1.化合物，所述化合物选自:
N-[(12R,16S,18S)-16-[(叔丁氧基羰基)氨基]-8,13-二氧代-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-12-基]氨基甲酸苄酯；
N-[(12R,16S,18S)-12-氨基-8,13-二氧代-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,
7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-16-基]氨基甲酸叔丁酯；
N-[(12R,16S,18S)-16-氨基-8,13-二氧代-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,
7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-12-基]氨基甲酸苄酯；
N-[(12R,16S,18S)-12-{[2-(1-萘基)乙酰基]氨基}-8,13-二氧代-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-16-基]氨基甲酸叔丁酯；
N-[(12R,16S,18S)-16-氨基-8,13-二氧代-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,
7 14,18
.0 ]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-12-基]-2-(1-萘基)乙酰胺；
N-[(12R,16S,18S)-12-{[2-(1-萘基)乙酰基]氨基}-8,13-二氧代-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-16-基]氨基甲酸甲酯；
N-[(12R,16S,18S)-8,13-二氧代-16-{[2-(1-吡咯烷基)乙酰基]氨基}-20-氧杂-9,
14-二氮杂四环[19.3.1.02,7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-12-基]-2-(1-萘基)乙酰胺；
N-[(12R,16S,18S)-16-(二甲基氨基)-8,13-二氧代-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-12-基]-2-(1-萘基)乙酰胺；
(12R,16S,18S)-12,16-二氨基-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-8,13-二酮；
N-[(12R,16S,18S)-16-{[2-(2-萘基)乙酰基]氨基}-8,13-二氧代-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-12-基]氨基甲酸苄酯；
N-[(12R,16S,18S)-12-氨基-8,13-二氧代-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,
7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-16-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
2-(二甲基氨基)-N-[(12R,16S,18S)-16-{[2-(2-萘基)乙酰基]氨基}-8,13-二氧代-
20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-12-基]乙酰胺；
3-甲基-N-[(12R,16S,18S)-16-{[2-(2-萘基)乙酰基]氨基}-8,13-二氧代-20-氧杂-
9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-12-基]丁酰胺；
N-[(12R,16S,18S)-8,13-二氧代-16-[(苯氧基羰基)氨基]-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-12-基]氨基甲酸苄酯；
N-[(10S,12S,16S)-12-[(叔丁氧基羰基)氨基]-20-甲基-15,21-二氧代-8-氧杂-14,
20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-16-基]氨基甲酸苄酯；
N-[(10S,12S,16S)-16-氨基-20-甲基-15,21-二氧代-8-氧杂-14,20-二氮杂四环
2,7 10,14
[20.3.1.0 .0 ]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-12-基]氨基甲酸叔丁酯；
N-[(10S,12S,16S)-12-氨基-20-甲基-15,21-二氧代-8-氧杂-14,20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-16-基]氨基甲酸苄酯；
N-[(10S,12S,16S)-20-甲基-12-{[2-(2-萘基)乙酰基]氨基}-15,21-二氧代-8-氧杂-
14,20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-16-基]氨基甲酸苄酯；
N-[(10S,12S,16S)-16-氨基-20-甲基-15,21-二氧代-8-氧杂-14,20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-12-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
2-(二甲基氨基)-N-[(10S,12S,16S)-20-甲基-12-{[2-(2-萘基)乙酰基]氨基}-15,
21-二氧代-8-氧杂-14,20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-16-基]乙酰胺；
N-[(10S,12S,16S)-16-[(环丙基磺酰基)氨基]-20-甲基-15,21-二氧代-8-氧杂-14,
20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-12-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
N-[(10S,12S,16S)-20-甲基-16-{[(甲基氨基)羰基]氨基}-15,21-二氧代-8-氧杂-
14,20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-12-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
2-甲氧基-N-[(10S,12S,16S)-20-甲基-12-{[2-(2-萘基)乙酰基]氨基}-15,21-二氧
2,7 10,14
代-8-氧杂-14,20-二氮杂四环[20.3.1.0 .0 ]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-
16-基]乙酰胺；
3-甲基-N-[(10S,12S,16S)-20-甲基-12-{[2-(2-萘基)乙酰基]氨基}-15,21-二氧代-
8-氧杂-14,20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-16-基]丁酰胺；
N-[(10S,12S,16S)-20-甲基-15,21-二氧代-16-[(2-苯基乙酰基)氨基]-8-氧杂-14,
20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-12-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
N-[(10S,12S,16S)-20-甲基-12-{[2-(2-萘基)乙酰基]氨基}-15,21-二氧代-8-氧杂-
14,20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-16-基]苯甲酰胺；
N-[(10S,12S,16S)-20-甲基-12-{[2-(2-萘基)乙酰基]氨基}-15,21-二氧代-8-氧杂-
14,20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-16-基]丁酰胺；
N-[(10S,12S,16S)-20-甲基-12-{[2-(2-萘基)乙酰基]氨基}-15,21-二氧代-8-氧杂-
14,20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-16-基]戊酰胺；
2-{[(10S,12S,16S)-16-{[2-(二甲基氨基)乙酰基]氨基}-20-甲基-15,21-二氧代-8-氧杂-14,20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-12-基]氨基}乙酸；
2-(二甲基氨基)-N-[(10S,12S,16S)-20-甲基-12-{[(甲基氨基)硫代羰基]氨基}-15,
2,7 10,14
21-二氧代-8-氧杂-14,20-二氮杂四环[20.3.1.0 .0 ]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-16-基]乙酰胺；2-(二甲基氨基)-N-[(10S,12S,16S)-20-甲基-15,21-二氧代-12-[(2-巯基乙酰基)氨基]-8-氧杂-14,20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),
2,4,6,22,24-六烯-16-基]乙酰胺；
2-(二甲基氨基)-N-[(10S,12S,16S)-20-甲基-15,21-二氧代-12-{[2-(三苯甲基硫基)乙酰基]氨基}-8-氧杂-14,20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,
22,24-六烯-16-基]乙酰胺；
2-(二甲基氨基)-N-[(10S,12S,16S)-20-甲基-12-{[(甲基氨基)羰基]氨基}-15,21-二氧代-8-氧杂-14,20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-16-基]乙酰胺；
2-(二甲基氨基)-N-[(10S,12S,16S)-12-({[3-(二甲基氨基)苯胺基]羰基}氨基)-20-甲基-15,21-二氧代-8-氧杂-14,20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,
6,22,24-六烯-16-基]乙酰胺；
2-(二甲基氨基)-N-[(10S,12S,16S)-20-甲基-12-{[(2-萘基氨基)羰基]氨基}-15,
2,7 10,14
21-二氧代-8-氧杂-14,20-二氮杂四环[20.3.1.0 .0 ]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-16-基]乙酰胺；
2-(二甲基氨基)-N-[(10S,12S,16S)-20-甲基-12-[(甲基磺酰基)氨基]-15,21-二氧代-8-氧杂-14,20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-
16-基]乙酰胺；
N-[(10S,12S,16S)-12-[(苄基磺酰基)氨基]-20-甲基-15,21-二氧代-8-氧杂-14,20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-16-基]-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
N-[(10S,12S,16S)-16-{[2-(二甲基氨基)乙酰基]氨基}-20-甲基-15,21-二氧代-8-氧杂-14,20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-12-基]氨基甲酸叔丁酯；
N-[(10S,12S,16S)-12-氨基-20-甲基-15,21-二氧代-8-氧杂-14,20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-16-基]-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
2-{[(10S,12S,16S)-16-{[2-(二甲基氨基)乙酰基]氨基}-20-甲基-15,21-二氧代-8-氧杂-14,20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-12-基]氨基}乙酸乙酯；
(10R,15S)-4-甲氧基-10,16-二甲基-12,17-二氧代-8-氧杂-11,16-二氮杂三环[16.3.1.02,7]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-15-甲酸苄酯；
(10R,15S)-4-甲氧基-10,16-二甲基-12,17-二氧代-8-氧杂-11,16-二氮杂三环[16.3.1.02,7]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-15-甲酸；
(10R,15S)-4-甲氧基-10,16-二甲基-12,17-二氧代-8-氧杂-11,16-二氮杂三环
2,7
[16.3.1.0 ]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-15-甲酰胺；
(10R,15S)-4-甲氧基-N,10,16-三甲基-12,17-二氧代-8-氧杂-11,16-二氮杂三环[16.3.1.02,7]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-15-甲酰胺；
(10R,15S)-4-甲氧基-10,16-二甲基-12,17-二氧代-N-苯基-8-氧杂-11,16-二氮杂三
2,7
环[16.3.1.0 ]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-15-甲酰胺；
(10R,15S)-4-甲氧基-10,16-二甲基-15-(1-吡咯烷基羰基)-8-氧杂-11,16-二氮杂三环[16.3.1.02,7]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-12,17-二酮；
(10R,15S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-甲氧基-10,16-二甲基-12,17-二氧代-8-氧杂-11,16-二氮杂三环[16.3.1.02,7]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-15-甲酰胺；
N-[3-({[(10R,15S)-4-甲氧基-10,16-二甲基-12,17-二氧代-8-氧杂-11,16-二氮杂三环[16.3.1.02,7]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-15-基]羰基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯；
(10R,15S)-N-(3-氨基丙基)-4-甲氧基-10,16-二甲基-12,17-二氧代-8-氧杂-11,16-二氮杂三环[16.3.1.02,7]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-15-甲酰胺；
(10R,15S)-4-甲氧基-10,16-二甲基-12,17-二氧代-N-(3-吡啶基甲基)-8-氧杂-11,
16-二氮杂三环[16.3.1.02,7]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-15-甲酰胺；
(10R,15S)-4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-10,16-二甲基-12,17-二氧代-8-氧杂-11,
16-二氮杂三环[16.3.1.02,7]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-15-甲酰胺；
(10R,15S)-N-环丙基-4-甲氧基-10,16-二甲基-12,17-二氧代-8-氧杂-11,16-二氮杂三环[16.3.1.02,7]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-15-甲酰胺；
(10R,15S)-4-甲氧基-10,16-二甲基-12,17-二氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-8-氧杂-
11,16-二氮杂三环[16.3.1.02,7]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-15-甲酰胺(10R,15S)-N-异丁基-4-甲氧基-10,16-二甲基-12,17-二氧代-8-氧杂-11,16-二氮杂三环[16.3.1.02,7]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-15-甲酰胺；
(10R,15S)-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-10,16-二甲基-12,17-二氧代-8-氧杂-11,16-二氮杂三环[16.3.1.02,7]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-15-甲酰胺；
2-({[(10R,15S)-4-甲氧基-10,16-二甲基-12,17-二氧代-8-氧杂-11,16-二氮杂三环[16.3.1.02,7]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-15-基]羰基}氨基)乙酸叔丁酯；
2-({[(10R,15S)-4-甲氧基-10,16-二甲基-12,17-二氧代-8-氧杂-11,16-二氮杂三环[16.3.1.02,7]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-15-基]羰基}氨基)乙酸；
(10R,15S)-4-甲氧基-10,16-二甲基-12,17-二氧代-N-[(1S)-1-苯基乙基]-8-氧杂-
11,16-二氮杂三环[16.3.1.02,7]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-15-甲酰胺；
(10R,15S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-甲氧基-N,10,16-三甲基-12,17-二氧代-8-氧杂-11,16-二氮杂三环[16.3.1.02,7]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-15-甲酰胺；
(10R,15S)-4-甲氧基-10,16-二甲基-N-(1-萘基甲基)-12,17-二氧代-8-氧杂-11,16-二氮杂三环[16.3.1.02,7]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-15-甲酰胺；
(10R,15S)-4-甲氧基-10,16-二甲基-N-(2-萘基甲基)-12,17-二氧代-8-氧杂-11,16-二氮杂三环[16.3.1.02,7]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-15-甲酰胺；
(10R,15S)-15-(羟基甲基)-4-甲氧基-10,16-二甲基-8-氧杂-11,16-二氮杂三环
2,7
[16.3.1.0 ]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-12,17-二酮；
(10R,15S)-4-甲氧基-10,16-二甲基-15-[(3-吡啶基氧基)甲基]-8-氧杂-11,16-二氮杂三环[16.3.1.02,7]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-12,17-二酮；
(10R,15S)-15-(叠氮基甲基)-4-甲氧基-10,16-二甲基-8-氧杂-11,16-二氮杂三环
2,7
[16.3.1.0 ]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-12,17-二酮；
(10R,15S)-15-(氨基甲基)-4-甲氧基-10,16-二甲基-8-氧杂-11,16-二氮杂三环[16.3.1.02,7]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-12,17-二酮；
N-{[(10R,15S)-4-甲氧基-10,16-二甲基-12,17-二氧代-8-氧杂-11,16-二氮杂三环[16.3.1.02,7]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-15-基]甲基}-2-苯基乙酰胺；
N-苯基氨基甲酸[(10R,15S)-4-甲氧基-10,16-二甲基-12,17-二氧代-8-氧杂-11,16-二氮杂三环[16.3.1.02,7]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-15-基]甲酯；
(9S,14S)-9,15-二甲基-11,16-二氧代-7-氧杂-10,15-二氮杂三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(21),2(22),3,5,17,19-六烯-14-甲酸苄酯；
(9S,14S)-9,15-二甲基-11,16-二氧代-7-氧杂-10,15-二氮杂三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(21),2(22),3,5,17,19-六烯-14-甲酸；
(9S,14S)-N,9,15-三甲基-11,16-二氧代-7-氧杂-10,15-二氮杂三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(21),2(22),3,5,17,19-六烯-14-甲酰胺；
(9S,14S)-9,15-二甲基-11,16-二氧代-7-氧杂-10,15-二氮杂三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(21),2(22),3,5,17,19-六烯-14-甲酰胺；
(9S,14S)-9,15-二甲基-11,16-二氧代-N-苯基-7-氧杂-10,15-二氮杂三环
[15.3.1.12,6]二十二碳-1(21),2(22),3,5,17,19-六烯-14-甲酰胺；
(9S,14S)-9,15-二甲基-11,16-二氧代-N-苯乙基-7-氧杂-10,15-二氮杂三环
2,6
[15.3.1.1 ]二十二碳-1(21),2(22),3,5,17,19-六烯-14-甲酰胺；
(9S,14S)-9,15-二甲基-N-(1-萘基甲基)-11,16-二氧代-7-氧杂-10,15-二氮杂三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(21),2(22),3,5,17,19-六烯-14-甲酰胺；
(9S,14S)-9,15-二甲基-11,16-二氧代-N-(3-吡啶基甲基)-7-氧杂-10,15-二氮杂三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(21),2(22),3,5,17,19-六烯-14-甲酰胺；
(9S,14S)-9,15-二甲基-11,16-二氧代-N-[(1S)-1-苯基乙基]-7-氧杂-10,15-二氮杂三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(21),2(22),3,5,17,19-六烯-14-甲酰胺；
(9S,14S)-N-(2-甲氧基乙基)-9,15-二甲基-11,16-二氧代-7-氧杂-10,15-二氮杂三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(21),2(22),3,5,17,19-六烯-14-甲酰胺；
(9S,14S)-9,15-二甲基-11,16-二氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧杂-10,15-二氮杂三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(21),2(22),3,5,17,19-六烯-14-甲酰胺；
(9S,14S)-N-环丙基-9,15-二甲基-11,16-二氧代-7-氧杂-10,15-二氮杂三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(21),2(22),3,5,17,19-六烯-14-甲酰胺；
(9S,14S)-N-异丁基-9,15-二甲基-11,16-二氧代-7-氧杂-10,15-二氮杂三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(21),2(22),3,5,17,19-六烯-14-甲酰胺；
(9S,14S)-N-(2-羟基乙基)-9,15-二甲基-11,16-二氧代-7-氧杂-10,15-二氮杂三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(21),2(22),3,5,17,19-六烯-14-甲酰胺；
2
2-({[(9S,14S)-9,15-二甲基-11,16-二氧代-7-氧杂-10,15-二氮杂三环[15.3.1.1,6]二十二碳-1(21),2(22),3,5,17,19-六烯-14-基]羰基}氨基)乙酸叔丁酯；
2-({[(9S,14S)-9,15-二甲基-11,16-二氧代-7-氧杂-10,15-二氮杂三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(21),2(22),3,5,17,19-六烯-14-基]羰基}氨基)乙酸；
(9S,14S)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9,15-二甲基-11,16-二氧代-7-氧杂-10,15-二氮杂三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(21),2(22),3,5,17,19-六烯-14-甲酰胺；
(9S,14S)-9,15-二甲基-11,16-二氧代-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-7-氧杂-10,15-二氮杂三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(21),2(22),3,5,17,19-六烯-14-甲酰胺；
(9S,14S)-14-(1-氮杂环丁基羰基)-9,15-二甲基-7-氧杂-10,15-二氮杂三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(21),2(22),3,5,17,19-六烯-11,16-二酮；
(9S,14S)-9,15-二甲基-14-(吗啉代羰基)-7-氧杂-10,15-二氮杂三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(21),2(22),3,5,17,19-六烯-11,16-二酮；
(9S,14S)-9,15-二甲基-N-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-11,16-二氧代-7-氧杂-
10,15-二氮杂三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(21),2(22),3,5,17,19-六烯-14-甲酰胺；
(9S,14S)-9,15-二甲基-N-(2-萘基甲基)-11,16-二氧代-7-氧杂-10,15-二氮杂三环[15.3.1.12,6]二十二碳-1(21),2(22),3,5,17,19-六烯-14-甲酰胺；
(9S,11R)-11-[(叔丁氧基羰基)氨基]-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-16-甲酸苄酯；
2,6 9,13
N-[(9S,11R)-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.1 .0 ]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯；
(9S,11R)-11-氨基-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-16-甲酸苄酯；
2,6 9,13
(9S,11R)-11-氨基-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.1 .0 ]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-14,20-二酮；
N-[(9S,11R)-16-甲基-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯；
(9S,11R)-11-氨基-16-甲基-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-14,20-二酮；
N-[(9S,11R)-16-甲基-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
N-[(9S,11R)-16-(3-氟苄基)-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯；
(9S,11R)-11-氨基-16-(3-氟苄基)-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,
6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-14,20-二酮；
N-[(9S,11R)-16-甲基-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]乙酰胺；
N-[(9S,11R)-16-(3-氟苄基)-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]乙酰胺；
N-[(9S,11R)-16-甲基-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6 9,13
.0 ]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]-2-(1-萘基)乙酰胺；
N-[(9S,11R)-16-甲基-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]-N-苯基脲；
N-[(9S,11R)-16-甲基-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6 9,13
.0 ]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]苯磺酰胺；
N-[(9S,11R)-16-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯；
(9S,11R)-11-氨基-16-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-14,20-二酮；
N-[(9S,11R)-16-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]-2-苯基乙酰胺；
N-[(9S,11R)-16-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四
2,6 9,13
氮杂四环[19.3.1.1 .0 ]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]环丙烷磺酰胺；
N-[(9S,11R)-16-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]-N-甲基脲；
N-[(9S,11R)-16-(环丙基磺酰基)-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯；
(9S,11R)-11-氨基-16-(环丙基磺酰基)-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环
[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-14,20-二酮；
N-[(9S,11R)-16-(环丙基磺酰基)-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]苯甲酰胺；
N-[(9S,11R)-16-[(甲基氨基)羰基]-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯；
(9S,11R)-11-氨基-N-甲基-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-16-甲酰胺；
(9S,11R)-11-[(3-氟苯甲酰基)氨基]-N-甲基-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-16-甲酰胺；
N-[(13S,16R)-16-甲基-14-氧代-18-氧杂-8-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]氨基甲酸烯丙酯；
(13S,16R)-13-氨基-16-甲基-18-氧杂-8-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-
1(23),2,4,6,19,21-六烯-14-酮；
N-[(13S,16R)-16-甲基-14-氧代-18-氧杂-8-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]-2-(1-萘基)乙酰胺；
N-[(13S,16R)-16-甲基-14-氧代-18-氧杂-8-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
N-[(13S,16R)-16-甲基-14-氧代-18-氧杂-8-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]-2-(1-吡咯烷基)乙酰胺；
N-[(13S,16R)-16-甲基-14-氧代-18-氧杂-8-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]烟酰胺；
3-甲基-N-[(13S,16R)-16-甲基-14-氧代-18-氧杂-8-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7
]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]丁酰胺；
N-[(13S,16R)-16-甲基-14-氧代-18-氧杂-8-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]氨基甲酸甲酯；
N-[(13S,16R)-16-甲基-14-氧代-18-氧杂-8-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]环丙烷磺酰胺；
N-[(13S,16R)-16-甲基-14-氧代-18-氧杂-8-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]苯磺酰胺；
N-甲基-N'-[(13S,16R)-16-甲基-14-氧代-18-氧杂-8-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]脲；
N-[(13S,16R)-16-甲基-14-氧代-18-氧杂-8-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]-N'-(3-吡啶基)脲；
(13S,16R)-13-(异丁基氨基)-16-甲基-18-氧杂-8-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-14-酮；
(13S,16R)-13-(异戊基氨基)-16-甲基-18-氧杂-8-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-14-酮；
N-[(13S,16R)-16-甲基-8,8,14-三氧代-18-氧杂-8λ6-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]氨基甲酸烯丙酯；
(13S,16R)-13-氨基-16-甲基-18-氧杂-8λ6-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-8,8,14-三酮；
N-[(13S,16R)-16-甲基-8,8,14-三氧代-18-氧杂-8λ6-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]-2-(1-萘基)乙酰胺；
N-[(13S,16R)-16-甲基-8,8,14-三氧代-18-氧杂-8λ6-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
N-[(13S,16R)-16-甲基-8,8,14-三氧代-18-氧杂-8λ6-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]-2-(1-吡咯烷基)乙酰胺；
N-[(13S,16R)-16-甲基-8,8,14-三氧代-18-氧杂-8λ6-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]烟酰胺；
3-甲基-N-[(13S,16R)-16-甲基-8,8,14-三氧代-18-氧杂-8λ6-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]丁酰胺；
N-[(13S,16R)-16-甲基-8,8,14-三氧代-18-氧杂-8λ6-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]氨基甲酸甲酯；
N-[(13S,16R)-16-甲基-8,8,14-三氧代-18-氧杂-8λ6-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]环丙烷磺酰胺；
N-[(13S,16R)-16-甲基-8,8,14-三氧代-18-氧杂-8λ6-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]苯磺酰胺；
6
N-甲基-N'-[(13S,16R)-16-甲基-8,8,14-三氧代-18-氧杂-8λ-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]脲；
N-[(13S,16R)-16-甲基-8,8,14-三氧代-18-氧杂-8λ6-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]-N'-(3-吡啶基)脲；
6 2,7
(13S,16R)-13-(异丁基氨基)-16-甲基-18-氧杂-8λ-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.0 ]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-8,8,14-三酮；
(13S,16R)-13-(异戊基氨基)-16-甲基-18-氧杂-8λ6-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-8,8,14-三酮；
N-[(10R,13S)-10-甲基-12-氧代-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]氨基甲酸烯丙酯；
(10R,13S)-13-氨基-10-甲基-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-12-酮；
(10R,13S)-13-(二甲基氨基)-10-甲基-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-12-酮；
(10R,13S)-13-(异丁基氨基)-10-甲基-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-12-酮；
(10R,13S)-13-[(3-氟苄基)氨基]-10-甲基-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-12-酮；
2,7
N-[(10R,13S)-10-甲基-12-氧代-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.0 ]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]乙酰胺；
2-甲氧基-N-[(10R,13S)-10-甲基-12-氧代-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]乙酰胺；
2-(二甲基氨基)-N-[(10R,13S)-10-甲基-12-氧代-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]乙酰胺；
N-[(10R,13S)-10-甲基-12-氧代-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]烟酰胺；
3-甲基-N-[(10R,13S)-10-甲基-12-氧代-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]丁酰胺；
N-(3-{[(10R,13S)-10-甲基-12-氧代-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环
[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]氨基}-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯；
3-氨基-N-[(10R,13S)-10-甲基-12-氧代-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]丙酰胺；
N-[(10R,13S)-10-甲基-12-氧代-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]-2-(1-萘基)乙酰胺；
N-[(10R,13S)-10-甲基-12-氧代-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
3,3,3-三氟-N-[(10R,13S)-10-甲基-12-氧代-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]丙酰胺；
3-氟-N-[(10R,13S)-10-甲基-12-氧代-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]苯甲酰胺；
N-[(10R,13S)-10-甲基-12-氧代-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]-N'-(3-吡啶基)脲
N-甲基-N'-[(10R,13S)-10-甲基-12-氧代-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]脲；
3-[({[(10R,13S)-10-甲基-12-氧代-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]氨基}羰基)氨基]丙酸叔丁酯；
3-[({[(10R,13S)-10-甲基-12-氧代-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]氨基}羰基)氨基]丙酸；
N-[(10R,13S)-10-甲基-12-氧代-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]甲磺酰胺；
N-[(10R,13S)-10-甲基-12-氧代-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]环丙烷磺酰胺；
2,7
N-[(10R,13S)-10-甲基-12-氧代-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.0 ]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]苯磺酰胺；
N-[(10R,13S)-10-甲基-12-氧代-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]氨基甲酸甲酯；
2,7
N-[(10R,13S)-10-甲基-12-氧代-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.0 ]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]氨基甲酸-2-甲氧基乙酯；
N-[(10R,13S)-10-甲基-12,18,18-三氧代-8-氧杂-18λ6-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]氨基甲酸烯丙酯；
6 2,7
(10R,13S)-13-氨基-10-甲基-8-氧杂-18λ-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.0 ]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-12,18,18-三酮；
(10R,13S)-13-(二甲基氨基)-10-甲基-8-氧杂-18λ6-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-12,18,18-三酮；
(10R,13S)-13-(异丁基氨基)-10-甲基-8-氧杂-18λ6-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-12,18,18-三酮；
(10R,13S)-13-[(3-氟苄基)氨基]-10-甲基-8-氧杂-18λ6-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-12,18,18-三酮；
N-[(10R,13S)-10-甲基-12,18,18-三氧代-8-氧杂-18λ6-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]乙酰胺；
2-甲氧基-N-[(10R,13S)-10-甲基-12,18,18-三氧代-8-氧杂-18λ6-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]乙酰胺；
2-(二甲基氨基)-N-[(10R,13S)-10-甲基-12,18,18-三氧代-8-氧杂-18λ6-硫杂-11,
21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]乙酰胺；
N-[(10R,13S)-10-甲基-12,18,18-三氧代-8-氧杂-18λ6-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]烟酰胺；
3-甲基-N-[(10R,13S)-10-甲基-12,18,18-三氧代-8-氧杂-18λ6-硫杂-11,21-二氮杂
2,7
三环[17.3.1.0 ]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]丁酰胺；
N-(3-{[(10R,13S)-10-甲基-12,18,18-三氧代-8-氧杂-18λ6-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]氨基}-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯；
6
3-氨基-N-[(10R,13S)-10-甲基-12,18,18-三氧代-8-氧杂-18λ-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]丙酰胺；
N-[(10R,13S)-10-甲基-12,18,18-三氧代-8-氧杂-18λ6-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]-2-(1-萘基)乙酰胺；
N-[(10R,13S)-10-甲基-12,18,18-三氧代-8-氧杂-18λ6-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
3,3,3-三氟-N-[(10R,13S)-10-甲基-12,18,18-三氧代-8-氧杂-18λ6-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]丙酰胺；
3-氟-N-[(10R,13S)-10-甲基-12,18,18-三氧代-8-氧杂-18λ6-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]苯甲酰胺；
6
N-[(10R,13S)-10-甲基-12,18,18-三氧代-8-氧杂-18λ-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]-N'-(3-吡啶基)脲；
N-甲基-N'-[(10R,13S)-10-甲基-12,18,18-三氧代-8-氧杂-18λ6-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]脲；
6
3-[({[(10R,13S)-10-甲基-12,18,18-三氧代-8-氧杂-18λ-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]氨基}羰基)氨基]丙酸叔丁酯；
3-[({[(10R,13S)-10-甲基-12,18,18-三氧代-8-氧杂-18λ6-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]氨基}羰基)氨基]丙酸；
6
N-[(10R,13S)-10-甲基-12,18,18-三氧代-8-氧杂-18λ-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]甲磺酰胺；
N-[(10R,13S)-10-甲基-12,18,18-三氧代-8-氧杂-18λ6-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]环丙烷磺酰胺；
N-[(10R,13S)-10-甲基-12,18,18-三氧代-8-氧杂-18λ6-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]苯磺酰胺；
N-[(10R,13S)-10-甲基-12,18,18-三氧代-8-氧杂-18λ6-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]氨基甲酸甲酯；
N-[(10R,13S)-10-甲基-12,18,18-三氧代-8-氧杂-18λ6-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]氨基甲酸2-甲氧基乙酯；
(9S,16S,19R)-16-苄基-19,20-二甲基-7-氧杂-13,17,20,24-四氮杂四环[20.3.1.12,6.09,13]二十七碳-1(26),2(27),3,5,22,24-六烯-14,18,21-三酮；
(9S,19S)-19-苄基-20-甲基-7-氧杂-13,17,20,24-四氮杂四环[20.3.1.12,6.09,13]二十七碳-1(26),2(27),3,5,22,24-六烯-14,18,21-三酮；
(9S,19S)-19-苄基-7-氧杂-13,17,20,24-四氮杂四环[20.3.1.12,6.09,13]二十七碳-1(26),2(27),3,5,22,24-六烯-14,18,21-三酮；
(9S,16R,19S)-19-苄基-16,17,20-三甲基-7-氧杂-13,17,20,24-四氮杂四环
2,6 9,13
[20.3.1.1 .0 ]二十七碳-1(26),2(27),3,5,22,24-六烯-14,18,21-三酮；
(9S,16R)-16,17,20-三甲基-7-氧杂-13,17,20,24-四氮杂四环[20.3.1.12,6.09,13]二十七碳-1(26),2(27),3,5,22,24-六烯-14,18,21-三酮；
(9S,16R,19S)-19-苄基-16,17-二甲基-7-氧杂-13,17,20,24-四氮杂四环[20.3.1.12,6 9,13
.0 ]二十七碳-1(26),2(27),3,5,22,24-六烯-14,18,21-三酮；
(9S,16S)-16-苄基-21-甲基-7-氧杂-13,17,21,25-四氮杂四环[21.3.1.12,6.09,13]二十八碳-1(27),2(28),3,5,23,25-六烯-14,18,22-三酮；
3-[(9S,16R,19S)-16,17,20-三甲基-14,18,21-三氧代-7-氧杂-13,17,20,24-四氮杂四环[20.3.1.12,6.09,13]二十七碳-1(26),2(27),3,5,22,24-六烯-19-基]丙酸；
(9S,16R,22S)-16,17,20,22,23-五甲基-7-氧杂-13,17,20,23,27-五氮杂四环[23.3.1.12,6.09,13]三十碳-1(29),2(30),3,5,25,27-六烯-14,18,21,24-四酮；
(9S,16R,22S)-16,17,22-三甲基-7-氧杂-13,17,20,23,27-五氮杂四环[23.3.1.12,
6.09,13]三十碳-1(29),2(30),3,5,25,27-六烯-14,18,21,24-四酮；
(9S,19R,22S)-16,19,20,22,23-五甲基-7-氧杂-13,16,20,23,27-五氮杂四环
2,6 9,13
[23.3.1.1 .0 ]三十碳-1(29),2(30),3,5,25,27-六烯-14,17,21,24-四酮；
(9S,18S,22R)-16,18,19,22,23-五甲基-7-氧杂-13,16,19,23,27-五氮杂四环[23.3.1.12,6.09,13]三十碳-1(29),2(30),3,5,25,27-六烯-14,17,20,24-四酮；
(9S,18S,21R)-18-苄基-21,22-二甲基-7-氧杂-13,16,19,22,26-五氮杂四环
2,6 9,13
[22.3.1.1 .0 ]二十九碳-1(28),2(29),3,5,24,26-六烯-14,17,20,23-四酮；
(9S,18S,21R)-18-苄基-16,21-二甲基-7-氧杂-13,16,19,22,26-五氮杂四环[22.3.1.12,6.09,13]二十九碳-1(28),2(29),3,5,24,26-六烯-14,17,20,23-四酮；
(9S,18S,21R)-18-苄基-16,21,22-三甲基-7-氧杂-13,16,19,22,26-五氮杂四环
2,6 9,13
[22.3.1.1 .0 ]二十九碳-1(28),2(29),3,5,24,26-六烯-14,17,20,23-四酮；
3-[(9S,16R,19S,22S)-16,17,19,23-四甲基-14,18,21,24-四氧代-7-氧杂-13,17,
20,23,27-五氮杂四环[23.3.1.12,6.09,13]三十碳-1(29),2(30),3,5,25,27-六烯-22-基]丙酸；
3-[(9S,15S,18R,21S)-18-苄基-15,22-二甲基-14,17,20,23-四氧代-7-氧杂-13,16,
19,22,26-五氮杂四环[22.3.1.12,6.09,13]二十九碳-1(28),2(29),3,5,24,26-六烯-21-基]丙酸；
3-[(9S,15R,18S,21S)-18-苄基-15,22-二甲基-14,17,20,23-四氧代-7-氧杂-13,16,
19,22,26-五氮杂四环[22.3.1.12,6.09,13]二十九碳-1(28),2(29),3,5,24,26-六烯-21-基]丙酸；
(9S,16R,19S,22R)-19-(4-氨基丁基)-16,17,22-三甲基-7-氧杂-13,17,20,23,27-五氮杂四环[23.3.1.12,6.09,13]三十碳-1(29),2(30),3,5,25,27-六烯-14,18,21,24-四酮；
(10S,12S)-12-[(叔丁氧基羰基)氨基]-15,21-二氧代-8-氧杂-3,14,17,20-四氮杂四环[20.2.2.02,7.010,14]二十六碳-1(24),2,4,6,22,25-六烯-17-甲酸苄酯；
(10S,12S)-12-氨基-15,21-二氧代-8-氧杂-3,14,17,20-四氮杂四环[20.2.2.02,
7.010,14]二十六碳-1(24),2,4,6,22,25-六烯-17-甲酸苄酯；
N-[(10S,12S)-15,21-二氧代-8-氧杂-3,14,17,20-四氮杂四环[20.2.2.02,7.010,14]二十六碳-1(24),2,4,6,22,25-六烯-12-基]氨基甲酸叔丁酯；
N-[(10S,12S)-17-甲基-15,21-二氧代-8-氧杂-3,14,17,20-四氮杂四环[20.2.2.02,7.010,14]二十六碳-1(24),2,4,6,22,25-六烯-12-基]氨基甲酸叔丁酯；
(10S,12S)-12-氨基-17-甲基-8-氧杂-3,14,17,20-四氮杂四环[20.2.2.02,7.010,14]二十六碳-1(24),2,4,6,22,25-六烯-15,21-二酮；
N-[(10S,12S)-17-甲基-15,21-二氧代-8-氧杂-3,14,17,20-四氮杂四环[20.2.2.02,7.010,14]二十六碳-1(24),2,4,6,22,25-六烯-12-基]-2-(1-萘基)乙酰胺；
3-甲基-N-[(10S,12S)-17-甲基-15,21-二氧代-8-氧杂-3,14,17,20-四氮杂四环[20.2.2.02,7.010,14]二十六碳-1(24),2,4,6,22,25-六烯-12-基]丁酰胺；
N-[(10S,12S)-17-甲基-15,21-二氧代-8-氧杂-3,14,17,20-四氮杂四环[20.2.2.02,7.010,14]二十六碳-1(24),2,4,6,22,25-六烯-12-基]-N'-(3-吡啶基)脲；
N-[(10S,12S)-17-甲基-15,21-二氧代-8-氧杂-3,14,17,20-四氮杂四环[20.2.2.02,7.010,14]二十六碳-1(24),2,4,6,22,25-六烯-12-基]苯磺酰胺；
N-[(10S,12S)-17-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-15,21-二氧代-8-氧杂-3,14,17,20-四
2,7 10,14
氮杂四环[20.2.2.0 .0 ]二十六碳-1(24),2,4,6,22,25-六烯-12-基]氨基甲酸叔丁酯；
(10S,12S)-12-氨基-17-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-8-氧杂-3,14,17,20-四氮杂四环[20.2.2.02,7.010,14]二十六碳-1(24),2,4,6,22,25-六烯-15,21-二酮；
N-[(10S,12S)-17-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-15,21-二氧代-8-氧杂-3,14,17,20-四氮杂四环[20.2.2.02,7.010,14]二十六碳-1(24),2,4,6,22,25-六烯-12-基]-2-苯基乙酰胺；
N-[(10S,12S)-17-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-15,21-二氧代-8-氧杂-3,14,17,20-四氮杂四环[20.2.2.02,7.010,14]二十六碳-1(24),2,4,6,22,25-六烯-12-基]-N'-甲基脲；
N-[(10S,12S)-17-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-15,21-二氧代-8-氧杂-3,14,17,20-四氮杂四环[20.2.2.02,7.010,14]二十六碳-1(24),2,4,6,22,25-六烯-12-基]环丙烷磺酰胺；
(10S,12S)-12-(乙酰基氨基)-15,21-二氧代-8-氧杂-3,14,17,20-四氮杂四环[20.2.2.02,7.010,14]二十六碳-1(24),2,4,6,22,25-六烯-17-甲酸苄酯；
N-[(10S,12S)-15,21-二氧代-8-氧杂-3,14,17,20-四氮杂四环[20.2.2.02,7.010,14]二十六碳-1(24),2,4,6,22,25-六烯-12-基]乙酰胺；
N-[(10S,12S)-17-(3-氟苄基)-15,21-二氧代-8-氧杂-3,14,17,20-四氮杂四环[20.2.2.02,7.010,14]二十六碳-1(24),2,4,6,22,25-六烯-12-基]乙酰胺；
N-[(10S,12S)-15,21-二氧代-17-[2-(1-吡咯烷基)乙酰基]-8-氧杂-3,14,17,20-四氮杂四环[20.2.2.02,7.010,14]二十六碳-1(24),2,4,6,22,25-六烯-12-基]乙酰胺；
(10S,12S)-12-(乙酰基氨基)-15,21-二氧代-N-苯基-8-氧杂-3,14,17,20-四氮杂四环[20.2.2.02,7.010,14]二十六碳-1(24),2,4,6,22,25-六烯-17-甲酰胺；
N-[(10S,12S)-15,21-二氧代-17-(苯磺酰基)-8-氧杂-3,14,17,20-四氮杂四环[20.2.2.02,7.010,14]二十六碳-1(24),2,4,6,22,25-六烯-12-基]乙酰胺；
3-({[(10S,12S)-12-(乙酰基氨基)-15,21-二氧代-8-氧杂-3,14,17,20-四氮杂四环[20.2.2.02,7.010,14]二十六碳-1(24),2,4,6,22,25-六烯-17-基]羰基}氨基)丙酸；
3-({[(10S,12S)-12-(乙酰基氨基)-15,21-二氧代-8-氧杂-3,14,17,20-四氮杂四环
2,7 10,14
[20.2.2.0 .0 ]二十六碳-1(24),2,4,6,22,25-六烯-17-基]羰基}氨基)丙酸叔丁酯；
(8S,17S,19S)-17-[(叔丁氧基羰基)氨基]-24-氟-6,14-二氧代-10,21-二氧杂-4-硫杂-7,15-二氮杂四环[20.3.1.12,5.015,19]二十七碳-1(26),2,5(27),12,22,24-六烯-8-甲酸甲酯；
(8S,17S,19S)-17-[(叔丁氧基羰基)氨基]-24-氟-6,14-二氧代-10,21-二氧杂-4-硫杂-7,15-二氮杂四环[20.3.1.12,5.015,19]二十七碳-1(26),2,5(27),22,24-五烯-8-甲酸甲酯；
(8S,17S,19S)-17-氨基-24-氟-6,14-二氧代-10,21-二氧杂-4-硫杂-7,15-二氮杂四环[20.3.1.12,5.015,19]二十七碳-1(26),2,5(27),22,24-五烯-8-甲酸甲酯；
(8S,17S,19S)-24-氟-6,14-二氧代-17-[(2-苯基乙酰基)氨基]-10,21-二氧杂-4-硫杂-7,15-二氮杂四环[20.3.1.12,5.015,19]二十七碳-1(26),2,5(27),22,24-五烯-8-甲酸甲酯；
(8S,17S,19S)-24-氟-6,14-二氧代-17-[(2-苯基乙酰基)氨基]-10,21-二氧杂-4-硫杂-7,15-二氮杂四环[20.3.1.12,5.015,19]二十七碳-1(26),2,5(27),22,24-五烯-8-甲酸；
(8S,17S,19S)-24-氟-6,14-二氧代-17-[(2-苯基乙酰基)氨基]-10,21-二氧杂-4-硫杂-7,15-二氮杂四环[20.3.1.12,5.015,19]二十七碳-1(26),2,5(27),22,24-五烯-8-甲酰胺；
(8S,17S,19S)-24-氟-N-异丁基-6,14-二氧代-17-[(2-苯基乙酰基)氨基]-10,21-二
2,5 15,19
氧杂-4-硫杂-7,15-二氮杂四环[20.3.1.1 .0 ]二十七碳-1(26),2,5(27),22,24-五烯-8-甲酰胺；
(8S,12E,18S,20S)-18-[(叔丁氧基羰基)氨基]-25-氟-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-
4-硫杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),12,23,25-六烯-
8-甲酸甲酯；
(8S,12E,18S,20S)-18-[(叔丁氧基羰基)氨基]-25-氟-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-
4-硫杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),12,23,25-六烯-
8-甲酸；
(8S,12E,18S,20S)-18-氨基-25-氟-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-4-硫杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),12,23,25-六烯-8-甲酸甲酯；
(8S,12E,18S,20S)-25-氟-18-[2-(2-萘基)乙酰基]氨基-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-4-硫杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),12,23,25-六烯-8-甲酸甲酯；
N-[(8S,12E,18S,20S)-25-氟-8-[(异丁基氨基)羰基]-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-
4-硫杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),12,23,25-六烯-
18-基]氨基甲酸叔丁酯；
(8S,12E,18S,20S)-18-氨基-25-氟-N-异丁基-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-4-硫杂-
7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),12,23,25-六烯-8-甲酰胺；
(8S,12E,18S,20S)-25-氟-N-异丁基-6,15-二氧代-18-[(3-吡啶基羰基)氨基]-10,
22-二氧杂-4-硫杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),12,
23,25-六烯-8-甲酰胺；
N-[(8S,12E,18S,20S)-8-(苯胺基羰基)-25-氟-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-4-硫杂-
7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),12,23,25-六烯-18-基]氨基甲酸叔丁酯；
(8S,12E,18S,20S)-18-氨基-25-氟-6,15-二氧代-N-苯基-10,22-二氧杂-4-硫杂-7,
16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),12,23,25-六烯-8-甲酰胺；
(8S,12E,18S,20S)-25-氟-6,15-二氧代-18-[(2-苯基乙酰基)氨基]-10,22-二氧杂-
4-硫杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),12,23,25-六烯-
8-甲酸甲酯；
(8S,12E,18S,20S)-25-氟-6,15-二氧代-18-[(2-苯基乙酰基)氨基]-10,22-二氧杂-
4-硫杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),12,23,25-六烯-
8-甲酸；
(8S,12E,18S,20S)-18-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-25-氟-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-
4-硫杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),12,23,25-六烯-
8-甲酸甲酯；
(8S,12E,18S,20S)-18-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-25-氟-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-
4-硫杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),12,23,25-六烯-
8-甲酸；
(8S,12E,18S,20S)-25-氟-N-异丁基-18-{[2-(2-萘基)乙酰基]氨基}-6,15-二氧代-
10,22-二氧杂-4-硫杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),
12,23,25-六烯-8-甲酰胺；
(8S,12E,18S,20S)-25-氟-18-{[2-(2-萘基)乙酰基]氨基}-6,15-二氧代-10,22-二氧
2,5 16,20
杂-4-硫杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.1 .0 ]二十八碳-1(27),2,5(28),12,23,25-六烯-8-甲酸；
(8S,18S,20S)-18-[(叔丁氧基羰基)氨基]-25-氟-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-4-硫杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),23,25-五烯-8-甲酸甲酯；
(8S,18S,20S)-18-[(叔丁氧基羰基)氨基]-25-氟-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-4-硫杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),23,25-五烯-8-甲酸；
(8S,18S,20S)-18-氨基-25-氟-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-4-硫杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),23,25-五烯-8-甲酸甲酯；
(8S,18S,20S)-25-氟-18-{[2-(2-萘基)乙酰基]氨基}-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-
4-硫杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),23,25-五烯-8-甲酸甲酯；
N-[(8S,18S,20S)-8-(苯胺基羰基)-25-氟-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-4-硫杂-7,
16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),23,25-五烯-18-基]氨基甲酸叔丁酯；
(8S,18S,20S)-18-氨基-25-氟-6,15-二氧代-N-苯基-10,22-二氧杂-4-硫杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),23,25-五烯-8-甲酰胺；
(8S,18S,20S)-25-氟-6,15-二氧代-18-[(2-苯基乙酰基)氨基]-10,22-二氧杂-4-硫杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),23,25-五烯-8-甲酸甲酯；
(8S,18S,20S)-18-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-25-氟-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-4-硫
2,5 16,20
杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.1 .0 ]二十八碳-1(27),2,5(28),23,25-五烯-8-甲酸；
(8S,18S,20S)-18-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-25-氟-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-4-硫杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),23,25-五烯-8-甲酸甲酯；
(8S,18S,20S)-25-氟-6,15-二氧代-18-[(2-苯基乙酰基)氨基]-10,22-二氧杂-4-硫杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),23,25-五烯-8-甲酸；
(8S,18S,20S)-25-氟-18-{[2-(2-萘基)乙酰基]氨基}-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-
4-硫杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),23,25-五烯-8-甲酸；
N-[(8S,18S,20S)-25-氟-8-[(异丁基氨基)羰基]-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-4-硫
2,5 16,20
杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.1 .0 ]二十八碳-1(27),2,5(28),23,25-五烯-18-基]氨基甲酸叔丁酯；
(8S,18S,20S)-18-氨基-25-氟-N-异丁基-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-4-硫杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),23,25-五烯-8-甲酰胺；
(8S,18S,20S)-25-氟-N-异丁基-6,15-二氧代-18-[(3-吡啶基羰基)氨基]-10,22-二氧杂-4-硫杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),23,25-五烯-8-甲酰胺；
N-[(8S,18S,20S)-8-[(4-氯苯胺基)羰基]-25-氟-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-4-硫
2,5 16,20
杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.1 .0 ]二十八碳-1(27),2,5(28),23,25-五烯-18-基]氨基甲酸叔丁酯；
(8S,18S,20S)-18-氨基-N-(4-氯苯基)-25-氟-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-4-硫杂-
7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),23,25-五烯-8-甲酰胺；
N-[(8S,18S,20S)-25-氟-6,15-二氧代-8-(3-甲苯氨基羰基)-10,22-二氧杂-4-硫杂-
7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),23,25-五烯-18-基]氨基甲酸叔丁酯；
(8S,18S,20S)-18-氨基-25-氟-N-(3-甲基苯基)-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-4-硫杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),23,25-五烯-8-甲酰胺；
N-[(8S,18S,20S)-8-[(苄基氨基)羰基]-25-氟-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-4-硫杂-
7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),23,25-五烯-18-基]氨基甲酸叔丁酯；
(8S,18S,20S)-18-氨基-N-苄基-25-氟-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-4-硫杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),23,25-五烯-8-甲酰胺；
