组胺H3受体首次被描述为中枢神经系统(CNS)中控制组胺的合 成和释放的突触前自身受体(Arrang，J.-M等，Nature 1983，302， 832-837)。组胺H3受体主要在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中表达， 在外周组织如血管平滑肌中有极少量的表达。
因此，基于动物药理学和使用已知组胺H3拮抗剂(如噻普酰胺) 的其它实验，提出了组胺H3拮抗剂和反向激动剂的几种适应症。(见： “组胺H3受体-新药的靶标”，Leurs，R和Timmerman，H.，(Eds.)，Elsevier， 1998；Morisset，S等，Nature 2000，408，860-864.)。这些包括诸如认知障 碍、睡眠紊乱、精神病障碍及其它疾病的病症。
例如，已表明组胺H3拮抗剂具有与抑郁症的几种重要症状，包 括睡眠紊乱(如睡眠障碍、疲劳和嗜睡症)和认知困难(如记忆和注意力 削弱)有关的药理学活性，如上所述。对于综述，见：Celanire，S.  当 代药物开发(Drug Discovery Today)2005，10(23/24)，1613-1627； Hancock，A.A.Biochem.Pharmacol.2006，71，1103-1113。
在国际专利申请公布号(Intl.Patent Appl.Publ.)WO05/040144(5 月6日，2005)中描述了作为组胺H3受体拮抗剂的取代的二氮杂环庚烷 苯并咪唑。具有拮抗活性的取代的吡啶描述于美国专利申请公布号 (U.S.Patent Appl.Publ.)2004/0014744(Jan.22，2004)中。在国际专利申 请公布号(Intl.Patent Appl.Publ.)WO03/004480(1月16日，2003)描述 了作为组胺H3受体调节剂的取代的哌嗪和二氮杂环庚烷。然而，仍然 需要具有所需药理学活性的有效组胺H3受体调节剂。
发明概述
现在已发现某些吡啶基酰胺衍生物具有组胺H3受体调节活性。 因此，本发明涉及通用和优选的实施方案，这些实施方案分别通过本 文所附的独立权利要求和从属权利要求限定，其通过引用结合到本文 中。
本发明的一个总的方面涉及下式(I)的化合物：

其中
R1为-C1-4烷基或饱和的单环环烷基；
m为1或2；
X为N或CH；
Y为N或CRa；
Ra为-H、-Z-Ar、-CH2NRbRc、-CN、-CO2C1-4烷基、-CO2H或-CONRbRc；
这里Rb和Rc各自独立为-H或-C1-4烷基；和
R2为-H或-Z-Ar；
条件是X和Y之一为N且Ra和R2之一为-Z-Ar；
这里Z为O或S；和
Ar为苯基或单环杂芳基，其为未取代的或由1、2或3个R3取代基取 代；
这里每个R3取代基独立选自：卤代、-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、-SC1-4 烷基、-CN、-CONRdRe和-NO2；
这里Rd和Re各自独立为-H或-C1-4烷基；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上的活性代谢产 物。
在某些实施方案中，本发明提供式(II)化合物：

其中
R1为-C1-4烷基或饱和的单环环烷基；
每个R3取代基独立选自：卤代、-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、-SC1-4 烷基、-CN、-CONRdRe和-NO2；
这里Rd和Re各自独立为-H或-C1-4烷基；和
n为0、1、2或3；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上的活性代谢产 物。
在某些实施方案中，本发明提供式(III)化合物：

其中
R1为-C1-4烷基或饱和的单环环烷基；
每个R3取代基独立选自：卤代、-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、-SC1-4 烷基、-CN、-CONRdRe和-NO2；
这里Rd和Re各自独立为-H或-C1-4烷基；和
n为0、1、2或3；
或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上的活性代谢产 物。
在又一个总的方面，本发明涉及药用组合物，其各自含有：(a)有 效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药 学上的活性代谢产物；和(b)药学上可接受的赋形剂。
在另一个总的方面，本发明涉及治疗罹患或被诊断为患有由组胺 H3受体活性介导的疾病、紊乱或医学病症的患者的方法，该方法包括 给予需要这样的治疗的患者有效量的式(I)化合物或其药学上可接受 的盐、药学上可接受的前药或药学上的活性代谢产物。
在本发明方法的某些优选的实施方案中，所述疾病、紊乱或医学 病症选自：认知障碍、睡眠紊乱、精神病障碍及其它疾病。
在另一个总的方面，本发明涉及制备式(I)化合物或式(II)或其药 学上可接受的盐的方法。
本发明的另外的实施方案、特征和优点将从下文的详细描述并通 过本发明的实践而变得显而易见。
详细描述
本发明可通过参考以下描述，包括下文的术语表和最终的实施例 而得到更全面的理解。为简短起见，本申请引用的出版物，包括专利 的公开内容通过引用结合到本文中。
如本文所用的，术语″包括″、″包含″和“含有”以其开放的、非限 定的意义用于本文。
术语“烷基”指直链或支链烷基，其在链上具有1-12个碳原子。烷 基的实例包括甲基(Me，其也可在结构上用/表示)、乙基(Et)、正丙 基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、 叔戊基、己基、异己基，以及根据本领域普通技术人员已知的和本文 提供描述的、将被认为是等同于任何一个上述实例的基团。
术语“环烷基”指饱和的或部分饱和的单环、稠合的多环，或螺多 环碳环，每个碳环上具有3个12个环原子。环烷基的示例性实例包 括为正确结合的部分的形式的以下单元(entities)：


“杂环烷基”指单环，或稠合的、桥接的或螺接的多环结构，各环 结构为饱和的或部分饱和的且具有3-12个环原子，上述环原子选自碳 原子和至多3个选自氮、氧和硫的杂原子。所述环结构在碳或硫环成 员上可任选含有至多两个氧代基。为正确结合的部分的形式的示例性 单元包括：

术语“杂芳基”指单环、稠合的双环，或稠合的多环芳族杂环(具有 选自碳原子和至多4个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子的环结构)， 各杂环具有3-12个环原子。杂芳基的示例性实例包括为正确结合的部 分的形式的以下单元：和


