰胺盐酸盐化合物
[0648]
[0649] 基本上使用与实施例9所述相同的过程并采用6-溴-2-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮和所需的芳基硼酸，获得了表XII中所示的化合物并通过NMR和高分辨率质谱分析进行确认。
[0650] 表XII
[0651]
[0652]
[0653] 实施例143
[0654] 制备(R)-6-碘-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮[0655]
[0656] 步骤1：6-碘-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0657] 6-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(15g，66.35mol)在无水THF(1.0L)中的溶液冷却到-78℃并向反应混合物中慢慢加入正丁基锂(1.1M，151mL，166mol)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。然后在-78℃缓慢滴加含碘(67.1g，265.4mol)的THF。将反应混合物在-78℃搅拌另外1.5小时。将反应混合物用氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯提取和用水、盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物进行柱色谱纯化(二氧化硅，1-75％乙酸乙酯，在己烷中)得到8.15g(45％)的标题化合物，为白色固体，mp＞300℃；(ES)m/z273.1[M+H]+。
[0658] 步骤2：2-烯丙基-6-碘-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0659] 根据3a所述过程，从6-碘-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(4.75g，17mmol)开始，获得4.3g(79％)的2-烯丙基-6-碘-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，为浅黄色油状物。HRMS(ES)m/z 314.0043[M+H]+。
[0660] 步骤3：2-(6-碘-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醛
[0661] 根据 6a所述 过 程，从2- 烯丙 基-6-碘-3，4- 二氢 异 喹啉-1(2H)- 酮(5.05g，16mmol)开始，获得4.0g(79％)的标题化合物，为白色泡沫。HRMS(ES)m/z315.9827[M+H]+。
[0662] 步骤4：(R)-6-碘-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0663] 基本上使用与实施例8a所述相同的过程并采用2-(6-碘-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醛(2.0g，6.3mmol)，获得标题化合物，为无色油状物。1.94g(80％)，[α]D25＝-36°(c＝1.00，在甲醇中)；HRMS(ES)m/z 385.0773[M+H]+。
[0664] 实施例144-153
[0665] 制备(R)-N，N-取代的-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酰胺盐酸盐化合物
[0666]
[0667] 基本上使用与实施例38的步骤2所述相同的过程并采用(R)-6-碘-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮和所需的胺作为起始材料，获得了表XIII中所示的化合物并通过NMR和高分辨率质谱分析进行确认。
[0668] 表XIII
[0669]
[0670]
[0671] 1％的MEOH溶液
[0672] 实施例154
[0673] 制备(R)-6-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐
[0674]
[0675] 基本上使用与实施例35所述相同的过程并从苯并咪唑(0.11g，0.88mmol)和6-碘-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.17g，0.44mmol)开
25
始，获得所需化合物，为白色泡沫，[α]D ＝-32°(c＝1.00％，在甲醇中)，HRMS(ES)m/z +
375.2186[M+H]。
25
始，获得所需化合物，为白色泡沫，[α]D ＝-32°(c＝1.00％，在甲醇中)，HRMS(ES)m/z +
375.2186[M+H]。
[0676] 实施例155-156
[0677] 制备N-取代的-1-氧代-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酰胺盐酸盐化合物
[0678]
[0679] 步骤1：6-碘-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0680] 基本上使用与实施例143的步骤4所述相同的过程并采用吡咯烷(1.98g，+
6.3mmol)，获得标题化合物1.0g(90％)，为白色泡沫，MS(ES)m/z 371.0[M+H]。
6.3mmol)，获得标题化合物1.0g(90％)，为白色泡沫，MS(ES)m/z 371.0[M+H]。
[0681] 步骤2：N-取代的-1-氧代-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酰胺盐酸盐
