黑色素聚集激素(MCH)是一种环肽，已经确定其为孤儿G-蛋白 偶联受体SLC-1的内源性配体。参见例如Shimomura等，Biochem. Biophys.Res.Commun.261，622-26(1999)。各种研究表明，MCH的 作用是作为神经递质/神经调节剂改变许多行为反应，例如饮食习惯。 例如，已经报道给大鼠注射MCH增加食物摄取量。报道表明，缺乏 MCH的遗传工程小鼠体重降低而代谢升高。参见Saito等，TEM，vol. 11，299(2000)。因此，文献表明，发现与SCL-1表达细胞互作的MCH 拮抗剂可用于开发肥胖疗法。参见Shimomura等，Biochem.Biophys. Res.Commun.261，622-26(1999)。
G蛋白偶联受体(GPCR)具有共同结构基序。所有这些受体具有 的7个序列(含有22-24个疏水氨基酸)，所述7个序列形成7个α螺 旋，每个α螺旋均跨越细胞膜。第4个和第5个跨细胞螺旋在膜外侧 通过一条氨基酸链(形成一个较大的环)连接起来。另一个主要由疏水 氨基酸组成的较大的环在膜外侧连接第5个和第6个跨膜螺旋。受 体的羧基末端位于细胞内，氨基末端位于细胞外间隙。人们认为， 连接第5个和第6个螺旋的环以及羧基末端与G蛋白相互作用。目 前，G蛋白包括Gq、Gs、Gi和Go，认为它们是与GPCR互作的可 能蛋白。
在生理条件下，GPCR在细胞膜上存在处于平衡的两种不同状 态或构象：“失活”态和“活性”态。失活状态的受体不能参与细 胞内转导途径产生生理反应。受体构象变为活性状态则可参与转导 途径并产生生物反应。
受体可以通过内源性配体或外源性激动剂配体稳定在活性状 态。最新的发现，包括但不限于对受体氨基酸序列的修饰，提供了 稳定活性状态构象的非配体替代机制。这些方法通过刺激配体结合 受体的效应有效稳定受体处于活性状态。这种配体非依赖性方法的 稳定称为“组成型受体激活”。相反，拮抗剂在激动剂结合的相同 位点竟争性结合受体，但是并不激活活性型受体始动的细胞内反应， 因此，抑制激动剂的细胞内反应。
已经报道一些2-氨基喹唑啉衍生物为NPY拮抗剂，认为它们可 有效治疗多种NPY受体亚型Y5相关性病症和疾病。参见PCT专利 申请97/20823。还发现喹唑啉衍生物因为增强抗肿瘤活性而非常有 用。参见PCT专利申请92/07844。对MCH受体具有拮抗活性的喹 啉衍生物也发现于以下专利中：WO03/070244、WO03/105850、 WO03/45313、WO03/045920和WO04/04726。
近来，我们对人类肥胖的认识取得了很大进展。以前，肥胖被 认为是在存在食品诱人条件下不恰当摄食的有害反应。关于动物肥 胖模型、人类和动物的生物化学变化、人类接受肥胖的心理和文化 因素的复杂相互作用的研究表明，这种人类疾病存在多个层面，而 且有生物学体系作为基础。因此，几乎可以肯定的是，肥胖是多因 素的，存在不同类型肥胖。MCHR1拮抗剂不仅在啮齿类动物具有有 效持久的抗肥胖作用，而且也有令人惊奇的抗抑郁和抗焦虑特性 (Borowsky等，Nature Medicine，8，825-830，2002)。已经报道MCHR1 拮抗剂在啮齿动物模型(例如社会交往、强迫游泳试验和超声发声)中 具有抗抑郁和抗焦虑作用。这些发现表明，MCHR1拮抗剂可用于治 疗多种原因性肥胖患者。而且，MCHR1拮抗剂不仅可用于治疗肥胖 患者，而且可用于治疗抑郁和焦虑患者。这些优势使其不同于NPY 受体拮抗剂，可以预见NPY受体拮抗剂具有致焦虑样作用，因为NPY 本身具有抗焦虑样作用。
此外，认为肥胖是一种慢性疾病，可能长期治疗是一种更引人 注目的观点。在这方面，引人注目的是，去除MCH导致hypophagia 和消瘦(Shimada等，Nature，396，670-674，1998)。相反，NPY(Erickson 等，Nature，381，415-418，1996)以及Y1(Pedrazzini等，Nature Medicine，4，722-726，1998)和Y5受体(Marsh等，Nature Medicine， 4，718-721，1998)破坏的小鼠保持体重稳定或者稍微肥胖。鉴于以 上报道，MCHR1拮抗剂较Y1或Y5受体拮抗剂在长期治疗肥胖患 者上更富有吸引力。
肥胖症(其为热量摄取和能量消耗之间不平衡的结果)与试验动物 和人中的胰岛素抗性和糖尿病高度相关。然而，涉及肥胖症-糖尿病 综合征的分子机理尚不清楚。在肥胖症的早期发展中，增加胰岛素 分泌可抵消胰岛素抵抗作用并保护患者避免高血糖(Le Stunff等， Diabetes 43，696-702(1989))。然而，几十年后，β细胞功能退化而 约20％的肥胖人群发展为非-胰岛素依赖性糖尿病(Pederson，P.Diab. Metab.Rev.5，505-509(1989))和(Brancati，F.L.，等，Arch.Intern.Med. 159，957-963(1999))。由于肥胖症在现代社会中的高流行率，因而 它已经成为NIDDM的首要危险因素(Hill，J.O.，等，Science 280， 1371-1374(1998))。然而，预先对部分患者进行处理来改变胰岛素分 泌以影响脂肪积聚的因素仍不知晓。
是否将某人分类为体重过重或肥胖通常取决于其体重指数 (BMI)，该指数通过将体重(kg)除以高度的平方(m2)来计算。因此，BMI 的单位为kg/m2，计算与生命的每个十年的最低死亡率相关的BMI 范围是可能的。体重过重被定义为BMI在25-30kg/m2范围内，而肥 胖症被定义为BMI大于30kg/m2(见下表)。这种定义存在的问题在 于，它没有考虑体重中肌肉相对于脂肪(脂肪组织)的比例。为了考虑 这一点，肥胖症也可以根据身体脂肪的含量来定义：男性和女性应 分别大于25％和30％。
    用体重指数(BMI)对体重分类   BMI   分类   ＜18.5   体重不足   18.5-24.9   正常   25.0-29.9   体重过重   30.0-34.9   肥胖(I级)   35.0-39.9   肥胖(II级)   ＞40   极度肥胖(III级)
随着BMI的增加，因各种独立于其它危险因素的原因而死亡的 危险增加。伴有肥胖症的最常见的疾病为心血管疾病(特别是高血 压)、糖尿病(肥胖症加重糖尿病的发展)、胆囊疾病(特别是胆囊癌)和 生殖道疾病。研究表明，即使是体重的适当减轻也能相应地使冠心 病发生的危险显著减少。
作为抗-肥胖症药物上市的化合物包括奥利司他(XENICALTM)和 西布曲明。奥利司他(一种脂肪酶抑制剂)直接抑制脂肪吸收，但却易 于产生高发生率的使人不愉快(虽然相对无害)的副作用，例如腹泻。 西布曲明(一种混合的5-HT/去甲肾上腺素再摄取抑制剂)会增加某些 患者的血压并使心律加快。已报道5-羟色胺释放剂/再摄取抑制剂芬 氟拉明(PondiminTM)和右芬氟拉明(ReduxTM)减少食物摄取量并且在长 时间内(大于6个月)减轻体重。然而，有初步迹象表明心瓣膜异常与 它们的使用有关的报道后，这两种药物就被撤市了。因此，存在着开 发更安全的抗-肥胖症药物的需求。
肥胖症也显著地增加发生心血管疾病的危险。冠状动脉供血不 足、动脉粥样化疾病和心脏供血不足是由肥胖症引起的心血管并发 症最早的疾病。可以推测，如果全部人群具有理想的体重，冠状动 脉供血不足的危险将减少25％，而心脏供血不足和脑血管意外的危 险将减少35％。体重超过30％的50岁以下的患者中，冠状疾病的发 生率增加1倍。糖尿病患者面临寿命(lifespan)减少30％的危险。45 岁以后，患有糖尿病的人群罹患严重的心脏病比未患糖尿病的人群 可能多3倍，而罹患中风的患者则可能高达5倍以上。这些结果强 调，在NIDDM和冠心病的危险因素和基于预防肥胖症来预防这些疾 病综合的途径的潜在价值之间存在相互关联(Perry，I.J.，等，BMJ 310， 560-564(1995))。
越来越多的儿童和青少年超重。尽管不是所有超重儿童一定会 成为超重成人，但是，儿童肥胖不断增加可能使得成年人肥胖越来 越多。成年人群高肥胖率和国民越来越多肥胖的可能性要求重新考 查这种疾病的健康影响作用。参见，Health Implications of Obesity， NIH Consens.Statement Online 1985 Feb 11-13；5(9)：1-7。
“临床肥胖”的指标为相对于瘦体重的超重，定义为体重超过 理想体重的20％。最近的评估研究提示，2个美国成年人中就有1人 是临床肥胖，与过去10年相比增加了25％。Flegal M.D.等，22 Int.J. Obes.Relat.Metab.Disor.39(1998)。超重和临床肥胖是全球性主要健 康问题，尤其是因为临床肥胖常常伴有许多并发症，即高血压和II 型糖尿病，它们又可引起冠状动脉疾病、中风、糖尿病晚期并发症 和早逝。(参见例如，Nishina P.M.等，43 Metab.554(1994))。
尽管肥胖的病因性机制需要进一步阐明，但是这种机制的最终 作用是导致能量摄入和消耗失衡。遗传因素和环境因素均可能与肥 胖发生有关，包括过量能量摄入、体力活动减少、代谢及内分泌异 常。
药物治疗超重和临床肥胖不仅对它们本身非常重要，而且可能 预防例如肥胖相关性其它疾病以及增强良好的“自我”感觉，这是 超重或临床肥胖个体在体重明显降低后常有的良好感觉。根据以上 论述，显而易见的是，帮助治疗这类疾病的化合物是有用的，而且 可以促进研究和临床医学。本发明涉及以上目标以及其它重要目标。
发明概述
本发明描述了结合于GPCR(此处称为MCH)并调节其活性的化 合物及其用途。本文所用的术语MCH包括在GeneBank(基因库)发现 的人序列(登记号NM_005297)、天然存在的等位基因变异、哺乳动 物定向同源基因(orthologs)、生物学活性片段及其重组突变体。
本发明的一个方面涉及某些由式(I)表示的取代的嘧啶化合物或其 药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

其中Q为：

R1选自：
(i)C1-16烷基，和
由独立选自以下的取代基取代的C1-16烷基：
●卤素，
●羟基，
●氧代，
●C1-5烷氧基，
●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷氧基：
●●碳环芳基，
●●杂环基，和
●●由C1-5烷基取代的杂环基，
●C1-5烷基羰基氧基，
●碳环基氧基，
●碳环芳基氧基，
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基氧基：
●●卤素，
●●羟基，
●●羧基，
●●氨基甲酰基，
●●硝基，
●●氰基，
●●氨基，
●●碳环芳基，
●●由C1-5烷氧基取代的碳环芳基，
●●C1-5烷氧基，
●●由卤素取代的C1-5烷氧基，
●●C1-5烷基，和
●●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷基：
●●●卤素，
●●●羟基，
●●●羧基，
●●●氧代，
●●●一-C1-5烷基氨基，
●●●二-C1-5烷基氨基，
●●●由碳环芳基取代的一-C1-5烷基氨基，
●●●由碳环芳基取代的二-C1-5烷基氨基，
●●●由卤代的碳环芳基取代的一-C1-5烷基氨基，
●●●由卤代的碳环芳基取代的二-C1-5烷基氨基，
●●●碳环芳基羰基氨基，和
●●●由卤素取代的碳环芳基羰基氨基，
●杂环基氧基，
●由独立选自以下的取代基取代的杂环基氧基：
●●卤素，
●●羟基，
●●羧基，
●●氨基甲酰基，
●●硝基，
●●氰基，
●●氨基，
●●碳环芳基，
●●由C1-5烷氧基取代的碳环芳基，
●●C1-5烷氧基，
●●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷氧基：
●●●卤素，
●●●羟基，和
●●●羧基，
●●C1-5烷基，和
●●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷基：
●●●卤素，
●●●羟基，和
●●●羧基，
●取代的杂环基-亚乙基氨基氧基，
●C1-5烷氧基羰基，
●由碳环芳基取代的C1-5烷氧基羰基，
●一-C1-5烷基氨基羰基，
●二-C1-5烷基氨基羰基，
●一-C1-5烷基氨基，
●由独立选自以下的取代基取代的一-C1-5烷基氨基：
●●氰基，
●●碳环芳基，和
●●杂环基，
●二-C1-5烷基氨基，
●由独立选自以下的取代基取代的二-C1-5烷基氨基：
●●氰基，
●●碳环芳基，和
●●杂环基，
●一-碳环芳基氨基，
●由独立选自以下的取代基取代的一-碳环芳基氨基：
●●卤素，
●●羟基，
●●羧基，
●●氨基甲酰基，
●●硝基，
●●氰基，
●●氨基，
●●碳环芳基，
●●由C1-5烷氧基取代的碳环芳基，
●●C1-5烷氧基，
●●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷氧基：
●●●卤素，
●●●羟基，和
●●●羧基，
●●C1-5烷基，和
●●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷基：
●●●卤素，
●●●羟基，和
●●●羧基，
●二-碳环芳基氨基，
●由独立选自以下的取代基取代的二-碳环芳基氨基：
●●卤素，
●●羟基，
●●羧基，
●●氨基甲酰基，
●●硝基，
●●氰基，
●●氨基，
●●碳环芳基，
●●由C1-5烷氧基取代的碳环芳基，
●●C1-5烷氧基，
●●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷氧基：
●●●卤素，
●●●羟基，和
●●●羧基，
●●C1-5烷基，和
●●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷基：
●●●卤素，
●●●羟基，和
●●●羧基，
●一-杂环基氨基，
●由独立选自以下的取代基取代的一-杂环基氨基：
●●卤素，
●●羟基，
●●羧基，
●●氨基甲酰基，
●●硝基，
●●氰基，
●●氨基，
●●碳环芳基，
●●由C1-5烷氧基取代的碳环芳基，
●●C1-5烷氧基，
●●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷氧基：
●●●卤素，
●●●羟基，和
●●●羧基，
●●C1-5烷基，和
●●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷基：
●●●卤素，
●●●羟基，和
●●●羧基，
●二-杂环基氨基，
●由独立选自以下的取代基取代的二-杂环基氨基：
●●卤素，
●●羟基，
●●羧基，
●●氨基甲酰基，
●●硝基，
●●氰基，
●●氨基，
●●碳环芳基，
●●由C1-5烷氧基取代的碳环芳基，
●●C1-5烷氧基，
●●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷氧基：
●●●卤素，
●●●羟基，和
●●●羧基，
●●C1-5烷基，和
●●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷基：
●●●卤素，
●●●羟基，和
●●●羧基，
●C1-5烷基羰基氨基，
●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷基羰基氨基：
●●C1-5烷基羰基氨基，
●●碳环芳基羰基氨基，和
●●杂环基，
●C1-5烷氧基羰基氨基，
●碳环芳基羰基氨基，
●杂环基羰基氨基，
●碳环芳基磺酰基氨基，
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基磺酰基氨基：
●●硝基，
●●C1-5烷基，
●●一-C1-5烷基氨基，和
●●二-C1-5烷基氨基，
●C1-5烷硫基，
●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷硫基：
●●一-碳环芳基氨基羰基，
●●由卤素取代的一-碳环芳基氨基羰基，
●●二-碳环芳基氨基羰基，
●●由卤素取代的二-碳环芳基氨基羰基，
●●一-碳环芳基氨基，
●●由卤素取代的一-碳环芳基氨基，
●●二-碳环芳基氨基，
●●由卤素取代的二-碳环芳基氨基，
●●碳环芳基，和
●●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●●●卤素，和
●●●C1-5烷氧基，
●碳环芳硫基，
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳硫基：
●●卤素，
●●C1-5烷基，和
●●由卤素取代的C1-5烷基，
●碳环芳基亚磺酰基，
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基亚磺酰基：
●●卤素，
●●C1-5烷基，和
●●由卤素取代的C1-5烷基，
●碳环芳基磺酰基，
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基磺酰基：
●●卤素，
●●C1-5烷基，和
●●由卤素取代的C1-5烷基，
●杂环硫基，
●由独立选自以下的取代基取代的杂环硫基：
●●硝基，和
●●C1-5烷基，
●C3-6环烷基，
●由C1-5烷基取代的C3-6环烷基，
●由碳环芳基取代的C3-6环烷基，
●C3-6环烯基，
●碳环基，
●由独立选自以下的取代基取代的碳环基：
●●卤素，
●●C1-5烷基，
●●C1-5烷氧基，
●●C2-5烯基，和
●●由独立选自以下的取代基取代的C2-5烯基：
●●●碳环芳基，和
●●●由C1-5烷基亚磺酰基取代的碳环芳基，
●碳环芳基，
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●●卤素，
●●羟基，
●●羧基，
●●氨基甲酰基，
●●氰基，
●●硝基，
●●氨基，
●●C1-5烷基羰基氨基，
●●C3-6环烷基羰基氨基，
●●C1-5烷基，
●●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷基：
●●●卤素，
●●●羟基，
●●●羧基，
●●●氨基甲酰基，
●●●氧代，
●●●碳环芳基，
●●●杂环基，
●●●一-碳环芳基氨基，
●●●二-碳环芳基氨基，
●●●由独立选自以下的取代基取代的一-碳环芳基氨基：
●●●●卤素，
●●●●硝基，
●●●●C1-5烷基，
●●●●C1-5烷氧基，和
●●●●由卤素取代的C1-5烷氧基，
●●●由独立选自以下的取代基取代的二-碳环芳基氨基：
●●●●卤素
●●●●硝基，
●●●●C1-5烷基，
●●●●C1-5烷氧基，和
●●●●由卤素取代的C1-5烷氧基，
●●C2-5烯基，
●●C1-5烷氧基，
●●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷氧基：
●●●卤素，和
●●●碳环芳基，
●●碳环芳基氧基，
●●C1-5烷氧基羰基，
●●C1-5烷基羰基氧基，
●●一-C1-5烷基氨基，
●●二-C1-5烷基氨基，
●●一-碳环芳基氨基，
●●由卤素取代的一-碳环芳基氨基，
●●二-碳环芳基氨基，
●●由卤素取代的二-碳环芳基氨基，
●●一-碳环芳基氨基羰基，
●●由独立选自以下的取代基取代的一-碳环芳基氨基羰基：
●●●卤素，
●●●硝基，
●●●C1-5烷基，
●●●C1-5烷氧基，和
●●●由卤素取代的C1-5烷氧基，
●●二-碳环芳基氨基羰基，
●●由独立选自以下的取代基取代的二-碳环芳基氨基羰基：
●●●卤素，
●●●硝基，
●●●C1-5烷基，
●●●C1-5烷氧基，和
●●●由卤素取代的C1-5烷氧基，
●●巯基，
●●C1-5烷硫基，
●●由卤素取代的C1-5烷硫基，
●●C1-5烷基磺酰基，
●●C3-6环烷基，
●●碳环芳基，和
●●杂环基，
●杂环基，和
●由独立选自以下的取代基取代的杂环基：
●●卤素，
●●羟基，
●●羧基，
●●氨基甲酰基，
●●氰基，
●●硝基，
●●氨基，
●●C1-5烷基，
●●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷基：
●●●卤素，
●●●羟基，
●●●羧基，和
●●●氨基甲酰基，
●●由碳环芳基取代的C1-5烷基，
●●C1-5烷氧基，
●●由卤素取代的C1-5烷氧基，
●●由碳环芳基取代的C1-5烷氧基，
●●碳环芳基，和
●●由卤素取代的碳环芳基，
(ii)C2-8烯基，和
由独立选自以下的取代基取代的C2-8烯基：
●卤素，
●氧代，
●C1-5烷氧基，
●由碳环芳基取代的C1-5烷氧基，
●碳环芳基，
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●●卤素，
●●羟基，
●●硝基，
●●C1-5烷基，
●●由卤素取代的C1-5烷基，
●●C1-5烷氧基，和
●●由卤素取代的C1-5烷氧基，
●杂环基，和
●由独立选自以下的取代基取代的杂环基：
●●羟基，
●●硝基，
●●C1-5烷基，和
●●C1-5烷氧基，
(iii)C2-5炔基，和
由碳环芳基取代的C2-5炔基，
(iv)C3-12环烷基，和
由独立选自以下的取代基取代的C3-12环烷基：
●C1-5烷基，
●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷基：
●●羟基，
●●氧代，和
●●碳环芳基，
●一-C1-5烷基氨基，
●由碳环芳基取代的一-C1-5烷基氨基，
●二-C1-5烷基氨基，
●由碳环芳基取代的二-C1-5烷基氨基，
●碳环芳基羰基氨基，
●碳环芳基，和
●由卤素取代的碳环芳基：
(v)C3-6环烯基，和
由C1-5烷基取代的C3-6环烯基，
(vi)碳环基，和
由独立选自以下的取代基取代的碳环基：
●羟基，和
●硝基，
(vii)碳环芳基，和
由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●卤素，
●羟基，
●氰基，
●硝基，
●C1-10烷基，
●由独立选自以下的取代基取代的C1-10烷基：
●●卤素，
●●羟基，
●●羧基，
●●氨基甲酰基，
●●氧代，
●●C1-5烷氧基，
●●碳环芳基氧基，
●●一-C1-5烷基氨基-N-氧基，
●●二-C1-5烷基氨基-N-氧基，
●●一-C1-5烷基氨基，
●●二-C1-5烷基氨基，
●●由碳环芳基取代的一-C1-5烷基氨基，
●●由碳环芳基取代的二-C1-5烷基氨基，
●●一-碳环芳基氨基，
●●二-碳环芳基氨基，
●●碳环基亚氨基，
●●由碳环芳基取代的碳环基亚氨基，
●●一-碳环芳基氨基，
●●二-碳环芳基氨基，
●●由C1-5烷氧基取代的一-碳环芳基氨基，
●●由C1-5烷氧基取代的二-碳环芳基氨基，
●●一-碳环芳基氨基羰基，
●●二-碳环芳基氨基羰基，
●●由C1-5烷氧基取代的一-碳环芳基氨基羰基，
●●由C1-5烷氧基取代的二-碳环芳基氨基羰基，
●●碳环芳基，
●●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●●●卤素，
●●●C1-5烷基，和
●●●由卤素取代的C1-5烷基，
●●杂环基，和
●●由C1-5烷基取代的杂环基，
●C2-5烯基，
●由碳环芳基取代的C2-5烯基，
●C1-9烷氧基，
●由独立选自以下的取代基取代的C1-9烷氧基：
●●羟基，
●●卤素，
●●羧基，
●●一-C1-5烷基氨基，
●●二-C1-5烷基氨基，
●●碳环芳基，
●●卤代的碳环芳基，
●●杂环基，
●●由独立选自以下的取代基取代的杂环基：
●●●卤素，
●●●杂环基，和
●●●由独立选自以下的取代基取代的杂环基：
●●●●卤素，
●●●●C1-5烷基，和
●●●●由卤素取代的C1-5烷基，
●C2-5烯基氧基，
●C3-6环烷氧基，
●C1-5烷基羰基氧基，
●碳环芳基氧基，
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基氧基：
●●卤素，
●●羟基，
●●羧基，
●●氨基甲酰基，
●●氰基，
●●硝基，
●●氨基，
●●C1-5烷基，
●●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷基：
●●●卤素，
●●●羟基，
●●●羧基，和
●●●氨基甲酰基，
●●C1-5烷氧基，和
●●由卤素取代的C1-5烷氧基，
●杂环基氧基，
●由独立选自以下的取代基取代的杂环基氧基：
●●卤素，
●●羟基，
●●羧基，
●●氨基甲酰基，
●●氰基，
●●硝基，
●●氨基，
●●C1-5烷基，
●●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷基：
●●●卤素，
●●●羟基，
●●●羧基，和
●●●氨基甲酰基，
●●C1-5烷氧基，和
●●由卤素取代的C1-5烷氧基，
●(碳环芳基)S(O)2O，
●羧基，
●氨基甲酰基，
●C1-5烷氧基羰基，
●一-C1-5烷基氨基羰基，
●二-C1-5烷基氨基羰基，
●由碳环芳基取代的一-C1-5烷基氨基羰基，
●由碳环芳基取代的二-C1-5烷基氨基羰基，
●一-碳环芳基氨基羰基，
●二-碳环芳基氨基羰基，
●由C1-5烷基取代的一-碳环芳基氨基羰基，
●由C1-5烷基取代的二-碳环芳基氨基羰基，
●氨基，
●一-C1-5烷基氨基，
●二-C1-5烷基氨基，
●由氰基取代的一-C1-5烷基氨基，
●由氰基取代的二-C1-5烷基氨基，
●一-碳环芳基氨基，
●二-碳环芳基氨基，
●C1-5烷基羰基氨基，
●C1-5环烷基羰基氨基，
●C2-5炔基羰基氨基，
●由碳环芳基取代的C2-5炔基羰基氨基，
●C1-5烷氧基羰基氨基，
●碳环芳基磺酰基氨基，
●由C1-5烷基取代的碳环芳基磺酰基氨基，
●(碳环芳基)NHC(O)NH，
●由C1-5烷氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH，
●由卤代的C1-5烷氧基取代的(碳环芳基)NHC(O)NH，
●碳环芳基偶氮基，
●由一-C1-5烷基氨基取代的碳环芳基偶氮基，
●由二-C1-5烷基氨基取代的碳环芳基偶氮基，
●C1-5烷硫基，
●由卤素取代的C1-5烷硫基，
●碳环芳硫基，
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳硫基：
●●卤素，
●●硝基，
●●氰基，和
●●C1-5烷基，
●氨基磺酰基，
●杂环硫基，
●C1-5烷基磺酰基，
●一-C1-5烷基氨基磺酰基，
●二-C1-5烷基氨基磺酰基，
●杂环基磺酰基，
●C3-6环烷基，
●由C1-5烷基取代的C3-6环烷基，
●碳环芳基，
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●●C1-7烷基，和
●●由卤素取代的C1-7烷基，
●杂环基，和
●由独立选自以下的取代基取代的杂环基：
●●C1-5烷基，
●●碳环芳基，和
●●卤代的碳环芳基，
●由碳环芳基取代的C1-5烷氧基羰基，和
(viii)杂环基，和
由独立选自以下的取代基取代的杂环基：
●卤素，
●羟基，
●羧基，
●氨基甲酰基，
●氰基，
●硝基，
●氨基，
●C1-5烷基，
●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷基：
●●卤素，
●●羟基，
●●羧基，
●●氨基甲酰基，
●●氧代，
●●C1-5烷基羰基氧基，
●●碳环芳基羰基氨基，
●●由卤素取代的碳环芳基羰基氨基，
●●C1-5烷氧基羰基，
●●C1-5烷硫基，
●●由碳环芳基取代的C1-5烷硫基，
●●卤代碳环芳基取代的C1-5烷硫基，
●●碳环芳基，
●●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●●●卤素，和
●●●硝基，
●●杂环基，和
●●由独立选自以下的取代基取代的杂环基：
●●●卤素，
●●●C1-5烷基，和
●●●由卤素取代的C1-5烷基，
●C1-5烷氧基，
●由卤素取代的C1-5烷氧基，
●由碳环芳基取代的C1-5烷氧基，
●碳环芳基氧基，
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基氧基：
●●卤素，
●●硝基，
●●氰基，
●●羟基，
●●羧基，
●●氨基甲酰基，
●●氨基，
●●C1-5烷基，
●●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷基：
●●●卤素，
●●●羟基，
●●●羧基，和
●●●氨基甲酰基，
●●一-C1-5烷基氨基，
●●二-C1-5烷基氨基，
●●C1-5烷基羰基氨基，
●●C3-6环烷基羰基氨基，
●●C1-5烷氧基，
●●由卤素取代的C1-5烷氧基，
●●C3-6环烷基，
●●C2-5烯基，
●●C2-5炔基，
●●羧基，
●●C1-5烷氧基羰基，
●●一-C1-5烷基氨基羰基，
●●二-C1-5烷基氨基羰基，
●●一-C3-6环烷基氨基羰基，
●●二-C3-6环烷基氨基羰基，
●●一-C1-5烷基氨基羰基氨基，
●●二-C1-5烷基氨基羰基氨基，
●●一-C3-6环烷基氨基羰基氨基，
●●二-C3-6环烷基氨基羰基氨基，
●●C1-5烷硫基，
●●由卤素取代的C1-5烷硫基，
●●C1-5烷基亚磺酰基，
●●由卤素取代的C1-5烷基亚磺酰基，
●●C1-5烷基磺酰基，和
●●由卤素取代的C1-5烷基磺酰基，
●杂环基氧基，
●由独立选自以下的取代基取代的杂环基氧基：
●●卤素，
●●硝基，
●●羟基，
●●羧基，
●●氨基甲酰基，
●●氰基，
●●氨基，
●●C1-5烷基，
●●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷基：
●●●卤素，
●●●羟基，
●●●羧基，和
●●●氨基甲酰基，
●●C1-5烷氧基，和
●●由卤素取代的C1-5烷氧基，
●一-C1-5烷基氨基，
●二-C1-5烷基氨基，
●C1-5烷基羰基氨基，
●C1-5烷硫基，
●C2-5烯基硫基，
●碳环芳硫基，
●由卤素取代的碳环芳硫基，
●由C1-5烷氧基羰基取代的碳环芳硫基，
●杂环硫基，
●由C1-5烷基取代的杂环硫基，
●C1-5烷基亚磺酰基，
●C1-5烷基磺酰基，
●碳环芳基亚磺酰基，
●由卤素取代的碳环芳基亚磺酰基，
●碳环芳基磺酰基，
●由卤素取代的碳环芳基磺酰基，
●由C1-5烷基取代的碳环芳基磺酰基，
●C1-5烷氧基羰基，
●由碳环芳基取代的C1-5烷氧基羰基，
●碳环芳基，
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●●卤素，
●●硝基，
●●C1-5烷基，
●●由卤素取代的C1-5烷基，
●●C1-5烷氧基，和
●●由卤素取代的C1-5烷氧基，
●杂环基，和
●由独立选自以下的取代基取代的杂环基：
●●卤素，
●●C1-5烷基，
●●由卤素取代的C1-5烷基，
●●C1-5烷氧基，和
●●C1-5烷氧基羰基；
R2为卤素、C1-5烷基、由卤素取代的C1-5烷基、由羟基取代的C1-5 烷基、由碳环芳基取代的C1-5烷基、由卤代的碳环芳基取代的C1-5烷 基、由杂环基取代的C1-5烷基、由卤代的杂环基取代的C1-5烷基、C2-5 烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、由卤素取代的C1-5烷氧基、C1-5烷硫 基、-N(R2a)(R2b)；其中R2a和R2b各自独立为氢、C1-5烷基或由独立选 自以下的取代基取代的C1-5烷基：
●卤素，
●羟基，
●羧基，
●氨基甲酰基，
●C1-5烷氧基，
●氨基，
●C3-6环烷基，
●碳环芳基，
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●●卤素，
●●C1-5烷基，
●●C1-5烷氧基，
●●由卤素取代的C1-5烷基，
●●由卤素取代的C1-5烷氧基，和
●●-SO2NH2，
●杂环基，和
由独立选自以下的取代基取代的杂环基：
●●卤素，
●●C1-5烷基，
●●C1-5烷氧基，
●●由卤素取代的C1-5烷基，和
●●由卤素取代的C1-5烷氧基，
C3-6环烷基、碳环芳基或由独立选自以下的取代基取代的碳环芳 基：
●●卤素，
●●C1-5烷基，
●●C1-5烷氧基，
●●由卤素取代的C1-5烷基，和
●●由卤素取代的C1-5烷氧基，
杂环基或由独立选自以下的取代基取代的杂环基：
●●卤素，
●●C1-5烷基，
●●C1-5烷氧基，
●●由卤素取代的C1-5烷基，和
●●由卤素取代的C1-5烷氧基；
L选自式(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IV)、(IVa)和(IVb)：

其中R3和R4各自独立为氢或C1-5烷基；A和B各自独立为单键、 -CH2-或-(CH2)2-；Z1、Z2、Z3和Z4各自独立为氢、卤素、C1-5烷基、 由卤素取代的C1-5烷基、由羟基取代的C1-5烷基、由碳环芳基取代的 C1-5烷基、由卤代的碳环芳基取代的C1-5烷基、由杂环基取代的C1-5 烷基、由卤代的杂环基取代的C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6环 烷基、C1-5烷氧基、由卤素取代的C1-5烷氧基、一-C1-5烷基氨基、二- C1-5烷基氨基、C1-5烷硫基、碳环芳基、取代的碳环芳基、杂环基或 取代的杂环基；或R2和Z2彼此连接成环，-R2-Z2-为-(CH2)n-或 -(CH2)o-CH＝CH-(CH2)p-；其中-R2-Z2-的一个-CH2-基团可任选为C(O)、 NR6、O、S、S(O)或S(O)2取代；其中n为2、3、4、5或6；o和p 各自独立为0、1、2、3或4，条件是o+p＝0、1、2、3或4；R6是氢、 C1-5烷基或取代的C1-5烷基；
和
Y表示：
(i)当L选自式(III)、(IIIa)和(IIIb)时，-C(O)NR5-、-C(S)NR5-、 -C(O)O-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(S)-、或-(CH2)m；或
(ii)当L选自式(IV)、(IVa)和(IVb)时，-C(O)NR5-、-C(S)NR5-、 -C(O)O-或-OC(O)-；
其中R5为氢或C1-5烷基；m为0、1、2、3、4或5；
其中碳环芳基为苯基、萘基、蒽基(anthranyl)、菲基或联苯基；
碳环基为10，11-二氢-5-氧代-二苯并[a，d]环庚基、1-氧代-茚满基、 7，7-二甲基-2-氧代-二环[2.2.1]庚基、9H-芴基、9-氧代-芴基、苊基 (acenaphthyl)、蒽醌基、C-芴-9-亚基、茚满基、茚基、薄荷基、1，2，3，4- 四氢-萘基或二环[2.2.1]庚烯基；
杂环基为1，2，3，4-四氢-异喹啉基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、 1，2-二氢-3-氧代-吡唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3-二氧代-异吲哚基、1，3- 二氧戊环基、1H-吲哚基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯基、1- 氧代-3H-异苯并呋喃基、2，2’，5’，2”-三联噻吩基(terthiophenyl)、2，2’- 联噻吩基、2，3-二氢-1-氧代-异吲哚基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、 2，3-二氢-苯并呋喃基、2，4-二氢-3-氧代-吡唑基、2H-苯并吡喃基、2- 氧代-苯并吡喃基、2-氧代-吡咯烷基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、 3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂庚英基(dioxepinyl)、4H-苯并[1，3]二噁 英基、4H-苯并吡喃基、4-氧代-1，5，6，7-四氢-吲哚基、4-氧代-3，4-二氢 -二氮杂萘基、4-氧代-苯并吡喃基、9，10，10-三氧代-噻吨基、9H-咔唑 基、9H-呫吨基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并[1，3]二氧杂环戊 烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、苯并[b]噻吩基、 苯并呋喃基、苯并噻唑基、肉啉基、呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、 咪唑基、异噁唑基、吗啉代、吗啉基、噁唑基、氧杂环戊基(oxolanyl)、 哌嗪基、哌啶基、吡啶基(piridyl)、吡唑并[5，1-b]噻唑基、吡唑基、 吡嗪基、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、 噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫杂环戊基(thiolanyl)、2，3-二氢-苯并 呋喃基、四氢-噻吩基或苯并呋喃基；和
卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明的一个方面涉及药用组合物，所述组合物包含治疗有效 量的至少一种如在本文中所述的化合物以及药学上可接受的载体。
本发明的一个方面涉及预防或治疗以下疾病的方法：改善记忆 功能、睡眠和兴奋、焦虑症、抑郁症、情绪障碍、癫痫发作、肥胖 症、糖尿病、食欲和饮食障碍、心血管疾病、高血压、血脂异常、 心肌梗塞、狂食症(包括食欲过盛)、食欲缺乏、精神病(包括躁狂性 抑郁症、精神分裂症、精神错乱、痴呆、精神紧张、认知障碍、注 意力缺乏症)、物质滥用失控症、运动障碍(包括帕金森氏病)、癫痫 症和成瘾症，该方法包括给予患有所述病症的个体治疗有效量的如 在本文中所述的化合物或其药用组合物。
本发明的一个方面涉及预防或治疗以下疾病的方法：饮食障碍、 肥胖症或与肥胖症相关的疾病，该方法包括给予患有所述病症的个 体治疗有效量的如在本文中所述的化合物或其药用组合物。
本发明的一个方面涉及预防或治疗以下疾病的方法：焦虑症、 抑郁症、精神分裂症、成瘾症或癫痫症，所述方法包括给予患有所 述病症的个体治疗有效量的如在本文中所述的化合物或其药用组合 物。
本发明的一个方面涉及本文所述的化合物或其药用组合物，所 述化合物或其药用组合物用于人体或动物体的治疗方法中。
本发明的一个方面涉及本文所述的化合物或其药用组合物，所 述化合物或其药用组合物用于人体或动物体的饮食障碍、肥胖症或 与肥胖症相关的疾病的预防或治疗方法中。
本发明的一个方面涉及如在本文中所述的化合物或其药用组合 物，所述化合物或其药用组合物用于人体或动物体的焦虑症、抑郁 症、精神分裂症、成瘾症或癫痫症的预防或治疗方法中。
本发明的一个方面涉及如在本文中所述的本发明化合物在制备 用于预防或治疗饮食障碍、肥胖症或与肥胖症相关的疾病的药物中 的用途。
本发明的一个方面涉及如在本文中所述的本发明化合物在制备 用于预防或治疗焦虑症、抑郁症、精神分裂症、成瘾症或癫痫症的 药物中的用途。
本发明的一个方面涉及降低个体食物摄取量的方法，该方法包 括给予所述个体治疗有效量的如在本文中所述的化合物或其药用组 合物。
本发明的一个方面涉及诱导个体的饱食感(satiety)的方法，该方 法包括给予所述个体治疗有效量的如在本文中所述的化合物或其药 用组合物。
本发明的一个方面涉及控制或减少个体体重增加的方法，该方 法包括给予所述个体治疗有效量的如在本文中所述的化合物或其药 用组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中调节MCH受体的方法，该方法 包括使所述受体与如在本文中所述的化合物接触。在一些实施方案 中，所述化合物为拮抗剂。在一些实施方案中，MCH受体的调节作 用用于预防或治疗饮食障碍、肥胖症或与肥胖症相关的疾病。在一 些实施方案中，MCH受体的调节作用减少个体的食物摄取量。在一 些实施方案中，MCH受体的调节作用诱导个体的饱食感。在一些实 施方案中，MCH受体的调节作用控制或减少个体体重增加。在一些 实施方案中，MCH受体的调节作用用于预防或治疗焦虑症、抑郁症、 精神分裂症、成瘾症或癫痫症。
在一些实施方案中，所述个体为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人。
在一些实施方案中，所述人的体重指数为约18.5-约45。在一些 实施方案中，所述人的体重指数为约25-约45。在一些实施方案中， 所述人的体重指数为约30-约45。在一些实施方案中，所述人的体重 指数为约35-约45。
本发明的一个方面涉及制备药用组合物的方法，该方法包括将 如在本文中所述的化合物与药学上可接受的载体混合。
发明详述
本发明的一个方面涉及某些由式(I)表示的取代的嘧啶化合物：

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中Q、L、Y和R1如 在本文说明书上下中所定义。
应该理解，在各独立实施方案的内容中已有清楚描述的本发明 的某些特征也可在单个实施方案中以组合形式被提供。相反，在单 个实施方案的内容中简短描述的本发明的各种特征也可以分开提供 或者以任何合适的亚组合形式(subcombination)提供。
在一些实施方案中，本发明的化合物为式(I)的化合物或其药学 上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中Q如式(IIa)所示；Z1为氢、 卤素、C1-5烷基、由卤素取代的C1-5烷基、C3-6环烷基、C1-5烷氧基、 由卤素取代的C1-5烷氧基或C1-5烷硫基。
在一些实施方案中，本发明的化合物为式(I)的化合物或其药学 上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R1选自：
(i)C1-10烷基，和
由独立选自以下的取代基取代的C1-10烷基：
●卤素，
●氧代，
●C1-5烷氧基，
●由碳环芳基取代的C1-5烷氧基，
●C1-5烷基羰基氧基，
●C1-5烷氧基羰基，
●由碳环芳基取代的C1-5烷氧基羰基，
●碳环芳基氧基，和
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基氧基：
●●卤素，
●●硝基，
●●C1-5烷基，和
●●由氧代基取代的C1-5烷基，
●杂环基氧基，
●由C1-5烷基取代的杂环基氧基，
●一-碳环芳基氨基，
●二-碳环芳基氨基，
●碳环芳基磺酰基氨基，
●由C1-5烷基取代的碳环芳基磺酰基氨基，
●C1-5烷硫基，
●由碳环芳基取代的C1-5烷硫基，
●碳环芳硫基，
●由卤素取代的碳环芳硫基，
●由C1-5烷基取代的碳环芳硫基，
●碳环芳基磺酰基，
●由卤素取代的碳环芳基磺酰基，
●杂环硫基，
●由C1-5烷基取代的杂环硫基，
●C3-6环烷基，
●C3-6环烯基，
●碳环基，
●由C1-5烷氧基取代的碳环基，
●碳环芳基，和
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●●卤素，
●●硝基，
●●C1-5烷基，和
●●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷基：
●●●卤素，
●●●碳环芳基，和
●●●杂环基，
●●C1-5烷氧基，
●●由卤素取代的C1-5烷氧基，
●●由碳环芳基取代的C1-5烷氧基，
●●碳环芳基氧基，
●●一-碳环芳基氨基羰基，和
●●由选自以下的取代基取代的一-碳环芳基氨基羰基：
●●●卤素，
●●●C1-5烷基，
●●●C1-5烷氧基，和
●●●由卤素取代的C1-5烷氧基，
●●二-碳环芳基氨基羰基，和
●●由选自以下的取代基取代的二-碳环芳基氨基羰基：
●●●卤素，
●●●C1-5烷基，
●●●C1-5烷氧基，和
●●●由卤素取代的C1-5烷氧基，
●●C1-5烷硫基，
●●由卤素取代的C1-5烷硫基，
●●C1-5烷基磺酰基，
●●碳环芳基，和
●●杂环基，
●杂环基，和
●由独立选自以下的取代基取代的杂环基：
●●C1-5烷基，
●●C1-5烷氧基，
●●由碳环芳基取代的C1-5烷氧基，
●●碳环芳基，和
●●由卤素取代的碳环芳基，
(ii)C2-5烯基，和
由独立选自以下的取代基取代的C2-5烯基：
●碳环芳基，和
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●●硝基，
●●卤素，
●●C1-5烷基，
●●由卤素取代的C1-5烷基，
●●C1-5烷氧基，和
●●由卤素取代的C1-5烷氧基，
(iii)C3-6环烷基，和
由独立选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：
●C1-5烷基，
●由碳环芳基取代的C1-5烷基，
●碳环芳基羰基氨基，和
●碳环芳基，
(iv)碳环基，和
由硝基取代的碳环基，
(v)碳环芳基，和
由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●卤素，
●氰基，
●硝基，
●C1-9烷基，和
●由独立选自以下的取代基取代的C1-9烷基：
●●卤素，
●●氧代，
●●一-碳环芳基氨基羰基，
●●二-碳环芳基氨基羰基，
●●由C1-5烷氧基取代的一-碳环芳基氨基羰基，
●●由C1-5烷氧基取代的二-碳环芳基氨基羰基，
●●碳环芳基氧基，
●●碳环芳基，和
●●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●●●卤素，
●●●C1-5烷基，和
●●●由卤素取代的C1-5烷基，
●●杂环基，和
●●由C1-5烷基取代的杂环基，
●C2-5烯基，
●C1-7烷氧基，
●由卤素取代的C1-7烷氧基，
●由碳环芳基取代的C1-7烷氧基，
●C3-6环烷氧基，
●碳环芳基氧基，和
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基氧基：
●●卤素，
●●硝基，和
●●C1-5烷氧基
●杂环基氧基，和
●由独立选自以下的取代基取代的杂环基氧基：
●●卤素，
●●C1-5烷基，和
●●由卤素取代的C1-5烷基，
●C1-5烷氧基羰基，
●一-C1-5烷基氨基羰基，
●二-C1-5烷基氨基羰基，
●由碳环芳基取代的一-C1-5烷基氨基羰基，
●由碳环芳基取代的二-C1-5烷基氨基羰基，
●一-碳环芳基氨基羰基，
●二-碳环芳基氨基羰基，
●由C1-5烷基取代的一-碳环芳基氨基羰基，
●由C1-5烷基取代的二-碳环芳基氨基羰基，
●一-C1-5烷基氨基，
●二-C1-5烷基氨基，
●C1-5烷硫基，
●由卤素取代的C1-5烷硫基，
●C1-5烷基磺酰基，
●碳环芳基，和
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●●C1-7烷基，和
●●由卤素取代的C1-7烷基，
(vi)杂环基，和
由独立选自以下的取代基取代的杂环基：
●卤素，
●C1-5烷基，和
●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷基：
●●卤素，
●●氧代，
●●碳环芳基，
●●由卤素取代的碳环芳基，
●●杂环基，和
●●由独立选自以下的取代基取代的杂环基：
●●●卤素，
●●●C1-5烷基，和
●●●由卤素取代的C1-5烷基，
●C1-5烷氧基，
●C1-5烷硫基，
●碳环芳硫基，
●C1-5烷基磺酰基，
●碳环芳基磺酰基，
●由卤素取代的碳环芳基磺酰基，
●由C1-5烷基取代的碳环芳基磺酰基，
●C1-5烷氧基羰基，
●碳环芳基，和
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●●卤素，
●●硝基，和
