发明领域

本发明涉及一系列联芳基取代的三唑化合物。本发明尤其涉及 适用于治疗慢性和神经病性疼痛，作为钠通道阻滞剂的联芳基取代 的三唑化合物。本发明化合物还适用于治疗其它病症，包括中枢神 经(CNS)紊乱，如癫痫症、躁狂性抑郁、双相障碍(bipolar disorder)、 抑郁症、焦虑症和糖尿病性神经病。

                      发明概述

本发明涉及联芳基取代的三唑化合物，这类化合物作为钠通道 阻滞剂适用于治疗慢性和神经病性疼痛。本发明化合物还适用于治 疗其它病症，包括中枢神经(CNS)紊乱，如癫痫症、抑郁症、焦虑症、 躁狂性抑郁症和双相障碍。本发明还提供了药用组合物，该药用组 合物包含单独的或与一或多种其它治疗活性化合物结合的本发明化 合物，以及药学上可接受的载体。

本发明进一步包括给予本发明的化合物和药用组合物治疗急性 疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、感染性疼痛、神经病性疼痛以及包括 但不限于癫痫症、抑郁症、焦虑症、躁狂性抑郁以及双相障碍的中 枢神经系统(CNS)紊乱的方法。本发明还包括制备本发明化合物的方 法。

                      发明详述

本发明包括由式(I)或式(II)代表的化合物或其药学上可接受的 盐，

其中：

R1为

(a)H；

(b)C1-C6-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-环烷基或C1-C4- 烷基-[C3-C6-环烷基]，其中任何一个任选被一或多个下列取代基取 代：F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、 COO-(C1-C4)烷基、COOH、CN、CONRaRb；

(c)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；

(d)NRaRb、-N(CORa)Rb、-N(SO2Ra)Rb、-N(Ra)CON(Ra)2、-N(Ra)SO2Ra、-N(ORa)CONRaRb或-N(Ra)SO2N(Ra)2；

(e)-CH(ORa)Ra、-C(ORb)CF3、-CH(NHRb)Ra、-C(＝O)Ra、 C(＝O)CF3、-SOCH3、-SO2CH3、COORa、CN、CONRaRb、-COCONRaRb、 -SO2NRaRb、-CH2O-SO2NRaRb、SO2N(Ra)ORa、-C(＝NH)NH2、 -CRa＝N-ORa、CH＝CHCONRaRb；

(f)-CONRa(CH2)0-2C(Ra)Rb)(CH2)0-2CONRaRb；

(g)-C(Ra)＝C(Rb)-COORa或-C(Ra)＝C(Rb)-CONRaRb；

Ra为

(a)H；

(b)C1-C4-烷基，任选被一或多个下列取代基取代：F、CF3、OH、 O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、-OCONH2、-OCONH(C1-C4烷基)、 -OCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-OCONH(C1-C4烷基-芳基)、- OCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4 烷基)(C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基-芳基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基- 芳基)、NHCONH2、NHCONH(C1-C4烷基)、NHCONH(C1-C4烷基-芳 基)、-NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷 基-芳基)、N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷 基)CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基-芳基)、COO-(C1-C4-烷基)、COOH、 CN、CONH2、CONH(C1-C4烷基)、CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；

(c)C0-C4-烷基-(C1-C4)-全氟烷基；或

(d)-C1-C4-烷基-芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃 基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑 基或噁二唑基，其中任何一个芳基任选被1-3个选自下列的取代基取 代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv)-C(＝O)(C1-C4烷基)，v)-O(C1-C4 烷基)，vi)-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，xiii)-C1-10烷基和xiv)-C1-10烷 基，其中一或多个烷基碳可被下列基团替代：-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、 -C(O)-O-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-；

Rb为

(a)H；或

(b)C1-C6-烷基，任选被一或多个下列取代基取代：F、CF3、OH、 O-(C1-C4)烷基、S(O)0-2-(C1-C4)烷基、-OCONH2、-OCONH(C1-C4烷基)、 NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、NHCONH2、 NHCONH(C1-C4烷基)、-NHCON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、COO-(C1- C4烷基)、COOH、CN或CONH2；

R2为：

(a)H；

(b)-C1-C4-烷基、-C3-C6-环烷基或-C1-C4-烷基-(C3-C6)-环烷基， 任选被一或多个下列取代基取代：F、CF3、OH、O-(C1-C4)烷基、 S(O)0-2-(C1-C4)烷基、O-CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO-(C1-C4) 烷基、COOH、CN、CONRaRb；

(c)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基；

(d)-C(＝O)(Ra)、-CONRaRb、-COO-(C1-C4)烷基、-SO2Ra、 -SO2N(Ra)(Rb)；

R3和R4各自独立为：

(a)H；

(b)-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基或-C2-C6-炔基或-C3-C6-环烷基，其中 任何一个任选被一或多个下列取代基取代：F、CF3、O-(C1-C4)烷基、 CN、-N(Ra)(Rb)、-N(Ra)CO-(C1-C4)烷基、COORb、CON(Ra)(Rb)或苯 基；

(c)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷 基；或

(d)CN、NH2、NO2、F、Cl、Br、I、OH、OCON(Ra)(Rb)O(C1-C4- 烷基)CONRaRb、-OSO2N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)或芳基，其 中芳基任选被1-3个选自下列的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN， iii)-NO2，iv)-C(＝O)Ra)，v)-ORa，vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa， viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra， xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra，xiii)-C1-10烷基和xiv)-C1-10烷基，其 中一或多个烷基碳可以被下列基团替代：-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、 -O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、-N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、 -C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C；并且

R5、R6和R7各自独立为：

(a)H；

(b)C1-C6-烷基、C2-C4-烯基或C2-C4-炔基或C3-C6-环烷基，其中 任何一个任选被一或多个下列取代基取代：F、CF3、OH、O-(C1-C4) 烷基、OCON(Ra)(Rb)、NRaRb、COORa、CN、CONRaRb、 N(RaRb)CONRaRb；

(c)-O-C1-C6-烷基、-O-C3-C6-环烷基、-S-C1-C6-烷基或-S-C3-C6-环 烷基，其中任何一个任选被一或多个下列取代基取代：F、CF3、OH、 O-(C1-C4)烷基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、COOH、CN、 CONH2、CONH(C1-C4-烷基)、CONH(C1-C4-烷基)2、SO2NH2、 SO2NH(C1-C4-烷基)、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、 异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；

(d)-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷基或-O-C0-C4-烷基-C1-C4-全氟烷 基；

(e)CN、N(Ra)(Rb)、NO2、F、Cl、Br、I、-ORa、-SRa、-OCON(Ra)(Rb)、 -OSO2N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)、-N(Ra)CON(Ra)(Rb)、 -N(Ra)SO2N(Ra)(Rb)、-C(ORb)Ra、-C(ORa)CF3、-C(NHRa)CF3、-C(＝O)Ra、 C(＝O)CF3、-SOCH3、-SO2CH3、-NHSO2(C1-6-烷基)、-NHSO2-芳基、 SO2N(Ra)(Rb)、-CH2OSO2N(Ra(Rb)、SO2N(Rb)-ORa、-C(＝NH)NH2、 -CRa＝N-ORa、CH＝CH或芳基，其中芳基任选被下列1-3个取代基取 代，各取代基选自：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO2，iv-C(＝O)(Ra)，v)-ORa， vi)-NRaRb，vii)-C0-4烷基-CO-ORa，viii)-(C0-4烷基)-NH-CO-ORa，ix)-(C0-4 烷基)-CO-N(Ra)(Rb)，x)-S(O)0-2Ra，xi)-SO2N(Ra)(Rb)，xii)-NRaSO2Ra， xiii)-C1-10烷基和xiv)-C1-10烷基，其中一或多个烷基碳可以被以下基团 取代：-NRa-、-O-、-S(O)1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(Ra)-、 -N(Ra)-C(O)-、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-、-C(O)-、-CH(OH)、-C＝C-或-C≡C。

本发明进一步包括式III所描述的化合物或其药学上可接受的 盐：

其中

R1-R7各自如上所定义。

在第一方面中，本发明公开了化学式(I)所描述的化合物或其药 学上可接受的盐，其中，

R5不为H，所有其它变量如前所定义。

在第一方面的一个实施方案中，本发明公开了由化学式(I)描述 的化合物或该化合物在药学上可接受的盐，其中，

R5为-ORa，所有其它变量如前所定义。

在第一方面的另一实施方案中，本发明提供了由化学式(I)描述 的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

R1任选被下列取代：C1-C6-烷基、任选取代的C3-C6-环烷基、 -C(＝O)Ra或CONRaRb，所有其它变量如前所定义。

在第二方面中，本发明提供了由化学式(II)描述的化合物或其药 学上可接受的盐，其中，

R5不为H，所有其它变量如前所定义。

在第二方面的一个实施方案中，本发明提供了由化学式(II)描述 的化合物或该化合物在药学上可接受的盐，其中，

R5为-ORa，所有其它变量如前所定义。

在第二方面的另一个实施方案中，本发明提供了由化学式(II)描 述的化合物或该化合物在药学上可接受的盐，其中，

R1可任选被C1-C6-烷基、任选取代的C3-C6-环烷基、-C(＝)Ra或 CONRaRb取代，并且所有其它变量如前面所定义。

在第三方面中，本发明提供了由化学式(III)描述的化合物或其药 学上可接受的盐，其中，

R5不为H，并且所有其它变量如前面所定义。

在第三方面的一个实施方案中，本发明公开了由化学式(III)描述 的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