[0682] 基本上使用与实施例38的步骤2所述相同的过程并采用6-碘-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.1g，0.24mmol)，获得了表XIV中所示的化合物并通过NMR和高分辨率质谱分析进行确认。
[0683] 表XIV
[0684]
[0685] 实施例157
[0686] 制备(R)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，3′，4，4′-四氢-6，6′-二异喹啉-1，1′(2H，2′H)-二酮盐酸盐
[0687]
[0688] 步骤1：6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0689] 6-溴-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(25g，111mol)在二噁烷(750mL)中的溶液脱气30分钟，加入乙酸钾(43.41g，442.3mol)和二(频哪醇根合)二硼烷(43g，169.2mol)并再脱气30分钟，然后加入PdCl2(dppf)2(4.5g，5.5mol)，在60℃脱气10分钟，然后将反应混合物加热至90℃过夜。将反应混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤，并将合并的溶剂真空浓缩。将残余物再溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物进行柱色谱纯化(二氧化硅，10-50％乙酸乙酯，在己烷中)，然后从乙酸乙酯重结晶，+
得到16g(53％)的标题化合物，为白色固体，mp 234.4-236.9℃；MS(ES)m/z274.1[M+H]。
得到16g(53％)的标题化合物，为白色固体，mp 234.4-236.9℃；MS(ES)m/z274.1[M+H]。
[0690] 步骤2：(R)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，3′，4，4′-四氢-6，6′-二异喹啉-1，1′(2H，2′H)-二酮
[0691] 基本上使用与实施例9所述相同的过程并采用6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(81mg，0.3mmol)、(R)-6-碘-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.06g，0.15mmol)、四(三苯膦)钯(9.0mg)和碳酸钠(41mg，0.38mmol)，获得标题化合物0.14g(32％)，为白色固体，mp25 +
272-273.5℃；[α]D ＝-27°(c＝1.00％，在甲醇中)，HRMS(ES)m/z404.2336[M+H]。
272-273.5℃；[α]D ＝-27°(c＝1.00％，在甲醇中)，HRMS(ES)m/z404.2336[M+H]。
[0692] 实施例158
[0693] 制备2-甲基-2′-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，3′，4，4′-四氢-6，6′-二异喹啉-1，1′(2H，2′H)-二酮盐酸盐
[0694]
[0695] 步骤1：2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0696] 氢化钠(60％分散体，在矿物油中，0.17g，4.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液在0℃，在氮气下，通过在15分钟内滴加6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.5g，2.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液进行处理，在0℃搅拌另外20分钟，用碘甲烷(0.29mL，3.3mmol)在0℃处理，使其回温到室温，搅拌4小时并用水(1mL)淬灭，并真空除去溶剂，得到所需产物，其无需纯化直接用于下一步。
[0697] 步骤2：2-甲基-2′-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，3′，4，4′-四氢-6，6′-二异喹啉-1，1′(2H，2′H)-二酮
[0698] 基本上使用与实施例9所述相同的过程并采用6-碘-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(42mg，0.11mmol)，获得所需化合物16mg(35％)，为白色+固体，mp 225-226℃，HRMS(ES)m/z404.2350[M+H]。
[0699] 实施例159
[0700] 制备(R)-2-甲基-2′-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，3′，4，4′-四氢-6，6′-二异喹啉-1，1′(2H，2′H)-二酮盐酸盐
[0701]
[0702] 基本上使用与实施例158所述相同的过程并采用(R)-6-碘-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(40mg，0.1mmol)，获得所需化合物，为白色+固体；mp＞270℃，HRMS(ES)m/z 418.2493[M+H]。
[0703] 实施例160
[0704] 制备2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐
[0705]
