作为组胺-3拮抗剂的氮杂环基苯甲酰胺衍生物
专利汇可以提供作为组胺-3拮抗剂的氮杂环基苯甲酰胺衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供式(I)化合物和其用于 治疗 与组胺-3受体相关或受组胺-3受体影响的中枢神经系统 疾病 的用途，其中R3和R4与它们所连接的 原子 一起形成：任选含有1或2个选自N、O或S的另外的杂原子的、任选取代的单环5-元芳香环体系；或任选含有1-3个选自N、O或S的另外的杂原子的、任选取代的稠合二环或三环的9-至15-元芳香环体系；并且其中R1、R2、R5、R6和x如文中所定义。，下面是作为组胺-3拮抗剂的氮杂环基苯甲酰胺衍生物专利的具体信息内容。
1.式I化合物或者其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐
其中
X是(CR7R8)m、CO或SO2；
m是0或1；
n是1、2或3；
R1是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基或3-10元环杂烷基，每一基团任选地被取代；
R2是H或C1-C6烷基或C3-C10环烷基，每一基团任选地被取代；
R3和R4与它们所连接的原子一起形成：任选含有1或2个选自N、O或S的另外的杂原子的、任选取代的单环5-元芳香环体系；或任选含有1-3个选自N、O或S的另外的杂原子的、任选取代的稠合二环或三环的9-至15-元芳香环体系；且
R5和R6各自独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10环烷基，各自任选地被取代；或R5和R6与它们所连接的原子一起形成任选取代的苯基环；
R7和R8各自独立地是H、卤素或C1-C6烷基或C3-C10环烷基，每一基团任选地被取代；
前提是当R2是H或R3和R4结合在一起形成三环芳香环体系时，则n不是2。
2.权利要求1的化合物，其中n是1或2。
3.权利要求1或2的化合物，其中X是(CR7R8)m。
4.权利要求3的化合物，其中m是0。
5.权利要求3的化合物，其中m是1，且R7和R8都是H。
6.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中R3和R4与它们所连接的原子一起形成式IA的结构：
其中，
q是0、1、2或3；
10
V和W独立地是N或CR ；
9 d a
每个R 独立地是卤素、硝基、氰基、羟基、S(O)pR、-N(R)2、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基或杂环基基团、或C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基或杂环基基团、或C3-C6环烷基各自被0-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、硝a b c d
基、氰基、羟基、苯基、5-7元杂环基或杂芳基环、-N(R)t、-C(O)R、-OR 和-S(O)pR ；
10 d a
R 独立地是H、卤素、硝基、氰基、羟基、S(O)pR、-N(R)2、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基或杂环基基团、或C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基或杂环基基团、或C3-C6环烷基各自被0-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、硝a b c d
基、氰基、羟基、苯基、5-7元杂环基或杂芳基环、-N(R)t、-C(O)R、-OR 和-S(O)pR ；
a
每个R 独立地是H、C1-C4烷基、-CHO、-C(O)(C1-C4烷基)或-CO2(C1-C4烷基)；
b
每个R 独立地是H、-OH、-O(C1-C4)、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2；
c
每个R 独立地是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CHO或-C(O)(C1-C4烷基)；
d
每个R 独立地是H、C1-C4烷基或-OH；且
每个p独立地是0、1或2。
7.权利要求6的化合物，其中q是0。
10
8.权利要求6或7的化合物，其中W是N，且V是CR 。
10
9.权利要求8的化合物，其中R 是H或甲基。
10
10.权利要求6、7或9中任意一项的化合物，其中V是N，且W是CR 。
3 4
11.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中R 和R 与它们所连接的原子一起形成式IB的结构：
其中，
q是0、1、2或3；
每个R9独立地是卤素、硝基、氰基、羟基、S(O)pRd、-N(Ra)t、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基或杂环基基团、或C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、5-7元杂芳基或杂环基基团、或C3-C6环烷基各自被0-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、硝基、氰基、羟基、苯基、5-7元杂环基或杂芳基环、-N(Ra)t、-C(O)Rb、-ORc和-S(O)pRd；
每个Ra独立地是H、C1-C4烷基、-CHO、-C(O)(C1-C4烷基)或-CO2(C1-C4烷基)；
每个Rb独立地是H、-OH、-O(C1-C4)、C1-C4烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2；
每个Rc独立地是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-CHO或-C(O)(C1-C4烷基)；
每个Rd独立地是H、C1-C4烷基或-OH；且
每个p独立地是0、1或2。
12.权利要求1-11中任意一项的化合物，其中R2是甲基或乙基。
13.权利要求1-12中任意一项的化合物，其中R3和R4与它们所连接的原子一起形成任选取代的吡唑、苯并咪唑、吲唑或吲哚环体系。
14.权利要求1-13中任意一项的化合物，其中R1是C1-C6烷基或C3-C10环烷基。
1
15.权利要求14的化合物，其中R 是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丁基、环戊基、四氢吡喃-4-基、二环[2.2.1]庚-2-基或金刚烷-2-基。
16.权利要求1、3、6-13和15中任意一项的化合物或者其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，所述化合物具有下式结构：
其中
X是(CH2)m；
m是0或1；
n是1或2；
1
R 是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，每一基团任选地被取代；
2
R 是C1-C6烷基；且
3 4
R 和R 与它们所连接的原子一起形成：任选含有1或2个选自N、O或S的另外的杂原子的、任选取代的单环5-元芳香环体系；或任选含有1-3个选自N、O或S的另外的杂原子的、任选取代的稠合二环芳香环体系。
17.权利要求1的化合物，其选自：
N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-哌啶-4-基苯甲酰胺；
N-甲基-4-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
4-(1H-苯并咪唑-1-基甲基)-N-甲基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
N-甲基-4-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-N-哌啶-4-基苯甲酰胺；
4-(1H-苯并咪唑-1-基甲基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯甲酰胺；
4-(5-氰基-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-甲基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
4-(1H-吲唑-1-基)-N-甲基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
4-(2H-吲唑-2-基)-N-甲基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
4-(2H-吲唑-2-基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯甲酰胺；
4-(1H-吲唑-1-基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯甲酰胺；
4-(1H-吲唑-1-基甲基)-N-甲基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
4-(1H-吲唑-1-基甲基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯甲酰胺；
N-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
N-甲基-N-哌啶-4-基-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
N-甲基-4-(1H-吡唑-1-基甲基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
N-甲基-N-哌啶-4-基-4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯甲酰胺；
4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
N-乙基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-异丁基吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-环己基吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(3R)-1-丙基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-(环戊基甲基)吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-(环己基甲基)吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-环庚基吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(3R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-二环[2.2.1]庚-2-基吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-金刚烷-2-基吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(3S)-1-异丙基吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(3S)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(3S)-1-环戊基吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(3S)-1-环己基吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(3S)-1-(3-甲基环戊基)吡咯
烷-3-基]苯甲酰胺；
N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{(3S)-1-[(3R)-3-甲基环戊基]吡咯烷-3-基}苯甲酰胺；
N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(3S)-1-(2-甲基环己基)吡咯
烷-3-基]苯甲酰胺；
N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-{(3S)-1-[(3R)-3-甲基环己基]吡咯烷-3-基}苯甲酰胺；
N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(3S)-1-(3-甲基环己基)吡咯
烷-3-基]苯甲酰胺；
N-[(3S)-1-(环丙基甲基)吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-环己基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-环己基吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酰胺；
4-(1H-苯并咪唑-1-基甲基)-N-[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]-N-甲基苯甲酰胺；
4-(1H-苯并咪唑-1-基甲基)-N-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-N-甲基苯甲酰胺；
4-(1H-苯并咪唑-1-基甲基)-N-[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基]-N-甲基苯甲酰胺；
N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基-4-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酰胺；
N-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-甲基-4-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-N-甲基-4-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲酰胺；
4-(1H-苯并咪唑-1-基甲基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(1H-苯并咪唑-1-基甲基)-N-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(1H-苯并咪唑-1-基甲基)-N-(1-环戊基哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(5-氰基-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]-N-甲基苯甲酰胺；
4-(5-氰基-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-N-甲基苯甲酰胺；
4-(5-氰基-2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基]-N-甲基苯甲酰胺；
