治疗和载体分子
专利汇可以提供治疗和载体分子专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 一般性地涉及含有 烃 链部分的化合物并且更特别地涉及含有该烃链的化学衍生的化合物，其为有用的 治疗 和 预防 分子。本发明进一步提供其中烃链部分为官能团、部分或药剂的载体分子的化合物。本发明的化合物特别适用于治疗和预防一系列病症，这些病症包括癌、与蛋白激酶c(PKC)－或－NFκB相关或有关的病症、心血管病症、 疼痛 、炎性病症、血管或免疫学病症例如糖尿病、神经学病症和由一系列病毒或原核或真核 生物 引起的感染。本发明进一步提供了药物组合物和医学治疗的方法。，下面是治疗和载体分子专利的具体信息内容。
1.一种治疗或预防受试者中选自如下病症的方法：NFκB有关或 相关的病症、PKCβ有关或相关的病症、血管或免疫学病症例如糖尿 病、炎症、神经学病症，心血管病和疼痛，所述方法包括给所述受试 者施用有效量的具有式(1)结构的化合物：
其中
R1为大约9到大约26个碳原子的饱和或不饱和烃链并且其任选 携带氧杂、硫杂、羟基、氢过氧基、环氧基和过氧基取代中的一个或 多个；
R2、R4和R6可以相同并且各选自O2，NO，NO2，S(O)x，C(H)y， H，COOH，P(X)δ(Y)，N(H)z，C＝O，OH， C1-6烷基， C1-6烷氧基，氨基，一-酸二-C1-6烷基氨基，C1-6烷硫基，S(O)x-C1-3烷 基，C1-6烷氧羰基，选自氟、氯、溴和碘的卤素，氧代，脒基和胍基， C2-12烯基，C2-12炔基，芳基，杂芳基和氰基，其中x和z是0、1或2 并且y是0、1、2或3并且X是O、S或NR8，Y是OR9、SR10或 NR11R12并且R8、R9、R10、R11和R12选自H，烷基，烯基，炔基， 芳基和杂芳基，δ是0或1；
R3、R5和R7各分别为[(CH2)j(COOH)k]l、[(CH2)m(COOH)n]o和 [(CH2)p(COOH)q]r，其中j、m和p各为0、1、2、3、4、5或6，k、 n和q各为0、1或2，并且l、o和r各为0或1，
c、i和f各为0或1或2；
a、d和g各为0或1或2；
b、e和h各为0或1或2；
上述施用持续一段时间并在一定条件下进行，其足以预防该病症 或改善该病症的一个或多个症状。
2.权利要求1的方法，其中所述受试者为哺乳动物。
3.权利要求2的方法，其中所述哺乳动物是人。
4.权利要求1的方法，其中式(I)中i、c和f各是0(零)，i、c和 f中的两个是0(零)或i、c和f中的一个是0(零)；或i、c和f各是1； i、c和f中的两个是1或i、c和f中的一个是1；或i、c和f各是2， i、c和f中的两个是2，或i、c和f中的一个是2。
5.权利要求1或4的方法，其中式(I)中g、a和d各是0(零)，g、 a和d中的两个是0(零)或g、a和d中的一个是0(零)；或g、a和d 各是1；g、a和d中的两个是1或g、a和d中的一个是1；或g、a 和d各是2，g、a和d中的两个是2，或g、a和d中的一个是2。
6.权利要求1或4或5的方法，其中式(I)中h、b和e各是0(零)， h、b和e中的两个是0(零)或h、b和e中的一个是0(零)；或h、b和 e各是1；h、b和e中的两个是1或h、b和e中的一个是1；或h、b 和e各是2，h、b和e中的两个是2，或h、b和a中的一个是2。
7.权利要求1或4或5或6的方法，其中L-氨基酸选自丙氨酸， 精氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，半胱氨酸，谷氨酰胺，谷氨酸，甘氨 酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，脯氨 酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸和缬氨酸。
8.权利要求1或4或5或6的方法，其中氨基酸的化学类似物选 自α-氨基丁酸，α-氨基-α-甲基丁酸酯，氨基环丙烷-，羧化物，氨基 异丁酸，氨基降冰片烷基-，羧化物，环己基丙氨酸，环戊基丙氨酸， D-丙氨酸，D-精氨酸，D-天冬氨酸，甲基蛋氨酸，D-半胱氨酸，N- 甲基正亮氨酸，D-谷氨酰胺，D-谷氨酸，甲基鸟氨酸，D-组氨酸，N- 甲基苯丙氨酸，D-异亮氨酸，D-亮氨酸，D-赖氨酸，D-蛋氨酸，D- 鸟氨酸，D-苯丙氨酸，D-脯氨酸，D-丝氨酸，D-苏氨酸，D-色氨酸， D-酪氨酸，D-缬氨酸，D-α-甲基丙氨酸，D-α-甲基精氨酸，D-α-甲基 天冬酰胺，D-α-甲基天冬氨酸，D-α-甲基半胱氨酸，D-α-甲基谷氨酰 胺，D-α-甲基组氨酸，D-α-甲基异亮氨酸，D-α-甲基亮氨酸，D-α-甲 基赖氨酸，D-α-甲基蛋氨酸，D-α-甲基鸟氨酸，D-α-甲基苯丙氨酸， D-α-甲基脯氨酸，D-α-甲基丝氨酸，D-α-甲基苏氨酸，D-α-甲基色氨 酸，D-α-甲基酪氨酸，D-α-甲基缬氨酸，D-N-甲基丙氨酸，D-N-甲基 精氨酸，D-N-甲基天冬酰胺，D-N-甲基天冬氨酸，D-N-甲基半胱氨酸， D-N-甲基谷氨酰胺，D-N-甲基谷氨酸，D-N-甲基组氨酸，D-N-甲基异 亮氨酸，D-N-甲基亮氨酸，D-N-甲基赖氨酸，N-甲基环己基丙氨酸， D-N-甲基鸟氨酸，N-甲基甘氨酸，N-甲基氨基异丁酸酯，N-(1-甲基丙 基)甘氨酸，N-(2-甲基丙基)甘氨酸，D-N-甲基色氨酸，D-N-甲基酪氨 酸，D-N-甲基缬氨酸，γ-氨基丁酸，L-叔-丁基甘氨酸，L-乙基甘氨酸， L-高苯丙氨酸，L-α-甲基精氨酸，L-α-甲基天冬氨酸，L-α-甲基半胱 氨酸，L-α-甲基谷氨酰胺，L-α-甲基组氨酸，L-α-甲基异亮氨酸，L-α- 甲基亮氨酸，L-α-甲基蛋氨酸，L-α-甲基正缬氨酸，L-α-甲基苯丙氨 酸，L-α-甲基丝氨酸，L-α-甲基色氨酸，L-α-甲基缬氨酸，N-(N-(2，2- 二苯基乙基)氨甲酰基甲基)甘氨酸和1-羧基-1-(2，2-二苯基-乙氨基)环 丙烷。
9.权利要求1或4或5或6的方法，其中细胞因子是选自BDNF， CNTF，EGF，EPO，FGF1，FGF2，FGF3，FGF4，FGF5，FGF6， FGF7，FGF8，FGF9，FGF10，FGF11，FGF12，FGF12，FGF13， FGF14，FGF15，FGF16，FGF17，FGF18，FGF19，FG F20，FGF21， FGF22，FGF23，G-CSF，GM-CSF，IFNα，IFNβ，IFNγ，IL1，IL2， IL3，IL4，IL5，IL6，IL7，IL8，IL9，IL10，IL11，IL12，IL13， IL14，IL15，LIF，MCP1，MCP2，MCP3，MCP4，MCP5，M-CSF， MIP1，MIP2，NGF，NT3，NT4，NT5，NT6，NT7，OSM，PBP， PBSF，PDGF，PF4，RANTES，SCF，TGFα，TGFβ，TNFα，TNFβ， TPO，VEGF，GH和胰岛素。
10.权利要求1或4或5或6的方法，其中细胞凋亡蛋白选自A1， A9，A20，A46R，A52R，A53，A238L，Aac11，AATF，AATYK， ABIN1，ABIN-1，ABIN2，酸性鞘磷脂酶，腺泡，Act1，Act2，活化 素，AD3LP，AD5，ADAR，肾上腺髓质素，聚集蛋白聚糖，AMAM17， 33，AI1，AIF，AILIM，AIM2，AIR，AITR，Akt，ALCAM，ALG2， ALG3，ALG4，ALP，Alix，犰狳，AMAC1，AMH，AMID，Amida， 血管紧张素原，锚蛋白，ANT1，AO7，AP1，Apaf-1，APC，APC2， APCL，APE1820，APJ，APO-1，APO-2，APO-3，Apopain，APP1， APP2，Apr，APRIL，ARA54，ARC，ARF，arkadia，ARIH1，2， ASC，Ash2，Ask1，Ask2，ASPP1，ASPP2，AT2R1，AT2R2，ATAR， ATF1，ATF2，ATF3，ATF4，ATM，atona，ATRl，AUF1，Aven， AVP，AvrA，AvrBsT，Axam，Axin，Axin2，Axi，b-连环蛋白，b-TrCP， B28R，B7-1，B7-2，B7h2，B7RP1，Bach2，Bad，BAFF，BAG-1，-2， -3，-4，-5，Bak，BALF1，Bam32，BAP-1，BAP31，BAP29，BAR， BARD1，BAT3，Bax，BBc3，BCA1，BCAN，Bcl-2，BCL2，Bcl-3， Bcl-10，BCL10，Bcl-G，Bcl-Rambo，Bcl-w，Bcl-x，beclin，BEHAB， BERP，Bfl-1，BFL1，BG1，BG2，BG4，BG5，BHP1，BHRF1， BI-1，Bid，Bif-1，Bik，Bis，Bim，Bimp-1，Bimp1，Bimp2，Bimp3， BIR1，BIRP，BL-CAM，BLC，Blk，BLNK，BLR1，BLyS，BMI-1， BmP109，BNIP3，BNIP3a，BNIP3L，Bok，骨唾液蛋白，bonus， Boo，BPI，BRAL1，BRAG-1，BRAP，Bravo，BRCA1，BRN3a， BRN3b，BRN3c，brevican，BPR，BSAC，BUFFY，C1q，C1r，C1s， C2，C3，C4a，C4b，C5，C6，C7，C8a，C8b，C8g，C9，C1qBP， C3aR，C4BPa，b，C5R1，CR2，CIITA，C5L，c-E10，c-FLIP，c-Fms， c-Fos，c-IAP1，cIAP1，c-IAP-1，c-IAP2，cIAP2，c-IAP-2，c-Jun， c-Myc，c-ReI，cactus，CAD，钙黏着蛋白，E，N，P，VE，钙调磷 酸酶，CARD4，，CARD7，CARD9，CARD10，CARD11，CARD12， CARD14，CARDIAK，Carma1，CARMA-1，CARMA2，CARMA3， CARMA，CARM EN，CAP1，CAR1，CART1，CAS，CAS-L，半 胱天冬酶-1，-2，-3，4，-5，-6，-7，-8，-9，-11，-12，-13，-14， Casper-1，-2，-3，-4，-5，-6，-7，-8，-9，-10，-11，-12，-13，-14， -15，-16，-17，-18，-19，-20，-21，-22，-23，-24，-25，-26，-27， -28，CASH，CBL，CBL-B，CBL-C，CC-CKR-6，CCF，CCL，CCPI， CCRs，CD2，CD3，CD4，CD5，CD6，CD7，CD8，CD9，CD11， CD14，CD18，CD19，CD20，CD21(CR2)，CD22，CD23，CD25， CD27，CD27L，CD28，CD28LG1，CD28LG2，CD29，CD30，CD31， CD32，CD33，CD34，CD35，CD36，CD40，CD40L，CD41，CD43， CD44，CD45，CD46，CD47，CD48，CD49，CD50，CD53，CD54， CD55，CD56，CD58，CD59，CD61，CD62E，L，H，CD66，CD63， CD64，CD66a-e，CD67，CD70，CD72，CD74，CD79a，b，CD80， CD84，CD85a-m，CD86，CD88，CD89，CD90，CD92，CD94，CD95， CD96，CD97，CD99，CD100，CD101，CD102，CD104，CD105， CD106，CD108，CD112，CD115，CD116，CD117，CD119，CD120a-b， CD121a-b，CD122，CD123，CD124，CD125，CD126，CD127， CD128a-b，CD130，CD131，CD132，CD134，CD135，CD136，CD137， CD140a，CD140b，CD143，CD144，CD146，CD147，CD148，CD150， CD151，CD152，CD153，CD154，CD155，CD158a-z，CD159，CD160， CD161，CD162，CD166，CD178，CD180，CD183，CD184，CD195， CD197，CD207，CD229，CD244，CDC2，CDC25，CDC42，CDK1， CDK2，CDK5，CDM，CEA，CEAL，CEACAM1，6，C/EBP，CED1， CED2，CED3，CED4，CED5，CED6，CED7，CED8，CED9，Ced-9， CED10，CED11，CED12，CED，CEP-1，CES1，CES2，CES3， CETP，CeTRAF，Cezanne，CGR19，CGRP，Che1，Che-1，CHFR， 趋化因子，CHOP，CHUK，cIAP1，cIAP2，c-IAP1，c-IAP2，c-IAP-1， c-IAP-2，CIDE-A，CIDE-B，CIKS，CIN85，CIP-1，CIPER，CISK， Ckb-8，CKR1，2，3，4，5，CKRL1，Clan，CLAP，CLARP，CMD1， CMH1，CMKBR1，2，3，，4，5，6，CMPD1，conductin，Cop9亚 单位3，COP11，COPS3，COPS5，COT，COX-1，COX-2，CPAN， CPP32，CPZ，CRADD，CRAF1，CR8，CREB，CREM，Crk-II， crinkled，crmA，crmB，CSBP1，CSMF，CSN3，Csp-1，Csp-2， Csp-3，CSPG2，3，Csx，CTACK，CTAP3，CTGF，CTLA4，细胞 色素c，胞质PL A2，CXCLs，CXC-R3，DAAM1，Dad1，DAD-1， Damm，DAP1，DAP3，DAP5，DAP12，DAP激酶1，DAPP1，DAXX， Dborg1，dCAD，DCCK1，DCP1，Dcp-1，Dcp-2，DcR-1，DcR-2， DcR-3，DD2，Decay，DED，DEDAF，DEDD，DEDD2，dedprol， 防卫素，DEFT，dFADD，DFF，DFF35，DFF40，DFF45，DG17， Diablo，DIAP1，DIAP2，Dickkopf，DIF，DIF2，DIHA，DIK，果 蝇属IKK，PKCδ-相互作用的蛋白激酶，DIO1，DIP，disshevelled， 双泛素，DKK1，2，3，4，DLAK，DLK，DMDL，脱氧核糖核酸酶 II，Diva，DONG1，Dorsal，DP1，DP2，DP5，Drob1，DRP-1，DocA， dock188，Dok1，Doom，dorfin，DR3，4，5，6，DRAK 1-2，DREAM， DREP-1，-2，-3，-4，DrICE，DRONC，DRP1，DTR，DTS，DUSP， E1.1，E1B 19K，E10，E2Fs，E4BP4，E4ORF4，E8，E4，E48，E3RS， eae7，Ear7，EBAF，EBI1，EBP1，EBI6，ECSIT，EDA，EDAR， Edradd，EFP，EGL1，Egr1-2-3，EHF，eIF-2aK，Eiger，ELAM， ELF2，ELK1-4，EMR1，ENA78，Endofin，内皮糖蛋白，吞蛋白B1， 内皮素，ENG，eNOS，eotaxin 1，2，ERN1，ERICE，ES18，Ets-1-2， ER81，ErbAa，ERG，ERM，ESE2，Eskine，ETV1，2，3，4，5，6，exodus-1， exodus-2，exodus-3，FADD，与死亡结构域有关的Fas，FAF1，FAIM， FAN，FANCC，Fas，FAST，FAT10，fb1，FCAR，FELL，FEM-1， FEM-2，FHR1-2，FHR-3，FHR-4，FHR-5，FKBPs，FIGF，FIL1d， e，eta，zeta，FIP2，FIP3，FKSG2，FIST，FKHL12，FKHR，FKHRL1， FLAME-1，FLAME-3，FLAME3，FLASH，FLDED-1，FLI-1，FLI1， FLICE，FLICE2，FLICE-2，FLIP，FLT3L，Fliz1，Fln29，Fms， Fnk，fortilin，Fos，FOXO1A，FOXO3A，FOXE3，FPV039，Fra1， Fra2，Fractalkine，FRAP，FREAC8，Frizzled，Fzd，Fz，FRING， FRP1-2-3，FRP1(ATR)，frpHE，FRZB-PEN，Fsp27，FUS，FUS6， 融合素，FXY，FY，G-偶联的受体，G10P1，G25K，G4R，G6C， G6E，GADD34，GADD45，GADD153，GATA1，2，3，4，5，6，GBP2， GCP2，GDFs，凝溶胶蛋白，Gfi-1，Gfi1，GFRP1，GILZ，gingipain， GITR，GL50，生殖糖蛋白A，GM2A，gp34，GPR5，GPR9，GPR-9-6， 粒酶B，Grim，GRMP，Groa，Grob，GRS，GSKβ，H2TF1，H731-like， Hakai，HB-EGF，Hck，HF1，HFB30，HFL3，HHARI，hIAP-1， hIAP1，Hid，HIF1α，HIP1，HIP116，HIPPI，HIPK1，2，3，组胺受 体，HIVEP1，-3，HIV-EP1，HLTF，HM85，HM89，HM145，HMR， HNRPD，HRD1，Hrk，HtrA2，亨廷顿蛋白，HVEM，HVEML， HYP，IAP-1，IAP1，IAP2，IAP，iAPP，ICAD，ICBP90，ICE， ICEBERG，ICE-LAP3，ICE-LAP6，ICErel-II，ICErel-III，Ich1， ICH-1，Ich2，ICH-2，Ich3，ICH-3，ICOS，I-TRAF，I-FLICE，IEX-1m IFI，IFIT-1，IFIT-2，IFIT-3，IFIT-4，IFP35，IgE Fc受体，IGF1 和其受体，IGFBP-3，IKAP，Ikaros，IKB-1，IkB-a，IkB-b，IkB-e， IKKAP1，IKK-1，IKK-2，IKK-a，IKK-b，IKKg，白细胞介素，白 细胞介素受体，IL1拮抗剂，抗-IL1，IL1RacP，IL8R1，ILA，ILC， ILP，ILP-1，ILP-2，ILT1-11，ING1，ING2，ING3，抑制素，INK4， INK4A，整连蛋白，IP10，INP10，IP30，Ipaf，IRAK，IRAK2，IRAM-M， IRE1，RE1p，IRE，IRF，IRTA1-5，ISGF3g，ITA，It，Jab1，Jak1， 2，3，JDP2，JIK，JN，K，K13，KARAP，KBF-1，KBF-2，KBF-3， KDS，KE05，KET，kf-1，KIAP，杀伤细胞(Killer)，KIR2DL1-5， KIR2DS1-6，KROX2，L-Myc，乳清蛋白α，LAG1，LAIR1，LALBA， LAM，LAP1，LAP3，LAR，LARD，LARC，LATS1，2，LBP， Lck，LCP2，LD78b，LEFTY，LESTR，Leu1，Leu8，Leu14，白细 胞趋化因子，LFA3，LFG，LICE，LICE2，LIF，LIGHT，LIR1， LIR-2，LIR-3，LIR-4，LIR-5，LIR-6，LIR-7，LIR-8，Livin，LMP1， LMW5-HL，LOK，Lot1，LRDD，LRP，低亲和力NGFR，LTa， LTb，LTbR，LTP2，Ly63，淋巴细胞趋化因子，Ly1，Lyf1，溶菌 酶，Lyt-10，LYVE1，LZK，M11，M159L，M160L，MA-3，MACH， Mad，Mad3，MADD，Maf，c-Maf，makorin，MAL，MALT，MAP-1， MAPKKKKs，MAPKKKs，MAPKKs，MAPKs，Math1，Max，MBD4， MBLR，MBP1，MCL1，Mch2，Mch3，Mch4，Mch5，Mch6，MCP1， MCP2，MCP3，Mda-7，MD-1，MD-2，Mdm2，Mdm4，MdmX， MDP62，mE10，MEF2a，MEKKs，Mel-18，MEMD，跨膜肽酶， 变性半胱天冬酶，MIC1，MID1，MIF，MIG，MIHC，MIP1-2-2a-2b， MIP-T3，MIR，MIS，MITF，MKK6，MKL1，MKP1，ML-1，ML-IAP， MLN64，MLX，MMP-1，MMP-2，MMP-3，MMP-4，MMP-5，MMP-6， MMP-7，MMP-8，MMP-9，MMP-10，MMP-11，MMP-12，MMP-13， MMP-14，MMP-15，MMP-16，MNDA，MNT，Mob1，mod(mdg4)， MORT1，MPIF1，2，MRFP，MRIT，Msx1，Msx2，MTAP44，Mtd， mTOR，MUC1，MUC2，MUL，MURF-1-2-3，myp-nop30，MxA， MxB，Mxi1，Mxi2，MYAK，Myc，MyD88，MyD118，MYLK，成 肌细胞城，N-Myc，NAF1，NAIP，NALP1，NALP2，NAP2，NBAK3， Nbk，NBS1，NCA，NCAM，NCC-1，NCC-2，N CC-3，NCC-4，NDG1， 神经鞘磷脂酶，neuralin，NEMO，neogenin，神经趋化因子，神经聚 糖，NF-kB，NF-X1，NFATs，NFIL3，NFIL6，NFkB1，2，NIP1， NIP2，NIP3，NIPK，NIK，Nix，NKAT1-9，NKX2-5，nNOS，Notch， NOD-1，NOD-2，nop30，Nor-1，NOS2，NOS2B，NOS3，Nov，Noxa， NP10，Np95，Npc2，NPY3R，Nr-CAM，NR3，NR13，Nr-13，NRAGE， NRIF1，核仁素，Nur77，NY-REN-64，OCIF，ODF，ODFR，OIAS， ORF16，posteoprotegerin，OSX，OX40，OX40L，OPG，OPGL， Osi，骨粘连蛋白，骨桥蛋白，p14，p16，p33ING1，p35，p38，p49， p49，p55，p52，p53，p53AIP1，p53DINP1，p55，p60，p62，p62Dok， p63，p65，p73，p75NTR，p84，p100，p105，p193，p202，PAC1， PACAP，PACT，PAF400，PAG-3，PAG608，PAK1，PAK2，PAK3， PAP1，PAR4，副半胱天冬酶，PARC，Park2，帕金蛋白，PARP， PAX-2，PAX-3，PAX-5，PAX-8，PBEF，PBP，PD1，PDGF，PEA15， Pellino，PERK，PERP，PEK，Pelle，PEX10，PF4，PGRP，PI3K， Pidd，PIK-1，PLAB，Plk，Plk3，PKC，PKR，PKY，PLAGL1， PLAIDD，PLA2，PLC，PLD，Pli，Pml，PMP41，POSH，PP1A， PP14，PP2Ca，PRKR，PRSS25，多囊蛋白1，porimin，PRG1，Prk， PRL，促乳素受体，PS-1，PS-2，PSCA，PSMD-11，PSMD-12，PSMD-13， PSP-C，PSK，PSSALRE，PTEN，PTK1，PTPs，PTP1C，PTP2C， PTP1G，PTPL1，PU.1，折叠的，Pum，Q2/2，Rac，RAI，RANTES， RAX，Rb，Relish，RELT，Raf，RANK，RANKL，RAIDD，RBBP6， RBQ1，Rcm，Reaper，RelA，松弛素H1，H2，H3，RelB，Requiem， RFP，RFPL-1-2-3，RGS，RhoA，RICK，RIG-G，Ro52，Ro 60kDa， ROC-1，ROC-2，RORγ，ROX，RIFF，RIP，RIP2，RIP3，RNM561， RN F，RP-8，RP8，RP105，Rpr，RRP5，RYBP，S9，S152，SAG， Salvador，SAP1，SAPK2A，Sara，SARP 1，2，3，Sav，Sca2，SCA-2， SCC-S2，SCF，SCDGF，SCM1-1a，Scythe，SDF1，选择蛋白L-E-P， SENP1，SENP2，sentrin/SUMO-特异性蛋白酶，SETA，SFRP1-2-3-4-5， SFTP2，SFTPC，SGK，SGL，SGN5，SH2D1A，SHP1，2，Siah， SIMPL，SIP27，SIP18，SIR2，SIVA，SLC，SLK，SLP-65，SLP-76， SLUG，Smac，SMADs，SMARCA3，SMN，SMT 3A，B，3C，SNAIL， SNF2L3，SODD，促生长素抑制素，Son3，SOX9，SP5，SP-C，SPARC， 鞘磷脂酶，Smase，SPOP，SPP1，SPRK，Spatzle，SFRP1，2，5，SS-56， SSA，SSA1，SSA2，ST2L，稳定素1-2，STATs，STCP1，STG6， STEP，STM-2，Stra3，STRICA，物质P，SUMO1，存活蛋白，SYK， SY，T细胞受体，T2BP，T6BP，TAB1，Tab2，Tabby，TACI，TACTILE， Tag7，速激肽，TAJ，TAK1，Tak1，TALL-1，TANK，TAO1，TAO2， TARC，TBX1，TBX-2，TBX-3，TBX-4，TBX-10，TBX-18，TBX-19， TBX-20，TBX-21，TBX-22，TCA3，TCA-3，TC1，TC2，TCR， TCTP，TDAG51，TEAP，TECK，TEGT，TEL，(TEL1)，TEL2(TELb)， 端蛋白，TERF，TFT，TGb，TGFβ-1，TGFβ-2，TGFβ-3，THG1， THRa，Thy-1，TIA1，TIAP，TIEG，TIF1，TIFγ，TIL6，TIMP1-2-3， TIP49，Tip60，TIRAP，TIS，TLRs，TLS，TMS1，TNFa，TNFAIP3， A20，TNFAIP6，TNFb，TNF-C，TNFR1，TNFR2，TNFR-II， TNFRSF1-19，Toll，Tollo，Tollip，TONEBP，Toso，Tp44，TPL-2， TR3，TR2L，TRABID，TRADD，TRADE，TRAF1，TRAF1(Dm)， TRAF2，TRAF2(Dm)，TRAF3，TRAF4，TRAF5，TRAF6， TRAF6(Dm)，TRAFamn，TRAIL，TRAIL-R2，TRAMP，TRANCE， TRC8，TRIAD1-3，TRIF，TRIM，TRIP15，TRF-1，TRF-2，TRF1， TRF2，traube，TRDL-1，TRG，TRH，TRICK2，TRIP，三四脯氨 酸，TROY，TRRAP，TSC-22，TSC-22R，TTRAP，Tube，TUCAN， TWEAK，TX，TXBP151，TY，Tyk，UBCH7BP，UL36，UL37， Ulp，Unc5，UNC5h3，尿的，石蛋白(SPP1)，USP7，usurpin，uterophi， 加压素，vav，vav1，vav2，vav3，vav-1，vav-2，vav-3，versican， vICA，VIAF1，vBcl-2，VEGI，VEGF，Ventroptin，VG-1，VG71， VHR，v-IAPs，VI，疣，Wengen，WIG1，WISP-1，2，3，Wnt， WSL-1，WT1，WW45，WWOX，XAF1，XAP4，XCL1，2，XEDAR， XIAP1，xRI，xRII，XICE，XICEa，XICE，Yama，YopJ，YY1AF， Zac，Zac1，ZAP70，ZBP89，zf3，ZFP26，ZFP127，ZH-DR，ZNF-40， ZNF-124，ZNF-148，as TFs，ZNF-144，ZNF-147，ZNF-179，ZNF-313， ZNF-364 as RING，ZIP-激酶，ZPR，18 wheeler，24.6K富含谷氨酸 /脯氨酸，4-1BB，4-1BBL，4-1BB配体和53BP2，7TM。
11.权利要求1或4或5或6的方法，其中前生存蛋白选自Bcl-2、 Bcl-XL、Mcl-1和A1。
12.权利要求1或4或5或6的方法，其中所述化合物选自：
18:3n-3 22:6n-3
20:4n-6 23:4n-6
20:5n-3 15-OOH-20:4n-6
β-氧杂-23:4n-6(MP3) β-氧杂-21:4n-3(MP7)
β-氧杂-21:3n-6(MP4) 16-OH-β-氧杂-21:3n-6(TR1)
β-氧杂-21:3n-3(MP5) 16-OH-β-氧杂-21:3n-3(TR2)
β-氧杂-25:6n-3(MP6)
β-硫杂-21:0(MP2) β-硫杂-25:6n-3(MP14)
β-硫杂-21:3n-6(MP9) β-硫杂-23:4n-6(MP8)
β-硫杂-21:3n-3(MP10) α-羧甲基β-硫杂-23:4n-6(MP15)
γ-硫杂-22:3(n-6) γ-硫杂-24:4(n-6)
γ-硫杂-22:3(n-3) γ-硫杂-25:6(n-3)
15-OOC(CH3)2OCH3-20:4n-6(MP16) 15-OOC(CH3)2OCH3-β-氧杂23:4n-6(MP17)
20:4n-6 Gly(PT1) 22:6n-3 Asp(PT6)
20:4n-6 Asp(PT2) 18:3n-6 Gly(PT7)
20:5n-3 Gly(PT3) 18:3n-6 Asp(PT8)
20:5n-3 Asp(PT4) 18:3n-3 Gly(PT9)
22:6n-3 Gly(PT5) 18:3n-3 AsP(PT10)
19:0-NO2(Lx1) 21:0γ-NO2(Lx6)
19:3(n-3)-NO2(Lx2) 23:4(n-6)γ-NO2(Lx7)
19:3(n-6)-NO2(Lx3) γ，γ(COOH)，19:0-NO2(Lx8)
21:4(n-6)-NO2(Lx4) γ，γ(COOH)，21:4(n-6)-NO2(Lx9)
23:6(n-3)-NO2(Lx5)
13.权利要求1的方法，其中所述治疗用于疼痛尤其包括神经病 性或神经疼痛，慢性疼痛，急性疼痛，偏头痛，头痛炎性疼痛，手术 后疼痛，由多发性硬化、帕金森氏病或其他神经学或自身免疫障碍引 起的疼痛或者焦虑之后或焦虑期间的疼痛、延迟发作性肌肉疼痛、烧 伤或者感染之后或感染期间或惊厥的疼痛，脊髓灰质炎后疼痛，双相 性精神障碍，惊恐发作或癫痫。
14.权利要求1的方法，其中所述治疗用于抑郁，包括重症抑郁 症(单次发作，复发性，忧郁性)，非典型，精神抑郁症，亚综合征的， 焦虑不安的，延迟的，与癌、糖尿病共病态的，或心肌梗塞后的，更 年期的，双相性精神障碍，精神病性抑郁，内源性和反应性，强迫观 念与行为障碍，或贪食症；此外，NAALAD酶抑制剂可用于治疗患有 疼痛(单独给予或与吗啡，可待因，或右丙氧芬联用)，强迫行为与观 念人格障碍，创伤后应激障碍，高血压，动脉粥样硬化，焦虑，神经 性厌食症，恐慌，社交恐怖症，口吃，睡眠障碍，慢性疲劳，与阿尔 茨海默氏病有关的认知缺陷，酒精滥用，食欲障碍，重量减轻，广场 恐怖症，改善记忆，遗忘症，吸烟停止，烟碱戒断综合征症状，与经 前期综合征有关的情绪和/或食欲障碍，与经前期综合征有关的抑郁情 绪和/或碳水化合物渴望，情绪障碍，食欲异常或有助于与烟碱戒断有 关的复发的障碍，昼夜节律障碍，边缘型人格障碍，疑病症，经前期 综合征(PMS)，黄体后期情绪障碍，经前期情绪障碍，拔毛发癖，其 他抗抑郁药停止后的症状，攻击性/间歇性暴发性精神障碍，强迫性赌 博，强迫性消费，强迫性性行为，精神作用物质使用障碍，性功能障 碍，精神分裂症，早泄，或选自应激，忧虑，愤怒，排斥敏感性和脑 力或体力缺乏的精神病学症状的患者。
15.权利要求1的方法，其中所述治疗用于中度精神发育迟缓， 严重精神发育迟缓，深度精神发育迟缓，非特定精神发育迟缓，孤独 症，蔓延性发育障碍NOS，注意涣散多动症，群体型行为障碍，单独 攻击型行为障碍，混合型行为障碍，图雷特综合征，慢性运动性或发 声抽搐障碍，短暂抽搐障碍，抽搐障碍NOS，老年性发作无并发症的 阿尔茨海默氏型原发性退变性痴呆，老年性发作伴有谵妄的阿尔茨海 默氏型原发性退变性痴呆，老年性发作伴有妄想的阿尔茨海默氏型原 发性退变性痴呆，老年性发作伴有抑郁的阿尔茨海默氏型原发性退变 性痴呆，早老性发作无并发症的阿尔茨海默氏型原发性退变性痴呆， 早老性发作伴有谵妄的阿尔茨海默氏型原发性退变性痴呆，早老性发 作伴有妄想的阿尔茨海默氏型原发性退变性痴呆，早老性发作伴有抑 郁的阿尔茨海默氏型原发性退变性痴呆，无并发症的多梗死性痴呆， 伴有谵妄的多梗死性痴呆，伴有妄想的多梗死性痴呆，伴有抑郁的多 梗死性痴呆，老年性痴呆NOS，早老性痴呆NOS，酒精戒断性谵妄， 酒精中毒性幻觉症，与酒精中毒有关的酒精性痴呆，安非他明或类似 作用的拟交感神经药中毒，安非他明或类似作用的拟交感神经药妄想 性障碍，大麻妄想性障碍，可卡因中毒，可卡因谵妄，可卡因妄想性 障碍，致幻剂幻觉症，致幻剂妄想性障碍，致幻剂心境障碍，致幻剂 致幻剂后知觉障碍，苯环利定(PCP)或类似作用的芳基环己胺中毒， 苯环利定(PCP)或类似作用的芳基环己胺谵妄，苯环利定(PCP)或类似 作用的芳基环己胺妄想性障碍，苯环利定(PCP)或类似作用的芳基环 己胺心境障碍，苯环利定(PCP)或类似作用的芳基环己胺器质性精神 障碍NOS，其它或非特定精神作用物质中毒，其它或非特定精神作用 物质谵妄，其它或非特定精神作用物质痴呆，其它或非特定精神作用 物质妄想性障碍，其它或非特定精神作用物质幻觉症，其它或非特定 精神作用物质心境障碍，其它或非特定精神作用物质焦虑症，其它或 非特定的精神作用物质人格障碍，其它或非特定精神作用物质器质性 精神障碍NOS，谵妄，痴呆，器质性妄想性障碍，器质性幻觉症，器 质性心境障碍，器质性焦虑症，器质性人格障碍，器质性精神障碍， 强迫观念与行为障碍，创伤后应激性障碍，泛化性焦虑症，焦虑症 NOS，身体变形性障碍，疑病症(或疑病性神经症)，躯体症状化障碍， 混合型躯体病样障碍，躯体病样障碍NOS，间歇性暴发性精神障碍， 偷窃狂，病态嗜赌，纵火狂，拔毛发癖和冲动控制障碍NOS。
16.权利要求1的方法，其中所述治疗用于亚慢性紧张型精神分 裂症，慢性紧张型精神分裂症，伴有急性恶化的亚慢性紧张型精神分 裂症，急性恶化的慢性紧张型精神分裂症，缓解中的紧张型精神分裂 症，非特定紧张型精神分裂症，错乱型慢性精神分裂症，错乱型伴有 急性恶化的亚慢性精神分裂症，错乱型伴有急性恶化的慢性精神分裂 症，错乱型缓解中的精神分裂症，错乱型非特定精神分裂症，妄想型 亚慢性精神分裂症，妄想型慢性精神分裂症，妄想型伴有急性恶化的 亚慢性精神分裂症，妄想型伴有急性恶化的慢性精神分裂症，妄想型 缓解中的精神分裂症，妄想型非特定精神分裂症，混合型亚慢性精神 分裂症，混合型慢性精神分裂症，混合型伴有急性恶化的亚慢性精神 分裂症，混合型伴有急性恶化的慢性精神分裂症，混合型缓解中的精 神分裂症，混合型非特定精神分裂症，残余亚慢性精神分裂症，残余 慢性精神分裂症，残余伴有急性恶化的亚慢性精神分裂症，残余伴有 急性恶化的慢性精神分裂症，残余缓解中的精神分裂症，残余非特定 精神分裂症，妄想型(类偏执狂)障碍，短暂反应性精神病，精神分裂 症样障碍，分裂情感性障碍，感应性精神病，精神病性精神障碍NOS(非 典型精神病)，混合性严重的无精神病特征的双相性精神障碍，躁狂性 严重的无精神病特征的双相性精神障碍，抑郁性严重的无精神病特征 的双相性精神障碍，混合性具有精神病特征的双相性精神障碍，躁狂 性具有精神病特征的双相性精神障碍，抑郁性具有精神病特征的双相 性精神障碍，双相性精神障碍NOS，单次发作具有精神病特征的重症 抑郁，复发性具有精神病特征的重症抑郁，妄想性人格障碍，精神分 裂样人格障碍，分裂型人格障碍，反社会的人格障碍，和边缘性人格 障碍。
17.权利要求1的方法，其中所述治疗用于焦虑症，惊恐性障碍， 伴有广场恐怖症的惊恐性障碍，无广场恐怖症的惊恐性障碍，没有惊 恐性障碍病史的广场恐怖症，社交恐怖症，单纯恐怖症，器质性焦虑 症，精神作用物质焦虑症，分离焦虑症，青少年怯生症和过度焦虑症。
18.权利要求1的方法，其中所述治疗用于心血管病，包括中风 和全身性脉管系统的任何病症并包括动脉粥样硬化，慢性心力衰竭和 普通心脏病。
19.通式(I)的化合物
其中
R1为大约9到大约26个碳原子的饱和或不饱和烃链并且其任选 携带氧杂、硫杂、羟基、氢过氧基、环氧基和过氧基取代中的一个或 多个；
R2、R4和R6可以相同或不同并且各选自O2，NO，NO2，S(O)x， C(H)y，H，COOH，P(X)δ(Y)，N(H)z，C＝O，OH， C1-6 烷基，C1-6烷氧基，氨基，一-酸二-C1-6烷基氨基，C1-6烷硫基，S(O)x-C1-3 烷基，C1-6烷氧羰基，选自氟、氯、溴和碘的卤素，氧代，脒基和胍 基，C2-12烯基，C2-12炔基，芳基，杂芳基和氰基，其中x和z是0、1 或2并且y是0、1、2或3并且X是O、S或NR8，Y是OR9、SR10 或NR11R12并且R8、R9、R10、R11和R12选自H、烷基、烯基、炔基、 芳基和杂芳基，δ是0或1；
R3，R5和R7各分别为[(CH2)j(COOH)k]l，[(CH2)m(COOH)n]o和 [(CH2)p(COOH)q]r，其中j、m和p各为0、1、2、3、4、5或6，k， n和q各为0、1或2，并且l、o和r各为0或1，
c、i和f各为0或1或2；
a、d和g各为0或1或2；并且
b、e和h各为0或1或2；
发明领域
本发明一般性地涉及含有烃链部分的化合物，并且更特别地涉及 含有烃链的化学衍生的化合物，它是有用的治疗和预防分子。本发明 进一步提供了其烃链部分是功能性基团、部分或药剂的载体分子的化 合物。本发明的化合物特别适用于治疗和预防一系列病症，这些病症 包括癌、蛋白激酶c(PKC)-或NFκB相关或有关的病症、心血管病症、 疼痛、炎性病症、血管或免疫学病症例如糖尿病、神经学病症和由一 系列病毒或原核或真核生物引起的感染。本发明进一步提供了药物组 合物和医学治疗的方法。
现有技术描述
本说明书中的参考文献详细目录也列于说明书末尾。
在本说明书中对任意现有技术的参考不是，并且不应该理解为承 认或任意形式的建议在任何国家现有技术形成公知常识的一部分。
由于脂肪酸在生物系统中的重要作用，它是最为广泛研究的化合 物类型之一(Ferrante等人，In The Neutrophils：New outlook for the old cells[Ed Garbilovich]Imperial College Press 4：79-150，1999；Sinclair and Gibson(Eds)Invited papers from the Third International Congress，American Oil Chemists′Society，Champaign，Illinois， 1-482，1992)。脂肪酸由具有链长从4到30个碳原子的饱和的、单饱 和的和多不饱和脂肪酸组成。多不饱和脂肪酸(PUFAs)包含16到30 个碳原子，有两个或更多个亚甲基隔断的顺式双键。
PUFA命名包括列举烃链中的碳原子数目、双键数目和第一个双 键离末端甲基(ω-碳原子)的位置。例如，PUFA、花生四烯酸，包 含20个碳原子和4个亚甲基隔断的顺式双键，其从离ω碳6个碳开 始，即：该PUFA指的是“花生四烯酸(20:6 n-6)”。
基于衍生PUFA的脂肪酸，PUFA可以分为4个家族：亚油酸(18:2 n-6)、α-亚麻酸(18:3 n-3)、油酸(18:1 n-9)和棕榈油酸(16:1 n-7)。 该n-6和n-3 PUFA不能由哺乳动物合成并且被认为是必需脂肪酸 (EFAs)。他们是由哺乳动物身体间接通过亚油酸和α-亚麻酸的去饱和 或延长获得的，其必需在膳食中提供。
现已充分了解，ω-3脂肪酸对一系列疾病具有一些保护作用。已 经合成了在多种病症的治疗中有用的合成脂肪。
国际专利申请No.WO 96/11908，WO 96/13507，WO 97/38688， WO 01/21172和WO 01/21575描述了被称为MP系列、PT系列、Lx 系列和MP-PT混合系列的一系列PUFA。这些PUFA中的一些，例 如MP系列的那些，对分解的易感性降低，因此，非常更不可能引起 氧自由基的产生，其是天然ω-3脂肪酸代谢的结果。PT系列的PUFA 也具有该抗分解的特性但此外更为可溶。MP-PT杂化物是特别有用的 抗炎药剂。
如上所指出，已经发现天然存在的ω-3脂肪酸适用于治疗一系列 病症，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病和系统性狼疮。 已经提议MP、PT、Lx和MP-PT杂化物系列的PU FA用于治疗疟疾、 兴奋或抑制中性粒细胞活性、治疗T-细胞疾病和治疗癌症。
对测定PUFA的全部活性并鉴别天然存在的成员或产生具有治疗 潜能的合成衍生物，存在需求。
发明概述
贯穿本说明书，除非上下文另外需要，单词“含有(comprise)” 或变体例如“含有(comprises)”或“含有(comprising)”，将被理解 为暗示包含声明的要素或整体或者要素或整体的组，但不排除任何其 他的要素或整体或者要素或整体的组。
根据本发明，提议PUFA尤其适用于治疗与蛋白激酶Cβ(PKCβ) 和/或NFκB相关或涉及蛋白激酶Cβ(PKCβ)和/或NFκB的病症以 及治疗疼痛、炎症、血管或免疫学病症例如糖尿病、心血管病症、动 脉粥样硬化、神经学病症和由一系列病毒、原核或真核生物引起的感 染。
特别是，本发明涉及一种治疗或预防受试者中选自与NFκB-相关 或有关的病症、与PKCβ-相关或有关的病症、血管或免疫学病症例如 糖尿病、炎症、神经学病症、心血管疾病和疼痛的病症的方法，该方 法包括给所述受试者施用有效量的具有式(I)结构的化合物：
其中
R1是大约9到大约26个碳原子的饱和或不饱和的烃链，并且其 任选携带氧杂、硫杂、羟基、氢过氧基(hydroperoxy)、环氧基和过 氧基(peroxy)取代中的一个或多个；