N-[(9S,11S,15S)-11-[(4-溴苄基)氧基]-18,21-二甲基-14,19-二氧代-7-氧杂-3-硫杂-13,18,21,22-四氮杂四环[18.2.1.02,6.09,13]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-
15-基]氨基甲酸苄酯；
(9S,11S,15S)-15-氨基-11-羟基-18,21-二甲基-7-氧杂-3-硫杂-13,18,21,22-四氮杂四环[18.2.1.02,6.09,13]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-14,19-二酮；
(9S,11S,15S)-15-氨基-11-(苄氧基)-18,21-二甲基-7-氧杂-3-硫杂-13,18,21,22-
2,6 9,13
四氮杂四环[18.2.1.0 .0 ]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-14,19-二酮；
N-[(9S,11S,15S)-11-羟基-18,21-二甲基-14,19-二氧代-7-氧杂-3-硫杂-13,18,21,
22-四氮杂四环[18.2.1.02,6.09,13]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-15-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
N-[(9S,11S,15S)-11-(苄氧基)-18,21-二甲基-14,19-二氧代-7-氧杂-3-硫杂-13,
18,21,22-四氮杂四环[18.2.1.02,6.09,13]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-15-基]乙酰胺；
N-[(9S,11S,15S)-11-羟基-18,21-二甲基-14,19-二氧代-7-氧杂-3-硫杂-13,18,21,
22-四氮杂四环[18.2.1.02,6.09,13]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-15-基]-2-(1-萘基)乙酰胺；
N-[(9S,11S,15S)-11-羟基-18,21-二甲基-14,19-二氧代-7-氧杂-3-硫杂-13,18,21,
22-四氮杂四环[18.2.1.02,6.09,13]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-15-基]-3-甲基丁酰胺；
3-氟-N-[(9S,11S,15S)-11-羟基-18,21-二甲基-14,19-二氧代-7-氧杂-3-硫杂-13,
2,6 9,13
18,21,22-四氮杂四环[18.2.1.0 .0 ]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-15-基]苯甲酰胺；
N-[(9S,11S,15S)-11-羟基-18,21-二甲基-14,19-二氧代-7-氧杂-3-硫杂-13,18,21,
22-四氮杂四环[18.2.1.02,6.09,13]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-15-基]苯磺酰胺；
N-[(9S,11S,15S)-11-羟基-18,21-二甲基-14,19-二氧代-7-氧杂-3-硫杂-13,18,21,
22-四氮杂四环[18.2.1.02,6.09,13]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-15-基]甲磺酰胺；
N-[(9S,11S,15S)-11-羟基-18,21-二甲基-14,19-二氧代-7-氧杂-3-硫杂-13,18,21,
22-四氮杂四环[18.2.1.02,6.09,13]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-15-基]氨基甲酸甲酯；
N-[(9S,11S,15S)-11-羟基-18,21-二甲基-14,19-二氧代-7-氧杂-3-硫杂-13,18,21,
22-四氮杂四环[18.2.1.02,6.09,13]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-15-基]-N'-甲基脲；
N-[(9S,11S,15S)-11-羟基-18,21-二甲基-14,19-二氧代-7-氧杂-3-硫杂-13,18,21,
22-四氮杂四环[18.2.1.02,6.09,13]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-15-基]-N'-(3-吡啶基)脲；
N-[(9S,11S,15S)-11-甲氧基-18,21-二甲基-14,19-二氧代-7-氧杂-3-硫杂-13,18,
21,22-四氮杂四环[18.2.1.02,6.09,13]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-15-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
N-[(9S,11S,15S)-11-羟基-18,21-二甲基-14,19-二氧代-7-氧杂-3-硫杂-13,18,21,
2,6 9,13
22-四氮杂四环[18.2.1.0 .0 ]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-15-基]-N'-(2-萘基)脲；
N-[(9S,11S,15S)-11-羟基-18,21-二甲基-14,19-二氧代-7-氧杂-3-硫杂-13,18,21,
22-四氮杂四环[18.2.1.02,6.09,13]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-15-基]-2-苯基乙酰胺；
N-[(9S,11S,15S)-11-羟基-18,21-二甲基-14,19-二氧代-7-氧杂-3-硫杂-13,18,21,
22-四氮杂四环[18.2.1.02,6.09,13]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-15-基]-3-甲氧基苯酰胺；
N-[(9S,11S,15S)-11-羟基-18,21-二甲基-14,19-二氧代-7-氧杂-3-硫杂-13,18,21,
22-四氮杂四环[18.2.1.02,6.09,13]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-15-基]-2-萘磺酰胺；
3-(4-氟苯基)-N-[(9S,11S,15S)-11-羟基-18,21-二甲基-14,19-二氧代-7-氧杂-3-硫杂-13,18,21,22-四氮杂四环[18.2.1.02,6.09,13]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-15-基]丙酰胺；
N-[(9S,11S,15S)-11-羟基-18,21-二甲基-14,19-二氧代-7-氧杂-3-硫杂-13,18,21,
22-四氮杂四环[18.2.1.02,6.09,13]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-15-基]-2-(1H-吲哚-3-基)乙酰胺；
(9S,11S,15S)-11-羟基-18,21-二甲基-15-{[2-(2-萘基)乙基]氨基}-7-氧杂-3-硫
2,6 9,13
杂-13,18,21,22-四氮杂四环[18.2.1.0 .0 ]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-
14,19-二酮；
(9S,11S,15S)-15-[(4-氟苄基)氨基]-11-羟基-18,21-二甲基-7-氧杂-3-硫杂-13,
18,21,22-四氮杂四环[18.2.1.02,6.09,13]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-14,19-二酮；
N-[(13S,19S)-4,8-二甲基-23-硝基-7,14-二氧代-21-氧杂-3,8,15,27-四氮杂四环[20.2.2.12,6.015,19]二十七碳-1(24),2(27),3,5,22,25-六烯-13-基]氨基甲酸苄酯；
N-[(13R,19S)-4,8-二甲基-23-硝基-7,14-二氧代-21-氧杂-3,8,15,27-四氮杂四环[20.2.2.12,6.015,19]二十七碳-1(24),2(27),3,5,22,25-六烯-13-基]氨基甲酸苄酯；
(13S,19S)-13-氨基-4,8-二甲基-23-硝基-21-氧杂-3,8,15,27-四氮杂四环[20.2.2.12,6.015,19]二十七碳-1(24),2(27),3,5,22,25-六烯-7,14-二酮；
N-[(13S,19S)-23-氨基-4,8-二甲基-7,14-二氧代-21-氧杂-3,8,15,27-四氮杂四环[20.2.2.12,6.015,19]二十七碳-1(24),2(27),3,5,22,25-六烯-13-基]氨基甲酸苄酯；
N-[(13S,19S)-23-(乙酰基氨基)-4,8-二甲基-7,14-二氧代-21-氧杂-3,8,15,27-四氮杂四环[20.2.2.12,6.015,19]二十七碳-1(24),2(27),3,5,22,25-六烯-13-基]氨基甲酸苄酯；
N-[(13S,19S)-13-氨基-4,8-二甲基-7,14-二氧代-21-氧杂-3,8,15,27-四氮杂四环[20.2.2.12,6.015,19]二十七碳-1(24),2(27),3,5,22,25-六烯-23-基]乙酰胺；
N-(2-氯苯基)-N'-[(13S,19S)-4,8-二甲基-23-硝基-7,14-二氧代-21-氧杂-3,8,15,
27-四氮杂四环[20.2.2.12,6.015,19]二十七碳-1(24),2(27),3,5,22,25-六烯-13-基]脲；
N-[(13S,19S)-23-氨基-4,8-二甲基-7,14-二氧代-21-氧杂-3,8,15,27-四氮杂四环
2,6 15,19
[20.2.2.1 .0 ]二十七碳-1(24),2(27),3,5,22,25-六烯-13-基]-N'-(2-氯苯基)脲；
N-[(13S,19S)-13-{[(2-氯苯胺基)羰基]氨基}-4,8-二甲基-7,14-二氧代-21-氧杂-
3,8,15,27-四氮杂四环[20.2.2.12,6.015,19]二十七碳-1(24),2(27),3,5,22,25-六烯-23-基]甲磺酰胺；
N-[(13S,19S)-4,8-二甲基-23-硝基-7,14-二氧代-21-氧杂-3,8,15,27-四氮杂四环[20.2.2.12,6.015,19]二十七碳-1(24),2(27),3,5,22,25-六烯-13-基]环丙烷甲酰胺；
N-[(13S,19S)-23-氨基-4,8-二甲基-7,14-二氧代-21-氧杂-3,8,15,27-四氮杂四环[20.2.2.12,6.015,19]二十七碳-1(24),2(27),3,5,22,25-六烯-13-基]环丙烷甲酰胺；
N-[(13S,19S)-4,8-二甲基-23-[(甲基磺酰基)氨基]-7,14-二氧代-21-氧杂-3,8,15,
27-四氮杂四环[20.2.2.12,6.015,19]二十七碳-1(24),2(27),3,5,22,25-六烯-13-基]环丙烷甲酰胺；
N-[(13S,19S)-13-氨基-4,8-二甲基-7,14-二氧代-21-氧杂-3,8,15,27-四氮杂四环[20.2.2.12,6.015,19]二十七碳-1(24),2(27),3,5,22,25-六烯-23-基]甲磺酰胺；
N-[(13S,19S)-4,8-二甲基-23-[(甲基磺酰基)氨基]-7,14-二氧代-21-氧杂-3,8,15,
2,6 15,19
27-四氮杂四环[20.2.2.1 .0 ]二十七碳-1(24),2(27),3,5,22,25-六烯-13-基]氨基甲酸苄酯；
N-[(13S,19S)-4,8-二甲基-7,14-二氧代-23-(2-嘧啶基氨基)-21-氧杂-3,8,15,27-四氮杂四环[20.2.2.12,6.015,19]二十七碳-1(24),2(27),3,5,22,25-六烯-13-基]氨基甲酸苄酯；
(13S,19S)-13-氨基-4,8-二甲基-23-(2-嘧啶基氨基)-21-氧杂-3,8,15,27-四氮杂四环[20.2.2.12,6.015,19]二十七碳-1(24),2(27),3,5,22,25-六烯-7,14-二酮；
N-[(13S,19S)-13-(二甲基氨基)-4,8-二甲基-7,14-二氧代-21-氧杂-3,8,15,27-四
2,6 15,19
氮杂四环[20.2.2.1 .0 ]二十七碳-1(24),2(27),3,5,22,25-六烯-23-基]乙酰胺；
N-[(13S,19S)-23-(乙酰基氨基)-4,8-二甲基-7,14-二氧代-21-氧杂-3,8,15,27-四氮杂四环[20.2.2.12,6.015,19]二十七碳-1(24),2(27),3,5,22,25-六烯-13-基]-2-苯基乙酰胺；
N-[(13S,19S)-13-{[(3-氯苯基)磺酰基]氨基}-4,8-二甲基-7,14-二氧代-21-氧杂-
3,8,15,27-四氮杂四环[20.2.2.12,6.015,19]二十七碳-1(24),2(27),3,5,22,25-六烯-23-基]乙酰胺；
N-[(13S,19S)-13-{[(异丁基氨基)羰基]氨基}-4,8-二甲基-7,14-二氧代-21-氧杂-
3,8,15,27-四氮杂四环[20.2.2.12,6.015,19]二十七碳-1(24),2(27),3,5,22,25-六烯-23-基]乙酰胺；
N-[(13S,19S)-4,8-二甲基-23-[(甲基磺酰基)氨基]-7,14-二氧代-21-氧杂-3,8,15,
27-四氮杂四环[20.2.2.12,6.015,19]二十七碳-1(24),2(27),3,5,22,25-六烯-13-基]-4-氟苯甲酰胺；
N-[(13S,19S)-13-[(3-氟苄基)氨基]-4,8-二甲基-7,14-二氧代-21-氧杂-3,8,15,
27-四氮杂四环[20.2.2.12,6.015,19]二十七碳-1(24),2(27),3,5,22,25-六烯-23-基]甲磺酰胺；
N-[(15R,16aS)-10-甲基-9,12-二氧代-9,10,11,12,15,16,16a,17-八氢-14H-二苯并[i,k]吡咯并[2,1-c][1,4,7]氧杂二氮杂环十二碳六烯-15-基]氨基甲酸苄酯；
(15R,16aS)-15-氨基-10-甲基-10,11,15,16,16a,17-六氢-14H-二苯并[i,k]吡咯并[2,1-c][1,4,7]氧杂二氮杂环十二碳六烯-9,12-二酮；
(15R,16aS)-15-(二甲基氨基)-10-甲基-10,11,15,16,16a,17-六氢-14H-二苯并[i,k]吡咯并[2,1-c][1,4,7]氧杂二氮杂环十二碳六烯-9,12-二酮；
N-[(15R,16aS)-10-甲基-9,12-二氧代-9,10,11,12,15,16,16a,17-八氢-14H-二苯并[i,k]吡咯并[2,1-c][1,4,7]氧杂二氮杂环十二碳六烯-15-基]乙酰胺；
N-[(15R,16aS)-10-甲基-9,12-二氧代-9,10,11,12,15,16,16a,17-八氢-14H-二苯并[i,k]吡咯并[2,1-c][1,4,7]氧杂二氮杂环十二碳六烯-15-基]-3-甲基丁酰胺；
N-[(15R,16aS)-10-甲基-9,12-二氧代-9,10,11,12,15,16,16a,17-八氢-14H-二苯并[i,k]吡咯并[2,1-c][1,4,7]氧杂二氮杂环十二碳六烯-15-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
N-[(15R,16aS)-10-甲基-9,12-二氧代-9,10,11,12,15,16,16a,17-八氢-14H-二苯并[i,k]吡咯并[2,1-c][1,4,7]氧杂二氮杂环十二碳六烯-15-基]-2-(1-萘基)乙酰胺；
N-[(15R,16aS)-10-甲基-9,12-二氧代-9,10,11,12,15,16,16a,17-八氢-14H-二苯并[i,k]吡咯并[2,1-c][1,4,7]氧杂二氮杂环十二碳六烯-15-基]-2-(二甲基氨基)乙酰胺；
N-(3-[(15R,16aS)-10-甲基-9,12-二氧代-9,10,11,12,15,16,16a,17-八氢-14H-二苯并[i,k]吡咯并[2,1-c][1,4,7]氧杂二氮杂环十二碳六烯-15-基]氨基-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯；
N-[(15R,16aS)-10-甲基-9,12-二氧代-9,10,11,12,15,16,16a,17-八氢-14H-二苯并[i,k]吡咯并[2,1-c][1,4,7]氧杂二氮杂环十二碳六烯-15-基]-3-氨基丙酰胺；
N-[(15R,16aS)-10-甲基-9,12-二氧代-9,10,11,12,15,16,16a,17-八氢-14H-二苯并[i,k]吡咯并[2,1-c][1,4,7]氧杂二氮杂环十二碳六烯-15-基]-3-氟苯甲酰胺；
N-[(15R,16aS)-10-甲基-9,12-二氧代-9,10,11,12,15,16,16a,17-八氢-14H-二苯并[i,k]吡咯并[2,1-c][1,4,7]氧杂二氮杂环十二碳六烯-15-基]异烟酰胺；
N-[(15R,16aS)-10-甲基-9,12-二氧代-9,10,11,12,15,16,16a,17-八氢-14H-二苯并[i,k]吡咯并[2,1-c][1,4,7]氧杂二氮杂环十二碳六烯-15-基]-N'-甲基脲；
N-[(15R,16aS)-10-甲基-9,12-二氧代-9,10,11,12,15,16,16a,17-八氢-14H-二苯并[i,k]吡咯并[2,1-c][1,4,7]氧杂二氮杂环十二碳六烯-15-基]-N'-(3-吡啶基)脲；
N-[(15R,16aS)-10-甲基-9,12-二氧代-9,10,11,12,15,16,16a,17-八氢-14H-二苯并[i,k]吡咯并[2,1-c][1,4,7]氧杂二氮杂环十二碳六烯-15-基]氨基甲酸-2-甲氧基乙酯；
3-[({[(15R,16aS)-10-甲基-9,12-二氧代-9,10,11,12,15,16,16a,17-八氢-14H-二苯并[i,k]吡咯并[2,1-c][1,4,7]氧杂二氮杂环十二碳六烯-15-基]氨基}羰基)氨基]丙酸叔丁酯；
3-[({[(15R,16aS)-10-甲基-9,12-二氧代-9,10,11,12,15,16,16a,17-八氢-14H-二苯并[i,k]吡咯并[2,1-c][1,4,7]氧杂二氮杂环十二碳六烯-15-基]氨基}羰基)氨基]丙酸；
N-[(15R,16aS)-10-甲基-9,12-二氧代-9,10,11,12,15,16,16a,17-八氢-14H-二苯并[i,k]吡咯并[2,1-c][1,4,7]氧杂二氮杂环十二碳六烯-15-基]甲磺酰胺；
N-[(15R,16aS)-10-甲基-9,12-二氧代-9,10,11,12,15,16,16a,17-八氢-14H-二苯并[i,k]吡咯并[2,1-c][1,4,7]氧杂二氮杂环十二碳六烯-15-基]苯磺酰胺；
(15R,16aS)-15-[(3-氟苄基)氨基]-10-甲基-10,11,15,16,16a,17-六氢-14H-二苯并[i,k]吡咯并[2,1-c][1,4,7]氧杂二氮杂环十二碳六烯-9,12-二酮；
(15R,16aS)-15-(异丁基氨基)-10-甲基-10,11,15,16,16a,17-六氢-14H-二苯并[i,k]吡咯并[2,1-c][1,4,7]氧杂二氮杂环十二碳六烯-9,12-二酮；
N”-[(15R,16aS)-10-甲基-9,12-二氧代-9,10,11,12,15,16,16a,17-八氢-14H-二苯并[i,k]吡咯并[2,1-c][1,4,7]氧杂二氮杂环十二碳六烯-15-基]-N,N,N',N'-四甲基胍；
(16S,18S)-16-[(叔丁氧基羰基)氨基]-7,13-二氧代-4-(三氟甲基)-5,20-二氧杂-3,
8,11,14-四氮杂四环[19.3.1.02,6.014,18]二十五碳-1(25),2(6),3,21,23-戊烯-11-甲酸苄酯；
N-[(16S,18S)-7,13-二氧代-4-(三氟甲基)-5,20-二氧杂-3,8,11,14-四氮杂四环[19.3.1.02,6.014,18]二十五碳-1(25),2(6),3,21,23-戊烯-16-基]氨基甲酸叔丁酯；
(16S,18S)-16-氨基-7,13-二氧代-4-(三氟甲基)-5,20-二氧杂-3,8,11,14-四氮杂四环[19.3.1.02,6.014,18]二十五碳-1(25),2(6),3,21,23-戊烯-11-甲酸苄酯；
N-[(12R,16S,18S)-16-[(叔丁氧基羰基)氨基]-8,13-二氧代-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-12-基]氨基甲酸烯丙酯；
N-[(12R,16S,18S)-16-氨基-8,13-二氧代-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,
7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-12-基]氨基甲酸烯丙酯；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-[(12R,16S,18S)-12-{[2-(1-萘基)乙酰基]氨基}-8,13-二氧代-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-
16-基]乙酰胺；
N-[(12R,16S,18S)-8,13-二氧代-16-{[(3-吡啶基氨基)羰基]氨基}-20-氧杂-9,14-
2,7 14,18
二氮杂四环[19.3.1.0 .0 ]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-12-基]-2-(1-萘基)乙酰胺；
2-(3-氯苯基)-N-[(12R,16S,18S)-8,13-二氧代-16-{[2-(1-吡咯烷基)乙酰基]氨基}-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-
12-基]乙酰胺；
2-环己基-N-[(12R,16S,18S)-8,13-二氧代-16-{[2-(1-吡咯烷基)乙酰基]氨基}-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-12-基]乙酰胺；
N-[(12R,16S,18S)-12-{[(1-萘基氨基)羰基]氨基}-8,13-二氧代-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-16-基]-2-(1-吡咯烷基)乙酰胺；
N-[(12R,16S,18S)-12-[(苄基磺酰基)氨基]-8,13-二氧代-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-16-基]-2-(1-吡咯烷基)乙酰胺；
N-[(12R,16S,18S)-8,13-二氧代-16-{[2-(1-吡咯烷基)乙酰基]氨基}-20-氧杂-9,
14-二氮杂四环[19.3.1.02,7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-12-基]氨基甲酸苄酯；
2,
N-[(12R,16S,18S)-12-氨基-8,13-二氧代-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.0
7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-16-基]-2-(1-吡咯烷基)乙酰胺；
N-[(12R,16S,18S)-12-{[2-(1-萘基)乙基]氨基}-8,13-二氧代-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-16-基]-2-(1-吡咯烷基)乙酰胺；
N-[(9S,11R)-16-(3-氟苄基)-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]-2-(1-萘基)乙酰胺；
N-[(9S,11R)-16-(3-氟苄基)-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
N-[(9S,11R)-16-(3-氟苄基)-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]-N'-(2-萘基)脲；
N-[(9S,11R)-16-(3-氟苄基)-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]-2-萘磺酰胺；
N-[(9S,11R)-16-(3-氟苄基)-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环
2,6 9,13
[19.3.1.1 .0 ]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]-3-(2-萘基)丙酰胺；
N-[(9S,11R)-16-(3-氟苄基)-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]-3-苯基丙酰胺；
2-(二甲基氨基)-N-[(9S,11R)-16-(3-氟苄基)-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-
2,6 9,13
四氮杂四环[19.3.1.1 .0 ]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]乙酰胺；
(9S,11R)-11-{[2-(2-萘基)乙酰基]氨基}-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-16-甲酸苄酯；
N-[(9S,11R)-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
N-[(9S,11R)-16-(3-氟苯甲酰基)-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
N-[(9S,11R)-16-苄基-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
N-[(9S,11R)-14,20-二氧代-16-苯乙基-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环
[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
N-[(9S,11R)-14,20-二氧代-16-(3-苯基丙基)-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
N-[(9S,11R)-16-异戊基-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环
[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
N-[(9S,11R)-16-异丁基-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环
[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
(9S,11R)-11-{[2-(2-萘基)乙酰基]氨基}-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-16-甲酸-2-(二甲基氨基)乙酯；
N-[(9S,11R)-16-[2-(二甲基氨基)乙基]-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮
2,6 9,13
杂四环[19.3.1.1 .0 ]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；或
3,3-二甲基-N-[(9S,11R)-16-甲基-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]丁酰胺。
2.化合物，所述化合物选自：
N-[(12R,16S,18S)-12-氨基-8,13-二氧代-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,
7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-16-基]氨基甲酸叔丁酯；
N-[(12R,16S,18S)-8,13-二氧代-16-{[2-(1-吡咯烷基)乙酰基]氨基}-20-氧杂-9,
14-二氮杂四环[19.3.1.02,7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-12-基]-2-(1-萘基)乙酰胺；
N-[(12R,16S,18S)-8,13-二氧代-16-[(苯氧基羰基)氨基]-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-12-基]氨基甲酸苄酯；
N-[(10S,12S,16S)-20-甲基-12-{[2-(2-萘基)乙酰基]氨基}-15,21-二氧代-8-氧杂-
14,20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-16-基]氨基甲酸苄酯；
2-(二甲基氨基)-N-[(10S,12S,16S)-20-甲基-12-{[2-(2-萘基)乙酰基]氨基}-15,
21-二氧代-8-氧杂-14,20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-16-基]乙酰胺；
N-[(10S,12S,16S)-16-[(环丙基磺酰基)氨基]-20-甲基-15,21-二氧代-8-氧杂-14,
20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-12-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
3-甲基-N-[(10S,12S,16S)-20-甲基-12-{[2-(2-萘基)乙酰基]氨基}-15,21-二氧代-
2,7 10,14
8-氧杂-14,20-二氮杂四环[20.3.1.0 .0 ]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-16-基]丁酰胺；
N-[(10S,12S,16S)-20-甲基-15,21-二氧代-16-[(2-苯基乙酰基)氨基]-8-氧杂-14,
20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-12-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
N-[(10S,12S,16S)-20-甲基-12-{[2-(2-萘基)乙酰基]氨基}-15,21-二氧代-8-氧杂-
14,20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-16-基]苯甲酰胺；
N-[(10S,12S,16S)-20-甲基-12-{[2-(2-萘基)乙酰基]氨基}-15,21-二氧代-8-氧杂-
14,20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-16-基]丁酰胺；
N-[(10S,12S,16S)-20-甲基-12-{[2-(2-萘基)乙酰基]氨基}-15,21-二氧代-8-氧杂-
14,20-二氮杂四环[20.3.1.02,7.010,14]二十六碳-1(26),2,4,6,22,24-六烯-16-基]戊酰胺；
(10R,15S)-4-甲氧基-10,16-二甲基-12,17-二氧代-N-(3-吡啶基甲基)-8-氧杂-11,
16-二氮杂三环[16.3.1.02,7]二十二碳-1(22),2,4,6,18,20-六烯-15-甲酰胺；
N-[(9S,11R)-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯；
N-[(9S,11R)-16-甲基-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]氨基甲酸叔丁酯；
N-[(9S,11R)-16-甲基-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6 9,13
.0 ]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
N-[(9S,11R)-16-(3-氟苄基)-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]乙酰胺；
N-[(9S,11R)-16-甲基-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]-2-(1-萘基)乙酰胺；
N-[(9S,11R)-16-甲基-14,20-二氧代-7-氧杂-13,16,19,23-四氮杂四环[19.3.1.12,6.09,13]二十六碳-1(25),2(26),3,5,21,23-六烯-11-基]苯磺酰胺；
(13S,16R)-13-氨基-16-甲基-18-氧杂-8-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-
1(23),2,4,6,19,21-六烯-14-酮；
N-[(13S,16R)-16-甲基-14-氧代-18-氧杂-8-硫杂-15-氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-13-基]-2-(1-吡咯烷基)乙酰胺；
(10R,13S)-13-氨基-10-甲基-8-氧杂-18-硫杂-11,21-二氮杂三环[17.3.1.02,7]二十三碳-1(23),2,4,6,19,21-六烯-12-酮；
(8S,18S,20S)-18-氨基-25-氟-6,15-二氧代-N-苯基-10,22-二氧杂-4-硫杂-7,16-二
2,5 16,20
氮杂四环[21.3.1.1 .0 ]二十八碳-1(27),2,5(28),23,25-五烯-8-甲酰胺；
(8S,18S,20S)-18-氨基-N-(4-氯苯基)-25-氟-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-4-硫杂-
7,16-二氮杂四环[21.3.1.12,5.016,20]二十八碳-1(27),2,5(28),23,25-五烯-8-甲酰胺；
(8S,18S,20S)-18-氨基-25-氟-N-(3-甲基苯基)-6,15-二氧代-10,22-二氧杂-4-硫
2,5 16,20
杂-7,16-二氮杂四环[21.3.1.1 .0 ]二十八碳-1(27),2,5(28),23,25-五烯-8-甲酰胺；
N-[(9S,11S,15S)-11-羟基-18,21-二甲基-14,19-二氧代-7-氧杂-3-硫杂-13,18,21,
22-四氮杂四环[18.2.1.02,6.09,13]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-15-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
N-[(9S,11S,15S)-11-羟基-18,21-二甲基-14,19-二氧代-7-氧杂-3-硫杂-13,18,21,
22-四氮杂四环[18.2.1.02,6.09,13]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-15-基]-2-(1-萘基)乙酰胺；
N-[(9S,11S,15S)-11-甲氧基-18,21-二甲基-14,19-二氧代-7-氧杂-3-硫杂-13,18,
21,22-四氮杂四环[18.2.1.02,6.09,13]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-15-基]-2-(2-萘基)乙酰胺；
N-[(9S,11S,15S)-11-羟基-18,21-二甲基-14,19-二氧代-7-氧杂-3-硫杂-13,18,21,
22-四氮杂四环[18.2.1.02,6.09,13]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-15-基]-N'-(2-萘基)脲；
(9S,11S,15S)-11-羟基-18,21-二甲基-15-{[2-(2-萘基)乙基]氨基}-7-氧杂-3-硫杂-13,18,21,22-四氮杂四环[18.2.1.02,6.09,13]二十三碳-1(22),2(6),4,20(23)-四烯-
14,19-二酮；
2-(1H-咪唑-1-基)-N-[(12R,16S,18S)-12-{[2-(1-萘基)乙酰基]氨基}-8,13-二氧代-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-
16-基]乙酰胺；
N-[(12R,16S,18S)-8,13-二氧代-16-{[(3-吡啶基氨基)羰基]氨基}-20-氧杂-9,14-
2,7 14,18
二氮杂四环[19.3.1.0 .0 ]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-12-基]-2-(1-萘基)乙酰胺；
2-(3-氯苯基)-N-[(12R,16S,18S)-8,13-二氧代-16-{[2-(1-吡咯烷基)乙酰基]氨基}-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-
12-基]乙酰胺；
2-环己基-N-[(12R,16S,18S)-8,13-二氧代-16-{[2-(1-吡咯烷基)乙酰基]氨基}-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-12-基]乙酰胺；或者
N-[(12R,16S,18S)-12-{[(1-萘基氨基)羰基]氨基}-8,13-二氧代-20-氧杂-9,14-二氮杂四环[19.3.1.02,7.014,18]二十五碳-1(25),2,4,6,21,23-六烯-16-基]-2-(1-吡咯烷基)乙酰胺。
3.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物在制备用作治疗活性物质的药物中的用途，所述治疗活性物质具有：i)对内皮缩血管肽转化酶亚型1的抑制活性，ii)对半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶S的抑制活性，iii)对缩宫素受体的拮抗活性，iv)对促甲状腺素释放激素受体的拮抗活性，v)对铃蟾肽3受体的激动活性，vi)对白三烯B4受体的拮抗活性，和/或vii)针对至少一种细菌菌株的抗微生物活性。
4.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物在制备用作治疗活性物质的药物中的用途，所述治疗活性物质具有：针对金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌的抗微生物活性。
5.药物组合物，其包含根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物或所述化合物的混合物，或其药学上可接受的盐，和至少一种治疗上惰性的赋形剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其适合用于口服、局部、注射、肺或吸入施用。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其适合用于透皮、经颊或透粘膜施用。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其是以片剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶、硬膏剂、乳膏剂、软膏剂、混悬剂、喷雾剂、喷雾器或栓剂的形式。
9.根据权利要求5所述的药物组合物，其是以溶液、糖浆剂或浆液的形式。
10.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物具有：
i)对内皮缩血管肽转化酶亚型1的抑制活性，ii)对半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶S的抑制活性，iii)对缩宫素受体的拮抗活性，iv)对促甲状腺素释放激素受体的拮抗活性，v)对铃蟾肽3受体的激动活性，vi)对白三烯B4受体的拮抗活性，和/或vii)针对至少一种细菌菌株的抗微生物活性。
11.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物具有：
针对金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌的抗微生物活性。
12.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗：i)由有效血管收缩肽内皮缩血管肽-1的异常高血浆或组织水平引起的疾病；ii)与组织蛋白酶S有关的宽范围的疾病，包括神经病性的痛觉过敏、肥胖；iii)与缩宫素的过表达有关的疾病和病症；iv)与促甲状腺素释放激素的同位系统的功能障碍有关的疾病和某些炎症性障碍；v)与铃蟾肽3受体的功能障碍有关的疾病；vi)通过白三烯B4受体的阻断可能治疗的疾病，所述疾病选自炎症性的和变态反应性的疾病；和/或vii)由选自金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌的菌株的微生物造成的宽范围的感染，包括与以下病症有关的感染：
a)呼吸系统疾病，b)皮肤或软组织疾病，c)胃肠道疾病，d)眼疾病，e)耳疾病，f)CNS疾病，g)骨疾病，h)心血管疾病，或i)泌尿生殖疾病。
13.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗全身性和肺性高血压、脑血管痉挛和中风、哮喘、心脏和肾衰竭、动脉粥样硬化、先兆子痫、良性前列腺增生和致癌作用；多发性硬化、重症肌无力、移植排斥、糖尿病、舍格伦综合征、格雷夫斯氏病、骨关节炎、银屑病、特发性血小板减少性紫癜、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病；早产；婴儿痉挛、泛发的和难治的部分性癫痫发作、急性胰腺炎的水肿性的和破坏性的形式、自身免疫疾病、炎性肠病、癌症相关的疲劳或抑郁症和阿尔茨海默氏病；肥胖和葡萄糖代谢的病损、肺疾病、CNS障碍和致癌作用；急性呼吸窘迫综合征、特应性皮炎、变应性结膜炎或肺移植以后的闭塞性细支气管炎；和/或与以下病症有关的感染：a)囊性纤维化、肺气肿、哮喘或肺炎，b)外科手术伤口、创伤性伤口、烧伤创面或疱疹、天花、风疹或麻疹，c)流行性腹泻、坏死性小肠结肠炎、盲肠炎或胃肠炎或胰腺炎，d)角膜炎和眼内炎，e)耳炎，f)脑脓肿和脑膜炎或脑炎，g)骨软骨炎和骨髓炎，h)心内膜炎和心包炎，或i)附睾炎、前列腺炎和尿道炎。
14.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗选自下述的免疫系统的疾病：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、哮喘和动脉粥样硬化；肺发育障碍、急性肺损伤、慢性阻塞性肺疾病、炎性肠病、变应性鼻炎或间质性肺疾病。
[0001] 大环天然和合成产物已经在新药物的开发中、特别是作为抗感染药 (F.von Nussbaum,M.Brands,B.Hinzen,S.Weigand,D. Angew. Chem.Int.Ed.Engl.2006,
45,5072-5129；D.Obrecht,J.A.Robinson,F. Bernardini,C.Bisang,S.J.DeMarco,
K.Moehle,F.O.Gombert,Curr. Med.Chem.2009,16,42-65)、作为抗癌药和在其它
治疗领域
(C.E. Ballard,H.Yu,B.Wang,Curr.Med.Chem.2002,9,471-498；F.Sarabia, S.Chammaa,
A.S.Ruiz,L.M.Ortiz,F.J.Herrera,Curr.Med. Chem.2004,11,1309-1332)中起重要作用。
它们常常显示显著的
生物学活 性，而许多大环或它们的衍生物已被成功地开发为药物
(L.A. Wessjohann,E.Ruijter,D.Garcia-Rivera,W.Brandt,Mol.Divers.2005, 9,171-
186；D.J.Newman,G.M.Gragg,K.M.Snader,J.Nat.Prod.2003, 66,1022-1037)。大环天然产物的化学多样性是庞大的，并由此提供药物 设计的巨大灵感来源。
[0002] 大环天然和合成产物通常展示半刚性骨架构象，其将所附取代基置 于非常确定的空间定向。某些环尺寸是优选的(L.A.Wessjohann,E. Ruijter,D.Garcia-Rivera,
W.Brandt,Mol.Divers.2005,9,171-186)，例 如在含
氧大环诸如聚
酮化合物中频繁发现
16-元环(M.Q.Zhang,B. Wilkinson,Curr.Opin.Biotechnol.2007,18,478-488)。假设半刚
性骨架 具有刚性分子的某些有利结合特性(熵)，但是仍然保留足够柔性以在结合 事件中
采取适宜构象(诱导契合)。
[0003] 大环天然和合成产物通常根据骨架的化学性质进行分类，例如环状 肽类(Y.Hamady,T.Shioiri,Chem.Rev.2005,105,4441-4482；N.-H. Tan,J.Zhou,
Chem.Rev.2006,106,840-895)；环状缩酚酸肽(F.Sarabia, S.Chammaa,A.S.Ruiz,
L.M.Ortiz,F.J.Herrera,Curr.Med.Chem. 2004,11,1309-1332)；大环内酯(大内酯)和大
环式内酯；大环内酰胺(大内 酰胺)，大环胺，大环醚，大环脲和
氨基
甲酸乙酯，等。大环天然和合成 化合物的构象、物理化学、药理学和药效动
力学特性大致取决于环尺寸、 骨架和所附基团的化学性质(L.A.Wessjohann,E.Ruijter,D. Garcia-Rivera,W.Brandt,
Mol.Divers.2005,9,171-186)。通过调整这三 种参数，自然界已产生实质上无限的分子多样性库。尽管它们具有无可 争辩的有意义的生物学特性，许多天然产物显示药物研发上的限制，诸 如低代谢
稳定性(即短
半衰期)、口服生物利用度缺乏或不足、以及使 它们不适合作为细胞内靶标的低组织穿透和膜渗透性。另外，它们的高 结构复杂性对合成可获得性的产生严重限制，经常导致
发酵或重组方法 作为仅有选择；从而使得复杂的
质量控制和开发方法成为必要，并导致 高生产成本。
[0004] 本
发明描述了新颖的、全合成的、大环的天然产物样的I型分子(方 案1)，其可经模
块方案通过将适当地保护的结构单元(builing block)A、 B和C连接至直链前体并继之
以随后分子内环化而得到。
[0005] 结构单元A充当构象诱导模板(template)(“模板”)，并且是基于适 当地取代的和保护的二价二芳基衍生物。在该背景下使用的二芳基应当 包含通过Csp2-Csp2单键连接的芳族
碳环系和/或芳族杂环系的所有可能的
配对组合，即芳基-芳基、杂芳基-杂芳基、芳基-杂芳基和杂芳基-芳基。
[0006] 方案1：I型大环
[0007]
[0008] 结构单元B对应于适当地取代的和保护的伯、仲或叔氨基醇，并且 通过影响大环的构象(例如通过酰胺的顺式/反式-异构化)作为构象调控 因子(modulator)(“调控因
子”)起作用。
[0009] 在I的大环骨架内，结构单元A和B经由“桥”C连接，所述“桥”C 由1-3个适当地且独立地取代的亚基(subunit)c1、c2和c3组成，所述 亚基c1、c2和c3又衍生自适当地取代的和保护的前体，例如，但不限 于，适当地取代的和保护的氨基酸或胺衍生物。
[0010] 方案2:大环I的结构单元
[0011]
[0012] 模板A和调控因子B之间的连接体(connectivity)-X-由醚(X＝O) 或硫醚(X＝S)键限定；而A和桥C之间的连接体-X-由如下详述的结构元 件-Y-Z-限定。由于这样的硫醚连接物(linkage)的硫
原子可以容易地和 选择性地氧
化成对应的亚砜(S＝O)或砜(S(＝O
)2)，这些较高的氧化态也是 本发明的一部分。
[0013] 方案3：大环I的连接体(在下页继续)
[0014]
[0015]
[0016] A和C之间的一般连接-Y-Z-在大多数例证的情况下对应于仲或叔酰 胺键(-C(＝O)-NR7-)。替代连接体-Y-Z-是硫醚(-S-CHR8-)和它的氧化产 物，即亚砜(-S(＝O)-CHR8-)或砜(-S(＝O)2-CHR8-)，以及烯族部分 (-(CHR9)t-CR11＝CR10-)和它们的还原的脂族类似物 s(-(CHR9)t-CHR11-CHR10-)。此外，在携带硫代酚类(thiophenolic)Y- 基团(Y＝S)的模板A的情况下，通过在用C结构单元加工之前与β-卤代 羧基或β-卤代羰基化合物反应可以容易地引入另外2个碳间隔物；从而 提供对类型-S-CHR8-C(＝O)-NR7-、-S-CHR8-CHR12-NR7-、 -S-CHR8-CHR12-NR7-和它们的对应的S-氧化的同源物的-Y-Z-基团的接 近。
[0017] 功能部分U将桥C与调控因子B的氮原子连接。在大多数情况下， 这通过酰胺键实现，在该情况下，部分U对应于羰基(-C(＝O)-)。可替换 地，U可以定义为氨甲酰基部分(-NR7-C(＝O)-)，从而导致脲(包括B的 N-原子)作为B和C之间的功能连接。类似地，作为U的羧基(-O-C(＝O)-) 描述了B和C之间的氨基甲酸酯连接物。另外，U可以代表草酰基 (-C(＝O)-C(＝O)-)或对应的缩
醛(-C(-OR13)2-C(＝O)-)。
[0018] 如前所述，桥C本身包含一至三(1-3)个适当地且独立地取代的亚基 c1、c2和c3，所述亚基c1、c2和c3又独立地通过一般基团V或W彼 此连接，所述一般基团V或W可以对应于酰胺键(-C(＝O)NR7-)和对应的 反向酰胺(-NR7C(＝O)-)、亚甲基-杂原子连接-CHR8-Q-和-Q-CHR8-、烯
烃 [1,2]二基部分(-CHR10＝CHR11-)或它的还原形式如烷烃[1,2]二基 (-
10 11
CHR -CHR -)、草酰基(-C(＝O)-C(＝O)-)或二硫键(-S-S-)。
[0019] 大环I中的取代基的空间定向由环大小和结构单元A、B和C内的 立体化学连接体调节。因此，大环骨架以及取代基促成I型化合物的生 物活性。
[0020] 本发明的化合物的特征在于含有芳族醚/硫醚连接物和一个或多个 叔酰胺键的大环骨架。在其它情况下，将仲酰胺键、脂族醚连接物、亚 乙基或乙烯部分举例为骨架的一部分。
[0021] 大环分子中的醚连接物有利地影响物理化学和药理学性能，诸如在
水溶液中的可溶性、对抗蛋白
水解性降解的代谢稳定性、细胞渗透性和 口服吸收(K.X.Chen等人,
J.Med.Chem.2006,49,995-1005)。另外，与 具有仲酰胺键的母体分子相比，众所周知含有叔酰胺键的大环的增加的 蛋白水解稳定性、细胞渗透性和口服生物利用度(E.Biron,
J.Chatterjee, O.Ovadia,D.Langenegger,J.Brueggen,D.Hoyer,H.A.Schmid,R.
Jelinek,C.Gilon,A.Hoffmann,H.Kessler,Angew.Chem.Int.Ed.2008, 47,1-6；
J.Chatterjee,O.Ovadia,G.Zahn,L.Marinelli,A.Hoffmann,C. Gilon,H.Kessler,
J.Med.Chem.2007,50,5878-5881)。例如，用作器官移 植的免疫
抑制剂的环状十一肽环孢
素A(INN：环孢素)含有七个N-甲基 化的氨基酸，并且在适当配制时具有良好的口服生物利用度(P.R. Beauchesne,N.S.C.Chung,K.M.Wasan,Drug Develop.Ind.Pharm. 2007,33,
211-220)。
[0022] 较好地记载的蛋白折叠事件中的过程是含有脯氨酸或2-哌啶甲酸的 多肽和蛋白的肽基顺/反异构化。在体内，该过程由肽基脯氨酰顺/反异构 酶诸如亲环蛋白、FK506-结合蛋白和微小菌素介导(A.Bell,P.Monaghan, A.P.Page,Int.J.Parasitol.2006,36,261-
276)。除了它们在
蛋白质折叠中 和在免疫系统中的作用之外，肽基脯氨酰顺/反异构酶已
经牵涉细胞周期 控制之中(P.E.Shaw,EMBO Reports 2002,3,521-526)，并因此构成有趣
的药物靶标。在本发明范围内，值得提及的是，FK506和环孢素A分别 是与FK506-结合蛋白和亲环蛋白相互作用的大环天然产物。
[0023] 在几种天然产物中发现的有趣结构基序由大环环系组成，所述大环 环系具有二芳基部分作为骨架元件。这样的二芳基(其由2个通过单键 连接的芳族或杂芳族环组成)是
许多抗细菌的大环肽种类(如双苯霉素 (biphenomycin)、arylomycin和aciculitin)的突
出特征；更不要提糖肽 抗生素，其中万古霉素为最突出的代表(L.Feliu,M.Planas,
Int.J.Pept. Res.Ther.2005,11,53-97)。
[0024] 对于许多细胞外和细胞内生物靶标，对小分子命中的寻找已经是令 人失望的；如果涉及蛋白-蛋白相互作用，这是特别正确的(J.A.Robinson, S.DeMarco,F.Gombert,
K.Moehle,D.Obrecht,Drug Disc.Today 2008, 13,944-951)。这些所谓的“困难靶标”包括例如受体酪氨酸激酶、生长因 子受体、转录调控因子和伴侣蛋白。令人感兴趣的是，几种天然的和合 成的大环化合物已经被描述为围绕这样的困难靶标的有前途的药物发现 程序
的起始点(D.Obrecht,J.A.Robinson,F.Bernardini,C.Bisang,S.J. DeMarco,K.Moehle,
F.O.Gombert,Curr.Med.Chem.2009,16,42-65)。
[0025] 在本发明的实施方案中描述的新颖的I型大环被设计成将天然大环 化合物的独特特征与小分子的有益物理化学和药理学性能组合，例如：
[0026] ●天然产物样结构复杂性
[0028] ●高代谢稳定性
[0029] ●改善的口服生物利用度
[0030] ●增强的膜渗透性
[0031] ●适用的细胞外和细胞内靶标
[0032] ●改善的组织穿透
[0033] ●小分子样药代动力学
[0034] ●模块化学合成
[0035] ●非常适合平行化的合成方法
[0036] ●合理的生产成本
[0037] ●小分子样质量控制和开发过程
[0038] 根据方案1的新颖的且全合成的大环化合物I的本发明的主要实施 方案(详述在方案2和方案3中)由如在表1至表3中所示的
选定结构单元 A、B和C的集合和如下详述的附
加取代基R1-R57限定。
[0039] 如前面简要指出的，模板A对I型产物产生重要的构象约束 (conformational constraint)。A的这些结构效应依赖于：(i)2个Csp2-Csp2连接的芳族环AB和AC之间的双面夹
角，所述芳族环AB和AC限定模板 A实体；(ii)-X-和-Y-的连接载体的相对取向，和(iii)基团-X-和-Y-之间的 空间距离。
[0040] 对应的A型结构单元的一种可能的一般制备方法由适当地官能化的 芳烃和/或杂芳烃之间的Csp2-Csp2-偶联组成(R.M.Kellogg等人,Org. Process Res.Dev.2010,14,30–
47；A.de Meijere,F.Diederich(编), Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions,第2
版,Wiley-VCH 2004；特 别是大环二芳基，参见Q.Wang,J.Zhu,Chimia 2011,65,168-174和其中 引用的文献)。因此，模板A可以由它的2个芳基/杂芳基组分AB和AC描述，其中AB被定义为与结构单元B直接连接的A的结构部分，且AC被定义为与结构单元C直接连接的部分。在作为模板A的联苯基衍生物 的情况下，这样的断开可以解释为例如：
[0041] 方案4：模板A切开为它的组分AB和AC
[0042]
[0043] 一般而言，本发明的模板A是由它的选自表1和表2的2个组分芳 基/杂芳基部分AB和AC的组合连接限定的二价残基。
[0044] 表1：模板A的组分AB1-AB65(在下页继续)
[0045]
[0046]
[0047]
[0048] 表2：模板A的组分AC1-AC66(在下页继续)
[0049]
[0050]
[0051]
[0052] 调控因子B是选自表3的基团的二价残基。B1-B10是带有-CHR5-LG 型部分的任选地取代的伯胺或仲胺，其中LG是合适的离去基团，其可 以被模板A上的亲核基团替代，从而形成A和B型的结构单元之间的醚 (-O-)或硫醚(-S-)连接物(以及它的氧化变体-S(＝O)-
和-S(＝O)2-)。适当的 LG的例子包括-OH(其在Mitsunobu反应过程中在原位转化成有活性
的 LG)或卤素如-Br或-I(其适合于SN反应)。
[0053] 就本发明的大多数
实施例而言，调控因子B的胺氮与桥C的羧基形 成仲或叔酰胺键。通过诱导肽基顺式-反式异构化或使顺式酰胺键稳定， B型的结构单元可以充当I型大
环中的构象调控因子。
[0054] 表3：残基B1-B10(在下页继续)
[0055]
[0056] 桥C是选自表4的基团的二价残基。该二价部分C可以由一至三(1-3) 个亚基c1至c3组成，即(i)-Z-c1-U-、(ii)-Z-c1-V-c2-U-和(iii) -X-c1-V-c2-W-c3-U-。结果，桥C直接地影响大环的环大小，且可以因 此视作间隔物或接头(linker)。该桥C经由它的末端基团Z(即在氨基 酸的情况下，N-端)连接至模板A和经由它的末端基团U(即在氨基酸的 情况下，C-端)连接至调控因子B，以形成I型的大环状环。因此，C用 它的碳链以及用它的官能团Z、W、V和U促成大环I的骨架(参见方案 2和3)。
[0057] 表4：桥C的一般表示
[0058]
[0059]
[0060] 根据上述定义，大环I含有至少一个酰胺键或其
电子等排替代物。 如在前言中强调的，叔酰胺通常在溶液中显示不同比例的顺式和反式构 象。在显著的对比中，仲酰胺强烈地偏好反式构象。确定地记载了顺式 和/或反式构象在含有叔酰胺基的大环天然产物中
的这种出现。在某些情 况下，观察到通过肽基顺式-反式异构化实现的快速平衡，而在其它情况 下，在溶液中在室温将不连续的顺式和反式叔酰胺键检测为2种稳定构 象异构体。所以，I型大环的所有可能的立体异构体(明确地包括阻转异 构体、构象异构体或旋转异构
体)是本发明的一部分。
[0061] 与大环I或它的组分A、B或C的主要实施方案连接的取代基定义 如下：
[0062] R1和R2独立地定义为：H；F；Cl；Br；I；CF3；OCF3； OCHF2；NO2；CN；C1-24-烷基；C2-24-烯基；C2-10-炔基；环烷基；杂环 烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1-12-烷基；杂芳基-C1-12-烷基； -(CR32R33)qOR34；-(CR32R33)qSR34；-(CR32R33)qNR7R35； -(CR32R33)qOCONR7R35；-(CR32R33)qNR7COOR36； -(CR32R33)qNR7COR37；-(CR32R33)qNR7CONR7R35； -(CR32R33)qNR7SO2R38；-(CR32R33)7 7 35 32 33 36 32 33 7 35 32 33 7 35 32 33
qNR SO2NRR ； -(CR R )qCOOR ；-(CR R )qCONR R ；-(CR R )qSO2NR R ； -(CR R )
qCOR37；-(CR32R33)qSO2R38；-(CR32R33)qR39； -(CR32R33)qR40；-(CR32R33)qR41；或-(CR32R33)qR44；
[0063] R3和R4独立地定义为：H；F；Cl；CF3；OCF3；OCHF2；NO2； CN；C1-24-烷基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1-12-烷基； 杂芳基-C1-12-烷基；C1-12-烷氧基或芳氧基；
[0064] R5是H；CF3；C1-24-烷基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳 基-C1-12-烷基；或杂芳基-C1-12-烷基；
[0065] R6是H；CF3；C1-24-烷基；C2-24-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基； 杂芳基；芳基-C1-12-烷基；杂芳基-C1-12-烷基；-(CR32R33)qOR34； -(CR32R33)qSR34；-(CR32R33)qNR7R35；-(CR32R33)qOCONR7R35； -(CR32R33)qNR7COOR36；-(CR32R33)qNR7COR37； -(CR32R33)qNR7CONR7R35；-(CR32R33)qNR7SO2R38； -(CR32R33)qNR7SO2NR7R35；-(CR32R33)qCOOR36； -(CR32R33)qCONR7R35；-(CR32R33)qSO2NR7R35；-(CR32R33)qCOR37； -(CR32R33)qSO2R38；-(CR32R33)qR39；-(CR32R33)sR40；或-(CR32R33)qR41； 或-(CR32R33)qR44；
[0066] R7是H；C1-24-烷基；C2-24-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基； 芳基-C1-12-烷基；杂芳基-C1-12-烷基；或N-保护基；
[0067] R8和R9独立地定义为：H；F；CF3；C1-24-烷基；C2-24-烯基；环烷 基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1-12-烷基；或杂芳基-C1-12-烷基；
[0068] R10、R11和R12独立地定义为：H；C1-24-烷基；或环烷基；
[0069] R13是C1-24-烷基或环烷基；
[0070] R14、R20和R26独立地定义为：H；F；CF3；C1-24-烷基；C2-24-烯 基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1-12-烷基；杂芳基-C1-12- 烷基；-(CR32R33)qOR34；-(CR32R33)qSR34；-(CR32R33)qNR7R35； -(CR32R33)qOCONR7R35；-(CR32R33)qNR7COOR36； -(CR32R33)qNR7COR37；-32 33 7 7 35 32 33 7 38 32 33 7 7 35 32 33 36
(CR R )qNRCONRR ； -(CR R )qNR SO2R ；-(CR R )qNRSO2NRR ； -(CR R )qCOOR ；-
(CR32R33)qCONR7R35；-(CR32R33)qSO2NR7R35；-(CR32R33)qCOR37；-(CR32R33)qSO2R38；-(CR32R33)qR39； -(CR32R33)sR40；-(CR32R33)qR41；或-(CR32R33)qR44；
[0071] R15、R17、R19、R21、R23、R25、R27、R29和R31独立地定义为：H； C1-24-烷基；环烷基；或杂环烷基；
[0072] R16、R22和R28独立地定义为：H；CF3；C1-24-烷基；环烷基；杂环 烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1-12-烷基；或杂芳基-C1-12-烷基；
[0073] R18、R24和R30独立地定义为：H；F；CF3；C1-24-烷基；C2-24-烯 基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1-12-烷基；杂芳基-C1-12- 烷基；-(CR32R33)qOR34；-(CR32R33)qNR7R35；-(CR32R33)qOCONR7R35； -(CR32R33)qNR7COOR36；-(CR32R33)qNR7COR37； -(CR32R33)qNR7CONR7R35；-(CR32R33)qNR7SO2R38； -(CR32R33)qNR7SO2NR7R35；-(CR32R33)qCOOR36； -(CR32R33)qCONR7R35；-(CR32R33)qSO2NR7R35；-(CR32R33)qCOR37；或 -(CR32R33)qR44；
[0074] R32是H；F；CF3；C1-24-烷基；C2-24-烯基；环烷基；杂环烷基；芳 基；杂芳基；芳基-C1-12-烷基；杂芳基-C1-12-烷基；-(CR51R53)qOR45； -(CR51R53)qSR45；-(CR51R53)qNR7R45；-51 53 7 45 51 53 74 36 51 53 7 37 51 53 7 7 45
(CR R )qOCONR R ； -(CR R )qNR COOR ；-(CR R )qNRCOR ； -(CR R )qNRCONRR ；-
(CR51R53)qNR7SO2R38； -(CR51R53)qNR7SO2NR7R45；-(CR51R53)qCOOR36； -(CR51R53)qCONR7R45；-(CR51R53)qSO2NR7R45；-(CR51R53)qCOR37； -(CR51R53)qSO2R38；-(CR51R53)qR39；-(CR51R53)sR40；-(CR51R53)qR41；或 -(CR51R53)qR44；
[0075] R33是H；C1-24-烷基；C2-24-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳 基；芳基-C1-12-烷基；或杂芳基-C1-12-烷基；
[0076] R34是H；C1-24-烷基；C2-24-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳 基；芳基-C1-12-烷基；杂芳基-C1-12-烷基；-(CR51R53)rOR45； -(CR51R53)rNR7R45；-(CR51R53)rOCONR7R35；-(CR51R53)
7 36 51 53 7 38 51 53 7 7 45 51 53 7 38 51 53
rNRCOOR ； -(CR R )rNRCOR ；-(CR R )rNR CONRR ； -(CR R )rNR SO2R ；-(CR R )
qCOOR36；-(CR51R53)qCONR7R45； -(CR51R53)qSO2NR7R45；-(CR51R53)qCOR38；-(CR51R53)qSO2R38； -(CR51R53)qR39；-(CR51R53)sR40；-(CR51R53)qR41；或-(CR51R53)qR44；
[0077] R35是H；C1-24-烷基；C2-24-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳 基；芳基-C1-12-烷基；杂芳基-C1-12-烷基；N-保护基；-(CR32R33)rOR45； -(CR32R33)rNR7R45；-(CR32R33)rOCONR7R45；-(CR32R33)rNR7COOR36； -(CR32R33)rNR7CONR7R50；-(CR32R33)rNR7SO2R38； -(CR32R33)rNR7SO2NR7R50；-(CR32R33)qCOOR36； -(CR32R33)rNR7COR37；-(CR32R33)qCONR7R50；-(CR32R33)qCOR37； -(CR32R33)qSO2R38；-(CR32R33)qSO2NR7R50；-(CR32R33)qR39； -(CR32R33)sR40；-(CR32R33)qR41；或-(CR32R33)qR44；
[0078] R36是H；C1-24-烷基；C2-24-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳 基；芳基-C1-12-烷基；杂芳基-C1-12-烷基；或O/S-保护基；
[0079] R37是C1-24-烷基；C2-24-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基； 芳基-C1-12-烷基；杂芳基-C1-12-烷基；-(CR51R53)qOR45； -(CR51R53)qSR45；-(CR51R53)qNR7R45；-(CR51R53)qOCONR7R45； -(CR51R53)qNR7COOR36；-(CR51R53)qNR7COR38； -(CR51R53)qNR7CONR7R45；-(CR51R53)qNR7SO2R38； -(CR51R53)qNR7SO2NR7R45；-(CR51R53)qCOOR36； -(CR51R53)qCONR7R45；-(CR51R53)qSO2NR7R45；-(CR51R53)tCOR44； -(CR51R53)qSO2R38；-(CR51R53)tR39；-(CR51R53)uR40；-(CR51R53)tR41；或 -(CR51R53)tR44；
[0080] R38是C1-24-烷基；C2-24-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基； 芳基-C1-12-烷基；或杂芳基-C1-12-烷基；
[0081] R39是芳基；杂芳基；-C6H2R3R4R46；或在表5中列出的式H1-H34 之一的基团。
[0082] 表5：式H1-H34的基团(在下页继续)
[0083]
[0084]
[0085] R40是如在下面表6中所示的式H35-H41之一的基团。
[0086] 表6：式H35-H41的基团
[0087]
[0088] R41是如在下面表7中所示的式H42-H50之一的基团。
[0089] 表7：式H42-H50的基团(在下页继续)
[0090]
[0091] R42和R43独立地定义为：H；F；CF3；C1-24-烷基；C2-24-烯基；环烷 基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1-12-烷基；或杂芳基-C1-12-烷基；
[0092] R44是H；C1-24-烷基；C2-24-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳 基；芳基-C1-12-烷基；杂芳基-C1-12-烷基；或如在下面表8中所示的式 H51-H55之一的基团。
[0093] 表8：式H51-H55的基团(在下页继续)
[0094]
[0095] R45是H；C1-24-烷基；C2-24-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳 基；芳基-C1-12-烷基；杂芳基-C1-12-烷基；N-保护基；-(CR51R53)rOR36； -(CR51R53)rNR7R57；-(CR51R53)rOCONR7R57； -(CR51R53)rNR7CONR7R57；-(CR51R53)rNR7COR38； -(CR51R53)rNR7SO2NR7R57；-(CR51R53)rNR7SO2R38； -(CR51R53)qCOOR36；-(CR51R53)qCOR38；-(CR51R53)qSO2R38； -(CR51R53)qR39；-(CR51R53)sR40；-
51 53 41 51 53 44
(CR R )qR ；或-(CR R )sR ；
[0096] R46是H；F；Cl；CF3；OCF3；OCHF2；NO2；CN；C1-24-烷基； C2-24-烯基；C2-10-炔基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1-12- 烷基；杂芳基-C1-12-烷基；-(CR51R53)qOR36；-(CR51R53)qSR36； -(CR51R53)qNR7R57；-(CR51R53)qOCONR7R57；-(CR51R53)qNR7COOR36； -(CR51R53)qNR7COR38；-
51 53 7 7 45 51 53 7 38 51 53 7 7 45 51 53 36
(CR R )qNRCONRR ； -(CR R )qNR SO2R ；-(CR R )qNRSO2NRR ； -(CR R )qCOOR ；-
(CR51R53)qCONR7R45；-(CR51R53)qSO2NR7R45； -(CR51R53)qCOR38；-(CR51R53)qSO2R38；或-(CR51R53)qR44；
[0097] R47是H；C1-24-烷基；C2-24-烯基；C2-10-炔基；环烷基；杂环烷基； 芳基；杂芳基；芳基-7 45
C1-12-烷基；杂芳基-C1-12-烷基；或-NRR ；
[0098] R48是H；C1-24-烷基；C2-24-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳 基；芳基-C1-12-烷基；杂芳基-C1-12-烷基；N-保护基；-(CR51R53)rOR45； -(CR51R53)rSR45；-(CR51R53)rNR7R45；-(CR51R53)rOCONR7R45； -(CR51R53)rNR7COOR36；-(CR51R53)rNR7COR38； -(CR51R53)rNR7CONR7R45；-(CR51R53)rNR7SO2R38； -(CR51R53)rNR7SO2NR7R45；-(CR51R53)qCOOR36； -(CR51R53)qCONR7R45；-(CR51R53)rSO2NR7R45；-(CR51R53)qCOR38； -(CR51R53)qSO2R38；或-(CR51R53)sR44；
[0099] R49是H；C1-24-烷基；C2-24-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳 基；芳基-C1-12-烷基；杂芳基-C1-12-烷基；-(CR51R53)qOR36； -(CR51R53)qSR36；-(CR51R53)qNR7R45；-(CR51R53)qNR7COOR36； -(CR51R53)qNR7COR38；-(CR51R53)qNR7SO2R38； -(CR51R53)qNR7CONR7R45；-(CR51R53)qCOOR36； -(CR51R53)qCONR7R45；-(CR51R53)qCOR38；或-(CR51R53)qR44；
[0100] R50是H；C1-24-烷基；C2-6-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基； 芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；或N-保护基；
[0101] R51和R53独立地定义为：H；F；CF3；C1-24-烷基；C2-24-烯基；环 烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1-12-烷基；杂芳基-C1-12-烷基； -(CR42R43)tOR36；-(CR42R43)tNR7R57；-(CR42R43)tCOOR36；或 -(CR42R43)tCONR7R57；
[0102] R52是H；CF3；C1-24-烷基；C2-24-烯基；环烷基；杂环烷基；芳 基；杂芳基；芳基-C1-12-烷基；杂芳基-C1-12-烷基；-OR36；-NR7R57； -NR7COR38；-NR7COOR36；-NR7SO2R38；-NR7CONR7R57； -36 7 57 7 7 57 7 7 7 57
COOR ；-CONRR ；-C(＝NR)NRR ；-NR C(＝NR)NR R ；或如 在下面表9中所示的式H56-
H110之一的基团。
[0103] 表9：式H56-H110的基团(在下页继续)
[0104]
[0105]
[0106]
[0107] R54是H；F；CF3；OCF3；OCHF2；NO2；CN；C1-24-烷基；C2-24- 烯基；C2-10-炔基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1-12-烷 基；杂芳基-C1-12-烷基；-OR36；-NR7R57；-NR7COR38；-NR7SO2R38； -NR7CONR7R57；-COR38；或-SO2R38；
[0108] R55是H；CF3；C1-24-烷基；C2-24-烯基；C2-10-炔基；环烷基；杂环 烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1-12-烷基；杂芳基-C1-12-烷基；-COOR36； 或-CONR7R45；
[0109] R56是H；F；CF3；C1-24-烷基；C2-24-烯基；环烷基；杂环烷基；芳 基；杂芳基；芳基-C1-12-烷基；杂芳基-C1-12-烷基；-(CR42R43)sOR36； -(CR42R43)sNR7R45；-(CR42R43)qCOOR36；或-(CR42R43)qCONR7R45；
[0110] R57是H；C1-24-烷基；C2-24-烯基；环烷基；芳基；芳基-C1-12-烷基； 或N-保护基。
[0111] 总之，下述取代基对可以形成任选地取代的环烷基或杂环烷基部 分：(R5和R6)；(R7和R14)；(R7和R16)；(R7和R18)；(R7和R20)；(R7和R22)；(R7和R24)；(R7和R26)；(R7和R28)；(R7和R30)；(R7和R35)； (R7和R45)；(R7和R57)；(R13和R13)；(R14和R16)；(R14和R18)；(R15和 R51)；(R19和R51)；(R20和R22)；(R20和R24)；(R26和R28)；(R26和R30)； (R32和R33)；(R42和R43)；或(R51和R53)。
[0112] 另外，结构元件-NR7R35或-NR44R45可以形成如在下面表10中所示 的式H111-H118的基团之一。
[0113] 表10：通过连接二取代的氨基-NR7R35或-NR44R45的残基而定义的杂 环基团.
