血管舒缩症状(Vasomotor symptom，VMS)(称为热潮红和夜间盗汗)是最常见的 与绝经期相关的症状，在自然绝经或手术诱发的绝经后，所有女性中有60％到80％会出 现这种症状。VMS可能为中枢神经系统(CNS)对性类固醇激素下降的一种适应性反应。 截至目前，VMS的最有效疗法为基于激素的治疗，包括雌激素和/或一些孕酮。激素治 疗对于减轻VMS极为有效，但它不适于所有女性。
VMS是由性类固醇含量波动引起，并且可在男性和女性中产生破坏作用并引起能力 丧失。热潮红可持续长达30分钟且其频率可在一周数次到每天发生多次间变化。患者 所经历的热潮红为突然感觉到热，这种感觉从面部迅速蔓延到胸部和背部，且接着蔓延 到身体的其余部分。热潮红通常伴随大量出汗，并且有时可能在一小时内出现多次，且 其通常在夜间出现。在夜间出现的热潮红和大量出汗会引起睡眠剥夺。还观察到心理和 情绪症状，诸如神经过敏、疲劳、易怒、失眠、抑郁、记忆丧失、头痛、焦虑、神经过 敏或无法集中精神，而这些都是由热潮红和夜间盗汗后睡眠剥夺所引起(克莱默 (Kramer)等人，于默菲(Murphy)等人，第三届泌尿系统癌症诊断和治疗研究进展国 际会议-会议记录(3rd Int′l Symposium on Recent Advances in Urological Cancer Diagnosis and Treatment-Proceedings)，法国巴黎(Paris，France)：SCI：3-7(1992)中)。
出于多种原因，热潮红甚至可能在接受乳癌治疗的女性中较为严重。许多乳癌幸存 者都被给与他莫昔芬(tamoxifen)，这种药物的最常见副作用为热潮红，并且许多接受 乳癌治疗的女性因化疗而过早绝经。有乳癌病史的女性一般还会因担忧乳癌复发的可能 性而拒绝接受雌激素疗法(洛普林兹(Loprinzi)等人，柳叶刀(Lancet)，2000，356(9247)： 2059-2063)。
男性也会在类固醇激素(雄性激素)撤减后经历热潮红。这在年龄相关雄性激素减 少的情况下(卡托维奇(Katovich)等人，实验生物学与医学协会会议纪要(Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine)，1990，193(2)：129-35)以及在与前列 腺癌治疗相关的激素剥夺的极端情况下(贝伦德森(Berendsen)等人，欧洲药理学杂志 (European Journal of Pharmacology)，2001，419(1)：47-54)极为常见。这些患者中有三 分之一的人将经历严重到引起明显不适和不便的持久且频繁的症状。
这些血管舒缩症状的确切机制尚未可知，但普遍认为其表示控制体温调节和血管舒 缩活动的正常稳态平衡机制紊乱(康伯格(Kronenberg)等人，″绝经期热潮红的体温调 节生理学：综述(Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot Flashes：A Review)，″加 拿大生理学与药理学杂志(Can.J.Physiol.Pharmacol.)，1987，65：1312-1324)。
雌激素治疗(例如，雌激素替代疗法)能缓解所述症状的事实确立了这些症状与雌 激素缺乏之间的关联。举例来说，绝经期与如上文所述的多种其它急性症状有关，并且 这些症状一般为雌激素反应性的。
已提出，雌激素可刺激去甲肾上腺素(NE)和/或血清素(5-HT)系统的活性(药 理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacology & Experimental Therapeutics)，1986，236(3) 646-652)。据猜测，雌激素能调节NE和5-HT含量，从而在下丘脑的体温调节中枢中提 供稳态平衡。由下丘脑经由脑干/脊髓和肾上腺到皮肤的下行路径涉及正常皮肤温度的维 持。已知NE和5-HT再吸收抑制剂的作用能影响CNS和周围神经系统(PNS)。VMS 的病理生理学是由中枢和周围机制所介导，且因此CNS与PNS之间的相互作用可为引 起双重作用SRI/NRI于治疗体温调节功能失常的功效的原因。事实上，VMS的生理方 面和CNS/PNS的涉及可为导致所推荐的治疗VMS的剂量(洛普林兹等人，柳叶刀，2000， 356：2059-2063；斯登(Stearns)等人，美国医学会杂志(JAMA)，2003，289：2827-2834) 比治疗抑郁的行为方面所使用的剂量低的原因。VMS的病理生理学中的CNS/PNS相互 作用支持可靶向去甲肾上腺素系统来治疗VMS的主张。
尽管最常通过激素疗法来治疗VMS，但一些患者无法耐受雌激素治疗(贝伦德森， 欧洲更年期杂志(Maturitas)，2000，36(3)：155-164；芬克(Fink)等人，自然(Nature)， 1996，383(6598)：306)。此外，激素替代疗法通常不推荐用于患有激素敏感性癌症(例如， 乳癌或前列腺癌)或有患激素敏感性癌症风险的女性或男性。因此，临床上正在评估非 激素疗法(例如，氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)[SRI]和可乐定(clonidine))。 WO9944601揭示一种通过投与氟西汀来降低人类女性热潮红的方法。已研究用于治疗热 潮红的其它选择，包括类固醇、α-肾上腺素能激动剂和β-阻断剂，并且取得了不同程度 的成功(瓦丁格(Waldinger)等人，欧洲更年期杂志，2000，36(3)：165-168)。
α2-肾上腺素受体在体温调节功能异常方面起到作用(弗里德曼(Freedman)等人.， 生育与不育(Fertility & Sterility)，2000，74(1)：20-3)。这些受体在突触前和突触后定位， 并且介导对中枢和周围神经系统的抑制作用。肾上腺素α2受体具有四种不同的亚型，即 α2A、α2B、α2C和α2D(麦金农(Mackinnon)等人，TIPS，1994，15：119；弗伦奇(French)， 药理学与治疗学(Pharmacol.Ther.)，1995，68：175)。非选择性α2-肾上腺素受体拮抗剂 育亨宾(yohimbine)诱导潮红，并且α2-肾上腺素受体激动剂可乐定可减轻育亨宾的作 用(卡托维奇等人，实验生物学与医学协会会议纪要(Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine)，1990，193(2)：129-35；弗里德曼等人，生育与不育， 2000，74(1)：20-3)。已使用可乐定来治疗热潮红。然而，使用所述治疗与消除本文中所 述和相关技术中已知的热潮红所需的高剂量所引起的多种不合需要的副作用相关。
慢性疼痛可以多种形式出现，包括内脏痛、炎症性疼痛或神经痛，并且跨所有治疗 领域。这是一种引起生产力、经济影响和生活品质的高社会成本的使人虚弱的病况，且 当前疗法具有有限的功效。目前，神经痛(即，糖尿病性神经病和带状疱疹后神经痛) 和纤维肌痛的一线药理学治疗包括三环(TCA)抗抑郁剂(例如，阿米替林 (amytriptyline))和抗惊厥药(例如，加巴喷丁(gabapentin))的标示外使用(off-label use) (柯林斯(Collins)等人，疼痛与症状处理杂志(J.Pain Symptom Manage.)2000， 20(6)：449-58；和马库斯(Marcus)药物疗法新观点杂志(Expert Opin Pharmacother.) 2003，4(10)：1687-95)。然而，这些疗法仅对30-50％的患者有效，且仅引起疼痛的部分 减少(约50％)。此外，这些疗法的副作用通常超过其临床益处，包括口干和镇静。因 此，正在临床前和临床上评估包括非TCA抗抑郁剂在内的新颖化合物种类对于慢性疼 痛适应症的功效，并且近来已批准将度洛西汀(duloxetine)用于治疗糖尿病性神经病。 尽管这些较新颖的化合物的耐受性比较老的三环抗抑郁剂强，但其无法避免包括性功能 障碍、体重增加和恶心在内的副作用。
尽管涉及慢性疼痛状态发展和维持的确切病理生理学机制尚未完全了解，但痛知觉 和调节所涉及的路径已得到良好描述和表征(格布哈特(Gebhart)，雅克斯TL(Yaksh TL) 编辑，脊髓传入的处理(Spinal afferent processing)，纽约(New York)：普列纳姆出版 公司(Plenum)，1986.第391-416页；费尔得斯(Fields)等人，神经系统学评述(Annual Review of Neuroscience)1991，14：219-245；费尔得斯等人，沃尔PD(Wall PD)，梅尔扎 克R(Melzack R)编辑，疼痛学教科书(Textbook of pain)，伦敦(London)：丘吉尔利 文斯通出版社(Churchill Livingstone)，1999，第309-329页；米兰(Millan)等人，神 经学研究进展(Progress in Neurobiology)，2002，66：355-474)。此下行疼痛的抑制系统 的主要组分涉及去甲肾上腺素路径(卓(Zhuo)等人，大脑研究(Brain Research)1991； 550：35-48；霍顿(Holden)等人，神经学杂志(Neuroscience)1999；91：979-990)。假 定去甲肾上腺素(NE)且在较低程度上血清素(5-HT)再吸收抑制剂NRI和SRI可通 过防止NE/5-HT的突触前再吸收，从而引起突触后NE/5-HT含量的增加和此下行疼 痛的抑制路径的持续活化来减少疼痛。与已知NRI、混合NRI/SRI和SRI的功效相比 较，抗抑郁剂与神经痛的荟萃分析(meta-analysis)已确定，具有NRI活性的化合物在 降低疼痛方面较为有效，且选择SRI与安慰剂并无明显不同(柯林斯等人，疼痛与症状 处理杂志2000，20(6)：449-58)。此分析表明，具有较高NRI活性的化合物在治疗疼痛方 面将比具有较高SRI活性的化合物有效。
已知疼痛和体温调节的复杂多面性以及CNS与PNS之间的相互作用能维持体温调 节稳态平衡，因而可开发出多种疗法和方法来靶向疼痛和血管舒缩症状的治疗。本发明 提供针对这些和其它重要用途的新颖化合物和含有这些化合物的组合物。

本发明针对作为单胺再吸收抑制剂的芳基磺酰胺衍生物、含有这些衍生物的组合 物，和其用于预防和治疗包括(尤其)以下疾病的病况的使用方法：血管舒缩症状(诸 如热潮红)、性功能障碍(诸如，性欲相关或性唤起相关(arousal-related)功能障碍)、 胃肠病症和泌尿生殖器病症(诸如，压力性尿失禁或急迫性尿失禁)、慢性疲劳综合症、 纤维肌痛综合症、抑郁症(诸如，重度抑郁症、广泛性焦虑症、恐慌症、伴有或不伴有 过动的注意缺陷障碍、睡眠障碍和社交恐怖症)、糖尿病性神经病、疼痛和其组合。
在一实施例中，本发明针对式I的化合物：

或其医药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体；
其中：
n为0到4的整数；
m为0到6的整数；
X在每次出现时独立地为C(R7)2、N(R3)、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
Y为C；或
Y与相邻的X一起形成-CR7＝CR7-、-C≡C-或经0-3个R10取代的亚芳基；
R1在每次出现时独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、 C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、经0-3个R11取代的C6-C10芳基、 经0-3个R11取代的杂芳基、C1-C6烷基亚砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺、经0-3 个R5取代的C6-C10芳基磺酰胺、C1-C6烷基酰胺基或经0-3个R5取代的C6-C10芳基酰 胺基；
R2为经0-3个R9取代的C6-C10芳基或经0-3个R9取代的杂芳基；
R3在每次出现时独立地为H、卤基、羟基、经0-3个R13取代的C1-C6烷基、杂环、 经0-3个R12取代的C6-C10芳基或经0-3个R12取代的杂芳基；或两个R3基团一起形成 ＝O；
R4在每次出现时独立地为H、经0-3个R13取代的C1-C6烷基、经0-3个R13取代的 C7-C16芳基烷基或经0-3个R13取代的杂芳基甲基；
R5在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、 C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基亚砜、C1-C6烷基砜、 C1-C6烷基磺酰胺或C1-C6烷基酰胺基；
R6在每次出现时独立地为H、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、卤基、羟基、经0-3个 R1取代的C6-C10芳基、经0-3个R1取代的杂芳基、-N(R3)2、-S(R3)或-R8-O-R3；或两个 R6基团形成环烷基、杂环、＝O或＝N-OH；
R7在每次出现时独立地为H、C1-C6烷氧基、羟基或C1-C4烷基；
R8在每次出现时独立地为直链或支链C1-C6亚烷基；
或
一个所述R3和一个所述R4与其所连接的氮原子和碳原子一起形成具有3到12个环 原子的单环或双环杂环，其中一个碳可任选经N、O、S或SO2置换，且其中任一碳环 原子可任选经一个或两个C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一额外N原子可任选经 C1-C4烷基取代；
或
两个所述R4与其所连接的氮一起形成具有3到12个环原子的单环或双环杂环，其 中一个碳可任选经N、O、S或SO2置换，且其中任一碳环原子可任选经一个或两个C1-C6 烷基、羟基烷基、氨基烷基、杂环、F或CF3取代；且其中任一额外N原子可任选经 C1-C4烷基取代；
或
一个所述R6或一个所述R7和一个所述R4与其所连接的氮原子和碳原子一起形成具 有3到12个环原子的单环或双环杂环，其中一个碳可任选经N、O、S或SO2置换，且 其中任一碳环原子可任选经一个或两个C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一额外N 原子可任选经C1-C4烷基取代；条件是R4与R7一起不会形成哌啶环；
R9在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、 C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、经0-3个R11取代的C6-C10芳基、 经0-3个R11取代的杂芳基、C1-C6烷基亚砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺、C6-C10 芳基磺酰胺、C1-C6烷基酰胺基或C6-C10芳基酰胺基；
R10在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、 C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R11在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、 C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R12和R13在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、 卤基、CF3、OCF3、羟基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基；且
其中环A中的1到3个碳原子可任选经N置换。
在较为具体的实施例中，R4与R7一起不会形成哌啶环。
本发明另一方面提供一种式II化合物：

其中X为-CH2-，且变量：R1、R2、R4、m、n和环A与式I化合物中所定义相同。
本发明另一方面提供一种式III化合物：

其中表示S异构体、R异构体或外消旋物；X为-CH2-，且变量：R1、R2、R4、 m、n和环A与式I化合物中所定义相同。
在另一实施例中，本发明针对组合物，其包含：
a.至少一种式I、II或III的化合物；和
b.至少一种医药学上可接受的载剂。
在另一实施例中，本发明针对用于治疗或预防有需要的个体的选自由以下组成的群 组的病况的方法：血管舒缩症状、性功能障碍、胃肠病症、泌尿生殖器病症、慢性疲劳 综合症、纤维肌痛综合症、抑郁症、糖尿病性神经病、疼痛和其组合，所述方法包含以 下步骤：
对所述个体投与有效量的式I、II或III的化合物或其医药学上可接受的盐、立体异 构体或互变异构体。
本发明的其它目的、特征和优势将从以下实施方式显而易见。然而，应了解，实施 方式和特定实例尽管描述本发明的实施例，但仅出于说明的目的提供，这是因为所属领 域技术人员从此实施方式而对在本发明的精神和范围内的各种改变和修改显而易见。
附图说明
无

提供以下定义以便充分了解本说明书中所使用的术语和缩写。
除非文中另作明确指示，否则如本文和随附权利要求中所使用，单数形式的“-” 和“所述”包括多个参考物。因此，例如提及“一拮抗剂”包括多种所述拮抗剂，且提 及“一化合物”是指所属领域技术人员已知的一种或一种以上化合物和其等效物，等等。
本说明书中的缩写对应于测量单位、技术、特性或化合物，如下所示：“min”意思 指分钟；“h”意思指小时；“μL”意思指微升；“mL”意思指毫升；“mM”意思指毫摩 尔浓度；“M”意思指摩尔浓度；“mmole”意思指毫摩尔；“cm”意思指厘米；“SEM” 意思指平均值的标准误差；且“IU”意思指国际单位。“Δ℃”和Δ“ED50值”意思指引 起所观察的病况或效应50％减轻的剂量(50％平均最大终点)。
“去甲肾上腺素转运蛋白(Norepinephrine transporter)”缩写为NET。
“人类去甲肾上腺素转运蛋白(Human norepinephrine transporter)”缩写为hNET。
“血清素转运蛋白(Serotonin transporter)”缩写为SERT。
“人类血清素转运蛋白(Human serotonin transporter)”缩写为hSERT。
“去甲肾上腺素再吸收抑制剂(Norepinephrine reuptake inhibitor)”缩写为NRI。
“选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂(Selective norepinephrine reuptake inhibitor)” 缩写为SNRI。
“血清素再吸收抑制剂(Serotonin reuptake inhibitor)”缩写为SRI。
“选择性血清素再吸收抑制剂(Selective serotonin reuptake inhibitor)”缩写为SSRI。
“去甲肾上腺素(Norepinephrine)”缩写为NE。
“血清素(Serotonin)”缩写为5-HT。
“皮下(Subcutaneous)”缩写为sc。
“腹膜内(Intraperitoneal)”缩写为ip。
“经口(Oral)”缩写为po。
在本揭示案的上下文中，利用多种术语。如本文所使用，术语“治疗”包括预防性 (例如，预防性(prophylactic))、治疗性治疗或姑息性治疗。
如本文所使用，术语“有效量”是指有效实现关于治疗已知疾病或病症所需的结果 的量(剂量)和实现关于治疗已知疾病或病症的所需结果所需的时间量。有效量也为组 分之治疗有益作用超过其任何有毒或有害作用的量。具体来说，对于血管舒缩症状，“有 效量”是指增加去甲肾上腺素含量以部分或完全补偿罹患血管舒缩症状的个体的类固醇 可获量的缺乏的化合物或化合物的组合物的量。改变的激素含量将影响所需的本发明中 化合物的量。举例来说，绝经前期状态可能因具有比围绝经期状态高的激素含量而需要 较少量的化合物。
本发明组分的有效量将不仅视所选特定化合物、组分或组合物，投药途径和组分(单 独或与一种或一种以上其它活性剂组合)在个体体内引起所需反应的能力，而且视诸如 疾病状态或欲减轻的病况的严重程度，激素含量，个体的年龄、性别和体重，患者所处 状态，和所治疗病理病况的严重程度，并存药物或所述特定患者随后遵循的特定饮食等 因素，以及所属领域技术人员将认识到的其它因素而在不同患者之间有所变化，且适当 剂量最终将由巡诊医生自行决定。可调节剂量方案以提供改善的治疗反应。
优选将本发明的化合物以一定剂量投与一段时间，以使热潮红的次数相比开始治疗 前热潮红的次数有所减少。与开始治疗前热潮红的严重程度相比，所述治疗也可有益地 降低所经历任何热潮红的总体严重程度或强度分布。对于性功能障碍、胃肠病症、泌尿 生殖器病症、慢性疲劳综合症、纤维肌痛综合症、抑郁症、糖尿病性神经病或疼痛，将 本发明的化合物以足以治疗症状或病况的剂量投与一段足以治疗症状或病况的时间。
举例来说，可优选以每天一次或两次给与约0.1毫克/天到约1500毫克/天剂量、更 优选约1毫克/天到约200毫克/天且最优选约1毫克/天到100毫克/天的剂量对患者投与 式I、II或III的化合物或其医药学上可接受的盐、保持一段足以减少和/或实质上消除热 潮红的次数和/或严重程度或者性功能障碍、胃肠障碍、泌尿生殖器病症、慢性疲劳综合 症、纤维肌痛综合症、抑郁症、糖尿病性神经病或疼痛的症状或病况的时间。
术语“组分”、“组合物”、“化合物的组合物”、“化合物”、“药物”或“药理学活性 剂”或“活性剂”或“药物”在本文中可互换使用，意思指当投与个体(人类或动物) 时可通过局部和/或全身作用引发所需药理学和/或生理学作用的所讨论的一种或一种以 上化合物或组合物。
术语“调节”是指增强或抑制生物活性或过程(例如，受体结合或信号转导活性) 的功能特性的能力。所述增强或抑制可视诸如信号转导路径活化等特定事件的发生而定 和/或可仅在特定细胞类型中表现。调节剂意欲包含任何化合物，例如抗体、小分子、肽、 寡肽、多肽或蛋白质，且优选为小分子或肽。
如本文所使用，术语“抑制剂”是指抑制、抑止、阻遏或降低诸如去甲肾上腺素再 吸收活性等特定活性的任何试剂。术语“抑制剂”意欲包含对哺乳动物(优选人类去甲 肾上腺素再吸收或者血清素再吸收与去甲肾上腺素再吸收)展现部分、完全、竞争性和 /或抑制作用，由此减少或阻断(优选减少)内源性去甲肾上腺素再吸收或者血清素再吸 收与去甲肾上腺素再吸收的部分或全部生物作用的任何化合物，例如抗体、小分子、肽、 寡肽、多肽或蛋白质(优选小分子或肽)。
在本发明内，式I、II或III化合物可以医药学上可接受的盐的形式制备。如本文所 使用，术语“医药学上可接受的盐”是指由医药学上可接受的无毒酸制备的盐(包括无 机酸盐和有机酸盐)。适当的非有机酸盐包括无机和有机酸，诸如乙酸、苯磺酸、苯甲 酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基 磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、朴酸(pamoic)、泛 酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选盐酸、氢溴酸、磷酸和硫 酸，且最优选盐酸盐。
如本文所使用，“投与”意思指直接投与本发明的化合物或组合物，或投与将会在 体内形成等量活性化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
术语“个体”或“患者”是指可用本发明的化合物、组合物和/或方法治疗的动物， 包括人类。除非特别指明一种性别，否则术语“个体”意欲指雄性和雌性。因此，术语 “患者”包含可从疾病或病症的治疗或预防中获益的任何哺乳动物，诸如人类，尤其如 果所述哺乳动物为雌性，那么为处于绝经前期、围绝经期或绝经后期者。此外，术语患 者包括雌性动物，包括人类，且在人类中，不仅包括已通过绝经期的高龄女性，而且还 包括已经历子宫切除术或出于一些其它原因而雌激素产生受抑止的女性，诸如长期投与 皮质类固醇、罹患库欣综合症(Cushing′s syndrome)或性腺发育不全的人。然而，术语 “患者”不打算局限于女性。
“副作用”是指除所使用的药剂或措施引起的结果外的其它结果，如由药物所产生 的尤其针对除意欲通过投药获益的组织或器官系统外的其它组织或器官系统的一种或 一种以上不利作用。在例如单独高剂量NRI或NRI/SRI化合物的情况下，术语“副作用” 是指诸如呕吐、恶心、出汗和热潮红等病况(雅诺斯基(Janowsky)等人，临床精神病 学杂志(Journal of Clinical Psychiatry)，1984，45(10 Pt 2)：3-9)，所述文献的完整揭示内 容以引用的方式并入本文中。
“血管舒缩症状”(也称为“血管舒缩不稳定症状”和“血管舒缩障碍”)包括(但 不限于)尤其由体温调节功能失常引起的热潮红(潮红)、失眠、睡眠障碍、情绪障碍、 易怒、出汗过度、夜间盗汗、疲劳等。
术语“热潮红”(有时称为“潮热(hot flash)”)是所属领域认可的术语，其是指体 温的阶段性紊乱(episodic disturbance)，通常是由常常伴随个体出汗的突然皮肤发红组 成。
术语“早期绝经”或“人工绝经”是指在40岁之前发生的未知原因的卵巢功能衰 竭。这与抽烟、高海拔生活或营养不良状态关联。人工绝经可由卵巢切除术、化疗、盆 腔放射或减少卵巢供血的任何过程引起。
术语“绝经前”意思指在绝经之前，术语“围绝经期”意思指在绝经期间，并且术 语“绝经后”意思指在绝经之后。“卵巢切除术”意思指一个或一个以上卵巢的去除且 可根据梅切特勒(Merchenthaler)等人，欧洲更年期杂志，1998，30(3)：307-316实现， 所述文献的完整揭示内容以引用的方式并入本文中。
术语“性功能障碍”包括(但不限于)与性欲和/或性性唤起病症有关的病况。
如本文所使用，“胃肠和泌尿生殖器病症”包括肠易激综合症、症状性胃食管反流 病(symptomatic GERD)、高敏感性食管、非溃疡性消化不良、非心源性胸痛、胆道运 动障碍、奥狄氏括约肌功能异常(sphincter of Oddi dysfunction)、失禁(即，急迫性尿 失禁、压力性尿失禁、真性应力性尿失禁和混合型尿失禁，包括无意识排便或排尿和粪 便或尿液滴落或漏出，这可能归因于包括(但不限于)改变括约肌控制的病理学、认知 功能丧失、膀胱过度充盈、反射亢进和/或无意识尿道放松、与膀胱或神经异常有关的肌 无力的一种或一种以上原因)、间质性膀胱炎(膀胱过敏)和慢性盆腔疼痛(包括(但 不限于)外阴痛、前列腺痛和肛部痛)。
如本文所使用，“慢性疲劳综合症”(CFS)无论是否与爱泼斯坦-巴尔二氏病毒感 染(Epstein-Barr virus infection)相关，都是一种以选自无力、肌痛和疼痛、过度嗜睡、 不适、发烧、喉咙痛、淋巴结触痛、减弱的记忆力和/或精神集中、失眠、睡眠障碍、局 部触痛、弥漫性痛和疲劳以及其组合的生理症状为特征的病况。
如本文所使用，“纤维肌痛综合症”(FMS)包括FMS和其它躯体形式障碍，包括 与抑郁、躯体化障碍、转化症(conversion disorder)、疼痛障碍、疑病症、躯体变形障 碍(body dysmorphic disorder)、未分化身体形式障碍(undifferentiated somatoform disorder)和躯体形式NOS相关的FMS。FMS和其它躯体形式障碍伴随选自广泛的高感 觉刺激物感知、异痛症(无害刺激引起的疼痛)形式的痛知觉异常、痛觉过敏(对痛性 刺激的敏感性增加)形式的痛知觉异常和其组合的生理症状。
如本文所使用，术语“抑郁症”包括重度抑郁症、广泛性焦虑症、恐慌症、伴有或 不伴有过动的注意缺陷障碍、睡眠障碍、社交恐怖症和其组合。
本发明的化合物还可用于治疗认知障碍或内因型行为障碍。如本文所使用，“认知 障碍”包括警觉度改变或缺乏；轻度认知障碍(MCI)，其特征在于记忆、语言或其它心 理功能出现问题，其严重程度足以引起关注或通过测试检测，但尚未严重到明显干扰日 常生活；认知障碍NOS(未另作说明)，其特征在于不满足有关谵妄、痴呆或失忆症标 准的认知减弱综合症；年龄相关认知减退(ARCD)；和认知唤醒(诸如唤醒状态增加)。 认知障碍可为特发性的，或可由诸如先天性缺陷、酒精或药物滥用、药物的短暂或持久 药理作用、器质性或传染性疾病(例如，阿兹海默氏病(Alzheimer′s disease)、帕金森 氏病(Parkinson′s disease)、AIDS)、创伤(例如，脑损伤、中风)或高龄等多种其它因 素引起。如本文所使用，“内因型行为障碍”包括注意力不足症/注意力不足过动症 (ADD/ADHD，包括注意力缺乏为主型、过动为主型或组合型的成人和儿科形式)、强迫 症(OCD)、对立违抗性障碍或暴躁型对立违抗性障碍(ODD/OEDD)、焦虑与惊恐障碍 (anxiety and panic disorder，APD)以及发脾气、发怒和情感暴发行为障碍(temper，rage and outburst behavior disorder，TROBD)。
如本文所使用，“疼痛”包括急性和慢性伤害感受性疼痛或包括中枢性疼痛、周围 性疼痛或其组合的神经痛。所述术语包括许多不同类型的疼痛，包括(但不限于)内脏 痛、骨骼肌肉疼痛、骨痛、癌症疼痛、炎症性疼痛和其组合，诸如下背痛、非典型胸痛、 头痛(诸如丛集性头痛、偏头痛)、带状疱疹神经痛、幻肢痛、盆腔痛、肌筋膜面部疼 痛、腹痛、颈痛、中枢性疼痛、牙痛、鸦片类物质无效的疼痛(opioid resistant pain)、 内脏痛、手术疼痛、骨损伤疼痛、分娩期间疼痛、由烧伤引起的疼痛、产后疼痛、心绞 痛疼痛、周围神经病和糖尿病性神经病、术后疼痛和与本文所述的神经系统病症并病的 疼痛。
如本文所使用，术语“急性疼痛”是指中枢性或周围性疼痛，其实际上为剧烈的、 局部的锐痛或刺痛和/或钝痛、酸痛、弥漫性痛或灼痛且在短时间内发生。
如本文所使用，术语“慢性疼痛”是指中枢性或周围性疼痛，其实际上为剧烈的、 局部的锐痛或刺痛和/或钝痛、酸痛、弥漫性痛或灼痛且在较长时间内(即，持久的和/ 或有规律的复发)发生，出于本发明的目的，包括神经痛和癌症疼痛。慢性疼痛包括神 经痛、痛觉过敏和/或异痛症。
如本文所使用，术语“神经痛”是指由周围神经系统或中枢神经系统损伤或病理性 改变引起的慢性疼痛。与神经痛相关的病理性改变的实例包括与神经系统抑制和/或显示 功能损伤以及副交感神经系统与交感神经系统之间的异常相互作用相关的长时间的周 围或中枢神经元敏感化、中枢敏感化。多种临床病况可与神经痛相关或形成神经痛的基 础，例如包括糖尿病、外伤后截肢疼痛(由导致周围和/或中枢敏感化的损伤引起的神经 损害，诸如幻肢痛)、下背痛、癌症、化学损伤、毒素、其它重大手术、因外伤性损伤 压迫引起的周围神经损伤、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、腰或颈根神经病变、纤维 肌痛、舌咽神经痛、反射性交感神经萎缩症、灼痛、丘脑综合症、神经根性撕脱伤、反 射性交感神经萎缩症或开胸手术后疼痛、营养缺乏或者病毒或细菌感染(诸如，带状疱 疹或人类免疫缺陷病毒(HIV))和其组合。神经痛的定义中还包括继发于转移性浸润、 痛性肥胖症、烧伤、与丘脑病况相关的中枢性疼痛病况和其组合的病况。
如本文所使用，术语“痛觉过敏”是指对常见有害刺激的敏感性增加的疼痛。
如本文所使用，术语“异痛症”是指对常见无害刺激的敏感性增加。
如本文所使用，术语“内脏痛”是指与诸如以下内脏器官疾病有关或由所述内脏器 官疾病引起的疼痛：溃疡性结肠炎、肠易激综合症、膀胱过敏、克罗恩氏病、风湿病(关 节痛)、肿瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染、胆道病症和其组合。
如本文所使用，术语“雌性特异性疼痛”是指与雌性的病况有关的疼痛，其可为急 性和/或慢性疼痛。此类疼痛包括只由或主要由雌性遭遇的疼痛，包括与月经、排卵、 怀孕或分娩、流产、宫外孕、逆行月经、卵泡囊肿或黄体囊肿破裂、盆腔脏器刺激、子 宫肌瘤、子宫腺肌病、子宫内膜异位症、感染和发炎、盆腔器官局部缺血、堵塞、腹腔 粘连、盆腔脏器的解剖学畸变、卵巢脓肿、盆腔支持组织丧失、肿瘤、盆腔淤血相关的 疼痛或由非妇科学原因引起的相关疼痛，和其组合。
如本文所使用，“烷基”是指具有约1到约20个碳原子(以及其中碳原子范围和特 定数量的所有组合和子组合)的任选取代的饱和直链、支链或环状烃，其中优选具有约 1到约8个碳原子或1到6个碳原子(C1-C6)，且更优选具有约1到约4个碳原子(在 本文中称为“低碳烷基”)。烷基包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、异丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、环丙基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、 环己基、环辛基、金刚烷基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。支链烷基 具有至少3个碳原子(例如，异丙基)，且在各个实施例中，其具有至多6个碳原子， 即支链低碳烷基。支链烷基具有至少3个碳原子(例如，异丙基)，且在各个实施例中， 其具有至多6个碳原子，即支链低碳烷基。支链低碳烷基的实例包括(但不限于)：

异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 异戊基、   新戊基和   叔戊基。
如本文所使用，“烯基”是指具有至少两个碳原子且具有一个或一个以上双键的烷 基，其中烷基如本文中所定义。烯基优选具有2到6个碳原子(C2-C6)。烯基可任选经 取代。
如本文所使用，“炔基”是指具有至少两个碳原子且具有一个或一个以上三键的烷 基，其中烷基如本文中所定义。炔基优选具有2到6个碳原子(C2-C6)。炔基可任选经 取代。
“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”和“亚芳基”分别指如本文所定义的烷基、烯基、 炔基和芳基的子集，包括与烷基、烯基、炔基和芳基相同的残基但在化学结构中具有两 个连接点。C1-C6亚烷基的实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基 (-CH2CH2CH2-)和二甲基亚丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)。同样，C2-C6亚烯基的实例包括 亚乙烯基(-CH＝CH-)和亚丙烯基(-CH＝CH-CH2-)。C2-C6亚炔基的实例包括亚乙炔基 (-C≡C-)和亚丙炔基(-C≡C-CH2-)。亚芳基的实例包括亚苯基优选亚芳基 含有6个碳原子(C6)。
如本文所使用，“卤基”是指氯、溴、氟和碘。
如本文所使用，“芳基”是指具有约5到约50个碳原子(以及其中碳原子范围和特 定数量的所有组合和子组合)的任选取代的单环、双环、三环或其它多环芳香族环系统， 其中优选具有约6到约10个碳(C6-C10)。非限制性实例例如包括苯基、萘基、蒽基和 菲基。
如本文所使用，“杂芳基”是指包括至少1个且优选1到约4个选自硫、氧和氮的 杂原子环成员的任选取代的单环、双环、三环或其它多环芳香族环系统。杂芳基可例如 具有约3到约50个碳原子(以及其中碳原子范围和特定数量的所有组合和子组合)，其 中优选具有约4到约10个碳。杂芳基的非限制性实例例如包括吡咯基、呋喃基、吡啶 基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基(thienyl)、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、 嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基(thiophenyl)、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑 基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和异噁唑基。
如本文所使用，“杂环”是指稳定的4元到12元单环或双环或者7元到10元双环 杂环，其为饱和、部分不饱和或不饱和的(芳香族)且其含有碳原子和1到4个独立地 选自由N、O和S组成的群组的杂原子，并且包括任一上文所定义的杂环与苯环稠合得 到的任何双环基团。氮和硫杂原子可任选经氧化。杂环可在任何杂原子或碳原子处与其 侧基连接，产生稳定结构。如果所产生的化合物稳定，那么本文所述的杂环可在碳或氮 原子上经取代。如果具体指示，那么杂环中的氮原子可任选经季铵化。优选当杂环中S 和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选杂环中S和O原子的总数 不超过2。杂环的实例包括(但不限于)1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪 基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、 吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl、 benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、 苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4H-咔唑基、α-、β-或γ-咔 啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b] 四氢呋喃、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、lH-吲唑基、 吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑 基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢 异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑 基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吩噁 嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、 哌啶基、喋啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷 基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl、 pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹 喔啉基、奎宁环基(quinuclidinyl)、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、 6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、 噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三 嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、氧杂蒽基(xanthenyl)。 优选杂环包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚 基、苯并咪唑基、1H-引唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基 (oxindolyl)、苯并噁唑啉基或靛红基(isatinyl)。还包括例如含有上述杂环的稠环和螺环 化合物。
如本文所使用，“烷氧基”是指基团R-O-，其中R为如本文所定义的烷基。烷氧基 优选具有1到6个碳原子(C1-C6)。
如本文所使用，“芳基烷基”是指基团R′-R-，其中R′为如本文所定义的芳基，且R 为如本文所定义的烷基。芳基烷基优选具有7到16个碳原子(C7-C16)。
如本文所使用，“杂芳基烷基”是指基团R″-R-，其中R″为如本文所定义的杂芳基， 且R为如本文所定义的烷基。
如本文所使用，“杂芳基甲基”是指基团R″-CH2-，其中R″为如本文所定义的杂芳 基。
如本文所使用，“烷酰氧基”是指基团R-C(＝O)-O-，其中R为具有1到5个碳原子 的如本文所定义的烷基(C1-C5)。
如本文所使用，“烷基亚砜”是指-S(＝O)-R，其中R为如本文所定义的烷基。烷基 亚砜基团优选具有1到6个碳原子(C1-C6)。
如本文所使用，“芳基亚砜”是指-S(＝O)-R′，其中R′为如本文所定义的芳基。芳基 亚砜基团优选具有6到10个碳原子(C6-C10)。
如本文所使用，“烷基砜”是指-S(＝O)2-R，其中R为如本文所定义的烷基。烷基砜 基团优选具有1到6个碳原子(C1-C6)。
如本文所使用，“芳基砜”是指-S(＝O)2-R′，其中R′为如本文所定义的芳基。芳基砜 基团优选具有6到10个碳原子(C6-C10)。
如本文所使用，“烷基磺酰胺”是指-NR-S(＝O)2-R，其中R各自独立地为如上文所 定义的烷基，或NR部分也可为NH。烷基磺酰胺基团优选具有1到6个碳原子(C1-C6)。
如本文所使用，“芳基磺酰胺”是指-NR-S(＝O)2-R′，其中R为H或如本文所定义的 烷基，且R′为如本文所定义的芳基。芳基磺酰胺基团优选具有6到10个碳原子(C6-C10)。
如本文所使用，“杂芳基磺酰胺”是指-NR-S(＝O)2-R″，其中R为H或如本文所定义 的烷基，且R″为如本文所定义的芳基。
如本文所使用，“烷基酰胺基”是指-NR-C(＝O)-R，其中R各自独立地为如上文所定 义的烷基，或NR部分也可为NH。烷基酰胺基团优选具有1到6个碳原子(C1-C6)。
如本文所使用，“芳基酰胺基”是指-NR-C(＝O)-R″，其中R为H或如本文所定义的 烷基，且R″为如本文所定义的芳基。芳基酰胺基优选具有6到10个碳原子(C6-C10)。
如本文所使用，“苯基酰胺基”是指-NR-C(＝O)-苯基，其中R为H或如上文所定义 的烷基。
如本文所使用，术语“任选取代”或“经取代或未经取代”意欲指用至多4个独立 选择的如本文中所定义的取代基任选置换至多4个氢原子。除非另作说明，否则适当取 代基独立地包括羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤基、硫代基、磺酰基、氨基羰基、 羰基氨基、羰基、氧代基、胍、羧基、甲酰基、烷基、全氟烷基、烷基氨基、二烷基氨 基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基羰基、芳基羰基、烷硫基、芳基、杂芳基、杂环、环烷 基、羟基烷基、羧基烷基、卤烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳 基烷基等。具有一个或一个以上可用氢原子的取代基又可任选具有最多3个取代程度的 另外独立选择的取代基。举例来说，术语“任选取代的烷基”意欲指可任选具有至多4 个氢原子经如上文所定义的取代基置换(即，第一取代程度)的烷基，其中与烷基连接 的各取代基可任选具有至多4个氢原子经如上文所定义的取代基置换(即，第二取代程 度)，且所述第二取代程度的各取代基可任选具有至多4个氢原子经如上文所定义的取 代基置换(即，第三取代程度)。
除非另作指示，否则本文中未明确定义的取代基的命名是通过命名官能团的末端部 分，随后朝向连接点命名相邻官能团来实现。举例来说，取代基“芳基烷氧基羰基”是 指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
应了解，上述定义不打算包括不允许的取代模式(例如，经5个氟基取代的甲基、 多个连续氧原子或其它不相容的连续或邻近杂原子)。所述不允许的取代模式为所属领 域技术人员众所周知。
在本说明书各处，化合物的取代基都是以群组或范围揭示。尤其预期所述描述包括 所述群组和范围的各成员的每个和每一个别子组合。举例来说，术语“C1-6烷基”尤其 意欲个别地揭示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、 C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。另举例来说， 术语“5-9元杂芳基”尤其意欲个别地揭示具有5、6、7、8、9、5-9、5-8、5-7、5-6、 6-9、6-8、6-7、7-9、7-8和8-9个环原子的杂芳基。
针对氨基、羟基和硫氢基的术语“保护基”或“Gp”是指这些经所属领域技术人员 已知的保护基(诸如，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)， 格林尼T.W.(Greene，T.W.)；伍兹P.G.M.(Wuts，P.G.M.)，约翰威立父子出版公司(John Wiley & Sons)，纽约州纽约(New York，NY)，(第3版，1999)中所述的保护基)保护而 免于经历不合需要的反应的官能团的形式，所述保护基可使用所述文献中所述的程序添 加或去除。经保护羟基的实例包括(但不限于)甲硅烷基醚，诸如通过使羟基与诸如(但 不限于)以下试剂反应获得者：叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、 三乙基氯硅烷；经取代甲基和乙基醚，诸如(但不限于)甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、 苯甲氧基甲基醚、叔丁氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、四氢吡喃基醚、1-乙氧基 乙基醚、烯丙基醚、苯甲基醚；酯，诸如(但不限于)苯甲酰基甲酸酯、甲酸酯、乙酸 酯、三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。经保护胺基的实例包括(但不限于)酰胺，诸如甲酰胺、 乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺；氨基甲酸酯；例如BOC；酰亚胺，诸如邻苯二甲酰亚 胺、Fmoc、Cbz、PMB、苯甲基和二硫代琥珀酰亚胺等。经保护或经封端硫氢基的实例 包括(但不限于)硫醚，诸如S-苯甲基硫醚和S-4-吡啶甲基硫醚；经取代S-甲基衍生物， 诸如硫代半缩醛、二硫代缩醛和氨基硫代缩醛等。
如本文所使用，提及“经活化”或“活化基团”或“Ga”时意指使亲电部分与能够 经亲核基团置换的取代基结合。优选活化基团的实例为卤素，诸如Cl、Br或I和F；三 氟甲磺酸酯；甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；酯；醛；酮；环氧化物等。活化基团的实例为乙 酰氯，其易于受诸如哌啶基等亲核基团攻击，形成N-乙酰基哌啶官能团。
术语“去保护”是指保护基的去除，诸如与胺结合的苯甲基或BOC基团的去除。 去保护可通过加热和/或添加能够去除保护基的试剂来进行。在优选实施例中，去保护步 骤涉及添加酸、碱、还原剂、氧化剂、加热或其任何组合。从氨基去除BOC基团的一 种优选方法为添加存于乙酸乙酯中的HCl。所属领域中众所周知许多去保护反应，且描 述于有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，格林尼T.W.(Greene， T.W.)，约翰威立父子出版公司(John Wiley & Sons)，纽约州纽约(New York，NY)，(第 1版，1981)中，所述文献的完整揭示内容以引用的方式并入本文中。
在一实施例中，本发明针对式I的化合物：

或其医药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体；
其中：
n为0到4的整数；
m为0到6的整数；
X在每次出现时独立地为C(R7)2、N(R3)、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
Y为C；或
Y与相邻的X一起形成-CR7＝CR7-、-C≡C-或经0-3个R10取代的亚芳基；
R1在每次出现时独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、 C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、经0-3个R11取代的C6-C10芳基、 经0-3个R11取代的杂芳基、C1-C6烷基亚砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺、经0-3 个R5取代的C6-C10芳基磺酰胺、C1-C6烷基酰胺基或经0-3个R5取代的C6-C10芳基酰 胺基；
R2为经0-3个R9取代的C6-C10芳基或经0-3个R9取代的杂芳基；
R3在每次出现时独立地为H、卤基、羟基、经0-3个R13取代的C1-C6烷基、杂环、 经0-3个R12取代的C6-C10芳基或经0-3个R12取代的杂芳基；或两个R3基团一起形成 ＝O；
R4在每次出现时独立地为H、经0-3个R13取代的C1-C6烷基、经0-3个R13取代的 C7-C16芳基烷基或经0-3个R13取代的杂芳基甲基；
R5在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、 C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基亚砜、C1-C6烷基砜、 C1-C6烷基磺酰胺或C1-C6烷基酰胺基；
R6在每次出现时独立地为H、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、卤基、羟基、经0-3个 R1取代的C6-C10芳基、经0-3个R1取代的杂芳基、-N(R3)2、-S(R3)或-R8-O-R3；或两个 R6基团形成环烷基、杂环、＝O或＝N-OH；
R7在每次出现时独立地为H、C1-C6烷氧基、羟基或C1-C4烷基；
R8在每次出现时独立地为直链或支链C1-C6亚烷基；
或
一个所述R3和一个所述R4与其所连接的氮原子和碳原子一起形成具有3到12个环 原子的单环或双环杂环，其中一个碳可任选经N、O、S或SO2置换，且其中任一碳环 原子可任选经一个或两个C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一额外N原子可任选经 C1-C4烷基取代；
或
两个所述R4与其所连接的氮一起形成具有3到12个环原子的单环或双环杂环，其 中一个碳可任选经N、O、S或SO2置换，且其中任一碳环原子可任选经一个或两个C1-C6 烷基、羟基烷基、氨基烷基、杂环、F或CF3取代；且其中任一额外N原子可任选经 C1-C4烷基取代；
或
一个所述R6或一个所述R7和一个所述R4与其所连接的氮原子和碳原子一起形成具 有3到12个环原子的单环或双环杂环，其中一个碳可任选经N、O、S或SO2置换，且 其中任一碳环原子可任选经一个或两个C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一额外N 原子可任选经C1-C4烷基取代；
R9在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、 C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、经0-3个R11取代的C6-C10芳基、 经0-3个R11取代的杂芳基、C1-C6烷基亚砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺、C6-C10 芳基磺酰胺、C1-C6烷基酰胺基或C6-C10芳基酰胺基；
R10在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、 C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R11在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、 C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R12和R13在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、 卤基、CF3、OCF3、羟基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基；且
其中环A中的1到3个碳原子可任选经N置换。
在较为具体的实施例中，R4与R7一起不会形成哌啶环。
在式I化合物的某些优选实施例中，n为0到3且优选0到2的整数。在某些优选 实施例中，n为0。在某些其它优选实施例中，n为1。在其它优选实施例中，n为2。
在式I化合物的某些优选实施例中，m为1到6的整数。在某些优选实施例中，m 为1。在某些其它优选实施例中，m为2。在其它优选实施例中，m为3。在某些其它优 选实施例中，m为4。在其它优选实施例中，m为5。在某些优选实施例中，m为6。在 其它优选实施例中，m为1到4的整数。
在式I化合物的某些优选实施例中，X在每次出现时独立地为C(R7)2、N(R3)或O。 在式I化合物的某些优选实施例中，X在每次出现时独立地为C(R7)2。在式I化合物的 某些优选实施例中，X在每次出现时独立地为CH2。作为说明性实例，基团-(X)3-中的两 个X基团可为C(R7)2且第三个X基团可独立地为O，从而例如形成基团 -C(R7)2-C(R7)2-O-。
在式I化合物的某些优选实施例中，R1在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基、卤基、CF3、OCF3、腈或经0到3个R11取代的C6-C10芳基。在式I化合物的 某些特别优选的实施例中，R11在每次出现时独立地为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、CF3、 OCF3、腈或苯基。
在式I化合物的某些优选实施例中，R2为经0-3个R9取代的C6-C10芳基，尤其苯基、 氟-苯基、二氟-苯基、三氟-苯基、氯-苯基、氟-氯-苯基、溴-苯基、三氟甲基-苯基、三 氟甲氧基-苯基、甲基-氟-苯基、甲氧基-氟-苯基或萘基。
在式I化合物的某些优选实施例中，R2为经0-3个R9取代的杂芳基，尤其吡啶基、 甲基-吡啶基、乙基-吡啶基、甲氧基-吡啶基或喹啉基。
在式I化合物的某些优选实施例中，R3在每次出现时独立地为氢、甲基或苯基。
在式I化合物的某些优选实施例中，R4在每次出现时独立地为氢、甲基、乙基、环 丙基或正丁基；或两个所述R4基团与其所连接的氮一起形成具有6个环原子的杂环， 其中一个碳可任选经O置换。所述杂环的实例包括(但不限于)吗啉-1-基和哌嗪-1-基， 其可任选经一个或两个C1-C4烷基、F或CF3取代，且其中哌嗪环上的氮原子可任选经 C1-C4烷基取代。
在式I化合物的某些优选实施例中，R5在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基、卤基或OCF3。在式I化合物的某些特别优选的实施例中，R5在每次出现时独 立地为甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氟、氯或OCF3。
在式I化合物的某些优选实施例中，R6在每次出现时独立地为氢、甲基、羟基或氟。
在式I化合物的某些优选实施例中，R7在每次出现时独立地为氢或甲基。
在式I化合物的某些优选实施例中，Y与相邻的X一起形成-CH＝CH-、-C≡C-或亚 苯基。
在某些优选实施例中，
m为1到3的整数；
X在每次出现时独立地为C(R7)2、N(R3)或O；
Y为C；
R1在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、CF3或OCF3；
R2为经0-3个R9取代的C6-C10芳基或经0-3个R9取代的杂芳基；
R3在每次出现时独立地为H或C1-C4烷基；
R4在每次出现时独立地为H或C1-C6烷基；
R6在每次出现时独立地为H、C1-C4烷基、卤基或羟基；且
R7在每次出现时独立地为H或C1-C4烷基。
在某些优选实施例中，
m为1到2的整数；
X在每次出现时独立地为C(R7)2；
Y为C；
R1在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、CF3或OCF3；
R2为经0-3个R9取代的C6-C10芳基；
R3为H；
R4在每次出现时独立地为H或C1-C6烷基；
R6在每次出现时独立地为H或羟基；且
R7在每次出现时独立地为H。
在某些优选实施例中，
m为0到1的整数；
X在每次出现时独立地为C(R7)2；
Y为C；
R1在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、CF3或OCF3；
R2为经0-3个R9取代的C6-C10芳基或经0-3个R9取代的杂芳基；
R3在每次出现时独立地为H或C1-C4烷基；
R6在每次出现时独立地为H、C1-C4烷基、卤基或羟基；
R7在每次出现时独立地为H或C1-C4烷基；且
两个所述R4与其所连接的氮一起形成具有4到7个原子的杂环，其中一个碳可任 选经N或O置换，且其中任一碳环原子可任选经一个或两个C1-C4烷基、F或CF3取代； 且其中任一额外N原子可任选经C1-C4烷基取代。
在某些优选实施例中，
m为0-1的整数；
X在每次出现时独立地为C(R7)2；
Y为C；
R1在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、CF3或OCF3；
R2为经0-3个R9取代的C6-C10芳基或经0-3个R9取代的杂芳基；
R3在每次出现时独立地为H或C1-C4烷基；
R6在每次出现时独立地为H、C1-C4烷基、卤基或羟基；且
R7在每次出现时独立地为H或C1-C4烷基；或
一个所述R6或一个所述R7和一个所述R4与其所连接的氮原子和碳原子一起形成具 有3到12个原子的单环或双环杂环，其中一个碳可任选经N、O、S或SO2置换，且其 中任一碳环原子可任选经一个或两个C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一额外N原 子可任选经C1-C4烷基取代。
在某些优选实施例中，环A包含所有碳原子。
在某些优选实施例中，R4与R6一起形成任选经C1-C4烷基、F或CF3取代的吗啉基。 更具体来说，R4与R6一起形成吗啉-2-基。再更具体来说，R4与R6一起形成(R)-吗啉-2- 基，或R4与R6一起形成(S)-吗啉-2-基。
在某些优选实施例中，X为-CH2-；m为1或2；Y为C；R3各自为H；且R4独立 地为H或C1-C6烷基。在其更为具体的实施例中，R6各自为H。或者，一个R6为H且 另一个R6为羟基。
如果m为2或2以上，那么X不为两个连续O原子或两个连续S(＝O)或S(＝O)2基 团，或不超过N(R3)、O、S、S(＝O)或S(＝O)2中的3个。
式I的优选化合物包括：
3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
N-{3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}环丙胺；
3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1-胺；
3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(4-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
N-甲基-3-[3-(4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
3-[3-(2-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(3-氟-2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(3-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
N-甲基-3-[3-(1-萘基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
N-甲基-3-[3-(2-萘基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
N-甲基-3-[3-(3-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
N-甲基-3-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
3-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丁-1-胺；
4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺；
4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺；
4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-1-胺；
1-(4-氯苯基)-3-(4-吗啉-4-基丁基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-丁基-4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺；
4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基-N-甲基丁-1-胺；
3-(2，2-二氧代-3-苯基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡啶-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺；
3-(2，2-二氧代-1-苯基[1，2，5]噻二唑并[3，4-c]吡啶-3(1H)-基)-N-甲基丙-1-胺；
N-甲基-3-[3-(5-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
N-甲基-3-[3-(3-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
3-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(5-乙基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
N-甲基-3-[3-(4-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
3-(2，2-二氧代-3-吡啶-2-基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺；
N-甲基-3-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
N-甲基-3-[3-(4-甲基吡啶-3-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
3-(2，2-二氧代-3-吡啶-3-基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺；
3-(6-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺；
3-(5-氯-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺；
3-(6-溴-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺；
N-甲基-3-(5-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙-1-胺；
3-(7-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺；
N-甲基-3-(6-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙-1-胺；
3-(4-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺；
3-[7-氟-3-(3-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(甲基氨基)丙基]-1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-5-甲腈2，2-二氧化物；
3-(5-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(3，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-{2，2-二氧代-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}-N-甲基丙-1-胺；
3-{2，2-二氧代-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}-N-甲基丙-1-胺；
3-{2，2-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(2-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(3-溴苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
2-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙胺；
2-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基乙胺；
1-(吗啉-2-基甲基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-[(2R)-吗啉-2-基甲基]-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-[(2S)-吗啉-2-基甲基]-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
3-[3-(3-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
1-苯基-3-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-(2，6-二氟苯基)-3-(吗啉-2-基甲基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-苯基-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-苯基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
4-氟-3-苯基-1-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
4-氟-3-苯基-1-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
4-氟-3-苯基-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2，3-二氟苯基)-3-(吗啉-2-基甲基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-(吗啉-2-基甲基)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化 物；
4-氟-3-(吗啉-2-基甲基)-1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-(2，6-二氟苯基)-3-[(2R)-吗啉-2-基甲基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-(2，6-二氟苯基)-3-[(2S)-吗啉-2-基甲基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
N-甲基-3-(4-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙-1-胺；
1-苯基-3-(3-哌啶-4-基丙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-苯基-3-(2-哌啶-2-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-(2-{[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N-甲基 甲胺；
1-(2，6-二氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-(2，6-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-苯基-3-(哌啶-3-基甲基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-苯基-3-(2-哌啶-3-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-(2，3-二氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
2，2-二氟-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺；
4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-1-胺；
4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺；
3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-5-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基-1-苯基丙-1-胺；
3-[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基-1-苯基丙-1-胺；
4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
1-(2，5-二氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-(2，3-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-(2，5-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-苯基-3-{2-[(3S)-哌啶-3-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-苯基-3-{2-[(3R)-哌啶-3-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-苯基-3-[(3R)-哌啶-3-基甲基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-苯基-3-[(3S)-哌啶-3-基甲基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-氨基-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇；
3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺；
4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲基丁-2-胺；
(2R)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，2-二甲基丙-1-胺；
(2S)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，2-二甲基丙-1-胺；
4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-胺；
1-(2，4-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧 化物；
1-(2-氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
3-[4-氟-3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
1-[3-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基]-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
3-[4-氟-3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-炔-1-胺；
4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-2-炔-1-胺；
(2E)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-烯-1-胺；
(2E)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-2-烯-1- 胺；
1-(2-氯-4-氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
1-(2，6-二氟苯基)-3-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2- 二氧化物；
1-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-氟-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2- 二氧化物；
(2R)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇
(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇
3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺；
(2R)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲基丙-1-胺；
(2S)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲基丙-1-胺；
4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-胺；
1-(2-哌嗪-1-基乙基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2- 二氧化物；
3-[7-氟-3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-4-氟-1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑-2，2-二氧化物；
5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]戊-1-胺；
5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基戊-1-胺；
5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基戊-1-胺；
2-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙胺；
2-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙胺；
2-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N，N-二甲基乙 胺；
N-乙基-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
1-苯基-3-(3-哌嗪-1-基丙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-(2，4-二氟苯基)-3-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2- 二氧化物；
3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
3-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(4-氟-2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化 物；
3-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
3-[3-(4-氟-2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺；
1-(4-氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物；
1-(2-氯-4-氟苯基)-3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑-2，2-二氧化物；
1-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑-2，2-二氧化物；
1-[5-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)戊基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧 化物；
1-{2-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙基}-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑-2，2-二氧化物；
3-[3-(2，4-二氟戊基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
1-(2-氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
3-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
1-[2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物；
1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物；
3-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物；
1-[2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物；
1-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
3-[2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物；
1-[2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二 氧化物；
1-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物；
1-苯基-3-(2-哌啶-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
3-[3-(2，4-二氟苯基)-7-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
1-(2，4-二氟苯基)-3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-4-氟-1，3-二氢-2，1，3-苯 并噻二唑2，2-二氧化物；
3-[3-(2，4-二氟苯基)-4-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
1-[3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基]-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物；
1-[2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物；
3-[3-(2，4-二氟苯基)-7-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丙-1- 胺；
1-[2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物；
1-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2，4-二氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2，4-二氟苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物；
1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物；
1-(2，4-二氟苯基)-3-[2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物；
1-[2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物；
N-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N，N′-二甲基乙 -1，2-二胺；
N-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N，N′-二甲基 乙-1，2-二胺；
N-{2-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N，N′-二甲基 乙-1，2-二胺；
4-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺；
4-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺；
4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺；
N-{3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}环丙胺；
N-{3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}环丙胺；
N-{4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}环丙胺；
1-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶-4-胺；
N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶-4-胺；
1-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]哌啶-4-胺；
N-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]哌啶-4-胺；
1-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-胺；
1-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N-甲基哌啶-4-胺；
N-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-胺；
1-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-4-胺；
1-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]-N-甲基哌啶-4-胺；
N-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-4-胺；
1-{1-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]吡咯烷-3-基}甲胺；
1-苯基-3-[2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物；
4-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺；
4-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-1-胺；
5-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基戊-1-胺；
5-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基戊-1-胺；
2-{2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙 胺；
2-{2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N，N-二甲 基乙胺；
3-[3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-氟-4-{3-[3-(甲基氨基)丙基]-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}苯酚；
3-氟-4-{3-[4-(甲基氨基)丁基]-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}苯酚；
3-氟-4-{3-[(3S)-3-羟基-4-(甲基氨基)丁基]-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基} 苯酚；
4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺；
3-[3-(4-氯-2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
3-[3-(4-氯-2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
N-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]环丙胺；
N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}环丙胺；
N-[4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁基]环丙胺；
N-{4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}环丙胺；
1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(4-氯-2-氟苯基)-3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物；
1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
2-({3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}氨基)乙醇；
3-[3-(4-氯-2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物；
1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)戊-2-醇；
(2S)-1-氨基-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇；
(2S)-5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)戊-2-醇；
(2R)-5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)戊-2-醇；
4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(乙基氨基)丁-2-醇；
1-(二甲基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇；
4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(异丙基氨基)丁-2-醇；
1-(环丙基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇；
1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇；
4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2R)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2S)-1-(二甲基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇；
(2R)-1-(二甲基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇；
(2S)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(异丙基氨基)丁-2-醇；
(2R)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(异丙基氨基)丁-2-醇；
(2S)-1-(环丙基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇；
(2S)-1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇；
(2R)-1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇；
(2S)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(乙基氨基)丁-2-醇；
(2R)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(乙基氨基)丁-2-醇；
1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-酮；
4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(异丙基氨基)丁-2-酮；
1-(环丙基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-酮；
4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-酮；
4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-酮；
(2Z)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-酮肟；
(2S)-1-(环丙基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2- 醇；
(2S)-1-(环丙基氨基)-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2- 醇；
(2S)-1-(环丙基氨基)-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2- 醇；
(2S)-1-(环丙基氨基)-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2- 醇；
(2S)-1-(环丙基氨基)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁 -2-醇；
(2S)-1-(环丙基氨基)-4-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁 -2-醇；
(2S)-1-(环丙基氨基)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁 -2-醇；
(2S)-1-(环丙基氨基)-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁 -2-醇；
(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基-N-甲基丁-1- 胺；
(2S)-2-甲氧基-N-甲基-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁 -1-胺；
(2S)-2-甲氧基-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基 丁-1-胺；
4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺；
(2R)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺；
(2S)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺；
N-{(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基丁基}环丙 胺；
N-{(2S)-2-甲氧基-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}环 丙胺；
N-{(2S)-2-甲氧基-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基} 环丙胺；
N-{(2S)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基丁基} 环丙胺；
N-{(2S)-4-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基丁基} 环丙胺；
N-{(2S)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基丁基} 环丙胺；
(2S)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基-N-甲基 丁-1-胺；
(2S)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基-N-甲基 丁-1-胺；
(2S)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2S)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2- 醇；
(2S)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2- 醇；
(2S)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2- 醇；
(2S)-4-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2- 醇；
(2S)-4-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2- 醇；
(2S)-4-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2- 醇；
(2S)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2- 醇；
(2S)-4-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2S)-1-(甲基氨基)-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2- 醇；
(2S)-4-[3-(2-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2S)-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2- 醇；
(2R)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2- 醇；
(2R)-4-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2- 醇；
(2R)-4-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2- 醇；
(2R)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2- 醇；
(2R)-4-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2R)-1-(甲基氨基)-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2- 醇；
(2R)-4-[3-(2-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇；
(2R)-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2- 醇；
1-(2-吗啉-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(4-氟苯基)-3-(2-吗啉-2-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(4-氟苯基)-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(4-氟苯基)-3-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2，4-二氟苯基)-3-(2-吗啉-2-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2，4-二氟苯基)-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物；
1-(2，4-二氟苯基)-3-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物；
1-(2-吗啉-2-基乙基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物；
1-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物；
1-(3-甲氧基苯基)-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物；
1-(3-甲氧基苯基)-3-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物；
1-(2-氟苯基)-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2-氟苯基)-3-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2，6-二氟苯基)-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物；
1-(3-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N-甲基甲 胺；
1-(3-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)甲胺；
1-(3-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N，N-二甲基 甲胺；
6-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基己-1-胺；
6-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]己-1-胺；
6-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基己-1-胺；
1-(4-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N，N-二甲基 甲胺；
1-(4-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)甲胺；
1-(4-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N-甲基甲 胺；
(2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-烯 -1-胺；
(2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-烯-1-胺；
(2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁 -2-烯-1-胺；
(2Z)-N-乙基-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-烯 -1-胺；
4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺；
4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺；
4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-1-胺；
N-乙基-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺；
3-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
1-(3，4-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
3-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
1-(3，4-二氟苯基)-3-(3-哌嗪-1-基丙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(3，4-二氟苯基)-3-[3-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二 氧化物；
4-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺；
2-{2-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙 胺；
3-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)丙 -1-胺；
1-(2-哌嗪-1-基乙基)-3-(2，3，4-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
3-[2，2-二氧代-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1-胺；
3-[2，2-二氧代-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
1-(2-甲基苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
1-(2-氯苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物；
3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺；
5-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基戊-1-胺；
2-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙 胺；
5-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]戊-1-胺；
5-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基戊-1-胺；
2-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙胺；
2-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N，N-二甲基 乙胺；
3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丙-1-胺；
3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1-胺；
(2E)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-烯-1- 胺；
(2E)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-2- 烯-1-胺；
(2E)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-烯-1-胺；
N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙基)环 丙胺；
N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙基)环 丁胺；
N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙基)环 戊胺；
2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙 胺；
2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-乙基乙 胺；
N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙基)丙 -2-胺；
(2S)-1-(环丁基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2- 醇；
(2S)-1-(环戊基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2- 醇；
(2S)-1-(环己基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2- 醇；
(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(异丙基氨基)丁-2- 醇；
(2S)-1-(乙基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇；
4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-1-胺；
4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丁-1-胺；
4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丁-1-胺；
4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-异丙基丁-1-胺；
N-{4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}环丁胺；
N-{4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}环己胺；
3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1-胺；
3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-异丙基丙-1-胺；
N-{3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}环丁胺；
N-{3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}环戊胺；
N-{3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}环己胺；
1-(2-氟苯基)-4-氟-3-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物；
1-(2-氟苯基)-4-氟-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物；
1-(2-氟苯基)-5-氟-3-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物；
1-(2-氟苯基)-5-氟-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物；
1-(2-氟苯基)-6-氟-3-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物；
1-(2-氟苯基)-6-氟-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物；
1-(2-氟苯基)-7-氟-3-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物；
1-(2-氟苯基)-7-氟-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物；
1-(2，6-二氟苯基)-4-氟-3-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二 氧化物；
1-(2，6-二氟苯基)-4-氟-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二 氧化物；
1-(2，6-二氟苯基)-5-氟-3-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二 氧化物；
1-(2，6-二氟苯基)-5-氟-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二 氧化物；
1-(2，6-二氟苯基)-6-氟-3-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二 氧化物；
1-(2，6-二氟苯基)-6-氟-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二 氧化物；
1-(2，6-二氟苯基)-7-氟-3-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二 氧化物；
1-(2，6-二氟苯基)-7-氟-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二 氧化物；和
其医药学上可接受的盐、尤其其盐酸盐或二盐酸盐。
在某些优选实施例中，式I化合物的医药学上可接受的盐为盐酸盐或二盐酸盐。
本发明另一方面提供一种式II化合物：