●●C1-5烷基，
●杂环基，和
●由独立选自以下的取代基取代的杂环基：
●●卤素，
●●C1-5烷基，和
●●由卤素取代的C1-5烷基；
其中碳环芳基为苯基、萘基或蒽基；
碳环基为1-氧代-茚满基、9H-芴基、9-氧代-芴基、蒽醌基、C- 芴-9-亚基、茚满基或薄荷基；
杂环基为1，2，3，4-四氢-异喹啉基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、 1，3-二氧代-异吲哚基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，3-二氢-1-氧代-异 吲哚基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、2H-苯并吡喃基、2-氧代-苯并 吡喃基、2-氧代-吡咯烷基、4-氧代-苯并吡喃基、9H-呫吨基、苯并[1，3] 二氧杂环戊烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、苯并[b] 噻吩基、呋喃基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、 嘧啶基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑基、噻吩基、咪唑基 或哌嗪基；
卤素为氟、氯、溴或碘；
在一些实施方案中，本发明的化合物为式(I)的化合物或其药学 上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R2为卤素、C1-5烷基、C1-5 烷氧基、-N(R2a)(R2b)或杂环基；其中R2a和R2b各自独立为氢、C1-5烷 基、由羟基取代的C1-5烷基、由碳环芳基取代的C1-5烷基、由杂环基 取代的C1-5烷基、C3-6环烷基或碳环芳基；L选自式(IIIa)和(IVa)；其 中R3和R4各自独立为氢或C1-5烷基；A和B各自独立为单键、-CH2-或-(CH2)2-；Z1为氢、卤素、C1-5烷基、由卤素取代的C1-5烷基、C1-5 烷氧基或C1-5烷硫基；Z2为氢、卤素或C1-5烷基；或R2和Z2彼此连 接成环，-R2-Z2-为-NR6-CH＝CH-；其中R6为氢或C1-5烷基；和Y表 示：
(i)当L选自式(IIIa)时，-C(O)NR5-、-C(S)NR5-、-C(O)O-、-S(O)2-、 -C(O)-或-(CH2)m-；或
(ii)当L选自式(IVa)时，-C(O)NR5-或-C(O)O-；
其中R5为氢或C1-5烷基；和m为0、1或2。
在一些实施方案中，本发明的化合物为式(I)的化合物或其药学 上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R1选自：
(i)由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷基：
●羟基，
●碳环芳基，
●由卤素取代的碳环芳基，和
●C1-5烷硫基，
(ii)C3-6环烷基，和
(iii)碳环芳基，和
由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●卤素，
●硝基，
●氰基，
●C1-5烷基，
●由卤素取代的C1-5烷基，
●C1-5烷氧基，
●由卤素取代的C1-5烷氧基，
●由碳环芳基取代的C1-5烷氧基，
●碳环芳基氧基，和
●由C1-5烷氧基取代的碳环芳基氧基，
(iv)杂环基，和
由独立选自以下的取代基取代的杂环基：
●卤素，
●C1-5烷基，
●碳环芳基，和
●由卤素取代的碳环芳基；
R2为-N(R2a)(R2b)或杂环基；其中R2a和R2b各自独立为氢或C1-5 烷基；
Z1为氢、C1-5烷基或C1-5烷硫基；Z2为氢或C1-5烷基；或R2和Z2 彼此连接成环，-R2-Z2-为-NR6-CH＝CH-；其中R6为氢或C1-5烷基；
L式(IIIa)或(IVa)，其中R3和R4氢，A为单键，B为单键或-CH2-；
和
Y表示：
(i)当L选自式(IIIa)时，-C(O)NH-、-C(S)NH、-C(O)-或-CH2-； 或
(ii)当L选自式(IVa)时，-C(O)NH-；
其中碳环芳基为苯基或萘基；
杂环基为呋喃基、1H-吲哚基、吗啉基、噁唑基、哌啶基、吡啶 基、吡咯烷基或9H-呫吨基；
卤素为氟、氯或溴。
在一些实施方案中，本发明的化合物为式(I)的化合物或其药学 上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R1为选自：
(i)碳环芳基，和
由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●卤素，
●C1-5烷基，
●由卤素取代的C1-5烷基，
●C1-5烷氧基，和
●由卤素取代的C1-5烷氧基，
(ii)杂环基，和
由卤素取代的杂环基；
和
Z1为氢、C1-5烷基或C1-5烷硫基；Z2为氢或C1-5烷基；
其中碳环芳基为苯基；
杂环基为呋喃基、吡啶基或吡咯烷基；
卤素为氟、氯或溴。
在一些实施方案中，本发明的化合物为式(I)的化合物或其药学 上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物选自：
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，4-二氟苯甲 酰胺；
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-氟苯 甲酰胺；
4-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3- 氟苯甲酰胺；
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，5-二 氟苯甲酰胺；
3-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4- (三氟甲氧基)苯甲酰胺；
3-氯-4-氟-N-(顺-4-{[2-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环己基) 苯甲酰胺；
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3-氟苯 甲酰胺；
4-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)苯 甲酰胺；
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3-氟-5- (三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，5-二 (三氟甲基)苯甲酰胺；
3-氯-4-氟-N-{顺-4-[(2-甲基-6-哌啶-1-基嘧啶-4-基)氨基]环己基} 苯甲酰胺；
3-氯-4-氟-N-{顺-4-[(2-甲基-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)氨基]环己基} 苯甲酰胺；
3-氯-4-氟-N-{顺-4-[(7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环 己基}苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-N-{顺-4-[(7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环 己基}苯甲酰胺；
3，4，5-三氟-N-(顺-4-{[2-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环己基) 苯甲酰胺；
顺-N-(3，4-二氟苯基)-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基} 环己烷甲酰胺；
1-(4-氯苯基)-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环 己基)环戊烷甲酰胺；
3-(2-氯-6-氟苯基)-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨 基}环己基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺；
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-(4-甲 氧基苯氧基)-5-硝基苯甲酰胺；
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-5-碘-2- 呋喃甲酰胺；
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-(乙 硫基)-2，2-二苯基乙酰胺；
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-9H-呫 吨-9-甲酰胺；
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N’-[1- (1-萘基)乙基]脲；
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N’- (3，4，5-三甲氧基苯基)脲；
N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-N’-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧 啶-4-基]氨基}环己基)脲；
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N’- (2，4，6-三溴苯基)脲；
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N’-_ 基硫脲；
N-(2，6-二乙基苯基)-N’-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基] 氨基}环己基)硫脲；
N-(2，4-二氯-6-甲基苯基)-N’-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶- 4-基]氨基}环己基)硫脲；
N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-N’-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧 啶-4-基]氨基}环己基)硫脲；
N-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]-N’-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧 啶-4-基]氨基}环己基)硫脲；
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3-硝基 苯甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，4-二乙 氧基-苯甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-乙氧基 -苯甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，5-二乙 氧基-苯甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-异丙氧 基-苯甲酰胺；
3-溴-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-4-氟 -苯甲酰胺；
4-二氟甲氧基-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环 己基]-苯甲酰胺；
4-氯-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-甲 基-苯甲酰胺；
3-二氟甲氧基-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环 己基]-苯甲酰胺；
3-氯-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-4-甲 基-苯甲酰胺；
4-溴-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-苯 甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，5-二甲 氧基-苯甲酰胺；
4-氰基-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]- 苯甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-4-甲氧基 -苯甲酰胺；
3-氰基-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]- 苯甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-甲氧基 -苯甲酰胺；
N-[顺-4(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-4-氟-3-甲 基-苯甲酰胺；
4-溴-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-甲 基-苯甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-氟-4-甲 基-苯甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-乙基- 苯甲酰胺；
3-溴-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-苯 甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-氟-4-三 氟甲基-苯甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-4-三氟甲 氧基-苯甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-4-甲基- 苯甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-甲基- 苯甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-4-三氟甲 基-苯甲酰胺；
2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲 基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲酰胺；
N-{顺-4-[(1H-吲哚-2-基甲基)-氨基]-环己基}-2，N’，N’-三甲基-嘧 啶-4，6-二胺；
2，N，N-三甲基-N’-[顺-4-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-嘧啶- 4，6-二胺；
N-[顺-4-(3，4-二氟-苄基氨基)-环己基]-2，N’，N’-三甲基-嘧啶-4，6- 二胺；
1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基 氨基)-环己基]-脲；
1-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-(2-乙氧 基-苯基)-脲；
1-(4-苄基氧基-苯基)-3-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨 基)-环己基]-脲；
3，5-二溴-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]- 苯甲酰胺；
3-溴-4-氯-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己 基]-苯甲酰胺；
4-氯-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-三 氟甲基-苯甲酰胺；
2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4- 基氨基)-环己基]-2-羟基-乙酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-3-氟 -4-三氟甲基-苯甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-3-三 氟甲氧基-苯甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-3-甲 氧基-苯甲酰胺；
4-氯-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲 基]-苯甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-3-三 氟甲基-苯甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-4-三 氟甲基-苯甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-3-甲 基-苯甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-3，5- 二氟-苯甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-3-乙 基-苯甲酰胺；
2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲 基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-3-氟 -4-甲基-苯甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-4-氟 -苯甲酰胺；
3，4-二氯-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基 甲基]-苯甲酰胺；
4-溴-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲 基]-苯甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-3，4- 二氟-苯甲酰胺；
3，5-二氯-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基 甲基]-苯甲酰胺；
3-氯-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲 基]-4-氟-苯甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-4-氟 -3-甲基-苯甲酰胺；和
3-氯-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲 基]-苯甲酰胺。
在一些实施方案中，本发明的化合物为式(I)的化合物或其药学 上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物选自：
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，4-二 氟苯甲酰胺；
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-乙基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，4-二 氟苯甲酰胺；
3-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4- 氟苯甲酰胺；
3，4-二氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己 基)苯甲酰胺；
3-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-5- 氟苯甲酰胺；
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，4，5- 三氟苯甲酰胺；
5-溴-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)烟 酰胺；
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-氟-3- (三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3-(三 氟甲基)苯甲酰胺；
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3-(三 氟甲氧基)苯甲酰胺；
3，5-二氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己 基)苯甲酰胺；
3-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)苯 甲酰胺；
3-氯-4-氟-N-{顺-4-[(2-甲基-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]环己基} 苯甲酰胺；
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-乙基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，4，5- 三氟苯甲酰胺；
顺-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基} 环己烷甲酰胺；
N-(顺-4-{[2-苄基-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3-氯-4- 氟苯甲酰胺；
顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-N-(3，4，5-三氟苯基) 环己烷甲酰胺；
N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N’-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶- 4-基]氨基}环己基)脲；
N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N’-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶- 4-基]氨基}环己基)硫脲；
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N’- (3，4，5-三甲氧基苯基)硫脲；
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N’- (2，4，6-三溴苯基)硫脲；
5-溴-呋喃-2-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己 基]-甲酰胺；
N-[顺-4-(3，5-二甲氧基-苄基氨基)-环己基]-2，N’，N’-三甲基-嘧啶- 4，6-二胺；
N-[顺-4-(3-溴-苄基氨基)-环己基]-2，N’，N’-三甲基-嘧啶-4，6-二 胺；
1-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-(3-甲氧 基-苯基)-脲；
1-(3，5-二氟-苯基)-3-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)- 环己基]-脲；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，4-二 氟-苯甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，4-二氟- 苯甲酰胺；
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-3，5- 二(三氟甲基)苯甲酰胺；和
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-4-三 氟甲氧基-苯甲酰胺。
在一些实施方案中，本发明的化合物为式(I)的化合物或其药学 上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R1表示：
(i)当L选自式(III)、(IIIa)和(IIIb)时，氢、-CO2tBu或-CO2Bn(Bn 为苄基)；或
(ii)当L选自式(IV)、(IVa)和(IVb)时，氢、C1-5烷基、取代的C1-5 烷基、Bn或取代的Bn；
其中R3和R4各自独立为氢或C1-5烷基；A和B各自独立为单键、 -CH2-或-(CH2)2-；R2为卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-N(R2a)(R2b)或杂 环基；其中R2a和R2b各自独立为氢、C1-5烷基、由羟基取代的C1-5烷 基、由碳环芳基取代的C1-5烷基、由杂环基取代的C1-5烷基、C3-6环 烷基或碳环芳基；Z1为氢、卤素、C1-5烷基、由卤素取代的C1-5烷基、 C1-5烷氧基或C1-5烷硫基；Z2为氢、卤素或C1-5烷基；或R2和Z2彼 此连接成环，-R2-Z2-为-NR6-CH＝CH-；其中R6为氢或C1-5烷基；和 Y表示：
(i)当L选自式(III)、(IIIa)和(IIIb)时，单键；或
(ii)当L选自式(IV)、(IVa)和(IVb)时，-C(O)O-。
在一些实施方案中，本发明的化合物为式(I)的化合物或其药学 上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R1表示：
(i)当L选自式(IIIa)时，氢、-CO2tBu或-CO2Bn，Bn为苄基； 或
(ii)当L选自式(IVa)时，氢、C1-5烷基、取代的C1-5烷基、Bn 或取代的Bn；
其中R3和R4各自为氢；A和B各自独立为单键或-CH2-；R2为 -N(R2a)(R2b)或杂环基；其中R2a和R2b各自独立为氢或C1-5烷基；Z1为 氢、C1-5烷基或C1-5烷硫基；Z2为氢或C1-5烷基；或R2和Z2彼此连 接成环，-R2-Z2-为-NR6-CH＝CH-；其中R6为氢或C1-5烷基；和Y表 示：
(i)当L选自式(IIIa)时，单键；或
(ii)当L选自式(IVa)时，-C(O)O-；
杂环基为呋喃基、1H-吲哚基、吗啉基、噁唑基、哌啶基、吡啶 基、吡咯烷基或9H-呫吨基。
在一些实施方案中，本发明的化合物为式(I)的化合物或其药学 上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中Q为式(IIb)；R2为由羟基 取代的C1-5烷基、由碳环芳基取代的C1-5烷基、由卤代的碳环芳基取 代的C1-5烷基、由杂环基取代的C1-5烷基、由卤代的杂环基取代的C1-5 烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或-N(R2a)(R2b)；其中R2a和R2b各自独立为 氢、C1-5烷基或由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷基：
●卤素，
●羟基，
●羧基，
●氨基甲酰基，
●C1-5烷氧基，
●氨基，
●C3-6环烷基，
●碳环芳基，
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●●卤素，
●●C1-5烷基，
●●C1-5烷氧基，
●●由卤素取代的C1-5烷基，
●●由卤素取代的C1-5烷氧基，和
●●-SO2NH2，
●杂环基，和
●由独立选自以下的取代基取代的杂环基：
●●卤素，
●●C1-5烷基，
●●C1-5烷氧基，
●●由卤素取代的C1-5烷基，和
●●由卤素取代的C1-5烷氧基，
碳环芳基或由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●卤素，
●C1-5烷基，
●C1-5烷氧基，
●由卤素取代的C1-5烷基，和
●由卤素取代的C1-5烷氧基，
杂环基或由独立选自以下的取代基取代的杂环基：
●卤素，
●C1-5烷基，
●C1-5烷氧基，
●由卤素取代的C1-5烷基，和
●由卤素取代的C1-5烷氧基。
在一些实施方案中，本发明的化合物为式(I)的化合物或其药学 上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R1为选自：
(i)C1-10烷基，和
由独立选自以下的取代基取代的C1-10烷基：
●卤素，
●羟基，
●氧代，
●C1-5烷氧基，
●由碳环芳基取代的C1-5烷氧基，
●C1-5烷基羰基氧基，
●C1-5烷氧基羰基，
●由碳环芳基取代的C1-5烷氧基羰基，
●碳环芳基氧基，和
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基氧基：
●●卤素，
●●硝基，
●●C1-5烷基，和
●●由氧代基取代的C1-5烷基，
●杂环基氧基，
●由C1-5烷基取代的杂环基氧基，
●一-碳环芳基氨基，
●二-碳环芳基氨基，
●碳环芳基磺酰基氨基，
●由C1-5烷基取代的碳环芳基磺酰基氨基，
●C1-5烷硫基，
●由碳环芳基取代的C1-5烷硫基，
●碳环芳硫基，
●由卤素取代的碳环芳硫基，
●由C1-5烷基取代的碳环芳硫基，
●碳环芳基磺酰基，
●由卤素取代的碳环芳基磺酰基，
●杂环硫基，
●由C1-5烷基取代的杂环硫基，
●C3-6环烷基，
●C3-6环烯基，
●碳环基，
●由C1-5烷氧基取代的碳环基，
●碳环芳基，和
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●●卤素，
●●硝基，
●●C1-5烷基，和
●●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷基：
●●●卤素，
●●●碳环芳基，和
●●●杂环基，
●●C1-5烷氧基，
●●由卤素取代的C1-5烷氧基，
●●由碳环芳基取代的C1-5烷氧基，
●●碳环芳基氧基，
●●一-碳环芳基氨基羰基，和
●●由选自以下的取代基取代的一-碳环芳基氨基羰基：
●●●卤素，
●●●C1-5烷基，
●●●C1-5烷氧基，和
●●●由卤素取代的C1-5烷氧基，
●●二-碳环芳基氨基羰基，和
●●由选自以下的取代基取代的二-碳环芳基氨基羰基：
●●●卤素，
●●●C1-5烷基，
●●●C1-5烷氧基，和
●●●由卤素取代的C1-5烷氧基，
●●C1-5烷硫基，
●●由卤素取代的C1-5烷硫基，
●●C1-5烷基磺酰基，
●●碳环芳基，和
●●杂环基，
●杂环基，和
●由独立选自以下的取代基取代的杂环基：
●●C1-5烷基，
●●C1-5烷氧基，
●●由碳环芳基取代的C1-5烷氧基，
●●碳环芳基，和
●●由卤素取代的碳环芳基，
(ii)C2-5烯基，和
由独立选自以下的取代基取代的C2-5烯基：
●碳环芳基，和
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●●硝基，
●●卤素，
●●C1-5烷基，
●●由卤素取代的C1-5烷基，
●●C1-5烷氧基，和
●●由卤素取代的C1-5烷氧基，
(iii)C3-6环烷基，和
由独立选自以下的取代基取代的C3-6环烷基：
●C1-5烷基，
●由碳环芳基取代的C1-5烷基，
●碳环芳基羰基氨基，和
●碳环芳基，
(iv)碳环基，和
由硝基取代的碳环基，
(v)碳环芳基，和
由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●卤素，
●氰基，
●硝基，
●C1-9烷基，和
●由独立选自以下的取代基取代的C1-9烷基：
●●卤素，
●●氧代，
●●一-碳环芳基氨基羰基，
●●二-碳环芳基氨基羰基，
●●由C1-5烷氧基取代的一-碳环芳基氨基羰基，
●●由C1-5烷氧基取代的二-碳环芳基氨基羰基，
●●碳环芳基氧基，
●●碳环芳基，和
●●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●●●卤素，
●●●C1-5烷基，和
●●●由卤素取代的C1-5烷基，
●●杂环基，和
●●由C1-5烷基取代的杂环基，
●C2-5烯基，
●C1-7烷氧基，
●由卤素取代的C1-7烷氧基，
●由碳环芳基取代的C1-7烷氧基，
●C3-6环烷氧基，
●碳环芳基氧基，和
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基氧基：
●●卤素，
●●硝基，和
●●C1-5烷氧基
●杂环基氧基，和
●由独立选自以下的取代基取代的杂环基氧基：
●●卤素，
●●C1-5烷基，和
●●由卤素取代的C1-5烷基，
●C1-5烷氧基羰基，
●一-C1-5烷基氨基羰基，
●二-C1-5烷基氨基羰基，
●由碳环芳基取代的一-C1-5烷基氨基羰基，
●由碳环芳基取代的二-C1-5烷基氨基羰基，
●一-碳环芳基氨基羰基，
●二-碳环芳基氨基羰基，
●由C1-5烷基取代的一-碳环芳基氨基羰基，
●由C1-5烷基取代的二-碳环芳基氨基羰基，
●一-C1-5烷基氨基，
●二-C1-5烷基氨基，
●C1-5烷硫基，
●由卤素取代的C1-5烷硫基，
●C1-5烷基磺酰基，
●碳环芳基，和
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●●C1-7烷基，和
●●由卤素取代的C1-7烷基，
(vi)杂环基，和
由独立选自以下的取代基取代的杂环基：
●卤素，
●C1-5烷基，和
●由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷基：
●●卤素，
●●氧代，
●●碳环芳基，
●●由卤素取代的碳环芳基，
●●杂环基，和
●●由独立选自以下的取代基取代的杂环基：
●●●卤素，
●●●C1-5烷基，和
●●●由卤素取代的C1-5烷基，
●C1-5烷氧基，
●C1-5烷硫基，
●碳环芳硫基，
●C1-5烷基磺酰基，
●碳环芳基磺酰基，
●由卤素取代的碳环芳基磺酰基，
●由C1-5烷基取代的碳环芳基磺酰基，
●C1-5烷氧基羰基，
●碳环芳基，和
●由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●●卤素，
●●硝基，和
●●C1-5烷基，
●杂环基，和
●由独立选自以下的取代基取代的杂环基：
●●卤素，
●●C1-5烷基，和
●●由卤素取代的C1-5烷基；
其中碳环芳基为苯基、萘基或蒽基；
碳环基为1-氧代-茚满基、9H-芴基、9-氧代-芴基、蒽醌基、C- 芴-9-亚基、茚满基或薄荷基；
杂环基为1，2，3，4-四氢-异喹啉基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-三唑基、 1，3-二氧代-异吲哚基、1H-吲哚基、1H-吡咯基、2，3-二氢-1-氧代-异 吲哚基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、2H-苯并吡喃基、2-氧代-苯并 吡喃基、2-氧代-吡咯烷基、4-氧代-苯并吡喃基、9H-呫吨基、苯并[1，3] 二氧杂环戊烯基、苯并[2，1，3]噁二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基、苯并[b] 噻吩基、呋喃基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、 嘧啶基、吡咯烷基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑基或噻吩基；
卤素为氟、氯、溴或碘。
在一些实施方案中，本发明的化合物为式(I)的化合物或其药学 上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R2为由碳环芳基取代的C1-5 烷基、由卤代的碳环芳基取代的C1-5烷基、由杂环基取代的C1-5烷 基、由卤代的杂环基取代的C1-5烷基、碳环芳基、由卤素取代的碳环 芳基、杂环基、由卤素取代的杂环基或-N(R2a)(R2b)；其中R2a和R2b 各自独立为氢、C1-5烷基、由羟基取代的C1-5烷基或由卤素取代的C1-5 烷基；L为式(IIIa)；其中R3和R4各自独立为氢或C1-5烷基；A和B 各自独立为单键、-CH2-或-(CH2)2-；Z3和Z4各自独立为氢、卤素、C1-5 烷基、由卤素取代的C1-5烷基、一-C1-5烷基氨基或二-C1-5烷基氨基； Y为-C(O)-、-C(O)NR5-、-C(S)NR5-或-(CH2)m-；其中R5为氢或C1-5 烷基；m为0、1或2；如果R2a或R2b是氢则Y不为-(CH2)m-。
在一些实施方案中，本发明的化合物为式(I)的化合物或其药学 上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R1选自：
(i)由独立选自以下的取代基取代的C1-5烷基：
●羟基，
●碳环芳基，
●由卤素取代的碳环芳基，和
●由卤代的C1-5烷基取代的碳环芳基，
(ii)碳环芳基，和
由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●卤素，
●氰基，
●C1-5烷基，
●由卤素取代的C1-5烷基，
●C1-5烷氧基，和
●由卤素取代的C1-5烷氧基，
(iii)杂环基，和
由卤素取代的杂环基；
R2为由碳环芳基取代的C1-5烷基或-N(R2a)(R2b)；其中R2a和R2b 各自独立为氢或C1-5烷基；
L为式(IIIa)；其中R3和R4各自为氢；A和B各自为单键；
Z3和Z4各自独立为氢、C1-5烷基、一-C1-5烷基氨基或二-C1-5烷 基氨基；
和
Y为-C(O)-；
其中碳环芳基为苯基；
杂环基为呋喃基或吡啶基；
卤素为氟、氯或溴。
在一些实施方案中，本发明的化合物为式(I)的化合物或其药学 上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R1为选自：
碳环芳基，和
由独立选自以下的取代基取代的碳环芳基：
●卤素，
●氰基，和
●C1-5烷氧基；
Z3为氢(当Z4为C1-5烷基时)；或Z3为C1-5烷基、一-C1-5烷基氨 基或二-C1-5烷基氨基(当Z4为氢时)。
在一些实施方案中，本发明的化合物为式(I)的化合物或其药学 上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物选自：
3-氯-N-(顺-4-{[2-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4- 氟苯甲酰胺；
N-(顺-4-{[2-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，4-二 氟苯甲酰胺；
N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-甲氧基 -苯甲酰胺；
N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-三氟甲 基-苯甲酰胺；
N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，5-二(三 氟甲基)苯甲酰胺；
2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲 基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲酰胺；
4-氰基-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]- 苯甲酰胺；
4-氯-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-苯 甲酰胺；
N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-乙基- 苯甲酰胺；
N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，4-二氟- 苯甲酰胺；
5-溴-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-烟 酰胺；
5-碘-呋喃-2-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己 基]-甲酰胺；
3，5-二溴-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]- 苯甲酰胺；
N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-乙氧基 -苯甲酰胺；
2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4- 基氨基)-环己基]-2-羟基-乙酰胺；
2-(4-溴-苯基)-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环 己基]-2-羟基-乙酰胺；
N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，5-二乙 氧基-苯甲酰胺；
3-溴-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-4-氟 -苯甲酰胺；
N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-乙氧基 -苯甲酰胺；
N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-三氟甲 基-苯甲酰胺；
N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，5-二(三 氟甲基)苯甲酰胺；
2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲 基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲酰胺；
4-氯-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-苯 甲酰胺；
N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-乙基- 苯甲酰胺；
N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-4-甲基- 苯甲酰胺；
5-溴-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-烟 酰胺；
5-碘-呋喃-2-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己 基]-甲酰胺；
3，5-二溴-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]- 苯甲酰胺；
N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-乙氧基 -苯甲酰胺；
2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4- 基氨基)-环己基]-2-羟基-乙酰胺；
2-(4-溴-苯基)-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环 己基]-2-羟基-乙酰胺；
N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，5-二乙 氧基-苯甲酰胺；和
3-溴-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-4-氟 -苯甲酰胺。
在一些实施方案中，本发明的化合物为式(I)的化合物或其药学 上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中所述化合物选自：
3-氯-N-(顺-4-{[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-氟苯甲 酰胺；
N-(顺-4-{[2，6-二(二甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，4-二氟 苯甲酰胺；
N-(顺-4-{[2-苄基-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3-氯-4- 氟苯甲酰胺；
3，4-二氯-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]- 苯甲酰胺；
4-氰基-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]- 苯甲酰胺；
N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，4-二乙 氧基-苯甲酰胺；
3-氯-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-5-氟 -苯甲酰胺；
N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，5-二甲 氧基-苯甲酰胺；
3，4-二氯-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]- 苯甲酰胺；
N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，4-二乙 氧基-苯甲酰胺；和
3-氯-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-5-氟 -苯甲酰胺。
在一些实施方案中，本发明的化合物为式(I)的化合物或其药学 上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R1选自氢、-CO2tBu或 -CO2Bn(Bn为苄基)；R2为由碳环芳基取代的C1-5烷基、由卤代的碳环 芳基取代的C1-5烷基、由杂环基取代的C1-5烷基、由卤代的杂环基取 代的C1-5烷基、碳环芳基、由卤素取代的碳环芳基、杂环基、由卤素 取代的杂环基或-N(R2a)(R2b)；其中R2a和R2b各自独立为氢、C1-5烷基、 由羟基取代的C1-5烷基或由卤素取代的C1-5烷基；L为式(IIIa)；其中 R3和R4各自独立为氢或C1-5烷基；A和B各自独立为单键、-CH2-或 -(CH2)2-；Z3和Z4各自独立为氢、卤素、C1-5烷基、由卤素取代的C1-5 烷基、一-C1-5烷基氨基或二-C1-5烷基氨基；和Y为单键。