本领域技术人员将认识到，上文所列的或举例说明的各类环烷 基、杂环烷基和杂芳基并非穷举，并且还可选择在这些定义的术语范 围内的另外的各类基团。
术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。术语“卤代”表示氯代、氟代、 溴代或碘代。
术语“取代的”意指特定的基团或部分携带一个或多个取代基。术 语″未取代的″意指特定的基团未携带取代基。术语“任选取代的”意指 特定的基团为未取代的或被一个或多个取代基取代。这里术语“取代 的”被用于描述一种结构系统，取代意味着发生在该系统上的任何价键 允许的位置。如果这里的特定部分或基团未特别指明为任选取代的或 被任何指定的取代基取代，应该理解这样的部分或基团意指未取代 的。
本文给定的任何结构式意欲表示具有由所述结构式以及某些变 化或形式表示的结构的化合物。特别是，本文给定的任何结构式的化 合物可具有不对称中心，因而以不同的对映体形式存在。通式化合物 及其混合物的所有光学异构体和立体异构体均被认为在该式范围内。 因此，本文给定的任何结构式意欲表示外消旋体、一个或多个对映体 形式、一个或多个非对映体形式、一个或多个阻转异构体形式及其混 合物。而且，某些结构可作为几何异构体(即顺式和反式异构体)，作 为互变异构体，或作为阻转异构体存在。此外，本文给定的任何结构 式意欲包括这样的化合物的水合物、溶剂合物和多晶型，及其混合物。
本文给定的任何结构式也意欲表示所述化合物的未标记的形式 以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的结构 式描绘的结构，但一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的 原子替代。可结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、 氧、磷、氟和氯的各自的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、 17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、125I。这样的同位素标记的化合物用于 代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或 成像技术[如正电子成象术(PET)或单-光子发射计算断层照相法 (SPECT)]，包括药物或基底组织分布测定，或用于患者的放射性治疗。 特别是，18F或11C标记的化合物可特别优选用于PET或SPECT研究。 此外，代之以较重的同位素如]氘(即2H)可提供某些得益于较大的代谢 稳定性的治疗优点，例如在体内增加半衰期或减少剂量需求。本发明 的同位素标记的化合物及其前药通常可通过实施下述的流程或实施 例及制备中公开的程序，通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非 同位素标记的试剂而制得。
当提及本文给出的任何结构式时，对于选自特定变量的各种可能 的种类列表中的特定部分并不意欲限定出现于本文其它地方的该变 量的部分。换句话说，当一个变量出现一次以上时，选自特定列表中 的种类独立于该结构式中其它位置的相同变量的种类的选择。
在式(I)的优选实施方案中，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁 基、仲-丁基，或叔-丁基。在其它优选的实施方案中，R1为甲基或异 丙基。在另外的其它优选实施方案中，R1为环丙基、环丁基、环戊基 或环己基。
在优选的实施方案中，m是1。在其它优选的实施方案中，m是 2。
在优选的实施方案中，X为N，Y为CRa和R2为-Z-Ar。在其它 优选的实施方案中，X为CH，Y为N和R2为-Z-Ar。在另外的其它 优选的实施方案中，X为N，Y为CRa和R2为-H，其中Ra为-Z-Ar。
在优选的实施方案中，Ra为-CN、-CONH2或-CH2NH2。在其它 优选的实施方案中，Ra为-H。
在优选的实施方案中，Z为O。在其它优选的实施方案中，Z为 S。
在优选的实施方案中，Ar为苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基 (thiophenyl)、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、 嘧啶基，或吡嗪基，各自为未取代的或由1、2或3个R3取代基取代。 在其它优选的实施方案中，Ar为未取代的或由1、2或3个R3取代基 取代的苯基。在另外的其它优选实施方案中，Ar为4-卤代苯基。在进 一步优选的实施方案中，Ar为苯基、3，4-二氯苯基、4-甲基硫基苯基、 3-氯代苯基、3-氟代苯基、4-氯代-3-甲基苯基、3-氰基苯基、4-氯代苯 基、4-氟代苯基、3，4-二氟苯基、2-氟代苯基、3-氯代苯基、2，4-二氟 苯基、3，5-二氯苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-甲基-4-甲基硫 基苯基，或3-吡啶基.
在式(II)和式(III)的优选实施方案中，R1为环丙基、环丁基、环戊 基，或环己基。
在某些优选的实施方案中，式(I)化合物选自：
  Ex.   化学名称   1   [6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；   2   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-[6-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；   3   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-[6-(4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；   4   [6-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；   5   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮；   6   [6-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；   7   3-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苄腈；   8   [6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；   9   (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-   基]-甲酮；   10   [6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-   甲酮；   11   3-[5-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苄   腈；
  12   [6-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚   烷-1-基)-甲酮；   13   (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮；   14   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-   基]-甲酮；   15   [6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-   基)-甲酮；   16   [6-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚   烷-1-基)-甲酮；   17   [6-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚   烷-1-基)-甲酮；   18   (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-   甲酮；   19   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-   甲酮；   20   3-[5-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苄   腈；   21   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮；   22   (4-环丙基-哌嗪-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；   23   [6-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-   甲酮；   24   [6-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-   甲酮；   25   [6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-   甲酮；   26   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-   基]-甲酮；
  27   (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-   基]-甲酮；   28   [6-(3，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；   29   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-   甲酮；   30   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-   基]-甲酮；   31   (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-   甲酮；   32   (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-   基]-甲酮；   33   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-   基]-甲酮；   34   (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(2，5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-   基]-甲酮；   35   (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，5-二氯-苯氧基)-吡啶-3-   基]-甲酮；   36   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，5-二氟-苯氧基)-吡啶-3-   基]-甲酮；   37   (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-   甲酮；   38   [6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-   甲酮；   39   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-   甲酮；   40   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫基-苯氧   基)-吡啶-3-基]-甲酮；
  41   (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫基-苯氧   基)-吡啶-3-基]-甲酮；   42   (4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫基-苯氧   基)-吡啶-3-基]-甲酮；   43   [6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；   44   (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-   基]-甲酮；   45   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-   基]-甲酮；   46   [6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-   基)-甲酮；   47   [6-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚   烷-1-基)-甲酮；   48   [6-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚   烷-1-基)-甲酮；   49   [6-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚   烷-1-基)-甲酮；   50   [5-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-   基)-甲酮；   51   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[5-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-   基]-甲酮；   52   (4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[5-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-   基]-甲酮；   53   3-(3，4-二氯-苯氧基)-6-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-甲腈；   54   3-(3，4-二氯-苯氧基)-6-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-羧酰胺；   55   6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(4-甲基硫基-苯氧基)-   吡啶-2-甲腈；
  56   6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(吡啶-3-基氧基)-吡啶   -2-甲腈；   57   3-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-   吡啶-2-甲腈；   58   6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(3，4-二氯-苯氧基)-吡   啶-2-甲腈；   59   6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-   甲腈；   60   6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(3-氟-苯氧基)-吡啶-2-   甲腈；   61   6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(2-氟-苯氧基)-吡啶-2-   甲腈；   62   6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(4-甲基硫基-苯氧基)-   吡啶-2-羧酰胺；   63   6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(吡啶-3-基氧基)-吡啶   -2-羧酰胺；   64   [6-氨基甲基-5-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-   基)-甲酮；   65   (4-环戊基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮；   66   (4-环戊基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-   基]-甲酮；   67   (4-环戊基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-   甲酮；   68   [5-(4-氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-   甲酮；   69   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-   甲酮；
  70   [5-(3-氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-   甲酮；   71   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[5-(3-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-   甲酮；   72   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[5-(2-氟-苯氧基)-吡啶-2-基]-   甲酮；   73   [6-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-   甲酮；   74   (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；   75   [6-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；   76   [6-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮；   77   [6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮；   78   (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；   79   (4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮；   80   [6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲   酮；   81   6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-苯氧基-吡啶-2-甲腈；   82   6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(4-氟-苯氧基)-吡啶-2-   甲腈；   83   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯基硫基)-吡啶-3-   基]-甲酮；   84   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[5-(4-氟-苯基硫基)-吡啶-2-   基]-甲酮；   85   [6-(4-氯-苯基硫基)-吡啶-3-基]-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-   基)-甲酮；   86   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-苯基硫基-吡啶-3-基)-甲   酮；
  87   (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-3-   基]-甲酮；   88   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-3-   基]-甲酮；   89   [6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；   90   (4-乙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲   酮；   91   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(5-苯基硫基-吡啶-2-基)-甲   酮；   92   [6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲   酮；   93   [6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-甲酮；   94   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(5-苯基硫基-吡啶-2-基)-甲   酮；   95   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-苯基硫基-吡啶-3-基)-甲   酮；   96   [6-(4-氯-苯基硫基)-吡啶-3-基]-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-   基)-甲酮；   97   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯基硫基)-吡啶-3-   基]-甲酮；   98   (4-乙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲   酮；   99   [6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；  100   (4-环戊基-哌嗪-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-3-   基]-甲酮；  101   (4-异丙基-哌嗪-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-3-   基]-甲酮；
 102   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-邻-甲苯基氧基-吡啶-3-   基)-甲酮；  103   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-间-甲苯基氧基-吡啶-3-   基)-甲酮；  104   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-对-甲苯基氧基-吡啶-3-   基)-甲酮；和  105   (4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-甲基硫基-苯氧基)-吡   啶-3-基]-甲酮；
及其药学上可接受的盐。
本发明也包括式(I)化合物的药学上可接受的盐，优选上述化合物 和本文举例的具体化合物的盐，以及使用这样的盐的治疗方法。在一 优选的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的盐酸盐一水合物。
″药学上可接受的盐”意指无毒性的、生理学上可耐受的，或生理 学上适合给予患者的由式(I)代表的化合物的游离酸或碱的盐。一般可 参见，S.M.Berge等，“药用盐”，J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19和药用 盐手册，特性、选择和用途(Handbook of Pharmaceutical salts， Properties，Selection and Use)，Stahl和Wermuth，Eds.，Wiley-VCH和 VHCA，Zurich，2002。药学上可接受的盐的实例为那些药理学上有效 的并适合与患者组织接触而无过度的毒性、刺激作用或变态反应的 盐。式(I)化合物可具有足够的酸性基团、足够的碱性基团，或这两种 类型的官能团，因而可与许多无机或有机碱和无机或有机酸反应，形 成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸 盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸 二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、 丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、 庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二 酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯 甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲 酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯 基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁 酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲烷-磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸 盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
如果式(I)化合物含有碱性氮，则所需的药学上可接受的盐可通过 本领域可利用的任何合适的方法制备，例如，用以下酸处理游离碱， 这样的酸有无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、 磷酸等，或用有机酸，如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗 坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、 丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月硅酸、 吡喃糖基酸(pyranosidyl acid)，如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸， 如扁桃酸、柠檬酸，或酒石酸、氨基酸、如天冬氨酸或谷氨酸，芳族 酸，如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸，或肉桂酸，如十二烷基 磺酸、对-甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、酸的任何相容的混合物如 本文作为示例给出的那些酸，以及任何其它酸及其混合物，其可被本 技术领域的普通水平的技术人员视为等价物或可接受的替代物。
如果式(I)化合物为一种酸，如羧酸或磺酸、则所需的药学上可接 受的盐可通过任何合适的方法制备，例如，用无机或有机碱处理游离 酸，所述碱有例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金 属氢氧化物、碱的任何相容的混合物如本文作为示例给出的那些碱， 以及任何其它碱及其混合物，其可被本技术领域的普通水平的技术人 员视为等价物或可接受的替代物。合适的盐的示例性实例包括由氨基 酸，如甘氨酸和精氨酸、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺和叔胺， 以及环胺，如苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪衍生的有机盐和衍生 自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
本发明也涉及式(I)化合物的药学上可接受的前药和使用这样的 药学上可接受的前药的治疗方法。术语″前药″指指定化合物的前体， 其在给予患者后，在体内通过化学或生理学过程，如溶剂分解或酶促 裂解产生所述化合物，或在生理条件下(如，前药在生理pH下转化为 式(I)化合物)。″药学上可接受的前药”为无毒性的、生理学上可耐受的， 或生理学上适合给予患者的前药。选择和制备合适的前药衍生物的示 例性方法描述于例如，“前药的设计”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
前药的实例包括具有氨基酸残基，或两个或更多个(如，两个、 三个或四个)氨基酸残基的多肽链，通过酰胺键或酯键共价连接于游离 氨基、羟基，或连接于式(I)化合物的羧酸基团的化合物。氨基酸残基 的实例包括20个天然存在的氨基酸，通常用三个字母的符号表示， 以及4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组 胺酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高 丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。
其它类型的前药可例如，通过使式(I)结构如酰胺或烷基酯的游离 羧基衍生化而制备。酰胺的实例包括衍生自氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6 烷基仲胺的酰胺。仲胺包括5-或6-元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺 的实例包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)仲胺的那些酰胺。 本发明的酯的实例包括C1-7烷基酯、C5-7环烷基酯、苯基酯和苯基(C1-6 烷基)酯。优选的酯包括甲基酯。前药也可通过使用基团包括半琥珀酸 盐、磷酸酯、二甲基氨基乙酸盐和磷酰基氧基甲基氧基羰基使游离羟 基衍生化，按照如在Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115中概述的方 法制备。羟基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可制备前药。羟基的氨基 甲酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可提供前药。羟基如(酰氧基)甲基 和(酰氧基)乙基醚的衍生化(其中酰基可为烷基酯，任选被一个或多个 醚、胺，或羧酸官能团取代，或其中酰基为如上所述的氨基酸酯)也用 于制备前药。这种类型的前药可如在J.Med.Chem.1996，39，10中所 述制备。游离胺也可衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部 分可结合基团，包括醚、酰胺和羧酸官能团。
本发明也涉及式(I)化合物的药用活性代谢物，其也可用于本发明 的方法。″药用活性代谢物”指式(I)化合物或其盐在人体内代谢作用的 药用活性产物。化合物的前药和活性代谢物可采用本领域已知的或可 获得的常规技术测定。参见例如，Bertolini等，J.Med.Chem.1997，40， 2011-2016；Shan等，J.Pharm.Sci.1997，86(7)，765-767；Bagshawe， Drug Dev.Res.1995，34，220-230；Bodor，Adv.Drug Res.1984，13， 224-331；Bundgaard，前药的设计(Elsevier Press，1985)；和Larsen， 前药的设计和应用，药物设计和开发(Krogsgaard-Larsen等，eds.， Harwood Academic Publishers，1991)。
本发明的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的前 药和药用活性代谢物被用作本发明方法中的组胺H3受体的调节剂。作 为这样的调节剂，所述化合物可用作拮抗剂、激动剂或反向激动剂。 本发明的化合物可用于治疗或预防通过组胺H3受体调节的医学病症、 疾病或紊乱，如本文所述的那些疾病的方法中。
本文所用的术语″治疗″或″处理″意指给予患者本发明的化合物或 组合物，以通过调节组胺H3受体活性提供治疗或预防益处。治疗包括 逆转、缓解、减轻、抑制疾病、紊乱或病症的发展、降低其严重性， 或预防疾病、紊乱或病症，或通过调节组胺H3受体活性的此类疾病、 紊乱或病症的一种或多种症状。术语″患者″指需要这样的治疗的哺乳 动物患者，如人。“调节剂”包括抑制剂和激活剂两者，这里″抑制剂” 指降低、防止、失活、脱敏或下调组胺H3受体表达或活性的化合物和 “激活剂”为增加、激活、促进、增敏或上调组胺H3受体表达或活性的 化合物。
因此，本发明涉及使用本文描述的化合物治疗经诊断患有由组胺 H3受体活性介导的以下疾病、紊乱或病症的患者的方法：认知障碍、 睡眠紊乱、精神病障碍及其它疾病。意欲将症状或疾病状态包括在″ 医学病症、紊乱或疾病″的范围内。
认知障碍包括例如，痴呆、阿尔茨海默氏病(Panula，P等，Soc. Neurosci.Abstr.1995，21，1977)、认知功能障碍、轻微的认知功能受损 (痴呆症前期)、注意力不集中的过多活动症(ADHD)、注意力缺乏症和 学习和记忆障碍(Barnes，J.C等，Soc.Neurosci.Abstr.1993，19，1813)。 学习和记忆障碍包括，例如，学习能力削弱、记忆力受损、与年龄相 关的认知减退和记忆力丧失。已表明H3拮抗剂在各种记忆力测试中改 善记忆力，包括提高小鼠的高架十字迷宫(plus maze)(Miyazaki，S等 Life Sci.1995，57(23)，2137-2144)、双实验地识别作业(two-trial place recognition task)(Orsetti，M等Behav.Brain Res.2001，124(2)， 235-242)、小鼠消极回避实验(Miyazaki，S等Meth.Find.Exp.Clin. Pharmacol.1995，17(10)，653-658)和大鼠径向迷宫(Chen，Z.Acta Pharmacol.Sin.2000，21(10)，905-910)。此外，在自发性高血压大鼠中， 在注意力缺乏症的学习能力削弱的动物模型中，已表明H3拮抗剂改善 记忆力(Fox，G.B等Behav.Brain Res.2002，131(1-2)，151-161)。
睡眠紊乱包括，例如，失眠、惊扰睡眠、嗜眠发作(伴有或不伴 有猝倒)、猝倒、睡眠/清醒动态平衡症(disorders of sleep/wake homeostasis)、自发性嗜眠、过度白天睡眠(EDS)、昼夜节律紊乱、疲 劳、嗜睡症、飞行时差反应和REM-行为异常、疲劳和/或睡眠受损可 由各种原因引起或与各种原因有关，例如，睡眠呼吸暂停、围绝经期 激素改变(perimenopausal hormonal shifts)、帕金森氏病、多发性硬化 (MS)、抑郁症、化疗原因或轮班工作所致发育不良。
精神病紊乱包括例如，精神分裂症(Schlicker，E.和Marr，I.， Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.1996，353，290-294)、双相情 感障碍、躁狂症、抑郁症(Lamberti，C等Br.J.Pharmacol.1998，123(7)， 1331-1336；Perez-Garcia，C等Psychopharmacology 1999，142(2)， 215-220)(也参见：Stark，H等，Drugs Future 1996，21(5)，507-520；和 Leurs，R等，Prog.Drug Res.1995，45，107-165及本文引用的其它参考 文献)、强迫性障碍和创伤后精神紧张性精神障碍。
其它障碍包括例如，运动疾病、眩晕(如眩晕或良性体位性眩晕)、 耳鸣、癫痫症(Yokoyama，H等，Eur.J.Pharmacol.1993，234，129-133)、 偏头痛、神经原性炎症、进食障碍(Machidori，H等，Brain Res.1992，590， 180-186)、肥胖症、物质滥用症、运动障碍(如多动腿综合征)和眼睛相 关疾病(如黄斑变性和色素性视网膜炎)。
特别地，作为组胺H3受体的调节剂，本发明的化合物用于治疗或 预防抑郁症、惊扰睡眠、嗜眠发作、疲劳、嗜睡症、认知功能受损、 记忆力受损、记忆力丧失、学习能力削弱、注意力缺乏症和进食障碍。
根据本发明的治疗方法，将有效量的至少一种根据本发明的化合 物给予罹患或被诊断为患有此类疾病、紊乱或病症的患者。″有效量″ 意指通常足以在需要治疗的指定疾病、紊乱或病症的患者中产生所需 治疗或预防益处的量或剂量。
本发明的化合物的有效量或剂量可通过常规方法如建立模型 (modeling)、剂量递增研究或临床试验并经考虑通常的因素，如给药模 式或途径或药物传递、化合物的药物动力学、疾病、紊乱或病症的严 重程度和病程、患者先前的或正在进行的治疗、患者的健康状况和对 药物的反应，以及治疗医师的判断来确定。剂量的实例在约0.001-约 200mg化合物每kg患者体重每天范围内，优选约0.05-100mg/kg/天， 或约1-35mg/kg/天，以单剂量或多个分开的剂量单位(如，BID、TID、 QID)。对于70-kg人而言，合适的剂量的示例性范围在约0.05-约7g/ 天，或约0.2-约2.5g/天。
患者的疾病、紊乱或病症一旦出现改善，则可将剂量调整为预防 或维持治疗。例如，剂量或给药次数，或这两者可作为症状的函数而 减少至维持所需治疗或预防效果的水平。当然，如果症状改善至适当 的水平，可停止治疗。然而，患者在症状的任何复发时，可能需要长 期的间歇疗法。
此外，本发明的化合物可以与治疗上述疾病的其它活性成分联合 使用。在一个示例性实施方案中，其它的活性成分为在治疗由组胺 H3受体活性介导的病症、紊乱或疾病中已知或发现有效的或有效对抗 与特定的病症、紊乱或疾病相关的另一种靶标的那些成分，如H1受体 拮抗剂、H2受体拮抗剂、H3受体拮抗剂、托吡酯(TopamaxTM)和神经 递质调节剂如血清素-去甲肾上腺素重摄取抑制剂、选择性血清素重摄 取抑制剂(SSRIs)、去甲肾上腺素能重摄取抑制剂、非选择性血清素重 摄取抑制剂(NSSRIs)、乙酰基胆碱酯酶抑制剂(如四氢氨基吖啶、多奈 哌齐(AriceptTM)、利伐斯的明，或加兰他敏(ReminylTM))，或莫达非尼。 联合用药可以发挥增加效果的作用(如，包括联合本化合物可增强根据 本发明的化合物的效力或效果)，降低一种或多种副作用，或降低根据 本发明的化合物的所需剂量。
更具体地说，本发明的化合物与莫达非尼联合用于治疗嗜眠发 作、过多的白天睡眠(EDS)、阿尔茨海默氏病、抑郁症、注意力缺乏 症、MS-相关的疲劳、麻醉后步态不稳(post-anesthesia grogginess)、认 知能力受损、精神分裂症、大脑性麻痹相关的痉挛状态、与年龄有关 的记忆力减退、自发性嗜眠，或飞行时差反应。优选地，联合方法采 用范围在每剂量约20-300mg的剂量的莫达非尼。
在另一个实施方案中，本发明的化合物与托吡酯联合用于治疗肥 胖症。优选地，该联合方法采用范围在每剂量约20-400mg的剂量的 托吡酯。
可单独使用本发明的化合物或与一个或多个其它活性成分联合 使用，以配制本发明的药用组合物。本发明的药用组合物包含：(a)有 效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药 学上的活性代谢产物；和(b)药学上可接受的赋形剂。
″药学上可接受的赋形剂″指无毒性的、生理学上可耐受的，或生 理学上适合给予患者的物质，如惰性物质，其可加入到药用组合物或 用作溶媒、载体或稀释剂，以促进本发明化合物的给药且与其给予的 对象相容的物质。赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和淀粉 类型、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
包含一个或多个剂量单位的本发明化合物的药用组合物的传递 形式可采用合适的药用赋形剂和本领域技术人员目前或稍后已知的 或可获得的技术制备。本发明方法中的组合物可通过口服、胃肠外、 直肠、局部，或眼部途径，或通过吸入给予。
制剂可以为片剂、胶囊、袋装、糖锭剂、散剂、颗粒剂、锭剂、 用于重新构成的粉末剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，可将组合 物配制为静脉输注、局部给药或口服给予的形式。
对于口服给予，本发明的化合物可以以片剂或胶囊的形式提供， 或作为溶液、乳液或悬浮液。为制备口服组合物，可配制化合物以得 到例如约0.05-约100mg/kg每天的剂量，或约0.05-约35mg/kg每天， 或约0.1-约10mg/kg每天的剂量。
口服片剂可包括与药学上可接受的赋形剂如、惰性稀释剂、崩解 剂、结合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合的根据 本发明的化合物。合适的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和 磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、 山梨醇等。示例性液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚 乙烯基-吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和藻酸为合适 的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(如果存在)可包括硬脂 酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用诸如单硬脂酸甘油酯或 二硬脂酸甘油酯的材料包衣，以延缓在胃肠道中的吸收，或可用肠衣 包衣。
用于口服给予的胶囊包括硬和软明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊， 可将本发明的化合物与固体、半固体，或液体稀释剂混合。软明胶胶 囊可通过将本发明的化合物与水、油如花生油、芝麻油或橄榄油、液 体石蜡、短链脂肪酸的单和双甘油酯的混合物、聚乙二醇400，或丙 二醇混合来制备。
用于口服给予的液体剂可以为悬浮液、溶液、乳液或或糖浆剂的 形式，并且可以作为在使用前用水或其它合适的溶媒重新构成的干燥 产物存在。这样的液体组合物可任选含有：药学上可接受的赋形剂如 助悬剂(例如，山梨醇、甲基纤维素、藻酸钠、明胶、羟基乙基纤维素、 羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性溶媒如，油(例如，杏仁油 或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如，甲基或丙基对-羟 基苯甲酸酯或山梨酸)；润湿剂如卵磷脂；和如果需要，矫味剂或着色 剂。
本发明的化合物也可通过非口服途径给予。例如，组合物可配制 为栓剂用于直肠给药。对于胃肠外使用，包括静脉内、肌内、腹膜内 或皮下途径。本发明的化合物可以以无菌含水溶液或悬浮液、经缓冲 为合适的pH和等渗的或者以胃肠外可接受的油的形式提供。合适的 水性溶媒包括林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。这样的形式将以单位剂 量形式如安瓿或可分发的注射装置存在。可分发的注射装置可为多个 剂量的形式，如可从其中抽出适当剂量的小瓶，或者为固体形式或预 先浓缩的形式，其可用于制备可注射制剂。示例性的输注剂量可为在 数分钟至数天的时期内与药用载体混合的范围约1-1000μg/kg/分钟的 化合物。
对于局部给药，所述化合物可以与药用载体以约0.1％-约10％药 物比媒介物的浓度混合。另一个给予本发明的化合物的模式可采用贴 剂制剂以进行透皮传递。
本发明的化合物或者可以以本发明的方法，通过鼻腔或口腔途 径，如以也含有合适的载体的喷雾制剂经吸入给予。
用于本发明方法的示例性化合物现在将通过参考下文用于其通 常制备的示例性合成流程和以下的具体实施例加以描述。技术人员将 认识到，为获得本文的各种化合物，可适当选择起始原料，以便通过 反应流程携带最终所需的取代基(合适时加以保护或不保护)，得到所 需产物。或者，在最终所需的取代基的位置，使用可通过反应流程携 带的合适的基团并在合适时用所需取代基取代，可能是必需的或需要 的。除非另外指明，所述变量如上参考式(I)所定义。所述反应可在溶 剂的熔点和回流温度之间的温度下进行，优选在0℃和溶剂的回流温 度之间。
流程A