R5为-ORa，并且所有其它变量如前面所定义。

在第三方面的另一个实施方案中，本发明提供了由化学式(III)描 述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，

R1为任选取代的C1-C6-烷基、任选取代的C3-C6-环烷基、-C(＝O)Ra或CONRaRb，并且所有其它变量如前面所定义。

本发明进一步提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备 方法，

该方法包括使式34或35化合物：

与式36化合物反应：

其中R1-R7各自如前面所定义，在碱存在下反应得到式(I)化合物 或其药学上可接受的盐。

在本发明方法的第一方面，本发明提供了一种式(I)化合物或其 药学上可接受的盐的制备方法，其中

R1为H、-C(＝O)Ra、COORa、CONRaRb、C1-C6烷基或C3-C6环 烷基，其中所述的烷基和环烷基任选被一或多个F、OH或NRaRb取 代，

R2为H，

R5、R6和R7各自为H、F、-ORa、C1-C6-烷基或-O-C1-C6-烷基， 其中所述烷基任选被一或多个F、CF3或O-(C1-C4)烷基取代，并且所 有其它变量如前面所定义。

在本发明方法的第二方面，本发明提供了一种制备式(I)化合物 或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，

所述的碱为金属醋酸盐、金属碳酸盐或三级胺。

在本发明方法的第三方面，本发明提供了一种制备式(I)化合物 或其药学上可接受的盐的制备方法，其中，

所述的碱为乙酸钾。

本发明进一步提供了一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的 盐的制备方法，该方法包括使式34或35化合物：

与式36化合物反应：

其中R1-R7各自如上面所定义，在碱存在下，以及任选的醇溶剂， 可以加热也可以不加热，得到式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

在此所使用的“烷基”、烯基和炔基以及其它含有前缀“烷” 的基团，如烷氧基、烷酰基指可以为直链或支链或者它们所组合的 碳链。例如烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-和 叔-丁基、戊基、己基和庚基。“烯基”、“炔基”和其它类似术语 包括至少含有一个不饱和C-C键的碳链。

术语“环烷基”指不包含杂原子的碳环并且包括单-、双-和三环 饱和碳环以及稠环系统。这类稠环系统可以包括一个部分或全部非 饱和的环，如苯环来形成稠环系统如苯稠合碳环。环烷基包括诸如 螺环系统之类的稠环系统。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环 戊基、环己基、十氢化萘基、金刚烷、2，3二氢化茚基、茚基、芴基 和1，2，3，4-四氢萘基。

术语“芳基”包括但不限于，单环或多环稠合在一起的芳香取 代基。当构成多环时，至少其中一个组成环为芳香性的。除另有说 明，术语“芳基”还包括杂芳基，因此包括稳定的5-7元单环和稳定 的9-10-元稠合双环杂环系统，该系统由碳以及1-4个选自N、O、S基团的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可以任选被氧化，并且氮杂 原子可以任选被季铵化。适宜的芳基包括苯基、萘基、吡啶基、嘧 啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、三唑基、噻唑 基、异噁唑基、噁唑基和噁二唑基。

除另有说明，术语“环烷氧基”包括通过短的C1-2烷基与氧连 接原子相连的环烷基。

术语“C0-6烷基”包括含有6、5、4、3、2、1或没有碳的烷基。 不含碳的烷基指的是，当烷基为末端基团时为氢原子取代基；当烷 基为一个桥接基团时为连接键。

除另有说明，术语“胺”包括一级胺、二级胺和三级胺。

除另有说明，术语“羰基”包括当羰基位于末端时的C0-6烷基 取代基。

术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。

术语“任选取代的”指包括取代的和未取代的。因此，例如， 任选取代的芳基可能代表五氟苯基或苯环。进一步的，任选取代的 多个部分，例如，烷基芳基指所述烷基和所述芳基均为任选取代的。 如果多个基团中仅有一部分为任选取代，将会特定列举，如“烷基 芳基，所述芳基任选被卤素或羟基取代”。

此处所述的化合物可以包含一或多个双键并且因此可能产生顺/ 反异构体以及其它构象异构体。除另有说明，本发明包括所有这类 可能异构体以及这类异构体的混合物。

此处所描述的化合物可能包含一个或多个不对称中心，因此可 以形成非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这类可能的非 对映异构体、它们的外消旋混合物、它们的基本纯化的拆分异构体、 所有可能的几何异构体以及这类化合物的药学上可接受的盐。以上 所示的化学式没有在特定位置限定立体化学。本发明包括该化学式 的所有的立体异构体及其药学上可接受的盐。进一步地，本发明还 包括立体异构体的混合物和分离了的专一立体异构体。在制备此类 化合物的合成方法或采用本领域技术人员所熟知的外消旋或差向异 构化方法的过程中，这类方法生产的产品可能为立体异构体混合物。

术语“药学上可接受的盐”指从药学上可接受的无毒的碱或酸 制备得到的盐。当本发明所述化合物为酸性时，它对应的盐可以方 便地从药学上可接受的无毒的碱制备，包括无机碱和有机碱。从无 机碱衍生的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜(亚铜和铜)盐、铁盐、亚铁 盐、锂盐、镁盐、锰(亚锰和锰)盐、钾盐、钠盐、锌盐等。从药学上 可接受的有机无毒碱衍生的盐包括一级胺、二级胺和三级胺以及环 胺和取代的胺，如天然的和合成的取代的胺的盐。可以生成盐的其 它药学上可接受的有机无毒碱包括离子交换树脂，例如，精氨酸、 甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-联苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙 醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、 葡糖胺、壳糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲 葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、 三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨丁三醇。

当本发明化合物为碱性时，它相应的盐可以方便地从药学上可 接受的无毒的酸制备，所述酸包括无机酸和有机酸。这类酸包括， 例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马 酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、 苹果酸、杏仁酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀 酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸等。

本发明所述的药用组合物包含由式I、II或III(或它们的药学上 可接受的盐)代表的化合物作为活性成分，药学上可接受的载体以及 任选一或多种附加的治疗剂或辅料。这类附加的治疗剂可以包括， 如i)阿片激动剂或拮抗剂，ii)钙通道拮抗剂，iii)5HT受体激动剂或 拮抗剂，iv)钠通道拮抗剂，v)NMDA受体激动剂或拮抗剂，vi)COX- 2选择性抑制剂，vii)NK1拮抗剂，viii)非甾体抗炎药(“NSAID”)， ix)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(“SSNRI”)，x)三环类抗抑郁药， xi)去甲肾上腺素调节剂，xii)锂，xiii)丙戊酸盐和xiv)neurontin(加巴 喷丁)。本发明组合物包括适合口服、直肠、局部和胃肠外(包括皮下、 肌内和静脉内)给药的组合物，尽管在所有既定情况下最适合的路径 将取决于特定宿主以及给予该活性成分的病症的性质以及严重程 度。该药用组合物可以适宜地存在于单位剂型中并且可以通过药学 领域内熟知的方法制备。

本发明化合物和组合物适用于治疗慢性的、内脏的、炎性的和神 经病性的疼痛综合征。它们可用于治疗外伤性神经创伤、神经压迫或 包埋、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛和糖尿病性神经痛所导致的疼 痛。本发明化合物和组合物还适用于治疗慢性下背部疼痛、幻肢痛、 慢性盆腔痛、神经瘤痛、复杂局部疼痛综合征、慢性关节炎痛和相 关的神经痛，以及与癌症、化疗、HIV和HIV治疗诱导的神经病相 关的疼痛。本发明的化合物还可用作局麻药。本发明的化合物适用 于治疗肠易激综合征和相关病症，如克罗恩氏病。

本发明化合物已有临床应用，用于治疗癫痫症以及部分和全身 性强直性发作。它们还可用于由中风或神经损伤引起的局部缺血状 况下的神经保护和用于治疗多发性硬化症。本发明化合物适用于治 疗抑郁症、焦虑症、双相障碍和快速心律失常。

此外，不言而喻，可以给予预防有效剂量的本发明的化合物， 以避免上述病症和障碍以及避免与钠通道活性有关的其它病症和障 碍。

含有本发明化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬 剂可适于局部用途。口腔洗剂和含漱剂也包含在本发明的局部使用 的目的范围内。

每日约0.01mg/kg-140mg/kg体重的剂量水平适用于治疗炎性和 神经病性疼痛，或者每位患者每天约0.5mg-7g。例如，通过给予每 日每千克体重约0.01mg-75mg，或者说每位患者每天约0.5mg-3.5g 的该合物可以有效治疗炎性疼痛。通过给予每位患者每日每千克体 重约0.01mg-125mg，或者说每位患者每日约0.5mg-5.5g的该化合物 可以有效治疗神经病性疼痛。