在一些实施方案中，本发明的化合物为式(I)的化合物或其药学 上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R2为由碳环芳基取代的C1-5 烷基或-N(R2a)(R2b)；其中R2a和R2b各自独立为氢或C1-5烷基；L为 式(IIIa)；其中R3和R4各自为氢；A和B各自为单键；和Z3和Z4各 自独立为氢、C1-5烷基、一-C1-5烷基氨基或二-C1-5烷基氨基；
其中碳环芳基为苯基；
杂环基为呋喃基或吡啶基；
卤素为氟、氯或溴。
本发明的一个方面涉及药用组合物，所述组合物包含治疗有效 量的至少一种如在本文中所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
本发明的一个方面涉及预防或治疗以下疾病的方法：改善记忆 功能、睡眠和兴奋、焦虑症、抑郁症、情绪障碍、癫痫发作、肥胖 症、糖尿病、食欲和饮食障碍、心血管疾病、高血压、血脂异常、 心肌梗塞、狂食症(包括食欲过盛)、食欲缺乏、精神病(包括躁狂性 抑郁症、精神分裂症、精神错乱、痴呆、精神紧张、认知障碍、注 意力缺乏症)、物质滥用失控症、运动障碍(包括帕金森氏病)、癫痫 症和成瘾症，该方法包括给予患有所述病症的个体治疗有效量的如 在本文中所述的化合物或其药用组合物。
本发明的一个方面涉及预防或治疗以下疾病的方法：饮食障碍、 肥胖症或与肥胖症相关的疾病，该方法包括给予患有所述病症的个 体治疗有效量的如在本文中所述的化合物或其药用组合物。
本发明的一个方面涉及预防或治疗以下疾病的方法：焦虑症、 抑郁症、精神分裂症、成瘾症或癫痫症，该方法包括给予患有所述 病症的个体治疗有效量的如在本文中所述的化合物或其药用组合 物。
本发明的一个方面涉及如在本文中所述的化合物或其药用组合 物，所述化合物或组合物用于人体或动物体的治疗方法中。
本发明的一个方面涉及如在本文中所述的化合物或其药用组合 物，所述化合物或组合物用于人体或动物体的饮食障碍、肥胖症或 与肥胖症相关的疾病的预防或治疗方法中。
本发明的一个方面涉及如在本文中所述的化合物或其药用组合 物，所述化合物或组合物用于人体或动物体的焦虑症、抑郁症、精 神分裂症、成瘾症或癫痫症的预防或治疗方法中。
本发明的一个方面涉及如在本文中所述的本发明化合物在制备 用于预防或治疗饮食障碍、肥胖症或与肥胖症相关的疾病的药物中 的用途。
本发明的一个方面涉及如在本文中所述的本发明化合物在制备 用于预防或治疗焦虑症、抑郁症、精神分裂症、成瘾症或癫痫症的 药物中的用途。
本发明的一个方面涉及降低个体食物摄取量的方法，该方法包 括给予所述个体治疗有效量的如在本文中所述的化合物或其药用组 合物。
本发明的一个方面涉及诱导个体的饱食感(satiety)的方法，该方 法包括给予所述个体治疗有效量的如在本文中所述的化合物或其药 用组合物。
本发明的一个方面涉及控制或减少个体体重增加的方法，该方 法包括给予所述个体治疗有效量的如在本文中所述的化合物或其药 用组合物。
本发明的一个方面涉及在个体中调节MCH受体的方法，该方法 包括使所述受体与如在本文中所述的化合物接触。在一些实施方案 中，所述化合物为拮抗剂。在一些实施方案中，MCH受体的调节作 用用于预防或治疗饮食障碍、肥胖症与肥胖症相关的疾病。在一些 实施方案中，MCH受体的调节作用减少个体的食物摄取量。在一些 实施方案中，MCH受体的调节作用诱导个体的饱食感。在一些实施 方案中，MCH受体的调节作用控制或减少个体体重增加。在一些实 施方案中，MCH受体的调节作用用于预防或治疗焦虑症、抑郁症、 精神分裂症、成瘾症或癫痫症。
在一些实施方案中，所述个体为哺乳动物。
在一些实施方案中，所述哺乳动物为人。
在一些实施方案中，所述人的体重指数为约18.5-约45。在一些 实施方案中，所述人的体重指数为约25-约45。在一些实施方案中， 所述人的体重指数为约30-约45。在一些实施方案中，所述人的体重 指数为约35-约45。
本发明的一个方面涉及制备药用组合物的方法，该方法包括将 如在本文中所述的化合物与药学上可接受的载体混合。
本发明的一个实施方案包括选择性地结合MCH受体的任何本发 明化合物，这样的选择性结合优选显示：对一个或多个其它 GPCR(s)(优选NPY)的Ki比对任何个别的MCH受体(优选MCHR1) 的Ki至少大10倍。
本文所用的术语“烷基”意指包括直链或支链的烃化合物，其包 括例如(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、 叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、正己基等。
术语“烷氧基”意指式-O-烷基的取代基。
在本申请的全文中，本发明化合物的取代基作为基团公开。本 发明尤其打算包括此类基团成员的每一种及所有的独立的亚组合 (subcombination)。
G-蛋白偶联受体(GPCRs)代表一大类细胞表面受体，许多神经递 质与这些受体相互作用，以调节它们的作用。现推测GPCRs具有7 种跨膜结构域并通过具有细胞内生物化学结果(例如激活腺苷酰环化 酶刺激)的G-蛋白连接受体激活作用被偶合到它们的效应器(effectors) 上。黑色素浓集激素(MCH)，一种环状肽，已被鉴定为孤儿G-蛋白 偶联受体SLC-1的内源性配体。参见，例如，Shimomura等，Biochem. Biophys.Res.Commun.261，622-26(1999)。研究表明，MCH用作神 经递质/调制剂/调节剂，以改变许多行为反应。
在大鼠、小鼠和人之间，哺乳动物MCH(19氨基酸)是高度保守 的，显示出100％氨基酸同源性，但是它的生理学作用却不甚清楚。 已报告MCH参与各种过程，包括摄取食物、水的平衡、能量代谢、 全身兴奋/注意力状态、记忆和认知功能，以及精神病学疾病。有关 综述，见1.Baker，Int.Rev.Cytol.126：1-47(1991)；2.Baker，TEM 5： 120-126(1994)；3.Nahon，Critical Rev.in Neurobiol 221：221-262， (1994)；4.Knigge等，Peptides 18(7)：1095-1097，(1996)。MCH在进 食或体重调节中的作用得到Qu等，Nature 380：243-247，(1996)的支 持，表明MCH在ob/ob小鼠的丘脑下部过度表达(与ob/+小鼠比较)， 并且表明在禁食期间，禁食进一步增加肥胖和正常小鼠的MCH mRNA。如Rossi等在Endocrinology 138：351-355，(1997)中所报道 的，当将MCH注射进外侧脑室时，MCH也刺激正常大鼠的进食。 还有报道MCH在功能上拮抗α-MSH的行为作用；见：Miller等， Peptides 14：1-10，(1993)；Gonzalez et al，Peptides 17：171-177，(1996)； 和Sanchez等，Peptides 18：3933-396，(1997)。此外，已表明紧张状 态也增加POMC mRNA水平，同时降低MCH前体preproMCH (ppMCH)mRNA水平；Presse等，Endocrinology 131：1241-1250， (1992)。因此，MCH可用作与紧张状态反应及在进食和性活动的调 节作用有关的综合的神经肽；Baker，Int.Rev.Cytol.126：1-47，(1991)； Knigge等，Peptides 17：1063-1073，(1996)。
MCH肽的定位和生物学活性提示，MCH受体活性的调节可用 于许多治疗学的应用上。MCH在外侧丘脑下部表达，丘脑下部是与 渴感和饥饿的调节有关的大脑区域：Grillon等，Neuropeptides 31： 131-136，(1997)；最近已表明苯基二氢喹唑啉(orexins)A和B(它们是 有效的开胃剂)在外侧丘脑下部具有与MCH极其类似的定位作用； Sakurai等，Cell 92：573-585(1998)。在大鼠被剥夺食物24小时后， 在大脑区域内的MCH mRNA水平增加；Herve和Fellmann， Neurpeptides 31：237-242(1997)；注射胰岛素后，观察到MCH免疫 反应性perikarya和纤维的富集和染色强度明显增加，相应地MCH mRNA的水平明显增加；Bahjaoui-Bouhaddi等，Neuropeptides 24： 251-258，(1994)。与MCH刺激大鼠进食的能力一致；Rossi等， Endocrinology 138：351-355，(1997)；观察到肥胖ob/ob小鼠的下丘 脑中MCH mRNA水平上调；Qu等，Nature 380：243-247，(1996)；并 且用leptin处理的大鼠的下丘脑中的MCH mRNA水平降低，大鼠的 食物摄取量和体重也降低；Sahu，Endocrinology 139：795-798，(1998)。 在HPA(下丘脑垂体/肾上腺轴)内，MCH似乎用作在对食物摄取量 和对激素分泌发挥作用的黑皮质激素系统的功能性拮抗剂；Ludwig 等，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.274：E627-E633，(1998)。这些 资料共同提示内源性MCH在调节能量平衡和对紧张状态的反应中的 作用，并提供开发作用于MCH受体以用于治疗肥胖症和紧张状态- 有关的疾病的特殊化合物的基本原理。
因此，MCH受体拮抗剂对于预防或治疗肥胖症或与肥胖症相关 的疾病是迫切需要的。与肥胖症相关的疾病是一种与肥胖症直接或 间接有关的疾病，如，II型糖尿病、X综合征、葡萄糖耐受性受损、 异常脂血症、高血压、冠心病和其它心血管疾病(包括动脉粥样硬化)、 与肥胖症有关的胰岛素抵抗和牛皮癣，用于治疗糖尿病并发症和其它 疾病例如多囊性卵巢综合征(PCOS)、某些肾脏疾病包括糖尿病性肾 病、肾小球性肾炎、血管小球硬化症、肾病综合征、高血压肾硬化、 晚期肾脏疾病和微管蛋白尿(microalbuminuria)以及某些进食障碍。
在迄今为止的各种研究中，MCH细胞群的神经元的大部分在外 侧丘脑下部和丘脑底部那些区域中占据相当恒定的位点，它们位于 这些位点上并可作为某些所谓的”锥体束外的”传动电路的一部分。这 些包括相当的纹状体-和离苍白球的路径，这些途径涉及丘脑和大脑 皮层、下丘脑区，及与丘脑下核、黑质和中-脑中枢的交互联系点； Bittencourt等，J.Comp.Neurol.319：218-245，(1992)。在它们的定位 中，MCH细胞群可以提供表达丘脑下部内脏活动与适宜和协调的运 动活动的桥连或机理。临床上考虑到MCH系统涉及运动障碍，例如 帕金森氏病和杭廷顿氏舞蹈病(其中已知锥体束外回路与之有关)，它 可具有某些价值。
人遗传结合研究已经在染色体12(12q23-24)上找出可靠的hMCH 部位和在染色体5(5q12-13)上找出变异的hMCH部位(Pedeutour等， 1994)。现已给出与正染色体显性的II型小脑共济失调(SCA2)的部位 一致的12q23-24部位；Auburger等，Cytogenet.Cell.Genet.61：252-256， (1992)；Twells等，Cytogenet.Cell.Genet.61：262-265，(1992)。这种 疾病包括神经变性性疾病，包括橄榄体脑桥小脑萎缩。此外，达里埃 氏病的基因图为部位12q23-24；Craddock等，Hum.Mol.Genet.2： 1941-1943，(1993)。达里埃氏病的特征在于某些家族中的异常角质细 胞I粘附和精神病。从大鼠和人脑MCH神经系统的功能和神经解剖 学模型来看，MCH基因可代表SCA2或各种疾病.的优良的候选药 物。有趣的是，已经对伴有高社会性影响的疾病的这种部位作图。的 确，使用遗传结合分析，已认定引起脊柱肌肉萎缩的慢性或急性形 式的基因为染色体5q12-13；Melki等，Nature(London)344：767-768， (1990)；Westbrook等，Cytogenet.Cell.Genet.61：225-231，(1992)。此 外，各种独立的证据支持严重的精神分裂症的部位为染色体5q11.2- 13.3；Sherrington等，Nature(London)336：164-167，(1988)；Bassett 等，Lancet 1：799-801，(1988)；Gilliam等，Genomics 5：940-944，(1989)。 以上研究提示，MCH可在神经变性性疾病和情感障碍中起作用。
在其它生物学系统中，通过观察到的MCH的作用提出了MCH- 相关化合物的另外的治疗应用。例如，MCH可以调节雄性和雌性大 鼠的生殖功能。在成年大鼠睾丸的生殖细胞中发现MCH转录物和 MCH肽，这提示MCH可参与干细胞更新和/或早期精母细胞的分 化；Hervieu等，Biology of Reduction 54：1161-1172，(1996)。直接注 射进入雌性的大鼠内侧视叶前区(MPOA)或腹内侧核(VMN)的MCH 刺激性活动；Gonzalez等，Peptides 17：171-177，(1996)。在已接触过 雌二醇的切除卵巢的大鼠中，MCH刺激黄体化激素(LH)释放，同时 抗-MCH抗血清抑制LH释放；Gonzalez等，Neuroendocrinology 66： 254-262，(1997)。含有大量MCH细胞体的未定区，先前已被鉴定为 前-排卵的LH释放峰的调节位点；MacKenzie等，Neuroendocrinology 39：289-295，(1984)。已报道MCH影响脑垂体激素(包括ACTH和催 产素)的释放。MCH类似物也可用于治疗癫痫症。在PTZ癫痫模型 中，在有癫痫发作的迹象前注射MCH可防止大鼠和豚鼠中的癫痫发 作活动，这提示含MCH的神经元可参与基于PTZ-诱导的癫痫发作 的神经电路；Knigge和Wagner，Peptides 18：1095-1097，(1997)。也 已观察到MCH影响行为认知功能的行为相关性。MCH治疗加快大 鼠的被动回避反应的消失；McBride等，Peptides 15：757-759，(1994)； 这一点增加了MCH受体拮抗剂可有益于记忆存储和/或保持的可能 性。通过MCH-正性纤维，MCH在疼痛的调节或知觉中的可能的作 用得到管周灰质(periaqueductal grey)(PAG)中密集神经分布的支持。 最后，MCH可参与液体摄取的调节。在清醒羊中经ICV输注MCH 产生因血浆量增加而引起的的利尿、尿钠和尿钾变化；Parkes，J. Neuroendocrinol.8：57-63，(1996)。与在脑的流体调节区域中的MCH 存在下的解剖学数据一起，这些结果表明MCH可能是参与哺乳动物 中液体内环境稳定的中枢控制的一种重要的肽。
在一项最近的引证中，MCHR1拮抗剂出人意外地显示其作为抗 -抑郁药和/或抗-焦虑药的作用。已报道MCHR1拮抗剂在啮齿动物模 型，如社交、强迫游泳试验和超声发音试验中显示出抗抑郁和抗焦虑 活性。因此，MCHR1拮抗剂可以独立地用于治疗患有抑郁症和/或焦 虑症的患者。并且MCHR1拮抗剂可用于治疗患有抑郁症和/或焦虑 症和肥胖症的患者。
本发明提供一种在患者中治疗异常症的方法，其中所述异常症 可通过降低哺乳动物MCH1受体的活性而改善，该方法包括给予所 述患者有效治疗异常症的量的作为哺乳动物MCH1受体拮抗剂的化 合物。在另一些实施方案中，所述异常症是对以下疾病的一种调节： 类固醇或垂体激素紊乱、肾上腺素释放紊乱、焦虑症、genta胃肠紊 乱、心血管疾病、电解质平衡紊乱、高血压，糖尿病，呼吸道疾病、 哮喘、生殖功能障碍、免疫疾病、内分泌紊乱、肌与骨骼的疾病、 神经内分泌紊乱、认知障碍、记忆障碍、知觉调节和传导障碍、运 动协调障碍、感觉协调障碍、运动与环境协调的行为障碍、多巴胺 能功能障碍、感觉的传导障碍、嗅觉障碍、交感神经运动感觉障碍、 情感障碍、与紧张状态-有关的疾病、液体-平衡障碍、癫痫发作疾病、 疼痛、精神病行为、吗啡耐受性、阿片成瘾或偏头痛。
本发明的组合物可以方便地以单位剂型给予，并可通过制药领 域熟知的任何方法制备，例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Pub.Co.，Easton，PA，1980)描述的方法中所述的方法。
本发明的化合物可以在药品中用作单独的活性剂或可与其它活 性成分联合使用，这些其它活性成分可促进所述化合物的治疗作用。
本发明的化合物或其溶剂合物或其生理学上的功能衍生物可以 用作药用组合物中的活性成分，特别是作为MCH受体拮抗剂。与一 般认为不提供药用效益的”非活性成分”相反，术语“活性成分”在本文 中被限定在”药用组合物”中，并指能提供主要的药用效益的药用组合 物的成分。术语“药用组合物”应指包含至少一种活性成分和至少一种 非活性成分(例如但不限于，填充剂、染料或用于缓慢释放的物质)的 组合物，因此所述组合物用于在哺乳动物(例如，但不限于人)中产生 特殊、有效的治疗效果。
药用组合物，包括(但不限于)包含作为活性成分的至少一种本发 明化合物和/或其可接受的盐或溶剂合物(例如，药学上可接受的盐或 溶剂合物)及与之混合的至少一种载体或赋形剂(例如，药用载体或赋 形剂)的药用组合物，可用于治疗为MCH受体拮抗剂的适应症的临床 疾病。可将至少一种本发明化合物与固体或液体形式的载体在单位 剂量制剂中混合。所述药用载体必须能与组合物中的其它成分相适 配，且必须被个体接受者耐受。如果需要，并且如果这样的成分与 所述组合物中的其它成分相适配的话，可将其它生理学活性成分加 入到本发明的药用组合物中。所述制剂可通过任何合适的方法，通常 为将活性化合物与液体或细分散的固体载体(或两者)以所需的比例均 匀地混合，然后，如果需要，将得到的混合物制成所需的形状来制 备。
常规赋形剂，例如粘合剂、填充剂、可接受的湿润剂、压片润滑 剂和崩解剂，可以用于口服给予的片剂和胶囊中。用于口服给予的 液体制剂可以为溶液、乳液、水性或油性悬浮液和糖浆剂的形式。 或者，口服制剂可以为干燥粉末的形式，该粉末可以在使用前与水或 另一种合适的液体介质重新配制。另外的添加剂，例如悬浮剂或乳 化剂、非-水性介质(包括食用油)、防腐剂以及增香剂和着色剂也可 加入到液体制剂中。肠胃外剂型可通过将所述本发明化合物溶于合 适的液体介质中，并经无菌过滤该溶液，然后填充到合适的小瓶或 安瓿中并密封来制备。这些仅仅是本领域熟知的用于制备剂型的许 多合适的方法中的几个实例。
应该注意到，当使用MCH受体拮抗剂作为药用组合物中的活性 成分时，这些拮抗剂不应仅仅用于人，也用于其它非-人哺乳动物中。 的确，动物健康-护理领域的最新进展要求考虑使用MCH受体拮抗剂 治疗家畜(例如，猫和狗)的肥胖症，和将MCH受体拮抗剂用于所述 疾病或病症并不明显的其它家畜(例如，喂食动物(food-oriented animals)，例如牛、鸡、鱼等)。很容易相信本领域的普通技术人员能 理解在这样的设计中化合物的用途。
本发明的化合物的药学上可接受的盐可通过使这些化合物的游 离酸和碱形式与合适的碱或酸在水中、在有机溶剂或在这两者的混 合物中反应来制备；一般来说，优选非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、 乙醇、异丙醇、二氧六环或乙腈。例如，当所述化合物(I)具有酸性 官能团时，它可形成无机盐，例如碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等)，碱 土金属盐(例如钙盐、镁盐、钡盐等)和铵盐。当所述化合物(I)具有碱 性官能团时，它可形成无机盐(例如，盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢 溴酸盐等)或有机盐(例如，乙酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸 盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐等)。
当本发明的化合物包含光学异构体、立体异构体、区域异构体、 旋转异构体时，本发明的化合物包括单一的物质及它们的混合物。 例如，当一个所示的化学式不表示立体化学形式时，例如式(III)，则 所有可能的立体异构体、光学异构体及其混合物均被认为包括在该 化学式的范围内。因此，式(IIIa)，特别指明环己基环上的两个氨基基 团之间的顺式关系，因而该化学式也完全被式(III)所包括。
式(I)化合物的制备-通用合成方法
本发明新的取代的嘧啶可按照各种合成方法容易地制备，所有 这些方法都是本领域技术人员所熟悉的。用于制备本发明的化合物 优选的方法包括，但不限于在流程1-8中描述的那些。
嘧啶(C)可如流程1中所示制备。在有或无碱下，通过卤化剂， 可将市售获得的或由丙二酸衍生物和脒衍生物缩合得到的4，6-二羟基 嘧啶(A)，其中Z1和Z2如上所定义，转化为4，6-二卤代-嘧啶(B)(其中 X为卤素，例如氯、溴或碘)。所述卤化剂包括磷酰氯(POCl3)、磷酰 溴(POBr3)或五氯化磷(PCl5)。所述碱包括叔胺(优选N，N-二异丙基乙 胺等)或芳族胺(优选N，N-二甲基苯胺等)。反应温度范围在约100℃- 200℃，优选约140℃-180℃。向4，6-二卤代-嘧啶(B)引入R2取代基 得到嘧啶(C)。也可通过引入R2取代基和Z1取代基从市售获得的2，4，6- 三卤代-嘧啶(D)制备嘧啶(C)，其中Z2如上所定义，X为氯、溴或碘 等卤素。
                       流程1

新的取代的嘧啶的通用中间体(H)可如流程2中所示制备。在惰 性溶剂中，在有或无碱下，嘧啶(C)被单保护的二胺(F)(其中R3、R4、 A和B如上所定义，P为保护基团)取代，得到偶联加合物(G)。所述 碱包括碱金属碳酸盐(优选碳酸钠或碳酸钾等)、碱金属氢氧化物(优 选氢氧化钠等)或叔胺(优选N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗 啉等)。所述惰性溶剂包括低级烷基醇溶剂(优选甲醇、乙醇、2-丙醇 或丁醇等)或酰胺溶剂(优选N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷-2-酮 等)。反应温度范围在约50℃-200℃，优选约80℃-150℃。这种反应 也可以在微波条件下进行。
适合于各种合成转化的代表性的保护基团公开于Greene和 Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基 团)，第二版，John Wiley & Sons，New York，1991，其公开内容通 过整体引用结合到本文中。保护基团的去保护得到新的取代的嘧啶 的通用中间体(H)。
                        流程2

通用中间体(H)向本发明的新的取代的嘧啶(I)、(J)和(V)-(X)的转 化概述于流程3中。
在惰性溶剂中，在有或无碱下，使所述胺(H)与羧酸(R1CO2H)和 脱水缩合剂反应，得到本发明的新的酰胺(I)。所述脱水缩合剂包括 二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐 酸盐(EDC·HCl)、六氟磷酸溴-三-吡咯烷-1-基-磷鎓(PyBroP)、六氟磷 酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(HATU)或1-环己基-3- 甲基聚苯乙烯-碳二亚胺。所述碱包括叔胺(优选N，N-二异丙基乙胺或 三乙胺等)。所述惰性溶剂包括低级卤化碳溶剂(优选二氯甲烷、二氯 乙烷或氯仿等)、醚溶剂(优选四氢呋喃或二氧六环)、腈溶剂(优选乙 腈等)或酰胺溶剂(优选N，N-二甲基甲酰胺等)。在需要的情况下，1- 羟基苯并三唑(HOBT)、HOBT-6-甲酰胺基(carboxaamido)甲基聚苯乙 烯或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)可被用作反应剂。反应温度范围 在约-20℃至50℃，优选约0℃-40℃。
或者，本发明的新的酰胺(I)可通过使用酰氯(R1COCl)和碱在惰 性溶剂中进行酰胺化反应来获得。所述碱包括碱金属碳酸盐(优选碳 酸钠或碳酸钾等)、碱金属的碳酸氢盐(优选碳酸氢钠或碳酸氢钾等)、 碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠或氢氧化钾等)、叔胺(优选N，N-二异 丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉等)或芳族胺(优选吡啶、咪唑、聚-(4- 乙烯基吡啶)等)。所述惰性溶剂包括低级卤化碳溶剂(优选二氯甲烷、 二氯乙烷或氯仿等)、醚溶剂(优选四氢呋喃或二氧六环)，酰胺溶剂(优 选N，N-二甲基甲酰胺等)或芳族溶剂(优选甲苯或吡啶等)。反应温度 范围在约-20℃至50℃，优选约0℃-40℃。
在惰性溶剂中，使本发明的新的酰胺(I)与还原剂反应，得到本 发明的新的胺(J)。所述还原剂包括碱金属氢化铝(优选氢化铝锂)、碱 金属硼氢化物(优选硼氢化锂)、碱金属氢化三烷氧基铝(优选氢化三 叔丁氧基铝锂)、氢化二烷基铝(优选氢化二-异丁基铝)、硼烷、二烷 基硼烷(优选二-异戊基硼烷)、碱金属三烷基硼氢化物(优选三乙基硼 氢化锂)。所述惰性溶剂包括醚溶剂(优选四氢呋喃或二氧六环)或芳 族溶剂(优选甲苯等)。反应温度范围在约-78℃至200℃，优选约 50℃-120℃。
或者，在惰性溶剂中，在有酸或无酸下，本发明的新的胺(J)可 通过用醛(R1CHO)和还原剂进行还原胺化反应而获得。所述还原剂包 括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠或硼烷-吡啶络合 物，优选三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。所述惰性溶剂包括 低级烷基醇溶剂(优选甲醇或乙醇等)、低级卤化碳溶剂(优选二氯甲 烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚溶剂(优选四氢呋喃或二氧六环)或芳族 溶剂(优选甲苯等)。所述酸包括无机酸(优选盐酸或硫酸)或有机酸(优 选乙酸)。反应温度范围在约-20℃至120℃，优选约0℃-100℃。这 种反应也可以在微波条件下进行。
在惰性溶剂中，胺(I)、磺酰卤(R1SO2X)和碱反应生成本发明新 的磺酰胺(V)，其中X为氯、溴或碘等卤素。所述碱包括碱金属碳酸 盐(优选碳酸钠或碳酸钾等)、碱金属的碳酸氢盐(优选碳酸氢钠或碳 酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠或氢氧化钾等)、叔胺(优 选N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉等)或芳族胺(优选吡啶 或咪唑等)。所述惰性溶剂包括低级卤化碳溶剂(优选二氯甲烷、二氯 乙烷或氯仿等)、醚溶剂(优选四氢呋喃或二氧六环)、醇溶剂(优选2- 丙醇等)或芳族溶剂(优选苯或吡啶等)。反应温度范围在约-20℃至 50℃，优选约0℃-40℃。
在惰性溶剂中，在有或无碱下，利用异氰酸酯(R1NCO)或异硫氰 酸酯(R1NCS)的脲反应或硫脲反应可得到本发明的新的脲(W)或硫脲 (W)。所述碱包括碱金属碳酸盐(优选碳酸钠或碳酸钾等)、碱金属的 碳酸氢盐(优选碳酸氢钠或碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(优选氢氧 化钠或氢氧化钾等)、叔胺(优选N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲 基吗啉等)或芳族胺(优选吡啶或咪唑等)。所述惰性溶剂包括低级卤 化碳溶剂(优选二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚溶剂(优选四氢呋 喃或二氧六环)、芳族溶剂(优选苯或甲苯等)或极性溶剂(优选N，N-二 甲基甲酰胺或二甲亚砜等)。反应温度范围在约-20℃至120℃，优选 约0℃-100℃。
在惰性溶剂中，在有碱或无碱下，本发明的新的尿烷(X)可通过 使用R1OCOX(其中X为卤素，例如氯、溴或碘)进行尿烷反应而获得。 所述碱包括碱金属碳酸盐(优选碳酸钠或碳酸钾等)、碱金属的碳酸氢 盐(优选碳酸氢钠或碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠或 氢氧化钾等)、叔胺(优选N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉 等)或芳族胺(优选吡啶、咪唑或聚-(4-乙烯基吡啶)等)。所述惰性溶剂 包括低级卤化碳溶剂(优选二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚溶剂(优 选四氢呋喃或二氧六环)、芳族溶剂(优选苯或甲苯等)或极性溶剂(优 选N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜等)。反应温度范围在约-20℃至 120℃，优选约0℃-100℃。
                        流程3

本发明新的取代的嘧啶(M)也可以如在流程4中所示制备。
首先在惰性溶剂中，在有或无碱下，4，6-二卤代-嘧啶(B)被胺(K) 取代得到偶联加合物(L)，其中胺(K)已具有所需的取代基R1，其中R3、 R4、A、B、Y和R1如上所定义。所述碱包括碱金属碳酸盐(优选碳 酸钠或碳酸钾等)、碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠等)或叔胺(优选 N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉等)。所述惰性溶剂包括低 级烷基醇溶剂(优选甲醇、乙醇、2-丙醇或丁醇等)或酰胺溶剂(优选 N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷-2-酮等)。反应温度范围在约 50℃-200℃，优选约80℃-150℃。这种反应也可以在微波条件下进 行。引入R2取代基生成本发明新的取代的嘧啶(M)。
                      流程4

新的取代的嘧啶的通用中间体(R)可以如在流程5中所示制备。
通过在有或无碱下用卤化剂，将市售获得的2，4-二羟基嘧啶(N)， 其中Z3和Z4如上所定义，转化为2，4-二卤代-嘧啶(O)(其中X为卤素， 例如氯、溴或碘)。所述卤化剂包括磷酰氯(POCl3)、磷酰溴(POBr3)或 五氯化磷(PCl5)。所述碱包括叔胺(优选N，N-二异丙基乙胺等)或芳族 胺(优选N，N-二甲基苯胺等)。反应温度范围在约100℃-200℃，优选 约140℃-180℃。向2，4-二卤代-嘧啶(O)引入R2取代基得到嘧啶(P)。 在惰性溶剂中，在有或无碱下，嘧啶(P)被单保护的二胺(F)(其中R3、 R4、A和B如上所定义，P为保护基团)取代，以得到偶联加合物(Q)。 所述碱包括碱金属碳酸盐(优选碳酸钠或碳酸钾等)、碱金属氢氧化物 (优选氢氧化钠等)或叔胺(优选N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基 吗啉等)。所述惰性溶剂包括低级烷基醇溶剂(优选甲醇、乙醇、2-丙 醇或丁醇等)或酰胺溶剂(优选N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷-2- 酮等)。反应温度范围在约50℃-200℃，优选约80℃-150℃。这种反 应也可以在微波条件下进行。
应当理解的是可使用本文描述的某些方法(例如流程5)形成区域 异构体以及可通过使用本领域技术人员已知的方法将这些区域异构 体分离。
适合于各种合成转化的代表性的保护基团公开于Greene和 Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基 团)，第二版，John Wiley & Sons，New York，1991，其公开内容通 过整体引用结合到本文中。保护基团的去保护得到新的取代的嘧啶 的通用中间体(R)。
                          流程5

通用中间体(R)向本发明的新的取代的嘧啶(S)、(T)和(V)-(A’)的 转化概述于流程6中。
在惰性溶剂中，在有或无碱存在下，使胺(R)与羧酸(R1CO2H)和 脱水缩合剂反应，得到本发明的新的酰胺(S)。所述脱水缩合剂包括 二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐 酸盐(EDC·HCl)、六氟磷酸溴-三-吡咯烷-1-基-磷鎓(PyBroP)、六氟磷 酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(HATU)或1-环己基-3- 甲基聚苯乙烯-碳二亚胺。所述碱包括叔胺(优选N，N-二异丙基乙胺或 三乙胺等)。所述惰性溶剂包括低级卤化碳溶剂(优选二氯甲烷、二氯 乙烷或氯仿等)、醚溶剂(优选四氢呋喃或二氧六环)、腈溶剂(优选乙 腈等)或酰胺溶剂(优选N，N-二甲基甲酰胺等)。在需要的情况下，1- 羟基苯并三唑(HOBT)、HOBT-6-甲酰胺基甲基聚苯乙烯或1-羟基-7- 氮杂苯并三唑(HOAT)可被用作反应剂。反应温度范围在约-20℃至 50℃，优选约0℃-40℃。
或者，在惰性溶剂中，使用酰氯(R1COCl)和碱，通过酰胺化反 应，可以获得本发明新的酰胺(S)。所述碱包括碱金属碳酸盐(优选碳 酸钠或碳酸钾等)、碱金属的碳酸氢盐(优选碳酸氢钠或碳酸氢钾等)、 碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠或氢氧化钾等)、叔胺(优选N，N-二异 丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉等)或芳族胺(优选吡啶、咪唑、聚-(4- 乙烯基吡啶)等)。所述惰性溶剂包括低级卤化碳溶剂(优选二氯甲烷、 二氯乙烷或氯仿等)、醚溶剂(优选四氢呋喃或二氧六环)、酰胺溶剂(优 选N，N-二甲基甲酰胺等)或芳族溶剂(优选甲苯或吡啶等)。反应温度 范围在约-20℃至50℃，优选约0℃-40℃。
在惰性溶剂中，使本发明的新的酰胺(S)与还原剂反应，得到本 发明的新的胺(T)。所述还原剂包括碱金属氢化铝(优选氢化铝锂)、碱 金属硼氢化物(优选硼氢化锂)、碱金属氢化三烷氧基铝(优选氢化三 叔丁氧基铝锂)、氢化二烷基铝(优选氢化二-异丁基铝)、硼烷、二烷 基硼烷(优选二-异戊基硼烷)、碱金属三烷基硼氢化物(优选三乙基硼 氢化锂)。所述惰性溶剂包括醚溶剂(优选四氢呋喃或二氧六环)或芳 族溶剂(优选甲苯等)。反应温度范围在约-78℃至200℃，优选约 50℃-120℃。
或者，在惰性溶剂中，在有酸或无酸存在下，通过还原性胺化 反应，使用醛(R1CHO)和还原剂，可以获得本发明的新的胺(T)。所 述还原剂包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠或硼 烷-吡啶络合物，优选三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。所述惰 性溶剂包括低级烷基醇溶剂(优选甲醇或乙醇等)、低级卤化碳溶剂(优 选二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚溶剂(优选四氢呋喃或二氧六环) 或芳族溶剂(优选甲苯等)。所述酸包括无机酸(优选盐酸或硫酸)或有 机酸(优选乙酸)。反应温度范围在约-20℃至120℃，优选约0℃- 100℃。这种反应也可以在微波条件下进行。
在惰性溶剂中，胺(R)、磺酰卤(R1SO2X)和碱反应得到本发明的 新的磺酰胺(Y)，其中X是氯、溴或碘等卤素。所述碱包括碱金属碳 酸盐(优选碳酸钠或碳酸钾等)、碱金属的碳酸氢盐(优选碳酸氢钠或 碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠或氢氧化钾等)、叔胺(优 选N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉等)或芳族胺(优选吡啶 或咪唑等)。所述惰性溶剂包括低级卤化碳溶剂(优选二氯甲烷、二氯 乙烷或氯仿等)、醚溶剂(优选四氢呋喃或二氧六环)、醇溶剂(优选2- 丙醇等)或芳族溶剂(优选甲苯或吡啶等)。反应温度范围在约-20℃至 50℃，优选约0℃-40℃。
在惰性溶剂中，在有或无碱下，利用异氰酸酯(R1NCO)或异硫氰 酸酯(R1NCS)的脲反应或硫脲反应可得到本发明的新的脲(Z)或硫脲 (Z)。所述碱包括碱金属碳酸盐(优选碳酸钠或碳酸钾等)、碱金属的碳 酸氢盐(优选碳酸氢钠或碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(优选氢氧化 钠或氢氧化钾等)、叔胺(优选N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基 吗啉等)或芳族胺(优选吡啶或咪唑等)。所述惰性溶剂包括低级卤化 碳溶剂(优选二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚溶剂(优选四氢呋喃 或二氧六环)、芳族溶剂(优选苯或甲苯等)或极性溶剂(优选N，N-二甲 基甲酰胺或二甲亚砜等)。反应温度范围在约-20℃至120℃，优选约 0℃-100℃。
在惰性溶剂中，在有碱或无碱下，本发明的新的尿烷(A’)可通过 使用R1OCOX(其中X为卤素，例如氯、溴或碘)进行尿烷反应而获得。 所述碱包括碱金属碳酸盐(优选碳酸钠或碳酸钾等)、碱金属的碳酸氢 盐(优选碳酸氢钠或碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠或 氢氧化钾等)、叔胺(优选N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉 等)或芳族胺(优选吡啶、咪唑或聚-(4-乙烯基吡啶)等)。所述惰性溶剂 包括低级卤化碳溶剂(优选二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚溶剂(优 选四氢呋喃或二氧六环)、芳族溶剂(优选苯或甲苯等)或极性溶剂(优 选N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜等)。反应温度范围在约-20℃至 120℃，优选约0℃-100℃。
                      流程6

或者，如流程7所示，直接从嘧啶核(C)(在流程1合成)和嘧啶 核(P)(在流程5合成)合成本发明的新的嘧啶(M)和(U)。该偶联在惰性 溶剂中，在有无碱下进行。所述碱包括碱金属碳酸盐(优选碳酸钠或 碳酸钾等)、碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠等)或叔胺(优选N，N-二异 丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉等)。所述惰性溶剂包括低级烷基醇 溶剂(优选甲醇、乙醇、2-丙醇或丁醇等)或酰胺溶剂(优选N，N-二甲 基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷-2-酮等)。反应温度范围在约50℃-200℃， 优选约80℃-180℃。这种反应也可以在微波条件下进行。
                        流程7

如流程8所示，本发明的新的酰胺(D’)和新的酯(E’)的通用中间 体(C’)由嘧啶核(C)(在流程1合成)和羧酸(B’)的缩合制备，其中R3、 A和B如上述所定义。
在惰性溶剂中，在有或无碱下，使羧酸(C’)与胺(R1NHR4)和脱水 缩合剂反应，得到本发明的新的酰胺(D’)。所述脱水缩合剂包括二环 己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐 (EDC·HCl)、六氟磷酸溴-三-吡咯烷-1-基(pyrrolidino)-磷鎓(PyBroP)、 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(HATU)或1-环 己基-3-甲基聚苯乙烯-碳二亚胺。所述碱包括叔胺(优选N，N-二异丙 基乙胺或三乙胺等)。所述惰性溶剂包括低级卤化碳溶剂(优选二氯甲 烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚溶剂(优选四氢呋喃或二氧六环)、腈溶 剂(优选乙腈等)或酰胺溶剂(优选N，N-二甲基甲酰胺等)。在需要的情 况下，1-羟基苯并三唑(HOBT)、HOBT-6-甲酰胺基甲基聚苯乙烯或1- 羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)可被用作反应剂。反应温度范围在约- 20℃至50℃，优选约0℃-40℃。
或者，本发明的新的酰胺(D’)可通过由羧酸(C’)制备的酰氯和碱 在惰性溶剂中进行酰胺化反应来获得。所述碱包括碱金属碳酸盐(优 选碳酸钠或碳酸钾等)、碱金属的碳酸氢盐(优选碳酸氢钠或碳酸氢钾 等)、碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠或氢氧化钾等)、叔胺(优选N，N- 二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉等)或芳族胺(优选吡啶、咪唑、 聚-(4-乙烯基吡啶)等)。所述惰性溶剂包括低级卤化碳溶剂(优选二氯 甲烷、二氯乙烷或氯仿等)、醚溶剂(优选四氢呋喃或二氧六环)，酰 胺溶剂(优选N，N-二甲基甲酰胺等)或芳族溶剂(优选甲苯或吡啶等)。 反应温度范围在约-20℃至50℃，优选约0℃-40℃。
在惰性溶剂中，在有或无碱下，羧酸(C’)、醇(R1OH)和脱水缩合 剂反应得到本发明的新的酯(E’)。所述脱水缩合剂包括二环己基碳二 亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐 (EDC·HCl)、六氟磷酸溴-三-吡咯烷-1-基-磷鎓(PyBroP)、六氟磷酸 O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(HATU)或1-环己基-3-甲 基聚苯乙烯-碳二亚胺。所述碱包括叔胺(优选N，N-二异丙基乙胺或三 乙胺等)。所述惰性溶剂包括低级卤化碳溶剂(优选二氯甲烷、二氯乙 烷或氯仿等)、醚溶剂(优选四氢呋喃或二氧六环)、腈溶剂(优选乙腈 等)，或酰胺溶剂(优选N，N-二甲基甲酰胺等)。在需要的情况下，1- 羟基苯并三唑(HOBT)、HOBT-6-甲酰胺基甲基聚苯乙烯或1-羟基-7- 氮杂苯并三唑(HOAT)可被用作反应剂。反应温度范围在约-20℃至 50℃，优选约0℃-40℃。
或者，本发明的新的酯(E’)可通过由羧酸(C’)制备的酰氯和碱在 惰性溶剂中进行酯化来获得。所述碱包括碱金属碳酸盐(优选碳酸钠 或碳酸钾等)、碱金属的碳酸氢盐(优选碳酸氢钠或碳酸氢钾等)、碱 金属氢氧化物(优选氢氧化钠或氢氧化钾等)，叔胺(优选N，N-二异丙 基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉等)或芳族胺(优选吡啶、咪唑、聚-(4- 乙烯基吡啶)等)。所述惰性溶剂包括低级卤化碳溶剂(优选二氯甲烷、 二氯乙烷或氯仿等)、醚溶剂(优选四氢呋喃或二氧六环)，酰胺溶剂(优 选N，N-二甲基甲酰胺等)，或芳族溶剂(优选甲苯或吡啶等)。反应温 度范围在约-20℃至50℃，优选约0℃-40℃。
或者，直接从嘧啶核(C)(在流程1合成)合成本发明的新的嘧啶(D’) 和(E’)。该偶联反应在惰性溶剂中，在有无碱下进行。所述碱包括碱 金属碳酸盐(优选碳酸钠或碳酸钾等)、碱金属氢氧化物(优选氢氧化 钠等)或叔胺(优选N，N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉等)。所 述惰性溶剂包括低级烷基醇溶剂(优选甲醇、乙醇、2-丙醇或丁醇等) 或酰胺溶剂(优选N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷-2-酮等)。反应 温度范围在约50℃-200℃，优选约80℃-150℃。这种反应也可以在 微波条件下进行。
                      流程8

实施例
本发明的化合物及其合成由以下实施例进一步说明。以下实施 例进一步详细说明本发明，然而，并不将本发明限定在这些具体的 实施例中。以下实施例中所用的“室温”意指在0℃-40℃之间的温度。 以下化合物由Beilstein Auto Nom第4.0版、CS Chem Draw Ultra第 7.0.1版、CS Chem Draw Ultra第6.0.2版、CS Chem Draw Ultra第6.0 版或ACD Name(ACD命名)第7.0版命名。
本说明书，特别是流程和实施例中所用的缩写如下：
1H NMR：质子核磁共振谱
AcOH：乙酸
APCI：大气压化学电离
(Boc)2O：碳酸二-叔丁基酯
BuLi：丁基锂
BuOH：丁醇
Cbz：苄氧羰基
CDCl3：氘代氯仿
CH2Cl2：二氯甲烷
CHCl3：氯仿
CI：化学电离
DCM：二氯甲烷
DIEA：二异丙基乙胺
DMSO：二甲亚砜
EDC-HCl：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
EI：电子电离
ESI：电喷雾电离
Et3N：三乙胺
Et2O：乙醚
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
FAB：快速原子轰击
HOBt-H2O：1-羟基苯并三唑水合物
H2SO4：硫酸
HCl：氯化氢
IPA：异丙醇
iPr2Net：二异丙基乙胺
K2CO3：碳酸钾
Me2NH：二甲胺
MeNH2：甲胺
MeOH：甲醇
MgSO4：硫酸镁
NaBH(OAc)3：三乙酰氧基硼氢化钠
NaBH3CN：氰基硼氢化钠
NaBH4：硼氢化钠
NaH：氢化钠
NaHCO3：碳酸氢钠
NH3：氨
NH4Cl：氯化铵
Pd/C：披钯碳
POCl3：磷酰氯
SOCl2：亚硫酰氯
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
ZCl：苄氧基碳酰氯
ZnBr2：溴化锌
s：单峰
d：双峰
t：三重峰
q：四重峰
dd：双二重峰
dt：双三重峰
ddd：双四重峰
brs：宽单峰
m：多重峰
J：偶合常数
Hz：赫兹
实施例1
N′-(顺-4-{[4-溴-2-三氟甲氧基)苄基]氨基}环己基)-N，N-二甲基嘧 啶-4，6-二胺二盐酸盐
步骤A：(6-氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺合成
向4，6-二氯-嘧啶(10.0g)的THF(10mL)溶液加入iPr2NEt(10.4g)和 50％的Me2NH水溶液(6.05g)。将所得混合物室温搅拌28小时后，倒 入饱和NaHCO3水溶液中。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层 用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将残留物悬浮在Et2O中。过滤收 集沉淀，Et2O洗涤，减压干燥得到(6-氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(6.37g)。
ESI MS m/e 157，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.12(s，6H)，6.41(s，1H)，8.37(s，1 H).