参照流程A，3-溴-吡啶(3)，其中Hal为溴代、氯代或氟代，为可 市售获得的或可采用本领域技术人员已知的方法制备。取代基的置换 通过与Ar-ZH试剂反应完成，所述反应在合适的碱如K2CO3、Na2CO3、 Cs2CO3、NaH，或其混合物存在下，在极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)、乙二醇二甲醚(DME)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜 (DMSO)，或其混合物中，在室温和溶剂的回流温度之间的温度下， 或经历微波照射进行，得到醚和硫醚(4)。溴化物(4)与胺(5)和CO等同 物，如CO气体或Mo(CO)6的过渡金属催化的反应在合适的钯(II)催化 剂和任选的添加剂如t-BuPHBF4 +的存在下进行，得到式(I)化合物，其 中Y为N和R2为-Z-Ar。或者，(4)的溴原子的卤素-金属交换通过用 n-BuLi或t-BuLi处理并用CO2等同物猝灭，提供相应的羧酸。此类酸 与胺(5)的酰胺偶合，在本领域技术人员已知的偶合剂存在下进行，也 得到式(I)化合物，其中Y为N和R2为-Z-Ar。
流程B

吡啶羧酸(6)(这里A为OH)(6)与胺(5)的酰胺偶合，得到酰胺(7)。 或者，酰氯(6)(这里A为Cl)可以与胺(5)在合适的碱如Et3N、iPr2NEt、 吡啶，或其混合物存在下反应，形成酰胺(7)。本领域技术人员将认识 到，R1可被合适的胺保护基团替代，然后在合成中的较晚的时间点引 入。如在流程A中所述，置换Hal基团，提供式(I)化合物，其中Y为 N和R2为-Z-Ar。
流程B-1

制备式(II)化合物，或其药学上可接受的盐的方法示于流程B-1 中。制备式(II)化合物，或其药学上可接受的盐的方法包括使式(7-1) 化合物与式B3化合物在至少一当量的第一种碱，如NaOH、KOH、 K2CO3或Cs2CO3的存在下，在第一种有机溶剂如DMF、DMA、DME、 DMSO，或乙腈，或其混合物中反应，得到式(II)化合物。在优选的实 施方案中，将所述反应在约100℃的温度下加热。在更优选的实施方 案中，式(7-1)化合物为(6-氯代-吡啶-3-基)-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚 烷-1-基)-甲酮，式B3化合物为4-氟代苯酚，第一种碱为Cs2CO3(优 选至少1.5当量和更优选约2当量)，第一种有机溶剂为DMA(优选约 0.5-0.75M溶液)和式(II)化合物为(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮。
制备式(II)化合物的方法还包括使式(5-1)化合物与6-氯代烟酰氯 在第二种碱，如NaOH水溶液、KOH水溶液、Et3N或iPr2NEt的存在 下，在第二种有机溶剂如DCM、二氯乙烷(DCE)、甲苯，或乙酸异丙 基酯中反应，得到式(7-1)化合物。在一更优选的实施方案中，式(5-1) 化合物是1-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷二盐酸盐，第二种碱是1N NaOH水溶液，第二种有机溶剂为乙酸异丙基酯和式(7-1)化合物为(6- 氯代-吡啶-3-基)-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮。
制备式(II)化合物的方法还包括使式B2化合物与合适的酸，如 TFA或HCl，在第三种有机溶剂如DCM、二氧六环，或MeOH，或 其混合物中反应，得到式(5-1)的胺盐。在一更优选的实施方案中，式 B2化合物为4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯，所述酸为 HCl，第三种有机溶剂为二氧六环和式(5-1)化合物是1-环丁基-[1，4]二 氮杂环庚烷二盐酸盐。
制备式(II)化合物的方法还包括使高哌嗪-1-羧酸叔丁酯(优选约 0.9-1.1摩尔当量)通过还原性氨化与式R1＝O的醛或酮(优选约0.9-1.1 摩尔当量)在至少一摩尔当量还原剂，如NaB(OAc)3H或NaCNBH3的 存在下，在第四种有机溶剂如DCE、THF、EtOAc、乙醇，或甲醇中 反应，得到式B2化合物。在一更优选的实施方案中，R1＝O为环丁酮， 还原剂为NaB(OAc)3H(优选至少1.1摩尔当量)，第四种有机溶剂为二 氯乙烷(优选约0.2M-0.5M溶液)和式B2化合物为4-环丁基-[1，4]二氮 杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯。
在一优选的实施方案中，式(II)化合物与HCl(优选约0.95当量) 在第五种有机溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇、EtOAc，或乙醇/Et2O混合 物中反应，得到式(II)化合物的药学上可接受的盐。在一更优选的实施 方案中，式(II)化合物为(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟- 苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮，第五种有机溶剂为乙醇/Et2O(优选约1∶1混 合物)和式(II)的药学上可接受的盐为(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮盐酸盐一水合物。
流程C

参照流程C，采用通用的酰胺偶合方法，使吡啶(8)，其中Hal取 代基在吡啶5-或6-位，与胺(5)偶合，得到酰胺(9)。通过以下方法， 用-Z-Ar实现对Hal取代基的置换：1)如在流程A中所述，在碱性条 件下，用Ar-ZH试剂置换；或2)在合适的铜(I)催化剂，如CuI的存在 下，在溶剂如DMF、DMSO、六甲基磷酰胺(HMPA)，或其混合物中 进行Ullmann偶合，得到式(I)化合物，其中Y为CRa，Ra为-Z-Ar和 R2为-H或式(I)化合物，其中Y为CH和R2为-Z-Ar。
流程D

式(I)化合物，其中X为N，Y为CRa，Ra为-CN和R2为-Z-Ar， 可由氰基酰胺(15)(其可如在流程D中所示获得)制备。通过使吡啶-2- 羧酸(10)与脲-过氧化氢复合物和三氟乙酸酐反应，将其转化为N-氧化 物类似物(12)。通过与三甲基甲硅烷基氰化物(TMSCN)和二甲基氨基 甲酰氯反应，实现氰基取代基的加入，得到腈酸(13)。或者，根据已 知的方法可将酸(10)酯化，得到酯(11)，其可转化为N-氧化物酯(12)。 按照与TMSCN和二甲基氨基甲酰氯的反应，加入氰基，水解酯基得 到酸(13)。如在流程A中所述，通过与胺(5)进行酰胺偶合，将酸(13) 转化为氰基酰胺(15)。或者，采用如在流程A中所述的酰胺偶合方法， 可使N-氧化物(12)，其中R为H，与胺(5)直接偶合。N-氧化物酰胺(14) 与TMSCN和二甲基氨基甲酰氯偶合，得到相应的氰基酰胺(15)。通 过如在流程A和C中所述的置换或Ullmann偶合方法，使酰胺(15)反 应，得到式(I)化合物，其中X为N，Y为CRa，Ra为-CN和R2为-Z-Ar。 将腈(15)还原为相应的氨基甲基类似物或水解形成酰胺(未示出)。
流程E

制备式(II)化合物，或其药学上可接受的盐的方法也示于流程E 中。制备式(II)化合物，或其药学上可接受的盐的方法包括使式E3化 合物(优选约1当量)通过还原性氨化与式R1＝O的化合物(优选至少1 当量且更优选约1.2当量)在合适的还原剂如NaB(OAc)3H或NaCNBH3 (优选至少1当量，且更优选约1.5当量)的存在下，在第六种有机溶剂 如DCE、THF、EtOAc、乙醇或甲醇中，在约0℃-约40℃的温度下 反应，得到式(II)化合物。在一更优选的实施方案中，式E3化合物(1，4- 二氮杂环庚烷-1-基)-(6-(4-氟代苯氧基)吡啶-3-基)甲酮，R1＝O为环丁 酮，还原剂为NaB(OAc)3H，第六种有机溶剂为EtOAc和式(II)化合物 为(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲 酮。
制备式(II)化合物，或其药学上可接受的盐的方法还包括使式E2 化合物(优选约1当量)与高哌嗪(优选至少1当量，且更优选约2.4当 量)，在有机金属试剂如烷基Grignard试剂或烷基锂试剂(优选至少1 当量，且更优选约1.5当量)存在下，在质子惰性有机溶剂中，在约0℃- 约30℃的温度下反应，得到式E3化合物。合适的有机金属试剂的实 例包括RyMgBr、RyMgCl或RyLi，其中Ry为甲基、乙基、丙基、异 丙基、丁基或己基。合适的质子惰性有机溶剂包括THF、Et2O、MTBE 或2-甲基-THF。在优选的实施方案中，式E2化合物为6-(4-氟代苯氧 基)烟酸(nicotinate)乙基酯，有机金属试剂为己基锂，质子惰性有机溶 剂为THF和式E3化合物为[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-[6-(4-氟-苯氧基)- 吡啶-3-基]-甲酮。
制备式(II)化合物，或其药学上可接受的盐的方法还包括使式E1 化合物，其中Rx为甲基或乙基(优选约1当量)与式B3化合物(优选约 1.1当量)在碱(如Cs2CO3、K2CO3、NaOH或KOH等)(优选约1.1当量) 的存在下，在极性质子惰性有机溶剂中，在约室温和约80℃之间的 温度下反应，得到式E2化合物。合适的极性质子惰性有机溶剂包括 DMF、DMA、DMSO或乙腈。在一更优选的实施方案中，式E1化合 物为6-氯烟酸乙基酯，式B3化合物为4-氟代苯酚，所述碱为Cs2CO3， 极性质子惰性有机溶剂为DMF和式E2化合物为6-(4-氟代苯氧基)烟 酸乙基酯。
制备式(II)化合物，或其药学上可接受的盐的方法还包括：a)用 乙醇稀释式(II)化合物的EtOAc溶液；和b)用浓HCl水溶液(0.95当 量)处理的生成的溶液，得到式(II)化合物的盐酸盐。优选形成式(II)的 盐酸盐一水合物。优选式(II)化合物的EtOAc溶液由式E3化合物与式 R1＝O化合物反应而获得。在优选的实施方案中，式(II)化合物为(4-环 丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮。在优 选的实施方案中，式(II)化合物的药学上可接受的盐为(4-环丁基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮盐酸盐一水合 物。
本领域技术人员将认识到，上述的几种化学转化可以与上述流程 中描述的不同的次序进行。
采用本领域技术人员已知的方法，可将式(I)化合物转化为其相应 的盐。例如，式(I)的胺可用三氟乙酸(TFA)、HCl或柠檬酸在溶剂如 乙醚(Et2O)、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)或甲醇(MeOH)中处理， 得到相应的盐形式。
根据上述流程制备的化合物通过对映体(enantio-)、非对映体 (diastero-)或区域专一的合成法，或通过拆分，可作为单一对映体、非 对映体或区域异构体而获得。或者，根据上述流程制备的化合物可作 为外消旋体(1∶1)或非外消旋体(不是1∶1)的混合物或作为非对映体或 区域异构体的混合物而获得。当获得对映体的外消旋体或非外消旋体 混合物时，单一的对映体可采用本领域技术人员已知的常规分离方 法，如手性层析、重结晶、非对映体的盐形成、衍生为非对映体加合 物、生物转化或酶促转化来分离。当获得区域异构体或非对映体的混 合物时，单一的异构体可采用常规方法如层析或结晶来分离。
提供以下实施例以进一步说明本发明和各种优选的实施方案。
实施例
化学：
在制备以下实施例中描述的化合物时，采用以下的通用实验方 法，除非另外指明。
当溶液或混合物被“浓缩”时，指采用旋转蒸发仪，在减压下将它 们浓缩。除非另外指明，反应溶液在室温(rt)、N2(g)气氛下搅拌。
正相快速柱层析(FCC)通常用硅胶柱，采用2M NH3的 MeOH/DCM溶液作为洗脱液进行，除非另外指明。
制备型反相高效液相层析(HPLC)通常采用仪器，安装有 YMC-Pack ODS-A，5μm，75×30mm柱，流速25mL/min，在220和 254nm处检测，采用5％-99％乙腈/(水/0.05％TFA)梯度液(酸性条件) 或乙腈/(水/20mM NH4OH)梯度液(碱性条件)进行。
分析的反相HPLC(方法B)采用Hewlett Packard仪器，安装有 Zorbax Eclipse XBD-C8，5mm，4.6×150mm柱和1％-99％乙腈/水的梯 度液(经历8.0min)进行。
分析的反相HPLC(方法C)采用Hewlett-Packard HP 1100HPLC系 统进行，该系统装配有Zorbax Eclipse XDB-C18；4.6×50mm，1.8μM 柱，2mL/min流速和于220和250nm处检测。流动相为溶剂A：0.1％ TFA/水；溶剂B：0.1％TFA/乙腈。梯度运行是：0min(A∶B，75∶25)； 1.0min(A∶B，75∶25)；2.0min(A∶B，5∶95)。
三氟乙酸盐通过制备型反相HPLC纯化粗制反应产物而获得。
按照以下分析方法，获得以下实施例这描述的特征数据，除非另 外指明。
质谱采用电喷雾(ESI)，按照指定的正向模式或反向模式，在 Agilent系列1100MSD上获得。计算的质量相当于精确质量。
NMR谱在Bruker模式DPX400(400MHz)、DPX500(500MHz) 或DRX600(600MHz)分光计上获得。以下的1H NMR数据格式为： 化学位移以四甲基硅烷基准的低场的ppm表示(峰裂数，偶合常数J 以Hz表示，积分).
化学名称采用ChemDraw Ultra 6.0.2(CambridgeSoft Corp.， Cambridge，MA)生成。
实施例1：[6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.

步骤A：5-溴-2-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶.向2，5-二溴吡啶(2.412g， 10.18mmol)的DMF(50mL)溶液中加入K2CO3(5.22g，37.8mmol)和 3，4-二氯苯酚(2.66g，16.3mmol)。将该混合物于90℃加热18小时， 然后使之冷却至室温(rt)。加入水并用DCM提取该混合物。经FCC 纯化，得到所需产物(3.23g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.21 (dd，J＝2.5，0.8Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.3，3.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz， 1H)，7.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.00(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.88(dd，J＝ 8.8，0.8Hz，1H).
步骤B：向5-溴-2-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶(0.303g，0.949mmol) 的THF(4mL)溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU； 0.30mL，2.0mmol)、环丙基哌嗪(0.30mL，2.4mmol)、反式-二-间-乙酰 (acetato)双[2-(二-邻-甲苯基膦基)苄基]二-钯(II)(Hermann’s催化剂； 36.7mg，0.039mmol)、叔-BuPHBF4 +(17.4mg，0.060mmol)和Mo(CO)6 (301mg，1.14mmol)。将该反应混合物在微波炉中于125℃加热6分 钟，冷却至室温，然后浓缩。经FCC纯化，得到所需产物(284mg，76％)。 MS(ESI)：质量计算值C19H21Cl2N3O2，393.10；m/z实测值，394.7 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.24(dd，J＝2.5，0.8Hz，1H)，7.83(dd，J＝ 8.3，2.5Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(d，J＝2.8Hz，1H)，7.03 (dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，3.90-3.40(br m， 4H)，2.74(h，J＝6.8Hz，1H)，2.64-2.43(br m，4H)，1.04(d，J＝7.1Hz， 6H).
采用类似于实施例1中描述的方法，制备实施例2-42的化合物。
实施例2：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[6-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-甲酮.

MS (ESI)：质量计算值C18H22N4O2，326.17；m/z实测值，327.7 [M+H]+。1HNMR(CDCl3)：8.53(d，J＝2.7Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.9，1.1 Hz，1H)，8.23(d，J＝2.7Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.56-7.53 (m，1H)，7.37(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，3.90-3.36 (m，4H)，2.75(h，J＝6.8Hz，1H)，2.66-2.39(m，4H)，1.06(d，J＝6.0Hz， 6H).
实施例3：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[6-(4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶-3-基]- 甲酮.

