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喹唑啉作为治疗化合物及相关使用方法

阅读：260发布：2020-11-08

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1.式(I)化合物或其盐：
其中：
m为0或1；
6
L为直接键或NR ；
1
R 为氢、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、氨基C1-C8烷基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、噁二唑基C1-C8烷基、吡啶基C1-C8e
烷基、噁唑基C1-C8烷基、苯基C1-C8烷基、-C(O)R、吡咯烷基、氮杂环丁基、吲哚啉基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C8烷基、苯并噁唑基，其各自任选被
7
1-2个R 取代；
2
R 为C1-C8烷氧基、苯并间二氧杂环戊烯基、哌嗪基、卤素、苯基、四氢萘基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、二氢吲唑基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢异喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并二氧杂环庚烯基、四氢苯并氧杂氮杂环庚烯基、异吲哚啉基、吲哚啉基、噻吩
9
基或二氢苯并二氧杂环己烯基，其各自任选被1-3个R 取代；
3
R 为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其各自任选被C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、卤d
代C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基、氰基或-OR 取代；
4
R 为氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、卤代C1-C8烷基或卤代C1-C8烷氧基，其各自任
10
选被R 取代；
6
R 为氢或C1-C8烷基；
7
R 为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂
芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷a
基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′ c
NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)
b b d d′ e f 12
NRR’、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被R 取代；
9
R 为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、吡唑基、二氢苯并噁唑基、噁唑基、四唑基、
咪唑基、噻唑基、C3-C8环烷基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吗啉基、卤素、卤代C1-C8烷基、a b b’ c
卤代C1-C8烷氧基、羟基C1-C8烷基、氧代、氰基、硝基、-C(O)OR、-C(O)NRR 、-NRC(O)c′ b b’ d d′ e f 12
R 、-NRR 、-OR、-SR 、-C(O)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-2个R 取代；
10
R 为C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C3-C8环烷基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吗啉基、哌嗪基、b b’ c c′ b b’ f
吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、氰基、-C(O)NRR 、-NRC(O)R 、-NRR 或-S(O)qR，其各自
12
任选被R 取代；
12
R 为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂
芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷a
基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)b b′ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′ c
NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)
b b d d′ e f 13
NRR’、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；
13 b b′
R 独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRR ；
a b b′ c c′ d d′ e f
R、R、R 、R、R 、R、R 、R 和R 各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基；并且
q为1或2。
2.根据权利要求1的由通式(I)所表示的化合物或其盐，
其中：
如果R3为 L为NR6，R1为苄基，R6为氢，并且R4为氢，则R2不为卤素或甲氧基；
3 6 1 6 4 2
如果R 为 L为NR，R 为苯基，R 为甲基，并且R 为氢，则R 不为卤素；
3 6 1 6 4 2
如果R 为 L为NR，R 为对三氟甲基苯基，R 为氢，并且R 为氢，则R 不为
如果R3为 L为NR6，R1为吲哚啉基，R6为氢，并且R4为氢，则R2不为氯；并且
3 6 1 6 4 2
如果R 为 L为NR，R 为二甲基氨基甲基，R 为氢，并且R 为甲氧基，则R 不
为甲氧基。
3.根据权利要求2的由通式(I)所表示的化合物或其盐，前提是不包括表X中的化合
物。
4.根据权利要求1-3之一的由通式(I)表示的化合物或其盐，
其中，
R1为C3-C8环烷基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、吲哚啉基、苯基或苯并噁唑基，其各自任选被1-2个R7所取代；
R2为C1-C8烷氧基、哌嗪基、卤素或嘧啶基，其各自任选被1-3个R9所取代；
R3为吡啶基(例如3-吡啶基)；
R4为氢；
R6为氢；
R7为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、卤代C1-C烷基、氰基、硝基或-C(O)NRbRb′
或-NRcC(O)Rc′；
R9为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NRbRb′或-NRcC(O)Rc′、-NRbRb′；
Ra、Rb、Rb′、Rc和Rc′各自独立地为氢、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；并且
q为1或2。
5.根据权利要求1-3之一的由通式(I)所表示的化合物或其盐，
其中：
1 7
R 为C1-C8烷基、苯基或吡啶基C1-C8烷基，其各自任选被1-2个R 取代；
2 9
R 为C1-C8烷氧基或苯基，其各自任选被1-3个R 取代；
3
R 为嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；
4
R 为氢或C1-C8烷氧基；
6
R 为氢；
7
R 为C1-C8烷基或-C(O)NH2；
9
R 为卤素；并且q为1或2。
6.根据权利要求1-3之一的由通式(I)所表示的化合物或其盐，
其中：
m为0或1；
1
R 为氢、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、
羟基C1-C8烷基、氨基C1-C8烷基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、噁e
二唑基C1-C8烷基、吡啶基C1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、苯基C1-C8烷基、-C(O)R、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C8烷基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吲哚啉基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，
7
其各自任选被1-2个R 取代；
2
R 为苯基、四氢萘基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、二氢吲唑基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢异喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并二氧杂环庚烯基、四氢苯并氧杂氮杂环
9
庚烯基、异吲哚啉基、吲哚啉基、噻吩基或二氢苯并二氧杂环己烯基，其各自任选被1-3个R取代；
3
R 为吡啶基(例如3-吡啶基)，其各自任选被C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、卤代C1-C8d
烷基、卤代C1-C8烷氧基、氰基或-OR 取代；
4
R 为氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、卤代C1-C8烷基或卤代C1-C8烷氧基，其各自任
10
选被R 取代；
6
R 为氢或C1-C8烷基；
7
R 为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、吡唑基、吡啶基、C3-C8环烷基、卤素、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、二C1-C8烷基氨基、二C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、氧代、硝b b′ c c′ e 12
基、-C(O)NRR 、-NRC(O)R 或-C(O)R，其各自任选被R 取代；
9
R 为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、吡唑基、二氢苯并噁唑基、噁唑基、四唑基、
咪唑基、噻唑基C3-C8环烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吗啉基、卤素、卤代C1-C8烷基、a b b’ c
卤代C1-C8烷氧基、羟基C1-C8烷基、氧代、氰基、硝基、-C(O)OR、-C(O)NRR 、-NRC(O)c′ b b’ d d′ e f 12
R 、-NRR 、-OR、-SR 、-C(O)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-2个R 取代；
10
R 为C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C3-C8环烷基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吗啉基、哌嗪基、b b’ c c′ b b’ f
吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、氰基、-C(O)NRR 、-NRC(O)R 、-NRR 或-S(O)qR，其各自
12
任选被R 取代；
12
R 为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、卤代C1-C8烷基、甲硅烷基C1-C8烷氧基、甲硅
a b b’ c
烷基C1-C8烷氧基C1-C8烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、-C(O)OR、-C(O)NRR 、-NRC(O)c′ b b’ d e
R 、-NRR 、-OR 或-C(O)R ；
a b b′ c c′ d d′ e f
R、R、R 、R、R 、R、R 、R 和R 各自独立地为氢、氨基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、
C2-C8烯基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C3-C8环烷基、四氢吡喃基、吗啉基、噻二唑基或噻唑基；
并且
q为1或2。
2
7.根据权利要求6的化合物，其中R 为苯基。
8.式(II)的化合物或其盐：
其中：
6
L为直接键或NR ；
1 2 3 4
X、X、X 和X 中的一个或两个为N，其余为CH，
1
R 为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羟基烷基、杂芳基、杂芳烷基、e 7
芳烷基、-C(Y)R、环基、环基烷基或杂环基，其各自任选被1-3个R 取代；
6 11
R 为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、环基或杂环基，其各自任选被1-3个R 取
代；
7
R 为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂
芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷a
基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)b b’ c c′ b b′ b b′ c c’ b b’ c c’ c
NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)
b b d d’ e f 12 7
NRR’、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；其中两个R 可与它们连接的原子一起形成任选取代的环基、杂环基、芳基或杂芳环；
9
R 为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基a
氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)b b’ c c’ b b’ b b’ c c’ b b’ c c’ c
NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)
b b d d’ e f 12
NRR’、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；
9
t为1-4，其中两个R 能够与它们连接的原子一起形成任选取代的环基、杂环基、芳基
或杂芳环；
11 12
R 和R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代
烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′
代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-Sb b’ c c′ c b b’ d d′ e f
O2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个
13
R 取代；
13 b b′
R 独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRR ；
Y独立地为O或S；
q为1或2；并且
a b b′ c c′ d d′ e f
R、R、R 、R、R 、R、R 、R 和R 各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基。
9.根据权利要求8的化合物，其中如果X2为N且X1、X3、X4为CH，则 不为
10.根据权利要求8的化合物，前提是不包括表X的化合物。
11.根据权利要求8-10之一的化合物，其中X2为N且X1、X3和X4为CH。
12.根据权利要求8-10之一的化合物，其中X1和X3为N且X2和X4为CH。
d
13.根据权利要求8-12之一的化合物，其中R 为甲基。
9
14.根据权利要求8-13之一的化合物，其中R 为氟。
15.式(III)的化合物：
其中
1
R 为氢、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、氨基C1-C8烷基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、噁二唑基C1-C8烷基、吡啶基C1-C8e
烷基、噁唑基C1-C8烷基、苯基C1-C8烷基、-C(O)R、吡咯烷基、氮杂环丁基、吲哚啉基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C8烷基、苯并噁唑基，其各自任选被
7
1-2个R 取代；
4
R 各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨a
基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′ c
NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)
b b’ d d′ e f 10
NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；
m为1或2；
7 9 10
R、R 或R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤
代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′
代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-Sb b’ c c′ c b b’ d d′ e f
O2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个
12 9
R 取代，其中两个R 能够与它们连接的环原子一起形成五元或六元芳基、杂芳基、环基或杂环基；
n为1、2或3；
12
R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′
OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R
c b b’ d d′ e f 13
、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；
13 b b′
R 各自独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRR ；
Y独立地为O或S；
q为1或2；并且
a b b′ c c′ d d′ e f
R、R、R 、R、R 、R、R 、R 和R 各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基。
16.根据权利要求15的化合物，其中
1 4 9
如果R 为甲基或苯基且R 为甲基，则R 不为氟、氰基或甲氧基；
如果式(III)为式(III’)：
4 9
且R 为氟或甲氧基，则R 不为氟或甲氧基；
如果式(III)为式(III”)：
9
则R 不为氟；并且排除下式(III)的化合物
17.根据权利要求15的化合物，前提是不包括表X中的化合物。
1
18.根据权利要求15-17之一的化合物，其中R 为C1-C8烷基。
9
19.根据权利要求15-18之一的化合物，其中R 为卤素。
20.根据式(IV)的化合物：
其中：
1
R 为氢、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、氨基C1-C8烷基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、噁二唑基C1-C8烷基、吡啶基C1-C8e
烷基、噁唑基C1-C8烷基、苯基C1-C8烷基、-C(O)R、吡咯烷基、氮杂环丁基、吲哚啉基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C8烷基、苯并噁唑基，其各自任选被
7
1-2个R 取代；
4
R 各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨a
基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′ c
NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)
b b’ d d′ e f 10
NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；
m为1或2；
7 9 10
R、R 或R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤
代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′
代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-Sb b’ c c′ c b b’ d d′ e f
O2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个
12 9
R 取代，其中两个R 能够与它们连接的环原子一起形成五元或六元芳基、杂芳基、环基或杂环基；
n为1、2或3；
12
R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′
OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R
c b b’ d d′ e f 13
、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；
13 b b′
R 各自独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRR ；
Y独立地为O或S；
q为1或2；并且
a b b′ c c′ d d′ e f
R、R、R 、R、R 、R、R 、R 和R 各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基。
1 4 9
21.根据权利要求20的化合物，其中如果R 为甲基且R 为甲基，则R 不为氟、氰基或
甲氧基。
22.根据权利要求20的化合物，前提是不包括表X中的化合物。
1
23.根据权利要求20-22之一的化合物，其中R 为C1-C8烷基。
4
24.根据权利要求20-23之一的化合物，其中R 为氟。
25.式(V)的化合物：
其中，
7
X、Y或Z之一为-N-，其余为-CH-或-CR-；
4
R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基a
烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)b b’ c c′ b b′ b b′ c Rc′ b b’ c′ c
NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)O 、-SO2NRR 、-NRcSO2R 、-NRC(Y)
b b’ d d′ e f 10
NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；
m为0、1或2；
7 10
R 或R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代
烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫a b b’ c Rc′ b b′ b b′ c c′
代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y) 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-Sb b’ c c′ c b b’ d d′ e f
O2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个
12 7
R 取代，其中两个R 能够与它们连接的环原子一起形成五元或六元芳基或杂芳基；
n为0、1、2或3；
9
R 为-CH3或-CH2CH3；
12
R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c 2 c′
OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSOR
c b b’ d d′ e f 13
、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；
13 b b′
R 各自独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRR ；
Y独立地为O或S；
q为1或2；并且
a b b′ c c′ d d′ e f
R、R、R 、R、R 、R、R 、R 和R 各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基。
26.根据权利要求25的化合物，其中所述化合物不为
27.根据权利要求25的化合物，前提是不包括表X所述的化合物。
7
28.根据权利要求25-27之一的化合物，其中R 为卤素。
29.根据权利要求25-28之一的化合物，其中m为0。
30.式(VI)的化合物或其盐：
其中：
1 2 3 4
X、X、X 和X 中的一个或两个为N，其余为CH；
Z1和Z2独立地为N或CH；
m为1、2或3；
2 d 9
R 为卤素、-OR、芳基或杂芳基、其中所述芳基或杂芳基任选被1-5个R 取代；
4
R 各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨a
基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′ c
NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)
b b’ d d′ e f 10
NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；
7 9 10
R、R 和R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂
环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′
OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R
c b b’ d d′ e f 12
、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；
12
R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨a
基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)b b′ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′ c
NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)
b’ d d′ e f 13
NRbR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；
13 b b′
R 独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRR ；
Y独立地为O或S；
q为1或2；并且
a b b′ c c′ d d′ e f
R、R、R 、R、R 、R、R 、R 和R 各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基。
2 d
31.根据权利要求30的化合物，其中如果Z1和Z2均为CH，则R 不为-Cl或-OR。
32.根据权利要求30的化合物，前提是不包括表X中的化合物。
33.根据权利要求30-32之一的化合物，其中Z1为N。
2
34.根据权利要求30-33之一的化合物，其中R 为芳基。
2
35.根据权利要求30-33之一的化合物，其中R 为-Br或-I。
36.根据权利要求30-35之一的化合物，其中X2为N，且X1、X3和X4为CH。
37.式(VII)的化合物或其盐：
其中：
m为1、2或3；
n为1、2、3或4；
4
R 各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨a
基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′ c
NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)
b b’ d d′ e f 10
NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；
6 11
R 为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、或C2-C8炔基，其各自任选被1-3个R 取代；
9 10
R 和R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代
烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′
代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-Sb b’ c c′ c b b’ d d′ e f
O2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个
12
R 取代；
11 12
R 和R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代
烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫a b b’ c c′ b b′ b b′ c′
代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRcC(O)OR 、-b b’ c c′ c b b’ d d′ e f
SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个
1
R3取代；
13 b b
R 独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRR′；
Y独立地为O或S；
q为1或2；并且
a b b′ c c′ d d′ e f
R、R、R 、R、R 、R、R 、R 和R 各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基。
4
38.根据权利要求37的化合物，其中如果R 为氢，则 不为
39.根据权利要求37的化合物，前提是所述化合物不是表X中的化合物。
4
40.根据权利要求37-39之一的化合物，其中R 为-OCH3。
9
41.根据权利要求37-40之一的化合物，其中R 为-F。
42.式(VIII)的化合物或其盐：
其中：
m为1、2或3；
n为1、2、3或4；
4
R 各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨a
基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′ c
NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)
b b’ d d′ e f 10
NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；
6 11
R 为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、或C2-C8炔基，其各自任选被1-3个R 取代；
9 10
R 和R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代
烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′
代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-Sb b’ c c′ c b b’ d d′ e f
O2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个
12
R 取代；
11 12
R 和R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代
烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫a b b’ c c′ b b′ b b′ c c’
代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-b b’ c c’ c b b’ d d’ e f
SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个
13
R 取代；
13 b b′
R 独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRR ；
Y独立地为O或S；
q为1或2；并且
a b b′ c c′ d d′ e f
R、R、R 、R、R 、R、R 、R 和R 各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基。
43.根据权利要求42的化合物，前提所述化合物不是表X中的化合物。
9
44.根据权利要求42或43的化合物，其中R 为-F。
45.式(IX)或(IX’)的化合物或其盐：
其中：
A为C1-C4亚烷基，其任选被R11取代；
X1、X2、X3和X4中的一个或两个为N，其余为CH，
R9为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc′、-NRbRb′、-OC(O)NRbRb′、-NRcC(O)ORc′、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc′、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd′、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其各自任选被1-3个R12取代；
t为1-4，其中两个R9能够与它们连接的环原子一起形成任选取代的环基、杂环基、芳
环或杂芳环；
11 12
R 和R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代
烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′
代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-Sb b’ c c′ c b b’ d d′ e f
O2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个
13
R 取代；
13 b b′
R 独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRR ；
11 13 11
或者，R 上的R 能够与A上连接R 的碳原子连接以形成C3-6环烷基，Y独立地为O
或S；
q为1或2；并且
a b b′ c c′ d d′ e f
R、R、R 、R、R 、R、R 、R 和R 各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基。
9 d
46.根据权利要求45的化合物，其中如果X2为N且X1、X3、X4为CH，则R 不为-F或-OR。
47.根据权利要求45的化合物，前提是所述化合物不是表X中的化合物。
48.根据权利要求45-47之一的化合物，其中A为-CH2-。
49.根据权利要求45-47之一的化合物，其中A为-C(CH3)H-。
9
50.根据权利要求45-49之一的化合物，其中R 为-F。
51.本文所公开的化合物。
52.根据权利要求8的化合物，其中
1
R 为C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、氨基C1-C8烷e
基、噁二唑基C1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、-C(O)R、C3-C8环烷基、吡咯烷基、氮杂环丁基、
7
哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其各自任选被1-2个R 取代；
6
R 为氢或C1-C8烷基；
7
R 为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷基氨基，二C1-C8烷基氨b b’ e 12
基、氧代、-C(O)NRR 或-C(O)R、其各自任选被R 取代；
9 b b’
R 为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、噁唑基、噻唑基C3-C8环烷基、卤素、氰基或-C(O)NRR ，
12
其各自任选被1-2个R 取代；
12 b b’
R 为C1-C8烷氧基或-C(O)NRR ，并且
a b b’ c c’ d d’ e f
R、R、R 、R、R 、R、R 、R 和R 各自独立地为氢或C1-C8烷基。
53.根据权利要求25的化合物，其中
m为0；
7 b b’ d 12
R 为C1-C8烷基、卤素、卤代烷基、-CN、-C(O)NRR 或-OR，其各自任选被1-3个R 取
7
代，其中两个R 能够与它们连接的环一起形成苯并噁唑基；
n为0、1或2；
9
R 为-CH3或-CH2CH3；
12
R 为C1-C8烷基或卤素；
a b b’ c c’ d d’ e f
R、R、R 、R、R 、R、R 、R 和R 各自独立地为氢或C1-C8烷基。
54.根据权利要求30的化合物，其中
m为1、2或3；
2 d
R 为卤素、-OR、哌嗪基、苯基、吡啶基、嘧啶基或苯并间二氧杂环戊烯基，其中所述苯基
9
任选被1-2个R 取代；
4
R 为氢或C1-C8烷基；
7 c c’ d
R 为C1-C8烷基、卤素、-NO2、-NRC(O)R 或-OR ；
9 b b’ c c’ b b’
R 为C1-C8烷基、卤素、-CN、-NO2、-C(O)NRR 、-NRC(O)R 或-NRR ；
并且
a b b’ c c’ d d’ e f
R、R、R 、R、R 、R、R 、R 和R 各自独立地为氢或C1-C8烷基。
55.根据权利要求45的化合物，其中
9 d
R 为C1-C8烷基、卤素、-CN或-OR ；
9
t为1-4，其中两个R 能够与它们连接的环原子一起形成任选取代的吲哚基、吲唑基或
苯并噻吩基；
11
R 为C1-C8烷基；并且
d
R 为C1-C8烷基。
56.根据权利要求15的化合物，其中
1
R 为C1-C8烷基；
4 d
R 为氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基或-OR ；
m为1；
9 b b’ d
R 为卤素、-CN、-C(O)NRR 或-OR ；
n为1或2；并且
b b’ d
R、R 和R 各自独立地为C1-C8烷基。
57.根据权利要求20的化合物，其中
1
R 为C1-C8烷基；
4
R 为C1-C8烷基或卤素；
m为1；
9 d 12 9
R 为C1-C8烷基、卤素、卤代烷基、-CN或-OR，其各自任选被1个R 取代，其中两个R
能够与它们连接的环原子一起形成吲唑基或苯并噻吩基；
12
R 为C1-C8烷基；并且
d
R 为C1-C8烷基。
58.根据权利要求37的化合物，其中
m为1；
n为1或2；
4 d
R 为氢或OR ；
9 d
R 为卤素、-CN或-OR ；或者
d
R 各自为C1-C8烷基。
59.根据权利要求1的化合物，其为
60.药物组合物，包括根据权利要求1-59之一的化合物或其盐作为活性成分以及药学
可接受的载体。
61.根据权利要求60的药物组合物，用于预防或治疗中枢神经系统疾病。
62.根据权利要求61的药物组合物，用于治疗或预防选自如下的中枢神经系统病症：
精神分裂症；难治性、顽固性或慢性精神分裂症；情绪障碍；精神病性障碍；心境障碍；双相I型障碍；双相II型障碍；抑郁症；内源性抑郁症；重度抑郁症；忧郁和难治性抑郁症；心境恶劣障碍；循环型情感障碍；惊恐发作；恐慌症；广场恐惧症；社交恐惧症；强迫症；创伤后应激障碍；广泛性焦虑障碍；急性应激障碍；癔症；躯体化障碍；转换障碍；疼痛障碍；疑病症；人为障碍；分离性障碍；性功能障碍；性欲障碍；性唤起障碍；勃起功能障碍；神经性厌食症；神经性贪食症；睡眠障碍；适应障碍；酗酒；酒精中毒；药物成瘾；兴奋剂中毒；麻醉状态；快感缺乏；医源性快感缺乏；精神或心理原因的快感缺乏；与抑郁症相关的快感缺乏；与精神分裂症相关的快感缺乏；谵妄；认知障碍；与阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和其它神经变性疾病有关的认知障碍；阿尔茨海默氏病引起的认知损害；帕金森氏病和相关的神经退行性疾病；精神分裂症的认知障碍；由难治性、顽固性或慢性精神分裂症引起的认知障碍；呕吐；晕车；肥胖；偏头痛；疼痛(疼痛)；精神发育迟缓；自闭症障碍(自闭症)；
秽语症；抽动障碍；注意力障碍/多动症；品行障碍；以及唐氏综合征。
63.制备药物组合物的方法，包括将权利要求1-59之一的化合物或其盐与药学可接受
的载体混合。
64.权利要求1-59之一的化合物或其盐作为药物的用途。
65.权利要求1-59之一的化合物或其盐作为STEP抑制剂的用途。
66.治疗受试者的能够受益于调节STEP的病症的方法，该方法包括给予根据权利要求
1-59之一的化合物或其盐。
67.根据权利要求66的方法，其中所述病症为精神分裂症。
68.根据权利要求66的方法，其中所述病症为认知障碍。
69.根据权利要求66的方法，其中所述化合物或其盐与其他治疗剂一起给予。
70.根据权利要求66的方法，其中所述其他治疗剂为非典型抗精神病药。
71.根据权利要求66的方法，其中所述其他治疗剂选自阿立哌唑、氯氮平、齐拉西酮、
利培酮、喹硫平、奥氮平、氨磺必利、阿塞那平、伊潘立酮、美哌隆、帕潘立酮、哌罗匹隆、舍吲哚和舒必利。
72.根据权利要求66的方法，其中所述其他治疗剂是典型抗精神病药。
73.根据权利要求66的方法，其中所述其他治疗剂选自氟哌啶醇、吗茚酮、洛沙平、甲
硫达嗪、吗茚酮、氨砜噻吨、匹莫齐特、氟奋乃静、三氟拉嗪、美索达嗪、氯普噻吨、氯丙嗪、奋乃静、三氟丙嗪和氯哌噻吨。
74.试剂盒，其包括组合物，该组合物包含权利要求1-59之一的化合物或其盐及可接
受载体。
75.试剂盒，其包括药物组合物，该药物组合物包含权利要求1-59之一的化合物或其
盐及药学可接受载体。

说明书全文

喹唑啉作为治疗化合物及相关使用方法

背景技术

[0001] 突触受体的酪氨酸磷酸化作用和信号分子调节突触的活性。许多在大脑内特异性表达的蛋白质酪氨酸磷酸酶已被确定，包括STEP(纹状体富含酪氨酸磷酸酶，也称作
PTPN5)。近来的证据暗示STEP在突触可塑性中起着重要的作用，参见(Braithwaite SP，
et al.，(2006)，Trends Neurosci，29(8)：452；Baum ML，et al.，(2010)，Commun Integr Biol，3(5)：419)。STEP在中枢神经系统的神经元内特异性表达。如它的名称所显示的，最高的表达水平是在纹状体内。然而，更多近来的研究发现STEP在包括新大脑皮质、杏仁体、海马、和胚胎脊髓的多个大脑区域中以较低的水平表达。
[0002] 人们已经确定了STEP调控的4组蛋白质：促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs)、酪氨酸激酶Fyn、N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体复合物(特别是NR2B亚基)和AMPA受
体(特别是GluR2，(Zhang Y，et al.，(2008)，J Neurosci，28(42)：10561))。最近也发现了STEP的另外3个新的底物：富含脯氨酸的酪氨酸激酶2(Pyk2；Xu J，et al.，(2010)，Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings)、脆性X智力低下蛋白(FMRP)
(Goebel-Goody SM，et al.，(2010)，Abstracts of the Society for Neuroscience
Meetings)和细胞死亡调解子Bak(Fox JL，et al.，(2010)，EMBO J，29(22)：3853)。作为MAPK家族中的一个成员的胞外信号调节激酶(ERK)的酪氨酸磷酸化作用对于许多大脑区
域中突触可塑性的表达和维持是必需的，且该ERK路径的中断导致学习和记忆的中断。这
些src及Pyk2激酶的的功能之一是使NMDA受体磷酸化，从而调节NMDA受体的通道电导
性能并促进它们朝向神经元质膜的表面运动。通过酪氨酸残基的磷酸化作用激活Pyk2及
Fyn酪氨酸激酶。酪氨酸1452上的NR2B磷酸化作用抑制了受体的内吞作用。通过分别将
NR2B或其关联的激酶、Pyk2及Fyn中的任一个去磷酸化，STEP作为NMDAR介导的信号的直
接或间接的阻碍而作用。长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)多种形式的诱导需要AMPA、
NMDA受体和MAPK的活化。海马的LTP在缺乏STEP的阿尔兹海默的转基因小鼠模型中增加
(Zhang Y，et al.，(2010)，Proc Natl Acad Sci U S A，107(44)：19014)。NR2B和AMPA受体表面表达在STEP KO小鼠中增加。在组I代谢型谷氨酸受体I(mGluR)介导的LTD中的
AMPA受体内吞作用由酪氨酸磷酸酶介导。由组I的mGLuR活化所诱导的AMPA受体内吞作
用在STEP KO小鼠中被阻断，这暗示STEP也可能控制了mGluR介导的LTD。
[0003] 抑制STEP活性的化合物应该模拟使用STEP KO所观察到的效果，且可能对处理由异常的NMDA-受体(NMDA-Rs)及/或MAP激酶通路信号介导的情况有用。这两种情况可能
介导认知、学习和记忆、神经发育，并且也有可能影响神经元塑性、痛知觉、情绪和焦虑、及神经内分泌调控。
[0004] NMDA-Rs的调节：
[0005] STEP降低了NMDA-Rs的酪氨酸磷酸化水平。较少的磷酸化NMDA-Rs具有较低的电导状态，从而允许较少的电流和较少的离子通过。因此，该NMDA-Rs较低功能性地
活化(Alvestad RM，et al.，(2003)，J Biol Chem，278(13)：11020)，这将导致精神分裂症。NMDA-Rs的机能不足已与精神分裂症相似。例如，在NMDA型谷氨酸受体中苯环己
哌啶、氯胺酮、及其他非竞争性拮抗剂可使病人的症状恶化(Lahti AC，et al.，(1995)，Neuropsychopharmacology，13(1)：9)，且可能在志愿者中产生一系列类似于精神分裂症患者的精神病症状。NMDA-R功能不足也和精神病和药物成瘾有关(Javitt DC and Zukin SR，(1991)，Am J Psychiatry，148(10)：1301)。在小鼠中的非典型的抗精神病药物氯氮平和利培酮的慢性治疗导致由STEP识别的ERK、NR2B和Pyk2在酪氨酸残基上的磷酸化显著增加
(Carty NC，et al.，(2010)，Abstracts of the Societyfor Neuroscience Meetings)。上述抗精神病药的治疗也增强cAMP和STEP磷酸化作用。由于已知PKA介导的STEP的磷酸
化作用使STEP失去活性，结果暗示STEP抑制介导抗精神病药物的有益效果。最近的研究
已将异常NMDA-R活性和STEP的表达与在阿尔兹海默的疾病或表达突变APP的转基因小鼠
(Tg2576小鼠)中观察到的认知衰退联系起来(Snyder EM，et al.，(2005)，Nat Neurosci，
8(8)：1051；Hynd MR，et al.，(2004)，J Neurochem，90(4)：913；Kurup P，et al.，(2010)，Channels(Austin)，4(5))。更具体而言，在物体辨识能力测试中，STEP KO小鼠对于PCP诱导的兴奋性运动和PCP诱导的认知缺陷不敏感(Carty NC，et al.，(2010)，Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings)。与表达STEP的Tg2576小鼠相比，缺乏STEP
基因的Tg2576在海马LTP和不同的行为认知任务中显示了对缺陷的挽救。虽然上述结果
表明STEP抑制剂可能代表一类可治疗与精神分裂症相关的阳性症状和认知缺陷的新型药
物。
[0006] 经由NMDA-Rs调节谷氨酸能神经传递的药物也可能在治疗情绪和焦虑症中有用。NMDA-R拮抗剂的给予在患有焦虑症的啮齿动物模型中具有抗焦虑效果(Falls WA，et al.，(1992)，J Neurosci，12(3)：854；Miserendino MJ，et al.，(1990)，Nature，345(6277)：
716)。如氯胺酮等NMDA-Rs拮抗剂已显示对耐药的单相抑郁症有效(Machado-Vieira R，
et al.，(2009)，Pharmacol Ther，123(2)：143)。
[0007] 已提出在细胞和亨廷顿病(HD)的小鼠模型中，在突触(与ERK活化相关的促存活)与突触外(与p38活化相关的促凋亡)位置的NMDA受体的活性的平衡异常
(Milnerwood AJ，et al.，Neuron，65(2)：178)。HD的YAC128小鼠模型(在亨廷顿蛋白上
含有多个谷氨酰胺重复)显示了突触外的NMDA受体(NR2B亚基)的活性增加且需要p38
及胱天蛋白酶-6分裂活化。在YAC128小鼠中，NR2B突触的表达与STEP的高表达和活性
及NR2B表达和磷酸化作用的减少有关(Gladding CM，et al.，(2010)，Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings)。突触外的NMDA受体对经由钙蛋白酶介导的STEP
切割和p38的活化而优选地与兴奋性中毒有关(Xu J，et al.，(2009)，J Neurosci，29(29)：
9330)。STEP活性的抑制可能因此将平衡移向NMDA受体/ERK突触的促存活信号通路。
[0008] ERK通路的调节：
[0009] 例如在中枢神经系统(CNS)中，STEP抑制可能转化为ERK1/2激酶的活化。在CNS中ERK通路的活化能够调节参与细胞弹性的神经营养通路。ERK信号经由STEP的抑
制作用直接影响Bak磷酸化以促进细胞存活(Fox JL，et al.，(2010)，EMBO J，29(22)：
3853)。BDNF和其他神经营养蛋白能够抑制细胞凋亡，并经由ERK通路的刺激在体外和体
内增加不同类型的CNS神经元的细胞存活。对于双相性精神障碍有效的情绪稳定剂例如
丙戊酸盐和锂，可以为ERK活性的有效激活剂。认为上述对于ERK活化的效果是在经治疗
的双相性精神障碍患者的体外或脑内观察到的情绪稳定剂的神经营养作用的原因，参见
(Engel SR，et al.，(2009)，Mol Psychiatry，14(4)：448；Chen G and Manji HK，(2006)，Curr Opin Psychiatry，19(3)：313；Machado-Vieira R，et al.，(2009)，Bipolar Disord，
11Suppl292)。显示在体内STEP活性的破坏激活了MAPK通路，导致在毛果芸香碱诱导的
癫痫持续状态之后显著地挽救了神经元细胞凋亡(Choi YS，et al.，(2007)，J Neurosci，
27(11)：2999)。细胞弹性增加可因此限制或减少在许多神经障碍中的神经元损失。最近的研究表明STEP抑制在脆性X染色体综合征(FXS)中的积极作用。该疾病起因于编码脆性X
智力低下蛋白(FMRP)的fmrl基因的突变。STEP与FMRP结合且其表达在FXS中失调。FMR
KO小鼠模型显示出听源性癫痫发作。缺少STEP基因的FMR KO小鼠的上述癫痫发作显著
减少(Goebel-Goody SM，et al.，(2010)，Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings)，暗示STEP调节剂可能是FXS的治疗方式。
[0010] 现有技术公开了多种取代杂环化合物。例如，WO02/062767公开了喹唑啉衍生物；WO03/000188公开了喹唑啉和其用途；WO2005/042501公开了治疗中枢神经系统疾病
的去甲肾上腺素重摄取抑制剂；WO2006/058201公开了杂环和双环化合物、组合物及方法；
WO2007/104560公开了取代的4-氨基-喹唑啉衍生物作为代谢型谷氨酸受体调节剂和使用
其制备药物的用途；WO2007/133773公开了CDKI通路抑制剂；WO2008/009078公开了治疗
病毒感染有用的4，6-DL-及2，4，6-三取代喹唑啉衍生物；WO2009/000085公开了作为门控离子通道的调节剂有用的喹啉和喹唑啉衍生物；US2009/0143399公开了蛋白激酶抑制剂；
及日本公开号2007-084494A公开了取代双环化合物。