其中X为-CH2-，且变量：R1、R2、R4、m、n和环A与式I化合物中所定义相同。 在更为具体的实施例中，R1各自为H。
在另一实施例中，R2为：

其中，
R5a、R6a、R7a、R8a和R9a各自独立地选自由以下组成的群组：H、烷基、烷氧基、 卤基、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基、炔基、经取代芳基、杂芳基、 烷基亚砜、烷基砜、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基酰胺基或芳基酰胺基。
在另一实施例中，R9a为F。在另一实施例中，R5a、R6a、R7a和R8a为H。在另一实 施例中，R5a、R6a、R7a、R8a和R9a独立地为H、卤基、烷基或烷氧基。在另一实施例中， R5a、R6a、R7a和R8a为H。在另一实施例中，R5a为H或F；R6a为H或F；R7a为H或F； R8a为H或F；且R9a为H或F。在另一实施例中，R5a、R6a、R7a、R8a和R9a为H、卤基、 烷基或烷氧基。
在另一实施例中，R4为H。
在另一实施例中，m为2到6的整数。更具体说来，m为1到5、1到4、1到3、1 到2、2到5、2到4、2到3、3到6、3到5、3到4、4到6或4到5。在另一实施例中， m为1，m为2，m为3，m为4，m为5或m为6。
在另一实施例中，一个R4为甲基且另一个为H。
在另一实施例中，其中：
R9a为F；且
R5a、R6a、R7a和R8a为H。
在另一实施例中，环A包含所有碳原子。
在另一实施例中：
R1各自为H；
m为1；
一个R4为甲基且另一R4为H。
在另一实施例中：
R1各自为H；
R9a为F；
R5a、R6a、R7a和R8a为H；
一个R4为甲基且另一R4为H；且
m为1。
在另一实施例中，所述化合物选自由以下组成的群组：

本发明另一方面提供一种式III化合物：

其中表示S异构体、R异构体或外消旋物；X为-CH2-，且变量：R1、R2、R4、 m、n和环A与式I化合物中所定义相同。
在另一实施例中，R1各自为H。
在另一实施例中，R2为：

其中，
R5a、R6a、R7a、R8a和R9a各自独立地选自由以下组成的群组：H、烷基、烷氧基、 卤基、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基、炔基、经取代芳基、杂芳基、 烷基亚砜、烷基砜、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基酰胺基或芳基酰胺基。
在另一实施例中，R7a和R9a为F。在另一实施例中，R5a、R6a和R8a为H。在另一 实施例中，R5a、R6a、R7a、R8a和R9a为H、卤基、烷基或烷氧基。
在另一实施例中，一个R4为甲基且另一R4为H。
在另一实施例中，m为2到6、2到5、2到4或2到3的整数。更具体说来，m为 2。
在另一实施例中，环A包含所有碳原子。
在另一实施例中，表示S异构体。或者，表示R异构体。
在另一实施例中：
R1为H；
R7a和R9a为F；
R5a、R6a和R8a为H；
一个R4为甲基且另一R4为H；
m为2；且
表示S异构体。
在另一实施例中，所述化合物选自由以下组成的群组：


本发明另一方面提供一种式IV化合物：

或其医药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体；
其中：
n为0到4的整数；
m为1到6的整数；
X在每次出现时独立地为C(R7)2、N(R3)、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
Z为O、N(R3)、S或C(R7)2；
R1在每次出现时独立地为H、烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、 硝基、腈、烯基、炔基、经0-3个R11取代的芳基、经0-3个R11取代的杂芳基、烷基亚 砜、烷基砜、烷基磺酰胺、经0-3个R5取代的芳基磺酰胺、烷基酰胺基或经0-3个R5 取代的芳基酰胺基；
R2为经0-3个R9取代的芳基或经0-3个R9取代的杂芳基；
R3在每次出现时独立地为H、C1-C4烷基、经0-3个R12取代的芳基或经0-3个R12 取代的杂芳基；或两个R3基团一起形成＝O；
R4为H、C1-C6烷基、经0-3个R13取代的芳基烷基或经0-3个R13取代的杂芳基甲 基；
R5在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、硝 基、腈、烯基、炔基、烷基亚砜、烷基砜、烷基磺酰胺或烷基酰胺基；
R6a为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、经0-3个R1取代的芳基、经0-3个R1 取代的杂芳基、-N(R3)2、-S(R3)或-R8-O-R3；
R7在每次出现时独立地为H、羟基、C1-C6烷氧基或C1-C4烷基；
R8在每次出现时独立地为直链或支链C1-C6亚烷基；
或
一个所述R3和一个所述R4与其所连接的氮原子和碳原子一起形成具有3到12个环 原子的单环或双环杂环，其中一个碳可任选经N、O、S或SO2置换，且其中任一碳环 原子可任选经一个或两个C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一额外N原子可任选经 C1-C4烷基取代；
R9在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、硝 基、腈、烯基、炔基、经0-3个R11取代的芳基、经0-3个R11取代的杂芳基、烷基亚砜、 烷基砜、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基酰胺基或芳基酰胺基；
R10在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、硝 基、腈、烯基或炔基；
R11在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、硝 基、腈、烯基或炔基；
R12和R13在每次出现时各自独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、烷 酰氧基、硝基、腈、烯基或炔基；且
其中环A中的1到3个碳原子可任选经N置换。
在另一实施例中，Z为O。
在另一实施例中，Z为N(R3)。
在另一实施例中，X为CH2且m为2到4。
在另一实施例中：
环A全部是由碳原子构成；
R1为H；
R2为经1到3个氟(F)原子取代的苯基；
R3各自为H；
R4为H；且
R6a为H。
在另一实施例中，所述化合物为：

本发明另一方面提供一种用于制备式I化合物：

或其医药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体的方法；其中：
n为0到4的整数；
m为0到6的整数；
X在每次出现时独立地为C(R7)2、N(R3)、O、S、S(＝O)或S(＝O)2；
Y为C；或
Y与相邻的X一起形成-CR7＝CR7-、-C≡C-或经0-3个R10取代的亚芳基；
R1在每次出现时独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、 C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、经0-3个R11取代的C6-C10芳基、 经0-3个R11取代的杂芳基、C1-C6烷基亚砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺、经0-3 个R5取代的C6-C10芳基磺酰胺、C1-C6烷基酰胺基或经0-3个R5取代的C6-C10芳基酰 胺基；
R2为经0-3个R9取代的C6-C10芳基或经0-3个R9取代的杂芳基；
R3在每次出现时独立地为H、卤基、羟基、经0-3个R13取代的C1-C6烷基、杂环、 经0-3个R12取代的C6-C10芳基或经0-3个R12取代的杂芳基；或两个R3基团一起形成 ＝O；
R4在每次出现时独立地为H、经0-3个R13取代的C1-C6烷基、经0-3个R13取代的 C7-C16芳基烷基或经0-3个R13取代的杂芳基甲基；
R5在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、 C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基亚砜、C1-C6烷基砜、 C1-C6烷基磺酰胺或C1-C6烷基酰胺基；
R6在每次出现时独立地为H、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、卤基、羟基、经0-3个 R1取代的C6-C10芳基、经0-3个R1取代的杂芳基、-N(R3)2、-S(R3)或-R8-O-R3；或两个 R6基团形成环烷基、杂环、＝O或＝N-OH；
R7在每次出现时独立地为H、C1-C6烷氧基、羟基或C1-C4烷基；
R8在每次出现时独立地为直链或支链C1-C6亚烷基；
或
一个所述R3和一个所述R4与其所连接的氮原子和碳原子一起形成具有3到12个环 原子的单环或双环杂环，其中一个碳可任选经N、O、S或SO2置换，且其中任一碳环 原子可任选经一个或两个C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一额外N原子可任选经 C1-C4烷基取代；
或
两个所述R4与其所连接的氮一起形成具有3到12个环原子的单环或双环杂环，其 中一个碳可任选经N、O、S或SO2置换，且其中任一碳环原子可任选经一个或两个C1-C6 烷基、羟基烷基、氨基烷基、杂环、F或CF3取代；且其中任一额外N原子可任选经 C1-C4烷基取代；
或
一个所述R6或一个所述R7和一个所述R4与其所连接的氮原子和碳原子一起形成具 有3到12个环原子的单环或双环杂环，其中一个碳可任选经N、O、S或SO2置换，且 其中任一碳环原子可任选经一个或两个C1-C4烷基、F或CF3取代；且其中任一额外N 原子可任选经C1-C4烷基取代；
R9在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、 C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基、C2-C6炔基、经0-3个R11取代的C6-C10芳基、 经0-3个R11取代的杂芳基、C1-C6烷基亚砜、C1-C6烷基砜、C1-C6烷基磺酰胺、C6-C10 芳基磺酰胺、C1-C6烷基酰胺基或C6-C10芳基酰胺基；
R10在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、 C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R11在每次出现时独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、 C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R12和R13在每次出现时各自独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、 卤基、CF3、OCF3、羟基、C1-C5烷酰氧基、硝基、腈、C2-C6烯基或C2-C6炔基；且
其中环A中的1到3个碳原子可任选经N置换；
所述方法包含：
(d)使式IA化合物：

与式IB化合物反应：

其中，
T为-N(R4)2或活化基团；
其中，
如果T为-N(R4)2，那么形成式I化合物；或
如果T为活化基团，那么形成式IC化合物：

且所述方法另外包含：
(e)使式IC化合物与-N(R4)RP反应，形成式ID化合物：

其中，
RP为R4或保护基；
其中，
如果RP为R4，那么形成式I化合物；或
如果RP为保护基，那么所述方法另外包含：
(f)使式ID化合物去保护，形成去保护化合物；和
(g)使去保护化合物与经活化R4基团反应，条件是经活化R4基团中的R4不为H；
其中形成式I化合物。
在另一实施例中，步骤(d)另外包含使式IA和IB的化合物与偶氮二甲酸二烷酯 和三苯基膦接触。更具体说来，所述偶氮二甲酸二烷酯为偶氮二甲酸二异丙酯。
在另一实施例中，活化基团选自由卤基、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸 酯基和氧代基组成的群组。更具体说来，活化基团为Br。
在另一实施例中，保护基选自由BOC、苯甲基、乙酰基、PMB、C1-C6烷基、Fmoc、 Cbz、三氟乙酰基、甲苯磺酰基和三苯基甲基组成的群组。更具体说来，保护基为BOC。
在另一实施例中，去保护步骤是在存在至少一种选自以下的试剂的情况下进行：盐 酸(HCl)、氯化锡(II)、氯化铵、锌、三氟乙酸(TFA)、对甲苯磺酸、卤基三甲基硅烷 或氯化铝。
在另一实施例中，步骤(d)-(g)中任一个是在30℃或高于30℃下进行，或步骤 (d)-(g)中任一个包括包含至少一个以下步骤的纯化步骤：过滤、萃取、色谱法、湿 磨或再结晶。
在另一实施例中，经活化R4基团为卤基-R4或O＝R4。
在制备式I化合物的方法的另一实施例中，式IA化合物是通过以下步骤制备：
(a)使式IE化合物：

其中RB为F或Cl；
与R2-NH2反应，形成式IF化合物：

(b)将式IF化合物氢化，形成式IG化合物：

和(c)使式IG化合物与磺酰胺在二甘醇二甲醚中反应，形成式IA化合物。
在另一实施例中，氢化步骤是在存在氢气(H2)和Pd/C的情况下进行。
在另一实施例中，步骤(a)-(c)中任一个是在30℃或高于30℃下进行。在其它 实施例中，步骤(a)-(c)中任一个包括包含至少一个以下步骤的纯化步骤：过滤、萃 取、色谱法、湿磨或再结晶。
本发明另一方面提供一种用于制备式I化合物的方法，其包含：
(d)使R2(BOH)2和过渡金属盐与式IH化合物反应：

其中，
RP为R4或保护基；且
如果RP为R4，那么形成式I化合物；或
如果RP为保护基，那么所述方法另外包含：
(e)使式IH化合物去保护，形成去保护化合物；和
(f)使去保护化合物与经活化R4基团反应，条件是经活化R4基团中的R4不为H；
其中形成式I化合物。
在另一实施例中，过渡金属盐为乙酸铜(II)。
在另一实施例中，经活化R4基团为卤基-R4或O＝R4。
在另一实施例中，保护基选自由BOC、苯甲基、乙酰基、PMB、C1-C6烷基、Fmoc、 Cbz、三氟乙酰基、甲苯磺酰基和三苯基甲基组成的群组。更具体说来，保护基为BOC。
在另一实施例中，去保护步骤是在存在至少一种选自以下的试剂的情况下进行：盐 酸(HCl)、氯化锡(II)、氯化铵、锌、三氟乙酸(TFA)、对甲苯磺酸、卤基三甲基硅烷 或氯化铝。
在另一实施例中，步骤(d)-(f)中任一个是在30℃或高于30℃下进行，或步骤 (d)-(f)中任一个包括包含至少一个以下步骤的纯化步骤：过滤、萃取、色谱法、湿 磨或再结晶。
在制备式I化合物的方法的另一方面中，式IH化合物是通过以下步骤制备：
(a)使式IJ化合物：

其中RB为F或Cl；
与式IK化合物反应：

形成式IL化合物：

(b)将式IL化合物氢化，形成式IM化合物：

和(c)使式IM化合物与磺酰胺和二甘醇二甲醚反应，形成式IH化合物。
在另一实施例中，氢化步骤是在存在氢气(H2)和Pd/C的情况下进行。
在另一实施例中，步骤(a)-(c)中任一个是在30℃或高于30℃下进行。
在另一实施例中，步骤(a)-(c)中任一个包括包含至少一个以下步骤的纯化步骤： 过滤、萃取、色谱法、湿磨或再结晶。
本发明另一方面提供一种用于制备式III化合物：

或其互变异构体或医药学上可接受的盐的方法；
其中：
n为0到4的整数；
m为0到6的整数；
X为-CH2-；
R1在每次出现时独立地为H、烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、 硝基、腈、烯基、炔基、芳基、杂芳基、烷基亚砜、烷基砜、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、 烷基酰胺基或芳基酰胺基；其中芳基或杂芳基各自独立地经0-3个烷基、烷氧基、卤基、 CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、硝基、腈、烯基或炔基取代；且芳基磺酰胺或芳基酰胺 基各自独立地经0-3个烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、硝基、腈、 烯基、炔基、烷基亚砜、烷基砜、烷基磺酰胺或烷基酰胺基取代；
R2为经0-4个烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、硝基、腈、烯 基、炔基、烷基亚砜、烷基砜、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、烷基酰胺基、芳基酰胺基取 代的芳基或杂芳基，或任选经烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、硝 基、腈、烯基或炔基取代的芳基或杂芳基；
R3和R4独立地为H、C1-C4烷基、芳基烷基或杂芳基甲基，其中芳基烷基或杂芳基 甲基各自独立地经0-3个烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、硝基、 腈、烯基或炔基取代；
表示S异构体、R异构体或外消旋物；且
其中环A中的1到3个碳原子可任选经N置换；
所述方法包含：
使HN(R3)(R4)与式IIIA化合物反应：

其中形成式III化合物。
在另一实施例中，式IIIA化合物是通过以下步骤形成：
将式IIIB化合物上的伯羟基或仲羟基活化：

形成经活化的式IIIB的化合物；和
使经活化的式IIIB的化合物与碱接触，其中形成式IA化合物。
在另一实施例中，活化步骤包含：
将式IIIB化合物上的伯羟基甲苯磺酸酯化。
在另一实施例中，式IIIB化合物是通过以下步骤形成：
将式IIIC化合物去保护：

在另一实施例中，去保护步骤包含：
使式IIIC化合物与酸接触。
在另一实施例中，所述酸为盐酸(HCl)。
在另一实施例中，式IIIC化合物是通过以下步骤制备：
将式IIID化合物氧化：

在另一实施例中，氧化步骤是在存在高碘酸钠(NaIO4)和氯化钌(RuCl3)的情况 下进行。
在另一实施例中，式IIID化合物是通过以下步骤制备：
使亚硫酰氯(SOCl2)与式IIIE化合物反应：

在另一实施例中，反应步骤是在存在三乙胺(Et3N)的情况下进行。
在另一实施例中，式IIIE化合物是通过以下步骤制备：
使式IIIF化合物：

与式IIIG化合物反应：

其中形成式IIIE化合物。
在另一实施例中，反应步骤是在存在氰基硼氢化钠(NaCNBH3)和乙酸(AcOH) 的情况下进行。
在另一实施例中，所述步骤中任一个是在以下溶剂中进行：质子溶剂、非质子溶剂、 极性溶剂、非极性溶剂、质子极性溶剂、非质子非极性溶剂或非质子极性溶剂。
在另一实施例中，所述步骤中任一个是在以下溶剂中进行：质子溶剂、非质子溶剂、 极性溶剂、非极性溶剂、质子极性溶剂、非质子非极性溶剂或非质子极性溶剂。
本发明另一方面提供一种如上述任一方法中的化合物或组合物，其中所述化合物具 有式IA、式IB、式IC、式ID、式IE、式IF、式IG、式IH、式IJ、式IK、式IL、式 IM或其组合。
本发明另一方面提供一种式IA或IB的化合物或者包含式IA和IB化合物的组合物：

其中所述变量于本文中定义。
本发明另一方面提供一种式IC化合物：

其中所述变量于本文中定义。
本发明另一方面提供一种式ID化合物：

其中所述变量于本文中定义。
本发明另一方面提供一种式IE、IF或IG的化合物，或者包含式IE、IF或IG化合 物中至少两种的组合物：

其中所述变量于本文中定义。
本发明另一方面提供一种式IH化合物：

其中所述变量于本文中定义。
本发明另一方面提供一种式IJ或IK的化合物或者包含式IJ和IK化合物的组合物：

其中所述变量于本文中定义。
本发明另一方面提供一种式IL化合物：

其中所述变量于本文中定义。
本发明另一方面提供一种式IM化合物：

其中所述变量于本文中定义。
本发明另一方面提供一种式IIIA化合物：

其中所述变量于本文中定义。
本发明另一方面提供一种式IIIB化合物：

其中所述变量于本文中定义。
本发明另一方面提供一种式IIIC化合物：

其中所述变量于本文中定义。
本发明另一方面提供一种式IIID化合物：

其中所述变量于本文中定义。
本发明另一方面提供一种式IIIE化合物：

其中所述变量于本文中定义。
本发明另一方面提供一种式IIIF或IIIG的化合物或者包含式IIIF和IIIG化合物的 组合物：

其中所述变量于本文中定义。
一些本发明的化合物可含有手性中心，并且所述化合物可以立体异构体(即，对映 异构体或非对映异构体)形式存在。本发明包括所有所述立体异构体和其任何混合物， 包括外消旋混合物。立体异构体的外消旋混合物以及实质上纯的立体异构体都在本发明 的范围内。如本文所使用，术语“实质上纯”是指相对于其它可能的立体异构体，存在 至少约90摩尔％、更优选至少约95摩尔％且最优选至少约98摩尔％的所需立体异构体。 优选的对映异构体可通过包括高效液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶在内 的所属领域技术人员已知的方法从外消旋混合物中分离得到，或可通过本文中所述的方 法制备。例如参看杰奎斯(Jacques)等人，对映异构体、外消旋物和拆分(Enantiomers， Racemates and Resolutions)(约翰威立公司(Wiley Interscience)，纽约(New York)， 1981)；维伦S.H.(Wilen，S.H.)等人，四面体通讯(Tetrahedron)，33：2725(1977)；埃 列尔E.L.(Eliel，E.L.)碳化合物立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)，(麦 克劳.希尔出版公司(McGraw-Hill)，纽约(NY)，1962)；维伦S.H.(Wilen，S.H.)拆 分剂和光学拆分表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)，第268页(E.L. 埃列尔(E.L.Eliel)编，圣母大学出版社(University of Notre Dame Press)，印第安纳州 圣母大学(Notre Dame，IN)1972)，所述文献的完整揭示内容以引用的方式并入本文中。
本发明包括式I、II和III化合物的前药。如本文所使用，“前药”意思指可在活体 内通过化学或代谢方式(例如，通过水解)转化成式I化合物的化合物。所属领域中已 知各种前药形式，例如，如邦德加德(Bundgaard)，(编)，前药的设计(Design of Prodrugs)， 爱思唯尔出版公司(Elsevier)(1985)；维德(Widder)等人，(编)，酶学方法(Methods in Enzymology)，第4卷，学术出版社(Academic Press)(1985)；洛戈斯加德-拉森 (Krogsgaard-Larsen)等人，(编)。“前药的设计和应用(Design and Application of Prodrugs)，”药物设计和研发教科书(Textbook of Drug Design and Development)，第5 章，113-191(1991)；邦德加德(Bundgaard)等人，药物递送评论杂志(Journal of Drug Deliver Reviews)，1992，8：1-38，邦德加德(Bundgaard)，药学杂志(J.of Pharmaceutical Sciences)，1988，77：285及以下等等；以及樋口(Higuchi)和斯特拉(Stella)(编)作 为新颖药物递送系统的前药(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems)，美国化学学会 (American Chemical Society)(1975)中所论述，所述文献的完整揭示内容都以引用的方 式并入本文中。
另外，式I、II和III的化合物可以未溶剂化以及经诸如水、乙醇等医药学上可接受 的溶剂溶剂化的形式存在。一般说来，出于本发明的目的，认为所述溶剂化形式等同于 未溶剂化形式。
本发明的化合物可以所属领域技术人员众所周知的多种方式制备。举例来说，可通 过下文所述的方法或如所属领域技术人员所了解的对所述方法的变更来合成所述化合 物。预期与本发明结合揭示的所有方法都可在任何规模上实践，包括毫克、克、数克 (multigram)、千克、数千克或商业工业规模。
如将易于了解，所存在的官能团可在合成过程中含有保护基。保护基本身称为可选 择性附接到诸如羟基和羧基等官能团且从所述官能团去除的化学官能团。这些基团存在 于化合物中以使所述官能团对所述化合物所暴露的化学反应条件呈惰性。多种保护基中 任一种可用于本发明中。可根据本发明使用的保护基可描述于格林尼T.W.(Greene，T.W.) 和伍兹P.G.M.(Wuts，P.G.M.)，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，约翰威立父子出版公司(John Wiley & Sons)，1991中，所述文献 的完整内容以引用的方式并入本文中。
适当地根据以下综述和特定实例制备本发明的化合物。除非另作说明，否则所使用 的变量如关于式I所定义。用于制备本发明的化合物的试剂可购得或可通过文献中描述 的标准程序制备。根据本发明，可通过以下反应方案(方案1-3)制备式I化合物。
本发明的化合物含有手性中心，从而提供各种立体异构体形式，诸如非对映异构体 混合物、对映异构体混合物以及光学异构体。可直接通过不对称和/或立体特异性合成或 通过从对映异构体混合物中常规手性分离光学异构体制备个别光学异构体。

方案1
遵循方案1，可在标准条件下，使用碱，利用芳基胺取代适当氟硝基芳烃1，提供 氨基硝基芳烃2。通常，此反应的条件为用诸如DMF中的氢化钠等碱或诸如THF中的 丁基锂等有机金属碱。结构2中硝基的还原是在标准条件下使用氢和诸如钯或雷尼镍 (Raney nickel)等适当催化剂实现，从而提供双苯胺3。硝基的还原为一种常见的转化， 并且可使用多种替代性程序，包括使用金属盐的还原条件，诸如利用氯化锡(II)的HCl 水溶液或利用锌金属的氯化铵水溶液。随后用含有适当硫酸酯基的试剂处理双苯胺3， 形成结构4的芳基磺酰胺。在典型实例中，将3与磺酰胺在二甘醇二甲醚中加热，提供 环状产物4。接着，将酸性氮与适当取代的侧链组合，提供产物5或6，这视所需侧链 的结构而定。将侧链与磺酰胺4连接的有效方法为三信反应(Mitsunobu reaction)，其中 通过用膦和活化试剂处理来活化和置换醇。根据本发明的实施例，实现磺酰胺与含醇侧 链的连接的典型条件是用THF中的偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦处理。实现侧链连接 的另一适当方法为用磺酰胺直接亲核取代含有离去基团的侧链，并且可通过添加适当溶 剂中的碱来促进。通常，用过量的所需胺处理具有含溴侧链的结构5的化合物，以提供 所需的式I化合物。合成式I化合物的替代性方法也可能由6进行，其中侧链与以经保 护形式存在的胺连接(所述保护基是由字母P表示)。可使用任何适当的胺保护基，在 典型实例中使用叔丁氧羰基。接着去除保护基，在叔丁氧羰基的情况下使用诸如盐酸等 酸来去除保护基，得到式I化合物。

方案2
合成式I化合物的另一方法描述于方案2中。用具有所需侧链的胺取代适当的氟硝 基芳烃，得到结构7的化合物。在方案1中所述的条件下还原硝基，提供8。可通过用 适当的含硫酸酯基试剂处理，将结构8的化合物转化成结构9的芳基磺酰胺。在典型实 例中，将8与磺酰胺在二甘醇二甲醚中加热，提供环状产物9。随后可使用形成芳基- 氮键的常规方法，将芳基与磺酰胺9连接。在典型实例中，芳基硼酸在存在诸如乙酸铜 (II)等过渡金属盐的情况下形成芳基-氮键，提供6。随后，使6中的保护基P去保护， 得到式I化合物。如方案1中所述，保护基叔丁氧羰基适用于此目的且易于使用诸如盐 酸等酸去除，得到式I化合物。

方案3
遵循方案3，可使用标准还原胺化条件，利用醛处理双苯胺3，得到经取代双苯胺 11。使其与亚硫酰氯在碱性条件下缩合，得到磺酰基脲12，其可易于利用多种条件氧化 成磺酰胺13。将其用盐酸处理露出二醇14，其在碱性条件下转化成甲苯磺酸酯15。当 用碳酸钾处理时，其易于转化成环氧化物16，可用过量的所需胺处理16，提供所需式 17的化合物。参看实例90(替代性合成)。

方案4
遵循方案4，可易于利用含离去基团(包括(但不限于)溴基、甲苯磺酸酯基或甲 磺酸酯基)的环氧化物将方案1中制备的磺酰胺4烷基化，提供结构16的化合物。通 常，用过量的所需胺处理结构16的化合物，提供所需式I化合物。
在其它实施例中，本发明针对医药组合物，其包含：
a.至少一种式I、II或III的化合物，或其医药学上可接受的盐；和
b.至少一种医药学上可接受的载剂。
一般说来，式I、II或III化合物或其医药学上可接受的盐以医药组合物的总重量计 将以约0.1重量％到约90重量％的量存在。优选式I化合物或其医药学上可接受的盐以 医药组合物的总重量计将以至少约1重量％的量存在。更优选式I、II或III化合物或其 医药学上可接受的盐以医药组合物的总重量计将以至少约5重量％的量存在。甚至更优 选式I、II或III化合物或其医药学上可接受的盐以医药组合物的总重量计将以至少约10 重量％的量存在。甚至更优选式I、II或III化合物或其医药学上可接受的盐以医药组合 物的总重量计将以至少约25重量％的量存在。
所述组合物可根据诸如雷氏药学大全(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第17 版，艾方索R加图诺(Alfonoso R.Gennaro)，默克出版公司(Mack Publishing Company)， 宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，PA)(1985)中所述的可接受的医药程序制备，所述文献的 完整揭示内容是以引用的方式并入本文中。医药学上可接受的载剂为可与调配物中的其 它成分相容且生物学上可接受的载剂。
本发明的化合物可单独或与常规医药载剂组合经口或不经肠投与。可应用的固体载 剂可包括一种或一种以上也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、 压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或封囊材料的物质。对于散剂，载剂为与细粉状活性成 分混合的细粉状固体。对于片剂，将活性成分与具有所需压缩特性的载剂以适当比例混 合且压制成所需形状和尺寸。散剂和片剂优选含有多达约99％的活性成分。适当固体载 剂例如包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤 维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载剂可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。可将本发明的活性成分溶 解或悬浮于诸如水、有机溶剂、二者的混合物或医药学上可接受的油或脂肪等医药学上 可接受的液体载剂中。液体载剂可含有其它适当的医药添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、 缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或 渗透压调节剂。供经口和不经肠投与的液体载剂的适当实例包括水(尤其含有如上所述 的添加剂，例如纤维素衍生物、优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇， 例如二醇类)和其衍生物以及油(例如，分馏椰子油和花生油)。对于不经肠投药，载 剂也可为油酯(oily ester)，诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载剂可用于供不 经肠投与的无菌液体形式的组合物中。
可例如通过肌肉内、腹膜内或皮下注射投与呈无菌溶液或悬浮液形式的供不经肠投 与的液体医药组合物。无菌溶液也可经静脉内投与。经口投与可为液体或固体组合物形 式。
医药组合物优选为单位剂型，例如，如片剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、 颗粒剂或栓剂。在所述形式中，组合物细分为含有适量活性成分的单位剂量；单位剂型 可为经包装组合物，例如袋装散剂、小瓶、安瓿、预填充注射器或含有液体的囊袋。 单位剂型可例如为胶囊或片剂本身，或其可为适当数量的任何包装形式的所述组合物。
在本发明另一实施例中，可将适用于本发明中的化合物与一种或一种以上其它医药 活性剂(诸如用于治疗哺乳动物体内存在的任何其它医学病况的药剂)一起投与哺乳动 物。所述医药活性剂的实例包括疼痛缓解剂、抗血管生成剂、抗肿瘤药、抗糖尿病药、 抗感染药或胃肠病药或其组合。
治疗有效量的一种或一种以上其它医药活性剂可与一种或一种以上本发明的化合 物同时(诸如，同时个别地或在医药组合物中一起)投与和/或依次投与。
术语“组合疗法”是指投与两种或两种以上治疗剂或化合物来治疗本发明中所述的 治疗性病况或病症，例如热潮红、出汗、体温调节相关病况或病症，或其它病况或病症。 所述投药包括同时使用各类治疗剂。在任一情况下，治疗方案将提供药物组合于治疗本 文所述的病况或病症的有益作用。
投药途径可为将式I、II或III的活性化合物或其医药学上可接受的盐有效转运到适 当或所需作用部位的任何经肠或不经肠途径，诸如经口、经鼻、经肺、透皮(诸如被动 或离子导入递送)，或不经肠，例如经直肠、经储槽(depot)、皮下、静脉内、尿道内、 肌肉内、鞘内、关节内、鼻内、眼用溶液或软膏剂。此外，式I、II或III化合物或其医 药学上可接受的盐与其它活性成分的投与可为分开的、连续的或同时的。
在一实施例中，本发明针对用于治疗或预防有需要的个体的选自由以下组成的群组 的病况的方法：血管舒缩症状、性功能障碍、胃肠病症、泌尿生殖器病症、慢性疲劳综 合症、纤维肌痛综合症、抑郁症、糖尿病性神经病、疼痛和其组合，所述方法包含以下 步骤：
对所述个体投与有效量的式I、II或III化合物或其医药学上可接受的盐。
在某些实施例中，血管舒缩症状为热潮红。
在某些实施例中，性功能障碍为性欲相关或性唤起相关的。
在某些实施例中，胃肠病症或泌尿生殖器病症为压力性尿失禁或急迫性尿失禁。
在某些实施例中，所述病况为慢性疲劳综合症。
在某些实施例中，所述病况为纤维肌痛综合症。
在某些实施例中，所述病况为选自由以下组成的群组的抑郁症：重度抑郁症、广泛 性焦虑症、恐慌症、伴有或不伴有过动的注意缺陷障碍、睡眠障碍、社交恐怖症和其组 合。
在某些实施例中，所述病症为内因型行为障碍或认知障碍。
在某些实施例中，所述病况为糖尿病性神经病。
在某些实施例中，所述病况为疼痛。
在某些实施例中，所述疼痛为急性中枢性疼痛、急性周围性疼痛或其组合。
在某些实施例中，所述疼痛为慢性中枢性疼痛、慢性周围性疼痛或其组合。
在某些实施例中，所述疼痛为神经痛、内脏痛、骨骼肌肉疼痛、骨痛、癌症疼痛、 炎症性疼痛或其组合。
在某些实施例中，神经痛与糖尿病、外伤后截肢疼痛、下背痛、癌症、化学损伤、 毒素、重大手术、因外伤性损伤压迫引起的周围神经损伤、带状疱疹后神经痛、三叉神 经痛、腰或颈神经根病、纤维肌痛、舌咽神经痛、反射性交感神经萎缩症、灼痛、丘脑 综合症、神经根性撕脱伤、反射性交感神经萎缩症或开胸手术后疼痛、营养缺乏、病毒 感染、细菌感染、转移性浸润、痛性肥胖症、烧伤、与丘脑病况相关的中枢性疼痛病况 或其组合有关。
在某些实施例中，所述神经痛为带状疱疹后神经痛。
在某些实施例中，所述内脏痛与溃疡性结肠炎、肠易激综合症、膀胱过敏、克罗恩 氏病、风湿病(关节痛)、肿瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染、胆道病症或其组合相关。
在某些实施例中，所述疼痛为雌性特异性疼痛。
本发明提供一种通过恢复降低的去甲肾上腺素活性的方法进行的血管舒缩症状的 治疗。不希望受理论束缚，下丘脑中或脑干中的去甲肾上腺素活性可通过以下方法升高： (i)阻断NE转运蛋白的活性；(ii)利用拮抗剂阻断突触前肾上腺素α2受体的活性；或 (iii)利用5-HT2a拮抗剂阻断NE神经元上的5-HT活性。
本发明的化合物也适用于预防和治疗疼痛。所述疼痛例如可为急性疼痛或慢性疼 痛。所述疼痛还可中枢性或周围性疼痛。
可为急性或慢性并且可根据本发明的方法治疗的疼痛的实例包括炎症性疼痛、骨骼 肌肉疼痛、骨痛、腰骶疼痛、颈或上背痛、内脏痛、躯体痛、神经痛、癌症疼痛、由损 伤或手术引起的疼痛(诸如烧伤疼痛或牙痛)或头痛(诸如偏头痛或紧张性头痛)或这 些疼痛的组合。所属领域技术人员将认识到，这些疼痛可彼此重叠。举例来说，由炎症 引起的疼痛实际上也可为内脏痛或骨骼肌肉疼痛。
在本发明的优选实施例中，将适用于本发明中的化合物投与哺乳动物以治疗慢性疼 痛，诸如与例如周围神经系统或中枢神经系统损伤或病理性改变有关的神经痛；癌症疼 痛；与例如腹部、盆腔和/或会阴部或胰腺炎有关的内脏痛；与例如下背或上背、脊柱、 纤维肌痛、颞下颌关节或肌筋膜痛综合症有关的骨骼肌肉疼痛；与例如骨或诸如骨关节 炎、类风湿性关节炎或椎管狭窄等关节退化病症有关的骨痛；头痛，诸如偏头痛或紧张 性头痛；或与诸如HIV等感染、镰状细胞贫血、自体免疫病症、多发性硬化或诸如骨关 节炎或类风湿性关节炎等炎症有关的疼痛。
在更优选的实施例中，根据本文所述的方法，使用适用于本发明中的化合物治疗慢 性疼痛，所述慢性疼痛为神经痛、内脏痛、骨骼肌肉疼痛、骨痛、癌症疼痛或炎症性疼 痛或其组合。炎症性疼痛可与诸如骨关节炎、类风湿性关节炎、手术或损伤等多种医学 病况有关。神经痛可与例如糖尿病性神经病、周围神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神 经痛、腰或颈神经根病、纤维肌痛、舌咽神经痛、反射性交感神经萎缩症、灼痛、丘脑 综合症、神经根性撕脱伤或由导致周围和/或中枢敏感化的损伤引起的神经损伤(诸如幻 肢痛)、反射性交感神经萎缩症或开胸手术后疼痛、癌症、化学损伤、毒素、营养缺乏 或者病毒或细菌感染(诸如带状疱疹或HIV)，或其组合。本发明化合物的使用方法另 外包括神经痛为继发于转移性浸润、痛性肥胖症、烧伤或与丘脑病况有关的中枢性疼痛 病况的病况的治疗。
如前文所提及，本发明的方法可用于治疗实质上为躯体和/或内脏疼痛的疼痛。举例 来说，可根据本发明的方法治疗的躯体痛包括与手术、牙科程序期间经历的结构或软组 织损伤、烧伤或外伤性身体损伤有关的疼痛。可根据本发明的方法治疗的内脏痛的实例 包括与诸如溃疡性结肠炎、肠易激综合症、膀胱过敏、克罗恩氏病、风湿病(关节痛)、 肿瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染或胆道病症或其组合等内脏器官疾病有关或由所述疾病 引起的这些类型的疼痛。所属领域技术人员还将认识到，根据本发明的方法治疗的疼痛 也可能与痛觉过敏、异痛症或二者的病况有关。此外，慢性疼痛可出现或不出现周围或 中枢敏感化。
也可使用适用于本发明中的化合物治疗与雌性病况有关的急性和/或慢性疼痛，其也 可称为雌性特异性疼痛。此类疼痛包括只由或主要由雌性遭遇的疼痛，包括与月经、排 卵、怀孕或分娩、流产、宫外孕、逆行月经、卵泡囊肿或黄体囊肿破裂、盆腔脏器刺激、 子宫肌瘤、子宫腺肌病、子宫内膜异位症、感染和发炎、盆腔器官局部缺血、堵塞、腹 腔粘连、盆腔脏器的解剖学畸变、卵巢脓肿、盆腔支持组织丧失、肿瘤、盆腔淤血相关 的疼痛或由非妇科学原因引起的相关疼痛。
本发明另外将于以下实例中定义，除非另作说明，否则其中所有部分和百分含量都 以重量计，且温度为摄氏度。应了解，这些实例尽管描述本发明的优选实施例，但仅出 于说明的目的提供。从以上论述和这些实例，所属领域技术人员可确定本发明的基本特 征，并且在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可对本发明进行各种改变和修改以使 其适于各种使用和条件。
实例
实例1：3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺

合成结构I的磺酰胺的通用程序A：
步骤1：在氮气氛下，将无水二甘醇二甲醚(10mL)添加到装备有滴液漏斗的烧瓶 中并使其剧烈回流。将N-(4-氯-苯基)-苯-1，2-二胺(1.09g，5.0mmol)和磺酰胺(0.58g， 6.0mmol)溶解于5mL二甘醇二甲醚中并将其放入滴液漏斗中。经15分钟将混合物逐 滴添加到烧瓶中，且随后再持续回流15分钟。将混合物冷却到环境温度并用乙醚稀释， 用水、2N HCl、水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。经由艾斯克色谱仪(Isco chromatography)(雷迪色谱柱(Redisep)，二氧化硅，己烷中的5-50％(含2％甲酸的乙 酸乙酯)梯度)纯化粗产物，得到1-(4-氯苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 0.66g(47％)。
MS(ESI)m/z 279
HPLC纯度：在210-370nm下94.7％，9.3分钟；斯特拉(Xterra)RP18，3.5u，150 ×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10 分钟，保持4分钟。
步骤2：将1-(4-氯苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.28g，1.0mmol) 溶解于THF(10mL)中。添加三苯基膦(314mg，1.2mmol)和3-溴丙醇(0.089mL， 1.0mmol)，随后添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.23mL，1.2mmol)。将混合物搅拌16小 时且随后浓缩。经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷中的5-50％乙酸乙酯 梯度)纯化得到0.13g(32％)1-(3-溴-丙基)-3-(4-氯-苯基)-1，3-二氢-苯并[1，2，5]噻二唑 2，2-二氧化物，将其立即继续用于下一步骤中。
步骤3：将1-(3-溴-丙基)-3-(4-氯-苯基)-1，3-二氢苯并[1，2，5]噻二唑2，2-二氧化物(0.12 g，0.29mmol)溶解于甲醇中的8N甲胺(20mL)中，并在密封烧瓶中搅拌16小时。 在真空中浓缩混合物得到粗产物。经由色谱法(二氧化硅，氯仿中5％经氨饱和的甲醇) 纯化粗产物，得到70mg3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基 丙-1-胺。将游离碱溶解于乙醚(2mL)中并用乙醚中的1N盐酸(1当量)处理。收集 白色沉淀并在真空下干燥，得到70mg(71％)3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻 二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。
HPLC纯度：在210-370nm下100％，7.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
HRMS：C16H18ClN3O2S+H+的计算值：352.08810；实验值(ESI，[M+H]+)：352.0875。
实例2：3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺

将1-(3-溴-丙基)-3-(4-氯-苯基)-1，3-二氢苯并[1，2，5]噻二唑2，2-二氧化物(0.10g，0.25 mmol)溶解于甲醇中的7N甲胺(20mL)中，将其加热到60℃并在密封烧瓶中搅拌16 小时。将混合物冷却并在真空中浓缩，得到粗产物。经由色谱法(二氧化硅，氯仿中5％ 经氨饱和的甲醇)纯化粗产物，得到73mg(87％)3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯 并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺。将游离碱溶解于乙醚(2mL)中并用乙醚中的1N盐酸(1 当量)处理。收集白色沉淀，将其溶解于水中，并冻干，得到56mg3-[3-(4-氯苯基)-2，2- 二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺盐酸盐。
MS(ES)m/z 337.9；
HPLC纯度：在210-370nm下100％，7.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
实例3：N-{3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}环丙胺

以与通用程序A步骤3类似的方式，用环丙胺处理1-(3-溴-丙基)-3-(4-氯-苯基)-1，3- 二氢苯并[1，2，5]噻二唑2，2-二氧化物(0.10g，0.25mmol)，提供N-{3-[3-(4-氯苯基)-2，2- 二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}环丙胺(87mg)。
MS(ES)m/z 378
HPLC纯度：在210-370nm下100％，8.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
实例4：3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1-胺

以与通用程序A步骤3类似的方式，用乙胺处理1-(3-溴-丙基)-3-(4-氯-苯基)-1，3- 二氢苯并[1，2，5]噻二唑2，2-二氧化物(0.06g，0.15mmol)，提供3-[3-(4-氯苯基)-2，2-二 氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1-胺(42mg)。
MS(ES)m/z 366.1；
HPLC纯度：在210-370nm下92.4％，8.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
实例5：3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺

步骤1：以与通用程序A步骤1类似的方式，用磺酰胺(0.63g，6.5mmol)处理 N-苯基-邻苯二胺(0.10g，5.4mmol)，提供1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物(0.90g)。
MS(ES)m/z 244.9；
HPLC纯度：在210-370nm下97.7％，8.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤2：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(0.31g，1.2mmol)、3- 溴丙醇(0.087mL，1mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.23mL，1.2mmol)处理1-苯基 -1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(246mg，1.0mmol)，提供1-(3-溴苯基)-3-苯 基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.19g)。
MS(ES)m/z 367.0；
HPLC纯度：在210-370nm下98.5％，10.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤3：以与通用程序A步骤3类似的方式，用甲胺处理1-(3-溴丙基)-3-苯基-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.17g，0.46mmol)，提供3-(2，2-二氧代-3-苯基 -2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺(120mg)。
MS(ES)m/z 318.0；
HPLC纯度：在210-370nm下99.5％，6.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
实例6：3-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺

步骤1：将4-氟苯胺(5.5g，50mmol)溶解于DMF(100mL)中并添加氢化钠(1.9 g，50mmol)，且将混合物搅拌30分钟。添加2-氟硝基苯(4.4mL，42mmol)并将混 合物搅拌16小时。用饱和NH4Cl中止混合物并用乙酸乙酯和乙醚稀释。将混合物用水、 盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己 烷中的5-25％乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，得到3.2g N-(4-氟苯基)-N-(2-硝基苯基)胺， 将其继续直接用于下一步骤中。
HRMS：C12H9FN2O2+H+的计算值：233.07208；实验值(ESI+，[M+H]+)：233.07207。
步骤2：将N-(4-氟苯基)-N-(2-硝基苯基)胺(3.0g，12.9mmol)溶解于乙酸乙酯(30 mL)中并添加10％钯/活性碳(250mg)。在氢气氛(40psi)下将混合物振荡1小时。 使混合物滤过硅藻土垫并浓缩，得到N-(4-氟苯基)苯-1，2-二胺(2.6g)，将其继续直接用 于下一步骤中。
MS(ES)m/z 203.1；
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤3：以与通用程序A步骤1类似的方式，用磺酰胺(1.36g，14.3mmol)处理 N-(4-氟苯基)苯-1，2-二胺(2.4g，11.9mmol)，提供1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物(2.2g)。
MS(ES)m/z 263.0；
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤4：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(2.62g，10mmol)、3- 溴丙醇(0.72mL，8.3mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.94mL，10mmol)处理1-(4- 氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(2.2g，8.3mmol)，提供1-(3-溴丙 基)-3-(4-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(2.3g)。
MS(ES)m/z 385.3；
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，10.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤5：以与通用程序A步骤3类似的方式，用甲胺处理1-(3-溴丙基)-3-(4-氟苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(2.3g，6mmol)，提供3-[3-(4-氟苯基)-2，2- 二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺(1.65g)。
MS(ES)m/z 335.9；
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，7.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
实例7：3-[3-(4-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺

步骤1：将对茴香胺(1.0g，8.1mmol)溶解于DMF(10mL)中并添加氢化钠(0.31 g，8.1mmol)，且将混合物搅拌30分钟。添加2-氟硝基苯(0.86mL，8.1mmol)并将 混合物搅拌16小时。用饱和NH4Cl中止混合物并用乙酸乙酯和乙醚稀释。将混合物用 水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅， 己烷中的5-25％乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，得到0.4g N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺， 将其继续直接用于下一步骤中。
HRMS：C13H12N2O3+H+的计算值：245.09207；实验值(ESI+，[M+H]+)：245.09144；
步骤2：将N-(4-甲氧基苯基)-2-硝基苯胺(0.4g，1.6mmol)溶解于乙酸乙酯(15mL) 中并添加10％钯/活性碳(100mg)。在氢气氛(40psi)下将混合物振荡2小时。使混合 物滤过硅藻土垫并浓缩，得到N-(4-甲氧基苯基)苯-1，2-二胺(0.34g)，将其继续直接用 于下一步骤中。
HRMS：C13H14N2O+H+的计算值215.11789；实验值(ESI+，[M+H]+)，215.11733；
步骤3：以与通用程序A步骤1类似的方式，用磺酰胺(0.18g，1.9mmol)处理 N-(4-甲氧基苯基)苯-1，2-二胺(0.34g，1.6mmol)，提供1-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.17g)。
MS(ES)m/z 275.0；
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤4：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(146mg，0.56mmol)、 3-溴丙醇(0.041mL，0.47mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.11mL，0.56mmol)处理 1-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.13g，0.47mmol)，提供 1-(3-溴丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.12g)。
MS(ES)m/z 396.8；
HPLC纯度：在210-370nm下98.1％，10.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤5：以与通用程序A步骤3类似的方式，用甲胺处理1-(3-溴丙基)-3-(4-甲氧基 苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(100mg，0.25mmol)，提供3-[3-(4-甲氧 基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺(70mg)。
MS(ES)m/z 347.9；
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，7.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
实例8：N-甲基-3-[3-(4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺

步骤1：将对甲苯胺(1.4g，13mmol)溶解于DMF(10mL)中并添加氢化钠(0.58 g，15mmol)，且将混合物搅拌30分钟。添加2-氟硝基苯(1.05mL，10mmol)并将混 合物搅拌16小时。用饱和NH4Cl中止混合物并用乙酸乙酯和乙醚稀释。将混合物用水、 盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己 烷中的5-30％乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，得到0.6g N-(4-甲基苯基)-N-(2-硝基苯基)胺， 将其继续直接用于下一步骤中。
HRMS：C13H12N2O2+H+的计算值：229.09715；实验值(ESI+，[M+H]+)：229.09737。
步骤2：将N-(4-甲基苯基)-N-(2-硝基苯基)胺(0.59g，2.6mmol)溶解于乙酸乙酯 (20mL)中并添加10％钯/活性碳(50mg)。在氢气氛(40psi)下将混合物振荡2小时。 使混合物滤过硅藻土垫并浓缩，得到N-(4-甲基苯基)苯-1，2-二胺(0.5g)，将其继续直接 用于下一步骤中。
HRMS：C13H14N2+H+的计算值：199.12297；实验值(ESI+，[M+H]+)：199.12318。
步骤3：以与通用程序A步骤1类似的方式，用磺酰胺(0.29g，3.0mmol)处理 N-(4-甲基苯基)苯-1，2-二胺(0.5g，2.5mmol)，提供1-(4-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物(0.31g)。
MS(ES)m/z 259.0；
HPLC纯度：在210-370nm下95.5％，9.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤4：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(0.288g，1.1mmol)、3- 溴丙醇(0.081mL，0.92mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.21mL，1.1mmol)处理1-(4- 甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.24g，0.92mmol)，提供1-(3-溴 丙基)-3-(4-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.26g)。
HPLC纯度：在210-370nm下98.4％，10.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤5：以与通用程序A步骤3类似的方式，用甲胺处理1-(3-溴丙基)-3-(4-甲基苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(240mg，0.63mmol)，提供N-甲基-3-[3-(4- 甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺(190mg)。
MS(ES)m/z 331.9；
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
实例9：3-[3-(2-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺

步骤1：将对茴香胺(1.7mL，15mmol)溶解于DMF(10mL)中并添加氢化钠(0.58 g，15mmol)，且将混合物搅拌30分钟。添加2-氟硝基苯(1.05mL，10mmol)并将混 合物搅拌16小时。用饱和NH4Cl中止混合物并用乙醚稀释。将混合物用水、盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥并浓缩。经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷中的5-30％ 乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，得到0.7g N-(2-甲氧基苯基)-N-(2-硝基苯基)胺，将其继续 直接用于下一步骤中。
HRMS：C13H12N2O3+H+的计算值：245.09207；实验值(ESI+，[M+H]+)：245.09187。
步骤2：将N-(2-甲氧基苯基)-N-(2-硝基苯基)胺(0.66g，2.7mmol)溶解于乙酸乙 酯(20mL)中并添加10％钯/活性碳(50mg)。在氢气氛(40psi)下将混合物振荡2 小时。使混合物滤过硅藻土垫并浓缩，得到N-(2-甲氧基苯基)苯-1，2-二胺(0.56g)，将 其继续直接用于下一步骤中。
HRMS：C13H14N2O+H+的计算值：215.11789；实验值(ESI+，[M+H]+)：215.11761。
步骤3：以与通用程序A步骤1类似的方式，用磺酰胺(0.30g，3.1mmol)处理 N-(2-甲氧基苯基)苯-1，2-二胺(0.56g，2.6mmol)，提供1-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.41g)。
MS(ES)m/z 275.0；
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤4：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(400mg，1.5mmol)、3- 溴丙醇(0.11mL，1.27mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.29mL，1.5mmol)处理1-(2- 甲氧基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.35g，1.27mmol)，提供1-(3- 溴丙基)-3-(2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.44g)。
MS(ES)m/z 397.0；
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，10.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤5：以与通用程序A步骤3类似的方式，用甲胺处理1-(3-溴丙基)-3-(2-甲氧基 苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(410mg，1.0mmol)，提供3-[3-(2-甲氧 基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺(330mg)。
MS(ES)m/z 347.9；
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，6.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
实例10：3-[3-(3-氟-2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙 -1-胺

步骤1：将3-氟-2-甲基苯胺(1.7mL，15mmol)溶解于DMF(10mL)中并添加 氢化钠(0.58g，15mmol)，且将混合物搅拌30分钟。添加2-氟硝基苯(1.05mL，10mmol) 并将混合物搅拌16小时。用饱和NH4Cl中止混合物并用乙醚稀释。将混合物用水、盐 水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷 中的5-30％乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，得到1.2g(3-氟-2-甲基-苯基)-(2-硝基-苯基)胺， 将其继续直接用于下一步骤中。
步骤2：将(3-氟-2-甲基-苯基)-(2-硝基-苯基)胺(1.1g，4.5mmol)溶解于乙酸乙酯 (20mL)中并添加10％钯/活性碳(100mg)。在氢气氛(40psi)下将混合物振荡2小 时。使混合物滤过硅藻土垫并浓缩，得到N-(3-氟-2-甲基-苯基)-苯-1，2-二胺(0.86g)， 将其继续直接用于下一步骤中。
步骤3：以与通用程序A步骤1类似的方式，用磺酰胺(0.46g，4.8mmol))处理 N-(3-氟-2-甲基-苯基)-苯-1，2-二胺(0.86g，4.0mmol)，提供1-(3-氟-2-甲基苯基)-1，3-二 氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.48g)。
MS(ES)m/z 277.0；
HPLC纯度：在210-370nm下98.8％，10.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤4：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(470mg，1.8mmol)、3- 溴丙醇(0.134mL，1.55mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.34mL，1.8mmol)处理1-(3- 氟-2-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.43g，1.55mmol)，提供1-(3- 溴丙基)-3-(3-氟-2-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.43g)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，11.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤5：以与通用程序A步骤3类似的方式，用甲胺处理1-(3-溴丙基)-3-(3-氟-2- 甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(420mg，1.0mmol)，提供3-[3-(3- 氟-2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺(350mg)。
MS(ES)m/z 350.0；
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，7.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
实例11：3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺

步骤1：将2-氟苯胺(1.45mL，15mmol)溶解于DMF(10mL)中并添加氢化钠 (0.58g，15mmol)，且将混合物搅拌30分钟。添加2-氟硝基苯(1.05mL，10mmol) 并将混合物搅拌16小时。用饱和NH4Cl中止混合物并用乙醚稀释。将混合物用水、盐 水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷 中的5-30％乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，得到1.4g 2-氟-N-(2-硝基苯基)苯胺，将其继续 直接用于下一步骤中。
MS(ES)m/z 232.9
步骤2：将2-氟-N-(2-硝基苯基)苯胺(1.4g，6.0mmol)溶解于乙酸乙酯(20mL) 中并添加10％钯/活性碳(150mg)。在氢气氛(40psi)下将混合物振荡2小时。使混合 物滤过硅藻土垫并浓缩，得到N-(2-氟苯基)苯-1，2-二胺(1.2g)，将其继续直接用于下一 步骤中。
MS(ES)m/z 203.0
步骤3：以与通用程序A步骤1类似的方式，用磺酰胺(0.69g，7.2mmol)处理 N-(2-氟苯基)苯-1，2-二胺(1.2g，6.0mmol)，提供1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物(0.37g)。
MS(ES)m/z 263.0；
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤4：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(440mg，1.68mmol)、 3-溴丙醇(0.12mL，1.4mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.33mL，1.68mmol)处理1-(2- 氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.37g，1.4mmol)，提供1-(3-溴丙 基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.41g)。
MS(ES)m/z 384.9
HPLC纯度：在210-370nm下99.4％，10.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤5：以与通用程序A步骤3类似的方式，用甲胺处理1-(3-溴丙基)-3-(2-氟苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.4g，1.04mmol)，提供3-[3-(2-氟苯基)-2，2- 二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺(350mg)。
MS(ES)m/z 335.9；
HPLC纯度：在210-370nm下99.2％，8.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
实例12：3-[3-(3-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺

步骤1：将3-氟苯胺(1.43mL，15mmol)溶解于DMF(10mL)中并添加氢化钠(0.58 g，15mmol)，且将混合物搅拌30分钟。添加2-氟硝基苯(1.05mL，10mmol)并将混 合物搅拌16小时。用饱和NH4Cl中止混合物并用乙醚稀释。将混合物用水、盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥并浓缩。经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷中的5-30％ 乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，得到0.77g N-(3-氟苯基)-N-(2-硝基苯基)胺，将其继续直 接用于下一步骤中。
HRMS：C12H9FN2O2的计算值232.06481；实验值(EI，M+)，232.06482。
步骤2：将N-(3-氟苯基)-N-(2-硝基苯基)胺(0.77g，3.3mmol)溶解于乙酸乙酯(20 mL)中并添加10％钯/活性碳(50mg)。在氢气氛(40psi)下将混合物振荡2小时。使 混合物滤过硅藻土垫并浓缩，得到N-(3-氟苯基)苯-1，2-二胺(0.64g)，将其继续直接用 于下一步骤中。
HRMS：C12H11FN2+H+的计算值203.09790；实验值(ESI+，[M+H]+)，203.09795。
步骤3：以与通用程序A步骤1类似的方式，用磺酰胺(0.36g，3.8mmol)处理 N-(3-氟苯基)苯-1，2-二胺(0.64g，3.2mmol)，提供1-(3-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物(0.17g)。
MS(ES)m/z 263.0；
HPLC纯度：在210-370nm下97.4％，8.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤4：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(190mg，0.73mmol)、 3-溴丙醇(0.053mL，0.61mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.14mL，0.73mmol)处理 1-(3-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.16g，0.61mmol)，提供1-(3- 溴丙基)-3-(3-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.15g)。
MS(ES)m/z 385
HPLC纯度：在210-370nm下97.9％，10.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤5：以与通用程序A步骤3类似的方式，用甲胺处理1-(3-溴丙基)-3-(3-氟苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.14g，0.36mmol)，提供3-[3-(3-氟苯 基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺(120mg)。
MS(ES)m/z 336.0；
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，7.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
实例13：N-甲基-3-[3-(1-萘基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺

步骤1：将1-萘胺(2.14g，15mmol)溶解于DMF(10mL)中并添加氢化钠(0.58 g，15mmol)，且将混合物搅拌30分钟。添加2-氟硝基苯(1.05mL，10mmol)并将混 合物搅拌16小时。用饱和NH4Cl中止混合物并用乙醚稀释。将混合物用水、盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥并浓缩。经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷中的5-30％ 乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，得到0.41g N-(2-硝基苯基)萘-1-胺，将其继续直接用于下 一步骤中。
MS(ES)m/z 265.0；
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，11.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤2：将N-(2-硝基苯基)萘-1-胺(0.41g，1.55mmol)溶解于乙酸乙酯(20mL) 中并添加10％钯/活性碳(50mg)。在氢气氛(40psi)下将混合物振荡2小时。使混合 物滤过硅藻土垫并浓缩，得到N-萘-1-基-苯-1，2-二胺(0.36g)，将其继续直接用于下一 步骤中。
步骤3：以与通用程序A步骤1类似的方式，用磺酰胺(0.18g，1.86mmol)处理 N-萘-1-基-苯-1，2-二胺(0.36g，1.55mmol)，提供1-(1-萘基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物(0.28g)。
MS(ES)m/z 295.0
HPLC纯度：在210-370nm下94.3％，9.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤4：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(262mg，1.0mmol)、3- 溴丙醇(0.074mL，0.84mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.19mL，1.0mmol)处理1-(1- 萘基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.25g，0.84mmol)，提供1-(3-溴丙 基)-3-(1-萘基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.12g)。
MS(ES)m/z 416.8
HPLC纯度：在210-370nm下99.4％，11.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤5：以与通用程序A步骤3类似的方式，用甲胺处理1-(3-溴丙基)-3-(1-萘基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.12g，0.28mmol)，提供N-甲基-3-[3-(1-萘基)-2，2- 二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺(110mg)。
MS(ES)m/z 367.9；
HPLC纯度：在210-370nm下99.5％，7.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
实例14：N-甲基-3-[3-(2-萘基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺

步骤1：将2-萘胺(1.0g，7mmol)溶解于DMF(5mL)中并添加氢化钠(0.27g， 7mmol)，且将混合物搅拌30分钟。添加2-氟硝基苯(0.61mL，5.8mmol)并将混合物 搅拌16小时。用饱和NH4Cl中止混合物并用乙醚稀释。将混合物用水、盐水洗涤，用 无水硫酸镁干燥并浓缩。经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷中的5-30％ 乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，得到0.37g N-(2-硝基苯基)萘-2-胺，将其继续直接用于下 一步骤中。
MS(ES)m/z 265.0；
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，11.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤2：将N-(2-硝基苯基)萘-2-胺(0.36g，1.4mmol)溶解于乙酸乙酯(10mL) 中并添加10％钯/活性碳(50mg)。在氢气氛(40psi)下将混合物振荡2小时。使混合 物滤过硅藻土垫并浓缩，得到N-萘-2-基-苯-1，2-二胺(0.32g)，将其继续直接用于下一 步骤中。
步骤3：以与通用程序A步骤1类似的方式，用磺酰胺(0.16g，1.63mmol)处理 N-萘-2-基-苯-1，2-二胺(0.32g，1.36mmol)，提供1-(2-萘基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物(0.29g)。
MS(ES)m/z 295.0
HPLC纯度：在210-370nm下99.2％，9.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤4：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(262mg，1.0mmol)、3- 溴丙醇(0.074mL，0.84mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.19mL，1.0mmol)处理1-(2- 萘基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.25g，0.84mmol)，提供1-(3-溴丙 基)-3-(2-萘基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.14g)。
MS(ES)m/z 415.9
HPLC纯度：在210-370nm下98.4％，11.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤5：以与通用程序A步骤3类似的方式，用甲胺处理1-(3-溴丙基)-3-(2-萘基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.12g，0.28mmol)，提供N-甲基-3-[3-(2-萘基)-2，2- 二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺(100mg)。
MS(ES)m/z 368.0；
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
实例15：N-甲基-3-[3-(3-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺

步骤1：将间甲苯胺(1.6mL，15mmol)溶解于DMF(10mL)中并添加氢化钠(0.58 g，15mmol)，且将混合物搅拌30分钟。添加2-氟硝基苯(1.05mL，10mmol)并将混 合物搅拌16小时。用饱和NH4Cl中止混合物并用乙醚稀释。将混合物用水、盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥并浓缩。经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷中的5-30％ 乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，得到0.95g N-(3-甲基苯基)-2-硝基苯胺，将其继续直接用 于下一步骤中。
HRMS：C13H12N2O2+H+的计算值229.09715；实验值(ESI+，[M+H]+)，229.09727。
步骤2：将N-(3-甲基苯基)-2-硝基苯胺(0.93g，4.1mmol)溶解于乙酸乙酯(20mL) 中并添加10％钯/活性碳(50mg)。在氢气氛(40psi)下将混合物振荡2小时。使混合 物滤过硅藻土垫并浓缩，得到N-(3-甲基苯基)苯-1，2-二胺(0.81g)，将其继续直接用于 下一步骤中。
HRMS：C13H14N2+H+的计算值199.12297；实验值(ESI+，[M+H]+)，199.1232。
步骤3：以与通用程序A步骤1类似的方式，用磺酰胺(0.47g，4.9mmol)处理 N-(3-甲基苯基)苯-1，2-二胺(0.81g，4.1mmol)，提供1-(3-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯 并噻二唑2，2-二氧化物(0.035g)。
MS(ES)m/z 259.0
HPLC纯度：在210-370nm下94.8％，9.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤4：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(37mg，0.14mmol)、3- 溴丙醇(0.001mL，0.12mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.027mL，0.14mmol)处理 1-(3-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.03g，0.12mmol)，提供1-(3- 溴丙基)-3-(3-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(14mg)，将其继续直 接用于下一步骤中。
步骤5：以与通用程序A步骤3类似的方式，用甲胺处理1-(3-溴丙基)-3-(3-甲基苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(14mg，0.04mmol)，提供N-甲基-3-[3-(3- 甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺(9mg)。
MS(ES)m/z 332.0；
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，7.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
实例16：N-甲基-3-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺

步骤1：将邻甲苯胺(1.6mL，15mmol)溶解于DMF(10mL)中并添加氢化钠(0.58 g，15mmol)，且将混合物搅拌30分钟。添加2-氟硝基苯(1.05mL，10mmol)并将混 合物搅拌16小时。用饱和NH4Cl中止混合物并用乙醚稀释。将混合物用水、盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥并浓缩。经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷中的5-30％ 乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，得到0.75g(2-硝基-苯基)-邻甲苯基-胺。
步骤2：将(2-硝基-苯基)-邻甲苯基-胺(0.75g，3.3mmol)溶解于乙酸乙酯(20mL) 中并添加10％钯/活性碳(50mg)。在氢气氛(40psi)下将混合物振荡2小时。使混合 物滤过硅藻土垫并浓缩，得到N-邻甲苯基-苯-1，2-二胺(0.65g)，将其继续直接用于下 一步骤中。
步骤3：以与通用程序A步骤1类似的方式，用磺酰胺(0.38g，4.0mmol)处理 N-邻甲苯基-苯-1，2-二胺(0.65g，3.3mmol)，提供1-(2-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物(0.24g)。
MS(ES)m/z 261.0；
HPLC纯度：在210-370nm下92.8％，9.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤4：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(262mg，1.0mmol)、3- 溴丙醇(0.074mL，0.84mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.19mL，1.0mmol)处理1-(2- 甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.22g，0.84mmol)，提供1-(3-溴 丙基)-3-(2-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.29g)。
HPLC纯度：在210-370nm下95.3％，10.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤5：以与通用程序A步骤3类似的方式，用甲胺处理1-(3-溴丙基)-3-(2-甲基苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.27g，0.7mmol)，提供N-甲基-3-[3-(2- 甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺(220mg)。
MS(ES)m/z 331.9；
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，7.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
实例17：3-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1- 胺

步骤1：将间茴香胺(1.7mL，15mmol)溶解于DMF(10mL)中并添加氢化钠(0.58 g，15mmol)，且将混合物搅拌30分钟。添加2-氟硝基苯(1.05mL，10mmol)并将混 合物搅拌16小时。用饱和NH4Cl中止混合物并用乙醚稀释。将混合物用水、盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥并浓缩。经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷中的5-30％ 乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，得到1.3g N-(3-甲氧基苯基)-N-(2-硝基苯基)胺。
HRMS：C13H12N2O3+H+的计算值245.09207；实验值(ESI+，[M+H]+)，245.0919。
步骤2：将N-(3-甲氧基苯基)-N-(2-硝基苯基)胺(1.27g，5.2mmol)溶解于乙酸乙 酯(20mL)中并添加10％钯/活性碳(50mg)。在氢气氛(40psi)下将混合物振荡2 小时。使混合物滤过硅藻土垫并浓缩，得到N-(3-甲氧基苯基)苯-1，2-二胺(1.11g)，将 其继续直接用于下一步骤中。
HRMS：C13H14N2O+H+的计算值215.11789；实验值(ESI+，[M+H]+)，215.11774。
步骤3：以与通用程序A步骤1类似的方式，用磺酰胺(0.59g，6.2mmol)处理 N-(3-甲氧基苯基)苯-1，2-二胺(1.1g，5.1mmol)，提供1-(3-甲氧基苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.3g)。
MS(ES)m/z 276.9；
HPLC纯度：在210-370nm下99.4％，8.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤4：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(340mg，1.3mmol)、3- 溴丙醇(0.095mL，1.09mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.25mL，1.3mmol)处理1-(3- 甲氧基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.3g，1.09mmol)，提供1-(3-溴 丙基)-3-(3-甲氧基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.22g)。
MS(ES)m/z 396.9；
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，10.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤5：以与通用程序A步骤3类似的方式，用甲胺处理1-(3-溴丙基)-3-(3-甲氧基 苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.21g，0.5mmol)，提供3-[3-(3-甲氧基 苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺(170mg)。
MS(ES)m/z 347.9；
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，7.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
实例18：4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丁-1-胺

步骤1：将1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(110mg，0.45mmol) 溶解于DMF(2mL)中并添加1，4-二溴丁烷(0.27mL，2.25mmol)，随后添加碳酸铯 (0.22g，0.68mmol)。将混合物搅拌16小时，随后用乙醚稀释并用1N HCl、水和饱和 盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩。经由艾斯克色谱 仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷中的2-30％乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，得到0.155g 1-(4-溴丁基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，10.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤2：将1-(4-溴丁基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.14g， 0.37mmol)溶解于甲醇中的8N甲胺(20mL)中，并在密封烧瓶中搅拌16小时。在真 空中浓缩混合物得到粗产物。经由色谱法(二氧化硅，氯仿中5％经氨饱和的甲醇)纯 化粗产物，得到110mg 4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丁-1- 胺。将游离碱溶解于乙醚(2mL)中并用乙醚中的1N盐酸(1当量)处理。收集白色 沉淀并在真空下干燥，得到120mg 4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N- 甲基丁-1-胺盐酸盐。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，7.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
实例19：4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺

步骤1：在氮气下，将碳酸铯(0.29g，0.9mmol)添加到1-(4-氯苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.25g，0.9mmol)和1，4-二溴丁烷(0.42mL，3.6mmol)于 无水DMF(5.0mL)中的溶液中。3小时后，将反应混合物用乙醚稀释并用水和盐水洗 涤。将乙醚层用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，得到0.41g粗产物。将粗产物预先 吸附到硅藻土上，并经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷中的5-30％乙酸 乙酯梯度)纯化，得到0.22g(59％)1-(4-溴丁基)-3-(4-氯苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物。
熔点65-68℃。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，11.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤2：将10mL氨(约7N于甲醇中)添加到含有1-(4-溴丁基)-3-(4-氯苯基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(50mg，0.12mmol)的压力管中。将容器密封并 在60℃下将混合物搅拌整夜，随后浓缩，得到粗产物。将粗产物预先吸附到硅藻土上并 经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，二氯甲烷中的1-8％甲醇梯度)纯化，得 到33mg(78％)产物。通过逆相HPLC(斯特拉MS C1819×150mm，使用具有0.1％TFA 的10-100％水-乙腈梯度，速率20mL/min，254nm)进一步纯化，得到11mg(20％) TFA盐形式的4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺。
MS(ESI)m/z 352.0844
HPLC纯度：在210-370nm下97.0％，9.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氢铵缓冲液，pH＝9.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
实例20：4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺

将10mL甲胺(约8M于乙醇中)添加到含有(50mg，0.12mmol)1-(4-溴丁基)-3-(4- 氯苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物的圆底烧瓶中。用隔膜覆盖反应烧瓶并 在室温下搅拌整夜。在真空中浓缩反应溶液并将粗产物预先吸附到硅藻土上，且经由艾 斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，具有氨的二氯甲烷中的1-8％甲醇梯度)纯化， 得到33mg(78％)产物。通过逆相HPLC(斯特拉MS C1819×150mm，使用具有0.1％ TFA 的10-100％水-乙腈梯度，速率20mL/min，254nm)进一步纯化，得到24mg(41％) TFA盐形式的4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
HRMS：C17H20ClN3O2S+H+的计算值366.10375；实验值(ESI，[M+H]+)：366.1019。
实例21：4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-1- 胺

以与实例2类似的方式，将二甲胺(10mL，[约5.6M])和1-(4-溴丁基)-3-(4-氯苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(50mg，0.12mmol)搅拌整夜，制备出9mg (16％)TFA盐形式的4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲 基丁-1-胺。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
HRMS：C18H22ClN3O2S+H+的计算值380.11940；实验值(ESI，[M+H]+)：380.1177。
实例22：1-(4-氯苯基)-3-(4-吗啉-4-基丁基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物

以与实例2类似的方式，将吗啉(2mL，23mmol)和1-(4-溴丁基)-3-(4-氯苯基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(50mg，0.12mmol)搅拌整夜，制备出29mg(45％) TFA盐形式的1-(4-氯苯基)-(4-吗啉-4-基丁基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
HRMS：C20H24ClN3O3S+H+的计算值422.12996；实验值(ESI，[M+H]+)：422.1296。
实例23：1-丁基-4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺

以与实例2类似的方式，将丁胺(2.0mL，20.2mmol)和1-(4-溴丁基)-3-(4-氯苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(50mg，0.12mmol)搅拌整夜，制备出13 mg(21％)TFA盐形式的1-丁基-4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基] 丁-1-胺。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，9.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
HRMS：C20H26ClN3O2S+H+的计算值408.15070；实验值(ESI，[M+H]+)：408.1506。
实例24：4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基-N-甲基丁 -1-胺

以与实例2类似的方式，将N-乙基甲胺(3mL，35mmol)和1-(4-溴丁基)-3-(4-氯 苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(35mg，0.08mmol)搅拌整夜，制备出 4mg(10％)TFA盐形式的4-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N- 乙基-N-甲基丁-1-胺。
MS(ESI)m/z 394.132；
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
实例25：3-(2，2-二氧代-3-苯基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡啶-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺

步骤1：将2-氯-3-硝基吡啶(5.0g，31.5mmol)与苯胺(5.8mL，63.1mmol)的 混合物加热到140℃历时90分钟。冷却到环境温度后，用水(200mL)稀释混合物并用 三份(各50mL)二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并且在真空 中浓缩。将粗固体由异丙醇再结晶，得到3.50g 3-硝基-N-苯基吡啶-2-胺。
HRMS：C11H9N3O2+H+的计算值216.07675；实验值(ESI，[M+H]+)：216.0787。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，9.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤2：将3-硝基-N-苯基吡啶-2-胺(3.50g，16.3mmol)、锌粉(16.0g，244mmol) 和氯化铵(4.35g，81.3mmol)于60％乙醇水溶液(250mL)中的混合物加热到50℃历 时1小时。将混合物冷却到环境温度，滤过硅藻土塞，并将所述塞用乙酸乙酯(100mL) 漂洗。使滤液相对于乙酸乙酯(75mL)分配，并分离各层。用乙酸乙酯进一步萃取水 层。将合并的有机部分用水洗涤1次并用盐水洗涤1次(各100mL)，用无水硫酸镁干 燥，过滤并在真空中浓缩。经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷中的0-100％ 乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，得到2.6g N2-苯基吡啶-2，3-二胺。
HPLC纯度：在210-370nm下99.4％，6.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氢铵缓冲液，pH＝9.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤3：将N2-苯基吡啶-2，3-二胺(1.0g，5.4mmol)与磺酰胺(0.78g，8.1mmol) 于二甘醇二甲醚(15mL)中的混合物加热到160℃历时90分钟。将混合物冷却到环境 温度，直接装载到硅胶上并立即经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷中的 0-100％乙酸乙酯梯度)纯化。经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷中的等 度25％乙酸乙酯历时15分钟；随后己烷中的15-100％乙酸乙酯梯度)再色谱分离所得 物质，得到0.19g 1-苯基-1，3-二氢[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡啶2，2-二氧化物。
步骤4：向1-苯基-1，3-二氢[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡啶2，2-二氧化物(190g，0.76 mmol)、3-羟基丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(198mg，1.0mmol)和三苯基膦(262mg， 1.0mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.19mL，1.0 mmol)。在环境温度下将混合物搅拌30分钟且随后在真空中浓缩。使残余物滤过二氧化 硅塞并用己烷中的50％乙酸乙酯漂洗。浓缩滤液并经由超临界流体色谱(Supercritical Fluid Chromatography)使用下文所述条件来纯化残余物。
SFC仪器：    伯格穆提格雷姆制备型SFC(Berger MultiGram Prep SFC)(伯格仪
             器公司(Berger Instruments，Inc.)，特拉华州纽瓦克(Newark，DE))
柱：         克洛玛斯DIOL(Kromasil DIOL)；5μm；250mm L×21mm ID(EKA
             化学品公司(EKA Chemicals)，纽约州杜斯菲利(Dobbs Ferry，NY))
柱温：       35℃
SFC调节剂：  15％MeOH/85％CO2
流速：       50mL/min
检测器：     220nm下UV检测
将所得残余物溶解于4M HCl/二噁烷(5mL)中并在环境温度下搅拌2小时。用水 (15mL)稀释混合物并冻干。用乙醚湿磨所得油状物直到形成固体。收集灰白色固体并 在真空下干燥，得到96mg3-(2，2-二氧代-3-苯基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡啶-1(3H)-基)-N- 甲基丙-1-胺盐酸盐。
HRMS：C15H18N4O2S+H+的计算值319.12232；实验值(ESI，[M+H]+)：319.1227。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，5.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
实例26：3-(2，2-二氧代-1-苯基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡啶-3(1H)-基)-N-甲基丙-1-胺

步骤1：在环境温度下，搅拌4-氯-3-硝基吡啶(5.0g，31.5mmol)与苯胺(5.8mL， 63.1mmol)的混合物。在数分钟内，观察强烈放热。10分钟时，混合物变为固体。将 固体溶解于二氯甲烷(50mL)中并使其相对于水(200mL)分配。将各层分离，且再 用两份(各50mL)二氯甲烷萃取水层。将合并的萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并在 真空中浓缩，得到5.7g 3-硝基-N-苯基吡啶-4-胺，其不经进一步纯化即使用。
步骤2：将3-硝基-N-苯基吡啶-4-胺(5.70g，26.5mmol)、锌粉(26.0g，397mmol) 和氯化铵(7.10g，132mmol)于60％乙醇水溶液(250mL)中的混合物加热到50℃历 时1小时。将混合物冷却到环境温度，滤过硅藻土塞，并将所述塞用乙酸乙酯(100mL) 漂洗。使滤液相对于乙酸乙酯(75mL)分配，并分离各层。再用1份乙酸乙酯(75mL) 萃取水层。将合并的有机部分用水洗涤1次并用盐水洗涤1次(各100mL)，用无水硫 酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷中 的0-100％乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，得到2.2g N4-苯基吡啶-3，4-二胺。
HRMS：C11H11N3+H+的计算值186.10257；实验值(ESI，[M+H]+)：186.1036。
HPLC纯度：在210-370nm下98.6％，4.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤3：将N4-苯基吡啶-3，4-二胺(1.18g，6.37mmol)与磺酰胺(0.918g，9.55mmol) 于二甘醇二甲醚(15mL)中的混合物加热到160℃历时90分钟。将混合物冷却到环境 温度，直接装载到硅胶上，并立即经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷中 的0-100％乙酸乙酯梯度)纯化，得到0.35g 1-苯基-1，3-二氢[1，2，5]噻二唑并[3，4-c]吡啶 2，2-二氧化物。
HPLC纯度：在210-370nm下98.4％，4.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
步骤4：向1-苯基-1，3-二氢[1，2，5]噻二唑并[3，4-c]吡啶2，2-二氧化物(300g，1.21 mmol)、3-羟基丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.58mmol)和三苯基膦(414mg， 1.58mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.31mL，1.58 mmol)。在环境温度下将混合物搅拌45分钟且随后在真空中浓缩。使残余物滤过二氧化 硅塞并用己烷中的50％乙酸乙酯漂洗。浓缩滤液并经由超临界流体色谱使用下文所述条 件来纯化残余物。
SFC仪器：    伯格穆提格雷姆制备型SFC(伯格仪器公司，特拉华州纽瓦克)
柱：         克洛玛斯DIOL；5μm；250mm L×21mm ID(EKA化学品公司，
             纽约州杜斯菲利)
柱温：       35℃
SFC调节剂：  10％MeOH/90％CO2
流速：       50mL/min
检测器：     220nm下UV检测
将所得残余物溶解于4M HCl/二噁烷(5mL)中并在环境温度下搅拌2小时。用水 (15mL)稀释混合物并冻干。用乙醚湿磨所得油状物直到形成固体。收集米黄色固体并 在真空下干燥，得到127mg 3-(2，2-二氧代-3-苯基[1，2，5]噻二唑并[3，4-c]吡啶-1(3H)- 基)-N-甲基丙-1-胺二盐酸盐。
HRMS：C15H18N4O2S+H+的计算值319.12232；实验值(ESI，[M+H]+)：319.1197。
HPLC纯度：在210-370nm下98.6％，4.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
实例27：N-甲基-3-[3-(5-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙 -1-胺盐酸盐

合成结构I的磺酰胺的通用程序B：
步骤1：以与实例6步骤1类似的方式，由2-氨基-5-甲基吡啶制备出呈橙色固体状 的5-甲基-N-(2-硝基苯基)吡啶-2-胺。
MS(ES)m/z 230.0([M+H]+)。
步骤2：将5-甲基-N-(2-硝基苯基)吡啶-2-胺(0.74g，3.2mmol)溶解于乙醇(50ml) 中并用10％钯/碳处理。在50psi氢气下，将反应混合物放于皮氏振荡器(Parr shaker) 上历时3小时。随后，使反应混合物滤过硅藻土垫并在真空中浓缩滤液。通过添加最少 (minutesimum)量乙醚，由乙酸乙酯结晶粗产物，得到呈白色固体状的(5-甲基吡啶-2- 基)苯-1，2-二胺(0.66g，98％)。
MS(ES)m/z 200.0([M+H]+)；HRMS：C12H13N3+H+的计算值：200.11822；实验值 (ESI，[M+H]+)：200.125。
步骤3：将(5-甲基吡啶-2-基)苯-1，2-二胺(0.66g，3.3mmol)溶解于二甘醇二甲醚 (5ml)中并在回流下搅拌5分钟。经5分钟时间，通过滴液漏斗向其中逐滴添加二甘醇 二甲醚(5ml)中的磺酰胺(0.32g，3.3mmol)。再以相同方式添加二甘醇二甲醚(5ml) 中的磺酰胺(0.32g，3.3mmol)并在回流下再将混合物搅拌5分钟。随后，将反应混合 物放于冰水浴中并使其在水与二氯甲烷/异丙醇(3/1)溶液之间分配。将分离的有机层 用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。经由百特基公司赫瑞宗 (Biotage Horizon)(福莱西40 M(Flash 40M)，二氧化硅，二氯甲烷中的0％到60％的 10％甲醇-二氯甲烷梯度)纯化粗产物，得到呈白色固体状的1-(5-甲基吡啶-2-基)-1，3-二 氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物(0.71g，83％)。
MS(ES)m/z 261.8([M+H]+)；HRMS：C12H11N3O2S+H+的计算值：262.06447；实 验值(ESI，[M+H]+)：262.0642。
步骤4：在氮气下，在室温下搅拌1-(5-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 -2，2-二氧化物(0.71g，2.7mmol)、碳酸钾(0.33g，5.4mmol)和碳酸铯(0.88g，2.7 mmol)于无水乙腈(30ml)中的不均匀混合物。向其中添加过量的1-溴-3-氯丙烷(2.7 ml，27mmol)且将反应混合物在70℃下加热3小时。随后使所得混合物于水与乙酸乙 酯之间分配。将分离的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中 浓缩。经由百特基公司赫瑞宗(福莱西40M，二氧化硅，己烷中的0％到60％的乙酸乙 酯梯度)纯化粗产物，得到呈油状物的1-(3-氯丙基)-3-(5-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑-2，2-二氧化物(0.55g，74％)。
MS(ES)m/z 337.7([M+H]+)；HRMS：C15H16ClN3O2S+H+的计算值：338.07245； 实验值(ESI，[M+H]+)：338.0724。
步骤5：用甲胺于乙醇中的溶液(2.0M，8ml，16mmol)处理1-(3-氯丙基)-3-(5- 甲基吡啶-2-基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物(0.55g，1.6mmol)，且在50 ℃下，于密封容器中将溶液加热15小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释后，用二氯甲烷/ 异丙醇(3/1)萃取混合物。将萃取液用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且在 真空中浓缩。通过添加最少量乙酸乙酯和乙醚，由二氯甲烷结晶粗产物，得到呈浅褐色 固体状的标题化合物N-甲基-3-[3-(5-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基]丙-1-胺盐酸盐。
MS(ES)m/z 333.0([M+H]+)；HRMS：C16H20N4O2S+H+的计算值：333.13797；实 验值(ESI，[M+H]+)：333.1383；HPLC纯度：在210-370nm下100％，6.2分钟；斯特拉 RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈 /MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例28：N-甲基-3-[3-(3-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙 -1-胺盐酸盐

以与通用程序B步骤1类似的方式，由2-氨基-3-甲基吡啶制备出呈橙色固体状的 3-甲基-N-(2-硝基苯基)吡啶-2-胺。MS(ES)m/z 230.0([M+H]+)；HRMS：C12H11N3O2+H+ 的计算值：230.09240；实验值(ESI，[M+H]+)：230.0923。
以与通用程序B步骤2类似的方式，由3-甲基-N-(2-硝基苯基)吡啶-2-胺制备出呈白 色固体状的N-(3-甲基吡啶-2-基)苯-1，2-二胺。MS(ES)m/z 200([M+H]+)；HRMS： C12H13N3+H+的计算值：200.11822；实验值(ESI，[M+H]+)：200。
以与通用程序B步骤3类似的方式，由N-(3-甲基吡啶-2-基)苯-1，2-二胺制备出呈白 色固体状的1-(3-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 261.8；HRMS：C12H11N3O2S+H+的计算值：262.06447；实验值(ESI，[M+H]+)：262.0644。
以与通用程序B步骤4类似的方式，由1-(3-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑-2，2-二氧化物制备出呈油状物的1-(3-氯丙基)-3-(3-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑-2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 337.7([M+H]+)。
以与通用程序B步骤5类似的方式，由1-(3-氯丙基)-3-(3-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物制备出呈浅褐色固体状的N-甲基-3-[3-(3-甲基吡啶-2- 基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺盐酸盐。MS(ES)m/z 332.9；HPLC纯 度：在210-370nm下100％，5.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例29：3-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基 丙-1-胺盐酸盐

以与通用程序B步骤1类似的方式，由5-氨基-2-甲氧基吡啶制备出呈橙色油状物 的6-甲氧基-N-(2-硝基苯基)吡啶-3-胺。MS(ES)m/z 245.9([M+H]+)。
以与通用程序B步骤2类似的方式，由6-甲氧基-N-(2-硝基苯基)吡啶-3-胺制备出呈 灰白色固体状的N-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯-1，2-二胺。MS(ES) m/z 216.0([M+H]+)； HRMS：C12H13N3O+H+的计算值216.11314；实验值(ESI，[M+H]+)：216.1128。
以与通用程序B步骤3类似的方式，由N-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯-1，2-二胺制备出 1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物，无需进一步纯化。MS (ES)m/z 278([M+H]+)。
以与通用程序B步骤4类似的方式，由1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑-2，2-二氧化物制备出呈油状物的1-(3-氯丙基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 353.7。
以与通用程序B步骤5类似的方式，由1-(3-氯丙基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-二 氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物制备出呈白色固体状的3-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2，2- 二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。MS(ES)m/z 348.9([M+H]+)； HRMS：C16H20N4O3S+H+的计算值：349.13289；实验值(ESI，[M+H]+)：349.1385；HPLC 纯度：在210-370nm下100％，6.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例30：3-[3-(5-乙基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙 -1-胺盐酸盐

以与通用程序B步骤1类似的方式，由6-氨基-3-乙基吡啶制备出呈油状物的5-乙 基-N-(2-硝基苯基)吡啶-2-胺。MS(ES)m/z 243.5([M+H]+)；HRMS：C13H13N3O2+H+的 计算值：244.10805；实验值(ESI，[M+H]+)：244.1068。
以与通用程序B步骤2类似的方式，由5-乙基-N-(2-硝基苯基)吡啶-2-胺制备出呈油 状固体状的N-(5-乙基吡啶-2-基)苯-1，2-二胺。MS(ES) m/z 214.0([M+H]+)。
以与通用程序B步骤3类似的方式，由N-(5-乙基吡啶-2-基)苯-1，2-二胺制备出1-(5- 乙基吡啶-2-基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物，无需进一步纯化。MS(ES) m/z 276([M+H]+)。
以与通用程序B步骤4类似的方式，由1-(5-乙基吡啶-2-基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑-2，2-二氧化物制备出呈油状物的1-(3-氯丙基)-3-(5-乙基吡啶-2-基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑-2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 351.7([M+H]+)。
以与通用程序B步骤5类似的方式，由1-(3-氯丙基)-3-(5-乙基吡啶-2-基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物制备出呈白色固体状的3-[3-(5-乙基吡啶-2-基)-2，2-二氧 代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。MS(ES)m/z 346.9([M+H]+)； HRMS：C17H22N4O2S+H+的计算值：347.15362；实验值(ESI，[M+H]+)：347.1536；HPLC 纯度：在210-370nm下94.9％，8.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例31：N-甲基-3-[3-(4-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙 -1-胺盐酸盐

以与通用程序B步骤1类似的方式，由2-氨基-4-甲基吡啶制备出呈橙色固体状的 4-甲基-N-(2-硝基苯基)吡啶-2-胺。MS(ES)m/z 230.0([M+H]+)；HRMS：C12H11N3O2+H+ 的计算值：230.09240；实验值(ESI，[M+H]+)：230.0923。
以与通用程序B步骤2类似的方式，由4-甲基-N-(2-硝基苯基)吡啶-2-胺制备出呈白 色固体状的N-(4-甲基吡啶-2-基)苯-1，2-二胺。MS(ES) m/z 200([M+H]+)；HRMS： C12H13N3+H+的计算值：200.11822；实验值(ESI，[M+H]+)：200.1217。
以与通用程序B步骤3类似的方式，由N-(4-甲基吡啶-2-基)苯-1，2-二胺制备出1-(4- 甲基吡啶-2-基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物，无需进一步纯化。MS(ES)m/z 262([M+H]+)。
以与通用程序B步骤4类似的方式，由1-(4-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑-2，2-二氧化物制备出呈油状物的1-(3-氯丙基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑-2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 338([M+H]+)。
以与通用程序B步骤5类似的方式，由1-(3-氯丙基)-3-(4-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物制备出呈白色固体状的3-[3-(4-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧 代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。MS(ES)m/z 333.0([M+H]+)； HRMS：C16H20N4O2S+H+的计算值：333.13797；实验值(ESI，[M+H]+)：333.1366；HPLC 纯度：在210-370nm下100％，5.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例32：3-(2，2-二氧代-3-吡啶-2-基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺盐酸 盐

以与通用程序B步骤1类似的方式，由2-氨基吡啶制备出呈橙色固体状的N-(2-硝 基苯基)吡啶-2-胺。MS(ES)m/z 216.1([M+H]+)。
以与通用程序B步骤2类似的方式，由N-(2-硝基苯基)吡啶-2-胺制备出呈白色固体 状的N-吡啶-2-基苯-1，2-二胺。MS(ESI)m/z 186([M+H]+)。
以与通用程序B步骤3类似的方式，由N-吡啶-2-基苯-1，2-二胺制备出1-(N-吡啶-2- 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物，无需进一步纯化。MS(ES)m/z 248 ([M+H]+)。
以与通用程序B步骤4类似的方式，由1-(N-吡啶-2-基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 -2，2-二氧化物制备出呈油状物的1-(3-氯丙基)-3-吡啶-2-基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 -2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 323.7([M+H]+)；HRMS：C14H14ClN3O2S+H+的计算值： 324.05680；实验值(ESI，[M+H]+)：324.0574。
以与通用程序B步骤5类似的方式，由1-(3-氯丙基)-3-吡啶-2-基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑-2，2-二氧化物制备出呈白色固体状的3-(2，2-二氧代-3-吡啶-2-基-2，1，3-苯并 噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。MS(ES)m/z 318.9([M+H]+)；HRMS： C15H18N4O2S+H+的计算值：319.12232；实验值(ESI，[M+H]+)：319.122；HPLC纯度： 在210-370nm下98.7％，5.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例33：N-甲基-3-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙 -1-胺盐酸盐

以与通用程序B步骤1类似的方式，由2-氨基-6-甲基吡啶制备出呈橙色固体状的 6-甲基-N-(2-硝基苯基)吡啶-2-胺。MS(ES) m/z 230.0([M+H]+)。
以与通用程序B步骤2类似的方式，由6-甲基-N-(2-硝基苯基)吡啶-2-胺制备出呈白 色固体状的N-(6-甲基吡啶-2-基)苯-1，2-二胺。MS(ES)m/z 200([M+H]+)；HRMS： C12H13N3+H+的计算值：200.11822；实验值(ESI，[M+H]+)：200.1248。
以与通用程序B步骤3类似的方式，由N-(6-甲基)吡啶-2-基苯-1，2-二胺制备出1-(6- 甲基吡啶-2-基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物，无需进一步纯化。MS(ES)m/z 262([M+H]+)。
以与通用程序B步骤4类似的方式，由1-(6-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑-2，2-二氧化物制备出呈油状物的1-(3-氯丙基)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑-2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 337.7([M+H]+)。
以与通用程序B步骤5类似的方式，由1-(3-氯丙基)-(6-甲基吡啶-2-基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物制备出呈白色固体状的N-甲基-3-[3-(6-甲基吡啶-2- 基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺盐酸盐。MS(ES)m/z 332.9([M+H]+)； HPLC纯度：在210-370nm下100％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱， 1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保持4 分钟。
实例34：N-甲基-3-[3-(4-甲基吡啶-3-基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙 -1-胺盐酸盐

以与通用程序B步骤1类似的方式，由3-氨基-4-甲基吡啶制备出呈橙色固体状的 4-甲基-N-(2-硝基苯基)吡啶-3-胺。MS(ES)m/z 229.9([M+H]+)；HRMS：C12H11N3O2+H+ 的计算值：230.09240；实验值(ESI，[M+H]+)：230.09。
以与通用程序B步骤2类似的方式，由4-甲基-N-(2-硝基苯基)吡啶-3-胺制备出呈白 色固体状的N-(4-甲基吡啶-3-基)苯-1，2-二胺。MS(ES) m/z 200([M+H]+)。
以与通用程序B步骤3类似的方式，由N-(4-甲基吡啶-3-基)苯-1，2-二胺制备出1-(4- 甲基吡啶-3-基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物，无需进一步纯化。MS(ES) m/z 262([M+H]+)。
以与通用程序B步骤4类似的方式，由1-(4-甲基吡啶-3-基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑-2，2-二氧化物制备出呈油状物的1-(3-氯丙基)-3-(4-甲基吡啶-3-基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑-2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 337.7([M+H]+)。
以与通用程序B步骤5类似的方式，由1-(3-氯丙基)-(4-甲基吡啶-3-基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物制备出呈浅褐色固体状的N-甲基-3-[3-(4-甲基吡啶-3- 基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺盐酸盐。MS(ES)m/z 332.9([M+H]+)； HPLC纯度：在210-370nm下100％，5.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱， 1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保持4 分钟。
实例36：3-(2，2-二氧代-3-吡啶-3-基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺盐酸 盐

