技术领域
[0001] 本
发明涉及下式1的氨基甲酸酯化合物用于通过给予包含所述氨基甲酸酯化合物的药物组合物来预防、缓解或治疗双相障碍的用途：[式1]
其中，
R1、R2、A1和A2如本文所定义。
背景技术
[0002] 双相障碍(BPD)是一种伴有躁狂和抑郁的心境障碍，其是一种慢性循环
精神障碍。根据DSM-IV，双相障碍被分类为I型双相障碍、II型双相障碍、循环型障碍和未另外分类的双相障碍。当患者经历多于一次的躁狂发作或其中同时发生抑郁发作和躁狂发作的混合发作时，他/她被诊断为I型双相障碍。II型双相障碍是指具有至少一次重度抑郁发作病史的患者进一步经历至少一次轻躁狂发作的情况(American Psychiatric Association，
2000)。
[0003] 躁狂的特征在于持续一周的至少一种以下症状：易激惹、欣快(euphoria)、睡眠需求减少、夸大想法(grandiose idea)、冲动行为、言语增多、思绪奔涌、活动增加、注意
力分散等。躁狂是一种病况，其中这些症状导致严重的生活中断，达到需要住院治疗的程度。轻躁狂是指症状与躁狂症状相似但持续时间短于躁狂持续时间且功能变化轻微因此不需要住院治疗的病况。在抑郁发作期间，患者会感受到失去注意力、缺乏价值、内疚感、无助感（无精打采）、失去兴趣、疲劳、
失眠或过度睡眠、体重增加或减少、自杀冲动或企图等。根据国家共病调查复制(National Comorbidity Survey Replication)，双相障碍的终生患病率估计约为4％，双相障碍具有注意力
缺陷多动障碍(ADHD)、广泛性
焦虑症、酗酒、
药物滥用等的高发病率。
[0004] 迄今为止，双相障碍的病理生理学和病因尚未明确阐明。据了解，遗传因素、
生物因素、心理社会因素等组合起作用并引起双相障碍的发作。已知双相障碍与神经递质，特别是多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的失衡有关，并且每种受体的敏感性而不是绝对量影响药物的作用（即，缓解症状）。
[0005] 治疗双相障碍的目的是治疗诸如躁狂、轻躁狂和抑郁的症状，并通过减少或预防
疾病的循环性特性来维持治疗效果。锂和抗
精神病药物用作躁狂疗法，苯二氮䓬类药物被认为是辅助疗法。最近，许多文章提出了关于锂的功效和治疗优势的问题，但它仍被认为是双相躁狂的标准治疗(Ketter等人，2016)。锂疗法的早期发作可导致头痛、手抖、体重增加等，并且突然停止治疗可导致躁狂，因此保持足够的血液浓度是重要的。第二代抗精神病药物，如奥氮平、喹硫平、利培
酮和氯氮平，可能治疗双相躁狂，但诸如
镇静、体重增加和代谢紊乱等
副作用很常见(Vieta＆Rosa，2007)。抗抑郁药对单相抑郁有效，但在双相抑郁中组合使用抗抑郁药与心境稳定剂的优势仍存在争议。由于担心症状转为躁狂或轻躁狂，最近的指南已经限制或禁止使用抗抑郁药治疗双相抑郁(Pacchiarotti等人，2013)。
[0006] 已经使用多种药物来治疗或预防双相障碍，但由于药物反应
水平不令人满意或副作用，它们的使用仍然存在局限性。因此，需要具有改善的功效和较少的副作用的用于双相障碍的新药。
[0007] [参考文献]Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 第4版. Washington DC: American Psychiatric Association (2000)
Poitou P, Boulu R, Bohuon C, Effect of lithium and other drugs on the amphetamine chlordiazepoxide hyperactivity in mice. Experientia (1975) 31:99-
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Arban R, Maraia G, Brackenborough K, Winyard L, Wilson A, Gerrard P, Large C. Evaluation of the effects of lamotrigine, valproate and
carbamazepine in a rodent model of mania. Behav Brain Res (2005) 158:123-132Ketter TA, Miller S, Dell'Osso B, Wang PW. Treatment of bipolar disorder: Review of evidence regarding quetiapine and lithium. J. of Affect. Disord. (2016)191:256-273
Pacchiarotti, D.J. Bond, R.J. Baldessarini等人. The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) task force report on antidepressant use in bipolar disorders. Am. J. Psychiatry (2013) 170:1249-1262
Vieta E, Rosa AR. Evolving trends in the long-term treatment of bipolar disorder. World J Biol Psychiatry.(2007) 8:4-11。
发明内容
