用作电压门控的钠通道抑制剂的芳基酰胺类化合物
阅读：120发布：2020-08-09
专利汇可以提供用作电压门控的钠通道抑制剂的芳基酰胺类化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及用作 电压 门 控的钠通道 抑制剂 的化合物。本发明还提供了包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物 治疗 各种 疾病 的方法。，下面是用作电压门控的钠通道抑制剂的芳基酰胺类化合物专利的具体信息内容。
1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
N N
X是O，S，NR，C(O)或C(R)2；
5
环A是苯基或5-7元杂芳基环，其中环A任选地被至多出现y次的R 取代；
A 1 2 1 2
R 选自SO2R，NRSO2R，C(O)N(R)2；
1
R 是C1-6脂族基团，其中至多两个除了连接氮或氧原子的原子之外的碳原子任选地被N
O，S，NR 或C(O)替代；
2
R 各自独立地是氢或C1-6脂族基团，其中至多两个除了连接氮或氧原子的原子之外的N
碳原子任选地被O，S，NR 或C(O)替代；
x是0-4；
y是0-4；
z是0-4；
N J
每个出现的R 独立地选自氢或C1-6脂族基团，其任选地被1-3个独立出现的-R，氧代，J J J J
硫代，-CO2R，-OR，-N(R)2，-SR，-NO2，卤素，-CN，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-C(O)J J J J J J J J J J J J J
N(R)2，-NRC(O)R，-SO2R，-SO2N(R)2，-NRSO2R，-NRCON(R)2，-NRCO2R，-COR，-OCOR，-OJ J J J J J J J J
CON(R)2，-SOR，-NRSO2N(R)2，-COCOR，-COCH2COR，-OP(O)(OR)2，-P(O)(OR)2，-PO(OR)J J J
(R)，-P(O)(R)2或-OP(O)(R)2取代；其中
J
R 是氢或未取代的C1-6脂族基团；
3 4 5 X
每个出现的R，R 和R 独立地是Q-R ；
Q是键或C1-6脂族链，其中Q的至多三个亚甲基单元任选和独立地被-NH-，-NR-
，-O-，-S-，-CO2-，-OC(O)-，-C(O)CO-，-C(O)-，-C(S)-，-C(O)NH-，-C(O)NR-，-C( ＝N-CN)-，-NHCO-，-NRCO-，-NHC(O)O-，-NRC(O)O-，-SO2NH-，-SO2NR-，-NHSO2-，-NRSO2-，-NHC(O)NH-，-NRC(O)NH-，-NHC(O)NR-，-NRC(O)NR，-OC(O)NH-，-OC(O)NR-，-NHSO2NH-，-NRSO2NH-，-NHSO2NR-，-NRSO2NR-，-SO-或-SO2-替代；其中
Q
Q任选地被1-3个独立出现的R 取代；
X
每个出现的R 独立地选自-R′，卤素，-NO2，-CN，-OR′，-SR′，-N(R′)2，-NR′C(O)R′，-NR′C(O)N(R′)2，-NR′CO2R′，-C(O)R′，-CO2R′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-SOR′，-SO2R′，-SO2N(R′)2，-NR′SO2R′，-NR′SO2N(R′)2，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(OR′)2，-PO(OR′)(R′)，-P(O)(R′)2或-OP(O)(R′)2；
每个出现的R独立地选自氢或C1-6脂族基团，其任选地被1-3个独立出现
T 1 T T T
的-R，-T-Ar，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基T T T T T T T T T T
，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中T
R 各自独立地是氢或未取代的C1-6脂族基团；或
T
相同取代基或不同取代基上任意两个R 基团与各基团所结合的原子一起任选地
形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和单环或5-6R 1
元单环芳基环；其中所述单环任选地被1-3个独立出现的-R，-T-Ar，卤素，氧代，硫R R R R R R
代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)R R R R R R R
2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中
R
R 各自独立地是氢或未取代的C1-6脂族基团；
T是(CH2)w；
w是0-2；
1
Ar 选自3-8元饱和或部分不饱和环，5-6元芳基环，具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环或具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和双环环系；其中
1 W W W W W
Ar 任选地被1-3个独立出现的-R，氧代，硫代，-CO2R，-OR，-N(R)2，-SR，-NO2，卤W W W W W
素，-CN，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-SO2R，-SO2N(R)2，-NRW W W W W W W W W W W W W
SO2R，-NRCON(R)2，-NRCO2R，-COR，-OCOR，-OCON(R)2，-SOR，-NRSO2N(R)2，-COCOR，-COCH2CW W W W W W W
OR，-OP(O)(OR)2，-P(O)(OR)2，-PO(OR)(R)，-P(O)(R)2或-OP(O)(R)2取代；其中W
R 是氢或未取代的C1-6脂族基团；
Q S S S S
R 选自卤素，-R，-N(R)2，-SR，-OR，C3-10脂环族基团，C6-10芳基，5-10元杂芳基，5-10S S
元杂环基，氧代，硫代，-C1-4卤代烷氧基，-C1-4卤代烷基，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-CO2R，-CORS S S
，-OC(O)R 或-NRC(O)R ；其中
S
R 是氢或未取代的C1-6脂族基团；或
Q S Q S
相同取代基或不同取代基上任意两个R 或两个R 基团或R 基团与R 基团的任意组
合与各基团所结合的原子一起任选地形成3-8元饱和或部分不饱和单环或5-6元单环芳基环；各个环具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；其中任意所述单环任选地被1-3个O O O O
独立出现的R，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基O O O O O O O O O O
，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中O
R 是氢或未取代的C1-6脂族基团；且
每个出现的R′独立地选自氢或C1-8脂族基团，C6-10芳基，具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或其中R和R′与它们所结合的原子一起或两个出现的R′与它们所结合的原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基，杂环基，芳基或杂芳基环；其中所述C1-8脂族基团，C6-10芳基，杂芳基环或杂环基环任I I I I
选地被1-3个独立出现的R，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4I I I I I I I I I I
卤代烷氧基，-CN，-CO2R，-COR，-CONHR，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R取代；其中
I
R 是氢或未取代的C1-6脂族基团；且
条件是不包括下列化合物：
2-(4-甲氧基-苯氧基)-5-硝基-N-(3-氨磺酰基-苯基)-苯甲酰胺；
苯甲酰胺，2-苯甲酰基-N-[3-[(乙基氨基)羰基]苯基]-；
苯甲酰胺，N-[5-[(二乙基氨基)磺酰基]-2-乙氧基苯基]-2-(苯基甲基)-；
苯甲酰胺，N-[3-[(二乙基氨基)磺酰基]苯基]-2-(苯基甲基)-；
苯甲酰胺，2-苯甲酰基-N-[5-[(二乙基氨基)磺酰基]-2，3-二甲基苯基]-；
苯甲酰胺，2-苯甲酰基-N-[5-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-；
苯甲酰胺，2-苯甲酰基-N-[5-[(二乙基氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-；
苯甲酰胺，2-苯甲酰基-N-[5-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基]-；
苯甲酰胺，2-苯甲酰基-N-[5-[(二甲基氨基)磺酰基]-2，3-二甲基苯基]-；
苯甲酰胺，2-苯甲酰基-N-[5-[(二乙基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基]-；
苯甲酰胺，2-苯甲酰基-N-[5-[(二乙基氨基)磺酰基]-2-乙氧基苯基]-；
苯甲酰胺，N-[3-[(环丙基氨基)磺酰基]苯基]-2-(苯基甲基)-；
苯甲酰胺，N-[3-[(环丙基氨基)磺酰基]苯基]-2-苯氧基-；
苯甲酰胺，2-[(2-氰基苯基)硫基]-N-[5-[(二甲基氨基)磺酰基]-2，3-二甲基苯
基]-；
苯甲酰胺，2-[(2-氰基苯基)硫基]-N-[3-[(环丙基氨基)羰基]苯基]-；
苯甲酰胺，2-[(2-氰基苯基)硫基]-N-[5-[(二乙基氨基)磺酰基]-2，3-二甲基苯
基]-；
苯甲酰胺，N-[5-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基]-2-(苯基甲基)-；
苯甲酰胺，2-[(2-氰基苯基)硫基]-N-[5-[(二乙基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基]-；
苯甲酰胺，2-[(2-氰基苯基)硫基]-N-[5-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基]-；
苯甲酰胺，N-[3-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-(苯基甲基)-；
苯甲酰胺，N-[3-[(环丙基氨基)羰基]苯基]-2-(苯基甲基)-；
苯甲酰胺，N-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯氧基-；
苯甲酰胺，N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-2-苯甲酰基-；
苯甲酰胺，2-[(2-氰基苯基)硫基]-N-[3-[(乙基氨基)羰基]苯基]-；
苯甲酰胺，N-[5-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基]-2-[[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]硫基]-；
苯甲酰胺，N-[3-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-苯氧基-；
苯甲酰胺，2-[(2-氰基苯基)硫基]-N-[5-[(二乙基氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯
基]-；
苯甲酰胺，N-[3-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-甲基苯基]-2-苯氧基-；
苯甲酰胺，N-[5-[(二乙基氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-2-苯氧基-
苯甲酰胺，N-[3-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基]-2-苯氧基-；
苯甲酰胺，N-[5-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-2-苯氧基-；
苯甲酰胺，N-[3-(氨基磺酰基)-4-甲氧基苯基]-2-[4-(甲硫基)-3-硝基苯甲酰
基]-；
苯甲酰胺，N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基-；
苯甲酰胺，N-[2-氯-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯氧基-；
苯甲酰胺，2-(4-氯-3-硝基苯甲酰基)-N-[5-[(乙基氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯
基]-，和
苯甲酰胺，N-[5-[(1-乙基丙基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-2-苯氧基-。
2.权利要求1的化合物，其中环A是任选取代的苯基。
3.权利要求1的化合物，其中环A是任选取代的5-7元杂芳基环。
4.权利要求3的化合物，其中环A选自：
N N
5.权利要求1的化合物，其中X是NR 且R 是C1-C6烷基。
N N
6.权利要求1的化合物，其中X是C(R)2且其中R 各自独立地是氢或C1-C6烷基。
7.权利要求1的化合物，其中X是0。
8.权利要求1的化合物，其中x是1。
3
9.权利要求8的化合物，其中x是1且R 是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
5
10.权利要求1的化合物，其中y是1-3且R 各自独立地选自Cl，Br，F，CF3，甲基，乙基，CN，-COOH，-N(CH3)2，-N(Et)2，-N(iPr)2，-O(CH2)2OCH3，-CONH2，-COOCH3，-OH，-CH2OH，-NHCOCH3，-SO2NH2，亚甲二氧基，亚乙二氧基，哌啶基，哌嗪基，吗啉代或任选取代的基团，其选自C1-4烷氧基，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基。
A 1 1
11.权利要求1的化合物，其中R 是SO2R 且R 是C1-C6烷基。
A 2 2
12.权利要求1的化合物，其中R 是C(O)N(R)2且R 均为氢。
A 2 1 1 2
13.权利要求1的化合物，其中R 是NRSO2R，R 是C1-C6烷基且R 是氢或C1-C6烷基。
14.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式I-A，I-B或I-C的结构：
或其药学上可接受的盐，其中R1，R2，RN，R3，R4，R5，X，x，y和z如权利要求1所定义。
15.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式II-A，II-B或II-C的结构：
1 2 3 4 5
或其药学上可接受的盐，其中R，R，R，R，R，y和X如权利要求1所定义。
16.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式III-A，III-B或III-C的结构：
1 2 3 5
或其药学上可接受的盐，其中环A，R，R，R 和R 如权利要求1所定义。
17.选自表1的化合物。
18.调节钠通道的方法，所述方法包括使所述通道接触式I的化合物或其药学上可接受的盐的步骤：
其中：
N N
X是O，S，NR，C(O)或C(R)2；
5
环A是苯基或5-7元杂芳基环，其中环A任选地被至多出现y次的R 取代；
A 1 2 1 2
R 选自SO2R，NRSO2R，C(O)N(R)2；
1
R 是C1-6脂族基团，其中至多两个除了连接氮或氧原子的原子之外的碳原子任选地被N
O，S，NR 或C(O)替代；
2
R 各自独立地是氢或C1-6脂族基团，其中至多两个除了连接氮或氧原子的原子之外的N
碳原子任选地被O，S，NR 或C(O)替代；
x是0-4；
y是0-4；
z是0-4；
N J
每个出现的R 独立地选自氢或C1-6脂族基团，其任选地被1-3个独立出现的-R，氧代，J J J J
硫代，-CO2R，-OR，-N(R)2，-SR，-NO2，卤素，-CN，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-C(O)J J J J J J J J J J J J J
N(R)2，-NRC(O)R，-SO2R，-SO2N(R)2，-NRSO2R，-NRCON(R)2，-NRCO2R，-COR，-OCOR，-OJ J J J J J J J J
CON(R)2，-SOR，-NRSO2N(R)2，-COCOR，-COCH2COR，-OP(O)(OR)2，-P(O)(OR)2，-PO(OR)J J J
(R)，-P(O)(R)2或-OP(O)(R)2取代；其中
J
R 是氢或未取代的C1-6脂族基团；
3 4 5 X
每个出现的R，R 和R 独立地是Q-R ；
Q是键或C1-6脂族链，其中Q的至多三个亚甲基单元任选和独立地被-NH-，-NR-
，-O-，-S-，-CO2-，-OC(O)-，-C(O)CO-，-C(O)-，-C(S)-，-C(O)NH-，-C(O)NR-，-C( ＝N-CN)-，-NHCO-，-NRCO-，-NHC(O)O-，-NRC(O)O-，-SO2NH-，-SO2NR-，-NHSO2-，-NRSO2-，-NHC(O)NH-，-NRC(O)NH-，-NHC(O)NR-，-NRC(O)NR，-OC(O)NH-，-OC(O)NR-，-NHSO2NH-，-NRSO2NH-，-NHSO2NR-，-NRSO2NR-，-SO-或-SO2-替代；其中
Q
Q任选地被1-3个独立出现的R 取代；
X
每个出现的R 独立地选自-R′，卤素，-NO2，-CN，-OR′，-SR′，-N(R′)2，-NR′C(O)R′，-NR′C(O)N(R′)2，-NR′CO2R′，-C(O)R′，-CO2R′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-SOR′，-SO2R′，-SO2N(R′)2，-NR′SO2R′，-NR′SO2N(R′)2，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(OR′)2，-PO(OR′)(R′)，-P(O)(R′)2或-OP(O)(R′)2；
每个出现的R独立地选自氢或C1-6脂族基团，其任选地被1-3个独立出现
T 1 T T T
的-R，-T-Ar，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基T T T T T T T T T T
，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中T
R 各自独立地是氢或未取代的C1-6脂族基团；或
T
相同取代基或不同取代基上任意两个R 基团与各基团所结合的原子一起任选地
形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和单环或5-6R 1
元单环芳基环；其中所述单环任选地被1-3个独立出现的-R，-T-Ar，卤素，氧代，硫R R R R R R
代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)R R R R R R R
2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中
R
R 各自独立地是氢或未取代的C1-6脂族基团；
T是(CH2)w；
w是0-2；
1
Ar 选自3-8元饱和或部分不饱和环，5-6元芳基环，具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环或具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和双环环系；其中
1 W W W W W
Ar 任选地被1-3个独立出现的-R，氧代，硫代，-CO2R，-OR，-N(R)2，-SR，-NO2，卤W W W W W
素，-CN，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-SO2R，-SO2N(R)2，-NRW W W W W W W W W W W W W
SO2R，-NRCON(R)2，-NRCO2R，-COR，-OCOR，-OCON(R)2，-SOR，-NRSO2N(R)2，-COCOR，-COCH2CW W W W W W W
OR，-OP(O)(OR)2，-P(O)(OR)2，-PO(OR)(R)，-P(O)(R)2或-OP(O)(R)2取代；其中W
R 是氢或未取代的C1-6脂族基团；
Q S S S S
R 选自卤素，-R，-N(R)2，-SR，-OR，C3-10脂环族基团，C6-10芳基，5-10元杂芳基，5-10S S
元杂环基，氧代，硫代，-C1-4卤代烷氧基，-C1-4卤代烷基，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-CO2R，-CORS S S
，-OC(O)R 或-NRC(O)R ；其中
S
R 是氢或未取代的C1-6脂族基团；或
Q S Q S
相同取代基或不同取代基上任意两个R 或两个R 基团或R 基团与R 基团的任意组
合与各基团所结合的原子一起任选地形成3-8元饱和或部分不饱和单环或5-6元单环芳基环；各个环具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；其中任意所述单环任选地被1-3个O O O O
独立出现的R，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基O O O O O O O O O O
，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中O
R 是氢或未取代的C1-6脂族基团；且
每个出现的R′独立地选自氢或C1-8脂族基团，C6-10芳基，具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或其中R和R′与它们所结合的原子一起或两个出现的R′与它们所结合的原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基，杂环基，芳基或杂芳基环；其中所述C1-8脂族基团，C6-10芳基，杂芳基环或杂环基环任I I I I
选地被1-3个独立出现的R，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4I I I I I I I I I I
卤代烷氧基，-CN，-CO2R，-COR，-CONHR，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R取代；其中
I
R 是氢或未取代的C1-6脂族基团。
19.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
20.治疗受试者急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾病、精神疾病，例如焦虑和抑郁、双相障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌疾病、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、中风、脑缺血症、外伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、应激-或锻练诱发的绞痛、心悸、高血压、偏头痛或异常胃肠活动或者减轻其严重性的方法，所述方法包括对有需要的受试者给予有效量的本发明化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。
用作电压门控的钠通道抑制剂的芳基酰胺类化合物
[0001] 本发明的技术领域
[0003] 发明背景
[0004] Na通道是所有可兴奋细胞产生动作电位的核心，所述可兴奋细胞例如神经元和肌细胞。它们在可兴奋组织中起重要作用，所述可兴奋组织包括脑、胃肠道平滑肌、骨骼肌、外周神经系统、脊髓和气道。因此，它们在多种疾病状态中起重要作用，例如癫痫(参见Moulard，B.和D.Bertrand(2002)“Epilepsy and sodium channel blockers”Expert Opin.Ther.Patents 12(1)：85-91))、疼 痛 ( 参 见 Waxman，S.G.，S.Dib-Hajj 等 人(1999)“Sodium channels and pain”ProcNatl Acad Sci U S A 96(14)：7635-9 和Waxman，S.G.，T.R.Cummins 等 人 (2000)“Voltage-gated sodium channels and the molecularpathogenesis of pain：a review”J Rehabil Res Dev 37(5)：517-28)、肌强直(参见Meola，G.和V.Sansone(2000)“Therapy in myotonicdisorders and in muscle channelopathies”Neurol Sci 21(5)：S953-61和Mankodi，A.和C.A.Thornton(2002)“Myotonicsyndromes”Curr Opin Neurol 15(5)：545-52)、共济失调(参见Meisler，M.H.，J.A.Kearney 等 人 (2002)“Mutations ofvoltage-gated sodium channels in movement disorders andepilepsy”Novartis Found Symp 241：72-81)、多发性硬化(参见 Black，J.A.，S.Dib-Hajj 等 人 (2000)“Sensory neuron-specificsodium channel SNS 是 abnormally expressed in the brains of micewith experimental allergic encephalomyelitis 和 humans withmultiple sclerosis”Proc Natl Acad Sci U S A 97(21)：11598-602 和 Renganathan，M.，M.Gelderblom 等 人 (2003)“Expression ofNa(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns ofcerebellar
purkinje cells”Brain Res 959(2)：235-42)、肠易激(参见Su，X.，R.E.Wachtel等人(1999)“Capsaicin sensitivityand voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons fromrat dorsal root ganglia”Am J Physiol 277(6 Pt 1)：G1180-8和Laird，J.M.，V.Souslova等人(2002)“Deficits in visceralpain and referred hyperalgesia in Nav1.8(SNS/PN3)-null mice”J Neurosci 22(19)：8352-6)、尿失禁和内脏疼痛(参见Yoshimura，N.，S.Seki等人(2001)“The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.8(PN3/SNS)in a rat model ofvisceral pain”J Neurosci
21(21)：8690-6)，以及一系列精神病学功能障碍，例如焦虑和抑郁(参见Hurley，
S.C.(2002)“Lamotrigine update and its use in mood disorders”AnnPharmacother
36(5)：860-73)。
purkinje cells”Brain Res 959(2)：235-42)、肠易激(参见Su，X.，R.E.Wachtel等人(1999)“Capsaicin sensitivityand voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons fromrat dorsal root ganglia”Am J Physiol 277(6 Pt 1)：G1180-8和Laird，J.M.，V.Souslova等人(2002)“Deficits in visceralpain and referred hyperalgesia in Nav1.8(SNS/PN3)-null mice”J Neurosci 22(19)：8352-6)、尿失禁和内脏疼痛(参见Yoshimura，N.，S.Seki等人(2001)“The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.8(PN3/SNS)in a rat model ofvisceral pain”J Neurosci
21(21)：8690-6)，以及一系列精神病学功能障碍，例如焦虑和抑郁(参见Hurley，
S.C.(2002)“Lamotrigine update and its use in mood disorders”AnnPharmacother
36(5)：860-73)。
[0005] 电压-门控Na通道包括由9种不同的亚型组成的基因家族(NaV1.1-NaV1.9)。如表1所示，这些亚型显示组织特异性定位作用和功能差异(参见Goldin，
A.L.(2001)“Resurgence of sodium channelresearch”Annu Rev Physiol 63：871-94)。该基因家族有三种成员(NaV1.8，1.9，1.5)耐受于被熟知的Na通道阻滞剂TTX所阻滞，证明在这种基因家族内存在亚型特异性。突变分析已经鉴别谷氨酸387是TTX结合的决定性残基(参见Noda，M.，H.Suzuki等人(1989)“Asingle point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxininsensitivity on the sodium channel II”FEBS Lett 259(1)：213-6)。
A.L.(2001)“Resurgence of sodium channelresearch”Annu Rev Physiol 63：871-94)。该基因家族有三种成员(NaV1.8，1.9，1.5)耐受于被熟知的Na通道阻滞剂TTX所阻滞，证明在这种基因家族内存在亚型特异性。突变分析已经鉴别谷氨酸387是TTX结合的决定性残基(参见Noda，M.，H.Suzuki等人(1989)“Asingle point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxininsensitivity on the sodium channel II”FEBS Lett 259(1)：213-6)。
[0006] 表1(缩写：CNS＝中枢神经系统，PNS＝外周神经系统，DRG＝背根神经节，TG＝三叉神经节)：
[0007]Na同工型 组织 TTX IC50 适应症
NaV1.1 CNS，PNS神经元体 10nM 疼痛，癫痫，神经变性
NaV1.2 CNS，集中在轴突中 10nM 神经变性，癫痫
NaV1.3 CNS，胚胎，受损神经 15nM 疼痛
NaV1.4 骨骼肌 25nM 肌强直
NaV1.5 心脏 2μM 心律失常，QT延长
NaV1.6 遍及CNS，最丰富 6nM 疼痛，运动疾病
NaV1.7 PNS，DRG，神经内分泌末端 25nM 疼痛，神经内分泌疾病
NaV1.8 PNS，DRG&TG中的小神经元 ＞50μM 疼痛
NaV1.9 PNS，DRG&TG中的小神经元 1μM 疼痛
NaV1.1 CNS，PNS神经元体 10nM 疼痛，癫痫，神经变性
NaV1.2 CNS，集中在轴突中 10nM 神经变性，癫痫
NaV1.3 CNS，胚胎，受损神经 15nM 疼痛
NaV1.4 骨骼肌 25nM 肌强直
NaV1.5 心脏 2μM 心律失常，QT延长
NaV1.6 遍及CNS，最丰富 6nM 疼痛，运动疾病
NaV1.7 PNS，DRG，神经内分泌末端 25nM 疼痛，神经内分泌疾病
NaV1.8 PNS，DRG&TG中的小神经元 ＞50μM 疼痛