发明内容
[0011] 本发明的课题在于公开一种化合物、含有该化合物的药物组合物、使用该化合物治疗精神分裂症或认知缺陷等疾病的方法。本发明公开的化合物包括调节(例如抑制)
STEP活性的含有喹啉及喹唑啉的化合物。
[0012] 本发明提供如下条目所述的方面。
[0013] 条目1.式(I)化合物或其盐：
[0014]
[0015] 其中：
[0016] m为0或1；6
[0017] L为直接键或NR ；1
[0018] R 为氢、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、氨基C1-C8烷基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、噁二唑基C1-C8烷基、吡啶基eC1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、苯基C1-C8烷基、-C(O)R、吡咯烷基、氮杂环丁基、吲哚啉基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C8烷基、苯并噁唑基，其各自任
7
选被1-2个R 取代；
[0019] R2为C1-C8烷氧基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、哌嗪基、卤素、苯基、四氢萘基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、二氢吲唑基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢异喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并二氧杂环庚烯基(dihydrobenzodioxepinyl)、四氢苯并氧杂氮杂环庚烯基(tetrahydrobenzoxazepinyl)、异吲哚啉基、吲哚啉基、噻吩基或二9
氢苯并二氧杂环己烯基(dihydrobenzodioxinyl)，其各自任选被1-3个R 取代；
[0020] R3为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其各自任选被C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤d素、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基、氰基或-OR 取代；
[0021] R4为氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、卤代C1-C8烷基或卤代C1-C8烷氧基，其各10
自任选被R 取代；
[0022] R6为氢或C1-C8烷基；
[0023] R7为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷a基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′ c
NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)
b b’ d d′ e f 12
NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被R 取代；
[0024] R9为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、吡唑基、二氢苯并噁唑基、噁唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、C3-C8环烷基、氧杂环丁基(oxetanyl)、吡咯烷基、吗啉基、卤素、卤代C1-C8烷a b b’ c基、卤代C1-C8烷氧基、羟基C1-C8烷基、氧代、氰基、硝基、-C(O)OR、-C(O)NRR 、-NRC(O)c′ b b’ d d′ e f 12
R 、-NRR 、-OR、-SR 、-C(O)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-2个R 取代；
[0025] R10为C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C3-C8环烷基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吗啉基、哌b b’ c c′ b b’ f嗪基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、氰基、-C(O)NRR 、-NRC(O)R 、-NRR 或-S(O)qR，其
12
各自任选被R 取代；
[0026] R12为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷a基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)b b′ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′ c
NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)
b b’ d d′ e f 13
NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；
[0027] R13独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRbRb′；
[0028] Ra、Rb、Rb′、Rc、Rc′、Rd、Rd′、Re和Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基；并且
[0029] q为1或2。
[0030] 条目2.根据条目1的由通式(I)所表示的化合物或其盐，
[0031] 其中：
[0032] 如果R3为 L为NR6，R1为苄基，R6为氢，并且R4为氢，则R2不为卤素或甲氧基；
[0033] 如果R3为 L为NR6，R1为苯基，R6为甲基，并且R4为氢，则R2不为卤素；
[0034] 如果R3为 L为NR6，R1为对三氟甲基苯基，R6为氢，并且R4为氢，则R2不为
3 6 1 6 4 2
[0035] 如果R 为 L为NR，R 为吲哚啉基，R 为氢，并且R 为氢，则R 不为氯；并且
[0036] 如果R3为 L为NR6，R1为二甲基氨基甲基，R6为氢，并且R4为甲氧基，则R2不为甲氧基。
[0037] 条目3.根据条目2的由通式(I)所表示的化合物或其盐，前提是不包括表X中的化合物。
[0038] 条目4.根据条目1-3之一的由通式(I)所表示的化合物或其盐，
[0039] 其中1
[0040] R 为C3-C8环烷基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、吲哚啉基、7
苯基或苯并噁唑基，其各自任选被1-2个R 所取代；
2 9
[0041] R 为C1-C8烷氧基、哌嗪基、卤素或嘧啶基，其各自任选被1-3个R 所取代；3
[0042] R 为吡啶基(例如3-吡啶基)；4
[0043] R 为氢；6
[0044] R 为氢；7 b b′
[0045] R 为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、卤代C1-C烷基、氰基、硝基或-C(O)NRRc c′
或-NRC(O)R ；
9 b b′ c
[0046] R 为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NRR 或-NRC(O)c′ b b′
R 、-NRR ；
a b b′ c c′
[0047] R、R、R 、R 和R 各自独立地为氢、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；并且
[0048] q为1或2。
[0049] 条目5.根据条目1-3之一的由通式(I)所表示的化合物或其盐，
[0050] 其中：1 7
[0051] R 为C1-C8烷基、苯基或吡啶基C1-C8烷基，其各自任选被1-2个R 取代；2 9
[0052] R 为C1-C8烷氧基或苯基，其各自任选被1-3个R 取代；3
[0053] R 为嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；4
[0054] R 为氢或C1-C8烷氧基；6
[0055] R 为氢；7
[0056] R 为C1-C8烷基或-C(O)NH2；9
[0057] R 为卤素；并且q为1或2。
[0058] 条目6.根据条目1-3之一的由通式(I)所表示的化合物或其盐，
[0059] 其中：
[0060] m为0或1；
[0061] R1为氢、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、
[0062] 羟基C1-C8烷基、氨基C1-C8烷基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶e基、噁二唑基C1-C8烷基、吡啶基C1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、苯基C1-C8烷基、-C(O)R、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C8烷基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吲哚啉基、哌啶基、吗啉基或
7
哌嗪基，其各自任选被1-2个R 取代；
[0063] R2为苯基、四氢萘基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、二氢吲唑基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢异喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并二氧杂环庚烯基、四氢苯并氧杂氮杂环庚烯基、异吲哚啉基、吲哚啉基、噻吩基或二氢苯并二氧杂环己烯基，其各自任选被9
1-3个R 取代；
[0064] R3为吡啶基(例如3-吡啶基)，其各自任选被C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、卤d
代C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基、氰基或-OR 取代；
[0065] R4为氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、卤代C1-C8烷基或卤代C1-C8烷氧基，其各10
自任选被R 取代；
[0066] R6为氢或C1-C8烷基；
[0067] R7为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、吡唑基、吡啶基、C3-C8环烷基、卤素、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、二C1-C8烷基氨基、二C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、氧b b′ c c′ e 12代、硝基、-C(O)NRR 、-NRC(O)R 或-C(O)R，其各自任选被R 取代；
[0068] R9为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、吡唑基、二氢苯并噁唑基、噁唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基C3-C8环烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吗啉基、卤素、卤代C1-C8烷基、a b b’ c
卤代C1-C8烷氧基、羟基C1-C8烷基、氧代、氰基、硝基、-C(O)OR、-C(O)NRR 、-NRC(O)
c′ b b’ d d′ e f 12
R 、-NRR 、-OR、-SR 、-C(O)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-2个R 取代；
[0069] R10为C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C3-C8环烷基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吗啉基、哌b b’ c c′ b b’ f嗪基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、氰基、-C(O)NRR 、-NRC(O)R 、-NRR 或-S(O)qR，其
12
各自任选被R 取代；
[0070] R12为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、卤代C1-C8烷基、甲硅烷基C1-C8烷氧基、甲a b b’ c硅烷基C1-C8烷氧基C1-C8烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、-C(O)OR、-C(O)NRR 、-NRC(O)c′ b b’ d e
R 、-NRR 、-OR 或-C(O)R ；
[0071] Ra、Rb、Rb′、Rc、Rc′、Rd、Rd′、Re和Rf各自独立地为氢、氨基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C3-C8环烷基、四氢吡喃基、吗啉基、噻二唑基或噻唑基；并且
[0072] q为1或2。
[0073] 条目7.根据条目6的化合物，其中R2为苯基。
[0074] 条目8.式(II)的化合物或其盐：
[0075]
[0076] 其中：
[0077] L为直接键或NR6；
[0078] X1、X2、X3和X4中的一个或两个为N，其余为CH，
[0079] R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羟基烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳烷基、-C(Y)Re、环基、环基烷基或杂环基，其各自任选被1-3个R7取代；
[0080] R6为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、环基或杂环基，其各自任选被1-3个R11取代；
[0081] R7为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc′、-NRbRb′、-OC(O)NRbRb′、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其各自任选被1-3个R12取代；其中两个R7可与它们连接的原子一起形成任选取代的环基、杂环基、芳基或杂芳环；
[0082] R9为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc’、-NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC(O)ORc’、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc’、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其各自任选被1-3个R12取代；
[0083] t为1-4，其中两个R9能够与它们连接的原子一起形成任选取代的环基、杂环基、芳基或杂芳环；
[0084] R11和R12各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc′、-NRbRb′、-OC(O)NRbRb′、-NRcC(O)ORc′、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc′、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORd、-SRd′、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其各自任选被1-3个R13取代；
[0085] R13独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRbRb′；
[0086] Y独立地为O或S；
[0087] q为1或2；并且
[0088] Ra、Rb、Rb′、Rc、Rc′、Rd、Rd′、Re和Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基。
[0089] 条目9.根据条目8的化合物，其中如果X2为N且X1、X3、X4为CH，则不为
[0090] 条目10.根据条目8的化合物，前提是不包括表X的化合物。
[0091] 条目11.根据条目8-10之一的化合物，其中X2为N且X1、X3和X4为CH。
[0092] 条目12.根据条目8-10之一的化合物，其中X1和X3为N且X2和X4为CH。d
[0093] 条目13.根据条目8-12之一的化合物，其中R 为甲基。9
[0094] 条目14.根据条目8-13之一的化合物，其中R 为氟。
[0095] 条目15.式(III)的化合物：
[0096]
[0097] 其中，1
[0098] R 为氢、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、氨基C1-C8烷基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、噁二唑基C1-C8烷基、吡啶基eC1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、苯基C1-C8烷基、-C(O)R、吡咯烷基、氮杂环丁基、吲哚啉基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C8烷基、苯并噁唑基，其各自任
7
选被1-2个R 取代；
4
[0099] R 各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R
c b b’ d d′ e f 10
、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；
[0100] m为1或2；7 9 10
[0101] R、R 或R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′
代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-Sb b’ c c′ c b b’ d d′ e f
O2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个
12 9
R 取代，其中两个R 能够与它们连接的环原子一起形成五元或六元芳基、杂芳基、环基或
杂环基；
[0102] n为1、2或3；12
[0103] R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫
a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′
代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-Sb b’ c c′ c b b’ d d′ e f
O2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个
13
R 取代；
[0104] R13各自独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRbRb′；
[0105] Y独立地为O或S；
[0106] q为1或2；并且
[0107] Ra、Rb、Rb′、Rc、Rc′、Rd、Rd′、Re和Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基。
[0108] 条目16.根据条目15的化合物，其中
[0109] 如果R1为甲基或苯基且R4为甲基，则R9不为氟、氰基或甲氧基；
[0110] 如果式(III)为式(III’)：
[0111]
[0112] 且R4为氟或甲氧基，则R9不为氟或甲氧基；
[0113] 如果式(III)为式(III”)：
[0114]9
[0115] 则R 不为氟；并且排除下式(III)的化合物
[0116]
[0117] 条目17.根据条目15的化合物，前提是不包括表X中的化合物。
[0118] 条目18.根据条目15-17之一的化合物，其中R1为C1-C8烷基。
[0119] 条目19.根据条目15-18之一的化合物，其中R9为卤素。
[0120] 条目20.根据式(IV)的化合物：
[0121]
[0122] 其中：
[0123] R1为氢、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、氨基C1-C8烷基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、噁二唑基C1-C8烷基、吡啶基eC1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、苯基C1-C8烷基、-C(O)R、吡咯烷基、氮杂环丁基、吲哚啉基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C8烷基、苯并噁唑基，其各自任
7
选被1-2个R 取代；
[0124] R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R
c b b’ d d′ e f 10
、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；
[0125] m为1或2；
[0126] R7、R9或R10各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-Sb b’ c c′ c b b’ d d′ e f
O2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个
12 9
R 取代，其中两个R 能够与它们连接的环原子一起形成五元或六元芳基、杂芳基、环基或
杂环基；
[0127] n为1、2或3；
[0128] R12各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫
a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′
代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-Sb b’ c c′ c b b’ d d′ e f
O2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个
13
R 取代；
[0129] R13各自独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRbRb′；
[0130] Y独立地为O或S；
[0131] q为1或2；并且
[0132] Ra、Rb、Rb′、Rc、Rc′、Rd、Rd′、Re和Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基。
[0133] 条目21.根据条目20的化合物，其中如果R1为甲基且R4为甲基，则R9不为氟、氰基或甲氧基。
[0134] 条目22.根据条目20的化合物，前提是不包括表X中的化合物。
[0135] 条目23.根据条目20-22之一的化合物，其中R1为C1-C8烷基。
[0136] 条目24.根据条目20-23之一的化合物，其中R4为氟。
[0137] 条目25.式(V)的化合物：
[0138]
[0139] 其中，
[0140] X、Y或Z之一为-N-，其余为-CH-或-CR7-；
[0141] R4各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨a基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)b b c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′ c
NRR、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)
b b’ d d′ e f 10
NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；
[0142] m为0、1或2；
[0143] R7或R10各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′
代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-Sb b’ c c′ c b b’ d d′ e f
O2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个
12 7
R 取代，其中两个R 能够与它们连接的环原子一起形成五元或六元芳基或杂芳基；
[0144] n为0、1、2或3；
[0145] R9为-CH3或-CH2CH3；
[0146] R12各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫
a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′
代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-Sb b’ c c′ c b b’ d d′ e f
O2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个
13
R 取代；
[0147] R13各自独立地为C1C8烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRbRb′；
[0148] Y独立地为O或S；
[0149] q为1或2；并且
[0150] Ra、Rb、Rb′、Rc、Rc′、Rd、Rd′、Re和Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基。
[0151] 条目26.根据条目25的化合物，其中所述化合物不为
[0152]
[0153] 条目27.根据条目25的化合物，前提是不包括表X所述的化合物。
[0154] 条目28.根据条目25-27之一的化合物，其中R7为卤素。
[0155] 条目29.根据条目25-28之一的化合物，其中m为0。
[0156] 条目30.式(VI)的化合物或其盐：
[0157]
[0158] 其中：
[0159] X1、X2、X3和X4中的一个或两个为N，其余为CH；
[0160] Z1和Z2独立地为N或CH；
[0161] m为1、2或3；
[0162] R2为卤素、-ORd、芳基或杂芳基、其中所述芳基或杂芳基任选被1-5个R9取代；
[0163] R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)ORa、-C(Y)NRbRb’、-NRcC(Y)Rc′、-NRbRb′、-OC(O)NRbRb′、-NRcC(O)ORc′、-SO2NRbRb’、-NRcSO2Rc′、-NRcC(Y)NRbRb’、-ORa、-SRd′、-C(Y)Re或-S(O)qRf，其各自任选被1-3个R10取代；
[0164] R7、R9和R10各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R
c b b’ d d′ e f 12
、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；
[0165] R12各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基a氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)b b′ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′ c
NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)
b b’ d d′ e f 13
NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；
[0166] R13独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRbRb′；
[0167] Y独立地为O或S；
[0168] q为1或2；并且
[0169] Ra、Rb、Rb′、Rc、Rc′、Rd、Rd′、Re和Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基。
[0170] 条目31.根据条目30的化合物，其中如果Z1和Z2均为CH，则R2不为-Cl或-ORd。
[0171] 条目32.根据条目30的化合物，前提是不包括表X中的化合物。
[0172] 条目33.根据条目30-32之一的化合物，其中Z1为N。
[0173] 条目34.根据条目30-33之一的化合物，其中R2为芳基。
[0174] 条目35.根据条目30-33之一的化合物，其中R2为-Br或-I。
[0175] 条目36.根据条目30-35之一的化合物，其中X2为N，且X1、X3和X4为CH。
[0176] 条目37.式(VII)的化合物或其盐：
[0177]
[0178] 其中：
[0179] m为1、2或3；
[0180] n为1、2、3或4；
[0181] R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R
c b b’ d d′ e f 10
、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；
[0182] R6为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、或C2-C8炔基，其各自任选被1-3个R11取代；
[0183] R9和R10各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′
代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-Sb b’ c c′ c b b’ d d′ e f
O2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个
12
R 取代；
[0184] R11和R12各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-Sb b’ c c′ c b b’ d d′ e f
O2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个
13
R 取代；
[0185] R13独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRbRb′；
[0186] Y独立地为O或S；
[0187] q为1或2；并且
[0188] Ra、Rb、Rb′、Rc、Rc′、Rd、Rd′、Re和Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基。4
[0189] 条目38.根据条目37的化合物，其中如果R 为氢，则 不为
[0190] 条目39.根据条目37的化合物，前提是所述化合物不是表X中的化合物。
[0191] 条目40.根据条目37-39之-的化合物，其中R4为-OCH3。
[0192] 条目41.根据条目37-40之一的化合物，其中R9为-F。
[0193] 条目42.式(VIII)的化合物或其盐：
[0194]
[0195] 其中：
[0196] m为1、2或3；
[0197] n为1、2、3或4；4
[0198] R 各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R
c b b’ d d′ e f 10
、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；
6 11
[0199] R 为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、或C2-C8炔基，其各自任选被1-3个R 取代；
[0200] R9和R10各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′
代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-Sb b’ c c′ c b b’ d d′ e f
O2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个
12
R 取代；
[0201] R11和R12各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫a b b’ c c′ b b′ b b′ c c’代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-Sb b’ c c’ c b b′ d d’ e f
O2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个
13
R 取代；
[0202] R13独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRbRb′；
[0203] Y独立地为O或S；
[0204] q为1或2；并且
[0205] Ra、Rb、Rb′、Rc、Rc′、Rd、Rd′、Re和Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基。
[0206] 条目43.根据条目42的化合物，前提是所述化合物不是表X中的化合物。
[0207] 条目44.根据条目42或43的化合物，其中R9为-F。
[0208] 条目45.式(IX)或(IX’)的化合物或其盐：
[0209]
[0210] 其中：
[0211] A为C1-C4亚烷基，其任选被R11取代；
[0212] X1、X2、X3和X4中的一个或两个为N，其余为CH，
[0213] R9为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R
c b b’ d d′ e f 12
、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；
[0214] t为1-4，其中两个R9能够与它们连接的环原子一起形成任选取代的环基、杂环基、芳环或杂芳环；
[0215] R11和R12各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-Sb b’ c c′ c b b’ d d′ e f
O2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个
13
R 取代；
[0216] R13独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRbRb′；
[0217] 或者，R11上的R13能够与A上连接R11的碳原子连接以形成C3-6环烷基，Y独立地为O或S；
[0218] q为1或2；并且
[0219] Ra、Rb、Rb′、Rc、Rc′、Rd、Rd′、Re和Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基。
[0220] 条目46.根据条目45的化合物，其中如果X2为N且X1、X3、X4为CH，则R9不为-Fd
或-OR。
[0221] 条目47.根据条目45的化合物，前提是所述化合物不是表X中化合物。
[0222] 条目48.条目45-47之一的化合物，其中A为-CH2-。
[0223] 条目49.条目45-47之一的化合物，其中A为-C(CH3)H-。
[0224] 条目50.条目45-49之一的化合物，其中R9为-F。
[0225] 条目51.本文所公开的化合物。
[0226] 条目52.根据条目8的化合物，其中
[0227] R1为C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、氨基eC1-C8烷基、噁二唑基C1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、-C(O)R、C3-C8环烷基、吡咯烷基、氮杂
7
环丁基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其各自任选被1-2个R 取代；
[0228] R6为氢或C1-C8烷基；
[0229] R7为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷基氨基，二C1-C8烷基b b’ e 12氨基、氧代、-C(O)NRR 或-C(O)R、其各自任选被R 取代；
[0230] R9为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、噁唑基、噻唑基C3-C8环烷基、卤素、氰基或-C(O)b b’ 12NRR ，其各自任选被1-2个R 取代；
[0231] R12为C1-C8烷氧基或-C(O)NRbRb’，并且
[0232] Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re和Rf各自独立地为氢或C1-C8烷基。
[0233] 条目53.根据条目25的化合物，其中
[0234] m为0；
[0235] R7为C1-C8烷基、卤素、卤代烷基、-CN、-C(O)NRbRb’或-ORd，其各自任选被1-3个R127
取代，其中两个R 能够与它们连接的环一起形成苯并噁唑基；
[0236] n为0、1或2；
[0237] R9为-CH3或-CH2CH3；
[0238] R12为C1-C8烷基或卤素；
[0239] Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re和Rf各自独立地为氢或C1-C8烷基。
[0240] 条目54.根据条目30的化合物，其中
[0241] m为1、2或3；
[0242] R2为卤素、-ORd、哌嗪基、苯基、吡啶基、嘧啶基或苯并间二氧杂环戊烯基，其中所述9
苯基任选被1-2个R 取代；
[0243] R4为氢或C1-C8烷基；
[0244] R7为C1-C8烷基、卤素、-NO2、-NRcC(O)Rc’或-ORd；
[0245] R9为C1-C8烷基、卤素、-CN、-NO2、-C(O)NRbRb’、-NRcC(O)Rc’或-NRbRb’；
[0246] 并且，
[0247] Ra、Rb、Rb’、Rc、Re’、Rd、Rd’、Re和Rf各自独立地为氢或C1-C8烷基。
[0248] 55.根据条目45的化合物，其中
[0249] R9为C1-C8烷基、卤素、-CN或-ORd；
[0250] t为1-4，其中两个R9能够与它们连接的环原子一起形成任选取代的吲哚基、吲唑基或苯并噻吩基；
[0251] R11为C1-C8烷基；并且
[0252] Rd为C1-C8烷基。
[0253] 条目56.根据条目15的化合物，其中
[0254] R1为C1-C8烷基；
[0255] R4为氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基或-ORd；
[0256] m为1；
[0257] R9为卤素、-CN、-C(O)NRbRb’或-ORd；
[0258] n为1或2；并且
[0259] Rb、Rb’和Rd各自独立地为C1-C8烷基。
[0260] 条目57.根据条目20的化合物，其中
[0261] R1为C1-C8烷基；
[0262] R4为C1-C8烷基或卤素；
[0263] m为1；
[0264] R9为C1-C8烷基、卤素、卤代烷基、-CN或-ORd，其各自任选被1个R12取代，其中两9
个R 能够与它们连接的环原子一起形成吲唑基或苯并噻吩基；
[0265] R12为C1-C8烷基；并且
[0266] Rd为C1-C8烷基。
[0267] 条目58.根据条目37的化合物，其中
[0268] m为1；
[0269] n为1或2；
[0270] R4为氢或ORd；
[0271] R9为卤素、-CN或-ORd；或者
[0272] Rd各自为C1-C8烷基。
[0273] 条目59.根据条目1的化合物，其为
[0274]
[0275] 条目60.药物组合物，包括根据条目1-59之一的化合物或其盐作为活性成分以及药学可接受的载体。
[0276] 条目61.根据条目60的药物组合物，用于预防或治疗中枢神经系统疾病。
[0277] 条目62.根据条目61的药物组合物，用于治疗或预防选自如下的中枢神经系统病症：精神分裂症；难治性(refractory)、顽固性或慢性精神分裂症；情绪障碍；精神病性障碍；心境障碍；双相I型障碍；双相II型障碍；抑郁症；内源性抑郁症；重度抑郁症；忧郁和难治性抑郁症；心境恶劣障碍；循环型情感障碍；惊恐发作；恐慌症；广场恐惧症；社交恐惧症；强迫症；创伤后应激障碍；广泛性焦虑障碍；急性应激障碍；癔症；躯体化障碍；转换障碍；疼痛障碍；疑病症；人为障碍；分离性障碍；性功能障碍；性欲障碍；性唤起障碍；
勃起功能障碍；神经性厌食症；神经性贪食症；睡眠障碍；适应障碍；酗酒；酒精中毒；药物成瘾；兴奋剂中毒；麻醉状态；快感缺乏；医源性快感缺乏；精神或心理原因的快感缺乏；
与抑郁症相关的快感缺乏；与精神分裂症相关的快感缺乏；谵妄；认知障碍；与阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和其它神经变性疾病有关的认知障碍；阿尔茨海默氏病引起的认知损害；
帕金森氏病和相关的神经退行性疾病；精神分裂症的认知障碍；由难治性、顽固性或慢性
精神分裂症引起的认知障碍；呕吐；晕车(motion)；肥胖；偏头痛；疼痛(疼痛)；精神发育迟缓；自闭症障碍(自闭症)；秽语症；抽动障碍；注意力障碍/多动症；品行障碍；以及唐氏综合征。
[0278] 条目63.制备药物组合物的方法，包括将条目1-59之一的化合物或其盐与药学可接受的载体混合。
[0279] 条目64.条目1-59之一的化合物或其盐作为药物的用途。
[0280] 条目65.条目1-59之一的化合物或其盐作为STEP抑制剂的用途。
[0281] 条目66.治疗受试者的能够受益于调节STEP(例如通过STEP的抑制的活化)的病症的方法，该方法b包括给予根据条目1-59之一的化合物或其盐。
[0282] 条目67.根据条目66的方法，其中所述病症为精神分裂症。
[0283] 条目68.根据条目66的方法，其中所述病症为认知障碍。
[0284] 条目69.根据条目66的方法，其中所述化合物或其盐与其他治疗剂一起给予。
[0285] 条目70.根据条目66的方法，其中所述其他治疗剂为非典型抗精神病药。
[0286] 条目71.根据条目66的方法，其中所述其他治疗剂选自阿立哌唑、氯氮平、齐拉西酮、利培酮、喹硫平、奥氮平、氨磺必利、阿塞那平、伊潘立酮、美哌隆、帕潘立酮、哌罗匹隆、舍吲哚和舒必利。
[0287] 条目72.根据条目66的方法，其中所述其他治疗剂是典型抗精神病药。
[0288] 条目73.根据条目66的方法，其中所述其他治疗剂选自氟哌啶醇、吗茚酮、洛沙平、甲硫达嗪、吗茚酮、氨砜噻吨、匹莫齐特、氟奋乃静、三氟拉嗪、美索达嗪、氯普噻吨、氯丙嗪、奋乃静、三氟丙嗪和氯哌噻吨。
[0289] 条目74.试剂盒，其包括组合物，该组合物包含条目1-59之一的化合物或其盐及可接受载体。
[0290] 条目75.试剂盒，其包括药物组合物，该药物组合物包含条目1-59之一的化合物或其盐及药学可接受载体。
[0291] 本发明的一个方面为式(I)的化合物或其盐：
[0292]
[0293] 其中：
[0294] m为0或1；6
[0295] L为直接键或NR ；1
[0296] R 为氢、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、氨基C1-C8烷基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、噁二唑基C1-C8烷基、吡啶基eC1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、苯基C1-C8烷基、-C(O)R、吡咯烷基、氮杂环丁基、吲哚啉基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C8烷基、苯并噁唑基，其各自任
7
选被1-2个R 取代；
2
[0297] R 为C1-C8烷氧基、苯并间二氧杂环戊烯基、哌嗪基、卤素、苯基、四氢萘基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、二氢吲唑基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢异喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并二氧杂环庚烯基、四氢苯并氧杂氮杂环庚烯基、异吲哚啉基、吲哚9
啉基、噻吩基或二氢苯并二氧杂环己烯基，其各自任选被1-3个R 取代；
3
[0298] R 为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其各自任选被C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤d素、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基、氰基或-OR 取代；
4
[0299] R 为氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、卤代C1-C8烷基或卤代C1-C8烷氧基，其各10
自任选被R 取代；
6
[0300] R 为氢或C1-C8烷基；7
[0301] R 为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、吡唑基、吡啶基、C3-C8环烷基、卤素、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、二C1-C8烷基氨基、二C1-C8烷基氨基C1-C8烷基、氰b b’ c c’ e 12基、氧代、硝基、-C(O)NRR ，-NRC(O)R 或-C(O)R，其各自任选被R 取代；
[0302] R9为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、吡唑基、二氢苯并噁唑基、噁唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基、C3-C8环烷基、氧杂环丁基、吡咯烷基、吗啉基、卤素、卤代C1-C8烷基、a b b’ c
卤代C1-C8烷氧基、羟基C1-C8烷基、氧代、氰基、硝基、-C(O)OR、-C(O)NRR 、-NRC(O)
c′ b b’ d d′ e f 12
R 、-NRR 、-OR、-SR 、-C(O)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-2个R 取代；
[0303] R10为C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C3-C8环烷基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吗啉基、哌b b’ c c′ b b’ f嗪基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、氰基、-C(O)NRR 、-NRC(O)R 、-NRR 或-S(O)qR，其
12
各自任选被R 取代；
[0304] R12为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、卤代C1-C8烷基、甲硅烷基C1-C8烷氧基、甲a b b’ c硅烷基C1-C8烷氧基C1-C8烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、-C(O)OR、-C(O)NRR 、-NRC(O)c’ b b’ d e
R 、-NRR 、-OR 或-C(O)R ；
[0305] Ra、Rb、Rb′、Rc、Rc′、Rd、Rd′、Re和Rf各自独立地为氢、氨基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C3-C8环烷基、四氢吡喃基、吗啉基、噻二唑基或噻唑基；并且
[0306] q为1或2。
[0307] 在一种实施方式中，如果R3为 L为NR6，R1为苯甲基，R6为氢且R4为氢，则2 3 6 1 6
R 不为卤素或甲氧基。在另一种实施方式中，如果R 为 L为NR，R 为苯基，R 为
4 2 3 6 1
甲基，并且R 为氢，则R 不为卤素。在另一种实施方式中，如果R 为 L为NR，R 为
对三氟甲基-苯
[0308] 基，R6为氢且R4为氢，则R2不为 在另一种实施方式中，如果R3为6 1 6 4 2
L为NR，R 为吲哚啉基，R 为氢，并且R 为氢，则R 不为氯。在另一种实施方式
中，如果R3为 L为NR6，R1为二甲基氨基甲基，R6为氢，并且R4为甲氧基，则R2不为
甲氧基。在另一种实施方式中，所述化合物不是表X中所示的化合物。
1
[0309] 在一种实施方式中，R 为C3-C8环烷基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡咯并7 2
吡啶基、吲哚啉基、苯基或苯并噁唑基，其各自任选被1-2个R 所取代；R 为C1-C8烷氧基、哌
9 3 4
嗪基、卤素或嘧啶基，其各自任选被1-3个R 所取代；R 为吡啶基(例如3-吡啶基)；R 为
6 7 b b′
氢；R 为氢；R 为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、卤代C1-C烷基、氰基、硝基或-C(O)NRRc c′ 9 b b′ c
或-NRC(O)R ；R 为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、氰基、硝基、-C(O)NRR 或-NRC(O)
c′ b b′ a b b’ c c’
R 、-NRR ；R、R、R 、R 和R 各自独立地为氢、C1-C8烷基或C1-C8烷氧基；并且q为1或
2。
1
[0310] 在一种实施方式中，R 为C1-C8烷基、苯基或吡啶基C1-C8烷基，其各自任选被1-27 2 9 3
个R 取代；R 为C1-C8烷氧基或苯基，其各自任选被1-3个R 取代；R 为嘧啶基、吡嗪基或
4 6 7 9
哒嗪基；R 为氢或C1-C8烷氧基；R 为氢；R 为C1-C8烷基或-C(O)NH2；R 为卤素；并且q为
1或2。
[0311] 在一种实施方式中，m为0或1；R1为氢、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、氨基C1-C8烷基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡咯并吡e啶基、噁二唑基C1-C8烷基、吡啶基C1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、苯基C1-C8烷基、-C(O)R、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C8烷基、吡咯烷基、氮杂环丁基、吲哚啉基、哌啶基、吗啉基或
7
哌嗪基，其各自任选被1-2个R 取代；
[0312] R2为苯基、四氢萘基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、吲唑基、二氢吲唑基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢异喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并二氧杂环庚烯基、四氢苯并氧杂氮杂环庚烯基、异吲哚啉基、吲哚啉基、噻吩基或二氢苯并二氧杂环己烯基，其各自任选被9 3
1-3个R 取代；R 为吡啶基(例如3-吡啶基)，其各自任选被C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤
d 4
素、卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基、氰基或-OR 取代；R 为氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、
10 6
卤素、卤代C1-C8烷基或卤代C1-C8烷氧基，其各自任选被R 取代；R 为氢或C1-C8烷基；
[0313] R7为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、吡唑基、吡啶基、C3-C8环烷基、卤素、
[0314] 卤代C1-C8烷基、卤代C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、二C1-C8烷基氨基、二C1-C8烷b b′ c c′ e 12基氨基C1-C8烷基、氧代、硝基、-C(O)NRR 、-NRC(O)R 或-C(O)R，其各自任选被R 取代；
[0315] R9为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、苯基、吡唑基、二氢苯并噁唑基、噁唑基、四唑基、咪唑基、噻唑基C3-C8环烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吗啉基、卤素、卤代C1-C8烷基、a b b’ c
卤代C1-C8烷氧基、羟基C1-C8烷基、氧代、氰基、硝基、-C(O)OR、-C(O)NRR 、-NRC(O)
c′ b b’ d d′ e f 12