[0114]
[0115] 前述结构中的一般原子和连接基团是：
[0116] 通过方案3定义的Z、Y、X、W、V、U；
[0117] T是CR54或N；
[0118] Q是O；S；或NR35；
[0119] M是O；S；或NR7。
[0120] 前述结构中的下标被定义为：
[0121] m是0-8的整数；
[0122] n是0-1的整数；
[0123] p是0-4的整数；
[0124] q是0-4的整数；
[0125] r是2-4的整数；
[0126] s是1-4的整数；
[0127] t是0-2的整数；
[0128] u是1-2的整数。
[0129] 为了避免疑惑，前述取代基中的一些，例如，但不限于，R7、R16、 R17、R18、R19、R22、R23、R24、R25、R28、R29、R30、R31、R32、R33、 R42、R43、R45、R46和R49；下标以及一般原子/连接基团(Z、Y、X、W、 V、U、T、Q、M)可以在相同分子实体内出现数次。在这样的情况下， 它们中的每一个应当独立地选自由相同符号
指定的其它定义。
[0130] 如本文中理解的，“盐”具体地是、但不限于，式I的化合物的药学 上可接受的盐。这样的盐例如，形成为与有机或
无机酸的
酸加成盐，从 具有
碱性氮原子的I型化合物形成。
合适的无机酸是，例如，氢卤酸， 诸如
盐酸、
硫酸或
磷酸。合适的
有机酸是，例如，
羧酸、膦酸、磺酸或 氨基磺酸；如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、羟乙酸、乳酸、富
马酸、
琥珀酸、
己二酸、庚二酸、软木酸、
壬二酸、苹果酸、
酒石酸、
柠檬酸、氨基酸(诸如谷氨酸或天冬氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲 基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、
苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、 酞酸、苯乙酸、
扁桃酸、
肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙 烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-
萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-甲基苯磺酸、3-甲 基苯磺酸或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环 己基氨基磺酸、N-甲基-氨基磺酸、N-乙基-氨基磺酸或N-丙基-氨基磺酸 或其它有机
质子酸，诸如
抗坏血酸。
[0131] 如在本
说明书中使用的，单独地或组合地(即作为另一个基团的一部 分，诸如“芳基-C1-6-烷基”)使用的术语“烷基”表示饱和的直链或支链烃 基，且可以任选地被取代。术语“Cx-y-烷基”(x和y每个是整数)表示含有 x至y个碳原子的如前定义的烷基。例如，C1-6-烷基含有1-6个碳原子。 烷基的代表性例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
[0132] 单独地或组合地使用的术语“烯基”表示含有至少一个或至多四个烯 族双键(取决于链长度)的直链或支链烃基。这样烯基部分任选地被取 代，且可以独立地作为每个双
键的E或Z构型存在，它们都是本发明的 一部分。术语“Cx-y-烯基”(x和y每个是整数)表示含有x至y个碳原子的 如前定义的烯基。
[0133] 术语“炔基”表示含有至少一个或至多四个三键(取决于链长度)的 直链或支链烃基。术语“Cx-y-炔基”(x和y每个是整数)表示含有x至y个 碳原子的如前定义的炔基。
[0134] 术语“环烷基”表示饱和的或部分不饱和的脂环族部分，其具有3-10 个碳原子且可以任选地被取代。该部分的例子包括、但不限于：环己基、 降
冰片基(norbornyl)、十氢萘基等。
[0135] 术语“杂环烷基”描述了饱和的或部分不饱和的单环或二环部分，其 具有2-9个环碳原子和一个或多个选自氮、氧或硫的环杂原子。该术语 包括，例如，吗啉代、哌嗪子基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、 哌啶基、八氢-1H-吲哚基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷等。所述杂环烷基环可 以任选地被取代。
[0136] 单独地或组合地使用的术语“芳基”表示含有1个或2个6元环的芳 族碳环烃基，诸如苯基或萘基，其可以任选地被至多3个取代基(诸如F、 Cl、Br、CF3、OH、OCF3、OCHF2、NH2、N(CH3)2、NO2、CN、C1-6- 烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、苯基或苯氧基)取代。
[0137] 单独地或组合地使用的术语“杂芳基”表示含有1个或2个5和/或6 元环的芳族杂环残基，所述环中的至少一个含有至多4个选自O、S和N 的杂原子，且其中所述杂芳基残基或其互变体构形式可以经由任意合适 的原子连接。所述杂芳基环任选地被取代，例如如上面关于“芳基”所指 出的。
[0138] 本文中使用的术语“芳基-Cx-y-烷基”表示，被如上定义的芳基取代的 如上定义的Cx-y-烷基。芳基-Cx-y-烷基部分的代表性例子包括、但不限于： 苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。
[0139] 本文中使用的术语“杂芳基-Cx-y-烷基”表示，被如上定义的杂芳基取 代的如上定义的Cx-y-烷基。杂芳基-Cx-y-烷基的代表性例子包括吡啶-3- 基甲基、(1H-吡咯-2-基)乙基等。
[0140] 单独地或组合地使用的术语“烷氧基”和“芳氧基”分别表示-O-烷基 和-O-芳基的基团，其中烷基或芳基如上面所定义。术语“Cx-y-烷氧基”(x 和y每个是整数)表示如前定义的-O-烷基，其含有x至y个与氧原子连 接的碳原子。烷氧基的代表性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异 丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。芳氧基的例子包括例如苯氧基。
[0141] “氨基”表示伯、仲或叔胺。具体的伯胺和叔胺是烷基胺、二烷基胺、 芳基胺、二芳基胺、芳基烷基胺和二芳基胺，其中所述烷基或芳基如本 文中所定义且任选地被取代。
[0142] 本文中使用的术语“N-保护基”表示下述通常已知的适合用于保护氮 原子的基团：烯丙氧基羰基(Alloc)、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基 (Cbz)、9-芴基甲氧基羰基
(Fmoc)、2-或4-硝基苯磺酰基(Ns)、2-(三甲基 甲
硅烷基)乙氧基羰基(Teoc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、对甲氧基苄 基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMB)、三苯基甲基(三苯甲
基、Tr)或2-氯 三苯甲基(CTC)。
[0143] 本文中使用的术语“O/S-保护基”表示下述通常已知的适合用于保护 氧和/或硫原子的基团：叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基 甲硅烷基(TBDPS)、乙酰基
(Ac)、新戊酰基(Piv)、叔丁基、2-(三甲基甲 硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、甲氧基甲基(MOM)、三苯基甲基(三苯甲基、 Tr)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMB)或2-(三甲基甲硅烷 基)乙基(TMSE)。
[0144] 本领域技术人员可以容易地发现上述保护基的对应等效物，其被认 为也被本发明的要旨包含。合适的保护基的例子详述在：P.G.M.Wuts, T.W.Greene,Greene's
Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,第4版,2006。
[0145] 术语“任选地被取代的”通常意图表示，基团，例如但不限于Cx-y-烷 基、Cx-y-烯基、Cx-y-炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、Cx-y-烷氧 基和芳氧基，可以被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氨 基(-NH2)、二甲基氨基、硝基(-NO2)、卤素(F、Cl、Br、I)、CF3、氰基 (-CN)、羟基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苄氧基、乙酰氧基、氧代(＝O)、 羧基、羧酰胺、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环-丙基、苯基、苄基、 磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根、膦酸根或-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-Ra、 -C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(＝NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、 -OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、 -OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRbRc、 -NRaC(＝NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb，其中Ra、Rb、Rc和 Rd各自独立地为如本文中所述的氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、 环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；或Rb和Rc可以与它们所连接的N- 原子一起形成杂环烷基或杂芳基。这些基团又可以被一个或多个选自以 下的部分取代：卤素(F、Cl、Br或I)、羟基、氨基、单-、二-或三-C1-6- 烷基氨基、单-、二-或三-芳基氨基、羟基、羧基、C1-6-烷氧基、芳氧基、 硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根或膦酸根。
[0146] 如本文中使用的，在一个实施方案中可以被取代的所有基团被指示 为“任选地被取代的”，除非另外指出。
[0147] 本发明的实施方案应当包括本发明的化合物的所谓的“前药”。一般 而言，这样的前药将是所述化合物的功能衍生物，所述功能衍生物在体 内可容易地转化成需要的化合物。选择和制备合适的前药衍生物的常规 方法参见：例如，Hans Bundgaard,Design of
Prodrugs,Elsevier,1985； 和Valentino J.Stella等人,Prodrugs:Challenges and
Rewards,Springer, 第1版,2007。
[0148] 术语“异构体”包含具有相同化学式、构造且因而具有相同分子质量 的物质，诸如但不限于C＝C-双键或酰胺顺/反异构体、旋转异构体、构 象异构体和非对映异构体。
[0149] I型大环的所有可能的立体异构体(明确地包括阻转异构体)、构象 异构体和旋转异构体以及盐、
溶剂合物、笼形包合物、N-氧化物或同位 素富集的或对映异构体富集的形式是本发明的一部分。
[0150] 在本发明的一个优选实施方案中，I型大环是由选定的结构单元A、 B和C的基团和取代基R1-R57定义。优选实施方案的结构单元之间的连 接体如在方案5中所示定义。
[0151] 方案5：大环I的优选实施方案的连接体(在下页继续)
[0152]
[0153] 优选实施方案的二芳基模板A选自：
[0154] AB1-AC1；AB1-AC2；AB1-AC3；AB1-AC4；AB1-AC5；AB1-AC6；AB1-AC8； AB1-AC9；AB1-AC11；AB1-AC12；AB1-AC13；AB1-AC19；AB1-AC22； AB1-AC24；AB1-AC49；AB1-AC51；AB2-AC1；AB2-AC2；
AB2-AC3；AB2-AC4； AB2-AC5；AB2-AC11；AB2-AC12；AB2-AC51；AB3-AC1；AB3-AC2；AB3-AC3； AB3-AC4；AB3-AC5；AB3-AC11；AB3-AC12；AB4-AC1；AB4-AC2；AB4-AC3； AB4-AC4；AB4-AC5；AB4-AC6；AB4-AC11；AB4-AC12；AB4-AC19；AB4-AC22； AB4-AC24；AB4-AC49；AB4-AC51；AB4-AC59；AB5-AC1；AB5-AC2；AB5-AC3； AB5-AC4；AB5-AC5；AB5-AC11；AB5-AC12；AB5-AC51；AB5-AC59；AB6-AC1； AB6-AC4；
AB6-AC8；AB6-AC9；AB6-AC11；AB6-AC13；AB6-AC16；AB6-AC18； AB6-AC19；AB6-AC20；AB6-AC30；
AB6-AC31；AB6-AC49；AB6-AC51； AB9-AC6；AB9-AC49；AB10-AC6；AB11-AC6；AB12-AC2；AB12-AC5； AB12-AC11；AB12-AC12；AB13-AC2；AB13-AC5；AB13-AC11；AB13-AC12； AB13-AC5；AB13-AC11；AB13-AC12；AB14-AC49；AB20-AC2；AB20-AC6； AB20-AC49；AB23-AC4；AB23-AC49；AB26-AC2；AB26-AC5；
AB26-AC11； AB26-AC12；AB40-AC2；AB40-AC5；AB40-AC11；AB40-AC12；AB45-AC49； AB45-AC52；
AB45-AC57；AB45-AC58；AB45-AC65；AB45-AC66；AB46-AC57； AB46-AC58；AB47-AC58；AB49-AC49；
AB50-AC57；AB50-AC58；AB50-AC61； AB51-AC49；AB51-AC61；AB53-AC2；AB53-AC5；AB53-AC11；
AB53-AC12； AB58-AC2；AB58-AC5；AB58-AC11；AB58-AC12；AB59-AC2；AB59-AC5； AB59-AC11；AB59-AC12；或AB59-AC61。
[0155] 优选的调控因子B选自：
[0156] B1；B4；B5；B6；B7；B8；B9或B10；
[0157] 且优选的桥C选自
[0158] C1；C2；或C3。
[0159] 与大环I的优选实施方案连接的取代基R1-R57如下面所示定义。
[0160] R1和R2独立地定义为：H；F；Cl；Br；I；CF3；OCF3； OCHF2；NO2；CN；C1-6-烷基；C2-6-烯基；C2-6-炔基；环烷基；杂环烷 基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；-(CR32R33)qOR34； -32 33 34 32 33 7 35 32 33 7 35 32 33 7 36 32 33
(CR R )qSR ；-(CR R )qNRR ；-(CR R )qOCONR R ； -(CR R )qNRCOOR ；-(CR R )
qNR7COR37； -(CR32R33)qNR7CONR7R35；-(CR32R33)qNR7SO2R38； -(CR32R33)qNR7SO2NR7R35；-(CR32R33)qCOOR36； -(CR32R33)qCONR7R35；-(CR32R33)qSO2NR7R35；-(CR32R33)qCOR37； -(CR32R33)qSO2R38；-(CR32R33)qR39；-(CR32R33)qR40；-(CR32R33)qR41；或 -(CR32R33)qR44；
[0161] R3和R4独立地定义为：H；F；Cl；CF3；OCF3；OCHF2；NO2； CN；C1-6-烷基；环烷基；C1-6-烷氧基或芳氧基；
[0162] R5是H；CF3；C1-6-烷基；或环烷基；
[0163] R6是H；CF3；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基； 杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；-(CR32R33)qOR34； -(CR32R33)qSR34；-(CR32R33)qNR7R35；-(CR32R33)qOCONR7R35； -(CR32R33)qNR7COOR36；-(CR32R33)qNR7COR37； -(CR32R33)qNR7CONR7R35；-(CR32R33)qNR7SO2R38； -(CR32R33)qNR7SO2NR7R35；-(CR32R33)qCOOR36； -(CR32R33)qCONR7R35；-(CR32R33)qSO2NR7R35；-(CR32R33)qCOR37； -(CR32R33)qSO2R38；-(CR32R33)qR39；-(CR32R33)sR40；-(CR32R33)qR41；或 -(CR32R33)qR44；
[0164] R7是H；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基； 芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；或N-保护基；
[0165] R8和R9独立地定义为：H；CF3；C1-6-烷基；环烷基；杂环烷基；
[0166] R10、R11和R12独立地定义为：H；C1-6-烷基；或环烷基；
[0167] R13是C1-6-烷基；
[0168] R14、R20和R26独立地定义为：H；F；CF3；C1-6-烷基；C2-6-烯基； 环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷 基；-(CR32R33)qOR34；-(CR32R33)qSR34；-(CR32R33)qNR7R35； -(CR32R33)qOCONR7R35；-(CR32R33)qNR7COOR36； -(CR32R33)qNR7COR37；-32 33 7 7 35 32 33 7 38 32 33 7 7 35 32 33 36
(CR R )qNRCONRR ； -(CR R )qNR SO2R ；-(CR R )qNRSO2NRR ； -(CR R )qCOOR ；-
(CR32R33)qCONR7R35；-(CR32R33)qSO2NR7R35； -(CR32R33)qCOR37；-(CR32R33)qSO2R38；-(CR32R33)qR39； -(CR32R33)sR40；-(CR32R33)qR41；或-(CR32R33)qR44；
[0169] R15、R17、R19、R21、R23、R25、R27、R29和R31独立地定义为：H； 或C1-6-烷基；
[0170] R16、R22和R28独立地定义为：H；CF3；或C1-6-烷基；
[0171] R18、R24和R30独立地定义为：H；F；CF3；C1-6-烷基；C2-6-烯基； 环烷基；杂环烷基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基； -(CR32R33)qOR34；-(CR32R33)qNR7R35；-(CR32R33)qOCONR7R35； -(CR32R33)qNR7COOR36；-(CR32R33)qNR7COR37； -(CR32R33)qNR7CONR7R35；-(CR32R33)qNR7SO2R38； -(CR32R33)qNR7SO2NR7R35；-(CR32R33)qCOOR36； -(CR32R33)qCONR7R35；-(CR32R33)qSO2NR7R35；-(CR32R33)qCOR37；或 -(CR32R33)qR44；
[0172] R32是H；F；CF3；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷基；杂环烷基；芳 基；杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；-(CR42R51)qOR45； -(CR42R51)qSR45；-(CR42R51)qNR7R45；-(CR42R51)qOCONR7R45； -(CR42R51)qNR7COOR36；-(CR42R51)qNR7COR38； -(CR42R51)qNR7CONR7R45；-(CR42R51)qNR7SO2R38；-(CR42R51)qNR7SO2NR7R45；-(CR42R51)qCOOR36； -(CR42R51)qCONR7R45；-(CR42R51)7 45 42 51 38 42 51 38 42 51 39 42 51 40 42 51
qSO2NRR ；-(CR R )qCOR ； -(CR R )qSO2R ；-(CR R )qR ；-(CR R )sR ；-(CR R )
qR41；或 -(CR42R51)qR44；
[0173] R33是H；或C1-6-烷基；
[0174] R34是H；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷基；芳基；杂芳基；芳基 -C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-42 51 45 42 51 7 45 42 51 7 35 42 51 7 36
烷基；-(CR R )rOR ；-(CR R )rNR R ； -(CR R )rOCONRR ；-(CR R )rNRCOOR ； -
(CR42R51)rNR7COR38；-(CR42R51)rNR7CONR7R45； -(CR42R51)rNR7SO2R38；-(CR42R51)qCOOR36；-(CR42R51)qCONR7R45； -(CR42R51)qSO2NR7R45；-(CR42R51)qCOR38；-(CR42R51)qSO2R38； -(CR42R51)qR39；-(CR42R51)sR40；-(CR42R51)qR41；或-(CR42R51)qR44；
[0175] R35是H；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳 基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；N-保护基；-(CR32R33)rOR45； -(CR32R33)rNR7R45；-(CR32R33)rOCONR7R45；-(CR32R33)rNR7COOR36； -(CR32R33)rNR7COR37；-(CR32R33)rNR7CONR7R45； -(CR32R33)rNR7SO2R38；-(CR32R33)rNR7SO2NR7R45； -(CR32R33)qCOOR36；-(CR32R33)qCONR7R45；-(CR32R33)qCOR37； -(CR32R33)qSO2R38；-(CR32R33)qSO2NR7R50；-(CR32R33)qR39； -(CR32R33)sR40；-(CR32R33)qR41；或-(CR32R33)qR44；
[0176] R36是H；C1-6-烷基；环烷基；芳基；芳基-C1-6-烷基；或O/S-保护 基；
[0177] R37是C1-6-烷基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1-6-烷 基；杂芳基-C1-6-烷基；-(CR42R51)qOR45；-(CR42R51)qSR45； -(CR42R51)qNR7R45；-(CR42R51)sOCONR7R45；-(CR42R51)sNR7COOR36； -(CR42R51)qNR7COR44；-(CR42R51)sNR7CONR7R45；-(CR42R51)sNR7SO2R38；-(CR42R51)sNR7SO2NR7R45； -(CR42R51)qCOOR36；-(CR42R51)qCONR7R45；-(CR42R51)qSO2NR7R45； -(CR42R51)tCOR38；-(CR42R51)qSO2R38；-(CR42R51)tR39； -(CR42R51)uR40；-(CR42R51)tR41；或-(CR42R51)tR44；
[0178] R38是C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳 基-C1-6-烷基；或杂芳基-C1-6-烷基；
[0179] R39、R40和R41如在主要实施方案中定义；
[0180] R42和R43独立地定义为：H；F；CF3；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷 基；杂环烷基；芳基-C1-6-烷基；或杂芳基-C1-6-烷基；
[0181] R44是H；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基； 芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；或如在上面表8中所示的式H51-H55 之一的基团。
[0182] R45是H；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳 基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；N-保护基；-(CR42R51)rOR36； -(CR42R51)rNR7R57；-(CR42R51)rOCONR7R57； -42 51 7 7 57 42 51 7 38 42 51 7 38 42 51 7 7 57
(CR R )rNRCONRR ；-(CR R )rNRCOR ； -(CR R )rNR SO2R ；-(CR R )rNR SO2NRR ；
-(CR42R51)qCOOR36；-(CR42R51)qCOR38；-(CR42R51)qSO2R33； -(CR42R51)qR39；-(CR42R51)sR40；-(CR42R51)qR41；或-(CR42R51)sR44；
[0183] R46是H；F；Cl；CF3；OCF3；OCHF2；NO2；CN；C1-6-烷基； C2-6-烯基；C2-6-炔基；环烷基；杂环烷基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6- 烷基；-(CR42R51)qOR36；-(CR42R51)qSR36；-(CR42R51)qNR7R57； -(CR42R51)qOCONR7R57；-(CR42R51)qNR44COOR36； -(CR42R51)qNR7COR38；-(CR42R51)qNR7CONR7R45； -(CR42R51)qNR7SO2R38；-(CR42R51)qNR7SO2NR7R45；-(CR42R51)qCOOR36；-(CR42R51)qCONR7R45；-(CR42R51)qSO2NR7R45； -(CR42R51)qCOR38；-(CR42R51)qSO2R38；或-(CR42R51)qR44；
[0184] R47是H；C1-6-烷基；C2-6-烯基；C2-6-炔基；环烷基；杂环烷基；芳 基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；或-NR7R45；
[0185] R48是H；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳 基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；N-保护基；-(CR42R51)rOR45； -(CR42R51)rSR45；-(CR42R51)rNR7R45；-(CR42R51)rOCONR7R45； -(CR42R51)rNR7COOR36；-(CR42R51)rNR7COR38； -(CR42R51)rNR7CONR7R45；-(CR42R51)rNR7SO2R38； -(CR42R51)rNR7SO2NR7R45；-(CR42R51)qCOOR36； -(CR42R51)qCONR7R45；-(CR42R51)7 45 42 51 38 42 51 38 42 51 44
rSO2NRR ；-(CR R )qCOR ； -(CR R )qSO2R ；或-(CR R )sR ；
[0186] R49是H；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳 基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；-(CR42R51)qOR36； -(CR42R51)qSR36；-(CR42R51)qNR7R45；-(CR42R51)qNR7COOR36； -(CR42R51)qNR7COR38；-(CR42R51)qNR7SO2R38； -(CR42R51)qNR7CONR7R45；-(CR42R51)qCOOR36； -42 51 7 45 42 51 38 42 51 44
(CR R )qCONRR ；-(CR R )qCOR ；或-(CR R )qR ；
[0187] R50是H；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基； 芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；或N-保护基；
[0188] R51和R53独立地定义为：H；F；CF3；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷 基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基； -(CR42R43)tOR36；-(CR42R43)tNR7R57；-(CR42R43)tCOOR36；或 -(CR42R43)tCONR7R57；
[0189] R52是H；CF3；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基； 杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；-OR36；-NR7R57； -NR7COR38；-NR7COOR36；-NR7SO2R38；-NR7CONR7R57； -COOR36；-CONR7R57；-C(＝NR7)NR7R57；-NR7C(＝NR7)NR7R57；或如 在上面表9中所示的式H56-H110之一的基团。
[0190] R54是H；F；CF3；OCF3；OCHF2；NO2；CN；C1-6-烷基；C2-6- 烯基；C2-6-炔基；环烷基；杂环烷基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷 基；-OR36；-NR7R57；-NR7COR38；-NR7SO2R38；-NR7CONR7R57； -COR38；或-SO2R38；
[0191] R55是H；CF3；C1-6-烷基；C2-6-烯基；C2-6-炔基；环烷基；杂环烷 基；芳基；杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；-COOR36；或 -CONR7R45；
[0192] R56是H；F；CF3；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷基；杂环烷基；芳 基；杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；-(CR42R43)sOR36； -(CR42R43)sNR7R45；-(CR42R43)qCOOR36；或-42 43 7 45
(CR R )qCONRR ；
[0193] R57是H；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷基；芳基-C1-6-烷基；或N-保 护基。
[0194] 关于主要实施方案(参见上文)定义了：i)一般原子和连接基团Z、Y、 X、W、V、U、T、Q和M；ii)下标m、n、p、q、r、s、t和u；以及 iii)可以定义其它环状结构元件的取代基对。
[0195] 在本发明的另一个优选的实施方案中，I型大环是由选定的结构单元 A、B和C的基团和下述取代基R1-R57定义。这些结构单元之间的连接 体如关于优选的实施方案所定义和如在上面的方案5中所示。
[0196] 进一步优选的实施方案的二芳基模板A选自：
[0197] AB1-AC1；AB1-AC4；AB1-AC6；AB1-AC8；AB1-AC9；AB1-AC11；AB1-AC13；AB1-AC19；AB1-AC22；AB1-AC24；AB1-AC49；AB1-AC51； AB2-AC4；AB2-AC51；AB4-AC1；AB4-AC4；AB4-AC6；AB4-AC19；AB4-AC22； AB4-AC24；AB4-AC49；AB4-AC51；AB4-AC59；AB5-AC51；AB5-AC59； AB6-AC1；AB6-AC4；
AB6-AC8；AB6-AC9；AB6-AC11；AB6-AC13；AB6-AC16； AB6-AC18；AB6-AC19；AB6-AC20；AB6-AC30；
AB6-AC31；AB6-AC49； AB6-AC51；AB9-AC6；AB9-AC49；AB14-AC49；AB20-AC6；AB20-AC49； AB23-AC4；AB23-AC49；AB45-AC49；AB45-AC52；AB45-AC57；AB45-AC58； AB45-AC65；AB45-AC66；AB46-AC57；AB46-AC58；AB49-AC49；AB50-AC57； AB50-AC58；AB50-AC61；AB51-AC49；AB51-AC61；或AB59-AC61。
[0198] 进一步优选的调控因子B选自：
[0199] B1；B4；B5；B6；或B7；
[0200] 且进一步优选的C型桥选自：
[0201] C1；C2；或C3。
[0202] 与大环I的进一步优选实施方案连接的取代基R1-R57如下面所述进 行定义。
[0203] R1和R2独立地定义为：H；F；Cl；Br；I；CF3；OCF3； OCHF2；NO2；CN；C1-6-烷基；C2-6-烯32 33 34
基；C2-6-炔基；环烷基；杂环烷 基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；-(CR R )qOR ； -(CR32R33)qSR34；-(CR32R33)qNR7R35；-(CR32R33)qOCONR7R35； -(CR32R33)qNR7COOR36；-(CR32R33)qNR7COR37； -(CR32R33)qNR7CONR7R35；-(CR32R33)qNR7SO2R38； -(CR32R33)qCOOR36；-(CR32R33)qCONR7R35；-(CR32R33)qSO2NR7R35； -(CR32R33)qCOR37；-(CR32R33)qR39；-(CR32R33)qR40；-(CR32R33)qR41；或 -(CR32R33)qR44。
[0204] R3和R4独立地定义为：H；F；Cl；CF3；OCF3；OCHF2；NO2； CN；C1-6-烷基；或C1-6-烷氧基；
[0205] R5是H；CF3；或C1-6-烷基；
[0206] R6是H；CF3；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基； 杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；-(CR32R33)qOR34； -(CR32R33)qSR34；-(CR32R33)qNR7R35；-(CR32R33)qOCONR7R35； -(CR32R33)qNR7COOR36；-(CR32R33)qNR7COR37； -(CR32R33)qNR7CONR7R35；-(CR32R33)qNR7SO2R38； -(CR32R33)qCOOR36；-(CR32R33)qCONR7R35；-(CR32R33)qSO2NR7R35； -(CR32R33)qCOR37；-(CR32R33)qR39；-(CR32R33)sR40；-(CR32R33)qR41；或 -(CR32R33)qR44；
[0207] R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13如在优选的实施方案中定义；
[0208] R14、R20和R26独立地定义为：H；F；CF3；C1-6-烷基；C2-6-烯基； 环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷 基；-(CR32R33)qOR34；-(CR32R33)qSR34；-(CR32R33)qNR7R35； -(CR32R33)qOCONR7R35；-(CR32R33)qNR7COOR36； -(CR32R33)qNR7COR37；-(CR32R33)qNR7CONR7R35； -(CR32R33)qNR7SO2R38；-(CR32R33)qCOOR36；-(CR32R33)qCONR7R35； -32 33 7 35 32 33 37 32 33 39 32 33 40 32 33 41
(CR R )qSO2NR R ；-(CR R )qCOR ；-(CR R )qR ； -(CR R )sR ；-(CR R )qR ；或-
(CR32R33)qR44；
[0209] R15、R16、R17、R19、R21、R22、R23、R25、R27、R28、R29和R31如 在优选的实施方案中定义；
[0210] R18、R24和R30独立地定义为：H；F；CF3；C1-6-烷基；C2-6-烯基； 环烷基；杂环烷基；芳32 33 34 32 33 7 35 32 33 7 35
基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基； -(CR R )qOR ；-(CR R )qNRR ；-(CR R )qOCONRR ； -(CR32R33)qNR7COOR36；-(CR32R33)qNR7COR37； -(CR32R33)qNR7CONR7R35；-(CR32R33)qNR7SO2R38； -(CR32R33)qCOOR36；-(CR32R33)qCONR7R35；-(CR32R33)qCOR37；或-(CR32R33)qR44；
[0211] R32是H；F；CF3；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷基；杂环烷基；芳 基；杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；-(CR42R43)qOR45； -(CR42R43)qSR45；-(CR42R43)qNR7R45；-(CR42R43)qNR7COOR36； -(CR42R43)qNR7COR38；-(CR42R43)qCOOR36；-(CR42R43)qCONR7R45； -(CR42R43)qCOR38；-(CR42R43)qR39；-(CR42R43)sR40；-(CR42R43)qR41；或 -(CR42R43)qR44；
[0212] R33是H；或C1-6-烷基；
[0213] R34是H；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷基；芳基；杂芳基；芳基 -C1-6-烷基；-(CR42R43)rOR45；-(CR42R43)rNR7R45； -(CR42R43)rOCONR7R35；-(CR42R43)rNR7COOR36； -(CR42R43)7 38 42 43 7 7 45 42 43 7 38 42 43 36 42 43
rNR COR ；-(CR R )rNR CONR R ； -(CR R )rNR SO2R ；-(CR R )qCOOR ；-(CR R )
qCONR7R45； -(CR42R43)qCOR38；-(CR42R43)qR39；-(CR42R43)sR40；-(CR42R43)qR41；或 -(CR42R43)qR44；
[0214] R35是H；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳 基；芳基-C1-6-烷基；杂32 33 45 32 33 7 45 32 33 7 45
芳基-C1-6-烷基；N-保护基；-(CR R )rOR ； -(CR R )rNR R ；-(CR R )rOCONR R ；-
(CR32R33)rNR7COOR36； -(CR32R33)rNR7COR37；-(CR32R33)rNR7CONR7R50； -(CR32R33)rNR7SO2R38；-(CR32R33)qCOOR36；-(CR32R33)qCONR7R45； -(CR32R33)qCOR38；-(CR32R33)qR39；-(CR32R33)sR40；-(CR32R33)qR41；或 -(CR32R33)qR44；
[0215] R36是H；C1-6-烷基；环烷基；芳基；芳基-C1-6-烷基；或O/S-保护 基；
[0216] R37是C1-6-烷基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1-6-烷 基；杂芳基-C1-6-烷基；-(CR42R43)qOR45；-(CR42R43)qSR45； -(CR42R43)qNR7R45；-(CR42R43)sOCONR7R45；-(CR42R43)sNR7COOR36； -(CR42R43)sNR7COR44；-(CR42R43)sNR7CONR7R45； -(CR42R43)sNR7SO2R38；-(CR42R43)qCOOR36；-(CR42R43)qCONR7R45； -(CR42R43)tCOR38；-(CR42R43)tR39；-(CR42R43)uR40；-(CR42R43)tR41；或 -(CR42R43)tR44；
[0217] R38、R42、R43和R44如在优选的实施方案中定义；
[0218] R39、R40和R41如在主要实施方案中定义；
[0219] R45是H；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳 基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；N-保护基；-(CR42R43)rOR36； -(CR42R43)rNR7R57；-(CR42R43)rOCONR7R57； -(CR42R43)rNR7CONR7R57；-(CR42R43)rNR7COR38； -(CR42R43)rNR7SO2R38；-(CR42R43)qCOOR36；-(CR42R43)qCOR38； -(CR42R43)qR39；-(CR42R43)sR40；-(CR42R43)qR41；或-(CR42R43)sR44；
[0220] R46是H；F；Cl；CF3；OCF3；OCHF2；NO2；CN；C1-6-烷基； C2-6-烯基；C2-6-炔基；环烷基；杂环烷基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6- 烷基；-(CR42R43)qOR36；-(CR42R43)qNR7R57；-(CR42R43)qNR7COR38； -(CR42R43)qCOOR36；-(CR42R43)qCONR7R45；-(CR42R43)qSO2NR7R45； -(CR42R43)qCOR38；或-(CR42R43)qR44；
[0221] R47是H；C1-6-烷基；C2-6-烯基；C2-6-炔基；环烷基；杂环烷基；芳 基-C1-6-烷基；杂芳7 45
基-C1-6-烷基；或-NRR 。
[0222] R48是H；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳 基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；N-保护基；-(CR42R43)rOR45； -(CR42R43)rSR45；-(CR42R43)rNR7R45；-(CR42R43)rOCONR7R45； -(CR42R43)rNR7COOR36；-(CR42R43)rNR7COR38；-(CR42R43)rNR7CONR7R45；-(CR42R43)7 38 42 43 36 42 43 7 45 42 43 38 42 43 44
rNRSO2R ； -(CR R )qCOOR ；-(CR R )qCONRR ；-(CR R )qCOR ；或 -(CR R )sR ；
[0223] R49是H；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳 基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；-(CR42R43)qOR36； -(CR42R43)qNR7R45；-(CR42R43)qNR7COR38；-(CR42R43)qNR7SO2R38； -(CR42R43)qCOOR36；-(CR42R43)qCONR7R45；-(CR42R43)qCOR38；或 -(CR42R43)qR44；
[0224] R50是H；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基； 芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；或N-保护基；
[0225] R51和R53独立地定义为：H；F；CF3；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷 基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基； -(CR42R43)tOR36；-(CR42R43)tNR7R57；-(CR42R43)tCOOR36；或 -(CR42R43)tCONR7R57；
[0226] R52如在优选的实施方案中定义；
[0227] R54是H；F；CF3；OCF3；OCHF2；NO2；CN；C1-6-烷基；C2-6- 烯基；C2-6-炔基；环烷基；杂环烷基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷 基；-OR36；-NR7R57；-NR7COR38；-NR7SO2R38；-NR7CONR7R57； -COR38；或-SO2R38；
[0228] R55是H；CF3；C1-6-烷基；C2-6-烯基；C2-6-炔基；环烷基；杂环烷 基；芳基；杂芳基；芳36 7 45
基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；-COOR ；或 -CONRR ；
[0229] R56是H；F；CF3；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷基；杂环烷基；芳 基；杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；-(CR42R43)sOR36；-(CR42R43)sNR7R45；-(CR42R43)qCOOR36；或-(CR42R43)qCONR7R45；
[0230] R57如在优选的实施方案中定义；
[0231] 如是(参见上文)i)一般原子和连接基团Z、Y、X、W、V、U、T、Q 和M；ii)下标m、n、p、q、r、s、t和u；以及iii)可以定义其它环状结 构元件的取代基对。
[0232] 在本发明的一个特别优选的实施方案中，I型大环是由选定的结构单 元A、B和C的基团和下述的取代基R1-R57定义。这些结构单元之间的 连接体如关于优选的实施方案所定义和如在上面的方案5中所示。
[0233] 特别优选的实施方案的二芳基模板A选自：
[0234] AB1-AC1；AB1-AC4；AB1-AC19；AB2-AC4；AB4-AC1；AB4-AC4； AB4-AC19；AB4-AC59；AB5-AC51；AB5-AC59；AB6-AC31；AB9-AC6；或 AB46-AC58。
[0235] 特别优选的B型调控因子结构单元和C型桥如在进一步优选的实施 方案中所述进行选择。
[0236] 与大环I的特别优选实施方案连接的取代基R1-R57如下面所述进行 定义。
[0237] R1和R2如在进一步优选的实施方案中定义；
[0238] R3和R4独立地定义为：H；F；CF3；OCF3；OCHF2；CN；或 C1-6-烷氧基；
[0239] R5是H；CF3；或C1-6-烷基；
[0240] R6如在进一步优选的实施方案中定义；
[0241] R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13如在优选的实施方案中定义；
[0242] R14、R20和R26如在进一步优选的实施方案中定义；
[0243] R15、R16、R17、R19、R21、R22、R23、R25、R27、R28、R29和R31如 在优选的实施方案中定义，[0244] R18、R24、R30和R32如在进一步优选的实施方案中定义；
[0245] R33是H；或C1-6-烷基；
[0246] R34、R35、R36和R37如在进一步优选的实施方案中定义；
[0247] R38、R42、R43和R44如在优选的实施方案中定义；
[0248] R39、R40和R41如在主要实施方案中定义；
[0249] R45如在进一步优选的实施方案中定义；
[0250] R46是H；F；Cl；CF3；OCF3；OCHF2；NO2；CN；C1-6-烷基； C2-6-烯基；C2-6-炔基；环烷基；杂环烷基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6- 烷基；或-(CR42R43)qR44；
[0251] R47是H；C1-6-烷基；C2-6-烯基；C2-6-炔基；环烷基；杂环烷基；芳 基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；或-NR7R45；
[0252] R48如在进一步优选的实施方案中定义；
[0253] R49是H；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基； 芳基-C1-6-烷基；杂42 43 44
芳基-C1-6-烷基；或-(CR R )qR ；
[0254] R50如在进一步优选的实施方案中定义；
[0255] R51和R53独立地定义为：H；F；CF3；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷 基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基； -(CR42R43)tOR36；-(CR42R43)tNR7R57；-(CR42R43)36 42 43 7 57
tCOOR ；或 -(CR R )tCONRR ；
[0256] R52如在优选的实施方案中定义；
[0257] R54是H；F；CF3；OCF3；OCHF2；NO2；CN；C1-6-烷基；C2-6- 烯基；C2-6-炔基；环烷基；杂环烷基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷 基；-OR36；-NR7R57；-NR7COR38；-NR7SO2R38；-7 7 57 38 38
NRCONRR ； -COR ；或-SO2R ；
[0258] R55是H；CF3；C1-6-烷基；C2-6-烯基；C2-6-炔基；环烷基；杂环烷 基；芳基；杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；-COOR36；或 -CONR7R45；
[0259] R56是H；F；CF3；C1-6-烷基；C2-6-烯基；环烷基；杂环烷基；芳 基；杂芳基；芳基-C1-6-烷基；杂芳基-C1-6-烷基；-(CR42R43)sOR36； -(CR42R43)sNR7R45；-(CR42R43)qCOOR36；或-(CR42R43)qCONR7R45；
[0260] R57如在优选的实施方案中定义；
[0261] 如是(参见上文)i)一般原子和连接基团Z、Y、X、W、V、U、T、Q 和M；ii)下标m、n、p、q、r、s、t和u；以及iii)可以定义其它环状结 构元件的取代基对。
[0262] 在特别优选的实施方案的具体表现中，
[0263] 桥C由下式表示
[0264]
[0265] 其中
[0266] CAA是氨基酸，其选自在表11中列出的可容易接近的氨基酸。尽管 在表11中仅引用了一种立体异构体，经常是L-对映异构体，但是应当理 解，互补对映异构体也是实施方案的一部分。也没有明确地列出，但是 实施方案的一部分是列出的氨基酸的简单N-甲基衍生物。
[0267] 表11：代表桥C的亚基CAA的结构(在下页继续)
[0268]代码 化学名称
Ala L-丙氨酸
Arg L-精氨酸
Asn L-天冬酰胺
Asp L-天冬氨酸
Cys L-半胱氨酸
Glu L-谷氨酸
Gln L-谷氨酰胺
Gly 甘氨酸
His L-组氨酸
Ile L-异亮氨酸
Leu L-亮氨酸
Lys L-赖氨酸
Met L-甲硫氨酸
Phe L-苯丙氨酸
Pro L-脯氨酸
Ser L-丝氨酸
Thr L-苏氨酸
Trp L-
色氨酸Tyr L-酪氨酸
Val L-缬氨酸
Apa 3-氨基-丙酸
H-β3-HAla-OH (3S)-3-氨基-丁酸
H-β3-HVal-OH (3R)-3-氨基-4-甲基-戊酸
H-β3-HIle-OH (3R,4S)-3-氨基-4-甲基-己酸
H-β3-HLeu-OH (3S)-3-氨基-5-甲基-己酸
[0269]代码 化学名称
H-β3-HMet-OH (3S)-3-氨基-5-甲硫基戊酸
H-β3-HTyr-OH (3S)-3-氨基-4-(4’-羟基苯基)-丁酸
H-β3-HHis-OH (3S)-3-氨基-4-(咪唑-4’-基)-丁酸
H-β3-HPhe-OH (3S)-3-氨基-4-苯基丁酸
H-β3-HTrp-OH (3S)-3-氨基-4-(吲哚-3’-基)-丁酸
3
H-β-HSer-OH (3R)-3-氨基-4-羟基-丁酸
H-β3-HAsp-OH 3-氨基-
戊二酸H-β3-HGlu-OH (3S)-3-氨基-己二酸
H-β3-HLys-OH (3S)-3,7-二氨基-庚酸
3
H-β-HArg-OH (3S)-3-氨基-6-胍基-己酸
H-β3-HCys-OH (3R)-3-氨基-4-巯基-丁酸
H-β3-HAsn-OH (3S)-3-氨基-4-氨甲酰基-丁酸
H-β3-HGln-OH (3S)-3-氨基-5-氨甲酰基-戊酸
3
H-β-HThr-OH (3R,4R)-3-氨基-4-羟基-戊酸
Gaba 4-氨基-丁酸
H-γ4-DiHAla-OH (4S)-4-氨基-戊酸
H-γ4-DiHVal-OH (4R)-4-氨基-5-甲基-己酸
H-γ4-DiHIle-OH (4R,5S)-4-氨基-5-甲基-庚酸
H-γ4-DiHLeu-OH (4R)-4-氨基-6-甲基-庚酸
H-γ4-DiHMet-OH (4R)-4-氨基-6-甲硫基-己酸
H-γ4-DiHTyr-OH (4R)-4-氨基-5-(4’-羟基苯基)-戊酸
4
H-γ-DiHHis-OH (4R)-4-氨基-5-(咪唑-4’-基)-戊酸
H-γ4-DiHPhe-OH (4R)-4-氨基-5-苯基-戊酸
H-γ4-DiHTrp-OH (4R)-4-氨基-5-(吲哚-3’-基)-戊酸
H-γ4-DiHSer-OH (4R)-4-氨基-5-羟基-戊酸
4
H-γ-DiHAsp-OH (4R)-4-氨基-己二酸
H-γ4-DiHGlu-OH 4-氨基-庚二酸
H-γ4-DiHLys-OH (4S)-4,8-二氨基-辛酸
H-γ4-DiHArg-OH (4S)-4-氨基-7-胍基-庚酸
4
H-γ-DiHCys-OH (4R)-4-氨基-5-巯基-戊酸
H-γ4-DiHAsn-OH (4R)-4-氨基-5-氨甲酰基-戊酸
H-γ4-DiHGln-OH (3S)-3-氨基-5-氨甲酰基-己酸
H-γ4-DiHThr-OH (4R,5R)-4-氨基-5-羟基-己酸
Cit L-瓜氨酸
Orn L-
鸟氨酸
[0270]代码 化学名称
tBuA L-叔丁基丙氨酸
Sar 肌氨酸
Pen L-青霉胺
tBuG L-叔丁基甘氨酸
4AmPhe L-对-氨基苯丙氨酸
3AmPhe L-间-氨基苯丙氨酸
2AmPhe L-邻-氨基苯丙氨酸
Phe(mC(NH2)＝NH) L-间-脒基苯丙氨酸
Phe(pC(NH2)＝NH) L-对-脒基苯丙氨酸
Phe(mNHC(NH2)＝NH) L-间-胍基苯丙氨酸
Phe(pNHC(NH2)＝NH) L-对-胍基苯丙氨酸
2Pal (2S)-2-氨基-3-(吡啶-2’-基)-丙酸
4Pal (2S)-2-氨基-3-(吡啶-4’-基)-丙酸
Phg L-苯基甘氨酸
Cha L-环己基丙氨酸
C4al L-3-环丁基丙氨酸
C5al L-3-环戊基丙氨酸
Nle L-正亮氨酸
2-Nal L-2-萘基丙氨酸
1-Nal L-1-萘基丙氨酸
4ClPhe L-4-氯苯丙氨酸
3ClPhe L-3-氯苯丙氨酸
2ClPhe L-2-氯苯丙氨酸
3,4Cl2Phe L-3,4-二氯苯基丙氨酸
4FPhe L-4-氟苯丙氨酸
3FPhe L-3-氟苯丙氨酸
2FPhe L-2-氟苯丙氨酸
Thi L-β-2-噻吩基丙氨酸
Tza L-2-噻唑基丙氨酸
Mso L-甲硫氨酸亚砜
AcLys N-乙酰基赖氨酸
Dap 2,3-二氨基丙酸
Dab 2,4-二氨基丁酸
Dbu (2S)-2,3-二氨基-丁酸
Abu γ-氨基丁酸(GABA)
Aha ε-氨基己酸
Aib α-氨基异丁酸
ACC 1-氨基环丙烷甲酸
ACBC 1-氨基环
丁烷甲酸
ACPC 1-氨基环戊烷甲酸
1-ACHC 1-氨基环己烷甲酸
[0271]代码 化学名称
2-ACHC 2-氨基环己烷甲酸
3-ACHC 3-氨基环己烷甲酸
4-ACHC 4-氨基环己烷甲酸
Y(Bzl) L-O-苄基酪氨酸
H(Bzl) (3S)-2-氨基-3-(1’-苄基咪唑-4’-基)-丙酸
Bip L-(4-苯基)苯丙氨酸
S(Bzl) L-O-苄基丝氨酸
T(Bzl) L-O-苄基苏氨酸
alloT (2S,3S)-2-氨基-3-羟基-丁酸
Leu3OH (2S,3R)-2-氨基-3-羟基-4-甲基-戊酸
hAla L-高丙氨酸
hArg L-高精氨酸
hCys L-高半胱氨酸
hGlu L-高谷氨酸
hGln L-高谷氨酰胺
hHis L-高组氨酸
hIle L-高异亮氨酸
hLeu L-高亮氨酸
hNle L-高正亮氨酸
hLys L-高赖氨酸
hMet L-高甲硫氨酸
hPhe L-高苯丙氨酸
hSer L-高丝氨酸
hThr L-高苏氨酸
hTrp L-高色氨酸
hTyr L-高酪氨酸
hVal L-高缬氨酸
hCha L-高环己基丙氨酸
Bpa L-4-苯甲酰基苯丙氨酸
OctG L-辛基甘氨酸
Tic (3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸
Tiq (1S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸
Oic (2S,3aS,7aS)-1-八氢-1H-吲哚-2-甲酸
4AmPyrr1 (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-2-甲酸
4AmPyrr2 (2S,4R)-4-氨基-吡咯烷-2-甲酸
4PhePyrr1 (2S,4R)-4-苯基-吡咯烷-2-甲酸
4PhePyrr2 (2S,4S)-4-苯基-吡咯烷-2-甲酸
5PhePyrr1 (2S,5R)-5-苯基-吡咯烷-2-甲酸
5PhePyrr2 (2S,5S)-5-苯基-吡咯烷-2-甲酸
4Hyp1 (4S)-L-羟脯氨酸
4Hyp2 (4R)-L-羟脯氨酸
4Mp1 (4S)-L-巯基脯氨酸
4Mp2 (4R)-L-巯基脯氨酸
[0272]代码 化学名称
Pip L-2-哌啶甲酸
3
H-β-HCit-OH (3S)-3-氨基-6-脲基(carbamidyl)-己酸
H-β3-HOrn-OH (3S)-3,6-二氨基-己酸
H-β3-HtBuA-OH (3S)-3-氨基-5,5-二甲基-己酸
H-β3-HSar-OH N-甲基-3-氨基-丙酸
3
H-β-HPen-OH (3R)-3-氨基-4-甲基-4-巯基-戊酸
H-β3-HtBuG-OH (3R)-3-氨基-4,4-二甲基-戊酸
H-β3-H4AmPhe-OH (3S)-3-氨基-4-(4’-氨基苯基)-丁酸
H-β3-H3AmPhe-OH (3S)-3-氨基-4-(3’-氨基苯基)-丁酸
H-β3-H2AmPhe-OH (3S)-3-氨基-4-(2’-氨基苯基)-丁酸
H-β3-HPhe(mC(NH2)＝NH)-OH (3S)-3-氨基-4-(3’-脒基苯基)-丁酸
H-β3-HPhe(pC(NH2)＝NH)-OH (3S)-3-氨基-4-(4’-脒基苯基)-丁酸
H-β3-HPhe(mNHC(NH2)＝NH)-OH (3S)-3-氨基-4-(3’-胍基苯基)-丁酸
3
H-β-HPhe(pNHC(NH2)＝NH)-OH (3S)-3-氨基-4-(4’-胍基-苯基)-丁酸
H-β3-H2Pal-OH (3S)-3-氨基-4-(吡啶-2’-基)-丁酸
H-β3-H4Pal-OH (3S)-3-氨基-4-(吡啶-4’-基)-丁酸
H-β3-HPhg-OH (3R)-3-氨基-3-苯基-丙酸
3
H-β-HCha-OH (3S)-3-氨基-4-环己基-丁酸
H-β3-HC4al-OH (3S)-3-氨基-4-环丁基-丁酸
H-β3-HC5al-OH (3S)-3-氨基-4-环戊基-丁酸
H-β3-HNle-OH (3S)-3-氨基-庚酸
3
H-β-H2Nal-OH (3S)-3-氨基-4-(2’-萘基)-丁酸
H-β3-H1Nal-OH (3S)-3-氨基-4-(1’-萘基)-丁酸
H-β3-H4ClPhe-OH (3S)-3-氨基-4-(4’-氯苯基)-丁酸
H-β3-H3ClPhe-OH (3S)-3-氨基-4-(3’-氯苯基)-丁酸
H-β3-H2ClPhe-OH (3S)-3-氨基-4-(2’-氯苯基)-丁酸
H-β3-H3,4Cl2Phe-OH (3S)-3-氨基-4-(3’,4’-二氯苯基)-丁酸
H-β3-H4FPhe-OH (3S)-3-氨基-4-(4’-氟苯基)-丁酸
H-β3-H3FPhe-OH (3S)-3-氨基-4-(3’-氟苯基)-丁酸
H-β3-H2FPhe-OH (3S)-3-氨基-4-(2’-氟苯基)-丁酸
H-β3-HThi-OH (3R)-3-氨基-4-(2’-噻吩基)-丁酸
H-β3-HTza-OH (3R)-3-氨基-4-(2’-噻唑基)-丁酸
H-β3-HMso-OH (3R)-3-氨基-4-甲基亚砜基(sulfoxyl)-丁酸
H-β3-HAcLys-OH (3S)-7-乙酰基氨基-3-氨基-庚酸
[0273]代码 化学名称
3
H-β-HDpr-OH (3R)-3,4-二氨基-丁酸
H-β3-HA2Bu-OH (3S)-3,5-二氨基-戊酸
H-β3-HDbu-OH (3R)-3,4-二氨基-戊酸
H-β3-HAib-OH 氨基-二甲基乙酸
3
H-β-HCyp-OH 1-氨基-环戊烷-1-基-乙酸
H-β3-HY(Bzl)-OH (3S)-3-氨基-4-(4’-苄氧基苯基)-丁酸
H-β3-HH(Bzl)-OH (3S)-3-氨基-4-(1’-苄基咪唑-4’-基)-丁酸
H-β3-HBip-OH (3S)-3-氨基-4-联苯基-丁酸
3
H-β-HS(Bzl)-OH (3S)-3-氨基-4-(苄氧基)-丁酸
H-β3-HT(Bzl)-OH (3R,4R)-3-氨基-4-苄氧基-戊酸
H-β3-HalloT-OH (3R,4S)-3-氨基-4-羟基-戊酸
H-β3-HLeu3OH-OH (3R,4R)-3-氨基-4-羟基-5-甲基-己酸
H-β3-HhAla-OH (3S)-3-氨基-戊酸
H-β3-HhArg-OH (3S)-3-氨基-7-胍基-庚酸
H-β3-HhCys-OH (3R)-氨基-5-巯基-戊酸
H-β3-HhGlu-OH (3S)-3-氨基-庚二酸
3
H-β-HhGln-OH (3S)-3-氨基-6-氨甲酰基己酸
H-β3-HhHis-OH (3S)-3-氨基-5-(咪唑-4’-基)-戊酸
H-β3-HhIle-OH (3S,5S)-3-氨基-5-甲基-庚酸
H-β3-HhLeu-OH (3S)-3-氨基-6-甲基-庚酸
3
H-β-HhNle-OH (3S)-3-氨基-辛酸
H-β3-DiAoc-OH (3S)-3,8-二氨基-辛酸
H-β3-HhMet-OH (3S)-3-氨基-6-甲硫基-己酸
H-β3-HhPe-OH (3S)-3-氨基-5-苯基-戊酸
3
H-β-HhSer-OH (3S)-3-氨基-5-羟基-戊酸
H-β3-HhThr-OH (3S,5R)-3-氨基-5-羟基-己酸
H-β3-HhTrp-OH (3S)-3-氨基-5-(吲哚-3’-基)-戊酸
H-β3-HhThr-OH (3S)-3-氨基-5-(4’-羟基苯基)-戊酸
H-β3-HhCha-OH (3S)-3-氨基-5-环己基-戊酸
H-β3-HBpa-OH (3S)-3-氨基-4-(4’-苯甲酰基苯基)-丁酸
H-β3-HOctG-OH (3S)-3-氨基-十一烷酸
H-β3-HNle-OH (3S)-3-氨基-庚酸
H-β3-HTic-OH (3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基-乙酸
H-β3-HTiq-OH (1S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-乙酸
[0274]代码 化学名称
H-β3-HOic-OH (2S,3aS,7aS)-1-八氢-1H-吲哚-2-基-乙酸
H-β3-H4AmPyrr1-OH (2S,4S)-4-氨基-吡咯烷-2-乙酸
H-β3-H4AmPyrr2-OH (2S,4R)-4-氨基-吡咯烷-2-乙酸
3
H-β-H4PhePyrr1-OH (2S,4R)-4-苯基-吡咯烷-2-乙酸
H-β3-H4PhePyrr2-OH (2S,4S)-4-苯基-吡咯烷-2-乙酸
H-β3-H5PhePyrr1-OH (2S,5R)-5-苯基-吡咯烷-2-乙酸
H-β3-H5PhePyrr2-OH (2S,5S)-5-苯基-吡咯烷-2-乙酸
3
H-β-H4Hyp1-OH (2S,4S)-4-羟基-吡咯烷-2-乙酸
H-β3-H4Hyp2-OH (2S,4R)-4-羟基-吡咯烷-2-乙酸
H-β3-H4Mp1-OH (2R,4S)-4-巯基-吡咯烷-2-乙酸
H-β3-H4Mp2-OH (2R,4R)-4-巯基-吡咯烷-2-乙酸
3
H-β-HPip-OH (2S)-哌啶-2-乙酸
H-β3-HPro-OH (2S)-吡咯烷-2-乙酸
Ahb 4-氨基-2-羟基丁酸
H-γ4-DiHCit-OH (4S)-4-氨基-7-脲基-庚酸
H-γ4-DiHOrn-OH (4S)-4,7-二氨基-庚酸
H-γ4-DiHtBuA-OH (4R)-4-氨基-6,6-二甲基-庚酸
H-γ4-DiHSar-OH N-甲基-4-氨基-丁酸
H-γ4-DiHPen-OH (4R)-4-氨基-5-甲基-5-巯基-己酸
4
H-γ-DiHtBuG-OH (4R)-4-氨基-5,5-二甲基-己酸
H-γ4-DiH4AmPhe-OH (4R)-4-氨基-5-(4’-氨基苯基)-戊酸
H-γ4-DiH3AmPhe-OH (4R)-4-氨基-5-(3’-氨基苯基)-戊酸
H-γ4-DiH2AmPhe-OH (4R)-4-氨基-5-(2’-氨基苯基)-戊酸
4
H-γ-DiHPhe(mC(NH2)＝NH)-OH (4R)-4-氨基-5-(3’-脒基苯基)-戊酸
H-γ4-DiHPhe(pC(NH2)＝NH)-OH (4R)-4-氨基-5-(4’-脒基苯基)-戊酸
H-γ4-DiHPhe(mNHC(NH2)＝NH)-OH (4R)-4-氨基-5-(3’-胍基-苯基)-戊酸
H-γ4-DiHPhe(pNHC(NH2)＝NH)-OH (4R)-4-氨基-5-(4’-胍基-苯基)-戊酸
4
H-γ-DiH2Pal-OH (4R)-4-氨基-5-(吡啶-4’-基)-戊酸
H-γ4-DiH4Pal-OH (4R)-4-氨基-5-(吡啶-4’-基)-戊酸
H-γ4-DiHPhg-OH (4R)-4-氨基-4-苯基-丁酸
H-γ4-DiHCha-OH (4R)-4-氨基-5-环己基-戊酸
H-γ4-DiHC4al-OH (4R)-4-氨基-5-环丁基-戊酸
H-γ4-DiHC5al-OH (4R)-4-氨基-5-环戊基-戊酸
H-γ4-DiHNle-OH (4S)-4-氨基-辛酸
[0275]
[0276]代码 化学名称
H-γ4-DiHhLys-OH (4S)-4,9-二氨基-壬酸
H-γ4-DiHhMet-OH (4R)-4-氨基-7-甲硫基庚酸
H-γ4-DiHhPhe-OH (4S)-4-氨基-6-苯基-己酸
4
H-γ-DiHhSer-OH (4R)-4-氨基-6-羟基-己酸
H-γ4-DiHhThr-OH (4R,6R)-4-氨基-6-羟基-庚酸
H-γ4-DiHhTrp-OH (4S)-4-氨基-6-(吲哚-3’-基)-己酸
H-γ4-DiHhTyr-OH (4S)-4-氨基-6-(4’-羟基苯基)-己酸
4
H-γ-DiHhCha-OH (4R)-4-氨基-5-环己基-戊酸
H-γ4-DihBpa-OH (4R)-4-氨基-5-(4’-苯甲酰基苯基)-戊酸
H-γ4-DiHOctG-OH (4S)-4-氨基-十二烷酸
H-γ4-DiHNle-OH (4S)-4-氨基-辛酸
4
H-γ-DiHTic-OH (3R)-1’,2’,3’,4’-四氢异喹啉-3’-基-3-丙酸
H-γ4-DiHTiq-OH (1’R)-1’,2’,3’,4’-四氢异喹啉-1’-基-3-丙酸
H-γ4-DiHOic-OH (2’S,3’aS,7’aS)-1’-八氢-1H-吲哚-2’-基-3-丙酸
H-γ4-DiH4AmPyrr1-OH (2’R,4’S)-4’-氨基-吡咯烷-2’-基-3-丙酸
H-γ4-DiH4AmPyrr2-OH (2’R,4’R)-4’-氨基-吡咯烷-2’-基-3-丙酸
H-γ4-DiH4PhePyrr1-OH (2’R,4’R)-4’-苯基-吡咯烷-2’-基-3-丙酸
H-γ4-DiH4PhePyrr2-OH (2’R,4’S)-4’-苯基-吡咯烷-2’-基-3-丙酸
H-γ4-DiH5PhePyrr1-OH (2’S,5’R)-5’-苯基-吡咯烷-2’-基-3-丙酸
H-γ4-DiH5PhePyrr2-OH (2’S,5’S)-5’-苯基-吡咯烷-2’-基-3-丙酸
H-γ4-DiH4Hyp1-OH (2’R,4’S)-4’-羟基-吡咯烷-2’-基-2-丙酸
H-γ4-DiH4Hyp2-OH (2’R,4’R)-4’-羟基-吡咯烷-2’-基-3-丙酸
H-γ4-DiH4Mp1-OH (2’R,4’S)-4’-巯基-吡咯烷-2’-基-3-丙酸
H-γ4-DiH4Mp2-OH (2’R,4’R)-4’-巯基-吡咯烷-2’-基-3-丙酸
H-γ4-DiHPip-OH (2’S)-哌啶-2’-基-3-丙酸
H-γ4-DiHPro-OH (2’S)-吡咯烷-2’-基-3-丙酸
(AEt)G N-(2-氨基乙基)甘氨酸
(APr)G N-(3-氨基-正丙基)甘氨酸
(ABu)G N-(4-氨基-正丁基)甘氨酸
(APe)G N-(5-氨基-正戊基)甘氨酸
(GuEt)G N-(2-胍基乙基)甘氨酸
(GuPr)G N-(3-胍基-正丙基)甘氨酸
(GuBu)G N-(4-胍基-正丁基)甘氨酸
(GuPe)G N-(5-胍基-正戊基)甘氨酸
(PEG3-NH2)G N-[H2N-(CH2)3-(OCH2-CH2)2-O(CH2)3]甘氨酸
(Me)G N-甲基甘氨酸
[0277]代码 化学名称
(Et)G N-乙基甘氨酸
(Bu)G N-丁基甘氨酸
(Pe)G N-戊基甘氨酸
(Ip)G N-异丙基甘氨酸
(2MePr)G N-(2-甲基丙基)甘氨酸
(3MeBu)G N-(3-甲基丁基)甘氨酸
(1MePr)G (1S)-N-(1-甲基丙基)甘氨酸
(2MeBu)G (2S)-N-(2-甲基丁基)甘氨酸
(MthEt)G N-(甲硫基乙基)甘氨酸
(MthPr)G N-(甲硫基丙基)甘氨酸
(Ben)G N-(苄基)甘氨酸
(PhEt)G N-(2-苯基乙基)甘氨酸
(HphMe)G N-([4’-羟基苯基]甲基)甘氨酸
(HphEt)G N-(2-[4’-羟基苯基]乙基)甘氨酸
(ImMe)G N-(咪唑-5-基-甲基)甘氨酸
(ImEt)G N-(2-(咪唑-5’-基)乙基)甘氨酸
(InMe)G N-(吲哚-2-基-甲基)甘氨酸
(InEt)G N-(2-(吲哚-2’-基)乙基)甘氨酸
(CboMe)G N-(羧甲基)甘氨酸
(CboEt)G N-(2-羧基乙基)甘氨酸
(CboPr)G N-(3-羧基丙基)甘氨酸
(CbaMe)G N-(氨甲酰基甲基)甘氨酸
(CbaEt)G N-(2-氨甲酰基乙基)甘氨酸
(CbaPr)G N-(3-氨甲酰基丙基)甘氨酸
(HyEt)G N-(2-羟基乙基)甘氨酸
(HyPr)G (2R)-N-(2-羟丙基)甘氨酸
(Mcet)G N-(2-巯基乙基)甘氨酸
Nip (S)-哌啶-3-羧酸/(S)-3-哌啶甲酸
INip 六氢异烟酸/4-哌啶甲酸
PCA (S)-2-哌嗪甲酸
(S)βPro (S)-β-脯氨酸/(S)-吡咯烷-3-甲酸
[0278] 在本发明的非特定的实施方案中，式I的大环选自下述列表(表12)。
[0279] 表12：实施例的IUPAC名称(在下页继续)
[0280]
[0281]
[0282]
[0283]
[0284]
[0285]
[0286]
[0287]
[0288]
[0289]
[0290]
[0291]
[0292]
[0293]
[0294]
[0295]
[0296] 结构单元的合成
[0297] 代表桥C的亚基的氨基酸的容易得到的例子在表11中详述至充分定 义的结构的水平。可以顺利地获得其它类似物，并且公开了许多文献先 例。因此，本部分聚焦于针对模板A和调控因子B的结构单元的合成方 案。
[0298] 通过有机合成的标准方法，优选地通过引入所谓的高变异取代基的 平行/组合化学，可以使未参与大环骨架的环连接的官能团多样化。这些 衍生化方法是本领域技术人员众所周知的，并且不需要其它例证(选择的 参考文献：A.R.Katritzky等人(编),
Comprehensive Functional Group Transformations,Pergamon,1995；S.Patai,
Z.Rappoport(编),Chemistry of Functional Groups,Wiley,1999；J.March,Advanced
Organic Chemistry,第4版,Wiley,1992；D.Obrecht,J.M.Villalgordo(编), Solid-
Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight
Compound Libraries,Pergamon,1998；W. Bannwarth等人(编),Combinatorial
Chemistry:From Theory to Application,第2版,Wiley-VCH 2006)。
[0299] a)模板A结构单元的合成
[0300] 在最近的几十年中，与适当地官能化的芳族或杂芳族化合物的偶联 已经达到了非常成熟的状态，从而提供了通向几乎任意取代模式的二芳 基衍生物的容易且可靠的途
径(参见
覆盖几类偶联反应的主要综述且其 中引用的参考文献：R.M.Kellogg等人,
Org.Process Res.Dev.2010,14, 30–47；A.de Meijere,F.Diederich(编),Metal-
Catalyzed Cross-Coupling Reactions,第2版,Wiley-VCH 2004；集中于杂芳族底物：
G.Zeni,R.C. Larock,Chem.Rev.2006,106,4644–4680；特别是对于大环二芳基：Q. Wang,J.Zhu,Chimia2011,65,168-174)。这些偶联反应中最突出的无疑 是芳基
硼酸衍生物与芳
基卤在钯催化下的Suzuki-Miyaura交叉偶联(N. Miyaura,A.Suzuki,Chem.Rev.1995,95,
2457-2483；S.Kotha等人, Tetrahedron2002,58,9633-9695；S.L.Buchwald等人,
J.Am.Chem.Soc. 2005,127,4685-4696)。特殊的催化剂、特别是Nolan氏催化剂使得
Suzuki-Miyaura反应也适用于高度空间受阻的底物(S.P.Nolan等人,J.