4-(2H-吲唑-2-基)-N-[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]-N-甲基苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-4-(2H-吲唑-2-基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基]-4-(2H-吲唑-2-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(1H-吲唑-1-基)-N-[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]-N-甲基苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-4-(1H-吲唑-1-基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基]-4-(1H-吲唑-1-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(2H-吲唑-2-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(1-环丁基哌啶-4-基)-4-(2H-吲唑-2-基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-4-(2H-吲唑-2-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(1H-吲唑-1-基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(1-环丁基哌啶-4-基)-4-(1H-吲唑-1-基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-4-(1H-吲唑-1-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(1H-吲唑-1-基甲基)-N-[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]-N-甲基苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-4-(1H-吲唑-1-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基]-4-(1H-吲唑-1-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(1H-吲唑-1-基甲基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(1-环丁基哌啶-4-基)-4-(1H-吲唑-1-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-4-(1H-吲唑-1-基甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-[(3R)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]-4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-[1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基]-4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯甲酰胺；
N-(1-环丁基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(1H-吡唑-1-基甲基)苯甲酰胺；
3-氟-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(3R)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-3-氟-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N，3-二甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(3R)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-N，3-二甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(3R)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-3-甲氧基-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪
唑-1-基)苯甲酰胺；
3-氟-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-3-氟-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
2-氯-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺；
2-氯-N-(1-环戊基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N，3-二甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-(1-甲基乙基)哌啶-4-基]苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-N，3-二甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[1-(1-甲基乙基)哌
啶-4-基]苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-3-甲氧基-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基]-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-环己基吡咯烷-3-基]-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-乙基-N-[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-N-乙基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-环戊基吡咯烷-3-基]-N-乙基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-环己基吡咯烷-3-基]-N-乙基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
2-氯-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(3R)-1-(1-甲基乙基)吡咯烷-3-基]苯甲酰胺；
2-氯-N-[(3R)-1-环丁基吡咯烷-3-基]-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1-萘甲酰胺；
(R)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1-萘甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)-1-萘甲酰胺；
(R)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-((R)-1-环 丁 基 吡 咯 烷-3- 基)-N- 甲 基 -4-(2-甲 基 -1H-苯 并 [d] 咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-((R)-1-异 丙 基 吡 咯 烷-3- 基)-N- 甲 基 -4-(2-甲 基 -1H-苯 并 [d] 咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-环 丁 基 吡 咯 烷-3- 基)-N- 甲 基 -4-(2-甲 基 -1H-苯 并 [d] 咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-异 丙 基 吡 咯 烷-3- 基)-N- 甲 基 -4-(2-甲 基 -1H-苯 并 [d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-N，2-二甲基-4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-N，2-二甲基-4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-N，2-二甲基-4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N，2-二甲基-4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1-萘甲酰胺；
(R)-N-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1-萘甲酰胺；
N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)-1-萘甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)-1-萘甲酰胺；
(R)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-N-甲基-3-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-N-甲基-3-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-N-甲基-3-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基-3-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-4-((4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-4-((4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-4-((4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-((4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-4-((4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-4-((4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-异丙基吡咯
烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-4-((4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-((4-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-4-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-4-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-4-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-((5-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-4-((5-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-4-((5-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-异丙基吡咯
烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-4-((5-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-((5-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-4-((6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-4-((6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-4-((6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-4-((6-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-4-((6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-4-((6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-异丙基吡咯
烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-4-((6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-((6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-4-((7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-4-((7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-4-((7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-((7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-4-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-4-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-异丙基吡咯
烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-4-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-((7-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-4-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-4-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-氟-N-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-环戊基哌啶-4-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；
4-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-氟-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-2-氟-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
(R)-2-氟-N-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-2-氟-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
2-氟-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
(R)-4-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-4-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3-氟-N-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-环戊基哌啶-4-基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺；
4-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3-氟-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-3-氟-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
(R)-3-氟-N-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d ]咪
唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-3-氟-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