可以与载体物质结合在一起产生单一剂型的活性成分的量将根 据治疗的宿主和特定的给药方式改变而改变。例如，人用口服给药 制剂可以适当地包含约0.5mg-5g活性剂，与合适的和适宜量的载体 混合，其量约占全部组成的5-95％。单位剂型通常包含的活性成分范 围为约1mg-1000mg之间，典型地为25mg、50mg、100mg、200mg、 300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。

然而，可以理解，对于任何特定患者的具体剂量水平将取决于 多种因素。这类患者相关因素包括患者的年龄、体重、健康状况、 性别以及饮食。其它因素包括给药时间和途径，排泄率、药物结合 以及进行治疗的特定疾病的严重性。

实际上，式I、II和III所代表的化合物或其药学上可接受的盐 可以作为活性成分，根据常规药学混合技术与药用载体充分混合而 结合。所述载体可采用的多种类型，取决于所需给予的制剂的形式， 如口服或胃肠外给药(包括静脉内)。因此，本发明的药用组合物可以 以适合口服给药的分份单位出现，如胶囊剂、微囊剂或片剂，每种 剂型都包含预定量的活性成分。进一步地，组合物可以表现为散剂、 颗粒剂、溶液剂、水混悬剂、非水溶液、水包油乳剂或油包水液体 乳剂。除上述所列的普通剂型以外，由式I、II或III代表的化合物 或其药学上可接受的盐还可以通过控释方式和/或递药装置给药。组 合物可以通过任何药学方法制备。通常，此类方法包括使活性成分 与由一或多种必需成分构成的载体结合的步骤。通常，通过将活性 成分与液体载体或细分的固体载体或其两者均匀和充分地混合制备 组合物。所述产品可以方便地制成所需的形状。

因此，本发明的药用组合物可包括药学上可接受的载体和化合 物或药学上可接受的式I、II或III的盐。式I、II和III化合物，或 其药学上可接受的盐还可以与一或多种治疗活性化合物一道包括在 药用组合物中。

所采用的药用载体可以为如固体、液体或气体。固体载体的实 例包括乳糖、石膏、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、 硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油和水。 气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。

在制备口服剂型组合物中，任何方便的药用介质均可使用。例 如，水、乙二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等可用 于形成口服液体制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂；而载体如淀粉、 糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，可 以用于形成口服固体制剂例如散剂、胶囊剂和片剂。由于片剂和胶 囊剂易于给药，片剂和胶囊剂为优选的口服剂量单位，借此固体药 用载体得以使用。任选地，片剂可以通过标准水或非水技术包衣。

包含本发明组合物的片剂可以通过压制或模制，任选和一个或 多个助剂或辅料一起制备。压制片的制备可以通过在一个合适的机 器中，将所述活性成分以自由流动形式如粉末或颗粒，任选与粘合 剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合后进行压片进 行。模制片的制备可以通过在一个合适的机器中，将粉末状化合物 用惰性液体稀释剂润湿后的混合物压模进行。每片剂优选含有约 0.1mg-500mg活性成分并且每扁囊剂或胶囊剂优选地含有约0.1mg- 500mg活性成分。因此，片剂、扁囊剂或胶囊剂方便地含有0.1mg、 1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg 的活性成分，每次服用一或两片(粒)片剂、扁囊剂或胶囊剂，每日一 次、两次或三次。

本发明适于胃肠外给药的药用组合物可以制备成活性化合物的 水溶液或水混悬液。适宜的表面活性剂例如可以包括羟丙基纤维素。 分散剂还可以在甘油、液体聚乙二醇及其油类中的混合物中制备。 进一步地，可以包括防腐剂以避免微生物的有害生长。

本发明适于注射的药用组合物包括无菌水溶液或分散剂。此外， 组合物可以以无菌粉的形式供临时制备该无菌注射溶液或分散剂。 在所有情况下，最终的注射剂必须为无菌的并且必须为易于注射的 有效液体。药用组合物必须在生产及贮存条件下稳定，并且因此应 该防止微生物(如细菌和真菌)污染。载体可以为溶剂或分散介质，其 含有例如水、醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油 及其合适的混合物。

本发明的药用组合物可以为适于局部使用的形式，例如气雾剂、 乳膏剂、软膏剂、洗剂和扑粉。进一步地，所述组合物可以为适于 在透皮装置中使用的形式。这些制剂可以采用式I、II或III代表的 化合物或其药学上可接受的盐，通过常规加工方法制备。例如，乳 膏剂或软膏剂通过将亲水性物质与水以及约5％-10％(重量)的所述化 合物一起混合，生产出具有所需稠度的乳膏剂或软膏剂。

本发明的药用组合物可以为适合直肠给药的剂型，其中所述载 体为固体，例如在混合物形成单位剂量栓剂的情况下。适宜的载体 包括可可脂和其它本领域中常用的物质。栓剂的制备可以通过将所 述组合物与软化的或熔融的一种或多种载体混合、冷却和上模成形 进行。

除上述载体成分外，上面所述的药用制剂可以适当地包括一或 多种附加载体成分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活 性剂、增稠剂、润滑剂和防腐剂(包括抗氧化剂)。更进一步地，可包 括使制剂与预定接受者的血液等渗性的其它辅料。包含有式I、II或 III所述化合物或其药学上可接受的盐的组合物还可以制备为粉末或 液体浓缩剂型。

已发现本发明化合物及其药学上可接受的盐可以阻滞钠通道。 因此，本发明的其中一个方面为对于患病的哺乳动物的治疗，这类 疾病可以通过给予有效量的本发明化合物阻滞神经元钠通道，得到 调理而改善，例如包括急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、炎性疼痛 和神经病性疼痛。术语“哺乳动物”包括人以及其它动物，例如狗、 猫、马、猪和牛。因此，不言而喻，对除人以外哺乳动物的治疗指 对与上述病症相关的非人类哺乳动物的临床病症的治疗。

出于本发明方法的目的，本文所用的术语“碱”包括金属醋酸 盐碱、金属碳酸盐碱和叔胺碱。金属醋酸盐碱的实例包括醋酸钾和 醋酸钠。金属碳酸盐碱的实例包括碳酸钾和碳酸钠。叔胺碱包括三 烷基胺碱如三乙胺。

出于本发明方法的目的，本文所用术语“醇性溶剂”或“醇溶 剂”，例如包括甲醇、乙醇、异丙醇和1-丁醇。

在发明方法中使用到加热的，则所述方法可以在约40℃-150℃， 包括约50℃-140℃、约50℃-130℃、约60℃-120℃、约65℃-100℃ 或约65℃-85℃的温度范围内进行。

本文所用的术语“溶剂/共溶剂混合物”包括溶剂混合物，如甲 苯/四氢呋喃、四氢呋喃/乙醚、甲苯/乙醚、四氢呋喃/甲基-叔丁基醚、 甲苯/甲基-叔丁基醚、甲苯/二氧六环和四氢呋喃/二氧六环。

本文所用的缩写具有下列意义(除另有说明，未列出的缩写具有 它们通常使用的意义)：Ac(乙酰基)、AIBN(2，2′-偶氮双(异丁腈))、 BINAP(1，1′-联-2-萘酚)、Bn(苯甲基)、CAMP(环腺苷-3′，5′-单磷酸)、 DAST((二乙胺基)三氟化硫)、DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)、DBU(1，8- 偶氮二环[5.4.0]十一-7-烯)、DIBAL(二异丁基氢化铝)、DMAP(4-(二 甲基氨基)吡啶)、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、Dppf(1，1′-双(二苯基膦 基)-二茂铁)、EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、 Et3N(三乙胺)、GST(谷胱甘肽转移酶)、HMDS(六甲基乙硅烷)、LDA(二 异丙胺基锂)、m-CPBA(间氯过苯甲酸)、MMPP(单过氧邻苯二甲酸)、 MPPM(单过氧邻苯二甲酸)、Ms(甲基磺酰基；甲磺酰基或SO2Me)、 MsO(甲基磺酰氧基或甲磺酰氧基)、NBS(N-溴代丁二酰亚胺)、 NSAD(非甾抗炎药)、o-Tol(邻甲苯基)、 OXONE(2KHSO5·KHSO4·K2SO4)、PCC(氯铬酸吡啶鎓)、Pd2(dba)3(双 (二亚苄基丙酮)合钯(0))、PDC(重铬酸吡啶鎓)、PDE(磷酸二酯酶)、 Ph(苯基)、Phe(苯二基)、PMB(对甲氧基苯甲基)、Pye(吡啶二基)、r.t. 或RT(室温)、Rac(外消旋的)、SAM(胺基磺酰基；磺酰胺或SO2NH2)、 SEM(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基)、SPA(闪烁亲近测定法)、 TBAF(氟化四-正丁基铵)、Th(2-或3-噻吩基)、TFA(三氟醋酸)、 TFAA(三氟醋酸酐)、THF(四氢呋喃)、Thi(噻吩二基)、TLC(薄层色 谱)、TMS-CN(三甲基硅烷氰化物)、TMSI(碘代三甲基硅烷)、Tz(1H(或 2H)-四唑-5-基)、XANTPHOS(4，5-双-二苯基磷烷基-9，9-二甲基-9H-呫 吨)、C3H5(烯丙基)、Me(甲基)、Et(乙基)、n-Pr(正丙基)、i-Pr(异丙基)、 n-Bu(正丁基)、i-Butyl(异丁基)、s-Bu(仲丁基)、t-Bu(叔丁基)、c-Pr(环 丙基)、c-Bu(环丁基)、c-Pen(环戊基)、c-Hex(环己基)。

