作为阿立新受体拮抗剂的1,2-取代环戊烷
阅读：381发布：2020-11-04
专利汇可以提供作为阿立新受体拮抗剂的1,2-取代环戊烷专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐，(I)其中L、X、Ra、Rb、R1、R2和R3如 说明书 中所定义；其制备方法；含有它们的药物组合物和它们在 治疗 上的用途。，下面是作为阿立新受体拮抗剂的1,2-取代环戊烷专利的具体信息内容。
1.一种式(I)化合物
其中
R1表示任选地由至少一个取代基所取代的6-元杂芳基基团，所述取代基选自卤素、C3-C6环烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、和C1-C3卤代烷氧基，所述6-元杂芳基基团选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；
L表示CH2、O或NR12；
Ra表示氢原子或C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基基团；
Rb表示氢原子或C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基基团；
X表示CH2、CHF或CF2；
R2表示氢原子或C1-C6烷基或C3-C6环烷基基团；
3
R表示苯基基团或吡啶基基团，全部任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、-NR8R9、C3-C6环烷基、或5-或6-元杂芳基基团，所述杂芳基基团中一个、两个、三个或四个环原子是独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，所述杂芳基基团本身任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；
R8和R9与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环；R12表示氢原子、或甲基基团；
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1表示选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基的6-元杂芳基基团，所述杂芳基基团任选地由一个或两个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、C1-C3烷基和C1-C3卤代烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1表示选自以下的基团：
(i)4-(三氟甲基)吡啶-2-基，
(ii)5-(三氟甲基)吡啶-2-基，
(iii)5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基，
(iv)6-(三氟甲基)吡啶-2-基，
(v)6-(三氟甲基)吡啶-3-基，
(vi)5-氯吡啶-2-基，
(vii)5-溴吡啶-2-基，
(viii)3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基，
(ix)3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基，
(x)3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基，
(xi)5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基，
(xii)3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基，
(xiii)5-(三氟甲基)嘧啶-2-基，
(xiv)5-乙基嘧啶-2-基，
(xv)5-(三氟甲基)吡嗪-2-基，
(xvi)5-氯吡嗪-2-基，
(xvii)5-(乙基)吡嗪-2-基，
(xviii)5-(环丙基)吡嗪-2-基，
(xix)5-(异丙基)吡嗪-2-基，
(xx)3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基，
(xxi)3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基，
(xxii)3-环丙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基，以及
(xxiii)3-异丙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X表示CH2。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中L表示NH。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2表示氢原子。
3
7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R 表示由至少一个取代基任选地取代的苯基，所述取代基独立地选自氟、氯、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或5-或6-元杂芳基基团，所述杂芳基基团本身由一个或两个取代基任选地取代，所述取代基独立地选自C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2卤代烷氧基。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3表示选自以下的基团：
(i)2-氟苯基，
(ii)2-氯苯基，
(iii)2-甲基苯基，
(iv)2-环丙基苯基，
(v)2-甲氧基苯基，
(vi)2-乙氧基苯基，
(vii)2-(二氟甲氧基)苯基，
(viii)3-甲基苯基，
(ix)3-甲氧基苯基，
(x)2,6-二氟苯基，
(xi)2,6-二氯苯基，
(xii)2,6-二甲氧基苯基，
(xiii)2,6-二乙氧基苯基，
(xiv)2-乙氧基-5-甲基苯基，
(xv)2,5-二甲氧基苯基，
(xvi)2-氟-6-甲氧基苯基，
(xvii)5-氟-2-甲氧基苯基，
(xviii)3-氟-2-甲氧基苯基，
(xix)2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基，
(xx)2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基，
(xxi)5-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基，
(xxii)5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基，
(xxiii)5-氟-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基，
(xxiv)5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基，
(xxv)2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基，
(xxvi)2-(嘧啶-2-基)苯基，
(xxvii)5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基，
(xxviii)2-(1H-吡唑-1-基)苯基，
(xxix)2-(1H-咪唑-1-基)苯基，
(xxx)2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基，
(xxxi)2-(嘧啶-2-基)-5-氟苯基，
(xxxii)2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基，
(xxxiii)2-甲氧基-5-甲基苯基，
(xxxiv)2-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基，
(xxxv)2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基，
(xxxvi)5-三氟甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基，
(xxxvii)2-氟-6-(吡唑-1-基)苯基，
(xxxviii)5-氟-2-(吡唑-1-基)苯基，
(xxxix)5-甲基-2-(吡唑-1-基)苯基，
(xl)2-溴-6-甲氧基苯基，
(xli)2-甲氧基-6-(吡唑-1-基)苯基，
(xlii)5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基，
(xliii)3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基，
(xliv)5-三氟甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基，
(xlv)5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基，
(xlvi)2,3-二氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基，
(xlvii)5-环丙基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基，
(xlviii)5-氯-2-(吡唑-1-基)苯基，
(xlix)3,5-二氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基，
(l)2-(二氟甲基)苯基，
(li)2-(三氟甲基)苯基，
(lii)3,6-二氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基，
(liii)2-环丙基-6-氟苯基，
(liv)2-(5-乙氧基嘧啶-2-基)苯基，
(lv)3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基，
(lvi)3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基，
(lvii)3-(吡唑-1-基)吡啶-2-基，
(lviii)3-(哌啶-1-基)吡啶-2-基，
(lix)3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基，
(lx)3-(乙氧基)吡啶-2-基基，
(lxi)3-(环丙基)吡啶-2-基，
(lxii)3-氯吡啶-2-基，
(lxiii)3-溴吡啶-2-基，
(lxiv)3-甲氧基吡啶-2-基，
(lxv)3-(丙烷-2-基氧基)吡啶-2-基，
(lxvi)6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基，
(lxvii)3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基，以及
(lxviii)3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基。
9.如权利要求1所定义的式(I)化合物，其选自由以下组成的组：
2,6-二甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2,6-二甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]环戊基]-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]环戊基]-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(5-氯吡嗪-2-基)氨基]环戊基]-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2-(嘧啶-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
5-氟-2-(嘧啶-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基}环戊基]苯甲酰胺；
2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环戊基]苯甲酰胺；
2,6-二甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环戊基]苯甲酰胺；
2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊基)苯甲酰胺；
2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊基)苯甲酰胺；
5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊基)苯甲酰胺；
2,6-二甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
3-溴-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
2-乙氧基-5-甲基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
3-乙氧基-6-甲基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2,6-二氟-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2,6-二甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2-甲氧基-5-甲基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2-(嘧啶-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
5-氟-2-(嘧啶-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
5-氟-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
5-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
3-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2-氟-6-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
5-氟-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
5-甲基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2-溴-6-甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2-甲氧基-6-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
3-(哌啶-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2,3-二氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
5-环丙基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
3-(三氟甲氧基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
5-氯-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
3-乙氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
3,5-二氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2-(三氟甲基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
3-环丙基-N-[(1S,2S)-{[5-(三氟甲基]吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
3,6-二氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2-(二氟甲基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2-环丙基-6-氟-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
N-环丁基-2,6-二甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2-氯-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
2-氯-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
2-氟-6-甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2,6-二氟-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{甲基[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
5-氟-N-[(1S,2S)-2-{甲基[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
2-氟-N-[(1S,2S)-2-{甲基[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺；
5-氟-N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
N-[(1R,2R)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
5-氟-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,
3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
3-乙氧基-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-{三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
2-氯-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-6-(2H-1,2,
3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
2,6-二氟-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
3-环丙基-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺；
5-氯-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,
3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
3,5-二氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
3-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
N-(2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-2-甲基环戊基)-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-
2-基)苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-
2-基)苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-
2-基)苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-环丙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-(丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,
2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氨基]环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(5-(丙烷-2-基)吡嗪-2-基)氨基]环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(5-乙基吡嗪-2-基)氨基]环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(5-溴吡啶-2-基)氨基]环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-[(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)氨基]环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-
2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-
2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(4,4-二氟-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
N-(4,4-二氟-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
N-(4,4-二氟-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-4,4-二氟-2-{[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-4,4-二氟-2-{[3-氟-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-
1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
2-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
2-氟-6-甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-3-(吡啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺；
5-氟-N-[(1S,2S)-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基]苯甲酰胺；
2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-环丙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-环丙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
N-(2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-2-甲基环戊基)-3-(嘧啶-2-基)吡啶-
2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-3-(嘧啶-2-基)吡啶-
2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-3-(嘧啶-2-基)吡啶-
2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(嘧啶-2-基)-吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(嘧啶-2-基)-苯甲酰胺；
N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基)-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基)-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基)-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基)-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]氨基}-4,4-二氟环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺；
N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
其对映异构体和上述任一项的药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是N-[(1S,2S)-2-{[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
11.一种用于制备如前述权利要求中任一项中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括：
(i)使式(II)化合物与式(III)化合物或其盐反应
其中L、X、Ra、Rb、R1和R2如式(I)所定义
其中R20表示卤素原子或羟基基团，且R3如式(I)所定义；或
(ii)当L表示NH或N(CH3)时，使式(IV)化合物与式(V)化合物R1–LG1反应，其中LG1表示离去基团且R1如式(I)所定义
其中R25表示氢原子或甲基基团，且X、Ra、Rb、R2和R3如式(I)所定义；
且然后任选地进行下列程序中的一个或多个：
●将式(I)化合物转化成式(I)的另一种化合物
●去除任何保护基团
●形成药学上可接受的盐。
12.一种药物组合物，其包含与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体以及任选的一种或多种其它治疗剂相结合的如权利要求1至10中任一项所要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述一种或多种其它治疗剂选自卡马西平、奥氮平、喹硫平、异搏定、拉莫三嗪、奥卡西平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮和锂。
14.如权利要求1至10中任一项中所要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗精神分裂症、精神分裂样障碍、分裂情感障碍、认知障碍或疼痛的药物中的应用。
15.如权利要求1至10中任一项中所要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗创伤后应激障碍、惊恐性障碍或成瘾的药物中的应用。
作为阿立新受体拮抗剂的1,2-取代环戊烷
[0002] 阿立新肽(阿立新A和阿立新B，OxA和OxB)，也称为下视丘分泌素(hypocretin)，在1998年由两个组发现(Sakurai等，Cell,1998,92,573和De Lecea等,Proc.Nat.Acad.Sci.,
1998,95,322)。这些神经肽均来自共同的前体前原阿立新(pre-pro-orexin)，并产生于下丘脑外侧。OxA是33个氨基酸的残基，其在Ox1R(阿立新1受体)和Ox2R(阿立新2受体)具有相似的效力，而OxB由28个氨基酸组成，并选择性结合到Ox2R。
1998,95,322)。这些神经肽均来自共同的前体前原阿立新(pre-pro-orexin)，并产生于下丘脑外侧。OxA是33个氨基酸的残基，其在Ox1R(阿立新1受体)和Ox2R(阿立新2受体)具有相似的效力，而OxB由28个氨基酸组成，并选择性结合到Ox2R。
[0003] 阿立新受体被认为参与摄食行为(Sakurai等,Cell,1998,92,573)和也参与调节睡眠结构(Chemelli等,Cell,1999,98,437)。最近，已经显示，阿立新受体参与觉醒、奖励、学习和记忆(Harris等，Trends Neurosci.,2006,29,571)。
[0004] WO 2003/099276描述了一大类化合物，包括某些酰胺，其用作因子Xa抑制剂，用于治疗血栓栓塞性病。
[0005] 现在，我们发现一类为阿立新受体拮抗剂的化合物。此外，本发明的某些化合物显示对阿立新1受体的选择性高于阿立新2受体。
[0006] 根据本发明，因此提供了式(I)化合物，
[0007]
[0008] 其中
[0009] R1表示5-或6-元杂芳基基团，其任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基羰基、C1-C3烷氧基羰基氨基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、-NR4R5、C3-C6环烷基氨基、C1-C3烷基羰基氧基，C1-C3烷基羰基氨基、磺酰氨基(-SO2NH2)、C1-C3烷基磺酰基、C1-C3烷基磺酰基氨基和-C(O)NR6R7；
[0010] L表示键、CH2、O或NR12；
[0011] Ra表示氢原子或C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基基团；
[0012] Rb表示氢原子或C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基基团；
[0013] X表示CH2、CHF或CF2；
[0014] R2表示氢原子或C1-C6烷基或C3-C6环烷基基团；
[0015] R3表示苯基基团或5-或6-元杂芳基基团，其全部任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C2-C4烯基、C1-C3烷基羰基氧基、C1-C3烷氧羰基、-NR8R9、-C(O)NR10R11、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基氧基、C3-C6环烷基甲基或5-或6-元杂芳基基团，所述杂芳基本身任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；
[0016] R4和R5各自独立地表示氢原子或C1-C3烷基或C3-C6环烷基基团，或R4和R5可与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基和C1-C3烷氧基；
[0017] R6和R7各自独立地表示氢原子或C1-C3烷基或C3-C6环烷基基团，或R6和R7可与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素和羟基；
[0018] R8和R9各自独立地表示氢原子或C1-C3烷基或C3-C6环烷基基团，或R8和R9可与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基和C1-C3烷氧基；
[0019] R10和R11各自独立地表示氢原子或C1-C3烷基或C3-C6环烷基基团，或R10和R11可与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，所述杂环任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素和羟基；以及
[0020] R12表示氢原子、甲基基团或连接到R1以形成5-或6-元环的C2-C3亚烷基链；
[0021] 或其药学上可接受的盐。
[0022] 在本说明书的上下文中，除非另有说明，否则“烷基”取代基团或取代基团中的烷基部分可以是直链的或支链的。C1-C8烷基基团/部分的实例包括甲基、乙基、丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基和正辛基。
[0023] “烯基”取代基团或取代基团中烯基部分是指具有一个或多个双键的不饱和烷基基团。C2-C6烯基基团/部分的实例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和1,4-己二烯基。
[0025] “卤代烷基”或“卤代烷氧基”取代基团/部分包含至少一个卤素原子，例如，一个、两个、三个、四个或五个卤素原子。C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基基团/部分的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
[0026] 应该理解，如果R4和R5与其所连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环，则除了R45
和R 所连接的氮原子，所述杂环可含有一个或多个(例如，一个或两个)其它环杂原子(例如，氮原子、氧原子或硫原子)。然而，应当理解的是，本发明不涵盖任何不稳定的环结构或任何O-O、O-S或S-S键。如果取代基存在于环上，则它可以连接至任何合适的环原子。此类杂环的实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、1,4-氮杂噻烷
6 7 8 9 10 11
基、氮杂环庚烷基和1,4-氧杂氮杂环庚烷基部分。当R 和R 、R和R以及R 和R 形成4-至7-元饱和杂环时，相似的评论适用于它们。
和R 所连接的氮原子，所述杂环可含有一个或多个(例如，一个或两个)其它环杂原子(例如，氮原子、氧原子或硫原子)。然而，应当理解的是，本发明不涵盖任何不稳定的环结构或任何O-O、O-S或S-S键。如果取代基存在于环上，则它可以连接至任何合适的环原子。此类杂环的实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、1,4-氮杂噻烷
6 7 8 9 10 11
基、氮杂环庚烷基和1,4-氧杂氮杂环庚烷基部分。当R 和R 、R和R以及R 和R 形成4-至7-元饱和杂环时，相似的评论适用于它们。
[0027] “杂芳基”基团是5-和6-元的芳基基团，其中1至4个环碳原子被杂原子所置换，所述杂原子独立地选自氮、氧和硫。杂芳基基团可以任何合适的环原子处(即在杂芳基环系统的任何碳或杂原子处)结合。
[0028] 当式(I)中的任何化学部分或基团被描述为被任选地取代时，应当理解的是，所述部分或基团可以是未被取代或由指定取代基中的一个或多个所取代。应当理解的是，将选择取代基的数量和性质以避免空间上不需要的组合。
[0029] R1表示5-或6-元杂芳基基团，其任选地由至少一个取代基(例如，一个、两个、三个或四个取代基)所取代，所述取代基独立地选自卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、氰基、羟基、C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、C1、C2或C3烷基、C1、C2或C3烷氧基、C1、C2或C3烷氧基羰基、C1、C2或C3烷氧基羰基氨基、C1、C2或C3卤代烷基、C1、C2或C3卤代烷氧基、-NR4R5、C3-C6环烷基氨基(环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基或环己基氨基)、C1、C2或C3烷基羰基氧基、C1、C2或C3烷基羰基氨基、磺酰胺基、C1、C2或C3烷基磺酰基、C1、C2或C3烷基磺酰基氨基和-6 7
C(O)NRR。
C(O)NRR。
[0030] R1表示5-或6-元杂芳基基团。所述R1杂芳基基团包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫。此类5-或6-元单环杂芳族基团的实例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基和四嗪基。
[0031] 在本发明的一个实施方案中，R1表示5-或6-元杂芳基基团，其含有一个或两个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫(如吡啶基、嘧啶基和吡嗪基)，所述杂芳基基团任选地由至少一个取代基(例如，一个、两个、三个或四个取代基)所取代，所述取代基独立地选自卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、氰基、羟基、C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、C1、C2或C3烷基、C1、C2或C3烷氧基、C1、C2或C3烷氧基羰基、C1、C2或C3烷氧基羰基氨基、C1、C2或C3卤代烷基、C1、C2或C3卤代烷氧基、-NR4R5、C3-C6环烷基氨基(环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基或环己基氨基)、C1、C2或C3烷基羰基氧基、C1、C2或C3烷基羰基氨基、磺酰氨基、C1、C2或C3烷基磺酰基、C1、C2或C3烷基磺酰基氨基和-C(O)NR6R7。
[0032] 在另一个实施方案中，R1表示5-或6-元杂芳基基团，其含有一个或两个环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮和氧(如吡啶基、嘧啶基和吡嗪基)，所述杂芳基基团任选地由一个、两个、三个或四个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、氰基、羟基、C3-C6环烷基、C1、C2或C3烷基、C1、C2或C3烷氧基、C1、C2或C3烷氧基羰基、C1、C2或C3烷氧基羰基氨基、C1、C2或C3卤代烷基、C1、C2或C3卤代烷氧基、-NR4R5、C5-C6环烷基氨基、C1、C2或C3烷基羰基氧基、C1、C2或C3烷基羰基氨基、磺酰胺基、C1、C2或C3烷基磺酰基、C1、C2或C3烷基磺酰基氨基和-C(O)NR6R7。
[0033] 在进一步的实施方案中，R1表示6元杂芳基基团，其含有一个或两个环氮原子作为唯一环杂原子(如吡啶基、嘧啶基和吡嗪基)，所述杂芳基基团任选地由一个、两个、三个或四个(特别是一个或两个)取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素(特别是氟、氯、溴)、环丙基、C1、C2或C3烷基(特别是甲基、乙基和异丙基)、C1、C2或C3烷氧基(特别是甲氧基)、C1、C2或C3卤代烷基(特别是三氟甲基)和C1、C2或C3卤代烷氧基(特别是三氟甲氧基)。
[0034] 在又一个实施方案中，R1表示下列部分中的任一个或选自以任何组合形式含有此类部分中的两个或更多个的组：
[0035] (i)4-(三氟甲基)吡啶-2-基，
[0036] (ii)5-(三氟甲基)吡啶-2-基，
[0037] (iii)5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基，
[0038] (iv)6-(三氟甲基)吡啶-2-基，
[0039] (v)6-(三氟甲基)吡啶-3-基，
[0040] (vi)5-氯吡啶-2-基，
[0041] (vii)5-溴吡啶-2-基，
[0042] (viii)3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基，
[0043] (ix)3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基，
[0044] (x)3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基，
[0045] (xi)5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基，
[0046] (xii)3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基，
[0047] (xiii)5-(三氟甲基)嘧啶-2-基，
[0048] (xiv)5-乙基嘧啶-2-基，
[0049] (xv)5-(三氟甲基)吡嗪-2-基，
[0050] (xvi)5-氯吡嗪-2-基，
[0051] (xvii)5-(乙基)吡嗪-2-基，
[0052] (xviii)5-(环丙基)吡嗪-2-基，
[0053] (xix)5-(异丙基)吡嗪-2-基，
[0054] (xx)3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基，
[0055] (xxi)3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基，
[0056] (xxii)3-环丙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基，以及
[0057] (xxiii)3-异丙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基。
[0058] 在一个实施方案中，R1表示单取代6元杂芳基基团，所述取代基优选连接在相对于部分-L-或5-元环(在其中部分-L-表示键的情况下)的连接点的对位上。
[0059] 在本发明的一个实施方案中，L表示CH2、O或NR12。
[0060] 在进一步的实施方案中，L表示NR12。
[0061] Ra和Rb各自独立地表示氢原子或C1、C2或C3烷基或C1、C2或C3卤代烷基基团。
[0062] 在一个实施方案中，Ra和Rb各自表示氢原子。
[0063] 在另一个实施方案中，Ra和Rb中的一个表示氢原子，而Ra和Rb中的另一个表示C1烷基(即甲基)或卤代烷基(例如，三氟甲基)基团。
[0064] 在进一步的实施方案中，Ra表示氢原子或甲基基团，且Rb表示氢原子。
[0065] X表示CH2、CHF或CF2；
[0066] 在一个实施方案中，X表示CH2。
[0067] R2表示氢原子或C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)基团。
[0068] 在一个实施方案中，R2表示氢原子或C3-C6环烷基基团。
[0069] 在另一个实施方案中，R2表示氢原子。
[0070] R3表示苯基基团或5-或6-元杂芳基基团，其全部任选地由至少一个取代基(例如，一个、两个、三个或四个取代基)所取代，所述取代基独立地选自卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、羟基、氰基、C1、C2或C3烷基、C1、C2或C3卤代烷基、C1、C2或C3羟基烷基、C1、C2或C3烷氧基、C1、C2或C3卤代烷氧基、C2、C3或C4烯基、C1、C2或C3烷基羰基氧基、C1、C2或C3烷氧基羰基、-NR8R9、-C(O)NR10R11、C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、C3-C6环烷基氧基(环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基或环己基氧基)、C3-C6环烷基甲基(环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基)或5-或6-元杂芳基基团，所述杂芳基本身任选地由至少一个取代基(例如，一个、两个、三个或四个取代基)所取代，所述取代基独立地选自C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基和C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷氧基。
[0071] R3表示苯基基团或5-或6-元杂芳基基团。所述R3杂芳基基团包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)环杂原子，所述环杂原子独立地选自氮、氧和硫。此类5-或6-元杂芳基基团的实例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基和四嗪基。
[0072] R3苯基或杂芳基基团可任选地由至少一个5-或6-元杂芳基取代基所取代。如在上下文中所使用，“杂芳基”取代基共包含5或6个环原子，其中一个、两个、三个或四个环原子是独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。
[0073] 此类杂芳基取代基的实例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基和四嗪基。
[0074] 在本发明的一个实施方案中，R3表示苯基基团或5-或6-元杂芳基基团，其包含独立地选自氮、氧和硫的一个或两个环杂原子(如吡啶基、嘧啶基和吡嗪基)，全部任选地由至少一个取代基(例如，一个、两个、三个或四个取代基)所取代，所述取代基独立地选自卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、羟基、氰基、C1、C2或C3烷基、C1、C2或C3卤代烷基、C1、C2或C3羟基烷基、C1、C2或C3烷氧基、C1、C2或C3卤代烷氧C2、C3或C4烯基、C1、C2或C3烷基羰基氧基、C1、C2或C3烷氧基羰基、-NR8R9、-C(O)NR10R11、C3-C5环烷基、C3-C5环烷基氧基、C3-C5环烷基甲基或5-或6-元杂芳基基团(如三唑基、吡唑基、噁二唑基、嘧啶基和咪唑基)，所述杂芳基本身任选地由至少一个取代基(例如，一个、两个、三个或四个取代基)所取代，所述取代基独立地选自C1-C6或C1-C4或C1-C2烷基、C1-C6或C1-C4或C1-C2烷氧基和C1-C6或C1-C4或C1-C2卤代烷氧基。
[0075] 在另一个实施方案中，R3表示苯基基团或5-或6-元杂芳基基团，其含有独立地选自氮、氧和硫的一个或两个环杂原子(如吡啶基、嘧啶基和吡嗪基)，全部任选地由至少一个取代基(例如，一个、两个、三个或四个取代基)所取代，所述取代基独立地选自氟、氯、溴、C1、C2或C3烷基、C1、C2或C3卤代烷基、C1、C2或C3烷氧基、C1、C2或C3卤代烷氧基、环丙基、-NR8R9(例如，哌啶基)，或5-或6-元杂芳基基团(如三唑基、吡唑基、噁二唑基、嘧啶基和咪唑基)，所述杂芳基本身任选地由至少一个取代基(例如，一个、两个、三个或四个取代基)所取代，所述取代基独立地选自C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2卤代烷氧基。
[0076] 在进一步的实施方案中，R3表示苯基基团，其任选地由一个、两个或三个(特别是一个或两个)取代基所取代，所述取代基独立地选自氟、氯、C1、C2或C3烷基、C1、C2或C3烷氧基或5-或6-元杂芳基基团(如三唑基、吡唑基、噁二唑基和嘧啶基)，所述杂芳基本身任选地由一个或两个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-C2烷基、C1-C2烷氧基和C1-C2卤代烷氧基，优选甲基。
[0077] 在又一实施方案中，R3表示下列部分中的任一个或选自以任何组合形式含有此类部分中的两个或更多个的组：
[0078] (i)2-氟苯基，
[0079] (ii)2-氯苯基，
[0080] (iii)2-甲基苯基，
[0081] (iv)2-环丙基苯基，
[0082] (v)2-甲氧基苯基，
[0083] (vi)2-乙氧基苯基，
[0084] (vii)2-(二氟甲氧基)苯基，
[0085] (viii)3-甲基苯基，
[0086] (ix)3-甲氧基苯基，
[0087] (x)2,6-二氟苯基，
[0088] (xi)2,6-二氯苯基，
[0089] (xii)2,6-二甲氧基苯基，
[0090] (xiii)2,6-二乙氧基苯基，
[0091] (xiv)2-乙氧基-5-甲基苯基，
[0092] (xv)2,5-二甲氧基苯基，
[0093] (xvi)2-氟-6-甲氧基苯基，
[0094] (xvii)5-氟-2-甲氧基苯基，
[0095] (xviii)3-氟-2-甲氧基苯基，
[0096] (xix)2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基，
[0097] (xx)2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基，
[0098] (xxi)5-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基，
[0099] (xxii)5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基，
[0100] (xxiii)5-氟-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基，
[0101] (xxiv)5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基，
[0102] (xxv)2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基，
[0103] (xxvi)2-(嘧啶-2-基)苯基，
[0104] (xxvii)5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基，
[0105] (xxviii)2-(1H-吡唑-1-基)苯基，
[0106] (xxix)2-(1H-咪唑-1-基)苯基，
[0107] (xxx)2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基，
[0108] (xxxi)2-(嘧啶-2-基)-5-氟苯基，
[0109] (xxxii)2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基，
[0110] (xxxiii)2-甲氧基-5-甲基苯基，
[0111] (xxxiv)2-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基，
[0112] (xxxv)2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基，
[0113] (xxxvi)5-三氟甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基，
[0114] (xxxvii)2-氟-6-(吡唑-1-基)苯基，
[0115] (xxxviii)5-氟-2-(吡唑-1-基)苯基，
[0116] (xxxix)5-甲基-2-(吡唑-1-基)苯基，
[0117] (xl)2-溴-6-甲氧基苯基，
[0118] (xli)2-甲氧基-6-(吡唑-1-基)苯基，
[0119] (xlii)5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基，
[0120] (xliii)3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基，
[0121] (xliv)5-三氟甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基，
[0122] (xlv)5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基，
[0123] (xlvi)2,3-二氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基，
[0124] (xlvii)5-环丙基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基，
[0125] (xlviii)5-氯-2-(吡唑-1-基)苯基，
[0126] (xlix)3,5-二氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基，
[0127] (l)2-(二氟甲基)苯基，
[0128] (li)2-(三氟甲基)苯基，
[0129] (lii)3,6-二氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基，
[0130] (liii)2-环丙基-6-氟苯基，
[0131] (liv)2-(5-乙氧基嘧啶-2-基)苯基，
[0132] (lv)3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基，
[0133] (lvi)3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基，
[0134] (lvii)3-(吡唑-1-基)吡啶-2-基，
[0135] (lviii)3-(哌啶-1-基)吡啶-2-基,
[0136] (lix)3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基，
[0137] (lx)3-(乙氧基)吡啶-2-基，
[0138] (lxi)3-(环丙基)吡啶-2-基，
[0139] (lxii)3-氯吡啶-2-基，
[0140] (lxiii)3-溴吡啶-2-基，
[0141] (lxiv)3-甲氧基吡啶-2-基，
[0142] (lxv)3-(丙-2-基氧基)吡啶-2-基，
[0143] (lxvi)6-溴-3-甲氧基吡啶-2-基，
[0144] (lxvii)3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-基，以及
[0145] (lxviii)3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基。
[0146] 在又一个实施方案中，当R3表示被取代的苯基或被取代的5-或6-元杂芳基基团(如吡啶基、嘧啶基和吡嗪基)时，所述取代基独立地为下列部分中的任一个，或独立地选自以任何组合形式含有此类部分中的两个或更多个的组：
[0147] (i)甲基，
[0148] (ii)甲氧基，
[0149] (iii)乙氧基，
[0150] (iv)异丙氧基，
[0151] (v)二氟甲氧基，
[0152] (vi)三氟甲氧基，
[0153] (vii)氟，
[0154] (viii)氯，
[0155] (ix)溴，
[0156] (x)二氟甲基，
[0157] (xi)三氟甲基，
[0158] (xii)哌啶基(例如哌啶-1-基),
[0159] (xiii)三唑基(例如1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-1-基或1,2,4-三唑-1-基)，[0160] (xiv)吡唑基(例如吡唑-1-基)，
[0161] (xv)二唑基，
[0162] (xvi)3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基，
[0163] (xvii)5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基，
[0164] (xviii)嘧啶基(例如，嘧啶-2-基)，
[0165] (xix)5-乙氧基嘧啶-2-基，
[0166] (xx)咪唑基(例如，咪唑-1-基)，以及
[0167] (xxi)环丙基。
[0168] 当R3表示被取代的苯基或被取代的6-元杂芳基基团时，所述取代基优选连接在相对于酰胺部分-NR2C(O)-的连接点的邻位和/或间位上。
[0169] R4和R5各自独立地表示氢原子或C1、C2或C3烷基或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)基团，或R4和R5可与其所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元饱和杂环，所述杂环任选地由至少一个取代基(例如，一个或两个取代基)所取代，所述取代基独立地选自卤素(例如，氟、氯、溴或碘)、羟基和C1、C2或C3烷氧基。
[0170] 在一方面，所述饱和杂环可含有单个环杂原子(为R4和R5所连接的氮原子)。
[0171] 在另一方面，所述饱和杂环可含有第二环杂原子，所述环杂原子选自氮原子或氧原子。
[0172] 在一个实施方案中，R4和R5各自独立地表示氢原子或C1、C2或C3烷基或C3-C6或C3-C5或C5-C6环烷基(特别是环丙基基团)，或R4和R5可与其所连接的氮原子一起形成4-或5-元饱和杂环，所述杂环任选地由一个或两个取代基所取代，所述取代基独立地选自氟、氯、溴、羟基和甲氧基。
[0173] 在第二实施方案中，R4和R5各自表示氢原子。
[0174] 在第三实施方案中，R4和R5各自表示C1-C3烷基基团。
[0175] 在第四实施方案中，R4和R5中的一个表示氢原子，而R4和R5中的另一个表示C1-C3烷基基团。
[0176] 在第五实施方案中，R4和R5中的一个表示环丙基基团，而R4和R5的另一个表示C1-C3烷基基团。
[0177] 在第六实施方案中，R4和R5与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基或吡咯烷基环，所述氮杂环丁基或吡咯烷基环任选地由一个或两个的取代基所取代，所述取代基独立地选自氟、羟基和甲氧基。
[0178] R6和R7各自独立地表示氢原子或C1、C2或C3烷基或C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)基团，或R6和R7可与其所连接的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元饱和杂环，所述杂环任选地由至少一个取代基(例如，一个或两个取代基)所取代，所述取代基独立地选自卤素(例如，氟、氯、溴或碘)和羟基。
[0179] 在一方面，所述饱和杂环可含有单个环杂原子(为R6和R7所连接的氮原子)。
[0180] 在另一方面，所述饱和杂环可含有第二环杂原子，所述环杂原子选自氮原子或氧原子。
[0181] 在一个实施方案中，R6和R7各自独立地表示氢原子或C1、C2或C3烷基或C3-C6或C3-C5或C5-C6环烷基(特别是环丙基基团)，或R6和R7可与其所连接的氮原子一起形成4-或5-元饱和杂环，所述杂环任选地由一个或两个取代基所取代，所述取代基独立地选自氟、氯、溴和羟基。
[0182] 在第二实施方案中，R6和R7各自表示氢原子。
[0183] 在第三实施方案中，R6和R7各自表示C1-C3烷基基团。
[0184] 在第四实施方案中，R6和R7中的一个表示氢原子，而R6和R7中的另一个表示C1-C3烷基基团。
[0185] 在第五实施方案中，R6和R7中的一个表示环丙基基团，而R6和R7中的另一个表示C1-C3烷基基团。
[0186] 在第六实施方案中，R6和R7与其所连接的氮原子一起形成氮杂环丁基或吡咯烷基环，所述氮杂环丁基或吡咯烷基环任选地由一个或两个取代基所取代，所述取代基独立地选自氟和羟基。
[0187] R8和R9如上针对R4和R5所定义。
[0188] R10和R11如上针对R6和R7所定义。
[0189] R12表示氢原子、甲基基团或连接到R1以形成5-或6-元环的C2-C3亚烷基链。因此，例如，当R12表示C3亚烷基链且R1表示吡啶-2-基基团时，可形成以下部分：
[0190]
[0191] 在本发明的一个实施方案中，R12表示氢原子或甲基基团。
[0192] 在另一个实施方案中，R12表示氢原子。
[0193] 在本发明的优选实施方案中，
[0194] R1表示5-或6-元杂芳基基团，其任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、环丙基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基和C1-C3卤代烷氧基；
[0195] L表示CH2、O或NR12；
[0196] Ra表示氢原子或甲基基团；
[0197] Rb表示氢原子；
[0198] X表示CH2或CF2；
[0199] R2表示氢原子或环丁基基团；
[0200] R3表示苯基或吡啶基基团，其任选地由至少一个取代基所取代，所述取代基独立地选自氟、氯、溴、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、环丙基、哌啶基或5-或6-元杂芳基基团，所述杂芳基基团本身任选地由至少一个C1-C2烷基或C1-C2烷氧基基团所取代。
[0201] 在另一个优选实施方案中，本发明提供式(Ia)化合物
[0202]
[0203] 其中
[0204] R1如上所定义；
[0205] Ra1表示氢原子或甲基基团；以及
[0206] R3a表示5-或6-元杂芳基基团。
[0207] 在一方面，式(Ia)中R3a表示三唑基(例如1,2,3-三唑-2-基)或嘧啶基(例如，嘧啶-2-基)基团。
[0208] 本发明的化合物的实例包括：
[0209] 2,6-二甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0210] 2,6-二甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0211] 5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0212] N-[(1S,2S)-2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]环戊基]-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0213] N-[(1S,2S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]环戊基]-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0214] 5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0215] 5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0216] 2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0217] N-[(1S,2S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]环戊基]-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0218] 5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0219] 2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0220] 2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0221] 2-(嘧啶-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0222] 5-氟-2-(嘧啶-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0223] 2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0224] 2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0225] 2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0226] 2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0227] 2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2R)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基}环戊基]苯甲酰胺；
[0228] 2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环戊基]苯甲酰胺；
[0229] 2,6-二甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环戊基]苯甲酰胺；
[0230] 2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊基)苯甲酰胺；
[0231] 2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊基)苯甲酰胺；
[0232] 5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊基)苯甲酰胺；
[0233] 2,6-二甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0234] 3-溴-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
[0235] 2-乙氧基-5-甲基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0236] 3-乙氧基-6-甲基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
[0237] 2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0238] 2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0239] 2,6-二氟-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0240] 2,6-二甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0241] 2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0242] 5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0243] 2-甲氧基-5-甲基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0244] 2-(嘧啶-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0245] 5-氟-2-(嘧啶-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0246] 2-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0247] 5-氟-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0248] 5-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0249] 3-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
[0250] 2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0251] 2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0252] 2-氟-6-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0253] 5-氟-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0254] 5-甲基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0255] 2-溴-6-甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0256] 2-甲氧基-6-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0257] 3-(哌啶-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
[0258] 5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0259] 3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0260] 2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0261] 5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0262] 2,3-二氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0263] 5-环丙基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0264] 3-(三氟甲氧基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
[0265] 5-氯-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0266] 3-乙氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
[0267] 3,5-二氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0268] 2-(三氟甲基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0269] 3-环丙基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
[0270] 3,6-二氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0271] 2-(二氟甲基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0272] 2-环丙基-6-氟-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0273] 5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0274] N-环丁基-2,6-二甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0275] 2-氯-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0276] 2-氯-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0277] 2-氟-6-甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0278] 2,6-二氟-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0279] N-[(1S,2S)-2-{甲基[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0280] 5-氟-N-[(1S,2S)-2-{甲基[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0281] 2-氟-N-[(1S,2S)-2-{甲基[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0282] N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
