本发明涉及氮杂金刚烷(azaadamantane)衍生物且更具体而言为醚- 或胺-取代的氮杂金刚烷衍生物、包含此类化合物的组合物、应用此类化 合物和组合物预防或治疗疾病和病症的方法、制备此类化合物的过程、 和这些过程中获得的中间产品。
相关技术的说明
烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)广泛分布于中枢(CNS)和周围(PNS)神经 系统。此类受体在调节CNS功能中、特别是通过调节多种神经递质的释 放发挥重要作用，所述神经递质包括但不一定限于乙酰胆碱、去甲肾上 腺素、多巴胺、5-羟色胺和GABA。因此，烟碱受体介导非常多的生理 作用，且已定向用于治疗性治疗与认知功能、学习和记忆、神经退行性 变、疼痛、炎症、精神病、感觉门控、情绪和情感等病况有关的病症。
许多nAChR亚型存在于CNS和周围神经系统。每种亚型在调节整体 生理功能方面具有不同的作用。通常，nAChR是由五聚体亚单位蛋白组 装构成的离子通道。在神经组织中已经鉴定了至少12种亚单位蛋白- α2-α10和β2-β4。这些亚单位提供多种同型或异型组合，所述组合是不同 受体亚型的原因。例如，负责与脑组织烟碱高亲和结合的优势受体具有 (α4)2(β2)3(α4β2亚型)的组成，而另一种主要的受体群包含同型(α7)5(α7 亚型)受体。
某些化合物，如植物碱烟碱，与所有nAChR亚型发生相互作用，说 明该类化合物具有深远的生理作用。虽然已经证明烟碱具有许多有益的 特性，但并非所有烟碱介导的作用都是期望的。例如，治疗剂量的烟碱 产生干扰的胃肠道和心血管的副作用，其成瘾性和急性毒性是众所周知 的。只与某些nAChR亚型选择性相互作用的配体提供实现有益治疗作用 的潜力且有改善的安全界限。
α7和α4β2 nAChR在增强包括学习、记忆和注意力方面的认知功能上 已经显示有显著作用(Levin，E.D.，J.Neurobiol.53：633-640，2002)。例如， α7 nAChR已经关联到疾病和病症，所述疾病和病症涉及注意力缺陷障 碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、精神分裂症、阿尔茨海默病(AD)、 轻度认知缺损、老年性痴呆、路易体相关性痴呆、唐氏综合征相关性痴 呆、AIDS痴呆、皮克病、以及炎症。α4β2受体亚型涉及注意力、认知、 癫痫、和疼痛控制(Paterson和Norberg，Progress in Neurobiology 61 75-111，2000)以及戒烟或烟碱戒断综合征。
通过给予亚型选择性nAChR配体可改变或调节α7和α4β2 nAChR两 者的活性。所述配体可表现拮抗剂、激动剂或部分激动剂的特性。用作 别构调节剂化合物也是已知的。
虽已知在一系列胆碱受体亚型包括α4β2和α7中证实有非选择性活 性的化合物，但提供与其它亚型相比选择性地同包含α7-神经元nAChR、 α4β2 nAChR、或α7和α4β2 nAChR相互作用的化合物应是有益的。
附图简述
图1为(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷的无水L-酒石酸氢盐的粉末X-射线衍射图。
图2为(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷的L-酒石酸氢盐水合物的粉末X-射线衍射图。
图2A为通过热重分析法(TGA)获得的(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2- 基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的L-酒石酸氢盐水合物的温度记录 图。
图3为(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷的无水磷酸二氢盐的粉末X-射线衍射图。
图4为(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷的磷酸二氢盐水合物的粉末X-射线衍射图。
图4A为通过热重分析法获得的(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧 基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的磷酸二氢盐水合物的温度记录图。
图5为(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷的无水丁二酸氢盐的粉末X-射线衍射图。
图6为(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷的丁二酸氢盐水合物的粉末X-射线衍射图。
图6A为通过热重分析法获得的(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧 基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的丁二酸氢盐水合物的温度记录图。
图7为(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷的盐酸盐四分之一水合物的粉末X-射线衍射图。
图8为(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷的盐酸盐倍半水合物的粉末X-射线衍射图。
图8A为通过热重分析法获得的(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧 基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的盐酸盐倍半水合物的温度记录图。
图9为(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷的柠檬酸二氢盐的粉末X-射线衍射图。
图10为(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷的柠檬酸氢盐的粉末X-射线衍射图。
图11为(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷游离碱的粉末X-射线衍射图。
图5、7、9、和11根据它们各自化合物的单晶胞数据确定。
发明概述
本发明涉及氮杂金刚烷衍生物、包含此类化合物的组合物、制备此 类化合物的过程、和这些过程中获得的中间产品。更具体而言，本发明 涉及醚-或胺-取代的氮杂金刚烷化合物和相关的方法及其过程。
本发明一个方面涉及式(I)化合物