3-氟-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
(R)-4-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-2-甲氧
基-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-4-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-2-甲氧
基-N-甲基苯甲酰胺；
4-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-环戊基哌啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
4-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(1-异丙基哌啶-4-基)-2-甲氧基-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
(R)-4-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3-氯-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-4-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3-氯-N-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3-氯-N-(1-环戊基哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3-氯-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-3-氯-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
(R)-3-氯-N-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪
唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
3-氯-N-(1-环戊基哌啶-4-基)-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
3-氯-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-异丙基哌啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-环丁基哌啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-环戊基哌啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(1-异丙基哌啶-3-基)-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(1-环丁基哌啶-3-基)-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-3-基)-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-异丙基哌啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-环丁基哌啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-环戊基哌啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(1-异丙基哌啶-3-基)-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-环丁基哌啶-3-基)-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酰胺；
N-(1-环戊基哌啶-3-基)-N-甲基-4-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-4-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-4-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-N-甲基-4-((5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-N-甲基-4-((6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-N-甲基-4-((6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-N-甲基-4-((5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-4-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-N-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-4-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基-4-((6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(1-异丙基哌啶-4-基)-4-((6-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基-4-((5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酰胺；
N-(1-异丙基哌啶-4-基)-4-((5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-4-((6-甲氧基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-4-((2，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-4-((2，5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-N-(1-环丁基吡咯烷-3-基)-4-((5-甲氧基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-N-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-4-((5-甲氧基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-4-((2，5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-异丙基吡 咯
烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-4-((2，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-异丙基 吡咯
烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；
(R)-N-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-4-((6-甲氧基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
N-(1-异丙基哌啶-4-基)-4-((5-甲氧基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-((2，5-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；
4-((2，6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-N-甲基苯甲酰胺；和
N-(1-异丙基哌啶-4-基)-4-((6-甲氧基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲
基)-N-甲基苯甲酰胺；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
18.用于治疗与组胺-3(H3)受体相关或受组胺-3受体影响的认知障碍的前述权利要求中任意一项的化合物。
19.权利要求18的用途，其中所述障碍是神经变性疾病。
20.权利要求19的用途，其中所述障碍是轻度认知损害(MCI)、痴呆、谵妄、遗忘症、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、记忆障碍、与抑郁相关的记忆缺失、精神分裂症、精神障碍、偏执狂、躁郁病、注意力缺陷多动症(ADHD)、阅读障碍、发育障碍、唐氏综合征、脆性X综合征、执行功能丧失、学习到的信息的丧失、血管性痴呆、认知衰退、神经变性疾病、HIV-诱导的痴呆、头损伤、皮克病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、路易体痴呆、血管性痴呆、手术操作-诱导的认知功能障碍、外伤性脑损伤或中风。
21.权利要求20的用途，其中所述障碍选自：阿尔茨海默病、注意力缺陷障碍、精神分裂症；帕金森病、额颞痴呆或抑郁症。
22.权利要求1-17中任意一项的化合物在制备用于治疗与组胺-3(H3)受体相关或受组胺-3受体影响的认知障碍的药物中的用途。
23.药物组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求1-17中任意一项的化合物。
24.制备式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的方法，其中
7 8
X是(CRR)m、CO或SO2；
m是0或1；
n是1、2或3；
1
R 是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基或3-10元环杂烷基，每一基团任选地被取代；
2
R 是H或C1-C6烷基或C3-C10环烷基，每一基团任选地被取代；
3 4
R 和R 与它们所连接的原子一起形成：任选含有1或2个选自N、O或S的另外的杂原子的、任选取代的单环5-元芳香环体系；或任选含有1-3个选自N、O或S的另外的杂原子的、任选取代的稠合二环或三环的9-至15-元芳香环体系；且
5 6
R 和R 各自独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C10环烷基，各自任选地被
5 6
取代；或R 和R 与它们所连接的原子一起形成任选取代的苯基环；
7 8
R 和R 各自独立地是H、卤素或C1-C6烷基或C3-C10环烷基，每一基团任选地被取代；
该方法包括：使式II化合物
3 4 5 6
其中X、R、R、R 和R 如上文式I中所述与式III的氮杂环基胺在偶联剂存在下并任选在溶剂存在下反应
生成式IIIa化合物：
其中，
X 1
R 是R 或保护基团；
Y
R 是H或C1-C6烷基或C3-C10环烷基，每一基团任选地被取代；
Y 2
其中，当R 是H且式I化合物中的R 不是H时，则所述方法还包括：
2
使活化的-R 与式IIIa化合物反应，生成式IIIb化合物：
其中当RX是R1时，则生成式I化合物；或
X
当R 是保护基团时，则所述方法还包括：
使式IIIb化合物脱保护，以生成脱保护的化合物；并且
1
当式I化合物中的R 是H时，则生成式I化合物；或
1 1
当式I化合物中的R 不是H时，则所述方法还包括：使脱保护的化合物与活化的-R 反应；
其中生成式I化合物。
25.权利要求24的方法，其中：
X
R 是保护基团，且该保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)、苄基、乙酰基、对甲氧基苄基(PMB)、C1-C6烷基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄基氧基羰基(Cbz)、三氟乙酰基、甲苯磺酰基或三苯甲基；
Y
R 是H；
2 2 2 2 2 2
活化的-R 是卤代-R、甲苯磺酸酯-R、R-酸酐、甲磺酸酯-R 或三氟甲磺酸酯-R ；
1 1 1
活化的-R 是卤代-R 或氧代-R ；
脱保护步骤包括使式IIIb化合物与酸接触；
1 1 1
活化的-R 是氧代-R 并且脱保护的化合物与活化的-R 反应的步骤包括在硼-还原剂存在下的还原胺化反应；
任何方法步骤在质子溶剂、非质子溶剂、极性溶剂、非极性溶剂、极性质子溶剂、非质子非极性溶剂或非质子极性溶剂中进行；
任何方法步骤包括包含至少下列之一的纯化步骤：过滤、萃取、色谱、研磨或重结晶；
和/或
任何方法步骤包括分析步骤，所述分析步骤包括：液相色谱(LC)、质谱(MS)、液相色谱/质谱(LC/MS)、气相色谱(GC)、气相色谱/质谱(GC/MS)、核磁共振(NMR)、薄层色谱(TLC)、熔点(MP)分析、旋光度(OR)或元素分析。
作为组胺-3拮抗剂的氮杂环基苯甲酰胺衍生物
发明领域
含氮杂环基苯甲酰胺化合物药物组合物。
学习和记忆相关的区域，例如大脑皮质、海马和纹状体。
解除皮质胆碱能系统的抑制，导致乙酰胆碱水平增加(Bacciottini，L.等人，Behavioral Brain Research，124，2001，183-194)。除了直接调节胆碱能神经传递外，已表明H3受体调节多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放(Leurs，R.，等人，Trends inPharmacological Sciences，19，1998，177-183)。因此，阻断H3受体能够升高多种神经递质(包括组胺、乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素和谷氨酸盐)的浓度，因此提供了一种靶向于认知过程的手段，认知过程经常依赖于多种神经递质系统的整合。
(social olfactory)记忆(Prast，H.，等人，734，1996，316-318)，然而，已报道H3拮抗剂恢复药理学或遗传学上产生的损害。Miyazaki，S.，等人，Life Sciences，61，1997，355-361；
Meguro，K.，等人，Pharmacology，Biochemistry and Behavior，50，1995，321-325；Fox，G.B.，等人，Beharioral Brain Research，131，2002，151-161；和Komater，V.A.，等人，Psychopharmacology，167，2003，363-372。
人.Trends Pharmacol.Sci.25，618-25，2004。选择性H3受体激动剂(例如R-α-甲基
组胺)的施用能增加猫和啮齿类动物的睡眠时间和慢波睡眠，并在豚鼠中产生镇静作用，
而H3拮抗剂例如噻普酰胺使猫和大鼠的觉醒状态增加，并减少大鼠的慢波睡眠和REM睡
眠。Monti等人.Eur.J.Pharmacol.205，283-287，1991和Esbenshade等 人.Molecular
Interventions 6：77-88，2006.
忘症。Meguro等人.Pharmacol.Biochem.Behav.50，321-325，1995和Hancock等人.Expert Opin.Investig.Drugs 13，1237-1248，2004。此外，H3受体敲除小鼠在抑制躲避模型中
对东莨菪碱的作用不敏感，证明H3受体在记忆获取中调节胆碱能功能的作用。Toyota等
人.Mol.Pharmacol.62，389-397，2002。
测试已经被用于表明施用选择性组胺能激动剂提高社会记忆力，而通过抑制组胺的合成破
坏回忆力。Prast等人.Brain Res.734，316-318，1996。特别是，噻普酰胺以及数种其它
H3受体拮抗剂被认为具有前认知(pro-cognitive)作用(与前述同一出处)。在工作记
忆损害(其在AD、ADHD和精神分裂症中普遍存在)中，噻普酰胺逆转东莨菪碱-诱导的缺
失。Barbier等人.Br.J.Pharmacol.143，649-661，2004和Fox等人.J.Pharmacol.Exp.
Ther.305，897-908，2003。噻普酰胺、ciproxifan和GT-2331，所有H3拮抗剂，还可用于有效治疗自发性高血压新生大鼠中与ADHD相关的冲动性(impulsivity)。Fox等人.Behav.