NaV1.9 PNS，DRG&TG中的小神经元 1μM 疼痛
[0008] 一般而言，电压-门控钠通道(NaV)负责引发神经系统可兴奋组织作用电位的迅速提升，这传送编写和编码正常与异常疼痛感觉的电信号。NaV通道的拮
抗剂能够减弱这些疼痛信号，可用于治疗多种疼痛病症，包括但不限于急性、慢性、炎性和神经病性疼痛。已知的NaV拮抗剂、例如TTX、利多卡因(参见Mao，J.和
L.L.Chen(2000)“Systemic lidocaine for neuropathic pain relief”Pain87(1)：
7-17)、布比卡因、苯妥英(参见Jensen，T.S.(2002)“Anticonvulsantsin neuropathic pain：rationale and clinical evidence”Eur JPain 6(Suppl A)：61-8)、拉莫三嗪( 参 见 Rozen，T.D.(2001)“Antiepileptic drugs in the management of cluster headache andtrigeminal neuralgia”Headache 41 Suppl 1：S25-32 和 Jensen，T.S.(2002)“Anticonvulsants in neuropathic pain：rationaleand clinical
evidence”Eur J Pain 6(Suppl A)：61-8)和卡马西平(参见Backonja，M.M.(2002)“Use of anticonvulsants fortreatment of neuropathic pain”Neurology 59(5 Suppl 2)：
S14-7)，已经显示可用于减弱人和动物模型的疼痛。
抗剂能够减弱这些疼痛信号，可用于治疗多种疼痛病症，包括但不限于急性、慢性、炎性和神经病性疼痛。已知的NaV拮抗剂、例如TTX、利多卡因(参见Mao，J.和
L.L.Chen(2000)“Systemic lidocaine for neuropathic pain relief”Pain87(1)：
7-17)、布比卡因、苯妥英(参见Jensen，T.S.(2002)“Anticonvulsantsin neuropathic pain：rationale and clinical evidence”Eur JPain 6(Suppl A)：61-8)、拉莫三嗪( 参 见 Rozen，T.D.(2001)“Antiepileptic drugs in the management of cluster headache andtrigeminal neuralgia”Headache 41 Suppl 1：S25-32 和 Jensen，T.S.(2002)“Anticonvulsants in neuropathic pain：rationaleand clinical
evidence”Eur J Pain 6(Suppl A)：61-8)和卡马西平(参见Backonja，M.M.(2002)“Use of anticonvulsants fortreatment of neuropathic pain”Neurology 59(5 Suppl 2)：
S14-7)，已经显示可用于减弱人和动物模型的疼痛。
[0009] 在组织损伤或炎症的存在下形成的痛觉过敏(对一定的疼痛极度敏感)至少在部分程度上反映了神经支配损伤部位的高阈值主要传入神经元的兴奋性增加。电压敏感性钠通道活化对神经元作用电位的产生和传播而言是决定性的。越来越多的证据表明，NaV电流的调控是用于控制神经元兴奋性的内在机理(参见Goldin，A.L.(2001)“Resurgence of sodium channel research”Annu Rev Physiol 63：871-94)。在背根神经节(DRG)神经元中发现有若干动力学与药理学不同的电压-门控钠通道。TTX-耐受性电流对微摩尔浓度的河豚毒素不敏感，并且与其他电压-门控钠通道相比，表现缓慢的活化与失活动力学和更高的去极化活化阈。TTX-耐受性钠电流主要受到可能涉及伤害感受的感觉神经元亚群的限制。具体而言，TTX-耐受性钠电流几乎仅在细胞体直径小的神经元中被表达；引起小直径的、慢传导的轴突，并且对辣椒碱有应答。大量实验证据证明，TTX-耐受性钠通道在C-纤维上被表达，在对脊髓感受伤害的信息传递中发挥重要作用。
[0010] 靶向于TTX-耐受性钠通道(NaV1.8)独特区域的反义寡-脱氧核苷酸的鞘内给药导致PGE2-诱导的痛觉过敏的显著减少(参见Khasar，S.G.，M.S.Gold等人(1998)“A tetrodotoxin-resistant sodiumcurrent mediates inflammatory pain in therat”Neurosci Lett256(1)：17-20)。最近，Wood和同事创建了一种剔除小鼠系，它缺乏功能性NaV1.8。在评估动物对致炎剂角叉菜胶的应答的试验中，该突变具有镇痛效应(参见Akopian，A.N.，V.Souslova等人(1999)“Thetetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specializedfunction in pain pathways”Nat Neurosci 2(6)：541-8)。另外，在这些动物中观察到机械与温度感受的缺陷。由Nav1.8剔除突变体所显示的镇痛与关于TTX-耐受性电流在伤害感受中的作用的观察结果是一致的。
[0011] 免疫组织化学、就地杂交和体外电生理学实验都已显示，钠通道NaV1.8选择性地定位于背根神经节和三叉神经节的小感觉神经元(参见Akopian，A.N.，L.Sivilotti等人(1996)“A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensoryneurons”Nature 379(6562)：257-62)。这些神经元的主要作用是伤害性刺激的检测和传递。反义与免疫组织化学证据也支持了NaV1.8在神经病性疼痛中的作用(参见Lai，J.，M.S.Gold等人(2002)“Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of thetetrodotoxin-resistant sodium channel，NaV1.8”Pain 95(1-2)：143-52和Lai，J.，J.C.Hunter等人(2000)“Blockade ofneuropathic pain by antisense targeting of tetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons”Methods Enzymol314：201-13)。NaV1.8蛋白沿着与神经损伤相邻的未损伤C-纤维被增量调节。反义处理预防NaV1.8沿着神经的再分布，逆转神经病性疼痛。综合基因-剔除和反义数据，支持了NaV1.8在炎性与神经病性疼痛的检测和传递中的作用。
[0012] 在神经性疼痛状态中存在Na通道分布和亚型的重塑。在受损神经中，NaV1.8和NaV1.9的表达显著减少，而TTX敏感性亚单位NaV1.3的表达被增量调节5-10倍(参见Dib-Hajj，S.D.，J.Fjell等人(1999)“Plasticity of sodium channel expression in DRG neurons in thechronic constriction injury model of neuropathic pain.”Pain83(3)：
591-600)。NaV1.3增加的时程与神经损伤后动物模型中出现异常性疼痛相似。NaV1.3通道的生物物理学的特征在于它在动作电位后的失活后显示极为快速的修复(repriming)。
这允许持续高发放速率，正如通常在受损神经中观察到的(参见Cummins，T.R.，F.Aglieco等 人 (2001)“Nav1.3 sodium channels：rapid repriming and slowclosed-state inactivation display quantitative differencesafter expression in a mammalian cell line and in spinal sensoryneurons”J Neurosci 21(16)：5952-61)。NaV1.3在男性中枢和外周系统中表达。NaV1.9与NaV1.8类似，因为它选择性定位于背根神经节和三叉神经节的小感觉神经元(参见Fang，X.，L.Djouhri等人(2002)。“The presence and role of the tetrodotoxin-resistantsodium channel Na(v)1.9(NaN)in nociceptive primary afferentneurons.”J Neurosci 22(17)：7425-33)。它具有缓慢的失活速率和保持转换的电压活化依赖性(参见Dib-Hajj，S.，J.A.Black等人(2002)“NaN/Nav1.9：
a sodium channel with unique properties”Trends Neurosci 25(5)：253-9)。这两种生物物理学特性使得NaV1.9在建立感受伤害神经元的静息膜电位中起作用。与大部分其它外周和中枢神经元的-65mV相比，表达NaV1.9的细胞的静息膜电位在-55至-50mV范围。这种持续性去极化在很大程度上是因为NaV1.9通道的持续低水平活化。这种去极化使得神经元更易于达到发放动作电位的阈值作为对伤害性刺激的反应。阻断NaV1.9通道的化合物可以在建立检测痛性刺激的设定点中起重要作用。在慢性疼痛状态中，神经和神经末梢可以变肿胀和显示具有轻度乃至无刺激的动作电位发放的高频率的超敏感性。这些病理性神经肿胀称作神经瘤，且在其中表达的主要Na通道是NaV1.8和NaV1.7(参见Kretschmer，T.，L.T.Happel等人(2002)“Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels inpainful human neuroma-evidence from immunocytochemistry”ActaNeurochir(Wien)
144(8)：803-10；讨论810)。NaV1.6和NaV1.7还在背根神经节中被表达并且贡献在这些细胞中观察到的小TTX敏感性成分。除其在神经内分泌兴奋性中的作用外，NaV1.7由此还可以特别地成为潜在疼痛靶标(参见Klugbauer，N.，L.Lacinova等人(1995)“Structure and functional expression of a new member of thetetrodotoxin-sensitive
voltage-activated sodium channelfamily from human neuroendocrine cells”Embo J
14(6)：1084-90)。
591-600)。NaV1.3增加的时程与神经损伤后动物模型中出现异常性疼痛相似。NaV1.3通道的生物物理学的特征在于它在动作电位后的失活后显示极为快速的修复(repriming)。
这允许持续高发放速率，正如通常在受损神经中观察到的(参见Cummins，T.R.，F.Aglieco等 人 (2001)“Nav1.3 sodium channels：rapid repriming and slowclosed-state inactivation display quantitative differencesafter expression in a mammalian cell line and in spinal sensoryneurons”J Neurosci 21(16)：5952-61)。NaV1.3在男性中枢和外周系统中表达。NaV1.9与NaV1.8类似，因为它选择性定位于背根神经节和三叉神经节的小感觉神经元(参见Fang，X.，L.Djouhri等人(2002)。“The presence and role of the tetrodotoxin-resistantsodium channel Na(v)1.9(NaN)in nociceptive primary afferentneurons.”J Neurosci 22(17)：7425-33)。它具有缓慢的失活速率和保持转换的电压活化依赖性(参见Dib-Hajj，S.，J.A.Black等人(2002)“NaN/Nav1.9：
a sodium channel with unique properties”Trends Neurosci 25(5)：253-9)。这两种生物物理学特性使得NaV1.9在建立感受伤害神经元的静息膜电位中起作用。与大部分其它外周和中枢神经元的-65mV相比，表达NaV1.9的细胞的静息膜电位在-55至-50mV范围。这种持续性去极化在很大程度上是因为NaV1.9通道的持续低水平活化。这种去极化使得神经元更易于达到发放动作电位的阈值作为对伤害性刺激的反应。阻断NaV1.9通道的化合物可以在建立检测痛性刺激的设定点中起重要作用。在慢性疼痛状态中，神经和神经末梢可以变肿胀和显示具有轻度乃至无刺激的动作电位发放的高频率的超敏感性。这些病理性神经肿胀称作神经瘤，且在其中表达的主要Na通道是NaV1.8和NaV1.7(参见Kretschmer，T.，L.T.Happel等人(2002)“Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels inpainful human neuroma-evidence from immunocytochemistry”ActaNeurochir(Wien)
144(8)：803-10；讨论810)。NaV1.6和NaV1.7还在背根神经节中被表达并且贡献在这些细胞中观察到的小TTX敏感性成分。除其在神经内分泌兴奋性中的作用外，NaV1.7由此还可以特别地成为潜在疼痛靶标(参见Klugbauer，N.，L.Lacinova等人(1995)“Structure and functional expression of a new member of thetetrodotoxin-sensitive
voltage-activated sodium channelfamily from human neuroendocrine cells”Embo J
14(6)：1084-90)。
[0013] NaV1.1(参见Sugawara，T.，E.Mazaki-Miyazaki等人(2001)“Nav1.1 mutations cause febrile seizures associated withafebrile partial seizures.”Neurology57(4)：703-5) 和NaV1.2(参 见Sugawara，T.，Y.Tsurubuchi 等 人 (2001)“Amissense mutationof the Na+channel alpha II subunit gene Na(v)1.2 in a patientwith febrile and afebrile seizures causes channel dysfunction”Proc Natl Acad Sci U S A 98(11)：6384-9)与癫痫症相关，包括发热性癫痫发作。存在9种以上与发热性癫痫发作相关的NaV1.1中的遗传突变(参见Meisler，M.H.，J.A.Kearney等人(2002)“Mutationsof voltage-gated sodium channels in movement disorders andepilepsy”Novartis Found Symp 241：72-81)。
[0014] 已经研发了NaV1.5拮抗剂并且用于治疗心律失常。对电流产生较大非失活成分的NaV1.5中的基因缺陷与男性长QT相关并且口服可利用的局部麻醉药mexilitine用于治疗该病(参见Wang，D.W.，K.Yazawa等人(1997)“Pharmacological targeting of long QT mutantsodium channels.”J Clin Invest 99(7)：1714-20)。
[0015] 目前有若干种Na通道阻滞剂被用于或者临床试用于癫痫(参见Moulard，B.和D.Bertrand(2002)“Epilepsy and sodium channelblockers”Expert Opin.Ther.Patents12(1)：85-91)；急性(参见Wiffen，P.，S.Collins等人(2000)“Anticonvulsant drugs foracute and chronic pain”Cochrane Database Syst Rev 3)，慢性(参见Wiffen，P.，S.Collins等人(2000)“Anticonvulsant drugsfor acute and chronic pain”Cochrane Database Syst Rev 3，和Guay，D.R.(2001)“Adjunctive agents in the management ofchronic pain”Pharmacotherapy 21(9)：1070-81)，炎性(参见Gold，M.S.(1999)“Tetrodotoxin-resistant Na+currents andinflammatory hyperalgesia.”Proc Natl Acad Sci U S A 96(14)：7645-9)与神经病性疼痛(参见Strichartz，G.R.，Z.Zhou等人(2002)“Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil thepotential role of sodium channels in neuropathic pain”NovartisFound Symp 241：189-201和Sandner-Kiesling，A.，G.RumpoldSeitlinger等人 (2002)“Lamotrigine monotherapy for control ofneuralgia after nerve section”Acta Anaesthesiol Scand 46(10)：
1261-4)；心律失常(参见An，R.H.，R.Bangalore等人(1996)“Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+channels”Circ Res79(1)：103-8，和Wang，D.W.，K.Yazawa等人(1997)“Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels”J Clin Invest 99(7)：1714-20)；神经保护(参见Taylor，C.P.和L.S.Narasimhan(1997)“Sodium channels and therapy of centralnervous system diseases”Adv Pharmacol 39：
47-98)和用作麻醉剂(参见Strichartz，G.R.，Z.Zhou等人(2002)“Therapeuticconcentrations of local anaesthetics unveil the potential roleof sodium channels in neuropathic pain”Novartis Found Symp241：189-201)。
1261-4)；心律失常(参见An，R.H.，R.Bangalore等人(1996)“Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+channels”Circ Res79(1)：103-8，和Wang，D.W.，K.Yazawa等人(1997)“Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels”J Clin Invest 99(7)：1714-20)；神经保护(参见Taylor，C.P.和L.S.Narasimhan(1997)“Sodium channels and therapy of centralnervous system diseases”Adv Pharmacol 39：
47-98)和用作麻醉剂(参见Strichartz，G.R.，Z.Zhou等人(2002)“Therapeuticconcentrations of local anaesthetics unveil the potential roleof sodium channels in neuropathic pain”Novartis Found Symp241：189-201)。
[0016] 已经开发了各种具有临床意义的动物模型，用于大量不同疼痛适应症的钠通道调控剂研究。例如，恶性慢性疼痛，参见Kohase，H.等人，Acta Anaesthesiol Scand.2004；48(3)：382-3；股骨癌症疼痛(参见Kohase，H.等人，Acta Anaesthesiol Scand.2004；
48(3)：382-3)；非恶性慢性骨疼痛(参见Ciocon，J.O.等人，J Am GeriatrSoc.1994；
42(6)：593-6)；类风湿性关节炎(参见Calvino，B.等人，Behav Brain Res.1987；24(1)：
11-29)；骨关节炎(参见Guzman，R.E.等人，Toxicol Pathol.2003；31(6)：619-24)；脊柱狭窄(参见Takenobu，Y.等人，J Neurosci Methods.2001；104(2)：191-8)；神经病性下背部疼痛(参见Hines，R.等人，Pain Med.2002；3(4)：361-5；Massie，J.B.等人，J Neurosci Methods.2004；137(2)：283-9；神经病性下背部疼痛(参见Hines，R.等人，Pain Med.2002；3(4)：361-5；Massie，J.B.等人，J Neurosci Methods.2004；137(2)：283-9)；
肌筋膜疼痛综合征(参见Dalpiaz & Dodds，J Pain PalliatCare Pharmacother.2002；
16(1)：99-104；Sluka KA等人，MuscleNerve.2001；24(1)：37-46)；纤维肌痛(参见Bennet & Tai，Int JClin Pharmacol Res.1995；15(3)：115-9)；颞下颌关节疼痛(参见Ime H，Ren K，Brain Res Mol Brain Res.1999；67(1)：87-97)；慢性内脏疼痛，包括腹部(参见Al-Chaer，E.D.等人，Gastroenterology.2000；119(5)：1276-85)；骨盆/会阴疼痛(参见Wesselmann等人，Neurosci Lett.1998；246(2)：73-6)；胰腺(参见Vera-Portocarrero，L.B.等人，Anesthesiology.2003；98(2)：474-84)；IBS疼痛(参见Verne，G.N.等人，Pain.2003；105(1-2)：223-30；La JH等人，World Gastroenterol.2003；9(12)：2791-5)；
慢性头痛(参见Willimas & Stark，Cephalalgia.2003；23(10)：963-71)；偏头痛(参见Yamamura，H.等人，J Neurophysiol.1999；81(2)：479-93)；紧张性头痛，包括丛集性头痛(参见Costa，A.等人，Cephalalgia.2000；20(2)：85-91)；慢性神经病性疼痛，包括疱疹后神经痛(参见Attal，N.等人，Neurology.2004；62(2)：218-25；Kim & Chung 1992，Pain 50：355)；糖尿病性神经病(参见Beidoun A等人，Clin J Pain.2004；20(3)：174-8；
Courteix，C.等人，Pain.1993；53(1)：81-8)；与HIV有关的神经病(参见Portegies &Rosenberg，Ned Tijdschr Geneeskd.2001；145(15)：731-5；JosephEK等人，Pain.2004；
107(1-2)：147-58；Oh，S.B.等人，J Neurosci.2001；21(14)：5027-35)；三叉神经痛(参见Sato，J.等人，Oral SurgOral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod.2004；97(1)：
18-22；Imamura Y 等 人，Exp Brain Res.1997；116(1)：97-103)；Charcot-Marie牙 神经病(参见Sereda，M.等人，Neuron.1996；16(5)：1049-60)；遗传性感觉神经病(参见Lee，M.J.等人，HumMol Genet.2003；12(15)：1917-25)；外周神经损伤(参见Attal，N.等人，Neurology.2004；62(2)：218-25；Kim & Chung 1992，Pain 50：355；Bennett & Xie，1988，Pain 33：87；Decostered，I.& Woolf，C.J.，2000，Pain 87：149；Shir，Y.& Seltzer，Z.1990；NeurosciLett 115：62)；疼痛性神经瘤(参见Nahabedian & Johnson，Ann PlastSurg.2001；46(1)：15-22；Devor & Raber，Behav Neural Biol.1983；37(2)：
276-83)；异位近侧与远侧溢液(参见Liu，X.等人，Brain Res.2001；900(1)：119-27)；
神经根病(参见Devers & Galer，(参见ClinJ Pain.2000；16(3)：205-8；Hayashi N等人，Spine.1998；23(8)：877-85)；化疗诱发的神经病性疼痛(参见Aley，K.O.等人，Neuroscience.1996；73(1)：259-65)；放射疗法诱发的神经病性疼痛；乳房切除术后疼痛(参见Devers & Galer，Clin J Pain.2000；16(3)：205-8)；中枢性疼痛(Cahana，A.等人，Anesth Analg.2004；98(6)：1581-4)，脊髓损伤性疼痛(参见Hains，B.C.等人，Exp Neurol.2000；164(2)：426-37)；中风后疼痛；丘脑疼痛(参见LaBuda，C.J.等人，Neurosci Lett.2000；290(1)：79-83)；复合区域疼痛综合征(参见Wallace，M.S.等人，Anesthesiology.2000；92(1)：75-83；Xantos D 等 人，J Pain.2004；5(3Suppl 2)：
S1)；幻 觉 疼痛( 参见 Weber，W.E.，Ned Tijdschr Geneeskd.2001；145(17)：813-7；
Levitt & Heyback，Pain.1981；10(1)：67-73)；顽固性疼痛(参见Yokoyama，M.等人，Can J Anaesth.2002；49(8)：810-3)；急性疼痛、急性术后疼痛(参见Koppert，W.等人，Anesth Analg.2004；98(4)：1050-5；Brennan，T.J. 等 人，Pain.1996；64(3)：493-501)；
急性肌肉骨骼疼痛；关节疼痛(参见Gotoh，S.等人，Ann Rheum Dis.1993；52(11)：
817-22)；机械性下背部疼痛(参见Kehl，L.J.等人，Pain.2000；85(3)：333-43)；颈部疼痛；腱炎；损伤/运动性疼痛(参见Sesay，M.等人，Can J Anaesth.2002；49(2)：
137-43)；急性内脏疼痛，包括腹部疼痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝等(参见Giambernardino，M.A.等人，Pain.1995；61(3)：459-69)；胸部疼痛，包括心脏疼痛(参见Vergona，R.A.等人，Life Sci.1984；35(18)：1877-84)；骨盆疼痛；肾绞痛；急性产科疼痛，包括分娩疼痛(参见Segal，S.等人，Anesth Analg.1998；87(4)：864-9)；剖腹产疼痛；急性炎性、灼伤与创伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜异位(参见Cason，A.M.等人，Horm Behav.2003；44(2)：123-31)；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎(参见Toma，H；Gastroenterology.2000；119(5)：1373-81)；突破性疼痛；口面疼痛，包括窦炎疼痛、牙痛(参见Nusstein，J.等人，J Endod.1998；24(7)：487-91；Chidiac，J.J.等人，Eur J Pain.2002；6(1)：55-67)；多发性硬化(MS)疼痛(参见Sakurai & Kanazawa，J Neurol Sci.1999；162(2)：162-8)；抑郁中的疼痛(参见Greene B，Curr Med ResOpin.2003；19(4)：272-7)；麻风疼痛；贝切特氏病疼痛；肥胖症痛(参见Devillers & Oranje，Clin Exp Dermatol.1999；24(3)：240-1)；静脉炎疼痛；格-巴二氏疼痛；疼痛性腿与移动性趾；黑格隆德氏综合征；红斑性肢痛症疼痛(参见Legroux-Crespel，E.等人，Ann DermatolVenereol.2003；130(4)：429-33)；法布里氏病疼痛(参见Germain，D.P.，J Soc Biol.2002；196(2)：183-90)；膀胱与泌尿生殖疾病，包括尿失禁(参见Berggren，T.等人，J Urol.1993；150(5 Pt 1)：1540-3)；活动过度性膀胱(参见Chuang，Y.C.等人，Urology.2003；61(3)：664-70)；疼痛性膀胱综合征(参见Yoshimura，N.等人，JNeurosci.2001；21(21)：8690-6)；间质性睫状体炎(IC)(参见Giannakopoulos & Campilomatos，Arch Ital Urol Nefrol Androl.1992；64(4)：337-9；Boucher，M.等人，J Urol.2000；164(1)：203-8)；和前列腺炎(参见Mayersak，J.S.，Int Surg.1998；83(4)：
347-9；Keith，I.M.等人，J Urol.2001；166(1)：323-8)。
48(3)：382-3)；非恶性慢性骨疼痛(参见Ciocon，J.O.等人，J Am GeriatrSoc.1994；
42(6)：593-6)；类风湿性关节炎(参见Calvino，B.等人，Behav Brain Res.1987；24(1)：
11-29)；骨关节炎(参见Guzman，R.E.等人，Toxicol Pathol.2003；31(6)：619-24)；脊柱狭窄(参见Takenobu，Y.等人，J Neurosci Methods.2001；104(2)：191-8)；神经病性下背部疼痛(参见Hines，R.等人，Pain Med.2002；3(4)：361-5；Massie，J.B.等人，J Neurosci Methods.2004；137(2)：283-9；神经病性下背部疼痛(参见Hines，R.等人，Pain Med.2002；3(4)：361-5；Massie，J.B.等人，J Neurosci Methods.2004；137(2)：283-9)；
肌筋膜疼痛综合征(参见Dalpiaz & Dodds，J Pain PalliatCare Pharmacother.2002；
16(1)：99-104；Sluka KA等人，MuscleNerve.2001；24(1)：37-46)；纤维肌痛(参见Bennet & Tai，Int JClin Pharmacol Res.1995；15(3)：115-9)；颞下颌关节疼痛(参见Ime H，Ren K，Brain Res Mol Brain Res.1999；67(1)：87-97)；慢性内脏疼痛，包括腹部(参见Al-Chaer，E.D.等人，Gastroenterology.2000；119(5)：1276-85)；骨盆/会阴疼痛(参见Wesselmann等人，Neurosci Lett.1998；246(2)：73-6)；胰腺(参见Vera-Portocarrero，L.B.等人，Anesthesiology.2003；98(2)：474-84)；IBS疼痛(参见Verne，G.N.等人，Pain.2003；105(1-2)：223-30；La JH等人，World Gastroenterol.2003；9(12)：2791-5)；