下列体内和体外试验用于评估本发明化合物的生物活性。

化合物评估(体外试验)：

钠通道抑制剂的鉴定是基于：当钠离子透过激动剂-调节通道 时，钠通道导致细胞去极化的能力。当不存在抑制剂时，将激动剂- 调节通道暴露于钠离子会导致细胞去极化。钠通道抑制剂将阻止由 钠离子穿透激动剂-调节钠离子通道的运动引起的细胞去极化。膜电 位的改变可以通过用电压-敏感的荧光共振能量转移(FRET)染料对确 定，其使用两种组分，供体香豆素(CC2DMPE)和接受体氧烯洛尔 (oxanol)(DiSBAC2(3))。氧烯洛尔为亲脂性阴离子，能根据膜电位分 布于膜各处。当存在钠通道激动剂，但不存在钠离子时，细胞内部 相对于外部为负，氧烯洛尔聚集在膜小叶外部并且对香豆素的刺激 将导致FRET发生。添加钠离子将导致膜去极化，该去极化会引起氧 烯洛尔在细胞内部重新分布，并且重新分布后的结果为FRET降低。 因此，膜去极化后的比率改变(供体/接受体)增加。存在钠通道抑制剂 时，细胞去极化将不会发生，因此，氧烯洛尔分布和FRET将保持不 变。

和PN1钠通道(HEK-PN1)一起稳定转染的细胞在涂覆多熔素的 96-孔板上，以约140,000细胞/孔的密度生长。抽出培养基，所得细 胞用PBS缓冲液洗涤，与100μL的10μM CC2-DMPE一起在0.02％ 聚氧丙烯(pluronic)酸中孵育。在25℃孵育45分钟后，去除培养基， 用缓冲液洗涤细胞2x。细胞与100μL的DiSBAC2(3)一起在含有20μM 藜芦碱、20nM双鞭甲藻神经毒素-3和测试样品的TMA缓冲液中孵 育。在黑暗中于25℃孵育45分钟后，将板置于VIPR仪器中，记录 CC2-DMPE和DiSBAC2(3)10秒的荧光发射。此时，将100μL盐水 缓冲液加入到孔中以确定钠依赖细胞去极化的范围，并且另外记录20 秒的两种染料的荧光发射。CC2-DMPE/DiSBAC2(3)的比率，在加入 盐水缓冲液之前等于1。抑制剂不存在时，该比率在加入盐水缓冲液 后将大于1.5。当钠通道被任何一种已知的标准物或试验化合物完全 抑制后，则该比率保持为1。因此，有可能通过监测浓度依赖的荧光 比率改变来滴定测量钠通道抑制剂的活性。

电生理学分析(体外试验)：

细胞制备：自己建立稳定表达PN1钠通道亚型的HEK-293细胞 系。该细胞和0.5mg/mL G418、50单位/mL的Pen/Strep、1ml热-灭 活的胚胎牛血清在37℃和10％CO2一起在MEM生长培养基(Gibco) 中培养。为了电生理学记录，细胞铺在涂覆聚-D-赖氨酸的35mm皿 中。

全细胞记录：稳定表达PN1钠通道亚型的HEK-293细胞的检测 采用一个EPC-9放大器和脉冲软件(HEXA Electronics，Lamprecht， Germany)通过全细胞电压钳(Hamill，et al.Pfluegers Archives 391：85- 100(1981))检测。所有实验在室温下进行。电极用火抛光，电阻为2- 4MΩ。通过串联电阻补偿使电压误差最小化，人为制造电容通过使 用EPC-9的内置电路消除。数据在50kHz获得并且在7-10kHz过滤。 所述电解槽液由以下组成：40mM NaCl、120mM NMDG Cl、1mM KCl、 2.7mM CaCl2、0.5mM MgCl2、10mM NMDG HEPES，pH为7.4，内 部(吸量管)溶液含有110mM甲磺酸铯盐、5mM NaCl、20mM CsCl、 10mM CsF、10mM BAPTA(四铯盐)，10mM Cs HYPES，pH为7.4。

使用下列方案评估化合物对于通道的休眠和失活态稳态亲和力 (分别为Kr和Ki)：

1.从钳制电位为-90mV到去极化电压-60mV到+50mV的8毫 秒检测脉冲，用于构建电流-电压关系(IV-曲线)。靠近IV-曲线最大 值的电压(典型地为-10或0mv)用作贯穿剩余实验的检测脉冲电压。

2.稳态失活(有效性)曲线通过测量在8毫秒检测脉冲，随后10 秒调节脉冲，电压范围从-120mV到-10mV期间所激活的电流来构建。

3.在钳制电位应用化合物，此时20％-50％通道失活，并在8毫 秒检测脉冲期间以2秒间隔监控钠通道阻滞。

4.在所述化合物平衡后，化合物存在时稳态失活的电压依赖性 测定根据上述方案2)进行。阻断通道的静息状态的化合物减少所有 钳制电位的测试脉冲期间所引起的电流，不过主要阻断失活态的化 合物将使稳态失活曲线中点转移。利用在负钳制电位的最大电流值 (Imax)和在对照和有化合物存在时的稳态失活曲线中点的差值(ΔV)计 算Kr和Ki值，运用的等式为：

在化合物不影响静息态的情况下，运用下列等式计算Ki值：

大鼠福尔马林爪测试(体内试验)：

评估化合物对注射50μl福尔马林(5％)激发的行为反应的抑制能 力。将一个金属带固定在雄性Sprague-Dawley大鼠的左后爪(Charles River，200-250g)，并且每只大鼠在一个塑料圆筒中适应金属带60分 钟(15cm直径)。大鼠在进行福尔马林攻击测试之前(局部)或之后(全 身)均被给予溶媒或测试化合物。对于局部给药，化合物在1∶4∶5的乙 醇溶媒、PEG400和盐水(EPEGS)中制备，并且皮下注射到左后爪背 面，5分钟后给予福尔马林。对于系统给药，所给化合物可以在EPEGS 溶媒也可以在吐温80(10％)/无菌水(90％)溶媒中制备，并且可静脉注 射(福尔马林后15分钟经侧尾静脉)或口服(福尔马林前60分钟)。采 用自动伤害感受分析仪(UCSD Anesthesiology Research，San Diego， CA)连续记录60分钟以计算退缩次数。通过用非配对t-检验比较前 期(0-10分钟)和后期(11-60分钟)的总退缩次数确定统计学显著性。

采用大鼠CFA模型的体内试验：

通过在左后爪足底表面注射0.2ml完全弗氏佐剂诱导(CFA：结 核分枝杆菌性(mycobacterium tuberculosis)，Sigma；悬浮在油/盐水(1∶1) 乳剂中；0.5mg分枝杆菌/ml)诱导单侧感染。该剂量的CFA能产生明 显的后爪肿胀，但该动物显示出正常的自理行为并在实验期间体重 增加。组织损伤后3天采用Randall-Selitto测试对机械性痛觉过敏进 行评估。重复测量ANOVA，随后进行Dunnett的Post Hoc测试。

SNL：机械性痛觉超敏(体内试验)：

神经损伤之前和两个星期后采用来回调节模式，通过校正的von Frey丝来评估触觉痛觉超敏。将动物放置在带有丝网底的塑料笼中 并使其在每项测试期前适应15分钟。为了确定50％反应阈值，用所 述的von Frey丝(强度范围从0.4至28.8克)接触中足底表面8秒或 直到有退缩反应发生。若有阳性反应，则检测更弱的刺激。如果对 刺激无反应，则进行更强刺激。当越过最初的阈值后，重复该过程， 每只动物每项检测期给予4次刺激。在口服给予检测化合物1-2小时 后进行机械性敏感评估。

本发明中所描述的少于0.05μM到少于50μM范围的化合物在如 上所述的体外试验中显示了钠通道阻滞活性。有利的是，少于约5μm 的化合物在体外试验中显示出钠通道阻滞活性。更为有利的是，少 于约1μm的化合物在体外试验中显示出钠通道阻滞活性。甚至更为 有利的是，少于约0.1uM的化合物在体外试验中显示出钠通道阻滞 活性。仍更为有利的是，少于约0.05uM的化合物在体外试验中显示 出钠通道阻滞活性。

本发明化合物可以根据以下提供的一般方案以及实施例中提供 的方法制备。下列方案和实施例进一步描述，但并未限定本发明的 范围。

除另有说明，实验过程在下列条件下进行：所有的操作在室温 或常温进行，即在温度范围为18-25℃。采用旋转蒸发仪在减压下 (600-4000帕斯卡：4.5-30mm.Hg)于高至60℃的浴温进行溶剂蒸除。 反应进程用薄层层析(TLC)跟踪，反应时间仅作为示例。熔点未经校 正而“d”指分解。所给熔点指根据所描述的方法制备所得的物质的熔 点。多晶型会导致在一些制剂中具有不同熔点的物质分离。所有最 终产品的结构和纯度至少经下列一种技术确定：TLC、质谱、核磁共 振(NMR)光谱或微量分析数据。当给出收率，则仅作为示例。当给出 NMR数据，则主要的诊断质子以δ值给出，以相对于内标物四甲基 硅烷(TMS)的百万分之几(ppm)表示，采用指定的溶剂在300MHz、 400MHz或500MHz测定。用于表示峰形态的常规缩写为：s：单峰； d：双峰；t：三重峰；m：多重峰；br：宽峰等。此外，“Ar”表示芳基信 号。化学符号具有它们常用的意义；使用以下列缩写：v(体积)，w(重 量)，b.p.(沸点)，m.p.(熔点)，L(升)，Ml(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩 尔)，mmol(毫摩尔)，eq(当量)。

