3－氨基苯并二氢吡喃和2－氨基四氢化萘衍生物
阅读：915发布：2020-11-24
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1.一种下式I的化合物或其前体药物、立体异构体或药物可接 受的盐，
其中；
X为O或CH2；
R1为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基或氧杂环丁烷基；
R2为-(CH2)a-R5、M，
或
其中a为2-4的整数，R5为A、B、C、D、K、L或U；
a为整数2，R5为E、G或J；
a为整数3或4，R5为P；
A为
B为
C为
D为
E为
G为
J为
K为
L为
M为
或
Z为
或
P为
U为
R3为-OCH3、-COR12、-SO2NR13R14或杂环基；
R4为氢或卤素；
R6为氢或烷基；
R7在4位、5位、6位或7位为氢、氟、氯、氰基或烷氧基；
R8为氢、卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
R9为氢、卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
R10为氢，R11为甲基；或者R10和R11为甲基；
R12为C1-C4烷基、烷氧基或NR13R14；
R13和R14独立地为氢、烷基、环烷基、甲基环丙基、苯基或苄 基；
R19和R20在5位、6位、7位或8位独立地为氢、氟、氯、氰基 或C1-C6烷基；
R21在4位、5位、6位或7位为氢或氟；
R22为3-7元环；
n为整数1或2；
Y为O、S或NH；
其中，如果Y为O，那么
R16为氢；
R17为氢或OCH3；
R18为氢；和
d为整数2或3；
如果Y为S，那么
R16为氢或羟基；
R17为氢；
R18为氢或氟；和
d为整数2；
如果Y为NH，那么
R16为酮基或甲基；
R17为氢；
R18为氟；和
d为整数2。
2.权利要求1的化合物，其中所述R2为-(CH)a-R5或
3.权利要求2的化合物，其中所述R5为A或K。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中所述Z为
或
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中所述R13为氢。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中所述R14为氢或甲基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中所述R6为氢或甲基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中所述R7为氟、氰基或 氢。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中所述R8为氢或-OCH3。
10.权利要求1的化合物，其中所述R9为氢或氟。
11.权利要求1的化合物，其中所述X为氧或亚甲基。
12.权利要求1的化合物，其中当Y为O或S时，所述R16为 氢。
13.权利要求1的化合物，其中当Y为NH时，所述R16为甲基。
14.权利要求1的化合物，其中当Y为O、S或NH时，所述R17 为氢。
15.权利要求1的化合物，其中当Y为O时，所述R17为甲氧 基。
16.权利要求1的化合物，其中所述R19为氟。
17.权利要求1的化合物，其中所述R20为氟。
18.权利要求1的化合物，其中所述R21为氟。
19.权利要求1的化合物，其中所述R22为4元环、5元环或6 元环。
20.权利要求1-19中任一项的化合物，其中所述R3为-COR12。
21.权利要求20的化合物，其中所述R12为-OCH3、NH2或 NHMe。
22.权利要求1-21中任一项的化合物，其中所述R4为氟或氯。
23.权利要求1的化合物，其中所述化合物为
24.权利要求1-23中任一项的化合物，其中所述R1为氢、烷基、 环烷基、环丁基甲基或环丙基甲基。
25.权利要求1的化合物，所述化合物为下式Ia化合物：
其中：
R1为乙基、丙基、环丁基或环丙基甲基；
R4为氯或氟；
R6为氢或甲基；
R7为氢、氟或氰基；和
b为整数3或4。
26.权利要求1的化合物，所述化合物为下式Ib化合物：
其中：
R1为乙基、丙基、环丁基或环丙基甲基；
R6为氢或甲基；
R7为氢、氟或氰基；
R10为氢；
R11为甲基；和
c为整数1或2。
27.权利要求1的化合物，所述化合物为下式Ic化合物：
其中：
R1为乙基、丙基、环丁基或环丙基甲基；
R6为氢或甲基；
R7为氢、氟或氰基；
R10为氢；
R11为甲基；和
c为整数1或2。
28.权利要求1的化合物，所述化合物为下式Id化合物：
其中：
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基丙基、环丙基、环丁 基、环戊基、环丙基甲基或环丁基甲基；
R4为氢或氟；
R6为氢或甲基；
R7为氢、氟或氰基；和
a为2-4的整数。
29.权利要求1的化合物，所述化合物为下式Ie化合物：
其中：
R1为乙基、丙基、环丁基或环丙基甲基；
R6为氢或甲基；
R7为氢或氟；
R3为-OCH3或-COR12；
R12为C1-C4烷基、烷氧基或NR13R14；
R13和R14独立地为氢或烷基；
R4为氢或氟；和
a为2-4的整数。
30.权利要求1的化合物，所述化合物为下式If化合物：
其中：
R1为丙基、环丁基或环丙基甲基；
R6为氢或甲基；和
b为整数3或4。
31.权利要求1的化合物，所述化合物为下式Ig化合物：
其中：
R1为氢、乙基、丙基、环丁基或环丙基甲基；
R3为-OCH3或-CONH2；
R4为氢或氟；
Y为O、S或NH；
其中，如果Y为O，那么
R16为氢；
R17为氢或OCH3；
R18为氢；和
d为整数1、2或3；
如果Y为S，那么
R16为氢或羟基；
R17为氢；
R18为氢或氟；和
d为整数2；
如果Y为NH，那么
R16为酮基或甲基；
R17为氢；
R18为氟；和
d为整数2。
32.权利要求1的化合物，所述化合物为下式Ih化合物：
其中：
R1为氢、丙基、环丙基甲基和环丁基；
R6为氢或甲基；
R19和R20在5位、6位、7位或8位独立地为氢、氟或氰基；和 n为整数1或2。
33.权利要求1的化合物，所述化合物为下式Ij化合物：
其中：
R1为氢、丙基、环丙基甲基和环丁基；
R6为氢或甲基；
R19和R20在5位、6位、7位或8位独立地为氢、氟或氰基；和
n为整数1或2。
34.权利要求1的化合物，所述化合物为下式Ik化合物：
其中：
R1为氢、乙基、丙基、环丁基或环丙基甲基；
R21在4位、5位、6位或7位为氢或氟；和
b为整数3或4。
35.权利要求1的化合物，所述化合物为下式Im化合物：
其中：
R1为氢、乙基、丙基、环丙基甲基或环丁基；
R3为-OCH3或CONH2；
R4为氢或氟；和
R7在4位、5位、6位或7位为氢或氟。
36.权利要求1的化合物，其中所述化合物为：
1)8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰 胺；
2)(+)-8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺；
3)(-)-8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺；
4)8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基}苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
5)(-)-8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基}-3，4-二氢-2H- 苯并吡喃-5-甲酰胺；
6)(+)-8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基}-3，4-二氢- 2H-苯并吡喃-5-甲酰胺；
7)(-)-3-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-3，4-二氢-2H- 苯并吡喃-5-甲酰胺；
8)(+)-3-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-3，4-二氢-2H- 苯并吡喃-5-甲酰胺；
9)3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
10)(+)-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺；
11)(-)-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺；
12)3-{环丙基甲基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
13)(-)-3-{环丙基甲基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
14)(+)-3-{环丙基甲基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
15)3-{(1-环丙基乙基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
16)8-氯-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
17)3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-氧代丙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
18)(-)-3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
19)(+)-3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
20)8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酸 甲酯；
21)3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃- 5-甲酸甲酯；
22)8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙基)氨基}-3，4-二氢 -2H-苯并吡喃-5-甲酰胺；
23)(3R)-8-氟-3-[[(1S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙基)氨基] 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
24)(3R)-8-氟-3-[[(1R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙基)氨基] 笨并二氢吡喃-5-甲酰胺；
25)(3S)-8-氟-3-[[(1R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙基)氨基] 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
26)(3S)-8-氟-3-[[(1S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙基)氨基] 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
27)3-{[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙基)氨基}-8-氟-3，4-二 氢-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺；
28)(3R)-3-[[(1R)-3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙基)氨基]-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
29)(3S)-3-[[(1S)-3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙基)氨基]-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
30)(3R)-3-[[(1S)-3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙基)氨基]-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
31)(3S)-3-[[(1R)-3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙基)氨基]-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
32)8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丁基](丙基)氨基}-苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
33)(+)-8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丁基](丙基)氨基}-苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
34)(-)-8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丁基](丙基)氨基}-苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
35)(-)-3-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
36)(+)-3-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
37)(-)-3-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
38)(+)-3-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
39)8-氟-3-{[3-(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)-3-羟基丙基](丙基)氨基}-苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
40)N-[3-(1-苯并噻吩-3-基)丙基]-N-乙基-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3- 胺；
41)N-[3-(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)丙基]-5-甲氧基-N-丙基苯并二氢吡 喃-3-胺；
42)3-{[3-(1-苯并呋喃-3-基)丙基](丙基)氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺；
43)N-[3-(1-苯并呋喃-3-基)丙基]-N-乙基-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3- 胺；
44)N-[4-(1-苯并呋喃-3-基)丁基]-N-乙基-N-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯 并吡喃-3-基)胺；
45)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基)丙 胺；
46)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]((3R)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基) 丙胺；
47)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]((3S)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)丙 胺；
48)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-(8-氟-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基) 丙胺；
49)(3S)-8-氟-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基-N-丙基苯并二 氢吡喃-3-胺；
50)(3R)-8-氟-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基-N-丙基苯并 二氢吡喃-3-胺；
51)N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-甲氧基-N-丙基苯并二氢吡喃-3- 胺；
52)N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-5-甲氧基-N-丙基苯并二氢吡喃-3- 胺；
53)N-乙基-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3- 胺；
54)N-乙基-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3- 胺；
55)N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基-N-甲基苯并二氢吡喃-3- 胺；
56)N-环丁基-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃 -3-胺；
57)(3R)-N-环丁基-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基-3，4-二氢 -2-苯并吡喃-3-胺；
58)N-环丁基-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-N-(5-甲氧基-3，4-二氢- H-苯并吡喃-3-基)胺；
59)N-(环丙基甲基)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5-甲氧基-3，4- 二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺；
60)N-(环丙基甲基)-N-[3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5-甲氧 基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺；
61)N-(环戊基)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5-甲氧基-3，4-二氢- 2H-苯并吡喃-3-基)胺；
62)N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-异丙基-N-(5-甲氧基-3，4-二氢- 2H-苯并吡喃-3-基)胺；
63)N-环丙基-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5-甲氧基-3，4-二氢- 2H-苯并吡喃-3-基)胺；
64)N-(环丁基甲基)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5-甲氧基-3，4- 二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺；
65)N-(环丙基甲基)-N-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5-甲氧基-3，4-二氢- 2H-苯并吡喃-3-基)胺；
66)N-环丁基-N-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯 并吡喃-3-基)胺；
67)3-{3-[(环丙基甲基)(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)氨基] 丙基}-1H-吲哚-5-甲腈；
68)3-{3-[环丁基(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)氨基]丙基}- 1H-吲哚-5-甲腈；
69)N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)- H-丙胺；
70)(-)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-8-甲氧基-N-丙基-1，2，3，4-四氢 萘-2-胺；
71)(+)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-8-甲氧基-N-丙基-1，2，3，4-四氢 萘-2-胺；
72)N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-N-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)- N-丙胺；
73)N-乙基-N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-N-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢 萘-2-基)胺；
74)N-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-8-甲氧基-N-丙基-1，2，3，4-四氢萘-2- 胺；
75)N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5-氟-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘- 2基-N-丙胺；
76)(+)-5-氟-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-8-甲氧基-N-丙基-1，2，3，4- 四氢-2-萘胺；
77)(-)-5-氟-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-8-甲氧基-N-丙基-1，2，3，4- 四氢-2-萘胺；
78)8-氟-3-{[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰 胺；
79)3-{(环丙基甲基)[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
80)3-{环丁基[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
81)8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酸 甲酯；
82)3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃- 5-甲酸甲酯；
83)3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃- 5-甲酸；
84)8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酸 甲酯；
85)(3S)-8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃-5- 甲酸甲酯；
86)(3R)-8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃-5- 甲酸甲酯；
87)3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃- 5-甲酸甲酯；
88)(3S)-3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酸甲酯；
89)(3R)-3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-9-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酸甲酯；
90)3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N-甲基苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
91)3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-乙基-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
92)3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N-丙基苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
93)N-丁基-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
94)3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N-异丙基苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
95)3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-环丙基-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
96)N-环丁基-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
97)3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-环戊基-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
98)3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-环己基-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
99)3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-(环丙基甲基)-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
100)N-苄基-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
101)3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N-苯基苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺
102)8-氟-3-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](戊基)氨基]苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺；
103)3-{丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺；
104)3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N，N-二甲基苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
105)3-{苄基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺；
106)8-氟-3-{[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰 胺；
107)3-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺；
108)8-氟-3-[[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基](丙基)氨基]苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺；
109)3-{(环丙基甲基)[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
110)8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰 胺；
111)3-{乙基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺；
112)8-氟-3-[[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基](丙基)氨基]苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺；
113)3-{(环丙基甲基)[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
114)3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
115)(3R)-3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
116)(3S)-3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
117)8-氟-3-{[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-N-甲基苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
118)3-{乙基[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-8-氟-N-甲基苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
119)3-{(环丙基甲基)[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-8-氟-N-甲基 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
120)3-{环丁基[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-8-氟-N-甲基苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
121)8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-甲基苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
122)3-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N-甲基苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
123)8-氟-3-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]-N-甲基苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
124)3-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N-甲基 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
125)8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-N-甲基苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
126)8-氟-3-[[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基](丙基)氨基]-N-甲基苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
127)3-{(环丙基甲基)[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟-N-甲基 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
128)3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟-N-甲基苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
129)3-{[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺；
130)3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基](环丁基)氨基]-8-氟苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺；
131)(3S)-3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基](环丁基)氨基]-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
132)(3R)-3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基](环丁基)氨基]-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
133)3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基](环丙基甲基)氨基]-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
134)(3S)-3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基](环丙基甲基)氨基]-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺
135)(3R)-3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基](环丙基甲基)氨基]-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
136)8-氟-3-{[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺；
137)8-氟-3-[[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺；
138)3-{乙基[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺；
139)3-{环丁基[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
140)3-{(环丙基甲基)[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
141)8-氟-3-{[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺；
142)3-{乙基[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺；
143)8-氟-3-[[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺；
144)3-{环丁基[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
145)3-{(环丙基甲基)[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
146)3-{[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰 胺
147)3-[[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](乙基)氨基]-8-氟苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺
148)3-[[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](环丁基)氨基]-8-氟苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺
149)3-[[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](环丙基甲基)氨基]-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺
150)3-[[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]-8-氟苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺；
151)3-{[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰 胺；
152)3-[[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](乙基)氨基]-8-氟苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺；
153)3-[[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]-8-氟苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺；
154)3-[[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](环丁基)氨基]-8-氟苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
155)3-[[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](环丙基甲基)氨基]-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
156)5-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-8-甲酰 胺；
157)5-氟-3-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]苯并二氢吡喃-8- 甲酰胺；
158)3-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-5-氟苯并二氢 吡喃-8-甲酰胺；
159)3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-5-氟苯并二氢吡喃- 8-甲酰胺；
160)5-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃-8-甲酰 胺；
161)5-氟-3-[[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基](丙基)氨基]苯并二氢吡喃-8- 甲酰胺；
162)3-{(环丙基甲基)[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-5-氟苯并二氢 吡喃-8-甲酰胺；
163)3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-5-氟苯并二氢吡喃- 8-甲酰胺；
164)3-{乙基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-5-氟苯并二氢吡喃-8- 甲酰胺；
165)3-{[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-5-氟苯并二氢吡喃-8- 甲酰胺；
166)3-[[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]-5-氟苯并二氢吡 喃-8-甲酰胺；
167)3-{(环丙基甲基)[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-5-氟苯并 二氢吡喃-8-甲酰胺；
168)3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-5-氟苯并二氢吡 喃-8-甲酰胺；
169)3-[[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基](乙基)氨基]-5-氟苯并二氢吡 喃-8-甲酰胺；
170)3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
171)(3S)-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰 胺；
172)(3R)-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰 胺；
173)3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺；
174)(-)-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺；
175)(+)-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺；
176)3-{[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酸甲 酯；
177)3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5- 甲酸甲酯；
178)3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5- 甲酸；
179)3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-甲基苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
180)3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-乙基苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
181)3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-丙基苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
182)3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-异丙基苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
183)3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-环丙基苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
184)N-环丁基-3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
185)3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-(环丙基甲基) 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
186)(3S)-3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟-N-甲基苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
187)(3R)-3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟-N-甲基苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
188)(3R)-3-{[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺；
189)(3R)-3-{(环丙基甲基)[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
190)3-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃 -5-甲酰胺；
191)3-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰 胺；
192)3-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]苯并二氢吡喃-5-甲酰 胺；
193)3-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](异丁基)氨基]苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺；
194)8-氟-3-{[(3R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺；
195)(3R)-3-{环丁基[(3R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
196)(3S)-3-{环丁基[(3R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
197)8-氟-3-{[(3S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺；
198)(3R)-3-{环丁基[(3S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
199)(3S)-3-{环丁基[(3S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
200)3-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-丙基氨基]-8-氟-苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺；
201)(3R)-3-{(环丙基甲基)[(1R)-3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙 基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
202)(3R)-3-{(环丙基甲基)[(1S)-3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基] 氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
203)(3S)-3-{(环丙基甲基)[(1S)-3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基] 氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
204)(3S)-3-{(环丙基甲基)[(1R)-3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基] 氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
205)(3R)-8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙基]氨基}苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
206)(3R)-3-{(环丙基甲基)[(2S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙基]氨 基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
207)(3R)-3-{(环丙基甲基)[(2R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙基]氨 基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
208){[(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺；
209)8-氟-3-{[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]氨基}苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
210)3-{乙基[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
211)8-氟-3-[[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基](丙基)氨基]苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
212)3-{环丁基[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
213)3-{(环丙基甲基)[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
214)8-氟-3-{[3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
215)3-{乙基[3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
216)8-氟-3-[[3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基](丙基)氨基]苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
217)3-{环丁基[3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
218)3-{(环丙基甲基)[3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
219)3-{丁基[3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
220)8-氟-3-{[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
221)3-{乙基[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
222)8-氟-3-[[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丁基](丙基)氨基]苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
223)3-{(环丙基甲基)[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丁基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
224)3-{环丁基[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
225)(3R)-8-氟-3-[[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丁基](丙基)氨基]苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
226)8-氟-3-{[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]氨基}苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺；
227)(3R)-3-(环丁基{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}氨 基)-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
228)(3R)-3-(环丁基{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}氨 基)-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
229)(3S)-3-(环丁基{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}氨基)- 8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
230)(3S)-3-(环丁基{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}氨 基)-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
231)(-)-(3R)-8-氟-3-({[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}氨基)苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
232)(+)-(3R)-8-氟-3-({[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}氨基)苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
233)(-)-(3R)-3-(乙基{[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}氨基)-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
234)(+)-(3R)-3-(乙基{[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}氨基)-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
235)(-)-(3R)-8-氟-3-[{[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}(丙基)氨 基]苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
236)(+)-(3R)-8-氟-3-[{[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}(丙基)氨 基]苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
237)(-)-(3R)-3-((环丙基甲基){[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基} 氨基)-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
238)(+)-(3R)-3-((环丙基甲基){[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基} 氨基)-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
239)(+)-(3R)-8-氟-3-({[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基]甲基}氨基)苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
240)(-)-(3R)-8-氟-3-({[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基]甲基}氨基)苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
241)3-[(1，4-顺)-4-(5-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基氨基)-环己基]-1H-吲 哚-5-甲腈；
242)3-[(1，4-反)-4-(5-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基氨基)-环己基]-1H-吲 哚-5-甲腈；
243)顺-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)环己基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3- 胺；
244)反-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)环己基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3- 胺；
245)顺-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)环己基]-5-甲氧基-N-丙基苯并二氢 吡喃-3-胺；
246)反-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)环己基]-5-甲氧基-N-丙基苯并二氢 吡喃-3-胺；
247)8-氟-3-{[3-(1H-吲哚-1-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
248)8-氟-3-[4-(吲哚-1-基)-丁基氨基]-苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
249)8-氟-3-[4-(5-氟-吲哚-1-基)-丁基氨基]-苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
250)8-氟-3-[4-(6-氟-吲哚-1-基)-丁基氨基]-苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
251)8-氟-3-{[4-(7-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰 胺；
252)3-{乙基[4-(7-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺；
253)8-氟-3-[[4-(7-氟-1H-吲哚-1-基)丁基](丙基)氨基]苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺；
254)3-{(环丙基甲基)[4-(7-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
255)3-{环丁基[4-(7-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
256)3-{乙基[4-(6-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺；
257)8-氟-3-[[4-(6-氟-1H-吲哚-1-基)丁基](丙基)氨基]苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺；
258)3-{(环丙基甲基)[4-(6-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
259)3-{环丁基[4-(6-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
260)3-{乙基[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺；
261)8-氟-3-[[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)丁基](丙基)氨基]苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺；
262)3-{(环丙基甲基)[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
263)3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
264)3-{乙基[4-(4-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺；
265)8-氟-3-[[4-(4-氟-1H-吲哚-1-基)丁基](丙基)氨基]苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺；
266)3-{(环丙基甲基)[4-(4-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；或
267)3-{环丁基[4-(4-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺。
37.一种下式化合物：
38.一种下式化合物：
39.一种下式化合物：
40.一种下式化合物：
41.一种下式化合物：
42.一种下式化合物：
43.一种下式化合物：
44.一种下式化合物：
45.一种下式化合物：
46.一种下式化合物：
47.一种下式化合物：
48.一种组合物，所述组合物包含权利要求1-36中任一项的式I 化合物或其前体药物、立体异构体或药物可接受的盐以及一种或多 种药物可接受的载体。
49.一种治疗5-羟色胺障碍疑似患者的方法，所述方法包括给 予所述患者治疗有效量的权利要求1-36中任一项的式I化合物或其 前体药物、立体异构体或药物可接受的盐的步骤。
50.权利要求49的方法，其中所述5-羟色胺障碍是抑郁症、焦 虑症、惊恐性障碍、创伤后应激障碍、经前期紧张症、注意力不集 中、强迫性障碍、社交焦虑症、广泛性焦虑症、肥胖症、神经性厌 食症、神经性贪食症、血管舒缩潮红、可卡因瘾、酒瘾、性功能障 碍或神经变性性疾病所致的认知缺陷。
51.权利要求49的方法，其中所述5-羟色胺障碍是抑郁症。
52.权利要求49的方法，其中所述5-羟色胺障碍是焦虑症。
53.一种刺激有需要的患者体内的5-HT1A受体的方法，所述方 法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-36中任一项的式I化 合物或其前体药物、立体异构体或药物可接受的盐的步骤。
54.一种拮抗有需要的患者体内的5-HT1A受体的方法，所述方 法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-36中任一项的式I化 合物或其前体药物、立体异构体或药物可接受的盐的步骤。
55.一种抑制有需要的患者体内的5-羟色胺重摄取的方法，所 述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-36中任一项的式I 化合物或其前体药物、立体异构体或药物可接受的盐的步骤。
56.一种制备权利要求1中限定的式I化合物的方法，所述方法 包括下述方法之一：
a)使下式A化合物：
其中X、R3和R4如权利要求1中定义，与下式B化合物反应， 得到式I化合物，式I中X、R1、R2、R3和R4如权利要求1中定义：
L-R2 (B)
其中R2如权利要求1中定义，L为离去基团，例如卤素或有机 磺酰氧基例如甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基；
或者
b)使下式(C)化合物与在链烷醛部分具有2-6个碳原子的任选芳 基或环烷基取代的链烷醛、或者具有3-6个碳原子的链烷酮、或者3- 6个碳原子的任选取代的环烷酮发生还原性胺化反应，得到如权利要 求1中限定的式I化合物，式I中R1为烷基、环烷基烷基、芳烷基 或环烷基：
其中R2、R3、R4和X如权利要求1中定义；
或者
c)使下式化合物：
其中R3、R4和X如权利要求1中定义，与一个下式化合物发生 还原性胺化反应，得到相应的式I化合物：
i)OHC-(CH2)a-1-R5
或
ii)
或
或
iii)
其中Z为式OHC-C(R10R11)-或OHC-(CR10R11)-CH2-的醛，或为 式R11COCH2-或R11CO(CH2)2-的酮，
或
iv)
或
v)
其中各变量如权利要求1中定义；
或者
d)使下式(E)化合物：
其中X、R3和R4如权利要求1中定义，与下式化合物发生还原 性胺化反应，得到相应的R1为氢的式I化合物：
H2NR2
其中R2如权利要求1中定义；
或者
e)使碱性的式I化合物转化成其药物可接受的盐，或反之亦然；
或者
f)从其混合物中分离出式I化合物的异构体；
或者
g)使具有一个或多个活性取代基或位点的式I化合物转化成不 同的式I化合物。
发明领域
[0002]本发明涉及新型3-氨基苯并二氢吡喃和2-氨基四氢化萘 衍生物，具体地讲，涉及它们作为5-羟色胺重摄取抑制剂和作为5- HT1A受体激动剂或拮抗剂的活性，并且涉及它们在治疗和/或预防抑 郁症和由5-羟色胺重摄取和5-HT1A受体引起的或与其相关的其它病 症中的相关用途。
发明背景
[0003]据估计，全世界有3.4亿人患有重性抑郁症。抑郁症在 精神疾病中是最频繁诊断出的疾病，根据世界卫生组织，它也是第 四大公共卫生问题。如果任其发展而不加以治疗，抑郁症会造成破 坏性的结果，破坏人们进行日常活动的精力或动力，并且在某些情 况下会导致自杀。该病的症状包括悲伤感或空虚感、对几乎所有的 活动都缺乏兴趣或乐趣、无价值感或不适当的负疚感。除了抑郁症 的个人损失之外，该病仅在美国每年因过早死亡、丧失劳动力和缺 勤估计就造成超过400亿美元的损失。
[0004]选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)已经在治疗抑郁症 和相关疾病中取得了重大成功，自二十世纪八十年代起已成为最常 用的处方药。一些最广为人知的SSRI是氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、 氟伏沙明和西酞普兰。尽管它们与三环类抗抑郁药(TCA)相比副作用 较少，但是它们也有其自身特有的副作用，这是因为对5-羟色胺能 位点的非选择性刺激作用所致。它们一般起效缓慢，经常需要数周 才能产生完全的治疗效果。此外，通常会发现它们仅对不足三分之 二的患者有效。
[0005]据信，SSRI是通过阻断5-羟色胺的神经元重摄取、增加 突触间隙的5-羟色胺浓度、因而增加突触后5-羟色胺受体的活化而 起作用。尽管一剂SSRI就能抑制神经元5-羟色胺转运蛋白并因此可 望增加突触5-羟色胺，但是，通常需要长期治疗才能达到临床改善。 已经表明，SSRI类抗抑郁药起效的延迟是5-羟色胺能细胞体附近5- 羟色胺水平升高的结果。据信，这样过量的5-羟色胺激活体树自身 受体(即5-HT1A受体)，降低细胞发放活性，反过来又降低了5-羟色 胺在大前脑区(major forebrain area)的释放。这样的负反馈限制了可被 抗抑郁药急性诱导的突触5-羟色胺的增加。随着时间的流逝，该体 树自身受体被脱敏，允许前脑中所表达的SSRI完全起作用。已经发 现该时间周期相当于抗抑郁药活性起效的潜伏期。[Perez V.等，The Lancet，1997，349：1594-1597]。
[0006]与SSRI类不同的是，5-HT1A激动剂或部分激动剂直接 作用于突触后5-羟色胺受体，以在SSRI作用的潜伏期内增加5-羟色 胺能神经传递。因此，5-HT1A部分激动剂丁螺环酮和吉哌隆[Feiger，A， Psychopharmacol.Bull.，1996，32(4)：659-665，Wilcox，C.， Psychopharmacol.Bull.，1996，32(93)：335-342]和5-HT1A激动剂氟辛克 生[Grof，P.，International Chmcal Psychopharmacology，1993，8(3)：167- 172]在治疗抑郁症的临床试验中已显示出功效。此外，据信所述药物 刺激体树自身受体，因此促进其脱敏并缩短SSRI潜伏期。一种具有 抗抑郁药双重机制的药物有望具有更好功效，因而减少难治性患者 的数量。事实上，在起先对标准抗抑郁治疗无反应的患者中，丁螺 环酮对标准SSRI治疗的增强作用已经显示出显著的临床改善 [Dimitriou，E.，J.Clinical Psychopharmacol.，1998，18(6)：465-469]。
[0007]仍然还需要具有抗抑郁作用的双重机制的单一药物，即 一种不仅抑制或阻断5-羟色胺重摄取(升高突触中5-羟色胺水平)，而 且拮抗5-HT1A受体(缩短潜伏期)的药物。本发明涉及这些以及其它 重要方面。发明概述
[0008]本发明涉及3-氨基苯并二氢吡喃和2-氨基四氢化萘衍生 物，具体地讲，涉及它们在治疗和/或预防5-羟色胺相关疾病中的使 用方法，所述疾病例如抑郁症(包括但不限于重性抑郁症、儿童抑郁 症和心境恶劣)、焦虑症、惊恐性障碍、创伤后应激障碍、经前期紧 张症(也称为经前综合征)、注意力不集中(伴有或不伴有过度反应症)、 强迫性障碍、社交焦虑症、广泛性焦虑症、肥胖症、进食障碍例如 神经性厌食症和神经性贪食症、血管舒缩潮红、可卡因瘾和酒瘾、 性功能障碍、由阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)等神经变性性疾病 所致的认知缺陷和相关疾病。优选的化合物具有结合5-HT1A受体的 能力，用作5-HT1A受体激动剂、部分激动剂或拮抗剂，以及用作5- 羟色胺重摄取抑制剂。
[0009]一方面，本发明提供具有下式I结构的3-氨基苯并二氢 吡喃和2-氨基四氢化萘衍生物或其前体药物、立体异构体或药物可 接受的盐：
其中：
X为O或CH2；
R1为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基或氧杂环丁烷基；
R2为-(CH2)a-R5、M，
其中a为2-4的整数，R5为A、B、C、D、K、L或U；
a为整数2，R5为E、G或J；
a为整数3或4，R5为P；
A为
B为
C为
D为
E为
G为
J为
K为
L为
M为
Z为
P为
U为
R3为-OCH3、-COR12、-SO2NR13R14或杂环基；
R4为氢或卤素；
R6为氢或烷基；
R7在4位、5位、6位或7位为氢、氟、氯、氰基或烷氧基；
R8为氢、卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
R9为氢、卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
R10为氢，R11为甲基；或者R10和R11为甲基；
R12为C1-C4烷基、烷氧基或NR13R14；
R13和R14独立地为氢、烷基、环烷基、环丙基甲基、苯基或苄 基；
R19和R20在5位、6位、7位或8位独立地为氢、氟、氯、氰基 或C1-C6烷基；
R21在4位、5位、6位或7位为氢或氟；
R22为3-7元饱和碳环；
n为整数1或2；
Y为O、S或NH；
其中，如果Y为O，那么
R16为氢；
R17为氢或OCH3；
R18为氢；和
d为整数2或3；
如果Y为S，那么
R16为氢或羟基；
R17为氢；
R18为氢或氟；和
d为整数2；
如果Y为NH，那么
R16为酮基或甲基；
R17为氢；
R18为氟；和
d为整数2。
其中：
X为O或CH2；
R1为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基或氧杂环丁烷基；
R2为-(CH2)a-R5、M，
其中a为2-4的整数，R5为A、B、C、D、K、L或U；
a为整数2，R5为E、G或J；
a为整数3或4，R5为P；
A为
B为
C为
D为
E为
G为
J为
K为
L为
M为
Z为
P为
U为
R3为-OCH3、-COR12、-SO2NR13R14或杂环基；
R4为氢或卤素；
R6为氢或烷基；
R7在4位、5位、6位或7位为氢、氟、氯、氰基或烷氧基；
R8为氢、卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
R9为氢、卤素、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；
R10为氢，R11为甲基；或者R10和R11为甲基；
R12为C1-C4烷基、烷氧基或NR13R14；
R13和R14独立地为氢、烷基、环烷基、环丙基甲基、苯基或苄 基；
R19和R20在5位、6位、7位或8位独立地为氢、氟、氯、氰基 或C1-C6烷基；
R21在4位、5位、6位或7位为氢或氟；
R22为3-7元饱和碳环；
n为整数1或2；
Y为O、S或NH；
其中，如果Y为O，那么
R16为氢；
R17为氢或OCH3；
R18为氢；和
d为整数2或3；
如果Y为S，那么
R16为氢或羟基；
R17为氢；
R18为氢或氟；和
d为整数2；
如果Y为NH，那么
R16为酮基或甲基；
R17为氢；
R18为氟；和
d为整数2。
[0010]在一些优选的实施方案中，本发明提供下式Ia化合物或 其前体药物、立体异构体或药物可接受的盐：
其中：
R1为乙基、丙基、环丁基或环丙基甲基；
R4为氯或氟；
R6为氢或甲基；
R7为氢、氟或氰基；和
b为整数3或4。
其中：
R1为乙基、丙基、环丁基或环丙基甲基；
R4为氯或氟；
R6为氢或甲基；
R7为氢、氟或氰基；和
b为整数3或4。
[0011]在另一些优选的实施方案中，本发明涉及下式Ib或Ic 化合物或其前体药物、立体异构体或药物可接受的盐：
其中：
R1为乙基、丙基、环丁基或环丙基甲基；
R6为氢或甲基；
R7为氢、氟或氰基；
R10为氢；
R11为甲基；和
c为整数1或2。
其中：
R1为乙基、丙基、环丁基或环丙基甲基；
R6为氢或甲基；
R7为氢、氟或氰基；
R10为氢；
R11为甲基；和
c为整数1或2。
[0012]在另一些优选的实施方案中，本发明提供下式Id化合物 或其前体药物、立体异构体或药物可接受的盐：
其中：
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基丙基、环丙基、环丁 基、环戊基、环丙基甲基或甲基环丁基；
R4为氢或氟；
R6为氢或甲基；
R7为氢、氟或氰基；和
a为2-4的整数。
其中：
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基丙基、环丙基、环丁 基、环戊基、环丙基甲基或甲基环丁基；
R4为氢或氟；
R6为氢或甲基；
R7为氢、氟或氰基；和
a为2-4的整数。
[0013]在另一些优选的实施方案中，本发明涉及下式Ie化合物 或其前体药物、立体异构体或药物可接受的盐：
其中：
R1为乙基、丙基、环丁基或环丙基甲基；
R6为氢或甲基；
R7为氢或氟；
R3为-OCH3或-COR12；
R12为C1-C4烷基、烷氧基或NR13R14；
R13和R14独立地为氢或烷基；
R4为氢或氟；和
a为2-4的整数。
其中：
R1为乙基、丙基、环丁基或环丙基甲基；
R6为氢或甲基；
R7为氢或氟；
R3为-OCH3或-COR12；
R12为C1-C4烷基、烷氧基或NR13R14；
R13和R14独立地为氢或烷基；
R4为氢或氟；和
a为2-4的整数。
[0014]在本发明其它优选的实施方案中，提供下式If化合物或 其前体药物、立体异构体或药物可接受的盐：
其中：
R1为丙基、环丁基或环丙基甲基；
R6为氢或甲基；和
b为整数3或4。
其中：
R1为丙基、环丁基或环丙基甲基；
R6为氢或甲基；和
b为整数3或4。
[0015]在本发明其它优选的实施方案中，提供下式Ig化合物或 其前体药物、立体异构体或药物可接受的盐：
其中：
R1为氢、乙基、丙基、环丁基或环丙基甲基；
R3为-OCH3或-CONH2；
R4为氢或氟；
Y为O、S或NH；
其中，如果Y为O，那么
R16为氢；
R17为氢或OCH3；
R18为氢；和
d为整数1、2或3；
如果Y为S，那么
R16为氢或羟基；
R17为氢；
R18为氢或氟；和
d为整数2；
如果Y为NH，那么
R16为酮基或甲基；
R17为氢；
R18为氟；和
d为整数2。
其中：
R1为氢、乙基、丙基、环丁基或环丙基甲基；
R3为-OCH3或-CONH2；
R4为氢或氟；
Y为O、S或NH；
其中，如果Y为O，那么
R16为氢；
R17为氢或OCH3；
R18为氢；和
d为整数1、2或3；
如果Y为S，那么
R16为氢或羟基；
R17为氢；
R18为氢或氟；和
d为整数2；
如果Y为NH，那么
R16为酮基或甲基；
R17为氢；
R18为氟；和
d为整数2。
[0016]在另一些优选的实施方案中，本发明提供下式Ih或Ij 化合物或其前体药物、立体异构体或药物可接受的盐：
其中：
R1为氢、丙基、环丙基甲基和环丁基；
R6为氢或甲基；
R19和R20在5位、6位、7位或8位独立地为氢、氟或氰基；和 n为整数1或2。
其中：
R1为氢、丙基、环丙基甲基和环丁基；
R6为氢或甲基；
R19和R20在5位、6位、7位或8位独立地为氢、氟或氰基；和 n为整数1或2。
[0017]在另一些优选的实施方案中，本发明提供下式Ik化合物 或其前体药物、立体异构体或药物可接受的盐：
其中：
R1为氢、乙基、丙基、环丁基或环丙基甲基；
R21在4位、5位、6位或7位为氢或氟；和
b为整数3或4。
其中：
R1为氢、乙基、丙基、环丁基或环丙基甲基；
R21在4位、5位、6位或7位为氢或氟；和
b为整数3或4。
[0018]在另一些优选的实施方案中，本发明提供下式Im化合 物或其前体药物、立体异构体或药物可接受的盐：
其中：
R1为氢、乙基、丙基、环丙基甲基或环丁基；
R3为-OCH3或CONH2；
R4为氢或氟；和
R7在4位、5位、6位或7位为氢或氟。
其中：
R1为氢、乙基、丙基、环丙基甲基或环丁基；
R3为-OCH3或CONH2；
R4为氢或氟；和
R7在4位、5位、6位或7位为氢或氟。
[0019]另一方面，本发明涉及组合物，所述组合物包含式I、Ia、 Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ij、Ik或Im化合物和一种或多种药物 可接受的载体。
[0020]本发明也提供治疗和/或预防5-羟色胺相关疾病疑似患者 的5-羟色胺相关疾病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效 量的式I化合物的步骤。
[0021]本发明也涉及刺激有需要的患者体内的5-HT1A受体的方 法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的式I化合物的步骤。
[0022]另一方面，本发明也提供拮抗有需要的患者体内的5-HT1A 受体的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的式I化合物的 步骤。
[0023]再一方面，本发明也涉及抑制有需要的患者体内的5-羟 色胺重摄取的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的式I化 合物的步骤。
[0024]作为5-HT1A激动剂、部分激动剂或拮抗剂，本发明的新 化合物可用于治疗和/或预防若干疾病，包括抑郁症(包括但不限于重 性抑郁症、儿童抑郁症和心境恶劣)、焦虑症、惊恐性障碍、创伤后 应激障碍、经前期紧张症(也称为经前综合征)、注意力不集中(伴有 或不伴有过度反应症)、强迫性障碍、社交焦虑症、广泛性焦虑症、 肥胖症、进食障碍例如神经性厌食症和神经性贪食症、血管舒缩潮 红、可卡因瘾和酒瘾、性功能障碍、由阿尔茨海默病等神经变性性 疾病所致的认知缺陷和相关疾病。说明性实施方案的详细描述
[0025]本文所用的术语“烷基”无论是单用还是作为另一基团(例 如环烷基烷基-、芳烷基-)的组成部分，都是指包括但不限于含有1-6 个碳原子的直链和支链的取代或未取代的脂族烃链，除非另有明确 说明。例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基和2-甲基丙基都包括在 术语“烷基”之内。“烷基”定义中尤其包括任选被取代的脂族烃 链。
[0026]本文的定义中所用的碳的数目是指碳主链和碳支链，但 是不包括取代基(例如烷氧基取代基等)的碳原子。
[0027]本文所用的术语“环烷基”，无论是单用还是作为另一 基团(例如环烷基烷基)的组成部分，都是指具有3-6个碳原子的取代 或未取代的的脂环族烃基。“环烷基”定义中尤其包括任选被取代 的脂族烃链，包括但不限于甲基环丙基、甲基环丁基和环丁基。
[0028]本文所用的术语“烷氧基”，无论是单用还是作为另一 基团的组成部分，都是指Ra-O-基团，其中Ra为如上定义的含有1-4 个碳原子的烷基，除非另有明确说明。
[0029]本文所用的术语“烷烷基烷基”包括例如环丙基甲基、 环丁基甲基等。
[0030]本文所用的术语“芳烷基”包括芳基部分为苯基且烷基 部分具有1-6个碳原子的基团，例如苄基。
[0031]本文所用的术语“杂环”是指取代或未取代的单环芳族 杂环系，其中杂芳基部分为咪唑、1，2，4-三唑、四唑、1，2，4-_二唑或 1，3，4-_二唑。
[0032]本文所用的术语“卤素”是指氯、氟或溴。