步骤B：N-(顺-4-溴-2-三氟甲氧基-苄基)-环己烷-1，4-二胺的合成
向(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(6.72g)的CHCl3(67mL)溶液 加入4-溴-2-三氟甲氧基-苯甲醛(8.44g)、乙酸(1.88g)和 NaBH(OAc)3(9.97g)。所得混合物室温搅拌4小时后，倒入饱和NaHCO3水溶液中。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥， 过滤，减压浓缩，快速层析纯化(硅胶，33％的EtOAc的己烷溶液)得 到[顺-4-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯。向 上述物质(3.00g)的EtOAc(30mL)溶液加入4M氯化氢的EtOAc溶液 (60mL)。所得混合物室温搅拌1小时后，减压浓缩。残留物用饱和 NaHCO3水溶液碱化，水层用CHCl3萃取(七次)。合并的有机层用 MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得到N-(顺-4-溴-2-三氟甲氧基-苄基)- 环己烷-1，4-二胺(2.39g)。
ESI MS m/e 367，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22-1.96(m，8H)，2.51-2.71(m，1 H)，2.87-3.13(m，1H)，3.74(brs，2H)，7.28-7.50(m，3H).
步骤C：N′-(顺-4-{[4-溴-2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}环己基)-N，N- 二甲基嘧啶-4，6-二胺二盐酸盐的合成
将N-(顺-4-溴-2-三氟甲氧基-苄基)-环己烷-1，4-二胺(466mg)、(6- 氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(200mg)和乙二醇(0.5mL)的混合物在封闭的 管中回流搅拌4小时。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，水层 用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓 缩，快速层析纯化(NH-硅胶，50％的EtOAc的己烷溶液，硅胶，5％ 的MeOH的CHCl3溶液)得到N′-(顺-4-{[4-溴-2-(三氟甲氧基)苄基]氨 基}环己基)-N，N-二甲基嘧啶-4，6-二胺。向上述物质的EtOAc(2mL)溶 液加入4M氯化氢的EtOAc溶液(10mL)。所得混合物室温搅拌1小 时后，减压浓缩。将残留物悬浮在Et2O(20mL)中，并将悬浮液室温 搅拌4小时。过滤收集沉淀，Et2O洗涤，减压干燥得到N′-(顺-4-{[4- 溴-2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}环己基)-N，N-二甲基嘧啶-4，6-二胺二盐 酸盐(67mg)。
ESI MS m/e 488，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.64-1.86(m，2H)，1.96- 2.34(m，8H)，2.98-3.44(m，8H)，4.27(s，2H)，7.40-7.59(m，3H)，8.06-8.24(m，2H).
实施例2
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，4-二氟苯甲 酰胺盐酸盐
步骤A：(顺-4-{[1-(3，4-二氟-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-环己基)-氨 基甲酸叔丁酯的合成
向3，4-二氟-苯甲酸(4.10g)和(顺-4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯 (5.05g)的DMF溶液(50mL)加入Et3N(90mL)、HOBt-H2O(5.41g)和 EDC-HCl(4.97g)。所得混合物室温搅拌17小时。向反应混合物加入 水(200mL)，所得悬浮液室温搅拌10分钟。过滤收集沉淀，用H2O和EtOH洗涤，在80℃减压干燥得到(顺-4-{[1-(3，4-二氟-苯基)-甲酰 氧基]-氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(5.20g)。
ESI MS m/e 377，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.53-1.95(m，8 H)，3.60-3.74(m，1H)，4.00-4.16(m，1H)，4.50-4.68(m，1H)，5.95-6.09(m，1H)，7.15- 7.28(m，1H)，7.43-7.68(m，2H).
步骤B：N-(顺-4-氨基-环己基)-3，4-二氟-苯甲酰胺的合成
将(顺-4-{[1-(3，4-二氟-苯基)-甲酰氧基]-氨基}-环己基)-氨基甲酸 叔丁酯(5.20g)的EtOAc(52mL)溶液冰浴冷却后，加入4M氯化氢的 EtOAc溶液(104mL)。所得混合物室温搅拌1小时后，减压浓缩。将 残留物溶解在1M的NaOH水溶液中，水层用CHCl3萃取(三次)。合 并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，在60℃减压干燥得到 N-(顺-4-氨基-环己基)-3，4-二氟-苯甲酰胺(3.00g)。
ESI MS m/e 255，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.15-1.52(m，3H)，1.59-1.89 (m，5H)，2.94-3.06(m，1H)，4.06-4.20(m，1H)，6.01-6.18(m，1H)，7.13-7.26(m，1H)， 7.43-7.50(m，1H)，7.57-7.67(m，1H).
步骤C：N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，4- 二氟苯甲酰胺盐酸盐的合成
向N-(顺-4-氨基-环己基)-3，4-二氟-苯甲酰胺(442mg)的溶液加入 实施例1步骤A所得的(6-氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(250mg)。所得混 合物于180℃的密封管中搅拌8小时。向混合物加入饱和NaHCO3水 溶液，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过 滤，减压浓缩，快速层析纯化(NH-硅胶，33％-50％的EtOAc的己烷 溶液，硅胶，3％MeOH的CHCl3溶液)得到N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基) 嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，4-二氟苯甲酰胺。向上述物质的 EtOAc(10mL)溶液加入4M氯化氢的EtOAc溶液(0.2mL)。所得混合 物室温搅拌1小时后，减压浓缩。将残留物悬浮在Et2O(20mL)中， 所得悬浮液室温搅拌4小时。过滤收集沉淀，用Et2O洗涤，在70℃ 减压干燥得到N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，4- 二氟苯甲酰胺盐酸盐(99mg)。
ESI MS m/e 398，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.69-2.15(m，8H)，3.00- 3.42(m，6H)，3.69-3.81(m，1H)，4.03-4.21(m，1H)，5.26(s，1H)，6.66-6.80(m，1H)， 7.13-7.26(m，1H)，7.51-7.62(m，1H)，7.68-7.80(m，1H)，8.01(s，1H)，8.68-8.91(m，1 H)，13.84-14.09(m，1H).
实施例3
N-[顺-4-({[6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)环己基]-3，4-二氟 苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：(顺-4-羟基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯的合成
将顺-4-氨基-环己烷甲酸(244g)的MeOH(2.45L)悬浮液冷却至- 8℃。滴加二氯亚砜(45.0mL)。所得混合物室温搅拌4.5小时后，减 压浓缩得到白色固体。向上述固体的CHCl3(3.00L)悬浮液依次加入三 乙胺(261mL)和(Boc)2O(409g)。所得混合物室温搅拌5小时后，倒入 水中。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过 滤，减压浓缩，快速层析纯化(硅胶，CHCl3-10％的MeOH的CHCl3溶液)得到无色的油状物(531g)。向在-4℃冷却的氢化铝锂(78.3g)的 Et2O(7.9L)悬浮液在低于0℃的温度加入上述油状物(530.9g)的 Et2O(5.3L)溶液。所得悬浮液室温搅拌2小时。混合物冰浴冷却，用 冷水猝灭，通过Celite硅藻土滤垫过滤。滤液用MgSO4干燥，过滤， 减压浓缩。将所得沉淀悬浮在己烷(300mL)中，过滤，用己烷洗涤， 减压干燥得到(顺-4-羟基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(301g)。
ESI MS m/e 252，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16-1.36(m，2H)，1.45(s，9 H)，1.52-1.77(m，7H)，3.51(d，J＝6.2Hz，2H)，3.75(brs，1H)，4.30-4.82(m，1H).
步骤B：[顺-4-(苄氧羰基氨基-甲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯的 合成
向(顺-4-羟基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(17.7g)的THF(245mL) 溶液依次加入三苯基膦(20.2g)和邻苯二甲酰亚胺(11.4g)。所得悬浮液 冰浴冷却后，加入40％的偶氮二甲酸二乙酯的甲苯(33.6mL)溶液，1 小时加完。所得混合物室温搅拌2.5天，减压浓缩，快速层析纯化(硅 胶，33％的EtOAc的己烷溶液)得到白色固体。向上述固体(27.5g)的 EtOH(275mL)悬浮液加入水合肼(5.76g)。混合物回流搅拌2.25小时 后，冷却至室温，减压浓缩。将所得沉淀溶解在10％的氢氧化钠水 溶液(350mL)中。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。向上述残留物的CHCl3(275mL)溶液加入三 乙胺(8.54g)。将所得溶液冷却至0℃，在低于5℃的温度加入 ZCl(14.4g)。所得混合物室温搅拌16小时后，倒入饱和NaHCO3水溶 液中。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过 滤，减压浓缩，快速层析纯化(硅胶，2％的MeOH的CHCl3溶液)得 到[顺-4-(苄氧羰基氨基-甲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(25.3g)。
ESI MS m/e 385，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.13-1.31(m，2H)，1.44(s，9 H)，1.48-1.75(m，7H)，3.10(t，J＝6.4Hz，2H)，3.72(brs，1H)，4.42-4.76(m，1H)，4.76- 4.92(m，1H)，5.09(s，2H)，7.27-7.38(m，5H).
步骤C：(顺-4-氨基-环己基甲基)-氨基甲酸苄酯的合成
向[顺-4-(苄氧羰基氨基-甲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(12.9g)的 EtOAc(129mL)溶液加入4M氯化氢的EtOAc溶液(129mL)。所得混 合物室温搅拌3小时，过滤，用EtOAc洗涤，减压干燥。向残留物 加入饱和NaHCO3水溶液。水层用CHCl3萃取(五次)。合并的有机层 用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，减压干燥得到(顺-4-氨基-环己基 甲基)-氨基甲酸苄酯(8.88g)。
ESI MS m/e 263，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36-1.98(m，9H)，2.96-3.32(m， 3H)，5.12(brs，3H)，7.36(s，5H).
步骤D：[顺-4-(3，4-二氟-苯甲酰基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸 苄酯的合成
向(顺-4-氨基-环己基甲基)-氨基甲酸苄酯(2.00g)的CHCl3(16mL) 溶液加入Et3N(2.23mL)和3，4-二氟-苯甲酰氯(1.48g)的CHCl3溶液 (4mL)。所得混合物室温搅拌12小时后，倒入饱和NaHCO3水溶液 中。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤， 减压浓缩，用中压液相色谱纯化(NH-硅胶，20％-50％EtOAc的己烷 溶液)得到[顺-4-(3，4-二氟-苯甲酰基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸苄酯 (2.66g)。
ESI MS m/e 425，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22-1.44(m，2H)，1.57-1.88(m，6 H)，3.07-3.25(m，2H)，4.08-4.28(m，1H)，4.78-4.93(m，1H)，5.10(s，2H)，6.02-6.24(m， 1H)，7.13-7.39(m，6H)，7.43-7.52(m，1H)，7.58-7.68(m，1H).
步骤E：N-(顺-4-氨基甲基-环己基)-3，4-二氟-苯甲酰胺的合成
向[顺-4-(3，4-二氟-苯甲酰基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸苄酯 (2.60g)的MeOH(26mL)溶液加入10％的Pd/C(260mg)。所得混合物在 氢气气氛、室温下搅拌84小时。通过Celite硅藻土滤垫过滤混合物， 减压浓缩，用中压液相色谱纯化(NH-硅胶，9％-17％的EtOAc的己烷 溶液，硅胶，1％的MeOH的CHCl3溶液)得到N-(顺-4-氨基甲基-环 己基)-3，4-二氟-苯甲酰胺(1.43g)。
ESI MS m/e 269，M+H+；1H NMR (300MHz，CDCl3)δ1.13-1.86(m，9H)，2.64(d，J＝ 6.5Hz，2H)，4.16-4.28(m，1H)，6.09-6.30(m，1H)，7.15-7.27(m，1H)，7.46-7.53(m，1 H)，7.58-7.67(m，1H).
步骤F：N-[顺-4-({[6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}甲基)环己 基]-3，4-二氟苯甲酰胺盐酸盐的合成
向N-(顺-4-氨基甲基-环己基)-3，4-二氟-苯甲酰胺(373mg)的 BuOH(1mL)溶液加入实施例1步骤A所得的(6-氯-嘧啶-4-基)-二甲基 -胺(200mg)。混合物在微波合成器中，于220℃加热20分钟。向混 合物加入饱和NaHCO3水溶液，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有 机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，用中压液相色谱纯化(NH-硅 胶，20％-50％EtOAc的己烷溶液)得到N-[顺-4-({[6-(二甲基氨基)嘧啶 -4-基]氨基}甲基)环己基]-3，4-二氟苯甲酰胺。向上述物质的 EtOAc(10mL)溶液加入4M氯化氢的EtOAc溶液(0.5mL)。所得混合 物室温搅拌30分钟后，减压浓缩。上述物质的Et2O(12mL)悬浮液室 温搅拌2小时。过滤收集沉淀，用Et2O洗涤，在70℃减压干燥得到 N-[顺-4-({[6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}-甲基)环己基]-3，4-二氟苯 甲酰胺盐酸盐(106mg)。
ESI MS m/e 390，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.31-2.14(m，8H)，2.96- 3.46(m，8H)，4.40-4.61(m，1H)，5.18(s，1H)，7.14-7.35(m，2H)，7.83-8.09(m，3H)， 8.79-9.14(m，1H).
实施例4
N-[(顺-4-{[6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环己基)甲基]-3，4-二氟 苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：{顺-4-[(3，4-二氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-环己基}-氨基甲 酸叔丁酯的合成
向实施例3步骤B所得的[顺-4-(苄氧羰基氨基-甲基)-环己基]-氨 基甲酸叔丁酯(5.00g)的MeOH(50mL)溶液加入10％的Pd/C(500mg)。 所得混合物在氢气气氛下室温搅拌84小时，通过Celite硅藻土滤垫 过滤，减压浓缩得到淡褐色油状物。向上述油状物的CHCl3(40mL)溶 液加入Et3N(4.03mL)和3，4-二氟-苯甲酰氯(2.68g)的CHCl3(10mL)溶 液。所得混合物室温搅拌12小时。向混合物加入饱和NaHCO3水溶 液，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤， 减压浓缩，用中压液相色谱纯化(NH-硅胶，50％EtOAc的己烷溶液) 得到{顺-4-[(3，4-二氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯 (3.48g)。
ESI MS m/e 391，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19-1.81(m，16H)，3.33-3.43 (m，2H)，3.68-3.79(m，1H)，4.54-4.73(m，1H)，6.10-6.21(m，1H)，7.17-7.27(m，1H)， 7.46-7.54(m，1H)，7.59-7.68(m，1H).
步骤B：N-(顺-4-氨基-环己基甲基)-3，4-二氟-苯甲酰胺的合成
向{顺-4-[(3，4-二氟-苯甲酰基氨基)-甲基]-环己基}-氨基甲酸叔丁 酯(3.48g)的EtOAc(35mL)溶液加入4M氯化氢的EtOAc溶液(35mL)。 所得混合物室温搅拌12小时后，减压浓缩。将残留物溶解在1M的 NaOH水溶液中，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得到N-(顺-4-氨基-环己基甲基)-3，4-二氟-苯甲 酰胺(2.50g)。
ESI MS m/e 269，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16-1.81(m，9H)，2.93-3.08(m， 1H)，3.32-3.42(m，2H)，6.41-6.57(m，1H)，7.14-7.27(m，1H)，7.48-7-57(m，1H)，7.60- 7.71(m，1H).
步骤C：N-[(顺-4-{[6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环己基)甲 基]-3，4-二氟苯甲酰胺盐酸盐的合成
向N-(顺-4-氨基-环己基甲基)-3，4-二氟-苯甲酰胺(469mg)的 BuOH(1mL)溶液加入实施例1步骤A所得的(6-氯-嘧啶-4-基)-二甲基 -胺(250mg)。混合物在微波合成器中，于220℃加热20分钟。向混 合物加入饱和NaHCO3水溶液，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有 机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，用中压液相色谱纯化(NH-硅 胶，20％-50％EtOAc的己烷溶液)得到N-[(顺-4-{[6-(二甲基氨基)嘧啶 -4-基]氨基}环己基)甲基]-3，4-二氟苯甲酰胺。向上述物质的 EtOAc(10mL)溶液加入4M氯化氢的EtOAc(0.5mL)溶液。所得混合 物室温搅拌30分钟，减压浓缩。残留物的Et2O(12mL)悬浮液室温搅 拌2小时。过滤收集沉淀，用Et2O洗涤，在70℃减压干燥得到N-[(顺 -4-{[6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}-环己基)甲基]-3，4-二氟苯甲酰胺 盐酸盐(82mg)。
ESI MS m/e 390，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50-2.04(m，9H)，2.93- 3.57(m，8H)，3.67-3.85(m，1H)，5.23(s，1H)，6.85-7.35(m，2H)，7.73-8-05(m，3H)， 8.75-9.01(m，1H)，l3.64-13.95(m，1H).
实施例5
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，4-二 氟苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：4，6-二氯-2-甲基-嘧啶的合成
将2-甲基-嘧啶-4，6-二醇(20.0g)的POCl3(162mL)悬浮液回流搅拌 4小时后，冷却至室温。将混合物倒入冰水(3L)中。水层用CHCl3萃 取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得到4，6-二 氯-2-甲基-嘧啶(22.37g)。
CI MS m/e 163，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.71(s，3H)，7.25(s，1H).
步骤B：(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺的合成
向4，6-二氯-2-甲基-嘧啶(11.1g)的THF(110mL)溶液加入 iPr2NEt(14.2mL)和50％的Me2NH水溶液(8.5mL)。所得混合物室温搅 拌2小时。向混合物加入50％的Me2NH水溶液(3.5mL)，室温搅拌7 小时后，减压浓缩。向残留物加入饱和NaHCO3水溶液，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，减压 干燥得到(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(11.6g)。
ESI MS m/e 172，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.49(s，3H)，3.10(s，6H)，6.24 (s，1H).
步骤C：N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己 基)-3，4-二氟苯甲酰胺盐酸盐的合成
向实施例2步骤B所得的N-(顺-4-氨基-环己基)-3，4-二氟-苯甲 酰胺(407mg)的BuOH(1mL)溶液加入(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-二甲基- 胺(250mg)。混合物在微波合成器中，于200℃和230℃分别加热20 分钟。向混合物加入饱和NaHCO3水溶液，水层用CHCl3萃取(三次)。 合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，用中压液相色谱纯 化(NH-硅胶，20％-50％EtOAc的己烷溶液)，得到N-(顺-4-{[6-(二甲 基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-环己基)-3，4-二氟苯甲酰胺。向上述 物质的EtOAc(10mL)溶液加入4M氯化氢的EtOAc溶液(0.2mL)。所 得混合物室温搅拌1小时，减压浓缩。残留物的Et2O(12mL)悬浮液 室温搅拌2小时。过滤收集沉淀，用Et2O洗涤，在70℃减压干燥得 到N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，4-二氟 苯甲酰胺盐酸盐(325mg)。
ESI MS m/e 412，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.63-2.03(m，8H)，2.49 (s，3H)，2.91-3.43(m，6H)，3.67-3.79(m，1H)，4.03-4.22(m，1H)，5.15(s，1H)，6.89- 7.02(m，1H)，7.14-7.27(m，1H)，7.56-7.64(m，1H)，7.69-7.81(m，1H)，8.40-8.55(m，1 H).
实施例6
3-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4- 氟苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：顺-N-苄基-环己烷-1，4-二胺的合成
向(顺-4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(5.00g)的CHCl3(100mL) 溶液加入苯甲醛(2.48g)和乙酸(1.40g)。所得混合物室温搅拌1小时。 向混合物加入NaBH(OAc)3(7.42g)，所得混合物室温搅拌15小时。 用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的 有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，用中压液相色谱纯化(硅胶， 2％-9％的MeOH的CHCl3溶液)得到(顺-4-苄基氨基-环己基)-氨基甲 酸叔丁酯(76.9g)。向上述物质(76.9g)的EtOAc(77mL)溶液加入4M氯 化氢的EtOAc溶液(38.5mL)。所得混合物室温搅拌10小时后，减压 浓缩。将残留物溶解在2M的NaOH水溶液中(150mL)，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，减压 干燥得到顺-N-苄基-环己烷-1，4-二胺(4.12g)。
ESI MS m/e 205，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42-1.72(m，8H)，2.63-2.74(m， 1H)，2.80-2.91(m，1H)，3.77(s，2H)，7.20-7.39(m，5H).
步骤B：N-(顺-4-苄基氨基-环己基)-2，N′，N′-三甲基-嘧啶-4，6-二 胺的合成
向实施例5步骤B所得的(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺 (763mg)的BuOH(0.8mL)溶液加入顺-N-苄基-环己烷-1，4-二胺 (1.00g)。混合物在微波合成器中，于220℃加热25分钟。向混合物 加入饱和NaHCO3水溶液，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层 用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，用中压液相色谱纯化(NH-硅胶， 9％-60％的EtOAc的己烷溶液)得到N-(顺-4-苄基氨基-环己基)-2，N′，N′- 三甲基-嘧啶-4，6-二胺(952mg)。
ESI MS m/e 340，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.47-1.92(m，8H)，2.35(s，3H)， 2.63-2.74(m，1H)，3.04(s，6H)，3.56-3.69(m，1H)，3.79(s，2H)，4.67-4.80(m，1H)， 5.14(s，1H)，7.20-7.36(m，5H).
步骤C：N-(顺-4-氨基-环己基)-2，N′，N′-三甲基-嘧啶-4，6-二胺的 合成
向N-(顺-4-苄基氨基-环己基)-2，N′，N′-三甲基-嘧啶-4，6-二胺 (940mg)的MeOH(9.4mL)溶液加入20％的Pd(OH)2(188mg)。混合物 在氢气气氛下于50℃搅拌10小时。混合物通过Celite硅藻土滤垫过 滤，减压浓缩，用中压液相色谱纯化(NH-硅胶，2％-5％MeOH的CHCl3溶液)得到N-(顺-4-氨基-环己基)-2，N′，N′-三甲基-嘧啶-4，6-二胺 (566mg)。
ESI MS m/e 250，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.05-1.89(m，10H)，2.35(s，3 H)，2.75-2.90(m，1H)，3.05(s，6H)，3.54-3.70(m，1H)，4.68-4.82(m，1H)，5.14(s，1H).
步骤D：3-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}- 环己基)-4-氟苯甲酰胺盐酸盐的合成
向3-氯-4-氟-苯甲酸(192mg)和N-(顺-4-氨基-环己基)-2，N′，N′-三 甲基-嘧啶-4，6-二胺(250mg)的DMF(4mL)溶液加入Et3N(0.34mL)、 HOBt-H2O(230mg)和EDC-HCl(211mg)。所得混合物室温搅拌12小 时。向混合物加入水(20mL)，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机 层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，用中压液相色谱纯化(NH-硅胶， 25％-50％的EtOAc的己烷溶液)得到3-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2- 甲基嘧啶-4-基]氨基}-环己基)-4-氟苯甲酰胺。向上述物质的 EtOAc(10mL)溶液加入4M氯化氢的EtOAc溶液(0.2mL)。所得混合 物室温搅拌1小时后浓缩。将残留物悬浮在Et2O(20mL)中，悬浮液 室温搅拌2小时。过滤收集沉淀，用Et2O洗涤，在70℃减压干燥得 到3-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-环己基)-4- 氟苯甲酰胺盐酸盐(196mg)。
ESI MS m/e 406，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62-2.00(m，8H)，2.49(s， 3H)，2.99-3.40(m，6H)，3.67-3.79(m，1H)，4.02-4.20(m，1H)，5.15(s，1H)，6.59-6.70 (m，1H)，7.11-7.26(m，1H)，7.67-7.79(m，1H)，7.89-8.02(m，1H)，8.48-8.61(m，1H).
实施例7
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-氟苯 甲酰胺盐酸盐
向实施例6步骤C所得的N-(顺-4-氨基-环己基)-2，N′，N′-三甲基- 嘧啶-4，6-二胺(250mg)的CHCl3(3mL)溶液加入Et3N(0.29mL)和4-氟- 苯甲酰氯(174mg)。所得混合物室温搅拌12小时。用饱和NaHCO3水 溶液猝灭反应，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，用中压液相色谱纯化(NH-硅胶，25％-50％ 的EtOAc的己烷溶液)得到N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4- 基]氨基}-环己基)-4-氟苯甲酰胺。向上述物质的EtOAc(10mL)溶液加 入4M氯化氢的EtOAc溶液(0.2mL)。所得混合物室温搅拌1小时后， 减压浓缩。将残留物悬浮在Et2O(20mL)中，悬浮液室温搅拌2小时。 过滤收集沉淀，用Et2O洗涤，在70℃减压干燥得到N-(顺-4-{[6-(二 甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-氟苯甲酰胺盐酸盐 (255mg)。
ESI MS m/e 372，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66-2.03(m，8H)，2.49(s， 3H)，2.93-3.43(m，6H)，3.64-3.78(m，1H)，4.04-4.20(m，1H)，5.14(s，1H)，6.43-6.56 (m，1H)，7.05-7.15(m，2H)，7.75-7.91(m，2H)，8.47-8.63(m，1H).
实施例8
3，4-二氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己 基)-苯甲酰胺盐酸盐
利用实施例7步骤A的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 422，M(free)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.63-2.02(m，8H)，2.49(s，3 H)，2.96-3.38(m，6H)，3.67-3.80(m，1H)，4.02-4.21(m，1H)，5.14(s，1H)，6.69-6.80(m， 1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.93-8.00(m，1H)，8.48-8.59(m，1H)， 13.70-13.90(m，1H).
实施例9
4-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3- 氟苯甲酰胺盐酸盐
利用实施例6步骤D的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 406，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66-2.07(m，8H)，2.48(s， 3H)，2.94-3.40(m，6H)，3.66-3.79(m，1H)，4.00-4.21(m，1H)，5.14(s，1H)，6.88-7.00 (m，1H)，7.40-7.48(m，1H)，7.52-7.60(m，1H)，7.65-7.73(m，1H)，8.45-8.54(m，1H)， 13.66-13.86(m，1H).
实施例10
3-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-5- 氟苯甲酰胺盐酸盐
利用实施例6步骤D的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 406，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.61-2.07(m，8H)，2.49(s， 3H)，2.96-3.41(m，6H)，3.65-3.79(m，1H)，4.00-4.22(m，1H)，5.14(s，1H)，6.78-6.88 (m，1H)，7.16-7.23(m，1H)，7.42-7.50(m，1H)，7.60-7.64(m，1H)，8.36-8.62(m，1H)， 13.75-13.95(m，1H).
实施例11
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，4，5- 三氟苯甲酰胺盐酸盐
利用实施例6步骤D的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 408，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.64-2.04(m，8H)，2.48(s， 3H)，2.92-3.42(m，6H)，3.65-3.79(m，1H)，4.00-4.20(m，1H)，5.15(s，1H)，6.73-6.84 (m，1H)，7.48-7.58(m，2H)，8.47-8.60(m，1H)，13.70-13.86(m，1H).
实施例12
5-溴-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-烟 酰胺二盐酸盐
利用实施例6步骤D的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 433，M(free)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.67-2.18(m，8H)，2.49(s，3 H)，2.91-3.45(m，6H)，3.60-3.80(m，1H)，4.10-4.28(m，1H)，5.11-5.20(m，1H)，7.70- 7.87(m，1H)，8.33-8.49(m，1H)，8.60-8.67(m，1H)，8.90-9.02(m，1H)，9.17-9.30(m，1 H).
实施例13
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，5-二 氟苯甲酰胺盐酸盐
利用实施例7步骤A的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 390，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.63-2.03(m，8H)，2.48(s， 3H)，2.99-3.45(m，6H)，3.69-3.79(m，1H)，4.03-4.19(m，1H)，5.14(s，1H)，6.58-6.71 (m，1H)，6.86-6.98(m，1H)，7.28-7.44(m，2H)，8.50-8.64(m，1H)，13.75-13.93(m，1H).
实施例14
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-氟-3- (三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐
利用实施例7步骤A的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 440，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65-2.03(m，8H)，2.49(s， 3H)，2.97-3.40(m，6H)，3.67-3.81(m，1H)，4.02-4.23(m，1H)，5.15(s，1H)，6.63-6.79 (m，1H)，7.19-7.31(m，1H)，7.97-8.08(m，1H)，8.13-8.20(m，1H)，8.50-8.60(m，1H)， 13.74-13.88(m，1H).
实施例15
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3-氟-4- (三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐
利用实施例7步骤A的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 462，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.64-2.06(m，8H)，2.49 (s，3H)，2.97-3.39(m，6H)，3.67-3.81(m，1H)，4.02-4.23(m，1H)，5.15(s，1H)，6.76- 6.95(m，1H)，7.52-7.81(m，2H)，8.47-8.62(m，1H)，13.71-13.85(m，1H).
实施例16
3-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4- (三氟甲氧基)苯甲酰胺盐酸盐
利用实施例7步骤A的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 494，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60-2.06(m，8H)，2.49 (s，3H)2.95-3.40(m，6H)，3.70-3.78(m，1H)，4.02-4.24(m，1H)，5.15(s，1H)，6.59- 6.72(m，1H)，7.34-7.41(m，1H)，7.71-7.80(m，1H)，7.96-8.04(m，1H)，8.48-8.62(m，1 H)，13.75-13.90(m，1H).
实施例17
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3-(三氟 甲基)-苯甲酰胺盐酸盐
利用实施例7步骤A的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 444，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66-2.17(m，8H)，2.49 (s，3H)，2.97-3.38(m，6H)，3.65-3.80(m，1H)，4.06-4.23(m，1H)，5.15(s，1H)，6.59- 6.71(m，1H)，7.52-7.62(m，1H)，7.69-7.80(m，1H)，7.93-8.02(m，1H)，8.13(s，1H)， 8.51-8.68(m，1H)，13.81-13.96(m，1H).
实施例18
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3-(三氟 甲氧基)苯甲酰胺盐酸盐
利用实施例7步骤A的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 438，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.68-2.06(m，8H)，2.49 (s，3H)，2.94-3.44(m，6H)，3.67-3.81(m，1H)，4.03-4.23(m，1H)，5.14(s，1H)，6.51- 6.66(m，1H)，7.29-7.37(m，1H)，7.42-7.53(m，1H)，7.65-7.74(m，2H)，8.46-8.69(m，1 H)，13.79-13.95(m，1H).
实施例19
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-(三氟 甲基)苯甲酰胺盐酸盐
利用实施例7步骤A的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 422，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.64-2.06(m，8H)，2.49(s， 3H)，2.97-3.39(m，6H)，3.65-3.81(m，1H)，4.05-4.23(m，1H)，5.15(s，1H)，6.71-6.84 (m，1H)，7.69(d，J＝8.2Hz，2H)，7.95(d，J＝8.2Hz，2H)，8.48-8.62(m，1H).
实施例20
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-(三氟 甲氧基)苯甲酰胺盐酸盐
利用实施例7步骤A的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 460，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.63-2.02，(m，8H)，2.48 (s，3H)，2.89-3.42(m，6H)，3.66-3.78(m，1H)，4.03-4.25(m，1H)，5.14(s，1H)，6.72- 6.86(m，1H)，7.26(d，J＝7.6Hz，2H)，7.89(d，J＝8.9Hz，2H)，8.45-8.59(m，1H).
实施例21
3，5-二氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己 基)-苯甲酰胺盐酸盐
利用实施例7步骤A的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 444，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65-2.02(m，8H)，2.49 (s，3H)，2.93-3.42(m，6H)，3.68-3.79(m，1H)，4.02-4.19(m，1H)，5.14(s，1H)，6.47- 6.57(m，1H)，7.45-7.48(m，1H)，7.68(d，J＝1.8Hz，2H)，8.52-8.65(m，1H).
实施例22
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-氟苯 甲酰胺盐酸盐
利用实施例7步骤A的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 394，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65-2.06(m，8H)，2.48 (s，3H)，2.93-3.40(m，6H)，3.63-3.71(m，1H)，4.08-4.24(m，1H)，5.12(s，1H)，6.69- 6.85(m，1H)，7.06-7.30(m，2H)，7.39-7.53(m，1H)，7.95-8.05(m，1H)，8.51-8.61(m，1 H).
实施例23
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3-氟苯 甲酰胺盐酸盐
利用实施例7步骤A的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 394，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.64-2.05(m，8H)，2.49 (s，3H)，2.99-3.45(m，6H)，3.66-3.77(m，1H)，4.04-4.23(m，1H)，5.14(s，1H)，6.40- 6.53(m，1H)，7.13-7.22(m，1H)，7.34-7.45(m，1H)，7.52-7.58(m，2H)，8.52-8.62(m，1 H).
实施例24
3-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-苯 甲酰胺盐酸盐
利用实施例7步骤A的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 388，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.68-2.03(m，8H)，2.49(s， 3H)，2.97-3.37(m，6H)，3.66-3.77(m，1H)，4.02-4.21(m，1H)，5.14(s，1H)，6.48-6.57 (m，1H)，7.32-7.49(m，2H)，7.63-7.69(m，1H)，7.81-7.85(m，1H)，8.53-8.62(m，1H)， 13.86-13.97(m，1H).
实施例25
4-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-苯 甲酰胺盐酸盐
利用实施例7步骤A的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 388，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.67-2.07(m，8H)，2.49(s， 3H)，2.98-3.38(m，6H)，3.67-3.79(m，1H)，4.01-4.21(m，1H)，5.14(s，1H)，6.42-6.55 (m，1H)，7.37-7.43(m，2H)，7.73-7.80(m，2H)，8.52-8.63(m，1H)，13.82-13.98(m，1H).