R 、-NRR 、-OR、-SR 、-C(O)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-2个R 取代；
[0316] R10为C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C3-C8环烷基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吗啉基、哌b b’ c c′ b b’ f嗪基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、氰基、-C(O)NRR 、-NRC(O)R 、-NRR 或-S(O)qR，其
12
各自任选被R 取代；
[0317] R12为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、卤代C1-C8烷基、甲硅烷基C1-C8烷氧基、甲a b b’ c硅烷基C1-C8烷氧基C1-C8烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、-C(O)OR、-C(O)NRR 、-NRC(O)c’ b b’ d e a b b′ c c′ d d′ e f
R 、-NRR 、-OR 或-C(O)R ；R、R、R 、R、R 、R、R 、R 和R 各自独立地为氢、氨基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、C3-C8环烷基、四氢吡喃基、吗啉基、噻二唑基或噻唑基；并且
[0318] q为1或2。
[0319] 在另一种实施方式中，R2为苯基。
[0320] 本发明的另一个方面为式(II)化合物或其盐：
[0321]
[0322] 其中：
[0323] L为直接键或NR6；
[0324] X1、X2、X3和X4中的一个或两个为N，其余为CH，R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羟基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、-C(Y)Rw、环基、环基7 6
烷基或杂环基，其各自任选被1-3个R 取代；R 为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、
11 7
环基或杂环基，其各自任选被1-3个R 取代；R 为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、
芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫a b b’ c c′ b b′ b b′ c c’
代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-
b b’ c c’ c b b’ d d’ e f
SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个
12 7
R 取代；其中两个R 可与它们连接的原子一起形成任选取代的环基、杂环基、芳基或杂芳
9
环；R 为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基a
氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)b b’ c c’ b b’ b b’ c c’ b b’ c c’ c
NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)
b b’ d d’ e f 12
NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；t为1-4，其中两个
9 11 12
R 能够与它们连接的原子一起形成任选取代的环基、杂环基、芳基或杂芳环；R 和R 各自
独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基a
氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′ c
NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)
b b’ d d′ e f 13 13
NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；R 独立地为C1-C8
b b’
烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRR ；Y独立地为O或S；q为1或2；并a b b′ c c′ d d′ e f
且R、R、R 、R、R 、R、R 、R 和R 各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基。
[0325] 在一种实施方式中，R1为C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羟e基C1-C8烷基、氨基C1-C8烷基、噁二唑基C1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、-C(O)R、C3-C8环烷
7 6
基、吡咯烷基、氮杂环丁基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其各自任选被1-2个R 取代；R 为氢
7
或C1-C8烷基；R 为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、卤素、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷基氨基，二C1-C8b b’ e 12 9
烷基氨基、氧代、-C(O)NRR 或-C(O)R，其各自任选被R 取代；R 为C1-C8烷基、C1-C8烷氧b b’ 12
基、噁唑基、噻唑基C3-C8环烷基、卤素、氰基或-C(O)NRR ，其各自任选被1-2个R 取代；
12 b b’ a b b’ c c’ d d’ e f
R 为C1-C8烷氧基或-C(O)NRR ，并且R、R、R 、R、R 、R、R 、R 和R 各自独立地为氢
或C1-C8烷基。在另一种实施方式中，如果X2为N且X1、X3、X4为CH，则 不为
在另一种实施方式中，所述化合物不是表X中化合物。在另一种实施方式
中，X2为N且X1、X3和X4为CH。在另一种实施方式中，X1和X3为N，且X2和X4为CH。在另
d 9
一种实施方式中，R 为甲基。在另一种实施方式中，R 为氟。
[0326] 本发明的另一方面为式(III)的化合物：
[0327]
[0328] 其中
[0329] R1为氢、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、氨基C1-C8烷基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡咯并比啶基、噁二唑基C1-C8烷基、吡e啶基C1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、苯基C1-C8烷基、-C(O)R、吡咯烷基、氮杂环丁基、吲哚啉基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C8烷基、苯并噁唑基，
7 4
其各自任选被1-2个R 取代；R 各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤
素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′
基、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-Sb b’ c c′ c b b’ d d′ e f
O2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个
10 7 9 10
R 取代；m为1或2；R、R 或R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧a b b’ c c′ b b′ b b′ c
代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)Oc′ b b’ c c′ c b b’ d d′ e f
R 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被
12 9
1-3个R 取代，其中两个R 能够与它们连接的环原子一起形成五元或六元芳基、杂芳基、
12
环基或杂环基；n为1、2或3；R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧a b b’ c c′ b b′ b b′ c
代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)Oc′ b b’ c c′ c b b’ d d′ e f
R 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被
13 13
1-3个R 取代；R 各自独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、氧代或-C(Y)b b′ a b b′ c c′ d d′ e f
NRR ；Y独立地为O或S；q为1或2；并且R、R、R 、R、R 、R、R 、R 和R 各自独立地
为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基。
[0330] 在一种实施方式中，R1为C1-C8烷基；R4为氢、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基或-ORd；9 b b’ d b b’ d
m为1；R 为卤素、-CN、-C(O)NRR 或-OR ；n为1或2；且R、R 和R 各自独立地为C1-C8
1 4 9
烷基。在另一种实施方式中，如果R 为甲基或苯基且R 为甲基，则R 不为氟、氰基或甲氧
基。在另一种实施方式中，如果式(III)为式(III’)：
[0331] 且R4为氟或甲氧基，则R9不为氟或甲氧基。
[0332] 在另一种实施方式中，如果式(III)为式(III″)：9
[0333] 则R 不为氟。
[0334] 在另一种实施方式中，所述化合物不是
[0335]
[0336] 在另一种实施方式中，所述化合物不是表X中的化合物。在另一种实施方式中，R19
为C1-C8烷基。在另一种实施方式中，R 为卤素。
[0337] 本发明的另一方面为式(IV)化合物：
[0338]
[0339] 其中：
[0340] R1为氢、C1-C8烷基、卤代C1-C8烷基、C1-C8烷氧基C1-C8烷基、羟基C1-C8烷基、氨基C1-C8烷基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、噁二唑基C1-C8烷基、吡啶基eC1-C8烷基、噁唑基C1-C8烷基、苯基C1-C8烷基、-C(O)R、吡咯烷基、氮杂环丁基、吲哚啉基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、苯基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基C1-C8烷基、苯并噁唑基，其各自任
7
选被1-2个R 取代；
[0341] R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、
c b b’ d d′ e f 10 7
-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；m为1或2；R、
9 10
R 或R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′
OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R
c b b’ d d′ e f 12
、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代，其中两个
9
R 能够与它们连接的环原子一起形成五元或六元芳基、杂芳基、环基或杂环基；n为1、2或
12
3；R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c’
OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、
c b b’ d d′ e f 13 13
-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；R 各自独
b b′
立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRR ；Y独立地为O或S；qa b b′ c c′ d d′ e f
为1或2；并且R、R、R 、R、R 、R、R 、R 和R 各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基。
[0342] 在一种实施方式中，R1为C1-C8烷基；R4为C1-C8烷基或卤素；m为1；R9为C1-C8烷d 12 9基、卤素、卤代烷基、-CN或-OR，其各自任选被1个R 取代，其中两个R 能够与它们连接
12 d
的环原子一起形成吲唑基或苯并噻吩基；R 为C1-C8烷基；且R 为C1-C8烷基。在另一种实
1 4 9
施方式中，如果R 为甲基且R 为甲基，则R 不为氟、氰基或甲氧基。在另一种实施方式中，
1
所述化合物不是表X中化合物。在另一种实施方式中，R 为C1-C8烷基。在另一种实施方式
4
中，R 为氟。
[0343] 本发明的另一方面为式(V)化合物：
[0344]
[0345] 其中：
[0346] X、Y或Z之一为-N-，其余为-CH-或-CR7-；
[0347] R4各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨a基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′ c
NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)
b b’ d d′ e f 10
NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；
[0348] m为0、1或2；R7或R10各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧a b b’ c c′ b b′ b b′ c代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)Oc′ b b’ c c′ c b b’ d d′ e f
R 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被
12 7
1-3个R 取代，其中两个R 能够与它们连接的环原子一起形成五元或六元芳基或杂芳基；
9
n为0、1、2或3；R 为-CH3或-CH2CH3；
[0349] R12各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫
a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′
代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-Sb b’ c c′ c b b’ d d′ e f
O2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个
13 13 b b′
R 取代；R 各自独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRR ；Ya b b′ c c′ d d′ e f
独立地为O或S；q为1或2；并且R、R、R 、R、R 、R、R 、R 和R 各自独立地为氢、C1-C8
烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基。
[0350] 在一种实施方式中，m为0；R7为C1-C8烷基、卤素、卤代烷基、-CN、-C(O)NRbRb’d 12 7或-OR，其各自任选被1-3个R 取代，其中两个R 能够与它们连接的环一起形成苯并噁唑
9 12 a b b’ c c’ d d’ e
基；n为0、1或2；R 为-CH3或-CH2CH3；R 为C1-C8烷基或卤素；R、R、R 、R、R 、R、R 、Rf
和R 各自独立地为氢或C1-C8烷基。在另一种实施方式中，所述化合物不为：
[0351]在另一种实施方式中，所述化合物不是表X中的化合物。在另一
7
种实施方式中，R 为卤素。在另一种实施方式中，m为0。
[0352] 本发明的另一方面为式(VI)化合物或其盐：
[0353]
[0354] 其中1 2 3 4
[0355] X、X、X 和X 中的一个或两个为N，其余为CH；Z1和Z2独立地为N或CH；m2 d 9
为1、2或3；R 为卤素、-OR、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被1-5个R 取
4
代；R 各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c
OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRS
c′ c b b’ d d′ e f 10
O2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；
7 9 10
R、R 和R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环
基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c
OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRS
c′ c b b’ d d′ e f 12
O2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；
12
R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨a
基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)OR，-C(Y)b b′ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′ c
NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)
b b’ d d′ e f 13 13
NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；R 独立地为C1-C8
b b’
烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRR ；Y独立地为O或S；q为1或2；并a b b′ c c′ d d′ e f
且R、R、R 、R、R 、R、R 、R 和R 各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基。
2 d
[0356] 在一种实施方式中，m为1、2或3；R 为卤素、-OR、哌嗪基、苯基、吡啶基、嘧啶9 4
基或苯并间二氧杂环戊烯基，其中所述苯基任选被1-2个R 取代；R 为氢或C1-C8烷基；
7 c c’ d 9
R 为C1-C8烷基、卤素、-NO2，-NRC(O)R 或-OR ；R 为C1-C8烷基、卤素、-CN、-NO2、-C(O)b b’ c c’ b b’ a b b’ c c’ d d’ e f
NRR 、-NRC(O)R 或-NRR ，并且R、R、R 、R、R 、R、R 、R 和R 各自独立地为氢或C1-C8
2 d
烷基。在另一种实施方式中，如果Z1和Z2均为CH，则R 不为-Cl或-OR。在另一种实施
方式中，所述化合物不是表X中化合物。在另一种实施方式中，Z1为N。在另一种实施方式
2 2
中，R 为芳基。在另一种实施方式中，R 为-Br或-I。在另一种实施方式中，X2为N且X1、
X3和X4为CH。
[0357] 本发明的另一方面为式(VII)化合物或其盐：
[0358]
[0359] 其中：
[0360] m为1、2或3；n为1、2、3或4；R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷a b b’ c c′ b b′ b b′ c氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)Oc′ b b’ c c′ c b b’ d d′ e f
R 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被
10 6 11
1-3个R 取代；R 为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、或C2-C8炔基，其各自任选被1-3个R 取代；
9 10
R 和R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′
OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、
c b b’ d d′ e f 12 11 12
-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；R 和R 各
自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基a
氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′ c
NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)
b b’ d d′ e f 13 13
NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；R 独立地为C1-C8
b b′
烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRR ；Y独立地为O或S；q为1或2；并a b b′ c c′ d d′ e f
且R、R、R 、R、R 、R、R 、R 和R 各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基。
4 d 9 d d
[0361] 在一种实施方式中，m为1；n为1或2；R 为氢或-OR ；R 为卤素、-CN或-OR，R4
各自为C1-C8烷基。在另一种实施方式中，如果R 为氢，则 不为 在另一种
4
实施方式中，所述化合物不是表X中化合物。在另一种实施方式中，R 为-OCH3。在另一种
9
实施方式中，R 为-F。
[0362] 本发明的另一方面为式(VIII)化合物或其盐：
[0363]
[0364] 其中
[0365] m为1、2或3；n为1、2、3或4；R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷a b b’ c c′ b b′ b b′ c氧基烷基、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)Oc′ b b’ c c′ c b b’ d d′ e f
R 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被
10 6 11
1-3个R 取代；R 为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、或C2-C8炔基，其各自任选被1-3个R 取代；
9 10
R 和R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)a b b’ c c′ b b′ b b′ c c′ b b’ c c′
OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、
c b b’ d d′ e f 12 11 12
-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；R 和R 各
自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基a
氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)b b’ c c′ b b′ b b′ c c’ b b’ c c’ c
NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)
b b’ d d’ e f 13 1
NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)qR，其各自任选被1-3个R 取代；R3独立地为C1-C8烷
b b′
基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、氧代或-C(Y)NRR ；Y独立地为O或S；q为1或2；并且a b b′ c c′ d d′ e f
R、R、R 、R、R 、R、R 、R 和R 各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基。
[0366] 在一种实施方式中，所述化合物不是表X中化合物。在另一种实施方式中，R9为-F。
[0367] 本发明的另一方面为式(IX)或(IX’)化合物或其盐：
[0368]
[0369] 其中：11
[0370] A为C1-C4亚烷基，其任选被R 取代；1 2 3 4 9
[0371] X、X、X 和X 中的一个或两个为N，其余为CH，R 为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、a b b’ c c′ b b′烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)b b′ c c′ b b’ c c′ c b b’ d d′ e
NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)
f 12 9
qR，其各自任选被1-3个R 取代；t为1-4，其中两个R 能够与它们连接的环原子一起形
11 12
成任选取代的环基、杂环基、芳环或杂芳环；R 和R 各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷a b b’ c c′ b b′
基、烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2、-C(O)OR、-C(Y)NRR 、-NRC(Y)R 、-NRR 、-OC(O)b b′ c c′ b b’ c c′ c b b’ d d′ e
NRR 、-NRC(O)OR 、-SO2NRR 、-NRSO2R 、-NRC(Y)NRR 、-OR、-SR 、-C(Y)R 或-S(O)
f 13 13
qR，其各自任选被1-3个R 取代；R 独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤素、杂环基、环基、b b′ 11 13 11
氧代或-C(Y)NRR ；或者R 上的R 能够与R 所键合的A上的原子连接以形成C3-6环
a b b′ c c′ d d′ e f
烷基；Y独立地为O或S；q为1或2；并且R、R、R 、R、R 、R、R 、R 和R 各自独立地为
氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳烷基。
9 d 9
[0372] 在一种实施方式中，R 为C1-C8烷基、卤素、-CN或-OR ；t为1-4，其中两个R 能够11
与它们连接的环原子一起形成任选取代的吲哚基、吲唑基或苯并噻吩基；R 为C1-C8烷基且d 9 d
R 为C1-C8烷基。在一种实施方式中，如果X2为N且X1、X3、X4为CH，R 不为-F或-OR。在
另一种实施方式中，所述化合物不是表X中化合物。在另一种实施方式中，A为-CH2-。
9
[0373] 在另一种实施方式中，A为-C(CH3)H-。在另一种实施方式中，R 为-F。
[0374] 本发明的另一方面为本文中所公开的化合物。
[0375] 式(I)-(IX’)化合物的方面和实施方式
[0376] 在另一方面，本发明的特征在于一种组合物，其包括式(I)-(IX′)的任意化合物及可接受载体。
[0377] 在另一方面，本发明的特征在于一种药物组合物，其包括式(I)-(IX′)的任意化合物以及药学可接受的载体。
[0378] 在另一方面，本发明的特征在于一种试剂盒，其包括包含式(I)-(IX′)的任意化合物及可接受载体的组合物。
[0379] 在另一方面，本发明的特征在于一种试剂盒，其包括包含式(I)-(IX′)的任意化合物及药学可接受载体的药物组合物。
[0380] 在另一方面，本发明的特征在于一种剂型，其包括包含式(I)-(IX′)的任意化合物及可接受载体的组合物。
[0381] 在另一方面，本发明的特征在于一种剂型，其包括包含式(I)-(IX′)的任意化合物及药学可接受载体的药物组合物。
[0382] 在另一方面，本发明的特征在于一种治疗受试者的可受益于STEP调节(例如通过激活或抑制STEP)的病症的的方法，该方法包括向有需要的受试者给予式(I)-(IX′)的任
意化合物。
[0383] 在另一方面，本发明的特征在于一种治疗受试者的可受益于STEP的抑制的病症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予式(I)-(IX′)的任意化合物。在一些实施方
式中，所述病症选自精神分裂症，分裂情感性障碍，双相情感障碍，躁狂抑郁症，精神病，情绪和焦虑症，躁狂症，药物或物质成瘾，认知障碍，学习障碍，学习和记忆障碍，伴有认知障碍的老龄化和神经功能障碍；轻度认知障碍(MCI)，阿尔茨海默氏病，阿尔茨海默氏病相关的认知障碍，亨廷顿氏病，帕金森氏病，CADASIL综合征(伴有皮质下梗死和白质脑病的
常染色体遗传性脑动脉病)，健忘症，韦尼克-科尔萨科夫综合征(Wernicke-Korsakoff
syndrome)，科尔萨科夫综合征(Korsakoff syndrome)，轻度创伤性脑损伤(MBTI)，颅脑损伤(TBI)，脆性X综合征，中风，注意力缺陷多动障碍(ADHD)，强迫症(OCD)，创伤后应激障碍(PTSD)，注意力不集中，自闭症，脑麻痹，脑病，以及发作性睡病。在一些实施方案中，所述病症影响学习和记忆，神经再生，神经元可塑性，疼痛的感知，情绪和焦虑，或者神经内分泌调节。在一些实施方案中，所述病症是认知缺陷障碍。在一些实施方案中，所述病症涉
及疼痛感觉或神经内分泌调节。在一些实施方案中，所述病症影响中枢神经系统。在一些
实施方式中，所述病症选自：精神分裂症；难治性、顽固性或慢性精神分裂症；情绪障碍；精神病性障碍；情绪障碍；双相I型障碍；双相II型障碍；抑郁症；内源性抑郁症；重度抑郁症；忧郁和难治性抑郁症；心境恶劣障碍；循环型情感障碍；惊恐发作；恐慌症；广场恐惧症；社交恐惧症；强迫症；创伤后应激障碍；广泛性焦虑障碍；急性应激障碍；癔症；躯体化障碍；转换障碍；疼痛障碍；疑病症；人为障碍；分离性障碍；性功能障碍；性欲障碍；性唤起障碍；勃起功能障碍；神经性厌食症；神经性贪食症；睡眠障碍；适应障碍；酗酒；酒精中毒；药物成瘾；兴奋剂中毒；麻醉状态；快感缺乏；医源性快感缺乏；精神或心理原因的快感缺乏；与抑郁症相关的快感缺乏；与精神分裂症相关的快感缺乏；谵妄；认知障碍；与阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和其它神经变性疾病有关的认知障碍；阿尔茨海默氏病引起的
认知损害；帕金森氏病和相关的神经退行性疾病；精神分裂症的认知障碍；由难治性、顽固性或慢性精神分裂症引起的认知障碍；呕吐；晕车；肥胖；偏头痛；疼痛(疼痛)；精神发育迟缓；自闭症障碍(自闭症)；秽语症；抽动障碍；注意力障碍/多动症；品行障碍；以及唐氏综合征。
[0384] 在另一方面，本发明的特征在于一种治疗受试者的可受益于STEP调节(例如通过激活或抑制STEP)的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予式(I)-(IX’)表示
的任意化合物。在一些实施方式中，上述病症选自：正常老化导致的神经形成、细胞弹性、或神经可塑性减少、CNS的神经退行性障碍；阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、脆性X综合征、肌萎缩性侧索硬化症/卢伽雷病、中风、帕金森氏病、帕金森综合征、痴呆、皮克病、皮质基底节变性、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、外伤性脑损伤、头部创伤、轻度创伤性颅脑损伤(MBTI)、颅脑损伤(TBI)、脑病、与酒精有关的中毒、酒精中毒、胎儿酒精综合症、药物成瘾或药物滥用。
[0385] 在一些实施方式中，式(I)-(IX’)表示的任意化合物与额外的治疗剂联合给予。在一些实施方式中，上述额外的治疗剂为非典型抗精神病药物。在一些实施方式中，上述
额外的治疗剂选自阿立哌唑、氯氮平、齐拉西酮、利培酮、喹硫平、奥氮平、氨磺必利、阿塞那平、伊潘立酮、美哌隆、帕潘立酮、哌罗匹隆、舍吲哚和舒必利。在一些实施方式中，该额外的治疗剂是一种典型的抗精神病药物。在一些实施方式中，该额外的治疗剂选自氟哌啶醇、吗茚酮、洛沙平、甲硫达嗪、吗茚酮、氨砜噻吨、哌迷清，氟奋乃静，三氟拉嗪，美索达嗪，氯普噻吨，氯丙嗪，奋乃静，三氟丙嗪和氯哌噻吨。
[0386] 表X
[0387]
[0388]
[0389]
[0390]
[0391]
[0392]
[0393]
[0394]
[0395]
[0396]
[0397]
[0398]
[0399]
[0400]
[0401]
[0402]
[0403]
[0404]
[0405]
[0406]
[0407]
[0408]
[0409]
[0410]
[0411]
[0412]
[0413]
[0414]
[0415]
[0416]
[0417]
[0418]
[0419]
[0420]
[0421]
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[0423]
[0424]
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[0426]
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[0433]
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[0458]
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[0462]
[0463]
[0464]
[0465]
[0466]
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[0469]
[0470]
[0471]
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[0473]
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[0475]
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[0478]
[0479]
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[0481]
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[0485]
[0486]
[0487]
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[0489]
[0490]
[0491]
[0492]
[0493]
[0494]
[0495]
[0496]
[0497]
[0498]
[0499]
[0500]
[0501]
[0502]
[0503]

具体实施方式

[0504] 本发明所述的化合物或组合物能够用于例如治疗精神分裂症或认知障碍等的方法中。本发明所述的许多化合物调节STEP活性，并且能够被用于例如在受试者中降低或抑
制STEP活性。
[0505] 定义
[0506] 术语“酰基”是指烷基羰基、环烷基羰基、芳基羰基、杂环基羰基、或杂芳基羰基取代基，所述基团中的任一个可以被进一步取代(例如被1个或多个取代基取代)。
[0507] 术语“链烯基”是指含有2-12个碳原子(除非另有说明)及具有1个或多个双键的直链或支链的烃链。链烯基的例子包括但不限制于烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、3-己烯基及3-辛烯基。双键碳原子中的一个可以选择性地为链烯基取代基的连接位点。
[0508] 术语“亚链烯基”是指二价链烯基，例如-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、及-CH＝CH-CH2-。
[0509] 术语“炔基”是指含有2-12个碳原子(除非另有说明)的直链或支链烃链，且特征在于具有1个或多个三键。炔基的例子包括、但不限定于乙炔基、炔丙基、及3-己炔基。
三键碳原子中的一个可以选择性地为炔基取代基的连接位点。
[0510] 术语“亚炔基”是指二价炔基，例如-CH≡CH-、-CH2-CH≡CH-、及-CH≡CH-CH2-。
[0511] 如本文中使用的术语“烷氧基(alkoxyl)”或“烷氧基(alkoxy)”是指如下定义的、具有连接在其上的氧自由基的烷基。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。术语“烷氧基烷基”是指烷基上的1个或多个氢原子被烷氧基取代。
[0512] “醚”是2个烃由1个氧原子共价连接。
[0513] 术语“烷基”是指饱和的脂肪族基团的自由基，包括直链烷基、支链烷基。在优选的实施方式中，直链或支链烷基在其主链上具有12个或更少的碳原子(除非另有说明)，例如1-12、1-8、1-6或1-4。示例性的烷基基团(moiety)包括甲基、乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基或叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基或戊烷-3-基)、
己基及庚基。
[0514] 术语“亚烷基”是指二价烷基，例如-CH2-、-CH2CH2-、及-CH2CH2CH2-。
[0515] 术语“氨基”是指-NH2。
[0516] 术语“氨基烷基”是指烷基上的1个或多个氢原子被氨基取代所得的基团。
[0517] 术语“烷基氨基”及“二烷基氨基”分别是指-NH(烷基)及-N(烷基)2自由基。
[0518] 术语“芳烷基氨基”或“芳基烷基氨基”是指-NH(芳烷基)自由基。术语“烷基氨基烷基”是指(烷基)NH-烷基-自由基；术语“二烷基氨基烷基”是指(烷基)2N-烷基-自由基。
[0519] 术语“酰胺基”是指-NHC(O)-或C(O)NH2取代基。
[0520] 术语“芳基”是指6碳单环、10碳双环、或14碳三环芳环系统，其中，每个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。芳基基团的例子包括但不限于苯基、萘基等。术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。示例性的芳烷基包括但不限于苯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、9-芴基、二苯甲基、苯乙基、及三苯甲基。术语“芳基链烯基”是指被芳基取代的链烯基。术语“芳基炔基”是指被芳基取代的炔基。“芳基C2-C6烷基”等术语被解读为在烷基的大小上进一步限定。术语“芳基烷氧基”是指被芳基取代的烷氧基。术语“亚芳基”是指二价芳基(即-Ar-)。
[0521] 如本文中使用的术语“环烷基”或“环基”包括具有3至12个碳原子、优选3至8个碳原子、更优选3至6个碳原子的饱和及部分不饱和的环烃基，其中，所述环烷基可以选
择性地被取代。示例性的环基包括但不限于环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、及环辛基。环基基团也包括桥环和稠环系统。环基也可以包括与其它可能饱和或不饱和的环系统稠合的基团。环基因此可以为双环基团，其中1个环为饱
和的或部分不饱和的，另一个环是完全不饱和的(例如2，3-二氢化茚基)。
[0522] 如本文中使用的术语“环基烷基”是指被环基取代的烷基。环基烷基包括烷基的多于1个的氢原子已被环基取代的基团。
[0523] 如本文中使用的术语“环烷基烷基”是指被环烷基取代的烷基。
[0524] 术语“卤代(halo)”或“卤素(halogen)”是指氟、氯、溴或碘中的任一自由基。
[0525] 术语“卤代烷基”是指一种烷基，所述烷基在该基团上可具有任意可用数量的氢被卤素原子取代。典型的卤代烷基包括但不限于：-CH2Cl、-CH2ClCF3、-CHBr2、-CF3、-CH2F、-CHF2及-CH2CF3。术语“氟代烷基”是指基团上可具有任意可用数量的氢被氟原子取代的烷
基。典型的氟代烷基包括但不限于：-CH2F、-CH2FCF3、-CHF2及-CF3。术语“卤代烷氧基”是指烷基中可以有任意可用数量的氢原子被卤素原子取代所得的烷氧基。典型的卤代烷氧基
包括但不限于：-OCH2Cl、-OCH2ClCF3、-OCHBr2、-OCHF2或-OCF3。术语“氟代烷氧基”是指基团上可具有任意可用数量的氢被氟原子取代所得的烷氧基。典型的氟代烷氧基包括但不限
于：-OCH2F、-OCH2FCF3、-OCHF2或-OCF3。
[0526] 如本文中使用的术语“杂原子”是指除了碳或氢之外的其他任意元素的原子。优选的杂原子为氮、氧、硫、磷及硅。杂原子可以存在于任意氧化状态(例如氮、硫、磷或硅的任一氧化形式)及任意荷电状态(例如任一碱性氮的季胺化形式)，包括杂环上可取代的
+
氮，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR(如在N-取代的
吡咯烷基中)。
[0527] 术语“杂芳基”是指芳香族的5-8元单环、8-12元双环、或11-14元三环的环系统，其如果为单环则具有1-3个杂原子，如果为双环则具有1-6个杂原子，或如果为三环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如碳原子和如果为单环、双环或三环则分别具
有1-3个、1-6个或1-9个N、O或S的杂原子)。术语“杂芳基烷基”或术语“杂芳烷基”是
指被杂芳基取代的烷基。术语“杂芳基链烯基”是指被杂芳基取代的链烯基。术语“杂芳基炔基”是指被杂芳基取代的炔基。术语“杂芳基烷氧基”是指被杂芳基取代的烷氧基。
[0528] 术语“杂芳基”是指具有5～14个环原子的基团，优选5、6、9、或10个环原子；在一个环排列中具有6、10或14个π电子；及除碳原子之外，还具有1个至5个杂原
子。杂芳基可以为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或三环，更优选为单环或双环。当杂芳基被羟基取代时，也包括其相应的互变异构体。如本文中使用的术语“杂芳基”也包括杂芳环与1个或多个芳基环稠合所得的基团。杂芳基非限制性的例子包括噻吩基
(thiophenyl，thienyl)、呋喃基(furyl，furanyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、嘌呤基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、蝶啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、增嗪基(cinnolinyl)、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、及吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳香族的”替换使用，所述术语中的任一个包括选择性取代的环。杂芳基的环氮原子可以被氧化而形成相应的N-氧化物。
上述杂芳基的非限制性例子包括氧化环氮原子为N-氧代吡啶基。
[0529] 术语“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基。杂芳烷基包括基团上多于1个的氢原子被杂芳基取代的基团。
[0530] 如说明书中使用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”及“杂环环(heterocylic ring)”可替换使用，如上所述，是指稳定的3元至8元单环的或7元至10元双环的杂环基，所述杂环基是饱和的或部分不饱和的，且除了碳原子之外，还具有1个或多个、优选1个至4个杂原子。当使用关于杂环的环原子时，术语“氮”包括取代的氮。作为一个例子，在饱和的或部分不饱和的环中具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子，所述氮可以+
为N(如在3，4---二氢-2/y-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)、或NR(如在N-取代的吡
咯烷基中)。杂环环可以在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，且该环原子的任一个可以选择性地被取代。上述饱和的或部分不饱和的杂环自由基的例子包括但不
限定于四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、哌啶基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己基、二氧戊环基、二氮杂 基、氧氮杂 基、硫氮杂 基、吗啉基及硫代吗啉基。上述杂环基可以为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或三环，更优选为单环或双环。此外，杂环环也包括杂环基环与1个或多个芳基环、杂芳基环或环基环稠合所得的基团。杂环环的环氮原子也可以被氧化而形成相应的N-羟基化合物。
[0531] 术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基。杂环基烷基包括基团中的一个或多个氢原子已被杂环基取代的基团。
[0532] 如本文中使用的术语“杂芳烷基(hetaralkyl)”及“杂芳烷基(heteroaralkylo)”是指被杂芳基取代的烷基。示例性的杂芳烷基包括但不限于甲基吡啶基或甲基嘧啶基。
[0533] 术语“杂环基”或“杂环基烷基”是指非芳香性的5-8元单环、5-12元双环、或11-14元三环的环系统，所述环系统如果为单环则具有1-3个杂原子、如果为双环则具有1-6个杂原子、或如果为三环则具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(例如碳原子及如果为
单环、双环或三环则分别为1-3个、1-6个、或1-9个N、O或S的杂原子)，其中，每个环的0、
1、2或3个原子可以被取代基取代。杂环基的例子包括哌嗪基、吡咯烷基、二氧杂环己基、吗啉基、四氢呋喃基、且包括桥环和稠环系统。术语“杂环基烷基“是指被杂环基取代的烷基。
[0534] 如本文中使用的术语“杂环基烷基”是指被杂环基团取代的烷基。
[0535] 如本文中使用的术语“杂烷基”是指饱和或不饱和的、直链或支链的脂肪族基团，其中，该链上的一个或多个碳原子独立地被杂原子取代。示例性的杂原子包括O、S及N。
[0536] 对于描述为选择性取代的芳烷基、杂芳烷基、环基烷基、杂环基烷基等基团来说，是指芳基、杂芳基、环基、杂环基和烷基基团中的一个或两者可以独立地选择性地被取代或未取代。
[0537] 术语“羟基烷基”是指1个或多个氢原子被羟基取代的烷基。
[0538] 术语“氧代”是指氧原子(＝O)，当与碳原子连接时形成羰基、与氮连接时形成N-氧化物、及与硫连接时形成的亚砜或砜。
[0539] 如本文中使用的术语“硫代烷基”是指-S(烷基)基团，其中，连接的位点是通过硫原子，所述烷基如上所述。
[0540] 术语“硫羰基”或“硫代”是指硫原子(＝S)，当与碳原子连接时形成硫酮。
[0541] 术语“取代的”是指在主链的一个或多个碳上具有一个或多个替换氢的取代基的基团。可以理解“取代”或“被......取代的”包含隐含的条件，即，所述取代符合取代的原子和取代基的允许的化合价，且所述取代形成稳定的化合物，例如不会自发地进行转化，例如通过重排、环化、消除等。如本文中使用的术语“取代的”被考虑为包含有机化合物所有可允许的取代基。在广泛的范围内，上述可允许的取代基包括非环状的和环状的、支链的和非支链的、碳环的和杂环的、芳香族的和非芳香族的有机化合物的取代基。上述可允许的取代基对于适当的有机化合物可以为1个或多个、相同的或不同的。出于本发明的目的，上述杂原子例如氮可以具有氢取代基及/或任何本文所述的有机化合物可允许的取代基，该
取代基满足的杂原子的化合价。
[0542] 术语“取代基”是指本文中所述的在基团上取代了氢原子的基团。任意取代基上的任意原子都可以被取代。取代基可以包括本文中任意取代基。示范的取代基包括但不限
于烷基(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12直链或支链烷基)、环烷基、卤代烷基(例如CF3等全氟烷基)、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、链烯基、炔基、环链烯基、杂环链烯基、烷氧基、卤代烷氧基(例如OCF3等全氟烷氧基)、卤代、羟基、羧基、羧酸酯基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、SO3H、硫酸酯基、磷酸酯基、亚甲二氧基(-O-CH2-O-，其中氧连接在邻近的原子上)、亚乙二氧基、氧代、硫代(例如C＝S)、亚氨基(烷基、芳基、芳烷基)、S(O)n烷基(其中，n为0-2)、S(O)n芳基(其中，n为0-2)、S(O)n杂芳基(其中，
n为0-2)、S(O)n杂环基(其中，n为0-2)、胺(单、二、烷基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、及它们的组合)、酯(烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基)、酰胺(单、二、烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、及它们的组合)、磺酰胺(单、二、烷基、芳烷基、杂芳烷基、及它们的组合)。一方面，基团上的取代基独立地为上述取代基的任一单个或任一子集取代基。另一方面，取代基本身可以被上述任一取代基所取代。
[0543] 如本文中使用的语言“选择性取代的”与语言“取代的或未取代的”替换使用。通常而言，术语“取代的”、无论在其之前是否有术语“选择性”，意味着指定基团的氢自由基被特定取代基的自由基所取代，假设取代形成稳定的或化学上可行的化合物。当就指定的原子使用时，术语“可取代的”意味着所连接的原子为氢自由基，氢原子能够被适当的取代基的自由基取代。除非另有说明，“选择性取代的”基团可以在各个基团可取代的位置具有取代基，当任何给定的结构中的多于1个的位置可以被多于1个选自规定基团的取代基取代
时，所述取代基在各个位置可以相同或不同。本发明预测取代基的组合优选为形成稳定的
或化学上可行的化合物的取代基组合。
[0544] 如本文中使用的术语“选择性取代的”是指取代的或未取代的。
[0545] 如本文中使用的术语“部分不饱和的”是指原子间包含至少1个双键或三键的基团。术语“部分不饱和的”包括环，例如具有1个或多个不饱和位点、但不完全为不饱和的芳基或杂芳基。
[0546] 术语“手性的”是指具有镜像伙伴的不重叠性特征的分子，而术语“非手性的”是指在它们镜像伙伴上为可重叠的分子。关于手性中心的命名法，“R”和“S”构型由IUPAC命名法(IUPAC Recommendations)定义。术语“对映异构体”是指互为不重叠的镜像关系的化合物的2个立体异构体。2个对映异构体的等摩尔混合物被称作“外消旋混合物”或“外
消旋物”。术语“异构体”或“立体异构体”是指具有相同的化学组成、但在空间上的原子或基团的排列不同的化合物。例如，异构体包括顺式(cis-)和反式(trans-)异构体、E-和
Z-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋
混合物、及其它的混合物。术语“非对映异构体”是指具有2个或多个不对称中心且分子不互为镜像关系的立体异构体。
[0547] 术语“给药(administration)”或“给予(administering)”包括本发明中对受试者导入化合物或其组合物的途径，以实现其预期的功能。给药途径的例子可以包括注射
(皮下的、静脉内的、非口服的、腹腔内的、鞘内的)、口服、吸入、直肠给药及经皮给药。药物组合物可以通过适合各种给药途径的形式给予。例如，所述组合物以片剂或胶囊的形式，通过注射、吸入、眼药水、软膏、栓剂等给药，通过注射、输液或吸入给药；通过药水或软膏局部给药；及通过栓剂直肠给药。优选口服给药。注射可以为快速注射(bolus)或可以为连续
的注入。取决于给药的途径，本文所述的化合物可以用经选择的材料包衣或置于所选择的
材料中，来保护其免受自然条件的影响，所述自然条件可能对实现其预期功能有不良影响。
本文所述的化合物或组合物可以单独给予、或连同上述任一其它试剂或药学上可接受的载
体或其两者给予。本文所述的化合物或组合物可以在给予其它试剂前、与试剂同时地、或在给予试剂后给予。进而，本文所述的化合物也能以前药的形式给予，所述前药在体内转化为其活性代谢物、或活性更强的代谢物。
[0548] 本文中所述的化合物的“生物活性”包括在应答的受试者或细胞中由本文中所述的化合物引起的所有活性。这包括由上述化合物引起的基因组的和非基因组的活性。