[0033]本文所用的术语“药物可接受的盐”是指衍生自诸如以 下有机酸和无机酸的盐：醋酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、 琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、草酸、丙酸、 盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙 磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯甲酸和类似的已知可接受的酸。
[0035]本文所用的术语“给予”或“给药”是指或者直接将化 合物或组合物给予患者，或者将所述化合物的前体药物衍生物或类 似物给予患者，后者将在患者体内形成等量的活性化合物或物质。
[0036]本文所用的术语“载体”包括载体、赋形剂和稀释剂。
[0038]本发明涉及3-氨基-苯并二氢吡喃或2-氨基-四氢化萘衍 生物的R和S立体异构体，以及R和S立体异构体的混合物。在本 申请中，本发明产品的名称，当没有指明3-氨基-苯并二氢吡喃或2- 氨基四氢化萘的绝对构型时，是指包括各个R和S对映体以及两者 的混合物。
[0040]当优选立体异构体时，在某些实施方案中，可提供立体 异构体中基本上没有相应对映体。因此，基本上没有相应对映体的 对映体是指通过分离技术分离的化合物或者是制备的无相应对映体 的化合物。本文所用的“基本上没有”是指由显著更大比例的一种 立体异构体组成的化合物，优选小于约50％、更优选小于约75％， 甚至更优选小于约90％。优选的立体异构体是通过高效液相色谱 (HPLC)，使用手性柱，从外消旋混合物分离出来。
[0041]R1的实例包括氢、苄基、烷基、环烷基和环烷基烷基。 优选式I中的上述R1基团为氢、烷基、环烷基、环丁基甲基、环丙 基甲基和甲基环丙基。特别优选氢、乙基、丙基、环丙基甲基和环 丁基。
[0042]优选式I中的上述R2基团为-(CH2)a-R5，和
[0043]R3相对于X来说可以位于例如5位。优选式I中的上述 R3基团为-OCH3和-COR12。特别优选-COR12。
[0044]R4相对于X来说可以位于例如8位。优选式I中的上述 基团为氢、氟和氯。特别优选氟和氯。
[0045]优选式I中的上述R5基团为A、B、K和P。特别优选A 和K。
[0046]优选式I中的上述R6基团为氢和烷基。特别优选氢和甲 基。
[0047]优选式I中的上述R7基团在5位、6位或7位为氢、氟 和氰基。特别优选在5位为氢、氰基、氟。
[0048]优选式I中的上述R8基团为氢和C1-C3烷氧基。特别优 选氢和甲氧基。
[0049]优选式I中的上述R9基团为氢和氟。优选式I中的上述 R12基团为烷氧基和NR13R14。特别优选甲氧基、NH2和NHMe。
[0050]优选式I中的上述R13基团为氢。
[0051]优选式I中的上述R14基团为氢和甲基。
[0052]优选式I中的上述Z基团为
[0053]优选式I中的上述X基团为O和亚甲基。
[0054]优选式I中的上述R16基团当Y为O或S时为氢，而当 Y为NH时则为甲基。
[0055]优选式I中的上述R17基团当Y为O、S或NH时为氢， 而当Y为O时则为甲氧基。
[0056]优选式I中的上述R19和R20基团为氟。
[0057]优选式I中的上述R21基团为氟。
[0058]优选式I中的上述R22基团为4、5和6元环。
[0059]特别优选下列化合物：
[0060]8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
[0061](+)-8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺；
[0062](-)-8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺；
[0063]8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基}苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0064](-)-8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基}-3，4- 二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺；
[0065](+)-8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基}-3，4- 二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺；
[0066](-)-3-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-3，4-二 氢-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺；
[0067](+)-3-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-3，4-二 氢-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺；
[0068]3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
[0069](+)-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0070](-)-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0071]3-{环丙基甲基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0072](-)-3-{环丙基甲基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0073](+)-3-{环丙基甲基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0074]3-{(1-环丙基乙基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0075]8-氯-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
[0076]3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-氧代丙基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0077](-)-3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0078](+)-3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0079]8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃- 5-甲酸甲酯；
[0080]3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酸甲酯；
[0081]8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙基)氨基}- 3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺；
[0082](3R)-8-氟-3-[[(1S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙 基)氨基]苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0083](3R)-8-氟-3-[[(1R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙 基)氨基]苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0084](3S)-8-氟-3-[[(1R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙 基)氨基]苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0085](3S)-8-氟-3-[[(1S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙基) 氨基]苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0086]3-{[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙基)氨基}-8-氟 -3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺；
[0087](3R)-3-[[(1R)-3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙基) 氨基]-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0088](3S)-3-[[(1S)-3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙基) 氨基]-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0089](3R)-3-[[(1S)-3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙基) 氨基]-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0090](3S)-3-[[(1R)-3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙基) 氨基]-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0091]8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丁基](丙基)氨基}- 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0092](+)-8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丁基](丙基)氨 基}-苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0093](-)-8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丁基](丙基)氨 基}-苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0094](-)-3-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨 基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0095](+)-3-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨 基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0096](-)-3-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0097](+)-3-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0098]8-氟-3-{[3-(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)-3-羟基丙基](丙基)氨 基}-苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0099]N-[3-(1-苯并噻吩-3-基)丙基-N-乙基-5-甲氧基苯并二氢吡 喃-3-胺；
[0100]N-[3-(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)丙基]-5-甲氧基-N-丙基苯并二 氢吡喃-3-胺；
[0101]3-{[3-(1-苯并呋喃-3-基)丙基](丙基)氨基}-8-氟苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺；
[0102]N-[3-(1-苯并呋喃-3-基)丙基]-N-乙基-5-甲氧基苯并二氢吡 喃-3-胺；
[0103]N-[4-(1-苯并呋喃-3-基)丁基]-N-乙基-N-(5-甲氧基-3，4-二 氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺；
[0104][3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5-甲氧基-苯并二氢吡喃- 3-基)丙胺；
[0105][3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]((3R)-5-甲氧基苯并二氢吡喃- 3-基)丙胺；
[0106][3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]((3S)-5-甲氧基苯并二氢吡喃- 3-基)丙胺；
[0107][3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-(8-氟-5-甲氧基苯并二氢吡喃 -3-基)丙胺；
[0108](3S)-8-氟-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基-N-丙基 苯并二氢吡喃-3-胺；
[0109](3R)-8-氟-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基-N-丙基 苯并二氢吡喃-3-胺；
[0110]N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-甲氧基-N-丙基苯并二氢 吡喃-3-胺；
[0111]N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-5-甲氧基-N-丙基苯并二氢 吡喃-3-胺；
[0112]N-乙基-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基苯并二氢 吡喃-3-胺；
[0113]N-乙基-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-5-甲氧基苯并二氢 吡喃-3-胺；
[0114]N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基-N-甲基苯并二氢 吡喃-3-胺；
[0115]N-环丁基-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基苯并二 氢吡喃-3-胺；
[0116](3R)-N-环丁基-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基- 3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-胺；
[0117]N-环丁基-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-N-(5-甲氧基-3，4- 二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺；
[0118]N-(环丙基甲基)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5-甲氧 基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺；
[0119]N-(环丙基甲基)-N-[3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙基]-N- (5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺；
[0120]N-(环戊基)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5-甲氧基- 3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺；
[0121]N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-异丙基-N-(5-甲氧基-3，4- 二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺；
[0122]N-环丙基-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5-甲氧基-3，4- 二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺；
[0123]N-(环丁基甲基)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5-甲氧 基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺；
[0124]N-(环丙基甲基)-N-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5-甲氧基- 3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺；
[0125]N-环丁基-N-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5-甲氧基-3，4-二氢 -2H-苯并吡喃-3-基)胺；
[0126]3-{3-[(环丙基甲基)(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基) 氨基]丙基}-1H-吲哚-5-甲腈；
[0127]3-{3-[环丁基(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)氨基] 丙基}-1H-吲哚-5-甲腈；
[0128]N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢 萘-2-基)-N-丙胺；
[0129](-)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-8-甲氧基-N-丙基- 1，2，3，4-四氢萘-2-胺；
[0130](+)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-8-甲氧基-N-丙基- 1，2，3，4-四氢萘-2-胺；
[0131]N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-N-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢 萘-2-基)-N-丙胺；
[0132]N-乙基-N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-N-(8-甲氧基- 1，2，3，4-四氢萘-2-基)胺；
[0133]N-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-8-甲氧基-N-丙基-1，2，3，4-四氢萘 -2-胺；
[0134]N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5-氟-8-甲氧基-1，2，3，4- 四氢萘-2-基-N-丙胺；
[0135](+)-5-氟-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-8-甲氧基-N-丙基- 1，2，3，4-四氢-2-萘胺；
[0136](-)-5-氟-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-8-甲氧基-N-丙基- 1，2，3，4-四氢-2-萘胺；
[0137]8-氟-3-{[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
[0138]3-{(环丙基甲基)[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0139]3-{环丁基[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
[0140]8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃- 5-甲酸甲酯；
[0141]3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酸甲酯；
[0142]3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酸；
[0143]8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃- 5-甲酸甲酯；
[0144](3S)-8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢 吡喃-5-甲酸甲酯；
[0145](3R)-8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢 吡喃-5-甲酸甲酯；
[0146]3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酸甲酯；
[0147](3S)-3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酸甲酯；
[0148](3R)-3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酸甲酯；
[0149]3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N-甲基 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0150]3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-乙基-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0151]3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N-丙基 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0152]N-丁基-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0153]3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N-异丙 基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0154]3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-环丙基-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0155]N-环丁基-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0156]3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-环戊基-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0157]3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-环己基-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0158]3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-(环丙基甲 基)-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0159]N-苄基-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0160]3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N-苯基 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0161]8-氟-3-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](戊基)氨基]苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0162]3-{丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0163]3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N，N-二 甲基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0164]3-{苄基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0165]8-氟-3-{[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
[0166]3-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0167]8-氟-3-[[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基](丙基)氨基]苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0168]3-{(环丙基甲基)[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0169]8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
[0170]3-{乙基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0171]8-氟-3-[[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基](丙基)氨基]苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0172]3-{(环丙基甲基)[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0173]3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
[0174](3R)-3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0175](3S)-3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0176]8-氟-3-{[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-N-甲基苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
[0177]3-{乙基[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-8-氟-N-甲基苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0178]3-{(环丙基甲基)[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-8-氟- N-甲基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0179]3-{环丙基甲基[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-8-氟-N- 甲基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0180]8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-甲基苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
[0181]3-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N-甲基苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0182]8-氟-3-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]-N-甲基苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0183]3-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟- N-甲基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0184]8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-N-甲基苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
[0185]8-氟-3-[[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基](丙基)氨基]-N-甲基苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0186]3-{(环丙基甲基)[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟- N-甲基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0187]3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟-N-甲基 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0188]3-{[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺；
[0189]3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基](环丁基)氨基]-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0190](3S)-3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基](环丁基)氨基]-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0191](3R)-3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基](环丁基)氨基]-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0192]3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基](环丙基甲基)氨基]-8-氟 苯并吡喃-5-甲酰胺；
[0193](3S)-3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基](环丙基甲基)氨基]- 8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0194](3R)-3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基](环丙基甲基)氨基]- 8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0195]8-氟-3-{[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0196]8-氟-3-[[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0197]3-{乙基[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0198]3-{环丁基[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0199]3-{(环丙基甲基)[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0200]8-氟-3-{[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0201]3-{乙基[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0202]8-氟-3-[[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0203]3-{环丁基[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0204]3-{(环丙基甲基)[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0205]3-{[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
[0206]3-[[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](乙基)氨基]-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0207]3-[[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](环丁基)氨基]-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
[0208]3-[[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](环丙基甲基)氨基]-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0209]3-[[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0210]3-{[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
[0211]3-[[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](乙基)氨基]-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0212]3-[[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0213]3-[[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](环丁基)氨基]-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
[0214]3-[[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](环丙基甲基)氨基]-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0215]5-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃- 8-甲酰胺；
[0216]5-氟-3-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]苯并二氢 吡喃-8-甲酰胺；
[0217]3-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-5-氟苯 并二氢吡喃-8-甲酰胺；
[0218]3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-5-氟苯并二 氢吡喃-8-甲酰胺；
[0219]5-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃- 8-甲酰胺；
[0220]5-氟-3-[[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基](丙基)氨基]苯并二氢 吡喃-8-甲酰胺；
[0221]3-{(环丙基甲基)[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-5-氟苯 并二氢吡喃-8-甲酰胺；
[0222]3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-5-氟苯并二 氢吡喃-8-甲酰胺；
[0223]3-{乙基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-5-氟苯并二氢 吡喃-8-甲酰胺；
[0224]3-{[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-5-氟苯并二氢吡 喃-8-甲酰胺；
[0225]3-[[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]-5-氟苯并 二氢吡喃-8-甲酰胺；
[0226]3-{(环丙基甲基)[3-(5，7-二氟-1 H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-5- 氟苯并二氢吡喃-8-甲酰胺；
[0227]3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-5-氟苯并 二氢吡喃-8-甲酰胺；
[0228]3-[[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基](乙基)氨基]-5-氟苯并 二氢吡喃-8-甲酰胺；
[0229]3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺；
[0230](3S)-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
[0231](3R)-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
[0232]3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃 -5-甲酰胺；
[0233](-)-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0234](+)-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0235]3-{[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5- 甲酸甲酯；
[0236]3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢 吡喃-5-甲酸甲酯；
[0237]3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢 吡喃-5-甲酸；
[0238]3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-甲基 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0239]3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-乙基 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0240]3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-丙基 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0241]3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-异丙 基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0242]3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-环丙 基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0243]N-环丁基-3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基} 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0244]3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-(环丙 基甲基)苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0245](3S)-3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟-N- 甲基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0246](3R)-3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟-N- 甲基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0247](3R)-3-{[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
[0248](3R)-3-{(环丙基甲基)[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨 基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0249]3-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
[0250]3-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
[0251]3-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
[0252]3-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](异丁基)氨基]苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺；
[0253]8-氟-3-{[(3R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0254](3R)-3-{环丁基[(3R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0255](3S)-3-{环丁基[(3R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0256]8-氟-3-{[(3S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0257](3R)-3-{环丁基[(3S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0258](3S)-3-{环丁基[(3S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0259]3-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-丙基氨基]-8-氟-苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0260](3R)-3-{(环丙基甲基)[(1R)-3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲 基丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0261](3R)-3-{(环丙基甲基)[(1S)-3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲 基丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0262](3S)-3-{(环丙基甲基)[(1S)-3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲 基丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0263](3S)-3-{(环丙基甲基)[(1R)-3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲 基丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0264](3R)-8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙基]氨基}苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0265](3R)-3-{(环丙基甲基)[(2S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基 丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0266](3R)-3-{(环丙基甲基)[(2R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基 丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0267]8-氟-3-{[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]氨基}苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
[0268]3-{乙基[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0269]8-氟-3-[[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基](丙基)氨基]苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0270]3-{环丁基[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0271]3-{(环丙基甲基)[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]氨 基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0272]8-氟-3-{[3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]氨基}苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
[0273]3-{乙基[3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0274]8-氟-3-[[3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基](丙基)氨基]苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0275]3-{环丁基[3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0276]3-{(环丙基甲基)[3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]氨 基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0277]3-{丁基[3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0278]8-氟-3-{[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丁基]氨基}苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
[0279]3-{乙基[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0280]8-氟-3-[[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丁基](丙基)氨基]苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0281]3-{(环丙基甲基)[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丁基]氨 基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0282]3-{环丁基[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丁基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0283](3R)-8-氟-3-[[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丁基](丙基)氨 基]苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0284]8-氟-3-{[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]氨基}苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0285](3R)-3-(环丁基{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基} 氨基)-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0286](3R)-3-(环丁基{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基} 氨基)-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0287](3S)-3-(环丁基{[(3S)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基} 氨基)-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0288](3S)-3-(环丁基{[(3R)-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基) 氨基)-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0289](-)-(3R)-8-氟-3-({[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基)氨 基)苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0290](+)-(3R)-8-氟-3-({[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基} 氨基)苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0291](-)-(3R)-3-(乙基{[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}氨 基)-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0292](+)-(3R)-3-(乙基{[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基)氨 基)-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0293](-)-(3R)-8-氟-3-[{[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲 基)(丙基)氨基]苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0294](+)-(3R)-8-氟-3-[{[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲 基)(丙基)氨基]苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0295](-)-(3R)-3-((环丙基甲基){[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基] 甲基)氨基)-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0296](+)-(3R)-3-((环丙基甲基){[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基] 甲基}氨基)-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0297](+)-(3R)-8-氟-3-({[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基]甲基) 氨基)苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0298](-)-(3R)-8-氟-3-({[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基]甲基)氨 基)苯并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0299]3-[(1，4-顺)-4-(5-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基氨基)-环己基]- 1H-吲哚-5-甲腈；
[0300]3-[(1，4-反)-4-(5-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基氨基)-环己基]- 1H-吲哚-5-甲腈；
[0301]顺-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)环己基]-5-甲氧基苯并二氢吡 喃-3-胺；
[0302]反-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)环己基]-5-甲氧基苯并二氢吡 喃-3-胺；
[0303]顺-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)环己基]-5-甲氧基-N-丙基苯 并二氢吡喃-3-胺；
[0304]反-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)环己基]-5-甲氧基-N-丙基苯 并二氢吡喃-3-胺；
[0305]8-氟-3-{[3-(1H-吲哚-1-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺；
[0306]8-氟-3-[4-(吲哚-1-基)-丁基氨基]-苯并二氢吡喃-5-甲酰 胺；
[0307]8-氟-3-[4-(5-氟-吲哚-1-基)-丁基氨基]-苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺；
[0308]8-氟-3-[4-(6-氟-吲哚-1-基)-丁基氨基]-苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺；
[0309]8-氟-3-{[4-(7-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺；
[0310]3-{乙基[4-(7-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0311]8-氟-3-[[4-(7-氟-1H-吲哚-1-基)丁基](丙基)氨基]苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0312]3-{(环丙基甲基)[4-(7-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0313]3-{环丁基[4-(7-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
[0314]3-{乙基[4-(6-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0315]8-氟-3-[[4-(6-氟-1H-吲哚-1-基)丁基](丙基)氨基]苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0316]3-{(环丙基甲基)[4-(6-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯 并吡喃-5-甲酰胺；
[0317]3-{环丁基[4-(6-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
[0318]3-{乙基[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0319]8-氟-3-[[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)丁基](丙基)氨基]苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0320]3-{(环丙基甲基)[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0321]3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；
[0322]3-{乙基[4-(4-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0323]8-氟-3-[[4-(4-氟-1H-吲哚-1-基)丁基](丙基)氨基]苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺；
[0324]3-{(环丙基甲基)[4-(4-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺；
[0325]3-{环丁基[4-(4-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺；及它们的药物可接受的盐。
[0326]本发明也提供如本文所限定的式I化合物的制备方法， 所述方法包括下述步骤之一：a)使下式A化合物：
其中X、R3和R4如本文中定义，与下式B化合物反应，得到式 I化合物，式I中X、R1、R2、R3和R4如本文中定义：
L-R2 (B)
其中R2如本文中定义，L为离去基团，例如卤素或有机磺酰氧 基(例如甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基)；
或者
b)使下式(C)化合物与在链烷醛部分各自具有2-6个碳原子的任 选取代的链烷醛、环烷基链烷醛或芳基链烷醛、或者具有3-6个碳原 子的链烷酮、或者3-6个碳原子的任选取代的环烷酮发生还原性胺化 反应，得到如本文中定义的式I化合物，式I中R1为烷基、芳烷基、 环烷基烷基或环烷基：
其中R2、R3、R4和X如本文中定义；
或者
c)使下式化合物：
其中R3、R4和X如本文中定义，与一个下式化合物发生还原性 胺化反应，得到R1为氢的相应式I化合物：
i)OHC-(CH2)a-1-R5，
或
ii)
或
iii)
其中Z为式OHC-C(R10R11)-或OHC-(CR10R11)-CH2-的醛部分， 或为式R11COCH2-或R11CO(CH2)2-的酮部分，
或
iv)
或
v)
其中各变量如权利要求1中定义；
或者
d)使下式(E)化合物：
其中X、R3和R4如本文中定义，与下式化合物发生还原性胺化 反应，得到相应的R1为氢的式I化合物：
H2NR2
其中R2如本文中定义；
或者
e)使碱性的式I化合物转化成其药物可接受的盐，或反之亦然；
或者
f)从其混合物中分离出式I化合物的异构体；
或者
g)使具有一个或多个活性取代基或位点的式I化合物转化成不 同的式I化合物。
其中X、R3和R4如本文中定义，与下式B化合物反应，得到式 I化合物，式I中X、R1、R2、R3和R4如本文中定义：
L-R2 (B)
其中R2如本文中定义，L为离去基团，例如卤素或有机磺酰氧 基(例如甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基)；
或者
b)使下式(C)化合物与在链烷醛部分各自具有2-6个碳原子的任 选取代的链烷醛、环烷基链烷醛或芳基链烷醛、或者具有3-6个碳原 子的链烷酮、或者3-6个碳原子的任选取代的环烷酮发生还原性胺化 反应，得到如本文中定义的式I化合物，式I中R1为烷基、芳烷基、 环烷基烷基或环烷基：
其中R2、R3、R4和X如本文中定义；
或者
c)使下式化合物：
其中R3、R4和X如本文中定义，与一个下式化合物发生还原性 胺化反应，得到R1为氢的相应式I化合物：
i)OHC-(CH2)a-1-R5，
或
ii)
或
iii)
其中Z为式OHC-C(R10R11)-或OHC-(CR10R11)-CH2-的醛部分， 或为式R11COCH2-或R11CO(CH2)2-的酮部分，
或
iv)
或
v)
其中各变量如权利要求1中定义；
或者
d)使下式(E)化合物：
其中X、R3和R4如本文中定义，与下式化合物发生还原性胺化 反应，得到相应的R1为氢的式I化合物：
H2NR2
其中R2如本文中定义；
或者
e)使碱性的式I化合物转化成其药物可接受的盐，或反之亦然；
或者
f)从其混合物中分离出式I化合物的异构体；
或者
g)使具有一个或多个活性取代基或位点的式I化合物转化成不 同的式I化合物。
[0327]通式I化合物和结构Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ij、 Ik或Im化合物可通过常规合成技术方便地制得。在以下合成技术 中，合适的非质子极性溶剂包括但不限于二甲基亚砜、二甲基甲酰 胺、四氢呋喃、丙酮和乙醇。合适的酸结合剂包括但不限于有机叔 碱，例如三乙胺、三乙醇胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU) 和二异丙基乙胺(DIPEA)；和碱金属碳酸盐，例如碳酸钾和碳酸钠。 合适的还原剂包括但不限于氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。
[0328]结构Ia、Id、Ie和If化合物可通过以下方案I所示的常 规方法来制备。在非质子极性溶剂中，在酸结合剂存在下并加热至 60-100℃的温度达数小时，使合适的溴烷基吲哚3与或者3-氨基苯并 二氢吡喃衍生物1或者2-氨基四氢化萘2化合，生成所需产物Ia、Id、 Ie和If(其中R1为氢)。必要时，接着再使用氰基硼氢化钠或三乙酰 氧基硼氢化钠和所需烷基醛或环烷基酮进行还原性胺化，将合适的 烷基链R1引入到碱性氮上。
方案I
方案I
[0329]或者，可以使用醛烷基吲哚4作为原料，在还原剂存在 下，与或者3-氨基苯并二氢吡喃衍生物1或者2-氨基四氢化萘2化 合，生成所需产物Ia、Id、Ie和If(其中R1为氢)。必要时，接着再 使用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠和所需烷基醛或环烷基酮 进行第二次还原性胺化，将合适的烷基链R1引入到碱性氮上。本发 明的化合物可通过常规方法拆分成它们的对映体。或者，化合物1 和2可通过手性拆分或手性HPLC，拆分成它们的两种对映体，得到 纯对映体。
[0330]或者，如方案II所示，可以使用3-氨基烷基吲哚5作为 原料，在还原剂存在下，与或者苯并二氢吡喃3-羰基衍生物6或者 四氢化萘2-羰基衍生物7化合，生成所需产物Ia、Id、Ie和If(其中 R1为氢)。必要时，接着再使用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠 和所需烷基醛或环烷基酮进行第二次还原性胺化，将合适的烷基链R1 引入到碱性氮上。
方案II
方案II
[0331]结构Ib化合物可以通过方案III所示的常规方法来制备。 在还原剂例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下，使合适 的酮烷基吲哚8与3-氨基苯并二氢吡喃衍生物1c化合，生成所需产 物Ib(其中R1为氢)。必要时，接着再使用氰基硼氢化钠和所需烷基 醛或环烷基酮进行第二次还原性胺化，将合适的烷基链R1引入到碱 性氮上。本发明的化合物可通过手性HPLC，拆分成它们的对映体和 非对映体。
方案III
方案III
[0332]结构Ic化合物可通过方案IV所示的常规方法来制备。 在非质子极性溶剂中，在三乙胺存在下并加热至60-100℃的温度达 数小时，使合适的支链溴烷基吲哚9与3-氨基苯并二氢吡喃衍生物1c 化合，生成所需产物Ic(其中R1为氢)。必要时，接着再使用氰基硼 氢化钠和所需烷基醛或环烷基酮进行还原性胺化，将合适的烷基链R1 引入到碱性氮上。
方案IV
方案IV
[0333]或者，可以使用支链醛烷基吲哚10作为原料，在还原剂 例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下，与3-氨基苯并二 氢吡喃衍生物1c化合，生成所需产物Ic(其中R1为氢)。必要时，接 着再使用氰基硼氢化钠和所需烷基醛或环烷基酮进行第二次还原性 胺化，将合适的烷基链R1引入到碱性氮上。本发明的化合物可通过 手性HPLC，拆分成它们的对映体和非对映体。
[0334]结构Ig化合物(其中Y为氧或硫)可通过方案V所示的常 规方法来制备。在室温下，在溶剂例如THF或DMF中，在碳酸钾 存在下，使苯并噻吩中间体11与3-氨基苯并二氢吡喃衍生物1化合 数日，生成所需产物Ig(其中R1为氢，R16为酮基)。然后在硼氢化钠 /甲醇存在下，将该酮还原成羟基(R16为羟基)。必要时，接着再使用 氰基硼氢化钠和所需烷基醛或环烷基酮进行还原性胺化，将合适的 烷基链R1引入到碱性氮上。然后在三乙基硅烷和三氟乙酸存在下， 在溶剂例如二氯甲烷中，将该羟基还原成亚甲基(R16为氢)。对于苯 并呋喃系列化合物，在溶剂例如二甲基亚砜中，在三乙胺存在下并 加热至60-100℃的温度达数小时，使3-溴烷基苯并呋喃中间体12与 3-氨基苯并二氢吡喃衍生物1化合，生成产物Ig(其中R1和R16各自 为氢)。必要时，接着再使用氰基硼氢化钠和所需烷基醛或环烷基酮 进行还原性胺化，将合适的烷基链R1引入到碱性氮上。
方案V
方案V
[0335]或者，如方案VI所示，在还原剂例如氰基硼氢化钠或三 乙酰氧基硼氢化钠存在下，使合适的3-氨基烷基苯并噻吩13或3-氨 基烷基苯并呋喃14与苯并二氢吡喃3-羰基衍生物6化合，生成所需 产物Ig(其中R1和R16各自为氢)。必要时，接着再使用氰基硼氢化 钠和所需烷基醛或环烷基酮进行第二次还原性胺化，将合适的烷基 链R1引入到碱性氮上。本发明的化合物可通过手性HPLC，拆分成 它们的对映体。
方案VI
方案VI
[0336]结构Ig化合物(其中Y为NH)可通过方案VII所示的常 规方法来制备。在室温下，在溶剂例如DMF中，在碳酸钾存在下， 使N-苯磺酰基保护的吲哚中间体15与3-氨基苯并二氢吡喃衍生物1 化合，生成Ig(其中R1为氢，R16为酮基，Y为N-苯磺酰基)。在回 流下，用碳酸钾的甲醇处理，接着使用氰基硼氢化钠和所需醛或环 烷基酮进行还原性胺化，将合适的烷基链R1引入到碱性氮上，得到 所需产物Ig(其中R16为酮基，Y为NH)。本发明的化合物可通过手 性HPLC，拆分成它们的对映体和非对映体。
方案VII
方案VII
[0337]结构Ig化合物(其中Y为NH，R16为甲基)可通过方案VIII 所示的常规方法来制备。在还原剂例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基 硼氢化钠存在下，使合适的支链醛烷基吲哚16与3-氨基苯并二氢吡 喃衍生物Ic化合，生成所需产物Ig(其中R1为氢)。必要时，接着再 使用氰基硼氢化钠和所需烷基醛或环烷基酮进行第二次还原性胺 化，将合适的烷基链R1引入到碱性氮上。本发明的化合物可通过手 性HPLC，拆分成它们的对映体和非对映体。
方案VIII
方案VIII
[0338]制备本发明化合物所需的溴烷基吲哚3和氨基烷基吲哚 5都是已知化合物，可按照美国专利第6,121,307号中介绍的方法来 制备，所述专利文献通过引用结合到本文中。醛烷基吲哚4是已知 化合物，可按照方案IX所示的流程来制备。
[0339]由Fisher-吲哚合成而产生的3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙-1- 醇17a或3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇17b，在氧化条件下，得到所 需要的3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙醛4a或3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)丙醛 4b。
方案IX
方案IX
[0340]3-氨基-5-甲氧基苯并二氢吡喃衍生物1a和3-氨基-8-氟-5- 甲氧基苯并二氢吡喃衍生物1b都是已知化合物，可根据美国专利第 5,616,610号中介绍的方法，按照方案X所示的流程来制备，所述专 利文献通过引用结合到本文中。
[0341]在氯化二正丁基铵存在下，在回流下与2-硝基乙醇的乙 酸异戊酯反应，将市售的2-羟基-6-甲氧基苯甲醛18先转化成5-甲氧 基-3-硝基-2H-苯并吡喃19。衍生物19中的双键用硼氢化钠还原，生 成5-甲氧基-3-硝基苯并二氢吡喃20，在相转移氢化条件下，使用水 合肼和阮内镍，将其再转化成(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基) 胺1a。衍生物1a与苄基溴反应，生成N，N二苄基-N-(5-甲氧基-3，4- 二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺21，用HBS将其溴化，得到N，N-二苄基- N-(8-溴-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺22。然后通过使用正 丁基锂和N-氟苯磺酰亚胺(sulfonimide)，用氟置换溴，得到N，N-二苄 基-N-(8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺23，脱保护后， 得到所需要的(8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺1b。
方案X
方案X
[0342]3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺1c是已知化合物，可 采用美国专利第6,197,978号中介绍的原始合成方法的反应条件的改 进方法，按照方案XI所示的流程来制备，所述专利文献通过引用结 合到本文中。同样，3-氨基-8-氯苯并二氢吡喃-5-甲酰胺1d用2-氯-5-(三 氟甲基)苯酚24d作为原料来制备，而3-氨基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺 1e用3-羟基苯甲酸作为原料来制备。类似方法也用于3-氨基-5-氟苯 并二氢吡喃-8-甲酰胺If的制备，只是用4-氟-2-羟基苯甲酸作为原料， 该合成方法见以下方案XXVIII。
[0343]将市售的4-氟-3-羟基苯甲酸24c先转化成甲酯，所得4- 氟-3-羟基苯甲酸甲酯25c与炔丙基溴反应，生成4-氟-3-(丙-2-炔氧基) 苯甲酸甲酯26c。在N，N-二乙基苯胺存在下，在180-220℃下，化合 物26c环化生成8-氟-2H-苯并吡喃-5-甲酸甲酯27c。该甲酯再在碱性 条件下裂解，生成8-氟-2H-苯并吡喃-5-甲酸28c，所得酸通过羰基二 咪唑衍生物转化成甲酰胺，然后再用氨置换，生成8-氟-2H-苯并吡 喃-5-甲酰胺29c。在亚硝酸钾和碘化钾存在下，使用相转移试剂18- 冠-6，将其双键硝化。该反应中使用超声处理，增加亚硝酸离子的溶 解度并加速反应。然后，分离8-氟-3-硝基-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺30c， 双键用硼氢化钠还原，生成8-氟-3-硝基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺31c。 最后，用水合肼和阮内镍进行相转移氢化，生成所需要的3-氨基-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺1c。
方案XI
方案XI
[0344]化合物6也是已知化合物，通常可根据美国专利第 5,306,830号中介绍的方法，如方案XII所示来制备，所述专利文献 通过引用结合到本文中。在Dabco的丙烯腈存在下，市售的2-羟基- 6-甲氧基苯甲醛18先通过O-氰基乙基化反应和羟醛环化反应转化成 5-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-甲腈32。32的氰基在碱性条件下水解，得 到5-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-甲酸33，再进行库尔提斯(Curtius)重排， 接着所得异氰酸乙烯酯经过酸催化水解，生成所需要的5-甲氧基-2H- 苯并吡喃-3(4H)-酮6。
方案XII
方案XII
[0345]化合物7a也是已知化合物，可按照方案XIII所示的流 程来制备。在碳酸钾存在下，市售的1，7-二羟基萘34用碘甲烷甲基 化，生成1，7-二甲氧基萘35。衍生物35经还原和酸水解，得到所需 要的8-甲氧基-3，4-二氢萘-2(1H)-酮7a。
方案XIII
方案XIII
[0346]化合物7b也是已知化合物，可按照方案XIV所示的流 程来制备。市售的4-氟苯酚36用3-氯丙酰氯酯化，生成4-氟苯基-3- 氯丙酸酯37，在三氯化铝存在下经过Fries重排，得到4-氟-7-羟基 茚满-1-酮38。衍生物38经甲基化生成4-氟-7-甲氧基茚满-1-酮39， 通过Wittig反应转化成4-氟-7-甲氧基-1-亚甲基茚满40。用硝酸铊(III) 扩环，接着所得二甲基缩酮经酸水解，得到所需要的5-氟-8-甲氧基- 3，4-二氢萘-2(1H)-酮7b。
方案XIV
方案XIV
[0347]化合物2a是已知化合物，描述于美国专利第5,376,687 号，所述专利文献通过引用结合到本文中，可通过方案XV所示的流 程来制备。化合物2b是一种新化合物，可通过方案XV所示的流程 由2a来制备。衍生物7b经过还原性胺化条件，生成N-苄基-N-(5-氟 -8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)胺41，然后当苄基保护基裂解后，转 化成所需要的(5-氟-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)胺2a。甲氧基在BBr3条件下裂解，生成42，然后转化成三氟甲磺酸酯衍生物7-(苄氨基)-4- 氟-5，6，7，8-四氢萘-1-基三氟甲磺酸酯43。使用乙酸钯和1，3-双-(二苯 基膦)丙烷，用一氧化碳置换三氟甲磺酸酯，生成7-(苄氨基)-4-氟- 5，6，7，8-四氢萘-1-甲酸甲酯44。甲酯在碱性条件下裂解，得到7-(苄氨 基)-4-氟-5，6，7，8-四氢萘-1-甲酸45。该酸通过羰基二咪唑衍生物转化 成甲酰胺，然后被氨置换，生成7-(苄氨基)-4-氟-5，6，7，8-四氢萘-1-甲 酰胺46。最后所得胺在氢化条件下脱保护，生成所需要的7-氨基-4- 氟-5，6，7，8-四氢萘-1-甲酰胺2b。
方案XV
方案XV
[0348]化合物9和10都是新化合物，可按照方案XVI所示的 流程来制备。在三丁基膦存在下，使5-氟芦竹碱与甲基丙二酸二乙 酯反应，生成[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基](甲基)丙二酸二乙酯47，然 后在碱存在下，再转化成二酸，得到化合物48，[(5-氟-1H-吲哚-3-基) 甲基](甲基)丙二酸。衍生物48在溴苯中在回流下脱羧基，再用氢化 铝锂还原，生成3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-醇49。衍生物49 既可在标准溴化条件下转化成所需化合物9即3-(3-溴-2-甲基丙基)-5- 氟-1H-吲哚，又可采用先前已在该专利中介绍的改良Swem条件而转 化成所需醛10即3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙醛。
方案XVI
方案XVI
[0349]3-氯-1-(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)丙-1-酮11是已知化合物， 可按照方案XVII所示的流程来制备。在碳酸钾存在下，市售的4-氟 苯硫醇54通过与溴乙醛缩二乙醇反应，转化成1-[(2，2-二乙氧基乙基) 硫基]-4-氟苯55。用多磷酸(PPA)环化，生成5-氟-1-苯并噻吩56，然 后与3-氯丙酰氯进行弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)酰化，得到所需 要的3-氯-1-(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)丙-1-酮11。
方案XVII
方案XVII
[0350][3-(1-苯并噻吩-3-基)丙基]胺13可按照方案XVIII所示的 流程来制备。在氢化铝锂存在下，市售的1-苯并噻吩-3-基乙酸57还 原成醇，生成2-(1-苯并噻吩-3-基)乙醇58。其羟基在标准条件下甲 苯磺酰化，得到2-(1-苯并噻吩-3-基)乙基-4-甲基苯磺酸酯59，再转 化成氰基衍生物即3-(1-苯并噻吩-3-基)丙腈60。最后在氢化条件下 还原，生成所需要的[3-(1-苯并噻吩-3-基)丙基]胺13。
方案XVIII
方案XVIII
[0351][3-(1-苯并呋喃-3-基)丙基]胺14(R17＝H)按照方案XIX所 示的流程来制备。市售的1-苯并呋喃-3-(2H)-酮61与三苯基亚膦基 乙酸甲酯经历Wittig反应，生成1-苯并呋喃-3-基乙酸甲酯62。甲酯 在碱性条件下裂解，得到1-苯并呋喃-3-基乙酸63。在氢化铝锂条件 下还原，生成2-(1-苯并呋喃-3-基)乙醇64a，然后在标准条件下转化 成溴化物，得到3-(2-溴乙基)-2-苯并呋喃12a。转化成3-(1-苯并呋喃 -3-基)丙腈65a，在氢化条件下还原，生成所需要的[3-(1-苯并呋喃-3- 基)丙基]胺14(R17为氢)。相同条件用于合成[3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃 -3-基)丙基]胺14(R17为甲氧基)。
[0352]3-(3-溴丙基)-1-苯并呋喃12b(R17为氢)可通过在碱性条件 下将腈水解成羧酸由衍生物65a来制备，生成3-(1-苯并呋喃-3-基)丙 酸63a。接着还原成醇64b，再在上述标准条件下转化成所需溴化衍 生物12b。
[0353]采用与方案XIX所示的同样的反应顺序，按照制备化合 物12b的方法，制备3-(4-溴丁基)-1-苯并呋喃12c(R17为氢)。
方案XIX
方案XIX
[0354]3-氯-1-[5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丙-1-酮15按照 方案XX所示的流程来制备。在正丁基锂存在下，市售的5-氟-1H-吲 哚66用苯磺酰氯进行N-保护，生成5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚67。 与3-氯丙酰氯进行弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)酰化，得到所需产 物15。化合物15与3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺1c经历烷基 化条件，生成所需产物50。用硼氢化钠还原该酮衍生物后，分离得 到化合物51，让其经历还原性胺化，生成所需中间体52。