实施例26
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3-氟-5- (三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐
利用实施例7步骤A的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 462，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.70-2.05(m，8H)，2.48 (s，3H)，2.93-3.45(m，6H)，3.67-3.79(m，1H)，4.04-4.23(m，1H)，5.15(s，1H)，6.71- 6.84(m，1H)，7.40-7.47(m，1H)，7.72-7.79(m，1H)，7.90(s，1H)，8.49-8.63(m，1H).
实施例27
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，5-二- (三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐
利用实施例7步骤A的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 512，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66-2.09(m，8H)，2.48 (s、3H)，2.91-3.44(m，6H)，3.67-3.83(m，1H)，4.04-4.27(m，1H)，5.15(s，1H)，6.92- 7.05(m，1H)，7.98(s，1H)，8.32(s，2H)，8.50-8.64(m，1H).
实施例28
N-[顺-4-({[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}甲基)环己基]- 3，4-二氟苯甲酰胺盐酸盐
利用实施例3步骤F的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 404，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50-2.08(m，9H)，2.46(s， 3H)，2.88(s，8H)，4.43-4.58(m，1H)，5.06(s，1H)，7.10-7.35(m，2H)，7.88-8.08(m，2 H)，8.58-8.78(m，1H)，13.44-13.62(m，1H).
实施例29
N-[(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)甲基]- 3，4-二氟苯甲酰胺盐酸盐
利用实施例4步骤C的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 404，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50-2.01(m，9H)，2.47(s， 3H)，2.89-3.56(m，8H)，3.66-3.86(m，1H)，5.12(s，1H)，6.82-6.98(m，1H)，7.11-7.32 (m，1H)，7.72-7.97(m，2H)，8.61-8.75(m，1H)，13.61-13.89(m，1H).
实施例30
3，4-二氟-N-(顺-4-{[2-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环己基)- 苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-甲基-胺的合成。
向实施例5步骤A所得的4，6-二氯-2-甲基-嘧啶(11.1g)的 THF(110mL)溶液加入iPr2NEt(14.2mL)和40％的MeNH2水溶液 (10.1mL)。所得混合物室温搅拌7小时后，减压浓缩。向残留物加入 饱和NaHCO3水溶液，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用 MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，减压干燥得到(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)- 甲基-胺(10.7g)。
ESI MS m/e 157，M+；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.48(s，3H)，2.93(d，J＝5.2Hz，3 H)，5.20-5.70(m，1H)，6.18(s，1H).
步骤B：3，4-二氟-N-(顺-4-{[2-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}- 环己基)-苯甲酰胺盐酸盐的合成。
利用实施例5步骤C的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 376，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.58-2.13(m，8H)，2.37(s， 3H)，2.82-3.19(m，3H)，3.56-3.86(m，1H)，3.98-4.27(m，1H)，5.03-5.30(m，1H)，6.07- 6.52(m，1H)，6.71-6.96(m，1H)，7.11-7.33(m，1H)，7.49-7.82(m，2H)，8.34-8.60(m，1 H).
实施例31
3-氯-4-氟-N-(顺-4-{[2-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环己 基)-苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：N-(顺-4-氨基-环己基)-3-氯-4-氟-苯甲酰胺的合成。
向3-氯-4-氟-苯甲酸(26.9g)和顺-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁 酯(30.0g)的DMF(300mL)溶液加入Et3N(46.8mL)、HOBt-H2O(32.2g) 和EDC-HCl(29.5g)。所得混合物室温搅拌20小时。向混合物加入水 (1.20L)，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥， 过滤，减压浓缩。将残留物的EtOAc(650mL)溶液冰浴冷却，加入4M 氯化氢的EtOAc溶液(325mL)。所得混合物室温搅拌16小时后，减 压浓缩。将残留物溶解在1M的NaOH水溶液中(300mL)，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，减压 干燥得到N-(顺-4-氨基-环己基)-3-氯-4-氟-苯甲酰胺(44.4g)。
ESI MS m/e 271，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37-1.92(m，8H)，2.94- 3.08(m，1H)，4.06-4.22(m，1H)，6.13-6.31(m，1H)，7.19(t，J＝8.5Hz，1H)，7.61-7.70 (m，1H)，7.79-7.87(m，1H).
步骤B：3-氯-4-氟-N-(顺-4-{[2-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-氨 基}环己基)-苯甲酰胺盐酸盐的合成。
向N-(顺-4-氨基-环己基)-3-氯-4-氟-苯甲酰胺(472mg)的 BuOH(1mL)溶液加入实施例30步骤A所得的(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)- 甲基-胺(250mg)。混合物在微波合成器中，于220℃加热20分钟。 向混合物加入饱和NaHCO3水溶液，水层用CHCl3萃取(三次)。合并 的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，用中压液相色谱纯化(NH- 硅胶，50％的EtOAc的己烷溶液)得到3-氯-4-氟-N-(顺-4-{[2-甲基-6-(甲 基氨基)嘧啶-4-基]-氨基}环己基)-苯甲酰胺。向上述物质的 EtOAc(10mL)溶液加入4M氯化氢的EtOAc溶液(0.2mL)。所得混合 物室温搅拌1小时后，减压浓缩。将残留物的Et2O(12mL)悬浮液室 温搅拌2小时。过滤收集沉淀，用Et2O洗涤，在70℃减压干燥得到 3-氯-4-氟-N-(顺-4-{[2-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-氨基}环己基)-苯 甲酰胺盐酸盐(64mg)。
ESI MS m/e 392，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.54-1.90(m，8H)， 2.29-2.43(m，3H)，2.74-2.94(m，3H)，3.80-3.96(m，2H)，5.44-5.64(m，1H)，7.53(t，J＝ 8.9Hz，1H)，7.86-7.94(m，2H)，8.07-8.13(m，2H)，8.31-8.47(m，1H).
实施例32
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-乙基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，4-二 氟苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺的合成。
向2，4，6-三氯-嘧啶(10.0g)的THF(50mL)溶液加入50％的Me2NH水溶液(4.92g)和iPr2NEt(8.46g)。所得混合物室温搅拌1.5小时后，减 压浓缩。将残留物倒入饱和NaHCO3水溶液中，水层用CHCl3萃取(三 次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，快速层析纯化 (NH-硅胶，3％的EtOAc的己烷溶液)得到(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-二甲 基-胺(6.03g)。
ESI MS m/e 192，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.77-3.46(m，6H)，6.34(s，1H).
步骤B：(6-氯-2-乙基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺的合成。
将ZnBr2(3.87g)的THF(60mL)溶液冷却至-60℃，加入1M的 EtMgBr的THF(17.2mL)溶液。混合物在-60℃搅拌1小时后，升温 至室温。向混合物加入四-(三苯基膦)-钯(903mg)和(2，6-二氯-嘧啶-4- 基)-二甲基-胺的THF(60mL)溶液，混合物回流搅拌5天。向混合物 加入饱和NH4Cl水溶液，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用 MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，用中压液相色谱纯化(硅胶，17％-33％ 的EtOAc的己烷溶液)得到(2-氯-6-乙基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(352mg) 和(6-氯-2-乙基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(622mg)。
(2-氯-6-乙基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺；
ESI MS m/e 208，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(t，J＝7.6Hz，3H)， 2.54-2.66(m，2H)，3.11(s，6H)，6.15(s，1H).
(6-氯-2-乙基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺；
ESI MS m/e 186，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(t，J＝7.6Hz，3H)，2.74(q， J＝7.7Hz，2H)，3.10(s，6H)，6.24(s，1H).
步骤C：N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-乙基嘧啶-4-基]氨基}环己 基)-3，4-二氟苯甲酰胺盐酸盐的合成。
利用实施例5步骤C的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 404，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(t，J＝7.5Hz，3H)， 1.64-2.03(m，8H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，2.97-3.42(m，6H)，3.65-3.80(m，1H)，4.02- 4.21(m，1H)，5.14(s，1H)，6.42-6.66(m，1H)，7.12-7.27(m，1H)，7.45-7.60(m，1H)， 7.65-7.81(m，1H)，8.60-8.73(m，1H)，13.61-13.77(m，1H).
实施例33
N-(顺-4-{[2，6-二(二甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，4-二氟苯 甲酰胺盐酸盐
步骤A：6-氯-N，N，N′，N′-四甲基-嘧啶-2，4-二胺的合成。
向实施例32步骤A所得的(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(1.60g) 的IPA(2mL)悬浮液加入50％的Me2NH水溶液(789mg)。混合物在密 封管中回流搅拌3.5小时。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，水 层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压 浓缩，用中压液相色谱纯化(硅胶，20％的EtOAc的己烷溶液)得到2- 氯-N，N，N′，N′-四甲基-嘧啶-4，6-二胺(203mg)和6-氯-N，N，N′，N′-四甲基- 嘧啶-2，4-二胺(1.43g)。
2-氯-N，N，N′，N′-四甲基-嘧啶-4，6-二胺；
ESI MS m/e 201，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.05(s，12H)，5.15(s，1 H).
6-氯-N，N，N′，N′-四甲基-嘧啶-2，4-二胺；
ESI MS m/e 201，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.04(s，6H)，3.13(s，6H)，5.76 (s，1H).
步骤B：N-(顺-4-{[2，6-二(二甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环己基)- 3，4-二氟苯甲酰胺盐酸盐的合成
利用实施例5步骤C的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 419，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.58-2.16(m，8H)，2.97- 3.45(m，12H)，3.62-3.74(m，1H)，4.03-4.21(m，1H)，4.81(s，1H)，6.76-6.90(m，1H)， 7.13-7.26(m，1H)，7.55-7.64(m，1H)，7.70-7.79(m，1H)，8.57-8.70(m、1H)，11.86- 11.94(m，1H).
实施例34
N-(顺-4-{[2-(乙基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，4-二氟苯甲酰 胺盐酸盐
步骤A：(4-氯-嘧啶-2-基)-乙基-胺的合成。
向2，4-二氯-嘧啶(5.00g)的THF(50mL)溶液加入70％的EtNH2水 溶液(5.40g)。所得混合物室温搅拌1小时后，减压浓缩。将残留物溶 解在CHCl3后，将溶液倒入饱和NaHCO3水溶液中。分成两层，水 层用CHCl3萃取(两次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压 浓缩，快速层析纯化(硅胶，17％-50％的EtOAc的己烷溶液)得到(2- 氯-嘧啶-4-基)-乙基-胺(3.69g)和(4-氯-嘧啶-2-基)-乙基-胺(1.28g)。
(2-氯-嘧啶-4-基)-乙基-胺；
ESI MS m/e 157，M+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.26(t，J＝7.3Hz，3H)，3.16-3.62 (m，2H)，4.80-5.95(m，1H)，6.23(d，J＝5.8Hz，1H)，8.02-8.22(m，1H).
(4-氯-嘧啶-2-基)-乙基-胺；
CI MS m/e 158，M+H+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，3.42- 3.49(m，2H)，5.30-5.62(m，1H)，6.54(d，J＝5.2Hz，1H)，8.02-8.22(m，1H).
步骤B：N-(顺-4-{[2-(乙基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，4-二 氟苯甲酰胺盐酸盐的合成
利用实施例5步骤C的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 376，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(t，J＝7.1Hz，3H)， 1.61(s，8H)，3.31-3.56(m，2H)，4.05-4.47(m，2H)，6.31-6.56(m，1H)，6.75-6.95(m，1 H)，7.07-7.34(m，2H)，7.48-7.87(m，3H)，8.01-8.24(m，1H)，12.39-12.52(m，1H).
实施例35
N-[顺-4-({2-[乙基(甲基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)环己基]-3，4-二氟苯 甲酰胺盐酸盐
步骤A：(4-氯-嘧啶-2-基)-乙基-甲基-胺的合成。
向2，4-二氯-嘧啶(5.00g)的THF(50mL)溶液加入乙基-甲基-胺 (2.08g)。所得混合物室温搅拌1小时后，减压浓缩。将残留物溶解在 CHCl3后，将溶液倒入饱和NaHCO3水溶液中。分层后水层用CHCl3萃取(两次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，快速 层析纯化(硅胶，17％-50％的EtOAc的己烷溶液)得到(2-氯-嘧啶-4-基)- 乙基-甲基-胺(4.49g)和(4-氯-嘧啶-2-基)-乙基-甲基-胺(0.91g)。
(2-氯-嘧啶-4-基)-乙基-甲基-胺；
CI MS m/e 172，M(free)+H+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.18(t，J＝3.0Hz，3H)， 3.06(brs，3H)，3.35-3.70(m，2H)，6.29(d，J＝4.8Hz，1H)，7.99(d，J＝6.1Hz，1H).
(4-氯-嘧啶-2-基)-乙基-甲基-胺；
CI MS m/e 172，M+H+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.17(t，J＝3.0Hz，3H)，3.10(s，3 H)，3.66(q，J＝7.0Hz，2H)，6.45(d，J＝5.0Hz，1H)，8.14(d，J＝5.0Hz，1H).
步骤B：N-[顺-4-({2-[乙基(甲基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)环己基]- 3，4-二氟苯甲酰胺盐酸盐的合成
利用实施例5步骤C的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 390，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.11-1.29(m，3H)，1.63- 2.20(m，8H)，3.23(brs，3H)，3.61-3.76(m，2H)，4.06-4.42(m，2H)，6.53-6.68(m，1H)， 6.88-7.24(m，2H)，7.39-7.52(m，1H)，7.59-7.86(m，2H)，8.39-8.54(m，1H)，12.26- 12.44(m，1H).
实施例36
3，4-二氟-N-[顺-4-({2-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)- 环己基]苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：2-[(4-氯-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙醇的合成。
向2，4-二氯-嘧啶(5.00g)的THF(50mL)溶液加入2-甲基氨基-乙醇 (2.65g)。所得混合物室温搅拌1小时后，减压浓缩。将残留物溶解在 CHCl3后，将溶液倒入饱和NaHCO3水溶液中。分层后水层用CHCl3萃取(两次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，快速 层析纯化(硅胶，17％-50％的EtOAc的己烷溶液)得到2-[(2-氯-嘧啶-4- 基)-甲基-氨基]-乙醇(3.50g)和2-[(4-氯-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙醇 (827mg)。
2-[(2-氯-嘧啶-4-基)-甲基-氨基]-乙醇；
ESI MS m/e 188，M(free)+H+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.91(brs，3H)，3.13(s，3 H)，3.64-3.92(m，4H)，6.46-6.49(m，1H)，7.99(d，J＝6.1Hz，1H).
2-[(4-氯-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-乙醇；
ESI MS m/e 210，M+Na+；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.23(s，3H)，3.76-3.92(m，4 H)，6.52(d，J＝5.2Hz，1H)，8.12(d，J＝4.6Hz，1H).
步骤B：3，4-二氟-N-[顺-4-({2-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]嘧啶-4- 基}氨基)-环己基]苯甲酰胺盐酸盐的合成
利用实施例5步骤C的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 406，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.59-1.96(m，8H)， 3.16(s，3H)3.57-3.71(m，2H)，3.80-4.07(m，3H)，4.20-4.30(m，1H)，6.20-6.34(m，1 H)，7.49-7.80(m，3H)，7.88-7.99(m，1H)，8-31-8.40(m，1H)，8.64-8.79(m，1H).
实施例37
3-氯-4-氟-N-{顺-4-[(2-甲基-6-哌啶-1-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}- 苯甲酰胺盐酸盐
向实施例5步骤A所得的4，6-二氯-2-甲基-嘧啶(3.00g)的 THF(30mL)溶液加入实施例31步骤A所得的N-(顺-4-氨基-环己基)- 3-氯-4-氟-苯甲酰胺(5.98g)和iPrNEt2(3.85mL)。混合物回流搅拌60小 时后，倒入饱和NaHCO3水溶液中。水层用CHCl3萃取(三次)。合并 的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，用中压液相色谱纯化(NH- 硅胶，20％的EtOAc的己烷溶液)得到3-氯-N-[顺-4-(6-氯-2-甲基-嘧 啶-4-基氨基)-环己基]-4-氟-苯甲酰胺(6.34g)。向上述固体(250mg)的 BuOH(1mL)溶液加入哌啶(80mg)和iPrNEt2(121mg)。将混合物在微波 合成器中于220℃和230℃分别加热10分钟和20分钟后，倒入饱和 NaHCO3水溶液中。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4 干燥，过滤，减压浓缩，用中压液相色谱纯化(NH-硅胶，20％的EtOAc的己烷溶液)得到3-氯-4-氟-N-{顺-4-[(2-甲基-6-哌啶-1-基嘧啶-4-基)氨 基]环己基}-苯甲酰胺。向上述物质的EtOAc(10mL)溶液加入4M氯 化氢的EtOAc溶液(0.2mL)。所得混合物室温搅拌1小时后，减压浓 缩。将残留物的Et2O(12mL)悬浮液室温搅拌2小时。过滤收集沉淀， 用Et2O洗涤，在70℃减压干燥得到3-氯-4-氟-N-{顺-4-[(2-甲基-6-哌 啶-1-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}-苯甲酰胺盐酸盐(6mg)。
ESI MS m/e 446，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28-2.10(m，14H)，2.46 (s，3H)，2.92-3.11(m，1H)，3.27-3.89(m，4H)，4.00-4.21(m，1H)，5.16-5.31(m，1H)， 6.69-6.88(m，1H)，7.13-7.27(m，1H)，7.60-8.03(m，2H)，8.40-8.55(m，1H).
实施例38
3-氯-4-氟-N-(顺-4-{[6-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环 己基)-苯甲酰胺二盐酸盐
利用实施例37步骤A的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 451，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.69-2.21(m，8H)，2.56- 2.87(m，3H)，4.04-4.58(m，2H)，6.41-6.70(m，1H)，7.10-7.25(m，1H)，7.42-7.51(m，1 H)，7.58-7.80(m，1H)，7.84-8.22(m，3H).
实施例39
3-氯-4-氟-N-{顺-4-[(2-甲基-6-吗啉-4-基嘧啶-4-基)氨基]环己基}- 苯甲酰胺盐酸盐
利用实施例37步骤A的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 470，M(free)+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65-2.02(m，8H)，2.49 (s，3H)，3.58-3.92(m，9H)，4.03-4.22(m，1H)，5.25(s，1H)，6.51-6.62(m，1H)，7.18(t， J＝8.5Hz，1H)，7.67-7.74(m，1H)，7.91-7.96(m，1H)，8.63-8.75(m，1H).
实施例40
3-氯-4-氟-N-{顺-4-[(2-甲基-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]环己 基}-苯甲酰胺盐酸盐
利用实施例37步骤A的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 432，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41-2.24(m，12H)，2.48 (s，3H)，3.09-3.56(m，3H)，3.60-3.78(m，2H)，3.99-4.18(m，1H)，5.02(s，1H)，6.52- 6.66(m，1H)，7.18(t，J＝8.6Hz，1H)，7.63-7.77(m，1H)，7.88-7.99(m，1H)，8.40-8.55 (m，1H).
实施例41
3-氯-4-氟-N-(顺-4-{[2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基]氨基}- 环己基)苯甲酰胺二盐酸盐
利用实施例37步骤A的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 461，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.63-1.88(m，8H)， 2.37-2.46(m，3H)，2.73-2.83(m，3H)，2.97-3.15(m，2H)，3.24-3.62(m，6H)，3.78-4.01 (m，2H)，5.99(s，1H)，7.52(t，J＝8.9Hz，1H)，7.81-7.97(m，1H)，8.04-8.16(m，2H)， 8.40-8.54(m，1H).
实施例42
N4-(顺-4-{[4-溴-2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}环己基)-N2，N2-二甲基 嘧啶-2，4-二胺二盐酸盐
步骤A：(4-氯-嘧啶-2-基)-二甲基-胺的合成。
向2，4-二氯-嘧啶(15.0g)的THF(150mL)溶液加入50％的Me2NH水溶液(22.7g)。所得混合物室温搅拌2小时后，倒入饱和NaHCO3水 溶液中。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥， 过滤，减压浓缩，快速层析纯化(NH-硅胶，20％的EtOAc的己烷溶 液)得到(2-氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(8.66g)和(4-氯-嘧啶-2-基)-二甲基- 胺(0.87g)。
(2-氯-嘧啶-4-基)-二甲基-胺；
CI MS m/e 158，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.12(s，6H)，6.32(d，J＝6.1Hz， 1H)，8.00(d，J＝6.1Hz，1H).
(4-氯-嘧啶-2-基)-二甲基-胺；
ESI MS m/e 157，M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.21(s，6H)，6.50(d，J＝5.1Hz，1H)， 8.18(d，J＝5.1Hz，1H).
步骤B：N4-(顺-4-{[4-溴-2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}环己基)-N2，N2- 二甲基嘧啶-2，4-二胺二盐酸盐的合成。
将实施例1步骤B所得的N-(顺-4-溴-2-三氟甲氧基-苄基)-环己 烷-1，4-二胺(466mg)、(4-氯-嘧啶-2-基)-二甲基-胺(200mg)和BuOH(1mL) 的混合物回流搅拌13小时。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中， 水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减 压浓缩，快速层析纯化(NH-硅胶，20％的EtOAc)得到N4-(顺-4-{[4- 溴-2-(三氟甲氧基)苄基]氨基}-环己基)-N2，N2-二甲基嘧啶-2，4-二胺。 向上述物质的EtOAc(2mL)溶液加入4M氯化氢的EtOAc溶液 (10mL)。所得混合物室温搅拌1小时后，减压浓缩。将残留物悬浮 在Et2O(20mL)中，悬浮液室温搅拌4小时。过滤收集沉淀，用Et2O洗涤，减压干燥得到N4-(顺-4-{[4-溴-2-(三氟甲氧基)苄基]-氨基}环己 基)-N2，N2-二甲基嘧啶-2，4-二胺二盐酸盐(294mg)。
ESI MS m/e 488，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42-1.67(m，2H)，2.03- 2.39(m，6H)，2.79-3.38(m，7H)，4.13-4.36(m，3H)，6.89-7.00(m，1H)，7.42-7.46(m，1 H)，7.50-7.57(m，1H)，7.90-8.01(m，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，8.90-9.00(m，1H)， 9.98-10.18(m，2H)，12.21-12.37(m，1H).
实施例43
N-(顺-4-{[2-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，4-二 氟苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-二甲基-胺的合成。
向2，4-二氯-6-甲基嘧啶(20.0g)的THF(200mL)溶液加入50％的 Me2NH水溶液(13.3g)，所得混合物室温搅拌24小时。向混合物加入 饱和NaHCO3水溶液，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用 MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，快速层析纯化(NH-硅胶，5％-16％的 EtOAc的己烷溶液)得到(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(14.4g)和 (4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-二甲基-胺(6.57g)。
(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺；
ESI MS m/e 194，M++Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.34(s，3H)，3.10(s，6H)， 6.16(s，1H).
(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-二甲基-胺；
CI MS m/e 172，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.29(s，3H)，3.16(s，6H)，6.34(s， 1H).
步骤B：N-(顺-4-{[2-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己 基)-3，4-二氟苯甲酰胺盐酸盐的合成。
向N-(顺-4-氨基-环己基甲基)-3，4-二氟-苯甲酰胺(652mg)的 BuOH(1mL)溶液加入(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)-二甲基-胺(400mg)。混 合物回流搅拌8天。向混合物加入饱和NaHCO3水溶液，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，用中 压液相色谱纯化(NH-硅胶，10％-20％的EtOAc的己烷溶液)得到N-(顺 -4-{[2-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，4-二氟苯甲酰 胺。向上述物质的EtOAc(5mL)溶液加入4M氯化氢的EtOAc溶液 (10mL)。所得混合物室温搅拌1小时后，减压浓缩。将残留物的 Et2O(20mL)悬浮液室温搅拌4小时。过滤收集沉淀，用Et2O洗涤， 在80℃减压干燥得到N-(顺-4-{[2-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨 基}环己基)-3，4-二氟苯甲酰胺盐酸盐(507mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62-2.21(m，8H)，2.39(s，3H)，3.15-3.45(m，6H)，4.09- 4.43(m，2H)，6.28-6.37(m，1H)，7.06-7.24(m，1H)，7.61-7.87(m，2H)，8.24-8.37(m，1 H)，11.55-11.67(m，1H).
实施例44
3-氯-N-(顺-4-{[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-氟苯甲 酰胺盐酸盐
利用实施例31步骤B的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 392，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.58-2.20(m，8H)，3.07(s， 6H)，4.03-4.48(m，2H)，6.52-6.73(m，1H)，6.95-6.95(m，2H)，7.36-7.51(m，1H)，7.72- 7.85(m，1H)，7.94-8.05(m，1H)，8.50-8.69(m，1H)，12.20-12.41(m，1H).
实施例45
3-氯-N-(顺-4-{[2-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4- 氟苯甲酰胺盐酸盐
利用实施例31步骤B的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 406，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.56-2.22(m，11H)，3.05- 3.45(m，6H)，4.07-4.42(m，2H)，6.25-6.40(m，1H)，7.03-7.26(m，2H)，7.73-8.07(m，2 H)，8.30-8.44(m，1H)，11.51-11.64(m，1H).
实施例46
3-氯-N-(顺-4-{[2-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4- 氟苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：4-氯-2-二甲基氨基-5-甲基嘧啶的合成。
向2，4-二氯-5-甲基嘧啶(20.0g)的THF(200mL)溶液加入50％的 Me2NH水溶液(13.3g)。所得混合物室温搅拌5天，减压浓缩。将残 留物倒入饱和NaHCO3水溶液中。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的 有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，快速层析纯化(NH-硅胶， 2％的EtOAc的己烷溶液)得到2-氯-4-二甲基氨基-5-甲基嘧啶(19.9g) 和4-氯-2-二甲基氨基-5-甲基嘧啶(1.53g)。
2-氯-4-二甲基氨基-5-甲基嘧啶；
ESI MS m/e 172，M+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.27(s，3H)，3.15(s，6H)，7.82 (s，1H).
4-氯-2-二甲基氨基-5-甲基嘧啶；
ESI MS m/e 194，M+Na+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.14(s，3H)，3.15(s，6H)，8.06 (s，1H).
步骤B：3-氯-N-(顺-4-{[2-(二甲基氨基)-5-甲基嘧啶-4-基]氨基}- 环己基)-4-氟苯甲酰胺盐酸盐的合成。
利用实施例31步骤B的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 406，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.56-2.02(m，8H)， 2.04(s，3H)，3.16(s，6H)，3.90-4.18(m，2H)，7.47-7.66(m，3H)，7.91-8.00(m，1H)， 8.13-8.21(m，1H)，8.28-8.36(m，1H)，12.39-12.48(m，1H).
实施例47
3-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]氨基}环己 基)-4-氟苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：2-三氟甲基-嘧啶-4，6-二醇的合成。
向60％NaH/油(11.7g)和甲苯(98mL)的悬浮液加入 BuOH(21.8g)。所得混合物室温搅拌16小时。向混合物加入丙二酰 胺(10.0g)和三氟-乙酸乙酯(13.9g)。混合物于100℃和室温分别搅拌3.5 小时和16小时。有机层用水萃取(两次)，水层通过活性炭过滤。向 水层加入浓HCl(pH1)，悬浮液于4℃搅拌2小时。过滤收集沉淀， 在80℃减压干燥得到2-三氟甲基-嘧啶-4，6-二醇(3.25g)。
ESI MS m/e 178，M-H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.00(s，1H)，12.48(brs，2H).
步骤B：(6-氯-2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺的合成。
向2-三氟甲基-嘧啶-4，6-二醇(3.25g)的POCl3(7.89mL)悬浮液加 入Et3N(5.00mL)。混合物在120℃搅拌3小时后，冷却至室温，并倒 入冰水中。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥， 过滤，减压浓缩得到4，6-二氯-2-三氟甲基-嘧啶。向上述物质(1.00g) 的THF(10mL)溶液加入iPr2NEt(0.98mL)和50％的Me2NH水溶液 (0.48mL)。所得混合物室温搅拌60小时。向溶液加入饱和NaHCO3水溶液，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥， 过滤，减压浓缩，用中压液相色谱纯化(硅胶，5％-25％的EtOAc的 己烷溶液)得到(6-氯-2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺(728mg)。
ESI MS m/e 225M+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.77-3.61(m，6H)，6.50(s，1H).
步骤C：3-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基] 氨基}环己基)-4-氟苯甲酰胺盐酸盐的合成。
利用实施例31步骤B的方法得到标题化合物。
ESI MS m/e 482，M(free)+H+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66-2.08(m，8H)，3.20(s， 6H)，3.68-3.83(m，1H)，4.04-4.21(m，1H)，5.30(s，1H)，6.34-6.46(m，1H)，7.18(t，J＝ 8.5Hz，1H)，7.63-7.73(m，2H)，7.87-7.93(m，1H).
实施例48
5-溴-呋喃-2-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己 基]-甲酰胺三氟乙酸盐
步骤A：[顺-4-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔 丁酯的合成。
向4，6-二氯-2-甲基-嘧啶(4.87g，0.030mol)的MeOH(50mL)溶液 加入DIEA(10.4mL，0.059mol)和顺-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯 (6.4g，0.030mol)。混合物回流搅拌过夜后，浓缩溶剂。将所得油状 物进行层析(0-70％的乙酸乙酯的己烷溶液)得到[顺-4-(6-氯-2-甲基-嘧 啶-4-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯的白色固体(9.7g，0.028mol， 95％)。
ESI MS(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.38(s，1H)，4.14(m，1H)，3.56(m，1H)， 2.40(s，3H)，1.78-1.63(m，8H)，1.47(s，9H).
步骤B：[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-氨 基甲酸叔丁酯的合成。
向[顺-4-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯 (0.5g，0.0015mol)的2-丙醇(2mL)溶液加入二甲基胺(2.20mL， 0.0044mol)和DIEA(511uL，0.0029mol)。混合物在微波合成器中，于 160℃加热2小时。重复所述反应17次以上(9g总原料)，将反应混 合物合并。蒸发溶剂，并将所得物质进行层析(2-4％2M NH3的 MeOH/CH2Cl2溶液)得到[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)- 环己基]-氨基甲酸叔丁酯的白色固体(7.5g，0.021mol，81％)。
ESI MS 350.4(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.35(s，1H)，3.72(m，1H)，3.54 (m，1H)，3.05(s，6H)，2.30(s，3H)，1.75-1.61(m，8H)，1.47(s，9H).
步骤C：N-(顺-4-氨基-环己基)-2，N’，N’-三甲基-嘧啶-4，6-二胺的 合成。
向[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-氨基甲酸 叔丁酯(7.5g，0.021mol)的CH2Cl2(50mL)溶液加入TFA(3.3mL， 0.043mol)。溶液搅拌室温4小时(或由TLC判断直至反应完成)。蒸 干过量溶剂，将所得油状物溶解在30mLCH2Cl2中。有机层用30mL 稀NaOH(水溶液)/NaHCO3(水溶液)萃取(在萃取过程中用pH试纸确 保水层保持碱性)。水层用CH2Cl2反萃取两次，将有机层合并，MgSO4干燥，浓缩得到N-(顺-4-氨基-环己基)-2，N’，N’-三甲基-嘧啶-4，6-二胺 的白色固体(5.3g，0.021mol，99％)。
ESI MS 250.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.37(s，1H)，3.78(m，1H)，3.06(s， 6H)，2.84(m，1H)，2.30(s，3H)，1.82-1.69(m，6H)，1.55-1.50(m，2H).
步骤D：5-溴-呋喃-2-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨 基)-环己基]-甲酰胺三氟乙酸盐的合成。
向N-(顺-4-氨基-环己基)-2，N’，N’-三甲基-嘧啶-4，6-二胺(30mg， 0.12mmol)的DMF(0.5mL)溶液加入5-溴-2-糠酸(23mg，0.12mmol)、吡 啶(14.6uL，0.18mmol)和HATU(54.9mg，0.14mmol)。反应混合物搅 拌过夜，然后向混合物加入0.5mLDMSO。然后将混合物用制备LCMS 进行纯化得到5-溴-呋喃-2-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨 基)-环己基]-甲酰胺三氟乙酸盐的白色固体(25mg，0.047mmol，39％)。
ESI MS 422.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.15(d，1H，J＝3.6Hz)，6.64(d， 1H，J＝3.6Hz)，5.60(s，1H)，4.01(m，1H)，3.87(m，1H)，3.16(s，6H)，2.49(s，3H)，1.89- 1.80(m，8H).
实施例49
5-溴-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-烟 酰胺三氟乙酸盐
使用实施例48步骤D的方法得到标题化合物的白色固体(35mg， 53％)。
ESI MS 433.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.95(d，1H，J＝1.6Hz)，8.84(d， 1H，J＝2.0Hz)，8.58(m，1H)，8.43(t，1H，J＝2.0Hz)，5.60(s，1H)，4.05(m，1H)，3.88(m， 1H)，3.22(s，6H)，2.49(s，3H)，.1.93-1.84(m，8H).
实施例50
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，5-二(三 氟甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
向N-(顺-4-氨基-环己基)-2，N’，N’-三甲基-嘧啶-4，6-二胺(30mg， 0.12mmol)的DMF(0.5mL)溶液加入吡啶(14.6uL，0.18mmol)和3，5-二 (三氟甲基)苯甲酰氯(21.8uL，0.12mmol)。反应混合物搅拌过夜，然 后向混合物加入0.5mLDMSO。然后将混合物用制备LCMS进行纯 化得到N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，5-二- 三氟甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐的白色固体(12mg，0.020mmol，17％)。
ESI MS 490.4(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(s，2H)，8.19(s，1H)，5.42(s， 1H)，4.06(m，1H)，3.86(m，1H)，3.09(s，6H)，2.34(s，3H)，1.93-1.79(m，9H).
实施例51
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，5-二氟- 苯甲酰胺三氟乙酸盐
使用实施例50步骤A的方法得到标题化合物的白色固体 (22mg，0.044mmol，36％)。
ESI MS 390.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.50-7.46(m，2H)，7.22-7.16(m， 1H)，5.60(s，1H)，4.02(m，1H)，3.87(m，1H)，3.22(s，6H)，2.49(s，3H)，1.90-1.81(m，8H).
实施例52
N-[顺-4-(3，5-二甲氧基-苄基氨基)-环己基]-2，N′，N′-三甲基-嘧啶- 4，6-二胺二(三氟乙酸盐)
向N-(顺-4-氨基-环己基)-2，N’，N’-三甲基-嘧啶-4，6-二胺(24.9mg， 0.1mmol)的MeOH(0.5mL)溶液加入3，5-二甲氧基苯甲醛(16.6mg， 0.1mmol)。混合物室温搅拌半小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (84.8mg，0.4mmol)。混合物室温搅拌过夜，然后向混合物加入 0.5mLDMSO。然后将混合物用制备LCMS进行纯化得到N-[顺-4-(3，5- 二甲氧基-苄基氨基)-环己基]-2，N′，N′-三甲基-嘧啶-4，6-二胺二(三氟乙 酸盐)的白色固体(27mg，0.043mmol，43％)。
ESI MS 400.5(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.72(d，2H，J＝2.0Hz)，6.59(t， 1H，J＝2.0Hz)，5.59(s，1H)，4.22(s，2H)，3.97(m，1H)，3.84(m，1H)，3.79(s，6H)，3.22 (s，6H)，2.48(s，3H)，2.11-2.02(m，4H)，1.95-1.81(m，4H).
实施例53
N-[顺-4-(3-溴-苄基氨基)-环己基]-2，N′，N′-三甲基-嘧啶-4，6-二胺 二(三氟乙酸盐)
使用实施例52步骤A的方法得到标题化合物的白色固体 (35mg，0.054mmol，54％)。
ESI MS 418.0(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78(s，1H)，7.68(d，1H，J＝8.0 Hz)，7.55(d，1H，7.6Hz)，7.43(t，1H，J＝8.0Hz)，5.60(s，1H)，4.29(s，2H)，3.21(s，6H)， 2.48(s，3H)，2.12-2.03(m，4H)，1.95-1.85(m，4H).
实施例54
1-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-(3-甲氧 基-苯基)-脲三氟乙酸盐
向N-(顺-4-氨基-环己基)-2，N’，N’-三甲基-嘧啶-4，6-二胺(24.9mg， 0.1mmol)的DMSO(0.5mL)溶液加入3-甲氧基苯基异氰酸酯(11.8uL， 0.09mmol)。混合物搅拌室温过夜，然后向混合物加入0.5mLDMSO。 然后将混合物用制备LCMS进行纯化得到1-[顺-4-(6-二甲基氨基-2- 甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-(3-甲氧基-苯基)-脲三氟乙酸盐的白色 固体(19mg，0.037mmol，41％)。
ESI MS 399.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.15(s，1H)，7.14(t，1H，J＝ 2.4Hz)，6.86(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝2.0Hz)，6.57(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝2.4Hz)，5.57 (s，1H)，3.84(m，1H)，3.79(s，3H)，3.78(m，1H)，3.21(s，6H)，2.47(s，3H)，1.90-1.75(m， 8H).
实施例55
1-(3，5-二氟-苯基)-3-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)- 环己基]-脲三氟乙酸盐
使用实施例54步骤A的方法得到标题化合物的白色固体 (22mg，0.043mmol，47％)。
ESI MS 405.4(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.07-7.04(m，2H)，6.54-6.50(m， 1H)，5.60(s，1H)，3.83(m，1H)，3.82(m，1H)，3.18(s，6H)，2.48(s，3H)，1.90-1.83(m，4H)， 1.79-1.75(m，4H).
实施例56
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，4-二 氟-苯甲酰胺三氟乙酸盐
步骤A：顺-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁 酯的合成。
向顺-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(3g，0.014mol)的 CH2Cl2(50mL)溶液加入DIEA(3.6mL，0.021mol)。混合物冰浴冷却后， 慢慢加入3，4-二氟苯甲酰氯(1.9mL，0.015mol)。将混合物升温至室温， 并搅拌1小时。然后浓缩溶剂，并将所得油状物进行层析(0-70％的 乙酸乙酯的己烷溶液)。随着溶剂的蒸发，沉淀析出，过滤沉淀，并 用冷的70％的乙醚的己烷溶液洗涤得到顺-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基氨 基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯的白色固体(4.4g，0.012mol，89％)。
ESI 355.4 M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78-7.72(m，1H)，7.68-7.64(m，1H)， 7.39-7.33(m，1H)，3.93(m，1H)，3.61(m，1H)，1.78-1.68(m，8H)，1.45(s，9H).