Brain Res.131，151-161，2002。
神经元活性。Anichtchik等人.，EuropeanJournal of Neuroscience，12(11)，3823-3832
2000。
精神病药利培酮和H3受体拮抗剂ABT-239减弱。Fox等人.J.Pharmacol.Exp.Ther.313，
176-190(2005)。H3拮抗剂，例如噻普酰胺也已显示可减少累积的食物消耗、体重增加，
并被认为具有抗抑郁剂活性。Esbenshade等人，同上(supra)和Perez-Garcia等人，
Psychopharmacologia，142(2)215-220.1999。
于治疗与H3受体相关或受H3受体影响的中枢神经系统疾病的治疗方法和药物组合物。本
发明的另一个特征是所提供的化合物还可以用于进一步研究和阐明H3受体。
发明内容
原子的、任选取代的稠合二环或三环的9-至15-元芳香环体系；并且
选地被取代；或R 和R 与它们所连接的原子一起形成任选取代的苯基环；
所述的任意一个实施方案的化合物在制备用于治疗与H3受体相关或受H3受体影响的中枢
神经系统疾病的药物中的用途。
而易见的。
进程外，治疗AD的目标是改善或至少减缓记忆和认知的缺失，和维持患有轻度至中
度疾病的患者的自立功能。AD特征在于数种神经递质功能缺失( H-J.，
European Neuropsychopharmacology，9，1999，S53-S59)，进一步的人体尸检研究表明
脑组胺水平的降低可能直接地或通过胆碱能系统促进与AD相关的认知衰退(Panula，
P.，等人，Neuroscience，82，1998，993-997)。已报道组胺-3(H3)受体拮抗剂恢复药
理学或遗传学上产生的损害(Miyazaki，S.，等人，Life Sciences，61，1997，355-361；
Meguro，K.，等人，Pharmacology，Biochemistry and Behavior，50，1995，321-325；Fox，G.B.等人，Beharioral Brain Research，131，2002，151-161；和Komater，V.A.，等人，Psychopharmacology，167，2003，363-372)。神经解剖学、神经化学、药理学和行为数据证实H3受体拮抗剂可以改善疾病状态例如轻度认知损害和阿尔茨海默病下的认知性能，并在注
意力缺陷障碍(ADD)/注意力缺陷多动症(ADHD)、精神分裂症、痴呆、精神病、抑郁症、帕金森病、肥胖症和睡眠障碍的治疗中具有治疗价值。为此，人们一直在认真寻找抑制H3受体
并充当H3拮抗剂的化合物。
受体影响的中枢神经系统(CNS)疾病的有效治疗剂。因此，本发明提供式I的氮杂环基苯
甲酰胺化合物或者其立体异构体或其药学上可接受的盐
原子的、任选取代的稠合二环或三环的9-至15-元芳香环体系；并且
代；或R 和R 与它们所连接的原子一起形成任选取代的苯基环；
中X是(CRR)m的那些式I化合物。还优选的是其中R 和R 与它们所连接的原子一起形
成任选取代的苯并咪唑、吡唑、吲唑或吲哚环体系的那些式I化合物。
X是(CRR)m；且R 和R 各自独立地是H或CH3。另一组化合物是以下那些式I化合物：其
1 7 8 7 8
中n是1或2；R 是异丙基或C3-C6环烷基；X是(CRR)m；且R 和R 各自独立地是H或CH3。
1 3
另外一组化合物是以下那些式I化合物：其中n是1或2；R 是异丙基或C3-C6环烷基；且R
4
和R 与它们所连接的原子一起形成任选取代的苯并咪唑、吲唑、吡唑或吲哚环体系。
原子的、任选取代的稠合二环或三环的9-至15-元芳香环体系；并且
选地被取代；或R 和R 与它们所连接的原子一起形成任选取代的苯基环；
地，其中m是0。或者，m是1且R 和R 都是H。
氰基、羟基、苯基、5-7元杂环基或杂芳基环、-N(R)t、-C(O)R、-OR 和-S(O)pR ；
10 d a
卤素、硝基、氰基、羟基、苯基、5-7元杂环基或杂芳基环、-N(R)t、-C(O)R、-OR 和-S(O)pR ；
a
CR 。更特别地，R 是C1-C3烷基，更加特别是甲基。在另一个实施方案中，V是N且W是
10 10 2
CR 。更特别地，R 是H。在另一个实施方案中，R 是甲基或乙基。
代的吡唑、苯并咪唑、吲唑或吲哚环体系。在另一个实施方案中，R 是C1-C6烷基或C3-C6环
1
烷基。在另一个实施方案中，R 是甲基、乙基、丙基或异丙基。
2
喃-4-基、二环[2.2.1]庚-2-基或金刚烷-2-基；或R 是C1-C6烷基，优选甲基或乙基。
原子的、任选取代的稠合二环芳香环体系。
原子的、任选取代的稠合二环芳香环体系。
卤素、硝基、氰基、羟基、苯基、5-7元杂环基或杂芳基环、-N(R)t、-C(O)R、-OR 和-S(O)pR ；
的其任何其它实施方案的化合物。在一个更特别的实施方案中，所述障碍是神经变性疾病。
更加特别的是，所述障碍是轻度认知损害(MCI)、痴呆、谵妄、遗忘症、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、记忆障碍、与抑郁相关的记忆缺失、精神分裂症、精神障碍、偏执狂、躁郁病(mano-depressive illness)、注意力缺陷多动症(ADHD)、阅读障碍、发育障碍、唐氏(Down’s)综合征、脆性X综合征、执行功能丧失、学习到的信息的丧失、血管性痴呆、认知衰退、神经变性疾病、HIV-诱导的痴呆、头损伤、皮克(Pick’s)病、克罗伊茨费尔特-雅各布(Creutzfeldt-Jakob)病、路易体痴呆(Body dementia)、血管性痴呆、手术操
作-诱导的认知功能障碍、外伤性脑损伤或中风。在另一更特别的实施方案中，所述障碍选自：阿尔茨海默病、注意力缺陷障碍、精神分裂症；帕金森病、额颞痴呆或抑郁症。
裂症中的认知功能障碍、注意力和学习障碍例如注意力缺陷障碍(例如注意力缺陷多动症
(ADHD))和阅读障碍、与发育障碍相关的认知功能障碍例如唐氏综合征和脆性X综合征、
执行功能丧失、学习到的信息的丧失、血管性痴呆、精神分裂症、认知衰退、神经变性疾病和例如由HIV疾病、头损伤、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克罗伊茨费尔特-雅各布病引起的或多发病因引起的其它痴呆。认知相关的病症还包括但不限于与MCI和痴呆例如路易体
(Lewy Body)痴呆、血管性痴呆和中风后痴呆相关的认知功能障碍。与手术操作、外伤性脑损伤或中风相关的认知功能障碍也可以根据文中所述的实施方案进行治疗。
持久性、吸收、稳定性或其它有益性质)中通常使用的那些。所述取代基的具体实例包括卤素原子、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧基羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基甲酰基、烷基酰氨基、苯基、苯氧基、苄基、苄基氧基、杂环基或环烷基基团，优选卤素原子或低级烷基或低级烷氧基基团。除非另外说明，通常可以存在0-4个取代基。当任何前
述取代基代表或含有烷基取代基基团时，其可以是线性或支链的并可以含有最多12个碳
原子，优选最多6个碳原子，更优选最多4个碳原子。
环、5-10元杂芳基环、-N(R)m、-C(O)R、-OR 和-S(O)pR ；其中每个R 独立地是H、C1-C4烷b
基、-CHO、-C(O)(C1-C4烷基)或-CO2(C1-C4烷基)；每个R 独立地是H、-OH、-O(C1-C4)、C1-C4c
烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2；每个R 独立地是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代d
烷基、-CHO或-C(O)(C1-C4烷基)；每个R 独立地是H、C1-C4烷基或-OH；且p是0、1或2。
(C7-C14芳基烷基)，更优选地，芳基部分是苯基(C6)且烷基部分是C1-C2。在此类实施方案中，所述基团是C7-C9芳基烷基。芳基烷基基团的实例包括苄基和苯乙基。
和丁-3-烯-1-基。
基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环如文中所定义。酰基包括“乙酰基”基团CH3C(O)-。
并且含有一个双键。适当的环烯基基团的实例包括例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环辛烯基。
的
烷基基团的实例包括CF3、CH2Cl、C2H3BrCl、C3H5F2等。