慢性头痛(参见Willimas & Stark，Cephalalgia.2003；23(10)：963-71)；偏头痛(参见Yamamura，H.等人，J Neurophysiol.1999；81(2)：479-93)；紧张性头痛，包括丛集性头痛(参见Costa，A.等人，Cephalalgia.2000；20(2)：85-91)；慢性神经病性疼痛，包括疱疹后神经痛(参见Attal，N.等人，Neurology.2004；62(2)：218-25；Kim & Chung 1992，Pain 50：355)；糖尿病性神经病(参见Beidoun A等人，Clin J Pain.2004；20(3)：174-8；
Courteix，C.等人，Pain.1993；53(1)：81-8)；与HIV有关的神经病(参见Portegies &Rosenberg，Ned Tijdschr Geneeskd.2001；145(15)：731-5；JosephEK等人，Pain.2004；
107(1-2)：147-58；Oh，S.B.等人，J Neurosci.2001；21(14)：5027-35)；三叉神经痛(参见Sato，J.等人，Oral SurgOral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod.2004；97(1)：
18-22；Imamura Y 等 人，Exp Brain Res.1997；116(1)：97-103)；Charcot-Marie牙 神经病(参见Sereda，M.等人，Neuron.1996；16(5)：1049-60)；遗传性感觉神经病(参见Lee，M.J.等人，HumMol Genet.2003；12(15)：1917-25)；外周神经损伤(参见Attal，N.等人，Neurology.2004；62(2)：218-25；Kim & Chung 1992，Pain 50：355；Bennett & Xie，1988，Pain 33：87；Decostered，I.& Woolf，C.J.，2000，Pain 87：149；Shir，Y.& Seltzer，Z.1990；NeurosciLett 115：62)；疼痛性神经瘤(参见Nahabedian & Johnson，Ann PlastSurg.2001；46(1)：15-22；Devor & Raber，Behav Neural Biol.1983；37(2)：
276-83)；异位近侧与远侧溢液(参见Liu，X.等人，Brain Res.2001；900(1)：119-27)；
神经根病(参见Devers & Galer，(参见ClinJ Pain.2000；16(3)：205-8；Hayashi N等人，Spine.1998；23(8)：877-85)；化疗诱发的神经病性疼痛(参见Aley，K.O.等人，Neuroscience.1996；73(1)：259-65)；放射疗法诱发的神经病性疼痛；乳房切除术后疼痛(参见Devers & Galer，Clin J Pain.2000；16(3)：205-8)；中枢性疼痛(Cahana，A.等人，Anesth Analg.2004；98(6)：1581-4)，脊髓损伤性疼痛(参见Hains，B.C.等人，Exp Neurol.2000；164(2)：426-37)；中风后疼痛；丘脑疼痛(参见LaBuda，C.J.等人，Neurosci Lett.2000；290(1)：79-83)；复合区域疼痛综合征(参见Wallace，M.S.等人，Anesthesiology.2000；92(1)：75-83；Xantos D 等 人，J Pain.2004；5(3Suppl 2)：
S1)；幻 觉 疼痛( 参见 Weber，W.E.，Ned Tijdschr Geneeskd.2001；145(17)：813-7；
Levitt & Heyback，Pain.1981；10(1)：67-73)；顽固性疼痛(参见Yokoyama，M.等人，Can J Anaesth.2002；49(8)：810-3)；急性疼痛、急性术后疼痛(参见Koppert，W.等人，Anesth Analg.2004；98(4)：1050-5；Brennan，T.J. 等 人，Pain.1996；64(3)：493-501)；
急性肌肉骨骼疼痛；关节疼痛(参见Gotoh，S.等人，Ann Rheum Dis.1993；52(11)：
817-22)；机械性下背部疼痛(参见Kehl，L.J.等人，Pain.2000；85(3)：333-43)；颈部疼痛；腱炎；损伤/运动性疼痛(参见Sesay，M.等人，Can J Anaesth.2002；49(2)：
137-43)；急性内脏疼痛，包括腹部疼痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝等(参见Giambernardino，M.A.等人，Pain.1995；61(3)：459-69)；胸部疼痛，包括心脏疼痛(参见Vergona，R.A.等人，Life Sci.1984；35(18)：1877-84)；骨盆疼痛；肾绞痛；急性产科疼痛，包括分娩疼痛(参见Segal，S.等人，Anesth Analg.1998；87(4)：864-9)；剖腹产疼痛；急性炎性、灼伤与创伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜异位(参见Cason，A.M.等人，Horm Behav.2003；44(2)：123-31)；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎(参见Toma，H；Gastroenterology.2000；119(5)：1373-81)；突破性疼痛；口面疼痛，包括窦炎疼痛、牙痛(参见Nusstein，J.等人，J Endod.1998；24(7)：487-91；Chidiac，J.J.等人，Eur J Pain.2002；6(1)：55-67)；多发性硬化(MS)疼痛(参见Sakurai & Kanazawa，J Neurol Sci.1999；162(2)：162-8)；抑郁中的疼痛(参见Greene B，Curr Med ResOpin.2003；19(4)：272-7)；麻风疼痛；贝切特氏病疼痛；肥胖症痛(参见Devillers & Oranje，Clin Exp Dermatol.1999；24(3)：240-1)；静脉炎疼痛；格-巴二氏疼痛；疼痛性腿与移动性趾；黑格隆德氏综合征；红斑性肢痛症疼痛(参见Legroux-Crespel，E.等人，Ann DermatolVenereol.2003；130(4)：429-33)；法布里氏病疼痛(参见Germain，D.P.，J Soc Biol.2002；196(2)：183-90)；膀胱与泌尿生殖疾病，包括尿失禁(参见Berggren，T.等人，J Urol.1993；150(5 Pt 1)：1540-3)；活动过度性膀胱(参见Chuang，Y.C.等人，Urology.2003；61(3)：664-70)；疼痛性膀胱综合征(参见Yoshimura，N.等人，JNeurosci.2001；21(21)：8690-6)；间质性睫状体炎(IC)(参见Giannakopoulos & Campilomatos，Arch Ital Urol Nefrol Androl.1992；64(4)：337-9；Boucher，M.等人，J Urol.2000；164(1)：203-8)；和前列腺炎(参见Mayersak，J.S.，Int Surg.1998；83(4)：
347-9；Keith，I.M.等人，J Urol.2001；166(1)：323-8)。
[0017] 不幸地，如上所述，目前用于上述疾病状态的钠通道阻滞剂的功效在很大程度上受到大量副作用的限制。这些副作用包括各种CNS紊乱，例如视力模糊、头晕、恶心和镇静，以及更多潜在威胁生命的心律失常和心衰。这种不期望的副作用可以通过使用在其对Na通道亚型活性方面显示一定程度选择性的Na通道阻滞剂得到避免。然而，目前市场上的Na通道阻滞剂缺乏这种选择性。可能是由于这种分子选择性的缺乏，所以目前市场上的药物显示应用-依赖性阻滞且一般对去极化电位显示高度亲和力，导致偏好靶向主动发电神经元，认为它是显示Na通道阻滞药物治疗窗的关键因素。尽管每种药物拥有自身独特的治疗特性，但是目前的Na通道阻滞剂一般与中枢神经系统(CNS)将心血管(CV)副作用相关，包括血压改变，其通常是剂量受限的。头晕、镇静、恶心、共济失调和意识错乱是一些对TM TM TMphenytoin 、mexiletine 和lidocaine 观察到的具体副作用。
[0018] 因此，对研发其它Na通道拮抗剂，优选具有较高效力和较少副作用这样的Na通道拮抗剂仍然存在需求。
[0019] 发明概述
[0020] 目前已经发现本发明的化合物及其药学上可接受的盐用作电压门控钠通道抑制剂。这些化合物具有式I：
[0021]
[0022] 或其药学上可接受的盐。
[0023] 这些化合物和药学上可接受的组合物用于治疗或减轻各种疾病、障碍或病症的严重性，包括但不限于急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾病、精神疾病，例如焦虑和抑郁、双相障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌疾病、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、中风、脑缺血症、外伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、应激-或锻练诱发的绞痛、心悸、高血压、偏头痛和异常胃肠活动。
[0024] 发明详述
[0025] 定义和一般术语
[0026] 本发明涉及式I的化合物：
[0027]
[0028] 或其药学上可接受的盐，其中：N N
[0029] X是O，S，NR，C(O)或C(R)2；5
[0030] 环A是苯基或5-7元杂芳基环，其中环A任选地被至多出现y次的R 取代；A 1 2 1 2
[0031] R 选自SO2R，NRSO2R，C(O)N(R)2；1
[0033] R 各自独立地是氢或C1-6脂族基团，其中至多两个除了连接氮或氧原子的原子之N外的碳原子任选地被O，S，NR 或C(O)替代；
[0034] x是0-4；
[0035] y是0-4；
[0036] z是0-4；N
[0037] 每个出现的R 独立地选自氢或C1-6脂族基团，其任选地被1-3个独立出现J J J J J
的-R，氧代，硫代，-CO2R，-OR，-N(R)2，-SR，-NO2，卤素，-CN，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代J J J J J J J J J J J
烷氧基，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-SO2R，-SO2N(R)2，-NRSO2R，-NRCON(R)2，-NRCO2R，-J J J J J J J J J
COR，-OCOR，-OCON(R)2，-SOR，-NRSO2N(R)2，-COCOR，-COCH2COR，-OP(O)(OR)2，-P(O)J J J J J
(OR)2，-PO(OR)(R)，-P(O)(R)2或-OP(O)(R)2取代；其中
J
的-R，氧代，硫代，-CO2R，-OR，-N(R)2，-SR，-NO2，卤素，-CN，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代J J J J J J J J J J J
烷氧基，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-SO2R，-SO2N(R)2，-NRSO2R，-NRCON(R)2，-NRCO2R，-J J J J J J J J J
COR，-OCOR，-OCON(R)2，-SOR，-NRSO2N(R)2，-COCOR，-COCH2COR，-OP(O)(OR)2，-P(O)J J J J J
(OR)2，-PO(OR)(R)，-P(O)(R)2或-OP(O)(R)2取代；其中
J
[0038] R 是氢或未取代的C1-6脂族基团；3 4 5 X
[0039] 每个出现的R，R 和R 独立地是Q-R ；
[0040] Q是键或C1-6脂族链，其中Q的至多三个亚甲基单元任选和独立地被-NH-，-NR-，-O-，-S-，-CO2-，-OC(O)-，-C(O)CO-，-C(O)-，-C(S)-，-C(O)NH-，-C(O)NR-，-C( ＝N-CN)-，-NHCO-，-NRCO-，-NHC(O)O-，-NRC(O)O-，-SO2NH-，-SO2NR-，-NHSO2-，-NRSO2-，-NHC(O)NH-，-NRC(O)NH-，-NHC(O)NR-，-NRC(O)NR，-OC(O)NH-，-OC(O)NR-，-NHSO2NH-，-NRSO2NH-，-NHSO2NR-，-NRSO2NR-，-SO-或-SO2-替代；其中
[0041] Q任选地被1-3个独立出现的RQ取代；
[0042] 每个出现的RX独立地选自-R′，卤素，-NO2，-CN，-OR′，-SR′，-N(R′)2，-NR′C(O)R′，-NR′C(O)N(R′)2，-NR′CO2R′，-C(O)R′，-CO2R′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-SOR′，-SO2R′，-SO2N(R′)2，-NR′SO2R′，-NR′SO2N(R′)2，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(OR′)2，-PO(OR′)(R′)，-P(O)(R′)2或-OP(O)(R′)2；
[0043] 每个出现的R独立地选自氢或C1-6脂族基团，其任选地被1-3个独立出现T 1 T T T
的-R，-T-Ar，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基T T T T T T T T T T
，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中[0044] RT各自独立地是氢或未取代的C1-6脂族基团；或
的-R，-T-Ar，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基T T T T T T T T T T
，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中[0044] RT各自独立地是氢或未取代的C1-6脂族基团；或
[0045] 相同取代基或不同取代基上任意两个RT基团与各基团所结合的原子一起任选地形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和单环或R 1
5-6元单环芳基环；其中所述单环任选地被1-3个独立出现的-R，-T-Ar，卤素，氧代，硫R R R R R R
代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)R R R R R R R
2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中
5-6元单环芳基环；其中所述单环任选地被1-3个独立出现的-R，-T-Ar，卤素，氧代，硫R R R R R R
代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)R R R R R R R
2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中
[0046] RR各自独立地是氢或未取代的C1-6脂族基团；
[0047] T是(CH2)w；
[0048] w是0-2；
[0049] Ar1选自3-8元饱和或部分不饱和环，5-6元芳基环，具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环或具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和双环环系；其中
[0050] Ar1任选地被1-3个独立出现的-RW，氧代，硫代，-CO2RW，-ORW，-N(RW)2，-SRW，-NO2，W W W W W卤素，-CN，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-SO2R，-SO2N(R)2，-NW W W W W W W W W W W W W
RSO2R，-NRCON(R)2，-NRCO2R，-COR，-OCOR，-OCON(R)2，-SOR，-NRSO2N(R)2，-COCOR，-COCH2W W W W W W W
COR，-OP(O)(OR)2，-P(O)(OR)2，-PO(OR)(R)，-P(O)(R)2或-OP(O)(R)2取代；其中[0051] RW是氢或未取代的C1-6脂族基团；
RSO2R，-NRCON(R)2，-NRCO2R，-COR，-OCOR，-OCON(R)2，-SOR，-NRSO2N(R)2，-COCOR，-COCH2W W W W W W W
COR，-OP(O)(OR)2，-P(O)(OR)2，-PO(OR)(R)，-P(O)(R)2或-OP(O)(R)2取代；其中[0051] RW是氢或未取代的C1-6脂族基团；
[0052] RQ选自卤素，-RS，-N(RS)2，-SRS，-ORS，C3-10脂环族基团，C6-10芳基，5-10元杂芳基，S5-10元杂环基，氧代，硫代，-C1-4卤代烷氧基，-C1-4卤代烷基，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-CO2R，S S S S
-COR，-OC(O)R 或-NRC(O)R ；其中
-COR，-OC(O)R 或-NRC(O)R ；其中
[0053] RS是氢或未取代的C1-6脂族基团；或
[0054] 相同取代基或不同取代基上任意两个RQ或两个RS基团或RQ基团与RS基团的任意组合与各基团所结合的原子一起任选地形成3-8元饱和或部分不饱和单环或5-6元单环芳基环；各个环具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；其中任意所述单环任选地被1-3O O O O个独立出现的R，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧O O O O O O O O O O
基，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中
基，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中
[0055] RO是氢或未取代的C1-6脂族基团；且
[0056] 每个出现的R′独立地选自氢或C1-8脂族基团，C6-10芳基，具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或其中R和R′与它们所结合的原子一起或两个出现的R′与它们所结合的原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基，杂环基，芳基或杂芳基环；其中所述C1-8脂族基团，C6-10芳基，杂芳基环或杂I I I I
环基环任选地被1-3个独立出现的R，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤I I I I I I I I
代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-CN，-CO2R，-COR，-CONHR，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2I I
或-NRSO2R 取代；其中
环基环任选地被1-3个独立出现的R，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤I I I I I I I I
代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-CN，-CO2R，-COR，-CONHR，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2I I
或-NRSO2R 取代；其中
[0057] RI是氢或未取代的C1-6脂族基团。
[0058] 除非另作陈述，否则本文所用的下列定义应适用。就本发明的目的而言，根据元素周期表(Periodic Table of the Elements)，CAS版，化学与物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版鉴别化学元素。另外，有机化学的一般原理描述在“OrganicChemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999和“March′s Advanced Organic Chemistry”，第5版，Ed.：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley & Sons，New York：2001中，将这些文献的全部内容引入本文参考。
[0059] 如本文所述，本发明化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，例如上文的一般阐述，或者例如本发明的确切种类、小类和品种所述。将理解的是，措辞“任选取代的”可与措辞“取代或未取代的”互换使用。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“任选”都表示给定结构中的氢基被指定取代基基团代替。除非另有指示，任选取代的基团可以在该基团每一可取代的位置具有取代基，当任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定基团的取代基取代时，取代基在每一位置可以是相同或不同的。
[0060] 如本文所述，当本文所用的术语“任选取代的”位于列出的例子之前时，所述术语意指在该例子中所有后面的可取代基团。例如，如果X是卤素、任选取代的C1-3烷基或苯基，则X可以是任选取代的烷基或任选取代的苯基。同样，除非另作陈述，否则如果本文所用的术语“任选取代的”位于例子之后，则所述术语意指在该例子之前所有可取代的基团。例如：X X
如果X是卤素，C1-3烷基或苯基，其中X任选地被J 取代，则C1-3烷基、苯基可以任选地被J取代。正如本领域技术人员显而易见的，可以不包括基团，例如H，卤素，NO2，CN，NH2，OH或OCF3，因为它们不是可取代的基团。如果基团或结构未鉴定或定义为“任选取代的”，则取代基或结构未被取代。
如果X是卤素，C1-3烷基或苯基，其中X任选地被J 取代，则C1-3烷基、苯基可以任选地被J取代。正如本领域技术人员显而易见的，可以不包括基团，例如H，卤素，NO2，CN，NH2，OH或OCF3，因为它们不是可取代的基团。如果基团或结构未鉴定或定义为“任选取代的”，则取代基或结构未被取代。
[0061] 由本发明所涵盖的取代基组合优选地是导致稳定的或化学上可行的化合物生成的那些。本文所用的术语“稳定的”表示当出于本文公开的一种或多种目的而受到允许它们的生产、检测、优选回收、纯化和使用的条件处理时基本上不改变的化合物。在一些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是当在没有水分的存在或其他化学反应性条件下、在40℃或以下的温度下保持至少一周时基本上没有改变的化合物。
[0062] 本文所用的术语“脂族基”或“脂族基团”表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，或者表示单环烃或二环烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的(本文也称之为“碳环”、“环族”或“环烷基”)，它具有单一的与分子其余部分连接的点。除非另有指定，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链、取代或未取代的烷基、烯基、炔基。脂族基团的其他实例包括但不限于甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正-戊基，正-庚基或2-乙基己基。本文所用的术语“烷基”和前缀“烷-”包括直链和支链饱和碳链。
[0063] 本文所用的术语“亚烷基”表示饱和二价直链或支链烃基，且以亚甲基、亚乙基、亚异丙基等为典型。本文所用的术语“亚烷基”表示二价直链烷基连接基。
[0064] 本文所用的术语“烯基”意指包含2-8个(例如2-6或2-4个)碳原子和至少一个碳-碳双键的脂族碳基团。类似于烷基，烯基可以是直链或支链的。烯基的实例包括但不限于烯丙基，异戊二烯基，2-丁烯基和2-己烯基。
[0065] 本文所用的术语“炔基”意指包含2-8个(例如2-6或2-4个)碳原子和至少一个碳-碳三键的脂族碳基团。炔基可以是直链或支链的。炔基的实例包括但不限于炔丙基和丁炔基。
[0066] 本文所用的术语“脂环族基团”(或“碳环”)意指单环C3-C8烃或双环C8-C12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，它具有单一的与分子其余部分连接的点，且其中所述双环环系中任意单一的环具有3-7个成员。适合的脂环族基团包括但不限于环烷基，环烯基和环炔基。脂族基团的其他实例包括环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基和环庚烯基。
[0067] 本文所用的术语“杂脂族基团”意指脂族基团，其中一个或两个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮、磷或硅替代。杂脂族基团可以是取代或未取代的、支链或非支链的环状或无环的，并且包括“杂环”，“杂环基”，“杂脂环族基团”或“杂环化合物”基团。
[0068] 本文所用的术语“杂环”，“杂环基”，“杂脂环族基团”或“杂环化合物”意指非芳族的单环、双环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在一些实施方案中，“杂环”，“杂环基”，“杂脂环族基团”或“杂环化合物”基团具有3-14个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子且系统中的各环包含3-8个环成员。
[0069] 杂环的实例包括但不限于下列单环：四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢噻吩-2-基，四氢噻吩-3-基，2-吗啉代，3-吗啉代，4-吗啉代，2-硫吗啉代，3-硫吗啉代，4-硫吗啉代，吡咯烷-1-基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，四氢哌嗪-1-基，四氢哌嗪-2-基，四氢哌嗪-3-基，哌啶-1-基，哌啶-2-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，吡唑啉-1-基，吡唑啉-3-基，吡唑啉-4-基，吡唑啉-5-基，噻唑烷-2-基，噻唑烷-3-基，噻唑烷-4-基，噻唑烷-5-基，咪唑烷-1-基，咪唑烷-2-基，咪唑烷-4-基，咪唑烷-5-基；和下列双环：3-1H-苯并咪唑-2-酮，3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮，二氢吲哚基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，苯并硫戊环，苯并二噻烷和1，3-二氢-咪唑-2-酮。
[0070] 本文所用的术语“杂原子”意指一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如在3，4-二+氢-2H-吡咯基中)，NH(如在吡咯烷基中)或NR(如在N-取代的吡咯烷基中))。
[0071] 本文所用的术语“不饱和的”意指结构部分具有一个或多个不饱和单元。
[0072] 本文所用的术语“烷氧基”或“烷硫基”意指如上述所定义的通过氧(“烷氧基”)或硫(“烷硫基”)原子与主碳链连接的烷基。
[0073] 术语“卤代烷基”，“卤代烯基”和“卤代烷氧基”意指烷基，烯基或烷氧基，就此而言可以被一个或多个卤原子取代。
[0074] 术语“卤代脂族基团”意指被1-3个卤素取代的脂族基团。例如，本文所用的术语卤代烷基包括基团-CF3。
[0075] 本文所用的术语“卤素”或“卤代”意指氟，氯，溴或碘。
[0076] 本文所用的术语“氧代”意指＝O。
[0077] 本文所用的术语“硫代”意指＝S。
[0078] 本文所用的术语“羰基”意指-C(O)-。
[0079] 单独或者作为更大结构部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”意指单环(例如苯基)；双环(例如茚基，萘基，四氢萘基，四氢茚基)；和三环(例如芴基四氢戊基或四氢蒽基，蒽基)环系，其中单环环系是芳族的或双环或三环环系中的至少一个环是芳族的且其中系统中的各环包含3-7个环成员。双环和三环基团包括苯并稠合的2-至3-元碳环。例如，苯并稠合基团包括与两个或多个C4-8碳环部分稠合的苯基。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。
[0080] 本文所用的术语“双环环系”包括形成两个环的8-至12-(例如9，10或11)元结构，其中两个环具有至少一个共用原子(例如2个共用原子)。双环环系包括双环脂族基团(例如双环烷基或双环烯基)，双环杂脂族基团，双环芳基和双环杂芳基。
[0081] 单独或者作为更大结构部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计5-14个环成员的单环、双环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子(例如N，O，S或其组合)，其中该系统中各环含有3-7个环成员并且具有与分子其余部分的单一连接点。杂芳基包括具有2-3个环的苯并稠合的环系。例如，苯并稠合基团包括与一个或两个4-8元杂脂环族基团部分稠合的苯并基团(例如二氢吲哚基(indolizyl)，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，喹啉基或异喹啉基)。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族基”互换使用。
[0082] 单环杂芳基环包括如下，但不限于此：呋喃基(例如呋喃-2-基或呋喃-3-基)；咪唑基(例如N-咪唑基，咪唑-2-基，咪唑-4-基或咪唑-5-基)；异噁唑基(例如异噁
唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基)；噁唑基(例如噁唑-2-基，噁唑-4-基或噁
唑-5-基)；吡咯基(例如N-吡咯基，吡咯-2-基或吡咯-3-基)；吡啶基(例如吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基)；嘧啶基(例如嘧啶-2-基，嘧啶-4-基或嘧啶-5-基)；哒嗪基(例如哒嗪-3-基，哒嗪-4-基，哒嗪-5-基或哒嗪-6-基)；噻唑基(例如噻唑-2-基，噻唑-4-基或噻唑-5-基)；四唑基(例如四唑-1-基或四唑-5-基)；三唑基(例如2-三唑
基或5-三唑基)，噻吩基(例如噻吩-2-基或噻吩-3-基)；吡唑基(例如吡唑-2-基，吡唑-3-基或吡唑-4-基)；异噻唑基；1，2，3-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基；1，2，4-噁二唑基；
1，2，3-三唑基；1，2，3-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；1，2，5-噻二唑基；吡嗪基；1，3，5-三嗪基。根据标准化学命名法给单环杂芳基编号。
唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基)；噁唑基(例如噁唑-2-基，噁唑-4-基或噁
唑-5-基)；吡咯基(例如N-吡咯基，吡咯-2-基或吡咯-3-基)；吡啶基(例如吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基)；嘧啶基(例如嘧啶-2-基，嘧啶-4-基或嘧啶-5-基)；哒嗪基(例如哒嗪-3-基，哒嗪-4-基，哒嗪-5-基或哒嗪-6-基)；噻唑基(例如噻唑-2-基，噻唑-4-基或噻唑-5-基)；四唑基(例如四唑-1-基或四唑-5-基)；三唑基(例如2-三唑
基或5-三唑基)，噻吩基(例如噻吩-2-基或噻吩-3-基)；吡唑基(例如吡唑-2-基，吡唑-3-基或吡唑-4-基)；异噻唑基；1，2，3-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基；1，2，4-噁二唑基；