[0008] [待解决的问题]本发明旨在提供预防、缓解或治疗双相障碍，特别是双相障碍的躁狂（双相躁狂）的方法。
[0009] 本发明还旨在提供下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、
溶剂化物或水合物用于预防、缓解或治疗双相障碍，特别是双相障碍的躁狂（双相躁狂）的用途：[式1]
其中，
R1、R2、A1和A2如本文所定义。
[0010] [解决问题的技术方案]本发明提供用于预防、缓解或治疗双相障碍，特别是双相躁狂的药物，其包含
治疗有效量的下式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、
溶剂化物或水合物：
[式1]
其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、C1-C8硫代烷
氧基和C1-C8烷氧基；和
A1和A2中的一个是CH，且另一个是N。
[0011] 此外，本发明提供用于预防、缓解或治疗双相障碍，特别是双相躁狂的药物组合物，其包含治疗有效量的上式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，和另外一种或多种药学上可接受的载体。
[0012] 此外，本发明提供预防、缓解或治疗对象的双相障碍，特别是双相躁狂的方法，包括向所述对象给予治疗有效量的上式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0013] 此外，本发明提供上式1的氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物用于预防、缓解或治疗双相障碍，特别是双相躁狂或用于改善与此相关的症状的用途。
[0014] 在本发明的一个实施方案中，在上式1中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素和C1-C8烷基。
[0015] 在本发明的一个实施方案中，卤代C1-C8烷基是全氟烷基。
[0016] 根据本发明的另一个实施方案，上式1的氨基甲酸酯化合物是下式2的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙酯：[式2]
。
[0017] 合成化合物领域的普通技术人员可以使用已知化合物或可由其容易地制备的化合物来容易地制备上式1和2的氨基甲酸酯化合物。特别是，制备上式1的化合物的方法详细描述于PCT公开号WO 2006/112685 A1、WO 2010/150946 A1和WO 2011/046380 A2中，其公开内容通过引用并入本文。上式1的化合物可以通过上述文献中描述的任何方法化学合成，但这些方法仅是示例性的方法，如果需要，可以选择性地改变单元操作的顺序等。因此，上述方法不旨在限制本发明的范围。
[0018] 上式1的氨基甲酸酯化合物可用于预防、缓解或治疗双相障碍。
[0019] 特别是，上式1的氨基甲酸酯化合物可用于预防、缓解或治疗双相障碍的躁狂。
[0020] 根据本发明的一个实施方案，双相障碍可以是选自以下的一种或多种：I型双相障碍、II型双相障碍、循环型障碍和未另外分类的双相障碍。更具体地，双相障碍可以是I型双相障碍或II型双相障碍。
[0021] 无论原因如何，躁狂包括轻躁狂、躁狂或躁狂情绪阶段。双相躁狂是指与双相障碍相关的躁狂。
[0022] 在一个实施方案中，为了证实对双相障碍，特别是对双相障碍的躁狂的功效，可以使用安非他明诱发的多动模型测试上式1的化合物的效果。安非他明(一种中枢神经系统兴奋剂，可单独或与氯氮䓬组合来增加多巴胺神经传递)向啮齿动物的
给药可引起躁狂样症状，诸如多动，这导致旷场试验中的行为增加(Poitou等人，1975；Arban等人，2005)。
[0023] 用于预防、缓解或治疗上述疾病的式1的氨基甲酸酯化合物的剂量通常可以根据疾病的严重程度、对象的体重和代谢状态而变化。对于个体患者的“治疗有效量”是指足以实现上述药理作用(即如上所述的治疗效果)的活性化合物的量。本发明化合物的治疗有效量为50至500mg，50至400mg，50至300mg，100至400mg，100至300mg，50至200mg，或100至200mg，基于游离形式和每日一次的人类给药。治疗有效量优选为50至300mg，更优选为50至
200mg。
[0024] 本发明化合物可以通过任何用于给予治疗剂的常规方法给药，例如口服、肠胃外、静脉内、肌内、皮下或直肠给药。
[0025] 根据本发明的一个实施方案的药物或药物组合物可包含治疗有效量的选自本发明的氨基甲酸酯化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物及其组合的化合物。
[0026] 上式1的氨基甲酸酯化合物的药学上可接受的盐的实例独立地包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯
甲酸盐、
酒石酸氢盐、乙酸
钙、樟脑磺酸盐、
碳酸盐、
柠檬酸盐、
乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基
硫酸盐（estolate）、乙磺酸盐、富
马酸盐、葡庚糖酸盐（gluceptate）、
葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、glycoloyl arsanilate、己基间苯二酚盐（hexylresorcinate）、hydravamine、