[0283] N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
[0284] N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0285] N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺；
[0286] 5-氟-N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺；
[0287] N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0288] N-[2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0289] N-[(1R,2R)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0290] 5-氟-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0291] N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺；
[0292] 3-乙氧基-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
[0293] 2-氯-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0294] 2,6-二氟-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0295] 3-环丙基-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
[0296] N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；
[0297] N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺；
[0298] 5-氯-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0299] N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0300] N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0301] N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0302] 5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0303] 3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0304] 3,5-二氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0305] 3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
[0306] 3-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺；
[0307] 2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0308] N-(2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-2-甲基环戊基)-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
[0309] N-[(1S,2S)-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0310] N-[(1S,2S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0311] N-[(1S,2S)-2-{[3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0312] N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0313] N-[(1S,2S)-2-{[3-环丙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0314] N-[(1S,2S)-2-{[3-(丙-2-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0315] N-[(1S,2S)-2-{[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0316] N-[(1S,2S)-2-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氨基]环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0317] N-[(1S,2S)-2-{[5-(丙-2-基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0318] N-[(1S,2S)-2-[(5-乙基吡嗪-2-基)氨基]环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0319] 2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0320] 5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0321] N-[(1S,2S)-2-[(5-溴吡啶-2-基)氨基]环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0322] N-[(1S,2S)-2-[(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)氨基]环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0323] 2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0324] N-[(1S,2S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
[0325] N-[(1S,2S)-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
[0326] N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
[0327] N-[(1S,2S)-2-{[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
[0328] N-(4,4-二氟-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0329] N-(4,4-二氟-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0330] N-(4,4-二氟-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0331] N-[(1S,2S)-4,4-二氟-2-{[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0332] N-[(1S,2S)-4,4-二氟-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0333] 2-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0334] 2-氟-6-甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0335] N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
[0336] N-[(1S,2S)-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺；
[0337] 5-氟-N-[(1S,2S)-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺；
[0338] N-[(1S,2S)-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺；
[0339] 2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0340] N-[(1S,2S)-2-{[3-环丙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
[0341] N-[(1S,2S)-2-{[3-环丙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
[0342] N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
[0343] 2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0344] N-(2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-2-甲基环戊基)-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
[0345] N-[(1S,2S)-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
[0346] N-[(1S,2S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
[0347] N-[(1S,2S)-2-{[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺；
[0348] N-[(1S,2S)-2-{[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
[0349] N-[(1S,2S)-2-{[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺；
[0350] N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基)-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
[0351] N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基)-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
[0352] N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基)-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
[0353] N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基)-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
[0354] N-[(1S,2S)-2-{[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]氨基}-4,4-二氟环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺；
[0355] N-[(1S,2S)-2-{[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺；
[0356] N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
[0357] 2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺；
[0358] 其对映异构体和上述中任一项的药学上可接受的盐。
[0359] 应该注意到，以上列出的化学化合物中的每一个均表示本发明的一个特定和独立的方面。
[0360] 本发明进一步提供用于制备如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括
[0361] (i)使式(II)化合物
[0362]
[0363] (其中L、X、Ra、Rb、R1和R2如式(I)中所定义)与式(III)化合物或其盐(例如，盐酸盐)反应
[0364]
[0365] 其中R20表示卤原子(例如，氯原子)或羟基基团，且R3是如式(I)中所定义；或[0366] (ii)当L表示NH或N(CH3)时，使式(IV)化合物
[0367]
[0368] (其中R25表示氢原子或甲基基团，且X、Ra、Rb、R2和R3如式(I)中所定义)与式(V)化合物R1–LG1反应，其中LG1表示离去基团(例如，卤原子)，且R1如式(I)中所定义；
[0369] 以及然后任选地进行下列程序中的一个或多个：
[0370] ●将式(I)化合物转化成式(I)的另一种化合物
[0371] ●去除任何保护基团
[0372] ●形成药学上可接受的盐。
[0373] 可通过在溶剂(如二氯甲烷)中在碱(如三乙胺或DIPEA(N,N-二异丙基乙胺))存在的情况下合并式(II)的胺与式(III)的酰氯来方便地进行方法(i)。或者，可使用任何已知的偶联试剂(如EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)和HOAt(7-氮杂-1-羟基苯并三唑))，利用HATU(1-[二(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐)与碱(如DIPEA)，从式(II)的胺和式(III)的羧酸进行所述反应。另一种方法是在催化量的DMF的存在下利用例如草酰氯将羧酸原位激活成相应的酰氯。
[0375] 式(II)化合物(其中L表示CH2，X表示CH2，Ra和Rb各自是氢)可以根据以下方案进行制备。所述杂环溴亚甲基化合物可能是市售的，或可以通过在高温下使用例如含N-溴琥珀酰亚胺和过氧化苯甲酰的四氯化碳使相应的杂环甲基化合物溴化来制备。杂环溴亚甲基化合物与三苯基膦在高温下于甲苯中的反应将得到相应的溴化鏻，其在受Boc保护的环酮的存在下用碱(如正丁基锂)处理后将得到相应的烯烃。可以在催化剂如碳载钯的存在下，通过使用氢气进行氢化来还原烯烃。最终，可使用本领域技术人员已知的方法(例如酸水解)去除Boc保护基团。
[0376]
[0377] 式(II)化合物(其中L表示氧原子)可通过使式(VI)化合物
[0378]
[0379] (其中X、Ra、Rb和R2如式(II)中所定义)与如上所定义的式(V)化合物在碱(如氢化钠)的存在下反应进行制备。
[0380] 式(II)化合物(其中L表示NH或N(CH3))可通过使式(VII)化合物
[0381]
[0382] (其中LG2表示保护基团如叔丁氧基羰基，且X、Ra、Rb、R2和R25如上式(IV)中所定义)与如上所定义的式(V)化合物发生反应进行制备。
[0383] 式(IV)化合物可通过使式(VII)化合物与式(III)化合物发生反应，随后通过使用例如酸(如盐酸)进行酸处理以去除保护基团(LG2)来进行制备。
[0384] 式(III)、(V)、(VI)和(VII)的化合物是市售的、在文献中众所周知的或可使用已知技术进行制备。
[0385] 本领域的技术人员应该理解的是，在本发明的方法中，试剂中的某些官能团如苯基、羟基或氨基基团可能需要由保护基团来保护。因此，式(I)化合物的制备可在适当的阶段包括引入和/或去除一个或多个保护基团。
[0386] 官能团的保护和去保护描述于‘Protective Groups in Organic Chemistry’，J.W.F.McOmie编,Plenum Press(1973)和‘Protective Groups in Organic Synthesis’，第三版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999)中。
[0387] 以上式(I)化合物可转化为其药学上可接受的盐，优选酸加成盐，如甲酸盐、半甲酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、糖精(例如，单糖精)、三氟乙酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、戊酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙二酸盐、草酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐(羟萘甲酸盐)、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
[0388] 在本发明的一方面，式(I)化合物可具有一个或多个放射性标记。此类放射性标记可通过在式(I)化合物合成中使用含放射性标记的试剂来引入，或者可通过使式(I)化合物与能够结合放射性金属原子的螯合部分偶联来引入。所述化合物的此类放射性标记形式可用于例如诊断成像研究。
[0389] 除非另有说明，本文指定的任何原子也可以是所述原子的同位素。例如，术语“氢”涵盖1H、2H和3H。类似地，应将碳原子理解为包括12C、13C和14C，应将氮原子理解为包括14N和15 16 17 18
N，且应将氧原子理解为包括 O、O和 O。
N，且应将氧原子理解为包括 O、O和 O。
[0390] 在本发明的另一方面，式(I)化合物可以是同位素标记的。如本文中所使用，“同位素标记”化合物是其中在分子内特定原子位置上的特定核素的丰度增加至高于它自然存在的水平的化合物。
[0392] 如果式(I)化合物能够以立体异构体形式存在，那么应该理解的是，本发明涵盖使用式(I)化合物的全部几何异构体和旋光异构体(包括阻转异构体)及其混合物(包括外消旋体)。使用互变异构体及其混合物也形成本发明的一个方面。对映异构体纯的形式特别需要的。
[0393] 式(I)化合物及其盐可以是非晶型或多晶型的形式或这些中任何的混合物，其各自形成本发明的一个方面。
[0394] 式(I)化合物及其药学上可接受的盐具有作为药物，特别是作为阿立新受体拮抗剂的活性，且可用于治疗精神分裂症和其它精神障碍(例如，精神障碍、精神病或分裂情感障碍)；痴呆症和其它认知障碍；焦虑障碍(例如，泛化性焦虑障碍、创伤后应激障碍、恐慌性障碍、急性应激障碍、社交焦虑障碍、恐怖症包括广场恐怖症、强迫性障碍、拔毛发癖(trichlofillomania)或身体变形障碍)；情绪障碍(例如，抑郁障碍、重度抑郁障碍、双相性精神障碍包括I型和II型双相性精神障碍、双相性狂躁、双相性抑郁)；成瘾，包括物质依赖(例如，可卡因、阿片制剂、大麻或处方药依赖)、酒精依赖、尼古丁依赖或赌博障碍；进食障碍(例如，暴食、神经性贪食、神经性厌食或肥胖)；睡眠障碍(例如，快动眼睡眠障碍)；通常在婴儿、儿童或青少年中首次诊断的障碍(例如，注意力缺陷障碍、孤独症谱系障碍、Rett综合症、脆性X染色体综合症、阿斯伯格综合症(Asperger syndrome)和破坏性行为障碍)；不宁腿综合症；疼痛(例如，神经性疼痛，包括化疗引发的疼痛或偏头疼)；以及神经退行性障碍(例如帕金森氏病(Parkinson’s disease)或阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease))。
[0395] 因此，本发明提供用于治疗，特别是用于治疗进展或症状与阿立新受体活性有关的病症的如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0396] 本发明还提供了如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备用来治疗进展或症状与阿立新受体活性有关的病症的药物的用途。
[0397] 在本说明书的上下文中，除非有相反的具体说明，否则术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗上”应作相应的解释。
[0398] 预期预防与治疗先前发作过所讨论的障碍或病症或另外被认为患有所讨论的障碍或病症的风险增加的人特别相关。具有发展成特定障碍或病症的风险的人一般包括那些具有所述障碍或病症的家族史的人或那些已经通过遗传试验或筛查被确定为特别易于发展成所述障碍或病症的人或那些处在所述障碍的前驱期的人。
[0399] 具体地说，本发明的化合物(包括药学上可接受的盐)可用于治疗精神分裂症、精神分裂样障碍或分裂情感性障碍(例如发声或幻觉)、认知障碍(如痴呆和学习受损)、焦虑障碍(如创伤后应激障碍或恐慌性障碍)或成瘾的阳性症状。
[0400] 本发明还提供了治疗与以下各项相关的至少一个症状或病症的方法：精神分裂症和其它精神障碍(例如，精神障碍、精神病或分裂情感障碍)；痴呆症和其它认知障碍；焦虑障碍(例如，泛化性焦虑障碍、创伤后应激障碍、恐慌性障碍、急性应激障碍、社交焦虑障碍、恐怖症包括广场恐怖症，强迫性障碍、拔毛发癖或身体变形障碍)；情绪障碍(例如，抑郁障碍、重度抑郁障碍、双相性精神障碍包括I型和II型双相性精神障碍、双相性狂躁、双相性抑郁)；成瘾，包括物质依赖(例如，可卡因、阿片制剂、大麻或处方药依赖)、酒精依赖、尼古丁依赖或赌博障碍；进食障碍(例如，暴食、神经性贪食、神经性厌食或肥胖)；睡眠障碍(例如，快动眼睡眠障碍)；通常在婴儿、儿童或青少年中首次诊断的障碍(例如，注意力缺陷障碍、孤独症谱系障碍、Rett综合症、脆性X染色体综合症、阿斯伯格综合症和破坏性行为障碍)；不宁腿综合症；疼痛(例如，神经性疼痛包括化疗引发的疼痛或偏头疼)；以及神经退行性障碍(例如帕金森氏病或阿尔茨海默氏病)，所述方法包括对有此需要的患者施用治疗有效量的如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0401] 此类症状和病症包括但不限于：焦虑、激动、敌意、恐慌、进食障碍、情感症状、情绪症状、通常与精神病和神经退行性障碍相关联的阴性和阳性精神病症状。
[0402] 对于上述治疗用途，施用剂量当然将会随着所使用的化合物、施用方式、所需的治疗和适应症而变化。例如，如果被吸入，则本发明化合物的日剂量的范围可以为0.05微克/千克体重(μg/kg)至100微克/千克体重(μg/kg)。或者，如果所述化合物是口服施用，则本发明化合物的日剂量的范围可以为0.01微克/千克体重(μg/kg)至100毫克/千克体重(mg/kg)。
[0403] 式(I)化合物和其药学上可接受盐可以单独使用，但一般将以药物组合物的形式施用，其中式(I)化合物/盐(活性成分)与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体相结合。
[0404] 因此，本发明进一步提供药物组合物，其包含如上所定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐，它们与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体相结合。
[0405] 本发明还进一步提供了制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。
[0406] 用于选择和制备合适的药物制剂的常规程序描述于例如“Pharmaceutics-The Science of Dosage Form Design”,M.E.Aulton,Churchill Livingstone,1988中。
[0407] 可用在本发明的药物组合物中的药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体是在药物制剂领域中常用的那些，且其包括但不限于糖、糖醇、淀粉、离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
[0408] 本发明的药物组合物可以通过口服、肠胃外、吸入喷雾、直肠、鼻腔、颊部、阴道或经由植入药库施用。优选口服施用。本发明的药物组合物可包含任何常规的无毒药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。如本文所使用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、动脉内、滑液内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
[0409] 药物组合物可以以无菌注射制剂，例如无菌注射水性悬浮液或油性悬浮液的形式存在。所述悬浮液可根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂(如，例如，吐温80)和悬浮剂进行配制。无菌注射制剂还可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如，作为1,3-丁二醇溶液。可采用的可接受的稀释剂和溶剂有甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer’s solution)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油通常被用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，同样地，天然的药学上可接受的油如橄榄油或蓖麻油(尤其是其聚氧乙烯变型)也可用于此用途。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂。
[0410] 本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，所述口服可接受的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂、水性悬浮液和溶液。根据药物制剂领域熟知的技术制备这些剂型。对于口服用片剂而言，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常，还可加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，可以加入某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
[0411] 本发明的药物组合物还可以以用于直肠施用的栓剂形式施用。可通过将活性成分和合适的无刺激性赋形剂混合来制备这些组合物，所述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，且因此将在直肠中融化以释放出活性成分。此类材料包括但不限于可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
[0412] 本发明的药物组合物可通过鼻用气雾剂或吸入剂来施用。此类组合物根据药物制剂领域所熟知的技术进行制备，且可以使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用度的稀释促进剂、氟碳化合物和/或本领域中已知的其它增溶剂或分散剂来制备成盐水溶液。
[0413] 取决于施用方式，所述药物组合物将优选包含从0.05至99％w(重量百分比)，更优选从0.05至80％w，更加优选从0.10至70％w，甚至更优选从0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比均基于总组合物。
[0414] 本发明的化合物(即，式(I)化合物及其药学上可接受的盐)还可以与用于治疗以上病症的其它化合物组合施用。
[0415] 因此，本发明进一步涉及组合治疗，其中本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物或制剂与用于治疗前文所述的一种或多种病症的另外一种或多种治疗剂一起施用。此类治疗剂可选自下列：
[0416] (i)抗抑郁药，如(例如)阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、地昔帕明、多虑平、度洛西汀、百忧解(elzasonan)、依他普仑、氟伏沙明、氟西汀、吉吡隆、丙咪嗪、伊沙匹隆(ipsapirone)、马普替林、去甲替林、奈法唑酮、帕罗西汀、苯乙肼、普罗替林、瑞波西汀、罗巴佐坦(robaizotan)、舍曲林、西布曲明、噻奈普汀、硫代尼索西汀、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮、三甲咪唑嗪、文拉法辛、沃替西汀(vortioxetine)和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物；
[0417] (ii)抗精神药物，包括例如氨磺必利、阿立哌唑、阿塞那平、苯并异唑(benzisoxidil)、联苯芦诺、布瑞帕唑(brexpiprazo1e)、卡马西平、卡利拉嗪
(cariprazine)、氯氮平、氯丙嗪、脱苯扎平、双丙戊酸、度洛西汀、右佐匹克隆、氟哌啶醇、伊潘立酮、拉莫三嗪、洛沙平、lurasidone、美索达嗪、奥氮平、帕潘立酮、派拉平、奋乃静、吩噻嗪、苯丁基哌啶(phenylbutlypiperidine)、匹莫齐特、普鲁氯哌嗪、喹硫平、利培酮、舍吲哚、舒必利、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪、三氟拉嗪、三甲氧苯酰吗啉、丙戊酸盐、丙戊酸、吡嗪哌酯、佐替平、佐罗拉平(zicronapine)、齐拉西酮和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物；
(cariprazine)、氯氮平、氯丙嗪、脱苯扎平、双丙戊酸、度洛西汀、右佐匹克隆、氟哌啶醇、伊潘立酮、拉莫三嗪、洛沙平、lurasidone、美索达嗪、奥氮平、帕潘立酮、派拉平、奋乃静、吩噻嗪、苯丁基哌啶(phenylbutlypiperidine)、匹莫齐特、普鲁氯哌嗪、喹硫平、利培酮、舍吲哚、舒必利、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪、三氟拉嗪、三甲氧苯酰吗啉、丙戊酸盐、丙戊酸、吡嗪哌酯、佐替平、佐罗拉平(zicronapine)、齐拉西酮和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物；
[0418] (iii)抗焦虑药，包括例如阿奈螺酮、氮哌酮类、苯并二氮杂、巴比妥类和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物。抗焦虑药的实例包括阿地唑仑、阿普唑仑、巴利西泮(balezepam)、苯他西泮、溴西泮、溴替唑仑、丁螺环酮、氯硝西泮、氯拉卓酸(clorazepate)、利眠宁、环丙西泮、地西泮、苯海拉明、艾司唑仑、非诺班、氟硝西泮、氟拉西泮、膦西泮(fosazepam)、劳拉西泮、氯甲西泮、氨甲丙二酯、咪达唑仑、硝基安定、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、甲氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替马西泮、三唑仑、乌达西泮(uldazepam)和唑拉西泮(zolazepam)；和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物；
[0419] (iv)抗惊厥药，包括例如卡马西平、丙戊酸盐、拉莫三嗪、左乙拉西坦和加巴喷丁，和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物。
[0420] (v)阿尔兹海默氏病治疗，包括例如多奈哌齐、加兰他敏、美金刚胺、雷斯替明、他克林和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物；
[0421] (vi)帕金森病治疗，包括例如左旋多巴、罗匹尼罗、普拉克索、单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂如得普尼林、司来吉兰和雷沙吉兰、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂如恩他卡朋或托卡朋、腺苷A-2抑制剂、多巴胺再吸收抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂和多巴胺激动剂和神经元氧化氮合酶抑制剂，和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物；
[0422] (vii)偏头痛治疗，包括例如阿莫曲坦、金刚胺、肉毒毒素A、溴麦角环肽、布他比妥、卡麦角林、氯醛比林、二氢麦角胺、依来曲普坦、夫罗曲普坦、麦角乙脲、那拉曲坦、硫丙麦角林、普拉克索、利扎曲坦、罗匹尼洛、舒马曲坦、托吡酯、佐米曲坦和左米曲坦(zomitriptan)，和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物；
[0423] (viii)中风治疗，包括例如阿昔单抗、活化酶、胞磷胆碱、去氨普酶(desmoteplase)，和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物；
[0424] (ix)尿失禁治疗，包括例如达菲那新(darafenacin)、度洛西汀、黄酮哌酯(faivoxate)、米拉贝隆(mirabegron)、奥昔布宁、丙哌维林、罗巴佐坦、素立芬新和托特罗定，和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物；
[0425] (x)神经性疼痛治疗包括例如辣椒素、加巴喷丁、利多卡因(lidoderm)和普加巴林，和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物；
[0426] (xi)伤害性疼痛治疗，如(例如)赛来考昔(cefecoxib)、艾托考昔、鲁米考昔(lumiracoxib)、罗非考昔、伐地考昔、双氯芬酸、氯索洛芬、萘普生和对乙酰氨基酚，和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物；
[0427] (xii)失眠治疗，包括例如阿洛巴比妥、阿洛米酮(alonimid)、异戊巴比妥、苯佐他明、仲丁巴比妥、卡普脲(capuride)、氯醛、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙双酯(clorethate)、代克拉莫(dexclamol)、氯乙基戊烯炔醇、右佐匹克隆、依托咪酯、格鲁米特、哈拉西泮、羟嗪、lorediplon、氯安眠酮、褪黑激素、甲苯比妥(mephobarbital)、安眠酮、氟咪胺(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥、苯巴比妥、丙泊酚、拉米替隆(ralmeteon)、洛利米特(roletamide)、舒沃沙特(suvorexant)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥、扎来普隆和唑吡坦、佐匹克隆和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物；
[0428] (xiii)情绪稳定剂，包括例如卡马西平、双丙戊酸钠、加巴喷丁、拉莫三嗪、锂、奥氮平、喹硫平、丙戊酸盐、丙戊酸和维拉帕米，和其同等物及药物活性的异构体和/或代谢物；
[0429] (xiv)5HT1B配体，如(例如)在WO 99/05134和WO 02/08212中所公开的化合物；
[0430] (xv)mG1uR2激动剂；
[0431] (xvi)α7烟碱样激动剂，如(例如)在WO 96/006098、WO 97/030998、WO 99/003859、WO 00/042044、WO 01/029034、WO 01/60821、WO 01/36417、WO 02/096912、WO 03/087102、WO 03/087103、WO 03/087104、WO 2004/016617、WO 2004/016616和WO 2004/019947中所公开的化合物；
[0432] (xvii)趋化因子受体CCR1抑制剂；以及
[0433] (xiii)δ阿片样激动剂，如(例如)在WO 97/23466和WO 02/094794中所公开的化合物。
[0434] 此类组合产品采用在本文所描述的剂量范围内的本发明化合物，以及在批准剂量范围内和/或如公开参考文献中所描述的剂量的其它药物活性剂。
[0435] 在另一方面，本发明提供如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与选自卡马西平、奥氮平、喹硫平、维拉帕米、拉莫三嗪、奥卡西平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮和锂的一种或多种药剂的组合(例如，用于治疗精神分裂症、认知障碍或疼痛)。
[0436] 本发明还提供了药物产品，其以组合形式包括第一活性成分(其是如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐)的制剂，以及第二活性成分(其是卡马西平、奥氮平、喹硫平、维拉帕米、拉莫三嗪、奥卡西平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮或锂)的制剂，这些制剂用于在治疗中同时、相继或单独使用。
[0437] 在另一方面，本发明提供试剂盒，其包括第一活性成分(其是如上文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐)的制剂，以及第二活性成分(其是卡马西平、奥氮平、喹硫平、维拉帕米、拉莫三嗪、奥卡西平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮或锂)的制剂，以及用于将所述制剂同时、相继或单独施用给有需要的患者的使用说明书。
[0438] 现通过参考下列说明性实施例进一步解释本发明。
[0439] 由以下一般方案和后面的制备实施例来说明用于合成本发明的化合物的方法。在制备这些化合物中所使用的原料和试剂可从商业供应商获得。这些一般方案仅仅说明可以合成本发明的化合物的方法，且可对这些方案进行各种修改并且已参考本公开内容的本领域技术人员将了解所述修改。
[0440] 以400MHz记录核磁共振(NMR)谱；以每百万份的份数报告化学位移(δ)。使用装配有5mm BBFO探针或DUL探针的Bruker 400Avance仪器记录光谱。除非另有说明，否则由Bruker TopSpin 2.1软件进行仪器控制。
[0441] 使用具有UV(光电二极小瓶阵列)检测的UPLC在广泛的波长范围内(通常为220-450nm)评估纯度，所述评估使用在50或60℃下操作的装配有Acquity UPLC BEH或HSS C18柱(2.1mm内径x 50mm长)的Waters Acquity UPLC系统。流动相通常由与含有0.05％甲酸或
0.025％氨的水混合的乙腈或甲醇组成。
0.025％氨的水混合的乙腈或甲醇组成。
[0442] 除非另有说明，否则用使用大气压电离的Waters SQD单四极质谱仪记录质谱。
[0443] 使用在二氧化硅或氧化铝上进行的正相色谱法或通过反相色谱方法纯化化合物，其使用Biotage或Isolute KPNH柱体、SCX柱体和SCX-2固相萃取柱体。
[0444] 使用Agilent Technologies 1100系列系统或Waters自动纯化系统以20mL/min进行制备型高效液相色谱法(HPLC)，所述Waters自动纯化系统通常使用Waters 19mm id x 100mm或19mm id x 250mm C18柱如XBridge或SunFire 5μm材料。除非另有说明，否则流动相通常由与含有0.1％甲酸或0.1％氨的水混合的乙腈或甲醇组成。
[0445] 在以下的描述中，“室温”代表20℃至25℃范围内的温度。
[0446] 在具体的实施例中所用的缩写具有以下含义：
[0447] Aza-HOBt(HOAt)＝7-氮杂-1-羟基苯并三唑
[0448] BINAP＝2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘
[0449] Boc＝叔丁氧基羰基
[0450] DCM＝二氯甲烷
[0451] DIAD＝偶氮二羧酸二异丙酯
[0452] DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺
[0453] DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
[0454] DMSO＝二甲基亚砜
[0455] EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺
[0456] HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
[0457] IPA＝丙-2-醇
[0458] LiHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂
[0459] MTBE＝2-甲氧基-2-甲基丙烷
[0460] NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮
[0461] TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐
[0462] TOTU＝四氟硼酸[双(二甲基氨基)亚甲基][(Z)-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基)氨基]氧鎓
[0463] 1.中间体
[0464] 中间体1：(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐[0465]
[0466] 向微波小瓶中装入N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS号586961-34-4；1.0g,4.99mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(CAS号52334-81-3；0.997g,5.49mmol)、DIPEA(2.62ml,14.98mmol)和DMSO(16.6ml)。将反应物用微波辐照在140℃下加热2小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机物用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。然后，将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到膏状固体，然后向其加入甲醇(10ml)和HCl的1,4-二噁烷溶液(4M,6.24ml,24.97mmol)，并将反应物在室温下搅拌17个小时。将所述反应混合物真空浓缩，并与甲苯共沸蒸馏以得到标题化合物。
[0467] 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.56-1.83(m,4H),2.02-2.22(m,2H),3.25-3.35(m,1H),4.06-4.18(m,1H),6.68-6.72(m,1H),7.65-7.82(m,2H),8.18(br.s.,2H),8,37(br,s.,
1H)。
1H)。
[0468] MS ES+:246
[0469] 中间体2：N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺盐酸盐
[0470]
[0471] 将2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸(CAS号475105-77-2；0.84g,4.12mmol)、N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS号586961-34-4；0.75g,
3.74mmol)、HATU(2.14g,5.62mmol)和三乙胺(1.57ml,11.23mmol)的混合物在室温下在无水DMF(12.5ml)中搅拌17个小时。使所述反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。然后将粗物质通过色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化。使所得膏状固体从乙酸乙酯重结晶，然后向其加入甲醇(10ml)和HCl的1,
4-二噁烷溶液(4M,4.68ml,18.72mmol)，且将反应物在室温下搅拌17个小时。将反应物真空浓缩，并与甲苯共沸蒸馏以得到标题化合物。
3.74mmol)、HATU(2.14g,5.62mmol)和三乙胺(1.57ml,11.23mmol)的混合物在室温下在无水DMF(12.5ml)中搅拌17个小时。使所述反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。然后将粗物质通过色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化。使所得膏状固体从乙酸乙酯重结晶，然后向其加入甲醇(10ml)和HCl的1,
4-二噁烷溶液(4M,4.68ml,18.72mmol)，且将反应物在室温下搅拌17个小时。将反应物真空浓缩，并与甲苯共沸蒸馏以得到标题化合物。
[0472] 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.56-1.82(m,4H),1.94-2.04(m,2H),2.42(s,3H),3.35-3.43(m,1H),4.10-4.26(m,1H),7.12-7.28(m,1H),7.63-7.80(m,2H),7.94-8.00(m,1H),
8.08-8.25(br.s.,2H)和8.75-8.80(m,1H)。
8.08-8.25(br.s.,2H)和8.75-8.80(m,1H)。
[0473] MS ES+:287
[0474] 中间体3：N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]-2,6-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐
[0475]
[0476] 向N-[(1R,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS号721395-15-9；0.50g,2.50mmol)于无水DCM(8.3ml)中的溶液中加入DIPEA(1.3ml,7.49mmol)和2,6-二甲氧基苯甲酰氯(CAS号1989-53-3；0.75g,3.74mmol)。将反应物在氮气气氛下在室温下搅拌17小时，且然后使其在DCM和水之间分配，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将此通过柱色谱法纯化(二氧化硅，50-100％乙酸乙酯/汽油)。然后向所得固体中加入1,4-二噁烷(2ml)和HCl的1,
4-二噁烷(4M,2ml)溶液，并将反应物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩，并与甲苯共沸蒸馏以得到标题化合物。
4-二噁烷(4M,2ml)溶液，并将反应物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩，并与甲苯共沸蒸馏以得到标题化合物。
[0477] MS ES+:265
[0478] 中间体4：N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐[0479]
[0480] 根据针对N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体2)的程序，从N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS号586961-34-4；1.58g,7.94mmol)和2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(CAS号1001401-62-2；1.64g,
8.68mmol)进行制备以得到标题化合物。
8.68mmol)进行制备以得到标题化合物。
[0481] 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.48-1.79(m,4H),1.93-2.10(m,2H),3.36-3.42(m,1H),4.06-4.14(m,1H),7.49-7.61(m,1H),7.62-7.69(m,2H),7.81-7.86(m,1H),8.08(br.s.,
2H),8.18(br.s.,2H)和8.62-8.68(m,1H)。
2H),8.18(br.s.,2H)和8.62-8.68(m,1H)。
[0482] MS ES+:272
[0483] 中间体5：N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2,6-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐
[0484]
[0485] 根据针对N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]-2,6-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(中间体3)的程序，从N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS号586961-34-4；1.0g,4.99mmol)和2,6-二甲氧基苯甲酰氯(CAS号1989-53-3；1.50g,7.99mmol)进行制备，除了反应完成后使反应物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩。将Boc保护的中间体通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以获得白色固体。在用HCl的1,4-二噁烷溶液去保护后，从甲苯的共沸蒸馏得到标题化合物。
[0486] MS ES+:265
[0487] 中间体6：5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸
[0488]
[0489] 在0-10℃下，向2H-1,2,3-三唑(CAS号288-36-8；1.99g,28.93mmol)的DMF(7.0ml)溶液中加入碳酸铯(4.7g,14.45mmol)、反式-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.127g,1.45mmol)、碘化亚铜(I)(0.068g,0.36mmol)和2-碘-5-甲基苯甲酸(CAS号52548-14-8；
3.79g,14.46mmol)。使反应物在125℃下经受微波辐照15分钟，然后将其倾入水中(20ml)，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(0-3％甲醇/DCM)纯化以得到标题化合物。
3.79g,14.46mmol)。使反应物在125℃下经受微波辐照15分钟，然后将其倾入水中(20ml)，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(0-3％甲醇/DCM)纯化以得到标题化合物。
[0490] 1H NMR(DMSO-d6)δppm 2,42(s,3H),7.49-7.52(m,1H),7.58-7.64(m,2H),8,05(s,2H),13.01(s,1H)。
[0491] MS ES+:204
[0492] 中间体7：N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐
[0493]
[0494] 向5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体6；254mg,1.25mmol)的无水DCM(4.16ml)中的溶液加入EDC(359mg,1.87mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(255mg,1.87mmol)、三乙胺(6.9ml,4.99mmol)和N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS号586961-34-4；250mg,1.25mmol)。将所述溶液在氮气气氛下在室温下搅拌72小时，然后在DCM和水之间分配，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。然后，将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到浅白色固体。将此Boc保护的中间体溶解在HCl的1,4-二噁烷(4M,3ml)溶液中，并在室温下搅拌17小时。将所述反应物真空浓缩，并与甲苯共沸蒸馏以得到标题化合物。
[0495] MS ES+:285
[0496] 中间体8和9：5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体8)和5-氟-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸(中间体9)
[0497]
[0498] 在0-10℃下，向2H-1,2,3-三唑(CAS号288-36-8；4.0g,57.97mmol)于DMF(14.0ml)中的溶液中加入碳酸铯(18.84g,57.97mmol)、反式-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.510g,5.797mmol)、碘化亚铜(I)(0.276g,1.449mmol)和5-氟-2-碘苯甲酸(CAS号52548-63-7；7.71g,28.98mmol)。然后将所得反应混合物用微波辐照在125℃下在搅拌下加热15小时。将反应物料倾入水中，并将产物萃取入乙酸乙酯中。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。然后将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-3％甲醇/DCM)纯化以获得5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体8)(还可为市售的CAS号1186050-64-5)和粗5-氟-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸(中间体9)。将所获得的粗化合物(中间体9)通过柱色谱法(二氧化硅，0-3％甲醇/DCM)进一步纯化，然后通过反相制备型HPLC(用含0.1％氨的乙腈/水洗脱)以得到标题化合物。
[0499] 中间体9:
[0500] 1H NMR(DMSO-d6)δppm 7.41-7.45(m,1H),7.50-7.52(m,1H),7.57-7.60(m,1H),7.83-7.84(m,1H),8.42(s,1H)。
[0501] MS ES+:208
[0502] 中间体10：N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺[0503]
[0504] 将三乙胺(1.52ml,10.90mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.59g,4.36mmol)和EDC(0.84g,4.36mmol)加入到(1R,2S)-2-氨基环戊-1-醇盐酸盐(CAS号
137254-03-6；0.50g,3.63mmol)和2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(CAS号1001401-62-2；
0.76g,4.00mmol)于DCM(10ml)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌18小时，然后用DCM(50ml)稀释，并用饱和碳酸氢钠(2x20ml)溶液洗涤。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-
100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
137254-03-6；0.50g,3.63mmol)和2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(CAS号1001401-62-2；
0.76g,4.00mmol)于DCM(10ml)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌18小时，然后用DCM(50ml)稀释，并用饱和碳酸氢钠(2x20ml)溶液洗涤。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-
100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0505] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.36-1.59(m,3H),1.62-1.88(m,3H),3.79-3.93(m,1H),3.94-4.10(m,1H),4.29-4.39(m,1H),7.49-7.58(m,1H),7.58-7.67(m,2H),7.71-7.82(m,2H),8.05(s,2H)
[0506] MS ES+:273
[0507] 中间体11：N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺[0508]
[0509] 根据针对N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(中间体10)的程序，从2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(CAS号1001401-62-2；531mg,2.81mmol)、(1S,2S)-2-氨基环戊-1-醇盐酸盐(CAS号68327-04-8；368mg,2.67mmol)和DIPEA(1401μl,8.02mmol)进行制备以得到标题化合物。
[0510] 1H NMR(400MHz,DM-d6)δppm 1-33-1.48(m,2H),1.49-1.79(m,3H),1.83-1.97(m,1H),3.80-3.88(m,1H),3.89-3.98(m,1H),4.57-4.67(m,1H),7.43-7.55(m,2H),7.56-7.67(m,1H),7.73-7.83(m,1H),8.03(s,2H),8.09-8.23(m,1H)
[0511] MS ES+:273
[0512]
[0513] 中间体12：2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊-1-胺
[0514]
[0515] 步骤(i)：2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]亚甲基}环戊-1-酮
[0516] 将4-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(CAS号132470-83-8；1.00g,5.71mmol)和4-(环戊-1-烯-1-基)吗啉(CAS号936-52-7；0.90ml,5.60mmol)于甲苯(15ml)中的溶液在90℃下加热
18小时。然后将反应物冷却至室温，且滴加浓HCl(2ml)和水(2ml)。将反应物在室温下搅拌
20分钟，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和，然后用2M NaOH(水溶液)碱化。将有机物用乙酸乙酯(2x40ml)萃取，并将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-20％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
18小时。然后将反应物冷却至室温，且滴加浓HCl(2ml)和水(2ml)。将反应物在室温下搅拌
20分钟，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和，然后用2M NaOH(水溶液)碱化。将有机物用乙酸乙酯(2x40ml)萃取，并将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-20％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0517] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 2.01-2.10(m,2H),2.34-2.48(m,2H),3.13-3.26(m,2H),7.23-7.34(m,1H),7.41-7.50(m,1H),7.63-7.71(m,1H),8.83-8.94(m,1H)
[0518] MS ES+:242
[0519] 步骤(ii)：2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊-1-酮
[0520] 向2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]亚甲基}环戊-1-酮(0.513g,2.13mmol)于乙酸乙酯(20ml)中的溶液中加入碳载钯(10％wt,50％水分,0.226g,0.11mmol)，且将所得混合物在氢气的气囊下搅拌2小时。将反应物通过硅藻土(以商标“Celite”市售)过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-30％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0521] 1H NMR(300MHz,DCM-d2)δppm 1.44-1.67(m,1H),1.68-1.89(m,1H),1.94-2.05(m,1H),2.05-2.25(m,2H),2.25-2.42(m,1H),2.54-2.73(m,1H),2.74-2.95(m,1H),3.21-3.41(m,1H),7.27-7.47(m,2H),8.59-8.80(m,1H)
[0522] MS ES+:244
[0523] 步骤(iii)：2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊-1-醇
[0524] 将硼氢化钠(0.117g,3.08mmol)加入2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊-1-酮(0.375g,1.54mmol)于乙醇(10ml)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌3小时，然后用水(5ml)和2M HCl(水溶液，5ml)猝灭。将有机物用乙酸乙酯(2x30ml)萃取，并将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-35％乙酸乙酯/汽油)纯化，以得到呈两种非对映异构体的标题化合物。
[0525] 非对映异构体1：2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊-1-醇
[0526] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.42-1.70(m,3H),1.72-1.94(m,3H),1.97-2.13(m,1H),2.87-3.00(m,1H),3.02-3.17(m,I H),3.82-4.00(m,1H),7.30-7.49(m,2H),8.59-
8.77(m,1H)
8.77(m,1H)
[0527] MS ES+:246
[0528] 非对映异构体2：2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊-1-醇
[0529] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.27-1.43(m,1H),1.51-1.80(m,3H),1.83-2.07(m,2H),2.09-2.25(m,1H),2.94-3.06(m,2H),3.84-3.98(m,1H),7.31-7.47(m,2H),8.63-8.73(m,1H)
[0530] MS ES+:246
[0531] 步骤(iv)：2-(2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮
[0532] 将DIAD(0.26ml,1.36mmol)加入到三苯基膦(0.350g,1.34mmol)、2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(CAS号136918-14-4；0.197g,1.34mmol)和2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊-1-醇(非对映异构体2)(0.252g,1.03mmol)于THF(5ml)中的溶液中。将所述反应物在室温下搅拌24小时，然后进一步加入三苯基膦(0.175g,0.69mmol)和DIAD(0.130ml,0.69mmol)。将反应物在室温下搅拌72小时，然后真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)，然后通过柱色谱法(碱性二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0533] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.46-1.65(m,2H),1.78-1.93(m,2H),2.01-2.12(m,2H),2.29-2.46(m,1H),2.76-2.93(m,2H),4.65-4.83(m,1H),7.11-7.26(m,2H),7.63-7.81(m,4H),8.50-8.58(m,1H)
[0534] MS ES+:375
[0535] 步骤(v)：2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊-1-胺
[0536] 将甲胺(40％水溶液，1ml,11.55mmol)加入到微波小瓶中的2-(2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(0.100g,0.27mmol)于乙醇(6ml)中的溶液中。将所述小瓶在室温下密封并搅拌18个小时，然后加热至60℃保持5小时。将反应物冷却至室温并真空浓缩。然后将此通过SCX色谱法(2M于甲醇中的氨)纯化以得到标题化合物。
[0537] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.50-1.79(m,4H),1.79-2.02(m,2H),2.18-2.35(m,1H),2.86-3.02(m,1H),3.05-3.21(m,1H),3.26-3.38(m,1H),7.33-7.48(m,2H),8.62-8.74(m,1H)
[0538] MS ES+:245
[0539]
[0540] 中间体13：2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊-1-胺
[0541]
[0542] 步骤(i)：5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛
[0543] 将戴斯马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(CAS号87413-09-0；13.17g,31.10mmol)加入到[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲醇(CAS号31181-84-7；5.00g,28.2mmol)于DCM(60ml)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌18小时，然后加入饱和硫代硫酸钠溶液(水溶液，100ml)。将反应物在室温下搅拌45分钟，然后各相分离。将水相用DCM(60ml)进一步萃取，并将合并的有机物用饱和碳酸氢钠溶液(水溶液，60ml)洗涤，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-20％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0544] MS ES+:176
[0545] 步骤(ii):2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]亚甲基}环戊-1-酮
[0546] 将5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(3.32g,18.96mmol)和4-(环戊-1-烯-1-基)吗啉(CAS号936-52-7；2.97ml,18.58mmol)于甲苯(50ml)中的溶液加热至90℃，保持18小时。然后将反应物冷却至室温，并滴加浓HCl(2ml)和水(2ml)。将反应物在室温下搅拌20分钟，然后用饱和碳酸氢钠溶液中和，然后用2M NaOH(水溶液)碱化。将有机物用乙酸乙酯(2x40ml)萃取，并将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-20％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0547] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.94-2.13(m,2H),2.31-2.51(m,2H),3.11-3.36(m,2H),7.22-7.43(m,1H),7.51-7.72(m,1H),7.87-8.09(m,1H),8.95(s,1H)
[0548] MS ES+:242
[0549] 步骤(iii)：2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊-1-酮