[0549] 如本文中使用的术语“抑制”和“抑制剂”是可测地减缓或停止纹状体富含酪氨酸磷酸酶(STriatal-Enriched tyrosine Phosphatase，STEP)的生成、或减少或去活化
STEP、或干扰STEP调节的生物途径的试剂。STEP的抑制剂包括本发明的化合物，例如式
(I)-(IX’)表示的化合物。在怀疑具有抑制STEP功能的化合物的存在下，可以通过直接或
间接测量STEP的活性来评价化合物，以确定其是否为抑制剂。测量STEP抑制的示例性方
法在本文中的实施例中进行说明。
[0550] “有效量(effective amount)”或“有效量(an amount effective)”是指在化合物或组合物在单一或多剂量给予受试者并在一段必需的时间之后、在处理细胞或治疗、减轻、缓和或改善障碍的症状(例如本文中所述的障碍)中有效的量。本文中所述的化合物的有效量可根据受试者的疾病状态、年龄和重量等因素、及本文中所述的化合物在受试者中引
起期望反应的能力而改变。可调整剂量方案，以提供最佳的治疗反应。本文所述的化合物
的治疗有益效果比任何毒性或有害效果(例如副作用)重要，有效量也是其中之一。术语
“有效量”包括以剂量及一段必需时间用以达成期望结果的有效量，例如在受试者中调节或调控STEP等蛋白质酪氨酸磷酸酶及/或治疗本文中所述的障碍，例如蛋白质酪氨酸磷酸酶
相关的障碍。示例性的障碍包括关于认知、学习以及记忆、神经形成的障碍。有效量也可影响神经可塑性、痛知觉、情绪和焦虑、及神经内分泌调控。
[0551] 本文所述的化合物的有效量可根据例如受试者的疾病状态、年龄及重量、以及本文所述的化合物在受试者中引起期望反应的能力而改变。可调整剂量方案，以提供最佳的
治疗反应。本位所述的化合物的治疗有益效果比任何毒性或有害效果(例如副作用)重要，
有效量也是其中之一。
[0552] 本文所述的化合物的治疗有效量(即有效剂量)可为约0.001至50mg/kg体重，优选为约0.01至40mg/kg体重，更优选为约0.1至35mg/kg体重，更优选为约1至30mg/
kg，进一步优选为约10至30mg/kg。本领域技术人员可以理解特定因素可影响有效治疗受
试者所需的剂量，包括但不限于疾病或障碍的严重程度、先前的治疗、受试者的一般健康及/或年龄、以及其他现存的疾病。进而，以治疗有效量的本文中所述的化合物治疗受试者，可包括单一治疗、或优选包括一系列的治疗。在一个实施例中，以范围在约0.1至20mg/kg体
重的本文所述的化合物治疗受试者，每周一次约1至10周之间，优选2至8周之间，更优选
约3至7周之间，进一步优选约4、5、或6周。也会理解本文中所述化合物的有效剂量可在
特定治疗的过程中增加或减少。
[0553] 如本文中使用的、化合物有效以预防障碍的量、或该化合物的“预防上有效量”是指单一或多剂量给予受试者、对预防或延迟障碍或障碍的症状开始发生或复发的有效量。
[0554] 语言“改善的生物特性”是指本文中所述的化合物中固有的增强了其体内的有效性的任何活性。在优选的实施方式中，该术语是指本文中所述的化合物任何定性或定量被
改善的治疗特性，例如降低的脱靶效应。
[0555] 术语“调节”是指在受试者的至少一个细胞亚群中，例如暴露在本文中所述的化合物或组合物的反应中的酶的活性增加或减少，例如STEP的活化或抑制作用，以达到期望的最终结果(例如治疗结果)。在一些实施方式中，本文所述的化合物抑制本文所述的靶，例
如STEP。在一些实施方式中，如本文所述的化合物活化了本文所述的靶，例如STEP。
[0556] 如本文中使用的术语“受试者”意指包括人类及非人类动物。示例性的受试者包括具有障碍的人类患者，例如本文中所述的障碍、或正常受试者。术语“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸡、两栖动物、爬行动物)以及哺乳动物，例如绵羊、狗、猫、牛、猪等非人类灵长类动物、驯养及/或农业有用的动物。
[0557] 如本文中使用的术语“治疗(treat)”或“治疗(treating)”被定义为将化合物或组合物单独或与第二化合物或组合物组合而应用或给予受试者例如患者、或将该化合物
或组合物应用或给予来自受试者的分离组织或细胞、例如细胞株，所述受试者例如为具有
障碍(例如本文中所述的障碍)、障碍症状、或易患病体质的患者，为了治疗、治愈、减轻、缓和、改变、补救、改良、改善或影响该障碍、该障碍的一个或多个症状或易患病的体质(例如预防至少一种障碍症状或延迟至少一种障碍症状的发作)。
[0558] 如本文中使用的语言“非口服的给药”及“非口服地给药”是指肠内及局部给药之外的给药模式，通常经由注射、且包括但不限于静脉内的、肌肉内的、动脉内的、鞘内的、囊内的、眼眶内的、心脏内的、皮内的、腹膜内的、经气管的、皮下的、表皮下的、关节内的、囊下的、蛛网膜下的、脊柱内的及胸骨内的注射以及注入。
[0559] 术语“前药(prodrug)”或“前药(pro-drug)”包括具有可在体内被代谢的基团的化合物。通常而言，该前药在体内经由酯酶或其他机制代谢成活性药物。前药及它们的用途的例子在本领域是熟知的(参见例如Berge et al.(1977)“Pharmaceutical Salts”、J. Pharm.Sci.66：1-19)。所述前药可在化合物的最终分离与纯化期间在原处制备、或经由将纯化的化合物以其游离酸形式或羟基与适合的酯化试剂分开反应而制备。通过使用羧酸处
理而将羟基转化为酯类。前药基团的例子包括取代的和未取代的、支链或非支链的低级烷
基酯基团(例如丙酸酯)、低级链烯基酯、二低级烷基-氨基低级烷基酯(例如二甲基氨基
乙基酯)、酰基氨基低级烷基酯(例如乙酰基氧基甲基酯)、酰基氧基低级烷基酯(例如新
戊酰基氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低级烷基酯(例如苯甲基酯)、取代的(例
如被甲基、卤代或甲氧基取代基)芳基及芳基-低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺、及羟基酰胺。优选的前药基团是丙酸酯及酰基酯。也包括经由体内其他机制而被
转变成活性形式的前药。
[0560] 语言化合物的“预防上有效量”是指本文中所述的化合物或其它本文所述的任何化学式表示的化合物，在单一或多剂量给予患者后预防或治疗疾病或病症有效的量。
[0561] 语言“降低的脱靶效应”意图包括当在体内给药时，由本文中所述的化合物所引起的任何不期望的副作用中的降低。在一些实施方式中，本文所述的化合物具有很少至没有的心及/或肺毒性(例如，当给予受试者时)。在一些实施方式中，本文所述的化合物具有
很少至没有引起幻觉的活性(例如，当给予受试者时)。
[0562] 术语“选择性的”是指对于第一靶的较高活性。在一些实施方式中，相对于第二靶，化合物对第一靶具有至少1.25倍、至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少10倍或至少100倍的较高选择性。在一些实施方式中，本文中所述的化合物，例如，相对于1个或多个其他蛋白质酪氨酸磷酸酶，式(I)-(IX’)表示的化合物对于STEP
具有选择性。
[0563] 术语“受试者”包括能够遭受血清素-受体-相关障碍的生物体、或可另外受益于本文中所述的本发明的化合物的给药的生物体，例如人类和非人类动物。优选的人类包含
遭受或易于遭受如本文中所述的血清素相关障碍或相关状态的人类患者。本发明的术语
“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如啮齿动物、小鼠等哺乳动物、及非人类灵长类动物等非哺乳动物，例如绵羊、狗、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。
[0564] 如本文中使用的语言“系统给药”、“系统地给药”、“外周给药”和“外周地给药”是指给予本文中所述的化合物、药物或其他材料，使其进入患者的系统并因此进行代谢及其他相似的处理，例如皮下给药。
[0565] 化合物
[0566] 本文所述的化合物可用于各种用途，例如治疗用途。许多化合物调节STEP活性，并可用于例如在受试者中例如抑制STEP。
[0567] 示例性化合物包括式(I)化合物：
[0568]
[0569] 其中L、R1、R2、R3、R4和m如上文中与式(I)相关部分所定义。
[0570] 示例性的化合物包括式(II)化合物：
[0571]
[0572] 其中L、R1、R9、Rd、X1、X2、X3、X4和t如上文中与式(II)相关部分所定义。
[0573] 示例性的化合物包括式(III)化合物：
[0574]
[0575] 其中L、R1、R4、R9、m和n如上文中与式(III)相关部分所定义。
[0576] 示例性的化合物包括式(IV)化合物：
[0577]
[0578] 其中R1、R4、R9、m和n如上文中与式(IV)相关部分所定义。
[0579] 示例性的化合物包括式(V)化合物：
[0580]
[0581] 其中R4、R7、R9、X、Y、Z、m和n如上文中与式(V)相关部分所定义。
[0582] 示例性的化合物包括式(VI)化合物：
[0583]
[0584] 其中R2、R4、R7、X1、X2、X3、X4、Z1、Z2和m如上文中与式(VI)相关部分所定义。
[0585] 示例性的化合物包括式(VII)化合物：
[0586]
[0587] 其中R4、R6、R9、m和n如上文中与式(VII)相关部分所定义。
[0588] 示例性的化合物包括式(VIII)化合物：
[0589]
[0590] 其中R4、R6、R9、m和n如上文中与式(VIII)相关部分所定义。
[0591] 示例性的化合物包括式(IX)或(IX’)化合物：
[0592]
[0593] 其中A、R9、X1、X2、X3、X4和t如上文中与式(I)相关部分所定义。
[0594] 本发明包含只在存在一个或多个富含同位素原子的方面不同的化合物。例如，除13 14 19
了用氘或氚取代氢、用富含 C或 C的碳取代碳、或以富含 F的氟取代氟之外，具有目前结
构的化合物在本发明的范围内。上述化合物例如在生物学鉴定中作为分析工具或探针、或
作为生物活性试剂是有用的。
[0595] 在本发明的化合物中，除非另有说明，不被具体地制定为特定同位素的任何原2 3
子是指代表该原子的任何稳定的同位素(例如氢、H或氘及 H或氚)。本文中所述的
化学式可能或可能不指出在某些位置的原子是否富含同位素。当结构式未言及在特定
位置是否富含同位素时，应该了解的是在所述特定位置的同位素是天然大量存在的、或
该特定位置富含1个或多个天然生成的稳定同位素。例如，式-CH2-表示下述可能的结
构：-CH2-、-CHD-或-CD2-。
[0596] 所述变量“D”被定义为氘。
[0597] 当提及本发明的化合物或本文中所述的化合物时，除了在该分子的组成原子之间可能有同位素的变化之外，术语“化合物(compound)”或“化合物(compounds)”是指具有相同化学结构的分子的集合。因此，对于本领域的技术人员而言，很清楚的是由含有指定原子的特定化学结构所表示的化合物将包含较少量的同位素异数体(isotopologue)，所述同
位素异数体在其结构中在一个或多个指定的氢位置具有氘原子。或者，由含有指定氘原子
的特定化学结构所表示的化合物将含有少量的同位素异数体，所述同位素异构体在一个或
多个指定的氘位置具有氢原子。在本发明的化合物中上述同位素异数体的相对量将取决于
下述因素，包括用于制备该化合物的氘代试剂的同位素纯度、及用于制备化合物的各种合
成步骤中氘掺入的效率。所述同位素异数体的总相对量将少于该化合物的55％。在其他实
施方式中，所述同位素异数体的总相对量体将少于该化合物的50％、少于45％、少于40％、少于35％、少于35％、少于15％、少于10％、少于5％、少于1％或少于0.5％。
[0598] 术语“同位素异数体”是指本发明的特定化合物只在其同位素组成上不同的物质。同位素异数体可在一个或多个位置的同位素富含量的水平不同、及/或富含同位素的位置
不同。
[0599] 本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心，且因此以外消旋物及外消旋混合物、单一对映异构体、个别非对映异构体及非对映体混合物的形式出现。本文中所述的是富含对映体的化合物(例如，解析为60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更高的对映体过量的化合物)。这些化合物的所有异构形式明显包含于本发明中。本发明的化合物也可
以含有键(例如碳-碳键)或可限制键旋转的取代基，例如由于存在环或双键而造成的限
制。因此，所有顺式/反式及E/Z异构体明确地包含在本发明中。本发明的化合物也可以
多个互变异构体的形式表示，在这种例子中，本发明明确地包含本文中所述的化合物的所
有互变异构体形式，即便可能只表示了单一互变异构体的形式(例如环系统的烷基化可导
致多处的烷基化，本发明明确地包含所有这些反应产物)。这些化合物的所有上述异构形成明确地包含在本发明中。本文中所述的化合物的所有结晶形式明确地包含在本发明中。
[0600] 能够以多种本领域已知的方法分离天然存在或合成的异构体。用来分开两种对映异构体的外消旋混合物的方法包括使用手性固定相的色谱法(参见例如“Chiral Liquid
Chromatography”，W.J.Lough，Ed.Chapman and Hall、New York(1989))。也可由传统的解决技术分离对映异构体。例如，可使用非对映体盐的形成及分级结晶而分开对映异构体。对于羧酸的对映异构体的分离，可通过加入对映体纯手性的碱而形成非对映体盐，所述碱例
如为番木鳖碱、金鸡纳碱、麻黄碱、马钱子碱等。或者，可使用对映体纯手性的醇类例如甲醇形成非对映体酯，接着，通过该非对映体酯的分离和水解，以得到游离的、富含对映体的羧酸。对于氨基化合物的光学异构体的分离，加入手性的羧酸或磺酸，例如樟脑磺酸、酒石酸、杏仁酸或乳酸可导致非对映体盐的形成。例如经由非对应异构体盐的形成，例如使用手性
的碱，例如(+)或(-)α-甲基苯甲基胺、或经由使用手性柱的高效液相色谱法，化合物可被解析为对映体过量(例如60％、70％、80％、85％、90％、95％、99％或更多)。在一些实施方式中，在手性柱上直接纯化产物，以提供富含对映体的化合物。
[0601] 取代基的组合及本发明所构想的变化只是那些能够导致形成稳定化合物的组合及变化。如本文中使用的术语“稳定的”是指具有足以允许制造的稳定性及维持该化合物
的完整性达到一段足够的时间来用于本文中详细所述的用途(例如对受试者治疗给药)的
化合物。
[0602] 本文中所述的式(I)-(IX’)表示的化合物，例如如上述发明内容中所提到。示例性的化合物示于实施例章节中的表X-XX中。
[0603] 合成方法
[0604] 本文中所述的化合物可通过多种合成方法而制备。在实施例部分示出了本文所公开化合物及所选择的本文所公开化合物的代表性实例的一般合成路线。
[0605] 如技术人员所理解，合成本文中化学式的化合物的进一步方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。此外，各种合成步骤可以按替换的次序或顺序来进行，以生成期望的化合物。对于合成本文中所述的化合物有用的合成化学转换及保护基团方法论(保护及去
保护)在本技术领域是已知的，且包括下述方法，例如在R.Larock、Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective
Groups inOrganicSynthesis，2d.Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L. Fieser and
M.Fieser，Fieser and Fieser ′ s ReagentsforOrganicSynthesis，John Wiley and
Sons(1994)；L. Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)中描述的方法、及后续版本中的方法。
[0606] 此外，本文中所述的化合物可在固体载体上制备。术语“固体载体”是指化合物所附着的材料，以帮助化合物的识别、分离、纯化、或化学反应选择性。这种材料在本技术领域中已知，且包括例如珠、小球、盘、纤维、凝胶、或颗粒，例如纤维素珠、微孔玻璃珠、硅胶、与二乙烯基苯选择性交联和与聚乙二醇选择性接枝的聚苯乙烯珠、聚丙烯酰胺珠、乳胶珠、与N，N’-乙烯基双丙烯酰胺选择性交联的二甲基丙烯酰胺珠、用疏水性聚合物涂布的玻璃颗粒、及具有坚硬或半坚硬表面的材料。所述固体载体选择性地具有例如氨基、羟基、羧基或卤代基团等官能团(参见Obrecht，D.and Villalgrodo，J.M.，Solid-Supported
Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound
Libraries，Pergamon-Elsevier Science Limited(1998))，且包括在下述技术中有用的固体载体，例如“分裂与汇集”或“平行”合成技术、固相与液相技术、及编码技术(参见例如Czarnik，A.W.，Curr.Opin.Chem.Bio.，(1997)1，60)。
[0607] 本文中所述的化合物可通过附带的适当的功能而修饰，以增强选择性的生物特性。所述修饰为在本技术领域已知，且包括那些增加进入给定生物房室(例如大脑、血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透力、增加口服可用性、增加溶解度以允许经由注射给药、改变代谢及改变排泄率。
[0608] 本文中所包含的是本文中所述的化合物的药学上可接受的衍生物或前药。“药学上可接受的衍生物或前药”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐、或其他衍生物(例如酰胺的酰亚胺酯)、其在给予接受者之后，能够(直接或间接地)提供本文
中所述的化合物。特别优选的衍生物及前药是那些当将该化合物给予哺乳动物时增加本发
明化合物的生物利用度(例如通过允许口服给予化合物以使更迅速地吸收入血)的衍生
物及前药、或相对于母体物质而言增强该母体化合物运送至生物房室(例如大脑或淋巴系
统)的衍生物及前药。在示例性的实施方式中，所述前药是一种衍生物，所述衍生物在本文中所述的化合物结构上包含附加的增强水溶解性或经由肠膜的主动运输的基团。在另一个
示例性的实施方式中，所述前药适合用于治疗或预防需要药物分子穿过血脑屏障的疾病和
病症。在优选的实施方式中，所述前药进入大脑，在大脑中被转变成药物分子的活性形式。
[0609] 本发明化合物的药学上可接受的盐包括由药学上可接受的无机和有机的酸及碱衍生的盐。适合的酸盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐(palmoate)、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及十一酸盐。由适当的碱衍生的盐包含碱金属
+
(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵及N-(烷基)4 盐。本发明也构想本文中所公开的化合
物的任何碱性含氮基团的季铵化作用。通过该季铵化作用，可获得水或油可溶的或可分散
的产物。
[0610] 评价化合物
[0611] 可使用各种方法评价化合物调节STEP活性的能力。评价方法包括体外分析法(例如基于酶的分析法)、体内基于细胞的信号传递分析法、及体内方法(例如在动物模型中测
试)。该评价方法可评价结合活性、磷酸酶活性、或STEP下游的活性、例如ERK的活性。
[0612] 例如，可使用基于荧光的磷酸酶分析法来评价本文中所述的化合物。可在该分析法中使用含有磷酸盐的试剂，其在磷酸酶的脱磷酸作用之后，生成荧光产物，该荧光产物可使用荧光计或荧光读板仪进行测定。数据可被表示为酶活性的抑制百分比(％)。对于显
示酶活化的化合物，数据可被表示为抑制作用的百分比，但具有负值。
[0613] 组合物及给药途径
[0614] 本发明也提供了药物组合物，包含有效量的本文中所述的化合物(例如，能够治疗或预防本文中所述病症的化合物，例如本文中任何化学式或本文中另外描述的化合物)
和药学上可接受的载体。
[0615] 本文中描述的组合物包含本文中所述的化合物(例如，本文中所述的化合物)、以及如果存在的话以达到调节疾病或疾病症状的有效量的额外治疗剂，包括本文中所述的治
疗剂。
[0616] 术语“药学上可接受的载体或佐剂”是指可与本发明的化合物一起给予患者的载体或佐剂，且该载体或佐剂不破坏其药理学活性，且当以足够运送治疗量的化合物的剂量
给药时，该载体或佐剂为无毒的。
[0617] 本发明药物组合物中可以使用的药学上可接受的载体、佐剂及赋形剂包括、但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化给药系统(SEDDS)，例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、用于药物剂型的表面活性剂例如吐温或其他类似的聚合物运送
基质(polymeric delivery matrices)、人类血清白蛋白等血清蛋白、磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾等缓冲物质、饱和的蔬菜脂肪酸的部分甘油混合物、水、盐类或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇及羊毛脂。环糊精，例如α-、β-、及γ-环糊精、或羟基烷基环糊精等化学修饰的衍生物，包括2-及3-羟基丙基-β-环糊精、或也可有利地使用其他溶解的衍生
物以增强本文中所述化学式的化合物的运送。
[0618] 本发明的药物组合物可口服、非口服、通过吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、口腔、阴道或经由植入型药盒给药，优选通过口服给药或经注射给药。本发明的药物组合物可含有任何现有无毒的药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。在一些例子中，该制剂的pH可使用药
学上可接受的酸、碱或缓冲液进行调节，以增强形成的化合物的稳定性或其运送形式。如本文中使用的术语非口服包括皮下的、皮内的、静脉内的、肌肉内的、关节内的、动脉内的、滑膜内的、胸骨内的、鞘内的、病灶内的及颅内的注射或注入技术。
[0619] 药物组合物可以为无菌可注射制剂的形式，例如，如无菌可注射水或油质的悬浮液。该悬浮液可根据本领域已知的技术、使用适当的分散剂或湿润剂(例如Tween80)和悬
浮剂进行配制。所述无菌可注射制剂也可为在无毒非口服的可接受的稀释剂或溶剂中的无
菌可注射溶液或悬浮液，例如，如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的赋形剂及溶剂中可被使用的是甘露醇、水、格林氏溶液及等渗的氯化钠溶液。此外，传统使用无菌、固定油作为溶剂或悬浮介质。出于该目的，可使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或甘油二
酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物在注射剂的制备中有用，如天然的药学上可接受的
油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是以它们的聚氧乙烯化的变化形式。所述油溶液或悬浮液也可含有长链醇类稀释剂或分散剂、或羧甲基纤维素或在药学上可接受的剂型如乳剂及/或
悬浮液的制剂中的类似分散剂。其它常用的表面活性剂，例如吐温或司盘(Spans)及/或
其他类似的乳化剂或生物利用度增强剂，其常用于药学上可接受的固体、液体的制备、或针对制剂的用途也可使用其他剂型。
[0620] 本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服给药，包括但不限于胶囊、片剂、乳剂及水性悬浮液、分散液和溶液。在用于口服用途的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。也可示例性地加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的口服
给药，有用的稀释剂包括乳糖及干燥的玉米淀粉。当口服给予水性悬浮液及/或乳剂时，可将该活性成分悬浮或溶解于油相，与乳化剂及/或悬浮剂混合。如果需要，可加入某些甜味剂及/或矫味剂及/或着色剂。
[0621] 本发明的药物组合物也可以栓剂的形式给予，用于直肠给药。所述组合物可通过将本发明的化合物与适当的非刺激性赋形剂混合而制备，所述赋形剂在室温下是固体，但
在直肠的温度下是液体，且因此将在直肠中融化，以释放活性成分。所述材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
[0622] 当期望的治疗涉及通过局部应用立即受影响的区域或器官时，本发明的药物组合物的局部给药是有用的。对于对皮肤的局部应用，该药物组合物应以含有该活性成分的适
合软膏配制，该活性成分悬浮或溶解在载体中。用于本发明化合物的局部给药的载体包括
但不限于矿物油、液体石油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，药物组合物可使用含有活性化合物的适当药水或霜来配制，该活性化合物与适合的乳
化剂一起悬浮或溶解在载体中。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸、聚山梨醇酯60、十六醇酯蜡、棕榈醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。本发明的药物组合物也可使用直肠栓剂制剂或以适合的灌肠剂局部地应用于下游肠道。局部的透皮贴剂也包含在
本发明中。
[0623] 本发明的药物组合物也可通过鼻用气雾剂或吸入而给予。所述组合物根据药物制剂领域中所熟知的技术进行制备，可使用苯甲醇或其他适合的防腐剂、用以增加生物利用
度的吸收促进剂、碳氟化合物、及/或本技术领域中已知的其他增溶剂或分散剂而制备成
在生理盐水中的溶液。
[0624] 当本发明的组合物包含本文中所述的化学式化合物和一个或多个额外的治疗剂的组合时，该化合物及额外的试剂都应该在约1至100％的剂量水平，更优选在单一疗法的
正常给药剂量的约5至95％。所述额外的试剂可作为多剂量方案的一部分而与本发明的化
合物分开给予。或者，这些试剂可为单一剂型的一部分，与本发明的化合物一起混合于单一组合物中。
[0625] 本文中所述的化合物可例如可通过注射、静脉内地、动脉内地、皮下地(subdermally)、腹腔内地、肌肉内地、或皮下地给药；或口服、口腔地、经鼻地、穿粘膜地、局部地在眼用制剂中、或通过吸入、以在约0.5至约100mg/kg体重的剂量、或以lmg及
1000mg/dose间的剂量给药，每4至120小时给药、或根据该特定药物的需要给药。本文中
的方法考虑了化合物或化合物组合物的有效量，以达到所期望的或声称的效果。典型地，本发明的药物组合物将每天给药约1至约6次，或者作为连续的注入给药。上述给药可以作
为慢性或急性的疗法。可以与载体材料结合以生成单一剂型的活性成分的量将根据治疗的
宿主及给药的特定模式而改变。典型的制剂含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。或
者，该制剂含有约20％至约80％的活性化合物。
[0626] 可能需要比上述列举的剂量更低或更高的剂量。用于任何特定患者的特定剂量及治疗方案取决于各种因素，包括使用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合、该疾病、病症或症状的严重程度和过程、患者针对该疾病、病症或症状的处置及治疗医师的判断。
[0627] 在改善患者的病症之后，如果需要的话，可给予维持剂量的本发明化合物、组合物或组合。接着，当症状已被减轻至所期望的水平时，作为症状的功能，可将给药的剂量或频率、或两者降低至保持改善病症的水平。然而，鉴于任何疾病症状的复发，患者可能需要长期基础的间歇治疗。
[0628] 治疗方法
[0629] 本文中所述的化合物和组合物可给予培养细胞，例如体外或离体，或给予受试者，例如体内，以治疗、预防及/或诊断各种障碍，包括以下本文中所述的障碍。
[0630] 本文中所述的化合物及组合物可被给予至受试者，例如使用本文中所述的方法，所述受试者遭受本文中所述的障碍的痛苦，例如得益于STEP调节(例如活化或抑制STEP)
的障碍。本文中所述的化合物及组合物可被给予受试者，例如使用本文中所述的方法，所述受试者具有患上本文中所述障碍的风险，例如得益于STEP调节(例如活化或抑制STEP)的
障碍。
[0631] STEP抑制剂可增加NMDA-R的磷酸化作用。因此，在一些实施方式中，本文中所述的化合物，例如抑制STEP的化合物可对治疗障碍有用，在该障碍中增强NMDA-R的磷酸化作
用是有益的。
[0632] STEP的抑制剂例如在CNS中可活化ERK1或ERK2激酶。因此，在一些实施方式中，本文中所述的化合物、例如抑制STEP的化合物可用于治疗障碍，在该障碍中活化ERK1或
ERK2激酶会是有益的。
[0633] 本文中所述的化合物可用于治疗各种障碍，包括CNS的障碍。示例性的障碍包括精神分裂症、分裂情感性障碍、严重抑郁症、双相性精神障碍、认知缺陷、轻度认知缺损(MCI)、阿尔茨海默症(AD)、注意力不足过动症(ADHD)、痴呆、广泛性焦虑症、恐慌症、强迫症、恐怖症、创伤后压力症候群、神经性食欲缺乏、药物成瘾、缺血性中风、头部创伤或脑损伤、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、脊髓小脑变性、运动神经元疾病、癫痫症、神经性疼痛、慢性疼痛、神经病、自闭症和自闭性障碍。
[0634] 本文中所述的化合物可用于治疗或预防中枢神经系统障碍，所述中枢神经系统障碍选自：精神分裂症；难治型、顽固型或慢性精神分裂症；情绪紊乱；精神障碍；情感障碍；
双相I型障碍；双相II型障碍；忧郁症；内因性抑郁症；严重抑郁症；忧郁型及难治型忧郁症；情绪障碍；循环性情感障碍；恐慌发作；恐慌症；广场恐怖症；社交恐惧症；强迫症；创伤后应激障碍；广泛性焦虑症；急性应激障碍；癔病；躯体化障碍；转换障碍；疼痛障碍；疑病症；造作性精神障碍；分离性障碍；性功能障碍；性欲障碍；性唤起障碍；勃起功能障碍；
神经性食欲缺乏；暴食症；睡眠障碍；适应障碍；酒精滥用；酒精中毒；药物成瘾；兴奋剂中毒；麻醉剂成瘾；快感缺乏；医源性快感缺乏；心理或精神原因的快感缺乏；与抑郁症相关的快感缺乏；与精神分裂症相关的快感缺乏；精神错乱；认知缺损；与阿尔茨海默症、帕金森氏病和其他神经退行性疾病相关的认知缺损；由阿尔茨海默症引起的认知缺损；帕金森
氏病及相关的神经退行性疾病；精神分裂症的认知缺损；由难治型、顽固型或慢性精神分
裂症引起的认知缺损；呕吐；晕动病；肥胖；偏头痛；疼痛(持续性疼痛)；智力迟钝；自闭症障碍(自闭症)；妥瑞氏症；抽动障碍；注意力不足/过动症；品行障碍；及唐氏综合征。
[0635] 本文中所述的化合物可用于治疗或预防障碍，所述障碍选自精神分裂症、分裂情感性障碍、双相性精神障碍、躁郁症、精神病、情绪和焦虑障碍、躁狂症、药物或物质成瘾、认知障碍、学习障碍、学习和记忆障碍、与认知缺损相关的老化及神经系统障碍；轻度认知缺损(MCI)、阿尔茨海默症、阿尔茨海默症相关的认知障碍、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、CADASIL综合征(伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病)、健忘症、
韦尼克-科尔萨科夫综合征、科尔萨科夫综合征、轻度颅脑损伤(MBTI)、颅脑损伤(TBI)、
脆性X染色体综合征、中风、注意力缺陷及多动症(ADHD)、强迫症(OCD)、创伤后应激障碍
(PTSD)、集中力缺失、自闭症、大脑性麻痹、脑病及发作性睡眠。所述障碍可能影响学习和记忆、神经形成、神经可塑性、痛知觉、情绪和焦虑、或神经内分泌调控。所述障碍可能为认知缺陷障碍。所述障碍可能包括痛知觉或神经内分泌调节。
[0636] 本文所公开的化合物也示出了低毒性，对于给予至哺乳动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠、兔、羊、马、猪、牛、猴、人)是安全的。
[0637] 精神分裂症
[0638] 在一些实施方式中，本文中所述的化合物或组合物可用于精神分裂症的治疗。精神分裂症是描述精神障碍的精神病学诊断，其特征在于知觉或现实表现的异常。在知觉上
的扭曲可能影响所有的五官感觉，包括视觉、听觉、味觉、嗅觉及触觉，但最常表现为幻听、偏执狂或怪异妄想、或胡言乱语及显著的社会或职业功能障碍的思考。症状的开始典型地
发生在成年早期，具有接近0.4-0.6％的人口受影响。诊断是基于患者的自我报告经验和观察到的行为。
[0639] 该障碍被认为主要影响认知，但其通常也促成伴有行为及情绪的慢性问题。具有精神分裂症的人很可能具有额外的(共存的)障碍，包括严重抑郁症及焦虑症。社会问题，
例如长期失业、贫穷及无家可归是常见的。进而，由于增加的心理健康问题以及较高的自杀率，具有该障碍的人的平均预期寿命比没有该障碍的人少10至12年。
[0640] 精神障碍的诊断和统计手册(DSM)含有精神分裂症的5个子分类。这些包括偏执型(其中存在妄想及幻觉，但不存在思考障碍、紊乱行为、及情感冷淡)；错乱型(也已知青春型精神分裂症，其中思考障碍和情感贫乏是一起存在的)；紧张型(该受试者可为几乎
不能移动的或展现激动的、无目的的动作；症状可包含紧张型木僵及蜡样屈曲)；未分化型(存在精神病的症状，但还未到达偏执狂、错乱型或紧张型的标准)；以及残余型(其中只存在低强度的阳性症状)。
[0641] 疾病及相关健康问题的国际统计分类(第10次修订版)定义了两种额外的子类型。该子类型包括精神分裂症后的忧郁症(在精神分裂症结束之后一段时期出现的抑郁发
作，其中可能仍存在一些低水平的精神分裂症症状)；及简单型精神分裂症(没有精神病发
作历史的显著阴性症状的不知不觉和逐渐的发展。)
[0642] 用于治疗精神分裂症的试剂可改善在精神分裂症急性时期的所谓阳性症状，例如幻觉、妄想、兴奋等。用于治疗精神分裂症的试剂也可改善所谓的阴性症状，该阴性症状在精神分裂症的慢性时期中观察到，例如冷漠、情绪化的忧郁症、思想迟钝(hyposychosis)
等。
[0643] 分裂情感性障碍
[0644] 分裂情感性障碍是描述精神障碍的精神病学诊断，其特征在于振奋的抑郁的情绪反复发作、或同时有振奋或抑郁的情绪，而与知觉的扭曲交替或一起发生。该障碍的知觉扭曲构成要素，即所谓的精神病可影响所有的五官感觉，包括视觉、听觉、味觉、嗅觉及触觉，但最常表现为幻听、偏执狂或怪异妄想、或胡言乱语及具有显著的社会及职业功能障碍的
思考。该障碍的振奋的、抑郁的或同时振奋和抑郁的情绪发作构成要素，即所谓的情感障
碍，被广泛地识别为该疾病的抑郁型及双相型；所述区分是基于该个体是否曾经具有躁狂
的、轻躁狂的或混合的发作。症状的开始通常在早期成年期开始，且很少在童年时期被诊断(13岁之前)。该障碍的终生患病率是不确定的(由于使用不同的诊断标准的研究)，虽然
通常一致认为少于百分之一，且可能在0.5％至0.8％的范围内。诊断是基于该患者的自我
报告经验和观察到的行为。目前没有用于分裂情感性障碍的实验室试验。作为一个群组，
具有分裂情感性障碍的人与具有精神分裂症的人相比具有更有利的预后，但与具有情感障
碍的人相比具有较差的预后。
[0645] 该障碍被认为主要影响认知及情感，但也通常促成关于行为和积极性的持续问题。具有分裂情感性障碍的人很可能具有额外的(共存的)病症，包括焦虑症及物质滥用。
社会问题、例如长期失业、贫穷及无家可归是常见的。进而，由于增加的心理健康问题及较高的自杀率，具有该障碍的人的平均预期寿命比没有该障碍的人短。
[0646] 认知缺陷
[0647] 使用本文中所述的化合物或组合物的治疗可以改善与认知相关的障碍相关的认知缺陷。认知缺陷是包容性术语，用来描述作为认知表现的障碍的任何特征。术语可以用
全球智力表现来描述缺陷，例如智力迟钝，其可描述认知能力中的特定缺陷(学习障碍、诵读困难)，或其可描述药物诱导的认知/记忆损伤，例如使用酒精和苯并二氮 可看到的损
伤。认知缺陷可为先天的或由环境因素造成的，例如脑损伤、神经障碍、或精神疾病。
[0648] 示例性的认知相关障碍(例如认知机能障碍)包括、但不限制于轻度认知缺损(MCI)、痴呆、精神错乱、遗忘症、阿尔茨海默症、帕金森氏病和亨廷顿舞蹈病；记忆障碍包括与忧郁症相关的记忆缺陷、老年性痴呆、阿尔茨海默症的痴呆；认知缺陷或与神经病学的障碍相关的认知机能障碍，例如包括帕金森氏病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、阿尔茨海默症、忧郁症、精神分裂症及其他精神障碍，例如偏执狂及躁郁症；精神分裂症中的认知机能障碍；
注意力及学习的障碍，注意力缺陷障碍(例如注意力缺陷多动症(ADHD))和诵读困难；与发
展精神障碍相关的认知机能障碍，例如唐氏综合征及脆性X染色体综合征；执行功能丧失；
学习资讯丧失；血管性痴呆；精神分裂症；认知衰退；神经变性疾病；以及其他痴呆，例如由于HIV疾病导致的痴呆、头部创伤、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克雅氏病、或由于多重病因的痴呆。认知相关的障碍也包括但不限于与MCI相关的认知机能障碍及痴呆，例
如路易小体、血管性、及中风后的痴呆。与外科手术、创伤性脑损伤或中风相关的认知机能障碍也可按照本文中所述的实施方式治疗。
[0649] 严重抑郁症
[0650] 严重抑郁症(也已知为临床忧郁症、严重抑郁障碍、单相忧郁症、或单相障碍)是一种以普遍的情绪低落、自尊心低落、及对通常有乐趣的活动失去兴趣或愉悦为主要特征
的精神障碍。严重抑郁障碍的种类包括例如非典型忧郁症、抑郁型忧郁症、精神病性忧郁
症、紧张性忧郁症、产后忧郁症、及季节性情感障碍。
[0651] 双相性精神障碍
[0652] 双相性精神障碍，也被称为躁郁症、躁狂抑郁性精神病、躁狂忧郁症或双相情感障碍，是一种精神病学上的诊断，用来描述一种情感障碍，该情感障碍是以一个或多个临床上称为躁狂症或较轻微轻躁狂症的异常振奋情绪的发作时期来定义。经历过躁狂发作的个体也通常会经历抑郁发作或症状，或同时具有躁狂症及忧郁症特征出现的混合发作。这些发
作通常被“正常”情绪隔开，但在一些个体身上，忧郁症及躁狂症可能会快速地交替、被称为快速循环。极端的躁狂发作有时可导致精神病症状，例如妄想和幻觉。基于情绪发作经历
的性质和严重度，该障碍被细分为双相I、双相II、循环性精神病、及其他类型；该系列通常被描述为双相谱。
[0653] 焦虑症
[0654] 焦虑症是一种包含多种不同形式的异常及病态恐惧和焦虑的总称。当前精神病学诊断的标准承认广泛的焦虑症。近来报告发现多达18％的美国人可能被一种或多种焦虑症
困扰。
[0655] 广泛性焦虑症是一种常见的慢性障碍，其特征在于不针对任何单一目标或情况的长期焦虑。遭受广泛性焦虑症的人经历非特异性且持久的恐惧和烦恼，并变得过于关注日
常事务。广泛性焦虑症是最常见的影响老年人的焦虑症。
[0656] 在恐慌症下，一个人经历强烈恐怖和忧惧的短暂发作，通常具有发抖、震惊、困惑、头晕、恶心、难以呼吸的特征。这些由APA定义为突然发生且在十分钟内到达最高点的恐惧或不适感可以持续数小时，并可以被压力、恐惧、或甚至锻炼所触发；尽管其明确的起因并非总是显而易见的。除了反复发生的意外的恐慌发作之外，恐慌症的诊断也需要上述发作具有慢性结果：不是担心该发作的潜在影响、持续担心将来的发作，就是对发作相关行为生成重大改变。因此，那些遭受恐慌症所苦的人会经历甚至特定恐慌发作之外的症状。恐慌
症患者通常会注意到心跳的正常改变，导致他们会认为自己的心脏有问题或将要有另一次
的恐慌发作。在某些情况下，对身体机能的提高警觉(过度警觉)会在恐慌发作时发生，其
中，任何感知的生理变化都会被认为是可能危及生命的疾病(即极端疑病症)。
[0657] 强迫症是一种主要具有重复性困扰(令人痛苦的、持续的及侵入性的想法或印象)及强迫行为(进行特定行为或习惯的冲动)特征的焦虑症。该OCD思考模式可被比作
迷信，且达到一个包括事实上并不存在的对因果关系的信念的程度。该过程通常是完全不
合逻辑的；例如，强制以某种方式走路是用来减轻对即将来临痛苦的困扰。而且在许多情况下，该强迫作用是完全无法解释的，单纯是一种冲动去完成因紧张而触发的习惯。在少数情况下，OCD患者可能只经历困扰而非明显的强迫行为；只有非常少数的患者经历强迫行为。
[0658] 焦虑症的最大的单一种类是恐怖症，其包含所有被特定刺激或情况所触发的恐惧及焦虑。患者典型地预期跟他们所惧怕的对象接触所生成的可怕结果，该对象是从一只动
物到一个地点到体液的任何东西。
[0659] 创伤后应激障碍或PTSD是一种起因于创伤性经验的焦虑症。创伤性后压力可以源自极端情形，例如战斗、强奸、作为认知的情况、或甚至严重的意外。其也可能源自于长期(慢性)与严重的压力源的接触，例如有些军人可以承受个别战斗但无法应对持续的战斗。
一般的症状包括幻觉重现、回避行为及忧郁症。
[0660] 组合疗法
[0661] 在一些实施方式中，用额外的治疗剂对受试者进行治疗。这些额外的试剂包括非典型抗精神病药物，例如阿立哌唑、氯氮平、齐拉西酮、利培酮、喹硫平、奥氮平、氨磺必利、阿塞那平、伊潘立酮、美哌隆、帕潘立酮、哌罗匹隆、舍吲哚及舒必利；及典型的抗精神病药物，例如氟哌啶醇、吗茚酮、洛沙平、甲硫达嗪、吗茚酮、氨砜噻吨、哌咪清、氟奋乃静、三氟拉嗪、美索达嗪、氯普噻吨、氯丙嗪、奋乃静、三氟丙嗪及氯哌噻吨。
[0662] 临床成果
[0663] 在一些实施方式中，使用本文中所述的化合物或组合物来治疗，例如，使用本文中所述的方法，改善一个或多个临床成果。例如，在一些实施方式中，用本文中所述的化合物或组合物来治疗可改善认知功能。认知功能的要素包括记忆、定位、注意力、推理、语言及实践。
[0664] 在一些实施方式中，临床成果可使用已知的方法来评估。所述方法之一是简明精神病评定量表(BPRS)，一种传统上用来评价治疗精神分裂症药物的效果的普通精神病理学
的多项目目录。该BPRS精神病群(概念紊乱、幻觉行为、多疑及不寻常思考)被认定为是
一个用来积极地评估精神病精神分裂症患者的子集。
[0665] 在一些实施方式中，临床成果可使用7点临床总体印象量表(CGI)来评估，其是一种常用于症状严重度、治疗反应及治疗效力的测量方式。该CGI反映出对精神分裂症的临
床现象非常熟悉的观察员对患者的整个临床状态的印象。
[0666] 在一些实施方式中，临床成果可使用30项阳性和阴性症状量表(PANSS)来评估。该名称是指美国精神病学协会定义的精神分裂中的两种症状：阳性症状是指正常功能的过
度或扭曲(例如幻觉和妄想)，阴性症状表示正常功能的缩减或丧失。
[0667] 在一些实施方式中，临床成果可使用评估阴性症状的量表(SANS)来评估。SANS对五种症候群进行评估以获得临床患有精神分裂症的患者中阴性症状的评级。五种症候群
为：情感迟钝；失语症(贫乏思考)；无动机/冷漠；快感缺乏/无社会性；及注意障碍。评
估是基于六点量表来实施。
[0668] 本发明由下述实施例进一步说明，该实施例用来说明而不限定本发明的范围。
[0669] 实施例
[0670] 缩写：
[0671] DCM：二氯甲烷
[0672] EA、EtOAc或AcOEt：乙酸乙酯
[0673] PE：石油醚
[0674] DIPEA：二异丙基乙基胺
[0675] TEA：三乙基胺
[0676] rt：室温
[0677] SOCl2：亚硫酰氯
[0678] POCl3：氧氯化磷
[0679] THF：四氢呋喃
[0680] NaOAc：醋酸钠
[0681] MeOH：甲醇
[0682] i-AmOH：异戊醇
[0683] NaH：氢化钠
[0684] NaBH3CN：氰基硼氢钠
[0685] n-BuLi：正丁基锂
[0686] LHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
[0687] LDA：二异丙基氨基锂
[0688] i-PrOH：异丙醇
[0689] Na2SO4：硫酸钠
[0690] MgSO4：硫酸镁
[0691] MeCN：乙腈
[0692] NaOH：氢氧化钠
[0693] EtOH：乙醇
[0694] CuI：碘化亚铜(I)
[0695] Pd(PPh3)2Cl2：反式-双(三苯基膦)二氯化钯(II)
[0696] MsCl：甲磺酰氯
[0697] BINAM：[1，1’-联二萘]-2，2’-二胺
[0698] Xphos：2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯
[0699] Sphos：2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯
[0700] DavePhos：2-(二环己基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯
[0701] Cs2CO3：碳酸铯
[0702] K2CO3：碳酸钾
[0703] Na2CO3：碳酸钠
[0704] Mwave或μW或mW：微波
[0705] t-BuOH：叔丁醇
[0706] K3PO4：磷酸钾
[0707] Pd(APhos)2Cl2：双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)
[0708] Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)
[0709] Pd(dppf)2Cl2：[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
[0710] Pd(OAc)2：醋酸巴(II)
[0711] Pd2dba3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
[0712] Pd-118：二氯[1，1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)
[0713] Xantphos：4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽
[0714] BINAP：(±)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘
[0715] EDCI或EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
[0716] HOBt：羟基苯并三唑
[0717] NH4OH：氢氧化铵
[0718] H2O：水
[0719] Pd/C：巴碳
[0720] DMF：N，N-二甲基甲酰胺
[0721] KOCN：氰酸钾
[0722] WSC-HCl或WSCDI：水溶性碳二亚胺氢氯酸盐
[0723] HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯
[0724] HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯
[0725] Py-Brop：三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐
[0726] BOP：苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐
[0727] DBU：二氮杂(1，3)双环[5.4.0]十一碳烯
[0728] DMSO：二甲基亚砜
[0729] LCMS：液相色谱质谱联用法
[0730] HPLC：高效液相色谱法
[0731] DMA：N，N-二甲基乙酰胺
[0732] h：小时
[0733] TLC：薄层色谱法
[0734] TFA：三氟乙酸
[0735] Et3N：三乙胺
[0736] DIPEA：N，N-二异丙基乙基胺
[0737] O.N：过夜
[0738] TBSO：叔丁基二甲基甲硅氧基
[0739] DME：二甲氧基乙烷
[0740] NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮
[0741] PS-BEMP：聚苯乙烯固载2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷
[0742] PBr3：三溴化磷
[0743] NaOtBu：叔丁醇钠
[0744] KI：碘化钾
[0745] PPh3：三苯基膦
[0746] NMM：N-甲基吗啉
[0747] HCHO：甲醛
[0748] PG：保护基
[0749] ISCO：Teledyne ISCO精制系统
[0750] BINAM：1，1’-二萘基-2，2’-二胺。
[0751] DABCO：1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
[0752] Ac2O：乙酸酐
[0753] N2：氮气
[0754] NaHCO3：碳酸氢钠
[0755] NaNO2：亚硝酸钠
[0756] Ar：氩气
[0757] 一般实验：
[0758] 在进行生物学评价之前，所有列举的目标化合物被全面分析和定性(TLC、LCMS、1
H-NMR)。在天然的二氧化硅254F盘上进行薄层色谱。用紫外线或磷钼酸完成可视
1
化。H-NMR光谱被记录在多重NMR波谱仪上，以在Avance III400Ultra shield-plus
TM数字光谱仪上的400MHz，或以使用Varian Mercury300Plus光谱仪的300MHz，分别
1
以400MHz或300MHz确定。DMSO-d6中、300.13MHz下，H-NMR光谱也被记录在Bruker
Spectrospin300MHz光谱仪上，以TMS作为内标，且被指定为Bruker300Hz。NMR任务是基于
1 13 1
H、C、HCOSY、HMBC及HMQC光谱的组合。偶合常数以赫兹(Hz)给出。通过蒸馏获得无水
二氯甲烷、四氢呋喃、及二甲基甲酰胺，且其他的材料为试剂级别。
[0759] LC-MS方法列于此：
[0760] 方法A：流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.01％TFA/MeCN；梯度：B＝5％-95％在1.5min内；流速：2.0mL/min；柱：sunfire-C18，50×4.6mm，3.5um；
[0761] 方法B：流动相：A＝10mM NH4HCO3/H2O，B＝MeCN；梯度：B＝5％-95％在1.5min内；流速：2.0mL/min；柱：Xbridge-C18，50×4.6mm，3.5um；
[0762] 方法C：流动相：A＝10mM甲酸铵/H2O/4.9％MeCN，B＝MeCN；梯度：B＝5％-100％在2.0min内；流速：2.5mL/min；柱：Atlantis T33uM4.6×30mm
[0763] 方法D：流动相：A＝0.1％甲酸/H2O/4.9％MeCN，B＝MeCN；梯度：B＝5％-100％在2.0min内；流速：2.5mL/min；柱：Atlantis T33uM4.6×30mm
[0764] 方法E：流动相：A＝0.05％TFA/H2O，B＝0.05％TFA/MeCN；梯度：B＝5％-100％在 3.0min 内；流 速：0.8mL/min；柱：CAPCELL PAKC18(Shiseido，UG120，3mM，2.0mm I.D.×50mm)。
[0765] PREP-HPLC代表性的条件列于此：
[0766] PREP-HPLC条件A(碱性流动相)：
[0767] 仪器：Gilson281
[0768] 流动相：A＝0.01％NH4HCO3/H2O，B＝MeCN
[0769] 流速：40.0mL/min
[0770] 柱：AGT Venusil XBP C18，10.0um，30mm×100mm
[0771] PREP-HPLC条件B(碱性流动相)：
[0772] 仪器：Gilson281
[0773] 流动相：A＝NH3-H2O，10mmol/L，B＝MeCN
[0774] 流速：40.0mL/min
[0775] 柱：Waters X-Bridge，5.0um，30mm×150mm
[0776] PREP-HPLC条件C(碱性流动相)：
[0777] 仪器：Gilson281
[0778] 流动相：A＝0.01％NH4HCO3/H2O，B＝MeCN
[0779] 流速：30.0mL/min
[0780] 柱：Shimadzu PRC-ODS，10.0um，20mm×250mm
[0781] 梯度：B＝xx％-yy％0.0至8.0min
[0782] yy％-95％8.0至8.2min
[0783] 95％-95％8.2至11.0min
[0784] 下列表格给出了梯度代表性的值(xx％-yy％)与相应化合物在LC-MS上的保留时间的关系。
[0785] 25％-30％0.5-1.0min
[0786] 30％-50％1.0-1.5min
[0787] 50％-70％1.5-1.75min
[0788] 70％-90％1.7-2.0min
[0789] PREP-HPLC条件D：
[0790] 仪器：Waters600泵，Waters2996，光电二极管阵列检测器、WatersMicromass ZQ，Gilson215液体处理机。
[0791] 流动相：A＝0.05％TFA/H2O，B＝MeCN
[0792] 流速：36.0mL/min
[0793] 柱：Shiseido CAPCELL PAK C18，UG120，5uM，20mm I.D.×50mm
[0794] 梯度：B＝5％-100％，0.0至4.0min
[0795] 方案1：合成通式i化合物的一般路线
[0796]
[0797] 方案2：式i化合物的代表性合成方法(参见方案1)
[0798]
[0799] 方法A：2-氨基-4-氯代苯甲酰胺(i-a)向2-氨基-4-氯代苯甲酸(3.42g，20mmol)的DMF(45mL)混合物中加入HOBt(2.70g，20mmol)。搅拌10分钟后，向混合物中加
入EDC盐酸盐(3.82g，20mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌2小时。0℃剧烈搅拌下加
入NH4OH(28％，5mL)。加入后，将混合物在室温下再搅拌2小时。将反应混合物伴随搅拌
逐滴加入到水(200mL)中，然后形成沉淀。收集沉淀并真空干燥，以获得2.98g灰色固体的
i-a(收率为87.6％)。LCMS m/z＝171.0(M+1)，173.0(M+3)(方法B)(保留时间＝1.39
分钟)。
1
[0800] H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.27(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，6.68(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，5.50-5.82(m，4H).