步骤B：顺-N-(4-氨基-环己基)-3，4-二氟-苯甲酰胺的合成。
向顺-[4-(3，4-二氟-苯甲酰基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯 (4.4g，0.012mol)的CH2Cl2(50mL)溶液加入TFA(1.9mL，0.025mol)。 溶液室温搅拌4小时(或由TLC判断直至反应完成)。蒸干过量溶剂 后，将所得油状物溶解在30mLCH2Cl2中。有机层用30mL稀NaOH(水 溶液)/NaHCO3(水溶液)萃取(在萃取过程中使用pH试纸确保水层保持 碱性)。水层用CH2Cl2反萃取两次，合并有机层，MgSO4干燥，浓缩 得到顺-N-(4-氨基-环己基)-3，4-二氟-苯甲酰胺的白色固体(2.9g， 0.011mol，90％)。
ESI 255.4 M+H+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.17(d，1H，J＝4.8Hz)，7.93-7.88(m， 1H)，7.80-7.70(m，4H)，7.58-7.51(m，1H)，3.86(m，1H)，3.12(m，1H)，1.91-1.87(m，2H)， 1.73-1.60(m，6H).
步骤C：顺-N-[4-(6-氯-2-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，4-二 氟-苯甲酰胺的合成。
向4，6-二氯-2-(甲硫基)-嘧啶(19.5mg，0.1mmol)的IPA(0.6mL)溶 液加入DIEA(35uL，0.2mmol)和顺-N-(4-氨基-环己基)-3，4-二氟-苯甲 酰胺(25.4mg，0.1mmol)。然后将混合物在微波中，于170℃加热30 分钟。冷却反应混合物，浓缩，将所得油状物用柱层析纯化(0-100％ 的乙酸乙酯的己烷溶液)得到顺-N-[4-(6-氯-2-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)- 环己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺的无色油状物(37mg，0.090mmol，90％)。
ESI MS 413.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.23(m，1H)，7.81-7.76(m，1H)， 7.72-7.68(m，1H)，7.43-7.36(m，1H)，6.27(s，1H)，4.17(m，1H)，4.00(m，1H)，2.51(s， 3H)，1.94-1.79(m，8H).
步骤D：N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-环己 基]-3，4-二氟-苯甲酰胺三氟乙酸盐的合成。
向顺-N-[4-(6-氯-2-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，4-二氟-苯甲 酰胺(73mg，0.18mmol)的IPA(0.8mL)溶液加入DIEA(62uL，0.35mmol) 和二甲基胺(265uL，0.53mmol)。然后将混合物在微波中，于170℃ 加热1小时。冷却反应混合物，浓缩，将所得油状物再次溶解在1mL DMSO中，并用制备LCMS纯化得到N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲硫 基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺三氟乙酸盐(18.4mg， 0.034mmol，19％)。
ESI MS 422.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(m，1H)，7.82-7.76(m，1H)， 7.73-7.69(m，1H)，7.43-7.36(m，1H)，4.88(s，1H)，4.02(m，1H)，3.89(m，1H)，3.11(s， 6H)，2.66(s，3H)，1.92-1.79(m，8H).
实施例57
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，4-二氟-苯甲酰 胺三氟乙酸盐
向4，6-二氯嘧啶(14.9mg，0.1mmol)的IPA(1mL)溶液加入 DIEA(35uL，0.2mmol)和实施例56步骤B的顺-N-(4-氨基-环己基)-3，4- 二氟-苯甲酰胺(254mg，0.1mmol)。然后将混合物在微波中，于170℃ 加热15分钟。冷却反应混合物，然后加入DIEA(35uL，0.2mmol)和 二甲基胺(150uL，0.3mmol)。然后将混合物在微波中，于170℃加热 1小时。冷却反应混合物，浓缩，将所得油状物再次溶解在1mLDMSO 中，并用制备LCMS纯化得到N-[顺-4-(6-二甲基氨基-嘧啶-4-基氨基)- 环己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺三氟乙酸盐(11.7mg，0.024mmol，24％)。
ESI MS 376.3(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.27(m，1H)，8.18(s，1H)，7.82- 7.76(m，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.43-7.36(m，1H)，5.71(s，1H)，4.02(m，1H)，3.88(m， 1H)，3.23(s，6H)，1.90-1.84(m，8H).
实施例58
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，4-二氟- 苯甲酰胺三氟乙酸盐
向2-甲基-4，6-二氯嘧啶(32.6mg，0.2mmol)的IPA(1mL)溶液加入 DIEA(70uL，0.4mmol)和实施例56步骤B的顺-N-(4-氨基-环己基)-3，4- 二氟-苯甲酰胺(50.8mg，0.2mmol)。然后将混合物在微波中于170℃ 加热15分钟。冷却反应混合物，然后加入DIEA(70uL，0.4mmol)和 二甲基胺(300uL，0.3mmol)。然后将混合物在微波中于170℃加热1 小时。冷却反应混合物，浓缩，将所得油状物再次溶解在1mLDMSO 中，并用制备LCMS纯化得到N-[顺-4-(6-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4- 基氨基)-环己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺三氟乙酸盐(32.2mg，0.064mmol， 64％)。
ESI MS 390.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(s，1H)，8.17(m，1H)，7.81- 7.78(m，1H)，7.72-7.71(m，1H)，7.42-7.40(m，1H)，4.10(m，1H)，4.09(m，1H)，3.16(s， 6H)，2.16(s，3H)，2.02-1.82(m，8H).
实施例59
3，4-二氯-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]- 苯甲酰胺三氟乙酸盐
步骤A：顺-[4-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔 丁酯的合成。
向2，4-二氯-6-甲基嘧啶(3.7g，0.023mol)的甲醇(30mL)溶液加入 DIEA(5.89mL，0.034mmol)和顺-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯 (5.3g，0.025mol)。混合物回流过夜，冷却，浓缩。将所得油状物进 行层析(0-100％的乙酸乙酯/己烷)得到顺-[4-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基氨 基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯的白色固体(5.1g，0.015mol，66％)。
ESI MS 341.4(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.31(s，1H)，4.12(m，1H)，3.56 (m，1H)，2.26(s，3H)，1.78-1.67(m，8H)，1.48(s，9H).
步骤B：顺-[4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-氨 基甲酸叔丁酯的合成。
向顺-[4-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯 (0.5g，0.0015mol)的2-丙醇(2mL)溶液加入二甲基胺(1.47mL， 0.0029mol)和DIEA(511uL，0.0029mol)。将混合物在微波合成器中于 170℃加热1小时。重复所述反应9次以上(5g总原料)，合并反应混 合物。蒸发溶剂，并将所得物质进行层析(2-4％的2M的NH3的 MeOH/CH2Cl2溶液)得到顺-[4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)- 环己基]-氨基甲酸叔丁酯的白色固体(2.2g，0.0063mol，43％)。
ESI MS 350.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.68(s，1H)，3.95(m，1H)，3.54 (m，1H)，3.11(s，6H)，2.16(s，3H)，1.77-1.64(m，8H)，1.47(s，9H).
步骤C：顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-1-氨基-环己 烷的合成。
向顺-[4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-氨基甲酸 叔丁酯(2.2g，0.0063mol)的CH2Cl2(15mL)溶液加入TFA(0.97mL， 0.013mol)。溶液室温搅拌4小时(或由TLC判断直至反应完成)。蒸出 过量溶剂后，将所得油状物溶解在30mLCH2Cl2中。有机层用30mL稀 NaOH(水溶液)/NaHCO3(水溶液)萃取(在萃取过程中使用pH试纸确保 水层保持碱性)。水层用CH2Cl2反萃取两次，合并有机层，MgSO4干 燥，浓缩得到顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-1-氨基-环己 烷的白色固体(1.3g，0.0052mol，83％)。
ESI MS 250.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ5.70(s，1H)，4.00(m，1H)，3.11(s， 6H)，2.84(m，1H)，2.16(s，3H)，1.86-1.80(m，2H)，1.76-1.66(m，4H)，1.57-1.49(m，2H).
步骤D：3，4-二氯-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)- 环己基]-苯甲酰胺三氟乙酸盐的合成。
向顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-1-氨基-环己烷 (20mg，0.080mmol)的DMF(0.5mL)溶液加入吡啶(9.7uL，0.12mmol) 和3，4-二氯苯甲酰氯(11.1uL，0.076mmol)。反应混合物搅拌过夜，然 后向混合物加入0.5mLDMSO。然后将混合物用制备LCMS进行纯 化得到3，4-二氯-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己 基]-苯甲酰胺三氟乙酸盐(10mg，0.019mmol，24％)。
ESI MS 422.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.00(d，1H，J＝2.0Hz)，7.76(dd， J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz)，7.65(d，1H，J＝8.4Hz)，6.01(s，1H)，4.23(m，1H)，4.00(m，1H)， 3.26(s，6H)，2.34(s，3H)，1.98-1.81(m，8H).
实施例60
4-氰基-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]- 苯甲酰胺三氟乙酸盐
使用实施例59步骤D的方法得到标题化合物(11mg， 0.022mmol，29％)。
ESI MS 379.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.97(d，2H，J＝8.0Hz)，7.86(d， 2H，J＝8.4Hz)，6.01(s，1H)，4.23(m，1H)，4.03(m，1H)，3.26(s，6H)，2.34(s，3H)，1.99- 1.82(m，8H).
实施例61
N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，4-二乙 氧基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
向顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-1-氨基-环己烷 (20mg，0.080mmol)的DMF(0.5mL)溶液加入3，4-二乙氧基-苯甲酸 (16.0mg，0.076mmol)、吡啶(9.7uL，0.12mmol)和HATU(36.6mg， 0.096mmol)。反应混合物搅拌过夜，然后向混合物加入0.5mLDMSO。 然后将混合物用制备LCMS进行纯化得到N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6- 甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，4-二乙氧基-苯甲酰胺三氟乙酸盐 (11mg，0.020mmol，26％)。
ESI MS 442.4(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47-7.44(m，2H)，7.02-7.00(m， 1H)，6.01(s，1H)，4.23(m，1H)，4.15(q，4H，J＝7.0Hz)，4.00(m，1H)，3.26(s，3H)，2.34 (s，3H)，1.99-1.81(m，8H)，1.45(t，6H，J＝7.2Hz).
实施例62
3-氯-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-5-氟 -苯甲酰胺三氟乙酸盐
使用实施例61步骤A的方法得到标题化合物(12mg， 0.023mmol，30％)。
ESI MS 406.4(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.71(s，1H)，7.57-7.53(m，1H)， 7.45-7.42(m，1H)，6.00(s，1H)，4.23(m，1H)，4.00(m，1H)，3.26(s，6H)，2.34(s，3H)， 1.99-1.82(m，8H).
实施例63
N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，5-二甲 氧基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
步骤A：顺-[4-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔 丁酯的合成。
向2，4-二氯-5-甲基嘧啶(1.0g，6.13mmol)的2-丙醇(2mL)溶液加 入DIEA(1.6mL，9.20mmol)和顺-(4-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯 (1.45g，6.75mmol)。将混合物在微波合成器中于150℃加热15分钟。 蒸发溶剂，将所得物质进行层析(0-70％的乙酸乙酯的己烷溶液)得到 顺-[4-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯的白色固 体(1.7g，4.86mmol，79％)。
ESI MS 341.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.76(s，1H)，4.12(m，1H)，3.67 (m，1H)，2.05(s，3H)，1.82-1.70(m，8H)，1.48(s，9H).
步骤B：顺-[4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-氨 基甲酸叔丁酯的合成。
向顺-[4-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯 (0.5g，0.0015mol)的2-丙醇(2mL)溶液加入二甲基胺(1.47mL， 0.0029mol)和DIEA(511uL，0.0029mol)。将混合物在微波合成器中于 170℃加热1小时。重复所述反应2次以上(1.5g总原料)，合并反应 混合物。蒸发溶剂，将所得物质进行层析(2-4％的2M的NH3的 MeOH/CH2Cl2溶液)得到顺-[4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)- 环己基]-氨基甲酸叔丁酯的白色固体(1.3g，0.0037mol，85％)。
ESI MS 350.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53(s，1H)，4.13(m，1H)，3.63 (m，1H)，3.09(s，6H)，1.94(s，3H)，1.83-1.70(m，8H)，1.48(s，9H).
步骤C：顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-1-氨基-环己 烷的合成。
向顺-[4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-氨基甲酸 叔丁酯(1.3g，0.0037mol)的CH2Cl2(10mL)溶液加入TFA(0.57mL， 0.0074mol)。溶液搅拌室温4小时(或由TLC判断直至反应完成)。蒸 出过量溶剂，并将所得油状物溶解在30mLCH2Cl2中。有机层用30mL 稀NaOH(水溶液)/NaHCO3(水溶液)萃取(在萃取过程中使用pH试纸 确保水层保持碱性)。水层用CH2Cl2反萃取两次，合并有机层，MgSO4干燥，浓缩得到顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-1-氨基-环 己烷的白色固体(0.88g，0.0035mol，95％)。
ESI MS 250.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53(s，1H)，4.17(m，1H)，3.09(s， 6H)，2.94(m，1H)，1.96(s，3H)，1.86-1.71(m，6H)，1.62-1.59(m，2H).
步骤D：N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]- 3，5-二甲氧基-苯甲酰胺三氟乙酸盐的合成。
向顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-1-氨基-环己烷 (20mg，0.080mmol)的DMF(0.5mL)溶液加入吡啶(9.7uL，0.12mmol) 和3，5-二甲氧基苯甲酰氯(15.3mg，0.076mmol)。反应混合物搅拌过 夜，然后向混合物加入0.5mLDMSO。接着将混合物用制备LCMS 进行纯化得到N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]- 3，5-二甲氧基-苯甲酰胺三氟乙酸盐(14mg，0.027mmol，35％)。
ESI MS 414.4(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.00(s，1H)，7.48(s，1H)，7.19(d， 1H，J＝2.4Hz)，6.69(t，1H，J＝2.4Hz)，4.31(m，1H)，4.10(m，1H)，3.85(s，6H)，3.23(s， 6H)，2.32(s，3H)，2.10-1.82(m，8H).
实施例64
3，4-二氯-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]- 苯甲酰胺三氟乙酸盐
使用实施例63步骤D的方法得到标题化合物(15mg， 0.028mmol，37％)。
ESI MS 422.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.24(m，1H)，8.02(d，1H，J＝2.0 Hz)，7.78(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48(s，1H)，4.31(m， 1H)，4.10(m，1H)，3.23(s，6H)，2.10(s，3H)，2.00-1.82(m，8H).
实施例65
N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，4-二乙 氧基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
向顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-1-氨基-环己烷 (20mg，0.080mmol)的DMF(0.5mL)溶液加入3，4-二乙氧基-苯甲酸 (16.0mg，0.076mmol)、吡啶(9.7uL，0.12mmol)和HATU(36.6mg， 0.096mmol)。反应混合物搅拌过夜，然后向混合物加入0.5mLDMSO。 接着将混合物用制备LCMS进行纯化得到N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5- 甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，4-二乙氧基-苯甲酰胺三氟乙酸盐 (12mg，0.022mmol，28％)。
ESI MS 442.4(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.49-7.46(m，3H)，7.02(d，1H，J ＝8.0Hz)，4.31(m，1H)，4.16(q，4H，J＝7.0Hz)，4.10(m，1H)，3.23(s，6H)，2.10(s，3H)， 2.01-1.81(m，8H)，1.46(t，6H，J＝7.0Hz).
实施例66
3-氯-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-5-氟 -苯甲酰胺三氟乙酸盐
使用实施例65步骤A的方法得到标题化合物(12mg， 0.023mmol，30％)。
ESI MS 406.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.73(s，1H)，7.59-7.56(m，1H)， 7.48(s，1H)，7.46-7.43(m，1H)，4.31(m，1H)，4.10(m，1H)，3.23(s，6H)，2.10(s，3H)， 2.03-1.81(m，8H).
实施例67
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-3，5- 二(三氟甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
步骤A：顺-(4-氨基-环己基甲基)-氨基甲酸苄酯的合成。
向顺-(4-氨基甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(25g，0.11mol)的 CH2Cl2(300mL)溶液加入DIEA(22.9mL，0.13mol)。将混合物冰浴冷 却，并慢慢加入氯甲酸苄酯(17.3mL，0.12mol)。将混合物从冰浴移 开，并搅拌过夜。真空去除溶剂，将所得油状物溶解在MeOH(250mL) 中。搅拌下向混合物慢慢加入浓HCl(75mL)。反应物继续搅拌4小 时，然后真空去除溶剂得到沉淀。加入大量水(2L)溶解所得HCl盐沉 淀，然后慢慢滴加浓NaOH溶液使之呈碱性。水层用乙酸乙酯(1L)萃 取3次。合并有机层，MgSO4干燥，浓缩得到顺-(4-氨基-环己基甲基)- 氨基甲酸苄酯的油状物(24.5g，0.093mol，85％)。
ESI MS m/e 263.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.36-7.25(m，5H)，4.99(s， 2H)，2.90(t，J＝6.4Hz，2H)，2.81(m，1H)，143-1.34(m，8H).
步骤B：顺-[4-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-氨基甲 酸苄酯的合成。
向4，6-二氯-2-甲基-嘧啶(1.0g，6.1mmol)的2-丙醇(2mL)溶液加 入DIEA(1.6mL，9.2mmol)和顺-(4-氨基-环己基甲基)-氨基甲酸苄酯 (1.8g，6.7mmol)。将混合物在微波合成器中于160℃加热20分钟。 重复所述反应2次以上(3g总原料)，合并反应混合物。蒸发溶剂，将 所得物质进行层析(0-100％的乙酸乙酯/己烷)得到顺-[4-(6-氯-2-甲基- 嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸苄酯的白色固体(6.5g， 0.017mol，91％)。
ESI MS m/e 389.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.26(m，5H)，6.17(s， 1H)，5.09(s，2H)，4.89(m，1H)，3.10(t，J＝6.0Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.80-1.67(m，2H)， 1.66-1.60(m，4H)，1.30-1.22(m，2H).
步骤C：顺-[4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲 基]-氨基甲酸苄酯的合成。
向顺-[4-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸苄酯 (0.5g，1.3mmol)的2-丙醇(2mL)溶液加入DIEA(224uL，1.3mmol)和 二甲基胺(1.3mL，2.6mmol)。将混合物在微波合成器中于170℃加热 30分钟。重复所述反应7次以上(8g总原料)，合并反应混合物。蒸 发溶剂，将所得物质进行层析(0-100％的乙酸乙酯/己烷，去除原料， 接着用＜5％的MeOH/CH2Cl2)得到顺-[4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4- 基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸苄酯的白色固体(3.8g，9.6mmol， 94％)。
ESI MS m/e 398.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.6-7.26(m，5H)，5.10(s，1H)， 5.09(s，2H)，5.06(m，1H)，3.69(m，1H)，3.09(m，8H)，2.40(s，3H)，1.87-1.83(m，2H)， 1.65-1.56(m，4H)，1.42-1.36(m，2H).
步骤D：顺-N-(4-氨基甲基-环己基)-2，N′，N′-三甲基-嘧啶-4，6-二 胺的合成。
向顺-[4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-氨基 甲酸苄酯(3.8g，9.6mmol)的EtOH(100mL)溶液加入10％的 Pd/C(380mg)。反应混合物在氢气气氛下室温搅拌15小时。去除氢气 气氛，通过Celite硅藻土填料用乙酸乙酯洗涤混合物。浓缩溶剂，将 所得物质进行层析(2-4％的2M的NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)得到顺- N-(4-氨基甲基-环己基)-2，N′，N′-三甲基-嘧啶-4，6-二胺的白色固体 (1.7g，6.5mmol，64％)。
ESI MS m/e 264.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO)δ6.29(m，1H)，5.33(s，1H)， 3.87(m，1H)，2.91(s，6H)，2.42(s，2H)，2.15(s，3H)，1.55-1.29(m，8H).
步骤E：N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲 基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐的合成
向顺-N-(4-氨基甲基-环己基)-2，N′，N′-三甲基-嘧啶-4，6-二胺 (26mg，0.10mmol)的DMF(0.5mL)溶液加入吡啶(12.1uL，0.15mmol) 和3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(18.1uL，0.10mmol)。反应混合物搅拌 过夜，然后向混合物加入0.5mLDMSO。接着将混合物用制备LCMS 进行纯化得到N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基 甲基]-3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺三氟乙酸盐的白色固体(11.9mg， 0.019mmol，19％)。
ESI MS m/e 504.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.03(m，1H)，8.47(s，2H)， 8.20(s，1H)，5.58(s，1H)，3.88(s，1H)，3.43(t，J＝6.4Hz，2H)，3.20(s，6H)，2.48(s，3H)， 1.90-1.75(m，6H)，1.54-1.46(m，2H).
实施例68
N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-4-三 氟甲氧基-苯甲酰胺三氟乙酸盐
使用实施例67步骤E的方法得到标题化合物的白色固体 (18.7mg，0.033mmol，33％)。
ESI MS m/e 452.2(M+H)+，1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.65(m，1H)，7.96(d，J＝9.4 Hz，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz)，5.58(s，1H)，3.87(s，1H)，3.39(t，J＝6.4Hz)，3.19(s，6H)， 2.48(s，3H)，1.88-1.75(m，6H)，1.53-1.44(m，2H).
实施例69-72
使用合适的羧酸和步骤D的胺中间体以实施例48所述的类似方 法制备化合物69-72。
实施例73-107
使用合适的酰氯和步骤A的胺中间体以实施例50所述的类似方 法制备化合物73-107。
实施例108-110
使用合适的醛和步骤A的胺中间体以实施例52所述的类似方法 制备化合物108-110。
实施例111-113
使用合适的异氰酸酯和步骤A的胺中间体以实施例54所述的类 似方法制备化合物111-113。
实施例114-117
使用合适的羧酸和步骤D的胺中间体以实施例48所述的类似方 法制备化合物114-117。
实施例118-125
使用合适的酰氯和步骤D的胺中间体以实施例63所述的类似方 法制备化合物118-125。
实施例126-133
使用合适的羧酸和步骤A的胺中间体以实施例65所述的类似方 法制备化合物126-133。
实施例134-140
使用合适的酰氯和步骤D的胺中间体以实施例59所述的类似方 法制备化合物134-140。
实施例141-148
使用合适的羧酸和步骤A的胺中间体以实施例61所述的类似方 法制备化合物141-148。
实施例149-167
使用合适的酰氯和步骤E的胺中间体以实施例67所述的类似方 法制备化合物149-167。
  实施例                              化合物名称       MS   69   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，4-二乙氧基   -苯甲酰胺   442.4(M+H)   70   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-乙氧基-苯   甲酰胺   398.2(M+H)   71   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，5-二乙氧基   -苯甲酰胺   442.2(M+H)   72   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-异丙氧基-   苯甲酰胺   412.4(M+H)   73   3-溴-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-4-氟-苯   甲酰胺   450.2(M+H)   74   4-二氟甲氧基-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己   基]-苯甲酰胺   420.2(M+H)   75   4-氯-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-甲基-   苯甲酰胺   402(M+H)   76   3-氯-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-5-氟-苯   甲酰胺   406.2(M+H)   77   3-二氟甲氧基-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己   基]-苯甲酰胺   420.2(M+H)   78   3-氯-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-4-甲基-   苯甲酰胺   402.2(M+H)   79   4-溴-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-苯甲酰   胺   432.2(M+H)   80   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，5-二甲氧基   -苯甲酰胺   414.6(M+H)   81   3，4-二氯-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-苯   甲酰胺   422.2(M+H)   82   4-氰基-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-苯甲   酰胺   379.2(M+H)   83   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-4-甲氧基-苯   甲酰胺   384.2(M+H)   84   3-氰基-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-苯甲   酰胺   379.2(M+H)   85   3，5-二氯-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-苯   甲酰胺   422.2(M+H)   86   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-甲氧基-苯   甲酰胺   384.2(M+H)   87   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-4-氟-3-甲基-   苯甲酰胺   386.2(M+H)   88   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-氟-5-三氟   甲基-苯甲酰胺   440.4(M+H)   89   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-4-氟-苯甲酰   胺   372.2(M+H)   实施例                               化合物名称       MS   90   4-溴-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-甲基-   苯甲酰胺   446.2(M+H)   91   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-氟-4-甲基-   苯甲酰胺   386.2(M+H)   92   4-氯-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-苯甲酰   胺   388.4(M+H)   93   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-氟-苯甲酰   胺   372.2(M+H)   94   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-三氟甲氧   基-苯甲酰胺   438.4(M+H)   95   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-乙基-苯甲   酰胺   382.4(M+H)   96   3-溴-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-苯甲酰   胺   432.3(M+H)   97   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-三氟甲基-   苯甲酰胺   422.1(M+H)   98   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶4-基氨基)-环己基]-3-氟-4-三氟   甲基-苯甲酰胺   440.6(M+H)   99   3-氯-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-苯甲酰   胺   388.5(M+H)   100   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-4-氟-3-三氟   甲基-苯甲酰胺   440.6(M+H)   101   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，4-二氟-苯   甲酰胺   390.2(M+H)   102   3-氯-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-4-氟-苯   甲酰胺   406.3(M+H)   103   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-4-三氟甲氧   基-苯甲酰胺   438.1(M+H)   104   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-4-甲基-苯甲   酰胺   368.3(M+H)   105   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-甲基-苯甲   酰胺   368.2(M+H)   106   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-4-三氟甲基-   苯甲酰胺   422.3(M+H)   107   2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-   嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲酰胺   434.1(M+H)   108   N-{顺-4-[(1H-吲哚-2-基甲基)-氨基]-环己基}-2，N′N′-三甲基-嘧啶-   4，6-二胺   379.4(M+H)   109   2，N，N-三甲基-N′-[顺-4-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-环己基]-嘧啶-4，6-   二胺   424.2(M+H)   110   N-[顺-4-(3，4-二氟-苄基氨基)-环己基]-2，N′，N′-三甲基-嘧啶-4，6-二胺   376.6(M+H)   实施例                                化合物名称        MS   111   1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨   基)-环己基]-脲   429.4(M+H)   112   1-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-(2-乙氧基-   苯基)-脲   413.5(M+H)   113   1-(4-苄基氧基-苯基)-3-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-   环己基]-脲   475.5(M+H)   114   3，5-二溴-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-苯   甲酰胺   510.2(M+H)   115   3-溴-4-氯-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-苯   甲酰胺   466.2(M+H)   116   4-氯-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-三氟   甲基-苯甲酰胺   456.2(M+H)   117   2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基   氨基)-环己基]-2-羟基-乙酰胺   520.2(M+H)   118   N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-甲氧基-苯   甲酰胺   384.2(M+H)   119   N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-三氟甲基-   苯甲酰胺   422.2(M+H)   120   N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，5-二(三氟   甲基)苯甲酰胺   490.4(M+H)   121   2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-   嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲酰胺   434.2(M+H)   122   4-氰基-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-苯甲   酰胺   379.4(M+H)   123   4-氯-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-苯甲酰   胺   388.2(M+H)   124   N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-乙基-苯甲   酰胺   382.4(M+H)   125   N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，4-二氟-苯   甲酰胺   390.4(M+H)   126   5-溴-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-烟酰胺   433.2(M+H)   127   5-溴-呋喃-2-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-   甲酰胺   422.2(M+H)   128   3，5-二溴-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-苯   甲酰胺   510.2(M+H)   129   N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-乙氧基-苯   甲酰胺   398.2(M+H)   130   2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基   氨基)-环己基]-2-羟基-乙酰胺   520.4(M+H)   131   2-(4-溴-苯基)-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己   基]-2-羟基-乙酰胺   462.2(M+H)   实施例                              化合物名称      MS   132   N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，5-二乙氧基   -苯甲酰胺   442.6(M+H)   133   3-溴-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-4-氟-苯   甲酰胺   450(M+H)   134   N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-乙氧基-苯   甲酰胺   384.2(M+H)   135   N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-三氟甲基-   苯甲酰胺   422.2(M+H)   136   N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，5-二(三氟   甲基)苯甲酰胺   490.4(M+H)   137   2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-   嘧啶-4-基氨基)-环己基]-甲酰胺   434.4(M+H)   138   4-氟-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-苯甲酰   胺   388.2(M+H)   139   N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-乙基-苯甲   酰胺   382.4(M+H)   140   N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-4-甲基-苯甲   酰胺   368.2(M+H)   141   5-溴-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-烟酰胺   433.2(M+H)   142   5-溴-呋喃-2-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-   甲酰胺   422(M+H)   143   3，5-二溴-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-苯   甲酰胺   510(M+H)   144   N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3-乙氧基-苯   甲酰胺   398.2(M+H)   145   2-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基   氨基)-环己基]-2-羟基-乙酰胺   520.4(M+H)   146   2-(4-溴-苯基)-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己   基]-2-羟基-乙酰胺   462.2(M+H)   147   N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-3，5-二乙氧基   -苯甲酰胺   442.4(M+H)   148   3-溴-N-[顺-4-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-4-氟-苯   甲酰胺   450(M+H)   149   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-3-氟-4-   三氟甲基-苯甲酰胺   454.2(M+H)   150   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-3-三氟   甲氧基-苯甲酰胺   452.2(M+H)   151   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-3-甲氧   基-苯甲酰胺   398.2(M+H)   152   4-氯-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-苯   甲酰胺   402.2(M+H)   实施例                                 化合物名称       MS   153   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-3-三氟   甲基-苯甲酰胺   436.2(M+H)   154   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-4-三氟   甲基-苯甲酰胺   436.2(M+H)   155   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-3-甲基-   苯甲酰胺   382.4(M+H)   156   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-3，5-二氟   -苯甲酰胺   404(M+H)   157   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-3-乙基-   苯甲酰胺   396.2(M+H )   158   2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-   嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-甲酰胺   448.2(M+H)   159   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-3-氟-4-   甲基-苯甲酰胺   400.2(M+H)   160   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-4-氟-苯   甲酰胺   386.2(M+H)   161   3，4-二氯-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲   基]-苯甲酰胺   436.2(M+H)   162   4-溴-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-苯   甲酰胺   446.2(M+H)   163   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-3，4-二氟   -苯甲酰胺   404.2(M+H)   164   3，5-二氯-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲   基]-苯甲酰胺   436.2(M+H)   165   3-氯-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-4-   氟-苯甲酰胺   420.2(M+H)   166   N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-4-氟-3-   甲基-苯甲酰胺   400.2(M+H)   167   3-氯-N-[顺-4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基甲基]-苯   甲酰胺   402(M+H)
实施例168
N-{顺-4-[(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]环己基}-3，4，5-三氟苯甲 酰胺盐酸盐
步骤A：N-(顺-4-氨基环己基)-3，4，5-三氟苯甲酰胺的合成。
向(顺-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁基酯(44.3g)的DMF(450mL)溶 液加入3，4，5-三氟苯甲酸(40.1g)、Et3N(69.2mL)、HOBt-H2O(47.5g)和 EDC-HCl(43.6g)。所得混合物室温搅拌12小时。向混合物加入水(1L)， 所得悬浮液室温搅拌2小时。过滤收集沉淀，用水和己烷洗涤，在80℃ 减压干燥得到浅褐色固体(82.7g)。在低于10℃的温度向上述固体的 EtOAc溶液(800mL)悬浮液加入4M氯化氢的EtOAc溶液(600mL)。 所得混合物室温搅拌6小时，减压浓缩。将残留物溶解在CHCl3(300mL) 后，倒入1M的NaOH水溶液中(500mL)。水层用CHCl3萃取三次。 合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得到标题化合物 (65.3g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.38-1.91(m，8H)，2.97-3.09(m，1H)，4.04-4.20(m，1H)， 6.15-6.27(m，1H)，7.35-7.50(m，2H)；ESI MS m/z 273(M++1，100％).
步骤B：6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺的合成。
向实施例5步骤A所得的4，6-二氯-2-甲基-嘧啶(15.0g)的2-丙醇 (30mL)溶液加入28％的NH3水溶液(30mL)。混合物在密封管中回流 搅拌6小时后，冷却至室温。过滤收集沉淀，用2-丙醇洗涤，在80℃ 减压干燥得到标题化合物(7.58g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：2.29(s，3H)，6.27(s，1H)，7.12(brs，2H)；ESI MS m/z 144(M++1，100％).
步骤C：{顺-4-[(6-氨基-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]环己基}-3，4，5-三 氟苯甲酰胺盐酸盐的合成。
向N-(顺-4-氨基环己基)-3，4，5-三氟苯甲酰胺(1.20g)的BuOH(2mL) 悬浮液加入6-氯-2-甲基嘧啶-4-胺(534mg)。将混合物在微波合成器中 于220℃加热30分钟。混合物用CHCl3稀释后，加入到饱和NaHCO3水溶液中。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥， 过滤，减压浓缩，用中压液相色谱纯化(NH-硅胶，20％-80％的EtOAc的己烷溶液)得到油状物。向上述油状物的EtOAc(10mL)溶液加入4M 氯化氢的EtOAc溶液(0.5mL)。所得混合物室温搅拌30分钟，减压 浓缩。将残留物的Et2O(10mL)悬浮液室温搅拌2小时。过滤收集沉 淀，用Et2O洗涤，在80℃减压干燥得到标题化合物(627mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.60-1.75(m，8H)，2.36(s，3H)，3.80-4.13(m，2H)， 5.43-5.78(m，1H)，7.16-7.70(m，1H)，7.74-7.95(m，2H)，8.37-8.48(m，1H)，13.29-13.55 (m，1H)；ESI MS m/z 380[M(free)++1，100％].
实施例169
3，4，5-三氟-N-(顺-4-{[2-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环己 基)-苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：6-氯-N，2-二甲基嘧啶-4-胺的合成。
向实施例5步骤A所得的4，6-二氯-2-甲基-嘧啶(15.0g)的 THF(150mL)溶液加入40％的MeNH2水溶液(17.9g)，所得混合物室温 搅拌3小时。混合物用CHCl3稀释后，加入到饱和NaHCO3水溶液 中。水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤， 减压浓缩，减压干燥得到标题化合物(13.6g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：2.48(s，3H)，2.93(d，J＝5.1Hz，3H)，5.02-5.29(m，1H)， 6.18(s，1H)；ESI MS m/z 158(M++1，100％).
步骤B：3，4，5-三氟-N-(顺-4-{[2-甲基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]氨 基}环己基)苯甲酰胺盐酸盐的合成。
使用实施例168步骤C的方法，由实施例168步骤A所得的N- (顺-4-氨基环己基)-3，4，5-三氟苯甲酰胺(952mg)和6-氯-N，2-二甲基嘧 啶-4-胺(500mg)制备标题化合物(312mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.55-1.91(m，8H)，2.22-2.46(m，3H)，2.71-2.94(m，3H)， 3.73-4.11(m，2H)，5.36-5.67(m，2H)，7.74-7.90(m，2H)，8.09-8.52(m，2H)；ESI MS m/z 394[M(free)++1，100％].
实施例170
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，4，5- 三氟苯甲酰胺甲磺酸盐
向实施例11所得的N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基] 氨基}环己基)-3，4，5-三氟苯甲酰胺(3.00g)的EtOH(21mL)溶液加入 MsOH(743mg)。所得混合物在室温和4℃分别搅拌1小时和4小时。 过滤收集沉淀，用冷EtOH洗涤，在80℃减压干燥得到标题化合物 (3.16g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.60-2.08(m，8H)，2.48(s，3H)，2.92(s，3H)，3.07(brs， 3H)，3.30(brs，3H)，3.71-3.80(m，1H)，4.07-4.24(m，1H)，5.18(s，1H)，7.65-7.83(m，4H)， 12.63(brs，1H)；ESI MS m/z 408[M(free)++1，100％].
实施例171
3-氯-N-{顺-4-[(2，6-二甲基嘧啶-4-基)氨基]环己基}-4-氟苯甲酰胺 盐酸盐
步骤A：4-氯-2，6-二甲基嘧啶的合成。
将ZnBr2(4.14g)的THF(15mL)溶液冷却至-60℃后，加入3M的 甲基溴化镁的Et2O(6.13mL)溶液。混合物在-60℃搅拌1小时后，升 温至室温。向混合物加入四-(三苯基膦)合钯(1.06g)和实施例5步骤A 所得的4，6-二氯-2-甲基-嘧啶(3.0g)的THF(15mL)溶液。混合物在60℃ 搅拌8小时。向混合物加入饱和NH4Cl水溶液，水层用CHCl3萃取(三 次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，用中压液相色 谱纯化(硅胶，5％-16％的EtOAc的己烷溶液)得到标题化合物 (940mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：2.49(s，3H)，2.68(s，3H)，7.05(s，1H)；CI MS m/z 143 (M++1，100％).
步骤B：3-氯-N-{顺-4-[(2，6-二甲基嘧啶-4-基)氨基]环己基}-4-氟 苯甲酰胺盐酸盐的合成。
使用实施例168步骤C的方法由实施例31步骤A所得的N-(顺 4-氨基-环己基)-3-氯-4-氟-苯甲酰胺(520mg)和4-氯-2，6-二甲基嘧啶 (250mg)制备标题化合物(454mg)。
1H NMR(600MHz，CDCl3，δ)：1.68-2.16(m，8H)，2.38(brs，3H)，2.62(s，3H)，4.10-4.22 (m，1H)，4.43-4.53(m，1H)，6.80-6.91(m，1H)，7.08-7.18(m，2H)，7.75-7.86(m，1H)， 7.92-8.12(m，1H)，8.90-9.06(m，1H)；ESI MS m/z 377[M(free)++1，100％].
实施例172
N-{顺-4-[(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]环己基}-3，4，5-三氟苯甲酰 胺
向实施例168步骤A所得的N-(顺-4-氨基环己基)-3，4，5-三氟苯 甲酰胺(16.7g)的BuOH(9.1mL)悬浮液加入实施例5步骤A所得的4，6- 二氯-2-甲基-嘧啶(9.10g)和iPrNEt2(10.7mL)。混合物回流搅拌1.5小 时。混合物用CHCl3稀释后，加入到饱和NaHCO3水溶液中。水层 用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓 缩，用中压液相色谱纯化(NH-硅胶，33％-66％的EtOAc的己烷溶液) 得到标题化合物(21.0g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.56-2.03(m，8H)，2.47(s，3H)，3.74-3.92(m，1H)，4.03- 4.18(m，1H)，5.08-5.24(m，1H)，6.08(d，J＝7.3Hz，1H)，6.18(s，1H)，7.33-7.50(m，2H)； ESI MS m/z 399(M++1，100％).