1，2，3-三唑基；1，2，3-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；1，2，5-噻二唑基；吡嗪基；1，3，5-三嗪基。根据标准化学命名法给单环杂芳基编号。
[0083] 双环杂芳基包括如下，但不限于此：二氢吲哚基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]硫苯基，喹啉基(例如2-喹啉基，3-喹啉基或4-喹啉基)，异喹啉基(例如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)，二氢吲哚基，异吲哚基，吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹啉基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-萘啶基或蝶啶基。根据标准化学命名法给双环杂芳基编号。
[0084] 在一些实施方案中，芳基(包括芳烷基，芳烷氧基，芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基，杂芳基烷氧基等)可以包含一个或多个取代基。芳基或杂芳基不饱和碳原子3 4 5 N J Q X W
上的适合取代基选自R，R，R，R，R，R，R，R′或R 定义中所列那些取代基。其他适合o o o o
的取代基包括：卤素；-R ；-OR ；-SR ；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；任选地被R 取o o
代的苯基(Ph)；任选地被R 取代的-O(Ph)；-(CH2)1-2(Ph)，任选取代的R ；-CH＝CH(Ph)，o o o o o o o o o
任 选 取 代 的 R ；-NO2；-CN；-N(R)2；-NRC(O)R ；-NRC(S)R ；-NRC(O)N(R)2；-NRC(S)o o o o o o o o o o o o o
N(R)2；-NRCO2R ；-NRNRC(O)R ；-NRNRC(O)N(R)2；-NRNRCO2R ；-C(O)C(O)R ；-C(O)o o o o o o o
CH2C(O)R ；-CO2R ；-C(O)R ；-C(S)R ；-C(O)N(R)2；-C(S)N(R)2；-OC(O)N(R )2；-OC(O)o o o o o o o o o o o
R ；-C(O)N(OR)R ；-C(NOR)R ；-S(O)2R ；-S(O)2OR ；-S(O)2N(R)2；-S(O)R ；-NRS(O)2N(R)2o o o o o o o o o
；-NRS(O)2R ；-N(OR)R ；-C(＝NH)-N(R)2；-(CH2)0-2NHC(O)R ；-L-R ；-L-N(R)2；-L-SR ；-L-o
OR ；-L-(C3-10脂环族基团)，-L-(C6-10芳基)，-L-(5-10元杂芳基)，-L-(5-10元杂环基)，氧代，C1-4卤代烷氧基，C1-4卤代烷基，-L-NO2，-L-CN，-L-OH，-L-CF3；或两个取代基与它们所连接的居间原子一起形成5-7元饱和、不饱和或部分饱和环，其中L是C1-6亚烷基，其中o
至多3个亚甲基单元被-NH-，-NR-，-O-，-S-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)CO-，-C(O)-，-C(O)o o o
NH-，-C(O)NR-，-C(＝N-CN)，-NHCO-，-NRCO-，-NHC(O)O-，-NRC(O)O-，-S(O)2NH-，-S(O)o o o o o o
2NR-，-NHS(O)2-，-NRS(O)2-，-NHC(O)NH-，-NRC(O)NH-，-NHC(O)NR-，-NRC(O)NR，-OC(O)o o o o o
NH-，-OC(O)NR-，-NHS(O)2NH-，-NRS(O)2NH-，-NHS(O)2NR-，-NRS(O)2NR-，-S(O)-或-S(O)2o
-替代，且其中独立出现的R 各自选自氢，任选取代的C1-6脂族基团，未取代的5-8元杂芳基o
或杂环，苯基，-O(Ph)或-CH2(Ph)，或相同取代基或不同取代基上两个独立出现的R 与各o
R 基团所结合的原子一起形成5-8-元杂环基，芳基或杂芳基环或3-8-元环烷基环，其中所o
述杂芳基或杂环基环具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。R 脂族基团上的任选取代基选自NH2，NH(C1-4脂族基团)，N(C1-4脂族基团)2，卤素，C1-4脂族基团，OH，O(C1-4脂族基团)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基团)，O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中o
上述R 的C1-4脂族基团各自未被取代。
上的适合取代基选自R，R，R，R，R，R，R，R′或R 定义中所列那些取代基。其他适合o o o o
的取代基包括：卤素；-R ；-OR ；-SR ；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；任选地被R 取o o
代的苯基(Ph)；任选地被R 取代的-O(Ph)；-(CH2)1-2(Ph)，任选取代的R ；-CH＝CH(Ph)，o o o o o o o o o
任 选 取 代 的 R ；-NO2；-CN；-N(R)2；-NRC(O)R ；-NRC(S)R ；-NRC(O)N(R)2；-NRC(S)o o o o o o o o o o o o o
N(R)2；-NRCO2R ；-NRNRC(O)R ；-NRNRC(O)N(R)2；-NRNRCO2R ；-C(O)C(O)R ；-C(O)o o o o o o o
CH2C(O)R ；-CO2R ；-C(O)R ；-C(S)R ；-C(O)N(R)2；-C(S)N(R)2；-OC(O)N(R )2；-OC(O)o o o o o o o o o o o
R ；-C(O)N(OR)R ；-C(NOR)R ；-S(O)2R ；-S(O)2OR ；-S(O)2N(R)2；-S(O)R ；-NRS(O)2N(R)2o o o o o o o o o
；-NRS(O)2R ；-N(OR)R ；-C(＝NH)-N(R)2；-(CH2)0-2NHC(O)R ；-L-R ；-L-N(R)2；-L-SR ；-L-o
OR ；-L-(C3-10脂环族基团)，-L-(C6-10芳基)，-L-(5-10元杂芳基)，-L-(5-10元杂环基)，氧代，C1-4卤代烷氧基，C1-4卤代烷基，-L-NO2，-L-CN，-L-OH，-L-CF3；或两个取代基与它们所连接的居间原子一起形成5-7元饱和、不饱和或部分饱和环，其中L是C1-6亚烷基，其中o
至多3个亚甲基单元被-NH-，-NR-，-O-，-S-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)CO-，-C(O)-，-C(O)o o o
NH-，-C(O)NR-，-C(＝N-CN)，-NHCO-，-NRCO-，-NHC(O)O-，-NRC(O)O-，-S(O)2NH-，-S(O)o o o o o o
2NR-，-NHS(O)2-，-NRS(O)2-，-NHC(O)NH-，-NRC(O)NH-，-NHC(O)NR-，-NRC(O)NR，-OC(O)o o o o o
NH-，-OC(O)NR-，-NHS(O)2NH-，-NRS(O)2NH-，-NHS(O)2NR-，-NRS(O)2NR-，-S(O)-或-S(O)2o
-替代，且其中独立出现的R 各自选自氢，任选取代的C1-6脂族基团，未取代的5-8元杂芳基o
或杂环，苯基，-O(Ph)或-CH2(Ph)，或相同取代基或不同取代基上两个独立出现的R 与各o
R 基团所结合的原子一起形成5-8-元杂环基，芳基或杂芳基环或3-8-元环烷基环，其中所o
述杂芳基或杂环基环具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。R 脂族基团上的任选取代基选自NH2，NH(C1-4脂族基团)，N(C1-4脂族基团)2，卤素，C1-4脂族基团，OH，O(C1-4脂族基团)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基团)，O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中o
上述R 的C1-4脂族基团各自未被取代。
[0085] 在一些实施方案中，脂族基团，脂环族基团，杂脂族基团或非芳族杂货可以包含一个或多个取代基。在一些实例中，相同原子或不同原子上的两个取代基与它们所结合的居间原子一起形成包含0-3个选自N，O或S的杂原子的5-7元饱和、不饱和或部分饱和环。脂族基团或杂脂族基团或非芳族杂环的饱和碳上的适合取代基选自上述芳基或杂芳基的不* *饱和碳所述的那些这样的取代基，且还包括如下：＝O，＝S，＝NNHR，＝NN(R)2，＝NNHC(O)* * *
R，＝NNHCO2(烷基)，＝NNHS(O)2(烷基)或＝NR，其中R 各自独立地选自氢或任选取代的*
C1-6脂族基团或同一氮上的两个R 与氮一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原*
子的5-8元杂环基或杂芳基环。R 脂族基团上的任选取代基选自NH2，NH(C1-4脂族基团)，N(C1-4脂族基团)2，卤素，C1-4脂族基团，OH，O(C1-4脂族基团)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基*
团)，O(卤代C1-4脂族基团)或卤代(C1-4脂族基团)，其中上述R 的C1-4脂族基团各自未被取代。
R，＝NNHCO2(烷基)，＝NNHS(O)2(烷基)或＝NR，其中R 各自独立地选自氢或任选取代的*
C1-6脂族基团或同一氮上的两个R 与氮一起形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原*
子的5-8元杂环基或杂芳基环。R 脂族基团上的任选取代基选自NH2，NH(C1-4脂族基团)，N(C1-4脂族基团)2，卤素，C1-4脂族基团，OH，O(C1-4脂族基团)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基*
团)，O(卤代C1-4脂族基团)或卤代(C1-4脂族基团)，其中上述R 的C1-4脂族基团各自未被取代。
[0086] 在一些实施方案中，非芳族杂环上的任选取代基包括-R+，-N(R+)2，-C(O)R+，-C(O)+ + + + + +OR，-C(O)C(O)R，-C(O)CH2C(O)R，-S(O)2R ，-S(O)2N(R)2，-C( ＝ S)N(R)2，-C( ＝+ + + +
NH)-N(R)2或-NRS(O)2R ；其中R 是氢，任选取代的C1-6脂族基团，任选取代的苯基，任选取代的-O(Ph)，任选取代的-CH2(Ph)，任选取代的-(CH2)1-2(Ph)；任选取代的-CH＝CH(Ph)；
或未取代的5-6元杂芳基或杂环，其具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子，或相同取代基或+ +
不同取代基上两个独立出现的R 与各R 基团结合的原子一起形成苯基，5-8-元杂环基，
5-8-元杂芳基或3-8元环烷基环，其中所述杂芳基或杂环基环具有1-3个独立地选自氮、氧+
或硫的杂原子。R 脂族基团或苯基环上的任选取代基选自-NH2，-NH(C1-4脂族基团)，-N(C1-4脂族基团)2，卤素，C1-4脂族基团，-OH，-O(C1-4脂族基团)，-NO2，-CN，-C(O)OH，-C(O)O(C1-4+
脂族基团)，-O(卤代(C1-4脂族基团))或卤代(C1-4脂族基团)，其中上述R 的C1-4脂族基团各自未被取代。
NH)-N(R)2或-NRS(O)2R ；其中R 是氢，任选取代的C1-6脂族基团，任选取代的苯基，任选取代的-O(Ph)，任选取代的-CH2(Ph)，任选取代的-(CH2)1-2(Ph)；任选取代的-CH＝CH(Ph)；
或未取代的5-6元杂芳基或杂环，其具有1-4个选自氧、氮或硫的杂原子，或相同取代基或+ +
不同取代基上两个独立出现的R 与各R 基团结合的原子一起形成苯基，5-8-元杂环基，
5-8-元杂芳基或3-8元环烷基环，其中所述杂芳基或杂环基环具有1-3个独立地选自氮、氧+
或硫的杂原子。R 脂族基团或苯基环上的任选取代基选自-NH2，-NH(C1-4脂族基团)，-N(C1-4脂族基团)2，卤素，C1-4脂族基团，-OH，-O(C1-4脂族基团)，-NO2，-CN，-C(O)OH，-C(O)O(C1-4+
脂族基团)，-O(卤代(C1-4脂族基团))或卤代(C1-4脂族基团)，其中上述R 的C1-4脂族基团各自未被取代。
[0087] 如上文所述，在有些实施方式中，两个独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的变量)与它们所结合的原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂o +原子的3-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。两个独立出现的R(或者R 或任意其他在本文中有类似定义的变量)与每一变量所键合的原子一起所形成的典型环包括但不限于o +
如下：a)两个独立出现的R(或者R 或任意其他在本文中有类似定义的变量)键合于同一o o
原子，并且与该原子一起形成一个环，例如N(R)2，其中出现的两个R 与氮原子一起形成哌o +
啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)两个独立出现的R(或者R 或任何其他在本文中有类似定义的变量)键合于不同原子，并且与那些原子一起形成环，例如如果苯基被两个出现的ORo取代 则这两个出现的Ro与所键合的氧原子一起形成稠合6-元
o +
含氧环： 将被理解的是，两个独立出现的R(或者R 或任意其他在本文中有
类似定义的变量)与每一变量所键合的原子一起可以构成多种其他环，上述详细实例不打算是限制性的。
如下：a)两个独立出现的R(或者R 或任意其他在本文中有类似定义的变量)键合于同一o o
原子，并且与该原子一起形成一个环，例如N(R)2，其中出现的两个R 与氮原子一起形成哌o +
啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)两个独立出现的R(或者R 或任何其他在本文中有类似定义的变量)键合于不同原子，并且与那些原子一起形成环，例如如果苯基被两个出现的ORo取代 则这两个出现的Ro与所键合的氧原子一起形成稠合6-元
o +
含氧环： 将被理解的是，两个独立出现的R(或者R 或任意其他在本文中有
类似定义的变量)与每一变量所键合的原子一起可以构成多种其他环，上述详细实例不打算是限制性的。
[0088] 在一些实施方案中，烷基或脂族链的亚甲基单元任选地被另一个原子或基团o替代。这种原子或基团的实例包括但不限于-NR-，-O-，-S-，-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)o o o o o o
CO-，-C(O)-，-C(O)NR-，-C(＝N-CN)，-NRCO-，-NRC(O)O-，-S(O)2NR-，-NRS(O)2-，-NRCo o o o o
(O)NR-，-OC(O)NR-，-NRS(O)2NR-，-S(O)-或-S(O)2-，其中R 如本文所定义。除非另作陈述，否则任选的替代形成化学稳定的化合物。任选的原子或基团替代出现在链内和链的任一端；即连接点和/或也可以在末端上。两个任选的替代也可以在链内彼此相邻，条件是它产生化学稳定的化合物。除非另作陈述，否则如果替代出现在末端，则替代原子与末端上的H键合。例如，如果一个亚甲基单元-CH2CH2CH3任选地被-O-替代，则得到的化合物可以是-OCH2CH3，-CH2OCH3或-CH2CH2OH。
CO-，-C(O)-，-C(O)NR-，-C(＝N-CN)，-NRCO-，-NRC(O)O-，-S(O)2NR-，-NRS(O)2-，-NRCo o o o o
(O)NR-，-OC(O)NR-，-NRS(O)2NR-，-S(O)-或-S(O)2-，其中R 如本文所定义。除非另作陈述，否则任选的替代形成化学稳定的化合物。任选的原子或基团替代出现在链内和链的任一端；即连接点和/或也可以在末端上。两个任选的替代也可以在链内彼此相邻，条件是它产生化学稳定的化合物。除非另作陈述，否则如果替代出现在末端，则替代原子与末端上的H键合。例如，如果一个亚甲基单元-CH2CH2CH3任选地被-O-替代，则得到的化合物可以是-OCH2CH3，-CH2OCH3或-CH2CH2OH。
[0089] 如本文所述，在多环系内一个环中心连接的取代基上拉出的键(如下所示)表示在该多环系内的任意环的任意可取代位置上的取代基取代。例如，图a表示图b中所示任意位置上的可能取代。
[0090]
[0091] 这也适用于与任选环系(可以由虚线表示)稠合的多环系。例如，在图c中，X是环D和环E的任选取代基。
[0092]
[0093] 然而，如果多环系上的两个环各自具有从各环中心拉出的不同取代基，则除非另作陈述，否则各取代基仅表示在所连接的环上的取代。例如，在图d中，Y仅是环D的任选取代基，X仅是环E的任选取代基。
[0094]
[0095] 本文所用的术语“保护基”表示那些意图防止官能团，例如醇、胺、羧基、羰基等在合成方法中发生不期望的反应的基团。常用的保护基公开在Greene和Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版(John Wiley & Sons，New York，1999)中，将该文献引入本文参考。硝基保护基的实例包括酰基，芳酰基或氨基甲酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、o-硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基，和手性助剂，例如被保护或未保护的D，L或D，L-氨基酸例如丙氨酸，亮氨酸，苯丙氨酸等；磺酰基例如苯磺酰基，对-甲苯磺酰基等；氨基甲酸酯基例如苄氧基羰基，对-氯苄氧基羰基，对-甲氧基苄氧基羰基，对-硝基苄氧基羰基，2-硝基苄氧基羰基，对-溴苄氧基羰基，3，4-二甲氧基苄氧基羰基，3，5-二甲氧基苄氧基羰基，2，4-二甲氧基苄氧基羰基，4-甲氧基苄氧基羰基，2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基，3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基，1-(对-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基，α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧基羰基，二苯甲氧羰基，叔丁氧羰基，二异丙基甲氧基羰基，异丙氧羰基，乙氧基羰基，甲氧基羰基，烯丙氧羰基，2，2，2，-三氯乙氧羰基，苯氧基羰基，4-硝基苯氧羰基，芴基-9-甲氧基羰基，环戊氧羰基，金刚烷氧基羰基，环己氧羰基，苯基硫羰基等，芳基烷基例如苄基，三苯基甲基，苄氧基甲基等和甲硅烷基例如三甲代甲硅烷基等。优选的N-保护基是甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，新戊酰基，叔丁基乙酰基，丙氨酰基，苯基磺酰基，苄基，叔丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。
[0096] 本文所用的术语“前体药物”表示在体内被转化成本文所述任一式的化合物的化合物。这种转化可以通过如下方式进行：例如血中水解或在血或组织中前体药物酶转化成母体形式。本发明化合物的前体药物可以是例如酯类化合物。可以用作本发明前体药物的酯类化合物是苯基酯类化合物，脂族基团(C1-C24)酯类化合物，酰氧基甲基酯类化合物，碳酸酯类化合物，氨基甲酸酯类化合物和氨基酸酯类化合物。例如，包含OH的本发明化合物可以在该位置上被酰化成其前体药物形式。其他前体药物形式包括磷酸酯类化合物例如由母体化合物上OH磷酸化产生这样的磷酸酯类化合物。前体药物的详细讨论提供在T.Higuchi 和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series 的 Vol.14，Edward B.Roche，ed.，BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987 和 Judkins 等 人，SyntheticCommunications 26(23)：4351-4367，1996中，将这些文献各自引入本文参考。
[0097] 除非另有规定，否则本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。除非有相反规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非有相反规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同13 14
的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被 C-或 C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这种化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针或具有改善治疗特性的钠通道阻滞剂。
的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被 C-或 C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这种化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针或具有改善治疗特性的钠通道阻滞剂。
[0098] 本文所用的1H NMR表示质子核磁共振且TLC表示薄层色谱法。
[0099] 本发明化合物的描述：
[0100] 在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物：
[0101]
[0102] 或其药学上可接受的盐，其中：N N
[0103] X是O，S，NR，C(O)或C(R)2；5
[0104] 环A是苯基或5-7元杂芳基环，其中环A任选地被至多出现y次的R 取代；A 1 2 1 2
[0105] R 选自SO2R，NRSO2R，C(O)N(R)2；1
[0106] R 是C1-6脂族基团，其中至多两个除了连接氮或氧原子的原子之外的碳原子任选N地被O，S，NR 或C(O)替代；
2
2
[0107] R 各自独立地是氢或C1-6脂族基团，其中至多两个除了连接氮或氧原子的原子之N外的碳原子任选地被O，S，NR 或C(O)替代；
[0108] x是0-4；
[0109] y是0-4；
[0110] z是0-4；
[0111] 每个出现的RN独立地选自氢或C1-6脂族基团，其任选地被1-3个独立出现J J J J J
的-R，氧代，硫代，-CO2R，-OR，-N(R)2，-SR，-NO2，卤素，-CN，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代J J J J J J J J J J J
烷氧基，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-SO2R，-SO2N(R)2，-NRSO2R，-NRCON(R)2，-NRCO2R，-J J J J J J J J J
COR，-OCOR，-OCON(R)2，-SOR，-NRSO2N(R)2，-COCOR，-COCH2COR，-OP(O)(OR)2，-P(O)J J J J J
(OR)2，-PO(OR)(R)，-P(O)(R)2或-OP(O)(R)2取代；其中
的-R，氧代，硫代，-CO2R，-OR，-N(R)2，-SR，-NO2，卤素，-CN，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代J J J J J J J J J J J
烷氧基，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-SO2R，-SO2N(R)2，-NRSO2R，-NRCON(R)2，-NRCO2R，-J J J J J J J J J
COR，-OCOR，-OCON(R)2，-SOR，-NRSO2N(R)2，-COCOR，-COCH2COR，-OP(O)(OR)2，-P(O)J J J J J
(OR)2，-PO(OR)(R)，-P(O)(R)2或-OP(O)(R)2取代；其中
[0112] RJ是氢或未取代的C1-6脂族基团；
[0113] 每个出现的R3，R4和R5独立地是Q-RX；
[0114] Q是键或C1-6脂族链，其中Q的至多三个亚甲基单元任选和独立地被-NH-，-NR-，-O-，-S-，-CO2-，-OC(O)-，-C(O)CO-，-C(O)-，-C(S)-，-C(O)NH-，-C(O)NR-，-C( ＝N-CN)-，-NHCO-，-NRCO-，-NHC(O)O-，-NRC(O)O-，-SO2NH-，-SO2NR-，-NHSO2-，-NRSO2-，-NHC(O)NH-，-NRC(O)NH-，-NHC(O)NR-，-NRC(O)NR，-OC(O)NH-，-OC(O)NR-，-NHSO2NH-，-NRSO2NH-，-NHSO2NR-，-NRSO2NR-，-SO-或-S2-替代；其中
[0115] Q任选地被1-3个独立出现的RQ取代；
[0116] 每个出现的RX独立地选自-R′，卤素，-NO2，-CN，-OR′，-SR′，-N(R′)2，-NR′C(O)R′，-NR′C(O)N(R′)2，-NR′CO2R′，-C(O)R′，-CO2R′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-SOR′，-SO2R′，-SO2N(R′)2，-NR′SO2R′，-NR′SO2N(R′)2，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(OR′)2，-PO(OR′)(R′)，-P(O)(R′)2或-OP(O)(R′)2；
[0117] 每个出现的R独立地选自氢或C1-6脂族基团，其任选地被1-3个独立出现T 1 T T T
的-R，-T-Ar，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基T T T T T T T T T T
，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中[0118] RT各自独立地是氢或未取代的C1-6脂族基团；或
的-R，-T-Ar，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基T T T T T T T T T T
，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中[0118] RT各自独立地是氢或未取代的C1-6脂族基团；或
[0119] 相同取代基或不同取代基上任意两个RT基团与各基团所结合的原子一起任选地形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和单环或R 1
5-6元单环芳基环；其中所述单环任选地被1-3个独立出现的-R，-T-Ar，卤素，氧代，硫R R R R R R
代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)R R R R R R R
2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中
5-6元单环芳基环；其中所述单环任选地被1-3个独立出现的-R，-T-Ar，卤素，氧代，硫R R R R R R
代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)R R R R R R R
2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中
[0120] RR各自独立地是氢或未取代的C1-6脂族基团；
[0121] T是(CH2)w；
[0122] w是0-2；
[0123] Ar1选自3-8元饱和或部分不饱和环，5-6元芳基环，具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环或具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和双环环系；其中
[0124] Ar1任选地被1-3个独立出现的-RW，氧代，硫代，-CO2RW，-ORW，-N(RW)2，-SRW，-NO2，W W W W W卤素，-CN，-C1-4卤代烷基，-C-4卤代烷氧基，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-SO2R，-SO2N(R)2，-NW W W W W W W W W W W W W
RSO2R，-NRCON(R)2，-NRCO2R，-COR，-OCOR，-OCON(R)2，-SOR，-NRSO2N(R)2，-COCOR，-COCH2W W W W W W W
COR，-OP(O)(OR)2，-P(O)(OR)2，-PO(OR)(R)，-P(O)(R)2或-OP(O)(R)2取代；其中[0125] RW是氢或未取代的C1-6脂族基团；
RSO2R，-NRCON(R)2，-NRCO2R，-COR，-OCOR，-OCON(R)2，-SOR，-NRSO2N(R)2，-COCOR，-COCH2W W W W W W W
COR，-OP(O)(OR)2，-P(O)(OR)2，-PO(OR)(R)，-P(O)(R)2或-OP(O)(R)2取代；其中[0125] RW是氢或未取代的C1-6脂族基团；
[0126] RQ选自卤素，-RS，-N(RS)2，-SRS，-ORS，C3-10脂环族基团，C6-10芳基，5-10元杂芳基，S5-10元杂环基，氧代，硫代，-C1-4卤代烷氧基，-C1-4卤代烷基，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-CO2R，S S S S
-COR，-OC(O)R 或-NRC(O)R ；其中
-COR，-OC(O)R 或-NRC(O)R ；其中
[0127] RS是氢或未取代的C1-6脂族基团；或
[0128] 相同取代基或不同取代基上任意两个RQ或两个RS基团或RQ基团与RS基团的任意组合与各基团所结合的原子一起任选地形成3-8元饱和或部分不饱和单环或5-6元单环芳基环；各个环具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；其中任意所述单环任选地被1-3O O O O个独立出现的R，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧O O O O O O O O O O
基，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中
基，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中
[0129] RO是氢或未取代的C1-6脂族基团；且
[0130] 每个出现的R′独立地选自氢或C1-8脂族基团，C6-10芳基，具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或其中R和R′与它们所结合的原子一起或两个出现的R′与它们所结合的原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基，杂环基，芳基或杂芳基环；其中所述C1-8脂族基团，C6-10芳基，杂芳基环或杂I I I I
环基环任选地被1-3个独立出现的R，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤I I I I I I I I
代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-CN，-CO2R，-COR，-CONHR，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2I I
或-NRSO2R 取代；其中
环基环任选地被1-3个独立出现的R，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤I I I I I I I I
代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-CN，-CO2R，-COR，-CONHR，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2I I