                      合成方法

本发明化合物的合成方法可以根据以下方案以及实施例中提供 的方法制备。除另有定义，取代基与上述分子式中相同或者对于普 通技术人员来说是显而易见的。

本发明中的新型化合物可以采用本领域技术人员所熟知的技 术，例如在 Advanced Organic Chemistry(高等有机化学），3月，第四 版，John Wiley and Sons，New York，NY，1992； Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)，Carey和Sundberg，卷A和卷B，第三版， Plenum Press，Inc.，New York，NY，1990； Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，Green和Wuts，第二版，John Wiley and Sons，New York，NY，1991； comprehensive organic transformations(综合有机转化)，Larock，VCH出版公司，New York， NY，1988； handbook of heterocyclic chemistry(杂环化学手册)， Katritzky and Pozharskii，第二版，Pergamon，New York，NY，2000和其 中所引用的参考中描述的技术轻易地合成。本发明化合物的原料可 以采用化学前体通过标准合成转化制备，该前体可以方便地从商业 途径获取，其中包括AldrichChemical公司(Milwaukee，WI)； SigmaChemical公司(St.Louis，MO)；LancasterSynthesis(Windham，N. H.)；RyanScience(Columbia，S.C.)；Maybridge(Cornwall，UK)；Matrix Science(Columbia，S.C.)；Arcos，(Pittsburgh，PA)和TransWorld Chemicals(Rockville，MD)。

此处所描述的合成所述化合物的方法可包括一个或多个保护基 操作以及纯化步骤，如：重结晶、蒸馏、柱色谱、快速色谱、薄层色 谱(TLC)、径向色谱法和高效液相色谱法(HPLC)。产品可以用化学领 域内熟知的各种技术进行鉴定，包括质子和碳-13核磁共振(1H和13C NMR)、红外和紫外光谱(IR和UV)、X-射线晶体衍射元素分析和HPLC- 质谱(LC-MS)。保护基操作、纯化、结构鉴定和定量的方法为化学合 成领域技术人员所熟知。

不言而喻，以下方案所描述的化合物中存在的官能团可以进一 步处理，适当时，采用本领域技术人员可利用的标准官能团转化技 术以获得本发明所需化合物。

其它对于本领域技术人员来说是显而易见的变化或修改也包含 在本发明的范围和学说中。除所附权利要求书列出的之外，不能限 制本发明。

                   方案1：

在其中一个方案中，3-溴苯甲酸1在适合的碳二亚胺，如 EDC[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺]和二异丙基乙胺(DIEA) 存在下，在二氯甲烷或THF中，通过用HOBt(羟基苯并三唑)活化与 肼基甲酸叔丁基酯偶联得到保护的酰肼2。有很多其它合适的方法活 化羧酸以形成偶联(见March J.的“ Advanced Organic Chemistry(高等 有机化学)”，第五版，John Wiley & Sons，New York，pp.506- 512(2001)。化合物2可以通过各种偶联反应转化为各种不对称的联 苯中间体3。其中一种类型为Suzuki反应，其中溴代、碘代或三氟 甲磺酰氧基化合物2在溶剂如甲苯和共溶剂如正丙醇中，在钯催化 剂(如带有三苯基膦和碳酸钠水溶液的醋酸钯)存在下与芳基硼酸反 应。(见Suzuki等。Chem.Rev.，95，2457，1995)。各种芳基硼酸可以商 业购得或可以从相应的芳基溴或芳基碘通过将其转化为有机锂衍生 物[Baldwin，J.E.，等，Tetrahedron Lett.39，707-710(1998)]，或者转换 成格氏试剂再用三烷基硼酸处理[Li，J.J.等，J.Med.Chem，38：4570- 4578(1995)and Piettre，S.R.，等.J.Med Chem.40，4208-4221(1997)]而方 便地合成。在这类钯-催化的偶联反应中，芳基硼酸酯还可以作为一 个芳基硼酸的替代品[Giroux，A.，等，Tetrahedrozt Lett.，38， 3841(1997)]。所述的硼酸酯可以容易地从所述的芳基溴、芳基碘和 三氟甲磺酸芳基酯采用Murata，M.，等人所描述的方法制备[J.Org. Chem.65：164-168(2000)]。化合物3中的Boc保护基可以通过标准 条件-三氟醋酸/二氯甲烷除去-以给出酰肼4的TFA盐，而该盐可以 用氢氧化钠水溶液脱盐。

                        方案2：

在方案2中，描述了一种制备5-联苯基-3-取代的-1，2，4-三唑衍 生物的方法，其中的取代可以为酯、酸、酰胺等(Catarzi，et al.J.Med. Chem.，38，2196-2201，1995)。酰肼4与四氟硼酸乙氧羰基-S-甲基-硫 代甲亚铵盐(thioformimidium)和三乙胺在二氯甲烷中反应得到草氨酸 腙酯(oxamidrazonate)7，而草氨酸腙酯7可以环合为三唑酯8。试剂 四氟硼酸乙氧羰基-S-甲基-硫代甲亚铵盐可以通过2-硫代草氨酸乙酯 (thiooxamate)与四氟硼酸三甲氧鎓在二氯甲烷中反应制备(见上述的 Catarzi，等)。酯8可以通过与相应的胺，如本案例中的氨水，在如 甲醇这类的溶剂中加热得到酰胺。酯8可以在标准条件下水解为相 应的酸，并且所得的酸可以在如方案1中所描述的各种条件下转化 为酰胺。此外，酯8可以被例如硼氢化钠(NaBH4)还原为一级醇，得 到式(I)化合物，其中R1为羟甲基。此外，酯8可以通过与硼氢化锂 和格式试剂的混合物在惰性溶剂中(如THF)反应得到二级醇。这类由 酯8衍生的一级和二级醇可以通过各种方法进一步地衍生化，包括 采用如基于铬的试剂之类的氧化剂氧化为酮。这类醇还可以，例如， 与二乙氨基硫代三氟化物(diethylaminosulfurtrifluoride)(DAST)在二氯 甲烷中在降低的温度下转化为氟衍生物。

                        方案3：

在方案3中描述了制备非取代的3-三唑环系统的方法(Lin，等，J. Org.Chenil.，44(23)，4160-4165，1979)。3-溴代苯甲酸乙酯10与方案1 中所述的芳基硼酸反应得到联芳基酯11。酯11提供了一个预形成的 联芳基中间体，该中间体可以进一步地加工为化合物4和相关的如 在先前方案1-2中所描述的衍生物。在本方案3中，酯11在标准条 件下转化为酰胺12。具体而言，酯11被水解为相应的酸，所得酸随 后在DMF中被羰基二咪唑(CDI)活化，然后加入醋酸铵形式的氨得 到酰胺12。酰胺12在二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛中加热得到中间体 13，中间体13当与肼在醋酸中加热时，得到三唑14。

                        方案4：

在制备1-联苯基-3-取代的-1，2，4三唑衍生物的方案中，溴苯胺 22，其中氨基被Boc基团保护，并且芳基硼酸被转化为各种如方案 1中所描述的不对称的联苯基中间体23。化合物23的Boc保护基可 以通过如前所述的方法除去并且通过与亚硝酸钠和氯化氢在水中的 标准反应转化为它的重氮盐24。将化合物24加入到甲基异氰酸乙酯 和醋酸钠混合物的甲醇水溶液中得到三唑酯25。关键中间体25通过 采用方案1-3中所描述的方法可以转化为各种有用的衍生物。

                        方案5：

在上述方案1、3和4中所描述的方案的变化方案中，含有硼酸 基团或硼酸酯以及芳基溴、芳基碘或三氟甲磺酸芳基酯的Boc-保护的 苯胺26被转化为各种如方案1中所描述的不对称联苯基中间体23。

                        方案6：

根据方案6，例如，通过采用与醋酸钯/三苯基膦催化系统进行 的Suzuki-Miyaura偶联反应，可以将31和32转化为一个联苯中间 体33。联苯中间体33可以在例如采用浓盐酸乙醇溶液在标准Pinner 条件下转化为亚氨酸酯盐酸盐34。亚氨酸酯34通过采用例如乙酸乙 酯和氢氧化钠的两相混合物游离碱化后得到亚胺酸乙酯35，随后可 用草氨酰肼36、乙醇之类的醇溶剂和许多合适的碱中任何一种碱， 包括醋酸金属盐(如醋酸钾)、叔胺碱或金属碳酸盐碱处理后，加热转 化为三唑37。