或其药学上可接受的盐或前体药物，其中
L1为-O-或-NRa-；
A为-Ar1、-Ar2-L2-Ar3或-Ar4-L3-Ar5；
Ar1为芳基或杂芳基；
Ar2为芳基或单环杂芳基；
Ar3为芳基或杂芳基；
Ar4为双环杂芳基；
Ar5为芳基或杂芳基；
L2为键、-O-、-NRa-、-C(O)NRa-、或-CH2-；
L3为键、-O-、-NRa-或-CH2-；和
Ra为氢或烷基。
本发明另一方面涉及包含本发明化合物的药物组合物。此类组合物 可根据本发明方法给药，通常作为治疗方案的一部分，用于治疗或预防 与nAChR活性，且更特别是α7 nAChR活性、α4β2 nAChR活性、或α7 nAChR活性和α4β2 nAChR两种活性，有关的疾病和病症。
本发明再一方面涉及调节α7和α4β2 nAChR活性的方法。该方法有用 于治疗、预防或者既治疗又预防与α7和α4β2 nAChR两种活性有关的尤其 哺乳动物的疾病和病症。
本发明进一步方面涉及选择性调节AChR活性例如α7 nAChR活性的 方法。该方法有用于治疗、预防或者既治疗又预防与α7 nAChR活性有关 的尤其哺乳动物的疾病和病症。也旨在涉及选择性调节α4β2 nAChR活性 的方法。
此类方法有用于疾病和病症，所述疾病和病症涉及注意力缺陷障 碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、精神分裂症、 轻度认知缺损、年龄相关性记忆缺损(AAMI)、老年性痴呆、AIDS痴呆、 皮克病、路易体相关性痴呆、唐氏综合征相关性痴呆、精神分裂症、戒 烟、烟碱戒断综合征、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、创伤性脑损伤 相关性CNS功能减退、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神 经性疼痛、不孕症、循环不足、伤口愈合相关性新血管生长(更特别是血 管闭塞周围的循环)缺乏(need)、皮肤移植物血管化相关性新血管生长缺 乏、缺血、炎症、浓毒症、伤口愈合和其它糖尿病相关性并发症，以及 其它全身性和神径免疫调节活性。
本发明也涉及本发明某些化合物的特定盐以及含其的组合物、和制 备此类化合物及其盐的过程。
本文进一步描述了化合物包括其盐、包含化合物的组合物、应用化 合物的方法、和制备化合物的过程、以及该过程中获得的中间产品。
发明详述
术语定义
通用于本说明书和附属权利要求书时，下列术语具有下列含义：
术语“链烯基”用于本文时，指含有2-10个碳且含有至少一个通过脱 除2个氢所形成的碳-碳双键的直链或支链烃。链烯基的代表性实例包括 但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、 5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、和3-癸烯基。
术语“亚烯基”指由含有至少一个双键的2-10个碳原子的直链或支链 烃衍生的二价基团。亚烯基的代表性实例包括但不限于-CH＝CH-、 -CH＝CH2CH2-、和-CH＝C(CH3)CH2-。
术语“链烯氧基”用于本文时，指通过氧原子附加到母体分子部分的 如本文定义的链烯基。链烯氧基的代表性实例包括但不限于烯丙氧基、 2-丁烯氧基、和3-丁烯氧基。
术语“烷氧基”用于本文时，指通过氧原子附加到母体分子部分的如 本文定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、 丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、和己氧基。
术语“烷氧基烷氧基”用于本文时，指通过另一个如本文定义的烷氧 基附加到母体分子部分的如本文定义的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性 实例包括但不限于叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、 和甲氧基甲氧基。
术语“烷氧基烷氧基烷基”用于本文时，指通过如本文定义的烷基附 加到母体分子部分的如本文定义的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基的 代表性实例包括但不限于叔丁氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、(2- 甲氧基乙氧基)甲基、和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。
术语“烷氧基烷基”用于本文时，指通过如本文定义的烷基附加到母 体分子部分的如本文定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括但不 限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基、和甲氧基甲基。
术语“烷氧基羰基”用于本文时，指通过如本文定义的羰基附加到母 体分子部分的如本文定义的烷氧基。烷氧基羰基的代表性实例包括但不 限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、和叔丁氧基羰基。
术语“烷氧基羰基烷基”用于本文时，指通过如本文定义的烷基附加 到母体分子部分的如本文定义的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代表性 实例包括但不限于3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基、和2-叔丁氧 基羰基乙基。
术语“烷氧基磺酰基”用于本文时，指通过如本文定义的磺酰基附加 到母体分子部分的如本文定义的烷氧基。烷氧基磺酰基的代表性实例包 括但不限于甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基、和丙氧基磺酰基。
术语“烷基”用于本文时，指含有1-10个碳原子的直链或支链烃。烷 基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基 己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、和 正癸基。
术语“烷基羰基”用于本文时，指通过如本文定义的羰基附加到母体 分子部分的如本文定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括但不限于乙 酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基、和1-氧代戊基。
术语“烷基羰基烷基”用于本文时，指通过如本文定义的烷基附加到 母体分子部分的如本文定义的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性实例包 括但不限于2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基、和3-氧代 戊基。
术语“烷基羰基氧基”用于本文时，指通过氧原子附加到母体分子部 分的如本文定义的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性实例包括但不限于 乙酰基氧基、乙基羰基氧基、和叔丁基羰基氧基。
术语“亚烷基”指由1-10个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基团。 亚烷基的代表性实例包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、 -CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、和-CH2CH(CH3)CH2-。
术语“烷基亚磺酰基”用于本文时，指通过如本文定义的亚磺酰基附 加到母体分子部分的如本文定义的烷基。烷基亚磺酰基的代表性实例包 括但不限于甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。
术语“烷基亚磺酰基烷基”用于本文时，指通过如本文定义的烷基附 加到母体分子部分的如本文定义的烷基亚磺酰基。烷基亚磺酰基烷基的 代表性实例包括但不限于甲基亚磺酰基甲基和乙基亚磺酰基甲基。
术语“烷基磺酰基”用于本丈时，指通过如本文定义的磺酰基附加到 母体分子部分的如本文定义的烷基。烷基磺酰基的代表性实例包括但不 限于甲基磺酰基和乙基磺酰基。
术语“烷基磺酰基烷基”用于本文时，指通过如本文定义的烷基附加 到母体分子部分的如本文定义的烷基磺酰基。烷基磺酰基烷基的代表性 实例包括但不限于甲基磺酰基甲基和乙基磺酰基甲基。
术语“烷基硫基”用于本文时，指通过硫原子附加到母体分子部分的 如本文定义的烷基。烷基硫基的代表性实例包括但不限于甲基硫基、乙 基硫基、叔丁基硫基和己基硫基。
术语“烷基硫基烷基”用于本文时，指通过如本文定义的烷基附加到 母体分子部分的如本文定义的烷基硫基。烷基硫基烷基的代表性实例包 括但不限于甲基硫基甲基和2-(乙基硫基)乙基。
术语“炔基”用于本文时，指含有2-10个碳原子并含有至少一个碳- 碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1- 丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、和1-丁炔基。
术语“亚炔基”指由含有至少一个三键的2-10个碳原子的直链或支链 烃衍生的二价基团。亚炔基的代表性实例包括但不限于-C≡C-、 -CH2C≡C-、-CH(CH3)CH2C≡C-、-C≡CCH2-、和-C≡CCH(CH3)CH2-。
术语“炔氧基”用于本文时，指通过氧原子附加到母体分子部分的如 本文定义的炔基。炔氧基的代表性实例包括但不限于2-丙炔氧基和2-丁 炔氧基。
术语“芳基”用于本文时，指苯基、双环芳基或三环芳基。双环芳基 是萘基、与环烷基稠合的苯基、或者与环烯基稠合的苯基。双环芳基的 代表性实例包括但不限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基、和四氢萘 基。三环芳基是蒽或菲、或者与环烷基稠合的双环芳基、或者与环烯基 稠合的双环芳基、或者与苯基稠合的双环芳基。三环芳环的代表性实例 包括但不限于甘菊环基、二氢蒽基、芴基、和四氢菲基。
本发明的芳基可被1、2、3、4或5个独立选自下列的取代基取代： 链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、烷氧基烷基、烷 氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰 基氧基、烷基亚磺酰基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基 烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基 烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、巯基、 硝基、-NZ1Z2、和(NZ3Z4)羰基。
术语“芳基烷氧基”用于本文时，指通过如本文定义的烷氧基附加到 母体分子部分的如本文定义的芳基。芳基烷氧基的代表性实例包括但不 限于2-苯基乙氧基、3-萘-2-基丙氧基、和5-苯基戊氧基。
术语“芳基烷氧基羰基”用于本文时，指通过如本文定义的羰基附加 到母体分子部分的如本文定义的芳基烷氧基。芳基烷氧基羰基的代表性 实例包括但不限于苄氧基羰基和萘-2-基甲氧基羰基。
术语“芳基烷基”用于本文时，指通过如本文定义的烷基附加到母体 分子部分的如本文定义的芳基。芳基烷基的代表性实例包括但不限于苄 基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、和2-萘-2-基乙基。
术语“芳基烷基硫基”用于本文时，指通过硫原子附加到母体分子部 分的如本文定义的芳基烷基。芳基烷基硫基的代表性实例包括但不限于 2-苯基乙基硫基、3-萘-2-基丙硫基、和5-苯基戊硫基。
术语“芳基羰基”用于本文时，指通过如本文定义的羰基附加到母体 分子部分的如本文定义的芳基。芳基羰基的代表性实例包括但不限于苯 甲酰基和萘甲酰基。
术语“芳基氧基”用于本文时，指通过氧原子附加到母体分子部分的 如本文定义的芳基。芳基氧基的代表性实例包括但不限于苯氧基、萘氧 基、3-溴代苯氧基、4-氯代苯氧基、4-甲基苯氧基、和3，5-二甲氧基苯氧 基。
术语“芳基氧基烷基”用于本文时，指通过如本文定义的烷基附加到 母体分子部分的如本文定义的芳基氧基。芳基氧基烷基的代表性实例包 括但不限于2-苯氧基乙基、3-萘-2-基氧基丙基和3-溴代苯氧基甲基。
术语“芳基硫基”用于本文时，指通过硫原子附加到母体分子部分的 如本文定义的芳基。芳基硫基的代表性实例包括但不限于苯基硫基和2- 萘基硫基。
术语“芳基硫基烷基”用于本文时，指通过如本文定义的烷基附加到 母体分子部分的如本文定义的芳基硫基。芳基硫基烷基的代表性实例包 括但不限于苯基硫基甲基、2-萘-2-基硫基乙基和5-苯基硫基甲基。
术语“叠氮基”用于本文时，指-N3基团。
术语“羰基”用于本文时，指-C(O)-基团。
术语“羧基”用于本文时，指-CO2H基团。
术语“羧基烷基”用于本文时，指通过如本文定义的烷基附加到母体 分子部分的如本文定义的羧基。羧基烷基的代表性实例包括但不限于羧 甲基、2-羧基乙基、和3-羧基丙基。
术语“氰基”用于本文时，指-CN基团。
术语“氰基烷基”用于本文时，指通过如本文定义的烷基附加到母体 分子部分的如本文定义的氰基。氰基烷基的代表性实例包括但不限于氰 基甲基、2-氰基乙基、和3-氰基丙基。
术语“环烯基”用于本文时，指含有3-8个碳且含有至少一个通过脱除 2个氢所形成的碳-碳双键的的环状烃。环烯基的代表性实例包括但不限 于2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基和3-环戊烯-1-基。
术语“环烷基”用于本文时，指单环、双环或三环系统。单环系统由 含有3-8个碳原子的饱和环状烃基例示说明。单环系统的实例包括环丙 基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基。双环系统由桥接的 单环系统例示说明，其中单环的2个相邻的或不相邻的碳原子通过另外 的1-3个碳原子的亚烷基桥连接。双环系统的代表性实例包括但不限于双 环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双 环[3.3.1]壬烷、和双环[4.2.1]壬烷。三环系统由双环系统例示说明，其 中双环的2个不相邻的碳原子通过键或1-3个碳原子的亚烷基桥连接。三 环系统的代表性实例包括但不限于三环[3.3.103，7]壬烷和三环[3.3.1.13，7] 癸烷(金刚烷)。
本发明的环烷基任选被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代： 链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基磺 酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基、烷基硫基、烷基 硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、 羟基、羟基烷基、巯基、氧代、-NZ1Z2、和(NZ3Z4)羰基。
术语“环烷基烷基”用于本文时，指通过如本文定义的烷基附加到母 体分子部分的如本文定义的环烷基。环烷基烷基的代表性实例包括但不 限于环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基、和4-环庚 基丁基。
术语“环烷基羰基”用于本文时，指通过如本文定义的羰基附加到母 体分子部分的如本文定义的环烷基。环烷基羰基的代表性实例包括但不 限于环丙基羰基、2-环丁基羰基、和环己基羰基。
术语“环烷基氧基”用于本文时，指通过如本文定义的氧原子附加到 母体分子部分的如本文定义的环烷基。环烷基氧基的代表性实例包括但 不限于环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧 基和环辛基氧基。
术语“环烷基硫基”用于本文时，指通过如本文定义的硫原子附加到 母体分子部分的如本文定义的环烷基。环烷基硫基的代表性实例包括但 不限于环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基、环基庚硫 基、和环辛基硫基。
术语“亚乙二氧基”用于本文时，指-O(CH2)2O-基团，其中亚乙二氧 基的氧原子通过1个碳原子与母体分子部分连接形成5元环，或者亚乙二 氧基的氧原子通过2个相邻碳原子与母体分子部分连接形成6元环。
术语“甲酰基”用于本文时，指-C(O)H基团。
术语“甲酰基烷基”用于本文时，指通过如本文定义的烷基附加到母 体分子部分的如本文定义的甲酰基。甲酰基烷基的代表性实例包括但不 限于甲酰基甲基和2-甲酰基乙基。
术语“卤代”或“卤素”用于本文时，指-Cl、-Br、-I或-F。
术语“卤代烷氧基”用于本丈时，指通过如本文定义的烷氧基附加到 母体分子部分的至少1个如本文定义的卤素。卤代烷氧基的代表性实例 包括但不限于氯代甲氧基、2-氟代乙氧基、三氟甲氧基、和五氟乙氧基。
术语“卤代烷基”用于本文时，指通过如本文定义的烷基附加到母体 分子部分的至少1个如本文定义的卤素。卤代烷基的代表性实例包括但 不限于氯代甲基、2-氟代乙基、三氟甲基、五氟乙基、和2-氯代-3-氟代 戊基。
术语“杂芳基”用于本文时，指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳 基是包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元环。5元环包含2个 双键，和6元环包含3个双键。5或6元杂芳基通过包含在杂芳基内的任何 碳原子或任何可取代的氮原予与母体分子部分连接，条件是维持适当的 化合价。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁 唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪 基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、 和三嗪基。双环杂芳基包括与苯基稠合的单环杂芳基、或与环烷基稠合 的单环杂芳基、或与环烯基稠合的单环杂芳基、或与单环杂芳基稠合的 单环杂芳基。双环杂芳基通过包含在双环杂芳基内的任何碳原子或任何 可取代的氮原子与母体分子部分连接，条件是维持适当的化合价。双环 杂芳基的代表性实例包括但不限于氮杂吲哚、苯并咪唑基、苯并呋喃基、 苯并噁二唑基、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噁唑、1，3-苯并噻唑基、 苯并噻吩基(benzothienyl)(或苯并噻吩基(benzothiophenyl))、噌啉基、呋 喃并吡啶、吲哚基、吲唑基、吲哚满酮基(indolinonyl)、异苯并呋喃、异 吲哚基、异喹啉基、二氮杂萘基(naphthyridinyl)、噁二唑基、噁唑并吡 啶(oxazolopyridine)、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、和噻吩并吡啶基。
本发明的杂芳基任选被1、2、3或4个独立选自下列的取代基取代： 链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰 基烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、炕基羰基烷基、烷基羰基氧 基、烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷 基、甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、 硝基、-NZ1Z2和(NZ3Z4)羰基。本发明被羟基取代的杂芳基可作为互变异 构体出现。本发明的杂芳基涵盖包括非芳族互变异构体在内的所有互变 异构体。此外，氮杂原子可任选被季胺化或被氧化为N-氧化物。
术语“杂芳基烷氧基”用于本文时，指通过如本文定义的烷氧基附加 到母体分子部分的如本文定义的杂芳基。杂芳基烷氧基的代表性实例包 括但不限于呋喃-3-基甲氧基、1H-咪唑-2-基甲氧基、1H-咪唑-4-基甲基、 1-(吡啶-4-基)乙氧基、吡啶-3-基甲氧基、6-氯代吡啶-3基甲氧基、吡啶-4- 基甲氧基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲氧基、 (2-(氰基)吡啶-4-基)甲氧基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲氧基、(2-(氯代-)吡啶 -4-基)甲氧基、嘧啶-5-基甲氧基、2-(嘧啶-2-基)丙氧基、噻吩-2-基甲氧 基、和噻吩-3-基甲氧基。
术语“杂芳基烷基”用于本文时，指通过如本文定义的烷基附加到母 体分子部分的如本文定义的杂芳基。杂芳基烷基的代表性实例包括但不 限于呋喃-3-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、1-(吡啶-4 基)乙基、吡啶-3-基甲基、6-氯代-吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、(6-(三 氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲基、(2-(氰基)吡啶-4-基) 甲基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲基、(2-(氯代-)吡啶-4-基)甲基、嘧啶-5-基甲 基、2-(嘧啶-2-基)丙基、噻吩-2-基甲基、和噻吩-3-基甲基。
术语“杂芳基烷基羰基”用于本文时，指通过如本文定义的羰基附加 到母体分子部分的如本文定义的杂芳基烷基。
术语“杂芳基烷基硫基”用于本文时，指通过硫原子附加到母体分子 部分的如本文定义的杂芳基烷基。杂芳基烷基硫基的代表性实例包括但 不限于呋喃-3-基甲基硫基、1H-咪唑-2-基甲基硫基、1H-咪唑-4-基甲基 硫基、吡啶-3-基甲基硫基、6-氯代-吡啶-3-基甲基硫基、吡啶-4-基甲基 硫基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基硫基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲基硫基、 (2-(氰基)吡啶-4-基)甲基硫基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲基硫基、(2-(氯代-) 吡啶-4-基)甲基硫基、嘧啶-5-基甲基硫基、2-(嘧啶-2-基)丙基硫基、噻吩 -2-基甲基硫基、和噻吩-3-基甲基硫基。
术语“杂芳基羰基”用于本文时，指通过如本文定义的羰基附加到母 体分子部分的如本文定义的杂芳基。杂芳基羰基的代表性实例包括但不 限于呋喃-3-基羰基、1H-咪唑-2-基羰基、1H-咪唑-4-基羰基、吡啶-3-基 羰基、6-氯代-吡啶-3-基羰基、吡啶-4-基羰基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基) 羰基、(6-(氰基)吡啶-3-基)羰基、(2-(氰基)吡啶-4-基)羰基、(5-(氰基-吡 啶-2-基)羰基、(2-(氯代)吡啶-4-基)羰基、嘧啶-5-基羰基、嘧啶-2-基羰基、 噻吩-2-基羰基、和噻吩-3-基羰基。
术语“杂芳基氧基”用于本文时，指通过氧原子附加到母体分子部分 的如本文定义的杂芳基。杂芳基氧基的代表性实例包括但不限于呋喃-3- 基氧基、1H-咪唑-2-基氧基、1H-咪唑-4-基氧基、吡啶-3-基氧基、6-氯代 -吡啶-3-基氧基、吡啶-4-基氧基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基、(6-(氰 基)吡啶-3-基)氧基、(2-(氰基)吡啶-4-基)氧基、(5-(氰基)吡啶-2-基)氧基、 (2-(氯代)吡啶-4-基)氧基、嘧啶-5-基氧基、嘧啶-2-基氧基、噻吩-2-基氧 基和噻吩-3-基氧基。
术语“杂芳基氧基烷基”用于本文时，指通过如本文定义的烷基附加 到母体分子部分的如本文定义的杂芳基氧基。杂芳基氧基烷基的代表性 实例包括但不限于吡啶-3-基氧基甲基和2-喹啉-3-基氧基乙基。
术语“杂芳基硫基”用于本文时，指通过硫原子附加到母体分子部分 的如本文定义的杂芳基。杂芳基硫基的代表性实例包括但不限于吡啶-3- 基硫基和喹啉-3-基硫基。
术语“杂芳基硫基烷基”用于本文时，指通过如本文定义的烷基附加 到母体分子部分的如本文定义的杂芳基硫基。杂芳基硫基烷基的代表性 实例包括但不限于吡啶-3-基硫基甲基、和2-喹啉-3-基硫基乙基。
术语“杂环”或“杂环的”用于本文时，指单环杂环、双环杂环或三环 杂环。单环杂环是包含至少一个独立选自0、N和S的杂原子的3、4、5、 6或7元环。3或4元环包含1个选自O、N和S的杂原子。5元环包含0或1个 双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。6或7元环包含0、1或2个双键 和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。单环杂环通过包含在单环杂环内 的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。单环杂环的代表性实 例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氮杂环丙烷基、 二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、1，3-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、1，3-二硫 杂环戊烷基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻 唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、 噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、 吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑 烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧化硫代吗啉基 (1，1-dioxidothiomorpholinyl)(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。双环杂 环是与苯基稠合的5或6元单环杂环、或与环烷基稠合的5或6元单环杂 环、或与环烯基稠合的5或6元单环杂环、或与单环杂环稠合的5或6元单 环杂环。双环杂环通过包含在双环杂环内的任何碳原子或任何氮原子与 母体分子部分连接。双环杂环的代表性实例包括但不限于1，3-苯并间二 氧杂环戊烯基(1，3-benzodioxolyl)、1，3-苯并二硫杂环戊二烯基 (1，3-benzodithiolyl)、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)、 苯并间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1-苯并呋喃基、2，3-二氢-1-苯并噻吩 基、色烯基和1，2，3，4-四氢喹啉基。三环杂环是与苯基稠合的双环杂环、 或与环烷基稠合的双环杂环、或与环烯基稠合的双环杂环、或与单环杂 环稠合的双环杂环。三环杂环通过包含在三环杂环内的任何碳原子或任 何氮原子与母体分子部分连接。三环杂环的代表性实例包括但不限于 2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-咔唑基、5a，6，7，8，9，9a-六氢二苯并[b，d]呋喃基、和 5a，6，7，8，9，9a-六氢二苯并[b，d]噻吩基。
本发明的杂环任选被1、2、3或4个独立选自下列的取代基取代：链 烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基 烷基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、 烷基硫基、烷基硫基烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、 甲酰基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、氧代、 -NZ1Z2和(NZ3Z4)羰基。
术语“杂环烷氧基”用于本文时，指通过如本文定义的烷氧基附加到 母体分子部分的如本文定义的杂环基团。杂环烷氧基的代表性实例包括 但不限于2-吡啶-3-基乙氧基、3-喹啉-3-基丙氧基、和5-吡啶-4-基戊氧基。
术语“杂环烷基”用于本文时，指通过如本文定义的烷基附加到母体 分子部分的如本文定义的杂环。杂环烷基的代表性实例包括但不限于哌 啶-4-基甲基、哌嗪-1-基甲基、3-甲基-1-吡咯烷-1-基丁基、(1R)-3-甲基-1- 吡咯烷-1-基丁基、(1S)-3-甲基-1-吡咯烷-1-基丁基。
术语“杂环烷基羰基”用于本文时，指通过如本文定义的羰基附加到 母体分子部分的如本文定义的杂环烷基。杂环烷基羰基的代表性实例包 括但不限于哌啶-4-基甲基羰基、哌嗪-1-基甲基羰基、3-甲基-1-吡咯烷-1- 基丁基羰基、(1R)-3-甲基-1-吡咯烷-1-基丁基羰基、(1S)-3-甲基-1-吡咯烷 -1-基丁基羰基。
术语“杂环烷基硫基”用于本文时，指通过硫原子附加到母体分子部 分的如本文定义的杂环烷基。杂环烷基硫基的代表性实例包括但不限于 2-吡啶-3-基乙基硫基、3-喹啉-3-基丙基硫基、和5-吡啶-4-基戊基硫基。
术语“杂环羰基”用于本文时，指通过如本文定义的羰基附加到母体 分子部分的如本文定义的杂环。
术语“杂环羰基烷基”用于本文时，指通过如本文定义的烷基附加到 母体分子部分的如本文定义的杂环羰基。
术语“杂环氧基”用于本文时，指通过氧原子附加到母体分子部分的 如本文定义的杂环基。杂环氧基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基氧 基和喹啉-3-基氧基。
术语“杂环氧基烷基”用于本文时，指通过如本文定义的烷基附加到 母体分子部分的如本文定义的杂环氧基。杂环氧基烷基的代表性实例包 括但不限于吡啶-3-基氧基甲基和2-喹啉-3-基氧基乙基。
术语“杂环硫基”用于本文时，指通过硫原子附加到母体分子部分的 如本文定义的杂环基。杂环硫基的代表性实例包括但不限于吡啶-3-基硫 基和喹啉-3-基硫基。
术语“杂环硫基烷基”用于本文时，指通过如本文定义的烷基附加到 母体分子部分的如本文定义的杂环硫基。杂环硫基烷基的代表性实例包 括但不限于吡啶-3-基硫基甲基和2-喹啉-3-基硫基乙基。
术语“羟基”用于本文时，指-OH基团。
术语“羟基烷基”用于本文时，指通过如本文定义的烷基附加到母体 分子部分的至少一个如本文定义的羟基。羟基烷基的代表性实例包括但 不限于羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基戊基、和2-乙基-4- 羟基庚基。
术语“羟基保护基团”或“O-保护基团”指保护羟基在合成过程中免受 不良反应影响的取代基。羟基保护基团的实例包括但不限于取代的甲基 醚，例如甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲 硅烷基)-乙氧基甲基、苄基和三苯基甲基；四氢吡喃基醚；取代的乙基 醚，例如2，2，2-三氯代乙基和叔丁基；甲硅烷基醚，例如三甲基甲硅烷基、 叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；环状缩醛和缩酮，例 如亚甲基缩醛、丙酮化合物和亚苄基缩醛；环状原酸酯，例如甲氧基亚 甲基；环状碳酸酯；和环状硼酸酯。常用的羟基保护基团公开于 T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机 合成的保护基团)，第3版，John Wiley&Sons，New York(1999)中。
术语“低级链烯基”用于本文时，是本文定义的链烯基的子集，且指 含有2-4个碳原子的链烯基。低级链烯基的实例是乙烯基、丙烯基和丁烯 基。
术语“低级烷氧基”用于本文时，是本文定义的烷氧基的子集，且指 通过如本文定义的氧原子附加到母体分子部分的如本文定义的低级烷 基。低级烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、 2-丙氧基、丁氧基、和叔丁氧基。
术语“低级烷基”用于本文时，是本文定义的烷基的子集，且指含有 1-4个碳原子的直链或支链烃基。低级烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“低级烷基硫基”用于本文时，是烷基硫基子集，且指通过硫原 子附加到母体分子部分的如本文定义的低级烷基。低级烷基硫基的代表 性实例包括但不限于甲基硫基、乙基硫基和叔丁基硫基。
术语“低级炔基”用于本文时，是本文定义的炔基的子集，且指含有 2-4个碳原子的炔基。低级炔基的实例是乙炔基、丙炔基和丁炔基。
术语“低级卤代烷氧基”用于本文时，是本文定义的卤代烷氧基的子 集，且指含有1-4个碳原子的直链或支链卤代烷氧基。低级卤代烷氧基的 代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氯甲氧基、氟甲 氧基、和五氟乙氧基。
术语“低级卤代烷基”用于本文时，是本文定义的卤代烷基的子集， 且指含有1-4个碳原子的直链或支链卤代烷基。低级卤代烷基的代表性实 例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氟甲基和五氟乙基。
术语“巯基”用于本文时，指-SH基团。
术语“巯基烷基”用于本文时，指通过如本文定义的烷基附加到母体 分子部分的如本文定义的巯基。巯基烷基的代表性实例包括但不限于2- 巯基乙基和3-巯基丙基。
术语“亚甲二氧基”用于本文时，指-OCH2O-基团，其中亚甲二氧基 的氧原子通过两个相邻的碳原子与母体分子部分连接。
术语“氮保护基团”用于本文时，指旨在保护氨基在合成过程中免受 不良反应影响的那些基团。优选的氮保护基团是乙酰基、苯甲酰基、苄 基、苄氧基羰基(Cbz)、甲酰基、苯磺酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、叔丁 基乙酰基、三氟乙酰基、和三苯基甲基(三苯甲基)。
术语“硝基”用于本文时，指-NO2基团。
术语“NZ1Z2”用于本文时，指通过氮原子附加到母体分子部分的两 个基团Z1和Z2。Z1和Z2各自独立选自氢、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、 芳基、芳基烷基、甲酰基和(NZ5Z6)羰基。在本发明的某些实例中，Z1 和Z2与它们连接的氮原子一起形成杂环。NZ1Z2的代表性实例包括但不 限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基、乙酰基甲基氨基、苯基氨基、苄基 氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基。
术语“NZ3Z4”用于本文时，指通过氮原子附加到母体分子部分的两 个基团Z3和Z4。Z3和Z4各自独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基。NZ3Z4 的代表性实例包括但不限于氨基、甲基氨基、苯基氨基和苄基氨基。
术语“NZ5Z6”用于本文时，指通过氮原子附加到母体分子部分的两 个基团Z5和Z6。Z5和Z6各自独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基。NZ5Z6 的代表性实例包括但不限于氨基、甲基氨基、苯基氨基和苄基氨基。
术语“(NZ3Z4)羰基”用于本文时，指通过如本文定义的羰基附加到母 体分子部分的如本文定义的NZ3Z4基团。(NZ3Z4)羰基的代表性实例包括 但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基、和(乙基甲基 氢基)羰基。
术语“氧代”用于本文时，指＝O部分。
术语“亚磺酰基”用于本文时，指-S(O)-基团。
术语“磺酰基”用于本文时，指-SO2-基团。
术语“互变异构体”用于本文时，指质子从化合物的一个原子移动至 同一化合物的另一个原子，其中两种或多种结构不同的化合物彼此相互 平衡。
虽然通常可认为星号用于表示受体精确的亚基组成是不明确的，例 如α3β4*表示包含与其它亚基组合的α3和β4蛋白质的受体，但本文所用 的术语α7旨在包括其中精确的亚基组成明确和不明确的受体。例如，本 文所用的术语α7包括同效的(α7)5受体和α7*受体，其表示含有至少一个 α7亚基的nAChR。
本发明的化合物
本发明的化合物可具有发明概述中所述的式(I)结构。
在本发明的范围内，本发明的化合物具有下列式