MS (ESI)：质量计算值C20H25N3O2S，371.17；m/z实测值，372.7 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.27(d，J＝2.5Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.5，2.2 Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(d，J＝8.1 Hz，1H)，3.87-3.41(m，4H)，2.75(h，J＝6.6Hz，1H)，2.63-2.42(m，7H)， 1.06(d，J＝6.3Hz，6H).
实施例4：[6-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C19H22ClN3O2，359.14；m/z实测值，360.1 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.26(d，J＝1.9Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.5，2.7 Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.18(dd，J＝ 2.2，2.2Hz，1H)，7.07-7.04(m，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，3.87-3.38(m， 4H)，2.74(h，J＝6.5Hz，1H)，2.65-2.41(m，4H)，1.05(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例5：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C19H23N3O2，325.18；m/z实测值，326.7 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.27(d，J＝2.7Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.5，2.5 Hz，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.27-7.23(m，1H)，7.18-7.14(m，2H)，6.96(d， J＝8.5Hz，1H)，3.86-3.40(m，4H)，2.75(h，J＝6.6Hz，1H)，2.66-2.41(m， 4H)，1.06(d，J＝6.3Hz，6H).
实施例6：[6-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)- 甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C20H24ClN3O2，373.16；m/z实测值，374.7 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.26(d，J＝2.2Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.8，2.5 Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(d，J＝3.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2 Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)，3.87-3.41(m，4H)，2.75(h，J＝6.3 Hz，1H)，2.65-2.43(m，4H)，1.06(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例7：3-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苄腈.

MS(ESI)：质量计算值C20H22N4O2，350.17；m/z实测值，351.7 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.24(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，7.87(dd，J＝ 8.2，2.5Hz，1H)，7.55-7.53(m，2H)，7.50-7.49(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)， 7.05(dd，J＝8.2，0.5Hz，1H)，3.87-3.41(m，4H)，2.76(h，J＝6.9Hz，1H)， 2.68-2.44(m，4H)，1.06(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例8：[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C19H22ClN3O2，359.14；m/z实测值，360.7 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.25(dd，J＝2.5，1.1Hz，1H)，7.83(dd，J＝ 8.5，2.5Hz，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.13-7.09(m，2H)，6.99(dd，J＝8.8， 0.5Hz，1H)，3.85-3.41(m，4H)，2.75(h，J＝6.3Hz，1H)，2.65-2.43(m， 4H)，1.06(d，J＝6.6Hz，6H).
实施例9：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C20H21Cl2N3O2，405.10；m/z实测值，406.7 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.22(br s，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.46(d，J ＝8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝2.5Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)， 6.98(br d，J＝8.5Hz，1H)，3.77-3.71(m，1H)，3.52-3.44(m，3H)， 3.43-3.38(m，1H)，2.97-2.92(m，1H)，2.89-2.72(m，3H)，1.98-1.71(m， 3H)，0.52-0.33(m，4H).
实施例10：[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷 -1-基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C20H22ClN3O2，371.14；m/z实测值，372.4 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.23(d，J＝2.2Hz，1H)，7.82-7.76(m，1H)， 7.40-7.35(m，2H)，7.12-7.07(m，2H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，3.78-3.71 (m，2H)，3.53-3.45(m，2H)，2.98-2.93(m，1H)，2.88-2.75(m，3H)， 1.97-1.75(m，3H)，0.52-0.34(m，4H).
实施例11：3-[5-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]- 苄腈.

MS(ESI)：质量计算值C21H22N4O2，362.17；m/z实测值，363.7 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.23(br s，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.55-7.51 (m，2H)，7.50(br s，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)， 3.79-3.74(m，2H)，3.55-3.49(m，2H)，3.00-2.95(m，1H)，2.89-2.78(m， 3H)，2.00-1.79(m，3H)，0.54-0.36(m，4H).
实施例12：[6-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-[1，4]二氮杂 环庚烷-1-基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H24ClN3O2，385.16；m/z实测值，386.2 [M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.25(d，J＝1.9Hz，1H)，7.82-7.77 (m，1H)，7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.04(d，J＝2.7Hz，1H)，6.99-6.92(m， 2H)，3.78-3.72(m，2H)，3.56-3.47(m，2H)，3.00-2.94(m，1H)，2.89-2.76 (m，3H)，1.99-1.76(m，3H)，0.53-0.35(m，4H).
实施例13：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)- 甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C20H23N3O2，337.18；m/z实测值，338.2 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.23(d，J＝2.5Hz，1H)，7.82-7.76(m，1H)， 7.46-7.41(m，2H)，7.27-7.23(m，1H)，7.19-7.14(m，2H)，6.95(d，J＝8.2 Hz，1H)，3.78-3.73(m，2H)，3.56-3.48(m，2H)，3.00-2.94(m，1H)， 2.89-2.76(m，3H)，1.99-1.76(m，3H)，0.53-0.35(m，4H).
实施例14：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，4-二氯-苯氧基)- 吡啶-3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H23Cl2N3O2，419.12；m/z实测值，420.3 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.23(br s，1H)，7.82(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)， 7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29(d，J＝3.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.6，2.3Hz， 1H)，6.99(d，J＝8.6Hz，1H)，3.80-3.73(m，2H)，3.57-3.48(m，2H)， 2.96-2.81(m，1H)，2.65-2.59(m，1H)，2.53-2.41(m，3H)，2.10-1.91(m， 3H)，1.89-1.65(m，5H).
实施例15：[6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C20H23Cl2N3O2，407.12；m/z实测值，408.2 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.24(br s，1H)，7.82(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)， 7.47(d，J＝8.6Hz，1H)，7.29(d，J＝3.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.3，1.3Hz， 1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，3.78-3.72(m，2H)，3.51-3.45(m，2H)， 2.99-2.84(m，1H)，2.82-2.76(m，1H)，2.71-2.58(m，3H)，1.95-1.86(m， 1H)，1.81-1.72(m，1H)，1.06-0.94(m，6H).
实施例16：[6-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丁基-[1，4]二氮杂 环庚烷-1-基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C22H26ClN3O2，399.17；m/z实测值，400.3 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.23(br s，1H)，7.78(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)， 7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01(d，J＝2.5Hz，1H)，6.96-6.89(m，2H)， 3.78-3.71(m，2H)，3.56-3.46(m，2H)，2.93-2.79(m，1H)，2.64-2.57(m， 1H)，2.52-2.39(m，3H)，2.37(s，3H)，2.09-1.90(m，3H)，1.88-1.54(m， 5H).
实施例17：[6-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂 环庚烷-1-基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H26ClN3O2，387.90；m/z实测值，388.3 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.24(br s，1H)，7.79(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)， 7.36(d，J＝8.6Hz，1H)，7.03(d，J＝2.8Hz，1H)，6.97-6.90(m，2H)， 3.78-3.71(m，2H)，3.53-3.45(m，2H)，2.99-2.83(m，1H)，2.83-2.74(m， 1H)，2.71-2.57(m，3H)，1.96-1.85(m，1H)，1.82-1.70(m，1H)，1.07-0.93 (m，6H).
实施例18：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶 -3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C20H22FN3O2，355.17；m/z实测值，356.4 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.23(d，J＝2.3Hz，1H)，7.81-7.75(m，1H)， 7.14-7.08(m，4H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，3.77-3.70(m，2H)，3.54-3.39 (m，2H)，2.99-2.93(m，1H)，2.88-2.73(m，3H)，1.98-1.73(m，3H)， 0.53-0.31(m，4H).
实施例19：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶 -3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H24FN3O2，369.19；m/z实测值，370.4 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.23(br s，1H)，7.79(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)， 7.13-7.08(m，4H)，6.95(dd，J＝8.1，0.5Hz，1H)，3.81-3.71(m，2H)， 3.58-3.46(m，2H)，2.96-2.78(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，2.53-2.39(m， 3H)，0.21-1.54(m，8H).
实施例20：3-[5-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]- 苄腈.

MS(ESI)：质量计算值C22H24N4O2，376.19；m/z实测值，377.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.22(br s，1H)，7.84(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)， 7.56-7.46(m，3H)，7.44-7.38(m，1H)，7.03(dd，J＝8.3，0.5Hz，1H)， 3.82-3.71(m，2H)，3.60-3.45(m，2H)，2.87-2.79(m，1H)，2.67-2.58(m， 1H)，2.54-2.39(m，3H)，2.12-1.52(m，8H).
实施例21：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)- 甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H25N3O2，351.19；m/z实测值，352.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.25(br s，1H)，7.78(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)， 7.45-7.39(m，2H)，7.26-7.21(m，1H)，7.17-7.13(m，2H)，6.93(d，J＝8.5 Hz，1H)，3.81-3.71(m，2H)，3.58-3.47(m，2H)，2.94-2.79(m，1H)， 2.66-2.58(m，1H)，2.54-2.39(m，3H)，2.12-1.92(m，3H)，1.89-1.55(m， 5H).
实施例22：(4-环丙基-哌嗪-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C19H20FN3O2，341.15；m/z实测值，342.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.24(dd，J＝2.3，0.5Hz，1H)，7.81(dd，J＝ 8.6，2.5Hz，1H)，7.15-7.08(m，4H)，6.96(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)， 3.84-3.33(m，4H)，2.76-2.49(m，4H)，1.70-1.61(m，4H)，0.54-0.37(m， 4H).
实施例23：[6-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷 -1-基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C20H22ClN3O2，371.14；m/z实测值，372.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.25(d，J＝2.2Hz，1H)，7.83-7.77(m，1H)， 7.37-7.32(m，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.19-7.16(m，1H)，7.07-7.04(m， 1H)，6.99-6.95(m，1H)，3.78-3.71(m，2H)，3.53-3.47(m，2H)，2.98-2.93 (m，1H)，2.88-2.76(m，3H)，1.97-1.76(m，3H)，0.52-0.34(m，4H).
实施例24：[6-(3-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷 -1-基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H21ClN3O2，385.16；m/z实测值，386.2 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.25(br s，1H)，7.81(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)， 7.36-7.32(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，7.19-7.16(m，1H)，7.07-7.03(m， 1H)，6.97(dd，J＝8.5，0.8Hz，1H)，3.81-3.72(m，2H)，3.58-3.47(m，2H)， 2.97-2.80(m，1H).2.68-2.58(m，1H)，2.55-2.40(m，3H)，2.11-1.93(m， 3H)，1.90-1.55(m，5H).
实施例25：[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷 -1-基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H21ClN3O2，385.16；m/z实测值，386.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.23(s，1H)，7.80(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)， 7.40-7.35(m，2H)，7.12-7.07(m，2H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，3.79-3.72 (m，2H)，3.57-3.47(m，2H)，2.95-2.79(m，1H)，2.65-2.58(m，1H)， 2.53-2.39(m，3H)，2.09-1.92(m，3H)，1.88-1.56(m，5H).
实施例26：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，4-二氟-苯氧基)- 吡啶-3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H23F2N3O2F，387.18；m/z实测值，388.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.23(s，1H)，7.81(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)， 7.24-7.16(m，1H)，7.05-6.96(m，2H)，6.92-6.86(m，1H)，3.80-3.73(m， 2H)，3.57-3.48(m，2H)，2.95-2.79(m，1H)，2.66-2.59(m，1H)，2.54-2.40 (m，3H)，2.11-1.92(m，3H)，1.89-1.60(m，5H).
实施例27：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，4-二氟-苯氧基)- 吡啶-3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C20H21F2N3O2，373.16；m/z实测值，374.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84-7.77(m，1H)， 7.24-7.15(m，1H)，7.06-6.95(m，2H)，6.93-6.87(m，1H)，3.78-3.70(m， 2H)，3.54-3.45(m，2H)，2.99-2.92(m，1H)，2.89-2.76(m，3H)，1.98-1.75 (m，3H)，0.53-0.33(m，4H).
实施例28：[6-(3，4-二氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲 酮.

MS(ESI)：质量计算值C19H21F2N3O2，361.16；m/z实测值，362.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.24(dd，J＝2.5，1.0Hz，1H)，7.83(dd，J＝ 8.3，2.3Hz，1H)，7.24-7.16(m，1H)，7.06-6.97(m，2H)，6.92-6.87(m，1H)， 3.88-3.36(m，4H)，2.74(h，J＝6.8Hz，1H)，2.66-2.42(m，4H)，1.05(d，J ＝6.6Hz，1H).
实施例29：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶 -3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H24FN3O2，369.19；m/z实测值，370.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.20(br s，1H)，7.81(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)， 7.26-7.16(m，5H)，7.02(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，3.81-3.71(m，2H)， 3.59-3.46(m，2H)，2.96-2.78(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，2.54-2.39(m， 3H)，2.11-1.91(m，3H)，1.90-1.55(m，5H).
实施例30：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(2，4-二氟-苯氧基)- 吡啶-3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H23F2N3O2，387.18；m/z实测值，388.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.18(br s，1H)，7.81(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)， 7.22-7.16(m，1H)，7.03(dd，J＝8.5，0.8Hz，1H)，6.99-6.89(m，2H)， 3.80-3.72(m，2H)，3.56-3.47(m，2H)，2.94-2.79(m，1H)，2.65-2.59(m， 1H)，2.53-2.40(m，3H)，2.10-1.92(m，3H)，1.92-1.56(m，5H).
实施例31：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶 -3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C20H22FN3O2，355.17；m/z实测值，356.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.83-7.77(m，1H)， 7.26-7.1(m，5H)，7.03(d，J＝8.6Hz，1H)，3.78-3.69(m，2H)，3.55-3.45 (m，2H)，2.98-2.91(m，1H)，2.88-2.75(m，3H)，1.97-1.75(m，3H)， 0.53-0.33(m，4H).
实施例32：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(2，4-二氟-苯氧基)- 吡啶-3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C20H21F2N3O2，373.16；m/z实测值，374.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.83-7.77(m，1H)， 7.24-7.16(m，1H)，7.03(d，J＝8.6Hz，1H)，7.00-6.89(m，2H)，3.77-3.70 (m，2H)，3.53-3.45(m，2H)，2.98-2.93(m，1H)，2.87-2.75(m，3H)， 1.98-1.75(m，3H)，0.52-0.33(m，4H).
实施例33：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，5-二氯-苯氧基)- 吡啶-3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H23Cl2N3O2，419.12；m/z实测值，420.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.25(br s，1H)，7.83(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)， 7.22(dd，J＝1.8，1.8Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.3， 0.5Hz，1H)，3.82-2.60(m，1H)，2.55-2.41(m，3H)，2.12-1.94(m，3H)， 1.90-1.57(m，5H).
实施例34；(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(2，5-二氟-苯氧基)- 吡啶-3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C20H21F2N3O2，373.16；m/z实测值，374.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.20(d，J＝1.9Hz，1H)，7.84-7.79(m，1H)， 7.18-7.12(m，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.02-6.97(m，1H)，6.95-6.89 (m，1H)，3.78-2.71(m，2H)，3.53-3.46(m，2H)，2.98-2.93(m，1H)， 2.87-2.76(m，3H)，1.97-1.76(m，3H)，0.51-0.35(m，4H).
实施例35；(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，5-二氯-苯氧基)- 吡啶-3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C20H21Cl2N3O2，405.10；m/z实测值，406.4 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.25(br s，1H)，7.85-7.79(m，1H)，7.23(dd， J＝1.9，1.9Hz，1H)，7.09(d，J＝1.6Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)， 3.78-3.72(m，2H)，3.53-3.47(m，2H)，2.94-2.89(m，1H)，2.89-2.77(m， 3H)，1.98-1.76(m，3H)，0.53-0.35(m，4H).
实施例36：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，5-二氟-苯氧基)- 吡啶-3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H23F2N3O2，387.18；m/z实测值，388.5 [M+H]+。
实施例37：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3-氟-苯氧基)-吡啶 -3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C20H22FN3O2，355.17；m/z实测值，356.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.30-8.12(m，1H)，7.86-7.73(m，1H)， 7.43-7.33(m，1H)，7.03-7.83(m，4H)，3.84-3.65(m，1H)，3.57-3.36(m， 3H)，3.00-2.92(m，1H)，2.90-2.70(m，3H)，2.00-1.66(m，3H)，0.54-0.34 (m，4H).
实施例38：[6-(3-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷 -1-基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C20H24FN3O2，357.19；m/z实测值，358.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.32-8.21(m，1H)，7.86-7.76(m，1H)， 7.42-7.32(m，1H)，7.03-6.85(m，4H)，3.85-3.68(m，2H)，3.59-3.40(m， 2H)，3.08-2.77(m，2H)，2.73-2.58(m，3H)，2.02-1.86(m，2H)，1.15-0.89 (m，6H).
实施例39：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3-氟-苯氧基)-吡啶 -3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H24FN3O2，369.19；m/z实测值，370.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.29-8.22(m，1H)，7.86-7.77(m，1H)， 7.42-7.32(m，1H)，7.01-6.87(m，4H)，3.84-3.72(m，2H)，3.59-3.46(m， 2H)，2.98-2.78(m，1H)，2.68-2.58(m，1H)，2.55-2.38(m，3H)，2.12-1.54 (m，8H).
实施例40：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫基 -苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C23H29N3O2S，411.12；m/z实测值，412.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.31-8.19(m，1H)，7.83-7.74(m，1H)， 7.24-7.17(m，1H)，7.03-6.88(m，3H)，3.84-3.66(m，2H)，3.62-3.45(m， 2H)，2.99-2.77(m，1H)，2.69-2.67(m，1H)，2.56-2.38(m，6H)，3.52(s， 3H)，2.13-1.50(m，8H).
实施例41：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫基 -苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C22H27N3O2S，397.18；m/z实测值，398.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.30-8.19(m，1H)，7.84-7.70(m，1H)， 7.24-7.18(m，1H)，7.05-6.88(m，3H)，3.84-3.68(m，2H)，3.56-3.46(m， 2H)，3.01-2.91(m，1H)，2.89-2.72(m，3H)，2.47(s，3H)，2.35(s，3H)， 1.99-1.71(m，3H)，0.56-0.26(m，4H).
实施例42：(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫基 -苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C22H29N3O2S，399.20；m/z实测值，400.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.29-8.20(m，1H)，7.81-7.65(m，1H)， 7.24-7.18(m，1H)，7.02-6.90(m，3H)，3.83-3.63(m，2H)，3.57-3.43(m， 2H)，3.06-2.74(m，2H)，2.72-2.56(m，3H)，2.47(s，3H)，3.52(s，3H)， 1.98-1.87(m，1H)，1.84-1.71(m，1H)，1.12-0.90(m，6H).
实施例43；[6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲 酮.