Am.Chem.Soc.2003,125,16194-16195；S.P.Nolan等人,Org.Lett.2005, 7,1829-1832)。更近的开发将Suzuki偶联的范围从芳基卤拓宽至其它底 物，如甲磺酸芳酯(F.Y.Kwong
etal.,Angew.Chem.Int.Ed.2008,47, 8059-8063)或氨基甲酸芳酯、碳酸芳酯和氨基磺酸
芳酯(N.K.Garg等人, J.Am.Chem.Soc.2009,131,17748-17749)。
[0301] 通过这样的偶联方案得到的二芳基化合物可能需要如下所述的进一 步官能团转化。
[0302] 一般官能团互变
[0303] 大多数模板A带有在AB子结构中的芳族或杂芳族羟基(-OH)或硫烷 基(sulfanyl)(硫醇)基团(-SH)和在AC子结构中的羧酸基团(-COOH)或 硫烷基部分(-SH)或它的各种氧
化产物。
[0304] 由于比对应的硫代
苯酚(thiophenol)更多的酚类前体是商购可得的， 可能需要将苯酚转化成硫代苯酚。可替换地，硫代苯酚可能衍生自对应 的芳基卤或重氮鎓盐。在下面(T-I至T-VII)描述了用于引入硫烷基(-SH) 的选择的官能团转化，即Ar/Hetar-X→Ar/
Hetar-SH(X＝OH、F、Cl、 Br、I、N2+)：
[0305] T-I：具有广泛适用性的顺序是，用N,N-二甲硫基氨甲酰氯将苯酚转 化成硫代氨基甲酸酯，随后进行Newman-Kwart重排和随后的水解(A. Gallardo-Godoy等人,
J.Med.Chem.2005,48,2407-2419；P.Beaulieu等 人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,
4987-4993；H.Sugiyama等人, Chem.Pharm.Bull.2007,55,613-624；S.Lin等人,
Org.Prep.Proced. Int.2000；547-556)。
[0306] T-II：通过与P2S5一起加热，可以完成与吡啶氮(即相当于吡啶酮互 变体构体)邻近的-OH的直接转化(K.Hirai等人,Heterocycles1994,38, 277-280)。
[0307] T-III：作为苯酚的替代方案，卤素取代的(特别是用F或Cl取代的) 芳族环系可能充当前体。在卤素处于被邻-或对-位的吸电子基团活化的位 置的情况下，可以在温和条件下通过亲核的芳族取代反应(SNAr)引入-SH 部分或受保护的替代物(G.J.Atwell等人,
J.Med.Chem.1994,37, 371-380)。具体地，在杂环化合物的领域中，在由吡啶样氮原子发挥吸电 子效应的情况下，经常利用这类取代(S.McCombie等人,Heterocycles, 1993,35,93-
97)。
[0308] T-IV：类似地，在Sandmeyer-型反应中，可以替换重氮鎓基团(-N2+) (C.Mukherjee,E.Biehl,Heterocycles 2004,63,2309-2318)。
[0309] T-V：在没有为SNAr活化的
位置，通过对应的有机锂或格氏
试剂， 可以完成卤素原子(特别是Br或I)的取代(J.L.Kice,A.G.Kutateladze,J. Org.Chem.1993,58,917-923；P.C.Kearney等人,J.Am.Chem.Soc. 1993,115,9907-9919)。可替换地，过渡金属催化的转
化对于这类反应而 言是可行的，例如Cu催化的S-硫代苯甲酸取代(N.Sawada等人,
Tetrahedron Lett.2006,47,6595-6597)，或Pd催化的KS-Si(i-Pr)3取代并 继之以引入
的-SSi(i-Pr)3基团的脱甲硅烷基化(A.M.Rane等人, Tetrahedron Lett.1994,35,3225-
3226)。
[0310] 如此引入的-SH部分构成以后的大环产物中的硫杂桥-S-，并且可以 选择性地转化成较高的氧化态。因此，具有硫烷基部分的结构单元也被 视作用于引入亚磺酰基(-S(＝O)-；即亚砜)和磺酰基(-S(＝O)2-；即砜)部分 的结构单元。合适的氧化方法是：
[0311] T-VI：可以用六亚甲基四胺-溴HMTAB高度选择性地和温和地实现 硫醚(-S-)至亚砜(-S(＝O)-)的选择性氧化(K.Choudhary等人；J.Phys.Org. Chem.2000,13,283-292)；在这些条件下，例如伯羟基不受影响。在许多 有关的反应中，氯代三甲基硅烷也表现出高选择性(Y.-J.Chen等人, Tetrahedron Lett.2000,41,5233-5236)。
[0312] T-VII：更强的
氧化剂直接将硫烷基(sulfanyl)(-S-)转化成磺酰基 (-S(＝O)2-)。在文献提及的许多试剂中，例如系统过碘酸/氧化铬(VI)可以 在有C＝C-双键存在下应用(US2007/293548A1)。
[0313] 与芳族环连接的羟基(Ar-OH或杂芳基-OH)如果尚不是合成的或商 购可得的二芳基的一部分，又可以通过多种方法(例如H-I至H-IV)引 入：
[0314] H-I：与T-III)类似地，所述羟基或它的替代物可以通过在吸电子取 代基(W.Cantrell,Tetrahedron Lett.2006,47,4249-4251)或吡啶氮原子 (S.D.Taylor等人,
J.Org.Chem.2006,71,9420-9430)的邻位或对位的卤 素原子(特别是Cl或F)的SNAr反应引
入。
[0315] H-II：经由中间体重氮鎓盐对芳族胺的Sandmeyer-型羟基化(P. Madsen等人,J.Med.Chem.2002,45,5755-5775)。
[0316] H-III：通过过渡金属催化的C-O-偶联，可以实现卤素原子(特别是 Br和I)的取代，所述卤素原子没有为SNAr活化。突出的是Pd-催化剂 (K.W.Anderson等人,
J.Am.Chem.Soc.2006,128,10694-10695；B.J. Gallon等人,Angew.Chem.,Int.Ed.2007,
46,7251-7254)，但是其它催化 剂也找到了应用，如Cu-催化剂(J.E.Ellis,S.R.Lenger,
Synth. Commun.1998,28,1517-1524)。
[0317] H-IV：两步法也是广范围的，其中首先将卤素原子(Cl、Br和I)转 化成硼酸盐，然后氧化地切割碳-硼键成为苯酚(J.R.Vyvyan等人,J.Org. Chem.2004,69,2461-2468)。
[0318] 二芳基A结构单元的羧酸基团如果尚未存在于商购可得的偶联前体 中，可以通过标准规程如C-I至C-IV引入：
[0319] C-I：可以在温和条件下实现官能团如羟基甲基(-CH2-OH)或醛 (-C(＝O)H)的氧化(G.V.M.Sharma等人,Synth.Commun.2000,30, 397-406；C.Wiles等人,Tetrahedron
Lett.2006,47,5261-5264)。也可以 氧化苯环上的甲基；但是，由于经常需要苛刻的反应条件，它的适用性 受到限制。相比而言，可以在更温和的调节下氧化在吡啶氮的邻位或对 位的相对酸性的甲基；从而使该方法成为许多吡啶类似物的候选方法(T. R.Kelly,F.Lang,
J.Org.Chem.1996,61,4623-4633)。
[0320] C-II：卤素原子可以容易地被羧基或其替代物替代，例如通过卤素 金属交换和随后的中间体Grignard或有机锂物质的羧基化(C.G. Screttas,B.R.Steele,
J.Org.Chem.1989,54,1013-1017)，或通过利用 Mander氏试剂(氰基甲酸甲酯)
(A.Lepretre等人,Tetrahedron2000,56, 265-274)。
[0321] C-III：在要羧化
酸化的环位置的情况下，一种可行方法是用强碱(经 常是叔丁基锂)去质子化，随后与C-II类似地将中间体有机锂物质羧基 化)。
[0322] C-IV：酯、酰胺或腈基团的水解。CN基团又可以通过用CuCN处 理有机卤化物而容易地引入(Rosenmund-von Braun reaction:C.F. Koelsch,A.G.Whitney,J.Org.Chem.,
1941,6,795-803)。
[0323] 应用于商购可得的起始原料或通过偶联途径得到的二芳基，这些一 般转化会提供用于接近多种模板A的工具箱。下面在关于具体衍生物的 部分内引用了其它文献实例。
[0324] b)调控因子B结构单元的合成
[0325] 大环I的调控因子B部分衍生自适当地取代的氨基醇，其中所述氨 基和醇基(其促成环连接体)被2-4个C-原子隔开。
[0326] 如果尚未存在于市售的结构单元中，取代基R6可以通过有机金属试 剂向羰基或羧基衍生物的标准亲核加成而引入。烷基(作为R6)取代的B1 的类似物和B2-B10的衍生物
(在它们的环系上没有其它C-取代基)是 商购可得的，许多具有氨基(-NH2)或醇(-OH)取代
基作为R6的衍生物也 是如此。在这样的情况下，通过游离胺或羟基官能团的标准转化，可以 容易地实现取代模式的多样化。
[0327] 通向更复杂的B4-B6型吡咯烷衍生物或B7-B9型哌啶衍生物的可能 途径依赖于相同策略：分子内环化反应是可应用于不同地取代的底物的 优势途径。携带具有ω-位离去
基团的残基的胺会通过分子内亲核取代直 接产生期望的饱和环系(G.Ceulemans等人,
Tetrahedron1997,53, 14957-14974；S.H.Kang,D.H.Ryu,Tetrahedron Lett.1997,38,
607-610；J.L.Ruano等人,Synthesis2006,687-691)。通过 Hofmann- -Freytag反
应，也可以将N-卤代胺直接转化成期望的化 合物(M.E.Wolff,Chem.Rev.1963,63,55-64)。
可替换地，可以使携带2 个取代基(每个具有烯烃或炔烃键)的胺进行闭环置换(RCM)反应
(Y. Coquerel,J.Rodriguez,Eur.J.Org.Chem.2008,1125-1132)，并随后将部 分不饱和环
还原成饱和杂环。
[0328] 在文献中描述了另一种可能的途径，即芳族5或6元杂环还原成它 们的饱和类似物。由于大量商购可得的吡啶，该方案对于哌啶系统的合 成而言是特别有用的(J.Bolos等人,J.Heterocycl.Chem.1994,31, 1493-1496；A.Solladie-Cavallo等人,Tetrahedron
Lett.2003,44, 8501-8504；R.Naef等人,J.Agric.Food Chem.2005,53,9161-9164)。
[0329] 合成大环化合物I的一般方法
[0330] 在下面描述了合成通式结构I的大环化合物文库的一般规程。本领 域技术人员将会理解明白，必须如何改进这些规程用于合成I型的各种 大环化合物。
[0331] 本发明的大环化合物通过合适的直链前体的环化而得到，所述直链 前体衍生自任选地取代的双功能的羟基-或巯基-二芳基/杂芳基 X-AB-AC-Y(模板AB-AC)、取代的氨基
醇B(调控因子)和1-3个形成桥C 的结构单元。
[0332] 羟基-或巯基-二芳基/杂芳基X-AB-AC-Y由2个任选地取代的结构单 元X-AB和AC-Y组成。结构单元X-AB包含羟基芳基、羟基杂芳基-、巯 基芳基-和巯基杂芳基化合物。结构单元Ac-Y包含羧基芳基-、羧基杂芳 基-、巯基芳基-、巯基杂芳基、烯基芳基和烯基杂芳基化合物。X-AB和 AC-Y是6元芳族或5或6元杂芳族环。模板X-AB-AC-Y可以通过2个6 元环、2个5元环、或5元和6元环的组合得到。结构单元X-AB和AC-Y 通过碳-碳键连接以形成二芳基X-
AB-AC-Y。
[0333] 通过与B、C或A连接的一个或多个
正交保护的官能团(例如氨基、 羧基、羟基)的先或后可环化衍生化(pre–or postcyclative derivatization) 引入可变取代基。可变R-基团也可以作为桥C的亚基的
侧链基序引入。
[0334] 本发明的大环产物可以在溶液中或在固体支持物上制备。
[0335] 基本闭环反应在任意结构单元之间是可能的；且大环I例如如下得 到：
[0336] ●C和B之间的大环内酰胺化(macrolactamization)；
[0337] ●AB-AC和C之间的大环内酰胺化；
[0338] ●桥C的任何2个亚基之间的大环内酰胺化；
[0339] ●AB-AC和B之间的芳基醚或芳基硫醚形成；
[0340] ●AB-AC和C之间的芳基硫醚形成；
[0341] ●通过AB和AC之间的偶联反应(例如Suzuki偶联)实现的二芳基 合成；
[0342] ●C的任何2个亚基之间的闭环置换(RCM)反应或这样的亚基形 成后；
[0343] ●AB-AC和C之间的闭环置换反应。
[0344] SW-1：用于在溶液中通过大环内酰胺化制备侧链保护的大环I的合 成工作流程(workflow)
[0345] 通过下面描绘的方法，在溶液中制备具有正交保护的环外官能团(衍 生化的连接点)的结构I的大环。贯穿所有步骤，侧链的正交保护保持完 整，并且不受主链的保护基操作影响。
[0346] a1)使适当地保护的羟基-或巯基-二芳基/杂芳基羧酸 PG1-X-AB-AC-CO2H和合适的C-端和侧链保护的C-亚基结构单元 H-NR7-c1-CO-OPG2缩合以形成PG1-X-AB-AC-CONR7-
2
c1-CO-OPG；
[0347] b1)如果需要的话，去保护芳基/杂芳基羟基或巯基；
[0348] c1)与适当地N-保护的氨基醇PG3-B-OH形成芳基/杂芳基醚或硫醚， 从而产生完全保护的直链前体PG3-B-X-AB-AC-CONR7-c1-CO-OPG2；
[0349] d1)切割“主链”保护基，从而得到游离氨基酸 H-B-X-AB-AC-CONR7-c1-CO-OH，对其进行大环环化；
[0350] e1)与作为大环产物的环(B-X-AB-AC-CONR7-c1-CO-)进行分子内酰 胺偶联。
[0351] 除了上述的步骤以外，链延长1个或2个额外C-亚基(c2,c3)和随后 大环内酰胺化开始于第二个适当地C-保护的氨基酸与通过步骤d1的产 物的N-再保护得到的产物的游离
羧酸官能团的偶联。切割主链保护基和 大环内酰胺化或重复链延长步骤和大环内酰胺化
会提供环 (B-X-AB-AC-CONR7-c1-CONR7-c2-CO-)或环 (B-X-AB-AC-CONR7-c1-CONR7-c2-
CONR7-c3-CO-)。
[0352] 从3个直链大环内酰胺化前体(步骤d1的产物，或1个或2个额外 C-亚基偶联以后的对应产物)中的任一种衍生出的N-再保护的产物的游 离羧酸官能团可以通过链延伸/同
系化(例如Arndt-Eistert反应)或官能团 互变如Curtius重排来进一步详细说明，最终得
到同源大环或其中调控 因子B和桥C之间的连接对应于脲部分的那些大环。
[0353] SW-2：在溶液中通过大环内酰胺化制备侧链保护的大环I的合成工 作流程
[0354] 作为SW-1的一个替代方案，可以如下制备中间体 H-X-AB-AC-Y-Z-c1-CO-OPG2(步骤b1的产物)：
[0355] a2)用C-端和侧链保护的C-亚基结构单元LG-CHR8-c1-CO-OPG2 (LG代表离去基团如卤化物、烷基-、芳基磺酸根或活化的OH如例如在 Mitsunobu条件下)对合适的巯基取代
的卤代芳基/杂芳基化合物 Hal-AC-SH(Hal代表卤素原子)进行S-烷基化；
[0356] b2)使步骤a2)的产物和合适的羟基-取代的硼酸或硼酸酯 HX-AB-B(OR)2发生Suzuki偶联反应，得到 HX-AB-AC-S-CHR8-c1-CO-OPG2。
[0357] 类似地，合适的C-端和侧链保护的C-亚基结构单元 H-NR7-c1-CO-OPG2与卤代芳基/杂芳基羧酸Hal-AC-CO-OH的酰胺偶联 和随后与合适的羟基-取代的硼酸或硼酸酯的
Suzuki二芳基偶联反应会 提供H-X-AB-AC-CONR7-c1-CO-OPG2。
[0358] 可能的后续步骤如在SW-1中所述，得到环 (B-X-AB-AC-Y-Z-c1-CO-)，其中Y-Z＝CONR7,S-CHR8。
[0359] 环(B-X-AB-AC-S-CHR8-c1-CO-)的氧化产生对应的亚砜环 (B-X-AB-AC-SO-CHR8-c1-CO-)或砜环(B-X-AB-AC-SO2-CHR8-c1-CO-)。
[0360] SW-3：在溶液中通过大环内酰胺化制备侧链保护的大环I的合成工 作流程
[0361] 作为SW-1的一个替代方案，受保护的环化前体PG3-B-X-AB-AC- CONR7-c1-CO-OPG2还可以通过反应步骤的颠倒次序来合成：
[0362] a3)在羟基或巯基-芳基/杂芳基酯H-X-AB-AC-CO-OPG4和适当地保 护的氨基醇3 3 4
PG-B-OH之间形成芳基醚或芳基硫醚，以得到 PG-B-X-AB-AC-CO-OPG。
[0363] 此外，PG3-B-X-AB-AC-CO-OPG4还可以如下得到：在适当地保护的 氨基醇PG3-B-OH和任选地被取代的羟基-或巯基芳基卤或杂芳基卤 HX-AB-Hal之间形成芳基醚或芳硫基醚，产生PG3-B-X-AB-Hal，随后偶 联任选地被取代的烷氧基羰基芳基或杂芳基硼酸或硼酸
4
酯 (RO)2B-AC-CO-OPG。
[0364] b3)将羧酸基团去保护为PG3-B-X-AB-AC-CO-OH；
[0365] c3)使C-端和侧链保护的结构单元H-NR7-c1-CO-OPG2与 PG3-B-X-AB-AC-CONR7-c1-CO-OPG2缩合。
[0366] 可能的后续步骤如在SW-1中所述。
[0367] 与步骤c3)类似地，可以将PG3-B-X-AB-AC-CO2H与先前形成的二肽 或三肽偶联，以产生受保护的环化前体诸如 PG3-B-X-AB-AC-CONR7-c1-CONR7-c2-CO-OPG2或 PG3-B-X-AB-AC-CONR7-c1-CONR7-c2-CONR7-c3-CO-OPG2。如果将该 方案用于合成大环I，最好如下进行合成：在固体支持物上制备直链N- 端去保护的环化前体，随后从
树脂释放和环化，以及在溶液中切割侧链 保护基，如在SW4中详述。
[0368] SW-4：通过组合的固相和溶液相化学制备侧链保护的大环I的合成 工作流程
[0369] 使用固相和溶液相合成方法的组合，可以有利地在平行阵列合成中 制备在桥C中具有高度可变的侧链基序的通式I的大环化合物。
[0370] 固体支持物(
聚合物，树脂)优选地是三苯甲基树脂例如氯代三苯甲基 氯树脂(与1-5％二乙烯基苯交联)，其可用作羧酸的聚合物结合的保护基(D.Obrecht,J.-
M.Villalgordo,Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-
Molecular-Weight Compound Libraries, Tetrahedron Organic Chemistry Series,第
17卷,Pergamon 1998；K. Barlos等人,Int.J.Peptide Protein Res.1991,37,513-520；
K.Barlos等人, Angew.Chem.Int.Ed.1991,30,590-593)。
[0371] a4)将适当地侧链保护的C-亚基PG5NR7-c2-CO-OH连接至固体支持 物；
[0372] b4)切掉N-端保护基；
[0373] c4)偶联适当地侧链保护的C-亚基PG5NR7-c1-CO-OH；随后N-端去 保护，产生HNR7-c1-CO-NR7-c2-CO-O-氯三苯甲基树脂；
[0374] d4)偶联适当地侧链保护的结构单元PG3-B-X-AB-AC-CO-OH(参见 SW-3，步骤b3的产物)和切割N-端保护基；
[0375] e4)从树脂释放直链主链去保护的大环内酰胺化前体 H-B-X-AB-AC-CONR7-c1-CONR7-c2-CO-OH；
[0376] f4)大环内酰胺化成环(B-X-AB-AC-CONR7-c1-CONR7-c2-CO-)。
[0377] g4)任选的：切割侧链官能团的保护基。
[0378] 氨基酸PG5NR7-c3-CO-OH的固定化和2个额外氨基酸偶联/去保护 循环会产生HNR7-c1-CO-NR7-c2-CO-NR7-c3-CO-O-氯三苯甲基树脂。可 能的后续步骤如上所述，得到环 (B-X-AB-AC-CONR7-c1-CONR7-c2-CO-NR7-c3-CO-)。
[0379] 使用如下所述的可溶性的
偶联剂，或通过连接聚合物支持的偶联剂 诸如N-环己基-碳二亚胺-N’-甲基聚苯乙烯或N-烷基-2-氯吡啶鎓三氟甲 基磺酸盐树脂
(S.Crosignani等人,Org.Lett.2004,6,4579-4582)，可以实 现直链前体如H-B-X-AB-AC-
7 7
CONR-c1-CONR-c2-CO-OH的环闭合。
[0380] 通过固相和溶液相条件的组合应用合成大环I的其它可行替代方案 可以涉及在其它位置(例如在桥C的2个亚基之间)的大环内酰胺化。 通过改变偶联/去保护步骤的次
序，可以从相同结构单元(如关于SW4所 述)得到替代环化前体如H-NR7-c2-CO-B-X-AB-AC-
7
CONR-c1-CO-OH。
[0381] SW-5：在溶液中通过闭环置换制备侧链保护的大环I的合成工作流 程
[0382] 将烯族前体的闭环置换(RCM)用于合成桥C的亚基，其中例如c2＝ c2’-c2”：
[0383] a5)将任选地被取代的烯基胺结构单元H-NR7-c1-V-c2’＝CH2与适当 地保护的羧1 1 7
酸衍生物PG-X-AB-AC-CO2H偶联，以得到 PG-X-AB-AC-CO-NR-c1-V-c2’＝CH2；
[0384] b5)如果需要的话，释放芳基/杂芳基羟基或巯基；
[0385] c5)在H-X-AB-AC-CO-NR7-c1-V-c2’＝CH2和PG3-B-OH之间形成芳 基醚或芳基硫醚，产生PG3-B-X-AB-AC-CO-NR7-c1-V-c2’＝CH2；
[0386] d5)切割N-端保护基，产生H-B-X-AB-AC-CO-NR7-c1-V-c2’＝CH2；
[0387] e5)将合适的(任选地取代的和适当地保护的)烯酸与 H2C＝c2”-CO-B-X-AB-AC-CO-NR7-c1-V-c2’＝CH2偶联；
[0388] f5)对环(c2”-CO-B-X-AB-AC-CO-NR7-c1-V-c2’)[＝环 (B-X-AB-AC-CO-NR7-c1-V-c2-CO-)]进行闭环置换；
[0389] g5)任选的：氢化置换产物的新形成的C-C双键。
[0390] 另外，还可行的是，制备具有改进的桥C的烯族大环诸如环 (B-X-AB-AC-Y-Z-c1-V-c2-CO-NR7-c3-CO-)或环 (B-X-AB-AC-Y-Z-c1-CO-)，随后制备各自的氢化类似物。
[0391] 在SW-1至SW-5中使用的合成步骤的一般规程
[0392] 在下面的所有一般规程中，Y-Z代表CONRn或SCHRn。
[0393] 酰胺化反应(步骤a1、c3、a5、e5)
[0394] 在有偶联剂(例如苯并三唑衍生物如HBTU、HCTU、BOP、PyBOP； 它们的氮杂类似物如HATU；或碳二亚胺如EDC；其它偶联剂如PyClu、 T3P)、辅助碱(例如i-Pr2NEt、Et3N、吡啶、三甲基吡啶)存在下，在溶剂 如CH2Cl2、DMF、吡啶中，将适当地保护的(优选地作为乙酰氧基或乙 酰基巯基)和任选地取代的二芳基/杂芳基羧酸(PG3-X-AB-AC-CO2H)或更 高级中间体如PG3-B-X-AB-AC-CO2H与适当地保护的氨基酸酯 H-NR7-c1-CO-OPG2或胺H-NR7-c1-V-c2’＝CH2缩合。基于苯并三唑的偶 联剂和碳二亚胺可以与合适的辅助试剂HOBt或HOAt一起使
用。
[0395] 羟基二芳基/杂芳基羧酸H-X-AB-AC-CO2H不一定需要酚类OH-基 团的保护，且可以直接与H-NR7-c1-CO-OPG2偶联为游离苯酚衍生物 H-X-AB-AC-CONR7-c1-CO-OPG2。
[0396] 作为一个替代方案，还可以用对应的酸衍生物如酰基氯、酸酐或活 性酯完成酰胺化。
[0397] 芳族羟基或巯基的去保护(步骤b1、b5)
[0398] 通过氨解将PG1-X-AB-AC-CONR7-c1-CO-OPG2或 PG1-X-AB-AC-CO-NR7-c1-V-c2’＝CH2脱酰化为对应的游离羟基或巯基芳 基/杂芳基酰胺H-X-AB-AC-CONR7-c1-CO-OPG2或 H-
X-AB-AC-CO-NR7-c1-V-c2’＝CH2，所述氨解有利地用二烷基氨基烷基 胺在溶剂(如脱气的THF)中在0-25℃进行。通过用酸性水溶液萃取， 容易地除去在反应过程中形成的酰基胺副产物。
[0399] A和B之间的芳基醚或芳基硫醚形成(步骤c1、a3、c5)
[0400] 在有三烷基膦或三芳基膦存在下，在溶剂如苯、
甲苯、CH2Cl2、CHCl3或THF中，在0℃至室温，用偶氮二甲酸衍生物诸如DEAD、DIAD、 TMAD或ADDP，用适当地N-保护的氨基醇PG3-2 4
B-OH将苯酚或硫代苯 酚如H-X-AB-AC-Y-Z-c1-CO-OPG、H-X-AB-AC-CO-OPG或 H-X-AB-AC-
CO-NR7-c1-V-c2’＝CH2烷基化为醚或硫醚 PG3-B-X-AB-AC-Y-Z-c1-CO-OPG2、PG3-B-X-AB-AC-CO-OPG4或 PG3-B-X-AB-AC-CO-NR7-c1-V-c2’＝CH2。作为一个变体，用CMBP在甲 苯中的溶液在20-110℃的
温度进行反应。
[0401] 在一个替代性的方案中，将醇PG3-B-OH转化成对应的磺酸酯/盐(例 如甲磺酸酯/盐，甲苯磺酸酯/盐或三氟甲基磺酸酯/盐)或卤化物(例如氯化 物、溴化物或碘化物)，并随后在有辅助碱诸如NaH或K2CO3存在下在 溶剂如DMF、DMSO、NMP、HMPA或THF中用苯酚/硫代苯酚 H-X-AB-AC-CO-OPG4处理，得到PG3-B-X-AB-AC-CO-OPG4。
[0402] 切割主链保护基(步骤d1)
[0403] 主链保护基的同时或逐步切割会提供直链氨基酸作为环化前体。优 选的保护基是Alloc作为PG3和/或烯丙基酯作为PG2，它们可以在有1,3- 二甲基巴比妥酸存在下在溶剂如CH2Cl2或EtOAc或其混合物中用钯催 化剂(例如Pd(PPh3)4)同时切割。
[0404] 也适用的是Boc作为PG3，和甲基、乙基或叔丁基酯作为PG2。用 TFA在CH2Cl2中的溶液或用HCl-二 烷切割Boc基团和t-Bu酯。最 好在MeOH和THF的混合物中用LiOH水溶液皂化甲基或乙基酯。
[0405] 大环内酰胺化(步骤e1、f4)
[0406] 在高稀释度条件下和在20-100℃范围内的温度在溶剂(如CH2Cl2或DMF)中用偶联剂(如T3P或FDPP)处理环化前体(如果需要的话， 在有辅助碱诸如i-Pr2NEt存在下)以后，
发生大环内酰胺化。
[0407] 由于它们的合成重要性，大环内酰胺化是一类被充分研究的转化。 FDPP作为环化介质的有利应用描述在例如：J.Dudash等人,Synth. Commun.1993,23,349-356；和R.Samy
等人,J.Org.Chem.1999,64, 2711-2728。许多其它偶联剂被成功地用在有关的头至尾环化
中，且可以 替代性地应用；例子包括：苯并三唑衍生物如HBTU、HCTU、PyBOP； 或它们的氮杂类似物诸如HATU，以及DPPA，和碳二亚胺如EDC或 DIC(P.Li,P.P.Roller,
Curr.Top.Med.Chem.2002,2,325-341；D.L. Boger等人,J.Am.Chem.Soc.1999,121,10004-
10011)。得到大内酰胺的 另一个途径依赖于活性酯与原位释放的氨基的分子内反应(例如
通过氨 基甲酸酯去保护或叠氮化物还原)，如在肽生物碱的合成和万古霉素模型 系统中
所证实的(U.Schmidt等人,J.Org.Chem.1982,47,3261-3264；K.C. Nicolaou等人,
Chem.Commun.1997,1899-1900)。
[0408] 闭环置换(RCM)(步骤f5)
[0409] 烯族前体与大环化合物的闭环置换(RCM)被确定地记载(例如A. Fürstner等人,Chem.Eur.J.2001,7,4811-4820)，并补充了上述的大环环 化策略。
[0410] 在溶剂(如CH2Cl2或甲苯)中在20-100℃的温度在有亚茚基-钌络 合物诸如[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]二氯-[(2-异丙氧基)(5- 五氟苯甲酰基氨基)亚苄
基]钌(II)、二氯-(3-苯基-1H-亚茚-1-基)双(三环己 基-膦)-钌(II)、[1,3-双(2,4,6-三
甲基苯基)-2-亚咪唑烷基]-二氯-(3-苯基 -1H-亚茚-1-基(三-环己基膦)-钌(II)或[1,3-
双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑 烷基]-二氯-(3-苯基-1H-亚茚-1-基)(吡啶基)钌(II)
存在下，方便地进行闭环 置换(S.Monsaert等人,Eur.J.Inorg.Chem.2008,432-440且其中
引用的 参考文献)。
[0411] 除了上述的闭环转化以外，已经应用二芳基偶联反应诸如分子内 Suzuki偶联和Suzuki-Miyaura条件来制备具有二芳基基序的大环化合 物(M.Kaiser等人,
Org.Lett.2003,5,3435-3437；R.Lépine等人,Org. Lett.2005,7,2981-2984)。
[0412] 还描述了芳基硼代(boronato)-甲酸与胺的偶联(参见上面的参考文 献,7
M.Kaiser等人,R.Lépine等人)；因此，直链前体 Hal-AB-X-B-CO-c1-NR-CO-AC-B(OR)2(Hal代表卤素原子或三氟甲基 磺酸根、B(OR)2硼酸或硼酸根官能团)的合成，它们在Pd催化的
偶联反 应中的环化是一种可行替代方案。
[0413] 在SW-4中的合成步骤的一般规程
[0414] 在固体支持物上合成直
链环化前体(步骤a4至e4)
[0415] 氯代三苯甲基树脂经常用在固相肽合成中。因此，确定地描述了 Fmoc-或Alloc-保护的氨基酸与这些树脂的连接以及随后去保护步骤和 额外氨基酸的偶联/去保护
(K.Barlos等人,Int.J.Peptide Protein Res.1991,37,513-520；K.Barlos等人,
Angew.Chem.Int.Ed.1991,30, 590-593)。对于本发明的实施例，在CH2Cl2中在有辅助碱如i-Pr2NEt存 在下用N-端Fmoc-保护的氨基酸处理氯代三苯甲基氯树脂(基质:共聚 (苯乙
烯-1％DVB)。Fmoc去保护(DBU、DMF)和Fmoc-或Alloc-保护的 氨基酸的偶联/去保护会提供直链N-端去保护的环化前体，其仍然与树脂 连接。在有试剂如HATU或PyBOP存在下，在DMF中在有i-Pr2NEt 存在下，偶联Fmoc-或Alloc-保护的氨基酸。通过在CH2Cl2中用Pd(PPh3)4和苯基硅烷处理氨基甲酸酯，除去Alloc保护基。然后通过在CH2Cl2中 用HFIP处理树脂
(R.Bollhagen等人J.Chem.Soc.Chem.Commun.1994, 2559-2560)，释放直链环化前体。众所周知，使用TFA在CH2Cl2或乙酸、 2,2,2-三氟
乙醇和CH2Cl2的混合物中的溶液，也可以从树脂切掉肽(K. Barlos等人,Int.J.Peptide Protein Res.1991,37,513-520)。上面描述了
随 后的大环内酰胺化步骤。
[0416] SW-6：用于在溶液中衍生化连接点的合成工作流程
[0417] 通过涉及官能团(例如，但不限于，氨基、羧基或羟基)的转化， 可以进一步修饰根据SW-1至SW-3和SW-5得到的大环化合物。另外， 可以对芳族卤化物或磺酸酯/盐进行过渡金属催化的C-C或C-杂原子-偶 联反应。连接点的正交保护允许逐步去保护和衍生化，它们以平行方式 进行，以产
生物质文库：
[0418] a6)第一保护基的切割；
[0419] b6)暴露的官能团的衍生化；
[0420] c6)第二保护基的切割；
[0421] d6)释放的官能团的衍生化；等。
[0422] 在SW-6中使用的合成步骤的一般规程
[0423] 保护基切割(步骤a6和c6)
[0424] 在标准条件下除去利用的胺保护基(例如Boc、Cbz、Teoc、Alloc、 Fmoc等)、羧酸保护基(例如叔丁基、苄基、烯丙基、甲基等)或醇保护基 (例如叔丁基、苄基、烯丙基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基)(P.G.M.Wuts, T.W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,第4版,2006；P.J.Koncienski,Protecting
Groups,第3版, Georg Thieme Verlag 2005)。
[0425] 将芳基硝基还原成苯胺。
[0426] 连接点衍生化(步骤b6和d6)
[0427] 释放的官能团的衍生化是基于标准合成规程(A.R.Katritzky等人 (编),Comprehensive Functional Group Transformations,Pergamon, 1995；S.Patai,
Z.Rappoport(编),Chemistry of Functional Groups, Wiley,1999；J.March,Advanced
Organic Chemistry,第4版,Wiley, 1992；关于Mitsunobu反应的主要综述:O.Mitsunobu,
Synthesis 1981, 1-28；D.L.Hughes,Org.Reactions；Wiley,1992,第42卷；关于还原胺
化/烷基化的主要综述:A.F.Abdel-Magid等人,J.Org.Chem.1996,61, 3849；E.W.Baxter,
A.B.Reitz,Org.Reactions,Wiley,2002,第59卷)。
[0429] (i)氨基衍生化诸如：
[0430] ●用碳酰氯、羧酸酸酐、活性酯酰胺化；或在有偶联剂存在下用 羧酸酰胺化(参见一般规程)；
[0431] ●用磺酰氯形成磺酰胺；
[0432] ●用羰基化合物还原烷基化；或用烷基卤、
烷基磺酸酯/盐或 Michael受体烷基化；
[0433] ●通过与异氰酸酯/盐或它们的等效物如氨甲酰氯或羟基琥珀酰 亚胺基酯反应，形成脲；
[0434] ●用异硫氰酸酯/盐或它们的等效物转化成硫脲；
[0435] ●通过与氯甲酸酯或它们的替代物诸如羟基琥珀酰亚胺基碳酸酯 反应，形成氨基甲酸酯；
[0436] ●在有辅助碱和/或过渡金属催化剂(如Pd或Cu催化剂)存在 下，用活化的芳族或杂芳族卤化物或磺酸酯/盐N-芳基化成对应的N-芳 基或N-杂芳基衍生物(例如Buchwald-
Hartwig偶联)。
[0437] (ii)羧基衍生化如：
[0438] ●在有偶联剂存在下用胺酰胺化；
[0439] ●用醇酯化。
[0440] ●还原成醇(也通过对应酯的还原得到)
[0441] (iii)醇羟基衍生化诸如：
[0442] ●用烷基卤或烷基磺酸酯/盐、三烷基氧鎓四氟硼酸盐烷基化为烷 基醚；
[0443] ●通过与以下物质反应，转化成芳基或杂芳基醚：(a)在有偶氮二 甲酸衍生物和三芳基膦或三烷基膦(Mitsunobu型反应)存在下，苯酚；或 (b)适当地活化的芳基或杂芳基卤或磺酸酯/盐；
[0444] ●通过与异氰酸酯/盐反应，转化成氨基甲酸酯/盐；
[0445] ●转化成伯胺(例如通过叠氮化物的氢化得到，所述叠氮化物又通 过醇与DPPA、PPh3和DEAD的反应来制备)，并如上所述将这些胺衍 生化；
[0446] ●氧化成羰基化合物，其又可以通过例如还原胺化、维蒂希反应 或有关的烯化反应等进一步详细说明；
[0447] ●用羧酸或它们的活化的替代物酯化。
[0448] (iv)通过例如Suzuki、Sonogashira、Buchwald、Negishior Kumada 偶联反应等进行芳基卤或磺酸酯/盐衍生化。
[0449] SW-7：用于在固相衍生化官能团的合成工作流程
[0450] 作为SW-6的一种可能替代方案，可以如以前关于有关的大环化合 物所述(WO2011/014973)，如下在固体支持物上将具有一个或多个正交保 护的环外官能团和一个
游离伯氨基的大环化合物I转化成完全衍生化的 产物：
[0451] a7)通过还原胺化，将大环胺连接至适当地官能化的固体支持物；
[0452] b7)对在前一步骤a7中产生的仲胺官能团进行酰化、氨甲酰化或磺 酰化，或将该仲胺官能团转化成氨基甲酸酯/盐；
[0453] c7)从第二连接点除去保护基；
[0454] d7)将释放的第二官能团衍生化，由此可以将例如氨基烷基化或转化 成酰胺、脲、硫脲氨基甲酸酯/盐或磺酰胺；且可以将羧酸部分转化成酰 胺或酯；
[0455] e7)如果可得到第三、第四等连接点，重复步骤c7和d7；
[0456] f7)从固体支持物释放终产物。
[0457] 在大环羧酸的情况下，与聚合物支持的胺连接之后，与c7至f7类 似地进行衍生化和释放：
[0458] a8)通过还原胺化，将胺连接至适当地官能化的固体支持物；
[0459] b8)将大环羧酸与步骤a8的聚合物支持的胺偶联；
[0460] c8-f8)与步骤c7-f7类似地进行衍生化和释放。
[0461] 在SW-7中利用的合成步骤的一般规程
[0462] 官能化的固体支持物
[0463] 固体支持物(聚合物，树脂)优选地是与1-5％二乙烯基苯交联的聚苯 乙烯的衍生TM
物，用聚乙二醇包被的聚苯乙烯的衍生物(Tentagel )，或聚 丙烯酰胺的衍生物
(D.Obrecht,J.-M.Villalgordo,Solid-Supported Combinatorial and Parallel
Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries,Tetrahedron Organic
Chemistry Series,第17卷, Pergamon 1998)。它借助于接头进行官能化，所述接头即α,
ω-双功能的 间隔分子，其在一端具有固体支持物的锚定基团，且在另一端借助于选 择性地可切割的官能团，所述官能团用于随后转化和最后用于释放产物。 对于本发明的实施
例，使用在酸性条件下释放N-酰基(酰胺、脲、氨基甲 酸根)或N-磺酰基(磺酰胺)衍生物的接头。这些种类的接头已经应用在用 于固相合成直链和环状肽(K.J.Jensen等人,
J.Am.Chem.Soc.1998,120, 5441-5452；J.Alsina等人,Chem.Eur.J.1999,5,2787-2795)以
及杂环化合 物(T.F.Herpin等人,J.Comb.Chem.2000,2,513-521；M.del Fresno等人,
Tetrahedron Lett.1998,39,2639-2642；N.S.Gray等人,Tetrahedron Lett.1997,38,
1161-1164)的骨架酰胺接头(BAL)策略中。
[0464] 这样的官能化的树脂的例子包括DFPE聚苯乙烯(2-(3,5-二甲氧基-4- 甲酰基苯氧基)乙基聚苯乙烯)、DFPEM聚苯乙烯(2-(3,5-二甲氧基-4-甲酰 基苯氧基)乙氧基甲基聚
苯乙烯)、FMPB树脂(4-(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧 基)丁酰基AM-树脂)、FMPE聚苯乙烯HL(2-(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基) 乙基聚苯乙烯HL)、FMPB NovaGelTM(4-(4-甲酰基-3-甲氧基
苯氧基)丁酰 基NovaGel；PEG PS树脂)。
[0465] 大环胺与官能化树脂的连接(步骤a7和b7)和随后的N-酰化或N-磺酰化
[0466] 通过还原胺化，优选地用NaBH(OAc)3作为还原剂，在1,2-二氯乙 烷中和在有原甲酸三甲酯或i-Pr2NEt存在下，将大环伯胺与官能化的固 体支持物连接。
[0467] 还原胺化用于这样的过程以及随后的N-酰化或N-磺酰化的应用被 确定地记载；例如已经使用了NaBH3CN在DMF中或在甲醇中的溶液或 NaBH(OAc)3在DMF/乙酸中或在二氯
甲烷/乙酸中的溶液(参见关于官能 化的固体支持物引用的参考文献)。有利地在有偶联剂
如PyBOP、PyBroP 或HATU存在下，或用羧酸氟化物/氯化物或羧酸酸酐，用羧酸进行N- 酰
化。
[0468] 去保护(步骤c7)
[0469] 第二连接点是Alloc或Fmoc保护的氨基或被保护为烯丙基酯的羧 基。将标准方法(参见SW-6)用于它们的去保护和衍生化。
[0470] 从树脂释放(步骤f7)
[0471] 用溶解在
有机溶剂和/或H2O中的酸，从固体支持物脱离终产物。已 经描述了在有清除剂诸如H2O或二甲基硫存在下或在有TFA/H2O和 TFA/H2O/二甲硫醚存在下TFA在二氯甲
烷中的溶液或TFA在二氯甲烷 中的溶液的应用(参见关于官能化的固体支持物引用的参考
文献)。
[0472] 大环的羧酸与官能化的树脂的连接(步骤a8和b8)
[0473] 通过还原胺化，优选地使用NaBH(OAc)3在1,2-二氯乙烷中的溶液， 在有原甲酸三甲酯存在下，将伯胺连接至官能化的固体支持物。
[0474] 随后使用大环羧酸的酰化，有利地在有偶联剂如HATU、PyBOP或 PyBroP存在下进行。
[0475] 值得提及的是，最初连接的伯胺对应于羧酸的连接点衍生化。
[0476] 性能和有用性
[0477] 本发明的I型大环(macrocycles)与特定生物靶标相互作用。具体 地，它们表现出：i)对内皮缩血管肽转化酶亚型1(ECE-1)的抑制活性， ii)对半胱氨酸蛋白酶组织蛋白
酶S(CatS)的抑制活性，iii)对缩宫素(OT) 受体的拮抗活性，iv)对促甲状腺素释放
激素(TRH)受体的拮抗活性，v) 对铃蟾肽3(BB3)受体的激动活性，vi)对白三烯B4(LTB4)受体的拮抗活 性，和/或vii)针对至少一种细菌菌株、尤其是金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)或
肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)的 抗
微生物活性。
[0478] 因此，这些化合物可用于
预防或治疗：i)由有效血管收缩肽内皮缩血 管肽-1(ET-1)的异常高
血浆或组织水平引起的
疾病，如全身性和肺性高 血压、脑血管痉挛和中
风、哮喘、心脏和肾衰竭、动脉粥样硬化、先兆 子痫、
良性前列腺增生和致癌作用(S.De Lombaert等人,J.Med. Chem.2000,43,488-504)；ii)与组织蛋白酶S有关的宽范围的疾病，包括 神
经病性的痛觉过敏、肥胖，尤其是免疫系统的疾病，如类风湿性关节 炎(RA)、多发性硬化(MS)、重症肌无力、移植排斥、糖尿病、舍格伦综 合征、格雷夫斯氏病、系统性红斑狼疮、骨关节炎、
银屑病、特发性血 小板减少性紫癜、变应性鼻炎、哮喘、动脉粥样硬化和慢性阻塞性肺疾 病(COPD)(O.Irie等人,J.Med.Chem.2008,51,5502-5505； WO2009/1112826)；iii)与缩宫素(OT)的过表达有关的疾病和病症，如早 产(P.D.Williams,D.J.Pettibone,
Curr.Pharm.Des.1996,2,41-58；A.D. Borthwick,J.Med.Chem.2010,53,6525-6538)；iv)
与促甲状腺素释放激素 (TRH)的同位系统的功能障碍有关的疾病，诸如婴儿痉挛、泛发的 (generalized)和难治的部分性
癫痫发作、急性胰腺炎的水肿性的和破 坏性的形式和某些
炎症性障碍(例如自身免疫疾病、炎性肠病、癌症相关 的疲劳或
抑郁症和阿尔茨海默氏病)(P.-Y.Deng等人,J.Physiol.2006, 497-511；J.Kamath等人,Pharmacol.Ther.2009,121,
20-28)；v)与铃蟾 肽3(BB3)受体的功能障碍有关的疾病，如肥胖和
葡萄糖代谢的病损、肺 发育障碍、肺疾病、CNS障碍和致癌作用(R.T.Jensen,Pharmacol. Rev.2008,60,1-42)；vi)通过白三烯B4(LTB4)受体的阻断可能治疗的疾 病，特别是炎症性的和变态
反应性的疾病
如哮喘、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、急性肺损伤(ALI)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、类风湿性关节 炎(RA)和炎性肠病(IBD)、变应性鼻炎、特应性皮炎、变应性结膜炎、肺 移植以后的闭塞性细支气管炎或间质性肺疾病(R.A.Goodnow,Jr.,等人, J.Med.Chem.2010,53,
3502-3516；E.W.Gelfand等人,H.Ohnishi等人, Allergol.Int.2008,57,291-298)；和/或
vii)由微生物、尤其是金黄色葡萄 球菌或肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)的菌株
造成的宽范围的感 染，包括与以下病症有关的感染：a)
呼吸系统疾病如囊性
纤维化、肺气 肿、哮喘或肺炎，b)
皮肤或软组织疾病诸如外科手术伤口、创伤性伤口、 烧伤创面或疱疹、
天花、风疹或麻疹，c)胃肠道疾病包括流行性腹泻、
坏死性小肠结肠炎、盲肠炎或胃肠炎或胰腺炎，d)眼疾病诸如
角膜炎和 眼内炎，e)
耳疾病，例如耳炎，f)CNS疾病包括脑脓肿和脑膜炎或脑炎， g)骨疾病诸如骨软骨炎和骨髓炎，h)心
血管疾病如心内膜炎和心包炎，或 i)泌尿生殖道疾病诸如附睾炎、前列腺炎和尿道炎(R.P.Rennie ,Handb.