方案XX
方案XX
[0355]3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁醛16可按照方案XXI所示的流 程来制备。市售的5-氟-1H-吲哚66与Meldrum酸和乙醛/乙腈化合， 生成缩合产物5-[1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-2，2-二甲基-1，3-二_烷- 4，6-二酮68。在铜粉存在下，在乙醇-吡啶中加热68，发生乙醇解并 伴随脱羧化反应，生成3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯69。在氢化铝 锂存在下还原所得酯，生成3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁-1-醇70，然后 经氧化得到所需产物16。
方案XXI
方案XXI
[0356]醛烷基吲哚73是新化合物，可按照方案XXII所示的流 程来制备。市售的2，4-二氟苯肼盐酸盐71通过与3，4-二氢吡喃和二 _烷的水溶液在回流下反应，转化成3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-丙-1- 醇72。然后，衍生物72经历氧化条件，得到所需要的3-(5，7-二氟-1H- 吲哚-3-基)-丙醛73。
方案XXII
方案XXII
[0357]化合物80a和80b是新化合物，可按照方案XXIII所示 的流程来制备。在乙醇存在下，在回流中，市售的(4-氟-苯基)-肼盐 酸盐74和4-氧代-环己烷甲酸乙酯75a或3-氧代-环己烷甲酸乙酯75b 化合，分别得到中间体76a即6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸或76b 即2-乙氧基甲基-6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑，如WO 01/07409中的描 述，所述专利文献通过引用结合到本文中。在氮气氛下，再将中间 体76a或76b溶于THF中，加入1M LAH。反应混合物加热至回流， 得到中间体77a即(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)-甲醇或77b即(6- 氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-甲醇。中间体77a或77b再用 DMSO/TFA/吡啶/苯/DCC处理，分别得到6-氟-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H- 咔唑-3-甲醛即中间体78a或6-氟-2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-咔唑-2-甲醛 即78b，然后再与化合物79反应，得到产物80a或80b。
方案XXIII
方案XXIII
[0358]结构Im化合物可通过方案XXIV所示的常规方法来制 备。在还原剂例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下，合 适的环烷基吲哚81与3-氨基苯并二氢吡喃衍生物1a化合，生成所 需产物Im(其中R1为氢)。必要时，接着再使用氰基硼氢化钠和所需 烷基醛进行第二次还原性胺化，将合适的烷基链R1引入到碱性氮上。 本发明的化合物可通过手性HPLC，拆分成它们的对映体和非对映 体。
方案XXIV
方案XXIV
[0359]式Ik化合物可以通过以下方案XXV和XXVI所示的流 程来制备。在强碱例如NaH存在下，在非质子极性溶剂例如DMF 中，用1，4-二溴丁烷或TsO-(CH2)3-OTs使合适的吲哚115N-烷基化。 在酸结合剂存在下并加热到约85℃达数小时，使所得中间体116或 118与3-氨基苯并二氢吡喃衍生物1c化合，生成中间体117或119。 中间体117或119进行还原性胺化，得到所需产物Ik。
方案XXVI
方案XXVI
[0360]甲基酮烷基吲哚8a(5-F)也是已知化合物，可按照美国专 利第3,671,544号中对三碳链类似物描述的方法以及美国专利第 4,235,903和4,319,029号中对四碳链类似物描述的方法来制备，所述 专利文献全都通过引用结合到本文中。甲基酮烷基吲哚8b(5，7-二氟) 是新化合物，可以按照方案XXVII所示的流程来制备。
方案XXVII
方案XXVII
[0361]市售的2-溴-4，6，-二氟苯胺用氯甲酸乙酯保护，生成(2-溴 -4，6-二氟苯基)氨基甲酸乙酯94。在钯催化剂、碘化亚铜和三乙胺存 在下，用乙炔基三甲基硅烷置换溴，得到{2，4-二氟-6-[(三甲基甲硅烷 基)乙炔基]苯基}氨基甲酸乙酯95，然后在乙醇钠存在下环化，得到 5，7-二氟-1H-吲哚96。最后，在乙酸和乙酸酐存在下与甲基乙烯基酮 反应，生成所需要的4-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丁-2-酮8b。正如以上 方案XI所示，3-氨基-5-氟苯并二氢吡喃-8-甲酰胺If可以通过方案 XI所示的流程来制备，只是用4-氟-2-羟基苯甲酸作为原料。该合成 方法在方案XXVIII中有进一步描述。
方案XXVIII
方案XXVIII
[0362]化合物106a和106b是新化合物，可按照方案XXIX中 描述的方法制备成手性纯的。3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇经历标准 溴化条件，生成3-(3-溴丙基)-5-氟-1H-吲哚97，然后再用氰化钠的N，N- 二甲基甲酰胺处理，得到5-氟-3-(3-异氰基丙基)-1H-吲哚98。在氢氧 化钾的水-乙醇存在下，该氰基转化成羧酸，生成4-(5-氟-1H-吲哚-3- 基)丁酸99。在标准条件下酸转化为甲酯，接着吲哚氮被Boc保护， 然后在氢氧化锂条件下水解甲酯，得到4-[1-(叔丁氧基羰基)-5-氟-1H- 吲哚-3-基]丁酸102。再用新戊酰氯，使化合物102转化为混合酸酐， 再与所需手性_唑烷酮(R型或S型)，生成衍生物103a或103b。在 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠和碘甲烷存在下进行甲基化，得到化合物 104a或104b。还原_唑烷酮基团，再用改良Swem条件使Boc基团 裂解，将醇转化为醛，生成所需中间体106a或106b。
方案XXIX
方案XXIX
[0363]化合物107按照以下方案XXX所示的文献方法来制备。 在标准还原性胺化条件下，用上述1c处理化合物107，得到化合物 108，为两种非对映体的混合物。再在标准条件下用三氟乙酸酐和 DMAP处理，将化合物108保护成三氟乙酰胺，得到化合物109。用 氢氧化钯和环己烯的乙醇，在回流下对109进行氢解，得到伯醇110。 用CBr4和三苯膦处理，将该伯醇转化成溴化物，得到111。5-氟吲哚 用EtMgBr处理，以便脱质子化，再用溴化物111烷基化，得到112。 再用K2CO3的甲醇除去三氟乙酰胺基团，得到仲胺113。在乙酸和氰 基硼氢化钠存在下，用环丙烷甲醛，使化合物113经过标准还原性 胺化条件，得到最终产物114，为非对映体的混合物。114的非对映 体可以用手性SFC进行分离，得到手性纯化合物。用类似方法，可 以制备在吲哚环和碱性氮的其它烷基上具有不同取代基的类似化合 物。
方案XXX
方案XXX
[0364]本文所用的术语“有效量”、“治疗有效量”和“有效 剂量”是指式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ij、Ik或Im化 合物的用量，当给予患者时，能有效地至少部分缓解所述疑似患者 的病症。所述病症包括但不限于抑郁症(包括但不限于重性抑郁症、 儿童抑郁症和心境恶劣)、焦虑症、惊恐性障碍、创伤后应激障碍、 经前期紧张症(也称为经前综合征)、注意力不集中(伴有或不伴有过 度反应症)、强迫性障碍、社交焦虑症、广泛性焦虑症、肥胖症、进 食障碍例如神经性厌食症和神经性贪食症、血管舒缩潮红、可卡因 瘾和酒瘾、性功能障碍、由阿尔茨海默病等神经变性性疾病所致的 认知缺陷和相关疾病。
[0365]已经发现，式I化合物起到5-羟色胺重摄取抑制剂的作 用，并且对5-HT1A重摄取转运蛋白具有亲和性。因此，它们可用于 治疗受5-羟色胺影响的神经系统障碍所致疾病，包括但不限于抑郁 症(包括但不限于重性抑郁症、儿童抑郁症和心境恶劣)、焦虑症、惊 恐性障碍、创伤后应激障碍、经前期紧张症(也称为经前综合征)、注 意力不集中(伴有或不伴有过度反应症)、强迫性障碍、社交焦虑症、 广泛性焦虑症、肥胖症、进食障碍例如神经性厌食症和神经性贪食 症、血管舒缩潮红、可卡因瘾和酒瘾、性功能障碍、由阿尔茨海默 病等神经变性性疾病所致的认知缺陷和相关疾病。因此，本发明提 供药物组合物，所述组合物包含至少一种式I化合物；并任选一种或 多种药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
[0366]所述载体的实例对于本领域技术人员来说是众所周知 的，并且可以按照可接受的制药方法来制备，所述方法例如 Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Alfonoso R.Gennaro编 著，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中介绍的方法，所述 文献通过引用全部结合到本文中。药物可接受的载体是与配方中其 它组分相容的载体，并且是生物体可接受的。
[0367]本发明化合物可经口服或胃肠外给予，单独或与常规药 用载体联合使用。适用的固体载体可包括也可作为以下物质使用的 一种或多种物质：矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助 流剂、压片助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包胶囊材料。可按照例如 类似于已知抗高血压药、利尿药和β-阻滞剂所用的常规方法来配制它 们。含有本发明活性化合物的口服制剂可包括任何常规用于口服的 剂型，包括片剂、胶囊剂、口腔含化剂、糖锭剂、锭剂和口服液体 制剂、混悬剂或溶液剂。在粉剂中，载体是与微细活性成分混合在 一起的微细固体。在片剂中，活性成分与具有必要压缩特性的载体 按合适比例混合并压制成所需形状和大小。粉剂和片剂优选含有至 多99％的活性成分。
[0368]胶囊剂可含有活性化合物与以下惰性填充剂和/或稀释剂 的混合物：例如药物可接受的淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或木 薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉状纤维素例如结晶纤维素和微晶纤维 素、面粉、明胶、树胶等。
[0369]有用的片剂制剂可以通过常规压片、湿法造粒或干法造 粒等方法并使用以下药物可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解 剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂来制备：包括但 不限于硬脂酸镁、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、糖、乳糖、 糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤 维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、阿拉伯胶、 黄原胶、柠檬酸钠、络合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、 磷酸钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、低熔点蜡和离 子交换树脂。优选的表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面改性 剂。表面改性剂的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、 硬脂酸钙、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、山梨聚糖酯、 胶态二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。 本文的口服制剂可使用标准延迟或限时释放制剂，以改变活性化合 物的吸收。口服制剂也可由溶于水或果汁的活性成分组成，并视需 要含有合适的增溶剂或乳化剂。
[0370]液体载体可用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和 酏剂。本发明的活性成分可以溶于或悬浮于药物可接受的液体载体 中，所述载体例如水、有机溶剂、药物可接受的油或脂的混合物。 液体载体可含有其它合适的药用添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓 冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度 调节剂、稳定剂或渗压调节剂。供口服和胃肠外给药用液体载体的 合适实例包括水(特别是含有以上添加剂，例如纤维素衍生物，优选 羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)及 其衍生物和油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于胃肠外给药，载体 也可以是油性酯，例如油酸乙酯和豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体可 用于供胃肠外给药用的无菌液体形式的组合物。供加压组合物用的 液体载体可以是卤代烃或其它药物可接受的抛射剂。
[0371]呈无菌溶液剂或混悬剂形式的液体药物组合物可以经以 下途径给药：例如肌内、腹膜内或皮下注射。无菌溶液剂也可以经 静脉内给药。供口服给药的组合物可以呈液体或固体形式。
[0372]优选药物组合物呈单位剂型，例如片剂、胶囊剂、粉剂、 溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂或栓剂。在这些形式中，组合物可 以再细分为含有适量活性成分的单位剂量；单位剂型可以是包装组 合物，例如，包装的粉剂、装有液体的管形瓶、安瓿、预灌装注射 剂或扁囊剂。单位剂型可以是例如胶囊剂或片剂本身，或者可以是 合适数量的包装形式的任何所述组合物。所述单位剂型可含有0.1- 100mg本发明化合物，优选2-50mg。更优选的单位剂型含有5-25mg 本发明化合物。本发明化合物可经口服给药，剂量范围为0.01- 100mg/kg，或优选剂量范围为0.1-10mg/kg。所述组合物每天可给予 1-6次，更常见的是每天1-4次。
[0373]当用于治疗或预防特定疾病状态或障碍的给药时，人们 知道，有效量可不同，这取决于所用的具体化合物、给药方式、所 治疗的病症及其严重程度、以及受治疗个体相关的不同身体因素。 在治疗性应用中，将本发明化合物给予已经患有疾病的患者，其用 量足以治愈或至少部分改善所述疾病及其并发症的症状。足以达到 此目的的用量定义为“治疗有效量”。在治疗具体病症中所用的剂 量必须由主治医师主观确定。所涉及的变量包括具体病症和所述患 者的体型、年龄和反应模式。可以有效给予本发明化合物，其口服 剂量为约0.1mg/天至约1,000mg/天。优选给药可以是约10mg/天至约 600mg/天，更优选起始剂量为约5mg/天，逐渐增至日用量为约150mg/ 天，以在人体内提供所需剂量水平。剂量可以以一次单剂量或者两 次或更多次分次剂量来给予。计划日剂量预计将随给药途径而变化。
[0374]可以以任何将本发明活性化合物给予患者血流的方式， 给予所述剂量，所述方式包括口服、通过植入、胃肠外(包括静脉内、 腹膜内、关节内和皮下注射)、直肠、鼻内、局部、眼部(通过滴眼剂)、 阴道和经皮给药。
[0375]在某些情况下，希望将所述化合物以气雾剂的形式直接 给予呼吸道。为了经鼻内或支气管内吸入给药，本发明的化合物可 以配制呈水溶液剂或部分含水溶液剂。
[0376]本发明的化合物可以经胃肠外或腹膜内给药。这些呈游 离碱或药物可接受的盐形式的活性化合物的溶液剂或混悬剂可以用 水来配制，水中混合了表面活性剂例如羟基-丙基纤维素。分散剂也 可以用溶于油的甘油、液态聚乙二醇及其混合物来配制。在常规贮 藏和使用条件下，这些制剂含有防腐剂，以抑制微生物生长。
[0377]适合注射用的药物形式包括无菌含水溶液剂或分散剂和 在临用时用无菌注射溶液或分散体配制的无菌粉针剂。在所有情况 下，所述形式都必须是无菌的并且必须在一定程度上是便于注射的 液体。它必须在生产和贮藏条件下保持稳定，并且必须防止微生物 例如细菌和真菌污染。所述载体可以是溶剂或分散介质，其中含有 例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其合适 的混合物和植物油。
[0378]本发明的化合物也可以通过使用经皮贴剂而经皮给药。 为了本发明公开内容的目的，可以理解，经皮给药包括所用通过体 表和体内通道内衬(包括上皮组织和粘膜组织)而给药。可以用本发明 化合物或其药物可接受的盐，以洗剂、乳膏剂、泡沫剂、贴剂、混 悬剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道)形式进行给药。
[0379]可通过使用含有活性化合物和载体的经皮贴剂来完成经 皮给药，所述载体对活性化合物是惰性的、对皮肤是无毒的并且允 许所给予的全身吸收的药物通过皮肤吸收进入血流中。所述载体可 以呈各种形式，例如乳膏剂和软膏剂、糊剂、凝胶剂和包合装置 (occlusive device)。乳膏剂和软膏剂可以是粘稠液体或半固体乳剂， 其或者是水包油形式或者是油包水形式。糊剂包括分散在石油中的 可吸收粉末，或者含有活性成分的亲水性石油也是合适的。可以使 用各种包合装置，以将活性成分释放到血流中，例如覆盖在含有活 性成分以及含有或不含载体的贮库、或者含有活性成分的基质上的 半透膜。其它包合装置可在文献中找到。
[0380]本发明的化合物可经直肠或阴道给药，其呈常规栓剂形 式。可以用传统材料制备栓剂制剂，所述材料包括可可脂，添加或 不添加改变栓剂熔点的蜡，以及甘油。也可使用水溶性栓剂基质， 例如各种分子量的聚乙二醇。
[0381]在某些实施方案中，本发明涉及式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、 If、Ig、Ih、Ij、Ik或Im化合物的前体药物。前体药物的各种形式 是本领域已知的，例如那些在以下文献中所论述的：Bundgaard(编 著)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等(编著)，Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等(编 著)，″Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191(1991)；Bundgaard等，Journal of Drug Deliver Reviews，8：1-38(1992)；Bundgaard，Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285 et seq.(1988)；Higuchi和Stella(编著)，Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)，这些 文献的每篇都通过引用全部结合到本文中。
[0382]本发明还提供本发明化合物，其可用作活性治疗性物质。 本发明化合物尤其可用于治疗5-羟色胺障碍所致疾病。
[0383]本发明还提供治疗哺乳动物(包括人)的以下疾病的方 法：抑郁症(包括但不限于重性抑郁症、儿童抑郁症和心境恶劣)、焦 虑症、惊恐性障碍、创伤后应激障碍、经前期紧张症(也称为经前综 合征)、注意力不集中(伴有或不伴有过度反应症)、强迫性障碍、社 交焦虑症、广泛性焦虑症、肥胖症、进食障碍例如神经性厌食症和 神经性贪食症、血管舒缩潮红、可卡因瘾和酒瘾、性功能障碍、由 阿尔茨海默病等神经变性性疾病所致的认知缺陷和相关疾病；所述 方法包括给予所述受累哺乳动物有效量的本发明化合物或药物组合 物。实施例
中间体的制备
实施例1a和1b：中间体4a--3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙醛和中间体4b --3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)丙醛
中间体的制备
实施例1a和1b：中间体4a--3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙醛和中间体4b --3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)丙醛
[0384]向三氟乙酸(3.2ml，41mmol)和吡啶(6.7ml，83mmol)的无水 DMSO(90ml)和氯苯(90ml)溶液中，加入3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙-1- 醇(4.0g，20.7mmol)，再加入二环己基碳二亚胺(25.6g，124mmol)。室 温下搅拌16小时后，反应混合物用H2O稀释，用二氯甲烷萃取(2X)。 合并的有机萃取液用盐水处理，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。 用色谱法纯化((4∶1)己烷-EtOAc)，得到2.12g(54％)中间体4a即3-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)丙醛，为白色固体：mp 79-80℃；MS(ES)m/z 190.0 ([M-H]-)。C11H10FNO的分析计算值：C：69.10 H：5.27 N：7.33；实测 值：C：68.91 H：5.20 N：7.11。
[0385]按照以上用于中间体4a(实施例1a)的方法，使用3-(6-氟 -1H-吲哚-3-基)丙-1-醇(1g，5.17mmol)、三氟乙酸(0.8ml，20.7mmol)、 吡啶(1.8ml，20.7mmol)、苯(29ml)、DMSO(29ml)和二环己基碳二亚 胺(6.4g，31mmol)，制备中间体4b。用色谱法纯化((2∶1)己烷(Hex)- EtOAc)，得到3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)丙醛，为橘黄色固体。该产物用 1H NMR表征。实施例2：中间体94--(2-溴-4，6-二氟苯基)氨基甲酸乙酯
[0386]将2-溴-4，6-二氟-苯胺(11.0g，53.mmol)的吡啶(45ml)溶液 冷却至0℃。以反应温度维持在低于5℃的速度加入氯甲酸乙酯(7.7ml， 80mmol)。所得溶液在0℃搅拌2小时，让其升温至室温，过滤，然 后真空浓缩。残余物溶于2∶1 Et2O/EtOAc(150ml)中，依次用H2O(3× 50ml)、2.5N HCl(3×50ml)、饱和NaHCO3水溶液(3×50ml)和盐水(3× 50ml)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶快速色 谱法纯化(1∶3 EtOAc∶己烷)，得到8.56g(58％)标题化合物。实施例3：中间体95--{2，4-二氟-6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基} 氨基甲酸乙酯
[0387]在氮气下，向(2-溴-4，6-二氟-苯基)-氨基甲酸乙酯(10g， 35.7mmol)的CH3CN(120ml)溶液中，加入PdCl2(PPh3)2(2.51g， 3.57mmol)、CuI(170mg，0.893mmol)、Et3N(9.76ml)和乙炔基三甲基 硅烷(7.57ml，53.6mmol)。反应混合物回流2小时。冷却至室温后， 所得混合物经过滤和真空浓缩。残余物溶于EtOAc(100ml)，用H2O(3 ×50ml)和盐水(3×50ml)洗涤。
[0388]有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶快速色 谱法纯化(1∶1 EtOAc∶己烷)，得到9.93g(94％)标题化合物。实施例4：中间体96--5，7-二氟-1H-吲哚
[0389]向NaOEt(1.83g，26.9mmol)的乙醇(35ml)溶液中，加入 (2，4-二氟-6-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-氨基甲酸乙酯(2g，6.73mmol) 的乙醇(10ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌1小时(直至通过TLC 监测到原料消失)，再回流1小时。冷却至室温后，将反应物真空浓 缩。残余物溶于Et2O(50ml)中，用H2O(3×25ml)和盐水(3×25ml)洗 涤。乙醚溶液经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶快速色谱法 纯化(1∶4 EtOAc∶己烷)，得到770mg(75％)标题化合物。实施例5：中间体8b--4-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-丁-2-酮
[0390]向5，7-二氟-1H-吲哚(770mg，5.03mmol)的HOAc(3.41ml) 溶液中，加入甲基乙烯基酮(1.06g，1.26mmol)和Ac2O(1.14ml)。反应 混合物回流4小时。冷却至室温后，反应物用H2O(5ml)处理。含水 混合物用EtOAc(3×5ml)萃取。合并的有机层用H2O(3×5ml)和盐水 (3×5ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶快速色谱 法纯化(1∶4 EtOAc∶己烷)，得到480mg(43％)标题化合物。实施例6：中间体25c--4-氟-3-羟基苯甲酸甲酯
[0391]在氮气中，在室温下，向4-氟-3-羟基苯甲酸(15g，0.096mol) 的无水甲醇(120ml)中，加入原甲酸三甲酯(18.4ml，0.168mmol)和浓硫 酸(2.3ml)。反应混合物在50℃搅拌过夜。真空除去一半溶剂，将剩 余溶液倒入500ml冰H2O中。然后所得产物用Et2O萃取(3X)。合并 的乙醚萃取液用H2O洗涤(1X)，再用饱和碳酸氢钠的冷溶液洗涤， 用盐水处理，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。分离得到16.04g(98％) 4-氟-3-羟基苯甲酸甲酯，为灰白色固体：mp 89.5-91.5℃；MS(ESI)m/z 169([M-H]-)；C8H7FO3的分析计算值：C：56.48 H：4.15；实测值：C： 56.40 H：3.94。实施例7：中间体26c--4-氟-3-(丙-2-炔氧基)苯甲酸甲酯
[0392]在氮气中，在室温下，向4-氟-3-羟基苯甲酸甲酯(16g， 0.094mol)的无水丙酮(350ml)中，加入炔丙基溴(20ml，80％w/甲苯， 0.141mol)和粉状碳酸钾(26g，0.188mol)。反应混合物在室温下搅拌过 夜。反应混合物过滤，所得沉淀用丙酮充分洗涤。将滤液浓缩。残 余物溶于乙醚中，用H2O洗涤(4X)。有机层用盐水处理，经无水硫 酸镁干燥，过滤并浓缩，得到19.57g(100％)4-氟-3-(丙-2-炔氧基)苯 甲酸甲酯，为桃红色固体：mp 59.5-61.0℃；MS(EI)m/z 208；C11H9FO3的分析计算值：C：63.46 H：4.36；实测值：C：63.26 H：4.31。实施例8：中间体27c--8-氟-2H-苯并吡喃-5-甲酸甲酯
[0393]向4-氟-3-(丙-2-炔氧基)苯甲酸甲酯(19.57g，0.094mol) 中，加入N，N-二乙基苯胺(125ml)。反应混合物加热至220℃并在该 温度下保持2小时。然后，将反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释。 小心地用2N HCl洗涤。水层萃取液再次用乙醚萃取(2X)。合并的Et2O萃取液用H2O洗涤(1X)，用盐水处理，经无水硫酸镁干燥，过滤并 浓缩。用色谱法纯化((14∶1)己烷-EtOAc)，得到15.66g(80％)8-氟-2H- 苯并吡喃-5-甲酸甲酯，为黄色固体：mp 72-74℃；MS(EI)m/z 208； C11H9FO3的分析计算值：C：63.46 H：4.36；实测值：C：63.32 H：4.49。实施例9：中间体28c--8-氟-2H-苯并吡喃-5-甲酸
[0394]向8-氟-2H-苯并吡喃-5-甲酸甲酯(15.66g，0.075mol)的无 水乙醇(460ml)中，加入2.5N NaOH/H2O溶液(42ml，0.105mol)。反应 混合物进行回流并保持回流达1小时。反应混合物冷却至室温，真 空除去溶剂。将所得黄色固体溶于H2O中，用活性炭处理，通过硅 藻土过滤。所得浅色液体用Et2O洗涤一次。所得水溶液用2N HCl酸化，所得浆液用乙酸乙酯萃取(2X)。合并的有机萃取液用盐水处理， 经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到14.16g(97％)8-氟-2H-苯并吡 喃-5-甲酸，为灰白色固体：mp 222-223.5℃；MS(ESI)m/z 193([M- H]-)；C10H7FO3的分析计算值：C：61.86 H：3.63；实测值：C：61.62 H： 3.49。实施例10：中间体29c--8-氟-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺
[0395]在氮气中，在室温下，向8-氟-2H-苯并吡喃-5-甲酸(14.16g， 0.0729mol)的无水THF(350ml)中，加入1，1′-羰基二咪唑(17.6g， 0.109mol)。反应混合物在室温下搅拌3.25小时。向反应混合物中通 入氨气共1.25小时。形成沉淀，将其滤出。滤液用乙酸乙酯稀释， 用水萃取。有机层用盐水处理，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。 在乙酸乙酯中溶解后，形成沉淀，过滤，用少量乙酸乙酯洗涤。分 离得到12.22g(87％)8-氟-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺，为白色固体。滤液 用色谱法纯化((9∶1)EtOAc-己烷)，又得到1.68g(12％)8-氟-2H-苯并 吡喃-5-甲酰胺，为白色固体：mp 189-190.5℃；MS(EI)m/z 193； C10H8FNO2的分析计算值：C：62.18 H：4.17 N：7.25；实测值：C：61.85 H：4.13 N：7.13。实施例11：中间体30c--8-氟-3-硝基-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺
[0396]在氮气中，在室温下，向18-冠-6(6g，22.8mmol)的无水 THF(48ml)中加入亚硝酸钾(2.65g，31.2mmol)。反应混合物用超声处 理10分钟。加入碘(8.7g，34.3mmol)，再用超声处理30分钟。向反 应混合物中加入溶于无水THF(19ml)-无水吡啶(4.8ml)中的8-氟-2H- 苯并吡喃-5-甲酰胺(2g，10.4mmol)。再用超声处理5小时，反应混合 物在室温下搅拌过夜。然后加入三乙胺(10ml)，反应混合物再搅拌30 分钟。将硅胶加入到烧瓶中，浓缩反应混合物。用色谱法纯化((3∶1) EtOAc-己烷)，得到1.47g(60％)8-氟-3-硝基-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺， 为黄色固体：mp 225-227℃；MS(ESI)m/z 237([M-H]-)；C10H7FN2O4的分析计算值：C：50.43 H：2.96 N：11.76；实测值：C：50.45 H：3.04 N：11.38。实施例12：中间体31c--8-氟-3-硝基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺
[0397]在氮气中，在室温下，向8-氟-3-硝基-2H-苯并吡喃-5-甲 酰胺(3.73g，15.7mmol)的氯仿(340ml)-异丙醇(125ml)中加入硅胶 (11g)。在15分钟内，向所得浆液中缓慢加入硼氢化钠(1.48g， 39.2mmol)。30分钟后，反应混合物用乙酸(28ml)猝灭，再搅拌30分 钟。过滤反应混合物，硅胶用二氯甲烷充分洗涤。浓缩滤液，残余 物溶于EtOAc/H2O中。分离有机层，用盐水处理，经无水硫酸镁干 燥，过滤并浓缩。分离得到3.65g(97％)8-氟-3-硝基苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺，为灰白色固体：mp 184-185.5℃；MS(ESI)m/z 239([M-H]-)； C10H9FN2O4的分析计算值：C：50.01 H：3.78 N：11.66；实测值：C：50.35 H：3.79 N：11.36。实施例13：中间体Ic--3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺
[0398]向8-氟-3-硝基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(2g，8.3mmol)的无 水乙醇(90ml)中加入THF(15ml)。反应混合物加热至60℃，有助于 原料溶解，再冷却至45℃。加入湿的阮内镍，接着在30分钟内加入 水合肼(4.7ml)的无水乙醇(12ml)溶液。将反应混合物保持在45℃达1 小时。反应混合物趁热通过硅藻土过滤，阮内镍用热EtOH充分洗涤。 滤液经真空浓缩。用色谱法纯化((4∶1)CH2Cl2-MeOH(1％ NH4OH))， 得到1.06g(61％)3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺，为灰白色固 体：mp 229℃/分解(dec)；MS(ESI)m/z 211([M+H]+)；C10H11FN2O2·HCl的分析计算值：C：48.69 H：4.90 N：11.36；实测值：C：48.69 H：5.05 N： 10.97。实施例14：中间体25d--4-氯-3-羟基苯甲酸酯
[0399]在隔绝潮气下，将市售的2-氯-5-三氟甲基-苯酚(5g， 25mmol)加入到浓硫酸(37g，375mmol)中，边搅拌边加热至100℃。反 应混合物在此温度下搅拌1小时，然后冷却至环境温度，缓慢倒入 无水甲醇(300ml)中。所得溶液回流3小时，接着在环境温度下搅拌 过夜。真空除去溶剂，得到终体积为～159ml，小心倒入10％碳酸氢 钠水溶液(300ml)中。该产物用乙醚(3×100ml)萃取，合并的有机层用 盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，得到4.2g(90.5％) 4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯，为灰白色固体：mp 100-1℃；MS(APCI)m/z 187([M+H]+)。实施例15：中间体26d--4-氯-3-(丙-2-炔氧基)苯甲酸甲酯
[0400]在氮气中，在室温下，向4-氯-3-羟基苯甲酸甲酯(4g， 21mmol)的无水丙酮(100ml)中加入炔丙基溴(4.55ml，80％w/甲苯， 32.1mmol)和粉状碳酸钾(5.9g，42.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌 过夜，然后过滤，所得沉淀用丙酮充分洗涤。真空蒸发滤液，残余 物溶于乙醚中，用H2O洗涤(2X)。有机层用盐水处理，经无水硫酸 镁干燥，过滤并浓缩，生成4.5g(95.7％)4-氯-3-(丙-2-炔氧基)苯甲酸 甲酯，为灰白色固体：mp 85-6℃；MS(APCI)m/z 225([M+H]+)。实施例16：中间体27d--8-氯-2H-苯并吡喃-5-甲酸甲酯
[0401]向4-氯-3-(丙-2-炔氧基)苯甲酸甲酯(4.4g，19.5mmol)中加 入N，N-二乙基苯胺(26ml)。反应混合物加热至220℃并在此温度下保 持2小时，然后将其冷却至环境温度，用乙醚稀释。小心地用2N HCl洗涤。水性萃取液用乙醚重萃取(2X)。合并的乙醚萃取液用水洗涤 (1X)，用盐水处理，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。用色谱法 纯化[(95∶5)己烷-EtOAc]，得到3.35g(76％)8-氯-2H-苯并吡喃-5-甲酸 甲酯，为黄色微晶体：mp 49-50℃；MS(EI)m/z 224([M+])。实施例17：中间体28d--8-氯-2H-苯并吡喃-5-甲酸
[0402]向8-氯-2H-苯并吡喃-5-甲酸甲酯(3.3g，14.7mmol)的无水 乙醇(130ml)中加入2.5N NaOH水溶液(8.228ml，20.5mmol)。反应混 合物进行回流并保持回流达1小时，冷却至环境温度后，真空蒸发。 残余物溶于水中，用乙醚萃取。所得水溶液用2N HCl酸化，所得浆 液用乙酸乙酯萃取(2X)。合并的有机萃取液用盐水处理，经无水硫酸 镁干燥，过滤并真空蒸发，得到3g(97％)所需8-氟-2H-苯并吡喃-5- 甲酸，为乳黄色固体：mp 196-7℃；MS(ES)m/z 209([M-H]-)。实施例18：中间体29d--8-氯-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺
[0403]在氮气中，在室温下，向8-氯-2H-苯并吡喃-5-甲酸(2.99g， 14.2mmol)的无水THF(70ml)中加入1，1′-羰基二咪唑(3.438g， 21.2mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时。将无水氨气通入反应 混合物中达1.5小时。形成沉淀，将其滤出。真空浓缩滤液，用乙酸 乙酯稀释，用水萃取(2X)。有机层用盐水处理，经无水硫酸镁干燥， 过滤并浓缩。将其溶于乙酸乙酯中，形成沉淀，经过滤，用少量乙 酸乙酯洗涤。干燥后，分离出2.82g(95％)8-氯-2H-苯并吡喃-5-甲酰 胺，为黄色固体：mp 201-3℃；MS(ES)m/z 208([M-H]-)。实施例19：中间体30d--8-氯-3-硝基-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺
[0404]在氮气中，在室温下，向18-冠-6(6.511g，24.63mmol)的 无水THF(55ml)中加入亚硝酸钾(2.86g，33.6mmol)。反应混合物经超 声处理10分钟。加入碘(9.38g，36.95mmol)，再继续超声处理30分 钟。向反应混合物中再加入溶于无水THF(20ml)和无水吡啶(5.2ml) 的8-氯-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺(2.35g，11.2mmol)。再继续超声处理4 小时，反应混合物在室温下搅拌过夜。再加入三乙胺(11.3ml)，将反 应混合物再搅拌2小时。将硅胶(10g)加入到烧瓶中，真空蒸发反应 混合物。残余物用硅胶(200g)色谱法纯化。用溶剂梯度洗脱(己烷/乙 酸乙酯，40％→20％)，得到1.55g(60％)所需8-氯-3-硝基-2H-苯并吡喃 -5-甲酰胺，为黄色固体：mp 225-227℃；MS(ESI)m/z 253/255 ([M+H]+)。实施例20：中间体31d--8-氯-3-硝基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺
[0405]在氮气中，在室温下，向8-氯-3-硝基-2H-苯并吡喃-5-甲 酰胺(1.5g，5.89mmol)的氯仿(128ml)和异丙醇(47ml)中加入硅胶 (4.2g)。在15分钟内，向所得浆液中缓慢加入硼氢化钠(556mg， 14.7mmol)。30分钟后，反应混合物用乙酸(10.5ml)猝灭并再搅拌30 分钟，随后将其过滤，硅胶用二氯甲烷充分洗涤。真空蒸发滤液， 残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水处理，经无 水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。分离得到1.28g(85％)8-氯-3-硝基苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺，为浅棕灰色固体：mp 193-4℃；MS(ESI)m/z 255/257([M-H]-)。实施例21：中间体1d--3-氨基-8-氯苯并二氢吡喃-5-甲酰胺
[0406]向8-氯-3-硝基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(1.06g，4.13mmol) 的无水乙醇(50ml)中加入少量THF(9ml)。反应混合物加热至60℃， 有助于原料溶解，再冷却至45℃。加入湿的阮内镍(3小勺)，接着在 30分钟内加入水合肼(2.7ml)的无水乙醇(7ml)溶液。将反应混合物保 持在45℃达1小时。反应混合物趁热通过硅藻土过滤，阮内镍用热 EtOH充分洗涤。滤液经真空蒸发。残余物用硅胶快速色谱法纯化， 使用甲醇/氯仿(1∶4)与1％氢氧化铵的溶剂混合物，得到0.78g(83％)3- 氨基-8-氯苯并二氢吡喃-5-甲酰胺，为灰白色固体：mp 231-6℃；MS(ES) m/z 225([M-H]-)。再通过将游离碱溶于甲醇，加入含乙醚的HCl，将 其转化成HCl盐，真空蒸发溶液。残余物从甲醇/乙醚结晶，得到3- 氨基-8-氯苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为灰白色微晶体：mp＞ 250℃；MS(ES)m/z 225.0([M-H]-)。实施例22：中间体26e--3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯
[0407]3-羟基苯甲酸甲酯(131.4mmol，20g)溶于丙酮(300ml)中， 边搅拌边用炔丙基溴(80％的甲苯溶液，197.1mmol，21.95ml)处理一 次。反应混合物冷却至0℃，加入碳酸钾(394.3mmol，54.5g)，所得混 合物在环境温度下搅拌20小时。滤出所得固体，蒸发滤液。残余物 通过硅胶垫过滤。用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到23.5g(94％)标题 化合物，为黄色油状物。MS(APPI)m/z 190。实施例23：中间体27e--2H-苯并吡喃-5-甲酸甲酯
[0408]将3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯(226.6mmol，43.1g)的 N，N-二乙基苯胺(500ml)溶液加热至250℃达3小时。将所得混合物 冷却至环境温度后，将其用乙醚稀释，用2N盐酸重复洗涤(8× 300ml)，除去苯胺。分离的有机层依次用水和盐水洗涤；所得溶液经 硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。残余物用硅胶快速色谱法纯化。用25％ 乙酸乙酯/己烷洗脱，得到16.8g(40％)标题化合物，因其不稳定，立 即转化为2H-苯并吡喃-5-甲酸。实施例24：中间体28e--2H-苯并吡喃-5-甲酸
[0409]将2H-苯并吡喃-5-甲酸甲酯(36.28mmol，6.9g)的乙醇 (50ml)溶液用氢氧化钠水溶液(2.5N，36ml)处理一次，在环境温度下搅 拌15小时。混合物用水(50ml)稀释，用乙醚(2×60ml)萃取。分离的 水层用盐酸水溶液(6M)酸化至pH～2。过滤沉淀物，用水洗涤，真空 干燥，得到5.9g(92％)所需化合物，为白色固体。MS(ES)m/z 175.1。实施例25：中间体29e--2H-苯并吡喃-5-甲酰胺
[0410]在环境温度下，边搅拌边将N，N′-羰基二咪唑(29.8mmol， 483mg)加入到2H-苯并吡喃-5-甲酸的四氢呋喃(40ml)溶液中。将溶液 搅拌3小时，然后边搅拌边通入氨气达90分钟。过滤沉淀物，将滤 液用水(30ml)和乙酸乙酯(50ml)稀释。分离的有机层用水、盐水洗涤， 然后经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发。残余物用硅胶(100g)快速色谱 法纯化。用3％甲醇/氯仿洗脱，得到3g(86％)所需标题化合物，为白 色固体：mp 168-70℃。MS(ES)m/z 176。实施例26：中间体30e--3-硝基-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺
[0411]在搅拌下，将2H-苯并吡喃-5-甲酰胺(15.4mmol，2.7g)溶 液溶于四氢呋喃(40ml)中。加入乙二醇(1.5ml)，所得溶液冷却至0℃， 接着加入亚硝酸钠(61.65mmol，4.25g)，继续搅拌30分钟。加入碘 (61.65mmol，1.56g)，在0℃继续搅拌3小时，接着在环境温度下搅拌 26小时。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢用亚硫酸氢钠溶液(18％) 处理，直到反应混合物颜色澄清为止。过滤沉淀的产物，依次用碳 酸氢钠水溶液(5％)和水洗涤。黄色物质用高真空度干燥，得到2.13g (63％)标题化合物；mp 231-2℃。MS(EI)m/z 220。实施例27：中间体31e--3-硝基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺
[0412]在干燥氮气中，在环境温度下，将3-硝基-2H-苯并吡喃- 5-甲酰胺(9.5mmol，2.1g)的甲醇(60ml)溶液用硼氢化钠(30mmol，1.35g) 分批处理，同时搅拌。反应混合物在环境温度下搅拌过夜，加入乙 酸(22ml)并继续搅拌30分钟，然后真空浓缩所得混合物，残余物在 水和乙酸乙酯之间分配。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥， 过滤并真空蒸发至干，得到2g(95％)所需化合物，为灰白色微晶体； mp 200-2℃。MS(ES)m/z 223.0。实施例28：中间体1e--3-氨基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺
[0413]边搅拌边将3-硝基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(9mmol，2g)的 乙醇(130ml)和四氢呋喃(40ml)的悬浮液加热至60℃(溶液)，再冷却至 ～45℃。加入阮内镍(～6药勺)，接着在～45℃、在20分钟内滴加水合 肼(5.9ml)的乙醇(15.5ml)溶液。将所得混合物在～45℃搅拌1小时， 趁热通过硅藻土过滤。滤饼用乙醇(10ml)洗涤，真空蒸发滤液至干， 得到1.75g(～100％)标题化合物，为蜡状浅绿色固体。MS(ES)m/z 193.1。实施例29：中间体83c--8-氟-N-甲基-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺
[0414]在氮气中，在室温下，向8-氟-2H-苯并吡喃-5-甲酸(3.5g， 0.018mol)的无水THF(100ml)中，加入EDC(6.9g，0.036mol)、HOBt (4.86g，0.036mol)和2M甲胺的THF(36ml，0.072mol)溶液。反应混合 物在室温下搅拌过夜。反应混合物经真空浓缩，残余物溶于 CH2Cl2/H2O中。分离有机层，水层再用CH2Cl2萃取一次。合并有机 萃取液，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用色谱法纯化((3∶1)EtOAc- 己烷)，得到3.69g(99％)所需产物，为白色固体：mp 150-153℃；MS(ES) m/z 206.1。实施例30：中间体84c--8-氟-N-甲基-3-硝基-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺
[0415]向8-氟-N-甲基-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺(3.58g，0.017mol) 的THF(105ml)-乙二醇(15ml)中，加入碘(12.9g，0.051mol)和亚硝酸钠 (3.56g)。反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，残余物溶 于乙酸乙酯中，按照以下步骤萃取：饱和氯化钠(1X)、5％亚硫酸氢 钠-饱和NaCl(1X)、5％亚硫酸氢钠(2X)、饱和NaCl(1X)。有机层经 无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物用MeOH研磨(2X)，分离出1.8g (42％)所需产物，为黄色固体。滤液用色谱法纯化((3∶1)EtOAc-己烷)， 得到1.2g未反应原料和所需产物的混合物。该混合物用以上相同的 反应条件处理，得到0.75g(18％)所需产物，为黄色固体。其结构通 过1H NMR得以证实。实施例31：中间体85c--8-氟-N-甲基-3-硝基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺
[0416]在氮气中，在室温下，向8-氟-N-甲基-3-硝基-2H-苯并吡 喃-5-甲酰胺(2.55g，0.01mol)的氯仿(190ml)-异丙醇(60ml)中，加入硅 胶(7g)，然后在10分钟内缓慢加入硼氢化钠(0.96g，0.025mol)。40分 钟后，反应混合物用乙酸(18ml)猝灭，再搅拌15分钟。将其过滤， 硅胶用CH2Cl2充分洗涤。真空浓缩滤液，残余物溶于EtOAc/H2O中， 分离有机层，用盐水处理，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到2.54g (98％)所需产物。其结构通过1H NMR得以证实。实施例32：中间体86c--3-氨基-8-氟-N-甲基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺
[0417]向8-氟-N-甲基-3-硝基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(2.54g， 9.99mmol)的无水乙醇(110ml)中加入THF(17ml)。反应混合物加热至 45℃，加入湿的阮内镍，接着在30分钟内加入水合肼(5.7ml)的无水 乙醇(15ml)溶液。反应混合物保持在45℃达45分钟。后处理步骤与 实施例13中描述的相同。用色谱法纯化((9∶1)CH2Cl2-MeOH(1％ NH4OH))，得到1.35g(60％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3- 氨基-8-氟-N-甲基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 131℃/分解；MS(ES)m/z 225.1。实施例33：中间体87--4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯
[0418]在氮气中，在室温下，向4-氟-2-羟基苯甲酸(5.33g， 0.034mol)的无水甲醇(26ml)中加入硫酸(1.5ml)。反应混合物进行回流 并保持回流过夜。加入更多硫酸(2.5ml)，反应混合物保持回流过夜。 真空除去一半溶剂，将剩余溶液倒入冰H2O中。然后所得产物用Et2O萃取(2X)。合并的乙醚萃取液用冷的饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用盐水 处理，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。分离得到5.49g(95％)4-氟- 2-羟基苯甲酸甲酯，为白色固体。该化合物的结构通过1H NMR得以 证实。实施例34：中间体88--4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯
[0419]在氮气中，在室温下，向4-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(5.49g， 0.032mol)的无水丙酮(120ml)中，加入炔丙基溴(7.2ml，80％w/甲苯， 0.048mol)和粉状碳酸钾(8.8g，0.064mol)。反应混合物在室温下搅拌过 夜。后处理步骤与实施例7中描述的相同。分离得到6.45g(97％)4- 氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯，为浅橙色油状物。该化合物的 结构通过1H NMR得以证实。实施例35：中间体89--5-氟-2H-苯并吡喃-8-甲酸甲酯
[0420]向4-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯(6.45g，0.031mol) 中加入N，N-二乙基苯胺(40ml)。反应混合物加热至220℃并在该温度 下保持2小时。后处理步骤与实施例8中描述的相同。用色谱法纯 化((6∶1)己烷-EtOAc)，得到4.36g(68％)5-氟-2H-苯并吡喃-8-甲酸甲 酯，为黄色固体：mp 65-67℃；MS(APPI)m/z 209。实施例36：中间体90--5-氟-2H-苯并吡喃-8-甲酸
[0421]向5-氟-2H-苯并吡喃-8-甲酸甲酯(4.36g，0.021mol)的无水 乙醇(130ml)中加入2.5N NaOH/H2O溶液(12ml，0.029mol)。反应混合 物进行回流并保持回流达1.25小时。后处理步骤与实施例9中描述 的相同。不进行色谱纯化，分离出4g(99％)5-氟-2H-苯并吡喃-8-甲 酸，为黄色固体：mp 187-189℃；MS(ES)m/z 193.0。实施例37：中间体91--5-氟-2H-苯并吡喃-8-甲酰胺
[0422]在氮气中，在室温下，向5-氟-2H-苯并吡喃-8-甲酸(4g， 0.02mol)的无水THF(105ml)中加入1，1′-羰基二咪唑(5.1g，0.03mol)。 反应混合物在室温下搅拌2.5小时。然后向反应混合物中通入氨气共 30分钟。后处理步骤与实施例10中描述的相同。过滤分离出0.71g (18％)5-氟-2H-苯并吡喃-8-甲酰胺，为黄色固体。滤液用色谱法纯化， 用(2∶1)EtOAc-己烷、再用(3∶1)EtOAc-己烷、接着用(4∶1)EtOAc-己烷 洗脱，又得到2.7g(66％)5-氟-2H-苯并吡喃-8-甲酰胺，为黄色固体： mp 152-154℃；MS(ES)m/z 194.0。实施例38：中间体92--5-氟-3-硝基-2H-苯并吡喃-8-甲酰胺
[0423]在氮气中，在0℃，向5-氟-2H-苯并吡喃-8-甲酰胺(2.7g， 0.014mol)的无水THF(80ml)-乙二醇(14ml)中加入亚硝酸钠(3.86g， 0.056mol)，反应混合物在0℃搅拌30分钟。在5分钟内加入碘(14.2g， 0.056mol)，再将反应混合物在0℃搅拌30分钟。除去冰浴，反应混 合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释，加入 亚硫酸氢钠溶液(20g/100ml)，直到溶液变黄。分离有机层，用盐水 处理，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。反应混合物用MeOH研磨， 滤出浅黄色沉淀，用己烷洗涤，分离出1.1g(31％)5-氟-3-硝基-2H-苯 并吡喃-8-甲酰胺，为浅黄色固体。浓缩滤液，得到1.73g产物和未反 应原料。该混合物用相同的反应条件处理，用色谱法纯化((3∶1)EtOAc- 己烷)后，得到0.68g(30％)5-氟-3-硝基-2H-苯并吡喃-8-甲酰胺，为黄 色固体。该化合物的结构通过1H NMR得以证实。实施例39：中间体93--5-氟-3-硝基苯并二氢吡喃-8-甲酰胺
[0424]在氮气中，在室温下，向5-氟-3-硝基-2H-苯并吡喃-8-甲 酰胺(1.78g，7.47mmol)的氯仿(150ml)-异丙醇(60ml)中加入硅胶 (5.1g)。在10分钟内，向所得浆液中缓慢加入硼氢化钠(0.71g， 18.7mmol)。30分钟后，反应混合物用乙酸(15ml)猝灭，再搅拌10分 钟。后处理步骤与实施例12中描述的相同。用色谱法纯化((1∶1)丙酮 -己烷)，得到1g(55％)5-氟-3-硝基苯并二氢吡喃-8-甲酰胺，为白色 固体。该化合物的结构通过1H NMR得以证实。实施例40：中间体1f--3-氨基-5-氟苯并二氢吡喃-8-甲酰胺
[0425]向5-氟-3-硝基苯并二氢吡喃-8-甲酰胺(1g，0.0042mol)的 无水乙醇(45ml)中加入THF(7ml)。然后将反应混合物加热至55℃， 以便溶解原料，再冷却至45℃。加入湿的阮内镍，接着在10分钟内 加入水合肼(2.4ml)的无水乙醇(6ml)溶液。反应混合物在45℃保温20 分钟。后处理步骤与实施例13中描述的相同。用色谱法纯化((9∶1) CH2Cl2-MeOH(1％NH4OH))，得到0.42g(48％)3-氨基-5-氟苯并二氢 吡喃-8-甲酰胺，将其转化成HCl盐，得到白色固体：mp 128℃/分解； MS(ES)m/z 211.1；C10H11FN2O2·HCl的分析计算值：C，48.69；H，4.90； N，11.36。实测值：C，48.61；H，4.78；N，10.70。实施例41：中间体32--5-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-甲腈
[0426]将2-羟基-6-甲氧基苯甲醛(9.13g，0.06mol)、丙烯腈(19.7ml， 0.3mol)和1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(1.55g，0.0138mol)的混合物回流 21小时。反应混合物冷却至室温，用Et2O稀释，用1N NaOH洗涤， 再用1N HCl洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用色谱 法纯化((7∶3)己烷-EtOAc)，得到5.78g(52％)5-甲氧基-2H-苯并吡喃-3- 甲腈，为灰白色固体：MS(APCI)m/z 187。实施例42：中间体33--5-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-甲酸
[0427]将5-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-甲腈(5.5g，0.029mol)和10％ NaOH/H2O(88ml)的混合物回流5小时。反应混合物在冰浴中冷却， 同时用浓HCl酸化。所得沉淀经真空过滤，用己烷洗涤。将沉淀溶 于MeOH-甲苯中，真空浓缩数次。用色谱法纯化((9∶1)CH2Cl2-MeOH)， 得到5.86g(98％)5-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-甲酸，为浅黄色 固体：MS(APCI)m/z 206。实施例43：中间体6--5-甲氧基-2H-苯并吡喃-3(4H)-酮
[0428]向5-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-甲酸(2g，9.7mmol)的二氯甲 烷(20ml)中加入三乙胺(1.6ml)。在10分钟内，向该混合物中滴加二 苯基磷酰基叠氮化物(2.2ml，10mmol)的甲苯(8ml)，同时缓慢加热该 混合物以蒸馏二氯甲烷。当反应混合物达到60℃时，再加入20ml甲 苯。在85℃，将反应混合物回流1.5小时。向该混合物中缓慢加入6N HCl(16ml)并回流2小时。反应混合物冷却至室温，分离各层。有机 层用饱和碳酸氢钠(2X)和H2O(1X)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤 并浓缩。用色谱法纯化((4∶1)己烷-EtOAc)，得到1.02g(59％)5-甲氧 基-2H-苯并吡喃-3(4H)-酮，为黄白色油状物：MS(EI)m/z 178。实施例44：中间体35--1，7-二甲氧基萘-2(1H)-酮
[0429]在氮气中，在室温下，向1，7-二羟基萘(10g，0.062mol)的 2-丁酮(125ml)中，加入碳酸钾(26g，0.187mol)和碘甲烷(11.6ml， 0.187mol)。反应混合物进行回流并保持回流过夜。反应混合物再用 H2O猝灭，用二氯甲烷萃取(1X)。有机层用2N NaOH洗涤，经无水 硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用色谱法纯化((19∶1)己烷-EtOAc)，得到 9.45g(80％)1，7-二甲氧基萘-2(1H)-酮，为黄色油状物：MS m/z 188。实施例45：中间体7a--8-甲氧基-3，4-二氢萘-2(1H)-酮
[0430]在机械搅拌下，将1，7-二甲氧基萘-2(1H)-酮(8.0g，0.04mol) 加入到沸腾的无水乙醇(200ml)中。缓慢加入钠(7.4g，0.3mol)。所得混 合物保持回流，直到所有钠消失。反应混合物冷却至10℃，滴加2N HCl，直至达到pH6，再将反应混合物回流1小时。真空除去溶剂。 用色谱法纯化((3∶1)己烷-EtOAc)，得到4.2g(60％)8-甲氧基-3，4-二氢 萘-2(1H)-酮，为橙色固体：mp 29-32℃；C11H12O2的分析计算值：C， 74.98；H，6.86；实测值：C，74.92；H，6.92。实施例46：中间体47--[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基](甲基)丙二酸二乙 酯
[0431]在回流下，将5-氟芦竹碱(15.5g，80.6mmol)的乙腈(450ml) 溶液用甲基丙二酸二乙酯(20.8ml，121mmol)和三丁基膦处理17小 时。冷却的反应物经减压浓缩，再溶于乙酸乙酯(1.5L)中，用1N HCl水溶液(500ml)、饱和NaCl水溶液(500ml)洗涤，经MgSO4干燥并减 压浓缩，得到橙色油状物。用色谱法纯化((3∶1)己烷-EtOAc)，得到16.5g (64％)所需产物，为油状物，静置后固化成白色固体：mp 76-77℃。实施例47：中间体48--[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基](甲基)丙二酸
[0432][(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基](甲基)丙二酸二乙酯(15.7g， 48.9mmol)的乙醇(160ml)溶液用2.5N NaOH水溶液(80ml，200mmol) 处理并回流1.5小时。冷却的溶液经减压浓缩以除去乙醇。残余物用 浓HCl酸化，用乙酸乙酯(3×500ml)萃取。合并的乙酸乙酯相用盐水 洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。该残余物用二氯甲烷/己烷研磨，真空 干燥，得到12.1g(93％)所需产物，为粉白色固体：mp 135-137℃/分 解。实施例48：中间体49--(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-醇
[0433]将[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基](甲基)丙二酸(12.3g， 46.4mmol)的溴苯(50ml)悬浮液回流1.5小时，然后减压浓缩。残余物 用二氯甲烷/己烷研磨。风干后，得到8.86g(86％)3-(5-氟-1H-吲哚-3- 基)-2-甲基丙酸，为黄褐色固体：mp 112-113℃；MS(ES)m/z 220.1。
[0434]将3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙酸(9.24g，41.8mmol)的 无水四氢呋喃(30ml)溶液冷却至0℃，在室温下用溶于四氢呋喃的1N 氢化铝锂(50ml，50mmol)处理3小时。再加入溶于四氢呋喃的1N氢 化铝锂(34ml，34mmol)，将反应混合物再搅拌2小时。反应物用冰水 (100ml)猝灭，用饱和酒石酸钾钠水溶液(200ml)稀释，用乙酸乙酯(3× 400ml)萃取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥， 然后减压蒸发，得到7.74g(89％)所需产物，为粘稠橙色固体。该产 物用1H NMR表征。实施例49：中间体10--3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙醛
[0435]将吡啶(8.3ml，100mmol)的无水甲苯(100ml)溶液冷却至 0℃，依次用三氟乙酸(4.0ml，51mmol)、无水DMSO(100ml)、(5-氟-1H- 吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-醇(7.06g，34.1mmol)和二环己基碳二亚胺(21.1g， 102mmol)处理。将其在室温下搅拌5小时。反应混合物用冰水(200ml) 猝灭，再搅拌1小时。滤出白色沉淀并除去。所得溶液用乙酸乙酯(3× 300ml)萃取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥 并减压浓缩。用色谱法纯化((85∶15)己烷-EtOAc)，得到5.45g(78％) 所需产物，为黄褐色固体。该产物用1H NMR表征。实施例50：中间体97--3-(3-溴丙基)-5-氟-1H-吲哚
[0436]在氮气中，在0℃，向3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙-1-醇(7.1g， 0.037mol)的无水二氯甲烷(50ml)中，加入四溴化碳(18.2g，0.055mol)， 然后在10分钟内缓慢地分批加入三苯膦(14.4g，0.055mol)。反应混合 物在室温下搅拌3.5小时。将其真空浓缩。用色谱法纯化((3∶1)己烷- EtOAc)，接着((1∶1)己烷-EtOAc)，得到4.7g(50％)所需产物。该产物 用1H NMR表征。实施例51：中间体98—5-氟-3-(3-异氰基丙基)-1H-吲哚
[0437]在氮气中，在室温下，向3-(3-溴丙基)-5-氟-1H-吲哚(4.6g， 0.018mol)的无水DMF(25ml)中加入氰化钠(1.74g，0.036mol)。反应混 合物在室温下搅拌过夜。然后用水猝灭，用乙酸乙酯萃取(2X)。合并 有机萃取液，用水洗涤(2X)，用盐水处理，经无水硫酸镁干燥，过滤 并浓缩。用色谱法纯化((2∶1)己烷-EtOAc)，得到3.14g(87％)所需产物， 为浅橙色油状物。该产物用1H NMR表征。实施例52：中间体99--4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁酸
[0438]向5-氟-3-(3-异氰基丙基)-1H-吲哚(11.7g，0.0635mol)的乙 醇(250ml)-水(200ml)中加入氢氧化钾小片(85％，140g，2.12mmol)。反 应混合物进行回流并保持回流达16小时。反应混合物冷却至室温， 倒入冰水中。将其用浓盐酸缓慢中和，滤出白色固体，用水充分洗 涤。经真空干燥，分离出11.1g(86％)所需产物，为白色固体。该产 物用1H NMR表征。实施例53：中间体100--4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁酸甲酯
[0439]向4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁酸(5g，0.023mol)的甲醇(100ml) 中加入原甲酸三甲酯(4.3ml，0.04mol)和硫酸(0.5ml)。反应混合物在 50℃搅拌40分钟。真空除去一半溶剂，将反应混合物倒入冰水中。 所得产物用乙醚萃取(2X)。合并的乙醚萃取液用水洗涤，用盐水处理， 经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到5.24g(98％)所需产物。该产 物用1H NMR表征。实施例54：中间体101--5-氟-3-(4-甲氧基-4-氧代丁基)-1H-吲哚-1-甲 酸叔丁酯
[0440]在氮气中，在室温下，向4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁酸甲酯 (5.1g，0.022mol)的无水二氯甲烷(250ml)中，加入二碳酸叔丁酯(5.95ml， 0.026mol)和二甲氨基吡啶(3.16g，0.026mol)。反应混合物在室温下搅 拌2小时。将其用二氯甲烷稀释，用水洗涤(2X)。有机层用水处理， 经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用色谱法纯化((4∶1)己烷-EtOAc))， 得到6.77g(94％)所需产物，为浅黄色固体。该产物用1H NMR表征。实施例55：中间体102--4-[1-(叔丁氧基羰基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]丁 酸
[0441]向5-氟-3-(4-甲氧基-4-氧代丁基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯 (6.77g，0.02mol)的四氢呋喃(105ml)中加入1N LiOH/H2O(25ml， 0.025mol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将其浓缩，残余物溶于 乙酸乙酯中。加入5％柠檬酸，分离有机层，用水洗涤一次，用盐水 处理，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到6.36g(98％)所需产物， 为黄色固体。该产物用1H NMR表征。实施例56：中间体103a--3-{4-[(4R)-4-苄基-2-氧代-1，3-_唑烷-3- 基]-4-氧代丁基}-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0442]在氮气下，在-78℃，向4-[1-(叔丁氧基羰基)-5-氟-1H-吲 哚-3-基]丁酸(0.7g，2.21mmol)的无水四氢呋喃(12.5ml)中，加入三乙 胺(0.32ml，2.32mmol)和新戊酰氯(0.3ml，2.43mmol)。将反应混合物转 移至冰浴(0℃)中，搅拌1小时。然后将浆液冷却至-78℃，通过滴加 漏斗加入到以下溶液中：
[0443]在氮气下，在-78℃，向(R)-(+)-4-苄基-2-_唑烷酮(0.39g， 2.21mmol)的无水四氢呋喃(11ml)中滴加(通过注射器)2.5M正丁基锂 的己烷(0.88ml，2.21mmol)溶液。反应混合物在-78℃搅拌1小时。向 该澄清溶液中加入以上混合物。让反应混合物逐渐升温至室温，搅 拌过夜。浆液用水猝灭，加入乙酸乙酯。分离有机层，水层再用乙 酸乙酯萃取一次。合并有机萃取液，用水洗涤(1X)，用盐水处理，经 无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用色谱法纯化((3∶1)己烷-EtOAc)，得 到0.67g(64％)所需产物，为白色泡沫状固体。该产物用1H NMR表 征。[α]D25＝-68.2°(c＝1％溶液，DMSO)。实施例57：中间体103b--3-{4-[(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-_唑烷-3-基]- 4-氧代丁基}-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0444]按照以上实施例50(中间体103a)中描述的方法，使用 (S)-(-)-4-苄基-2-_唑烷酮，制备该化合物。用色谱法纯化((3∶1)己烷- EtOAc)，得到0.77g(69％)所需产物，为白色泡沫状固体。该产物用1H NMR表征。[α]D25+77.8°(c＝1％溶液，DMSO)。实施例58：中间体104a--3-{(3R)-4-[(4R)-4-苄基-2-氧代-1，3-_唑烷- 3-基]-3-甲基-4-氧代丁基}-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0445]在氮气中，在-40℃下，在8分钟内，向1M双(三甲基甲 硅烷基)氨基钠的四氢呋喃(0.69ml，0.69mmol)的无水THF(3ml)溶液 中，滴加(通过注射器)3-{4-[(4R)-4-苄基-2-氧代-1，3-_唑烷-3-基]-4- 氧代丁基}-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.3g，0.62mmol)的无水THF (3ml)溶液。烧瓶用THF(0.75ml)清洗，将清洗液加入到反应混合物 中。然后在-40℃下搅拌45分钟。加入碘甲烷(0.05ml，0.81mmol)，将 黄色反应混合物保持在-40℃达2小时。反应混合物升温至-20℃，用 饱和氯化铵猝灭。将其用乙酸乙酯-水稀释，分离有机层，水层用乙 酸乙酯再萃取一次。合并有机萃取液，用盐水处理，经无水硫酸镁 干燥，过滤并浓缩。用色谱法纯化((4∶1)己烷-EtOAc))，得到0.14g(45％) 所需产物，为白色固体。该产物用1H NMR表征。[α]D25＝-70.4°(c＝1％ 溶液，DMSO)。实施例59：中间体104b--3-{(3S)-4-[(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-_唑烷- 3-基]-3-甲基-4-氧代丁基}-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
[0446]按照以上实施例58(中间体104a)中描述的方法，使用3- {4-[(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-_唑烷-3-基]-4-氧代丁基}-5-氟-1H-吲哚-1- 甲酸叔丁酯为原料，制备该化合物。用色谱法纯化((4∶1)己烷- EtOAc))，得到0.15g(49％)所需产物，为白色固体。该产物用1H NMR 表征。[α]D25＝+68.8°(c＝1％溶液，DMSO)。实施例60：中间体105a--5-氟-3-[(3R)-4-羟基-3-甲基丁基]-1H-吲哚- 1-甲基叔丁酯
[0447]在0℃，向3-{(3R)-4-[(4R)-4-苄基-2-氧代-1，3-_唑烷-3- 基]-3-甲基-4-氧代丁基}-5-氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.18g，0.37mmol) 的无水四氢呋喃(2ml)中，加入水(0.0072ml，0.4mmol)，再滴加2M硼 氢化锂的四氢呋喃(0.21ml，0.41mmol)溶液。反应混合物升温至室温 并搅拌2小时。反应混合物冷却至0℃，用1N NaOH/H2O(1.2ml)猝 灭。所得混合物升温至室温，用乙酸乙酯萃取(2X)。合并有机萃取液， 用盐水处理，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用色谱法纯化((3∶1) 己烷-EtOAc)，得到0.09g(77％)所需产物，为无色树胶状物。该产物 用1H NMR表征。[α]D25＝+12.0°(c＝1％溶液，DMSO)。实施例61：中间体105b--5-氟-3-[(3S)-4-羟基-3-甲基丁基]-1H-吲哚- 1-甲酸叔丁酯
[0448]按照以上实施例60(中间体105a)中描述的方法，使用3- {(3S)-4-[(4S)-4-苄基-2-氧代-1，3-_唑烷-3-基]-3-甲基-4-氧代丁基}-5- 氟-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯作为原料，制备该化合物。用色谱法纯化 ((3∶1)己烷-EtOAc)，得到0.07g(79％)所需产物，为树胶状物。该产物 用1H NMR表征。[α]D25＝-12.0°(c＝1％溶液，DMSO)。实施例62：中间体55--1-[(2，2-二乙氧基乙基)硫基]-4-氟苯
[0449]在氮气中，在室温下，向4-氟苯硫酚(10g，0.078mol)的无 水丙酮(100ml)中加入碳酸钾(10.78g，0.078mol)。向反应混合物中缓慢 加入溴乙醛缩二乙醇(10.8ml，0.072mol)。反应混合物在室温下搅拌过 夜。滤出碳酸钾，用丙酮充分洗涤。然后浓缩滤液，油状残余物用 H2O稀释，用Et2O萃取。Et2O萃取液用0.5M KOH、H2O和盐水洗 涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用色谱法纯化((9.5∶0.5)己烷- EtOAc)，得到17.8g(93％)1-[(2，2-二乙氧基乙基)硫基]-4-氟苯，为透 明油状物。该产物用1H NMR表征。实施例63：中间体56--5-氟-1-苯并噻吩
[0450]向500ml三颈烧瓶中加入PPA(24g)和无水氯苯(175ml)。 在氮气中，反应混合物在机械搅拌中回流。然后，在5分钟内加入 1-[(2，2-二乙氧基乙基)硫基]-4-氟苯的2ml氯苯。30分钟内，反应混 合物颜色变得比较深，保持回流达3小时。反应混合物冷却至室温， 滗析氯苯层。将黑色焦油悬浮在H2O(200ml)中，搅拌约30分钟。水 层用CH2Cl2萃取(2X)。有机萃取液与氯苯层合并，用盐水处理，经 无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用色谱法纯化(己烷)，得到2g(48％)5- 氟-1-苯并噻吩，为透明油状物(极易挥发)。该产物用1H NMR表征。实施例64：中间体11--3-氯-1-(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)丙-1-酮
[0451]在氮气中，在0℃下，在1.25小时内，向AlCl3(1.82g， 13.7mmol)的无水氯仿(40ml)中，加入5-氟-1-苯并噻吩(2.32g，15.2mmol) 和3-氯丙酰氯(1.74ml，18.2mmol)的无水氯仿(100ml)的预混合溶液。 反应混合物升温至室温，搅拌过夜。黑色反应混合物用1.5N HCl(330ml)猝灭，有机层用饱和碳酸氢钠、H2O和盐水处理。经无水硫 酸镁干燥，过滤并浓缩。用色谱法纯化((7∶1)己烷-EtOAc)，得到0.44g (46％，以所回收的原料计)3-氯-1-(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)丙-1-酮，为 微红色固体。该产物用1H NMR表征。实施例65：中间体58--2-(1-苯并噻吩-3-基)乙醇
[0452]在氮气中，在0℃下，通过加料漏斗向1-苯并噻吩-3-基 乙酸(10g，0.052mol)的无水四氢呋喃(150ml)中滴加1M氢化铝锂溶液 (57ml，0.0057mol)，反应混合物升温至室温，搅拌过夜，然后将反应 混合物冷却至0℃，用H2O(20ml)缓慢猝灭。将其用1N HCl(70ml) 酸化至pH4，浓缩以除去THF。含水混合物用乙酸乙酯萃取(3X)， 合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠、盐水处理，经无水硫酸镁干燥， 过滤并浓缩。用色谱法纯化((99∶1)CH2Cl2-MeOH)，得到8.35g(90％) 2-(1-苯并噻吩-3-基)乙醇，为橙色油状物。该产物用1H NMR表征。实施例66：中间体59--2-(1-苯并噻吩-3-基)乙基-4-甲基苯磺酸酯
[0453]在氮气中，在0℃下，向2-(1-苯并噻吩-3-基)乙醇(8.35g， 0.0468mol)的无水二氯甲烷(140ml)中加入对甲苯磺酰氯(9.82g， 0.052mol)。然后缓慢加入三乙胺(13ml，0.094mol)，反应混合物在室 温下搅拌过用末。反应混合物用1M KHSO4洗涤，水层用二氯甲烷 萃取(2X)。合并有机萃取液，用饱和碳酸氢钠洗涤，经无水硫酸钠干 燥，过滤并浓缩。用色谱法纯化((9∶1)己烷-EtOAc)，得到14.7g(94％) 2-(1-苯并噻吩-3-基)乙基-4-甲基苯磺酸酯。该产物用1H NMR表征。实施例67：中间体60--3-(1-苯并噻吩-3-基)丙腈
[0454]在氮气中，在室温下，向2-(1-苯并噻吩-3-基)乙基-4-甲 基苯磺酸酯(14.7g，0.044mol)的无水二甲基甲酰胺(50ml)中加入氰化钠 (4.33g，0.088mol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。再将反应混合物 倒入H2O(200ml)中，用乙酸乙酯萃取(3X)。合并有机萃取液，用盐 水处理，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用色谱法纯化((4∶1)己烷- EtOAc)，得到7.72g(93％)3-(1-苯并噻吩-3-基)丙腈，为油状物。该 产物用1H NMR表征。实施例68：中间体13--[3-(1-苯并噻吩-3-基)丙基]胺
[0455]将3-(1-苯并噻吩-3-基)丙腈(0.44g，2.35mmol)溶于无水乙 醇(70ml)-氢氧化铵(48ml)溶液中，然后转移到帕尔(Parr)摇瓶中。用 氮气吹扫后，加入5％Rh/Al催化剂(0.176g，40％(重量))，将反应混 合物氢化(50psi)过夜。反应混合物通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤， 浓缩滤液。剩余油状物溶于乙酸乙酯中，用H2O萃取(2X)。有机萃 取液经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在反应混合物中再重复一次 氢化反应，后处理步骤如上所述。用色谱法纯化((9∶1)CH2Cl2-MeOH(1％NH4OH))，得到0.192g(43％)[3-(1-苯并噻吩-3-基)丙基]胺，为油 状物。该产物用1H NMR表征。实施例69：中间体62--1-苯并呋喃-3-基乙酸甲酯
[0456]在氮气下，将1-苯并呋喃-3-(2H)-酮(或3-香豆冉酮)(7.25g， 54.1mmol)和(甲氧羰基亚甲基)三苯基正膦(21.67g，64.86mmol)的无水 甲苯(225ml)回流5天。反应混合物冷却至室温并浓缩。用色谱法纯 化((9∶1)己烷-EtOAc)，得到8.45g(82％)1-苯并呋喃-3-基乙酸甲酯， 为红色液体。该产物用1H NMR表征。实施例70：中间体63--1-苯并呋喃-3-基乙酸