步骤A：(6-溴-吡啶-2-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.向6-溴- 吡啶-2-羧酸(100.00mg，0.50mmol)的DCM(5.0mL)溶液中加入1-异 丙基哌嗪(95.20mg，0.74mmol)，接着加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙 基碳二亚胺盐酸盐(EDC；189.78mg，0.99mmol)、1-羟基苯并三唑 (HOBt；133.78mg，0.99mmol)和iPr2NEt(0.86mL，4.95mmol)。于室 温下18小时后，用水稀释该混合物并用DCM提取。经FCC纯化， 得到所需产物(83.0mg，54％)。MS(ESI)：质量计算值C13H18BrN3O， 311.06；m/z实测值，312.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.69-7.59(m，2H)， 7.56-7.52(m，1H)，3.84-3.76(m，2H)，2.79-2.68(m，1H)，2.62(t，J＝5.1 Hz，2H)，2.53(t，J＝5.1Hz，2H)，1.06(d，J＝6.5Hz，6H).Assay 1 (Human H3)：Ki＝1400nM。
步骤B：向(6-溴-吡啶-2-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(76.7mg， 0.25mmol)的DMF(2.5mL)溶液中加入3，4二氯苯酚(40.07mg，0.25 mmol)和K2CO3(101.93mg，0.74mmol)。于120℃18小时后，使该混 合物冷却至室温，用水稀释和用DCM提取。经FCC纯化，接着经反 相HPLC(碱性条件)，得到所需产物(10.0mg，3.5％)。MS(ESI)：质量 计算值C19H21Cl2N3O2，393.10；m/z实测值，394.3[M+H]+。1H NMR (CDCl3)：7.82(dd，J＝8.2，7.4Hz，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.26(d，J＝2.7 Hz，1H)，7.06-6.98(m，2H)，3.75-3.67(m，2H)，3.50-3.44(m，2H)， 2.70-2.61(m，1H)，2.55-2.48(m，2H)，2.23-2.15(m，2H)，1.01(d，J＝6.6 Hz，6H).
采用类似于实施例43中所述的方法，制备实施例44-52的化合 物。当获得三氟乙酸盐时，采用制备型HPLC(酸性条件)进行纯化。
实施例44：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，4-二氯-苯氧基)- 吡啶-2-基]-甲酮.

步骤A：(6-溴-吡啶-2-基)-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲 酮。MS(ESI)：质量计算值C14H18BrN3O，323.06；m/z实测值，326.3 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.67-7.63(m，1H)，7.62-7.58(m，1H)， 7.54-7.51(m，1H)，3.80-3.73(m，2H)，3.62-3.53(m，2H)，3.00-2.95(m， 1H)，2.92-2.81(m，3H)，1.99-1.81(m，3H)，0.54-0.35(m，4H)。分析1 (Human H3)：Ki＝431nM。
步骤B：MS(ESI)：质量计算值C20H21Cl2N3O2，405.10；m/z实 测值，406.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.85-7.78(m，1H)，7.49-7.40(m， 2H)，7.29-7.24(m，1H)，7.04-6.97(m，2H)，3.71-3.64(m，2H)，3.43-3.35 (m，2H)，2.91-2.85(m，1H)，2.75-2.69(m，1H)，2.64-2.59(m，1H)， 2.44-2.38(m，1H)，1.93-1.85(m，1H)，1.64-1.50(m，2H)，0.51-0.28(m， 4H).
实施例45：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，4-二氯-苯氧基)- 吡啶-2-基]-甲酮.

步骤A：(6-溴-吡啶-2-基)-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲 酮。MS(ESI)：质量计算值C15H20BrN3O，337.08；m/z实测值，339.2 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.67-7.58(m，2H)，7.54-7.50(m，1H)， 3.85-3.74(m，2H)，3.69-3.52(m，2H)，3.01-2.86(m，1H)，2.69-2.44(m， 4H)，2.14-1.53(m，8H)。分析1(Human H3)：Ki＝33nM。
步骤B.MS(ESI)：质量计算值C21H23Cl2N3O2，419.12；m/z实测 值，420.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.86-7.78(m，1H)，7.50-7.39(m， 2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.04-6.97(m，2H)，3.73-3.66(m，2H)，3.48-3.42 (m，1H)，3.39(t，J＝6.5Hz，1H)，2.91-2.58(m，1H)，2.57-2.51(m，1H)， 2.91-2.58(m，1H)，2.23-2.20(m，1H)，2.14-1.87(m，4H)，1.86-1.48(m， 5H).
实施例46：[6-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-甲酮.

步骤A：(6-溴-吡啶-2-基)-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲 酮。MS(ESI)：质量计算值C14H20BrN3O，325.08；m/z实测值，328.3 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.68-7.58(m，2H)，7.54-7.50(m，1H)， 3.82-3.72(m，2H)，3.63-3.53(m，2H)，3.01-2.87(m，1H)，2.84-2.76(m， 1H)，2.77-2.61(m，3H)，2.02-1.78(m，2H)，1.08-0.95(m，6H)。分析1 (Human H3)：Ki＝752nM。
步骤B.MS(ESI)：质量计算值C20H23Cl2N3O2，407.12；m/z实测 值，408.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.86-7.79(m，1H)，7.51-7.40(m， 2H)，7.25(d，J＝2.7，1H)，7.03-6.96(m，2H)，3.73-3.67(m，2H)， 3.65-3.57(m，2H)，3.47-3.43(m，1H)，3.41-3.35(m，1H)，2.99-2.67(m， 2H)2.62-2.54(m，1H)，2.45-2.32(m，2H)，1.98-1.41(m，2H)，1.00-0.92 (m，6H).
实施例47：[6-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-环丙基-[1，4]二氮杂 环庚烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐.

MS(ESI)：质量计算值C21H24ClN3O2，385.16；m/z实测值，386.5 [M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.04-7.94(m，1H)，7.62-7.39(m，2H)， 7.25-7.10(m，2H)，7.08-6.96(m，1H)，4.42-3.08(m，7H)，3.03-2.96(m， 1H)，2.92-2.82(m，0.5H)，2.59-2.50(m，0.5H)，2.44-2.35(m，3H)， 2.28-2.04(m，1H)，1.95-1.35(m，1H)，1.09-0.86(m，4H).
实施例48：[6-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-环丁基-[1，4]二氮杂 环庚烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐.

MS(ESI)：质量计算值C22H26ClN3O2，399.17；m/z实测值，400.5 [M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.09-7.90(m，1H)，7.63-7.37(m，2H)， 7.26-7.10(m，2H)，7.08-6.94(m，1H)，4.32-3.24(m，7H)，3.19-2.50(m， 3H)，2.50-1.20(m，7H)，1.98-1.67(m，3H).
实施例49：[6-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂 环庚烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐.

MS(ESI)：质量计算值C21H26ClN3O2，387.17；m/z实测值，388.5 [M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.08-7.93(m，1H)，7.50-7.38(m，2H)， 7.29-7.09(m，2H)，7.07-6.96(m，1H)，4.18-3.86(m，1H)，3.86-3.40(m， 4H)，3.41-2.82(m，4H)，2.44-2.35(m，3H)，2.33-1.97(m，1H)，1.93-1.76 (m，1H)，1.39-1.08(m，6H).
实施例50：[5-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环 庚烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐.

步骤A：(5-溴-吡啶-2-基)-(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲 酮。MS(ESI)：质量计算值C14H20BrN3O，326.08；m/z实测值，328.4 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.64(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，7.93-7.89(m， 1H)，7.56-7.52(m，1H)，3.81-7.75(m，2H)，3.60-3.53(m，2H)，3.00-2.85 (m，1H)，2.83-2.77(m，1H)，2.72-2.60(m，3H)，1.97-1.90(m，1H)， 1.84-1.72(m，1H)，1.05-0.96(m，6H)。分析1(Human H3)：Ki＝194nM。
步骤B.MS(ESI)：质量计算值C20H23Cl2N3O2，407.12；m/z实测 值，408.4[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.45-8.34(m，1H)，7.87-7.71(m， 1H)，7.62-7.55(m，2H)，7.38-7.32(m，1H)，7.14-7.05(m，1H)，4.23-3.50 (m，7H)，3.45-3.27(m，2H)，2.39-2.10(m，2H)，1.44-1.34(m，6H).
实施例51：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[5-(3，4-二氯-苯氧基)- 吡啶-2-基]-甲酮三氟乙酸盐.

步骤A：(5-溴-吡啶-2-基)-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲 酮。MS(ESI)：质量计算值C15H20BrN3O，337.08；m/z实测值，340.4 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.66-8.61(m，1H)，7.95-7.89(m，1H)， 7.58-7.52(m，1H)，3.82-3.76(m，2H)，3.65-3.55(m，2H)，2.98-2.82(m， 1H)，2.67-2.60(m，1H)，2.56-2.44(m，3H)，2.12-1.55(m，8H)。分析1 (Human H3)：Ki＝11nM。
步骤B.MS(ESI)：质量计算值C21H23Cl2N3O2，419.12；m/z实测 值，420.4[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.49-8.31(m，1H)，7.92-7.72(m， 1H)，7.70-7.53(m，2H)，7.77-7.28(m，1H)，7.21-7.04(m，1H)，4.37-4.02 (m，1H)，3.97-3.02(m，8H)，2.52-2.06(m，6H)，2.01-1.71(m，2H).
实施例52：(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[5-(3，4-二氯-苯氧基)- 吡啶-2-基]-甲酮三氟乙酸盐.

步骤A：(5-溴-吡啶-2-基)-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲 酮。MS(ESI)：质量计算值C14H18BrN3O，323.06；m/z实测值，324.4 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.66-8.62(m，1H)，7.95-7.89(m，1H)， 7.58-7.51(m，1H)，3.82-3.73(m，2H)，3.63-3.52(m，2H)，3.01-2.94(m， 1H)，2.90-2.78(m，3H)，2.01-1.78(m，3H)，0.54-0.34(m，4H)。分析1 (Human H3)：Ki＝115nM。
步骤B.MS(ESI)：质量计算值C20H21Cl2N3O2，405.10；m/z实测 值，406.4[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.43-8.32(m，1H)，7.87-7.72(m， 1H)，7.64-7.42(m，2H)，7.40-7.29(m，1H)，7.14-7.01(m，1H)，4.08-3.43 (m，8H)，3.08-2.93(m，1H)，2.48-2.09(m，2H)，1.12-0.94(m，4H).
实施例53：3-(3，4-二氯-苯氧基)-6-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-甲腈 三氟乙酸盐.

步骤A：5-溴-吡啶-2-羧酸甲基酯.将5-溴-2-吡啶羧酸(26.2g， 0.124mol)和浓H2SO4(12.5mL)在MeOH(250mL)中的混合物加热至 60℃并用另外的MeOH(250mL)稀释。于60℃18小时后，将该混合 物冷却至室温，用DCM稀释和用200mL水中的21g KOH、饱和 K2CO3和水组成的溶液洗涤。干燥有机层并浓缩，得到标题化合物(21.4 g，76％)，为白色固体。该物质无须进一步纯化而用于下一步骤。
步骤B：5-溴-1-氧代-吡啶-2-羧酸甲基酯.向0℃的5-溴-吡啶-2- 羧酸甲基酯(10.1g，46.8mmol)和脲过氧化氢复合物(9.33g，99.2mmol) 在乙腈(150mL)中的混合物中加入三氟乙酐(13.0mL，93.7mmol)。2 小时后，结果混合倾入0.5M HCl中并用DCM提取。有机层用饱和 NaHCO3水溶液洗涤，干燥和浓缩。残留物经FCC(乙酸乙酯(EtOAc)/ 己烷)纯化，得到标题化合物(9.70g，89％)，为无色油状物。MS(ESI)： 质量计算值C7H6BrNO3，230.95；m/z实测值，232.2[M+H]+。1H NMR (d6-acetone)：8.49-8.48(m，1H)，7.63-7.62(m，2H)，3.89(s，3H).
步骤C：5-溴-6-氰基-吡啶-2-羧酸甲基酯.将5-溴-1-氧代-吡啶-2- 羧酸甲基酯(9.43g，40.6mmol)、TMSCN(54mL)和二甲基氨基甲酰氯 (38mL)的混合物于50℃加热16小时。使该混合物冷却至室温，并 倾入含NaOH(40g，1mol)的冰水中。用DCM提取该混合物(2x)，干 燥合并的有机层并浓缩，得到粗产物，为红色固体。从热的MeOH中 重结晶，经FCC(EtOAc/己烷)浓缩合并的母液，得到标题化合物(7.51 g，77％)。1H NMR(d6-丙酮)：8.83(d，J＝8.4Hz，1H)，8.27(d，J＝8.4Hz， 1H)，3.96(s，3H).
步骤D：5-溴-6-氰基-吡啶-2-羧酸.向三甲基硅烷醇(silanoate)钾 (0.80g，6.22mmol)的THF(26mL)溶液中加入5-溴-6-氰基-吡啶-2-羧 酸甲基酯(998mg，4.15mmol)。将该混合物于50℃加热3h，然后冷 却至室温，用HCl(4N在二氧六环中；1.60mL)处理。30分钟后，浓 缩混合物。使残留物溶于热的EtOAc中并过滤。浓缩滤液，得到标题 化合物(993mg，＞100％)，其无须进一步纯化而用于下一步骤。
步骤E：3-溴-6-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-甲腈.将5-溴-6- 氰基-吡啶-2-羧酸(875mg，3.85mmol)、HOBt(882mg，6.53mmol)和 EDC(1.11g，5.80mmol)在DMF(32mL)中的混合物搅拌5min，然后 用1-异丙基-哌嗪(943mg，7.35mmol)处理。5小时后，混合物用DCM 稀释，用1N NaOH和水洗涤，干燥和浓缩。残留物经FCC纯化，得 到粘稠的泡沫物，其在静置后结晶。经反相HPLC进一步纯化，得到 标题化合物(476mg，37％)。MS(ESI)：质量计算值C14H17BrN4O， 336.06；m/z实测值，337.2[M+H]+。1H NMR(d6-丙酮)：8.43(d，J＝8.4 Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，3.70-3.68(m，2H)，3.51-3.49(m，2H)， 2.73(septet，J＝6.6Hz，1H)，2.58-2.56(m，2H)，2.50-2.48(m，2H)，1.01 (d，J＝6.6Hz，6H).
步骤F：将3-溴-6-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-甲腈(54.4mg)、 3，4-二氯苯酚(76.8mg)和无水Cs2CO3(350mg)在DMSO(0.6mL)中的 混合物经微波照射于150℃加热30min。混合物经HPLC纯化，得到 标题化合物(18.5mg，31％)，为TFA盐。MS(ESI)：质量计算值 C20H20Cl2N4O2，418.10；m/z实测值，419.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)： 8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，1H)， 7.51(d，J＝3.0Hz，1H)，7.23-7.21(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，4.87-4.80(br s，1H)，4.59-4.48(br s，1H)，3.70-3.46(m，4H)，3.35-3.18(br s，3H)，1.41 (d，J＝7.2Hz，6H).
实施例54：3-(3，4-二氯-苯氧基)-6-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-羧酰 胺三氟乙酸盐.