R2、R4和R6可以相同或不同并且各选自O2、NO、NO2、S(O)x、 C(H)y、H、COOH、P(X)δ(Y)、N(H)z、C＝O、OH、 C1-6 烷基、C1-6烷氧基、氨基、一-酸二-C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、S(O)x-C1-3 烷基、C1-6烷氧羰基、选自氟、氯、溴和碘的卤素、氧代、脒基和胍 基、C2-12烯基、C2-12炔基、芳基、杂芳基和氰基，其中x和z是0、1 或2，并且y是0、1、2或3并且X是O、S或NR8，Y是OR9、SR10 或NR11R12并且R8、R9、R10、R11和R12选自H、烷基、烯基、炔基、 芳基和杂芳基，δ是0或1；
R3、R5和R7各分别为[(CH2)j(COOH)k]l、[(CH2)m(COOH)n]o和 [(CH2)p(COOH)q]r，其中j、m和p各是0、1、2、3、4、5或6，k、 n和q各是0、1或2，并且l、o和r各是0或1，
ci和f各是0或1或2；
a、d和g各是0或1或2；
b、e和h各是0或1或2；
所述施用持续一定时间和在一定条件下进行，其足以预防病症或 改善病症的一个或多个症状。
本发明扩展至分离的天然产生的PUFA以及合成或修饰的分子。 目标分子也包括一系列杂化物其中PUFA与L-或D-氨基酸或氨基酸 的化学类似物缀合。
本发明进一步扩展至以分离形式或组合物例如药物组合物或制剂 的如上面所定义的通式(I)的化合物。
本发明进一步提供了如上所定义的通式(I)化合物在生产用于治 疗选自以下所列病症的药物中的用途，所述病症为与NFκB、PKCβ 有关或涉及NFκB、PKCβ的病症、疼痛、血管或免疫学病症例如糖 尿病和心血管疾病、动脉粥样硬化、神经学病症、由一系列病毒、原 核和真核生物引起的炎症和感染。
本发明也提供了式(I)的化合物：
其中，
R1是大约9到大约26个碳原子的饱和或不饱和烃链，并且其任 选携带氧杂、硫杂、羟基、氢过氧基、环氧基和过氧基取代中的一个 或多个；
R2、R4和R6可以相同或不同并且并且各选自O2、NO、NO2、S(O)x、 C(H)y、H、COOH、P(X)δ(Y)、N(H)z、C＝O、OH、 C1-6 烷基、C1-6烷氧基、氨基、一-酸二-C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、S(O)x-C1-3 烷基、C1-6烷氧羰基、选自氟、氯、溴和碘的卤素、氧代、脒基和胍 基、C2-12烯基、C2-12炔基、芳基、杂芳基和氰基，其中x和z是0、1 或2，并且y是0、1、2或3并且X是O、S或NR8，Y是OR9、SR10 或NR11R12并且R8、R9、R10、R11和R12选自H、烷基、烯基、炔基、 芳基和杂芳基，δ是0或1；
R3、R5和R7各分别为[(CH2)j(COOH)k]l、[(CH2)m(COOH)n]o和 [(CH2)p(COOH)q]r，其中j、m和p各是0、1、2、3、4、5或6，k、 n和q各是0、1或2，并且l、o和r各是0或1，
c、i和f各是0或1或2；并且
a、d和g各是0或1或2；
b、e和h各是0或1或2。
附图简要说明
图1是显示包括T-淋巴细胞、白细胞、巨噬细胞和免疫系统其他 细胞的作用机理的图示。
图2是在20μM脂肪酸存在时，由硝酸双-N-甲基吖啶依赖性化学 发光确定的中性粒细胞NADPH氧化酶活化的图示。
图3是显示在PQ扭曲试验中PT2止痛效果的图示。
图4是显示在福尔马林试验中PT2的止痛效果的图示。
图5是MP3(β-氧杂-23:4n-6)结构的图示。
图6是显示TNF刺激的内皮细胞粘附分子表达被细胞抑制的图 示，该细胞在用TNF刺激所示次数之前，用MP3进行预处理(1小 时)。粘附分子表达是通过ELISA测定的。
图7是显示MP3抑制LPS刺激的白细胞浸润进入腹腔(a)和抑 制主动脉内皮的E-选择蛋白表达(b)的图示。
图8是显示MP3或22:6n-3预防TNF刺激的HUVEC中IκBα损 失的图示，其中细胞用MP3或22:6n-3预处理(1小时)，用TNF刺 激(15分钟)溶解并且使用抗IκBα抗体对溶解产物进行Western blot 分析。
图9是显示在葡萄糖刺激的肾小球系膜细胞(a)中和糖尿病大鼠的 肾小球(b)中PKCβ1移位的抑制的图示。肾小球系膜细胞在用25mM 葡萄糖孵育5天之前，用MP5或介质(乙醇)预处理1小时。用链脲 菌素使得雄性大鼠为糖尿病患者，并且在确认糖尿病后施用MP5或介 质(乙醇)7天。细胞和肾小球经声处理并且颗粒部分相关的PKCβ1 通过Western blot分析来确定。高葡萄糖和糖尿病增加了颗粒部分中 的PKCβ1。MP5抑制了该作用。
图10是显示MP3(β-氧杂-23:4n-6)PMA(100nmol/1)和22:6n-3刺 激中性粒细胞呼吸爆发能力比较的图示。中性粒细胞用DPC(对照)、 23:4n-6、PMA或22:6n-3处理然后测试化学发光活性。脂肪酸以 20μmol/l使用。结果为一式四份的平均数±SEM并且表示两个其它试 验的进行。
图11是显示β-氧杂、β-硫杂和天然PUFA对TNF增强的中性粒 细胞对HUVEC粘附作用的图示。HUVEC用脂肪酸(20μmol/1)在37℃ 预处理60分钟，然后在37℃用TNF(125U/200μl培养基)刺激4小 时。然后细胞与中性粒细胞(5×105细胞/孔)在37℃共同孵育30分钟， 并且对中性粒细胞粘附的程度进行定量。结果表示为对照的％并且表 示三个独立试验的平均数±SEM，每个试验重复进行三次。*p＜0.05， ***p＜0.001代表在用脂肪酸预处理和对照之间的显著性差异(单因素 方差分析继之以多重比较的Dunnett检验)。
图12是显示MP3衍生物对TNF增强的中性粒细胞对HUVEC 粘附作用的图示。HUVEC用MP3(20μmol/l)、β-氧杂-23:4n-6衍生 物(20μmol/l)或稀释剂(对照)预处理60分钟，然后进一步用TNF(125 U/200μl培养基)攻击4小时。然后评价HUVEC粘附中性粒细胞的 能力。结果表示为对照的％并且表示三个独立试验的平均数±SEM， 每个试验重复进行三次。***p＜0.001代表在用MP3(β-氧杂-23:4n-6) 或衍生物和对照预处理之间的显著性差异(单因素方差分析继之以多 重比较的Dunnett检验)。使用的缩写：β-氧杂-23:4n-6ME、β-氧杂 -23:4n-6甲酯；从β-氧杂-23:4n-6饱和的β-氧杂-23:0；β-氧杂 -23:4n-6OH、18-一羟基-β-氧杂-23:4n-6；β-氧杂-23:4n-6OOH、18- 一氢过氧基-β-氧杂-23:4n-6。
图13是显示MP3(β-氧杂-23:4n-6)和20:4n-6对TNF-α-诱导的E- 选择蛋白、ICAM-1和VCAM-1在HUVEC中表达的时间相关的变化 的作用的图示。HUVEC用20μmol/l的β-氧杂-23:4n-6(闭合三角形)、 20μmol/l 20:4n-6(开放的正方形)或DPC(对照)预处理60分钟，然后用 TNF-α(125U/200μl培养基)进一步孵育直到24小时。E-选择蛋白、 ICAM-1和VCAM-1粘附分子的表达通过ELISA确定。结果表示为 对照的％并且表示三个独立试验的平均数±SEM，每个试验重复进行 三次。*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001代表在用脂肪酸和相应的对 照，在特定时间点预处理之间的显著性差异(单因素方差分析继之以 多重比较的Dunnett检验)。
插图：β-氧杂-23:4n-6对TNF-α-诱导的E-选择蛋白mRNA在 HUVEC中的表达的作用。HUVEC用β-氧杂-23:4n-6(20μmol/1)或 DPC(对照)在1ml培养基中，在37℃预处理60分钟。在添加TNF-α 之后，细胞进一步在37℃孵育2小时。然后确定E-选择蛋白mRNA 表达并且结果表示为相对％。结果是三个独立试验的平均数±SEM， 每个试验重复进行四次。*p＜0.0001代表在用β-氧杂-23:4n-6和对照 预处理之间的显著性差异(未配对资料的双侧Student′s t-检验)。
图14是显示(A)MP3对测量为对绵羊红细胞的迟发性过敏反应 (DTH)和LPS诱导的中性粒细胞和单核细胞在BALB/c小鼠腹腔中流 入的体内炎性反应作用的图示。在DTH实验中，给小鼠皮下注射绵 羊红细胞，6天后在后足垫用抗原攻击并在48小时后测量足垫肿胀量。 在攻击前1小时，腹膜内给予小鼠10mg/kg体重在作为介质的7％w/v DMSO中的β-氧杂脂肪酸。对于腹腔炎症，静脉内给予小鼠40mg/kg MP3并且6小时后用LPS腹膜内注射。在24和72小时后检查细胞 浸润物。将表示为对照的％的数据对于DTH和腹膜炎症分别地表示 为10只和5只小鼠的平均数±SEM。通过双侧student′s t-检验进行 数据分析：**p＜0.01、***p＜0.001。(B)显示在BALB/C小鼠的主 动脉内皮中，β-氧杂-23:4n-6对LPS-诱导的E-选择蛋白表达的作用的 图示。小鼠用脂肪酸静脉内处理并且2小时后用LPS腹膜内注射。5 小时后进行主动脉分离，切为小段并用对小鼠E-选择蛋白(或同型匹 配的对照)的单克隆抗体(加利福尼亚，Becton Dickinson)孵育，继 之以HRP缀合的第二抗体，然后用底物ABTS(ELISA方法)。将表示 为对照的％的数据表示为每组10只小鼠的平均数±SEM，并表示两 个实验进行。通过双侧student′s t-检验进行数据分析：**p＜0.01。
图15是显示MP3(β-氧杂-23:4n-6)和在HUVEC中通过脂肪氧 化酶途径形成的β-氧杂-23:4n-6一羟基化衍生物的化学结构(15-一氢 过氧基-β-氧杂-23:4n-6为主要产物)的图示。
图16是显示脂肪氧化酶/环加氧酶抑制剂和抗氧化剂对β-氧杂 -23:4n-6对E-选择蛋白在HUVEC中表达的调节的作用的图示。用 NDGA、黄芩苷元、MK886、吲哚美辛、维生素E或稀释剂(对照) 预处理HUVEC 15分钟。然后，细胞进一步用20μmol/lβ-氧杂-23:4n-6 或稀释剂(对照)孵育60分钟，继之以TNF-α(125U/200μl培养基) 孵育4小时并测定E-选择蛋白粘附分子的表达。结果表示为β-氧杂 -23:4n-6的抑制作用的％抑制，并且表示三个独立试验的平均数± SEM，每个试验重复进行四次。*p＜0.01代表在用抑制剂和相应的对 照预处理之间的显著性差异(单因素方差分析继之以多重比较的 Dunnett检验)。
图17是显示(A)MP3(β-氧杂23:4n-6)和DHA对在HUVEC中 TNF诱导的IκBα降解的作用的图示。细胞用脂肪酸(20μmol/l)预 处理30分钟，然后用TNF(125U/ml)刺激10分钟。在细胞溶解后， 通过Western blots使用抗IκBα抗体分析蛋白质。(B)β-氧杂-23:4n-6 对TNF诱导的转录因子NFκB在HUVEC中活化的作用的图示。细 胞用β-氧杂-23:4n-6(20μmol/l)预处理30分钟，然后用TNF刺激2 小时。在细胞溶解后，制备核碎片，通过SDS PAGE(12％w/v凝胶) 分离核蛋白，转移到硝酸纤维素并用抗NFκB p65抗体(Santa Cruz) 探查。来自三个实验的数据的光密度分析显示β-氧杂23:4n-6降低了 TNF刺激的NFκB的核积聚66±2％(平均数±SEM)(p＜0.001，双侧 student′s t-检验)。(C)β-氧杂23:4n-6对TNF刺激的IKK活化的作 用的图示。细胞用β-氧杂-23:4n-6(20μmol/1)预处理30分钟然后用TNF 刺激5分钟。在细胞溶解后，用抗IKKα抗体对IKK进行免疫沉淀反 应并测定激酶活性。
优选实施方案的详述
本发明提供了通式(I)的化合物
其中
R1是大约9到大约26个碳原子的饱和或不饱和烃链，并且其任 选携带氧杂、硫杂、羟基、氢过氧基、环氧基和过氧基取代中的一个 或多个；
R2、R4和R6可以相同或不同并且各选自O2、NO、NO2、S(O)X、 C(H)Y、H、COOH、P(X)δ(Y)、N(H)Z、C＝O、OH、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一-酸二-C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、 S(O)X-C1-3烷基、C1-6烷氧羰基、选自氟、氯、溴和碘的卤素、氧代、 脒基和胍基、C2-12烯基、C2-12炔基、芳基、杂芳基和氰基，其中x和 z是0、1或2，并且y是0、1、2或3并且X是O、S或NR8，Y是 OR9、SR10或NR11R12并且R8、R9、R10、R11和R12选自H、烷基、 烯基、炔基、芳基和杂芳基，δ是0或1；
R3、R5和R7各分别为[(CH2)j(COOH)k]l、[(CH2)m(COOH)n]o和 [(CH2)p(COOH)q]r，其中j、m和p各是0、1、2、3、4、5或6，k、 n和q各是0、1或2，并且l、o和r各是0或1，
c、i和f各是0或1或2；并且
a、d和g各是0或1或2；
b、e和h各是0或1或2。
更为特别地，本发明涉及一种治疗或预防受试者中选自与NFκB 相关或有关的病症、与PKCβ相关或有关的病症、血管或免疫学病症 例如糖尿病、炎症、神经学病症、心血管疾病和疼痛的病症的方法， 该方法包括给所述受试者施用有效量的具有式(I)结构的化合物：
其中
R1是大约9到大约26个碳原子的饱和或不饱和烃链，并且其任 选携带氧杂、硫杂、羟基、氢过氧基、环氧基和过氧基取代中的一个 或多个；
R2、R4和R6可以相同或不同并且各选自O2、NO、NO2、S(O)X、 C(H)Y、H、COOH、P(X)δ(Y)、N(H)Z、C＝O、OH、 C1-6 烷基、C1-6烷氧基、氨基、一-酸二-C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、S(O)X-C1-3 烷基、C1-6烷氧羰基、选自氟、氯、溴和碘的卤素、氧代、脒基和胍 基、C2-12烯基、C2-12炔基、芳基、杂芳基和氰基，其中x和z是0、1 或2，并且y是0、1、2或3并且X是O、S或NR8，Y是OR9、SR10 或NR11R12并R8、R9、R10、R11和R12选自H、烷基、烯基、炔基、 芳基和杂芳基，δ是0或1；
R3、R5和R7各分别为[(CH2)j(COOH)k]l、[(CH2)m(COOH)n]o和 [(CH2)p(COOH)q]r，其中j、m和p各是0、1、2、3、4、5或6，k、 n和q各是0、1或2，并且l、o和r各是0或1，
ci和f各是0或1或2；并且
a、d和g各是0或1或2；
b、e和h各是0或1或2；
所述施用持续一段时间和在一定条件下进行，其足以预防病症或 改善病症的一个或多个症状。
式(I)化合物可以含有，当i、c和f为0时，直烃链例如在式(II) 中所显示
[C(H)a′]a″ (II)
其表示长度为大约9到大约26个碳原子的a”碳的烃链，该烃链 是饱和或不饱和的并带有氧杂、硫杂、羟基，氢过氧基，环氧基和/ 或过氧基取代中的一个或多个；a’可以为0、1、2或3。
式(I)的化合物也可以含有l、c或f中的两个是0，和剩余i、c 或f中的一个是1。例如，当i和f各为0时，得到的化合物具有式(III) 的结构：
R1-[R2]a-[R3]b (III)
其中R1、R2、R3、a和b如上所定义。
当式(III)的化合物含有a、o和b各为1时，得到的化合物具 有式(IV)的结构：
R1-R3 (IV)
其中R1和R3如上所定义。
假设R3为[(CH2)j(COOH)k]l，则式(IV)可以表示为式(V)的 化合物：
R1-[(CH2)j(COOH)k]l (V)
其中R1、j、k和1如上所示。
在优选的实施方案中，l是饱和或不饱和脂肪酸。在另外优选的实 施方案中，该饱和或不饱和脂肪酸带有β-氧杂、α-氧杂、γ-氧杂、β- 硫杂、α-硫杂、γ-硫杂、羟基、氢过氧基、环氧基、过氧基、过乙酰 基(peracetyl)或其它保护的氢过氧基取代中的一个或多个。取代可 以是在碳原子或氢原子水平。
式(V)的化合物的例子包括：
18:3n-3 22:6n-3
20:4n-6 23:4n-6
20:5n-3
R1含有取代的化合物的例子包括：
15-OOH-20:4n-6
β-氧杂-23:4n-6(MP3) β-氧杂-21:4n-3(MP7)
β-氧杂-21:3n-6(MP4) 16-OH-β-氧杂-21:3n-6(TR1)
β-氧杂-21:3n-3(MP5) 16-OH-β-氧杂-21:3n-3(TR2)
β-氧杂-25:6n-3(MP6)
β-硫杂-21:0(MP2) β-硫杂-25:6n-3(MP14)
β-硫杂-21:3n-6(MP9) β-硫杂-23:4n-6(MP8)
β-硫杂-21:3n-3(MP10) α-碳羧甲基β-硫杂-23:4n-6(MP15)
当[[R6]g-[R7]h]i、[[R2]a-[R3]b]c|和/或[[R4]d-[R5]e]f各表示为多种形式时， 那么多种形式可以线性表示。例如，如果i和f各为0，a为3，b为1 和c为1，那么该化合物可以表示为式(VI)：
R1-R2-R2-R2-R3 (VI)
如果，在另一方面，c为2，那么该化合物表示为式(VII)：
在一个非限制性例子中，当该化合物是羧甲基衍生物时，那么在 式(I)中的值为如下：
i为0，c和f各为1，a和d各为0并且R3和R5各分别为 [(CH2)j(COOH)k]l和[(CH2)m(COOH)n]o，在一个例子中，
j和m各为0
l和o各为1；并且
k和n各为1，
产生式(VIII)的化合物
然而，更为通常地，j可以为1，并且m可以为2，产生式(IX) 的化合物：
在此提到的“大约9到大约26个碳原子”，包括9、10、11、12、 13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25和26个碳 原子。
式(I)的化合物可以i、c和f各为0(零)，i、c和f中的两个 为0(零)或i、c和f中的一个为0(零)；或i、c和f各为1；i、c 和f中的两个为1或i、c和f中的一个为1；或i、c和f各为2；i、c 和f中的两个为2或i、c和f中的一个为2。
式(I)的化合物可以g、a和d各为0(零)，g、a和d中的两 个为0(零)或g、a和d中的一个为0(零)；g、a和d各为1，g、 a和d中的两个为1或g、a和d中的一个为1；g、a和d各为2，g、 a和d中的两个为2或g、a和d中的一个为2。
式(I)的化合物可以h、b和e各为0(零)，h、b和e中的两 个为0(零)或h、b和e中的一个为0(零)；h、b和e各为1，h、 b和e中的两个为1或h、b和e中的一个为1；h、b和e各为2，h、 b和e中的两个为2或h、b和e中的一个为2。
本发明的这些方面覆盖了天然存在的PUFAs以及合成的，修饰的 或衍生的PUFAs。此外，包含于式(I)到(VIII)的修饰的PUFAs 包括天然存在或合成的、衍生的或修饰的PUFAs，其缀合到L-或D- 氨基酸或氨基酸类似物或氨基酸序列例如在肽、多肽或蛋白质中。后 一方面包括以细胞因子、生长因子、蛋白酶、酶、细胞凋亡蛋白和前 体蛋白原形式的蛋白质。
L-氨基酸的例子包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半 胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、 赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪 氨酸和缬氨酸。
氨基酸的化学类似物的例子包括，但不限于，α-氨基丁酸、α-氨 基-α-甲基丁酸酯、氨基环丙烷-、羧化物、氨基异丁酸、氨基降冰片 烷基-(aminonorbornyl-)、羧化物、环己基丙胺酸、环戊基丙胺酸、 D-丙氨酸、D-精氨酸、D-天冬氨酸、甲基甲硫氨酸、D-半胱氨酸、N- 甲基正亮氨酸、D-谷氨酰胺、D-谷氨酸、甲基鸟氨酸、D-组氨酸、甲 基苯丙氨酸、D-异亮氨酸、D-亮氨酸、D-赖氨酸、D-蛋氨酸、D-鸟氨 酸、D-苯丙氨酸、D-脯氨酸、D-丝氨酸、D-苏氨酸、D-色氨酸、D- 酪氨酸、D-缬氨酸、D-α-甲基丙氨酸、D-α-甲基精氨酸、D-α-甲基天 冬酰胺、D-α-甲基天冬氨酸、D-α-甲基半胱氨酸、D-α-甲基谷氨酰胺、 D-α-甲基组氨酸、D-α-甲基异亮氨酸、D-α-甲基亮氨酸、D-α-甲基赖 氨酸、D-α-甲基蛋氨酸、D-α-甲基鸟氨酸、D-α-甲基苯基丙氨酸、D-α- 甲基脯氨酸、D-α-甲基丝氨酸、D-α-甲基苏氨酸、D-α-甲基色氨酸、 D-α-甲基酪氨酸、D-α-甲基缬氨酸、D-N-甲基丙氨酸、D-N-甲基精氨 酸、D-N-甲基天冬酰胺、D-N-甲基天冬氨酸、D-N-甲基半胱氨酸、D-N- 甲基谷氨酰胺、D-N-甲基谷氨酸、D-N-甲基组氨酸、D-N-甲基异亮氨 酸、D-N-甲基亮氨酸、D-N-甲基赖氨酸、N-甲基环己基丙氨酸、D-N- 甲基鸟氨酸、N-甲基甘氨酸、N-甲基氨基异丁酸酯、N-(1-甲基丙基) 甘氨酸、N-(2-甲基丙基)甘氨酸、D-N-甲基色氨酸、D-N-甲基酪氨酸、 D-N-甲基缬氨酸、γ-氨基丁酸、L-叔-丁基甘氨酸、L-乙基甘氨酸、L- 高苯丙氨酸、L-α-甲基精氨酸、L-α-甲基天冬氨酸、L-α-甲基半胱氨 酸、L-α-甲基谷氨酰胺、L-α-甲基组氨酸、L-α-甲基异亮氨酸、L-α- 甲基亮氨酸、L-α-甲基蛋氨酸、L-α-甲基正缬氨酸、I-α-甲基苯丙氨 酸、L-α-甲基丝氨酸、L-α-甲基色氨酸、L-α-甲基缬氨酸、N-(N-(2、 2-二苯基乙基)氨甲酰基甲基)甘氨酸和1-羧基-1-(2，2-二苯基-乙氨基) 环丙烷。
细胞因子的例子包括，但不限于，BDNF、CNTF、EGF、EPO、 FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6、FGF7、FGF8、FGF9、 FGF10、FGF11、FGF12、FGF12、FGF 13、FGF14、FGF15、FGF16、 FGF17、FGF18、FGF19、FGF20、FGF21、FGF22、FGF23、G-CSF、 GM-CSF、IFNα、IFNβ、IFNγ、IL1、IL2、IL3、IL4、IL5、IL6、 IL7、IL8、IL9、IL10、IL11、IL12、IL13、IL14、IL15、LIF、 MCP1、MCP2、MCP3、MCP4、MCP5、M-CSF、MIP1、MIP2、 NGF、NT3、NT4、NT5、NT6、NT7、OSM、PBP、PBSF、PDGF、 PF4、RANTES、SCF、TGFα、TGFβ、TNFα、TNFβ、TPO、VEGF、 GH、胰岛素等等。
细胞凋亡蛋白的例子包括，但不限于，A1，A9，A20，A46R， A52R，A53，A238L，Aac11，AATF，AATYK，ABIN1，ABIN-1， ABIN2，酸性鞘磷脂酶，腺泡，Act1，Act2，活化素，AD3LP，AD5， ADAR，肾上腺髓质肽，聚集蛋白聚糖，AMAM17，33，AI1，AIF， AILIM，AIM2，AIR，AITR，Akt，ALCAM，ALG2，ALG3，ALG4， ALP，Alix，犰狳，AMAC1，AMH，AMID，Amida，血管紧缩素原， 锚蛋白锚蛋白，ANT1，AO7，AP1，Apaf-1，APC，APC2，APCL， APE1820，APJ，APO-1，APO-2，APO-3，Apopain，APP1，APP2， ADr，APRIL，ARA54，ARC，ARF，arkadia，ARIH1，2，ASC， Ash2，Ask1，Ask2，ASPP1，ASPP2，AT2R1，AT2R2，ATAR， ATF1，ATF2，ATF3，ATF4，ATM，atona，ATRl，AUF1，Aven， AVP，AvrA，AvrBsT，Axam，Axin，Axin2，Axi，b-连环蛋白，b-TrCP， B28R，B7-1，B7-2，B7h2，B7RP1，Bach2，Bad，BAFF，BAG-1， -2，-3，-4，-5，Bak，BALF1，Bam32，BAP-1，BAP31，BAP29， BAR，BARD1，BAT3，Bax，BBc3，BCA1，BCAN，Bcl-2，BCL2， Bcl-3，Bcl-10，BCL10，Bcl-G，Bcl-Rambo，Bcl-w，Bcl-x，beclin， BEHAB，BERP，Bfl-1，BFL1，BG1，BG2，BG4，BG5，BHP1， BHRF1，BI-1，Bid，Bif-1，Bik，Bis，Bim，Bimp-1，Bimp1，Bimp2， Bimp3，BIR1，BIRP，BL-CAM，BLC，Blk，BLNK，BLR1，BLyS， BMI-1，BmP109，BNIP3，BNIP3a，BNIP3L，Bok，骨唾液蛋白， bonus，Boo，BPI，BRAL1，BRAG-1，BRAP，Bravo，BRCA1，BRN3a， BRN3b，BRN3c，brevican，BPR，BSAC，BUFFY，C1q，C1r，C1s， C2，C3，C4a，C4b，C5，C6，C7，C8a，C8b，C8g，C9，C1qBP， C3aR，C4BPa，b，C5R1，CR2，CIITA，C5L，c-E10，c-FLIP，c-Fms， c-Fos，c-IAP1，cIAP1，c-IAP-1，c-IAP2，cIAP2，c-IAP-2，c-Jun， c-Myc，c-Rel，cactus，CAD，钙黏着蛋白，E，N，P，VE，钙调磷 酸酶，CARD4，CARD7，CARD9，CARD10，CARD11，CARD12， CARD14，CARDIAK，Carma1，CARMA-1，CARMA2，CARMA3， CARMA，CARMEN，CAP1，CAR1，CART1，CAS，CAS-L，半 胱天冬酶-1，-2，-3，4，-5，-6，-7，-8，-9，-11，-12，-13，-14， Casper-1，-2，-3，-4，-5，-6，-7，-8，-9，-10，-11，-12，-13，-14， -15，-16，-17，-18，-19，-20，-21，-22，-23，-24，-25，-26，-27， -28，CASH，CBL，CBL-B，CBL-C，CC-CKR-6，CCF，CCL，CCPI， CCRs，CD2，CD3，CD4，CD5，CD6，CD7，CD8，CD9，CD11， CD14，CD18，CD19，CD20，CD21(CR2)，CD22，CD23，CD25， CD27，CD27L，CD28，CD28LG1，CD28LG2，CD29，CD30，CD31， CD32，CD33，CD34，CD35，CD36，CD40，CD40L，CD41，CD43， CD44，CD45，CD46，CD47，CD48，CD49，CD50，CD53，CD54， CD55，CD56，CD58，CD59，CD61，CD62E，L，H，CD66，CD63， CD64，CD66a-e，CD67，CD70，CD72，CD74，CD79a，b，CD80， CD84，CD85a-m，CD86，CD88，CD89，CD90，CD92，CD94，CD95， CD96，CD97，CD99，CD100，CD101，CD102，CD104，CD105， CD106，CD108，CD112，CD115，CD116，CD117，CD119，CD120a-b， CD121a-b，CD122，CD123，CD124，CD125，CD126，CD127， CD128a-b，CD130，CD131，CD132，CD134，CD135，CD136，CD137， CD140a，CD140b，CD143，CD144，CD146，CD147，CD148，CD150， CD151，CD152，CD153，CD154，CD155，CD158a-z，CD159，CD160， CD161，CD162，CD166，CD178，CD180，CD183，CD184，CD195， CD197，CD207，CD229，CD244，CDC2，CDC25，CDC42，CDK1， CDK2，CDK5，CDM，CEA，CEAL，CEACAM1，6，C/EBP，CED1， CED2，CED3，CED4，CED5，CED6，CED7，CED8，CED9，Ced-9， CED10，CED11，CED12，CED，CEP-1，CES1，CES2，CES3， CETP，CeTRAF，Cezanne，CGR19，CGRP，Che1，Che-1，CHFR， 趋化因子，CHOP，CHUK，cIAP1，cIAP2，c-IAP1，c-IAP2，c-IAP-1， c-IAP-2，CIDE-A，CIDE-B，CIKS，CIN85，CIP-1，CIPER，CISK， Ckb-8，CKR1，2，3，4，5，CKRL1，Clan，CLAP，CLARP，CMD1， CMH1，CMKBR1，2，3，，4，5，6，CMPD1，conductin，Cop9 亚单位3，COP11，COPS3，COPS5，COT，COX-1，COX-2，CPAN， CPP32，CPZ，CRADD，CRAF1，CR8，CREB，CREM，Crk-II， crinkled，crmA，crmB，CSBP1，CSMF，CSN3，Csp-1，Csp-2， CsD-3，CSPG2，3，Csx，CTACK，CTAP3，CTGF，CTLA4，细胞 色素c，胞质PLA2，CXCLs，CXC-R3，DAAM1，Dad1，DAD-1， Damm，DAP1，DAP3，DAP5，DAP12，DAP激酶1，DAPP1，DAXX， Dborg1，dCAD，DCCK1，DCP1，Dcp-1，Dcp-2，DcR-1，DcR-2， DcR-3，DD2，Decay，DED，DEDAF，DEDD，DEDD2，dedpro1， 防卫素，DEFT，dFADD，DFF，DFF35，DFF40，DFF45，DG17， Diablo，DIAP1，DIAP2，Dickkopf，DIF，DIF2，DIHA，DIK，果 蝇属IKK，PKCδ-相互作用蛋白激酶，DIO1，DIP，disshevelled，双 泛素，DKK-1，DKK-2，DKK-3，DKK-4，DLAK，DLK，DMDL， DNaseII，Diva，DONG1，Dorsal，DP1，DP2，DP5，Drob1，DRP-1， DocA，dock188，Dok1，Doom，dorfin，DR3，4，5，6，DRAK1-2， DREAM，DREP-1，DREP-2，DREP-3，DREP-4，DrICE，DRONC， DRP1，DTR，DTS，DUSP，E1.1，E1B19K，E10，E2Fs，E4BP4， E4ORF4，E8，E4，E48，E3RS，eae7，Ear7，EBAF，EBI1，EBP1， EBI6，ECSIT，EDA，EDAR，Edradd，EFP，EGL1，Egr1-2-3， EHF，eIF-2aK，Eiger，ELAM，ELF2，ELK1-4，EMR1，ENA78， Endofin，内皮糖蛋白(Endoglin)，吞蛋白(Endophilin)B1，内皮 素，ENG，eNOS，eotaxin1，2，ERN1，ERICE，ES18，Ets-1-2， ER81，ErbAa，ERG，ERM，ESE2，Eskine，ETV1，2，3，4，5， 6，exodus-1，exodus-2，exodus-3，FADD，与死亡结构域相关的Fas， FAF1，FAIM，FAN，FANCC，Fas，FAST，FAT10，fb1，FCAR， FELL，FEM-1，FEM-2，FHR1-2，FHR-3，FHR-4，FHR-5，FKBPs， FIGF，FIL1d，e，eta，zeta，FIP2，FIP3，FKSG2，FIST，FKHL12， FKHR，FKHRL1，FLAME-1，FLAME-3，FLAME3，FLASH， FLDED-1，FLI-1，FLI1，FLICE，FLICE2，FLICE-2，FLIP，FLT3L， Fliz1，Fln29，Fms，Fnk，fortilin，Fos，FOXO1A，FOXO3A，FOXE3， FPV039，Fra1，Fra2，Fractalkine，FRAP，FREAC8，Frizzled， Fzd，Fz，FRING，FRP1-2-3，FRP1(ATR)，frpHE，FRZB-PEN， Fsp27，FUS，FUS6，融合素，FXY，FY，G-偶联受体，G10P1，G25K， G4R，G6C，G6E，GADD34，GADD45，GADD153，GATA1，2，3， 4，5，6，GBP2，GCP2，GDFs，凝溶胶蛋白，Gfi-1，Gfi1，GFRP1， GILZ，gingipain，GITR，GL50，生殖糖蛋白(glycodelin)A，GM2A， gp34，GPR5，GPR9，GPR-9-6，粒酶B，Grim，GRMP，Groa， Grob，GRS，GSKβ，H2TF1，H731-like，Hakai，HB-EGF，Hck， HF1，HFB30，HFL3，HHARI，hIAP-1，hIAP1，Hid，HIF1α，HIP1， HIP116，HIPPI，HIPK1，2，3，组胺受体，HIVEP1，-3，HIV-EP1， HLTF，HM85，HM89，HM145，HMR，HNRPD，HRD1，Hrk， HtrA2，亨廷顿蛋白，HVEM，HVEML，HYP，IAP-1，IAP1，IAP2， IAP，iAPP，ICAD，ICBP90，ICE，ICEBERG，ICE-LAP3，ICE-LAP6， ICErel-II，ICErel-III，Ich1，ICH-1，Ich2，ICH-2，Ich3，ICH-3， ICOS，I-TRAF，I-FLICE，IEX-1mIFI，IFIT-1，IFIT-2，IFIT-3， IFIT-4，IFP35，IgE Fc受体，IGF1及其受体，IGFBP-3，IKAP，Ikaros 因子，IKB-1，IkB-a，IkB-b，IkB-e，IKKAP1，IKK-1，IKK-2，IKK-a， IKK-b，IKKg，白细胞介素，白细胞介素受体，IL1拮抗剂，抗IL1， IL1RacP，IL8R1，ILA，ILC，ILP，ILP-1，ILP-2，ILT1-11，ING1， ING2，ING3，抑制素，INK4，INK4A，整连蛋白，IP10，INP10， IP30，Ipaf，IRAK，IRAK2，IRAM-M，IRE1，RE1p，IRE，IRF， IRTA1-5，ISGF3g，ITA，It，Jab1，Jak1，2，3，JDP2，JIK，JN， K，K13，KARAP，KBF-1，KBF-2，KBF-3，KDS，KE05，KET， kf-1，KIAP，Killer，KIR2DL1-5，KIR2DS1-6，KROX2，L-Myc， 乳白蛋白α，LAG1，LAIR1，LALBA，LAM，LAP1，LAP3，LAR， LARD，LARC，LATS1，2，LBP，Lck，LCP2，LD78b，LEFTY， LESTR，Leu1，Leu8，Leu14，白细胞趋化因子(leukotactin)，LFA3， LFG，LICE，LICE2，LIF，LIGHT，LIR1，LIR-2，LIR-3，LIR-4， LIR-5，LIR-6，LIR-7，LIR-8，Livin，LMP1，LMW5-HL，LOK， Lot1，LRDD，LRP，低亲和力NGFR，LTa，LTb，LTbR，LTP2， Ly63，淋巴细胞趋化因子(lymphotactin)，Ly1，Lyf1，溶菌酶， Lyt-10，LYVE1，LZK，M11，M159L，M160L，MA-3，MACH， Mad，Mad3，MADD，Maf，c-Maf，makorin，MAL，MALT，MAP-1， MAPKKKKs，MAPKKKs，MAPKKs，MAPKs，Math1，Max，MBD4， MBLR，MBP1，MCL1，Mch2，Mch3，Mch4，Mch5，Mch6，MCP1， MCP2，MCP3，Mda-7，MD-1，MD-2，Mdm2，Mdm4，MdmX， MDP62，mE10，MEF2a，MEKKs，Mel-18，MEMD，跨膜肽酶 (meprin)，变性半胱天冬酶(metacaspase)，MIC1，MID1，MIF， MIG，MIHC，MIP1-2-2a-2b，MIP-T3，MIR，MIS，MITF，MKK6， MKL1，MKP1，ML-1，ML-IAP，MLN64，MLX，MMP-1，MMP-2， MMP-3，MMP-4，MMP-5，MMP-6，MMP-7，MMP-8，MMP-9， MMP-10，MMP-11，MMP-12，MMP-13，MMP-14，MMP-15，MMP-16， MNDA，MNT，Mob1，mod(mdg4)，MORT1，MPIF1，2，MRFP， MRIT，Msx1，Msx2，MTAP44，Mtd，mTOR，MUC1，MUC2， MUL，MURF-1-2-3，myp-nop30，MxA，MxB，Mxi1，Mxi2，MYAK， Myc，MyD88，MyD118，MYLK，成肌细胞城(city)，N-Myc，NAF1， NAIP，NALP1，NALP2，NAP2，NBAK3，Nbk，NBS1，NCA，NCAM， NCC-1，NCC-2，NCC-3，NCC-4，NDG1，神经鞘磷脂酶，neuralin， NEMO，neogenin，神经趋化因子(neurotactin)，神经聚糖，NF-kB， NF-X1，NFATs，NFIL3，NFIL6，NFkB1，2，NIP1，NIP2，NIP3， NIPK，NIK，Nix，NKAT1-9，NKX2-5，nNOS，Notch，NOD-1， NOD-2，nop30，Nor-1，NOS2，NOS2B，NOS3，Nov，Noxa，NP10， Np95，Npc2，NPY3R，Nr-CAM，NR3，NR13，Nr-13，NRAGE， NRIF1，核仁素，Nur77，NY-REN-64，OCIF，ODF，ODFR，OIAS， ORF16，posteoprotegerin，OSX，OX40，OX40L，OPG，OPGL， Osi，骨粘连蛋白，骨桥蛋白(osteoponti)，p14，p16，p33ING1， p35，p38，p49，p49，p55，p52，p53，p53AIP1，p53DINP1，p55， p60，p62，p62Dok，p63，p65，p73，p75NTR，p84，p100，p105， p193，p202，PAC1，PACAP，PACT，PAF400，PAG-3，PAG608， PAK1，PAK2，PAK3，PAP1，PAR4，副半胱天冬酶(paracaspase)， PARC，Park2，帕金蛋白(parkin)，PARP，PAX-2，PAX-3，PAX-5， PAX-8，PBEF，PBP，PD1，PDGF，PEA15，Pellino，PERK，PERP， PEK，Pelle，PEX10，PF4，PGRP，PI3K，Pidd，PIK-1，PLAB， Plk，Plk3，PKC，PKR，PKY，PLAGL1，PLAIDD，PLA2，PLC， PLD，Pli，Pml，PMP41，POSH，PP1A，PP14，PP2Ca，PRKR， PRSS25，多囊蛋白(polycystin)1，porimin，PRG1，Prk，PRL， 催乳素受体，PS-1，PS-2，PSCA，PSMD-11，PSMD-12，PSMD-13， PSP-C，PSK，PSSALRE，PTEN，PTK1，PTPs，PTP1C，PTP2C， PTP1G，PTPL1，PU.1，折叠的，Pum，Q2/2，Rac，RAI，RANTES， RAX，Rb，Relish，RELT，Raf，RANK，RANKL，RAIDD，RBBP6， RBQ1，Rcm，Reaper，RelA，松弛素H1，H2，H3，RelB，Requiem， RFP，RFPL-1-2-3，RGS，RhoA，RICK，RIG-G，Ro52，Ro60kDa， ROC-1，ROC-2，RORγ，ROX，RIFF，RIP，RIP2，RIP3，RNM561， RNF，RP-8，RP8，RP105，Rpr，RRP5，RYBP，S9，S152，SAG， Salvador，SAP1，SAPK2A，Sara，SARP1，2，3，Sav，Sca2，SCA-2， SCC-S2，SCF，SCDGF，SCM1-1a，Scythe，SDF1，选择蛋白L-E-P， SENP1，SENP2，sentrin/SUMO-特异性蛋白酶，SETA，SFRP1-2-3-4-5， SFTP2，SFTPC，SGK，SGL，SGN5，SH2D1A，SHP1，2，Siah， SIMPL，SIP27，SIP18，SIR2，SIVA，SLC，SLK，SLP-65，SLP-76， SLUG，Smac，SMADs，SMARCA3，SMN，SMT3A，B，3C，SNAIL， SNF2L3，SODD，促生长素抑制素，Son3，SOX9，SP5，SP-C，SPARC， 鞘磷脂酶，Smase，SPOP，SPP1，SPRK，Spatzle，SFRP1，2，5， SS-56，SSA，SSA1，SSA2，ST2L，稳定素(stabilin)1-2，STATs， STCP1，STG6，STEP，STM-2，Stra3，STRICA，物质P，SUMO1， 存活蛋白(survivin)，SYK，SY，T细胞受体，T2BP，T6BP，TAB1， Tab2，Tabby，TACI，TACTILE，Tag7，速激肽，TAJ，TAK1， Tak1，TALL-1，TANK，TAO1，TAO2，TARC，TBX1，TBX-2， TBX-3，TBX-4，TBX-10，TBX-18，TBX-19，TBX-20，TBX-21， TBX-22，TCA3，TCA-3，TC1，TC2，TCR，TCTP，TDAG51，TEAP， TECK，TEGT，TEL，(TEL1)，TEL2(TELb)，端蛋白(telokin)， TERF，TFT，TGb，TGFβ-1，TGFβ-2，TGFβ-3，THG1，THRa， Thy-1，TIA1，TIAP，TIEG，TIF1，TIFγ，TIL6，TIMP1-2-3，TIP49， Tip60，TIRAP，TIS，TLRs，TLS，TMS1，TNFa，TNFAIP3，A20， TNFAIP6，TNFb，TNF-C，TNFR1，TNFR2，TNFR-II，TNFRSF1-19， Toll，Tollo，Tollip，TONEBP，Toso，Tp44，TPL-2，TR3，TR2L， TRABID，TRADD，TRADE，TRAF1，TRAF1(Dm)，TRAF2， TRAF2(Dm)，TRAF3，TRAF4，TRAF5，TRAF6，TRAF6(Dm)， TRAFamn，TRAIL，TRAIL-R2，TRAMP，TRANCE，TRC8， TRIAD1-3，TRIF，TRIM，TRIP15，TRF-1，TRF-2，TRF1，TRF2， traube，TRDL-1，TRG，TRH，TRICK2，TRIP，三四脯氨酸 (Tristetraproline)，TROY，TRRAP，TSC-22，TSC-22R，TTRAP， Tube，TUCAN，TWEAK，TX，TXBP151，TY，Tyk，UBCH7BP， UL36，UL37，Ulp，Unc5，UNC5h3，尿的，石蛋白(SPP1)，USP7， usurpin，uterophi，加压素，vav，vav1，vav2，vav3，vav-1，vav-2， vav-3，versican，vICA，VIAF1，vBcl-2，VEGI，VEGF，Ventroptin， VG-1，VG71，VHR，v-IAPs，VI，疣，Wengen，WIG1，WISP-1， 2，3，Wnt，WSL-1，WT1，WW45，WWOX，XAF1，XAP4，XCL1， 2，XEDAR，XIAP1，xRI，xRII，XICE，XICEa，XICE，Yama， YopJ，YY1AF，Zac，Zac1，ZAP70，ZBP89，zf3，ZFP26，ZFP127， ZH-DR，ZNF-40，ZNF-124，ZNF-148，as TFs，ZNF-144，ZNF-147， ZNF-179，ZNF-313，ZNF-364 as RING，ZIP-激酶，ZPR，18 wheeler， 24.6K富含谷氨酸/脯氨酸(Glu/Pro-rich)，4-1BB，4-1BBL，4-1BB 配体和53BP2，7TM。