或-NRSO2R 取代；其中
[0131] RI是氢或未取代的C1-6脂族基团。
[0132] 在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物：
[0133]
[0134] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0135] X是O，S，NRN，C(O)或C(RN)2；
[0136] 环A是苯基或5-7元杂芳基环，其中环A任选地被至多出现y次的R5取代；
[0137] RA选自SO2R1，NR2SO2R1，C(O)N(R2)2；
[0138] R1是C1-6脂族基团，其中至多两个除了连接氮或氧原子的原子之外的碳原子任选N地被O，S，NR 或C(O)替代；
[0139] R2各自独立地是氢或C1-6脂族基团，其中至多两个除了连接氮或氧原子的原子之N外的碳原子任选地被O，S，NR 或C(O)替代；
[0140] x是0-4；
[0141] y是0-4；
[0142] z是0-4；
[0143] 每个出现的RN独立地选自氢或C1-6脂族基团任选地被1-3个独立出现的-RJ，氧J J J J代，硫代，-CO2R，-OR，-N(R)2，-SR，-NO2，卤素，-CN，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-C(O)J J J J J J J J J J J J J
N(R)2，-NRC(O)R，-SO2R，-SO2N(R)2，-NRSO2R，-NRCON(R)2，-NRCO2R，-COR，-OCOR，-OJ J J J J J J J J
CON(R)2，-SOR，-NRSO2N(R)2，-COCOR，-COCH2COR，-OP(O)(OR)2，-P(O)(OR)2，-PO(OR)J J J
(R)，-P(O)(R)2或-OP(O)(R)2取代；其中
N(R)2，-NRC(O)R，-SO2R，-SO2N(R)2，-NRSO2R，-NRCON(R)2，-NRCO2R，-COR，-OCOR，-OJ J J J J J J J J
CON(R)2，-SOR，-NRSO2N(R)2，-COCOR，-COCH2COR，-OP(O)(OR)2，-P(O)(OR)2，-PO(OR)J J J
(R)，-P(O)(R)2或-OP(O)(R)2取代；其中
[0144] RJ是氢或未取代的C1-6脂族基团；
[0145] 每个出现的R3，R4和R5独立地是Q-RX；
[0146] Q是键或C1-6脂族链，其中Q的至多三个亚甲基单元任选和独立地被-NH-，-NR-，-O-，-S-，-CO2-，-OC(O)-，-C(O)CO-，-C(O)-，-C(S)-，-C(O)NH-，-C(O)NR-，-C( ＝N-CN)-，-NHCO-，-NRCO-，-NHC(O)O-，-NRC(O)O-，-SO2NH-，-SO2NR-，-NHSO2-，-NRSO2-，-NHC(O)NH-，-NRC(O)NH-，-NHC(O)NR-，-NRC(O)NR，-OC(O)NH-，-OC(O)NR-，-NHSO2NH-，-NRSO2NH-，-NHSO2NR-，-NRSO2NR-，-SO-或-SO2-替代；其中
[0147] Q任选地被1-3个独立出现的RQ取代；
[0148] 每个出现的RX独立地选自-R′，卤素，-NO2，-CN，-OR′，-SR′，-N(R′)2，-NR′C(O)R′，-NR′C(O)N(R′)2，-NR′CO2R′，-C(O)R′，-CO2R′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-SOR′，-SO2R′，-SO2N(R′)2，-NR′SO2R′，-NR′SO2N(R′)2，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(OR′)2，-PO(OR′)(R′)，-P(O)(R′)2或-OP(O)(R′)2，
[0149] 每个出现的R独立地选自氢或C1-6脂族基团，其任选地被1-3个独立出现T 1 T T T
的-R，-T-Ar，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基T T T T T T T T T T
，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中[0150] RT各自独立地是氢或未取代的C1-6脂族基团；或
的-R，-T-Ar，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基T T T T T T T T T T
，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中[0150] RT各自独立地是氢或未取代的C1-6脂族基团；或
[0151] 相同取代基或不同取代基上任意两个RT基团与各基团所结合的原子一起任选地形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和单环或R 1
5-6元单环芳基环；其中所述单环任选地被1-3个独立出现的-R，-T-Ar，卤素，氧代，硫R R R R R R
代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)R R R R R R R
2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中
5-6元单环芳基环；其中所述单环任选地被1-3个独立出现的-R，-T-Ar，卤素，氧代，硫R R R R R R
代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)R R R R R R R
2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中
[0152] RR各自独立地是氢或未取代的C1-6脂族基团；
[0153] T是(CH2)w；
[0154] w是0-2；
[0155] Ar1选自3-8元饱和或部分不饱和环，5-6元芳基环，具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环或具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和双环环系；其中
[0156] Ar1任选地被1-3个独立出现的-RW，氧代，硫代，-CO2RW，-ORW，-N(RW)2，-SRW，-NO2，W W W W W卤素，-CN，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-SO2R，-SO2N(R)2，-NW W W W W W W W W W W W W
RSO2R，-NRCON(R)2，-NRCO2R，-COR，-OCOR，-OCON(R)2，-SOR，-NRSO2N(R)2，-COCOR，-COCH2W W W W W W W
COR，-OP(O)(OR)2，-P(O)(OR)2，-PO(OR)(R)，-P(O)(R)2或-OP(O)(R)2取代；其中[0157] RW是氢或未取代的C1-6脂族基团；
RSO2R，-NRCON(R)2，-NRCO2R，-COR，-OCOR，-OCON(R)2，-SOR，-NRSO2N(R)2，-COCOR，-COCH2W W W W W W W
COR，-OP(O)(OR)2，-P(O)(OR)2，-PO(OR)(R)，-P(O)(R)2或-OP(O)(R)2取代；其中[0157] RW是氢或未取代的C1-6脂族基团；
[0158] RQ选自卤素，-RS，-N(RS)2，-SRS，-ORS，C3-10脂环族基团，C6-10芳基，5-10元杂芳基，S5-10元杂环基，氧代，硫代，-C1-4卤代烷氧基，-C1-4卤代烷基，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-CO2R，S S S S
-COR，-OC(O)R 或-NRC(O)R ；其中
-COR，-OC(O)R 或-NRC(O)R ；其中
[0159] RS是氢或未取代的C1-6脂族基团；或
[0160] 相同取代基或不同取代基上任意两个RQ或两个RS基团或RQ基团与RS基团的任意组合与各基团所结合的原子一起任选地形成3-8元饱和或部分不饱和单环或5-6元单环芳基环；各个环具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；其中任意所述单环任选地被1-3O O O O个独立出现的R，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧O O O O O O O O O O
基，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中
基，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中
[0161] RO是氢或未取代的C1-6脂族基团；且
[0162] 每个出现的R′独立地选自氢或C1-8脂族基团，C6-10芳基，具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或其中R和R′与它们所结合的原子一起或两个出现的R′与它们所结合的原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基，杂环基，芳基或杂芳基环；其中所述C1-8脂族基团，C6-10芳基，杂芳基环或杂I I I I
环基环任选地被1-3个独立出现的R，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤I I I I I I I I
代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-CN，-CO2R，-COR，-CONHR，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2I I
或-NRSO2R 取代；其中
环基环任选地被1-3个独立出现的R，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤I I I I I I I I
代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-CN，-CO2R，-COR，-CONHR，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2I I
或-NRSO2R 取代；其中
[0163] RI是氢或未取代的C1-6脂族基团；和
[0164] 条件是不包括下列化合物：
[0165] 2-(4-甲氧基-苯氧基)-5-硝基-N-(3-氨磺酰基-苯基)-苯甲酰胺；
[0166] 苯甲酰胺，2-苯甲酰基-N-[3-[(乙基氨基)羰基]苯基]-；
[0167] 苯甲酰胺，N-[5-[(二乙基氨基)磺酰基]-2-乙氧基苯基]-2-(苯基甲基)-；
[0168] 苯甲酰胺，N-[3-[(二乙基氨基)磺酰基]苯基]-2-(苯基甲基)-；
[0169] 苯甲酰胺，2-苯甲酰基-N-[5-[(二乙基氨基)磺酰基]-2，3-二甲基苯基]-；
[0170] 苯甲酰胺，2-苯甲酰基-N-[5-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-；
[0171] 苯甲酰胺，2-苯甲酰基-N-[5-[(二乙基氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-；
[0172] 苯甲酰胺，2-苯甲酰基-N-[5-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基]-；
[0173] 苯甲酰胺，2-苯甲酰基-N-[5-[(二甲基氨基)磺酰基]-2，3-二甲基苯基]-；
[0174] 苯甲酰胺，2-苯甲酰基-N-[5-[(二乙基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基]-；
[0175] 苯甲酰胺，2-苯甲酰基-N-[5-[(二乙基氨基)磺酰基]-2-乙氧基苯基]-；
[0176] 苯甲酰胺，N-[3-[(环丙基氨基)磺酰基]苯基]-2-(苯基甲基)-；
[0177] 苯甲酰胺，N-[3-[(环丙基氨基)磺酰基]苯基]-2-苯氧基-；
[0178] 苯甲酰胺，2-[(2-氰基苯基)硫基]-N-[5-[(二甲基氨基)磺酰基]-2，3-二甲基苯基]-；
[0179] 苯甲酰胺，2-[(2-氰基苯基)硫基]-N-[3-[(环丙基氨基)羰基]苯基]-；
[0180] 苯甲酰胺，2-[(2-氰基苯基)硫基]-N-[5-[(二乙基氨基)磺酰基]-2，3-二甲基苯基]-；
[0181] 苯甲酰胺，N-[5-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基]-2-(苯基甲基)-；
[0182] 苯甲酰胺，2-[(2-氰基苯基)硫基]-N-[5-[(二乙基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基]-；
[0183] 苯甲酰胺，2-[(2-氰基苯基)硫基]-N-[5-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基]-；
[0184] 苯甲酰胺，N-[3-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-(苯基甲基)-；
[0185] 苯甲酰胺，N-[3-[(环丙基氨基)羰基]苯基]-2-(苯基甲基)-；
[0186] 苯甲酰胺，N-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯氧基-；
[0187]
[0188] 苯甲酰胺，N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-2-苯甲酰基-；
[0189] 苯甲酰胺，2-[(2-氰基苯基)硫基]-N-[3-[(乙基氨基)羰基]苯基]-；
[0190] 苯甲酰胺，N-[5-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基]-2-[[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]硫基]-；
[0191] 苯甲酰胺，N-[3-[(甲基氨基)羰基]苯基]-2-苯氧基-；
[0192] 苯甲酰胺，2-[(2-氰基苯基)硫基]-N-[5-[(二乙基氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-；
[0193] 苯甲酰胺，N-[3-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-甲基苯基]-2-苯氧基-；
[0194] 苯甲酰胺，N-[5-[(二乙基氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-2-苯氧基-；
[0195] 苯甲酰胺，N-[3-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基]-2-苯氧基-；
[0196] 苯甲酰胺，N-[5-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-2-苯氧基-；
[0197] 苯甲酰胺，N-[3-(氨基磺酰基)-4-甲氧基苯基]-2-[4-(甲硫基)-3-硝基苯甲酰基]-；
[0198] 苯甲酰胺，N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基-；
[0199] 苯甲酰胺，N-[2-氯-5-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯氧基-；
[0200] 苯甲酰胺，2-(4-氯-3-硝基苯甲酰基)-N-[5-[(乙基氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-，和
[0201] 苯甲酰胺，N-[5-[(1-乙基丙基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-2-苯氧基-
[0202] 在式I的一些实施方案中，环A是任选取代的苯基。
[0203] 在式I的其他实施方案中，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基。在另一个实施方案中，环A是被氟，氯，溴，CH3，CF3或CN取代的苯基。
[0204] 在式I的其他实施方案中，环A是任选取代的5-7元杂芳基环。
[0205] 在一些实施方案中，环A选自：
[0206]
[0207]
[0208] 在一个实施方案中，环A是 在另一个实施方案中，环A是5 5
y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基。在另一个实施方案中，y是1，R 是CF3，CN
或CH3。
y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基。在另一个实施方案中，y是1，R 是CF3，CN
或CH3。
[0209] 在式I化合物的一些实施方案中，X是O，S，NH，C(O)或CH2。在其他实施方案中，XN N N N是NR，R 是C1-C6烷基。在其他实施方案中，X是C(R)2，R 各自独立地是氢或C1-C6烷基。
在其他实施方案中，X是O。
在其他实施方案中，X是O。
[0210] 在式I化合物的一个实施方案中，X是O，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基。在另一个实施方案中，X是O，环A是被氟，氯，溴，CH3，CF3或CN取代的苯基。
[0211] 在式I化合物的另一个实施方案中，X是O，环A是 在式I化合物的5
另一个实施方案中，X是O，环A是 y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基。在另一
个实施方案中，y是1，R5是CF3，CN或CH3。
另一个实施方案中，X是O，环A是 y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基。在另一
个实施方案中，y是1，R5是CF3，CN或CH3。
[0212] 在式I化合物的一些实施方案中，x是0-3。在其他实施方案中，x是0-2。在其他实施方案中，x是2。在其他实施方案中，x是1。
[0213] 在式I化合物的一些实施方案中，x是1-3，R3各自独立地选自氢，卤素，CN，CF3，NO2或任选取代的基团，其选自C1-6脂族基团，C1-6脂环族基团，C6-10芳基，5-6元杂芳基，4-7元杂环基，芳烷基，-N(R′)2，-CH2N(R′)2，-OR′，-CH2OR′，-SR′，-CH2SR′，-C(O)R′，-COOR′，-NRCOR′，-CON(R′)2，-S(O)2R′或-S(O)2N(R′)2。
[0214] 在式I化合物的一些实施方案中，x是1，R3是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
[0215] 在式I化合物的其他实施方案中，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基5 3
或环A是 y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基，x是1，R 是甲基，乙基，丙基，异
丙基，叔丁基或仲丁基。
4
或环A是 y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基，x是1，R 是甲基，乙基，丙基，异
丙基，叔丁基或仲丁基。
4
[0216] 在式I化合物的一些实施方案中，z是0。在其他实施方案中，z是1-3，R 各自独立地选自氢，卤素，CN，NO2或任选取代的基团，其选自C1-6脂族基团，芳基，5-6元杂芳基，4-7元杂环基，芳烷基，-N(R′)2，-CH2N(R′)2，-OR′，-CH2OR′，-SR′，-CH2SR′，-C(O)R′，-COOR′，-NRCOR′，-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
4
4
[0217] 在式I化合物的一些实施方案中，z是1-3，R 各自独立地选自Cl，Br，F，CF3，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，异丁基，仲丁基，CN，-COOH，-N(CH3)2，-N(Et)2，-N(iPr)2，-O(CH2)2OCH3，-CONH2，-COO(C1-6烷基)，-OH，-OMe，-OCF3，-SCF3，-OCH3，-CH2OH，-NHCOCH3，-SO2NH2，任选取代的吡咯基，噻二唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基或任选取代的基团，其选自C1-4烷氧基，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基。4
[0218] 在式I化合物的一些实施方案中，z是1-3，R 各自独立地选自甲基，乙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。5
[0219] 在式I化合物的一些实施方案中，y是1-3，R 各自独立地选自氢，卤素，CN，NO2或任选取代的基团，其选自C1-4脂族基团，芳基，5-6元杂芳基，4-7元杂环基，芳烷基，-N(R′)2，-CH2N(R′)2，-OR′，-CH2OR′，-SR′，-CH2SR′，-COOR′，-NRCOR′，-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
[0220] 在式I化合物的一些实施方案中，y是1-3，R5各自独立地选自Cl，Br，F，CF3，甲基，乙基，CN，-COOH，-N(CH3)2，-N(Et)2，-N(iPr)2，-O(CH2)2OCH3，-CONH2，-COOCH3，-OH，-CH2OH，-NHCOCH3，-SO2NH2，亚甲二氧基，亚乙二氧基，哌啶基，哌嗪基，吗啉代或任选取代的基团，其选自C1-4烷氧基，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基。
[0221] 在式I化合物的其他实施方案中，z是0，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代5 3
的苯基或环A是 y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基，x是1，R 是甲基，乙基，丙
基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
的苯基或环A是 y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基，x是1，R 是甲基，乙基，丙
基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
[0222] 在式I化合物的一些实施方案中，RA是SO2R1，R1是C1-C6烷基。在其他实施方案A 2 2 A 2 1 1 2中，R 是C(O)N(R)2，R 均为氢。在其他实施方案中，R 是NRSO2R，R 是C1-C6烷基，R 是氢或C1-C6烷基。
[0223] 在式I化合物的其他实施方案中，RA是SO2CH3，C(O)NH2，C(O)NHCH3，NHSO2CH3，z是5
0，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基或环A是 y是1，R 是CF3，
CN或C1-4烷基，x是1，R3是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
0，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基或环A是 y是1，R 是CF3，
CN或C1-4烷基，x是1，R3是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
[0224] 在式I化合物的一些实施方案中，在连接基-C(O)N-RN-中，RN是氢，RA是SO2CH3，C(O)NH2，C(O)NHCH3，NHSO2CH3，z是0，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基或环A5 3
是 y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基，x是1，R 是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔
丁基或仲丁基。
是 y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基，x是1，R 是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔
丁基或仲丁基。
[0225] 在本发明的其他实施方案中，化合物具有式I-A，I-B或I-C的结构：
[0226]1 2 N 3 4 5
[0227] 或其药学上可接受的盐，其中R，R，R，R，R，R，X，x，y和z如本文所定义。
[0228] 在式I-A，I-B或I-C化合物的一些实施方案中，X是O，S，NH，C(O)或CH2。在其N N N N他实施方案中，X是NR 和R 是C1-C6烷基。在其他实施方案中，X是C(R)2，其中R 各自独立地是氢或C1-C6烷基。在其他实施方案中，X是O。
[0229] 在式I-A，I-B或I-C化合物的其他实施方案中，X是O，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基。在另一个实施方案中，X是O，环A是被氟，氯，溴，CH3，CF3或CN取代的苯基。
[0230] 在式I-A，I-B或I-C化合物的一些实施方案中，x是0-3。在其他实施方案中，x是0-2。在其他实施方案中，x是2。在其他实施方案中，x是1。
[0231] 在式I-A，I-B或I-C化合物的一些实施方案中，x是1-3，R3各自独立地选自氢，卤素，CN，CF3，NO2或任选取代的基团，其选自C1-6脂族基团，C1-6脂环族基团，C6-10芳基，5-6元杂芳基，4-7元杂环基，芳烷基，-N(R′)2，-CH2N(R′)2，-OR′，-CH2OR′，-SR′，-CH2SR′，-C(O)R′，-COOR′，-NRCOR′，-CON(R′)2，-S(O)2R′或-S(O)2N(R′)2。
[0232] 在式I-A，I-B或I-C化合物的一些实施方案中，R3是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
[0233] 在式I-A，I-B或I-C化合物的一些实施方案中，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN3
取代的苯基，x是1，R 是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
取代的苯基，x是1，R 是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
[0234] 在式I-A，I-B或I-C化合物的一些实施方案中，z是0。
[0235] 在式I-A，I-B或I-C化合物的一些实施方案中，z是1-3，R4各自独立地选自氢，卤素，CN，NO2或任选取代的基团，其选自C1-6脂族基团，芳基，5-6元杂芳基，4-7元杂环基，芳烷基，-N(R′)2，-CH2N(R′)2，-OR′，-CH2OR′，-SR′，-CH2SR′，-C(O)R′，-COOR′，-NRCOR′，-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
[0236] 在式I-A，I-B或I-C化合物的一些实施方案中，z是1-3，R4各自独立地选自Cl，Br，F，CF3，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，异丁基，仲丁基，CN，-COOH，-N(CH3)2，-N(Et)2，-N(iPr)2，-O(CH2)2OCH3，-CONH2，-COO(C1-6烷基)，-OH，-OMe，-OCF3，-SCF3，-OCH3，-CH2OH，-NHCOCH3，-SO2NH2，任选取代的吡咯基，噻二唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基或任选取代的基团，其选自C1-4烷氧基，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基。
[0237] 在式I-A，I-B或I-C化合物的一些实施方案中，z是1-3，R4各自独立地选自甲基，乙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
[0238] 在式I-A，I-B或I-C化合物的一些实施方案中，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN3
取代的苯基，x是1，R 是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基，z是0。
取代的苯基，x是1，R 是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基，z是0。
[0239] 在式I-A，I-B或I-C化合物的一些实施方案中，y是1-3，R5各自独立地选自卤素，CN，NO2或任选取代的基团，其选自C1-4脂族基团，芳基，5-6元杂芳基，4-7元杂环基，芳烷基，-N(R′)2，-CH2N(R′)2，-OR′，-CH2OR′，-SR′，-CH2SR′，-COOR′，-NRCOR′，-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
[0240] 在式I-A，I-B或I-C化合物的一些实施方案中，y是1-3，R5各自独立地选自Cl，Br，F，CF3，甲基，乙基，CN，-COOH，-N(CH3)2，-N(Et)2，-N(iPr)2，-O(CH2)2OCH3，-CONH2，-COOCH3，-OH，-CH2OH，-NHCOCH3，-SO2NH2，亚甲二氧基，亚乙二氧基，哌啶基，哌嗪基，吗啉代或任选取代的基团，其选自C1-4烷氧基，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基。
[0241] 在式I-B化合物的一些实施方案中，R1是C1-C6烷基。
[0242] 在式I-C化合物的一些实施方案中，R2均为氢。
[0243] 在式I-A化合物的一些实施方案中，R1是C1-C6烷基，R2是氢或C1-C6烷基。
[0244] 在式I-A，I-B或I-C化合物的一些实施方案中，y是1，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基。在另一个实施方案中，环A是被氟，氯，溴，CH3，CF3或CN取代的苯基。
[0245] 在式I-A化合物的一些实施方案中，在连接基-C(O)N-RN-中，RN是氢，NR2SO2R1是5
NHSO2CH3，z是0，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基，y是1，R 是CF3，CN或C1-4
3
烷基，x是1，R 是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
NHSO2CH3，z是0，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基，y是1，R 是CF3，CN或C1-4
3
烷基，x是1，R 是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
[0246] 在式I-B化合物的一些实施方案中，在连接基-C(O)N-RN-中，RN是氢，SO2R1是5
SO2CH3，z是0，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基，y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷
3
基，x是1，R 是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
SO2CH3，z是0，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基，y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷
3
基，x是1，R 是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
[0247] 在式I-C化合物的一些实施方案中，在连接基-C(O)N-RN-中，RN是氢，C(O)N(R2)25
是C(O)NHMe或C(O)NH2，z是0，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基，y是1，R 是
3
CF3，CN或C1-4烷基，x是1，R 是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
是C(O)NHMe或C(O)NH2，z是0，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基，y是1，R 是
3
CF3，CN或C1-4烷基，x是1，R 是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
[0248] 在本发明的其他实施方案中，化合物具有式II-A，II-B或II-C的结构：
[0249]1 2 3 4 5
[0250] 或其药学上可接受的盐，其中R，R，R，R，R，y和X如本文所定义。3
[0251] 在式II-A，II-B或II-C化合物的一些实施方案中，R 选自氢，卤素，CN，NO2或任选取代的基团，其选自C1-6脂族基团，芳基，5-6元杂芳基，4-7元杂环基，芳烷基，-N(R′)2，-CH2N(R′)2，-OR′，-CH2OR′，-SR′，-CH2SR′，-C(O)R′，-COOR′，-NRCOR′，-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。3
[0252] 在式II-A，II-B或II-C化合物的一些实施方案中，R 选自Cl，Br，F，CF3，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，异丁基，CN，-COOH，-N(CH3)2，-N(Et)2，-N(iPr)2，-O(CH2)2OCH3，-CONH2，-COO(C1-6烷基)，-OH，-OCF3，-SCF3，-OCH3，-CH2OH，-NHCOCH3，-SO2NH2，任选取代的吡咯基，噻二唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基或任选取代的基团，其选自C1-4烷氧基，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基。3
[0253] 在式II-A，II-B或II-C化合物的一些实施方案中，R 是C1-C6烷基。在其他实施3
方案中，R 选自甲基，乙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
3
方案中，R 选自甲基，乙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
3
[0254] 在式II-A，II-B或II-C化合物的一些实施方案中，R 选自任选取代的吡咯基，噻二唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，哌啶基，哌嗪基或吗啉基。
[0255] 在式II-A，II-B或II-C化合物的一些实施方案中，R5选自氢，卤素，CN，NO2或任选取代的基团，其选自C1-4脂族基团，芳基，5-6元杂芳基，4-7元杂环基，芳烷基，-N(R′)2，-CH2N(R′)2，-OR′，-CH2OR′，-SR′，-C(O)R′，-CH2SR′，-COOR′，-NRCOR′，-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
[0256] 在式II-A，II-B或II-C化合物的一些实施方案中，R5选自Cl，Br，F，CF3，甲基，乙基，CN，-COOH，-N(CH3)2，-N(Et)2，-N(iPr)2，-O(CH2)2OCH3，-C(O)Me，-CONH2，-COOCH3，-OH，-OMe，-CH2OH，-NHCOCH3，-SO2NH2，亚甲二氧基，亚乙二氧基，哌啶基，哌嗪基，吗啉代或任选取代的基团，其选自C1-4烷氧基，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基。
[0257] 在式II-A，II-B或II-C化合物的一些实施方案中，R5是卤素，C1-4烷基，CF3或CN。
[0258] 在式II-A，II-B或II-C化合物的一些实施方案中，R5是卤素，C1-4烷基，CF3或CN，3
R 选自甲基，乙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
R 选自甲基，乙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
[0259] 在式II-A，II-B或II-C化合物的一些实施方案中，X是氧或硫；R3选自任选取代5
的C1-6脂族基团或CF3；R 选自CN，CF3，-C(O)R′，-COOR′，-OR′，卤素，任选取代的C1-4脂族基团，5-6元杂芳基或4-7元杂环基。
的C1-6脂族基团或CF3；R 选自CN，CF3，-C(O)R′，-COOR′，-OR′，卤素，任选取代的C1-4脂族基团，5-6元杂芳基或4-7元杂环基。
[0260] 在式II-A，II-B或II-C化合物的一些实施方案中，X是氧或硫，R3选5
自CF3，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，异丁基或仲丁基，R 选自CN，CF3，-C(O)R′，-COOR′，-OR′，-CON(R′)2，卤素，任选取代的C1-4脂族基团，5-6元杂芳基或4-7元杂环基。
自CF3，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，异丁基或仲丁基，R 选自CN，CF3，-C(O)R′，-COOR′，-OR′，-CON(R′)2，卤素，任选取代的C1-4脂族基团，5-6元杂芳基或4-7元杂环基。
[0261] 在式II-A，II-B或II-C化合物的一些实施方案中，X是氧，R3选自CF3或叔丁基，5
R 选自CN，CF3，F，Cl，Br或CH3。
R 选自CN，CF3，F，Cl，Br或CH3。
[0262] 在式II-A，II-B或II-C化合物的其他实施方案中，X是氧；R3选自CF3或叔丁基，5
R 选自CN，CF3，-C(O)Me，-COOMe，-OMe，F，Cl，Br，异丙基，叔丁基，异丁基，仲丁基，任选取代的吡啶基，哌啶基或吗啉基。
R 选自CN，CF3，-C(O)Me，-COOMe，-OMe，F，Cl，Br，异丙基，叔丁基，异丁基，仲丁基，任选取代的吡啶基，哌啶基或吗啉基。
[0263] 在式II-A，II-B或II-C化合物的一些实施方案中，R4存在时各自是氢。
[0264] 在式II-A，II-B或II-C化合物的一些实施方案中，R4存在时各自独立地选自氢，卤素，CN，NO2或任选取代的基团，其选自C1-6脂族基团，芳基，5-6元杂芳基，4-7元杂环基，芳烷基，-N(R′)2，-CH2N(R′)2，-OR′，-CH2OR′，-SR′，-CH2SR′，-C(O)R′，-COOR′，-NR′COR′，-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
[0265] 在式II-A，II-B或II-C化合物的一些实施方案中，X是氧，R3选自CF3或叔丁基，5
R 选自CN，CF3，F，Cl，Br或CH3，z是0。
R 选自CN，CF3，F，Cl，Br或CH3，z是0。
[0266] 在式II-B化合物的一些实施方案中，R1是C1-C6烷基。
[0267] 在式II-C化合物的一些实施方案中，R2均为氢。
[0268] 在式II-A化合物的一些实施方案中，R1是C1-C6烷基，R2是氢或C1-C6烷基。
[0269] 在式II-A化合物的一些实施方案中，X是氧；R3选自CF3或叔丁基，R5选自CN，CF3，F，Cl，Br或CH3，z是0。
[0270] 在式II-A化合物的一些实施方案中，X是氧，NR2SO2R1是NHSO2CH3，z是0，环A是5 3
被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基，y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基，x是1，R 是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基，y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基，x是1，R 是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
[0271] 在式II-B化合物的一些实施方案中，X是氧，SO2R1是SO2CH3，z是0，环A是被卤5 3
素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基，y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基，x是1，R 是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基，y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基，x是1，R 是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
[0272] 在式II-C化合物的一些实施方案中，X是氧，C(O)N(R2)2是C(O)NHMe或C(O)NH2，5
z是0，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基，y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基，x是
3
1，R 是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
z是0，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基，y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基，x是
3
1，R 是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
[0273] 在本发明的其他实施方案中，化合物具有式III-A，III-B或III-C的结构：
[0274]1 2 3 5
[0275] 或其药学上可接受的盐，其中环A，R，R，R 和R 如本文所定义。3
[0276] 在式III-A，III-B或III-C化合物的一些实施方案中，R 选自氢，卤素，CN，NO2或任选取代的基团，其选自C1-6脂族基团，芳基，5-6元杂芳基，4-7元杂环基，芳烷基，-N(R′)2，-CH2N(R′)2，-OR′，-CH2OR′，-SR′，-CH2SR′，-C(O)R′，-COOR′，-NRCOR′，-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。3
[0277] 在式III-A，III-B或III-C化合物的一些实施方案中，R 选自Cl，Br，F，CF3，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，异丁基，CN，-COOH，-N(CH3)2，-N(Et)2，-N(iPr)2，-O(CH2)2OCH3，-CONH2，-COO(C1-6烷基)，-OH，-OCF3，-SCF3，-OCH3，-CH2OH，-NHCOCH3，-SO2NH2，任选取代的吡咯基，噻二唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基或任选取代的基团，其选自C1-4烷氧基，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基。3
[0278] 在式III-A，III-B或III-C化合物的一些实施方案中，R 是C1-C6烷基。在其他3
实施方案中，R 选自甲基，乙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
3
实施方案中，R 选自甲基，乙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
3
[0279] 在式III-A，III-B或III-C化合物的一些实施方案中，R 选自任选取代的吡咯基，噻二唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，哌啶基，哌嗪基或吗啉基。3
[0280] 在式III-A，III-B或III-C化合物的一些实施方案中，R 选自任选取代的苯基，苄基，苯氧基或苄氧基。
[0281] 在其他实施方案中，环A是任选取代的苯基。
[0282] 在式I的其他实施方案中，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基。在另一个实施方案中，环A是被氟，氯，溴，CH3，CF3或CN取代的苯基。
[0283] 在式III-A，III-B或III-C化合物的一些实施方案中，环A是任选取代的5-7元杂芳基环。
[0284] 在式III-A，III-B或III-C化合物的一些实施方案中，环A选自：
[0285]
[0286] 在式III-A，III-B或III-C化合物的一个实施方案中，环A是
[0287]
[0288] 在式III-A，III-B或III-C化合物的另一个实施方案中，环A是 y5 5
是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基。在另一个实施方案中，y是1，R 是CF3，CN或CH3。
是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基。在另一个实施方案中，y是1，R 是CF3，CN或CH3。
[0289] 在式III-A，III-B或III-C化合物的一些实施方案中，y是0-4；R5存在时各自独立地选自氢，卤素，CN，NO2或任选取代的基团，其选自C1-4脂族基团，芳基，5-6元杂芳基，4-7元杂环基，芳烷基，-N(R′)2，-CH2N(R′)2，-OR′，-CH2OR′，-SR′，-CH2SR′，-COOR′，-C(O)R′，-NRCOR′，-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
[0290] 在式III-A，III-B或III-C化合物的一些实施方案中，y是1-3，R5各自独立地选自CN，CF3，-C(O)R′，-COOR′，-OR′，-CON(R′)2，卤素，任选取代的C1-4脂族基团，5-6元杂芳基或4-7元杂环基。
[0291] 在式III-A，III-B或III-C化合物的一些实施方案中，y是1-3，R5各自独立地选自CN，CF3，-C(O)(C1-4烷基)，-COO(C1-4烷基)，-O(C1-4烷基)，-CON(R′)2，F，Cl，Br，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，异丁基，仲丁基，任选取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡嗪基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，吡咯烷基或氮杂环丁烷基。
[0292] 在式III-A，III-B或III-C化合物的一些实施方案中，R5各自独立地选自CN，CF3，-C(O)Me，-COOMe，-OMe，-CONH2，F，Cl，Br，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，异丁基，仲丁基，任选取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡嗪基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，吡咯烷基或氮杂环丁烷基。
[0293] 在式III-A，III-B或III-C化合物的一些实施方案中，y是1-3，R5各自独立地选自CN，CF3，-C(O)Me，-COOMe，-OMe，F，Cl，Br，异丙基，叔丁基，异丁基，仲丁基，任选取代的吡啶基，哌啶基或吗啉基。
[0294] 在式III-A，III-B或III-C化合物的其他实施方案中，环A是被卤素，C1-4烷基，5 3
CF3或CN取代的苯基或环A是 y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基，R 是甲基，
乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
CF3或CN取代的苯基或环A是 y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基，R 是甲基，
乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
[0295] 在式化合物的一些实施方案中III-A，III-B或III-C，R4存在时各自是氢。
[0296] 在式化合物的一些实施方案中III-A，III-B或III-C，R4存在时各自独立地选自氢，卤素，CN，NO2或任选取代的基团，其选自C1-6脂族基团，芳基，5-6元杂芳基，4-7元杂环基，芳烷基，-N(R′)2，-CH2N(R′)2，-OR′，-CH2OR′，-SR′，-CH2SR′，-C(O)R′，-COOR′，-NR′COR′，-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
[0297] 在式III-A，III-B或III-C化合物的其他实施方案中，环A是被卤素，C1-4烷基，5 3
CF3或CN取代的苯基或环A是 y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基，R 是甲基，
乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基，z是0。
CF3或CN取代的苯基或环A是 y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基，R 是甲基，
乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基，z是0。
[0298] 在式III-B化合物的一些实施方案中，R1是C1-C6烷基。
[0299] 在式III-C化合物的一些实施方案中，R2均为氢。
[0300] 在式III-A化合物的一些实施方案中，R1是C1-C6烷基，R2是氢或C1-C6烷基。
[0301] 在式III-A化合物的一些实施方案中，NR2SO2R1是NHSO2CH3，z是0，环A是被卤素，5 3
C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基或环A是 y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基，R
是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
1
C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基或环A是 y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基，R
是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
1
[0302] 在式III-B化合物的一些实施方案中，SO2R 是SO2CH3，z是0，环A是被卤素，C1-45 3
烷基，CF3或CN取代的苯基或环A是 y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基，R 是
甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
2
烷基，CF3或CN取代的苯基或环A是 y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基，R 是
甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
2
[0303] 在式化合物的一些实施方案中III-C，C(O)N(R)2是C(O)NHMe或C(O)NH2，z是0，5
环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基或环A是 y是1，R 是CF3，CN
3
或C1-4烷基，R 是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基或环A是 y是1，R 是CF3，CN
3
或C1-4烷基，R 是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
[0304] 在一些实施方案中，本发明提供了调节钠通道的方法，所述方法包括使钠通道接触式I的化合物或其药学上可接受的盐的步骤：
[0305]
[0306] 其中：
[0307] X是O，S，NRN，C(O)或C(RN)2；
[0308] 环A是苯基或5-7元杂芳基环，其中环A任选地被至多出现y次的R5取代；
[0309] RA选自SO2R1，NR2SO2R1，C(O)N(R2)2；
[0310] R1是C1-6脂族基团，其中至多两个除了连接氮或氧原子的原子之外的碳原子任选N地被O，S，NR 或C(O)替代；
[0311] R2各自独立地是氢或C1-6脂族基团，其中至多两个除了连接氮或氧原子的原子之N外的碳原子任选地被O，S，NR 或C(O)替代；
[0312] x是0-4；
[0313] y是0-4；
[0314] z是0-4；
[0315] 每个出现的RN独立地选自氢或C1-6脂族基团，其任选地被1-3个独立出现J J J J J
的-R，氧代，硫代，-CO2R，-OR，-N(R)2，-SR，-NO2，卤素，-CN，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代J J J J J J J J J J J
烷氧基，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-SO2R，-SO2N(R)2，-NRSO2R，-NRCON(R)2，-NRCO2R，-J J J J J J J J J
COR，-OCOR，-OCON(R)2，-SOR，-NRSO2N(R)2，-COCOR，-COCH2COR，-OP(O)(OR)2，-P(O)J J J J J
(OR)2，-PO(OR)(R)，-P(O)(R)2或-OP(O)(R)2取代；其中
的-R，氧代，硫代，-CO2R，-OR，-N(R)2，-SR，-NO2，卤素，-CN，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代J J J J J J J J J J J
烷氧基，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-SO2R，-SO2N(R)2，-NRSO2R，-NRCON(R)2，-NRCO2R，-J J J J J J J J J
COR，-OCOR，-OCON(R)2，-SOR，-NRSO2N(R)2，-COCOR，-COCH2COR，-OP(O)(OR)2，-P(O)J J J J J
(OR)2，-PO(OR)(R)，-P(O)(R)2或-OP(O)(R)2取代；其中
[0316] RJ是氢或未取代的C1-6脂族基团；
[0317] 每个出现的R3，R4和R5独立地是Q-RX；
[0318] Q是键或C1-6脂族链，其中Q的至多三个亚甲基单元任选和独立地被-NH-，-NR-，-O-，-S-，-CO2-，-OC(O)-，-C(O)CO-，-C(O)-，-C(S)-，-C(O)NH-，-C(O)NR-，-C( ＝N-CN)-，-NHCO-，-NRCO-，-NHC(O)O-，-NRC(O)O-，-SO2NH-，-SO2NR-，-NHSO2-，-NRSO2-，-NHC(O)NH-，-NRC(O)NH-，-NHC(O)NR-，-NRC(O)NR，-OC(O)NH-，-OC(O)NR-，-NHSO2NH-，-NRSO2NH-，-NHSO2NR-，-NRSO2NR-，-SO-或-SO2-替代；其中
[0319] Q任选地被1-3个独立出现的RQ取代；
[0320] 每个出现的RX独立地选自-R′，卤素，-NO2，-CN，-OR′，-SR′，-N(R′)2，-NR′C(O)R′，-NR′C(O)N(R′)2，-NR′CO2R′，-C(O)R′，-CO2R′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-SOR′，-SO2R′，-SO2N(R′)2，-NR′SO2R′，-NR′SO2N(R′)2，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(OR′)2，-PO(OR′)(R′)，-P(O)(R′)2或-OP(O)(R′)2；
[0321] 每个出现的R独立地选自氢或C1-6脂族基团，其任选地被1-3个独立出现T 1 T T T
的-R，-T-Ar，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基T T T T T T T T T T
，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中[0322] RT各自独立地是氢或未取代的C1-6脂族基团；或
的-R，-T-Ar，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基T T T T T T T T T T
，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中[0322] RT各自独立地是氢或未取代的C1-6脂族基团；或
[0323] 相同取代基或不同取代基上任意两个RT基团与各基团所结合的原子一起任选地形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和单环或R 1
5-6元单环芳基环；其中所述单环任选地被1-3个独立出现的-R，-T-Ar，卤素，氧代，硫R R R R R R
代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)R R R R R R R
2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中
5-6元单环芳基环；其中所述单环任选地被1-3个独立出现的-R，-T-Ar，卤素，氧代，硫R R R R R R
代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)R R R R R R R
2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中
[0324] RR各自独立地是氢或未取代的C1-6脂族基团；
[0325] T是(CH2)w；
[0326] w是0-2；
[0327] Ar1选自3-8元饱和或部分不饱和环，5-6元芳基环，具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环或具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和双环环系；其中
[0328] Ar1任选地被1-3个独立出现的-RW，氧代，硫代，-CO2RW，-ORW，-N(RW)2，-SRW，-NO2，W W W W W卤素，-CN，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-SO2R，-SO2N(R)2，-NW W W W W W W W W W W W W
RSO2R，-NRCON(R)2，-NRCO2R，-COR，-OCOR，-OCON(R)2，-SOR，-NRSO2N(R)2，-COCOR，-COCH2W W W W W W W
COR，-OP(O)(OR)2，-P(O)(OR)2，-PO(OR)(R)，-P(O)(R)2或-OP(O)(R)2取代；其中[0329] RW是氢或未取代的C1-6脂族基团；
RSO2R，-NRCON(R)2，-NRCO2R，-COR，-OCOR，-OCON(R)2，-SOR，-NRSO2N(R)2，-COCOR，-COCH2W W W W W W W
COR，-OP(O)(OR)2，-P(O)(OR)2，-PO(OR)(R)，-P(O)(R)2或-OP(O)(R)2取代；其中[0329] RW是氢或未取代的C1-6脂族基团；
[0330] RQ选自卤素，-RS，-N(RS)2，-SRS，-ORS，C3-10脂环族基团，C6-10芳基，5-10元杂芳基，S5-10元杂环基，氧代，硫代，-C1-4卤代烷氧基，-C1-4卤代烷基，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-CO2R，S S S S
-COR，-OC(O)R 或-NRC(O)R ；其中
-COR，-OC(O)R 或-NRC(O)R ；其中
[0331] RS是氢或未取代的C1-6脂族基团；或
[0332] 相同取代基或不同取代基上任意两个RQ或两个RS基团或RQ基团与RS基团的任意组合与各基团所结合的原子一起任选地形成3-8元饱和或部分不饱和单环或5-6元单环芳基环；各个环具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；其中任意所述单环任选地被1-3O O O O个独立出现的R，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤代烷基，-C1-4卤代烷氧O O O O O O O O O O
基，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中
基，-CN，-CO2R，-COR，-CON(R)2，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2或-NRSO2R 取代；其中
[0333] RO是氢或未取代的C1-6脂族基团；且
[0334] 每个出现的R′独立地选自氢或C1-8脂族基团，C6-10芳基，具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或其中R和R′与它们所结合的原子一起或两个出现的R′与它们所结合的原子一起形成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基，杂环基，芳基或杂芳基环；其中所述C1-8脂族基团，C6-10芳基，杂芳基环或杂I I I I
环基环任选地被1-3个独立出现的R，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤I I I I I I I I
代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-CN，-CO2R，-COR，-CONHR，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2I I
或-NRSO2R 取代；其中
环基环任选地被1-3个独立出现的R，卤素，氧代，硫代，-OR，-SR，-N(R)2，-NO2，-C1-4卤I I I I I I I I
代烷基，-C1-4卤代烷氧基，-CN，-CO2R，-COR，-CONHR，-OCOR，-NRCOR，-SO2R，-SO2N(R)2I I
或-NRSO2R 取代；其中
[0335] RI是氢或未取代的C1-6脂族基团。
[0336] 在该方法式I化合物的一些实施方案中，环A是任选取代的苯基。
[0337] 在式I的其他实施方案中，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基。在另一个实施方案中，环A是被氟，氯，溴，CH3，CF3或CN取代的苯基。
[0338] 在该方法式I的一些其他实施方案中，环A是任选取代的5-7元杂芳基环。
[0339] 在该方法式I的一些其他实施方案中，环A选自：
[0340]
[0341] 在一个实施方案中，环A是
[0342] 在另一个实施方案中，环A是 y是1，R5是CF3，CN或C1-4烷基。在5
另一个实施方案中，y是1，R 是CF3，CN或CH3。
另一个实施方案中，y是1，R 是CF3，CN或CH3。
[0343] 在该方法式I的一些其他实施方案中，X是O，S，NH，C(O)或CH2。