[0706] 步骤1：(R)-6-甲氧基-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢-异喹啉-1(2H)-酮
[0707] 基本上使用与实施例87(步骤3)所述相同的过程并采用(R)-2-甲基吡咯烷，获得(R)-6-甲氧基-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，为25 +
白色泡沫，[α]D ＝-66°(1％的甲醇溶液)，MS(ES)289.1[M+H]。
白色泡沫，[α]D ＝-66°(1％的甲醇溶液)，MS(ES)289.1[M+H]。
[0708] 步骤2：(R)-6-羟基-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢-异喹啉-1(2H)-酮
[0709] 基本上使用与实施例88所述相同的过程并采用(R)-6-甲氧基-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，获得(R)-6-羟基-2-(2-(2-甲基吡咯25
烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，为浅黄色油状物，[α]D ＝-22°(1％的+
甲醇溶液)，MS(ES)m/z 275.2[M+H]。
烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，为浅黄色油状物，[α]D ＝-22°(1％的+
甲醇溶液)，MS(ES)m/z 275.2[M+H]。
[0710] 步骤3：(R)-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)苯甲酸甲酯
[0711] 基本上使用与实施例89所述相同的过程并采用(R)-6-羟基-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，获得(R)-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)苯甲酸甲基酯，为无色油状物。[α]25 +
D ＝-42°(1％的甲醇溶液)，HRMS(ES)m/z 409.2126[M+H]。
D ＝-42°(1％的甲醇溶液)，HRMS(ES)m/z 409.2126[M+H]。
[0712] 步骤4：(R)-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)苯甲酸
[0713] 基本上使用与实施例90所述相同的过程并采用(R)-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)苯甲酸甲酯，获得(R)-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧+
基)苯甲酸，为白色泡沫，(ES)m/z395.2[M+H]。
基)苯甲酸，为白色泡沫，(ES)m/z395.2[M+H]。
[0714] 步骤5：2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)-苯氧基]-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0715] 基本上使用与实施例55所述相同的过程并采用(R)-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基)苯甲酸和吡咯烷，获得2-{2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙基}-6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-3，4-二氢
25 +
异喹啉-1(2H)-酮，为白色泡沫，[α]D ＝-27°(1％的甲醇溶液)、(ES)m/z 448.2[M+H]。
25 +
异喹啉-1(2H)-酮，为白色泡沫，[α]D ＝-27°(1％的甲醇溶液)、(ES)m/z 448.2[M+H]。
[0716] 实施例161-164
[0717] 制备2-(2-(取代的氨基)乙基)-6-哌啶-1-基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐化合物
[0718]
[0719] 步骤1：6-(哌啶-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0720] 6-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.0g，60mmol)、碳酸钾(2.1g，15mmol)和哌啶(3.0mL，30mmol)在DMSO中的混合物在120℃搅拌过夜，用水稀释并用二氯甲烷提取。合并的提取物用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，0-10％甲醇，在二氯甲烷中)，得到标题化合物1.18g(84％)，为黄色油状物；HRMS(ES)m/z 231.1492[M+H]+。
[0721] 步骤2：2-烯丙基-6-(哌啶-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0722] 根据3a所述过程，从6-(哌啶-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.18g，5.1mmol)开始，获得0.8g(58％)的标题化合物，为浅黄色油状物。HRMS(ES)m/z
271.1806[M+H]+。
271.1806[M+H]+。
[0723] 步骤3：2-(1-氧代-6-(哌啶-1-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醛