前生存蛋白(pro-survival proteins)的例子包括，但不限于，Bcl-2、 Bcl-XL、Mcl-1和Al。
通过本发明预期的PUFAs的例子包括：
18:3n-3 22:6n-3
20:4n-6 23:4n-6
20:5n-3 15-OOH-20:4n-6
天然PUFA和氢过氧基衍生物
β-氧杂-23:4n-6(MP3) β-氧杂-21:4n-3(MP7)
β-氧杂-21:3n-6(MP4) 16-OH-β-氧杂-21:3n-6(TR1)
β-氧杂-21:3n-3(MP5) 16-OH-β-氧杂-21:3n-3(TR2)
β-氧杂-25:6n-3(MP6)
MP系列、β-氧杂化合物
β-硫杂-21:0(MP2) β-硫杂-25:6n-3(MP14)
β-硫杂-21:3n-6(MP9) β-硫杂-23:4n-6(MP8)
β-硫杂-21:3n-3(MP10) α-羧甲基β-硫杂-23:4n-6(MP15)
MP系列、β-硫杂化合物
γ-硫杂-22:3(n-6) γ-硫杂-24:4(n-6)
γ-硫杂-22:3(n-3) γ-硫杂-25:6(n-3)
MP系列、γ-硫杂化合物
15-OOC〔CH3〕2OCH3-20:4n-6〔MP16〕 15-OOC〔CH3〕2OCH3-β-氧杂23:4n-6〔MP17〕
MP系列、受保护的氢过氧基化合物
20:4n-6Gly(PT1) 22:6n-3Asp(PT6)
20:4n-6Asp(PT2) 18:3n-6Gly(PT7)
20:5n-3Gly(PT3) 18:3n-6Asp(PT8)
20:5n-3Asp(PT4) 18:3n-3Gly(PT9)
22:6n-3Gly(PT5) 18:3n-3Asp(PT10)
PT系列：PUFA-氨基酸缀合物
19:0-NO2(Lx1) 21:0γ-NO2(Lx6)
19:3(n-3)-NO2(Lx2) 23:4(n-6)γ-NO2(Lx7)
19:3(n-6)-NO2(Lx3) γ，γ(COOH)，19:0-NO2(Lx8)
21:4(n-6)-NO2(Lx4) γ，γ(COOH)，21:4(n-6)-NO2(Lx9)
23:6(n-3)-NO2(Lx5)
LX系列，脂肪酸的硝基类似物
本发明尤其涉及治疗疼痛、癌症、PKC-和/或NFκB-有关或相关 的病症、血管和/或免疫学病症、炎性病症、神经学病症和感染。
通过本发明预期的其它化合物包括β-氧杂23:0、β-硫杂23:0、 β-氧杂23:4(n-6)、β-氧杂21:3(n-6)；β-氧杂21:3(n-3)、β-氧杂 25:6(n-3)、β-氧杂21:4(n-3)、β-硫杂23:4(n-6)、β-硫杂21:3(n-6)、 β-硫杂21:3(n-3)、γ-硫杂24:4(n-6)、γ-硫杂22:3(n-6)、γ-硫杂 22:3(n-3)、β-硫杂25:6(n-3)、α-CH2CO2H-β-硫杂23:4(n-6)、 15-OOCMe2OMe20:4(n-6)、15-OOCMe2OMeβ-氧杂23:4(n-6)、 13-OH-β-氧杂21:3(n-6)、13-OH-β-氧杂21:3(n-3)、20:4(n-6)-gly、 20:4(n-6)-asp、20:5(n-3)-gly、20:5(n-3)-asp、22:6(n-3)-gly、 22:6(n-3)-asp、18:3(n-6)-gly、18:3(n-6)-asp、18:3(n-3)-gly、 18:3(n-3)-asp、19:0-NO2、19:3(n-3)-NO2、19:3(n-6)-NO2、 21:4(n-6)-NO2、23:6(n-3)-NO2、γ-NO221:0、γ-NO223:4(n-6)和γ， γ(COOH)、21:4(n-6)NO2。
本发明特别地涉及治疗尤其包括神经病性或神经疼痛、慢性疼痛、 急性疼痛、偏头痛、头痛炎性疼痛、手术后疼痛、多发性硬化、帕金 森氏病或其它神经学或自身免疫障碍引起的疼痛或在焦虑之后或期间 的疼痛、延迟发作性肌肉疼痛、烧伤或在感染之后或期间或惊厥的疼 痛、脊髓灰质炎后疼痛、双相性精神障碍、惊恐发作或癫痫。
根据本发明可以治疗的神经学疾病状态包括抑郁，其包括重症抑 郁(单次发作，复发性，忧郁性)、非典型、精神抑郁症、亚综合征 的、焦虑不安的、迟发的、与癌、糖尿病共病态的、或心肌梗塞后的、 更年期的、双相性精神障碍、精神病性抑郁、内源性或反应性、强迫 观念与行为障碍或贪食症。此外，NAALAD酶抑制剂可以用于治疗患 有疼痛(单独或与吗啡、可待因或右丙氧芬联用)、强迫观念与行为 人格障碍、创伤后应激障碍、高血压、动脉粥样硬化、焦虑、神经性 厌食症、恐慌、社交恐怖症、口吃、睡眠障碍、慢性疲劳、与阿尔茨 海默氏病有关的认知缺陷、酒精滥用、食欲障碍、重量减轻、广场恐 怖症、改善记忆、遗忘症、吸烟停止、烟碱戒断综合征症状、与经前 期综合征有关的情绪和/或食欲、与经前期综合征有关的抑郁情绪和/ 或碳水化合物渴望、情绪障碍、食欲异常或有助于与烟碱戒断有关的 复发的障碍、昼夜节律障碍、边缘型人格障碍、疑病症、经前期综合 征(PMS)、黄体后期情绪障碍、经前期情绪障碍、拔毛发癖、其它抗 抑制剂停止后的症状、攻击性/间歇性暴发性精神障碍、强迫性赌博、 强迫性消费、强迫性性行为、精神作用物质使用障碍、性功能障碍、 精神分裂症、早泄或选自应激、忧虑、愤怒、排斥敏感性和脑力或体 力的缺乏的精神病学症状的患者。
可以根据本发明进行治疗的其它的病理学或心理学病症包括，但 不限于中度精神发育迟缓、重度精神发育迟缓、深度精神发育迟缓、 非特定精神发育迟缓、孤独症、蔓延性发育障碍NOS、注意涣散多动 症、群体型行为障碍、单独攻击型行为障碍、混合型行为障碍、图雷 特综合征、慢性运动性或发声抽搐障碍、短暂抽搐障碍、抽搐障碍 NOS、老年性发作无并发症的阿尔茨海默氏型原发性退变性痴呆、老 年性发作伴有谵妄的阿尔茨海默氏型原发性退变性痴呆、老年性发作 伴有妄想的阿尔茨海默氏型原发性退变性痴呆、老年性发作伴有抑郁 的阿尔茨海默氏型原发性退变性痴呆、早老性发作无并发症的阿尔茨 海默氏型原发性退变性痴呆、早老性发作伴有谵妄的阿尔茨海默氏型 原发性退变性痴呆、早老性发作伴有妄想的阿尔茨海默氏型原发性退 变性痴呆、早老性发作伴有抑郁的阿尔茨海默氏型原发性退变性痴呆、 无并发症的多梗死性痴呆、伴有谵妄的多梗死性痴呆、伴有妄想的多 梗死性痴呆、伴有抑郁的多梗死性痴呆、老年性痴呆NOS、早老性痴 呆NOS、酒精戒断性谵妄、酒精中毒性幻觉症、与酒精中毒有关的酒 精性痴呆、安非他明或类似作用的拟交感神经药中毒、安非他明或类 似作用的拟交感神经药妄想性障碍、大麻妄想性障碍、可卡因中毒、 可卡因谵妄、可卡因妄想性障碍、致幻剂幻觉症、致幻剂妄想性障碍、 致幻剂情绪障碍、致幻剂致幻剂后知觉障碍、苯环利定(PCP)或类似 作用的芳基环己胺中毒、苯环利定(PCP)或类似作用的芳基环己胺谵 妄、苯环利定(PCP)或类似作用的芳基环己胺妄想性障碍、苯环利定 (PCP)或类似作用的芳基环己胺心境(Hood)障碍、苯环利定(PCP) 或类似作用的芳基环己胺器质性精神障碍NOS、其它或非特定精神作 用物质中毒、其它或非特定精神作用物质谵妄、其它或非特定精神作 用物质痴呆、其它或非特定精神作用物质妄想性障碍、其它或非特定 精神作用物质幻觉症、其它或非特定精神作用物质心境障碍、其它或 非特定精神作用物质焦虑障碍、其它或非特定精神作用物质人格障碍、 其它或非特定精神作用物质器质性精神障碍NOS、谵妄、痴呆、器质 性妄想性障碍、器质性幻觉症、器质性心境障碍、器质性焦虑障碍、 器质性人格障碍、器质性精神障碍、强迫观念与行为障碍、创伤后应 激性障碍、泛化性焦虑症、焦虑症NOS、身体变形性障碍、疑病症(或 疑病性神经症)、躯体症状化障碍、混合型躯体病状障碍、躯体病样 障碍NOS、间歇性暴发性精神障碍、偷窃狂、病态嗜赌、纵火狂、拔 毛发癖和冲动控制障碍NOS。
如在本发明中描述的，可被治疗的病理或心理病症的其它例子包 括亚慢性紧张型精神分裂症、慢性紧张型精神分裂症、伴有急性恶化 的亚慢性紧张型精神分裂症、伴有急性恶化的慢性紧张型精神分裂症、 缓解中的紧张型精神分裂症、非特定紧张型精神分裂症、错乱型慢性 精神分裂症、错乱型伴有急性恶化的亚慢性精神分裂症、错乱型伴有 急性恶化的慢性精神分裂症、错乱型缓解中的精神分裂症、错乱型非 特定精神分裂症、妄想型亚慢性精神分裂症、妄想型慢性精神分裂症、 妄想型伴有急性恶化的亚慢性精神分裂症、妄想型伴有急性恶化的慢 性精神分裂症、妄想型缓解中的精神分裂症、妄想型非特定精神分裂 症、混合型亚慢性精神分裂症、混合型慢性精神分裂症、混合型伴有 急性恶化的亚慢性精神分裂症、混合型伴有急性恶化的慢性精神分裂 症、混合型缓解中的精神分裂症、混合型非特定精神分裂症、残余亚 慢性精神分裂症、残余慢性精神分裂症、残余伴有急性恶化的亚慢性 精神分裂症、残余伴有急性恶化的慢性精神分裂症、残余缓解中的精 神分裂症、残余非特定精神分裂症、妄想性(类偏执狂)障碍、短暂 反应性精神病、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、感应性精神病、 精神病性精神障碍NOS(非典型精神病)、混合性严重的无精神病特 征的双相性精神障碍、躁狂性严重的无精神病特征的双相性精神障碍、 抑郁性严重的无精神病特征的双相性精神障碍、混合性具有精神病特 征的双相性精神障碍、躁狂性具有精神病特征的双相性精神障碍、抑 郁性具有精神病特征的双相性精神障碍、双相性精神障碍NOS、单次 发作具有精神病特征的重症抑郁、复发性具有精神病特征的重症抑郁、 妄想性人格障碍、精神分裂样人格障碍、分裂型人格障碍、反社会的 人格障碍和边缘性人格障碍。
可以根据本发明治疗的焦虑症包括，但不限于，焦虑症、惊恐性 障碍、伴有广场恐怖症的惊恐性障碍、无广场恐怖症的惊恐性障碍、 没有惊恐性障碍史的广场恐怖症、社交恐怖症、单纯恐怖症、器质性 焦虑症、精神作用物质焦虑症、分离焦虑症、青少年怯生症和过度焦 虑症。
关于心血管疾病，包括中风和全身性脉管系统的任何病症并且包 括动脉粥样硬化、慢性心力衰竭和普通心脏病。
在此预期的其它病症包括但不限于成人呼吸窘迫综合征、A-β-脂 蛋白血症、A-V、Aβ-2-微球蛋白淀粉样变性、A-T、A1AD、A1AT、 Aagenaes、Aarskog综合征、Aarskog-Scott综合征、Aase-smith综合 征、Aase综合征、AAT、Abderhalden-Kaufmann-Lignac综合征、腹 肌缺乏综合征、腹壁缺陷、腹性癫痫、腹性偏头痛、外展肌(Abductor) 痉挛性发音困难、外展肌痉挛性发音困难、Abercrombi综合征、眼睑 巨口(blepharon-Macrostomia)综合征、ABS、HPRT缺失、胼胝体 缺失Schinzel型、四肢头皮头骨(Limbs Scalp和Skull)缺失缺陷、 月经原发性缺失、HGPRT缺失、吸收性肠源性尿草酸盐过多、 Abt-Letterer-Siwe病、ACADL、ACADM缺乏、ACADM、ACADS、 刺状红细胞增多神经性障碍、刺状红细胞增多、大疱性皮肤棘层松解、 黑棘皮病、棘皮症痣(Acanthotic Nevus)、伴有胰岛素耐药性A型 的黑棘皮病、伴有胰岛素耐药性B型的黑棘皮病、棘皮症痣、无过氧 化氢酶血症、过氧化氢酶缺乏症、ACC、副(Accessory)房室通路、 副房室通路、无头、伴有心脏缺陷的ACF、失弛缓症、Achard-Thiers 综合征、ACHARD(Marfan变体)、Achard′s综合征、无胆色素尿性 黄疸、软骨成长不全、软骨成长不全IV型、软骨成长不全III型、软 骨发育不全、软骨发育不全Tarda、软骨发育不全性侏儒、Achoo综 合征、全色盲者、Achromatope、Achromatopic、全色盲、无色痣、 酸性神经酰胺酶缺乏、酸性麦芽糖酶缺乏症、酸性β-葡萄糖苷酶缺乏、 甲基丙二酸血症、丙酸血症、有发作性共济失调和虚弱的酸血症、酸 中毒、跗骨骺续连症、ACM、听觉神经鞘瘤、听神经瘤、伴有腿发育 不全的ACPS、ACPS II、ACPS IV、ACPS III、具有惊厥性障碍的获 得性失语、获得性Brown综合征、获得性癫痫性失语症、获得性因 子XIII缺陷、获得性ACC形式(仍在子宫中时由感染引起)、获得 性高草酸尿、获得性低丙种球蛋白血症、获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)、获得性铁超负荷、获得性脂肪代谢障碍、获得性部分脂肪 代谢障碍、获得性游动脾、ACR、伴有面部和生殖器异常的肢端骨发育 不全、肾端(Acro Renal)、胼胝体端(Acrocallosal)综合征Schinzel 型、尖头-并指(趾)畸形、尖头-并指(趾)畸形I型、尖头-并指(趾) 畸形I型I亚型、尖头多指并指(趾)畸形II型、尖头多指并指(趾) 畸形III型、尖头多指并指(趾)畸形IV型、尖头-并指(趾)畸形 V(ACS5或ACS V)I亚型、非对称性尖头畸形和轻微并指(趾)畸形、 尖头畸形、肢端软骨增生(Acrochondrohyperplasia)、肠病性肢端 皮炎、肢端骨发育不全(Acrodysostosis)、肢端营养障碍性神经病、 肢体面骨发育不全Nager型、肢体面骨发育不全轴后型、面端骨发育 不全Genee-Wiedep型、家族性肢皮早老、肢端肥大症、遗传性肢端 肥大症、肢端中间(Acromesomelic)发育异常、肢端中间侏儒症、肢 端过小性(Acromicric)骨骼发育异常、肢端过小性发育异常、伴有 骨质疏松和颅骨及下颌骨改变的肢端骨质溶解、肢端骨质溶解、肢端 感觉异常、ACS I、ACS II型、ACS III型、ACS、ACS3、ACTH缺 乏、肌阵挛活动、急性臂神经炎综合征、急性臂神经根炎综合征、急 性脑Gaucher病、急性胆管炎、急性弥散性脑脊髓脊神经根病、急性 弥散性组织细胞增多病-X、急性出血性脑灰质炎、急性特发性多发性 神经炎、急性免疫介导的多神经炎、急性婴儿Pelizaeus-Merzbacher 脑硬化症、急性间歇性卟啉症、急性卟啉症、急性结节病、急性肩神 经炎、急性中毒性表皮松解、酰基辅酶A脱氢酶缺乏长链、酰基辅酶 A脱氢酶缺乏短链、酰基辅酶A二羟丙酮酰基转移酶、酰基辅酶A氧 化酶缺乏、ADA、ADA缺乏、Adam复合物、Adamantiades-Behcet′s 综合征、釉质瘤、Adams Oliver综合征、结肠过敏、ADD结合类型、 ADD、伴有脑硬化的Addison病、Addison贫血、Addison’s病、 Addison-Biermer贫血、Addison-Schilder病、恶性贫血、拇指内收精 神发育迟缓、内收肌(Adductor)痉挛性发音困难、内收肌痉挛性发 声困难、老年妇女的腺瘤相关的男性化(Adenoma Associated Virilism)、结肠和直肠腺瘤病、结肠腺瘤的多发性息肉、家族性腺瘤 的多发性息肉、腺苷酸脱氨酶缺乏症、腺苷酸琥珀酸酶缺乏症、ADHD 占优势的活动过度冲动型(hyperactive-impulsive)型、ADHD占优 势的疏忽(inattentive)型、ADHD、粘连性蛛网膜炎(Adhesive Arachnoiditis)、Adie综合征、Adie’s综合征、Adie’s紧张性瞳孔、 Adie’s瞳孔、Adipogenital色素性视网膜炎多指(趾)(Polydactyly)、 Adipogenital-色素性视网膜炎综合征、Adiposa Dolorosa、痛性肥胖症、 肥胖性生殖无能综合征、青少年胱氨酸贮积症、ADPKD、肾上腺皮质 腺瘤、肾上腺疾病、由垂体ACTH过剩引起的肾上腺机能亢进、肾上 腺发育不全、肾上腺功能不全、肾上腺瘤、肾上腺男性化、肾上腺- 色素性视网膜炎-多指(趾)综合征、肾上腺皮质功能不全、肾上腺皮 质机能减退、分离出的促肾上腺皮质激素缺乏、肾上腺生殖综合征、 脑白质肾上腺萎缩症、肾上腺髓神经障碍、肾上腺-色素性视网膜炎- 多指(趾)综合征、成人胱氨酸贮积症、成人皮肌炎、成人低磷酸酯 酶症、成人视网膜黄斑变性、成人发作性ALD、成人发作性蜡样质病 (Ceroidosis)、成人发作性肾髓质囊肿病、成人发作性恶性贫血、成 人发作性Schindler病、成人发作性亚急性坏死性脑脊髓病、成人多 囊肾病、成人发作性肾髓质囊肿病、Adynlo琥珀酸裂合酶缺乏、AE、 AEC综合征、AFD、纤维蛋白原缺乏血症、非洲肺铁末沉着病、AGA、 无神经节性巨结肠、年龄相关的黄斑变性、胼胝体发育不全、胼胝体 发育不全、胼胝体发育不全-婴儿眼痉挛性异常、胼胝体发育不全和脉 络膜视网膜异常、胼胝体发育不全-脉络膜视网膜炎异常、攻击性 (aggressive)肥大细胞病、原发性失认症(Agnosis Primary)、AGR 三联征、AGU、无脑回畸型、无脑回畸型-脑回肥厚(pachygria)-带 光谱、AHC、AHD、AHDS、AHF缺乏、AHG缺乏、AHO、阿- 卡综合征、Aicardi综合征、AIED、AIMP、AIP、AIS、运动不能发 作、ALA-D卟啉症、乳糖酶缺乏、Alagille综合征、Aland恙虫病性 眼病(Island Eye Disease)(X-连锁)、丙氨酸尿(Alaninuria)、 骨硬化病、白化病、白化病、类白化病、Albright遗传性骨营养不良、 尿黑酸尿症、酒精相关的出生缺陷、酒精性胚胎病、Ald、ALD、ALD、 醛固酮、血压正常的醛固酮症、Aldrich综合征、Alexander′s病、 Alexanders病、痛性营养不良、神经痛性营养不良、尿黑酸尿、尿黑 酸尿性褐黄病、烷基DHAP合酶缺乏、Allan-Herndon-Dudley综合征、 Allan-Hemdon综合征、Allan-Herndon-Dudley精神发育迟缓、过敏 性肉芽肿性Antitis、Cronkhite-Canada过敏性肉芽肿性血管炎、前脑 无叶无裂畸形、斑秃、脱发Celsi、瘢痕性脱发、斑形脱发、脱发-白 发-葡萄膜炎-白斑-耳聋-皮肤-Uveo(葡萄膜)-O、半全身性 (Seminuniversalis)脱毛、全部脱发、全身脱毛、Alpers病、伴有肝 硬变的脑灰质Alpers弥漫性变性、Alpers渐进性婴儿灰质萎缩、α-1- 抗胰蛋白酶缺乏、α-14葡糖苷酶缺乏、α-半乳糖苷酶A缺乏、α-半乳 糖苷酶B缺乏、α高密度脂蛋白缺乏、α-L-岩藻糖苷酶缺乏岩藻糖苷 病3型、α-GaINAc缺乏Schindler型、α脂蛋白血症、α甘露糖苷过 多症、α-N-乙酰半乳糖胺酶缺乏Schindler型、α-NAGA缺乏Schindler 型、α-神经氨酸酶、α-地中海贫血/精神发育迟缓综合征非缺失型、α- 脂蛋白血症、Alport综合征、ALS、Alstroem′s综合征、Alstroem、 Alstrom综合征、交替性偏瘫(Alternating Hemiplegia)综合征、儿 童交替性偏瘫、阿尔茨海默氏病、家族性黑蒙性白痴、成人家族性黑 蒙性白痴、婴儿家族性黑蒙性白痴、生殖器不清(Ambiguous)、AMC、 AMD、成釉细胞瘤、釉质形成不全症、非产后闭经-乳溢、闭经-乳溢 -FSH减少综合征、闭经、氨基酸障碍、氨基酸尿-骨软化症-高磷酸盐 尿综合征、AMN、羊膜穿刺术、羊膜索、羊膜索综合征、羊膜索断破 裂复合物、羊膜带系列畸形、羊膜破裂系列畸形、先天性截除、AMS、 Amsterdam侏儒综合征de Lange、淀粉-16-葡糖苷酶缺乏、慢性血液 透析的淀粉样关节病、淀粉样角膜营养不良、淀粉样多发性神经病、 淀粉样变性、家族性地中海热的淀粉样变性、支链淀粉病、先天性肌 发育不全、肌萎缩侧索硬化、肌萎缩侧索硬化、肌萎缩侧索硬化-葡萄 糖体、AN、AN1、AN2、肛门闭锁、肛膜、肛直肠畸形、肛门狭窄、 Analine 60淀粉样变性、α-脂蛋白缺乏血症、肛门直肠的、肛门直肠 的、间变型星形细胞瘤、Andersen病、Anderson-Fabry病、Andersen 糖原贮积病、Anderson-Warburg综合征、Andre综合征、Andre综 合征II型、雄激素不敏感、雄激素不敏感综合征部分、雄激素不敏感 综合征部分、雄激素类固醇、自身免疫性溶血性贫血、Blackfan Diamond贫血、贫血、先天性、拇指三指节畸型综合征、溶血性寒冷 抗体贫血、伴有PGK缺乏的溶血性贫血、恶性贫血、无脑畸形、 Angelman综合征、血管骨肥大综合征、血管滤泡性淋巴结增生、血 管性血友病、体血管角质瘤、全身型血管角质瘤、弥散性血管角质瘤、 视网膜血管瘤病、血管瘤性淋巴组织、遗传性血管神经性水肿、缺汗 性外胚层发育异常、X-连锁的缺汗性外胚层发育异常、无虹膜、无虹 膜-生殖器不清-、与精神发育迟缓有关的无虹膜、无虹膜-小脑性共济 失调-智能缺陷、部分无虹膜-小脑性共济失调-精神发育迟缓、部分无 虹膜-小脑性共济失调-智力发育不全、无虹膜I型、无虹膜II型、无 虹膜-Wilms’肿瘤联合征(Association)、无虹膜-Wilms’肿瘤-性腺母 细胞瘤、睑缘粘连-外胚层缺陷-唇裂/腭裂、强直性脊柱炎、环状groves、 无牙症、真性(Vera)无牙症、异常三色型色觉、异常性牙本质发育 异常、冠牙质发育异常、命名性失语、无眼畸形、肛门直肠的、肛门 直肠畸形、嗅觉缺失症、伴有侏儒症的腿前弯曲、前膜角膜营养不良、 抗惊厥药综合征、抗Epstein-Barr病毒核抗原(EBNA)抗体缺乏、 抗体缺乏、伴有接近正常免疫球蛋白的抗体缺乏、抗血友病因子缺乏、 抗血友病球蛋白缺乏、抗磷脂综合征、抗磷脂抗体综合征、抗凝血酶 III缺乏、经典的抗凝血酶III缺乏(I型)、抗胰蛋白酶缺乏、 Antley-Bixler综合征、Antoni′s麻痹、胫骨性(Tibialis)焦虑、主动 脉弓综合征、伴有左心发育不全的主动脉和二尖瓣闭锁综合征、主动 脉瓣狭窄、Aparoschisis、APC、APECED综合征、Apert综合征、 Aperts、失语症、先天性发育不全(Aplasia)Axialis Extracorticales、 先天皮肤发育不全、伴有末端横向四肢缺陷的先天皮肤发育不全、再 生障碍性贫血、伴有先天异常的再生障碍性贫血、APLS、呼吸暂停、 Appalachian型淀粉样变性、苹果皮综合征、失用症、颊面失用症、 结构性失用症、观念性失用症、观念运动性失用症、观念运动性 (Ideomotor)失用症、运动性失用症、眼球运动失用症、APS、蛛网 膜炎、蜘蛛样指挛缩Beals型、蜘蛛样指、蛛网膜囊肿、骨化性蛛网 膜炎、蛛网膜炎、杜兴肌营养不良(Aran-Duchenne)、Aran-Duchenne 肌萎缩、再生障碍性贫血、精氨酸酶缺乏、精氨酸血症、精氨琥珀酸 酶缺陷、精氨琥珀酸酶、精氨琥珀酸裂合酶缺乏、精氨琥珀酸裂合酶 -ASL、精氨琥珀酸合成酶缺乏、精氨琥珀酸尿、Argonz-Del Castillo 综合征、无嗅脑、亚美尼亚综合征、小脑扁桃体下疝畸形、 Arnold-Chiari综合征、ARPKD、无节律肌阵挛、致心律失常性右心 室发育异常、Arteriohepatic发育异常、动静脉畸形、脑动静脉畸形、 巨细胞性动脉炎、关节炎、赖特尔综合征、关节-牙-骨发育异常、关 节-眼病、先天性多发性关节松弛、先天性多关节弯曲、先天性肌发育 不全、末梢性、IIA型、ARVD、芳基硫酸酯酶-B缺乏、AS、ASA缺 乏、上行性麻痹、ASD、Atrioseptal Defects、ASH、Ashermans综合 征、Ashkenazi型淀粉样变性、ASL缺乏、天冬氨酰葡萄糖胺尿、天 冬氨酰葡萄糖胺尿、Asperger′s综合征、Asperger′s型孤独症、窒息 性胸廓异常(Asphyxiating Thoracic dysplasia)、无脾综合征、ASS 缺乏、哮喘、星形细胞瘤I级(良性的)、星形细胞瘤II级(良性的)、 伴有心脏缺陷的非对称性哭脸(Crying Facies)、不对称性间隔肥厚、 无症状胼胝体发育不全、AT、AT III缺乏、AT III变体IA、AT III 变体Ib、AT 3、共济失调(Ataxia)、共济失调毛细血管扩张、共济 失调乳酸性酸中毒II型、共济失调大脑性麻痹、共济失调动力 (dynamia)、言语共济失调、ATD、手足徐动症的大脑性麻痹、播 散性神经性皮炎(Atopic Eczema)、伴有或无有气管食管瘘的食管闭 锁、房隔膜(Atrial septal)缺陷、心房隔膜缺陷Primum、心房及隔 膜和小心室膈膜缺陷、心房扑动(atrial Flutter)、心房纤颤(atrial Fibrillation)、Atriodigital发育异常、房隔膜缺损、房室传导阻滞、 房室管缺陷defect、房室隔缺损(atrioventricular septal defect)、 遗传性眼球萎缩(Atrophia Bulborum Hereditaria)、萎缩性脚气病 (Atrophic Beriberi)、Olivopontocerebellar萎缩、注意涣散障碍、 注意涣散多动症、减毒的腺瘤样结肠息肉病、非典型性淀粉样变性、 非典型性高苯丙氨酸血症、耳道闭锁(Auditory canal atresia)、耳 颞综合征(Auriculotemporal syndrome)、孤独症、孤独症Asperger′s 型、孤独症痴呆性共济失调和有目的的手使用损失、孤独症婴儿期自 闭症、自身免疫Addison′s病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性 肝炎、自身免疫-多种内分泌腺病-念珠菌病、自身免疫多腺疾病I型、 常染色体显性白化病、常染色体显性强迫日光性眼炎爆发 (Helioophthalmic Outburst)综合征、后期发作的常染色体显性结蛋 白远端肌病、常染色体显性EDS、常染色体显性Emery-Dreifuss肌营 养不良、常染色体显性圆锥角膜、常染色体显性Pelizaeus-Merzbacher 脑硬化、常染色体显性多囊肾病、常染色体显性脊髓小脑变性、常染 色体隐性丙种球蛋白缺乏症、常染色体隐性中央核性肌病、常染色体 隐性Conradi-Hunermann综合征、常染色体隐性EDS、常染色体隐 性Emery-Dreifuss肌营养不良、常染色体隐性眼白化病形式、常染色 体隐性胼胝体遗传发育不全、常染色体隐形圆锥角膜、常染色体隐性 多囊肾病、常染色体隐性重症联合免疫缺陷、AV、AVM、AVSD、 AWTA、腋窝脓肿、巨大轴突神经病、Azorean神经病、B-K Mole综 合征、Babinski-Froelich综合征、BADS、Baillarger′s综合征、Balkan 病、Baller-Gerold综合征、气球样二尖瓣、Balo病同心圆性硬化 (Concentric Sclerosis)、Baltic肌阵挛性癫痫、Bannayan-Zonana 综合征(BZS)、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征、Banti′s病、 Bardet-Biedl综合征、淋巴细胞稀少综合征、巴洛综合征、 Barraquer-Simons病、Barrett食管、Barrett溃疡、Barth综合征、 Bartter′s综合征、基底细胞痣综合征、眼球突出性甲状腺肿、 Bassen-Kornzweig综合征、Batten病、Batten-Mayou综合征、 Batten-Spielmeyer-Vogt′s病、Batten Turner综合征、Batten Turner 型先天性肌病、Batten-Vogt综合征、BBB综合征、BBB综合征(Opitz)、 BBB综合征、BBBG综合征、BCKD缺乏、BD、BDLS、BE、Beals 综合征、Beals综合征、Beals-Hecht综合征、Bean综合征、BEB、 Bechterew综合征、Becker病、Becker肌营养不良、Beeker痣、 Beckwith Wiedemann综合征、Beckwith-综合征、Begnez-Cesar′s综 合征、Behcet′s综合征、Behcet′s Disease、Behr 1、Behr 2、Bell′s麻 痹、良性黑棘皮病、良性星形细胞瘤、良性脑神经肿瘤、良性胱氨酸 贮积症、良性自发性睑痉挛、良性原发性震颤、良性家族性血尿、良 性局灶性(Focal)肌萎缩、ALS良性局灶性肌萎缩、良性脑积水、良 性超活动性(Hypermobility)综合征、良性黑色角化症、良性突发性 腹膜炎(Paroxysmal Peritonitis)、良性复发性血尿、良性复发性肝 内胆汁郁积、伴有腓肠肌肥大的良性脊髓性肌萎缩、良性对称性脂肪 过多症、良性中枢神经系统肿瘤、Berardinelli-Seip综合征、Berger′s 病、脚气病(Beriberi)、Berman综合征、Bernard-Horner综合征、 Bernard-Soulier综合征、Besnier Prurigo、Best病、β-丙氨酸-丙酮酸 氨基转移酶、β-半乳糖苷酶缺乏莫Morquio综合征、β-葡糖醛酸酶缺 乏、β-氧化缺陷、β-重型地中海贫血、β-轻型地中海贫血、β-脂蛋白缺 乏、Bethlem肌病、Beuren综合征、BH4缺乏、Biber-Haab-Dimmer 角膜营养不良、主动脉瓣二尖瓣、Biedl-Bardet、颅裂畸形、双功能酶 缺乏、双侧听神经纤维瘤病、双侧听神经瘤、双侧右序列(右序列)、 双侧肾发育不全、双侧颞叶异常、胆汁性发病(Bilious Attacks)、胆 红素葡糖醛酸转移酶缺乏I型、Binder综合征、Binswanger′s病、 Binswanger′s脑病、生物素化物酶缺乏、鸟头侏儒症Seckel型、出 生缺陷、胎痣、双颞Forceps Marks综合征、双心室纤维变性 (Biventricular Fibrosis)、Bjornstad综合征、B-K痣(Mole)综合 征、Black Locks-白化病-感音神经型耳聋(BADS)、Blackfan-Diamond 贫血、脓溢性自发性关节炎、睑裂狭小、上睑下垂、倒转型内眦赘皮 综合征、睑痉挛、良性自发性睑痉挛、睑痉挛口下颌张力障碍 (Dystonia)、Blessig Cysts、BUS、盲、Bloch-Siemens色素失禁黑 素母细胞增多症线形皮肤(Cutis Linearis)、Bloch-Siemens-Sulzberger 综合征、Bloch-Sulzberger综合征、血型、血型A、血型B、血型AB、 血型O、Bloom综合征、Bloom-Torre-Mackacek综合征、蓝橡皮奶头 痣、青紫婴儿、蓝尿布综合征、BMD、BOD、BOFS、骨肿瘤-表皮样 囊肿-多发性息肉(Polyposis)、Bonnet-Dechaume-Blanc综合征、 Bonnevie-Ulrich综合征、Book综合征、BOR综合征、BORJ、Borjeson 综合征、Borjeson-Forssman-Lehmann综合征、Bowen综合征、 Bowen-Conradi综合征、Bowen-Conradi Hutterite、Bowen-Conradi 型Hutterite综合征Bowman′s层(Layer)、BPEI、BPES、臂神 经炎、臂神经炎综合征、臂丛神经炎、臂丛神经病、头臂局部缺血 (Brachiocephalic Ischemia)、Brachmann-de Lange综合征、短头畸 形、先天性短形型、心动过缓、脑肿瘤、良性脑肿瘤、恶性脑肿瘤、 支链α-酮酸脱氢酶缺乏、支链酮尿I、Brancher缺乏、 Branchio-Oculo-Facial综合征、Branchio-Oto-肾发育异常、 Branchio-Oto-肾综合征、鳃眼面综合征、鳃耳综合征、Brandt综合征、 Brandywine型牙本质发生不全、Brandywine型牙本质发生不全、乳 腺癌、BRIC综合征、脆骨症、宽β脂蛋白病、宽拇指(Broad Thumb) 综合征、宽拇指和大脚趾(Great Toes)特征外貌和精神发育迟缓、 宽拇指-大拇趾(Hallux)、Broca′s失语症、Brocq-Duh环病、青铜 色糖尿病、青铜色Schilder′s病、Brown白化病、遗传性棕色釉、 Brown-Sequard综合征、Brown综合征、BRRS、Brueghel综合征、 Bruton′s Aγ-球蛋白血Common、BS、BSS、Buchanan′s综合征、Budd′s 综合征、Budd-Chiari综合征、Buerger-Gruetz综合征、X-连锁的 Bulbospinal肌萎缩、Bulldog综合征、遗传性(Hereditaria)大疱、 大疱性CIE、水泡性先天性鱼鳞癣样红皮症、水泡性鱼鳞癣、大疱性 类天疱疮、Burkitt′s淋巴瘤、Burkitt′s淋巴瘤非洲型、Burkitt′s淋 巴瘤非-非洲型、BWS、Byler′s病、C综合征、C1酯酶抑制因子功 能异常II型血管神经性水肿、C1-INH、C1酯酶抑制因子缺乏I型血 管神经性水肿、ClNH、Cacchi-Ricci病、CAD、CADASIL、CAH、 跟骨外翻、跟骨外翻(Calcaneovalgus)、二水合焦磷酸钙沉积症、 胼胝体缺损和眼睛异常、杜-阿二氏肌萎缩的腓肠肌-肥大、肢体屈曲 性(Campomelic)发育异常、肢体屈曲性侏儒症、肢体屈曲综合征、 屈曲指-腭裂-畸形足、屈曲指-爪移动受限、肢体屈曲性侏儒症、肢体 屈曲综合征、肢体屈曲综合征长臂型、Camurati-Engelmann病、 Canada-Cronkhite病、Canavan病、包含Canavan′s病、Canavan′s 脑白质营养不良、癌症、癌族综合征Lynch型、Cantrell综合征、 Cantrell-Haller-Ravich综合征、五联症、氨甲酰磷酸合成酶(Carbamyl Phosphate Synthetase)缺乏、碳水化合物缺乏糖蛋白综合征、碳水化 合物缺乏糖蛋白综合征Ia型、碳水化合物诱导的高血脂症、葡萄糖半 乳糖的碳水化合物不耐受、二氧化碳酸中毒、多发性羧化酶缺乏、心 脏肢体(Cardiac-Limb)综合征、心-耳综合征、Jervell和Lange-Nielsen 心耳综合征、心皮肤综合征、心面皮肤综合征、心颜面综合征Cayler 型、弥漫性糖原性心肥大、心肌病的着色斑病(Cardiomyopathic Lentiginosis)、心肌病、与肌间线蛋白贮积肌病(Desmin Storage myopathy)有关的心肌病、由于肌间线蛋白缺陷引起的心肌病、心肌 病-中性白细胞减少(Neutropenia)综合征、心肌病-中性白细胞减少 综合征致死性婴儿(Lethal Infantile)综合征、心病性淀粉样变性 (Cardiopathic Amyloidosis)、贲门痉挛、Cardocardiac综合征、肉 碱-酰基肉碱转位酶(Carnitine-Acylcarnitine Translocase)缺乏、肉 碱缺乏和异常、原发性(Primary)肉碱缺乏病、继发性(Secondary) 肉碱缺乏病、继发于MCAD缺乏的肉碱缺乏病、肉碱缺乏综合征、 肉碱棕榈酰转移酶I&II(CPT I&II)、肉碱棕榈酰转移酶缺乏、肉碱 棕榈酰转移酶缺乏1型、包括良性经典的肌肉形式和严重婴儿形式的 肉碱棕榈酰转移酶缺乏2型、肉碱传送缺陷(原发性肉碱缺乏病)、 肌肽酶(Carnosinase)缺乏、肌肽血(Carnosinemia)、Caroli病、 Carpenter综合征、Carpenter′s、软骨毛发育不全(Cartilage-Hair Hypoplasia)、Castleman′s病、Castleman′s病玻璃样血管(Hyaline Vascular)型、Castleman′s病浆细胞型、Castleman肿瘤、猫眼(Cat Eye)综合征、猫叫(Cat′s Cry)综合征、催化酶缺乏(Catalayse deficiency)、白内障-牙齿(Cataract-Dental)综合征、伴有 Hutchinsonian齿的X-连锁的白内障、儿茶酚胺激素、Catel-Manzke 综合征、Catel-Manzke型Palatodigital综合征、臀部(Caudal)发育 异常、臀部发育系列异常、臀部退化(Regression)综合征、严重的 (major)灼痛(Causalgia)综合征、海绵状瘤(Cavernomas)、海 绵状血管瘤(Cavernous Angioma)、海绵状血管瘤(Cavernous Hemangioma)、海绵状淋巴管瘤(Cavernous Lymphangioma)、海 绵状畸形、Cayler综合征、Cazenave’s白癜风(Vitiligo)、CBGD、 CBPS、CCA、CCD、CCHS、CCM综合征、CCMS、CCO、CD、 CDG1a、CDG1A、CDGS Ia型、CDGS、CDI、CdLS、乳糜泻(Celiac Disease)、脂肪便症(Celiac sprue)、脂肪便症-皮炎、伴有嘌呤核 苷磷酸化酶缺乏的细胞免疫缺陷、Celsus’白斑病、中枢性呼吸暂停、 中央轴空病(Central Core Disease)、中枢性尿崩症、中枢型神经纤 维瘤病形成(Neurofibromatosis)、中枢性肺换气不足 (Hypoventilation)、中枢性睡眠呼吸暂停、离心性脂肪代谢障碍、 中央核性肌病、CEP、脑膨出(Cephalocele)、头胸部(Cephalothoracic) 脂肪代谢障碍、鞘氨醇己三糖苷酶(Ceramide Trihexosidase)、小脑 发育不全(Agenesis)、小脑发育不全(Aplasia)、小脑半发育不全 (Hemiagenesis)、小脑发育不全(Hypoplasia)、小脑蚓部(Vermis) 发育不全(Aplasia)、小脑蚓部发育不全-精神活动过度(Hypernea) -偶发性眼运动-共济失调(Ataxia)-迟钝(Retardation)、小脑综合 征、小脑实质障碍(Cerebellarparenchymal Disorder)IV、小脑髓 (Cerebellomedullary)畸形综合征(Malformation Syndrome)、 Cerebello-Oculocutaneous毛细血管扩张、家族性小脑实质 (Cerebelloparenchymal)障碍IV、小脑脑桥角肿瘤(Cerebellopontine Angle Tumor)、脑蛛网膜炎(Cerebral Arachnoiditis)、伴有皮层 下梗塞(Subcortical Infarcts)和脑白质病变(Leukodystrophy)的 脑常染色体显性动脉病(Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy)、脑脚气病、大脑性双瘫、大脑性巨人症、脑血管畸 形(Cerebral Malformations Vascular)、大脑性麻痹、 Cerebro-Oculorenal营养障碍、Cerebro-Oculo-Facio-骨骼综合征、 Cerebrocostomandibular综合征、脑肝肾(Cerebrohepatorenal)综 合征、大脑黄斑变性、大脑肌营养不良福山型、脑眼发育不全 (Cerebroocular Dysgenesis)、脑眼发育异常-肌营养不良综合征、脑 眼面骨骼(Cerebrooculofacioskeletal)综合征、脑视网膜动静脉瘤 (Cerebroretinal Arteriovenous Aneurysm)、脑苷脂类脂肪沉积 (Cerebroside Lipidosis)、脑苷病、脑腱性黄色瘤(Cerebrotendinous Xanthomatosis)、脑血管铁钙沉着(Cerebrovascular Ferrocalcinosis)、 蜡样脂褐素沉着症(Ceroid-Lipofuscinosis)成人型、颈肌张力障碍、 颈肌张力障碍、颈-眼-听觉(Cervico-Oculo-Acoustic)综合征、颈部 椎管狭窄(Spinal Stenosis)、颈部椎骨融合(Vertebral Fusion)、 CES、CF、CFC综合征、CFIDS、CFND、CGD、CGF、全身性 (Generalized)Chalasodermia、Chanarin Dorfman病、Chanarin Dorfman综合征、Chanarin Dorfman鱼鳞癣(Ichthyosis)综合征、 Chandler′s综合征、Charcot′s病、Charcot-Marie-齿(Tooth)、 