香性的，只要为所述环杂烷基基团的连接位点的环不是芳香性的即可(例如1，2，3，4-四氢喹啉-3-基)。包括在文中所述的术语中的环杂烷基环体系的示例是下面的环，其中X1是
NR、O或S，且R是H或如上文所定义的任选的取代基。
或9-至10-元二环环体系。当杂芳基基团是多环的(例如二环的)时，所述环中的一个可
以是芳香性的，只要为所述杂芳基基团的连接位点的环是芳香性的即可(例如1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶-6-基)。所述环可以含有1-4个选自氮、氧或硫的杂原子，其中氮或硫原子是任选地被氧化的，或者氮原子是任选地被季铵化的。杂芳基基团的实例包括但不限于杂环，例如呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻蒽、二苯并呋喃、二苯并噻吩、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤等。
类、咪唑类、苯并咪唑类、三唑类和四唑类的互变异构形式。
基基团本身被取代的芳基基团取代，后者进一步被取代的芳基基团取代等)不包括在本文
中。在此类情况中，所述取代的最大数为3。例如，被两个其它的取代的芳基基团连续取代的取代的芳基基团被限制为-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。
因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映异构体混合物和非对映异构体混合物
在本发明的范围内。除非另外说明，文中所述的结构还意指包括其差别仅在于存在一个或
13 14
多个同位素富集的原子的化合物。例如除了用氘或氚替换氢原子、或用 C-或 C富集的碳
替换碳外，具有所给出的结构的化合物在本发明的范围内。
适于制药应用但可以用于例如分离或纯化游离化合物或它们的药学上可接受的盐的盐也
包括在内。当本发明化合物含有碱性基团时，如文中所用，术语“药学上可接受的盐”指衍生自有机酸和无机酸的盐，所述酸例如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、苯二甲酸、氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似的已知的可接受酸。当本发明化合物含有羧酸根或酚基团或类似的能够形成碱加成盐的基团时，盐还可以由有机或无机碱形成，优选碱金属
盐，例如钠、锂或钾。
括用式I化合物或用虽然没有具体公开但一经给药在体内转化为式I化合物的化合物治疗
上文所述的各种疾患。还包括本发明化合物的代谢产物，其为通过将本发明化合物引入生
物体系中产生的活性物质。
原子的、任选取代的稠合二环或三环的9-至15-元芳香环体系；并且
地被取代；或R 和R 与它们所连接的原子一起形成任选取代的苯基环；
的-R 反应；
甲磺酸酯-R ；
2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐。适于在本发明的方法中使用的
溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。
II中，其中R是C1-C4烷基且Hal是Cl、Br或I。
与烷化剂(R2-Hal，其中Hal是Br或I)反应，得到式VII化合物；将式VII化合物脱保护，
得到相应的游离胺，并使所述胺与式VIII的醛或式IX的酮在硼氢化物盐例如NaBH3CN或
NaBH(OAc)3存在下反应，得到所需的式I化合物。该反应显示在流程III中，其中P代表保
护基团；Hal代表Br或I；且Ra代表R1减一个碳原子(R1-C1)。
氧基羰基。
胺；使式XI酰胺与一氧化碳和甲醇在钯催化剂存在下反应，得到式XII的苯甲酸酯；用碱
水解式XII的苯甲酸酯得到相应的苯甲酸；使所述苯甲酸与亚硫酰氯反应，得到式XIII的
3 4
苯甲酰氯；使式XIII的酰氯与化合物HNRR 反应，得到所需的式Ib化合物。所述反应显示
在流程IV中，其中Hal代表Br或I。
甲酸与式V的保护的氮杂环基胺在如上文流程III中所述的偶联剂的存在下反应，得到式
XVII化合物；并用上文中流程III中所述的方法通过连续的烷基化、脱保护和还原胺化，将所述的式XVII化合物转化为所需的式Ic化合物。该反应显示在流程V中，其中R是C1-C4
烷基，P是保护基团，Hal是Br或I，且Ra代表R1减一个碳原子(R1-C1)。
方法，该方法包括向所述患者提供治疗有效量的如上文所述的式I化合物。所述化合物可
以通过口服或胃肠外施用或以对有效施用治疗剂来讲已知的任何常用方式提供至有其需
要的患者。
法；治疗发育障碍例如精神分裂症的方法；治疗精神病的方法；治疗帕金森病的方法；治疗抑郁症的方法；治疗睡眠障碍或任何其它与H3受体相关或有关的CNS疾病或病症的方法。
服或胃肠外施用或以对有效施用治疗剂来讲已知的任何常用方式提供至有其需要的患者。
可以是约0.1至100mg/kg、优选约0.5至50mg/kg。
组合物，其包含药学上可接受的载体和有效量的如上文所述的式I化合物。
疗或控制中枢神经系统的疾病状态或疾患的药物组合物。在某些实施方案中，所述组合物
包含一种或多种式I化合物的混合物。
的药学方法制备。药学上可接受的载体是那些与制剂中的其它成分可配伍的并且生物学上
可接受的载体。
括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
优选羧甲基纤维素钠溶液)；醇类(包括一元醇和多元醇例如二醇类)和它们的衍生物；以
及油(例如分馏椰子油和花生油)。对于胃肠外施用，载体还可以是油性酯例如油酸乙酯和
肉豆蔻酸异丙酯。在用于胃肠外施用的无菌液体形式组合物中使用无菌液体载体。用于加
压组合物的液体载体可以是卤化的烃或其它药学上可接受的抛射剂。
形式使用。式I化合物还可以通过使用透皮贴剂经皮施用，所述透皮贴剂含有活性化合物
和载体，所述载体对活性化合物是惰性的、对皮肤是无毒的并使用于全身吸收的物质经皮
肤递送至血流中。载体可以采取任何形式，例如乳膏和软膏、糊剂、凝胶和闭塞(occlusive)装置。所述乳膏和软膏可以是水包油或油包水型粘稠液体或者半固体乳剂。由含有活性成
分的分散至石油或亲水石油中的吸收性粉末构成的糊剂也可能是适当的。各种闭塞装置可
以用于将活性成分释放至血流中，例如覆盖含有活性成分(含有或不含载体)的贮库的半
透膜或者含有活性成分的基质(matrix)。其它闭塞装置是文献中已知的。
前面文中所述的“治疗有效量”。在治疗具体病例中使用的剂量必须由主治医师主观确定。
所涉及的变量包括具体疾患和患者的尺寸、年龄和响应模式。通常，起始剂量是每天约5mg，日剂量逐渐增加至每天约150mg，以在患者中提供所需的剂量水平。
Prodrugs)，Elsevier(1985)；Widder，等人.(编者)，酶学方法(Methods in Enzymology)，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人.，(编者).“前药的设计和应
用，药物设计和开发教科书(Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug
Design and Development)，第5章，113-191(1991)，Bundgaard，等人.，Journal of Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)，Bundgaard、J.of Pharmaceutical Sciences，77：285 et seq.(1988)；以及Higuchi和Stella(编者)作为新的药物递送体系的前药(Prodrugs
as NovelDrug Delivery Systems)，American Chemical Society(1975)。
基本原理。术语HPLC和NMR分别指高效液相色谱和质子核磁共振。术语MS指质谱，其带
有涉及正模式的(+)，其通常给出M+1(或M+H)吸收，其中M＝分子量。所有的化合物至少
用MS和NMR进行分析。术语Boc指叔丁氧基羰基。除非另外说明，所有的份(parts)是按
重量计的份。
实施例
将容器除去密封，并过滤反应混合物。将滤液在二氯甲烷和5％柠檬酸水溶液之间分配。将有机相依次用5％柠檬酸水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将得到的残留物通过ISCO 色谱法(硅胶，2.5-3.5％甲醇/二
氯甲烷)纯化，得到4-(2-甲基苯并咪唑-1-基)苯甲酸甲酯，为灰白色固体，5.72g(57％)，+
mp 153-154℃；MS(ES)m/z 267.1[M+H].