以与通用程序B步骤1类似的方式，由3-氨基吡啶制备出呈橙色固体状的N-(2-硝 基苯基)吡啶-3-胺。MS(ES)m/z 216.1([M+H]+)。HRMS：C11H9N3O2+H+的计算值 216.07675；实验值(ESI，[M+H]+)：216.0783。
以与通用程序B步骤2类似的方式，由N-(2-硝基苯基)吡啶-3-胺制备出呈白色固体 状的N-吡啶-3-基苯-1，2-二胺。MS(ESI)m/z 186([M+H]+)。HRMS：C11H11N3+H+的计 算值186.10257；实验值(ESI，[M+H]+)：186.1083。
以与通用程序B步骤3类似的方式，由N-吡啶-3-基苯-1，2-二胺制备出1-(N-吡啶-3- 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物，无需进一步纯化。MS(ES)m/z 248 ([M+H]+)。
以与通用程序B步骤4类似的方式，由1-(N-吡啶-3-基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 -2，2-二氧化物制备出呈油状物的1-(3-氯丙基)-3-吡啶-3-基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 323.7([M+H]+)。
以与通用程序B步骤5类似的方式，由1-(3-氯丙基)-3-吡啶-3-基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑-2，2-二氧化物制备出呈白色固体状的3-(2，2-二氧代-3-吡啶-3-基-2，1，3-苯并 噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。MS(ES)m/z 318.9([M+H]+)；HPLC纯度：在 210-370nm下100％，5.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95 (甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例37：3-(6-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺
合成式I磺酰胺的通用程序C：
步骤1：4-氟-2-硝基-N-苯基苯胺：在密封管中，在微波下于200℃下将2，5-二氟硝 基苯(1.59g，10.0mmol)、苯胺(0.96mL，10.5mmol)和三乙胺(2.78mL，20.0mmol) 于DMF(5.0mL)中的溶液加热1小时。使溶液冷却到室温，且用乙酸乙酯(75mL) 进行稀释。将有机层用水(75mL)、盐水(75mL)洗涤，且用硫酸钠干燥。在真空中 浓缩后，硅胶色谱(己烷中的5-15％乙酸乙酯)得到呈橙色油状物的产物(2.21g，95％)。
HPLC纯度：在210-370nm下94.8％，10.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。MS(ES)[M+H]+ m/z 233.1。
步骤2：4-氟-N1-苯基苯-1，2-二胺：将4-氟-2-硝基-N-苯基苯胺(1.04g，4.48mmol) 于乙醇(100mL)中的溶液添加到氯化铵(1.20g，22.4mmol)于水(50mL)中的溶 液中。将溶液加热到60℃并添加锌粉(4.39g，67.2mmol)。在60℃下将悬浮液搅拌2 小时。使悬浮液冷却到室温并滤过硅藻土垫，使用乙酸乙酯洗涤(3×100mL)。将有机 层分离并用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，且用硫酸钠干燥。在真空中浓缩后， 硅胶色谱(己烷中的10-30％乙酸乙酯)得到浅红色粉末(0.90g，99％)。
HPLC纯度：在210-370nm下97.3％，9.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。HRMS：C12H11FN2+H+的计算值203.09790；实验值(ESI，[M+H]+)：203.0975。
步骤3：5-氟-1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物：
将磺酰胺(961mg，10.0mmol)添加到4-氟-N1-苯基苯-1，2-二胺(404mg，2.00mmol) 于二甘醇二甲醚(10mL)中的溶液中。在160℃下，将溶液通风加热3小时。使反应物 冷却到室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。 将有机层用硫酸钠干燥后，在真空中浓缩溶液。硅胶色谱(己烷中的5-25％乙酸乙酯) 得到呈橙色固体状的产物(418mg，79％)。
MS(ES)[M+H]+ m/z 264.3；
步骤4：[3-(6-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲基氨基甲酸 叔丁酯：用偶氮二甲酸二异丁酯(202mg，1.00mmol)处理5-氟-1-苯基-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物(135mg，0.510mmol)、3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丙醇(189 mg，1.00mmol)和三苯基膦(262mg，1.00mmol)于THF中的溶液。在室温下搅拌1 小时后，用乙酸乙酯(50mL)稀释溶液并用水(100mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干 燥，并在真空中浓缩。硅胶色谱(己烷中的0-10％乙酸乙酯)得到呈浅黄色油状物的产 物(162mg，73％)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，10.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。HRMS：C21H26FN3O4S+H+的计算值436.17008；实验值(ESI，[M+H]+)： 436.1688。
步骤5：3-(6-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺：用 存于二噁烷中的4N HC1(5mL)处理[3-(6-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(91mg，0.207mmol)且在室温下搅拌1小时。在真空中 将溶液浓缩到1mL，用水(9mL)稀释，冷冻并放于真空下，得到呈白色粉末状的产 物的HCl盐(74mg，96％)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，7.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。HRMS：C16H18FN3O2S+H+的计算值336.11765；实验值(ESI，[M+H]+)： 336.1169。
实例38：3-(5-氯-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺
步骤1：4-氯-2-硝基-N-苯基苯胺。4-氯-2-硝基-N-苯基苯胺是由西格玛-阿尔德里奇 公司(Sigma-Aldrich company)购得。
步骤2：4-氯-N2-苯基苯-1，2-二胺。遵循通用程序C步骤2，由4-氯-2-硝基-N-苯基 苯胺(2.49g，10.0mmol)开始，得到呈棕色固体状的产物(2.17g，99％)。
HPLC纯度：在210-370nm下95.7％，9.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氢铵缓冲液，pH＝9.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。HRMS：C12H11ClN2+H+的计算值219.06835；实验值(ESI，[M+H]+)：219.0671。
步骤3：6-氯-1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
遵循通用程序C步骤3，4-氯-N2-苯基苯-1，2-二胺(437mg，2.00mmol)得到呈浅 红色固体状的产物(417mg，74％)。
HPLC纯度：在210-370nm下98.6％，9.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。MS(ES)[M+H]+m/z 278.9。
步骤4：[3-(5-氯-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲基氨基甲酸 叔丁酯。遵循通用程序C步骤4，由6-氯-1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物(417，1.49mmol)开始，得到呈黄色油状物的产物(604mg，89％)。
HPLC纯度：在210-370nm下98.9％，11.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。HRMS：C21H26ClN3O4S+H+的计算值452.14053；实验值(ESI，[M+H]+)： 452.1465。
步骤5：3-(5-氯-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺。遵 循通用程序C步骤5，由[3-(5-氯-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]- 甲基氨基甲酸叔丁酯(226mg，0.500mmol)开始，得到呈灰白色粉末状的产物的HCl 盐(193mg，99％)。
HPLC纯度：在210-370nm下99.0％，8.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
HRMS：C16H18ClN3O2S+H+的计算值352.08810；实验值(ESI，[M+H]+)：352.0861。
实例40：3-(6-溴-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺
步骤1：4-溴-2-硝基-N-苯基苯胺。遵循通用程序C步骤1，由4-溴-1-氟-2-硝基苯 (2.20g，10.0mmol)开始，得到呈橙色固体状的产物(2.90g，99％)。
MS(ES)[M+H]+ m/z 293.0。
步骤2：4-溴-N1-苯基苯-1，2-二胺。遵循通用程序C步骤2，由4-溴-2-硝基-N-苯基 苯胺(2.90g，9.90mmol)开始，得到呈灰白色固体状的产物(2.10g，80％)。
HPLC纯度：在210-370nm下98.2％，10.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。HRMS：C12H11BrN2+H+的计算值263.01783；实验值(ESI，[M+H]+)：263.0178。
步骤3：5-溴-1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。遵循通用程序C步 骤3，由4-溴-N1-苯基苯-1，2-二胺(1.05g，4.00mmol)开始，得到呈紫色固体状的产物 (664mg，51％)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，9.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。MS(ES)[M-H]+ m/z 322.8。
步骤4：[3-(6-溴-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲基氨基甲酸 叔丁酯。遵循通用程序C步骤4，由5-溴-1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物(423mg，1.30mmol)开始，得到呈无色油状物的产物(522mg，81％)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，11.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。MS(ES)[M+小时-Boc]+ m/z 395.8。
步骤5：3-(6-溴-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺。遵 循通用程序C步骤5，由[3-(6-溴-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]- 甲基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.201mmol)开始，得到呈白色粉末状的产物的HCl盐 (87mg，99％)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。HRMS：C16H18BrN3O2S+H+的计算值396.03758；实验值(ESI，[M+H]+)： 396.0371。
实例41：N-甲基-3-(5-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙-1-胺
步骤1：4-甲基-2-硝基-N-苯基苯胺。遵循通用程序C步骤1，由3-氟-4-硝基甲苯(2.33 g，15.0mmol)开始，得到呈橙色固体状的产物(3.09g，90％)。
MS(ES)[M+H]+ m/z 229.1。
步骤2：4-甲基-N1-苯基苯-1，2-二胺。遵循通用程序C步骤2，由4-甲基-2-硝基-N- 苯基苯胺(1.18g，5.17mmol)开始，得到呈棕色固体状的产物(1.02g，99％)。
MS(ES)[M+H]+ m/z 199.1。
步骤3：5-甲基-1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。遵循通用程序C 步骤3，4-甲基-N1-苯基苯-1，2-二胺(397mg，2.00mmol)得到呈褐色固体状的产物(422 mg，81％)。
MS(ES)[M-H]+ m/z 259.2。
步骤4：[3-(5-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]氨基甲酸叔 丁酯。遵循通用程序C步骤4，由5-甲基-1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物(381mg，1.46mmol)开始，得到呈无色凝胶状的产物(592mg，94％)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，11.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。HRMS：C22H29N3O4S+H+的计算值432.19515；实验值(ESI，[M+H]+)：432.1967。
步骤5：N-甲基-3-(5-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙-1-胺。 遵循通用程序C步骤5，由甲基[3-(5-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(432mg，1.00mmol)开始，得到呈褐色粉末状的产物的HCl 盐(367mg，100％)。HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，7.5分钟；斯特拉RP18， 3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH) 历时10分钟，保持4分钟。HRMS：C17H21N3O2S+H+的计算值332.14272；实验值(ESI， [M+H]+)：332.1422。
实例42：3-(7-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺
步骤1：3-氟-2-硝基-N-苯基苯胺。遵循通用程序C步骤1的修改，在150℃的改变 的微波温度下，由2，6-二氟硝基苯(1.59g，10.0mmol)得到呈橙色固体状的产物(1.86 g，80％)。MS(ES)[M+H]+ m/z 233.2。
步骤2：3-氟-N1-苯基苯-1，2-二胺。遵循通用程序C步骤2，由3-氟-2-硝基-N-苯基 苯胺(1.80g，7.74mmol)开始，得到呈红色固体状的产物(1.12g，65％)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，9.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。HRMS：C12H11FN2+H+的计算值203.09790；实验值(ESI，[M+H]+)：203.0907。
步骤3：4-氟-1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。遵循通用程序C步 骤3，由3-氟-N1-苯基苯-1，2-二胺(606mg，3.00mmol)开始，得到呈玫瑰色固体状的 产物(294mg，37％)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。MS(ES)[M-H]+ m/z 263.0。
步骤4：[3-(7-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲基氨基甲酸 叔丁酯。遵循通用程序C步骤4，由4-氟-1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物(201mg，0.760mmol)开始，得到呈褐色油状物的产物(281mg，85％)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，10.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。HRMS：C21H26FN3O4S+H+的计算值436.17008；实验值(ESI，[M+H]+)： 436.1713。
步骤5：3-(7-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺。遵 循通用程序C步骤5，由[3-(7-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲 基氨基甲酸叔丁酯(248mg，0.570mmol)开始，得到呈白色粉末状的产物(212mg， 100％)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，7.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。HRMS：C16H18FN3O2S+H+的计算值336.11765；实验值(ESI，[M+H]+)： 336.1154。
实例43：N-甲基-3-(6-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑1(3H)-基)丙-1-胺
步骤1：4-甲基-2-硝基-N-苯基苯胺。遵循通用程序C步骤1，由4-氟-3-硝基甲苯(2.32 g，15.0mmol)开始，得到呈橙色油状物的产物(2.38g，67％)。
MS(ES)[M+H]+ m/z 229.2。
步骤2：4-甲基-N1-苯基苯-1，2-二胺。遵循通用程序C步骤2，由4-甲基-2-硝基-N- 苯基苯胺(2.28g，10.0mmol)开始，得到呈白色固体状的产物(1.32g，67％)。
MS(ES)[M+H]+ m/z 199.1。
步骤3：5-甲基-1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。遵循通用程序C 步骤3，由4-甲基-N1-苯基苯-1，2-二胺(397mg，2.00mmol)开始，得到呈无色油状物 的产物(107mg，21％)。
HPLC纯度：在210-370nm下96.8％，9.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。HRMS：C13H14N2+H+的计算值199.12297；实验值(ESI，[M+H]+)，199.1209。
步骤4：甲基[3-(6-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]氨基甲 酸叔丁酯。遵循通用程序C步骤4，由5-甲基-1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二 氧化物(78mg，0.300mmol)开始，得到呈无色油状物的产物(93mg，72％)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，11.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。HRMS：C22H29N3O4S+H+的计算值432.19515；实验值(ESI，[M+H]+)：432.1977。
步骤5：N-甲基-3-(6-甲基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙-1-胺。 遵循通用程序C步骤5，由甲基[3-(6-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基) 丙基]-氨基甲酸叔丁酯(61mg，0.140mmol)开始，得到呈白色粉末状的产物(51mg， 99％)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，7.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。HRMS：C17H21N3O2S+H+的计算值332.14272；实验值(ESI，[M+H]+)：332.1478。
实例44：3-(4-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺
步骤1：2-氟-6-硝基-N-苯基苯胺。遵循通用程序C步骤1，由2，3-二氟硝基苯(2.80 g，17.6mmol)开始，得到呈橙色油状物的产物(3.21g，79％)。
HPLC纯度：在210-370nm下97.5％，9.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。MS(ES)[M+H]+ m/z 233.0。
步骤2：3-氟-N2-苯基苯-1，2-二胺。遵循通用程序C步骤2，由2-氟-6-硝基-N-苯基 苯胺(3.00g，12.9mmol)开始，得到呈灰白色固体状的产物(2.14g，82％)。
HPLC纯度：在210-370nm下98.3％，8.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。HRMS：C12H11FN2+H+的计算值203.09790；实验值(ESI，[M+H]+)：203.0973。
步骤3：7-氟-1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。遵循通用程序C步 骤3，由3-氟-N2-苯基苯-1，2-二胺(607mg，3.00mmol)开始，得到呈红色油状物的产 物(318mg，40％)。
HPLC纯度：在210-370nm下94.3％，8.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。HRMS：C12H9FN2O2S+H++Na+的计算值288.03337；实验值(ESI，[M+H+Na]+)： 297.0687。
步骤4：[3-(4-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲基氨基甲酸 叔丁酯。遵循通用程序C步骤4，由7-氟-1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物(200mg，0.757mmol)开始，得到呈褐色油状物的产物(228mg，69％)。
HPLC纯度：在210-370nm下96.4％，10.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。HRMS：C21H26FN3O4S+H+的计算值436.17008；实验值(ESI，[M+H]+)： 436.17102。
步骤5：3-(4-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺。遵 循通用程序C步骤4，由[3-(4-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲 基氨基甲酸叔丁基酯(161mg，0.370mmol)开始，得到呈白色固体状的产物(136mg， 99％)。
HPLC纯度：在210-370nm下98.1％，7.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。HRMS：C16H18FN3O2S+H+的计算值336.11765；实验值(ESI，[M+H]+)： 336.1186。
实例45：3-[7-氟-3-(3-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1- 胺
步骤1：3-氟-2-硝基-N-(3-氟苯基)苯胺。遵循经修改的通用程序C步骤1，由2，6- 二氟硝基苯(2.39g，15.0mmol)开始并用3-氟苯胺(1.67g，15.0mmol)置换苯胺， 得到呈橙色油状物的产物(2.43g，90％纯度，72％)。
MS(ES)[M+H]+m/z 251.2。
步骤2：3-氟-N1-(3-氟苯基)苯-1，2-二胺。遵循通用程序C步骤2，由3-氟-2-硝基-N-(3- 氟苯基)苯胺(2.20g，8.00mmol)开始，得到呈黄色油状物的产物(1.32g，75％)。
HPLC纯度：在210-370nm下99.3％，9.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。MS(ES)[M+H]+ m/z 221。
步骤3：5-甲基-1-(3-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。遵循通用程 序C步骤3，由3-氟-N1-(3-氟苯基)苯-1，2-二胺(881mg，4.00mmol)开始，得到呈红 色油状物的产物(418mg，37％)。
MS(ES)[M+H]+ m/z 283.1。
步骤4：{3-[7-氟-3-(3-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}甲基氨 基甲酸叔丁酯。遵循通用程序C步骤4，由5-甲基-1-(3-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物(186mg，0.660mmol)开始，得到呈白色固体状的产物(162mg，54％)。
HPLC纯度：在210-370nm下98.4％，11.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。MS(ES)[M+H]+ m/z 353.8。
步骤5：3-[7-氟-3-(3-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1- 胺。遵循通用程序C步骤5，由{3-[7-溴-3-(3-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(89mg，0.200mmol)开始，得到呈白色固体状的产物的 HCl盐(76mg，97％)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟；MS(ES)[M+H]+m/z 353.8。
实例46：3-[3-(甲基氨基)丙基]-1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-5-甲腈2，2-二氧化 物
步骤1：[3-(6-氰基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲基氨基甲 酸叔丁酯。在微波中，于150℃下将[3-(6-溴-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(118mg，0.24mmol)、氰化锌(II)(56mg，0.48mmol) 和四(三苯基膦)钯(58mg，0.050mmol)于DMF(2mL)中的溶液加热0.25小时。 用乙酸乙酯(25mL)稀释溶液并用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用硫 酸钠干燥，并在真空中浓缩。硅胶色谱(己烷中的5-30％乙酸乙酯)得到呈白色泡沫状 的产物(105mg，99％)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，10.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。HRMS：C22H26N4O4S+H+的计算值443.17475；实验值(ESI，[M+H]+)：443.1788。
步骤2：3-[3-(甲基氨基)丙基]-1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-5-甲腈2，2-二氧化 物。用3N盐酸于二噁烷(5mL)中的溶液处理[3-(6-氰基-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并 噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(81mg，0.183mmol)且在室温下搅拌3小 时。将溶液浓缩到1mL，用水(9mL)稀释，冷冻并放于真空下，得到呈白色粉末状 的产物的HCl盐(66mg，96％)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。HRMS：C17H18N4O2S+H+的计算值343.12232；实验值(ESI，[M+H]+)：343.1236。
实例47：3-(5-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺

步骤1：{3-[(2-硝基-4-氟苯基)氨基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯。在50℃下，将2，5- 二氟硝基苯(3.18g，20.0mmol)、3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基)丙胺(4.14g，22.0mmol) 和二异丙基乙胺(5.23mL，30.0mmol)于DMF(50mL)中的溶液搅拌2小时。用乙 酸乙酯(200mL)稀释溶液并用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层用硫 酸钠干燥，并在真空中浓缩。硅胶色谱(己烷中的10-50％乙酸乙酯)得到呈橙色油状 物的产物(6.08g，93％)。
MS(ES)[M+H]+ m/z 233.2。
步骤2：{3-[(2-氨基-4-氟苯基)氨基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯。将{3-[(2-硝基-4-氟 苯基)氨基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(5.70g，17.4mmol)于乙醇(150mL)中的溶液 添加到氯化铵(4.65g，87.0mmol)于水(100mL)中的溶液中。将悬浮液加热到50 ℃并经15分钟分数份添加锌粉(17.1g，261mmol)。使溶液在50℃下搅拌1小时。用 乙酸乙酯(200mL)稀释溶液且使其滤过硅藻土，同时用乙酸乙酯洗涤(2×200mL)。 用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤有机层。将有机层用硫酸钠干燥，并在真空中浓 缩。硅胶色谱(己烷中的5-30％乙酸乙酯)得到呈白色固体状的产物(4.03g，78％)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，9.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。MS(ES)[M+H]+ m/z 198。
步骤3：[3-(5-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯。 用磺酰胺(432mg，4.50mmol)处理{3-[(2-氨基-4-氟苯基)氨基]丙基}甲基氨基甲酸叔 丁酯(892mg，3.00mmol)于二甘醇二甲醚(10mL)中的溶液，且在搅拌下将其加热 到160℃历时1小时。使溶液冷却到室温，且用乙醚(100mL)进行稀释。在硅胶上直 接浓缩乙醚溶液并在真空下干燥。硅胶色谱(己烷中的15-40％乙酸乙酯)得到呈无色 油状物的产物(905mg，84％)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，9.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。HRMS：C15H22FN3O4S+H+的计算值360.13878；实验值(ESI，[M+H-tboc]+)： 260.0627。
步骤4：[3-(5-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]甲基氨基甲酸 叔丁酯。用吡啶(316mg，4.00mmol)处理[3-(5-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(719mg，2.00mmol)、苯基硼酸(732mg，6.00mmol)、 乙酸铜(II)(545mg，3.00mmol)和4A分子筛于二氯甲烷(20mL)中的悬浮液，并使 其在空气气氛下搅拌8小时。使溶液滤过硅藻土，同时用二氯甲烷洗涤(3×50mL)， 且随后在真空中浓缩。硅胶色谱(己烷中的0-25％乙酸乙酯)得到呈无色油状物的产物 (374mg，43％)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，10.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。HRMS：C21H26FN3O4S+H+的计算值436.17008；实验值(ESI，[M+H-tboc]+)： 336.1128。
步骤5：3-(5-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-N-甲基丙-1-胺。用 4N盐酸于二噁烷(5mL)中的溶液处理[3-(5-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基)丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(184mg，0.422mmol)且使其在室温下搅拌1小 时。将溶液浓缩到1mL体积且随后用9mL水稀释。将溶液冷冻并放于真空下，得到呈 白色粉末状的产物(155mg，99％)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。MS(ES)[M+H]+ m/z 335.9。
实例48：3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1- 胺盐酸盐

合成结构I的磺酰胺的通用程序D：
步骤1：经由注射器向-78℃的2，6-二氟苯胺(6.90g，35.4mmol)于四氢呋喃(75mL) 中的混合物中逐滴添加叔丁基锂溶液(1.7M于戊烷中，30mL，51.4mmol)，且在-78 ℃下将反应混合物搅拌10分钟。在加温到0℃后，经由注射器逐滴添加1-氟-2-硝基苯 (5.00g，35.4mmol)。反应混合物立即变为深紫色。在加温到室温的同时，将其再搅拌 30分钟。用饱和氯化铵水溶液(40mL)随后水(150mL)中止反应混合物，且用乙醚 (3×150mL)萃取。将合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)并浓缩。 将粗产物由热己烷再结晶，冷却到-30℃，得到6.05g(68％)呈橙色晶体状的纯2，6-二 氟-N-(2-硝基苯基)苯胺。MS(El)m/z 250(M+□)。
步骤2：向2，6-二氟-N-(2-硝基苯基)苯胺(5.80g，23.2mmol)于乙醇(200mL) 中的溶液中添加雷尼镍(0.60g)。在帕尔设备(Parr apparatus)中在氢气压力(40psi) 下将混合物振荡小时。反应物由橙色变为无色，表明原材料完全消耗。使反应混合物 滤过硅藻土并浓缩至干，得到5.02g(98％)呈灰白色固体状的纯N-(2，6-二氟苯基)苯-1，2- 二胺。MS(ES)m/z 221.0([M+H]+)；HRMS：C12H10F2N2+H+的计算值：221.0885；实验 值(ESI，[M+H]+)：221.0888。
步骤3：经15分钟将磺酰胺(1.31g，13.6mmol)和N-(2，6-二氟苯基)苯-1，2-二胺 (2.50g，11.4mmol)于二乙二醇二甲醚(15mL)中的混合物逐滴添加到反应烧瓶中正 在回流的二乙二醇二甲醚(13mL)中。在回流下，将反应混合物再搅拌15分钟，冷却 到室温，用乙醚(30mL)稀释，随后用1N HCl(30mL)和盐水洗涤。将有机层干燥 (无水硫酸钠)并且浓缩。通过艾斯克快速柱色谱(硅胶，10-35％乙酸乙酯/己烷)纯化 残余物，得到1.00g(31％)呈白色晶体状的1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 280.9([M-H]-)。
步骤4：在0℃下，向1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(282 mg，1.00mmol)、三苯基膦(315mg，1.20mmol)和3-溴-1-丙醇(153mg，1.10mmol) 于四氢呋喃(4mL)中的溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.23mL，1.20mmol)。 将反应混合物加温到环境温度，搅拌12小时并浓缩。通过艾斯克快速柱色谱(硅胶， 0-25％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到362mg(90％)呈无色粘稠液体状的1-(3-溴丙 基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 338.9 ([M+H-SO2]+)。
步骤5：将甲胺的乙醇溶液(33％于乙醇中，20mL)添加到1-(3-溴丙基)-3-(2，6-二 氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(320mg，0.790mmol)中。将反应混 合物紧密密封并搅拌12小时，随后浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(50mL)中，用碳 酸钾水溶液、水、盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)并浓缩。通过艾斯克快速柱色谱(硅 胶，0-20％甲醇/二氯甲烷/具有1％三乙胺)纯化残余物，得到238mg(85％)3-[3-(2，6- 二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺。将此游离碱溶解于最 少量二氯甲烷(2mL)中，并用醚盐酸溶液(1.0于乙醚中，2mL)处理。向所述混合 物中添加乙醚直到其变浑浊。在-30℃下将混合物存储12小时。通过倾析收集所形成的 白色晶体，并在真空中干燥，得到95mg(31％)3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。MS(ESI)m/z 354.0([M+H]+)。
实例49：3-[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1- 胺盐酸盐

以与通用程序D步骤1类似的方式，由2，3-二氟苯胺和1-氟-2-硝基苯制备出呈橙色 晶体状的2，3-二氟-N-(2-硝基苯基)苯胺。MS(ESI)m/z 250.9([M+H]+)。
以与通用程序D步骤2类似的方式，由2，3-二氟-N-(2-硝基苯基)苯胺制备出呈灰白 色固体状的N-(2，3-二氟苯基)苯-1，2-二胺。MS(ESI)m/z 221.0([M+H]+)。HRMS： C12H10F2N2+H+的计算值221.0885；实验值(ESI，[M+H]+)：221.0895。
以与通用程序D步骤3类似的方式，由N-(2，3-二氟苯基)苯-1，2-二胺制备出呈白色 晶体状的1-(2，3-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI) m/z 280.9 ([M-H]-)。
以与通用程序D步骤4类似的方式，由1-(2，3-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物和3-溴-1-丙醇制备出呈无色粘稠液体状的1-(3-溴丙基)-3-(2，3-二氟苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 338.9([M+H-SO2]+)。
以与通用程序D步骤5类似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2，3-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物制备出呈白色晶体状的3-[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。MS(ESI)m/z 354.0([M+H]+)。
实例50：3-[3-(3，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1- 胺盐酸盐

以与通用程序D步骤1类似的方式，由3，5-二氟苯胺和1-氟-2-硝基苯制备出呈橙色 晶体状的3，5-二氟-N-(2-硝基苯基)苯胺。MS(ESI) m/z 248.9([M-H]-)。
以与通用程序D步骤2类似的方式，由3，5-二氟-N-(2-硝基苯基)苯胺制备出呈灰白 色固体状的N-(3，5-二氟苯基)苯-1，2-二胺。MS(ESI) m/z 221.0([M+H]+)。HRMS： C12H10F2N2+H+的计算值221.0885；实验值(ESI，[M+H]+)：221.0874。
以与通用程序D步骤3类似的方式，由N-(3，5-二氟苯基)苯-1，2-二胺制备出呈白色 晶体状的1-(3，5-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 280.9 ([M-H]-)。
以与通用程序D步骤4类似的方式，由1-(3，5-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物和3-溴-1-丙醇制备出呈无色粘稠液体状的1-(3-溴丙基)-3-(3，5-二氟苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
以与通用程序D步骤5类似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(3，5-二氟苯基)-1，3-二氢-2.1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物制备出呈白色晶体状的3-[3-(3，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。MS(ESI)m/z 354.1([M+H]+)。
实例51：3-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1- 胺盐酸盐

以与通用程序D步骤1类似的方式，由2，5-二氟苯胺和1-氟-2-硝基苯制备出呈橙色 晶体状的2，5-二氟-N-(2-硝基苯基)苯胺。MS(ESI) m/z 250.9([M+H]+)。
以与通用程序D步骤2类似的方式，由2，5-二氟-N-(2-硝基苯基)苯胺制备出呈灰白 色固体状的N-(2，5-二氟苯基)苯-1，2-二胺。MS(ESI)m/z 221.0([M+H]+)。HRMS： C12H10F2N2+H+的计算值221.0885；实验值(ESI，[M+H]+)：221.0898。
以与通用程序D步骤3类似的方式，由N-(2，5-二氟苯基)苯-1，2-二胺制备出呈白色 晶体状的1-(2，5-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 280.9 ([M-H]-)。
以与通用程序D步骤4类似的方式，由1-(2，5-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物和3-溴-1-丙醇制备出呈无色粘稠液体状的1-(3-溴丙基)-3-(2，5-二氟苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 338.9([M+H-SO2]+)。
以与通用程序D步骤5类似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2，5-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物制备出呈白色晶体状的3-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。MS(ESI)m/z 354.1([M+H]+)。
实例52：3-{2，2-二氧代-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}-N-甲基 丙-1-胺盐酸盐

以与通用程序D步骤1类似的方式，由3-(三氟甲氧基)苯胺和1-氟-2-硝基苯制备出 呈橙色油状物的2-硝基-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯胺。MS(ESI)m/z 298.7([M+H]+)。
以与通用程序D步骤2类似的方式，由2-硝基-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯胺制备出 呈灰白色固体状的N-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯-1，2-二胺。MS(ESI)m/z 269.0([M+H]+)。 HRMS：C13H11F3N2O+H+的计算值269.0896；实验值(ESI，[M+H]+)，269.0908。
以与通用程序D步骤3类似的方式，由N-[3-(三氟甲氧基)苯基]苯-1，2-二胺制备出 呈白色晶体状的1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS (ESI)m/z 328.8([M-H]-)。
以与通用程序D步骤4类似的方式，由1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物和3-溴-1-丙醇制备出呈无色粘稠液体状的1-(3-溴丙基)-3-[3-(三氟 甲氧基)苯基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 387.0 ([M+H-SO2]+)。
以与通用程序D步骤5类似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备出呈白色晶体状的3-{2，2-二氧代-3-[3-(三氟甲 氧基)苯基]-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。MS(ESI) m/z 402.1 ([M+H]+)。
实例53：3-{2，2-二氧代-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}-N-甲基 丙-1-胺盐酸盐

以与通用程序D步骤1类似的方式，由2-(三氟甲氧基)苯胺和1-氟-2-硝基苯制备出 呈橙色油状物的2-硝基-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]苯胺。MS(ESI)m/z 298.7([M+H]+)。 HRMS：C13H9F3N2O3+H+的计算值299.0638；实验值(ESI，[M+H]+)，299.0648。
以与通用程序D步骤2类似的方式，由2-硝基-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]苯胺制备出 呈灰白色固体状的N-[2-(三氟甲氧基)苯基]苯-1，2-二胺。MS(ESI) m/z 269.0([M+H]+)。 HRMS：C13H11F3N2O+H+的计算值269.0896；实验值(ESI，[M+H]+)，269.0882。
以与通用程序D步骤3类似的方式，由N-[2-(三氟甲氧基)苯基]苯-1，2-二胺制备出 呈白色晶体状的1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS (ESI)m/z 328.8([M-H]-)。
以与通用程序D步骤4类似的方式，由1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物和3-溴-1-丙醇制备出呈无色粘稠液体状的1-(3-溴丙基)-3-[2-(三氟 甲氧基)苯基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI) m/z 387.0 ([M+H-SO2]+)。
以与通用程序D步骤5类似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备出呈白色晶体状的2-{2，2-二氧代-3-[2-(三氟甲 氧基)苯基]-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。MS(ESI) m/z 402.1 ([M+H]+)。
实例54：3-{2，2-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}-N-甲基丙 -1-胺盐酸盐

以与通用程序D步骤1类似的方式，由3-(三氟甲基)苯胺和1-氟-2-硝基苯制备出呈 橙色晶体状的(2-硝基苯基)[3-(三氟甲基)苯基]胺。MS(ESI)m/z 282.8([M+H]+)。
以与通用程序D步骤2类似的方式，由(2-硝基苯基)[3-(三氟甲基)苯基]胺制备出呈 灰白色固体状的N-[3-(三氟甲基)苯基]苯-1，2-二胺。MS(ESI)m/z 252.9([M+H]+)。HRMS： C13H11F3N2+H+的计算值253.0947；实验值(ESI，[M+H]+)：253.0963。
以与通用程序D步骤3类似的方式，由N-[3-(三氟甲基)苯基]苯-1，2-二胺制备出呈 白色晶体状的1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI) m/z 312.8([M-H]-)。
以与通用程序D步骤4类似的方式，由1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物和3-溴-1-丙醇制备出呈无色粘稠液体状的1-(3-溴丙基)-3-[3-(三氟甲 基)苯基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
以与通用程序D步骤5类似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备出呈白色晶体状的3-{2，2-二氧代-3-[3-(三氟甲基)苯 基]-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。MS(ESI)m/z 386.1([M+H]+)。
实例55：3-[3-(2-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺盐 酸盐

以与通用程序D步骤1类似的方式，由2-氯苯胺和1-氟-2-硝基苯制备出呈橙色晶 体状的2-氯-N-(2-硝基苯基)苯胺。MS(ESI)m/z 248.8([M+H]+)。
以与通用程序D步骤2类似的方式，由2-氯-N-(2-硝基苯基)苯胺制备出呈灰白色固 体状的N-(2-氯苯基)苯-1，2-二胺。MS(ESI)m/z 219.0([M+H]+)。HRMS：C12H11ClN2+H+ 的计算值219.0684；实验值(ESI，[M+H]+)：219.0693。
以与通用程序D步骤3类似的方式，由N-(2-氯苯基)苯-1，2-二胺制备出呈白色晶体 状的1-(2-氯苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 278.8([M-H]-)。
以与通用程序D步骤4类似的方式，由1-(2-氯苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物和3-溴-1-丙醇制备出呈无色粘稠液体状的1-(3-溴丙基)-3-(2-氯苯基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 336.9([M+H-SO2]+)。
以与通用程序D步骤5类似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-[2-氯苯基]-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物制备出呈白色晶体状的3-[3-(2-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并 噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。MS(ESI)m/z 351.9([M+H]+)。
实例56：3-[3-(3-溴苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺盐 酸盐

以与通用程序D步骤1类似的方式，由3-溴苯胺和1-氟-2-硝基苯制备出呈橙色晶 体状的N-(3-溴苯基)-2-硝基苯胺。MS(EI)m/z 291.9(M+·)。HRMS：C12H9BrN2O2的计 算值291.9847；实验值(EI，M+)：291.9841。
以与通用程序D步骤2类似的方式，由N-(3-溴苯基)-2-硝基苯胺制备出呈灰白色固 体状的N-(3-溴苯基)苯-1，2-二胺。MS(ESI)m/z 262.8([M+H]+)。HRMS：C12H11BrN2+H+ 的计算值263.0178；实验值(ESI，[M+H]+)：263.0185。
以与通用程序D步骤3类似的方式，由N-(3-溴苯基)苯-1，2-二胺制备出呈白色晶体 状的1-(3-溴苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
MS(ESI)m/z 322.8([M-H]-)。
以与通用程序D步骤4类似的方式，由1-(3-溴苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物和3-溴-1-丙醇制备出呈无色粘稠液体状的1-(3-溴丙基)-3-(3-溴苯基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 380.9([M+H-SO2]+)。
以与通用程序D步骤5类似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-[3-溴苯基]-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物制备出呈白色晶体状的3-[3-(3-溴苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并 噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。MS(ESI)m/z 396.0([M+H]+)。
实例57：2-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙胺

步骤1：在氮气下，将偶氮二甲酸二异丙酯(0.50mL，2.57mmol)添加到1-(4-氯 苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.60g，2.14mmol)、2-溴-乙醇(0.15mL， 2.14mmol)、三苯基膦(0.67g，2.57mmol)于无水THF(21mL)中的溶液中。室温 下将溶液搅拌整夜。在真空中浓缩反应物，得到粗产物。将粗产物预先吸附到硅藻土上， 并经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷中的5-50％乙酸乙酯梯度)纯化， 得到0.70g(84％)1-(2-溴乙基)-3-(4-氯苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。 熔点86-89℃。HPLC纯度：在210-370nm下100％，10.6分钟；斯特拉RP18，3.5u， 150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时 10分钟，保持4分钟。
步骤2：以与实例19步骤2类似的方式，在60℃下将1-(2-溴乙基)-3-(4-氯苯基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(68mg，0.17mmol)和氨(10mL，约7N于甲醇 中)搅拌整夜。纯化后，提供14mg(25％)2-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二 唑-1(3H)-基]乙胺。用乙醚中的1.0M HCl处理游离碱，得到6mg HCl盐。HRMS： C14H14ClN3O2S+H+的计算值324.05680；实验值(ESI，[M+H]+)：324.0566。HPLC纯度： 在210-370nm下91.9％，7.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例58：2-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基乙胺

以与实例20类似的方式，将1-(2-溴乙基)-3-(4-氯苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物(68mg，0.17mmol)和甲胺(15mL，8M于乙醇中)搅拌16小时。纯化 后，提供31mg(53％)2-[3-(4-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基 乙胺。用乙醚中的1.0M HCl处理得到3mg盐。HRMS：C15H16ClN3O2S+H+的计算值 338.07245；实验值(ESI，[M+H]+)：338.0727。HPLC纯度：在210-370nm下100％，7.4 分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液， pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例59：1-(吗啉-2-基甲基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐

步骤1：在冰浴中，将1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(实例5步骤 1，246mg，1.00mmol)、2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(228mg，1.05mmol，1.05 当量)和三苯基膦(289mg，1.10mmol，1.1当量)于四氢呋喃(5mL)中的混合物冷 却到0℃。经由注射器逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.22mL，1.1mmol，1.1当量)。 在加温到室温的同时，将反应混合物搅拌整夜。减压下去除溶剂，并通过艾斯克快速柱 色谱(硅胶，3-30％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到398mg(89％)呈白色泡沫状的 2-[(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯。MS(ESI) m/z 445.9([M+H]+)。
步骤2：向2-[(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)甲基]吗啉-4-甲酸叔丁 酯(385mg，0.864mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中缓慢添加盐酸的醚溶液(1M，10 mL)。使混合物涡动20分钟。在减压下去除所有挥发性物质。将白色沉淀再溶解于最少 量甲醇(约1mL)中。添加异丙基醚，直到溶液略为浑浊。在冷冻器中将混合物冷却到 -30℃。通过倾析收集所形成的白色固体，用己烷洗涤并在真空中干燥，得到327mg(99％) 呈白色粉末状的1-(吗啉-2-基甲基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸 盐。MS(ESI)m/z 345.9([M+H]+)。
实例60：1-[(2R)-吗啉-2-基甲基]-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐 酸盐

步骤1：将外消旋1-(吗啉-2-基甲基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物盐酸盐(实例59，164mg，0.429mmol)溶解于甲醇(4mL)中。将500μL所得溶 液反复注射到超临界流体色谱仪上，且使用下文所述条件单独收集所拆分的基线对映异 构体。在相同超临界流体色谱条件下，使用科洛西尔(Chiralcel)OJ-H 5u，250mm×4.6 mm ID柱，在2.0mL/min流速下使用分析型超临界流体色谱仪(伯格仪器公司(Berger Instruments，Inc.)，特拉华州纽瓦克(Newark，DE))测定各对映异构体的手性纯度。发 现两种对映异构体都为大于99.9％对映异构纯。
SFC仪器：  伯格穆提格雷姆制备型SFC(伯格仪器公司，特拉华州纽瓦克)
柱：       科洛西尔(Chiralcel)OJ-H；5u；250mm L×20mm ID(手性技术公
           司(Chiral Technologies，Inc)，美国宾西法尼亚州埃克斯顿(Exton，PA，
           USA))
柱温：     35℃
SFC调节剂：15％ MeOH/85％ CO2，具有0.2％ DEA
流速：     50mL/min
出口压力： 100巴(bar)
检测器：   220nm下UV检测
步骤2：用盐酸的醚溶液(1M，0.2mL，0.2mmol)处理作为上文手性HPLC分离 的第1峰分离的1-[(2R)-吗啉-2-基甲基]-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 于二氯甲烷(3mL)中的溶液。向所得溶液中添加己烷，直到形成白色粉末，收集所述 白色粉末，用己烷洗涤并在真空中干燥，得到44mg(27％)1-[(2R)-吗啉-2-基甲基]-3- 苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐。任意指定绝对立体化学。MS(ESI) m/z 346.2([M+H]+)。
实例61：1-[(2S)-吗啉-2-基甲基]-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐 酸盐

以与实例60类似的方式，由外消旋1-(吗啉-2-基甲基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物盐酸盐(实例59)制备呈白色粉末形式的1-[(2S)-吗啉-2-基甲基]-3- 苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐，其是作为手性HPLC分离的第2 峰分离(实例60，步骤1)。任意指定绝对立体化学。MS(ESI)m/z 346.2([M+H]+)。
实例62：1-[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 盐酸盐

向1-(吗啉-2-基甲基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐(实例 59，76mg，0.20mmol)于甲醇(2mL)中的溶液中添加甲醛溶液(37％于水中，0.15mL)， 并将混合物搅拌30分钟。逐份添加氰基硼氢化钠(38mg，0.60mmol，3当量)并将混 合物再搅拌3小时。缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，随后添加水(5mL)。将反 应混合物用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(无水 硫酸钠)并浓缩。通过艾斯克快速柱色谱(硅胶，0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化粗液体残 余物，得到70mg(98％)呈无色粘稠液体状的1-[(4-甲基吗啉-2-基)甲基]-3-苯基-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。将此游离碱溶解于二氯甲烷(3mL)中并用盐酸 的醚溶液(1M，0.3mL，0.3mmol)处理。向所得溶液中添加己烷，直到形成白色粉末， 收集所述白色粉末，用己烷洗涤并在真空中干燥，得到76mg(96％)1-[(4-甲基吗啉-2- 基)甲基]-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐。MS(ESI)m/z 360.2 ([M+H]+)。
实例65：3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺

根据通用程序C，使用1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和(3- 羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯制备此化合物。
MS(ESI)m/z 322.1026
HPLC纯度：在210-370nm下98.7％，6.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
实例66：N-乙基-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺

根据通用程序A制备此化合物。
MS(ESI)m/z 350.135
HPLC纯度：在210-370nm下100％，7.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
实例67：4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺

步骤1：向经搅拌的1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(770mg， 2.91mmol)和碳酸铯(1.42g，4.37mmol)于无水二甲基甲酰胺中的溶液中添加1，4- 二溴丁烷(1.72mL，14.6mmol)，并在室温下，在氮气下将溶液搅拌18小时。将反应 物转移到具有乙酸乙酯的分液漏斗中，并用饱和氯化铵溶液、水、盐水洗涤，并干燥 (MgSO4)，过滤，去除溶剂并将物质吸附到二氧化硅上，且使用柱色谱(艾斯克：己烷 中的0-20％乙酸乙酯)纯化，得到呈澄清油状物的1-(4-溴丁基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(960mg，83％产率)。
步骤2：根据通用程序A，由1-(4-溴丁基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物制备4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺。
MS(ESI) m/z 335.0552
HPLC纯度：在210-370nm下100％，10.2分钟；斯特拉RP18，9.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氢铵缓冲液，pH＝9.5，乙腈/MeOH)历时10分钟， 保持4分钟。
实例68：4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺

根据通用程序A，使用1-(4-溴丁基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二 氧化物制备4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺。
MS(ESI) m/z 350.13331
HPLC纯度：在210-370nm下100％，7.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
实例69：3-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1- 胺盐酸盐

步骤1：以与实例6步骤1类似的方式，由2-氯-4-氟苯胺(5.0g，34.5mmol)和 2-氟硝基苯(4.9g，34.5mmmol)制备出5.2gN-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-硝基苯基)胺。
MS(ES)m/z 266.8
步骤2：将N-(2-氯-4-氟苯基)-N-(2-硝基苯基)胺(4.0g，15.0mmol)溶解于乙醇(50 mL)中并添加10％钯/活性碳(250mg)。在氢气氛(50psi)下将混合物振荡2小时。 使混合物滤过硅藻土垫并浓缩，得到N-(2-氯-4-氟苯基)苯-1，2-二胺(3.3g)，将其继续 直接用于下一步骤中。
步骤3：以与通用程序A步骤1类似的方式，用磺酰胺(2.5g，26.0mmol)处理 N-(2-氯-4-氟苯基)苯-1，2-二胺(4.1g，17.3mmol)，提供1-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物(2.1g)。MS(ESI)m/z 296.8(M-H)-。
步骤4：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(0.36g，1.4mmol)、3- 溴丙醇(0.18g，1.4mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.28g，1.4mmol)处理1-(2-氯-4- 氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.25g，0.85mmol)，提供1-(3-溴丙 基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.22g)。
步骤5：以与通用程序A步骤3类似的方式，用甲胺处理1-(3-溴丙基)-3-(2-氯-4- 氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.20g，0.46mmol)，提供3-[3-(2-氯 -4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺盐酸盐(0.18g)。
HRMS：C16H17ClFN3O2S+H+的计算值370.07868；实验值(ESI，[M+H]+)：370.0788
HPLC纯度：在210-370nm下96.7％，7.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例70：3-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺盐酸盐

步骤1：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(0.36g，1.4mmol)、3-BOC 氨基丙醇(0.25g，1.4mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.28g，1.4mmol)处理1-(2-氯 -4-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.25g，0.85mmol)(参看实例69， 步骤3)，提供0.19g产物，将其原样用于下一步骤中。
步骤2将从步骤1分离的残余物溶解于乙醚∶甲醇(10∶1)中并添加2mL于乙醚中 的2N HCl。使溶液静置16小时，此后通过过滤收集固体，提供0.16g 3-[3-(2-氯-4-氟苯 基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺盐酸盐。
HRMS：C15H15ClFN3O2S+H+的计算值356.06303；实验值(ESI，[M+H]+)：356.0631。 HPLC纯度：在210-370nm下99.3％，7.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱， 1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4 分钟。
实例71：1-(2-氯-4-氟苯基)-3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑-2，2-二氧化物

步骤1：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(0.36g，1.4mmol)、2- 溴乙醇(0.16g，1.4mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.28g，1.4mmol)处理1-(2-氯-4- 氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.33g，1.1mmol)(参看实例69步骤 3)，提供0.30g1-(2-溴乙基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
HRMS：C14H11BrClFN2O2S的计算值403.93971；实验值(EI，M+)：403.9386。
步骤2将0.20g(0.5mmol)1-(2-溴乙基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物、0.09g(0.75mmol)顺-2，6-二甲基哌嗪和0.35g(1mmol)碳酸铯溶 解于乙醇中，并加热到90℃历时30小时。在此时间结束时，浓缩溶液并将残余物放于 硅胶垫上，首先用20％乙酸乙酯∶己烷随后用90％氯仿∶甲醇洗脱。浓缩氯仿洗脱液并将 残余物溶解于乙醇中，此后添加2mL于乙醚中的2N HCl。将溶液浓缩到较小体积并用 乙醚湿磨，且通过过滤移出固体，提供0.11g 1-(2-氯-4-氟苯基)-3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲 基哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物二盐酸盐。
MS(ES)m/z 438.9；
HPLC纯度：在210-370nm下95.9％，9.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氢铵缓冲液，pH＝9.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
HRMS：C20H24ClFN4O2S+H+的计算值439.13653；实验值(ESI，[M+H]+)：439.1368。
实例72：1-(2-氯-4-氟苯基)-3-{2-哌嗪-1-基乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二 氧化物

步骤1：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(0.46g，1.5mmol)、4-(2- 羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.33g，1.4mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.32g，1.5 mmol)处理1-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.35g，1.2 mmol)，提供0.30g油状物，将其原样用于下一步骤中。
步骤2以与实例70步骤2类似的方式，将0.3g步骤1的产物转化成0.29g 1-(2- 氯-4-氟苯基)-3-{2-哌嗪-1-基乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物二盐酸盐。
MS(ES)m/z 410.9；HPLC纯度：在210-370nm下98.8％，9.0分钟；斯特拉RP18， 3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氢铵缓冲液，pH＝9.5/ACN+MeOH) 历时10分钟，保持4分钟；HRMS：C18H20ClFN4O2S+H+的计算值411.10523；实验值 (ESI，[M+H]+)：411.1066。
实例73：3-[3-(4-氟-2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙 -1-胺

步骤1：以与实例6步骤1类似的方式，由4-氟-2-甲基苯胺(4.8g，30.9mmol)和 2-氟硝基苯(4.3g，30.9mmol)制备出4.6gN-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(2-硝基苯基)胺。 MS(ES)m/z 266.8
步骤2：以与实例69步骤2类似的方式，使N-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(2-硝基苯基) 胺(4.6g，18.7mmol)进行氢化，得到N-(4-氟-2-甲基苯基)苯-1，2-二胺(4.1g)，将其 继续直接用于下一步骤中。
步骤3：以与通用程序A步骤1类似的方式，用磺酰胺(1.9g，19.6mmol)处理 N-(4-氟-2-甲基苯基)苯-1，2-二胺(3.5g，15.1mmol)，提供1-(4-氟-2-甲基苯基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(1.5g)。
步骤4：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(0.46g，1.7mmol)、3- 溴丙醇(0.24g，1.7mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.35g，1.4mmol)处理1-(4-氟-2- 甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.31g，1.1mmol)，提供1-(3-溴丙 基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.25g)。
步骤5：以与通用程序A步骤3类似的方式，用甲胺处理1-(3-溴丙基)-3-(4-氟-2- 甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.20g，0.46mmol)，提供3-[3-(4- 氟-2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺(0.15g)。HPLC 纯度：在210-370nm下96.3％，7.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。HRMS： C17H20FN3O2S+H+的计算值350.13330；实验值(ESI，[M+H]+)：350.1336。
实例74：3-[3-(4-氟-2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺

步骤1：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(0.36g，1.4mmol)、3-boc 氨基丙醇(0.25g，1.4mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.28g，1.4mmol)处理1-(4-氟 -2-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.25g，0.90mmol)，提供0.23g 产物，将其原样用于下一步骤中。
步骤2将从步骤1分离的残余物溶解于乙醚∶甲醇(10∶1)中并添加2mL于乙醚中 的2N HCl。使溶液静置16小时，此后通过过滤收集固体，提供0.16g3-[3-(4-氟-2-甲基 苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺盐酸盐。
HPLC纯度：在210-370nm下89.8％，7.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C16H18FN3O2S+H+的计算值336.11765；实验值(ESI，[M+H]+)：336.118。
实例75：1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-{2-哌嗪-1-基乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2- 二氧化物

步骤1：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(0.46g，1.5mmol)、4-(2- 羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.33g，1.4mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.32g，1.5 mmol)处理1-(4-氟-2-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.35g，1.3 mmol)，提供0.31g油状物，将其原样用于下一步骤中。
步骤2以与实例72步骤2类似的方式，将0.3g步骤1的产物转化成0.29g1-(4- 氟-2-甲基苯基)-3-{2-哌嗪-1-基乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物二盐酸盐。
MS(ES)m/z 391.0；
HPLC纯度：在210-370nm下98.6％，9.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氢铵缓冲液，pH＝9.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
HRMS：C19H23FN4O2S+H+的计算值391.15985；实验值(ESI，[M+H]+)：391.1604。
实例76：1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物

步骤1：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(0.46g，1.5mmol)、2- 溴乙醇(0.21g，1.4mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.35g，1.7mmol)处理1-(4-氟-2- 甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.35g，1.3mmol)，提供0.32g1-(2- 溴乙基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。HRMS： C15H14BrFN2O2S的计算值383.99434；实验值(EI，M+)：383.9958。
步骤2将0.19g(0.5mmol)1-(2-溴乙基)-3-(4-氟-2-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物、0.09g(0.75mmol)顺-2，6-二甲基哌嗪和0.35g(1mmol)碳酸铯 溶解于乙醇中，并加热到90℃历时30小时。在此时间结束时，浓缩溶液并将残余物放 于硅胶垫上，首先用20％乙酸乙酯∶己烷随后用90％氯仿∶甲醇洗脱。浓缩氯仿洗脱液并 将残余物溶解于乙醇中，此后添加2mL于乙醚中的2N HCl。将溶液浓缩到较小体积并 用乙醚湿磨，且通过过滤移出固体，提供0.11g1-(4-氟-2-甲基苯基)-3-{2-[(3R，5S)-3，5- 二甲基哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物二盐酸盐。
MS(ES)m/z 419.2；
HPLC纯度：在210-370nm下93.4％，9.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氢铵缓冲液，pH＝9.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
HRMS：C21H27FN4O2S+H+的计算值419.19115；实验值(ESI，[M+H]+)：419.1921。
实例77：3-[3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基 丙-1-胺

步骤1：以与实例6步骤1类似的方式，由4-氟-2-甲氧基苯胺(4.3g，30.9mmol) 和2-氟硝基苯(4.3g，30.9mmmol)制备出4.1gN-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-硝基苯基) 胺。
步骤2：以与实例69步骤2类似的方式，使N-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-(2-硝基苯基) 胺(4.2g，18.7mmol)进行氢化，得到N-(4-氟-2-甲氧基苯基)苯-1，2-二胺(3.5g)，将 其继续直接用于下一步骤中。
步骤3：以与通用程序A步骤1类似的方式，用磺酰胺(1.5g，16.3mmol)处理 N-(4-氟-2-甲基苯基)苯-1，2-二胺(3.2g，10.8mmol)，提供1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(1.3g)。
MS(ES)m/z 294.8；
HRMS：C13H11FN2O3S-H+的计算值293.04017；实验值(ESI，[M+H]-)：293.0392
步骤4：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(0.46g，1.7mmol)、3- 溴丙醇(0.24g，1.7mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.35g，1.4mmol)处理1-(4-氟-2- 甲氧基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.41g，1.4mmol)，提供1-(3-溴 丙基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.35g)。
步骤5：以与通用程序A步骤3类似的方式，用甲胺处理1-(3-溴丙基)-3-(4-氟-2- 甲氧基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.20g，0.48mmol)，提供3-[3-(4- 氟-2-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺盐酸盐(0.15 g)。
HPLC纯度：在210-370nm下96.8％，7.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C17H20FN3O3S+H+的计算值366.12822；实验值(ESI，[M+H]+)：366.1283。
实例78：1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3-{2-哌嗪-1-基乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 -2，2-二氧化物

步骤1：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(0.46g，1.5mmol)、4-(2- 羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.33g，1.4mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.32g，1.5 mmol)处理1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.41g，1.4 mmol)(参见实例SABA9步骤3)，提供0.32g油状物，将其原样用于下一步骤中。
步骤2以与实例72步骤2类似的方式，将0.3g步骤1的产物转化成0.30g 1-(4- 氟-2-甲氧基苯基)-3-{2-哌嗪-1-基乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物二盐酸 盐。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，7.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C19H23FN4O3S+H+的计算值407.15476；实验值(ESI，[M+H]+)：407.1552。
实例79：1-[2-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基]-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物

步骤1以与实例76步骤2类似的方式，由0.15g(0.42mmol)1-(2-溴乙基)-3-苯 基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(参看实例127，步骤1)和0.125g(0.63mmol) (1-S，4S-(-)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯制备出0.051g呈油状物的1-[2-(2，5- 二氮杂双环[2.2.1.]庚-2-基)乙基]-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物-4-甲酸 叔丁酯，将其用于下一步骤中。
步骤2以与实例72步骤2类似的方式，由叔丁基-1-[2-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2- 基)乙基]-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物-4-甲酸酯制备1-[2-(2，5-二氮杂 双环[2.2.1]庚-2-基)乙基]-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。
MS(ES)m/z 371.2；
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，7.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例80：5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]戊-1-胺的制备
步骤1：以与通用程序A步骤1类似的方式，用磺酰胺(0.58g，6.0mmol)处理 N-(2-氟苯基)苯-1，2-二胺(1.0g，5.0mmol)，提供0.52g(40％)1-(2-氟苯基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。HRMS：C12H9FN2O2S+Na+的计算值287.02609；实验 值(ESI，[M+Na]+)：287.0263；HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.4分钟；斯特拉 RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液， pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
步骤2：以与实例18步骤1类似的方式，用碳酸铯(0.37g，1.1mmol)和1，5二溴 戊烷(0.62mL，4.5mmol)处理1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.30 g，1.1mmol)，制备出0.32g(69％)1-(5-溴戊基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物。HRMS：C17H18BrFN2O2S+H+的计算值413.03291；实验值(ESI， [M+H]+)：413.0；HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，10.9分钟；斯特拉RP18，3.5u， 150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时 10分钟，保持4分钟。
步骤3：以与实例2类似的方式，用氨(10mL)处理1-(5-溴戊基)-3-(2-氟苯基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.08g，0.19mmol)，提供0.06g(98％)5-[3-(2- 氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]戊-1-胺。MS(ES)m/z 350.0；HRMS： C17H20FN3O2S+H+的计算值：350.13330；实验值(ESI，[M+H]+)：350.1338；HPLC纯度： 在210-370nm下96.3％，8.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(碳酸氢铵缓冲液，pH＝9.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。

实例81：5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基戊-1-胺的 制备
以与通用程序A步骤3类似的方式，用甲胺(10mL)处理1-(5-溴戊基)-3-(2-氟苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.08g，0.19mmol)，提供0.06g(94％) 5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基戊-1-胺。MS(ES) m/z 364.0；HRMS：C18H22FN3O2S+H+的计算值：364.14895；实验值(ESI，[M+H]+)：364.1494； HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱， 1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氢铵缓冲液，pH＝9.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4 分钟。

实例82：5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基戊-1- 胺的制备
以与通用程序A步骤3类似的方式，用二甲胺(10mL)处理1-(5-溴戊基)-3-(2-氟 苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.08g，0.19mmol)，提供0.06g(94％) 5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基戊-1-胺。MS(ES) m/z 377.5；HRMS：C19H24FN3O2S+H+的计算值：378.16460；实验值(ESI，[M+H]+)： 378.1649；HPLC纯度：在210-370nm下96.8％，9.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6 mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氢铵缓冲液，pH＝9.5/ACN+MeOH)历时10分钟， 保持4分钟。

实例83：2-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙胺的 制备
步骤1：以与通用程序A步骤1类似的方式，用磺酰胺(0.58g，6.0mmol)处理 N-(2-氟苯基)苯-1，2-二胺(1.0g，5.0mmol)，提供0.52g(40％)1-(2-氟苯基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。HRMS：C12H9FN2O2S+Na+的计算值287.02609；实验 值(ESI，[M+Na]+)：287.0263；HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.4分钟；斯特拉 RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液， pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
步骤2：以与实例18步骤1类似的方式，用碳酸铯(0.27g，0.83mmol)和1-溴-2-(2- 溴-乙氧基)-乙烷(0.03mL，3.3mmol)处理1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物(0.22g，0.83mmol)，提供0.23g(67％)1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2-氟苯基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。HRMS：C16H16BrFN2O3S+H+的计算值415.01218； 实验值(ESI，[M+H]+)：415.0127；HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，10.1分钟；斯 特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液， pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
步骤3：以与实例2类似的方式，用氨(10mL)处理1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2- 氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.07g，0.16mmol)，制备出0.04g (71％)2-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙胺。MS(ES) m/z 351.9；HRMS：C16H18FN3O3S+H+的计算值：352.11257；实验值(ESI，[M+H]+)： 352.1128；HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150× 4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氢铵缓冲液，pH＝9.5/ACN+MeOH)历时10 分钟，保持4分钟。

实例84：2-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基 乙胺的制备
以与通用程序A步骤3类似的方式，用甲胺(10mL)处理1-[2-(2-溴乙氧基)乙 基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.07g，0.16mmol)，提供0.05 g(95％)2-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙胺。 MS(ES)m/z 366.0；HRMS：C17H20FN3O3S+H+的计算值：366.12822；实验值(ESI， [M+H]+)；366.1285；HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.4分钟；斯特拉RP18， 3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氢铵缓冲液，pH＝9.5/ACN+MeOH) 历时10分钟，保持4分钟。

实例85：2-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N，N-二 甲基乙胺的制备
以与通用程序A步骤3类似的方式，用二甲胺(10mL)处理1-[2-(2-溴乙氧基)乙 基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.07g，0.16mmol)，提供0.05 g(95％)2-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N，N-二甲基 乙胺。MS(ES)m/z 380.0；HRMS：C18H22FN3O3S+H+的计算值：380.14387；实验值(ESI， [M+H]+)：380.1443；HPLC纯度：在210-370nm下98.1％，9.1分钟；斯特拉RP18，3.5u， 150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氢铵缓冲液，pH＝9.5/ACN+MeOH)历 时10分钟，保持4分钟。

步骤86：1-{2-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙基}-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物的制备
以与通用程序A步骤3类似的方式，用2，6-二甲基-哌嗪(0.06g，0.54mmol)处理 1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.07g， 0.18mmol)，提供0.07g(92％)1-{2-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙氧基]乙基}-3-(2-氟苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 449.0；HRMS：C22H29FN4O3S +H+的计算值：449.20171；实验值(ESI，[M+H]+)：449.202；HPLC纯度：在210-370nm 下98.4％，7.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲 酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。

步骤87：1-[5-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)戊基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物的制备
以与通用程序A步骤3类似的方式，用2，6-二甲基-哌嗪(0.06g，0.54mmol)处理 1-(5-溴戊基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.07g，0.18mmol)， 提供0.08g(88％)1-[5-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)戊基1-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 447.0；HRMS：C23H31FN4O2S+H+的计算值：447.22245； 实验值(ESI，[M+H]+)：447.2234且HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，7.9分钟；斯 特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液， pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例88、89和90：4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基 氨基)丁-2-醇：