其中L1、Ar1、Ar2、L2、L3、Ar3、Ar4和Ar5如同式(I)中定义。
在一个实施方案中，本发明的化合物可具有式(II)结构，其中L1和 Ar1如同先前式(I)中定义。在式(II)的化合物中，Ar1可更特别地选自以下 结构的基团：

其中D1、E1、F1、J1、K1、和X8-X11各自独立为-CR1或N；X12-X15、M1和 M2各自独立为CR1、N、或C；G1为-O-、NR1a、或-S-；Y1为-CR1或N；Y2 为-CR1或N；Y3为NH、-O-、或-S-；R1为氢、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、 氰基、卤素、硝基、-NRbRc、卤代烷基、或-C(O)NRbRc；R1a为氢或烷基； Rb和Rc各自独立为氢、烷基、烷氧基羰基或烷基羰基。在Ar1表示的基团 中，优选D1、E1、F1、J1、和K1中至多两个为N。在Ar1表示的基团中， 优选基团X12-X15或X8-X11中至多两个为N。在Ar1表示的基团中，X12-X15 之一为C。在Ar1表示的基团中，M1或M2为C。优选地，Ar1为咪唑基、 异噁唑基、呋喃基、噁唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、 噻吩基、1，3-噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，3，4-噁二唑基、苯并噁唑基、1，3- 苯并噻唑基。优选的Ar1基团为哒嗪基、吡啶基、1，3-噻唑基、1，3，4-噻二 唑基、1，3，4-噁二唑基、苯并噁唑-2-基或1，3-苯并噻唑基。在特别的实施 方案中，L1为-O-和Ar1如本文式(I)或任何特别或优选的实施方案所述。 在另一个特别的实施方案中，L1为-NRa-和Ar1如本文式(I)或任何特别或 优选的实施方案所述。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可具有式(III)结构，其中L1、 Ar2、L2、和Ar3如同先前式(I)化合物中所述。在式(III)的化合物中，Ar2 可更特别地选自以下结构的基团：