[0550] 向2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]亚甲基}环戊-1-酮(0.513g,2.13mmol)于乙酸乙酯(20ml)中的溶液中加入碳载钯(10％wt,50％水分,0.226g,0.11mmol)，并将所得混合物在氢气气囊下搅拌2小时。将反应物通过硅藻土(以商标“Celite”市售)过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-40％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0551] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.50-1.67(m,1H),1.71-1.88(m,1H),1.92-2.05(m,1H),2.07-2.24(m,2H),2.26-2,41(m,1H),2.62-2.79(m,1H),2.82-3.02(m,1H),3.16-3.41(m,1H),7.18-7.50(m,1H),7.80-8.00(m,1H),8.80(br.s.,1H)
[0552] MS ES+:244
[0553] 步骤(iv):2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊-1-醇
[0554] 将硼氢化钠(0.036g,0.954mmol)加入到2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊-1-酮(0.116g,0.48mmol)于乙醇(5ml)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌1小时，且然后用水(5ml)和2M HCl(水溶液，5ml)猝灭，用2M NaOH(水溶液)碱化，并用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-30％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到呈两种非对映异构体的标题化合物。
[0555] 非对映异构体1：2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊-1-醇
[0556] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 0.79-0.96(m,1H),1.22-1.40(m,1H),1.44-1.59(m,2H),1.60-1.71(m,1H),1.73-1.91(m,2H),1.98-2.13(m,1H),2.89-3.02(m,1H),3,03-3.14(m,1H),3.84-3.98(m,1H),7.26-7.41(m,1H),7.85-7.98(m,1H),8.77(s,1H)
[0557] MS ES+:246
[0558] 非对映异构体2：2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊-1-醇
[0559] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 0.80-0.95(m,1H),1.26-1.40(m,1H),1.51-1.78(m,3H),1.84-2.05(m,2H),2.09-2.21(m,1H),2.92-3.11(m,2H),3.84-3.98(m,1H),7.29-7.45(m,1H),7.79-7.94(m,1H),8.78(s,1H)
[0560] MS ES+:246
[0561] 步骤(v)：2-(2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮
[0562] 将DIAD(0.348ml,1.791mmol)在氮气下加入到2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(CAS号136918-14-4；0.263g,1.791mmol)、三苯基膦(0.470g,1.791mmol)和2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊-1-醇(非对映异构体2)(0.366g,1.492mmol)于THF(2ml)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌72小时，然后浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-20％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0563] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.48-1.66(m,1H),1.74-1.92(m,2H),2.01-2.15(m,2H),2.32-2.53(m,1H),2.68-2.95(m,3H),4.76(m,1H),7.06-7.19(m,1H),7.64-7.81(m,
5H),8.59(s,1H)
5H),8.59(s,1H)
[0564] MS ES+:375
[0565] 步骤(vi)：2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊-1-胺
[0566] 将甲胺(40％水溶液，3ml,34.7mmol)加入到2-(2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(0.316g,0.84mmol)于乙醇(5ml)中的溶液中。将所述反应物在室温下搅拌24小时，然后进一步加入甲胺(40％水溶液，3ml,34.7mmol)。将所述反应物在室温下搅拌24小时，然后重新悬浮于乙醇(5ml)和甲胺(40％水溶液,3ml,
34.7mmol)中。将所述反应物在室温下搅拌72小时。将反应混合物真空浓缩，然后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化，然后通过柱色谱法(碱性二氧化硅，50-
100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
34.7mmol)中。将所述反应物在室温下搅拌72小时。将反应混合物真空浓缩，然后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化，然后通过柱色谱法(碱性二氧化硅，50-
100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0567] MS ES+:245
[0568] 中间体14：(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐[0569]
[0570] 将2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS号799557-87-2；5.01g,27.5mmol)、N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS号586961-34-4；5g,24.97mmol)和DIPEA(13.08ml,
74.9mmol)于DMSO(50ml)中的溶液在密封小瓶内在120℃下加热2小时，然后在140℃下加热
2小时。使反应混合物在乙酸乙酯(400ml)和水(200ml)之间分配。将有机物用水(3 x
100ml)和盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(二氧化硅，5-40％乙酸乙酯/汽油)进行纯化。然后向所得固体中加入HCl的1,4-二噁烷溶液(4M,
30ml,120mmol)，且将所述反应物在室温下搅拌过夜。将所述反应物真空浓缩，用二乙醚研磨并过滤以得到标题化合物。
74.9mmol)于DMSO(50ml)中的溶液在密封小瓶内在120℃下加热2小时，然后在140℃下加热
2小时。使反应混合物在乙酸乙酯(400ml)和水(200ml)之间分配。将有机物用水(3 x
100ml)和盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(二氧化硅，5-40％乙酸乙酯/汽油)进行纯化。然后向所得固体中加入HCl的1,4-二噁烷溶液(4M,
30ml,120mmol)，且将所述反应物在室温下搅拌过夜。将所述反应物真空浓缩，用二乙醚研磨并过滤以得到标题化合物。
[0571] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.49-1.88(m,4H),2.02-2.22(m,2H),3.24-3.47(m,1H),4.12-4.28(m,1H),7.99-8.14(m,1H),8.18-848(m,5H)
[0572] MS ES+:247
[0573]
[0574] 中间体15：2-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸
[0575]
[0576] 在0-10℃下，向2H-1,2,3-三唑(CAS号288-36-8；4.0g,57.97mmol)于DMF(14ml)中的溶液加入碳酸铯(18.84g,57.97mmol)、反式-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.510g,5.80mmol)、碘化亚铜(I)(0.276g,1.45mmol)和2-溴-6-氯苯甲酸(CAS号93224-85-2；
6.78g,28.98mmol)。将所述反应物在125℃下经受微波辐照15分钟，然后使其在乙酸乙酯(3x100ml)和水(100ml)之间分配。将水层用2M HCl(水溶液)酸化得到pH 2，然后用乙酸乙酯(3 x 100ml)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。然后将此通过柱色谱法(0-3％甲醇/DCM)纯化以得到标题化合物。
6.78g,28.98mmol)。将所述反应物在125℃下经受微波辐照15分钟，然后使其在乙酸乙酯(3x100ml)和水(100ml)之间分配。将水层用2M HCl(水溶液)酸化得到pH 2，然后用乙酸乙酯(3 x 100ml)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。然后将此通过柱色谱法(0-3％甲醇/DCM)纯化以得到标题化合物。
[0577] 1H NMR(400MHz DMSO-d6)δppm 7.62-7.67(m,2H),7.92-7.94(m,1H),8.17(s,2H),13.73(s,1H)
[0578] MS ES+:224,226
[0579]
[0580] 中间体16：3-环丙基吡啶-2-羧酸
[0581]
[0582] 步骤(i)：3-溴吡啶-2-甲酸甲酯
[0583] 向3-溴吡啶-2-羧酸(CAS号30683-23-9；2.0g,9.90mmol)于甲醇中的(15ml)溶液中加入浓H2SO4(3ml)，并将反应混合物回流2小时。将反应物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并用乙酸乙酯(3x75ml)萃取。将有机物用水(50ml)、盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩以得到标题化合物。
[0584] 1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 3.91(s,3H),7.53-7.56(m,1H),8.25-8.28(m,1H)8.62-8.64(m,1H)
[0585] MS ES+:218
[0586] 步骤(ii)：3-乙烯基吡啶-2-甲酸甲酯
[0587] 将3-溴吡啶-2-甲酸甲酯(1.0g,4.63mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(CAS号13682-77-4；0.744g,5.56mmol)溶解在IPA(15ml)中。然后，向其中加入三乙胺(0.467g,4.63mmol)，并且将混合物在氮气气氛下脱气15分钟。加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(0.075g,0.092mmol)，并将反应物在100℃下搅拌4小时。将反应物用水(75ml)稀释，并通过硅藻土(以商标“Celite”市售)过滤。将有机物用乙酸乙酯(3 x 50ml)萃取，用水(25ml)、盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-18％乙酸乙酯/正己烷)纯化以得到标题化合物。
[0588] 1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 3.88(s,3H),5.49-5.52(m,1H),5.93-5.98(m,1H),7.03-7.10(m,1H),7.58-7.62(m,1H),8.19-8.21(m,1H),8.54-8.56(m,1H)
[0589] MS ES+:164
[0590] 步骤(iii)：3-环丙基吡啶-2-甲酸甲酯
[0591] 在-10℃下，向二碘甲烷(2.46g,9.20mmol)于无水DCM中的搅拌(5ml)溶液中加入二乙基锌的己烷溶液(1M,9.2ml,9.20mmol)。将反应物在氮气下搅拌30分钟。然后经15分钟的时间向其中加入3-乙烯基吡啶-2-甲酸甲酯(0.30g,1.84mmol)作为DCM(5ml)的溶液。然后使反应物升温至室温，并在室温下搅拌15小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(25ml)稀释，并将有机物用乙酸乙酯(3 x 30ml)萃取。将合并的有机物用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-15％乙酸乙酯/正己烷)纯化以得到标题化合物。
[0592] MS ES+:178
[0593] 步骤(iv)：3-环丙基吡啶-2-羧酸
[0594] 向3-环丙基吡啶-2-甲酸甲酯(80mg,0.45mmol)于THF(2ml)和水(2ml)中的溶液中加入氢氧化锂(55mg,1.36mmol)，并将反应混合物回流2小时。然后将反应物使用1M HCl(水溶液)酸化至pH 2，并用DCM(3x50ml)萃取。将合并的有机物用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩以得到标题化合物。
[0595] MS ES+:164
[0596] 中间体17：3,6-二氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸
[0597]
[0598] 向2H-1,2,3-三唑(CAS号288-36-8；0.23g,3.33mmol)于1,4-二噁烷(4.0ml)中的溶液中加入碳酸铯(1.0g,3.33mmol)、反式-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.047g,0.33mmol)、碘化亚铜(I)(0.015g,0.08mmol)和2-溴-3,6-二氟苯甲酸(CAS号124244-65-1；
0.40g,1.68mmol)。将反应物在120℃下搅拌30分钟，然后将其倾倒入水(10ml)中，并用乙酸乙酯(2 x 30ml)萃取。将有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-5％甲醇/DCM)纯化以得到标题化合物。
0.40g,1.68mmol)。将反应物在120℃下搅拌30分钟，然后将其倾倒入水(10ml)中，并用乙酸乙酯(2 x 30ml)萃取。将有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-5％甲醇/DCM)纯化以得到标题化合物。
[0599] 1H NMR(400MHz,DMSO-d)7.63-7.69(m,1H),7.73-7.79(m,1H),8.19(s,2H),13.87(br.s.,1H)
[0600] MS ES+:225
[0601]
[0602] 中间体18：N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-N-环丁基-2,6-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐[0603]
[0604] 步骤(i)：N-[(1S,2S)-2-(环丁基氨基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯
[0605] 向N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS号586961-34-4；600mg,3.00mmol)于无水DCM(10ml)中的溶液中加入环丁酮(CAS号1191-95-3；248μl,3.30mmol)、乙酸(257μl,4.49mmol)和分子筛。然后将反应物在室温下搅拌1小时。然后向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(952mg,4.49mmol)，并使所述反应物在室温下搅拌17小时。将反应物通过加入2M NaOH(水溶液)碱化，并将有机物用DCM萃取，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。
[0606] 步骤(ii)：N-[(1S,2S)-2-(N-环丁基-2,6-二甲氧基苯甲酰氨基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯
[0607] 向N-[(1S,2S)-2-(环丁基氨基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.573mmol)于无水DCM(5.3ml)中的溶液中加入DIPEA(1.3ml,7.86mmol)和2,6-二甲氧基苯甲酰氯(CAS号1989-53-3；473mg,2.359mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时，然后使其在DCM和水之间分配，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。然后将反应物通过柱色谱法(碱性二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0608] MS ES+:419
[0609] 步骤(iii)：N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-N-环丁基-2,6-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐
[0610] 向N-[(1S,2S)-2-(N-环丁基2,6-二甲氧基苯甲酰氨基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(1.34g,3.20mmol)于甲醇(11ml)中的溶液中加入HCl的1,4-二噁烷溶液(4M,8.00ml,32.0mmol)。将所述反应物在室温下搅拌17小时(过夜)，然后真空浓缩，与甲苯共沸蒸馏以得到标题化合物。
[0611] MS ES+:319
[0612] 中间体19：N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-氯苯甲酰胺盐酸盐
[0613]
[0614] 向N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS号586961-34-4；500mg,2.497mmol)于无水DCM(8.3ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(1.74ml,12.48mmol)和2-氯苯甲酰氯(CAS号609-65-4；476μl,3.74mmol)。将反应物在室温下搅拌72小时。使所述反应物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化。将Boc保护的中间体溶解于1,4-二噁烷(8ml)中，并向其中加入HCl的1,4-二噁烷溶液(4M,6.0ml,23.91mmol)。将所述反应物在室温下搅拌17小时，然后真空浓缩，与甲苯共沸蒸馏以得到标题化合物。
[0615] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.50-1.83(m,4H),1.98-2.16(m,2H),3.35-3.45(m,1H),4.06-4.31(m,1H),7.37-7.61(m,4H),8.03-8.25(m,2H),8.62-8.74(m,1H)
[0616] MS ES+:239
[0617] 中间体20：N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐
[0618]
[0619] 根据针对N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-氯苯甲酰胺盐酸盐(中间体19)的程序，从N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS号586961-34-4；500mg,2.50mmol)、2-氟-6-甲氧基苯甲酸(CAS号137654-21-8；637mg,3.74mmol)和1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷,2,4,6-三丙基-,2,4,6-三氧化物(CAS号68957-94-8；50％于乙酸乙酯中，2.2ml,3.74mmol)进行制备。随后用HCl进行去保护以得到标题化合物。
[0620] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.51-1.79(m,4H),1.95-2.14(m,2H),3.34-3.42(m,1H),4.04-4.19(m,1H),6.77-6.99(m,2H),7.33-7.50(m,1H),7.94-8.11(m,2H),8.64-8.78(m,1H)
[0621] MS ES+:253
[0622] 中间体21：N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2,6-二氟苯甲酰胺盐酸盐
[0623]
[0624] 根据针对N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-氯苯甲酰胺盐酸盐(中间体19)的程序，从N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS号586961-34-4；500mg,2.50mmol)、2,6-二氟苯甲酸(CAS号385-00-2；592mg,3.74mmol)和1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷,2,
4,6-三丙基-,2,4,6-三氧化物(CAS号68957-94-8；50％于乙酸乙酯中，2.2ml,3.74mmol)进行制备。随后使用HCl进行去保护得到标题化合物。
4,6-三丙基-,2,4,6-三氧化物(CAS号68957-94-8；50％于乙酸乙酯中，2.2ml,3.74mmol)进行制备。随后使用HCl进行去保护得到标题化合物。
[0625] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.49–1.79(m,4H),1.94-2.13(m,2H),3.34-3.41(m,1H),4.02-4.16(m,1H),6.77-6.98(m,2H),7.34-7.47(m,1H),7.93-8.11(m,2H),8.66-8.78(m,1H)
[0626] MS ES+:241
[0627]
[0628] 中间体22：(1S,2S)-1-N-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊-1,2-二胺[0629]
[0630] 步骤(i)：N-[(1S,2S)-2-(二苄基氨基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯
[0631] 向N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS号586961-34-4；500mg,2.50mmol)和碳酸钾(518mg,3.74mmol)于DMF(5ml)中的的悬浮液中加入(溴甲基)苯(CAS号
100-39-0；356μl,3.00mmol)。将反应物在室温下搅拌24小时。然后向其中进一步加入(溴甲基)苯(CAS号100-39-0；356μl,3.00mmol)并继续搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯(40ml)稀释，并用水(3x30ml)和盐水(30ml)洗涤。将有机物通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩。然后将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
100-39-0；356μl,3.00mmol)。将反应物在室温下搅拌24小时。然后向其中进一步加入(溴甲基)苯(CAS号100-39-0；356μl,3.00mmol)并继续搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯(40ml)稀释，并用水(3x30ml)和盐水(30ml)洗涤。将有机物通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩。然后将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0632] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.16-1.29(m,1H),1.37-1.67(m,12H),1.68-1.82(m,1H),1.92-2.06(m,1H),2.70-2.87(m,1H),3.46(d,J＝13.64Hz,2H),3.77(d,J＝13.64Hz,2H),4.28-4.49(m,1H),7.15-7.47(m,11H)
[0633] MS ES+:381
[0634] 步骤(ii)：(1S,2S)-1-N,1-N-二苄基-2-N-甲基环戊-1,2-二胺
[0635] 在室温下，向N-[(1S,2S)-2-(二苄基氨基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(320mg,0.841mmol)于THF(2.8ml)中的溶液中滴加氢化铝锂的THF溶液(1M,1.3ml,1.261mmol)。将反应物搅拌1小时，且然后加热至60℃，保持3小时。然后将所述反应物冷却至室温，并通过加入硫酸钠十水合物猝灭，过滤并用THF和乙酸乙酯洗涤。将滤液真空浓缩以得到标题化合物。
[0636] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.16-1.33(m,1H),1.52-1.90(m,5H),2.24-2.33(m,3H),2.72-2.94(m,2H),3.37-3.50(m,2H),3.56-3.66(m,1H),3.69-3.85(m,2H),7.13-7.51(m,10H)
[0637] 步骤(iii)：(1S,2S)-1-N,1-N-二苄基-2-N-甲基-2-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊-1,2-二胺
[0638] 使2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS号799557-87-2；198mg,1.087mmol)、(1S,2S)-1-N,1-N-二苄基-2-N-甲基环戊-1,2-二胺(291mg,0.988mmol)和DIPEA(518μl,2.97mmol)于DMSO(3.3ml)中的溶液在140℃下经受微波辐照4小时。将反应物用乙酸乙酯(20ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(3x20ml)、盐水(20ml)洗涤、通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩。然后将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-15％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0639] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.43-1.58(m,2H),1.61-1.93(m,4H),2.58(s,3H),3.17-3.33(m,1H),3.41(d,J＝13.64Hz,2H),3.76(d,J＝13.64Hz,2H),5.12-5.29(m,1H),
7.03-7.29(m,10H),7.96(s,1H),8.23(s,1H)
7.03-7.29(m,10H),7.96(s,1H),8.23(s,1H)
[0640] MS ES+:441
[0641] 步骤(iv)：(1S,2S)-1-N-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊-1,2-二胺[0642] 向(1S,2S)-1-N,1-N-二苄基-2-N-甲基-2-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺(285mg,0.647mmol)于乙酸乙酯(2ml)和乙醇(1ml)中的溶液中加入碳载钯(10％wt,50％水分,100mg,0.094mmol)。将所得混合物在氢气气囊下搅拌18小时。将反应物通过硅藻土(以商标“Celite”市售)过滤并真空浓缩以得到标题化合物。
[0643] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.37-1.56(m,1H),1.61–1.87(m,3H),1.88-2.08(m,2H),3.01(s,3H),3.24-3.42(m,1H),4.52-4.71(m,1H),8.11(s,1H),8.32(s,1H)
[0644] MS ES+:261
[0645]
[0646] 中间体23：(1S,2S)-1-N-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐
[0647]
[0648] 步骤(i)：N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯
[0649] 将2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS号799557-87-2；2.0g,10.98mmol)、N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS号586961-34-4；2g,9.99mmol)和DIPEA(5.23ml,
30.0mmol)于DMSO(20ml)中的溶液密封并在140℃下加热3小时。使反应混合物在乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)之间分配。将有机物用水(2x100ml)和盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，10-40％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
30.0mmol)于DMSO(20ml)中的溶液密封并在140℃下加热3小时。使反应混合物在乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)之间分配。将有机物用水(2x100ml)和盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，10-40％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0650] 1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm 1.32-1.66(m,11H),1.71-1.96(m,2H),2.07-2.24(m,1H),2.30-2.51(m,1H),3.76-4.04(m,2H),4.69-4.92(m,1H),6.7-6.24(m,1H),7.91(s,1H),8.30(s,1H)
[0651] MS ES+:347
[0652] 步骤(ii)：N-[(1S,2S)-2-{[3-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯
[0653] 在0℃下，向((1S,2S)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(3.49g,10.08mmol)于无水DCM(67ml)中的溶液中加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(CAS号128-08-5；2.15g,12.09mmol)。使所述反应物升温至室温过夜。再加入另外一部分的1-溴吡咯烷-2,5-二酮(CAS号128-08-5；1.70g,9.56mmol)，并将反应物再搅拌24小时。然后将此反应物真空浓缩，然后通过柱色谱法(二氧化硅，0-30％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0654] 1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm 1.31-1.62(m,11H),1.72-1.92(m,2H),2.08-2.24(m,1H),2.36-2.56(m,1H),3.75-4.14(m,2H),4.63-4.87(m,1H),6.78-6.96(m,1H),8.25(s,1H)
[0655] MS ES+:425,427
[0656] 步骤(iii)：N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯
[0657] 将N-[(1S,2S)-2-{[3-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯(800mg,1.88mmol)、甲基硼酸(CAS号13061-96-6；338mg,5.64mmol)、四(三苯基膦)钯(217mg,0.19mmol)以及，2M碳酸钾(水溶液，3.8ml,7.53mmol)于1,4-二噁烷(6.3ml)中的混合物密封、抽空并用氮气吹扫，然后使其在120℃下经受微波辐照2小时。然后，将反应混合物用乙酸乙酯(40ml)和水(10ml)稀释。将有机物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。然后，将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0658] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.34-1.53(m,11H),1.73-1.93(m,2H),2.08-2.20(m,1H),2.43(s,3H),2.48-2.64(m,1H),3.73-3.89(m,1H),3.95-4.09(m,1H),4.75-4.85(m,1H),6.45-6.57(m,1H),8.20(s,1H)
[0659] MS ES+:361
[0660] 步骤(iv)：(1S,2S)-1-N-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊-1,2-二胺盐酸盐
[0661] 向N-[(1S,2S)2-{[3-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯(480mg,1.332mmol)于甲醇(5ml)中的溶液中加入HCl的1,4-二噁烷(4M,3.33ml,13.32mmol)溶液。将反应物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩，与甲苯共沸蒸馏以得到标题化合物。
[0662] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.58-1.85(m,4H),1.99-2.23(m,2H),2.43(s,3H),3.46-3.65(m,1H),4.28-4.46(m,1H),7.24-7.41(m,1H),8.13-8.37(m,4H)
[0663] MS ES+:261
[0664]
[0665] 中间体24：N-(2-氨基-1-甲基环戊基)氨基甲酸叔丁酯
[0666]
[0667] 步骤(i)：1-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-6-氮杂双环[3.1.0]己烷
[0668] 向1-甲基环戊-1-烯(CAS号693-89-0；50.0g,609.75mmol)和氯(4-甲基苯磺酰基)氰酸钠(CAS号127-65-1；192g,680.85mmol)于THF(2500ml)中的溶液中加入三溴化三甲基苯基铵(13.3g,61.57mmol)。将反应物在25℃下剧烈搅拌12小时。将反应混合物倾入水(1500ml)中，并将有机物用乙酸乙酯(3x1000ml)萃取。将合并的有机物用水(500ml)、盐水(500ml)洗涤，并经硫酸钠干燥并真空浓缩。然后将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-2.5％乙酸乙酯/正己烷)纯化以得到标题化合物。
[0669] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.15-1.25(m,1H),1.46-1.70(m,4H),1.75(s,3H),1.88-1.93(m,1H),2.50(s,3H),3.34-3.35(m,1H),7.40-7.42(m,2H),7.74-7.76(m,
2H)
2H)
[0670] MS ES+:251
[0671] 步骤(ii)：N-(2-叠氮基-2-甲基环戊基)-4-甲苯-1-磺酰胺
[0672] 向1-甲基-6-(4-甲基苯磺酰基)-6-氮杂双环[3.1.0]己烷(55g,219.12mmol)于IPA(1000ml)和水(1000ml)中的溶液中加入叠氮化钠(57.0g,876.92mmol)。将反应混合物物在室温下搅拌17小时。将反应物冷却至室温，并加入水(1000ml)。将水层用二乙醚(3x500ml)萃取。将合并有机物用盐水(250ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩以得到标题化合物。
[0673] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.20-1.30(m,4H),1.45-1.63(m,5H),2.38(s,3H)3.33-3.39(m,1H),7.38-7.40(m,2H),7.69-7.77(m,3H)
[0674] MS ES+:294
[0675] 步骤(iii)：N-(2-氨基-2-甲基环戊基)-4-甲苯-1-磺酰胺
[0676] 向N-(2-叠氮基-2-甲基环戊基)-4-甲苯-1-磺酰胺(52.0g,176.87mmol)于甲醇(1100ml)中的溶液中加入碳载钯(10％wt,10.0g)。将反应混合物在室温下在氢气气囊下搅拌12小时。将反应物通过硅藻土(以商标“Celite”市售)过滤，并真空浓缩以得到标题化合物。
[0677] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.93(s,3H),1.20-1.22(m,1H),1.36-1.52(m,5H)2.38(s,3H)2.94-2.98(m,1H)4.11(br.s,1H),7.37-7.39(m,2H),7.69-7.71(m,2H)
[0678] MS ES+:268
[0679] 步骤(iv)：N-[1-甲基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-环戊基]氨基甲酸叔丁酯
[0680] 向N-(2-氨基-2-甲基环戊基)-4-甲苯-1-磺酰胺(48.0g,179.10mmol)于DCM(1400ml)中的溶液中加入三乙胺(27.13g,268.65mmol)和二碳酸二叔丁酯(CAS号24424-99-5；46.85g,214.92mmol)。将反应混合物物在室温下搅拌15小时。将所述反应混合物真空浓缩，且使所得残留物在乙酸乙酯(1000ml)和水(800ml)之间分配。将所述有机物经硫酸钠干燥并真空浓缩。然后将所述固体用己烷(300ml)研磨以得到标题化合物。
[0681] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(s,3H),1.18-1.57(m,14H),1.92(m,1H)2.67(s,3H)3.53(m,1H)6.24(br.s,1H),7.27-7.39(m,2H),7.60-7.69(m,3H)
[0682] MS ES+:368
[0683] 步骤(v)：N-(2-氨基-1-甲基环戊基)氨基甲酸叔丁酯
[0684] 将锂颗粒(7.17g,1195mmol)和萘(57.39g,448.36mmol)于无水二甲氧基乙烷(1900ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。然后将深蓝色溶液冷却至0℃，且在30分钟内滴加N-[1-甲基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(55.0g,149.45mmol)于无水二甲氧基乙烷(300ml)中的溶液。将所述混合物在0℃下搅拌3小时。通过过滤去除不溶解的锂，并向滤液中加入1M HCl溶液(水溶液，720ml)。进一步将有机层用1M HCl(水溶液，2x600ml)洗涤。将合并的水层用二乙醚(2x600)洗涤，然后用2M NaOH(水溶液)碱化以得到pH 12-14。然后将水层用乙酸乙酯(5x600ml)萃取。将所合并的有机物经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。然后将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-4％甲醇/DCM)纯化以得到标题化合物。
[0685] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.10(s,3H),1.14-1.27(m,2H),1.40(s,9H)1.44-1.55(m,2H)1.76-1.86(m,2H)2.72(br.s,2H),3.09(m,1H)6.61(br.s,1H)
[0686] MS ES+:214
[0687] 中间体25：(1S,2S)-1-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺[0688]
[0689] 方法1：
[0690]
[0691] 步骤(i)：(1R,2S,5R)-N-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-甲基环戊基)氨基甲酸5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己酯
[0692] 在0℃下，向N-(2-氨基-1-甲基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(中间体24；5.49ml,26.1mmol)于DCM(87ml)中的溶液中加入DIPEA(4.56ml,26.1mmol)，随后滴加氯甲酸(1R,
2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己酯(CAS号14602-86-9；17.15g,78mmol)。使所述反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将所述反应物用DCM(150ml)和饱和碳酸氢钠溶液(200ml)稀释。将水层用DCM(100ml)再萃取，并将合并的有机物用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)进一步溶液，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己酯(CAS号14602-86-9；17.15g,78mmol)。使所述反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将所述反应物用DCM(150ml)和饱和碳酸氢钠溶液(200ml)稀释。将水层用DCM(100ml)再萃取，并将合并的有机物用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)进一步溶液，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0693] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 0.72-1.79(m,30H),1.81-2.34(m,6H),3.80-4.01(m,1H),4.44-4.90(m,2H),5.98-6.11(m,1H)
[0694] MS ES+:397
[0695] 步骤(ii)：(1R,2S,5R)-N-(2-氨基-2-甲基环戊基)氨基甲酸5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己酯盐酸盐
[0696] 向(1R,2S,5R)-N-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-甲基环戊基)氨基甲酸5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己酯(6.12g,15.43mmol)于1,4-二噁烷(35ml)中的溶液中加入HCl的1,4-二噁烷(4M,38.6ml,154mmol)溶液。将所述反应混合物在室温下搅拌过夜，真空浓缩，并与甲苯共沸蒸馏以得到标题化合物。
[0697] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 0.62-2.09(m,27H),3.75-4.00(m,1H),4.30-4.55(m,1H),7.31-7.46(m,1H),7.96(br.s.,3H)
[0698] MS ES+:297
[0699] 步骤(iii)：(1R,2S,5R)-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{([5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己酯
[0700] 将(1R,2S,5R)-N-(2-氨基-2-甲基环戊基)氨基甲酸5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己酯盐酸盐(5.14g,15.44mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS号799557-87-2；2.097ml,16.98mmol)和DIPEA(8.10ml,46.32mmol)于DMSO(51.5ml)中的溶液加热至140℃保持17小时。将所述反应混合物用水(200ml)稀释，并用乙酸乙酯(2x200ml)萃取。将合并的有机物用盐水(3x200ml)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-15％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到呈单一非对映异构体的标题化合物。
[0701] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 0.68-2.04(m,27H),2,06-2.20(m,1H),2.41-2.64(m,1H),4.56-4.70(m,1H),4.85-5.03(m,1H),7.64-8.08(m,1H),8.21(br.s.,1H)
[0702] MS ES+:443
[0703] 步骤(iv)：(1S,2S)-1-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺[0704] 向(1R,2S,5R)-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己酯(1.03g,2.328mmol)于乙酸(8ml)中的溶液中加入HBr(6M,1.940ml,11.64mmol)。在密封小瓶内，将所述反应物加热至90℃，保持20小时，然后冷却。然后向其中进一步加入HBr(6M,1.00ml,6mmol)，并将所述反应物在90℃下加热36小时。将反应物冷却至室温，并真空浓缩。将粗产物通过反相色谱法(C18二氧化硅，5-100％水(具有0.05％氨)/乙腈)纯化以得到标题化合物。
[0705] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.32(s,3H),1.37-1.51(m,1H),1.63-1.76(m,2H),1.85-2.22(m,3H),3.17-3.35(m,1H),5.44(br.s.,1H),7.89(s,1H),8.29(s,1H)
[0706] MS ES+:261
[0707] 方法2：
[0708]
[0709] 步骤(i)：(1R,2S,5R)-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己酯
[0710] 使2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS号799557-87-2；0.816ml,6.61mmol)、(1R,2S,5R)-N-(2-氨基-2-甲基环戊基)氨基甲酸5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己酯盐酸盐(中间体27；
2.00g,6.01mmol)和DIPEA(3.15ml,18.02mmol)于DMSO(10ml)中的溶液在140℃下经受微波辐照5小时。将所述反应物用乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠溶液(50m)稀释。将所述有机物用水(40ml)、盐水(40ml)洗涤，经硫酸镁干燥，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-20％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
2.00g,6.01mmol)和DIPEA(3.15ml,18.02mmol)于DMSO(10ml)中的溶液在140℃下经受微波辐照5小时。将所述反应物用乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠溶液(50m)稀释。将所述有机物用水(40ml)、盐水(40ml)洗涤，经硫酸镁干燥，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-20％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0711] MS ES+:443
[0712] 步骤(ii)：(1S,2S)-1-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺[0713] 向(1R,2S,5R)-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己酯(1.03g,2.33mmol)于乙酸(8ml)中的溶液中加入HBr(6M,1.94ml,11.64mmol)。将所述反应物密封并加热至90℃，保持20小时。向其进一步加入HBr(6M,1.00ml,6.00mmol)，并将所述反应物在90℃下加热36小时，然后真空浓缩。将粗产物通过反相色谱法(C18二氧化硅，0-100％水(含0.05％氨)/乙腈)纯化以得到标题化合物。
[0714] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.32(s,3H),1.33-2.19(m,6H),3.21-3.35(m,1H),5.44(br.s.,1H),7.89(s,1H),8.29(s,1H)
[0715] MS ES+:261
[0716] 中间体26：N-(2-氨基-2-甲基环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐[0717]
[0718] 向2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氯(213mg,1.03mmol)(其由2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(CAS号1001401-62-2；0.194g,1.03mmol制备)和亚硫酰氯(0.112ml,1.541mmol))于无水DCM(3.1ml)中的溶液中加入N-(2-氨基-1-甲基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(中间体24；200mg,0.93mmol)和DIPEA(489μl,2.80mmol)。将反应物在室温下搅拌17小时，然后使其在饱和碳酸氢钠溶液和DCM之间分配，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。然后将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化。然后将所得产物溶解于1,4-二噁烷(5ml)中，然后向其中加入HCl的1,4-二噁烷溶液(4M,2.3ml,9.33mmol)。将所述反应物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩，与甲苯共沸蒸馏以得到标题化合物。
[0719] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.23(s,3H),1.55-1.80(m,4H),1.84-2.01(m,2H),4.10-4.28(m,1H),7.54-7.60(m,1H),7.62-7.70(m,2H),7.81-7.86(m,1H),7.98(br.s.,
3H),8.07(s,2H),8.60-8.76(m,1H)
3H),8.07(s,2H),8.60-8.76(m,1H)
[0720] MS ES+:286
[0721]
[0722] 中间体27：(1R,2S,5R)-N-(2-氨基-2-甲基环戊基)氨基甲酸5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己酯盐酸盐
[0723]
[0724] 步骤(i)：5-甲基-6-氮杂双环[3.2.0]庚-7-酮
[0725] 在0℃下，向1-甲基环戊-1-烯(CAS号693-89-0；38.5mL,365mmol)于二乙醚(220ml)中的溶液中滴加[(氯磺酰基)亚氨基]甲酮(CAS号1189-71-5；33.3ml,383mmol)。然后使反应物升温至室温，然后加热至36℃，保持72小时。然后将所述反应物冷却至室温，且滴加亚硫酸钠(73.5g)于水(400ml)中的溶液，随后加入15％w/v氢氧化钾(500ml)以获得pH7-8。分离各相，且将水相用二乙醚(2x200ml)萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥，并真空浓缩以得到标题化合物。
[0726] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.23-1.36(m,1H),1.37-1.81(m,8H),2.82-2.95(m,1H),7.60(br.s.,1H)
[0727] 步骤(ii)：5-甲基-7-氧-6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯
[0728] 向5-甲基-6-氮杂双环[3.2.0]庚-7-酮(41.39g,331mmol)于THF(500ml)中的溶液中加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.404g,3.31mmol)、三乙胺(115ml,827mmol)和二碳酸二叔丁酯(81ml,347mmol)。将反应物在室温下搅拌20小时，然后真空浓缩。将残留物通过柱色谱法(二氧化硅、汽油，然后10％乙酸乙酯/汽油，然后20％乙酸乙酯/汽油(不连续梯度))纯化以得到标题化合物。
[0729] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.30-1.69(m,15H),1.75-1.88(m,2H),2.07-2.20(m,1H),3.08-3.17(m,1H)
[0730] 步骤(iii)：2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-甲基环戊烷-1-甲酸甲酯
[0731] 在0℃下，将甲醇钠(30％,85ml,457mmol)滴加至5-甲基-7-氧代-6-氮杂双环[3.2.0]己烷-6-甲酸叔丁酯(51.52g,229mmol)于甲醇(400ml)中的溶液中。将所述反应物在室温下搅拌68小时。然后将所述反应物真空浓缩，在乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)之间分配，并将水相用乙酸乙酯(200ml)再萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥，并真空浓缩以得到标题化合物，所述化合物无需进一步纯化即可使用。
[0732] 步骤(iv)：2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-甲基环戊烷-1-羧酸
[0733] 将氢氧化锂(23.50g,981mmol)加入2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-甲基环戊烷-1-甲酸甲酯(50.51g,196mmol)于THF(300ml)和水(150ml)中的溶液中。将所述反应物在50℃下加热18小时，然后加热至60℃，保持18小时。将所述反应物真空浓缩，然后用浓HCl酸化至pH 7，然后用2M HCl(水溶液)酸化至pH 3。将所述有机物用乙酸乙酯(3x300ml)萃取，并将合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，并真空浓缩以得到标题化合物，所述化合物无需进一步纯化即可使用。
[0734] 步骤(v)：(1R,2S,5R)-N-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-甲基环戊基)氨基甲酸5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己酯
[0735] 在室温下，向2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-甲基环戊烷-1-羧酸(42.68g,175mmol)和三乙胺(25.7ml,184mmol)于甲苯(250ml)中的溶液加入{[叠氮基(苯氧基)磷酰基]氧基}苯(CAS号26386-88-9；37.8ml,175mmol)作为于甲苯(100ml)中的溶液。将所述反应物加热至60℃，保持2小时，然后加入(1R,2S,5R)-5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己-1-醇(CAS号2216-51-5；14.25g,91mmol)。将反应物在90℃下加热20小时，然后冷却至室温，通过加入水(50ml)猝灭，并用乙酸乙酯(200ml)稀释。将所述有机物用饱和碳酸氢钠溶液(2x100ml)、盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，汽油-10％乙酸乙酯/汽油-20％乙酸乙酯/汽油(不连续梯度))纯化以得到标题化合物(反式-氨基化合物的混合物)，所述化合物可无需进一步纯化用于下一阶段。
[0736] 步骤(vi)：(1R,2S,5R)-N-(2-氨基-2-甲基环戊基)氨基甲酸5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己酯盐酸盐
[0737] 向(1R,2S,5R)-N-(2-{[{叔丁氧基)羰基]氨基}-2-甲基环戊基)氨基甲酸5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己酯(25.2g,63.5mmol)于DCM(100ml)中的溶液中加入HCl的1,4-二噁烷溶液(4M,60ml,240mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后进一步加入HCl的1,4-二噁烷溶液(4M,20ml,80mmol)并在室温下再搅拌24小时。将所述反应物真空浓缩，并通过SCX色谱法(2M于甲醇中的氨)纯化。将所得残留物悬浮在DCM/甲醇中，并向其加入HCl的1,
4-二噁烷(4M,10ml,40mmol)溶液并搅拌2小时。将所述反应物真空浓缩，并从二乙醚、然后甲醇进一步蒸发以得到呈反式-氨基化合物的混合物的标题化合物。
4-二噁烷(4M,10ml,40mmol)溶液并搅拌2小时。将所述反应物真空浓缩，并从二乙醚、然后甲醇进一步蒸发以得到呈反式-氨基化合物的混合物的标题化合物。
[0738] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.68-1.76(m,22H),1.77-2.09(m,5H),3.81-4.00(m,1H),4.35-4.54(m,1H),7.29-7.46(m,1H),7.88-8.10(m,3H)
[0739]
[0740] 中间体28：1-N-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-甲基环戊烷-1,2-二胺[0741]
[0742] 步骤(i)：(1R,2S,5R)-N-(2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-2-甲基环戊基)氨基甲酸5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己酯
[0743] 使(1R,2S,5R)-N-(2-氨基-2-甲基环戊基)氨基甲酸5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己酯盐酸盐(中间体27；1.00g,3.00mmol)、2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(CAS号89402-42-6；0.412ml,3.30mmol)和DIPEA(1.57ml,9.01mmol)于DMSO(10ml)中的溶液在140℃下经受微波辐照3小时。然后使反应物在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间分配，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-12％二乙醚/汽油)纯化以得到呈单一反式-对映异构体的标题化合物。
[0744] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 0.68-2.17(m,26H),2.51-2.72(m,1H),4.02-4.23(m,1H),4.53-4.69(m,1H),4.92(br.s.,1H),7.15-7.32(m,2H),8.03-8.19(m,1H)
[0745] MS ES+:460
[0746] 步骤(ii)：1-N-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-甲基环戊-1,2-二胺
[0747] 向(1R,2S,5R)-N-(2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-2-甲基环戊基)氨基甲酸5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己酯(0.533g,1.16mmol)于乙酸(4ml)中的溶液中加入HBr(6M,0.98ml,5.80mmol)。将所述反应物密封，并在90℃下加热24小时。然后向其中进一步加入HBr(6M,0.50ml,3.0mmol)并将所述反应物在90℃下再加热6小时。将反应物冷却至室温并真空浓缩。将残留物通过SCX色谱法(于甲醇中的2M)纯化，然后真空浓缩。将粗产物通过反相色谱法(C18二氧化硅，0-100％水(含0.05％氨)/乙腈)进一步纯化以得到呈单一反式-对映异构体的标题化合物。
[0748] 1H NMR(300MHz,DCM-d2)δppm 1.28-1.50(m,4H),1.59-1.79(m,4H),1.88-2.25(m,3H),3.25-3.45(m,1H),5.25(br.s.,1H),7.21-7.36(m,1H),8.08-8.19(m,1H)
[0749] MS ES+:278
[0750]
[0751] 中间体29：N-[(1S,2S)-2-{([3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[0752]
[0753] 步骤(i)：N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯
[0754] 使N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS号586961-34-4；1g,4.99mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS号799557-87-2；1.09g,5.99mmol)和DIPEA(2.62ml,14.98mmol)于DMSO(17ml)中的溶液在140℃下经受微波辐照1小时。使所述反应物在乙酸乙酯和水之间分配，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0755] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.35(s,9H),1.48-1.64(m,2H),1.71-1.85(m,2H),2.03-2.23(m,2H),3.72-3.86(m,1H),4.14-4.25(m,1H),7.84-7.98(m,1H),8.18-8.29(m,
1H)
1H)
[0756] MS ES+:347
[0757] 步骤(ii)：(1S,2S)-1-N-[3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐
[0758] 在0℃下，在氮气气氛下，向N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯(1.04g,3.00mmol)于无水DCM(10ml)中的溶液中加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(CAS号128-08-5；0.80g,4.50mmol)。使反应物升温至室温，并搅拌17小时，然后真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(碱性二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/汽油)纯化。然后向其中加入HCl的1,4-二噁烷溶液(4M,7.51ml,30.0mmol)，并在室温下搅拌72小时。将所述反应混合物真空浓缩，并与甲苯共沸蒸馏以得到标题化合物。
[0759] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.58-1.83(m,4H),2.00-2.16(m,2H),3.54-3.66(m,1H),4.39-4.57(m,1H),7.80-8.04(m,4H),8.42-8.53(m,1H)
[0760] MS ES+:281
[0761] 步骤(iii)：N-[(1S,2S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[0762] 向(1S,2S)-1-N-[3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(530mg,1.67mmol)于无水DMF(5.6ml)中的溶液中加入2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(CAS号1001401-62-2；348mg,1.84mmol)、HATU(953mg,2.51mmol)和三乙胺(699μl,
5.01mmol)，然后在室温下搅拌17小时。使反应物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机物用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(碱性二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
5.01mmol)，然后在室温下搅拌17小时。使反应物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机物用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(碱性二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0763] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.49-1.77(m,4H),1.93-2.05(m,1H),2.06-2.17(m,1H),4.18-4.29(m,1H),4.33-4.44(m,1H),7.40-7.46(m,1H),7.46-7.53(m,1H),7.56-7.64(m,1H),7.72-7.78(m,1H),7.79-7.87(m,3H),8.41-8.57(m,2H)
[0764] MS ES+:452
[0765] 中间体30a和30b：N-[(1S,2S)-2-[(5-溴吡嗪-2-基)氨基]环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(中间体30a)和N-[(1S,2S)-2-[(5-氯吡嗪-2-基)氨基]环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(中间体30b)
[0766]
[0767] 使N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体4；1.00g,3.25mmol)、2-溴-5-氯吡嗪(CAS号912773-21-8；0.691g,3.57mmol)和DIPEA(1.7ml,9.75mmol)于DMSO(11ml)中的溶液在140℃下经受微波辐照3小时。使所述反应物在乙酸乙酯和水之间分配，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空浓缩。然后将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油，然后0-20％甲醇/乙酸乙酯)纯化以得到呈两种产物的混合物的标题化合物。