实施例173
N-(顺-4-{[6-(环丙基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，4，5- 三氟苯甲酰胺盐酸盐
向实施例172所得的N-{顺-4-[(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]环己 基}-3，4，5-三氟苯甲酰胺(250mg)的3-甲基-丁-1-醇(0.5mL)悬浮液加入 环丙基胺(43mg)。混合物在密封管中于190℃搅拌1.5小时。混合物 用CHCl3稀释后，加入到饱和NaHCO3水溶液中。水层用CHCl3萃 取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，用中压 液相色谱纯化(NH-硅胶，20％-50％的EtOAc的己烷溶液，硅胶，2％-9％ 的MeOH的CHCl3溶液)得到无色的油状物。向上述油状物的 EtOAc(10mL)溶液加入4M氯化氢的EtOAc溶液(0.5mL)。所得混合 物室温搅拌30分钟，减压浓缩。将残留物的Et2O(10mL)悬浮液室温 搅拌2小时。过滤收集沉淀，用Et2O洗涤，在80℃减压干燥得到标 题化合物(90mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：0.62-0.74(m，2H)，0.88-1.00(m，2H)，1.72-2.02(m，8H)， 2.45(s，3H)，2.50-2.64(m，1H)，3.71-3.87(m，1H)，4.03-4.19(m，1H)，5.52(s，1H)，6.80- 6.96(m，1H)，7.48-7.62(m，2H)；ESI MS m/z 420[M(free)++1，100％].
实施例174
3，4，5-三氟-N-[顺-4-({2-甲基-6-[甲基(苯基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)- 环己基]苯甲酰胺盐酸盐
使用实施例173的方法，由实施例172所得的N-{顺-4-[(6-氯-2- 甲基嘧啶-4-基)氨基]环己基}-3，4，5-三氟苯甲酰胺(250mg)和N-甲基苯 胺(81mg)制备标题化合物(210mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.50-1.91(m，8H)，2.55(s，3H)，3.31-3.40(m，1H)，3.54(s， 3H)，3.95-4.09(m，1H)，4.96(s，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.27(m，2H)，7.40- 7.58(m，4H)，8.43(d，J＝8.4Hz，1H)；ESI MS m/z 470[M(free)++1，100％].
实施例175
N-[顺-4-({6-[苄基(甲基)氨基]-2-甲基嘧啶-4-基}氨基)环己基]- 3，4，5-三氟苯甲酰胺盐酸盐
使用实施例173的方法，由实施例172所得的N-{顺-4-[(6-氯-2- 甲基嘧啶-4-基)氨基]环己基}-3，4，5-三氟苯甲酰胺(250mg)和N-甲基苄 基胺(91mg)制备标题化合物(121mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.57-2.07(m，8H)，2.51(s，3H)，2.98(s，3H)，3.28-3.45(m， 1H)，3.68-3.81(m，1H)，3.98-4.20(m，1H)，4.94-5.23(m，2H)，6.93-7.04(m，1H)，7.12- 7.24(m，2H)，7.30-7.42(m，3H)，7.48-7.61(m，2H)，8.54-8.67(m，1H)，13.78-13.89(m， 1H)；ESI MS m/z 484[M(free)++1，100％].
实施例176
N-[顺-4-({6-[乙基(甲基)氨基]-2-甲基嘧啶-4-基}氨基)环己基]- 3，4，5-三氟苯甲酰胺盐酸盐
使用实施例173的方法，由实施例172所得的N-{顺-4-[(6-氯-2- 甲基嘧啶-4-基)氨基]环己基}-3，4，5-三氟苯甲酰胺(250mg)和N-乙基甲 基胺(44mg)制备标题化合物(71mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.06-1.35(m，3H)，1.62-2.11(m，8H)，2.48(s，3H)，2.96- 3.49(m，4H)，3.67-3.85(m，2H)，4.01-4.20(m，1H)，5.04-5.20(m，1H)，6.98(d，J＝8.5Hz， 1H)，7.47-7.63(m，2H)，8.36-8.55(m，1H)，13.57-13.77(m，1H)；ESI MS m/z 422[M (free)++1，100％].
实施例177
N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-乙基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，4，5- 三氟苯甲酰胺盐酸盐
使用实施例168步骤C的方法，由实施例168步骤A所得的N- {顺-4-[(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]环己基}-3，4，5-三氟苯甲酰胺 (403mg)和实施例32步骤B的(6-氯-2-乙基-嘧啶-4-基)-二甲基-胺 (250mg)制备标题化合物(126mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.36(t，J＝7.5Hz，3H)，1.65-2.02(m，8H)，2.75(q，J＝ 7.5Hz，2H)，2.97-3.41(m，6H)，3.68-3.77(m，1H)，4.02-4.17(m，1H)，5.15(s，1H)，6.89(d， J＝8.7Hz，1H)，7.48-7.60(m，2H)，8.58(d，J＝8.5Hz，1H)，13.48-13.72(m，1H)；ESI MS m/z 422[M(free)++1，100％].
实施例178
3-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4- 氟苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：6-氯-N，N-二甲基-2-苯基嘧啶-4-胺的合成。
向4，6-二氯-2-苯基嘧啶(2.00g)的THF(10mL)溶液加入50％的 Me2NH水溶液(2.30mL)，所得混合物室温搅拌3小时。混合物用CHCl3稀释后，加入到饱和NaHCO3水溶液中。水层用CHCl3萃取(三次)。 合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，减压干燥得到标题 化合物(2.05g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：3.19(brs，6H)，6.34(s，1H)，7.39-7.49(m，3H)，8.35-8.45 (m，2H)；ESI MS m/z 234(M++1，100％).
步骤B：3-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-苯基嘧啶-4-基]氨基} 环己基)-4-氟苯甲酰胺盐酸盐的合成。
使用实施例168步骤C的方法，由6-氯-N，N-二甲基-2-苯基嘧啶 -4-胺(250mg)和实施例31步骤A所得的N-(顺-4-氨基-环己基)-3-氯-4- 氟-苯甲酰胺(319mg)制备标题化合物(85mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.69-2.13(m，8H)，3.05-3.53(m，6H)，3.75-3.84(m，1H)， 4.07-4.23(m，1H)，5.26(s，1H)，6.56-6.67(m，1H)，7.18(t，J＝8.6Hz，1H)，7.51-7.75(m， 4H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，8.48(d，J＝6.5Hz，2H)，9.25-9.37(m，1H)，13.71-13.88(m， 1H)；ESI MS m/z 468[M(free)++1，100％].
实施例179
N-(顺-4-{[2-苄基-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3-氯-4- 氟苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：2-苄基-6-氯-N，N-二甲基嘧啶-4-胺的合成。
使用实施例178步骤A的方法，由2-苄基-4，6-二氯嘧啶(2.00g) 和50％的Me2NH水溶液(2.20mL)制备标题化合物(2.02g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：3.06(s，6H)，4.02(s，2H)，6.23(s，1H)，7.16-7.43(m，5H)； ESI MS m/z 248(M++1，100％).
步骤B：N-(顺-4-{[2-苄基-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]氨基}环己 基)-3-氯-4-氟苯甲酰胺盐酸盐的合成。
使用实施例168步骤C的方法，由2-苄基-6-氯-N，N-二甲基嘧啶 -4-胺(250mg)和实施例31步骤A所得的N-(顺-4-氨基-环己基)-3-氯-4- 氟-苯甲酰胺(301mg)制备标题化合物(132mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.65-2.04(m，8H)，2.94-3.38(m，6H)，3.63-3.75(m，1H)， 3.98(s，2H)，4.02-4.21(m，1H)，5.11(s，1H)，6.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14-7.38(m，4H)， 7.46-7.54(m，2H)，7.67-7.75(m，1H)，7.91-7.97(m，1H)，8.57(d，J＝7.9Hz，1H)；ESI MS m/z 482[M(free)++1，100％].
实施例180
3-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2，5-二甲基嘧啶-4-基]氨基}环己 基)-4-氟苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：2，5-二甲基嘧啶-4，6-二醇的合成。
向Na(1.39g)的EtOH(42mL)溶液加入甲基丙二酸二乙酯(5.00g) 和乙脒盐酸盐(2.71g)。混合物回流搅拌2.5小时后，冷却至室温。过 滤收集沉淀，用EtOH洗涤，在80℃减压干燥得到白色固体。向上 述固体的H2O(30mL)溶液加入浓HCl(2.5mL)，混合物在4℃搅拌1 小时。过滤收集沉淀，依次用H2O、EtOH和Et2O洗涤，各洗涤两 次，在80℃减压干燥得到标题化合物(3.02g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.69(s，3H)，2.19(s，3H)，11.42-11.66(m，2H)；ESI MS m/z 139(M--1，100％).
步骤B：4，6-二氯-2，5-二甲基嘧啶的合成。
将2，5-二甲基嘧啶-4，6-二醇(3.02g)、POCl3(4.2mL)和N，N-二甲基 苯胺(3.0mL)的混合物回流搅拌1.5小时后，冷却至室温。将混合物 倒入冰水(20mL)中，并搅拌2小时。过滤收集沉淀，用H2O和己烷 洗涤，在60℃干燥得到标题化合物(1.66g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：2.45(s，3H)，2.66(s，3H)；CI MS m/z 177(M+，100％).
步骤C：6-氯-N，N，2，5-四甲基嘧啶-4-胺的合成。
使用实施例178步骤A的方法，由4，6-二氯-2，5-二甲基嘧啶(1.66g) 和50％的Me2NH水溶液(2.40mL)制备标题化合物(1.65g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：2.25(s，3H)，2.48(s，3H)，3.02(s，6H)；ESI MS m/z 186 (M++1，100％).
步骤D：3-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2，5-二甲基嘧啶-4-基]氨 基}环己基)-4-氟苯甲酰胺盐酸盐的合成。
使用实施例168步骤C的方法，由6-氯-N，N，2，5-四甲基嘧啶-4- 胺(300mg)和实施例31步骤A所得的N-(顺-4-氨基-环己基)-3-氯-4-氟 -苯甲酰胺(481mg)制备标题化合物(231mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.63-2.19(m，11H)，2.56(brs，3H)，3.18(s，6H)，3.92-4.27 (m，2H)，6.82-6.94(m，1H)，7.10-7.25(m，2H)，7.80-7.88(m，1H)，8.03(d，J＝6.2Hz， 1H)；ESI MS m/z 420[M(free)++1，100％].
实施例181
3-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-5-氟-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己 基)-4-氟苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：5-氟-2-甲基嘧啶-4，6-二醇的合成。
使用实施例180步骤A的方法，由氟代丙二酸二乙酯(5.27g)和 乙脒盐酸盐(2.80g)制备标题化合物(3.21g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：2.22(d，J＝0.9Hz，3H)；ESI MS m/z 143(M--1， 100％).
步骤B：4，6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶的合成。
使用实施例180步骤B的方法，由5-氟-2-甲基嘧啶-4，6-二醇(3.20g) 制备标题化合物(3.13g)。
1H NMR(200MHz，CDCl3，δ)：2.69(d，J＝1.3Hz，3H)；CI MS m/z 181(M++1，100％).
步骤C：6-氯-5-氟-N，N，2-三甲基嘧啶-4-胺的合成。
使用实施例180步骤C的方法，由4，6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶(3.10g) 制备标题化合物(2.02g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：2.44(d，J＝0.9Hz，3H)，3.22(d，J＝2.5Hz，6H)；ESI MS m/z 190(M++1，100％).
步骤D：3-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-5-氟-2-甲基嘧啶-4-基]氨 基}环己基)-4-氟苯甲酰胺盐酸盐的合成。
使用实施例168步骤C的方法，由6-氯-5-氟-N，N，2-三甲基嘧啶 -4-胺(300mg)和实施例31步骤A所得的N-(顺-4-氨基-环己基)-3-氯-4- 氟-苯甲酰胺(471mg)制备标题化合物(135mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.70-2.13(m，8H)，2.48(s，3H)，3.29(d，J＝3.1Hz，6H)， 4.06-4.21(m，2H)，6.52-6.70(m，1H)，7.12-7.25(m，1H)，7.66-8.02(m，3H)；ESI MS m/z 424[M(free)++1，100％].
实施例182
3-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4- 氟苯磺酰胺盐酸盐
使用实施例7的方法，由实施例6步骤C所得的N-(顺-4-氨基- 环己基)-2，N′，N′-三甲基-嘧啶-4，6-二胺(250mg)和3-氯-4-氟苯磺酰氯 (275mg)制备标题化合物(271mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.57-1.96(m，8H)，2.47(s，3H)，2.94-3.39(m，7H)，3.50- 3.61(m，1H)，5.08(s，1H)，5.83(d，J＝6.7Hz，1H)，7.21-7.31(m，1H)，7.85-7.93(m，1H)， 8.00-8.06(m，1H)，8.38(d，J＝8.2Hz，1H)；ESI MS m/z 442[M(free)++1，100％].
实施例183
N-(3-氯-4-氟苯基)-N′-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨 基}环己基)硫脲盐酸盐
向实施例6步骤C所得的N-(顺-4-氨基-环己基)-2，N′，N′-三甲基- 嘧啶-4，6-二胺(250mg)的DMSO(2mL)溶液加入3-氯-4-氟苯基异硫氰 酸酯(206mg)的DMSO(1mL)溶液。所得混合物室温搅拌14小时后倒 入水中。过滤收集沉淀，用水洗涤，用中压液相色谱纯化(NH-硅胶， 20％-50％的EtOAc的己烷溶液)。向上述物质的EtOAc(10mL)溶液加 入4M氯化氢的EtOAc溶液(0.5mL)。所得混合物室温搅拌1小时， 减压浓缩。残留物的Et2O(10mL)悬浮液室温搅拌3小时。过滤收集 沉淀，用Et2O洗涤，在80℃减压干燥得到标题化合物(186mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.70-2.12(m，8H)，2.40(s，3H)，2.95-3.40(m，6H)，3.46- 3.61(m，1H)，4.38-4.54(m，1H)，5.09(brs，1H)，6.99-7.13(m，1H)，7.37-7.57(m，2H)， 7.65-7.77(m，1H)，7.88-8.01(m，1H)，9.16-9.29(m，1H)，13.26-13.42(m，1H)；ESI MS m/z 437[M(free)++1，100％].
实施例184
(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨基甲酸 4-溴苯基酯
向实施例6步骤C所得的N-(顺-4-氨基-环己基)-2，N′，N′-三甲基- 嘧啶-4，6-二胺(250mg)的CHCl3(3mL)溶液加入Et3N(0.21mL)和氯甲酸 4-溴苯基酯(283mg)。所得混合物室温搅拌14小时。用饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，水层用CHCl3萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，用中压液相色谱纯化(硅胶，2％-9％的MeOH的CHCl3溶液)得到标题化合物(100mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.54-1.95(m，8H)，2.36(s，3H)，3.06(s，6H)，3.58-3.81(m， 2H)，4.66-4.77(m，1H)，4.96-5.04(m，1H)，5.15(s，1H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，7.46(d， J＝8.9Hz，2H)；ESI MS m/z 448(M++1，100％).
实施例185
3-氯-N-{顺-4-[(2，6-二甲氧基嘧啶-4-基)氨基]环己基}-4-氟苯甲酰 胺盐酸盐
由6-氯-2，4-二甲氧基嘧啶(250mg)和实施例31步骤A所得的N- (顺-4-氨基-环己基)-3-氯-4-氟-苯甲酰胺(426mg)使用实施例168步骤 C的方法制备标题化合物(16mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.66-2.04(m，8H)，3.64-3.78(m，1H)，4.03(s，3H)，4.06- 4.22(m，4H)，5.52(s，1H)，6.71-6.86(m，1H)，7.12-7.24(m，1H)，7.68-7.79(m，1H)，7.95 (d，J＝8.2Hz，1H)，9.14-9.28(m，1H)；ESI MS m/z409[M(free)++1，40％]，423[M (free)++15，100％].
实施例186
3-氯-4-氟-N-[顺-4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)环己基]苯甲 酰胺盐酸盐
使用实施例168步骤C的方法，由4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 (300mg)和实施例31步骤A所得的N-(顺-4-氨基-环己基)-3-氯-4-氟- 苯甲酰胺(582mg)制备标题化合物(113mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.61-2.09(m，8H)，3.91-4.17(m，2H)，7.01-7.12(m， 1H)，7.35-7.47(m，1H)，7.49-7.59(m，1H)，7.88-7.98(m，1H)，8.11-8.18(m，1H)，8.25- 8.41(m，2H)，9.10-9.33(m，1H)，12.58-12.78(m，1H)；ESI MS m/z 388[M(free)++1， 100％].
实施例187
3-氯-4-氟-N-{顺-4-[(7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环 己基}-苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成。
在N2保护下，向4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.00g)的DMF(10mL) 溶液加入60％的NaH油悬物(287mg)，所得混合物室温搅拌10分钟。 向混合物加入碘甲烷(0.45mL)，所得混合物室温搅拌3小时。用饱和 NH4Cl水溶液猝灭反应物，水层用EtOAc萃取(三次)。合并的有机层 用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，用中压液相色谱纯化(硅胶，50％ 的EtOAc的己烷溶液)得到标题化合物(999mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：3.90(s，3H)，6.61(d，J＝3.6Hz，1H)，7.22(d，J＝3.6Hz， 1H)，8.65(s，1H)；ESI MS m/z 168[M(free)++1，100％].
步骤B：3-氯-4-氟-N-{顺-4-[(7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基) 氨基]环己基}苯甲酰胺盐酸盐的合成。
使用实施例168步骤C的方法，由4-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶(400mg)和实施例31步骤A所得的N-(顺-4-氨基-环己基)-3-氯-4- 氟-苯甲酰胺(711mg)制备标题化合物(765mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.64-2.11(m，8H)，3.81(s，3H)，3.91-4.23(m，2H)， 7.00-7.17(m，1H)，7.40-7.59(m，2H)，7.87-7.98(m，1H)，8.14(dd，J＝7.1，2.2Hz，1H)， 8.29-8.41(m，2H)，9.17-9.37(m，1H)；ESI MS m/z 402[M(free)++1，100％].
实施例188
3，4，5-三氟-N-{顺-4-[(7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环 己基}苯甲酰胺盐酸盐
使用实施例168步骤C的方法，由实施例168步骤A所得的N- (顺-4-氨基环己基)-3，4，5-三氟苯甲酰胺(487mg)和4-氯-7-甲基-7H-吡 咯并[2，3-d]嘧啶(250mg)制备标题化合物(168mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.60-2.15(m，8H)，3.81(s，3H)，3.90-4.26(m，2H)， 6.94-7.17(m，1H)，7.35-7.53(m，1H)，7.73-7.98(m，2H)，8.22-8.47(m，2H)，9.14-9.42(m， 1H)；ESI MS m/z 404[M(free)++1，100％].
实施例189
3-氯-N-{顺-4-[(7-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]环己基}- 4-氟苯甲酰胺盐酸盐
步骤A：4-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的合成。
使用实施例187步骤A的方法，由4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶 (500mg)和碘乙烷(0.31mL)制备标题化合物(577mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.50(t，J＝7.3Hz，3H)，4.34(q，J＝7.3Hz，2H)，6.61(d， J＝3.6Hz，1H)，7.27(d，J＝3.6Hz，1H)，8.64(s，1H)；ESI MS m/z 182(M++1，100％).
步骤B：3-氯-N-{顺-4-[(7-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基] 环己基}-4-氟苯甲酰胺盐酸盐的合成。
使用实施例168步骤C的方法，由4-氯-7-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]- 嘧啶(250mg)和实施例31步骤A所得的N-(顺-4-氨基-环己基)-3-氯-4- 氟-苯甲酰胺(410mg)制备标题化合物(299mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，1.63-2.08(m，8H)，3.92-4.20 (m，2H)，4.26(q，J＝7.3 Hz，2H)，7.03-7.13(m，1H)，7.47-7.59(m，2H)，7.88-7.97(m，1H)， 8.14(dd，J＝7.2，2.1Hz，1H)，8.27-8.39(m，2H)，9.18-9.35(m，1H)；ESI MS m/z 416[M (free)++1，100％].
实施例190
3-氯-4-氟-N-{顺-4-[(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基]环己基}苯甲酰胺 盐酸盐
步骤A：6-氯-9-甲基-9H-嘌呤的合成。
使用实施例187步骤A的方法，由6-氯-9H-嘌呤(2.00g)和碘甲 烷(0.96mL)制备标题化合物(1.08g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：3.95(s，3H)，8.12(s，1H)，8，78(s，1H)；ESI MS m/z 182 (M++1，100％).
步骤B：3-氯-4-氟-N-{顺-4-[(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基]-环己基} 苯甲酰胺盐酸盐的合成。
使用实施例168步骤C的方法，由6-氯-9-甲基-9H-嘌呤(250mg) 和实施例31步骤A所得的N-(顺-4-氨基-环己基)-3-氯-4-氟-苯甲酰胺 (410mg)制备标题化合物(170mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，δ)：1.61-2.06(m，8H)，3.83(s，3H)，3.86-4.31(m，2H)， 4.72-4.98(m，1H)，7.48-7.59(m，1H)，7.86-7.95(m，1H)，8.11(dd，J＝7.3，2.2Hz，1H)， 8.20-8.61(m，3H)；ESI MS m/z 403[M(free)++1，90％]，425[M(free)++23，100％].
实施例191
顺-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基} 环己烷甲酰胺盐酸盐
步骤A：顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-环己烷甲 酸的合成。
在N2保护下，向实施例5步骤B所得的(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)- 二甲基-胺(20.0g)的甲苯(300mL)悬浮液加入顺-4-氨基-环已烷甲酸 (16.7g)、联苯-2-基(二-叔丁基)膦(346mg)、乙酸钯(II)(260mg)和叔丁 醇钠(21.6g)。混合物回流搅拌6小时后，冷却至室温。向混合物加入 1M的NaOH水溶液(300mL)，分成两层。水层用EtOAc洗涤。水层 冰浴冷却后加入浓HCl(15mL)(pH＝6)。过滤收集沉淀，用H2O和EtOAc洗涤，在80℃减压干燥得到标题化合物(22.1g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.64-2.16(m，8H)，2.35-2.48(m，4H)，3.10(s，6H)，3.46- 3.59(m，1H)，5.11(s，1H)，8.74-8.84(m，1H)；ESI MS m/z 279(M++1，100％).
步骤B：顺-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4- 基]氨基}环己烷甲酰胺盐酸盐的合成。
向顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环已烷甲酸 (180mg)和3-氯-4-氟苯胺(114mg)的DMF(2mL)悬浮液加入 Et3N(0.22mL)、HOBt-H2O(150mg)和EDC-HCl(150mg)。所得混合物 室温搅拌14小时。向混合物加入水(20mL)，水层用CHCl3萃取(三次)。 合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，用中压液相色谱纯 化(NH-硅胶，20％-50％的EtOAc的己烷溶液)得到无色的油状物。向 上述油状物的EtOAc(10mL)溶液加入4M氯化氢的EtOAc溶液 (0.5mL)。所得混合物室温搅拌1小时后浓缩。将残留物悬浮在 Et2O(10mL)中，悬浮液室温搅拌4小时。过滤收集沉淀，用Et2O洗 涤，在80℃减压干燥得到标题化合物(27mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.53-1.73(m，2H)，1.81-2.02(m，4H)，2.13-2.34(m，2H)， 2.37-2.58(m，4H)，3.03-3.36(m，6H)，3.76-3.89(m，1H)，5.17(s，1H)，6.96-7.12(m，1H)， 7.64-7.77(m，1H)，8.02-8.22(m，1H)，8.80-8.93(m，1H)，9.30-9.46(m，1H)；ESI MS m/z 406[M(free)++1，100％].
实施例192
顺-N-(3，4-二氟苯基)-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基} 环己烷甲酰胺盐酸盐
向实施例191步骤A所得的顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4- 基]氨基}-环已烷甲酸(2.1g)的CHCl3(21mL)悬浮液加入二氯亚砜 (1.21mL)和DMF(6mg)。混合物回流搅拌1.5小时，减压浓缩，将残 留物溶解在CHCl3(4.9mL)中。向3，4-二氟苯胺(223mg)的CHCl3(3mL) 溶液加入Et3N(0.42mL)和上述酰氯的CHCl3溶液(1mL)。所得混合物 室温搅拌14小时后加入到饱和NaHCO3水溶液中。水层用CHCl3萃 取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，用中压 液相色谱纯化(NH-硅胶，11％-50％的EtOAc的己烷溶液)得到无色的 油状物。向上述油状物的EtOAc(10mL)溶液加入4M氯化氢的EtOAc溶液(0.5mL)。所得混合物室温搅拌1小时后减压浓缩。将残留物的 Et2O(10mL)悬浮液室温搅拌4小时。过滤收集沉淀，用Et2O洗涤， 在80℃减压干燥得到标题化合物(102mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.51-2.37(m，8H)，2.40-2.55(s，4H)，3.07(brs，3H)，3.31 (brs，3H)，3.77-3.91(m，1H)，5.18(s，1H)，6.98-7.12(m，1H)，7.56-7.66(m，1H)，7.96-8.07 (m，1H)，8.82(d，J＝9.8Hz，1H)，9.21-9.28(m，1H)，13.10-13.26(m，1H)；ESI MS m/z 390[M(free)++1，100％].
实施例193
顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-N-(3，4，5-三氟苯 基)-环己烷甲酰胺盐酸盐
使用实施例192的方法，由3，4，5-三氟苯胺(254mg)制备标题化 合物(173mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.54-1.72(m，2H)，1.81-2.01(m，4H)，2.15-2.36(m，2H)， 2.40-2.55(m，4H)，3.07(brs，3H)，3.31(brs，3H)，3.80-3.90(m，1H)，5.18(s，1H)，7.69- 7.81(m，2H)，8.79(d，J＝9.6Hz，1H)，9.37(brs，1H)，13.05(brs，1H)；ESI MS m/z 408[M (free)++1，100％].
实施例194
顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-环已烷甲酸3-氯- 4-氟苯基酯盐酸盐
使用实施例192的方法，由3-氯-4-氟苯酚(254mg)制备标题化合 物(4mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.61-2.33(m，8H)，2.38-2.56(m，3H)，2.60-2.77(m，1H)， 2.91-3.44(m，6H)，3.48-3.71(m，1H)，5.10(s，1H)，6.91-7.34(m，3H)，8.38-8.55(m，1H)； ESI MS m/z 407[M(free)++1，100％].
实施例195
顺-N-(3，5-二氯苯基)-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}- 环己烷甲酰胺盐酸盐
使用实施例192的方法，由3，5-二氯苯酚(282mg)制备标题化合 物(35mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.72-2.31(m，8H)，2.49(s，3H)，2.60-2.73(m，1H)，2.97- 3.41(m，6H)，3.52-3.68(m，1H)，5.11(s，1H)，7.08(d，J＝1.9Hz，2H)，7.21-7.24(m，1H)， 8.49(d，J＝7.1Hz，1H)；ESI MS m/z 423[M(free)++1，100％].
实施例196
顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-环已烷甲酸3，4-二 氟苯基酯盐酸盐
使用实施例192的方法，由3，4-二氟苯酚(225mg)制备标题化合 物(3mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，δ)：1.69-2.32(m，8H)，2.49(s，3H)，2.58-2.77(m，1H)，2.93- 3.41(m，6H)，3.51-3.67(m，1H)，5.11(s，1H)，6.82-7.24(m，3H)，8.32-8.58(m，1H)；ESI MS m/z 391[M(free)++1，100％].