[0724] 根据6a所述过程，从2-烯丙基-6-(哌啶-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮25
(0.7g，2.6mmol)开始，获得0.7g(100％)的标题化合物，为黄色油状物。[α]D
+
＝-3°(1％的甲醇溶液)，HRMS(ES)m/z 273.1597[M+H]。
(0.7g，2.6mmol)开始，获得0.7g(100％)的标题化合物，为黄色油状物。[α]D
+
＝-3°(1％的甲醇溶液)，HRMS(ES)m/z 273.1597[M+H]。
[0725] 步骤4：2-(2-(乙基氨基)乙基)-6-(哌啶-1-基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐
[0726] 基本上使用与实施例7所述相同的过程并采用2-(1-氧代-6-(哌啶-1-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醛(60mg，0.22mmol)和所需的胺作为起始材料，获得了表XIV中所示的化合物并通过NMR和高分辨率质谱分析进行确认。
[0727] 表XIV
[0728]
[0729]
[0730] c＝1％的MeOH溶液
[0731] 实施例165-166
[0732] 制备(R)-6-(取代的氨基)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0733]
[0734] 步骤1：2-烯丙基-6-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0735] 根据3a所述过程，从6-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(3.3g，20mmol)开始，获+得3.5g(85％)的标题化合物，为浅黄色油状物。HRMS(ES)m/z 206.0974[M+H]。
[0736] 步骤2：2-(6-氟-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醛
[0737] 根据6a所述过程，从2-烯丙基-6-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(3.5g，217mmol)开始，获得2.75g(73％)的标题化合物，为浅黄色油状物。MS(ES)m/z
+
208.0[M+H]。
+
208.0[M+H]。
[0738] 步骤3：(R)-6-氟-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
[0739] 基本上使用与实施例7所述相同的过程并采用2-(6-氟-1-氧代-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙醛(1.85g，8.4mmol)，获得2.0g(86％)的标题化合物，为白色泡沫。[α]25 +
D ＝-37°(1％的甲醇溶液)，MS(ES)m/z277.1[M+H]。
D ＝-37°(1％的甲醇溶液)，MS(ES)m/z277.1[M+H]。
[0740] 步骤4：(R)-6-(取代的氨基)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐
[0741] 基本上使用与实施例所述相同的过程并采用(R)-6-氟-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.15g，0.5mmol)和所需的胺作为起始材料，获得了表XV中所示的化合物并通过NMR和高分辨率质谱分析进行确认。
[0742] 表XV
[0743]
[0744]
[0745] c＝1％的MeOH溶液
[0746] 实施例167-170
[0747] 制备(R)-3-氟-N-取代的-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺盐酸盐化合物
[0748]
[0749] 步骤1：(R)-3-氟-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酸甲酯
[0750] 基本上使用与实施例9所述相同的过程并采用(R)-6-溴-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.39g，1.2mmol)和2-氟-4-(甲氧基羰25
基)苯基硼酸，获得标题化合物0.38g(82％)，为浅黄色油状物，[α]D ＝-44°(1％的甲+
醇溶液)，HRMS(ES)m/z411.2074[M+H]。
基)苯基硼酸，获得标题化合物0.38g(82％)，为浅黄色油状物，[α]D ＝-44°(1％的甲+
醇溶液)，HRMS(ES)m/z411.2074[M+H]。
[0751] 步骤2：(R)-3-氟-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酸
[0752] 基本上使用与实施例53所述相同的过程并采用(R)-3-氟-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酸甲酯(0.36g，0.88mmol)，25
获得标题化合物0.27g(80％)，为白色泡沫，[α]D ＝-16°(1％的甲醇溶液)，MS(ES)m/+
z 396.1[M+H]。
获得标题化合物0.27g(80％)，为白色泡沫，[α]D ＝-16°(1％的甲醇溶液)，MS(ES)m/+
z 396.1[M+H]。
[0753] 步骤3：(R)-3-氟-N-取代的-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺
[0754] 基本上使用与实施例55所述相同的过程并采用(R)-3-氟-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酸和所需的胺，获得如表XVI所示的化合物并通过NMR和质谱分析进行确认。
[0755] 表XVI
[0756]
[0757]
[0758] c＝1％的MeOH溶液
[0759] 实施例171-178
[0760] 制备(R)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6-芳基取代的-3，4-二氢-异喹啉-1(2H)-酮
[0761]
[0762] 向(R)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6-芳基取代的-3，4-二氢-异喹啉-1(2H)-酮(1.0eq)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中在-10℃加入氢化锂铝(2.0M的THF溶液，2.0eq)。将反应混合物加热至78℃历时30分钟，冷却到室温并用水淬灭。将反应混合物用二氯甲烷提取。合并的提取物用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行Gilson Prep-HPLC纯化(5-70％乙腈，在水中，含有0.3％TFA)。获得了表XIV中所示的化合物并通过NMR和高分辨率质谱分析进行确认。
[0763] 表XIV
[0764]
[0765]
[0766] c＝1％的MeOH溶液
[0767] 实施例179
[0768] 制备(R)-5-(4-氟苯基)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-异吲哚啉盐酸盐[0769]
[0770] 步骤1：(R)-5-(4-氟苯基)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1-酮[0771] 基本上使用与实施例9所述相同的过程并采用(R)-5-溴-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)异喹啉-1-酮(0.07g，0.18mmol)，获得标题化合物62mg(85％)，为黄色油状物。
[0772] 步骤2：(R)-5-(4-氟苯基)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-异吲哚啉盐酸盐
[0773] 基本上使用与实施例178所述相同的过程并采用((R)-5-(4-氟苯基)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)异吲哚啉-1-酮(62mg，0.18mmol)，获得标题化+
合物55mg(88％)，为白色固体，mp 250-251℃；HRMS(ES)m/z 325.2074[M+H]。
合物55mg(88％)，为白色固体，mp 250-251℃；HRMS(ES)m/z 325.2074[M+H]。
[0774] 实施例180-187
[0775] 制备N-取代的4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)苯甲酰胺盐酸盐
[0776]
[0777] 步骤1：6-甲氧基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
[0778] 向6-甲氧基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(13g，47mmol)在THF(500mL)中的溶液在0℃加入氢化锂铝(2.0M，在THF中，142mL，282mmol)和将反应混合物在室温下在氮气气氛中搅拌3小时。使反应混合物冷却到室温并用氢氧化钠水溶液淬灭，然后用水淬灭，并搅拌2小时。将悬浮液过滤通过硅藻土垫并将滤液减压蒸发，得到81.3％的标题化合物，为无色油状物，其无需进一步纯化可用于下一步。
[0779] 步骤2：2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-醇
[0780] 6-甲氧基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(14g，54mmol)和氢溴酸(47％aq，17.2g)的混合物在80℃搅拌12小时。真空蒸发过量的氢溴酸并将残余物溶解在甲醛中并减压蒸发部分的溶剂。将沉淀的盐过滤，用冷甲醇洗涤。该盐在2％K2CO3和乙基甲基酮之间分配，分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩溶剂，得+到标题化合物，为褐色固体，收率：76.5％；％)；HRMS(ES)m/z247.1804[M+H]。
[0781] 步骤3：2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯[0782] 2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-醇(3.3g，13mmol)、N-苯基三氟甲磺酰亚胺(7.2g，19.5mmol)和三甲胺(2.8mL，19.5mmol)在二氯甲烷中的混合物在室温搅拌过夜，用水稀释并用二氯甲烷提取。合并的提取物用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物进行ISCO 色谱纯化(二氧化硅，0-10％甲醇，在二氯甲烷+
中)，得到标题化合物，为黄色油状物，4.6g(90％)；HRMS(ES)m/z 379.1304[M+H]。
中)，得到标题化合物，为黄色油状物，4.6g(90％)；HRMS(ES)m/z 379.1304[M+H]。