                        方案7：

在方案6的变化方案中，亚氨酸酯34通过直接加入草氨酰肼36、 醇溶剂(如乙醇)以及许多合适的碱中任何一种碱，包括金属醋酸盐碱 (如醋酸钾)、叔胺或金属碳酸盐碱存在下，加热转化为三唑37。

                        方案8：

根据方案8，其中R2为H的式(I)或(II)化合物38，可通过用金 属醇碱(如叔丁醇钾或叔丁醇钠)在合适的溶剂/共溶剂混合物中脱质 子，转化得到盐39。

                        实施例1

3-[3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯基]-1，2，4-三唑

步骤A：2-三氟甲氧基苯基硼酸

于-78℃下，向2g(9.5mmol)1-溴-2-三氟甲氧基苯的28ml四氢 呋喃(THF)搅拌溶液中，小心加入5.9Ml 1.7M叔丁基锂的己烷溶液(9.5 mmol)。该反应混合物在-78℃搅拌45分钟。在-78℃下向该反应混合 物加入2.58Ml(11.1mmol)硼酸三异丙基酯后将该混合物在16小时时 间段中缓慢温热到室温(RT)。反应混合物用水稀释并用2N NaOH溶 液碱化。用EtOAc洗涤该反应混合物。水相部分用2N HCl溶液酸化 并于室温搅拌1小时。反应混合物用EtOAc萃取，有机相分别用水、 饱和NaCl溶液(盐水)洗涤，硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩后得到目 标化合物，为白色固体。

1HNMR(CDCl3)(δ，ppm)：7.96(dd，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.53(ddd，J＝9.1，7.3，1.8Hz，1H)，7.38(td，J ＝7.3，0.7Hz，1H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H)，5.25(br s，2H).MS(M+H)：206.9.

步骤B：3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯甲酸乙酯

室温下将0.25g(0.218mmol)四(三苯基膦)合钯(0)、0.94g(4.58 mmol)2-三氟甲氧基苯基硼酸、2.22Ml(4.45mmol)2M碳酸钠水溶液 和7Ml乙醇加入到14.5Ml含0.94g(4.58mmol)3-溴代苯甲酸乙酯 的甲苯溶液中。反应混合物加热回流18小时。反应混合物冷却后用 乙酸乙酯和水稀释。分离有机相并用饱和NaCl溶液(盐水)洗涤， MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩为油状物，该油状物用色谱纯化(硅胶， 1％，5％，30％连续乙酸乙酯∶己烷)得到目标化合物。

1H NMR(CD3OD)(δ，ppm)：8.02(s，1H)，7.97(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.60(dd，J ＝7.7，1.3Hz，1H)。7.50-7.33(m，5H)，4.31(q，2H)，1.31(t，3H).

质谱(ESI)m/e(M+1)：311.2。

步骤C：3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯甲酸

于室温搅拌0.3g(4.19mmol)3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯甲酸乙酯 和8.3Ml(8.3mmol)1N NaOH的12.5ml甲醇溶液18小时。浓缩反应 混合物，用1N HCl溶液将pH值调到pH＝2。混合物用乙酸乙酯(EtOAc) 萃取，有机相用硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得到目标化合物，为 白色固体，不需进一步纯化直接使用。

步骤D：3-(2-三氟甲氧基苯基)苯甲酰胺

将0.55g(3.36mmol)羰基二咪唑(CDI)加入到含0.94g(3.36 mmol)3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯甲酸的17ml DMF溶液中，反应物于 室温搅拌4小时。将2.6g(33.6mmol)醋酸铵加入到反应混合物中并 于室温搅拌过夜。将反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间，有机相 用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩。所得残留物用色谱纯 化(硅胶，30％，50％连续的乙酸乙酸∶己烷)得到标题化合物。质谱 (ESI)m/e(M+1)：282.2。

步骤E：3-[3-(2-三氟甲氧基苯基)-苯基]-1，2，4-三唑

含0.137g(0.48mmol)3-(2-三氟甲氧基苯基)苯甲酰胺的1ml N，N- 二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛溶液于120℃加热2小时后真空浓缩该 反应液。将0.028g(0.55mmol)水合肼加入到该物料的2.3ml醋酸中， 反应混合物于90℃加热2小时。浓缩反应混合物并将该混合物分配 在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间。有机相用盐水洗涤，MgSO4干 燥，过滤，滤液浓缩。残余物用色谱纯化(硅胶，30∶1，9∶1，3∶1连续 CH2Cl2∶丙酮)得到标题化合物。

1H NMR(CD3OD)(δ，.ppm)：8.32(s，1H)，8.06(s，1H)，7.98(m，1H)，7.50(m，3H)，7.39(m， 3H).

质谱(ESI)m/e(M+1)：306.1。

                        实施例2

3-[3-(2-(2，2，2-三氟乙氧基苯基))-苯基]-1，2，4-三唑

步骤A：2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基溴

将0.35g(2mmol)2-溴酚、0.63g(3mmol)of 2，2，2-三氟乙基碘和 0.55g(4mmol)碳酸钾的2ml DMF溶液在微波系统(Personal Chemistry，Smithcreator)中于150℃反应30分钟。待冷却至室温后， 反应混合物用水稀释后用乙酸乙酯萃取。有机相用MgSO4干燥，过 滤，滤液浓缩。残余物用色谱纯化(5％，10％连续的EtOAc∶己烷)得 到标题化合物。

步骤B：3-(2-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-苯甲酸乙酯

室温下将0.57g(0.49mmol)四(三苯基膦)合钯(0)、0.2g(10.3 mmol)3-乙氧基羰基苯基硼酸、5.9Ml(11.8mmol)2M碳酸钠水溶液 和17ml乙醇加入到含2.5g(9.8mmol)2-三氟乙氧基苯基溴的甲苯 (33ml)溶液中。反应混合物加热回流18小时。反应混合物冷却后用 乙酸乙酯和水稀释。分离有机相并用饱和NaCl溶液(盐水)洗涤， MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩为油状物，该油状物用色谱纯化(硅胶， 1％，5％，30％连续乙酸乙酯∶己烷)得到标题化合物。质谱 (ESI)m/e(M+1)：325.1。

步骤C：3-[3-(2-(2，2，2-三氟乙氧基苯基)-苯基]-1，2，4-三唑

标题化合物可以通过用例1，步骤C-E中所描述的类似方法来 制备。

                       实施例3

3-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-(4-氟)苯基-1，2，4-三唑

质谱(ESI)m/e(M+1)：338.0。

步骤A：3-((2-羟基)苯基)-4-氟苯甲酸甲酯

室温下将0.49g(0.42mmol)四(三苯基膦)合钯(0)、1.95g(8.9 mmol)2-(4，4，5，5-四甲基-1.3.2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯酚、5.1ml(10.15 mmol)2M的碳酸钠水溶液和14ml正丙醇加入到2g(8.45mmol)3-溴- 4-氟苯甲酸甲酯的28ml甲苯溶液中。将反应混合物加热回流18小时。 反应混合物冷却后用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相并用饱和NaCl溶液(盐水)洗涤，MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩为油状物，该油状物 用色谱纯化(硅胶，90∶1和30∶1连续CH2Cl2∶丙酮)得到标题化合物。 质谱(ESI)m/e(M+1)：247.0。

步骤B：甲基3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-4-氟苯甲酸酯

将1.7g(7.1mmol)3-((2-羟基)苯基)-4-氟苯甲酸甲酯、2.46g(10.6 mmol)三氟甲磺酸2，2，2，-三氟乙酯和3.45g(10.6mmol)碳酸铯的混合 物在35ml DMF中于60℃搅拌18小时。反应混合物冷却后，分配 于EtOAc和水之间。水相用EtOAc萃取后合并有机相，依次用水和 盐水洗涤，MgSO4干燥。过滤，滤液浓缩，色谱纯化(硅胶，90∶1和 30∶1连续CH2Cl2∶丙酮)得到标题化合物，为白色固体。质谱 (ESI)m/e(M+1)：329.0。

步骤C：3-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基))-(4-氟)苯基]-1，2，4-三唑。

标题化合物可以采用实施例1，步骤C-E所描述的类似方法制 备。

                      实施例4

5-甲基-3-[3-((2-三氟甲氧基)苯基)-苯基]-1，2，4-三唑

步骤A：3-溴代苯基羰基-(N-叔丁氧基羰基)酰肼

将1g(4.97mmol)3-溴代苯甲酸、0.59g(4.52mmol)肼基甲酸叔 丁酯、0.95g(4.97mmol)EDC[1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺]、 0.67g(4.97mmol)羟基苯并三唑(HOBt)和3.15Ml(18.1mmol)二异丙 基乙基胺的23mlCH2Cl2溶液于室温搅拌18小时。反应混合物用 CH2Cl2稀释并依次用1N HCl溶液、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤。 该溶液用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩。所得残留物用色谱纯化(硅 胶，30∶1，9∶1，3∶1连续的CH2Cl2∶丙酮)，得到标题化合物。