[0768]
[0769] 中间体31：N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐
[0770]
[0771] 步骤(i)：N-[(1S,2S)-2-[5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氨基]环戊基]氨基甲酸叔丁酯
[0772] 将N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS号586961-34-4；120mg,0.60mmol)、5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体38a；CAS号1293284-54-4；
134mg,0.60mmol)、TBTU(231mg,0.72mmol)和DIPEA(0.116g,0.9mmol)于DMF(3ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。将所述反应物用水(30ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。将合并的有机物用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-30％乙酸乙酯/正己烷)纯化以得到标题化合物。
134mg,0.60mmol)、TBTU(231mg,0.72mmol)和DIPEA(0.116g,0.9mmol)于DMF(3ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。将所述反应物用水(30ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。将合并的有机物用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-30％乙酸乙酯/正己烷)纯化以得到标题化合物。
[0773] 1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 1.20-1.42(m,11H),1.55-1.60(m,2H),1.83-1.86(m,2H),3.73-3.77(m,1H),3.92-3.96(m,1H),6.85-6.87(m,1H),7.58(s,1H),7.67-7.70(m,1H),7.81-7.83(m,1H),8.05(s,2H),8.45-8.47(m,1H)
[0774] MS ES+:406
[0775] 步骤(ii)：N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐
[0776] 向N-[(1S,2S)-2-[5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氨基]环戊基]氨基甲酸叔丁酯(170mg,0.418mmol)于DCM(5ml)中的溶液中加入HCl的1,4-二噁烷(4M,3ml)溶液。将反应物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。然后将所述固体用二乙醚(3x1ml)研磨以得到标题化合物。
[0777] 1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 1.55-1.73(m,4H),1.92-2.10(m,2H),3.40-3.42(m,1H),4.06-4.13(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.79-7.80(m,1H),7.87-7.90(m,1H),8.10-8.14(m,4H),8.76-8.78(m,2H)
[0778] MS ES+:306
[0779]
[0780] 中间体33：(1S,2S)-1-N-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐
[0781]
[0782] 步骤(i)：N-[(1S,2S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯
[0783] 将N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS号586961-34-4；2g,9.99mmol)、3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(CAS号72537-17-8；1.44ml,10.98mmol)、DIPEA(1.744ml,9.99mmol)于DMSO(35ml)中的溶液在140℃下加热5小时。使反应物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各相，并将水层用乙酸乙酯(2x50ml)再萃取。将合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-15％乙酸乙酯/汽油)且然后通过柱色谱法(二氧化硅，0-10％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0784] 1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 1.31(s,9H),1.39-1.77(m,4H),1.81-1.95(m,1H),2.03-2.21(m,1H),3.86-3.98(m,1H),4.09-4.20(m,1H),6.78-7.10(m,2H),7.95(s,1H),
8.31(s,1H)
8.31(s,1H)
[0785] MS ES+:380
[0786] 步骤(ii)：(1S,2S)-1-N-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐
[0787] 向N-[(1S,2S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯(2.23g,5.87mmol)于1,4-二噁烷(20ml)中的溶液中加入HCl的1,4-二噁烷(4M,15ml,60.0mmol)溶液。将反应物在室温下搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩以得到标题化合物。
[0788] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.57-1.83(m,4H),1.98-2.19(m,2H),4.35-4.53(m,1H),7.17-7.36(m,1H),7.95-8.05(m,1H),8.15(br.s.,3H),8.31-8.44(m,1H)
[0789] MS ES+:280
[0790]
[0791] 中间体34：(1S,2S)-1-N-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐
[0792]
[0793] 步骤(i)：N-[(1S,2S)-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯
[0794] 将N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS号586961-34-4；2g,9.99mmol)、2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(CAS号89402-42-6；2.011g,10.98mmol)和DIPEA(1.744ml,9.99mmol)于DMSO(35ml)中的溶液在140℃下加热5小时。使反应物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各相，并将水层用乙酸乙酯(2x50ml)再萃取。将合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(0-15％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0795] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.41(s,9H),1.47-1.65(m,2H),1.73-1.92(m,2H),2.08-2.24(m,1H),2.29-2.48(m,1H),3.78-4.17(m,2H),4.93-5.15(m,1H),5.86-6.03(m,
1H),7.26-7.39(m,1H),8.08-8.21(m,1H)
1H),7.26-7.39(m,1H),8.08-8.21(m,1H)
[0796] MS ES+:364
[0797] 步骤(ii)：(1S,2S)-1-N-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐
[0798] 向N-[(1S,2S)-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯(2.57g,7.08mmol)于1,4-二噁烷(25ml)中的溶液中加入HCl的1,4-二噁烷(4M,20ml,80mmol)溶液。将反应物在室温下搅拌20小时。将所述反应混合物真空浓缩，并与甲苯共沸蒸馏以得到标题化合物。
[0799] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.51-1.83(m,4H),1.99-2.20(m,2H),3.39-3.53(m,1H),4.29-4.47(m,1H),7.54-7.69(m,1H),7.73-7.89(m,1H),8.11-8.33(m,4H)
[0800] MS HS+:264
[0801]
[0802] 中间体35：(1S,2S)-1-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐
[0803]
[0804] 步骤(i)：N-[(1S,2S)-2-{[3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯
[0805] 将N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS号586961-34-4；2g,9.99mmol)、3-溴-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(CAS号71701-92-3；2.86g,10.98mmol)、DIPEA(1.74ml,9.99mmol)于DMSO(35ml)中的溶液在140℃下加热5小时。使反应物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各相，并将水层用乙酸乙酯(2x50ml)再萃取。将合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/汽油)，然后通过柱色谱法(二氧化硅，0-15％乙酸乙酯/汽油)，然后通过柱色谱法(二氧化硅，0-10％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0806] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.42(s,9H),1.45-1.56(m,2H),1.75-1.92(m,2H),2.09-2.53(m,2H),3.77-4.19(m,2H),4.80-5.09(m,1H),6.20-6.37(m,1H),7.72-7.89(m,
1H),8.21-8.38(m,1H)
1H),8.21-8.38(m,1H)
[0807] MS ES+:425
[0808] 步骤(ii)：N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯
[0809] 将N-[(1S,2S)-2-{[3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯(1.26g,2.96mmol)、甲基硼酸(CAS号13061-96-6；0.532g,8.88mmol)、四(三苯基膦)钯(0.342g,0.296mmol)和碳酸钾(1.303g,9.43mmol)于1,4-二噁烷(10ml)和水(1.5ml)中的溶液的混合物密封，抽空并用氮气吹扫，并使其在140℃下经受微波辐照1小时。使混合物在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间进行分配。将有机物用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。将合并的有机物用盐水(20ml)洗涤，通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-60％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0810] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.31(s,9H),1.37-1.57(m,2H),1.58-1.71(m,2H),1.82-1.95(m,1H),2.08-2.19(m,4H),3.81-3.97(m,1H),4.07-4.19(m,1H),6.31-6.47(m,
1H),6.86–7.00(m,1H),7.43-7.54(m,1H),8.11-8.21(m,1H)
1H),6.86–7.00(m,1H),7.43-7.54(m,1H),8.11-8.21(m,1H)
[0811] MS ES+:360
[0812] 步骤(iii)：(1S,2S)-1-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐
[0813] 向N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯(580mg,1.614mmol)于1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中加入HCl的1,4-二噁烷(4M,4ml,16.00mmol)溶液。将反应物在室温下搅拌18小时。将所述反应混合物真空浓缩，并与甲苯共沸蒸馏以得到标题化合物。
[0814] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.74-1.96(m,4H),2.17-2.32(m,1H),2.37-2.57(m,1H),3.63(s,3H),4.30-4.50(m,1H),4.77-4.94(m,1H),7.63(s,1H),8.10(s,1H),8.53-
8.86(m,4H)
8.86(m,4H)
[0815] MS ES+:260
[0816]
[0817] 中间体36：2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊烷-1-胺盐酸盐
[0818]
[0819] 步骤(i)：[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲醇
[0820] 在-78℃下，向2-碘-5-(三氟甲基)吡啶(CAS号100366-75-4；10g,69.4mmol)于甲苯(250ml)中的溶液中加入n-BuLi的己烷溶液(2.5M,15.0mL,37.5mmol)。将反应物在-78℃下搅拌15分钟。然后向其中滴加DMF(3.5ml)，然后在-78℃下搅拌1小时。加入硼氢化钠(2.74g,72.0mmol)和甲醇(50ml)，并将所得反应混合物搅拌30分钟，然后使其升温至室温。将所述反应物冷却至-10℃，然后向其中加入饱和氯化铵溶液。将有机物用乙酸乙酯(2x2
00ml)萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩以得到标题化合物，所述化合物无需进一步纯化即可使用。
00ml)萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩以得到标题化合物，所述化合物无需进一步纯化即可使用。
[0821] 1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 4.66-4.65(m,2H),5.69-5.66(m,1H),7.71-7.69(m,1H),8.23-8.21(m,1H),8.87(s,1H)
[0822] MS ES+:178
[0823] 步骤(ii)：2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)吡啶
[0824] 在0℃下，向[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲醇(5.0g,28.24mmol)于DCM(50ml)中的溶液中加入三溴磷烷(0.58g,3.50mmol)。使反应物升温至室温，并搅拌3小时。然后将反应物倾入水(50ml)中，并将有机物用DCM(2x50ml)萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩以得到标题化合物，所述化合物无需进一步纯化即可使用。
[0825] MS ES+:240,242
[0826] 步骤(iii)：{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}磷酸二乙酯
[0827] 向2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(3.0g,12.5mmol)于甲苯(100ml)中的溶液中加入亚磷酸三乙酯(6.2g,37.0mmol)。将所述反应物回流17小时，然后真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/正己烷)纯化以得到标题化合物。
[0828] 1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 1.06-1.27(m,6H),3.57-3.65(m,2H),3.95-4.08(m,4H),7.61-7.59(m,1H),8.20-8.18(m,1H),8.90-8.89(m,1H)
[0829] MS HS+:298
[0830] 步骤(iv)：N-[(2E)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]亚甲基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯
[0831] 在0℃下，向((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)磷酸二乙酯(2.0g,6.71mmol)于THF(50ml)中的悬浮液中加入叔丁醇钾(1.5g,13.42mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。然后向其中加入N-(2-氧代环戊基)氨基甲酸叔丁酯(CAS号477585-30-1；1.62g,8.05mmol)于THF(20ml)中的溶液，并将所得反应物在室温下搅拌1小时，然后加热回流过夜。将反应物用水(50ml)猝灭，并用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-15％乙酸乙酯/正己烷)纯化以得到标题化合物。
[0832] MS ES+:343
[0833] 步骤(v)：N-(2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊基)氨基甲酸叔丁酯[0834] 向N-[(2E)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]亚甲基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g,4.38mmol)于甲醇(5ml)中的溶液加入碳载钯(10％wt,50％水分,300mg)和2M NaOH(5ml)。将所得反应物在氢气气囊下搅拌2小时。将反应物通过硅藻土(以商标“Celite”市售)过滤，并真空浓缩以得到标题化合物。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-70％乙酸乙酯/正己烷)纯化以得到标题化合物。
[0835] MS ES+:345
[0836] 步骤(vi)：2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊烷-1-胺盐酸盐
[0837] 在0℃下，向N-(2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,2.9mmol)于1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中滴加HCl的1,4-二噁烷溶液(12％,15.0ml)。将反应物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。然后向其中加入DCM(50ml)和碳酸氢钠溶液(水溶液，7.5％,15ml)。将所述有机物经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(0-2％甲醇/DCM)纯化，然后用HCl的1,4-二噁烷溶液(12％,5ml)处理，搅拌2小时，真空浓缩，用二乙醚研磨以得到呈单一的非对映异构体的标题化合物。
[0838] 1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 1.40-1.76(m,5H),1.95-1.99(m,1H),2.79-2.85(m,1H),3.05-3.15(m,1H),3.55-3.59(m,1H),7.54-7.56(m,1H),7.75(bs,3H),8.15-8.17(m,
1H),8.90(s,1H)
1H),8.90(s,1H)
[0839] MS ES+:245
[0840] 中间体37a和37b：2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(中间体37a)和2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(中间体37b)
[0841]
[0842] 在0-10℃下，向2H-1,2,3-三唑(CAS号288-36-8；1.0g,10.86mmol)于DMF(4ml)中的溶液中加入碳酸铯(4.71g,14.49mmol)、碘化亚铜(I)(68mg,0.36mmol)、反式-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(200mg,1.44mmol)和2-碘-5-(三氟甲基)苯甲酸(CAS号702641-04-1；2.28g,7.24mmol)。使反应物在120℃下经受微波辐照15分钟，然后在乙酸乙酯(2x100ml)和水(50ml)之间分配。将水层用HCl(水溶液，2M)酸化以获得pH 2，并将有机物用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-3％甲醇/DCM)纯化以得到2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(中间体37a；还可为市售的CAS号1384066-81-2)。将混合的级分通过柱色谱法(二氧化硅，0-3％甲醇/DCM)，随后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％甲酸的水洗脱)进一步纯化以得到2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(中间体37b)。
[0843] 中间体37a：
[0844] 1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 8.07-8.08(m,3H),8.20(s,2H),13.57(bs,1H)[0845] MS ES+:258
[0846] 中间体37b：
[0847] 1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.90-7.97(m,2H),8.16-8.21(m,2H),8.65(s,1H),13.65(bs,1H)
[0848] MS ES+:258
[0849] 中间体38a和38b：5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体38a)和5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸(中间体38b)
[0850]
[0851] 根据针对从2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(中间体37a)和2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(中间体37b)的程序从2H-1,2,3-三唑(CAS号288-36-8；1.0g,10.86mmol)和5-氯-2-碘苯甲酸(CAS号13421-00-6；2.0g,7.24mmol)进行制备。将粗固体通过柱色谱法(二氧化硅，0-3％甲醇/DCM)纯化以得到5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体38a；还可为市售的CAS号1293284-54-4)。将混合的级分通过柱色谱法(二氧化硅，0-3％甲醇/DCM)进一步纯化以得到5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸(中间体38b)。
[0852] 中间体38a：
[0853] 1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.76-7.83(m,3H),8.12(s,2H),13.42(bs,1H)[0854] MS ES+:224
[0855] 中间体38b：
[0856] 1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.66-7.68(m,1H),7.84-7.93(m,3H),8.54(s,1H),13.50(bs,1H)
[0857] MS ES+:224
[0858] 中间体39a和39b：2,3-二氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体39a)和2,3-二氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸(中间体39b)
[0859]
[0860] 根据针对2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(中间体37a)和2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(中间体37b)的程序从于1,4-二噁烷(10ml)和水(0.2ml)中的2H-1,2,3-三唑(CAS号288-36-8；0.75g,10.86mmol)和2,3-二氟-6-碘苯甲酸(CAS号333780-75-9；1.54g,5.43mmol)进行制备。将粗固体通过柱色谱法(二氧化硅，0-3％甲醇/DCM)纯化以得到2,3-二氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体39a)。将混合的级分通过柱色谱法(二氧化硅，0-3％甲醇/DCM)，然后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含
0.1％甲酸的水洗脱)以得到2,3-二氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸(中间体39b)。
0.1％甲酸的水洗脱)以得到2,3-二氟-6-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸(中间体39b)。
[0861] 中间体39a：
[0862] 1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.73-7.79(m,2H),8.16(s,2H),14.05(bs,1H)[0863] MS ES+:226
[0864] 中间体39b：
[0865] 1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.60-7.63(m,1H),7.79-7.86(m,1H),7.96(s,1H),8.61(s,1H),14.17(bs,1H)
[0866] MS ES+:226
[0867] 中间体40a和40b：3,5-二氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体40a)和3,5-二氟-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸(中间体40b)
[0868]
[0869] 根据针对2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(中间体37a)和2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(中间体37b)的程序，从于1,4-二噁烷(5ml)和水(1ml)中的2H-1,2,3-三唑(CAS号288-36-8；1.0g,10.86mmol)和2-溴-3,5-二氟苯甲酸(CAS号651027-01-9；1.27g,5.43mmol)的溶液进行制备。将粗固体通过使用柱色谱法(二氧化硅，0-3％甲醇/DCM)纯化以得到3,5-二氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体40a)。
将混合的级分通过柱色谱法(二氧化硅，0-3％甲醇/DCM)，然后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％甲酸的水洗脱)以得到3,5-二氟-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸(中间体
40b)。
将混合的级分通过柱色谱法(二氧化硅，0-3％甲醇/DCM)，然后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％甲酸的水洗脱)以得到3,5-二氟-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸(中间体
40b)。
[0870] 中间体40a：
[0871] 1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.63-7.66(m,1H),7.86-7.92(m,1H),8.12(s,2H),13.63(bs,1H)
[0872] MS ES+:226
[0873] 中间体40b：
[0874] 1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.68-7.71(m,1H),7.90-7.95(m,2H),8.54(s,1H),13.70(bs,1H)
[0875] MS ES+:226
[0876]
[0877] 中间体41：(1S,2S)-1-N-[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐
[0878]
[0879] 步骤(i)：N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯
[0880] 将2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS号799557-87-2；2.0g,10.98mmol)、N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS号586961-34-4；2g,9.99mmol)和DIPEA(5.23ml,
30.0mmol)于DMSO(20ml)中的溶液密封并在140℃下加热3小时。使反应混合物在乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)之间分配。将所述有机物用水(2x100ml)、盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，10-40％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
30.0mmol)于DMSO(20ml)中的溶液密封并在140℃下加热3小时。使反应混合物在乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)之间分配。将所述有机物用水(2x100ml)、盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，10-40％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0881] 1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm 1.32-1.66(m,11H),1.71-1.96(m,2H),2.07-2.24(m,1H),2.30-2.51(m,1H),3.76-4.04(m,2H),4.69-4.92(m,1H),6.07-6.24(m,1H),7.91(s,1H),8.30(s,1H)
[0882] MS ES+:347
[0883] 步骤(ii)：N-[(1S,2S)-2-{[3-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯
[0884] 在0℃下，向((1S,2S)-2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(3.49g,10.08mmol)于无水DCM(67ml)中的溶液中加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(CAS号128-08-5；2.15g,12.09mmol)。使所述反应物升温至室温过夜。加入另外一部分1-溴吡咯烷-2,
5-二酮(CAS号128-08-5；1.70g,9.56mmol)，并将反应物再搅拌24小时。然后将此反应物真空浓缩，然后通过柱色谱法(二氧化硅，0-30％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
5-二酮(CAS号128-08-5；1.70g,9.56mmol)，并将反应物再搅拌24小时。然后将此反应物真空浓缩，然后通过柱色谱法(二氧化硅，0-30％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0885] 1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm 1.31-1.62(m,11H),1.72-1.92(m,2H),2.08-2.24(m,1H),2.36-2.56(m,1H),3.75-4.14(m,2H),4.63-4.87(m,1H),6.78-6.96(m,1H),8.25(s,1H)
[0886] MS ES+:425,427
[0887] 步骤(iii)：N-[(1S,2S)-2-{[3-乙烯基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯
[0888] 使N-[(1S,2S)-2-{[3-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯(650mg,1.53mmol)、2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(CAS号75927-49-0；942mg,6.11mmol)、四(三苯基膦)钯(177mg,0.15mmol)和碳酸钾(845mg,6.11mmol)于
1,4-二噁烷(5ml)和水(0.8ml)中的悬浮液在120℃下经受微波辐照1小时。使反应物在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间进行分配。将水层用乙酸乙酯(3x20ml)进一步萃取。将合并的有机物用盐水(20ml)洗涤，通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
1,4-二噁烷(5ml)和水(0.8ml)中的悬浮液在120℃下经受微波辐照1小时。使反应物在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间进行分配。将水层用乙酸乙酯(3x20ml)进一步萃取。将合并的有机物用盐水(20ml)洗涤，通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0889] 1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm 1.30-1.62(m,11H),1.74-1.87(m,2H),2.02-2.17(m,1H),2.41-2.61(m,1H),3.73-3.85(m,1H),3.91-4.04(m,1H),4.81-4.95(m,1H),
5.62-5.74(m,1H),6.30-6.42(m,1H),6.71-6.90(m,2H),8.21(s,1H)
5.62-5.74(m,1H),6.30-6.42(m,1H),6.71-6.90(m,2H),8.21(s,1H)
[0890] MS ES+:373
[0891] 步骤(iv)：N-[(1S,2S)-2-{[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯
[0892] 向N-[(1S,2S)-2-{[3-乙烯基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯(460mg,1.24mmol)于甲醇(12ml)中的溶液加入碳载钯(10％wt,50％水分)(131mg,0.124mmol)，并将所得混合物在氢气气囊下搅拌2小时。将反应物通过硅藻土(以商标“Celite”市售)过滤。然后向其中进一步加入碳载钯(10％wt,50％潮湿)(131mg,
0.124mmol)，并将所得混合物在氢气气囊下搅拌72小时。将反应物通过硅藻土(以商标“Celite”市售)过滤，并真空浓缩以得到标题化合物。
0.124mmol)，并将所得混合物在氢气气囊下搅拌72小时。将反应物通过硅藻土(以商标“Celite”市售)过滤，并真空浓缩以得到标题化合物。
[0893] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.24-1.64(m,14H),1.71-1.89(m,2H),2.01-2.19(m,1H),2.37-2.57(m,1H),2.61-2.80(m,2H),3.77-3.90(m,1H),3.91-4.09(m,1H),4.82-4.97(m,1H),6.36–6.55(m,1H),8.16(s,1H)
[0894] MS ES+:375
[0895] 步骤(v)：(1S,2S)-1-N-[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐
[0896] 向N-[(1S,2S)-2-{[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯(366mg,0.98mmol)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中加入HCl的1,4-二噁烷(4M,3ml,12.0mmol)溶液。将所述反应物在室温下搅拌18小时，然后真空浓缩，并与甲苯共沸蒸馏以得到标题化合物。
[0897] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16-1.29(m,3H),1.53-1.84(m,4H),1.95-2.20(m,2H),2.66-2.82(m,2H),3.43-3.71(m,1H),4.28–4.47(m,1H),8.16(br.s.,3H),8.30(s,1H)
[0898] MS ES+:275
[0899]
[0900] 中间体42：N-(2-氨基-4,4-二氟环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐
[0901]
[0902] 步骤(i)：1-[(环戊-3-烯-1-基氧基)甲基]-4-甲氧基苯
[0903] 在0℃下，在氮气下向环戊-3-烯-1-醇(CAS号14320-38-8；15g,178mmol)于无水THF(357ml)中的溶液中加入氢化钠(60％,9.27g,232mmol)。在起泡停止后，然后向其中滴加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(CAS号824-94-2；31.4ml,232mmol)。使所述反应物升温至室温，并搅拌17小时，然后通过加入甲醇猝灭，并真空浓缩。使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将所述有机物经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％DCM/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0904] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 2.33-2.47(m,2H),2.49-2.66(m,2H),3.79(s,3H),4.20-4.32(m,1H),4.40(s,2H),5.62-5.75(m,2H),6.86(d,J＝8.59Hz,2H),7.24(d,J＝
8.59Hz,2H)
8.59Hz,2H)
[0905] 步骤(ii)：3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-6-氧杂双环[3.1.0]己烷
[0906] 在0℃下，在氮气气氛下，向1-[(环戊-3-烯-1-基氧基)甲基]-4-甲氧基苯(9.64g,47.2mmol)于无水DCM(52ml)中的溶液中加入3-氯苯-1-苯过氧羧酸(carboperoxoic acid)(CAS号937-14-4；16.29g,94mmol)。将反应混合物升温至室温，保持17小时，然后过滤。将滤液用饱和硫代硫酸钠溶液，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将所述有机物经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0907] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.86-2.17(m,4H),3.39-3.50(m,2H),3.78(s,3H),3.99-4.14(m,1H),4.32(s,2H),6.85(d,J＝8.60Hz,2H),7.22(d,J＝8.59Hz,2H)
[0908] 步骤(iii)：2-[双(丙-2-烯-1-基)氨基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]环戊-1-醇[0909] 向3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-6-氧杂双环[3.1.0]己烷(10.21g,46.4mmol)于乙醇(66ml)中的溶液中加入双(丙-2-烯-1-基)胺(CAS号124-02-7；13.51g,139mmol)。在密封的小瓶内将反应物在105℃下加热72小时。将反应混合物真空浓缩，然后通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/汽油，然后0-30％(0.1％氨/甲醇)/乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物。
[0910] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.33-1.54(m,1H),1.56-1.73(m,1H),1.73-1.88(m,1H),2.06-2.25(m,1H),2.78-2.95(m,1H),2.99-3.23(m,4H),3.74(s,3H),3.78-3.94(m,1H),3.95-4.09(m,1H),4.27-4.36(m,2H),4.57-4.67(m,1H),5.02-5.25(m,4H),5.71-5.90(m,2H),6.89(d,J＝8.59Hz,2H),7.22(d,J＝8.60Hz,2H)
[0911] MS ES+:318
[0912] 步骤(iv)：4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1-N,1-N-双(丙-2-烯-1-基)环戊烷-1,2-二胺
[0913] 在0℃下，在氮气下，向2-[双(丙-2-烯-1-基)氨基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]环戊-1-醇(8.75g,27.6mmol)于无水MTBE(92ml)中的溶液中加入三乙胺(7.68ml,55.1mmol)和甲磺酰氯(2.58ml,33.1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后向其中进一步加入三乙胺(7.68ml,55.1mmol)，并将所述反应物在0℃下搅拌30分钟，随后加入氢氧化铵(25％水溶液，82ml,590mmol)。将反应物升温至室温，保持17小时，然后使其在MTBE和水之间分配。将水层用MTBE再萃取。将合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩以得到标题化合物。
[0914] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.28-2.21(m,4H),2.72-3.29(m,6H),3.66-3.78(m,3H),3.81-3.99(m,1H),4.25-4.43(m,2H),5.00-5.32(m,4H),5.65-5.93(m,2H),6.82-6.98(m,2H),7.14-7.29(m,2H)
[0915] MS ES+:317
[0916] 步骤(v)：N-{2-[双(丙-2-烯-1-基)氨基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯
[0917] 在0℃下，在氮气下，向4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1-N,1-N-双(丙-2-烯-1-基)环戊烷-1,2-二胺(9.79g,30.9mmol)于THF(56ml)中的溶液中加入饱和碳酸钠溶液(46.4ml,46.4mmol)和二碳酸二叔丁酯(CAS号24424-99-5；10.77ml,46.4mmol)。将反应物升温至室温，保持72小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过反相柱色谱法(C18二氧化硅，5-95％水(0.05％氨)/乙腈)纯化以得到标题化合物。
[0918] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(s,9H),1.47-1.59(m,1H),1.61-1.79(m,1H),1.79-1.93(m,1H),1.93–2.21(m,1H),2.91-3.07(m,3H),3.07-3.24(m,2H),3.74(s,3H),
3.79-3.98(m,2H),4.24-4.41(m,2H),4.93-5.26(m,4H),5.66-5.89(m,2H),6.89(d,J＝
8.34Hz,2H),7.22(d,J＝8.34Hz,2H)
3.79-3.98(m,2H),4.24-4.41(m,2H),4.93-5.26(m,4H),5.66-5.89(m,2H),6.89(d,J＝
8.34Hz,2H),7.22(d,J＝8.34Hz,2H)
[0919] MS ES+:417
[0920] 步骤(vi)：N-{2-氨基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]环戊基}-氨基甲酸叔丁酯[0921] 向N-{2-[双(丙-2-烯-1-基)氨基]-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(1.77g,4.25mmol)于无水DCM(21ml)中的溶液中加1,3-二甲基-1,3-二嗪烷-2,4,6-三酮(CAS号769-42-6；1.161g,7.44mmol)和四(三苯膦)钯(0.113g,0.098mmol)。在氮气气氛下，将反应物在45℃下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，并通过SCX色谱法(于甲醇中的2M氨)纯化以得到标题化合物。
[0922] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.28-1.42(m,10H),1.44-1.61(m,1H),1.81-2.07(m,1H),2.12-2.37(m,1H),2.72-3.09(m,1H),3.18-3.52(m,1H),3.73(s,3H),3.81-3.95(m,1H),4.22-4.38(m,2H),6.89(d,J＝8.34Hz,2H),7.22(d,J＝8.30Hz,2H)
[0923] MS ES+:337
[0924] 步骤(vii)：N-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氨基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯
[0925] 向N-{2-氨基-4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]环戊基}-氨基甲酸叔丁酯(1.71g,5.08mmol)于无水DMF(17ml)中的的溶液中加入2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(CAS号
1001401-62-2；1.06g,5.59mmol)、HATU(2.90g,7.62mmol)和三乙胺(2.13ml,15.25mmol)。
将反应物在室温下搅拌72小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
1001401-62-2；1.06g,5.59mmol)、HATU(2.90g,7.62mmol)和三乙胺(2.13ml,15.25mmol)。
将反应物在室温下搅拌72小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0926] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,9H),1.46-1.59(m,1H),1.58-1.77(m,1H),1.86-1.97(m,1H),2.18-2.37(m,1H),3.67-3.79(m,4H),3.83-4.01(m,2H),4.32(s,2H),
6.85-6.95(m,2H),7.17-7.31(m,2H),7.44-7.54(m,2H),7.55-7.66(m,1H),7.76(s,1H),
7.96-8.05(m,2H)
6.85-6.95(m,2H),7.17-7.31(m,2H),7.44-7.54(m,2H),7.55-7.66(m,1H),7.76(s,1H),
7.96-8.05(m,2H)
[0927] MS ES+:508
[0928] 步骤(viii)：N-{4-羟基-2-[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氨基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯
[0929] 在0℃下，在氮气气氛下，向N-{4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-2-[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氨基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(1.85g,3.64mmol)于DCM(36ml)和水(0.364ml)中的溶液中加入4,5-二氯-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1,2-二甲腈(CAS号84-58-2；1.655g,7.29mmol)。
[0930] 将反应物在0℃下搅拌1小时，然后使其在饱和碳酸氢钠溶液和DCM之间分配。将有机物通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油、然后0-30％甲醇/乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物,
[0931] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.25-1.48(m,10H),1.55-1.86(m,2H),2.11-2.27(m,1H),3.90-3.94(m,1H),3.99-4.11(m,1H),4.57-4.71(m,1H),6.64-6.86(m,1H),7.41-7.56(m,2H),7.57-7.66(m,1H),7.71-7.83(m,1H),7.95-8.06(m,2H),8.19-8.36(m,1H)[0932] MS ES+:388
[0933] 步骤(ix)：N-{4-氧代-2-[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氨基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯
[0934] 在0℃下，在氮气气氛下，向N-{4-羟基-2-[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氨基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(910mg,2.35mmol)于无水DCM(12ml)中的溶液中加入戴斯马丁高碘烷(3.4g,7.99mmol)。将反应物升温至室温，保持2小时，然后真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0935] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.28-1.47(m,10H),1.56-1.87(m,2H),2.07-2.27(m,1H),3.82-4.00(m,1H),4.00-4.12(m,1H),6.58-6.79(m,1H),7.41-7.54(m,2H),7.55-7.71(m,1H),7.73-7.85(m,1H),7.93-8.06(m,2H),8.17-8.40(m,1H)
[0936] MS ES+:386
[0937] 步骤(x)：N-{4,4-二氟-2-[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氨基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯
[0938] 在0℃下，在氮气气氛下，向N-{4-氧代-2-[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氨基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(950mg,2.47mmol)于无水DCM(12.3ml)中的溶液中滴加呈无水DCM溶液(12.3ml)的三氟化二乙氨基硫(CAS号38078-09-0；1.63ml,12.32mmol)。将反应混合物升温至室温，保持2小时，然后冷却至0℃。向其中进一步加入三氟化二乙氨基硫(CAS号38078-09-0；1.63ml,12.32mmol)。然后使反应物经受升温至室温，持续17小时。然后将反应物冷却至0℃，并通过小心加入碳酸钠(2M，水溶液)碱化。将反应混合物用DCM萃取，通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，于汽油中的0-100％乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物。
[0939] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,9H),1.88-2.17(m,2H),2.36-2.48(m,2H),3.93-4.09(m,1H),4.14-4.30(m,1H),6.97-7.15(m,1H),7.45-7.56(m,2H),7.57-7.70(m,
1H),7.75-7.86(m,1H),8.03(s,2H),8.46-8.60(m,1H)
1H),7.75-7.86(m,1H),8.03(s,2H),8.46-8.60(m,1H)
[0940] MS ES+:408
[0941] 步骤(xi)：N-(2-氨基-4,4-二氟环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐
[0942] 向N-{4,4-二氟-2-[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰氨基]环戊基}氨基甲酸叔丁酯(640mg,1.57mmol)于无水1,4-二噁烷(5ml)中的溶液加入HCl的1,4-二噁烷(4M,3.9ml,15.71mmol)溶液。将反应物在室温下搅拌6小时，然后真空浓缩，并与甲苯共沸蒸馏以得到标题化合物。
[0943] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.01-2.42(m,2H),2.55-2.78(m,2H),3.30-3.54(m,1H),3.60-3.75(m,1H),7.50-7.61(m,1H),7.62-7.77(m,2H),7.80-7.91(m,1H),8.08(s,2H),8.51(br.s,3H),8.72-8.88(m,1H)
[0944] MS ES+:308
[0945] 中间体43：N-氯-2-甲基-N-钠代丙烷(sodiopropane)-2-磺酰胺
[0946]
[0947] 在温度维持在10℃以下时，在黑暗中，向快速搅拌的次氯酸钠溶液(25ml,12.76mmol)一次性加入乙酸(1.85ml,12.76mmol)和2-甲基丙-2-醇(1.22ml,12.76mmol)溶液，并将反应混合物搅拌3分钟。使反应混合物分配，并将有机物用10％的碳酸钠水溶液和水洗涤，经氯化钙干燥，并过滤以得到次氯酸叔丁酯(845mg,7.78mmol)。在室温下，将此缓慢加入到2-甲基丙烷-2-磺酰胺(2g,14.58mmol)于氢氧化钠溶液(1M,20.60ml,20.6mmol)中的搅拌溶液。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。将所得固体用二乙醚研磨，过滤并真空干燥以得到标题化合物。
[0948] 如在Organic Letters 1999,1,783-786中详述进行制备
[0949]
[0950] 中间体44：N-[2-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)-4-氧代环戊基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酸苄酯
[0951]
[0952] 步骤(i)：1,4-二氧杂螺[4.4]壬-7-烯
[0953] 在-78℃下，向三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(CAS号27607-77-8；0.22ml,1.22mmol)于DCM(12ml)中的溶液中连续加入2,2,7,7-四甲基-3,6-二氧杂-2,7-二硅辛烷(disilaoctane)(CAS号7381-30-8；2.51g,12.18mmol)和环戊-3-烯-1-酮(CAS号14320-37-
7；1g,12.18mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌3小时，用三乙胺(2ml,14.35mmol)猝灭，倾入饱和碳酸氢钠溶液中并用二乙醚萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以得到标题化合物。
7；1g,12.18mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌3小时，用三乙胺(2ml,14.35mmol)猝灭，倾入饱和碳酸氢钠溶液中并用二乙醚萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩以得到标题化合物。
[0954] 1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm 2.59(s,4H),3.96(s,4H),5.71(s,2H)
[0955] 步骤(ii)：6-(2-甲基丙烷-2-磺酰基)-6-氮杂螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-[1,3]二噁茂烷]
[0956] 在氮气气氛下，向1,4-二氧杂螺[4.4]壬-7-烯(370mg,2.93mmol)和N-氯-2-甲基-N-钠代丙烷-2-磺酰胺(中间体43；965mg,4.99mmol)于乙腈(16ml)中的溶液加入三溴化三甲基苯铵(CAS号4207-56-1；110mg,0.29mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加热至40℃，保持18小时。将反应混合物通过二氧化硅塞过滤，用二乙醚洗涤并将滤液真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％二乙醚/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0957] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.45-1.53(m,9H),2.16-2.23(m,4H),3.34(s,2H),3.77-3.86(m,2H),3.88-3.93(m,2H)
[0958] 步骤(iii)：2-甲基-N-(8-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}-1,4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-基)丙烷-2-磺酰胺
[0959] 向6-(2-甲基丙烷-2-硫酰基)-6-氮杂螺[双环[3.1.0]己烷-3,2'-[1,3]二噁茂烷](477mg,1.83mmol)于乙腈(10ml)中的溶液中加入高氯酸锂(20mg,0.19mmol)和(R)-1-苯基乙胺(CAS号3886-69-9；0.29ml,2.28mmol)。将反应物加热至回流持续24小时。加入高氯酸锂(12mg,0.11mmol)和(R)-1-苯基乙胺(0.20ml,1.57mmol)的更多的部分，并将反应混合物加热至100℃过夜。将反应混合物转移至微波小瓶，然后使其在120℃下经受微波辐照3小时。然后向其中加入水(1ml)，并通过真空浓缩将体积减至三分之一。使所得混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-70％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0960] MS ES+:383
[0961] 步骤(iv)：N-[8-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)-1,4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酸苄酯
[0962] 在0℃下，向2-甲基-N-(8-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}-1,4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-基)丙烷-2-磺酰胺(274mg,0.72mmol)和碳酸钠(114mg,1.074mmol)于1,4-二噁烷(2ml)和水(0.4ml)中的溶液滴加氯甲酸苄酯(CAS号501-53-1；0.13ml,0.90mmol)。使反应混合物升温至室温，保持2小时，然后真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-70％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0963] MS ES-:515
[0964] 步骤(v)：N-[2-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)-4-氧代环戊基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酸苄酯
[0965] 向N-[8-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)-1,4-二氧杂螺[4.4]壬烷-7-基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酸苄酯(331mg,0.64mmol)于THF(1.1ml)中的溶液中加入HCl(2M水溶液，1.65ml,3.30mmol)，并在室温下搅拌18小时。将所述反应混合物真空浓缩，并与甲苯共沸蒸馏以得到标题化合物。
[0966] MS ES+:473
[0967]
[0968] 中间体45：4,4-二氟-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺
[0969]
[0970] 步骤(i)：N-[4,4-二氟-2-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)环戊基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酸苄酯
[0971] 在0℃下，向N-[2-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)-4-氧代环戊基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酸苄酯(中间体44；330mg,0.70mmol)于DCM(3.5ml)中的溶液中加入三氟化二乙基氨基硫(CAS号38078-09-0；0.92ml,6.98mmol)。将所述混合物在0℃下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌5小时。将反应混合物在0℃下用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，并用DCM萃取。将有机物经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0972] MS ES-:493
[0973] 步骤(ii)：N-(2-氨基-4,4-二氟环戊基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺
[0974] 在氢气气囊下，将N-[4,4-二氟-2-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)环戊基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酸苄酯(130mg,0.26mmol)和碳载氢氧化钯(20％,100mg,0.14mmol)于甲醇(3.5ml)中的溶液搅拌2小时。将反应物通过硅藻土(以商标“Celite”市售)过滤，并真空浓缩以得到标题化合物。
[0975] MS ES+:257
[0976] 步骤(iii)：N-(4,4-二氟-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺
[0977] 向N-(2-氨基-4,4-二氟环戊基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(66mg,0.26mmol)于DMSO(650μl)中的溶液中加入DIPEA(135μl,0.77mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS号799557-87-2；47mg,0.26mmol)。将反应混合物密封，并在120℃下加热18小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，10-60％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0978] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.42(s,9H),1.92-2.04(m,1H),2.12-2.30(m,1H),2.68-2.85(m,1H),2.96-3.12(m,1H),3.86-4.03(m,1H),4.18-4.27(m,1H),4.43-4.54(m,
1H),5.90-6.04(m,1H),8.02(s,1H),8.34(s,1H)
1H),5.90-6.04(m,1H),8.02(s,1H),8.34(s,1H)
[0979] MS ES+:403
[0980] 步骤(iv)：4,4-二氟-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺。
[0981] 在0℃下，向N-(4,4-二氟-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(45mg,0.11mmol)于DCM(3ml)中的溶液中加入苯甲醚(CAS号100-66-3；0.22ml,2.01mmol)，随后滴加三氟甲磺酸的DCM溶液(0.2M,2.5ml,0.500mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。加入三氟甲磺酸的DCM溶液(0.2M,0.5ml,
0.100mmol)的更多的部分，并将反应混合物在室温下再搅拌1小时，然后用氢氧化钠(0.1M)猝灭直到获得pH 11。然后将反应混合物用DCM萃取。将所述有机物通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩。将粗物质通过SCX色谱法(于甲醇中的2M氨)纯化以得到标题化合物。
0.100mmol)的更多的部分，并将反应混合物在室温下再搅拌1小时，然后用氢氧化钠(0.1M)猝灭直到获得pH 11。然后将反应混合物用DCM萃取。将所述有机物通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩。将粗物质通过SCX色谱法(于甲醇中的2M氨)纯化以得到标题化合物。