Charcot-Marie-齿病、Charcot-Marie-齿病变异、Charcot-Marie-齿- Roussy-Levy病、CHARGE联合征、Charge综合征、CHARGE综合 征、Chaund′s外胚层发育异常、Chediak-Higashi综合征、 Chediak-Steinbrinck-Higashi综合征、肉芽肿性唇炎(Cheilitis Granulomatosa)、唇裂(Cheiloschisis)、Chemke综合征、Cheney 综合征、樱桃红斑(Cherry Red Spot)和肌阵挛综合征、CHF、CHH、 希阿利病(Chiari′s Disease)、Chiari畸形I、Chiari畸形、Chiari I 型(Chiari畸形I)、Chiari II型(Chiari畸形II)、Chiari I综合征、 Chiari-Budd综合征、Chiari-Frommel综合征、Chiari畸形II、CHILD 综合征、CHILD鱼鳞癣综合征、CHILD综合征鱼鳞癣、儿童脑白质 肾上腺萎缩症、儿童皮肌炎、儿童-发作张力障碍、儿童周期性呕吐、 儿童巨大轴索神经病、儿童低磷酸酯酶症、儿童肌营养不良、CHN、 胆汁郁积、遗传性胆汁郁积挪威型、肝内胆汁郁积、新生儿胆汁郁积、 口服避孕药使用者胆汁郁积、伴有外周肺动脉瓣狭窄的胆汁郁积、妊 娠期胆汁郁积、胆固醇裂解酶(Desmolase)缺乏、点状软骨发育异常、 先天性钙化性软骨营养障碍、胎儿(Fetalis)软骨发育不良、软骨营 养不良性肌强直(Chondrodystrophic Myotonia)、软骨营养障碍、 伴有畸形足(Clubfeet)的软骨营养障碍、骺性软骨营养障碍、增生 型(Hyperplastic Form)软骨营养障碍、软骨外胚层发育不良、 Imperfecta软骨形成、Chondrohystrophia、软骨骨营养障碍 (Chondroosteodystrophy)、舞蹈样运动棘形红细胞症 (Choreoacanthocytosis)、绒毛膜绒毛取样、脉络膜视网膜异常、伴 有ACC的脉络膜视网膜异常、绒毛膜肾缺损(Chorireninal Coloboma)-Joubert综合征、脉络膜硬化、无脉络膜、乔茨(Chotzen) 综合征、克-西-图(Christ-Siemens-Touraine)综合征、克-西-图综合 征、克里斯马斯病(Christmas Disease)、圣诞树综合征(Christmas Tree syndrome)、染色体3远端3p缺失、染色体3远端3p单体性、 染色体3-远端3q2重复、染色体3-远端3q2三体性、染色体3单 体性3p2、染色体3q部分重复综合征、染色体3q、部分三体性综 合征、染色体3-三体性3q2、染色体4缺失4q31-四分之一(qter) 综合征、染色体4缺失4q32-四分之一综合征、染色体4缺失4q33- 四分之一综合征、染色体4长臂缺失、染色体4长臂缺失、染色体4 单体性4q、染色体4-单体性4q、染色体4单体性远端4q、染色体4 部分缺失4p、染色体4、短臂部分缺失、染色体4部分单体性远端4q、 染色体4部分单体性4p、染色体4部分三体性4(q25-25分之一)、 染色体4部分三体性4(q26或q27-四分之一)、染色体4部分三体性 4(q31或32-四分之一)、染色体4部分三体性4p、染色体4部分三体 性4q2和4q3、染色体4部分三体性远端4、染色体4环、染色体44q 末端缺失综合征、染色体4q-综合征、染色体4q-综合征、染色体4三 体性4、染色体4三体性4p、染色体4XY/4730XXY(嵌合体)、染色体 5单体性5p、染色体5、短臂部分缺失综合征、染色体5三体性5p、 染色体5三体性5p完全(5p11-pter)、染色体5三体性5p部分(5p13 或14-pter)、染色体5p-综合征、染色体6部分三体性6q、染色体6 环、染色体6三体性6q2、染色体7单体性7p2、染色体7短臂(7p2-) 部分缺失、染色体7末端7p缺失、染色体8单体性8p2、5染色体8 单体性8p21-pter、染色体8部分缺失(短臂)、染色体8部分单体性8p2、 染色体9完全三体性9P、染色体9短臂部分缺失、染色体9部分单体 性9p、染色体9部分单体性9p22、染色体9部分单体性9p22-pter、 染色体9部分三体性包括9P、染色体9环、染色体9四体性9p、染 色体9四体性9p嵌合体、染色体9三体性9p(多重变体 (MultipleVariants))、染色体9三体性9(pter-p21到q32)、染色体9 三体性嵌合体、染色体9三体性嵌合体、染色体10远端三体性10q、 染色体10单体性、染色体10单体性10p、染色体10、部分缺失(短臂)、 染色体10、10p-部分、染色体10部分三体性10q24-四分之一、染色 体10三体性10q2、染色体11长臂的部分单体性、染色体11部分单 体性11q、染色体11部分三体性、染色体11部分三体性11q 13-四分 之一、染色体11部分三体性11q21-四分之一、染色体11部分三体性 11q23-四分之一、染色体11q、部分三体性、染色体12等臂染色体12p 嵌合体、染色体13部分20单体性13q、染色体13、部分长臂单体性、 染色体14环、染色体14三体性、染色体15远端三体性15q、染色体 r15、染色体15环、染色体15三体性15q2、染色体15q、部分重复综 合征、染色体17中间缺失17p、染色体18长臂缺失综合征、染色体 18单体性18p、染色体18单体性18Q、染色体18环、染色体18四体 性18p、染色体18q-综合征、染色体21嵌合体21综合征、染色体21 环、染色体21易位21综合征、染色体22反向反向重复(22pter-22q11)、 染色体22部分三体性(22pter-22q11)、染色体22环、染色体22三体 性嵌合体、染色体48XXYY、染色体48XXXY、染色体r15、染色体 重复三倍(Triplication)、染色体重复三倍、染色体三倍性(Triploidy) 综合征、染色体X、染色体XXY、慢性无胆色素尿性黄疸、慢性粘 连性蛛网膜炎、慢性肾上腺皮质功能不全、慢性海绵体炎、慢性先天 性再生障碍性贫血、慢性吞噬作用障碍(Dysphagocytosis)、慢性家 族性肉芽肿病(Granulomatosis)、慢性家族性黄疸(Icterus)、慢 性疲劳免疫功能异常综合征(CFIDS)、慢性肉芽肿性疾患、格-巴二 氏综合征(Guillain-Barre Syndrome)、慢性自发性黄疸、慢性自发 性多发性神经炎(CIP)、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病(Demyelinating Polyneuropathy)、慢性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病 (Polyradiculoneuropathy)、运动性抽搐、皮肤粘膜念珠菌病 (Mucocutaneous Candidiasis)、多发性抽搐(Multiple Tics)、慢 性非特异性溃疡性结肠炎(Non-Specific Ulcerative Colitis)、慢性阻 塞性胆管炎(Obliterative Cholangitis)、慢性消化性溃疡(Peptic Ulcer)和食管炎(Esophagitis)综合征、慢性进行性舞蹈病(Progressive Chorea)、慢性进行性眼外肌麻痹(Progressive External Ophthalmoplegia)综合征、慢性进行性眼外肌麻痹和肌病、伴有粗糙 红肌纤维(Ragged Red Fibers)的慢性进行性眼外肌麻痹、慢性复发 性多发性神经病、慢性结节病、慢性痉挛性发音困难、儿童慢性呕吐、 CHS、Churg-Strauss综合征、瘢痕性类天疱疮、CIP、先天性色素性 肝硬化(Cirrhosis)、肝硬化、Cistinuria、瓜氨酸血症(Citrullinemia)、 CJD、典型性(Classic)Schindler病、典型性Pfeiffer综合征、典型 性槭糖尿病(Maple Syrup Urine Disease)、典型性血友病(Classical Hemophilia)、典型Cockayne综合征I型(A型)、典型性Leigh′s病、 典型性苯丙酮尿症、典型性X-连锁的Pelizaeus-Merzbacher脑硬化 症、CLE、唇裂/腭裂粘液囊肿(Mucous Cysts)下唇(Lower Lip) PP数字性和生殖性(Digital and Genital)异常、唇腭裂(Cleft Lip Palate)睑裂狭小(Blepharophimosis)兔眼(Lagophthalmos)和距 离过远(Hypertelorism)、伴有拇指异常和小头畸形(Microcephaly) 的唇/腭裂、腭裂-关节(joint)挛缩(contractures)-丹沃(dandy walker) 畸形(malformations)、腭裂和唇裂、锁骨颅骨发育不全(Cleidocranial Dysplasia)w/小颌畸形(Micrognathia)、拇指缺损(absent)、&远 端无指(Aphalangia)、锁骨颅骨发育不全(Cleidocranial Dysostosis)、 锁骨颅骨发育不全(Dysplasia)、喀喇音-杂音(Click murmur)综 合征、CLN1、阵挛性痉挛(Clonic Spasmodic)、克劳斯顿综合征 (Cloustons Syndrome)、畸形足、CMDI、CMM、CMT、CMTC、 CMTX、COA综合征、主动脉缩窄、渗出性视网膜病(Coats’Disease)、 鹅卵石发育异常(Cobble stone dysplasia)、Cochin Jewish障碍、科 凯恩综合征(CockayneSyndrome)、COD-MD综合征、COD、Coffin Lowry综合征、Coffin综合征、Coffin Siris综合征、COFS综合征、 Cogan角膜营养不良、Cogan Reese综合征、Cohen综合征、冷凝集 素(Cold Agglutinin)病、寒冷抗体病、寒冷抗体溶血性贫血、溃疡 性结肠炎、重症结肠炎(Colitis Gravis)、溃疡性结肠炎慢性非特异 性溃疡性结肠炎、火棉胶样婴儿(Collodion Baby)、缺损心脏闭锁 缺陷(Coloboma Heart Defects Atresia)的后鼻孔(Choanae)生长 和发育的阻滞生殖器和泌尿器异常和耳异常、缺损、结肠神经症 (Colonic Neurosis)、色盲、色盲、Colpocephaly、柱状样食管 (Columnar-Like Esophagus)、联合性锥-杆(Cone-Rod)变性、联 合性免疫球蛋白免疫缺陷、联合的中外胚层(Mesoectodermal)发育 异常、常见的变异型低丙种球蛋白血症、常见的变异型免疫缺陷、总 心室(Common Ventricle)、传送性脑积水、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核 糖基转移酶的完全缺乏、完全性房室间隔缺损、补体成分1抑制剂缺 乏、补体成分C1调节成分缺乏、完全性心阻滞、复合(complex)碳 水化合物不耐症、复合部位疼痛综合征(Regional Pain syndrome)、 复合物V ATP合酶缺乏、复合物I、复合物I NADH脱氢酶缺乏、复 合物II、复合物II琥珀酸脱氢酶缺乏、复合物III、复合物III辅酶 Q-细胞色素c氧化还原酶缺乏、复合物IV、复合物IV细胞色素C氧 化酶缺乏、复合物IV缺乏、复合物V、锥-杆(Cone-Rod)变性、 进行性锥杆变性、视锥细胞营养障碍、锥-杆营养障碍、汇合网状乳头 瘤病(Confluent Reticular Papillomatosis)、先天性伴有低PK动力 学、腹部肌肉先天性缺乏、胸腺和甲状旁腺(Thymus和Parathyroids) 的先天性缺乏、先天性色素缺乏(Achromia)、先天性爱迪生病 (Addison’s Disease)、先天性肾上腺增生(Adrenal Hyperplasia)、 先天性肾上腺增生、先天性纤维蛋白原缺乏血症、先天性肺泡通气不 足(Alveolar Hypoventilation)、新生儿先天性贫血、先天性双侧 Persylvian综合征、先天性Brown综合征、先天性心血管缺陷、先天 性中枢性肺换气不足(Hypoventilation)综合征、先天性大脑性麻痹、 先天性颈部骨性连接(Cervical Synostosis)、伴有精神发育迟缓的先 天性拇指紧握、先天性挛缩的蜘蛛样指、伴有蜘蛛样指的先天性多发 性挛缩、先天性紫绀(Cyanosis)、颅骨(Skull)和头皮(Scalp)的 先天性缺陷、肝内(Intrahepatic)胆管(Bile Duct)先天性扩张、先 天性髓鞘病(Dysmyelinating)神经病、先天性吞噬作用障碍、先天 性发育异常性血管扩张症(Dysplastic Angiectasia)、先天性红细胞 生成性卟啉症(Erythropoietic Porphyria)、先天性因子XIII缺乏、 自主控制(Autonomic Control)呼吸的先天性衰竭、先天性家族性非 溶血性黄疸I型、先天性家族性延长性(Protracted)腹泻、先天型科 凯恩综合征II型(B型)、先天性全身性纤维瘤病(Generalized Fibromatosis)、先天性风疹(German Measles)、先天性巨大轴索 神经病(Giant Axonal Neuropathy)、先天性心传导阻滞、先天性心 脏缺陷、伴有鱼鳞癣红皮病和肢缺陷的先天性半发育异常、先天性溶 血性黄疸、先天性溶血性贫血、先天性肝纤维化、先天性遗传性角膜 营养不良、先天性遗传性淋巴水肿(Lymphedema)、先天性软骨增 殖过多(Hyperchondroplasia)、先天性Hypomyelinating多发性神 经病、先天性Hypomyelination神经病、先天性Hypomyelination、 先天性Hypomyelination(洋葱鳞茎)多发性神经病、先天性鱼鳞癣 样红皮症、先天性圆锥角膜、先天性乳酸性酸中毒(Lactic Acidosis)、 先天性乳糖不耐症、先天性脂肪代谢障碍、先天性肝硬化(Liver Cirrhosis)、先天性叶性肺气肿(Lobar Emphysema)、先天性局限 性肺气肿(Localized Emphysema)、先天性巨舌(Macroglossia)、 先天性脊髓(Medullary)狭窄、先天性巨结肠(Congenital Megacolon)、 先天性黑素细胞痣(Melanocytic Nevus)、先天性中胚层(Mesodermal) 畸形营养障碍(Dysmorphodystrophy)、先天的中胚层营养障碍、先 天性微绒毛萎缩(Microvillus Atrophy)、先天性多关节弯曲、先天 性强直性肌营养不良(Myotonic Dystrophy)、由髓鞘形成不足 (Hypomyelination)引起的先天性神经病、先天性全血细胞减少症 (Pancytopenia)、先天性恶性贫血、由于内因子缺陷引起的先天性 恶性贫血、由于内因子缺陷引起的先天性恶性贫血、先天性色素性肝 硬化、先天性卟啉症、与肌间线蛋白贮积(Storage)肌病有关的先 天性近端肌病(Proximal myopathy)、先天性肺气肿(Pulmonary Emphysema)、先天性纯红细胞贫血、先天性纯红细胞发育不全、先 天性视网膜(Retinal)盲、先天性视网膜囊肿(Cyst)、先天性色素 性视网膜炎、先天性视网膜分层剥离(Retinoschisis)、先天性视杆 病(Congenital Rod Disease)、先天性风疹(Rubella)综合征、伴有 远端肢Reduction异常大的先天性头皮缺陷、先天性感觉神经病、伴 有关节弯曲的先天性SMA、先天性球形红细胞性贫血、先天性脊椎骨 骺发育不良(Spondyloepiphyseal Dysplasia)、脊髓颈段束缚(Tethered Cervical Spinal Cord)综合征、先天性酪氨酸代谢病(Tyrosinosis)、 先天性水痘(Varicella)综合征、先天性血管海绵状畸形(Vascular Cavernous Malformations)、先天性视网膜中血管盖膜(Veils)、先 天性词盲(Word Blindness)、先天性游动脾(儿科)、充血性心肌 病(Congestive Cardio myopathy)、圆锥角膜(Conical Cornea)、 结合型高胆红素血症(Conjugated Hyperbilirubinemia)、结膜炎 (Conjunctivitis)、木质化(Ligneous)结膜炎、 Conjunctivo-Urethro-Synovial综合征、Conn′s综合征、结缔组织疾病 (Connective Tissue Disease)、康拉迪病(Conradi Disease)、Conradi Hunermann综合征、体质性(Constitutional)再生障碍性贫血、体质 性红细胞系发育不足(Erythroid Hypoplasia)、体质性湿疹(Eczema)、 体质性肝功能异常(Liver Dysfunction)、体质性血小板病 (Thrombopathy)、先天性压缩带(Constricting Bands)、伴有侏 儒症的缩窄性心包炎(Constrictive Pericarditis)、持续性肌纤维活性 (Continuous Muscle Fiber Activity)综合征、挛缩性蜘蛛样指 (Contractural Arachnodactyly)、足肌萎缩性挛缩和眼球运动失用 症、惊厥、Cooley′s贫血、铜运输病、粪卟啉肝病性卟啉症 (Coproporphyria Porphyria Hepatica)、三房心(Cor Triatriatum)、 三房心Sinistrum、三腔二房心(Cor Triloculare Biatriatum)、二腔 心(Cor Biloculare)、Cori病、角膜营养障碍、角膜淀粉样变性、 角膜混浊(Corneal Clouding)-皮肤松弛(Cutis Laxa)-精神发育迟 缓、角膜营养不良、科妮莉亚德朗热(Cornelia de Lange)综合征、 冠牙质发育异常、冠状动脉病、冠心病、胼胝体发育不全、皮层基部 神经结变性(Cortical-Basal Ganglionic Degeneration)、Corticalis Deformaris、皮层(Cortico-)基部神经结变性(CBGD)、皮层基部变 性(Corticobasal Degeneration)、皮质酮甲基氧化酶缺乏 (Corticosterone Methloxidase Deficiency)I型、皮质酮甲基氧化酶 缺乏II型、皮质醇(Cortisol)、Costello综合征、婴儿猝死综合征(Cot Death)、COVESDEM综合征、COX、COX缺乏、COX缺乏法国 -加拿大型、COX缺乏婴儿线粒体肌病(Mitochondrial myopathy) 包括de Toni-Fanconi-Debre、COX缺乏型良性婴儿线粒体肌病、CP、 CPEO、伴有肌病的CPEO、伴有粗糙的-红肌纤维的CPEO、家族型 CPPD、CPT缺乏、CPTD、颅动脉炎(Cranial Arteritis)、颅脑脑 膜膨出(Cranial Meningoencephalocele)、颅口指(Cranio-Oro-Digital) 综合征、颅腕跗营养不良(Craniocarpotarsal dystrophy)、颅膨出 (Craniocele)、颅指(Craniodigital)综合征-精神发育迟缓Scott型、 颅面骨发育不全(Craniofacial Dysostosis)、颅面骨发育不全-PD Arteriosus-多毛症(Hypertrichosis)-唇(Labia)发育不全、颅额鼻 (Craniofrontonasal)发育异常、颅干骺端(Craniometaphyseal)发 育异常、颅口指(Cranioorodigital)综合征、颅口指综合征II型、颅 狭小(Craniostenosis)Crouzon型、颅狭小、颅缝早闭-鼻后孔闭锁 (Choanal Atresia)-桡骨肱骨骨性连接(Radial Humeral Synostosis)、 颅缝早闭-多毛症-面部和其它异常、颅缝早闭-面中部发育不良(Mid facial Hypoplasia)和足异常、原发性颅缝早闭、颅缝早闭-桡骨发育 不全综合征、伴有桡骨缺陷的颅缝早闭、颅裂(Cranium Bifidum)、 CREST综合征、Creutzfeldt Jakob病、猫叫(Cri du Chat)综合征、 婴儿猝死综合征(Crib Death)、Crigler Najjar综合征I型、局限性 回肠炎(Crohn′s Disease)、Cronkhite-Canada综合征、Cross综合 征、Cross’综合征、Cross-McKusick-Breen综合征、Crouzon、Crouzon 综合征、Crouzon颅面骨发育不全、Essential混合的冷球蛋白血症 (Cryoglobulinemia)、隐眼畸形(Cryptophthalmos)-并指(趾) 畸形综合征、隐睾(Cryptorchidism)-侏儒症-智力低于正常 (Subnormal Mentality)、Schnyder晶状(Crystalline)角膜营养不 良(Corneal Dystrophy)、CS、CSD、CSID、CSO、CST综合征、 卷曲的毛发-Ankyloblephanon-指发育异常、 Curschmann-Batten-Steinert综合征、Curth Macklin型鱼鳞癣 Hystric、Curth-Macklin型、Cushing′s、柯兴氏(Cushing)综合征、 柯兴氏(Cushing′s)III、遗传性皮肤恶性黑色素瘤(Cutaneous Malignant Melanoma)、皮肤卟啉症、皮肤松弛、皮肤松弛-生长不足 综合征、先天性大理石色皮Telangiectatica、CVI、CVID、CVS、周 期性呕吐综合征、肾髓质(Renal Medulla)囊性病(Cystic Disease)、 囊肿状水瘤(Cystic Hygroma)、囊性纤维化(Cystic Fibrosis)、囊 性淋巴管瘤(Cystic Lymphangioma)、胱氨酸-赖氨酸-精氨酸-鸟氨 酸尿(Ornithinuria)、胱氨酸贮积病(Storage Disease)、胱氨酸贮 积症、胱氨酸尿(Cystinuria)、伴有二元氨基酸尿(Dibasic Aminoaciduria)的胱氨酸尿、胱氨酸尿I型、胱氨酸尿II型、胱氨 酸尿III型、先天性肾髓质(Renal Medulla)囊肿(Cysts)、细胞色 素C氧化酶缺乏、泪唾液腺病(Dacryosialoadenopathy)、 Dacryosialoadenopathia、Dalpro、Dalton、道尔顿症(Daltonism)、 Danbolt-Cross综合征、跳动眼-舞蹈足(Dancing Eyes-Dancing Feet) 综合征、丹迪-沃克(Dandy-Walker)综合征、丹迪-沃克囊肿、丹迪- 沃克畸形(Deformity)、丹迪-沃克畸形(Malformation)、丹麦心 脏(Danish Cardiac)型淀粉样变(III型)、Darier病、Davidson′s 病、Davies′病、DBA、DBS、DC、DD、De Barsy综合征、De Barsy-Moens-Diercks综合征、de Lange综合征、De Morsier综合征、 De Santis Cacchione综合征、de Toni-Fanconi综合征、先天性耳聋和 功能性心脏病、耳聋-侏儒症-视网膜萎缩、耳聋-功能性心脏病、耳聋 指甲营养不良骨营养不良和精神发育迟缓、扭转发(Pili Torti) Bjornstad型、伴有肛门闭锁(Imperforate Anus)和拇指发育不全 (Hypoplastic)的感觉神经性耳聋、Debrancher缺乏、皮肤脱落 (Deciduous Skin)、肠上皮细胞(Enterocyte)内因子受体缺陷、自 然杀伤细胞缺陷、肾肉碱重吸收缺陷、糖蛋白神经氨酸酶缺乏、线粒 体呼吸链复合体(complex)IV缺乏、血小板糖蛋白()Ib缺乏、Von Willebrand因子受体缺乏、短链酰基辅酶A脱氢酶(ACADS)缺乏、 伴有Mesomelic侏儒症畸形、变性舞蹈病(Degenerative Chorea)、 变性的腰部椎管狭窄(Spinal Stenosis)、Degos病、Degos-Kohlmeier 病、Degos综合征、DEH、Dejerine-Roussy综合征、Dejerine Sottas 病、部分缺失9p综合征、部分缺失11q综合征、部分缺失13q综合 征、Delleman-Oorthuys综合征、Delleman综合征、伴有脑叶萎缩和 神经元胞质包涵体的痴呆、脱髓鞘病、De Myer综合征、冠牙质发育 异常、根牙质发育异常、牙质发育异常I型、牙质发育异常II型、牙 本质发生不全Brandywine型、牙本质发生不全Shields型、牙本质 发生不全III型、齿(Dento)-眼(Oculo)-骨(Osseous)发育异常、 齿眼皮肤(Dentooculocutaneous)综合征、Denys-Drash综合征、丙 戊酸(Depakene)、丙戊酸TM暴露、Depakote、Depakote喷洒 (Sprinkle)、色素脱失(Depigmentation)-牙龈纤维瘤病(Gingival Fibromatosis)-小眼畸形(Microphthalmia)、Dercum病、特应性 皮炎(Dermatitis Atopic)、剥脱性皮炎(Dermatitis Exfoliativa)、 疱疹样皮炎(Dermatitis Herpetiformis)、多形性皮炎(Multiformis Dermatitis)、全身性皮肤松弛(Dermatochalasia)、全身性皮肤松 弛(Dermatolysis)、皮肤松垂(Dermatomegaly)、皮肌炎 (Dermatomyositis)sine肌炎(myositis)、皮肌炎、Dermatosparaxis、 皮肤口炎(Dermatostomatitis)Stevens Johnson型、Desbuquois综 合征、肌间线蛋白贮积肌病、新生儿脱屑(Desquamation)、绿色弱 视(Deuteranomaly)、发展性阅读障碍(Developmental Reading Disorder)、发展性格斯特曼综合征(Gerstmann Syndrome)、Devergie 病、Devic病、Devic综合征、右位心(Dextrocardia)-支气管扩张症 (Bronchiectasis)-鼻窦炎(Sinusitis)、伴有内脏异位(Situs Inversus) 的右位心、DGS、DGSX包括Golabi-Rosen综合征、DH、DHAP烷 基转移酶缺乏、DHBS缺乏、DHOF、DHPR缺乏、尿崩症、尿崩症 糖尿病视神经萎缩(Optic Atrophy)和耳聋、垂体神经性 (Neurohypophyseal)尿崩症、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病、糖尿 病爱迪生病粘液性水肿(Myxedema)、糖尿病性酸中毒、糖尿病性 有胡须(Bearded)女人综合征、Diamond-Blackfan贫血、隔膜性呼 吸暂停、骨干性软骨发育不全、弯曲变形性(Diastrophic)侏儒症、 弯曲变形性发育异常、弯曲变形性矮小(Nanism)综合征、二羧基氨 基酸尿、脂肪酸的β氧化中的缺陷引起的二羧基酸尿、由于脂肪酸β 氧化中的缺陷引起的二羧基酸尿、由于MCADH缺乏引起的二羧基 酸尿、二色性色觉(Dichromasy)、Dicker-Opitz、DIDMOAD、间 脑性(Diencephalic)综合征、儿童间脑性综合征、消瘦的(Emaciation) 间脑性综合征、二烯酰基-辅酶A还原酶缺乏、婴儿弥漫性脑变性、弥 漫性变性脑病、弥漫性自发性骨骼骨肥厚(Hyperostosis)、 Diffusum-Glycopeptiduria、Di George综合征、指-口(Oro)-颅综合 征、Digito-口-腭(Palatal)综合征、Digito-口-腭综合征I型、Digito-口 -腭综合征II型、二氢生物蝶呤(Dihydrobiopterin)合成酶缺乏、二 氢蝶啶(Dihydropteridine)还原酶缺乏、磷酸二羟丙酮合酶、扩张性 (Dilated)(充血性)心肌病、斯-韦二氏综合征(Dimitri Disease)、 大脑性麻痹的双侧瘫痪、双(Diplo)-Y综合征、二糖酶(Disaccharidase) 缺乏、二糖(Disaccharide)不耐症I、圆盘形狼疮(Discoid Lupus)、 圆盘形狼疮Erythematosus、DISH、角化(Cornification)障碍、角 化障碍I型、角化障碍4、角化障碍6、角化障碍8、角化障碍9 Netherton′s型、角化障碍11植烷酸(Phytanic Acid)型、角化障碍 12(中性脂质(Neutral Lipid)贮积型)、角化障碍13、角化障碍14、 角化障碍14毛发低硫营养不良型(Trichothiodystrophy)、角化障碍 15(角膜炎(Keratitis)耳聋型)、角化障碍16、角化障碍18皮肤红 色角化病(Erythrokeratodermia)Variabilis型、角化障碍19、角化 障20、角化障碍24、移位(Displaced)脾、播散性红斑狼疮、播散 性神经性皮炎(Neurodermatitis)、播散性硬化、单体性远端11q、 远端11q-综合征、远端先天性肌发育不全IIA型、远端先天性肌发育 不全IIA型、远端关节弯曲IIA型、远端关节弯曲2A型、远端复制 6q、远端复制10q、复制(Dup)(10q)综合征、远端复制15q、远端 单体性9p、远端三体性6q、远端三体性10q综合征、远端三体性11q、 Divalproex、DJS、DKC、DLE、DLPIII、DM、DMC综合征、DMC 病、DMD、DNS遗传性、DOC I、DOC 2、DOC 4、DOC 6(Harlequin 型)、DOC 8 Curtb-Macklin型、DOC 11植烷酸型、DOC 12(中性脂 质贮积型)、DOC 13、DOC 14、DOC 14毛发低硫营养不良 (Triehothiodystrophy)型、DOC 15(角膜炎耳聋型)、DOC 16、DOC 16单侧(Unilateral)半发育异常型、DOC 18、DOC 19、DOC 20、 DOC 24、Dohle′s Bodies-脊髓病(Myelopathy)、Dolichospondylic发 育异常、肢体细长症(Dolichostenomelia)、肢体细长综合征、支配 型(Dominant Type)Kenny-Caffe综合征、支配型先天性肌强直、 Donahue综合征、Donath-Landsteiner溶血性贫血、 Donath-Landsteiner综合征、DOOR综合征、DOORS综合征、Dopa- 反应性张力障碍(DRD)、Dorfman Chanarin综合征、Dowling-Meara 综合征、Down综合征、DR综合征、Drash综合征、DRD、伴有挛缩 的Dreifuss-Emery型肌营养不良、Dressler综合征、漂动脾(Drifting spleen)、药物-诱发的黑棘皮病、药物诱发的红斑狼疮、药物-有关的 肾上腺功能不全、Drummond′s综合征、干性脚气病、干眼病(Dry Eye)、DTD、眼球退缩综合征(Duane′s Retraction syndrome)、 Duane综合征、Duane综合征1A 1B和1C型、Duane综合征2A 2B 和2C型、Duane综合征3A 3B型3C、Dubin Johnson综合征、Dubowitz 综合征、Duchenne、Duchenne肌营养不良、Duchenne′s麻痹、 Duhring′s病、Duncan病、Duncan′s病、十二指肠闭锁(Duodenal Atresia)、十二指肠狭窄、十二指肠炎(Duodenitis)、复制4p综合 征、部分复制6q、Dupuy′s综合征、Dupuytren′s挛缩、Dutch-Kennedy 综合征、侏儒症、侏儒症肢体屈曲性、侏儒症管状骨皮质增厚&短暂 性低血钙(Transient Hypocalcemia)、侏儒症Levi’s型、间向性 (Metatropic)侏儒症、侏儒症-甲发育异常、侏儒症-心包炎、伴有肾 萎缩和耳聋的侏儒症、伴有佝偻病(Rickets)的侏儒症、DWM、Dyggve Melchior Clausen综合征、家族性自主运动不能(Dysautonomia)、 家族性血β脂蛋白异常(Dysbetalipoproteinemia)、伴有血管瘤 (Hemangiomas)的软骨发育异常(Dyschondrodysplasia)、软骨骨 生成障碍(Dyschondrosteosis)、色觉障碍(Dyschromatosis)Universalis Hereditaria、内脏囊胞脑畸形(Dysencephalia Splanchnocystica)、 先天性角化不良(Dyskeratosis)、先天性常染色体隐性角化不良、先 天性角化不良Scoggins型、先天性角化不良综合征、角化不良 Follicularis Vegetans、诵读困难(Dyslexia)、Dysmyelogenic脑白质 病变、Dysmyelogenic脑白质病变-Megalobare、痉挛性发音困难、 Epiphysialis Punctata发育异常、骺性Hemimelica发育异常、伴有牙 发育不全的指甲发育异常、锁骨头颅(Cleidocranial)发育异常、纤 维性发育异常、X-连锁的巨人症综合征发育异常、骨牙齿 (Osteodental)发育异常、发育异常痣综合征(Dysplastic Nevus Syndrome)、发育异常性痣型、肌阵挛性小脑协同失调(Dyssynergia Cerebellaris Myoclonica)、食管协同失调、张力障碍、眼眦异位 (Dystopia Canthorum)、肥胖性生殖无能性营养不良、角膜内皮营 养障碍(Dystrophia Endothelialis Cornea)、中胚层营养障碍、营养 障碍性大疱性表皮松解、营养障碍、胸廓性窒息(Asphyxiating Thoracic)、肌强直性营养不良、E-D综合征、Eagle-Barrett综合征、 Eales视网膜病(Retinopathy)、Eales病、伴有脊柱后侧凸 (Kyphoscoliosis)的耳异常-挛缩-骨发育异常、耳髌骨(Ear Patella) 身材矮小(Short Stature)综合征、Early限制缺陷(Constraint Defects)、伴有Elfin Facie的Early高血钙综合征(Hypercalcemia Syndrome)、Early-发作张力障碍、类重症肌无力综合征(Eaton Lambert syndrome)、EB、Ebstein′s异常(anomaly)、EBV易感 性(EBVS)、EBVS、ECD、ECPSG、外胚层发育异常、伴有唇裂和腭 裂的缺汗性外胚层发育异常、外胚层发育异常-胰腺(Pancreatic)外 分泌(Exocrine)功能不全、外胚层发育异常Rapp-Hodgkin型、先 天性外胚层和中胚层发育异常、伴有包含骨(Osseous Involvement) 的外胚层和中胚层发育异常、多发性口面糜烂性外胚层病 (Ectodermosis Erosiva Pluriorificialis)、晶状体易位(Ectopia Lentis)、膀胱外翻(Ectopia Vesicae)、异位(Ectopic)ACTH综 合征、异位促肾上腺皮质激素综合征、肛门异位(Ectopic Anus)、 手缺指畸形(Ectrodactilia)、缺指畸形(Ectrodactyly)、缺指畸形 -外胚层发育异常-裂综合征、缺指畸形外胚层发育异常裂综合征、缺 指畸形外胚层发育异常唇裂/腭裂、湿疹、湿疹-血小板减少 (Thrombocytopenia)-免疫缺陷综合征、EDA、EDMD、EDS、EDS 动脉-淤斑(Arterial-Ecchymotic)型、EDS关节松弛、EDS经典严 重型(Classic Severe Form)、EDS Dysfibronectinemic、EDS重型 (Gravis)、超活动性EDS、脊柱后侧凸性(Kyphoscoliotic)EDS、 脊柱后侧凸EDS、EDS轻(Mitis)型、眼(Ocular)-Scoliotic EDS、 EDS Progeroid、EDS牙周变性、血管EDS、EEC综合征、EFE、EHBA、 EHK、Ehlers Danlos综合征、皮肤弹性过度综合征(Ehlers-Danlos syndrome)、Ehlers Danlos IX、Eisenmenger复合体、Eisenmenger′s 复合体、Eisenmenger病、Eisenmenger反应、Eisenmenger综合征、 Ekbom综合征、Ekman-Lobstein病、手的Ektrodactyly、EKV、弹 性蛋白(Elastin)纤维障碍、全身性弹性组织破裂(Elastorrhexis)、 弹性组织变性(Elastosis)营养障碍综合征、选择性缄默症(Elective Mutism)(废弃的obsolete)、选择性缄默症、心电图 (Electrocardiogram)(ECG或EKG)、电子转移黄素蛋白(Electron Transfer Flavoprotein)(ETF)脱氢酶缺乏：(GAII&MADD)、电生理学 研究(Electrophysiologic study)(EPS)、出生后象指甲(Elephant Nails)、先天性血管瘤性橡皮病(Elephantiasis Congenita Angiomatosa)、血管扩张性肥大(Hemangiectatic Hypertrophy)、 伴有高血钙的小精灵面容(Elfin Facies)、艾-范(Ellis-van Creveld) 综合征、艾范综合征、肾胚瘤(Embryoma)、肾胚性癌肉瘤(Embryonal Adenomyosarcoma)、肾胚胎性癌肉瘤(Embryonal Carcinosarcoma)、 肾胚胎性混合性肿瘤、EMC、Emery Dreyfus肌营养不良、Emery- Dreifuss肌营养不良、Emery-Dreifuss综合征、EMF、EMG综合征、 Empty Sella综合征、谢尔德氏脑炎(Encephalitis Periaxialis Diffusa)、 同心性轴周性脑炎(Periaxialis Concentrica Encephalitis)、脑膨出 (Encephalocele)、脑面血管瘤病、脑病、脑三叉神经区血管瘤、伴 有多发性海绵状血管瘤的软骨发育异常(Enchondromatosis)、地方 性多神经炎(Endemic Polyneuritis)、心内膜垫缺损(Endocardial Cushion Defect)、心内垫膜缺损、心内膜(Endocardial)发育异常、 心内膜纤维弹性组织增生(Fibroelastosis)(EFE)、内源性高甘油三酯 血症(Endogenous Hypertriglyceridemia)、内淋巴水肿 (Endolymphatic Hydrops)、子宫内膜生长、子宫内膜异位症 (Endometriosis)、心肌心内膜纤维化(Endomyocardial Fibrosis)、 先天性内皮性角膜营养不良(Endothelial Corneal Dystrophy)、内皮 上皮性角膜营养不良、内皮、Engelmann病、舌胖(Enlarged Tongue)、 小肠结肠炎(Enterocolitis)、肠上皮细胞维生素B12吸收不良 (Enterocyte Cobalamin Malabsorption)、Eosinophia综合征、嗜酸 性蜂窝织炎(Eosinophilic Cellulitis)、嗜酸性筋膜炎(Fasciitis)、 嗜酸性肉芽肿(Granuloma)、嗜酸性综合征、表皮痣综合征(Epidermal Nevus Syndrome)、大疱性表皮松解、获得性大疱性表皮松解、遗传 性大疱性表皮松解、Letalias大疱性表皮松解、Tarda遗传性表皮松解、 表皮松解性角化过度症(Epidermolytic Hyperkeratosis)、表皮松解 性角化过度症(大疱性CIE)、奔跑性癫痫(Epilepsia Procursiva)、 癫痫、肾上腺素(Epinephrine)、骺性改变和高度近视(High Myopia)、 良性骺性骨软骨瘤(Osteochondroma)、Epiphysealis Hemimelica发 育异常、偶发的-眼球运动异常、上皮性基底膜角膜营养不良、 Meesmann Juvenile的上皮性角膜营养不良、伴有痣的多重上皮瘤病 (Epitheliomatosis Multiplex)、上皮(Epithelium)、Epival、EPS、 男性中的EB病毒(Epstein-Barr Virus)-诱导的淋巴组织增生病 (Lymphoproliferative Disease)、Erb-Goldflam综合征、Erdheim Chester病、多形性红斑渗出物(Erythema Multiforme Exudativum)、 多形性红斑(Erythema Polymorphe)Stevens Johnson型、成红细胞 肺结核病(Erythroblastophthisis)、胎儿成红细胞增多症 (Erythroblastosis Fetalis)、新生儿成红细胞增多病(Erythroblastosis Neonatorum)、儿童有核红细胞性贫血、红细胞磷酸甘油酯激酶缺乏、 不全性红细胞发生(Erythrogenesis Imperfecta)、进行性对称性 (Progressiva Symmetrica)皮肤红色角化病、进行性对称性皮肤红色 角化病鱼鳞癣、皮肤红色角化病Variabilis、皮肤红色角化病Variabilis 型、红色角质层分离(Erythrokeratolysis)Hiemalis、红细胞生成性 血卟啉症、红细胞生成性血卟啉症、Escobar综合征、食管(Esophageal) 闭锁、食管蠕动停止(Aperistalsis)、食管炎-消化性溃疡、食管闭锁 和/或气管食管瘘、家族性原发性高脂血症、原发性果糖尿 (Fructosuria)、原发性血尿、原发性出血性血小板增多症、原发性 混合性冷球蛋白血症、原发性Moschowitz病、原发性血小板增多症、 原发性血小板减少、原发性血小板增多症、原发性震颤、酯酶抑制因 子缺乏、Fanconi贫血的Estren-Dameshek变体、雌激素-有关的胆汁 郁积、ET、ETF、乙基丙二酸己二酸尿、Eulenburg病、pc、EVCS、 夸大的吃惊反应、露脑畸形(Exencephaly)、外源性(Exogenous) 高甘油三酯血症、脐疝(Exomphalos)脐疝-巨舌-巨人综合征、突眼 性甲状腺肿、扩展的风疹综合征、膀胱外翻、EXT、外部软骨瘤病 (External Chondromatosis)综合征、肝外胆管闭锁、髓外浆细胞瘤、 渗出性视网膜炎、眼球退缩综合征、FA1、FAA、法布里病(Fabry)、 FAC、FACB、FACD、FACE、FACF、FACG、FACH、面神经麻痹 (Facial Nerve Palsy)、面神经麻痹(Facial Paralysis)、面部外胚 层发育不良、面部外胚层发育不良、面-肩-肱营养不良、面-心房-脊椎 谱、面-心-皮肤综合征、面-Fronto-鼻发育异常、面皮肤骨 (Faciocutaneoskeletal)综合征、面指生殖器综合征、颜面生殖器发 育不良、面生殖器腘(Faciogenitopopliteal)综合征、面腭骨 (Faciopalatoosseous)综合征、面腭骨综合征II型、面肩肱 (Facioscapulohumeral)肌营养不良、人为的(Factitious)低血糖、 因子VIII缺乏、因子IX缺乏、因子XI缺乏、因子XII缺乏、因子 XIII缺乏、Fahr病、Fahr’s病、胃内因子分泌(Secretion Gastric Intrinsic Factor)衰竭(failure)、Fairbank病、法洛四联症、家族 性肢皮早老、家族性肢端过小症(Acromicria)、家族性腺瘤样结肠 息肉病(Adenomatous Colon Polyposis)、伴有肠外表现 (Manifestations)的家族性腺瘤样息肉病、家族性前脑无叶无裂畸形、 家族性α-脂蛋白缺乏、伴有刺状红细胞增多的家族性肌萎缩性舞蹈病 (Amyotrophic Chorea)、家族性无节律肌阵挛、家族性关节软骨钙 质沉着病(Articular Chondrocalcinosis)、家族性非典型性痣(Mole) -恶性黑色素瘤综合征、家族性宽β脂蛋白病、家族性钙质性痛风、家 族性焦磷酸钙关节病、家族性慢性阻塞性肺病、家族性持续性皮肤剥 脱(Continuous Skin Peeling)、家族性皮肤淀粉样变性、家族性异常 蛋白血症、家族性肺气肿(Emphysema)、家族性肠病微绒毛 (Enteropathy Microvillus)、家族性视网膜凹(Foveal)视网膜分层 剥离(Retinoschisis)、家族性冬眠(Hibernation)综合征、家族性 高胆固醇、家族性血色素沉着病(Hemochromatosis)、家族性高血 胆固醇、家族性高密度脂蛋白缺乏、家族性高血清胆固醇、家族性高 脂血症(Hyperlipidema)、伴有淋巴管扩张性(Lymphangietatic) 肠病的家族性低蛋白血症、家族性黄疸、家族性青年性肾消耗病 (Juvenile Nephronophtisis)-与眼睛异常有关、家族性Lichen淀粉 样变性(IX型)、家族性腰椎狭窄(Lumbar Stenosis)、早发性家族性 淋巴水肿、家族性地中海热、家族性多发性息肉病、家族性颈部疱 (Nuchal Bleb)、家族性发作性多浆膜炎(Paroxysmal Polyserositis)、 家族性结肠息肉病、原发性家族性肺动脉高压、家族性肾性糖尿、家 族性脾性贫血、家族性肌张力过度病、家族性内脏淀粉样变性(VIII 型)、FAMMM、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD、FANCE、 范康尼全骨髓病、范康全血细胞减少症、范康尼II、范康尼’s贫血、 范康尼’s贫血I型、范康尼’s贫血互补群、范康尼’s贫血互补群A、 范康尼’s贫血互补群B、范康尼’s贫血互补群C、范康尼’s贫血互补 群D、范康尼’s贫血互补群E、范康尼’s贫血互补群G、范康尼’s贫 血互补群H、范康尼’s贫血Estren-Dameshek变异体(Variant)、 FANF、FANG、FANH、FAP、FAPG、Farber′s病、Farber′s脂肪 肉芽肿病、FAS、空腹低血糖、脂肪-诱导的高血脂症、儿童致命性肉 芽肿性疾病、脂肪氧化障碍、伴有脑病的脂肪肝、FAV、FCH、FCMD、 FCS综合征、FD、FDH、发热性粘膜皮肤综合征Stevens Johnson型、 急性发热性中性粒细胞性皮肤病、发热性癫痫(Seizures)、Feinberg′s 综合征、Feissinger-Leroy-Reiter综合征、假女性-特纳综合征、双侧 股骨发育不全-Robin异常、双侧股骨发育不全、股骨颜面(Femoral Facial)综合征、股骨发育不全-特殊面容(Unusual Facies)综合征、 胎儿酒精综合征、胎儿抗惊厥药综合征、胎儿囊肿状水瘤、酒精对胎 儿作用、水痘对胎儿作用、反应停对胎儿作用、水痘带状疱疹病毒对 胎儿作用、胎儿心肌心内膜纤维化、胎儿面容综合征、胎儿虹膜炎综 合征、胎儿输注综合征、胎儿2-丙基戊酸钠综合征、胎儿丙戊酸暴露 综合征、胎儿水痘感染、胎儿水痘带状疱疹综合征、FFDD型II、 FG综合征、FGDY、FHS、纤维蛋白稳定因子缺乏、纤维形成酶缺乏、 星形细胞纤维蛋白样变性(fibrinoid degeneration)、纤维蛋白样脑 白质病变、纤维蛋白寡糖酶(Fibrinoligase)缺乏、神经周原始纤维 细胞瘤、胰腺纤维性囊肿病、进行性骨化性纤维发育不良、纤维弹性 (Fibroelastic)心内膜炎、纤维肌痛(Fibromyalgia)、纤维肌痛-纤 维肌炎、纤维肌炎、纤维性(Fibrosing)胆管炎、纤维织炎、多关节 (Multiple Joints)纤维性关节强直、纤维性海绵体炎、纤维性结构不 良、阴茎纤维斑块、阴茎纤维性硬化、Fickler-Winkler型、Fiedler 病、Fifth Digit综合征、Filippi综合征、Finnish型淀粉样变性(V型)、 先天性第一度(First Degree)心传导阻滞、第一和第二鳃弓(Branchial Arch)综合征、Fischer′s综合征、FishOdor综合征、裂纹舌、扁平 (flat)腺瘤综合征、Flatau-Schilder病、包含单加氧酶 (Monooxygenase)2的黄素(flavin)、宽β脂蛋白病、Floating-Harbor 综合征、浮动脾、松软婴儿综合征、瓣膜松弛综合征、流畅性失语、 FMD、FMF、成人肝形式(Adult Liver Form)的FMO、FMO2、FND、 局限性皮肤(Focal Dermal)发育异常综合征、局限性皮肤发育不全、 局限性皮肤(Focal Dermato)-指骨发育异常、局限性张力障碍、局 部性癫痫、局限性颜面皮肤发育异常II型、局限性神经性肌强直、 FODH、愚笨(Folling)综合征、Fong病、FOP、Forbes病、福- 奥(Forbes-Albright)综合征、Forestier′s病、福-埃 (Forsius-Eriksson)综合征(X-连锁)、Fothergill病、Fountain综合 征、进行性视网膜中央凹(Foveal)营养障碍、FPO综合征II型、FPO、 Fraccaro型软骨成长不全(IB型)、脆性(Fragile)X综合征、 Franceschetti-Zwalen-Klein综合征、Francois Dyscephaly综合征、 Francois-Neetens斑点性(Speckled)营养障碍、斑点性(Flecked) 角膜营养不良、Fraser综合征、FRAXA、FRDA、Fredrickson I型高 脂蛋白血症、Freeman-Sheldon综合征、Freire-Maia综合征、Frey′s 综合征、Friedreich′s共济失调、Friedreich′s病、弗里德赖希共济失 调、FRNS、Froelich′s综合征、弗-希(Frommel-Chiari)综合征、 Frommel-Chiari综合征Lactation-Uterus萎缩、额手指 (Frontodigital)综合征、额面鼻骨(Frontofacionasal)发育不全、 额面鼻发育异常、额鼻发育异常、伴有冠状颅缝早闭的额鼻发育异常、 果糖-1-磷酸醛缩酶缺乏、果糖血症、果糖尿、Fryns综合征、FSH、 FSHD、FSS、Fuchs营养障碍、岩藻糖苷病1型、岩藻糖苷病2型、 岩藻糖苷病3型、Fukuhara综合征、福山病、福山型肌营养不良、延 胡索酰乙酰乙酸酶(Fumarylacetoacetase)缺乏、裂纹舌、G综合征、 G6PD缺乏、G6PD、GAI、GAIIB、GAIIA、GAII、GAII&MADD、 非产后乳溢-闭经综合征、非妊娠期乳溢-闭经、半乳糖胺-6-硫酸酯酶 缺乏、半乳糖-1-磷酸盐尿苷酰转移酶缺乏、半乳糖血症、GALB缺乏、 Galloway-Mowat综合征、Galloway综合征、GALT缺乏、丙种球蛋 白缺乏、GAN、神经节苷脂神经氨酸酶缺乏、神经节苷脂唾液酸酶缺 乏、神经节苷脂沉积症GM1 1型、神经节苷脂沉积症GM2 2型、神 经节苷脂沉积症β氨基已糖苷酶B缺乏、加德纳(Gardner)综合征、 脂肪软骨营养不良、Garies-Mason综合征、Gasser综合征、胃内因子 分泌衰竭、肠上皮细胞维生素B12、胃泌素瘤、胃炎、胃食管撕裂- 出血(Laceration-Hemorrhage)、胃肠息肉病和外胚层变化、腹裂畸 形、Gaucher病、Gaucher-Schlagenhaufer、Gayet-Wernicke综合征、 GBS、GCA、GCM综合征、GCPS、Gee-Herter病、Gee-Thaysen 病、Gehrig′s病、Gelineau′s综合征、Genee-Wiedemann综合征、全 身性张力障碍、家族性全身性神经性肌强直、全身性纤维瘤病、全身 性屈曲性(Flexion)癫痫、全身性糖原贮积病、全身性多汗症、全 身性脂褐质沉积症(Lipofuscinosis)、全身性重症肌无力、全身性肌 强直、偶发性(Sporadic)全身性神经性肌强直、遗传病、生殖性缺 陷、生殖泌尿道缺陷、格斯特曼(Gerstmann)综合征、格斯特曼四 联症(Tetrad)、GHBP、GHD、GHR、巨大轴索病、巨大轴索神经 病、巨大良性淋巴瘤、巨细胞性成胶质细胞瘤星形细胞瘤、巨细胞性 动脉炎、巨细胞性肝病、巨细胞性肝炎、巨细胞性新生儿肝硬化、视 网膜巨大囊肿、巨大淋巴结增生、遗传性巨血小板综合征、巨大舌、 黄斑营养不良、Gilbert′s病、Gilbert综合征、Gilbert-Dreyfus综合 征、Gilbert-Lereboullet综合征、Gilford综合征、Gilles de la Tourette’s 综合征、Gillespie综合征、牙龈纤维瘤病-异常手指指甲鼻耳脾肿大、 GLA缺乏、GLA、GLB1、视网膜神经胶质瘤、完全性失语、球样细 胞性脑白质营养不良、舌下垂小颌畸形和腭裂、葡糖脑苷脂酶缺乏、 葡糖脑苷病(Glucocerebrosidosis)、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏、葡 萄糖-6-磷酸盐转运缺陷、葡萄糖-6-磷酸转位酶缺乏、葡萄糖-G-磷酸 酶缺乏、葡萄糖-半乳糖吸收不良、葡萄糖神经酰胺脂沉积(Glucosyl Ceramide Lipidosis)、戊二酸尿I、戊二酸血症I、戊二酸血症II、 戊二酸尿II、戊二酸尿II型、戊二酸尿III型、戊二酸血症I、戊二 酸血症II、戊二酸尿I、戊二酸尿II、戊二酸尿IIA型、戊二酸尿IIB 型、戊二酰辅酶A脱氢酶缺乏、戊二酸-天冬氨酸运输缺陷、谷蛋白- 敏感性肠病、肌肉VII型糖原病、糖原贮积病I、糖原贮积病III、糖 原贮积病IV、糖原贮积病V型、糖原贮积病VI、糖原贮积病VII、 糖原贮积病VIII、糖原贮积病II型、糖原贮积病-II型、糖原贮积病、 糖原贮积病型I、糖原贮积病IA型、糖原贮积病IB型、糖原贮积病 II型、糖原贮积病II型、糖原贮积病III型、糖原贮积病IV型、糖 原贮积病V型、糖原贮积病VI型、糖原贮积病VII型、糖原贮积病 VIII型、羟基乙酸尿、糖脂沉积症(Glycolipid Lipidosis)、GM2神 经节苷脂沉积症1型、GM2神经节苷脂沉积症1型、GNPTA、甲状 腺肿性自身免疫性甲状腺炎、Goldenhar综合征、Goldenhar-Gorlin 综合征、Goldscheider′s病、Goltz综合征、Goltz-Gorlin综合征、 Gonadal发育不全45X、Gonadal发育不全XO、前房角发育不全-牙 发育不全、Goodman综合征、Goodman、Goodpasture综合征、Gordon 综合征、Gorlin′s综合征、Gorlin-Chaudhry-Moss综合征、先天性进 行性对称性Gottron皮肤红色角化病、Gottron′s综合征、 Gougerot-Carteaud综合征、移植物抗宿主病、癫痫大发作、Granular 型角膜营养不良、肉芽肿性动脉炎、肉芽肿性结肠炎、伴有嗜酸粒细 胞增多的肉芽肿性皮炎、肉芽肿性回肠炎、Graves病、Graves、甲 状腺机能亢进、Graves’病、Greig头多指并指(趾)畸形综合征、 Groenouw I型角膜营养不良、Groenouw II型角膜营养不良、 Gronblad-Strandberg综合征、Grotton综合征、生长激素受体缺乏、 生长激素结合蛋白缺乏、生长激素缺乏、Myhre生长-智能缺陷综合征、 生长迟缓-Rieger异常、GRS、Gruber综合征、GS、GSD6、GSDS、 GTS、鸟苷三磷酸-环式水解酶缺乏、鸟苷三磷酸-环式水解酶缺乏、 Guenther卟啉症、Guerin-Stern综合征、Guillain-Barre、 Guillain-Barre综合征、Gunther病、H病、H.Gottron′s综合征、习 惯性痉挛、HAE、Hageman因子缺乏、Hageman因子、Haim-Munk 综合征、Hajdu-Cheney综合征、HajduCheney、HAL缺乏、 Hall-30Pallister综合征、Hallermann-Streiff-Francois综合征、 Hallermann-Streiff综合征、Hallervorden-Spatz病、 Hallervorden-Spatz综合征、Hallopeau-Siemens病、大拇指复制轴 后多指(趾)和胼胝体缺乏、Halushi-Behcet′s综合征、淋巴管错构瘤、 Hand-Schueller-Christian综合征、HANE、Hanhart综合征、快活木 偶综合征、原田综合征、HARD+/-E综合征、HARD综合征、兔唇、 斑色胎、花斑(Harlequin)型DOC6、花斑型鱼鳞癣、Harley综合 征、Harrington综合征、Hart综合征、Hartnup病、Hartnup障 碍、Hartnup综合征、Hashimoto’s病、Hashimoto-Pritzker综合 征、Hashimoto’s综合征、Hashimoto’s甲状腺炎、 Hashimoto-Pritzker综合征、Hay Well’s综合征、外胚层发育异常的 Hay-Wells综合征、HCMM、HCP、HCTD、HD、心-手综合征 (Holt-Oram型)、心脏病、Hecht综合征、HED、 Heerferdt-Waldenstrom和Lofgren′s综合征、Hegglin′s病、 Heinrichsbauer综合征、血管瘤、家族性血管瘤、血管瘤-血小板减少 综合征、多发性血管瘤软骨营养障碍、多发性血管瘤鳃裂 (Hemangiomatous Branchial Clefts)-假唇裂(Lip Pseudocleft)综 合征、半侧面部肢体发育不良、半巨脑、大脑性麻痹性轻偏瘫、大脑 性麻痹性偏瘫、脊髓半切除、血色素沉着病、血色素沉着病综合征、血 液透析-有关的淀粉样变性、血红蛋白Lepore综合征、新生儿溶血性 贫血、溶血性寒冷抗体性贫血、新生儿溶血病、溶血性尿毒症综合征、 血友病、血友病A、血友病B、血友病B因子IX、血友病C、出血 性营养障碍性血小板减少、出血性白细胞缺乏症、含铁血黄素沉着症、 肝果糖激酶缺乏、肝磷酸化酶激酶缺乏、肝卟啉症、肝卟啉症、肝静 脉闭塞病、肝-肾脏综合征、肝豆状核变性、肝磷酸化酶缺乏、肝肾脏 糖原贮积病、肝肾脏综合征、肝′肾酪氨酸血症、遗传性红斑性肢痛病、 遗传性尿黑酸尿、遗传性淀粉样变性、遗传性血管神经性水肿、遗传 性反射消失性站立困难、共济失调性多发神经形性遗传病 (Heredopathia Atactica Polyneuritiformis)、遗传性共济失调、遗传 性共济失调Friedrich′s型、遗传性良性黑棘皮病、遗传性小脑性共 济失调、遗传性舞蹈病、慢性进行性遗传性舞蹈病、遗传性结缔组织 障碍、遗传性粪卟啉症、遗传性粪卟啉症卟啉症、遗传性皮肤恶性黑 色素瘤、遗传性耳聋-色素性视网膜炎、遗传性障碍锌缺乏、遗传性 DNS、遗传性异位性脂沉积、遗传性肺气肿、遗传性果糖不耐症、遗 传性出血性毛细血管扩张、遗传性出血性毛细血管扩张I型、遗传性 出血性毛细血管扩张III型、遗传性高尿酸血症和舞蹈手足徐动症综 合征、严重遗传性薄红细胞增多、轻型遗传性薄红细胞增多、遗传性 淋巴水肿、遗传性Tarda淋巴水肿、遗传性淋巴水肿I型、遗传性淋 巴水肿II型、遗传性运动感觉神经病、遗传性运动感觉神经病I、遗 传性运动感觉神经病型III、遗传性肾炎、遗传性肾炎和神经性耳聋、 遗传性肾病性淀粉样变性、遗传性肾病和耳聋、遗传性非息肉性结直 肠癌、遗传性非息肉性结直肠癌、遗传性非球形红细胞性溶血的贫血、 遗传性生甲骨板发育不良、遗传性眼视神经视网膜病变、遗传性结肠 息肉病、遗传性感觉和自主神经性神经病I型、遗传性感觉和自主神 经性神经病II型、遗传性感觉和自主神经性神经病III型、遗传性感 觉运动神经病、遗传性感觉神经病I型、遗传性感觉神经病I型、遗 传性感觉神经病II型、遗传性感觉神经病III型、遗传性感觉根的神 经病I型、遗传性感觉根的神经病I型、遗传性感觉根的神经病II型、 遗传性部位特异性癌、遗传性球形红细胞性溶血的贫血、遗传性球形 红细胞增多症、遗传性酪氨酸血症I型、遗传性结缔组织障碍、Herlitz 综合征、Hermans-Herzberg斑痣性错构瘤病、Hermansky-Pudlak综 合征、两性畸形、带状疱疹、虹膜疱疹Stevens-Johnson型、Hers病、 杂合性β地中海贫血、氨基己糖苷酶(Hexoaminidase)α-亚单位缺 乏(变体B)、氨基己糖苷酶α-亚单位缺乏(变体B)、HFA、HIM、HGPS、 HH、HHHO、HHRH、HHT、食管裂孔疝-小头畸形-肾病Galloway 型、化脓性汗腺炎、腋部汗腺炎、汗腺炎化脓性、有汗性外胚层发育 不良、HIE综合征、高度肛门闭锁、高钾、高肩胛骨、HIM、 Hirschsprung′s病、获得性Hirschsprung′s病、Hirschsprung病尺侧 多指(趾)&大拇趾和VSD、伴有D型短指(趾)畸形Hirschsprung 病、多毛症、HIS缺乏、组氨酸解氨酶(HAL)缺乏、组氨酸酶缺乏、 组氨酸血症、组织细胞增多病、组织细胞增多病X、HLHS、HLP II 型、HMG、HMI、HMSN I、HNHA、HOCM、Hodgkin病、Hodgkin′s 病、Hodgkin′s淋巴瘤、Hollaender-Simons病、Holmes-Adie综合征、 羧化全酶合成酶缺乏、前脑无裂畸形、前脑无裂畸形畸形复合体、前 脑无裂系列系列畸形、Holt-Oram综合征、Holt-Oram型心-手综合征、 高胱氨酸血症、高胱氨酸尿、尿黑酸氧化酶缺乏、尿黑酸尿、纯合α-1- 抗胰蛋白酶缺乏缺乏、HOOD、Homer综合征、Horton′s病、HOS、 HOS1、Houston-Harris型Achrondrogenesis(IA型)、HPS、HRS、 HS、HSAN I型、HSAN II型、HSAN-III、HSMN、HSMN III型、 HSNI、HSN-III、Huebner-Herter病、Hunner′s斑(Patch)、Hunner′s 溃疡、Hunter综合征、Hunter-Thompson型肢端中间发育异常、 Huntington′s舞蹈病、Huntington′s病、Hurler病、Hurler综合征、 Hurler-Scheie综合征、HUS、Hutchinson-Gilford早老综合征、 Hutchinson-Gilford综合征、Hutchinson-Weber-Peutz综合征、 Hutterite综合征Bowen-Conradi型、玻璃样全神经病(Hyaline Panneuropathy)、积水性无脑畸形、脑积水、脑积水无脑回畸型和 视网膜发育异常、内部脑积水丹迪-沃克型、非交通性脑积水丹迪-沃 克型、脑积水、伴有独特面部表情的肾积水、羟化酶缺乏、颈部水囊 瘤、超-IgE综合征、超-IgM综合征、醛固酮过多症、伴有Hypokalemic Alkatosis的醛固酮过多症、无有高血压的醛固酮过多症、高氨血症、 由于氨甲酰磷酸合成酶缺乏的高氨血症、由于鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏 的高氨血症、高氨血症II型、超-β肌肽血、高胆红素血症I、高胆红 素血症II、伴有肾钙质沉着和尿蓝母尿的家族性高血钙、高血钙-瓣膜 上(Hypercalcemia-Supravalvar)主动脉瓣狭窄、高尿钙性佝偻病、 高碳酸血症酸中毒、分解代谢过度性蛋白质丢失性肠病、高氯血症性 酸中毒、高胆固醇血症、高胆固醇血症IV型、高乳糜微粒血症、高 胱氨酸尿、Hyperekplexia、伸展过度性关节、高球蛋白血症性紫癜、 伴有酮酸中毒和乳酸性酸中毒Propionic型的高甘氨酸血症、非酮病 (Nonketotic)性高甘氨酸血症、高促性腺素性功能减退症、高免疫 球蛋白E综合征、高免疫球蛋白E-复发性感染综合征、葡萄球菌性高 免疫球蛋白血症E、高钾血症、多动综合征、高脂血症性视网膜炎、 高脂血症I、高脂血症IV、高脂蛋白血症I型、高脂蛋白血症III型、 高脂蛋白血症IV型、高草酸尿、伴有Pierre Robin综合征的食指多 指型-指弯曲、高苯丙氨酸血症、增生型大疱性表皮松解、呼吸过度、 高钾血症、高前β-脂蛋白血症、高脯氨酸血症I型、高脯氨酸血症II 型、脾功能亢进、伴有食管异常和尿道下裂的器官距离过远、器官距 离过远-尿道下裂综合征、肥大性心肌病、肥大性间质性神经病、肥大 性间质性神经炎、肥大性间质性神经根神经病、肥大性Refsum神经 病、肥厚型梗阻性心肌病、高尿酸血症舞蹈手足徐动症自身 -multilation综合征、高尿酸血症-智力发育不全、高缬氨酸血症钙化 不全(矿化过少)型、软骨形成不全(Hypochondrogenesis)、软骨发育 不良、低-γ-球蛋白血症、婴儿短暂性低-γ-球蛋白血症、伴有糖尿病倾 向的低生殖性(Hypogenital)营养障碍、舌缺少-指(趾)缺少综合 征、低血糖、外源性低血糖、伴有巨舌的低血糖、低糖基化作用 (Hypoglycosylation)综合征la型、低糖基化作用综合征la型、伴有 嗅觉缺失症的性腺功能减退、低促性腺激素的性腺功能减退和嗅觉缺 失症、少汗性外胚层发育异常、常染色体支配型少汗性外胚层发育异 常、自动隐性(Auto-recessive)少汗性外胚层发育不良、低钾血症、 伴有高钙尿症的低钾性碱中毒、低钾血综合征、乳糖酶缺乏、成熟不 足(Hypomaturation)型(Snow-Capped齿)、伊藤黑素减少症、 Hypomelia-毛发稀少-颜面血管瘤综合征、髓鞘形成不足性神经病、甲 状旁腺功能减退、低磷酸酯酶症、伴有高血钙的高尿钙低磷酸盐佝偻 病、色素减退、色素减退性黄斑损伤(Hypopigmentedmacularlesion)、 伴有心脏缺陷的口角降肌发育不全、发育不全性贫血、先天性发育不 全性贫血、发育不全性软骨营养障碍、发育不全性釉质-甲松离-少汗 症(Enamel-Onycholysis-Hypohidrosis)、发育不全(发育不全-Explastic) 型、发育不全性左心综合征、发育不全-拇指三指节畸型、低钾血综合 征、尿道下裂-吞咽困难综合征、嗅觉减退、下丘脑性错构胚细胞瘤垂 体机能减退肛门闭锁多指(趾)、下丘脑性幼稚型-肥胖、甲状腺机能 减退、张力过低-Hypomentia-性腺功能减退-肥胖综合征、次黄嘌呤- 鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶缺陷(完全缺乏)、I-细胞病、医原性低血糖、 IBGC、IBIDS综合征、IBM、IBS、IC、I-细胞病、ICD、ICE综合 征Cogan-Reese型、冰岛型淀粉样变性(VI型)、I-细胞病、鱼鳞癣样 红皮症累及角膜和耳聋、鱼鳞癣样红皮症毛发异常生长和男性(Men)、 伴有白细胞空泡的鱼鳞癣样红皮症、鱼鳞癣、先天性鱼鳞癣、伴有毛 发低硫营养不良的先天性鱼鳞癣、高起鱼鳞癣、高起鱼鳞癣Gravior、 回旋形线状鱼鳞病、单纯鱼鳞癣、鱼鳞癣Tay综合征、寻常性鱼鳞癣、 鱼鳞癣性中性脂质贮积病、黄疸性钩端螺旋体病(Icteric Leptospirosis)、黄疸出血性钩端螺旋体病、黄疸(慢性家族性)、黄疸 重的新生儿、黄疸间歇性(Intermittens)Juvenalis、自发性肺泡通气 不足、自发性淀粉样变性、Takayasu自发性动脉炎、自发性基底神经 节钙化(IBGC)、自发性臂丛神经病、自发性颈肌张力障碍、自发性肺 动脉扩张、自发性面神经麻痹、家族性自发性高血脂症、不明肥厚性 主动脉瓣下狭窄、自发性低蛋白血症、自发性免疫球蛋白缺乏、自发 性新生儿肝炎、自发性非特异性溃疡性结肠炎、自发性外周静脉周炎、 特发性肺纤维化、特发性顽固性铁粒幼细胞性贫血、特发性肾性血尿、 特发性脂肪泻、自发性血小板增多症、特发性血小板减少性紫癜、特 发性血小板减少性紫癜(ITP)、IDPA、IgA肾病、IHSS、回肠炎、回 肠结肠炎、伊利诺斯(Illinois)型淀粉样变性、ILS、IM、IMD2、IMD5、 由于缺少胸腺的免疫缺陷、免疫性溶血性贫血发作性寒冷、伴有共济 失调毛细血管扩张的免疫缺陷、伴有免疫球蛋白合成异常的细胞免疫 缺陷、通用变量不可分类的免疫缺陷、伴有超-IgM的免疫缺陷、伴有 白细胞减少的免疫缺陷、免疫缺陷-2、免疫缺陷-5(IMD5)、免疫球蛋 白缺乏、肛门闭锁、伴有手足和耳异常的肛门闭锁、闭锁的鼻泪管和 过早老化综合征、嗜中性白细胞无能综合征、不能完全张口和短手指- 屈肌、INAD、尿素合成精氨酸酶型先天性障碍、尿素合成精氨琥珀型 先天性障碍、尿素合成氨甲酰磷酸型先天性障碍、尿素合成瓜氨酸血 症型先天性障碍、尿素合成谷氨酸合成酶型先天性障碍、INCL、包涵 体肌炎、不完全心房心室间隔缺损、不完全睾丸女性化、色素失禁症、 色素缺乏性色素失禁、伴有Pierre Robin综合征的食指异常、印第安 纳型淀粉样变性(II型)、无痛性系统性肥大细胞增多症、获得性婴儿 失语症、婴儿常染色体隐性多囊肾病、婴儿脚气、婴儿脑神经节苷脂、 婴儿大脑瘫痪、婴儿胱氨酸贮积症、婴儿癫痫、伴有胱氨酸贮积症的 婴儿范康尼综合征、婴儿芬兰(Finnish)型神经细胞蜡样皮脂褐素病、 婴儿Gaucher病、婴儿低血糖、婴儿Hypophasphatasia、婴儿叶性肺 气肿、婴儿肌阵挛性脑病、婴儿肌阵挛性脑病和多肌阵挛、婴儿肌纤 维瘤病(Myofibromatosis)、婴儿坏死性(Necrotizing)脑病、婴儿 神经细胞蜡样皮脂褐素病、婴儿神经轴索性营养不良、婴儿Schindler 病发作、婴儿植烷酸贮积病、婴儿Refsum病(IRD)、婴儿 SipoidosisGM-2神经节苷脂病(S型)、婴儿睡眠呼吸暂停、婴儿痉挛、 婴儿脊髓性肌萎缩(全部型)、婴儿脊髓性肌萎缩ALS、婴儿脊髓性肌 萎缩I型、婴儿型神经细胞蜡样质脂褐素病、传染性黄疸、炎性乳腺 癌、炎性线状皮脂腺痣综合征、枕骨裂脑露畸形、胰岛素抗药性棘皮 病、胰岛素脂肪代谢障碍、胰岛素依赖性糖尿病、意向性肌阵挛、中 间体(Intermediate)胱氨酸贮积症、中间体槭糖尿病、伴有丙酮酸脱 氢酶缺乏的间歇性共济失调、间歇性槭糖尿病、脑内积水、间质性膀 胱炎、包括(Included)4q的中间缺失、肠原性脂肪代谢障碍、噬脂 性肠肉芽肿病、肠淋巴管扩张症、肠息肉病I、肠息肉病II、肠息肉 病III、肠息肉病-皮肤色素沉着综合征、伴有眼外肌瘫痪的肠假的梗 阻、颅内肿瘤(Neoplasm)、颅内肿瘤(Tumors)、颅内血管畸形、 子宫内侏儒症、子宫内粘连、反向(Inverted)微笑和隐性神经病性 (Occult Neuropathic)膀胱、Iowa型淀粉样变性(IV型)、IP、IPA、 虹膜角膜内皮综合征、虹膜角膜内皮(ICE)综合征Cogan-Resse型、虹 膜前房角发育不全躯体异常、虹膜萎缩角膜水肿和青光眼、虹膜痣综 合征、铁超负荷性(Iron Overload)贫血、铁超负荷病、肠易激惹综 合征、激惹性结肠综合征、Isaacs综合征、Isaacs-Merten综合征、缺 血性心肌病、孤立性(Isolated)无脑回系列征、异亮氨酸33淀粉样 变性、异戊酸辅酶A脱氢酶缺乏、异戊酸血症、异戊酸血症、异戊酰 辅酶A羧化酶缺乏、ITO黑素减少症、ITO、ITP、IVA、Ivemark 综合征、Iwanoff囊肿、屈体(Jackknife)惊厥、Jackson-Weiss颅缝 早闭、Jackson-Weiss综合征、Jacksonian癫痫、Jacobsen综合征、 Jadassohn-Lewandowsky综合征、Jaffe-Lichenstein病、Jakob’s病、 Jakob-Creutzfeldt病、JanewayI、Janeway异常丙种球蛋白血症、 Jansen干骺端骨发育不全、Jansen型干骺端软骨发育异常、 Jarcho-Levin综合征、Jaw-Winking、JBS、JDMS、Jegher′s综合征、 空肠闭锁、空肠炎、空肠回肠炎、Jervell和Lange-Nielsen综合征、 Jeune综合征、JMS、Job综合征、Job-Buckley综合征、 Johanson-Blizzard综合征、JohnDalton、Johnson-Stevens病、Jonston′s 脱发、Joseph′s病、Joseph′s病I型、Joseph′s病II型、Joseph′s病 III型、Joubert综合征、Joubert-Bolthauser综合征、JRA、Juberg Hayward综合征、Juberg-Marsidi综合征、Juberg-Marsidi精神发育 迟缓综合征、Jumping Frenchmen、Maine的Jumping Frenchmen、 幼年关节炎、幼年常染色体隐性多囊肾病、幼年胱氨酸贮积症、幼年(儿 童)皮肌炎(JDMS)、幼年糖尿病、幼年Gaucher病、幼年痛风舞蹈手 足徐动症和精神发育迟缓综合征、幼年维生素B12肠吸收不良、幼年 维生素B12肠吸收不良、幼年黄斑变性、幼年恶性贫血、幼年视网膜 分层剥离、幼年风湿性关节炎、包括的幼年脊髓性肌萎缩、包括ALS 的幼年脊髓性肌萎缩、幼年脊髓性肌萎缩III型、近关节的痛性肥胖 症、肾小球旁细胞增生、歌舞伎脸谱综合征、Kahler病、Kallmann 综合征、Kanner综合征、Kanzaki病、Kaposi病、κ-轻链缺乏、 Karsch-Neugebauer综合征、Kartagener综合征-慢性鼻旁窦支气管疾 病和右位心、卡塔格内三征、Kasabach-Merritt综合征、Kast综合征、 Kawasaki病、Kawasaki综合征、KBG综合征、KD、Kearns-Sayre 病、Kearns-Sayre综合征、Kennedy病、Kennedy综合征、Kennedy 型脊髓和延髓性肌萎缩、Kennedy-Stefanis病、Kenny病、Kenny综 合征、Kenny型管状(Tubular)狭窄、Kenny-Caffe综合征、角膜炎 鱼鳞癣耳聋综合征、圆锥角膜、后面局限性(Posticus Circumscriptus) 圆锥角膜、角质分离、先天性剥脱性角质分离、角质分离性冬天 (Winter)红斑、角膜软化、滤泡角化症、滤泡角化症Spin ulosa Decalvans、滤泡角化症Spinulosa Decalvans鱼鳞癣、微黑角化症、 具有牙周病和甲弯曲的角化病Palmoplantaris、先天性角化病 Palmoplantaris平底足甲弯曲牙周变性蜘蛛样指、先天性角化病 Palmoplantaris、平底足、甲弯曲、牙周变性、蜘蛛样指、肢端骨质溶 解、角化病Rubra带花纹的(Figurata)、脂溢性角化病、酮酸脱羧 酶缺乏、酮酸尿、酮病性甘氨酸血症、KFS、角膜炎-鳞癣-耳聋综合 征、肾发育不全、肾囊肿性-视网膜发育不良Joubert综合征、Killian 综合征、Killian/Teschler-Nicola综合征、Kiloh-Nevin综合征III、发 绞缠病、Kinsbourne综合征、苜蓿叶形头颅畸形、Kleine-Levin综合 征、Kleine-Levin冬眠综合征、Klinefelter、Klippel-Feil综合征、 Klippel-Feil综合征I型、Klippel-Feil综合征II型、Klippel-Feil综合 征III型、KlippelTrenaunay综合征、Klippel-Trenaunay-Weber综合 征、Kluver-Bucy综合征、KMS、Kniest发育异常、Kniest综合征、 Kobner′s病、Koebberling-Dunnigan综合征、Kohlmeier-Degos病、 Kok病、Korsakoff精神病、Korsakoff’s综合征、Krabbe’s病包括、 Krabbe’s脑白质病变、Kramer综合征、KSS、KTS、KTW综合征、 Kufs病、Kugelberg-Welander病、Kugelberg-Welander综合征、 Kussmaul-Landry麻痹、KWS、L-3-羟基-酰基辅酶A脱氢酶(LCHAD) 缺乏、Laband综合征、Labhart-Willi综合征、迷路(Labyrinthine) 综合征、迷路水肿、泪管(Lacrimo)-心房-齿-手指综合征、分离的 (Isolated)乳糖酶不耐症、乳糖酶缺乏、哺乳期-子宫萎缩、乳酸性 酸中毒Leber遗传性视神经病变、伴有碳水化合物敏感的乳酸和丙酮 酸血症、伴有偶发性共济失调和虚弱的乳酸和丙酮酸血症、乳酸和丙 酮酸、乳酸性酸中毒、成年乳糖不耐症、乳糖不耐症、儿童乳糖不耐 症、LADD综合征、LADD、包括的Lafora病、LaforaBody病、 Laki-Lorand因子缺乏、LAM、Lambert型鱼鳞癣、Lambert-Eaton 综合征、Lambert-Eaton肌无力综合征、层板状隐性鱼鳞癣、层板状 鱼鳞癣、Lancereaux-Mathieu-Weil螺旋体病、Landau-Kleffner综合 征、Landouzy Dejerine肌营养不良、Landry上行性麻痹、 Langer-Salidino型软骨成长不全(II型)、LangerGiedion综合征、 Langerhans-细胞肉芽肿病、Langerhans-细胞组织细胞增多病(LCH)、 巨大(Large)房和心室的缺陷、Laron侏儒症、Laron型垂体性侏儒 症、Larsen综合征、喉张力障碍、爪哇谵妄病(在马来西亚观察到)、 Late婴儿神经轴突营养不良、Late婴儿神经轴突营养不良、Late发 作科凯恩综合征型III(型C)、Late-发作张力障碍、Late-发作免疫球 蛋白缺乏、晚期(Late)发作Pelizaeus-Merzbacher脑硬化症、格子 (Lattice)角膜营养不良、格子营养障碍、Launois-Bensaude、 Launois-Cleret综合征、Laurence综合征、Laurence-Moon综合征、 Laurence-Moon/Bardet-Biedl、Lawrence-Seip综合征、LCA、LCAD 缺乏、LCAD、LCAD、LCADH缺乏、LCH、LCHAD、LCPD、LeJeune 综合征、Leband综合征、Leber′s黑朦、Leber′s先天性黑朦、视网膜 杆状细胞(Rods)和锥状细胞(Cones)先天性缺乏、Leber′s先天性 视网膜毯层变性、Leber′s先天性视网膜毯层发育异常、Leber′s病、 Leber′s眼萎缩、Leber′s视神经病变、左心室纤维变性、腿部溃疡、 Legg-Calve-Perthes病、Leigh′s病、Leigh′s综合征、Leigh′s综合征(亚 急性坏死性脑脊髓病)、Leigh坏死性脑病、Lennox-Gastaut综合征、 Lentigio-Polypose-消化(Digestive)综合征、Lenz畸形形成综合征、 Lenz发育异常、Lenz小眼畸形综合征、Lenz综合征、豹皮综合征、 矮怪病、软脑膜血管瘤病、钩端螺旋体性黄疸、Leri-Weill病、Leri-Weil 软骨骨生成障碍、Leri-Weil综合征、Lermoyez综合征、Leroy病、 LeschNyhan综合征、婴儿致死性心肌病、致死性新生儿侏儒症、致 死性骨软骨发育异常、Letterer-Siwe病、异常白细胞性白化病、伴有 血小板异常的白细胞Inclusions、脑白质病变、伴有Rosenthal纤维的 脑白质病变、同中心性轴周脑白质炎、Levine-Critchley综合征、果糖 尿、Levy-Hollister综合征、LGMD、LGS、LHON、LIC、尖锐红苔 癣(LichenRuberAcuminatus)、尖锐苔癣(LichenAcuminatus)、淀粉 样苔癣(Lichen)、扁平苔癣、毛发红糠疹、Lignac-Debre-Fanconi 综合征、Lignac-Fanconi综合征、木质化(Ligneous)结膜炎、肢带 型肌营养不良、肢畸形-齿-手指综合征、糖元贮积病III型、线状痣样 色素沉着过多、线状皮脂腺痣综合征、线状硬皮病、系列线状皮脂腺 痣、线状皮脂腺痣综合征、舌裂(Lingua Fissurata)、皱襞舌、阴囊 舌(Lingua Scrotalis)、舌颜面运动障碍、唇假裂-血管瘤样鳃裂囊肿 综合征、脂质肉芽肿病、脂质组织细胞增多病、脂质Kerasin型、脂 质贮积病、与SCAD缺乏有关的脂质-贮积肌病、婴儿神经节苷脂脂沉 积、脂肪萎缩性糖尿病、脂肪代谢障碍、类脂角膜营养不良、类脂增 生-假男性-两性畸形、先天性胰腺脂肪过多症、脂粘多糖贮积病I型、 脂肪瘤性脊髓脊膜突出、家族性脂蛋白脂酶缺乏、LIS、LIS1、无脑 回症1、无脑回症I型、伴有胼胝体发育不全小脑发育不全或其它异 常的无脑回症变异型、先天性痉挛性双瘫(Little disease)、肝磷酸 化酶缺乏、LKS、LM综合征、脑叶萎缩、大脑脑叶萎缩、叶性(Lobar) 前脑无裂畸形、叶性张力(Tension)婴儿肺气肿、Lobstein病(I型)、 虾爪螯状畸形、局限性(Localized)大疱性表皮松解、局限性脂肪代 谢障碍、肩胛带(Shoulder Girdle)局限性神经炎、Loeffler′s病、伴 有嗜酸粒细胞增多的Loeffler心肌心内膜纤维化、Loeffler缩窄性心 内膜炎、Loken综合征、Loken-Senior综合征、长链3-羟酰基辅酶A 脱氢酶(LCHAD)、长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏、长链酰基辅酶A脱 氢酶(ACADL)、长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏、无有耳聋的长QT间期 综合征、Lou Gehrig′s病、LouGehrig′s病包括、Louis-Bar综合征、 低血糖、低密度β脂蛋白缺乏、低肛门闭锁、低钾综合征、Lowe综 合征、Lowe’s综合征、Lowe-Bickel综合征、Lowe-Terry-MacLachlan 综合征、LS、LTD、Lubs综合征、Luft病、腰部管(LumbarCanal) 狭窄、腰部椎管狭窄、腰骶部椎管狭窄、Lundborg-Unverricht病、 Lundborg-Unverricht病包括、狼疮、红斑狼疮、Luschka-Magendie 孔闭锁、Lyell综合征、Lyelles综合征、淋巴结样甲状腺肿、淋巴管 扩张性蛋白质-丢失性肠病、Lymphangioleiomatosis、 Lymphangioleimyomatosis、淋巴管瘤、淋巴管(Lymphatic)畸形、 Lynch综合征、Lynch综合征I、Lynch综合征II、溶酶体α-N-乙酰 半乳糖胺酶缺乏Schindler型、溶酶体甘氨酸(Glycoaminoacid)贮积 病-全身型血管角质瘤、溶酶体葡糖苷酶缺乏、MAA、Machado病、 Machado-Joseph病、巨脑、大头畸形、大头畸形偏侧肥大、伴有多发 性脂肪瘤和血管瘤的大头畸形、伴有假性视神经乳头水肿和多发性血 管瘤的大头畸形、巨球蛋白血症、巨舌、巨舌-脐疝-内脏肥大综合征、 巨口无睑(Ablepheron)综合征、家族性巨(Macro)血小板减少 Bernard-Soulier型、黄斑变性、黄斑淀粉样变性、黄斑变性、盘状黄 斑变性、老年黄斑变性、黄斑营养障碍、黄斑型角膜营养不良、MAD、 