质谱(ESI)m/e(M)：314.0，(M+2)：316.0。

步骤B：3-((2-三氟甲氧基)苯基)-苯基酰肼

将0.22g(1.07mmol)2-三氟甲氧基苯基硼酸和0.32g(1.02 mmol)3-溴代苯基羰基-N-叔丁氧羰基酰肼的5ml甲苯和2.5ml正丙 醇溶液搅拌30分钟。将0.0007g(0.003mmol)醋酸钯、0.0024g(0.009 mmol)三苯基膦和0.61Ml(1.2mmol)2M碳酸钠水溶液加入到上述反 应混合物中并将该反应混合物加热回流18小时。反应混合物冷却后 用乙酯乙酯和水稀释。有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩。所 得残留物用色谱纯化(硅胶，30∶1，9∶1连续，CH2Cl2∶丙酮)得到保护 的酰肼，将该酰肼溶解于2.1ml TFA和2.1ml CH2Cl2的混合溶液中。 反应混合物搅拌2小时后浓缩，溶解于CH2Cl2中并用1N NaOH溶液 洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩得标题化合物的白色 固体。质谱(ESI)m/e(M+1)：297.1。

步骤C：5-甲基-3-[3-((2-三氟甲氧基)苯基)-苯基]-1，2，4-三唑

将0.22Ml(0.98mmol)25％甲醇钠的甲醇溶液加入到0.093g(0.98 mmol)盐酸乙脒的1.1ml乙醇溶液中，反应混合物搅拌30分钟后过 滤。向滤液中加入0.19g(0.66mmol)3-((2-三氟甲氧基)苯基)-苯基酰 肼，将反应混合物搅拌过夜。反应混合物浓缩后色谱纯化(硅胶，3％， 10％，30％连续地，甲醇∶二氯甲烷)得到白色固体。该白色固体加热(均 匀)至熔点并持续30分钟。反应混合物冷却到RT，溶解于二氯甲烷 中并浓缩。将所得残留物用色谱纯化(硅胶，3％，10％，连续地，甲 醇∶二氯甲烷)得到标题化合物的白色固体。

1H NMR(CD3OD)(δ，.ppm)：8.00(s，1H)，7.93(m，1H)，7.49-7.34(m，6H)，2.41(s，3H).

质谱(ESI)m/e(M+1)：320.5。

                       实施例5

3-[3-((2-三氟甲氧基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-5-甲酰胺

步骤A：N1-3-(2-三氟甲氧基)-苯甲酰基-N2-草氨酸腙乙酯 (oxamidrazonate)

将0.54g(2.3mmol)四氟硼酸乙氧羰基-S-甲硫基亚甲铵盐和 0.43Ml(3.08mmol)三乙胺加入到含0.45g(1.54mmol)3-(2-三氟甲氧基 苯基)-苯基酰肼(实施例4，步骤B)的20ml二氯甲烷溶液中，该反应 混合物在回流温度加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用水洗 涤，NaSO4干燥，过滤后滤液浓缩至固体。加入2ml二氯甲烷，将所 得固体产物过滤回收。质谱(ESI)m/e(M+1)：396.1。

步骤B：3-[3-((2-三氟甲氧基)-苯基)-苯基-1，2，4-三唑-5-甲酸乙酯

步骤A的固体-N1-3-(2-三氟甲氧基)-苯甲酰基-N2-草氨酸腙乙酯 (0.25g，0.616mmol)于超过它熔点温度的油浴中加热20分钟。冷却 至室温后，所得残留物溶解在二氯甲烷中并浓缩得到黄色固体。色 谱纯化(硅胶，10％，30％，50％连续地，乙酯乙酯∶正己烷)得到白色 固体。质谱(ESI)m/e(M+1)：378.1。

步骤C：3-[3-((2-三氟甲氧基)-苯基)-苯基]1，2，4-三唑-5-甲酰胺

将2ml含0.13g(0.34mmol)5-乙基-3-[3-((2-三氟甲氧基)苯基)-苯 基]-1，2，4-三唑-5-甲酸酯(从步骤B)的甲醇溶液置于试管中并用氨气饱 和。将该试管封闭后将反应混合物在60℃加热过夜。该反应混合物 浓缩，所得残留物用色谱纯化(硅胶，3％，10％，20％连续地，甲醇∶ 二氯甲烷)得到标题化合物。

1H NMR(CD3OD)(δ，.ppm)：8.10(s，1H)，8.02(m，1H)，7.54-7.36(m，6H).

质谱(ESI)m/e(M+1)：349.2。

                       实施例6

3-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基))-4-氟苯基]-1，2，4-三唑-5-甲酰胺

步骤A：3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-4-氟苯甲酸

将0.164g(6.86mmol)LiOH加入含0.75g(2.29mol)3-((2-(2，2，2- 三氟乙氧基)苯基)-4-氟苯甲酸甲酯(实施例3，步骤B)的11.5ml 3∶1 的THF∶水混合物中，所得混合物在室温搅拌18小时。反应混合物 浓缩后用1N HCl溶液调pH至pH＝2。所得混合物用乙酸乙酯萃取， 合并有机相，用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，所得滤液浓缩后得 到标题化合物，不经进一步纯化直接使用。

步骤B：3-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-4-氟苯基]-1，2，4-三唑-甲酰 胺

标题化合物是从3-((2-三氟乙氧基)苯基)-4-氟苯甲酸开始，根据 实施例4步骤A和B和实施例4所描述的方法制备。1H NMR(CD3OD) (δ，ppm)：8.02(m，2H)，7.99(m，1H)，7.39(m，1H)，7.30(m，1H)，7.16(m， 2H)，4.45(q，J＝8.5Hz，2H)。质谱(ESI)m/e(M+1)：381.0。

下列实施例7-10根据实施例5和6所描述的方法制备。

                       实施例11

3-[3-((2-三氟甲氧基)-苯基)-(4-氟)-苯基]1，2，4-三唑-5-甲酰胺

质谱(ESI)m/e(M+1)：367.0。

步骤A：4-氟-3-(2-三氟甲氧基苯基)苄腈的制备

将3-溴-4-氟苯甲腈(1.0当量)、2-(三氟甲氧基)苯基硼酸(1.25当量)、 醋酸钯(0.005当量)和三苯基膦(0.01当量)依次投入多颈烧瓶中。氮气 冲刷烧瓶后，加入甲苯(5mL/克3-溴-4-氟苯甲腈)，所得浆状物液面 下鼓入氮气同时搅拌约20分钟。在一个单独烧瓶中，通过将固体磷 酸钾(2.0当量)溶解在水中(2ml/克磷酸钾)制备磷酸钾水溶液。所得溶 液通过在液面下鼓入氮气同时搅拌30分钟脱氧。将磷酸钾水溶液加 入到甲苯浆状物中，所得反应混合物通过蒸汽加热使温热到60-65℃。 反应的进程通过HPLC监控，反应温度控制在63-69℃之间。当3-溴 -4-氟苯甲腈耗尽，停止加热并用冰浴将反应混合物冷却至室温。水 层用吸管虹吸出后在反应容器中加入Ecosorb C-941(一份或多份0.5 克3-溴-4-氟苯甲腈，从Graver Technolologies，Glasgow，Delaware购 得)。所得的黑色浆状物于室温搅拌15小时。通过过滤槽上solka flok 衬垫过滤该浆状物除去碳。滤饼用甲苯洗涤(4mL/克3-溴-4-氟苯甲 腈)。合并滤液后分批浓缩(40-50℃)得到联芳基腈产物，为一粘稠的 浅橙色油状物(94.0％收率)。

步骤B：下式化合物的制备：

将无水乙醇(1.8mL/克联芳基腈)投入一圆底烧瓶中。乙醇搅拌 下用冰/丙酮浴冷却，液面下鼓入氯化氢气体，内温保持低于20℃。 氯化氢的加入用Metrohm 808 Titrando(购自Metrohm Ltd.)通过质子 滴定进行监控以确定乙醇溶液中的HCl浓度。当HCl溶液达到38％(7.5 当量)时停止鼓气。从步骤A中得到的联芳基腈(1.0当量)以均匀的油 状物加入到冷却的乙醇HCl溶液中，将该反应溶液温热到室温搅拌 过夜(＞15小时)。当HPLC显示没有起始的联芳基腈时认为反应完全。 所得反应物用甲苯(8mL/克联芳基腈)稀释。为了诱导结晶，通过与乙 醇共沸蒸馏除去乙醇将批料的溶剂转换为甲苯(＜35℃内温)。该过程 一直持续直至在母液中的乙醇浓度相对于甲苯少于1mol％。该终点 通过检测母液的CDCl3的质子NMR确定。过滤分离固体，用甲苯洗 涤(2.3mL/克联芳基腈)。在氮气流下干燥白色的乙基亚氨酸酯盐酸盐 结晶。