[0982] MS ES+:283
[0983]
[0984] 中间体46：N-[(1S,2S)-2-氨基-4,4-二氟环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[0985]
[0986] 步骤(i)：N-[(1S,2S)-4,4-二氟-2-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)环戊基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酸苄酯
[0987] 在0℃下，向N-[2-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)-4-氧代环戊基]-N-[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酸苄酯(中间体44；6.39g,13.52mmol)于DCM(67.6ml)中的溶液加入三氟化二乙基氨基硫(CAS号38078-09-0；8.93ml,67.6mmol)。将所述混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌3.5小时。加入三氟化二乙基氨基硫(3ml,22.71mmol)的更多的部分，并将混合物在室温下再搅拌2小时。然后在0℃下将反应混合物通过加入饱和碳酸氢钠溶液猝灭直到获得pH 7。然后将反应混合物用DCM萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，35-60％乙醚/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0988] MS ES-:493
[0989] 步骤(ii)：N-[(1S,2S)-2-氨基-4,4-二氟环戊基]-2-甲基丙烷-2-磺酰胺
[0990] 在氢气气囊下，将N-[(1S,2S)-4,4-二氟-2-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)环戊基]-N-[(1R)-1-苯乙基]氨基甲酸苄酯(2.24g,4.53mmol)和碳载氢氧化钯(20％,1.59g,2.26mmol)于甲醇(65ml)中的溶液搅拌17小时。将反应物通过硅藻土(以商标“Celite”市售)过滤，并真空浓缩以得到标题化合物。
[0991] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.44(s,9H),1.84-2.17(m,2H),2.52-2.67(m,1H),2.68-2.85(m,1H),3.26-3.38(m,1H),3.57-3.68(m,1H)
[0992] MS ES+:257
[0993] 步骤(iii)：N-[(1S,2S)-4,4-二氟-2-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[0994] 向N-[(1S,2S)-2-氨基-4,4-二氟环戊基]-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(1.03g,4.02mmol)于无水DCM(13.4ml)中的溶液中加入2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(CAS号
1001401-62-2；0.91g,4.82mmol)、EDC(2.31g,12.06mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(1.64g,12.06mmol)和DIPEA(2.11ml,12.06mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，30-80％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
1001401-62-2；0.91g,4.82mmol)、EDC(2.31g,12.06mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(1.64g,12.06mmol)和DIPEA(2.11ml,12.06mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，30-80％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[0995] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.36-1.44(m,9H),1.93-2.08(m,1H),2.10-2.28(m,1H),2.65-2.84(m,2H),3.75-3.96(m,1H),4.24-4.41(m,1H),4.89-5.06(m,1H),6.35-6.52(m,1H),7.51-7.57(m,1H),7.61-7.70(m,2H),7.83-7.88(m,1H),7.90(s,2H)
[0996] MS ES+:428
[0997] 步骤(iv)：N-[(1S,2S)-2-氨基-4,4-二氟环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[0998] 在0℃下，向N-[(1S,2S)-4,4-二氟-2-(2-甲基丙烷-2-磺酰氨基)环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(1.7g,3.98mmol)于DCM(100ml)中的溶液中加入苯甲醚(CAS号
100-66-3；7.82ml,71.6mmol)，随后滴加三氟甲磺酸的DCM溶液(0.2M,1.55ml,17.5mmol)。
将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。将反应混合物用氢氧化钠(0.2M)猝灭，直至获得pH 11，然后用DCM萃取。将有机物通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。
将粗物质通过SCX色谱法(于甲醇中的2M氨)纯化以得到标题化合物。
100-66-3；7.82ml,71.6mmol)，随后滴加三氟甲磺酸的DCM溶液(0.2M,1.55ml,17.5mmol)。
将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。将反应混合物用氢氧化钠(0.2M)猝灭，直至获得pH 11，然后用DCM萃取。将有机物通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。
将粗物质通过SCX色谱法(于甲醇中的2M氨)纯化以得到标题化合物。
[0999] MS ES+:308
[1000]
[1001] 中间体47：2-(5-乙氧基嘧啶-2-基)苯甲酸
[1002]
[1003] 步骤(i)：2-(5-氟嘧啶-2-基)苄腈
[1004] 将2-溴-5-氟嘧啶(CAS号947533-45-1；301mg,1.70mmol)、碳酸钾(705mg,5.10mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(62mg,0.085mmol)于DMF(5ml)中的混悬液用氮气吹扫和抽空。然后向其中加入(2-氰基苯基)硼酸(CAS号138642-62-3；300mg,
2.04mmol)并将反应物在140℃下经受微波辐照10分钟，然后在130℃下经受微波辐照35分钟。使反应物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分配，并通过硅藻土(以商标“Celite”市售)过滤。将有机物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
2.04mmol)并将反应物在140℃下经受微波辐照10分钟，然后在130℃下经受微波辐照35分钟。使反应物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间分配，并通过硅藻土(以商标“Celite”市售)过滤。将有机物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1005] 1H NMR(300MHz,DCM-d2)δppm 7.54-7.65(m,1H),7.67-7.79(m,1H),7.81-7.92(m,1H),8.27-8.40(m,1H),8.78(s,2H)
[1006] MS ES+:200
[1007] 步骤(ii)：2-(5-乙氧基嘧啶-2-基)苯甲酸
[1008] 向2-(5-氟嘧啶-2-基)苄腈(40mg,0.20mmol)于乙醇(1ml)中的溶液中加入氢氧化钠(3M,3ml,9.0mmol)。将反应物加热至回流20小时，然后真空浓缩。将反应物用水稀释，并滴加浓HCl直至获得pH2。将水层真空浓缩，并将所得残留物溶解在甲醇中，通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩以得到标题化合物。
[1009] MS ES-:243
[1010]
[1011] 中间体48：(1S,2S)-1-N-[3-环丙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊-1,2-二胺盐酸盐
[1012]
[1013] 步骤(i)：N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯
[1014] 将2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS号799557-87-2；6.78ml,54.9mmol)、N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(CAS号586961-34-4；10g,49.9mmol)和DIPEA(26.2ml,
150mmol)于DMSO(160ml)中的溶液在140℃下加热18小时。使反应混合物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之间分配。将水层用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将合并的有机物用盐水(3x100ml)洗涤，通过疏水玻璃料过滤，经硫酸镁进一步干燥，然后真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-40％乙酸乙酯/汽油)纯化。将不纯的级分通过柱色谱法(二氧化硅，10-40％乙酸乙酯/汽油)进一步纯化，并合并以得到标题化合物。
150mmol)于DMSO(160ml)中的溶液在140℃下加热18小时。使反应混合物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之间分配。将水层用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将合并的有机物用盐水(3x100ml)洗涤，通过疏水玻璃料过滤，经硫酸镁进一步干燥，然后真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-40％乙酸乙酯/汽油)纯化。将不纯的级分通过柱色谱法(二氧化硅，10-40％乙酸乙酯/汽油)进一步纯化，并合并以得到标题化合物。
[1015] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.29(s,9H),1.40-1.54(m,2H),1.58-1.73(m,2H),1.86-2.10(m,2H),3.68-3.83(m,1H),4.07-4.17(m,1H),6.83-6.96(m,1H),7.84-7.95(m,
1H),7.99(br.s.,1H),8.28-8.37(m,1H)
1H),7.99(br.s.,1H),8.28-8.37(m,1H)
[1016] MS ES+:347
[1017] 步骤(ii)：N-[(1S,2S)-2-{[3-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯
[1018] 在0℃下，向N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯(11.61g,33.5mmol)于DCM(70ml)和乙腈(35ml)中的溶液中加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(12.53g,70.4mmol)。使反应物升温至室温，并搅拌20小时。将混合物真空浓缩，然后通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1019] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.29(s,9H),1.42-1.73(m,4H),1.82-1.96(m,1H),1.98-2.13(m,1H),3.92-4.17(m,2H),6.90-7.01(m,1H),7.39-7.48(m,1H),8.43(s,1H)[1020] MS ES+:425,427
[1021] 步骤(iii)：N-[(1S,2S)-2-{[3-环丙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯
[1022] 使N-[(1S,2S)-2-{[3-溴-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯(2.44g,5.73mmol)、环丙基硼酸(2.46g,28.6mmol)、碳酸钾(3.17g,22.9mmol)和四(三苯基膦)钯(0.662g,0.57mmol)于1,4-二噁烷(15ml)和水(4ml)中的混悬液在140℃下经受微波辐照2小时。使反应物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间进行分配。将水层用乙酸乙酯(2x50ml)萃取，并将合并的有机物用盐水(50ml)洗涤，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1023] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.83-0.91(m,2H),0.96-1.03(m,2H),1.29(s,9H),1.44-1.58(m,2H),1.59-1.73(m,2H),1.85-1.96(m,1H),2.03-2.13(m,1H),2.15-2.24(m,
1H),3.89-4.00(m,1H),4.11-4.27(m,1H),6.88-7.00(m,1H),7.23-7.38(m,1H),8.14(s,
1H)
1H),3.89-4.00(m,1H),4.11-4.27(m,1H),6.88-7.00(m,1H),7.23-7.38(m,1H),8.14(s,
1H)
[1024] MS ES+:387
[1025] 步骤(iv)：(1S,2S)-1-N-[3-环丙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊-1,2-二胺盐酸盐
[1026] 向N-[(1S,2S)-2-{[3-环丙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]氨基甲酸叔丁酯(1.54g,3.99mmol)于1,4-二噁烷(14ml)中的溶液中加入HCl的1,4-二噁烷溶液(4M,10ml,40mmol)。将所述反应物在室温下搅拌20小时，然后真空浓缩，并与甲苯共沸蒸馏以得到标题化合物。
[1027] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.80-0.92(m,1H),0.94-1.12(m,3H),1.57-1.89(m,4H),2.03-2.26(m,2H),2.36-2.48(m,1H),3.52-3.69(m,1H),4.30-4.48(m,1H),7.67-7.80(m,1H),8.15-8.40(m,4H)
[1028] MS ES+:287
[1029]
[1030] 中间体50：1-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺
[1031]
[1032] 步骤(i)：(1R,2S,5R)-N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基)氨基甲酸5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己酯
[1033] 使(1R,2S,5R)-N-(2-氨基-2-甲基环戊基)氨基甲酸5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己酯酸盐(中间体27；2.0g,6.01mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(CAS号69034-12-4；1.21g,6.61mmol)和DIPEA(3.15ml,18.02mmol)于无水DMSO(15ml)中的溶液在140℃下经受微波辐照4小时。使反应物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将水层用乙酸乙酯(2x100ml)进一步萃取。
将合并的有机物用盐水(3x125ml)洗涤，并经硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-30％二乙醚/汽油)纯化以得到呈单一反式-对映异构体的标题化合物。
将合并的有机物用盐水(3x125ml)洗涤，并经硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-30％二乙醚/汽油)纯化以得到呈单一反式-对映异构体的标题化合物。
[1034] MS ES+:443
[1035] 步骤(ii)：1-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺
[1036] 向(1R,2S,5R)-N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基)氨基甲酸5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己酯(1.04g,2.35mmol)于乙酸(8ml)中的溶液中加入HBr
(1.28ml,23.48mmol)。将所述反应物密封加热，并在90℃下加热过夜。然后向其中进一步加入HBr(1.28ml,23.48mmol)，并将所述反应物在90℃下加热24小时。加入另外的乙酸(5ml)和HBr(5ml)，并将反应混合物加热至90℃，保持5小时。将反应混合物真空浓缩，并与甲苯共沸蒸馏。将所得残留物通过SCX色谱法(于甲醇中的2M氨)纯化以得到呈单一反式-对映异构体的标题化合物。
(1.28ml,23.48mmol)。将所述反应物密封加热，并在90℃下加热过夜。然后向其中进一步加入HBr(1.28ml,23.48mmol)，并将所述反应物在90℃下加热24小时。加入另外的乙酸(5ml)和HBr(5ml)，并将反应混合物加热至90℃，保持5小时。将反应混合物真空浓缩，并与甲苯共沸蒸馏。将所得残留物通过SCX色谱法(于甲醇中的2M氨)纯化以得到呈单一反式-对映异构体的标题化合物。
[1037] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.25-1.43(m,4H),1.60-1.73(m,2H),1.86-2.00(m,1H),2.00-2.16(m,2H),3.30-3.37(m,1H),5.84(br.s.,1H),8.32-8.56(m,2H)
[1038] MS ES+:261
[1039]
[1040] 中间体51：1-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺
[1041]
[1042] 步骤(i)：(1R,2S,5R)-N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基)氨基甲酸5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己酯
[1043] 使(1R,2S,5R)-N-(2-氨基-2-甲基环戊基)氨基甲酸5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己酯盐酸盐(中间体27；1.50g,4.51mmol)、2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(CAS号69045-82-5；0.652mL,5.41mmol)和DIPEA(2.36ml,13.5mmol)于DMSO(10ml)中的溶液在140℃下经受微波辐照4小时。将反应物用乙酸乙酯(200ml)和饱和碳酸氢钠溶液(100ml)稀释。将水层用乙酸乙酯(100ml)进一步萃取。将合并的有机物用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，10-20％二乙醚/汽油)纯化以得到呈单一反式-对映异构体的标题化合物。
[1044] MS ES+:442
[1045] 步骤(ii)：1-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺
[1046] 向(1R,2S,5R)-N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基)氨基甲酸5-甲基-2-(丙烷-2-基)环己酯于乙酸(3ml)中的溶液中加入HBr(6M,1.68ml,10.10mmol)。
将所述反应物密封，并在90℃下加热24小时。然后向其中加入另外的HBr(6M,1.68ml,
10.10mmol)，并将所述反应物在90℃下加热24小时。将所述反应物真空浓缩，并将所得残留物通过SCX色谱法(于甲醇中的2M氨)纯化。将产物通过反相色谱法(C18二氧化硅，5-100％水(含0.05％氨)/乙腈)纯化以得到呈单一反式-对映异构体的标题化合物。
将所述反应物密封，并在90℃下加热24小时。然后向其中加入另外的HBr(6M,1.68ml,
10.10mmol)，并将所述反应物在90℃下加热24小时。将所述反应物真空浓缩，并将所得残留物通过SCX色谱法(于甲醇中的2M氨)纯化。将产物通过反相色谱法(C18二氧化硅，5-100％水(含0.05％氨)/乙腈)纯化以得到呈单一反式-对映异构体的标题化合物。
[1047] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.33(s,3H),1.43-1.58(m,1H),1.66-1.78(m,2H),1.84-1.97(m,1H),2.04-2.16(m,2H),3.21-3.36(m,1H),5.14-5.21(m,1H),6.43-6.55(m,
1H),7.47-7.60(m,1H),8.25-8.33(m,1H)
1H),7.47-7.60(m,1H),8.25-8.33(m,1H)
[1048] MS ES+:260
[1049] 2.实施例
[1050] 实施例1：2,6-二甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1051]
[1052] 使2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(CAS号52334-81-3；266mg,1.46mmol)、N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2,6-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(中间体5；400mg,1.33mmol)、DIPEA(0.70ml,3.99mmol)和DMSO(4.8ml)的混合物在140℃下经受微波辐照2小时。冷却后，使所得混合物在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间分配，并将合并的有机物用盐水(10ml)洗涤、经硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。将粗产物通过用二异丙醚研磨进一步纯化以得到标题化合物。
[1053] 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.39-1.60(m,2H),1.70(m,2H),1.95-2.11(m,2H),3.32(s,6H),4.03-4.20(m,2H),6.59-6.78(m,3H),7.21-7.34(m,2H),7.63-7.70(m,1H),7.657.69(m,1H)和8.08(m,1H)
[1054] MS ES+:410
[1055] 实施例2：2,6-二甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1056]
[1057] 向微波小瓶中装入N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2,6-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(中间体5；80mg,0.27mmol)、DIPEA(0.139ml,0.80mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(CAS号69034-12-4；0.058mg,0.32mmol)和无水NMP(0.9ml)。使所得混合物在250℃下经受微波辐照20分钟。将粗物质通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
[1058] 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.45-1.75(m,4H),1.96-2.14(m,2H),3.61(s,6H),4.18-4.33(m,2H),6.51-6.69(m,2H),7.16-7.38(m,1H),8.03(m,2H)和8.60(s,2H).
[1059] MS ES+:411
[1060] 实施例3：5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1061]
[1062] 向N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体7；100mg,0.31mmol)和NMP(1ml)的混合物中加入DIPEA(0.200mg,1.56mmol)和2-溴-5-(三氟甲基)嘧啶(70mg,0.31mmol)。使混合物在150℃下经受微波辐照1小时。冷却后，将反应物料倾入水(5ml)中并用乙酸乙酯(2x10ml)萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
[1063] 1H NMR(CD3CN)δppm 1.52-1.59(m,2H),1.74-1.80(m,2H),2.09-2.19(m,2H),2.42(s,3H),4.06-4.18(m,2H),6.65-6.67(m,1H),6.90-6.92(m,1H),7.30-7.30(m,1H),7.40-7.42(m,1H),7.63-7.65(m,1H),7.73(s,2H),8.52(s,2H).
[1064] MS ES+:432
[1065] 实施例4：N-[(1S,2S)-2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]环戊基]-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1066]
[1067] 将N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体7；100mg,0.31mmol)、甲苯(1ml)、BINAP(19mg,0.03mmol)、碳酸铯(404mg,0.12mmol)和2-氯-5-乙基嘧啶(CAS号111196-81-7；48mg,0.34mmol)的混合物用氮气吹扫5分钟，之后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14mg,0.02mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌
15小时，且冷却后，将其倾入水(3ml)中并用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
15小时，且冷却后，将其倾入水(3ml)中并用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
[1068] 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.02-1.15(m,3H),1.45-1.49(m,2H),1.50-1.58(m,2H),1.60-1.65(m,2H),2.32(s,3H),2.33-2.39(m,2H),4.03-4.10(m,2H),6.84-6.86(m,1H),
7.22-7.22(m,1H),7.38-740(m,1H),7.61-7.63(m,1H),7.90(s,2H),8.15(m,1H),8.30(m,
1H),8.33-8.35(m,1H)
7.22-7.22(m,1H),7.38-740(m,1H),7.61-7.63(m,1H),7.90(s,2H),8.15(m,1H),8.30(m,
1H),8.33-8.35(m,1H)
[1069] MS ES+:392
[1070] 实施例5：N-[(1S,2S)-2-[(5-氯吡啶-2-基)氨基]环戊基]-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1071]
[1072] 向N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体7；100mg,0.31mmol)于甲苯(1.0ml)中的溶液中加入BINAP(19mg,0.03mmol)、碳酸铯(405mg,1.25mmol)和2-溴-5-氯吡啶(CAS号40473-01-6；72mg,0.38mmol)。将混合物用氮气吹扫5分钟，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14mg,0.02mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌15小时。将所得物料倾入水(3ml)中并萃取至乙酸乙酯(3x10ml)中。将合并的有机物经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
[1073] 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.40-1.52(m,2H),1.63-1.64(m,2H),1.93-2.01(m,2H),2.37(s,3H),3.97-4.06(m,2H),6.56-6.58(m,1H),6.73-6.75(m,1H),7.19(m,1H),7.38-
7.44(m,2H),7.62-7.64(m,2H),7.93(m,1H),7.94(m,1H),8.34-8.36(m,1H).
7.44(m,2H),7.62-7.64(m,2H),7.93(m,1H),7.94(m,1H),8.34-8.36(m,1H).
[1074] MS ES+:396
[1075] 实施例6：5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1076]
[1077] 向微波小瓶装入N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体7；650mg,2.02mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(CAS号52334-81-3；403mg,2.22mmol)和DIPEA(1058μl,6.06mmol)的无水DMSO(6.7ml)溶液。使反应物在120℃下经受微波辐照2小时，然后在140℃下经受微波辐照5小时。冷却后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥、通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。然后将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化，然后通过柱色谱法(碱性二氧化硅0-100％DCM/汽油)进一步纯化以得到标题化合物。
[1078] 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.43-1.59(m,2H),1.62-1.73(m,2H),1.92-2.08(m,2H),2.39(s,3H),4.00-4.45(m,2H),6.62-6.69(m,1H),7.19-7.21(m,1H),7.28-7.32(m,1H),
7.38-7.44(m,1H),7.61-7.67(m,2H),7.93(s,2H),7.28-7.32(m,1H),8.33-8.39(m,1H)。
7.38-7.44(m,1H),7.61-7.67(m,2H),7.93(s,2H),7.28-7.32(m,1H),8.33-8.39(m,1H)。
[1079] MS ES+:431
[1080] 实施例7：5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1081]
[1082] 向微波小瓶装入N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体7；450mg,1.40mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS号799557-87-2；306mg,1.68mmol)和DIPEA(733μl,4.20mmol)的无水DMSO(4.7ml)溶液。将反应物在140℃下经受微波辐照2小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配，用水、盐水洗涤，并真空浓缩。
然后将粗产物通过柱色谱法(碱性二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以获得膏状固体，然后使所述膏状固体从乙酸乙酯和戊烷的混合物中重结晶以得到标题化合物。
然后将粗产物通过柱色谱法(碱性二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以获得膏状固体，然后使所述膏状固体从乙酸乙酯和戊烷的混合物中重结晶以得到标题化合物。
[1083] 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.45-1.60(m,2H),1.62-1.72(m,2H),1.93-2.10(m,2H),2.38(s,3H),4.08-4.25(m,2H),7.19(m,1H),7.39-7.42(m,1H),7.63-7.68(m,1H),7.89(s,
2H),7.94-7.89(m,1H),8.03-8.08(br.s.,1H),8.36(s,2H)。
2H),7.94-7.89(m,1H),8.03-8.08(br.s.,1H),8.36(s,2H)。
[1084] MS ES+:432
[1085] 实施例8：2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1086]
[1087] 将2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸(CAS号475105-77-2；57.4mg,0.28mmol)、(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；
72mg,0.26mmol)、HATU(146mg,0.38mmol)和三乙胺(107μl,0.77mmol)于无水DMF(852μl)中的溶液在室温下搅拌72小时。将反应物用DMSO稀释，并通过脱脂棉过滤，之后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
72mg,0.26mmol)、HATU(146mg,0.38mmol)和三乙胺(107μl,0.77mmol)于无水DMF(852μl)中的溶液在室温下搅拌72小时。将反应物用DMSO稀释，并通过脱脂棉过滤，之后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
[1088] 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.42-1.78(m,4H),1.98-2.15(m,2H),2.39(s,3H),4.10-4.29(m,2H),6.64-6.69(m,1H),7.36-7.42(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.62-7.72(m,3H),
7.91-7.97(m,1H),8.26(br.s.,1H),7.56-7.63(m,1H)。
7.91-7.97(m,1H),8.26(br.s.,1H),7.56-7.63(m,1H)。
[1089] MS ES+:432
[1090] 实施例9：N-[(1S,2S)-2-[(5-氯吡嗪-2-基)氨基]环戊基]-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1091]
[1092] 向N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体7；100mg,0.31mmol)于NMP(1.0ml)中的溶液中加入DIPEA(160mg,1.24mmol)和2,5-二氯吡嗪(CAS号19745-07-4；92mg,0.62mmol)。将所得反应混合物搅拌，并在微波辐照下在180℃下加热15分钟。完成后，将反应混合物倾入水(3ml)中并用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。
将合并的有机物经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物通过反相制备型HPLC(用乙腈/含
0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
将合并的有机物经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物通过反相制备型HPLC(用乙腈/含
0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
[1093] 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.44-1.56(m,2H),1.62-1.68(m,2H),1.92-2.04(m,2H),2.38(s,3H),4.01-4.10(m,2H),7.19(s,1H),7.28-7.30(m,1H),7.39-7.41(m,1H),7.62-
7.64(m,1H),7.80-7.81(s,1H),7.93(s,2H),8.03(s,1H),8.35-8.37(m,1H)
7.64(m,1H),7.80-7.81(s,1H),7.93(s,2H),8.03(s,1H),8.35-8.37(m,1H)
[1094] MS HS+:398
[1095] 实施例10：5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1096]
[1097] 根据针对2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例8)的程序，从5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体8；72mg,0.26mmol)和(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；61mg,0.28mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1098] 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.42-1.59(m,2H),1.60-1.75(m,2H),1.92-2.10(m,2H),4.02-4.23(m,2H),6.64-6.70(m,1H),7.21-7.26(m,1H),7.27-7.30(m,1H),7.42-7.51(m,
1H),7.62-7.66(m,1H),7.78-7.84(m,1H),7.96(s,2H),8.26-8.29(br.s.,1H),8.46-8.51(m,1H)
1H),7.62-7.66(m,1H),7.78-7.84(m,1H),7.96(s,2H),8.26-8.29(br.s.,1H),8.46-8.51(m,1H)
[1099] MS ES+:435
[1100] 实施例11：2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1101]
[1102] 根据针对2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例8)的程序，从2-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸(CAS号55317-
53-8；53mg,0.28mmol)和(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；72mg,0.26mmol)进行制备以得到标题化合物。
53-8；53mg,0.28mmol)和(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；72mg,0.26mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1103] 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.38-1.53(m,2H),1.60-1.74(m,2H),1.91-2.09(m,2H),3.95-4.18(m,2H),6.28-6.32(m,1H),6.62-6.67(m,1H),7.28-7.36(m,1H),7.46-7.48(m,
1H),7.52-7.59(m,1H),7.60-7.68(m,3H),8.09(s,1H),8.29(br.s.,1H),8.44-8.50(m,
1H),8.74(s,1H).
1H),7.52-7.59(m,1H),7.60-7.68(m,3H),8.09(s,1H),8.29(br.s.,1H),8.44-8.50(m,
1H),8.74(s,1H).
[1104] MS ES+:416
[1105] 实施例12：2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1106]
[1107] 根据针对2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例8)的程序，从2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(CAS号
1001401-62-2；57mg,0.28mmol)和(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；72mg,0.26mmol)进行制备以得到标题化合物。
1001401-62-2；57mg,0.28mmol)和(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；72mg,0.26mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1108] 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.37-1.60(m,2H),1.61-1.86(m,(m,2H),1.92-2.10(m,2H),4.02-4.20(m,2H),6.70-6.80(m,1H)7.26-7.35(m,1H),7.37-7.53(m,2H),7.45-7.54(m,2H),7.73-7.79(m,1H),7.98(s,2H),8.27(br.s.,1H),8.37-8.45(m,1H).
[1109] MS ES+:417
[1110] 实施例13：2-(嘧啶-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1111]
[1112] 根据针对2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例8)的程序，从2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(CAS号400892-
62-8；56mg,0.28mmol)和(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；72mg,0.26mmol)进行制备以得到标题化合物。
62-8；56mg,0.28mmol)和(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；72mg,0.26mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1113] 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.37-1.73(m,4H),1.94-2.10(m,2H),4.04-4.21(m,2H),6.64-6.69(m,1H),7.33-7.41(m,3H),7.43-7.57(m,2H),7.59-7.64(m,1H),7.95-7.99(m,
1H),8.27(br.s.,2H),8.83-8.85(m,2H).
1H),8.27(br.s.,2H),8.83-8.85(m,2H).
[1114] MS ES+:428
[1115] 实施例14：5-氟-2-(嘧啶-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1116]
[1117] 根据针对2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例8)的程序，从5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(CAS号
1293284-57-7；61mg,0.28mmol)和(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；72mg,0.26mmol)进行制备以得到标题化合物。
1293284-57-7；61mg,0.28mmol)和(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；72mg,0.26mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1118] 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.42-1.75(m,4H),1.95-2.13(m,2H),4.04-4.23(m,2H),6.63-6.69(m,1H),7.12-7.18(m,1H),7.31-7.45(m,3H),7.60-7.67(m,1H),8.03-8.09(m,
1H),8.26(br.s.,1H),8.32-8.38(m,1H),8.76-8.92(m,2H).
1H),8.26(br.s.,1H),8.32-8.38(m,1H),8.76-8.92(m,2H).
[1119] MS ES+:446
[1120] 实施例15：2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1121]
[1122] 根据针对2,6-二甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例1)的程序，从N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体2；100mg,0.31mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS号
799557-87-2；68mg,0,37mmol)进行制备。将粗反应物通过脱脂棉过滤，之后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
799557-87-2；68mg,0,37mmol)进行制备。将粗反应物通过脱脂棉过滤，之后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
[1123] 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.45-1.76(m,4H),2.00-2.18(m,2H),2.34(s,3H),4.16-4.32(m,2H),7.47-7.52(m,1H),7.59-7.74(m,2H),7.92-7.96(m,1H),7.99-8.09(m,2H),
8.35(br.s.,1H),8.56-8.63(m,1H)。
8.35(br.s.,1H),8.56-8.63(m,1H)。
[1124] MS ES+:433
[1125] 实施例16：2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1126]
[1127] 根据针对2,6-二甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例1)的程序，从N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体2；100mg,0.31mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(CAS号
69034-12-4；68mg,0,37mmol)进行制备。将粗反应物通过脱脂棉过滤，之后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
69034-12-4；68mg,0,37mmol)进行制备。将粗反应物通过脱脂棉过滤，之后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
[1128] 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.45-1.73(m,4H),1.95-2.13(m,2H),2.37(s,3H),4.21-4.37(m,2H),7.45-7.49(m,1H),7.59-7.71(m,2H),7.91-7.95(m,1H),8.09-8.16(m,1H),
8.51-8.64(m,3H)
8.51-8.64(m,3H)
[1129] MS ES+:433
[1130] 实施例17：2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1131]
[1132] 根据针对2,6-二甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例1)的程序，从N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体4；100mg,0.33mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS号799557-87-2；59mg,0.33mmol)进行制备。将粗反应物通过脱脂棉过滤，之后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
[1133] 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.43-1.59(m,2H),1.62-1.74(m,2H),1.95-2.10(m,2H),4.08-4.25(m,2H),7.41-7.44(m,1H),7.46-7.51(m,1H),7.57-7.62(m,1H),7.76-7.79(m,
1H),7.92-7.99(m,3H),8.06(br.s.,1H),8.36(s,1H),8.39-8.44(m,1H)。
1H),7.92-7.99(m,3H),8.06(br.s.,1H),8.36(s,1H),8.39-8.44(m,1H)。
[1134] MS ES+:418
[1135] 实施例18：2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1136]
[1137] 根据针对2,6-二甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例1)的程序，从N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体4；100mg,0.325mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(CAS号69034-12-4；59.3mg,0.325mmol)进行制备。将粗反应物通过脱脂棉过滤，之后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
[1138] 1H NMR(DMSO-d6)δppm 1.45-1.59(m,2H),1.60-1.73(m,2H),1.94-2.08(m,2H),4.13-4.21(m,2H),7.41-7.44(m,1H),7.46-7.51(m,1H),7.55-7.63(m,1H),7.74-7.79(m,
1H).7.92(s,2H),8.03-8.08(m,1H),8.35-8.39(m,1H),8.62(m,2H).
1H).7.92(s,2H),8.03-8.08(m,1H),8.35-8.39(m,1H),8.62(m,2H).
[1139] MS ES+:418
[1140] 实施例19：2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基}环戊基]苯甲酰胺
[1141]
[1142] 在0℃下，在氮气下，将LiHMDS的THF溶液(1.0M,0.477ml,0.477mmol)加入到N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(中间体10；0.100g,0.37mmol)于THF(3ml)中的溶液中。将反应物在此温度搅拌1小时，然后加入2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS号799557-87-2；0.059ml,0.48mmol)。使混合物升温至室温，并搅拌5小时。
然后将反应物用水(2ml)猝灭，并用乙酸乙酯(30ml)萃取。将有机物用盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
然后将反应物用水(2ml)猝灭，并用乙酸乙酯(30ml)萃取。将有机物用盐水(10ml)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1143] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.31-1.43(m,1H),1.57-1.80(m,2H),1.82-1.92(m,1H),2.04-2.14(m,2H),4.36-4.45(m,1H),5.39-5.44(m,1H),5.46-5.52(m,1H),7.50-7.56(m,1H),7.63-7.73(m,2H),7.77-7.86(m,4H)和8.30(s,1H)。
[1144] MS ES+:419
[1145] 实施例20：2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环戊基]苯甲酰胺
[1146]
[1147] 向N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(中间体11；200mg,0.73mmol)于无水DMF(1.2ml)中的溶液中加入氢化钠(于矿物油中的60％分散液，
29.4mg,0.73mmol)。然后向其中加入呈无水DMF溶液(1.2ml)的2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(CAS号81565-18-6；133mg,0.73mmol)。将反应物在室温下搅拌17小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空浓缩。将粗油状物通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
29.4mg,0.73mmol)。然后向其中加入呈无水DMF溶液(1.2ml)的2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(CAS号81565-18-6；133mg,0.73mmol)。将反应物在室温下搅拌17小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空浓缩。将粗油状物通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
[1148] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.52-1.78(m,4H),2.00-2.13(m,2H),4.18-4.30(m,1H),5.30-5.38(m,1H),7.22(s,1H),7.30-7.34(m,1H),7.47-7.56(m,2H),7.59-7.65(m,1H),7.77-7.81(m,1H),7.98(s,2H),8.40-8.48(m,2H)
[1149] MS ES+:418
[1150] 实施例21：2,6-二甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环戊基]苯甲酰胺
[1151]
[1152] 根据针对2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}环戊基]苯甲酰胺(实施例20)的程序，从N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(中间体11；100mg,0.37mmol)和2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(CAS号175205-81-9；100mg,0.45mmol)进行制备，除了将反应物在室温下搅拌2小时。后处理后，将所得残留物通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
[1153] 1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 1.64-1.79(m,4H),2.04-2.14(m,2H),3.68(s,6H),4.25-4.31(m,1H),5.29-5.32(m,1H),6.64-6.66(m,2H),7.24-7.32(m,3H),8.17-8.19(m,
1H),8.43-8.44(m,1H)
1H),8.43-8.44(m,1H)
[1154] MS ES+:411
[1155] 实施例22：2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊基)苯甲酰胺
[1156]
[1157] 将三乙胺(0.099ml,0.71mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.039g,0.29mmol)和EDC(0.055g,0.29mmol)加入至2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊-1-胺(中间体12；0.058g,0.24mmol)和2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(CAS号1001401-62-2；
0.054g,0.29mmol)于DCM(3ml)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌24小时，然后用DCM(40ml)进行稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)洗涤。将有机物经硫酸镁干燥，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-80％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
0.054g,0.29mmol)于DCM(3ml)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌24小时，然后用DCM(40ml)进行稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)洗涤。将有机物经硫酸镁干燥，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-80％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1158] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.19-1.31(m,1H),1.39-1.49(m,1H),1.50–1.64(m,2H),1.65-1.75(m,1H),1.91-2.02(m,1H),2.48-2.59(m,1H),2.68-2.76(m,1H),3.00–3.08(m,1H),4.36-4.45(m,1H).6.45-6.53(m,1H),7.30-7.34(m,1H),7.37(s,1H),7.48-7.54(m,1H),7.55-7.61(m,1H),7.62-7.66(m,1H),7.71-7.75(m,1H),7.82(s,2H)和8.59-8.62(m,1H)。
[1159] MS ES+:416
[1160] 实施例23：2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊基)苯甲酰胺
[1161]
[1162] 根据针对2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊基)苯甲酰胺(实施例22)的程序进行制备，除了然后将此使用SFC(在30ml/min、40℃和100巴下使用20％乙醇、Daicel IA 10mm内径x 250mm长的柱的Waters prep30/MS系统)手性分离以得到呈单一对映异构体的标题化合物。
[1163] 1H NMR(300MHz,DCM-d2)δppm 1.15-1.35(m,1H),1.35-1.79(m,4H),1.85–2.06(m,1H),2.42-2.63(m,1H),2.64–2.79(m,1H),2.95–3.16(m,1H),4.28-4.53(m,1H),6.44-6.59(m,1H),7.26-7.43(m,2H),7.43-7.68(m,3H),7.69-7.77(m,1H),7.82(s,2H),8.54-8.68(m,1H)。
[1164] MS ES+:416
[1165] 实施例24：2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊基)苯甲酰胺
[1166]
[1167] 根据针对2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊基)苯甲酰胺(实施例22)的程序，从2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊-1-胺(中间体13；33mg,0.14mmol)和2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(CAS号1001401-62-2；31mg,
0.16mmol)进行制备，然后通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
0.16mmol)进行制备，然后通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1168] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.22-1.32(m,1H),1.38-1.48(m,1H),1.50-1.65(m,2H),1.66-1.77(m,1H),1.90–2.01(m,1H),2.47–2.58(m,1H),2.69–2.77(m,1H),3.00-3.08(m,1H),4.36-4.45(m,1H),6.37-6.44(m,1H),7.29-7.34(m,1H),7.49-7.54(m,1H),7.56-
7.65(m,2H),7.72-7.76(m,1H),7.83(s,2H),7.84-7.86(m,1H)和8.67-8.71(m,1H)
7.65(m,2H),7.72-7.76(m,1H),7.83(s,2H),7.84-7.86(m,1H)和8.67-8.71(m,1H)
[1169] MS ES+:416
[1170] 实施例25：2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊基)苯甲酰胺
[1171]
[1172] 根据针对2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊基)苯甲酰胺(实施例24)的程序进行制备，除了然后将此使用SFC(在30ml/min、40℃和100巴下使用20％乙醇、Daicel IA 10mm内径x 250mm长的柱的Waters prep30/MS系统)手性分离以得到呈单一对映异构体的标题化合物。
[1173] 1H NMR(300MHz,DCM-d2)δppm 1.14-1.35(m,1H),1.35-1.81(m,4H),1.86-2.08(m,1H),2.41-2.60(m,1H),2.62-2.81(m,1H),2.95-3.13(m,1H),4.29-4.50(m,1H),6.35–6.49(m,1H),7.23-7.35(m,1H),7.44-7.67(m,3H),7.68-7.77(m,1H),7.77-7.88(m,3H),8.69(s,1H)
[1174] MS ES+:416
[1175] 实施例26：5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊基)苯甲酰胺
[1176]
[1177] 向2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}环戊-1-胺盐酸盐(中间体36；0.60g,2.44mmol)于DMF(5ml)中的溶液中加入DIPEA(0.63g,4.80mmol)、TBTU(0.94g,2.93mmol)和添加5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体6；0.49g,2.44mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时，然后使其在乙酸乙酯(50ml)和水(10.0ml)之间分配。将水层用乙酸乙酯(50ml)进一步萃取，且将合并的有机物真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，
0-2％甲醇/DCM)纯化以得到标题化合物。
0-2％甲醇/DCM)纯化以得到标题化合物。
[1178] 1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 1.61-1.38(m,6H),2.33(s,3H),2.68-2.74(m,1H),3.04-3.09(m,1H),4.24-4.26(m,1H),7.30(s,1H),7.41-7.43(m,1H),7.47-7.49(m,1H),
7.64-7.66(m,1H),7.98(m,2H),8.09-8.11(m,1H),8.28-8.30(m,1H),8.87(s,1H)
7.64-7.66(m,1H),7.98(m,2H),8.09-8.11(m,1H),8.28-8.30(m,1H),8.87(s,1H)
[1179] MS ES+:430
[1180] 实施例27：2,6-二甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1181]
[1182] 向微波小瓶装入N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2,6-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(中间体5；80mg,0.266mmol)的无水NMP(1ml)溶液。然后向其中加入DIPEA(138μl,0.798mmol)和2-氟-6-(三氟甲基)吡啶(CAS号94239-04-0；53mg,0.319mmol)。使反应物在200℃下经受微波辐照30分钟，然后在250℃下经受微波辐照20分钟。将反应混合物通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)直接纯化以得到标题化合物。
[1183] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.44-1.58(m,2H),1.65-1.76(m,2H),1.97-2.10(m,2H),3.63(s,6H),3.95-4.04(m,1H),4.04-4.13(m,1H),6.55-6.67(m,2H),6.84-6.92(m,2H),7.05-7.11(m,1H),7.21-7.29(m,1H),7.55-7.62(m,1H),8.02-8.09(m,1H)
[1184] MS ES+:410
[1185] 实施例28：3-溴-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺
[1186]
[1187] 将EDC(509mg,2.65mmol)加入到3-溴吡啶-2-羧酸(429mg,2.12mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(361mg,2.65mmol)、(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14,500mg,1.77mmol)和三乙胺(0.74ml,5.31mmol)于DCM(5.9ml)中的溶液中。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物用DCM稀释，用水、盐水洗涤，通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1188] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.57-1.82(m,2H),1.82-2.04(m,2H),2.19-2.35(m,1H),2.35-2.47(m,1H),4.06-4.23(m,1H),4.24-4.39(m,1H),6.99(br.s.,1H),7.27-7.32(m,1H),8.02-8.06(m,1H),8.11-8.21(m,1H),8.22(s,1H),8.46-8.52(m,1H)