Exp.Pharmacol.2012,211,45-65；W.Bereket等人,Eur.Rev.Med. Pharmacol.Sci.2012,
16,1039-1044；D.P.Calfee,Curr.Opin.Infect.Dis. 2012,25,385-394)。抗微生物的I型
大环的其它用途包括治疗或预防
植物 和动物中的微生物感染，或作为用于诸如食品原料、
化妆品、药物和其 它含有营养物的物质等材料的消毒剂或
防腐剂。
[0479] 所述大环原样或在进一步优化之后，可以单独施用，或者可以作为 适当的制剂与本领域众所周知的载体、稀释剂或赋形剂一起施用。
[0480] 当用于治疗或预防上述疾病时，所述大环可以单独地施用，作为几 种大环的混合物施用，或与其它药学活性剂组合施用。所述大环可以单 独地或作为药物组合物施用。
[0481] 通过常规混合、溶解、
造粒、制造包衣片剂、磨细、乳化、包封、 包埋或低压冻干方法，可以制备包含本发明的大环的药物组合物。可以 以常规方式使用一种或多种促进将活性大环加工成在药学上可用的制剂 的生理上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或辅剂配制药物组合物。合适 的制剂取决于所选的施用方法。
[0482] 对于局部施用，本发明的大环可以配制为本领域众所周知的溶液、 凝胶、
软膏剂、乳膏剂、混悬剂等。
[0483] 全身性制剂包括设计用于通过注射(例如皮下、静脉内、肌肉内、 鞘内或腹膜内注射)施用的那些，以及设计用于透皮、透粘膜、口服或 肺部施用的那些。
[0484] 对于注射剂，I型大环可以配制在适当的溶液中，优选地在生理上相 容的缓冲液诸如汉克氏溶液、林格氏溶液或生理盐水中。所述溶液可以 含有配制用试剂诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可替换地，本发明的 大环可以呈用于在使用之前与合适的媒介物(例如无菌无热
原水)组合 的粉末形式。
[0485] 对于透粘膜的施用，如本领域已知的，将适合于要渗透的屏障的穿 透剂用于所述制剂中。
[0486] 对于口服施用，可以单独地或通过将本发明的活性大环与本领域众 所周知的药学上可接受的载体组合而容易地配制所述化合物。这样的载 体使得可以将I型大环配制为
片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝 胶、糖浆剂、浆料、悬浮液等，用于待治疗的患者的口服摄入。对于口 服制剂，例如，粉剂、胶囊剂和片剂，合适的赋形剂包括填充剂诸如糖(例 如乳糖、
蔗糖、甘露醇或山梨醇)或诸如
纤维素制品(例如玉米
淀粉、小麦 淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙基甲 基纤维素、羧甲纤维素钠)；和/或造粒剂；和/或
粘合剂诸如聚乙烯吡咯 烷酮(PVP)。如果需要的话，可以加入崩解剂，诸如交联的聚乙烯吡咯烷 酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。使用标准技术，可以给固体 剂型包被糖包衣或
肠溶衣。
[0487] 对于口服液体制剂例如混悬剂、酏剂和溶液，合适的载体、赋形剂 或稀释剂包括水、二醇、油、醇等。此外，可以加入矫味剂、防腐剂、
着色剂等。
[0488] 对于经颊施用，组合物可以呈通常配制的片剂、糖锭等的形式。
[0489] 对于吸入施用，本发明的大环方便地以来自
增压包装或
喷雾器的气 溶胶喷雾的形式递送，使用合适的推进剂，例如氢氟烷烃(HFA)诸如HFA 134a(1,1,1,2,-四氟乙烷)；二氧化碳或另一种合适的气体。在加压气雾剂 的情况下，通过提供
阀门来递送计量的量，可以确定剂量单元。可以配 制用于吸入器或吹入器中的例如明胶的胶囊和药筒，其含有本发明的大 环和合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
[0490] 所述化合物还可以与适当栓剂基质(诸如可可脂或其它甘油酯)一 起配制为直肠或
阴道组合物诸如栓剂。
[0491] 除了上述制剂之外，本发明的大环还可以配制为贮库制剂。通过植 入(例如皮下地或肌肉内地)或通过肌内注射，可以施用这样的缓释长效制 剂。为了制备这样的贮库制
剂，可以将本发明的大环与合适的高分子材 料或疏水材料一起(例如，作为在可接受的油
中的乳剂)或与离子交换树脂 一起配制，或者配制为微溶性的盐。
[0492] 此外，可以使用其它药物递送系统，诸如脂质体和乳剂。还可以使 用某些有机溶剂诸如二甲亚砜。另外，使用持续释放系统，诸如含有治 疗剂的固体聚合物的半透性基质，可以递送I型大环。各种持续释放材 料已得到确定，并且是本领域技术人员众所周知的。取决于其化学性质， 持续释放胶囊可以在数天至数月的时段内释放化合物。取决于治疗剂的 化学性质和生物学稳定性，可以使用额外的稳定化策略。
[0493] 由于本发明的大环可以含有带电荷的残基，它们可以原样或作为药 学上可接受的盐包含在任意上述制剂中。与对应的游离碱或酸形式相比， 药学上可接受的盐倾向于更可溶于水性溶剂和其它质子溶剂中。
[0494] 本发明的大环或其组合物通常以有效地实现预期目的的量使用。应 当理解，使用的量将取决于特定应用。
[0495] 例如，用于全身施用的治疗有效剂量可以首先从体外测定进行估计： 可以在动物模型中配制一定剂量以达到循环的大环浓度范围，其包括在 细胞培养物中确定的IC50或
EC50(即在拮抗剂的情况下显示半数最大抑 制浓度的试验化合物浓度，或在激动剂情况下
显示半数最大有效浓度的 试验化合物浓度)。这样的信息可以用来更准确地确定在人类中
有用的剂 量。
[0496] 还可以使用本领域众所周知的技术从体内数据例如动物模型确定初 始剂量。
[0497] 可以个别地调节用于诸如胃肌轻瘫或
精神分裂症等应用的剂量，以 提供足以维持治疗效果的活性化合物血浆水平。通过每天施用多剂量， 可以实现治疗上有效的血清水平。
[0498] 在局部施用或选择性摄取的情况下，本发明的大环的有效局部浓度 可以与血浆浓度无关。
[0499] 本领域普通技术人员将能够优化治疗上有效的剂量，无需过多实验。
[0500] 当然，施用的大环的量将取决于待治疗的受试者、受试者的重量、 病患的严重程度、施用方式和
处方医师的判断。
[0501] 通常，本文描述的大环的治疗有效剂量将提供治疗益处，而不造成 实质毒性。
[0502] 所述大环的毒性可以通过标准药物规程在细胞培养物或实验动物中 确定，例如，通过确定LD50(对群体的50％致死的剂量)或LD100(对群体 的100％致死的剂量)。毒性效果与治疗效果之间的剂量比是治疗指数。 表现出高治疗指数的化合物是优选的。得自细胞培养测定和动物研究的 数据可以用于得到就用于人类中而言无毒性的剂量范围。本发明的
大环 的剂量优选在包括几乎无毒性或无毒性的有效剂量的循环浓度的范围 内。取决于剂
型和施用途径，所述剂量可以在该范围内变化。确切的制 剂、施用途径和剂量可以由单个医师考虑到患者的情况来选择(参见E. Fingl等人in L.Goodman und A.Gilman(编),The
Pharmacological Basis of Therapeutics,第5版1975,Ch.1,p.1)。
[0503] 本发明的另一个实施方案还可以包括与式I化合物相同的化合物， 但是其中一个或多个原子被这样的原子替换：其原子质量数或质量不同 于自然界中常见的原子质量数
或质量，例如富含2H(D)、3H、11C、14C、 125I等的化合物。这些同位素类似物和它们的药用盐和制剂被视作在治疗 和/或诊断(例如，但不限于，其中体内半衰期的微调)中有用的试剂。
具体实施方式
[0504] 下述实施例更详细地例证了本发明，但是无意以任何方式限制它的 范围。在详细描述具体实施例之前，列出了使用的缩写和应用的一般方 法。
[0505] Ac:乙酰基
[0506] addn:加入
[0507] ADDP:偶氮二甲酸二哌啶
[0508] Alloc:烯丙氧基羰基
[0509] AllocCl:氯甲酸烯丙酯
[0510] AllocOSu:烯丙氧基羰基-N-羟基琥珀酰亚胺
[0511] AM-resin:氨基甲基树脂
[0512] AM-PS:氨基甲基聚苯乙烯
[0513] aq.:水性的
[0514] arom.:芳族的
[0515] Bn:苄基
[0516] BOP:(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟
磷酸盐[0517] Boc:叔-丁氧基羰基
[0518] br.:宽
[0519] Cbz:苄氧基羰基
[0520] CbzCl:氯甲酸苄酯
[0521] CbzOSu:N-(苄氧基碳酰氧基)琥珀酰亚胺
[0522] Cl-HOBt:6-氯-1-羟基苯并三唑
[0523] CMBP:氰基亚甲基三丁基-正膦
[0524] m-CPBA:3-氯过苯甲酸
[0525] d:天或双峰(波谱)
[0526] DBU:1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
[0527] DCE:1,2-二氯乙烷
[0528] DEAD:偶氮二甲酸二乙酯
[0529] DFPE聚苯乙烯:2-(3,5-二甲氧基-4-甲酰基苯氧基)乙基聚苯乙烯
[0530] DIAD:偶氮二甲酸二异丙酯
[0531] DIC:N,N’-二异丙基碳二亚胺
[0532] DMAP:4-(二甲基氨基)吡啶
[0533] DME:1,2-二甲氧基乙烷
[0534] DMF:二甲基甲酰胺
[0535] DMSO:二甲亚砜
[0536] DPPA:二苯基磷酰叠氮
[0537] DVB:二乙烯基苯
[0538] EDC:1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺
[0539] equiv.:当量
[0540] Et:乙基
[0541] Et3N:三乙胺
[0542] Et2O:乙醚
[0543] EtOAc:乙酸乙酯
[0544] EtOH:乙醇
[0545] exp.:实验性的
[0546] FC:快速色谱法
[0547] FDPP:二苯基次膦酸五氟苯酯
[0548] FI-MS:流动注射质谱法
[0549] Fmoc:9-芴基甲氧基羰基
[0550] Fmoc-Cl:Fmoc氯化物，氯甲酸-9-芴基甲酯
[0551] Fmoc-OSu:2,5-二氧代吡咯烷-1-基碳酸(9H-芴-9-基)甲酯(或9-芴基 甲基琥珀酰亚胺基碳酸酯)
[0552] h:小时
[0553] HATU:O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
[0554] HBTU:O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
[0555] mCPBA:3-氯过苯甲酸
[0556] HCTU:O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
[0557] HFIP:六氟异丙醇(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇)
[0558] HL:高负载
[0559] HOAt:1-羟基-7-氮杂苯并三唑
[0560] HOBt·H2O:1-羟基苯并三唑水合物
[0561] HMPA:六甲基磷酰胺
[0563] m:多重峰(波谱)
[0564] MeCN:乙腈
[0565] MeOH:甲醇
[0566] Me:甲基
[0567] NMP:1-甲基-2-吡咯烷酮
[0568] Ns:2-硝基苯磺酰基；4-硝基苯磺酰基
[0569] PdCl2(PPh3)2:双(三苯基膦)二氯化钯(II)
[0570] Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2:[1,1’-双(二苯基膦基)二茂
铁]二氯化钯(II)与二 氯甲烷的络合物
[0571] Pd(PPh3)4:四(三苯基膦)钯(0)
[0572] PEG PS树脂:聚乙二醇包被的聚苯乙烯树脂
[0573] PG:保护基
[0574] Ph:苯基
[0575] PPh3:三苯基膦
[0576] prep.:制备型
[0577] i-Pr:异丙基
[0578] i-Pr2NEt:N-乙基-N,N-二异丙胺
[0579] i-PrOH:异丙醇
[0580] PyBOP:(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐
[0581] PyBroP:三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐
[0582] PyClu:N,N,N’,N’-二-(四亚甲基)-氯甲脒鎓(chloroforamidinium) 六氟磷酸盐
[0583] q:四重峰(波谱)
[0584] quant.:定量
[0585] quint:五重峰(波谱)
[0586] rt:室温
[0587] s:单峰(波谱)
[0588] sat.:饱和的
[0589] soln:溶液
[0590] TBAF:四丁基氟化铵
[0591] t:三重峰(波谱)
[0592] Teoc:2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基
[0593] tert.:叔
[0594] TFA:三氟乙酸
[0595] THF:四氢呋喃
[0596] TLC:薄层色谱法
[0597] TMAD:四甲基偶氮二甲酰胺
[0598] T3P＝T3PTM:丙烷膦酸环状酸酐
[0600] Umicore M72SIMes(RD):[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基] 二氯-[(2-异丙氧基)(5-五氟苯甲酰基氨基)亚苄基]钌(II)
[0601] 一般方法
[0602] TLC:Merck(硅胶60F254，0.25mm)。
[0603] 快速色谱法(FC):Fluka硅胶60(0.04-0.063mm)和Interchim Puriflash IR 60硅胶(0.04-0.063mm)。
[0604] I.分析型HPLC-MS方法：
[0605] Rt以min为单位(在220nm的纯度以百分比为单位)，m/z[M+H]+
[0607] MS:电喷射电离
[0608] 注射体积:5μL
[0609] 方法1
[0610] LC-MS:Agilent HP1100(DAD检测器)
[0611] 柱：Ascentis ExpressTM C18 2.7μm，3x×50mm(53811U-Supelco Inc.)
[0612] 流动相:A:0.1％的TFA在水中的溶液；B:0.085％的TFA在MeCN 中的溶液
[0613] 柱加热器温度:55℃
[0614] 梯度:
[0615]
[0616] 方法1a:MS扫描范围:95-1800Da；矩心模式(centroid mode)， 正模式40V，
[0617] 扫描时间：1秒
[0618] 方法1b:MS扫描范围:95-800Da；矩心模式，正模式40V，
[0619] 扫描时间：1秒
[0620] 方法1c:MS扫描范围:95-1800Da；矩心模式，正模式20V，
[0621] 扫描时间：1秒
[0622] 方法1d:MS扫描范围:95-1800Da；轮廓模式,正模式40V，
[0623] 扫描时间：1秒
[0624] 方法1e:MS扫描范围:95-1800Da；轮廓模式,正模式80V，
[0625] 扫描时间：1秒
[0626] 方法1f:MS扫描范围:95-1800Da；轮廓模式,正模式20V，
[0627] 扫描时间：1秒
[0628] 方法1g:MS扫描范围:95-1800Da；矩心模式，正模式80V，
[0629] 扫描时间：1秒
[0630] 方法2
[0631] LC-MS:Agilent HP1100(DAD检测器)
[0632] 柱：Ascentis ExpressTM C18 2.7μm，3×50mm(53811U-Supelco Inc.)
[0633] 流动相:A:1mM的碳酸氢铵在水中的溶液-pH＝10在水中；B: MeCN
[0634] 柱加热器温度:55℃
[0635] 梯度:
[0636]
[0637] 方法2a:MS扫描范围:95-800Da；矩心模式，负模式40V
[0638] 扫描时间：1秒
[0639] 方法2b:MS扫描范围:95-1800Da；矩心模式，负模式40V
[0640] 扫描时间：1秒
[0641] 方法2c:MS扫描范围:95-1800Da；矩心模式，正模式40V
[0642] 扫描时间：1秒
[0643] 方法2d:MS扫描范围:95-1800Da；矩心模式，正模式20V
[0644] 扫描时间：1秒
[0645] 方法2e:MS扫描范围:95-800Da；矩心模式，正模式40V
[0646] 扫描时间：1秒
[0647] 方法2f:MS扫描范围:95-1800Da；轮廓模式(profile mode)， 正模式40V
[0648] 扫描时间：1秒
[0649] 方法3
[0650] LC-MS:Dionex Ultimate 3000RS(DAD检测器)
[0651] 柱：Ascentis ExpressTM C18 2.7μm，2.1×50mm(53822-U-Supelco Inc.)
[0652] 流动相:A:0.1％的TFA在水中的溶液；B:0.085％的TFA在MeCN 中的溶液
[0653] 柱加热器温度:55℃
[0654] 梯度:
[0655]
[0656] 方法3a:MS扫描范围:95-1800Da；矩心模式，正模式40V
[0657] 扫描时间：1秒
[0658] 方法3b:MS扫描范围:95-1800Da；轮廓模式，正模式40V
[0659] 扫描时间：1秒
[0660] 方法4
[0661] LC-MS:Agilent HP1100(DAD检测器)
[0662] 柱：Ascentis ExpressTM F5 2.7μm，3×50mm(53576-U-Supelco Inc.)
[0663] 流动相:A:0.1％的TFA在水中的溶液；B:0.085％的TFA在MeCN 中的溶液
[0664] 柱加热器温度:55℃
[0665] 方法4a和方法4b
[0666] 梯度:
[0667]
[0668] 方法4a:MS扫描范围:95-1800Da；矩心模式，正模式40V，
[0669] 扫描时间：1秒
[0670] 方法4b:MS扫描范围:95-1800Da；轮廓模式，正模式40V，
[0671] 扫描时间：1秒
[0672] 方法4c
[0673] 梯度:
[0674]
[0675] 方法4c:MS扫描范围:95-1800Da；矩心模式，正模式20V，
[0676] 扫描时间：1秒
[0677] 方法5
[0678] LC-MS:Agilent HP1100(DAD检测器)
[0679] 柱：AtlantisTM T3 3μm，2.1×50mm(186003717-Waters AG)
[0680] 流动相:A:0.1％的TFA在水中的溶液；B:0.085％的TFA在MeCN 中的溶液
[0681] 柱加热器温度:55℃
[0682] 梯度:
[0683]
[0684] 方法5a:MS扫描范围:95-1800Da；矩心模式，正模式40V，
[0685] 扫描时间：1秒
[0686] II.制备型HPLC方法：
[0687] 1.反相-酸性条件
[0688] 方法1a
[0689] 柱：XbridgeTM C18 5μm，30×150mm(Waters AG)
[0690] 流动相:
[0691] A:0.1％的TFA在水中的溶液/乙腈98/2v/v
[0692] B:0.1％TFA乙腈
[0693] 方法1b
[0694] 柱：XbridgeTM C18 5μm，30×100mm(Waters AG)
[0695] 流动相:
[0696] A:0.1％的TFA在水中的溶液/乙腈98/2v/v
[0697] B:0.1％TFA乙腈
[0698] 方法1c
[0699] 柱：Gemini-NXTM C18 5μm，30×100mm(Phenomenex Inc.)
[0700] 流动相:
[0701] A:0.1％的TFA在水中的溶液/乙腈98/2v/v
[0702] B:0.1％TFA乙腈
[0703] 方法1d
[0704] 柱：XbridgeTM Prep C18 10μm，50×250mm(Waters AG)
[0705] 流动相:
[0706] A:0.1％的TFA在水中的溶液/乙腈98/2v/v
[0707] B:乙腈
[0708] 流速:150mL/min
[0709] 2.反相-碱性条件
[0710] 方法2a
[0711] 柱：XbridgeTM C18 5μm，30×150mm(Waters AG)
[0712] 流动相：
[0713] A:10mM碳酸氢铵pH 10/乙腈98/2v/v
[0714] B:乙腈
[0715] 方法2b
[0716] 柱：XbridgeTM C18 5μm，30×100mm(Waters AG)
[0717] 流动相：
[0718] A:10mM碳酸氢铵pH 10/乙腈98/2v/v
[0719] B:乙腈
[0720] 3.正相
[0721] 方法3
[0722] 柱：VP 100/21NUCLEOSILTM 50-10,21x 100mm (Macherey-Nagel AG)
[0723] 流动相:A:己烷
[0724] B:乙酸乙酯
[0725] C:甲醇
[0726] FI-MS:Agilent HP1100；m/z[M+H]+
[0727] NMR
光谱法:Bruker Avance 300,在指定的溶剂中在
环境温度的 1H-NMR(300MHz)。化学位移δ以ppm为单位，偶合常数J以Hz为 单位。
[0728] 具体实施例
[0729] 在下面的实施例中，并且如果没有引用其它来源，关于保护基操作 (保护和去保护)的标准条件的主要参考文献是：1)P.G.M.Wuts,T.W. Greene,Greene's Protective
Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,第4版,2006；2)P.J.Koncienski,
Protecting Groups,第3版,Georg Thieme Verlag 2005；和3)M.Goodman(编),Methods of Organic Chemistry(Houben-Weyl),第E22a卷,Synthesis of Peptides and
Peptidomimetics,Georg Thieme Verlag 2004。
[0730] 起始原料
[0731] 模板A结构单元(方案5)：
[0732] 3'-羟基联苯基-2-甲酸(1)是商购可得的。
[0733] 3’-羟基联苯基-2-甲酸甲酯(2)
[0734] 在0℃，将亚硫酰氯(7.7mL,105mmol)加入1(4.5g,21.0mmol)在 MeOH(55mL)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌10min，然后加热至回 流保持4h。
蒸发挥发物，进行水性后处理(EtOAc,饱和NaHCO3水溶 液；Na2SO4)和FC(己烷/EtOAc 5:1)，得到酯2(4.34g,90％)。
[0735] 2的数据：C14H12O3(228.2)。1H-NMR(DMSO-d6):9.52(br.s, OH)；7.68(dd,J＝1.1,7.6,1H)；7.59(dt,J＝1.5,7.6,1H)；7.47(dt,J ＝1.3,7.5,1H)；7.40(dd,J＝0.9,7.6,
1H)；7.20(t-样m,J＝8.0,1H)； 6.75(m,1H)；6.70-6.67(m,2H)；3.59(s,3H)。
[0736] 2'-羟基联苯基-3-甲酸(3)是商购可得的。
[0737] 2'-羟基联苯基-3-甲酸甲酯(4)
[0738] 在0℃将亚硫酰氯(6.8mL,93mmol)加入3(4.0g,18.6mmol)在 MeOH(60mL)中的溶液中。将混合物在0℃搅拌10min，然后加热至回 流保持3h。蒸发挥发物并进行水性后处理(EtOAc,饱和NaHCO3水溶 液；Na2SO4)，得到酯4(3.68g,86％)。
[0739] 4的数据：C14H12O3(228.2)。LC-MS(方法2a):Rt＝1.95(98),226.9 ([M-H]-)。1H-NMR(DMSO-d6):9.66(s,1H)；8.16(t,J＝1.6,1H)；7.89 (d-样m,1H)；7.81(d-样m,1H)；7.56(t,J＝7.7,1H)；7.29(dd,J＝1.7, 7.6,1H)；7.20(t-样m,1H)；6.98-6.88(m,2H)；3.87(s,3H)。
[0740] 2'-羟基-5'-甲氧基联苯基-3-甲酸(5)是商购可得的。
[0741] 2'-羟基-5'-甲氧基联苯基-3-甲酸甲酯(6)
[0742] 在0℃将亚硫酰氯(5.14mL,71mmol)加入5(5.74g,23.5mmol)在 MeOH(100mL)中的溶液中。将混合物加热至回流保持2h。蒸发挥发 物，进行水性后处理(EtOAc,饱和NaHCO3水溶液；Na2SO4)和FC(己 烷/EtOAc 4:1)，得到酯6(5.1g,84％)。
[0743] 6的数据：C15H14O4(258.3)。1H-NMR(DMSO-d6):9.18(s,OH)； 8.17(t,J＝1.7,1H)；7.89(td,J＝1.4,7.8,1H)；7.82(td,J＝1.5,8.0,1 H)；7.56(t,J＝7.8,1H)；6.91-6.78(m,
3H)；3.87(s,3H)；3.72(s,3 H)。
[0744] 3'-羟基联苯基-3-甲酸(7)是商购可得的。
[0745] 3'-羟基联苯基-3-甲酸甲酯(8)
[0746] 在0℃将亚硫酰氯(4.1mL,56mmol)加入7(4.0g,18.6mmol)在 MeOH(160mL)中的溶液中。将混合物加热至回流保持2h。蒸发挥发物， 穿过硅胶垫过滤残余物(EtOAc)和FC(己烷/EtOAc 93:7至0:100)，得到 酯8(4.0g,94％)。
[0747] 8的数据：C14H12O3(228.2)。LC-MS(方法2a):Rt＝1.90(98),227.3 ([M-H]-)。1H-NMR(DMSO-d6):9.63(br.s,OH)；8.13(t,J＝1.6,1H)； 7.96-7.88(m,2H),7.61(t,J＝7.7,1H)；7.29(t,J＝7.8,1H)；7.10(m, 1H)；7.06(t,J＝2.0,1H)；6.81(m,1H)；3.89(s,3H)。
[0748] 5-(3-羟基苯基)烟酸(9)是商购可得的。
[0749] 5-(3-乙酰氧基苯基)烟酸(10)
[0750] 在0℃，将乙酸酐(18.8mL,0.2mol)逐滴加入5-(3-羟基苯基)烟酸(9； 7.13g,0.033mol)在4M的NaOH水溶液(41.4mL,0.166mol)中的溶液 中。将混合物搅拌1h。形成沉淀物。用4M的NaOH水溶液(41.4mL, 0.166mol)稀释混合物。加入更多的乙酸酐(18.8mL,
0.2mol)，并继续搅 拌2h，随后加入H2O(50mL)。通过加入3M的HCl水溶液，将混合 物酸化至pH 1。将固体过滤，洗涤(H2O)并在真空中干燥，得到10·HCl (8.22g,84％)。
[0751] 10·HCl的数据：C14H11NO4·HCl(257.2,游离碱)。LC-MS(方法1b): Rt＝1.22(99),258.0([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6):13.62(very br.s,1 H)；9.12(d,J＝2.0,1H)；9.07(d,J＝1.3,1H)；8.46(s,1H)；7.71(d,J ＝7.7,1H)；7.63(s,1H)；7.57(t,J＝7.9,1H)；7.23(d,J＝8.0,1H)； 2.31(s,3H)。
[0752] 2-溴硫代苯酚(11)是商购可得的。
[0753] 3-羟基苯基硼酸(12)是商购可得的。
[0754] 如在文献中所述(S.A.Thomas等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2006, 16,3740-3744)，制备5-溴吡啶-3-硫醇(13)。
[0755] 2-羟基苯基硼酸(14)是商购可得的。
[0756] 4-(3-羟基吡啶-2-基)苯甲酸(92)是商购可得的。
[0757] 4-(3-羟基吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(93)
[0758] 在4℃将亚硫酰氯(7.6mL,104mmol)加入92(4.5g,21.0mmol)在 MeOH(130mL)中的溶液中。将混合物加热至70℃保持14h并浓缩。将 残余物溶解在CHCl3(200mL)和EtOH
(20mL)中，并用NaHCO3水溶 液(100mL)处理。将有机相分离，将水相用CHCl3重复萃取。将合并的 有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到酯93(4.45g,92％)。
[0759] 93的数据：C13H11NO3(229.2)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.07(90),230.1 ([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6):10.40(br.s,OH),8.32-8.18(m,3H)； 8.02(d,J＝8.6,2H),7.38(dd,J＝1.4,8.2,1H)；7.26(dd,J＝4.4,8.2,1 H)；3.88(s,3H)。
[0760] 4-(3-氟-5-羟基苯基)噻吩-2-甲酸(98)
[0761] 在室温，将2,2,2-三氯乙酰亚氨酸叔丁酯(27.7mL,155mmol)在 CH2Cl2(50mL)中的溶液逐滴加入4-溴噻吩-2-甲酸(94；16.0g,77.3mmol) 在CH2Cl2(150mL)中的溶液中。将混合物搅拌16h。形成沉淀物，将其 通过过滤除去。浓缩滤液。FC(己烷/EtOAc 99:1至97:3)得到95(18.7g, 92％)。
[0762] 将饱和NaHCO3水溶液(183mL)加入95(17.2g,65.2mmol)、3-氟-5- 羟基苯基硼酸(96；15.3g,97.9mmol)和Pd(PPh3)4(3.77g,3.26mmol)在 二 烷(517mL)中的溶液中。将混
合物加热至回流保持2h。水性后处理 (EtOAc,饱和Na2CO3水溶液,饱和NaCl水溶液；Na2SO4)和FC(己烷 /EtOAc 90:10)得到97(12.55g,65％)。
[0763] 在室温将TFA(150mL)加入97(12.5g,42.6mmol)在CH2Cl2(150 mL)中的混合物中。将溶液搅拌2.5h并浓缩，得到98(10.3g,定量收率)。
[0764] 98的数据：C11H7FO3S(238.2)。1H-NMR(DMSO-d6):13.23(br.s,1 H)；10.03(br.s,1H)；8.21(d,J＝1.6,1H)；8.05(d,J＝1.6,1H)；7.05 (m,1H)；6.95(t,J＝1.7,1H),6.53
(td,J＝2.2,10.7,1H)。
[0765] 3-(烯丙氧基)-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(102)
[0766] 在0℃，将烯丙基溴(18.1mL,209mmol)逐滴加入3-羟基噻吩-2-甲 酸(99；10.0g,69.8mmol)和K2CO3(48.2g,349mmol)在DMF(255mL) 中的混合物中。将混合物在0℃至室温搅拌2h。将混合物过滤，并将残 余物用EtOAc洗涤。将滤液浓缩，随后进行水性后处理(Et2O,
1M的 HCl水溶液,饱和NaHCO3水溶液,H2O；Na2SO4)，得到酯100(15.5g)。
[0767] 在室温，将2M的LiOH水溶液(346mL,691mmol)加入到粗制的 酯100(15.5g)在DME(315mL)中的溶液中。将混合物加热至50℃保持 16h并浓缩。将残余物在H2O和EtOAc之间分配。将水相用1M的HCl 水溶液酸化，并用EtOAc重复萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过 滤并浓缩，得到酸101(11.5g,90％)。
[0768] 在5℃，将i-Pr2NEt(42.3mL,249mmol)逐滴加入101(11.45g,62.2 mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(7.28g,74.6mmol)、EDC·HCl(14.3g, 74.6mmol)、HOBt·H2O(11.4g,
74.6mmol)和DMAP(1.52g,12.4mmol) 在DMF(116mL)中的混合物中。将混合物历时5h温热至
室温，随后进 行水性后处理(EtOAc,1M的HCl水溶液；Na2SO4)和FC(己烷/EtOAc 2:1)，得到
102(9.69g,69％)。
[0769] 102的数据：C10H13NO3S(227.3)。LC-MS(方法1c):Rt＝1.59(92), 228.1([M+H]+)。
[0770] 3-(3-羟基噻吩-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸叔丁酯(106)
[0771] 在-55至-50℃将正丁基锂(1.6M在己烷中；41.9mL,67.0mmol)在 10min内逐滴加入丙炔酸叔丁酯(103；8.76mL,63.8mmol)在无水THF (200mL)中的溶液中。将混合物在-40
℃搅拌1.5h。将混合物冷却至-78℃。 在10min内加入102(7.25g,319mmol)在THF(66mL)中
的溶液，保持 温度不超过-64℃。将混合物在-78℃搅拌0.5h，然后温热至-40℃，并将 其历时3h缓慢地温热至0℃。将混合物倒入1M的KHSO4水溶液中， 并用EtOAc萃取。将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。FC(己烷/EtOAc 90:10 至70:30)得到酮104(8.34g,89％)。
[0772] 在室温将甲基肼(1.0mL,18.8mmol)加入104(4.6g,16mmol)在 EtOH(62mL)中的溶液中。继续搅拌1h，并蒸发挥发物。水性后处理 (EtOAc,饱和NaHCO3水溶液；Na2SO4)和FC(己烷/EtOAc 90:10)得到 吡唑105(4.25g,84％)。
[0773] 105的数据：C16H20N2O3S(320.4).LC-MS(方法4a):Rt＝1.80(96), 321.2([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6):7.40(d,J＝5.5,1H)；7.08(s,1H)； 7.07(d,J约5.9,1H)；6.06(m,1H)；
5.43(qd,J＝1.7,17.3,1H)；5.29(qd, J＝1.6,10.6,1H)；4.69(td,J＝1.6,5.0,2H)；4.05(s,3H)；1.55(s,9H)。
[0774] 将苯基硅烷(15.0mL,121mmol)加入105(7.75g,24mmol)和 Pd(PPh3)4(1.4g,1.2mmol)在THF(78mL)中的溶液中。将混合物在室 温搅拌16h。加入更多的Pd(PPh3)4(0.8g,
0.7mmol)和苯基硅烷(6.0mL, 48mmol)，并继续搅拌24h。蒸发挥发物，随后进行水性后处理(EtOAc, 1M NH4Cl溶液)和FC(己烷/EtOAc 90:10)，得到106(5.75g,84％)。
[0775] 106的数据：C13H16N2O3S(280.3)。LC-MS(方法1a):Rt＝2.40(94), 281.2([M+H]+)。1
H-NMR(DMSO-d6):10.01(br.s,1H)；7.24(d,J＝5.3, 1H)；7.04(s,1H)；6.72(d,J＝5.3,
1H)；4.04(s,3H)；1.55(s,9H)。
[0776] 2-(4-羟基-3-硝基苯基)-6-甲基嘧啶-4-甲酸(110)
[0777] 将饱和Na2CO3水溶液(52.5mL)加入2-氯-6-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯 (107；5.0g,26.8mmol)、4-甲氧基-3-硝基苯基硼酸(108；6.86g,34.8 mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.94g,
1.3mmol)在二 烷(175mL)中的溶液 中。将混合物加热至回流保持4h，并部分地浓缩，随
后进行水性后处 理(EtOAc,1M的HCl水溶液；饱和NaCl水溶液；Na2SO4)。将粗产物 悬浮于CH2Cl2/MeOH 2:1中；将固体过滤，洗涤(MeOH)并在真空中干 燥，得到109·HCl(3.7g,
42％)。将滤液浓缩，并通过FC (CH2Cl2/MeOH 100:0至70:30)纯化，得到109·HCl(3.87g,
44％)。
[0778] 将109·HCl(7.5g,23.1mmol)和LiCl(4.9g,11.5mmol)在DMF(100 mL)中的混合物加热至145℃保持18h。蒸发大部分挥发物。将残余物冷 却至0℃，并用1M的HCl水溶液
(250mL)处理。将得到的悬浮液声处 理和过滤。将固体物质洗涤(Et2O)和干燥。将固体物质悬浮于 CH2Cl2/Et2O 1:4中，过滤并干燥，得到110·HCl(6.5g,80％)。
[0779] 110·HCl的数据：C12H9N3O5·HCl(游离碱,275.2)。LC-MS(方法1a): Rt＝1.73(83),276.0([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6):8.91(d,J＝1.9,1 H)；8.56(dd,J＝1.9,8.8,1H)；
7.80(s,1H)；7.30(d,J＝8.8,1H)； 2.63(s,3H)。
[0780] 2-碘苯酚(111)是商购可得的。
[0781] 2-(乙氧基羰基)苯基硼酸(112)是商购可得的。
[0782] 2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)苯 甲酸乙酯(113)是商购可得的。
[0783] 4-(3-羟基苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-5-甲酸(117)
[0784] 根据J.H.Lee等人,J.Org.Chem.2007,72,10261，制备氨基
丙烯酸 酯115。
[0785] 如F.Zhao等人J.Org.Chem.2011,76,10338关于类似化合物所述， 制备2-(三氟甲基)噁唑116：
[0786] 将115(2.15g,9.72mmol)在DCE(500mL)中的脱气溶液温热至 45℃。一次性加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(5.02g,11.67mmol)，并在45℃ 继续搅拌16h。蒸发挥发物和FC
(己烷/EtOAc 98:2)得到116(1.55g, 50％)。
[0787] 116的数据：C14H12F3NO4(315.2)。1H-NMR(DMSO-d6):7.62-7.57 (m,2H)；7.45(t,J＝8.0,1H)；7.11(m,1H)；4.38(q,J＝7.1,2H)；3.81 (s,3H)；1.31(t,J＝7.1,3H)。
[0788] 在0℃，将BBr3(1M于THF中；24.2mL,24.2mmol)逐滴加入116 (1.5g,4.85mmol)在CH2Cl2(3.5mL)中的溶液中。将混合物在0℃至室 温搅拌16h，缓慢地加入到冰冷的水
(500mL)上，并用EtOAc萃取。将 有机相洗涤(饱和NaCl水溶液)、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。
FC(己烷 /EtOAc 75:25至0:100，然后CH2Cl2/MeOH 90:10)得到117(1.24g,95％)。
[0789] 117的数据：C11H6F3NO4(273.2)。1H-NMR(DMSO-d6):9.54(br.s,1 H),7.71-7.65(m,2H)；7.23(t,J＝7.9,1H)；6.80(m,1H)。
[0790] 调控因子B结构单元(方案6)：
[0791] (3S,5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(15·HCl)是 商购可得的。
[0792] 使用标准条件，在有NaHCO3水溶液存在下，用氯甲酸烯丙酯在 CH2Cl2中的溶液对15·HCl的仲氨基进行Alloc保护，制备4-(叔丁氧基 羰基氨基)-2-(羟基甲基)-吡咯烷-1-
甲酸-(2S,4S)-烯丙酯(16)。
[0793] 16的数据：C14H24N2O5(300.4).1H-NMR(DMSO-d6):7.12(br.d,J＝ 6.1,1H)；5.91(m,1H)；5.27(m,1H)；5.18(m,1H)；4.49(m,2H)； 约3.9(br.m,1H)；3.89-3.57(几个m,4H)；3.48(dd,J＝3.1,10.6,1 H)；2.95(br.m,1H)；2.21(br.m,1H)；1.75(br.m,1H)；1.38(s,9 H)。
[0794] (3R,5S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(17·HCl)是 商购可得的。
[0795] 使用标准条件，在有NaHCO3水溶液存在下，用氯甲酸烯丙酯在 CH2Cl2中的溶液对17·HCl的仲氨基进行Alloc保护，制备4-(叔丁氧基 羰基氨基)-2-(羟基甲基)-吡咯烷-1-
甲酸-(2S,4R)-烯丙酯(18)。
[0796] 18的数据：C14H24N2O5(300.4)。1H-NMR(DMSO-d6):7.08(br.d,J ＝7.1,1H)；5.91(m,1H)；5.26(br.m,1H)；5.18(br.d,J约10.4,1 H)；4.52(br.m,2H),约4.1(br.m,2H)；3.82
(br.m,1H)；约3.5-3.35 (br.s-样m,3H)；3.19(br.m,1H)；2.05(br.m,1H)；1.79(br.m,1 H)；1.38(s,9H)。
[0797] N-Boc-L-丙氨醇(19)是商购可得的。
[0798] N-Boc-D-丙氨醇(20)是商购可得的。
[0799] 2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸-(S)-叔丁酯(21)是商购可得的。
[0800] 4-(4-溴苄氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸-(2S,4S)-烯丙酯
[0801] 如在上述
专利申请(WO 2011/014973A2)中所述，制备(118)。
[0802] (S)-(+)-脯氨醇(119)是商购可得的。
[0803] 使用标准条件，在有NaHCO3水溶液存在下，用氯甲酸烯丙酯在二 烷中的溶液对(S)-(+)-脯氨醇(119)的仲氨基进行Alloc保护，制备2-(羟基 甲基)吡咯烷-1-甲酸-(S)-
烯丙酯(120)。
[0804] 120的数据：C9H15NO3(185.2)。FI-MS:186.1([M+H]+).1H-NMR (DMSO-d6):5.92(m,1H)；5.28(br.dd-样m,1H)；5.18(br.dd-样m,1 H)；4.72(br.未分辨的(not resolved)m,
1H)；4.60-4.45(br.未分辨 的m,2H)；3.73(br.未分辨的m,1H)；3.50(br.未分辨的m,1H)；
3.35-3.25(br.未分辨的m,3H)；2.0-1.75(br.未分辨的m,4H)。
[0805] 4-氨基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸-(2S,4R)-叔丁酯盐酸盐(121·HCl) 是商购可得的。
[0806] 使用标准条件，在有Na2CO3水溶液存在下，用氯甲酸苄酯在CH2Cl2中的溶液对121·HCl的伯氨基进行Cbz保护，制备4-(苄氧基羰基氨 基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲
酸-(2S,4R)-叔丁酯(122)。
[0807] 122的数据：C18H26N2O5(350.4)。LC-MS(方法1c):Rt＝1.89(95), 351.3([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6):7.49(d,J＝6.8,1H)；7.42-7.28 (m,5H)；5.02(s,2H)；4.76(br.s,1H)；
4.13(br.未分辨的m,1H), 3.76(br.未分辨的m,1H)；3.40(m,3H；与H2O
信号部分重叠)；
3.11 (dd；J＝6.4,10.6,1H)；2.07(br.未分辨的m,1H)；1.82(br.未分辨 的m,1H)；1.38(s,
9H)。
[0808] 桥C的亚基的结构单元(方案7)：
[0809] 如在上述专利申请(WO 2011/014973A2)中关于(S)-对映异构体所 述，制备4-氨基-2-(苄氧基羰基氨基)丁酸-(R)-烯丙酯甲苯-4-磺酸盐 (22·pTsOH)。
[0810] 如在上述专利申请(WO 2011/014973A2)中所述，制备2-(苄氧基羰 基氨基)-(5-甲基氨基)戊酸-(S)-烯丙酯盐酸盐(23·HCl)、(S)-5-烯丙基1-苄 基2-(甲基氨基)戊烷二
酸酯(pentanedioate)盐酸盐(24·HCl)和(S)-5-烯丙 基1-苄基2-氨基戊烷二酸酯盐酸盐
(25·HCl)。
[0811] 2-((2-氨基乙基)(苄氧基羰基)氨基)乙酸乙酯盐酸盐(28·HCl)
[0812] 将2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基)乙酸乙酯盐酸盐(26·HCl；25.0 g,88mmol)加入二 烷(250mL)和1M的Na2CO3水溶液(250mL)的混 合物中。5min以后，缓慢地
加入CbzCl(17.0g,98mmol)，并将混合物 搅拌2h。水性后处理(EtOAc,饱和NaHCO3水溶液；
Na2SO4)和FC(己 烷/EtOAc 8:2至1:1)得到27(29.0g,85％)。将27(29.5g,77.5mmol)在4 M HCl-二 烷(300mL)中的溶液在室温搅拌2h并浓缩。将残余物用 Et2O洗涤，得到28·HCl
(24.3g,99％)。
[0813] 28·HCl的数据：C14H20N2O4·HCl(280.3,游离碱)。LC-MS(方法1a): Rt＝1.33+ 1 +
(99),281.1([M+H])。H-NMR(DMSO-d6):8.05(br.s, NH3)；7.39-7.28(m,5芳族H)；5.12,
5.07(2s；2H)；4.16-4.04(m, 4H)；3.54(m,2H)；2.97(br m,2H)；1.19,1.32(2t,J＝7.1,
3H)。
[0814] 2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-羟基己酸-(S)-甲酯(30)
[0815] 在0℃，将碘甲烷(8.18mL,131mmol)加入Boc-L-6-羟基正亮氨酸 (29；25g,101mmol)和NaHCO3(42.5g,505mmol)在DMF(790mL)中 的悬浮液中。将混合物在0℃至室温
搅拌16h。将混合物过滤。将滤液 在EtOAc和1M的HCl水溶液之间分配。随后将有机层用H2O、饱和 NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤， 并浓缩，得到30(24.54g,92％)。
[0816] 30的数据：C12H23NO5(261.3)。FI-MS:262.0([M+H]+)。1H-NMR (DMSO-d6):7.21(d,J＝7.8,1H)；4.36(t,J＝5.2,1H)；3.92(m,1H)；3.61(s,3H)；3.36(q,J＝5.8,2H)；
[0817] 1.59(m,2H)；1.44(s,9H)；1.44-1.26(m,4H)。
[0818] (S)-3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-4-苯基丁酸(31；Fmoc-β3-高 Phe-OH)是商购可得的。
[0819] 使用Fmoc-OSu和Na2CO3在H2O和二 烷中的溶液，从3-(甲基 氨基)丙酸盐酸盐(32·HCl)制备3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基) 丙酸(33；Fmoc-NMe-β-Ala-
OH)。
[0820] 33的数据：C19H19NO4(325.3)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.95(96), 326.0([M+H]+)。
[0821] 3-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)丙酸(34；Fmoc-β-Ala-OH)是商购 可得的。
[0822] (R)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)丁酸的合成(40； Fmoc-NMe-β3-高DAla-OH)
[0823] 在0℃，将4M HCl-二 烷(37.8mL,151mmol)逐滴加入(R)-高-β- 丙氨酸(35；13.0g,126mmol)在CH2Cl2(170mL)中的混合物中。将 PCl5(31.5g,151mmol)加入悬浮液中。
将混合物在0℃至室温搅拌15h。 得到澄清溶液。蒸发挥发物。将残余物溶解在CH2Cl2
(150mL)中。缓慢 地加入烯丙醇(10.3mL,151mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。蒸发挥 发物，得到粗制的36·HCl(25.6g)。
[0824] 将吡啶(115mL)加入粗制的36·HCl(25.5g)在CH2Cl2(275mL)中的 溶液中。将混合物冷却至0℃，随后加入4-硝基苯磺酰氯(63g,284mmol)。 将混合物在0℃至室温搅拌16h。
水溶液后处理(CH2Cl2,1M的HCl水 溶液；Na2SO4)和FC(己烷/EtOAc 9:1至1:1)得到37
(26.7g,64％)。
[0825] 将K2CO3(56g,404mmol)加入37(26.5g,81mmol)在DMF(295 mL)中的溶液中。在0℃加入碘甲烷(50mL,807mmol)，并将混合物历时 3h温热至室温。水溶液后处理(EtOAc,1M的
HCl水溶液，饱和NaCl 水溶液；Na2SO4)得到粗制的38(27.6g)。
[0826] 将K2CO3(16.7g,121mmol)加入粗制的38(13.8g,约40mmol)在 CH3CN(275mL)中的溶液中。将混合物脱气，冷却至0℃，并用硫代苯 酚(6.15mL,60mmol)处理。将混合物在0℃至室温搅拌15h。加入H2O (115mL)和(分份)Fmoc-Cl(10.5g,40.3mmol)。继续搅拌3h，随后进行 水溶液后处理(EtOAc,饱和Na2CO3水溶液；Na2SO4)和FC(己烷/EtOAc 95:5至70:30)。
将得到的物质(11.5g)通过FC(己烷/CH2Cl28:2，然后 CH2Cl2，然后CH2Cl2/EtOAc)再次纯化，得到39(9.2g,60％)。
[0827] 在室温将39(18.3g,48.2mmol)在CH2Cl2(175mL)/EtOAc(210mL) 中的脱气溶液用Pd(PPh3)4(0.9g,0.77mmol)和1,3-二甲基巴比妥酸(9.04 g,57.9mmol)处理3h。蒸发挥发
物。FC(CH2Cl2/MeOH 100:0至80:20) 得到40(7.55g,46％)和不纯物质，将所述不纯物质通过制备型HPLC(方 法1d)进一步纯化，得到更多的40(5.61g,34％)。
[0828] 40的数据：C20H21NO4(339.4)。LC-MS(方法1a):Rt＝2.03(96), 340.1([M+H]+)。
[0829] 1H-NMR(DMSO-d6):12.2(br.s,1H)；7.89(d,J＝7.4,2H)；7.65 (br.s,2H)；7.41(t,J＝7.4,2H)；7.33(t,J＝7.3,2H)；4.40-4.24(m,4 H),2.67(s,3H)；2.45-2.30(br.m,2H)；1.37(br.d,3H)。
[0830] 2-((2-氨基乙基)(苄氧基羰基)氨基)乙酸烯丙酯盐酸盐(125·HCl)
[0831] 在4℃，将LiOH·H2O(6.36g,152mmol)加入27(28.82g,75.8mmol) 在MeOH(86mL)、H2O(85mL)和THF(270mL)中的溶液中。将混合 物在室温搅拌18h，用1M的HCl水溶液(500mL)酸化，并用EtOAc 萃取。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到123(26.5g,99％)。
[0832] 将NaHCO3(17.7g,210mmol)加入123(37.1g,105.4mmol)在DMF (530mL)中的溶液中。将混合物搅拌5min，随后加入烯丙基溴(18.0mL； 208mmol)。将混合物在室温搅拌18h。
加入更多的NaHCO3(2.0g,24 mmol)和烯丙基溴(2.0mL；23.1mmol)，并继续搅拌4h。水溶液后处理 (EtOAc,1M的HCl水溶液；Na2SO4)和FC(CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5-98:2) 得到124
(38.8g,94％)。
[0833] 在室温将124(22.5g,53.3mmol)在二 烷(23mL)中的溶液用4M HCl在二 烷(80mL)中的溶液处理3h。加入二 烷(50mL)，并继续搅 拌1h。蒸发挥发物，并将残余物洗
涤(Et2O)和真空干燥，得到125·HCl (17.0g,97％)。
[0834] 125·HCl的数据：C15H20N2O4·HCl(游离碱,292.3)。FI-MS:292.9 ([M+H]+)。
[0835] 1H-NMR(DMSO-d6):8.03(br s,3H)；7.39-7-28(m,5H)；5.87(m, 1H)；5.35-5.17(m,2H)；5.12,5.07(2s,2H)；4.59(m,2H)；4.16(d, J＝7.5,2H)；3.54(q-样m,2H)；2.97(br m,
2H)。
[0836] 在核心10和核心11的合成中使用的所有Fmoc-α-氨基酸和Fmoc-N- 甲基-α-氨基酸都是商购可得的：
[0837] Fmoc-L-丙氨酸(Fmoc-Ala-OH)
[0838] Fmoc-N-甲基-L-丙氨酸(Fmoc-NMe-Ala-OH)
[0839] Fmoc-D-丙氨酸(Fmoc-DAla-OH)
[0840] Fmoc-N-甲基-D-丙氨酸(Fmoc-NMe-DAla-OH)
[0841] Fmoc-N-甲基-L-谷氨酸5叔丁基酯(Fmoc-NMe-Glu(OtBu)-OH)
[0842] Fmoc-甘氨酸(Fmoc-Gly-OH)
[0843] N-α-Fmoc-N-ε-Boc-L-赖氨酸(Fmoc-Lys(Boc)-OH)
[0844] Fmoc-L-苯丙氨酸(Fmoc-Phe-OH)
[0845] Fmoc-N-甲基-L-苯丙氨酸(Fmoc-NMe-Phe-OH)
[0846] Fmoc-D-苯丙氨酸(Fmoc-DPhe-OH)
[0847] Fmoc-N-甲基-D-苯丙氨酸(Fmoc-NMe-DPhe-OH)
[0848] Fmoc-肌氨酸(Fmoc-Sar-OH)
[0849] 3-(烯丙氧基)-2-氨基丙酸-(S)-甲酯盐酸盐(129)
[0850] 将Boc-丝氨酸(126；14.0g,68.2mmol)在DMF(143mL)中的溶液冷 却至0℃。加入NaHCO3(17.2g 205mmol)，并将混合物搅拌15min。 逐滴加入碘甲烷(8.5mL,136mmol)。将混合物在0℃至室温搅拌16h， 并再次冷却至0℃。缓慢地加入更多的碘甲烷(4.2mL,67mmol)，并继续 搅拌3h。用H2O稀释混合物，并用EtOAc萃取。将有机相洗涤(饱和 NaCl水溶液)、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到粗制的127(14.2g)。
[0851] 将粗制的127(14.2g)和Pd(PPh3)4(0.64g)在THF(416mL)中的溶液 脱气。加入碳酸烯丙基甲基酯(9.6g,82.8mmol)，并将混合物加热至60℃ 保持2h。蒸发挥发物。FC(己烷/
EtOAc 9:1)得到128(11.4g,79％)
[0852] 在室温将128(11.4g,43.9mmol)在二 烷(110mL)中的溶液用4M 的HCl在二烷中的溶液(110mL)处理4h。加入额外的4M的HCl在 二 烷中的溶液(30mL)并继续搅拌
30min。蒸发挥发物，并将残余物用 Et2O洗涤，得到129·HCl(8.3g,96％)。
[0853] 129·HCl的数据：C7H13NO3·HCl(159.2,游离碱)。FI-MS:160.0 ([M+H]+).1H-NMR(DMSO-d6):8.70(br.s,3H)；5.85(m,1H)；5.29(qd, J＝1.7,17.3,1H),5.19(qd,J＝1.5,
10.4,1H)；4.33(t,J＝3.6,1H)； 4.07-3.93(m,2H)；3.86-3.78(m,2H)；3.76(s,3H)。
[0854] 2-(苄氧基羰基氨基)-4-(甲基氨基)丁酸-(S)-烯丙酯盐酸盐(130·HCl) 和
[0855] 如在上述专利申请(WO 2011/014973A2)中所述，制备2-(苄氧基羰 基氨基)-6-(甲基氨基)己酸-(S)-烯丙酯盐酸盐(131·HCl)。
[0856] 肌氨酸叔丁酯盐酸盐(132·HCl)是商购可得的。
[0857] 核心01：实施例1、实施例2和实施例3的合成(方案8)
[0858] Mitsunobu产物41的合成
[0859] 在0℃，将ADDP(7.08g,28.1mmol)分份加入苯酚2(4.27g,18.7 mmol)、醇16(6.18g,20.6mmol)和PPh3(7.36g,28.1mmol)在CHCl3 (110mL)中的混合物中。将搅拌混合物历时15h温热至室温。
[0860] 蒸发挥发物。将残余物悬浮于CH2Cl2中并过滤。将滤液浓缩，并通 过FC(己烷/EtOAc 4:1)纯化，得到41(5.98g,62％)。
[0861] 41的数据：C28H34N2O7(510.6)。LC-MS(方法1a):Rt＝2.58(94), 511.2([M+H]+)。
[0862] 酸42的合成
[0863] 将LiOH水溶液(2M；11mL,22.0mmol)加入酯41(5.65g,11.1 mmol)在MeOH(11mL)和THF(19mL)中的溶液中。将混合物加热至65℃保持4h，部分地浓缩，用1M的HCl水溶液酸化至pH 1，并用EtOAc 萃取2次。将合并的有机层洗涤(饱和NaCl水溶液)、干燥(Na2SO4)、过 滤并浓缩，得到42(4.46g,81％)。
[0864] 42的数据：C27H32N2O7(496.6)。LC-MS(方法1a):Rt＝2.28(90), 497.2([M+H]+)。
[0865] 酰胺43的合成