其中D2、E2、F2、J2、和K2各自独立为-CT2或N；G2为-O-、-NR2a、或-S-； 在以上(i)、(ii)、和(iii)的各个基团中，一个由T2或R2a(其中R2a为T2)表示 的取代基为-L2-Ar3，和其它由T2表示的取代基为氢、烷基、烷氧基、烷 氧基羰基、氰基、卤素、硝基、或-NRbRc；R2a为氢、烷基、或T2；且Rb 和Rc各自独立为氢、烷基、烷氧基羰基、或烷基羰基。Ar3可更特别地选 自以下结构的基团：

其中D3、E3、F3、J3、K3、和X8、X9、X10、和X11各自独立为-CR3或N；X16、 X17、X18、X19、M1、和M2各自独立为-CR3、N、或C；G3为-O-、-NR3a、 或-S-；Y1和Y2为-CR3或N；Y3为NH、-O-、或-S-；R3为氢、烷基、烷氧基、 烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代 烷基、羟基、硝基、ReRfN-、或芳基；R3a为氢、烷基、烷基羰基、三苯 甲基、或芳基，其中芳基优选为苯基；Re和Rf各自独立为氢、烷基、烷氧 基羰基或烷基羰基，或Re和Rf各自与它们连接的氮原子一起形成杂环。R3 优选的芳基为任选被卤素、烷基或氰基取代的苯基。其中Re和Rf各自一 起采用以形成环的杂环优选为吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。在Ar3表示的 基团中，优选D3、E3、F3、J3、和K3中至多两个为N。在Ar3表示的基团 中，优选基团X16-X19或X8-X11中至多两个为N。在Ar3表示的基团中，X16、 X17、X18、或X19之一为C。在Ar3表示的基团中，M1或M2为C。一个特别 的实施方案涉及其中L1为-O-或-NR1a和L2为-O-的式(III)化合物。也考虑 涉及其中L1为-O-或-NR1a和L2为键的式(III)化合物。优选地，L1为-O-和 L2为键的式(III)化合物中Ar2和Ar3如先前式(I)化合物所述或先前特别或 优选的实施方案所述。在一个特别的实施方案中，本发明涉及式(III)化 合物，其中L1为-O-或-NRa；Ar2为苯基或杂芳基环；L2为键、-O-、-NRa-、 -CH2-、或-C(O)NR3-；和Ar3为芳基或杂芳基环，优选苯基、吡嗪基或吡 啶基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可具有式(IV)结构，其中L1、 Ar4、L3、和Ar5定义如同式(I)化合物。优选地，在式(IV)化合物中， Ar4-L3-Ar5基团为选自以下的基团：

其中Y4为-NR4a-、-O-或-S-；Y5和Y6为-N-、-CR4-或C，条件是Y5或Y6之一 为C；R4为氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、氰 基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、硝基、氧代、或ReRFN-；R4a 为氢或烷基；Re和Rf各自独立为氢、烷基、烷氧基羰基、或烷基羰基，或 Re和Rf各自与它们连接的氮原子一起形成杂环，其中杂环优选为吡咯烷 基、哌啶基或哌嗪基；X4为-N-、-CRX4-、或C，X5为-N-、-CRX5-、或C，X6 为-N-、-CRX6-、或C，和X7为-N-、-CRX7-、或C，条件是X4、X5、X6或X7 只有一个可为-N-，只有一个为C，且其余的必须不同于-N-，和RX4、RX5、 RX6和RX7各自独立为氢或烷基。优选Ar4为1，3-苯并噻唑-2-基。
式(IV)化合物中Ar5适合且优选的基团为如式(II)化合物定义的Ar1或 如式(III)化合物定义的Ar3。
此外，本发明也意在式(IV)化合物或式(VII)化合物

或其药学上可接受的盐或前体药物，其中L1为-O-或-NRa-；A为-Ar1、 -Ar2-L2-Ar3或-Ar4-L3-Ar5；Ar1为芳基或杂芳基；Ar2为芳基或杂芳基；Ar3 为芳基或杂芳基；Ar4为双环杂芳基；Ar5为芳基或杂芳基；L2为键、-O-、 -NRa-、-CH2-、或-C(O)NRa-；L3为键、-O-、-NRa-或-CH2-；和R1为氢或烷 基。
进一步地，式(IV)或式(VII)的化合物用作式(I)化合物的前体药物。
具体的实施方案视为本发明的一部分，包括但不限于式(I)化合物或 其盐或前体药物，例如：
(4s)-4-(6-氯哒嗪-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4r)-4-(6-氯哒嗪-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-(6-苯基哒嗪-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4r)-4-(6-苯基哒嗪-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[6-(1H-吲哚-5-基)哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4r)-4-[6-(1H-吲哚-5-基)哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[6-(1-苯并噻吩-5-基)哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷；
(4r)-4-[6-(1-苯并噻吩-5-基)哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷；
(4r)-4-(5-溴代吡啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-(5-苯基吡啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4r)-4-(5-苯基吡啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)吡啶-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4r)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)吡啶-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4r)-4-[5-(苯并噻吩-5-基)吡啶-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷；
(4s)-4-(6-氯代吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-(6-硝基吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4r)-4-(6-硝基吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-(5-溴代噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-(噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-(5-苯基噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷；
(4s)-4-[5-(3-氯苯基)-噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[5-(3-氯代-4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[5-(4-氟苯基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[5-(3，5-二氟苯基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 -1-氧化物；5-[2-(1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-(4s)-基氧基)噻唑-5-基]-吲哚 满-2-酮；
5-[2-(1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-氧化物-(4s)-基氧基)噻唑-5-基]- 吲哚满-2-酮(indolin-2-one)；
(4s)-4-[5-(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-4-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-6-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-3-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[5-(吡啶-4-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[5-(呋喃-2-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[5-(呋喃-3-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[5-(噻吩-3-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[5-(吡唑-4-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-(5-溴代-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-(1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1- 氧化物；
(4r)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷；
(4r)-4-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷；
(4s)-4-[5-(3-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷；
(4r)-4-[5-(3-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-6-基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[5-(苯并噻吩-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[5-(吡唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷；
(4s)-4-(5-苯氧基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4r)-4-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4r)-4-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-(苯并噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4r)-4-(苯并噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-(6-氯苯并噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4r)-4-(6-氯苯并噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-(苯并噁唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-N-(6-氯代吡啶-3-基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺；
(4r)-N-(6-氯代吡啶-3-基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺；
(4s)-N-(6-苯基吡啶-3-基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺；
(4s)-N-[6-(吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺；
(4s)-N-(5-溴代吡啶-3-基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺；
(4s)-N-[5-(吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺；
(4s)-N-[5-(吲哚-6-基)-吡啶-3-基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺；
(4s)-N-[5-(吲哚-4-基)-吡啶-3-基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺；
(4s)-N-[5-(3-甲基苯基)-吡啶-3-基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺；
(4s)-N-[5-(3-氯苯基)-吡啶-3-基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺；
(4s)-4N-[5-(3-氯苯基苯-3-基)-吡啶-3-基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 -4-胺；
(4s)-4-(吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[(1-氧化吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4r)-4-(吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[(2-氯代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[(2-溴代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[(4-氯代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[(5-氟代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[(5-氯代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[(5-溴代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[(5-碘代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
5-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]烟酰胺；
(4s)-4-{[5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷；
(4s)-4-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-{[5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷；
(4s)-4-{[5-(4-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-(3，4′-联吡啶-5-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[(5-嘧啶-5-基吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4r)-4-[(6-氯代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[(6-溴代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
5-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]吡啶-2-甲腈；
(4s)-4-[(5-噻吩-2-基吡啶-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-{[6-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷；
(4r)-4-{[6-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷；
(4s)-4-{[6-(1H-吲哚-6-基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷；
(4r)-4-{[6-(1H-吲哚-6-基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷；
5-{5-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]吡啶-2-基}-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮；
(4r)-4-{[6-(1-苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷；
(4s)-4-[(5，6-二溴代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-(吡啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[(5-氟代吡啶-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[(5-溴代吡啶-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[(4-溴代吡啶-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-(3，3′-联吡啶-6-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-(3，4′-联吡啶-6-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4r)-4-(3，4′-联吡啶-6-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[(5-嘧啶-5-基吡啶-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-{[5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷；
6-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]-N-吡啶-4-基吡啶-2-甲酰 胺；
(4s)-4-[(2-氯代吡啶-4-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[(6-甲基哒嗪-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-(嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-(嘧啶-5-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-(嘧啶-4-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[(6-氯代嘧啶-4-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-{[6-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基]氧基}-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-{[6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷；
(4s)-4-[(6-吡啶-4-基嘧啶-4-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-(吡嗪-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
4-[(6-甲基吡嗪-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4r)-4-[(6-苯基吡嗪-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4r)-4-(1，3-噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4r)-4-[(5-溴代-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}氧基)-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-{[5-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷；
4-{2-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]-1，3-噻唑-5-基}苯胺；
(4s)-4-[(5-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4r)-4-[(5-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[(5-嘧啶-5-基-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-{[5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-{[5-(2-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三 环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-{[5-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-{[5-(1H-吡唑-1-基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷；
(4s)-4-{[5-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三 环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-{[5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-{[5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-{[5-(1-乙酰基-1H-吡唑-4-基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-{[5-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮 杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[(5-异噁唑-4-基-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷；
(4s)-4-[(4-溴代-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4r)-4-[(4-溴代-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[(4-氯代-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.113，7]癸烷；
(4s)-4-{[4-(1H-吡唑-4-基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷；
(4s)-4-[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[(4-吡啶-4-基-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[(4-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
2-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]-N-吡啶-4-基-1，3-噻唑-4- 甲酰胺；
2-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]-N-(4-氯苯基)-1，3-噁唑-4- 甲酰胺；
2-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]-N-苯基-1，3-噁唑-4-甲酰 胺；
(4s)-4-{[5-(3-溴代苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氧基}-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-{5-[1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯 酚；
(4s)-N-吡啶-3-基-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺；
(4s)-N-(5-溴代-6-氯代吡啶-3-基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺；
(4s)-N-[6-(1H-吲哚-6-基)吡啶-3-基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺；
(4s)-N-[6-(1H-吲哚-3-基)吡啶-3-基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺；
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-6-基)吡啶-3-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4r)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；
(4r)-4-[5-(1H-吲哚-6-基)吡啶-3-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷； 氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷；和
(4r)-4-[5-(1-苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷。
本发明化合物可作为其中存在不对称或手性中心的立体异构体存 在。根据手性元素周围取代基的构型，这些立体异构体呈“R”或“S’型。 用于本文的术语“R”和“S”构型定义于IUPAC 1974 Recommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，1976，45： 13-30。本发明考虑了各种立体异构体及其混合物，其都特别包括在本发 明的范围之内。立体异构体包括对映体、非对映体以及对映体或非对映 体混合物。本发明化合物的各种单一立体异构体可用市售获得的含有不 对称或手性中心的原料合成制得，或者通过制备外消旋混合物，然后通 过本领域技术人员众所周知的拆分法制得。这些拆分方法示例有：(1)将 对映体混合物连接在手性辅助剂上，通过重结晶或色谱法分离所得非对 映体混合物，任选从辅助剂上释放出旋光纯产物，如同于Fumiss、 Hannaford、Smith，和Tatchell，″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″，第五版(1989)，Longman Scientific&Technical，Essex CM20 2JE，England中所述，或者(2)在手性色谱柱上直接分离旋光对映体混合 物，或者(3)分步重结晶法。
更具体而言，本发明化合物可以以式(Ia)和(Ib)代表的形式存在。