乙醚之间分配。将水相用乙醚洗涤，用盐酸水溶液酸化至pH 1-2，用饱和氯化钠水溶液处
理，在冰箱中放置2小时，然后过滤。将滤饼在减压下干燥，得到为白色固体的标题产物，+
0.3g(98.5％)，mp299-300℃，MS(ES)m/z 253.1[M+H]
0℃用2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(2.20g，6.84mmol)
处理，升至室温，在室温下搅拌2h，并在真空中浓缩。将得到的残留物用5％柠檬酸水溶液稀释，并用二氯甲烷萃取。合并萃取物，依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在真空中浓缩至干，得到为黄色粘稠油状物的标题产物，2.23g(90％)。[α]
25 +
D ＝-24°(c＝1.00，在甲醇中)；MS(ES)m/z 421[M+H].
0.48g，11.90mmol)缓慢处理，在0℃搅拌0.5h，用碘甲烷(0.90mL，14.27mmol)处理，在室温下搅拌18h，用5％柠檬酸水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取物，依次用柠檬酸
水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。将得到的残留物通过ISCO 色谱法(硅胶，1-4％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到3-{甲
基-[4-(2-甲基苯并咪唑-1-基)苯甲酰基]氨基}-(R)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为黄色
25 +
泡沫状物，1.2g(58％)，[α]D ＝+43°(c＝1.00，在甲醇中)；MS(ES)m/z 435.40[M+H].
理，在室温下搅拌20h，并在真空中浓缩。将得到的残留物分散到氢氧化钠和饱和的氯
化钠水溶液中，并用二氯甲烷萃取，直到用薄层色谱在水相中检测不到产物。合并萃取
物，用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将该残留物通过ISCO 色谱法(硅胶，0.2％氢氧化铵，5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到N-甲
基-4-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-N-(R)-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺，为白色泡沫状物，
2.17g(88.2％)。将该泡沫状物溶解在乙酸乙酯中，用HCl乙醚溶液处理，在10-25℃放置
+
并过滤。将滤饼干燥，得到标题产物，为白色固体，mp 171-172℃；MS(ES)m/z 335.1[M+H]。
到标题产物的游离胺，为无色泡沫状物。将该泡沫状物溶解在乙酸乙酯中，用HCl的乙醚溶液处理，在10-25℃放置并过滤。将滤饼干燥，得到标题产物，为白色固体，0.082g(64％)，
25
mp 189-190℃；[α]D ＝-7°(c＝1.00，在甲醇中)；通过NMR和质谱分析鉴定。MS(ES)
+
m/z 391.2[M+H].
得到标题产物的游离胺，为无色泡沫状物。将泡沫状物溶解在乙酸乙酯中，用HCl的乙醚
溶液处理，在10-25℃放置并过滤。将滤饼干燥，得到标题产物，为白色固体，0.11g(81％)，mp 193-194℃；通过NMR和质谱分析鉴定。[α]D25＝+16°(c＝1.00，在甲醇中).MS(ES)
m/z 417.2[M+H]+.HRMS：C26H32N4O+H+的计算值，417.26489；实测值(ESI，[M+H]+Obs′d)，
417.2649.
为起始原料，获得标题化合物，为白色泡沫状物。[α]D ＝+30°(c＝1％的甲醇溶液)；
+
MS(ES)m/z 421.2[M+H].
25 +
题产物，为黄色泡沫状物。[α]D ＝-51°(c＝1％的甲醇溶液)；MS(ES)m/z 435.2[M+H].
+
得标题产物，为白色固体，mp 130-132℃；MS(ES)m/z 335.2[M+H].
物，并且它们通过NMR和质谱分析鉴定。
起始原料，获得标题产物，为灰白色泡沫状物。MS(ES)m/z 435.2[M+H].
+
泡沫状物。MS(ES)m/z 449.3[M+H].
+
为黄色固体，mp 219-221℃；通过NMR和质谱分析鉴定。MS(ES)m/z 349.2[M+H].
们通过NMR和质谱分析鉴定。
为起始原料，获得标题产物，为黄色固体，mp 100-101℃；MS(ES)M/ZI m/z 281.1[M+H].
+
MS(ES)m/z 267.2[M+H].
基)-苯甲酸作为起始原料，获得标题产物，为黄色固体。[α]D ＝-22°(c＝1％的甲醇
+
溶液)；MS(ES)m/z 435.2[M+H].
25 +
物，为黄色泡沫状物。[α]D ＝-2°(c＝1％的甲醇溶液)；MS(ES)m/z 449.2[M+H].
25
料，获得标题产物，为白色固体，mp 126-128℃；[α]D ＝-0.69°(c＝7mg在0.8mL甲醇
+
中)；MS(ES)m/z 349.1[M+H] ；
获得标题产物，为浅黄色固体，mp 94-95℃，MS(ES)m/z 267.1[M+H].
m/z 253.1[M+H].
基)苯甲酸作为起始原料，获得标题产物，[α]D ＝-23.8°(c＝7mg在0.8mL甲醇中)；
+
MS(ES)m/z 421.2[M+H] ；
25 +
为白色泡沫状物，[α]D ＝-1.0°(c＝7mg在0.8mL甲醇中)；MS(ES)m/z 435.2[M+H] ；
25
物，为白色固体，mp 150-152℃；[α]D ＝-0.6°(c＝7mg在0.8mL甲醇中)；MS(ES)m/z
+
335.2[M+H] ；
基-4-[(1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-苯甲酰胺盐酸盐化合物的制备
起始原料，获得标题产物，为黄色固体，mp 77-79°℃，MS(ES)m/z449.3[M+H] ；
+
物，为白色泡沫状物，MS(ES)m/z 463.3[M+H].
+
产物，为白色固体，mp 196-198℃，MS(ES)m/z 363.2[M+H].
基)苯甲酸作为起始原料，获得标题产物，为黄色泡沫状物，MS(ES)m/z 435.3[M+H].
+
泡沫状物，MS(ES)m/z 449.3[M+H].
+
为白色固体，mp 199-201℃，MS(ES)m/z 349.1[M+H].
基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-苯甲酰胺盐酸盐化合物的制备
100mL)洗涤。将滤液在二氯甲烷和5％柠檬酸水溶液之间分配。将水层用二氯甲烷洗涤。
合并有机层，并用饱和的NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将得到的残留物通过ISCO 色谱法(硅胶，CH2Cl2)纯化，得到1.76g(49％)4-(4-氰
+
基-2-硝基-苯基氨基)-苯甲酸甲酯，为橙色油状物，MS(ES)m/z 298.3[M+H].