[0457]向1-苯并呋喃-3-基乙酸甲酯(10.8g，56.8mmol)的无水乙 醇(350ml)中加入2.5N NaOH(32ml，79.5mmol)，让反应混合物回流。 回流30分钟后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。所得红色固体溶 于H2O中，用2N HCl酸化。所形成的沉淀溶于乙酸乙酯中。分离水 层，用乙酸乙酯萃取(2X)。合并有机萃取液，用盐水处理，经无水硫 酸镁干燥，过滤并浓缩。用色谱法纯化((4∶1)CH2Cl2-MeOH(1％ NH4OH))，生成1-苯并呋喃-3-基乙酸铵盐。该盐随后用1N HCl和 CH2Cl2萃取时又转化成酸。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩， 得到9.31g(93％)1-苯并呋喃-3-基乙酸，为桃红色固体。该产物用1H NMR表征。实施例71：中间体64a--2-(1-苯并呋喃-3-基)乙醇
[0458]基本上按照以上中间体58(实施例65)中描述的方法，使 用1-苯并呋喃-3-基乙酸(9.3g，52.8mmol)和1M氢化铝锂(58ml， 58.1mmol)的无水四氢呋喃(150ml)溶液，制备标题混合物。用色谱法 纯化((2∶1)己烷-EtOAc)，得到7.56g(88％)2-(1-苯并呋喃-3-基)乙醇， 为黄色油状物。该产物用1H NMR表征。实施例72：中间体12a--3-(2-溴乙基)-1-苯并呋喃
[0459]在氮气中，在0℃，向2-(1-苯并呋喃-3-基)乙醇(7.56g， 46.6mmol)的无水二氯甲烷(70ml)中加入四溴化碳(23.19g， 69.9mmol)。在40分钟内，向反应混合物中滴加三苯膦(18.34g， 69.9mmol)，此后，所有原料都消失。反应混合物升温至室温并浓缩。 用色谱法纯化(己烷)，得到9.13g(87％)3-(2-溴乙基)-1-苯并呋喃，为 透明油状物。该产物用1H NMR表征。实施例73：中间体65a--3-(1-苯并呋喃-3-基)丙腈
[0460]基本上按照以上中间体60(实施例67)中描述的方法，使 用3-(2-溴乙基)-1-苯并呋喃(9.13g，40.6mmol)和氰化钠(3.98g， 81.1mmol)的无水二甲基甲酰胺(63ml)，制备标题化合物。用色谱法 纯化((5∶1)己烷-EtOAc)，得到6.29g(91％)3-(1-苯并呋喃-3-基)丙腈， 为透明油状物。该产物用1H NMR表征。实施例74：中间体14--[3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]胺
[0461]基本上按照以上中间体13(实施例68)中描述的方法，使 用3-(1-苯并呋喃-3-基)丙腈(0.32g，1.86mmol)、5％Rh/Al(0.127g(40％ (重量)))的无水乙醇(55ml)-氢氧化铵(38ml)，制备标题化合物。用色 谱法纯化((9∶1)CH2Cl2-MeOH(1％NH4OH))，得到0.26g(80％)[3-(7- 甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]胺，为油状物。该产物用1H NMR表 征。实施例75：中间体63a--3-(1-苯并呋喃-3-基)丙酸
[0462]乙醇(100ml)和H2O(200ml)溶液冷却至0℃，加入KOH的85％小片(87.2g，1.32mol)和3-(1-苯并呋喃-3-基)丙腈(5.65g， 33.0mmol)进行处理，反应混合物回流16小时。反应混合物冷却至室 温，倒入冰水中。然后用浓HCl(165ml)中和，用乙酸乙酯萃取(3X)。 合并的有机萃取液用盐水处理，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩， 得到浅黄色半固体。该粗产物用H2O研磨，过滤沉淀，得到6.03g(96％) 3-(1-苯并呋喃-3-基)丙酸，为白色固体。该产物用1HNMR表征。实施例76：中间体64b--3-(1-苯并呋喃-3-基)丙-1-醇
[0463]基本上按照以上中间体58(实施例65)中描述的方法，使 用3-(1-苯并呋喃-3-基)丙酸(6.0g，31.5mmol)和1M氢化铝锂溶液(35ml， 35mmol)的无水四氢呋喃(100ml)，制备标题化合物。用色谱法纯化 ((49∶1)CH2Cl2-MeOH)，得到5.0g(90％)3-(1-苯并呋喃-3-基)丙-1-醇， 为透明油状物。该产物用1H NMR表征。实施例77：中间体12b--3-(3-溴丙基)-1-苯并呋喃
[0464]基本上按照以上中间体12a(实施例72)中描述的方法， 使用3-(1-苯并呋喃-3-基)丙-1-醇(5.0g，28.4mmol)、四溴化碳(11.3g， 34.1mmol)和三苯基膦(8.9g，34.1mmol)的无水THF(60ml)，制备标题 化合物。用色谱法纯化((97∶3)己烷-EtOAc)，得到6.41g(94％)3-(3-溴 丙基)-1-苯并呋喃，为透明油状物。该产物用1H NMR表征。实施例78：中间体65b--4-(1-苯并呋喃-3-基)丁腈
[0465]基本上按照以上中间体60(实施例67)中描述的方法，使 用3-(3-溴丙基)-1-苯并呋喃(3.0g，12.5mmol)和氰化钠(3.06g，62.Smol) 的无水二甲基甲酰胺(30ml)，制备标题化合物。从萃取后处理步骤中， 得到纯产物，得到2.29g(99％)4-(1-苯并呋喃-3-基)丁腈，为黄色油 状物。该产物用1H NMR表征。实施例79：中间体63b--4-(1-苯并呋喃-3-基)丁酸
[0466]基本上按照以上中间体63a(实施例75)中描述的方法， 使用4-(1-苯并呋喃-3-基)丁腈(2.29g，12.4mmol)、KOH的85％小片 (32.7g，0.496mol)的乙醇(50ml)-H2O(80ml)，制备标题化合物。从研 磨中，分离出2.44g(96％)4-(1-苯并呋喃-3-基)丁酸，为浅琥珀色固 体：mp 83-84℃；MS(ES)m/z 203.1([M-H]-)；C12H12O3的分析计算 值：C：70.58 H：5.92 N：0.00；实测值：C：70.42 H：5.98 N：0.00。实施例80：中间体64c--4-(1-苯并呋喃-3-基)丁-1-醇
[0467]基本上按照以上中间体58(实施例65)中描述的方法，使 用4-(1-苯并呋喃-3-基)丁酸(2.36g，11.6mmol)、1M氢化铝锂(14ml， 14mmol)的无水四氢呋喃(35ml)溶液，制备标题化合物。用色谱法纯 化((49∶1)CH2Cl2-MeOH)，得到1.91g(86％)4-(1-苯并呋喃-3-基)丁-1- 醇，为琥珀色油状物。该产物用1H NMR表征。实施例81：中间体12c--3-(4-溴丁基)-1-苯并呋喃
[0468]基本上按照以上中间体12a(实施例72)中描述的方法， 使用4-(1-苯并呋喃-3-基)丁-1-醇(1.9g，9.99mmol)、四溴化碳(3.98g， 12mmol)和三苯膦(3.15g，12mmol)的无水四氢呋喃(25ml)，制备标题 化合物。用色谱法纯化((9∶1)己烷-EtOAc)，得到2.21g(87％)3-(4-溴 丁基)-1-苯并呋喃，为琥珀色油状物。该产物用1H NMR表征。实施例82：中间体67--5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚
[0469]在氮气中，在-78℃，向5-氟吲哚(0.5g，3.7mmol)的无水 四氢呋喃(8.5ml)中滴加2.5M nBuLi/己烷(1.6ml，4.1mmol)，在-78℃ 将反应混合物搅拌40分钟。将其转移到冰浴中，再搅拌20分钟。 滴加苯磺酰氯(0.5ml，3.88mmol)，让反应混合物缓慢升温至室温，搅 拌2.5小时。将其倒入2％ NaHCO3中，用乙醚萃取。有机萃取液用 2％NaHCO3、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。 用色谱法纯化((9∶1)己烷-EtOAc)，得到1.05g(100％)标题化合物，为 白色固体。该产物用1H NMR表征。实施例83：中间体15--3-氯-1-[5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]丙-1- 酮
[0470]在氮气中，在0℃，向氯化铝(2.5g，19mmol)的无水二氯 甲烷(19ml)中滴加3-氯丙酰氯(1.8ml，19mmol)，将反应混合物在0℃ 搅拌20分钟。在15分钟内，滴加5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚(1.05g， 3.8mmol)的二氯甲烷(19ml)溶液。1.5小时后，反应混合物用1N HCl/H2O猝灭，分离有机层，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。经无 水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用色谱法纯化((3∶1)己烷-EtOAc)， 得到1.10g(79％)标题化合物，为灰白色固体。该产物用1H NMR表 征。实施例84：中间体50--8-氟-3-({3-[5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3- 基]-3-氧代丙基}氨基)苯并二氢吡喃-5-甲酰胺
[0471]在氮气中，在室温下，向3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺(0.4g，1.9mmol)的无水DMF(18ml)中，加入K2CO3(0.2g， 1.46mmol)和溶于无水DMF(5ml)的3-氯-1-[5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲 哚-3-基]丙-1-酮(0.53g，1.46mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。 浓缩反应混合物，溶于EtOAc/H2O中。分离有机层，水层用EtOAc再萃取一次。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到0.8g (100％)所需产物，为极难溶的浅黄色固体。其结构通过1H NMR得 以证实。实施例85：中间体51--8-氟-3-({3-[5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3- 基]-3-羟基丙基}氨基)苯并二氢吡喃-5-甲酰胺
[0472]在氮气中，在室温下，向8-氟-3-({3-[5-氟-1-(苯磺酰基)- 1H-吲哚-3-基]-3-氧代丙基}氨基)苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.18g， 0.334mmol)的CHCl3(8ml)-iPrOH(2.2ml)中加入硅胶(0.225g)。向浆液 中加入硼氢化钠(0.064g，1.7mmol)，所得反应混合物在室温下搅拌过 夜。将其用乙酸猝灭，过滤，硅胶用EtOAc/MeOH充分洗涤。然后 浓缩滤液。用色谱法纯化((5∶4∶1)EtOAc-己烷-MeOH(1％NH4OH))， 得到0.12g(68％)所需产物，为白色固体。其结构通过1H NMR得以 证实。实施例86：中间体52--3-(环丁基{3-[5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3- 基]-3-羟基丙基}氨基)-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺
[0473]在氮气中，在室温下，向8-氟-3-({3-[5-氟-1-(苯磺酰基)- 1H-吲哚-3-基]-3-羟基丙基}氨基)苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.12g， 0.223mmol)的无水甲醇(3ml)中，加入环丁酮(0.42ml，0.558mmol)、乙 酸(0.26ml，0.535mmol)和氰基硼氢化钠(0.28g，0.446mmol)。反应混合 物在室温下搅拌过夜。加入更多环丁酮(0.42ml)、乙酸(0.026ml)和氰 基硼氢化钠(0.028g)。反应混合物在室温下搅拌过周末。用色谱法纯 化((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％NH4OH))，得到0.1g(77％)所需产 物，为白色固体。其结构通过1H NMR得以证实。实施例87：中间体68--5-[1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-2，2-二甲基-1，3- 二_烷-4，6-二酮
[0474]在氮气中，在室温下，向5-氟吲哚(3.75g，27.7mmol)的乙 腈(55ml)溶液中，加入Meldrum酸(3.99g，27.7mmol)和乙醛(3.1ml， 54.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物真空浓缩至 干。用色谱法纯化((4∶1)己烷-EtOAc)，得到6.3g(74％)标题化合物， 为白色固体：mp 129-130℃；MS(ESI) m/z 304([M-H]-)； C16H16FNO4·0.30 H2O的分析计算值：C：61.85 H：5.39 N：4.51；实测 值：C：61.51 H：4.85 N：4.23。实施例88：中间体69--3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯
[0475]向5-[1-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-2，2-二甲基-1，3-二_烷- 4，6-二酮(6.3g，20.6mmol)的无水乙醇(10ml)-吡啶(50ml)中加入Cu粉 (0.8g)。反应混合物加热至105℃，在此温度下搅拌1小时。真空浓 缩反应混合物，残余物溶于乙酸乙酯，滤出铜固体。有机层用2N HCl、 水和饱和NaHCO3洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用色谱 法纯化(15％ EtOAc/己烷)，得到2.91g(49％)标题化合物，为红色半 固体。该产物用1H NMR表征。
[0476]3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯(3.7g)的对映体通过手性 HPLC分离，分离得到1.62g(3S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯(为 琥珀色胶状物)和1.61g(3R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁酸乙酯(为琥珀色 胶状物)。该产物用1H NMR表征。实施例89：中间体70--3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁-1-醇
[0477]在氮气中，在0℃，向(3S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁酸乙 酯(1.59g，6.38mmol)的无水四氢呋喃(30ml)中滴加1M氢化铝锂的THF (19.1ml，19.1mmol)溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混 合物倒入冰水中，加入乙酸乙酯。将其通过硅藻土过滤。分离有机 层，水相用EtOAc萃取(2X)。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经无 水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。分离出1.24g(94％)(3S)-3-(5-氟-1H-吲 哚-3-基)丁-1-醇，为透明树胶状物。该产物用1H NMR表征。
[0478]同样的方法用于制备(3R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁-1- 醇，分离出1.30g(98％)标题化合物，为浅灰色胶状物。该产物用1H NMR表征。实施例90：中间体16--3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁醛
[0479]按照以上中间体4a(实施例1a)中描述的方法，使用(3S)- 3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁-1-醇(1.24g，5.98mmol)、三氟乙酸(0.93ml， 12mmol)、吡啶(1.93ml，23.9mmol)、氯苯(25ml)、DMSO(25ml)和二 环己基碳二亚胺(4.93g，23.9mmol)，制备该化合物。用色谱法纯化((4∶1) 己烷-EtOAc)，得到1.1g(90％)(3S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁醛，为琥 珀色半固体。该产物用1H NMR表征。
[0480]同样的方法用于制备(3R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁醛，使 用(3R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁-1-醇(1.30g，6.27mmol)、三氟乙酸 (0.97ml，12.5mmol)、吡啶(2.03ml，25.1mmol)、氯苯(25ml)、DMSO(25ml) 和二环己基碳二亚胺(5.18g，25.1mmol)。用色谱法纯化((4∶1)己烷- EtOAc)，得到1.08g(84％)(3R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁醛，为琥珀 色半固体。该产物用1H NMR表征。实施例91：中间体72--3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-丙-1-醇
[0481]将市售的2，4-二氟苯肼盐酸盐(10g，55.3mmol)和3，4-二氢 吡喃(4，652g，55.3mmol)的水(50ml)和二_烷(200ml)的混合物回流16 小时。冷却至环境温度后，所得混合物用乙酸乙酯稀释。分离水层， 用乙酸乙酯再次萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥， 过滤，真空蒸发至干。残余物用硅胶(400g)快速柱色谱法进行纯化。 用乙酸乙酯/己烷(2∶3)洗脱，得到8.4g(72％)所需产物，为琥珀色油 状物。MS(ES)m/z 210.1([M-H]-)。实施例92：中间体73--3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-丙醛
[0482]将吡啶(6.33g，8mmol)加入到苯(90ml)中。在环境温度下， 边搅拌边加入三氟乙酸(4.56g，40mmol)，接着加入DMSO(90ml)、3- (5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-丙-1-醇(4.22g，20mmol)和DCC(24.76g， 120mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌24小时，然后加入水 (200ml)，继续搅拌2小时。粗产物用氯仿(2×150ml)萃取，合并的有 机层经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发至干。残余物用硅胶(400g)快速 色谱法纯化。用溶剂梯度20-25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到～2.5g(～60％) 所需化合物，为琥珀色油状物。MS(ES)m/z 208.1([M-H]-)。实施例93：中间体76a--6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲基乙酯
[0483]将4-环己酮甲酸乙酯(25g，0.14mol)和4-氟苯肼盐酸盐 (22.5g，0.13mol)溶于乙醇(450ml)中，回流加热16小时。冷却后，滤 出白色固体，减压除去溶剂。残余物在水和乙酸乙酯之间分配后， 分离有机部分，干燥(MgSO4)，减压蒸发，得到35.5g(93％)所需产物， 从庚烷重结晶。mp：115-117℃。MS：[M+H]+@m/e＝262[参考文献： Block，M.H.等，J.Med.Chem.2002，45，3509]。实施例94：中间体77a--(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲醇
[0484]将氢化铝锂(800mg)分批加入到6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔 唑-3-甲酸乙酯(5.77g，22.1mmol)的无水THF(100ml)溶液中。所得混 合物在环境温度下在氮气中搅拌16小时，再加入四水合酒石酸钾钠 水溶液猝灭。反应混合物用乙醚稀释，分离各相。水相用乙醚萃取 一次，合并乙醚层，干燥(MgSO4)，蒸发，得到残余物。用色谱法纯 化((2∶1)己烷-EtOAc)，得到3.90g(80％)所需产物：mp：107-109℃。 MS：[M-H]-＝218.1。实施例95：中间体78a--6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲醛
[0485]将戴斯·马丁过碘烷(DeSS-Martin periodinane)(7.37g 17.4mmol)分批加入到(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲醇(2.64g， 11.8mmol)的二氯甲烷(120ml)的搅拌溶液/悬浮液中。当加入戴斯·马 丁(Dess-Martin)试剂后，该醇完全溶解。反应混合物在环境温度下搅 拌30分钟，然后用乙醇猝灭。反应混合物用乙醚(860ml)稀释，用饱 和碳酸氢钠水溶液(550ml)洗涤两次，再用5％五水硫代硫酸钠洗涤。 用盐水洗涤后，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂。用色谱法纯化((4∶1)己烷- EtOAc)，得到1.2g(47％)所需产物：mp：96-98℃。MS：[M-H]-@m/z＝ 216.1。实施例96：中间体116a--1-(4-溴-丁基)-4-氟-1H-吲哚
[0486]向合适的吲哚(1g)的20ml二甲基甲酰胺溶液中加入氢化 钠(60％的矿物油，8.14mmol)。将溶液搅拌1-2小时，再用1，4-二溴 丁烷(2.66ml，22mmol)处理。所得混合物搅拌45分钟达2小时，用20ml 水猝灭，用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液经无水硫酸镁干燥，浓缩， 得到透明油状物。
[0487]用HPLC纯化(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样 品溶于二甲基亚砜，梯度乙腈/水(0.1％三氟乙酸)，在254nm检测)； Rt＝2.68，得到透明油状物(收率72％)。MS[(+)ESI，m/z]：269.1，271.1 [M+H]+。实施例97：中间体116b--1-(4-溴-丁基)-5-氟-1H-吲哚
[0488]基本上按照实施例96的方法，制备该化合物。得到透明 油状物(收率69％)。MS[(+)ESI，m/z]：269.1，271.1[M+H]+。HPLC (Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，梯度乙 腈/水(0.1％三氟乙酸)，在254nm检测)；Rt＝2.65。实施例98：中间体116c--1-(4-溴-丁基)-6-氟-1H-吲哚
[0489]基本上按照实施例96的方法，制备该化合物。得到透明 油状物(收率67.5％)。MS[(+)ESI，m/z]：269.0，271.1[M+H]+。HPLC (Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，梯度乙 腈/水(0.1％三氟乙酸，在254nm检测)；Rt＝2.66。实施例99：中间体116d--1-(4-溴-丁基)-7-氟-1H-吲哚
[0490]基本上按照实施例96的方法，制备该化合物。用制备型 HPLC(Primesphere Silica，5×25cm柱，流速95ml/min，样品溶于己 烷，流动相：5％乙酸乙酯/己烷)得到透明油状物(收率44％)。MS[(+) ESI，m/z]：270.0，272.0[M+H]+。HPLC(Chromolith Monolith，0.46× 10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，梯度乙腈/水(0.1％三氟乙酸，在254nm 检测)；Rt＝2.712。实施例100：中间体117a--8-氟-3-[4-(4-氟-吲哚-1-基)-丁基氨基]-苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺
[0491]向实施例96-99的合适的N-(4-溴丁基)吲哚(4mmol)的二 甲基亚砜(20ml)溶液中，加入3-氨基-8-氟-苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(1 当量)，再加入N，N′-二异丙基乙胺(Hünig碱，1.2当量)。反应混合物 在氮气中于85℃搅拌5小时，在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释， 用碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用乙酸乙酯萃取(1X)，合并的有机萃取 液经无水硫酸镁干燥，蒸发至干。用快速色谱法进行纯化，使用Biotage Quad 12/25(Dyax Corp)(KP Sil 32-63mM，柱体60_)，预先吸附粗产 物。用100％二氯甲烷→4％甲醇铵/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化 合物。得到浅黄色泡沫状物(收率63.5％)。MS[(+)ESI，m/z]：400.17 [M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：398.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith， 0.46×10cm柱，样品溶于乙醇，乙腈/水(0.1％三氟乙酸)梯度，在254nm 检测)：Rt＝1.7分钟。实施例101：中间体117b--8-氟-3-[4-(5-氟-吲哚-1-基)-丁基氨基]-苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺
[0492]基本上按照实施例100的方法，制备该化合物。得到浅 黄色泡沫状物(收率58％)。MS[(+)ESI，m/z]：400.2[M+H]+。MS[(-)ESI， m/z]：398.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样 品溶于二甲基亚砜，乙腈/水(0.1％三氟乙酸)梯度，在254nm检测)：Rt ＝1.7分钟。实施例102：中间体117c--8-氟-3-[4-(6-氟-吲哚-1-基)-丁基氨基]-苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺
[0493]基本上按照实施例100的方法，制备该化合物。得到白 色固体(收率60％)，m.p.146-148℃。MS[(+)ESI，m/z]：400.2[M+H]+。 MS[(-)ESI，m/z]：398.2[M-H]-。 HPLC(Chromolith Monolith，0.46× 10cm柱，样品溶于乙腈，乙腈/水(0.1％三氟乙酸)梯度，在254nm检 测)：1.69分钟。实施例103：中间体117d--8-氟-3-{[4-(7-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基} 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐
[0494]基本上按照实施例100的方法，制备该化合物。得到游 离碱，为白色固体，m.p.166-168℃。MS[(+)ESI，m/z]：400.2[M+H]+。 MS[(-)ESI，m/z]：398.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith，0.46× 10cm柱，样品溶于乙醇，乙腈/水(0.1％三氟乙酸)梯度，在254nm检 测)：Rt＝1.69分钟。
[0495]通过向所得游离碱的乙酸乙酯/甲醇溶液中加入1当量的 1N盐酸的乙醚，得到盐酸盐，为灰白色非晶形固体。MS[(+)ESI， m/z]：400.1[M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：398.1[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，乙腈/水(0.1％三氟 乙酸)梯度，在254nm检测)：Rt＝1.70分钟。实施例104：中间体107--3-[(苄氧基)甲基]环丁酮
[0496]按照以下文献中描述的方法，制备3-[(苄氧基)甲基]环丁 酮：T.Rammeloo和C.V.Stevens，Chem.Comm.，2002，250-251。实施例105：中间体108--(3R)-3-({[(3-苄氧基)甲基]-环丁基}氨基)-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺
[0497]将(3R)-3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺溶于甲醇中， 加入3-[(苄氧基)甲基]环丁酮(1.25当量)，再加入氰基硼氢化钠(2.1当 量)和乙酸(2.4当量)。反应物在室温下搅拌直到完成反应，再进行后 处理步骤和纯化，得到纯的(3R)-3-({[(3-苄氧基)甲基]-环丁基}氨基)-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺，为非对映体的混合物。MS(ES，m/z) C22H25FN2O3(M+)的计算值：384.1850，实测值：385.1(M+H+)。实施例106：中间体109--(3R)-3-[{3-[(苄氧基)甲基]环丁基}(三氟乙 酰基)氨基]-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺
[0498]向(3R)-3-({[(3-苄氧基)甲基]-环丁基}氨基)-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺的CH2Cl2溶液中，加入DMAP(1.2当量)，再加入三 氟乙酸酐(1.2当量)。反应完成后，反应物再用CH2Cl2稀释，相继用 水、0.1N HCl溶液和饱和盐水溶液洗涤。有机层经MgSO4干燥，过 滤并浓缩，得到标题化合物，为非对映体的混合物。1H NMR一致。实施例107：中间体110--(3R)-8-氟-3-[[3-(羟甲基)环丁基](三氟乙酰 基)氨基]苯并二氢吡喃-5-甲酰胺
[0499]将(3R)-3-[{3-[(苄氧基)甲基]环丁基}(三氟乙酰基)氨基]-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺用Pd(OH)2和环己烯在回流的乙醇中处理， 得到标题化合物，为非对映体的混合物。实施例108：中间体111--(3R)-3-[[3-(溴甲基)环丁基](三氟乙酰基)氨 基]-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺
[0500]将(3R)-8-氟-3-[[3-(羟甲基)环丁基](三氟乙酰基)氨基]苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺用四溴化碳和三苯膦处理，得到标题化合物，为 非对映体的混合物。本发明化合物的制备
实施例109：8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃 -5-甲酰胺(“化合物1”)
实施例109：8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃 -5-甲酰胺(“化合物1”)
[0501]将3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.81g，3.8mmol)、 3-(3-溴丙基)-5-氟-1H-吲哚(0.55g，2.1mmol)和三乙胺(0.60ml，4.2mmol) 的无水二甲基亚砜(20ml)溶液在90℃搅拌9.5小时。反应混合物冷却 至室温，用乙酸乙酯稀释，用水萃取几次。水层再用乙酸乙酯反萃 取一次。有机层用盐水处理，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。 用色谱法纯化((5∶4∶1)EtOAc-己烷-MeOH(1％NH4OH))，得到0.48g (60％)标题化合物，为桃红色固体。
[0502]通过溶于乙酸乙酯并加入1M HCl/Et2O溶液(1.2当量)， 将其转化成HCl盐，得到8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基} 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为灰白色固体：mp 122℃/分解；MS (ESI)m/z 384([M-H]-)；C21H21F2N3O2·1.20 HCl的分析计算值：C：58.77 H：5.21 N：9.79；实测值：C：58.82 H：5.23 N：9.73。实施例109a和109b：(+)-8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基} 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物1a”)和(-)-8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲 哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物1b”)
[0503]通过手性HPLC，分离8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙 基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(实施例109)的对映体，分离并转化 成如上所述的外消旋体的HCl盐，得到下列产物：
[0504](+)-8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 89℃/分解；[α]D25＝+19.8°(c＝1％ 溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 384.2([M-H]-)；C21H21F2N3O2·HCl·1.20 H2O的分析计算值：C，56.87；H，5.55；N，9.47。实测值：C，56.79；H，5.60； N，10.06。
[0505](-)-8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 87℃/分解；[α]D25＝-16.0°(c＝1％， DMSO)；MS(ES)m/z 386.1([M+H]+)；C21H21F2N3O2·HCl·1.80 H2O的 分析计算值：C，55.52；H，5.68；N，9.25。实测值：C，54.86；H，6.23； N，10.13。实施例110：8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基}苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物2”)
[0506]在氮气中，在室温下，向8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基) 丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.12g，0.31mmol)的无水甲醇 (5.2ml)中，加入丙醛(0.025ml，0.341mmol)、乙酸(0.042ml，0.744mmol) 和氰基硼氢化钠(0.039g，0.62mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。 反应混合物用1N NaOH/H2O猝灭，真空浓缩除去甲醇。残余物溶于 CH2Cl2/H2O中，用二氯甲烷萃取(3X)，有机层用盐水处理，经无水 硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用色谱法纯化((5∶4∶1)EtOAc-己烷- MeOH(1％NH4OH))，得到0.12g(90％)标题化合物，为粘稠胶状物。
[0507]通过溶解在乙酸乙酯中并加入1M HCl/Et2O溶液(1.2当 量)，将其转化成HCl盐，得到8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙 基)氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为浅黄色固体：mp 125℃/ 分解；MS(ESI)m/z 426([M-H]-)；C24H27F2N3O2·HCl·0.20 H2O的分析 计算值：C：61.65 H：6.12 N：8.99；实测值：C：61.61 H：6.10 N：8.87。实施例110a和110b：(-)-8-氟-3-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基) 氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺(“化合物2a”)和(+)-8-氟-3- [[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲 酰胺(“化合物2b”)
[0508]通过手性HPLC，分离8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙 基](丙基)氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(实施例110)的对映体，分离 并转化成如上所述的外消旋体的HCl盐，得到下列产物：
[0509](-)-8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基}-3，4- 二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 126℃/分解； [α]D25＝-31.49°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ESI)m/z 428([M+H]+)； C24H27F2N3O2·1.20 HCl·0.25 H2O的分析计算值：C：60.59 H：6.08 N： 8.83；实测值：C：60.50 H：5.96 N：8.64。
[0510](+)-8-氟-3-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]-3，4-二 氢-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 126℃/分解；[α]D25 ＝+30.67°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ESI)m/z 426([M-H]-)； C24H27F2N3O2·1.20 HCl·0.20 H2O的分析计算值：C：60.71 H：6.07 N： 8.85；实测值：C：60.69 H：5.85 N：8.65。实施例111：3-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-3，4-二氢- 2H-苯并吡喃-5-甲酰胺(“化合物3”)
[0511]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用8-氟-3- {[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.24g， 0.61mmol)、乙醛(0.037ml，0.668mmol)、乙酸(0.086ml，1.46mmol)和 氰基硼氢化钠(0.076g，1.21mmol)的无水甲醇(10ml)，制备该化合物。 用色谱法纯化((5∶4∶1)EtOAc-己烷-MeOH(1％NH4OH))，得到0.23g (91％)标题化合物，为泡沫状固体。实施例111a和111b：(-)-3-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8- 氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺(“化合物3a”)和(+)-3-{乙基[3-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺 (“化合物3b”)
[0512]通过手性HPLC，分离3-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙 基]氨基}-8-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺(实施例111)的对映 体，分离并转化成上述实施例110的HCl盐，得到下列产物：
[0513](-)-3-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-3，4-二 氢-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为灰白色固体：mp分解/118.0℃； [α]D25＝-29.30°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ESI)m/z 414([M+H]+)； C23H25F2N3O2·1.10 HCl·0.85 H2O的分析计算值：C：58.92 H：5.98 N： 8.96；实测值：C：58.99 H：6.08 N：8.81。
[0514](+)-3-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-3，4-二 氢-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为灰白色固体：mp分解/102.0℃； [α]D25＝+26.48°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ESI)m/z 414([M+H]+)； C23H25F2N3O2·1.10 HCl·0.70 H2O的分析计算值：C：59.26 H：5.95 N： 9.01；实测值：C：59.21 H：6.08 N：8.82。实施例112：3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物4”)
[0515]在氮气中，在室温下，向8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基) 丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.14g，0.35mmol)的无水甲醇(6ml) 中，加入环丁酮(0.070ml，0.876mmol)、乙酸(0.050ml，0.84mmol)和氰 基硼氢化钠(0.044g，0.70mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。在24 小时和48小时反应完成后，加入更多环丁酮(0.026ml)、乙酸(0.21ml) 和氰基硼氢化钠(0.22g)。反应混合物用1N NaOH/H2O猝灭，真空浓 缩除去甲醇。残余物溶于CH2Cl2/H2O中，用二氯甲烷萃取(3X)，有 机层用盐水处理，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用色谱法 纯化((5∶4∶1)EtOAc-己烷-MeOH(1％NH4OH))，得到0.12g(78％)标题 化合物，为粘稠胶状物。
[0516]通过溶解在乙酸乙酯中并加入1M HCl/Et2O溶液(1.2当 量)，将其转化成HCl盐，得到3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基] 氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为灰白色固体：mp分解 /109℃；MS(ES)m/z 438.2([M-H]-)；C25H27F2N3O2·1.10 HCl·0.50 H2O的分析计算值：C：61.45 H：6.00 N：8.60；实测值：C：61.46 H：5.96 N： 8.37。实施例112a和112b：(+)-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨 基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物4a”)和(-)-3-{环丁基[3-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物 4b”)
[0517]通过手性HPLC，分离3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基) 丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(实施例112)的对映体，分离 并转化成如上所述的外消旋体的HCl盐，得到下列产物：
[0518](+)-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 129℃/分解；[α]D25＝ +27.56°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 438.2([M-H]-)； C25H27F2N3O2·HCl·0.50 H2O的分析计算值：C：61.92 H：6.03 N：8.66； 实测值：C：61.92 H：6.09 N：8.38。
[0519](-)-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 129℃/分解；[α]D25＝- 26.76°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 440.1([M+H]+)； C25H27F2N3O2·HCl·0.40 H2O的分析计算值：C：62.15 H：6.01 N：8.70实 测值：C：62.09 H：5.99 N：8.45。实施例113：3-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物5”)
[0520]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用8-氟-3- {[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.13g， 0.34mmol)、环丙烷甲醛(0.035ml，0.472mmol)、乙酸(0.046ml， 0.809mmol)和氰基硼氢化钠(0.042g，0.674mmol)的无水甲醇(5.8ml)， 制备该化合物。用色谱法纯化((5∶4∶1)EtOAc-己烷-MeOH(1％ NH4OH))，得到0.13g(89％)标题化合物，为树胶状物，将其转化成 HCl盐，得到3-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 121℃/分解；MS(ES) m/z 440.0([M+H]+)；C25H27F2N3O2·HCl·0.25 H2O的分析计算值：C： 62.50 H：5.98 N：8.75；实测值：C：62.49 H：6.11 N：8.63。实施例113a和113b：(-)-3-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基] 氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物5a”)和(+)-3-{(环丙基甲 基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺 (“化合物5b”)
[0521]通过手性HPLC，分离8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙 基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(实施例109)的对映体。每个对映体 经过上述实施例113的反应条件(外消旋体)，转化成HCl盐，得到下 列产物：
[0522](-)-3-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 123℃/分解；[α]D25 ＝-29.4°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 440.1([M+H]+)； C25H27F2N3O2·1.10 HCl的分析计算值：C：62.61 H：5.91 N：8.76；实测 值：C：62.49 H：5.79 N：8.74。
[0523](+)-3-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 123℃/分解；[α]D25 ＝+32.4°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 440.1([M+H]+)； C25H27F2N3O2·1.10 HCl·0.10 H2O的分析计算值：C：62.37 H：5.93 N： 8.73；实测值：C：62.33 H：5.89 N：8.61。实施例114：3-{(1-环丙基乙基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物6”)
[0524]在氮气中，在室温下，向3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺(0.075g，0.357mmol)的无水甲醇(2ml)中，加入环丙基甲基酮 (0.18ml，1.78mmol)、乙酸(0.048ml，0.857mmol)和氰基硼氢化钠(0.045g， 0.714mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用1N NaOH/H2O猝灭，真空浓缩除去甲醇。残余物溶于EtOAc/H2O中， 用乙酸乙酯萃取(2X)，有机层用盐水处理，经无水硫酸镁干燥，过滤 并浓缩。用色谱法纯化((5∶4∶1)EtOAc-己烷-MeOH(1％NH4OH))，得 到0.089g(90％)3-[(1-环丙基乙基)氨基]-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰 胺，为白色固体：MS(ES)m/z 279([M+H]+)。
[0525]在氮气中，在室温下，向3-[(1-环丙基乙基)氨基]-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.089g，0.32mmol)的无水甲醇(5ml)中，加入3- (5-氟-1H-吲哚-3-基)丙醛(0.064g，0.336mmol)、乙酸(0.04ml，0.768mmol) 和氰基硼氢化钠(0.04g，0.64mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜， 如上所述进行后处理步骤。用色谱法纯化((5∶4∶1)EtOAc-己烷-MeOH (1％NH4OH))，得到0.06g(42％)标题化合物，为树胶状物，按照上 述实施例109将其转化成HCl盐，得到3-{(1-环丙基乙基)[3-(5-氟-1H- 吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为灰白色 固体：mp 124℃/分解；MS(ES)m/z 452.4([M-H]-)；C26H29F2N3O2·HCl的分析计算值：C，63.73；H，6.17；N，8.58。实测值：C，63.49；H，5.96； N，8.27。实施例115：8-氯-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物7”)
[0526]在环境温度下，在干燥氮气中，将3-氨基-8-氯苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺HCl(450mg，1.71mmol)的甲醇(30ml)溶液用3-(5-氟- 1H-吲哚-3-基)-丙醛(345mg，1.8mmol)处理，再用乙酸(0.11ml)和氰基 硼氢化钠(217mg，3.46mmol)处理。反应混合物在环境温度下搅拌过 夜，用1N氢氧化钠猝灭，真空蒸发。残余物在乙酸乙酯和水之间分 配。有机层用1N盐酸萃取，分离的水相用2N氢氧化钠碱化。所得 产物用乙酸乙酯萃取(2X)。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁 干燥，过滤，滤液真空蒸发至干。残余物用硅胶快速色谱法纯化。 用50％乙酸乙酯/40％己烷/5-10％甲醇和1％氢氧化铵的溶剂梯度洗 脱，得到370mg(54％)8-氯-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-氨基}- 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺，为致密白色泡沫状物。MS(ES)m/z 400 ([M-H]-)。
[0527]在氮气中，在室温下，向8-氯-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基) 丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.13g，0.3mmol)的无水甲醇(5ml) 中，加入环丁酮(56mg，0.8mmol)、乙酸(0.05ml，0.84mmol)和氰基硼 氢化钠(41mg，0.65mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。在24小 时和48小时反应完成后，加入更多环丁酮(56mg，0.8mmol)、乙酸 (0.05ml，0.84mmol)和氰基硼氢化钠(41mg，0.65mmol)。反应混合物用 1N氢氧化钠水溶液猝灭，真空蒸发。残余物在水和乙酸乙酯之间分 配，分离的有机层用盐水处理，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸 发。残余物用硅胶色谱法纯化。用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到0.13g (89％)标题化合物，为致密无色油状物。MS(ES)m/z 456([M+H]+)。实施例116：3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-氧代丙基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物8”)
[0528]在氮气中，在室温下，向3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺(0.087g，0.412mmol)的无水二甲基甲酰胺(4ml)中，加入溶于DMF (2.5ml)的碳酸钾(0.044g，0.317mmol)和3-氯-1-[5-氟-1-(苯磺酰基)-1H- 吲哚-3-基]丙-1-酮(0.12g，0.317mmol)。反应混合物在室温下搅拌过 夜。反应混合物用EtOAc/H2O稀释。分离有机层，水层用乙酸乙酯 萃取(2X)。合并有机萃取液，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到 0.18g(100％)3-[3-(1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-氧代-丙基氨基]- 8-氟-苯并二氢吡喃-5-甲酰胺，为黄色固体。该产物用1H NMR表征， 无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[0529]向3-[3-(1-苯磺酰基-5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-氧代-丙基氨 基]-8-氟-苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.18g，0.342mmol)的甲醇(5.6ml)-水 (1.4ml)中加入碳酸钾(0.12g，0.855mmol)。反应混合物进行回流并保 持回流达1小时。浓缩反应混合物，残余物溶于EtOAc/H2O中。分 离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用色谱法纯化((5∶4∶1) EtOAc-己烷-MeOH(1％NH4OH))，得到0.076g(56％)8-氟-3-[3-(5-氟- 1H-吲哚-3-基)-3-氧代-丙基氨基]-苯并二氢吡喃-5-甲酰胺，为白色固 体。MS(ES)m/z 400([M+H]+)；MS(ES)m/z 398([M-H]-)。
[0530]在氮气中，在室温下，向8-氟-3-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)- 3-氧代-丙基氨基]-苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.076g，0.19mmol)的无水 甲醇(2.3ml)中，加入环丁酮(0.035ml，0.475mmol)、乙酸(0.022ml， 0.456mmol)和氰基硼氢化钠(0.024g，0.38mmol)。反应混合物在室温下 搅拌过夜。24小时后，加入更多环丁酮(0.035ml)、乙酸(0.022ml)和 氰基硼氢化钠(0.024g)，反应混合物在室温下再搅拌24小时。按照上 述实施例112中的描述，进行同样的后处理步骤。用色谱法纯化((5∶4∶1) EtOAc-己烷-MeOH(1％NH4OH))，得到0.036g(42％)标题化合物， 为白色固体，按照以上实施例110中的描述将其转化成HCl盐，得 到3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3-氧代丙基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 139℃/分解；MS(ES)m/z 454.3 ([M+H]+)；MS(ES)m/z 476.3([M+H]+)；C25H25F2N3O3·1.20 HCl·0.50H2O的分析计算值：C，59.31；H，5.42；N，8.30。实测值：C，58.96； H，5.43；N，8.20。实施例117a和117b：(-)-3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基] 氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物9a”)和(+)-3-{环丁基[3- (5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化 合物9b”)
[0531]在环境温度下，在干燥氮气中，将3-氨基-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺(370mg，1.76mmol)的甲醇(30ml)溶液用3-(5，7-二氟-1H- 吲哚-3-基)-丙醛(387mg，1.85mmol)处理，再用乙酸(0.11ml)和氰基硼 氢化钠(220mg，3.5mmol)处理。反应混合物在环境温度下搅拌过夜。 反应物用0.1N氢氧化钠猝灭，真空蒸发，残余物在水和乙酸乙酯之 间分配。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至 干，得到705mg(99％)所需外消旋化合物，为灰白色泡沫状物。MS(ES) m/z 404.1([M+H]+)。
[0532]通过手性HPLC，分离3-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-丙 基氨基]-8-氟-苯并二氢吡喃-5-甲酰胺的对映体，得到下列产物：
[0533](+)-3-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-8-氟-苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺，为白色泡沫状物；MS(ES)m/z 404.2([M+H]+)；
[0534](-)-3-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-8-氟-苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺，为白色泡沫状物；MS(ES)m/z 402.3([M-H]-)。
[0535]在干燥氮气中，在环境温度下，原料手性3-[3-(5，7-二氟- 1H-吲哚-3-基)-丙基氨基]-8-氟-苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.5mmol)的甲 醇(8ml)溶液用环丁酮(1.25mmol)、乙酸(0.08ml)和氰基硼氢化钠 (1.01mmol)处理，每隔10小时处理1次，共3次。反应混合物用1N氢 氧化钠碱化，真空除去甲醇，残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分 离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发至干。残 余物用硅胶(20g)快速色谱法纯化。用1％甲醇/氯仿洗脱，得到标题 化合物，收率大于70％。两种化合物的MS均为(ES)m/z 458.2 ([M+H]+)。实施例118：8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃 -5-甲酸甲酯(“化合物10”)
[0536]在氮气中，在室温下，向3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲 酸甲酯(0.28g，1.25mmol)的无水甲醇(20ml)中，加入3-(5-氟-1H-吲哚- 3-基)丙醛(0.25g，1.31mmol)、乙酸(0.16ml，3mmol)和氰基硼氢化钠 (0.157g，2.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。后处理步骤与上 述实施例110中描述的相同。用色谱法纯化((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH (1％ NH4OH))，得到0.457g(91％标题化合物，为白色固体，按照以 上实施例110中的描述，将其转化成HCl盐，得到8-氟-3-{[3-(5-氟- 1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酸甲酯盐酸盐，为白色 固体：mp 219℃/分解；MS(ES)m/z 401.2([M+H]+)；C22H22F2N2O3·HCl的分析计算值：C，60.48；H，5.31；N，6.41。实测值：C，60.20；H，4.85； N，6.16。实施例119：3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酸甲酯(“化合物11”)
[0537]基本上按照以上实施例112(化合物4)中描述的方法，使 用8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酸甲 酯(0.36g，0.899mmol)、环丁酮(0.17ml，2.25mmol)、乙酸(0.11ml， 2.16mmol)和氰基硼氢化钠(0.113g，1.798mmol)的无水甲醇(11ml)，制 备该化合物。24小时后，加入更多环丁酮(0.17ml)、乙酸(0.11ml)和 氰基硼氢化钠(0.113g)，反应混合物在室温下再搅拌一夜。用色谱法 纯化((2∶1)己烷-EtOAc)，得到0.33g(81％)标题化合物，为树胶状固体， 按照以上实施例112中的描述，将其转化成HCl盐，得到3-{环丁基 [3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酸甲酯盐酸 盐，为白色固体：mp 110℃/分解；MS(ES)m/z 455.2([M+H]+)； C26H28F2N2O3·HCl的分析计算值：C，63.61；H，5.95；N，5.71。实测 值：C，63.43；H，5.82；N，5.69。实施例120：8-氟-3-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基]-苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物12”)
[0538]在氮气中，在室温下，向3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺(0.59g，2.79mmol)的无水1，2-二氯乙烷(25ml)的浆液中，加入4-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)-丁-2-酮(0.57g，2.79mmol)、乙酸(0.29ml，5.58mmol) 和三乙酰氧基硼氢化钠(0.83g，3.91mmol)。反应混合物在室温下搅拌 过夜。反应混合物用1N NaOH/H2O猝灭，用二氯甲烷萃取，再用乙 酸乙酯萃取。有机萃取液再用盐水处理，经硫酸镁干燥，过滤并真 空浓缩。用色谱法纯化((14∶1)CH2Cl2-MeOH(1％NH4OH))，得到0.82g (74％)8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}苯并二氢吡喃 -5-甲酰胺，为白色固体：MS(ESI)m/z 400([M+H]+)。实施例120a、120b、120c和120d：8-氟-3-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1- 甲基丙基](丙基)氨基]-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺的异构体1、 2、3和4(“化合物12a、12b、12c和12d”)
[0539]通过HPLC，分离8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基 丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(实施例120)的非对映体和对映 体。
[0540]按照以上实施例110中的描述，使用8-氟-3-{[3-(5-氟-1H- 吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.09g， 0.225mmol)、丙醛(0.097ml，1.35mmol)、乙酸(0.031ml，0.54mmol)和 氰基硼氢化钠(0.28g，0.45mmol)的无水甲醇(3.7ml)，将化合物12的 异构体1转化成标题化合物。用色谱法纯化((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH (1％NH4OH))，得到0.114g(100％)无色树胶状物，将其转化成HCl盐，得到(-)-8-氟-3-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙基)氨基]- 3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(化合物12a)，为白色固体：mp 133℃/分解；[α]D25＝-22.18°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ESI)m/z 442 ([M+H]+)；C25H29F2N3O2·HCl·0.60 H2O的分析计算值：C：61.43 H：6.43 N：8.60；实测值：C：61.42 H：6.52 N 8.44.：8.44。
[0541]按照以上用于异构体1的方法，使用8-氟-3-{[3-(5-氟-1H- 吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.10g， 0.25mmol)、丙醛(0.108ml，1.5mmol)、乙酸(0.035ml，0.6mmol)和氰基 硼氢化钠(0.031g，0.5mmol)的无水甲醇(4.1ml)，将化合物12的异构 体2转化成标题化合物。用色谱法纯化((6：3：1)己烷-EtOAc-MeOH(1％ NH4OH))，得到0.11g(96％)无色树胶状物，将其转化成HCl盐，得 到(+)-8-氟-3-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙基)氨基]-3，4-二 氢-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(化合物12b)，为白色固体：mp 133℃ /分解；[α]D25＝+23.44°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ESI)m/z 442 ([M+H]+)；C25H29F2N3O2·HCl·0.60 H2O的分析计算值：C：61.43 H：6.43 N：8.60；实测值：C：61.35 H：6.48 N：8.46。
[0542]按照以上用于异构体1的方法，使用8-氟-3-{[3-(5-氟-1H- 吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.09g， 0.225mmol)、丙醛(0.097ml，1.35mmol)、乙酸(0.031ml，0.54mmol)和 氰基硼氢化钠(0.028g，0.45mmol)的无水甲醇(3.7ml)，将化合物12的 异构体3转化成标题化合物。用色谱法纯化((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH (1％NH4OH))，得到0.093g(94％)无色树胶状物，将其转化成HCl盐， 得到(-)-8-氟-3-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙基)氨基]-3，4-二 氢-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(化合物12c)，为白色固体：mp 133℃ /分解；[α]D25＝-67.48°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ESI)m/z 442 ([M+H]+)；C25H29F2N3O2·HCl·0.60 H2O的分析计算值：C：61.43 H：6.43 N：8.60；实测值：C：61.46 H：6.44 N：8.54。
[0543]按照以上用于异构体1的方法，使用8-氟-3-{[3-(5-氟-1H- 吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.09g， 0.225mmol)、丙醛(0.097ml，1.35mmol)、乙酸(0.031ml，0.54mmol)和 氰基硼氢化钠(0.028g，0.45mmol)的无水甲醇(3.7ml)，将化合物12的 异构体4转化成标题化合物。用色谱法纯化((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH (1％NH4OH))，得到0.095g(95％)无色树胶状物，将其转化成HCl盐， 得到(+)-8-氟-3-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙基)氨基]-3，4- 二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(化合物12d)，为白色固体：mp 133℃/分解；[α]D25＝+61.36°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ESI)m/z 442 ([M+H]+)；C25H29F2N3O2·HCl·0.60 H2O的分析计算值：C：61.43 H：6.43 N：8.60；实测值：C：61.42 H：6.31 N：8.44。实施例121：3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物13”)
[0544]按照以上实施例120中描述的方法，使用3-氨基-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.50g，2.38mmol)、3-(3-氧代丁基)-1H-吲哚-5- 甲腈(0.51g，2.38mmol)、乙酸(0.25ml，4.76mmol)和三乙酰氧基硼氢化 钠(0.71g，3.33mmol)的无水1，2-二氯乙烷(20ml)，制备3-{[3-(5-氰基- 1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺。用色 谱法纯化((14∶1)CH2Cl2-MeOH(1％NH4OH))，得到0.70g(72％)3- {[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺，为白色固体：MS(ESI)m/z 407([M+H]+)。 实施例121a、121b、121c和121d：3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-1-甲 基丙基](丙基)氨基]-8-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺的异构体 1、2、3和4(“化合物13a、13b、13c和13d”)
[0545]通过HPLC，分离3-{[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙 基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(实施例121)的非对映体和对映 体。
[0546]按照以上实施例110中描述的方法，使用3-{[3-(5-氰基- 1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.125g， 0.307mmol)、丙醛(0.133ml，1.84mmol)、乙酸(0.042ml，0.734mmol)和 氰基硼氢化钠(0.038g，0.614mmol)的无水甲醇(5ml)，将化合物13的 异构体1转化成标题化合物。用色谱法纯化((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH (1％NH4OH))，得到0.107g(78％)白色固体，将其转化成HCl盐，得 到(-)-3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙基)氨基]-8-氟-3，4-二 氢-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(化合物13a)，为白色固体：mp 140℃ /分解；[α]D25＝-10.24°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 447.2 ([M-H]-)；C26H29FN4O2·1.10 HCl·0.50 H2O的分析计算值：C：62.75 H： 6.30 N：11.26；实测值：C：62.90 H：6.43 N：11.10。
[0547]按照以上用于异构体1的方法，使用3-{[3-(5-氰基-1H- 吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.095g， 0.234mmol)、丙醛(0.101ml，1.40mmol)、乙酸(0.032ml，0.562mmol)和 氰基硼氢化钠(0.029g，0.468mmol)的无水甲醇(3.8ml)，将化合物13 的异构体2转化成标题化合物。用色谱法纯化((6∶3∶1)己烷-EtOAc- MeOH(1％NH4OH))，得到0.087g(82％)白色固体，将其转化成HCl盐，得到(+)-3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙基)氨基]-8- 氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(化合物13b)，为白色固体： mp 143℃/分解；[α]D25＝+1 1.62°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 447.2([M-H]-)；C26H29FN4O2·1.10 HCl·0.50 H2O的分析计算值：C： 62.75 H：6.30 N：11.26；实测值：C：62.82 H：6.29 N：11.13。
[0548]按照以上用于异构体1的方法，使用3-{[3-(5-氰基-1H- 吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.115g， 0.283mmol)、丙醛(0.123ml，1.70mmol)、乙酸(0.039ml，0.679mmol)和 氰基硼氢化钠(0.036g，0.566mmol)的无水甲醇(4.6ml)，将化合物13 的异构体3转化成标题化合物。用色谱法纯化((6∶3∶1)己烷-EtOAc- MeOH(1％ NH4OH))，得到0.112g(88％)白色固体，将其转化成HCl盐，得到(-)-3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙基)氨基]-8-氟 -3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(化合物13c)，为白色固体： mp 145℃/分解；[α]D25＝-60.58°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 447.2([M-H]-)；C26H29FN4O2·1.10 HCl·0.30 H2O的分析计算值：C： 63.21 H：6.26 N：11.34；实测值：C：63.15 H：6.16 N：11.18。
[0549]按照以上用于异构体1的方法，使用3-{[3-(5-氰基-1H- 吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.116g， 0.285mmol)、丙醛(0.123ml，1.70mmol)、乙酸(0.039ml，0.679mmol)和 氰基硼氢化钠(0.036g，0.566mmol)的无水甲醇(4.6ml)，将化合物13 的异构体4转化成标题化合物。用色谱法纯化((6∶3∶1)己烷-EtOAc- MeOH(1％NH4OH))，得到0.103g(80％)白色固体，将其转化成HCl盐，得到(+)-3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基](丙基)氨基]-8- 氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(化合物13d)，为白色固体： mp 145℃/分解；[α]D25＝+59.38°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 447.2([M-H]-)；C26H29FN4O2·1.20 HCl·0.25 H2O的分析计算值：C： 62.86 H：6.23 N：11.28；实测值：C：62.79 H：6.10 N：11.20。实施例122：8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丁基]氨基}苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物14”)
[0550]按照以上实施例120中描述的方法，使用3-氨基-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.53g，2.52mmol)、5-(5-氟-1H-吲哚-3-基)戊-2- 酮(0.553g，2.52mmol)、冰醋酸(0.3ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.80g， 3.78mmol)的无水1，2-二氯乙烷(25ml)，制备8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚 -3-基)-1-甲基丁基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺。用色谱法纯化((19∶1) CH2Cl2-MeOH(5％NH4OH)，得到0.787g(75％)8-氟-3-{[4-(5-氟-1H- 吲哚-3-基)-1-甲基丁基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺，为白色固体。 该产物用1H NMR表征。实施例122a和122b：(+)-8-氟-3-[[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丁 基](丙基)氨基]苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物14a”)和(-)-8-氟-3- [[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丁基](丙基)氨基]苯并二氢吡喃-5-甲酰 胺(“化合物14b”)
[0551]通过HPLC，分离8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基 丁基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺的(实施例122)非对映体和对映 体。