氢溴酸盐、
盐酸盐、碳酸氢盐、羟基
萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐（lactobionate）、苹果酸盐、马来酸盐、
扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基
硝酸盐、甲基
硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐(embonate)、泛酸盐、
磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖
醛酸盐、水杨酸盐、
硬脂酸盐、
碱式乙酸盐、
琥珀酸盐或半琥珀酸盐、硫酸盐或半硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、
草酸盐或半酒石酸盐、氯茶碱盐（teoclate）、triethiodide、苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二
乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、
铝、铵、四甲基铵、钙、锂、镁、
钾、钠和锌。
[0027] 根据本发明的一个实施方案的药物或药物组合物可以口服或
肠胃外给药。肠胃外给药可包括静脉内注射、皮下注射、肌内注射、腹膜内注射、内皮给药、局部给药、鼻内给药、
阴道内给药、
肺内给药、直肠给药等。在口服给药的情况下，根据本发明一个实施方案的药物组合物可以配制成普通片剂（未包衣片剂）或使得活性剂被包衣或保护其免于在胃中降解。另外，组合物可以通过能够将活性物质转移至靶细胞的任何装置给药。给药途径可根据待治疗对象的一般状况和年龄、治疗病况的性质和所选的活性成分而变化。
[0028] 根据本发明的一个实施方案的药物或药物组合物的合适剂量可以根据诸如配制方法、给药方法、患者的年龄、体重和性别、病理状况、饮食、给药时间、给药途径、排泄率和反应灵敏度等因素而变化，并且具有普通技能的医生可以容易地确定和开出对所需治疗或预防有效的剂量。根据一个实施方案的药物组合物可以以一个或多个剂量给药，例如每天一至四次。根据一个实施方案的药物组合物可以含有以游离形式计50至500mg、50至400mg、50至300mg、100至400mg、100至300mg、50至200mg或100至200mg的量的式1化合物，优选50至
300mg，更优选50至200mg。
[0029] 根据本发明的一个实施方案的药物或药物组合物可以根据本领域普通技术人员可以容易地实施的方法，使用药学上可接受的载体和/或赋形剂来配制，从而以单位剂量形式制备或包含在多剂量容器中。上述制剂可以是油或水性介质中的溶液、悬浮液或乳液（乳化溶液）、浸膏(extract)、粉末、颗粒、片剂或胶囊，并且还可以包括分散剂或稳定剂。此外，药物组合物可以以栓剂、喷雾剂、
软膏、乳膏、凝胶、吸入剂或
皮肤贴剂的形式给药。药物组合物也可以制备用于
哺乳动物给药，更优选用于人类给药。
[0030] 药学上可接受的载体可以是固体或液体，并且可以是选自以下的一种或多种：填充剂、抗
氧化剂、缓冲剂、
抑菌剂、分散剂、
吸附剂、
表面活性剂、
粘合剂、
防腐剂、崩解剂、
甜味剂、
调味剂、助流剂、释放控制剂、润湿剂、稳定剂、悬浮剂和
润滑剂。此外，药学上可接受的载体可选自盐水、无菌水、林格氏溶液、缓冲盐水、右旋糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇及其混合物。
[0031] 在一个实施方案中，合适的填充剂包括但不限于糖（例如右旋糖、
蔗糖、麦芽糖和乳糖）、
淀粉（例如玉米淀粉）、糖醇（例如甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇和木糖醇）、淀粉
水解产物（例如糊精和麦芽糖糊精）、
纤维素或
纤维素衍生物（例如微晶纤维素）或其混合物。
[0032] 在一个实施方案中，合适的粘合剂包括但不限于聚维酮、共聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、树胶、蔗糖、淀粉或其混合物。
[0033] 在一个实施方案中，合适的防腐剂包括但不限于
苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲醇、丁基羟基茴香醚、丁基羟基
甲苯、氯丁醇、
没食子酸酯、羟基苯甲酸酯、EDTA或其混合物。
[0034] 在一个实施方案中，合适的崩解剂包括但不限于羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联
羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素或其混合物。
[0035] 在一个实施方案中，合适的甜味剂包括但不限于三氯蔗糖、糖精、糖精钠、糖精钾、糖精钙、
安赛蜜或环己基氨基磺酸钠、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖或其混合物。
[0036] 在一个实施方案中，合适的助流剂包括但不限于
二氧化硅、胶体
二氧化硅、滑石等。
[0037] 在一个实施方案中，合适的润滑剂包括但不限于长链
脂肪酸及其盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石、甘油酯蜡或其混合物。