[0801] 方案3：式ii化合物的代表性合成方法
[0802]
[0803] 方法B：2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸(ii-a)向2-氨基-3-甲氧基苯甲酸(10.0g，60mmol)的DMSO(80mL)溶液中逐滴加入HBr(33％的HOAc溶液，40mL)。将
所得的溶液搅拌过夜，然后倾倒入水(600mL)水中。收集沉淀，为14.1g目标产物2-氨
基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸，收率为96％。LCMSm/z＝246.0，248.0(M+1)(方法B)(保留
时间＝1.159分钟)。
[0804] 方案4：合成通式iv化合物的一般路线
[0805]
[0806] 方案5：合成通式vi化合物的一般路线
[0807]
[0808] 偶联条件的方法C：
[0809] C1：CH2Cl2/TEA
[0810] C2：吡啶/THF
[0811] 氯化条件的方法F：
[0812] F1：SOCl2/DMF/80℃
[0813] F2：POCl3/
[0814] F3：POCl3/甲苯/100℃
[0815] F4：PBr3/CH2Cl2/DMF/60℃
[0816] 偶联条件的方法G：
[0817] G1：i-PrOH/0.1N HCl/85-100℃
[0818] G2：NaH/DMF
[0819] G3：K2CO3/DMF/60℃
[0820] 偶联条件的方法H：
[0821] H1：Pd2(dba)3/Xantphos/Cs2CO3/二氧杂环己烷/85-100℃
[0822] H2：Pd2(dba)3/BINAP/NaOtBu/二氧杂环己烷/60℃
[0823] 方案6：式vi化合物的代表性合成方法(参见方案4和5)
[0824]
[0825] 方法C1：N-(2-氨甲酰基-4-甲氧基苯基)烟酰胺(iii-a)向250mL圆底烧瓶中加入2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺(1.900g，11.43mmol)和氯化烟碱盐酸盐(2.035g，
11.43mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液。将混合物冷却至0℃，并在搅拌下逐滴加入三乙胺
(4.35mL，31.2mmol)。然后使反应物升温至室温过夜。反应完全后，将所得的沉淀过滤并用二氯甲烷、水和乙醚洗涤，生成白色固体状的标题化合物(2.14g，7.5mmol，76％)。
[0826] LC-MS m/z＝272.1(M+1)(保留时间＝1.31)。
[0827] 方法C2：N-(2-氨甲酰基-4-甲氧基苯基)烟酰胺(iii-a)向圆底烧瓶中加入2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺(28.3g，170mmol)和氯化烟碱盐酸盐(31.8g，179mmol)在THF
中的溶液。将混合物冷却至0℃，在搅拌下逐滴加入吡啶(55.1mL，681mmol)。使反应物升
温至室温过夜。反应完全后，真空下除去挥发物。将固体剩余物粉碎，并加入水(300mL)、MeOH(100mL)和氨水(20mL)。搅拌混合物15分钟，将形成固体的化合物过滤，并用MeOH-水
洗涤。干燥化合物以获得浅黄色粉末状标题化合物(45.9g，99％)。
[0828] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.69(s，1H)，9.09(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)，8.79(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.54(d，J＝9.1Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.25(ddd，J＝ 8.0，2.4，1.7Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.62(ddd，J＝8.0，4.8，0.9Hz，1H)，7.46(d，J＝2.9Hz，1H)，7.19(dd，J＝9.1，2.9Hz，1H)，3.82(s，3H).
[0829] 方案7：式iv化合物的代表性合成方法(参见方案5)
[0830]
[0831] 方法D：7-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(iv-b)
[0832] 向3L圆底烧瓶中加入2-氨基-4-溴代苯甲酸甲酯(100g，435mmol)和3-氰基吡啶(91g，869mmol)，并用冰浴冷却。将HCl在1，4--二氧杂环己烷(1.2L)中的饱和溶液
加入。室温下搅拌反应物3天，然后用乙醚稀释(1.2L)，使产物沉淀。将沉淀物过滤并用
乙醚(500mL)洗涤。将包括7-溴-4-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉和7-溴-2-(吡
啶-3-基)喹唑啉-4-醇的粗产物下置入圆底烧瓶中，然后加入EtOH(1L)和H2O(1L)，之后
在0℃加入50w/v％的NaOH溶液(200mL)。将反应物升温至65℃并搅拌5小时，将4-甲氧
基喹唑啉衍生物完全分离以获得所需产物。将溶剂浓缩至最小量，然后向溶液中加入1L乙
醇，将所需产物沉淀。过滤产物以获得7-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇的钠盐。将
盐通过悬浮在2L的乙醇(2L)中同时用冰浴冷却而中和，然后缓慢加入Ac2O(200mL)。通过
过滤收集产物，并用乙醇洗涤，在60℃下干燥以产生白色粉末状的7-溴-2-(吡啶-3-基)
喹唑啉-4-醇(120g，92％)。
[0833] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.86(brs，1H)，9.29(d，J ＝ 2.2Hz，1H)，8.77(dd，J＝ 4.8，1.5Hz，1H)，8.63-8.39(m，1H)，8.07(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，7.96(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H).
[0834] 6-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(iv-c)
[0835] 向350mL密封的管中加入3-氰基吡啶(2.67g，25.6mmol)和2-氨基-5-溴代苯甲酸甲酯(5.90g，25.6mmol)在4M氯化氢的1，4--二氧杂环己烷(100ml，400mmol)溶液中。
将混合物在120℃下搅拌48小时。冷却至室温后，过滤收集沉淀，随后用二氧杂环己烷、甲醇和醚洗涤。将分离的盐酸盐加入水(150mL)中，用NH4OH溶液碱化至pH为8。所得的沉
淀通过过滤收集，用水、甲醇和醚洗涤，干燥以获得粗产物，用乙醇重结晶生成5.72g白色固体状的6-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(74％)。
[0836] LC-MS m/z＝302.3(M+1)(方法C)(保留时间＝1.59min)。
[0837] 方法E：6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(iv-a)
[0838] N-(2-氨甲酰基-4-甲氧基苯基)烟酰胺(2.40g，8.8mmol，1.0eq)在乙醇(60mL)中的混合物用NaOH(1.76g，44mmol，5.0eq)处理。将所得的混合物室温下搅拌过夜。反应
完全后，真空除去挥发物。将水(100mL)加入剩余物中，通过缓慢加入HCl水溶液(4N)将
混合物的pH调节至～5或6。收集所得的沉淀并干燥，产生2.20g黄色固体状的6-甲氧
基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(收率98.6％)。LCMS m/z＝254.1(M+1)(方法B)
(保留时间＝1.336min)。
[0839] 方法F1：4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(v-a)
[0840] 将6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(1.20g，4.74mmol)和催化剂DMF加入SOCl2(10mL)中。所得混合物在65℃下搅拌2小时。反应完成并冷却后，将混合物
小心倒入冰水中。缓慢加入0℃的NH4OH以将pH调节至7。收集所得的固体并干燥，产生
900mg米色固体状的4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(定量收率)。LCMS m/z
＝271.9(M+1)(方法A)(保留时间＝1.610min)。
[0841] 方法F2：4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(v-a)
[0842] 在密封的管中，将三氯氧磷(11mL，120mmol)加入6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.70g，10.66mmol)。将混合物在120℃下加热12小时。冷却后，将剩余的
三氯氧磷真空除去，留下棕褐色固体。在冷却和搅拌下将剩余物加入至冰水混合物(100mL)中。通过逐滴加入28％的氢氧化铵并持续搅拌30分钟而将悬浮液的pH值调节至约pH9。
将所得的固体过滤以得到棕褐色固体状的期望产物(2.55g，9.39mmol，88％)。LC-MS m/
1
z＝272.0(M+1)(保留时间＝2.05)H NMR(300MHz，DMSO)δ9.55(s，1H)，8.81-8.64(m，
2H)，8.09(d，J＝9.2Hz，1H)，7.78(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，
7.49(d，J＝2.5Hz，1H)，4.00(s，3H).
[0843] 方法F3：4-氯-6-乙氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(v-b)
[0844] 室温下，向6-乙氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(34g，0.127mol)在甲苯(50mL)中的悬浮液中加入三氯氧磷(47.4mL，0.509mol)。将混合物回流6小时。蒸发溶剂
并在冷却条件下向剩余物中加入水。通过缓慢添加NaOH水溶液而将混合物中和至pH为7，
并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤和蒸发后，将
粗产物通过柱色谱法用NH-硅胶纯化(用CH2Cl2洗脱)，以得到白色粉末状的标题化合物
(33.2g，91％)。
[0845] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.74(dd，J＝2.2，0.9Hz，1H)，8.80(ddd，J＝8.0，2.3，1.7Hz，1H)，8.72(dd，J ＝ 4.8，1.7Hz，1H)，8.02(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，7.60(dd，J ＝ 9.2，
2.8Hz，1H)，7.41-7.48(m，2H)，4.24(q，J＝7.0Hz，2H)，1.53(d，J＝7.0Hz，3H).
[0846] 方案8：式v化合物的代表性合成方法(见方案5)
[0847]
[0848] 方法F4：4-溴-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(v-c)
[0849] 向含有6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.30g，5.13mmol)和二氯甲烷(20mL)的密封管中加入1M三溴化磷的二氯甲烷溶液(10.3mL，10.3mmol)和
DMF(2mL)。将反应混合物在60℃下加热4小时。冷却后，蒸发掉过量的二氯甲烷，留下棕褐色剩余物。冷却下将固体加入冰水混合物(100mL)中，室温下搅拌。通过滴加28％的氢氧化铵将悬浮液的pH调节至pH约9，继续搅拌30分钟。将所得的固体过滤以获得期望的棕褐
色固体状的产物(1.49g，4.71mmol，92％)。LC-MS m/z＝318.3(M+2)(保留时间＝2.19)。
[0850] 方法G1：N-(6-氯吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-b)
[0851] 将4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(300mg，1.10mmol)和6-氯吡啶-2-胺(568mg，4.40mmol)在0.5N HCl/i-PrOH(10mL)中的混合物于85℃下搅拌7小时。
收集黄色沉淀，用i-PrOH洗涤。固体用MeOH重结晶，得到49mg的黄色固体状的盐酸盐形
式的vi-b(10％)。
[0852] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.95(s，1H)，9.58(d，J ＝ 1.7Hz，1H)，9.13(d，J ＝8.1Hz，1H)，8.92(d，J ＝ 5.2Hz，1H)，8.48(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，8.22(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，
8.06-7.97(m，2H)，7.95(d，J ＝ 9.1Hz，1H)，7.63(dd，J ＝ 9.1，2.7Hz，1H)，7.33(d，J ＝
7.2Hz，1H)，4.00(s，3H).
[0853] 方法G2：6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)喹唑啉(vi-c)
[0854] 向圆底烧瓶中首先加入氢化钠60％(57.8mg，1.32mmol)和1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(157mg，1.32mmol)在DMF(15mL)中的溶液。室温下搅拌混合物10分钟。之后，向混合
物中加入4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(300mg，1.10mmol)，使反应在室温下
进行过夜。向混合物中加入水(50mL)，过滤收集所得的沉淀。粗产物用NH-硅胶柱色谱法
(乙酸乙酯/己烷＝25％-75％)纯化，以获得316mg白色固体状的期望产物(81％)。所
得的产物用HCl(aq)/EtOH转化成二盐酸盐。
[0855] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.68(d，J＝1.6Hz，1H)，9.16-9.11(m，1H)，9.00-8.92(m，3H)，8.89(dd，J＝5.6，1.0Hz，1H)，8.28(d，J＝9.2Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.1，5.2Hz，1H)，
7.90(dd，J ＝ 9.2，2.7Hz，1H)，7.85(dd，J ＝ 8.4，5.6Hz，1H)，7.40(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，
7.35(dd，J＝3.6，0.7Hz，1H)，3.91(s，3H).
[0856] 方法G3：N-(4-氯吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-d)
[0857] 室温下，向4-氯-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(300mg，1.10mmol)和4-氯吡啶-2-胺(156mg，1.22mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液中加入Cs2CO3(432mg，1.33mmol)。
混合物在60℃下搅拌1小时。加入水，过滤收集形成的沉淀，并用H2O洗涤。粗产物用NH-硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝25％-80％)纯化，以获得9mg白色粉末状的期望产物
(2％)。
[0858] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.82(s，1H)，9.55(dd，J＝2.1，0.8Hz，1H)，8.76(d，J＝1.7Hz，1H)，8.71-8.66(m，2H)，8.46(d，J＝5.4Hz，1H)，8.19(d，J＝2.7Hz，1H)，7.89(d，J＝9.1Hz，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.34(dd，J＝5.4，1.9Hz，1H)，3.98(s，3H).
[0859] 方法H2：3-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)异烟酰胺，3HCl(vi-a)(该方法是方法H1的代表性方法，可以以类似的方式操作不同在于替换成合适
的催化剂和碱)
[0860] 向1打兰的反应小瓶中加入4-溴-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(0.150g，0.474mmol)、3-氨基-异烟酰胺(0.072g，0.522mmol)、三(二亚苄基乙酮)二
钯(0)(0.022g，0.024mmol)、外消旋-BINAP(0.030g，0.047mmol)和叔丁醇钠(0.137g，
1.423mmol)在二氧杂环己烷(1.5ml)中，以获得棕色悬浮液。将反应物加热至60℃过夜。
冷却后，将水(50mL)加入反应混合物中，粗产物用乙酸乙酯萃取(5×75mL)。合并的有机
相干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。然后，将该物质用ISCO(硅胶，91:9CH2Cl2/MeOH，4gm柱)纯化。收集组分，浓缩并在真空下干燥以获得黄色粉末。为形成盐，将该物质悬浮于甲醇中，之后加入4M HCl的二氧杂环己烷溶液。室温下搅拌2小时后，将所得的沉淀物过滤，得到
黄色固体状的标题化合物(24.7mg，0.051mmol，25％)。LC-MS m/z＝373.4(M+1)(保留时
间＝1.64)。
[0861] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.06(s，1H)，9.84(s，1H)，9.54(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，9.05(d，J＝ 7.5Hz，1H)，8.89(d，J ＝5.1Hz，1H)，8.58(t，J ＝ 5.3Hz，2H)，8.11(d，J＝
1.0Hz，1H)，8.02-7.91(m，2H)，7.87(d，J＝5.3Hz，1H)，7.71(d，J＝1.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.5，2.8Hz，1H)，3.98(s，3H).
[0862] 方案9：式iv化合物的代表性合成方法
[0863]
[0864] 方法I：5-溴-2-(哒嗪-4-甲酰氨基)苯甲酸甲酯(vii-a)
[0865] 冰冷却下，向4-哒嗪甲酸(4.9g，39.5mmol)在吡啶(100mL)的悬浮液中加入DIPEA(13.8mL，79mmol)和HATU(18g，47.4mmol)。将反应混合物室温下搅拌2-3小时，然后加入2-氨基-5-溴代苯甲酸甲酯(10.9g，47.4mmol)。室温下继续搅拌反应混合物过夜。
将反应混合物倒入碎冰中，室温下搅拌2-3小时。过滤收集沉淀产物，用水洗涤，干燥以获得无色固体状的5-溴-2-(哒嗪-4-甲酰氨基)苯甲酸甲酯(12g，收率90％)。
1
[0866] H NMR(400MHz，DMSO)δ11.43(s，1H)，9.63(dd，J＝2.3，1.2Hz，1H)，8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，8.10-8.05(m，2H)，7.91(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H).
[0867] 方法J：5-溴-2-(哒嗪-4-甲酰氢基)苯甲酸盐酸盐(viii-a)
[0868] 将5-溴-2-(哒嗪-4-甲酰氨基)苯甲酸甲酯1a(12g，35.7mmol)溶解于乙醇(100mL)和5N的NaOH水溶液(21.4mL，107mmol)中，冰浴冷却。反应混合物在室温下搅拌
4小时，用LC-MS检测，不残留起始物。真空下除去乙醇，然后用水(200mL)稀释，用冰浴冷却。将水溶液用6N的HCl水溶液酸化至pH为1-2，形成沉淀。过滤收集固体，用水，然后用
乙酸乙酯(100mL)洗涤，在60℃下干燥24小时，获得5-溴-2-(哒嗪-4-甲酰氨基)苯甲
酸盐酸盐和少量的2-氨基-5-溴代苯甲酸(10g，收率78％)，为浅棕色固体。将化合物不
进行纯化直接用于下一步。
1
[0869] H NMR(400MHz，DMSO)δ12.15(s，1H)，9.63(dd，J＝2.4，1.2Hz，1H)，9.55(dd，J＝5.3，1.2Hz，1H)，8.45(d，J＝8.9Hz，1H)，8.13(d，J＝2.5Hz，1H)，8.07(dd，J＝5.3，2.4Hz，
1H)，7.89(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H).
[0870] 方法K：N-(4-溴-2-甲酰基苯基)哒嗪-4-甲酰胺(iii-b)
[0871] 冷却同时向5-溴-2-(哒嗪-4-甲酰氨基)苯甲酸盐酸盐(10g)在二氯甲烷(200mL)的悬浮液中加入草酰氯(11mL)，之后加入几滴DMF。将反应混合物在室温下搅拌
2小时。之后浓缩反应混合物。酰氯中间体溶解于150ml的THF中，按份加入冷的25％氨
水(22mL)在THF(50mL)中的溶液中。[注意！由于放热性质，因此在向氨水溶液中加入酰
氯时需小心，特别在大规模反应中]。反应物在室温下搅拌过夜，之后用水稀释。真空下除去有机溶剂，获得沉淀物。过滤沉淀物，用水洗涤并干燥。用甲醇-水混合物使粗产物重结晶，之后过滤并干燥以获得白色固体状的N-(4-溴-2-氨基甲酰基苯基)哒嗪-4-甲酰胺
(8g，收率98％)。
[0872] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.10(s，1H)，9.67-9.39(m，2H)，8.60-8.50(m，2H)，8.14(d，J＝2.3Hz，1H)，8.03(dd，J＝5.3，2.4Hz，2H)，7.82(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H).[0873] 6-溴-2-(哒嗪-4-基)喹唑啉-4-醇(iv-d)
[0874] 6-溴-2-(哒嗪-4-基)喹唑啉-4-醇以方法E中类似的方式合成，将N-(4-溴-2-氨基甲酰基苯基)哒嗪-4-甲酰胺(8g，25mmol)用N-(2-氨基甲酰基-4-甲
氧基苯基)烟酰胺代替以获得6-溴-2-(哒嗪-4-基)喹唑啉-4-醇(4g)，收率为53％。
[0875] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.13(s，1H)，9.86(dd，J＝2.4，1.2Hz，1H)，9.50(dd，J＝5.4，1.2Hz，1H)，8.33(dd，J＝5.4，2.4Hz，1H)，8.28(d，J＝2.3Hz，1H)，8.05(dt，J＝6.8，
3.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，1H).
[0876] 下表中的化合物以与方案1-9中所描述的方法类似的方法制备(根据所示的方法步骤A-K制备)。
[0877]
[0878]
[0879]
[0880]
[0881]
[0882]
[0883]
[0884]
[0885]
[0886]
[0887]
[0888]
[0889]
[0890]
[0891]
[0892]
[0893]
[0894] 方案10：合成具有通式ix化合物的一般路线：
[0895]
[0896] 方法L：Pd(PPh3)4/K3PO4/二氧杂环己烷-H2O，加热
[0897] 方案11：式ix化合物的代表性合成方法(见方案10)
[0898]
[0899] 方法L：4-(5-氯吲哚啉-1-基)-6-(2，4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(ix-a)
[0900] 向4-(5-氯吲哚啉-1-基)-6-碘-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(0.25g，0.516mmol)、2，4-二氟苯基硼酸(0.122g，0.774mmol)和K3PO4(0.328g，1.547mmol)的混合物在二氧杂环己烷(15ml)-H2O(3ml)的溶液中加入Pd(Ph3P)4(0.060g，0.052mmol)。N2下，在～90-100℃下将反应混合物搅拌5小时，冷却至室温。将反应物用10mL乙酸乙酯和10mL水稀释以在超
声后获得4-(5-氯吲哚啉-1-基)-6-(2，4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉的粗产物。
将所得的沉淀物过滤，随后溶于30mL DMF中。向该DMF溶液中加入NH-SiO2(1.0g)并超声
处理。过滤掉二氧化硅，以除去钯黑，将滤液真空蒸发获得浅黄色固体，将其用乙醇洗涤，干燥后获得浅黄色粉末状4-(5-氯吲哚啉-1-基)-6-(2，4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹
唑啉(0.20g，0.42mmol，收率82.35％)。
[0901] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.57(s，1H)，8.71(d，J ＝ 5.4Hz，2H)，8.30(s，1H)，8.17-8.00(m，2H)，7.92-7.66(m，2H)，7.64-7.53(m，1H)，7.46(d，J ＝ 16.4Hz，2H)，
7.40-7.17(m，2H)，4.66(t，J＝7.5Hz，2H)，3.30-3.10(m，2H).
[0902] 下表的化合物以方案11中所示类似的方法用合适的硼酸代替来制备。
[0903]
[0904]
[0905]
[0906]
[0907]
[0908]
[0909]
[0910]
[0911]
[0912]
[0913]
[0914]
[0915]
[0916]
[0917]
[0918]
[0919] 方案12：通式xii的化合物的一般合成路线
[0920]
[0921] 方案13：式xii化合物的代表性合成方法(见方案12)
[0922]
[0923] 方法M：4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-醇(x-a)
[0924] 向6-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(1.600g，6.01mmol)中缓慢地加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(30.0mL，30.0mmol)。室温下将混合物搅拌4天。将
反应混合物倒入冰冷却的NaHCO3水溶液中并搅拌。过滤收集所形成的沉淀物，干燥以获得
1.5g的黄色固体状期望产物，收率为99％。
[0925] LCMS m/z＝253(M+1)(方法D)(保留时间＝2.04min)。
[0926] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.18(s，1H)，9.54(d，J＝1.4Hz，1H)，8.78-8.67(m，2H)，8.60(s，1H)，7.72(d，J＝8.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.6，5.1Hz，1H)，7.50(d，J＝2.4Hz，
1H)，7.39(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，3.15(d，J＝4.4Hz，3H).
[0927] 方法N：6-(3-氯丙氧基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉4-胺(xi-a)
[0928] 向4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-醇(0.200g，0.793mmol)和碳酸钾(1.096g，7.93mmol)在DMF(5ml)中的悬浮液中加入1-溴-3-氯丙烷(0.781ml，7.93mmol)。
室温下将混合物搅拌过夜。用水(10mL)稀释反应物，用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。合并的
有机相用水(1×20mL)和盐水(1×15mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。剩余物用
CH2Cl2/己烷混合物研磨，随后仅蒸发掉CH2Cl2以形成悬浮固体。过滤收集沉淀物，干燥以获得0.166g浅黄色固体的期望产物，收率为64％。
[0929] LCMSm/z＝329(M+1)(方法C)(保留时间＝2.03min)。
[0930] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.59(s，1H)，8.72(d，J＝8.0Hz，1H)，8.64(d，J＝3.9Hz，1H)，8.29(d，J＝4.1Hz，1H)，7.79-7.61(m，2H)，7.50(dd，J＝7.7，5.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，4.21(t，J＝5.9Hz，2H)，3.85(t，J＝6.3Hz，2H)，3.14(d，J＝4.2Hz，
3H)，2.31-2.16(m，2H).
[0931] 方法O：N-甲基-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺四盐酸盐(xii-a)
[0932] 向10mL微波小瓶中加入6-(3-氯丙氧基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(0.160g，0.487mmol)和1-甲基哌嗪(0.540ml，4.87mmol)的甲醇(3ml)溶液以
生成棕色溶液。将混合物在μW条件下在150℃加热20分钟。将反应混合物用水(10mL)
稀释，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(1×15mL)洗涤，用MgSO4干燥，
过滤并浓缩。将剩余物经ISCO纯化(胺硅胶，2:1-0:1的Hex/EtOAc；14gm Gold柱)。通
过用4M HCl-二氧杂环己烷处理将产物转化成盐酸盐。将盐酸盐用甲醇洗涤以获得76mg
浅黄色固体状的期望产物，收率29％。
[0933] LCMSm/z＝393(M+1)(方法C)(保留时间＝1.30min)。
[0934] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.81-9.70(m，1H)，8.79(dt，J ＝ 8.0，1.9Hz，1H)，8.67(dd，J ＝ 4.8，1.7Hz，1H)，7.84(d，J ＝ 9.1Hz，1H)，7.45-7.33(m，2H)，6.99(d，J ＝
2.5Hz，1H)，5.83(s，1H)，4.08(t，J ＝ 6.2Hz，2H)，3.30(d，J ＝ 4.8Hz，3H)，2.76-2.33(m，
10H)，2.29(s，3H)，2.09-1.95(m，2H).
[0935] 下表中的化合物以类似于方案13中描述的方法制备，其中将1-溴-3-氯丙烷用合适的亲核试剂替代。
[0936]
[0937]
[0938]
[0939]
[0940] 方案14：4-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-酮(xii-b)的合成
[0941]
[0942] 方法P：4-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-酮三盐酸盐(xii-b)
[0943] 向50mL梨形长颈瓶中加入4-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基氧基)丁酸(根据方案13，方法N合成，用4-溴丁酸甲酯代替1-溴-3-氯丙烷，并使用
NaOH/乙醇将酯水解为酸，产生4-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基氧基)
丁酸)(0.180g，0.532mmol)、WSC-HCl(0.204g，1.064mmol)和HOBt(0.163g，1.064mmol)的DMF(5ml)溶液，以生成黄色悬浮液。加入1-甲基哌嗪(0.118ml，1.064mmol)。室温下将混
合物搅拌过夜，然后用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机层用水
(1×20mL)和盐水(15mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。剩余物经ISCO(胺硅
胶，3:1-0:1的Hex/EtOAc；14gm柱)纯化。通过用4M HCl-二氧杂环己烷处理而转化成盐
酸盐。用乙酸乙酯洗涤盐酸盐，以获得15mg黄色固体状的期望产物，收率为5.3％。
[0944] LCMS m/z＝421(M+1)(方法C)(保留时间＝1.20min)。1
[0945] H NMR(300MHz，CD3OD)δ9.77(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，9.35(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，9.15-9.06(m，1H)，8.24(dd，J ＝ 8.2，5.6Hz，1H)，8.03(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，7.94(d，J＝ 2.5Hz，1H)，7.72(dd，J ＝ 9.2，2.5Hz，1H)，4.71(d，J ＝ 11.2Hz，1H)，4.37-4.20(m，
3H)，3.66-3.49(m，3H)，3.45(s，3H)，3.27-3.00(m，4H)，2.95(s，3H)，2.82-2.64(m，2H)，
2.30-2.13(m，2H).
[0946] 方案15：N-甲基-2，7-二(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-g)的合成
[0947]
[0948] 方法Q：N-甲基-2，7-二(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-g)
[0949] 向10mL微波小瓶中加入2-氯-N-甲基-7-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(0.150g，0.554mmol)、吡啶-3-硼酸(0.102g，0.831mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(0.019g，0.028mmol)，以及碳酸钾(0.230g，1.662mmol)的DME(3ml)溶液、乙醇(1.286ml)和水(0.429ml)，以获得黄色悬浮液。将小瓶在氩气中130℃下微波照射20
分钟。向反应混合物中加入水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。合并有机层，用盐水
(1×15mL)洗涤，之后用MgSO4干燥、过滤并浓缩。剩余物经ISCO(硅胶，1:0-9:1CH2Cl2/甲
醇；12gm Gold柱)纯化。收集级分，以产生0.138g游离碱形式的期望产物。通过加入4M
HCl-二氧杂环己烷使游离碱转化成盐酸盐，并用乙醇/水重结晶以产生103mg盐酸盐形式
的期望产物(浅棕色粉末)，收率为44％。
[0950] LCMS m/z＝314(M+1)(方法D)(保留时间＝1.13min)。
[0951] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.97(s，1H)，9.67(s，1H)，9.27(s，1H)，9.14(d，J ＝7.2Hz，1H)，8.96(d，J ＝ 4.6Hz，1H)，8.86(d，J ＝ 4.8Hz，1H)，8.79-8.60(m，2H)，8.54(s，
1H)，8.16(d，J＝8.6Hz，1H)，8.04-7.84(m，2H)，3.26(d，J＝4.0Hz，3H).
[0952] 下表中的化合物以类似于方案15中描述的方案制备，其中用合适的硼酸或硼酸酯代替。
[0953]
[0954]
[0955]
[0956]
[0957] 方案16：合成通式i化合物的一般路线
[0958]
[0959] 方案17：合成通式ix化合物的一般路线
[0960]
[0961] 方法C的偶联条件：
[0962] C1：CH2Cl2/TEA
[0963] C2：吡啶/THF
[0964] 方法F的氯化条件：
[0965] F1：SOCl2/DMF/75℃
[0966] F2：POCl3/
[0967] F3：POCl3/甲苯/100℃
[0968] F4：PBr3/CH2Cl2/DMF/60℃
[0969] 方法G的偶联条件：
[0970] G1：i-PrOH/0.1N HCl/85-100℃
[0971] G2：NaH/DMF
[0972] G3：K2CO3/DMF/60℃
[0973] G4：THF/rt
[0974] G5：DIPEA/DMA/50℃
[0975] G6：iP2rNEt，二氧杂环己烷回流
[0976] G7：DIPEA/THF/50℃
[0977] 方法H的偶联条件
[0978] H1：Pd2(dba)3/Xantphos/Cs2CO3/二氧杂环己烷/85-100℃
[0979] H2：Pd2(dba)3/BINAP/NaOtBu/二氧杂环己烷/60℃
[0980] 方法R的偶联条件：
[0981] R1：Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/二氧杂环己烷-H2O
[0982] R2：Pd2(APhos)2Cl2/K3PO4/二氧杂环己烷-H2O
[0983] R3：Pd(PPh3)4/K3PO4/二氧杂环己烷-H2O
[0984] R4：Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2/K3PO4/二氧杂环己烷-H2O
[0985] R5：Pd(OAc)2/S-Phos/K3PO4/二氧杂环己烷-H2O
[0986] R6：Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2/Na2CO3/二氧杂环己烷-H2O
[0987] R7：Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/DME-EtOH-H2O/微波，120℃
[0988] R8：Pd2(APhos)2Cl2/K3PO4/二氧杂环己烷-H2O/微波，110℃
[0989] R9：Pd(PPh3)4/K3PO4/二氧杂环己烷-H2O/甲锡烷
[0990] R10：Pd(OAc)2/Cs2CO3/PPh3/CuI/DMF/110℃
[0991] 方案18：式ix化合物的代表性合成方法(见方案16和17)
[0992]
[0993] 方法B：2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸(ii-a)
[0994] 向2-氨基-3-甲氧基苯甲酸(10.0g，60mmol)的DMSO(80mL)溶液中逐滴加入HBr(33％的HOAc溶液，40mL)。所得的溶液搅拌过夜，之后倒入水(600mL)中。收集沉淀以
获得目标产物，2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸14.1g，收率96％。
[0995] LCMS m/z＝246.0，248.0(M+1)(方法B)(保留时间＝1.159min)。
[0996] 方法A：2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲酰胺(i-c)
[0997] 向2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸(10.0g，40.6mmol)和HOBt(6.04g，44.7mmol)在DMF(300mL)的溶液中加入EDCI(8.57g，44.7mmol)。所得的溶液室温下搅拌2小时。在
冰水浴冷却下逐滴加入NH4OH(28％，30mL)。混合物室温下再搅拌16小时，并倒入水(2L)
中。收集沉淀以生成产物2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲酰胺9.10g，收率91％。
[0998] LCMS m/z＝245.0，247.0(M+1)(方法B)(保留时间＝1.415min)。
[0999] 方法C1：N-(4-溴-2-氨基甲酰基-6-甲氧基苯基)烟酰胺(iii-c)
[1000] 2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲酰胺(6.00g，24.5mmol)溶于CH2Cl2(300mL)，向该溶液中加入Et3N(4.95g，49.0mmol)。向上述混合物中分部分加入烟酰氯(5.20g，36.7mmol)。
所得的溶液过夜搅拌，之后真空除去挥发物，以获得期望的产物，N-(4-溴-2-氨基甲酰
基-6-甲氧基苯基)烟酰胺，其不经过纯化直接用于下一步骤中。
[1001] LCMS m/z＝350.0(M+1)(方法B)(保留时间＝1.264min)。
[1002] 方法E：6-溴-8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(iv-e)
[1003] 将粗产物N-(4-溴-2-氨基甲酰基-6-甲氧基苯基)烟酰胺溶解于乙醇(300ml)中，分三份加入NaOH(10.00g，250mmol)。所得的溶液搅拌过夜。真空除去挥发物，向剩
余物中加入水(300mL)。用HCl(4N)中和混合物至pH＝6～7，收集沉淀，用乙醇洗涤
(3×100mL)，获得3.50g期望产物6-溴-8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(两
步法收率为43％)。
[1004] LCMS m/z＝332.0(M+1)(方法B)(保留时间＝1.264min)。
[1005] 方法F1：6-溴-4-氯-8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(v-d)
[1006] 向6-溴-8-甲 氧基 -2-(吡啶-3- 基)喹唑 啉-4-醇(6.00g，18mmol) 和DMF(0.5mL)的混合物中加入SOCl2(100mL)。反应混合物在75℃下搅拌直到溶液变透明。真
空除去挥发物，将粗沉淀物用乙酸乙酯(100mL)洗涤。干燥后，获得6-溴-4-氯-8-甲氧
基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(6.20g，98％)。
[1007] LCMS m/z＝352(M+1)(方法A)(保留时间＝1.70min)。
[1008] 方法G4：6-溴-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-h)
[1009] 冰冷却下，将6-溴-4-氯-8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(6.20g，17.7mmol)的THF(100mL)溶液逐滴加入至甲胺(50mL)的水溶液中。将混合物室温下搅拌1小时。
真空除去挥发物。粗产物用CH2Cl2(100mL)洗涤，获得6-溴-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡
啶-3-基)喹唑啉-4-胺(4.50g，74％)。
[1010] LCMS m/z＝345(M+1)(方法B)(保留时间＝1.55min)。
[1011] 方法R1：8-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(ix-b)
[1012] N2气氛下，将6-溴-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(150mg，0.43mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(80mg，0.53mmol，1.2eq)、K2CO3(425mg，1.31mmol.3eq)、Pd(PPh3)2Cl2(15mg，0.02mmol，5％eq)在30ml二氧杂环己烷中的混合物回流搅拌过夜。
冷却后，将混合物过滤，浓缩滤液获得粗产物，其通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝
20∶1)纯化，获得132mg黄色固体状的8-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(吡
啶-3-基)喹唑啉-4-胺，收率为81％。
[1013] LCMS m/z＝372.9(M+1)(方法A)(保留时间＝1.390min)。
[1014] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.63(s，1H)，8.77(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，8.67(d，J ＝3.7Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.11(s，1H)，7.54(t，J＝6.2Hz，2H)，7.48-7.40(m，3H)，7.01(d，J＝3.9Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.88(s，3H)，3.17(d，J＝4.0Hz，3H).
[1015] 方法R2：6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(ix-c)(该方法是R3的代表性方法，R4和R6可通过类似的方式用合适的催化剂和碱来代
替实施)
[1016] 向1打兰反应小瓶中加入在二氧杂环己烷-水的混合物(9：1，2mL)中的6-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(35mg，0.111mmol)、6-甲氧基吡啶-3-基
硼酸(20.4mg，0.133mmol)、Pd(APhos)2Cl2(3.2mg，0.004mmol)和磷酸钾一水合物(77mg，
0.33mmol)。将反应混合物加热至90℃，14小时，之后冷却至室温，并用水(5mL)稀释。过
滤收集所得的沉淀，用甲醇重结晶以获得浅黄色固体状的6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲
基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(19.1mg，51％)。
[1017] LCMS m/z＝344(M+1)(方法C)(保留时间＝2.01min)。
[1018] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.64(d，J＝1.3Hz，1H)，8.84-8.74(m，1H)，8.68(dd，J＝6.2，1.7Hz，2H)，8.57(d，J＝1.6Hz，2H)，8.16(ddd，J＝14.4，8.7，2.2Hz，2H)，7.85(d，J＝
8.7Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.18(d，J＝4.3Hz，3H).
[1019] 方法R7：N-甲基-6-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺，2HCl(ix-d)
[1020] 向10mL微波小瓶中加入在DME(1.5ml)-水(0.643ml)-乙醇(0.429ml)中的6-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(0.200g，0.635mmol)、2-甲基苯并[d]
噻唑-5-基硼酸(0.163g，0.844mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)
(0.022g，0.032mmol)和碳酸钾(0.439g，3.17mmol)，获得棕色悬浮液。之后通过微波照射将反应混合物加热至120℃，10分钟。粗混合物的LC-MS分析显示反应完全。向反应混合物
中加入水(40mL)，过滤沉淀物获得棕色固体。剩余物经ISCO(硅胶，95:5CH2Cl2/MeOH，12gm柱)纯化。收集的级分浓缩并在真空下干燥以获得棕色粉末。为形成盐，将材料悬浮在甲
醇中，然后加入4M HCl的二氧杂环己烷溶液(0.55mL)。室温下搅拌2小时后，将溶剂蒸发，以获得棕色固体状的期望产物(204.1mg，0.45mmol，71％)。
[1021] LC-MS m/z＝384.4(M+1)(保留时间＝2.11)。
[1022] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.27(s，1H)，9.64(d，J＝2.1Hz，1H)，9.03(d，J＝7.6Hz，1H)，8.99-8.91(m，2H)，8.56(d，J＝1.3Hz，1H)，8.42(dd，J ＝8.4，1.4Hz，1H)，8.21(d，J＝8.7Hz，1H)，8.09-7.95(m，2H)，7.87(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，3.31(d，J＝ 4.4Hz，3H)，
2.82(s，3H).
[1023] 方案19：式ix化合物的代表性合成方法(见方案17)
[1024]
[1025] 方法R8：N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺，2HCl(ix-e)
[1026] 在氩气下，向10mL的微波小瓶中加入在二氧杂环己烷(2.5ml)中的6-碘-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(0.250g，0.690mmol)、2-(三丁基锡基)噻唑(0.387g，
1.035mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)(0.040g，0.035mmol)，以获得橙色悬浮
液。之后将反应混合物通过微波照射加热至145℃，30分钟。粗混合物的LC-MS分析显示
反应完全。将反应混合物用水(40mL)稀释，以获得棕色沉淀物。将剩余物经ISCO(硅胶，
95:5CH2Cl2/MeOH，12gm柱)纯化。收集级分并浓缩，真空下干燥以获得灰白色固体。为了
形成盐，将物质悬浮在甲醇中，然后加入4M HCl的二氧杂环己烷溶液。室温下搅拌2小时
后，将溶剂蒸发以获得黄色固体，其用甲醇(4mL)研磨，并过滤以获得标题化合物(39.4mg，
0.10mmol，15％)。
[1027] LC-MS m/z＝320.4(M+1)(保留时间＝1.88)。
[1028] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.14(s，1H)，9.65(d，J＝1.7Hz，1H)，9.11(d，J＝8.1Hz，1H)，9.02(d，J＝1.5Hz，1H)，8.95(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，8.52(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，
8.19(d，J＝8.6Hz，1H)，8.02(d，J＝3.2Hz，1H)，7.97-7.87(m，2H)，3.27(d，J＝4.3Hz，
3H).