采用类似于实施例62中描述的方法，由实施例53制备标题化合 物(9.8mg，16％)。MS(ESI)：质量计算值C20H22Cl2N4O3，436.11；m/z 实测值，437.3[M+H]+。1H NMR(MeOD)：7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70 (d，J＝9.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝3.0Hz，1H)， 7.06-7.04(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，4.6(br s，1H)，3.90(s，2H)，3.69-3.55 (m，3H)，3.55-3.46(br s，1H)，3.42-3.20(br m，3H)，1.41(d，J＝7.2Hz， 6H).实施例55：6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(4-甲基硫基 -苯氧基)-吡啶-2-甲腈.

步骤A：5-溴-1-氧代-吡啶-2-羧酸.向0℃的5-溴-皮考啉酸(18.5 g，91.6mmol)和脲过氧化氢复合物(18.2g，0.194mol)在乙腈(275mL) 中的混合物中加入三氟乙酐(26mL，0.187mol)。4.5小时后，于0℃ 用Na2S2O3水溶液处理该混合物，搅拌10min，然后用DCM(300mL ×5)提取。浓缩合并的有机层，得到粗产物，使其悬浮于沸水(500mL) 中并过滤。用沸腾的MeOH(500mL)研磨经过滤的固体两次，留下黄 色固体。合并含水的和甲醇的提取物并浓缩至干，得到＞100％的所述 酸，为褐色固体。MS(ESI)：质量计算值C6H4BrNO3，216.94；m/z实 测值，218.1[M+H]+。1H NMR(d6-DMSO)：17.70(s，1H)，9.19(d，J＝1.5 Hz，1H)，8.18-8.12(m，2H).
步骤B：(5-溴-1-氧代-吡啶-2-基)-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-甲酮.将5-溴-1-氧代-吡啶-2-羧酸(1.12g，5.15mmol)、HOBt(1.17 g，8.69mmol)和EDC(1.56g，8.14mmol)在DMF(32mL)中的混合物搅 拌5min，然后用1-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷二盐酸盐(1.38g，6.48 mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU；2.3mL，15.4mmol) 处理。22小时后，混合物用DCM稀释并用1N NaOH和水洗涤。干 燥有机层并浓缩。残留物经FCC纯化，得到标题化合物(1.13g，65％)。 MS(ESI)：质量计算值C14H18BrN3O2，339.06；m/z实测值，340.2 [M+H]+。
步骤C：3-溴-6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-吡啶-2-甲 腈.采用类似于实施例53，步骤C中描述的方法，制备标题化合物 (76％)。MS(ESI)：质量计算值C15H17BrN4O，348.0586；m/z实测值， 349.6[M+H]+。1H NMR(d6-丙酮)：8.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83-7.81(m， 1H)，3.70-3.68(m，2H)，3.55-3.52(m，2H)，2.93-2.91(m，1H)，2.87-2.80 (m，3H)，1.96-1.87(m，2H)，1.84-1.80(m，1H)，0.46-0.44(m，1H)， 0.43-0.41(m，1H)，0.37-0.35(m，1H)，0.32-0.30(m，1H).
步骤D.采用实施例53，步骤F中描述的方法，经FCC纯化， 制备标题化合物(71％)。MS(ESI)：质量计算值C22H24N4O2S，408.16； m/z实测值，409.7[M+H]+。1H NMR(d6-丙酮)：7.87-7.85(dd，J＝8.7，3.6 Hz，1H)，7.51(d，J＝9.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝9.0 Hz，2H)，3.70-3.68(m，2H)，3.61-3.58(m，2H)，3.40-3.37(m，3H)， 2.92-2.88(m，2H)，2.85-2.81(m，2H)，2.77-2.70(m，3H)，2.54(s，3H)， 1.96-1.83(m，4H)，1.75-1.71(m，1H)，0.46-0.44(m，1H)，0.43-0.40(m， 1H)，0.37-0.35(m，1H)，0.33-0.30(m，2H).
采用类似于实施例55中描述的方法，制备实施例56-61的化合 物。除非另外注明。
实施例56：6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(吡啶-3-基氧基)- 吡啶-2-甲腈盐酸盐.

MS(ESI)：质量计算值C20H21N5O2，363.18；m/z实测值，364.7 [M+H]+。1H NMR(d6-丙酮)：8.62(d，J＝2.5Hz，1H)，8.56-8.55(dd，J＝ 4.8，1.5Hz，1H)，7.90-7.88(dd，J＝8.8，3.5Hz，1H)，7.78-7.75(m，1H)， 7.63(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56-7.54(dd，J＝8.5，5.0Hz，1H)，3.70(m，2H)， 3.62-3.58(m，2H)，2.93-2.88(m，2H)，2.85-2.81(m，2H)，1.96-1.83(m， 3H)，0.47-0.41(m，2H)，0.38-0.35(m，1H)，0.33-0.31(m，1H)。使游离碱 溶于过量HCl(1.25M在MeOH中)并浓缩，得到盐酸盐。
实施例57：3-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1- 羰基)-吡啶-2-甲腈.

MS(ESI)：质量计算值C22H23ClN4O2，410.15；m/z实测值，411.1 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(d，J＝8.6Hz， 1H)，7.27(d，J＝9.9Hz，1H)，7.00(d，J＝2.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.5， 2.6Hz，1H)，3.78-3.74(m，2H)，3.70-3.64(m，2H)，2.98-2.94(m，2H)， 2.88-2.83(m，2H)，2.39(s，3H)，1.98-1.86(m，3H)，0.52-0.36(m，4H).
实施例58：6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(3，4-二氯-苯氧 基)-吡啶-2-甲腈.

MS(ESI)：质量计算值C21H20Cl2N4O2，431.31；m/z实测值，432.9 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.92-7.89(m，1H)，7.54(dd，J＝8.7，0.6Hz， 1H)，7.34(dd，J＝8.8，1.1Hz，1H)，7.27-7.25(m，1H)，7.00(ddd，J＝8.8， 2.8，0.9Hz，1H)，3.79-3.75(m，2H)，3.70-3.64(m，2H)，2.99-2.94(m，2H)， 2.89-2.83(m，2H)，1.98-1.85(m，3H)，0.52-0.37(m，4H).
实施例59：6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(4-氟-苯氧基)- 吡啶-2-甲腈.

MS(ESI)：质量计算值C21H21FN4O2，380.42；m/z实测值，381.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.84(d，J＝8.9Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.8，0.4 Hz，1H)，7.17-7.07(m，4H)，3.79-3.70(m，2H)，3.68-3.63(m，2H)， 2.97-2.91(m，2H)，2.87-2.81(m，2H)，1.97-1.83(m，3H)，0.50-0.34(m， 4H).
实施例60：6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(3-氟-苯氧基)- 吡啶-2-甲腈.

MS(ESI)：质量计算值C21H21FN4O2，380.42；m/z实测值，381.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝14.7， 8.2Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.9，0.8Hz，1H)，7.05-6.95(m，1H)，6.92-6.83 (m，2H)，3.78-3.73(m，2H)，3.69-3.63(m，2H)，2.98-2.93(m，2H)， 2.88-2.82(m，2H)，1.97-1.85(m，3H)，0.51-0.35(m，4H).
实施例61：6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(2-氟-苯氧基)- 吡啶-2-甲腈.

MS(ESI)：质量计算值C21H21FN4O2，380.42；m/z实测值，381.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)， 7.27-7.21(m，3H)，7.17(dd，J＝8.8，1.1Hz，1H)，3.76-3.70(m，2H)， 3.68-3.62(m，2H)，2.96-2.92(m，2H)，2.86-2.81(m，2H)，1.95-1.84(m， 3H)，0.49-0.34(m，4H).
实施例62：6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(4-甲基硫基-苯 氧基)-吡啶-2-羧酰胺.

将6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(4-甲基硫基-苯氧 基)-吡啶-2-甲腈(171.0mg)、28％aq.NH3(5mL)和30％aq.H2O2(1.0 mL)在MeOH(4.0mL)中的混合物搅拌1.5小时。混合物用DCM稀释 并用饱和Na2S2O3水溶液洗涤。干燥有机层并浓缩。残留物经反相 HPLC纯化，接着经FCC纯化，得到标题化合物(46.4mg，26％)。MS (ESI)：质量计算值C22H26N4O3S，426.17；m/z实测值，427.8[M+H]+。
1H NMR(d6-丙酮)：7.74-7.72(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.55(br s，1H)， 7.51-7.49(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.03(d，J＝ 8.5Hz，2H)，6.82(br s，1H)，3.71-3.68(m，2H)，3.65-3.61(m，2H)， 2.93-2.88(m，2H)，2.85-2.80(m，2H)，2.49(s，3H)，1.96-1.80(m，3H)， 0.46-0.44(m，1H)，0.42-0.40(m，1H)，0.37-0.36(m，1H)，0.32-0.30(m， 1H).
实施例63：6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(吡啶-3-基氧基)- 吡啶-2-羧酰胺.

标题化合物(67％)采用类似于对实施例62描述的方法制备。MS (ESI)：质量计算值C20H23N5O3，381.18；m/z实测值，382.7[M+H]+。1H NMR(d6-丙酮)：8.37(d，J＝2.4Hz，1H)，8.35-8.34(dd，J＝4.0，1.6Hz， 1H)，7.81-7.78(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.69-7.67(m，1H)，7.61(br s， 1H)，7.41-7.35(m，2H)，6.83(br s，1H)，3.72-3.69(m，2H)，3.65-3.60(m， 2H)，2.94-2.80(m，5H)，1.96-1.82(m，3H)，0.48-0.44(m，1H)，0.42-0.40 (m，1H)，0.38-0.34(m，1H)，0.33-0.29(m，1H).
实施例64：[6-氨基甲基-5-(3，4-二氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-异丙基-哌 嗪-1-基)-甲酮三氟乙酸盐.

将3-(3，4-二氯-苯氧基)-6-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-甲腈 (20.0mg，0.038mmol)和CoCl2·6H2O(29.7mg，0.125mmol)在THF/水 (2∶1；0.6mL)中的混合物搅拌5min，然后用NaBH4(34.3mg，0.907 mmol)处理。6小时后，将混合物用DCM稀释，用1N NaOH洗涤， 经Na2CO3干燥并浓缩。经反相HPLC得到所需产物，为TFA盐(4.7mg， 19％)。MS(ESI)：质量计算值C20H24Cl2N4O2，422.13；m/z实测值，423.3 [M+H]+。1H NMR(MeOD)：7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz， 1H)，7.47(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42(d，J＝3.0Hz，1H)，7.16-7.14(dd，J＝ 8.7，2.4Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.74-3.60(m，4H)，3.52-3.38(br s，2H)， 3.36-3.10(br s，3H)，1.41(d，J＝6.6Hz，6H).
采用类似于前述实施例中描述的方法，制备实施例65-83的化合 物，除非另外注明。
实施例65：(4-环戊基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)- 甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C22H27N3O2，365.21；m/z实测值366.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.33-7.25(m，1H)，7.85-7.78(m，1H)， 7.48-7.42(m，2H)，7.30-7.24(m，1H)，7.20-7.13(m，2H)6.96(d，J＝8.5 Hz，1H)，3.94-3.72(m，2H)，3.65-3.50(m，2H)，3.50-3.10(m，5H)， 2.15-1.20(m，10H).
实施例66：(4-环戊基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(3，4-二氯-苯氧基)- 吡啶-3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C22H25Cl2N3O2，433.13；m/z实测值，434.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.27-8.24(m，1H)，7.84(dd，J＝8.5，2.2Hz， 1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(d，J＝2.7Hz，1H)，7.06(d，J＝2.7Hz， 1H)，7.03-7.00(m，1H)，3.84-7-3.72(m，2H)，3.01-2.81(m，2H)，2.80-2.66 (m，3H)，2.05-1.27(m，10H).
实施例67：(4-环戊基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶 -3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C22H26FN3O2，383.20；m/z实测值，384.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.30-8.20(m，1H)，8.87-7.76(m，1H)， 7.15-7.09(m，4H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，3.87-3.71(m，2H)，3.62-3.47 (m，2H)，3.10-2.67(m，5H)，2.15-1.24(m，10H).
实施例68；[5-(4-氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷 -1-基)-甲酮三氟乙酸盐.

向(5-溴-吡啶-2-基)-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(175mg，0.52 mmol)在DMA(2.5mL)中的混合物中加入4-氯代苯酚(133mg，1.03 mmol)和Cs2CO3(336mg，1.03mmol)。将该混合物于200℃加热90 分钟并冷却至室温，加入水并用DCM提取该混合物。浓缩有机层残 留物经FCC纯化，接着经反相HPLC纯化，得到标题化合物(108mg， 42％)。MS(ESI)：质量计算值C21H24ClN3O2，385.16；m/z实测值，386.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.36-8.27(m，1H)，7.71-7.62(m，1H)， 7.40-7.29(m，3H)，7.05-6.97(m，2H)，3.86-3.76(m，2H)，3.75-3.68(m， 1H)，3.68-3.62(m，2H)，3.00-2.84(m，1H)，2.71-2.63(m，1H)，2.62-2.46 (m，2H)，2.13-1.96(m 3H)，1.96-1.77(m，3H)，1.76-1.53(m，2H).
实施例69：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[5-(4-氟-苯氧基)-吡啶 -2-基]-甲酮三氟乙酸盐.

MS(ESI)：质量计算值C21H24FN3O2，369.19；m/z实测值，370.5 [M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.37-8.29(m，1H)，7.84-7.69(m，1H)， 7.51-7.44(m，1H)，7.27-7.13(m，4H)，4.35-4.03(m，1H)，3.93-3.05(m， 8H)，2.45-2.17(m，6H)，1.97-1.73(m，2H).
实施例70：[5-(3-氯-苯氧基)-吡啶-2-基]-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷 -1-基)-甲酮三氟乙酸盐.

MS(ESI)：质量计算值C21H24ClN3O2，385.16；m/z实测值，386.5 [M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.42-8.33(m，1H)，7.82-7.78(m，1H)， 7.60-7.52(m，1H)，7.49-7.41(m，1H)，7.32-7.25(m，1H)，7.21-7.17(m， 1H)，7.11-7.06(m，1H)，7.38-4.05(m，1H)，3.96-3.02(m，8H)，2.47-2.13 (m，6H)，1.96-1.73(m，2H).
实施例71：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[5-(3-氟-苯氧基)-吡啶 -2-基]-甲酮三氟乙酸盐.

MS(ESI)：质量计算值C21H24FN3O2，369.18；m/z实测值，370.5 [M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.44-8.34(m，1H)，7.82-7.78(m，1H)， 7.62-7.54(m，1H)，7.52-7.43(m，1H)，7.07-6.99(m，1H)，6.99-6.90(m， 2H)，4.39-4.03(m，1H)，3.96-3.03(m，8H)，2.46-2.16(m，6H)，1.98-1.76 (m，2H).
实施例72：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[5-(2-氟-苯氧基)-吡啶 -2-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H24FN3O2，369.18；m/z实测值，370.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.36-8.26(m，1H)，7.68-7.60(m，1H)， 7.31-7.12(m，4H)，3.84-3.75(m，2H)，3.72-3.67(m，1H)，3.67-3.61(m， 1H)，3.0-2.82(m，1H)，2.67-2.61(m，1H)，2.58-2.44(m，3H)，2.11-1.95 (m，3H)，1.93-1.74(m，3H)，1.74-1.54(m，2H).
实施例73：[6-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷 -1-基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H24ClN3O2，385.16；m/z实测值，386.5 [M+H]+。
实施例74：(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H24FN3O2，369.19；m/z实测值，370.5 [M+H]+。
实施例75：[6-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C19H22ClN3O2，359.14；m/z实测值，360.5 [M+H]+。
实施例76：[6-(2-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H24ClN3O2，385.16；m/z实测值，386.5 [M+H]+。
实施例77：[6-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H24ClN3O2，385.16；m/z实测值，386.5 [M+H]+。
实施例78：(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[6-(2-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H24FN3O2，369.19；m/z实测值，370.5 [M+H]+。
实施例79：(4-环丁基-哌嗪-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C20H22FN3O2，355.17；m/z实测值，356.5 [M+H]+。
实施例80：[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C18H20FN3O2，329.15；m/z实测值，330.5 [M+H]+。
实施例81：6-(4-环丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-苯氧基-吡啶-2- 甲腈.