[1189] MS ES+:432
[1190] 实施例29：2-乙氧基-5-甲基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1191]
[1192] 根据针对3-溴-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺(实施例28)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14,75mg,0.27mmol)和2-乙氧基-5-甲基苯甲酸(CAS号854645-34-4；57mg,0.32mmol)进行制备，然后通过柱色谱法(二氧化硅，40-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1193] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.47(t,J＝6.95Hz,3H),1.57-1.71(m,2H),1.82–1.97(m,2H),2.14-2.28(m,1H),2.31(s,3H),2.41–2.54(m,1H),3.84-3.94(m,1H),4.15(q,J＝6.95Hz,2H),4.35-4.49(m,1H),6.85-6.90(m,1H),7.22-7.28(m,1H),7.92-7.96(m,
1H),8.08(br.s.,1H),8.23(s,1H),8.38-8.47(m,1H)
1H),8.08(br.s.,1H),8.23(s,1H),8.38-8.47(m,1H)
[1194] MS ES+:409
[1195] 实施例30：3-乙氧基-6-甲基-N-{[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺
[1196]
[1197] 根据针对3-溴-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺(实施例28)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14,75mg,0.27mmol)和3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-羧酸(CAS号1228188-14-4；58mg,0.32mmol)进行制备，然后通过柱色谱法(二氧化硅，40-100％乙酸乙酯/汽油)纯化，随后在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机物通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩以得到标题化合物。
[1198] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.39-1.47(m,3H),1.51-1.63(m,1H),1.63-1.76(m,1H),1.82-1.95(m,2H),2.17-2.30(m,1H),2.39-2,49(m,1H),2.50(s,3H),3.95-4.06(m,
1H),4.07-4.14(m,2H),4.32-4.47(m,1H),6.64-7.05(m,1H),7.20-7.36(m,2H),7.97-8.10(m,2H),8.23-8,25(m,1H)
1H),4.07-4.14(m,2H),4.32-4.47(m,1H),6.64-7.05(m,1H),7.20-7.36(m,2H),7.97-8.10(m,2H),8.23-8,25(m,1H)
[1199] MS ES+:410
[1200] 实施例31：2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1201]
[1202] 将(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14,213mg,0.75mmol)、HATU(430mg,1.13mmol)、三乙胺(0.315ml,2.26mmol)和2-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸(CAS号55317-53-8；156mg,0.83mmol)的溶液在室温下搅拌过夜。然后使其在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将所得残留物通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
[1203] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39–1.53(m,2H),1.60-1.72(m,2H),1.92-2.07(m,2H),4.09-4.20(m,2H),6.27-6.31(m,1H),7.35-7.44(m,2H),7.51-7.60(m,3H),7.88-7.92(m,1H),7.94-8.00(m,1H),8.03(s,1H),8.34(s,1H),8.36-8.41(m,1H)
[1204] MS ES+:417
[1205] 实施例32：2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1206]
[1207] 根据针对2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例31)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14,213mg,0.75mmol)和2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(CAS号1186050-58-7；172mg,0.83mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1208] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.43–1.59(m,2H),1.60-1.75(m,2H),1.96–2.08(m,2H),4.12-4.24(m,2H),7.32-7.38(m,1H),7.58-7.65(m,1H),7.70-7.74(m,1H),7.94-8.00(m,3H),8.06(br.s.,1H),8.35(s,1H)和8.60–8.65(m,1H)
[1209] MS ES+:436
[1210] 实施例33：2,6-二氟-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1211]
[1212] 根据针对2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例31)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14,213mg,0.75mmol)和2,6-二氟苯甲酸(CAS号385-0-2；131mg,
0.83mmol)进行制备以得到标题化合物。
0.83mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1213] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.44-1.60(m,2H),1.68-1.77(m,2H),2.01-2.14(m,2H),4.18-4.29(m,2H),7.07-7.15(m,2H),7.43-7.52(m,1H),7.99-8.09(m,2H),8.33(s,1H),8.79-8.87(m,1H)
[1214] MS ES+:387
[1215] 实施例34：2,6-二甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1216]
[1217] 根据针对2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例31)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14,213mg,0.75mmol)和2,6-二甲氧基苯甲酸(CAS号1466-76-8；
151mg,0.83mmol)进行制备，除了然后将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
151mg,0.83mmol)进行制备，除了然后将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1218] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.43-1.60(m,2H),1.64-1.75(m,2H),1.95-2.09(m,2H),3.61(s,6H),4.13-4.24(m,2H),6.60-6.64(m,2H),7.21-7.28(m,1H),7.93-8.01(m.1H),8.03-8.12(m,2H)和8.34(s,1H)
[1219] MS ES+:411
[1220] 实施例35：2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1221]
[1222] 根据针对2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例31)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14,213mg,0.75mmol)和2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸(CAS号
1085458-53-2；157mg,0.83mmol)进行制备，除了然后将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-
100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
1085458-53-2；157mg,0.83mmol)进行制备，除了然后将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-
100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1223] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.35-1.49(m,2H),1.58-1.72(m,2H),1.87-2.09(m,2H),4.01-4.19(m,2H),7.47-7.54(m,1H),7.55-7.69(m,3H),7.76(s,1H),7.89-7.98(m,1H),7.98-8.07(m,1H),8.27(s,1H),8.35(s,1H),8.43-8.53(m,1H)
[1224] MS ES+:418
[1225] 实施例36：5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1226]
[1227] 根据针对2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例31)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14,213mg,0.75mmol)和5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体8；172mg,0.83mmol)进行制备，除了然后将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1228] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41–1.60(m,2H),1.61–1.77(m,2H),1.93-2.10(m,2H),4.02-4.26(m,2H),7.22-7.33(m,1H),7.42-7.53(m,1H),7.75-7.85(m,1H),7.90-8.00(m,3H),8.00–8.08(m,1H),8.36(s,1H),8.45-8.54(m,1H)
[1229] MS ES+:436
[1230] 实施例37：2-甲氧基-5-甲基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1231]
[1232] 将(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14,75mg,0.27mmol)、2-甲氧基-5-甲基苯甲酸(CAS号25045-36-7；53mg,0.32mmol)、3H-[1,2,
3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(61mg,0.40mmol)、EDC(76mg,0.40mmol)和三乙胺(111μl,
0.80mmol)于无水DCM(1ml)中的溶液在室温下搅拌24小时。使反应混合物在DCM(3ml)和水(2ml)之间分配，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将所得残留物通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(61mg,0.40mmol)、EDC(76mg,0.40mmol)和三乙胺(111μl,
0.80mmol)于无水DCM(1ml)中的溶液在室温下搅拌24小时。使反应混合物在DCM(3ml)和水(2ml)之间分配，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将所得残留物通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
[1233] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.49-1.74(m,2H),1.83-1.94(m,2H),2.16-2.27(m,1H),2.31(s,3H),2.41-2.54(m,1H),3.86-4.01(m,4H),4.40-4.53(m,1H),6.82-7.04(m,
2H),7.24-7.30(m,1H),7.86-8.00(m,2H),8.08-8.21(m,1H),8.24(s,1H)
2H),7.24-7.30(m,1H),7.86-8.00(m,2H),8.08-8.21(m,1H),8.24(s,1H)
[1234] MS ES+:395
[1235] 实施例38：2-(嘧啶-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1236]
[1237] 根据针对2-甲氧基-5-甲基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例37)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14,75mg,0.27mmol)和2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(CAS号400892-62-8；
64mg,0.32mmol)进行制备以得到标题化合物。
64mg,0.32mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1238] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.44-1.59(m,2H),1.75-1.89(m,2H),2.11-2.24(m,1H),2.32-2.45(m,1H),3.86-3.98(m,1H),4.20-4.34(m,1H),6.40-6.44(m,1H),6.53-6.71(m,1H),7.03-7.10(m,1H),7.44-7.59(m,3H),7.85(s,1H),7.97-8.8(m,1H),8.21(s,1H),
8.51-8.60(m,2H)
8.51-8.60(m,2H)
[1239] MS ES+:429
[1240] 实施例39：5-氟-2-(嘧啶-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1241]
[1242] 根据针对2-甲氧基-5-甲基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例37)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14,75mg,0.27mmol)和5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(CAS号1293284-
57-7；69mg,0.32mmol)进行制备以得到标题化合物。
57-7；69mg,0.32mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1243] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.48-1.70(m,2H),1.74-1.98(m,2H),2.17–2.43(m,2H),3.94-4.09(m,1H),4.17-4.28(m,1H),6.47-6.61(m,1H),6.83-7.05(m,1H),7.07-7.13(m,1H),7.17-7.28(m,2H),7.96-8.08(m,1H),8.09-8.19(m,2H),8.53-8.62(m,2H)
[1244] MS ES+:447
[1245] 实施例40：2-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1246]
[1247] 根据针对2-甲氧基-5-甲基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例37)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；75mg,0.265mmol)和2-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体15；71mg,0.318mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1248] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.52-1.67(m,2H),1.81-1.95(m,2H),2.21-2.41(m,2H),4.04-4.15(m,1H),4.24-4.38(m,1H),6.14-6.29(m,1H),6.47-6.62(m,1H),7.46–7.55(m,2H),7.61(s,2H),7.88-7.96(m,2H),8.17(s,1H)
[1249] MS ES+:452
[1250] 实施例41：5-氟-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1251]
[1252] 根据针对2-甲氧基-5-甲基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例37)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；75mg,0.27mmol)和5-氟-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸(中间体9；66mg,0.32mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1253] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.39-1.64(m,2H),1.77-1.92(m,2H),2.08-2.22(m,1H),2.25-2.41(m,1H),3.92-4.04(m,1H),4.08-4.23(m,1H),6.28-6.47(m,1H),6.69-6.80(m,1H),7.28-7.44(m,2H),7.47-7.56(m,1H),7.72(d,J＝1.01Hz,1H),7.87(d,J＝1.01Hz,
1H),8.09(s,1H),8.24(s,1H)
1H),8.09(s,1H),8.24(s,1H)
[1254] MS ES+:436
[1255] 实施例42：5-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1256]
[1257] 根据针对2-甲氧基-5-甲基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例37)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；75mg,0.27mmol)和5-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸(CAS号1149352-55-5；65mg,0.32mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1258] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.42-1.65(m,2H),1.76-1.91(m,2H),2.07-2.19(m,1H),2.27-2.40(m,1H),3.89–4.05(m,1H),4.09–4.28(m,1H),6.55-6.78(m,2H),7.34-7.41(m,1H),7.43-7.49(m,2H),7.70(d,J＝1.01Hz,1H),7.86(d,J＝1.01Hz,1H),8.13(s,1H),
8.23(s,1H)
8.23(s,1H)
[1259] MS ES+:432
[1260] 实施例43：3-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺
[1261]
[1262] 使3-溴-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺(实施例28；100mg,0.23mmol)、1H-吡唑(CAS号288-13-1；32mg,0.47mmol)、碳酸铯(151mg,0.47mmol)、碘化亚铜(I)(2.2mg,0.012mmol)和反式-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.7mg,0.012mmol)于无水DMF(0.8ml)中的溶液在120℃下经受微波辐照1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水(x 3)和盐水洗涤、通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将所得残留物通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
[1263] 1H NMR(400MHz,DCME-d2)δppm 1.42-1.59(m,1H),1.59-1.77(m,1H),1.77-1.93(m,2H),2.10-2.31(m,1H),2.31–2.48(m,1H),3.94-4.18(m,1H),4.19-4.35(m,1H),6.21-6.36(m,1H),6.37-6.43(m,1H),7.51-7.58(m,1H),7.61-7.67(m,1H),7.71–7.75(m,1H),
7.84-7.88(m,1H),7.90-7.96(m,1H),7.97-8.07(m,1H),8.25(s,1H),8.49-8.59(m,1H)[1264] MS ES+:418
7.84-7.88(m,1H),7.90-7.96(m,1H),7.97-8.07(m,1H),8.25(s,1H),8.49-8.59(m,1H)[1264] MS ES+:418
[1265] 实施例44：2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1266]
[1267] 根据针对2-甲氧基-5-甲基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例37)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；75mg,0.27mmol)和2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸(CAS号898289-64-0；75mg,0.37mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(二氧化硅，40-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1268] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.53-1.69(m,2H),1.80–1.94(m,2H),2.23–2.34(m,1H),2.37-2.47(m,1H),2.50(s,3H),3.98-4.14(m,1H),4.26-4.40(m,1H),6.53-6.74(m,
1H),6.78-6.90(m,1H),7.48-7.55(m,1H),7.55-7.61(m,2H),7.80-7.90(m,1H),8.12(s,
1H),8.15(s,1H)
1H),6.78-6.90(m,1H),7.48-7.55(m,1H),7.55-7.61(m,2H),7.80-7.90(m,1H),8.12(s,
1H),8.15(s,1H)
[1269] MS ES+:433
[1270] 实施例45：2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1271]
[1272] 根据针对2-甲氧基-5-甲基-N-[(1S,2S)-2-{[5(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例37)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；75mg,0.27mmol)和2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(中间体37a；CAS号1384066-81-2；94mg,0.37mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(二氧化硅，40-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1273] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.49-1.73(m,2H),1.75-2.00(m,2H),2.21-2.40(m,2H),4.03-4.16(m,1H),4.15-4.30(m,1H),6.58-6.67(m,1H),6.67-6.89(m,1H),7.64-7.71(m,2H),7.76-7.80(m,1H),7.81-7.86(m,1H),8.01-8.06(m,1H),8.09(s,1H),8.14(s,1H)[1274] MS ES+:486
[1275] 实施例46：2-氟-6-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1276]
[1277] 根据针对2-甲氧基-5-甲基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例37)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；75mg,0.27mmol)和2-氟-6-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸(CAS号
1521055-55-9；75mg,0.37mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(二氧化硅，40-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
1521055-55-9；75mg,0.37mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(二氧化硅，40-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1278] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.41-1.59(m,2H),1.73–1.93(m,2H),2.12–2.38(m,2H),3.93-4.04(m,1H),4.16-4.27(m,1H),6.24(s,1H),6.52-6.60(m,1H),7.10-7.18(m,
1H),7.29-7.35(m,1H),7.42-7.53(m,2H),7.72-7.76(m,1H),8.01(s,1H),8.16(s,1H)[1279] MS HS+:435
1H),7.29-7.35(m,1H),7.42-7.53(m,2H),7.72-7.76(m,1H),8.01(s,1H),8.16(s,1H)[1279] MS HS+:435
[1280] 实施例47：5-氟-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1281]
[1282] 根据针对2-甲氧基-5-甲基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例37)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；75mg,0.27mmol)和5-氟-2-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸(CAS号
1152964-04-9；75mg,0.37mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(二氧化硅，40-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
1152964-04-9；75mg,0.37mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(二氧化硅，40-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1283] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.30–1.58(m,2H),1.68–1.90(m,2H),1.97–2.11(m,1H),2.22-2.36(m,1H),3.70-3.81(m,1H),4.08–4.21(m,1H),6.31-6.39(m,2H),6.73-6.81(m,1H),7.21-7.30(m,1H),7.36-7.42(m,1H),7.42-7.49(m,1H),7.61(s,2H),7.99(s,1H),
8.23(s,1H)
8.23(s,1H)
[1284] MS ES+:435
[1285] 实施例48：5-甲基-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1286]
[1287] 根据针对2-甲氧基-5-甲基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例37)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；75mg,0.27mmol)和5-甲基-2-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸(CAS号
1214622-46-4；74mg,0.37mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(二氧化硅，40-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
1214622-46-4；74mg,0.37mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(二氧化硅，40-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1288] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.37-1.51(m,1H),1.53-1.70(m,1H),1.71-1.95(m,2H),2.01-2.13(m,1H),2.26-2.38(m,1H),2.47(s,3H),3.75-3.86(m,1H),4.13-4.25(m,
1H),6.36-6.41(m,1H),6.75-6.81(m,1H),7.27-7.34(m,1H),7.37-7.42(m,1H),7.55-7.60(m,1H),7.62-7.68(m,2H),8.16-8.20(m,1H),8.24(s,1H)
1H),6.36-6.41(m,1H),6.75-6.81(m,1H),7.27-7.34(m,1H),7.37-7.42(m,1H),7.55-7.60(m,1H),7.62-7.68(m,2H),8.16-8.20(m,1H),8.24(s,1H)
[1289] MS ES+:431
[1290] 实施例49：2-溴-6-甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1291]
[1292] 根据针对2-甲氧基-5-甲基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例37)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；250mg,0.88mmol)和2-溴-6-甲氧基苯甲酸(CAS号31786-45-5；245mg,1.06mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1293] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.55-1.74(m,2H),1.80-2.00(m,2H),2.19-2.43(m,2H),3.69(s,3H),4.14-4.27(m,1H),4.30–4.41(m,1H),6.33–6.39(m,1H),6.84-6.91(m,
1H),7.11–7.17(m,1H),7.18–7.26(m,1H),8.16(s,1H),8.23-8.27(m,1H)
1H),7.11–7.17(m,1H),7.18–7.26(m,1H),8.16(s,1H),8.23-8.27(m,1H)
[1294] MS ES+:559
[1295] 实施例50：2-甲氧基-6-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1296]
[1297] 根据针对3-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺(实施例43)的程序，从2-溴-6-甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例49；100mg,0.218mmol)和1H-吡唑(30mg,0.435mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1298] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.34-1.59(m,2H),1.69-1.90(m,2H),2.04-2.18(m,1H),2.24-2.39(m,1H),3.75(s,3H),3.81-3.93(m,1H),4.14-4.28(m,1H),6.12-6.18(m,
1H),6.28-6.37(m,2H),6.89–6.99(m,1H),7.06-7.13(m,1H),7.37-7.48(m,2H),7.68-7.73(m,1H),7.89(s,1H),8.21(s,1H)
1H),6.28-6.37(m,2H),6.89–6.99(m,1H),7.06-7.13(m,1H),7.37-7.48(m,2H),7.68-7.73(m,1H),7.89(s,1H),8.21(s,1H)
[1299] MS ES+:447
[1300] 实施例51：3-(哌啶-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺
[1301]
[1302] 将(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；75mg,0.27mmol)、3-(哌啶-1-基)吡啶-2-羧酸(CAS号898289-01-5；66mg,0.32mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(54mg,0.40mmol)、EDC(76mg,0.40mmol)和三乙胺(0.111ml,0.80mmol)于DCM(1ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。使反应物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，40-100％乙酸乙酯/汽油)纯化，然后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)进一步纯化以得到标题化合物。
[1303] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.46-1.63(m,2H),1.65-1.79(m,6H),1.83-1.96(m,2H),2.17-2.32(m,1H),2.41-2.56(m,1H),2.88-3.05(m,4H),3.91-4.05(m,1H),4.35-4.52(m,1H),6.85(br.s.,1H),7.27-7.37(m,1H),7.44-7.54(m,1H),7.94(s,1H),8.17-8.27(m,
2H),8.86-8.95(m,1H)
2H),8.86-8.95(m,1H)
[1304] MS ES+:435
[1305] 实施例52：5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1306]
[1307] 根据针对3-(哌啶-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺(实施例51)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；500mg,1.77mmol)和5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体38a；CAS号1293284-54-4；396mg,1.77mmol)进行制备，除了将此只通过柱色谱法(二氧化硅，40-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1308] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.41-1.66(m,2H),1.69-1.94(m,2H),2.15-2.28(m,1H),2.28-2.41(m,1H),3.89-4.05(m,1H),4.12-4.27(m,1H),6.43-6.53(m,2H),7.49-7.58(m,2H),7.61-7.67(m,2H),7.73-7.80(m,1H),8.00(s,1H),8.19(s,1H)
[1309] MS ES+:452
[1310] 实施例53：3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1311]
[1312] 根据针对2-甲氧基-5-甲基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例37)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；126mg,0.45mmol)和3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(CAS号1293284-51-1；111mg,0.54mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(二氧化硅，40-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1313] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41-1.56(m,2H),1.60-1.73(m,2H),1.88-2.8(m,2H),4.06-4.09(m,1H),4.15-4.24(m,1H),7.72-7.78(m,1H),7.82-7.86(m,1H),7.86-7.92(m,1H),7.94-8.08(m,3H),8.31(s,1H),8.39-8.43(m,1H),8.67-8.75(m,1H)
[1314] MS ES+:436
[1315] 实施例54：2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)-N-(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1316]
[1317] 根据针对2-甲氧基-5-甲基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例37)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；126mg,0.45mmol)和2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(中间体37b；138mg,0.54mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(二氧化硅，40-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1318] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.36-1.52(m,2H),1.58-1.72(m,2H),1.86-2.09(m,2H),3.93-4.07(m,1H),4.07-4.16(m,1H),7.33-7.39(m,1H),7.53-7.72(m,2H),7.87-8.03(m,4H),8.37(s,1H),8.45-8.53(m,1H)
[1319] MS ES+:486
[1320] 实施例55：5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1321]
[1322] 根据针对2-甲氧基-5-甲基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例37)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；126mg,0.45mmol)和5-氯-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸(中间体38b；120mg,0.54mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(二氧化硅，40-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1323] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.52(m,2H),1.59-1.72(m,2H),1.86-2.13(m,2H),3.99-4.10(m,1H),4.10-4.22(m,1H),7.54(d,J＝2.40Hz,1H),7.63-7.69(m,1H),7.73(d,J＝2.40Hz,1H),7.79(d,J＝1.01Hz,1H),7.90-8.05(m,2H),8.31(d,J＝1.01Hz,
1H),8.35(s,1H),8.61-8.66(m,1H).
1H),8.35(s,1H),8.61-8.66(m,1H).
[1324] MS ES+:452
[1325] 实施例56：2,3-二氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1326]
[1327] 根据针对2-甲氧基-5-甲基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例37)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；126mg,0.45mmol)和2,3-二氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体39a；120mg,0.535mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(二氧化硅，40-100％乙酸乙酯/汽油)纯化，且然后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)进一步纯化以得到标题化合物。
[1328] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.50-1.67(m,2H),1.78-1.96(m,2H),2.22-2.40(m,2H),4.03-4.15(m,1H),4.19-4.31(m,1H),6.09-6.37(m,1H),6.61-6.79(m,1H),7.30-7.42(m,1H),7.56(s,2H),7.66-7.73(m,1H),7.96(s,1H),8.13(s,1H)
[1329] MS ES+:454
[1330] 实施例57：5-环丙基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1331]
[1332] 将5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例52；100mg,0.22mmol)、环丙基硼酸(CAS号411235-57-9；29mg,0.33mmol)、二氯化双(三苯基膦)钯(II)(3mg,4.43μmo1)和碳酸钾(31mg,0.22mmol)于1,4-二噁烷(1.3ml)和水(0.13ml)中的溶液密封，并用氮气脱气。使反应物在130℃下经受微波辐照30分钟。然后向其中加入双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)-二氯化钯(II)(157mg,0.22mmol)并将反应物在130℃下再经受微波辐照1小时。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用水和盐水洗涤、通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将所得残留物通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
[1333] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 0.68-0.81(m,2H),0.99-1.10(m,2H),1.38-1.59(m,2H),1.71-1.90(m,2H),1.93-2.02(m,1H),2.09–2.20(m,1H),2.28–2.39(m,1H),3.85-3.95(m,1H),4.15-4.26(m,1H),6.24-6.35(m,1H),6.40-6.58(m,1H),7.21-7.27(m,2H),7.57-
7.64(m,3H),7.95(s,1H),8.22(s,1H)
7.64(m,3H),7.95(s,1H),8.22(s,1H)
[1334] MS ES+:458
[1335] 实施例58：3-(三氟甲氧基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺
[1336]
[1337] 将(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；70mg,0.25mmol)、3-(三氟甲氧基)吡啶-2-羧酸(CAS号1221171-81-8；86mg,0.42mmol)、EDC(71mg,0.37mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(51mg,0.37mmol)和三乙胺(0.104ml,0.74mmol)于DCM(1ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。使混合物在乙酸乙酯(25ml)和水(10ml)之间进行分配。将有机物用水(2x10ml)和盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得残留物通过反相色谱法(C18二氧化硅，0-100％水(含0.05％氨)/乙腈)纯化以得到标题化合物。
[1338] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.46-1.82(m,4H),2.01-2.19(m,2H),4.15-4.42(m,2H),7.64-7.74(m,1H),7.88-8.13(m,3H),8.29(s,1H),8.55-8.67(m,1H),8.74-8.87(m,1H)
[1339] MS ES+:436
[1340] 实施例59：5-氯-2-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1341]
[1342] 根据针对2-甲氧基-5-甲基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例37)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；75mg,0.27mmol)和5-氯-2-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸(CAS号
1214622-57-7；120mg,0.54mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
1214622-57-7；120mg,0.54mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1343] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41-1.58(m,2H),1.62-1.74(m,2H),1.92-2.09(m,2H),4.07-4.25(m,2H),6.30-6.36(m,1H),7.36-7.42(m,1H),7.58-7.66(m,3H),7.90-7.94(m,1H),7.96-8.08(m,2H),8.35(s,1H)和8.52-8.60(m,1H)。
[1344] MS ES+:451
[1345] 实施例60：3-乙氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺
[1346]
[1347] 将(1S,2S)-1-N-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；150mg,0.53mmol)、3-乙氧基吡啶-2-羧酸(CAS号103878-09-7；106mg,0.64mmol)、EDC(153mg,0.80mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(108mg,0.80mmol)和三乙胺(0.222ml,1.59mmol)于DCM(1ml)中的溶液在室温下搅拌过周末。使混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)之间进行分配。将有机物用水(2x20ml)和盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(碱性二氧化硅，30-100％乙酸乙酯/汽油)、然后通过反相色谱法(C18二氧化硅，0-100％水(含0.05％氨)/乙腈)纯化以得到标题化合物。
[1348] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.08–1.29(m,3H),1.41-1.63(m,2H),1.66-1.80(m,2H),2.01-2.16(m,2H),3.94-4.09(m,2H),4.16-4.34(m,2H),7.35-7.44(m,1H),7.46-7.55(m,1H),7.96-8.16(m,3H),8.26-8.46(m,2H)
[1349] MS ES+:396
[1350] 实施例61：3,5-二氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1351]
[1352] 根据针对3-(哌啶-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺(实施例51)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；75mg,0.27mmol)和3,5-二氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体40a；60mg,0.27mmol)进行制备，除了将此只通过柱色谱法(二氧化硅，40-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1353] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.38–1.52(m,2H),1.61-1.73(m,2H),1.87-2.08(m,2H),3.94-4.04(m,1H),4.07–4.18(m,1H),7.23–7.31(m,1H),7.68-7.79(m,1H),7.92(d,J＝7.70Hz,1H),7.97-8.01(m,3H),8.37(s,1H)和8.57(d,J＝7.71Hz,1H)
[1354] MS ES+:454
[1355] 实施例62：2-(三氟甲基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1356]
[1357] 向(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；60mg,0.21mmol)于DMF(3ml)中的溶液中加入2-(三氟甲基)苯甲酸(CAS号433-97-6；60mg,
0.21mmol)、TBTU(0.082g,0.25mmol)和DIPEA(0.1g,0.84mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。将反应物用水(25ml)稀释，并用乙酸乙酯(30ml x 3)萃取。将有机物用水(50ml)、盐水(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-45％乙酸乙酯/正己烷)纯化以得到标题化合物。
0.21mmol)、TBTU(0.082g,0.25mmol)和DIPEA(0.1g,0.84mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。将反应物用水(25ml)稀释，并用乙酸乙酯(30ml x 3)萃取。将有机物用水(50ml)、盐水(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-45％乙酸乙酯/正己烷)纯化以得到标题化合物。
[1358] 1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 1.23-1.62(m,2H),1.69-1.76(m,2H),2.01-2.33(m,2H),4.21-4.24(m,2H),7.39-7.41(m,1H),7.62-75(m,3H),8.03-8.07(m,2H),8.35-8.39(m,1H),8.61-8.63(m,1H)
[1359] MS ES+:419
[1360] 实施例63：3-环丙基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺
[1361]
[1362] 根据针对2-(三氟甲基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例62)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；75mg,0.30mmol)和3-环丙基吡啶-2-羧酸(中间体16；50mg,0.31mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1363] 1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 0.62-0.67(m,2H),0.80-0.89(m,2H),1.53-1.77(m,4H),2.06-2.10(m,2H),2.51-2.52(m,1H),4.23-4.36(m,2H),7.33-7.38(m,2H),8.02-8.09(m,2H),8.32-8.34(m,2H),8.68-8.70(m,1H)
[1364] MS ES+:392
[1365] 实施例64：3,6-二氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1366]
[1367] 根据针对2-(三氟甲基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例62)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；60mg,0.21mmol)和3,6-二氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体17；50mg,0.21mmol)进行制备，除了将此通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
[1368] 1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 1.43-1.44(m,2H),1.61-1.68(m,2H),1.87-2.00(m,2H),4.00-4.07(m,2H),7.56-7.69(m,2H),7.92-7.94(m,1H),8.00-8.02(m,3H),8.37(s,s 1H),8.76-8.78(m,1H)
[1369] MS ES+:454
[1370] 实施例65：2-(二氟甲基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1371]
[1372] 向(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；100mg,0.35mmol)、2-(二氟甲基)苯甲酸(CAS号799814-32-7；61mg,0.35mmol)和三乙胺(0.148ml,1.06mmol)于DCM(2ml)中的溶液中加入1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷,2,4,
6-三丙基-,2,4,6-三氧化物(CAS号68957-94-8；50％于乙酸乙酯中，0.417ml,0.71mmol)。
将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后向其中进一步加入1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷,2,4,6-三丙基-,2,4,6-三氧化物(CAS号68957-94-8；50％于乙酸乙酯中，0.417ml,
0.71mmol)并在室温下搅拌过夜。使反应物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化，然后用二乙醚研磨以得到标题化合物。
6-三丙基-,2,4,6-三氧化物(CAS号68957-94-8；50％于乙酸乙酯中，0.417ml,0.71mmol)。
将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后向其中进一步加入1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷,2,4,6-三丙基-,2,4,6-三氧化物(CAS号68957-94-8；50％于乙酸乙酯中，0.417ml,
0.71mmol)并在室温下搅拌过夜。使反应物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化，然后用二乙醚研磨以得到标题化合物。
[1373] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.62-1.74(m,2H),1.84-2.01(m,2H),2.30-2.50(m,2H),4.12-4.28(m,1H),4.28-4.40(m,1H),6.06(br.s.,1H),6.64-6.86(m,1H),7.09-7.39(m,1H),7.46-7.51(m,1H),7.52-7.58(m,1H),7.58-7.65(m,1H),7.71-7.80(m,1H),8.03(s,1H),8.25(s,1H)
[1374] MS ES+:401
[1375] 实施例66：2-环丙基-6-氟-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1376]
[1377] 根据针对2-(二氟甲基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例65)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；100mg,0.35mmol)和2-环丙基-6-氟苯甲酸(CAS号1603213-26-8；64mg,0.35mmol)进行制备，除了向其中加入EDC(68mg,0.354mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,
5-b]吡啶-3-醇(48mg,0.35mmol)和三乙胺(0.1ml,0.71mmol)并将反应物在室温下再搅拌1小时。使反应混合物在DCM和水之间分配，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将所得残留物通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％甲酸的水洗脱)纯化，然后用庚烷/二乙醚研磨以得到标题化合物。
5-b]吡啶-3-醇(48mg,0.35mmol)和三乙胺(0.1ml,0.71mmol)并将反应物在室温下再搅拌1小时。使反应混合物在DCM和水之间分配，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将所得残留物通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％甲酸的水洗脱)纯化，然后用庚烷/二乙醚研磨以得到标题化合物。
[1378] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 0.55-0.69(m,2H),0.70-0.80(m,1H),0.81-0.91(m,1H),1.58-1.69(m,2H),1.83-1.94(m,3H),2.24–2.43(m,2H),4.06-4.23(m,1H),4.33-4.50(m,1H),6.10(br.s.,1H),6.38-6.40(m,1H),6.64-6.69(m,1H),6.82-6.91(m,1H),7.23-
7.27(m,1H),7.97(s,1H),8.20(s,1H)
7.27(m,1H),7.97(s,1H),8.20(s,1H)
[1379] MS ES+:409
[1380] 实施例67：5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1381]
[1382] 将N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体7；70mg,0.21mmol)、5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(CAS号436799-32-5；73mg,0.32mmol)和碳酸铯(280mg,0.87mmol)悬浮在甲苯(3ml)中。将反应物使用氮气脱气15分钟。然后向其中加入BINAP(13mg,0.021mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(19mg,
0.021mmol)并将所得反应物加热至100℃过夜。将所述反应物料倾入水(20ml)中，并将所述有机物用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥并真空浓缩。然后将此通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
0.021mmol)并将所得反应物加热至100℃过夜。将所述反应物料倾入水(20ml)中，并将所述有机物用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥并真空浓缩。然后将此通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
[1383] 1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 1.48-1.54(m,2H),1.69-1.75(m,2H),1.88-2.03(m,2H),2.38(s,3H),3.73-3.77(m,IH),3.98-4.04(m,1H),6.64-6.66(m,1H),7.21-7.24(m,2H),7.40-7.43(m,1H),7.49-7.51(m,1H),7.66-7.68(m,1H),8.00(s,2H),8.16(s,1H),8.41-8.43(m,1H)
[1384] MS ES+:431
[1385] 实施例68：N-环丁基-2,6-二甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1386]
[1387] 向N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-N-环丁基-2,6-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(中间体18；200mg,0.56mmol)于无水DMSO(1.9ml)中的溶液中加入2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(CAS号
52334-81-3；153mg,0.85mmol)和DIPEA(295μl,1.69mmol)。使反应物在150℃下经受微波辐照2小时，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机物用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空浓缩。然后将此使用柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化，然后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)进一步纯化以得到标题化合物。
52334-81-3；153mg,0.85mmol)和DIPEA(295μl,1.69mmol)。使反应物在150℃下经受微波辐照2小时，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机物用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空浓缩。然后将此使用柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化，然后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)进一步纯化以得到标题化合物。
[1388] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.19-1.36(m,1H),1.39-1.95(m,7H),1.96-2.20(m,3H),2.88-3.10(m,1H),3.42-3.54(m,3H),3.59-3.74(m,3H),3.76-3.99(m,2H),4.35-5.12(m,1H),6.41-6.79(m,3H),7.21-7.29(m,1H),7.30-7.38(m,1H),7.54-7.65(m,1H)和
8.12-8.29(m,1H)
8.12-8.29(m,1H)
[1389] MS ES+:464
[1390] 实施例69：2-氯-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1391]
[1392] 将N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-氯苯甲酰胺盐酸盐(中间体19；100mg,0.36mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(CAS号52334-81-3；79mg,0.44mmol)和DIPEA(190μl,
1.09mmol)于无水DMSO(1.2ml)中的溶液密封，并在150℃下加热17小时。将反应混合物通过脱脂棉过滤，并通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
1.09mmol)于无水DMSO(1.2ml)中的溶液密封，并在150℃下加热17小时。将反应混合物通过脱脂棉过滤，并通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
[1393] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.43-1.64(m,2H),1.65-1.78(m,2H),1.99-2.13(m,2H),4.12-4.32(m,2H),6.60-6.69(m,1H),7.25-7.48(m,5H),7.58-7.65(m,1H),8.25(s,1H)和8.44-8.54(m,1H).