异构体(Ia)和异构体(Ib)的氮杂金刚烷部分是非手性的，然而连接L1 的C-4碳被认为是假不对称的。式(Ia)和(Ib)代表的化合物是非对映体。 根据Synthesis，1992，1080，Becker，D.P.；Flynn，D.L.中所述且按照 Stereochemistry of Organic Compounds，E.L.Eliel，S .H Wilen；John Wiley 和Sons，Inc.1994中规定，将式(Ia)结构的构型排布指定为4r。而且应用 相同的方法将式(Ib)结构的构型排布指定为4s。
异构体(Ia)和(Ib)可根据本文描述的方案或实验单独用各种单一立 体异构体来合成。替代选择地，当合成中应用立体异构体混合物时，异 构体(Ia)和(Ib)可一起合成，然后通过色谱法从两种异构体的混合物中分 离出单一异构体。通过将包含在式(I)化合物内的胺盐用对映体纯羧酸分 步结晶法，也可以分离异构体的混合物。
可考虑将两种异构体的混合物用于调节nAChR的作用。而且，可考 虑将式(Ia)和(Ib)的单一异构体单独用于调节nAChR的作用。因此，考虑 到式(Ia)和(Ib)化合物的混合物或者由式(Ia)或(Ib)化合物单独代表的单 一异构体，都可有效调节nAChR更特别是α7 nAChR、α4β2 nAChR、或α7 nAChR和α4β2 nAChR联合的作用，因而将其包括在本发明的范围内。
更具体而言，优选的化合物视为本发明的一部分，包括

其中L1、L2、L3、Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、和Ar5如本文定义。
再者，考虑将可用于产生式(I)化合物的式(V)化合物应用

包括在本发明的范围内。
而且，在本发明的范围内，包括式(VI)的化合物和式(VII)的化合物

或其药学上可接受的盐或前体药物，其中L1为-O-或-NRa-；A为-Ar1、 -Ar2-L2-Ar3或-Ar4-L3-Ar5；Ar1为芳基或杂芳基；Ar2为芳基或单环杂芳基； Ar3为芳基或杂芳基；Ar4为双环杂芳基；Ar5为芳基或杂芳基；L2为键、 -O-、-NR8-、-CH2-、或-C(O)NRa-；L3为键、-O-、-NRa-或-CH2-；和Ra为氢 或烷基。
此外，式(IV)的化合物用作式(I)化合物的前体药物。进一步地，式 (VII)的化合物用作式(I)化合物的前体药物。
具体的实施方案视为本发明的一部分，包括但不限于式(VI)的化合 物，例如：
(4r)-4-(5-溴代吡啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合 物(N-borane complex)；
(4s)-4-(6-氯代吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合 物；
(4s)-4-(6-硝基吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合 物；
(4r)-4-(6-硝基吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合 物；
(4s)-4-(5-溴代噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合 物；
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N- 硼烷络合物；
(4r)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N- 硼烷络合物；
(4s)-4-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷N-硼烷络合物；
(4r)-4-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷N-硼烷络合物；
(4s)-4-[5-(3-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷N-硼烷络合物；
(4r)-4-[5-(3-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷N-硼烷络合物；
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物；
(4s)-4-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 N-硼烷络合物；
(4r)-4-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 N-硼烷络合物；
(4s)-4-(苯并噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合 物；
(4r)-4-(苯并噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合 物；
(4s)-4-(6-氯苯并噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络 合物；
(4r)-4-(6-氯苯并噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络 合物；
(4s)-4-(苯并噁唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合 物；
(4s)-4-(吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物；
(4s)-4-[(1-氧化吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络 合物；
(4r)-4-(吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物；
(4s)-4-[(2-氯代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络 合物；
(4s)-4-[(2-溴代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络 合物；
(4s)-4-[(4-氯代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络 合物；
(4s)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络 合物；
(4s)-4-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N- 硼烷络合物；
(4s)-4-[(5-氟代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络 合物；
(4s)-4-[(5-氯代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络 合物；
(4s)-4-[(5-溴代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络 合物；
(4s)-4-[(5-碘代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络 合物；
5-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]烟酰胺N-硼烷络合物；
(4s)-4-{[5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷N-硼烷络合物；
(4s)-4-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物；
(4s)-4-{[5-(4-氯苯基)吡啶-3-yI]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N- 硼烷络合物；
(4s)-4-(3，4′-联吡啶-5-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合 物；
(4s)-4-[(5-嘧啶-5-基吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼 烷络合物；
(4s)-4-[(6-氯代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络 合物；
(4r)-4-[(6-氯代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络 合物；
(4s)-4-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-1-氮杂-三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合 物；
(4r)-4-(5-氟-吡啶-2-基氧基)-1-氮杂-三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合 物；
(4s)-4-[(6-溴代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络 合物N-硼烷络合物；
5-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]吡啶-2-甲腈N-硼烷络合物 N-硼烷络合物；
(4s)-4-[(5，6-二溴代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼 烷络合物N-硼烷络合物；
(4s)-4-(吡啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物N- 硼烷络合物；
(4s)-4-[(5-溴代吡啶-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络 合物N-硼烷络合物；
(4s)-4-[(4-溴代吡啶-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络 合物N-硼烷络合物；
(4s)-4-(3，3′-联吡啶-6-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合 物N-硼烷络合物；
(4s)-4-(3，4′-联吡啶-6-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合 物N-硼烷络合物；
(4r)-4-(3，4′-联吡啶-6-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合 物N-硼烷络合物；
(4s)-4-[(5-嘧啶-5-基吡啶-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼 烷络合物N-硼烷络合物；
(4s)-4-[(2-氯代吡啶-4-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络 合物N-硼烷络合物；
(4s)-4-[(6-甲基哒嗪-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络 合物N-硼烷络合物；
(4s)-4-(嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物N- 硼烷络合物；
(4s)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络 合物N-硼烷络合物；
(4s)-4-(嘧啶-5-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物N- 硼烷络合物；
(4s)-4-(吡嗪-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物N- 硼烷络合物；
4-[(6-甲基吡嗪-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物 N-硼烷络合物；
(4r)-4-[(6-苯基吡嗪-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络 合物N-硼烷络合物；
(4r)-4-(1，3-噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合 物；
(4s)-4-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}氧基)-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物；
(4s)-4-[(5-嘧啶-5-基-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 N-硼烷络合物；
(4s)-4-{[5-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三 环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物；
(4s)-4-[(4-溴代-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼 烷络合物；和
(4s)-4-[(4-氯代-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼 烷络合物。
具体的实施方案视为本发明的一部分，包括但不限于式(VII)的化合 物，例如：
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 -1-氧化物；
(4s)-5-4-[2-(1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-氧化物-基氧基)噻唑-5-基]- 吲哚满-2-酮；或
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1- 氧化物。
盐性质
本发明化合物的特定盐也得到鉴定并在本文中描述。更具体而言， 这样的盐为(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷的无水L-酒石酸氢盐、L-酒石酸氢盐水合物、无水磷酸二氢盐、磷 酸二氢盐水合物、无水丁二酸氢盐、丁二酸氢盐水合物、盐酸盐四分之 一水合物、盐酸盐倍半水合物、柠檬酸二氢盐、和柠檬酸氢盐 (monohydrogen citrate)。
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的 无水L-酒石酸氢盐的结晶固体可以通过其粉末X-射线衍射图(图1)的特 征峰鉴定。分析化学领域的技术人员应能够通过其粉末X-射线衍射图中 的少如一个特征峰容易地鉴定(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1- 氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的无水L-酒石酸氢盐固体。(4s)-4-(5-苯基-1，3，4- 噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的无水L-酒石酸氢盐的粉末 X-射线衍射图中的特征峰的2θ角位置为4.96±0.20，9.99±0.20，11.77±0.20， 14.62±0.20，14.99±0.20，18.14±0.20，18.44±0.20，19.48±0.20，20.05±0.20， 21.02±0.20，21.38±0.20，22.76±0.20，24.74±0.20，26.65±0.20，和 32.19±0.20。
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的 L-酒石酸氢盐水合物的结晶固体可以通过其粉末X-射线衍射图(图2)的 特征峰鉴定。分析化学领域的技术人员应能够通过其粉末X-射线衍射图 中的少如一个特征峰容易地鉴定(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧 基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的L-酒石酸氢盐水合物固体。(4s)-4-(5-苯 基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的L-酒石酸氢盐水 合物的粉末X-射线衍射图中的特征峰的2θ角位置为4.63±0.20，9.26±0.20， 13.43±0.20，13.91±0.20，15.98±0.20，17.86±0.20，21.36±0.20，和 22.33±0.20。TGA(图2A)显示(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮 杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的L-酒石酸氢盐水合物的脱水。
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的 无水磷酸二氢盐的结晶固体可以通过其粉末X-射线衍射图(图3)的特征 峰鉴定。分析化学领域的技术人员应能够通过其粉末X-射线衍射图中的 少如一个特征峰容易地鉴定(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮 杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的无水磷酸二氢盐固体。(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二 唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的无水磷酸二氢盐的粉末X-射 线衍射图中的特征峰的2θ角位置为5.14±0.20，10.31±0.20，11.20±0.20， 13.17±0.20，13.47±0.20，15.61±0.20，16.69±0.20，17.27±0.20，17.50±0.20， 18.56±0.20，18.90±0.20，19.41±0.20，20.93±0.20，21.80±0.20，22.53±0.20， 23.96±0.20，26.01±0.20，和26.44±0.20。
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的 磷酸二氢盐水合物的结晶固体可以通过其粉末X-射线衍射图(图4)的特 征峰鉴定。分析化学领域的技术人员应能够通过其粉末X-射线衍射图中 的少如一个特征峰容易地鉴定(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1- 氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的磷酸二氢盐水合物固体。(4s)-4-(5-苯基-1，3，4- 噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的磷酸二氢盐水合物的粉 末X-射线衍射图中的特征峰的2θ角位置为5.28±0.20，9.82±0.20， 10.61±0.20，13.79±0.20，14.24±0.20，15.13±0.20，16.65±0.20，16.95±0.20， 18.35±0.20，19.52±0.20，19.84±0.20，21.55±0.20，23.85±0.20，24.26±0.20， 和25.80±0.20。TGA(图4A)显示(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1- 氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的磷酸二氢盐水合物的脱水。
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的 无水丁二酸氢盐的结晶固体可以通过其粉末X-射线衍射图(图5)的特征 峰鉴定。分析化学领域的技术人员应能够通过其粉末X-射线衍射图中的 少如一个特征峰容易地鉴定(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮 杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的无水丁二酸氢盐固体。(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二 唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的无水丁二酸氢盐的粉末X-射 线衍射图中的特征峰的2θ角位置为12.53±0.20，13.50±0.20，14.76±0.20， 16.98±0.20，18.07±0.20，18.34±0.20，18.35±0.20，18.88±0.20，19.62±0.20， 19.67±0.20，20.00±0.20，20.71±0.20，23.64±0.20，23.96±0.20，25.61±0.20， 和36.29±0.20。也获得了(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三 环[3.3.1.13，7]癸烷的无水丁二酸氢盐的晶体晶胞参数，并测得：a为 12.958(17)b为7.561(10)c为39.66(5)和β为94.54(2)°，从而得到单 胞体积为3873.51其中a、b、和c各自表示晶格长度且β为晶胞角。该 盐在单斜P21/c空间群中结晶。
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的 丁二酸氢盐水合物的结晶固体可以通过其粉末X-射线衍射图(图6)的特 征峰鉴定。分析化学领域的技术人员应能够通过其粉末X-射线衍射图中 的少如一个特征峰容易地鉴定(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1- 氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的丁二酸氢盐水合物固体。(4s)-4-(5-苯基-1，3，4- 噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的丁二酸氢盐水合物的粉 末X-射线衍射图中的特征峰的2θ角位置为8.92±0.20，10.94±0.20， 11.71±0.20，13.41±0.20，14.90±0.20，17.61±0.20，17.92±0.20，18.19±0.20， 19.60±0.20，22.58±0.20，26.19±0.20，和27.07±0.20。TGA(图6A)显示 (4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的丁二 酸氢盐水合物的脱水。
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的 盐酸盐四分之一水合物(1个盐∶0.25个水)的结晶固体可以通过其粉末X- 射线衍射图(图7)的特征峰鉴定。分析化学领域的技术人员应能够通过其 粉末X-射线衍射图中的少如一个特征峰容易地鉴定(4s)-4-(5-苯基-1，3，4- 噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的盐酸盐四分之一水合物 固体。(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 的盐酸盐四分之一水合物的粉末X-射线衍射图中的特征峰的2θ角位置 为5.19±0.20，12.96±0.20，13.00±0.20，14.88±0.20，14.98±0.20，15.61±0.20， 17.79±0.20，18.26±0.20，18.93±0.20，20.02±0.20，20.67±0.20，20.86±0.20， 21.72±0.20，22.38±0.20，22.55±0.20，24.09±0.20，和26.10±0.20。也获得了 (4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的盐酸 盐四分之一水合物的晶体晶胞参数，并测得：a为19.440(7)b为9.969(4) c为35.322(13)和β为105.325(17)°，从而得到单胞体积为6601.91 其中a、b、和c各自表示晶格长度且β为晶胞角。该盐在单斜P21/c空间群 中结晶。
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的 盐酸盐倍半水合物(1个盐∶1.5个水)的结晶固体可以通过其粉末X-射线衍 射图(图8)的特征峰鉴定。分析化学领域的技术人员应能够通过其粉末 X-射线衍射图中的少如一个特征峰容易地鉴定(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二 唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的盐酸盐倍半水合物固体。 (4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的盐酸 盐倍半水合物的粉末X-射线衍射图中的特征峰的2θ角位置为4.94±0.20， 9.93±0.20，14.09±0.20，14.90±0.20，17.85±0.20，19.92±0.20，21.72±0.20， 22.43±0.20，22.63±0.20，和23.95±0.20。TGA(图8A)显示(4s)-4-(5-苯基 -1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的盐酸盐倍半水合物 的脱水。
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的 柠檬酸二氢盐的结晶固体可以通过其粉末X-射线衍射图(图9)的特征峰 鉴定。分析化学领域的技术人员应能够通过其粉末X-射线衍射图中的少 如一个特征峰容易地鉴定(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂 三环[3.3.1.13，7]癸烷的柠檬酸二氢盐固体。(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2- 基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的柠檬酸二氢盐的粉末X-射线衍射图 中的特征峰的2θ角位置为7.98±0.20，11.98±0.20，12.45±0.20，15.76±0.20， 16.00±0.20，17.75±0.20，18.79±0.20，18.82±0.20，20.59±0.20，22.25±0.20， 22.61±0.20，24.16±0.20，24.79±0.20，25.06±0.20，26.21±0.20，和 29.43±0.20。也获得了(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷的柠檬酸二氢盐的晶体晶胞参数，并测得：a为22.651(8) b为9.992(3)c为10.338(4)和β为101.961(5)°，从而得到单胞体积为 2288.99其中a、b、和c各自表示晶格长度且β为晶胞角。该盐在单斜 P21/c空间群中结晶。
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的 柠檬酸氢盐的结晶固体可以通过其粉末X-射线衍射图(图10)的特征峰鉴 定。分析化学领域的技术人员应能够通过其粉末X-射线衍射图中的少如 一个特征峰容易地鉴定(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三 环[3.3.1.13，7]癸烷的柠檬酸氢盐固体。(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧 基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的柠檬酸氢盐的粉末X-射线衍射图中的特 征峰的2θ角位置为9.37±0.20，9.62±0.20，10.30±0.20，11.24±0.20， 12.18±0.20，13.73±0.20，15.55±0.20，16.17±0.20，16.37±0.20，16.76±0.20， 18.35±0.20，18.67±0.20，18.89±0.20，19.98±0.20，20.48±0.20，20.94±0.20， 21.54±0.20，和22.02±0.20。
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的 游离碱可以通过其粉末X-射线衍射图(图11)的特征峰鉴定。分析化学领 域的技术人员应能够通过其粉末X-射线衍射图中的少如一个特征峰容 易地鉴定(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷游离碱。(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷游离碱的粉末X-射线衍射图中的特征峰的2θ角位置为7.18±0.20， 10.19±0.20，13.90±0.20，14.37±0.20，14.40±0.20，14.66±0.20，15.09±0.20， 15.21±0.20，18.13±0.20，18.43±0.20，19.41±0.20，19.88±0.20(两个峰)， 20.09±0.20，20.46±0.20，21.66±0.20，23.08±0.20，26.84±0.20，28.71±0.20， 和30.90±0.20。也获得(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷游离碱的晶体晶胞参数，并测得：a为6.4427(17)b为 9.895(3)c为13.102(4)以及α为70.145(4)°，β为81.691(4)°，和γ为 73.391(4)°，从而得到单胞体积为751.787其中a、b、和c各自表示晶 格长度且α、β、和γ为晶胞角。该盐在三斜P-1空间群中结晶。
本文所用术语“基本上纯”，当用于描述(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑 -2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.113，7]癸烷的盐时，是指盐的纯度大于约90％。 (4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的晶体 形式不含有约10％以上的任何其它化合物，且特别是不含有约10％以上 的(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的任 何其它形式，例如无定形、溶剂形式、非溶剂形式、去溶剂化形式、和 对映体。
更优选地，“基本上纯”的盐是指盐的纯度大于约95％，其中(4s)-4-(5- 苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的晶体形式不含 有约5％以上的任何其它化合物，且特别是不含有约5％以上的(4s)-4-(5- 苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的任何其它形 式，例如无定形、溶剂形式、非溶剂形式、去溶剂化形式、和对映体。
更加优选地，“基本上纯”的盐是指盐的纯度大于约97％，其中 (4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的晶体 形式不含有约3％以上的任何其它化合物，且特别是不含有约3％以上的 (4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的任何 其它形式，例如无定形、溶剂形式、非溶剂形式、去溶剂化形式、和对 映体。
也意在涉及包含(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷盐的组合物。适用的药物组合物包含与一种或多种如先前 组合物中所述的非毒性药学上可接受的载体一起配制的基本上纯的 (4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐。包 含(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐的 此类组合物被给药且可用于如先前本发明化合物中所述的本发明的方 法中，除了用需要的盐代替化合物之外，这对于本领域技术人员来说应 当是容易理解的。
样品的粉末X-射线衍射(PXRD)分析按照以下方式进行。通过将一薄 层样品铺在样品架上并用显微镜载玻片轻轻压平样品，制备粉末X-射线 衍射分析的样品。例如，样品可用研钵和研杵研磨成细粉或限量样品用 玻璃显微镜载玻片弄碎。将样品在以下三种配置之一中运行：环状散装 架(circular bulk holder)、石英零背景板、热载台固定器(与零背景板类似 的固定)。
应用装备有入射束锗单色器以提供Cu-Kα1光束的Inel G3000衍射仪 (difrractometer)，收集衍射图。X-射线发生器在40kV电压和30mA电流 下操作。Inel G3000备有位置灵敏探测器，同时监测所有的衍射数据。 探测器通过以1度间隔横过90度2θ角收集七秒衰减直束而校准。用参比 标准硅线位置(NIST 640c)核实校准。将样品置于铝样品架上，并使载玻 片保持水平。
替代选择地，可应用Rigaku Miniflex衍射仪(30kV和15mA；X-射线 源：Cu；范围：2.00-40.00°2θ；扫描速度：1-5°/分钟)或Scintag X1或X2衍射 仪(2kW标准聚焦X-射线管，携有液氮或Peltier冷却锗固态探测器；45kV 和40mA；X-射线源：Cu；Range：2.00-40.00°2θ；扫描速度：1-5°/分钟)，进 行X-射线粉末衍射。
特征粉末X-射线衍射图的峰位置以含有允许变化±0.20°的角位置 (2θ)的方式报告。±0.10°的变化旨在用于比较两种粉末X-射线衍射图。 实际上，如果来自一个图中的衍射图峰被指定角位置(2θ)的范围(其为测 量峰位置±0.20°)，和来自另一个图中的衍射图峰被指定角位置(2θ)的范 围(其为测量峰位置±0.20°)，且如果峰位置的那些范围有重叠，那么这 两个峰被认为具有相同的角位置(2θ)。例如，如果来自一个图中的衍射 图峰测定峰位置为5.20°，为比较目的可允许的变化允许峰指定位置在 5.00°-5.40°的范围。如果来自另一个衍射图中对比峰测定峰位置为 5.35°，可允许的变化允许峰指定位置在5.15°-5.55°的范围，那么这两个 比较的峰被认为具有相同的角位置(2θ)，因为在峰位置的这两个范围之 间有重叠。
样品的单晶X-射线衍射分析按照以下方式进行。通过用环氧粘合剂 将所选单晶粘附在玻璃针(pins)上，制备X-射线衍射分析的样品。应用 具有APEX平面检测器的Broker SMART系统(50kv和40mA；X-射线源： Mo)，收集X-射线衍射数据。在-100℃收集数据。
样品的热重分析按照以下方式进行。应用Mettler Toledo Model TGA/SDTA 851e热重分析仪器，测定样品重量对样品温度的变化。用 Mettler STARe软件进行实验和分析。实验参数为：样品重量2-20mg，置 于开放的铝盘中；加热速度每分钟10℃，N2净化流速为每分钟50mL。 将样品以每分钟10℃速度从25℃加热至200℃。
发明方法
本发明的化合物和组合物有用于调节nAChR、更特别是α7 nAChR 的作用。特别地，本发明的化合物和组合物可用于治疗或预防由α7 nAChR调节的病症。通常，此类病症可通过选择性调节哺乳动物的α7 nAChR得到改善，优选通过单独或与另一种活性剂组合例如作为治疗方 案的一部分给予本发明的化合物或组合物。
此外，本发明涉及治疗或预防由α7烟碱乙酰胆碱受体、α4β2烟碱乙 酰胆碱受体、或α7和α4β2两种烟碱乙酰胆碱受体调节的疾病、病症或缺 陷的方法，其中疾病、病症或缺损选自记忆障碍、认知障碍、神经退行 性变或神经发育障碍或其组合，该方法包括施用治疗合适量的式(I)化合 物或其药学上可接受的盐或前体药物，