[0552]按照以上实施例110中描述的方法，使用8-氟-3-{[4-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丁基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.09g， 0.22mmol)、丙醛(0.08ml，1.1mmol)、冰醋酸(0.05ml)和氰基硼氢化钠 (0.035g，0.56mmol)的无水甲醇(3.5ml)，将异构体1转化成标题化合 物。用色谱法纯化((1∶1)己烷-EtOAc)，得到0.067g(68％)透明树胶状 物，将其转化成HCl盐，得到(+)-8-氟-3-[[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲 基丁基](丙基)氨基]苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 148-150℃；[α]D25＝+35.44°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 456.1 ([M+H]+)；C26H31F2N3O2·HCl·0.30 H2O的分析计算值：C：62.78 H：6.61 N：8.45；实测值：C：62.73 H：6.64 N：8.36。
[0553]按照以上实施例110中描述的方法，使用8-氟-3-{[4-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丁基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.89g， 0.22mmol)、丙醛(0.08ml，1.1mmol)、冰醋酸(0.05ml)和氰基硼氢化钠 (0.035g，0.56mmol)的无水甲醇(3.5ml)，将异构体2转化成标题化合 物。室温下搅拌16小时后，再加入其他试剂：丙醛(0.08ml)、冰醋 酸(0.05ml)和氰基硼氢化钠(0.035g)。在室温下继续再搅拌66小时。 用色谱法纯化((1∶1)己烷-EtOAc)，得到0.087g(86％)透明树胶状物， 将其转化成HCl盐，得到(-)-8-氟-3-[[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丁 基](丙基)氨基]苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 147- 150℃；[α]D25＝-40.32°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 456.1 ([M+H]+)；C26H31F2N3O2·HCl·0.30 H2O的分析计算值：C：62.78 H：6.61 N：8.45；实测值：C：62.51 H：6.66 N：8.37。实施例123a和123b：(-)-3-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1- 甲基丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物15a”)和(+)-3- {(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺(“化合物15b”)
[0554]按照以上实施例113中描述的方法，使用8-氟-3-{[3-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.078g， 0.195mmol)、环丙烷甲醛(0.087ml，1.17mmol)、乙酸(0.027ml， 0.468mmol)和氰基硼氢化钠(0.025g，0.39mmol)的无水甲醇(3.5ml)，将 化合物12的异构体1转化成标题化合物。用色谱法纯化((5∶4∶1)EtOAc- 己烷-MeOH(1％NH4OH))，得到0.08g(90％)树胶状物，将其转化成 HCl盐，得到(-)-3-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基] 氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(化合物15a)，为白色固体： mp 135℃/分解；[α]D25＝-17.00°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 454.2([M+H]+)；C26H29F2N3O2·HCl的分析计算值：C，63.73；H，6.17； N，8.58。实测值：C，63.39；H，6.28；N，8.39。
[0555]按照以上实施例113中描述的方法，使用8-氟-3-{[3-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.073g， 0.183mmol)、环丙烷甲醛(0.082ml，1.10mmol)、乙酸(0.025ml， 0.439mmol)和氰基硼氢化钠(0.023g，0.366mmol)的无水甲醇(3.3ml)， 将化合物12的异构体2转化成标题化合物。用色谱法纯化((5∶4∶1) EtOAc-己烷-MeOH(1％NH4OH))，得到0.075g(90％)树胶状物，将 其转化成HCl盐，得到(+)-3-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1- 甲基丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(化合物15b)，为 白色固体：mp 135℃/分解；[α]D25＝+15.4°(c＝1％溶液，DMSO)；MS (ES)m/z 452.2([M-H]-)；C26H29F2N3O2·HCl·0.60 H2O的分析计算值： C，62.36；H，6.28；N，8.39。实测值：C，62.25；H，6.37；N，8.27。 实施例124a和124b：(-)-3-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基] 氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物16a”)和(+)-3-{乙基[3-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化 合物16b”)
[0556]按照以上实施例111中描述的方法，使用8-氟-3-{[3-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.078g， 0.195mmol)、乙醛(0.065ml，1.17mmol)、乙酸(0.027ml，0.468mmol)和 氰基硼氢化钠(0.025g，0.39mmol)的无水甲醇(3.5ml)，将化合物12的 异构体1转化成标题化合物。用色谱法纯化((5∶4∶1)EtOAc-己烷-MeOH (1％NH4OH))，得到0.065g(78％)树胶状物，将其转化成HCl盐，得 到(-)-3-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(化合物16a)，为白色固体：mp 132℃/分解；[α]D25 ＝-18.00°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 426.1([M-H]-)；MS(ES) m/z 486.2([M+CH3COO]-)；C24H27F2N3O2·HCl·0.50 H2O的分析计算 值：C，60.95；H，6.18；N，8.88。实测值：C，60.82；H，6.23；N，8.70。
[0557]按照以上实施例111中描述的方法，使用8-氟-3-{[3-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.073g， 0.183mmol)、乙醛(0.082ml，1.46mmol)、乙酸(0.025ml，0.439mmol)和 氰基硼氢化钠(0.023g，0.366mmol)的无水甲醇(3.3ml)，将化合物12 的异构体2转化成标题化合物。用色谱法纯化((5∶4∶1)EtOAc-己烷- MeOH(1％NH4OH))，得到0.068g(87％)树胶状物，将其转化成HCl盐，得到(+)-3-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(化合物16b)，为白色固体：mp 135℃/分 解；[α]D25＝+17.4°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 426.2([M-H]-)； C24H27F2N3O2·HCl·0.25 H2O的分析计算值：C，61.53；H，6.13；N，8.97。 实测值：C，61.53；H，6.05；N，8.85。实施例125：8-氟-3-[[3-(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)-3-羟基丙基](丙基)氨 基]苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物17”)
[0558]在氮气中，在室温下，向3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺(0.20g，0.951mmol)的无水1，2-二氯乙烷(15ml)浆液中，加入丙醛 (0.076ml，1.05mmol)、乙酸(0.1ml，1.90mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠 (0.28g，1.33mmol)。反应混合物在室温下搅拌2.5小时。反应混合物 用1N NaOH/H2O猝灭，用二氯甲烷萃取。有机萃取液再用盐水处理， 经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用色谱法纯化((6∶3∶1)己烷-EtOAc- MeOH(1％ NH4OH))，得到0.11g(46％)8-氟-3-(丙基氨基)苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺，为白色固体：MS(ESI)m/z 253([M+H]+)。
[0559]在氮气中，在室温下，向8-氟-3-(丙基氨基)苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺(0.11g，0.436mmol)的无水THF(2ml)中，加入溶于1.5ml 无水THF的碳酸钾(0.06g，0.436mmol)和3-氯-1-(5-氟-1-苯并噻吩-3- 基)丙-l-酮(0.11g，0.452mmol)。反应混合物先在室温下搅拌24小时， 然后在50℃再搅拌24小时，将反应混合物冷却至室温，浓缩，残余 物溶于EtOAc/H2O中。水层用EtOAc萃取(2X)。有机萃取液用盐水 处理，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用色谱法纯化((6∶3∶1)己烷- EtOAc-MeOH(1％NH4OH))，得到0.12g(60％)8-氟-3-{[3-(5-氟-苯并 噻吩-3-基)-3-氧代-丙基](丙基)氨基}-苯并二氢吡喃-5-甲酰胺，为树 胶状固体。该产物用1H NMR表征。
[0560]在0℃，向8-氟-3-{[3-(5-氟-苯并噻吩-3-基)-3-氧代-丙 基](丙基)氨基}-苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.11g，0.24mmol)的无水甲醇 (3ml)中加入硼氢化钠(0.046g，1.2mmol)。45分钟后，将反应混合物 倒入水中，搅拌过夜。所得浆液再用EtOAc萃取(2X)。有机萃取液 经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用色谱法纯化((6∶3∶1)己烷-EtOAc- MeOH(1％NH4OH))，得到0.08g(72％)标题化合物，为白色固体， 将其转化成HCl盐，得到8-氟-3-[[3-(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)-3-羟基丙 基](丙基)氨基]苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 117℃ /分解；MS(ESI)m/z 461([M+H]+)；C24H26F2N2O3S·HCl的分析计算 值：C：58.00 H：5.48 N：5.64；实测值：C：57.79 H：5.49 N：5.29。 实施例126：N-[3-(1-苯并噻吩-3-基)丙基]-N-乙基-5-甲氧基苯并二氢 吡喃-3-胺(“化合物18”)
[0561]在氮气中，在室温下，向[3-(1-苯并噻吩-3-基)丙基]胺 (0.19g，1.0mmol)的无水1，2-二氯乙烷(6ml)中，加入5-甲氧基-2H-苯 并吡喃-3(4H)-酮(0.2g，1.1mmol)、乙酸(0.14ml，2.3mmol)和三乙酰氧 基硼氢化钠(0.3g，1.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应物 用1N NaOH/H2O猝灭，用二氯甲烷萃取(3X)。有机层用盐水处理， 经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用色谱法纯化((2∶1)己烷-EtOAc(用 1％NH4OH萃取))，得到0.16g(45％)N[3-(1-苯并噻吩-3-基)丙基]-5- 甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺，为树胶状物：MS(ESI)m/z 354([M+H+])。
[0562]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用N-[3-(1- 苯并噻吩-3-基)丙基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺(0.11g，0.3mmol)、 乙醛(0.018ml，0.33mmol)、乙酸(0.042ml，0.72mmol)和氰基硼氢化钠 (0.037g，0.6mmol)的无水甲醇(7ml)，制备标题化合物。用色谱法纯化 ((6∶1)己烷-EtOAc(用1％NH4OH萃取))，得到0.077g(68％)标题化合 物，为树胶状物，将其转化成HCl盐，得到N-[3-(1-苯并噻吩-3-基) 丙基]-N-乙基-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺盐酸盐，为灰白色固体：mp 分解/59.0℃；MS(ESI)m/z 382([M+H]+)；C23H27NO2S·1.10 HCl·0.30 H2O·0.25 C4H8O2 的分析计算值：C：64.19 H：6.89 N：3.12；实测值： C：64.18 H：6.96 N：3.11。实施例127：N-[3-(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)丙基]-5-甲氧基-N-丙基苯并 二氢吡喃-3-胺(“化合物19”)
[0563]基本上按照以上实施例125中描述的方法，使用(5-甲氧 基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺(0.2g，1.12mmol)、丙醛(0.088ml， 1.23mmol)、乙酸(0.12ml，2.23mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.33g， 1.56mmol)的无水1，2-二氯乙烷(10ml)，制备N-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H- 苯并吡喃-3-基)-N-丙胺。用色谱法纯化((7∶3)EtOAc-己烷)，得到0.16g (65％)N-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)-N-丙胺，为树胶状 物：MS(ESI)m/z 222([M+H+])。
[0564]基本上按照以上实施例125中描述的方法，使用N-(5-甲 氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)-N-丙胺(0.20g，0.904mmol)、溶于2ml 无水THF的3-氯-1-(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)丙-1-酮(0.22g，0.904mmol) 和溶于无水THF(4ml)的碳酸钾(0.125g，0.904mmol)，制备1-(5-氟-1- 苯并噻吩-3-基)-3-[(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)(丙基)氨基] 丙-1-酮。用色谱法纯化((6∶1)己烷-EtOAc)，得到0.19g(49％)1-(5-氟- 1-苯并噻吩-3-基)-3-[(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)(丙基)氨基] 丙-1-酮，为树胶状固体：MS(ESI)m/z 428([M+H]+)。
[0565]基本上按照以上实施例125中描述的方法，在0℃，使 用1-(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)-3-[(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3- 基)(丙基)氨基]丙-1-酮(0.19g，0.444mmol)、硼氢化钠(0.25g，6.66mmol) 的无水甲醇(5ml)，制备1-(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)-3-[(5-甲氧基-3，4-二 氢-2H-苯并吡喃-3-基)(丙基)氨基]丙-1-醇。用色谱法纯化((3∶1)己烷- EtOAc)，得到0.15g(79％)1-(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)-3-[(5-甲氧基-3，4- 二氢-2H-苯并吡喃-3-基)(丙基)氨基]丙-1-醇，为树胶状物：MS(ESI) m/z 430([M+H]+)。
[0566]在氮气中，在室温下，向1-(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)-3-[(5- 甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)(丙基)氨基]丙-1-醇(0.31g， 0.722mmol)的无水二氯甲烷(2.8ml)中，加入三乙基硅烷(0.13ml， 0.80mmol)和三氟乙酸(0.56ml，7.22mmol)。反应混合物在室温下搅拌 过夜。浓缩反应混合物，残余物溶于CH2Cl2和饱和碳酸氢钠中。分 离有机层，用盐水处理，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用色谱 法纯化((9∶1)己烷-EtOAc)，得到0.068g(23％)标题化合物，为树胶状 物，将其转化成HCl盐，得到N-[3-(5-氟-1-苯并噻吩-3-基)丙基]-5-甲 氧基-N-丙基苯并二氢吡喃-3-胺盐酸盐，为白色固体：mp 78℃/分解； MS(ESI)m/z 414([M+H]+)；C24H28FNO2S·1.30 HCl的分析计算值：C： 62.54 H：6.41 N：3.04；实测值：C：62.68 H：6.44 N：2.91。实施例128：3-[[3-(1-苯并呋喃-3-基)丙基](丙基)氨基]-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺(“化合物20”)
[0567]基本上按照以上实施例109中描述的方法，使用3-(2-溴 丙基)-1-苯并呋喃(0.165g，0.785mmol)、3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺(0.165g，0.785mmol)和三乙胺(0.22ml，1.54mmol)的无水DMSO (5ml)，在95℃，16小时，制备3-{[3-(1-苯并呋喃-3-基)丙基]氨基}-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺。用色谱法纯化((49∶1)CH2Cl2-MeOH(5％ NH4OH))，得到0.121g(42％)3-{[3-(1-苯并呋喃-3-基)丙基]氨基}-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺，为浅褐色树胶状物。该产物用1H NMR 表征。
[0568]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用3-{[3-(1- 苯并呋喃-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.12g， 0.33mmol)、丙醛(0.12ml，1.65mmol)、乙酸(0.06ml，1.05mmol)和氰基 硼氢化钠(52mg，0.83mmol)的无水甲醇(4ml)，制备标题化合物。用色 谱法纯化((99∶1)CH2Cl2-MeOH(5％NH4OH))，得到0.116g(86％)标题 化合物，为黄褐色树胶状物，将其转化成HCl盐，得到3-[[3-(1-苯并 呋喃-3-基)丙基](丙基)氨基]-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为 淡琥珀色固体：mp 114-118℃(熔化并分解)；MS(ES)m/z 411.04 ([M+H]+)；C24H27FN2O3·HCl·0.60 H2O的分析计算值：C：62.97 H：6.43 N：6.12；实测值：C：62.61 H：6.40 N：5.88。实施例129：N-[3-(1-苯并呋喃-3-基)丙基]-N-乙基-5-甲氧基苯并二氢 吡喃-3-胺(“化合物21”)
[0569]基本上按照以上实施例126中描述的方法，使用[3-(1-苯 并呋喃-3-基)丙基]胺(0.26g，1.47mmol)、5-甲氧基-2H-苯并吡喃-3(4H)- 酮(0.29g，1.61mmol)、乙酸(0.20ml，3.37mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠 (0.435g，2.05mmol)的无水1，2-二氯乙烷(9ml)，制备N-[3-(1-苯并呋喃 -3.-基)丙基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺。用色谱法纯化((2∶1)己烷- EtOAc(用1％NH4OH萃取))，得到0.287g(58％)N-[3-(1-苯并呋喃-3- 基)丙基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺，为树胶状物：MS(ESI)m/z 338 ([M+H]+)。
[0570]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用N-[3-(1- 苯并呋喃-3-基)丙基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺(0.166g， 0.49mmol)、乙醛(0.030ml，0.54mmol)、乙酸(0.069ml，1.18mmol)和氰 基硼氢化钠(0.062g，0.984mmol)的无水甲醇(8ml)，制备标题化合物。 用色谱法纯化((3∶1)己烷-EtOAc(用1％NH4OH萃取)，得到0.15g(83％) 标题化合物，为油状物，将其转化成HCl盐，得到N-[3-(1-苯并呋喃 -3-基)丙基]-N-乙基-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺盐酸盐，为白色固 体：mp分解/77.0℃；MS(ES)m/z 366.1([M+H]+)；C23H27NO3·HCl·0.50H2O·0.20 C4H8O2的分析计算值：C：66.70 H：7.20 N：3.27；实测值： C：66.81 H：7.22 N：3.25。实施例130：N-[4-(1-苯并呋喃-3-基)丁基]-N-乙基-N-(5-甲氧基-3，4-二 氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺(“化合物22”)
[0571]基本上按照以上实施例109中描述的方法，使用3-(4-溴 丁基)-1-苯并呋喃(0.648g，2.56mmol)、8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯 并二氢吡喃-3-基)胺(0.62g，3.46mmol)和三乙胺(0.71ml，5.1mmol)的无 水DMSO(24ml)，制备N-[4-(1-苯并呋喃-3-基)丁基]-5-甲氧基苯并二 氢吡喃-3-胺。用色谱法纯化((99∶1)CH2Cl2-MeOH(5％NH4OH))，得 到0.625g(51％)N-[4-(1-苯并呋喃-3-基)丁基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃- 3-胺，为褐色树胶状物。该产物用1H NMR表征。
[0572]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用N-[4-(1- 苯并呋喃-3-基)丁基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺(0.125g， 0.36mmol)、乙醛(0.05ml，0.89mmol)、乙酸(0.07ml，1.2mmol)和氰基 硼氢化钠(0.057g，0.90mmol)的无水甲醇(4ml)，制备标题化合物。用 色谱法纯化((4∶1)己烷-EtOAc))，得到0.094g(％)标题化合物，为透明 树胶状物，将其转化成HCl盐，得到N-[4-(1-苯并呋喃-3-基)丁基]-N- 乙基-N-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺盐酸盐，为灰白色固 体：mp 152-154℃；MS(ES)m/z 380.08([M+H]+)；C24H29NO3·HCl·0.40H2O的分析计算值：C：68.12 H：7.34 N：3.31；实测值：C：59.97 H：5.96 N：2.81。实施例131：[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5-甲氧基-苯并二氢吡喃 -3-基)丙胺(“化合物23”)
[0573]基本上按照以上实施例109中描述的方法，使用(5-甲氧 基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺(0.6g，2.8mmol)、3-(3-溴丙基)-5-氟- 1H-吲哚(0.72g，1.8mmol)和三乙胺(0.53ml，3.6mmol)的无水二甲基亚 砜(20ml)，在80℃，10小时，制备[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(5- 甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基)-胺。用色谱法纯化((19∶1)CH2Cl2-MeOH)， 得到0.64g(100％)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(5-甲氧基- 苯并二氢吡喃-3-基)-胺，为黄色油状物。其草酸盐在四氢呋喃中制备， 得到[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(5-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基)-胺 草酸盐，为白色固体：mp 133-136℃；MS(ESI)m/z 355([M+H]+)；1.00 C21H23FN2O2+1.00 C2H2O4的分析计算值：C：62.11 H：5.67 N：6.30； 实测值：C：62.03 H：5.79 N：6.12。
[0574]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用[3-(5-氟 -1H-吲哚-3-基)-丙基]-(5-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基)-胺(0.4g， 1.13mmol)、丙醛(0.84ml，11.3mmol)、乙酸(0.065ml，1.13mmol)和氰 基硼氢化钠(0.134g，2.0mmol)的无水甲醇(20ml)，制备标题化合物。 用色谱法纯化((49∶1)CH2Cl2-MeOH)，得到0.44g(98％)标题化合物， 为黄色油状物，将其转化成HCl盐，得到[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙 基]-N-(5-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基)丙胺盐酸盐，为灰白色固体：mp 117-120℃；MS(ESI)m/z 397([M+H]+)；C24H29FN2O2·HCl·0.50 H2O的分析计算值：C：65.22 H：7.07 N：6.34；实测值：C：65.57 H：7.12 N： 5.89。实施例132：[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-((3R)-5-甲氧基苯并二氢吡 喃-3-基)丙胺(“化合物24”)
[0575]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用(3R)-N- [3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-5-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-胺(0.1g， 0.28mmol)、丙醛(0.2ml，2.8mmol)、乙酸(0.016ml，0.28mmol)和氰基 硼氢化钠(0.032g，0.50mmol)的无水甲醇(20ml)，制备标题化合物。用 色谱法纯化((49∶1)CH2Cl2-MeOH，得到0.1g(81％)标题化合物，为黄 色油状物，将其转化成HCl盐，得到[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]- ((3R)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)丙胺盐酸盐，为白色固体：mp ＞90℃；[α]D25＝-8.06°(c＝8.808，EtOH)；MS(APCI)m/z 397 ([M+H]+)；C24H29FN2O2·HCl·0.50 H2O的分析计算值：C：65.22 H：7.07 N：6.34；实测值：C：64.94 H：7.15 N：6.20。实施例133：[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-((3S)-5-甲氧基苯并二氢吡 喃-3-基)丙胺(“化合物25”)
[0576]基本上按照以上实施例132中描述的方法，使用(3R)-N- [3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-5-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-胺(0.15g， 0.42mmol)、丙醛(0.0.31ml，4.2mmol)、乙酸(0.02ml，0.42mmol)和氰基 硼氢化钠(0.05g，0.76mmol)的无水甲醇(20ml)，制备标题化合物。用 色谱法纯化((49∶1)CH2Cl2-MeOH，得到0.12g(72％)标题化合物，为 浅褐色泡沫状，将其转化成HCl盐，得到[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙 基]-((3S)-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)丙胺盐酸盐，为白色固体：mp ＞100℃；[α]D25＝+8.47°(c＝8.032，EtOH)；C24H29FN2O2+1.00 HCl+ 0.50 H2O的分析计算值：C：65.22 H：7.07 N：6.3；4实测值：C：64.99 H： 7.23 N：6.21。实施例134：[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(8-氟-5-甲氧基苯并二氢吡 喃-3-基)丙胺(“化合物26”)
[0577]基本上按照以上实施例109中描述的方法，使用(8-氟-5- 甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺(0.2g，1.02mmol)、3-(3-溴丙基)- 5-氟-1H-吲哚(0.25g，0.97mmol)和三乙胺(0.3ml，2.1mmol)的无水 DMSO(10ml)，在90℃，3小时，制备N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙 基]-N-(8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺。用色谱法纯化 ((3∶1)MeOH-EtOAc)，得到0.184g(40％)N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙 基]-N-(8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺：MS(ESI)m/z 373([M+H]+)。
[0578]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用N-[3-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基) 胺(0.155g，0.42mmol)、丙醛(0.32ml，4.2mmol)、乙酸(2-3滴)和氰基硼 氢化钠(0.06g，0.954mmol)的无水甲醇(10ml)，制备标题化合物。用色 谱法纯化((4∶1)EtOAc-己烷)，得到0.168g(96％)标题化合物，将其转 化成HCl盐，得到[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(8-氟-5-甲氧基苯并 二氢吡喃-3-基)丙胺盐酸盐，为白色固体：mp BROAD；MS(ESI)m/z [M+H]+415；C24H28F2N2O2·HCl·0.75H2O的分析计算值：C：62.06 H： 6.62 N：6.03；实测值：C：62.22 H：6.30 N：5.92。实施例135：(3S)-8-氟-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基-N-丙 基苯并二氢吡喃-3-胺(“化合物27”)
[0579]按照文献中详细介绍的手性拆分，分离(8-氟-5-甲氧基- 3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺的对映体。基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用(3S)-8-氟-N-[3-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺(0.115g， 0.308mmol)、丙醛(0.2ml，2.62mmol)、乙酸(0.1ml，1.77mmol)和氰基 硼氢化钠(0.07g，1.11mmol)的无水甲醇(10ml)，制备标题化合物。用 色谱法纯化((4∶1)EtOAc-己烷)，得到0.12g(93％)标题化合物，将其 转化成HCl，得到(3S)-8-氟-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基- N-丙基苯并二氢吡喃-3-胺盐酸盐，为白色固体：mp Broad；[α]D25＝- 20.48°(c＝8.300，MeOH)；C24H28F2N2O2·HCl的分析计算值：C：63.92 H： 6.48 N：6.21；实测值：C：63.57 H：6.41 N：6.11。
实施例136：(3R)-8-氟-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基-N-丙 基苯并二氢吡喃-3-胺(“化合物28”)
实施例136：(3R)-8-氟-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基-N-丙 基苯并二氢吡喃-3-胺(“化合物28”)
[0580]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用(3R)-8- 氟-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺(0.13g， 0.35mmol)、丙醛(0.35ml，4.85mmol)、乙酸(0.1ml，1.77mmol)和氰基 硼氢化钠(0.06g，0.95mmol)的无水甲醇(10ml)，制备标题化合物。用 色谱法纯化((4∶1)EtOAc-己烷)，得到0.11g(69％)标题化合物，将其 转化成HCl盐，得到(3R)-8-氟-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧 基-N-丙基苯并二氢吡喃-3-胺盐酸盐，为白色固体：mp Broad；[α]D25＝ +18.8°(c＝5.13MG/.513ML，MeOH)；MS(APCI)m/z 415([M+H]+)； C24H28F2N2O2·HCl的分析计算值：C：63.92 H：6.48 N：6.21；实测值： C：63.63 H：6.44 N：5.91。实施例137：N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-5-甲氧基-N-丙基苯并二 氢吡喃-3-胺(“化合物29”)
[0581]基本上按照以上实施例109中描述的方法，使用(5-甲氧 基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺(0.466g，2.6mmol)、3-(2-溴乙基)-5- 氟-1H-吲哚(0.35g，1.45mmol)和三乙胺(0.4ml，2.89mmol)的无水DMSO (20ml)，在90℃，9小时，制备N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-(5-甲 氧基苯并二氢吡喃-3-基)胺。用色谱法纯化((3∶1)EtOAc-己烷(用1％ NH4OH萃取))，得到0.11g(23％)N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-(5- 甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)胺，为树胶状物：MS(ESI)m/z 341 ([M+H]+)。
[0582]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用N-[2-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-(5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)胺(0.158g， 0.464mmol)、丙醛(0.03ml，0.464mmol)、乙酸(0.07ml)和氰基硼氢化钠 (0.58g，0.928mmol)的无水甲醇(10ml)，制备标题化合物。用色谱法纯 化((3∶1)己烷-EtOAc(用1％NH4OH萃取))，得到0.128g(72％)标题化 合物，为树胶状物，将其转化成HCl盐，得到N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3- 基)乙基]-5-甲氧基-N-丙基苯并二氢吡喃-3-胺盐酸盐，为白色固体： mp分解/74.2℃；MS(ESI)m/z 383([M+H]+)；C23H27FN2O2·1.10HCl·0.20 C4H8O2·0.15 H2O的分析计算值：C：64.54 H：6.83 N：6.32； 实测值：C：64.56 H：7.02 N：6.30。实施例138：N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-5-甲氧基-N-丙基苯并二 氢吡喃-3-胺(“化合物30”)
[0583]基本上按照以上实施例126中描述的方法，使用[4-(5-氟 -1H-吲哚-3-基)丁基]胺(0.556g，2.70mmol)、5-甲氧基-2H-苯并吡喃-3 (4H)-酮(0.48g，2.70mmol)、乙酸(0.36ml，6.21mmol)和三乙酰氧基硼氢 化钠(0.901g，3.78mmol)的无水1，2-二氯乙烷(14ml)，制备N-[4-(5-氟- 1H-吲哚-3-基)丁基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺。用色谱法纯化((1∶1) 己烷-EtOAc(用2％ NH4OH萃取))，得到0.826g(83％)N-[4-(5-氟-1H- 吲哚-3-基)丁基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺，为树胶状物：MS(ESI) m/z 369([M+H]+)。
[0584]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用N-[4-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺(0.2g， 0.543mmol)、丙醛(0.04ml，0.543mmol)、乙酸(0.08ml，l.3mmol)和氰 基硼氢化钠(0.068g，1.086mmol)的无水甲醇(7ml)，制备标题化合物。 用色谱法纯化((3∶1)己烷-EtOAc(用1％NH4OH萃取))，得到0.157g (70％)标题化合物，为树胶状物，将其转化成HCl盐，得到N-[4-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-5-甲氧基-N-丙基苯并二氢吡喃-3-胺盐酸盐， 为灰白色固体：mp分解/68.5℃；MS(ESI)m/z 411([M+H]+)； C25H31FN2O2·1.10 HCl·0.25 H2O的分析计算值：C：65.97 H：7.22 N： 6.15；实测值：C：65.89 H：7.09 N：6.10。实施例139：N-乙基-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基苯并二 氢吡喃-3-胺(“化合物31”)
[0585]基本上按照以上实施例109中描述的方法，使用(5-甲氧 基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺(0.764g，4.27mmol)、3-(3-溴丙基)-5- 氟-1H-吲哚(0.52g，2.03mmol)和三乙胺(0.57ml，4.06mmol)的无水 DMSO(19ml)，在90℃，9小时，制备[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(5- 甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基)-胺。用色谱法纯化((7∶2∶1)己烷-EtOAc- MeOH(1％ NH4OH))，得到0.476g(66％)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙 基]-(5-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基)-胺，为褐色固体：MS(ESI)m/z 355 ([M+H]+)。
[0586]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用[3-(5-氟 -1H-吲哚-3-基)-丙基]-(5-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基)-胺(0.238g， 0.672mmol)、乙醛(0.024ml，0.681mmol)、乙酸(0.084ml，1.49mmol)和 氰基硼氢化钠(0.078g，1.24mmol)的无水甲醇(10ml)，制备标题化合 物。用色谱法纯化((8∶1∶1)己烷-EtOAc-MeOH))，得到0.18g(70％)标 题化合物，为树胶状物，将其转化成HCl盐，得到N-乙基-N-[3-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺盐酸盐，为灰白 色固体：mp 91.2℃/分解；MS(ESI)m/z 381([M-H]-)；C23H27FN2O2·1.30HCl·0.30 C4H8O2的分析计算值：C：63.70 H：6.78 N：6.14；实测值：C： 63.55 H：6.95 N：6.03。实施例140：N-乙基-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-5-甲氧基苯并二 氢吡喃-3-胺(“化合物32”)
[0587]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用N-[4-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺(0.16g， 0.434mmol)、乙醛(0.027ml，0.477mmol)、乙酸(0.061ml，1.04mmol)和 氰基硼氢化钠(0.055g，0.868mmol)的无水甲醇(7ml)，制备标题化合 物。用色谱法纯化((2∶1)己烷-EtOAc(用1％NH4OH萃取))，得到0.127g (74％)标题化合物，为树胶状物，将其转化成HCl盐，得到N-乙基- N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺盐酸盐， 为灰白色固体：mp分解/59.4℃；MS(ESI)m/z 397([M+H]+)； C24H29FN2O2·1.10 HCl·0.40 H2O·0.30 C4H8O2的分析计算值：C：64.37 H：7.14 N：5.96；实测值：C：64.30 H：7.35 N：5.98。实施例141：N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基-N-甲基苯并二 氢吡喃-3-胺(“化合物33”)
[0588]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用[3-(5-氟 -1H-吲哚-3-基)-丙基]-(5-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基)-胺(0.311g， 0.877mmol)、37％甲醛水溶液(0.7ml，8.77mmol)、乙酸(0.12ml， 2.10mmol)和氰基硼氢化钠(0.11g，1.75mmol)的无水甲醇(10ml)，制备 标题化合物。用色谱法纯化((6.5∶2.5∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％ NH4OH))，得到0.05g(16％)标题化合物，为树胶状物，将其转化成 HCl盐，得到N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基-N-甲基苯并二 氢吡喃-3-胺盐酸盐，为灰白色固体：mp分解/69.6℃；MS(ESI)m/z 369 ([M+H]+)；C22H25FN2O2· 1.10 HCl·0.30 C4H8O2·0.30 H2O的分析计算 值：C：63.27 H：6.66 N：6.36；实测值：C：63.18 H：6.43 N：6.27。实施例142：N-环丁基-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基苯并 二氢吡喃-3-胺(“化合物34”)
[0589]基本上按照以上实施例112中描述的方法，使用[3-(5-氟 -1H-吲哚-3-基)-丙基]-(5-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基)-胺(0.24g， 0.677mmol)、环丁酮(0.12ml，1.56mmol)、乙酸(0.085ml，1.5mmol)和 氰基硼氢化钠(0.078g，1.25mmol)的无水甲醇(11ml)，制备标题化合 物。24小时后，加入更多环丁酮(0.09ml)、乙酸(0.035ml)和氰基硼氢 化钠(0.039g)。 用色谱法纯化((9∶1∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％ NH4OH))，得到0.174g(65％)标题化合物，为油状物，将其转化成HCl盐，得到N-环丁基-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基苯并二氢 吡喃-3-胺盐酸盐，为灰白色固体：mp 70.5℃/分解；MS(ESI)m/z 407 ([M-H]-)；C25H29FN2O2·1.20 HCl·0.40 C4H8O2的分析计算值：C：65.54 H： 6.91 N：5.75；实测值：C：65.55 H：7.14 N：5.69。
[0590]实施例143：(3R)-N-环丁基-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-5- 甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-胺(“化合物35”)
[0591]基本上按照以上实施例109中描述的方法，使用(3R)-[5- 甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]胺(0.19g，1.06mmol)、3-(3-溴丙 基)-5-氟-1H-吲哚(0.20g，0.78mmol)和三乙胺(0.22ml，1.56mmol)的无水 DMSO(7ml)，在90℃，10小时，制备(3R)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)- 丙基]-(5-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基)-胺。用色谱法纯化((6∶3∶1)己烷- EtOAc-MeOH(1％NH4OH))，得到0.196g(71％)(3R)-N-[3-(5-氟-1H- 吲哚-3-基)-丙基]-(5-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基)-胺，为橘黄色树胶状 固体。该产物用1H NMR表征。
[0592]基本上按照以上实施例112中描述的方法，使用(3R)-N- [3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(5-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基)-胺 (0.195g，0.55mmol)、环丁酮(0.10ml，1.375mmol)、乙酸(0.068ml， 1.32mmol)和氰基硼氢化钠(0.069g，1.1mmol)的无水MeOH(8ml)，制 备标题化合物。室温下搅拌过夜后，加入更多环丁酮(0.1ml)、乙酸 (0.068ml)和氰基硼氢化钠(0.069g)，反应混合物在室温下搅拌过周末。 用色谱法纯化((1∶1)己烷-EtOAc)，得到0.154g(69％)标题化合物，为 树胶状固体，将其转化成HCl盐，得到(3R)-N-环丁基-N-[3-(5-氟-1H- 吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-胺盐酸，为灰白色 固体：mp 115℃/分解；[α]D25＝-33.02°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES) m/z 409.2([M+H]+)；C25H29FN2O2·HCl·0.50 H2O的分析计算值：C： 66.14 H：6.88 N：6.17；实测值：C：66.04 H：6.87 N：5.96。
[0593]实施例144：N-环丁基-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-N-(5- 甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺(“化合物36”)
[0594]基本上按照以上实施例143中描述的方法，使用N-[4-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺(0.145g， 0.394mmol)、环丁酮(0.074ml，0.985mmol)、乙酸(0.049ml，0.946mmol) 和氰基硼氢化钠(0.05g，0.788mmol)的无水甲醇(5.7ml)，制备标题化 合物。24小时和48小时后，加入更多环丁酮(每次0.074ml)、乙酸(每 次0.049ml)和氰基硼氢化钠(每次0.05g)。用色谱法纯化((1∶1)己烷- EtOAc)，得到0.137g(83％)标题化合物，为透明树胶状物，将其转化 成HCl盐，得到N-环丁基-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]-N-(5-甲氧 基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺盐酸盐，为白色固体：mp 89℃/分 解；MS(ES)m/z 423.19([M+H]+)；C26H31FN2O2·HCl·0.50 H2O的分 析计算值：C：66.73 H：7.11 N：5.99；实测值：C：66.66 H：7.14 N：5.80。
[0595]实施例145：N-(环丙基甲基)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]- N-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺(“化合物37”)
[0596]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用N-[3-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(5-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基)-胺(0.12g， 0.338mmol)、环丙烷甲醛(0.028ml，0.372mmol)、乙酸(0.046ml， 0.811mmol)和氰基硼氢化钠(0.042g，0.676mmol)的无水甲醇(5.7ml)， 制备标题化合物。用色谱法纯化((6∶3.5∶0.5)己烷-EtOAc-MeOH(1％ NH4OH))，得到0.103g(75％)标题化合物，为树胶状物，将其转化成 HCl盐，得到N-(环丙基甲基)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5-甲 氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺盐酸盐，为灰白色固体：mp 114℃ /分解；MS(ES)m/z 407.2([M-H]-)；C25H29FN2O2·1.10 HCl·0.20 H2O的分析计算值：C：66.40 H：6.80 N：6.19；实测值：C：66.47 H：6.84 N： 6.14。
[0597]实施例146：N-(环丙基甲基)-N-[3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基) 丙基]-N-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺(“化合物38”)
[0598]在氮气中，在室温下，向氢化钠(60％的矿物油分散体， 0.014g，0.322mmol)的无水THF(5ml)中，加入N-(环丙基甲基)-N-[3-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺 (0.12g，0.291mmol)的无水THF(5ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌 30分钟。加入碘甲烷(0.022ml，0.352mmol)，反应混合物在室温下搅 拌过夜。反应混合物再用水猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水 处理，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用色谱法纯化((1∶1)己烷- EtOAc)，得到0.094g(76％)标题化合物，为无色树胶状物，将其转化 成HCl盐，得到N-(环丙基甲基)-N-[3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙 基]-N-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺盐酸盐，为白色固体： mp 86℃/分解；MS(ES)m/z 423.0([M+H]+)；C26H31FN2O2·1.20 HCl的分析计算值：C：66.97 H：6.96 N：6.01；实测值：C：67.01 H：6.85 N： 5.85。
[0599]实施例147：N-环戊基-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5- 甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺(“化合物39”)
[0600]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用N-[3-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(5-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基)-胺(0.095g， 0.268mmol)、环戊酮(0.059ml，0.67mmol)、乙酸(0.033ml，0.643mmol) 和氰基硼氢化钠(0.034g，0.536mmol)的无水MeOH(4ml)，制备标题 化合物。24小时、48小时和72小时后，加入更多环戊酮(每次0.1ml)、 乙酸(0.07ml)和氰基硼氢化钠(0.07g)。用色谱法纯化((1∶1)己烷- EtOAc)，得到0.042g(37％)标题化合物，为树胶状物，将其转化成HCl盐，得到N-环戊基-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5-甲氧基-3，4- 二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺盐酸盐，为白色固体：mp 112℃/分解；MS (ES)m/z 421.2([M-H]-)，C26H31FN2O2·HCl·0.50 H2O的分析计算值：C： 66.73 H：7.11 N：5.99；实测值：C：66.62 H：7.09 N：5.63。
[0601]实施例148：N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-异丙基-N-(5- 甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺(“化合物40”)
[0602]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用[5-甲氧 基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]胺(0.30g，1.67mmol)、丙酮(1.23ml， 16.7mmol)、乙酸(0.23ml，4mmol)和氰基硼氢化钠(0.21g，3.34mmol)的 无水甲醇(6ml)，制备H-异丙基-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺。用色谱 法纯化((7∶3)己烷-EtOAc)，得到0.318g(86％)H-异丙基-5-甲氧基苯并 二氢吡喃-3-胺，为透明油状物。该产物用1H NMR表征。
[0603]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用N-异丙 基-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺(0.10g，0.45mmol)、3-(5-氟-1H-吲哚-3- 基)丙醛(0.172g，0.9mmol)、乙酸(0.062ml，1.08mmol)和氰基硼氢化钠 (0.056g，0.9mmol)的无水甲醇(7.5ml)，制备标题化合物。用色谱法纯 化((3∶1)己烷-EtOAc，再用(1∶1)己烷-EtOAc)，得到0.057g(32％)标题 化合物，为树胶状物，将其转化成HCl盐，得到N-[3-(5-氟-1H-吲哚 -3-基)丙基]-N-异丙基-N-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺盐酸 盐，为浅黄色固体：mp 105℃/分解；MS(ES)m/z 395.13([M-H]-)； C24H29FN2O2·1.10 HCl的分析计算值：C：66.02 H：6.95 N：6.42；实测 值：C：65.98 H：6.97 N：6.31。
[0604]实施例149：N-环丙基-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5- 甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺(“化合物41”)
[0605]在氮气中，在室温下，向5-甲氧基-2H-苯并吡喃-3(4H)- 酮(0.13g，0.73mmol)的无水1，2-二氯乙烷(3.5ml)中，加入环丙胺 (0.051ml，0.73mmol)、乙酸(0.083ml，1.46mmol)和三乙酰氧基硼氢化 钠(0.216g，1.02mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合 物用1N NaOH/H2O猝灭，用二氯甲烷稀释。分离有机层，用盐水处 理，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用色谱法纯化((1∶1)己烷- EtOAc)，得到0.076g(48％)N-环丙基-N-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并 吡喃-3-基)胺，为树胶状物。
[0606]在氮气中，在室温下，向N-环丙基-N-(5-甲氧基-3，4-二 氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺(0.076g，0.346mmol)的无水甲醇(5.6ml)中，加 入3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙醛(0.079g，0.415mmol)、乙酸(0.048ml， 0.83mmol)和氰基硼氢化钠(0.043g，0.692mmol)。反应混合物在室温下 搅拌过夜，后处理步骤按照实施例110中描述的方法进行。用色谱 法纯化((3∶1)己烷-EtOAc)，得到0.113g(82％)标题化合物，将其转化 成HCl盐，得到N-环丙基-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5-甲氧 基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺盐酸盐，为灰白色固体：mp 115℃/ 分解；MS(ES)m/z 395.1([M+H]+)；C24H27FN2O2·1.10 HCl的分析计 算值：C，66.33；H，6.52；N，6.45。实测值：C，66.16；H，6.41；N，6.25。
[0607]实施例150：N-(环丁基甲基)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]- N-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺(“化合物42”)
[0608]在氮气中，在室温下，向(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡 喃-3-基)胺(0.20g，1.12mmol)的无水二甲基亚砜(6ml)中，加入环丁基 甲基溴(0.096ml，0.86mmol)和三乙胺(0.24ml，1.72mmol)。反应混合物 升温至90℃并在此温度下保持9小时。反应混合物冷却至室温，用 EtOAc/H2O稀释。分离有机层，用盐水处理，经无水硫酸镁干燥， 过滤并浓缩。用色谱法纯化((1∶1)己烷-EtOAc)，得到0.066g(24％)N- (环丁基甲基)-N-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺，为树胶状 物。MS(ES)m/z 248([M+H]+)。产物也用1H NMR表征。
[0609]在氮气中，在室温下，向N-(环丁基甲基)-N-(5-甲氧基-3，4- 二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺(0.152g，0.614mmol)的无水甲醇(10ml)中， 加入3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙醛(0.14g，0.736mmol)、乙酸(0.085ml， 1.47mmol)和氰基硼氢化钠(0.077g，1.23mmol)。反应混合物在室温下 搅拌过夜，按照以上实施例110中描述的方法进行后处理步骤。用 色谱法纯化((3∶1)己烷-EtOAc)，得到0.198g(76％)标题化合物，将其 转化成HCl盐，得到N-(环丁基甲基)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]- N-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺盐酸盐，为白色固体：mp 115℃/分解；MS(ES)m/z 423.1([M+H]+)；C26H31FN2O2·1.10 HCl的 分析计算值：C，67.50；H，6.99；N，6.05。实测值：C，67.37；H，6.63； N，5.95。
[0610]实施例151：N-(环丙基甲基)-N-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5- 甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺(“化合物43”)
[0611]基本上按照以上实施例149中描述的方法，使用(5-甲氧 基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺(0.244g，1.36mmol)、3-(1H-吲哚-3- 基)丙醛(0.26g，1.5mmol)、乙酸(0.2ml，3.4mmol)和氰基硼氢化钠(0.17g， 2.72mmol)的无水甲醇(13ml)，制备N-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧 基-苯并二氢吡喃-3-基)-胺。用色谱法纯化(2％MeOH/CH2Cl2(5％ NH4OH))，得到0.21g(45％)N-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基-苯并 二氢吡喃-3-基)-胺，为白色固体。该产物用1H NMR表征。
[0612]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用N-[3-(1H- 吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基)-胺(0.103g， 0.306mmol)、环丙烷甲醛(0.11ml，1.47mmol)、乙酸(0.05ml，0.9mmol) 和氰基硼氢化钠(0.048g，0.76mmol)的无水甲醇(4ml)，制备标题化合 物。用色谱法纯化(1％ MeOH/CH2Cl2(5％ NH4OH))，得到0.11g(94％) 标题化合物，将其转化成HCl盐，得到N-(环丙基甲基)-N-[3-(1H-吲 哚-3-基)丙基]-N-(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺盐酸盐，为 白色固体：mp 107-110℃；MS(ES)m/z 390.2([M+H]+)； C25H30N2O2·HCl·0.80 H2O的分析计算值：C，68.03；H，7.44；N，6.35。 实测值：C，67.90；H，6.71；N，6.27。实施例152：N-环丁基-N-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5-甲氧基-3，4-二 氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺(“化合物44”)
[0613]基本上按照以上实施例112中描述的方法，使用N-[3-(1H- 吲哚-3-基)丙基]-5-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基)-胺(0.102g， 0.303mmol)、环丁酮(0.081ml，1.08mmol)、乙酸(0.05ml，0.87mmol)和 氰基硼氢化钠(0.048g，0.76mmol)的无水甲醇(3.5ml)，制备标题化合 物。室温下搅拌过夜后，加入更多环丁酮(0.081ml)、乙酸(0.05ml)和 氰基硼氢化钠(0.048g)，反应混合物在室温下再搅拌一夜。用色谱法 纯化(1％ MeOH/CH2Cl2(5％ NH4OH))，得到0.056g(46％)标题化合 物，将其转化成HCl盐，得到N-环丁基-N-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5- 甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺盐酸盐，为白色固体：mp 113- 117℃；MS(ES)m/z 391.1([M+H]+)；C25H30N2O2·HCl·0.50 H2O的分 析计算值：C，68.87；H，7.40；N，6.43。实测值：C，68.77；H，7.26； N，6.42。实施例153：3-{3-[(环丙基甲基)(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3- 基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-甲腈(“化合物45”)
[0614]基本上按照以上实施例150中描述的方法，使用(5-甲氧 基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)胺(0.35g，1.95mmol)、3-(3-溴丙基)-1H- 吲哚-5-甲腈(0.513g，1.95mmol)、三乙胺(0.68ml，4.8mmol)的无水二甲 基亚砜(12ml)，在90℃，16小时，制备3-{3-[(5-甲氧基-3，4-二氢-2H- 苯并吡喃-3-基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-甲腈。用色谱法纯化(2％ MeOH/CH2Cl2(5％ NH4OH))，得到0.34g(48％)3-{3-[(5-甲氧基-3，4- 二氢-2H-苯并吡喃-3-基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-甲腈，为透明树胶状 物。该产物用1H NMR表征。
[0615]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用3-{3-[(5- 甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-甲腈 (0.102g，0.282mmol)、环丙烷甲醛(0.105ml，1.40mmol)、乙酸(0.05ml， 0.87mmol)和氰基硼氢化钠(0.044g，0.70mmol)的无水甲醇(3.5ml)，制 备标题化合物。用色谱法纯化(1％MeOH/CH2Cl2(5％NH4OH))，得到 0.07g(60％)标题化合物，将其转化成HCl盐，得到3-{3-[(环丙基乙 基)(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-甲腈 盐酸盐，为白色固体：mp 123-127℃(熔化并分解)；MS(ES)m/z 416.1 ([M+H]+)；C26H29N3O2·HCl·0.60 H2O的分析计算值：C，67.48；H，6.80； N，9.08。实测值：C，67.40；H，6.29；N，8.74。实施例154：3-{3-[环丁基(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)氨基] 丙基}-1H-吲哚-5-甲腈(“化合物46”)
[0616]基本上按照以上实施例112中描述的方法，使用3-{3-[(5- 甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-甲腈(0.14g， 0.387mmol)、环丁酮(0.10ml，1.50mmol)、乙酸(0.06ml，1.05mmol)和 氰基硼氢化钠(0.061g，0.97mmol)的无水甲醇(4.5ml)，制备标题化合 物。室温下搅拌过夜后，加入更多环丁酮(0.10ml)、乙酸(0.06ml)和氰 基硼氢化钠(0.061g)，反应混合物在室温下再搅拌一夜。用色谱法纯 化(1％ MeOH/CH2Cl2(5％ NH4OH))，得到0.13g(81％)标题化合物， 将其转化成HCl盐，得到3-{3-[环丁基(5-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并吡 喃-3-基)氨基]丙基}-1H-吲哚-5-甲腈盐酸盐，为白色固体：mp 133- 137℃；MS(ES)m/z 414.2([M-H]-)；C26H29N3O2·HCl·0.60 H2O的分 析计算值：C，67.48；H，6.80；N，9.08。实测值：C，67.41；H，6.70； N，8.77。实施例155：N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢 萘-2-基)-N-丙胺(“化合物47”)
[0617]基本上按照以上实施例126中描述的方法，使用8-甲氧 基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(1.02g，5.mmol)、3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙胺 (1.1g，5.8mmol)、乙酸(0.67ml，1.2mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.84g， 0.87mmol)的无水1，2-二氯乙烷(40ml)，制备[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)- 丙基]-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-胺。用色谱法纯化((9∶1)CH2Cl2-MeOH)， 得到1.52g[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(8-甲氧基-1，2，3，4- 四氢萘-2-基)-胺，为灰白色固体：mp 152-153℃。草酸盐在乙醇中制 备并收集，为白色固体：mp 103℃分解；C22H25FN2O·C2H2O4·0.25 H2O的分析计算值：C：64.49 H：6.20 N：6.27；实测值：C：64.16 H：6.16 N： 6.12。
[0618]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用[3-(5-氟 -1H-吲哚-3-基)-丙基]-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-胺(0.6g， 1.7mmol)、丙醛(1.23ml，17mmol)、乙酸(0.02ml，0.42mmol)和氰基硼 氢化钠(0.05g，0.76mmol)的无水甲醇(40ml)，制备标题化合物。用色 谱法纯化((49∶1)CH2Cl2-MeOH)，得到0.12g标题化合物，为浅褐色 泡沫状物，将其转化成HCl盐，得到N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]- N-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-N-丙胺盐酸盐，为浅黄色固体：mp 在97.6℃分解；MS(APCI)m/z 395([M+H]+)；C25H31FN2O·HCl·0.75H2O的分析计算值：C：67.55 H：7.60 N：6.30；实测值：C：67.72 H：7.50 N：6.05。实施例155a和155b：(-)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-8-甲氧基-N- 丙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(“化合物47a”)和(2R)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚- 3-基)丙基]-8-甲氧基-N-丙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(“化合物47b”)
[0619]通过手性HPLC，分离N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N- (8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-N-丙胺的对映体，按照上述用于外消 旋体的方法，将其转化成HCl盐，得到下列产物：
[0620](-)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-8-甲氧基-N-丙基- 1，2，3，4-四氢萘-2-胺盐酸盐，为灰白色固体：mp 107℃分解；[α]D25＝- 61.7°(c＝5.3MG/.53ML，DMSO)；MS(ESI)m/z 395([M+H]+)； C25H31FN2O·HCl·0.50 H2O的分析计算值：C：68.24 H：7.56 N：6.37； 实测值：C：67.96 H：7.62 N：6.23。
[0621](2R)-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-8-甲氧基-N-丙基- 1，2，3，4-四氢萘-2-胺盐酸盐，为灰白色固体：mp 110℃分解；[α]D25＝ +57.6°(c＝5.6MG/.56ML，DMSO)；MS(ESI)m/z 395([M+H]+)； C25H31FN2O·HCl·0.75 H2O的分析计算值：C：67.55 H：7.60 N：6.30； 实测值：C：67.52 H：7.57 N：6.08。实施例156：N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-N-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢 萘-2-基)-N-丙胺(“化合物48”)
[0622]基本上按照以上实施例126中描述的方法，使用8-甲氧 基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(0.52g，2.8mmol)、2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙胺 (0.5g，2.8mmol)、乙酸(0.49ml，8.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.89g， 4.2mmol)的无水1，2-二氯乙烷(30ml)，制备[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙 基]-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-胺。用色谱法纯化((9∶1)CH2Cl2-MeOH)， 得到0.83g(87％)[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基]-(8-甲氧基- 1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-胺，为浅褐色油状物。其草酸盐在四氢呋喃中 制备并收集，为灰白色固体：mp 227-229℃；C21H23FN2O·C2H2O4·0.25H2O的分析计算值：C：63.81 H：5.94 N：6.47；实测值：C：63.96 H：5.84 N：6.41。
[0623]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用[2-(5-氟 -1H-吲哚-3-基)-乙基]-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-胺(0.2g， 0.6mmol)、丙醛(0.43ml，6mmol)、乙酸(0.03ml，0.6mmol)和氰基硼氢 化钠(0.74g，1.2mmol)的无水甲醇(40ml)，制备标题化合物。用色谱法 纯化((19∶1)CH2Cl2-MeOH)，得到0.22g(96％)标题化合物，为浅褐色 泡沫状物，将其转化成HCl盐，得到N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]- N-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-N-丙胺盐酸盐，为白色固体：mp 105℃分解；MS(APCI)m/z 381([M+H]+)；C24H29FN2O·HCl·0.50 H2O的分析计算值：C：67.67 H：7.34 N：6.58；实测值：C：67.87 H：7.42 N： 6.36。实施例157：N-乙基-N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-N-(8-甲氧基- 1，2，3，4-四氢萘-2-基)胺(“化合物49”)