[1394] MS ES+:384
[1395] 实施例70：2-氯-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1396]
[1397] 根据针对2-氯-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例69)的程序，从N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-氯苯甲酰胺盐酸盐(中间体19；100mg,0.363mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(CAS号69034-12-4；80mg,0.436mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1398] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.51-1.64(m,2H),1.65-1.76(m,2H),1.96-2.10(m,2H),4.24-4.40(m,2H),7.27-7.46(m,4H),8.09-8.16(m,1H),8.44-8.50(m,1H)和8.58(s,2H)
[1399] MS ES+:385
[1400] 实施例71：2-氟-6-甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1401]
[1402] 根据针对2-氯-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例69)的程序，从N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐(中间体20；50mg,0.17mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(CAS号52334-81-3；38mg,0.21mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1403] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.42-1.59(m,2H),1.65-1.75(m,2H),1.99-2.11(m,2H),3.68(s,3H),4.10-4.21(m,2H),6.63-6.69(m,1H),6.74-6.82(m,1H),6.83-6.89(m,1H),7.30-7.39(m,2H),7.58-7.65(m,1H),8.24(s,1H)和8.40-8.47(m,1H)
[1404] MS ES+:398
[1405] 实施例72：2,6-二氟-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1406]
[1407] 根据针对2-氯-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例69)的程序，从N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2,6-二氟苯甲酰胺盐酸盐(中间体21；100mg,0.36mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(CAS号52334-81-3；79mg,0.43mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1408] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.42-1.58(m,2H),1.65-1.76(m,2H),2.01-2.13(m,2H),4.12-4.25(m,2H),6.61-6.67(m,1H),7.07-7.15(m,2H),7.38-7.43(m,1H),7.44-7.52(m,1H),7.59-7.64(m,1H),8.25(s,1H)和8.77-8.84(m,1H)
[1409] MS ES+:386
[1410] 实施例73：N-[(1S,2S)-2-{甲基[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1411]
[1412] 将(1S,2S)-1-N-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺(中间体22；59mg,0.23mmol)、2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(CAS号1001401-62-2；51.5mg,
0.27mmol)、EDC(65.2mg,0.34mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(52.4mg,
0.34mmol)和三乙胺(0.095ml,0.68mmol)于DCM(2ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物用DCM(3ml)稀释，并用HCl(水溶液，1M,2ml)、然后用饱和碳酸氢钠溶液(2ml)洗涤。将所述有机物通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩。将所得残留物通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
0.27mmol)、EDC(65.2mg,0.34mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(52.4mg,
0.34mmol)和三乙胺(0.095ml,0.68mmol)于DCM(2ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物用DCM(3ml)稀释，并用HCl(水溶液，1M,2ml)、然后用饱和碳酸氢钠溶液(2ml)洗涤。将所述有机物通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩。将所得残留物通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
[1413] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.47-1.61(m,1H),1.66-1.78(m,3H),1.83-2.03(m,2H),3.03(s,3H),4.32-4.48(m,1H),4.69-4.86(m,1H),7.15-7.24(m,1H),7.39-7.48(m,1H),7.53-7.61(m,1H),7.65-7.76(m,1H),7.90(s,2H),8.29-8.39(m,2H),8.41-8.49(m,1H)
[1414] MS ES+:432
[1415] 实施例74：5-氟-N-[(1S,2S)-2-{甲基[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1416]
[1417] 根据针对N-[(1S,2S)-2-{甲基[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(实施例73)的程序，从(1S,2S)-1-N-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺(中间体22；59mg,0.23mmol)和5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体8；56mg,0.27mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1418] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.48-1.61(m,1H),1.64-1.78(m,3H),1.81-2.03(m,2H),3.31(s,3H),4.29-4.45(m,1H),4.70-4.88(m,1H),6.95-7.03(m,1H),7.37-7.48(m,1H),7.70-7.80(m,1H),7.90(s,2H),8.28-8.34(m,1H),8.41-8.50(m,2H)
[1419] MS ES+:450
[1420] 实施例75：2-氟-N-[(1S,2S)-2-{甲基[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1421]
[1422] 根据针对N-[(1S,2S)-2-{甲基[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(实施例73)的程序，从(1S,2S)-1-N-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺(中间体22；59mg,0.23mmol)和2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(CAS号1186050-58-7；56mg,0.27mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1423] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.43-1.57(m,1H),1.63-1.81(m,3H),1.85-1.94(m,1H),1.96-2.07(m,1H),3.07(s,3H),4.39-4.52(m,1H),4.66-4.83(m,1H),7.25-7.36(m,1H),7.53-7.64(m,1H),7.66-7.72(m,1H),7.95(s,2H),8.33(s,1H),8.43(s,1H),8.56-8.59(m,1H)
[1424] MS ES+:450
[1425] 实施例76：N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺
[1426]
[1427] 将(1S,2S)-1-N-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体23；60mg,0.20mmol)、3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-羧酸(CAS号1252907-86-0；40mg,0.21mmol)、EDC(58mg,0.30mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(41mg,
0.30mmol)和三乙胺(0.085ml,0.61mmol)于DCM(1ml)中的溶液在室温下搅拌过周末。将反应物真空浓缩，然后通过柱色谱法(碱性二氧化硅，20至100％乙酸乙酯/汽油)、随后通过柱色谱法(二氧化硅，0至100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
0.30mmol)和三乙胺(0.085ml,0.61mmol)于DCM(1ml)中的溶液在室温下搅拌过周末。将反应物真空浓缩，然后通过柱色谱法(碱性二氧化硅，20至100％乙酸乙酯/汽油)、随后通过柱色谱法(二氧化硅，0至100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1428] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.84(m,4H),1.95-2.24(m,2H),2.31(s,3H),4.17-4.44(m,2H),7.14-7.23(m,1H),7.66-7.75(m,1H),7.88(s,2H),8.17-8.33(m,
2H),8.62-8.70(m,1H),8.71-8.81(m,1H)
2H),8.62-8.70(m,1H),8.71-8.81(m,1H)
[1429] MS ES+:433
[1430] 实施例77：N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺
[1431]
[1432] 将(1S,2S)-1-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺(中间体25；80mg,0.31mmol)、3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-羧酸(CAS号1252907-86-0；70mg,
0.37mmol)、EDC(177mg,0.92mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(126mg,
0.922mmol)和DIPEA(161μl,0.92mmol)于无水DCM(1ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。使混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)之间进行分配。将所述有机物用水(2x10ml)、盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0至100％乙酸乙酯/汽油)纯化、然后在戊烷/二乙醚中研磨以得到标题化合物。
0.37mmol)、EDC(177mg,0.92mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(126mg,
0.922mmol)和DIPEA(161μl,0.92mmol)于无水DCM(1ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。使混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)之间进行分配。将所述有机物用水(2x10ml)、盐水(10ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0至100％乙酸乙酯/汽油)纯化、然后在戊烷/二乙醚中研磨以得到标题化合物。
[1433] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.43(s,3H),1.66-1.99(m,4H),2.14-2.30(m,1H),2.49-2.68(m,1H),4.40-4.55(m,1H),7.38-7.48(m,1H),7.56(br.s.,1H),7.62-7.67(m,
1H),7.69(br.s.,1H),7.84(s,2H),8.08-8.14(m,1H),8.23(br.s.,1H),8.65-8.70(m,1H)[1434] MS ES+:433
1H),7.69(br.s.,1H),7.84(s,2H),8.08-8.14(m,1H),8.23(br.s.,1H),8.65-8.70(m,1H)[1434] MS ES+:433
[1435] 实施例78：N-[(1S,2S)-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1436]
[1437] 根据针对N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例76)的程序，从(1S,2S)-1-N-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体23；60mg,0.20mmol)和2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(CAS号1001401-62-2；40mg,0.21mmol)进行制备，除了将此只通过柱色谱法(二氧化硅，0至100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1438] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.36-1.61(m,2H),1.79-1.93(m,2H),2.04-2.20(m,1H),2.38(s,3H),2.49-2.60(m,1H),3.76-3.88(m,1H),4.36-4.48(m,1H),6.04-6.17(m,1H),6.66-6.70(m,1H),7.43-7.52(m,3H),7.53-7.64(m,2H),7.77-7.82(m,1H),8.20(s,1H)
[1439] MS ES+:432
[1440] 实施例79：N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺
[1441]
[1442] 根据针对N-[(1S,2S)-2{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例76)的程序，从(1S,2S)-1-N-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体23；60mg,0.20mmol)和2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(CAS号400892-62-8；41mg,0.20mmol)进行制备，除了将此只通过柱色谱法(二氧化硅，0至100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1443] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.34-1.77(m,4H),1.93-2.06(m,1H),2.09-2.27(m,4H),4.08-4.22(m,1H),4.25–4.39(m,1H),7.18-7.26(m,1H),7.29-7.42(m,2H),7.44-7.59(m,2H),7.89–7.99(m,1H),8.28(s,1H),8.39-8.48(m,1H),8.57-8.63(m,2H)
[1444] MS ES+:443
[1445] 实施例80：5-氟-N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺
[1446]
[1447] 根据针对N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例76)的程序，从(1S,2S)-1-N-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体23；60mg,0.20mmol)和5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(CAS号1293284-57-7；41mg,0.20mmol)进行制备，除了将此只通过柱色谱法(二氧化硅，0至100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物，
[1448] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.82(m,4H),1.94-2.07(m,1H),2.09-2.21(m,1H),2.27(s,3H),4.10-4.39(m,2H),7.10-7.20(m,1H),7.21–7.32(m,2H),7.34-7.43(m,1H),7.96-8.05(m,1H),8.27(s,1H),8.45-8.52(m,1H),8.60-8.67(m,2H)
[1449] MS ES+:461
[1450] 实施例81：N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1451]
[1452] 根据针对N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例77)的程序，从(1S-2S)-1-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺(中间体25；510mg,1.96mmol)和2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(CAS号1001401-62-2；445mg,2.35mmol)进行制备，除了然后使其在水(20ml)和DCM(10ml)之间分配。将有机物用水(2x20ml)和盐水(20ml)洗涤，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化，随后用二乙醚研磨，并从IPA/水重结晶以得到标题化合物。
[1453] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.38(s,3H),1.42-1.53(m,1H),1.71-2.00(m,3H),2.02-2.13(m,1H),2.57-2.66(m,1H),4.44-4.52(m,1H),6.17-6.24(m,1H),7.54-7.59(m,
1H),7.64-7.72(m,3H),7.74-7.77(m,1H),7.80(s,2H),7.83-7.88(m,1H)和8.28(s,1H)[1454] MS ES+:432
1H),7.64-7.72(m,3H),7.74-7.77(m,1H),7.80(s,2H),7.83-7.88(m,1H)和8.28(s,1H)[1454] MS ES+:432
[1455] 实施例82：N-(2-甲基-2-{[5-三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1456]
[1457] 向N-(2-氨基-2-甲基环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体26；287mg,1.01mmol)于无水DMSO(3.4ml)中的溶液中加入2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS号
799557-87-2；202mg,1.11mmol)和DIPEA(527μl,3.02mmol)。将反应物在140℃下搅拌1小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水、盐水洗涤，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油、然后0-20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，然后从乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物。
799557-87-2；202mg,1.11mmol)和DIPEA(527μl,3.02mmol)。将反应物在140℃下搅拌1小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水、盐水洗涤，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油、然后0-20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，然后从乙酸乙酯重结晶以得到标题化合物。
[1458] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,3H),1.55-1.74(m,3H),1.91-2.02(m,2H),2.13-2.23(m,1H),4.57-4.65(m,1H),7.52-7.59(m,2H),7.61-7.67(m,1H),7.73(s,1H),
7.78-7.82(m,1H),7.88(s,1H),7.98(s,2H),8.36(s,1H)和8.53-8.59(m,1H)
7.78-7.82(m,1H),7.88(s,1H),7.98(s,2H),8.36(s,1H)和8.53-8.59(m,1H)
[1459] MS ES+:432
[1460] 实施例83：N-[(1R,2R)-2-甲基-2-{[5-{三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1461]
[1462] 根据针对N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(实施例82)的程序，从N-(2-氨基-2-甲基环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体26；287mg,1.01mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS号799557-87-2；202mg,1.11mmol)进行制备，除了然后将其使用SFC(使用20％乙醇、柱AY的Waters prep30/MS系统)手性分离以得到标题化合物。
[1463] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.56–1.75(m,4H),1.92-2.03(m,4H),2.14-2.24(m,1H),4.56-4.66(m,1H),7.52-7.59(m,2H),7.61-7,68(m,1H),7.75(s,1H),7.79-7.83(m,1H),7.88(s,1H),7.99(s,2H),8.37(s,1H),8.55-8.62(m,1H)
[1464] MS ES+:432
[1465] 实施例84：5-氟-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1466]
[1467] 根据针对N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例77)的程序，从(1S,2S)-1-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺(中间体25；80mg,0.31mmol)和5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体8；76mg,0.37mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(0至50％乙酸乙酯/汽油)纯化、随后在戊烷/二乙醚中研磨以得到标题化合物。
[1468] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,3H),1.53-1.75(m,3H),1.87-2.02(m,2H),2.17-2.30(m,1H),4.60-4.63(m,1H),7.38-7.46(m,1H),7.46-7.56(m,1H),7.65(s,1H),
7.80–7.87(m,1H),7.90(s,1H),7.99(s,2H),8.36(s,1H),8.54-8.63(m,1H)
7.80–7.87(m,1H),7.90(s,1H),7.99(s,2H),8.36(s,1H),8.54-8.63(m,1H)
[1469] MS ES+:450
[1470] 实施例85：N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-甲酰胺
[1471]
[1472] 根据针对N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例77)的程序，从(1S,2S)-1-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺(中间体25；80mg,0.31mmol)和3-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-羧酸(CAS号1521232-19-8；70mg,0.37mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(二氧化硅，50-100％乙酸乙酯/汽油、然后0-10％甲醇/乙酸乙酯)、随后通过反相色谱法(C18二氧化硅，0-100％水(含0.05％氨)/乙腈)纯化以得到标题化合物。
[1473] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(s,3H),1.54-1.78(m,3H),1.83-2.04(m,2H),2.18–2.31(m,1H),4.64-4.78(m,1H),6.43-6.51(m,1H),7.61-7.71(m,3H),7.91(s,1H),
8.06-8.13(m,2H),8.37(s,1H),8.58-8.63(m,1H),8.64-8.70(m,1H)
8.06-8.13(m,2H),8.37(s,1H),8.58-8.63(m,1H),8.64-8.70(m,1H)
[1474] MS ES+:432
[1475] 实施例86：3-乙氧基-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2–甲酰胺
[1476]
[1477] 根据针对N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例77)的程序，从(1S,2S)-1-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺(中间体25；80mg,0.31mmol)和3-乙氧基吡啶-2-羧酸(CAS号103878-09-7；51mg,0.31mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)、随后反相色谱法(C18二氧化硅，0-100％水(含0.05％氨)/乙腈)纯化以得到标题化合物。
[1478] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.24-1.34(m,3H),1.40(s,3H),1.54-1.78(m,3H),1.85-1.96(m,1H),2.00-2.11(m,1H),2.22-2.36(m,1H),4.05-4.14(m,2H),4.69–4.77(m,1H),7.41–7.47(m,1H),7.52–7.58(m,1H),7.82(s,1H),8.01(s,1H),8.12-8.17(m,1H),
8.30-8.46(m,2H)
8.30-8.46(m,2H)
[1479] MS ES+:410
[1480] 实施例87：2-氯-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1481]
[1482] 根据针对N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例77)的程序，从(1S,2S)-1-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺(中间体25；63mg,0.24mmol)和2-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体15；65mg,0.29mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-30％乙酸乙酯/汽油)纯化、随后用二乙醚/戊烷研磨以得到标题化合物。
[1483] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.43(s,3H),1.44-1.57(m,1H),1.68-2.18(m,4H),2.52-2.67(m,1H),4.45-4.58(m,1H),6.06-6.16(m,1H),7.47-7.56(m,2H),7.75(s,2H),
7.83(br.s.,1H),7.89-8.01(m,1H),8.25(s,1H)
7.83(br.s.,1H),7.89-8.01(m,1H),8.25(s,1H)
[1484] MS ES+:466
[1485] 实施例88：2,6-二氟-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1486]
[1487] 根据针对N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例77)的程序，从(1S,2S)-1-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺(中间体25；63mg,0.24mmol)和2,6-二氟苯甲酸(CAS号385-00-2；46mg,0.29mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-20％乙酸乙酯/汽油)随后反相色谱法(C18二氧化硅，0-100％水(含0.05％氨)/乙腈)纯化以得到标题化合物。
[1488] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,3H),1.50–1.87(m,4H),1.98–2.15(m,1H),2.30-2.44(m,1H),4.80-4.90(m,1H),7.12-7.22(m,2H),7.52(s,1H),7.70(s,1H),
8.00-8.06(m,1H),8.38(s,1H),8.69-8.76(m,1H)
8.00-8.06(m,1H),8.38(s,1H),8.69-8.76(m,1H)
[1489] MS ES+:401
[1490] 实施例89：3-环丙基-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺
[1491]
[1492] 根据针对N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例77)的程序，从(1S,2S)-1-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺(中间体25；48mg,0.15mmol)、3-环丙基吡啶-2-羧酸(中间体16；33mg,0.20mmol)和三乙胺(0.077ml,0.55mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/汽油)、随后柱色谱法(二氧化硅，0-2.5％甲醇/DCM)纯化以得到标题化合物。
[1493] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.58-0.80(m,2H),1.05-1.17(m,2H),1.39(s,3H),1.61-2.08(m,4H),2.12–2.24(m,1H),2.63(s,1H),3.28-3.43(m,1H),4.46-4.59(m.1H),
7.31-7.37(m,2H),7.78-7.89(m,2H),8.23-8.33(m,2H),8.33-8.38(m,1H)
7.31-7.37(m,2H),7.78-7.89(m,2H),8.23-8.33(m,2H),8.33-8.38(m,1H)
[1494] MS ES+:406
[1495] 实施例90：N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺
[1496]
[1497] 根据针对N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例77)的程序，从(1S,2S)-1-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺(中间体25；48mg,0.15mmol)、3-(三氟甲氧基)吡啶-2-羧酸(CAS号1221171-81-8；42mg,0.20mmol)和三乙胺(0.077ml,0.55mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1498] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.38(s,3H),1.60-2.04(m,4H),2.14-2.27(m,1H),2.56-2.70(m,1H),4.46-4.62(m,1H),7.48–7.62(m,2H),7.74-7.80(m,1H),7.83-7.89(m,
1H),7.92-8.01(m,1H),8.25(s,1H),8.54-8.60(m,1H)
1H),7.92-8.01(m,1H),8.25(s,1H),8.54-8.60(m,1H)
[1499] MS ES+:450
[1500] 实施例91：N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺
[1501]
[1502] 根据针对N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例77)的程序，从(1S,2S)-1-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺(中间体25；48mg,0.15mmol)、2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(CAS号400892-62-8；41mg,0.20mmol)和三乙胺(0.077ml,0.55mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油))随后通过反相色谱法(C18二氧化硅，0-100％水(含0.05％氨)/乙腈)纯化以得到标题化合物。
[1503] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.45(s,3H),1.48-1.57(m,1H),1.72-1.99(m,3H),2.04-2.12(m,1H),2.63-2,70(m,1H),4.46-4.58(m,1H),6.16-6.26(m,1H),7.14-7.22(m,
1H),7.49-7.70(m,4H),7.87(s,1H),8.09-8.17(m,1H),8.27(s,1H),8.64-8.70(m,2H)[1504] MS ES+:443
1H),7.49-7.70(m,4H),7.87(s,1H),8.09-8.17(m,1H),8.27(s,1H),8.64-8.70(m,2H)[1504] MS ES+:443
[1505] 实施例92：5-氯-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1506]
[1507] 根据针对N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例77)的程序，从(1S,2S)-1-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺(中间体25；90mg,0.35mmol)和5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体38a；CAS号1293284-54-4；93mg,0.42mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/汽油)纯化且随后从二乙醚/戊烷重结晶以得到标题化合物。
[1508] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,3H),1.51-1.77(m,3H),1.86-2.04(m,2H),2.19-2.31(m,1H),4.63-4.66(m,1H),7.57-7.76(m,3H),7.81-7.88(m,1H),7.91(s,1H),
8.03(s,2H),8.37(s,1H),8.58–8.68(m,1H)
8.03(s,2H),8.37(s,1H),8.58–8.68(m,1H)
[1509] MS ES+:466
[1510] 实施例93：N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1511]
[1512] 根据针对N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(实施例82)的程序，从N-(2-氨基-2-甲基环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体26；200mg,0.70mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(CAS号69034-12-4；141mg,0.77mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)、随后通过反相色谱法(C18二氧化硅，0-100％水(含0.05％氨)/乙腈)纯化以得到标题化合物。
[1513] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(s,3H),1.58-1.74(m,3H),1.84-2.01(m,2H),2.25-2.34(m,1H),4.42-4.51(m,1H),7.52-7.59(m,2H),7.62-7.68(m,1H),7.81-7.85(m,
1H),7.90(s,1H),7.95(s,2H),8.54-8.66(m,2H)和8.68-8.73(m,1H)
1H),7.90(s,1H),7.95(s,2H),8.54-8.66(m,2H)和8.68-8.73(m,1H)
[1514] MS ES+:432
[1515] 实施例94：N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1516]
[1517] 根据针对N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(实施例93)的程序，从N-(2-氨基-2-甲基环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体26；200mg,0.70mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(CAS号69034-12-4；141mg,0.77mmol)进行制备，除了然后将此使用SFC(具有二乙胺改性剂的乙腈，柱Lux A2)手性分离以得到呈单一对映异构体的标题化合物。
[1518] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.34(s,3H),1.58-1.77(m,3H),1.84-2.03(m,2H),2.25-2.36(m,1H),4.42-4.53(m,1H),7.50-7.61(m,2H),7.62–7.70(m,1H),7.81-7.85(m,
1H),7.91(s,1H),7.96(s,2H),8.54-8.67(m,2H),8.68-8.73(m,1H)
1H),7.91(s,1H),7.96(s,2H),8.54-8.67(m,2H),8.68-8.73(m,1H)
[1519] MS ES+:432
[1520] 实施例95：N-(2-甲基-2-{[5-三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1521]
[1522] 根据针对N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(实施例82)的程序，从N-(2-氨基-2-甲基环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体26；95mg,0.30mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(CAS号52334-81-3；100mg,0.55mmol)进行制备，除了将此在140℃下加热17小时，然后通过柱色谱法(碱性二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1523] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.34(s,3H),1.37-1.51(m,1H),1.68-1.90(m,2H),1.90-2.00(m,1H),2.02-2.14(m,1H),2.39-2.52(m,1H),4.37-4.47(m,1H),6.19(br.s.,
1H),6.34-6.55(m,1H),6.92-7.23(m,1H),7.44-7.56(m,2H),7.57-7.69(rn,2H),7.76(s,
2H),7.78-7.84(m,1H),8.24(s,1H)
1H),6.34-6.55(m,1H),6.92-7.23(m,1H),7.44-7.56(m,2H),7.57-7.69(rn,2H),7.76(s,
2H),7.78-7.84(m,1H),8.24(s,1H)
[1524] MS ES+:431
[1525] 实施例96：N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1526]
[1527] 将N-(2-氨基-2-甲基环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体26；150mg,0.47mmol)、2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶(CAS号888327-36-4；118mg,0.49mmol)、BINAP(29mg,0.047mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(21.34mg,0.023mmol)和叔丁醇钠(63mg,0.65mmol)于无水甲苯(1.6ml)中的溶液密封，抽空并用氮气吹扫。将反应物在140℃下加热17小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-70％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1528] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.31(s,3H),1.45-1.78(m,3H),1.80-2.14(m,3H),4.39-4.50(m,1H),6.39-6.47(m,1H),6.78(s,1H),7.35-7.44(m,1H),7.49-7.59(m,
2H),7.59-7.70(m,1H),7.77-7.85(m,1H),7.92-8.02(m,3H),8.47-8.58(m,1H)
2H),7.59-7.70(m,1H),7.77-7.85(m,1H),7.92-8.02(m,3H),8.47-8.58(m,1H)
[1529] MS ES+:447
[1530] 实施例97：5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1531]
[1532] 向(1S,2S)-1-N-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；50mg,0.20mmol)于DMF(3ml)中的溶液中加入5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体38a；CAS号1293284-54-4；45mg,0.204mmol)、TBTU(78mg,0.245mmol)和DIPEA(40mg,
0.306mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时，然后用水(25ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。将有机物用水(25ml)、盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。然后将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-45％乙酸乙酯/正己烷)纯化以得到标题化合物。
0.306mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时，然后用水(25ml)稀释，并用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。将有机物用水(25ml)、盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。然后将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-45％乙酸乙酯/正己烷)纯化以得到标题化合物。
[1533] 1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 1.50-1.60(m,4H),1.66-2.08(m,2H),4.03-4.10(m,1H),4.18-4.22(m,1H),6.65-6.67(m,1H),7.33-7.35(m,1H),7.43-7.44(m,1H)7.62-7.70(m,2H)7.80-7.82(m,1H),7.99(s,2H),8.29(s,1H),8.53-8.55(m,1H)
[1534] MS ES+:451
[1535] 实施例98：3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1536]
[1537] 根据针对5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例97)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；50mg,0.20mmol)和3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(CAS号1293284-51-1；42mg,0.20mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1538] 1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 1.41-1.44(m,2H),1.61-1.68(m,2H),1.89-2.03(m,2H),3.93-3.96(m,1H),4.02-4.06(m,1H),6.59-6.62(m,1H)7.31-7.36(m,2H)7.59-7.68(m,3H),8.01(s,2H),8.28(s,1H),8.49-8.51(m,1H)
[1539] MS ES+:435
[1540] 实施例99：3,5-二氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基)环戊基]苯甲酰胺
[1541]
[1542] 根据针对5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例97)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基}吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；50mg,0.20mmol)和3,5-二氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(中间体40a；46mg,0.20mmol)进行制备，除了将此通过柱色谱法(二氧化硅，0-
30％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到标题化合物。
30％乙酸乙酯/正己烷)进行纯化以得到标题化合物。
[1543] 1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 1.41-1.48(m,2H),1.61-1.69(m,2H),1.88-1.93(m,2H),3.91-3.96(m,1H),4.04-4.08(m,1H),7.58-7.61(m,1H),7.24-7.31(m,2H)7.62-7.64(m,1H)7.72-7.77(m,1H),8.02(s,2H),8.28(s,1H),8.56-8.58(m,1H)
[1544] MS ES+:453
[1545] 实施例100：3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺
[1546]
[1547] 根据针对5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例97)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基}吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；50mg,0.20mmol)和3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-
2-羧酸(CAS号1252907-86-0；39mg,0.20mmol)进行制备以得到标题化合物。
2-羧酸(CAS号1252907-86-0；39mg,0.20mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1548] 1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 1.46-1.77(m,4H),2.01-2.09(m,2H),4.07-4.21(m,2H),6.65-6.67(m,1H),7.38-7.40(m,1H),7.62-7.65(m,1H),7.71-7.73(m,1H),8.04(s,2H),8.23-8.28(m,2H),8.66-8.68(m,1H),8.68-8.76(m,1H)
[1549] MS ES+:418
[1550] 实施例101：3-(1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]吡啶-2-甲酰胺
[1551]
[1552] 根据针对5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例97)的程序，从(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；50mg,0.20mmol)和3-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-羧酸(CAS号1521232-19-8；38mg,0.20mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1553] 1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 1.41-1.71(m,4H),1.99-2.05(m,2H),4.11-4.23(m,2H),6.35-6.36(m,1H),6.64-6.66(m,1H),7.42-7.44(m,1H),7.63-7.68(m,3H),7.96-7.96(m,1H),8.08-8.10(m,1H),8.27(s,1H),8.57-8.58(m,1H),8.80-8.82(m,1H)
[1554] MS ES+:417
[1555] 实施例102：2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基]-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1556]
[1557] 向(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体1；1.09g,3.87mmol)于DCM(13ml)中的溶液中加入2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(CAS号1186050-58-7；0.802g,3.87mmol)、DIPEA(2.027ml,11.61mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,
5-b]吡啶-3-醇(0.579g,4.26mmol)和EDC(0.816g,4.26mmol)。将反应物在室温下搅拌17小时，然后使其在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将残留物通过柱色谱法(碱性二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化并从IPA重结晶以得到标题化合物。
5-b]吡啶-3-醇(0.579g,4.26mmol)和EDC(0.816g,4.26mmol)。将反应物在室温下搅拌17小时，然后使其在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将残留物通过柱色谱法(碱性二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化并从IPA重结晶以得到标题化合物。
[1558] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41-1.59(m,2H),1.59-1.76(m,2H),1.95-2.10(m,2H),4.06-4.20(m,2H),6.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.29-7.41(m,2H),7.57-7.66(m,2H),7.71-7.75(m,1H),8.00(s,2H),8.25-8.28(m,1H),8.63(d,J＝6.8Hz,1H)
[1559] MS ES+:435
[1560] 实施例103：N-(2-{[3-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-2-甲基环戊基)-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺
[1561]
[1562] 将1-N-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-甲基环戊烷-1,2-二胺(中间体28；57mg,0.21mmol)、3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-羧酸(CAS号1252907-86-0；51mg,
0.27mmol)、EDC(51mg,0.27mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(36mg,0.27mmol)和三乙胺(0.086ml,0.62mmol)于DCM(3ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。然后将反应物用DCM(20ml)和饱和碳酸氢钠溶液(10ml)稀释，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
0.27mmol)、EDC(51mg,0.27mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(36mg,0.27mmol)和三乙胺(0.086ml,0.62mmol)于DCM(3ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。然后将反应物用DCM(20ml)和饱和碳酸氢钠溶液(10ml)稀释，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1563] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.47(s,3H),1.62–1.74(m,1H),1.78–1.89(m,2H),1.91-2.01(m,1H),2.15-2.26(m,1H),2.68-2.78(m,1H),4.45-4,55(m,1H),7.23-7.28(m,
1H),7.38(br.s.,1H),7.41-7.49(m,1H),7.61-7.66(m,1H),8.08-8.11(m,1H),8.13(s,1H)和8.65–8.70(m,1H)。
1H),7.38(br.s.,1H),7.41-7.49(m,1H),7.61-7.66(m,1H),8.08-8.11(m,1H),8.13(s,1H)和8.65–8.70(m,1H)。
[1564] MS ES+:450
[1565] 实施例105：N-[(1S,2S)-2–{[3–氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1566]
[1567] 使N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体4；100mg,0.33mmol)、2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(CAS号89402-42-6；65mg,0.36mmol)和DIPEA(42mg,0.33mmol)于无水DMSO(1.1ml)中的溶液在140℃下经受微波辐照1小时。将反应物通过脱脂棉过滤，之后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
[1568] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.41-1.77(m,4H),1.91-2.15(m,2H),4.17-4.40(m,2H),7.32-7.44(m,2H),7.44-7.54(m,1H),7.54-7.66(m,1H),7.68-7.81(m,2H),7.82-7.92(m,2H),8.14-8.22(m,1H),8.35-8.46(m,1H)
[1569] MS ES+:435
[1570] 实施例106：N-[(1S,2S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1571]
[1572] 根据针对N-[(1S,2S)-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(实施例105)的程序，从N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-(2H-1,
2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体4；100mg,0.33mmol)和3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(CAS号72537-17-8；71mg,0.36mmol)进行制备，除了然后将其使用柱色谱法(碱性二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)进一步纯化以得到标题化合物。
2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体4；100mg,0.33mmol)和3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(CAS号72537-17-8；71mg,0.36mmol)进行制备，除了然后将其使用柱色谱法(碱性二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)进一步纯化以得到标题化合物。
[1573] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.46-1.63(m,2H),1.63-1.77(m,2H),1.91-2.05(m,1H),2.11-2.23(m,1H),4.15-4.25(m,1H),4.26-4.39(m,1H),7.17-7.20(m,1H),7.38-7.45(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.56-7.64(m,1H),7.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(s,2H),
7.95-7.99(m,1H),8.32-8.37(rn,1H),8.48(d,J＝7.6Hz,1H)
7.95-7.99(m,1H),8.32-8.37(rn,1H),8.48(d,J＝7.6Hz,1H)
[1574] MS ES+:451
[1575] 实施例107：N-[(1S,2S)-2-{[3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1576]
[1577] 根据针对N-[(1S,2S)-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(实施例105)的程序，从N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-(2H-1,
2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体4；100mg,0.33mmol)和3-溴-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(CAS号71701-92-3；93mg,0.36mmol)进行制备以得到标题化合物。
2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体4；100mg,0.33mmol)和3-溴-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(CAS号71701-92-3；93mg,0.36mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1578] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.40-1.62(m,2H),1.62-1.78(m,2H),1.91-2.03(m,1H),2.14-2.27(m,1H),4.08-4.19(m,1H),4.27-4.39(m,1H),7.01-7.03(m,1H),7.39-7.45(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.57-7.65(m,1H),7.75-7.79(m,1H),7.81(s,2H),8.08-
8.12(m,1H),8.36-8.40(m,1H),8.47-8.50(m,1H)
8.12(m,1H),8.36-8.40(m,1H),8.47-8.50(m,1H)
[1579] MS ES+:495,497
[1580] 实施例108：N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1581]
[1582] 将N-[(1S,2S)-2-{[3-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(实施例107；67mg,0.14mmol)、甲基硼酸(CAS号13061-96-6；24mg,0.41mmol)、四(三苯基膦)钯(16mg,0.014mmol)和碳酸钾(2M水溶液，271μl,0.54mmol)于1,
4-二噁烷(450μl)中的混合物密封，抽空并用氮气吹扫，然后使其在140℃下经受微波辐照
30分钟。使所述反应物在乙酸乙酯和水之间分配，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。然后将此通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
4-二噁烷(450μl)中的混合物密封，抽空并用氮气吹扫，然后使其在140℃下经受微波辐照
30分钟。使所述反应物在乙酸乙酯和水之间分配，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。然后将此通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
[1583] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.38-1.51(m,1H),1.52-1.62(m,1H),1.63-1.76(m,2H),1.91-2.03(m,1H),2.05(s,3H),2.14-2.27(m,1H),4.06-4.18(m,1H),4.21-4.33(m,1H),6.60-6.64(m,1H),7.37-7.45(m,1H),7.45–7.55(m,2H),7.57-7.65(m,1H),7.71-7.80(m,3H),8.19-8.22(m,1H),8.49-8.52(m,1H)
[1584] MS ES+:431
[1585] 实施例109：N-[(1S,2S)-2-{[3-环丙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1586]
[1587] 将N-[(1S,2S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(中间体29；170mg,0.38mmol)、环丙基硼酸(CAS号411235-57-9；97mg,1.13mmol)、碳酸钾(2M水溶液，752μl,1.51mmol)和四(三苯基膦)钯(44mg,0.038mmol)于1,
4-二噁烷(1.3ml)中的混合物密封，用氮气吹扫和抽空，然后使其在120℃下经受微波辐照1小时。使所述反应物在乙酸乙酯和水之间分配，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空浓缩。然后将此通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
4-二噁烷(1.3ml)中的混合物密封，用氮气吹扫和抽空，然后使其在120℃下经受微波辐照1小时。使所述反应物在乙酸乙酯和水之间分配，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空浓缩。然后将此通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
[1588] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.81-0.89(m,1H),0.89-1.05(m,3H),1.45-1.64(m,2H),1.65-1.77(m,2H),1.96-2.07(m,1H),2.10-2.23(m,2H),4.15-4.25(m,1H),4.29-4.40(m,1H),7.41-7.46(m,1H),7.47-7.54(m,2H),7.57-7.64(m,1H),7.74-7.78(m,1H),
7.81(s,2H),8.20(s,1H),8.50-8.53(m,1H)
7.81(s,2H),8.20(s,1H),8.50-8.53(m,1H)
[1589] MS ES+:458
[1590] 实施例110：N-[(1S,2S)-2-{[3-(丙烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1591]
[1592] 根据针对N-[(1S,2S)-2-{[3-环丙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(实施例109)的程序，从N-[(1S,2S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(中间体29；170mg,0.38mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(CAS号126726-
62-3；190mg,1.13mmol)进行制备，除了然后将此溶解于甲醇(1.4ml)中，然后向其中加入碳载钯(10％wt,50％水分)(15mg,0.014mmol)并将所得混合物在氢气气囊下搅拌2小时。将反应物通过硅藻土(以商标“Celite”市售)过滤，并真空浓缩以得到标题化合物。
62-3；190mg,1.13mmol)进行制备，除了然后将此溶解于甲醇(1.4ml)中，然后向其中加入碳载钯(10％wt,50％水分)(15mg,0.014mmol)并将所得混合物在氢气气囊下搅拌2小时。将反应物通过硅藻土(以商标“Celite”市售)过滤，并真空浓缩以得到标题化合物。
[1593] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.11-1.15(m,3H),1.14-1.17(m,3H),1.42-1.63(m,2H),1.63-1.77(m,2H),1.93–2.05(m,1H),2.10–2.22(m,1H),3.11-3.22(m,1H),4.14-4.26(m,1H),4.30-4.41(m,1H),7.27-7.29(m,1H),7.36-7.43(m,1H),7.44-7.52(m,1H),
7.56-7.65(m,1H),7.73-7.82(m,3H),8.27(s,1H),8.48-8.51(m,1H)
7.56-7.65(m,1H),7.73-7.82(m,3H),8.27(s,1H),8.48-8.51(m,1H)
[1594] MS ES+:460
[1595] 实施例111：N-[(1S,2S)-2-{[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1596]
[1597] 根据针对N-[(1S,2S)-2-{[3-环丙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(实施例109)的程序，从N-[(1S,2S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(中间体29；170mg,0.38mmol)和2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(CAS号75927-49-0；
174mg,1.13mmol)进行制备，除了然后将此溶解于甲醇(1.4ml)中，然后向其中加入碳载钯(10％wt,50％水分)(15mg,0.014mmol)并将所得混合物在氢气气囊下搅拌2小时。将反应物通过硅藻土(以商标“Celite”市售)过滤，并真空浓缩以得到标题化合物。
174mg,1.13mmol)进行制备，除了然后将此溶解于甲醇(1.4ml)中，然后向其中加入碳载钯(10％wt,50％水分)(15mg,0.014mmol)并将所得混合物在氢气气囊下搅拌2小时。将反应物通过硅藻土(以商标“Celite”市售)过滤，并真空浓缩以得到标题化合物。
[1598] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.15-1.19(m,3H),1.42-1.65(m,2H),1.64-1.77(m,2H),1.93-2.05(m,1H),2.10–2.22(m,1H),2.55–2.70(m,2H),4.12-4.23(m,1H),4.28-4.40(m,1H),7.21-7.25(m,1H),7.40-7.45(m,1H),7.46-7.53(m,1H),7.57-7.65(m,1H),
7.72-7.80(m,3H),8.28(s,1H),8.51-8.55(m,1H)
7.72-7.80(m,3H),8.28(s,1H),8.51-8.55(m,1H)
[1599] MS ES+:446
[1600] 实施例112：N-[(1S,2S)-2-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氨基]环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1601]
[1602] 将N-[(1S,2S)-2-[(5-溴吡嗪-2-基)氨基]环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺和N-[(1S,2S)-2-[(5-氯吡嗪-2-基)氨基]环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(中间体30a和30b；100mg,0.23mmol)、环丙基硼酸(CAS号411235-57-9；60mg,0.70mmol)、碳酸钠(2M水溶液，350μl,0.70mmol)和四(三苯基膦)钯(27mg,0.023mmol)于1,
4-二噁烷(778μl)中的混合物密封，用氮气吹扫和抽空，然后使其在100℃下经受微波辐照1小时。然后向其中进一步加入环丙基硼酸(CAS号411235-57-9；60mg,0.70mmol)和四(三苯基膦)钯(27mg,0.023mmol)。将反应物密封，用氮气吹扫和抽空，且再次使其在140℃下经受微波辐照20分钟。使所述反应物在乙酸乙酯和水之间分配，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空浓缩。经所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化，然后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％甲酸的水洗脱)纯化，并通过柱色谱法(碱性二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)进一步纯化以得到标题化合物。
4-二噁烷(778μl)中的混合物密封，用氮气吹扫和抽空，然后使其在100℃下经受微波辐照1小时。然后向其中进一步加入环丙基硼酸(CAS号411235-57-9；60mg,0.70mmol)和四(三苯基膦)钯(27mg,0.023mmol)。将反应物密封，用氮气吹扫和抽空，且再次使其在140℃下经受微波辐照20分钟。使所述反应物在乙酸乙酯和水之间分配，用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空浓缩。经所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化，然后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％甲酸的水洗脱)纯化，并通过柱色谱法(碱性二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)进一步纯化以得到标题化合物。
[1603] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 0.77-0.92(m,4H),1.40-1.60(m,2H),1.68-1.94(m,3H),2.14-2.29(m,2H),3.80-3.91(m,1H),3.99-4.10(m,1H),6.65-6.73(m,1H),7.43-7.59(m,4H),7.64(s,2H),7.68-7.72(m,1H),7.74-7.78(m,1H)和7.84(br.s.,1H).