[0344] 在该方法式I的一些其他实施方案中，X是NRN，RN是C1-C6烷基。
[0345] 在该方法式I的一些其他实施方案中，X是C(RN)2，其中RN各自独立地是氢或C1-C6烷基。
[0346] 在该方法式I的一些其他实施方案中，X是O。
[0347] 在式I化合物的另一个实施方案中，X是O，环A是
[0348] 在式I化合物的另一个实施方案中，X是O，环A是 y是1，R5是CF3，5
CN或C1-4烷基。在另一个实施方案中，y是1，R 是CF3，CN或CH3。
CN或C1-4烷基。在另一个实施方案中，y是1，R 是CF3，CN或CH3。
[0349] 在该方法式I化合物的一些实施方案中，x是0-3。在其他实施方案中，x是0-2。在其他实施方案中，x是2。在其他实施方案中，x是1。
[0350] 在该方法式I化合物的一些实施方案中，x是1-3，R3各自独立地选自氢，卤素，CN，CF3，NO2或任选取代的基团，其选自C1-6脂族基团，C1-6脂环族基团，C6-10芳基，5-6元杂芳基，4-7元杂环基，芳烷基，-N(R′)2，-CH2N(R′)2，-OR′，-CH2OR′，-SR′，-CH2SR′，-C(O)R′，-COOR′，-NRCOR′，-CON(R′)2，-S(O)2R′或-S(O)2N(R′)2。
[0351] 在该方法式I化合物的一些实施方案中，x是1，R3是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
[0352] 在式I化合物的其他实施方案中，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基或环A是 y是1，R5是CF3，CN或C1-4烷基，x是1，R3是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
[0353] 在该方法式I化合物的一些实施方案中，z是0。
[0354] 在该方法式I化合物的一些实施方案中，z是1-3，R4各自独立地选自氢，卤素，CN，NO2或任选取代的基团，其选自C1-6脂族基团，芳基，5-6元杂芳基，4-7元杂环基，芳烷基，-N(R′)2，-CH2N(R′)2，-OR′，-CH2OR′，-SR′，-CH2SR′，-C(O)R′，-COOR′，-NRCOR′，-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
[0355] 在该方法式I化合物的一些实施方案中，z是1-3，R4各自独立地选自Cl，Br，F，CF3，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，异丁基，仲丁基，CN，-COOH，-N(CH3)2，-N(Et)2，-N(iPr)2，-O(CH2)2OCH3，-CONH2，-COO(C1-6烷基)，-OH，-OMe，-OCF3，-SCF3，-OCH3，-CH2OH，-NHCOCH3，-SO2NH2，任选取代的吡咯基，噻二唑基，吡啶基，咪唑基，吡唑基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基或任选取代的基团，其选自C1-4烷氧基，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基。
[0356] 在式I化合物的其他实施方案中，z是0，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基或环A是 y是1，R5是CF3，CN或C1-4烷基，x是1，R3是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
[0357] 在该方法式I化合物的一些实施方案中，R4各自独立地选自甲基，乙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
[0358] 在该方法式I化合物的一些实施方案中，y是1-3，R5各自独立地选自氢，卤素，CN，NO2或任选取代的基团，其选自C1-4脂族基团，芳基，5-6元杂芳基，4-7元杂环基，芳烷基，-N(R′)2，-CH2N(R′)2，-OR′，-CH2OR′，-SR′，-CH2SR′，-COOR′，-NRCOR′，-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
[0359] 在该方法式I化合物的一些实施方案中，R5各自独立地选自Cl，Br，F，CF3，甲基，乙基，CN，-COOH，-N(CH3)2，-N(Et)2，-N(iPr)2，-O(CH2)2OCH3，-CONH2，-COOCH3，-OH，-CH2OH，-NHCOCH3，-SO2NH2，亚甲二氧基，亚乙二氧基，哌啶基，哌嗪基，吗啉代或任选取代的基团，其选自C1-4烷氧基，苯基，苯氧基，苄基或苄氧基。
[0360] 在该方法式I化合物的一些实施方案中，RA是SO2R1，R1是C1-C6烷基。
[0361] 在该方法式I的一些其他实施方案中，RA是C(O)N(R2)2，R2均为氢。
[0362] 在该方法式I的一些其他实施方案中，RA是NR2SO2R1，R1是C1-C6烷基，R2是氢或C1-C6烷基。
[0363] 在式I化合物的其他实施方案中，RA是SO2CH3，C(O)NH2，C(O)NHCH3，NHSO2CH3，z是5
0，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基或环A是 y是1，R 是CF3，
3
CN或C1-4烷基，x是1，R 是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
0，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基或环A是 y是1，R 是CF3，
3
CN或C1-4烷基，x是1，R 是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基或仲丁基。
[0364] 在式I化合物的一些实施方案中，在连接基-C(O)N-RN-中，RN是氢，RA是SO2CH3，C(O)NH2，C(O)NHCH3，NHSO2CH3，z是0，环A是被卤素，C1-4烷基，CF3或CN取代的苯基或环A5 3
是 y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基，x是1，R 是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔
丁基或仲丁基。
是 y是1，R 是CF3，CN或C1-4烷基，x是1，R 是甲基，乙基，丙基，异丙基，叔
丁基或仲丁基。
[0365] 在另一个实施方案中，本文对式I，I-A，II-A1，II-A2，II-A3，III-A，III-B或III-C所述的任意实施方案适用于本发明方法中所述的化合物。
[0366] 在本发明的其他实施方案中，化合物具有下表1中化合物的结构。
[0367] 表1式I的化合物：
[0368]
[0369]
[0370] 本发明化合物的组合物、制剂和给药
[0371] 在另一个实施方案中，本发明提供了包含本文所述任一式或类型的化合物的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供了包含表1化合物的药物组合物。
[0372] 在另一个实施方案中，该组合物还包含其他治疗剂。
[0373] 根据另一个实施方案，本发明提供了包含本发明化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物。在一个实施方案中，本发明组合物中化合物的量能够有效可测定地抑制电压门控的钠离子通道。因此，本发明化合物用于治疗生物样品或患者疾病、障碍和病症，所述疾病、障碍和病症包括，但不限于急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾病、精神疾病，例如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌疾病、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征和失禁。优选地，将本发明组合物配制成可对需要这种组合物的患者给药。更优选地，将本发明组合物配制成可对需要这种组合物的患者口服给药。
[0375] 也将被领会到，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者酌情为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这种酯的盐、或者任意其它加合物或衍生物，一旦对需要的患者给药即能够直接或间接提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。
[0376] 本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。
[0377] 药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19，1977中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其它方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金+属、碱土金属、铵和N(C1-4烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当的时候，其它药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、C1-8磺酸盐和芳基磺酸盐。
[0378] 如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、佐剂或媒介物，如本发明中所述，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其它液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st edition，2005，ed.D.B.Troy，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia 和 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，eds.J.Swarbrick 和 J.C.Boylan，1988-1999，Marcel Dekker，New York中公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术，将这些文献的内容引入本文参考。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他成分，它的使用涵盖在本发明的范围内。
[0379] 能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；
淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
[0380] 可以通过口服、胃肠外、通过吸入喷雾剂、局部、直肠、鼻部、口含、阴道或通过植入型药盒给予本发明的组合物。本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、眼内、肝内、损害内和颅内注射或输注技术。优选通过口服、腹膜内或静脉内给予组合物。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水或油混悬液。可以根据本领域公知的技术、使用适合的分散剂或湿润剂和助悬剂配制这些混悬液。无菌可注射制剂还可以是在无毒性胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如为1，3-丁二醇溶液。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水、林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油常用作溶剂或混悬介质。
[0381] 为了该目的，可以使用任意温和的固定油，包括合成单酸甘油酯或二脂酰甘油酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物用于制备注射剂，因为它们是天然药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚乙氧基化形式。这些油溶液或混悬液还可以包含长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或常用于配制药学上可接受剂型包括乳剂和混悬剂的类似分散剂。其他常用表面活性剂例如Tweens，Spans和其他常用于制备药学上可接受固体、液体或前体剂型的乳化剂或生物利用度促进剂也可以用于配制目的。
[0382] 可以通过任意口服可接受的剂型给予本发明药学上可接受的组合物，包括但不限于胶囊、片剂、含水混悬液或溶液。就口服应用的片剂而言，常用载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还加入润滑剂例如硬脂酸镁。就胶囊剂型的口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要含水混悬液口服应用时，将活性成分与乳化剂和助悬剂合并。如果需要，还可以加入甜味剂、矫味剂或着色剂。
[0383] 或者，可以以栓剂形式给予本发明药学上可接受的组合物以便直肠给药。可以通过混合活性剂与适合的无刺激性赋形剂制备它们，所述无刺激性赋形剂在室温下为固体，而在直肠温度下为液体，且由此在直肠中熔化以释放药物。这种材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
[0384] 还可以通过局部给予本发明药学上可接受的组合物，尤其是在治疗靶标包括易于通过局部施用接触的区域或器官时，包括眼、皮肤或下肠道疾病。易于为这些区域或器官各自制备适合的局部制剂。
[0385] 用于下肠道的局部施用可以用直肠栓剂(参见上文)或适合的灌肠剂进行。还可以使用局部透皮贴剂。
[0386] 就局部施用而言，可以将药学上可接受的组合物配制成适合的软膏剂，其包含混悬于或溶于一种或多种载体的活性成分。用于本发明化合物局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可以将药学上可接受的组合物配制成适合的洗剂或霜剂，其包含混悬于或溶于一种或多种药学上可接受载体中的活性化合物。适合的载体包括但不限于矿物油、硬脂山梨坦、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、棕櫚油、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
[0387] 就眼部应用而言，可以将药学上可接受的组合物配制成例如在等渗pH调节无菌盐水中的微粉化混悬液或其他水溶液，或优选配制成在等渗pH调节无菌盐水中的含有防腐剂例如苯扎氯铵的微粉化混悬液或其他水溶液。或者，就眼部应用而言，可以将药学上可接受的组合物配制成软膏剂，例如凡士林软膏剂。还可以通过鼻用气雾剂或通过吸入给予本发明药学上可接受的组合物。根据药物制剂领域众所周知的技术制备这种组合物，并且可以使用苄醇或其他适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氟烃和/或其他常用增溶剂或分散剂将它们制备成盐水溶液。
[0388] 最优选将本发明药学上可接受的组合物配制成可口服给药。
[0389] 口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物也可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
[0390] 使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制备物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
[0391] 可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
[0392] 为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚乳酸-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
[0393] 直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。
[0394] 口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。
[0395] 也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以任选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，任选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
[0396] 活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，任选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
[0397] 本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
[0398] 优选将本发明化合物配制成易于给药和剂量均匀的单位剂型。本文所用的表述“单位剂型”意指适合于所治疗患者的活性剂的物理分散单位。然而，将要被领会的是本发明化合物和组合物的总每日使用量由主治医师在合理医学判断范围内决定。用于任何具体患者或生物体的具体有效剂量水平依赖于各种因素，包括所治疗的疾病和该疾病的严重性；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；所用具体化合物的给药时间、给药途径和排泄速率；治疗期限；与所用具体化合物联用或同时使用的药物等医学领域之众所周知的因素。
[0399] 可以与载体材料合并以生产单一剂型的本发明化合物的含量可以根据所治疗宿主。具体给药方式的不同而改变。本发明药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、颊、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。在一些实施方案中，可以通过口服或胃肠外给予本发明组合物配制成可以给予约0.01mg/kg-约50mg/kg且优选约1mg/kg-约25mg/kg受试者体重/天式I化合物的剂量水平的本发明化合物，每日一次或多次，以得到期望的治疗效果。
[0400] 根据所治疗或预防具体病症或疾病的不同，一般给予治疗或预防该病症的其他治疗剂也可以存在于本发明组合物中。本文所用的一般给予治疗或预防具体疾病或病症的其他治疗剂称作“适合于所治疗的疾病或病症”。
[0401] 其他治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，其他治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性剂的组合物中的含量的约50％-100％。
[0402] 本发明化合物和组合物的应用
[0403] 本发明的一个实施方案涉及抑制生物样品中钠通道活性的方法，所述方法包括使所述生物样品接触本发明化合物或包含该化合物的组合物的步骤。本文所用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或者其提取物。抑制生物样品中的钠通道活性用于本领域技术人员公知的各种目的。这种目的的实例包括但不限于生物样品贮存和生物学测定。在一个实施方案中，抑制生物样品中钠通道活性的方法限于非治疗方法。
[0404] 在一些实施方案中，本发明涉及治疗受试者急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾病、精神疾病，例如焦虑和抑郁、双相障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌疾病、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、中风、脑缺血症、外伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、应激-或锻练诱发的绞痛、心悸、高血压、偏头痛或异常胃肠活动或者减轻其严重性的方法，所述方法包括对有需要的受试者给予有效量的本发明化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。
[0405] 本文所用的术语“受试者”意指动物，优选哺乳动物且最优选人。
[0406] 在一些实施方案中，本发明涉及治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛或减轻其严重性的方法。
[0407] 在另一个实施方案中，本发明涉及疗神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头痛、颈部疼痛、顽固性疼痛、急性疼痛、手术后疼痛、背部疼痛、耳鸣或癌症疼痛或者减轻其严重性的方法。
[0408] 在另一个实施方案中，本发明涉及治疗如下疾病或减轻其严重性的方法：股骨癌症疼痛；非恶性慢性骨疼痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；脊柱狭窄；神经病性下背部疼痛；肌筋膜疼痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢性内脏疼痛，包括腹部、胰腺；IBS疼痛；
慢性头痛；偏头痛；紧张性头痛，包括丛集性头痛；慢性神经病性疼痛，包括疱疹后神经痛；
糖尿病性神经病；与HIV有关的神经病；三叉神经痛；Charcot-Marie牙神经病；遗传性感觉神经病；外周神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近侧与远侧溢液；神经根病；化疗诱发的神经病性疼痛；放射疗法诱发的神经病性疼痛；乳房切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤性疼痛；中风后疼痛；丘脑疼痛；复合区域疼痛综合征；幻觉疼痛；顽固性疼痛；急性疼痛、急性术后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；关节疼痛；机械性下背部疼痛；颈部疼痛；腱炎；损伤/运动性疼痛；急性内脏疼痛，包括腹部疼痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝等；胸部疼痛，包括心脏疼痛；骨盆疼痛；肾绞痛；急性产科疼痛，包括分娩疼痛；剖腹产疼痛；急性炎性、灼伤与创伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜异位；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎；突破性疼痛；口面疼痛，包括窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛；麻风疼痛；贝切特氏病疼痛；肥胖症痛；静脉炎疼痛；格巴二氏疼痛；疼痛性腿与移动性趾；黑格隆德氏综合征；红斑性肢痛症疼痛；法布里氏病疼痛；膀胱与泌尿生殖疾病，包括尿失禁、活动过度性膀胱、疼痛性膀胱综合征、间质性膀胱炎(IC)或前列腺炎；复杂性局部痛综合征(CRPS)I型和II型；或绞痛-诱发的疼痛。
慢性头痛；偏头痛；紧张性头痛，包括丛集性头痛；慢性神经病性疼痛，包括疱疹后神经痛；
糖尿病性神经病；与HIV有关的神经病；三叉神经痛；Charcot-Marie牙神经病；遗传性感觉神经病；外周神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近侧与远侧溢液；神经根病；化疗诱发的神经病性疼痛；放射疗法诱发的神经病性疼痛；乳房切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤性疼痛；中风后疼痛；丘脑疼痛；复合区域疼痛综合征；幻觉疼痛；顽固性疼痛；急性疼痛、急性术后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；关节疼痛；机械性下背部疼痛；颈部疼痛；腱炎；损伤/运动性疼痛；急性内脏疼痛，包括腹部疼痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝等；胸部疼痛，包括心脏疼痛；骨盆疼痛；肾绞痛；急性产科疼痛，包括分娩疼痛；剖腹产疼痛；急性炎性、灼伤与创伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜异位；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎；突破性疼痛；口面疼痛，包括窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛；麻风疼痛；贝切特氏病疼痛；肥胖症痛；静脉炎疼痛；格巴二氏疼痛；疼痛性腿与移动性趾；黑格隆德氏综合征；红斑性肢痛症疼痛；法布里氏病疼痛；膀胱与泌尿生殖疾病，包括尿失禁、活动过度性膀胱、疼痛性膀胱综合征、间质性膀胱炎(IC)或前列腺炎；复杂性局部痛综合征(CRPS)I型和II型；或绞痛-诱发的疼痛。
[0409] 一般如上所述，本发明的化合物用作电压门控的钠离子通道抑制剂。在一个实施方案中，本发明的化合物和组合物是一种或多种NaV1.1，NaV1.2，NaV1.3，NaV1.4，NaV1.5，NaV1.6，NaV1.7，NaV1.8或NaV1.9的抑制剂，且由此不希望受任何特定理论约束，这些化合物和组合物特别用于治疗疾病、病症或障碍或减轻其严重性，其中一种或导致这种通道的活化或活动过度牵连所述疾病、病症或障碍。当NaV1.1，NaV1.2，NaV1.3，NaV1.4，NaV1.5，NaV1.6，NaV1.7，NaV1.8或NaV1.9活化或活动过度牵连具体疾病、病症或障碍时，所述疾病、病症或障碍还可以称作“NaV1.1，NaV1.2，NaV1.3，NaV1.4，NaV1.5，NaV1.6，NaV1.7，NaV1.8或NaV1.9-介导的疾病、病症或障碍”。因此，在另一个方面中，本发明提供了治疗疾病、病症或障碍或减轻其严重性的方法，其中一种或多种NaV1.1，NaV1.2，NaV1.3，NaV1.4，NaV1.5，NaV1.6，NaV1.7，NaV1.8或NaV1.9活化或活动过度牵连所述疾病状态。
[0410] 可以根据一般本文实施例中所述的方法或根据本领域技术人员可利用的方法测定本发明中使用的化合物作为NaV1.1，NaV1.2，NaV1.3，NaV1.4，NaV1.5，NaV1.6，NaV1.7，NaV1.8或NaV1.9抑制剂的活性。
[0411] 也将被领会到，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其它所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。用在联合方案中的特定疗法组合(治疗剂或程序)将考虑所需治疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。也将被领会到，所用疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何副作用)。如本文所用的，在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的其他治疗剂被称为“就所治疗的疾病或病症而言是适当的”。例如，典型的其他治疗剂包括但不限于：非类阿片止痛剂(吲哚类，例如依托度酸、消炎痛、舒林酸、托美丁；萘基烷酮类，例如萘丁美酮；昔康类，例如吡罗昔康；对-氨基酚衍生物，例如对乙酰氨基酚；丙酸类，例如非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦；水杨酸类，例如阿司匹林、胆碱镁三水杨酸盐、二氟尼柳；芬那酸类，例如甲氯芬那酸、甲芬那酸；和吡唑类，例如保泰松)；或类阿片激动剂(麻醉剂)(例如可待因、芬太尼、氢吗啡酮、左吗啡、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡和喷他佐辛)。另外，可以利用无药止痛方法与一种或多种本发明化合物的给药相结合。例如，还可以利用麻醉学(脊柱内输注、神经阻滞)、神经外科学(CNS途径的神经松解术)、神经刺激性(经皮电神经刺激、脊柱刺激)、物理性(物理疗法、矫正装置、透热法)或心理学(认知方法-催眠、生物反馈或行为方法)方法。另外适当的治疗剂或方法一般描述在The Merck Manual，第17版，Ed.Mark H.Beers and Robert Berkow，Merck ResearchLaboratories，1999；The Merck Manual，第18版，Ed.Mark H.Beers和Robert S.Porter，Merck Research Laboratories，2006和Foodand Drug Administration website，www.fda.gov中，其全部内容引用在此作为参考。
[0412] 可以将那些其他活性剂与包含所述化合物的组合物分别给药作为多剂量方案的组成部分。或者，那些活性剂可以是单剂量形式的组成部分，与本发明化合物混合在单一组合物中。如果作为多剂量方案给药，则将两种活性剂同时、依次或在一般5小时时间期限内彼此给药。
[0413] 可以与载体材料合并以生产单一剂型的化合物与其他治疗剂的含量(在那些包含如上所述其他治疗剂的组合物中))可以根据所治疗宿主和具体给药方式的不同而改变。优选应将本发明组合物配制成可以给予0.01-100mg/kg体重/天式I化合物的剂量。
[0414] 在包含其他治疗剂的那些组合物中，其他治疗剂和本发明化合物可以起协同作用。因此，在这种组合物中其他治疗剂的含量小于仅使用该治疗剂的单一疗法中所需的含量。在这种组合物中，可以给予0.01-100mg/kg体重/天其他治疗剂的剂量。
[0415] 其他治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，其他治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性剂的组合物中的含量的约50％-100％。
[0416] 本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆可植入医药装置的组合物中，例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、支架和导管。因此，本发明在另一方面包括涂覆可植入装置的组合物，其包含如上一般性描述和在本文的大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以任选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。涂敷了本发明化合物的可植入装置是本发明的另一个实施方案。
[0417] 本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制NaV1.1，NaV1.2，NaV1.3，NaV1.4，NaV1.5，NaV1.6，NaV1.7，NaV 1.8或NaV1.9活性，该方法包含对所述受试者给予或者使所述生物样品接触式I的化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或者其提取物。
[0418] 在生物样品中抑制NaV1.1，NaV1.2，NaV1.3，NaV1.4，NaV1.5，NaV1.6，NaV1.7，NaV1.8或NaV1.9活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这种目的的实例包括但不限于生物样本贮存。生物学测定、钠离子通道在生物学与病理学现象中的研究和新型钠离子通道抑制剂的对比评价。在一个实施方案中，抑制生物样品中钠通道活性的方法并不限于非治疗方法。
[0419] 为了更完整地理解本文所述的本发明，提供下列实施例。应理解这些实施例仅用于示例性目的，而不以任何方式来限定本发明。
[0420] 本发明化合物的制备
[0421] 下列定义描述了本文使用的术语和缩写：
[0422] Ac 乙酰基
[0423] Bu 丁基
[0424] Et 乙基
[0425] Ph 苯基
[0426] Me 甲基
[0427] Boc 叔丁氧羰基
[0428] THF 四氢呋喃
[0429] DCM 二氯甲烷
[0430] CH2Cl2 二氯甲烷