步骤1：将1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.45g，1.7mmol) 溶解于四氢呋喃(20mL)中，且添加三苯基膦(0.54g，2mmol)，随后添加3-丁烯-1- 醇(0.16mL，1.87mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.39g，2mmol)。在23℃下将混合 物搅拌18小时。浓缩混合物且经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷中的 0-50％乙酸乙酯梯度)纯化，得到0.44g 1-(丁-3-烯基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物。
HPLC纯度：在210-370nm下99.1％，8.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤2：23℃下，将1-(丁-3-烯基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物(0.44g，1.64mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。添加3-氯过氧苯甲酸 (3-chlorobenzoperoxoic acid)(1.02g，3.9mmol)且使混合物搅拌18小时，随后过滤并 浓缩。用EtOAc稀释残余物并用10％NaHCO3溶液随后盐水洗涤。用Na2SO4干燥后， 浓缩溶液，随后将300mg残余物溶解于10mL MeNH2溶液(8M于EtOH中)中。将溶 液在微波容器中于100℃下照射3分钟。浓缩反应混合物，随后将其直接装载于硅胶上， 并经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，二氯甲烷中的0-10％7M氨/MeOH溶液 梯度)纯化，得到300mg外消旋4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇。
HRMS：C17H15FN2O+H+的计算值366.1288；实验值(ESI，[M+H]+)：366.1279
HPLC纯度：在210-370nm下100％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤3：将约300mg外消旋4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇溶解于4mL甲醇中。将200μL所得溶液反复注射到超临界流 体色谱仪上，且使用下文所述条件单独收集所拆分的基线对映异构体。在相同超临界流 体色谱条件下，使用am，250mm×4.6mm ID柱，在2.0mL/min流速下使用科洛派克 AS-H5(Chiralpak AS-H 5)分析型超临界流体色谱仪(伯格仪器公司(Berger Instruments， Inc.)，特拉华州纽瓦克(Newark，DE))测定各对映异构体的手性纯度。发现两种对映 异构体都为大于99.9％对映异构纯。
SFC仪器：  伯格穆提格雷姆制备型SFC(伯格仪器公司，特拉华州纽瓦克)
柱：       克罗派克AS-H；5μm；250mm L×20mm ID(手性技术公司(Chiral
           Technologies，Inc)，宾西法尼亚州埃克斯顿(Exton，PA))
柱温：     35℃
SFC调节剂：18％ MeOHw 0.2％ DMEA
流速：     50mL/min
出口压力： 100巴(bar)
检测器：   220nm下UV检测
实例90(不对称合成)：(S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇：

步骤1：向N1-(2-氟苯基)苯-1，2-二胺1(1g，5mmol)于甲醇(100mL)中的溶液 中添加醛(0.72g，5mmol)，随后乙酸(0.12mL，2mmol)和氰基硼氢化钠(3.15g， 50mmol)。在23℃下将反应物搅拌8小时，随后添加NaHCO3溶液(50mL)。用EtOAC (3×)萃取混合物且用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。经由HPLC(SFC， 10％ MeOH于CO2中，20×250mm克罗马斯CN(Kromasil CN))纯化残余物，得到0.74 g(68％)呈澄清油状物的所需产物2。
HPLC纯度：在210-370nm下99.4％，10.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤2：在0℃下，向2(0.53g，1.6mmol)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加 三乙胺(0.68mL，4.8mmol)，随后逐滴添加亚硫酰氯(0.17ml，2.4mmol)。使反应物 搅拌0.5小时，随后用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥后，浓缩溶液， 随后经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，0-50％ EtOAc梯度)纯化，得到0.56 g(93％)呈澄清油状物的3。
HRMS：C19H21FN2O3S+H+的计算值377.1330；实验值(ESI，[M+H]+)，377.1331
HPLC纯度：在210-370nm下53.4％(不稳定)，3.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150 ×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10 分钟，保持4分钟。
步骤3：0℃下，将3(0.46g，1.22mmol)溶解于乙腈/水(1∶1，20mL)中。添加 高碘酸钠(0.39g，1.8mmol)，随后添加RuCl3(H2O)x(11mg，催化)且将混合物搅拌 1小时，随后滤过硅藻土。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，随后用Na2SO4 干燥并且浓缩。经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，0-50％ EtOAc梯度)纯化 残余物，得到0.45g(94％)呈澄清油状物的4。
HRMS：C19H21FN2O4S+H+的计算值393.128；实验值(ESI，[M+H]+)，393.1279
HPLC纯度：在210-370nm下100％，10分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤4：23℃下，将4(0.425g，1.1mmol)溶解于THF(20mL)中。逐滴添加2N HCl(10mL)且将混合物搅拌4小时，随后缓慢添加饱和NaHCO3溶液。用CH2Cl2(4×) 萃取混合物且用盐水洗涤合并的层，用Na2SO4干燥并浓缩。经由艾斯克色谱仪(雷迪 色谱柱，二氧化硅，0-100％ EtOAc梯度)纯化残余物，得到0.325g(85％)呈澄清油状 物的5。
HRMS：C16H17FN2O4S+H+的计算值353.0966；实验值(ESI，[M+H]+)，353.0969。HPLC 纯度：在210-370nm下100％，7.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
步骤5：0℃下，将5(0.29g，0.82mmol)溶解于CH2Cl2(15mL)中。添加三乙 胺(0.14mL，0.99mmol)，随后添加对甲苯磺酰氯(0.17g，0.9mmol)。在0℃下将混 合物搅拌1小时，随后使其经6小时加温到23℃。用水、10％HCl溶液、NaHCO3和盐 水洗涤反应物。用Na2SO4干燥并浓缩后，经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅， 0-60％ EtOAc梯度)纯化残余物，得到0.229g(55％)呈澄清油状物的6。
HRMS：C23H23FN2O6S2+H+的计算值507.1054；实验值(ESI，[M+H]+)，507.1056。
HPLC纯度：在210-370nm下98.5％，10.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，Ph＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟， 保持4分钟。
步骤6：23℃下，将6(0.2g，0.4mmol)溶解于MeOH/THF(1∶1，10mL)中。 添加碳酸钾(0.06g，0.43mmol)且在23℃下将反应物搅拌18小时，随后用CH2Cl2(20 mL)稀释。将反应物用水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，且经由艾斯克色谱仪(雷迪色 谱柱，二氧化硅，0-50％ EtOAc梯度)纯化，得到0.08g(60％)呈澄清油状物的7。
HRMS：C16H15FN2O3S+H+的计算值335.086；实验值(ESI，[M+H]+)，335.0863。
HPLC纯度：在210-370nm下98.4％，9.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤7：将7(0.08g，0.23mmol)溶解于MeNH2溶液(8M于EtOH中，10mL) 中。将溶液加热到60℃历时1小时。将反应混合物冷却并浓缩，随后直接装载到硅胶上 并经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，MeOH/二氯甲烷中0-100％的10％ 7M氨 梯度)纯化，得到0.08g(95％)呈泡沫状油状物的8。将其溶解于CH2Cl2(5mL)中 并添加HCl(4N于二噁烷中，0.11mL)。在23℃下搅拌30分钟后，浓缩混合物，随后 将其再溶解于CH2Cl2(2mL)中，且添加叔丁基甲基醚，直到溶液接近浑浊。使溶液在 23℃静置数小时，直到形成晶体。通过过滤收集这些晶体，且在真空下干燥。
HRMS：C16H15FN2O3S+H+的计算值366.1282；实验值(ESI，[M+H]+)，366.1287。
HPLC纯度：在210-370nm下100％，6.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟， 保持4分钟。
实例91：1-氨基-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇：

步骤1：23℃下，将1-(丁-3-烯基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物(0.44g，1.64mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。添加3-氯过氧苯甲酸(1.02g， 3.9mmol)且使混合物搅拌18小时，随后过滤并浓缩。用EtOAc稀释残余物并用10％ NaHCO3溶液随后盐水洗涤。用Na2SO4干燥后，浓缩溶液，随后将50mg残余物溶解于 2mL NH3溶液(7M于EtOH中)中。将溶液在微波容器中于100℃下照射3分钟。浓 缩反应混合物，随后将其直接装载于硅胶上，并经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧 化硅，二氯甲烷中的0-10％ 7M氨/MeOH溶液梯度)纯化，得到20mg 1-氨基-4-[3-(2- 氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇。
HRMS：C17H15FN2O+H+的计算值352.1131；实验值(ESI，[M+H]+)：352.1129
HPLC纯度：在210-370nm下89.4％，6.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例92：(2R)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲基丙-1- 胺：

步骤1：以与实例99步骤1类似的方式，由1-[(2S)-3-溴-2-甲基丙基]-3-(2-氟苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物、邻苯二甲酰亚胺钾和甲基肼制备 (2R)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲基丙-1-胺，得到所需产 物。
HRMS：C17H15FN2O+H+的计算值336.1182；实验值(ESI，[M+H]+)：336.1178
HPLC纯度：在210-370nm下99.1％，7.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例93：(2S)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲基丙-1- 胺：

步骤1：以与实例99步骤1类似的方式，由1-[(2R)-3-溴-2-甲基丙基]-3-(2-氟苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物、邻苯二甲酰亚胺钾和甲基肼制备 (2S)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲基丙-1-胺，得到所需产 物。
HRMS：C17H15FN2O+H+的计算值336.1182；实验值(ESI，[M+H]+)：336.1177
HPLC纯度：在210-370nm下100％，7.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例94：4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-胺：

步骤1：以与实例99步骤1类似的方式，由1-(3-溴丁基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物、邻苯二甲酰亚胺钾和甲基肼制备4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代 -2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-胺，得到所需产物。
HRMS：C17H15FN2O+H+的计算值336.1182；实验值(ESI，[M+H]+)：336.118
HPLC纯度：在210-370nm下91.2％，7.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例95：3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺：

步骤1：将1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.2g，0.8mmol) 溶解于四氢呋喃(10mL)中，且添加三苯基膦(0.54g，0.9mmol)，随后添加4-溴丁 -2-醇(0.14mL，0.9mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.18g，0.9mmol)。在23℃下将 混合物搅拌18小时。浓缩混合物且经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷 中的0-50％乙酸乙酯梯度)纯化，得到0.22g 1-(3-溴-1-甲基丙基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
HRMS：C17H15FN2O的计算值，准确质量：398.0100；实验值(ESI，[M+])：398.0102
HPLC纯度：在210-370nm下96.4％，10.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤2：将1-(3-溴-1-甲基丙基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物(0.04g，0.09mmol)溶解于2mL MeNH2溶液(8M于EtOH中)中。将溶液在微波 容器中于100℃下照射3分钟。浓缩反应混合物，随后将其直接装载于硅胶上，并经由 艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，二氯甲烷中的0-10％ 7M氨/MeOH溶液梯度) 纯化，得到44mg 3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1- 胺。
HRMS：C17H15FN2O+H+的计算值350.1339；实验值(ESI，[M+H]+)：350.1335
HPLC纯度：在210-370nm下97％，7.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例96：4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-胺：

步骤1：以与实例95步骤1类似的方式，由1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物和3-溴丁-1-醇制备1-(3-溴丁基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物，得到0.27g所需产物。
HRMS：C17H15FN2O的计算值，准确质量：398.0100；实验值(ESI，[M+])：398.0106
HPLC纯度：在210-370nm下93.6％，10.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤2：以与实例95步骤2类似的方式，由1-(3-溴丁基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物和MeNH2溶液(8M于EtOH中)制备4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二 氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-胺，得到51mg所需产物。
HRMS：C17H15FN2O+H+的计算值350.1339；实验值(ESI，[M+H]+)：350.1338
HPLC纯度：在210-370nm下100％，7.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例97：(2R)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，2-二甲基丙 -1-胺：

步骤1：以与实例95步骤1类似的方式，由1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物和(S)-3-溴-2-甲基丙-1-醇制备1-[(2S)-3-溴-2-甲基丙基]-3-(2-氟苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物，得到0.26g所需产物。
HRMS：C17H15FN2O的计算值，准确质量：398.0100；实验值(ESI，[M+])：398.0111
HPLC纯度：在210-370nm下100％，10.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤2：以与实例95步骤2类似的方式，由1-[(2S)-3-溴-2-甲基丙基]-3-(2-氟苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和MeNH2溶液(8M于EtOH中)制备 (2R)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，2-二甲基丙-1-胺，得到65 mg所需产物。
HRMS：C17H15FN2O+H+的计算值350.1339；实验值(ESI，[M+H]+)：350.1335
HPLC纯度：在210-370nm下97.6％，7.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例98：(2S)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，2-二甲基丙 -1-胺：

步骤1：以与实例95步骤1类似的方式，由1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物和(R)-3-溴-2-甲基丙-1-醇制备1-[(2R)-3-溴-2-甲基丙基]-3-(2-氟苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物，得到0.27g所需产物。
HRMS：C17H15FN2O的计算值，准确质量：398.0100；实验值(ESI，[M+])：398.0103
HPLC纯度：在210-370nm下100％，10.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤2：以与实例95步骤2类似的方式，由1-[(2R)-3-溴-2-甲基丙基]-3-(2-氟苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和MeNH2溶液(8M于EtOH中)制备 (2S)-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，2-二甲基丙-1-胺，得到65 mg所需产物。
HRMS：C17H15FN2O+H+的计算值350.1339；实验值(ESI，[M+H]+)：350.1337
HPLC纯度：在210-370nm下98.1％，7.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例99：3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺：

步骤1：在微波容器中，将1-(3-溴-1-甲基丙基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物(0.1g，0.25mmol)溶解于二甲基甲酰胺(2mL)中，并添加邻苯二 甲酰亚胺钾(0.06g，0.3mmol)。在100℃下将混合物照射3分钟。冷却后，将混合物 用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤，随后用Na2SO4干燥。浓缩后，将残余物溶解于MeOH (5mL)中，添加甲基肼(0.06g，1.25mmol)并将混合物加热到回流历时5小时。冷 却后，浓缩反应物并添加水(10ml)，随后添加乙酸(达到pH4)。1小时后，过滤混合 物并用NaOH将其碱化到pH 14，随后用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机萃取液，用Na2SO4 干燥，并经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，二氯甲烷中的0-10％7M氨/MeOH 溶液梯度)纯化，得到32mg 3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N- 甲基丁-1-胺。
HRMS：C17H15FN2O+H+的计算值336.1182；实验值(ESI，[M+H]+)：336.1182
HPLC纯度：在210-370nm下100％，7.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例100：1-苯基-3-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐

以与实例59步骤1类似的方式，由1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 (实例5步骤1)和N-Boc-4-哌啶甲醇制备出呈白色泡沫状物的4-[(2，2-二氧代-3-苯基 -2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 344.1([M+H-Boc]+)。
以与实例59步骤2类似的方式，由4-[(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备出呈浅黄色粉末状的1-苯基-3-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐。MS(ESI)m/z 343.8([M+H]+)。
实例101：1-(2，6-二氟苯基)-3-(吗啉-2-基甲基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物盐酸盐

步骤1：以与实例59步骤1类似的方式，由1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物(实例48步骤3)和2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯制备出呈白色泡 沫状物的2-{[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}吗啉-4-甲酸 叔丁酯。MS(ESI)m/z 382.0([M+H-Boc]+)。
步骤2：以与实例59步骤2类似的方式，由2-{[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁酯制备出呈浅黄色粉末状的1-(2，6-二氟苯 基)-3-(吗啉-2-基甲基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐。MS(ESI)m/z 382.1([M+H]+)。实例102：1-(2，6-二氟苯基)-3-[(2R)-吗啉-2-基甲基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐

步骤1：将外消旋2-{[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基} 吗啉-4-甲酸叔丁酯(实例101步骤1，119mg，0.247mmol)溶解于甲醇(3mL)中。 将300μL所得溶液反复注射到超临界流体色谱仪上，且使用下文所述条件单独收集所 拆分的基线对映异构体。在相同超临界流体色谱条件下，使用科洛派克AD-H(Chiralpak AD-H)，5u，250mm×4.6mm ID柱，在2.0mL/min流速下使用分析型超临界流体色谱 仪(伯格仪器公司(Berger Instruments，Inc.)，特拉华州纽瓦克(Newark，DE))测定各 对映异构体的手性纯度。发现两种对映异构体都为大于99.9％对映异构纯。任意指定两 种对映异构体的绝对立体化学。
SFC仪器：  伯格穆提格雷姆制备型SFC(伯格仪器公司，特拉华州纽瓦克)柱：
           科洛派克(Chiralpak)AD-H；5u；250mm L×20mm ID(手性技术公
           司(Chiral Technologies，Inc)，美国宾西法尼亚州埃克斯顿(Exton，PA，
           USA))
柱温：     35℃
SFC调节剂：10％MeOH/90％ CO2
流速：     50mL/min
出口压力： 100巴(bar)
检测器：   220nm下UV检测
步骤2：以与实例59步骤2类似的方式，由(2R)-2-{[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代 -2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(任意指定绝对立体化学)制备出 呈浅黄色粉末状的1-(2，6-二氟苯基)-3-[(2R)-吗啉-2-基甲基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物盐酸盐，其是作为上述手性HPLC分离(步骤1)的第1峰分离。MS(ESI) m/z 382.1([M+H]+)。
实例103：1-(2，6-二氟苯基)-3-[(2S)-吗啉-2-基甲基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物盐酸盐

以与实例59步骤2类似的方式，由(2S)-2-{[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并 噻二唑-1(3H)-基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁酯(任意指定绝对立体化学)制备出呈浅黄色粉 末状的1-(2，6-二氟苯基)-3-[(2S)-吗啉-2-基甲基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 盐酸盐，其是作为实例102步骤1的手性HPLC分离的第2峰分离。MS(ESI)m/z 382.1 ([M+H]+)。
实例104：1-(2，3-二氟苯基)-3-(吗啉-2-基甲基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物盐酸盐

以与实例59步骤1类似的方式，由1-(2，3-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物(实例49步骤3)和2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯制备出呈白色粉末状的 2-{[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁酯。 MS(ESI)m/z 381.9([M+H-Boc]+)。
以与实例59步骤2类似的方式，由2-{[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二 唑-1(3H)-基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁酯制备出呈白色粉末状的1-(2，3-二氟苯基)-3-(吗啉 -2-基甲基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐。MS(ESI)m/z 382.1 ([M+H]+)。
实例105：1-(吗啉-2-基甲基)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物盐酸盐

以与实例59步骤1类似的方式，由1-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物(实例53步骤3)和2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯制备出呈白色粉 末状的2-({2，2-二氧代-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}甲基)吗啉-4- 甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 429.9([M+H-Boc]+)。
以与实例59步骤2类似的方式，由2-({2，2-二氧代-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基}甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯制备出呈褐色粉末状的1-(吗啉-2-基甲 基)-3-[2-(三氟甲氧基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐。MS(ESI)m/z 430.1([M+H]+)。
实例106：1-苯基-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸 盐

以与实例59步骤1类似的方式，由1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 (实例5步骤1)和N-Boc-4-哌啶乙醇制备出呈白色泡沫状物的4-[2-(2，2-二氧代-3-苯基 -2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 358.1([M+H-Boc]+)。
以与实例59步骤2类似的方式，由4-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备出呈白色粉末状的1-苯基-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐。MS(ESI)m/z 358.0([M+H]+)。
实例107：1-苯基-3-(2-哌啶-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐 酸盐

以与实例59步骤1类似的方式，由1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 (实例5步骤1)和4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备出呈无色粘稠液体状的 4-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI) m/z 459.0([M+H]+)。
以与实例59步骤2类似的方式，由4-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备出呈灰白色固体状的1-苯基-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二 氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。MS(ESI)m/z 359.2([M+H]+)。
实例108：4-氟-3-苯基-1-(哌啶-4-基甲基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐 酸盐

以与实例59步骤1类似的方式，由7-氟-1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物(实例44步骤3)和N-Boc-4-哌啶甲醇制备出呈白色粉末状的4-[(4-氟-2，2-二氧代 -3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI) m/z 361.9 ([M+H-Boc]+)。
以与实例59步骤2类似的方式，由4-[(4-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备出呈白色晶体状的4-氟-3-苯基-1-(哌啶-4-基甲 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐。MS(ESI)m/z 361.9([M+H]+)。
实例109：4-氟-3-苯基-1-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 盐酸盐

以与实例59步骤1类似的方式，由7-氟-1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物(实例44步骤3)和N-Boc-4-哌啶乙醇制备出呈无色粘稠液体状的4-[2-(4-氟-2，2- 二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 376.0 ([M+H-Boc]+)。
以与实例59步骤2类似的方式，由4-[2-(4-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备出呈灰色晶体状的4-氟-3-苯基-1-(2-哌啶-4-基乙 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐。MS(ESI) m/z 375.8([M+H]+)。
实例110：4-氟-3-苯基-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 二盐酸盐

以与实例59步骤1类似的方式，由7-氟-1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物(实例44步骤3)和4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备出呈无色粘稠液体状的 4-[2-(4-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS (ESI)m/z 477.0([M+H]+)。
以与实例59步骤2类似的方式，由4-[2-(4-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基)乙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备出呈灰白色固体状的4-氟-3-苯基-1-(2-哌嗪-1-基 乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。MS(ESI)m/z 377.2([M+H]+)。
实例111：4-氟-3-(吗啉-2-基甲基)-1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐 酸盐

以与实例59步骤1类似的方式，由4-氟-1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物(实例42步骤3)和2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯制备出呈白色粉末状的2-[(7- 氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 364.1([M+H-Boc]+)。
以与实例59步骤2类似的方式，由2-[(7-氟-2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基)甲基]吗啉-4-甲酸叔丁酯制备出呈白色晶体状的4-氟-3-(吗啉-2-基甲基)-1-苯 基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐。MS(ESI)m/z 364.1([M+H]+)。
实例112：1-苯基-3-(3-哌啶-4-基丙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸 盐

以与实例59步骤1类似的方式，由1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 (实例5步骤1)和4-(3-羟基丙基)四氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁酯制备出呈无色粘稠液体状 的4-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS (ESI)m/z 372.2([M+H-Boc]+)。
以与实例59步骤2类似的方式，由4-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基)丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备出呈褐色粉末状的1-苯基-3-(3-哌啶-4-基丙基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐。MS(ESI)m/z 371.9([M+H]+)。
实例113：1-苯基-3-(2-哌啶-2-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸 盐

以与实例59步骤1类似的方式，由1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 (实例5步骤1)和Boc-2-(2-哌啶基)乙醇制备出呈无色粘稠液体状的2-[2-(2，2-二氧代-3- 苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 358.2 ([M+H-Boc]+)。
以与实例59步骤2类似的方式，由2-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备出呈乳白色固体状的1-苯基-3-(2-哌啶-2-基乙基)-1，3-二 氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐。HRMS：C19H23N3O2S+H+的计算值358.1584； 实验值(ESI，[M+H]+)：358.1588。
实例114：3-[3-(3-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺盐 酸盐

以与通用程序D步骤1类似的方式，由3-氯苯胺和1-氟-2-硝基苯制备出呈橙色固 体状的N-(3-氯苯基)-2-硝基苯胺。MS(ESI)m/z 248.8([M+H]+)。
以与通用程序D步骤2类似的方式，由N-(3-氯苯基)-2-硝基苯胺制备出呈灰白色固 体状的N-(3-氯苯基)苯-1，2-二胺。HRMS：C12H11ClN2+H+的计算值219.0684；实验值(ESI， [M+H]+)：219.0662。
以与通用程序D步骤3类似的方式，由N-(3-氯苯基)苯-1，2-二胺制备出呈白色晶体 状的1-(3-氯苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 278.8([M-H]-)。
以与通用程序D步骤4类似的方式，由1-(3-氯苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物和3-溴-1-丙醇制备出呈无色粘稠液体状的1-(3-溴丙基)-3-(3-氯苯基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 337.0([M+H-SO2]+)。
以与通用程序D步骤5类似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(3-氯苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑-2，2-二氧化物制备出呈白色晶体状的3-[3-(3-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并 噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。MS(ESI)m/z 352.1([M+H]+)。HRMS： C16H18ClN3O2S+H+的计算值352.0881；实验值(ESI，[M+H]+)：352.0877。
实例115：1-(2，6-二氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物盐酸盐

以与实例59步骤1类似的方式，由1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物(实例48步骤3)和N-Boc-4-哌啶乙醇制备出呈无色粘稠液体状的4-{2-[3-(2，6- 二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI) m/z 394.2([M+H-Boc]+)。
以与实例59步骤2类似的方式，由4-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻 二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯制备出呈白色晶体状的1-(2，6-二氟苯基)-3-(2-哌 啶-4-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐。MS(ESI)m/z 394.3 ([M+H]+)。HRMS：C19H21F2N3O2S+H+的计算值394.1395；实验值(ESI，[M+H]+)： 394.1382。
实例116：1-(2，6-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物二盐酸盐

以与实例59步骤1类似的方式，由1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物(实例48步骤3)和4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备出呈白色固体状的 4-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。 MS(ESI)m/z 495.1([M+H]+)。HRMS：C23H28F2N4O4S+H+的计算值495.1872；实验值(ESI， [M+H]+)：495.1871。
以与实例59步骤2类似的方式，由4-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻 二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备出呈褐色固体状的1-(2，6-二氟苯基)-3-(2-哌 嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。MS(ESI)m/z 394.6 ([M+H]+)。HRMS：C18H20F2N4O2S+H+的计算值395.1348；实验值(ESI，[M+H]+)： 395.1362。
实例117：1-苯基-3-(哌啶-3-基甲基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐

步骤1：以与实例59步骤1类似的方式，由1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物(实例5步骤1)和3-羟基甲基-1-N-Boc-哌啶制备出呈白色胶状物的3-[(2，2- 二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 344.1 ([M+H-Boc]+)。
步骤2：以与实例59步骤2类似的方式，由3-[(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二 唑-1(3H)-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备出呈白色晶体状的1-苯基-3-(哌啶-3-基甲 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐。MS(ESI)m/z 344.0([M+H]+)。 HRMS：C18H21N3O2S+H+的计算值344.1427；实验值(ESI，[M+H]+)：344.1425。
实例118：1-苯基-3-[(3R)-哌啶-3-基甲基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐 酸盐

步骤1：将外消旋3-[(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)甲基]哌啶-1-甲 酸叔丁酯(实例117步骤1，163mg，0.367mmol)溶解于甲醇(4mL)中。将300μL 所得溶液反复注射到超临界流体色谱仪上，且使用下文所述条件单独收集所拆分的基线 对映异构体。在相同超临界流体色谱条件下，使用科洛派克(Chiralpak)AD-H，5u， 250mm×4.6mm ID柱，在2.0mL/min流速下使用分析型超临界流体色谱仪(伯格仪器 公司(Berger Instruments，Inc.)，特拉华州纽瓦克(Newark，DE))测定各对映异构题的 手性纯度。发现两种对映异构体都为大于99.7％对映异构纯。任意指定两种对映异构体 的绝对立体化学。
SFC仪器：  伯格穆提格雷姆制备型SFC(伯格仪器公司，特拉华州纽瓦克)
柱：       科洛派克(Chiralpak)AD-H；5u；250mm L×20mm ID(手性技术公
           司(Chiral Technologies，Inc)，美国宾西法尼亚州埃克斯顿(Exton，PA，
           USA))
柱温：     35℃
SFC调节剂：10％MeOH/90％CO2
流速：     50mL/min
出口压力： 100巴(bar)
检测器：   220nm下UV检测
步骤2：以与实例59步骤2类似的方式，由(3R)-3-[(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并 噻二唑-1(3H)-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(任意指定绝对立体化学)制备出呈褐色固体 状的1-苯基-3-[(3R)-哌啶-3-基甲基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐，其 是作为上述手性HPLC分离(步骤1)的第1峰分离。HRMS：C18H21N3O2S+H+的计算 值344.1427；实验值(ESI，[M+H]+)：344.1437。
实例119：1-苯基-3-[(3S)-哌啶-3-基甲基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐 酸盐

以与实例59步骤2类似的方式，由(3S)-3-[(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(任意指定绝对立体化学)制备出呈褐色固体状的1- 苯基-3-[(3S)-哌啶-3-基甲基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐，其是作为 实例118步骤1的手性HPLC分离的第2峰分离。HRMS：C18H21N3O2S+H+的计算值 344.1427；实验值(ESI，[M+H]+)：344.1442。
实例120：1-苯基-3-(2-哌啶-3-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸 盐

步骤1：以与实例59步骤1类似的方式，由1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物(实例5步骤1)和1-N-Boc-哌啶-3-乙醇制备出呈黄色粘稠液体状的3-[2-(2，2- 二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 358.1 ([M+H-Boc]+)。
步骤2：以与实例59步骤2类似的方式，由3-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二 唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯制备出呈白色晶体状的1-苯基-3-(2-哌啶-3-基乙 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐。MS(ESI)m/z 358.1([M+H]+)。 HRMS：C19H23N3O2S+H+的计算值358.1584；实验值(ESI，[M+H]+)：358.1587。
实例121：1-苯基-3-{2-[(3S)-哌啶-3-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物盐酸盐

步骤1：将外消旋3-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-1- 甲酸叔丁酯(实例120步骤1，164mg，0.358mmol)溶解于甲醇(4mL)中。将300μL 所得溶液反复注射到超临界流体色谱仪上，且使用下文所述条件单独收集所拆分的基线 对映异构体。在相同超临界流体色谱条件下，使用科洛派克(Chiralpak)AD-H，5u， 250mm×4.6mm ID柱，在2.0mL/min流速下使用分析型超临界流体色谱仪(伯格仪器 公司(Berger Instruments，Inc.)，特拉华州纽瓦克(Newark，DE))测定各对映异构题的 手性纯度。发现一种对映异构体(第1峰)为99.5％对映异构纯，且发现另一对映异构 体(第2峰)为98.1％对映异构纯。任意指定两种对映异构体的绝对立体化学。
SFC仪器：  伯格穆提格雷姆制备型SFC(伯格仪器公司，特拉华州纽瓦克)
柱：       科洛派克AD-H；5u；250mm L×20mm ID(手性技术公司，美国宾
           西法尼亚州埃克斯顿)
柱温：     35℃
SFC调节剂：10％ MeOH/90％ CO2
流速：     50mL/min
出口压力： 100巴(bar)
检测器：   220nm下UV检测
步骤2：以与实例59步骤2类似的方式，由(3S)-3-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并 噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(任意指定绝对立体化学)制备出呈白色粉末 状的1-苯基-3-{2-[(3S)-哌啶-3-基乙基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐， 其是作为上述手性HPLC分离(步骤1)的第1峰分离。HRMS：C19H23N3O2S+H+的计 算值358.1584；实验值(ESI，[M+H]+)：358.1595。
实例122：1-苯基-3-{2-[(3R)-哌啶-3-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物盐酸盐

以与实例59步骤2类似的方式，由(3R)-3-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基)乙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(任意指定绝对立体化学)制备出呈浅粉红色粉末状 的1-苯基-3-{2-[(3R)-哌啶-3-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐， 其是作为实例121步骤1的手性HPLC分离的第2峰分离。HRMS：C19H23N3O2S+H+ 的计算值358.1584；实验值(ESI，[M+H]+)：358.1594。
实例123：1-(2，3-二氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物盐酸盐

以与实例59步骤1类似的方式，由1-(2，3-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物(实例49步骤3)和N-Boc-4-哌啶乙醇制备出呈无色粘稠液体状的4-{2-[3-(2，3- 二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI) m/z 394.1([M+H-Boc]+)。HRMS：C24H29F2N3O4S+H+的计算值494.1920；实验值(ESI， [M+H]+)：494.1923。
以与实例59步骤2类似的方式，由4-{2-[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻 二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯制备出呈白色晶体状的1-(2，3-二氟苯基)-3-(2-哌 啶-4-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐。MS(ESI)m/z 394.1 ([M+H]+)。HRMS：C19H21F2N3O2S+H+的计算值394.1395；实验值(ESI，[M+H]+)： 394.1403。
实例124：1-(2，5-二氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物盐酸盐

以与实例59步骤1类似的方式，由1-(-2，5-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物(实例51步骤3)和N-Boc-4-哌啶乙醇制备出呈棕色粘稠液体状的4-{2-[3-(2，5- 二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI) m/z 394.1([M+H-Boc]+)。HRMS：C24H29F2N3O4S+Na+的计算值516.1739；实验值(ESI， [M+Na]+)：516.1737。
以与实例59步骤2类似的方式，由4-{2-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻 二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯制备出呈灰色固体状的1-(2，5-二氟苯基)-3-(2-哌 啶-4-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐。HRMS：C19H21F2N3O2S+ H+的计算值394.1395；实验值(ESI，[M+H]+)：394.1396。
实例125：1-(2，3-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物二盐酸盐

以与实例59步骤1类似的方式，由1-(2，3-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物(实例49步骤3)和4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备出呈白色固体状的 4-{2-[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。 MS(ESI)m/z 495.0([M+H]+)。HRMS：C23H28F2N4O4S+H+的计算值495.1872；实验值(ESI， [M+H]+)：495.1878。
以与实例59步骤2类似的方式，由4-{2-[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻 二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备出呈灰色固体状的1-(2，3-二氟苯基)-3-(2-哌 嗪-1-基乙基)-1，3-二氧-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。HRMS：C18H20F2N4O2S +H+的计算值395.1348；实验值(ESI，[M+H]+)：395.1353。
实例126：1-(2，5-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物二盐酸盐

以与实例59步骤1类似的方式，由1-(2，5-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物(实例51步骤3)和4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备出呈白色固体状的 4-{2-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。 MS(ESI)m/z 495.0([M+H]+)。HRMS：C23H28F2N4O4S+H+的计算值495.1872；实验值(ESI， [M+H]+)：495.1881。
以与实例59步骤2类似的方式，由4-{2-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻 二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备出呈棕色固体状的1-(2，5-二氟苯基)-3-(2-哌 嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。HRMS：C18H20F2N4O2S +H+的计算值395.1348；实验值(ESI，[M+H]+)：395.1347。
实例127：1-[2-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物二盐酸盐

步骤1：在0℃下，于氮气下将偶氮二甲酸二异丙酯(0.47mL，2.4mmol，1.2当量) 逐滴添加到1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(实例5步骤1，493mg，2.00 mmol)、2-溴乙醇(275mg，2.20mmol，1.1当量)和三苯基膦(630mg，2.40mmol， 1.2当量)于无水THF(10mL)中的溶液中。在加温到室温的同时，将溶液搅拌整夜。 去除溶剂并将油状残余物预先吸附到弗洛里固相萃取柱(Florisil)上，且经由艾斯克快 速柱色谱仪(40-g雷迪硅胶柱，0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到706mg(86％)呈无 色粘稠液体状的1-(2-溴乙基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。HRMS： C14H13BrN2O2S+Na+的计算值374.9773；实验值(ESI，[M+H]+)：374.9780。
步骤2：在90℃下，在密封反应容器中将1-(2-溴乙基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物(212mg，0.600mmol)、顺-2，6-二甲基哌嗪(411mg，3.60mmol， 6当量)与乙醇(5mL)的混合物加热8小时。冷却后，去除溶剂并将残余物溶解于乙 酸乙酯(15mL)中。用碳酸钾水溶液、水洗涤所得溶液，干燥(无水硫酸钠)并浓缩。 将粗油状物预先吸附到弗洛里固相萃取柱上，且经由艾斯克快速柱色谱仪(4-g雷迪硅 胶柱，1-18％甲醇/二氯甲烷，具有1％三乙胺作为洗脱液添加剂)纯化，得到162mg(70％) 呈无色粘稠液体状的1-[2-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物。将此游离碱溶解于乙醇(2mL)中并用盐酸的醚溶液(1M，3.0mL， 3.0mmol于乙醚中)处理。向所得溶液中添加乙醚，直到其变浑浊，随后将其在冷冻器 中冷却到-25℃整夜。收集所形成的白色晶体，用己烷洗涤，且在真空中干燥，得到176 mg 1-[2-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 二盐酸盐。HRMS：C20H26N4O2S+H+的计算值387.1849；实验值(ESI，[M+H]+)：387.1861。
实例128：1-(2-氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物二盐酸盐

以与实例59步骤1类似的方式，由1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二 氧化物(实例11步骤3)和4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备出呈黄色粘稠液体状 的4-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。 MS(ESI)m/z 477.0([M+H]+)。HRMS：C23H29FN4O4S+H+的计算值477.1966；实验值(ESI， [M+H]+)：477.1970。
以与实例59步骤2类似的方式，由4-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备出呈白色晶体状的1-(2-氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基 乙基)-1，3-二氧-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。MS(ESI)m/z 377.1([M+H]+)。
实例129：1-[2-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物二盐酸盐

以与实例127步骤1类似的方式，由1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物(实例11步骤3)和2-溴乙醇制备出呈无色粘稠液体状的1-(2-溴乙基)-3-(2- 氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 370.8([M+H]+)。HRMS： C14H12BrFN2O2S+H+的计算值370.9860；实验值(ESI，[M+H]+)：370.9863。
以与实例127步骤2类似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物制备出呈白色粉末状的1-[2-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(2-氟 苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。MS(ESI)m/z 405.2([M+H]+)。
实例130：1-[3-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基]-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物二盐酸盐

以与实例127步骤2类似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物(实例5步骤2)制备出呈白色粉末状的1-[3-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基) 丙基]-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。MS(ESI)m/z 401.2 ([M+H]+)。
实例131：1-(2，6-二氟苯基)-3-[2-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐

以与实例127步骤1类似的方式，由1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物(实例48步骤3)和2-溴乙醇制备出呈白色固体状的1-(2-溴乙基)-3-(2，6-二氟 苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。HRMS：C14H11BrF2N2O2S+H+的计算值 388.9765；实验值(ESI，[M+H]+)：388.9772。
以与实例127步骤2类似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物制备出呈白色粉末状的1-(2，6-二氟苯基)-3-[2-(顺-3，5-二甲基哌 嗪-1-基)乙基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。MS(ESI)m/z 423.0 ([M+H]+)。HRMS：C20H24F2N4O2S+H+的计算值423.1661；实验值(ESI，[M+H]+)： 423.1662。
实例132：1-(2-哌嗪-1-基乙基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二 氧化物二盐酸盐

步骤1：以与通用程序D步骤1类似的方式，由2，4，6-三氟苯胺和1-氟-2-硝基苯制 备出呈嫩黄色固体状的2，4，6-三氟-N-(2-硝基苯基)苯胺。MS(ESI)m/z 269.0([M+H]+)。
步骤2：以与通用程序D步骤2类似的方式，由2，4，6-三氟-N-(2-硝基苯基)苯胺制 备出呈灰色固体状的N-(2，4，6-三氟苯基)苯-1，2-二胺。MS(ESI)m/z 239.1([M+H]+)。
步骤3：以与通用程序D步骤3类似的方式，由N-(2，4，6-三氟苯基)苯-1，2-二胺制备 出呈白色固体状的1-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ESI) m/z 298.8([M-H]-)。HRMS：C12H7F3N2O2S的计算值300.0180；实验值(EI，M+)：300.0186。
步骤4：以与实例59步骤1类似的方式，由1-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物和4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备出呈无色粘稠液体状的 4-{2-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁 酯。MS(ESI)m/z 513.0([M+H]+)。HRMS：C23H27F3N4O4S+H+的计算值513.1778；实 验值(ESI，[M+H]+)：513.1780。
步骤5：以与实例59步骤2类似的方式，由4-{2-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备出呈白色固体状的1-(2-哌嗪-1-基乙 基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。MS(ESI)m/z 413.0([M+H]+)。HRMS：C18H19F3N4O2S+H+的计算值413.1254；实验值(ESI，[M+H]+)： 413.1266。
实例133：1-[2-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯 并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐

以与实例127步骤1类似的方式，由1-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物(实例132步骤3)和2-溴乙醇制备出呈白色针状的1-(2-溴乙基)-3-(2，4，6- 三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。HRMS：C14H10BrF3N2O2S的计算值 405.9598；实验值(EI，M+)：405.9602。
以与实例127步骤2类似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2.1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物制备出呈白色粉末状的1-[2-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙 基]-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。MS(ESI)m/z 441.0([M+H]+)。HRMS：C20H23F3N4O2S+H+的计算值441.1567；实验值(ESI，[M+H]+)： 441.1582。
实例134：1-苯基-3-(3-哌嗪-1-基丙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐 酸盐

步骤1：在90℃下，在密封反应容器中将1-(3-溴丙基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物(实例5步骤2，205mg，0.558mmol)、1-Boc-哌嗪(624mg，3.35 mmol，6当量)、碳酸钠(颗粒，355mg，3.35mmol，6当量)与乙醇(5mL)的混合 物加热8小时。冷却后，通过倾析去除固体碳酸钠，并浓缩上清液，且将其再溶解于乙 酸乙酯(15mL)中。将所得溶液用水洗涤，干燥(无水硫酸钠)并且浓缩。将粗油状 物预先吸附到弗洛里固相萃取柱(Florisil)上，且经由艾斯克快速柱色谱仪(4-g雷迪 硅胶柱，5-60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到252mg(96％)呈棕色粘稠液体状的4-[3-(2，2- 二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 473.1 ([M+H]+)。
步骤2：以与实例59步骤2类似的方式，由4-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二 唑-1(3H)-基)丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备出呈浅粉红色固体状的1-苯基-3-(3-哌嗪-1-基 丙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。MS(ESI)m/z 372.9([M+H]+)。 HRMS：C19H24N4O2S+H+的计算值373.1693；实验值(ESI，[M+H]+)：373.1694。
实例135：3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺盐酸盐

以与实例59步骤1类似的方式，由1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物(实例48步骤3)和N-(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯制备出呈无色粘稠液体状 的{3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯。
以与实例59步骤2类似的方式，由{3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二 唑-1(3H)-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯制备出呈白色固体状的3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧 代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺盐酸盐。MS(ESI)m/z 340.2([M+H]+)。HRMS： C15H15F2N3O2S+H+的计算值340.0926；实验值(ESI，[M+H]+)：340.0927。
实例136：1-(4-氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物二盐酸盐

以与实例59步骤1类似的方式，由1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二 氧化物(实例6步骤3)和4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备出呈白色固体状的 4-{2-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS (ESI)m/z 477.1([M+H]+)。HRMS：C23H29FN4O4S+H+的计算值477.1966；实验值(ESI， [M+H]+)：477.1966。
以与实例59步骤2类似的方式，由4-{2-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备出呈白色粉末状的1-(4-氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基 乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。HRMS：C18H21FN4O2S+H+的 计算值377.1442；实验值(ESI，[M+H]+)：377.1443。
实例137：1-[2-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(4-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物二盐酸盐

以与实例127步骤1类似的方式，由1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物(实例6步骤3)和2-溴乙醇制备出呈白色固体状的1-(2-溴乙基)-3-(4-氟苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。HRMS：C14H12BrFN2O2S+ Na+的计算值 392.9679；实验值(ESI，[M+Na]+)：392.9680。
以与实例127步骤2类似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(4-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物制备出呈白色粉末状的1-[2-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-(4-氟 苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。MS(ESI)m/z 404.9([M+H]+)。 HRMS：C20H25FN4O2S+H+的计算值405.1755；实验值(ESI，[M+H]+)：405.1756。
实例138：3-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺盐酸 盐

以与实例59步骤1类似的方式，由1-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物(实例132步骤3)和N-(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯制备出呈无色粘稠液 体状的{3-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}氨基甲酸叔 丁酯。MS(ESI)m/z 357.8([M+H-Boc]+)。
以与实例59步骤2类似的方式，由{3-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻 二唑-1(3H)-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯制备出呈白色固体状的3-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟 苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺盐酸盐。MS(ESI)m/z 358.3([M+H]+)。
实例139：3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-5-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙 -1-胺盐酸盐

以与通用程序D步骤4类似的方式，由3-(2-氟苯基)-5-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物和3-溴-1-丙醇制备出呈白色固体状的1-(3-溴丙基)-3-(2-氟苯基)-5-苯 基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 461.3。
以与通用程序D步骤5类似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2-氟苯基)-5-苯基-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和甲胺制备出呈灰白色固体状的3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二 氧代-5-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。MS(ES)m/z 412.2。
实例140：1-(2，4-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物盐酸盐

以与通用程序D步骤3类似的方式，由N-(2，4-二氟苯基)苯-1，2-二胺和磺酰胺制备 出呈白色固体状的1-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES) m/z 280.8。
以与实例59步骤1类似的方式，由1-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物和4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备出呈白色固体状的4-{2-[3-(2，4-二氟 苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(ES)m/z 495.0。
以与实例59步骤2类似的方式，由4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻 二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备出呈灰白色固体状的1-(2，4-二氟苯基)-3-(2- 哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐。MS(ES)m/z 394.9； HRMS：C18H20F2N4O2S+H+的计算值：395.13478；实验值(ESI，[M+H]+)：395.1356。
实例141：3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺盐酸盐

以与通用程序D步骤4类似的方式，由1-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物和3-溴-1-丙醇制备出呈棕色油状物的1-(3-溴丙基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二 氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z[M+H-SO2]+338.7。
以与通用程序D步骤5类似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2，4-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物和甲醇中的氨制备出呈灰白色固体状的3-[3-(2，4-二氟苯 基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺盐酸盐。MS(ES)m/z 340.1；HRMS： C15H15F2N3O2S+H+的计算值：340.09258；实验值(ESI，[M+H]+)：340.0941。
实例142：1-(2，4-二氟苯基)-3-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物盐酸盐

以与通用程序D步骤4类似的方式，由1-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物和2-溴-乙醇制备出呈油状物的1-(2-溴乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z[M+H]+388.9。
以与实例127步骤2类似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物和2，6-二甲基哌嗪制备出呈灰色固体状的1-(2，4-二氟苯 基)-3-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐。MS (ES)m/z 423.1；HRMS：C20H24F2N4O2S+H+的计算值：423.16608；实验值(ESI，[M+H]+)： 423.1665。
实例143：3-[4-氟-3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1- 胺盐酸盐

以与通用程序D步骤1类似的方式，由2，3-二氟硝基苯胺和2-氟苯胺制备出呈黄色 固体状的2-氟-N-(2-氟苯基)-6-硝基苯胺。MS(ES)m/z 250.9
以与通用程序D步骤2-4类似的方式，由2-氟-N-(2-氟苯基)-6-硝基苯胺制备出呈白 色固体状的1-(3-溴丙基)-4-氟-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS (ES)m/z 400.9
以与通用程序D步骤5类似的方式，由1-(3-溴丙基)-4-氟-3-(2-二氟苯基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和33％甲胺的甲醇溶液制备出呈浅粉红色固体状的3-[4 氟-3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。MS(ES) m/z 354.1；HRMS：C16H17F2N3O2S+H+的计算值：354.10823；实验值(ESI，[M+H]+)： 354.1085。
实例144：3-[4-氟-3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺盐酸 盐

以与通用程序D步骤5类似的方式，由1-(3-溴丙基)-4-氟-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和7N的氨甲醇溶液制备出呈白色无定形固体状的3-[4- 氟-3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙-1-胺盐酸盐。HRMS： C15H15F2N3O2S+H+的计算值340.09258；实验值(ESI，[M+H]+)：340.0931。
实例145：1-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-氟-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物盐酸盐

以与通用程序D步骤4类似的方式，由7-氟-1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物和2-溴-1-乙醇制备出呈棕色油状物的1-(2-溴乙基)-4-氟-3-(2-氟苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 388.8。
以与通用程序D步骤5类似的方式，由1-(2-溴乙基)-4-氟-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备出呈白色固体状的1-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙 基]-4-氟-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐。HRMS： C20H24F2N4O2S+H+的计算值423.16608；实验值(ESI，[M+H]+)：434.1786。
实例146：3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1- 胺盐酸盐

以与通用程序D步骤5类似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物和33％的甲胺的甲醇溶液制备出呈浅蓝色固体状的3-[3-(2，4- 二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。
MS(ES)m/z 354.3；HRMS：C16H17F2N3O2S+H+的计算值：354.10823；实验值(ESI， [M+H]+)：354.1073。
实例147：1-(2-{[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯 基)-N-甲基甲胺

步骤1：以与实例19步骤1类似的方式，用碳酸铯(132mg，0.4mmol)和α，α-二 溴-邻二甲苯(346mg，1.32mmol)处理1-(2，3-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物(75mg，0.27mmol)，得到68mg1-[2-(溴甲基)苯甲基]-3-(2，3-二氟苯基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
HPLC纯度：在210-370nm下88.5％，11.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C20H15BrF2N2O2S的计算值464.00056；实验值(EI，M+.-SO2)：400.0129。
步骤2：以与通用程序A步骤3类似的方式，用甲胺处理1-[2-(溴甲基)苯甲基]-3-(2，3- 二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(38mg，0.082mmol)，在用HCl处 理后得到1-(2-{[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N- 甲基甲胺盐酸盐(18mg，48％)。
HPLC纯度：在210-370nm下97.5％，8.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C21H19F2N3O2S+H+的计算值416.12388；实验值(ESI，[M+H]+)：416.1225。
实例148：3-[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基-1-苯 基丙-1-胺
步骤1：用Boc-酸酐(1M于THF中，6mL，6mmol)处理3-(甲基氨基)-3-苯基丙 -1-醇(800mg，4.85mmol)于THF中的溶液并搅拌16小时。浓缩混合物并经由艾斯 克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷中的5-75％乙酸乙酯梯度)纯化粗产物，得到 0.74g(3-羟基-1-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C15H23NO3+Na+的计算值288.15701；实验值(ESI，[M+Na]+)：288.1575
步骤2：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(0.13g，0.49mmol)、(3- 羟基-1-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.12g，0.45mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.095 mL，0.49mmol)处理1-(2，3-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(115mg， 0.41mmol)，提供0.12g{3-[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1- 苯基丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯。
HPLC纯度：在210-370nm下97.8％，11.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟
HRMS：C27H29F2N3O4S+Na+的计算值552.17390；实验值(ESI，[M+Na]+)：552.1733。
步骤3：用过量的于乙醚中的2N HCl处理{3-[3-(2，3-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯 并噻二唑-1(3H)-基]-1-苯基丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(0.10g，0.19mmol)。收集沉淀 的胺盐，得到65mg3-[3-(2，3-二氟苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基 -1-苯基丙-1-胺。
HPLC纯度：在210-370nm下98.8％，8.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C22H21F2N3O2S+H+的计算值430.13953；实验值(ESI，[M+H]+)：430.1394。
实例149：3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基-1-苯基丙 -1-胺
步骤1：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(0.13g，0.49mmol)、(3- 羟基-1-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.12g，0.45mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.095 mL，0.49mmol)处理1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(108mg， 0.41mmol)，提供0.13g{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-苯基 丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，11.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C27H30FN3O4S+Na+的计算值534.18332；实验值(ESI，[M+Na]+)：534.1827。
步骤2：用过量的于乙醚中的2N HCl处理{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻 二唑-1(3H)-基]-1-苯基丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(0.11g，0.22mmol)。收集沉淀的胺 盐，得到55mg3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基-1-苯基丙 -1-胺。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C22H22FN3O2S+H+的计算值412.14895；实验值(ESI，[M+H]+)：412.1493。
实例150：4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-炔-1- 胺
步骤1：以与实例19步骤1类似的方式，用碳酸铯(1.46g，4.5mmol)和二甲烷- 磺酸丁-2-炔-1，4-二酯(3.63g，15.0mmol)处理1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物(0.79g，3.0mmol)，得到0.55g甲烷磺酸4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-炔-1-酯。
MS(ES)mz 410.8；
HPLC纯度：在210-370nm下95.2％，9.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤2：以与通用程序A步骤3类似的方式，用甲胺处理甲烷磺酸4-[3-(2-氟苯 基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-炔-1-酯(0.25g，0.60mmol)，在用HCl 处理后得到4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-炔-1-胺 盐酸盐(78mg)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氢铵缓冲液，pH＝9.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
HRMS：C17H16FN3O2S+H+的计算值346.10200；实验值(ESI，[M+H]+)：346.1027；
实例151：4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-2- 炔-1-胺
步骤1：以与通用程序A步骤3类似的方式，用二甲胺处理甲烷磺酸4-[3-(2-氟苯 基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-炔-1-酯(0.25g，0.60mmol)，在用HCl 处理后得到4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-2-炔 -1-胺盐酸盐(48mg)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，9.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氢铵缓冲液，pH＝9.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
HRMS：C18H18FN3O2S+H+的计算值360.11765；实验值(ESI，[M+H]+)：360.118；
实例152：(2E)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2- 烯-1-胺
步骤1：以与实例19步骤1类似的方式，用碳酸铯(0.49g，1.5mmol)和(E)-1，4 二溴丁-1-烯(1.07g，5.0mmol)处理1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物(0.264g，1.0mmol)，得到0.26g 1-[(2E)-4-溴丁-2-烯-1-基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，10.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C16H14BrFN2O2S+H+的计算值397.00161；实验值(ESI，[M+H]+)：397.0025；
步骤2：以与通用程序A步骤3类似的方式，用甲胺处理1-[(2E)-4-溴丁-2-烯-1- 基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.13g，0.33mmol)，在用HCl 处理后得到(2E)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-烯 -1-胺(105mg)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氢铵缓冲液，pH＝9.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
HRMS：C17H18FN3O2S+H+的计算值348.11765；实验值(ESI，[M+H]+)：348.1181；
实例153：(2E)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基 丁-2-烯-1-胺
步骤1：以与通用程序A步骤3类似的方式，用二甲胺处理1-[(2E)-4-溴丁-2-烯-1- 基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.13g，0.33mmol)，在用HCl 处理后得到(2E)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁 -2-烯-1-胺(90mg)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，9.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氢铵缓冲液，pH＝9.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
HRMS：C18H20FN3O2S+H+的计算值362.13330；实验值(ESI，[M+H]+)：362.135；
实例154：3-[7-氟-3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1- 胺
步骤1：以与通用程序D步骤1类似的方式，用正丁基锂(2.5M于己烷中，20mL， 50mmol)随后2，6-二氟硝基苯(7.8g，49mmol)处理2-氟苯胺(4.8mL，50mmol)， 得到3-氟-N-(2-氟苯基)-2-硝基苯胺(11.1g)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，10.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C12H8F2N2O2+H+的计算值251.06266；实验值(ESI，[M+H]+)：251.0629；
步骤2：以与实例11步骤2类似的方式，将3-氟-N-(2-氟苯基)-2-硝基苯胺(8.0g， 32mmol)溶解于乙酸乙酯(30mL)中，用10％钯/碳(250mg)处理，且在氢气下振 荡，得到3-氟-N1-(2-氟苯基)苯-1，2-二胺(3.4g)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，9.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C12H10F2N2+H+的计算值221.08848；实验值(ESI，[M+H]+)：221.0888
步骤3：以与通用程序A步骤1类似的方式，用磺酰胺(0.31g，3.25mmol)和磺 酰基二咪唑(48mg，0.25mmol)处理3-氟-N1-(2-氟苯基)苯-1，2-二胺(0.55g，2.5mmol)， 得到4-氟-1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.36g)。
HPLC纯度：在210-370nm下99.0％，7.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C12H8F2N2O2S-H+的计算值281.02018；实验值(ESI，[M-H]-)：281.0202；
步骤4：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(0.44g，1.7mmol)、3- 溴丙醇(0.12mL，1.42mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.33mL，1.7mmol)处理4- 氟-1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.4g，1.42mmol)，提供0.54 g3-(3-溴丙基)-4-氟-1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
HPLC纯度：在210-370nm下92.1％，10.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤5：以与通用程序A步骤3类似的方式，用甲胺处理3-(3-溴丙基)-4-氟-1-(2- 氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.54g，1.34mmol)，在用HCl处理后 提供3-[7-氟-3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺盐酸盐 (0.36g)。
HPLC纯度：在210-370nm下99.5％，6.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C16H17F2N3O2S+H+的计算值354.10823；实验值(ESI，[M+H]+)：354.1086；
实例155：3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-4-氟-1-(2-氟苯基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物
步骤1：以与通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(0.56g，2.13mmol)、3- 溴乙醇(0.125mL，1.77mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.41mL，2.13mmol)处理4- 氟-1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.5g，1.77mmol)，提供0.51 g 3-(2-溴乙基)-4-氟-1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
HPLC纯度：在210-370nm下95.2％，10.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤1：以与通用程序A步骤3类似的方式，用DMF(5mL)中的2，6-二甲基哌嗪 (0.44g，3.85mL)处理3-(2-溴乙基)-4-氟-1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物(0.50g，1.29mmol)，在用HCl处理后提供3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1- 基]乙基}-4-氟-1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐(0.23g)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，7.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C20H24F2N4O2S+H+的计算值423.16608；实验值(ESI，[M+H]+)：423.1662；
实例156：2，2-二氟-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基 丙-1-胺盐酸盐