[0866] 将酸42(4.46g,9.0mmol)、胺22·pTsOH(5.6g,11mmol)、HATU (5.1g,13mmol)、HOAt(1.8g,13mmol)在DMF(70mL)中的溶液冷却 至0℃，随后加入i-Pr2NEt(6.2mL,
36mmol)。将混合物历时15h温热 至室温。将混合物用0.5M的HCl水溶液稀释，并用EtOAc萃取2次。 将合并的有机层洗涤(饱和NaCl水溶液)、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。 粗产物的FC(己烷/EtOAc 1:1)得到43(5.56g,80％)。
[0867] 43的数据：C42H50N4O10(770.9)。LC-MS(方法1a):Rt＝2.55(95), 771.3([M+H]+)。
[0868] 氨基酸44的合成
[0869] 在室温用Pd(PPh3)4(0.41g,0.36mmol)处理酰胺43(5.55g,7.2 mmol)和1,3-二甲基巴比妥酸(2.5g,16mmol)在CH2Cl2(40mL)和 EtOAc(40mL)中的脱气溶液。2h以后，加入更多的CH2Cl2(40mL)和 Pd(PPh3)4(0.41g,0.36mmol)，并继续搅拌1h。蒸发挥发物。将固体悬 浮于EtOAc中，过滤、洗涤(EtOAc)并在真空中干燥，得到44(3.94g, 83％)。
[0870] 44的数据:C35H42N4O8(646.7)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.75(97), 647.2([M+H]+)。
[0871] 实施例1的合成
[0872] 将氨基酸44(2.77g,4.28mmol)历时2h分份加入T3P(50％的在 EtOAc中的溶液；13mL,22.1mmol)和i-Pr2NEt(5.8mL,34.3mmol)在 无水CH2Cl2(800mL)中的溶液中。继续搅
拌30min。将混合物洗涤(饱 和NaHCO3水溶液)、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。对粗制的产物进行FC (CH2Cl2/THF 9:1)，得到实施例1(2.35g,87％)。
[0873] 实施例1的数据：C35H40N4O7(628.7)。LC-MS(方法1a):Rt＝2.17 (94),629.2([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6):8.18(br.t,1H)；7.67(d,J＝ 7.2,1H)；7.52-7.23(m,11H)；7.11-7.06(m,2H)；6.98(d,J＝8.1,1H)； 4.98(s,2H)；4.64(br.m,1H)；约4.3-4.0(几个br.m,
4H)；3.85(br.m, 1H)；3.10(br.m,1H)；2.98(m,1H)；2.31(br.m,1H)；约2.0-1.75(br. m,
2H)；1.53(br.m,1H)；1.41(s,9H)；0.83(br.m,1H)。
[0874] 实施例2的合成
[0875] 在有
活性炭载氢氧化钯(用50％H2O润湿；63mg)存在下，将实施例 1(300mg,0.477mmol)在MeOH(6.0mL)中的溶液在室温和常压氢化16 h。将混合物穿过
硅藻土(Celite)垫过滤。用MeOH洗涤固体。浓缩合 并的滤液和洗液。FC(CH2Cl2/MeOH 95:5至80:
20)得到实施例2(206mg, 87％)。
[0876] 实施例2的数据：C27H34N4O5(494.6)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.60 (99),495.2([M+H]+)。
[0877] 1H-NMR(DMSO-d6):8.21(t-样m,1H)；7.52-7.36(m,5H)；7.21(br. d,1H),7.15-7.00(m,2H)；7.00(s,1H),4.43(br.未分辨的m,1H)；4.24 -4.01(m,3H)；3.89(q-样m,1H)；
3.58-3.12(几个br.m,3H)；2.98(dd, J＝6.2,12.1,1H)；2.33(m,1H)；1.89(m,1H)；1.65-
1.55(br.未分辨 的m,2H)；1.41(s,9H)。
[0878] 实施例3的合成
[0879] 将实施例1(750mg,1.19mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液冷却至 0℃。缓慢地加入TFA(2.0mL)，并将混合物在0℃至室温搅拌4h。蒸 发挥发物。将残余物溶解于CHCl3中并浓缩。
[0880] 将残余物溶解于CH2Cl2(6mL)中，用4M的HCl在二 烷中的溶 液(2mL)处理，得到沉淀物。蒸发挥发物。重复使用CH2Cl2/4M的HCl 在二 烷中的溶液的处理。将残余物悬浮
于Et2O中，过滤，洗涤(Et2O) 并在真空中干燥，得到实施例3·HCl(613mg,90％)。
[0881] 实施例3·HCl的数据：C30H32N4O5·HCl(528.6,游离碱)。LC-MS(方 法1a):Rt＝1.55(99),529.1([M+H]+)。
[0882] 核心01：实施例330、实施例331和树脂133的合成(方案8)
[0883] 实施例330的合成
[0884] 将饱和NaHCO3水溶液(131mL)和H2O(53.5mL)加入实施例2(14.4 g,29mmol)在二烷(131mL)和THF(78mL)中的溶液中。将混合物冷 却至0℃。缓慢地加入氯甲酸烯丙酯
(3.71mL,34.9mmol)。继续在0℃至 室温搅拌2h。将混合物用饱和Na2CO3水溶液稀释，并用CH2Cl2萃取。 将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到实施例330(16.18g,96％)。
[0885] 实施例330的数据：C31H38N4O7(578.6)。LC-MS(方法1c):Rt＝2.06 (97),578.9([M+H]+)。
[0886] 实施例331的合成
[0887] 在0℃，将TFA(40.6mL)加入实施例330(15.8g,27.3mmol)在 CH2Cl2(160mL)中的溶液中。除去冷却浴，并继续搅拌2h。蒸发挥发 物。将残余物溶解在CHCl3(76mL)中，并加入4M的HCl在二 烷中 的溶液(14.0mL)。蒸发挥发物。再次将残余物溶解于CHCl3(76mL)中，
用4M的HCl在二 烷中的溶液(14.0mL)处理并浓缩。将残余物在饱 和Na2CO3水溶液和
EtOAc之间分配。将有机层分离，将水层用EtOAc 重复萃取。
[0888] 将合并的有机相浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(200mL)中。然后缓 慢地加入4M的HCl在二 烷中的溶液(17.7mL)，得到稠的沉淀物。 蒸发挥发物。将残余物悬浮于Et2O中，过滤，洗涤(Et2O)并在真空中干 燥，得到实施例331·HCl(12.5g,89％)。
[0889] 实施例331·HCl的数据：C26H30N4O5·HCl(游离碱,478.5)。LC-MS (方法1a):Rt＝+ 1
1.36(96),479.2([M+H])。H-NMR(DMSO-d6):8.43(br. s,3H)；8.27(br.t,J约5.3,1H)；
7.67(d,J＝6.9,1H)；7.52-7.37(m,5 H)；7.12-7.09(m,2H)；7.02(d,J＝8.8,1H)；5.88(m,
1H)；5.26(dd, J＝1.2,17.2,1H)；5.17(dd,J＝1,1,10.4,1H)；4.67(br.m,未分辨的,1 H)；
4.43(d,J＝5.2,2H)；4.31-4.11(m,4H)；3.56(br.m,未分辨的,1 H)；3.31-3.16(br.m,2H)；
3.19(dd,J＝8.1,12.1,1H)；2.60(m,1 H)；2.12(m,1H)；1.83(br.m,1H)；1,.47(br.m,1H)。
[0890] 树脂133的合成
[0891] 在氩气下，将DFPE聚苯乙烯(1％DVB,100-200目，负载0.87 mmol/g；11.1g,9.6mmol)在DCE(110mL)中溶胀1h。加入实施例 331·HCl(5.7g,10.6mmol)和i-Pr2NEt
(4.9mL,28.9mmol)。将混合物在 室温摇动1h。加入NaBH(OAc)3(4.09g,19.3mmol)，并将混合物摇动 20h。将树脂过滤，并接连地用MeOH洗涤2次，然后用DCE、10％的 i-Pr2NEt在DMF中的溶液、DMF、CH2Cl2和MeOH各洗涤3次。将树 脂在真空中干燥，得到133(15.73g；负载
0.6mmol/g)。
[0892] 规程D：
[0893] 核心01：在固体支持物上合成终产物
[0894] 树脂134的合成
[0895] 1)第一衍生化步骤
[0896] 将树脂133(负载0.6mmol/g；96mg,0.055mmol)在DMF(1mL)中 溶胀60min并过滤。将树脂再悬浮于DMF/CH2Cl21:1(1mL)中。加入 i-Pr2NEt(8当量)、羧酸RIIICO2H(4当量)和HATU(4当量)或氨基甲酸 琥珀酰亚胺酯RIIINHCO2Su(4当量)。将混合物摇动1h并过滤。将树脂 用DMF洗涤。重复偶联步骤。将树脂用DMF洗涤3次。
[0897] 2)Alloc基团的切割
[0898] 将树脂悬浮于CH2Cl2(1mL)中。加入苯基硅烷(10当量)和Pd(PPh3)4 (0.2当量)，然后将混合物摇动15min并过滤。重复去保护步骤。将树脂 过滤，用CH2Cl2、DMF各洗涤3次，用MeOH洗涤2次，并用CH2Cl2洗涤3次。
[0899] 3)第二衍生化步骤
[0900] 将树脂再悬浮于DMF/CH2Cl21:1(1mL)中。加入i-Pr2NEt(8当量) 和羧酸RIVCO2H(4当量)和PyBOP(4当量)或异氰酸酯RIVNCO(4当量) 或磺酰氯RIVSO2Cl(4当量)和DMAP(1当
量)。将混合物摇动1h并过滤。 将树脂过滤，用DMF洗涤3次，得到树脂134。
[0901] 终产物的释放
[0902] 将树脂134用20％的TFA在CH2Cl2中的溶液(1mL)处理30min， 过滤，并用CH2Cl2洗涤。将切割步骤重复一次。浓缩合并的滤液和洗液。 将残余物用CH3CN处理，蒸发，并在真空中干燥。通过正相或反相制备 型HPLC纯化粗产物，得到实施例7和实施例332-实施例337。
[0903] 核心01：选择的高级中间体和终产物的合成
[0904] (方案8)
[0905] 在固体支持物上的合成：
[0906] 通过根据规程D用1-吡咯烷乙酸(总计57mg,0.44mmol；第一偶联 步骤)和用1-萘乙酸(41mg,0.22mmol,第二偶联步骤)处理树脂133(0.6 mmol/g,96mg,0.055mmol)，得到实
施例7·CF3CO2H(6.6mg,15％)。通 过制备型HPLC(方法1a)纯化产物。
[0907] 实施例7·CF3CO2H的数据：参见表13b。
[0908] 1H-NMR(DMSO-d6):9.94(br.s,1H)；8.77(d,J＝5.3,1H)；8.65 (d,J＝7.7,1H)；8.06(t,J＝5.4,1H)；8.01(m,1H)；7.92(m,1H)； 7.81(d,J＝7.9,1H)；7.55-7.37(m,8H)；
7.34(t,J＝8.0,1H)；7.09- 7.05(m,2H)；6.91(dd,J＝2.0,8.2,1H)；4.58(br.未分辨的m,
1H)； 4.44(br.未分辨的m,1H)；4.19(dd,J＝4.9,11.5,1H)；4.12-4.00(m, 5H)；3.94(d,J＝14.9,1H)；3.87(d,J＝14.9,1H)；约3.6-3.5(br m,2 H),3.30(1H,与H2O信号重叠)；
3.07-3.02(br.m,4H)；2.15-1.84(br. m,7H)；1.67(br.m,1H)。
[0909] 通过根据规程D用咪唑-1-基乙酸(总计55mg,0.44mmol；第一偶联 步骤)和用1-萘乙酸(41mg,0.22mmol,第二偶联步骤)处理树脂133(0.6 mmol/g,96mg,0.055mmol)，得到实
施例332·CF3CO2H(21mg,48％)。 通过制备型HPLC(方法1a)纯化产物。
[0910] 实施例332·CF3CO2H的数据：参见表13b。
[0911] 通过根据规程D用吡啶-3-基氨基甲酸-2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(总 计103mg,0.44mmol；第一偶联步骤)和用1-萘乙酸(41mg,0.22mmol, 第二偶联步骤)处理树脂133
(0.6mmol/g,96mg,0.055mmol)，得到实施 例333·CF3CO2H(29mg,65％)。通过制备型HPLC
(方法1a)纯化产物。
[0912] 实施例333·CF3CO2H的数据：参见表13b。
[0913] 通过根据规程D用1-吡咯烷乙酸(总计57mg,0.44mmol；第一偶联 步骤)和用3-氯苯乙酸(37mg,0.22mmol,第二偶联步骤)处理树脂133 (0.6mmol/g,96mg,0.055mmol)，得到
实施例334·CF3CO2H(16mg, 38％)。通过制备型HPLC(方法1a)纯化产物。
[0914] 实施例334·CF3CO2H的数据：参见表13b。
[0915] 通过根据规程D用1-吡咯烷乙酸(总计57mg,0.44mmol；第一偶联 步骤)和用环己基乙酸(31mg,0.22mmol,第二偶联步骤)处理树脂133 (0.6mmol/g,96mg,0.055mmol)，得到
实施例335·CF3CO2H(11mg, 26％)。通过制备型HPLC(方法1a)纯化产物。
[0916] 实施例335·CF3CO2H的数据：参见表13b。
[0917] 通过根据规程D用1-吡咯烷乙酸(总计57mg,0.44mmol；第一偶联 步骤)和用异氰酸-1-萘酯(0.031mL,0.22mmol,第二偶联步骤)处理树脂 133(0.6mmol/g,96mg,
0.055mmol)，得到实施例336·CF3CO2H(6mg, 13％)。通过制备型HPLC(方法1a)纯化产物。
[0918] 实施例336·CF3CO2H的数据：参见表13b。
[0919] 1H-NMR(DMSO-d6):9.94(br.s,1H)；8.81(d,J＝4.9,1H)；8.63 (s,1H)；8.27(t,J＝5.6,1H)；8.06(d,J＝8.0,1H)；7.96(dd,J＝1.0, 7.6,1H)；7.89(d,J约9.3,1H)；7.59-7.38(m,9H)；7.16-7.13(m,2 H)；7.04-6.99(t-样m,2H)；4.82(br.未分辨的m,1H)；4.45(t-样m,
1H)；4.29(dd,J＝5.9,11.5,1H)；4.22-4.13(br.m,3H)；4.01(s,2 H)；3.65-3.45(br.m,
3H)；3.25-3.0(br.m,4H)；2.45(m,1H)；2.10 -1.70(br.m,7H)。
[0920] 在溶液中合成：
[0921] 实施例4的合成
[0922] 在室温，将i-Pr2NEt(0.27mL,1.57mmol)加入实施例2(258mg, 0.52mmol)、1-萘乙酸(117mg,0.63mmol)、HATU(298mg,0.78mmol) 和HOAt(107mg,0.78mmol)在DMF(4.3mL)中
的溶液中。将混合物在 室温搅拌15h并在CH2Cl2和1M的Na2CO3水溶液之间分配。将有机 相分离、洗涤(H2O)、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。FC(己烷/EtOAc 34:66至0:100)得到实施例4(267mg,77％)。
[0923] 实施例4的数据：参见表13b
[0924] 实施例5的合成
[0925] 将实施例4(220mg,0.33mmol)在二 烷(4.0mL)中的溶液用4M HCl-二 烷(1.0mL)处理2h。蒸发挥发物，得到实施例5·HCl(208mg,定 量)。
[0926] 实施例5·HCl的数据：参见表13b
[0927] 实施例7的合成
[0928] 在室温，将i-Pr2NEt(0.057mL,0.33mmol)加入实施例5·HCl(50 mg,0.08mmol)、1-吡咯烷乙酸(22mg,0.17mmol)、HATU(63mg,0.17 mmol)和HOAt(23mg,0.17mmol)在DMF
(1.2mL)中的溶液中。将混合 物在室温搅拌4h，并在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。
将有 机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。FC(CH2Cl2/MeOH 100:0至95:5)得到 实施例7(40mg,
71％)。
[0929] 实施例7的数据：C40H43N5O5(673.8)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.70 (96),674.2([M+H]+)。
[0930] 实施例14的合成
[0931] 在0℃，将氯甲酸苯酯(87mg,0.55mmol)缓慢地加入实施例3(285 mg,0.50mmol)在CH2Cl2(5mL)和饱和Na2CO3水溶液(1.7mL)中的混合 物中。继续搅拌2h。水性后处理(EtOAc,饱和NaHCO3水溶液， Na2SO4)和FC(EtOAc)得到实施例14(315mg,96％)
[0932] 实施例14的数据：参见表13b
[0933] 核心02：实施例15、实施例16和实施例17的合成(方案9)
[0934] Mitsunobu产物45的合成
[0935] 在0℃，将TMAD(7.57g,43.9mmol)在苯(80mL)中的溶液逐滴加 入苯酚4(3.68g,16.1mmol)、醇16(4.40g,14.65mmol)和PPh3(11.5g, 43.9mmol)在苯(80mL)中的脱气溶液
中。将搅拌混合物历时15h温热至 室温。
[0936] 蒸发挥发物。将残余物悬浮于己烷中并过滤。将滤液浓缩，并通过 FC(己烷/EtOAc 5:1)纯化，得到45(5.45g,73％)。
[0937] 45的数据：C28H34N2O7(510.6)。LC-MS(方法1c):Rt＝2.67(97), 511.2([M+H]+)。
[0938] 酸46的合成
[0939] 在0℃，将LiOH水溶液(2M；10.6mL,21.1mmol)加入酯45(5.4g, 10.6mmol)在MeOH(10mL)和THF(20mL)中的溶液中。将混合物历 时16h温热至室温。蒸发挥发物。将残余物溶解于1M的HCl水溶液 中，并用EtOAc萃取2次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。 FC(己烷/EtOAc 2:1至0:100，然后EtOAc/MeOH 100:0至90:10，得到 46(4.48g,85％)。
[0940] 46的数据：C27H32N2O7(496.6)。LC-MS(方法1c):Rt＝2.29(99), 497.2([M+H]+)。
[0941] 酰胺47的合成
[0942] 将酸46(4.28g,8.6mmol)、胺23·HCl(4.6g,10.3mmol)、HATU (4.9g,12.9mmol)和HOAt(1.76g,12.9mmol)在DMF(80mL)中的溶液 冷却至0℃，随后加入i-Pr2NEt(5.9mL,
34.5mmol)。将混合物历时15h 温热至室温。将混合物用H2O和EtOAc稀释。将有机层洗涤(1M HCl 水溶液,饱和NaCl水溶液)、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。对粗产物进行 FC(己烷/EtOAc
1:1)，得到47(6.1g,89％)。
[0943] 47的数据：C44H54N4O10(798.9)。LC-MS(方法1a):Rt＝2.72(97), 799.4([M+H]+)。
[0944] 氨基酸48的合成
[0945] 将47(6.14g,7.7mmol)和1,3-二甲基巴比妥酸(2.64g,16.9mmol)在 CH2Cl2(70mL)和EtOAc(42mL)中的脱气溶液用Pd(PPh3)4(0.44g,0.38 mmol)在室温处理1h。蒸发挥发物。
FC(EtOAc，然后CH2Cl2/MeOH 98:2至80:20)得到48(4.64g,89％)。
[0946] 48的数据：C37H46N4O8(674.8)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.86(97), 675.3([M+H]+)。
[0947] 实施例15的合成
[0948] 通过注射
泵，将氨基酸48(1.12g,1.66mmol)在CH2Cl2(60mL)中的 溶液历时2h逐滴加入T3P(50％的在EtOAc中的溶液；2.45mL,4.15 mmol)和i-Pr2NEt(1.14mL,6.64mmol)在
无水CH2Cl2(770mL)中的溶液 中。蒸发挥发物，水溶液后处理(EtOAc,饱和NaHCO3水溶液；
Na2SO4) 和FC(己烷/EtOAc 50:50至0:100)得到实施例15(0.96g,88％)。
[0949] 实施例15的数据：C37H44N4O7(656.7)。LC-MS(方法1d):Rt＝2.29 (97),657.3([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6):7.6-7.0(br.m,13H)；7.13 (d,J＝7.9,1H)；7.03(t,J＝7.3,1H)；5.01(br.s,2H)；4.37(br.d,J约 9.7,1H)；约4.25-3.7(几个br.m,4H)；3.25(br.m,1H)；
2.95(br.s,3 H)；2.64(br.m,1H)；2.40(br.m,1H)；2.18(br.m,1H)；约1.85-1.0 (几个
br.m,6H)；1.37(s,9H)。
[0950] 实施例16的合成
[0951] 在有活性炭载氢氧化钯(用50％H2O润湿；240mg)存在下，将实施 例15(1.3g,2.0mmol)在MeOH(60mL)中的溶液在室温和常压氢化4h。 将混合物穿过硅藻土(Celite)和
Na2SO4的垫过滤。用MeOH洗涤固体。 浓缩合并的滤液和洗液，得到实施例16(1.03g,99％)。
[0952] 实施例16的数据：C29H38N4O5(522.6)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.68 (97),523.1([M+H]+)。
[0953] 实施例17的合成
[0954] 将实施例15(600mg,0.91mmol)在二 烷(6mL)中的溶液用4M的 HCl在二 烷中的溶液(6mL)在室温处理1h，随后蒸发挥发物。将残余 物溶解于CHCl3中并浓缩，得到实施例17(571mg,定量收率)。
[0955] 实施例17·HCl的数据：C32H36N4O5·HCl(556.6,游离碱)。LC-MS(方 法1a):Rt＝1.65(96),557.2([M+H]+)。
[0956] 核心02：选择的高级中间体和终产物的合成
[0957] (方案9)
[0958] 实施例18的合成
[0959] 在0℃，将i-Pr2NEt(0.635mL,3.71mmol)逐滴加入实施例17·HCl (550mg,0.93mmol)、2-萘乙酸(207mg,1.11mmol)、HATU(529mg, 1.39mmol)和HOAt(189mg,
1.39mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。 将混合物在0℃搅拌4h，并在EtOAc和0.2M的HCl水溶
液之间分配。 将有机相分离、洗涤(H2O,饱和NaCl水溶液)、干燥(Na2SO4)、过滤并 浓缩。FC(EtOAc)得到实施例18(530mg,79％)。
[0960] 实施例18的数据：参见表14b
[0961] 实施例19的合成
[0962] 在有活性炭载氢氧化钯(用50％H2O润湿；94mg)存在下，将实施例 18(520mg,0.72mmol)在MeOH(5mL)中的溶液在室温和常压氢化4h。 将混合物穿过硅藻土(Celite)垫
过滤。用MeOH洗涤固体。浓缩合并 的滤液和洗液，得到实施例19(412mg,97％)。
[0963] 实施例19的数据：参见表14b
[0964] 实施例20的合成
[0965] 将i-Pr2NEt(0.043mL,0.25mmol)加入实施例19(50mg,0.085 mmol)、2-(二甲基氨基)乙酸(17mg,0.17mmol)、HATU(64mg,0.17 mmol)和HOAt(23mg,0.17mmol)的溶液中。将混合物在室温搅拌15h 并在CH2Cl2和饱和Na2CO3水溶液之间分配。将有机相分离、干燥
(Na2SO4)、过滤并浓缩。FC(CH2Cl2/MeOH 95:5至90:10)得到实施例20 (17mg,30％)。
[0966] 实施例20的数据：参见表14b
[0967] 实施例25的合成
[0968] 在0℃将苯基乙酰氯(0.013mL,0.098mmol)加入实施例19(50mg, 0.085mmol)和吡啶(0.034mL,0.42mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液 中。将混合物在0℃搅拌2h，随后加入更多的苯基乙酰氯(0.006mL,0.045 mmol)。继续搅拌1h。蒸发挥发物和制备型HPLC(方法1a)
得到实施例 25(36mg,60％)。
[0969] 实施例25的数据：参见表14b
[0970] 实施例26的合成
[0971] 在0℃将苯甲酰氯(0.012mL,0.10mmol)加入实施例19(50mg,0.085 mmol)和吡啶(0.034mL,0.42mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液中。将混 合物在0℃搅拌2h，随后蒸发挥发物和制备型HPLC(方法1a)，得到实 施例26(40mg,67％)。
[0972] 实施例26的数据：参见表14b
[0973] 核心03：实施例41、实施例42、实施例50和实施例62-实施例67 的合成(方案10)
[0974] Mitsunobu产物49的合成
[0975] 在0℃，将ADDP(7.32g,29.0mmol)分份加入苯酚6(5.0g,19.4 mmol)、醇20(5.08g,29.0mmol)和PPh3(7.62g,29.0mmol)在CHCl3 (82mL)中的混合物中。将搅拌混合物历时15h
温热至室温。
[0976] 在0℃加入更多的20(5.08g,29.0mmol)、PPh3(7.62g,29.0mmol)， 最后加入ADDP(7.32g,29.0mmol)。继续在室温搅拌6h。将混合物过 滤。将滤液浓缩，并通过FC(己烷/
EtOAc 90:10至80:20)纯化，得到49 (7.57g,94％)。
[0977] 49的数据：C23H29NO6(415.5)。LC-MS(方法1a):Rt＝2.54(99), 416.2([M+H]+)。
[0978] 酸50的合成
[0979] 在0℃，将LiOH水溶液(2M；27mL,54.0mmol)逐滴加入酯49 (7.44g,17.9mmol)在MeOH(27mL)和THF(50mL)中的溶液中。将混 合物在室温搅拌5h，部分地浓缩，用1M的HCl水溶液酸化，并用EtOAc 萃取2次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到50(7.1g,
98％)。
[0980] 50的数据：C22H27NO6(401.4)。LC-MS(方法1a):Rt＝2.20(98),402.1 ([M+H]+)。
[0981] 酰胺51的合成
[0982] 将酸50(7.0g,17.4mmol)、胺24·HCl(6.86g,20.9mmol)、HATU (9.95g,26.2mmol)和HOAt(3.56g,26.2mmol)在DMF(180mL)中的溶 液冷却至0℃，随后加入i-Pr2NEt(11.9mL,
69.7mmol)。将混合物历时 7h温热至室温。加入更多的24·HCl(6.86g,20.9mmol)，并继续
搅拌15 h。将混合物用1M的HCl水溶液稀释，并用EtOAc萃取2次。将合并 的有机层洗涤
(H2O,饱和NaCl水溶液)、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。 对粗产物进行FC(己烷/EtOAc 2:1)，得到51(10.05g,85％)。
[0983] 51的数据：C38H46N2O9(674.8)。LC-MS(方法1a):Rt＝2.69(97), 675.2([M+H]+)。
[0984] 氨基酯52的合成
[0985] 将51(10.0g,14.8mmol)在二 烷(10mL)中的溶液用4M的HCl 在二 烷中的溶液(40mL)在室温处理5h。蒸发挥发物。将残余物溶解 于CH2Cl2中并浓缩，得到52·HCl
(9.2g,定量收率)。
[0986] 52·HCl的数据：C33H38N2O7·HCl(574.6,游离碱)。LC-MS(方法1a): Rt＝1.94(94),575.2([M+H]+)。
[0987] 氨基酸53的合成
[0988] 将酯52(9.2g,15mmol)和1,3-二甲基巴比妥酸(2.8g,18mmol)在 CH2Cl2(30mL)和EtOAc(60mL)中的脱气溶液用Pd(PPh3)4(1.8g,1.5 mmol)在室温处理2h。蒸发挥发物。FC
(CH2Cl2/MeOH 98:2至70:30) 得到53(8.2g,定量)。
[0989] 53的数据：C30H34N2O7(534.6)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.70(94), 535.2([M+H]+)。
[0990] 实施例41的合成
[0991] 通过
注射泵将氨基酸53(4.0g,7.5mmol)在CH2Cl2(80mL)中的溶 液历时2h逐滴加入T3P(50％的在EtOAc中的溶液；11.0mL,18.7 mmol)和i-Pr2NEt(5.12mL,29.9mmol)在无
水CH2Cl2(1360mL)中的溶 液中。蒸发挥发物，水溶液后处理(CH2Cl2,饱和NaHCO3水溶液； Na2SO4)和FC(己烷/EtOAc 20:80至0:100)得到实施例41(3.0g,77％)。
[0992] 实施例41的数据：C30H32N2O6(516.5)。LC-MS(方法1d):Rt＝2.14 (96),517.0([M+H]+)。1H-NMR(CDCl3):7.78(s,1H)；7.50-7.35(m,7 H)；7.25(m,1H),6.92-6.82(m,3H)；5.59(d,J＝8.4,1H)；5.32(d,J ＝12.2,1H)；5.26(d,J＝12.2,1H)；4.78(d,J＝11.9,1H)；4.16(q-样 m,1H)；3.81(s,3H)；3.71(d,J＝9.0,1H)；3.38(t-样m,1H)；2.98(s, 3H)；2.64(br.t,J约12.7,1H)；2.37(dd,J＝5.6,16.2,1H)；2.01-1.90 (m,2H)；1.24(d,J＝6.8,3H)。
[0993] 实施例42的合成
[0994] 在有活性炭载氢氧化钯(用50％H2O润湿；220mg)存在下，将实施 例41(2.0g,3.87mmol)在MeOH(30mL)中的溶液在室温和常压氢化2 h。将混合物穿过硅藻土(Celite)垫
过滤。用MeOH洗涤固体。浓缩合 并的滤液和洗液，得到实施例42(1.77g,定量收率)。
[0995] 实施例42的数据：C23H26N2O6(426.5)。LC-MS(方法1d):Rt＝1.55 (93),427.0([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6):13.2(br.s,1H)；8.03(d,J ＝8.2,1H)；7.59(s,1H)；7.46-7.41(m,2H)；7.16(m,1H)；7.04(d,J ＝8.9,1H)；6.90(dd,J＝3.0,8.8,1H)；6.83(d,J＝3.0,1H)；
4.13(dd,J ＝3.0,12.2,1H)；4.03-3.91(m,2H)；3.74(s,3H)；3.52(t,J＝9.2,1 H)；2.86(s,3H)；2.39(br.t,J约13.2,1H)；2.19(br.dd,J约4.9,15.9, 1H)；1.99(d-样m,1H)；1.86(m,1H)；1.03(d,J＝6.6,3H)。
[0996] 核心03：选择的高级中间体和终产物的合成
[0997] (方案10)
[0998] 实施例62的合成
[0999] 将实施例41(50mg,0.1mmol)在THF(1mL)中的溶液冷却至0℃。 加入LiBH4(5mg,0.213mmol)和MeOH(3.9μL,0.1mmol)在THF(0.5 mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌20h，随后加入丙酮(0.1mL)。水性 后处理(CHCl3,1M的HCl水溶液,H2O,饱和NaHCO3水溶液,饱和
NaCl水溶液；Na2SO4)和FC(CH2Cl2/MeOH 100:0至90:10)得到实施例 62(25mg,61％)。
[1000] 实施例62的数据：C23H28N2O5(412.5)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.49 (97),413.0([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6):7.90(d,J＝8.2,1H)；7.56- 7.53(m,2H)；7.41-7.32(m,2H)；7.00(d,J＝8.9,1H)；6.89(dd,J＝ 3.1,8.9,1H)；6.80(d,J＝3.1,1H)；5.05(t,J＝5.3,1H)；4.01-3.87(m, 2H)；3.74(s,3H)；3.74(m,1H)；3.61-3.38(m,3H)；2.78(s,3H)； 2.11(dd,J＝5.6,15.9,1H)；1.99(br.t,1H)；1.85(br.t,1H)；1.45(dt,J ＝6.1,12.7,1H)；1.00(d,J＝6.7,3H)。
[1001] 实施例63的合成
[1002] 在0℃，将DEAD(40％的在甲苯中的溶液；0.05mL,0.109mmol) 缓慢地加入实施例62(30mg,0.073mmol)、3-羟基吡啶(8.3mg,0.087 mmol)和PPh3(29mg,0.109mmol)在脱气
苯/THF 1:1(2mL)中的溶液 中。将混合物在室温搅拌16h并浓缩。FC(CH2Cl2/MeOH 100:0至
90:10) 得到实施例63(26mg,73％)。
[1003] 实施例63的数据：C28H31N3O5(489.5)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.44 (95),490.1([M+H]+)。
[1004] 实施例64的合成
[1005] 在0℃，将DEAD(40％的在甲苯中的溶液；0.83mL,1.82mmol)缓 慢地加入实施例62(250mg,0.61mmol)、PPh3(477mg,1.82mmol)和 DPPA(0.394mL；1.82mmol)在脱气苯(10mL)
中的溶液中。将混合物 在室温搅拌30min并在50℃搅拌1h。蒸发挥发物。将残余物悬浮于
Et2O 中。收集固体，得到实施例64(169mg,63％)。
[1006] 实施例64的数据：C23H27N5O4(437.5)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.86 (94),438.2([M+H]+)。
[1007] 实施例65的合成
[1008] 在有活性炭载氢氧化钯(用50％H2O润湿；71mg)存在下，将实施例 64(166mg,0.38mmol)在MeOH/CH2Cl22:1(3mL)中的溶液在室温氢化 4h。将混合物穿过硅藻土(Celite)垫过滤。用MeOH洗涤固体。浓缩 合并的滤液和洗液。将残余物溶解在CHCl3中并蒸发。将残余物溶解在 CH2Cl2(3mL)中，用4M HCl-二 烷(0.285mL,1.1mmol)处理。得到 沉淀物，将
其过滤和洗涤(EtOAc)，得到实施例65·HCl(149mg,87％)。
[1009] 实施例65·HCl的数据：C23H29N3O4(411.5)。LC-MS(方法1a):Rt＝ 1.35(86),412.2([M+H]+)。
[1010] 实施例66的合成
[1011] 在0℃，将i-Pr2NEt(0.076mL,0.45mmol)逐滴加入实施例65·HCl (50mg,0.11mmol)、苯乙酸(18mg,0.13mmol)、HATU(64mg,0.17 mmol)和HOAt(23mg,0.167mmol)在
DMF(0.5mL)中的溶液中。将混 合物在0℃搅拌2h。水溶液后处理(EtOAc,0.2M HCl溶液,
H2O,饱和 NaCl水溶液；Na2SO4)和制备型HPLC(方法3)得到实施例66(33mg, 55％)。
[1012] 实施例66的数据：C31H35N3O5(529.6)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.89 (91),530.2([M+H]+)。
[1013] 实施例67的合成
[1014] 将i-Pr2NEt(0.031mL,0.18mmol)加入实施例62(50mg,0.12mmol) 和异氰酸苯酯(17mg,0.15mmol)在THF/DMF 1:1(1.0mL)中的溶液 中。将混合物在室温搅拌16h，随后进行水溶液后处理(CHCl3,饱和 Na2CO3水溶液；Na2SO4)和制备型HPLC(方法3)，得到实施例67(46 mg,72％)。
[1015] 实施例67的数据：C30H33N3O6(531.6)。LC-MS(方法1a):Rt＝2.06 (90),532.2([M+H]+)。
[1016] 实施例50的合成
[1017] 将3-甲基吡啶胺(0.014mL,0.141mmol)和i-Pr2NEt(0.06mL,0.352 mmol)缓慢地加入实施例42(50mg,0.117mmol)、HATU(67mg,0.176 mmol)和HOAt(24mg,0.176mmol)在DMF
(0.5mL)中的冷溶液中。将 混合物在4℃搅拌2h，随后进行水性后处理(CH2Cl2,1M的HCl水溶液, 饱和NaCl水溶液；Na2SO4)和通过制备型HPLC(方法1c)纯化，得到实 施例50·CF3CO2H
(28mg,37％)。
[1018] 实施例50·CF3CO2H的数据：参见表15b。
[1019] 1H-NMR(DMSO-d6和D2O):8.90(br.s,1H)；8.50(非常宽的s,1 H)；7.56(s,1H)；7.40(br.s,1H)；7.30(非常宽的s,1H)；7.01(m,2 H)；6.88(dd,J＝2.9,8.9,1H)；6.78(d,J＝2.7,1H)；4.60(br.未分辨 的m,2H)；4.08(br.d,J＝9.8,1H)；3.98-3.89(br.m,2H)；3.71(s,3 H)；3.51(t,J＝9.2,1H)；2.84(s,3H)；2.43(br.未分辨的m,1H), 2.21(br.m,1H)；
1.96-1.76(m,2H)；1.00(d,J＝6.5,3H)。
[1020] 将实施例50·CF3CO2H的分析样品溶解在CH2Cl2中，并用饱和 Na2CO3水溶液洗涤。将有机相分离、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到实施 例50。
[1021] 实施例50的数据：1H-NMR(DMSO-d6):8.88(t,J＝6.0,1H)；8.59 (d,J＝1.6,1H)；8.56(dd,J＝1.5,4.8,1H)；8.09(d,J＝8.2,1H)；7.82 (td,J＝1.9,7.9,1H)；7.67(s,1H)；
7.50-7.44(m,2H)；7.32(t,J＝7.6, 1H)；7.13-7.08(m,2H)；6.95(dd；J＝3.1,8.9,1H)；
6.87(d,J＝3.1, 1H)；4.43-4.40(m,2H)；4.15-3.96(m,3H)；3.80(s,3H)；3.57(t,J 约9.0,
1H)；2.91(s,3H)；约2.5(1H,与DMSO-d信号重叠)；2.26(br. dd,1H)；1.98(br.dd,1H),1.81(dt；J＝5.3,10.0,1H)；1.08(d,J＝6.7, 3H)。
[1022] 核心04：实施例68和实施例69的合成(方案11)
[1023] Mitsunobu产物54的合成
[1024] 将ADDP(6.61g,26.2mmol)加入苯酚8(3.98g,17.5mmol)、醇19 (4.59g,26.2mmol)和PPh3(6.87g,26.2mmol)在CHCl3(160mL)中的混 合物中。将混合物在室温搅拌15h。加入硅胶(20g)。蒸发挥发物，并将 残余物通过FC(己烷/EtOAc 5:1)纯化，得到54(3.2g,48％)。
[1025] 54的数据：C22H27NO5(385.5)。LC-MS(方法2b):Rt＝2.56(90), 384.0([M-H]-)。
[1026] 酸55的合成
[1027] 将LiOH·H2O(1.6g,38mmol)加入酯54(4.89g,12.7mmol)在THF (72mL)、MeOH(24mL)和H2O(24mL)中的溶液中。将混合物在室温 搅拌4.5h，部分地浓缩，用H2O(30mL)稀释，用1M的HCl水溶液(约 40mL)酸化，并用EtOAc萃取2次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过 滤并浓缩，得到55(4.67g,99％)。
[1028] 55的数据：C21H25NO5(371.4)。LC-MS(方法2a):Rt＝1.32(98),369.9 ([M-H]-)。
[1029] 酰胺56的合成
[1030] 将PyClu(2.2g,6.62mmol)和i-Pr2NEt(2.95mL,17.3mmol)接连地 加入酸55(2.14g,5.76mmol)和胺24·HCl(2.52g,7.7mmol)在DMF(50 mL)中的溶液中。将混合物在室
温搅拌1h，随后进行水溶液后处理 (Et2O,0.5M的HCl水溶液,H2O,饱和NaCl水溶液；
Na2SO4)。FC(己 烷/EtOAc 7:3至4:6)得到56(2.29g,61％)。
[1031] 56的数据：C37H44N2O8(644.8)。LC-MS(方法1a):Rt＝2.69(95), 645.3([M+H]+)。
[1032] 氨基酯57的合成
[1033] 将56(5.6g,8.66mmol)在无水CH2Cl2(75mL)中的溶液用TFA(15 mL)在室温处理1h。蒸发挥发物。残余物的水溶液后处理(CH2Cl2,饱 和NaHCO3水溶液,饱和NaCl水溶液；Na2SO4)得到57(4.93g,定量收 率)。
[1034] 57的数据：C32H36N2O6(544.6)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.88(93), 545.2([M+H]+)。
[1035] 氨基酸58的合成
[1036] 将酯57(4.7g,8.66mmol)和1,3-二甲基巴比妥酸(1.62g,10.4mmol) 在CH2Cl2(73mL)和EtOAc(73mL)中的脱气溶液用Pd(PPh3)4(0.3g, 0.26mmol)在室温处理1.5h。蒸发
挥发物。将固体悬浮于EtOAc(200 mL)中，过滤并洗涤(EtOAc)。将固体悬浮于CH2Cl2中。蒸发挥发物。 将残余物真空干燥，得到58(3.94g,90％)。
[1037] 58的数据：C29H32N2O6(504.6)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.61(91), 505.2([M+H]+)。
[1038] 实施例68的合成
[1039] 通过注射泵将氨基酸58(3.45g,6.8mmol)在CH2Cl2(150mL)中的 溶液历时2h逐滴加入T3P(50％的在EtOAc中的溶液；10mL,17.1 mmol)和i-Pr2NEt(4.7mL,27.4mmol)在无水
CH2Cl2(1250mL)中的溶液 中。部分蒸发挥发物、水溶液后处理(饱和NaHCO3水溶液；Na2SO4)和 FC(CH2Cl2/MeOH 98.5:1.5)得到实施例68(2.57g,78％)。
[1040] 实施例68的数据：C29H30N2O5(486.5)。LC-MS(方法1d):Rt＝2.23 (95),486.9([M+H]+)。
[1041] 实施例69的合成
[1042] 在有活性炭载钯(用50％H2O润湿；1.9g)存在下，将实施例68(2.5g, 5.2mmol)在MeOH(50mL)和CH2Cl2(25mL)中的溶液在室温和常压氢 化2h。将混合物穿过硅藻土(Celite)垫过滤。将固体用MeOH/CH2Cl2 2:1洗涤。浓缩合并的滤液和洗液，得到实施例69(2.0g,
98％)。
[1043] 实施例69的数据：C22H24N2O5(396.4)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.58 (98),397.1([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6):13.05(br.s,1H)；8.21(br. s,1H)；7.86-7.17(几个m,6.33H)；7.06(s,0.66H)；6.96(d,J＝8.2, 0.66H)；6.90(dd,J＝1.9,8.2,0.33H)；4.49-4.31(m,1.66H)；4.15(s,2 H)；3.57(t,J＝11.8,0.33H)；2.91,2.86(2br.s,3H)；2.45-2.20(m, 2.33H)；
2.2-2.0(m,1.66H)；1.15-1.12(2d,3H)。
[1044] 核心05：实施例90、实施例91和实施例92的合成(方案12)
[1045] 酰胺59的合成
[1046] 将酸10·HCl(9.34g,31.8mmol)、胺28·HCl(13.1g,41.3mmol)、 HATU(19.3g,51mmol)和HOAt(6.93g,51mmol)在DMF(75mL)中的 混合物冷却至0℃，随后加入i-Pr2NEt
(21.6mL,127mmol)。将混合物 搅拌4h并浓缩至它的体积的约50％。将混合物用1M的HCl水
溶液稀 释，并用EtOAc萃取2次。将合并的有机层洗涤(H2O,饱和NaHCO3水溶液)、干燥
(Na2SO4)、过滤并浓缩。粗产物的FC(己烷/EtOAc 50:50 至20:80)得到59(13.4g,80％)。
[1047] 59的数据：C28H29N3O7(519.5)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.89(98), 520.0([M+H]+)。
[1048] 苯酚60的合成
[1049] 在0℃，将3-(二甲基氨基)丙胺(12.0mL,95.4mmol)缓慢地加入59 (16.53g,31.8mmol)在THF(110mL)中的溶液中。将溶液历时2h温热 至室温。水性后处理(EtOAc,1M的HCl水溶液,饱和NaHCO3水溶液； Na2SO4)得到60(14.45g,95％)。
[1050] 60的数据：C26H27N3O6(477.5)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.67(97), 478.1([M+H]+)。
[1051] Mitsunobu产物61的合成
[1052] 将苯酚60(4.35g,9.1mmol)和醇18(3.56g,11.8mmol)溶解在甲苯 (39mL)中。加入CMBP(3.0mL,11.4mmol)，并将混合物加热至回流 保持0.5h。加入更多的CMBP(0.31mL,
1.2mmol)，并将混合物回流0.5 h，随后蒸发挥发物和FC(己烷/EtOAc 50:50至0:100)，得到
61(5.25g, 77％)。
[1053] 61的数据：C40H49N5O10(759.8)。LC-MS(方法1a):Rt＝2.24(92), 760.2([M+H]+)。
[1054] 氨基酸63的合成
[1055] 将61(11.8g,16mmol)在THF(59mL)和MeOH(30mL)中的溶液用 2M的LiOH水溶液(31mL,62mmol)在室温处理2h。部分地蒸发挥发 物。将剩余的混合物通过加入3M的HCl水溶液酸化至pH约1，并用 EtOAc重复萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗制的酸
62(12.6g)。
[1056] 将1,3-二甲基巴比妥酸(3.2g,20.5mmol)和酸62(12.5g)溶解在 CH2Cl2/EtOAc 1:1(300mL)中。将混合物脱气，用Pd(PPh3)4(1.98g,1.71 mmol)处理并在室温搅拌2h。蒸发挥发物。将残余物悬浮于EtOAc中并 过滤，得到63(9.80g,97％)。
[1057] 63的数据：C34H41N5O8(647.7)。LC-MS(方法1c):Rt＝1.51(83), 648.1([M+H]+)。
[1058] 实施例90的合成
[1059] 通过注射泵将氨基酸63(2.0g,3.1mmol)在DMF(50mL)中的溶液 历时2h逐滴加入T3P(50％的在EtOAc中的溶液；9.1mL,15mmol)和 i-Pr2NEt(4.2mL,25mmol)在无水CH2Cl2
(600mL)中的溶液中。部分蒸 发挥发物、水溶液后处理(饱和NaHCO3水溶液；Na2SO4)和FC (CH2Cl2/MeOH 100:0至97:3)得到实施例90(1.18g,60％)。
[1060] 实施例90的数据：C34H39N5O7(629.7)。LC-MS(方法1d):Rt＝2.00 (99),630.0([M++ 1H])。H-NMR(DMSO-d6):9.68,9.62(2s,1H)；9.18(s, 1H)；9.11(s,1H)；8.97(s,1H)；8.41(br.s,1H)；7.58(d,J＝7.5,1 H)；7.40(t,J＝7.9,1H)；7.40-7.20(m,5H)；7.17(m,1H)；
6.94(d,J ＝8.0,1H)；5.15(d,J＝12.1,0.5H)；5.12(s,1H)；5.01(d,J＝12.9,0.5 H)；
4.55-4.15(m,4H)；4.15-3.5(几个m,5H)；3.5-3.1(几个m,3 H)；2.11(m,1H)；1.91(m,1H)；
1.40(s,9H)。
[1061] 实施例91的合成
[1062] 在有活性炭载氢氧化钯(用50％H2O润湿；50mg)存在下，将实施例 90(200mg,0.32mmol)在MeOH(5mL)中的溶液在室温和常压氢化2h。 将混合物穿过硅藻土(Celite)垫
过滤。用MeOH洗涤固体。浓缩合并 的滤液和洗液，得到实施例91(150mg,95％)。
[1063] 实施例91的数据：C26H33N5O5(495.6)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.48 (97),496.1([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6):9.73(br.s,1H)；9.26(t,J＝ 1.9,1H)；9.18(d,J＝1.9,1H)；8.94(d,J＝1.9,1H)；8.51(s,1H)；7.59(d,J＝7.7,1H)；7.40(t,J＝7.9,1H)；7.26(d,J＝6.5,1H)；6.94 (dd；J＝1.9,8.1,1H)；4.5-4.4(m,2H)；4.26(m,1H)；3.89(t,J约 11.5,1H)；3.67(dd,J＝7.2,9.7,1H)；3.53(d,J＝17.9,1H)；3.39(d,J ＝17.8,1H)；3.21-3.08(m,3H)；
2.55(m,1H)；约2.45(m,1H)；2.11 (m,1H)；1.89(m,1H)；1.40(s,9H)。
[1064] 实施例92的合成
[1065] 将实施例90(200mg,0.32mmol)在二 烷(2mL)中的溶液用4M的 HCl在二 烷中的溶液(2mL)处理15h。蒸发挥发物。通过制备型HPLC (方法1c)纯化，得到实施例92·
2CF3CO2H(89mg,37％)和实施例 93·3CF3CO2H(34mg,17％)。
[1066] 实施例92·2CF3CO2H的数据：C29H31N5O5(529.6,游离碱)。LC-MS (方法1a):Rt＝1.38(98),530.1([M+H]+)。
[1067] 实施例93·3CF3CO2H的数据：参见表17b
[1068] 核心05：选择的高级中间体和终产物的合成(方案12)
[1069] 实施例94的合成
[1070] 将实施例91(137mg,0.28mmol)在DCE(4.0mL)中的溶液冷却至 0℃。加入甲醛水溶液(36.5％；0.104mL,1.38mmol)，随后加入乙酸(0.019 mL,0.332mmol)和NaBH(OAc)3
(234mg,1.106mmol)。将混合物在0℃ 搅拌4h，随后进行水溶液后处理(CH2Cl2,饱和NaHCO3水溶液)。FC (CH2Cl2/MeOH 100:0至95:5)得到实施例94(119mg,84％)。
[1071] 实施例94的数据：参见表17b
[1072] 1H-NMR(DMSO-d6):9.60(br.s,1H)；9.21(t,J＝1.9,1H)；9.17(d,J ＝1.9,1H)；8.93(d,J＝1.9,1H),8.48(s,1H)；7.58(d,J＝7.7,1H)；7.39 (t,J＝8.0,1H)；7.28(d,J＝
6.4,1H)；6.94(dd,J＝1.9,8.1,1H)；4.45- 4.41(br,m,2H)；4.26(m,1H)；3.88(br.t,J约
11.5,1H)；3.68(dd,J＝ 7.2,9.7,1H)；3.45(d,J＝17.6,1H)；3.89-3.21(m,3H,信号与H2O信 号部分重叠)；3.15(t-样m,J约9,1H)；2.62(br.未分辨的m,2H),2.37 (s,3H)；2.11(m,
1H)；1.90(m,1H)；1.41(s,9H)。
[1073] 实施例95的合成
[1074] 将实施例94(100mg,0.196mmol)在二 烷(1.0mL)中的溶液用4M HCl-二 烷(1.0mL)处理2h。蒸发挥发物，得到实施例95·3HCl(116mg, 定量)。
[1075] 实施例95·3HCl的数据：参见表17b
[1076] 实施例96的合成
[1077] 在0℃，将i-Pr2NEt(0.11mL,0.65mmol)缓慢地加入实施例 95·3HCl(97mg,0.19mmol)、2-萘乙酸(49mg,0.26mmol)、HATU(124 mg,0.326mmol)和HOAt(44mg,
0.323mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液 中。将混合物在0℃搅拌2h并在CH2Cl2和1M的HCl水溶液之间分配。 将有机相洗涤(饱和NaCl水溶液)、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。FC (CH2Cl2/MeOH
100:0至95:5)和制备型HPLC(方法1b)得到实施例 96·2CF3CO2H(62mg,41％)。
[1078] 实施例96的数据：参见表17b
[1079] 1H-NMR(DMSO-d6)：约9.7(非常宽的s,1H)；9.28(非常宽的s,1H)； 9.14(br.s,1H)；8.96(非常宽的s,1H)；8.62(d,J＝5.4,1H)；8.54(br.s, 1H)；8.30(br.s,1H)；7.90-7.85(m,3H)；7.77(s,1H)；7.65(d,J＝7.6, 1H)；7.53-7.41(m,4H)；6.98(d,J＝8.3,1H)；4.55-
4.33(2br.未分 辨的m,5H)；4.01(t,J＝11.2,1H)；3.85(br.t,J约8.4,1H)；3.65(br.未 分辨的m,2H)；3.63(s,2H)；3.39(br.未分辨的m,2H)；3.11(t,J＝9.0, 1H)；2.89(s,3H)；2.26(m,1H)；2.04(m,1H)。
[1080] 实施例101的合成
[1081] 将1-萘乙酸(43mg,0.23mmol)和T3P(50％的在DMF中的溶液； 0.17mL；0.29mmol)在DMF(0.3mL)中的溶液逐滴加入实施例95·3HCl (50mg,0.096mmol)在DMF(0.2mL)中的悬
浮液中。将混合物在室温搅 拌15h，随后进行水性后处理(CHCl3,饱和Na2CO3水溶液；Na2SO4)和 通过制备型HPLC(方法1a)纯化，得到实施例101·2CF3CO2H(38mg, 49％)。
[1082] 实施例101·2CF3CO2H的数据：参见表17b
[1083] 1H-NMR(DMSO-d6):9.71(非常宽的s,1H)；9.26(d,J＝1.9,1H)； 9.13(br.s,1H)；8.93(d,J＝1.5,1H)；8.68(d,J＝5.6,1H)；8.52(br.s, 1H)；8.30(s,1H)；8.10(m,1H),7.93(m,1H)；7.84(dd,J＝1.9,7.3,1 H)；7.66(d,J＝7.7,1H)；7.57-7.41(m,5H)；6.98(dd,J＝
1.8,8.3,1 H)；4.55-4.39(2br.未分辨的m,5H)；4.04-3.94(m,3H)；3.83(br.t, J约8.5,
1H)；3.68(br.未分辨的m,2H)；3.41(br.未分辨的m,2H)； 3.12(t,J＝9.0,1H)；2.89(s,
3H)；2.26(m,1H)；2.03(m,1H)。
[1084] 实施例103的合成
[1085] 在4℃，将Et3N(0.04mL,0.29mmol)、然后将苯磺酰氯(17mg, 0.096mmol)加入实施例95·3HCl(50mg,0.096mmol)在CH2Cl2(0.5mL) 中的溶液中。将混合物在室温搅拌15h；加
入i-Pr2NEt(0.049mL,0.29 mmol)和更多的苯磺酰氯(17mg,0.096mmol)。继续搅拌1h，随后进行 水性后处理(CHCl3,饱和Na2CO3水溶液,Na2SO4)和通过制备型HPLC (方法1a)纯化，得到实施例103·2CF3CO2H(33mg,44％)。
[1086] 实施例103·2CF3CO2H的数据：参见表17b
[1087] 1H-NMR(DMSO-d6):9.69(br.s,1H)；9.24(d,J＝1.9,1H)；9.09 (br.s,1H)；8.92(d,J＝1.6,1H)；8.47(br.s,1H)；8.30(br.s,1H)； 8.22(br.s,1H)；7.90-7.88(m,2H)；7.74-7.63(m,4H)；7.41(t,J＝ 7.9,1H)；6.93(dd；J＝1.9,8.2,1H)；约4.5-4.2(m,4H)；4.00(br.未 分辨的m,1H)；3.89(t,J约11.4,1H)；3.69-3.63(m,3H)；3.42(br. 未分辨的m,2H)；3.23(dd,J＝8.4,9.7；1H)；2.91(s,3H)；2.02(m,1 H)；1.88(m,1H)。