其中L1为-O-或-NRa-；A为-Ar1、-Ar2-L2-Ar3或-Ar4-L3-Ar5；Ar1为芳基或杂 芳基；Ar2为芳基或单环杂芳基；Ar3为芳基或杂芳基；Ar4为双环杂芳基； Ar5为芳基或杂芳基；L2为键、-O-、-NR3-、-CH2-、-C(O)NRa-；L3为键、 -O-、-NRa-或-CH2-；和Ra为氢或烷基。
本发明还涉及治疗或预防由α7烟碱乙酰胆碱受体调节的疾病或病 症的方法，包括施用式(I)化合物的步骤，其中疾病或病症选自记忆障碍、 认知障碍、神经退行性变和神经发育障碍。
本发明还涉及治疗或预防由α7烟碱乙酰胆碱受体调节的疾病或病 症的方法，包括施用式(I)化合物的步骤，其中疾病或病症选自注意力缺 陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、轻度认知 缺损、精神分裂症、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、路易体相关性痴 呆、唐氏综合征相关性痴呆、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、创伤性 脑损伤相关性CNS功能减退、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛和炎性疼 痛。
本发明还涉及治疗或预防由α7烟碱乙酰胆碱受体调节的疾病或病 症的方法，包括施用式(I)化合物的步骤，其中疾病或病症为精神分裂症。
本发明还涉及治疗或预防由α7烟碱乙酰胆碱受体调节的疾病或病 症的方法，包括与非典型抗精神病药的组合施用式(I)化合物的步骤。
本发明还涉及治疗或预防由α7烟碱乙酰胆碱受体调节的疾病或病 症的方法，包括施用式(I)化合物的步骤，其中疾病或病症为不孕症、循 环不足、伤口愈合相关性新血管生长(更特别是血管闭塞周围的循环)缺 乏、皮肤移植物血管化相关性新血管生长缺乏、缺血、炎症(特别是与类 风湿性关节炎相关的那些炎症)、伤口愈合、和其它糖尿病相关性并发症。
本发明还涉及治疗或预防由α7和α4β2两种烟碱乙酰胆碱受体调节 的疾病或病症的方法，包括施用式(I)化合物的步骤，其中疾病或病症选 自α7和α4β2两种烟碱受体累及的病症。它们包括注意力缺陷障碍、注意 力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、轻度认知缺损、精神分 裂症、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、路易体相关性痴呆、唐氏综合 征相关性痴呆、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、炎症、各种类型关节 炎、戒烟、烟碱戒断综合征、创伤性脑损伤、急性疼痛、术后疼痛、骨 关节炎疼痛、神经性和炎性慢性疼痛状态。
本发明方法的化合物，包括但不限于实施例中指定的或另外具体提 到的化合物，都可调节且通常对nAChR、更特别是α7 nAChR具有亲和力。 作为α7 nAChR配体，本发明化合物可用于治疗或预防多种α7 nAChR-介 导的疾病或病症。本发明的某些化合物包括除对α7 nAChR具有亲和力之 外，对α4β2 nAChR也具有亲和力。
例如，α7 nAChR在增强包括学习、记忆和注意力方面的认知功能上 已经显示有显著作用(Levin，E.D.，J.Neurobiol.53：633-640，2002)。像这 样，α7配体适用于治疗与记忆和/或认知有关的疾病和病症，所述疾病和 病症包括例如注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨 海默病(AD)、轻度认知缺损、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、路易体 相关性痴呆、和唐氏综合征相关性痴呆、以及与精神分裂症相关的认知 缺陷。
此外，包含α7的nAChR已经显示在涉及烟碱体外(Jonnala，R.B.和 Buccafusco，J.J.，J.Neurosci.Res.66：565-572，2001)和体内(Shimohama，S. 等，Brain Res.779：359-363，1998)的细胞保护作用。更具体而言，神经退 行性变是几种进行性CNS病症(包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、 肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、路易体相关性痴呆以及创伤性脑损伤 引起的CNS功能减退)的基础。例如，与阿尔茨海默病有关的β-淀粉样蛋 白肽引起α7 nAChR的功能缺陷已被视为与疾病有关的认知缺陷发病的 关键因素(Liu，Q.-S.，Kawai，H.，Berg，D.K.，PNAS 98：4734-4739，2001)。 α7选择性配体可影响神经保护途径，导致τ蛋白磷酰化降低，此高度磷 酸化为多种τ相关的病理学如阿尔茨海默病和多种其它痴呆中形成神经 纤维缠结所必需的(Bitner等，Soc.Neuroscience，2006 abst 325.6)。已经显 示α7 nAChR的活化会阻断这种神经毒性(Kihara，T.等，J.Biol.Chem.276： 13541-13546，2001)。这样，提高α7活性的选择性配体可抵抗阿尔茨海默 病及其它神经变性疾病的缺陷。
α7 nAChR还涉及神经发育方面，如脑的神经发生。(Falk，L.等， Developmental Brain Research 142：151-160，2003；Tsuneki，H.，等，J. Physiol.(London)547：169-179，2003；Adams，GE.，等，Developmental Brain Research 139：175-187，2002)。这样，α7 nAChR可用于预防或治疗与神经 发育受损有关的疾病或病症，如精神分裂症。(Sawa A.，Mol.Med.9：3-9， 2003)。
对α4β2神经元烟碱受体(NNR)具有高亲和性的几种化合物在与注意 力缺陷/多动障碍(ADHD)相关的临床前模型中已显示能改善注意力和认 知行为，所述ADHD病特征在于过动、不专注、和冲动的核心征状。例 如α4β2 NNR的完全激动剂ABT-418在多种临床前认知模型有效。经皮给 予ABT-418，在32位成人的临床对照试验中显示出有效于一般性治疗 ADHD，和特别有效于治疗注意力/认知缺陷(Wilens，T.E；Biederman，J.； Spencer，T.J.；Bostic，J.；Prince，J.；Monuteaux，M.C.；Soriano，J.；Fince，C.； Abrams，A.；Rater，M.；Polisner，D.The American Journal of Psychiatry (1999)156(12)，1931-1937)。同样，ABT-418在阿尔茨海默病试行试验中 显示出有效信号作用。α4β2选择性部分激动剂ABT-089已在啮齿动物和 灵长类动物模型显示出改善注意力、学习和记忆缺陷。ABT-089和另一 α4β2激动剂ispronicline在试行临床试验中已显示出有效。除了认知外， 与α4β2 nAChR相互作用的化合物如ABT-594和其它化合物在疼痛的临 床前和临床模型中已显示出有效。因此，调节α7和α4β2两种活性的配体 可在疾病状态(如涉及认知和注意力缺陷、疼痛、神经退行性疾病等)中 具有更广谱的治疗效果。
精神分裂症是一种复杂的疾病，其特征在于感知、认知和情感异常。 有重要证据提示α7 nAChR涉及该疾病，包括在尸体解剖患者中测量到这 些受体的缺乏(Sawa A.，Mol.Med 9：3-9，2003；Leonard，S.Eur.J. Pharmacol.393：237-242，2000)。感觉历程(门控)的缺乏是精神分裂症的 标志之一。这些缺乏可由作用于α7 nAChR的烟碱配体标准化(Adler L.E. 等，Schizophrenia Bull.24：189-202，1998；Stevens，K.E.等， Psychopharmacology 136：320-327，1998)。最近更多的研究显示刺激α4β2 烟碱受体还有助于烟碱在感觉门控BA/2小鼠模型中的作用(Radek等， Psychopharmacology(Berl).2006187：47-55。因此，α7和α7/α4β2配体在 治疗精神分裂症中证实有潜力。
血管发生，一种涉及新血管生长的过程，对有益的系统功能是重要 的，所述系统功能如伤口愈合、皮肤移植物血管化、和促进循环如增加 血管闭塞周围的循环。非选择性烟碱样nAChR激动剂已显示可刺激血管 发生(Heeschen，C.等.，Nature Medicine 7：833-839，2001)。已经显示改善 的血管发生涉及α7 nAChR的活化(Heeschen，C.等，J.Clin.Invest.110： 527-536，2002)。例如，涉及炎症、缺血、心肌缺血和伤口愈合的疾病如 在糖尿病人中的改善与α7 nAChR活性有关(Jacobi，J.，等，Am.J.Pathol. 161：97-104，2002)。因此，α7亚型选择性nAChR配体提供刺激血管发生 且副作用改善的改良潜能。
脊髓中的一群α7或α4β2 nAChR调节与烟碱化合物缓解疼痛作用相 关的神经传递(Cordero-Erausquin，M.和Changeux，J.-P.PNAS 98：2803-2807，2001)。α7 nAChR或和α7/α4β2配体证实有治疗疼痛状态 包括急性疼痛、术后疼痛和慢性疼痛状态(包括炎性疼痛和神经性疼痛) 的治疗潜能。而且，α7 nAChR表达于涉及炎症反应主要的巨噬细胞的 表面，活化α7受体会抑制TNF及其它触发炎症反应的细胞因子的释放 (Wang，H.等，Nature 421：384-388，2003)。因此，选择性α7配体证实有 治疗炎症累及的疾病(包括与多种形式的关节炎相关的疾病)的潜能。
哺乳动物精子顶体反应在精子对卵子的受精过程中是重要的胞吐 作用。已经显示精细胞上α7 nAChR的活化是顶体反应的基础(Son，J.H. 和Meizel，S.Biol.Reproduct.68：1348-13532003)。因此，选择性α7剂证 实有治疗不孕症的功效。
本发明化合物特别有用于治疗和预防影响记忆、认知、神经退行性 变、神经发育、和精神分裂症的疾病或病症。
精神分裂症相关性认知缺损通常限制患者正常功能的能力，常规可 用治疗(如用非典型抗精神病药)不能充分治疗症状。(Rowley，M.等，J. Med.Chem.44：477-501，2001)。此类认知缺陷与烟碱胆碱能系统功能障 碍、特别是α7受体活性下降有关(Friedman，J.I.等，Biol Psychiatry，51： 349-357，2002)。因此，α7受体活化剂可提供有效的治疗，用于提高正 在用非典型抗精神病药治疗的精神分裂症患者的认知功能。因此，α7 nAChR配体与非典型抗精神病药的组合会提供改善的治疗功效。合适的 非典型抗精神病药的具体实例包括但不限于氯氮平、利培酮、奥氮平、 喹硫平(quietapine)、齐拉西酮、佐替平、和伊潘立酮等。
活性成分在本发明药物组合物中的实际剂量水平是可变化的，以便 获得活性化合物对具体患者、组合物和给药方式而言有效实现预期治疗 反应的量。选择的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、要 治疗疾病的严重度和要治疗患者的疾病和既往医疗史。然而，在本领域 技术范围内，以低于实现预期治疗作用所需水平的化合物剂量开始，然 后逐渐增加剂量，直至实现预期的作用。
当用于以上或其它治疗时，治疗有效量的一种本发明化合物可以以 纯的形式或者药学上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物的形式(当此类形 式存在时)应用。替代选择地，可将化合物以药物组合物给药，所述药物 组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体组合的感兴趣化合物。短 语“治疗有效量”的本发明化合物指治疗病症的足够量的化合物，以合理 的效益/危险比率适用于医学治疗。然而，应理解本发明化合物和组合物 每天的总用法将由主治医生在合理医学判断的范围内决定。对任何具体 患者而言，具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括要治疗的 病症和病症的严重度；所用具体化合物的活性；所用具体的组合物；患 者的年龄、体重、一般状况、性别和饮食；所用具体化合物的给药时间、 给药途径和排泄率；疗程；与所用具体化合物组合或同时使用的药物； 以及医学领域众所周知的类似因素。例如，在本领域技术熟知的范围内， 以低于实现预期治疗作用所需水平的化合物剂量开始，然后逐渐增加剂 量，直至实现预期的作用。
给予人或低等动物的本发明化合物的每天总剂量为约0.10μg/kg体 重至约10mg/kg体重。更优选的剂量可为约0.10μg/kg体重至约1 mg/kg体重。如果需要，可将有效日剂量分为多次剂量用于给药。因此， 单剂量组合物可包含这样的量或其约数以组成日剂量。
制备本发明的方法
当用于描述方案和实施例时，某些缩写旨在具有下列含义：Bu代表 丁基；DMAP代表4-二甲基氨基吡啶；DMF代表二甲基甲酰胺；DME代 表1，2-二甲氧基乙烷；EDAC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚 胺盐酸盐；Et代表乙基；EtOAc代表乙酸乙酯；eq.代表当量；HOBt代表 羟基苯并三唑；HPLC代表高压液相色谱；mCPBA代表间氯过氧苯甲酸； Me代表甲基；MeOH代表甲醇；OAc代表乙酰氧基；OTf代表三氟甲磺 酸盐；Pd/C代表钯/碳；Ph代表苯基；THF代表四氢呋喃；和TLC代表薄 层色谱。
方案中示例的反应是在适合所用试剂和原料以及适合正要产生转 化的溶剂中进行。根据分子上存在的官能度，所述转化可能需要改变合 成步骤的次序或者选择一种特定过程方案而不选择另一种，以获得所需 本发明的化合物。
氮保护基团可用于保护所述化合物中存在的胺基。此类方法和一些 合适的氮保护基团描述于Greene和Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis，Wiley和Sons，1999)中。例如，合适的氮保护基团包括但不限 于叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、苄基(Bn)、乙酰基和三氟乙酰 基。更具体而言，可通过用酸如三氟乙酸或盐酸处理脱除Boc保护基团。 可通过催化氢化脱除Cbz和Bn保护基团。可用氢氧离子脱除乙酰基和三 氟乙酰基保护基团。
方案1