向甲胺于甲醇中的溶液(33重量％，10mL)中添加2，2-二氟-3-羟基丙酸甲酯(1.0 g，7.1mmol)且在室温下将混合物搅拌整夜。蒸发后，将残余物由乙醚/己烷再结晶， 得到2，2-二氟-3-羟基-N-甲基丙酰胺。
以与实例59步骤1类似的方式，由1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二 氧化物和2，2-二氟-3-羟基-N-甲基丙酰胺制备2，2-二氟-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙酰胺，得到呈不纯固体的产物。
在0℃下，向经搅拌的2，2-二氟-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基]-N-甲基丙酰胺(约1mmol)溶液中添加硼烷-四氢呋喃络合物(1M于THF中，3mL， 3mmol)。搅拌2小时后，用稀盐酸中止混合物，碱化(2N NaOH)并用乙酸乙酯萃取。 将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯，梯度洗 脱)纯化残余物，得到粗产物，通过逆相hplc(斯特拉RP18 19×150mm，5u，55％ MeOH 45％ H2O w/0.05％ NH4OH，20mL/min)进一步纯化。将所获得的残余物溶解于乙醚中， 用过量乙醚HCl处理并冻干，得到呈白色固体状的2，2-二氟-3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代 -2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。
MS(ESI)m/z 372；HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，6.9分钟；斯特拉RP18， 3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH) 历时10分钟，保持4分钟
HRMS：C16H16F3N3O2S+H+的计算值372.09881；实验值(ESI，[M+H]+)：372.0982。
实例157：1-(2-氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物盐酸盐

以与实例59步骤1类似的方式，由1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二 氧化物(实例11步骤3)和N-Boc-4-哌啶乙醇制备出呈无色粘稠液体状的4-{2-[3-(2- 氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 475.9([M+H]+)。HRMS：C24H30FN3O4S+H+的计算值476.2014；实验值(ESI，[M+H]+)， 476.2016。HPLC纯度：在210-370nm下93.9％，11.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150× 4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分 钟，保持4分钟。
以与实例59步骤2类似的方式，由4-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯制备出呈白色粉末状的1-(2-氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基 乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐。MS(ESI)m/z 376.2([M+H]+)。 HPLC纯度：在210-370nm下95.2％，7.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱， 1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4 分钟。
实例158：3-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1- 胺盐酸盐

步骤1：在0℃下，经由滴液漏斗向3-(甲基氨基)-1-丙醇(8.91g，100mmol)于乙 酸乙酯(50mL)中的溶液中逐滴添加二碳酸二叔丁酯(21.83g，100mmol，1当量) 于乙酸乙酯(20mL)中的溶液。在加温到室温的同时，将所得溶液搅拌2小时。添加 较多乙酸乙酯(80mL)并用水、盐水洗涤混合物，干燥(无水硫酸钠)，过滤并浓缩。 通过艾斯克康比弗希(Isco CombiFlash)组合柱色谱纯化粗液体，得到呈无色液体状的 纯(3-羟基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯。产量：17.80g(94％)。MS(ESI)m/z 190.2([M+H]+)。 HRMS：C9H19NO3+H+的计算值190.1438；实验值(ESI，[M+H]+)：190.1437。
步骤2：以与实例59步骤1类似的方式，由1-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物和(3-羟基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯制备出呈无色粘稠液体状的 {3-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁 酯。MS(ESI)m/z 471.7([M+H]+)。HRMS：C21H24F3N3O4S+H+的计算值472.1512；实 验值(ESI，[M+H]+)：472.1515。HPLC纯度：在210-370nm下99.3％，10.5分钟；斯特 拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液， pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
步骤3：以与实例59步骤2类似的方式，由{3-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯制备出呈白色粉末状的3-[2，2-二氧代 -3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。MS(ESI)m/z 371.8([M+H]+)。HRMS：C16H16F3N3O2S+H+的计算值372.0988；实验值(ESI，[M+H]+)： 372.0990。HPLC纯度：在210-370nm下99.2％，6.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6 mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟， 保持4分钟。
实例159：1-[2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物二盐酸盐

步骤1：在90℃下，在密封反应容器中将1-(2-溴乙基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物(112mg，0.317mmol)、1-高哌嗪甲酸叔丁酯(381mg，1.9mmol， 6当量)、碳酸钠(202mg，1.90mmol，6当量)与乙醇(4mL)的混合物加热8小时。 冷却后，去除溶剂并将残余物溶解于乙酸乙酯(15mL)中。用碳酸钾水溶液、水洗涤 所得溶液，干燥(无水硫酸钠)并浓缩。将粗液体预先吸附到弗洛里固相萃取柱上，且 经由艾斯克快速柱色谱仪(4-g雷迪硅胶柱，10-60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈无色 粘稠液体状的4-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]-1，4-二氮杂环庚 烷-1-甲酸叔丁酯。产量：121mg(81％)。MS(ESI)m/z 473.0([M+H]+)。HPLC纯度： 在210-370nm下100.0％，9.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
步骤2：以与实例59步骤2类似的方式，由4-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二 唑-1(3H)-基)乙基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备出呈白色粉末状的1-[2-(1，4-二 氮杂环庚烷-1-基)乙基]-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。MS (ESI)m/z 372.9([M+H]+)。HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，7.4分钟；斯特拉RP18， 3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH) 历时10分钟，保持4分钟。
实例160：1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物二盐酸盐

步骤1：以与通用程序D(实例48)步骤1类似的方式，由2，4-二氟苯胺和2，6-二 氟硝基苯制备出呈白色粉末状的N-(2，4-二氟苯基)-3-氟-2-硝基苯胺。MS(ESI)m/z 268.8 ([M+H]+)。HPLC纯度：在210-370nm下97.9％，10.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150× 4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分 钟，保持4分钟。
步骤2：以与通用程序D(实例48)步骤2类似的方式，使用Pd/C替代雷尼镍， 由N-(2，4-二氟苯基)-3-氟-2-硝基苯胺制备出呈深色固体状的N1-(2，4-二氟苯基)-3-氟苯 -1，2-二胺。MS(ESI)m/z 238.9([M+H]+)。HPLC纯度：在210-370nm下96.7％，9.6分 钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液， pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
步骤3：以与通用程序D(实例48)步骤3类似的方式，由N1-(2，4-二氟苯基)-3- 氟苯-1，2-二胺制备出呈白色固体状的1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 298.7([M-H]-)。
步骤4：以与实例59步骤1类似的方式，由1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物和4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备出呈无色粘稠液体状 的4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-7-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸 叔丁酯。MS(ESI)m/z 512.9([M+H]+)。HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，10.8分 钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液， pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
步骤5：以与实例59步骤2类似的方式，由4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-7-氟-2，2-二氧代 -2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备出呈白色粉末状的1-(2，4-二氟 苯基)-4-氟-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。MS (ESI)m/z 412.8([M+H]+)。HRMS：C18H19F3N4O2S+H+的计算值413.1254；实验值(ESI， [M+H]+)：413.1261。HPLC纯度：在210-370nm下99.2％，8.6分钟；斯特拉RP18，3.5u， 150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时 10分钟，保持4分钟。
实例161：3-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物二盐酸盐

步骤1：以与通用程序D(实例48)步骤1类似的方式，由2，4-二氟苯胺和2.3-二 氟硝基苯制备出呈橙色针状的2，4-二氟-N-(2-氟-6-硝基苯基)苯胺。MS(ESI)m/z 268.8 ([M+H]+)。HPLC纯度：在210-370nm下97.1％，10.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150× 4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分 钟，保持4分钟。
步骤2：以与通用程序D(实例48)步骤2类似的方式，使用Pd/C替代雷尼镍， 由2，4-二氟-N-(2-氟-6-硝基苯基)苯胺制备出呈白色固体状的N2-(2，4-二氟苯基)-3-氟苯 -1，2-二胺。MS(ESI)m/z 238.9([M+H]+)。HPLC纯度：在210-370nm下99.7％，9.3分 钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液， pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
步骤3：以与通用程序D(实例48)步骤3类似的方式，由N2-(2，4-二氟苯基)-3- 氟苯-1，2-二胺制备出呈白色固体状的1-(2，4-二氟苯基)-7-氟-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物。MS(ESI)m/z 298.7([M-H]-)。
步骤4：以与实例59步骤1类似的方式，由1-(2，4-二氟苯基)-7-氟-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物和4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备出呈无色粘稠液体状 的4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-4-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸 叔丁酯。MS(ESI)m/z 512.8([M+H]+)。HRMS：C23H27F3N4O4S+H+的计算值513.1778； 实验值(ESI，[M+H]+)：513.1776。HPLC纯度：在210-370nm下96.4％，10.7分钟；斯 特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液， pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
步骤5：以与实例59步骤2类似的方式，由4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-4-氟-2，2-二氧代 -2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备出呈白色粉末状的3-(2，4-二氟 苯基)-4-氟-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。MS (ESI)m/z 412.8([M+H]+)。HRMS：C18H19F3N4O2S+H+的计算值413.1254；实验值(ESI， [M+H]+)：413.1259。HPLC纯度：在210-370nm下98.2％，7.7分钟；斯特拉RP18，3.5u， 150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时 10分钟，保持4分钟。
实例162：1-[2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯 并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐

步骤1：以与实例159步骤1类似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备出呈无色粘稠液体状的4-{2-[2，2-二氧代 -3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。 MS(ESI)m/z 527.0([M+H]+)。HRMS：C24H29F3N4O4S+H+的计算值527.1934；实验值(ESI， [M+H]+)：527.1935。HPLC纯度：在210-370nm下95.5％，9.1分钟；斯特拉RP18，3.5u， 150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时 10分钟，保持4分钟。
步骤2：以与实例59步骤2类似的方式，由4-{2-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备出呈白色粉末状的 1-[2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二 氧化物二盐酸盐。MS(ESI)m/z 426.9([M+H]+)。HRMS：C19H21F3N4O2S+H+的计算值 427.1410；实验值(ESI，[M+H]+)：427.1421。HPLC纯度：在210-370nm下96.5％，7.2 分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液， pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例163：1-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐

步骤1：以与实例159步骤1类似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和2当量(1-S，4S-(-)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲 酸叔丁酯，使用3当量碳酸钠制备出呈白色泡沫状物的(1S，4S)-5-{2-[2，2-二氧代-3-(2，4，6- 三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。 MS(ESI)m/z 524.9([M+H]+)。HRMS：C24H27F3N4O4S+H+的计算值525.1778；实验值(ESI， [M+H]+)，525.1785。HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.5分钟；斯特拉RP18，3.5u， 150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时 10分钟，保持4分钟。
步骤2：以与实例59步骤2类似的方式，由(1S，4S)-5-{2-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟 苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯制备 1-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯 并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。MS(ESI)m/z 424.8([M+H]+)。HRMS：C19H19F3N4O2S +H+的计算值425.1254；实验值(ESI，[M+H]+)：425.1260。
实例164：3-[2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐

步骤1：以与实例127步骤1类似的方式，由1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物和2-溴乙醇制备出呈无色粘稠液体状的3-(2-溴乙基)-1-(2，4-二 氟苯基)-4-氟-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。HPLC纯度：在210-370nm下 97.5％，10.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲 酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
步骤2：以与实例159步骤1类似的方式，由3-(2-溴乙基)-1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备出呈无色粘稠液体状的4-{2-[3-(2，4-二氟苯 基)-7-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。 HPLC纯度：在210-370nm下96.2％，9.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱， 1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4 分钟。
步骤3：以与实例59步骤2类似的方式，由4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-7-氟-2，2-二氧代 -2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备出呈白色粉末状 的3-[2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物二盐酸盐。HRMS：C19H21F3N4O2S+H+的计算值427.1410；实验值(ESI， [M+H]+)：427.1420。HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，7.6分钟；斯特拉RP18， 3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH) 历时10分钟，保持4分钟。
实例165：1-[2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物二盐酸盐

以与实例159步骤1类似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物制备出呈无色粘稠液体状的4-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯 并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 490.9 ([M+H]+)。HRMS：C24H31FN4O4S+H+的计算值491.2123；实验值(ESI，[M+H]+)，491.2119。 HPLC纯度：在210-370nm下95.9％，8.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱， 1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4 分钟。
以与实例59步骤2类似的方式，由4-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基]乙基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备出呈白色粉末状的1-[2-(1，4-二氮 杂环庚烷-1-基)乙基]3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。MS (ESI)m/z 390.9([M+H]+)。HRMS：C19H23FN4O2S+H+的计算值391.1599；实验值(ESI， [M+H]+)，391.1599。HPLC纯度：在210-370nm下98.4％，7.0分钟；斯特拉RP18，3.5u， 150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时 10分钟，保持4分钟。
实例166：1-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐

以与实例159步骤1类似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物和2当量(1-S，4S-(-)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯，使用 3当量碳酸钠制备出呈无色粘稠液体状的(1S，4S)-5-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯 并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 488.9 ([M+H]+)。HRMS：C24H29FN4O4S+H+的计算值489.1966；实验值(ESI，[M+H]+)：489.1969。
以与实例59步骤2类似的方式，由(1S，4S)-5-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯 并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯制备出呈白色粉末状 的1-{2-[(1S.4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。MS(ESI)m/z 388.8([M+H]+)。HRMS：C19H21FN4O2S+H+ 的计算值389.1442；实验值(ESI，[M+H]+)：389.1450。
实例167：1-苯基-3-(2-哌啶-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸 盐

以与实例127步骤2类似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物和哌啶制备出呈白色粉末状的1-苯基-3-(2-哌啶-1-基乙基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐。MS(ESI)m/z 358.2([M+H]+)。HPLC纯度：在 210-370nm下100.0％，7.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例168：3-[3-(2，4-二氟苯基)-7-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基 丙-1-胺盐酸盐

步骤1：以与通用程序D(实例48)步骤4类似的方式，由1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(实例160步骤3)和3-溴-1-丙醇制备出呈无色粘 稠液体状的3-(3-溴丙基)-1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物。HRMS：C15H12BrF3N2O2S+的计算值419.9755；实验值(EI，M+·)：419.9757。
步骤2：以与通用程序D(实例48)步骤5类似的方式，由3-(3-溴丙基)-1-(2，4-二 氟苯基)-4-氟-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备出呈白色粉末状的3-[3-(2，4- 二氟苯基)-7-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。MS(ESI) m/z 371.8([M+H]+)。HRMS：C16H16F3N3O2S+H+的计算值372.0988；实验值(ESI， [M+H]+)：372.0990。
实例169：1-(2，4-二氟苯基)-3-[2-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-氟-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐

以与实例127步骤2类似的方式，由3-(2-溴乙基)-1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和顺-2，6-二甲基哌嗪制备出呈白色粉末状的1-(2，4-二氟 苯基)-3-[2-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-氟-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 二盐酸盐。MS(ESI)m/z 440.9([M+H]+)。HRMS：C20H23F3N4O2S+H+的计算值441.1567； 实验值(ESI，[M+H]+)：441.1566。HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.0分钟；斯 特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液， pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例170：3-[3-(2，4-二氟苯基)-4-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基 丙-1-胺盐酸盐

以与实例59步骤1类似的方式，由1-(2，4-二氟苯基)-7-氟-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物和(3-羟基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯制备出呈无色粘稠液体状的 {3-[3-(2，4-二氟苯基)-4-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}甲基氨基甲酸叔 丁酯。MS(ESI)m/z 371.7([M+H-Boc]+)。HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，10.8 分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液， pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
以与实例59步骤2类似的方式，由{3-[3-(2，4-二氟苯基)-4-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并 噻二唑-1(3H)-基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯制备出呈白色晶体状的3-[3-(2，4-二氟苯 基)-4-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。MS(ESI)m/z 371.8([M+H]+)。HRMS：C16H16F3N3O2S+H+的计算值372.0988；实验值(ESI，[M+H]+)： 372.0989。HPLC纯度：在210-370nm下99.2％，7.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6 mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟， 保持4分钟。
实例171：1-[3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基]-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物二盐酸盐

以与实例159步骤1类似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物制备出呈无色粘稠液体状的4-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基)丙基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 486.9([M+H]+)。HRMS： C25H34N4O4S+H+的计算值487.2373；实验值(ESI，[M+H]+)：487.2375。HPLC纯度：在 210-370nm下99.3％，8.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
以与实例59步骤2类似的方式，由4-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基)丙基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备出呈白色粉末状的1-[3-(1，4-二氮杂环庚 烷-1-基)丙基]-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。MS(ESI)m/z 386.8([M+H]+)。HRMS：C20H26N4O2S+H+的计算值387.1849；实验值(ESI，[M+H]+)： 387.1852。HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，6.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150× 4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分 钟，保持4分钟。
实例172：1-[2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐

以与实例159步骤1类似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物(实例131步骤1)制备出呈无色粘稠液体状的4-{2-[3-(2，6- 二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁 酯。MS(ESI)m/z 508.9([M+H]+)。HRMS：C24H30F2N4O4S+H+的计算值509.2029；实 验值(ESI，[M+H]+)：509.2033。HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.5分钟；斯特 拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液， pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
以与实例59步骤2类似的方式，由4-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻 二唑-1(3H)-基]乙基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备出呈白色粉末状的1-[2-(1，4- 二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐 酸盐。MS(ESI)m/z 408.9([M+H]+)。HRMS：C19H22F2N4O2S+H+的计算值409.1504； 实验值(ESI，[M+H]+)：409.1510。HPLC纯度：在210-370nm下98.7％，6.8分钟；斯特 拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液， pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例173：3-[3-(2，4-二氟苯基)-7-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二 甲基丙-1-胺盐酸盐

以与通用程序D(实例48)步骤5类似的方式，由3-(3-溴丙基)-1-(2，4-二氟苯基)-4- 氟-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-2，2-二氧化物(实例168步骤1)，使用过量的二甲胺制备 出呈白色粉末状的3-[3-(2，4-二氟苯基)-7-氟-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基]-N，N-二甲基丙-1-胺盐酸盐。MS(ESI)m/z 386.1([M+H]+)。HRMS：C17H18F3N3O2S+ H+的计算值386.1145；实验值(ESI，[M+H]+)：386.1148。
实例174：1-[2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐

步骤1：以与实例159步骤1类似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二 氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备出呈无色粘稠液体状的4-{2-[3-(2，4-二氟苯 基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。MS (ESI)m/z 508.9([M+H]+)。HRMS：C24H30F2N4O4S+H+的计算值509.2029；实验值(ESI， [M+H]+)：509.2031。HPLC纯度：在210-370nm下98.3％，9.0分钟；斯特拉RP18，3.5u， 150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时 10分钟，保持4分钟。
步骤2：以与实例59步骤2类似的方式，由4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备出呈白色粉末状的 1-[2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物二盐酸盐。MS(ESI)m/z 408.9([M+H]+)。HRMS：C19H22F2N4O2S+H+的计算值 409.1504；实验值(ESI，[M+H]+)：409.1509。HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，7.3 分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液， pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例175：1-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}-3-(2，4-二氟苯基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐

以与实例159步骤1类似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物和2当量(1-S，4S-(-)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯， 使用3当量碳酸钠制备出呈白色固体状的(1S，4S)-5-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯 并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。MS(ESI) m/z 507.0 ([M+H]+)。HRMS：C24H28F2N4O4S+H+的计算值507.1872；实验值(ESI，[M+H]+)： 507.1878。HPLC纯度：在210-370nm下97.6％，9.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6 mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟， 保持4分钟。
以与实例59步骤2类似的方式，由(1S，4S)-5-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯 并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯制备出呈白色粉末状 的1-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]乙基}-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯 并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。HRMS：C19H20F2N4O2S+H+的计算值407.1348；实验 值(ESI，[M+H]+)，407.1349。HPLC纯度：在210-370nm下98.9％，7.2分钟；斯特拉RP18， 3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH) 历时10分钟，保持4分钟。
实例176：1-(2，4-二氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物盐酸盐

以与实例59步骤1类似的方式，由1-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物和N-Boc-4-哌啶乙醇制备出呈白色泡沫状物的4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧 代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(ESI)m/z 493.8([M+H]+)。 HRMS：C24H29F2N3O4S+H+的计算值494.1920；实验值(ESI，[M+H]+)：494.1925。HPLC 纯度：在210-370nm下100.0％，11.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2 mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
以与实例59步骤2类似的方式，由4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻 二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯制备出呈白色粉末状的1-(2，4-二氟苯基)-3-(2-哌 啶-4-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物盐酸盐。HRMS：C19H21F2N3O2S+ H+的计算值394.1395；实验值(ESI，[M+H]+)：394.1397。HPLC纯度：在210-370nm下 96.1％，7.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸 铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例177：1-(2，4-二氟苯基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物二盐酸盐

以与实例62类似的方式，由1-(2，4-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐制备出呈白色粉末状的1-(2，4-二氟苯基)-3-[2-(4-甲基 哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。MS(ESI)m/z 409.0 ([M+H]+)。HRMS：C19H22F2N4O2S+H+的计算值409.1504；实验值(ESI，[M+H]+)： 409.1504。HPLC纯度：在210-370nm下99.5％，7.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6 mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟， 保持4分钟。
实例178：1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物二盐酸盐

以与实例62类似的方式，由1-(2，4-二氟苯基)-4-氟-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐制备出呈白色粉末状的1-(2，4-二氟苯基)-4-氟 -3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。MS(ESI) m/z 427.0([M+H]+)。HRMS：C19H21F3N4O2S+H+的计算值427.1410；实验值(ESI， [M+H]+)：427.1408。HPLC纯度：在210-370nm下98.2％，7.4分钟；斯特拉RP18，3.5u， 150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时 10分钟，保持4分钟。
实例179：1-(2，4-二氟苯基)-3-[2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐

以与实例62类似的方式，由1-[2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-3-(2，4-二氟苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐制备出呈白色粉末状的1-(2，4-二氟 苯基)-3-[2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物二盐酸盐。MS(ESI)m/z 422.8([M+H]+)。HRMS：C20H24F2N4O2S+H+的计算值 423.1661；实验值(ESI，[M+H]+)：423.1659。HPLC纯度：在210-370nm下99.1％，7.5 分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液， pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例180：1-[2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐

以与实例62类似的方式，由1-[2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-3-(2，4，6-三氟苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐制备出呈白色粉末状的1-[2-(4-甲 基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基]-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物二盐酸盐。MS(ESI)m/z 440.8([M+H]+)。HRMS：C20H23F3N4O2S+H+的计算值 441.1567；实验值(ESI，[M+H]+)：441.1566。HPLC纯度：在210-370nm下98.6％，7.4 分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液， pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例181：N-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N，N′-二 甲基乙烷-1，2-二胺二盐酸盐

步骤1：在0℃下，经35分钟经由滴液漏斗向N，N′-二甲基乙二胺(10.58g，120mmol， 4当量)于四氢呋喃(200mL)中的溶液中逐滴添加二碳酸二叔丁酯(6.55g，30.0mmol， 1当量)于四氢呋喃(60mL)中的溶液。在0℃下将反应混合物搅拌1小时且在室温下 搅拌整夜。减压下去除所有挥发性物质，并使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。用盐水 洗涤有机层，干燥(无水硫酸钠)，过滤并浓缩，得到呈无色液体状的甲基[2-(甲基氨基) 乙基]氨基甲酸叔丁酯。产量：4.75g(84％)。
步骤2：将1-(2-溴乙基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(171 mg，0.461mmol)、甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(695mg，3.69mmol，8当 量)、碳酸钠(489mg，4.61mmol，10当量)与N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物 密封且在125℃下加热5小时。冷却后，使反应混合物在乙酸乙酯(40mL)与水(40mL) 之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)并且浓缩。将粗液体预先吸附到 弗洛里固相萃取柱上，且经由艾斯克快速柱色谱仪(12-g雷迪硅胶柱，15-70％乙酸乙酯 /己烷)纯化，得到呈无色粘稠液体状的{2-[{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二 唑-1(3H)-基]乙基}(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯。产量：142mg(64％)。MS(ESI) m/z 479.0([M+H]+)。HRMS：C23H31FN4O4S+H+的计算值479.2123；实验值(ESI，[M+H]+)， 479.2129。HPLC纯度：在210-370nm下96.6％，9.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6 mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟， 保持4分钟。
步骤3：以与实例59步骤2类似的方式，由{2-[{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯制备出呈白色粉末状 的N-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N，N′-二甲基乙烷 -1，2-二胺二盐酸盐。MS(ESI)m/z 379.0([M+H]+)。HRMS：C18H23FN4O2S+H+的计算值 379.1599；实验值(ESI，[M+H]+)：379.1604。HPLC纯度：在210-370nm下95.1％，7.1 分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液， pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例 182：N-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙 基}-N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺二盐酸盐

以与实例181步骤2类似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物制备出呈无色粘稠液体状的{2-[{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧 代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯。HRMS： C23H30F2N4O4S+H+的计算值497.2029；实验值(ESI，[M+H]+)：497.2032。HPLC纯度： 在210-370nm下98.0％，9.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
以与实例59步骤2类似的方式，由{2-[{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并 噻二唑-1(3H)-基]乙基}(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯制备出呈白色粉末状的 N-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N，N′-二甲基乙烷 -1，2-二胺二盐酸盐。HRMS：C18H22F2N4O2S+H+的计算值397.1504；实验值(ESI， [M+H]+)：397.1512。HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，7.4分钟；斯特拉RP18， 3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH) 历时10分钟，保持4分钟。
实例183：N-{2-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙 基}-N，N′-二甲基乙烷-1，2-二胺二盐酸盐

以与实例181步骤2类似的方式，由1-(2-溴乙基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物制备出呈无色粘稠液体状的{2-[{2-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯 基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯。HRMS： C23H29F3N4O4S+H+的计算值515.1934；实验值(ESI，[M+H]+)：515.1938。HPLC纯度： 在210-370nm下100.0％，9.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
以与实例59步骤2类似的方式，由{2-[{2-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并 噻二唑-1(3H)-基]乙基}(甲基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯制备出呈白色粉末状的 N-{2-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N，N′-二甲基乙烷 -1，2-二胺二盐酸盐。MS(ESI)m/z 415.0([M+H]+)。HRMS：C18H21F3N4O2S+H+的计算 值415.1410；实验值(ESI，[M+H]+)：415.1417。HPLC纯度：在210-370nm下99.2％， 7.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲 液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例184：4-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1- 胺盐酸盐：

步骤1：将甲胺的乙醇溶液(33％于乙醇中，80mL)添加到4-溴-1-丁醇的溶液(80％ 于四氢呋喃中，7.00g，36.6mmol)中。将反应混合物紧密密封并搅拌12小时，随后浓 缩。将残余物溶解于二氯甲烷(80mL)中，添加三乙胺(16mL，115mmol，3当量)。 经由滴液漏斗向此溶液中逐滴添加二碳酸二叔丁酯(10.0g，45.8mmol，1.25当量)于 二氯甲烷(25mL)中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌5小时，随后将其倒入二氯 甲烷(200mL)与水(200mL)的混合物中。将有机层用水洗涤，干燥(无水硫酸钠)， 过滤并且浓缩。将粗液体预先吸附到弗洛里固相萃取柱(Florisil)上，且经由艾斯克快 速柱色谱仪(330-g雷迪硅胶柱，0-65％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈无色液体状的纯(4- 羟基丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯。产量：4.15g(56％)。
步骤2：以与实例59步骤1类似的方式，由1-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物和(4-羟基丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯制备出呈无色粘稠液体状的 {4-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}甲基氨基甲酸叔丁 酯。MS(ESI)m/z 486.1([M+H]+)。HRMS：C22H26F3N3O4S+H+的计算值486.1669；实 验值(ESI，[M+H]+)：486.1680。HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，10.6分钟；斯特 拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液， pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
步骤3：以与实例59步骤2类似的方式，由{4-[2，2-二氧代-3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}甲基氨基甲酸叔丁酯制备出呈白色粉末状的4-[2，2-二氧代 -3-(2，4，6-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺盐酸盐。MS(ESI)m/z 386.2([M+H]+)。HRMS：C17H18F3N3O2S+H+的计算值386.1145；实验值(ESI，[M+H]+)： 386.1153。HPLC纯度：在210-370nm下99.4％，7.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6 mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟， 保持4分钟。
实例185：4-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺盐 酸盐

以与实例59步骤1类似的方式，由1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二 氧化物(实例6步骤3)和(4-羟基丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯制备出呈无色粘稠液体状的 {4-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}甲基氨基甲酸叔丁酯。MS (ESI)m/z 450.1([M+H]+)。HRMS：C22H28FN3O4S+H+的计算值450.1857；实验值(ESI， [M+H]+)：450.1865。HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，10.9分钟；斯特拉RP18， 3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH) 历时10分钟，保持4分钟。
以与实例59步骤2类似的方式，由{4-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基]丁基}甲基氨基甲酸叔丁酯制备出呈白色粉末状的4-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代 -2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺盐酸盐。MS(ESI)m/z 350.2([M+H]+)。 HRMS：C17H20FN3O2S+H+的计算值350.1333；实验值(ESI，[M+H]+)：350.1344。HPLC 纯度：在210-370nm下99.7％，7.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例186：4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1- 胺盐酸盐

以与实例59步骤1类似的方式，由1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物(实例48步骤3)和(4-羟基丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯制备出呈无色粘稠液体 状的{4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}甲基氨基甲酸叔 丁酯。MS(ESI)m/z 468.1([M+H]+)。HRMS：C22H27F2N3O4S+H+的计算值468.1763； 实验值(ESI，[M+H]+)：468.1763。HPLC纯度：在210-370nm下99.5％，10.5分钟；斯 特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液， pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
以与实例59步骤2类似的方式，由{4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二 唑-1(3H)-基]丁基}甲基氨基甲酸叔丁酯制备出呈白色粉末状的4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2- 二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺盐酸盐。MS(ESI)m/z 368.1 ([M+H]+)。HRMS：C17H19F2N3O2S+ H+的计算值368.1239；实验值(ESI，[M+H]+)： 368.1246。HPLC纯度：在210-370nm下99.5％，6.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6 mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟， 保持4分钟。
实例187：N-{3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}环丙 胺盐酸盐

以与通用程序D(实例48)步骤5类似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(实例48步骤4)，使用过量的环丙胺在60℃下历 时6小时制备出呈白色粉末状的N-{(3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基]丙基}环丙胺盐酸盐。HRMS：C18H19F2N3O2S+H+的计算值380.1239；实验值 (ESI，[M+H]+)：380.1246。HPLC纯度：在210-370nm下99.7％，9.4分钟；斯特拉RP18， 3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氢铵缓冲液，pH＝9.5/ACN+MeOH) 历时10分钟，保持4分钟。
实例188：N-{3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}环丙 胺盐酸盐

以与通用程序D(实例48)步骤5类似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物，使用过量的环丙胺在60℃下历时6小时制备出呈 白色粉末状的N-{3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}环丙 胺盐酸盐。HRMS：C18H19F2N3O2S+H+的计算值380.1239；实验值(ESI，[M+H]+)： 380.1245。HPLC纯度：在210-370nm下99.5％，9.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6 mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氢铵缓冲液，pH＝9.5/ACN+MeOH)历时10分钟， 保持4分钟。
实例189：N-{4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}环丙 胺盐酸盐

以与通用程序D(实例48)步骤4类似的方式，由1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物(实例48步骤3)和4-溴-1-丁醇制备出呈无色粘稠液体状的 1-(4-溴丁基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(EI) m/z 416 [M+·]。HPLC纯度：在210-370nm下95.2％，10.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6 mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟， 保持4分钟。
以与通用程序D(实例48)步骤5类似的方式，由1-(4-溴丁基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物，使用过量的环丙胺在60℃下历时6小时制备出呈 白色粉末状的N-{4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}环丙 胺盐酸盐。MS(ESI)m/z 393.9([M+H]+)。HRMS：C19H21F2N3O2S+H+的计算值394.1395； 实验值(ESI，[M+H]+)：394.1403。HPLC纯度：在210-370nm下99.7％，9.6分钟；斯特 拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氢铵缓冲液， pH＝9.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例190：1-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶-4- 胺二盐酸盐

步骤1：将1-(3-溴丙基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.61 g，1.56mmol)连同430mg(3.1mmol)碳酸钾和0.32g(1.56mol)哌啶-4-基氨基甲 酸叔丁酯溶解于5mL DMF中。将溶液加热到70℃历时16小时，随后倒入水中。用乙 酸乙酯萃取溶液2次，且丢弃水层。用盐水洗涤合并的有机相3次，随后干燥(MgSO4) 并浓缩。使残余物进行百特基色谱分离(10-50％乙酸乙酯-己烷)，得到0.45g(55％) (1-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶4-基)氨基甲酸叔 丁酯。MS(ES)m/z 505.1；HPLC纯度：在210-370nm下97.9％，10.5分钟；斯特拉RP18， 3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氢铵缓冲液，pH＝9.5/ACN+MeOH) 历时10分钟，保持4分钟。HRMS：C25H33FN4O4S+H+的计算值：505.22793；实验值 (ESI，[M+H]+观察值)：505.2283。
步骤2：将(1-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶-4- 基)氨基甲酸叔丁酯(0.40g，0.80mmol)溶解于乙醚∶甲醇(9∶1)中，并添加2mL于 乙醚中的2N HCl。使溶液静置16小时，此时形成无色固体。通过过滤移出固体，并用 乙醚洗涤，得到0.33g(87％)1-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基]丙基}哌啶-4-胺二盐酸盐。HPLC纯度：在210-370nm下98.7％，5.5分钟；斯特拉 RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液， pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。HRMS：C20H25FN4O2S+H+的计算值： 405.17550；实验值(ESI，[M+H]+观察值)：405.1768。
实例191：N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶-4- 胺二盐酸盐

步骤1：以与实例190步骤1类似的方式，用430mg(3.1mmol)碳酸钾和0.32g (1.56mol)4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯处理1-(3-溴丙基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物(0.61g，1.56mmol)，提供N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶-4-胺碳酸叔丁酯(0.16g)。
步骤2：以与实例190步骤2类似的方式，由N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶-4-胺碳酸叔丁酯(0.12g)制备N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2- 二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶-4-胺二盐酸盐。HPLC纯度：在210-370nm 下97.4％，5.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲 酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。HRMS：C20H25FN4O2S +H+的计算值：405.17550；实验值(ESI，[M+H]+观察值)：405.1768。
实例192：1-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]哌啶-4-胺二盐 酸盐

步骤1：以与实例190步骤1类似的方式，用255mg(1.85mmol)碳酸钾和0.32g (1.56mol)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯处理1-(3-溴丙基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物(0.34g，0.92mmol)，得到(1-{3-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基]丙基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.26g)。
步骤2：以与实例190步骤2类似的方式，由N-{3-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻 二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶-4-胺碳酸叔丁酯制备1-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二 唑-1(3H)-基)丙基]哌啶-4-胺二盐酸盐。MS(ES)m/z 386.9；HPLC纯度：在210-370nm 下99.3％，5.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲 酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。HRMS：C20H26N4O2S+ H+的计算值：387.18492；实验值(ESI，[M+H]+观察值)：387.1858。
实例193：N-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]哌啶-4-胺二盐 酸盐

步骤1：以与实例190步骤1类似的方式，用255mg(1.85mmol)碳酸钾和0.32g (1.56mol)4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯处理1-(3-溴丙基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物(0.34g，0.92mmol)，得到(1-{3-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基]丙基}哌啶-4-胺)氨基甲酸叔丁酯(0.18g)。
步骤2：以与实例190步骤2类似的方式，由(1-{3-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻 二唑-1(3H)-基]丙基}哌啶-4-胺)氨基甲酸叔丁酯(0.12g)制备N-[3-(2，2-二氧代-3-苯基 -2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]哌啶-4-胺二盐酸盐。MS(ES)m/z 386.8；
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，5.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。HRMS：C20H26N4O2S+H+的计算值：387.18492；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 387.1849。
实例194：1-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4- 胺二盐酸盐

步骤1：以与实例190步骤1类似的方式，用255mg(1.85mmol)碳酸钾和0.49g (1.6mol)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯处理1-(3-溴乙基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物(0.61g，1.6mmol)，得到(1-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯 并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.45g)。
步骤2：以与实例190步骤2类似的方式，由0.40g(1-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代 -2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯制备1-{3-[3-(2-氟苯 基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-胺二盐酸盐(0.32g)。MS(ES) m/z 390.8；HPLC纯度：在210-370nm下98.8％，5.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150× 4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分 钟，保持4分钟。HRMS：C19H23FN4O2S+H+的计算值：391.15985；实验值(ESI，[M+H]+ 观察值)：391.1601。
实例195：1-{2-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N-甲基 哌啶-4-胺二盐酸盐

步骤1：将0.28g(0.57mmol)(1-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(参看实例194步骤1)于5mL DMF中的溶 液逐滴添加至氢化钠(0.052g，1.3mmol，60％分散液)于3mL DMF中的溶液中。搅 拌0.5小时后，添加0.12g(0.85mmol)碘甲烷。将溶液加热到70℃历时4小时，随后 倒入水中。用乙酸乙酯萃取溶液2次，且丢弃水层。用盐水洗涤合并的有机相3次，随 后干燥(MgSO4)并浓缩。使残余物进行百特基色谱分离(10-50％乙酸乙酯-己烷)，得 到0.23g(1-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N-甲基哌啶 -4-基)氨基甲酸叔丁酯，将其原样用于下一步骤中。
步骤2：以与实例190步骤2类似的方式，由0.20g(1-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代 -2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯制备1-{2-[3-(2-氟 苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐(0.15g)。 MS(ES)m/z 404.8；HPLC纯度：在210-370nm下97.7％，6.2分钟；斯特拉RP18，3.5u， 150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时 10分钟，保持4分钟。HRMS：C20H25FN4O2S+H+的计算值：405.17550；实验值(ESI， [M+H]+观察值)：405.1762。
实例196：N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4- 胺二盐酸盐

步骤1：以与实例190步骤1类似的方式，由1-(3-溴乙基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2- 二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-胺碳酸叔丁酯。
步骤2：以与实例190步骤2类似的方式，由N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-胺碳酸叔丁酯制备N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代 -2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-胺二盐酸盐。MS(ES)m/z 390.8；HPLC纯度： 在210-370nm下64.0％，5.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。HRMS： C19H23FN4O2S+H+的计算值：391.15985；实验值(ESI，[M+H]+观察值)：391.1598。
实例197：1-{2-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-胺二盐 酸盐

步骤1：以与实例190步骤1类似的方式，由1-(3-溴乙基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯制备(1-{3-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基]乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：以与实例190步骤2类似的方式，由(1-{3-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻 二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯制备1-{2-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并 噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-胺二盐酸盐。MS(ES)m/z 372.9；HPLC纯度：在210-370 nm下99.4％，5.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95 (甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例198：1-{2-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N-甲基哌啶-4- 胺二盐酸盐

步骤1：以与实例195步骤1类似的方式，由(1-{3-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻 二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯制备(1-{3-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并 噻二唑-1(3H)-基]乙基)-N-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，且用于下一步骤中。
步骤2：以与实例190步骤2类似的方式，由(1-{3-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻 二唑-1(3H)-基]乙基}-N-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯制备1-{2-[3-苯基-2，2-二氧代 -2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐。MS(ES)m/z 386.8；HPLC 纯度：在210-370nm下93.8％，6.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。HRMS： C20H26N4O2S+H+的计算值：387.18492；实验值(ESI，[M+H]+观察值)：387.1853。
实例199：N-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-4-胺二盐 酸盐

步骤1：以与实例190步骤1类似的方式，由1-(3-溴乙基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备N-{3-[3-苯基-2，2-二氧代 -2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-胺碳酸叔丁酯。
步骤2：以与实例190步骤2类似的方式，由N-{3-[3-苯基-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻 二唑-1(3H)-基]乙基}哌啶-4-胺碳酸叔丁酯制备N-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二 唑-1(3H)-基)乙基]哌啶-4-胺二盐酸盐。MS(ES)m/z 372.8；HPLC纯度：在210-370nm 下93.4％，5.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲 酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。HRMS：C19H24N4O2S+ H+的计算值：373.16927；实验值(ESI，[M+H]+观察值)：373.1696。
实例200：1-{1-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]吡咯烷-3-基} 甲胺二盐酸盐

步骤1：以与实例190步骤1类似的方式，由1-(3-溴乙基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物和吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯制备1-{1-[2-(2，2-二氧代-3- 苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]吡咯烷-3-基}甲胺碳酸叔丁酯。
步骤2：以与实例190步骤2类似的方式，由1-{1-[2-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并 噻二唑-1(3H)-基)乙基]吡咯烷-3-基}甲胺碳酸叔丁酯制备1-{1-[2-(2，2-二氧代-3-苯基 -2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)乙基]吡咯烷-3-基}甲胺二盐酸盐。MS(ES)m/z 372.9；HPLC 纯度：在210-370nm下93.1％，7.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例201：1-苯基-3-[2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物二盐酸盐

以与实例190步骤1类似的方式，由1-(3-溴乙基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物和4-(吡咯烷-1-基)哌啶制备1-苯基-3-[2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙 基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物二盐酸盐。用乙醚中的2N HCl将所得产物 转化成二盐酸盐。MS(ES)m/z 426.9；HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，6.8分钟； 斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液， pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例202：4-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1- 胺盐酸盐

步骤1：以与实例6步骤1类似的方式，由2-氯，4-氟苯胺和2-氟硝基苯制备N-(2- 氯，4-氟苯基)-N-(2-硝基苯基)胺。
步骤2：将N-(2-氯，4-氟苯基)-N-(2-硝基苯基)胺(6g，22.5mmol)溶解于乙醇(30 mL)中并添加10％钯/活性碳(500mg)。在氢气氛(50psi)下振荡混合物，直到氢气 完全吸收。使混合物滤过二氧化硅垫并浓缩，得到N-(2-氯-4-氟苯基)苯-1，2-二胺(4.8g)， 将其继续直接用于下一步骤中。
步骤3：以与通用程序A步骤1类似的方式，由4.1g N-(2-氯，4-氟苯基)苯-1，2-二胺 和2.5g磺酰胺制备出2.1g 1-(2-氯，4-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。 MS(ES)m/z 296.8。
步骤4：以与实例18步骤1类似的方式，由1-(2-氯，4-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物和1，4-二溴丁烷制备1-(4-溴丁基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 368.6；HPLC纯度：在210-370nm下94.9％， 10.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲 液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
步骤5：以与通用程序A步骤3类似的方式，由1-(4-溴丁基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和甲胺(33％于乙醇中)制备4-[3-(2-氯-4-氟苯 基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺盐酸盐。MS(ES)m/z 383.8； HPLC纯度：在210-370nm下99.0％，8.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱， 1.2mL/min，85/15-5/95(碳酸氢铵缓冲液，pH＝9.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4 分钟。HRMS：C17H19ClFN3O2S+H+的计算值：384.09433；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 384.0943。
实例203：4-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基 丁-1-胺盐酸盐

以与实例21类似的方式，由1-(4-溴丁基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑和二甲胺(约5.6M于乙醇中)制备4-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻 二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-1-胺盐酸盐。MS(ES)m/z 397.7；HPLC纯度：在210-370 nm下96.3％，8.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95 (甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。HRMS：C18H21ClFN3O2S +H+的计算值：398.10998；实验值(ESI，[M+H]+观察值)：398.1101。
实例204：5-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基戊-1- 胺盐酸盐

步骤1：以与实例18步骤1类似的方式，由1-(2-氯，4-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物和1，5-二溴戊烷制备1-(5-溴戊基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 382.7；
步骤2：以与通用程序A步骤3类似的方式，由1-(5-溴戊基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和甲胺(33％于乙醇中)制备5-[3-(2-氯-4-氟苯 基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基戊-1-胺盐酸盐。MS(ES)m/z 397.8； HRMS：C18H21ClFN3O2S+H+的计算值：398.10998；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 398.1103。
实例205：5-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基 戊-1-胺盐酸盐

以与实例21类似的方式，由1-(5-溴戊基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑和二甲胺(约5.6M于乙醇中)制备5-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻 二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基戊-1-胺盐酸盐。MS(ES)m/z 411.8；HRMS：C19H23ClFN3O2S +H+的计算值：412.12563；实验值(ESI，[M+H]+观察值)：412.1257。
实例206：2-{2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧 基}-N-甲基乙胺盐酸盐

步骤1：以与实例18步骤1类似的方式，由1-(2-氯，4-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷制备1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2-氯-4- 氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 448.6；HPLC纯度：在 210-370nm下85.1％，10.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
步骤2：以与通用程序A步骤3类似的方式，由1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2-氯-4- 氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和甲胺(33％于乙醇中)制备2-{2-[3-(2- 氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙胺盐酸盐。MS (ES)m/z 399.8；HPLC纯度：在210-370nm下84.9％，7.5分钟；斯特拉RP18，3.5u， 150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时 10分钟，保持4分钟。HRMS：C17H19ClFN3O3S+H+的计算值：400.08924；实验值(ESI， [M+H]+观察值)：400.0896。
实例207：2-{2-[3-(2-氯-4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧 基}-N，N-二甲基乙胺盐酸盐

以与实例21类似的方式，由1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和二甲胺(约5.6M于乙醇中)制备2-{2-[3-(2-氯-4-氟 苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N，N-二甲基乙胺盐酸盐。MS(ES) m/z 413.8；HPLC纯度：在210-370nm下85.5％，8.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150× 4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分 钟，保持4分钟。
实例208：3-[3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基 丙-1-胺盐酸盐

步骤1：以与实例6步骤1类似的方式，由2-氟，4-甲氧基苯胺和2-氟硝基苯制备 N-(2-氟，4-甲氧基苯基)-N-(2-硝基苯基)胺。
步骤2：以与实例202步骤2类似的方式，由N-(2-氟，4-甲氧基苯基)-N-(2-硝基苯基) 胺制备N-(2-氟-4-甲氧基苯基)苯-1，2-二胺，且将其继续直接用于下一步骤中。
步骤3：以与通用程序A步骤1类似的方式，由N-(2-氟，4-甲氧基苯基)苯-1，2-二胺 和磺酰胺制备出2.1g 1-(2-氟，4-甲氧基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
步骤4：以与通用程序A步骤2类似的方式，由1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物和3-溴丙醇制备1-(3-溴丙基)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
步骤5：以与通用程序A步骤3类似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2-氯-4-氟苯基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和甲胺(33％于乙醇中)制备3-[3-(2-氟-4-甲氧基苯 基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。MS(ES)m/z 365.6； HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，7.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱， 1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4 分钟。HRMS：C17H20FN3O3S+H+的计算值：366.12822；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 366.1283。
实例209：3-氟-4-(3-[3-(甲基氨基)丙基]-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}苯酚 盐酸盐

步骤1：在0℃下，将3-氟，4-硝基苯酚(5.6g，36.6mmol)于15mL DMF中的溶 液中逐滴添加氢化钠(1.6g，41mmol)于10mL DMF中的悬浮液中。15分钟后，经由 注射器添加三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯(7.5mL，41mmol)。搅拌1小时。将溶液倒 入水中并用己烷萃取3次。干燥(MgSO4)并浓缩，得到10.4g橙色油状物。将此油状 物溶解于乙醇中，放入皮氏瓶中并添加约1.0g 10％ Pd/C。在50psi下将溶液氢化，直 到氢气吸收停止。通过滤过硅胶去除催化剂并浓缩滤液，得到9.1g2-氟-4-((2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯胺，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2：将6.2g(24mmol)2-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯胺溶解 于50mL THF中并冷却到-78℃。用20mL THF稀释正丁基锂(16.5mL，26mmol)的 溶液并逐滴添加。0.5小时后，添加2-氟硝基苯(3.4g，24.1mmol)于15mL THF中的 溶液。1.5小时后，去除冷却。再搅拌16小时后，用饱和氯化铵中止反应并用乙酸乙酯 萃取2次。干燥溶液并浓缩，且通过柱色谱(百特基10-30％乙酸乙酯∶己烷)纯化残余 物。将步骤1的橙色油状物氢化，得到3.1g(33％总体)N-(2-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲氧基)苯基)苯-1，2-二胺。
步骤3：以与通用程序A步骤1类似的方式，由N-(2-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲氧基)苯基)苯-1，2-二胺和磺酰胺制备出2.1g 1-(2-氟，4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲氧基)苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
步骤4：以与通用实例325步骤2类似的方式，由1-(2-氟，4-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲氧基)苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和3-羟基丙基氨基甲酸叔 丁酯制备出3-(2-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物丙基氨基甲酸叔丁酯。
步骤5：以与实例195类似的方式，由3-(2-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧 基)苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物丙基氨基甲酸叔丁酯制备3-(2-氟 -4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物丙 基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤6：将步骤5的产物溶解于9∶1的乙醚∶甲醇中并添加乙醚中的2N HCl。使其静 置整夜后，形成固体，通过过滤移出，得到3-氟-4-{3-[3-(甲基氨基)丙基]-2，2-二氧代-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基}苯酚盐酸盐。MS(ES)m/z 352.0；
HPLC纯度：在210-370nm下94.6％，6.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C16H18FN3O3S+H+的计算值：352.11257；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 352.1133。
实例210：3-氟-4-{3-[4-(甲基氨基)丁基]-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}苯 酚盐酸盐

步骤1：以与实例18步骤1类似的方式，由1-(2-氟，4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲氧基)苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和1，4-二溴丁烷制备1-(4-溴丁 基)-3-(2-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物。
步骤2：以与通用程序A步骤3类似的方式，由1-(4-溴丁基)-3-(2-氟-4-((2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和甲胺(33％于 乙醇中)制备4-[3-(2-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺。
步骤3：以与实例209步骤6类似的方式，由4-[3-(2-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基)甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺制备3-氟 -4-{3-[4-(甲基氨基)丁基]-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}苯酚盐酸盐。HPLC纯 度：在210-370nm下99.1％，6.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。HRMS： C17H20FN3O3S+H+的计算值：366.12822；实验值(ESI，[M+H]+观察值)：366.1287。
实例211：3-氟-4-{3-[(3S)-3-羟基-4-(甲基氨基)丁基]-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基}苯酚盐酸盐

步骤1：以与实例18步骤1类似的方式，由1-(2-氟，4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲氧基)苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和S(-)-4-溴-1，2-环氧基丁烷制备 1-(2-氟，4-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基苯基)-3-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基}-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
步骤2：以与通用程序A步骤3类似的方式，由1-(4-溴丁基)-3-(2-氟-4-((2-(三甲基 甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物和甲胺(33％于 乙醇中)制备(2S)-4-[3-(2-氟，4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基苯基)-2，2-二氧代 -2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇。
步骤3：以与实例209步骤6类似的方式，由(2S)-4-[3-(2-氟，4-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇制备3- 氟-4-{3-[(3S)-3-羟基-4-(甲基氨基)丁基]-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基}苯酚盐 酸盐。MS(ES)m/z 382.1；HPLC纯度：在210-370nm下95.5％，6.4分钟；斯特拉RP18， 3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH) 历时10分钟，保持4分钟。HRMS：C17H20FN3O4S+H+的计算值：382.12313；实验值 (ESI，[M+H]+观察值)：382.1233。
实例212：4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺

步骤1：向经搅拌的1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(770mg， 2.91mmol)和碳酸铯(1.42g，4.37mmol)于无水二甲基甲酰胺中的溶液中添加1，4- 二溴丁烷(1.72mL，14.6mmol)，并在室温下，在氮气下将溶液搅拌18小时。将反应 物转移到具有乙酸乙酯的分液漏斗中，并用饱和氯化铵溶液、水、盐水洗涤，并干燥 (MgSO4)，过滤，去除溶剂并将物质吸附到二氧化硅上，且使用柱色谱(艾斯克：己烷 中的0-20％乙酸乙酯)纯化，得到呈澄清油状物的产物(960mg，83％产率)。
HRMS：C16H16BrFN2O2S+H+的计算值398.01；实验值(EI，M+)：398.0104。
HPLC纯度：在210-370nm下99.0％，10.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤2：在室温下，在带盖小瓶中将4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基]丁-1-胺(275mg，0.714mmol)于甲胺溶液(33％于无水乙醇中)中搅拌18 小时。浓缩反应混合物，随后将其直接装载于硅胶上，并经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱 柱，二氧化硅，二氯甲烷中的0-10％ NH3-MeOH梯度)纯化，得到呈白色固体状的0.250 g 4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺。将此物质溶解 于乙醚和甲醇中，并添加二噁烷中的4N HCl，形成沉淀。过滤混合物，得到0.197g呈 白色固体状的(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基-N- 甲基丁-1-胺。HRMS：C17H20FN3O2S+H+的计算值350.13331；实验值(ESI，[M+H]1+)： 350.13365。
HPLC纯度：在210-370nm下100％，7.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5，乙腈/MeOH)历时10分钟，保 持4分钟。
实例213：3-[3-(4-氯-2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1- 胺

与实例212步骤2中所用条件类似，使用1-(3-溴丙基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例213。
HRMS计算值
HPLC纯度：在210-370nm下95.0％，7.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例214：N-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丙基]环丙胺

与实例212步骤2中所用条件类似，使用1-(3-溴丙基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物和环丙胺制备实例214。
HRMS：C18H21N3O2S+H+的计算值344.1427；实验值(ESI，[M+Na]+)：344.1432。
HPLC纯度：在210-370nm下92.5％，10.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例215：N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}环丙胺

与实例212步骤2中所用条件类似，使用1-(3-溴丙基)-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物和环丙胺制备实例215。
HRMS：C18H20FN3O2S+H+的计算值362.1333；实验值(ESI，[M+Na]+)：362.1333
HPLC纯度：在210-370nm下98.1％，10.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例216：N-[3-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁基]环丙胺

与实例212步骤2中所用条件类似，使用1-(3-溴丁基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物和环丙胺制备实例216。
HRMS：C19H23N3O2S+H+的计算值358.1584；实验值(ESI，[M+Na]+)：358.1588。
HPLC纯度：在210-370nm下99.3％，10.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例217：N-{3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}环丙胺