[0431] EtOAc 乙酸乙酯
[0432] CH3CN 乙腈
[0433] EtOH 乙醇
[0434] MeOH 甲醇
[0435] DMF N，N-二甲基甲酰胺
[0436] DMSO 二甲亚砜
[0437] HOAc 乙酸
[0438] TFA 三氟乙酸
[0439] BOP (苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)
[0440] EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
[0441] 4-DMAP 4-二甲基氨基吡啶
[0442] HATU (N-[(二甲基氨基)-1-H-1，2，3-三唑并[4，5，6]-吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物)
[0443] SOCl2 亚硫酰氯
[0444] POCl3 磷酰氯
[0445] Et3N 三乙胺
[0446] DIPEA 二异丙基乙胺
[0447] DIEA 二异丙基乙胺
[0448] K2CO3 碳酸钾
[0449] Na2CO3 碳酸钠
[0450] Cs2CO3 碳酸铯
[0451] NaHCO3 碳酸氢钠
[0452] NaOH 氢氧化钠
[0453] KOH 氢氧化钾
[0454] LiOH 氢氧化锂
[0455] Na2SO4 硫酸钠
[0456] K3PO4 磷酸钾
[0457] CuI 碘化亚铜
[0458] CuSO4 硫酸铜
[0459] (CuOTf)2.PhH 三氟甲磺酸亚铜(I)苯络合物
[0460] Et3OBF4 三乙基氧鎓四氟硼酸盐
[0461] MS 4埃分子筛
[0462] LC/MS 液相色谱法/质谱
[0463] HPLC 高效液相色谱法
[0464] hr 小时
[0465] atm 大气压
[0466] rt或RT 室温
[0467] 本文所用的其他缩写、符号和规定与当代科学文献中使用的一致。例如，参见Janet S.Dodd，ed.，The ACS Style Guide：A Manual forAuthors and Editors，第2版，Washington，D.C.：American ChemicalSociety，1997，将该文献完整引入本文参考。
[0468] 一般合成方法
[0469] 一般而言，可以通过本文所述的方法或本领域技术人员制备类似化合物公知的方法制备本发明的化合物。提供下列非限制性合成路线和实施例是为了使本发明进一步典型化。应理解这些实施例仅用于示例目的，而不以任何方式限定本发明。
[0470] 如下的合成路线A-D示例了制备式I化合物的典型方法。合成路线A用于制备本发明表1中的化合物1和2。合成路线B用于制备本发明表1中的化合物3-5。合成路线C用于制备本发明表1中的化合物6-18。合成路线D用于制备本发明表1中的化合物19。
[0471] 合成路线A：
[0472]
[0473] 条件：(a)i.SOCl2，CH2Cl2；ii.吡啶；(b)HATU，Et3N，DMF(c)BOP，Et3N，CH2Cl2[0474] 合成路线B：
[0475]
[0476] 条件：CuI，K3PO4，DMF，H2O，环-A-XH
[0477] 合成路线C：
[0478]
[0479] 条件：(a)环-A-F，Cs2CO3，DMF；(b)LiOH，THF，H2O；(c)环-A-XH，(CuOTf)2·PhH，Cs2CO3，甲苯，EtOAc；(d)HATU，Et3N，DMF或BOP，Et3N，CH2Cl2或SOCl2，甲苯，吡啶[0480] 合成路线D：
[0481]N
[0482] 条件：(a)NaH，R-卤化物，DMF
[0483] 适合的肽偶合试剂的实例包括DCC(二环己基碳二亚胺)，DIC(二异丙基碳二亚胺)，二-对-甲苯酰基碳二亚胺，BDP(1-苯并三唑二乙基磷酸-1-环己基-3-(2-吗啉基乙基)碳二亚胺)，EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐)，氰尿酰氟，氰尿酰氟，TFFH(四甲基氟甲脒鎓六氟磷酸盐)，DPPA(二苯基磷酰基叠氮化物)，BOP(苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)，HBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐)，TBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐)，TSTU(O-(N-琥珀酰亚胺基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐)，HATU(N-[(二甲基氨基)-1-H-1，2，3-三唑并[4，5，6]-吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物)，BOP-Cl(双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯)，PyBOP((1-H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)-三(吡咯烷)磷鎓四氟磷酸盐)，BrOP(溴三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)，DEPBT(3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮)或PyBrOP(溴三(吡咯烷)磷鎓六氟磷酸盐)。可以用于酰胺键-形成反应的任选试剂包括DMAP(4-二甲基氨基吡啶)或活性酯试剂例如HOBT(1-羟基苯并三唑)，HOAT(羟基氮杂苯并三唑)，HOSu(羟基琥珀酰亚胺)，HONB(内-N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰胺)。
[0484] 合成实施例
[0485] 一般方法
[0486] 得到作为氘代氯仿(CDCl3)或二甲亚砜-D6(DMSO)溶液的1HNMR(400MHz)和13C NMR(100MHz)。使用PESciex API-150-EX LC/MS、Shimadzu LC-8A泵、Gilson 215自动采样器、Gilson 819注射组件、3.0mL/min流速、10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)梯度、Phenomenex Luna 5u C18柱(50x4.60mm)、Shimadzu SPD-10A UV/Vis检测器、Cedex75 ELSD检测器获取LC/MS数据。使用具有230-400目粒度的硅胶-60进行硅胶色谱法。
吡啶，二氯甲烷，四氢呋喃来自保持在干燥氮气中的Aldrich Sure-Seal瓶。除非另作陈述，否则所有反应均进行磁搅拌。除非另作陈述，否则所有温度均意指内部反应温度。
吡啶，二氯甲烷，四氢呋喃来自保持在干燥氮气中的Aldrich Sure-Seal瓶。除非另作陈述，否则所有反应均进行磁搅拌。除非另作陈述，否则所有温度均意指内部反应温度。
[0487] 列举下列典型实施例是为了更完整地理解本发明。这些实施例的目的仅在于示例，而不以任何方式限定本发明的范围。
[0488] 4-叔丁基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯
[0489]
[0490] 将4-叔丁基-2-羟基苯甲酸甲酯(0.70g，3.4mmol)，2-氟-6-(三氟甲基)吡啶(0.55g，3.4mmol)和Cs2CO3(1.1g，3.4mmol)在DMF(15mL)中的混合物在70℃下加热19小时。用水稀释该反应体系，用乙酸乙酯萃取。用盐水和水洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，蒸发。通过使用0-15％乙酸乙酯的己烷溶液的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到4-叔丁基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯(0.49g，41％收率)。LC/MS：在2.13min +m/z 354.3(M+H)(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。
[0491] 4-叔丁基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸
[0492]
[0493] 将4-叔丁基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯(0.49g，1.4mmol)和水合氢氧化锂(0.12g，2.8mmol)在THF(5mL)和水(5mL)中的混合物在室温下搅拌2天。用1M HCl(aq)酸化该反应体系，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，蒸发，得到4-叔丁基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸(0.45g，95％收率)。
+
LC/MS：在1.89min m/z 340.5(M+H)(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.36-7.33(m，2H)，
7.26-7.24(m，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)和1.34(s，9H)ppm。
+
LC/MS：在1.89min m/z 340.5(M+H)(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。
1
H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.36-7.33(m，2H)，
7.26-7.24(m，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)和1.34(s，9H)ppm。
[0494] 4-叔丁基-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺(化合物13)
[0495] 将4-叔丁基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸(17mg，50μmol)，HATU(19mg，50μmol)和三乙胺(20μL，0.15mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液搅拌5分钟，然后加入3-(甲基磺酰基)苯胺盐酸盐(11mg，55μmol)。将该反应体系在室温下搅拌20小时，通过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到4-叔丁基-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺。LC/MS：
+
在1.97min m/z 493.3(M+H)(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。
+
在1.97min m/z 493.3(M+H)(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。
[0496] 4-叔丁基-2-(2-氯-4-氟苯氧基)苯甲酸
[0497]
[0498] 在压力容器中，向搅拌的2-溴-4-叔丁基苯甲酸(1.00g，3.89mmol)和2-氯-4-氟 苯 酚(860mg，620μL，5.87mmol)在 甲苯 (20mL)中的 混 合 物中 加 入Cs2CO3(2.53g，7.78mmol)，然后加入三氟甲磺酸亚铜(I)苯络合物(98mg，0.19mmol)。将密封的容器加热至120℃ 16h。冷却至室温后，使该反应混合物分配在50mL EtOAc与
50mL H2O之间。用2.0N HCl(aq)酸化水层，再用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机溶液，过滤，浓缩。通过使用0-3％MeOH/CH2Cl2的硅胶色谱法纯化残余物，得到产物4-叔丁基-2-(2-氯-4-氟苯氧基)苯甲酸，为白色固体(907mg，2.81mmol)，收率72％。LC/MS：在+
1.99min m/z323.2(M+H)(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。
50mL H2O之间。用2.0N HCl(aq)酸化水层，再用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥合并的有机溶液，过滤，浓缩。通过使用0-3％MeOH/CH2Cl2的硅胶色谱法纯化残余物，得到产物4-叔丁基-2-(2-氯-4-氟苯氧基)苯甲酸，为白色固体(907mg，2.81mmol)，收率72％。LC/MS：在+
1.99min m/z323.2(M+H)(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。
[0499] 2-溴-N-(3-氨基甲酰基苯基)苯甲酰胺
[0500]
[0501] 在0℃下向在7.6mL THF中的3-氨基苯甲酰胺(310mg，2.3mmol)中加入三乙胺(0.63mL，4.6mmol)，然后加入2-溴苯甲酰氯(500mg，2.3mmol)。将该反应体系在0℃下搅拌15分钟，使其分配在水与二氯甲烷之间。分离各层，干燥有机层，除去有机溶剂，得到2-溴-N-(3-氨基甲酰基苯基)苯甲酰胺，将其不经进一步纯化用于偶合。
[0502] (3-氨基甲酰基苯基)-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺(化合物3)
[0503]
[0504] 向在微波小瓶中的2-溴-N-(3-氨基甲酰基苯基)苯甲酰胺(100mg，0.28mmol)，4-氟苯酚(47.1mg，0.28mmol)，磷酸钾(119mg，0.56mmol)，碘化亚铜(53mg，0.28mmol)的混合物中加入0.9μL DMF和19μL水。使该反应体系在150℃下接触微波15min。冷却该反应体系，过滤固体，通过反相HPLC纯化残余物(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-(3-氨基甲酰基苯基)-2-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺。LC/MS：在2.90min m/z +
351.0(M+H)(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。
351.0(M+H)(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。
[0505] 4-叔丁基-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-甲基-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物19)
[0506]
[0507] 向4-叔丁基-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)苯甲酰胺(14mg，30μmol)在0.30mL DMF中的溶液中加入NaH(60％的矿物油混悬液，3mg，80μmol)。
5min后，向该反应体系中加入碘甲烷(5μL，80μmol)，将其在室温下搅拌16h。通过添加饱和NaHCO3(aq)并且用CH2Cl2萃取对该反应体系进行后处理。通过Na2SO4垫过滤有机层，蒸发。使用反相HPLC(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))纯化产物4-叔丁基-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-甲基-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)苯甲酰胺。LC/MS：在
+
2.03min m/z 490.2(M+H)(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。
5min后，向该反应体系中加入碘甲烷(5μL，80μmol)，将其在室温下搅拌16h。通过添加饱和NaHCO3(aq)并且用CH2Cl2萃取对该反应体系进行后处理。通过Na2SO4垫过滤有机层，蒸发。使用反相HPLC(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))纯化产物4-叔丁基-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-甲基-N-(3-(甲基磺酰基)苯基)苯甲酰胺。LC/MS：在
+
2.03min m/z 490.2(M+H)(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。
[0508] 表1化合物的分析表征数据如下表2中所示。
[0509] 表2：
[0510]化合物编号 LC-MS M+1 LC-RT min
1 331.3 2.88
2 350 3.1
3 351 2.9
4 411 3.09
5 401.2 3.1
6 404.4 1.13
7 458.4 1.85
8 441.1 2
9 476.2 2.22
10 491.2 2.18
11 455.4 2.05
12 439.4 1.3
13 493.2 2.04
14 450.5 1.75
15 493.5 1.85
16 493.3 1.89
17 493.3 1.97
18 493.5 1.97
19 490.2 2.03
1 331.3 2.88
2 350 3.1
3 351 2.9
4 411 3.09
5 401.2 3.1
6 404.4 1.13
7 458.4 1.85
8 441.1 2
9 476.2 2.22
10 491.2 2.18
11 455.4 2.05
12 439.4 1.3
13 493.2 2.04
14 450.5 1.75
15 493.5 1.85
16 493.3 1.89
17 493.3 1.97
18 493.5 1.97
19 490.2 2.03
[0511] 本发明化合物的生物试验
[0512] 检测和测定化合物NaV抑制特性的测定法
[0513] A)测定化合物的NaV抑制特性的光学方法：
[0514] 本发明的化合物用作电压门控的钠离子通道拮抗剂。如下评价测试化合物的拮抗剂特性。将表达所关注的NaV的细胞放入微量滴定板。在孵育期后，用对跨膜电位敏感的荧光染料染色细胞。将测试化合物加入到微量滴定板中。用化学或电方式刺激细胞以引起来自未阻滞通道的NaV依赖性膜电位改变，检测，用跨膜电位-敏感性染料测定。将拮抗剂检测为对刺激有反应的膜电位下降。光学膜电位测定法使用Gonzalez和Tsien所述的电压-敏感性FRET传感器(参见，Gonzalez，J.E和R.Y.Tsien(1995)“Voltage sensing by fluorescenceresonance energy transfer in single cells”Biophys J 69(4)：1272-80和Gonzalez，J.E和R.Y.Tsien(1997)“Improvedindicators of cell membrane potential that use fluorescenceresonance energy transfer”Chem Biol 4(4)：
269-77)incombination with instrumentation for measuring fluorescencechanges such as the Voltage/Ion Probe Reader(VIPR )(See，Gonzalez，J.E.，K.Oades 等人 (1999)“Cell-based assays andinstrumentation for screening ion-channel targets”Drug DiscovToday 4(9)：431-439)。
269-77)incombination with instrumentation for measuring fluorescencechanges such as the Voltage/Ion Probe Reader(VIPR )(See，Gonzalez，J.E.，K.Oades 等人 (1999)“Cell-based assays andinstrumentation for screening ion-channel targets”Drug DiscovToday 4(9)：431-439)。
[0515]
[0516] 细胞处理和染料荷载
[0517] 在使用VIPR测定前24小时，将内源性表达NaV1.2型电压门控NaV的CHO细胞以60,000个细胞/孔接种在96-孔聚-赖氨酸包被的培养板中。
[0518] 在测定的当天，抽吸培养基，用225μL浴溶液#2(BS#2)将细胞洗涤两次。
[0519] 通过混合5mM香豆素储备溶液与10％普卢兰尼克127 1∶1，然后将该混合物溶于适当体积的BS#2制备15uM CC2-DMPE溶液。
[0520] 在从96-孔培养板中除去浴溶液后，给细胞加载80μL CC2-DMPE溶液。将培养板在室温下和黑暗中孵育30分钟。
[0521] 在用香豆素染色细胞的同时，制备15μL oxonol的BS#2溶液。除DiSBAC2(3)外，该溶液还应包含0.75mM ABSC1和30μL藜芦定(由10mM EtOH储备溶液制备，Sigma#V-5754)。
[0522] 6)30分钟后，除去CC2-DMPE并且用225μL BS#2将细胞洗涤两次。如上所述，残留体积应为40μL。
[0523] 在除去浴后，给细胞加载80μL DiSBAC2(3)溶液，此后，加入溶于DMSO的测试化合物，从药物添加板得到各孔的期望的测试浓度并且剧烈混合。孔中的体积应约为121μL。然后将细胞孵育20-30分钟。
[0524] 一旦孵育完成，则使用钠回加方案将细胞准备用VIPR 测定。加入120μL浴溶液#1以刺激NaV依赖性去极化。将200μL丁卡因用作阻断NaV通道的拮抗剂阳性对照。
[0525]+
[0526] Na 回加(addback)分析窗：基线2-7sec，最终15-24sec。
[0527]
[0528] 溶液[mM]
[0529] 浴溶液#1：NaCl 160，KCl 4.5，CaCl2 2，MgCl2 1，HEPES 10，pH 7.4与NaOH[0530] 浴溶液#2：TMA-Cl 160，CaCl2 0.1，MgCl2 1，HEPES 10，pH 7.4与KOH(最终K浓度～5mM)
[0531] CC2-DMPE：制备成5mM的DMSO储备溶液并且贮存在-20℃下
[0532] DiSBAC2(3)：制备成12mM的DMSO储备溶液并且贮存在-20℃下
[0533] ABSC1：制备成200mM的蒸馏水储备溶液并且贮存在室温下
[0534] 细胞培养
[0535] 使CHO细胞生长在补充了10％FBS(胎牛血清，合格的；GibcoBRL#16140-071)和1％Pen-Strep(青霉素-链霉素；GibcoBRL#15140-122)的DMEM(Dulbecco改进的Eagle培养基；GibcoBRL#10569-010)中。使细胞在通气孔道烧瓶中，在90％湿度和10％CO2下生长至100％汇合。根据取决于计划方案的需求不同，它们通常通过胰蛋白酶消化按照1∶10或1∶20分裂，并且生长2-3天，此后进行下一次分裂。
[0536]
[0537] 下面是如何使用光学膜电位方法#2测定NaV1.3抑制活性的实施例。按照与在表达所关注NaV的细胞系中类似的模式操作其他亚型。
[0538] 将稳定表达NaV1.3的HEK293细胞放入96-孔微量滴定板。在适当孵育期后，如下用电压敏感性染料CC2-DMPE/DiSBAC2(3)染色细胞。
[0539] 试剂：
[0540] 100mg/mL Pluronic F-127(Sigma#P2443)，在干DMSO中
[0541] 10mM DiSBAC2(3)(Aurora#00-100-010)，在干DMSO中
[0542] 10mM CC2-DMPE(Aurora#00-100-008)，在干DMSO中
[0543] 200mM ABSC1 H2O溶液
[0544] 补充了10mM HEPES(Gibco#15630-080)的Hank′s平衡盐溶液荷载方案：
[0545] 2X CC2-DMPE＝20μM CC2-DMPE：使用等体积的10％pluronic涡旋10mMCC2-DMPE，然后涡旋所需量的含有10mM HEPES的HBSS。细胞培养板各孔需要5mL 2X CC2-DMPE。50μL 2X CC2-DMPE用于含有洗涤细胞的孔，得到10μM最终染色浓度。将细胞在RT下和黑暗中染色30分钟。
[0546] 2X DISBAC2(3)与ABSC1＝6μM DISBAC2(3)和1mM ABSC1：将所需量的10mM DISBAC2(3)加入到50ml圆锥形试管中并且与制成的1μL 10％普卢兰尼克/mL溶液混合，且一起涡旋。然后加入HBSS/HEPES制成2X溶液。最终加入ABSC1。
[0547] 2X DiSBAC2(3)溶液可以用于使化合物平板溶剂化。注意制成2X药物浓度的化合物培养板。再洗涤染色的培养板，得到残留体积50μL。加入50uL/孔的2X DiSBAC2(3)w/ABSC1。在RT下和黑暗中染色30分钟。
[0548] 电极刺激仪器和使用方法描述在ION Channel Assay MethodsPCT/US01/21652中，在此引入参考。该仪器包含微量滴定板处理器、用于激发香豆素染料同时记录香豆素和oxonol发射的光学系统、波形发生器、电流-或电压-控制的放大器和用于将电极插入孔中的装置。在集成计算机控制下，该仪器通过了针对微量滴定板各孔内细胞的用户程序电刺激方案。
[0549] 试剂
[0550] 测定缓冲液#1
[0551] 140mM NaCl，4.5mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM HEPES，10mM葡萄糖，pH 7.40，330mOsm
[0552] 普卢兰尼克储备溶液(1000X)：100mg/mL普卢兰尼克127的干DMSO溶液
[0553] Oxonol储备溶液(3333X)：10mM DiSBAC2(3)的干DMSO溶液
[0554] 香豆素储备溶液(1000X)：10mM CC2-DMPE的干DMSO溶液
[0555] ABSC1储备溶液(400X)：200mM ABSC1的水溶液
[0556] 测定方案
[0557] 将电极插入所测定的各孔或在其中使用。
[0558] 使用电流控制的放大器递送刺激波脉冲3s。进行2s预刺激记录以得到未刺激的强度。进行5s后刺激记录以检验松弛至静息状态。
[0559] 数据分析
[0560] 分析数据并且报道为在460nm和580nm通道中测定的扣除背景的发射强度的校准比。然后从各测定通道中扣除背景强度。通过在与不存在细胞的相同处理测定孔的相同时间期限过程中测定发射强度得到背景强度。然后使用如下公式将作为时间函数的响应值报道为得到的比值：
[0561]
[0562] 通过计算起始(Ri)和最终(Rf)比进一步减小数据。这些是部分或全部前刺激期和刺激期相同样品点过程中的平均比值。然后计算这些对刺激的响应值ρ＝Rf/Ri。
[0563] 通过在具有期望特性的化合物(阳性对照)例如丁卡因和无药理活性剂(阴性对照)存在下进行测定得到对照响应值。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应值。将测定孔与阳性对照和阴性对照对比的活性A定义为：
[0564]
[0565] 测试化合物的NaV活性和抑制的电生理学测定法
[0566] 膜片钳电生理学用于评价钠通道阻滞剂在背根神经节神经元中的效力和选择性。从背根神经节中分离大鼠神经元并且在NGF(50ng/ml)存在下维持在培养物中2-10天(培养基由补充了B27，谷氨酰胺和抗生素的NeurobasalA组成)。视觉鉴定小直径神经元(疼痛感受器，8-12μm直径)并且使用与放大器(Axon Instruments)连接的细尖玻璃电极探测。“电压钳”模式用于评价保持在-60mV下细胞中的化合物的IC50。此外，“电流钳”模式用于测试化合物在阻断动作电位生成作为对电流注入的反应中的效力。这些实验结果贡献了化合物效力特性的定义。
[0567] DRG神经元中的电压钳测定法
[0568] 使用膜片钳技术的全细胞变型，根据DRG体记录TTX-抗性钠电流。在室温(～22℃)下，使用厚围绕的硼硅玻璃电极(WPI；电阻3-4MΩ，应用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments)进行记录。在建立全细胞结构后，使移液管溶液在约15分钟内在细胞中达到平衡，此后开始记录。在2-5kHz用低通滤波器过滤电流，并且在10kHz下以数字方式取样。补偿串连电阻60-70％，在整个实验过程中连续监测。在数据分析中未计胞内移液管溶液与胞外记录溶液之间的液体接界电位。使用重力驱动的快速灌流系统(SF-77；
Warner Instruments)将测试溶液施加到细胞上。
Warner Instruments)将测试溶液施加到细胞上。
[0569] 通过使细胞每60秒1次从实验特异性保持电位到+10mV测试电位反复去极化测定剂量-响应关系。在进行下一个测试浓度前使阻滞效果达到稳定水平。
[0570] 溶液
[0571] 胞内溶液(以mM计)：Cs-F(130)，NaCl(10)，MgCl2(1)，EGTA(1.5)，CaCl2(0.1)，HEPES(10)，葡萄糖(2)，pH＝7.42，290mOsm。
[0572] 胞 外 溶 液( 以mM 计 )：NaCl(138)，CaCl2(1.26)，KCl(5.33)，KH2PO3(0.44)，MgCl2(0.5)，MgSO4(0.41)，NaHCO3(4)，Na2HPO4(0.3)，葡萄糖(5.6)，HEPES(10)，CdCl2(0.4)，-3NiCl2(0.1)，TTX(0.25x10 )。
[0573] 用于化合物的NaV通道抑制活性的电流-钳测定法
[0574] 使用Multiplamp 700A放大器(Axon Inst)以全细胞结构对细胞进行电流钳固定。用(以mM计算)：150K-葡糖酸盐，10NaCl，0.1EGTA，10Hepes，2MgCl2(使用KOH缓冲至pH 7.34)充满葡糖酸盐移液管(4-5Mohm)。将细胞浸入(以mM计)：140NaCl，3KCl，1MgCl，1CaCl和10Hepes)。在密封形成前给移液管电位调零点；在获取过程中未校准液体接界电位。在室温下进行记录。
[0575] 如使用上述测定法测定的，本文表1的典型化合物对一种或多种通道具有活性。
[0576] 本发明化合物对NaV 1.3通道显示活性。
[0577] 本发明选择的化合物对NaV1.3通道具有活性且如下表3中所示。在表3中，字母命名具有如下含义：
[0578] “A”意指＜2μM；“B”意指2μM-10μM；“C”意指10μM-20μM；“D”意指＞20μM。
[0579] 表3
[0580]化合物No. IC50 化合物No. IC50
1 D 11 B
2 D 12 D
3 C 13 C
化合物No. IC50 化合物No. IC50
4 B 14 B
5 C 15 B
6 D 16 C
7 C 17 C
8 C 18 C
9 C 19 B
10 C
1 D 11 B
2 D 12 D
3 C 13 C
化合物No. IC50 化合物No. IC50
4 B 14 B
5 C 15 B
6 D 16 C
7 C 17 C
8 C 18 C
9 C 19 B
10 C
[0581] 本发明化合物对NaV1.7通道显示活性。
[0582] 本发明选择的化合物对NaV1.7通道具有活性且如下表4中所示。在表4中，字母命名具有如下含义：
[0583] “A”意指＜2μM；“B”意指2μM-10μM；“C”意指10μM-20μM；“D”意指＞20μM。
[0584] 表4
[0585]化合物No. IC50 化合物No. IC50
6 D 13 B
7 B 14 A
8 B 15 B
9 B 16 B
10 B 17 C
11 B 18 B
12 B 19 B
6 D 13 B
7 B 14 A
8 B 15 B
9 B 16 B
10 B 17 C
11 B 18 B
12 B 19 B
[0586] 本发明化合物对NaV1.8通道显示活性。
[0587] 本发明选择的化合物对NaV1.8通道具有活性且如下表5中所示。在表5中，字母命名具有如下含义：
[0588] “A”意指＜2μM；“B”意指2μM-10μM；“C”意指10μM-20μM；“D”意指＞20μM。
[0589] 表5
[0590]
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