[1029] 方法R9：6-(2-氨基-6-氟苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(ix-f)
[1030] 向微波小瓶中加入6-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(305mg，0.967mmol)、2-氨基-6-氟苯基硼酸(210mg，1.354mmol，1.40当量)、Pd(APhos)2Cl2(55mg，
0.077mmol，8mol％)和磷酸钾一水合物(617mg，2.91mmol，3.0当量)。将混合物悬浮于二
氧杂环己烷/水(10:1，5.5mL)中，微波照射下110℃加热反应物1.5小时。粗反应混合物
冷却至室温并真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚∶乙酸乙酯，1∶1)，获得
浅黄色固体状的6-(2-氨基-6-氟苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺。向母
体化合物的甲醇悬浮液中加入4N HCl的甲醇(约4mL)溶液，以获得透明溶液。将溶液浓
缩，用乙醇重结晶，以获得浅黄色固体状的盐酸盐。
[1031] LCMS m/z＝346.1(M+1)(方法B)(保留时间＝1.56min)。
[1032] 1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.84(d，J＝1.6Hz，1H)，9.43(d，J＝8.4Hz，1H)，9.16(d，J＝4.8Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.34-8.28(m，2H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.59-7.54(m，2H)，3.50(s，3H).
[1033] 方案20：式ix化合物的代表性合成方法(参见方案17)
[1034]
[1035] 方法R10：6-(4-氯-2-吗啉并噻唑-5-基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(ix-g)
[1036] 向20mL反应瓶中加入在DMF(10ml)中的4-(4-氯噻唑-2-基)吗啉(237mg，1.160mmol)、乙酸钯(II)(3.72mg，0.017mmol)、碳酸铯(567mg，1.740mmol)、三苯基膦
(17.38mg，0.066mmol)、碘化铜(I)(7.89mg，0.041mmol)和6-碘-N-甲基-2-(吡啶-3-基)
喹唑啉-4-胺(300mg，0.828mmol)，将混合物110℃下加热过夜。冷却至室温后，将反应物倒入水(40mL)中，过滤收集所得的沉淀物，用水和甲醇洗涤，干燥以获得粗产物。将产物用甲醇重结晶，以获得206mg棕色固体状的6-(4-氯-2-吗啉并噻唑-5-基)-N-甲基-2-(吡
啶-3-基)喹唑啉-4-胺(56.7％)。
[1037] LC-MS m/z＝439(M+1)(保留时间＝2.13)。
[1038] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.72(s，1H)，8.77(d，J＝7.6Hz，1H)，8.62(d，J＝4.2Hz，1H)，8.31(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，8.05(dd，J ＝ 8.8，1.8Hz，1H)，7.83(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，
7.57(s，1H)，3.85-3.65(m，4H)，3.44(dd，J＝14.9，10.5Hz，4H)，3.16(d，J＝4.2Hz，3H).未观察到NH。
[1039] 方案21：式vi化合物的代表性合成方法
[1040]
[1041] 方法S：6-溴-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-h)
[1042] 将6-溴-8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(5.0g)、BOP(10g1.5eq)和DIPEA(5.0g2.5eq)加入90mL DMF/30mL THF中，室温下搅拌1小时。向反应物中加入
CH3NH2(23mL，40％于H2O中)，室温下搅拌混合物3小时。LCMS显示反应完全。将反应混合
物倒入水(300mL)中。收集沉淀物并悬浮于二氯甲烷(100mL)中，搅拌3小时。过滤后，获
得6-溴-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(2.2g)。
[1043] LCMS m/z＝345(M+1)(方法B)(保留时间＝1.55min)。
[1044] 下表中的化合物以类似于方案16-21的方式制备，其中甲基胺用合适的胺代替，6-甲氧基吡啶-3-基硼酸用合适的硼酸/酯或甲锡烷代替。
[1045]
[1046]
[1047]
[1048]
[1049]
[1050]
[1051]
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[1109]
[1110]
[1111]
[1112]
[1113]
[1114]
[1115]
[1116] 方案22：通式x和xi化合物的一般合成路线
[1117]
[1118] 方案23：式vi化合物的代表性合成方法(参见方案22)
[1119]
[1120] 6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(xii-a)
[1121] 6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇由6-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(其合成在之前的方案7方法D中描述)制备，并使用方案18描述的方法R2与
3-甲氧基苯基硼酸偶联。所得的产物6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇
是浅黄色固体(19.1mg，51％)。
[1122] LCMS m/z＝344(M+1)(方法C)(保留时间＝2.01min)。
[1123] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.64(d，J＝1.3Hz，1H)，8.84-8.74(m，1H)，8.68(dd，J＝6.2，1.7Hz，2H)，8.57(d，J＝1.6Hz，2H)，8.16(ddd，J＝14.4，8.7，2.2Hz，2H)，7.85(d，J＝
8.7Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.18(d，J＝4.3Hz，3H).
[1124] 6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉(vi-j)
[1125] 6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉由6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇和吡咯烷以类似于使用方案21的方法S制备
6-溴-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺的方法制备。获得的6-(3-甲
氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-4-(吡咯烷-1-基)喹唑啉是浅黄色固体(43mg，31％)。
[1126] LCMS m/z＝383(M+1)(方法C)(保留时间＝2.49min)。
[1127] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.62(s，1H)，8.94(d，J ＝ 5.0Hz，2H)，8.56(s，1H)，8.32(dd，J ＝ 19.9，8.5Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.56-7.30(m，3H)，7.04(d，J ＝ 6.8Hz，1H)，
4.27(s，4H)，3.86(s，3H)，2.08(s，4H).
[1128] 方案24：式xi化合物的代表性合成方法(见方案22)
[1129]
[1130] 方法R8：4-(6-(2，4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)噻唑(xi-a)
[1131] 向10mL微波小瓶中加入在二氧杂环己烷(2ml)中的4-溴-6-(2，4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(0.200g，0.502mmol)、4-(三丁基锡基)噻唑(0.282g，
0.753mmol)和反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(0.018g，0.025mmol)，以
获得橙色悬浮液。通过微波照射将反应混合物加热至145℃，30分钟。粗混合物的LC-MS
分析显示反应完全。将反应混合物用水洗涤以产生棕褐色沉淀物。剩余物用ISCO(硅胶，
97:3CH2Cl2/MeOH，24gm柱)纯化。收集并浓缩级分，真空干燥以获得灰白色粉末状标题化
合物(145.1mg，0.36mmol，72％)。
[1132] LC-MS m/z＝403.1(M+1)(保留时间＝2.60)。
[1133] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.81(d，J＝2.1Hz，1H)，9.64(s，1H)，9.47(d，J＝2.1Hz，1H)，9.21(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，8.95(dd，J ＝ 9.9，1.9Hz，1H)，8.77(dd，J ＝ 4.4，1.3Hz，
1H)，8.20(s，2H)，7.75(dd，J ＝ 15.5，8.8Hz，1H)，7.68-7.58(m，2H)，7.58-7.42(m，2H)，
7.29(td，J＝8.4，2.5Hz，1H).
[1134] 方案25：式vi化合物的代表性合成方法(方案22)
[1135]
[1136] 方法H1：1-(6-(2，4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-2-酮(vi-k)
[1137] 向75mL的密封管中加入在二氧杂环己烷(15ml)中的4-氯-6-(2，4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(0.5g，1.413mmol)、2-吡咯烷酮(0.130ml，1.696mmol)、
三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.026g，0.028mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽
(xantphos；0.049g，0.085mmol)和碳酸铯(0.921g，2.83mmol)，以获得绿色悬浮液。将反应物85℃加热过夜。粗混合物的LC-MS分析显示形成60％的产物和所形成的母体化合物
的25％的水解内酰胺。反应混合物用水(80mL)洗涤，过滤出所得的绿色沉淀物。剩余物经
ISCO(硅胶，97:3二氯甲烷/甲醇，40gm柱)纯化。收集级分并浓缩，真空下干燥以产生白
色粉末状的期望产物(169.6mg，0.42mmol，30％)。
[1138] LC-MS m/z＝403.0(M+1)(保留时间＝2.23)。
[1139] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.65(d，J＝1.2Hz，1H)，8.80(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，8.74(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.21-8.12(m，3H)，7.74-7.56(m，2H)，7.46(ddd，J＝11.7，
9.4，2.5Hz，1H)，7.30(td，J＝8.5，2.6Hz，1H)，4.28(t，J＝6.7Hz，2H)，2.69(t，J＝7.8Hz，
2H)，2.33-2.15(m，2H).
[1140] 下表的化合物以类似于方案22中描述的方式制备，其中使用合适的胺、甲锡烷或内酰胺代替，并且将3-甲氧基苯基硼酸用合适的硼酸代替。
[1141]
[1142]
[1143]
[1144]
[1145]
[1146]
[1147]
[1148]
[1149]
[1150]
[1151] 方案26：6-(3-溴-4-氟苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xiii-a)的合成
[1152]
[1153] 方法T：6-(3-溴-4-氟 苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉 -4-胺2HCl(xiii-a)
[1154] 0℃下，向HBr(48％水溶液，2mL)中的6-(3-氨基-4-氟苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(34.5mg，0.1mmol)中加入NaNO2(7mg，0.1mmol)。混合物在0℃下
搅拌20分钟后，向混合物中加入HBr(1mL的48％水溶液)中的CuBr(28mg，0.2mmmol)。所
得的混合物在0℃搅拌，升温至室温并搅拌18小时。混合物用Na2CO3(aq.)中和，用二氯甲
烷(3×100mL)萃取。干燥合并的有机层，浓缩以获得剩余物，用Biotage Flash柱色谱纯
化。所得的母体化合物溶于甲醇中，加入4N HCl的甲醇溶液(约4mL)，获得透明溶液。浓
缩溶液以生成黄色固体状的5.2mg的盐酸盐，收率为10.4％。
[1155] LCMS：保留时间＝1.822min，[MH]+＝408.9，410.9.1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.86(s，1H)，9.47(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，9.17(d，J ＝ 4.7Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.40(d，J＝8.3Hz，1H)，8.32(dd，J＝7.1，6.0Hz，1H)，8.20(d，J＝8.7Hz，1H)，8.17(dd，J＝6.5，
2.0Hz，1H)，7.89(ddd，J＝7.8，4.2，2.0Hz，1H)，7.43(t，J＝8.5Hz，1H)，3.51(s，3H).[1156] 方案27：式(xv)化合物的代表性合成方法
[1157]
[1158] 3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸甲酯(ix-g)：
[1159] 将6-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(5.30g，16.82mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(5.30g，20.22mmol)、Pd(dppf)
Cl2(650mg，0.89mmol)和K2CO3(7.00g，50.64mmol)的混合物加入二氧杂环己烷(350ml)中
并在N2气氛下回流过夜。真空除去挥发物，剩余物用硅胶柱色谱法用石油醚-乙酸乙酯
(1:1，和3％TEA)纯化，以获得3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲
酸甲酯(4.20g，67.4％)。
[1160] LCMS m/z＝371(M+1)(方法B)(保留时间＝1.62min)。
[1161] 3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸(xiv-a)：
[1162] 向3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸甲酯(4.20g，11.34mmol)的甲醇(200ml)和水(20ml)的溶液中加入NaOH(1.40g，35.0mmol)。将混合物
50℃下搅拌过夜。真空除去挥发物，剩余物用4N HCl将pH调节至2。过滤后，获得3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸(3.26g，80.7％)。LCMS m/z＝357(M+1)
(方法B)(保留时间＝1.25min)。
[1163] 方法U：3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺(xv-a)：
[1164] 室温下，将3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸(700mg，1.96mmol)、EDCI(452mg，2.36mmol)和HOBt(320mg，2.37mmol)在NMP(15ml)中的溶液搅拌
1小时。加入噻唑-2-胺(217mg，2.17mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜。向混合物中
加入100mL水，形成沉淀。收集固体，并使用biotage柱色谱法纯化，以获得3-(4-(甲基氨
基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺(133.9mg，15.6％)。
[1165] LCMS m/z＝439(M+1)(方法B)(保留时间＝1.64min)。
[1166] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.84(s，1H)，9.67(s，1H)，8.80(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，8.70(s，3H)，8.62(s，1H)，8.33(d，J＝ 8.5Hz，1H)，8.12(d，J ＝ 7.6Hz，2H)，7.92(d，J＝
8.8Hz，1H)，7.72(t，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝3.4Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.8，5.0Hz，1H)，
7.30(d，J＝2.8Hz，1H)，3.21(d，J＝4.2Hz，3H).
[1167] 下表的化合物以类似于方案27所述的方式制备，其中将噻唑-2-胺用合适的胺代替。
[1168]
[1169] 方案28：通式ix化合物的一般合成路线
[1170]
[1171] 方案29：式ix化合物的代表性合成方法(见方案28)
[1172]
[1173] 方法V：N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)喹唑啉-4-胺(xvi-a)：
[1174] 向烧瓶中装入6-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(5.00g，15.86mmol)、双戊酰二硼(8.05g，31.72mmol，2.0当量)、Pd(dppf)Cl2(1.29g，1.58mmol，10mol％)和乙酸钾(6.22g，63.45mmol，4.0当量)。将混合物悬浮在二氧杂环己烷(350mL)中，反应物在
氩气氛下110℃加热过夜。冷却后，真空除去挥发物。剩余物用色谱法(硅胶，石油醚∶乙
酸乙酯为100∶1)纯化。获得浅黄色固体状的N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(4，4，5，5-四
甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)喹唑啉-4-胺(3.33g，收率58％)。
[1175] LCMS m/z＝363.1(M+1)(方法B)(保留时间＝1.83min)。1
[1176] H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.82(s，1H)，8.85(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.21(s，1H)，8.12(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.88(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.43(s，1H)，6.06(s，1H)，
3.32(d，J＝4.8Hz，3H)，1.38(s，12H).
[1177] 方法R3：1-(8-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(ix-h)：
[1178] 向25ml的反应烧瓶中装入N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)喹唑啉-4-胺(100mg，0.276mmol，1.0当量)、1-(8-溴-3，4-二氢
异喹啉-2(1H)-基)乙酮(70.2mg，0.276mmol，1.0当量)、Pd(PPh3)4(12.7mg，0.011mmol，
4mol％)和K2CO3(114.5mg，0.828mmol，3.0当量)。混合物悬浮在DMF/H2O(20：1，6mL)中，将反应物在105℃加热4小时。冷却后，将反应物用水(30mL)稀释，过滤收集所得的沉淀。
粗产物用反相HPLC(50％MeCN:H2O，Rt＝15min)纯化，获得黄色固体状的期望产物(50mg，
44％)。
[1179] LCMS m/z＝410.2(M+1)(方法B)(保留时间＝1.72min)。
[1180] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.67(s，1H)，8.81-8.68(m，2H)，8.29-8.21(m，2H)，7.89-7.75(m，2H)，7.56-7.51(m，1H)，7.35-7.22(m，3H)，4.55(s，2H)，3.72-3.68(m，2H)，
3.20-3.18(m，3H)，3.05-2.96(m，2H)，2.02(brs，3H).
[1181] 方法R7：5-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)异吲哚-1-酮，2HCl(ix-m)：
[1182] 向10mL的微波小瓶中加入在DME(1.5ml)/水(0.429ml)/乙醇(0.643ml)中的N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)喹唑啉-4-胺
(0.225g，0.621mmol)、5-溴异吲哚啉-1-酮(0.120g，0.565mmol)、反式-二氯双(三苯基
膦)钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2，0.020g，0.028mmol)和碳酸钾(0.390g，2.82mmol)，获得棕色悬浮液。通过微波照射将反应混合物120℃加热20分钟。LC-MS分析粗混合物显示反应完全。
将反应混合物用水(40mL)洗涤，以产生棕褐色沉淀物。沉淀物用ISCO(硅胶，93:7CH2Cl2/
MeOH，12gm柱)纯化。将收集的级分浓缩并在真空下干燥，以获得棕褐色固体。为形成盐，将物质悬浮于甲醇中，之后加入4M HCl的二氧杂环己烷溶液。室温下搅拌2小时后，蒸发
掉溶剂以获得黄色固体状的期望产物(116.5mg，0.26mmol.47％)。
[1183] LC-MS m/z＝368.2(M+1)(保留时间＝1.61)。
[1184] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.19(s，1H)，9.63(d，J＝1.4Hz，1H)，9.02(d，J＝7.0Hz，1H)，8.98-8.86(m，2H)，8.69(s，1H)，8.39(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，8.20(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，
8.06(s，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.92-7.76(m，2H)，4.47(s，2H)，3.30(d，J＝4.2Hz，
3H).
[1185] 方法R2：N-(2-甲氧基-5-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯基)乙酰胺(ix-n)
[1186] 向20mL的反应小瓶中加入在二氧杂环己烷(5ml)/水(0.5ml)中的N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)喹唑啉-4-胺
(0.2g，0.552mmol)、N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(0.162g，0.663mmol)、双(二叔丁基
(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(0.012g，0.017mmol)和磷酸钾一水合物(0.381g，
1.656mmol)，获得棕褐色悬浮液。将反应物90℃加热过夜。LC-MS分析粗混合物显示反应完全。将反应混合物用水(40mL)洗涤，收集棕色固体形式的沉淀物。沉淀物用ISCO(硅胶，
96:4CH2Cl2/MeOH，12gm柱)纯化。收集级分，浓缩并真空干燥，以产生灰白色粉末状的标题化合物(101.4mg，0.25mmol，46％)。
[1187] LC-MSm/z＝400.3(M+1)(保留时间＝1.83)。
[1188] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.62(d，J＝1.2Hz，1H)，9.31(s，1H)，8.76(dd，J＝9.8，1.8Hz，1H)，8.66(dd，J ＝ 4.7，1.7Hz，1H)，8.61(d，J ＝ 4.6Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.34(s，
1H)，8.00(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.83(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.60-7.47(m，2H)，7.18(d，J ＝
8.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.16(d，J＝4.3Hz，4H)，2.11(s，3H).
[1189] 方案30：式xxxvii化合物的代表性合成方法
[1190]
[1191] 3-(4-氯-3-甲基苯基)氧杂环丁-3-醇(xxxiv-a)
[1192] -70℃下，向5-溴-2-氯甲苯(1.56g，7.63mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入正丁基锂(2.66mol/L，在正己烷中，2.61mL，6.94mmol)。-70℃下搅拌2小时，向反应物中加入3-氧杂环丁酮(0.50g，6.94mmol)，在-70℃下继续再搅拌2小时。反应完全后，室温下
加入水，并用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经ISCO(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝10/1-2/1)纯化，获得1.37g白色粉末状
3-(4-氯-3-甲基苯基)氧杂环丁-3-醇(收率99％)。
[1193] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.44(m，1H)，7.43-7.30(m，2H)，5.02-4.78(m，4H)，2.61(s，1H)，2.41(s，3H).
[1194] 3-(4-氯-3-甲基苯基)-3-氟代氧杂环丁烷(xxxv-a)
[1195] 0℃下，向3-(4-氯-3-甲基苯基)氧杂环丁-3-醇(400mg，2.01mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(891mg，4.03mmol)。室温下
搅拌反应物20小时。反应完全后，加入NH4Cl水溶液以淬灭反应，之后用乙酸乙酯萃取
(50mL×2)。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经ISCO(硅
胶，己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，获得342mg无色油状的3-(4-氯-3-甲基苯基)-3-氟
代氧杂环丁烷(收率84％)
[1196] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，7.40(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，5.17-5.03(m，2H)，4.89-4.75(m，2H)，2.42(s，3H).
[1197] 方法R5：6-(4-(3-氟代氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(xxxvi-a)
[1198] 将硼酸酯喹唑啉衍生物(400mg，0.892mmol)、3-(4-氯-3-甲基苯基)-3-氟代氧杂环丁烷(215mg，1.07mmol)、Pd(OAc)2(20mg，0.089mmol)、Sphos(110mg，0.268mmol)、K3PO4(568mg，2.68mmol)的混合物加入二氧杂环己烷(15ml)和水(3ml)中，在100℃氮气氛
下搅拌3小时。冷却至室温后，加入水，并用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经ISCO(NH-硅胶，己烷/乙酸乙酯＝10/1-3/1)纯化，获得246mg无色油状的期望产物(收率55％)。
[1199] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.81(dd，J ＝ 2.2，0.8Hz，1H)，8.90-8.83(m，1H)，8.75(dd，J ＝ 4.8，1.7Hz，1H)，8.13(dd，J ＝ 7.8，1.5Hz，1H)，7.90-7.81(m，2H)，
7.55-7.42(m，3H)，7.39(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，5.24-5.10(m，2H)，5.00-4.85(m，2H)，3.58(s，
3H)，2.37(s，3H)，1.36(s，9H).
[1200] 6-(4-(3-氟代氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xxxvii-a)
[1201] 向6-(4-(3-氟代氧杂环丁烷-3-基)-2-甲基苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(235mg，0.469mmol)在二氯甲烷(3ml)中的悬浮液中加
入三氟乙酸(1ml)。室温下搅拌反应物3小时。反应完全后，蒸发掉挥发物。向剩余物中
加入水，并用NaOH水溶液中和。产物用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，用盐水洗涤，用MgSO4干
燥，过滤并浓缩。粗产物溶于乙醇中，加入NH-硅胶并浓缩。将硅胶装入ISCO柱用于纯化
(ISCO，NH-硅胶，己烷/乙酸乙酯＝10/1-11/1)，获得101mg白色粉末状的期望产物(收率
53％)。
[1202] 1H NMR400MHz，DMSO)δ9.65(dd，J＝2.1，0.8Hz，1H)，8.83-8.74(m，1H)，8.69(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.55-8.45(m，1H)，8.25(d，J＝1.6Hz，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81(dd，J ＝ 8.5，1.8Hz，1H)，7.62-7.53(m，2H)，7.51(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.44(d，J ＝
7.9Hz，1H)，5.09-4.92(m，4H)，3.16(d，J＝4.5Hz，3H)，2.36(s，3H).
[1203] 下表中的化合物以类似于方案29和30中描述的方式制备。
[1204]
[1205]
[1206]
[1207]
[1208]
[1209]
[1210]
[1211]
[1212]
[1213]
[1214] 方案31：6-(氨基甲基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xviii)的合成
[1215]
[1216] 方法W：(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(xvii-a)：
[1217] 0℃ 下，向搅 拌中 的4-(甲基 氨基)-2-( 吡啶-3-基)喹 唑啉-6- 腈(500mg，1.9mmol)在无 水甲 醇(15mL)中的 溶液 中加 入Boc2O(830mg，3.8mmol) 和
NiCl2·6H2O(690mg，2.9mmol)。30分钟内，以小份加入NaBH4(1.80g，48.5mmol)。反应放热并冒泡。所得的反应混合物含有细分散的黑色沉淀物，使该反应混合物回复至室温并搅拌
4小时。冷却并蒸发后，用柱色谱法(硅胶，EA∶PE＝10∶1)纯化。获得白色固体状的
期望产物(250mg)，收率36％。
[1218] MS m/z＝366.0(M+1)，(方法B)(保留时间＝1.613min)。
[1219] 方法X：6-(氨基甲基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xviii-a)
[1220] 向搅拌中的(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.68mmol)在无水甲醇(40mL)中的溶液中加入TFA(20mL)。将反应物加热至
55℃，加热48小时。冷却并蒸发后，剩余物用制备型HPLC(条件C)纯化。获得白色固体状
的期望产物(120mg)，收率67％。
[1221] MS m/z＝266.0(M+1)，(方法B)(保留时间＝1.297min)。1
[1222] H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.62(s，1H)，8.84-8.58(m，2H)，8.13(s，2H)，7.75(s，2H)，7.50(s，1H)，3.91(s，2H)，3.18(s，5H).
[1223] 方案32：7-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-2-(d4-吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(ix-i)的合成
[1224]
[1225] N-(5-溴-2-氨基甲酰基苯基)d4-烟酰胺(iii-d)
[1226] 向2-氨基-4-溴代苯甲酰胺(200mg，0.93mmol，1.0eq.)在THF(10mL)中的溶液中逐滴加入在无水THF(5mL)中的d4-烟酰氯(270mg，1.86mmol，2.0eq.)。所得的混合物室
温下搅拌过夜。反应完全后，过滤所得的沉淀，真空干燥以得到240mg的黄色固体状的粗制iii-d(收率80％)。
[1227] LCMS m/z＝324.0(M+1)(方法B)(保留时间＝1.46min)。
[1228] 7-溴-2-(d4-吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(iv-f)
[1229] 用NaOH(148mg，3.7mmol，5.0eq)处理N-(5-溴-2-氨基甲酰基苯基)d4-烟酰胺(240mg，crude，0.74mmol，1.0eq)在EtOD(10mL)中的混合物。将所得的混合物室温下搅拌过夜。反应完全后，真空除去挥发物。向剩余物中加入水(10mL)，通过缓慢添加HCl水溶
液调节所述混合物的pH值为～1或2。收集所得的沉淀物，干燥以获得180mg黄色固体状
的7-溴-2-(d4-吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(两步后收率为81％)。LCMS m/z＝307.9，
308.9(M+1)(方法B)(保留时间＝1.41min)。
[1230] 7-(2，5-二氟苯基)-2-(d4-吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(xii-b)
[1231] 在氮气氛下，向7-溴-2-(d4-吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(180mg，0.59mmol，1.0eq)、2，5-二氟苯基硼酸(140mg，0.89mmol，1.5eq)、K2CO3(244mg，1.77mmol，3.0eq.)在二氧杂环己烷(10mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)2Cl2(38mg，0.047mmol，
0.08eq)。所得的混合物在100℃下在氮气氛下搅拌过夜。反应完全后，过滤混合物，滤
液真空浓缩。剩余物用反相HPLC柱纯化以获得160mg白色固体状的7-(2，5-二氟苯
基)-2-(d4-吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(收率80％)。LCMS m/z＝340.1，341.1(M+1)(方
法B)(保留时间＝1.56min)。
[1232] 4-氯-7-(2，5-二氟苯基)-2-(d4-吡啶-3-基)喹唑啉(v-g)
[1233] 将7-(2，5-二氟苯基)-2-(d4-吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(160mg，0.47mmol)加入至SOCl2(10mL)中。所得的混合物在65℃下搅拌2小时。反应完全后，将混合物仔细倒入
冰水溶液中。通过在0℃下缓慢添加NH4OH将pH调节至7。收集所得的固体以获得160mg
米色固体状的4-氯-7-(2，5-二氟苯基)-2-(d4-吡啶-3-基)喹唑啉(定量收率)。LCMS
m/z＝354.0(M+1)(方法B)(保留时间＝2.07min)。
[1234] 7-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-2-(d4-吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(ix-i，化合物483)
[1235] 向4-氯-7-(2，5-二氟苯基)-2-(d4-吡啶-3-基)喹唑啉(160g，0.45mol)在THF(10mL)中的悬浮液中伴随冷却逐滴加入甲基胺(40wt.％于H2O中，5mL)。悬浮液在60℃
下搅拌3小时。冷却后，收集沉淀物，干燥以获得标题化合物(130mg，82％)。LCMS m/z＝
353.1(M+1)(方法B)(保留时间＝1.72min)。
[1236] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.59(s，1H)，8.33(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.73(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.46-7.45(m，1H)，7.38-7.33(m，1H)，3.19(s，
3H).
[1237] 方案33：3-(6-(3-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)-N，N-二甲基丙酰胺(xix-a)
[1238]
[1239] 3-(6-(3-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)丙酸(vi-o)：
[1240] 向4-氯-6-(3-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(230mg，0.68mmol，1eq)在10mL的异戊醇的溶液中加入3-氨基丙酸(121mg，1.36mmol，2.0eq)、DIPEA(263mR，2.04mmol，
3.0eq)和K2CO3(94mg，0.68mmol，1.0eq)。将反应混合物加热至130℃过夜。冷却后，真空除去挥发物，将剩余物用反相色谱法纯化。反相色谱条件C，保留时间＝3.6-4.1分钟。获
得黄色固体状的期望产物(90mg)，收率为34.1％。LCMS m/z＝389.0(M+1)(保留时间＝
1.324min)(方法B)。
[1241] 3-(6-(3-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)-N，N-二甲基丙酰胺(xix-a)(化合物484)：
[1242] 向3-(6-(3-氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)丙酸(155mg，0.40mmol，1eq)在6mL DMF的溶液中加入Py-BOP(缩写部分仅有Py-Brop，Py-BOP是否正
确？)(410mg，0.80mmol，2eq)和DIPEA(155mg，1.20mmol，3eq)。室温下剧烈搅拌反应混合物2小时。加入二甲基胺-盐酸盐(66mg，0.8mmol，2eq)，所述混合物室温下搅拌过夜。所
得的溶液在乙酸乙酯和水之间分相。用盐水洗涤合并的有机层并用Na2SO4干燥。过滤并浓
缩后，粗产物用反相色谱法纯化。反相色谱条件C，保留时间＝5.6-6.8分钟。获得白色固
体状的期望产物(19mg)，收率为11.4％。LCMS m/z＝416.0(M+1)(保留时间＝1.695min)
(方法B)。
[1243] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.62(d，J＝1.46Hz，1H)，8.76(d，J＝7.91Hz，1H)，8.72-8.62(m，3H)，8.19(dd，J ＝ 8.72，1.45Hz，1H)，7.87(d，J ＝ 8.68Hz，1H)，7.74(d，J＝ 8.59Hz，2H)，7.64-7.50(m，2H)，7.33-7.21(m，1H)，3.93(dd，J ＝ 12.66，6.80Hz，2H)，
2.97(s，3H)，2.88-2.79(m，5H).
[1244] 方案34：6，7--二氟-4-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(xx-a)的合成
[1245]
[1246] 4-溴-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(v-c)
[1247] 向6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(712mg，2.81mmol)在二氯甲烷(20mL)的悬浮液中加入PBr3/二氯甲烷(1.0M，10mL)，之后加入DMF(0.25mL)。将混合物在
60℃搅拌过夜。真空除去挥发物，剩余物加入水(20mL)中。加入氨(5mL)以中和体系，直
到pH调节至7-8。收集沉淀物以得到4-溴-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(570mg，
64％)。
[1248] LCMS m/z＝315.7(M+1)(方法A)(保留时间＝1.64min)。
[1249] 6，7-二氟-4-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(xx-a，化合物485)
[1250] 在100℃，氩气气氛下将4-溴-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(100mg，0.31mmol，1.0当量)、6，7-二氟-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(58mg，0.31mmol，1.0当量)、碳酸钾(87mg，0.63mmol，2.0eq)和Pd(dppf)Cl2(25mg，10mol％)在二氧杂环己烷(30mL)
中的混合物搅拌过夜。真空除去挥发物。剩余物用制备型HPLC纯化，以获得黄色固体状的
期望产物(31mg，23％)。
[1251] LCMS m/z＝420.0(M+1)(方法A)(保留时间＝1.20min)。1
[1252] H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.95(s，1H)，9.67(s，1H)，8.97(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，8.80(d，J＝2.8Hz，1H)，8.02(d，J＝9.2Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，7.10(dd，J＝11.2，8.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝11.6，8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝2.8Hz，1H)，4.71(s，2H)，3.61(s，3H).
[1253] 方案35：6-(3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xxii-a)
[1254]
[1255] 3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯并酰肼(xxi-a)：
[1256] 将3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸甲酯(300mg，0.81mmol)和N2H4-H2O(4ml)在甲醇(20mL)中的混合物加热回流过夜。冷却后，浓缩反应物，将剩余物用水(2×20mL)洗涤，并干燥，以获得155mg3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)
喹唑啉-6-基)苯并酰肼，收率为74.5％。
[1257] LCMS m/z＝371(M+1)(方法B)(保留时间＝1.40min)。
[1258] 6-(3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(xxii-a，化合物486)：
[1259] 将3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯并酰肼(105mg，0.28mmol)在三乙氧基甲烷(5ml)中的溶液在140℃下搅拌过夜。冷却并蒸发后，将剩余
物通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯-石油醚，2：1，以及1％的TEA)纯化，以获得期望产物
6-(3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(15.9mg，
14.7％)。
[1260] LCMS m/z＝381.1(M+1)(方法B)(保留时间＝1.58min)。1
[1261] H-NMR(400MHz，DMSO)：δ9.66(s，1H)，9.45(s，1H)，8.80(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，8.74-8.69(m，3H)，8.49(s，1H)，8.25-8.22(m，1H)，8.11(dd，J＝17.6，7.6Hz，2H)，7.91(d，J＝9.2Hz，1H)，7.79(t，J＝7.6Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.6，4.4Hz，1H)，3.21(d，J＝4.4Hz，
3H).
[1262] 方案36：通式ix化合物的一般合成路线
[1263]
[1264] 方案37：式ix化合物的代表性合成方法(参见方案36)
[1265]
[1266] 5-甲氧基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(xxiii-a)
[1267] 向100mL梨形烧瓶中加入在THF(25ml)中的2-氨基-6-甲氧基苯甲酸(2.0g，11.96mmol)，获得黄色溶液。缓慢加入三光气(1.420g，4.79mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。用水(50mL)稀释反应混合物。过滤收集所得的沉淀物，干燥以获得2.0g浅棕色固体
状的期望产物，收率为87％。
[1268] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.58(s，1H)，7.62(t，J＝8.3Hz，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，3.86(s，3H).
[1269] 6-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(xxiv-b)
[1270] 向100mL梨形烧瓶中加入在CH2Cl2(10ml)和DMF(5.00ml)中的5-甲氧基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(1.180g，6.11mmol)，获得黄色溶液。0℃下缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(1.522g，8.55mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。用水(30mL)稀释反应混合物，
真空蒸发掉CH2Cl2。过滤收集所得的沉淀物并干燥，沉淀物经ISCO(硅胶，1:0-9:1CH2Cl2/MeOH；40gm柱)纯化，获得0.72g浅黄色固体状的期望产物，收率43％。
[1271] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ11.79(s，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，3.80(s，3H).
[1272] 8-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(xxiv-a)
[1273] 向100mL梨形烧瓶中加入在乙酸(9ml)和TFA(3mL)中的5-甲氧基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(0.300g，1.553mmol)和铁粉(5.20mg，0.093mmol)。0℃下缓慢加入TFA(3mL)中的溴(0.119ml，2.330mmol)。室温下搅拌反应混合物2小时，之后用水(30mL)
稀释。过滤收集所得的沉淀物并干燥，获得0.372g浅棕色固体状的8-溴代产物，收率为
88％。
[1274] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.70(s，1H)，7.90(d，J＝9.1Hz，1H)，6.84(d，J＝9.1Hz，1H)，3.88(s，3H).
[1275] 8-溴-5-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(xxv-a)
[1276] 向100mL梨形烧瓶中加入在吡啶(15ml)中的8-溴-5-甲氧基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(2.65g，9.74mmol)和3-脒基吡啶盐酸盐(3.07g，19.48mmol)，获得黄
色悬浮液。混合物加热回流2小时。冷却至室温后，反应混合物用水(50mL)稀释。过滤收
集所得的沉淀物，干燥以得到2.36g白色固体状的期望产物，收率为73％。
[1277] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ12.67(s，1H)，9.35(d，J＝2.2Hz，1H)，8.89-8.69(m，J＝3.9Hz，1H)，8.54(d，J＝8.0Hz，1H)，8.04(d，J＝8.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，
7.00(d，J＝8.9Hz，1H)，3.89(s，3H).
[1278] 8-溴-5-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-q)
[1279] 向200mL的梨形烧瓶中加入在DMF(25ml)中的8-溴-5-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.30g，6.92mmol)、BOP(3.98g，9.00mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]
十一-7-烯(DBU)(2.071ml，13.85mmol)，获得橙色悬浮液。加入甲基胺(2M in THF，
6.92ml，13.85mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水(70mL)稀释。过滤收集
所得的沉淀物，干燥，获得2.39g浅棕色固体状的期望产物，为定量收率。
[1280] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.64(d，J＝2.1Hz，1H)，8.77(d，J＝7.9Hz，1H)，8.70(d，J＝4.7Hz，1H)，8.55(d，J＝4.4Hz，1H)，8.01(d，J＝8.6Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.17(d，J＝4.5Hz，3H).
[1281] 方法R2：3-(5-甲氧基-4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-基)苯甲腈二盐酸盐(ix-j)
[1282] 向25mL的反应小瓶中加入在二氧杂环己烷(7ml)和水(0.7ml)中的8-溴-5-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(0.2g，0.579mmol)、3-氨基苯基硼酸
(0.128g，0.869mmol)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(0.033g，
0.046mmol)和碳酸钾一水合物(0.4g，1.738mmol)，获得黄色悬浮液。氩气下，将混合物
80℃加热5小时。冷却至室温后，用水(10mL)稀释反应混合物，用AcOEt(2×10mL)萃取。用
盐水(1×15mL)洗涤合并的有机层。有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩。剩余物经ISCO(硅
胶，1:0-9:1CH2Cl2/MeOH；12gm Gold柱)纯化。获得的游离碱用4M HCl-二氧杂环己烷处
理转化成盐酸盐。用MeOH洗涤盐酸盐，获得0.14g浅棕色粉末状的期望产物，收率为55％。
[1283] LCMS m/z＝368，(，M+1)(方法D)(保留时间＝1.97min)。
[1284] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.44(s，1H)，8.74-8.43(m，3H)，8.13(s，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.93-7.78(m，2H)，7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(dd，J ＝7.8，4.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.17(d，J＝4.5Hz，3H).
[1285] 下表中的化合物以类似于方案37描述的方法制备。
[1286]
[1287]
[1288]
[1289] 方案38：1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-6-基氨基甲酸甲酯二盐酸盐(xxvii-a)
[1290]
[1291] 6-甲氧基-4-(6-硝基吲哚啉-1-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(vi-r，化合物499)
[1292] 6-甲氧基4-(6-硝基吲哚啉-1-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉以类似于方案8中方法G2制备6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基)喹唑啉
的方法进行，其中用6-硝基吲哚啉代替1H-吡咯并[3，2-c]吡啶，以获得浅黄色固体状的
6-甲氧基-4-(6-硝基吲哚啉-1-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(0.35g，67.0％)。
[1293] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.56(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，8.77-8.63(m，2H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.01-7.88(m，2H)，7.67-7.50(m，3H)，7.47(d，J＝2.7Hz，1H)，4.73(t，J＝8.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.37(t，J＝8.1Hz，2H)，3.33(s，2H).