[0783] 步骤4：4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酸甲酯
[0784] 基本上使用与实施例9所述相同的过程，从2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(4.3g，0.91mol)和4-甲氧基羰基苯基硼酸(8.1g，
3.6mol)开始，获得2.4g(59％)的标题化合物，为无色油状物。在乙醇中制备盐酸盐并进+
行收集，为白色固体，mp 266-267℃，HRMS(ES)m/z 365.2226[M+H]。
3.6mol)开始，获得2.4g(59％)的标题化合物，为无色油状物。在乙醇中制备盐酸盐并进+
行收集，为白色固体，mp 266-267℃，HRMS(ES)m/z 365.2226[M+H]。
[0785] 步骤5：4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酸[0786] 基本上使用与实施例53所述相同的过程并采用4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酸甲酯(2.42g，6.6mmol)作为起始材料，获得标题+化合物2.1g(90％)，为白色固体，mp269-271℃，HRMS(ES)m/z 351.2064[M+H]。
[0787] 步骤6：N，N-二甲基-4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺
[0788] 基本上使用与实施例55所述相同的过程并采用4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酸和所需的胺作为起始材料，获得了表XVII中所示的化合物并通过NMR和高分辨率质谱分析进行确认。
[0789] 表XVII
[0790]
[0791]
[0792] 实施例188-190
[0793] 制备(R)-取代的-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺盐酸盐化合物
[0794]
[0795] 步骤1：(R)-6-甲氧基-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
[0796] 基本上使用与实施例180的步骤1所述相同的过程并采用(R)-6-甲氧基-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.05g，3.6mol)，获+
得0.75g(75％)的标题化合物，为无色油状物。HRMS(ES)m/z 275.2120[M+H]。
得0.75g(75％)的标题化合物，为无色油状物。HRMS(ES)m/z 275.2120[M+H]。
[0797] 步骤2：(R)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-醇[0798] 基本上使用与实施例43所述相同的过程并采用(R)-6-甲氧基-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.75g，2.7mol)，获得0.55g(78％)25
的标题化合物，为灰白色泡沫。[α]D ＝-11°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z
+
261.1960[M+H]
的标题化合物，为灰白色泡沫。[α]D ＝-11°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z
+
261.1960[M+H]
[0799] 步骤3：(R)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯
[0800] 基本上使用与实施例180的步骤3所述相同的过程并采用(R)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-醇(0.55g，2.1mol)，获得0.g(％)的标题25 +
化合物，为灰白色泡沫。[α]D ＝-68°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z 393.1455[M+H][0801] 步骤4：(R)-N-取代的-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺
化合物，为灰白色泡沫。[α]D ＝-68°(1％的甲醇溶液)；HRMS(ES)m/z 393.1455[M+H][0801] 步骤4：(R)-N-取代的-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺
[0802] 基本上使用与实施例180的步骤4所述相同的过程并采用(R)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯和所需的苯基硼酸，获得了表XVIII中所示的化合物并通过NMR和高分辨率质谱分析进行确认。
[0803] 表XVIII
[0804]
[0805]
[0806]
[0807] 实施例191-200
[0808] 制备(R)-N-取代的-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酰胺盐酸盐化合物
[0809]
[0810] 基本上使用与实施例55所述相同的过程并采用(R)-4-(2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-苯甲酸和所需的胺，获得如表XIX所示的化合物并通过NMR和质谱分析进行确认。
[0811] 表XIX
[0812]