[1604] MS ES+:390
[1605] 实施例113：N-[(1S,2S)-2-{[5-(丙烷-2-基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1606]
[1607] 根据针对N-[(1S,2S)-2-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氨基]环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(实施例112)的程序，从N-[(1S,2S)-2-[(5-溴吡嗪-2-基)氨基]环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺和N-[(1S,2S)-2-[(5-氯吡嗪-2-基)氨基]环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(中间体30a和30b；100mg,0.23mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼环(CAS号126726-62-3；165mg,0.98mmol)进行制备，除了将此只通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化，然后将其溶解在乙醇(2.5ml)中。然后向其中加入碳载钯(10％wt,50％水分)(26mg,0.025mmol)，并将所得混合物在氢气气囊下搅拌2小时。将反应物通过硅藻土(以商标“Celite”市售)过滤并真空浓缩。将此通过柱色谱法(碱性二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1608] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.20(m,6H),1.37-1.57(m,2H),1.58-1.72(m,2H),1.93-2.07(m,2H),2.81-2.91(m,1H),3.95-4.09(m,2H),6.72-6.78(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.46-7.51(m,1H),7.57-7.62(m,1H),7.75-7.78(m,1H),7.80-7.82(m,1H),
7.92-7.93(m,1H),7.94(s,2H),8.35-8.39(m,1H)。
7.92-7.93(m,1H),7.94(s,2H),8.35-8.39(m,1H)。
[1609] MS ES+:392
[1610] 实施例114：N-[(1S,2S)-2-[(5-乙基吡嗪-2-基)氨基]环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1611]
[1612] 根据针对N-[(1S,2S)-2-[(5-环丙基吡嗪-2-基)氨基]环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(实施例112)的程序，从N-[(1S,2S)-2-[(5-溴吡嗪-2-基)氨基]环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺和N-[(1S,2S)-2-[(5-氯吡嗪-2-基)氨基]环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(中间体30a和30b；100mg,0.23mmol)和2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼环(CAS号75927-49-0；151mg,0.98mmol)进行制备，除了将此只通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化，然后溶解在乙醇(1.4ml)中。然后向其中加入碳载钯(10％wt,50％水分)(15mg,0.014mmol)，并将所得混合物在氢气气囊下搅拌2小时。将反应物通过硅藻土(以商标“Celite”市售)过滤并真空浓缩。
将此通过柱色谱法(碱性二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
将此通过柱色谱法(碱性二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1613] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.17-1.25(m,3H),1.42-1.67(m,2H),1.68-1.94(m,3H),2.15-2.29(m,2H),2.59-2.68(m,2H),3.95(br.s.,1H),4.02-4.13(m,1H),6.77(br.s.,1H),7.43-7.69(m,6H),7.74-7.80(m,1H)和8.07(br.s.,1H)。
[1614] MS ES+:378
[1615] 实施例115：2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1616]
[1617] 将N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体4；75mg,0,24mmol)、2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶(CAS号888327-36-4；59mg,0.24mmol)、BINAP(15mg,0.024mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(11mg,0.012mmol)和叔丁醇钠(33mg,0.34mmol)于无水甲苯(2.4ml)中的混合物密封、抽空并用氮气吹扫，并将其在110℃下加热
17小时。使反应物在乙酸乙酯和水之间分配，并用水、盐水洗涤，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
17小时。使反应物在乙酸乙酯和水之间分配，并用水、盐水洗涤，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1618] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.37-1.58(m,2H),1.59-1.73(m,2H),1.92-2.08(m,2H),3.96-4.08(m,2H),6.58-6.65(m,1H),6.81-6.90(m,1H),7.40-7.46(m,2H),7.46-7.53(m,1H),7.56-7,65(m,1H),7.74-7.81(m,1H),7.93-8.01(m,3H),8.33-8.42(m,1H)[1619] MS ES+:433
[1620] 实施例117：5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1621]
[1622] 将N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体31；120mg,0.35mmol)、2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶(CAS号888327-36-4；127mg,0.53mmol)和叔丁醇钾(118mg,1.05mmol)于甲苯(10ml)中的溶液在氮气气氛下脱气15分钟。然后向其中加入BINAP(22mg,0.035mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(32mg,
0.035mmol)并将反应混合物再次脱气15分钟。将反应混合物在120℃下加热15小时，然后用水稀释，通过硅藻土(以商标“Celite”市售)过滤，并用乙酸乙酯萃取。将有机物用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-2.5％甲醇/DCM)纯化以得到标题化合物。
0.035mmol)并将反应混合物再次脱气15分钟。将反应混合物在120℃下加热15小时，然后用水稀释，通过硅藻土(以商标“Celite”市售)过滤，并用乙酸乙酯萃取。将有机物用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-2.5％甲醇/DCM)纯化以得到标题化合物。
[1623] 1H NMR(400MHz,DMSO-d)δppm 1.42-1.57(m,2H),1.64-1.67(m,2H),1.96-2.04(m,2H),4.00-4.07(m,2H),6.60-6.63(m,1H),6.91-6.92(m,1H),7.44-7.48(m,2H).7.67-7.70(m,1H),7.81-7.83(m,1H),7.99-8.01(m,3H),8.56-8.57(m,1H)
[1624] MS ES+:468
[1625] 实施例118：N-[(1S,2S)-2-[(5-溴吡啶-2-基)氨基]环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1626]
[1627] 将N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体4；300mg,0.98mmol)、5-溴-2-氯吡啶(CAS号53939-30-3；225mg,1.17mmol)、叔丁醇钠(150mg,1.56mmol)、BINAP(24mg,0.039mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18mg,0.019mmol)于甲苯(4ml)中的混合物在85℃下加热过夜。使混合物在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间进行分配。将水层用乙酸乙酯(3x20ml)进一步萃取。将合并的有机物用水(2x20ml)洗涤，通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-
100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1628] 1H NMR(300MHz,DCM-d2)δppm 1.40-1.52(m,2H),1.66-1.88(m,2H),2.08-2.30(m,2H),3.72-3.90(m,1H),3.94-4.12(m,1H),5.00-5.19(m,1H),6.34-6.45(m,1H),6.59-6.79(m,1H),7.39-7.61(m,4H),7.66(s,2H),7.73-7.79(m,1H),7.92-7.96(m,1H)
[1629] MS ES+:427,429
[1630] 实施例119：N-[(1S,2S)-2-[(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)氨基]环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1631]
[1632] 根据针对N-[(1S,2S)-2-[(5-溴吡啶-2-基)氨基]环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(实施例118)的程序，从N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体4；300mg,0.98mmol)和5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶(CAS号286947-03-3；260mg,1.17mmol)进行制备，除了在加热过夜后，然后向其中进一步加入5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶(CAS号286947-03-3；260mg,1.17mmol)、叔丁醇钠(150mg,
1.56mmol)、BINAP(24mg,0.039mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18mg,0.019mmol)并将反应物在100℃下加热3小时。使混合物在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间进行分配。将水层用乙酸乙酯(3x10ml)进一步萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
1.56mmol)、BINAP(24mg,0.039mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(18mg,0.019mmol)并将反应物在100℃下加热3小时。使混合物在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间进行分配。将水层用乙酸乙酯(3x10ml)进一步萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1633] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.43-1.52(m,1H),1.55-1.60(m,1H),1.73-1.84(m,2H),2.12-2.23(m,1H),2.29-2.40(m,1H),3.82(s,3H),3.84-3.94(m,1H),3.97-4.09(m,
1H),5.23–5.30(m,1H),6.90-6.94(m,1H),7.25-7.35(m,1H),7.41-7.49(m,3H),7.51-7.59(m,1H),7.65(s,2H),7.73-7.78(m,1H)
1H),5.23–5.30(m,1H),6.90-6.94(m,1H),7.25-7.35(m,1H),7.41-7.49(m,3H),7.51-7.59(m,1H),7.65(s,2H),7.73-7.78(m,1H)
[1634] MS ES+:457,459
[1635] 实施例121：2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1636]
[1637] 根据针对N-[(1S,2S)-2-[(5-溴吡啶-2-基)氨基]环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(实施例118)的程序，从N-[(1S,2S)-2-氨基环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体4；200mg,0.65mmol)和2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(CAS号175205-81-9；147mg,0.650mmol)进行制备，除了将此加热至140℃，保持17小时以得到标题化合物。
[1638] 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.38-1.59(m,2H),1.60-1.73(m,2H),1.92-2.10(m,2H),3.96-4.15(m,2H),6.71(d,J＝5.20Hz,1H),6.85(s,1H),7.03-7.11(m,1H),7.39-7.54(m,2H),7.55-7.64(m,1H),7.73-7.80(m,1H),7.94(s,2H),8.17(d,J＝5.20Hz,1H),
8.33-8.43(m,1H)
8.33-8.43(m,1H)
[1639] MS ES+:417
[1640] 实施例122：N-[(1S,2S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺
[1641]
[1642] 将(1S,2S)-1-N-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体33；100mg,0.32mmol)、3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-羧酸(CAS号1252907-86-0；66mg,0.35mmol)、EDC(91mg,0.47mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(65mg,
0.47mmol)和三乙胺(0.132ml,0.95mmol)于DCM(1ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。使反应物在水(5ml)和DCM(5ml)之间分配，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
0.47mmol)和三乙胺(0.132ml,0.95mmol)于DCM(1ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。使反应物在水(5ml)和DCM(5ml)之间分配，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1643] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.49-1.73(m,2H),1.80-1.91(m,2H),2.26-2.44(m,2H),4.11-4.21(m,1H),4.26-4.37(m,1H),6.04-6.12(m,1H),7.54-7.60(m,1H),7.61-7.64(m,1H),7.76(s,2H),7.97-8.02(m,1H),8.07-8.14(m,1H),8.21-8.25(m,1H),8.62-8.66(m,1H)
[1644] MS ES+:452
[1645] 实施例123：N-[(1S,2S)-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺
[1646]
[1647] 根据针对N-[(1S,2S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例122)的程序，从(1S,2S)-1-N-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体34；100mg,0.33mmol)和3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-羧酸(CAS号1252907-86-0；66mg,0.35mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1648] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.48-1.73(m,2H),1.77-1.93(m,2H),2.23-2.47(m,2H),4.11-4.21(m,1H),4.26-4.35(m,1H),5.75-5.84(m,1H),7.27-7.34(m,1H),7.55-7.62(m,1H),7.77(s,2H),7.97-8.03(m,1H),8.03-8.09(m,1H),8.12(s,1H),8.61–8.66(m,1H)[1649] MS ES+:436
[1650] 实施例124：N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺
[1651]
[1652] 根据N-[(1S,2S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例122)的程序，从(1S,2S)-1-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体35；100mg,0.34mmol)和3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-羧酸(CAS号1252907-86-0；71mg,0.37mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1653] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.34-1.55(m,1H),1.57-1.79(m,3H),1.94-2.10(m,4H),2.15-2.28(m,1H),4.15–4.37(m,2H),6.52–6.65(m,1H),7.42-7.58(m,1H),7.67-7.78(m,1H),7.87(s,2H),8.15-8.31(m,2H),8.60-8.72(m,1H),8.77-8.89(m,1H)
[1654] MS ES+:432
[1655] 实施例125：N-[(1S,2S)-2-{[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺
[1656]
[1657] 根据针对N-[(1S,2S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例122)的程序，从(1S,2S)-1-N-[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体41；266mg,0.86mmol)和3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-羧酸(CAS号1252907-86-0；179mg,0.94mmol)进行制备，除了将此通过反相色谱法(C18二氧化硅，5-100％水(含0.05％氨)/乙腈)进一步纯化以得到标题化合物。
[1658] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.20-1.27(m,3H),1.39–1.52(m,1H),1.63–1.76(m,1H),1.81-1.92(m,2H),2.18–2.29(m,1H),2.42–2.59(m,3H),4.00-4.11(m,1H),4.26-4.37(m,1H),6.38-6.47(m,1H),7.55-7.61(m,1H),7.70(s,2H),7.75-7.83(m,1H),7.97-8.02(m,1H),8.15(s,1H),8.61-8.67(m,1H)。
[1659] MS ES+:447
[1660] 实施例126：N-(4,4-二氟-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1661]
[1662] 向微波小瓶内装入N-(2-氨基-4,4-二氟环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体42；65mg,0.19mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS号799557-87-2；38mg,0.21mmol)和DIPEA(99μl,0.57mmol)的无水DMSO(630μl)溶液。使反应物在140℃经受微波辐照30分钟。使反应物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(碱性二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1663] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.00-2.22(m,2H),2.56-2.76(m,2H),4.35-4.53(m,2H),7.38-7.42(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.59-7.65(m,1H),7.76-7.81(m,1H),7.93(s,2H),8.05-8.08(m,1H),8.16–8.25(m,1H),8.40(s,1H),8.62-8.69(m,1H)。
[1664] MS ES+:454
[1665] 实施例127：N-(4,4-二氟-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1666]
[1667] 向N-(2-氨基-4,4-二氟环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体42；120mg,0.39mmol)于无水DMSO(1.2ml)中的溶液中加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(CAS号69034-12-4；70mg,0.384mmol)和DIPEA(183μl,1.047mmol)。在密封的小瓶内将反应混合物在140℃下加热17小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水洗涤，通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(碱性二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化，然后使用SFC(在30ml/min、40℃和100巴下使用20％异丙醇、Daicel AD 10mm内径x 250mm长的柱的Waters prep30/MS系统)手性分离以得到呈单一对映异构体的标题化合物。
[1668] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.06-2.25(m,2H),2.56-2.70(m,2H),4.42-4.59(m,2H),7.36-7.42(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.58-7.65(m,1H),7.76-7.81(m,1H),7.93(s,2H),8.20-8.24(m,1H),8.60-8.70(m,3H)
[1669] MS ES+:454
[1670] 实施例128：N-(4,4-二氟-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1671]
[1672] 向N-(2-氨基-4,4-二氟环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体42；120mg,0.349mmol)于无水DMSO(1.2ml)中的溶液中加入2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(CAS号52334-81-3；70mg,0.38mmol)和DIPEA(183μl,1.05mmol)。在密封的小瓶内将反应混合物在140℃下加热17小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将有机物用水洗涤，通过疏水玻璃料过滤，并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(碱性二氧化硅，于汽油中的0-100％乙酸乙酯)纯化，然后使用SFC(在30ml/min、40℃和100巴下使用10％乙醇、Daicel AD 10mm内径x 250mm长的柱的Waters prep30/MS系统)手性分离以得到呈单一对映异构体的标题化合物。
[1673] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 2.02-2.23(m,2H),2.73-2.94(m,2H),4.23-4.39(m,2H),5.90(br.s,1H),6.56-6.63(m,1H),6.84-6.96(m,1H),7.42-7.53(m,2H),7.53-7.67(m,4H),7.78-7.83(m,1H),8.21(s,1H)
[1674] MS ES+:453
[1675] 实施例129：N-(4,4-二氟-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1676]
[1677] 根据针对N-(4,4-二氟-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(实施例128)的程序，从N-(2-氨基-4,4-二氟环戊基)-2-(2H-1,2,
3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体42；120mg,0.349mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(CAS号52334-81-3；70mg,0.38mmol)进行制备，且然后使用SFC使其手性分离以得到呈单一对映异构体的标题化合物。
3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体42；120mg,0.349mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(CAS号52334-81-3；70mg,0.38mmol)进行制备，且然后使用SFC使其手性分离以得到呈单一对映异构体的标题化合物。
[1678] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 2.01-2.22(m,2H),2.74-2.92(m,2H),4.25-4.39(m,2H),6.06(br.s,1H),6.54-6.65(m,1H),6.81-6.94(m,1H),7.42-7.53(m,2H),7.54-7.67(m,4H),7.77-7.83(m,1H),8.20(s,1H)
[1679] MS ES+:453
[1680] 实施例130：N-(4,4-二氟-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1681]
[1682] 方法1：
[1683] 根据针对N-(4,4-二氟-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(实施例126)的程序，从N-(2-氨基-4,4-二氟环戊基)-2-(2H-1,2,
3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体42；65mg,0.19mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS号799557-87-2；38mg,0.21mmol)进行制备，且然后使用SFC(在30ml/min、40℃和100巴下使用16％异丙醇、Phenomenex Lux-C-410mm内径x 250mm长的柱的Waters prep30/MS系统)使其手性分离以得到呈单一对映异构体的标题化合物。
3-三唑-2-基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体42；65mg,0.19mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(CAS号799557-87-2；38mg,0.21mmol)进行制备，且然后使用SFC(在30ml/min、40℃和100巴下使用16％异丙醇、Phenomenex Lux-C-410mm内径x 250mm长的柱的Waters prep30/MS系统)使其手性分离以得到呈单一对映异构体的标题化合物。
[1684] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.98-2.27(m,2H),2.58-2.78(m,2H),4.32-4.57(m,2H),7.36-7.45(m,1H),7.46-7.54(m,1H),7.58-7.69(m,1H),7.75-7.84(m,1H),7.94(s,2H),8.03-8.12(m,1H),8.16-8.29(m,1H),8.41(s,1H),8.67(s,1H)
[1685] MS ES+:454
[1686] 方法2：
[1687] 向4,4-二氟-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺(中间体45；35mg,0.12mmol)于无水DCM(400μl)中的混合物中加入2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(CAS号
1001401-62-2；28mg,0.15mmol)、EDC(71mg,0.37mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(51mg,0.38mmol)和DIPEA(65μl,0.37mmol)。将反应物在室温下搅拌72小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将所述有机物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。
将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，于汽油中的0-100％乙酸乙酯)纯化，然后将此使用SFC(在30ml/min、40℃和100巴下使用16％异丙醇、Phenomenex Lux-C-410mm内径x 250mm长的柱的Waters prep30/MS系统)手性分离以得到呈单一对映异构体的标题化合物。
1001401-62-2；28mg,0.15mmol)、EDC(71mg,0.37mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(51mg,0.38mmol)和DIPEA(65μl,0.37mmol)。将反应物在室温下搅拌72小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将所述有机物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。
将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，于汽油中的0-100％乙酸乙酯)纯化，然后将此使用SFC(在30ml/min、40℃和100巴下使用16％异丙醇、Phenomenex Lux-C-410mm内径x 250mm长的柱的Waters prep30/MS系统)手性分离以得到呈单一对映异构体的标题化合物。
[1688] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.98-2.27(m,2H),2.58-2.78(m,2H),4.32-4.57(m,2H),7.36-7.45(m,1H),7.46-7.54(m,1H),7.58-7.69(m,1H),7.75-7.84(m,1H),7.94(s,2H),8.03-8.12(m,1H),8.16-8.29(m,1H),8.41(s,1H),8.67(s,1H)
[1689] MS ES+:454
[1690] 实施例131：N-[(1S,2S)-4,4-二氟-2-{[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1691]
[1692] 向N-[(1S,2S)-2-氨基-4,4-二氟环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(中间体46；50mg,0.16mmol)于无水甲苯(1.6ml)中的溶液中加入2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶(CAS号888327-36-4；40mg,0.17mmol)、BINAP(10mg,0.016mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8mg,8.74μmo1)和叔丁醇钠(22mg,0.23mmol)。将反应物放置于氮气气氛下，密封，并在120℃下加热17小时，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将所述有机物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，10-70％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1693] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.87-2.22(m,2H),2.53-2.78(m,2H),4.23-4.43(m,2H),6.52-6.66(m,1H),7.07-7.16(m,1H),7.34-7.41(m,1H),7.45-7.53(m,2H),7.57-7.64(m,1H),7.77-7.82(m,1H),7.95(s,2H),8.00-8.06(m,1H),8.58-8.66(m,1H)
[1694] MS ES+:469
[1695] 实施例132：N-[(1S,2S)-4,4-二氟-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1696]
[1697] 向微波小瓶内装入N-[(1S,2S)-2-氨基-4,4-二氟环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(中间体46；50mg,0.15mmol)、2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(CAS号89402-42-6；29mg,0.16mmol)和DIPEA(26μl,0.15mmol)的无水DMSO(485μl)溶液。使反应混合物在120℃下经受微波辐照30分钟，然后使其在乙酸乙酯和水之间分配。将所述有机物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-60％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1698] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.06-2.28(m,2H),2.53-2.76(m,2H),4.46-4.69(m,2H),7.32-7.38(m,1H),7.42-7.51(m,1H),7.55–7.65(m,2H),7.74-7.85(m,2H),7.89(s,2H),8.21(s,1H),8.60-8.68(m,1H)
[1699] MS ES+:471
[1700] 实施例135：2-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1701]
[1702] 将(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；116mg,0.41mmol)、2-(5-乙氧基嘧啶-2-基)苯甲酸(中间体47；100mg,0.41mmol)、3H-[1,2,
3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(84mg,0.61mmol)、EDC(118mg,0.61mmol)和三乙胺(0.171ml,
1.23mmol)于无水DCM(4ml)中的溶液在室温下搅拌4小时。使反应物在DCM和水之间分配，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗产物通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)且然后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％甲酸的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(84mg,0.61mmol)、EDC(118mg,0.61mmol)和三乙胺(0.171ml,
1.23mmol)于无水DCM(4ml)中的溶液在室温下搅拌4小时。使反应物在DCM和水之间分配，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗产物通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)且然后通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％甲酸的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
[1703] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.40-1.43(m,3H),1.46-1.91(m,4H),2.14-2.23(m,1H),2.35-2.44(m,1H),3.86-4.06(m,3H),4.25-4.34(m,1H),6.38-6.42(m,1H),6.67-6.72(m,1H),7.40-7.55(m,3H),7.83-7.87(m,1H),7.98-8.02(m,1H),8.16-8.25(m,3H)[1704] MS ES+:473
[1705] 实施例136：2-氟-6-甲氧基-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1706]
[1707] 将(1S,2S)-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体14；14mg,0.05mmol)、2-氟-6-甲氧基苯甲酸(CAS号137654-21-8；8.5mg,0.05mmol)、TOTU(20mg,0.06mmol)和4-甲基吗啉(0.008ml,0.075mmol)于DMF(0.25ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。然后将反应物用甲醇稀释，并真空浓缩。将所得残留物通过反相制备型HPLC(用乙腈/含0.1％氨的水洗脱)纯化以得到标题化合物。
[1708] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.51-1.67(m,2H),1.82-1.95(m,2H),2.20-2.32(m,1H),2.32-2.43(m,1H),3.70(s,3H),4.05-4.17(m,1H),4.28-4.45(m,1H),6.20(br.s.,1H),6.35–6.53(m,1H),6.66-6.76(m,2H),7.24-7.36(m,1H),7.98(s,1H),8.21(s,1H)[1709] MS ES+:399
[1710] 实施例137：N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺
[1711]
[1712] 向3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-羧酸(CAS号1228431-21-7；155mg,0.77mmol)、DIPEA(0.27ml,1.54mmol)和(1S,2S)-1-N-[3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体35；200mg,0.68mmol)于DCM(3ml)和乙腈(5ml)中的溶液中加入HATU(293mg,0.77mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。将残留物通过反相柱色谱法(C18二氧化硅，0-100％水(0.1％甲酸)/乙腈)然后通过反相柱色谱法(C18二氧化硅，5-
95％水(0.05％氨)/乙腈)纯化以得到标题化合物。
95％水(0.05％氨)/乙腈)纯化以得到标题化合物。
[1713] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41-1.55(m,1H),1.59-1.77(m,3H),1.99(s,3H),2.00-2.11(m,1H),2.13-2.27(m,1H),4.12-4.35(m,2H),6.60-6.68(m,1H),7.31-7.38(m,1H),7.47–7.53(m,1H),7.59-7.67(m,1H),8.15-8.26(m,2H),8.62-8.71(m,3H),8.78-
8.86(m,1H)
8.86(m,1H)
[1714] MS ES+:443
[1715] 实施例138：N-[(1S,2S)-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺
[1716]
[1717] 根据针对2-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例135)的程序，从(1S,2S)-1-N-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体34:263mg,1.00mmol)和2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(CAS号400892-62-8；200mg,1.00mmol)进行制备，除了反应完成后将其真空浓缩，并将残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/汽油)纯化，然后通过反相柱色谱法(C18二氧化硅，
0-100％水(0.05％氨)/甲醇)纯化，并用DCM/汽油研磨。将产物通过反相柱色谱法(C18二氧化硅，0-100％水(0.1％氨)/乙腈)进一步纯化以得到标题化合物。
0-100％水(0.05％氨)/甲醇)纯化，并用DCM/汽油研磨。将产物通过反相柱色谱法(C18二氧化硅，0-100％水(0.1％氨)/乙腈)进一步纯化以得到标题化合物。
[1718] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.49-1.66(m,2H),1.73-1.92(m,2H),2.29-2.48(m,2H),4.09-4.30(m,2H),5.80-5.97(m,1H),6.68-6.80(m,1H),6.99-7.11(m,1H),7.28-7.33(m,1H),7.40–7.58(m,3H),7.95–8.03(m,1H),8.03-8.10(m,1H),8.54-8.65(m,2H)[1719] MS ES+:446
[1720] 实施例139：5-氟-N-[(1S,2S)-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺
[1721]
[1722] 根据针对2-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例135)的程序，从(1S,2S)-1-N-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体34:200mg,0.76mmol)和5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(CAS号1293284-57-7；166mg,0.76mmol)进行制备，除了在反应完成后将其真空浓缩，并将残留物通过反相柱色谱法(C18二氧化硅，0-100％水(0.05％氨)/甲醇)，然后通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/汽油)纯化，然后用DCM/汽油研磨以得到标题化合物。
[1723] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.50-1.66(m,2H),1.77-1.94(m,2H),2.27-2.46(m,2H),4.05-4.23(m,2H),5.64-5.81(m,1H),6.89-6.98(m,1H),7.02-7.07(m,1H),7.11-7.17(m,1H),7.18-7.24(m,1H),7.24–7.30(m,1H),7.94-8.00(m,1H),8.09-8.17(m,1H),
8.56-8.62(m,2H)
8.56-8.62(m,2H)
[1724] MS ES+:464
[1725] 实施例140：N-[(1S,2S)-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺
[1726]
[1727] 根据针对2-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例135)的程序，从(1S,2S)-1-N-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体34:450mg,1.71mmol)和2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸(CAS号475105-77-2；349mg,1.71mmol)进行制备，除了在反应完成后，使其在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，通过疏水玻璃料过滤。将有机物直接上样在阳离子/阴离子混合型柱上，用DCM洗脱并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化，然后通过反相柱色谱法(C18二氧化硅，0-100％水(0.05％氨)/乙腈)纯化以得到标题化合物。
[1728] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.57-1.72(m,2H),1.82-1.94(m,2H),2.27-2.46(m,5H),4.10-4.37(m,2H),5.69-5.82(m,1H),7.18-7.27(m,1H),7.28-7.37(m,1H),7.40-7.50(m,1H),7.53-7.64(m,2H),7.88-8.00(m,2H)
[1729] MS ES+:450
[1730] 实施例141：2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1731]
[1732] 根据针对2-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例135)的程序，从(1S,2S)-1-N-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体23；452mg,1.74mmol)和2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-
5-基)苯甲酸(CAS号475105-77-2；355mg,1.74mmol)进行制备，除了在反应完成后使其在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，通过疏水玻璃料过滤。将有机物直接上样至阳离子/阴离子混合型柱上，用DCM洗脱并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化，然后从MTBE/庚烷重结晶以得到标题化合物。
5-基)苯甲酸(CAS号475105-77-2；355mg,1.74mmol)进行制备，除了在反应完成后使其在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，通过疏水玻璃料过滤。将有机物直接上样至阳离子/阴离子混合型柱上，用DCM洗脱并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化，然后从MTBE/庚烷重结晶以得到标题化合物。
[1733] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.48-1.70(m,2H),1.82-1.95(m,2H),2.24(s,3H),2.26–2.37(m,1H),2.42(s,3H),2.49–2.62(m,1H),3.98–4.12(m,1H),4.38-4.52(m,1H),
6.43-6.52(m,1H),6.65-6.74(m,1H),7.50-7.65(m,3H),7.97-8.05(m,1H),8.12(s,1H)[1734] MS ES+:447
6.43-6.52(m,1H),6.65-6.74(m,1H),7.50-7.65(m,3H),7.97-8.05(m,1H),8.12(s,1H)[1734] MS ES+:447
[1735] 实施例142：N-[(1S,2S)-2-{[3-环丙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺
[1736]
[1737] 根据针对2-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例135)的程序，从(1S,2S)-1-N-[3-环丙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体48；105mg,0.33mmol)和3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-羧酸(CAS号1252907-86-0；74mg,0.39mmol)进行制备，除了后处理后将有机物直接上样在阳离子/阴离子混合型柱上，用DCM洗脱然后用甲醇和2M氨的甲醇溶液洗脱并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1738] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.79-1.05(m,4H),1.45-1.80(m,4H),2.00-2.24(m,3H),4.24-4.43(m,2H),7.48-7.54(m,1H),7.68-7.73(m,1H),7.90(s,2H),8.18-8.21(m,1H),8.22-8.26(m,1H),8.65-8.69(m,1H),8.72-8.83(m,1H)
[1739] MS ES+:459
[1740] 实施例143：N-[(1S,2S)-2-{[3-环丙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺
[1741]
[1742] 根据针对2-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-N-[(1S,2S)-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺(实施例135)的程序，从(1S,2S)-1-N-[3-环丙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体48；105mg,0.33mmol)和3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-羧酸(CAS号1228431-21-7；79mg,0.39mmol)进行制备，除了后处理后将有机物直接上样在阳离子/阴离子混合型柱上，用DCM洗脱然后用甲醇和2M氨的甲醇溶液洗脱并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1743] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.81-1.03(m,4H),1.47-1.59(m,1H),1.63-1.79(m,3H),2.02-2.15(m,2H),2.16-2.26(m,1H),4.28-4.39(m,2H),7.34-7.38(m,1H),7.53-7.59(m,1H),7.61-7.66(m,1H),8.19–8.21(m,1H),8.22-8.26(m,1H),8.64-8.68(m,1H),
8.68-8.71(m,2H),8.72-8.77(m,1H)
8.68-8.71(m,2H),8.72-8.77(m,1H)
[1744] MS ES+:470
[1745] 实施例144：N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺
[1746]
[1747] 将(1S,2S)-1-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺(中间体25；50mg,0.192mmol)、3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-羧酸(CAS号1228431-21-7；46mg,0.231mmol)、三乙胺(80ul,0.576mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(34mg,0.250mmol)和EDC(48mg,0.250mmol)于DCM(5ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。使反应物在DCM(20ml)和饱和碳酸氢钠溶液(10ml)之间分配。将水层用DCM(20ml)进一步萃取，并将合并的有机物通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1748] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.42(s,3H),1.64-1.99(m,4H),2.13-2.23(m,1H),2.52-2.60(m,1H),4.41-4.49(m,1H),7.30-7.34(m,1H),7.55-7.67(m,4H),8.08–8.12(m,
1H),8.22(s,1H),8.64-8.67(m,1H),8.73-8.76(m,2H)
1H),8.22(s,1H),8.64-8.67(m,1H),8.73-8.76(m,2H)
[1749] MS ES+:444
[1750] 实施例145：2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1751]
[1752] 根据针对N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例144)的程序，从(1S,2S)-1-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺(中间体25；190mg,0.73mmol)和2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸(CAS号475105-77-2；179mg,0.88mmol)进行制备。后处理后，将粗物质直接上样在阳离子/阴离子混合型柱上，用DCM洗脱并真空浓缩。然后将此从MTBE重结晶以得到标题化合物。
[1753] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.41(s,3H),1.50-1.63(m,1H),1.72-2.04(m,3H),2.10-2.24(m,1H),2.31(s,3H),2.56-2.66(m,1H),4.46-4.65(m,1H),6.34-6.52(m,1H),
7.59-7.74(m,4H),7.82(br.s.,1H),8.01-8.09(m,1H),8.21-8.31(m,1H)
7.59-7.74(m,4H),7.82(br.s.,1H),8.01-8.09(m,1H),8.21-8.31(m,1H)
[1754] MS ES+:447
[1755] 实施例146：N-(2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-2-甲基环戊基)-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺
[1756]
[1757] 向1-N-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-甲基环戊烷-1,2-二胺(中间体28；0.225g,0.81mmol)和4-甲基吗啉(0.134ml,1.217mmol)于乙腈(5ml)中的溶液中加入TOTU(0.399g,1.23mmol)和3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-羧酸(CAS号1228431-21-7；0.163g,
0.81mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时，然后用DCM稀释并用盐水洗涤。将有机物经硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过SCX色谱法(于甲醇中的2M氨)纯化。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-10％甲醇/DCM)纯化并通过反相色谱法(C18二氧化硅，5-95％水(0.05％氨)/乙腈)进一步纯化以得到标题化合物。
0.81mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时，然后用DCM稀释并用盐水洗涤。将有机物经硫酸镁干燥，真空浓缩，并通过SCX色谱法(于甲醇中的2M氨)纯化。将所得残留物通过柱色谱法(二氧化硅，0-10％甲醇/DCM)纯化并通过反相色谱法(C18二氧化硅，5-95％水(0.05％氨)/乙腈)进一步纯化以得到标题化合物。
[1758] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1,45(s,3H),1.65-1.98(m,5H),2.52-2.59(m,1H),4.38-4.48(m,1H),7.36-7.41(m,1H),7.64-7.70(m,2H),7.78-7.83(m,1H),8.19(s,1H),
8.34-8.39(m,1H),8.67-8.73(m,3H),8.94-9.00(m,1H)
8.34-8.39(m,1H),8.67-8.73(m,3H),8.94-9.00(m,1H)
[1759] MS ES+:461
[1760] 实施例147：N-[(1S,2S)-2-{[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺
[1761]
[1762] 将(1S,2S)-1-N-[3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体34；379mg,1.44mmol)、3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-羧酸(CAS号1228431-21-7；290mg,1.44mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(34mg,0.250mmol)(294mg,2.16mmol)、EDC(415mg,2.16mmol)和三乙胺(0.604ml,4.32mmol)于DCM(1ml)中的溶液在室温下搅拌16小时。添加反应物、使其在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机物通过疏水玻璃料过滤，并直接上样在阳离子/阴离子混合型柱上，用DCM洗脱并真空浓缩。将所得残留物通过反相色谱法(C18二氧化硅，0-100％水(0.1％氨)/乙腈)纯化以得到标题化合物。
[1763] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.42-1.74(m,2H),1.76-1.94(m,2H),2.21-2.33(m,1H),2.33-2.49(m,1H),4.06-4.34(m,2H),5.93(br.s.,1H),7.18–7.34(m,2H),7.47-7.58(m,1H),7.94-8.04(m,1H),8.11-8.31(m,2H),8.57-8.67(m,1H),8.66-8.76(m,2H)。
[1764] MS ES+:447
[1765] 实施例148：N-[(1S,2S)-2-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基]-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺
[1766]
[1767] 将(1S,2S)-1-N-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体33；327mg,1.03mmol)、3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-羧酸(CAS号1228431-21-7；250mg,1.24mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(211mg,1.55mmol)、EDC(297mg,
1.55mmol)和三乙胺(0.432ml,3.10mmol)于DCM(4ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。使反应物在DCM(10ml)和水(10ml)之间分配，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(0-100％乙酸乙酯/汽油)然后通过反相色谱法(C18二氧化硅，5-95％水(0.05％氨)/乙腈)纯化以得到标题化合物。
1.55mmol)和三乙胺(0.432ml,3.10mmol)于DCM(4ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。使反应物在DCM(10ml)和水(10ml)之间分配，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将所得残留物通过柱色谱法(0-100％乙酸乙酯/汽油)然后通过反相色谱法(C18二氧化硅，5-95％水(0.05％氨)/乙腈)纯化以得到标题化合物。
[1768] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.44-1.57(m,1H),1.63-1.78(m,3H),1.95-2.10(m,1H),2.14-2.27(m,1H),4.27-4.36(m,2H),7.21-7.25(m,1H),7.36-7.40(m,1H),7.61-7.66(m,1H),7.95-7.97(m,1H),8.21-8.24(m,1H),8.34-8.37(m,1H),8.64-8.67(m,1H),
8.69-8.72(m,3H)
8.69-8.72(m,3H)
[1769] MS ES+:463,465
[1770] 实施例149：N-[(1S,2S)-2-{[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺
[1771]
[1772] 将(1S,2S)-1-N-[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体41；450mg,1.64mmol)、2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酸(CAS号475105-77-2；335mg,1.64mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(335mg,2.46mmol)、EDC(472mg,
2.46mmol)和三乙胺(0.687ml,4.92mmol)于DCM(5ml)中的溶液在室温下搅拌16小时。使有机物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，通过疏水玻璃料过滤，并直接上样在阳离子/阴离子混合型柱上，用DCM洗脱并真空浓缩。将所得残留物通过反相色谱法(C18二氧化硅，0-
100％水(0.1％氨)/乙腈)纯化并从MTBE/庚烷重结晶以得到标题化合物。
2.46mmol)和三乙胺(0.687ml,4.92mmol)于DCM(5ml)中的溶液在室温下搅拌16小时。使有机物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，通过疏水玻璃料过滤，并直接上样在阳离子/阴离子混合型柱上，用DCM洗脱并真空浓缩。将所得残留物通过反相色谱法(C18二氧化硅，0-
100％水(0.1％氨)/乙腈)纯化并从MTBE/庚烷重结晶以得到标题化合物。
[1773] 1H NMR-(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.25-1.32(m,3H),1.55-1.96(m,4H),2.14-2.28(m,4H),2.32-2.44(m,1H),2.64-2.75(m,2H),4.23-4.34(m,1H),4.40-4.51(m,1H).7.45-7.51(m,1H),7.61-7.71(m,2H),7.99–8.06(m,1H),8.11(s,1H)。
[1774] MS ES+:461
[1775] 实施例150：N-[(1S,2S)-2-{[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺
[1776]
[1777] 根据针对N-[(1S,2S)-2-{[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺(实施例149)的程序，从(1S,2S)-1-N-[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体41；450mg,1.64mmol)和3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-羧酸(CAS号1228431-21-7；330mg,1.64mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1778] 1H NMR-(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.18-1.28(m,3H),1.54-1.95(m,4H),2.17-2.30(m,1H),2.32-2.45(m,1H),2.49-2.70(m,2H),4.23-4.42(m,2H),7.29-7.36(m,1H),7.62-7.71(m,1H),8.17(s,1H),8.28–8.35(m,1H),8.62–8.75(m,3H)。
[1779] MS ES+:458
[1780] 实施例151：N-[(1S,2S)-2-{[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺
[1781]
[1782] 根据针对N-[(1S,2S)-2-{[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯甲酰胺(实施例149)的程序，从(1S,2S)-1-N-[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体41；450mg 1.64mmol)和2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(CAS号400892-62-8；328mg,1.64mmol)进行制备以得到标题化合物。
[1783] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.19-1.29(m,3H),1.52-1.96(m,4H),2.12-2.23(m,1H),2.29-2.44(m,1H),2.47-2.71(m,2H),4.16-4.28(m,1H),4.28-4.42(m,1H),7.11-7.20(m,1H),7.40-7.47(m,1H),7.50-7.64(m,2H),8.00-8.06(m,1H),8.14(s,1H),8.50-
8.59(m,2H)。
8.59(m,2H)。
[1784] MS ES+:457
[1785] 实施例153：N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基)-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺
[1786]
[1787] 将3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-羧酸(CAS号1228431-21-7；80mg,0.40mmol)、1-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺(中间体50；103mg,0.40mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(81mg,0,60mmol)、EDC(114mg,0.60mmol)和DIPEA(0.208ml,1.19mmol)于DCM(4ml)中的溶液在室温下搅拌4天。将反应物用DCM(5ml)和饱和碳酸氢钠溶液(5ml)稀释，通过疏水玻璃料过滤并真空浓缩。将粗产物通过反相色谱法(C18二氧化硅，
5-95％水(0.05％氨)/乙腈)纯化以得到标题化合物。
5-95％水(0.05％氨)/乙腈)纯化以得到标题化合物。
[1788] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.40(s,3H),1.61-1.84(m,3H),1.87-2.00(m,2H),2.29-2.42(m,1H),4.43-4.54(m,1H),7.38-7.43(m,1H),7.63-7.69(m,1H),7.99(s,1H),
8.34-8.39(m,1H),8.51-8.66(m,2H),8.68-8.71(m,1H),8.72-8.75(m,2H),8.80-8.86(m,
1H)
8.34-8.39(m,1H),8.51-8.66(m,2H),8.68-8.71(m,1H),8.72-8.75(m,2H),8.80-8.86(m,
1H)
[1789] MS ES+:444
[1790] 实施例154：N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基)-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺
[1791]
[1792] 根据针对N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基)-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例153)的程序，从1-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)环戊烷-1,2-二胺(中间体50；150mg,0.58mmol)和3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-羧酸(CAS号
1252907-86-0；110mg,0.58mmol)进行制备，然后用庚烷研磨以得到标题化合物。
1252907-86-0；110mg,0.58mmol)进行制备，然后用庚烷研磨以得到标题化合物。
[1793] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,3H),1,62-1.79(m,3H),1.88-2.05(m,2H),2.24-2.35(m,1H),4.47-4.58(m,1H),7.72-7.76(m,1H),7.83(s,1H),8.04(s,2H),8.30-
8.34(m,1H),8.53-8.67(m,2H),8.68-8.72(m,1H),8.86-8.92(m,1H)
8.34(m,1H),8.53-8.67(m,2H),8.68-8.72(m,1H),8.86-8.92(m,1H)
[1794] MS ES+:433
[1795] 实施例155：N-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基)-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-甲酰胺
[1796]
[1797] 根据针对N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基)-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例153)的程序，从1-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺(中间体51；85mg,0.33mmol)、3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-羧酸(CAS号
1252907-86-0；75mg,0.33mmol)和三乙胺(0.14ml,0.98mmol)进行制备，除了然后将此从二异丙醚/戊烷中重结晶，然后用二乙醚研磨以得到标题化合物。
1252907-86-0；75mg,0.33mmol)和三乙胺(0.14ml,0.98mmol)进行制备，除了然后将此从二异丙醚/戊烷中重结晶，然后用二乙醚研磨以得到标题化合物。
[1798] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.44(s,3H),1.59-1.73(m,1H),1.74–2.05(m,3H),2.13-2.27(m,1H),2.49(br.s.,1H),4.43–4.52(m,1H),6.33(br.s.,1H),6.85(br.s.,1H),
7.39-7.52(m,2H),7.60-7.66(m,1H),7.84(s,2H),8.07-8.12(m,1H),8.25(br.s.,1H).8.65-8.70(m,1H)
7.39-7.52(m,2H),7.60-7.66(m,1H),7.84(s,2H),8.07-8.12(m,1H),8.25(br.s.,1H).8.65-8.70(m,1H)
[1799] MS ES+:432
[1800] 实施例156：N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}环戊基)-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺
[1801]
[1802] 根据针对N-(2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}环戊基)-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例153)的程序，从1-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]环戊烷-1,2-二胺(中间体51；91mg,0.35mmol)、3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-羧酸(CAS号1228431-21-7；
85mg,0.42mmol)和三乙胺(0.147ml,1.06mmol)进行制备，除了后处理后将有机物直接上样在阳离子/阴离子混合型柱上，用DCM洗脱然后用2M氨的甲醇溶液洗脱并真空浓缩。将所得残留物通过反相色谱法(C18二氧化硅，5-100％水(0.05％氨)/乙腈)纯化，然后从MTBE/庚烷重结晶以得到标题化合物。
85mg,0.42mmol)和三乙胺(0.147ml,1.06mmol)进行制备，除了后处理后将有机物直接上样在阳离子/阴离子混合型柱上，用DCM洗脱然后用2M氨的甲醇溶液洗脱并真空浓缩。将所得残留物通过反相色谱法(C18二氧化硅，5-100％水(0.05％氨)/乙腈)纯化，然后从MTBE/庚烷重结晶以得到标题化合物。
[1803] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.44(s,3H),1.60-1.74(m,1H),1.75-2.02(m,3H),2.12-2.23(m,1H),2.47-2.58(m,1H),4.38-4.48(m,1H),6.23(br.s.,1H),6.97s(br.s.,
1H),7.24-7.29(m,1H),7.40-7.47(m,1H),7.53-7.60(m,2H),8.08–8.12(m,1H),8.25(br.s.,1H),8.63-8.66(m,1H),8.71-8.75(m,2H)
1H),7.24-7.29(m,1H),7.40-7.47(m,1H),7.53-7.60(m,2H),8.08–8.12(m,1H),8.25(br.s.,1H),8.63-8.66(m,1H),8.71-8.75(m,2H)
[1804] MS ES+:443
[1805] 实施例157：N-[(1S,2S)-2-{[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]氨基}-4,4-二氟环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺
[1806]
[1807] 向N-[(1S,2S)-2-氨基-4,4-二氟环戊基]-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰胺(中间体46；100mg,0.33mmol)于无水甲苯(3ml)中的溶液中加入2-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶(CAS号845827-14-7；89mg,0.33mmol)、BINAP(20mg,0.033mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(15mg,0.016mmol)和叔丁醇钠(44mg,0.46mmol)。将反应物放置于氮气气氛下，密封，并在110℃下加热2.5小时，然后将其通过硫醇柱过滤，用乙酸乙酯和水洗脱。将滤液用乙酸乙酯和水进一步稀释，然后将其分配。将有机物用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化，然后用庚烷和二乙醚研磨以得到标题化合物。
[1808] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.88-2.23(m,2H),2.71-2.95(m,2H),4.07-4.32(m,2H),6.19-6.69(m,2H),7.12-7.20(m,1H),7.23-7.31(m,1H),7.43-7.53(m,2H),7.55-7.61(m,1H),7.64(s,2H),7.75-7.82(m,2H)
[1809] MS ES+:451
[1810] 实施例158：N-[(1S,2S)-2-{[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺
[1811]
[1812] 向5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(CAS号1293284-57-7；53mg,0.24mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(33mg,0.24mmol)、EDC(46.3mg,0.241mmol)和三乙胺
(0.067ml,0.48mmol)于DCM(5ml)中的溶液中加入(1S,2S)-1-N-[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体41；50mg,0.161mmol)。将反应混合物在室温下搅拌88小时，然后使其在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，通过疏水玻璃料。将有机物直接上样在阳离/阴离子混合型柱上，用DCM洗脱并真空浓缩。然后将其通过反相色谱法(C18二氧化硅，0-100％乙腈/含0.1％氨的水)纯化。将所得水相真空浓缩，并用DCM萃取。将有机物真空浓缩以得到标题化合物。
(0.067ml,0.48mmol)于DCM(5ml)中的溶液中加入(1S,2S)-1-N-[3-乙基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体41；50mg,0.161mmol)。将反应混合物在室温下搅拌88小时，然后使其在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，通过疏水玻璃料。将有机物直接上样在阳离/阴离子混合型柱上，用DCM洗脱并真空浓缩。然后将其通过反相色谱法(C18二氧化硅，0-100％乙腈/含0.1％氨的水)纯化。将所得水相真空浓缩，并用DCM萃取。将有机物真空浓缩以得到标题化合物。
[1813] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.18-1.29(m,3H),1.55-1.73(m,2H),1.77-1.90(m,2H),2.07-2.26(m,1H),2.29-2.41(m,1H),2.45-2.72(m,2H),4.16-4.42(m,2H),6.99-7.05(m,1H),7.08-7.20(m,2H),7.22-7.36(m,1H),8.03-8.18(m,2H),8.42-8.57(m,2H)[1814] MS ES+:475
[1815] 实施例159：N-[(1S,2S)-2-{[3-甲基-5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺
[1816]
[1817] 向(1S,2S)-1-N-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺盐酸盐(中间体23；100mg,0.34mmol)于DCM(1.2ml)中的溶液中加入3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-羧酸(CAS号1228431-21-7；81mg,0.40mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(69mg,0.51mmol)、EDC(97mg,0.51mmol)和三乙胺(0.14ml,1.01mmol)。将反应物在室温下搅拌18小时，然后在水和DCM之间分配，通过疏水玻璃料。将反应物真空浓缩，然后通过柱色谱法(0-100％乙酸乙酯/汽油)纯化以得到标题化合物。
[1818] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.42-1.54(m,1H),1.72–1.85(m,1H),1.86-1.97(m,2H),2.20(s,3H),2.21-2.31(m,1H),2.52–2.64(m,1H),3.95-4.09(m,1H),4.26-4.42(m,
1H),6.66-6.76(m,1H),7.24-7.31(m,1H),7.52-7.62(m,1H),7.98-8.8(m,2H),8.21(s,
1H),8.64-8.72(m,3H)
1H),6.66-6.76(m,1H),7.24-7.31(m,1H),7.52-7.62(m,1H),7.98-8.8(m,2H),8.21(s,
1H),8.64-8.72(m,3H)
[1819] MS ES+:444
[1820] 实施例160：2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N-[(1S,2S)-2-甲基-2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基}环戊基]苯甲酰胺
[1821]
[1822] 将2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸(CAS号898289-64-0；82mg,0.40mmol)、(1S,2S)-1-甲基-1-N-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]环戊烷-1,2-二胺(中间体25；80mg,0.31mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(54mg,0.40mmol)、EDC(77mg,0.40mmol)和三乙胺(0.13ml,0.92mmol)于DCM(3ml)中的溶液在室温下搅拌72小时。将反应物用DCM稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，通过疏水玻璃料并真空浓缩。将粗产物通过反相色谱法(C18二氧化硅，5-100％乙腈/含0.05％氨的水)纯化以得到标题化合物。
[1823] 1H NMR(400MHz,DCM-d2)δppm 1.36(s,3H),1.51-1.65(m,1H),1.71-1.92(m,2H),1.94-2.05(m,1H),2.10-2.20(m,1H),2.49-2.53(m,3H),2.55-2.65(m,1H),4.55-4.64(m,
1H),6.46-6.58(m,1H),7.51(br.s.,1H),7.59-7.67(m,3H),7.90-7.95(m,1H),7.96-7.99(m,1H),8.23(s,1H)
1H),6.46-6.58(m,1H),7.51(br.s.,1H),7.59-7.67(m,3H),7.90-7.95(m,1H),7.96-7.99(m,1H),8.23(s,1H)
[1824] MS ES+:447
[1825] 3.本发明的化合物的生物功效
[1826] 通过使用Ca2+敏感性荧光染料测量胞内钙水平的变化来确定阿立新素拮抗活性。通过可从Molecular Devices,LLC,U.S.A获得的荧光成像板读取器(FLIPRTM)技术来监测荧
2+
光信号的变化。用阿立新-A激活后，可很容易地检测到阿立新介导的胞内Ca 浓度的增加。
在测定前24小时，将稳定表达人类阿立新受体1或人类阿立新受体2的RBL-2H3细胞接种在黑色、底部透明384孔平板的细胞培养基中(可从Corning Inc.,U.S.A.商购)并在37℃,5％CO2下生长过夜。在测定当天，去除细胞培养基，并在37℃，5％CO2下，将Calcium 5染料(由Molecular Devices,LLC,U.S.A.市售)上样到细胞上1小时。在向全部孔加入阿立新-A之前，将试验化合物(在10点半对数浓度响应曲线处，10μM)加入到细胞内15分钟，以实现产生约80％最大响应的最终浓度。从10点浓度响应曲线确定IC50值。使用针对每一数据点的两个孔的平均值生成曲线。获得的数据显示在下表中。
2+
光信号的变化。用阿立新-A激活后，可很容易地检测到阿立新介导的胞内Ca 浓度的增加。
在测定前24小时，将稳定表达人类阿立新受体1或人类阿立新受体2的RBL-2H3细胞接种在黑色、底部透明384孔平板的细胞培养基中(可从Corning Inc.,U.S.A.商购)并在37℃,5％CO2下生长过夜。在测定当天，去除细胞培养基，并在37℃，5％CO2下，将Calcium 5染料(由Molecular Devices,LLC,U.S.A.市售)上样到细胞上1小时。在向全部孔加入阿立新-A之前，将试验化合物(在10点半对数浓度响应曲线处，10μM)加入到细胞内15分钟，以实现产生约80％最大响应的最终浓度。从10点浓度响应曲线确定IC50值。使用针对每一数据点的两个孔的平均值生成曲线。获得的数据显示在下表中。
[1827] 结果
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[1830]
[1831]
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[1833]
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| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
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