步骤C：下式化合物的制备

将步骤B所得的亚氨酸酯盐酸盐(1.0当量)和乙酸乙酯(4mL/克 亚氨酸酯盐酸盐)加入到烧瓶中，搅拌得到不均匀浆状物。该浆状物 冷却至10℃后缓慢加入5.0N NaOH(3.3当量)。定期调节加入氢氧化 钠溶液的速率以维持反应温度低于15℃。一旦氢氧化钠加完，两相 反应混合物温热至室温，此温度下使所有固体溶解(约30分钟)。停 止搅拌，静置分层。分出底层水层并弃之。向装有有机相的烧瓶中 加入水(2ml/克亚氨酸酯盐酸盐)，所得的两相混合物搅拌5分钟，分 出底层水相并弃之。然后向烧瓶中加入10％NaCl水溶液(2ml/克亚氨 酸酯盐酸盐)。所得的两相搅拌5分钟，分出底层水相并弃之。上层 有机相转移至圆底烧瓶中，该圆底烧瓶与批料浓缩器相连。通过乙 酸乙酯与乙醇共沸蒸馏除去乙酸乙酯将溶剂转换为乙醇。一旦溶剂 转换完成(1H NMR检测，乙酸乙酯＜3％，亚氨酸酯浓度约为 185mg/mL)，将亚氨酸酯游离碱的乙醇溶液转移至新的烧瓶中。

将草氨酰肼(1.1当量)和醋酸钾(5.0当量)加入到上述亚氨酸酯的 乙醇溶液中。所得的多相混合物在剧烈搅拌下用蒸汽浴加热至60-70 ℃。通过HPLC分析亚胺向所需三唑产物的转化以监控反应。一旦 反应完全，冷却该反应物至室温，然后慢慢加入水(4mL/克亚氨酸酯 盐酸盐)以使所需产物从反应物中结晶出来。真空过滤得到所需产品 的类白色固体(85％收率)。

步骤D：下式化合物的制备：

                 其中M＝K或Na

将步骤C中所得的三唑化合物(1.0当量)加入到反应管中，随后 加入甲苯(5.3ml/克三唑)和THF(1.7ml/克三唑)。所得的多相混合物在 室温搅拌。向该浆状物中加入叔丁醇钾(1.1当量)。加入碱的速率定 期调整以保持反应温度低于35℃。加碱过程中，反应混合物变得稍 微均相。一旦碱加入完毕，将新的均相浅黄色溶液在室温搅拌30分 钟。在该条件下，慢慢加入水(2.5当量)(约10分钟)并使其不出现显 著的放热曲线。约过了15分钟后，反应物逐渐变混浊并且批料温度 慢慢开始升高。加入水20分钟后，固体开始形成，表示结晶开始， 30分钟后，批料温度升至最高(24.9℃)。非均相批料另外再搅拌30 分钟。所得批料通过使用母液过滤到过滤槽中，以在反应容器中得 到所有残留固体。湿滤饼用新鲜的甲苯(4ml/克三唑)洗涤。所得批料 转移至真空烘箱中并在45℃和100torr条件下干燥24小时，得到二 水合钾盐产物，为白色固体。(95％收率)。

                       实施例12：

3-[3-((2，4-双(三氟甲基)-苯基))-苯基]-1，2，4-三唑-5-甲酰胺

质谱(ESI)m/e(M+1)：401.0。

                       实施例13

N-甲基-3-[3-((2-三氟甲氧基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-5-甲酰胺

室温下，向0.083g(0.24mmol)3-[3-((2-三氟甲氧基)-苯基)-苯基]- 1，2，4-三唑-5-甲酸(根据实施例6中所描述的方法从实施例5所得的3- [3-((2-三氟甲氧基)苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-5-甲酸乙酯合成得到)的 DMF(1.2ml)溶液中加入0.038g(0.24mmol)羰基二咪唑(CDI)，所得反 应混合物搅拌3小时。将1.2Ml(2.4mmol)2M甲胺的THF溶液加入 到该反应混合物中并于室温搅拌过夜。所得反应混合物浓缩后分配 在乙酸乙酯和水之间。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用 水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩。所得残留物用色谱 纯化(硅胶，30％，50％连续地，乙酸乙酯∶正己烷)得到标题化合物的 泡沫状白色固体。质谱(ESI)m/e质谱(ESI)m/e(II+1)：363.0。

                       实施例14：

1-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-苯基)-1，2，4-三唑-3-甲酰胺

步骤A：3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-苯胺

将0.136g(0.118mmol)四(三苯基膦)合钯(0)、0.56g(4.31mol)3- 氨基苯基硼酸、47ml(94.1mmol)的2M碳酸钠溶液和8ml乙醇加入 到含1.0g(3.93mmol)2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基溴(实施例2，步骤A) 的甲苯(39ml)溶液中，所得反应混合物在90℃加热22小时。反应混 合物冷却至室温，并且分配在水和乙酸乙酯之间。水相用乙酸乙酯 萃取，合并有机相，用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液浓 缩。所得残留物用色谱纯化(硅胶，4∶1正己烷∶乙酸乙酯)得到标题化 合物。

质谱(ESI)m/e M+1268.1。

步骤B：1-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基))-苯基]-1，2，4-三唑-3-甲酸甲 酯

在0℃下将0.238g(3.45mmol)的亚硝酸钠和1ml水加入到 0.923g(3.45mmol)3-((2-三氟乙氧基)-苯基)苯胺的1N盐酸(6ml)溶液 中，所得反应混合物搅拌20分钟得到重氮盐溶液。

在0℃下将1.8g(22.08mmol)醋酸钠加入到含0.27g(2.76mmol) 异氰基乙酸甲酯的甲醇-水溶液中(甲醇15ml，水2ml)。将上述重氮 盐溶液滴加到该反应混合物中，所得反应混合物在0℃搅拌1小时。 所得反应混合物用甲醇稀释后浓缩。所得残余物用乙酸乙酯和0.5N 盐酸溶液稀释。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用5％NaHCO3溶液、盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩。所得残余物用色 谱纯化(硅胶，1∶1乙酸乙酯∶正己烷)得到标题化合物。质谱(ESI)m/e M+1 378.1。

步骤C：1-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基氧基)-苯基)-苯基)-1，2，4-三唑-3-甲酸

将0.29g(0.769mmol)1-[3-((2-三氟乙氧基)-苯基)-苯基]-，1，2，4- 三唑-3-甲酸甲酯和2.2ml(2.2mmol)的1M氢氧化钠水溶液在室温下 搅拌18小时。浓缩反应混合物。所得残余物用水稀释后用1N盐酸 溶液调节pH至2-4。所得混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用 盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩得到标题化合物。质谱(ESI)m/e M+1 363.9。

步骤D：1-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-苯基)-1，2，4-三唑-3-甲酰胺

将0.1g(0.19mmol)CDI加入到0.225g(0.619mmol)1-[3-((2-三氟 乙氧基)苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-3-甲酸的3.1ml DMF溶液中，并于室 温搅拌该反应混合物4小时。将0.477g(6.19mmol)醋酸铵加入到反 应混合物中，所得反应混合物搅拌19小时。反应混合物用水和乙酸 乙酯稀释，所得水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相并且用盐水洗涤， Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩。所得残余物用色谱纯化(硅胶，1∶1 乙酸乙酯∶正己烷，1％甲醇∶CH2Cl2，10％甲醇∶CH2Cl2)得到标题化合 物。质谱(ESI)m/e M+1363.1。

                       实施例15

1-[3-((2-三氟甲氧基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-3-甲酰胺

步骤A：1-N-叔丁氧基羰基氨基-3-溴代苯

将含10g(58.13mmol)3-溴苯胺和15.2g(69.75mmol)BoC2O的 300ml甲苯溶液于70℃加热过夜。反应混合物浓缩后用乙酸乙酯和 0.5N盐酸溶液稀释。有机相用0.5N盐酸溶液和盐水洗涤。所得有机 相用Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩。所得残留物用色谱纯化(己烷， 9∶1己烷∶乙酸乙酯连续)，得到标题化合物。

步骤B：1-N-叔丁氧基羰基-3-((2-三氟甲氧基)-苯基)苯胺

根据实施例14步骤A所描述的方法将1-N-叔丁氧羰基氨基-3- 溴苯与2-三氟甲氧基苯基硼酸偶联。

步骤C：3-((2-三氟甲氧基)-苯基)苯胺

将0.977g(2.77mmol)的1-N-叔丁氧羰基-3-((2-三氟甲氧基)-苯基) 苯胺的7ml TFA和7ml CH2Cl2溶液于室温搅拌1小时。将反应混合 物浓缩，所得残留物用1N氢氧化钠溶液和乙酸乙酯稀释。有机相 用1N氢氧化钠溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩得 到标题化合物。质谱(ESI)m/e M+1.254.1。

步骤D：1-[3-((2-三氟甲氧基)苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-3-甲酰胺

标题化合物根据实施例14所描述的方法从3-((2-三氟甲氧基)苯 基)苯胺制备。质谱(ESI)m/e M+1 349.1。

下列实施例16-17根据实施例14或15所描述的方法制备。

                       实施例16

1-[3-((2，4-双-三氟甲基)苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-3-甲酰胺

质谱(ESI)m/e M+1 401.1。

                       实施例17

1-[3-((2-(2，2，2-三氟乙氧基-4-氟)苯基)-苯基)]-1，2，4-三唑-3-甲酰胺

质谱(ESI)m/e M+1 381.2.

下列实施例18根据实施例13所描述的方法制备。

                       实施例19

3-[3-((2，6-双-三氟甲基)-苯基)-苯基]-1，2，4-三唑-5-甲酰胺

标题化合物采用实施例5和6中所描述的方法制备。

                       实施例20

质谱(ESI)m/e M+1 381。