与实例212步骤2中所用条件类似，使用1-(4-溴丁基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物和环丙胺制备实例217。
HRMS：C19H22FN3O2S+H+的计算值376.1490；实验值(ESI，[M+Na]+)：376.1494。
HPLC纯度：在210-370nm下98.7％，10.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例218：1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基-乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二 氧化物

步骤1：向经搅拌的1-(3-溴丙基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物(150mg，0.502mmol)、2-溴乙醇(71μL，1.00mmol)和三苯基膦(263mg， 1.00mmol)于无水四氢呋喃中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(195μL，1.00mmol) 并在室温下将溶液封盖搅拌18小时。浓缩反应混合物，随后将其直接装载于硅胶上， 并经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷中的0-25％乙酸乙酯梯度)纯化， 得到0.07g呈白色固体状的1-(2-溴乙基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物。
HRMS：C14H11BrClFN2O2S+Na+的计算值403.94；实验值(ESI，[M+Na]+)：426.9293
HPLC纯度：在210-370nm下99.3％，10.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤2：在室温下，在密封小瓶中将1-(4-氯-2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物(50mg，0.123mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(115mg，0.616mmol)于无 水二甲基甲酰胺(2mL)中搅拌18小时。将此反应物转移到具有乙酸乙酯的分液漏斗 中并用水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并去除溶剂。将此物质溶解于乙醚和存 于Et2O中的2N HCl中，得到呈单HCl盐形式的灰色固体(24mg，44％产率)。
HRMS计算值
HPLC纯度：在210-370nm下100％，8.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例219：1-(4-氯-2-氟苯基)-3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物

步骤1：在90℃下，于密封小瓶中将1-(2-溴乙基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物(220mg，0.542mmol)和顺-2，6-二甲基哌嗪(372mg，3.25mmol) 于无水乙醇(5mL)中加热18小时。在真空中去除溶剂并通过吉尔森RP-HPLC(Gilson RP-HPLC)(YMC康必普雷(YMC CombiPrep)ProC18 50×20mm I.D.柱，S-5μm，12nm， 流速20mL/min，梯度：10/90乙腈/水到100％乙腈，历经10分钟；随后在100％乙腈下 保持3分钟，且缓慢回到10/90乙腈/水历经2分钟)纯化物质，得到白色固体。将此物 质溶解于乙醚和甲醇中并添加存于二噁烷中的4N HCl，得到呈单HCl盐形式的白色固 体(119mg，46％产率)。
HRMS：C20H24ClFN4O2S+Na+的计算值438.13；实验值(ESI，[M+Na]+)：439.1377
HPLC纯度：在210-370nm下99.3％，8.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例220：1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二 氧化物

步骤1：向经搅拌的1-(4-氯-2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 (100mg，0.335mmol)、4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(147μL，0.67mmol)和三 苯基膦(176mg，0.67mmol)于无水四氢呋喃中的溶液中添加偶氮二甲酸二异丙酯(130 μL，0.67mmol)并在室温下将溶液封盖搅拌18小时。浓缩反应混合物，随后将其直接 装载于硅胶上，并经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷中的0-35％乙酸乙 酯梯度)纯化，得到呈橙色蜡状物的1-(4-氯-2-氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物氨基甲酸叔丁酯。将此物质溶解于乙醚和甲醇中，并添 加乙醚中的2N HCl，形成沉淀。过滤混合物，得到不纯产物。将此物质溶解于DMSO 中，并通过吉尔森RP-HPLC(YMC康必普雷ProC18 50×20mm I.D.柱，S-5μm，12nm， 流速20mL/min，梯度：10/90乙腈/水到100％乙腈，历经10分钟；随后在100％乙腈下 保持3分钟，且缓慢回到10/90乙腈/水历经2分钟)纯化，得到0.089g橙色固体状1-(4- 氯-2-氟苯基)-3-(2-哌啶-4-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。
HRMS：C19H21ClFN3O2S+H+的计算值409.10；实验值(ESI，[M+H]+)，410.1102
HPLC纯度：在210-370nm下100％，11.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例221：2-({3-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}氨基)乙 醇

步骤1：在室温下，于密封小瓶中将1-(3-溴丙基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物(100mg，0.260mmol)于纯乙醇胺(25mL)中搅拌18小时。 将反应物转移到具有乙醚的分液漏斗中，并用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并 在真空中去除溶剂。通过吉尔森RP-HPLC(YMC康必普雷ProC18 50×20mm I.D.柱，S-5 μm，12nm，流速20mL/min，梯度：10/90乙腈/水到100％乙腈，历经10分钟；随后 在100％乙腈下保持3分钟，且缓慢回到10/90乙腈/水历经2分钟)纯化所述物质。将 此物质溶解于乙醚和甲醇中并添加存于二噁烷中的4N HCl，得到呈单HCl盐形式的红 色固体(12mg，12％产率)。
HRMS计算值
HPLC纯度：在210-370nm下100％，6.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例222：3-[3-(4-氯-2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙 -1-胺

与实例212步骤2中所用条件类似，使用1-(3-溴丙基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1，3-二 氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例222。
HRMS：C17H20ClN3O2S+H+的计算值366.1037；实验值(ESI，[M+H]+)：366.1038
HPLC纯度：在210-370nm下97.8％，8.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例223：1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-{2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]乙基}-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物

与实例219步骤1中所用条件类似，使用1-(2-溴乙基)-3-(4-氯-2-甲基苯基)-1，3-二 氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例223。
HRMS：C21H27ClN4O2S+H+的计算值435.1616；实验值(ESI，[M+H]+)：435.1625
HPLC纯度：在210-370nm下97.7％，8.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例224：1-(4-氯-2-甲基苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物

与实例218步骤2中所用条件类似，使用1-(4-氯-2-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物和4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备本化合物。
HRMS：C19H23ClN4O2S+H+的计算值407.1303；实验值(ESI，[M+H]+)：407.1307
C19H22ClN4O2S+H+的计算值429.1123；实验值(ESI，[M+H]+)：429.1123
HPLC纯度：在210-370nm下100％，11.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例225：4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2- 醇

步骤1：将1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.45g，1.7mmol) 溶解于四氢呋喃(20mL)中，且添加三苯基膦(0.54g，2mmol)，随后添加3-丁烯-1- 醇(0.16mL，1.87mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.39g，2mmol)。在23℃下将混合 物搅拌18小时。浓缩混合物且经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱，二氧化硅，己烷中的0-50％ 乙酸乙酯梯度)纯化，得到0.44g 1-(丁-3-烯基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物。
HRMS：C16H15FN2O2S+Na+的计算值341.0730；实验值(ESI，[M+Na]+)：341.0727
HPLC纯度：在210-370nm下99.1％，8.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤2：23℃下，将1-(丁-3-烯基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物(0.44g，1.64mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。添加3-氯过氧苯甲酸(1.02g， 3.9mmol)且使混合物搅拌18小时，随后过滤并浓缩。用EtOAc稀释残余物并用10％ NaHCO3溶液随后盐水洗涤。用Na2SO4干燥后，浓缩溶液，随后将300mg残余物溶解 于10mL MeNH2溶液(8M于EtOH中)中。将溶液在微波容器中于100℃下照射3分 钟。浓缩反应混合物，随后将其直接装载于硅胶上，并经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱， 二氧化硅，二氯甲烷中的0-10％ 7M氨/MeOH溶液梯度)纯化，得到300mg外消旋4-[3-(2- 氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇。
HRMS：C17H15FN2O+H+的计算值366.1288；实验值(ESI，[M+H]+)：366.1279
HPLC纯度：在210-370nm下100％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例226：(S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基) 丁-2-醇：

步骤1：将1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.45g，1.7mmol) 溶解于四氢呋喃(20mL)中，且添加三苯基膦(0.54g，2mmol)，随后添加3-丁烯-1- 醇(0.16mL，1.87mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.39g，2mmol)。在23℃下将混合 物搅拌18小时。浓缩混合物且经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱，二氧化硅，己烷中的0-50％ 乙酸乙酯梯度)纯化，得到0.44g 1-(丁-3-烯基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物。
HRMS：C16H15FN2O2S+ Na+的计算值341.0730；实验值(ESI，[M+Na]+)：341.0727
HPLC纯度：在210-370nm下99.1％，8.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤2：23℃下，将1-(丁-3-烯基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物(0.44g，1.64mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中。添加3-氯过氧苯甲酸(1.02g， 3.9mmol)且使混合物搅拌18小时，随后过滤并浓缩。用EtOAc稀释残余物并用10％ NaHCO3溶液随后盐水洗涤。用Na2SO4干燥后，浓缩溶液，随后将300mg残余物溶解 于10mL MeNH2溶液(8M于EtOH中)中。将溶液在微波容器中于100℃下照射3分 钟。浓缩反应混合物，随后将其直接装载于硅胶上，并经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱， 二氧化硅，二氯甲烷中的0-10％ 7M氨/MeOH溶液梯度)纯化，得到300mg外消旋4-[3-(2- 氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇。
HRMS：C17H15FN2O+H+的计算值366.1288；实验值(ESI，[M+H]+)：366.1279
HPLC纯度：在210-370nm下100％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤3：将约300mg外消旋4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇溶解于4mL甲醇中。将200μL所得溶液反复注射到超临界流 体色谱仪上，且使用下文所述条件单独收集所拆分的基线对映异构体。在相同超临界流 体色谱条件下，使用科洛派克AS-H，5um，250mm×4.6mm ID柱，在2.0mL/min流 速下使用分析型超临界流体色谱仪(伯格仪器公司，特拉华州纽瓦克)测定各对映异构 体的手性纯度。发现两种对映异构体都为大于99.9％对映异构纯。
SFC仪器：    伯格穆提格雷姆制备型SFC(伯格仪器公司，特拉华州纽瓦克)
柱：         科洛派克AS-H；5μm；250mm L×20mm ID(手性技术公司，美
             国宾西法尼亚州埃克斯顿)
柱温：       35℃
SFC调节剂：  18％ MeOHw 0.2％ DMEA
流速：       50mL/min
出口压力：   100巴(bar)
检测器：     220nm下UV检测
(S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇的 不对称途径：

步骤1A：将1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.5g，1.9mmol) 溶解于丙酮(5mL)中，且添加碳酸钾(0.52g，3.8mmol)，随后添加S(-)-4-溴-1，2-环 氧丁烷(0.57g，3.8mmol)。在50℃下在密封小瓶中将混合物搅拌18小时，随后用EtOAc (100mL)稀释并用水(2次)、盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)。浓缩后，将残余物溶 解于10mL MeNH2溶液(8M于EtOH中)中。将溶液在微波容器中于100℃下照射3 分钟。浓缩反应混合物，随后将其直接装载于硅胶上，并经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱， 二氧化硅，MeOH/二氯甲烷中0-100％的10％ 7M氨梯度)纯化，得到387mg(S)-4-[3-(2- 氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇。
HRMS：C17H20FN3O3S+H+的计算值366.1288；实验值(ESI，[M+H]+)：366.1279
HPLC纯度：在210-370nm下100％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例227：5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)戊-2- 醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(2-氟苯基)-3-(3-环氧乙烷-2-基丙基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例227。
HRMS：C18H22FN3O3S+H+的计算值380.1439；实验值(ESI，[M+H]+)：380.1439
HPLC纯度：在210-370nm下97.5％，6.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例228：(2S)-1-氨基-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2- 醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(2-氟苯基)-3-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙 基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例228。
HRMS：C16H18FN3O3S+H+的计算值352.1126；实验值(ESI，[M+H]+)：352.1126
HPLC纯度：在210-370nm下78.8％，10.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例229：(2S)-5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基) 戊-2-醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(2-氟苯基)-3-(3-环氧乙烷-2-基丙基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例229。
HRMS：C18H22FN3O3S+H+的计算值380.1439；实验值(ESI，[M+H]+)：380.1444
HPLC纯度：在210-370nm下91.1％，7.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例230：(2R)-5-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基) 戊-2-醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(2-氟苯基)-3-(3-环氧乙烷-2-基丙基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例230。
HRMS：C18H22FN3O3S+H+的计算值380.1439；实验值(ESI，[M+H]+)：380.1446
HPLC纯度：在210-370nm下94.7％，7.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例231：4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(乙基氨基)丁-2-醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(2-环氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例231。
HRMS：C18H23N3O3S+H+计算值
HPLC纯度：在210-370nm下100％，7.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例232：1-(二甲基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(2-环氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例232。
HRMS：C18H23N3O3S+H+的计算值362.1533；实验值(ESI，[M+H]+)：362.1536
HPLC纯度：在210-370nm下99.3％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例233：4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(异丙基氨基)丁-2-醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(2-环氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例233。
HRMS：C19H25N3O3S+H+的计算值376.1689；实验值(ESI，[M+H]+)：376.1695
HPLC纯度：在210-370nm下97.3％，7.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例234：1-(环丙基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(2-环氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例234。
HRMS：C19H23N3O3S+H+的计算值374.1533；实验值(ESI，[M+H]+)：374.1537
HPLC纯度：在210-370nm下100％，7.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例235：1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(2-环氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例235。
HRMS：C20H27N3O3S+H+的计算值390.1846；实验值(ESI，[M+H]+)：390.1850
HPLC纯度：在210-370nm下100％，7.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例236：4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(2-环氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例236。
HRMS：C17H21N3O3S+H+的计算值348.1376；实验值(ESI，[M+H]+)：348.1381
HPLC纯度：在210-370nm下99.7％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例237：(2R)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2- 醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(2-环氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例237。
HRMS：C17H21N3O3S+H+的计算值348.1376；实验值(ESI，[M+H]+)：348.1381
HPLC纯度：在210-370nm下97.5％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例238：(2S)-1-(二甲基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁 -2-醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(2-环氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例238。
HRMS：C18H23N3O3S+H+的计算值362.1533；实验值(ESI，[M+H]+)：362.1537
HPLC纯度：在210-370nm下100％，7.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例239：(2R)-1-(二甲基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁 -2-醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(2-环氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例239。
HRMS：C18H23N3O3S+H+的计算值362.1533；实验值(ESI，[M+H]+)：362.1537
HPLC纯度：在210-370nm下100％，7.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例240：(2S)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(异丙基氨基)丁 -2-醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(2-环氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例240。
HRMS：C19H25N3O3S+H+的计算值376.1689；实验值(ESI，[M+H]+)：376.1697
HPLC纯度：在210-370nm下100％，7.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例241：(2R)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(异丙基氨基)丁 -2-醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(2-环氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例241。
HRMS：C19H25N3O3S+H+的计算值376.1689；实验值(ESI，[M+H]+)：376.1697
HPLC纯度：在210-370nm下98.7％，7.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例242：(2S)-1-(环丙基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁 -2-醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(2-环氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例242。
HRMS：C19H23N3O3S+H+的计算值374.1533；实验值(ESI，[M+H]+)：374.1536
HPLC纯度：在210-370nm下98.0％，7.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例243：(2S)-1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁 -2-醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(2-环氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例243。
HRMS：C20H27N3O3S+H+的计算值390.1846；实验值(ESI，[M+H]+)：390.1854
HPLC纯度：在210-370nm下100％，7.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例244：(2R)-1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁 -2-醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(2-环氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例244。
HRMS：C20H27N3O3S+H+的计算值390.1846；实验值(ESI，[M+H]+)：390.1853
HPLC纯度：在210-370nm下100％，7.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例245：(2S)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(乙基氨基)丁-2- 醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(2-环氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例245。
HRMS：C18H23N3O3S+H+的计算值362.1533；实验值(ESI，[M+H]+)：362.1540
HPLC纯度：在210-370nm下99.4％，7.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例246：(2R)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(乙基氨基)丁-2- 醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(2-环氧乙烷-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氢 -2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例246。
HRMS：C18H23N3O3S+H+的计算值362.1533；实验值(ESI，[M+H]+)：362.1539
HPLC纯度：在210-370nm下99.3％，7.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例247：1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-酮

步骤1：在室温下，于密封小瓶中将1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯 并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇(115mg，0.295mmol)和二碳酸二叔丁酯(71mg，0.325mmol) 于二氯甲烷(5mL)中搅拌18小时。浓缩反应混合物，随后将其直接装载于硅胶上， 并经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷中的0-50％乙酸乙酯梯度)纯化， 得到0.02g呈澄清油状物的1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基)丁-2-醇氨基甲酸叔丁酯。
HRMS：C25H35N3O5S+H+的计算值490.2370；实验值(ESI，[M+H]+)：490.2373
HPLC纯度：在210-370nm下97.0％，10.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤2：在室温下，于密封小瓶中将1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯 并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇-氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.031mmol)和戴斯马丁高碘烷 (Dess Martin periodinane)(20mg，0.046mmol)于二氯甲烷(5mL)中搅拌18小时。 浓缩反应混合物，随后将其直接装载于硅胶上，并经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二 氧化硅，己烷中的0-50％乙酸乙酯梯度)纯化，得到0.023g呈澄清油状物的1-(叔丁基 氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-酮-氨基甲酸叔丁酯。
HRMS：C25H33N3O5S+H+的计算值510.2033；实验值(ESI，[M+H]+)：510.2035
HPLC纯度：在210-370nm下100％，11.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤3：将澄清油状物1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基)丁-2-酮-氨基甲酸叔丁酯溶解于乙醚和甲醇中并添加存于二噁烷中的4N HCl，形成沉 淀。过滤反应物，得到12mg呈白色固体状的1-(叔丁基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-酮。
HRMS：C20H25N3O3S+H+的计算值388.1689；实验值(ESI，[M+H]+)：388.1690
HPLC纯度：在210-370nm下97.6％，7.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例248：4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(异丙基氨基)丁-2-酮

与实例247步骤2和3中所用条件类似，使用1-(二甲基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基 -2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇制备实例248。
HRMS：C19H23N3O3S+H+的计算值374.1533；实验值(ESI，[M+H]+)：374.1537
HPLC纯度：在210-370nm下94.5％，7.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例249：1-(环丙基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-酮

与实例247步骤2和3中所用条件类似，使用1-(环丙基氨基)-4-(2，2-二氧代-3-苯基 -2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)丁-2-醇制备实例249。
HRMS：C19H21N3O3S+H+的计算值372.1376；实验值(ESI，[M+H]+)：372.1379
HPLC纯度：在210-370nm下88.5％，7.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例250：4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-酮

与实例247步骤2和3中所用条件类似，使用4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二 唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-醇制备实例250。
HRMS：C17H19N3O3S+H+的计算值346.1220；实验值(ESI，[M+H]+)：346.1223
HPLC纯度：在210-370nm下95.6％，7.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例251：4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2- 酮

与实例247步骤2中所用条件类似，使用4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻 二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇制备实例251。
HRMS：C17H19N3O3S+H+的计算值346.1220；实验值(ESI，[M+H]+)，弱信号
HPLC纯度：在210-370nm下92.6％，7.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例252：(2Z)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2- 酮肟

步骤1：在70℃下，于密封小瓶中将[4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基)-2-氧代丁基]甲基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.112mmol)、盐酸羟胺(50mg，0.720mmol) 和吡啶(1.5mL)于乙醇(3mL)中搅拌3小时。使反应物冷却到室温，并将其转移到 具有二氯甲烷的分液漏斗中，且用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)， 过滤并在真空中去除溶剂，得到澄清油状物。将此物质吸附到硅胶上，并通过艾斯克色 谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷中的0-50％乙酸乙酯梯度)纯化，得到白色固体。 将此物质溶解于乙醚和甲醇中，并添加二噁烷中的4N HCl，形成沉淀。过滤混合物，得 到0.028g(62％产率)呈灰白色固体状的(2Z)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2-酮肟。
HRMS：C17H20N4O3S+H+的计算值361.1329；实验值(ESI，[M+H]+)，361.1337
HPLC纯度：在210-370nm下96.8％，7.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例253：(2S)-1-(环丙基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基]丁-2-醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(2-氟苯基)-3-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙 基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例253。
HRMS：C19H22FN3O3S+H+的计算值392.1439；实验值(ESI，[M+H]+)：392.1441
HPLC纯度：在210-370nm下95.4％，9.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例254：(2S)-1-(环丙基氨基)-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基]丁-2-醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(2-甲基苯基)-3-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基] 乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例254。
HRMS：C20H25N3O3S+H+的计算值388.1689；实验值(ESI，[M+H]+)：388.1690
HPLC纯度：在210-370nm下100％，9.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例255：(2S)-1-(环丙基氨基)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基]丁-2-醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(2，4-二氟苯基)-3-{2-[(2S)-环氧乙烷-2- 基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例255。
HRMS：C19H21F2N3O3S+H+的计算值410.1345；实验值(ESI，[M+H]+)：410.1344
HPLC纯度：在210-370nm下100％，9.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例256：(2S)-1-(环丙基氨基)-4-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基]丁-2-醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(2，5-二氟苯基)-3-{2-[(2S)-环氧乙烷-2- 基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例256。
HRMS：C19H21F2N3O3S+H+的计算值410.1345；实验值(ESI，[M+H]+)：410.1347
HPLC纯度：在210-370nm下96.0％，9.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例257：(2S)-1-(环丙基氨基)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基]丁-2-醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(2，6-二氟苯基)-3-{2-[(2S)-环氧乙烷-2- 基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例257。
HRMS：C19H21F2N3O3S+H+的计算值410.1345；实验值(ESI，[M+H]+)：410.1345
HPLC纯度：在210-370nm下100％，9.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例258：(2S)-1-(环丙基氨基)-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基]丁-2-醇

与实例226步骤2中所用条件类似，使用1-(3-甲氧基苯基)-3-{2-[(2S)-环氧乙烷-2- 基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备实例258。
HRMS：C20H25N3O4S+H+的计算值404.1639；实验值(ESI，[M+H]+)：404.1641
HPLC纯度：在210-370nm下98.1％，7.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例259：(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基-N- 甲基丁-1-胺

步骤1：与实例247步骤1中所用条件类似，使用(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代 -2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇制备本化合物。
HRMS：未观察到质量离子。
HPLC纯度：在210-370nm下93.1％，9.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤2：在室温下，于密封小瓶中将4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇-氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.161mmol)、四氟硼酸三甲 基氧鎓(71mg，0.483mmol)、质子海绵(proton sponge)(121mg，0.564mmol)和4A 分子筛于二氯甲烷(5mL)中搅拌18小时。浓缩反应混合物，随后将其直接装载于硅 胶上，并经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷中的0-50％乙酸乙酯梯度) 纯化，得到0.065g呈澄清油状物的(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基]-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺-氨基甲酸叔丁酯。将此物质溶解于乙醚和甲醇中， 并添加二噁烷中的4N HCl，形成沉淀。过滤混合物，得到0.050g呈棕色固体状的 (2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基-N-甲基丁-1-胺。
HRMS：C18H22FN3O3S+H+的计算值380.1439；实验值(ESI，[M+H]+)：380.1438
HPLC纯度：在210-370nm下86.0％，7.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例260：(2S)-2-甲氧基-N-甲基-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基]丁-1-胺

与实例259步骤2中所用条件类似，使用(2S)-1-(甲基氨基)-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2- 二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇制备实例260。
HRMS：C19H25N3O3S+H+的计算值362.1533；实验值(ESI，[M+H]+)：362.1533
HPLC纯度：在210-370nm下100％，7.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例261：(2S)-2-甲氧基-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基]-N-甲基丁-1-胺

与实例259步骤2中所用条件类似，使用(2S)-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇制备本化合物。
HRMS：C19H25N3O4S+H+的计算值392.1639；实验值(ESI，[M+H]+)：392.1638
C19H25N3O4S+Na+的计算值414.1458；实验值(ESI，[M+H]+)：414.1455
HPLC纯度：在210-370nm下99.3％，7.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例262：4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基丁-1- 胺

与实例259步骤2中所用条件类似，使用4-[3-(3-苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二 唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇制备实例262。
HRMS：C18H23N3O3S+H+的计算值362.1533；实验值(ESI，[M+H]+)：362.1537
C19H25N3O4S+Na+的计算值414.1458；实验值(ESI，[M+H]+)：414.1455
HPLC纯度：在210-370nm下97.9％，7.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例263：(2R)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基 丁-1-胺

通过手性HPLC分离4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-2-甲氧基-N- 甲基丁-1-胺来制备实例263。将化合物溶解于甲醇中。将200μL所得溶液反复注射到超 临界流体色谱仪上，且使用下文所述条件单独收集所拆分的基线对映异构体。在相同超 临界流体色谱条件下，使用科洛派克AS-H，5μm，250mm×4.6mm ID柱，在2.0mL/min 流速下使用分析型超临界流体色谱仪(伯格仪器公司，特拉华州纽瓦克)测定各对映异 构体的手性纯度。发现两种对映异构体都为大于99.9％对映异构纯。
SFC仪器：    伯格穆提格雷姆制备型SFC(伯格仪器公司，特拉华州纽瓦克)
柱：         科洛派克AS-H；5μm；250mmL×20mm ID(手性技术公司，宾
             西法尼亚州埃克斯顿)
柱温：       35℃
SFC调节剂：  18％ MeOHw 0.2％ DMEA
流速：       50mL/min
出口压力：   100巴(bar)
检测器：     220nm下UV检测
HRMS：C18H23N3O3S+H+的计算值362.1533；实验值(ESI，[M+H]+)：362.1542
C19H25N3O4S+Na+的计算值414.1458；实验值(ESI，[M+H]+)：414.1455
HPLC纯度：在210-370nm下98％，7.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例264：(2S)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-2-甲氧基-N-甲基 丁-1-胺

通过手性HPLC分离4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-2-甲氧基-N- 甲基丁-1-胺来制备本化合物。将化合物溶解于甲醇中。将200μL所得溶液反复注射到 超临界流体色谱仪上，且使用下文所述条件单独收集所拆分的基线对映异构体。在相同 超临界流体色谱条件下，使用科洛派克AS-H，5μm，250mm×4.6mm ID柱，在2.0 mL/min流速下使用分析型超临界流体色谱仪(伯格仪器公司，特拉华州纽瓦克)测定 各对映异构体的手性纯度。发现两种对映异构体都为大于99.9％对映异构纯。
SFC仪器：    伯格穆提格雷姆制备型SFC(伯格仪器公司，特拉华州纽瓦克)
柱：         科洛派克AS-H；5μm；250mm L×20mm ID(手性技术公司，宾西
             法尼亚州埃克斯顿)
柱温：       35℃
SFC调节剂：  18％ MeOHw 0.2％ DMEA
流速：       50mL/min
出口压力：    00巴(bar)
检测器：     220nm下UV检测
HRMS：C18H23N3O3S+H+的计算值362.1533；实验值(ESI，[M+H]+)：362.1539
C19H25N3O4S+Na+的计算值414.1458；实验值(ESI，[M+H]+)：414.1455
HPLC纯度：在210-370nm下100％，7.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例265：N-{(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基 丁基}环丙胺

与实例259步骤2中所用条件类似，使用(2S)-1-(环丙基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2- 二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇制备实例265。
HRMS：C20H24FN3O3S+H+的计算值406.1595；实验值(ESI，[M+H]+)，406.1594
HRMS：C20H24FN3O3S+Na+的计算值428.1415；实验值(ESI，[M+Na]+)：428.1413
HPLC纯度：在210-370nm下95.6％，7.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例266：N-{(2S)-2-甲氧基-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基]丁基}环丙胺

与实例259步骤2中所用条件类似，使用(2S)-1-(环丙基氨基)-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2- 二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇制备本化合物。
HRMS：C21H27N3O3S+H+的计算值402.1846；实验值(ESI，[M+H]+)：402.1847
C21H27N3O3S+Na+的计算值424.1665；实验值(ESI，[M+H]+)：424.1661
HPLC纯度：在210-370nm下100％，8.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例267：N-{(2S)-2-甲氧基-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻 -1(3H)-基]丁基}环丙胺

与实例259步骤2中所用条件类似，使用(2S)-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇制备实例267。
HRMS：C21H27N3O4S+H+的计算值418.1795；实验值(ESI，[M+H]+)：418.1796
C21H27N3O4S+Na+的计算值440.1615；实验值(ESI，[M+H]+)：440.1615
HPLC纯度：在210-370nm下99.2％，8.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例268：N-{(2S)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲 氧基丁基}环丙胺

与实例259步骤2中所用条件类似，使用(2S)-1-(环丙基氨基)-4-[3-(2，4-二氟苯 基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇制备实例268。
HRMS：C20H23F2N3O3S+H+的计算值424.1501；实验值(ESI，[M+H]+)：424.1500
HRMS：C20H23F2N3O3S+Na+的计算值446.1320；实验值(ESI，[M+Na]+)：446.1320
HPLC纯度：在210-370nm下83.5％，8.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例269：N-{(2S)-4-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲 氧基丁基}环丙胺

与实例259步骤2中所用条件类似，使用(2S)-1-(环丙基氨基)-4-[3-(2，5-二氟苯 基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇制备实例269。
HRMS：C20H23F2N3O3S+H+的计算值424.1501；实验值(ESI，[M+H]+)：424.1503
C20H23F2N3O3S+Na+的计算值446.1320；实验值(ESI，[M+Na]+)：446.1318
HPLC纯度：在210-370nm下94.6％，7.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例270：N-{(2S)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲 氧基丁基}环丙胺

与实例259步骤2中所用条件类似，使用(2S)-1-(环丙基氨基)-4-[3-(2，6-二氟苯 基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-醇制备实例270。
HRMS：C20H23F2N3O3S+H+的计算值424.1501；实验值(ESI，[M+H]+)：424.1498
C20H23F2N3O3S+Na+的计算值446.1320；实验值(ESI，[M+Na]+)：446.1317
HPLC纯度：在210-370nm下100％，7.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例271：(2S)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基 -N-甲基丁-1-胺

与实例259步骤2中所用条件类似，使用(2S)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇制备实例271。
HRMS：C18H21F2N3O3S+H+的计算值398.1345；实验值(ESI，[M+H]+)：398.1346
C18H21F2N3O3S+Na+的计算值420.1164；实验值(ESI，[M+H]+)：420.1165
HPLC纯度：在210-370nm下95.6％，7.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例272：(2S)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-2-甲氧基 -N-甲基丁-1-胺

与实例259步骤2中所用条件类似，使用(2S)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁-2-醇制备实例272。
HRMS：C18H21F2N3O3S+H+的计算值398.1345；实验值(ESI，[M+H]+)：398.1333
C18H21F2N3O3S+Na+的计算值420.1164；实验值(ESI，[M+H]+)：420.1151
HPLC纯度：在210-370nm下100％，7.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例273：(2S)-4-(2，2-二氧代-3-苯基-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基)-1-(甲基氨基)丁-2- 醇

与实例272步骤1中所用条件类似，使用1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二 氧化物制备本化合物。
HRMS：HRMS：C17H21N3O3S+H+的计算值348.1376；实验值(ESI，[M+H]+)： 348.1384。
HPLC纯度：在210-370nm下97.8％，6.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例274：(2S)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基 氨基)丁-2-醇

与实例272步骤1中所用条件类似，使用1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：HRMS：C17H19F2N3O3S+H+的计算值384.1194；实验值(ESI，[M+H]+)： 384.1188
HPLC纯度：在210-370nm下95.9％，6.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例275：(2S)-4-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基 氨基)丁-2-醇

与实例272步骤1中所用条件类似，使用1-(3，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：HRMS：C17H19F2N3O3S+H+的计算值384-1192；实验值(ESI，[M+H]+)： 384.1188。
HPLC纯度：在210-370nm下80.3％，6.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例276：(2S)-4-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基 氨基)丁-2-醇

与实例272步骤1中所用条件类似，使用1-(2，5-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C17H19F2N3O3S+H+(ESI，[M+H]+)：378.1485
HPLC纯度：在210-370nm下100％，7.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例277：(2S)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基 氨基)丁-2-醇

与实例272步骤1中所用条件类似，使用1-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C17H19F2N3O3S+H+的计算值353.0766；实验值(ESI，[M+H]+)：353.0768。
HPLC纯度：在210-370nm下98.0％，9.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例278：(2S)-4-[3-(4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨 基)丁-2-醇

与实例272步骤1中所用条件类似，使用1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C17H19FN3O3S+H+的计算值366.1282；实验值(ESI，[M+H]+)：366.1287。
HPLC纯度：在210-370nm下84.4％，9.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例279：(2S)-1-(甲基氨基)-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基]丁-2-醇

与实例272步骤1中所用条件类似，使用1-(2-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C18H23N3O3S+H+的计算值362.1533；实验值(ESI，[M+H]+)：362.1538
HPLC纯度：在210-370nm下78.6％，7.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例280：(2S)-1-(甲基氨基)-4-[3-(2-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基] 丁-2-醇

与实例272步骤1中所用条件类似，使用1-(2-氯苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C17H20ClN3O3S+H+的计算值382.0987；实验值(ESI，[M+H]+)：382.0993
HPLC纯度：在210-370nm下77.4％，7.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例281：(S)-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基 氨基)丁-2-醇

与实例272步骤1中所用条件类似，使用1-(3-甲氧基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C18H23N3O23S+H+的计算值378.1482；实验值(ESI，[M+H]+)：378.1484
HPLC纯度：在210-370nm下100％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例282：(2S)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基 氨基)丁-2-醇

步骤1：将1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.15g，0.5 mmol)溶解于丙酮(5mL)中，且添加碳酸钾(0.14g，1.0mmol)，随后添加(R)-4-甲 苯磺酸2-(环氧乙烷-2-基)乙酯(0.24g，1.0mmol)。在50℃下在密封小瓶中将混合物搅 拌18小时，随后用EtOAc(100mL)稀释并用水(2次)、盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)。 浓缩后，将残余物溶解于10mL MeNH2溶液(8M于EtOH中)中。将溶液在微波容器 中于100℃下照射3分钟。浓缩反应混合物，随后将其直接装载于硅胶上，并经由艾斯 克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，MeOH/二氯甲烷中0-100％的7M氨梯度)纯化，得 到59mg(R)-4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基)丁 -2-醇。
HRMS：C17H19F2N3O3S+H+的计算值384.1188；实验值(ESI，[M+H]+)，384.1191
HPLC纯度：在210-370nm下79.9％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例283：(R)-4-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨 基)丁-2-醇

与实例282步骤1中所用条件类似，使用1-(3.4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C17H19F2N3O3S+H+的计算值384.1188；实验值(ESI，[M+H]+)：384.1190
HPLC纯度：在210-370nm下93.6％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例284：(R)-4-[3-(2，5-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨 基)丁-2-醇

与实例282步骤1中所用条件类似，使用1-(2，5-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C17H19F2N3O3S+H+的计算值384.1188；实验值(ESI，[M+H]+)：384.1189
HPLC纯度：在210-370nm下92.8％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例285：(R)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨 基)丁-2-醇

与实例282步骤1中所用条件类似，使用1-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C17H19F2N3O3S+H+的计算值384.1188；实验值(ESI，[M+H]+)：384.1193
HPLC纯度：在210-370nm下86.6％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例286：(R)4-[3-(4-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基) 丁-2-醇

与实例282步骤1中所用条件类似，使用1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C17H20FN3O3S+H+的计算值366.1282；实验值(ESI，[M+H]+)：366.1291
HPLC纯度：在210-370nm下94.2％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例287：(R)-4-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨 基)丁-2-醇

与实例282步骤1中所用条件类似，使用1-(2-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C18H23N3O3S+H+的计算值362.1533；实验值(ESI，[M+H]+)：362.1538
HPLC纯度：在210-370nm下94.5％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例288：(R)-4-[3-(2-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基氨基) 丁-2-醇

与实例282步骤1中所用条件类似，使用1-(2-氯苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C17H20ClN3O3S+H+的计算值382.0987；实验值(ESI，[M+H]+)：382.099
HPLC纯度：在210-370nm下94.1％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例289：(R)-4-[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(甲基 氨基)丁-2-醇

与实例282步骤1中所用条件类似，使用1-(3-甲氧基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C18H23N3O23S+H+的计算值378.1482；实验值(ESI，[M+H]+)：378.149
HPLC纯度：在210-370nm下95.3％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例290：1-(2-吗啉-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物

步骤1：在0℃下，向1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.2g，0.8 mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加三苯基膦(0.26g，1mmol)、2-(2-羟基乙基) 吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.2g，0.9mmol)和DIAD(0.2g，1mmol)。使混合物加温到环境 温度整夜，随后浓缩并在硅胶上对其进行色谱分离(己烷中的0到40％EtOAC)。将所 得大部分纯氨基甲酸酯溶解于二氯甲烷(10mL)中并用HCl(4mL，4M于二噁烷中) 处理。在二氧化硅上对所得盐进行色谱分离(二氯甲烷中的0到100％(7N NH3/MeOH))， 得到呈澄清油状物的所需产物(0.23g，80％)。
HRMS：C18H21N3O3S+H+的计算值360.1376；实验值(ESI，[M+H]+)：360.1377
HPLC纯度：在210-370nm下100％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例291：1-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物

步骤1：在0℃下，向1-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.2g，0.8 mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加三苯基膦(0.26g，1mmol)、2-(2-羟基乙基) 吗啉-4-甲酸叔丁酯(0.2g，0.9mmol)和DIAD(0.2g，1mmol)。使混合物加温到环境 温度整夜，随后浓缩并在硅胶上对其进行色谱分离(己烷中的0到40％EtOAC)。将所 得大部分纯氨基甲酸酯溶解于二氯甲烷(10mL)中并用HCl(4mL，4M于二噁烷中) 处理。在二氧化硅上对所得盐进行色谱分离(二氯甲烷中的0到100％(7N NH3/MeOH))， 得到呈澄清油状物的所需产物(0.23g，80％)。
步骤2：将1-(2-吗啉-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物溶解 于甲醇中。将200μL所得溶液反复注射到超临界流体色谱仪上，且使用下文所述条件 单独收集所拆分的基线对映异构体。在相同超临界流体色谱条件下，使用科洛派克 AS-H，5μm，250mm×4.6mm ID柱，在2.0mL/min流速下使用分析型超临界流体色 谱仪(伯格仪器公司，特拉华州纽瓦克)测定各对映异构体的手性纯度。发现两种对映 异构体都为大于99.9％对映异构纯。
SFC仪器：  伯格穆提格雷姆制备型SFC(伯格仪器公司，特拉华州纽瓦克)
柱：       科洛派克AS-H；5μm；250mm L×20mm ID(手性技术公司，宾西
           法尼亚州埃克斯顿)
柱温：     35℃
SFC调节剂： 18％MeOH w 0.2％ DMEA
流速：      50mL/min
出口压力：  100巴(bar)
检测器：    220nm下UV检测
HRMS：C18H21N3O3S+H+的计算值360.1376；实验值(ESI，[M+H]+)：360.1378
HPLC纯度：在210-370nm下100％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例292：1-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物

与实例291步骤2中所用条件类似，使用1-(2-吗啉-2-基乙基)-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C18H21N3O3S+H+的计算值360.1376；实验值(ESI，[M+H]+)：360.1379
HPLC纯度：在210-370nm下100％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例293：1-(4-氟苯基)-3-(2-吗啉-2-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物

与实例291步骤1中所用条件类似，使用1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C18H20FN3O3S+H+的计算值378.1282；实验值(ESI，[M+H]+)：378.1283
HPLC纯度：在210-370nm下99.4％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例294：1-(4-氟苯基)-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-3-苯基-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物

与实例291步骤2中所用条件类似，使用1-(4-氟苯基)-3-(2-吗啉-2-基乙基)-1，3-二 氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C18H20FN3O3S+H+的计算值378.1282；实验值(ESI，[M+H]+)：378.1271
HPLC纯度：在210-370nm下100％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例295：1-(4-氟苯基)-3-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物

与实例291步骤2中所用条件类似，使用1-(4-氟苯基)-3-(2-吗啉-2-基乙基)-1，3-二 氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C18H20FN3O3S+H+的计算值378.1282；实验值(ESI，[M+H]+)：378.1272
HPLC纯度：在210-370nm下100％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例296：1-(2，4-二氟苯基)-3-(2-吗啉-2-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物

与实例291步骤1中所用条件类似，使用1-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C18H19F2N3O3S+H+的计算值396.1189；实验值(ESI，[M+H]+)：396.1189
HPLC纯度：在210-370nm下98.8％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例297：1-(2，4-二氟苯基)-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物

与实例291步骤2中所用条件类似，使用1-(2，4-二氟苯基)-3-(2-吗啉-2-基乙基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C18H19F2N3O3S+H+的计算值396.1189；实验值(ESI，[M+H]+)：396.1178
HPLC纯度：在210-370nm下100％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例298：1-(2，4-二氟苯基)-3-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物

与实例291步骤2中所用条件类似，使用1-(2，4-二氟苯基)-3-(2-吗啉-2-基乙基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C18H19F2N3O3S+H+的计算值396.1189；实验值(ESI，[M+H]+)：396.1178
HPLC纯度：在210-370nm下98.6％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例299：1-(2-吗啉-2-基乙基)-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二 氧化物

与实例291步骤1中所用条件类似，使用1-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C18H18F3N3O3S+H+的计算值414.1094；实验值(ESI，[M+H]+)：414.1096
HPLC纯度：在210-370nm下98.8％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例300：1-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物

与实例291步骤2中所用条件类似，使用1-(4-氟苯基)-3-(2-吗啉-2-基乙基)-1，3-二 氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C18H18F3N3O3S+H+的计算值414.1094；实验值(ESI，[M+H]+)：414.1081
HPLC纯度：在210-370nm下100％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例301：1-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-3-(2，4，6-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物

与实例291步骤2中所用条件类似，使用1-(4-氟苯基)-3-(2-吗啉-2-基乙基)-1，3-二 氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C18H18F3N3O3S+H+的计算值414.1094；实验值(ESI，[M+H]+)：414.1080
HPLC纯度：在210-370nm下95.3％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例302：1-(3-甲氧基苯基)-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物

与实例291步骤1和2中所用条件类似，使用1-(3-甲氧基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C19H23N3O4S+H+的计算值390.1482；实验值(ESI，[M+H]+)：390.1472
HPLC纯度：在210-370nm下100％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例303：1-(3-甲氧基苯基)-3-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物

与实例291步骤1和2中所用条件类似，使用1-(3-甲氧基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C19H23N3O4S+H+的计算值390.1482；实验值(ESI，[M+H]+)：390.1472
HPLC纯度：在210-370nm下100％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例304：1-(2-氟苯基)-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物

与实例291步骤1和2中所用条件类似，使用1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C18H20FN3O3S+H+的计算值378.1282；实验值(ESI，[M+H]+)：378.1272
HPLC纯度：在210-370nm下97％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例305：1-(2-氟苯基)-3-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2- 二氧化物

与实例291步骤1和2中所用条件类似，使用1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C18H20FN3O3S+H+的计算值378.1282；实验值(ESI，[M+H]+)：378.1273
HPLC纯度：在210-370nm下92.9％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例306：1-(2，6-二氟苯基)-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物

与实例291步骤1和2中所用条件类似，使用1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物制备本化合物。
HRMS：C18H19F2N3O3S+H+的计算值396.1188；实验值(ESI，[M+H]+)：396.1178
HPLC纯度：在210-370nm下100％，6.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例307：1-(3-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N- 甲基甲胺

步骤1：以与实例18步骤1类似的方式，用碳酸铯(0.24g，0.75mmol)和1，3-双 (溴甲基)苯(0.80g，3.00mmol)处理1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物(0.20g，0.75mmol)，提供0.23g(70％)1-[3-(溴甲基)苯甲基]-3-(2-氟苯基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物。MS(ES)m/z 446.7；HPLC纯度：在210-370nm 下98.5％，10.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲 酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
步骤2：以与通用程序A步骤3类似的方式，用甲胺(10mL)处理1-[3(溴甲基) 苯甲基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.08g，0.18mmol)，提 供0.05g(71％)1-(3-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯 基)-N-甲基甲胺。HRMS：C21H20FN3O2S+H+的计算值398.13330；实验值(ESI，[M+H]+)， 398.1337；HPLC纯度：在210-370nm下95.4％，7.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6 mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟， 保持4分钟。
实例308：1-(3-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)甲 胺的制备

以与实例2类似的方式，用氨(10mL)处理1-[3-(溴甲基)苯甲基]-3-(2-氟苯基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2--二氧化物(0.08g，0.18mmol)，制备0.05g(78％)1-(3-{[3-(2- 氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)甲胺。HRMS：C20H18FN3O2S +H+的计算值384.11765；实验值(ESI，[M+H]+)，384.1181；HPLC纯度：在210-370nm 下100.0％，7.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲 酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例309：1-(3-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯 基)-N，N-二甲基甲胺

以与通用程序A步骤3类似的方式，用二甲胺(10mL)处理1-[3-(溴甲基)苯甲 基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.07g，0.18mmol)，提供0.03 g(39％)1-(3-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N，N-二 甲基甲胺。HRMS：C22H22FN3O2S+H+的计算值412.14895；实验值(ESI，[M+H]+)： 412.1493；HPLC纯度：在210-370nm下96.3％，7.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6 mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟， 保持4分钟。
实例310：6-[3-氟-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基己-1- 胺

步骤1：以与实例18步骤1类似的方式，用碳酸铯(0.50g，1.51mmol)和1，6二 溴己烷(0.93mL，6.04mmol)处理1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物(0.40g，1.51mmol)，制备0.49g(76％)1-(6-溴己基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物。HRMS：C18H20BrFN2O2S+H+的计算值427.04856；实验值(ESI， [M+H]+)：427.0488；HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，11.1分钟；斯特拉RP18， 3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH) 历时10分钟，保持4分钟。
步骤2：以与通用程序A步骤3类似的方式，用甲胺(10mL)处理1-(6-溴己基)-3-(2- 氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.08g，0.18mmol)，提供0.03g(46％) 6-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基己-1-胺。MS(ES)m/z 378；
HPLC纯度：在210-370nm下99.1％，7.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例311：6-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]己-1-胺

以与实例2类似的方式，用氨(10mL)处理1-(6-溴己基)-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.08g，0.18mmol)，制备0.04g(68％)6-[3-(2-氟苯基)-2，2- 二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]己-1-胺。MS(ES)m/z 364；HPLC纯度：在210-370nm 下98.9％，7.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲 酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例312：6-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基己-1- 胺

以与通用程序A步骤3类似的方式，用二甲胺(10mL)处理1-(6-溴己基)-3-(2-氟 苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.08g，0.18mmol)，提供0.03g(49％) 6-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基己-1-胺。MS(ES) m/z 327.9；HPLC纯度：在210-370nm下99.5％，7.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150× 4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分 钟，保持4分钟。
实例313：1-(4-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯 基)-N，N-二甲基甲胺

步骤1：在氮气下，将偶氮二甲酸二异丙酯(0.34mL，1.77mmol)添加到1-(2-氟 苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.39g，1.47mmol)、4-(溴甲基)苯基) 甲醇(0.3g，1.47mmol)和三苯基膦(0.46g，1.77mmol)于无水THF(2mL)中的 溶液中。室温下将溶液搅拌整夜。在真空中浓缩反应物，提供粗产物。将粗产物预先吸 附到硅藻土上，并经由艾斯克色谱仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，己烷中的5-50％乙酸乙 酯梯度)纯化，得到0.34g(52％)1-[4-(溴甲基)苯甲基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯 并噻二唑2，2-二氧化物。HRMS：C20H16BrFN2O2S+H+的计算值447.01726；实验值(ESI， [M+H]+)：447.0172；HPLC纯度：在210-370nm下95.2％，10.8分钟；斯特拉RP18， 3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH) 历时10分钟，保持4分钟。
步骤2：以与通用程序A步骤3类似的方式，用二甲胺(10mL)处理1-[4-(溴甲基) 苯甲基]-3-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.11g，0.24mmol)，提 供0.09g(92％)1-(4-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯 基)-N，N-二甲基甲胺。MS(ES)m/z 411.0。HPLC纯度：在210-370nm下97.3％，7.7分 钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液， pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。

实例314：1-(4-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)甲 胺
以与实例2类似的方式，用氨(10mL)处理1-[4-(溴甲基)苯甲基]-3-(2-氟苯基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.11g，0.24mmol)，提供0.09g(100％)1-(4-{[3-(2- 氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)甲胺。MS(ES)m/z 383.0。 HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，7.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱， 1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4 分钟。
实例315：1-(4-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N- 甲基甲胺

以与通用程序A步骤3类似的方式，用甲胺(10mL)处理1-[4-(溴甲基)苯甲基]-3-(2- 氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.11g，0.24mmol)，提供0.09g(100％) 1-(4-{[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]甲基}苯基)-N-甲基甲胺。MS (ES)m/z 397.0。HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，7.7分钟；斯特拉RP18，3.5u， 150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时 10分钟，保持4分钟。
实例316：(2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N- 甲基丁-2-烯-1-胺

步骤1：将2-氟-4-甲基苯胺(6.8mL，60mmol)于四氢呋喃(200mL)中的溶液 冷却到-78℃并用正丁基锂(26mL于己烷中的2.5M溶液，66mmol)处理，且搅拌1 小时。经5分钟逐滴添加2-氟硝基苯(6.3mL，60mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶 液，并在-78℃下将反应混合物搅拌0.5小时，随后使其加温到22℃。16小时后，浓缩 反应混合物，用乙醚(200mL)稀释，用2M盐酸(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4) 并浓缩成黑色油状物。用10％钯/碳(1g)处理此黑色油状物于甲醇(100mL)与乙酸 乙酯(100mL)混合物中的溶液，并在65psi的氢气氛下搅拌2小时，且随后将反应混 合物过滤并浓缩。快速色谱(SiO2，10→100％二氯甲烷/己烷)提供呈橙色固体状的N-(2- 氟-4-甲基苯基)苯-1，2-二胺(7.0g)：
HPLC纯度：在210-370nm下92.2％，9.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C13H13FN2+H+的计算值217.11355；实验值(ESI，[M+H]+)：217.113
步骤2：用磺酰胺(2.1g，22mmol)处理N-(2-氟-4-甲基苯基)苯-1，2-二胺(3.9g， 18mmol)于二甘醇二甲醚(36mL)中的溶液，并经10分钟将其逐滴添加到氨基磺酸 (0.9g，9mmol)于二甘醇二甲醚(36mL)中的回流溶液中，且将反应混合物在回流下 再保持15分钟，随后将其冷却到室温并浓缩。将残余物溶解于乙醚(300mL)中，用2 N盐酸(100mL)洗涤，蒸发并快速色谱分离(SiO2，0→50％乙酸乙酯/己烷)，提供呈 红色固体状的1-(2-氟-4-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(2.6g)：
HPLC纯度：在210-370nm下98.0％，9.1分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C13H11FN2O2S+H+的计算值279.05980；实验值(ESI，[M+H]+)，301.0421。
步骤3：用碳酸铯(1.2g，3mmol)和顺-1，4-二氯-2-丁烯(3.2mL，20mmol)处 理(2-氟-4-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.5g，1.8mmol)于二甲 基甲酰胺(15mL)中的溶液，并在22℃下搅拌14小时。用乙醚(100mL)稀释反应 混合物，用2M盐酸(100mL)洗涤并浓缩。快速色谱(SiO2，10→50％乙酸乙酯/己烷) 提供呈黄色油状物的1-[(2Z)-4-氯丁-2-烯-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物(0.5g)：
MS(ES)m/z 366.9；
HPLC纯度：在210-370nm下98.2％，10.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤4：在22℃下，将1-[(2Z)-4-氯丁-2-烯-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物的溶液(0.1g)于8M甲胺-乙醇溶液中搅拌16小时。在减压 下浓缩反应混合物，提供呈白色固体状的(2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-烯-1-胺盐酸盐(0.12g)：
HPLC纯度：在210-370nm下97.7％，7.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C18H20FN3O2S+H+的计算值：362.13330；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 362.1337
实例317：(2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2- 烯-1-胺

以与实例316步骤4类似的方式，使1-[(2Z)-4-氯丁-2-烯-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物与氨反应，提供(2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯 基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-烯-1-胺盐酸盐：
HPLC纯度：在210-370nm下92.1％，7.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C17H18FN3O2S+H+的计算值：348.11765；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 348.1182
实例318：(2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N- 二甲基丁-2-烯-1-胺

以与实例316步骤4类似的方式，使1-[(2Z)-4-氯丁-2-烯-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物与二甲胺反应，提供(2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯 基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-2-烯-1-胺盐酸盐：
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，7.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例319：(2Z)-N-乙基-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基]丁-2-烯-1-胺

以与实例316步骤4类似的方式，使1-[(2Z)-4-氯丁-2-烯-1-基]-3-(2-氟-4-甲基苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物与乙胺反应，提供(2Z)-N-乙基-4-[3-(2-氟-4- 甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-烯-1-胺盐酸盐：
HPLC纯度：在210-370nm下98.6％，7.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C19H22FN3O2S+H+的计算值：376.14895；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 376.1495。
实例320：4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁 -1-胺

使用泰利斯纳米技术H立方体设备(Thales Nanotechnology H-cube apparatus)(钯- 炭，0巴，1mL/min流速)将(2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基]-N-甲基丁-2-烯-1-胺盐酸盐(0.1g)于甲醇(3mL)中的溶液氢化，提供呈白 色固体状的4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1- 胺盐酸盐(80mg)：
HPLC纯度：在210-370nm下95.1％，7.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C18H22FN3O2S+H+的计算值：364.14895；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 364.1493。
实例321：4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺

以与实例320类似的方式，将1(2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻 二唑-1(3H)-基]丁-2-烯-1-胺盐酸盐氢化，提供4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺盐酸盐：
HPLC纯度：在210-370nm下87.5％，8.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C17H20FN3O2S+H+的计算值：350.13330；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 350.1336。
实例322：4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲 基丁-1-胺

以与实例320类似的方式，将(2Z)-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻 二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-2-烯-1-胺盐酸盐氢化，提供4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2- 二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丁-1-胺盐酸盐：
HPLC纯度：在210-370nm下97.4％，7.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C19H24FN3O2S+H+的计算值：378.16460；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 378.1651。
实例323：N-乙基-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基 -1-胺

以与实例320类似的方式，将(2Z)-N-乙基-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-烯-1-胺盐酸盐氢化，提供N-乙基-4-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2- 二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-1-胺盐酸盐：
HPLC纯度：在210-370nm下94.6％，8.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C19H24FN3O2S+H+的计算值：378.16460；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 378.1651。
实例324：3-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙 -1-胺

步骤1：将1-(2-氟-4-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.56g，2 mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液冷却到0℃并用三苯基膦(0.78g，3mmol)、3- 溴丙醇(0.28mL，4mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.6mL，3mmol)处理，加温到 22℃并搅拌2小时。浓缩反应混合物并通过快速色谱(5-50％乙酸乙酯/己烷)纯化残余 物，提供呈褐色粉末状的1-(3-溴丙基)-3-(2-氟-4-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物(0.55g)。
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，10.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C16H16BrFN2O2S+Na+的计算值420.99920；实验值(ESI，[M+Na]+)：420.9995。
步骤2：将1-(2-氟-4-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.15g) 于8M甲胺-乙醇溶液中的溶液加热到70℃历时16小时。浓缩反应混合物，且快速色谱 (0-10％的8M NH3-甲醇/二氯甲烷)提供经纯化游离碱，将其溶解于甲醇(10mL)中， 并用2M HCl-乙醚处理且浓缩，提供呈白色固体状的3-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-2，2-二氧代 -2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺(0.16g)：
HPLC纯度：在210-370nm下97.5％，7.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C17H20FN3O2S+H+的计算值：350.13330；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 350.1341。
实例325：1-(3，4-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物