[1294] 1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-6-胺(xxvi-a，化合物500)
[1295] 向6-甲氧基-4-(6-硝基吲哚啉-1-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(0.30g，0.751mmol)在DMF中的溶液中加入10％Pd-C(0.1g)，将混合物在50℃下在氢气气氛
中搅拌5小时。过滤反应混合物以除去催化剂。向滤液中加入乙酸乙酯(50mL)，并用
H2O(30ml×2)和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩以棕色粉末状的获得1-(6-甲
氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-6-胺(0.25g，0.565mmol，收率75％)。
[1296] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.73(dd，J ＝ 2.1，0.7Hz，1H)，8.85-8.75(m，1H)，8.75-8.64(m，1H)，7.96(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，7.53-7.44(m，1H)，7.44-7.32(m，1H)，
7.32-7.24(m，2H)，7.06(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，6.44-6.34(m，1H)，6.30(dd，J ＝ 7.9，2.1Hz，
1H)，4.47(t，J＝7.9Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.69-3.44(m，2H)，3.14(t，J＝7.8Hz，2H).[1297] 1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-6-基氨基甲酸甲酯二盐
酸盐(xxvii-a，化合物501)
[1298] 0℃下，向在CH2Cl2(5ml)中的1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-6-胺(0.30g，0.812mmol)和吡啶(0.131m1，1.624mmol)中逐滴加入氯甲酸甲酯
(0.092g，0.975mmol)。搅拌混合物2小时，之后加入H2O，浓缩反应混合物，以获得悬浮液，过滤该悬浮液。沉淀物用水和醚洗涤，以得到黄色粉末，将其用少量过量的5N HCl(1.0mL)处理，并用热的异丙醇洗涤，以获得浅棕色粉末状的1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑
啉-4-基)吲哚啉-6-基氨基甲酸甲酯二盐酸盐(0.24g，0.48mmol，收率59.1％)。
[1299] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.78(s，1H)，9.65(d，J＝1.6Hz，1H)，9.37(d，J＝8.2Hz，1H)，8.98(d，J＝4.4Hz，1H)，8.15-8.03(m，3H)，7.67(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.53(d，J＝
2.6Hz，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，4.66(t，J＝7.8Hz，2H)，
3.91(s，3H)，3.68(s，3H)，3.16(t，J＝7.7Hz，2H).
[1300] 方案39：式ix化合物的代表性合成方法
[1301]
[1302] (E)-N-(3-氯-2-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(xxviii-a)的合成
[1303] 将水合氯醛(34.1g，206mmol)溶于水(300mL)中，加入硫酸钠(137g，962mmol)。向悬浮液中加入3-氯-2-氟苯胺(20g，137mmol)、硫酸羟胺(113g，687mmol)、饱和盐酸
(50ml)和水(100mL)。混合物在80℃下搅拌3小时。收集所得的固体，用H2O洗涤，并在烘
箱中60℃过夜干燥。获得32.81g期望固体。
1
[1304] H NMR(400MHz，DMSO)δ12.37(s，1H)，10.01(s，1H)，7.79(dd，J ＝ 11.1，4.1Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.45-7.37(m，1H)，7.27-7.18(m，1H).
[1305] 6-氯-7-氟代吲哚啉-2，3-二酮(xxxvii-a)
[1306] 在55℃下，将(E)-N-(3-氯-2-氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(5g，23.08mmol)加入浓H2SO4溶液(10mL)中。混合物在80℃搅拌30分钟，之后冷却至室温。将
混合物倒入冰中，收集沉淀物，用H2O洗涤，真空干燥，以获得3.85g6-氯-7-氟吲哚啉-2，
3-二酮。
1
[1307] H NMR(400MHz，DMSO)δ11.77(s，1H)，7.46-7.31(m，1H)，7.31-7.11(m，2H).
[1308] 2-氨基-4-氯-3-氟苯甲酸(ii-d)
[1309] 0℃下，向在水(5ml)中的6-氯-7-氟吲哚啉-2，3-二酮(3.85g，19.29mmol)悬浮液中加入1N-KOH水溶液(38.6ml，38.6mmol)。加入氯化钾(4.31g，57.9mmol)，随后在
0℃下仔细加入过氧化氢(3.94ml，38.6mmol)。混合物在室温下搅拌1小时。0℃下将乙酸
(2.288ml，40mmol)加入反应混合物中，收集所得的固体，用H2O洗涤，在烘箱中50℃下过夜干燥，以获得1.98g2-氨基-4-氯-3-氟苯甲酸。
1
[1310] H NMR(400MHz，DMSO)δ7.55(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，6.78(br，2H)，6.65(dt，J＝19.3，9.7Hz，1H)。未观察到羧酸的1H。
[1311] 7-氯-8-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(xxvi-c)
[1312] N2、0℃下，向6-氯-7-氟吲哚啉-2，3-二酮(1.98g，10.48mmol)在THF(60ml)中的悬浮液中加入三光气(1.244g，4.19mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时30分钟。浓
缩反应混合物，获得固体剩余物，将其用乙醚在室温下研磨。收集所得固体，真空干燥，获得
1.76g期望产物。
[1313] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.18(s，1H)，7.76(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.6，6.4Hz，1H).
[1314] 7-氯-8-氟-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(iv-g)
[1315] N2下，向7-氯-8-氟-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(1.76g，8.16mmol)在吡啶(60ml)的溶液中加入吡啶-3-甲脒盐酸盐(1.55g，9.83mmol)。混合物在115℃下搅
拌3小时。将反应混合物浓缩，获得粗产物。将该产物与1N HCl在甲醇中的水性溶液混合。
收集所得固体，用甲醇洗涤，并在烘箱中60℃干燥2天，获得1.39g期望产物。
[1316] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.07(s，1H)，9.30(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，8.81(dd，J ＝4.8，1.5Hz，1H)，8.61-8.43(m，1H)，7.98(dd，J ＝ 8.7，1.4Hz，1H)，7.75-7.66(m，1H)，
7.66-7.57(m，1H).
[1317] 7-氯-8-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-s)
[1318] 在室温下将7-氯-8-氟-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(1.39g，5.04mmol)悬浮于甲苯(50ml)中，并加入POCl3(5ml，53.6mmol)。混合物回流4小时30分钟，随后浓缩。
获得的固体悬浮于THF(100ml)中，并在0℃下加入甲基胺的水溶液(10ml，120mmol)。将混
合物在50℃加热1小时。浓缩溶液以获得固体。室温下，将粗材料在水中搅拌2天，之后过
滤，获得1.32g的7-氯-8-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺。
[1319] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.62(dd，J ＝ 2.1，0.8Hz，1H)，8.79-8.73(m，2H)，8.71(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.07(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.9，6.9Hz，1H)，
7.56(ddd，J＝8.0，4.8，0.8Hz，1H)，3.16(d，J＝4.5Hz，3H).
[1320] 8-氟-7-(4-氟苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(ix-k，化合物503)
[1321] 8-氟 -7-(4- 氟 苯 基 )-N-甲 基 -2-( 吡 啶 -3-基 ) 喹 唑 啉 -4- 胺 由7-氯-8-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺和4-氟苯基硼酸以类似于使用方法
R5制备6-(4-(3-氟氧杂环丁-3-基)-2-甲基苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基(甲
基)氨基甲酸叔丁酯的方式进行，其中用4-氟苯基硼酸代替3-(4-氯-3-甲基苯基)-3-氟
代氧杂环丁烷。
[1322] 方案40：式ix化合物的代表性合成方法
[1323]
[1324] 2-氨基-4-氯-5-氟苄腈(ii-b)
[1325] N2、室温下，向2-溴-5-氯-4-氟苯胺(根据Tetrahedron Lett.，2002，43，7581-7583中描述的步骤合成；5.19g，23.12mmol)在NMP(50mL)的溶液中加入氰化亚铜
(4.14g，46.2mmol)。将反应混合物在163℃下搅拌5小时30分钟，之后倒入冷的NH4OH水溶
液(100ml)中，室温下搅拌过夜。将所得的沉淀物过滤并用水洗涤。所得的固体溶于CH2Cl2中，并过滤掉剩余固体。滤液浓缩，获得粗产物，该粗产物用硅胶柱色谱法纯化，获得2.80g的2-氨基-4-氯-5-氟苄腈。
1
[1326] H NMR(400MHz，DMSO)δ7.61(d，J＝9.3Hz，1H)，6.93(t，J＝8.5Hz，1H)，6.21(s，2H).
[1327] 2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸(ii-c)
[1328] 向2-氨基-4-氯-5-氟苄腈(2.92g，17.12mmol)在1N KOH水溶液(56mL)的悬浮液中加入过氧化氢(4ml，39.2mmol)，130℃加热3小时。反应混合物用水(200ml)稀释，
之后在0℃加入5N HCl(约12mL)，直到出现沉淀物。悬浮液室温下搅拌过夜。过滤固体，
用水洗涤并真空干燥，获得2.47g的2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸。
1
[1329] H NMR(400MHz，DMSO)δ7.55(d，J＝10.3Hz，1H)，6.93(d，J＝6.5Hz，1H)。未发现苯胺和羧酸的质子。
[1330] 7-氯-6-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-x)
[1331] 7-氯-6-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺以与方案39中描述的制备7-氯-8-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺类似的方式制备，其中用2-氨
基-4-氯-5-氟苯甲酸代替2-氨基-4-氯-3-氟苯甲酸。反应物浓缩，并水用研磨以获得
2.54g的7-氯-6-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺。
1
[1332] H NMR(400MHz，DMSO)δ9.60(d，J＝1.5Hz，1H)，8.77-8.71(m，1H)，8.69(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.56(d，J＝4.4Hz，1H)，8.29(d，J＝10.2Hz，1H)，8.04(d，J＝7.3Hz，1H)，
7.59-7.50(m，1H)，3.15(d，J＝4.4Hz，3H).
[1333] 6-溴-8-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-z)
[1334] 6-溴-8-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺以与方案39描述的制备7-氯-8-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺类似的方式制备，其中用2-氨
基-5-溴-3-氟苯甲酸氢溴酸代替2-氨基-4-氯-3-氟苯甲酸。反应物浓缩，并水用研磨
以获得3.94g的6-溴-8-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺。
1
[1335] H NMR(400MHz，DMSO)δ9.61(d，J＝1.4Hz，1H)，8.88-8.65(m，3H)，8.37(s，1H)，7.96(dd，J＝10.0，1.9Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.6，5.1Hz，1H)，3.15(d，J＝4.5Hz，3H).[1336] 下表中的化合物以类似于方案39和40中描述的方法制备。
[1337]
[1338]
[1339]
[1340]
[1341]
[1342]
[1343]
[1344]
[1345]
[1346]
[1347]
[1348]
[1349]
[1350]
[1351]
[1352]
[1353]
[1354] 方案41：式xxviii和xxvii化合物的代表性合成方法
[1355]
[1356] 1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-胺三盐酸盐(xxvi-a化合物577)
[1357] 向6-甲氧基-4-(5-硝基吲哚啉-1-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(2.0g，5.01mmol)在DMF(30ml)中的溶液中加入10％Pd-C(0.3g)。H2气氛下，将反应物搅拌3小
时。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，过滤以除去催化剂。有机层用H2O(30mL×2)和
盐水洗涤，之后用Na2SO4干燥。有机物在减压下浓缩，获得浅黄色固体状的期望产物。所
述产物用少量过量的5N HCl(1.0mL)处理以形成盐。过滤该盐并用乙醇洗涤，获得浅棕色
粉末状的1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-胺三盐酸盐(2.0g，
83.4％)。
[1358] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.75-9.99(m，2H)，9.55(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，9.18(d，J＝8.3Hz，1H)，8.96(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，8.04(t，J＝6.7Hz，2H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.50(d，J＝2.7Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.31(dd，J＝8.5，
2.1Hz，1H)，4.70(t，J＝8.0Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.29(t，J＝7.9Hz，2H).
[1359] 1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-N，N-二甲基吲哚啉-5-胺三盐酸盐(xxvii-a，化合物578)
[1360] 0℃下向1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-胺(300mg，0.812mmol)在甲醇-THF(10ml，1∶1)的溶液中加入37％的甲酰胺(0.605ml，8.12mmol)
和乙酸(0.1ml，0.812mmol)，之后加入硼氰化钠(255mg，4.06mmol)。混合物搅拌2天，之后用水稀释。用CH2Cl2(30mL×2)萃取水溶液，合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过
滤。粗产物用SiO2-柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯5∶1)纯化，获得0.20g黄色无定形的游
离碱。将期望产物用少量过量的5N HCl(aq.)(0.5mL)处理，形成盐酸盐。过滤所述盐，并用乙醇洗涤，获得浅棕色粉末状的1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)-N，N-二
甲基吲哚啉-5-胺三盐酸盐(0.19g，收率46.2％)。
[1361] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.56(d，J＝1.9Hz，1H)，9.21(d，J＝8.4Hz，1H)，8.99(dd，J＝5.4，1.3Hz，1H)，8.08(t，J＝8.0Hz，2H)，7.88-7.66(m，3H)，7.66-7.56(m，1H)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，4.73(t，J＝7.9Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.30(t，J＝7.8Hz，2H)，3.15(s，6H).[1362] N-(1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-基)-3-甲基丁酰胺(xxviii-a，化合物579)
[1363] 0℃下，向1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-胺(0.30g，0.812mmol)和吡啶(0.131ml，1.624mmol)在CH2Cl2(5ml)的溶液中加入3-甲基-丁酰
氯(0.109ml，0.893mmol)。混合物搅拌2小时并用水稀释。蒸发掉有机物以获得水性悬
浮液，将其过滤并用醚洗涤，获得黄色粉末状的N-(1-(6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑
啉-4-基)吲哚啉-5-基)-3-甲基丁酰胺(0.27g，收率73.3％)浅棕色粉末。
[1364] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.71(d，J＝ 1.6Hz，1H)，8.82-8.74(m，1H)，8.67(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.96(d，J＝9.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.40(dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)，7.24(d，J＝2.7Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.09(d，J＝8.6Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，4.51(t，J＝8.0Hz，2H)，3.81(d，J＝5.7Hz，3H)，3.25(t，J＝8.0Hz，
2H)，2.24(t，J＝5.8Hz，3H)，1.61(s，2H)，1.09-0.97(m，6H).
[1365] 方案42：式xxx-a化合物的代表性合成方法
[1366]
[1367] 1-(6-(2，3-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-胺(xxix-a，化合物580)
[1368] 向6-(2，3-二氟苯基)-4-(5-硝基吲哚啉-1-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(0.2g，0.415mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入10％的Pd-C(0.1g)。将反应物在50℃下、
H2气氛中搅拌5小时。过滤反应混合物以除去钯催化剂，并用乙酸乙酯稀释。有机层用水
(30mL×2)和盐水洗涤，之后用Na2SO4干燥。有机物在减压下浓缩，以获得棕色粉末状的期
望产物1-(6-(2，3-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-胺(0.15g，
0.33mmol，收率80.0％)
[1369] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.73(d，J＝1.5Hz，1H)，8.80(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.69(dd，J ＝ 4.8，1.7Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.02(d，J ＝ 4.2Hz，2H)，7.93(dt，J ＝ 8.7，
1.6Hz，1H)，7.57(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，7.41(dd，J ＝ 7.9，4.8Hz，1H)，7.29-7.09(m，2H)，
6.73-6.55(m，2H)，4.56(t，J＝7.8Hz，2H)，3.64(brs，2H)，3.23-3.13(m，2H).
[1370] N-(1-(6-(2，3-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-基)乙酰胺二盐酸盐(xxx-a，化合物581)
[1371] 0℃下，向1-(6-(2，3-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-胺(0.14g，0.310mmol)和吡啶(0.075ml，0.930mmol)在CH2Cl2(10ml)的溶液中逐滴加入乙酰
氯(0.066ml，0.930mmol)。将反应物搅拌15小时，之后用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并
过滤。粗产物用少量过量的5N HCl(aq.)(1.0mL)处理，以形成盐酸盐。过滤所述盐并用乙醇重结晶，获得N-(1-(6-(2，3-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-基)
乙酰胺二盐酸盐(80mg，收率45.6％)。
[1372] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.16(s，1H)，9.59(d，J＝1.8Hz，1H)，9.17(d，J＝8.0Hz，1H)，8.99(dd，J ＝ 5.4，1.4Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.18(s，2H)，8.09-7.97(m，2H)，7.72(s，
1H)，7.62-7.48(m，3H)，7.38(dd，J＝13.2，8.0Hz，1H)，4.76(t，J＝7.6Hz，2H)，3.24(t，J＝7.6Hz，2H)，2.08(s，3H).
[1373] 方案43：式xxxi-a化合物的代表性合成方法
[1374]
[1375] 4-(5-(2，3-二氟苯基)吲哚啉-1-基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(xxxi-a，化合物582)
[1376] 向4-(5-溴吲哚啉-1-基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(0.10g，0.231mmol)在二氧杂环己-水(12ml5∶1)的混合物中加入2，3-二氟苯硼酸(0.055g，
0.346mmol)、K3PO4(0.147g，0.692mmol)和Pd(Ph3P)4(0.027g，0.023mmol)。将反应物在N2下、90～100℃搅拌5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤、用Na2SO4干
燥并过滤。浓缩滤液，获得黄色粉末，将其用醚洗涤以获得4-(5-(2，3-二氟苯基)吲哚
啉-1-基)-6-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(60mg，收率55.7％)。
[1377] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.61-9.54(m，1H)，8.74-8.65(m，2H)，7.96(d，J＝9.2Hz，1H)，7.68-7.52(m，4H)，7.51-7.36(m，4H)，7.35-7.24(m，1H)，4.64(t，J ＝ 8.1Hz，2H)，
3.89(s，3H)，3.39-3.23(m，2H).
[1378] 方案44：式xxxii-a化合物的代表性合成方法
[1379]
[1380] 4-(5-氯吲哚啉-1-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉二盐酸盐(xxxii-a，化合物583)
[1381] 100℃下，将在甲苯(15ml)中的4-(5-氯吲哚啉-1-基)-6-碘-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(0.4g，0.825mmol)、1-甲基哌嗪(0.099g，0.990mmol)、三(叔丁基鏻)四氟硼酸盐
(0.024g，0.083mmol)、叔丁醇钠(0.101ml，1.155mmol)和乙酸钯(II)(0.019g，0.083mmol)的混合物搅拌5小时。反应混合物用硅藻土过滤以除去钯黑，并在真空中浓缩。所得的剩
余物用NH-SiO2-色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1-1∶1)纯化，获得母体化合物，将其用
少量过量的5NHCl(aq)(1.0ml)处理，获得橙色固体状的4-(5-氯吲哚啉-1-基)-6-(4-甲基
哌嗪-1-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉二盐酸盐(0.18g，收率41.2％)。
[1382] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.70(d，J＝ 2.0Hz，1H)，8.84-8.72(m，1H)，8.67(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，7.94(d，J＝9.3Hz，1H)，7.62(dd，J＝9.3，2.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.15-7.00(m，2H)，6.93(dd，J＝ 22.2，8.6Hz，1H)，4.50(t，J＝8.0Hz，2H)，3.34-3.20(m，6H)，2.58(dd，J＝17.9，13.0Hz，4H)，2.37(s，3H).
[1383] 方案45：式ix-I化合物的代表性合成方法
[1384]
[1385] 2-氨基-5-溴-4-氟苯甲酸甲酯(xxxiii-a)
[1386] 0℃下，向2-氨基-4-氟苯甲酸(7.73g，49.8mmol)在甲醇(120ml)的溶液中加入溴(3.1ml，60.2mmol)。反应物在0℃下搅拌1小时，之后回温至室温，并再搅拌2小时。反
应混合物真空浓缩，获得粗产物。之后将所得的产物溶解在甲醇(240ml)中，在0℃下向反
应混合物中逐滴加入浓H2SO4(34ml，638mmol)，之后回流过夜。蒸发掉甲醇，直到约1/3体积。然后，在0℃向溶液中加入5N NaOH水溶液(260mL)，并用乙酸乙酯萃取。收集有机物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用NH-硅胶纯化，获得2.82g的2-氨基-5-溴-4-氟
苯甲酸甲酯。
1
[1387] H NMR(400MHz，DMSO)δ7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01(s，2H)，6.72(d，J＝11.5Hz，1H)，3.79(s，3H).
[1388] 6-溴-7-氟-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(iv-h)0℃下，向2-氨基-5-溴-4-氟苯甲酸甲酯(2.82g，11.37mmol)在饱和HCl中在二氧杂环己烷(100mL)的悬浮液中加入
3-氰基吡啶(2.60g，25.01mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。反应物用醚(100ml)稀释，室温下搅拌1小时。过滤所得的沉淀物，用Et2O洗涤，获得粗产物。该物质通过悬于二氧
杂环己烷(40ml)/H2O(40ml)中而直接用于下一步反应中。加入50％NaOH(aq.)溶液(10ml)，并在50℃下搅拌3小时。0℃下加入5N HCl(aq.)(30ml)，之后加入水(约150ml)。混合物室
温下搅拌20分钟，过滤收集期望产物，用水洗涤，在烘箱中60℃干燥过夜，获得3.367g的
6-溴-7-氟-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇。
[1389] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.98(s，1H)，9.28(s，1H)，8.78(d，J ＝ 4.2Hz，1H)，8.48(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝9.7Hz，1H)，7.61(dd，J＝
7.9，4.8Hz，1H).
[1390] 6-溴-7-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(vi-x)
[1391] 6-溴-7-氟-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(3.367g，10.52mmol)悬浮在甲苯(40mL)中，加入POCl3(6mL，64.4mmol)并回流2小时。反应混合物浓缩，获得粗产物，
将其直接用于下一步反应中。将固体与THF(40ml)混合，在0℃下缓慢加入40％的甲基胺
水溶液(23mL，267mmol)。混合物室温下搅拌12小时并浓缩。将沉淀物与水(100ml)/甲
醇(50ml)一起搅拌2小时。过滤收集所得的固体并用水洗涤，真空干燥，获得3.49g的
6-溴-7-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺。
[1392] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.61(d，J＝1.4Hz，1H)，8.88-8.51(m，4H)，7.71(d，J＝10.1Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，3.15(d，J＝4.5Hz，3H).
[1393] 7-氟-6-(3-氟苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(ix-I)
[1394] 7-氟 -6-(3- 氟 苯 基 )-N-甲 基 -2-( 吡 啶 -3- 基) 喹 唑 啉 -4- 胺 由6-溴-7-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺和3-氟苯基硼酸以类似于所描述的
使用方法R6制备6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺的
方式制备，其中用方法R2中的合适的碱和催化剂代替，并用3-氟苯基硼酸代替6-甲氧基
吡啶-3-基硼酸。
[1395] 下表中的化合物以类似于方案45中描述的方式制备。
[1396]
[1397]
[1398]
[1399] 方案46：式xl-a化合物的代表性合成方法
[1400]
[1401] 7-(2，5-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(xxxviii-a，化合物595)
[1402] 0℃下，向正在搅拌的在DMF(60ml)中的7-(2，5-二氟苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(以针对8-甲氧基-6-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)
喹唑啉-4-胺类似的方式制备，其中用7-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺代
替6-溴-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺，并用2，5-二氟苯基硼酸
代替3-甲氧基苯基硼酸)(1.00g，2.87mmol)中加入氢化钠(55％，石蜡液体中的分散体)
(0.16g，3.73mmol)。反应物在室温下搅拌5分钟，之后向悬浮液中加入二碳酸二叔丁酯
(1.06g，4.88mmol)，并在室温下搅拌3小时。反应混合物减压浓缩后，向剩余物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用ISCO(NH-硅胶，己烷/乙酸乙酯＝10/1-5/1)纯化，获得1.10g(收率85％)浅黄色无定形的期望产物。
[1403] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(dd，J ＝ 2.2，0.8Hz，1H)，8.90-8.82(m，1H)，8.75(dd，J ＝ 4.8，1.7Hz，1H)，8.27-8.22(m，1H)，7.99(dd，J ＝ 8.7，0.4Hz，1H)，
7.80-7.74(m，1H)，7.46(ddd，J＝8.0，4.8，0.8Hz，1H)，7.32(ddd，J＝8.8，5.9，3.1Hz，1H)，
7.25-7.16(m，1H)，7.16-7.06(m，1H)，3.61(s，3H)，1.41(s，9H).
[1404] 3-(4-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)-7-(2，5-二氟苯基)喹唑啉-2-基)吡啶1-氧化物(xxxix-a，化合物596)
[1405] 0℃下，向7-(2，5-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.10g，2.45mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入mCPBA(0.76g，4.4mmol)。反应
混合物在室温下搅拌3小时。反应完全后，向反应混合物中加入NH-硅胶，并浓缩。将硅胶
直接置于ISCO柱上进行纯化(ISCO，NH-硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝1/0-20/1)。获得白色无
定形的期望产物(1.08g，收率94％)。
[1406] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.47-9.39(m，1H)，8.55-8.43(m，1H)，8.33(ddd，J ＝6.4，1.8，1.0Hz，1H)，8.27-8.18(m，1H)，8.00(dd，J ＝ 8.7，0.5Hz，1H)，7.84-7.76(m，1H)，
7.49-7.40(m，1H)，7.31(ddd，J ＝ 8.8，5.9，3.1Hz，1H)，7.26-7.17(m，1H)，7.17-7.08(m，
1H)，3.59(s，3H)，1.42(s，9H).
[1407] 3-(7-(2，5-二氟苯基)-4-(N-甲基氨基)喹唑啉-2-基)吡啶1-氧化物(xl-a，化合物597)
[1408] 向在CH2Cl2(3ml)中的3-(4-(叔丁氧基羰基(N-甲基)氨基)-7-(2，5-二氟苯基)喹唑啉-2-基)吡啶1-氧化物(500mg，1.07mmol)中加入TFA(3ml)。反应物在室温下
搅拌3小时。反应完全后，蒸发掉挥发物，加入NaHCO3水溶液来中和反应物。过滤收集所得的沉淀物，将其溶于乙醇。向其中加入NH-硅胶并浓缩。将硅胶直接置于ISCO柱中进行纯
化(ISCO，NH-硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝1/0-10/1)。浓缩合适的级分以获得白色固体状的
期望产物。将产物用乙醇洗涤，过滤并在60℃烘箱中干燥，以获得白色粉末状的期望产物。
[1409] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.06(s，1H)，8.74-8.60(m，1H)，8.44-8.27(m，3H)，7.98(s，1H)，7.80-7.71(m，1H)，7.64(ddd，J ＝ 9.2，6.0，3.2Hz，1H)，7.60-7.51(m，1H)，
7.51-7.40(m，1H)，7.40-7.27(m，1H)，3.17(d，J＝4.4Hz，3H).
[1410] 方案47：式xlii-a化合物的代表性合成方法
[1411]
[1412] 2-溴-1-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯(xli-a)
[1413] 将3-溴-4-氟苯酚(0.500g，2.62mmol)、1-(2-氯乙氧基)甲烷(0.477ml，5.24mmol)、碳酸钾(0.904g，6.54mmol)和碘化钾(0.956g，5.76mmol)在DMF(10mL)中的混
合物在90℃下搅拌3天。冷却至室温后，将反应混合物用水和醚稀释。用盐水洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。剩余物经ISCO色谱法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝1∶0
至5∶1)纯化，获得0.51g无色油状的期望产物，收率为78％。
[1414] 方法R2：6-(2-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺，二盐酸盐(xlii-a，化合物598)
[1415] 2-溴-1-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯(0.227g，0.911mmol)、N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)喹唑啉-4-胺(0.300g，
0.828mmol)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(.047g，0.066mmol)和
正磷酸钾一水合物(0.572g，2.485mmol)在1，4-二氧杂环己烷(10ml)和水(lml)中的混合
物在80℃氩气中搅拌过夜。冷却至室温后，向反应混合物中加入水(30mL)和甲苯(5mL)。
过滤所得的沉淀物以获得游离碱形式的期望产物。通过用4N HCl的二氧杂环己烷(0.8mL)
溶液处理形成盐酸盐。将混合物在室温下搅拌30分钟，之后真空浓缩。剩余物用2-丙醇
和水结晶，获得110.8mg浅黄色粉末状的期望产物，收率28％。
[1416] LCMS m/z＝405(M+1)(方法D)(保留时间＝1.53min)。
[1417] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.19-9.45(m，2H)，9.14-8.83(m，2H)，8.65(m，1H)，8.31-8.00(m，2H)，7.83(m，1H)，7.48-7.19(m，2H)，7.07(m，1H)，4.31-4.02(m，2H)，
3.88-3.57(m，2H)，3.31(s，3H)，3.26(d，J＝4.3Hz，3H).
[1418] 方案48：式xlv-a化合物的代表性合成方法
[1419]
[1420] 1-(3-溴苯氧基)乙烷-2，2-d2-2-醇(xliii-a)
[1421] 0℃下，向2-(3-溴苯氧基)乙酸乙酯(2.58g，9.94mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入氘代铝锂(0.532g，12.66mmol)。室温下搅拌30分钟后，0℃下向反应物中加入
Na2SO4(aq.)饱和溶液(1.7mL)。反应物再搅拌30分钟，加入MgSO4，再搅拌2小时。用硅藻土过滤除去固体，滤液真空浓缩，以获得～1.5g浅黄色油状物(收率69％)，由NMR分析确认
其为期望产物。
[1422] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24-7.05(m，3H)，6.86(m，1H)，4.07(s，2H)，1.86(s，1H).
[1423] 1-溴-3-(2-(乙氧基-d5)-乙氧基-2，2-d2)苯(xliv-a)
[1424] 0℃下，向1-(3-溴苯氧基)乙烷-2，2-d2-2-醇(0.438g，1.998mmol)的DMF(20mL)溶液中加入碘乙烷-d5(0.386g，2.398mmol)和氢化钠(0.092g，2.298mmol)。室温下搅拌1
小时后，向混合物中加入饱和的NH4Cl水溶液和醚。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。剩余物经ISCO色谱法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝1∶0至4∶1)纯化。收集级
分，以获得0.4g浅黄色油状的期望产物，收率79％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21-7.00(m，
3H)，6.86(m，1H)，4.10(s，2H).
[1425] 6-(3-(2-(乙氧基-ds-)乙氧基-2，2-d2-)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺，二盐酸盐(xlv-a，化合物599)
[1426] 在氩气、80℃下，将1，4-二氧杂环己烷(10ml)和水(1ml)中的1-溴-3-(2-(乙氧基-d5)-乙氧基-2，2-d2)苯(0.32g，1.269mmol)、N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(4，4，
5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)喹唑啉-4-胺(0.383g，1.058mmol)、双(二叔
丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(0.060g，0.085mmol)和正磷酸钾一水合物
(0.731g，3.17mmol)的混合物搅拌过夜。冷却至室温后，向反应混合物中加入水(30mL)和
甲苯(5mL)。过滤所得的沉淀物并经ISCO色谱法(硅胶，CH2Cl2∶乙酸乙酯＝1∶0至1∶9)
纯化。获得游离形式的期望产物，并通过悬浮在二氧杂环己烷(3mL)和CH2Cl2(3mL)中，添
加HCl在二氧杂环己烷(4M，0.5ml)中的溶液而转化成盐酸盐。将混合物室温下搅拌过夜，
之后真空浓缩。产物用2-PrOH和水重结晶，以获得0.267g浅黄色粉末状的6-(3-(2-(乙
氧基-d5-)乙氧基-2，2-d2-)苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐，
收率49％。
[1427] LCMS m/z＝408(M+1)(方法D)(保留时间＝1.56min)。
[1428] 1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.10(br-s，lH)，9.60(s，1H)，9.10-8.85(m，3H)，8.81(s，1H)，8.37(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，8.09(d，J ＝ 8.9Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.57-7.36(m，4H)，
7.05(m，1H)，4.19(s，2H)，3.30(d，J＝4.3Hz，3H).
[1429] 方案49：式xlvii-a化合物的代表性合成方法
[1430]
[1431] 方法D：6-氯-2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)喹唑啉(xlvi-a)
[1432] 向75mL密封管内加入在4M HCl/二氧杂环己烷(30mL)中的1-(2-氨基-5-氯苯基)-2，2，2-三氟乙酮(2.0g，8.95mmol)和3-氰基吡啶(1.024g，9.84mmol)，获得棕褐色
溶液。反应物在100℃下加热过夜。LC-MS分析粗产物显示反应完全。冷却后，收集黄色固
体状的沉淀物，用乙醇和乙醚洗涤。将该粗产物以盐酸盐形式分离，之后通过悬浮在水中并加入28％的氢氧化铵直到混合物的pH值为～10，以进行游离碱化处理。搅拌悬浮液30分
钟，之后过滤沉淀物，获得白色粉末状的期望化合物(0.82g，30％)。
[1433] LC-MS m/z＝310.0(M+1)(保留时间＝2.43)。1
[1434] H NMR(300MHz，DMSO)δ9.63(d，J＝1.3Hz，1H)，8.85-8.73(m，2H)，8.36-8.17(m，3H)，7.65(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H).
[1435] 方法R2：6-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)喹唑啉，2HCl(xlvii-a，化合物600)
[1436] 向20mL反应小瓶中加入在二氧杂环己烷(2ml)/水(0.200ml)中的6-氯-2-(吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)喹唑啉(0.150g，0.484mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(0.098g，
0.644mmol)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(10.29mg，0.015mmol)
和磷酸钾一水合物(0.335g，1.453mmol)，获得黄色悬浮液。反应物在100℃加热过夜。
LC-MS分析粗产物显示反应完全。向反应混合物中加入水，产生棕褐色沉淀物。粗产物经
ISCO(硅胶，97:3二氯甲烷/甲醇，12gm柱)纯化。收集级分，浓缩并真空干燥，获得浅黄色粉末。为形成盐，将材料悬浮于甲醇中，之后加入4M HCl的二氧杂环己烷溶液。环境温度
下搅拌2小时后，除去溶剂，获得灰白色固体状期望产物(141.6mg，64％)。
[1437] LC-MS m/z＝382.4(M+1)(保留时间＝2.66)。1
[1438] H NMR(300MHz，DMSO)δ9.70(d，J＝2.1Hz，1H)，9.05(d，J＝8.1Hz，1H)，8.90(dd，J＝5.2，1.3Hz，1H)，8.59(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，8.39(d，J＝8.9Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.87(dd，J＝ 8.1，5.1Hz，1H)，7.51(t，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.45-7.33(m，2H)，7.09(dd，J＝
8.1，2.4Hz，1H)，3.86(s，J＝12.1Hz，3H).
[1439] 方案50：式iv-e化合物的代表性合成方法
[1440]
[1441] 方法AA：6-溴-8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(iv-e)
[1442] 在10分钟内，向2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸氢溴酸(20g，0.061moles，1.0当量)的吡啶(250mL)溶液中加入烟酰氯盐酸盐(32.7g，0.18，3.0当量)，所得的混合物室
温下搅拌2小时。加入氢氧化铵溶液(80mL)，并在室温下将反应物再搅拌1小时，之后加
热至50℃，过夜搅拌，获得棕色透明溶液。冷却至室温后，反应混合物倒入剧烈搅拌的乙醚(500mL)/乙醇(50mL)混合物中。所得的沉淀物再搅拌15-20分钟，之后过滤收集。粗产物
用甲醇和乙醚洗涤，之后干燥。沉淀物在水(250mL)中研磨，并剧烈搅拌30-60分钟。过滤
收集沉淀物，用水、甲醇和乙醚洗涤，之后干燥，获得白色固体状的6-溴-8-甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-醇(14.8g，73％)。
[1443] LC-MS m/z＝332.0(M+1)(保留时间＝1.54)。
[1444] 方案51：式l-a化合物的代表性合成方法
[1445]
[1446] 2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羟基苯甲酸(xlviii-a)
[1447] 在1升的圆底烧瓶中冷却在1，4-二氧杂环己烷/水(200ml/100ml)中的2-氨基-5-羟基苯甲酸(20g，131mmol)。搅拌下加入1N的NaOH水溶液(200mL，200mmol)，之后
加入Boc酸酐。反应混合物在室温下搅拌1小时，真空除去有机物。冷却的水溶液用1N的
HCl水溶液酸化至pH～2。过滤收集所得沉淀物，用水和己烷洗涤。所得的产物在50℃下
干燥24小时，获得灰色粉末状的确认为2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羟基苯甲酸(30g，收率
91％)。
[1448] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.06(s，1H)，9.44(s，1H)，8.04(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.34(d，J＝3.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，1.48(s，9H).
[1449] 2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-乙氧基苯甲酸乙酯(il-a)
[1450] 向含有在DMF(500mL)中的2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羟基苯甲酸(78.6g，310mmol)中加入K2CO3(129g，931mmol)。冰冷却下缓慢加入碘乙烷(74.5mL，931mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完全后，将混合物倒入水中，室温下搅拌1-2小时。过滤所得的沉淀物，用水洗涤并在60℃下干燥24小时，获得棕色粉末状的2-(叔丁氧基羰基氨
基)-5-乙氧基苯甲酸乙酯(93.9g，收率98％)。
[1451] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.00(s，1H)，8.33(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，7.51(d，J ＝3.1Hz，1H)，7.09(dd，J＝9.3，3.1Hz，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，4.02(q，J＝6.9Hz，2H)，
1.51(s，9H)，1.44-1.37(m，6H).
[1452] 2-氨基-5-乙氧基苯甲酸乙酯(I-a)
[1453] 搅拌下，向2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-乙氧基苯甲酸乙酯(93.9g，304mmol)在乙酸乙酯(500mL)的溶液中加入4N HCl的乙酸乙酯溶液(304mL，1214mmol)。反应混合物
50℃下搅拌6小时并冷却。通过缓慢加入NaOH水溶液而中和反应混合物的pH至7，并用乙
酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤并蒸发后，粗产物用柱色谱法在硅胶(用CH2Cl2洗脱)上纯化，获得浅棕色粉末状的2-氨基-5-乙氧基苯甲酸乙酯
(57g，收率90％)。
[1454] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝3.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.9，3.0Hz，lH)，6.62(d，J ＝ 8.9Hz，1H)，5.39(s，2H)，4.33(q，J ＝ 7.1Hz，2H)，3.98(q，J ＝ 7.0Hz，2H)，
1.43-1.35(m，6H).
[1455]
[1456]
[1457]
[1458]
[1459]
[1460]
[1461]
[1462]
[1463] 方案52：合成通式li化合物的一般路线
[1464]
[1465] 方案53：式li化合物的代表性合成方法
[1466]
[1467] 方法BB：
[1468] 将反应物1(0.2g，0.457mmol)、4-N-Boc-2-氧代-哌嗪(0.137g，0.685mmol)、XANTPHOS(0.026g，0.046mmol)Pd2(dba)3(0.042g，0.046mmol) 和 Cs2CO3(0.208g，
0.640mmol)在甲苯(10ml)中的混合物回流15小时。向反应混合物中加入AcOEt，并用水
和盐水洗涤。用Na2SO4干燥，在减压下除去AcOEt，获得粗固体，将其用NH-SiO2-柱色谱法纯化(Hex∶AcOEt＝5∶1～1∶1)，获得黄色无定形物(0.22g)。
[1469] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55-1.51(m，0H)，1.64(s，9H)，3.25(t，J＝7.9Hz，2H)，4.01-3.82(m，4H)，4.36-4.27(m，2H)，4.56(t，J ＝ 8.0Hz，2H)，7.17(dd，J ＝ 8.6，2.3Hz，
1H)，7.48-7.29(m，3H)，7.62(d，J ＝ 9.1Hz，1H)，7.84(d，J ＝ 2.2Hz，1H)，8.04(d，J ＝
9.0Hz，1H)，8.82-8.67(m，2H)，9.76-9.67(m，1H).