MS(ESI)：质量计算值C21H22N4O2，362.17；m/z实测值，363.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.85(d，J＝8.9Hz，1H)，7.50-7.44(m，2H)， 7.34-7.29(m，1H)，7.26(t，J＝4.5Hz，1H)，7.14-7.10(m，2H)，3.79-3.74 (m，2H)，3.72-3.65(m，2H)，3.00-2.94(m，2H)，2.89-2.84(m，2H)， 1.99-1.85(m，3H)，0.52-0.37(m，4H).
实施例82：6-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)-3-(4-氟-苯氧基)- 吡啶-2-甲腈.

MS(ESI)：质量计算值C22H23FN4O2，394.18；m/z实测值，395.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.93-7.81(m，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)， 7.19-7.13(m，2H)，7.13-7.08(m，2H)，3.82-3.76(m，2H)，3.75-3.67(m， 2H)，2.99-2.87(m，1H)，2.67-2.61(m，2H)，2.55-2.47(m，2H)，2.11-1.93 (m，4H)，1.91-1.76(m，2H)，1.75-1.59(m，2H).
实施例83：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯基硫基)-吡 啶-3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H24FN3OS，385.16；m/z实测值，386.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.48-8.42(m，1H)，7.64-7.56(m，2H)，7.54 (dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.21-7.12(m，2H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)， 3.81-3.69(m，2H)，3.56-3.43(m，2H)，2.96-2.77(m，1H)，2.65-2.56(m， 1H)，2.54-2.47(m，1H)，2.46-2.39(m，2H)，2.11-1.90(m，3H)，1.88-1.54 (m，5H).
采用类似于前述实施例中描述的方法，制备实施例84-93的化合 物。
实施例84：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[5-(4-氟-苯基硫基)-吡 啶-2-基]-甲酮三氟乙酸盐.

MS(ESI)：质量计算值C21H24FN3OS，385.50；m/z实测值，386.5 [M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.39-8.34(m，1H)，7.55-7.43(m，4H)， 7.14-7.06(m，2H)，3.85-3.73(m，2H)，3.69-3.63(m，1H)，3.60(t，J＝6.5 Hz，1H)，2.98-2.83(m，1H)，2.6-2.61(m，1H)，2.59-2.45(m，3H)， 2.12-1.95(m，3H)，1.94-1.76(m，3H)，1.75-1.54(m，2H).
实施例85：[6-(4-氯-苯基硫基)-吡啶-3-基]-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚 烷-1-基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H24ClN3OS，401.13；m/z实测值，402.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.50-8.43(m，1H)，7.58-7.51(m，3H)， 7.46-7.39(m，2H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，3.81-3.70(m，2H)，3.55-3.42 (m，2H)，2.96-2.79(m，1H)，2.66-2.57(m，1H)，2.53-2.47(m，1H)， 2.47-2.38(m，2H)，2.13-1.90(m，3H)，1.90-1.55(m，5H).
实施例86：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-苯基硫基-吡啶-3- 基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H25N3OS，367.17；m/z实测值，368.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.50-8.44(m，1H)，7.65-7.57(m，2H)， 7.55-7.50(m，1H)，7.49-7.42(m，3H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，3.80-3.69 (m，2H)，3.54-3.43(m，2H)，2.96-2.78(m，1H)，2.65-2.56(m，1H)， 2.53-2.46(m，1H)，2.46-2.39(m，2H)，2.11-1.91(m，3H)，1.90-1.54(m， 6H).
实施例87：(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶 -3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C23H29N3O2S，411.20；m/z实测值，412.3 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.26(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，7.79(dd，J＝ 8.6，2.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，7.03-6.92(m，3H)，3.99-3.33(m， 4H)，2.62-2.39(m，7H)，2.35(s，3H)，1.91-1.79(m，2H)，1.76-1.63(m， 3H)，1.63-1.48(m，2H)，1.47-1.33(m，2H).
实施例88：(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫基-苯氧基)-吡啶 -3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H27N3O2S，385.18；m/z实测值，386.3 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.26(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，7.81-7.77(m， 1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.02-6.92(m，3H)，3.89-3.37(m，4H)，2.80-2.67 (m，1H)，2.65-2.42(m，7H)，2.35(s，3H)，1.04(d，J＝6.5Hz，6H).
实施例89：[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C19H22FN3O2，343.17；m/z实测值，344.3 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.25-8.22(m，1H)，7.83-7.79(m，1H)， 7.12-7.11(m，2H)，7.11-7.10(m，2H)，6.96(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)， 3.93-3.32(m，4H)，2.79-2.67(m，1H)，2.66-2.39(m，4H)，1.04(d，J＝6.5 Hz，6H).
实施例90：(4-乙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3- 基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C19H22FN3O2，343.17；m/z实测值，344.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.26(br s，1H)，7.88-7.77(m，1H)，7.19-7.06 (m，4H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，3.86-3.72(m，2H)，3.63-3.46(m，2H)， 2.87-2.77(m，1H)，2.74-2.51(m，5H)，2.03-1.95(m，1H)，1.92-1.82(m， 1H)，1.16-1.00(m，3H).
实施例91：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(5-苯基硫基-吡啶-2- 基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H25N3OS，367.17；m/z实测值，368.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.44-8.41(m，1H)，7.61-7.49(m，2H)， 7.47-7.32(m，5H)，3.82-3.75(m，2H)，3.68-3.56(m，2H)，2.96-2.81(m， 1H)，2.65-2.60(m，1H)，2.55-2.43(m，3H)，2.10-1.94(m，3H)，1.90-1.74 (m，3H)，1.73-1.54(m，2H).
实施例92：[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1- 基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C18H20FN3O2，329.15；m/z实测值，330.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.30-8.21(m，1H)，7.86-7.76(m，1H)， 7.17-7.18(m，4H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，3.85-3.75(m，2H)，3.63-3.57 (m，1H)，3.57-3.51(m，1H)，2.78-2.73(m，1H)，2.68-2.63(m，1H)， 2.62-2.54(m，2H)，2.45-2.32(m，3H)，2.06-1.97(m，1H)，1.94-1.86(m， 1H).
实施例93：[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C20H24FN3O2，357.19；m/z实测值，358.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.23(dd，J＝2.5，0.9Hz，1H)，7.80(dd，J＝ 8.8，2.2Hz，1H)，7.13-7.09(m，4H)，6.96(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)， 3.86-3.37(br d，4H)，2.53-2.28(br s，4H)，2.10(d，J＝8.1Hz，2H)， 1.83-1.71(m，1H)，0.90(d，J＝6.3Hz，6H).
采用类似于前述实施例中描述的方法，制备实施例94-105的化 合物。
实施例94：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(5-苯基硫基-吡啶-2- 基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H25N3OS，367.2；m/z实测值，368.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.45-8.39(m，1H)，7.60-7.55(m，1H)， 7.55-7.50(m，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.42-7.33(m，3H)，3.82-3.75(m， 2H)，3.67-3.63(m，1H)，3.62-3.57(m，1H)，2.96-2.80(m，1H)，2.65-2.60 (m，1H)，2.55-2.43(m，3H)，2.10-1.94(m，3H)，1.91-1.73(m，3H)， 1.72-1.54(m，2H).
实施例95：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-苯基硫基-吡啶-3- 基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H25N3OS，367.2；m/z实测值，368.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.51-8.43(m，1H)，7.65-7.58(m，2H)， 7.55-7.49(m，1H)，7.49-7.42(m，3H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，3.80-3.69 (m，2H)，3.56-3.43(m，2H)，2.95-2.77(m，1H)，2.65-2.56(m，1H)， 2.53-2.36(m，3H)，2.11-1.91(m，3H)，1.90-1.54(m，5H).
实施例96：[6-(4-氯-苯基硫基)-吡啶-3-基]-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环基 烷-1-基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H24ClN3OS，401.1；m/z实测值，402.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.49-8.43(m，1H)，7.58-7.50(m，3H)， 7.45-7.42(m，1H)，7.42-7.40(m，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，3.79-3.71 (m，2H)，3.54-3.44(m，2H)，2.96-2.78(m，1H)，2.67-2.57(m，1H)， 2.55-2.38(m，3H)，2.13-1.91(m，3H)，1.90-1.53(m，5H).
实施例97：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯基硫基)-吡 啶-3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H24FN3OS，385.2；m/z实测值，386.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.48-8.44(m，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.54 (dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.19-7.11(m，2H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)， 3.80-3.70(m，2H)，3.55-3.34(m，2H)，2.95-2.78(m，1H)，2.65-2.57(m， 1H)，2.53-2.46(m，1H)，2.46-2.38(m，2H)，2.10-1.91(m，3H)，1.89-1.54 (m，5H).
实施例98：(4-乙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3- 基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C19H22FN3O2，343.2；m/z实测值，344.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.25(br s，1H)，7.88-7.56(m，1H)，7.18-7.10 (m，4H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，3.87-3.72(m，2H)，3.63-3.48(m，2H)， 2.87-2.76(m，1H)，2.75-2.49(m，5H)，2.03-1.94(m，1H)，1.92-1.82(m， 1H)，1.16-1.00(m，3H).
实施例99：[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C19H22FN3O2，343.2；m/z实测值，344.5 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.24-8.21(m，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.12 (br s，2H)，7.11-7.08(m，2H)，6.98-6.94(m，1H)，3.93-3.63(m，2H)， 3.61-3.36(m，2H)，2.80-2.67(m，1H)，2.66-2.37(m，4H)，1.04(d，J＝6.5 Hz，6H).
实施例100：(4-环戊基-哌嗪-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫基-苯氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C23H29N3O2S，411.2；m/z实测值，412.3 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.26(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，7.83-7.77(m， 1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03-6.92(m，3H)，3.95-3.36(m，4H)， 2.69-2.41(m，7H)，2.35(s，3H)，1.93-1.80(m，2H)，1.78-1.62(m，3H)， 1.62-1.49(m，2H)，1.46-1.32(m，2H).
实施例101；(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[6-(3-甲基-4-甲基硫基-苯氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H27N3O2S，385.2；m/z实测值，386.3 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.26(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，7.82-7.76(m， 1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01-6.94(m，3H)，3.88-3.35(m，4H)， 2.80-2.68(m，1H)，2.66-2.41(m，7H)，2.35(m，3H)，1.05(d，J＝6.5Hz， 6H).
实施例102：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-邻-甲苯基氧基-吡 啶-3-基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H27N3O2S，365.2；m/z实测值，366.3 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.25(br s，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.33-7.29 (m，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.21-7.16(m，1H)，7.09-7.05(m，1H)， 6.94-6.90(m，1H)，3.81-3.73(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，2.98-2.82(m， 1H)，2.67-2.59(m，1H)，2.54-2.39(m，3H)，2.19(s，3H)，2.12-1.93(m， 3H)，1.92-1.54(m，5H).
实施例103：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-间-甲苯基氧基-吡 啶-3-基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H27N3O2S，365.2；m/z实测值，366.3 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.26(br s，1H)，7.78(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)， 7.32-7.27(m，1H)，7.07-7.02(m，1H)，6.97-6.90(m，3H)，3.81-3.71(m， 2H)，3.59-3.47(m，2H)，2.95-2.78(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，2.54-2.39 (m，3H)，2.37(s，3H)，2.11-1.91(m，3H)，1.90-1.56(m，5H).
实施例104：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-(6-对-甲苯基氧基-吡 啶-3-基)-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C21H27N3O2S，365.2；m/z实测值，366.3 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.24(br s，1H)，7.80-7.73(m，1H)，7.24-7.18 (m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，6.94-6.90(m，1H)，3.81-3.70(m，2H)， 3.59-3.46(m，2H)，2.95-2.78(m，1H)，2.67-2.57(m，1H)，2.55-2.40(m， 3H)，2.37(s，3H)，2.13-1.91(m，3H)，1.91-1.54(m，5H).
实施例105：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-甲基硫基-苯氧 基)-吡啶-3-基]-甲酮.