[0813] 评价在人组胺H3受体细胞系中的甲基组胺结合
[0814] 供试化合物对组胺3(H3)受体的亲合力以下文所述方式进行评价。经过稳定转染的HEK293T细胞在含有10％热失活的FBS和G-418(500ug/ml)的DMEM中生长。用刮铲从板上刮取细胞，将其转移到离心管中，在PBS中通过在Sorvall RT7Plus离心机中离心(2000rpm10分钟，4℃)进行一次洗涤。将得到的小球在-80℃下保存以备用。将细胞再悬浮在缓冲液(50mM Tris pH＝7.5)中并置于杜恩斯匀浆器中，进行10次匀浆以使细胞匀化。对组织均浆进行离心(Sorvall RT7Plus，1800rpm 10分钟，4℃)。将上清液置于Corex管中并进行离心(Sorvall RC 5c Plus，17,000rpm，20分钟，4℃)。将小球再悬浮在缓冲液(50mM Tris，pH7.5)中。使用Micro-BCA蛋白质含量测定法测定蛋白浓度(ug/ul)。结合试验以
250uL的总体积在96孔微量滴定板中开始。在10uM clobenpropit的存在下测定非特异性结合。最终的放射性配体浓度是1nM。使用Beckman Biomek2000将供试化合物进行系列稀释，达到100uM到100pM的最终的近似范围。将膜悬浮在缓冲液中，使用设定在动力设置为
5的Vitris机械匀浆器进行2次十秒的匀浆化。将10μg的膜加入到每个孔内。在30℃温育1小时后，通过加入冰冷的缓冲液使反应终止并使用Packard FiltermateHarvester快速过滤经过GF/B过滤器，该过滤器用1％PEI预浸透1小时。将板在37℃干燥1小时并向每个孔内加入60μL的Microscint闪烁剂。在Packard Top Count NXT上测量CPM/孔。
测定Ki(用nM表示)。Ki从IC50(即置换放射性配体的特异性结合的50％的竞争性配体的浓度)计算得出。CPM值表示为特异性结合％并且相对于化合物浓度进行绘图。使用四参数对数拟合对曲线进行拟合并测定IC50值。使用Cheng-Prusoff方程，从IC50计算Ki：
pKi＝IC50/1+(L/Kd)，其中L＝试验中使用的游离的放射性配体的浓度，和Kd是受体的放射性配体的解离常数。通过计数被稀释的放射性配体的试样量来测量每个实验的L(对应于被加入到每个孔内的试样量)并且Kd已经在之前在该细胞系/放射性配体的相同条件下被测定。
250uL的总体积在96孔微量滴定板中开始。在10uM clobenpropit的存在下测定非特异性结合。最终的放射性配体浓度是1nM。使用Beckman Biomek2000将供试化合物进行系列稀释，达到100uM到100pM的最终的近似范围。将膜悬浮在缓冲液中，使用设定在动力设置为
5的Vitris机械匀浆器进行2次十秒的匀浆化。将10μg的膜加入到每个孔内。在30℃温育1小时后，通过加入冰冷的缓冲液使反应终止并使用Packard FiltermateHarvester快速过滤经过GF/B过滤器，该过滤器用1％PEI预浸透1小时。将板在37℃干燥1小时并向每个孔内加入60μL的Microscint闪烁剂。在Packard Top Count NXT上测量CPM/孔。
测定Ki(用nM表示)。Ki从IC50(即置换放射性配体的特异性结合的50％的竞争性配体的浓度)计算得出。CPM值表示为特异性结合％并且相对于化合物浓度进行绘图。使用四参数对数拟合对曲线进行拟合并测定IC50值。使用Cheng-Prusoff方程，从IC50计算Ki：
pKi＝IC50/1+(L/Kd)，其中L＝试验中使用的游离的放射性配体的浓度，和Kd是受体的放射性配体的解离常数。通过计数被稀释的放射性配体的试样量来测量每个实验的L(对应于被加入到每个孔内的试样量)并且Kd已经在之前在该细胞系/放射性配体的相同条件下被测定。
[0815] 用于组胺受体H3拮抗活性的环腺苷酸试验
[0816] 将稳定的H3细胞在组织培养烧瓶中，在具有高葡萄糖、10％FBS、1X青霉素/链霉素、500ug/ml GY18的DMEM中保持，直到实验之前。除去培养基并将细胞用PBS w/Ca++和Mg++加500μM IBMX洗涤两次。然后通过轻敲烧瓶的侧壁使细胞分离并再悬浮在相同的缓冲液中。将2000个细胞/孔和1μM的组胺和10μM的毛喉素和各种浓度的化合物一起以30μL的总体积在96孔板中在30℃一起温育30分钟。在完全log稀释下，最终的供试化-4 -9.5
合物的浓度范围为10 M到10 M。使用得自Discoverx，cat#_900041的HitHunter cAMP试剂盒，根据制造商的说明书，测量环腺苷酸水平。使用Top Count(Packard)检测化学发光信号。
合物的浓度范围为10 M到10 M。使用得自Discoverx，cat#_900041的HitHunter cAMP试剂盒，根据制造商的说明书，测量环腺苷酸水平。使用Top Count(Packard)检测化学发光信号。
[0817] 在接受10μM的毛喉素和100nM的组胺的对照细胞中的环腺苷酸水平被认为是0％，和在接受10μM的毛喉素和100nM的组胺和1μM的clobenpropit的细胞中的环腺苷酸水平被认为是100％。数据表示为是对照的百分数并使用Prizm软件进行分析。使用以下方程计算Kb值，KB＝EC50或IC50/[1+(配体/Kd)]。数据如下表XV中所示。
[0818] 表XVI中
[0819] A＝≤10nM
[0820] B＝10.1nM-25.0nM
[0821] C＝25.1nM-50.0nM
[0822] D＝50.1nM-100nM
[0823] E＝＞100nM
[0824] 表XVI
[0825]
[0826]
[0827]
[0828]
[0829]
[0830]
[0831]
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