如方案1中所示，式1化合物(商购自Aldrich Chemical Co.， [4746-97-8])在碱如叔丁醇钾存在下在溶剂如乙二醇二甲基醚中，当用对 甲苯磺酰甲基异氰(TOSMIC，商购自Aldrich Chemical Co.， [36635-61-7])处理时，得到式2化合物。式2化合物，当用氢化铝锂在THF 中处理时，得到式3化合物。式3化合物，当用多聚甲醛随同硫酸在乙醇 中处理时，得到式4化合物(1-氮杂金刚烷-4-酮)。在Synthesis，1992，1080， Becker，D.P；Flynn，D.L.中可找到该合成的进一步描述。
方案2

如方案2中所示，式4化合物(1-氮杂金刚烷-4-酮)，当用硼烷-THF络 合物在THF中处理时，得到硼烷络合的胺，当将其用还原剂如硼氢化钠 在甲醇中进一步处理时，得到由(r)和(s)异构体混合物组成的式5化合物。 式5化合物可以按照方案3-11所示的方法进一步处理从而获得式(I)化合 物的(rs)混合物，或可以将混合物分离为单一的(r)或(s)异构体，然后按 照方案3-11所示的方法处理从而产生式(I)化合物单纯的(r)或(s)异构体。 为实现分离(r)异构体与(s)异构体，在4-二甲基氨基吡啶存在下，在溶剂 如二氯甲烷中，将式5化合物用试剂如取代的苯甲酸(例如对氯苯甲酸) 和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC)处理，得到 式6和7的化合物。式6和7化合物的混合物可以通过应用本领域技术人员 已知的色谱操作得到分离。单一异构体式6化合物或式7化合物，当在THF 和水的混合物中进一步用氢氧化钠处理时，分别得到式8化合物或9的化 合物。
方案3


如方案3中所示，式10化合物，可以是式8和9化合物的混合物、或 式8化合物或9的化合物代表的单一异构体、或缺少硼烷基团的相应游离 胺，当其用于DMF中的氢化钠、叔丁醇钾、或双(三甲基甲硅烷基)氨基 钾(potassium bis(trimethylsilylamide))，在THF或DMSO中处理，随后用式 11的化合物(其中X为氯、溴、氟或碘，和A定义为式(I)化合物，更特别 为式(II)化合物的Ar1或同样地式(III)化合物的Ar2)处理，得到式12化合 物。式12化合物，当在丙酮中用盐酸水溶液或在甲醇中用钯/碳处理，得 到代表本发明化合物的式13化合物。
方案4