[0624]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用[3-(5-氟 -1H-吲哚-3-基)-丙基]-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-胺(0.2g， 0.6mmol)、乙醛(0.3ml，6mmol)、乙酸(0.03ml，0.6mmol)和氰基硼氢化 钠(0.07g，1.1mmol)的无水甲醇(40ml)，制备标题化合物。用色谱法纯 化((9∶1)CH2Cl2-MeOH)，得到0.18g(82％)标题化合物，为透明油状 物，将其转化成HCl盐，得到N-乙基-N-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙 基]-N-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)胺盐酸盐，为灰白色固体：mp 114℃分解；MS(APCI)m/z 367([M+H]+)；C23H27FN2O·HCl·0.50 H2O的分析计算值：C：67.06 H：7.10 N：6.80；实测值：C：67.02 H：7.03 N： 6.58。实施例158：N-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-8-甲氧基-N-丙基-1，2，3，4-四氢 萘-2-胺(“化合物50”)
[0625]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用[3-(1H- 吲哚-3-基)-丙基]-(8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-胺(0.15g， 0.45mmol)、丙醛(0.32ml，4.5mmol)、乙酸(0.03ml，0.45mmol)和氰基 硼氢化钠(0.06g，0.9mmol)的无水甲醇(40ml)，制备标题化合物。用色 谱法纯化((9∶1)CH2Cl2-MeOH(1％ NH4OH))，得到0.15g(88％)标题化 合物，为透明油状物，将其转化成HCl盐，得到N-[3-(1H-吲哚-3-基) 丙基]-8-甲氧基-N-丙基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺盐酸盐，为浅黄色固体： mp 108℃分解；MS(ESI)m/z 377([M+H]+)；C25H32N2O·HCl·0.50 H2O的分析计算值：C：71.15 H：8.12 N：6.64；实测值：C：71.19 H：8.14 N： 6.27。实施例159：N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5-氟-8-甲氧基-1，2，3，4- 四氢萘-2-基)-N-丙胺(“化合物51”)
[0626]基本上按照以上实施例126中描述的方法，使用5-氟-8- 甲氧基-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(0.44g，2.3mmol)、3-(5-氟-1H-吲哚-3-基) 丙胺(0.44g，2.3mmol)、乙酸(0.38ml，6.9mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠 (0.72g，3.4mmol)的无水1，2-二氯乙烷(30ml)，制备[3-(5-氟-1H-吲哚-3- 基)-丙基]-(5-氟-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-胺。用色谱法纯化((19∶1) CH2Cl2-MeOH)，得到0.79g(93％)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙基]-(5-氟 -8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-胺，为灰白色泡沫状物。该产物用1H NMR表征。
[0627]基本上按照以上实施例110中描述的方法，使用[3-(5-氟 -1H-吲哚-3-基)-丙基]-(5-氟-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-胺(0.79g， 2.1mmol)、丙醛(1.54ml，21mmol)、乙酸(0.12ml，2.1mmol)和氰基硼氢 化钠(0.27g，4.2mmol)的无水甲醇(40ml)，制备标题化合物。用色谱法 纯化((9∶1)CH2Cl2-MeOH)，得到0.89g(100％)标题化合物，为透明油 状物，将其转化成HCl盐，得到N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N-(5- 氟-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-N-丙胺盐酸盐，为白色固体；mp 107℃分解；MS(ESI)m/z 413([M+H]+)；C25H30F2N2O·HCl·0.50 H2O的分析计算值：C：65.56 H：7.04 N：6.12；实测值：C：65.56 H：7.01 N： 5.74。实施例159a和159b：(+)-5-氟-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-8-甲氧 基-N-丙基-1，2，3，4-四氢-2-萘胺(“化合物51a”)和(-)-5-氟-N-[3-(5-氟- 1H-吲哚-3-基)丙基]-8-甲氧基-N-丙基-1，2，3，4-四氢-2-萘胺(“化合物 51b”)
[0628]通过手性HPLC，分离N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-N- (5-氟-8-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-N-丙胺的对映体，按照以上用于 外消旋体的方法(实施例159)将其转化成HCl盐，得到下列产物：
[0629](+)-5-氟-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-8-甲氧基-N-丙基- 1，2，3，4-四氢-2-萘胺盐酸盐，为白色固体：mp 117℃分解；[α]D25＝+62.0° (c＝5.7MG/0.570ML，DMSO)；MS(ESI)413([M+H]+)； C25H30F2N2O·HCl·0.75 H2O的分析计算值：C：64.93 H：7.08 N：6.06； 实测值：C：65.15 H：6.80 N：6.00。
[0630](-)-5-氟-N-[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]-8-甲氧基-N-丙基- 1，2，3，4-四氢-2-萘胺盐酸盐，为白色固体：mp 117℃分解；[α]D25＝-63.0° (c＝5.5MG/0.550ML，DMSO)；MS(ESI)m/z 413([M+H]+)； C25H30F2N2O·HCl·0.50 H2O的分析计算值：C：65.56 H：7.04 N：6.12； 实测值：C：65.49 H：6.81 N：6.08。实施例160：8-氟-3-{[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃 -5-甲酰胺(“化合物52”)和3-{(环丙基甲基)[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基) 丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物52a”)
[0631]在氮气中，在室温下，向3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺(0.2g，0.951mmol)的无水甲醇(16ml)中，加入3-(6-氟-1H-吲哚-3- 基)丙醛(0.19g，0.998mmol)、乙酸(0.12ml，2.37mmol)和氰基硼氢化钠 (0.12g，1.9mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。用色谱法纯化((6∶3∶1) 己烷-EtOAc-MeOH(1％NH4OH))，得到0.24g(67％)8-氟-3-{[3-(6-氟- 1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺。该产物用1H NMR 和LC/MS表征(MW 385，与预期相同)。
[0632]在氮气中，在室温下，向8-氟-3-{[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基) 丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.1g，0.26mmol)的无水甲醇(5ml) 中，加入环丙烷甲醛(0.033ml，0.43mmol)、乙酸(0.055ml，0.98mmol) 和氰基硼氢化钠(0.051g，0.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。 用色谱法纯化((5∶4∶1)EtOAc-己烷-MeOH(1％NH4OH))，得到0.094g (83％)3-{(环丙基甲基)[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺，将其再转化成HCl盐，得到3-{(环丙基甲基)[3-(6- 氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为 白色固体：mp 123℃/分解；MS(ES)m/z 440.2；C25H27F2N3O2·HCl·H2O的分析计算值：C，60.79；H，6.12；N，8.51。实测值：C，60.96；H，6.15； N，8.50。实施例161：3-{环丁基[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物53”)
[0633]按照实施例160(化合物52a)中描述的方法，使用8-氟-3- {[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.14g， 0.34mmol)、环丁酮(0.064ml，0.85mmol)、乙酸(0.046ml，0.82mmol)、 氰基硼氢化钠(0.043g，0.68mmol)和甲醇(6.6ml)，制备该化合物。室 温下搅拌过夜后，加入更多环丁酮(0.064ml，0.85mmol)、乙酸(0.046ml， 0.82mmol)和氰基硼氢化钠(0.043g，0.68mmol)，反应混合物再搅拌过 一夜。用色谱法纯化((5∶4∶1)EtOAc-己烷-MeOH(1％NH4OH))，得到 0.16g(99％)3-{环丁基[3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺，将其转化成HCl盐，得到3-{环丁基[3-(6-氟-1H- 吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固 体：mp 126℃/分解；MS(ES)m/z 440.2；C25H27F2N3O2·1.10 HCl·H2O的分析计算值：C，60.34；H，6.10；N，8.44。实测值：C，60.26；H，5.97； N，8.43。实施例162：8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃 -5-甲酸甲酯(“化合物54”)
[0634]在氮气中，在室温下，向3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲 酸甲酯(1.4g，6.21mmol)的无水甲醇(100ml)中，加入3-(5-氟-1H-吲哚- 3-基)丙醛(1.25g，6.52mmol)、乙酸(0.8ml，14.9mmol)和氰基硼氢化钠 (0.78g，12.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。用色谱法纯化 ((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％NH4OH))，得到2.2g(89％)所需产物， 将其转化成HCl盐，得到8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基} 苯并二氢吡喃-5-甲酸甲酯盐酸盐，为浅黄色固体：mp 219℃/分解； MS(ES)m/z 401.2；C22H22F2N2O3·HCl的分析计算值：C，60.48；H， 5.31；N，6.41。实测值：C，60.20；H，4.85；N，6.16。实施例163：3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酸甲酯(“化合物55”)
[0635]在氮气中，在室温下，向8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基) 丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酸甲酯(1.37g，3.42mmol)的无水甲醇 (40ml)中，加入环丁酮(0.64ml，8.55mmol)、乙酸(0.42ml，8.21mmol)和 氰基硼氢化钠(0.43g，6.84mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。加 入更多环丁酮(0.3ml)、乙酸(0.2ml)和氰基硼氢化钠(0.2g)，反应混合 物再搅拌一夜。用色谱法纯化((2∶1)己烷-EtOAc)，得到2.2g(88％)所 需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基) 丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酸甲酯盐酸盐，为泡沫状胶状固 体：mp 110℃/分解；MS(ES)m/z 455.2；C26H28F2N2O3·HCl的分析计 算值：C，63.61；H，5.95；N，5.71。实测值：C，63.43；H，5.82；N，5.69。实施例164：3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酸(“化合物56”)
[0636]向3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酸甲酯(2.2g，4.84mmol)的无水乙醇(30ml)中，加入2.5N NaOH的H2O(2.7ml，6.78mmol)溶液。反应混合物进行回流并保持回 流达1小时。将其冷却并浓缩。残余物溶于CH2Cl2/H2O中，分离有 机层。水层用2N HCl/H2O中和，用乙酸乙酯萃取数次。合并有机萃 取液，用盐水处理，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到1.35g(65％) 所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3- 基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酸盐酸盐，为白色固体：mp 140℃/分解；MS(ES)m/z 441.3；C25H26F2N2O3·2.00 HCl·1.50 H2O的 分析计算值：C，55.56；H，5.78；N，5.18。实测值：C，55.72；H，5.78； N，5.03。实施例165：8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃 -5-甲酸甲酯(“化合物57”)
[0637]在氮气中，在室温下，向3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲 酸甲酯(0.8g，3.55mmol)的无水甲醇中，加入4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁 醛(0.73g，3.55mmol)、乙酸(0.44ml，8.52mmol)和氰基硼氢化钠(0.45g， 7.1mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。用色谱法纯化((6∶3∶1)己 烷-EtOAc-MeOH(1％ NH4OH))，得到0.82g(56％)所需产物，将其转 化成HCl盐，得到8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二 氢吡喃-5-甲酸甲酯盐酸盐，为白色固体：mp 228℃/分解；MS(ES)m/z 415.1；C23H24F2N2O3·HCl的分析计算值：C，61.27；H，5.59；N，6.21。 实测值：C，61.11；H，5.52；N，6.06。实施例165a和165b：(3S)-8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基} 苯并二氢吡喃-5-甲酸甲酯(“化合物57a”)和(3R)-8-氟-3-{[4-(5-氟-1H- 吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酸甲酯(“化合物57b”)
[0638]通过手性HPLC，分离8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁 基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酸甲酯的对映体，将其转化成HCl盐， 得到下列产物：
[0639](3S)-8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢 吡喃-5-甲酸甲酯盐酸盐，为白色固体：mp 240℃/分解；[α]D25＝-43.6° (c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 415.2；C23H24F2N2O3·HCl·0.25 H2O的分析计算值：C，60.66；H，5.64；N，6.15。实测值：C，60.85；H，6.05； N，6.02。
[0640](3R)-8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢 吡喃-5-甲酸甲酯盐酸盐，为白色固体：mp 240℃/分解；[α]D25＝+41.44° (c＝6.8MG/.7ML，DMSO)；MS(ES)m/z 415.2；C23H24F2N2O3·HCl·0.25H2O的分析计算值：C，60.66；H，5.64；N，6.15。实测值：C，60.65； H，5.80；N，6.03。实施例166：3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酸甲酯(“化合物58”)
[0641]按照以上实施例163(化合物55)中描述的方法，制备该 化合物。用色谱法纯化((2∶1)己烷-EtOAc)，得到0.093g(69％)所需产 物，将其转化成HCl盐，得到3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基] 氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酸甲酯盐酸盐，为白色固体：mp 115℃ /分解；MS(ES)m/z 469.2；C27H30F2N2O3·1.20 HCl的分析计算值：C， 63.30；H，6.14；N，5.47。实测值：C，63.49；H，6.09；N，5.22。 实施例166a和166b：(3S)-3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨 基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酸甲酯(“化合物58a”)和(3R)-3-{环丁基 [4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酸甲酯(“化 合物58b”)
[0642]在氮气中，在室温下，向(3S)-8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3- 基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酸甲酯(0.43g，1.04mmol)的无水甲醇 (16ml)中，加入环丁酮(0.19ml，2.6mmol)、乙酸(0.12ml，2.5mmol)和氰 基硼氢化钠(0.13g，2.08mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。加入 更多环丁酮(0.19ml)，反应混合物在室温下再搅拌过夜。用色谱法纯 化((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％ NH4OH))，得到0.43g(89％)所需产 物，将其转化成HCl盐，得到(3S)-3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基) 丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酸甲酯盐酸盐，为白色固体：mp 209℃/分解；[α]D25＝+35.82°(c＝6.8MG/.7ML，DMSO)；MS(ES)m/z 469.2；C27H30F2N2O3·HCl的分析计算值：C，64.22；H，6.19；N，5.55。 实测值：C，63.95；H，6.18；N，5.36。
[0643]在氮气中，在室温下，向(3R)-8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3- 基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酸甲酯(0.38g，0.92mmol)的无水甲醇 (15ml)中，加入环丁酮(0.17ml，2.3mmol)、乙酸(0.10ml，2.2mmol)和氰 基硼氢化钠(0.12g，1.84mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。加入 更多环丁酮(0.17ml)，反应混合物在室温下再搅拌过夜。用色谱法纯 化((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％ NH4OH))，得到0.40g(93％)所需产 物，将其转化成HCl盐，得到(3R)-3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基) 丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酸甲酯盐酸盐，为白色固体：mp 209℃/分解；[α]D25＝-33.2°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 469.2； C27H30F2N2O3·HCl·0.25 H2O的分析计算值：C，63.65；H，6.23；N，5.50。 实测值：C，63.66；H，5.86；N，5.39。实施例167：3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N-甲 基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物59”)
[0644]在氮气中，在室温下，向3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3- 基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酸(0.1g，0.23mmol)的无水THF (8ml)中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC，0.087g， 0.45mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，0.06g，0.45mmol)和甲胺 (2M/THF，0.45ml，0.91mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应 混合物在旋转蒸发器(rota vap)上真空浓缩，残余物溶于二氯甲烷/H2O中，分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在Biotage Quad上 进行硅胶柱色谱纯化，用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％ NH4OH))作 为洗脱溶剂，得到0.1g(97％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{环 丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N-甲基苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 132℃/分解；MS(ES)m/z 454.2。实施例168：3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-乙基-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物60”)
[0645]按照以上实施例167中描述的方法，使用乙胺(2M/THF， 0.45ml，0.91mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行色谱纯化， 得到0.092g(86％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{环丁基[3- (5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-乙基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺 盐酸盐，为白色固体：mp 130℃/分解；MS(ES)m/z 468。实施例169：3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N-丙 基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物61”)
[0646]按照以上实施例167中描述的方法，使用丙胺(0.08ml， 0.91mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行色谱纯化，得到 0.084g(77％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{环丁基[3-(5-氟- 1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N-丙基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸 盐，为灰白色固体：mp 67℃/分解；MS(ES)m/z 482.2。实施例170：N-丁基-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物62”)
[0647]按照以上实施例167中描述的方法，使用丁胺(0.09ml， 0.91mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行色谱纯化，得到 0.067g(59％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到N-丁基-3-{环丁基 [3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸 盐，为灰白色固体：mp 106℃/分解；MS(ES)m/z 496。实施例171：3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N-异 丙基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物63”)
[0648]按照以上实施例167中描述的方法，使用异丙胺(0.08ml， 0.91mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行色谱纯化，得到 0.1g(93％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{环丁基[3-(5-氟-1H- 吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N-异丙基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸 盐，为白色固体：mp 127℃/分解；MS(ES)m/z 482.2。实施例172：3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-环丙基-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物64”)
[0649]按照以上实施例167中描述的方法，使用环丙胺(0.07ml， 0.91mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行色谱纯化，得到 0.092g(85％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{环丁基[3-(5-氟- 1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-环丙基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸 盐，为白色固体：mp 134℃/分解；MS(ES)m/z 480.2。实施例173：N-环丁基-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物65”)
[0650]按照以上实施例167中描述的方法，使用环丁胺(0.08ml， 0.91mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行色谱纯化，得到 0.092g(82％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到N-环丁基-3-{环丁 基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸 盐，为白色固体：mp 135℃/分解；MS(ES)m/z 494.2。实施例174：3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-环戊基-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物66”)
[0651]按照以上实施例167中描述的方法，使用环戊胺(0.09ml， 0.911mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行色谱纯化，得到 0.091g(79％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{环丁基[3-(5-氟- 1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-环戊基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸 盐，为白色固体：mp 133℃/分解；MS(ES)m/z 506。实施例175：3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-环己基-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物67”)
[0652]按照以上实施例167中描述的方法，使用环己胺(0.11ml， 0.91mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行色谱纯化，得到 0.09g(76％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{环丁基[3-(5-氟-1H- 吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-环己基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸 盐，为白色固体：mp 134℃/分解；MS(ES)m/z 522.2。实施例176：3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-(环丙基 甲基)-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物68”)
[0653]按照以上实施例167中描述的方法，使用甲基环丙胺 (0.08ml，0.91mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行色谱纯 化，得到0.1g(92％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{环丁基[3-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-(环丙基甲基)-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 114℃/分解；MS(ES)m/z 494.2。实施例177：N-苄基-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物69”)
[0654]按照以上实施例167中描述的方法，使用苄胺(0.10ml， 0.91mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行色谱纯化，得到 0.11g(93％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到N-苄基-3-{环丁基[3-(5 氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为 白色固体：mp 124℃/分解；MS(ES)m/z 530.2。实施例178：3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N-苯 基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物70”)
[0655]按照以上实施例167中描述的方法，使用苯胺(0.08ml， 0.91mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行色谱纯化，得到 含杂质产物，将其通过快速柱色谱法再次纯化，用(3∶1)己烷-EtOAc 作为洗脱溶剂，得到0.087g(74％)所需产物，将其转化成HCl盐，得 到3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N-苯基苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 136℃/分解；MS(ES)m/z 516.2。实施例179：8-氟-3-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](戊基)氨基]苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物71”)
[0656]按照以上实施例110(化合物2)中描述的方法，使用8-氟 -3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.096g， 0.25mmol)、戊醛(0.032ml，0.3mmol)、乙酸(0.034ml，0.6mmol)、氰基 硼氢化钠(0.03mg，0.5mmol)的无水甲醇(5ml)，制备该化合物。搅拌 过夜后，加入更多丁醛(0.02ml)、乙酸(0.01 8ml)和氰基硼氢化钠 (0.01 8mg)，反应混合物在室温下再搅拌过夜。用色谱法纯化((5∶4∶1) EtOAc-己烷-MeOH(1％NH4OH))，得到0.083g(73％)所需产物，将 其转化成HCl盐，得到8-氟-3-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](戊基)氨 基]苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 128℃分解；MS (ES)m/z 454.2。实施例180：3-{丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺(“化合物72”)
[0657]按照以上实施例110(化合物2)中描述的方法，使用8-氟 -3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.096g， 0.25mmol)、丁醛(0.037ml，0.3mmol)、乙酸(0.034ml，0.6mmol)、氰基 硼氢化钠(0.03mg，0.5mmol)的无水甲醇(5ml)，制备该化合物。搅拌 过夜后，加入更多丁醛(0.02ml)、乙酸(0.018ml)和氰基硼氢化钠 (0.018mg)，反应混合物在室温下再搅拌过夜。用色谱法纯化((5∶4∶1) EtOAc-己烷-MeOH(1％NH4OH))，得到0.093g(84％)所需产物，将 其转化成HCl盐，得到3-{丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 126℃分解；MS(ES) m/z 440.2。实施例181：3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N，N- 二甲基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物73”)
[0658]在氮气中，在室温下，向3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3- 基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酸(0.13g，0.29mmol)的无水 THF(10ml)中，加入EDC(0.11g，0.58mmol)、HOBt(0.078g，0.58mmol) 和2M二甲胺的THF溶液(0.58ml，1.16mmol)。反应混合物在室温下 搅拌过夜。如上所述进行后处理步骤，用色谱法纯化((6∶3∶1)己烷- EtOAc-MeOH(1％ NH4OH))，得到0.12g(86％)所需产物，将其转化 成HCl盐，得到3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N，N- 二甲基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为灰白色固体：mp 126℃/分 解；MS(ES)m/z 466.2；C27H31F2N3O2·HCl·H2O的分析计算值：C， 62.12；H，6.56；N，8.05。实测值：C，62.03；H，6.50；N，7.90。实施例182：3-{苄基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺(“化合物74”)
[0659]按照以上实施例110(化合物2)中描述的方法，使用8-氟 -3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.083g， 0.21 5mmol)、苯甲醛(0.08ml，0.79mmol)、乙酸(0.05ml，0.87mmol)、 氰基硼氢化钠(0.034g，0.50mmol)的无水甲醇(2ml)，制备该化合物。 搅拌过夜后，加入更多苯甲醛(0.08ml，0.79mmol)、乙酸(0.05ml， 0.87mmol)和氰基硼氢化钠(0.034g，0.50mmol)，反应混合物在室温下 再搅拌24小时。用色谱法纯化((98∶2)CH2Cl2-MeOH(5％NH4OH))， 得到0.039g(38％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{苄基[3-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为 淡琥珀色固体：mp 142-150℃(熔化并分解)；MS(ES)m/z 474.2； C28H27F2N3O2·1.50 HCl·1.30 H2O的分析计算值：C，60.74；H，5.66； N，7.59。实测值：C，60.45；H，4.88；N，7.37。实施例183：8-氟-3-{[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}苯并二氢吡喃 -5-甲酰胺(“化合物75”)。
[0660]在氮气中，在室温下，向3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺(0.38g，1.8mmol)的无水甲醇(29ml)中，加入(5-氟-1H-吲哚-3-基) 乙醛(0.33g，1.89mmol)、乙酸(0.23ml，4.32mmol)和氰基硼氢化钠(0.23g， 3.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。用色谱法纯化((5∶4∶1) EtOAc-己烷-MeOH(1％ NH4OH))，得到0.53g(79％)所需产物，将其 转化成HCl盐，得到8-氟-3-{[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 134℃/分解；MS(ES)m/z 370.2；C20H19F2N3O2·HCl·0.25 H2O的分析计算值：C，58.26；H，5.01； N，10.19。实测值：C，58.01；H，4.94；N，9.91。实施例184：3-{乙基[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺(“化合物76”)
[0661]在氮气中，在室温下，向8-氟-3-{[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基) 乙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.1g，0.27mmol)的无水甲醇(4.5ml) 中，加入乙醛(0.018ml，0.32mmol)、乙酸(0.032ml，0.65mmol)和氰基 硼氢化钠(0.034g，0.54mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。在 Biotage Quad上进行硅胶柱色谱纯化，用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH (1％NH4OH))作为洗脱溶剂，得到0.077g(72％)所需产物，将其转化 成HCl盐，得到3-{乙基[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 127℃/分解；MS(ES)m/z 398.2。实施例185：8-氟-3-[[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基](丙基)氨基]苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物77”)
[0662]按照以上实施例184中描述的方法，使用丙醛(0.033ml， 0.46mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行硅胶柱色谱纯化， 使用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％NH4OH))作为洗脱溶剂，得到 0.095g(85％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到8-氟-3-[[2-(5-氟-1H- 吲哚-3-基)乙基](丙基)氨基]苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色 固体：mp 125℃/分解；MS(ES)m/z 412.2。实施例186：3-{(环丙基甲基)[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物78”)
[0663]按照以上实施例184中描述的方法，使用环丙烷甲醛 (0.034ml，0.46mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行硅胶柱 色谱纯化，使用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％ NH4OH))作为洗脱溶 剂，得到0.095g(83％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{(环丙 基甲基)[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰 胺盐酸盐，为白色固体：mp 132℃/分解；MS(ES)m/z 424.2。实施例187：8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃 -5-甲酰胺(“化合物79”)
[0664]按照以上实施例183中描述的方法，使用4-(5-氟-1H-吲 哚-3-基)丁醛，制备该化合物。用色谱法纯化((5∶4∶1)EtOAc-己烷- MeOH(1％ NH4OH))，得到0.55g(86％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 52℃/分解；MS(ES)m/z 398.2； C22H23F2N3O2·0.50 H2O的分析计算值：C，64.69；H，5.92；N，10.29。 实测值：C，64.89；H，5.83；N，10.04。实施例188：3-{乙基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺(“化合物80”)
[0665]在氮气中，在室温下，向8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基) 丁基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.1g，0.25mmol)的无水甲醇(4.0ml) 中，加入乙醛(0.017ml，0.3mmol)、乙酸(0.03ml，0.6mmol)和氰基硼氢 化钠(0.032g，0.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。在Biotage Quad上进行硅胶柱色谱纯化，使用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％ NH4OH))作为洗脱溶剂，得到0.073g(69％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{乙基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 110℃/分解；MS(ES)m/z 426.3。实施例189：8-氟-3-[[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基](丙基)氨基]苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物81”)
[0666]按照以上实施例1 88中描述的方法，使用丙醛(0.033ml， 0.46mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行硅胶柱色谱纯化， 使用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％ NH4OH))作为洗脱溶剂，得到 0.093g(84％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到8-氟-3-[[4-(5-氟-1H- 吲哚-3-基)丁基](丙基)氨基]苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色 固体：mp 115℃/分解；MS(ES)m/z 440.3。实施例190：3-{(环丙基甲基)[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物82”)
[0667]按照以上实施例188中描述的方法，使用环丙烷甲醛 (0.032ml，0.46mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行硅胶柱 色谱纯化，使用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％NH4OH))作为洗脱溶 剂，得到0.096g(84％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{(环丙 基甲基)[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰 胺盐酸盐，为白色固体：mp 115℃/分解；MS(ES)m/z 452.2。实施例191：3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物83”)
[0668]按照以上实施例188中描述的方法，使用环丁酮(0.062ml， 0.83mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行硅胶柱色谱纯化， 使用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％NH4OH))作为洗脱溶剂，得到 0.10g(88％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{环丁基[4-(5-氟-1H- 吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固 体：mp 122℃/分解；MS(ES)m/z 452.2。实施例191a和191b：(3R)-3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨 基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物83a”)和(3S)-3-{环丁基[4-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物 83b”)
[0669]按照实施例191中描述的方法，由原料(0.9g，2.3mmol)大 规模重合成3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺，其对映体通过手性HPLC进行分离，然后转化成 HCl盐，得到下列产物：
[0670](3R)-3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 128℃/分解；[α]D25＝ -29.4°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 454.2；C26H29F2N3O2·HCl·0.25H2O的分析计算值：C，63.15；H，6.22；N，8.50。实测值：C，63.21； H，5.84；N，8.39。
[0671](3S)-3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 128℃/分解；[α]D25＝ +31.00°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 454.2； C26H29F2N3O2·HCl·0.25 H2O的分析计算值：C，63.15；H，6.22；N，8.50。 实测值：C，63.20；H，5.92；N，8.38。实施例192：8-氟-3-{[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-N-甲基苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物84”)
[0672]在氮气中，在室温下，向3-氨基-8-氟-N-甲基苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺(0.41g，1.8mmol)的无水甲醇(29ml)中，加入(5-氟-1H-吲哚 -3-基)乙醛(0.34g，1.92mmol)、乙酸(0.23ml，4.32mmol)和氰基硼氢化 钠(0.23g，3.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。用色谱法纯化 ((5∶4∶1)EtOAc-己烷-MeOH(1％NH4OH))，得到0.58g(82％)所需产 物，将其转化成HCl盐，得到8-氟-3-{[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨 基}-N-甲基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 148℃/ 分解；MS(ES)m/z 386.1；C21H21F2N3O2·HCl·0.75 H2O的分析计算值： C，57.93；H，5.44；N，9.65。实测值：C，57.81；H，5.47；N，9.30。实施例193：3-{乙基[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-8-氟-N-甲基 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物85”)
[0673]在氮气中，在室温下，向8-氟-3-{[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基) 乙基]氨基}-N-甲基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.1g，0.26mmol)的无水甲 醇(4.2ml)中，加入乙醛(0.018ml，0.31mmol)、乙酸(0.03ml，0.6mmol) 和氰基硼氢化钠(0.033g，0.52mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。 在Biotage Quad上进行硅胶柱色谱纯化，用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH (1％ NH4OH))作为洗脱溶剂，得到0.093g(87％)所需产物，将其转化 成HCl盐，得到3-{乙基[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-8-氟-N-甲 基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 125℃/分解；MS (ES)m/z 412.2。实施例194：3-{(环丙基甲基)[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-8-氟- N-甲基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物86”)
[0674]按照以上实施例193中描述的方法，使用环丙烷甲醛 (0.032ml，0.46mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行硅胶柱 色谱纯化，用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％NH4OH))作为洗脱溶剂， 得到0.056g(49％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{(环丙基甲 基)[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-8-氟-N-甲基苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 138℃/分解；MS(ES)m/z 438.2。实施例195：3-{环丁基[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}-8-氟-N-甲 基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物87”)
[0675]按照以上实施例193中描述的方法，使用环丁酮(0.062ml， 0.83mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行硅胶柱色谱纯化， 用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％NH4OH))作为洗脱溶剂，得到0.10g (91％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{环丁基[2-(5-氟-1H-吲 哚-3-基)乙基]氨基}-8-氟-N-甲基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为 白色固体：mp 131℃/分解；MS(ES)m/z 438.2。实施例196：8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-甲基苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物88”)
[0676]按照以上实施例192中描述的方法，使用3-(5-氟-1H-吲 哚-3-基)丙醛，制备该化合物。用色谱法纯化((5∶4∶1)EtOAc-己烷- MeOH(1％ NH4OH))，得到0.52g(87％)所需产物，将其转化成HCl 盐，得到8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-甲基苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 148℃/分解；MS(ES)m/z 400.2；C22H23F2N3O2·HCl·0.50 H2O的分析计算值：C，59.39；H，5.66； N，9.44。实测值：C，59.10；H，5.65；N，9.11。实施例197：3-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N-甲基 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物89”)
[0677]在氮气中，在室温下，向8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基) 丙基]氨基}-N-甲基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.1g，0.25mmol)的无水甲 醇(4.0ml)中，加入乙醛(0.017ml，0.31mmol)、乙酸(0.03ml，0.6mmol) 和氰基硼氢化钠(0.032g，0.5mmo1)。反应混合物在室温下搅拌过夜。 在Biotage Quad上进行硅胶柱色谱纯化，用((6∶3∶l)己烷-EtOAc-MeOH (1％ NH4OH))作为洗脱溶剂，得到0.085g(79％)所需产物，将其转化 成HCl盐，得到3-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N-甲 基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 118℃/分解；MS (ES)m/z 426.3。实施例198：8-氟-3-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]-N-甲基 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物90”)
[0678]按照以上实施例197中描述的方法，使用丙醛(0.033ml， 0.46mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行硅胶柱色谱纯化， 用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％ NH4OH))作为洗脱溶剂，得到0.099g (89％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到8-氟-3-[[3-(5-氟-1H-吲哚- 3-基)丙基](丙基)氨基-N-甲基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白 色固体：mp 123℃/分解；MS(ES)m/z 440.2。实施例199：3-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟- N-甲基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物91”)
[0679]按照以上实施例197中描述的方法，使用环丙烷甲醛 (0.032ml，0.46mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行硅胶柱 色谱纯化，用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％ NH4OH))作为洗脱溶剂， 得到0.10g(88％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{(环丙基甲 基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟-N-甲基苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 120℃/分解；MS(ES)m/z 452.2。实施例200：8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-N-甲基苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物92”)
[0680]按照以上实施例196中描述的方法，使用4-(5-氟-1H-吲 哚-3-基)丁醛，制备该化合物。用色谱法纯化((5∶4∶1)EtOAc-己烷- MeOH(1％ NH4OH))，得到0.58g(87％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-N-甲基苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 130℃/分解；MS(ES)m/z 412.2；C23H25F2N3O2·HCl·0.50 H2O的分析计算值：C，60.19；H，5.93； N，9.16。实测值：C，60.13；H，5.71；N，8.94。实施例201：8-氟-3-[[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基](丙基)氨基]-N-甲基 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物93”)
[0681]在氮气中，在室温下，向8-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基) 丁基]氨基}-N-甲基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.1g，0.24mmol)的无水甲 醇(4.0ml)中，加入丙醛(0.031ml，0.43mmol)、乙酸(0.029ml，0.58mmol) 和氰基硼氢化钠(0.03g，0.48mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。 在Biotage Quad上进行硅胶柱色谱纯化，用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH (1％ NH4OH))作为洗脱溶剂，得到0.096g(88％)所需产物，将其转化 成HCl盐，得到8-氟-3-[[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基](丙基)氨基]-N- 甲基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 110℃/分解； MS(ES)m/z 454.2。实施例202：3-{(环丙基甲基)[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟- N-甲基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物94”)
[0682]按照以上实施例201中描述的方法，使用环丙烷甲醛 (0.032ml，0.46mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行硅胶柱 色谱纯化，用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％ NH4OH))作为洗脱溶剂， 得到0.095g(85％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{(环丙基甲 基)[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟-N-甲基苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 112℃/分解；MS(ES)m/z 466.2。实施例203：3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟-N-甲 基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物95”)
[0683]按照以上实施例201中描述的方法，使用环丁酮(0.062ml， 0.83mmol)，制备该化H-物。在Biotage Quad上进行硅胶柱色谱纯化， 用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％ NH4OH))作为洗脱溶剂，得到0.10g (89％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲 哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟-N-甲基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为 白色固体：mp 123℃/分解；MS(ES)m/z 466.2。实施例204：3-{[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺(“化合物96”)
[0684]向3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.775g，3.69mmol) 和N，N-二异丙基乙胺(1.60ml，9.2mmol)的无水DMSO(20ml)溶液中， 加入3-(3-溴丙基)-1H-吲哚-5-甲腈(1.17g，4.43mmol)。反应混合物在 80℃搅拌过夜。冷却至环境温度后，反应混合物用H2O(200ml)稀释， 用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤， 经MgSO4干燥，减压蒸发得到树胶状物。用色谱法纯化((96∶4) CH2Cl2-MeOH(5％ NH4OH))，得到0.677g(47％)所需产物，为灰白色 固体。其结构通过1H NMR得以证实。实施例205、205a和205b：3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基](环丁基) 氨基]-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物97”)、(3S)-3-[[3-(5-氰 基-1H-吲哚-3-基)丙基](环丁基)氨基]-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化 合物97a”)和(3R)-3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基](环丁基)氨基]-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物97b”)
[0685]按照以上实施例112(化合物4)中描述的方法，使用3- {[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺 (0.4g，1.02mmol)、环丁酮(0.28ml，3.71mmol)、乙酸(0.16ml，2.8mmol) 和氰基硼氢化钠(0.157g，2.55mmol)的无水甲醇(12ml)，制备化合物 97。搅拌过夜后，加入更多环丁酮(0.28ml，3.71mmol)、乙酸(0.16ml， 2.8mmol)和氰基硼氢化钠(0.157g，2.55mol)，反应混合物再搅拌过夜。 用色谱法纯化((96∶4)CH2Cl2-MeOH(5％ NH4OH))，得到0.381g(84％) 3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基](环丁基)氨基]-8-氟苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺，为白色固体。该化合物的结构通过1H NMR得以证实。
[0686]通过手性HPLC，分离3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙 基](环丁基)氨基]-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺的对映体，将其转化成 HCl盐，得到下列产物：
[0687](3S)-3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基](环丁基)氨基]-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 170-177℃(熔化并 分解)；[α]D25＝+19.0°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 445.2； C26H27FN4O2·HCl·0.80 H2O的分析计算值：C，62.78；H，6.00；N，11.26。 实测值：C，62.69；H，6.23；N，10.07。
[0688](3R)-3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基](环丁基)氨基]-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 166-171℃(熔化并 分解)；[α]D25＝-32.6°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 445.2； C26H27FN4O2·HCl·0.40 H2O的分析计算值：C，63.71；H，5.92；N，11.43。 实测值：C，64.03；H，6.28；N，10.69。实施例206、206a和206b：3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基](环丙基 甲基)氨基]-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物98”)、(3S)-3-[[3-(5- 氰基-1H-吲哚-3-基)丙基](环丙基甲基)氨基]-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺(“化合物98a”)和(3R)-3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基](环丙 基甲基)氨基]-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物98b”)
[0689]按照以上实施例205中描述的方法，使用3-{[3-(5-氰基- 1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.4g， 1.02mmol)、环丙烷甲醛(0.28ml，3.71mmol)、乙酸(0.15ml，2.7mmol) 和氰基硼氢化钠(0.14g，2.24mmol)的无水甲醇(10ml)，制备化合物98。 搅拌过夜后，加入更多环丙烷甲醛(0.28ml，3.71mmol)、乙酸(0.15ml， 2.7mmol)和氰基硼氢化钠(0.14g，2.24mol)，反应混合物再搅拌过夜。 用色谱法纯化((95∶5)CH2Cl2-MeOH(5％ NH4OH))，得到0.41g(90％) 3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基](环丙基甲基)氨基]-8-氟苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺，为灰白色固体。该化合物的结构通过1H NMR得以证 实。
[0690]通过手性HPLC，分离3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙 基](环丙基甲基)氨基]-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺的对映体，将其转 化成HCl盐，得到下列产物：
[0691](3S)-3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基](环丙基甲基)氨基]- 8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 162-168℃(熔 化并分解)；[α]D25＝+20.00°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 445.2； C26H27FN4O2·HCl·0.50 H2O的分析计算值：C，63.47；H，5.94；N，11.39。 实测值：C，63.68；H，6.08；N，10.80。
[0692](3R)-3-[[3-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丙基](环丙基甲基)氨基]- 8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 160-167℃(熔 化并分解)；[α]D25＝-35.8°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 445.2； C26H27FN4O2·HCl·0.20 H2O的分析计算值：C，64.18；H，5.88；N，11.51。 实测值：C，63.26；H，6.20；N，10.70。实施例207：8-氟-3-{[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺(“化合物99”)
[0693]3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.22g，1.03mmol)和3- (7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙醛(0.23g，1.13mmol)的无水甲醇(15ml)和乙 酸(0.14ml，2.5mmol)溶液用氰基硼氢化钠(0.13g，2.05mmol)处理。在 环境温度下搅拌18小时后，反应物用1N NaOH水溶液(2ml)猝灭， 用乙酸乙酯(4×25ml)萃取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤， 经MgSO4干燥，减压蒸发。用色谱法纯化((95∶5)CH2Cl2-MeOH(5％ NH4OH))，得到0.28g(68％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到8- 氟-3-{[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺 盐酸盐，为白色固体：mp 196-198℃；MS(ES)m/z 398.1；C22H24FN3O3·HCl·0.30 H2O的分析计算值：C，60.15；H，5.87；N，9.56。实测值： C，60.18；H，6.08；N，8.96。实施例208：8-氟-3-[[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物100”)
[0694]按照以上实施例110(化合物2)中描述的方法，使用8-氟 -3-{[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺 (0.12g，0.31mmol)、丙醛(0.082ml，1.1mmol)、乙酸(0.053ml，0.93mmol) 和氰基硼氢化钠(0.049g，0.78mmol)的无水甲醇(1.3ml)，制备该化合 物。反应混合物在室温下搅拌过夜。在Biotage Quad上进行硅胶柱 色谱纯化，用((92∶8)CH2Cl2∶MeOH(5％ NH4OH)作为洗脱溶剂，得到 0.092g(68％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到8-氟-3-[[3-(7-甲氧 基-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为 白色固体：mp 158-164℃(熔化并分解)；MS(ES)m/z 439.2。实施例209：3-{乙基[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物101”)
[0695]按照以上实施例208中描述的方法，使用乙醛(0.064ml， 1.1mmol)，制备该化合物，得到0.13g(100％)所需产物，将其转化成 HCl盐，得到3-{乙基[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 148-153℃(熔化并分 解)；MS(ES)m/z 425.2。实施例210：3-{环丁基[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物102”)
[0696]按照以上实施例208中描述的方法，使用环丁酮(0.085ml， 1.1mmol)，制备该化合物，得到0.11g(81％)所需产物，将其转化成 HCl盐，得到3-{环丁基[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 156-162℃(熔化并 分解)；MS(ES)m/z 452.2。实施例211：3-{(环丙基甲基)[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}- 8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物103”)
[0697]按照以上实施例208中描述的方法，使用环丙烷甲醛 (0.085ml，1.1mmol)，制备该化合物，得到0.11g(80％)所需产物，将 其转化成HCl盐，得到3-{(环丙基甲基)[3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基) 丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 152-158℃(熔化并分解)；MS(ES)m/z 452.2。实施例212：8-氟-3-{[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺(“化合物104”)
[0698]在85℃，将3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.64g， 3.02mmol)和3-(3-溴丙基)-5-甲氧基-1H-吲哚(1.05g，3.92mmol)的N，N- 二异丙基乙胺(1.3ml，7.4mmol)和无水DMSO(13ml)溶液搅拌20小 时。冷却的溶液用1N NaOH溶液(70ml)稀释，用EtOAc(3×75ml)萃 取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，减压 蒸发，得到黑色油状物。用色谱法纯化((95∶5)CH2Cl2-甲醇(5％ NH4OH)，得到0.75g(62％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到8- 氟-3-{[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺 盐酸盐，为红白色固体：mp 171-176℃(熔化并分解)；MS(ES)m/z 398.1；C22H24FN3O3·HCl·0.30 H2O的分析计算值：C，60.15；H，5.87； N，9.56。实测值：C，59.96；H，6.24；N，8.55。实施例213：3-{乙基[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物105”)
[0699]按照以上实施例110(化合物2)中描述的方法，使用8-氟 -3-{[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺 (0.09g，0.23mmol)、乙醛(0.05ml，0.89mmol)、乙酸(0.04ml，0.7mmol) 和氰基硼氢化钠(0.036g，0.78mmol)的无水甲醇(1.0ml)，制备该化合 物。反应混合物在室温下搅拌过夜。在Biotage Quad上进行硅胶柱 色谱纯化，用((92∶8)CH2Cl2∶MeOH(5％NH4OH)作为洗脱溶剂，得到 0.082g(85％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{乙基[3-(5-甲氧 基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为 白色固体：mp 154-162℃(熔化并分解)；MS(ES)m/z 426.2。实施例214：8-氟-3-[[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物106”)