[1470]
[1471] 方案54：合成通式lii化合物的一般路线
[1472]
[1473] 方案55：式lii化合物的代表性合成方法
[1474]
[1475] 方法CC：
[1476] 将4NHCl-AcOEt(15ml)加入反应物1(0.20g，0.359mmol)中，并将混合物搅拌5小时。向反应混合物中加入碎冰和氨水溶液，使其变为碱性。用AcOEt(30mL*2)萃取，合并的有机层用盐水洗涤。用Na2SO4干燥，AcOEt在减压下除去，获得黄色无定形物，将其用少量过量的5N HCl处理，获得(lii-a1)的盐酸盐(0.16g，0.30mmol，收率84.11％)。产物的结
构通过1H-NMR确定。
1
[1477] H NMR(400MHz，DMSO)δ3.33-3.21(m，2H)，3.67-3.56(m，2H)，3.98-3.94(m，2H)，4.18-4.09(m，2H)，4.69(t，J ＝ 7.9Hz，2H)，7.53-7.18(m，2H)，7.72(dd，J ＝ 8.9，2.2Hz，
1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，8.11-7.99(m，2H)，8.35(d，J＝9.0Hz，1H)，9.06-8.85(m，1H)，
9.15(d，J＝7.8Hz，1H)，9.64-9.48(m，1H)，10.39-10.21(m，2H)。
[1478]
[1479]
[1480] 方案56：通式liii化合物的一般合成路线
[1481]
[1482] 方案57：式liii化合物的代表性合成方法
[1483]
[1484] 方法DD：
[1485] 将 反 应 物1(0.24g，0.518mmol) 和40 ％ 甲 基 胺 (0.20l g，2.59mmol) 在MeOH-THF(10-10ml)中的溶液搅拌2小时(溶解)。向搅拌的溶液中加入硼氢化钠(0.039g，
1.037mmol)，将混合物搅拌过夜。反应混合物用少量的水淬灭，并蒸发。用CH2Cl2(20mL×2)萃取，之后合并的有机层用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥，CH2Cl2在减压下除去，获得粗产物固体，将其用醚洗涤以获得浅黄色固体。固体用少量过量的5NHClaq(0.5ml)处理，获得
盐酸盐。所获得的盐酸盐用醚-乙醇洗涤，获得黄色固体状的(liii-a)(0.17g，0.29mmol，收率55.83％)。产物的结构由1H-NMR确认。
1
[1486] H NMR(400MHz，DMSO)δ2.60(t，J＝5.3Hz，3H)，3.28(t，J＝7.8Hz，2H)，4.25(t，J＝5.8Hz，2H)，4.73(t，J＝7.9Hz，2H)，7.36(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.49(d，J＝2.2Hz，1H)，7.72-7.60(m，2H)，8.12-7.87(m，3H)，8.20(s，1H)，8.49-8.33(m，1H)，8.97(dd，J ＝
5.3，1.6Hz，1H)，9.13(d，J＝8.3Hz，1H)，9.40(s，2H)，9.60(d，J＝2.0Hz，1H).
[1487]
[1488]
[1489]
[1490]
[1491]
[1492]
[1493]
[1494]
[1495]
[1496]
[1497]
[1498]
[1499]
[1500]
[1501] 方案58：式liv化合物的代表性合成方法
[1502]
[1503] 方法EE：6-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
[1504] 将4-氟-2-(8-甲氧基-4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯酚(0.25g，0.664mmol)、2-氯乙基甲基醚(0.303ml，3.32mmol)、K2CO3(0.459g，3.32mmol)和DABCO(0.037g，0.332mmol)在DMF(10ml)中的混合物在80℃下加热2小时。冷却至室温后，
反应混合物用水(50mL)稀释。过滤收集所得的沉淀物并干燥。所得的固体通过硅胶柱色谱
法(Hex∶E.A.＝1∶1-0∶1)纯化，获得0.23g产物。通过加入1M HCl-EtOH将所获得
的游离碱转化成盐酸盐。盐酸盐用IPA结晶，获得186mg黄色粉末状的产物，收率为55％。
该化合物与期望产物的1H NMR一致。
[1505] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.56(d，J＝1.9Hz，1H)，9.18(d，J＝8.0Hz，2H)，8.98(d，J＝5.3Hz，1H)，8.12-8.00(m，2H)，7.77(d，J＝1.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.4，3.1Hz，1H)，7.30-7.17(m，2H)，4.21-4.15(m，2H)，4.05(s，3H)，3.68-3.63(m，2H)，3.25(s，3H)，3.22(d，J＝4.2Hz，3H).
[1506]
[1507] 方法EE：6-(2-乙氧基-5-氟苯基)-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺
[1508] 将4-氟-2-(8-甲氧基-4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯酚(0.25g，0.664mmol)、碘 乙 烷 (0.106ml，1.328mmol)和K2CO3(0.184g，1.328mmol) 在DMF(5ml)中的混合物室温下搅拌3天。用水(10mL)稀释反应混合物，并用AcOEt(10mL×2)
萃取。合并的有机层用水(20mL)和盐水(15mL)洗涤，用MgSO4干燥。将其过滤，并在真空
下浓缩滤液。所得的剩余物用硅胶柱色谱法(Hex∶E.A.＝1∶1-0∶1)纯化，获得0.13g
所述产物。所获得的游离碱通过加入1N HCl-EtOH转化成盐酸盐。盐酸盐用IPA/H2O结晶，
获得102mg浅棕色固体状的所述产物，收率为32％。该化合物的1H NMR与期望产物一致。
[1509] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.56(s，1H)，9.26-9.08(m，2H)，8.96(d，J＝5.3Hz，1H)，8.09-8.05(m，1H)，8.05-7.98(m，1H)，7.70(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，7.41(dd，J ＝ 9.4，3.1Hz，
1H)，7.29-7.22(m，1H)，7.21-7.13(m，1H)，4.08(q，J＝ 6.9Hz，2H)，4.04(s，3H)，3.21(d，J＝4.3Hz，3H)，1.31(t，J＝6.9Hz，3H).
[1510]
[1511] 方案59：苯基硼酸酯作为下表中起始原料1的代表性合成方法
[1512]
[1513] 1-溴-2-(二氟甲氧基)-4-氟苯(参考Tetrahedron65(2009)5278-5283)
[1514] -30℃下，向2-溴-5-氟苯酚(3.0ml，27.0mmol)和KOH(15.13g，270mmol)在CH3CN(25ml)和水(25ml)中的溶液中缓慢加入溴代二氟甲基二乙基磷酸酯(9.58ml，
53.9mmol)。之后，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水(30mL)稀释并用
AcOEt(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(40mL×1)洗涤，并用MgSO4干燥。将其过滤，
滤液真空浓缩。所得的剩余物用硅胶柱色谱法(Hex∶E.A.＝10∶1-3∶1)纯化，获得
5.63g无色油状的所述产物，收率87％。
[1515] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(dd，J ＝ 8.9，5.9Hz，1H)，7.04-6.96(m，1H)，6.92-6.84(m，1H)，6.56(t，J＝72.8Hz，1H).
[1516] 2-(2-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
[1517] 1-溴-2-(二氟甲氧基)-4-氟苯(2.50g，10.37mmol)、联硼酸频那醇酯(3.95g，15.56mmol)、1，1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.424g，0.519mmol)和乙酸钾
(3.05g，31.1mmol)在DMSO(40ml)中的混合物80℃加热4小时。冷却至室温后，反应混合
物用水(50mL)稀释，并用AcOEt(50mL×2)萃取。合并的有机层用水(100mL×1)和盐水
(100 mL×1)洗涤，用MgSO4干燥。将其过滤，滤液真空浓缩。所得的剩余物用硅胶柱色谱
法(Hex∶E.A.＝9∶1-4∶1)纯化，获得2.42g棕色油状的产物，收率81％。该产物的
1H NMR与期望产物一致。该化合物的1H NMR与期望产物一致。
[1518] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(dd，J ＝ 8.4，7.1Hz，1H)，6.99-6.93(m，1H)，6.89(dd，J＝9.8，2.3Hz，1H)，6.55(t，J＝74.9Hz，1H)，1.34(s，12H).
[1519]
[1520] 2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷以与上文相同的方式制备。
[1521] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.34(m，1H)，7.15-7.01(m，2H)，6.47(t，J ＝75.3Hz，1H)，1.35(s，12H).
[1522]
[1523] 1-溴-3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯
[1524] 3-溴-5-氟苯酚(1.20g，6.28mmol)、2-氯乙基甲基醚(2.87ml，31.4mmol)、K2CO3(4.34g，31.4mmol)和DABCO(0.352g，3.14mmol)在DMF(15mL)中的混合物80℃下加热
2小时。冷却至室温后，反应混合物用水(20mL)稀释，并用AcOEt(15mL×2)萃取。合并的
有机层用水(20mL×1)和盐水(20mL×1)洗涤，并用MgSO4干燥。将其过滤，滤液真空浓缩。
剩余物用硅胶柱色谱法纯化(Hex∶E.A.＝10∶1-3∶1)，获得1.56g无色油状的产物，
定量收率。该化合物的1H NMR与期望产物一致。
[1525] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.90-6.87(m，1H)，6.87-6.82(m，1H)，6.62-6.57(m，1H)，4.11-4.05(m，2H)，3.76-3.70(m，2H)，3.44(s，3H).
[1526] 2-(3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
[1527] N2下，1-溴-3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯(0.20g，0.803mmol)、联硼酸频那醇酯(0.245g，0.964mmol)、1，1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)、甲苯(0.029g，
0.040mmol)和乙酸钾(0.151ml，2.409mmol)在DMSO(5ml)中的混合物于80℃加热3小时。
冷却至室温后，反应混合物用水(20mL)稀释，并用AcOEt(15mL×2)萃取。合并的有机层
用水(15mL×1)和盐水(15mL×1)洗涤，并用MgSO4干燥。将其过滤，滤液真空浓缩，获得
0.24g黑色油状的所述产物，定量收率。该化合物的1H NMR与期望产物一致。
[1528] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝2.3Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，6.77-6.71(m，1H)，4.16-4.12(m，2H)，3.76-3.72(m，2H)，3.45(s，3H)，1.33(s，12H).[1529]
[1530]
[1531]
[1532]
[1533]
[1534]
[1535]
[1536]
[1537]
[1538]
[1539]
[1540]
[1541]
[1542]
[1543]
[1544]
[1545]
[1546]
[1547]
[1548]
[1549]
[1550]
[1551]
[1552]
[1553]
[1554]
[1555]
[1556]
[1557]
[1558]
[1559]
[1560]
[1561]
[1562]
[1563]
[1564]
[1565]
[1566]
[1567]
[1568]
[1569]
[1570]
[1571]
[1572]
[1573]
[1574]
[1575]
[1576] 方案60：式lvi化合物的合成(化合物920)
[1577]
[1578] 方法FF：4-氨基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-甲酸甲酯(lv)：
[1579] 向8-溴-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(2.17g，7.21mmol)在THF(20ml)的溶液中加入甲醇(10ml)、TEA(10ml)、1，3-双(二苯基膦)丙烷(0.446g，1.081mmol)、
Pd(OAc)2(0.162g，0.721mmol)，并在70℃下一氧化碳气氛中搅拌7小时。向反应物中加
入水、过滤，用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤。获得的乙酸乙酯相直接装入柱中进行柱色谱
(NH-硅胶，乙酸乙酯)，纯化并真空浓缩，获得浅橙色固体状的4-氨基-2-(吡啶-3-基)
喹唑啉-8-甲酸甲酯(1.27g，62％)。
1
[1580] H NMR(400MHz，DMSO)δ3.96(s，3H)，7.55(dd，J＝8.2，7.3Hz，2H)，8.00(dd，J＝7.2，1.3Hz，1H)，8.12(brs，2H)，8.42(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，8.72-8.62(m，2H)，9.55(dd，J＝2.0，0.9Hz，1H).
[1581] 方法GG：4-(5-氟吡啶-2-基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-甲酸甲酯(lvi)
[1582] 向烧瓶中装入4-氨基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-甲酸甲酯(400mg，1.427mmol)、2-溴-5-氟吡啶(301mg，1.713mmol)、XANTPHOS(165mg，0.285mmol)、叔丁醇钠(0.186ml，2.141mmol)和Pd2(dba)3(131mg，0.143mmol)。混合物悬浮于甲苯(15ml)中，反应物在105℃下加热8小时。真空除去挥发物，溶于乙酸乙酯中，并直接装入柱色谱(NH-硅
胶，乙酸乙酯)进行纯化。浓缩级分并将剩余物用少量的乙酸乙酯洗涤，过滤并干燥，获得浅黄色粉末状的4-(5-氟吡啶-2-基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-甲酸甲酯(177mg，
33％)。
1
[1583] H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.10(s，3H)，7.46(ddd，J ＝ 7.9，4.8，0.9Hz，1H)，7.68-7.59(m，2H)，8.12(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，8.16(dd，J＝7.3，1.3Hz，1H)，8.25(d，J＝2.9Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.74(dd，J＝4.9，1.7Hz，1H)，8.81-8.79(m，1H)，8.85-8.81(m，
1H)，9.74(dd，J＝2.2，0.9Hz，1H).
[1584] 方案61：式lvii化合物的代表性合成
[1585]
[1586] 方法GG：式lvii的7-(2，4-二氟苯基)-4-(3-乙氧基氮杂环丁-1-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉，2HCl(化合物921)
[1587] 向1-(7-(2，4-二氟苯基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氮杂环丁-3-醇，2HCl(300mg，0.648mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入NaH(113mg，2.59mmol)和碘乙
烷(0.067ml，0.842mmol)，室温下搅拌3小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，用
MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。向剩余物中加入6N HCl(1ml)，蒸发除去挥发物。剩余物溶
于i-PrOH(1ml)中，过滤获得所产生的粉末，60℃干燥。获得的期望产物7-(2，4-二氟苯
基)-4-(3-乙氧基氮杂环丁-1-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉(112mg，35％)为浅黄色粉
末。
[1588] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.21(t，J ＝ 7.0Hz，3H)，3.57(q，J ＝ 7.0Hz，2H)，5.42-4.22(m，5H)，7.33(td，J ＝ 8.7，3.0Hz，1H)，7.52(ddd，J ＝ 11.6，9.3，2.6Hz，1H)，
7.76(td，J＝8.9，6.6Hz，1H)，7.86-7.80(m，1H)，7.91(dd，J＝8.2，5.1Hz，1H)，8.20(d，J＝8.7Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.97(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，9.19-9.06(m，1H)，9.66(dd，J＝
2.2，0.8Hz，1H).
[1589]
[1590]
[1591]
[1592]
[1593]
[1594]
[1595]
[1596]
[1597]
[1598]
[1599]
[1600]
[1601]
[1602]
[1603]
[1604]
[1605]
[1606]
[1607]
[1608]
[1609]
[1610]
[1611]
[1612]
[1613]
[1614] 方案62：硼酸酯作为下表中的起始原料1的代表性合成
[1615]
[1616] 8-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)喹唑啉-4-胺：
[1617] N2下，将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(95mg，0.104mmol)溶于二氧杂环己烷(30ml)中。室温下加入2-(二环己基膦)-2′，4′，6′-三异丙基联苯基(X-phos)
(198mg，0.416mmol)、乙酸钾(612mg，6.23mmol)、联硼酸频那醇酯(792mg，3.12mmol)和
7-氯-8-氟-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(600mg，2.078mmol)。混合物回流2
小时。加入水和乙酸乙酯。有机相用EA萃取，用Na2SO4干燥。过滤并浓缩，获得固体。将
固体在乙酸乙酯/己烷(1/1，20/20ml)中研磨。收集固体并用己烷洗涤，真空干燥。
[1618] 获得620mg(收率78％)。
[1619] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.62(dd，J ＝2.2，0.9Hz，1H)，8.75(dt，J ＝ 7.9，2.0，2.0Hz，1H)，8.73-8.60(m，2H)，8.02(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.62(dd，J ＝ 8.3，5.1Hz，1H)，
7.60-7.51(m，1H)，3.15(d，J＝4.4Hz，3H)，1.35(s，12H).
[1620] 注：如果使用过量的二硼和10mol％Pd2(dba)3，需先进行水解。
[1621] 8-氟-4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-7-基硼酸
[1622] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.63(dd，J ＝1.9，0.9Hz，1H)，8.76(dt，J ＝ 7.9，1.9，1.9Hz，1H)，8.69(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，8.56(d，J＝5.1Hz，1H)，8.53(s，2H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55(ddd，J＝8.0，4.8，2.7Hz，2H)，3.16(d，J＝4.3Hz，3H).
[1623]
[1624]
[1625]
[1626]
[1627]
[1628]
[1629]
[1630]
[1631] 方案63：如有如下通式的化合物的一般合成路线
[1632]
[1633] 去甲基化方法AAA
[1634] AAA：BBr3/CHCl3，75℃
[1635] 方法RRR的偶联条件
[1636] RRR1：Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/二氧杂环己烷-H2O100℃
[1637] RRR2：Pd(APhos)2Cl2/K3PO4/二氧杂环己烷-H2O90℃
[1638] RRR3：Pd(PPh3)4/K2CO3/DMF-H2O，105℃
[1639] RRR4：Pd(APhos)2Cl2/CsF/二氧杂环己烷，100℃
[1640] RRR5：Pd(OAc)2/X-Phos/Cs2CO3/二氧杂环己烷-H2O，90℃
[1641] RRR6：Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2/Na2CO3或K2CO3/二氧杂环己烷-H2O，回流
[1642] RRR7：Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/DME-EtOH-H2O/微波，120℃
[1643] RRR8：Pd(APhos)2Cl2/K3PO4/二氧杂环己烷-H2O/微波，110℃
[1644] 烷基化方法BBB
[1645] BBB1：DABCO/Cs2CO3/DMF，50℃
[1646] BBB2：Cs2CO3/DMF，rt
[1647] BBB3：NaH/RX/DMF，23℃
[1648] 方案64：方案63中所示化合物的代表性合成
[1649]
[1650] 6-溴-4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-醇(方法AAA)
[1651] 向6-溴-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(2g，5.81mmol)在CHCl3(50mL)中的溶液中加入BBr3(14.5g，0.058mol)。将反应混合物在75℃下搅拌24小
时。反应混合物冷却并过滤以获得期望产物(1.5g，78.4％)。
[1652] MS m/z＝331(M+1)(方法AAA)(保留时间＝1.31min)。
[1653] 6-(2，5-二氟苯基)-4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-醇(方法R6)
[1654] 期望产物使用针对3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸甲酯描述的方法RRR6制备，其中用合适的硼酸代替，收率80％。
[1655] MS m/z＝365.0(M+1)(方法BBB)(保留时间＝1.73min).
[1656] 6-(2，5-二氟苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(方法BBB1)
[1657] 将6-溴-4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-醇(340mg，0.93mmol)、1-氯 -2-乙 氧 基 乙 烷(1.0g，9.3mmol)、DABCO(410mg，1.86mmol) 和 Cs2CO3(93.02g，
9.3mmol)在DMF(10mL)中的混合物50℃下搅拌过夜。冷却后，向混合物中加入水(50mL)，
收集所得的沉淀物并用水洗涤，获得320mg期望产物，收率81.4％。
[1658] LCMS m/z＝396.0(M+1)(方法BBB)(保留时间＝1.714min).
[1659] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.57(s，1H)，9.23-9.19(m，2H)，9.00(s，1H)，8.18(s，1H)，8.10(s，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.45(s，1H)，7.35(s，1H)，4.42(s，2H)，3.67-3.64(m，
2H)，3.19(s，3H)，2.52(s，2H)，1.18(t，3H).
[1660] 6-(2，4-二氟苯基)-8-(2-乙氧基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(方法BBB2)
[1661] 室温下将6-溴-4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-8-醇(340mg，0.93mmol)、碘乙烷(1.0g，9.3mmol)和Cs2CO3(3.02g，9.3mmol)在DMF(10mL)中的混合物搅拌过夜。向混合物中加入水(50mL)，收集所得的沉淀物并用水、MeOH和醚洗涤，获得游离碱形式的产物，将其用4M HCl/二氧杂环己烷转化成黄色固体状的双盐酸盐。
[1662] LCMS m/z＝393.2(M+1)(方法CCC)(保留时间＝2.22min).
[1663] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.50(d，J＝18.1Hz，2H)，9.22(d，J＝7.6Hz，1H)，9.02(d，J＝5.4Hz，1H)，8.24-8.02(m，2H)，7.78(dt，J＝15.6，7.8Hz，1H)，7.47(dt，J＝
11.0，10.5Hz，2H)，7.27(t，J＝8.5Hz，1H)，4.32(q，J＝6.7Hz，2H)，3.18(s，3H)，1.48(t，J＝6.9Hz，3H).
[1664] 下表中的化合物以类似于方案63和64中描述的方式制备。
[1665]
[1666] 方案65：具有如下通式化合物的一般合成路线
[1667]
[1668] 方法CCC的胺化/环化
[1669] CCC：HATU/DIPEA/DMF，室温然后NH4OH，54℃
[1670] 方法SSS的偶联条件
[1671] SSS：BOP/DBU/MeNH2/DMF-H2O，40℃
[1672] 方法RRR的偶联条件
[1673] RRR1：Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/二氧杂环己烷-H2O100℃
[1674] RRR2：Pd(APhos)2Cl2/K3PO4/二氧杂环己烷-H2O90℃
[1675] RRR3：Pd(PPh3)4/K2CO3/DMF-H2O，105℃
[1676] RRR4：Pd(APhos)2Cl2/CsF/二氧杂环己烷，100℃
[1677] RRR5：Pd(OAc)2/X-Phos/Cs2CO3/二氧杂环己烷-H2O，90℃
[1678] RRR6：Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2/Na2CO3或K2CO3/二氧杂环己烷-H2O，回流
[1679] RRR7：Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/DME-EtOH-H2O/微波，120℃
[1680] RRR8：Pd(APhos)2Cl2/K3PO4/二氧杂环己烷-H2O/微波，110℃
[1681] 方案66：方案65所示的化合物的代表性合成
[1682]
[1683] 6-溴-8-甲氧基-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4-醇(方法CCC)
[1684] 吡嗪-2-甲酸(5.12g，41.33mmol)和HATU(39.10g，102.9mmol)在DMF(125mL)中的混合物室温下搅拌40分钟。加入2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲酰胺(8.4g，34.29mmol)
和DIPEA(14.62g，113.30mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。混合物倒入水中，过滤获得产物(6-溴-8-甲氧基-2-(吡嗪-2-基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮)，将其不进行纯
化直接用于下一步骤中。
[1685] LCMS m/z＝334(M+1)(方法BBB)(保留时间＝1.28min).
[1686] 将6-溴-8-甲氧基-2-(吡嗪-2-基)-4H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮(11g，33mmol)在NH3-H2O(400mL，28％水溶液)中的混合物54℃下搅拌3小时。将混合物浓缩，
用4N HCl调节pH值至pH～7，收集所得的沉淀物，获得期望产物(9.68g，85％两步)。
[1687] LCMS m/z＝333(M+1)(方法BBB)(保留时间＝1.48min).
[1688] 6-溴-8-甲氧基-N-甲基-2-苯基喹唑啉-4-胺(方法SSS)
[1689] 将6-溴-8-甲氧 基-2-(吡嗪-2-基 )喹唑啉-4- 醇(2.46g，7.39mmol)、BOP(6.53g，14.77mmol)和DBU(2.47g，16.25mmol)在DMF(100ml)中的混合物在室温下搅拌
1小时。加入CH3NH2-H2O(120mL，40％)并在室温下搅拌2小时。之后40℃过夜。冷却后，
将混合物倒入水中，过滤所得的沉淀物，获得6-溴-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡嗪-2-基)
喹唑啉-4-胺(2.29g，89.5％)。
[1690] LCMS m/z＝346(M+1)(方法BBB)(保留时间＝1.44min).
[1691] 6-(2，4-二氟苯基)-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡嗪-2-基)喹唑啉-4-胺(方法RRR6)
[1692] 期望的化合物使用针对3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸甲酯描述的方法RRR6制备，其中用合适的硼酸代替。
[1693] LCMS m/z＝380.0(M+1)(方法BBB)(保留时间＝1.55min).
[1694] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.85(s，1H)，9.72(s，1H)，8.94(s，2H)，8.25(s，1H)，7.69(s，1H)，7.58-7.56(m，2H)，7.43-7.38(m，1H)，4.11(s，3H)，3.27(s，3H).
[1695] 下表的化合物以类似于方案66和67中描述的方式制备，将2，4-二氟苯基硼酸用合适的硼酸/酯代替。
[1696]
[1697] 方案67：如下所示的通式化合物的一般合成路线
[1698]
[1699] 方法RRR的Pd偶联条件
[1700] RRR1：Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/二氧杂环己烷-H2O100℃
[1701] RRR2：Pd(APhos)2Cl2/K3PO4/二氧杂环己烷-H2O90℃
[1702] RRR3：Pd(PPh3)4/K2CO3/DMF-H2O，105℃
[1703] RRR4：Pd(APhos)2Cl2/CsF/二氧杂环己烷，100℃
[1704] RRR5：Pd(OAc)2/X-Phos/Cs2CO3/二氧杂环己烷-H2O，90℃
[1705] RRR6：Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2/Na2CO3或K2CO3/二氧杂环己烷-H2O，回流
[1706] RRR7：Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/DME-EtOH-H2O/微波，120℃
[1707] RRR8：Pd(APhos)2Cl2/K3PO4/二氧杂环己烷-H2O/微波，110℃
[1708] 水解方法HHH
[1709] HHH1：NaOH，MeOH-H2O，50℃
[1710] HHH2：浓HCl，回流
[1711] 方法UUU的酰胺偶联
[1712] UUU1：EDCI/HOBt/NMP，60℃
[1713] UUU2：HATU/DIPEA/DMF，23℃
[1714] UUU3：SOCl2，回流之后NaH/吡啶/DMAP，23℃
[1715] UUU4：HATU/吡啶，23℃
[1716] 方案68：方案67所示化合物的代表性合成
[1717]
[1718] 3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸甲酯(方法RRR6)
[1719] 将6-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(5.30g，16.82mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(5.30g，20.22mmol)、Pd(dppf)
Cl2(650mg，0.89mmol)和K2CO3(7.00g，50.64mmol)的混合物加入二氧杂环己烷(350mL)和
水(25mL)中，N2气氛下加热回流过夜。真空除去挥发物，剩余物用色谱法(硅胶，石油醚和乙酸乙酯1∶1常液洗脱，含3％TEA)纯化，获得3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹
唑啉-6-基)苯甲酸甲酯(4.20g，67.4％)。
[1720] LCMS m/z＝371(M+1)(方法BBB)(保留时间＝1.62min).
[1721] 3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸(方法HHH1)
[1722] 向3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸甲酯(4.20g，11.34mmol)在甲醇(200mL)和水(20mL)中的溶液中加入NaOH(1.40g，35.0mmol)。混合物
在50℃搅拌过夜。冷却后，真空除去挥发物，剩余物用4N HCl调节至pH为2。过滤后，获
得3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸(3.26g，80.7％)。
[1723] LCMS m/z＝357(M+1)(方法BBB)(保留时间＝1.25min).
[1724] 3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺(方法UUU1)
[1725] 将3-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)苯甲酸(700mg，1.96mmol)、EDCI(452mg，2.36mm0l)和HOBt(320mg，2.37mmol)在NMP(15ml)中的溶液室温下搅拌1小
时，并加入噻唑-2-胺(217mg，2.17mmol)。混合物在60℃下搅拌过夜。冷却后，向混合物中加入100mL水，形成沉淀。收集固体，并用反相色谱法纯化，获得3-(4-(甲基氨基)-2-(吡
啶-3-基)喹唑啉-6-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺(133.9mg，15.6％)。
[1726] LCMSm/z＝439(M+1)(方法BBB)(保留时间＝1.64min).
[1727] 1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.84(s，1H)，9.67(s，1H)，8.80(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，8.70(s，3H)，8.62(s，1H)，8.33(d，J＝ 8.5Hz，1H)，8.12(d，J ＝ 7.6Hz，2H)，7.92(d，J＝
8.8Hz，1H)，7.72(t，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝3.4Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.8，5.0Hz，1H)，
7.30(d，J＝2.8Hz，1H)，3.21(d，J＝4.2Hz，3H).
[1728] 下表的化合物以类似于方案67和68中所描述的方式制备，其中将噻唑-2-胺用合适的胺代替。
[1729]
[1730]
[1731] 方案69：如下通式化合物的一般合成路线
[1732]
[1733] 方法VVV的硼酸酯形成
[1734] VVV：Pd(dppf)Cl2/KOAc/二氧杂环己烷，10℃
[1735] 方法RRR的Pd偶联条件
[1736] RRR1：Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/二氧杂环己烷-H2O100℃
[1737] RRR2：Pd(APhos)2Cl2/K3PO4/二氧杂环己烷-H2O90℃
[1738] RRR3：Pd(PPh3)4/K2CO3/DMF-H2O，105℃
[1739] RRR4：Pd(APhos)2Cl2/CsF/二氧杂环己烷，100℃
[1740] RRR5：Pd(OAc)2/X-Phos/Cs2CO3/二氧杂环己烷-H2O，90℃
[1741] RRR6：Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2/Na2CO3或K2CO3/二氧杂环己烷-H2O，回流
[1742] RRR7：Pd(PPh3)2Cl2/K2CO3/DME-EtOH-H2O/微波，120℃
[1743] RRR8：Pd(APhos)2Cl2/K3PO4/二氧杂环己烷-H2O/微波，110℃
[1744] RRR9：Pd(PPh3)4/甲锡烷/二氧杂环己烷/微波，125℃
[1745] 方案70：方案69中所示化合物的代表性合成
[1746]
[1747] N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)喹唑啉-4-胺(方法VVV)
[1748] 向烧瓶中装入6-溴-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(5.00g，15.86mmol)、联硼酸频那醇酯(8.05g，31.72mmol，2.0当量)、Pd(dppf)Cl2(1.29g，1.58mmol，10mol％)和乙酸钾(6.22g，63.45mmol，4.0当量)。将混合物悬浮于二氧杂环己烷(350mL)中，并在氩气气氛下110℃加热过夜。冷却后，真空除去挥发物。剩余物用色谱法(硅胶，石油醚∶乙酸乙酯梯度从100∶1-10∶1)纯化。获得浅黄色固体状的N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(4，
4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)喹唑啉-4-胺(3.33g，收率58％)。
[1749] LCMS m/z＝363.1(M+1)(方法BBB)(保留时间＝1.83min).
[1750] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.82(s，1H)，8.85(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.21(s，1H)，8.12(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.88(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.43(s，1H)，6.06(s，1H)，
3.32(d，J＝4.8Hz，3H)，1.38(s，12H).
[1751] 1-(8-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酮(方法RRR3)
[1752] 向25mL反应烧瓶中装入N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)喹唑啉-4-胺(100mg，0.276mmol)、1-(8-溴-3，4-二氢异喹
啉-2(1H)-基 )乙 酮 (70.2mg，0.276mmol)、Pd(PPh3)4(12.7mg，0.011mmol，4mol ％) 和K2CO3(114.5mg，0.828mmol)。混合物悬浮在DMF/H2O(20:1，6mL)中，并将反应物在105℃
加热4小时。冷却后，反应物用水(30mL)稀释，所得的沉淀物过滤收集。粗产物用制备
型HPLC(常液梯度50％MeCN:H2O，保留时间＝15min)纯化，获得黄色固体状的期望产物
(50mg，44％)。
[1753] LCMSm/z＝410.2(M+1)(方法BBB)(保留时间＝1.72min).
[1754] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.67(s，1H)，8.81-8.68(m，2H)，8.29-8.21(m，2H)，7.89-7.75(m，2H)，7.56-7.51(m，1H)，7.35-7.22(m，3H)，4.55(s，2H)，3.72-3.68(m，2H)，
3.20-3.18(m，3H)，3.05-2.96(m，2H)，2.02(brs，3H).
[1755] 4-乙基-7-(4-(甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-6-基)-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮(方法RRR7)
[1756] 向10mL微波小瓶中加入在DME(1ml)/水(0.429ml)/乙醇(0.286ml)中的N-甲基-2-(吡啶-3-基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)喹唑啉-4-胺
(0.250g，0.690mmol)、7-溴 -4-乙 基 -2H-苯 并 [b][1，4]噻 嗪 -3(4H)-酮 (0.225g，
0.828mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)(0.024g，0.035mmol)和碳酸
钾(0.477g，3.45mmol)，获得棕色悬浮液。反应混合物之后在120℃下用微波辐射加热10
分钟。LC-MS分析粗产物显示反应完全。反应混合物用水稀释，过滤收集所得的沉淀物。粗产物固体经ISCO(硅胶，常液梯度96：4CH2Cl2/MeOH，24gm柱)纯化。浓缩级分并在真空下
干燥，获得浅棕色粉末状的期望产物，收率37.8％。
[1757] LCMS m/z＝428.3(M+1)(方法CCC)(保留时间＝2.19min).
[1758] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.63(s，1H)，8.76(d，J＝8.0Hz，1H)，8.67(d，J＝4.6Hz，1H)，8.65-8.56(m，2H)，8.15(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝15.3，8.7Hz，2H)，7.53(dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)，7.45(d，J＝8.7Hz，1H)，4.03(q，J＝
6.8Hz，2H)，3.57(s，2H)，3.18(d，J＝4.2Hz，3H)，1.16(t，J＝6.9Hz，3H).
[1759]
[1760] 6-(4-氟苯并呋喃-7-基)-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物1074)(方法RRR8)
[1761] 通过微波辐射将6-溴-8-甲氧基-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(400mg，1.16mmol)、4-氟苯并呋喃-7-基硼酸(236mg，1.39mmol)、Pd2(APhos)2Cl2(85mg，
0.12mmol)和K3PO4(740mg，3.49mmol)在二氧杂环己烷/H2O(15mL:1.5mL)中的混合物在
110℃加热40分钟。冷却后，真空除去挥发物。剩余物用色谱法(硅胶，100％乙酸乙酯的
常液梯度)纯化。浓缩组分，之后将所得的固体用甲醇和乙醚洗涤，获得67mg期望产物，收率15％。
[1762] LCMS m/z＝401.1(M+1)(方法BBB)(保留时间＝1.72min).
[1763] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.64(s，1H)，8.83(d，J＝8.0Hz，1H)，8.72(d，J＝4.4Hz，1H)，8.58(d，J＝4.4Hz，1H)，8.22(d，J＝2.0Hz，2H)，7.73-7.70(m，2H)，7.61(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.31(t，J＝8.8Hz，1H)，7.22(d，J＝2.4Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.17(d，J＝4.0Hz，3H).
[1764]
[1765] 2-((6-(噁唑-2-基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基)氨基)苯甲酰胺(方法RRR9)
[1766] 向10mL微波小瓶中加入在二氧杂环己烷(1ml)中的2-(6-碘-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-基氨基)苯甲酰胺(0.100g，0.214mmol)、2-(三正丁基甲锡烷基)噁唑(0.067ml，
0.321mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.019g，0.016mmol)，获得橙色悬浮液。之后反应混
合物通过微波辐射在120℃下加热45分钟。LC-MS分析粗产物显示约40％的所形成产物
和55％的脱卤代的起始原料。蒸发挥发物，剩余物经ISCO(硅胶，96:4CH2Cl2/MeOH，2×4gm柱)纯化。浓缩级分并在真空下干燥，获得黄色固体。期望产物用4M HCl/二氧杂环己烷
转化成盐酸盐。
[1767] LCMS m/z＝409.4(M+1)(方法CCC)(保留时间＝1.95min).
[1768] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.69(s，1H)，9.43(s，1H)，8.93(d，J＝6.2Hz，2H)，8.87(d，J＝7.4Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.22-7.99(m，3H)，7.92(d，J＝8.2Hz，1H)，7.71(t，J＝6.6Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.30(t，J＝7.5Hz，1H).
[1769]
[1770] 6-(2，3-二氟苯基)-N-甲基-8-(吗啉甲基)-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(方法RRR5)
[1771] 向1打兰反应小瓶中加入在二氧杂环己烷(1ml)/水(0.100ml)中的8-氯-6-(2，3-二氟苯基)-N-甲基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4-胺(0.050g，0.131mmol)、1-三氟硼酸钾
甲基吗啉(0.030g，0.144mmol)、乙酸钯(II)(0.880mg，3.92μmol)、2-(二环己基膦)-2′，
4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(X-Phos)(3.74mg，7.84μmol)和碳酸铯(0.128g，
0.392mmol)，获得黄色溶液。将反应物90℃加热过夜。LC-MS分析粗混合物显示约70％的
所形成的产物和30％的水解的起始原料。冷却后，反应物用水(10mL)稀释，过滤收集所得
沉淀。粗固体经ISCO(硅胶，96:4CH2Cl2/MeOH，4gm柱)纯化。浓缩级分，真空下干燥以获
得灰白色粉末状的期望产物，收率34％。
[1772] LCMS m/z＝448.5(M+1)(方法CCC)(保留时间＝2.15min).1
[1773] H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.66(s，1H)，8.79(d，J＝7.8Hz，1H)，8.68(d，J＝4.6Hz，1H)，8.59(d，J＝4.2Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.02(s，1H)，7.60-7.44(m，3H)，7.38(dd，J＝13.7，6.6Hz，1H)，4.15(s，2H)，3.60(s，4H)，3.15(d，J＝3.9Hz，3H)，2.53(s，4H).[1774] 下表中的化合物以类似于方案69和70中描述的方式制备。
[1775]
[1776]
[1777]
[1778]
[1779]
[1780]
[1781]
[1782]
[1783]
[1784] 生物试验：
[1785] STEP46生物化学检验
[1786] 化合物的连续稀释是用100％DMSO实行，且将1uL化合物分配于384孔黑色聚苯乙烯盘中(Corning，NY)。在室温下，以24uL的缓冲液培养化合物30分钟，该缓冲溶液含
有50mM Hepes、1mM DTT、0.02％Brii35、1ng/孔精制的STEP46酶。反应是通过加入25uL
的DiFMUP(6，8-二氟-4-甲基伞形酮磷酸酯)(InVitrogen，CA)直至最终浓度为10μM而
起始，且在27℃下培养90min。最终DMSO浓度为2％。使用PheraStar盘式分析仪(BMG
Labtech，NC)在360/460nm的激发/发射荧光强度下读取培养盘。
[1787] 数据分析
[1788] 数据以酶活性抑制百分比(％)表示。0％抑制被定义为没有化合物存在下的RFUs(相对荧光单位)，而100％抑制被定义为在没有STEP46酶存在下的RFUs。借由
GraphPad Prism(版本4.03)使用四参数逻辑斯谛方程来确定对STEP46具有抑制活性的化
合物的IC50值。一些化合物作用为活化剂。对于显示STEP46酶活性的化合物，数据以抑制
百分比呈现，但在三个代表浓度(25，50and100uM)具有负值。
[1789] 化合物1-1111在100uM、50或25uM显示抑制或活性＞50％。
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[1796] 化合物PFP-001至PFP-864(如下)可通过方案1-50中所描述的方案以及其中描述的一般步骤来制备。
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