Madelung′s病、Maffucci综合征、癫痫大发作、吸收不良、吸收不良 -外胚层发育异常-鼻翼(Alar)发育不全、罗杰病、抽动秽语综合征、男 性(Male)肢和肾畸形、男性Turner综合征、恶性棘皮症、恶性棘 皮病、恶性星形细胞瘤、恶性萎缩丘疹病、恶性热、恶性高苯丙氨酸 血症、恶性高热、恶性高热、恶性黑色素瘤、中枢神经系统恶性肿瘤、 Mallory-Weiss撕裂(Laceration)、Mallory-Weiss撕裂(Tear)、 Mallory-Weiss综合征、乳腺佩吉特(Paget′s)病、下颌骨(Mandibular) 成釉细胞瘤、下颌骨颜面骨发育不全、躁郁病 (ManicDepressionIllnessDisease)、甘露糖苷过多症、Map-Dot-指纹 型角膜营养不良、槭糖尿病、大理石骨、Marchiafava-Micheli综合征、 MarcusGunnJaw-Winking综合征、MarcusGunn现象(Phenomenon)、 伴有颌动瞬目(Jaw-Winking)的MarcusGunn上睑下垂、MarcusGunn 综合征、MarcusGunn(颌动瞬目)综合征、MarcusGunn上睑下垂(伴 有颌动瞬目)、Marden-Walker综合征、Marden-Walker型结缔组织 疾病、Marfan′s生活力缺损、Marfan-Achard综合征、Marfan综合 征、Marfan′s综合征I、Marfan′s变异型、马方综合征样超活动性综 合征、边缘性角膜营养不良、Marie′s共济失调、Marie病、 Marie-Sainton病、MarieStrumpell病、Marie-Strumpell脊椎炎、 Marinesco-Sjogren综合征、Marinesco-Sjogren-Gorland综合征、 MarkerX综合征、MaroteauxLamy综合征、Maroteaux型肢端中间 发育异常、伴有视觉和听觉缺陷的Marshall′s外胚层发育异常、 Marshall-Smith综合征、Marshall综合征、Marshall型耳聋-近视-白 内障-鞍鼻、Martin-Albright综合征、Martin-Bell综合征、Martorell 综合征、MASA综合征、大量的(Massive)肌阵挛、肥大细胞白血 病、肥大细胞病、伴有相关血液学障碍的肥大细胞病、Maumenee角 膜营养不良、上颌骨(Maxillary)成釉细胞瘤、上颌面骨发育不全、 上颌鼻发育异常、上颌鼻发育异常Binder型、上颌眼睑联动、 May-Hegglin异常、MCAD缺乏、MCAD、McArdle病、 McCune-Albright、MCD、McKusick型干骺端软骨发育异常、MCR、 MCTD、Meckel综合征、Meckel-Gruber综合征、面中裂综合征、地 中海贫血、中链酰基辅酶A脱氢酶(ACADM)、中链酰基辅酶A脱氢 酶(MCAD)缺乏、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏、肾髓质囊肿病、髓状 海绵肾、MEF、巨食管、巨脑、伴有玻璃样包含物的巨脑、伴有玻璃 样总神经病(Panneuropathy)的巨脑、巨幼细胞贫血、妊娠期巨幼 细胞贫血、巨角膜-精神发育迟缓综合征、Meier-Gorlin综合征、Meige’s 淋巴水肿、Meige’s综合征、黑皮性脑白质病变、口粘膜黑斑-肠息肉 病、口粘膜黑斑-肠息肉病、MELAS综合征、MELAS、Melkersson 综合征、Melnick-Fraser综合征、Melnick-Needles骨发育异常、 Melnick-Needles综合征、膜性脂肪代谢障碍、MendesDaCosta综合 征、Meniere病、Ménière’s病、脑脊膜毛细血管血管瘤病、Menkes 病、Menke’s综合征I、精神发育迟缓失语症曳步拇指内收(MASA)、 精神发育迟缓-耳聋-骨骼异常-有丰满嘴唇(FullLips)的粗糙面容、 伴有发育不全的第五手指甲和脚趾甲的精神发育迟缓、伴有骨软骨性 异常的精神发育迟缓、伴有生长延缓-耳聋-小生殖器-X-连锁的精神发 育迟缓(MentalRetradation)、Menzel型OPCA、美人鱼(Mermaid) 综合征、MERRF、MERRF综合征、Merten-Singleton综合征、MES、 肾小球膜性IGA肾病、肠系膜性脂肪代谢障碍、楔形牙(Mesiodens) -白内障综合征、中胚层畸形营养障碍、肢中部性侏儒症-Madelung畸 形、代谢性酸中毒、异染脑白质病变、跖内翻、间向性侏儒症综合征、 间向性发育异常、间向性发育异常I、间向性发育异常II、甲基丙二 酸血症、甲基丙二酸尿、Meulengracht′s病、MFD1、MG、MH、MHA、 脑过小、小头性原发性侏儒症I、小头畸形、小头畸形-食管裂孔疝- 肾病Galloway型、小头畸形-食管裂孔疝-肾病综合征、微囊性 (Microcystic)角膜营养不良、小红细胞症、小无脑回症 (Microlissencephaly)、小眼畸形、伴有相关异常的小眼畸形或无眼、 伴有肌营养不良的多小脑回、小耳畸形缺少髌骨小颌畸形综合征、微 绒毛包涵体病、MID、收缩中期卡嗒音-收缩晚期杂音综合征、 Miescher′sI型综合征、Mikulicz综合征、Mikulicz-Radecki综合征、 Mikulicz-Sjogren综合征、轻度常染色体隐性、轻度中间体槭糖尿病、 轻度槭糖尿病、Miller综合征、Miller-Dieker综合征、Miller-Fisher 综合征、Milroy病、Minkowski-Chauffard综合征、癫痫小发作、 Minot-Von Willebrand病、镜像右位心、线粒体β-氧化障碍、 Mitrochondrial和胞质、线粒体细胞病、线粒体细胞病、Kearn-Sayre 型、线粒体脑病、线粒体脑肌病(EncephaloMyopathy)乳酸性酸中 毒和中风样发作(StrokelikeEpisodes)、线粒体肌病、线粒体肌病脑 病乳酸性酸中毒中风样发作、线粒体PEPCK缺乏、二尖瓣脱垂、混 合性窒息、混合性结缔组织病、混合性肝卟啉症、混合性非-流畅性失 语、混合性睡眠呼吸暂停、混合性强直的(Tonic)和阵挛性斜颈、 MJD、MKS、MLI、MLII、MLIII、MLIV、ML障碍I型、ML障 碍II型、ML障碍III型、ML障碍IV型、MLNS、MMR综合征、 MND、MNGIE、MNS、MobitzI、MobitzII、Mobius综合征、Moebius 综合征、Moersch-Woltmann综合征、Mohr综合征、念珠状发、单模 式(Monomodal)视性失语、多发性神经炎、外周性单神经炎、外周性 单神经病、单体性3p2、单体性9p部分、单体性l1q部分、单体性13q 部分、单体性18q综合征、单体性X、单骨性纤维发育异常、 Morgagni-Turner-Albright综合征、硬斑病、Morquio病、Morquio 综合征、Morquio综合征A、Morquio综合征B、Morquio-Brailsford 综合征、Morvan病、Mosaic四体性9p、运动神经元病、运动神经元 综合征、运动神经元病、运动神经元病、运动神经元病、运动系统病(局 灶性(Focal)和缓慢(Slow))、Moya-Moya病、MPS、MPSI、MPSIH、 MPS1H/SHurler/Scheie综合征、MPSISScheie综合征、MPSII、 MPSIIA、MPSIIB、MPSII-AR常染色体隐性Hunter综合征、 MPSII-XR、MPSII-XR严重的常染色体隐性、MPSIII、MPSIIIA、B、 C和D、SanfiloppoA、MPSIV、MPSIVA和BMorquioA、MPSV、 MPSVI严重的中间体轻度Maroteaux-Lamy、缓慢的(Sly)MPSVII 综合征、MPSVIII、MPS障碍、MPS障碍VI、MRS、MS、MSA、 MSD、MSL、MSS、MSUD、MSUD、MSUDIb型、MSUDII型、粘 膜皮肤淋巴结综合征、粘脂病I、粘脂病II、粘脂病III、粘脂病IV、 粘多糖病、粘多糖病I-H、粘多糖病I-S、粘多糖病II、粘多糖病III、 粘多糖病IV、粘多糖病VI、粘多糖病VII、粘多糖病I型、粘多糖病 II型、粘多糖病III型、粘多糖病VII型、Mucosis、多硫酸酯酶缺乏 症、粘液性结肠炎、粘液粘稠病、Mulibrey侏儒症、Mulibrey矮小综 合征、中肾旁管(缪勒式Duct)发育不全-肾发育不全-颈胸廓性体节 (Somite)发育异常、中肾旁管-肾脏-颈胸廓性-上肢缺陷、伴有上肢 和肋骨异常的中肾旁管和肾发育不全、缪勒式(Mullerian)-肾脏-颈 胸廓性体节异常、多梗塞痴呆Binswanger′s型、多中心性 (Multicentric)巨大淋巴结增生(Castleman′sdisease)、多局灶性 嗜酸细胞肉芽肿、多酰基辅酶A脱氢酶缺乏、多酰基辅酶A脱氢酶缺 乏/戊二酸尿II型、多发性血管瘤和内软骨瘤(endochondromas)、 多羧化酶缺乏、多发性软骨性内生软骨瘤、多发性软骨性外生骨疣、 多发性软骨发育异常、多发性内分泌物缺乏综合征II型、多发性骺性 发育异常、多发性外生骨疣、多发性外生骨疣综合征、家族性多发性 息肉病、多发性黑痣综合征、多发性骨髓瘤、多发性肩胛带神经炎、 多发性骨软骨瘤病、多发性外周神经炎、结肠多发性息肉病、多发性 翼状胬肉综合征、多发性硬化、多硫酸酯酶缺乏、多发性对称性脂肪 过多症、多系统萎缩症、多骨结合性骨发育不全、伴有长骨骨折的多 骨结合性骨发育不全、Mulvihill-Smith综合征、MU RCS联合征、 MurkJansen型干骺端软骨发育异常、肌肉肉碱缺乏、肌肉核(Core) 病、肌肉磷酸果糖激酶缺乏、肌肉中枢性核病、肌营养不良、典型 (classic)X-连锁隐性肌营养不良、伴有中枢神经系统内涵物的先天 性肌营养不良、伴有精神发育迟缓的先天性进行性肌营养不良、面肩 肱骨的肌营养不良、肌肉风湿病、肌强直-进行性痉挛、肌与骨骼疼 痛综合征、损害性四肢病、缄默症、mvp、MVP、MWS、重症肌无 力、Lambert-Eaton肌无力综合征、脱髓鞘性(Myelinoclastic)弥漫 性硬化、骨髓瘤病、Myhre综合征、肌阵挛性起立不能的(Astatic) 癫痫小发作癫痫、肌阵挛性张力障碍、婴儿肌阵挛性脑病、肌阵挛性 癫痫、肌阵挛性癫痫Hartung型、与粗红纤维有关的肌阵挛性癫痫、 肌阵挛性癫痫和粗红纤维病、家族性进行性肌阵挛性癫痫、家族性进 行性肌阵挛性癫痫、肌阵挛发作、肌阵挛、肌阵挛性癫痫、肌脑病 (Myoencephalopathy)粗红纤维病、肌纤维瘤病、先天性肌纤维瘤 病、肌原性面-肩-腓骨综合征、肌肉神经胃肠 (Myoneurogastointestinal)障碍和脑病、先天性肌病性肌发育不全、 肌病性肉碱缺乏、中枢性原纤维性(Fibrillar)肌病、先天性非进行 性肌病、伴有中心轴的先天性非进行性肌病、伴有肉碱棕榈酰转移酶 缺乏的肌病、肌病-Marinesco-Sjogren综合征、肌病-代谢性肉碱棕榈 酰转移酶(Palmitoyltransderase)缺乏、线粒体性肌病-脑病-乳酸性 酸中毒-中风、伴有肌浆体(SarcoplasmicBodies)和中间丝的肌病、 肌磷酸化酶缺乏、进行性骨化性肌炎、萎缩性肌强直、先天性肌强直、 先天性间歇性(Intermittens)肌强直、强直性肌营养不良、肌强直性 肌病侏儒症软骨营养障碍眼睛和颜面异常、肌小管肌病、X-连锁性肌 小管肌病、Myproic酸、西伯利亚痉跳病(Myriachit)(在西伯利亚观 察到)、粘液性水肿、N-乙酰氨基葡萄糖-I-磷酸转移酶缺乏、N-乙酰基 谷氨酸合成酶缺乏、NADH-CoQ还原酶缺乏、Naegeli外胚层发育异 常、Nager综合征、Nager肢体面骨发育不全综合征、Nager综合征、 NAGS缺乏、Nail营养障碍-耳聋综合征、Nail发育不全和牙发育不全、 Nail-髌骨综合征、Nance-Horan综合征、小头侏儒、小头畸形、小眼、 发作性睡病、发作性睡病综合征、NARP、鼻-额-面发育异常、鼻翼发 育不全甲状腺机能减退胰胃液缺乏先天性耳聋、鼻上颌发育不全、 Nasu脂肪代谢障碍、NBIAI、ND、NDI、NDP、Leigh′s坏死性脑脊 髓病、坏死性呼吸肉芽肿病、Neill-Dingwall综合征、Nelson综合征、 纤维状肌病、新生儿脑白质肾上腺萎缩症、新生儿脑白质肾上腺萎缩 症(NALD)、新生儿脑白质肾上腺萎缩症(ALD)、新生儿常染色体隐性 多囊肾病、新生儿侏儒症、新生儿肝炎、新生儿低血糖、新生儿乳糖 不耐症、由于渗出性肠病引起的新生儿淋巴水肿、新生儿早老状 (Progeroid)综合征、Wiedemann-Rautenstrauch新生儿假性脑积水 早老状综合征、肿瘤性蛛网膜炎、肾母细胞瘤、肾原性尿崩症、家族 性青年性肾消耗病、肾病性胱氨酸贮积症、肾病-假性两性畸形-Wilms 肿瘤、肾病-小头畸形综合征、肾病-神经元Dysmigration综合征、肾 病-糖尿病性-侏儒症-佝偻病-低血磷综合征、Netherton病、Netherton 综合征、Netherton鱼鳞癣综合征、Nettleship Falls综合征(X-相联的)、 Neu-Laxova综合征、Neuhauser综合征、神经管缺陷、神经痛性萎缩、 神经氨酸酶缺乏、神经皮肤性黑变病、听神经神经鞘瘤、神经鞘瘤、 神经性棘形红细胞症、神经轴突营养不良Schindler型、伴有大脑铁 蓄积1型(NBIA1)的神经变性、听神经神经纤维瘤、先天性神经原性 肌发育不全、视神经脊髓炎、神经性肌强直、局灶性神经性肌强直、 家族性全身性神经性肌强直、偶发性全身性神经性肌强直、神经元轴 索营养障碍Schindler型、神经元蜡样质脂褐素病成人型、神经元蜡 样皮脂褐素病幼稚型、神经元蜡样质脂褐素病1型、神经元病性急性 Gaucher病、神经病性淀粉样变性、神经病性脚气病、神经病共济失 调和色素性视网膜炎、Brachialpelxus神经病综合征、遗传性神经病 感觉I型、遗传性神经病感觉II型、中性脂质贮积病、Nevii、 NevoidBasal细胞癌综合征、痣、海绵形痣、粉刺样痣、褪色痣、 Jadassohn皮脂腺痣、Nezelof’s综合征、Nezelof”s胸腺发育不全、 Nezelof型重症联合免疫缺陷、NF、NF1、NF2、NF-1、NF-2、NHS、 NiemannPick病、NiemanPick病A型(急性神经元病形式)、NiemanPick 病B型、NiemanPick病C型(慢性神经元病形式)、NiemanPick病D 型(NovaScotia变异型)、NiemanPick病E型、NiemanPick病F型(海 蓝组织细胞病)、夜盲、Nigrospinodentatal变性、Niikawakuroki综合 征、NLS、NM、Noack综合征I型、夜间肌阵挛遗传性特发性肌阵挛、 结节状角膜变性、非-大疱性CIE、先天性非大疱性鱼鳞癣样红皮症、 非交通性脑积水、非缺失型α-地中海贫血/精神发育迟缓综合征、非 酮性高甘氨酸血症I型(NKHI)、非酮病性高甘氨酸血症、非脂质网状 内皮组织增殖、慢性非神经元病性成人Gaucher病、非瘢痕性大疱性 表皮松解、非动脉硬化性脑钙化、非关节风湿病、非大脑性青年 Gaucher病、非糖尿病糖尿、非缺血性心肌病、由于MCAD缺乏的非 酮病性低血糖和肉碱缺乏、由酰基辅酶A脱氢酶缺乏引起的非酮病性 低血糖、非酮病性甘氨酸血症、Nonne’s综合征、Nonne-Milroy-Meige 综合征、非乳白色乳白色牙质、非产后乳溢-闭经、非分泌性骨髓瘤、 非球形红细胞性溶血性贫血、非热带口炎性腹泻、Noonan综合征、 去甲肾上腺素、正常压力脑积水、Norman-Roberts综合征、 NorrbottnianGaucher病、Norrie病、挪威型遗传性胆汁郁积、NPD、 NPS、NS、NSA、Nuchal张力障碍痴呆综合征、营养性神经病、Nyhan 综合征、OAV谱、梗阻性窒息、梗阻性脑积水、梗阻性睡眠呼吸暂停、 OCC综合征、闭塞性主动脉血栓病(Thromboaortopathy)、OCCS、 潜隐性(Occult)颅内血管畸形、系列潜隐性脊髓闭合不全、Ochoa 综合征、褐黄病、褐黄病性关节炎、OCR、OCRL、Octocephaly、眼 睛白化病、眼睛疱疹、眼睛重症肌无力、眼-心房-脊椎发育异常、眼- 心房-脊椎谱、眼-Bucco-生殖器综合征、伴有色素减退的眼-脑综合征、 眼-脑皮肤综合征、眼-脑-肾脏、眼-脑肾脏营养障碍、眼-脑肾脏综合 征、眼-颅躯体性综合征(废弃的)、眼皮肤白化病、眼皮肤白化病 Chediak-Higashi型、眼-齿-指发育异常、眼-齿指综合征、眼-齿-骨发 育异常、眼胃肠肌营养不良、眼胃肠肌营养不良、伴有毛发稀少的眼 下颌骨颅面畸形、下颌骨眼面综合征、伴有先天性挛缩和肌萎缩的眼 球运动、眼交感神经麻痹、ODD综合征、ODOD、牙源性肿瘤、 Odontotrichomelic综合征、OFD、OFD综合征、Ohio型淀粉样变性 (VII型)、OI、OI先天性、OITarda、Oldfield综合征、羊水过少系列 畸形、智力发育不全小眼、智力发育不全性多种营养障碍、橄榄体脑 桥小脑萎缩、伴有痴呆和锥体外系征的橄榄体脑桥小脑萎缩、伴有视 网膜变性的橄榄体脑桥小脑萎缩、橄榄体脑桥小脑萎缩I、橄榄体脑 桥小脑萎缩II、橄榄体脑桥小脑萎缩III、橄榄体脑桥小脑萎缩IV、 橄榄体脑桥小脑萎缩V、Ollier病、Ollier骨软骨瘤病、脐疝-内脏肥 大-巨舌综合征、Ondine’sCurse、洋葱鳞茎(Onion-Bulb)神经病、 洋葱鳞茎多发性神经病、生甲骨板发育不良、伴有中性白细胞减少的 甲毛发(Onychotricho)发育不良、OPCA、OPCAI、OPCAII、OPCAIII、 OPCAIV、OPCAV、OPD综合征、OPD综合征I型、OPD综合征II 型、OPDI综合征、OPDII综合征、眼(Ophthalmo)关节病、眼肌 麻痹-肠假性梗阻、眼肌麻痹、视网膜色素变性和心肌病、眼肌麻痹 Plus综合征、眼肌麻痹综合征、Opitz BBB综合征、Opitz BBB/G化 合物综合征、Opitz BBBG综合征、Opitz-Frias综合征、OpitzG综合 征、Opitz G/BBB综合征、Opitz距离过远-尿道下裂综合征、 Opitz-Kaveggia综合征、Opitz眼-生殖器-喉综合征、Opitz三角头综 合征、Opitz综合征、视性眼阵挛、视性眼阵挛-肌阵挛、视神经脊髓 炎、视神经萎缩多发性神经病和耳聋、视神经脑脊髓病、视神经脊髓 炎、眼脊髓炎(Opticomyelitis)、视交叉蛛网膜炎、口面裂、口面运 动障碍、口面张力障碍、口-面-指(趾)综合征、口-面-指(趾)综合征 I型、口-面-指(趾)综合征I、口-面-指(趾)综合征II、口-面-指(趾) 综合征III、口-面-指(趾)综合征IV、伴有脑和局限性皮肤畸形的眶 囊肿、鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏、鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏、口颅指 (Orocraniodigital)综合征、口面指综合征、口下颌骨张力障碍、直 立性低血压、Osler-Weber-Rendu病、骨-眼-齿发育异常、骨-眼-齿发 育异常、畸形性骨炎、畸形性骨软骨营养障碍、骨软骨生成、Melnick 和Needles骨发育异常、成骨不全、成骨不全、先天性成骨不全、Tarda 成骨不全、骨肥大性痣Flammeus、骨病骨肥大巩膜复合幼稚型、骨 病骨肥大巩膜复合幼稚型、Osteopathyrosis、骨硬化症、常染色体显 性骨硬化症成人型、恶性常染色体隐性骨硬化症婴儿型、骨硬化症- 轻度常染色体隐性中间体型、骨硬化Fragilis Generalisata、骨硬化性 骨髓瘤、原发孔型房间隔缺损(包括心内垫膜缺损)、继发孔型房间隔 缺损、OTC缺乏、耳-腭-指(趾)综合征、耳-腭-指(趾)综合征I 型、耳-腭-指(趾)综合征II型、耳齿发育异常、耳腭指(趾)综合 征、耳腭指(趾)综合征II型、Oudtshoorn皮肤、卵巢性侏儒症Turner 型、卵巢发育不全Turner型、OWR、草酸盐沉积症、氧化酶缺乏、 尖头畸形、尖头畸形-尖头畸形、P-V、PA、PAC、甲肥厚鱼鳞病样、 伴有胎生牙的先天性甲肥厚、先天性甲肥厚、先天性甲肥厚播散性局 限性角化病(滤泡follicularis)、先天性甲肥厚Jadassohn-Lewandowsky 型、伴有MSA的PAF、Paget′s病、骨的Paget′s病、胸部Paget′s病、 乳头佩吉特病、乳头和乳晕Paget′s病、Pagon综合征、痛性眼肌麻痹、 PAIS、腭肌阵挛、腭-口-指(趾)综合征、腭-口-指(趾)综合征I 型、腭-口-指(趾)综合征II型、Pallister综合征、Pallister-Hall综 合征、Pallister-Killian嵌合体(Mosaic)综合征、Pallister非整倍性 嵌合体、Pallister嵌合体综合征、四体性12pPallister嵌合体综合征、 Pallister-W综合征、Palmoplantar角化过度症和脱发、麻痹、胰腺纤 维变性、胰腺功能不全和骨髓功能异常、胰腺致溃疡性肿瘤综合征、 全骨髓萎缩、全骨髓病、与神经变性相关的泛酸激酶(PKAN)、 Papillon-Lefevre综合征、乳头状假性脊髓痨 (PapillotonicPsuedotabes)、麻痹周期性肌强直病、麻痹性脚气病、 麻痹性臂神经炎、下唇正中旁小窝-腘翼蹼综合征、正中旁间脑综合征、 副淀粉样变性、多发性肌阵挛、先天性肌强直、VonEulenburg先天性 肌强直、帕金森氏病、阵发性房性心动过速、阵发性寒冷性血红蛋白 尿症、阵发性张力障碍、阵发性张力障碍Choreathetosis、阵发性运 动所致张力障碍、阵发性夜间血红蛋白尿、阵发性正常性(Normal) 血红蛋白尿症、发作性睡眠、Parrot综合征、Parry病、Parry-Romberg 综合征、Parsonage-Turner综合征、部分雄激素不敏感综合征、染色 体4短臂部分缺失、染色体5短臂部分缺失、染色体9短臂部分缺失、 部分复制3q综合征、部分复制15q综合征、伴有泌尿器异常的部分 面神经麻痹、手和足部分巨人症痣-偏侧肥大-大头畸形、部分脂肪代 谢障碍、染色体11长臂部分单体性、染色体13长臂部分单体性、部 分脊髓感觉综合征、部分三体性llq、Partington综合征、PAT、动脉 导管未闭、病理性肌阵挛、少数关节-幼年关节炎发作、Paulitis、PBC、 PBS、PC缺乏、PC缺乏A组、PC缺乏B组、PC、Eulenburg病、 PCC缺乏、PCH、PCLD、PCT、PD、PDA、PDH缺乏、Pearson综 合征丙酮酸羧化酶缺乏、儿科阻塞性睡眠呼吸暂停、皮肤剥脱(Peeling Skin)综合征、Pelizaeus-Merzbacher病、Pelizaeus-Merzbacher脑硬 化症、糙皮病-小脑性共济失调-肾氨基酸尿综合征、骨盆疼痛综合征、 寻常星天疱疮、Pena ShokeirII综合征、Pena Shokeir综合征II型、 阴茎纤维瘤病、阴茎纤维变性、纤维性海绵体炎、PentaX综合征、 Cantrell五联症、五联症综合征、五体性X、PEPCK缺乏、Pepper 综合征、Perheentupa综合征、关节周纤维织炎、伴有生长衰竭的心 包缩窄、胶原周(Pericollagen)淀粉样变性、围产期多囊肾疾病、会 阴肛门、周期性淀粉样综合征、周期性腹膜炎综合征、周期性瞌睡和 病态饥饿、周期性综合征、视网膜外周囊样变性、外周骨发育不全- 鼻发育不全-精神发育迟缓、外周神经炎、外周神经病、腹膜心包的膈 疝、恶性贫血、伴有小颌畸形的四肢不全、腓骨肌萎缩、腓骨神经麻 痹、Peroutka Sneeze、过氧化物酶酰基辅酶A氧化酶、过氧化物酶β- 氧化障碍、过氧化物酶双功能酶、过氧化物酶硫解酶、过氧化物酶硫 解酶缺乏、永久性动脉干、Perthes病、癫痫小发作癫痫、癫痫小发作 变异型、Peutz-Jeghers综合征、Peutz-Touraine综合征、Peyronie病、 Pfeiffer、Pfeiffer综合征I型、PGAI、PGAII、PGA III、PGK、PHI 型、PH型I、咽囊综合征、PHD短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏、苯丙 氨酸羟化酶缺乏、苯丙氨酸血症、苯丙酮尿症、苯丙酮酸尿性智力发 育不全、短肢畸形、短肢畸形综合征、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶缺乏、 磷酸果糖激酶缺乏、磷酸甘油酸激酶缺乏、磷酸甘油激酶、磷酸化酶 6激酶缺乏、磷酸化酶缺乏糖原贮积病、肝脏磷酸化酶激酶缺乏、光 的喷嚏反射、光的喷嚏、光疗性(Phototherapeutic)角膜切削术、PHS、 物理学家John Dalton、植烷酸贮积病、Pi Pheno型ZZ、PI、大脑Pick 病、Pick′s病、Pickwickian综合征、Pierre Robin形态缺陷、Pierre Robin复合体、Pierre Robin系列、Pierre Robin综合征、伴有多指型 和指弯曲的Pierre Robin综合征、Pierre-Marie’s病、苍白球黑质红 核的色素变性、扭转发和神经性耳聋、扭转发-感觉神经性听力丧失、 垂体性侏儒症II、肾上腺切除术后垂体瘤、毛发糠疹、毛发红糠疹、 PJS、PKAN、PKD、PKD1、PKD2、PKD3、PKU、PKU1、斜头、 浆细胞骨髓瘤、浆细胞白血病、血浆促凝血酶原激酶组分缺乏、血浆 谷氨酰胺转移酶缺乏、阴茎海绵体硬结症、阴茎海绵体硬结症、PLD、 裂缝舌、PLS、PMD、肺肾(Pneumorenal)综合征、PNH、PNM、 PNP缺乏、POD、POH、皮肤异色病Atrophicans和白内障、先天性 皮肤异色病、Poland异常、Poland系列畸形、Poland并指(趾)畸 形、Poland综合征、脑灰质进行性营养不良、肠性多关节炎、结节性 多动脉炎、多关节性-发作幼年关节炎I型、多关节性-发作幼年关节 炎II型、多软骨炎、多囊肾病、多囊肾病脊髓型、多囊肝病、多囊卵 巢病、多囊性肾脏病、多指(趾)-Joubert综合征、多种发育异常性 (Polydysplastic)大疱性表皮松解、多种营养障碍性智力发育不全、 多种营养障碍性侏儒症、多腺性自身免疫综合征III型、多腺性自身 免疫综合征II型、多腺性自身免疫综合征I型、多腺性自身免疫综合 征II型、多腺性综合征、多形性黄斑变性、多形性黄斑变性、多形性 血小板糖蛋白Ib、遗传性多形性角膜营养障碍、风湿性多肌痛、多肌 炎和皮肌炎、原发性Aγ-球蛋白血症、外周多发性神经炎、多发性神 经病-耳聋-眼萎缩、外周多发性神经病、多发性神经病和多发性神经 根神经病、多骨纤维结构不良、多骨硬化性组织细胞增多病、家族性 息肉病、息肉病Gardner型、错构瘤性肠息肉病、息肉病-骨瘤病-表 皮样囊肿综合征、息肉病皮肤色素沉着脱发和指甲变化、息肉(Polyps) 和斑点(Spots)综合征、复发性多浆膜炎、多体性Y、伴有特殊颅骨 形状的多指并指(趾)畸形、多指并指(趾)畸形-畸形颅面Greig型、 Pompe病、Pompe病、腘翼状胬肉综合征、豪猪(Porcupine)Man、 脑穿通畸形、脑穿通畸形、胆色素原脱氨酶(PBG-D)、卟啉症、急性 间歇性卟啉症、卟啉症ALA-D、迟发性皮肤卟啉症、遗传性迟发性皮 肤卟啉症、症状性迟发性皮肤卟啉症、杂色性肝卟啉症、瑞典型卟啉 症、杂色性卟啉症、急性间歇性卟啉症、卟啉类、斑形脱发、葡萄酒 色痣、葡萄牙型淀粉样变性、感染后多神经炎、缺氧后意向性肌阵挛、 轴后肢面骨发育不全、轴后多指(趾)、脑炎后意向性肌阵挛、遗传 性角膜后营养不良、后丘脑综合征、脊髓造影术后蛛网膜炎、出生后 大脑性麻痹、手术后胆汁郁积、产后乳溢-闭经综合征、产后垂体机能 减退、产后全垂体机能减退综合征、产后全垂体机能减退、产后垂体 坏死、体位性低血压、钾-丢失肾炎、钾丢失综合征、Potter I型婴儿 多囊肾病、Potter III型多囊肾病、PPH、PPS、Prader-Willi综合征、 Prader-Labhart-Willi Fancone综合征、前白蛋白酪氨酸(Tyr)-77 淀粉样变性、预激综合征、孕烯醇酮缺乏、房性过早收缩、早老综合 征、室上性过早收缩、过早心室复合波、出生前或出生时神经轴突营 养不良、早老性痴呆、早老性视网膜黄斑变性、原发性肾上腺功能不 全、原发性Aγ-球蛋白血症、原发性醛固酮症、原发性肺泡通气不足、 原发性淀粉样变性、原发性贫血、原发性脚气病、原发性胆管(biliary)、 原发性胆管肝硬化、原发性Brown综合征、原发性肉碱缺乏、原发性 中枢性肺换气不足综合征、原发性睫毛(Ciliary)运动障碍Kartagener 型、原发性皮肤淀粉样变性、原发性张力障碍、原发性衰竭肾上腺皮 质功能不全、家族性原发性上颌骨(Maxilla)发育不全、原发性血色 素沉着病、原发性多汗症、原发性高草酸尿[I型]、原发性高草酸尿I 型(PHI)、原发性高草酸尿I型、原发性高草酸尿II型、原发性高草 酸尿III型、原发性性腺功能减退、原发性肠淋巴管扩张症、原发性 侧索硬化、原发性非遗传性淀粉样变性、原发性闭塞性肺血管病、原 发性进行性多发性硬化、原发性肺动脉高压、原发性阅读无能、原发 性肾性糖尿、原发性硬化性胆管炎、原发性血小板增多症、中枢神经 系统原发性肿瘤、原发性视觉失认症、特发性直肠结肠炎、特发性直 肠结肠炎、成年早衰症、儿童早衰症、早老状侏儒症、伴有色素痣的 早老状身材矮小、DeBarsy早老状综合征、伴有多发性系统萎缩的进 行性自主神经性衰竭、进行性延髓麻痹、进行性延髓麻痹包括、进行 性心肌病性雀斑样痣病、家族性进行性小脑性其济失调、进行性脑灰 质萎缩、进行性脉络膜萎缩、进行性骨干部发育不良、进行性偏侧面 萎缩、家族性进行性肌阵挛性癫痫、进行性一侧面萎缩、进行性 Hypoerythemia、进行性婴儿灰质萎缩、进行性豆状核变性、进行性 脂肪代谢障碍、儿童进行性肌营养不良、进行性肌阵挛性癫痫、进行 性骨发育异常、进行性苍白球变性综合征、进行性脊髓延髓性肌萎缩、 进行性核上性麻痹、进行性全身性硬化、进行性脉络膜毯层营养障碍、 脯氨酸氧化酶缺乏、丙酸血症、丙酸血症I型(PCCA缺乏)、丙酸血 症II型(PCCB缺乏)、丙酰辅酶A羧化酶缺乏、红色觉异常、红色盲、 继发于充血性心脏衰竭的蛋白质-丢失性肠病、变形杆菌(Proteus) 综合征、4q近端缺失包括、PRP、PRS、PruneBelly综合征、PS、假 Hurler多种营养障碍、假多种营养障碍、假性黑棘皮病、假性软骨发 育不全、假胆碱酯酶缺乏、家族性假性痛风、假血友病、假两性畸形、 假两性畸形-肾单位障碍-Wilm’s肿瘤、假肥大性肌营养不良、假性甲 状旁腺功能减退症、假性低磷酸酯酶症、假多种营养障碍、假反应停 综合征、弹性假黄瘤、银屑病、PsorospermosisFollicularis、PSP、PSS、 精神运动性惊厥、精神运动性癫痫、精神运动性等位(Eq uivalent) 癫痫、PTC缺乏、翼状胬肉、翼状颈皮综合征、泛发性(Universale) 翼状胬肉、翼状淋巴管扩张(Pterygolymphangiectasia)、肺动脉瓣 闭锁、肺淋巴管肌瘤病、肺动脉瓣狭窄、肺动脉狭窄-室间隔缺损、髓 石、牙髓发育异常、无脉病、纯淋巴细胞缺乏、纯皮肤组织细胞增多 病、嘌呤核苷磷酸化酶缺乏、出血性紫癜、Purtilo综合征、PXE、PXE 支配型、PXE隐性型、骨发育障碍矮小症(Pycnodysostosis)、骨发 育障碍矮小症、癫痫小发作、焦谷氨酸尿、焦谷氨酸尿、吡咯啉羧酸 盐脱氢酶缺乏、丙酮酸羧化酶缺乏、丙酮酸羧化酶缺乏A组、丙酮酸 羧化酶缺乏B组、丙酮酸脱氢酶缺乏、丙酮酸激酶缺乏、q25-四分之 一、q26或q27-四分之一、q31或32-四分之一、伴有细胞外 Hypohypocalcinemia的QT延长、无先天性耳聋的QT延长、伴有先 天性耳聋的延长的QT、大脑性麻痹的Quadriparesis、大脑性麻痹的 四肢麻痹、量子Squander、量子Squander、r4、r6、r14、r18、r21、 r22、脊柱后裂、桡骨发育不全-巨核细胞性(Amegakaryocytic)血小 板减少、桡骨发育不全-血小板减少综合征、桡神经麻痹、根性感觉神 经病、隐性根性感觉神经病、根牙质发育异常、快速-发作张力障碍- 帕金森氏综合征、Rapp-Hodgkin综合征、Rapp-Hodgkin(少汗性)外 胚层发育异常综合征、Rapp-Hodgkin少汗性外胚层发育不良、伴有 多神经炎变化的罕见(Rare)遗传性共济失调和由植烷酸羟化酶的酶 缺陷引起的耳聋、Rautenstrauch-Wiedemann综合征、 Rautenstrauch-Wiedemann型新生儿早老、Raynaud′s现象、RDP、 反应性功能性低血糖、继发于轻度糖尿病的反应性低血糖、隐性型 Kenny-Caffe综合征、Recklin隐性型先天性肌强直、Recklinghausen 病、直肠会阴瘘、复发性呕吐、反射神经血管性营养障碍、反射交感 性营养障碍综合征、屈光不正、顽固性贫血、冷却(Refrigeration) 麻痹、Refsum病、Refsum′s病、局限性肠炎、Reid-Barlow’s综合征、 Reifenstein综合征、Reiger异常-生长迟缓、Reiger综合征、Reimann 周期性疾病、Reimann′s综合征、Reis-Bucklers角膜营养不良、Reiter′s 综合征、Guillain-Barre综合征复发、多发性硬化复发缓解、肾发育 不全、遗传性肾发育异常-盲、肾发育异常-视网膜发育不良 Loken-Senior型、肾性糖尿、肾性糖尿A型、肾性糖尿B型、肾性糖 尿O型、肾眼脑营养障碍、伴有肾髓质囊肿病的肾-视网膜发育异常、 家族性肾-视网膜营养障碍、肾-视网膜综合征、Rendu-Osler-Weber 综合征、呼吸酸中毒、呼吸链障碍、呼吸肌阵挛、多动腿综合征、限 制型心肌病、高血脂症保持(Retention)、Rethore综合征(废弃的)、 网状组织发育不全、视网膜发育不全(Aplastic)-囊肾-Joubert综合 征、视锥变性、视锥营养障碍、视锥-杆营养障碍、色素性视网膜炎、 色素性视网膜炎和先天性耳聋、视网膜母细胞瘤、视黄醇缺乏、视网 膜襞裂症、幼年视网膜襞裂症、眼球退缩综合征、眼球后神经病、晶 状体后综合征、Rett综合征、反向缩窄(ReverseCoarction)、Reye’s 综合征、RGS、Rh血液因子、Rh病、Rh因子不相容性、Rh不相容 性、恒河猴(Rhesus)不相容性、风湿热、风湿性关节炎、类风湿性 关节炎、鼻窦形成性(Rhinosinusogenic)脑蛛网膜炎、肢根性点状软 骨发育异常(RCDP)、无过氧化氢酶血症、典型性Refsum病、RHS、 节奏性(Rhythmical)肌阵挛、伴有小颌畸形的肋骨间隙(Gap)缺 陷、Ribbing病(废弃的)、Ribbing病、Richner-Hanhart综合征、Rieger 综合征、Rieter′s综合征、右心室纤维变性、Riley-Day综合征、 Riley-Smith综合征、Ring染色体14、Ring染色体18、Ring4、Ring4 染色体、Ring6、Ring6染色体、Ring9、Ring9染色体R9、Ring14、 Ring15、Ring15染色体(嵌合体型)、Ring18、Ring染色体18、Ring21、 Ring21染色体、Ring22、Ring22染色体、Ritter病、Ritter-Lyell综 合征、RLS、RMSS、RobertsSC-短肢畸形综合征、Roberts综合征、 Roberts四肢短肢畸形综合征、Robertson′s外胚层发育异常、Robin 形态缺陷、Robin系列畸形、Robin综合征、Robinow侏儒症、Robinow 综合征、Robinow综合征显性型(DominantForm)、Robinow综合 征隐性型(Form)、Rod肌病、Roger病、Rokitansky′s病、Romano-Ward 综合征、Romberg综合征、无根牙、Rosenberg-Chutorian综合征、 Rosewater综合征、Rosselli-Gulienatti综合征、Rothmund-Thomson 综合征、Roussy-Levy综合征、RP、RSX-连锁的、RS、RSDS、RSH 综合征、RSS、RSTS、RTS、先天性风疹、Rubinstein综合征、 Rubinstein-Taybi综合征、RubinsteinTaybi宽拇指-大拇指综合征、 Rufous白化病、Ruhr′s综合征、Russell′s间脑恶病质、Russell′s综合 征、Russell-Silver侏儒症、Russell-Silver综合征、X-连锁的 Russell-Silver综合征、Ruvalcaba-Myhre-Smith综合征(RMSS)、 Ruvalcaba综合征、伴有精神发育迟缓的Ruvalcaba型骨发育异常、 骶骨退化、先天性骶骨发育不全、SAE、Saethre-Chotzen综合征、 Sakati、Sakati综合征、Sakati-Nyhan综合征、Salaam痉挛、涎汗 (Salivosudoriparous)综合征、Salzman结节状角膜营养不良、 Sandhoff病、Sanfilippo综合征、SanfilippoA型、SanfilippoB型、 Santavuori病、Santavuori-Haltia病、Boeck结节病、结节病、 Sathre-Chotzen、星期六(Saturday)夜间麻痹、SBMA、SC短肢畸 形综合征、SC综合征、SCA3、SCAD缺乏、SCAD缺乏成人-局限性 发作、先天性全身性SCAD缺乏、SCAD、SCADH缺乏、烫伤皮肤 综合征、先天性头皮缺陷、舟状头畸形、肩胛骨Elevata、肩腓骨肌病、 肩腓骨肌营养不良、肩腓骨综合征肌病性型、瘢痕形成大疱、SCHAD、 Schaumann′s病、Scheie综合征、Schereshevkii-Turner综合征、 Schilder病、Schilder脑炎、Sehilder′s病、Schindler病I型(婴儿发 作)、Schindler病婴儿发作、Schindler病、Schindler病II型(成人发 作)、Schinzel综合征、Schinzel-Giedion综合征、Schinzel胼胝体端综 合征、Schinzel-Giedion面中部-眼球退缩综合征、脑裂、Schmid型干 骺端软骨发育异常、Schmid干骺端骨发育不全、Schmid-Fraccaro综 合征、Schmidt综合征、Schopf-Schultz-Passarge综合征、 Schueller-Christian病、Schut-Haymaker型、 Schwartz-Jampel-Aberfeld综合征、Schwartz-Jampel综合征IA和1B 型、Schwartz-Jampel综合征2型、SCID、硬皮病、家族性进行性系 统性硬化症、家族性弥漫性脑硬化症、伴有精神发育迟缓的Scott颅- 手指综合征、裂纹舌、SCS、SD、SDS、SDYS、季节性结膜炎、皮脂 腺痣综合征、皮脂腺痣、脂溢性角化病、皮脂溢性疣、Seckel综合征、 Seckel型侏儒症、先天性第二度心脏传导阻滞、继发性淀粉样变性、 继发性睑痉挛、继发性非热带口炎性腹泻、继发性Brown综合征、继 发性脚气病、继发性全身性淀粉样变性、继发性张力障碍、分泌成分 缺乏、分泌性IgA缺乏、迟发性SED、先天性SED、SEDC、阶段性 (Segmental)线状无色痣、阶段性张力障碍、阶段性肌阵挛、Seip 综合征、Seitelberger病、癫痫、选择性IgG亚类缺乏、选择性缄默 症、选择性IgG亚类缺乏、选择性IgM缺乏、选择性缄默症、选择性 IgA缺乏、自体愈合性(Self-Healing)组织细胞增多病、前脑半叶 (Semi-lobar)无裂畸形、细精管发育不全、老年视网膜襞裂症、老年疣、 Senior-Loken综合征、遗传性感觉性神经病I型、遗传性感觉性神经 病II型、感觉性根性神经病、感觉性根性神经病隐性脓毒病、进行性 脓性肉芽肿病、眼及透明隔发育不良、局限性浆液性脑膜炎、血清蛋 白酶抑制剂缺乏、血清肌肽酶缺乏、Setleis综合征、重症联合免疫缺 陷、伴有腺苷酸脱氨酶缺乏的重症联合免疫缺陷、重症联合免疫缺陷 (SCID)、性反转、性幼稚症、SGB综合征、Sheehan综合征、Shields 型牙本质发生不全、带状疱疹、水痘-带状疱疹病毒、船行脚气病、 SHORT综合征、短臂18缺失综合征、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏、 短链酰基辅酶A脱氢酶(SCAD)缺乏、身材矮小和面部毛细血管扩张、 身材矮小颜面/骨骼异常-迟钝-巨牙、身材矮小-过度伸展性-Rieger异 常-出牙延迟、身材矮小-指(趾)甲发育异常、身材矮小面部毛细血 管性红斑、SHORT综合征、Shoshin脚气病、肩胛带综合征、 Shprintzen-Goldberg综合征、Shulman综合征、Shwachman-Bodian 综合征、Shwachman-Diamond综合征、Shwachman综合征、 Shwachman-Diamond-Oski综合征、ShyDrager综合征、Shy-Magee 综合征、SI缺乏、唾液酸酶缺乏、唾幼年液酸贮积症I型、婴儿唾液 酸贮积症II型、唾液酸贮积症、唾液脂沉积(Sialolipidosis)、病态 窦房结综合征、镰状细胞性贫血、镰状细胞病、镰状细胞-血红蛋白C 病、镰状细胞-血红蛋白D病、镰状细胞-地中海贫血病、镰状细胞特 性、铁粒幼细胞贫血、铁粒幼细胞贫血、Sideroblastosis、SIDS、 Siegel-Cattan-Mamou综合征、Siemens-Bloch型色素沉着性皮肤病、 Siemens综合征、Siewerling-Creutzfeldt病、Siewert综合征、Silver 综合征、Silver-Russell侏儒症、Silver-Russell综合征、Simmond′s病、 