[0700]按照以上实施例213中描述的方法，使用8-氟-3-{[3-(5- 甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.12g， 0.31mmol)和丙醛(0.082ml，1.1mmol)，制备该化合物，得到0.12g(86％) 所需产物，将其转化成HCl盐，得到8-氟-3-[[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3- 基)丙基](丙基)氨基]苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 145-152℃(熔化并分解)；MS(ES)m/z 440.2。实施例215：3-{环丁基[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物107”)
[0701]按照以上实施例213中描述的方法，使用环丁酮(0.085ml， 1.1mmol)，制备该化合物，得到0.13g(93％)所需产物，将其转化成 HCl盐，得到3-{环丁基[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 151-158℃(熔化并 分解)；MS(ES)m/z 452.3。实施例216：3-{(环丙基甲基)[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}- 8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物108”)
[0702]按照以上实施例213中描述的方法，使用环丙烷甲醛 (0.085ml，1.1mmol)，制备该化合物，得到0.13g(96％)所需产物，将 其转化成HCl盐，得到3-{(环丙基甲基)[3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基) 丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 148-154℃(熔化并分解)；MS m/z 451.2。实施例217：3-{[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃 -5-甲酰胺(“化合物109”)
[0703]将3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.48g，2.30mmol) 和3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙醛(0.5g，2.41mmol)的无水甲醇(32ml)和乙 酸(0.32ml，5.5mmol)溶液用氰基硼氢化钠(0.29g，4.60mmol)处理。在 环境温度下搅拌20小时后，反应物用1N NaOH水溶液(50ml)猝灭， 用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤， 经MgSO4干燥，减压蒸发。用色谱法纯化((95∶5)CH2Cl2-MeOH(5％ NH4OH))，得到0.73g(79％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3- {[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸 盐，为白色固体：mp 222-224℃；MS(ES)m/z 402.1；C21H21ClFN3O2·HCl的分析计算值：C，57.54；H，5.06；N，9.59。实测值：C，57.61；H，4.87； N，9.36。实施例218：3-[[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](乙基)氨基]-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物110”)
[0704]按照以上实施例208中描述的方法，使用3-{[3-(7-氯-1H- 吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.124g，0.31mmol) 和乙醛(0.064ml，1.1mmol)，制备该化合物，得到0.130g(98％)所需产 物，将其转化成HCl盐，得到3-[[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](乙基) 氨基]-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 146-152℃ (熔化并分解)；MS(ES)m/z 430.2。实施例219：3-[[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](环丁基)氨基]-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物111”)
[0705]按照以上实施例218中描述的方法，使用环丁酮(0.085ml， 1.1mmol)，制备该化合物，得到0.133g(97％)所需产物，将其转化成 HCl盐，得到3-[[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](环丁基)氨基]-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 154-163℃/分解；MSm/z 455.2。实施例220：3-[[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](环丙基甲基)氨基]-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物112”)
[0706]按照以上实施例218中描述的方法，使用环丙烷甲醛 (0.085ml，1.1mmol)，制备该化合物，得到0.136g(96％)所需产物，将 其转化成HCl盐，得到3-[[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](环丙基甲基) 氨基]-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 147-155℃ (熔化并分解)；MS(ES)m/z 456.2。实施例221：3-[[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物113”)
[0707]按照以上实施例218中描述的方法，使用丙醛(0.082ml， 1.1mmol)，制备该化合物，得到0.133g(97％)所需产物，将其转化成 HCl盐，得到3-[[3-(7-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 145-154℃(熔化并分解)； MS(ES)m/z 443.2。实施例222：3-{[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃 -5-甲酰胺(“化合物114”)
[0708]将3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.48g，2.30mmol) 和3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙醛(0.5g，2.41mmol)的无水甲醇(32ml)和乙 酸(0.32ml，5.5mmol)溶液用氰基硼氢化钠(0.29g，4.60mmol)处理。在 环境温度下搅拌20小时后，反应物用1N NaOH水溶液(50ml)猝灭， 用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤， 经MgSO4干燥，减压蒸发。用色谱法纯化((95∶5)CH2Cl2-MeOH(5％ NH4OH))，得到0.60g(64％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3- {[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸 盐，为白色固体：mp 218-221℃；MS(ES)m/z 402.1；C20H21ClFN3O2·HCl的分析计算值：C，57.54；H，5.06；N，9.59。实测值：C，57.34；H，5.05； N，9.24。实施例223：3-[[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](乙基)氨基]-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物115”)
[0709]按照以上实施例218中描述的方法，使用3-{[3-(5-氯-1H- 吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.124g，0.31mmol) 和乙醛(0.064ml，1.1mmol)，制备该化合物，得到0.132g(99％)所需产 物，将其转化成HCl盐，得到3-[[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](乙基) 氨基]-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 149-156℃ (熔化并分解)；MS(ES)m/z 430.2。实施例224：3-[[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物116”)
[0710]按照以上实施例223中描述的方法，使用丙醛(0.082ml， 1.1mmol)，制备该化合物，得到0.134g(98％)所需产物，将其转化成 HCl盐，得到3-[[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 148-154℃(熔化并分解)； MS(ES)m/z 444.2。实施例225：3-[[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](环丁基)氨基]-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物117”)
[0711]按照以上实施例223中描述的方法，使用环丁酮(0.085ml， 1.1mmol)，制备该化合物，得到0.135g(96％)所需产物，将其转化成 HCl盐，得到3-[[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](环丁基)氨基]-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 152-160℃(熔化并分解)； MS(ES)m/z 454.1。实施例226：3-[[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](环丙基甲基)氨基]-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物118”)
[0712]按照以上实施例223中描述的方法，使用环丙烷甲醛 (0.085ml，1.1mmol)，制备该化合物，得到0.136(96％)所需产物，将 其转化成HCl盐，得到3-[[3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙基](环丙基甲基) 氨基]-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 150-158℃ (熔化并分解)；MS(ES)m/z 454.1。实施例227：5-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃 -8-甲酰胺(“化合物119”)
[0713]在氮气中，在室温下，向3-氨基-5-氟苯并二氢吡喃-8-甲 酰胺(0.27g，1.3mmol)的无水甲醇(21ml)中，加入3-(5-氟-1H-吲哚-3- 基)丙醛(0.25g，1.3mmol)、乙酸(0.16ml，3.1mmol)和氰基硼氢化钠 (0.16g，2.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。用色谱法纯化 (EtOAc，再用(5∶4∶1)EtOAc-己烷-MeOH(1％ NH4OH))，得到0.3g(59％) 所需产物，将其转化成HCl盐，得到5-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基) 丙基]氨基}苯并二氢吡喃-8-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 124℃/ 分解；MS(ES)m/z 386.2；C21H21F2N3O2·1.20 HCl的分析计算值：C， 58.77；H，5.21；N，9.79。实测值：C，58.71；H，4.73；N，9.55。实施例228：5-氟-3-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]苯并二 氢吡喃-8-甲酰胺(“化合物120”)
[0714]在氮气中，在室温下，向5-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基) 丙基]氨基}苯并二氢吡喃-8-甲酰胺(0.08g，0.21mmol)的无水甲醇 (3.5ml)中，加入丙醛(0.023ml，0.31mmol)、乙酸(0.025ml，0.5mmol)和 氰基硼氢化钠(0.026g，0.42mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。 在Biotage Quad上进行硅胶柱色谱纯化，用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH (1％ NH4OH))作为洗脱溶剂，得到0.076g(85％)所需产物，将其转化 成HCl盐，得到5-氟-3-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]苯并 二氢吡喃-8-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 123℃/分解；MS(ES)m/z 428.2。实施例229：3-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-5-氟 苯并二氢吡喃-8-甲酰胺(“化合物121”)
[0715]按照以上实施例228中描述的方法，使用环丙烷甲醛 (0.024ml，0.31mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行硅胶柱 色谱纯化，用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％ NH4OH))作为洗脱溶剂， 得到0.079g(86％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{(环丙基甲 基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-5-氟苯并二氢吡喃-8-甲酰胺盐 酸盐，为白色固体：mp 123℃/分解；MS(ES)m/z 440.2。实施例230：3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-5-氟苯并二 氢吡喃-8-甲酰胺(“化合物122”)
[0716]按照以上实施例228中描述的方法，使用环丁酮(0.078ml， 1.04mmol)(2次各加入0.039ml)，制备该化合物。在Biotage Quad上 进行硅胶柱色谱纯化，用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％ NH4OH))作 为洗脱溶剂，得到0.075g(82％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到 3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-5-氟苯并二氢吡喃-8-甲 酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 132℃/分解；MS(ES)m/z 440.2。实施例231：5-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃 -8-甲酰胺(“化合物123”)
[0717]按照以上实施例227中描述的方法，使用4-(5-氟-1H-吲 哚-3-基)丁醛，制备该化合物。用色谱法纯化((5∶4∶1)EtOAc-己烷- MeOH(1％NH4OH))，得到0.43g(83％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到5-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃-8- 甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 119℃/分解；MS(ES)m/z 400.2； C22H23F2N3O2·1.20 HCl的分析计算值：C，59.62；H，5.50；N，9.48。 实测值：C，59.47；H，5.39；N，9.29。实施例232：5-氟-3-[[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基](丙基)氨基]苯并二 氢吡喃-8-甲酰胺(“化合物124”)
[0718]在氮气中，在室温下，向5-氟-3-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基) 丁基]氨基}苯并二氢吡喃-8-甲酰胺(0.09g，0.23mmol)的无水甲醇 (3.8ml)中，加入丙醛(0.024ml，0.34mmol)、乙酸(0.027ml，0.54mmol) 和氰基硼氢化钠(0.028g，0.45mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。 在Biotage Quad上进行硅胶柱色谱纯化，用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH (1％ NH4OH))作为洗脱溶剂，得到0.089g(89％)所需产物，将其转化 成HCl盐，得到5-氟-3-[[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基](丙基)氨基]苯并 二氢吡喃-8-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 116℃/分解；MS(ES)m/z 442.3。实施例233：3-{(环丙基甲基)[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-5-氟 苯并二氢吡喃-8-甲酰胺(“化合物125”)
[0719]按照以上实施例232中描述的方法，使用环丙烷甲醛 (0.025ml，0.34mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行硅胶柱 色谱纯化，用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％ NH4OH))作为洗脱溶剂， 得到0.088g(86％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{(环丙基甲 基)[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-5-氟苯并二氢吡喃-8-甲酰胺盐 酸盐，为白色固体：mp 116℃/分解；MS(ES)m/z 454.3。实施例234：3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-5-氟苯并二 氢吡喃-8-甲酰胺(“化合物126”)
[0720]按照以上实施例232中描述的方法，使用环丁酮(0.084ml， 1.12mmol)(2次各加入0.042ml)，制备该化合物。在Biotage Quad上 进行硅胶柱色谱纯化，用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％ NH4OH)作 为洗脱溶剂，得到0.083g(82％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到 3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-5-氟苯并二氢吡喃-8-甲 酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 130℃/分解；MS(ES)m/z 454.3。实施例235：3-{乙基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-5-氟苯并二氢 吡喃-8-甲酰胺(“化合物127”)
[0721]按照以上实施例232中描述的方法，使用乙醛(0.018ml， 0.34mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行硅胶柱色谱纯化， 用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％ NH4OH))作为洗脱溶剂，得到0.087g (90％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{乙基[4-(5-氟-1H-吲哚- 3-基)丁基]氨基}-5-氟苯并二氢吡喃-8-甲酰胺盐酸盐，为白色固体： mp 112℃/分解；MS(ES)m/z 428.2。实施例236：3-{[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-5-氟苯并二氢 吡喃-8-甲酰胺(“化合物128”)
[0722]按照以上实施例227中描述的方法，使用3-(5，7-二氟-1H- 吲哚-3-基)丙醛，制备该化合物。用色谱法纯化(用EtOAc、再用(5∶4∶1) EtOAc-己烷-MeOH(1％ NH4OH))，得到0.47g(89％)所需产物，将其 转化成HCl盐，得到3-{[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-5-氟 苯并二氢吡喃-8-甲酰胺盐酸盐，为米黄色固体：mp 149℃/分解；MS (ES)m/z 404.2；C21H20F3N3O2·1.20 HCl的分析计算值：C，56.41；H， 4.78；N，9.40。实测值：C，56.05；H，4.72；N，9.11。实施例237：3-[[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]-5-氟苯并 二氢吡喃-8-甲酰胺(“化合物129”)
[0723]在氮气中，在室温下，向3-{[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基) 丙基]氨基}-5-氟苯并二氢吡喃-8-甲酰胺(0.095g，0.24mmol)的无水甲 醇(4.0ml)中，加入丙醛(0.025ml，0.35mmol)、乙酸(0.028ml，0.56mmol) 和氰基硼氢化钠(0.03g，0.47mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。 在Biotage Quad上进行硅胶柱色谱纯化，用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH (1％ NH4OH))作为洗脱溶剂，得到0.072g(69％)所需产物，将其转化 成HCl盐，得到3-[[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]-5-氟 苯并二氢吡喃-8-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 130℃/分解；MS(ES) m/z 446.2。实施例238：3-{(环丙基甲基)[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-5- 氟苯并二氢吡喃-8-甲酰胺(“化合物130”)
[0724]按照以上实施例237中描述的方法，使用环丙烷甲醛 (0.026ml，0.35mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行硅胶柱 色谱纯化，用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％ NH4OH))作为洗脱溶剂， 得到0.083g(77％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{(环丙基甲 基)[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-5-氟苯并二氢吡喃-8-甲酰胺 盐酸盐，为白色固体：mp 124℃/分解；MS(ES)m/z 458.2。实施例239：3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-5-氟苯 并二氢吡喃-8-甲酰胺(“化合物131”)
[0725]按照以上实施例237中描述的方法，使用环丁酮(0.088ml， 1.17mmol)(2次各加入0.044ml)，制备该化合物。在Biotage Quad上 进行硅胶柱色谱纯化，用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％ NH4OH))作 为洗脱溶剂，得到0.077g(72％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到 3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-5-氟苯并二氢吡喃-8- 甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 136℃/分解；MS(ES)m/z 458.2。实施例240：3-[[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基](乙基)氨基]-5-氟苯并 二氢吡喃-8-甲酰胺(“化合物132”)
[0726]按照以上实施例237中描述的方法，使用乙醛(0.02ml， 0.35mmol)，制备该化合物。在Biotage Quad上进行硅胶柱色谱纯化， 用((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％NH4OH))作为洗脱溶剂，得到0.087g (85％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-[[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3- 基)丙基](乙基)氨基]-5-氟苯并二氢吡喃-8-甲酰胺盐酸盐，为白色固 体：mp 125℃/分解；MS(ES)m/z 432.2。实施例241：3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺(“化合物133”)
[0727]在干燥氮气中，在环境温度下，将原料3-氨基-苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺(9mmol，1.730g)的甲醇(155ml)溶液用3-(5-氟-1H-吲哚- 3-基)-丙醛(9.46mmol，1.8g)、乙酸(0.56ml)和氰基硼氢化钠(17.9mmol， 1.125g)处理，同时搅拌。反应混合物在环境温度下搅拌过夜，用1N氢 氧化钠猝灭，使pH为10，真空浓缩，残余物在水和乙酸乙酯之间 分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发， 得到～4.0g粗产物。粗产物用硅胶(70g)快速色谱法纯化，用乙酸乙酯、 己烷和2％氨/甲醇(5∶4∶1)的溶剂混合物洗脱，得到0.85g双加合物 (bis-adduct)和1.37g(42％)所需标题化合物，为白色非晶形的粉末：mp 153-5℃；MS(ES)m/z 368.2。实施例241a和241b：(3S)-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物133a”)和(3R)-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基) 丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物133b”)
[0728]在Chiralcel柱上，对外消旋3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基) 丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺进行手性分离。用75％乙醇/己烷 的流动相洗脱，用289nm检测器检测，得到下列两种对映体，为白 色硬化泡沫状物，纯度＞99.9％：
[0729](3S)-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺(极性较大的对映体)：MS(ES)m/z 368.2
[0730](3R)-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺(极性较小的对映体)：MS(ES)m/z 368.2。实施例242：3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺(“化合物134”)
[0731]在环境温度下，原料3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基} 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.45mmol，168mg)的甲醇(8ml)溶液用环丁酮 (1.23mmol，86mg)、乙酸(0.1ml)和氰基硼氢化钠(1mmol，63mg)处理， 同时搅拌。反应混合物在环境温度下搅拌14小时，然后再用环丁酮 (1.23mmol，86mg)、乙酸(0.1ml)和氰基硼氢化钠(1mmol，63mg)处理。 再搅拌20小时后，所得混合物用1N氢氧化钠猝灭，使pH为10， 真空浓缩，残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用盐水 洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残余物溶于乙醚中，用含 乙醚的盐酸研磨。将沉淀的产物过滤，用乙醚洗涤，干燥，得到180mg (95％)标题化合物：mp 102-5℃；MS(ES)m/z 422.3。实施例242a和242b：(-)-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基} 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物134a”)和(+)-3-{环丁基[3-(5-氟-1H- 吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物134b”)
[0732]在干燥氮气中，在环境温度下，3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3- 基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.38mmol，140mg)的一种对映 体的甲醇(6ml)溶液用环丁酮(1mmol，71mg)处理，同时搅拌，再用乙 酸(0.07ml)和氰基硼氢化钠(0.8mmol，51mg)处理。反应混合物在环境 温度下搅拌16小时，然后再用环丁酮(1mmol，71mg)处理，接着用乙 酸(0.07ml)和氰基硼氢化钠(0.8mmol，51mg)处理。再搅拌24小时后， 第三次加入环丁酮(1mmol，71mg)，接着加入乙酸(0.07ml)和氰基硼氢 化钠(0.8mmol，51mg)，继续搅拌24小时，然后所得混合物用1N氢 氧化钠猝灭，使pH为10，真空浓缩，残余物在水和乙酸乙酯之间 分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。 残余物用硅胶(5g)快速色谱法纯化。用2％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到 120mg(75％)(-)-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺，为致密无色树胶状物；MS(ES)m/z 422.2；[α]D25＝- 34.1°(c＝1％溶液，MeOH)。
[0733]在干燥氮气中，在环境温度下，3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3- 基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.41mmol，150mg)的另一种对 映体的甲醇(7ml)溶液用环丁酮(1.1mmol，77mg)处理，同时搅拌，再 用乙酸(0.08ml)和氰基硼氢化钠(0.86mmol，54mg)处理。反应混合物 在环境温度下搅拌16小时，然后再用环丁酮(1.1mmol，77mg)处理， 接着用乙酸(0.08ml)和氰基硼氢化钠(0.86mmol，54mg)处理。再搅拌24 小时后，第三次加入环丁酮(1.1mmol，77mg)，接着加入乙酸(0.08ml) 和氰基硼氢化钠(0.86mmol，54mg)，继续搅拌24小时，然后所得混 合物用1N氢氧化钠猝灭，使pH为10，真空浓缩，残余物在水和乙 酸乙酯之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤 并真空蒸发。残余物用硅胶(5g)快速色谱法纯化。用2％甲醇/乙酸乙 酯洗脱，得到140mg(80％)(+)-3-{环丁基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基] 氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺，为致密无色泡沫状物：MS(ES)m/z 422.2；[α]D25＝+33.2°(c＝1％溶液，MeOH)；实施例243：3-{[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃- 5-甲酸甲酯(“化合物135”)
[0734]原料3-氨基苯并二氢吡喃-5-甲酸甲酯(6.03mmol，1.25g) 溶于甲醇(30ml)中，在0℃依次用3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙醛 (6.39mmol，1.34g)、乙酸(0.45ml)和氰基硼氢化钠(12.06mmol，760mg) 处理。反应混合物在环境温度下搅拌6小时，真空蒸发。残余物在5％ 碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯反萃取。合 并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发至干。残 余物用硅胶快速色谱法纯化。用含有几滴氨水的5％甲醇/氯仿洗脱， 得到1.3g(54％)标题化合物：MS(ES)m/z 401.1。实施例244：3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二 氢吡喃-5-甲酸甲酯(“化合物136”)
[0735]原料3-{[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢 吡喃-5-甲酸甲酯(2.65mmol，1.06g)溶于甲醇(30ml)中，依次用环丁酮 (6.6mmol，0.5ml)、乙酸(0.5ml)和氰基硼氢化钠(5.29mmol，330mg)处 理。反应混合物搅拌8小时。再加入环丁酮(6.6mmol，0.5ml)、乙酸(0.5ml) 和氰基硼氢化钠(5.29mmol，330mg)，继续搅拌10小时。第三次加入 环丁酮(6.6mmol，0.5ml)、乙酸(0.5ml)和氰基硼氢化钠(5.29mmol， 330mg)，继续搅拌10小时。真空蒸发后，残余物用硅胶快速色谱法 纯化。用含有几滴氨水的5％甲醇/氯仿洗脱，得到1.3g(93％)标题化 合物，为黄色油状物：MS(ES)m/z 453.1。实施例245：3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二 氢吡喃-5-甲酸(“化合物137”)
[0736]3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢 吡喃-5-甲酸甲酯(2.2mmol，1g)的四氢呋喃(15ml)溶液立即用2N氢氧 化钠(8ml)处理，同时搅拌。反应混合物在46℃搅拌140小时，冷却 至环境温度，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。分离的有机层用盐水洗 涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发至干，得到960mg(98％)标题化 合物：mp 130-131℃；MS(ES)m/z 441.2。实施例246：3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-甲基 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物138”)
[0737]在环境温度下，3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙 基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酸(0.227mmol，100mg)的四氢呋喃(8ml)溶 液用2M甲胺的THF(0.908mmol，0.454ml)处理，接着用1-羟基苯并 三唑(0.454mmol，61.4mg)和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐 酸盐(0.454mmol，87.1mg)处理。反应混合物在环境温度下搅拌6小 时，然后再加入甲胺(2M的THF溶液，0.227mmol，114mg)。继续搅 拌14小时。然后反应混合物用乙酸乙酯稀释，用5％碳酸氢钠水溶 液洗涤两次。水相用乙酸乙酯反萃取，合并的有机层用盐水洗涤， 经硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。残余物用Biotage和LC-MS联用 来纯化，得到64mg(62％)所需标题化合物：MS(ES)m/z 454.2。实施例247：3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-乙基 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物139”)
[0738]按照以上实施例246中描述的方法，使用乙胺，制备该 化合物。得到80mg(76％)：MS(ES)m/z 466.2。实施例248：3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-丙基 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物140”)
[0739]按照以上实施例246中描述的方法，使用丙胺，制备该 化合物。得到45mg(41％)：MS(ES)m/z 482.3。实施例249：3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-异丙 基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物141”)
[0740]按照以上实施例246中描述的方法，使用异丙胺，制备 该化合物。得到43mg(40％)：MS(ES)m/z 482.3。实施例250：3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-环丙 基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物142”)
[0741]按照以上实施例246中描述的方法，使用环丙胺，制备 该化合物。得到58mg(53％)：MS(ES)m/z 480.3。实施例251：N-环丁基-3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨 基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物143”)
[0742]按照以上实施例246中描述的方法，使用环丁胺，制备 该化合物。得到63mg(56％)：MS(ES)m/z 494.3。实施例252：3-{环丁基[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-N-(环丙 基甲基)苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物144”)
[0743]按照以上实施例246中描述的方法，使用环丙烷甲胺， 制备该化合物。得到78mg(70％)：MS(ES)m/z 494.3。实施例253a和253b：(3S)-3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨 基}-8-氟-N-甲基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物145a”)和(3R)-3-{环 丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟-N-甲基苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺(“化合物145b”)
[0744]按照以上实施例164中描述的方法，将(3S)-3-{环丁基[4- (5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酸甲酯转化成 (3S)-3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃- 5-甲酸，得到0.32g(85％)所需产物。该产物用1HNMR表征。
[0745]在氮气中，在室温下，向(3S)-3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚 -3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酸(0.32g，0.7mmol)的无水 THF(25ml)中，加入EDC(0.27g，14mmol)、HOBt(0.19g，1.4mmol) 和2M甲胺的THF溶液(1.4ml，2.8mmol)。所得浑浊的溶液在室温下 搅拌过夜。用色谱法纯化((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％NH4OH)，得 到0.3g(93％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到(3S)-3-{环丁基[4-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟-N-甲基苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸 盐，为白色固体：mp 125℃/分解；[α]D25＝+24.2°(c＝1％溶液， DMSO)；MS(ES)m/z 468.3；C27H31F2N3O2·HCl·0.25 H2O的分析计算 值：C，63.77；H，6.44；N，8.26。实测值：C，63.51；H，6.46；N，8.09。
[0746]按照以上实施例164中描述的方法，将(3R)-3-{环丁基[4- (5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酸甲酯转化成 (3R)-3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃- 5-甲酸，得到0.29g(80％)所需产物。该产物用1H NMR表征。
[0747]按照以上用于化合物145a的方法，使用(3R)-3-{环丁基 [4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酸作为原 料，制备标题化合物145b。用色谱法纯化((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH (1％NH4OH)，得到0.31g(100％)所需产物，将其转化成HCl盐，得 到(3R)-3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟-N-甲基苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 125℃/分解；[α]D25＝-22.2° (c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 468.3；C27H31F2N3O2·HCl·0.25 H2O的分析计算值：C，63.77；H，6.44；N，8.26。实测值：C，63.55；H，6.61； N，8.22。实施例254：(3R)-3-{[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物146”)
[0748]在干燥氮气中，在环境温度下，原料(3R)-3-氨基-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺L-(+)-酒石酸盐(3.5mmol，1.26g)的甲醇(60ml)溶 液用3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙醛(3.6mmol，754mg)处理，同时搅 拌，再用乙酸(0.41ml)和氰基硼氢化钠(7.1mmol，447mg)处理。反应 混合物在环境温度下搅拌16小时，然后用1N氢氧化钠猝灭，使pH 为10，真空浓缩，残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层， 用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到1.41g(～100％) 标题化合物，为灰白色树胶状物。MS(ES)m/z 402.3。实施例255：(3R)-3-{(环丙基甲基)[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨 基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物147”)
[0749]在干燥氮气中，在环境温度下，原料(3R)-3-{[3-(5，7-二氟 -1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(1.5mmol， 605mg)的甲醇(40ml)溶液用环丙烷甲醛(4.5mmol，330mg)处理，同时 搅拌，再用乙酸(0.5ml)和氰基硼氢化钠(3.8mmol，240mg)处理。反应 混合物在环境温度下搅拌18小时，然后用1N氢氧化钠猝灭，使pH 为10，真空浓缩，残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层， 用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残余物用硅胶(40g) 快速色谱法纯化。用2％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到620mg(90％)所需 标题化合物。用含乙醚的盐酸，将碱转化成盐酸盐的乙酸乙酯：mp 147-51℃；MS(ES)m/z 458.2。实施例256：3-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物148”)
[0750]在环境温度下，原料3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基} 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.45mmol，168mg)的甲醇(8ml)溶液用环丙烷 甲醛(1.23mmol，86mg)、乙酸(0.1ml)和氰基硼氢化钠(1mmol，63mg)处 理，同时搅拌。反应混合物在环境温度下搅拌14小时，然后再次用 环丙烷甲醛(1.23mmol，86mg)、乙酸(0.1ml)和氰基硼氢化钠(1mmol， 63mg)处理。再搅拌20小时后，所得混合物用1N氢氧化钠猝灭，使 pH为10，真空浓缩，残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层， 用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残余物溶于乙醚， 用含乙醚的盐酸研磨，真空蒸发，得到130mg(31％)标题化合物，为 白色泡沫状物：MS(ES)m/z 422.3。实施例257：3-{乙基[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃- 5-甲酰胺(“化合物149”)
[0751]在环境温度下，原料3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基} 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.45mmol，168mg)的甲醇(8ml)溶液用乙醛 (1.23mmol，54mg)、乙酸(0.1ml)和氰基硼氢化钠(1mmol，63mg)处理， 同时搅拌。反应混合物在环境温度下搅拌14小时，然后再次用乙醛 (1.23mmol，54mg)、乙酸(0.1ml)和氰基硼氢化钠(1mmol，63mg)处理。 再搅拌20小时后，所得混合物用1N氢氧化钠猝灭，使pH为10，真 空浓缩，残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用盐水洗 涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残余物溶于乙醚中，用含乙 醚的盐酸研磨，真空蒸发，得到140mg(35％)标题化合物，为白色泡 沫状物：MS(ES)m/z 396.2。实施例258：3-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](丙基)氨基]苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺(“化合物150”)
[0752]在环境温度下，原料3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基} 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.45mmol，168mg)的甲醇(8ml)溶液用丙醛 (1.23mmol，72mg)、乙酸(0.1ml)和氰基硼氢化钠(1mmol，63mg)处理， 同时搅拌。反应混合物在环境温度下搅拌14小时，然后再次用丙醛 (1.23mmol，72mg)、乙酸(0.1ml)和氰基硼氢化钠(1mmol，63mg)处理。 再搅拌20小时后，所得混合物用1N氢氧化钠猝灭，使pH为10，真 空浓缩，残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用盐水洗 涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残余物溶于乙醚中，用含乙 醚的盐酸研磨，真空蒸发，得到210mg(51％)标题化合物，为无色油 状物：MS(ES)m/z 410.2。实施例259：3-[[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基](异丁基)氨基]苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺(“化合物151”)
[0753]在环境温度下，原料3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基} 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.45mmol，168mg)的甲醇(8ml)溶液用2-甲基- 丙醛(1.23mmol，89mg)、乙酸(0.1ml)和氰基硼氢化钠(1mmol，63mg)处 理，同时搅拌。反应混合物在环境温度下搅拌14小时，然后再次用 2-甲基-丙醛(1.23mmol，89mg)、乙酸(0.1ml)和氰基硼氢化钠(1mmol， 63mg)处理。再搅拌20小时后，所得混合物用1N氢氧化钠猝灭，使 pH为10，真空浓缩，残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层， 用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残余物溶于乙醚中， 在含乙醚的盐酸中研磨，真空蒸发，得到320mg(76％)标题化合物， 为无色油状物：MS(ES)m/z 424.3。实施例260：8-氟-3-{[(3R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺(“化合物152”)
[0754]3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.5g，2.39mmol)和 (3R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁醛(0.515g，2.51mmol)的无水甲醇(38ml) 和乙酸(0.33ml，5.8mmol)溶液用氰基硼氢化钠(300mg，4.78mmol)处 理。在环境温度下搅拌17小时后，反应物用1N NaOH水溶液(50ml) 猝灭，用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。合并的有机相用饱和NaCl水溶液 洗涤，经MgSO4干燥。减压蒸发。用色谱法纯化((9∶1)CH2Cl2-MeOH(5％ NH4OH))，得到0.723g(76％)所需产物。该非对映体通过HPLC 分离出来，得到下列产物：
[0755](3R)-8-氟-3-{[(3R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺(P6995-180-1)，为白色固体。
[0756](3S)-8-氟-3-{[(3R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺(P6995-180-2)，为白色固体。实施例260a和260b：(3R)-3-{环丁基[(3R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁 基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物152a”)和(3S)-3-{环 丁基[(3R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺(“化合物152b”)
[0757]在环境温度下，(3R)-8-氟-3-{[(3R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基) 丁基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(85mg，0.21mmol)的无水甲醇(3ml) 溶液用乙酸(0.034ml，0.60mmol)、环丁酮(0.057ml，0.76mmol)和氰基 硼氢化钠(33mg，0.53mmol)处理，搅拌17小时。反应物用1N NaOH水溶液(10ml)猝灭，用乙酸乙酯(4×10ml)萃取。合并的有机相用饱和 NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，减压蒸发。用色谱法纯化((98∶2) CH2Cl2-MeOH(5％NH4OH))，得到0.093g(96％)所需产物，将其转化 成HCl盐，得到(3R)-3-{环丁基[(3R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨 基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为灰白色固体：mp 168-174℃ (熔化并分解)；[α]D25＝-24.8°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 454.0；C26H29F2N3O2·HCl·H2O的分析计算值：C，61.47；H，6.35；N， 8.27。实测值：C，61.11；H，6.06；N，8.00。
[0758]同样，在环境温度下，(3S)-8-氟-3-{[(3R)-3-(5-氟-1H-吲 哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(90mg，0.23mmol)的无水 甲醇(3ml)溶液用乙酸(0.036ml，0.63mmol)、环丁酮(0.060ml，0.80mmol) 和氰基硼氢化钠(35mg，0.56mmol)处理，搅拌17小时。用色谱法纯 化((98∶2)CH2Cl2-MeOH(5％ NH4OH))，得到0.095g(93％)所需产物， 将其转化成HCl盐，得到(3S)-3-{环丁基[(3R)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基) 丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为灰白色固体：mp 164-172℃(熔化并分解)；[α]D25＝+21.4°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES) m/z 452.0；C26H29F2N3O2·HCl·H2O的分析计算值：C，61.47；H，6.35； N，8.27。实测值：C，61.22；H，5.92；N，8.11。实施例261：8-氟-3-{[(3S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺(“化合物153”)
[0759]3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.5g，2.39mmol)和 (3S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁醛(0.515g，2.51mmol)的无水甲醇(38ml) 和乙酸(0.33ml，5.8mmol)溶液用氰基硼氢化钠(300mg，4.78mmol)处 理。用色谱法纯化((92∶8)CH2Cl2-MeOH(5％NH4OH))，得到0.845g (89％)所需产物。该非对映体通过HPLC分离出来，得到下列产物：
[0760](3R)-8-氟-3-{[(3S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺(P6995-181-1)，为白色固体。
[0761](3S)-8-氟-3-{[(3S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺(P6995-181-2)，为白色固体。实施例261a和261b：(3R)-3-{环丁基[(3S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁 基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物153a”)和(3S)-3-{环 丁基[(3S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰 胺(“化合物153b”)
[0762]按照以上实施例260a中描述的方法，使用(3R)-8-氟-3- {[(3S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺作为 原料，制备化合物153a。用色谱法纯化((98∶2)CH2Cl2-MeOH(5％ NH4OH))，得到0.095g(93％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到 (3R)-3-{环丁基[(3S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为灰白色固体：mp 160-168℃(熔化并分解； [α]D25＝-24.4°(c＝1％，DMSO)；MS(ES)m/z 454.3； C26H29F2N3O2·HCl·H2O的分析计算值：C，61.47；H，6.35；N，8.27。 实测值：C，61.09；H，6.07；N，8.18。
[0763]同样，按照以上实施例260b中描述的方法，使用(3S)-8- 氟-3-{[(3S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺 作为原料，制备化合物153b。用色谱法纯化((98∶2)CH2Cl2-MeOH(5％ NH4OH))，得到0.094g(87％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到 (3S)-3-{环丁基[(3S)-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 162-168℃；[α]D25＝+26.6°(c ＝1％，DMSO)；MS(ES)m/z 454.3；C26H29F2N3O2·HCl·H2O的分析计 算值：C，61.47；H，6.35；N，8.27。实测值：C，61.05；H，6.33；N，8.13。实施例262：3-[3-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-丙基氨基]-8-氟-苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物154”)
[0764]向4-(5，7-二氟-1H-吲哚-3-基)-丁-2-酮(430mg，1.93mmol) 的THF(8ml)溶液中，加入3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(405mg， 1.93mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(612mg，2.89mmol)和乙酸(0.11ml， 1.9mmol)。反应混合物在室温下搅拌1天，然后用饱和NaHCO3水溶 液(10ml)猝灭。含水混合物用EtOAc(3×10ml)萃取。合并的有机层 用H2O(3×10ml)和盐水(3×10ml)洗涤。用硅胶快速色谱法纯化(18∶1∶1 EtOAc∶Et3N∶己烷)，得到立体异构体产物的澄清混合物。用制备型 HPLC纯化(Primesphere CN，5×25cm，20％MeOH/CH3Cl的己烷/二乙 胺)，得到388mg非对映体1(为外消旋体)和325mg非对映体2(为外 消旋体)。
[0765]非对映体1的对映体通过手性HPLC在Chiralcel AS(2× 25cm，35％EtOH/二乙胺的己烷/二乙胺)上进行分离，得到130mg对 映体1(记为D1E1)和170mg对映体2(记为D1E2)。非对映体2的对映体也可通过手性HPLC在Chiralcel AS(2× 25cm，25％异丙醇/二乙胺的己烷/二乙胺)上进行分离，得到107mg对 映体1(D2E1)和90mg对映体2(D2E2)。
实施例262a、262b、262c和262d：3-{(环丙基甲基)[3-(5，7-二氟-1H- 吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺的异构体 1、2、3和4(“化合物154a、154b、154c和154d”)
实施例262a、262b、262c和262d：3-{(环丙基甲基)[3-(5，7-二氟-1H- 吲哚-3-基)-1-甲基丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺的异构体 1、2、3和4(“化合物154a、154b、154c和154d”)
[0766]化合物154的异构体1如下制备：将3-[3-(5，7-二氟-1H- 吲哚-3-基)-1-甲基-丙基氨基]-8-氟-苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(异构体 D1E1，130mg，0.32mmol)、环丙烷甲醛(0.14ml，1.87mmol)、三乙酰氧 基硼氢化钠(132mg，0.62mmol)和乙酸(0.043ml，0.75mmol)的THF(2ml) 的混合物在室温下搅拌1天。通过加入饱和NaHCO3水溶液(5ml)猝 灭反应物，用EtOAc(3×5ml)萃取。合并的有机层用H2O(3×5ml)和 盐水(3×5ml)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。用色谱 法纯化(48∶1∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)，得到130mg(88％)标题化合物 的异构体1(化合物154a)，将其转化成HCl盐，为灰白色固体：mp 160-165℃；MS(ES)m/z 472.1[M+H]+；[α]D＝-9.87°(c＝0.79， DMSO)。
[0767]按照以上用于异构体1的方法，使用异构体D1E2(170mg， 0.41mmol)，将化合物154的异构体2转化成标题化合物并进行分离， 色谱纯化后其收率为78％。分离得到其盐酸盐，为灰白色固体：mp 180-185℃；MS ES m/z 472.1[M+H]+；[α]D＝+8.33°(c＝0.96，DMSO)。
[0768]按照以上用于异构体1的方法，使用异构体D2E1(107mg， 0.26mmol)，将化合物154的异构体3转化成标题化合物并进行分离， 色谱纯化后其收率为91％。分离得到其盐酸盐，为灰白色固体：mp 175-180℃；MS ES m/z 472.1[M+H]+；[a]D＝-49.88(c＝0.83，DMSO)。
[0769]按照以上用于异构体1的方法，使用异构体D2E2(90mg， 0.22mmol)，将化合物154的异构体4转化成标题化合物并进行分离， 色谱纯化后其收率为69％。分离得到其盐酸盐，为灰白色固体：mp 170-175℃；MS ES m/z 472.1[M+H]+；[α]D＝+44.29°(c＝0.98， DMSO)。实施例263：(3R)-8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙基]氨基} 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物155”)
[0770](3R)-3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺L-(+)-酒石酸盐 (1.20g，3.33mmol)的无水甲醇(40ml)和乙酸(0.27ml，4.7mmol)溶液用3- (5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙醛(720mg，3.5mmol)和氰基硼氢化钠 (420mg，6.7mmol)处理。在环境温度下搅拌16小时后，反应物用1N NaOH水溶液(40ml)猝灭，减压除去甲醇。残余物用乙酸乙酯(3×40ml) 萃取。合并的乙酸乙酯流分用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥， 减压浓缩。用色谱法纯化((97∶3)CH2Cl2-MeOH(5％ NH4OH))，得到 1.07g(80％)所需产物，为白色固体。该产物用1H NMR表征。 实施例263a和263b：(3R)-3-{(环丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2- 甲基丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺的异构体1和2(“化合 物155a和155b”)
[0771](3R)-8-氟-3-{[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙基]氨基}苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺(200mg，0.50mmol)的无水甲醇(6.5ml)溶液用冰 醋酸(0.094ml，1.3mmol)、环丙烷甲醛(0.14ml，1.9mmol)和氰基硼氢化 钠(63mg，1.0mmol)处理并在环境温度下搅拌16小时。用色谱法纯化 ((97∶3)CH2Cl2-MeOH(5％NH4OH))，得到0.214g(94％)所需产物，为 白色固体。该非对映体通过HPLC分离出来，将其转化成HCl盐， 得到下列产物：
[0772]异构体1(化合物155a)，为白色固体：mp 155-159℃(熔 化并分解)；[α]D25＝-22.2°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 454.2。
[0773]异构体2(化合物155b)，为白色固体：mp 155-160℃(熔 化并分解)；[α]D25＝-59.6°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 454.2。实施例264：8-氟-3-{[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]氨基}苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物156”)
[0774]3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.5g，2.38mmol)和 N，N-二异丙基乙胺(0.83ml，4.8mmol)的无水DMSO(11.5ml)溶液用3- (2-溴乙基)-7-甲氧基-1-苯并呋喃(0.76g，2.98mmol)处理。将溶液加热 至80℃，在该温度下搅拌17小时。冷却至环境温度后，反应物用1N NaOH水溶液(～60ml)处理，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机 相用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，减压蒸发至得到树胶状 物。用色谱法纯化((97∶3)CH2Cl2-MeOH(5％NH4OH))，得到0.608g (66％)所需产物，为浅琥珀色固体：mp 172-174℃；MS(ES)m/z 383.2； C21H21FN2O4的分析计算值：C，65.62；H，5.51；N，7.29。实测值：C， 65.43；H，5.50；N，7.14。实施例265：3-{乙基[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物157”)
[0775]8-氟-3-{[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]氨基}苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺(110mg，0.286mmol)的无水甲醇(1.2ml)溶液用乙酸 (0.05ml，0.80mmol)、乙醛(0.06ml，1.07mmol)和氰基硼氢化钠(45mg， 0.72mmol)处理，在环境温度下搅拌16小时。反应物用25ml 1N NaOH水溶液猝灭，用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。合并的乙酸乙酯相用饱和 NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，减压蒸发至得到～5ml溶液。该残 余物通过含有5g SCX树脂的Varian Bond Elut柱体过滤。用((1∶49) 三乙胺-EtOAc)洗脱，得到103mg(87％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{乙基[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]氨基}-8-氟苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 124-132℃；MS(ES)m/z 413.2。实施例266：8-氟-3-[[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基](丙基)氨基] 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物158”)
[0776]按照实施例265中描述的方法，使用丙醛(0.08ml， 1.10mmol)，制备该化合物，得到108mg(88％)所需产物，将其转化 成HCl盐，得到8-氟-3-[[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基](丙基)氨 基]苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为淡琥珀色固体：mp 125-132℃； MS(ES)m/z 427.2。实施例267：3-{环丁基[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物159”)
[0777]按照实施例265中描述的方法，使用环丁酮(0.08ml， 1.1mmol)，制备该化合物，得到116mg(93％)所需产物，将其转化成 HCl盐，得到3-{环丁基[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]氨基}-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为淡琥珀色固体：mp 135-145℃(熔 化并分解)；MS(ES)m/z 437.2。实施例268：3-{(环丙基甲基)[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]氨 基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物160”)
[0778]按照实施例265中描述的方法，使用环丙烷甲醛(0.080ml， 1.1mmol)，制备该化合物，得到0.114g(91％)所需产物，将其转化成 HCl盐，得到3-{(环丙基甲基)[2-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)乙基]氨 基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为浅琥珀色固体：mp 130- 138℃(熔化并分解)；MS(ES)m/z 437.2。实施例269：8-氟-3-{[3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]氨基}苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物161”)
[0779]按照实施例264中描述的方法，使用3-(3-溴丙基)-7-甲 氧基-1-苯并呋喃，制备该化合物。用色谱法纯化((97∶3)CH2Cl2-MeOH(5％NH4OH))，得到0.945g(62％)所需产物，为黄褐色固体：mp 163- 166℃；MS(ES)m/z 397.2。实施例270：3-{乙基[3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物162”)
[0780]按照实施例265中描述的方法，使用8-氟-3-{[3-(7-甲氧 基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(114mg， 0.286mmol)和乙醛(0.060ml，1.1mmol)，制备该化合物，得到0.064g (52％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{乙基[3-(7-甲氧基-1-苯 并呋喃-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为淡琥 珀色固体：mp 125-128℃；MS(ES)m/z 425.2。实施例271：8-氟-3-[[3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基](丙基)氨基] 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物163”)
[0781]按照实施例265中描述的方法，使用丙醛(0.08ml， 1.1mmol)，制备该化合物，得到114mg(91％)所需产物，将其转化成 HCl盐，得到8-氟-3-[[3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基](丙基)氨基] 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为淡琥珀色固体：mp 123-129℃；MS (ES)m/z 441.2。实施例272：3-{环丁基[3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物164”)
[0782]按照实施例265中描述的方法，使用环丁酮(0.080ml， 1.1mmol)，制备该化合物，得到0.128g(99％)所需产物，将其转化成 HCl盐，得到3-{环丁基[3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]氨基}-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为淡琥珀色固体：mp 131-140℃(熔 化并分解)；MS(ES)m/z 453.2。实施例273：3-{(环丙基甲基)[3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]氨 基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物165”)
[0783]按照实施例265中描述的方法，使用环丙烷甲醛(0.080ml， 1.1mmol)，制备该化合物，得到0.115g(89％)所需产物，将其转化成 HCl盐，得到3-{(环丙基甲基)[3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]氨 基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为淡琥珀色固体：mp 125- 132℃；MS(ES)m/z 453.2。实施例274：3-{丁基[3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物166”)
[0784]按照实施例265中描述的方法，使用丁醛(0.10ml， 1.10mmol)，制备该化合物。后处理步骤后，残余物通过含有5g SCX 树脂的Varian Bond Elut柱体过滤。用((1∶49)三乙胺-EtOAc)洗脱，得 到95mg(92％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{丁基[3-(7-甲 氧基-1-苯并呋喃-3-基)丙基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸 盐，为淡琥珀色固体：mp 110-117℃(熔化并分解)；MS(ES)m/z 453.2。 实施例275：8-氟-3-{[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丁基]氨基}苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物167”)
[0785]按照实施例264中描述的方法，使用3-(4-溴丁基)-7-甲 氧基-1-苯并呋喃，制备该化合物。用色谱法纯化((97∶3)CH2Cl2-MeOH(5％NH4OH))，得到0.82g(56％)所需产物，为白色固体：mp 138- 141℃；MS(ES)m/z 413.2。实施例276：3-{乙基[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物168”)
[0786]按照实施例265中描述的方法，使用8-氟-3-{[4-(7-甲氧 基-1-苯并呋喃-3-基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(118mg， 0.286mmol)和乙醛(0.060ml，1.1mmol)，制备该化合物，得到0.087g (69％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到3-{乙基[4-(7-甲氧基-1-苯 并呋喃-3-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为淡琥 珀色固体：mp 112-118℃；MS(ES)m/z 441.2。实施例277：8-氟-3-[[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丁基](丙基)氨基] 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物169”)