[0038] 如本文所用，术语“预防（prevent，preventing和prevention）”是指降低或消除疾病的可能性。
[0039] 如本文所用，术语“缓解（alleviate，alleviating和alleviation）”是指完全或部分地改善疾病和/或其伴随症状。
[0040] 如本文所用，术语“治疗（treat，treating和treatment）”是指完全或部分地消除疾病和/或其伴随症状。
[0041] 如本文所用，术语“对象”是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物（例如灵长类动物（例如人）、
牛、
绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等），最优选人。
[0042] 如本文所用，术语“治疗有效量”是指在系统、动物或人体中引发生物或医学反应（包括缓解待治疗的疾病或病症的症状）的活性化合物或药物制剂的量，其中所述量由研究人员、兽医、医生（医师）或其他临床医生寻求。
[0043] 如本文所用，术语“组合物”包括含有特定量的特定成分的产品和由特定量的特定成分的组合直接或间接产生的任何产品。
[0044] [发明效果]根据本发明的药物和药物组合物可以有效地治疗和预防双相障碍，更具体地是双相躁狂。
[0045]
附图简述图1显示在向正常小鼠和诱发双相躁狂的小鼠给予制备
实施例中制备的氨基甲酸(R)-
1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙酯（式2的化合物，下文称为“受试化合物”）后，与给予媒介物的阴性对照组相比的行为变化。
[0046] 图2显示在向正常小鼠和诱发双相躁狂的小鼠给予阳性对照化合物丙戊酸后，与给予媒介物的阴性对照组相比的行为变化。
[0047] [实施本发明的具体实施方案]在下文中，将通过工作实施例更详细地解释本发明。然而，以下工作实施例仅旨在说明一个或多个实施方案，而不是旨在限制本发明的范围。
[0048] 制备实施例：氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙酯的合成根据PCT公开号WO2010/150946的制备实施例50中描述的方法制备氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基)乙酯。
[0049] 实施例：治疗小鼠双相躁狂模型中的躁狂的药理作用的实验重量为20至25g的雄性ICR小鼠购自Orient Bio并用于该实验。在标准
温度(19至25℃)、湿度(40至60％)、自由获取食物和水以及控光（从早上7点至晚上7点照明）的条件下使动物稳定超过4天，然后使用。将158只小鼠分成以下组。要给予每组中的小鼠的化合物通过将它们溶解在30％聚乙二醇400(Sigma)中来制备，并以10ml/kg的体积口服给予小鼠。
[0050] 正常小鼠组（每组7至8只小鼠）- 作为阴性对照组的小鼠，口服给予作为媒介物的30％PEG400一次，剂量为10ml/kg- 口服给予受试化合物一次的小鼠，剂量为5、10和20mg/kg
- 作为阳性对照组的小鼠，口服给予丙戊酸一次，剂量为300mg/kg。
[0051] 诱发双相躁狂的小鼠组（每组10至14只小鼠，给予下列对照化合物和受试化合物后给予安非他明和氯氮䓬的组合）- 作为阴性对照组的小鼠，口服给予作为媒介物的30％PEG400一次，剂量为10ml/kg- 口服给予受试化合物一次的小鼠，剂量为5、10和20mg/kg
- 作为阳性对照组的小鼠，口服给予丙戊酸一次，剂量为300mg/kg。
[0052] 为了测定阳性对照化合物和受试化合物的浓度，将丙戊酸300mg/kg和受试化合物5、10和20mg/kg各自口服给予正常小鼠。1小时后，使用Opto-Varimax (Columbus Instruments，Ohio，USA)设备进行旷场试验30分钟，证实与给予媒介物的阴性对照组相比，这些组中的行为没有显著减少[图1和2：正常小鼠]。
[0053] 将安非他明2.5mg/kg和氯氮䓬2.5mg/kg的组合制剂腹膜内给予小鼠以诱发躁狂，给药后30分钟，在旷场试验中测量行为30分钟。与仅给予媒介物的阴性对照组相比，通过单尾学生t检验的测量行为分析表明行为显著增加(p <0.05)[图1和2：正常小鼠对照组vs.诱发双相躁狂的小鼠对照组]。因此，这被用作双相躁狂诱
发条件(Arban等人，2005)。
[0054] 为了证实阳性对照化合物和受试化合物预防躁狂诱发模型中的躁狂（抑制行为增加）的效果，将丙戊酸300mg/kg和受试化合物5、10和20mg/kg各自口服给予各组的小鼠。30分钟后，腹膜内给予安非他明和氯氮䓬的组合制剂。腹膜内给药后30分钟，进行旷场试验30分钟。通过单因素ANOVA分析与阴性对照组(100％)相比受试组中的行为变化，其证实了功效(p <0.05)，结果显示在图1和2中。
[0055] 相对于媒介物处理组（阴性对照组），在诱发躁狂的小鼠中给药受试化合物减少了旷场试验中的行为（图1），特别是在10mg/kg或更多的受试化合物的剂量下，功效与300mg/kg丙戊酸的功效相似或更好（图2）。直至20mg/kg的剂量，受试化合物不影响正常小鼠的行为，而它显著减少诱发躁狂的小鼠的躁狂，表明受试化合物可治疗双相躁狂而不影响正常行为（图1）。
[0056] 从上述结果可以确认，本发明化合物显示出足够的药理作用以抑制双相躁狂模型中的行为增加并且对正常小鼠的行为没有影响，因此本发明化合物可以有效地用作治疗双相躁狂的药物。