Simons综合征、单纯性大疱性表皮松解症、Simpson形态障碍 (Dysmorphia)综合征、Simpson-Golabi-Behmel综合征、 Sinding-Larsen-Johansson病、Singleton-Merten综合征、窦性心律不 齐、静脉窦、窦性心动过速、并腿系列畸形、并腿畸胎(Sirenomelus)、 内脏异位支气管扩张症和鼻窦炎、SJA综合征、SjogrenLarsson综合 征鱼鳞癣、Sjogren综合征、Sjgren’s综合征、SJS、骨骼发育异常、 骨骼发育异常WeismannNetterStuhl型、皮肤剥脱综合征、皮肤瘤、 非对称颅骨和轻度迟钝、非对称颅骨和轻度并指(趾)畸形、SLE、 睡眠癫痫、睡眠呼吸暂停、SLO、Sly20综合征、SMA、急性型婴儿 SMA、SMAI、SMAIII、SMAI型、SMAII型、SMAIII型、SMA3、 SMAX1、SMCR、SmithLemliOpitz综合征、SmithMagenis综合征、 Smith-Magenis染色体区域、Smith-McCort侏儒症、 Smith-Opitz-Inborn综合征、Smith病、熏烧性(Smoldering)骨髓 瘤、SMS、SNE、由于暴露于光线引起的喷嚏、丙戊酸钠、孤立性骨 浆细胞瘤、Sorsby病、Sotos综合征、Souques-Charcot综合征、南非 遗传性卟啉症、痉挛性发音困难、痉挛性斜颈、痉挛性斜颈、痉挛性 大脑性麻痹、结肠痉挛、痉挛性发音困难、痉挛性截瘫、SPD钙质沉 着、伴有正常免疫球蛋白的特异性抗体缺乏、特异性阅读无能、SPH2、 球形红细胞性贫血、球形红细胞增多症、球形晶状体-短形 (Brachymorphia)综合征、鞘磷脂沉积、鞘磷脂酶缺乏、蜘蛛状指、 Spielmeyer-Vogt病、Spielmeyer-Vogt-Batten综合征、脊柱裂、开口 性脊柱裂、脊髓性蛛网膜炎、脊髓性动静脉畸形、遗传家族性 (Hereditofamilial)脊髓性共济失调、脊髓和延髓性肌萎缩、脊柱特 发性弥漫性骨骼肥厚、脊髓DISH、脊髓性肌萎缩、脊髓性肌萎缩所 有型、脊髓性肌萎缩ALS型、脊髓性小腿肌萎缩-肥大、脊髓性肌萎 缩I型、脊髓性肌萎缩III型、脊髓性小腿肌萎缩-肥大、脊髓性骨化 性蛛网膜炎、椎管狭窄、脊髓小脑性共济失调、脊髓小脑性萎缩I型、 脊髓小脑性共济失调I型(SCAT)、脊髓小脑性共济失调II型(SCAII)、 脊髓小脑性共济失调III型(SCAIII)、脊髓小脑性共济失调IV型 (SCAIV)、脊髓小脑性共济失调V型(SCAV)、脊髓小脑性共济失调 10VI型(SCAVI)、脊髓小脑性共济失调VII型(SCAVII)、钩端螺旋体 性黄疸、脾发育不全综合征、脾下垂、脾下垂、手裂畸形-下颌骨颜面 发育不全、手裂畸形、脊椎关节炎、脊椎肋骨(Spondylocostal)发育 异常一I型、迟发性脊椎骨骺发育不良、胸椎(Spondylothoracic)发 育异常、尾椎关节强直性(SpondyloticCaudal)神经根病、海绵肾、 多形性海绵细胞瘤、自发性低血糖、Sprengel畸形、春季眼炎、SRS、 ST、腐败鱼综合征、葡萄球菌性(Staphyloccal)烫伤皮肤综合征、 Stargardt′s病、肌张力过度病、癫痫持续状态、 Steele-Richardson-Olszewski综合征、似钢(Steely)毛发病、 Stein-Leventhal综合征、Steinert病、Stengel’s综合征、 Stengel-Batten-Mayou-Spielmeyer-Vogt-Stock病、狭窄性胆管炎、腰 部椎管狭窄、狭窄、类固醇硫酸酯酶缺乏、Stevanovic’s外胚层发育 异常、Stevens Johnson综合征、STGD、Stickler综合征、Stiff-Man 综合征、Stiff Person综合征、Still’s病、Stilling-Turk-Duane综合征、 Stillis病、刺激-敏感性肌阵挛、石人综合征、石人、Streeter异常、 常染色体性纹状体黑质变性支配型、Striopallidodentate钙质沉着、基 质(Stroma)、后弹性层膜(Descemet′s Membrane)、基质性角膜 营养不良、淋巴瘤性甲状腺肿、Sturge-Kalischer-Weber综合征、 SturgeWeber综合征、Sturge-Weber斑痣性错构瘤病、亚急性坏死性 脑脊髓病、亚急性海绵状脑病、亚急性坏死性脑病、亚急性结节病、 亚急性神经元病、主动脉瓣下狭窄、皮层下动脉硬化性脑病、心内膜 下硬化、琥珀胆碱敏感性、先天性蔗糖酶-异麦芽糖酶缺乏、先天性蔗 糖-异麦芽糖吸收不良、先天性蔗糖不耐受症、嗜苏丹性脑白质营养病 变ADL、嗜苏丹性脑白质病变Pelizaeus-Merzbacher型、嗜苏丹性 脑白质病变包括、婴儿猝死综合征、Sudeck′s萎缩、Sugio-Kajii 综合征、Summerskill综合征、Summit尖头并指(趾)畸形、Summitt′s 尖头并指(趾)畸形、Summitt综合征、SuperiorOblique腱鞘综合征、 肾上腺、主动脉瓣上狭窄、室上性心动过速、Surdicardiac综合征、 Surdocardiac综合征、SVT、汗腺脓肿、出汗味觉(SweatingGustatory) 综合征、Sweet综合征、瑞士硬干酪软骨(SwissCheeseCartilage)综 合征、并指(趾)尖头畸形、伴有小头畸形和精神发育迟缓的并指(趾) 畸形I型、综合征性(Syndromatic)肝管(Ductular)发育不全、脊 髓空洞症、系统性白细胞缺乏性(Aleukemic)网状内皮组织增殖、系 统性淀粉样变、系统性肉碱缺乏、系统性弹性组织破裂、系统性红斑 狼疮、系统性肥大细胞病、系统性肥大细胞增多症、幼年关节炎系统 性发作、系统性硬化、Systopic脾、T-淋巴细胞缺乏、食物进肠过速 症性低血糖、心动过速、Takahara综合征、Takayasu病、Takayasu 动脉炎、仰趾足、马蹄内翻足、马蹄足、内翻足、外翻足、串联性 (Tandem)椎管狭窄、Tangier病、视网膜毯层变性、TAR综合征、 迟发性张力障碍、迟发性肌营养不良、迟发性运动障碍、迟发性口运 动障碍、迟发性张力障碍、迟发性尺侧神经麻痹、靶细胞贫血、巨跟 骨、Tarui病、TAS中线(Midline)缺陷包括、TAS中线缺陷、TaySachs 神经鞘脂贮积症、TaySachs病、Tay综合征鱼鳞癣、TaySachs神经 鞘脂贮积症、Tay综合征鱼鳞癣、Taybi综合征I型、Taybi综合征、 TCD、TCOF1、TCS、TD、TDO综合征、TDO-I、TDO-II、TDO-III、 毛细血管扩张、伴有相关异常的内眦距过宽、内眦距过宽-尿道下裂综 合征、颞叶癫痫、颞动脉炎/巨细胞性动脉炎、颞动脉炎、TEN、腱鞘 粘附Superior Obliqu、紧张性肌痛、4q末端缺失包括、Terrian角膜 营养不良、Teschler-Nicola/Killian综合征、脊髓束缚带综合征、束缚 带系列畸形、束缚带综合征、脊髓颈段束缚综合征、四氢生物蝶呤缺 乏、四氢生物蝶呤缺乏、Fallot四联症、四肢短肢畸形-血小板减少综 合征、四体性染色体9短臂、四体性9p、四体性染色体18短臂、丘 脑综合征、丘脑性疼痛综合征、丘脑感觉过敏性感觉障碍、中间型地 中海贫血、轻型地中海贫血、重型地中海贫血、硫胺素缺乏、硫胺素- 应答性槭糖尿病、薄基底膜肾病、硫解酶缺乏、RCDP、酰基辅酶A 磷酸二羟丙酮酰基转移酶、第三和第四咽囊综合征、第三度先天性(完 全)心传导阻滞、Thomsen病、胸腔-盆腔-指(趾)骨发育不良、胸段 (Thoracic)椎管、胸腹部综合征、胸腹部心脏异位综合征、三M综 合征、三M纤细(Slender)骨性矮小、Glanzmann和Naegeli血小 板机能不全、原发性血小板增多症、血小板减少-桡骨(Radius)缺少 综合征、血小板减少-血管瘤综合征、血小板减少-缺少桡骨(Radii) 综合征、由于ATIII的遗传性血栓形成倾向、血栓性血小板减少性紫 癜、血栓性溃疡性结肠炎、伴有正常免疫球蛋白的胸腺发育异常、胸 腺发育不全、胸腺发育不全DiGeorge型、包括原发性γ-球蛋白血症 的胸腺发育不全A、胸腺发育不全DiGeorge型、先天性胸腺发育不 全、三叉神经痛、抽搐、Tinel’s综合征、TolosaHunt综合征、强直痉 挛性斜颈、强直瞳孔综合征、齿和指甲综合征、Torch感染、TORCH 综合征、变形性肌张力障碍、斜颈、全身性脂肪营养不良、全身性 (Total)肺静脉结合异常、Touraine’s口疮病、Tourette综合征、 Tourette’s障碍、Townes-Brocks综合征、Townes综合征、中毒性麻 痹性贫血、中毒性表皮坏死松解、 ToxopachyosteoseDiaphysaireTibio-Peroniere、Toxopachyosteose、弓 形体病其它药剂风疹巨细胞病毒单纯疱疹、伴有或无有食管闭锁的气 管食管瘘、气管食管瘘、短暂性新生儿重症肌无力、转变型 (Transitional)房室隔缺损、大动脉转位、Transtelephonic检测 (Monitoring)、Transthyretin蛋氨酸-30淀粉样变性(I型)、 Trapezoidocephaly-多发性骨性连接综合征、TreacherCollins综合征、 TreacherCollins-Franceschetti综合征1、Trevor病、三心房(Triatrial) 心脏、毛发-齿-骨综合征、毛发灰质萎缩、毛发鼻指(趾)综合征、 三尖瓣闭锁、三功能性蛋白质缺乏、三叉神经痛、甘油三酯贮积病损 伤的(Impaired)长链脂肪酸氧化、膀胱三角区炎、三角头、三角头综 合征、三角头″C″综合征、Trimethylaminuria、拇指三指节畸型-发育 不全性远端指(趾)骨-指甲营养不良、拇指三指节畸型综合征、Behcet 三联综合征、三X综合征、三X综合征、三倍体综合征、三倍性、三 倍性综合征、牙关紧闭-假性屈曲指综合征、三体性、三体性G综合 征、三体性X、三体性6q部分、三体性6q部分综合征、三体性9嵌 合体、三体性9P综合征(部分)包括、三体性l1q部分、三体性14嵌 合体、三体性14镶嵌综合征、三体性21综合征、三体性22嵌合体、 三体性22镶嵌综合征、TRPS、TRPS1、TRPS2、TRPS3、真两性畸 形、动脉干、色氨酸吸收不良、色氨酸吡咯酶缺乏、TS、TTP、TTTS、 结节性硬化症、小管扩张、Turcot综合征、Turner综合征、 Turner-Kieser综合征、伴有正常染色体(核型)Turner表型、 Turner-Varny综合征、尖头、孪生(Twin)-孪生输血综合征、孪生 到孪生输血综合征、A型、B型、AB型、O型、I型糖尿病、I型家 族性不完全男性、I型家族性不完全假男性两性畸形、I型Gaucher 病、I型(PCCA缺乏)、I型酪氨酸血症、II型Gaucher病、II型组织 细胞增多病、II型(PCCB缺乏)、II型高酪氨酸血症、IIA型远端先天 性肌发育不全、III型Gaucher病、III型酪氨酸血症、III型牙本质发 生不全、典型性视网膜襞裂症、酪氨酸酶阴性白化病(I型)、酪氨酸酶 阳性白化病(II型)、急性型酪氨酸血症I型、慢性型酪氨酸血症I型、 酪氨酸代谢病、UCE、溃疡性结肠炎、慢性非特异性溃疡性结肠炎、 尺骨乳腺综合征、Pallister尺骨乳腺综合征、尺神经麻痹、UMS、未 分类的FODs、非结合性良性胆红素尿、甲状旁腺机能低下、伴有同 侧畸形肢的单侧鱼鳞癣样红皮症、单侧软骨瘤病、单侧胸肌缺陷和手 并指(趾)畸形、单侧偏身发育异常型、单侧巨脑、单侧部分脂肪代 谢障碍、单侧肾发育不全、不稳定结肠、Unverricht病、 Unverricht-Lundborg病、Unverricht-Lundborg-Laf病、Unverricht 综合征、上肢一心血管综合征(Holt-Oram)、上运动神经元病、上导气 管(UpperAirway)窒息、尿素循环缺陷或障碍、尿素循环障碍精氨 酸酶型、尿素循环障碍精氨琥珀酸酶型、尿素循环障碍氨甲酰磷酸合 成酶型、尿素循环障碍瓜氨酸血症型、尿素循环障碍N-Acrtyl谷氨酸 合成酶型、尿素循环障碍OTC型、尿道综合征、尿道-眼-关节综合征、 尿苷二磷酸葡萄糖苷腺基转移酶严重缺乏I型、泌尿道缺陷、Uro颜 面综合征、尿卟啉原III共合酶、色素性荨麻疹、Usher综合征、UsherI 型、UsherII型、UsherIII型、UsherIV型、子宫粘连、UoporphyrinogenI- 合酶、葡萄膜炎、色素膜脑膜炎综合征、V-CJD、VACTEL联合征、 VACTERL联合征、VACTERL综合征、跟骨外翻、缬氨酸氨基转移 酶缺乏、缬氨酸血症、丙戊酸、丙戊酸暴露、丙戊酸暴露、丙戊酸、 VanBuren′s病、VanderHoeve-Habertsma-Waardenburg-Gauldi综合 征、变异型发作免疫球蛋白缺乏Dysγ-球蛋白血症、变异型 Creutzfeldt-Jakob病(V-CJD)、水痘胚胎病、杂色性卟啉症、血管性 胎记、血管性痴呆Binswanger′s型、血管性勃起组织瘤、血管性血友 病、血管畸形、脑血管畸形、脉管炎、血管运动失调、血管加压素- 抗药性尿崩症、血管加压素-敏感性尿崩症、VATER联合征、Vcf综 合征、Vcfs、腭-心-面综合征、腭-心-面综合征、性病关节炎、静脉畸 形、心室纤颤、室间隔缺损、先天性心室缺陷、室间隔缺损、心室心 动过速、Venual畸形、VEOHD、蚓部发育不全、小脑蚓部发育不全、 春季角膜结膜炎、疣、脊椎肛门气管食管食管桡骨、关节强直性椎骨 肥厚、很早发作的Huntington′s病、Very长链酰基辅酶A脱氢酶 (VLCAD)缺乏、前庭神经鞘瘤、前庭神经鞘瘤神经纤维瘤病、前庭小 脑、Virchow′s尖头畸形、内脏黄肉芽肿病、内脏黄-肉芽肿病、内脏 肌病-眼外肌瘫痪、内脏肥大-脐疝-巨舌综合征、文字盲、维生素A缺 乏、维生素B-1缺乏、卵黄(Vitelline)黄斑营养不良、白斑病、白 塞尔萨斯白斑(VitiligoCapitis)、玻璃体视网膜营养障碍、VKC、 VKH综合征、VLCAD、Vogt综合征、Vogt头并指(趾)畸形、 VogtKoyanagiHarada综合征、VonBechterew-Strumpell综合征、 VonEulenburg先天性肌强直病、VonFrey′s综合征、VonGierke病、 VonHippel-Lindau综合征、VonMikulicz综合征、VonRecklinghausen 病、VonWillebrandt病、VP、Vrolik病(II型)、VSD、Vulgaris型角 化障碍、Vulgaris型鱼鳞癣、W综合征、Waardenburg综合征、 Waardenburg-Klein综合征、Waardenburg综合征I型(WS1)、 Waardenburg综合征II型(WS2)、Waardenburg综合征IIA型 (WS2A)、Waardenburg综合征IIB型(WS2B)、Waardenburg综合征 III型(WS3)、Waardenburg综合征IV型(WS4)、Waelsch′s综合征、 WAGR复合体、WAGR综合征、Waldenstroem’s巨球蛋白血症、 Waldenstrom′s紫癜、Waldenstrom’s综合征、Waldmann病、 Walker-Warburg综合征、游动脾、Warburg综合征、热抗体溶血性 贫血、热反应(WarmReacting)抗体病、Wartenberg综合征、WAS、 脑积水、Watson综合征、Watson-Alagille综合征、 Waterhouse-Friderichsen综合征、Waxy病、WBS、Weaver综合征、 Weaver-Smith综合征、Weber-Cockayne病、Wegener′s肉芽肿病、 Weil病、Weil综合征、Weill-Marchesani、Weill-Marchesani综合征、 Weill-Reyes综合征、Weismann-Netter-Stuhl综合征、 Weissenbacher-Zweymuller综合征、Wells综合征、Wenckebach、 Werdnig-Hoffman病、Werdnig-Hoffman麻痹、Werlhof’s病、Werner 综合征、Wernicke’s(C)I综合征、Wernicke’s失语症、 Wernicke-Korsakoff综合征、West综合征、湿脚气、WHCR、Whipple’s 病、吹口哨面容综合征、吹口哨面容-风车翼样手综合征、White-Darier 病、Whitnall-Norman综合征、螺纹痣样(Whorled Nevoid)色素沉 着过多、WHS、Wieacker综合征、Wieacher综合征、Wieacker-Wolff 综合征、Wiedmann-Beckwith综合征、Wiedemann-Rautenstrauch综 合征、Wildervanck综合征、Willebrand-Juergens病、Willi-Prader 综合征、Williams综合征、Williams-Beuren综合征、Wilms’肿瘤、 Wilms’肿瘤-无虹膜-性腺母细胞瘤-精神发育迟缓综合征、Wilms肿瘤 无虹膜性腺母细胞瘤精神发育迟缓、Wilms’肿瘤-无虹膜-生殖器泌尿 器异常-精神发育迟缓综合征、Wilms肿瘤-假的两性畸形-肾病、Wilms 肿瘤和假的两性畸形、Wilms肿瘤-假两性畸形-肾小球病、Wilson′s 病、Winchester综合征、Winchester-Grossman综合征、 Wiskott-Aldrich综合征、Wiskott-Aldrich型免疫缺陷、头皮白痂病 (Witkop)外胚层发育不全、头皮白痂病齿-指甲综合征、 Wittmaack-Ekbom综合征、WM综合征、WMS、WNS、Wohlfart- 病、Wohlfart-Kugelberg-Welander病、Wolf综合征、Wolf-Hirschhorn 染色体区域(WHCR)、Wolf-Hirschhorn综合征、 Wolff-Parkinson-White综合征、Wolfram综合征、Wolman病(溶原 体酸脂肪酶缺乏)、Woody Guthrie’s病、WPW综合征、书写痉挛、 WS、WSS、WWS、Wyburn-Mason综合征、X-连锁的爱迪生病、X- 连锁脑白质肾上腺萎缩症(X-ALD)、X-连锁成人发作脊髓性肌萎缩、 X-连锁成人脊髓性肌萎缩、伴有生长激素缺乏的X-连锁Aγ-球蛋白血 症、X-连锁Aγ-球蛋白血症、X-连锁淋巴网状细胞增生综合征、X-连 锁心肌病和中性白细胞减少、X-连锁中央核性肌病、X-连锁缺铜症、 X-连锁铜吸收不良、X-连锁显性Conradi-Hunermann综合征、X-连 锁显性遗传胼胝体发育不全、X-连锁张力障碍-Parkinsonism、X连锁 鱼鳞癣、X-连锁婴儿Aγ-球蛋白血症、X-连锁婴儿Nectrotizing脑病、 X-连锁幼年视网膜襞裂症、X-连锁无脑回症、X-连锁淋巴网状细胞增 生综合征、X-连锁精神发育迟缓-拇指紧握(Clasped)综合征、伴有 张力过低的X-连锁精神发育迟缓、X-连锁精神发育迟缓和巨睾丸症 (Macroorchidism)、X-连锁进行性联合(Combined)变异型免疫缺 陷、X-连锁隐性Conradi-Hunermann综合征、X-连锁隐性重症联合 免疫缺陷、X-连锁视网膜襞裂症、X-连锁脊椎骨骺发育不良、黄嘌呤 氧化酶缺乏(遗传性黄嘌呤尿缺乏)、黄嘌呤尿缺乏、遗传性(黄嘌呤氧 化酶缺乏)、全身性黄肉芽肿病、结节性黄瘤、着色性干皮病、着色性 干皮病支配型、着色性干皮病A I XPA型典型型、着色性干皮病B II XPB型、着色性干皮病E V XPE型、着色性干皮病C III XPC型、着 色性干皮病D IV XPD型、着色性干皮病F VI XPF型、着色性干皮病 G VII XPG型、着色性干皮病变异型XP-V型、干皮病-畸形足-和牙 釉质缺陷、干皮病痴呆、干眼病、干燥性角膜炎、XLP、XO综合征、 XP、XX男性综合征、性反转、XXXXX综合征、XXY综合征、XYY 综合征、XYY染色体型(Pattern)、黄色突变型白化病、黄甲综合 征、YKL、年轻女性动脉炎、Yunis-Varon综合征、YY综合征、Z-E 综合征、Z-和-蛋白酶抑制剂缺乏、Zellweger综合征、Zellweger脑- 肝-肾脏综合征、ZES、Ziehen-Oppenheim病(变形性肌张力障碍)、 Zimmermann-Laband综合征、先天性锌缺乏、Zinsser-Cole-Engman 综合征、ZLS和/或Zollinger-Ellison综合征。
可以理解除非另外指明，该主题发明不限于特定的组分制剂，生 产方法，给药方案等等，因为这些可以变化。也可以理解在此使用的 术语只为用于描述特定实施方案的目的并不打算限制。
除非上下文另外清楚地指明，单数形式“a”、“an”和“the”包括复 数方面。因而，例如，对PUFA的引用包括对单一PUFA以及两个或 更多个PUFA或PUFA家族的引用，药剂包括单一药剂，也包括两个 或更多个药剂。
在描述和要求保护本发明中，按照下面陈述的定义使用下列术语。
术语“化合物”、“活化剂”、“化学试剂”、“药理活性剂”、“药物”、 “活性的”和“药品”在此可交换地使用，指的是引起预期的药理学和/ 或生理学效应的化合物。所有这些术语同样覆盖天然产生的PUFA和 其衍生物或修饰形式。这些术语也包括天然产生的PUFA和其衍生物 或修饰形式。这些术语也包括在此特别提及的那些活性剂的药学上可 接受的和药理学活性成分，包括但不限于盐类、酯类、酰胺类、前药 类、活性代谢物类、类似物等等。当使用术语“化合物”、“活性剂”、“化 学试剂”、“药理活性剂”、“药物”、“活性的”和“药品”时，那么可以理 解这个包括活性剂本身以及药学上可接受的、药理学活性盐类、酯类、 酰胺类、前药类、代谢物类、类似物等。
对“化合物”、“活性剂”、“化学试剂”、“药理活性剂”、“药物”、“活 性的”或“药品”的引用包括两个或更多个活性剂的组合例如两个或更 多个PUFA或PUFA的家族。“组合”也包括多部分例如两部分组合物， 其中药剂分别提供并分别给予或配药或在分配之前一起混合。例如， 多部分药物包装可以有两个或更多个单独保持的药剂。
此外，术语“组合”包含多价PUFA例如通过化学键连结的两个或 更多个PUFA。
此外，PUFA可以与一系列其它治疗药包括疼痛缓解剂，例如阿 片类，优选吗啡，丁丙诺啡，左美沙酮，可待因，曲马多或痛立定， 非甾族镇痛药，例如乙酰水杨酸，扑热息痛，双氯芬酸，美洛昔康， 布洛芬，赖氨酸布洛芬，以挤压形式的布洛芬(如在WO 99/06038中 所描述)，加巴喷丁或抗抑郁剂，优选丙咪嗪，麦普替林，米安舍林， 氟西汀，维洛沙嗪，苯环丙胺和/或摩氯苯胺共给药。
在此使用的术语药剂的″有效量″和″治疗有效量″意思是指该药 剂(举例来说，药剂例如PUFA或其衍生物)提供预期治疗或生理效 果或结果的充足量。不希望的作用，举例来说副作用，有时与期望的 治疗作用一起表现出来；因此，专业人员在决定什么是合适的″有效 量″时要平衡潜在益处与潜在危险。需要的精确量将因受试者不同而 不同，取决于受试者的物种、年龄和一般情况、施用方式等等。因此， 要明确精确的″有效量″可能是不可能的。然而，本领域的普通技术人 员可以通过只使用常规实验，来确定在任意个案中的合适的″有效量 ″。
″药学上可接受的″载体、赋形剂或稀释剂意思是指由在生物学上 或其它方面不是不期望的物质构成的药学介质，也就是说，该物质可 以与选择的活化剂一起给受试者施用而不引起任何或实质的有害反 应。载体可以包括赋形剂或其它添加剂例如稀释剂、洗涤剂、着色剂、 湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂、防腐剂等等。
同样地，如在此提供的化合物的″药理学上可接受″的盐、酯、酰 胺、前药或衍生物是在生物学或其它方面不是不期望的盐、酯、酰胺、 前药或衍生物。
″治疗″受试者可包括在易感个体中预防病症或其它不利的生理 学事件以及通过改善病症的症状治疗临床有症状的个体。
在此使用的″受试者″指的是动物，优选哺乳动物并且更优选人， 其能从本发明的药物制剂和方法中受益。在能从现在描述的药物制剂 和方法中受益的动物类型方面没有限制。受试者不管是人还是非人类 动物，可以被称为个体、患者、动物、宿主或接受者。本发明的化合 物和方法在人医学、兽医学以及通常在动物、家养或野生畜牧业中具 有应用。在此预期的非人类动物包括家畜动物(举例来说羊、猪、牛、 马、驴)、实验室试验动物(举例来说小鼠、兔、大鼠、豚鼠)、伙 伴动物(举例来说狗、猫)和捕获的野生动物。
术语″动物″包括禽类例如家禽(举例来说鸡、鸭、火鸡、鹅)和 野生禽及猎禽(举例来说野鸭、野鸡、鸸鹋)和飞禽饲养场禽。
通过下列非限制性实施例进一步进行描述本发明。
实施例1
脂肪的化学工程
化合物通过在WO 96/11908，WO 96/13507，WO 97/38688，WO 01/21172和WO 01/21575中描述的方法产生并且命名为MP系列， PT系列和MP-PT杂化物。MP系列分子具有对氧化降解增加的稳定 性的特性。该对降解降低的易感性意味着它们非常更不可能引起作为 天然ω-3脂肪酸代谢结果的氧自由基的产生。PT系列分子也具有该 特性但此外更为可溶。杂化物MP-PT系列具有上面的特性并且证明 期待的更高抗炎活性的结果。
天然鱼油脂肪酸，ecosa五烯酸的结构，显示于结构(a)中。这些 类型脂肪酸的特征是长碳链、在链的一端有不饱和(双键)和羧基(酸 基)。
鱼油脂肪酸
(a)
化学工程采用尤其是用氧原子(或硫)取代从羧基端起第二个碳的 形式(b)。这称为β-位置。与涉及脂肪代谢的酶结合的就是分子上的 这个部位。由于该变化，该酶对该基团不能如未取代分子一样有效地 作用。因此，该脂肪被身体组织不同地处理。
β-氧杂-21:3n-3
(b)
实施例2
治疗炎性疾病
已经发现自然产生的ω-3多不饱和物(例如鱼油)用于炎性疾病 的治疗。这些疾病包括非常虚弱的慢性病例如类风湿性关节炎，多发 性硬化，炎症性肠病和系统性红斑狼疮。这些是进行处理但不能治愈 的终生的疾病。主要机制涉及免疫系统的T-淋巴细胞和巨噬细胞和其 它白细胞(见图1)。这些不适当地附着于关节组织(关节炎中)、 血管(狼疮中)、脑(多发性硬化)和肠组织(炎症性肠病)，然后损害该组 织。
本发明的PUFA靶向T-淋巴细胞。当T-淋巴细胞暴露于MP5时， 例如，细胞摄取脂肪作为营养需要象任何其它脂肪，但在这种情况下 MP5在其结构上有轻微但至关重要的改变。MP5停止信号流入该细 胞，预防T-淋巴细胞活化。
实施例3
移植
具有移植物的患者的处理包括使用免疫抑制的药物，举例来说， 停止T-淋巴细胞活化的环孢菌素。移植组织的排斥以与迟发型过敏 (DTH)反应类似的方式涉及T-淋巴细胞和巨噬细胞。因此，特别是 因为MP5与目前使用的免疫抑制剂相比，具有安全性方面的优势，所 以它具有在移植中用作合适的免疫抑制剂的潜力。
实施例4
治疗哮喘和过敏
刺激组织可以产生脂肪酸衍生的激素样分子，其被称为″类二十烷 酸″例如白细胞三烯。已知以不受控制的方式生产这些物质，导致严 重疾病的出现。这些疾病包括哮喘和过敏性病症。例如一些白细胞三 烯作用于气道的支气管平滑肌，防止其松弛，导致如在哮喘中的呼吸 困难。根据本发明，提供了新形式的多不饱和物作为类二十烷酸产生 的抑制剂并因此作为治疗哮喘和过敏性病症的潜在药物。
实施例5
治疗疼痛
一些证据提示，新的脂肪可以作用于涉及产生疼痛的通道。结果， 在两个动物疼痛模型中已经筛选了一些。发现本发明工程化的多不饱 和物以与阿司匹林相似的方式但通过不同的途径起作用，相对于长期 使用阿司匹林有关的毒性问题提供了较大的优势。一种特别有用的化 合物是PT2(c)。这是包含共价结合于其羧基的氨基酸的多不饱和脂肪 酸：
20:4n-6Asp(PT2)
(c)
这些新分子的化学性质提示，它们可以容易地通过皮肤应用或经 口施用传输。研究表明在摄食后，它们很快在靶器官(脑、肾、肺或 皮肤)中出现。在大鼠中的初步研究中，这些分子的有效抗炎水平没 有显示任何毒性副作用。这些分子的显著抗炎特性以及止痛价值和其 良性无毒特性使得这些化合物成为理想药物。
实施例6
PT2的止痛特性
PT2对中性粒细胞活化作用的体外筛选。
PT2的结构显示于上面的(c)中。在该筛选试验中，中性粒细胞从 健康志愿者的血液中制备。新鲜收集的血液在Hypaque-Ficoll密度 1.114的培养基上分层并且在室温400g离心30分钟。离心后，白细 胞解析为两个明显的条带，中性粒细胞存在于第二条带中(Ferrante和 Thong，J.Immun.Methods 48：81-85，1982)。
中性粒细胞NADPH氧化酶的活化通过硝酸双-N-甲基吖啶-依赖 的化学发光，在PT2(20μM，终浓度)用来自不同供体的1×106中性 粒细胞孵育10分钟后进行测量(Power等，J.Immunol. 159：2952-2959，1997)。花生四烯酸(20:4，n-6)用作氧化酶的阳性刺 激物。
可以看到，PT2缺少刺激中性粒细胞呼吸爆发的能力。相反，花 生四烯酸(和其它天然PUFA)能引发强烈的呼吸爆发(图2)。
PT2的止痛特性
进行了PT2对由苯喹啉酸(phenylquinolic acid)(PQ扭曲)和 福尔马林诱导的疼痛的作用的研究。在PQ扭曲试验(图3)和福尔马林 痛觉试验(图4)中，腹腔内接种施用的PT2减轻疼痛并且与通过阿司 匹林(口服，100mg/kg)减轻疼痛比较是有利的。在这些试验中，EPUFA 在疼痛刺激前30分钟施用并在20分钟后记录效果。
已进行了在福尔马林-诱导的痛觉缺失模型中的研究，特别地观察 了双相反应并显示于表1中。在该模型中已经很好地证明，阿司匹林 仅抑制与炎性过程相关的疼痛(施用福尔马林15-20分钟后)，而吗 啡在反应的两个阶段(0-5分钟和15-20分钟)中抑制疼痛。从表1中， 可以看出PT2作用在其对疼痛反应的后一阶段具有主要作用方面与 阿司匹林相似。在该模型中MP5在抑制疼痛方面有效性更差得多。
表1 PT2对通过福尔马林诱导的疼痛的作用 治疗 ％抑制疼痛反应 阶段I(0-5分钟) 阶段II(15-20分钟) PBS PT2(30mg/kg) PT2(100mg/kg) MP5(100mg/kg) 阿司匹林(300mg/kg) 吗啡(10mg/kg) 0 0 30 34 30 85 0 41 97 37 91 100
经足底下注射入右后爪施用福尔马林(0.02ml，1％溶液)前30分 钟，腹膜内(ip)施用化合物。测定了随后0-5分钟期间(阶段I反应)或 15-20分钟期间(阶段II反应)记录的诱导的舔后爪时间的缩短。表1 中的数据是每组中5只动物的平均反应。
实施例7
PUFA的硝基类似物(Lx)对PKC活化的作用
测定了PUFA的硝基类似物对PKC活化的作用。20μM浓度的 Lx化合物与HL-60细胞系(最终条件106细胞/ml)孵育60分钟。然后 努力使PKC活化由PMA进行诱导。PKC酶移位通过Western blot 进行定量。结果显示于表2中。
表2 PKC活化的抑制 PKC同工酶 Lx1 Lx2 Lx3 Lx4 Lx5 Lx6 Lx7 Lx8 Lx9 α β1 β2 δ ε - + - - - - - +++ - - - - +++ - - ++ +++ +++ +++ - - - - - + ND ND ND ND ND +++ +++ +++ + +++ +++ ++ +++ +++ +++ - ++ +++ + +
+++＝强烈抑制PKC活化，-＝不抑制PKC活化，ND＝未测定
显然在不同Lx化合物抑制5个PKC同工酶谱的能力上存在实质 差异。对于抗癌作用，δ和ε令人感兴趣。已很清楚这些与细胞存活(ε) 和细胞死亡(δ)有关。在Lx7和Lx8的实施例中，Lx7非常有效地 杀死癌细胞，然而Lx8杀死细胞很差。表2中的数据显示细胞凋亡保 护性同工酶ε的活化明显地被Lx7抑制而没有大量抑制促进细胞凋亡 的δ的活化。因此，细胞死亡。与Lx8形成对比，两个同工酶被抑制。 净效果是存活。
对Lx9，该化合物同样强烈杀死癌细胞并且δ和ε二者的抑制存在 平衡(+)。
实施例8
全身性脉管系统的治疗
实验的目的是在试验模型中在体内建立β-氧杂23:4n-6(MP3)有关 抑制内皮上粘附分子表达正调节的最佳活性的条件并且测定是否 MP3具有抗动脉粥样硬化的特性。
已经提议β-氧杂23:4n-6(MP3)，通过其选择性地抑制IκB激酶 一NFκB信号途径的能力，抑制在主动脉内皮上表达细胞粘附分子和 单核细胞粘附于主动脉内皮，因而防止体内动脉粥样硬化发生。
动脉粥样硬化是一种慢性炎性血管病，其特征为由于脂质积聚和 循环的单核细胞和T-淋巴细胞浸润引起的血管壁增厚(动脉粥样化)。 在易于损伤的部位单核细胞补充进入内膜是早期动脉粥样化中的关键 事件。对于该事件的发生，单核细胞一定首先粘附到内皮，在由因素 例如氧化的LDL、乳糜微粒残留和/或高级糖基化终产物(AGE)引起的 内皮损伤或功能异常部位(Koya等，Diabetes 47：859-866，1998)。白 细胞粘附到内皮并随后迁移到内膜中是由白细胞-内皮细胞粘附分子 (CAM)介导的。这些CAM包括白细胞L-选择蛋白和内皮E-选择蛋白、 P-选择蛋白、结合中性粒细胞的细胞间粘附分子(ICAM)-1和结合单核 细胞和T细胞的血管细胞粘附分子(VCAM)-1。该过程由E-，L-，和 P-选择蛋白-介导的白细胞沿着内皮表面滚动而开始。这之后是包括β1 和β2整合素和免疫球蛋白粘附超家族成员例如ICAM-1和VCAM-1 的牢固粘附。然后白细胞迁移进入内膜，响应高胆固醇血症-诱导的化 学引诱物的产生(Koya等，1998上文)和由底层血管平滑肌细胞产生 的其它活化分子(Chou等，Curr Biol.8：1069-77，1998)。单核细胞 分化为巨噬细胞和LDL摄取修饰的形式以成为产生脂肪条斑的泡沫 细胞。活化的巨噬细胞释放炎性细胞因子和生长因子，其可以补充另 外的血液单核细胞进入到发展中的损害并刺激平滑肌细胞迁移和增 殖。这些过程为更高级的损害发展作好准备，这些损害包括结缔组织 的纤维脂肪基质、平滑肌和泡沫细胞，接着是致密纤维斑块的形成 (Koya等，1998上文)。
存在压倒性的证据，CAMs在动脉粥样化起关键作用。许多导致 动脉粥样化的因子，举例来说已经报道高胆固醇血症、溶血磷脂酰胆 碱和AGE增加ICAM-1和VCAM-1在内皮细胞上的表达(Jaken等， Bioessays 22：245-254，2000)。而氧化的LDL增强VCAM-1表达， 它只在用细胞因子例如肿瘤坏死因子α(TNF)和白细胞介素1β刺激的 内皮细胞中这样起作用(Jaken等，2000上文)，其在炎症部位产生。 在体内，CAM表达的增加集中在伴有动脉粥样硬化损害的人动脉并 在小鼠和兔主动脉易于损害部位内(Koya等，1998上文；Xia等，J Clin. Invest.98：2018-2026，1996)。在动物模型中的研究也证明，通过灭活 由同源重组引起的突变来防止CAM表达(Jaken等，2000上文；Koya 等，J.Clin.Invest.100：115-126，1997；Scivittaro等，Am.J.Physiol. 278：F676-F683，2000；Way等，Diabetic Medicine 18：945-959，2001)， 并且CAM的抗体中和减少了对动脉粥样硬化斑块单核细胞的补充并 减少了损害大小(Jaken等，2000上文；Ferrante等，J.Clin.Invest.99： 1445-1452，1997)。从而，减少CAM表达的策略对减少或阻止动脉粥 样硬化的发生是有吸引力的方法并且这形成了本申请的焦点。
对在内皮上CAM表达的正调节需要的基本因子之一是转录因 子，NFκB。NFκB活性由细胞因子和其它刺激紧密地调节的。在静息 细胞内，NFκB二聚体是由IκB蛋白质在胞质中隔离。活化后，IκB 由IκB激酶的信号体(signalosome)复合体进行磷酸化。磷酸化的IκB 从NκB解离并进行蛋白体-介导的降解，允许NFκB的核移位。NFκB 活化的抑制导致CAM表达的抑制。因而，NFκB信号途径对开发抑 制炎性疾病(Huang等，Circ.Res.80：149-158，1997)，包括动脉粥样 硬化的药物是有吸引力的靶标。
现在人们认为n-3脂肪酸和鱼油具有心脏保护作用并且一个充分 研究作用是抑制CAM表达(Pitt等，Chem.Phys.Lipids.92：63-39， 1998)。根据本发明，鉴定了新工程化的多不饱和脂肪酸，β-氧杂 -23:4n-6(MP3)(图5)其具有基于多不饱和脂肪酸的新类型药物的标 记并且可以用于预防和/或治疗心血管疾病。MP3抑制CAM表达并因 此抑制白细胞-内皮相互作用(图6)。该分子，在碳骨架的β位包含一 个氧原子，在抑制肿瘤坏死因子(TNF)-，脂多糖(LPS)-或佛波醇12- 十四酸13-醋酸酯(PMA)-诱导的E-选择蛋白、ICAM-1和VCAM-1在 体外表达方面，好于二十二碳六烯酸(22:6n-3)。然而，不象22:6n-3 是吞噬细胞呼吸爆发(AF30)的强烈刺激物，并因此是中性粒细胞-介导 的组织损害的促进剂，MP3在刺激该反应时是相对弱的。初步研究已 发现MP3在体内对抑制LPS-刺激的E-选择蛋白在小鼠主动脉中表达 的正调节和防止白细胞，包括单核细胞浸润进入炎症部位(图7)是有效 的。以50mg/kg静脉内(i.v.)给药，MP3在实验期间(4天)对动物没有 引起任何可观察到的痛苦迹象。初步的数据也已经证明了MP3抑制 TNF活化IκB激酶-NFκB信号途径(图5)的能力。二十二碳六烯酸 (22:6n-3)在该途径拮抗TNF的作用方面比MP3较少有效，与其对抑 制CAM表达比MP3能力更弱一致。因此，本发明的该实施方案的焦 点是，MP3在抑制粘附分子在体内表达和动脉粥样硬化的发生方面的 功效。
实施例9
动物模型和MP3
使用的动物模型含有载脂蛋白E-缺乏的(ApoE-/-)，以C57BL/6J 为背景的小鼠。另一个模型包含使用NZ白兔。在两个不同的模型中， 每一个显示不同程度的动脉粥样硬化的发生，MP3保护免于动脉粥样 化的能力将是MP3在保护免于动脉粥样化的功效更好的指示物。
ApoE，一种主要地在肝脏中合成的34kDa糖蛋白，是除LDL 之外所有脂蛋白的结构性成分。它最重要的功能之一是介导通过肝脏 极低密度脂蛋白(VLDL)和中密度脂蛋白(IDL)通过LDL受体以及肝 脏乳糜微粒残留通过LDL受体和乳糜微粒残留受体二者(Pitt等，1997 上文)的清除。伴有ApoE缺乏的人，虽然甘油三酯水平接近正常，但 有伴有血浆胆固醇升高的III型高脂蛋白血症，动脉粥样硬化的早期 发展和黄色充满脂质的黄瘤皮肤结节(Pitt等，1997上文)。ApoE-/-小 鼠具有显著的高胆固醇血症和自发性形成人动脉粥样硬化的损害模式 特征。大范围脂肪条纹形成和高级斑块在动脉树的许多部位观察到， 举例来说30-40周龄ApoE-/-小鼠的主动脉根、主动脉弓的弯曲、主动 脉的主要分支，以及肺和颈动脉(Costabile等人，J.Immunol. 167：2980-2987，2001；Jirousek等人，J.Med.Chem.39：2664-2671， 1996)。然而，早期动脉粥样硬化发生的标记在容易损害的部位是明显 的，举例来说主动脉弓，头臂(bronchiocephalic)动脉口和腹主动脉 分支点，在5-6周龄的早期可以检测到(Dekker等，Biochem J. 347：285-289，2000)。如果饲喂西方型膳食，损害发展加速并且比饲喂 正常固形食物的小鼠更加严重(Costabile等，J.Immunol. 167：2980-2987；Dekker等，2000上文；Couper等，Diabetologia 37：533-535，1994)。该小鼠被看作是组织学研究的出色模型。与本 研究特别相关的是在ApoE-/-小鼠中的证明，已经观察到在主动脉内皮 上易于动脉粥样硬化的部位，CAM表达增加(Dekker等，2000上文； Couper等，1994上文)。更加重要地，阻滞CAM表达，在主动脉有 关易于损害部位阻滞白细胞粘附到内皮并从而减少动脉粥样化这样的 概念，已经在ApoE-/-模型中证实有效，使用两种遗传方法和封闭不同 CAM的抗体(Koya等，1998上文；Scivittaro等，2000上文，Way等， 2001上文，Ferrante等，1997上文)。此外，实验打算使用ApoE-/-小 鼠进行。
NZ白兔当给予高脂肪脂肪-高胆固醇西方型膳食时，发生动脉粥 样硬化病变。到16周，动物明显地为高胆固醇血症，并且此时组织学 研究揭示50-80％主动脉内膜为动脉粥样硬化病变所覆盖，包括脂肪 斑纹和斑块(Kikawa等，Diabetologia 37：838-841，1994)。在这些动 物的内膜中，细胞增殖、泡沫细胞和T细胞积聚及脂质沉积是正常的 (Kikawa等，1994上文)。
ApoE-/-小鼠的群体(动物资源中心，Perth)已经在南澳大利亚 Adelaide的妇女和儿童医院建立，并且在初步研究中，已经证实在16 周龄饲喂标准固形食物小鼠的主动脉弓，存在动脉粥样硬化病变。所 有ApoE-/-实验动物要保持标准固形食物(standard chow)(4.5％脂肪， 0.02％胆固醇，w/w)来开始。在适当的时候，它们的膳食将变为高脂 肪/高胆固醇西方型膳食(w/w)(21％脂肪-多不饱和的：饱和的＝0.07， 0.15％胆固醇)。
实施例10
MP3施用对小鼠内皮粘附性的作用
粘附分子表达