[0787]按照实施例265中描述的方法，使用丙醛(0.080ml， 1.1mmol)，制备该化合物，得到0.120g(92％)所需产物，将其转化成 HCl盐，得到8-氟-3-[[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丁基](丙基)氨基] 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为淡琥珀色固体：mp 99-110℃(熔化 并分解)；MS(ES)m/z 455.2。实施例278：3-{(环丙基甲基)[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丁基]氨 基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物170”)
[0788]按照实施例265中描述的方法，使用环丙烷甲醛(0.080ml， 1.1mmol)，制备该化合物，得到0.124g(93％)所需产物，将其转化成 HCl盐，得到3-{(环丙基甲基)[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丁基]氨 基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为淡琥珀色固体：mp 114- 120℃；MS(ES)m/z 465.2。实施例279：3-{环丁基[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丁基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物171”)
[0789]按照实施例265中描述的方法，使用环丁酮(0.080ml， 1.1mmol)，制备该化合物，得到0.12g(97％)所需产物，将其转化成 HCl盐，得到3-{环丁基[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丁基]氨基}-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为淡琥珀色固体：mp 122-127℃(熔 化并分解)；MS(ES)m/z 465.2。实施例280：(3R)-8-氟-3-[[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丁基](丙基) 氨基]苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物172”)
[0790]按照实施例277中描述的方法，使用(3R)-8-氟-3-{[4-(7- 甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(665mg， 1.61mmol)的无水甲醇(16ml)，并用乙酸(0.28ml，4.8mmol)、丙醛(0.29ml， 4.0mmol)和氰基硼氢化钠(0.25g，4.0mmol)在环境温度下处理2小时， 制备该化合物。用色谱法纯化((98∶2)CH2Cl2-MeOH(5％NH4OH))， 得到0.76g(100％)所需产物，将其转化成HCl盐，得到(3R)-8-氟-3- [[4-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-3-基)丁基](丙基)氨基]苯并二氢吡喃-5-甲酰 胺盐酸盐，为白色固体：mp 103-111℃；[α]D25＝-31.2°(c＝1％溶液， DMSO)；MS(ESI)m/z 453。实施例281：8-氟-3-{[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]氨基}苯 并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物173”)
[0791]将冰乙酸(0.45ml)和氰基硼氢化钠(0.45g)加入到3-氨基-8- 氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.50g，2.4mmol)的无水甲醇(30ml)溶液中。 向该溶液中加入6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲醛(1.1g，5.0mmol))的 无水甲醇(10ml)溶液。反应混合物在环境温度下在氮气中搅拌过夜。 反应物用1N NaOH(20ml)猝灭。减压除去溶剂，残余物在水和乙酸 乙酯之间分配。有机部分经干燥(MgSO4)和蒸发，残余物用硅胶色谱 法纯化，用1-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到725.5mg(74％)标题化合 物：MS(ES)m/z 412.2。实施例282a、282b、282c和282d：3-{环丁基[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H- 咔唑-3-基)甲基]氨基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺的异构体1、2、3 和4(“化合物174a、174b、174c和174d”)
[0792]将8-氟-3-{[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]氨基} 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(675mg，1.6mmol)溶于无水甲醇(30ml)中。向 该溶液中加入环丁酮(630mg，0.7ml)、冰醋酸(586mg，0.5ml)和氰基硼 氢化钠(566mg，9mmol)。让澄清溶液在环境温度下搅拌48小时。再 次加入环丁酮(0.7ml)，继续搅拌直到通过TLC检查没有剩余原料。 反应混合物用1N NaOH猝灭。减压除去挥发物，残余物在乙酸乙酯 和水之间分配。分离有机相，干燥(MgSO4)和蒸发，得到残余物，通 过手性HPLC纯化[柱：Chiralcel AD，0.46×25cm；流动相：1∶1己烷∶ 乙醇]，得到下列四种非对映体，为游离碱，将其转化成HCl盐，得 到：
[0793](-)-3-{环丁基[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]氨 基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(异构体1，化合物174a， WAY-255317-A-1，P6864-221-1)：mp 192℃；[α]D25＝-26.2°(c＝1％溶 液，MeOH)；MS(ES)m/z 466.2。
[0794](+)-3-{环丁基[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]氨 基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(异构体2，化合物174b， WAY-2553 18-A-1，P6864-221-2)：mp 218℃；[α]D25＝+27.4°(c＝1％ 溶液，MeOH)；MS(ES)m/z 464.2。
[0795](+)-3-{环丁基[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]氨 基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(异构体3，化合物174c， WAY-255319-A-1，P6864-221-3)：mp 227℃；[α]D25＝+50.2°(c＝1％ 溶液，MeOH)；MS(ES)m/z 464.2。
[0796](-)-3-{环丁基[(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基)甲基]氨 基}-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(异构体4，化合物174d， WAY-255320-A-1，P6864-221-4)：mp 210℃；[α]D25＝-50.2°(c＝1％溶 液，MeOH)；MS(ES)m/z 464.2。实施例283a和283b：(-)-(3R)-8-氟-3-({[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3- 基]甲基}氨基)苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物175a”)和(+)-(3R)-8- 氟-3-({[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}氨基)苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺(“化合物175b”)
[0797](3R)-3-氨基-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺L-(+)-酒石酸盐 (0.203g，0.563mmol)和6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-甲醛(128mg， 0.591mmol)的无水甲醇(7.5ml)和乙酸(0.045ml，0.78mmol)溶液用氰基 硼氢化钠(71mg，1.1mmol)处理。在环境温度下搅拌18小时后，反应 物用1N NaOH水溶液(15ml)猝灭，用乙酸乙酯(4×15ml)萃取。合并 的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥和减压蒸发。用色 谱法纯化((94∶6)CH2Cl2-MeOH(5％NH4OH))，得到0.18g(78％)所需 产物，为白色固体。该非对映体通过HPLC分离出来，分离得到游 离碱，将其转化成HCl盐，得到：
[0798](-)-(3R)-8-氟-3-({[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}氨 基)苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 197-202℃；[α]D25 ＝-52.8°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 412.1。
[0799](+)-(3R)-8-氟-3-({[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基} 氨基)苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为白色固体：mp 198-202℃； [α]D25＝+59.8°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 412.1。实施例284a和284b：(-)-(3R)-3-(乙基{[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3- 基]甲基}氨基)-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物176a”)和(+)- (3R)-3-(乙基{[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}氨基)-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物176b”)
[0800]按照以上实施例282中描述的方法，使用所需原料(-)- (3R)-8-氟-3-({[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}氨基)苯并二氢吡 喃-5-甲酰胺(用于化合物176a)或者(+)-(3R)-8-氟-3-({[6-氟-2，3，4，9-四 氢-1H-咔唑-3-基]甲基}氨基)苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(用于化合物176b) 和乙醛，制备这些化合物。在Biotage Quad上进行色谱纯化((93∶7) CH2Cl2-MeOH(5％ NH4OH))，得到下列所需产物：
[0801]0.066g(77％)(-)-(3R)-3-(乙基{[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑- 3-基]甲基}氨基)-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺，将其转化成HCl盐， 得到白色固体：mp 175-180℃；[α]D25＝-80.6°(c＝1％溶液，DMSO)； MS(ES)m/z 440.2。
[0802]0.083g(97％)(+)-(3R)-3-(乙基{[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑- 3-基]甲基}氨基)-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺，将其转化成HCl盐， 得到白色固体：mp 174-178℃；[α]D25＝+14.8°(c＝1％溶液，DMSO)； MS(ES)m/z 440.2。实施例285a和285b：(-)-(3R)-8-氟-3-[{[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3- 基]甲基}(丙基)氨基]苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物177a”)和(+)- (3R)-8-氟-3-[{[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}(丙基)氨基]苯并 二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物177b”)
[0803]按照以上实施例284中描述的方法，使用丙醛，制备这 些化合物。在Biotage Quad上进行色谱纯化((93∶7)CH2Cl2-MeOH(5％ NH4OH))，得到下列所需产物：
[0804]0.085g(96％)(-)-(3R)-8-氟-3-[{[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑- 3-基]甲基}(丙基)氨基]苯并二氢吡喃-5-甲酰胺，将其转化成HCl盐， 得到白色固体：mp 174-180℃；[α]D25＝-90.8°(c＝1％溶液，DMSO)； MS(ES)m/z 454.2。
[0805]0.072g(82％)(+)-(3R)-8-氟-3-[{[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑 -3-基]甲基}(丙基)氨基]苯并二氢吡喃-5甲酰胺，将其转化成HCl盐， 得到白色固体：mp 173-178℃；[α]D25＝+12.4°(c＝1％溶液，DMSO)； MS(ES)m/z 454.2。实施例286a和286b：(-)-(3R)-3-((环丙基甲基){[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H- 咔唑-3-基]甲基}氨基)-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物178a”) 和(+)-(3R)-3-((环丙基甲基){[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-3-基]甲基}氨 基)-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物178b”)
[0806]按照以上实施例284中描述的方法，使用环丙烷甲醛， 制备这些化合物。在Biotage Quad上进行色谱纯化((93∶7)CH2Cl2-MeOH(5％NH4OH))，得到下列所需产物：
[0807]0.071g(79％)(-)-(3R)-3-((环丙基甲基){[6-氟-2，3，4，9-四氢- 1H-咔唑-3-基]甲基}氨基)-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺，将其转化成 HCl盐，得到白色固体：mp 175-179℃；[α]D25＝-89.0°(c＝1％溶液， DMSO)；MS(ES)m/z 466.2。
[0808]0.083g(92％)(+)-(3R)-3-((环丙基甲基){[6-氟-2，3，4，9-四氢- 1H-咔唑-3-基]甲基}氨基)-8-氟苯并二氢吡喃-5-甲酰胺，将其转化成 HCl盐，得到白色固体：mp 174-178℃；[α]D25＝+10.00°(c＝1％溶液， DMSO)；MS(ES)m/z 466.2。实施例287a和287b：(+)-(3R)-8-氟-3-({[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2- 基]甲基}氨基)苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(“化合物179a”)和(-)-(3R)-8- 氟-3-({[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基]甲基}氨基)苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺(“化合物179b”)
[0809]按照以上实施例283a和283b中描述的方法，使用6-氟- 2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-甲醛，制备这些化合物。用色谱法纯化((95∶5) CH2Cl2-MeOH(5％ NH4OH))，得到0.169g(73％)所需产物，为白色固 体。该非对映体通过HPLC分离出来，分离得到游离碱，将其转化 为HCl盐，得到：
[0810](+)-(3R)-8-氟-3-({[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基]甲基} 氨基)苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为浅黄褐色固体：mp 184-188℃ (熔化并分解)；[α]D25＝+49.0°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 410.1。
[0811](-)-(3R)-8-氟-3-({[6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基]甲基}氨 基)苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐，为灰白色固体：mp 186-191℃(熔 化并分解)；[α]D25＝-25.2°(c＝1％溶液，DMSO)；MS(ES)m/z 410.1。 实施例288a和288b：3-[(1，4-顺)-4-(5-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基氨 基)-环己基]-1H-吲哚-5-甲腈(“化合物180a”)和3-[(1，4-反)-4-(5-甲 氧基-苯并二氢吡喃-3-基氨基)-环己基]-1H-吲哚-5-甲腈(“化合物 180b”)
[0812]在氮气中，在室温下，向3-氨基-5-甲氧基苯并二氢吡喃 (0.5g，2.36mmol)的无水1，2-二氯乙烷(20ml)中，加入3-(4-氧代环己 基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.66g，2.6mmol)、乙酸(0.24ml，4.72mmol)和三乙 酰氧基硼氢化钠(0.75g，3.54mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。 反应混合物用1N NaOH/H2O猝灭，用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥， 过滤并真空浓缩。用色谱法纯化((19∶1)EtOAc-MeOH)，得到0.156g (16％)黄色油状物，将其转化成草酸盐，得到3-[(1，4-顺)-4-(5-甲氧基- 苯并二氢吡喃-3-基氨基)-环己基]-1H-吲哚-5-甲腈草酸盐，为黄色固 体：mp＞140℃；MS(ESI)m/z 402；1.00 C25H27N3O2+1.00 C2H2O4+.25 H2O的分析计算值：C，65.93；H，5.94；N，8.54。实测值：C，65.14； H，5.98；N，8.20。
[0813]色谱也得到0.12g(13％)浅黄色油状物，将其转化成草酸 盐，得到3-[(1，4-反)-4-(5-甲氧基-苯并二氢吡喃-3-基氨基)-环己基]-1H- 吲哚-5-甲腈草酸盐，为灰白色固体：mp＞140℃；MS(ESI)m/z 402； 1.00 C25H27N3O2+1.00 C2H2O4+.75 H2O的分析计算值：C，65.93；H， 5.94；N，8.54。实测值：C，64.21；H，5.73；N，8.23。实施例289a和289b：顺-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)环己基]-5-甲氧基 苯并二氢吡喃-3-胺(“化合物181a”)和反-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基) 环己基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺(“化合物181b”)
[0814]在氮气中，在室温下，向3-氨基-5-甲氧基苯并二氢吡喃 (0.5g，2.79mmol)的无水1，2-二氯乙烷(25ml)中，加入4-(5-氟-1H-吲哚 -3-基)环己酮(0.65g，2.79mmol)、乙酸(0.29ml，5.58mmol)和三乙酰氧 基硼氢化钠(0.83g，3.9mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应 混合物用1N NaOH/H2O猝灭，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，过 滤并真空浓缩。用色谱法纯化((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％ NH4OH))，得到0.71g(65％)粘稠胶状物，将其转化成HCl盐，得到 顺-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)环己基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺盐酸 盐，为灰白色固体：mp 156.5℃/分解；MS(ESI)m/z 393； C24H27FN2O2·1.10 HCl的分析计算值：C，66.33；H，6.52；N，6.45。实 测值：C，66.42；H，6.48；N，6.36。
[0815]色谱也得到0.28g(26％)胶状固体，将其转化成HCl盐， 得到反-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)环己基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺 盐酸盐，为白色固体：mp 265℃/分解；MS(ESI)m/z 393； C24H27FN2O2·HCl的分析计算值：C，66.89；H，6.55；N，6.50。实测值： C，66.67；H，6.65；N，6.38。实施例290：顺-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)环己基]-5-甲氧基-N-丙基苯 并二氢吡喃-3-胺(“化合物182”)
[0816]在氮气中，在室温下，向顺-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)环 己基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺(0.15g，0.38mmol)的无水甲醇(6.4ml) 中，加入丙醛(0.03ml，0.42mmol)、乙酸(0.05ml，0.91mmol)和氰基硼 氢化钠(0.048g，0.76mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。加入更 多丙醛(0.055ml，0.76mmol)，反应物在45℃保温过夜。用色谱法纯化 ((6∶3∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％ NH4OH))，得到0.11g(67％)顺-N-[4-(5- 氟-1H-吲哚-3-基)环己基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺，将其转化成 HCl盐，得到顺-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)环己基]-5-甲氧基-N-丙基苯 并二氢吡喃-3-胺盐酸盐，为灰白色固体：mp 148℃/分解；MS(ESI)m/z 437；C27H33FN2O2·HCI的分析计算值：C，68.56；H，7.24；N，5.92。 实测值：C，68.55；H，7.21；N，5.80。实施例291：反-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)环己基]-5-甲氧基-N-丙基苯 并二氢吡喃-3-胺(“化合物183”)
[0817]在氮气中，在室温下，向反-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)环 己基]-5-甲氧基苯并二氢吡喃-3-胺(0.15g，0.38mmol)的无水甲醇(6.4ml) 中，加入丙醛(0.03ml，0.42mmol)、乙酸(0.05ml，0.91mmol)和氰基硼 氢化钠(0.048g，0.76mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。加入更 多丙醛(0.14ml，1.9mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。用色谱法 纯化((6.5∶2.5∶1)己烷-EtOAc-MeOH(1％ NH4OH))，得到0.11g(67％) 反-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)环己基]-5-甲氧基-N-丙基苯并二氢吡喃- 3-胺，将其转化成HCl盐，得到反-N-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)环己基]- 5-甲氧基-N-丙基苯并二氢吡喃-3-胺盐酸盐，为白色固体：mp 159℃/ 分解；MS(ESI)m/z 437；C27H33FN2O2·HCl的分析计算值：C，68.56； H，7.24；N，5.92。实测值：C，68.80；H，7.16；N，5.84。实施例292：8-氟-3-{[3-(1H-吲哚-1-基)丙基]氨基}苯并二氢吡喃-5-甲 酰胺盐酸盐(“化合物184”)
[0818]在保持在氮气中的吲哚(1mmol)的无水N，N-二甲基甲酰 胺(5ml)溶液中加入氢化钠(60％的油分散体，0.044g)。室温下搅拌30 分钟后，溶液在冰浴中冷却，加入二(甲苯磺酸)1，3-丙二醇酯(1.93g)。 在室温下再过2小时后，所得混合物用乙酸乙酯和水稀释。pH用1.5N 硫酸氢钾水溶液快速调节至中性。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸 镁干燥和蒸发，得到浅黄色固体。残余物在硅胶Merck-60上进行快 速色谱纯化，用100％己烷→15％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到1-[3- (甲苯-4-磺酰基)-丙基]-1H-吲哚(0.233g)，为油状物，冷却后固化。将 其用于下一步骤。MS[(+)ESI，m/z]：330.07[M+H]+。
[0819]向1-[3-(甲苯-4-磺酰基)-丙基]-1H-吲哚(0.582mmol)的无 水乙腈(10ml)溶液中，加入3-氨基-8-氟-苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(1当 量)，再加入固体碳酸氢钾(0.097g)。所得混合物在氮气中搅拌并加热 至55℃达1.5小时，然后又加热至80℃过夜。再次加入3-氨基-8-氟- 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(0.1当量)，加热2.5小时。反应混合物用乙 酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机相经无水硫酸镁干燥和蒸发， 得到浅褐色固体。残余物在硅胶Merck-60上进行快速色谱纯化，用 100％二氯甲烷→10％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱，再用1％→4％甲 醇铵/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物(0.079g)，为白色固体， mp.155-156℃。MS[(+)ESI，m/z]：368.2[M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]： 366.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样品溶于 二甲基亚砜，乙腈/水(0.1％三氟乙酸)梯度，254nm检测)：Rt＝1.53 分钟。
[0820]通过将1当量的1N盐酸的乙醚加入到所得碱的乙酸乙 酯溶液中，制备其盐酸盐，m.p.132-133℃(分解)。MS[(+)ESI，m/z]： 368.2[M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：366.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，乙腈/水(0.1％三氟 乙酸)梯度，254nm检测)：Rt＝1.53分钟。实施例293：8-氟-3-[4-(吲哚-1-基)-丁基氨基]-苯并二氢吡喃-5-甲酰胺 (“化合物185”)
[0821]向实施例96-99的合适的N-(4-溴丁基)吲哚(4mmol)的二 甲基亚砜(20ml)溶液中，加入3-氨基-8-氟-苯并二氢吡喃-5-甲酰胺(1 当量)，再加入N，N′-二异丙基乙胺(Hünig碱，1.2当量)。反应混合物 在氮气中于85℃搅拌5小时，然后在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯 稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用乙酸乙酯萃取(1X)，合并的有 机萃取液经无水硫酸镁干燥，蒸发至干。用具有KP Sil 32-63mM，柱 体60_的Biotage Quad 12/25(Dyax Corp)进行快速色谱纯化，粗产物 预吸附。用100％二氯甲烷→4％甲醇铵/二氯甲烷梯度洗脱，得到标 题化合物，为浅黄色泡沫状物(收率63.5％)。MS[(+)ESI，m/z]：400.17 [M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：398.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith， 0.46×10cm柱，样品溶于乙醇，乙腈/水(0.1％三氟乙酸)梯度，254nm 检测)：Rt＝1.7分钟。实施例294：8-氟-3-[4-(5-氟-吲哚-1-基)-丁基氨基]-苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺(“化合物186”)
[0822]基本上按照实施例293中描述的方法，获得该化合物。 得到浅黄色泡沫状物(收率58％)。MS[(+)ESI，m/z]：400.2[M+H]+。 MS[(-)ESI，m/z]：398.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith，0.46× 10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，乙腈/水(0.1％三氟乙酸)梯度，254nm 检测)：Rt 1.7分钟。实施例295：8-氟-3-[4-(6-氟-吲哚-1-基)-丁基氨基]-苯并二氢吡喃-5- 甲酰胺(“化合物187”)
[0823]基本上按照实施例293中描述的方法，获得该化合物。 得到白色固体(收率60％)，m.p.146-148℃。MS[(+)ESI，m/z]：400.2 [M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：398.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith， 0.46×10cm柱，样品溶于乙腈，乙腈/水(0.1％三氟乙酸)梯度，254nm 检测)：1.69分钟。实施例296：8-氟-3-{[4-(7-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}苯并二氢吡喃 -5-甲酰胺盐酸盐(“化合物188”)
[0824]基本上按照实施例293中描述的方法，获得该化合物。 得到游离碱，为白色固体，m.p.166-168℃。MS[(+)ESI，m/z]：400.2 [M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：398.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith， 0.46×10cm柱，样品溶于乙醇，乙腈/水(0.1％三氟乙酸)梯度，254nm 检测)：Rt＝1.69分钟。
[0825]通过将1当量的1N盐酸的乙醚加入到所得游离碱的乙 酸乙酯/甲醇溶液中，得到其盐酸盐，为灰白色非晶形固体。MS[(+)ESI， m/z]：400.1[M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：398.1[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，乙腈/水(0.1％三氟 乙酸)梯度，254nm检测)：Rt＝1.70分钟。实施例297：3-{乙基[4-(7-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(“化合物189”)
[0826]向实施例293-296的合适取代的苯并二氢吡喃-5-甲酰胺 (0.25-0.497mmol)的甲醇(18ml/mmol)溶液中依次加入1.2当量合适的 醛(酮)、2.4当量冰醋酸和2当量氰基硼氢化钠。所得混合物在室温 下在氮气中搅拌3.5小时，用TLC检测。无论何时，只要原料还存 在就再次加入醛(酮)、冰醋酸和氰基硼氢化钠，继续搅拌，直到TLC 显示反应完成。反应混合物用1N氢氧化钠猝灭，用水(3-5ml)稀释， 用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。萃取液经无水硫酸镁干燥并蒸发至干。 用具有KP Sil 32-63mM，柱体60_的Biotage Quad 12/25(Dyax Corp)，对以下实施例297-300的化合物进行快速色谱纯化，预吸附 粗产物。用己烷/乙酸乙酯/甲醇铵(65∶30∶5)洗脱，得到纯产物。或者， 通过制备型反相HPLC(Primesphere C18，5×25cm柱，样品溶于乙 腈，流动相：30％乙腈水溶液(0.1％三氟乙酸，流速100ml/min)，纯化实施例301-312的化合物。合并的纯流分蒸发至小体积，用1N氢氧 化钠碱化，用乙酸乙酯萃取。萃取液经无水硫酸镁干燥，蒸发至干， 残余物用乙醚/己烷研磨。得到游离碱，为无色玻璃状物(收率89.6％)。 MS[(+)ESI，m/z]：428.2[M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：426.2[M-H]-。 HPLC(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样品溶于二甲基亚砜， 乙腈/水(0.1％三氟乙酸)梯度，254nm检测)；Rt＝1.8分钟。通过将1 当量的1N盐酸的乙醚加入到所得游离碱的乙酸乙酯溶液中，制备其 盐酸盐，为非晶形白色固体。MS[(+)ESI，m/z]：428.2[M+H]+。MS[(-) ESI，m/z]：426.2[M-H]-。 HPLC(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱， 样品溶于二甲基亚砜，乙腈/水(0.1％三氟乙酸)梯度，254nm检测)； Rt＝1.78分钟。
实施例298：8-氟-3-[[4-(7-氟-1H-吲哚-1-基)丁基](丙基)氨基]苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(“化合物190”)
实施例298：8-氟-3-[[4-(7-氟-1H-吲哚-1-基)丁基](丙基)氨基]苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(“化合物190”)
[0827]基本上按照实施例297中描述的方法，制备该化合物。 得到其游离碱，为无色玻璃状物(定量收率)。MS[(+)ESI，m/z]：442.2 [M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：440.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith， 0.46×10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，乙腈/水(0.1％三氟乙酸)梯度， 254nm检测)：Rt＝1.89分钟。
[0828]通过将1当量的1N盐酸的乙醚加入到所得游离碱的乙 酸乙酯溶液中，制备其盐酸盐，为非晶形白色固体。MS[(+)ESI，m/z]： 442.2[M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：440.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，乙腈/水(0.1％三氟 乙酸)梯度，254nm检测)；Rt＝1.88分钟。实施例299：3-{(环丙基甲基)[4-(7-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(“化合物191”)
[0829]基本上按照实施例297中描述的方法，制备该化合物。 得到其游离碱，为无色玻璃状物(收率97％)。MS[(+)ESI，m/z]：454.2 [M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：452.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith， 0.46×10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，乙腈/水(0.1％三氟乙酸)梯度， 254nm检测)：Rt＝1.89分钟。
[0830]通过将1当量的1N盐酸的乙醚加入到所得游离碱的乙 酸乙酯溶液中，制备其盐酸盐，为非晶形白色固体。MS[(+)ESI，m/z]： 454.2[M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：452.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，乙腈/水(0.1％三氟 乙酸)梯度，254nm检测)；Rt＝1.88分钟。实施例300：3-{环丁基[4-(7-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(“化合物192”)
[0831]基本上按照实施例297中描述的方法，制备该化合物。 得到其游离碱，为无色玻璃状物(收率93％)。MS[(+)ESI，m/z]：454.2 [M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：452.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith， 0.46×10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，乙腈/水(0.1％三氟乙酸)梯度， 254nm检测)：Rt＝1.87分钟。
[0832]通过将1当量的1N盐酸的乙醚加入到所得游离碱的乙 酸乙酯溶液中，制备其盐酸盐，为非晶形白色固体。MS[(+)ESI，m/z]： 454.2[M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：452.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，乙腈/水(0.1％三氟 乙酸)梯度，254nm检测)；Rt＝1.88分钟。实施例301：3-{乙基[4-(6-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(“化合物193”)
[0833]基本上按照实施例297中描述的方法，制备该化合物。 得到其游离碱，为玻璃状白色泡沫状物(收率71％)。MS[(+)ESI，m/z]： 428.2[M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：426.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，甲醇/水(0.1％三氟 乙酸)梯度，254nm检测)；Rt＝2.9分钟。
[0834]通过将1当量的1N盐酸的乙醚加入到所得游离碱的乙 酸乙酯溶液中，制备其盐酸盐，为非晶形灰白色固体。MS[(+)ESI， m/z]：428.2[M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：426.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，甲醇/水(0.1％三氟 乙酸)梯度，254nm检测)；Rt＝2.9分钟。实施例302：8-氟-3-[[4-(6-氟-1H-吲哚-1-基)丁基](丙基)氨基]苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(“化合物194”)
[0835]基本上按照实施例297中描述的方法，制备该化合物。 得到其游离碱，为玻璃状泡沫状物(收率73％)。MS[(+)ESI，m/z]：442.2 [M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：440.2[M-H]-。 HPLC(Chromolith Monolith， 0.46×10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，甲醇/水(0.1％三氟乙酸)梯度， 254nm检测)：Rt＝3.0分钟。
[0836]通过将1当量的1N盐酸的乙醚加入到所得游离碱的乙 酸乙酯溶液中，制备其盐酸盐，为非晶形灰白色固体。MS[(+)ESI， m/z]：442.2[M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：440.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，甲醇/水(0.1％三氟 乙酸)梯度，254nm检测)；Rt＝2.9分钟。实施例303：3-{(环丙基甲基)[4-(6-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(“化合物195”)
[0837]基本上按照实施例297中描述的方法，制备该化合物。 得到其游离碱，为玻璃状泡沫状物(收率81.6％)。MS[(+)ESI，m/z]： 454.2[M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：452.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，乙腈/水(0.1％三氟 乙酸)梯度，254nm检测)：Rt＝3.0分钟。
[0838]通过将1当量的1N盐酸的乙醚加入到所得游离碱的乙 酸乙酯溶液中，制备其盐酸盐，为非晶形灰白色固体。MS[(+)ESI， m/z]：454.2[M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：452.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，甲醇/水(0.1％三氟 乙酸)梯度，254nm检测)；Rt＝2.9分钟。实施例304：3-{环丁基[4-(6-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(“化合物196”)
[0839]基本上按照实施例297中描述的方法，制备该化合物。 得到其游离碱，为玻璃状泡沫状物(收率75％)。MS[(+)ESI，m/z]：454.2 [M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：452.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith， 0.46×10cm柱，样品溶于乙腈，乙腈/水(0.1％三氟乙酸)梯度，254nm 检测)；Rt＝1.9分钟。
[0840]通过将1当量的1N盐酸的乙醚加入到所得游离碱的乙 酸乙酯溶液中，制备其盐酸盐，为非晶形灰白色固体。MS[(+)ESI， m/z]：454.2[M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：452.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，甲醇/水(0.1％三氟 乙酸)梯度，254nm检测)；Rt＝2.9分钟。实施例305：3-{乙基[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺(“化合物197”)
[0841]基本上按照实施例297中描述的方法，制备该化合物。 得到其游离碱，为玻璃状泡沫状物(收率63％)。MS[(+)ESI，m/z]：428.2 [M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：426.2[M-H]-。实施例306：8-氟-3-[[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)丁基](丙基)氨基]苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(“化合物198”)
[0842]基本上按照实施例297中描述的方法，制备该化合物。 得到其游离碱，为玻璃状泡沫状物(收率63％)。MS[(+)ESI，m/z]：442.2 [M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：440.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith， 0.46×10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，甲醇/水(0.1％三氟乙酸)梯度， 254nm检测)：Rt＝3.0分钟。
[0843]通过将1当量的1N盐酸的乙醚加入到所得游离碱的乙 酸乙酯溶液中，制备其盐酸盐，为非晶形灰白色固体。MS[(+)ESI， m/z]：442.2[M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：440.2[M-H]-。 HPLC(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样品溶于乙腈，乙腈/水(0.1％三氟乙酸)梯 度，254nm检测)；Rt＝1.83分钟。实施例307：3-{(环丙基甲基)[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(“化合物199”)
[0844]基本上按照实施例297中描述的方法，制备该化合物。 得到其游离碱，为玻璃状泡沫状物(收率71％)。MS[(+)ESI，m/z]：454.2 [M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：452.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith， 0.46×10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，甲醇/水(0.1％三氟乙酸)梯度， 254nm检测)：Rt＝3.0分钟。
[0845]通过将1当量的1N盐酸的乙醚加入到所得游离碱的乙 酸乙酯溶液中，制备其盐酸盐，为非晶形灰白色固体。MS[(+)ESI， m/z]：454.2[M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：452.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样品溶于乙腈，甲醇/水(0.1％三氟乙酸)梯 度，254nm检测)；Rt＝1.87分钟。实施例308：3-{环丁基[4-(5-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(“化合物200”)
[0846]基本上按照实施例297中描述的方法，制备该化合物。 得到其游离碱，为玻璃状泡沫状物(收率71％)。MS[(+)ESI，m/z]：454.2 [M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：452.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith， 0.46×10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，甲醇/水(0.1％三氟乙酸)梯度， 254nm检测)：Rt＝3.0分钟。
[0847]通过将1当量的1N盐酸的乙醚加入到所得游离碱的乙 酸乙酯溶液中，制备其盐酸盐，为非晶形灰白色固体。MS[(+)ESI， m/z]：454.2[M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：452.2[M-H]- HPLC(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，甲醇/水(0.1％三氟 乙酸)梯度，254nm检测)；Rt＝2.94分钟。实施例309：3-{乙基[4-(4-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二氢 吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(“化合物201”)
[0848]基本上按照实施例297中描述的方法，制备该化合物。 得到其游离碱，为玻璃状泡沫状物(收率53％)。通过将1当量的1N 盐酸的乙醚加入到所得游离碱的乙酸乙酯溶液中，制备其盐酸盐， 为非晶形灰白色固体。MS[(+)ESI，m/z]：428.2[M+H]+。MS[(-)ESI， m/z]：426.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样 品溶于二甲基亚砜，甲醇/水(0.1％三氟乙酸)梯度，254nm检测)；Rt＝ 2.9分钟。实施例310：8-氟-3-[[4-(4-氟-1H-吲哚-1-基)丁基](丙基)氨基]苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(“化合物202”)
[0849]基本上按照实施例297中描述的方法，制备该化合物。 得到其游离碱，为玻璃状泡沫状物(收率69％)。MS[(+)ESI，m/z]：442.2 [M+H]+。HPLC(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样品溶于二甲 基亚砜，甲醇/水(0.1％三氟乙酸)梯度，254nm检测)：Rt＝3.0分钟。
[0850]通过将1当量的1N盐酸的乙醚加入到所得游离碱的乙 酸乙酯溶液中，制备其盐酸盐，为非晶形灰白色固体。MS[(+)ESI， m/z]：442.2[M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：440.3[M-H]-。 HPLC(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样品溶于乙腈，甲醇/水(0.1％三氟乙酸)梯 度，254nm检测)；Rt＝1.85分钟。实施例311：3-{(环丙基甲基)[4-(4-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟 苯并二氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(“化合物203”)
[0851]基本上按照实施例297中描述的方法，制备该化合物。 得到其游离碱，为玻璃状泡沫状物(收率73％)。MS[(+)ESI，m/z]：454.0 [M+H]+。HPLC(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样品溶于二甲 基亚砜，甲醇/水(0.1％三氟乙酸)梯度，254nm检测)：Rt＝3.0分钟。
[0852]通过将1当量的1N盐酸的乙醚加入到所得游离碱的乙 酸乙酯溶液中，制备其盐酸盐，为非晶形灰白色固体。MS[(+)ESI， m/z]：454.3[M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：452.3[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，甲醇/水(0.1％三氟 乙酸)梯度，254nm检测)；Rt＝3.0分钟。实施例312：3-{环丁基[4-(4-氟-1H-吲哚-1-基)丁基]氨基}-8-氟苯并二 氢吡喃-5-甲酰胺盐酸盐(“化合物204”)
[0853]基本上按照实施例297中描述的方法，制备该化合物。 得到其游离碱，为玻璃状泡沫状物(收率68％)。MS[(+)ESI，m/z]：454.2 [M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：452.2[M-H]-。HPLC(Chromolith Monolith， 0.46×10cm柱，样品溶于二甲基亚砜，甲醇/水(0.1％三氟乙酸)梯度， 254nm检测)：Rt＝3.0分钟。
[0854]通过将1当量的1N盐酸的乙醚加入到所得游离碱的乙 酸乙酯溶液中，制备其盐酸盐，为非晶形灰白色固体。MS[(+)ESI， m/z]：454.2[M+H]+。MS[(-)ESI，m/z]：452.3[M-H]-。 HPLC(Chromolith Monolith，0.46×10cm柱，样品溶于乙腈，乙腈/水(0.1％三氟乙酸)梯 度，254nm检测)；Rt＝1.86分钟。实施例313：化合物对5-HT转运蛋白的亲和性的测定
[0855]采用Cheetham等(Neuropharmacol.，1993，32：737)所采用 的类似方案，测定本发明化合物对5-羟色胺转运蛋白的亲和性。使 用Tom Tech过滤设备，分离结合3H-帕罗西汀和游离3H-帕罗西汀， 并且使用Wallac 1205 Beta Plate_计数器定量测定结合放射性，确定 所述化合物从雄性大鼠皮层膜置换3H-帕罗西汀的能力。如此测定的 标准临床抗抑郁药的Ki对于氟西汀为1.96nM，对于丙米嗪为 14.2nM，对于齐美利定为67.6nM。已经发现，3H-帕罗西汀在大鼠前 皮层的结合与3H-5-羟色胺摄取抑制之间有密切相关性。
[0856]按照Hall等((J.Neurochem.，1985，44：1685)，该方法使用 用人5-HT1A受体稳定转染的CHO细胞)的方法的改进方法，通过检 测要求保护的化合物从5-HT1A5-羟色胺受体置换[3H]8-OH-DPAT(二 丙氨基四氢化萘)的能力，建立了对5-羟色胺5-HT1A受体的高亲和性。 5-HT1A对本发明化合物的亲和性以下表示为Ki。
[0857]对5-HT1A受体的激动剂活性或拮抗剂活性可通过两种不 同测定方法来确定。使用类似于Lazareno和Birdsall(Br.J.Pharmacol.， 1993，109：1120)所用的35S-GTPγS结合测定，来测定试验化合物影响 35S-GTPγS与含有克隆人5-HT1A受体的膜结合的能力。激动剂能增加 结合，但拮抗剂不增加、反而逆转标准激动剂8-OH-DPAT的作用。 试验化合物的最大刺激效果表示为Emax，而其功效定义为EC50。试 验化合物的最大抑制效果表示为Imax，而其功效定义为IC50。第二种 测定方法检测cAMP对配体与5-HT1A受体结合的累积。拮抗剂阻断 标准激动剂8-OH-DPAT的作用，导致cAMP累积的增加，而激动 剂具有逆转效果。试验化合物的最大刺激或抑制效果表示为Emax，其 功效定义对拮抗剂来说为IC50，或者对于激动剂来说为EC50。在这 两个功能性试验法中，使用[3H]-8-OH-DPAT来测定最大激动剂或拮 抗剂反应。
[0858]上述三个标准实验测定方法的结果如下所示： 化合物 5-HT1A 受体 亲和性 K1(nM) 5-HT 转运蛋白 亲和性 K1(nM) 5-hT1A 功能GTPγS EC50(nM) (Emax) 5-HT1A 功能GTPγS IC50(nM) (Imax) 5-HT1A 功能 cAMP EC50或IC50 (nM) (Emax) 1 212.20 7.00 5000 (100) 未测 EC50 228.50 (79.5) 1a 46.30 26.20 993 (87) 未测 EC50 95.85 (84.5) 1b 47％@1μM 76.00 未测 未测 未测 2 2.94 6.00 168.20 (77) 未测 EC50 10.40 (83.5) 2a 1.48 8.50 未测 404.9 (77.4) EC50 18.53 (77.5) 2b 2.21 3.86 36.28 (80) 未测 EC50 19.86 (97) 3a 35.07 5.00 未测 1295 (79) IC50 134.65 (0) 3b 15.53 4.50 未测 665 (35.8) EC50 31.37 (90.5) 4 10.16 2.60 未测 185 (100) IC50 61.03 (0) 4a 265.50 4.93 未测 3208 (100) IC50 926 (0) 4b 1.23 1.53 未测 43.95 (100) IC50 27.38 (0) 5 1.48 3.60 24.5 (28.4) 290.7 (88.2) IC50 65.55 (0) 5a 2.04 4.10 未测 44.1 (100) IC50 70.10 (0) 5b 0.10 3.70 35.6 (18) 31.85 (82) EC50 16.30 (69) 6 30％@1μM 18.90 未测 4841 (87) 未测 7 6.21 3.20 未测 1649 (100) IC50 59.70 (0) 8 103.00 259.00 未测 1377 (100) IC50 478.50 (0) 9a 1.73 3.34 未测 206.77 (100) IC50 61.15 (0) 9b 68.90 12.15 未测 6000 (74) IC50 197 (0) 10 6.25 10.90 30.5 (85) 未测 EC50 16.30 (70.5) 11 73.75 161.00 未测 344.5 (62) IC50 403.00 (0) 12a 5.19 22.00 未测 323 (96) IC50 47.45 (0) 12b 19.39 50.00 366 (73.5) 未测 EC50 62.62 (78) 12c 48.77 121.00 未测 3000 (100) IC50 73.69 (0) 12d 152.00 未测 6000 (13) 未测 13a 24.30 23.50 未测 534 (100) IC50 76.56 (0) 13b 151.70 37.00 1470 (56.5) 未测 EC50 138.8 (68) 13c 119.30 118.00 未测 2517 (92) IC50 316.45 (0) 13d 未测 112.00 未测 未测 未测 14a 41.65 13.60 未测 2211 (59) IC50 146.50 (0) 14b 1.88 9.50 未测 477 (100) IC50 109.50 (0) 15a 1.88 10.20 未测 332.7 (100) IC50 72.70 (0) 15b 31.65 46.70 107.9 (32) 未测 EC50 32.40 (73) 16a 37.25 0.90 未测 3000 (100) IC50 187.00 (0) 16b 128.00 0.95 807.5 (20) 未测 EC50 164.00 (64.5) 17 0.88 159.00 93.3 (42) 未测 EC50 76.20 (74.5) 18 3.72 127.00 232.1 (100) 未测 EC50 11.02 (93.5) 19 16.05 405.00 3173 (100) 未测 EC50 81.03 (86.5) 20 0.37 575.00 35.7 (84) 未测 EC50 62.15 (88) 21 0.38 310.50 28.1 (98.5) 未测 EC50 9.51 (90.5) 22 4.77 35.70 224.3 (82) 1180 (31) EC50 31.03 (100) 23 15.85 9.00 99.50 (100) 未测 EC50 39.33 (80.5) 24 8.87 9.75 48.33 (91.7) 未测 EC50 7.02 (88.5) 25 24.28 16.50 155.0 (88) 未测 EC50 1.06 (93.5) 26 19.40 12.50 210.5 (79.5) 未测 EC50 23.60 (83.5) 27 12.61 13.50 116.5 (97) 未测 EC50 16.37 (88.5) 28 10.97 17.50 166.5 (88) 未测 EC50 36.5 (86) 29 7.32 27.00 205.3 (70) 未测 EC50 77.06 (99) 30 3.62 12.60 94.6 (83) 未测 EC50 27.70 (94) 31 2.33 2.20 53.5 (99) 未测 EC50 26.30 (96) 32 2.78 1.10 122.9 (100) 未测 EC50 85.39 (95) 33 40.01 6.80 3.62 (69) 未测 EC50 95.17 (91) 34 15.56 13.00 未测 2132 (76) EC50 61.89 (37) 35 2.14 41.00 未测 489 (80) IC50 23.36 (0) 36 11.66 未测 未测 668 (56) EC50 12.25 (61) 37 1.68 4.30 146.2 (88) 未测 EC50 14.05 (91) 38 0.15 29.00 25.8 (90) 未测 EC50 8.84 (97.5) 39 36.20 69.00 5839 (100) 未测 EC50 108.00 (70.5) 40 80.80 3.80 未测 3773 (46) IC50 (0) 41 57.25 148.00 3455 (84) 未测 EC50 162.00 (78.5) 42 50.45 54.00 763 (84) 未测 EC50 154.50 (72.5) 43 1.02 40.90 51.3 (100) 未测 EC50 10.80 (91.5) 44 21.35 47.20 未测 242.4 (59) EC50 70.00 (80.5) 45 2.16 5.25 56 (72) 未测 EC50 77.25 (89.5) 46 14.60 7.60 107.2 (36) 218 (81) IC50 898.50 (0) 47 4.12 2.16 10.4 (100) 未测 EC50 3.50 (91.5) 47a 1.55 0.83 5.60 (80.5) 未测 EC50 7.61 (99) 47b 0.34 1.10 19.4 (87) 未测 EC50 1.55 (100) 48 5.98 6.50 24.0 (93) 未测 EC50 35.00 (89) 49 7.62 6.50 15.0 (88) 未测 EC50 35.50 (93) 50 2.13 14.00 4.00 (90) 未测 EC50 2.52 (98) 51 11.40 2.42 15.3 (95) 未测 EC50 13.00 (83) 51a 1.71 1.15 13.0 (69) 未测 EC50 16.50 (100) 51b 14.20 1.12 未测 48.0 (46) IC50 50.00 (0) 52a 2.37 163.00 983.40 (90) IC50 118.0 (0) 53 5.02 237.00 512.50 (100) IC50 486 (0) 54 6.25 10.90 30.50 (85) EC50 16.3 (70.5) 55 73.75 161.00 344.50 (62) IC50 403.0 (0) 56 4％@1μM 498.50 5000 (50) 未测 57 14.15 4.69 247.00 (89) EC50 87.1 (91.5) 57a 113.00 4.21 1749 (96) EC50 337.0 (81) 57b 19.45 12.20 641.0 (100) EC50 180.0 (93) 58 202.00 35.60 8020 (49) 未测 58a 0％@1μM 46.65 1962 (25) 未测 58b 138.00 29.25 626.0 (94) 未测 59 535 5.05 812.00 (100) IC50 166.5 (0) 60 17.75 4.86 1403 (100) IC50 116.0 (0) 61 195.5 2.40 800.00 IC50 593.0 (0) 62 40％@1μM 4.55 1902 (50) 未测 63 46.10 3.56 2167 (76) IC50 449.0 (0) 64 19.15 4.89 395.00 (90) IC50 288.50 (0) 65 213.50 3.98 91.50 (48) IC50 358.0 (0) 66 41％@1μM 5.65 7496 (38) 未测 67 44％@1μM 19.80 1966 (76) 未测 68 160.50 4.40 1300 (50) 未测 69 3％@1μM 15.05 未测 未测 未测 70 36％@1μM 37.20 1800 (22) 未测 71 44％@1μM 212.00 8000 (13) 未测 72 38.75 52.50 3250 (43) IC50 10000 (0) 73 372.00 28.80 5730 (40) IC50 155.5 (0) 74 20％@1μM 641.50 未测 未测 未测 75 0％@1μM 1028.50 2152 (40) 未测 76 31.30 52.00 470.00 (68) IC50 68.20 (0) 77 18.05 60.50 2572 (100) IC5068.35 (0) 78 6.60 83.00 384.00 (100) IC50 97.10 (0) 79 43％@1μM 4.46 2656 (63) 未测 80 311.50 0.15 1000 (100) IC50 1370 (0) 81 4.64 6.15 775 (100) IC50 125.0 (0) 82 1.64 3.51 162.35 (100) IC50 51.10 (0) 83 4.80 14.60 351.00 (100) IC50 23.60 (0) 83a 3.43 13.15 504.50 (100) IC50 173.5 (0) 83b 111.50 16.90 2503 (100) IC50 5800 (0) 84 0％@1μM 83.00 未测 未测 未测 85 46％@1μM 35.40 3582 (72) 未测 86 8.82 70.00 773.00 (100) IC50 228.5 (0) 87 7.01 26.50 513.00 (100) IC50 172.0 (0) 88 54.60 12.20 1781 (94) 未测 89 21.25 1.08 110.0 (62) 未测 90 0.81 3.37 34.50 (47) 617.00 (33) IC50 73.75 (0) 91 2.28 3.33 191.00 (77) IC50 88.35 (0) 92 47％@1μM 7.95 1175 (50) 未测 93 7.67 2.49 304.0 (100) IC50 228.0 (0) 94 1.66 1.27 141.20 IC50 58.40 (100) (0) 95 10.03 6.40 422.00 (100) IC50 121.10 (0) 97a 258.00 9.00 未测 未测 IC50 580.5 (0) 97b 1.98 2.44 317.00 (100) IC50 71.05 (0) 98a 4.72 3.20 586.00 (51) IC50 112.95 (0) 98b 6.80 5.50 456.00 (99) IC50 162.0 (0) 99 48％@1μM 524.50 4018 (100) 未测 100 3.85 141.50 67.60 (100) EC50 61.5 (87) 101 0.50 642.50 102.70 (99) EC50 45.05 (68.5) 102 3.22 1111.50 557.00 (100) IC50 269.50 (0) 103 3.54 976.00 1000 (95) IC50 172.5 (0) 104 16.70 4046.00 未测 未测 未测 105 24.30 236.00 未测 未测 EC50 96.70 (81) 106 0.61 53％@1μM 53.10 (47) 111.40 (42) EC50 2.53 (99) 107 1.19 834.00 253.00 (100) IC50 45.10 (0) 108 1.17 882.00 94.20 (100) IC50 45.45 (0) 109 27.70 69.00 未测 未测 未测 110 6.45 4.59 244.00 (61) 196.00 (59) EC50 36.40 (75) 111 26.05 66.00 1600 (100) IC50 1060 (0) 112 0.74 61.00 241.00 (100) IC50 56.85 (0) 113 2.02 51.00 87.20 (56) EC50 16.00 (91) 114 97.05 69.50 1317.00 (64) EC50 244.0 (67.5) 115 6.04 21.40 52.20 (38) 1986 (72) EC50 46.00 (77) 116 1.45 151.00 61.20 (50) 843.00 (45) EC50 7.82 (80) 117 3.98 75.50 735.00 (100) IC50 271.50 (0) 118 1.49 41.45 133.90 (69) IC50 168.50 (0) 119 36.95 14.20 3162.0 未测 (100) 120 138.85 22.50 1100.00 (67) 未测 121 67.70 41.85 3820 (70) 未测 122 0％@1μM 71.00 未测 未测 未测 123 280.00 3.81 2262 (100) 未测 124 48％@1μM 9.90 698.00 (41) 未测 125 86.50 6.80 2797.00 (63) EC50 366.50 (64) 126 0％@1μM 17.10 未测 未测 未测 127 326.00 9.90 1294.00 (50) EC50 781.00 (81.5) 128 47％@1μM 54.50 608.00 (59) 未测 129 170.00 6.80 9332.00 (100) EC50 706.5 (75.5) 130 74.30 166.50 788.00 (39) EC50 14.80 (72) 131 49％@1μM 161.50 未测 未测 未测 132 95.60 50.25 2215.00 (98) EC50 111.55 (63) 133 65.15 23.65 3001.00 (100) EC50 128.00 (84) 133a 51.80 28.50 5000 (60) EC50 127.75 (53) 133b 38.60 43.20 1000 (83) 未测 134 1.75 8.67 21.80 (28) 184.50 (69) EC50 19.20 (81) 134a 0.66 2.75 66.00 (30) 191.00 (60) EC50 3.87 (89) 134b 29.60 7.20 581.00 (71) EC50 44.5 (66.5) 135 19.85 58.00 441.00 (100) EC50 274.0 (98) 136 27.65 202.50 1330.00 (95) EC50 635.0 (89) 137 0％@1μM 421.00 未测 未测 未测 138 1.27 3.34 43.00 (100) 未测 139 4.83 3.90 180.00 (81) 未测 140 39.20 3.78 1025.00 (65) 未测 141 7.69 3.52 287.00 (99) 未测 142 4.03 3.88 122.00 (54) 未测 143 31.90 4.40 1390.00 (100) EC50 523.00 (91) 144 169.50 5.50 7599 (73) EC50 4990 (100) 145a 288.50 16.10 5469 (100) IC50 668.0 (0) 145b 6.29 8.63 1271.5 (100) IC50 848.0 (0) 147 3.04 10.65 未测 未测 IC50 505.0 (0) 148 0.33 3.25 8.04 (81) EC50 0.54 (100) 149 2.72 9.25 44.90 (79) EC50 3.65 (70) 150 0.93 18.65 13.00 (74) EC50 1.23 (100) 151 101.95 1190.5 未测 未测 EC50 168.0 (94) 152a 20.00 181.00 2199 (100) IC50 544.0 (0) 152b 322.00 182.00 5000 (50) IC50 727.5 (0) 153a 20.15 61.50 3614 (100) IC50 727.5 (0) 153b 124.00 122.00 1446 (64) IC50 165.5 (0) 154a 6.35 65.00 235.00 (100) 未测 154b 88.15 217.00 未测 未测 未测 154c 24.85 67.50 1988 (100) IC50 3090 (0) 154d 2％@1μM 4.81 7071 (71) 未测 155a 4.16 48.80 151.00 (100) IC50 106.0 (0) 155b 127.50 144.50 未测 未测 IC50 846.0 (0) 156 28％@1μM 381.00 未测 未测 未测 157 83.85 768.00 1200 (70) IC50 10000 (0) 158 231.50 120.50 10590 (59) IC50 10000 (0) 159 30％@1μM 149.50 5000 (25) 未测 160 33.80 127.00 1017.00 (51) IC50 948.0 (0) 161 43.50 233.50 3000 (100) IC50 607.00 (0) 162 2.09 61.50 45.80 (87) IC50 10000 (0) 163 0.74 539.50 4.56 IC50 10000 (52) (0) 164 11.95 428.00 445.60 (100) IC50 116.0 (0) 165 1.06 913.00 211.20 (22) 115.50 (91) IC50 52.30 (0) 166 14.20 497.75 未测 未测 IC50 300.5 (0) 167 31.25 44.90 1824.0 (100) IC50 136.5 (0) 168 3.49 187.50 242.70 (76) IC50 50.75 (0) 169 1.48 528.50 265.30 (100) IC50 11.35 (0) 170 0.72 456.50 157.70 (100) IC50 102.55 (0) 171 4.27 11174.00 403.90 (100) IC50 108.5 (0) 172 497.00 515.75 未测 未测 IC50 379.0 (0) 174a 49％@1μM 855.00 8000 (50) 未测 174b 0.85 192.00 1445 (67) IC50 64.1 (0) 174c 185.00 1098.50 978.00 (55) IC50 607.0 (0) 174d 73.35 322.00 4750 (100) IC50 304.0 (0) 175a 38.05 20.90 429.00 (100) IC50 1480 (0) 175b 31.40 47.60 174.00 (55) IC50 4130 (0) 176a 392.00 619.00 4259 (92) IC50 878.5 (0) 176b 24.60 165.00 827.00 (88) IC50 669.5 (0) 177a 60.30 5241.00 2950 (100) IC50 832.0 (0) 177b 7.34 180.50 181.00 (74) IC50 36.2 (0) 178a 117.50 347.00 8398 (100) IC50 1260 (0) 178b 9.48 116.00 611.0 (99) IC50 224.5 (0) 179a 48％@1μM 33.20 9031 (100) 未测 179b 24.20 85.50 6037 (100) IC50 956.5 (0) 180a 19％@1μM 13.00 4234 (100) 未测 180b 20％@1μM 2.46 925.00 (50.5) 未测 181a 37％@1μM 26.00 40003 (79.4) 未测 181b 46％@1μM 3.07 114.70 (44.6) 未测 182 236.70 128.00 892.70 (64.5) EC50 184.35 (65) 183 183.45 53％@1μM 10000 (35) EC50 302.0 (65.5) 184 46％@1μM 611.00 未测 未测 未测 189 37.40 27.15 233.00 (100) EC50 286.0 (77.5) 190 16.60 32.90 3598 (84) EC50 321.0 (59) 191 19.25 38.70 204.00 (74) 未测 192 39.95 39.30 1754.00 (86) 未测 193 21.55 15.60 未测 未测 EC50 117.0 (89) 194 10.65 70.00 未测 未测 EC50 74.1 (81) 195 3.25 12.50 371.00 (100) EC50 21.9 (58) 196 12.83 123.50 428.00 (100) 未测 198 6.54 114.00 未测 未测 EC50 67.7 (82) 199 5.44 77.00 未测 未测 EC50 74.7 (72) 200 10.78 241.50 1114.00 (100) 未测 201 42.75 95.00 未测 未测 EC50 210.0 (92) 202 14.00 210.50 未测 未测 EC50 137.0 (78) 203 9.64 161.00 6061 (80) EC50 216.0 (72) 204 17.35 288.50 未测 未测 未测
[0859]同抗抑郁药氟西汀、帕罗西汀和舍曲林一样，本发明的 化合物具有阻断脑神经递质5-羟色胺重摄取的能力。因此，它们可 用于治疗通常由给予5-羟色胺选择性重摄取抑制剂(SSRI)抗抑郁药而 治疗的疾病，所述疾病例如抑郁症(包括但不限于重性抑郁症、儿童 抑郁症和心境恶劣)、焦虑症、惊恐性障碍、创伤后应激障碍、经前 期紧张症(也称为经前综合征)、注意力不集中(伴有或不伴有过度反 应症)、强迫性障碍、社交焦虑症、广泛性焦虑症、肥胖症、进食障 碍例如神经性厌食症、神经性贪食症、血管舒缩潮红、可卡因瘾和 酒瘾、性功能障碍、由阿尔茨海默病等神经变性性疾病所致的认知 缺陷和相关疾病。此外，本发明的某些化合物对脑5-HT1A 5-羟色胺 受体具有有效亲和性和拮抗剂活性。新近采用药物混合物(例如氟西 汀和吲哚洛尔)的临床试验已经证明，对于联合SSRI活性和5-HT1A拮 抗作用的治疗来说，具有较快起效的抗抑郁功效(Blier和Bergeron，J. Clin.Psychopharmacol.，1995，15(3)：217-22；F.Artigas等，Trends Neurosci.，1996，19(9)：378-83；Tome等，J Affect Disord.，1997，44(2-3)： 101-9)。因此，本发明的化合物是有价值的并可用于治疗抑郁症。
[0860]当范围在本文中用于物理性能(例如分子量)或化学性质 (例如化学式)时，其具体的实施方案范围的所有组合和亚组合计划都 包括在本文中。
[0861]本申请文件中所引用或介绍的每篇专利、专利申请和出 版物的公开内容都通过引用全部结合到本文中。
[0862]本领域技术人员将会理解，可以对本发明的优选实施方 案进行各种改变和修改，而且可以在不偏离本发明的精神的情况下 进行这样的改变和修改。因此，预期所附权利要求书涵盖所有这样 的等同变化，如同本发明的真正精神和范围所涵盖的一样。相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求于2003年7月30日申请的临时申请顺序号 60/491,137和2003年8月1日申请的临时申请顺序号60/491,794的 权益，所述临时申请的全部公开内容通过引用整体结合到本文中。
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