[1088] 实施例97的合成
[1089] 将3-氟
苯甲醛(50mg,0.40mmol)加入实施例91(120mg,0.24mmol) 在THF(1.5mL)中的溶液中。将溶液在室温搅拌1h，随后加入乙酸 (0.015mL,0.27mmol)和NaBH(OAc)3
(154mg,0.73mmol)。将混合物在 室温搅拌16h。加入更多的3-氟苯甲醛(15mg,0.12mmol)，并继续搅拌。 水溶液后处理(CH2Cl2,饱和Na2CO3水溶液；Na2SO4)和FC (CH2Cl2/MeOH)得到实施例97(117mg,80％)。
[1090] 实施例97的数据：参见表17b
[1091] 实施例98的合成
[1092] 将实施例97(94mg,0.156mmol)在二 烷(0.8mL)中的溶液用4M HCl-二 烷(0.8mL)处理2h。蒸发挥发物，得到实施例98·3HCl(91mg, 95％)。
[1093] 实施例98·3HCl的数据：参见表17b
[1094] 实施例100的合成
[1095] 将实施例98·3HCl(62mg,0.10mmol)在CH2Cl2(0.6mL)中的溶液用 吡啶(0.041mL,0.51mmol)和乙酰氯(16mg,0.2mmol)在室温处理16h。 加入i-Pr2NEt(0.052mL,0.3mmol)和
更多的乙酰氯(16mg,0.2mmol)， 并继续搅拌24h，随后进行水性后处理(CHCl3,饱和Na2CO3水溶液； Na2SO4)和通过制备型HPLC(方法1a)纯化，得到实施例100·2 CF3CO2H(50mg,
64％)。
[1096] 实施例100·2CF3CO2H的数据：参见表17b
[1097] 1H-NMR(DMSO-d6)：约9.5(br.s,1H)；9.23(s,2H)；8.96(d,J＝ 1.0,1H)；8.45(br.s,1H)；8.17(d,J＝6.5,1H)；7.62(d,J＝7.7,1H)； 7.42(t,J＝7.9,1H)；约7.4(br.未分辨的m,1H)；约7.35-7.25(br.未 分辨的m,2H)；7.15(br.t-样m,1H)；6.97(dd；J＝1.9,
8.2,1H)；4.52 -4.39(m,4H)；约4.2-3.8(br.未分辨的m,3H)；3.90(t,J＝11.3,1 H)；3.71(t-样m,2H)；3.49(m,1H)；3.33(br.t-样m,1H)；3.07(t,J＝ 9.0,1H)；2.95(br.未分辨的m,
2H)；2.14(m,1H)；1.89(m,1H)； 1.81(s,3H)。
[1098] 核心06/07：实施例115、实施例116和实施例129、实施例130的 合成(方案13)
[1099] 芳基溴65的合成
[1100] 将2-溴硫代苯酚(11；2.71mL,23mmol)加入30(5.0g,19.1mmol) 和CMBP(6.02mL,23mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中。将混合物加热 至回流保持1h。蒸发挥发物。FC(己烷/
EtOAc 4:1)得到657.31g,88％)。
[1101] 65的数据：C18H26BrNO4S(432.3)。LC-MS(方法1c):Rt＝2.58(97), 434.0/431.9([M+H]+)。
[1102] 联苯66的合成
[1103] 将饱和NaHCO3水溶液(37.8mL)逐滴加入65(5.0g,11.6mmol)、3- 羟基苯基硼酸(12,4.79g,34.7mmol)和Pd(PPh3)4(1.34g,1.16mmol)在 DME(150mL)中的溶液中。将混合物加热至回流保持4h。蒸发挥发物， 并将残余物在EtOAc和饱和Na2CO3水溶液之间分配。将有机相重复洗 涤(饱和Na2CO3水溶液)、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。FC(CH2Cl2/EtOAc 100:0至
95:5)得到66(3.91g,75％)。
[1104] 66的数据：C24H31NO5S(445.5)。LC-MS(方法1a):Rt＝2.46(94), 446.1([M+H]+)。
[1105] 苯酚68的合成
[1106] 在0℃，将TFA(11.9mL)缓慢地加入66(2.38g,5.34mmol)在 CH2Cl2(24mL)中的溶液中。继续搅拌1h，随后蒸发挥发物。将残余物 溶解在CHCl3中并浓缩，得到67.CF3CO2H为棕色油，将其溶解在CH2Cl2 (12mL)中并冷却至0℃。缓慢地加入i-Pr2NEt(2.73mL,16.0mmol)。历 时30min加入氯甲酸烯丙酯(0.63mL,5.88mmol)在CH2Cl2(12mL)中的 溶液。将混合物搅拌
2h，随后蒸发挥发物。水性后处理(EtOAc,饱和 NaHCO3水溶液；Na2SO4)和FC(己烷/EtOAc 9:
1至7:3)得到68(2.02g, 88％)。
[1107] 68的数据：C23H27NO5S(429.5)。LC-MS(方法1a):Rt＝2.29(92), 430.1([M+H]+)。
[1108] 醚69的合成
[1109] 在0℃将ADDP(1.34g,5.31mmol)在脱气的CHCl3(5.0mL)中的溶 液加入68(1.52g,3.54mmol)、Boc-D-丙氨醇(20；0.93g,5.31mmol)和 PPh3(1.39g,5.31mmol)在CHCl3(20mL)中的溶液中。将混合物在0℃ 至室温搅拌16h。加入更多的Boc-D-丙氨醇(20；0.93g,
5.31mmol)和 PPh3(1.39g,5.31mmol)。将混合物冷却至0℃，随后缓慢地加入ADDP (1.34g,
5.31mmol)在CHCl3(5.0mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌16 h。蒸发挥发物。将残余物悬浮于Et2O中并过滤。将滤液浓缩，并通过 FC(己烷/EtOAc 4:1至3:1)纯化，得到69(1.6g,
77％)。
[1110] 69的数据：C31H42N2O7S(586.7)。LC-MS(方法1a):Rt＝2.78(97), 587.1([M+H]+)。
[1111] 氨基酸71的合成
[1112] 在0℃用1M的LiOH水溶液(6.5mL,6.5mmol)处理69(3.2g,5.5 mmol)在THF(17mL)和MeOH(17mL)中的溶液。将混合物在0℃至室 温搅拌16h。蒸发挥发物。将残余物在EtOAc和
0.2M的HCl水溶液之 间分配。将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗制的酸70(3.02g)，将其 溶解在二 烷(12.5mL)中，并用4M HCl-二 烷(7.9mL)处理4h。蒸 发挥发物。将残余物
溶解于CHCl3中并浓缩，得到粗制的71·HCl(2.84g, 定量收率)，将其不经进一步纯化地使
用。
[1113] 71·HCl的数据：C25H32N2O5S·HCl(472.6,游离碱)。LC-MS(方法 1a):Rt＝1.76(89),473.1([M+H]+)。
[1114] 实施例115的合成
[1115] 将粗制的71·HCl(0.94g,1.8mmol)在CH2Cl2(45mL)中的溶液历时 2h加入到T3P(50％的在EtOAc中的溶液；2.7mL,4.6mmol)和 i-Pr2NEt(1.3mL,7.4mmol)在CH2Cl2
(1810mL)中的溶液中。将溶液部 分地浓缩，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。 FC(己烷/EtOAc 8:2至1:1)得到实施例115(0.63g,75％)。
[1116] 实施例115的数据：C25H30N2O4S(454.6)。LC-MS(方法1d):Rt＝2.35 (95),455.0[M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6):7.57-7.52(m,2H)；7.38-7.21 (m,5H)；7.01-6.95(m,2H)；6.90(d,J＝7.9,1H),5.90(m,1H)；5.29(d, J＝17.2,1H)；5.17(d,J＝10.0,1H)；4.47-4.45(m,2H)；4.13-3.97(m, 3H)；3.82(q,J＝6.5,1H)；2.60-2.57(m,2H)；1.57-1.09(m,6H)；1.19 (d,J＝6.5,3H)。
[1117] 实施例116的合成
[1118] 将实施例115(120mg,0.26mmol)在脱气的EtOAc/CH2Cl21:1(2.1 mL)中的溶液用Pd(PPh3)4(1.2mg)和1,3-二甲基巴比妥酸(49mg,0.32 mmol)在室温处理16h。蒸发挥发物，并通过FC(己烷/EtOAc 50:50至 0:100，然后CH2Cl2/MeOH 100:0至90:10)纯化残余物，得到实施例116 (82mg,83％)。
[1119] 实施例116的数据：C21H26N2O2S(370.5)。LC-MS(方法1a):Rt＝ 1.74(95),371.1([M++H])。
[1120] 1H-NMR(DMSO-d6):7.76(d,J＝7.1,1H)；7.55(m,1H)；7.37- 7.26(m,4H)；7.07(t-样m,1H)；6.98(dd-样m,1H)；6.87(d-样m,J 约7.9,1H),4.14-4.01(m,3H)；3.32(t,J＝5.0,1H)；2.67-2.55(m,2 H)；约2.6(非常宽的s,2H)；1.56(m,1H)；1.38-1.03(m,5H)；1.21 (d,J＝6.3,3H)。
[1121] 实施例129的合成
[1122] 在0℃，将mCPBA(70％,876mg,3.55mmol)分份加入实施例115 (808mg,1.78mmol)在CH2Cl2(17mL)中的溶液中。将混合物在0℃至室 温搅拌2h并浓缩，随后进行水溶液后处理(EtOAc,饱和NaHCO3水溶 液,1M水溶液Na2S2O3溶液；Na2SO4)。FC(己烷/EtOAc 50:50至0:
100) 得到实施例129(788mg,91％)。
[1123] 实施例129的数据：C25H30N2O6S(486.6)。LC-MS(方法1a):Rt＝ 1.91(93),487.1([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6):8.06(dd,J＝1.3,7.9,1 H)；7.77(dt,J＝1.4,7.5,1H)；7.68(dt,J＝1.4,7.7,1H)；7.49-7.44(m, 2H)；7.39(t,J＝8.0,1H)；7.09-7.03(m,3H)；6.73(s,1H)；5.88(m, 1H)；5.27(d,J＝17.3,1H)；5.17(d,J＝10.3,1H)；4.45(d,J＝4.9,2 H)；4.08-
3.96(m,3H)；3.75(q-样m,J＝7.6,1H)；2.45(br.m,2H)； 1.45-1.01(m,5H)；1.23(d,J＝
6.8,3H)；1.01(m,1H)。
[1124] 实施例130的合成
[1125] 将实施例129(100mg,0.21mmol)在脱气的EtOAc/CH2Cl21:1(1.7 mL)中的溶液用Pd(PPh3)4(1.0mg)和1.3-二甲基巴比妥酸(39mg,0.25 mmol)在室温处理3h。蒸发挥发物，并通过FC(己烷/EtOAc 50:50至0:100，然后CH2Cl2/MeOH 100:0至90:10)纯化残余物，得到实施例130 (82mg,98％)。
[1126] 实施例130的数据：C21H26N2O4S(402.5)。LC-MS(方法1a):Rt＝ 1.48(94),403.0([M+H]+)。
[1127] 核心06：选择的高级中间体和终产物的合成
[1128] (方案13)
[1129] 实施例119的合成
[1130] 在0℃，将i-Pr2NEt(0.055mL,0.324mmol)缓慢地加入实施例116 (40mg,0.108mmol)、1-吡咯烷乙酸(17mg,0.13mmol)、HATU(62mg, 0.162mmol)和HOAt(22mg,
0.162mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中。 将混合物在0℃搅拌2h，随后进行水性后处理
(EtOAc,饱和NaHCO3水溶液,H2O,饱和NaCl水溶液；Na2SO4)和通过制备型HPLC(方法3) 纯
化，得到实施例119(30mg,57％)。
[1131] 实施例119的数据：参见表18b。
[1132] 核心08/09：实施例143、实施例144和实施例168、实施例169的 合成(方案14)
[1133] 硫醚72的合成
[1134] 将5-溴吡啶-3-硫醇(13；1.0g,5.3mmol)加入醇30(1.06g,4.0mmol) 和CMBP(1.17g,4.85mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中。将混合物加热 至回流保持1h。蒸发挥发物。
残余物的FC(己烷/EtOAc 4:1)得到72(1.35 g,77％)。
[1135] 72的数据：C17H25BrN2O4S(433.6)。LC-MS(方法1c):Rt＝2.37(93), 433.0/435.0([M+H]+)。
[1136] 苯酚73的合成
[1137] 在室温，将饱和NaHCO3水溶液(17.1mL)加入72(2.65g,6.1 mmol)、2-羟基苯基硼酸(14；2.53g,18.3mmol)和Pd(PPh3)4(707mg, 0.61mmol)在DME(78mL)中的溶液中。将混合物加热至回流保持1 h，随后进行水溶液后处理(EtOAc,饱和Na2CO3水溶液；Na2SO4)和FC
(己烷/EtOAc 2:1至1:1)，得到73(2.42g,88％)。
[1138] 73的数据：C23H30N2O5S(446.6)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.82(96), 447.1([M+H]+)。
[1139] 苯酚75的合成
[1140] 在0℃，将73(500mg,1.12mmol)在CH2Cl2(4.0mL)中的溶液用 TFA(3.0mL)处理2h并浓缩。水溶液后处理(EtOAc,饱和NaHCO3水 溶液；Na2SO4)得到粗制的74，将其溶解在CH2Cl2(4.0mL)中。将溶液 冷却至0℃。逐滴加入AllocOSu(245mg,1.23mmol)在CH2Cl2(1.0mL) 中的溶液。继续搅拌2h，随后进行水溶液后处理(CH2Cl2,饱和NaHCO3水溶液；Na2SO4)和FC(己烷/EtOAc 1:1)，得到75(310mg,64％)。
[1141] 75的数据：C22H26N2O5S(430.5)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.68(94), 431.1([M+H]+)。
[1142] 醚76的合成
[1143] 在0℃，将ADDP(967mg,3.83mmol)分份加入醇20(672mg,3.83 mmol)、苯酚75(1.1g,2.55mmol)和PPh3(1.0g,3.83mmol)在CHCl3 (15mL)中的溶液中。将混合物在室温搅
拌4h并浓缩。FC(己烷/EtOAc 4:1至2:1)得到76(450mg,30％)。
[1144] 76的数据：C30H41N3O7S(587.7)。LC-MS(方法1a):Rt＝2.33(87), 588.2([M+H]+)。
[1145] 氨基酸78的合成
[1146] 在0℃，将1M的LiOH水溶液(0.67mL,0.67mmol)加入76(430mg, 0.73mmol)在THF/MeOH 2:1(1.5mL)中的溶液中。将混合物在0℃至室 温搅拌5h并在EtOAc和0.2M的HCl水溶
液之间分配。将有机相分离、 干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。FC(CH2Cl2/MeOH 100:0至80:20)得到酸 77(288mg)，将其溶解在二 烷(1mL)中，并用4M HCl-二 烷(1.15mL) 在室温处
理6h。蒸发挥发物。将残余物悬浮于EtOAc中，过滤并在真 空中干燥，得到78·2HCl(256mg,
64％)。
[1147] 78·2HCl的数据：C24H31N3O5S·2HCl(473.6,游离碱)。LC-MS(方法1c):Rt＝1.39(92),474.1([M+H]+)。
[1148] 实施例143的合成
[1149] 将78·2HCl(200mg,0.37mmol)和i-Pr2NEt(0.125mL,0.73mmol)在 CH2Cl2(5mL)中的溶液历时2h逐滴加入(注射泵)T3P(50％的在EtOAc 中的溶液；0.65mL,1.1mmol)和i-
Pr2NEt(0.188mL,1.1mmol)在 CH2Cl2(177mL)中的溶液中。水性后处理(CH2Cl2,饱和NaHCO3水溶 液；Na2SO4)和FC(己烷/EtOAc 50:50至0:100)得到实施例143(105mg, 63％)。
[1150] 实施例143的数据：C24H29N3O4S(455.5)。LC-MS(方法1d):Rt＝ 1.66(98),456.0([M+H]+).1H-NMR(DMSO-d6):8.52(d,J＝2.2,1H)； 8.40(d,J＝1.9,1H)；8.36(s,1H)；8.11(d,J＝5.5,1H)；7.45-7.39(m, 2H)；7.20(d,J＝7.6,1H)；7.14(d,J＝8.2,1H)；7.08(t,J＝7.5,1H)； 5.88(m,1H)；5.28(d,J＝16.5,1H)；5.16(d,J＝10.4,1H)；4.44(d,J ＝5.2,2H)；
4.17-3.97(m,4H)；3.06(m,1H)；2.89(m,1H)；1.85(m, 1H)；约1.6-1.3(m,5H)；1.09(d,J＝
6.3,3H)。
[1151] 实施例144的合成
[1152] 将实施例143(200mg,0.44mmol)在脱气的CH2Cl2/EtOAc 1:1(11 mL)中的脱气溶液用Pd(PPh3)4(2.0mg)和1,3-二甲基巴比妥酸(82mg, 0.53mmol)在室温处理2h。蒸发挥发物。
FC(己烷/EtOAc 50:50至0:100 和然后CH2Cl2/MeOH 99:1至95:5)得到实施例144(128mg,
78％)。
[1153] 实施例144的数据：C20H25N3O2S(371.5)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.30 (97),371.9([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6):8.52(d,J＝2.2,1H)；8.40(d, J＝2.0,1H)；8.16(t,J＝2.1,1H)；7.77(d,J＝6.4,1H)；7.45-7.39(m,2 H)；7.16(d,J＝7.9,1H)；7.07(dt；J＝0.8,7.1,1H)；
4.13-4.04(m,2H)； 3.97(br.未分辨的m,1H)；3.21(t-样m,1H)；3.08-2.89(m,2H)；2.01 (br.s,2H)；1.74-1.18(几个m,6H)；1.12(d,J＝6.5,3H)。
[1154] 实施例168的合成
[1155] 将H2O2(35％的在H2O中的溶液；0.043mL；0.49mmol)加入实施 例143(32mg,0.07mmol)在AcOH(1.0mL)中的溶液中。将混合物在室 温搅拌20h；在2h以后和在3h、16h和
17h以后，加入更多的H2O2 (35％的在H2O中的溶液0.043mL；0.49mmol)。将混合物用H2O稀释， 并用EtOAc萃取。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到实施例168 (28mg,82％)。
[1156] 实施例168的数据：C24H29N3O6S(487.5)。LC-MS(方法1a):Rt＝ 1.78(92),488.1([M+H]+).1H-NMR(DMSO-d6):8.99(d,J＝2.2,1H)； 8.91(d,J＝1.9,1H)；8.52(s,1H)；7.86(d,J＝4.9,1H)；7.49-7.44(m, 2H)；7.17-7.08(m,3H)；5.86(m,1H)；5.26(d,J＝18.6,1H)；5.15 (d,J＝9.9,1H)；4.42(m,2H)；4.11-3.95(m,3H)；3.87(q-样m,1 H)；3.56(m,1H)；3.35(m,1H)；约1.70(m,1H)；约1.65(m,1H)； 1.40-1.10(m,4H)；1.06(d,J＝6.1,3H)。
[1157] 实施例169的合成
[1158] 将实施例168(2.19g,4.5mmol)和1,3-二甲基巴比妥酸(2.1g,13.5 mmol)在脱气的EtOAc/CH2Cl21:1(65mL)中的溶液用Pd(PPh3)4(260mg) 在室温处理2h。蒸发挥发物，并通过FC(CH2Cl2/MeOH 100:0至95:5) 纯化残余物，得到实施例169(1.81g,定量收率)。
[1159] 实施例169的数据：C20H25N3O4S(403.5)。LC-MS(方法1a):Rt＝ 1.34(96),403.9([M+H]+).1H-NMR(DMSO-d6):8.97(d,J＝2.2,1H)； 8.92(d,J＝2.0,1H)；8.39(t,J＝2.1,1H)；7.64(d,J＝6.5,1H)；7.49- 7.42(m,2H)；7.17(d,J＝8.0,1H)；7.11(t,J＝7.4,1H)；4.11-
3.97(m, 3H)；3.63(m,1H)；3.40(m,1H)；3.07(m,1H)；1.98(br.s,2H)； 1.58(五重峰,J＝
7.1,2H)；1.27-1.16(m,2H)；1.09(d,J＝6.0,3H)； 1.09(m,1H),0.97(m,1H)。
[1160] 核心10/11：B-AB-AC
片段84的合成(方案15)
[1161] 烯丙基酯79的合成
[1162] 将草酰氯(1.8mL,20.4mmol)和DMF(26μL)加入10·HCl(2.0g,6.8 mmol)在CHCl3(50mL)中的悬浮液中。将混合物在室温搅拌1h并浓缩 (在35℃)。将残余物悬浮于THF
(50mL)中并冷却至0℃。加入烯丙醇(1.4 mL,20.4mmol)和Et3N(2.9mL,20.4mmol)。将混合
物在室温搅拌1h， 随后进行水溶液后处理(EtOAc,1M的HCl水溶液,饱和NaHCO3水溶 液,饱
和NaCl水溶液；Na2SO4)。FC(己烷/EtOAc 3:1)得到79(1.78g, 88％)。
[1163] 79的数据：C17H15NO4(297.3)。LC-MS(方法1b):Rt＝1.96(99),298.0 ([M+H]+)。
[1164] 苯酚80的合成
[1165] 在室温将3-二甲基氨基丙胺(2.3mL,17.9mmol)加入79(1.77g,5.9 mmol)在THF(65mL)中的溶液中。将溶液在室温搅拌3h，随后进行水 溶液后处理(EtOAc,1M的HCl水溶
液,饱和NaHCO3水溶液,饱和 NaCl水溶液；Na2SO4)，得到80(1.27g,83％)。
[1166] 80的数据：C15H13NO3(255.3)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.65(91),255.9 ([M+H]+)。
[1167] 芳基醚81的合成
[1168] 将ADDP(1.56g,6.2mmol)在脱气的CHCl3(10mL)中的溶液缓慢 地加入80(1.26g,4.9mmol)、2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸-(S)-叔丁酯 (21；0.83g,4.12mmol)和PPh3
(1.62g,6.2mmol)在脱气的CHCl3(20 mL)中的溶液中。将溶液在室温搅拌15h，随后蒸发挥
发物。将残余物 悬浮于Et2O中并过滤。将滤液浓缩，并通过FC(己烷/EtOAc 4:1)纯化， 得到81(1.78g,98％)。
[1169] 81的数据：C25H30N2O5(438.5)。LC-MS(方法1a):Rt＝2.58(98), 439.1([M+H]+)。
[1170] 酸84的合成
[1171] 将81(1.76g,4.0mmol)在MeOH/THF 1:1(30mL)中的溶液用2M 的LiOH水溶液(4.0mL,8.0mmol)在室温处理1h。浓缩混合物。将残余 物在EtOAc和1HCl水溶液之间分配。
将有机相洗涤(饱和NaCl水溶液)、 干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到粗制的82·HCl(1.5g)，将其溶解在二 烷(15mL)中，并用4M HCl-二 烷(30mL)在室温处理2.5h。将混合物 浓
缩，并用CHCl3重复处理，并浓缩得到粗制的83·2HCl(1.79g)。
[1172] 向粗制的83·2HCl(1.24g)在THF(11mL)中的溶液中，加入2M NaOH水溶液(5.3mL)。将混合物冷却至0℃。历时30min(注射泵)逐滴 加入氯甲酸烯丙酯(0.34mL,
3.2mmol)在THF(5mL)中的溶液。继续搅 拌30min，随后进行水溶液后处理(CH2Cl2,1M的HCl水溶液；Na2SO4) 和通过制备型HPLC(方法1d)纯化，得到84·CF3CO2H(0.93g,67％)。
[1173] 84·CF3CO2H的数据：C21H22N2O5·CF3CO2H(382.4,游离形式)。 LC-MS(方法1a):Rt＝1.80(99),383.0([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6): 约13.5(br.s,1H)；9.12(s,1H)；9.06(d,J＝
1.9,1H)；8.48(s,1H)； 7.46-7.34(m,3H)；7.06(d,J＝7.4,1H)；5.92(m,1H)；5.31-5.15(m,
2H)；4.61-4.48(m,2H)；4.23-4.02(m,3H)；3.37-3.35(m,2H)；约 2.1-1.8(m,4H)。
[1174] 核心10：实施例193a、c-h和实施例194b的合成(方案15)
[1175] 规程C.1：
[1176] 合成实施例193a-h和实施例194b的一般规程(方案15)
[1177] 1.树脂85a-h的合成：Fmoc-AA1-OH的固定化
[1178] 将2-氯三苯甲基氯树脂(基质:共聚(苯乙烯-1％DVB),100-200目, 负载:1.3mmol/g；10g,13mmol)悬浮于无水CH2Cl2(100mL)中，摇动 50min并过滤。将树脂悬浮于无水CH2Cl2(80mL)中。加入 Fmoc-AA1-OH(10.3mmol)和i-Pr2NEt(4.4mL,26mmol)在DMF(20
mL)中的溶液。将混合物在室温摇动2.7h，同时用N2在其中鼓泡。将树 脂过滤和洗涤
(CH2Cl2,DMF,CH2Cl2)。加帽：将树脂在 CH2Cl2/MeOH/i-Pr2NEt 15:2:3(100mL)中摇动0.5h并过滤。将加帽步 骤重复2次。将树脂过滤、洗涤(CH2Cl2,DMF,CH2Cl2,MeOH)和在真空 中干燥，得到树脂85。
[1179]
[1180] 2.实施例193a、c-h和实施例194b的合成
[1181] Fmoc切割：将树脂85(90-110mg,约70μmol)在DMF(1mL)中 溶胀1h并过滤。然后，将它悬浮于2％v/v DBU在DMF(1mL)中的溶 液中，摇动10min，滤出并洗涤(DMF)。将去保护步骤重复1次。将树 脂过滤和洗涤(DMF)。
[1182] Fmoc-AA2-OH的偶联：将树脂86悬浮于DMF(1mL)中。加入 i-Pr2NEt(280μmol)、Fmoc-AA2-OH(140μmol)和HATU(140μmol)。 将混合物摇动40min，过滤并洗涤(DMF)。将偶联步骤重复1次。将树 脂87过滤和洗涤(DMF)。
[1183] Fmoc切割：如上所述用2％v/v DBU在DMF中的溶液(1mL)处理 树脂，得到树脂88。
[1184] Alloc-保护的氨基酸84的偶联：将树脂88悬浮于DMF(1mL)中1)。 加入i-Pr2NEt(560μmol)、84(35mg,70μmol)和PyBOP(140μmol)。将 混合物摇动1h并过滤。将树脂洗涤(DMF)。将偶联步骤重复1次。将树 脂89过滤和洗涤(DMF,CH2Cl2)。
[1185] Alloc切割：将树脂89悬浮于CH2Cl2(1mL)中。加入苯基硅烷(0.18 mL；1.45mmol)2)和Pd(PPh3)4(8mg,7μmol)。将混合物摇动15min并 过滤。将去保护步骤重复1次。将树脂90过滤和洗涤(CH2Cl2,DMF, MeOH,CH2Cl2)。
[1186] 环化前体的释放：将树脂90用HFIP/CH2Cl22:3(1mL)处理30min， 过滤并洗涤(CH2Cl2)。将切割步骤重复一次。将合并的滤液和洗液浓缩， 并在真空中干燥，得到粗制的
91a-h。
[1187] 环闭合和侧链保护基的切割：将粗制的91溶解在无水DMF(4mL) 中3)，并加入i-Pr2NEt(96μL；560μmol)。然后将该溶液逐滴加入FDPP (40mg,105μmol)在DMF(20mL)中的溶液中3)。将溶液在室温搅拌15 h，并蒸发挥发物。将残余物用饱和Na2CO3水溶液(4mL)处理，并用 CHCl3(9mL)萃取。将有机层穿过MgSO4垫过滤。将滤液浓缩，并通过 制备型HPLC纯化，得到实施例193a,c-h。
[1188] 将粗制的实施例193b溶解在CH2Cl2(0.7mL)中，并用TFA(0.3mL) 在室温处理3h。蒸发挥发物，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得 到实施例194b。
[1189] 1)实施例193c,d：在DMF/NMP 6:1中进行84的偶联
[1190] 2)实施例193c,d:使用0.09mL/0.7mmol苯基硅烷
[1191] 3)实施例193c,d:以12mL DMF的总体积进行环闭合
[1192] 在表22中指出了实施例193a、c-h和实施例194b的应用的纯化方 法、收率、LC-MS数据和系统名称。
[1193] 实施例193a:1H-NMR(DMSO-d6):9.21(d,J＝2.1,1H)；8.80(t,J＝ 2.0,1H)；8.64(d,J＝1.8,1H)；8.50(d,J＝9.0,1H)；8.30(s,1H)； 7.65(d,J＝7.7,1H)；7.40(t,J＝7.9,
1H)；7.30-7.10(m,5H)；6.94 (dd,J＝1.8,8.2,1H)；5.23(q,J＝7.2,1H)；4.50(d,J＝11.6,
1H)；4.36 -4.26(m,2H)；3.82(t,J＝11.2,1H)；3.20-3.17(m,2H)；2.99-2.70 (m,2H)；2.81(s,3H)；约2.50(m,2H；与DMSO-d信号重叠)；2.09- 1.77(m,4H)；1.34(d,J＝7.2,3H)。
[1194] 实施例194b:1H-NMR(DMSO-d6，D2O的添加)：观察到2组信号； 比率9:1；主要异构体的信号：9.17(d,J＝2.0,1H)；8.64(s,1H)；8.59 (d,J＝1.7,1H)；8.09(s,1H)；7.57(d,J＝7.8,1H)；7.40(t,J＝7.9,1 H)；6.93(dd,J＝1.6,8.2,1H)；5.54(t-样m,1H)；4.56-4.53(m,
2 H)；4.31(m,1H)；3.68(t,J＝11.3,1H)；3.55(br.t-样m,1H)；3.36 (br.q-样m,1H)；2.81(s,3H)；2.80(s,3H)；2.62-2.60(m,2H)；2.31 -2.27(m,2H)；约2.1-1.75(m,6H)；1.12(d,J＝6.8；3H)。
[1195] 核心11：实施例195a、b、e-h、j、实施例196c、i、k和实施例197d 的合成(方案16)[1196] 规程C.2：
[1197] 合成实施例195a、b、e-h、j、实施例196c、i、k和实施例197d的一般规程(方案16)[1198] 1.树脂135a-k的合成：Fmoc-AA1-OH的固定化
[1199] 将2-氯三苯甲基氯树脂(基质:共聚(苯乙烯-1％DVB),100-200目, 负载:1.3mmol/g；10g,13mmol)悬浮于无水CH2Cl2(100mL)中，摇动 50min并过滤。将树脂悬浮于无水CH2Cl2(80mL)中。加入 Fmoc-AA1-OH(10.3mmol)和i-Pr2NEt(4.4mL,26mmol)在DMF(20
mL)中的溶液。将混合物在室温摇动2.7h，同时用N2在其中鼓泡。将树 脂过滤和洗涤
(CH2Cl2,DMF,CH2Cl2)。加帽：将树脂在 CH2Cl2/MeOH/i-Pr2NEt 15:2:3(100mL)中摇动0.5h并过滤。将加帽步 骤重复2次。将树脂过滤，洗涤(CH2Cl2,DMF,CH2Cl2,MeOH)并在真空 中干燥，得到树脂135。
[1200]
[1201] 2.实施例195a、b、e-h、j、实施例196c、i、k和实施例197d的合 成
[1202] Fmoc切割：将树脂135(90-107mg，约70μmol)在DMF(1mL) 中溶胀1h并过滤。然后将它悬浮于2％v/v DBU在DMF中的溶液(1mL) 中，摇动10min，过滤并洗涤(DMF)。将去保护步骤重复1次。将树脂 136过滤和洗涤(DMF)。
[1203] Fmoc-AA2-OH的偶联：将树脂136悬浮于DMF(1mL)中。加入i-Pr2NEt(280μmol)、Fmoc-AA2-OH(140μmol)和HATU(140μmol)。 将混合物摇动40min，过滤并洗涤(DMF)。将偶联步骤重复1次。将树 脂137过滤和洗涤(DMF)。
[1204] Fmoc切割：如上所述用2％v/v DBU在DMF中的溶液(1mL)处理 树脂137，得到树脂138。
[1205] Fmoc-AA3-OH的偶联：将树脂138悬浮于DMF(1mL)中。加入 i-Pr2NEt(280μmol)、Fmoc-AA3-OH(140μmol)和HATU(140μmol)。 将混合物摇动40min，过滤并洗涤(DMF)。将偶联步骤重复1次。将树 脂139过滤和洗涤(DMF)。
[1206] Fmoc切割：如上所述用2％v/v DBU在DMF中的溶液(1mL)处理 树脂139，得到树脂140。
[1207] Alloc-保护的氨基酸84的偶联：将树脂140悬浮于DMF(1mL)中。 加入i-Pr2NEt(560μmol)、84(36mg,84μmol)和PyBOP(140μmol)。将 混合物摇动1h并过滤。将树脂141洗涤(DMF)。将偶联步骤重复1次。 将树脂过滤和洗涤(DMF,CH2Cl2)。
[1208] Alloc切割：将树脂141悬浮于CH2Cl2(1mL)中。加入苯基硅烷(0.18 mL；1.4mmol)和Pd(PPh3)4(8mg,7μmol)。将混合物摇动15min并过 滤。将去保护步骤重复1次。将树脂142过滤和洗涤(CH2Cl2,DMF,MeOH, CH2Cl2)。
[1209] 环化前体的释放：将树脂142用HFIP/CH2Cl22:3(1mL)处理30 min，过滤并洗涤(CH2Cl2)。将切割步骤重复一次。将合并的滤液和洗液 浓缩，溶解于CH3CN(3mL)中，浓缩并在真空中干燥，得到粗制的 143a-k。
[1210] 环闭合和侧链保护基的切割：将粗制的143溶解于i-Pr2NEt(98μL； 570μmol)在无水DMF(4mL)中的溶液中。然后将该溶液逐滴加入FDPP (41mg,106μmol)在DMF(20mL)中的溶液中。将溶液在室温搅拌5h， 并蒸发挥发物。将残余物用饱和Na2CO3水溶液(4mL)处理，并用CHCl3 (9mL)萃取。将有机层穿过MgSO4垫过滤。将滤液浓缩，得到粗制的实 施例195a-k。通过制备型HPLC纯化粗产物实施例195a、b、e-h、j， 得到实施例195a、b、e-h、j。
[1211] 将粗产物实施例195c、d、i或k在TFA/CH2Cl23:7(1mL)中的溶液 在室温搅拌3h。蒸发挥发物。将残余物溶解在CH2Cl2中，浓缩，真空 干燥，并通过制备型HPLC纯化，分别得到实施例196c、i、k或实施例 197d。
[1212] 在表23a中指出了实施例195a、b、e-h、j、实施例196c、i、k和实 施例197d的应用的纯化方法、收率、LC-MS数据和系统名称。
[1213] 实施例195b:1H-NMR(CD3OD):9.16(d,J＝2.1,1H)；8.97(t,J＝ 2.1,1H)；8.94(d,J＝2.0,1H)；7.57-7.39(m,3H)；7.00(m,1H)； 5.23(m,1H)；约4.8(1H,与HDO信号重叠)；4.40(d,J＝16.8,1H)； 约4.4(br.m,1H),4.28(dd；J＝3.8,8.1,1H)；3.73(d,J＝16.8,1H)； 3.77-3.60(m,3H)；2.98(s,3H)；2.65(dd,J＝2.4,13.6,1H)；2.37(t,J ＝12.8,1H)；2.20-
2.02(m,4H)；1.46(d,J＝7.0,3H)；1.15(d,J＝7.0, 3H)。
[1214] 实施例195h:1H-NMR(CD3OD):观察到2组信号；比率1:1；9.06 (d,J＝2.0,0.5H)；9.00(d,J＝2.0,0.5H)；8.97(d,J＝1.9,0.5H)；8.84 (d,J＝1.9,0.5H)；8.72(t,J＝2.1,
0.5H)；8.50(t,J＝2.1,0.5H)；7.88(s, 0.5H)；7.65(s,0.5H)；7.50-7.35(m,2H)；7.32-
7.19(m,3.5H)；7.09 -6.93(m,2.5H)；5.89(d,J＝16.7,0.5H)；5.26-5.20(q-样m,1H),4.79 (q,J＝7.2,0.5H)；4.65(dd,J约4.7,11.8,1H)；4.51(dt-样m,1H)； 4.50(br.m,0.5H)；4.05(d,J＝7.2,1H)；3.90(t,J＝9.6,0.5H)；3.75- 3.44(m,3.5H)；3.23(dd,J＝4.5,13.9,
0.5H)；3.12-3.05(m,1H)；2.98 (s,3H)；2.24-2.04(m,4H)；1.43(d,J＝7.0,1.5H)；1.36(d,J＝7.2, 1.5H)。
[1215] 核心12：实施例198、实施例199和实施例200的合成(方案17)
[1216] Mitsunobu产物144的合成
[1217] 将CMBP(9.9mL,38mmol)加入羟基吡啶93(4.32g,19mmol)和醇 16(6.5g,22mmol)在甲苯(200mL)中的溶液中。将混合物加热至80℃保 持1h。蒸发挥发物。FC(己烷/EtOAc/
MeOH梯度)得到144(8.60g, 90％)。
[1218] 144的数据：C27H33N3O7(511.6)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.91(98), 512.3([M+H]+)。
[1219] 羧酸145的合成
[1220] 将酯144(6.56g,13mmol)在MeOH(23mL)、THF(92mL)和H2O (23mL)中的溶液用LiOH·H2O(1.6g,38mmol)在室温处理16h。加入 H2O(50mL)，随后加入1M的HCl水溶液
(100mL)。将混合物用 EtOAc重复萃取。将合并的有机相洗涤(饱和NaCl水溶液)、干燥
(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到145(6.19g,96％)。
[1221] 145的数据：C26H31N3O7(497.5)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.62(97), 498.0([M+H]+)。
[1222] 酰胺146的合成
[1223] 将酸145(6.19g,12mmol)、胺28·HCl(3.6g,11mmol)和HATU(5.7 g,15mmol)的混合物溶解在DMF(197mL)中，随后加入i-Pr2NEt(6.6 mL,39mmol)。将混合物搅拌2h。将混合物用饱和Na2CO3水溶液稀 释，并用CH2Cl2萃取。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残余物 溶解在EtOAc中，洗涤(H2O,饱和NaCl水溶液)、干燥(Na2SO4)、过滤 并浓缩。FC(己烷/EtOAc 1:3)得到146(7.1g,74％)。
[1224] 146的数据：C40H49N5O10(759.8)。LC-MS(方法1a):Rt＝2.04(92), 760.1([M+H]+)。
[1225] 羧酸147的合成
[1226] 将酯146(7.07g,9.3mmol)在MeOH(57mL)、THF(171mL)和 H2O(57mL)中的溶液用LiOH·H2O(1.2g,28mmol)在室温处理16h。将 混合物倒在冰/1M的HCl水溶液(50mL)上，并
用EtOAc重复萃取。将 合并的有机相洗涤(饱和NaCl水溶液)、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得 到147(6.8g,定量收率)。
[1227] 147的数据：C38H45N5O10(731.8)。LC-MS(方法1c):Rt＝1.81(94), 731.9([M+H]+)。
[1228] 氨基酸148的合成
[1229] 将酯147(6.8g,9.3mmol)和1,3-二甲基巴比妥酸(4.4g,28mmol)在 CH2Cl2(67mL)和EtOAc(68mL)中的脱气溶液用Pd(PPh3)4(0.54g,0.46 mmol)在室温处理2h。蒸发挥发物。
FC(CH2Cl2/MeOH 99:1至80:20) 得到148(5.6g,93％)。
[1230] 148的数据：C34H41N5O8(647.7)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.45(91), 648.0([M+H]+)。
[1231] 实施例198的合成
[1232] 将148(1.08g,1.7mmol)和i-Pr2NEt(0.86mL,5.0mmol)在无水 DMF(40mL)中的溶液历时3h(注射泵)加入HATU(1.27g,3.33mmol) 在DMF(1620mL)中的溶液中。蒸发挥发物。
水溶液后处理(EtOAc,饱 和NaHCO3水溶液,H2O,饱和NaCl水溶液；Na2SO4)和FC (EtOAc/
MeOH 95:5)得到实施例198(0.65g,62％)。
[1233] 实施例198的数据：C34H39N5O7(629.7)。LC-MS(方法1d):Rt＝ 1.61(99),630.3([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6):观察到3组宽信号； 8.44(br.d,J约3.7,0.5H)；8.32,8.28(2d,J＝3.8,3.9,0.5H)；7.86- 7.18(m,13H)；5.12-4.83(m,2H)；4.59-3.46(几个m,7H)；3.32-
2.72(几个m,5H)；2.40-2.25(m,1H),2.15-1.90(m,1H)；1.40,1.39 (2s,9H)。
[1234] 实施例199的合成
[1235] 将实施例198(0.85g,1.34mmol)在二 烷(17mL)中的溶液用4M HCl二 烷溶液(17mL)在室温处理1h。蒸发挥发物。将残余物悬浮于 Et2O中，过滤，用Et2O洗涤并干燥，得到实施例199·2HCl(836mg；定 量收率)。
[1236] 实施例199·2HCl的数据：C29H31N5O5·2HCl(529.6,游离碱)。LC-MS (方法2c):Rt＝1.40(94),530.2([M+H]+)。
[1237] 实施例200的合成
[1238] 在有活性炭载氢氧化钯(用50％H2O润湿；250mg)存在下，将实施 例198(1.2g,1.91mmol)在MeOH(40mL)中的溶液在室温和常压氢化2 h。将混合物穿过硅藻土(Celite)垫
过滤。用MeOH洗涤固体。浓缩合 并的滤液和洗液，得到实施例200(0.87g,92％)。
[1239] 实施例200的数据：C26H33N5O5(495.6)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.15 (97),496.2([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6):观察到2组信号；8.38(br. s,0.3H)；8.33(d,J＝4.2,0.7H),7.75-7.41(m,7H),7.18(br.s,1H)； 4.20-4.13(m,2H)；3.93-3.87(t-样m,2H)；3.76-3.73(d-样m,1H)； 3.14-2.70(几个m,4H)；2.45-2.30(m,2H),2.01(d,J＝15.9,1H),1.85 (br.未分辨的m,1H)；1.70(d-样m,1H)；1.41,1.37(2s,9H)。
[1240] 核心13-15：共同前体151的合成(方案18)
[1241] 酰胺149的合成
[1242] 将98(7.96g,33.4mmol)、129·HCl(7.19g,36.8mmol)和BOP(16.3 g,36.8mmol)在DMF(120mL)中的溶液冷却至0℃。缓慢地加入 i-Pr2NEt(22.7mL,134mmol)，并继续搅拌
30min。水性后处理(EtOAc, 1M HCl水溶液,饱和NaHCO3水溶液,饱和NaCl水溶液；Na2SO4)和 随后的FC(己烷/EtOAc 2:1)得到149(10.8g,85％)。
[1243] 149的数据：C18H18FNO5S(379.4)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.98(90), 380.2([M+H]+)[1244] 胺151的合成
[1245] 将苯酚149(8.79g,23.2mmol)、醇16(8.35g,27.8mmol)和PPh3 (9.11g,34.8mmol)在苯(278mL)中的悬浮液脱气并冷却至0℃。逐滴加 入DEAD(40％的在甲苯中的溶液；
15.9mL,34.8mmol)。将混合物在室 温搅拌16h并浓缩。将残余物悬浮于Et2O中并过滤。将滤液浓缩，并 通过FC(己烷/EtOAc,Et3N 66:33:1)纯化，得到150(15.4g)。
[1246] 将150(15.4g)和1,3-二甲基巴比妥酸(5.45g,34.9mmol)在CH2Cl2 (150mL)和EtOAc(450mL)中的脱气溶液用Pd(PPh3)4(0.67g,0.58 mmol)在室温处理1h。水性后处理
(EtOAc,饱和NaHCO3水溶液,饱和 NaCl水溶液；Na2SO4)和FC(EtOAc，然后CH2Cl2/MeOH 95:5)得到151(8.18g,61％)。
[1247] 151的数据：C28H36FN3O7S(577.6)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.87(96), 578.4([M+H]+)[1248] 核心13：实施例220、实施例221和实施例222的合成(方案18)
[1249] 酰胺152的合成
[1250] 在0℃，将丙烯酰氯(0.37mL,4.57mmol)缓慢地加入151(2.2g,3.81 mmol)和i-Pr2NEt(0.78mL,4.57mmol)在CH2Cl2(33mL)中的溶液中。 将混合物搅拌0.5h，随后进行水性后处理(CH2Cl2,0.1M的HCl水溶液, 饱和NaHCO3水溶液,饱和NaCl水溶液；Na2SO4)和FC(己
烷/EtOAc 1:1至3:7)，得到152(2.21g,91％)。
[1251] 152的数据：C31H38FN3O8S(631.7)。LC-MS(方法4a):Rt＝1.60(94), 632.1([M+H]+)[1252] 实施例220的合成
[1253] 将催化剂Umicore M72SIMes(RD)(64mg,0.075mmol)一次性加入 152(240mg,0.38mmol)在甲苯(380mL)中的脱气溶液中，并加热至 100℃保持0.5h。将混合物冷却至室
温。加入更多的Umicore M72SIMes (RD)催化剂(64mg)，并将混合物加热至100℃保持
30min；将该操作再 重复1次。加入2-巯基烟酸(59mg,0.38mmol)，并继续加热至100℃保 持
1h。浓缩混合物。水性后处理(EtOAc,饱和NaHCO3水溶液； Na2SO4)和FC(己烷/EtOAc 50:50至0:100)以及随后的制备型HPLC(方 法3)得到实施例220(42mg,18％)。
[1254] 实施例220的数据：C29H34FN3O8S(603.6)。LC-MS(方法1f):Rt＝ 2.18(89),604.0([M+H]+)
[1255] 实施例221的合成
[1256] 在有活性炭载氢氧化钯(用50％H2O润湿；304mg)存在下，将实施 例220(0.49g,0.8mmol))在MeOH(80mL)中的溶液在室温和常压氢化2 h。将混合物穿过Na2SO4和硅藻土
(Celite)垫过滤。将固体用 CH2Cl2/MeOH 1:1(300mL)洗涤。浓缩合并的滤液和洗液，得到实施例221(0.25g,51％)。
[1257] 实施例221的数据：C29H36FN3O8S(605.7)。LC-MS(方法2f):Rt＝ 2.43(90),606.2([M+H]+)。1H-NMR(CDCl3):8.67(d,J＝1.2,1H)；8.01 (s,1H)；7.69(d,J＝1.2,1H)；7.52(d,J＝8.5,1H)；6.98(d,J＝8.7,1 H)；6.55(td,J＝2.2,10.2,1H)；4.97(td,J＝2.9,8.7,1H)；
4.82(br.m, 未分辨的,1H)；4.69(d-样m,1H)；4.61(br.未分辨的m,1H)；4.31- 4.22(m,
2H)；4.04-3.90(m,3H)；3.80(s,3H)；3.74(dd,J＝2.8,10.8, 1H)；3.65(m,1H)；3.46(m,
1H)；2.53-2.41(m,3H)；2.02-1.88(m, 3H)；1.48(s,9H)。
[1258] 实施例222的合成
[1259] 将实施例221(233mg.0.39mmol)在二 烷(1mL)中的溶液用4M 的HCl在二 烷中的溶液(5mL)在室温处理2h。蒸发挥发物。将残余 物悬浮于Et2O中，过滤并在真空中干
燥，得到实施例222·HCl(180mg, 86％)。
[1260] 实施例222·HCl的数据：C24H28FN3O6S(505.6,游离碱)。LC-MS (方法1d):Rt＝1.55(92),506.2([M+H]+)。
[1261] 核心14：实施例227、实施例228和实施例229的合成(方案18)
[1262] 酰胺153的合成
[1263] 在0℃，将i-Pr2NEt(2.2mL,13.0mmol)逐滴加入151(2.5g,4.3 mmol)、丁-3-烯酸(0.48g,5.6mmol)、HATU(2.47g,6.5mmol)和HOAt (0.88g,6.5mmol)在DMF(60mL)中的溶液
中。将混合物在0℃搅拌1.5 h，随后进行水性后处理(EtOAc,1M的HCl水溶液,饱和NaHCO3水溶 液,饱和NaCl水溶液；Na2SO4)和FC(己烷/EtOAc 2:1至1:2)，得到153 (2.36g,84％)。
[1264] 153的数据：C32H40FN3O8S(645.7)。LC-MS(方法4b):Rt＝1.67(96), 646.2([M+H]+)。
[1265] 实施例227的合成
[1266] 将153(110mg,0.17mmol)和催化剂Umicore M72SIMes(RD)(58 mg,0.068mmol)在CH2Cl2(70mL)中的溶液脱气，并加热至回流保持2 h。将混合物冷却至室温。加入2-巯基烟酸(106mg,0.68mmol)。将混合 物加热至回流保持1h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机 相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过制备型HPLC(方法3)纯化粗产物， 得到实施例227(56mg,53％)。
[1267] 实施例227的数据：C30H36FN3O8S(617.7)。LC-MS(方法1d):Rt＝ 2.32(87),618.2([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6):8.38(s,1H),8.27-8.24 (m,2H)；7.90(s,1H)；7.28-7.18(m,
2H)；6.70(td,J＝2.1,10.6,1 H)；5.97(td,J＝5.9,15.8,1H)；5.66(td,J＝4.6,15.7,1H)；
4.75-4.63 (m,2H)；4.31(br.未分辨的m,1H)；4.06-3.67(m,7H)；3.67(s,3 H)；3.24(dd,J＝6.4,10.5,1H)；3.11(br.m,2H)；2.30(m,1H)；1.92 (m,1H)；1.39(s,9H)。
[1268] 实施例228的合成
[1269] 将三甲基
锡氢氧化物(263mg；1.46mmol)加入实施例227(300mg, 0.49mmol)在DCE(15mL)中的溶液中。将混合物加热至80℃保持16h， 随后进行水性后处理(CH2Cl2,1M的HCl水溶液,饱和NaCl水溶液； Na2SO4)，得到实施例228(350mg，含有锡盐)。通过制备型RP-HPLC(方 法2a)和随后的水性萃取(CH2Cl2,1M的HCl水溶液；Na2SO4)，纯化分 析样品，得到实施例228(13mg)。
[1270] 实施例228的数据：C29H34FN3O8S(603.6)。LC-MS(方法1a):Rt＝ 2.17(92),604.0([M+H]+)。
[1271] 实施例229的合成
[1272] 将实施例227(287mg,0.46mmol)在二 烷(5mL)中的溶液用4M 的HCl在二 烷中的溶液(5mL)在室温处理5h并浓缩。将残余物悬浮 于Et2O中并过滤，得到实施例229·
HCl(240mg,93％)。
[1273] 实施例229·HCl的数据：C25H28FN3O6S·HCl(517.6,游离碱)。 LC-MS(方法1a):Rt＝1.49(92),518.1([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6): 8.38(br.s,4H),8.28(s,1H)；8.22(d,J＝
8.0,1H)；7.82(s,1H)；7.29 (d,J＝9.4,1H)；6.73(d,J＝10.6,1H)；5.98(td,J＝6.0,15.6,
1H)；5.69(td,J＝4.8,15.8,1H)；4.74-4.65(m,2H)；4.39(m,1H)；4.04- 3.85(m,5H)；3.85-
3.65(m,2H)；3.67(s,3H)；3.44(dd,J＝7.1,10.5, 1H)；3.14(d,J＝5.6,2H),2.50(m,1H)；
2.04(m,1H)。
[1274] 核心15：实施例242、实施例243和实施例244的合成(方案18)
[1275] 实施例242的合成
[1276] 在有5％活性炭载钯(用50％H2O润湿；300mg)存在下，将实施例 227(1.5g,2.4mmol))在MeOH(75mL)中的溶液在室温和常压氢化2.5 h。将混合物穿过硅藻土(Celite)
垫过滤。用MeOH洗涤固体。浓缩合 并的滤液和洗液。FC(己烷/EtOAc 1:2)得到实施例242
(1.37g,91％)。
[1277] 实施例242的数据：C30H38FN3O8S(619.7)。LC-MS(方法1a):Rt＝ 2.47(92),620.0+ 1
([M+H])。H-NMR(DMSO-d6):8.51(d,J＝1.1,1H)； 8.29(d,J＝1.1,1H)；8.07(d,J＝7.9,
1H)；7.95(s,1H)；7.30-7.26(m,2 H),6.70(td,J＝2.1,10.5,1H)；4.70(m,1H)；4.60
(br.dd,1H)；4.29(br. 未分辨的m,1H)；4.04-3.67(m,5H)；3.67(s,3H)；3.48(br.未分辨的 m,2H)；3.28(m,1H)；2.38-2.23(m,3H)；1.91(m,1H),1.77(m,1H)； 1.68-1.51(m,3H)；1.39(s,9H)。
[1278] 实施例243的合成
[1279] 将三甲基锡氢氧化物(175mg；0.97mmol)加入实施例242(200mg, 0.32mmol)在DCE(10mL)中的溶液中。将混合物加热至80℃保持16h， 随后进行水性后处理(CH2Cl2,1M的HCl水溶液,饱和NaCl水溶液； Na2SO4)，得到实施例243(236mg，含有锡盐)。通过制备型RP-HPLC(方 法2a)和随后的水性萃取(CH2Cl2,1M的HCl水溶液；Na2SO4)，纯化分 析样品，得到实施例243(14mg)。
[1280] 实施例243的数据：C29H36FN3O8S(605.7)。LC-MS(方法1a):Rt＝ 2.27(97),606.2([M+H]+)。
[1281] 实施例244的合成
[1282] 将实施例242(265mg,0.43mmol)在二 烷(5mL)中的溶液用4M 的HCl在二 烷中的溶液(5mL)在室温处理6h并浓缩。将残余物溶解 于CHCl3中并浓缩，得到实施例244·
HCl(205mg,86％)。
[1283] 实施例244·HCl的数据：C25H30FN3O6S·HCl(519.6,游离碱)。 LC-MS(方法1d):Rt＝1.55(92),520.0([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6): 8.48(s,1H)；8.40-8.25(br.s,4H)；8.05(d,J＝7.9,1H)；7.86(s,1 H)；7.31(d,J＝8.8,1H)；6.73(d,J＝10.6,1H)；4.72-4.61(m,
2H)； 约4.4-4.3(br.m,2H)；4.00-3.68(m,5H)；3.68(s,3H)；3.49-3.43 (m,未分辨的,2H),约2.5(m,与DMSO-d信号重叠,1H)；2.40-2.25(m, 2H),2.02(m,1H)；1.79-1.52(m,4H)。
[1284] 核心15：选择的高级中间体和终产物的合成
[1285] (方案18)
[1286] 实施例246的合成
[1287] 在0℃，将i-Pr2NEt(0.054mL,0.32mmol)加入实施例243(约 70％w/w；55mg,0.064mmol)、HATU(36mg,0.095mmol)、HOAt(13 mg,0.095mmol)和苯胺(0.029mL,0.32mmol)在CH2Cl2(1.5mL)和DMF (0.5mL)中的溶液中。将混合物搅拌30min，随后进行水性后处理
(CH2Cl2,1M的HCl水溶液,饱和NaHCO3水溶液,饱和NaCl水溶液； Na2SO4)和FC(己烷/EtOAc
2:1至1.1)，得到实施例246(27mg,62％)。
[1288] 实施例246的数据：参见表27b
[1289] 实施例247的合成