MS(ESI)：质量计算值C22H27N3O2S，397.2；m/z实测值，398.3 [M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.25(br s，1H)，7.78(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)， 7.36-7.29(m，2H)，7.14-7.05(m，2H)，6.97-6.90(m，1H)，3.83-3.70(m， 2H)，3.59-3.46(m，2H)，2.97-2.77(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，2.55-2.38 (m，6H)，2.11-1.91(m，3H)，1.91-1.52(m，5H).
实施例106：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶 -3-基]-甲酮.
使5-溴-2-(4-氟-苯氧基)-吡啶(27.2mg，0.102mmol)溶于Et2O (0.8mL)中。将该混合物冷却至-78℃。加入正丁基锂(0.040mL，2.5M 在己烷中)，将该反应混合物于-78℃搅拌5分钟。将CO2气体(来自 干冰，通过分子筛)鼓泡通入混合物中，经3分钟使反应物温热至 23℃。通过蒸发除去溶剂，然后加入DCM(0.5mL)、DMF(0.05mL) 和草酰氯(0.070mL，2.0M在DCM中)。将该混合物搅拌3分钟，然 后将环丁基二氮杂双-HCl盐(27.6mg，0.122mmol)和iPr2NEt(0.1 mL)加入到反应物中，接着使溶于DCM(0.5mL)。将该混合物于23℃ 搅拌3分钟并浓缩。HPLC分析指示80％的产率。经SiO2层析得到21.5 mg(57％)标题化合物，其经NMR测定纯度＞90％。
注释：合成也可用11CO2完成，得到标题化合物的11C-标记的类 似物。
实施例107：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶 -3-基]-甲酮盐酸盐一水合物.
步骤A：4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯.在正压 氮气下，将机械搅拌器安装到一个3-L的3-颈圆底烧瓶上并装入高哌 嗪-1-羧酸叔丁酯(1-BOC-高哌嗪)(73.0g，365.0mmol)和无水二氯乙烷 (800mL)。向该搅拌的溶液中加入环丁酮(25.5g，363.8mmol)。于室温 下搅拌淡黄色的反应物1小时，此后经1小时滴加入三乙酰氧基硼氢 化钠(92.5g，436.3mmol)。将该反应混合物搅拌48小时。将1N NaOH(aq)(225mL)加入反应混合物中并搅拌1小时。分离各相，含水 层用二氯乙烷(2×100mL)提取。合并有机层，用饱和NaCl水溶液(1 ×250mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。减压下通过旋转蒸发除 去溶剂，以得到为淡黄色半固体的粗产物(92.4g，98％)。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δppm：3.59-3.40(m，4H)，2.98-2.84(m，1H)，2.59-2.43(m， 4H)，2.12-2.03(m，2H)，2.00-1.83(m，4H)，1.76-1.55(m，2H)，1.51-1.41 (s，9H)。MS m/z(ESI+)：255.2(M+H+).
步骤B：1-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷二盐酸盐.将机械搅拌器和 回流冷凝器安装到一个3-L的3-颈圆底烧瓶上。搅拌下，向该烧瓶中 装入在二氧六环/MeOH(100mL/50mL)混合物中的粗制的4-环丁基 -[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(92.4g，363.8mmol)。在剧烈的机械 搅拌下加入HCl(4M在二氧六环中，250mL)。此后将反应混合物在 油浴中加热至约55℃。得到浅橙黄色溶液。将该反应混合物于约55℃ 维持16h小时。冷却至室温后，将反应混合物，一种稠厚的浆状物， 转移至2-L回收烧瓶中并浓缩成糊状固体。加入甲基叔-丁基醚(200 mL)，将该浆状物于约55℃，于油浴中搅拌1小时。减压下通过旋转 蒸发除去溶剂，以得到为灰白色固体的产物(81.2g，98％)。1H-NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm：11.92(s，1H)，9.87(s，1H)，9.46(s，1H)， 3.76-3.03(m，9H)，2.43-2.33(m，2H)，2.17-2.15(m，4H)，1.75-1.60(m， 2H)。MS m/z(ESI+)：155.1(M+H+).
步骤C：(6-氯-吡啶-3-基)-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲 酮.将机械搅拌器和热电偶安装到一个5-L的3-颈圆底烧瓶上。搅拌 下，向该烧瓶中装入1-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷二盐酸盐(110.0g， 484.6mmol)、1N NaOH(1400mL)和乙酸异丙基酯(600mL)。以使反 应温度维持在5-10℃之间的速率，通过加料漏斗加入6-氯代烟酰氯 (82.7g，470.0mmol)的乙酸异丙基酯(800mL)的预先冷却(0℃)的溶 液。加入完成后，将该反应混合物温热至室温并搅拌2h(反应混合物 的pH为约5.6)。用2N NaOH(aq)碱化反应混合物(至pH约为13)。分 离各相，含水层用乙酸异丙基酯(2×300mL)提取。在提取期间观察 到一些浅红棕色的絮状物质。合并有机层并通过硅藻土垫过滤。用饱 和NaCl水溶液(1×300mL)洗涤滤液并经无水Na2SO4干燥。过滤并 在减压下经旋转蒸发除去溶剂，得到粗产物，为红棕色油状物(126.0g， 91％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.45(m，1H)，7.74(m，1H)， 7.39(m，1H)，3.86-3.76(m，2H)，3.53-3.45(m，2H)，3.05-2.80(m，1H)， 2.70(br s，1H)，2.62-2.45(m 3H)，2.10-1.56(m，8H)。MS m/z(ESI+)： 294.1(M+H+).HPLC(方法B)：Rt＝6.06min.
步骤D：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮.在正压氮气下，将机械搅拌器、热电偶和回流冷凝器 安装到一个5-L的3-颈圆底烧瓶上。向该烧瓶中装入无水DMA(625 mL)、4-氟代苯酚(57.3g，511.6mmol)和Cs2CO3(278.0g，853.3mmol)。 将黄色悬浮液搅拌15分钟，此后经0.5小时通过加料漏斗加入粗制的 (6-氯代-吡啶-3-基)-(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮(125.0g， 426.6mmol)的无水DMA(625mL)溶液。将该反应混合物加热至约100 ℃并在此温度维持12小时。使该反应混合物冷却至室温，然后通过 硅藻土垫过滤(3”垫在600mL粗玻璃粉中)，用DMA(2×125mL)洗 涤该垫。滤液用冰水(约1L)和2N NaOH(aq)(500mL)稀释。反应混合 物的pH为约13。方便时，可将反应混合物分成大致相等的两份。每 份用MTBE(3×300mL)提取。合并有机层，经无水MgSO4干燥，过 滤并减压下通过旋转蒸发进行浓缩，以得到稠厚的橙色油状物。粗制 物质的HPLC分析指示峰在约9.18min。使粗产物溶于无水Et2O(1L) 中并于室温下搅拌16小时。沉淀出淡黄色固体，通过过滤收集该固 体(约8.5g)。该固体的1H-NMR(D2O)的谱非常类似于产物的波谱。 在HCl水溶液中搅拌该固体后，在9.18min的峰缓慢消失，伴随出现 7.30min的峰(所需产物)。推测产物形成与干燥剂(MgSO4)的复合物。 推荐采用共沸干燥或采用硫酸钠作为干燥剂。收集固体，得到标题化 合物(120g，经Et2O研磨后76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm： 8.23(br s，1H)，7.79(dd，J＝8.48，2.39Hz，1H)，7.11-7.10(m，4H)，6.95 (d，J＝8.48Hz，1H)，3.76(t，J＝5.84Hz，2H)，3.55-3.50(m，2H)， 2.90-2.84(m，1H)，2.61(t，J＝4.71Hz，1H)，2.55-2.37(m，3H)，2.06-1.92 (m，3H)，1.88-1.56(m，5H)。MS m/z(ESI+)：370.1(M+H+).HPLC(方 法B)：Rt＝7.30min.
步骤E：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮盐酸盐一水合物.将机械搅拌器、加料漏斗和热电偶安 装到一个3-L的3-颈圆底烧瓶上。向该烧瓶中装入粗制的(4-环丁基 -[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮(118.0g， 319.8mmol)的乙醇/Et2O(1∶1，800mL)溶液。使反应容器在冰水浴中冷 却至约5℃。经30分钟通过加料漏斗滴加入HCl(2M在Et2O中，152 mL，304mmol，0.95equiv.)。将生成的悬浮液搅拌2h，然后用Et2O(200 mL)稀释。于室温下搅拌将生成的悬浮液16小时。使悬浮液再次冷却 至0℃，搅拌下在此温度维持2小时，然后过滤。打碎滤饼并用 Et2O/EtOH(60∶40，100mL×3)洗涤，真空室中干燥产物1h，然后于 50℃真空干燥炉中干燥48小时。使产物(113.5g)悬浮于Et2O(2L) 并搅拌(机械搅拌器)6小时。过滤该悬浮液，打碎滤饼并用Et2O(3× 100mL)洗涤。产物于45℃在真空干燥炉中干燥16小时(106.8g， 82％)。1H NMR(400MHz，D2O)δppm：8.09-8.05(m，1H)，7.88-7.81(m， 1H)，7.13-7.09(m，4H)，7.02(d，J＝8.64Hz，1H)，4.15-4.10(m，1H)， 3.87-3.39(m，6H)，3.07-2.90(m，2H)，2.28-1.99(m，6H)，1.75-1.63(m， 2H)。MS m/z(ESI+)：370.1(M+H+).HPLC(方法B)：Rt＝7.13min 计算值C21H24FN3O2·HCl·H2O(一盐酸盐-一水合物)：C，59.50；H，6.42； N，9.91.实测值：C，59.36；H，6.66；N，9.98.
实施例108：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶 -3-基]-甲酮盐酸盐一水合物(备选方法).
步骤A：6-(4-氟代苯氧基)烟酸乙基酯.向装配有机械搅拌器、 热电偶和冷凝器的一个2-L的3-颈圆底烧瓶中装入DMF(194mL)、 6-氯代烟酸乙基酯(100.00g，0.522mol)和4-氟代苯酚(65.09g，0.575 mol)。搅拌5-10分钟后形成棕色溶液。然后向该溶液中一次性加入 Cs2CO3(189.19g，0.575mol)。无须另外加热，用10分钟使反应温度 从20℃升高至30℃，然后开始冷却。将生成的悬浮液于室温下搅拌 2-3小时并保持反应内温再次冷却至23-25℃。然后将该反应混合物 加热至60℃并搅拌18-20小时。HPLC分析表明反应完成。移去加热 罩，使反应混合物冷却至25-30℃。经5分钟，向混合物中加入稳流 的去离子水(145.5mL)，并观察到轻微的放热。于室温下搅拌生成的 悬浮液15-20分钟。加入另外两份去离子水(各145.5mL)，于室温下 搅拌悬浮液15-30分钟。该悬浮液的pH为约9-10。经真空过滤收集 固体产物，用数份去离子水充分洗涤。通过空气抽吸在滤器漏斗中干 燥滤饼24小时。分离，为白色固体(133.6g)。mp：68.0℃(经DSC)。 1H NMR(CDCl3)：δ8.81(d，J＝2.6Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.5，2.6Hz， 1H)，7.12(br s，2H)，7.10(d，J＝1.0Hz，2H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)， 4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，4.38(t，J＝7.1Hz，3H).MS(ESI)：M+H+＝ 262.1.
步骤B：[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮. 在正压氮气下，向安装有外部冷浴、顶部搅拌器、温度计、加料漏斗 的一个5-L的4-颈圆底烧瓶中装入THF(2L)、高哌嗪(234.4g，2.34mol) 的THF(20mL)溶液和6-(4-氟代苯氧基)烟酸乙基酯(dry；251.34g， 0.962mol)。搅拌该混合物以溶解固体，留下稍稍混浊的溶液。将该混 合物冷却至约0℃并通过加料漏斗用己基锂(440.41g，1.43mol)处理 约0.75-1小时。调节加入速率和外部冷却，以使反应内温维持在0-10 ℃之间。加入己基锂后，使反应温热至约25℃并经HPLC监测直至 酯被消耗(约2h)。将该混合物冷却至约15℃并用水(1L)猝灭。分离 各相，在弃去前，经HPLC检测水相中的产物量。水相任选用MTBE (1/4体积)提取。弃去碱性水相，合并的有机相用HCl(2N，600mL) 提取(水相pH约2-3)。分离各相，用HCl(2N，200mL)提取有机相。 弃去有机相。合并含水提取物，并使之静置数小时，以使任何剩余的 {4-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-[6-(4-氟- 苯氧基)-吡啶-3-基]-甲酮(二酰胺副产物)结晶，为微细固体物。通过玻 璃纤维滤器过滤除去固体，滤液用MTBE(7×180mL)提取，以除去 任何剩余的二酰胺。用NaOH(50％w/w；175.4g，2.19mol)处理水相。 一旦pH大于9，则分离第二液体相。分离两相，水相用EtOAc (2×150 mL)提取。合并从碱化的含水提取物获得的有机相，用饱和NaCl水溶 液(100mL)洗涤。一旦各相被完全分离，将有机相置于蒸馏装置中并 用EtOAc(100mL)处理。于常压下蒸馏过量的EtOAc，以共沸除去水。 分数次加入EtOAc(600mL)，继续蒸馏(重复进行直至Karl-Fischer分 析坩埚中残留物显示小于0.8％水)。热过滤残留物以除去NaCl并搅 拌滤液数小时，直至形成大量的固体。混合物用庚烷(500mL)处理约 1小时并搅拌另外1小时。过滤分离该固体并干燥，得到标题化合物 (168.9g)。mp：95.4℃(by DSC)。1H-NMR(CDCl3)：8.24(d，J＝2.2 Hz，1H)，7.80(dd，J＝2.2，8.4Hz，1H)，7.12(s，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz， 1H)，3.76(br m，2H)，3.51(br m，2H)，3.60(br m，1H)，2.90(br m，3H)， 1.90(br m，1H)，1.80(br s，3H).
步骤C：(4-环丁基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-[6-(4-氟-苯氧基)-吡 啶-3-基]-甲酮盐酸盐一水合物.向安装有机械搅拌器、热电偶和冷凝 器的一个3-L的3-颈圆底烧瓶中装入EtOAc(1080mL)和(1，4-二氮杂 环庚烷-1-基)-(6-(4-氟代苯氧基)吡啶-3-基)甲酮(136.2g，0.428mol)。使 生成的悬浮液温热至32-35℃以溶解全部固体。然后将溶液冷却至 5-10℃，用环丁酮(36.33g，0.513mol)处理，将该混合物于5-10℃搅 拌5-10分钟。于5-10℃，用15-20分钟，分数次向该溶液中加入三 乙酰氧基硼氢化钠(143.09g，0.641mol)。通过采用冷浴和通过调整加 入速率，将反应温度保持在15℃以下。将生成的悬浮液于15℃搅 拌10-15分钟，然后于室温(20-24℃)搅拌2.5-3小时。一旦HPLC分 析指示反应完成(＜1面积％起始原料)，则反应用K2CO3(164.15g， 1.175mol)的去离子水(540mL)溶液猝灭。反应内温从22℃升高至30 ℃，伴有温和的气体发生。将该混合物搅拌20-30min(pH约10)。分 离有机层并用去离子水(3×540mL)进一步洗涤。通过硅藻土垫过滤有 机层(10g)并用EtOAc(270mL)洗涤。经HPLC(含143.88g游离碱， 90％粗产率)分析合并的有机层。溶液用无水EtOH(270mL)稀释。向 该溶液中缓慢加入浓HCl水溶液(0.95eq游离碱(基于HPLC分析)； 36.73g，0.368mol)的无水乙醇(67mL)溶液，将溶液于室温(22-24℃) 搅拌。20-30分钟后，混合物变得混浊，产物缓慢结晶。于室温(22-24 ℃)搅拌20-24小时后，通过真空过滤收集固体产物。滤饼用数份EtOAc (540mL)洗涤并风干30分钟。将潮湿的滤饼转移至玻璃器皿中并于 50℃，在真空干燥炉中进一步干燥20-24小时。固体产物的1H-NMR 分析表明已除去残留的溶剂。然后于室温下，将固体产物在密封的烘 箱中，在饱和ZnSO4·7H2O(100.0g，0.348mol)的去离子水(200mL)溶 液存在下再水合24-48h，形成一水合物。分离为白色固体的产物(125.0 g)。Karl-Fisher分析：～4.25％水。mp：143.4℃(经DSC分析，用密 封平底锅)。1H NMR(d6-DMSO)：δ11.40(br s，1H)，8.26(s，1H)，7.97(br s，1H)，7.24(m，4H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，4.12(br m，1H)，3.64(br m， 3H)，3.36(br m，3H)，2.98(br m，2H)，2.44(br m，3H)，2.13(br m，3H)， 1.66(br m，2H)。MS(ESI)：M+H+＝370.2.
生物学方法：
H 3 受体结合(人)
化合物与克隆的人H3受体(在SK-N-MC细胞中稳定表达)的结合 如Barbier，A.J等(Br.J.Pharmacol.2004，143(5)，649-661)所述进行。在 该测定法中测试的化合物的数据作为获得的结果的平均值显示于表1 中。
表1.
 Ex#   人H3Ki(nM)  Ex#   人H3Ki(nM)  Ex#   人H3Ki(nM)   1   29   36   1   71   2   2   56   37   5   72   2   3   66   38   6   73   4   4   56   39   1   74   7   5   71   40   1   75   9   6   32   41   4   76   19   7   57   42   12   77   22
  8   68   43   299   78   24   9   11   44   327   79   10   10   10   45   34   80   253   11   7   46   202   81   3   12   5   47   357   82   1   13   6   48   67   83   1   14   2   49   115   84   2   15   8   50   18   85   1   16   2   51   2   86   1   17   5   52   4   87   98   18   2   53   49   88   59   19   4   54   104   89   28   20   1   55   21   90   19   21   2   56   5   91   3   22   180   57   3   92   250   23   3   58   10   93   58   24   1   59   3   94   3   25   1   60   29   95   1   26   1   61   6   96   1   27   4   62   36   97   1   28   13   63   32   98   19   29   1   64   165   99   28   30   1   65   2   100   98   31   4   66   1   101   59   32   4   67   2   102   1   33   1   68   2   103   1   34   5   69   2   104   2   35   3   70   2   105   11
H 3 受体结合(大鼠)
将大鼠脑(无小脑)(Zivic Laboratories Inc.，Pittsburgh，PA)在50 mM Tris-HCl/5mM EDTA匀浆并以1,000rpm离心5分钟。除去上清 液，以15,000rpm再离心30分钟。将沉淀的颗粒再在50mM Tris/5mM EDTA(pH 7.4)中制成匀浆。将膜与0.8nM N-[3H]-α-甲基组胺加/减测 试化合物一起与25℃温育60分钟，经GF/C玻璃纤维滤器(用0.3％聚 乙烯亚胺预处理)快速过滤收获，接着用缓冲液洗涤4次。在100μM 组胺的存在下定义非特异性结合。抑制浓度(引起最大效果的50％抑 制，IC50)值经单点曲线-拟合(GraphPad，San Diego，CA)确定定并基于 0.8nM的N-[3H]-α-甲基组胺离解常数(Kd)转化为Ki值。在该测定法中 测试的化合物的数据作为获得的结果的平均值显示于表2中。
表2.
 Ex#   大鼠H3Ki(nM)   Ex#   大鼠H3Ki(nM)   9   130   30   26   11   447   31   39   12   51   32   92   13   54   36   30   14   10   37   130   18   68   39   21   19   66   40   36   20   17   41   75   21   16   51   60   23   70   52   110   24   15   56   179   25   25   57   132   26   16   84   37   27   86   102   17   29   20   105   32
环AMP聚集
建立表达报告基因构件及人或大鼠H3受体的SK-N-MC细胞的 亚系。如Barbier等(2004)所述获得pA2值。在这些测定法中测试的化 合物的数据作为获得的结果的平均值显示于表3中(NT＝未测定).
表3.
 Ex#   人pA2  大鼠pA2   Ex#   人pA2  大鼠pA2   9   8.06   7.35   59   8.51   7.57   11   8.53   NT   61   8.44   7.49   12   8.26   NT   65   8.94   9.18   14   9.26   8.16   66   8.95   7.94   19   9.38   8.48   67   8.87   8.17   24   9.15   8.36   68   8.61   7.80   25   9.22   8.42   70   8.72   7.72   26   9.64   8.67   73   9.51   8.92   29   9.09   8.45   74   8.05   7.44   30   9.27   8.38   83   9.48   8.49   31   8.62   8.12   86   9.48   8.50   39   9.40   8.38   95   9.48   8.50   40   8.88   7.87   97   9.48   8.49   51   8.64   7.66   102   9.70   8.92   56   8.63   7.86   104   9.14   8.37
NT＝未测定