步骤1：将3，4-二氟苯胺(10.0mL，1.0mol)于四氢呋喃(200mL)中的溶液冷却 到-78℃，用正丁基锂溶液(44mL的2.5M己烷溶液，1.1mol)处理，在-78℃下搅拌1 小时，且随后加温到0℃历时30分钟。将反应混合物冷却到-78℃并缓慢添加四氢呋喃 (10mL)中的1-氟-2-硝基苯(9.5mL，0.9mol)，此后将反应物加温到室温。蒸发反应 混合物，提供呈棕色固体状的3，4-二氟-N-(2-硝基苯基)苯胺(22.76g，91％)。将粗产物 用于下一步骤中。
步骤2：用10重量％装载量的基质活性碳支撑的钯/碳(3.07g)处理3，4-二氟-N-(2- 硝基苯基)苯胺(22.76g，91mmol)于50％乙酸乙酯/甲醇(500mL)中的溶液。在60psi 下，将反应混合物放于皮氏振荡器上持续3小时。使反应混合物滤过硅藻土并蒸发。通 过快速色谱(SiO2，3-50％乙酸乙酯/庚烷)纯化粗反应产物，提供呈棕色固体状的N-(3，4- 二氟苯基)苯-1，2-二胺(10.17g，51％)：HPLC纯度：在210-370nm下99.9％，9.4分钟； 斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液， pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
HRMS：C12H10F2N2+H+的计算值221.08848；实验值(ESI，[M+H]+)：221.0887；
步骤3：在氮气氛下，将无水二甘醇二甲醚(10mL)添加到装备有滴液漏斗的烧瓶 中并使其剧烈回流。将N-(3，4-二氟苯基)苯-1，2-二胺(1.03g，4.7mmol)和磺酰胺(0.54 g，5.6mmol)溶解于5mL二甘醇二甲醚中并将其放入滴液漏斗中。经15分钟将混合 物逐滴添加到烧瓶中，且随后再持续回流15分钟。将混合物冷却到环境温度并使用高 温蒸发反应混合物。通过快速色谱(SiO2，3-50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗反应产物，提 供呈粉红色固体状的1-(3，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.62g， 47％)：
MS(ES)m/z 280.8；
HPLC纯度：在210-370nm下95.7％，9.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤4：将1-(3，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.29g，1.0 mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液冷却到0℃，用三苯基膦(0.41g，1.5mmol)处 理，添加4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.47g，2.1mmol)，随后添加偶氮二甲酸 二异丙酯(0.3mL，1.5mmol)。在环境温度下将反应混合物搅拌2小时且随后蒸发。通 过快速色谱(SiO2，3-70％乙酸乙酯/己烷)纯化粗反应产物，提供呈粉红色固体状的 4-{2-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (0.39g，76％)：
MS(ES)m/z 494.9；
HPLC纯度：在210-370nm下96.9％，10.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤5：用盐酸(2.0mL于二噁烷中的4M溶液)处理4-{2-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2- 二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.34g，0.69mmol)于二 氯甲烷(5mL)中的溶液，产生白色沉淀，将其蒸发并在真空下干燥，提供呈白色固体 状的1-(3，4-二氟苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.2 g，74％)：
MS(ES)m/z 394.9；
HPLC纯度：在210-370nm下99.1％，7.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
实例326：3-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1- 胺

步骤1：以与实例325步骤4类似的方式，将1-(3，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并 噻二唑2，2-二氧化物(0.65g，2.2mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液冷却到0℃， 用三苯基膦(0.87g，3.3mmol)处理，添加3-溴-1-丙醇(0.39mL，4.5mmol)，随后添 加偶氮二甲酸二异丙酯(0.65mL，3.3mmol)，提供呈棕色油状的1-(3-溴丙基)-3-(3，4- 二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.82g，92％)：
HPLC纯度：在210-370nm下98.2％，10.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C15H13BrF2N2O2S的计算值401.98491；实验值(EI，M+)：401.9842；
步骤2：将1-(3-溴丙基)-3-(3，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 (0.2，0.5mmol)溶解于甲胺于乙醇中的8M溶液(8mL，64mmol)中，且在室温下于 带盖小瓶中搅拌2小时。蒸发反应混合物并通过快速色谱(SiO2，0-5％的7 M NH3-甲醇 /二氯甲烷)纯化残余物。将经纯化的游离碱溶解于二氯甲烷(3mL)中并用盐酸(1.0mL 于乙醚中的2M溶液)处理，产生白色沉淀，将其蒸发并在真空下干燥，提供呈白色固 体状的3-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺(0.177 g，78％)：
HPLC纯度：在210-370nm下98.6％，7.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C16H17F2N3O2S+H+的计算值：354.10823；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 354.1086；
HRMS：C16H17F2N3O2S+H+的计算值：354.10823；实验值(ESI，[M+H]+计算值)： 354.1082；
实例327：1-(3，4-二氟苯基)-3-(3-哌嗪-1-基丙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物

步骤1：用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.19g，1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.17mL， 1mmol)处理1-(3-溴丙基)-3-(3，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 (0.2，0.5mmol)于无水二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。在环境温度下将反应混合物 搅拌48小时。用乙醚(10mL)稀释反应混合物且用H2O(2×10mL)洗涤，分离有机 层，用MgSO4干燥并蒸发。通过快速色谱(SiO2，3-50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗反应产 物，提供呈白色固体状的4-{3-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙 基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.17g，67％)：
MS(ES)m/z 508.9；
HPLC纯度：在210-370nm下98.4％，9.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤2：用盐酸(6.0mL于二噁烷中的4M溶液)处理4-{3-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2- 二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.16g，0.3mmol)于二氯 甲烷(10mL)中的溶液，产生白色沉淀，将其蒸发并在真空下干燥，提供呈白色固体 状的1-(3，4-二氟苯基)-3-(3-哌嗪-1-基丙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 (0.11g，81％)：
HPLC纯度：在210-370nm下96.8％，7.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C19H22F2N4O2S+H+的计算值：409.15043；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 409.1506；
HRMS：C19H22F2N4O2S+H+的计算值：409.15043；实验值(ESI，[M+H]+计算值)： 409.1504；
实例328：1-(3，4-二氟苯基)-3-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物

以与实例326步骤2类似的方式，用2，6-二甲基哌嗪(0.21g，1.8mmol)处理1-(3- 溴丙基)-3-(3，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.2，0.51mmol)， 提供呈白色固体状的1-(3，4-二氟苯基)-3-[3-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)丙基]-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.19g，85％)：
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，8.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C21H26F2N4O2S+H+的计算值：437.18173；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 437.1829；
实例329：4-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1- 胺

步骤1：用1，4-二溴丁烷(1mL，8.4mmol)和碳酸铯(0.52g，1.6mmol)处理1-(3，4- 二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.45g，1.6mmol)于二甲基甲酰胺 (10mL)中的溶液。在环境温度下将反应混合物搅拌72小时。用乙醚(50mL)稀释反 应混合物且用H2O(2×20mL)洗涤，分离有机层，用MgSO4干燥并蒸发。通过快速色 谱(SiO2，3-50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗反应产物，提供呈棕色油状的1-(4-溴丁基)-3-(3，4- 二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.64g，95％)：
HPLC纯度：在210-370nm下87.0％，10.9分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤2：以与实例326步骤2类似的方式，将1-(4-溴丁基)-3-(3，4-二氟苯基)-1，3-二 氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.21g，0.5mmol)溶解于甲胺于乙醇中的8M溶液 (5mL，40mmol)中，提供呈白色固体状的4-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻 二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-1-胺(0.16g，83％)：
HPLC纯度：在210-370nm下93.5％，7.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C17H19F2N3O2S+H+的计算值：368.12388；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 368.1239；
实例330：2-{2-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N- 甲基乙胺

步骤1：以与实例329步骤1类似的方式，用2-溴乙醚(1mL，7.9mmol)和碳酸 铯(0.52g，1.6mmol)处理1-(3，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.46 g，1.6mmol)于二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，提供呈棕色油状物的1-[2-(2-溴乙氧 基)乙基]-3-(3，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.52g，74％)。
HPLC纯度：在210-370nm下93.5％，10.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤2：以与实例326步骤2类似的方式，将1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(3，4-二氟苯 基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.22g，0.52mmol)溶解于甲胺于乙醇中 的8M溶液(5mL，40mmol)中，提供呈白色固体状的2-{2-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧 代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙胺(0.15g，77％)：
HPLC纯度：在210-370nm下98.0％，7.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C17H19F2N3O3S+H+的计算值：384.11879；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 384.1186；
实例331：3-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-(2，2，，2-三 氟乙基)丙-1-胺

在微波中，将1-(3-溴丙基)-3-(3，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物(0.12g，0.3mmol)于2，2，2-三氟乙胺(0.5mL，6.4mmol)中的溶液加热到130℃ 历时2小时。通过快速色谱(SiO2，3-70％乙酸乙酯/己烷)纯化粗反应产物，提供所需 游离碱，将其溶解于二氯甲烷(5mL)中，用盐酸(1.0mL于乙醚中的2M溶液)处理， 产生白色沉淀，将其蒸发并在真空下干燥，提供呈白色固体状的3-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2- 二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)丙-1-胺(0.11g，85％)：HPLC纯 度：在210-370nm下96.7％，10.2分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
HRMS：C17H16F5N3O2S+H+的计算值：422.09561；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 422.0959；
实例332：1-(2-哌嗪-1-基乙基)-3-(2，3，4-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二 氧化物

步骤1：以与实例325步骤1类似的方式，用正丁基锂溶液(36mL 2.5M己烷溶液， 0.9mol)和四氢呋喃(10mL)中的1-氟-2-硝基苯(8.2mL，0.78mol)处理2，3，4-三氟 苯胺(17.6mL，0.86mol)于无水四氢呋喃(200mL)中的溶液，提供呈棕色固体状的 2，3，4-三氟-N-(2-硝基苯基)苯胺(21.07g，91％)。将粗产物以原样用于下一步骤中。
步骤2：以与实例325步骤2类似的方式，用10重量％装载量的基质活性碳支撑的 钯/碳(3.01g)处理2，3，4-三氟-N-(2-硝基苯基)苯胺(20.82g，77mmol)于50％乙酸乙 酯/50％甲醇(500mL)中的溶液，提供呈棕色固体状的N-(2，3，4-三氟苯基)苯-1，2-二胺 (8.87g，48％)：
MS(ES)m/z 239.2；
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，9.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤3：以与实例325步骤3类似的方式，在氮气氛下将无水二甘醇二甲醚(20mL) 添加到装备有滴液漏斗的烧瓶中并使其剧烈回流。将N-(2，3，4-三氟苯基)苯-1，2-二胺 (3.36g，11.4mmol)和磺酰胺(1.63g，17mmol)溶解于15mL二甘醇二甲醚中并将 其放入滴液漏斗中。经15分钟将混合物逐滴添加到烧瓶中，且随后再持续回流15分钟， 提供呈白色固体状的1-(2，3，4-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(1.356 g，32％)：
MS(ES)m/z 298.7；
HPLC纯度：在210-370nm下83.7％，9.0分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
步骤4：以与实例325步骤4类似的方式，将1-(2，3，4-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯 并噻二唑2，2-二氧化物(0.21g，0.7mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液冷却到0℃， 用三苯基膦(0.27g，1.0mmol)处理，添加4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.38g， 1.4mmol)，随后添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.2mL，1.0mmol)，提供呈白色固体状的 4-{2-[2，2-二氧代-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁 酯(0.22g，62％)：
HPLC纯度：在210-370nm下95.5％，10.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C23H27F3N4O4S+H+的计算值：513.17779；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 513.1799；
步骤5：以与实例325步骤5类似的方式，用盐酸(2.0mL于二噁烷中的4 M溶液) 处理4-{2-[2，2-二氧代-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸 叔丁酯(0.2g，0.39mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液，产生白色沉淀，将其蒸发 并在真空下干燥，提供呈白色固体状的3-[3-(3，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)丙-1-胺(0.12g，77％)：
HPLC纯度：在210-370nm下99.5％，7.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C18H19F3N4O2S +H+的计算值：413.12536；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 413.1259；
实例333：3-[2，2-二氧代-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1- 胺

步骤1：以与实例325步骤4类似的方式，将1-(2，3，4-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯 并噻二唑2，2-二氧化物(0.74g，2.5mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液冷却到0℃， 用三苯基膦(0.97g，3.7mmol)处理，添加3-溴-1-丙醇(0.42mL，4.9mmol)，随后添 加偶氮二甲酸二异丙酯(0.72mL，3.7mmol)，提供呈棕色油状物的1-(3-溴丙基)-3-(2，3，4- 三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.71g，69％)：HPLC纯度：在210-370 nm下100.0％，10.8分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95 (甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
步骤2：以与实例326步骤2类似的方式，将1-(3-溴丙基)-3-(2，3，4-三氟苯基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.2g，0.48mmol)溶解于乙胺于甲醇中的2M溶 液(10mL，20mmol)中，提供呈白色固体状的3-[2，2-二氧代-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，1，3- 苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1-胺(0.13g，73％)：
HPLC纯度：在210-370nm下88.2％，7.6分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C17H18F3N3O2S+H+的计算值：386.11446；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 386.1153；
实例334：3-[2，2-二氧代-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1- 胺

以与实例326步骤2类似的方式，将1-(3-溴丙基)-3-(2，3，4-三氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.2g，0.48mmol)溶解于甲胺于乙醇中的8M溶液(5mL， 40mmol)中，提供呈白色固体状的3-[2，2-二氧代-3-(2，3，4-三氟苯基)-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺(0.13g，88％)：
HPLC纯度：在210-370nm下97.5％，7.4分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C16H16F3N3O2S+H+的计算值：372.09881；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 372.0991；
实例335：1-(2-甲基苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物

步骤1：以与实例325步骤4类似的方式，将1-(2-甲基苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物(0.2g，0.77mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液冷却到0℃，用 三苯基膦(0.3g，1.2mmol)处理，添加4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.36g，1.54 mmol)，随后添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.23mL，1.2mmol)，提供呈白色泡沫状物的 4-{2-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (0.25g，69％)：
HPLC纯度：在210-370nm下100.0％，10.7分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C24H32N4O4S+H+的计算值：473.22170；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 473.2229；
步骤2：以与实例325步骤5类似的方式，用盐酸(3.0mL于二噁烷中的4M溶液) 处理4-{2-[3-(2-甲基苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁 酯(0.22g，0.47mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液，产生白色沉淀，将其蒸发并 在真空下干燥，提供呈白色固体状的1-(2-甲基苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.16g，92％)：
HPLC纯度：在210-370nm下99.0％，7.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C19H24N4O2S+H+的计算值：373.16927；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 373.1692；
实例336：1-(2-氯苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物

步骤1：以与实例325步骤4类似的方式，将1-(2-氯苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二 唑2，2-二氧化物(0.23g，0.8mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液冷却到0℃，用三 苯基膦(0.32g，1.2mmol)处理，添加4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.37g，1.6 mmol)，随后添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.23mL，1.2mmol)，提供呈白色泡沫状物的 4-{2-[3-(2-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.24 g，61％)：
HPLC纯度：在210-370nm下98.1％，10.5分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C23H29ClN4O4S+H+的计算值：493.16708；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 493.1675；
步骤2：以与实例325步骤5类似的方式，用盐酸(3.0mL于二噁烷中的4 M溶液) 处理4-{2-[3-(2-氯苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (0.22g，0.45mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液，产生白色沉淀，将其蒸发并在真 空下干燥，提供呈白色固体状的1-(2-氯苯基)-3-(2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物(0.14g，81％)：
HPLC纯度：在210-370nm下98.7％，7.3分钟；斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(甲酸铵缓冲液，pH＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持 4分钟。
HRMS：C18H21ClN4O2S+H+的计算值：393.11465；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 393.1149。
高效液相色谱(HPLC)是利用具有自动进样器和二极管阵列检测器的安捷伦1100F 系列仪器(Agilent 1100F series instrument)(斯特拉RP18，3.5u，150×4.6mm柱，1.2 mL/min，85/15-5/95溶剂A-溶剂B历时10分钟，保持4分钟，溶剂A：甲酸铵缓冲液 (pH＝3.5)，溶剂B：ACN/MeOH 1∶1)进行且在210-370nm下报导滞留时间。
实例337：3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1- 胺盐酸盐

步骤1：A.)将2，4-二氟苯胺(72mL，710mmol)溶解于四氢呋喃(500mL)中， 冷却到-78℃并添加己烷中的2.5M正丁基锂(185mL，462mmol)。将混合物加温到-20 ℃且搅拌30分钟。将混合物冷却到-78℃并逐滴添加四氢呋喃(50mL)中的2-氟硝基 苯(37.4mL，355mmol)。在冷冻器中存储16小时后，用饱和氯化铵(100mL)中止 混合物反应，并用乙酸乙酯(100mL)稀释。添加1N盐酸(100mL)以分解乳液。分 离有机层，用碳酸氢钠(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到呈橙色固体的 2，4-二氟-N-(2-硝基苯基)苯胺(52.5g，59％)。在存在5％Pd/C(200mg)的情况下，使 甲醇(130mL)中的2，4-二氟-N-(2-硝基苯基)苯胺(10g，40mmol)进行氢化(30psi)， 得到呈棕色油状物的N-(2，4-二氟苯基)苯-1，2-二胺(8.15g，93％)。
B.)将N-(2，4-二氟苯基)苯-1，2-二胺(8.15g，37mmol)和磺酰胺(4.3g，44.4mmol) 于二甘醇二甲醚(20mL)中的混合物添加到已加热到190℃的磺酸(0.9g，9.3mmol) 于二甘醇二甲醚(20mL)中的溶液中。20分钟后，将混合物冷却到室温，用乙醚(100 mL)稀释，并用2N盐酸(100mL)洗涤。用2N氢氧化钠(100mL)萃取有机层。随 后用乙醚(2×100mL)洗涤水层，用6N盐酸酸化，并用乙醚(2×100mL)萃取。将 合并的乙醚萃取液用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。经由艾斯克色谱 仪(雷迪色谱柱，二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化粗产物，得到呈白色固 体状的1-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(4.6g，41％)。MS(ES) m/z 280.8
步骤2：以与实例1的通用程序A步骤2类似的方式，用三苯基膦(0.37g，1.4mmol)、 3-溴丙醇(0.12mL，1.4mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.27mL，1.4mmol)处理1-(2，4- 二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.34g，1.2mmol)，提供呈棕色油 状物的1-(3-溴丙基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.2g， 41％)。MS(ES)m/z 338.7。
步骤3：以与实例1的通用程序A步骤3类似的方式，用甲醇中的8N甲胺处理1-(3- 溴丙基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.2g，0.5mmol)， 提供3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丙-1-胺。将游离 碱转化成浅蓝色固体状的盐酸盐形式的标题化合物(0.087g，46％)。MS(ES)m/z 354.3 ([M+H]+)。HRMS：C16H17F2N3O2S+H+的计算值354.10823；实验值(ESI，[M+H]+)： 354.1073。HPLC滞留时间：6.9min。
实例338：5-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基戊-1- 胺盐酸盐

步骤1：以与实例18步骤1类似的方式，用1，5-二溴戊烷(2.2ml，16.1mmol)和 碳酸铯(1.5g，4.6mmol)处理1-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化 物(1.3g，4.6mmol)，得到呈白色无定形固体状的1-(5-溴戊基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3- 二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(1.2g，60％)。MS(ES)m/z 366.7[M+H-SO2]+。
步骤2：以与实例18步骤2类似的方式，用甲醇中的8N甲胺处理1-(5-溴戊基)-3-(2，4- 二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.5g，1.2mmol)，得到5-[3-(2，4- 二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基戊-1-胺，用乙醚中的1N盐酸 处理，得到其呈白色固体状的盐酸盐(0.31g，64％)。MS(ES)m/z 382.4([M+H]+)。HRMS： C18H21F2N3O2S+H+的计算值382.13953；实验值(ESI，[M+H]+)：382.1412。HPLC滞留 时间：7.5min。
实例339：2-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N- 甲基乙胺盐酸盐

步骤1：以与实例18步骤1类似的方式，用1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(3.2mL，25.7 mmol)和碳酸铯(2.4g，7.3mmol)处理1-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物(2.07g，7.3mmol)，得到呈白色无定形固体状的1-[2-(2-溴乙氧基)乙 基]-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(1.72g，53％)。MS(ES)m/z 368.7[M+H-SO2]+。
步骤2：以与实例18步骤2类似的方式，用甲醇中的8N甲胺处理1-[2-(2-溴乙氧 基)乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.66g，1.5mmol)， 得到2-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙 胺，用乙醚中的1N盐酸处理，得到其呈白色固体状的盐酸盐(0.10g，16％)。MS(ES) m/z 384.3([M+H]+)。HPLC滞留时间：7.1min。
实例340：5-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]戊-1-胺盐酸盐

步骤1：以与实例18步骤2类似的方式，用甲醇中的7N铵处理1-(5-溴戊基)-3-(2，4- 二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.29g，0.67mmol)，得到5-[3-(2，4- 二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]戊-1-胺，用乙醚中的1N盐酸处理，得 到其呈白色固体状的盐酸盐(0.06g，20％)。MS(ES)m/z 367.9([M+H]+)。HPLC滞留 时间：7.6min。
实例341：5-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基 戊-1-胺盐酸盐

步骤1：以与实例18步骤2类似的方式，用乙醇中的33％二甲胺处理1-(5-溴戊 基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.29g，0.67mmol)，得 到5-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基戊-1-胺，用乙 醚中的1N盐酸处理，得到其呈白色固体状的盐酸盐(0.09g，31％)。MS(ES)m/z 395.9 ([M+H]+)。HPLC滞留时间：7.6min。
实例342：2-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙 胺盐酸盐

步骤1：以与实例18步骤2类似的方式，用甲醇中的7N氨处理1-[2-(2-溴乙氧基) 乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.53g，1.2mmol)，得 到2-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}乙胺，用乙醚 中的1N盐酸处理，得到其呈白色固体状的盐酸盐(0.042g，8.6％)。MS(ES)m/z 369.9 ([M+H]+)。HPLC滞留时间：7.1min。
实例343：2-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧 基}-N，N-二甲基乙胺盐酸盐

步骤1：以与实例18步骤2类似的方式，用乙醇中的33％二甲胺处理1-[2-(2-溴乙 氧基)乙基]-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.53g，1.2 mmol)，得到2-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧 基}-N，N-二甲基乙胺，用乙醚中的1N盐酸处理，得到其呈白色固体状的盐酸盐(0.157g， 30％)。MS(ES)m/z 397.9([M+H]+)。HPLC滞留时间：7.1min。
实例344：3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基 丙-1-胺盐酸盐

步骤1：以与通用程序A步骤3类似的方式，用乙醇中的33％二甲胺处理1-(3-溴丙 基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.45g，1.1mmol)，得到 3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基丙-1-胺，用乙醚 中的1N盐酸处理，得到其呈白色固体状的盐酸盐(0.309g，69％)。MS(ES)m/z 367.8 ([M+H]+)。HPLC滞留时间：7.0min。
实例345：3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1- 胺盐酸盐

步骤1：以与通用程序A步骤3类似的方式，用乙醇中的2M乙胺处理1-(3-溴丙 基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.45g，1.1mmol)，得到 3-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1-胺，用乙醚中的 1N盐酸处理，得到其呈白色固体状的盐酸盐(0.332g，81％)。MS(ES)m/z 367.9；
HPLC滞留时间：7.2min。
实例346：(2E)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基 丁-2-烯-1-胺盐酸盐

步骤1：以与实例18步骤1类似的方式，用(E)-1，4-二溴丁-2-烯(8.9g，41.7mmol) 和碳酸铯(3.9g，11.9mmol)处理1-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧 化物(3.37g，11.9mmol)，得到呈澄清油状物的1-[(2E)-4-溴丁-2-烯-1-基]-3-(2，4-二氟 苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(3.3g，67％)。
步骤2：以与实例18步骤2类似的方式，用甲醇中的8N甲胺处理1-[(2E)-4-溴丁-2- 烯-1-基]-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.52g，1.2mmol)， 得到(2E)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-甲基丁-2-烯-1- 胺，用乙醚中的1N盐酸处理，得到其呈白色固体状的盐酸盐(0.27g，54％)。MS(ES) m/z 365.9([M+H]+)。HPLC滞留时间：7.1min。
实例347：(2E)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二 甲基丁-2-烯-1-胺盐酸盐

步骤1：以与实例18步骤2类似的方式，用乙醇中的33％二甲胺处理1-[(2E)-4-溴 丁-2-烯-1-基]-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.18g，0.43 mmol)，得到(2E)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲 基丁-2-烯-1-胺，用乙醚中的1N盐酸处理，得到其呈白色固体状的盐酸盐(0.018g，10％)。 MS(ES)m/z 379.8([M+H]+)。HPLC滞留时间：7.1min。
实例348：(2E)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-烯 -1-胺盐酸盐

步骤1：以与实例18步骤2类似的方式，用甲醇中的7N氨处理1-[(2E)-4-溴丁-2- 烯-1-基]-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.14g，0.33mmol)， 得到(2E)-4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁-2-烯-1-胺，用乙 醚中的1N盐酸处理，得到呈白色固体状的盐酸盐(0.052g，40％)。MS(ES)m/z 351.9 ([M+H]+)。HPLC滞留时间：7.0min。
实例349：N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基} 乙基)环丙胺盐酸盐

步骤1：以与实例18步骤1类似的方式，用1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(3.6mL，28.6 mmol)和碳酸铯(3.1g，9.5mmol)处理1-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物(实例48，步骤3，2.69g，9.5mmol)，得到呈澄清油状物的1-[2-(2-溴乙 氧基)乙基]-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(3.1g，76％)。MS (ES)m/z 432.7。
步骤2：以与实例18步骤2类似的方式，用甲醇中的环丙胺(0.64mL，9.2mmol) 处理1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 (0.1g，0.23mmol)，得到N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基]乙氧基}乙基)环丙胺，用乙醚中的1N盐酸处理，得到其呈白色固体状的盐酸盐(0.63 g，57％)。HRMS：C19H21F2N3O3S+H+的计算值：410.13444；实验值(ESI，[M+H]+观察 值)：410.1341。HPLC滞留时间：7.2min。
实例350：N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基} 乙基)环丁胺盐酸盐

步骤1：以与实例18步骤2类似的方式，用甲醇中的环丁胺(0.8mL，9.2mmol) 处理1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 (0.1g，0.23mmol)，得到N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基]乙氧基}乙基)环丁胺，用乙醚中的1N盐酸处理，得到其呈白色固体状的盐酸盐(0.59 g，56％)。HRMS：C20H23F2N3O3S+H+的计算值：424.15009；实验值(ESI，[M+H]+观察 值)：424.1497。HPLC滞留时间：7.5min。
实例351：N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基} 乙基)环戊胺盐酸盐

步骤1：以与实例18步骤2类似的方式，用甲醇中的环戊胺(2.4mL，9.2mmol) 处理1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 (0.1g，0.23mmol)，得到N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基]乙氧基}乙基)环戊胺，用乙醚中的1N盐酸处理，得到其呈白色固体状的盐酸盐(0.94 g，87％)。HRMS：C21H25F2N3O3S+H+的计算值：438.16574；实验值(ESI，[M+H]+观察 值)：438.1652。HPLC滞留时间：7.8min。
实例352：2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N- 甲基乙胺盐酸盐

步骤1：以与实例18步骤2类似的方式，用甲醇中的8N甲胺处理1-[2-(2-溴乙氧 基)乙基]-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.1g，0.23mmol)， 得到2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N-甲基乙 胺，用乙醚中的1N盐酸处理，得到其呈白色固体状的盐酸盐(0.24g，25％)。
HRMS：C17H19F2N3O3S+H+的计算值：384.11879；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 384.1184。HPLC滞留时间：6.7min。
实例353：2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N- 乙基乙胺盐酸盐

步骤1：以与实例18步骤2类似的方式，用甲醇中的30-40％乙胺处理1-[2-(2-溴乙 氧基)乙基]-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.1g，0.23 mmol)，得到2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基}-N- 乙基乙胺，用乙醚中的1N盐酸处理，得到其呈白色固体状的盐酸盐(0.67g，67％)。 HRMS：C18H21F2N3O3S+H+的计算值：398.13444；实验值(ESI，[M+H]+观察值)：398.1341。 HPLC滞留时间：7.0min。
实例354：N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]乙氧基} 乙基)丙-2-胺盐酸盐

步骤1：以与实例18步骤2类似的方式，用甲醇中的异丙胺(0.8mL，9.2mmol) 处理1-[2-(2-溴乙氧基)乙基]-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 (0.1g，0.23mmol)，得到N-(2-{2-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基]乙氧基}乙基)丙-2-胺，用乙醚中的1N盐酸处理，得到其呈白色固体状的盐酸盐(0.32 g，31％)。HRMS：C19H23F2N3O3S+H+的计算值：412.15009；实验值(ESI，[M+H]+观察 值)：412.1497。HPLC滞留时间：7.3min。
实例355：(2S)-1-(环丁基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基]丁-2-醇盐酸盐

步骤1：以与实例226类似的方式，用甲醇中的环丁胺(1mL，12mmol)处理1-(2- 氟苯基)-3-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.1g， 0.3mmol)，得到(2S)-1-(环丁基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑 -1(3H)-基]丁-2-醇，用乙醚中的1N盐酸处理，得到其呈白色固体状的盐酸盐(0.59g， 44％)。HRMS：C20H24FN3O3S+H+的计算值：406.15952；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 406.1591。HPLC滞留时间：7.5min。
实例356：(2S)-1-(环戊基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基]丁-2-醇盐酸盐

步骤1：以与实例226类似的方式，用甲醇中的环戊胺(1.2mL，12mmol)处理 1-(2-氟苯基)-3-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 (0.1g，0.3mmol)，得到(2S)-1-(环戊基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二 唑-1(3H)-基]丁-2-醇，用乙醚中的1N盐酸处理，得到其呈白色固体状的盐酸盐(0.67g， 49％)。HRMS：C21H26FN3O3S+H+的计算值：420.17517；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 420.1746。HPLC滞留时间：7.8min。
实例357：(2S)-1-(环己基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基]丁-2-醇盐酸盐

步骤1：以与实例226类似的方式，用甲醇中的环己胺(1.4mL，12mmol)处理 1-(2-氟苯基)-3-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 (0.1g，0.3mmol)，得到(2S)-1-(环己基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二 唑-1(3H)-基]丁-2-醇，用乙醚中的1N盐酸处理，得到呈白色固体状的盐酸盐(0.84g， 59％)。HRMS：C22H28FN3O3S+H+的计算值：434.19082；实验值(ESI，[M+H]+观察值)： 434.1902。HPLC滞留时间：8.1min。
实例358：(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-1-(异丙基氨 基)丁-2-醇盐酸盐

步骤1：以与实例226类似的方式，用甲醇中的环己胺(1.4mL，12mmol)处理 1-(2-氟苯基)-3-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物 (0.1g，0.3mmol)，得到(2S)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)- 基]-1-(异丙基氨基)丁-2-醇，用乙醚中的1N盐酸处理，得到其呈白色固体状的盐酸盐 (0.74g，57％)。HRMS：C19H24FN3O3S+H+的计算值：394.15952；实验值(ESI，[M+H]+ 观察值)：394.1590。HPLC滞留时间：7.3min。
实例359：(2S)-1-(乙基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基] 丁-2-醇盐酸盐

步骤1：以与实例226类似的方式，用甲醇中的30-40％乙胺处理1-(2-氟苯 基)-3-{2-[(2S)-环氧乙烷-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑2，2-二氧化物(0.1g，0.3 mmol)，得到(2S)-1-(乙基氨基)-4-[3-(2-氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基] 丁-2-醇，用乙醚中的1N盐酸处理，得到白色盐酸盐(0.74g，59％)。MS(ES)m/z 379.9 ([M+H]+)。HPLC滞留时间：7.0min。
实例360：4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N，N-二甲基 丁-1-胺盐酸盐

以与实例48步骤5类似的方式，由1-(4-溴丁基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物(实例NNN)和二甲胺制备标题化合物并将其转化成呈白色固 体状的其HCl盐。MS(ES)m/z 382.3；HRMS：C18H21F2N3O2S+H+的计算值：382.13953； 实验值(ESI，[M+H]+观察值)：382.1395。HPLC滞留时间：7.2分钟。
实例361：4-[3-(2，4-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丁-1- 胺盐酸盐

以与实例48步骤5类似的方式，由1-(4-溴丁基)-3-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物(实例NNN)和乙胺制备标题化合物并将其转化成呈白色固体 状的其HCl盐。MS(ES)m/z 381.8；HRMS：C18H21F2N3O2S+H+的计算值：382.13953； 实验值(ESI，[M+H]+观察值)：382.1402。HPLC滞留时间：7.5分钟。
实例362：4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丁-1- 胺盐酸盐

以与实例48步骤5类似的方式，由1-(4-溴丁基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物和乙胺制备标题化合物并将其转化成呈白色固体状的其HCl 盐。MS(ES)m/z 381.9；HPLC滞留时间：7.1分钟。
实例363：4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-异丙基丁 -1-胺盐酸盐

以与实例48步骤5类似的方式，由1-(4-溴丁基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物和异丙胺制备标题化合物并将其转化成呈白色固体状的其HCl 盐。MS(ES)m/z 395.9。HPLC滞留时间：7.4分钟。
实例364：N-{4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}环丁 胺盐酸盐

以与实例48步骤5类似的方式，由1-(4-溴丁基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物和环丁胺制备标题化合物并将其转化成呈白色固体状的其HCl 盐。MS(ES)m/z 407.9。HPLC滞留时间：7.6分钟。
实例365.N-{4-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丁基}环己 胺盐酸盐

以与实例48步骤5类似的方式，由1-(4-溴丁基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物和环己胺制备标题化合物并将其转化成呈白色固体状的其HCl 盐。MS(ES)m/z 436.0。HPLC滞留时间：8.3分钟。
实例366.3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-乙基丙-1- 胺盐酸盐

以与实例48步骤5类似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物(实例48步骤4)和乙胺制备标题化合物并将其转化成呈白色 固体状的其HCl盐。MS(ES)m/z 367.9。HPLC滞留时间：6.8分钟。
实例367.3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]-N-异丙基丙 -1-胺盐酸盐

以与实例48步骤5类似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物(实例48步骤4)和异丙胺制备标题化合物并将其转化成呈白 色固体状的其HCl盐。(ES)m/z 382.1。HPLC滞留时间：7.1分钟。
实例368.N-{3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}环丁 胺盐酸盐

以与实例48步骤5类似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物(实例48步骤4)和环丁胺制备标题化合物并将其转化成呈白 色固体状的其HCl盐。(ES)m/z 394.1。HPLC滞留时间：7.3分钟。
实例369：N-{3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}环戊 胺盐酸盐

以与实例48步骤5类似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物(实例48步骤4)和环戊胺制备标题化合物并将其转化成呈白 色固体状的其HCl盐。(ES)m/z 408.2。HPLC滞留时间：7.6分钟。
实例370.N-{3-[3-(2，6-二氟苯基)-2，2-二氧代-2，1，3-苯并噻二唑-1(3H)-基]丙基}环己 胺盐酸盐

以与实例48步骤5类似的方式，由1-(3-溴丙基)-3-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-2，1，3- 苯并噻二唑2，2-二氧化物(实例48步骤4)和环己胺制备标题化合物并将其转化成呈白 色固体状的其HCl盐。(ES)m/z 422.2。HPLC滞留时间：8.1分钟。
实例371-386是如实例291中所述制备。
实例371.1-(2-氟苯基)-4-氟-3-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物

实例372.1-(2-氟苯基)-4-氟-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物

实例373.1-(2-氟苯基)-5-氟-3-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物

实例374.1-(2-氟苯基)-5-氟-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物

实例375.1-(2-氟苯基)-6-氟-3-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物

实例376.1-(2-氟苯基)-6-氟-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物

实例377.1-(2-氟苯基)-7-氟-3-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物

实例378.1-(2-氟苯基)-7-氟-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑 2，2-二氧化物

实例379.1-(2，6-二氟苯基)-4-氟-3-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物

实例380.1-(2，6-二氟苯基)-4-氟-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物

实例381.1-(2，6-二氟苯基)-5-氟-3-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物

实例382.1-(2，6-二氟苯基)-5-氟-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物

实例383.1-(2，6-二氟苯基)-6-氟-3-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物

实例384.1-(2，6-二氟苯基)-6-氟-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物

实例385.1-(2，6-二氟苯基)-7-氟-3-{2-[(2R)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物

实例386.1-(2，6-二氟苯基)-7-氟-3-{2-[(2S)-吗啉-2-基]乙基}-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻 二唑2，2-二氧化物

hNET分析程序方案A：抑制[3H]NE吸收到经克隆人类NE转运蛋白中(MDCK细 胞)(“hNET吸收”)
使用hNET吸收分析程序来筛选抑制去甲肾上腺素再吸收的化合物并且测定鉴别为 hNET再吸收抑制剂的化合物的IC50值。
材料和方法：
细胞系和培养试剂：
[3H]NE吸收研究是使用在含有高葡萄糖DMEM(吉伯克公司(Gibco)，目录号 11995)、10％FBS(经透析、热灭活，美国生物技术公司(US Bio-Technologies)，批号 FBD1129HI)和500μg/ml G418(吉伯克公司(Gibco)，目录号10131)的生长培养基 中培养的稳定表达人类去甲肾上腺素转运蛋白(hNET)的MDCK细胞进行(参看帕考 尔楚克T(Pacholczyk T)，布莱克利RD(Blakely RD)和阿玛拉SG(Amara SG)(1991) 可卡因和抗抑郁剂敏感性人类去甲肾上腺素转运蛋白的表达克隆(Expression cloning of a cocaine-and antidepressant-sensitive human noradrenaline transporter.)自然(Nature). 350：350-354)。将细胞以300,000个/T75瓶接种，且每周分裂两次。
去甲肾上腺素吸收分析：
所有吸收实验都是在总体积为250微升/孔的96孔板(法康奥普鲁斯(Falcon Optilux)，目录号353947)中进行。将MDCK细胞以50,000个细胞/孔涂布。分析时， 去除培养基，并且将200μl分析缓冲液(25mM Hepes、120mM NaCl、5mM KCl、2.5 mM CaCl2、1.2mM MgSO4.7H2O、2mg/ml葡萄糖、0.2mg/ml抗坏血酸、1μM巴吉林 (pargyline)，pH 7.4)添加到各孔中。随后，一式三份将25μl各测试化合物添加到板中 并在37℃下培养5分钟。将所有测试化合物溶解于100％DMSO中并在4％DMSO/H2O 中稀释，且使用7点剂量反应曲线(1nM-10μM)分析。接着，将25μl[3H]NE(74.9 Ci/mmol，珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)，马萨诸塞州波士顿(Boston，MA))添加到 所有孔中并在37℃下再培养5分钟。通过20μM地昔帕明(desipramine)确定非特异性 吸收。[3H]NE的最终浓度分别为16nM。通过抽吸终止反应并用冰冷的50mM Tris(pH 7.4)洗涤。使板经空气干燥约30分钟，并且通过添加25μl 0.25 M NaOH来溶解MDCK 细胞。将100μl微孔板闪烁计数液-20(Microscint-20)添加到各孔中(派克(Packard)， 珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)，马萨诸塞州波士顿(Boston，MA))，并且使用托普肯 特(TopCount)(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)，伊利诺伊斯州丹尼森市(Downer′s Grove， IL))液体闪烁计数器对板进行计数。
结果分析：
吸收抑制％＝((对照孔的平均cpm-药物孔的每一cpm)/(对照孔的平均cpm-非特异 性孔的平均cpm)×100。
使用普利森(Prism)非线性回归程序计算IC50值，其中将抑制％对抑制剂浓度 作图。
参看：帕考尔楚克T(Pacholczyk T)，布莱克利RD(Blakely RD)和阿玛拉SG(Amara SG)(1991)可卡因和抗抑郁剂敏感性人类去甲肾上腺素转运蛋白的表达克隆 (Expression cloning of a cocaine-and antidepressant-sensitive human noradrenaline transporter.)自然(Nature).350：350-354，其内容以引用的方式并入本文中。
还参看：拉玛莫西JD(Ramamoorthy JD)，拉玛莫西S(Ramamoorthy S)，帕培特 普罗斯A(Papapetropoulos A)，卡托瓦斯JD(Catravas JD)，莱巴赫FH(Leibach FH) 和加纳佩西V(Ganapathy V)(1995)通过绒毛膜癌细胞中的星形孢菌素非环状AMP依 赖性上调人类血清素转运蛋白(Cyclic AMP-independent up-regulation of the human serotonin transporter by staurosporine in choriocarcinoma cells.)生物化学杂志(Journal of Biological Chemistry).270：17189-17195，其内容以引用的方式并入本文中。
hNET分析程序方案B：使用重组人类去甲肾上腺素转运蛋白(hNET)进行的基于 细胞的去甲肾上腺素(NE)再吸收分析(“hNET吸收”)
使用hNET吸收分析程序来筛选抑制去甲肾上腺素再吸收的化合物并测定鉴别为 hNET再吸收抑制剂的化合物的IC50值。
材料和方法：
化合物：
对于筛选，将化合物的盐酸盐溶解于溶液中，且将最终浓度为1μM或10μM的25 μl等分的化合物溶液直接递送到细胞。对于IC50测定，由粉末制备出10mM储备化合 物。根据化合物测试范围稀释储备液。通常，通过半对数稀释(half log dilution)，化合 物测试范围为6nM到6μM。分析当天，将25μl指定浓度的化合物溶液添加到含有细 胞的板中。在DMSO中制备10mM的地昔帕明的DMSO储备液，并稀释到最终浓度20 μM以测定非特异性再吸收。此分析中的放射性配体为3H-去甲肾上腺素(NE)(珀金埃 尔默公司(Perkin Elmer)，NET678；40-80 Ci/mmol)，将其以约16nM的最终浓度递送 以用于单点测试和化合物IC50的测定。
组织培养条件：
将经人类hNET稳定转染的MDCK-Net6细胞(参看帕考尔楚克T(Pacholczyk T)， 布莱克利RD(Blakely RD)和阿玛拉SG(Amara SG)(1991)可卡因和抗抑郁剂敏感 性人类去甲肾上腺素转运蛋白的表达克隆(Expression cloning of a cocaine- and antidepressant-sensitive human noradrenaline transporter.)自然(Nature).350：350-354) 维持于生长培养基[高葡萄糖DMEM(吉伯克公司(Gibco)，目录号11995)、10％ FBS (经透析、热灭活，西格玛公司(Sigma)，经透析、热灭活，批号K0922或等效物) 1×Pen/Strep和500μg/ml G418(吉伯克公司(Gibco)，目录号10131)]中。将细胞以300,000 个/T75瓶涂布，且每周分裂两次。
功能性再吸收分析：
第1天，将细胞以3,000个细胞/孔涂布于BD法康美可特(BD Falcon Microtest) 96孔无菌细胞培养板奥普鲁斯白色/透明底TC板(VWR，#62406-466或等效物)中的 生长培养基中，并维持于细胞恒温箱(37℃，5％CO2)中。第2天，将细胞从细胞恒温 箱中取出，并用200μl含有0.2mg/ml抗坏血酸和1nM巴吉林的分析缓冲液(25mm HEPES；120mM NaCl；5mM KCl；2.5mM CaCl2；1.2mM MgSO4；2mg/ml葡萄糖(pH 7.4，37℃))替换生长培养基。对于筛选，将25μl于4％DMSO中的化合物直接添加到 各孔中并将板培养5分钟(37℃)。为起始去甲肾上腺素再吸收，将分析缓冲液中16nM (最终浓度)的3H去甲肾上腺素(比活性：40-80 Ci/mmol)以25μl的等分试样递送到 各孔中，并将板在37℃下培养5分钟。将反应物从板中抽吸出来，并用250μl 50mM Tris 缓冲液(4℃)洗涤细胞。使板干燥1小时。使用0.25 M NaOH溶液溶解细胞，随后将 其放于振动台上并用力振动10分钟。细胞溶解后，将100μl微孔板闪烁计数液-20(珀 金埃尔默公司(Perkin Elmer)，#87-051101)添加到板中，并用薄膜胶带将板密封，且 将其放回振动台上，振动最少10分钟。在托普肯特计数器(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))中对板计数。
结果分析：
对于筛选单点测定值，各化合物板含有至少3个对照孔(最大NE再吸收测定物) 和3个通过添加20μM地昔帕明测定的非特异性孔(最小NE再吸收测定物)。使用微 软公司(Microsoft)的Excel电子数据表，应用下式计算活性化合物的测定值：
抑制％＝[1-((测试化合物孔的平均cpm-非特异性孔的平均cpm)/(对照孔的平均 cpm-非特异性孔的平均cpm))]×100
对于IC50测定，由托普肯特计数器产生数据文件中的原始cpm值。将数据组织到微 软公司的Excel表中并调用到PRIZM图表和统计程序中，计算估计IC50值。使用非线 性回归分析，利用具有不同斜率的S形剂量反应进行IC50值的计算。统计程序使用仅含 有3H去甲肾上腺素的孔作为最大NE再吸收测定物且含有3H去甲肾上腺素与20μM地 昔帕明的孔作为最小NE再吸收测定物(非特异性测定物)。在对数标度上完成IC50值 的估计并在最大与最小NE再吸收值之间进行线性拟合。在最高测试浓度不超过50％再 吸收抑制的情况下，将数据报导为在所测试的最高浓度下最大NE再吸收的百分比。
参看：帕考尔楚克T(Pacholczyk T)，布莱克利RD(Blakely RD)和阿玛拉SG(Amara SG)(1991)可卡因和抗抑郁剂敏感性人类去甲肾上腺素转运蛋白的表达克隆(Expression cloning of a cocaine-and antidepressant-sensitive human noradrenaline transporter.)自然 (Nature).350：350-354，其内容以引用的方式并入本文中。
结果报导于表1和表2中。
表1




表2
方案B 实例编号 hNET IC50 157 15 158 15 159 15 160 29 161 473 162 19 163 59 164 70 165 8 166 9 167 2114 168 45 169 59 170 9 171 348 172 7 173 448 174 27 175 99 176 430 177 439 178 430 179 1260 180 1647 181 154 182 2555 183 3569 184 19 185 46 186 2 187 21 188 203 189 21 190 522 191 365 192 1846 193 267 194 3628 195 3103 196 45 197 34 198 6μM下 52％抑制 199 67 200 结合IC50 289nM＊ 201 1464 202 82
方案B     实例编号 hNET IC50     203 6μM下 57％抑制     204 2109     205 6μM下 49％抑制     206 381     207 6499     208 325     209 3     210 3     211 4     212 4     213 30     214 113     215 21     216 36     217 22     218 559     219 102     220 6μM下 7％抑制     221 43     222 370     223 2315     224 422     225 10     226 6     227 186     228 32     229 109     230 465     231 196     232 481     233 2255     234 9     235 853     236 2     237 3     238 252     239 278     240 2294     241 1158     242 6     243 3243     244 765     245 148     246 193     247 1136     248 2948
方案B 实例编号 hNET IC50 249 352 250 4 251 5 252 78 253 13 254 358 255 214 256 34 257 13 258 292 259 21 260 360 261 175 262 45 263 27 264 151 265 103 266 2745 267 1594 268 3680 269 119 270 82 271 20 272 372 273 4 274 4 275 43 276 3 277 18 278 146 279 64 280 28 281 25 282 9 283 394 284 10 285 100 286 328 287 294 288 61 289 143 290 18 291 13 292 11 293 516 294 704
表2.续
方案B   实例编号 hNET IC50   295 611   296 164   297 173   298 199   299 101   300 133   301 91   302 163   303 89   304 16   305 20   306 17   307 656   308 273   309 1158   310 1158   311 26   312 1202   313 2489   314 1003   315 1607   316 19   317 137   318 19   319 95   320 26   321 125   322 591   323 582   324 4   325 28   326 20   327 597   328 4190   329 39   330 84   331 6μM下0％   332 39   333 2770   334 109   335 35   336 23   337 11   338 61   339 18
方案B     实例编号 hNET IC50     340 结合IC50 679.1nM＊     341 7195     342 17     343 结合IC50 206.6nM＊     344 153     345 77     346 7     347 1     348 71     349 213     350 157     351 1265     352 13     353 43.9     354 343     355 415     356 3833     357 5019     358 2118     359 104     360 411     361 1503     362 48     363 1173     364 132     365 440     366 15     367 148     368 222     369 195     370 224
*hNET结合分析是根据P.E.马哈尼(P.E.Mahaney)等人，生物有机化学与医药化 学(Bioorg.Med.Chem.)14(2006)8455-8466(其内容以全文引用的方式并入本文中) 中所述进行。
大鼠肝微粒体稳定性分析：
制备0.5mM浓度的测试化合物的DMSO储备液。通过将50μl各DMSO储备液添 加到200μl乙腈中制成存于20％DMSO/80％乙腈中的0.1mM溶液来制备测试化合物的 稀溶液。通过将1.582mL经浓缩大鼠肝微粒体(20mg/mL蛋白质浓度)添加到48.291mL 预加温(到37℃)的含有127μL 0.5M EDTA的0.1M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中制成 0.6329mg/mL(蛋白质)的微粒体溶液，来制备大鼠肝微粒体溶液。将11.2μL各测试 化合物的稀溶液各自直接添加到885μL大鼠肝微粒体溶液中(使药物与微粒体蛋白和 脂质直接结合以使沉淀以及与塑料器皿的非特异性结合最少)。将此溶液混合并将180 μL转移到“时间0”和“时间15分钟”板(各两个孔)中。对于时间15分钟板，将 NADPH再生剂(45μL)添加到各孔中以起始反应，将板在37℃下培养15分钟，随后 通过将450μL冷乙腈添加到各孔中来中止反应。对于时间0板，将450μL冷乙腈添加 到各孔中，随后添加NADPH再生剂(45μL)且不培养。将所有板在3000rpm下离心 15分钟，并将上清液转移到其它孔板中以供LC-MS分析。
多巴胺转运蛋白(hDAT)膜结合分析
此放射性配体结合分析的方法是由供给hDAT膜(目录号RBHDATM；珀金埃尔默 生命分析科学公司(Perkin Elmer Life Analytical Sciences))的方法修改得到，且所述 修改列于本方法部分中。将来自表达hDAT的细胞系的冷冻膜样本在结合缓冲液(50mM Tris-HCl；pH 7.4，100mM NaCl)中稀释到7.5ml，用组织均质器(tissue-tearer)(普利 顿PT 1200C(Polytron PT 1200C)，肯尼玛卡AG公司(Kinematica AG))均质化并以 75μl体积递送到聚丙烯96孔板的各孔中。结合反应是在聚丙烯96孔板(科思达普通分 析板(Costar General Assay Plate)，目录号3359；Lid目录号3930)中执行。在DMSO 中制备马吲哚(mazindol)的储备液(10mM)且将其递送到三个含有膜的孔中以达到 10μM的最终测试浓度。马吲哚为DA转运蛋白抑制剂，且在本分析中具有18.0±6.0nM 的50％抑制浓度(IC50)值。使用含有马吲哚(10μM)的各孔的数据来确定非特异性 (NSB)hDAT结合(最小hDAT结合)。通过在存在[3H]WIN-35,428的情况下添加单独 5μl结合缓冲液来确定总结合。在DMSO中制备浓度为10mM到10μM的待测试的化 合物的储备液。分析当天，根据测试范围(100,000到10nM)，在分析缓冲液中稀释测 试化合物，从而确保分析反应孔中最大DMSO浓度低于0.5％。将均质化膜与测试化合 物一起在4℃下预培养20分钟，然后起始结合反应。通过添加25μl在结合缓冲液中稀 释的3[H]-WIN 35,428来起始结合反应。所递送的3[H]-WIN 35,428的最终浓度为10nM。 所估计的hDAT膜(批号296-083-A)中3[H]-WIN-35,428的KD值为6.9nM。用于竞争 性结合分析中的放射性配体的浓度[L]与KD值相比相差1.4倍且用于计算Ki值。4℃下， 在振动台(博利可公司(Bellco)，新泽西州瓦恩兰(Vineland，NJ))上以每分钟3转将 含有放射性配体结合反应物的板培养2小时。使用含有密理博玻璃纤维滤纸(Millipore glass fiber filter)(密理博玻璃纤维B(Millipore glass fiber B)，目录号MAFBN0B)的 多屏(MultiScreen)-FB不透明96孔过滤板来终止结合反应并将结合放射性配体与游离 放射性配体分离。在收集程序期间，在室温下将板用水中的0.5％聚乙烯亚胺(PEI；西 格玛公司(Sigma)目录号P-3143)预先浸泡最少2小时，以减少3[H]-WIN 35,428的非 特异性结合。在收集反应板之前，使用真空歧管从过滤板中抽吸出PEI溶液。使用兹马 克快速板-96自动吸液管(Zymark Rapid Plate-96 automated pipette station)将各反应物 (每个100μl反应孔中90μl)等份试样从反应板转移到过滤板中。通过真空滤过玻璃纤 维滤纸来终止结合反应。在5-10英寸Hg柱下抽吸过滤板，且使用12通道抽吸/洗涤系 统，用200μl洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl、0.9％ NaCl，pH 7.4；4℃)将孔洗涤9次。 将塑料底部支撑从过滤板去除，并将板放于塑料衬底中。将100μl的闪烁液等份试样添 加到各孔中并用粘附膜密封各板的顶部。在5rpm下用力振动各板10-15分钟以确保水 溶液与溶剂分配的充分平衡。使用华莱士麦克贝塔计数器(Wallac Microbeta counter) (珀金埃尔默公司)进行原始每分钟计数(cpm)数据的收集。
结果评估
对于各实验，将从华莱士麦克贝塔计数器收集的cpm值数据流下载到微软公司Excel 统计应用程序中。使用双侧变换逻辑斯蒂剂量反应程序(transformed-both-sides logistic dose response program)进行IC50值的计算，所述程序使用表示最大结合(总)(分析缓 冲液)的孔的平均cpm值和表示最小结合(NSB，10μM马吲哚)的孔的平均cpm值。 在对数标度上完成IC50值的估计并在最大与最小结合值之间进行线性拟合。Ki值为抑制 50％放射性配体所需的化合物浓度(IC50值)除以游离放射性配体浓度[L]除以KD值加1 的函数(Ki＝IC50/(1+[L]/KD))。通过用IC50值除以因数2.4计算本分析中所用3[H]-WIN 35,428的浓度，来测定这些研究的Ki值。
表3描述在N-烷基位置具有羟基附接基团(式III)或不具有羟基附接基团(式II) 的本发明化合物之间的意外的功能差异。
表3



表4描述具有羟基附接基团(式III)、不具有羟基附接基团(式II)或连同羟基取 代基与氮原子结合形成环状环(式IV)的本发明化合物之间的功能差异。



当在本文中使用物理特性(诸如，分子量或诸如化学式等化学特性)的范围时，意 欲包括其中范围特定实施例的所有组合和子组合。
本发明中引用或描述的各专利、专利申请案和公开案的揭示内容都以全文引用的方 式并入本文中。
所属领域技术人员将了解，可对本发明的优选实施例进行多种改变和修改且所述改 变和修改可在不偏离本发明的精神的情况下进行。因此，预期随附权利要求涵盖在本发 明的真实精神和范围内的所有此类等效变更。