[1290] 在0℃，将4M的HCl在二 烷中的溶液(0.20mL)加入实施例246 (25mg,0.037mmol)在二 烷(0.6mL)中的溶液中。将混合物在0℃至室 温搅拌5h。加入更多的4M
的HCl在二 烷中的溶液(0.15mL)，并将 混合物在室温搅拌16h。蒸发挥发物。将残余物用
TFA(0.15mL)在 CH2Cl2(0.75mL)中的溶液在0℃处理1h，随后蒸发溶剂，进行水性后 处理
(EtOAc,饱和Na2CO3水溶液；Na2SO4)和FC(CH2Cl2/MeOH 100:0 至90:10)。将纯化的产物
(13mg)溶解在二 烷(0.3mL)中，并用4M的 HCl在二 烷中的溶液(0.05mL)处理。蒸发挥
发物，得到实施例247·HCl (14mg,60％)。
[1291] 实施例247·HCl的数据：参见表27b
[1292] 1H-NMR(DMSO-d6):10.18(s,1H)；8.48(s,1H)；8.30(s,1H)； 8.15(d,J＝7.1,1H)；8.15(br.s,3H)；7.85(s,1H)；7.59(d,J＝7.7,2 H)；7.36-7.27(m,3H)；7.06(t,J＝7.4,
1H)；6.74(dt-样m,1H)；4.73 -4.63(m,2H)；4.40(br.未分辨的m,1H)；4.01-3.59(m,5H)；
3.50- 3.41(m,3H)；2.36(br.t-样m,2H)；2.04(m,1H)；1.90-1.45(几个未 分辨的m,5H)。
[1293] 实施例256的合成
[1294] 通过应用关于实施例246的合成所述的方法，从实施例243(约 70％w/w；65mg,0.075mmol)和4-氯苯胺(48mg,0.38mmol)得到实施例 256(8mg,14％)。
[1295] 实施例256的数据：参见表27b
[1296] 实施例257的合成
[1297] 通过应用关于实施例247·HCl的合成所述的方法，从实施例256(7 mg,0.01mmol)得到实施例257·HCl(4mg,66％)。
[1298] 实施例257·HCl的数据：参见表27b
[1299] 实施例258的合成
[1300] 通过应用关于实施例246的合成所述的方法，从实施例243(约 70％w/w；55mg,0.064mmol)和间-甲苯胺(0.034mL,0.32mmol)得到实 施例258(19mg,43％)。
[1301] 实施例258的数据：参见表27b
[1302] 实施例259的合成
[1303] 通过应用关于实施例247·HCl的合成所述的方法，从实施例258(17 mg,0.024mmol)得到实施例259·HCl(10mg,66％)。
[1304] 实施例259·HCl的数据：参见表27b
[1305] 1H-NMR(DMSO-d6):10.07(s,1H)；8.47(s,1H)；8.30(s,1H)； 8.12(d,J＝7.6,1H)；8.12(br.s,3H)；7.85(s,1H)；7.42-7.30(m,3H), 7.18(t,J＝7.4,1H)；6.88(d,J约7.6,
1H)；6.74(d,J＝10.3,1H)；4.78 -4.60(m,2H)；4.40(br.未分辨的m,1H)；4.05-3.65(m,
5H)；3.51- 3.40(m,3H)；2.37(br.t-样m,2H)；2.27(s,3H)；2.01(m,1H)；1.90- 1.45(几个未分辨的m,5H)。
[1306] 核心16：实施例262、实施例263和实施例264的合成(方案19)
[1307] Mitsunobu产物154的合成
[1308] 将CMBP(8.5mL,32mmol)加入羟基噻吩106(5.69g,20mmol)和 醇118(9.8g,26mmol)在甲苯(77mL)中的溶液中。将混合物加热至回流 保持2h并浓缩。FC(己烷/EtOAc
90:10至20:80)得到154(12.68g, 98％)。
[1309] 154的数据：C29H34BrN3O6S(632.6)。LC-MS(方法4a):Rt＝2.29 (93),634.3/632.3([M+H]+)。
[1310] 氨基酸157的合成
[1311] 将154(12.6g,20mmol)在CH2Cl2(128mL)中的溶液用TFA(148 mL)处理，并加热至回流保持3h。蒸发挥发物。将残余物悬浮于甲苯中， 浓缩并在真空中干燥，得到粗制的155
(16.15g，含有残余溶剂)，将其不 经进一步纯化地使用。
[1312] 在0℃，将i-Pr2NEt(6.85mL,40.3mmol)加入粗制的羧酸155(9.27 g,约11.5mmol)、胺130·HCl(5.52g,16.1mmol)、HATU(7.66g,20.1 mmol)和HOAt(2.74g,
20.1mmol)在DMF(170mL)中的溶液中。将混 合物在室温搅拌2h，随后进行水性后处理
(EtOAc,1M的HCl水溶液, 饱和NaHCO3水溶液；Na2SO4)和FC(CH2Cl2/MeOH 100:0至95:5)，得 到156(11.7g；含有残余的DMF)，不经进一步纯化地使用。
[1313] 将156(11.6g)和1,3-二甲基巴比妥酸(6.3g,40mmol)在CH2Cl2(39 mL)和EtOAc(78mL)中的脱气溶液用Pd(PPh3)4(1.6g,1.3mmol)在室温 处理4h。蒸发挥发物。FC(EtOAc，然后CH2Cl2/MeOH 100:0至80:20) 得到157(7.6g，3步为89％)。
[1314] 157的数据：C34H38BrN5O7S(740.6)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.91 (87),740.1/742.1([M+H]+)。
[1315] 实施例262的合成
[1316] 将157(1.9g,2.57mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液历时2h(注射 泵)逐滴加入T3P(50％的在EtOAc中的溶液,7.56mL,12.8mmol)和 i-Pr2NEt(1.96mL,11.5mmol)在CH2Cl2
(1190mL)中的溶液中。继续在 室温搅拌4h。蒸发挥发物。水性后处理(CH2Cl2,饱和NaHCO3水溶 液.；Na2SO4)和FC(己烷/EtOAc 50:50至0:100)得到实施例262(1.63g, 88％)。
[1317] 实施例262的数据：C34H36BrN5O6S(722.6)。LC-MS(方法1d):Rt＝ 2.52(99),722.0/724.0([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6):7.65(d,J＝6.8,1 H)；7.49(d,J＝8.0,2H)；7.41-7.26(m,8H)；7.08(d,J＝5.4,1H)； 6.64(s,1H)；5.06(s,2H)；约4.5-4.4(br.m,2H)；4.48(s,
2H)；4.32 (br.d,J约8.8,1H)；4.16(br.m,2H)；4.01(m,1H)；3.86(s,3H)； 3.69(br.m,1H)；
3.46-3.32(m,2H)；2.96(s,3H)；2.40-2.25(br.m,2 H),2.10-1.90(br.m,2H)。
[1318] 实施例263的合成
[1319] 在0℃，将BCl3(16mL,16mmol)逐滴加入实施例262(2.34g,3.2 mmol)在CH2Cl2(83mL)中的溶液中。将混合物在0℃至室温搅拌16h。 将混合物冷却至0℃，并缓慢地倒入
MeOH中。浓缩混合物。水性后处 理(CH2Cl2,饱和NaHCO3水溶液；Na2SO4)得到实施例263
(1.21g,89％)。
[1320] 实施例263的数据：C19H25N5O4S(419.5)。LC-MS(方法1d):Rt＝1.11 (98),420.0([M+ 1+H])。H-NMR(DMSO-d6):7.40(d,J＝5.5,1H)；7.08(d, J＝5.5,1H)；6.63(s,1H)；5.17(d,J＝5.1,1H)；4.35-4.29(m,2H)； 4.24(dd,J＝6.6,11.9,1H)；4.12-3.97(m,3H)；3.85(s,
3H)；3.68(d,J ＝7.4,1H)；3.61(m,1H)；3.17(dd,J＝6.6,10.2,1H)；2.97(s,3H)；2.28 -
2.19(m,2H)；1.95(m,1H),1.90-1.75(br.未分辨的m,3H)。
[1321] 实施例264的合成
[1322] 在室温，将TBAF(1M的在THF中的溶液；0.119mL,0.119mmol) 缓慢地加入实施例262(160mg,0.221mmol)在THF(2.5mL)中的溶液 中。将混合物加热至回流保持2h，穿过硅藻土(Celite)垫过滤并浓缩。 水性后处理(CH2Cl2,饱和NaHCO3水溶液；Na2SO4)和FC (CH2Cl2/MeOH 85:15)得到白色固体(100mg)，将其溶解在DMF(4.0mL) 中，并在有活性炭载氢氧化钯(用50％H2O润湿；23mg)存在下在室温和 常压氢化2h。蒸发挥发物。通过FC(CH2Cl2/MeOH
100:0至80:20)纯 化粗产物，得到实施例264(45mg,40％)。
[1323] 实施例264的数据：C26H31N5O4S(509.6)。LC-MS(方法1a):Rt＝ 1.62(99),510.1([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6):7.40(d,J＝5.5,1H)； 7.33-7.27(m,5H)；7.08(d,J＝5.5,1H)；6.65(s,1H)；4.53(s,2H)； 4.41-4.17(m,5H)；3.98(dd,J＝5.1,9.4,1H)；3.85(s,3H)；3.72(d,J ＝7.0,1H)；3.61(m,1H)；约3.3(m,与H2O信号重叠,1H)；2.97(s,3 H)；2.40-1.80(几个br.m,6H)。
[1324] 核心16：选择的高级中间体和终产物的合成
[1325] (方案19)
[1326] 实施例265的合成
[1327] 在0℃，将草酰氯(0.104mL,1.19mmol)和一滴DMF加入2-萘乙酸 (53mg,0.29mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1 h并浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2
(2.5mL)中，并逐滴加入实施例263 (100mg,0.24mmol)和i-Pr2NEt(0.204mL,1.19mmol)在
CH2Cl2(3.5mL) 中的溶液中。将混合物在0℃搅拌1h，随后进行水性后处理(CH2Cl2,饱 和
NaHCO3水溶液；Na2SO4)和FC(CH2Cl2/i-PrOH 100:0至95:5)，得到 实施例265(110mg,78％)。
[1328] 实施例265·的数据：参见表28b
[1329] 1H-NMR(DMSO-d6):8.54(d,J＝7.5,1H)；7.89-7.85(m,3H)； 7.78(s,1H)；7.52-7.44(m,3H)；7.40(d,J＝5.5,1H)；7.09(d,J＝5.5, 1H)；6.44(s,1H)；5.14(d,J＝4.9,1H)；
4.65(br.t,J＝8.0,1H)；4.40 -4.31(m,2H)；4.11(q,J约5.8,1H)；4.03(m,1H),3.84(m,
1H)；3.84 (s,3H)；3.68(s,2H)；3.64(m,1H)；约3.30(m,1H,与H2O信号部分 重叠)；3.17(dd,J＝6.3,10.5,1H)；2.91(s,3H)；2.35(m,1H)；2.18 (m,1H)；1.91-1.82(m,2H)。
[1330] 实施例275的合成
[1331] 在0℃将三甲基氧鎓四氟硼酸盐(15mg,0.10mmol)加入实施例265 (40mg,0.068mmol)和N,N,N’,N’-四甲基-1,8-萘二胺(22mg,0.102mmol) 在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中。将混合物在0℃至室温搅拌4.5h。在0℃ 加入更多的N,N,N’,N’-四甲基-1,8-萘二胺(32mg,0.15mmol)和三甲基氧 鎓四氟硼酸盐(22mg,0.15mmol)，并继续在室温搅拌16h。水
性后处理 (CH2Cl2,2M的HCl水溶液；Na2SO4)。将残余物悬浮于CH2Cl2中并过 滤。通过FC
(EtOAc/MeOH 100:0至97:3)和通过制备型RP-HPLC(方 法1a)纯化滤液，得到实施例275
(5mg,12％)。
[1332] 实施例275·的数据：参见表28b
[1333] 1H-NMR(DMSO-d6):8.57(d,J＝7.5,1H)；7.90-7.85(m,3H)； 7.80(s,1H)；7.54-7.45(m,3H)；7.39(d,J＝5.5,1H)；7.07(d,J＝5.5, 1H)；6.62(s,1H)；4.65(br.t,J＝7.8,
1H)；4.40(br.未分辨的m,1 H)；4.29(dd；J＝2.7,9.5,1H)；3.96-3.83(m,2H)；3.83(s,3H)；
3.75-3.60(m,2H)；3.67(s,2H)；约3.3-3.2(m,2H,与H2O信号部分 重叠)；3.05(s,3H)；2.92(s,3H)；2.36(m,1H)；2.16(m,1H)；1.96- 1.83(m,2H)。
[1334] 实施例276的合成
[1335] 在0℃，将i-Pr2NEt(0.061mL,0.36mmol)和异氰酸-2-萘酯(22mg, 0.131mmol)加入实施例263(50mg,0.12mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的 溶液中。将混合物在0℃至室温搅拌
60min。水性后处理(CHCl3,饱和 Na2CO3水溶液；Na2SO4)和通过制备型HPLC(方法3)纯化，得到实施例 276(50mg,71％)。
[1336] 实施例276·的数据：参见表28b
[1337] 1H-NMR(DMSO-d6):9.00(s,1H)8.05(d,J＝1.8,1H)；7.81-7.74 (m,3H)；7.45-7.40(m,3H)；7.32(dt,J＝1.2,7.5,1H)；7.11(d,J＝ 5.5,1H)；6.74(d,J＝7.3,1H)；6.68(s,1H)；5.24(d,J＝5.0,1H)； 4.77(br.t,J＝7.1,1H)；4.38-4.32(m,2H)；4.29(q-样m,1H)；
4.07- 4.00(m,2H),3.88(s,3H)；3.85(m,1H)；约3.30-3.20(m,2H,与H2O 信号部分重叠)；
2.98(s,3H)；约2.5(m,1H,与DMSO-d信号重叠)；2.27(m,1H)；2.00-1.92(m,2H)。
[1338] 核心17：实施例284a、实施例285和实施例286的合成(方案20)
[1339] 酰胺158的合成
[1340] 将110·HCl(6.2g,19.9mmol)在CH2Cl2(310mL)中的悬浮液冷却至 0℃。加入草酰氯(5.1mL,59.7mmol)，随后加入DMF(0.37mL)。将混 合物在室温搅拌1.5h并浓缩。将残余物悬浮于CH2Cl2中并浓缩；将该 操作重复1次，然后将残余物在真空中干燥。将残余物悬浮于CH2Cl2(180 mL)中。加入131·HCl(8.86g,23.9mmol)在CH2Cl2(120mL)中的溶液。 将混合物冷却至0℃，随后缓慢地加入i-Pr2NEt(17.0mL,99.5mmol)。 将混合物在0℃搅拌1h。水性后处理(CH2Cl2,1M的HCl水溶液,饱和 NaHCO3水溶液；Na2SO4)和FC(己烷/EtOAc梯度)得到158(8.1g,69％)。
[1341] 158的数据：C30H33N5O8(591.6)。LC-MS(方法1a):Rt＝2.43(94), 592.1([M+H]+)。
[1342] Mitsunobu产物159的合成
[1343] 将CMBP(6.58g,27.3mmol)在甲苯(30mL)中的溶液加入苯酚158 (8.07g,13.6mmol)和醇120(3.28g,17.7mmol)在甲苯(131mL)中的溶液 中。将混合物加热至回流保
持1h并浓缩。FC(己烷/EtOAc 50:50至 0:100)得到159(7.9g,76％)。
[1344] 159的数据：C39H46N6O10(758.8)。LC-MS(方法4a):Rt＝1.91(90), 759.2([M+H]+)。
[1345] 氨基酸160的合成
[1346] 将159(8.9g,11.8mmol)和1,3-二甲基巴比妥酸(4.4g,28.3mmol)在 CH2Cl2(180mL)和EtOAc(45mL)中的脱气溶液用Pd(PPh3)4(1.36g, 1.18mmol)在室温处理2h。蒸发
挥发物。FC(EtOAc，然后 CH2Cl2/MeOH 100:0至40:60)得到160(7.33g,98％；含有一些杂质；
不 经进一步纯化地使用)。
[1347] 160的数据：C32H38N6O8(634.7)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.65(88), 635.2([M+H]+)。
[1348] 实施例284a和实施例284b的合成
[1349] 将160(500mg,0.79mmol)在吡啶(40mL)中的溶液历时2h(注射泵) 逐滴加入HATU(900mg,2.36mmol)和HOAt(322mg,2.36mmol)在吡 啶(1500mL)中的溶液中。将HATU(900mg,
2.36mmol)和HOAt(322 mg,2.36mmol)的另一部分加入溶液中。再次历时2h(注射泵)逐滴加
入 160(500mg,0.79mmol)在吡啶(40mL)中的溶液。
[1350] 蒸发挥发物。水性后处理(CH2Cl2,饱和NaHCO3水溶液,H2O, Na2SO4)。通过制备型HPLC(方法1d)纯化，得到实施例284a·CF3CO2H (480mg)和实施例284b·CF3CO2H(186mg,
16％)。
[1351] 将实施例284a·CF3CO2H(480mg)溶解在CH2Cl2中，并用饱和 NaHCO3水溶液洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到实施 例284a(442mg,45％)。
[1352] 实施例284a的数据：C32H36N6O7(616.6)。LC-MS(方法1d):Rt＝ 2.24(99),617.2([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6):8.66(d,J＝2.1,1H)； 8.40(dd,J＝2.1,8.9,1H)；7.53-7.49(m,2H)；7.36-7.26(m,6H)； 5.06(br.d,J＝12.6,1H)；4.92(s,2H)；4.37(br.dd,J约2.6,13.0,
1 H)；4.15(t-样m,1H)；3.65(br.t,J约8.7,1H)；3.55(q-样m,1H)； 3.27(m,1H)；3.01(s,
3H)；2.95-2.82(m,2H),2.61(s,3H)；1.97- 1.68(几个m,6H),1.23-0.90(br.m,4H)。
[1353] 实施例284b的数据·CF3CO2H：C32H36N6O7·CF3CO2H(游离碱 616.6)。LC-MS(方法+
1d):Rt＝2.14(99),617.2([M+H])。
[1354] 实施例285的合成
[1355] 将实施例284a(380mg,0.62mmol)在THF(19mL)中的溶液用 TBAF(1M的在THF中的溶液；0.6mL,0.6mmol)在75℃处理7h。将 混合物冷却至室温，并加入TBAF(1M的在THF中的溶液；0.3mL,0.3 mmol)。继续在75℃搅拌8h。蒸发挥发物。FC(CH2Cl2/MeOH 95:5至 90:10)得到实施例285(182mg,约60％；含有约5％的四丁基铵盐)。通过 制备型HPLC(方法2a)进一步纯化分析样品(15mg)，得到实施例285(9 mg)。
[1356] 实施例285的数据：C24H30N6O5(482.5)。LC-MS(方法1d):Rt＝ 1.47(95),483.2([M+H]+).1H-NMR(DMSO-d6):8.66(d,J＝2.2,1H)； 8.41(dd,J＝2.2,9.0,1H)；7.51(s,1H)；7.47(d,J＝9.1,1H)；5.17(d, J＝12.5,1H)；4.30(dd,J＝2.3,12.7,1H)；4.14(t,J＝7.0,1H)；3.51 (m,1H)；约3.2(m,1H),3.02(s,3H)；2.97(m,1H)；2.81-2.68(m,2 H)；2.61(s,3H)；
2.0-1.7(几个m,8H)；1.4-0.6(几个m,4H)。
[1357] 实施例286的合成
[1358] 在有氧化铂(IV)水合物(120mg)存在下，将实施例284a(1.2g,1.95 mmol)在MeOH(120mL)中的溶液在室温和常压氢化8h。加入更多的氧 化铂(IV)水合物(60mg)，并继续氢
化6h。将混合物穿过硅藻土(Celite) 垫过滤。将固体洗涤(MeOH)。浓缩合并的滤液和洗液。
FC(己烷/EtOAc 50:50:0至0:100，然后CH2Cl2/MeOH 90:10)得到实施例286(0.75g, 66％)。
[1359] 实施例286的数据：C32H38N6O5(586.7)。LC-MS(方法1d):Rt＝1.68 (90),587.2([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6):7.67(d,J＝2.0,1H)；7.48- 7.43(m,2H)；7.39-7.27(m,6H)；6.87(d,J＝8.6,1H)；5.06-4.93(m,5 H)；4.11(br.m,未分辨的,1H)；4.00(br.d,J约11.7,1H)；3.60(br.t,J 约8.4,1H)；3.49(q-样m,1H)；3.15(m,1H),2.99(s,3H)；2.96(m,1H)； 2.78(m,1H)；2.54(s,3H)；2.21(m,1H)；2.15-1.15(几个br.m,8H)； 0.66(br.m,1H)。
[1360] 核心18：实施例305和实施例306的合成(方案21)
[1361] Mitsunobu产物161的合成
[1362] 将DEAD(40％的在甲苯中的溶液；11.1mL,24.3mmol)缓慢地加 入醇122(5.66g,16.2mmol)、2-碘苯酚(111；5.33g,24.3mmol)和PPh3 (6.36g,24.3mmol)在甲苯(345mL)中
的溶液中。将混合物在室温搅拌4 h。蒸发挥发物。FC(己烷/EtOAc梯度)得到161(6.85g,
77％)。
[1363] 161的数据：C24H29IN2O5(552.4)。LC-MS(方法1a):Rt＝2.71(99), 553.2([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6):7.76(d,J＝7.7,1H)；7.60(d,J＝ 6.5,1H)；7.40-7.28(m,6H)；7.02(d,J＝8.2,1H)；6.76(t,J＝7.5,1 H)；5.03(s,2H)；4.33(br.m,1H)；4.17-4.07(br.m,3H)；3.59(br. m,1H)；3.29(br.m,1H)；2.26(br.m,1H)；2.02(br.m,1H)；1.38(s, 9H)。
[1364] 联苯162的合成
[1365] 将Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.0g,1.2mmol)加入161(6.8g,12.3 mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸乙酯 (113；3.0g,10.8mmol)、2-(乙氧基羰基)苯基硼酸(112；2.3g,11.8 mmol)在DME(325mL)、EtOH(32mL)和1M的Na2CO3水溶液(37mL) 中的混合物中。将混合物加热至80℃保持3h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用
CH2Cl2重复萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过 滤并浓缩。FC(己烷/EtOAc梯度)得到
162(6.6g,94％)。
[1366] 162的数据：C33H38N2O7(574.6)。LC-MS(方法4c):Rt＝2.48(96), 575.4([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6):7.80(d,J＝7.5,1H)；7.58(t,J＝ 7.3,1H)；7.46-7.25(m,9H)；7.12(m,
1H)；7.03-7.00(m,2H)；4.99(s, 2H)；3.99-3.83(br.m,6H)；3.78(br.未分辨的m,1H)；3.01(br.未 分辨的m,1H)；1.81(br.未分辨的m,1H)；1.72(br.未分辨的m,1H)； 1.33(s,9H)；
0.88(br.t,3H)。
[1367] 羧酸164的合成
[1368] 在有活性炭载氢氧化钯(用50％H2O润湿；0.5g)存在下，将162(5.2 g,9.1mmol)在EtOH(50mL)中的溶液在室温和常压氢化3h。将混合物 穿过硅藻土(Celite)垫过滤。将残余物用EtOH洗涤。浓缩合并的滤液 和洗液，得到粗制的163(4.0g)，将其溶解在EtOH(84mL)
中。加入溶 解在H2O(28mL)中的KOH(10.2g,182mmol)，并将混合物在45℃搅拌 18h。将溶液冷却至室温。接连地加入NaHCO3(15.2g,182mmol)和 CH2Cl2(100mL)，继之以CbzOSu(2.7g,
10.8mmol)，并将混合物搅拌3 h。将混合物通过加入3M的HCl水溶液进行酸化，并用CH2Cl2萃取。 将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。FC(EtOAc)得到164(4.87g,98％)
[1369] 164的数据：C31H34N2O7(546.6)。LC-MS(方法1c):Rt＝2.44(88), 547.1([M+H]+)。
[1370] 酰胺165的合成
[1371] 将EDC·HCl(3.4g,17.8mmol)加入164(4.8g,8.9mmol)和肌氨酸叔 丁酯盐酸盐(132；3.2g,17.8mmol)在吡啶(150mL)中的溶液中。将混合 物在室温搅拌3h。水性后处理
(CH2Cl2,2M HCl水溶液,饱和NaHCO3水溶液；Na2SO4)和FC(己烷/EtOAc梯度)得到165(4.9g,
82％)。
[1372] 165的数据：C38H47N3O8(673.8)。LC-MS(方法1a):Rt＝2.71(97), 674.2([M+H]+)。
[1373] 实施例305的合成
[1374] 将165(4.9g,7.3mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液用TFA(25mL) 在室温处理4h。蒸发挥发物，得到粗制的氨基酸166·CF3CO2H(5.3g， 含有残余溶剂)，将其不经进一步纯化地使用。
[1375] 分4批进行闭环反应：
[1376] 将粗制的166·CF3CO2H(1.3g)和i-Pr2NEt(1.5mL,8.7mmol)在 CH2Cl2(40mL)中的溶液历时2h(注射泵)逐滴加入T3P(50％的在 EtOAc中的溶液,2.2mL,3.7mmol)在CH2Cl2
(1200mL)中的溶液中。将 混合物在室温搅拌1h并浓缩。
[1377] 将4批合并，并通过FC(己烷/EtOAc/MeOH梯度)纯化，得到实施 例305(3.7g,定量收率)。
[1378] 实施例305的数据：C29H29N3O5(499.5)。LC-MS(方法1a):Rt＝2.00 (98),500.1([M+H]+)。1H-NMR(CD3OD):观察到2组信号；比率7:3； 7.48-7.21(m,11H),7.12-6.96(m,1.3H)；6.91(t,J＝7.5,0.7H)；5.10 -5.04(m,2H)；4.72(dd,J＝4.2,9.7,0.7H)；4.40-4.28(m,
1.3H)；4.16 -4.06(m,1.6H)；4.03(dt,J＝4.0,7.8,0.7H)；3.93(br.未分辨的m,0.7 H)；
3.78(d,J＝14.6,0.3H)；3.69(br.d,0.7H)；3.59-3.50(m,1.3H)； 3.10,3.07(2s,3H)；2.99(br.d,J约10.0,0.7H)；2.10-1.93(m,2H)。
[1379] 实施例306的合成
[1380] 在有活性炭载氢氧化钯(用50％H2O润湿；0.38g)存在下，将实施例 305(3.68g,7.3mmol)在MeOH(50mL)中的溶液在室温和常压氢化4h。 将混合物穿过硅藻土(Celite)垫
过滤。将残余物洗涤(MeOH)。浓缩合 并的滤液和洗液。FC(己烷/EtOAc/MeOH梯度)得到实施例306(2.4g, 89％)。
[1381] 实施例306的数据：C21H23N3O3(365.4)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.17 (96),366.0([M+H]+)。
[1382] 核心19：实施例327、实施例328和实施例329的合成(方案22)
[1383] 酰胺167的合成
[1384] 在0℃，将i-Pr2NEt(4.5mL,26.3mmol)逐滴加入117(1.2g,4.4 mmol)、125·HCl(1.73g,5.2mmol)、HATU(1.67g,4.4mmol)和HOAt (0.60g,4.4mmol)在DMF(30mL)和THF
(45mL)中的溶液中。将混合 物在室温搅拌1.5h。水性后处理(EtOAc,0.1M的HCl水溶液,饱
和 NaCl水溶液；Na2SO4)和FC(己烷/EtOAc 2:1至1:1)得到167(1.24g, 51％)。
[1385] 167的数据：C26H24F3N3O7(547.5)。LC-MS(方法1c):Rt＝2.37(89), 548.2([M+H]+)。
[1386] Mitsunobu产物168的合成
[1387] 将苯酚167(1.23g,2.2mmol)、醇16(0.81g,2.7mmol)和CMBP (1.36g,5.6mmol)在甲苯(30mL)中的溶液加热至回流保持1.5h。蒸发挥 发物和FC(CH2Cl2/EtOAc 3:1至1:1)得
到168(1.84g,99％)。
[1388] 168的数据：C40H46F3N5O11(829.8)。LC-MS(方法4a):Rt＝2.00 (92),830.4([M+H]+)。
[1389] 氨基酸169的合成
[1390] 将168(1.8g,2.2mmol)和1,3-二甲基巴比妥酸(0.8g,5.3mmol)在 CH2Cl2(15mL)和EtOAc(15mL)中的脱气溶液用Pd(PPh3)4(0.13g,0.1 mmol)在室温处理1h。蒸发挥发物。FC
(CH2Cl2/MeOH 99:1至80:20) 得到169(1.32g,85％)。
[1391] 169的数据：C33H38F3N5O9(705.7)。LC-MS(方法1a):Rt＝1.95(94), 706.3([M+H]+)。
[1392] 实施例327的合成
[1393] 将169(1.33g,1.9mmol)、i-Pr2NEt(1.6mL,9.4mmol)和CH2Cl2 (40mL)的混合物历时2h(注射泵)缓慢地加入T3P(50％的在EtOAc中 的溶液；3.3mL,5.6mmol)和i-Pr2NEt
(1.6mL,9.4mmol)在CH2Cl2 (1880mL)中的溶液中。部分地蒸发挥发物。将溶液洗涤(饱和
NaHCO3水溶液)、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。FC(己烷/EtOAc 25:75至0:100) 得到实施例
327(0.96g,74％)。
[1394] 实施例327的数据：C33H36F3N5O8(687.6)。LC-MS(方法1f):Rt＝2.43 (89),688.3([M+H]+)。1H-NMR(DMSO-d6):观察到3组信号；比率2:1:1； 9.16(br.s,0.5H)；8.65(br.s,0.25H)；8.50(br.s,0.25H)；7.56-7.08(m, 10H)；5.13-4.92(几个d,2H)；4.40-2.98(几个br.未分辨的m,12H)； 2.43-2.04(br.未分辨的m,1H)；1.95-1.70(br.未分辨的m,1H)；
1.41, 1.39(2s,9H)。
[1395] 实施例328的合成
[1396] 在有活性炭载氢氧化钯(用50％H2O润湿；30mg)存在下，将实施例 327(60mg,0.087mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液在室温和常压氢化3 h。将混合物穿过硅藻土(Celite)
垫过滤。将残余物洗涤(EtOAc)。浓缩 合并的滤液和洗液。FC(CH2Cl2/MeOH 95:5至90:10)得到实施例328(37 mg,77％)。
[1397] 实施例328的数据：C25H30F3N5O6(553.5)。LC-MS(方法1d):Rt＝1.84 (96),554.2([M+ 1+H])。H-NMR(DMSO-d6):观察到2组信号；比率4:6； 9.19(t-样m,0.4H),8.72(t-样m,
0.6H)；7.57(未分辨的m,1H)；7.48- 7.30(m,2H)；7.23(d,J＝5.1,1H)；7.04(未分辨的m,
1H)；4.50-4.34(2 m,1H)；4.20-4.13(m,2H)；4.07-3.94(m,2H)；3.84-3.30(几个m,3 H)；
3.19-2.66(几个m,5H)；2.42,2.26(2m,1H)；1.95,1.70(2m,1H)； 1.40(s,9H)。
[1398] 实施例329的合成
[1399] 将实施例327(50mg,0.073mmol)溶解在CH2Cl2(2mL)中。在0℃， 加入TFA(0.03mL,0.36mmol)，并将溶液搅拌1.5h。水性后处理(EtOAc, 饱和NaHCO3水溶液，饱和NaCl水溶液；
Na2SO4)和用HCl在二 烷 中的溶液处理产物，得到实施例329·HCl(33mg,73％)。
[1400] 实施例329·HCl的数据：C28H28F3N5O6·HCl(游离碱；587.5)。LC-MS (方法1d):Rt＝1.69(97),588.2([M+H]+)。
[1401] 一般规程
[1402] 取代基与大环核心结构的连接：
[1403] 终产物的合成
[1404] 酰化、氨甲酰化、磺酰化和烷基化反应
[1405] 规程A
[1406] A.1.:大环胺与下述的酰胺偶联
[1407] A.1.1:羧酸和HATU
[1408] 将氨基大环(游离胺或盐酸盐；0.085mmol)、羧酸(1.2当量)、 HATU(1.5当量)和HOAt(1.5当量)在DMF(0.5mL)中的溶液用 i-Pr2NEt(3.0当量)在室温处理。将混合物在室
温搅拌2-15h。将混合物 在CH2Cl2和1M的HCl水溶液之间分配。将有机相洗涤(饱和NaCl水 溶液)、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。
[1409] 通过色谱法(FC,正相或反相制备型HPLC)纯化粗产物，得到大环 的N-酰基胺。
[1410] A.1.2:酰氯或羧酸酸酐
[1411] 在0℃，将氨基大环(游离胺或盐酸盐；0.085mmol)在CH2Cl2(0.5mL) 中的溶液接连地用吡啶(5当量)和羧酸酰氯(1.05-2当量)或羧酸酸酐(1.05 -2当量)处理。将混合物在0℃至室温搅拌2-15h。加入MeOH(0.01mL) 以后，将溶液搅拌10min并浓缩。将甲苯加入粗产物中并蒸发。通过色 谱法(FC,正相或反相制备型HPLC)纯化残余物，得到大环的N-酰基胺。
[1412] A.1.2.1:酰氯
[1413] 象A.1.2一样，且在室温15h以后，加入更多的羧酸酰氯(2当量) 和i-Pr2NEt(3当量)。继续搅拌24h，随后进行水溶液后处理(CHCl3,饱 和Na2CO3水溶液；Na2SO4)。
[1414] A.1.2.2:酰氯
[1415] 在0℃，将氨基大环(游离胺或盐酸盐；1mmol)在CH2Cl2(7mL)中 的溶液接连地用i-Pr2NEt(5当量)和羧酸酰氯(1.05-2当量)处理。将混合 物在0℃至室温搅拌2-15h。水溶液后处理(CHCl3,饱和Na2CO3水溶 液；Na2SO4)。通过色谱法(FC,正相或反相制备型HPLC)纯化粗产物， 得到大环的N-酰基胺。
[1416] A.1.3:羧酸和T3P
[1417] 将羧酸(2.4当量)、T3P(50％的在DMF中的溶液；3当量)和 i-Pr2NEt(4.0当量)在DMF(0.3mL)中的溶液缓慢地加入氨基大环(游离 胺或盐酸盐；0.1mmol)和DMF(0.2mL)的混
合物中。将混合物在室温 搅拌2-15h，随后进行水溶液后处理(CHCl3,饱和Na2CO3水溶液； Na2SO4)。
[1418] 通过色谱法(FC,正相或反相制备型HPLC)纯化粗产物，得到大环 的N-酰基胺。
[1419] A.2:大环羧酸与胺和HATU的酰胺偶联
[1420] 将大环羧酸(0.12mmol)、胺(1.2当量)、HATU(1.5当量)和HOAt (1.5当量)在DMF(0.5mL)中的溶液用i-Pr2NEt(3.0当量)在4℃处理。将 混合物在4℃搅拌2h。将混合物在
CH2Cl2和1M的HCl水溶液之间分 配。将有机相洗涤(饱和NaCl水溶液)、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。
[1421] 通过色谱法(FC,正相或反相制备型HPLC)纯化粗产物得到大环酰 胺。
[1422] 规程A.3:与异氰酸酯或异氰酸酯的等效物形成脲
[1423] 将氨基大环(游离胺或盐酸盐；0.1mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶 液用异氰酸酯(1.1当量)(或用氨基甲酸琥珀酰亚胺酯(1.1当量))和 i-Pr2NEt(3当量)在室温处理2-
15h，随后进行水溶液后处理(CHCl3,饱 和Na2CO3水溶液；Na2SO4)。通过色谱法(FC,正相或反相制备型 HPLC)纯化粗产物，得到目标大环脲。
[1424] 规程A.4:与氯甲酸酯形成氨基甲酸酯
[1425] 在0℃，将氯甲酸酯(1.1当量)加入CH2Cl2(0.9mL)和饱和Na2CO3水溶液(0.35mL)的搅拌的混合物中。加入氨基大环(游离胺或盐酸盐； 0.085mmol)和H2O(0.75mL)。将混合物在室温搅拌2-15h，随后进行 水溶液后处理(EtOAc,饱和NaHCO3水溶液；Na2SO4)。通过色谱法(FC, 正相或反相制备型HPLC)纯化粗产物，得到目标大环氨基甲酸酯。
[1426] 规程A.5:与磺酰氯形成磺酰胺
[1427] 在0℃，将氨基大环(游离胺或盐酸盐；0.1mmol)在CH2Cl2(0.5mL) 中的溶液接连地用三乙胺(3.0当量)和磺酰氯(1.0当量)处理。将混合物在 0℃至室温搅拌2-15h。(在不完全转化的情况下，加入更多的磺酰氯(1.0 当量)和辅助碱(3.0当量)，并继续搅拌)。水性后处理(CHCl3,饱和Na2CO3水溶液；Na2SO4)和通过色谱法(FC,正相或反相制备型HPLC)纯化粗产 物，得到目标大环磺酰胺。
[1428] 规程A.6:通过还原胺化进行N-烷基化
[1429] A.6.1.通过还原胺化得到N,N-二甲基氨基大环
[1430] 向氨基大环(游离胺或盐酸盐；0.085mmol)在DCE(1.2mL)中的溶 液中，加入甲醛溶液(36.5％的在H2O中的溶液，5当量)，随后加入 NaBH(OAc)3(4当量)。将混合物在室温搅拌4h。
[1431] 水性后处理(EtOAc,饱和NaHCO3水溶液；Na2SO4)和通过色谱法 (FC,正相或反相制备型HPLC)纯化粗产物，得到二甲基氨基大环。
[1432] A.6.2：通过仲胺的N-甲基化合成叔胺
[1433] 在0℃，将甲醛溶液(36.5％的在H2O中的溶液5当量)、乙酸(1.2当 量)和NaBH(OAc)3(4.0当量)加入到大环胺(0.25mmol)在DCE(4mL)中 的溶液中。将混合物在室温搅拌
4h，随后进行水性后处理(CH2Cl2,饱 和NaHCO3水溶液；Na2SO4)。通过色谱法(FC,正相或反相制备型HPLC) 纯化粗产物，得到期望的N-甲基-N,N-二烷基氨基大环。
[1434] A.6.3：通过仲胺的还原胺化合成叔胺
[1435] 将醛(1.5当量)加入大环胺(0.25mmol)和THF(1.5mL)的混合物中。 将混合物在室温搅拌1h。加入乙酸(1.2当量)和NaBH(OAc)3(3当量)， 并继续搅拌15h。(在不完全转化的情况下，加入更多的醛(0.5当量)并继 续搅拌)。水性后处理(CH2Cl2,1M的Na2CO3水溶液；
Na2SO4)以后，通 过色谱法(FC,正相或反相制备型HPLC)纯化粗产物，得到大环叔胺。
[1436] A.6.4：通过还原胺化合成仲胺
[1437] 在室温将活化的分子筛粉末( 2mg/mg起始原料)加入氨基大环 (0.1mmol)和醛(1.1当量)在THF(0.5mL)中的溶液中。将悬浮液在室温 搅拌2-4h，随后加入乙酸(1.1当
量)和NaBH(OAc)3(3.0当量)。将混合 物搅拌18h并过滤。对滤液(CH2Cl2,饱和Na2CO3水溶液；
Na2SO4)进 行水性后处理，并通过色谱法(FC,正相或反相制备型HPLC)纯化粗产 物，得到烷基氨基大环。
[1438] 去保护反应
[1439] 规程B
[1440] 规程B.1:Boc切割
[1441] 将大环的Boc-胺在二 烷中的溶液(1mL/100mg)用4M的HCl在 二 烷中的溶液(1mL/100mg)处理，并在室温搅拌2-16h。蒸发挥发 物。将残余物溶解于CHCl3中，浓缩并真空干燥。然后用Et2O/CH2Cl2洗涤固体残余物。
[1442] 规程B.2:叔丁基酯切割或Boc切割
[1443] 叔丁基酯切割：
[1444] 将TFA(1mL/100mg)缓慢地加入大环的叔丁基酯在CH2Cl2中的溶 液(5mL/100mg)中。将混合物在室温搅拌2h并浓缩。将残余物溶解于 甲苯中2次并浓缩。然后将残余物溶解于CHCl3中2次并浓缩，随后用 Et2O/CH2Cl2洗涤。
[1445] Boc切割：
[1446] 将TFA(1mL/100mg起始原料)缓慢地加入大环的Boc-胺在CH2Cl2中的溶液(3mL/100mg)中。将混合物在室温搅拌3h并浓缩。真空干燥 残余物。
[1447] 规程B.3：Cbz切割
[1448] 在有活性炭载氢氧化钯(用50％H2O润湿；15-20％Pd；0.1g)存在 下，将大环的氨基甲酸苄酯(500mg)在MeOH(10mL)或2,2,2-三氟乙醇 (10mL)中的溶液在室温和在常压氢
化4h。将混合物穿过硅藻土(Celite) 垫过滤。将残余物洗涤(MeOH)。将合并的滤液和洗液过滤，得到大环胺。
[1449] 规程B.4:硝基还原
[1450] 在有氧化铂(IV)水合物(5mg)存在下，将大环的芳基硝基化合物(50 mg)在MeOH(5mL)中的溶液在室温和在常压氢化15h。将混合物穿过 硅藻土(Celite)垫过滤。将残余物洗涤(MeOH)。将合并的滤液和洗液 浓缩，得到大环的苯胺。
[1451] B.5:甲基酯切割
[1452] 将大环甲基酯(0.07mmol)在DCE(2mL)中的溶液用三甲基氢氧化 锡(3当量)在80℃处理16h。水性后处理(CH2Cl2,1M的HCl水溶液； Na2SO4)和通过反相制备型HPLC纯化，得到对应的大环羧酸。
[1453] 在固体支持物上合成的规程
[1454] 规程C:核心10和核心11的实施例的描述
[1455] 规程D:核心01的实施例的描述
[1456] 终产物的合成
[1457] 应用一般规程(A.1-A.6；B.1-B.5)或上述的具体规程(如在对应的表中 指示的)，从合适的前体大环酸、大环胺或大环醇开始，制备在表13-31 中描绘的高级大环中间体和
终产物(有关的核心参见方案23)。在表 13a-31a中指示了来自一般规程的偏差。
[1458] 按照一般规程D(参见上文；核心01：在固体支持物上合成终产物)， 得到在固体支持物上制备的核心01的终产物。
[1459] 制备核心10和11的终产物
[1460] 按照在正文中描述的一般规程(参见上文；规程C.1:核心10：实施例193a、c-h和实施例194b的合成，和规程C.2:核心11：实施例195a、b、e-h、j、实施例196c、i、k和实施例197d的合成)
[1461] 这些中间体和终产物的分析数据显示在表13b-31b中。
[1462] 所有实施例的IUPAC名称列出在表13c-31c中。
[1463] 与表13-31有关的一般大环状环结构(核心)以它们的核心编号的次序 显示在方案23中。
[1464] 在衍生化中使用的试剂是商购可得的，但是少数N-琥珀酰亚胺氨基 甲酸酯除外，它们根据K.Takeda等人Tetrahedron Lett.1983,24, 4569–4572的规程从胺、苯胺或杂芳
基胺合成。
[1465] 选择的高级中间体和终产物的合成详细描述在上文中；参见对应的 核心描述。
[1466] 与表13-31有关的一般大环状环结构(核心)以它们的核心编号的次序 显示在方案23中。
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[1580] 生物学和药理学方法
[1581] 1.GPCR缩宫素受体(OT受体)、促甲状腺素释放激素受体(TRH受 体)和铃蟾肽受体亚型3(BB3受体)的Ca2+通量测定
[1582] 用ScreenWorks Version 2(Molecular Devices)作为装置工作和数据 分析软件，在FLIPRTETRA
荧光测量成像平板读数器(Molecular Devices) 上进行测定。
[1583] 确定剂量依赖性的激动剂和拮抗剂活性。确定活化百分比值和抑制 百分比值。
[1584] 在最初添加样品化合物以后，在25℃温育10分钟，确定活化百分比。 化合物温育以后，在EC80加入参比激动剂，以确定抑制百分比。
[1585] 参比激动剂购自受好评的商业供应商和根据各自的配体规格制备。 进行所有配体操作，以确保在实验中的适当控制。
[1586] 将实施例化合物在微量天平(Mettler MX5)上称量，并溶解于 100％DMSO中至2.5mM的终浓度，并随后在测定缓冲液中稀释。
[1587] 测定缓冲液是经补充的HBSS(汉克平衡盐溶液)。给HBSS补充20 mM HEPES(4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-乙磺酸)和2.5mM丙磺舒(Sigma P8761)。
[1588] 测定平板接种：
[1589] 使用Ca2+优化的造血细胞系(大鼠)进行GPCR测定，其中培养物从 未超过90％融合。将细胞
收获，并以50000个细胞/孔接种(得自处于小 于90％融合的培养物)96-孔板(对于384，12500个细胞/孔)。接种以后， 将测定平板在室温温育45分钟。室温温育以后，在测定之前将测定平板 在37℃5％CO2温育24小时。
[1591] 使用Fluo-8Ca2+染料进行所有GPCR测定。
[1592] 以1×染料浓度在GPCR测定缓冲液中制备Ca2+染料。温育24小 时以后，将细胞用GPCR测定缓冲液洗涤，然后加入Ca2+-染料(100μL/ 孔)。
[1593] 在FLIPR测定之前，将平板在30℃5％CO2温育90分钟。
[1594] 激动剂测定：
[1595] 将化合物平板准备好添加在激动剂测定模式中50μL/孔。在FLIPR 测定过程中，将得自化合物平板的50μL/孔3倍稀释进得自染料负载步 骤的现有100μL/孔中。因此，将所有化合物制备为测定中期望的终浓度 的3×。
[1596] 拮抗剂测定：
[1597] 完成第一个单独添加测定运行以后，将测定板从FLIPR Tetra取出， 并在拮抗剂测定之前在25℃放置7分钟。
[1598] 使用在激动剂测定过程中确定的EC80值，在参比激动剂的EC80刺 激所有预温育的样品化合物和参比拮抗剂(如果适用的话)孔。作为这些测 定的参比配体，使用它们的显而易见的天然配体缩宫素(OT)、促甲状腺 素释放激素(TRH)和铃蟾肽(6-14)[BN(6-14)]。
[1599] 添加参比激动剂以后，使用FLIPR Tetra监测荧光180秒。
[1600] 数据分析和结果：
[1601] 从FLIPR数据，在启用阴性对照校正的情况下，将每个孔的最大统 计值输出，并计算相对于Emax对照的活化百分比。
[1602] GPCR测定的结果总结在表32.3至表32.5中。
[1603] 2.用于肽酶内皮缩血管肽转化酶-1(ECE-1)和用于半胱氨酸蛋白酶 组织蛋白酶S(CatS)的酶测定
[1604] 根据提供者(Ricerca Biosciences,LLC)的方案进行测定，所述方案又 基于文献规程(关于ECE-1，参见：O.Valdenaire等人,Eur.J. Biochem.1999,264,341-349；
F.D.Russell,A.P.Davenport,Circ. Res.1999,84,891-896；且关于CatS，参见：G P Shi等人,J.Biol. Chem.1992,267,7258-62；D 等人,J.Biol.Chem.1993268, 4832-
4838.)。
[1605] 规程：
[1606] i)ECE-1测定：使用在鼠骨髓瘤细胞NS0中表达的人重组ECE-1。 将试验化合物和/或媒介物与20ng/ml酶一起在改良的MES缓冲液pH 6.0中在25℃预温育15分钟。通过加入
10mM Mca-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Ala-Phe-Lys(Dnp)保持另外60分钟的温 育时段，开
始反应。通过分光光度计法在320nm/405nm读出形成的 Mca-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-
Ala的测定的量。在10mM筛选化合物。
[1607] 参照化合物：膦酰二肽(IC500.0049μM)
[1608] ii)CatS测定：使用在鼠骨髓瘤NS0细胞中表达的人重组组织蛋白 酶S。将试验化合物和/或媒介物与0.1μg/ml酶一起在改良的乙酸盐缓冲 液pH 4.5中在25℃预温育15分
钟。通过加入10mM Z-Leu-Arg-AMC 保持另外30分钟的温育时段，开始反应。通过分光光度计法在360 nm/465nm读出形成的AMC的测定的量。在10mM筛选化合物。
[1609] 参照化合物：E-64(IC500.0014μM)
[1610] 数据分析：
[1611] 通过非线性的最小二乘法回归分析，使用MathlQTM(ID Business Solutions Ltd.,UK)确定IC50值。根据Cheng和Prusoff的方程式(Y. Cheng,W.H.Prusoff,
Biochem.Pharmacol.1973,22,3099-3108)，使用观 察到的实验化合物的IC50、在测定中采用的
放射性配体的浓度和配体的 KD的历史值，计算抑制常数K。使用MathIQTM计算希尔系数(nH)，其 限定了竞争性结合曲线的斜率。
[1612] 测定的结果总结在表32.1和表32.2中。
[1614] 通过用FLIPRTETRA筛选仪器(Molecular Devices)(其用ICCD照相 机(MDC)改进过)测量Ca2+敏感的发光蛋白的闪烁发光作为报告系统， 将稳定地表达人白三烯B4受体
(LTB4R)的CHO mito-i- 细胞 (Axxam SpA)用于监测靶LTB4R(一种GPCR(Gαq))
的活化。对于数 据质量检查和数据分析，使用Genedata Screener 10.0.3，并用于参比激 动剂和拮抗剂GraphPad Prism
软件的曲线拟合。
[1615] 参比激动剂LTB4和拮抗剂U-75302购自受好评的商业供应商和根 据各自的配体规格制备。进行所有配体操作，以确保在实验中的适当控 制。
[1616] 实现的工作流程和数据分析的步骤主要如下：
[1617] 测定平板接种：
[1618] 将mito-i-Photina细胞接种(10000细胞/孔，在384MTP中；在完全 培养基中，25μL/孔)保持24小时，从
培养箱取出，在室温平衡1h，除 去生长培养基，加载30μL/孔的含有10μM腔肠素(coelenterazine)的Tyrode氏缓冲液，并在室温温育3小时。
[1619] 激动剂/拮抗剂测定：
[1620] 用一式三份数据点，在10μM试验所有化合物。
[1621] 温育以后，通过用 -Vario移液器抽吸，将所有孔中的体积弄 平(flatten)至20μL。通过FLIPRTETRA进行第一次注射(10μL在Tyrode 氏缓冲液+DMSO 0.5％中的试验化合物或参比拮抗剂U-75302)，并历时 120秒的时段监测动力学应答。在室温温育10min，随后进行第二次注 射(15μL在EC80的LTB4，在Tyrode氏缓冲液中)，并历时120秒的时 段监测动力学应答。
[1622] 数据分析和结果：
[1623] 将可能的动力学应答分成2个不同阶段：将第一次注射以后的动力 学应答监测指示为化合物添加(CA)并测量化合物的激动活性；将第二次 注射以后的动力学应答监测指
示为靶标活化(TA)并测量化合物的拮抗活 性。
[1624] 使用LTB4作为激动剂(对应于EC80的100nM)，进行活性确定(IC50确定)实验。使用一式四份的数据点在8剂量平板内剂量响应中试验选择 的化合物。
[1625] LTB4R测定的结果总结在表32.6中。
[1626] 4.抗微生物测定
[1627] 通过标准的NCCLS液体培养基微量稀释方法(National Committee for Clinical Laboratory Standards 1993.Methods for dilution antimicrobial susceptibility
tests for bacteria that grow aerobically,第3 版经批准的标准M7-A6.National
Committee for Clinical laboratory standards,Wayne,PA)，经过稍微改进，在96-孔平
板(Greiner,聚苯乙烯) 中确定化合物的抗微生物活性。将微生物的接种物稀释进
Mueller-Hinton II(MH,经过阳离子调节)液体培养基+0.002％P-80中， 并与0.5McFarl和
标准进行对比，得到约106个菌落形成单位(CFU)/mL。 将接种物的等分试样(50μl)加入50μl含有系列2倍稀释的化合物的MH 液体培养基+0.002％P-80中。使用下述微生物来确定化
合物的抗生素选 择性：肺炎链球菌DSM 2056611A11、3313A6、704CG4B21、82BERG72； 金黄色葡萄球菌ATCC 29213、ATCC 25923、DSM 11729、DSM 46320、 金黄色葡萄球菌39。将化合物的抗微生物活性表示为以μg/mL为单位的 最低抑制浓度(MIC)，在该浓度，在36℃温育
18-20小时以后没有观察 到肉眼可见的生长。
[1628] 抗微生物测定的结果总结在表32.7和表32.8中。
[1629] 5.血浆和代谢稳定性测定
[1630] 将实施例化合物溶解在DMSO/H2O 90:10中至10mM的终浓度，用 于血浆稳定性确定和代谢稳定性确定。
[1631] 根据文献先例(F.P.Guengerich,Analysis and Characterization of Enzymes；见:Principles and Methods of Toxicology；A.W.Hayes(编) Raven Press:New York,
1989,777-813；R.Singh等人,In vitro metabolism of a potent HIV-protease
inhibitor(141W94)using rat,monkey and human liver S9,Rapid Commun.Mass
Spectrom.1996,10,1019-1026) 进行测定。
[1632] 稳定性测定的结果列出在下面的表33中。
[1633] 血浆稳定性测定
[1634] 用柠檬酸钠稳定人血浆(Blutspendedienst SRK,巴塞尔)和CD-1小 鼠血浆(混合性别库>50只动物,Innovative Research,CA,USA)。一式三 份地在10μM化合物浓度和37℃进行测定。在0、15、30、60、120和 240分钟取样，并通过用3体积的乙腈/甲酸98:2沉淀来停止，在摇动(2 分钟,600rpm)后过滤(-20mm Hg)。收集滤液。将滤液(100μL)蒸发并重 构在合适的溶剂(参见表33)中用于通过HPLC/MS/MS进行分析。将得到 的峰面积计数表示为0值
的百分比，并用于确定端点稳定性(以百分比 为单位)和半衰期T1/2(以分钟为单位)。为了监测测定完整性，用每个 实验集合测定丙胺太林的降解。
[1635] 代谢稳定性测定
[1636] 从Celsis(比利时)购买得自50个人供体混合性别库的微粒体和得自 CD-1小鼠单性别库的微粒体的1:1混合物。以下述终浓度在含有NADPH 再生系统和微粒体的缓冲液中
进行酶反应：100mM磷酸
钾缓冲液(都得 自Sigma)、1mg/mL葡萄糖-6-磷酸、1mg/mL β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 磷酸盐(NADP)、0.65mg/mL氯化镁、0.8单位/mL的6-磷酸葡萄糖脱氢 酶(用5mM柠檬酸盐缓冲液预稀释)、10μM化合物和1mg/ml微粒体蛋 白。将化合物一式两份地在37℃温育，并在0、5、10、20和60分钟以 后取样。乙腈沉淀(3体积)以后，摇动(2分钟,
600rpm)随后离心(10分钟, 3200g)，将上清液在合适的溶剂中干燥重构(参见表33)，并通
过 HPLC/MS/MS进行分析。以初始0分钟值的百分比表示代谢更新，并计 算半衰期T1/2
(min)。将维拉帕米(对于人)和普萘洛尔(对于小鼠)用 作参照，并用每个实验集合进行测
定。
[1637] 表32.1:内皮缩血管肽转化酶-1测定
[1638]No [在10μM的％抑制] IC50[μM]
实施例18 98 3.01
实施例25 97 4.28
实施例26 98 4.07
[1639] 表32.2:组织蛋白酶S测定
[1640]No [在10μM的％抑制] IC50[μM]
实施例18 82 3.65
实施例20 45 14.7
实施例21 75 未检测到(N.D.)
实施例24 55 未检测到
实施例25 87 3.18
实施例26 81 3.83
实施例27 50 未检测到
实施例28 57 未检测到
[1641] 表32.3:TRH(促甲状腺素释放激素)受体测定
[1642]
[1643] 表32.4:OT(缩宫素)受体测定
[1644]
[1645] 表32.5:BB3(铃蟾肽)受体测定
[1646]
[1647] *铃蟾肽效力的约75％
[1648] 表32.6:LTB4(白三烯B4)受体测定
[1649]
[1650] 表32.7:抗微生物活性
[1651]
[1652] 金黄色葡萄球菌:金黄色葡萄球菌；肺炎链球菌:肺炎链球菌
[1653] 表32.8:抗微生物活性
[1654]
[1655] 肺炎链球菌:肺炎链球菌(Streptococcus Pneumonia)
[1656]
[1657]