从数据看很明显MP3抑制IκB-NFκB途径的活化和内皮CAM 在体外表达的正调节和LPS-刺激的E-选择蛋白在体内的表达。本申 请的目的是确定是否MP3同样抑制VCAM-1和ICAM-1表达。为此， 用静脉内40mg/kg或80mg/kg的MP3预处理C57BL/6J小鼠(6-8只 动物每组，该数量对在Balb/c实验中得出统计学显著性差异是足够 的)1天(一次剂量)或1周(一次剂量/天)。这些浓度和施用途径以前曾 使用以证明在Balb/c小鼠主动脉中MP3对LPS-刺激E-选择蛋白表 达的抑制。脂肪酸存在于DPC(二棕榈酰胆碱)微团(1∶4，MP3∶DPC， w/w)中，通过声处理制备。对照小鼠接受等量的DPC。预处理期间 之后，小鼠腹膜内注射LPS(50μg)，一种诱导E-选择蛋白、ICAM-1 和VCAM-1表达的药剂。LPS施用后24小时，通过CO2窒息处死 动物并分离包含主动脉弓的上升部分直到髂总动脉的分叉处的主动 脉。然后将每一主动脉分成等长的两段并切碎。组织在0.25％v/v戊 二醛中固定并进行酶免疫分析处理。一半的主动脉用对小鼠VCAM-1 的单克隆抗体染色而另一半用同型-匹配的对照IgG染色。此外，粘附 分子表达通过免疫组织化学使用金缀合的的试剂进行评估(Dekker 等，2000上文)。一旦关于预处理时间和要使用的MP3剂量的条件被 优化，重复实验以检查MP3对ICAM-1表达的作用。作为阴性对照， MP1(β-氧杂-23:0)，一种在体外试验中无生物学活性的新脂肪酸， 同样进行试验。
然后，在ApoE-/-小鼠中研究了MP3减少CAM表达的能力，举 例来说VCAM-1。研究了E-选择蛋白和ICAM-1的表达。以前的研究 发现早在5周龄，在ApoE-/-小鼠中，与对照小鼠比较，在易于损害部 位VCAM-1表达轻度增加(Dekker等，2000上文)。到8周龄，VCAM-1 染色更强并且这在饲喂西方型膳食的小鼠中增加更多。对于实验，小 鼠在4周龄断奶(Dekker等，2000上文)。建议使用12只ApoE-/-小鼠 /组(α＝0.5，β＝0.1)并且这些小鼠以组居住每笼6-7只。一些动物由于 存在严重的非黄瘤皮肤损害或鼠泌尿综合征已被除外(Lallena等，Mol. Cell.Biol.19：2180-2188，1999)。在5周，一组小鼠饲喂西方型膳食而 其它保持标准固形食物。为了最大化在对照和MP3治疗组之间的差 异，选择第5周开始治疗。测试了两套MP3治疗方案。在第一个，在 膳食更改前1天，小鼠用MP3、DPC或MP1，通过腹膜内注射进行 治疗。其它研究已证明当腹膜内施用时，工程化脂肪酸对抑制爪垫炎 症是有效的(AF45)。治疗每日一次继续5或15周。处死小鼠并且如上 所述测定粘附分子。为测量MP3抑制粘附分子表达的程度，将结果与 在那些饲喂正常固型食物并用DPC处理的年龄匹配的ApoE-/-和 C57BL/6J小鼠中获得的结果进行比较，预期固型食物-饲喂的 C57BL/6J小鼠有很低水平的CAM表达，固型食物-饲喂的ApoE-/- 小鼠有中等水平的表达和西方型膳食的ApoE-/-小鼠有最高水平的表 达。如果MP3是有效的，CAM表达水平比西方型膳食的DPC-或MP1 处理ApoE-1-小鼠中的要低。在第二套方案中，小鼠用MP3或MP1 进行处理，在膳食更改后8周开始并且CAM表达将在MP3治疗10 周后测定。这允许发明人测定是否MP3停止或逆转了动脉粥样化。
巨噬细胞对内皮的粘附
为证实MP3减少在体内白细胞对内皮的粘附性，采用了基于 Ferrante等描述的(J Clin.Invest.99：1445-1452，1997)试验。将用荧 光微球(分子探针)装载的腹膜巨噬细胞(来自C57BL/6J小鼠)静脉内注 射到ApoE-/-小鼠中并且48小时后，计数在Valsalva窦水平粘附到主 动脉根的数目。虽然在相同条件下未装填的(unprimed)血液单核细 胞也粘附到内皮，但发现腹膜巨噬细胞粘附水平比单核细胞要高，因 此选择腹膜巨噬细胞(Ferrante等，1997上文)。在ApoE-/-小鼠中，发 现最严重的损害是在Valsalva窦水平的主动脉尖(Couper等， Diabetologia 37：533-535，1994)。到6周龄，可观察到饲喂正常固型 食物，增加了单核细胞对内皮的粘附(Couper等，1994上文)。另外， 5周龄的ApoE-/-小鼠，在12只动物的组中，饲喂西方型膳食(此膳食 的最佳期基于上面获得的结果)。小鼠用MP3、MP1或DPC进行处理。 在处理的最后一天，小鼠静脉内注射加载巨噬细胞(0.2ml中1×107) 的微球。48h后，处死小鼠，通过左室顶点，用肝素化盐水通过注射 进行灌注并且分离心脏底部与升主动脉，在Tissue Tex冷冻培养基中 封固并冷冻于液态N2中。覆盖了主动脉根近端1mm的苏木精-染色 的切片(200连续的5μm切片)通过光学和荧光显微术进行分析，并 且以盲的方式计数粘附的荧光单核细胞数目。作为阳性对照，尚未用 脂肪酸处理的小鼠，在注射加载巨噬细胞的微球之前，施用抗α4整连 蛋白或ICAM-1抗体(阳性对照)(Ferrante等，1997上文)。
为提供另一个比较MP3抑制巨噬细胞-内皮相互作用的程度，同 样在DPC处理的年龄匹配的饲喂固型食物膳食的C57BL/6J小鼠中测 定了巨噬细胞粘附。观察到很少或没有巨噬细胞会粘附到这些小鼠的 内皮上。
实施例11
MP3对动脉粥样硬化发生的作用
MP3的抗动脉粥样硬化作用的考查首先在饲喂西方膳食的 ApoE-/-小鼠中进行。在这些饲喂正常固型食物膳食的小鼠中，泡沫细 胞损害早在8周龄就很明显并且到15周可以观察到严重损害(Couper 等，1994上文)。饲喂西方膳食的小鼠比那些饲喂正常固型食物的有 更严重的损害(Couper等，1994上文)。
小鼠(12只每组)，在4周龄断奶，在5周龄从固型食物膳食转 换到西方型膳食并保持该膳食直到20周。每日用MP3(40mg/kg)、 MP1或DPC处理，在转换时开始。作为阳性对照，另一个组小鼠用 抑制动脉粥样化的丙丁酚处理(Suzuma等，J.Biol.Chem. 277：1047-1057，2002)。在不同时间，举例来说在转换后5和20周， 处死小鼠并且动脉粥样硬化程度如前所述进行评估(Costabile等，2001 上文，Jirousek等，1996上文)但有改进。简要地，通过心脏用多聚甲 醛(4％w/v)对血管树进行灌注并且完整地分离心脏和主动脉下至髂总 动脉的分叉处。心脏和大约5mm长的升主动脉从主动脉的剩余部分 清除并固定于福尔马林中。在包埋入石蜡后，从升主动脉开始并继续 进行通过整个主动脉窦到达到心室腔为止，以25μm间隔制作4μm- 厚切片。切片用苏木精和伊红染色并使用Olympus BX51显微镜评估 泡沫细胞浸润、细胞增殖和与溃疡形成或血栓形成并发的纤维斑块或 动脉粥样化性损害的存在。使用Olympus DP12数码相机捕获图像。 使用计算机辅助的图像测量程序(Measure Master，Leading Edge， Australia)测定损伤尺寸(平均横截面积)和损害占腔面积的百分比。合 适时，切片用弹性Van Gieson和Masson′s三色进行染色以检测胶 原。使用抗小鼠巨噬细胞抗体，MAC 3(Sigma Aldrich)对一些切片同 样进行免疫染色巨噬细胞。同样可能根据Stary和合作者描述的分级， 对这些损害分等级(Lallena等，Mol.Cell.Biol.19：2180-2188，1999)。 主动脉的剩余部分钉到板上，纵向切割，一半固定于中福尔马林中， 用油红O/苏丹IV染色并用苏木精伊红复染以检测脂质负载细胞。另 一半固定并且对围绕肾动脉的腹主动脉中的12μm冰冻切片染色以检 测脂质负载细胞，如上所述测定损伤尺寸并且结果表示为损害区域相 对于总内表面的百分比。已知有严重损害的年长小鼠(30周)同样用 MP3治疗15周期间以测定是否动脉粥样硬化能被停止或逆转。
然后重复上面的实验，但MP3或对照药剂经口给药。作为脂肪酸， 期望MP3能穿过肠壁被吸收进入血流。确实，以前用另一个工程化 的脂肪酸，MP5的研究，已证明该脂肪酸在经口施用后存在于血液和 不同器官中。在狗中的研究已显示当经口给药时，饱和的β-氧杂脂肪 酸容易吸收(Hii等，J.Biol.Chem.266：20238-20243，1991)。因而， 研究了当经口给药时，MP3抑制动脉粥样硬化是否有效。实验基本上 按照上面略述的计划进行以确定是否MP3防止动脉粥样硬化的发 生。在合适长的时间(见上面)，通过管饲每日给小鼠施用MP3或对照 化合物并评估动脉粥样硬化的程度。最后，使用NZ白兔测试MP3抗 动脉粥样硬化的作用。16周的高胆固醇膳食后，这些动物显示了明显 的高胆固醇血症并且此时的组织学研究显示50-80％的主动脉内膜被 动脉粥样硬化损害，包括脂纹和斑块覆盖。对于这些实验，选择饲喂 标准固型食物，称重为1.8-2.2kg并且血清胆固醇低于100mg/dl的 兔。它们被分成5组，每组8只动物：标准固型食物+DPC，标准固 型食物+MP3，高胆固醇(2％w/w)膳食+DPC，高胆固醇膳食+MP3 和高胆固醇膳食+丙丁酚(0.25％)。用MP3(40mg/kg)处理将与转到高 胆固醇膳食一致。动物保持其膳食并用MP3处理16周。在此期间末， 通过在氯胺酮麻醉下心脏穿刺处死动物。摘除胸主动脉，纵向切割， 一半钉于木板上，用油红O固定和染色。切片如上所述进行照相并且 以盲的方式测定在第一和第五肋间主动脉分支之间油红O阳性区域的 范围并表示为总内表面的百分比。另一半进行光学显微术处理并且从 围绕第一肋间分支的5mm段取4μm切片。在玻片上封固后，如上所 述评估损害区域。这些切片同样使用兔巨噬细胞抗体，RAM 11进行 巨噬细胞免疫染色(Dako，CA)。
通过单因素方差分析(ANOVA)对结果进行统计学分析，继之 以适当post检验，举例来说对多重比较的Bonferroni检验或 Mann-Whitney U-检验。当P＜0.05时，认为结果具有统计学显著性。
实施例12
PUFA对糖尿病的作用
本实施例的总体目标是评价化学工程的多不饱和脂肪酸，MP5(β- 氧杂-21:3n-3)，通过靶向蛋白质激酶C(PKC)系统，治疗与糖尿病有 关发病机制的潜能。具体目标是：
(1)表征MP5对葡萄糖或高级糖基化作用最终产物-刺激PKC 的活化的作用，举例来说防止PKCβ用系膜细胞中的颗粒部分的激动 剂刺激的结合；
(2)确定是否MP5酯化为二酰基甘油对MP5的作用是必需的；
(3)研究MP5在防止体外葡萄糖-诱导的反应，举例来说，在肾 小球系膜细胞中和链脲菌素糖尿病大鼠体内葡萄糖刺激的TGFβ产 生方面是否有效。
MP5，凭借其结合入膜磷脂和二酰基甘油，通过防止PKC移位， 选择性地靶向肾小球系膜细胞中的蛋白质激酶Cβ同工型。这防止培 养基肾小球系膜细胞中以及链脲菌素糖尿病大鼠的肾中葡萄糖和高级 糖基化作用最终产物引起功能性变化。
大多数糖尿病患者不能达到接近正常的糖血。这使他们日后倾向 于糖尿病性微血管和大血管并发症的发生。因此，预防高血糖作用的 新方法是对糖尿病的远期处理是必需的。最近焦点集中于鉴别在引起 血管和神经学功能异常中有意义的高血糖-诱导的生物化学变化。一个 一致的观察是在有发生糖尿病并发症的危险时，组织中的葡萄糖刺激 蛋白质激酶C(PKC)的活性和表达(Koya等，1998上文)。这增加了PKC 可能是这些组织中葡萄糖作用重要介质的可能性。
PKC是普遍存在的磷脂-活化的丝氨酸/苏氨酸激酶。至少由11 个同工酶组成，PKC分成经典的(α，βI，βII和γ)，新的(δ，ε，θ， η和 )和非典型(ζ和ι/λ)同工酶(Chou等，1998上文)。当二 酰基甘油(DAG)和Ca2+积聚于适当刺激的细胞中时，刺激了经典 PKC同工酶活性而新PKC同工酶的活化只需要DAG。典型的和新的 PKC二者也可以由佛波醇酯例如佛波醇12-十四酸13-醋酸酯(PMA) 直接活化。非典型同工酶的活化通过其他方式进行调节，举例来说神 经酰胺和磷酸化作用(Chou等，1998上文)。在未刺激的细胞中，通常 在胞质中发现PKC并且其在刺激后移位到颗粒部分，在那里它与其 结合配偶体例如RACKs(活化C激酶的受体)结合(Jaken等，2000上 文)。
PKC以同工酶(s)-特异性方式调节不同范围的细胞过程。存在非 常强有力的证据证明在介导糖尿病中葡萄糖作用中牵涉PKC，特别是 PKCβ。这包括糖尿病动物的肾小球，视网膜，主动脉和心脏和葡萄 糖刺激的细胞中PKCβ的活化(Koya等，1998supra)。更为重要地， PKCβ-特异性抑制剂，LY333531对PKCβ的抑制倒转/阻止了葡萄糖 在这些组织中的作用。例如，在有短暂病史的糖尿病患者和动物的视 网膜中，视网膜血流由于葡萄糖-诱导的血管收缩而减少(Koya等， 1998上文)。当用佛波醇酯对PKC的直接刺激引起视网膜血管收缩时， PKC活性的抑制使糖尿病狗中视网膜血流正常化(Koya等，1998上 文)。高血糖-诱导的内皮细胞对大分子的通透性增加(糖尿病中另一 个特征性系统性血管异常)可以通过添加涉及引起该通透性改变的 PMA和PKCβ得以再现(Koya等，1998上文)。在微血管和大血管中， 高血糖-诱导的血管舒张和收缩性的增加，分别地，可以通过PKC的 抑制剂逆转(Koya等，1998上文)。引起肾组织中这些变化的因素之一 是葡萄糖-诱导的肾素-血管紧张素系统的活性增加，并且PKC涉及血 管紧张素的作用(Koya等，1998上文)。血管生成，新血管形成的增加 和细胞外基质蛋白质的过度表达也是糖尿病的标记，并且这些被认为 是由于葡萄糖-诱导产生血管-内皮细胞生长因子(VEGF)和TGFβ而引 起的。尽管PKC的抑制抑制了VEGF对内皮细胞增殖的作用(Xia等， J Clin.Invest.98：2018-2026，1996)，但PKCβ的抑制有效地阻止高血 糖-诱导肾小球系膜细胞和肾小球中TGFβ产生(Koya等，1997上文) 以及细胞外基质的相关扩张。此外，广泛地报道了糖尿病患者血管和 神经元组织中Na+-K+-ATP酶活性的降低，并且已发现葡萄糖-诱导的 肾小球系膜细胞和主动脉平滑肌细胞中Na+-K+ATP酶活性降低依赖 于PKCβ。当前的证据也提示，通过PKC和胞质磷脂酶A2的顺序活 化产生的花生四烯酸是形成葡萄糖对钠泵作用的原因。
当考查工程化的多不饱和物在人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和其 他细胞-型中的生物学活性时，发现几个显示了比其天然对应物更加选 择性的作用范围。这些之一，MP5(β-氧杂-21:3n-3)，在这些细胞-型中 抑制PMA-刺激的PKCβI和βII到颗粒部分的移位。在Jurkat细胞内， MP5对PKCε移位有最小的作用(＜15％)并且对其他PKC同工酶 的移位没有作用。来自葡萄糖刺激的肾小球系膜细胞(图9a)和糖尿病 大鼠的肾小球(图9b)初步的数据已经证实了MP5预防肾小球系膜细 胞中PKCβI(主要β同工型)移位到颗粒部分的能力。长期体内实验 (直到3个月)显示用MP5(至多100mg/kg)处理对健康动物，举例来说 皮毛外观和活性/灵活性没有看得见的不良作用，并且对肝和肾功能和 电解质水平没有明显的不良作用。这些数据表明MP5具有用来阻滞葡 萄糖作用的先导化合物的标记。
尽管LY33531通过结合到激酶的ATP-结合位点抑制 PKCβ(Jirousek等，1996上文)，但MP5通过减少PKCβ与颗粒部分 的结合起作用。因为该独特的作用模式，也就是MP5不是激酶抑制剂， MP5直接影响任意激酶活性的可能性非常小。激酶抑制剂例如 LY333531和衍生物影响其他激酶活性的潜能最近已经发表(Jirousek 等，1996上文)。根据使用的浓度，在HUVEC中初步的数据已经证 明MP5能够区分PKCβI和PKCβII。
本实施例的目的是确定EPUFA例如MP5是否能被开发成新的治 疗剂以预防与使用肾作为模型的糖尿病有关的严重和威胁生命的病理 学。这通过测试MP5阻碍葡萄糖-或AGE-刺激的PKCβ活化的能力 和这是否需要MP5酯化为膜磷脂来完成。最后，测试了MP5在体外 肾小球系膜细胞中抑制葡萄糖刺激的反应和在糖尿病实验动物模型中 高血糖-诱导的肾脏损害的有效性。
实施例13
MP5(β-氧杂21:3n-3)对不同PKC同工酶活化/移位的作用
因为葡萄糖在肾小球系膜细胞中刺激PKCα和βI的移位已经得到 证明(Koya等，1997上文)，所以测定在葡萄糖刺激的肾小球系膜细胞 中MP5对PKCα和βI与颗粒部分结合的作用。在葡萄糖刺激的肾小 球系膜细胞中的初步研究已经表明MP5可以防止PKCβI移位颗粒部 分(图9)。如以前描述制备肾小球系膜细胞(Couper等，1994上文)。
设立四组细胞：5.5mM葡萄糖+乙醇(0.1％w/v或v/v)，5.5mM 葡萄糖+MP5(20μM，其在研究中是有效的)，25mM葡萄糖+乙醇和 25mM葡萄糖+MP5。在一些实验中，另外的细胞组用MP1(β-氧杂 23:0)(20μM)，一种无活性脂肪酸处理。在用葡萄糖攻击4天以前， 细胞用MP5预孵育(30min-24h)。动力学研究已经发现在肾小球系 膜细胞内葡萄糖刺激的PKC移位在治疗第4天达到最大，与以前报 道的发现(Koya等1997上文)一致。然后洗涤细胞，声处理并且通过 Western blot分析测定颗粒部分中每一PKC同工酶的量。保留可溶 性部分来评价可溶性PKC(非颗粒部分-结合的)。发明者的研究证明， 30分钟用MP5预处理期间足以抑制激动剂-刺激的PKC与颗粒部分 结合的增加并阻碍激动剂-刺激的功能性反应，但是IC50随着预处理 时间的增加而降低。当通过台盼兰排除试验判断时，在整个研究期间 细胞保持活力。因为已证明AGE-HAS刺激PKCβII移位而没有影响 PKCα移位(Scivittaro等，2000上文)，所以用使用AGE人血清白蛋 白(HSA)刺激的细胞进行重复研究。基本上如前所述，通过在葡萄 糖存在时孵育蛋白质制备AGE-HSA(无热源)(Scivittaro等，2000上 文)。对照HAS在无葡萄糖时进行孵育。AGE-HSA形成和AGE-HSA 纯化程度的分析如所描述进行(Scivittaro等，2000上文)。在除去剩余 葡萄糖(centricon，10kDa截留)之后，在0.1-10μM测试AGE-HSA。
研究了MP5对葡萄糖刺激的PKC表达的作用，因为葡萄糖增加 了PKCβ在肾小球系膜细胞中的表达(Koya等，1997上文)。这是通过 狭线印迹分析，通过测定PKCβmRNA水平完成的(Ferrante等，1997 上文)。探查了所有经典和新的PKC同工酶。在相同样品中，通过与 甘油醛3-磷酸脱氢酶mRNA水平比较，使PKC mRNA水平标准化。
肾小球系膜细胞表达PKCα，βI，ε，δ和ζ(Koya等，1997上文， Kikkawa等，1994上文)，并且较低水平表达βII(Koya等，1997上文)。 为了检查MP5对肾小球系膜细胞中其他PKC同工酶移位到颗粒部分 能力的作用，在用PMA(1-100nM)进行刺激之前，这些细胞用MP5 预处理。该药剂刺激了所有经典和新的同工酶的移位。在HUVEC中 的研究已证明MP5抑制PMA-刺激的PKCβI和βII与颗粒部分的结 合。研究扩展到其他同工酶。对PKCγ(主要通过神经元细胞表达)，使 用PMA-20刺激的PC12大鼠嗜铬细胞瘤细胞测试了MP5的作用。为 了评价MP5对非典型PKC同工酶例如PKCζ活化的作用，在用肿 瘤坏死因子α(1000U/ml)进行刺激以前，用MP5预处理NIH3T3细胞， 其在这些细胞中刺激PKCζ活性(Lallena等，1999上文)。同工酶进行 免疫沉淀(抗体来自Santa Cruz)并且使用PKCε假底物肽或髓磷脂碱 性蛋白作为底物测定激酶活性(Suzuma等，2002上文)。
实施例14
MP5结合到二酰基甘油中
在MP5处理的HUVEC中，非酯化的MP5对非酯化的花生四烯 酸的比率高至5∶1。因而，肾小球系膜细胞与葡萄糖和MP5的孵育 可能导致包含MP5的DAG的形成。可以想到形成更为极性和构象不 同的包含MP5的DAG干扰天然DAG刺激PKC移位的能力。该假说 首先测试MP5不抑制葡萄糖刺激的DAG积聚但导致形成包含MP5 的DAG。在增加葡萄糖浓度到25mM之前，肾小球系膜细胞与MP5 (30μM 1h)孵育。4天后，提取(CHCl3∶CH3OH＝2∶1)脂质，通过薄 层色谱法(TLC)分离DAG，从硅石中洗脱并且在从DAG中水解酯化 的脂肪酸(Hii等，1991上文)并转化释放出的MP5为其甲酯衍生物后， 通过GC/GCMS测定和定量在DAG中存在的MP5。19∶0甲酯用作 标准(Robinson等，Biochem J.336：611-617，1998)并且成功地使用该 方法来测定DAG和磷脂中EPUFA的含量。为了定量DAG，使用了 肾小球系膜细胞中开发并验证的方法(Musial等，J.Biol.Chem. 270：21632-21638，1995)。从TLC板提取的DAG用14C-乙酸酐和吡 啶乙酰化。通过TLC再次用色谱法分析后，DAG-醋酸盐，在放射自 显影后，进行液体闪烁计数。一些培养物用无活性MP1进行孵育。如 果MP1也掺入，那么意味着EPUFA的生物学活性通过其结构元素 进行控制。EPUFA合成的基本原理是基于这个概念。关于这是否需要 抑制葡萄糖刺激的PKCβI-颗粒部分结合，接下来测定了MP5的酯化 为DAG。脂肪酸转变为其辅酶A衍生物对代谢，包括酯化进入DAG 是强制性的。在与MP5(20μM)进行孵育1hr前，将细胞与DMSO(对 照)或triacin C，通常使用的长链酰基辅酶A合成酶抑制剂预孵育 (Korchak等，J.Biol.Chem.269：30281-30287，1994)10分钟，因为 在葡萄糖刺激的HUVEC和肾小球系膜细胞中该预处理时间足以阻止 PMA-刺激的PKCβ移位。然后用PMA(100nM，0.5-3分钟)或介质 (DMSO)代替葡萄糖刺激细胞以缩短PKC活化需要的时间并最小化 triacin C对正常脂肪酸代谢的作用。测定了颗粒部分中PKCβI和βII 的量。Triacin C-介导的3H-棕榈酸掺入DAG和磷脂酰胆碱(PC)的抑 制(Hii等，1991上文)用以证实triacin C是活性的。
实施例15
MP5对葡萄糖-或糖尿病-诱导的与发病机理相关的功能性变化的
作用
一旦证实MP5抑制肾小球系膜细胞中PKCβ与颗粒部分的结合， 就检查MP5其在体外抑制葡萄糖-诱导的功能性变化的参数的能力。 数据对细胞蛋白质含量进行标准化。这些研究之后接着是检查MP5 在保护免于在糖尿病大鼠肾中高血糖-诱导的功能性变化的功效。
体外研究
葡萄糖刺激产生TGFβ的抑制
由肾小球系膜细胞通过生产TGFβ的葡萄糖-诱导的细胞外基质 膨胀是糖尿病肾病的主要贡献者并且葡萄糖的该作用可以通过PKCβ 抑制剂进行阻止(Koya等，1998上文，Koya等，1997上文)。因而， 研究了MP5抑制葡萄糖刺激的生产TGFβ能力。在用葡萄糖(25mM) 进行刺激4天以前，细胞在DMEM(5.5mM葡萄糖)中用MP5(见上面) 进行预处理。存在于孵育培养基中的TGFβ数量使用商业上可获得的 ELISA试剂盒(Biosource，USA)进行测定。MP1用作阴性对照。 LY333531作为阳性对照进行测试。
磷脂酶A2活性的抑制
已经涉及高血糖-诱导的前列腺素E2和I2产生对糖尿病中肾小球 超过滤为起作用的因素(Koya等，1998上文)。这些血管舒张性前列腺 素类化合物通过胞质磷脂酶A2(cPLA2)作用来源于花生四烯酸，并且 在肾小球系膜细胞中葡萄糖以PKC-依赖的方式刺激cPLA2活性 (Koya等，1997上文)。在用葡萄糖进行刺激之前，细胞用MP5进行 预处理。在孵育期间末，收获、裂解细胞，并使用商业试剂盒(Cayman Chemical，美国)测定cPLA2活性(Robinson等，1998上文)。也测定 了通过伊屋诺霉素(0.1μM，15分钟)，MP5抑制PKC-独立性cPLA2 活化的能力。如果脂肪酸通过特异地抑制PKCβ移位起作用，伊屋诺 霉素-刺激的cPLA2活性将不受脂肪酸的影响。
Na+K+ATP酶：
除了其在神经功能中的中心作用外，Na+-K+ATP酶也可以调节肾 小球中屏障通透性和细胞完整性。已经广泛地报道了葡萄糖和糖尿病 抑制肾小球/肾小球系膜细胞和主动脉平滑肌细胞中的Na+-K+-ATP酶 活性(Koya等，1998上文，Koya等，1997上文)。该作用被认为是由 于葡萄糖刺激的花生四烯酸积聚，和通过主动脉平滑肌细胞和肾小球 系膜细胞中的葡萄糖防止Na+-K+-ATP酶抑制的PKCβ抑制(Koya等， 1998上文，Koya等，1997上文)。为确定是否MP5阻止了葡萄糖对 Na+-K+-ATP酶活性的作用，细胞用MP5(见上面)进行预孵育并然后 在25mM葡萄糖存在时孵育4天。86Rb+摄取，一种Na+-K+-ATP酶的 标准测案方法，如所述进行测定(Koya等，1997上文)。
体内研究
研究了链脲菌素-诱导的糖尿病性Sprague-Dawley大鼠中，MP5 抑制肾脏TGFβ产生和蛋白尿的能力。对大鼠以直到100mg/kg长期 给药，MP5是无毒的，如通过肝和肾生物化学和电解质标记物所确定。 它被组织，包括肾吸收，并在经口施用后结合入磷脂。动物(130-150g) 随机地放入5个组之一：对照，MP5治疗，糖尿病，糖尿病+MP5 和糖尿病+MP1。基数(Power)分析(α＝0.5，β＝0.1)(预期至少减 少50％和平均数的30％的SD)表明需要7-8只动物/组。使用链脲菌素 (65mg/kg.I.P)使大鼠患有糖尿病并且48小时后测量血糖水平以证实 糖尿病的发作(葡萄糖＞15mM)。对照和糖尿病组通过管饲施用介质 (乙醇)或EPUFA。测试了两个剂量20mg/kg和50mg/kg。对EPUFA 在体内作用研究已证明脂肪酸当经口药时是有效的。治疗为每日一次 12周时间(Koya等，1997上文)。每周测量血糖。动物每日用2U长效 胰岛素治疗以保持体重并防止酮酸中毒但不使高血糖正常化。在MP5 治疗期末，处死大鼠并且通过狭线印迹分析(Ferrante等，1997上文) 确定肾小球中TGFβ mRNA水平(Kikkawa等1994上文)并通过与相 同样品中的GAPDH(甘油醛3-磷酸脱氢酶)mRNA水平(Ferrante等， 1997上文)比较进行标准化。通过使用商业试剂盒(宾西法尼亚，费城， EXOCELL公司)测量尿中白蛋白数量。在更严重的(举例来说15周) 糖尿病的动物中确定是否MP5能停止/逆转并发症。糖尿病动物用 MP5(20或50mg/kg，根据上面的结果)和胰岛素(如上)一起每日一次达 12周进行治疗。如果时间允许，其他参数例如肝细胞生长因子通过肾 小球产生(Couper等，1994上文)同样可以进行检查。
实施例16
IκB途径活化的多不饱和脂肪酸(PUFA)调节
本实施例的目的是生产基于PUFA，有许多PUFA的特性的药剂， 例如经口施用后吸收和结合入膜磷脂，但有更多可选择性的歪斜于抗 炎作用的生物学活性。
材料和方法
脂肪酸
脂肪酸，花生四烯酸(20:4n-6)，ecosa五烯酸20:5n-3(EPA)和二十 二碳六烯酸22:6n-3(DHA)购自密苏里州圣路易斯Sigma化学公司。β- 氧杂和β-硫杂化合物使用公开技术进行合成。β-氧杂-23:4n-6甲酯通 过用重氮甲烷在二乙醚中处理β-氧杂-23:4n-6而形成，β-氧杂-23:0通 过在氧化铂存在时氢化β-氧杂-23:4n-6来制备(Huang等，1997上文)， 并且18-一氢过氧基-β-氧杂-23:4n-6通过用大豆脂氧化酶孵育β-氧杂 -23:4n-6进行制备(Huang等，1997上文)。18-一羟基-β-氧杂-23:4n-6 通过用氢硼化钠还原18-一氢过氧基产物获得(Huang等，1997上文)。
产物不单独地纯化，但通过1D TLC(Et2O/己烷/乙酸：60∶40∶1)进 行分离，使用溶于乙醇的二氯荧光黄(0.2％v/v)在UV光下观察适当的 脂质带并通过将RF与那些相似结构类似物的进行比较来鉴别。其它 单羟基化的材料是不明显的，但更为极性的多羟基化化合物应已存在 于色谱图的极性部分(在基线)。
将脂肪酸和衍生物溶解于乙醇(0.1％最后，v/v)中(在体外)、二棕 榈酰磷脂酰胆碱(DPC)(Ferrante等，1997上文)或DSMO(7％v/v)(体 内)。在这些浓度这些稀释剂没有影响细胞功能。薄层色谱法和气- 液相色谱-质谱分析显示脂质纯度为至少98％。
中性粒细胞呼吸爆发
中性粒细胞呼吸爆发如以前所描述进行确定(Li等，J.Clin.Invest. 97：1605-1609，1996).
中性粒细胞粘附到人脐静脉内皮细胞(HUVEC)
通过快速一步法(Ferrante等，J.Immun.Methods 36：109-117， 1980)制备的中性粒细胞粘附到分离自脐带的HUVEC基本上如所描 述(Huang等，1997上文)来完成。
内皮细胞粘附分子的测定
用TNF、细菌脂多糖(LPS)或PMA刺激HUVEC 24小时。E-选 择蛋白、ICAM-1和VCAM-1的表达通过酶联免疫吸附试验(ELISA) 或作为mRNA使狭线印迹技术(Huang等1997supra)来测定。
在腹膜内注射50μg LPS后测定BALB/c小鼠的主动脉内皮内 LPS-诱导的E-选择蛋白表达并且5小时后，分离包含主动脉弓上升部 分直到髂总动脉分叉的主动脉。每个切为等长的两段，切碎，固定于 0.25％v/v戊二醛中，用对小鼠E-选择蛋白的单克隆抗体(一半)或同型 匹配的对照(另一半)(Becton Dickinson，Ca)孵育，接着用HRP-缀合 的第二抗体然后与底物ABTS(ELISA方法)。
脂肪氧化酶产物的测定
脂质从HUVEC培养基中提取并且通过薄层色谱法分离氧合脂 肪酸衍生物。回收的氧合的β-氧杂-23:4n-6的衍生物根据Pitt等(Pitt 等，1998上文)通过电喷射质谱分析进行表征。在Finnigan LCQ分光 计上记录电喷射电离质谱(ESI-MS)，以5.20kV喷射电压运行，毛细 管温度200℃和毛细管电压35V。分析在甲醇中进行并且离子报道为 它们的M+H+，M+Na+，或M+K+离子。
细胞溶解产物的制备
如前面关于IκB激酶(IKK)活性(Lee等，Proc.Natl.Acad.Sci. USA 95：9319-9324，1998)、IκBα降解、MAP激酶活性(Hii等，1998 上文)和NFκB的核移位(p65 rel)(Jersmann等，Infect.Immun. 69：1273-1279，2001)描述，制备细胞溶解产物。
Western blot分析以检测NFκB和IκBα
蛋白质(50μg)通过SDS PAGE(12％w/v凝胶)分离，转移到硝 酸纤维素并用抗NFκB p65或抗IκBα抗体(Santa Cruz Biotech，Santa Cruz，Ca)探查。通过增强的化学发光检测免疫复合体(Hii等，1998 上文)。
IκB激酶激酶(IKK)试验
用抗IKKα(M-280)抗体(sc-7182，Santa Cruz，Biotech)免疫沉淀 IKK并且如以前描述使用GST-IκBα(残基5-55)测定激酶活性(Lee等， 1998上文)。蛋白质通过SDS PAGE分级分离并且与GST-IκBa(残基 5-55)有关的放射性使用即时成像仪测定。
p38、ERK和JNK活性测定
ERK和p38用抗ERK2(C-14，sc-154)和抗p38(C-20，sc-535)抗 体分别地沉淀(Santa Cruz Biotech)并且使用髓磷脂碱性蛋白作为底物 测定活性(Hii等，1995上文，Hii等，1998上文)。在固相试验中使用 GST c-Jun(残基1-79)作为底物测定JNK活性(Hii等，1995上文，Hii 等，1998上文)。
炎性反应
将MP3(p-氧杂-23:4n-6)对体内炎性反应的作用测量为迟发性 过敏(DTH)反应和BALB/c小鼠腹腔中LPS-诱导的中性粒细胞和单核 细胞的流入。对于DTH实验，小鼠皮下注射100μl 10％血细胞比容 的绵羊红细胞，6天后在后足垫用抗原(40％25μl)攻击并在48小时后 测量足垫肿胀程度(Ferrante等，Clin.&Exp.Immunol.38：70-76， 1979)。攻击小鼠之前1小时腹膜内给予10mg/kg体重的脂肪酸。对 腹膜炎症，小鼠在静脉内脂肪酸治疗后6小时，腹膜内注射50μg的 LPS。在24小时和72小时，用显微镜从Giemsa染色涂片中测定收获 腹膜渗出液并且中性粒细胞和巨噬细胞的数目和比例。
结果
对中性粒细胞呼吸爆发的作用
不象天然PUFA，β-氧杂和β-硫杂化合物不容易被β-氧化并因此 显示高水平的细胞内稳定性(Pitt等，1998上文)。与20:4n-6和22:6n-3 比较，发现β-取代的PUFA在人中性粒细胞中对刺激氧自由基产生是 弱的。就MP3(β-氧杂23:4n-6)来说，直到30μmol/l的浓度未能引起 任何显著的呼吸爆发(化学发光反应)，而相同浓度的22:6n-3产生了显 著的反应，与强中性粒细胞活化剂，PMA(图10)相似。
对TNF-诱导的中性粒细胞对HUVEC的粘附正调节的作用
图11中的数据显示HUVEC用β-氧杂-PUFA(β-氧杂-23:4n-6，β- 氧杂-21:3n-6，β-氧杂-21:3n-3)或β-硫杂-PUFA(β-硫杂-23:4n-6，β- 硫杂-21:3n-6β-硫杂-21:3n-3)预处理1小时，抑制了它们被肿瘤坏死 因子-α(TNF-α)刺激来增强中性粒细胞粘附的能力。相反，用天然存在 的PUFA、20:4n-6、十八碳二烯酸(亚油酸，18:2n-6)和22:6n-3预处 理，对细胞因子-诱导的白细胞对HUVEC的粘附没有显著效果。虽然 用乙醇作为稀释剂(最后浓度0.1％v/v)，脂肪酸出现于细胞，但使用混 合的脂肪酸-DPC微团获得相似结果。台盼兰排除并缺少从标记的细 胞中的[51Cr]铬酸盐释放显示在这些实验条件下细胞保持活力。此 外，工程化的脂肪酸没有影响HUVEC中DNA合成，葡萄糖代谢和 G3PDH mRNA的表达。MP3引起TNF-α-诱导的中性粒细胞对 HUVEC粘附的最大的抑制(图11)并因此，在更进一步研究中使用。 MP3抑制作用的大小依赖于预处理时间和浓度，预处理时间1小时并 且浓度≥5μmol/l时观察到显著作用。此外，β-氧杂23:4n-6抑制通过 细菌脂多糖(LPS)或PMA诱导的中性粒细胞对HUVEC粘附的增加。
MP3(β-氧杂-23:4n-6)衍生物的作用
MP3到甲基化、饱和和18-一羟基-和氢过氧-形式的衍生消除了其 对TNF-α-刺激的中性粒细胞粘附到HUVEC的抑制作用(图12)，证 明对活性来说不但母体分子的特异性，并且母体分子的结构是关键的。
对TNF-诱导的粘附分子在EC上的表达的作用
β-氧杂-23:4n-6对粘附的抑制作用是与β-氧杂-PU FA抑制TNF-α- 诱导的E-选择蛋白(CD62E)、细胞间粘附分子-1(ICAM-1；CD54)和血 管细胞粘附分子-1(VCAM-1；CD106)粘附分子在HUVEC表达的能力 一致的。如在图13中所示，在细胞因子处理4，6和12小时后，分别 观察到TNF-α-刺激的E-选择蛋白、ICAM-1和VCAM-1表达的最大 的抑制，其后直到24小时存在恢复(特别是E-选择蛋白和ICAM-1)。 细胞恢复其表达粘附分子能力的能力证实合成的脂肪酸没有影响它们 的生存力。β-氧杂-23:4n-6以浓度-依赖的方式抑制E-选择蛋白、 ICAM-1和VCAM-1分子的表达，其与减少中性粒细胞粘附需要的水 平一致。与β-氧杂-23:4n-6比较，20:4n-6对HUVEC粘附分子表达 没有显著效果。发现通过β-氧杂-23:4n-6处理，基本上抑制了TNF-α- 诱导的E-选择蛋白mRNA表达的增加(图13)。β-氧杂-23:4n-6同样抑 制LPS和PMA-诱导的、由这些激动剂诱导的E-选择蛋白、ICAM-1 和VCAM-1的正调节。
β-氧杂-23:4n-6(MP3)的体内活性
也发现了β-氧杂脂肪酸在体内具有活性。用绵羊红细胞敏化的小 鼠，如果在抗原攻击前1天，给予注射β-氧杂23:4n-6，对该抗原显 示迟发性过敏反应的能力受到抑制(图14A)。这阐明了可能通过抑制T 细胞和单核细胞对内皮结合对慢性炎症的作用。当急性炎性反应(24 小时)在小鼠体内通过腹膜内注射LPS进行诱导时，用β-氧杂23:4n-6 治疗抑制了中性粒细胞流入(图11A)。在72小时后在抑制单核细胞浸 润方面可以看到慢性炎症类似的抑制(图14A)。
在体外β-氧杂-23:4n-6对粘附分子在内皮细胞上表达的作用在用 LPS处理的小鼠中得到证实(图14B)。用β-氧杂-23:4n-6处理的小鼠 在LPS-诱导的E-选择蛋白在主动脉内皮中的表达方面显示了显著的 降低。
β-氧杂23:4n-6在HUVEC中的代谢
在HUVEC用β-氧杂-23:4n-6孵育60分钟后，观察到少量的三个 氧合脂肪酸产物。组合产物的电喷射MS产生的总的离子色谱图在m/z 365(M++1)显示了分子离子(对于β-氧杂-23:4n-6的单羟基化类似物预 期的)。在m/z 264，224和132发现三个子离子，其分别地与C6H13O， C9H17O和C16H25O片段的丢失一致，由C17-C18，C14-C15和C7-C8 键裂产生。这些片段清楚地证实了这三个氧合产物在碳18，15和8 有单羟基的鉴定(图15)。15-羟基化衍生物为主要成分(＞90％)。HUVEC 用去甲二氢愈创脂酸(NDGA；非选择性脂肪氧化酶抑制剂)预处理明 显地抑制了β-氧杂23:4n-6氧合脂肪酸产物的形成，然而吲哚美辛(环 加氧酶抑制剂)没有作用。总之，这些结果提供证据，HUVEC通过脂 肪氧化酶酶途径，也就是酶处理而不是通过自动氧化将β-氧杂-23:4n-6 转变为18-，15-和8-单羟基化衍生物(图15)。一羟基化的20:4n-6的 同分异构形式由20:4n-6由细胞通过立体-特异性脂肪氧化酶作用合成 (Spector等，Prog.Lipid.Res.27：271-323，1988)。在HUVEC中，脂 肪氧化酶活性主要地归因于15-脂肪氧化酶(Buchanan等，Haemostasis 18：360-375，1988)。脂肪氧化酶位置异构物特异性是通过从脂肪酸底 物甲基末端的碳链长度测定的。因为与20:4n-6比较，β-氧杂-23:4n-6 在其链中有三个附加的碳原子，有可能在HUVEC中β-氧杂-23:4n-6 的18-，15-和8-一羟基化衍生物分别是通过15-，12-和5-脂肪氧化酶 形成的。
12-LO在β-氧杂23:4n-6作用中的重要性
在96-孔组织培养板中，汇合第二代HUVEC用10μmol/1 NDGA(非选择性脂肪氧化酶抑制剂)；10μmol/l黄芩苷元(特异性12- 脂肪氧化酶抑制剂)；500nM MK886(5-脂肪氧化酶活化蛋白抑制剂)， 10μmol/l吲哚美辛(环加氧酶抑制剂)；10μmol/l维生素E(抗氧化剂)； 稀释剂(对照)预处理15分钟。然后细胞用20μmol/l β-氧杂-23:4n-6或 稀释剂(对照)进一步孵育60分钟，继之以TNF-α(125U)孵育4小时。 E-选择蛋白粘附分子的表达通过ELISA进行测定。尽管没有一个抑制 剂/抗氧化剂影响TNF增强E-选择蛋白在HUVEC上表达的能力，但 当细胞用NDGA或黄芩苷元但不用吲哚美辛、维生素E或MK886预 处理时，β-氧杂23:4n-6抑制TNF作用的能力降低(图16)。这表明β- 氧杂-23:4n-6通过12-脂肪氧化酶途径转化为氧合产物对脂肪酸的抑 制活性是重要的。因为18-一羟基/氢过氧衍生物是无活性的(图12)， 所以通过15-脂肪氧化酶形成的氧合产物参与β-氧杂-23:4n-6的抑制 作用是不可能的。
β-氧杂23:4n-6(MP3)对TNF-诱导的细胞内信号分子活化的作用。
对β-氧杂23:4n-6对参与TNF-诱导的这些粘附分子表达的细胞内 信号分子作用的检查，显示用脂肪酸预处理HUVEC没有影响TNF 刺激p38、ERK和JNK的能力。
也检查了β-氧杂PUFA对IKK-NFκB途径的作用，其在刺激粘附 分子在内皮细胞上的表达中是重要的(Read等，J.Biol.Chem. 272：2753-61，1997)。在该途径中，IκB(其通常在胞质中隔离NFκB)， 通过IKK磷酸化。该磷酸化作用靶向IκB用于降解，因此允许NFκB 核移位。HUVEC用β-氧杂23:4n-6预处理显示显著地抑制了通过TNF 诱导的IκBa降解(＞92％)(图17A)。比较起来，相同浓度的DHA引起 少于50％的TNF-刺激的IκB降解的抑制(图17A)。
β-氧杂23:4n-6对TNF诱导的NFκB活化的作用通过检查NFκB 到细胞核移位进行证实。数据显示了NFκB到细胞核移位的抑制(图 17B)。
为了解β-氧杂23:4n-6对IκBα降解的作用是否可能是由于抑制 IKK活化引起，细胞用β-氧杂23:4n-6预处理，然后用TNF刺激并测 定IKK活化。结果显示β-氧杂23:4n-6显著地抑制了IKK活化(图 17C)。
数据证明通过在PUFA的β-位放置氧或硫原子，可以产生生物学 活性不同于天然n-3PUFA的分子。β-氧杂/β-硫杂-化合物的重要特性 是它们大大降低了刺激中性粒细胞呼吸爆发的能力，但其保持或增加 了由n-3PUFA显示的抗炎特性。β-氧杂和β-硫杂PUFA显著地减少 激动剂-诱导的中性粒细胞到内皮的粘附的增加，而20:4n-6和22:6n-3 显示在这些条件下没有抑制该反应。然而，以前已显示HUVEC长期 暴露于22:6n-3减少这些细胞粘附特性的正调节(De Caterina等， Arterioscler Thromb.14：1929-1936，1994，Weber等，Arterioscler Thromb.Vasc.Biol.15：622-628，1995)。这些新近合成的化合物中最 具活性是β-氧杂23:4n-6。相应的β-硫杂23:4n-6比该β-氧杂化合物活 性较低。这阐明具有相同结构元素的脂肪酸活性可根据这些脂肪酸在 β-位是否包含氧或硫原子而显著变化。因此，新PUFA和特别是β-氧 杂23:4n-6，在对15-HPETE的生物学特性上是相似的，其显示了缺 少在中性粒细胞中刺激氧自由基的能力，但抑制白细胞粘附到内皮细 胞(Huang等，1997上文，Sethi等，J.Lab.Clin.Med.128：27-38， 1996)和巨噬细胞引起的TNF产生(Ferrante等，1997上文)。
那些本领域技术人员将理解，在此描述的本发明易于进行不同于 特别描述的那些的变化和修改。可以理解，本发明包括所有这样的变 化和修改。本发明也包括所有在说明书中参考或指明的步骤、特征、 组合物和化合物，单个地或集合地，以及任意和所有的任意两个或更 多个所述步骤或特征的组合。
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