时。通过硅藻土垫层过滤掉钯。在真空中浓缩滤液。将残留物通过ISCO 色
谱法(硅胶，15％乙酸乙酯/CH2Cl2)纯化，得到0.161g(50％)4-(2-氨基-4-氰基-苯基
+
氨基)-苯甲酸甲酯，为黄色固体，mp 164-165℃.MS(ES)m/z 268.2[M+H].
+
310.2[M+H].
合物在二氯甲烷(CH2Cl2)和水之间分配。将水层用CH2Cl2(3x100mL)萃取。合并有机层，并用5％NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂。将粗制的固体从20％乙酸乙酯/己烷中重结晶。将固体过滤，并将滤饼在减压下干燥，得到0.124g(88％)4-(5-氰
基-2-甲基-苯并咪唑-1-基)-苯甲酸甲酯，为白色固体，mp 179-181℃.MS(ES)m/z
+
292.0[M+H].
室温下搅拌17小时，然后在NaOH水溶液(2.5N)和乙醚之间分配。将水相用乙醚洗涤，并
用HCl水溶液酸化至pH 1-2，用盐水处理，置于冰箱中4小时并过滤。将滤饼在减压下干
燥，得到标题产物2.28g(94％)，为白色固体，mp 300℃(分解)。MS(ES)m/z 278.1[M+H]
25
咯烷-1-甲酸叔丁酯，为黄色泡沫状物，[α]D ＝-23.6°(c＝1.00，在甲醇中)；MS(ES)
+
m/z 446.3[M+H].
25 +
产物，为黄色泡沫状物，[α]D ＝+45.6°(c＝1.00，在甲醇中)；MS(ES)m/z 460.2[M+H].
25
原料，获得标题产物，为白色固体，mp 178-180℃；[α]D ＝+1°(c＝1.00，在甲醇中)；
+
MS(ES)m/z 360.2[M+H].
用ISCO 色谱法(硅胶，4-14％乙酸乙酯/己烷)分离，得到4-吲
+
唑-2-基-苯甲酸甲酯(25％)，为白色固体，mp 186-187℃，MS(ES)m/z253.0[M+H] ；和
+
4-吲唑-1-基-苯甲酸甲酯(39％)，为白色固体，mp 80-81℃，MS(ES)m/z 253.0[M+H].
-
mp 286-288℃，MS(ES)m/z 237.0[M-H] ；和4-吲唑-1-基-苯甲酸，为白色固体，mp
-
171-172℃，MS(ES)m/z 237.0[M-H].
25
咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色固体，mp 211-212℃，[α]D ＝-31.0°(c＝1.00，在甲醇
+
中)，MS(ES)m/z 407.0[M+H].
25
咯烷-1-甲酸叔丁酯，为黄色泡沫状物，[α]D ＝-32.0°(c＝1.00，在甲醇中)，MS(ES)
+
m/z 407.1[M+H].
25
甲酰基)-甲基-氨基]-(R)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体，mp133-134℃，[α]D ＝
+
+64.0°(c＝1.00，在甲醇中)，MS(ES)m/z 421.0[M+H].
25
甲酰基)-甲基-氨基]-(R)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为黄色泡沫状物，[α]D ＝
+
+60.0°(c＝1.00，在甲醇中)，MS(ES)m/z 421.1[M+H].
25 +
白色固体，mp 243-245℃，[α]D ＝-4°(c＝1.00，在甲醇中)，MS(ES)m/z 321[M+H] ；
25 +
色固体：mp 99-101℃，[α]D ＝0°(c＝1.00，在甲醇中)；MS(ES)m/z 321.2[M+H].
胺盐酸盐化合物(64-66)的制备
+
酸叔丁酯，为粉红色固体，mp 202-204℃，MS(ES)m/z 421.3[M+H] ；
+
酸叔丁酯，为黄色固体，mp 165-166℃，MS(ES)m/z 421.3[M+H].
+
基-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体，mp 176-177℃，MS(ES)m/z 435.2[M+H].
+
基-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体，mp147-149℃，MS(ES)m/z 435.3[M+H].
+
260℃分解，MS(ES)m/z 335.1[M+H].
+
255-256℃，MS(ES)m/z 335.2[M+H].
物(72-74)的制备
标题产物，为白色固体，mp 89-90℃，MS(ES)m/z 267.1[M+H].
+
178-179℃，MS(ES)m/z 253.1[M+H].
25 +
泡沫状物，[α]D ＝-23.0°(c＝1.00，在甲醇中)，MS(ES)m/z421.3[M+H].
25 +
[α]D ＝+55.0°(c＝1.00，在甲醇中)，MS(ES)m/z 435.3[M+H].
25 +
为黄色固体，mp 255-256℃[α]D ＝0°(c＝1.00，在甲醇中)，MS(ES)m/z 335.2[M+H].
起始原料，获得标题产物，为白色泡沫状物，MS(ES)m/z 435.2[M+H].
+
MS(ES)m/z 449.2[M+H].
+
固体，mp 146-148℃，MS(ES)m/z 349.2[M+H].
4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯，为白色固体，mp 107-109℃，MS(ES)m/z 203.2[M-H]
z 187.0[M-H].
25 +
263-264℃，[α]D ＝-32.0°(c＝1.00，在甲醇中)，MS(ES)m/z 357.0[M+H].
25 +
[α]D ＝-7°(c＝1.00，在甲醇中)，MS(ES)m/z 393.2[M+Na].
25
合物，为灰白色固体，mp 170-174℃，[α]D ＝-9°(c＝1.00，在甲醇中)，MS(ESI)m/z
+
271.2[M+H].
原料，获得标题化合物，为白色固体，mp 170-171℃，MS(ES)m/z393.1[M+Na].
+
164-166℃，MS(ESI)m/z 407.2[M+Na].
啶-4-基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺盐酸盐，为灰白色固体，mp162-163℃，MS(ESI)m/
+
z 285.1[M+H].
标题化合物，为黄色油状物，MS(ESI)m/z 217.1[M+H].
+
174-176℃，MS(ESI)m/z 203.0[M+H].
25 -
为白色泡沫状物，[α]D ＝0°(c＝1.00，在甲醇中)，MS(ESI)m/z 369.2[M-H].
25 +
黄色泡沫状物，[α]D ＝+111°(c＝1.00，在甲醇中)，MS(ESI)m/z407.2[M+Na].
唑-1-基甲基-N-吡咯烷-3-基-苯甲酰胺盐酸盐，为浅-黄色固体，mp 103-105℃，[α]
25 +
D ＝-2.0°(c＝1.00，在甲醇中)，MS(ESI)m/z 285.1[M+H].
起始原料，获得标题产物，为白色固体，mp 168-169℃，MS(ESI)m/z383.2[M-H].
-
物，MS(ESI)m/z 399.2[M-H].
+
色固体，mp 110-112℃，MS(ESI)m/z 299.2[M+H].
混合物用二氯甲烷稀释，并用氢氧化钠水溶液(1.0N)洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，并
在真空中除去溶剂。用ISCO 色谱法(硅胶，20-100％乙酸乙酯的己烷溶
-
液)纯化，得到标题化合物，MS(ES)m/z 320.4[M-H].
+
334.4[M+H].
+
MS(ES)m/z 234.3[M+H].
甲酸苄基酯和丙酮作为起始原料，获得所需的产物，MS(ES)m/z 276.4[M+H].