实施例197-274
在室温下，向聚(4-乙烯基吡啶)(150μL)的CHCl3(200μL)悬浮液 加入实施例6步骤C所得的N-(顺-4-氨基-环己基)-2，N′，N′-三甲基-嘧 啶-4，6-二胺(60μmol)的CHCl3(200μL)溶液和酰氯(120μmol)的 CHCl3(200μL)溶液。在相同的温度搅拌14小时后，将混合物过滤， 减压浓缩。向残留物加入CHCl3(685μL)和PSA(300μL)。室温搅拌14 小时后，混合物用硅胶层析纯化(NH-硅胶，50％-100％的EtOAc的己 烷溶液，硅胶，CHCl3-6％的(2M的NH3/MeOH)的CHCl3溶液)，得 到所需产物。所述产物用ESI-MS或APCI-MS表征。
实施例275-352
在室温向1-环己基-3-甲基聚苯乙烯-碳二亚胺(150μL)的 CHCl3(400μL)悬浮液加入实施例6步骤C所得的N-(顺-4-氨基-环己 基)-2，N′，N′-三甲基-嘧啶-4，6-二胺(30μmol)的CHCl3(200μL)溶液和羧 酸(60μmol)的CHCl3(200μL)溶液。在相同的温度搅拌13小时后，将 混合物通过NH-硅胶过滤。减压浓缩滤液，残留物用硅胶层析纯化(硅 胶，CHCl3-6％的(2M的NH3/MeOH)的CHCl3溶液)，得到所需产物。 所述产物用ESI-MS或APCI-MS表征。
实施例353-410
向一半量的实施例197-274所得的酰胺产物的THF(200μl)溶液 加入1M的硼烷-THF络合物的THF溶液(300μl)。混合物在80℃搅 拌1小时后减压浓缩。向残留物加入1M的HCl水溶液(300μl)和 THF(200μl)。混合物在80℃搅拌1小时后减压浓缩。残留物在CHCl3和2M氢氧化钠水溶液中分配。水层用CHCl3(300μL，两次)和 EtOAc(300μL)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，减压浓缩，用硅 胶层析纯化(硅胶，33％的EtOAc的己烷溶液-6％的(2M的NH3/MeOH) 的CHCl3溶液)得到所需产物。所述产物用ESI-MS或APCI-MS表征。
实施例411-451
在室温下，向实施例6步骤C所得的N-(顺-4-氨基-环己基)- 2，N′，N′-三甲基-嘧啶-4，6-二胺(30μmol)的DMSO(300μL)溶液加入异氰 酸酯或异硫氰酸酯(60μmol)的DMSO(200μL)溶液。混合物在相同的 温度搅拌12小时，通过SCX过滤。减压浓缩滤液，残留物用硅胶层 析纯化(硅胶，50％的EtOAc的己烷溶液-6％的(2M的NH3/MeOH)的 CHCl3溶液)得到所需产物。所述产物用ESI-MS或APCI-MS表征。
实施例452-522
在室温向聚(4-乙烯基吡啶)(75μL)的CHCl3(200μL)悬浮液加入实 施例6步骤C所得的N-(顺-4-氨基-环己基)-2，N′，N′-三甲基-嘧啶-4，6- 二胺(30μmol)的CHCl3(200μL)溶液和氯甲酸酯或磺酰氯(60μmol)的 CHCl3(200μL)溶液。在相同的温度搅拌14小时后，将混合物过滤并 减压浓缩。向残留物加入CHCl3(685μL)和PSA(300μL)。在室温搅拌 14小时后，混合物用硅胶层析纯化(NH-硅胶，50％-100％的EtOAc的己烷溶液，硅胶，33％的EtOAc的己烷溶液-6％的(2M的NH3/MeOH) 的CHCl3溶液)得到所需产物。所述产物用ESI-MS或APCI-MS表征。
  实施例                              化合物名称     MS  分类   197   乙酸2-[(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基)环   己基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基酯   426(M+H)   3   198   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-   9，10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-甲酰胺   484(M+H)   3   199   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)乙酰   胺   292(M+H)   3   200   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)苯甲   酰胺   354(M+H)   2   201   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)联苯   基-4-甲酰胺   430(M+H)   3   202   4-叔丁基-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环   己基)苯甲酰胺   410(M+H)   3   203   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-1-苯   并噻吩-2-甲酰胺   409(M)   3   204   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-   {4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-乙酰胺   474(M+H)   3   205   4-溴-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)   苯甲酰胺   432(M+H)   3   206   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-   [(苯基甲基)氧基]乙酰胺   398(M+H)   3   207   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-   2，1，3-苯并噁二唑-5-甲酰胺   396(M+H)   3   208   4-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)   苯甲酰胺   388(M+H)   2   209   2-[(4-氯苯基)氧基]-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-   基]氨基}环己基)乙酰胺   418(M+H)   3   210   (2E)-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己   基)-3-苯基丙-2-烯酰胺   380(M+H)   3   211   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)环丙   烷甲酰胺   318(M+H)   3   212   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)环己   烷甲酰胺   360(M+H)   3   213   2-(4-氯苯基)-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}   环己基)乙酰胺   402(M+H)   3   214   1-(4-氯苯基)-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}   环己基)-环戊烷甲酰胺   456(M+H)   1   215   3-(2-氯-6-氟苯基)-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]   氨基}环己基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺   487(M+H)   1   216   4-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-   基]氨基}环己基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺   548(M+H)   3   217   4-(二甲基氨基)-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨   基}环己基)苯甲酰胺   397(M+H)   3   实施例                           化合物名称     MS  分类   218   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，4-   二氟苯甲酰胺   390(M+H)   1   219   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，4-   二(甲氧基)苯甲酰胺   414(M+H)   3   220   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-   (乙氧基)苯甲酰胺   398(M+H)   3   221   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-氟   苯甲酰胺   372(M+H)   3   222   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)呋喃-   2-甲酰胺   344(M+H)   3   223   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)异噁   唑-5-甲酰胺   345(M+H)   3   224   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-碘   代苯甲酰胺   480(M+H)   3   225   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)吗啉-   4-甲酰胺   363(M+H)   3   226   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-   (甲硫基)吡啶-3-甲酰胺   401(M+H)   3   227   4-{[(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨   基]羰基}苯甲酸甲酯   412(M+H)   3   228   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-5-甲   基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺   435(M+H)   3   229   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-甲   基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺   376(M+H)   3   230   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-(4-   甲氧基苯氧基)-5-硝基苯甲酰胺   521(M+H)   2   231   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)萘-2-   甲酰胺   404(M+H)   3   232   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3-硝   基苯甲酰胺   399(M+H)   3   233   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-1-(4-   硝基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺   533(M+H)   3   234   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-   (苯基氧基)乙酰胺   384(M+H)   3   235   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-苯   基乙酰胺   368(M+H)   3   236   (2R)-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己   基)-2-苯基环丙烷甲酰胺   394(M+H)   3   237   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-1，3-   苯并二噁英-5-甲酰胺   398(M+H)   3   238   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-1-苯   基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺   488(M+H)   3   实施例                           化合物名称       MS  分类   239   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-   [(2-硝基苯基)氧基]乙酰胺   429(M+H)   3   240   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)喹喔   啉-2-甲酰胺   406(M+H)   3   241   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3-   (三氟甲基)苯甲酰胺   422(M+H)   3   242   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-甲   基苯甲酰胺   368(M+H)   3   243   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)噻吩-   2-甲酰胺   360(M+H)   3   244   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-   [(五氟苯基)氧基]乙酰胺   474(M+H)   3   245   2-[3，4-二(甲氧基)苯基]-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-   4-基]氨基}环己基)乙酰胺   428(M+H)   3   246   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-   (苯硫基)乙酰胺   400(M+H)   3   247   N-顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-9-氧   代-9H-芴-4-甲酰胺   456(M+H )   3   248   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-   [(三氟甲基)氧基]苯甲酰胺   438(M+H)   3   249   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-氟   -2-(三氟甲基)苯甲酰胺   440(M+H)   3   250   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-(4-   氟苯基)乙酰胺   386(M+H)   3   251   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-   (庚氧基)苯甲酰胺   468(M+H)   3   252   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-戊   基苯甲酰胺   424(M+H)   3   253   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)环戊   烷甲酰胺   346(M+H)   3   254   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-壬   基苯甲酰胺   480(M+H)   3   255   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-   {[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-氧基}乙酰胺   440(M+H)   3   256   3-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己   基)-4-氟苯甲酰胺   406(M+H)   1   257   2-环戊基-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环   己基)乙酰胺   360(M+H)   3   258   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3-苯   基丙酰胺   382(M+H)   3   259   4-氰基-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己   基)苯甲酰胺   379(M+H)   3   实施例                            化合物名称     MS  分类   260   N-[4-(6-二甲基氨基-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-环己基]-2-(萘-1-磺   酰基氨基)-3-苯基-丙酰胺   587(M+H)   3   261   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-   [(三氟甲基)硫基]苯甲酰胺   454(M+H)   3   262   (2E)-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己   基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酰胺   448(M+H)   3   263   (2E)-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己   基)-3-(4-硝基苯基)丙-2-烯酰胺   425(M+H)   3   264   2-(2-溴苯基)-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}   环己基)乙酰胺   446(M+H)   3   265   (2E)-3-(2-氯苯基)-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]   氨基}环己基)丙-2-烯酰胺   414(M+H)   3   266   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-   (苯硫基)吡啶-3-甲酰胺   463(M+H)   3   267   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3-   (1，1-二甲基乙基)-1-(苯基甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺   490(M+H)   3   268   2-[(4-氯苯基)氧基]-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-   基]氨基}环己基)-2-甲基丙酰胺   446(M+H)   3   269   (2E)-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己   基)-3-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}丙-2-烯酰胺   464(M+H)   3   270   1-[(2，4-二氯苯基)甲基]-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-   4-基]氨基}环己基)-3-(1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺   558(M+H)   3   271   6-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己   基)-2H-苯并吡喃-3-甲酰胺   442(M+H)   3   272   5-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己   基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺   392(M+H)   3   273   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-   [(4-甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-8-基)氧基]乙酰胺   466(M+H)   3   274   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-   (1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚基-2-基)乙酰胺   437(M+H)   3   275   2-[(4-乙酰基苯基)氧基]-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-   4-基]氨基}环己基)乙酰胺   426(M+H)   3   276   N-((1S)-2-{[(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环   己基)氨基]羰基}环己基)苯甲酰胺   479(M+H)   3   277   N-(顺-4-[[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-1-   {[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]磺酰基}脯氨酰胺   543(M+H)   3   278   2-环己-1-烯-1-基-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]   氨基}环己基)乙酰胺   372(M+H)   3   279   2-环己基-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环   己基)乙酰胺   374(M+H)   3   280   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-   [(4-甲基嘧啶-2-基)硫基]乙酰胺   416(M+H)   3   实施例                           化合物名称      MS  分类   281   3-[(4-氯苯基)磺酰基]-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-   基]氨基}环己基)丁酰胺   494(M+H)   3   282   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-5-氧   代-1-(2-噻吩基甲基)吡咯烷-3-甲酰胺   457(M+H)   3   283   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2，5-   二甲基-1-(2-噻吩基甲基)-1H-吡咯-3-甲酰胺   467(M+H)   3   284   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-(2-   氟联苯-4-基)丙酰胺   476(M+H)   3   285   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-5-碘   -2-糠酰胺   470(M+H)   3   286   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-[4-   (1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)苯基]丙酰胺   513(M+H)   3   287   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-(2-   碘苯基)乙酰胺   494(M+H)   3   288   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-5-(4-   甲基苯基)噻吩-3-甲酰胺   450(M+H)   3   289   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-(5-   甲基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)乙酰胺   465(M+H)   3   290   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-[6-   (甲氧基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-1-基]乙酰胺   452(M+H)   3   291   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-[7-   (甲氧基)-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基]乙酰胺   466(M+H)   3   292   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-[4-   (甲基磺酰基)苯基]-4-氧代丁酰胺   488(M+H)   3   293   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-5-   (甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺   423(M+H)   3   294   N-(2，4-二氟苯基)-2-{2-[(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-   基]氨基}环己基)氨基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺   523(M+H)   3   295   2-(2-{[2，5-二(甲氧基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-N-(顺-4-{[6-(二   甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)苯甲酰胺   547(M+H)   3   296   2-{2-[(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)   氨基]-2-氧代乙基}-N-[4-(1-甲基乙基)苯基]苯甲酰胺   529(M+H)   3   297   2-{2-[(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)   氨基]-2-氧代乙基}-N-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}基甲酰胺   571(M+H)   3   298   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-(4-   硝基苯基)丁酰胺   441(M+H)   3   299   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3-氧   代-2，3-二氢-1H-茚-1-甲酰胺   408(M+H)   3   300   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-[4-   (苯基氧基)苯基]乙酰胺   460(M+H)   3   301   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-11-   苯基十一烷酰胺   494(M+H)   3   实施例                           化合物名称     MS  分类   302   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-   (吡啶-4-基硫基)乙酰胺   401(M+H)   3   303   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N2-   苯基甘氨酰胺   383(M+H)   3   304   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-   [(4-氟苯基)羰基]苯甲酰胺   476(M+H)   3   305   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-(2-   苯基乙基)苯甲酰胺   458(M+H)   3   306   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-   (乙硫基)-2，2-二苯基乙酰胺   504(M+H)   1   307   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4′-   (三氟甲基)联苯-2-甲酰胺   498(M+H)   3   308   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-7-硝   基-9H-芴-4-甲酰胺   487(M+H)   3   309   (2S)-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己   基)-2-[3-(苯基羰基)苯基]丙酰胺   486(M+H)   3   310   2-[(4-氯苯基)硫基]-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-   基]氨基}环己基)-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酰胺   566(M+H)   3   311   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-(4-   氟苯基)-2-[(4-甲基苯基)硫基]-4-氧代丁酰胺   550(M+H)   3   312   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-[4-   (2-噻吩基羰基)苯基]-丙酰胺   492(M+H)   3   313   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-   {4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-乙酰胺   452(M+H)   3   314   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-   4，4，4-三氟-3-甲基丁酰胺   388(M+H)   3   315   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-   {4-[(三氟甲基)硫基]苯基}-乙酰胺   468(M+H)   3   316   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-5-(2-   噻吩基)-戊酰胺   416(M+H)   3   317   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N2-   [(4-甲基苯基)磺酰基]-甘氨酰胺   461(M+H)   3   318   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-   {5-[(苯基甲基)氧基]-1H-吲哚-3-基}乙酰胺   513(M+H)   3   319   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N′-   (3-甲基苯基)苯-1，2-二甲酰胺   487(M+H)   3   320   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3-甲   基-4-氧代-2-苯基-4H-苯并吡喃-8-甲酰胺   512(M+H)   3   321   3-[(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨   基]-3-氧代-2-苯基丙酸-(苯基甲基)酯   502(M+H)   3   322   2-{[3，5-二(三氟甲基)苯基]羰基}-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-   甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-苯甲酰胺   594(M+H)   3   实施例                            化合物名称      MS  分类   323   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-   [(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)羰基]苯甲酰胺   528(M+H)   3   324   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-9-氧   代-9H-芴-2-甲酰胺   456(M+H)   3   325   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)联苯-   2-甲酰胺   430(M+H)   3   326   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-   (苯基氧基)苯甲酰胺   446(M+H)   3   327   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-9H-   呫吨-9-甲酰胺   458(M+H)   3   328   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N′-   [(1S)-1-苯基乙基]苯-1，2-二甲酰胺   501(M+H)   3   329   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-   [(苯基甲基)氧基]苯甲酰胺   460(M+H)   3   330   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-   [(4-甲基苯基)羰基]苯甲酰胺   472(M+H)   3   331   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-   [(苯基氧基)甲基]苯甲酰胺   460(M+H)   3   332   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N′-   萘-1-基苯-1，2-二甲酰胺   523(M+H)   3   333   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)蒽-2-   甲酰胺   454(M+H)   3   334   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4′-庚   基联苯-4-甲酰胺   528(M+H)   3   335   2-[4-(4-氯苯基)-2-苯基-1，3-噻唑-5-基]-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨   基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-环己基)乙酰胺   561(M+H)   3   336   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-   [(苯基甲基)硫基]乙酰胺   414(M+H)   3   337   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-苯   基丁酰胺   396(M+H)   3   338   2-(1-苯并噻吩-3-基)-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-   基]氨基}环己基)乙酰胺   424(M+H)   3   339   2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶   -4-基]氨基}环己基)乙酰胺   408(M+H)   3   340   4-[3，4-二(甲氧基)苯基]-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-   4-基]氨基}环己基)丁酰胺   456(M+H)   3   341   4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基)-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-   甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-丁酰胺   454(M+H)   3   342   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-1-   [(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯-3-甲酰胺   497(M+H)   3   343   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-   (甲基磺酰基)苯甲酰胺   432(M+H)   3   实施例                           化合物名称     MS  分类   344   5-乙酰基-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环   己基)噻吩-2-甲酰胺   402(M+H)   3   345   3-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己   基)-4-[(1-甲基乙基)磺酰基]-5-(甲硫基)噻吩-2-甲酰胺   546(M+H)   3   346   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-5-   (甲基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺   438(M+H)   3   347   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-   (1，3-噁唑-5-基)苯甲酰胺   421(M+H)   3   348   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-1-   (苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酰胺   533(M+H)   3   349   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-氧   代-2-苯基乙酰胺   382(M+H)   3   350   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-氧   代-2-(2，4，6-三甲基苯基)乙酰胺   424(M+H)   3   351   (2R，5S)-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己   基)-5-苯基-2-(苯基羰基)环己烷甲酰胺   540(M+H)   3   352   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-   (9H-芴-9-亚基)乙酰胺   454(M+H)   3   353   2-{[(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨   基]甲基}蒽-9，10-二酮   470(M+H)   3   354   N，N，2-三甲基-N′-{顺-4-[(苯基甲基)氨基]环己基}嘧啶-4，6-二   胺   340(M+H)   3   355   N′-{顺-4-[(联苯-4-基甲基)氨基]环己基}-N，N，2-三甲基嘧啶-   4，6-二胺   416(M+H)   3   356   N′-[顺-4-({[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]甲基}氨基)-环己基]-   N，N，2-三甲基嘧啶-4，6-二胺   396(M+H)   3   357   N′-{顺-4-[(1-苯并噻吩-2-基甲基)氨基]环己基}-N，N，2-三甲基   嘧啶-4，6-二胺   396(M+H)   3   358   N′-(顺-4-{[(4-溴苯基)甲基]氨基}环己基)-N，N，2-三甲基嘧啶-   4，6-二胺   418(M+H)   3   359   N，N，2-三甲基-N′-[顺-4-({2-[(苯基甲基)氧基]乙基}氨基)环己   基]嘧啶-4，6-二胺   384(M+H)   3   360   N′-(顺-4-{[(4-氯苯基)甲基]氨基}环己基)-N，N，2-三甲基嘧啶-   4，6-二胺   374(M+H)   3   361   N′-[顺-4-({2-[(4-氯苯基)氧基]乙基}氨基)环己基]-N，N，2-三甲   基嘧啶-4，6-二胺   404(M+H)   3   362   N′-{顺-4-[(环丙基甲基)氨基]环己基}-N，N，2-三甲基嘧啶-4，6-   二胺   304(M+H)   3   363   N′-{顺-4-[(环己基甲基)氨基]环己基}-N，N，2-三甲基嘧啶-4，6-   二胺   346(M+H)   3   364   N′-(顺 -4-{[2-(4-氯苯基)乙基]氨基}环己基)-N，N，2-三甲基嘧啶-   4，6-二胺   388(M+H)   3   实施例                              化合物名称     MS  分类   365   N′-[顺-4-({[1-(4-氯苯基)环戊基]甲基}-氨基)环己基]-N，N，2-三   甲基嘧啶-4，6-二胺   442(M+H)   3   366   N′-[顺-4-({[3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]甲基}氨基)   环己基]-N，N，2-三甲基嘧啶-4，6-二胺   473(M+H)   3   367   N′-{顺-4-[({4-[(4-氯苯基)磺酰基]-3-甲基-2-噻吩基}甲基)氨基]   环己基}-N，N，2-三甲基嘧啶-4，6-二胺   534(M+H)   3   368   N′-[顺-4-({[4-(二甲基氨基)苯基]甲基}氨基)-环己基]-N，N，2-三   甲基嘧啶-4，6-二胺   383(M+H)   3   369   N′-(顺-4-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氨基}环己基)-N，N，2-三甲基嘧   啶-4，6-二胺   376(M+H)   3   370   N′-[顺-4-({[3，4-二(甲氧基)苯基]甲基}氨基)-环己基]-N，N，2-三   甲基嘧啶-4，6-二胺   400(M+H)   3   371   N′-[顺-4-({[4-(乙氧基)苯基]甲基}氨基)环己基]-N，N，2-三甲基   嘧啶-4，6-二胺   384(M+H)   3   372   N′-(顺-4-{[(4-氟苯基)甲基]氨基}环己基)-N，N，2-三甲基嘧啶-   4，6-二胺   358(M+H)   3   373   N′-{顺-4-[(呋喃-2-基甲基)氨基]环己基}-N，N，2-三甲基嘧啶-   4，6-二胺   330(M+H)   3   374   N′-{顺-4-[(异噁唑-5-基甲基)氨基]环己基}-N，N，2-三甲基嘧啶-   4，6-二胺   331(M+H)   3   375   N′-(顺-4-{[(2-碘苯基)甲基]氨基}环己基)-N，N，2-三甲基嘧啶-   4，6-二胺   466(M+H)   3   376   N，N，2-三甲基-N′-(顺-4-{[(5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-基)甲   基]氨基}环己基)嘧啶-4，6-二胺   421(M+H)   3   377   N，N，2-三甲基-N′-(顺-4-{[(2-{[4-(甲氧基)苯基]氧基}-5-硝基苯   基)甲基]氨基}环己基)嘧啶-4，6-二胺   507(M+H)   3   378   N，N，2-三甲基-N′-{顺-4-[(萘-2-基甲基)氨基]环己基}嘧啶-4，6-   二胺   390(M+H)   3   379   N，N，2-三甲基-N′-(顺-4-{[(3-硝基苯基)甲基]氨基}环己基)嘧啶-   4，6-二胺   385(M+H)   3   380   N，N，2-三甲基-N′-[顺-4-({[1-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡   唑-4-基]甲基}氨基)环己基]-嘧啶-4，6-二胺   519(M+H)   3   381   N，N，2-三甲基-N′-(顺-4-{[2-(苯基氧基)乙基]氨基}环己基)嘧啶-   4，6-二胺   370(M+H)   3   382   N，N，2-三甲基-N′-{顺-4-[(2-苯基乙基)氨基]环己基}嘧啶-4，6-二   胺   354(M+H)   3   383   N，N，2-三甲基-N′-[顺-4-({[(2R)-2-苯基环丙基]甲基}氨基)环己   基]嘧啶-4，6-二胺   380(M+H)   3   384   N，N，2-三甲基-N′-[顺-4-({[1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]   甲基}氨基)环己基]嘧啶-4，6-二胺   474(M+H)   3   385   N，N，2-三甲基-N′-[顺-4-({2-[(2-硝基苯基)氧基]乙基}氨基)环己   基]嘧啶-4，6-二胺   415(M+H)   3   实施例                                化合物名称     MS  分类   386   N，N，2-三甲基-N′-[顺-4-({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)环己   基]嘧啶-4，6-二胺   408(M+H)   3   387   N，N，2-三甲基-N′-(顺-4-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}环己基)嘧啶-   4，6-二胺   354(M+H)   3   388   N，N，2-三甲基-N′-{顺-4-[(2-噻吩基甲基)氨基]环己基}嘧啶-4，6-   二胺   346(M+H)   3   389   N，N，2-三甲基-N′-[顺-4-({2-[(五氟苯基)氧基]乙基}氨基)环己   基]嘧啶-4，6-二胺   460(M+H)   3   390   N′-[顺-4-({2-[3，4-二(甲氧基)苯基]乙基}氨基)-环己基]-N，N，2-   三甲基嘧啶-4，6-二胺   414(M+H)   3   391   N，N，2-三甲基-N′-(顺-4-{[2-(苯硫基)乙基]氨基}环己基)嘧啶-   4，6-二胺   386(M+H)   3   392   4-{[(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨   基]甲基}-9H-芴-9-酮   442(M+H)   3   393   N，N，2-三甲基-N′-{顺-4-[({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}甲基)氨基]   环己基}-嘧啶-4，6-二胺   424(M+H)   3   394   N′-[顺-4-({[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)环己基]-N，N，2-   三甲基嘧啶-4，6-二胺   426(M+H)   3   395   N′-(顺-4-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}环己基)-N，N，2-三甲基嘧啶-   4，6-二胺   372(M+H)   3   396   N′-[顺-4-({[4-(庚氧基)苯基]甲基}氨基)环己基]-N，N，2-三甲基   嘧啶-4，6-二胺   454(M+H)   3   397   N，N，2-三甲基-N′-(顺-4-{[(4-戊基苯基)甲基]氨基}环己基)嘧啶-   4，6-二胺   410(M+H)   3   398   N′-{顺-4-[(环戊基甲基)氨基]环己基}-N，N，2-三甲基嘧啶-4，6-   二胺   332(M+H)   3   399   N，N，2-三甲基-N′-(顺-4-{(4-壬基苯基)甲基]氨基}环己基)嘧啶-   4，6-二胺   466(M+H)   3   400   N′-{顺-4-[(2-{[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]氧基}乙基)氨基]环己   基}-N，N，2-三甲基嘧啶-4，6-二胺   426(M+H)   3   401   N′-(顺-4-{[(3-氯-4-氟苯基)甲基]氨基}环己基)-N，N，2-三甲基嘧   啶-4，6-二胺   392(M+H)   3   402   N′-{顺-4-[(2-环戊基乙基)氨基]环己基}-N，N，2-三甲基嘧啶-4，6-   二胺   346(M+H)   3   403   N，N，2-三甲基-N′-{顺-4-[(3-苯基丙基)氨基]环己基}嘧啶-4，6-二   胺   368(M+H)   3   404   N-[(1S)-2-[(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己   基)氨基]-1-(苯基甲基)乙基]萘-1-磺酰胺   573(M+H)   3   405   N，N，2-三甲基-N′-{顺-4-[({4-[(三氟甲基)硫基]苯基}甲基)氨基]   环己基}-嘧啶-4，6-二胺   440(M+H)   3   406   N′-(顺-4-{[2-(2-溴苯基)乙基]氨基}环己基)-N，N，2-三甲基嘧啶-   4，6-二胺   432(M+H)   3   实施例                               化合物名称      MS  分类   407   N′-[顺-4-({[3-(1，1-二甲基乙基)-1-(苯基甲基)-1H-吡唑-5-基]甲   基}氨基)环己基]-N，N，2-三甲基嘧啶-4，6-二胺   476(M+H)   3   408   N′-[顺-4-({2-[(4-氯苯基)氧基]-2-甲基丙基}-氨基)环己基]-   N，N，2-三甲基嘧啶-4，6-二胺   432(M+H)   3   409   N′-[顺-4-({[1-[(2、4-二氯苯基)甲基]-3-(1，1-二甲基乙基)-1H-吡   唑-5-基]甲基}氨基)环己基]-N，N，2-三甲基嘧啶-4，6-二胺   544(M+H)   3   410   N′-(顺-4-{[(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}环己基)-   N，N，2-三甲基嘧啶-4，6-二胺   378(M+H)   3   411   N-{[(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨   基]羰基}苯丙氨酸甲酯   455(M+H)   3   412   N-[(2-氯苯基)甲基]-N′-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-   基]氨基}环己基)脲   417(M+H)   3   413   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氯基}环己基)-N′-   [(4-氟苯基)甲基]脲   401(M+H)   3   414   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N′-   (联苯基甲基)脲   459(M+H)   3   415   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N′-   [1-(1-萘基)乙基]脲   447(M+H)   1   416   N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N′-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧   啶-4-基]氨基}环己基)脲   475(M+H)   1   417   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N′-   (2，4，6-三甲基苯基)脲   411(M+H)   3   418   N-(4-氯-2-甲基苯基)-N′-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-   基]氨基}环己基)脲   417(M+H)   3   419   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N′-   [2-乙基-6-(1-甲基乙基)苯基]脲   439(M+H)   3   420   N-(4-溴-2-甲基苯基)-N′-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-   基]氨基}环己基)脲   461(M+H)   3   421   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N′-   (2-乙基-6-甲基苯基)脲   411(M+H)   3   422   N-(2-叔丁基-6-甲基苯基)-N′-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧   啶-4-基]氨基}环己基)脲   439(M+H)   2   423   N-[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]-N′-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-   甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)脲   567(M+H)   3   424   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N′-   {2-[(三氟甲基)氧基]苯基}脲   453(M+H)   3   425   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N′-   (3，4，5-三甲氧基苯基)脲   459(M+H)   1   426   N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-N′-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基   嘧啶-4-基]氨基}环己基)脲   463(M+H)   2   427   N-[3-(环戊基氧基)-4-(甲氧基)苯基]-N′-(顺-4-{[6-(二甲基氨   基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)脲   483(M+H)   3   实施例                            化合物名称     MS   分类   428   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N′-   [2-(乙氧基)苯基]脲   413(M+H)   3   429   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N′-   (2，4，6-三溴苯基)脲   603(M+H)   1   430   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N′-   (2，4，6-三氯苯基)脲   471(M+H)   3   431   N-(2，4-二溴-6-氟苯基)-N′-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-   4-基]氨基}环己基)脲   543(M+H)   3   432   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N′-   萘-1-基脲   419(M+H)   3   433   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N′-   (3-甲基-5-苯基异噁唑-4-基)脲   450(M+H)   3   434   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N′-   (2，2-二苯基乙基)硫脲   489(M+H)   3   435   N-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]-N′-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基   嘧啶-4-基]氨基}-环己基)硫脲   532(M+H)   3   436   N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N′-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧   啶-4-基]氨基}环己基)硫脲   492(M+H)   2   437   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N′-   _基硫脲   427(M+H)   2   438   N-(2，6-二乙基苯基)-N′-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-   基]氨基}环己基)硫脲   441(M+H)   2   439   N-(2，4-二氯-6-甲基苯基)-N′-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧   啶-4-基]氨基}环己基)硫脲   468(M+H)   2   440   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N′-   [4-(二甲基氨基)-1-萘基]硫脲   478(M+H)   3   441   N-{4-溴-2-[(三氟甲基)氧基]苯基}-N′-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-   2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-环己基)硫脲   548(M+H)   3   442   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N′-   (3，4，5-三甲氧基苯基)硫脲   475(M+H)   1   443   N-(5-氯-2，4-二甲氧基苯基)-N′-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基   嘧啶-4-基]氨基}-环己基)硫脲   480(M+H)   2   444   N-[2、4-二(甲氧基)苯基]-N′-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶   -4-基]氨基}环己基)硫脲   445(M+H)   3   445   N-[3，4-二(甲氧基)苯基]-N′-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶   -4-基]氨基}环己基)硫脲   445(M+H)   3   446   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N′-   [2-(乙氧基)苯基]硫脲   429(M+H)   3   447   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N′-   (2，4，6-三溴苯基)硫脲   621(M+H)   1   448   N-(2，4-二溴-6-氟苯基)-N′-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-   4-基]氨基}环己基)硫脲   559(M+H)   3   实施例                            化合物名称     MS  分类   449   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-N′-   (4-碘苯基)硫脲   511(M+H)   3   450   N-(4-氰基苯基)-N′-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨   基}环己基)硫脲   410(M+H)   3   451   3-({[(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨   基]硫代羰基}氨基)-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯   463(M+H)   3   452   (顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨基甲   酸(2，2-二甲基丙基)酯   364(M+H)   3   453   (顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-环己基)氨基甲   酸{[4，5-二(甲氧基)-2-硝基苯基]甲基}酯   489(M+H)   3   454   (顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨基甲   酸[3-(三氟甲基)苯基]酯   438(M+H)   3   455   (顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨基甲   酸(4-溴苯基)酯   448(M+H)   3   456   (顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨基甲   酸[2-(甲氧基)苯基]酯   400(M+H)   3   457   (顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨基甲   酸[2-(甲氧基)乙基]酯   352(M+H)   3   458   (顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨基甲   酸辛酯   406(M+H)   3   459   (顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨基甲   酸乙酯   322(M+H)   3   460   (顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨基甲   酸-((4-硝基苯基)甲基)酯   429(M+H)   3   461   (顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨基甲   酸(萘-2-基)酯   420(M+H)   3   462   (顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨基甲   酸(丙-2-烯-1-基)酯   334(M+H)   3   463   (顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨基甲   酸(苯基甲基)酯   384(M+H)   3   464   (顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨基甲   酸苯酯   370(M+H)   3   465   (顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}-环己基)氨基甲   酸[(2S，5R)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己基]酯   432(M+H)   3   466   (顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨基甲   酸(4-甲基苯基)酯   384(M+H)   3   467   (顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨基甲   酸甲酯   308(M+H)   3   468   (顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨基甲   酸[(2-氯苯基)甲基]酯   418(M+H)   3   469   (顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨基甲   酸(9H-芴-9-基甲基)酯   472(M+H)   3   实施例                            化合物名称     MS  分类   470   (顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨基甲   酸(2，2，2-三氯乙基)酯   424(M+H)   3   471   (E)-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-   2-苯基乙烯磺酰胺   416(M+H)   3   472   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-1-[3-   (三氟甲基)苯基]-甲磺酰胺   472(M+H)   3   473   1-(3，4-二氯苯基)-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]   氨基}环己基)甲磺酰胺   472(M+H)   3   474   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-1-(4-   氟苯基)甲磺酰胺   422(M+H)   3   475   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-1-(2-   硝基苯基)甲磺酰胺   449(M+H)   3   476   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-1-苯   基甲磺酰胺   404(M+H)   3   477   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-萘   -1-基乙磺酰胺   468(M+H)   3   478   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)甲磺   酰胺   328(M+H)   3   479   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)丙-2-   磺酰胺   356(M+H)   3   480   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)辛-1-   磺酰胺   426(M+H)   3   481   2-{[(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨   基]磺酰基}苯甲酸甲酯   448(M+H)   3   482   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-乙   烯基苯磺酰胺   416(M+H)   3   483   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3-   (三氟甲基)苯磺酰胺   458(M+H)   3   484   4-乙酰基-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环   己基)苯磺酰胺   432(M+H)   3   485   3-氟-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己   基)-4-甲基苯磺酰胺   438(M+H)   3   486   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-   2，4，6-三甲基苯磺酰胺   432(M+H)   3   487   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-丙   基苯磺酰胺   432(M+H)   3   488   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-   (1，1-二甲基丙基)苯磺酰胺   460(M+H)   3   489   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)联苯-   4-磺酰胺   466(M+H)   3   490   5-(二甲基氨基)-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨   基}环己基)萘-1-磺酰胺   483(M+H)   3   实施例                            化合物名称     MS  分类   491   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-   [(三氟甲基)氧基]-苯磺酰胺   474(M+H)   3   492   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3-   [(三氟甲基)氧基]-苯磺酰胺   474(M+H)   3   493   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3-   (甲氧基)苯磺酰胺   420(M+H)   3   494   4-(丁基氧基)-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨   基}环己基)苯磺酰胺   462(M+H)   3   495   3，5-二氯-4-[(2-氯-4-硝基苯基)氧基]-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-   2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)苯磺酰胺   629(M+H)   3   496   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-   (苯基氧基)苯磺酰胺   482(M+H)   3   497   4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨   基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)苯磺酰胺   585(M+H)   3   498   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-   (甲磺酰基)苯磺酰胺   468(M+H)   3   499   3-氰基-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己   基)苯磺酰胺   415(M+H)   3   500   3-溴-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)   苯磺酰胺   468(M+H)   3   501   4-溴-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己   基)-2-[(三氟甲基)氧基]-苯磺酰胺   552(M+H)   3   502   3，4-二氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环   己基)苯磺酰胺   458(M+H)   3   503   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3-氟   苯磺酰胺   408(M+H)   3   504   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3-硝   基苯磺酰胺   435(M+H)   3   505   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)萘-1-   磺酰胺   440(M+H)   3   506   4-{[(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨   基]磺酰基}-2-甲基-1，5-二苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯   617(M+H)   3   507   5-{[(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨   基]磺酰基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯   451(M+H)   3   508   5-{[(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨   基]磺酰基}-2-甲基呋喃-3-甲酸甲酯   452(M+H)   3   509   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-2-   (三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺   541(M+H)   3   510   5-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨   基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)噻吩-2-磺酰胺   589(M+H)   3   511   5-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己   基)-3-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰胺   494(M+H)   3   实施例                           化合物名称     MS  分类   512   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-3，5-   二甲基异噁唑-4-磺酰胺   409(M+H)   3   5l3   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-   1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺   422(M+H)   3   514   5-(4-氯苯基)-4-{[(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨   基}环己基)氨基]磺酰基}-2-甲基-1-苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯   651(M+H)   3   515   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-5-[1-   甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]噻吩-2-磺酰胺   544(M+H)   3   5l6   1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲   基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-1H-吡咯-2-磺酰胺   558(M+H)   3   517   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-5-异   噁唑-3-基噻吩-2-磺酰胺   463(M+H)   3   518   5-{[(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)氨   基]磺酰基}-4-(甲氧基)噻吩-3-甲酸甲酯   484(M+H)   3   519   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)-4-   (苯基磺酰基)噻吩-2-磺酰胺   536(M+H)   3   520   5-溴-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)   噻吩-2-磺酰胺   474(M+H)   3   521   7-氯-N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己   基)-2，1，3-苯并噁二唑-4-磺酰胺   466(M+H)   3   522   N-(顺-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基嘧啶-4-基]氨基}环己基)喹啉-   8-磺酰胺   441(M+H)   3
测试方法
非内源性GPCRs的构成活性的分析测定
实施例523
细胞内IP3蓄积的分析测定
在第1天，可把将被转染的细胞植于24孔板上，通常为1×105细 胞/孔(虽然此数目可优化)。在第2天，可通过先将在50μl无血清 DMEM/孔中的0.25μg DNA(例如pCMV载体或包含编码受体的多核 苷酸的pCMV载体)和在50μl无血清DMEM/孔中的2μl脂转染胺混 合而转染细胞。将该溶液小心地混合并在室温下孵育15-30分钟。以 0.5ml PBS洗涤细胞，然后将400μl无血清介质与转染介质混合，再 加入细胞中。然后将细胞在37℃/5％CO2下孵育3-4小时，再移除转 染介质并以1ml/孔常规生长介质取代。在第3天，以3H-肌醇标记细 胞。简言之，移除介质并以0.5ml PBS洗涤细胞。然后在每孔中加 入0.5ml无肌醇/无血清介质(GIBCO BRL)和0.25μCi的3H-肌醇， 并将细胞在37℃/5％CO2下孵育16-18小时o/n。在第4天，以0.5ml PBS 洗涤细胞，然后加入0.45ml包含无肌醇/无血清介质、10μM帕吉林、 10mM氯化锂的分析测试介质或0.4ml分析介质和50μl10x酮色林 (ket)至终浓度10μM。然后将细胞在37℃下孵育30分钟。然后以0.5 ml PBS洗涤细胞，并在每孔中加入200μl新鲜/冰冷的终止溶液(1M 氢氧化钾；18mM硼酸钠；3.8mM EDTA)。将该溶液在冰上保存5- 10分钟或直至细胞溶解，然后以200μl新鲜/冰冷的中和溶液(7.5％ HCL)中和。然后将溶胞产物转移入1.5ml eppendorf管中，并在每管 中加入1ml氯仿/甲醇(1∶2)。将溶液涡旋15秒钟，将上层相加入到 Biorad AGI-X8TM阴离子交换树脂(100-200网孔)上。首先，以水按1∶ 1.25W/V洗涤树脂，然后将0.9ml上层相装入柱中。以10ml的5mM 肌醇和10ml的5mM硼酸钠/60mM甲酸钠洗涤柱。将三磷酸肌醇 洗脱入包含10ml液体闪烁合剂(scintillation cocktail)及2ml 0.1M甲 酸/1M甲酸铵的闪烁瓶中。通过以10ml的0.1M甲酸/3M甲酸铵 洗涤而使该柱再生，再以水冲洗2次，然后在4℃下储存于水中。
实施例524
高通量功能筛选：FLIPRTM
随后，应用一个基于功能的分析测试来证实该前导命中(lead hits)，即FLIPRTM(荧光图像读板器)和FDSS6000TM(功能药物筛选系 统)测试系统。该分析测试应用所述MCH受体的一种非内源性的、 构成活性的形式。
FLIPR和FDSS分析测试能够测定细胞内的细胞内液Ca2+浓度， 可利用此评估受体的活化和证实一种候选化合物是否是例如一种Gq- 偶联受体的拮抗剂、反向激动剂或激动剂。在任何细胞的细胞浆中 游离Ca2+的浓度是极低的，而其浓度在细胞外液和内质网(ER)中却是 非常高的。这样，存在一个大的梯度使得Ca2+通过胞浆膜和内质网 进入细胞浆中。人们设计FLIPRTM和FDSS6000TM系统(Molecular Devices Corporation，HAMAMATSU Photonics K.K.)来进行基于细胞 功能的分析测试，如测量细胞内的钙以进行高通量筛选。该荧光测 量与Gq-偶联受体活化导致的钙释放相关。Gi或Go偶联受体不易通 过FLIPRTM和FDSS6000TM系统进行监测，原因是这些G蛋白不与钙 信号通道偶联。
荧光图像读板器系统被用于在96孔微板(或384孔微板)中进行 细胞内荧光的快速、动态测量。通过高敏感性和准确性的FLIPRTM 或FDSSTM系统，每秒钟对所有孔中的荧光进行实时测量。对于测量 基于细胞功能的分析测试，如监测Gq偶联受体活化后数秒钟内发生 的细胞内的钙流量变化，这些系统是理想的。
简言之，将细胞以5.5×104细胞/孔接种入有着完全培养基(含10％ 胎牛血清的Dulbecco’s改良Eagle培养基、2mML-谷氨酸、1mM丙 酮酸钠和0.5mg/ml G418，pH 7.4)的96孔板中，以备次日进行分析。 在分析测试日，移除介质，将细胞与100μl装载缓冲液(在包含2.5mM 丙磺舒、0.5mg/ml和0.2％牛血清白蛋白的完全培养基中的4μM Fluo4-AM)一起在5％CO2保温箱中在37℃下孵育1小时。移除装载 缓冲液，以洗涤缓冲液(包含2.5mM丙磺舒、20mM HEPES、0.5mg/ml 和0.2％牛血清白蛋白的Hank′s平衡盐溶液，pH 7.4)洗涤细胞。将 包含不同浓度的待测化合物的150μl洗涤缓冲液加入到细胞中，在5％ CO2培养箱中，在37℃下，将细胞孵育30分钟。将包含不同浓度的 MCH的50μl洗涤缓冲液加入到每孔中，在96孔板中，应用FLIPR 或FDSS，于Ex.488nm和Em.530nm测量290秒钟，以监测MCH 诱发的[Ca2+]i的短暂改变。当测试化合物的拮抗剂活性时，应用50nM 的MCH。
可根据生产商的使用说明书来应用FLIPRTM和FDSS6000TM (Molecular Device Corporation和HAMAMATSU Photonics K.K.)。
代表性的实施例如下所示：   化合物号   IC50(nM)   实施例7   101   实施例24   26
在实施例部分的表中和下页的表中所示的结果与以下定义的分 类一致。
第1类：在10-7M下控制的百分数值少于40％或IC50值少于50 nM。
第2类：在10-7M下控制的百分数值介于40％至60％之间或IC50 值介于50nM至200nM之间。
第3类：在10-7M控制的百分数值大于60％或IC50值大于200 nM。   Ex.No.   class   Ex.No.   class   Ex.No.   class   Ex.No.   class   Ex.No.   class   1   3   17   1   33   2   169   2   185   3   2   2   18   1   34   3   170   1   186   3   3   3   19   3   35   3   171   3   187   2   4   3   20   3   36   3   172   3   188   2   5   0   21   1   37   3   173   3   189   3   6   1   22   3   38   3   174   3   190   3   7   2   23   2   39   2   175   3   191   1   8   1   24   1   40   1   176   3   192   2   9   2   25   2   41   3   177   1   193   1   10   1   26   2   42   3   178   3   194   3   11   1   27   2   43   2   179   1   195   3   12   2   28   3   44   1   180   3   196   3   13   2   29   3   45   2   181   3   14   1   30   3   46   3   182   3   15   3   31   2   47   3   183   3   16   2   32   1   168   3   184   3
实施例525
受体结合分析
除了在此描述的方法之外，另一个评估一种待测化合物的方法 是通过测定其对于MCH受体的结合亲和力而进行的。这类分析通常 需要一种MCH受体的放射标记的配体。除了应用已知的MCH受体 的配体及其放射标记物外，可将式(I)化合物用一种放射性同位素标 记并用于评估一种待侧化合物与MCH受体的亲和力的分析测试中。
可将一种放射性标记的式(I)MCH化合物用于一种鉴别/评估化 合物的筛选实验中。一般说来，可通过其减少“放射性标记的式(I) 化合物”与MCH受体的结合的能力来评估一种新合成的或新鉴定的 化合物(即待测化合物)。相应地，与“放射性标记的式(I)化合物”或 放射性标记的MCH配体竞争性结合MCH受体的能力直接与待测化 合物与MCH受体的亲和力相关。
测定受体结合MCH的实验设计方案：
A.MCH受体的准备
将293细胞(人类肾脏，ATCC)短暂地以10μg人MCH受体和60 μl脂转染胺转染(每15-厘米皿)，在皿中与一种培养基一起生长24小 时(75％融合)，该培养基以10ml/皿的Hepes-EDTA缓冲液(20mM Hepes+10mM EDTA，pH 7.4)转变和移除。然后将细胞在Beckman Coulter离心机中以17,000rpm(JA-25.50转子)离心20分钟。随后， 将片状沉淀物在20mM Hepes+1mM EDTA，pH 7.4中再悬浮，然后 用50-ml Dounce匀浆器混匀并再次离心。除去上清液后，可将片状 沉淀物贮存于-80℃直到用于结合实验。应用于该实验时，将膜置于 冰上20分钟使其融解，然后加入10ml孵育缓冲液(20mM Hepes、1 mM MgCl2、100mM NaCl，pH 7.4)。然后将膜涡旋以重混悬该粗制 的膜片状沉淀物，再以Brinkmann PT-3100 Polytron匀浆器，在设定 6处混匀15分钟。应用BRL Bradford蛋白分析仪测定膜蛋白浓度。
B.结合分析
完全结合时，将总量50μl的适当地稀释的膜(以包含50mM Tris HCl(pH 7.4)、10mM MgCl2和1mM EDTA；5-50μg蛋白的分析缓冲 液稀释)加入到96孔聚丙烯微孔板内，再加入100μl分析缓冲液和50 μl放射性标记的MCH配体。非特异性结合时，加入50μl而非100μl 分析缓冲液，并在加入50μl放射性标记的MCH配体之前另加入50μl 之10μM冷的MCH。然后将板置于室温孵育60-120分钟。通过一 个有着Brandell 96孔板收获器的Microplate Devices GF/C Unifilter过 滤板过滤测试板而终止所述结合反应，随后以冷的包含0.9％NaCl的 50mM Tris HCI，pH 7.4洗涤。然后，将过滤板底部封闭，将50μl Optiphase Supermix加入到每孔中，将各板顶部封闭，以一个Trilux MicroBeta闪烁计数器对各板进行计数。研究化合物的竞争性时，将 100μl适当地稀释的待测化合物而非100μl分析缓冲液加入适当的各 孔中，随后加入50μl放射性标记的MCH配体。
C.计算
将待测化合物于1和0.1μM进行初始分析，然后在一个选定的 浓度范围内进行分析，以使得中位剂量可导致放射性标记的MCH配 体结合的约50％的抑制(即IC50)。无待测化合物时的特异性结合(Bo) 是总的结合(BT)减去非特异性结合(NSB)的差值，而类似地特异性结 合(有待测化合物时)(B)是取代结合(BD)减去非特异性结合(NSB)的差 值。通过一条抑制反应曲线，即B/Bo％与待测化合物浓度的对数曲 线(logit-log plot)来测出IC50值。
通过Cheng和Prustoff氏转化(Cheng and Prustoff transformation) 计算Ki值：
                     Ki＝IC50/(1+[L]/KD)
其中[L]是用于本分析测试的放射性标记的MCH配体的浓度，KD 是在同样的结合条件下独立测定的放射性标记的MCH配体的解离常 数。
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