甲酸苄基酯和环丁酮作为起始原料，获得所需的产物，为油状物，MS(ES)m/z 288.4[M+H].[0783] 步骤5a：(1-异丙基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺
醇的二氯甲烷溶液，含有0.5％氢氧化铵)纯化，得到(R)-1-异丙基-N-甲基吡咯烷-3-胺，
+
MS：(ESI)m/z 143.1[M+H]
155.1[M+H]
过NMR和质谱分析鉴定。
黄色固体，mp 197-199℃；[α]D25＝0°(c＝1.00，在甲醇中)，MS(ES)m/z 321.2[M+H]+.
中的化合物，并且它们通过NMR和质谱分析鉴定。
25 +
题产物，为白色泡沫状物，[α]D ＝+64.6°(1％的甲醇溶液)；MS(ES)m/z 449.2[M+H] ；
25
得标题产物，为黄色固体，mp 174-176℃；[α]D ＝-11.4°(1％的甲醇溶液)；MS(ES)m/z +
349.2[M+H] ；
基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(1-取代的哌啶-4-基)-1-萘甲酰胺盐酸盐化合
物的制备
甲酯作为起始原料，获得标题产物，为白色固体，mp 207-208℃，MS(ES)m/z 331.1[M+H] ；
+
292-293℃，MS(ES)m/z 317.1[M+H] ；
基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-1-萘甲酰胺盐酸盐
[d]咪唑-1-基)-N-(1-取代的哌啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐化合物(147-148)的制备
唑-1-基)-N-(1-取代的哌啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐化合物的制备
甲基)-N-(1-取代的哌啶-4-基)苯甲酰胺盐酸盐化合物的制备
5 10 1 5 10 1
编号 R R n R 编号 R R n R
181 2-F H 1 异丙基 182 2-F H 1 环丁基
183 3-F H 1 异丙基 184 3-F H 1 环丁基
185 2-OMe H 1 异丙基 187 2-OMe H 1 环丁基
188 3-Cl H 1 异丙基 189 3-Cl H 1 环丁基
189 2-F H 2 异丙基 190 2-F H 2 环戊基
191 3-F H 2 异丙基 192 3-F H 2 环戊基
193 2-OMe H 2 异丙基 194 2-OMe H 2 环戊基
195 3-Cl H 2 异丙基 196 3-Cl H 2 环戊基
197 2-F Me 1 异丙基 198 2-F Me 1 环丁基
199 3-F Me 1 异丙基 200 3-F Me 1 环丁基
201 2-OMe Me 1 异丙基 202 2-OMe Me 1 环丁基
203 3-Cl Me 1 异丙基 204 3-Cl Me 1 环丁基
实施例 实施例
编号 R5 R10 n R1 编号 R5 R10 n R1
205 2-F Me 2 异丙基 206 2-F Me 2 环戊基
207 3-F Me 2 异丙基 208 3-F Me 2 环戊基
209 2-OMe Me 2 异丙基 210 2-OMe Me 2 环戊基
211 3-Cl Me 2 异丙基 212 3-Cl Me 2 环戊基
酰胺和(R)-4-((1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺、
(R)-N-甲基-4-((2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-(哌啶-3-基)苯甲酰胺
的制备
XXVII中的化合物。
代的-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯甲酰胺盐酸盐化合物的制备
的-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐化合物的制备
移至离心管中，通过在Sorvall RT7Plus离心机中离心(2000rpm 10分钟，4℃)用PBS洗涤
一次。将得到的沉淀物在-80℃贮存备用。将细胞再悬浮于缓冲液(50mM Tris pH＝7.5)
中，并置于杜恩斯(Dounce)匀浆器中，匀浆10次使细胞匀化。通过离心(Sorvall RT7Plus，
1800rpm 10分钟，4℃)使匀浆旋落。将上清液置于Corex管中，并通过离心(Sorvall RC
5c Plus，17,000rpm 20分钟，4℃)旋落。将沉淀物重悬于缓冲液(50mM Tris，pH 7.5)
中。采用Micro-BCA蛋白质测定法测定蛋白质浓度(ug/ul)。结合试验在96孔微孔板中以
250uL的总体积进行。在10uM clobenpropit存在下测定非特异性结合。最终的放射性配
体浓度是1nM。采用Beckman Biomek2000将测试化合物系列稀释至最终约100uM至100pM
的范围。将膜混悬在缓冲液中，采用功率设置在5处的Vitris机械匀浆器以10秒的2次
猝发进行匀浆。将10μg膜加入到每孔中。在30℃孵育1小时后，加入冰冷的缓冲液终止
反应，并应用Packard FiltermateHarvester通过用1％PEI预浸泡1小时的GF/B滤器
快速过滤。将板在37℃干燥1小时，向每孔中加入60μLMicroscint闪烁剂。在Packard
TopCount NXT上测定每孔的CPM。以nM测定Ki值。Ki由IC50(即替换放射性配体的50％
的特异性结合的竞争性配体的浓度)计算。CPM值以％特异性结合表示，并相对化合物浓度
作图。采用四参数对数拟合来拟合曲线，并确定IC50值。由此采用Cheng-Prusoff方程计
算Ki，Cheng-Prusoff方程为：pKi＝IC50/1+(L/Kd)，其中L＝在试验中使用的游离的放射
性配体的浓度，且Kd是放射性配体对于所述受体而言的解离常数。对于每一实验而言，通
过对稀释的放射性配体的等分试样(相当于加至每孔的)进行计数确定L，对于该细胞系/
放射性配体而言，先前已在相同条件下测定Kd。
并重悬于相同的缓冲液中。用1μM组胺+10μM福司柯林+不同浓度的化合物将2000个
细胞/孔在30μL总体积、96孔板中、在30℃下孵育30分钟。在全部的log稀释中，测试
化合物的终浓度为10-4M至10-9.5M。采用HitHunter cAMP试剂盒(来自Discoverx，目
录#900041)根据厂商的说明书测定环AMP水平。采用TopCount(Packard)检测化学发光
信号。
数据以％对照表示并采用Prizm软件分析。采用下面方程计算Kb值，KB＝EC50或IC50/
[1+(配体/Kd)]。数据显示在下面的表XXX中。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 治疗神经发育疾病和障碍的方法 | 2020-05-15 | 552 |
| 一种治疗脑积水的中药制剂 | 2020-05-23 | 321 |
| 一种新的多肽——人细胞程序性死亡因子Mch11.11和编码这种多肽的多核苷酸 | 2020-05-24 | 409 |
| 一种新的多肽——人兴奋性氨基酸转运蛋白9.79和编码这种多肽的多核苷酸 | 2020-05-25 | 188 |
| 一种新的多肽——人肌强直性营养不良蛋白激酶13.09和编码这种多肽的多核苷酸 | 2020-05-25 | 959 |
| 一种新的多肽——人mPer3－10.01和编码这种多肽的多核苷酸 | 2020-05-17 | 873 |
| 一种新的多肽——锌离子转运器蛋白42.57和编码这种多肽的多核苷酸 | 2020-05-26 | 896 |
| 一种新的多肽——人mPer3－23和编码这种多肽的多核苷酸 | 2020-05-18 | 101 |
| 一种基于虚拟现实技术的神经发育障碍音乐训练系统 | 2020-05-13 | 583 |
| 表现出改善的心血管副作用特性的多巴胺受体稳定剂/调节剂的N-氧化物和/或二-N-氧化物衍生物 | 2020-05-16 | 674 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