如方案4中所示，式15和16的化合物各自代表式A-X的化合物，其中 A为Ar1且定义于式(I)中，和X为氯或溴。式15和式16的化合物可以由所 示的式H2N-Ar1化合物获得。式H2N-Ar1(式14)化合物，其中D1、E1、F1、 J1、和K1各自独立为-CR1a或N，G为-O-、-NR1a、或-S-，R1为氢、烷基、烷 氧基、烷氧基羰基、氰基、卤素、硝基、或-NRbRc，R1a为氢或烷基，Rb 和Rc各自独立为氢、烷基、烷氧基羰基或烷基羰基，和方案4中所示基团 的n为0、1、2或3，当其在乙腈中用溴化亚铜和亚硝酸叔丁酯处理时， 得到式15化合物。替代选择地，式14化合物，其中Ar1如同以上方案4中 定义，当在乙酸水溶液中用铜粉、盐酸水溶液、亚硝酸钠处理时，得到 式16化合物。此外，当式15化合物或式16化合物受到方案3中所示反应 条件时，得到代表本发明化合物的式17化合物，其中包含的A基团确定 为式(I)中的Ar1或Ar2。
方案5

如方案5中所示，式18化合物，其中G为-O-、NR1a、或-S-，和R1a为氢 或烷基，当在碳酸铯存在下在溶剂例如但不限于THF中用其中Ar3定义 如同式(I)化合物的式19化合物处理时，得到式20化合物，其代表方案3 中所述A-X化合物(式11化合物)，其中A为如同式(I)定义的-Ar2-L2-Ar3。 当式20化合物和式10化合物按照方案3中所示条件处理时，获得式21化 合物。当式21化合物在丙酮中用盐酸水溶液或在甲醇中用钯/碳处理时， 获得代表本发明化合物的式22化合物，其中包含的A基团确定为式(I)中 的-Ar2-L2-Ar3。
方案6

如方案6中所示，式23化合物，其中D、E、J、K、和M各自独立为 -CR2a-、-CX2-、或-N-，X2为卤素、卤代烷基、氰基、或硝基，当用亚硝 酸叔丁酯和四氟硼酸、或亚硝酸钠和四氟硼酸处理时，得到式24化合物。 式24化合物在碱例如但不限于DMF中的氢化钠、THF中的叔丁醇钾、或 THF中的双(六甲基二甲硅烷基)氨基钾(potassium bis(hexamethyldi-silyl amine))存在下用式10化合物处理时，得到式25化合物。式25化合物在丙 酮中用盐酸水溶液或在甲醇中用钯/碳处理，得到代表本发明化合物的式 26化合物。
方案7

如方案7中所示，式27化合物，其中Ar2定义于式(I)化合物中和X3为 卤素或-O-三氟甲基磺酰基，可按照方案3、4、或6所示的方法获得，当 其在Ar3-B(OH)2、本领域技术人员已知的钯催化剂、和碳酸钾存在下， 在溶剂例如但不限于二噁烷和水的混合物或醇溶剂如乙醇中，在加热条 件下加热时，得到代表本发明化合物的式28化合物，其中A为-Ar2-L2-Ar3， 和L2为键。替代选择地，包含硼酸或硼酸酯的式30化合物，其中Rx为氢 或烷基，可按照本文所述的方法获得，当其在本领域技术人员已知的钯催 化剂和碳酸钾存在下，在混合溶剂例如但不限于二噁烷和醇溶剂如乙醇 中，在加热条件下用Ar3-X(其中Ar3定义于式(I)化合物中且X为氯、溴或 -O-三氟甲基磺酰基)处理时，也得到式28化合物。
方案8

如方案8中所示，式10化合物在氢化钠存在下在DMF中用式32化合 物(其中X为氯、溴、或碘，J为-O-或-S-，和X16-X19、L3、和Ar5定义如同于 式(IV)化合物)处理时，得到式33化合物。式33化合物在丙酮中用盐酸水 溶液或在甲醇中用钯/碳处理时，得到代表本发明化合物的式34化合物， 其中A为-Ar4-L3-Ar5。
方案9

如方案9中所示，式4化合物用式35化合物和还原剂例如但不限于三 乙酰氧基硼氢化钠处理时，得到式36化合物。该转化的一般条件包括将 式4化合物和式35化合物在溶剂如THF中，在冰醋酸和/或硫酸镁存在下 搅拌，随后加入还原剂。替代选择地，式37化合物可通过将式4化合物 用式Ra-NH2的胺还原氨基化获得，将其进一步在钯催化剂例如但不限于 四(三苯基膦)钯和碱例如但不限于碳酸钠存在下用式A-Xz(化合物 11a)(其中A定义于式(I)中和X2为卤素或-OTf)处理，也得到代表本发明化 合物的式36化合物，其中L1为式(I)化合物中的-NRa-。
方案10

如方案10中所示，式38化合物(其中Ar2、E2、和D2定义如同于式(III) 化合物)，当用式39化合物、氧化铜(II)和碱如碳酸铯在溶剂如DMF中加 热处理时，得到式40化合物。将式41化合物在溶剂二甲基亚砜或四氢呋 喃中用碱如叔丁醇钾处理，然后与式40化合物一起反应，接着在丙酮中 用盐酸水溶液处理，得到式42化合物。替代选择地，式42化合物可以通 过在乙酰丙酮铁、氧化铜(II)和碱如碳酸铯存在下用式39化合物处理并在 溶剂如DMF中加热由式43化合物制备得到。
方案11

如方案11中所示，式44的酯(其中Ar2定义于式(III)化合物和X为卤 素)，当在温度25～40℃，在溶剂如水和乙醇的混合物中用碱如氢氧化钠、 氢氧化钾或氢氧化钾处理30分钟至2小时时，得到式45化合物。式45化 合物可以在本领域技术人员熟知的酰胺键形成条件下与式46化合物偶 联，得到式47化合物。例如，在溶剂如吡啶中将式45化合物与式46化合 物、羟基苯并三唑、二甲氨基吡啶、和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳 化二亚胺盐酸盐化合，得到式47化合物。替代选择地，式45化合物可以 通过在纯亚硫酰氯中反应转化为相应的酰基氯。酰基氯然后在或近室 温，在碱如三乙胺存在下在二氯甲烷中，可以与式46化合物反应，得到 式47化合物。应用方案3中所述条件，式47化合物可转化为式48化合物。
另外，通过用氧化剂处理，式(I)化合物可转化为其中氮杂金刚烷以 N-氧化物存在的式(VII)化合物。氧化剂的实例包括但不限于含水过氧化 氢和间氯过氧苯甲酸。此反应通常在溶剂例如但不限于乙腈、水、二氯 甲烷、丙酮或其混合物优选乙腈和水的混合物中，在温度约0℃至约80℃ 进行反应约1小时至约4天。
本发明的化合物和中间产品可用有机合成领域技术人员众所周知 的方法分离和纯化。分离和纯化化合物常规方法的实例可包括但不限于 在固体载体如硅胶、氧化铝或用烷基甲硅烷基衍生的二氧化硅上的色谱 法，任选用活性炭预处理后在高或低温的重结晶法，薄层色谱法，在不 同压力下蒸馏，真空升华，和研磨，如描述于“Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry”，第五版(1989)，Fumiss，Hannaford，Smith， 和Tatchell，pub.Longman Scientific&Technical，Essex CM20 2JE， England。
本发明化合物具有至少一个碱性氮，所以可用酸处理化合物以形成 所需盐。例如，可将化合物与酸反应以得到所需盐。盐可以通过任何合 适的方式收集。适合该反应的酸的实例包括但不限于酒石酸、乳酸、丁 二酸以及扁桃酸、阿卓乳酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、碳 酸、富马酸、葡萄糖酸、乙酸、丙酸、水杨酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、 硫酸、柠檬酸或羟基丁酸、樟脑磺酸、苹果酸、苯乙酸、天冬氨酸、谷 氨酸等。优选的盐包括但不限于对甲苯磺酸盐、L-酒石酸氢盐、磷酸二 氢盐、丁二酸氢盐、盐酸盐、柠檬酸二氢盐、和柠檬酸氢盐(monohydrogen citrate)。更优选柠檬酸盐。
通过参考下列实施例将更好地理解本发明化合物和用本发明方法 制备化合物的过程，所述实施例旨在作为举例说明，不限制本发明的范 围。
实施例
方法A：醚化
将1-氮杂金刚烷-4-醇N-硼烷络合物(1当量)和杂芳基卤化物(1.1当量) 于无水DMF中的溶液(0.5-1M)冷却至-20～0℃，用氢化钠(1.5当量；95％， Aldrich)处理。15分钟后，除去冷却浴，让混合物升温至室温。当按照 TLC分析确定1-氮杂金刚烷-4-醇N-硼烷络合物耗尽时(通常1-2小时)，将 混合物用水稀释，并搅拌1小时。通过过滤收集生成的固体产物，用水 洗涤，在减压下干燥，得到所需产物。
方法B：醚化
将1-氮杂金刚烷-4-醇(或将1-氮杂金刚烷-4-醇N-硼烷络合物，1当量) 和杂芳基卤化物(1.1当量)于无水四氢呋喃中的溶液(～0.5M)在氮气氛 下冷却至0℃，用于THF中的叔丁醇钾(1.0M；1当量；Aldrich)滴加处理。 除去冰浴，让混合物升温至室温过夜。用水稀释后，将混合物用氯仿(3x) 萃取，将合并后的提取物通过快速色谱法纯化(用含有1％NH4OH的 5-10％MeOH-CHCl3梯度洗脱硅胶)，得到所需产物。
方法C：酸脱硼化(Deboronation)
将1-氮杂金刚烷N-硼烷络合物(1当量)于丙酮中的混悬液(～0.5M) 冷却至0℃，用3N HCl(4当量)处理。15分钟后，除去冰浴，将混合物搅 拌直至TLC监测硼烷络合物耗尽(用碱性KMnO4染料可直视硼烷络合 物)。然后将溶液pH用5N NaOH调节至～pH 10，用氯仿(3x)萃取，经无 水硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。将生成的物质经快速色谱法 [Analogix预装硅胶柱体，氢氧化铵-甲醇-氯仿(2∶20∶78)在氯仿中的 5-50％梯度]或制备的HPLC[XTerra RP 18柱，5μ，30x100mm， 流速40mL/分钟，22分钟内乙腈在缓冲液(0.1M碳酸氢铵水溶液，用氢氧 化铵调节pH为10)中的5-95％梯度]纯化，得到所需产物为其游离碱。 (Stotter，P.L.；Friedman，M.D.；Dorsey，G.O.；Shiely，R.W.；Williams，R. F.；Minter，D.E.，Heterocycles 1987，25，251)。
方法D：Pd/C-催化脱硼化
将1-氮杂金刚烷N-硼烷络合物的甲醇溶液用10％钯/碳(～10％，按 重量计；Aldrich)处理，直到TLC或HPLC指示原材料耗尽(通常过夜)。在 一些情况下，短暂加热溶液至50℃以加速反应。通过过滤除去催化剂， 产品经快速色谱法[Analogix预装硅胶柱体，氢氧化铵-甲醇-氯仿 (2∶20∶78)在氯仿中的5-50％梯度]或制备的HPLC[XTerra RP 18 柱，5μ，30x100mm，流速40mL/分钟，22分钟内乙腈在缓冲液(0.1M碳酸 氢铵水溶液，用氢氧化铵调节pH为10)中的5-95％梯度]纯化，得到所需 产物。
方法E.铃木偶联(Suzuki Coupling)
将含有氮杂金刚烷的杂芳基卤化物(1当量)、杂芳基-硼酸或杂芳基- 硼酸酯(2当量)、碳酸钾(4当量)、和四(三苯基膦)钯(0)(0.04当量；Strem) 装入带隔垫盖(septum cap)的烧瓶。将烧瓶盖塞，抽空，用氮清洗，装入 溶剂混合物1，4-二噁烷-水(3∶1；～0.1M卤化物)，通过隔垫加入。将混合 物加热至90℃保持3-8小时。反应完成后，将混合物用EtOAc稀释，用水 洗涤，提取物经硫酸镁干燥，过滤。将生成物质经制备的HPLC[ XTerra RP 18柱，5μ，30x100mm，流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1M 碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节pH为10)中的5-95％梯度，UV检测在 254nm]纯化。将含有所需产物的部分集合，真空下浓缩，用甲醇或乙酸 乙酯稀释，过滤，得到所需产物。
方法F.无水铃木偶联
将带隔垫盖的烧瓶中装入芳基卤化物(1当量)、杂芳基-硼酸或杂芳 基-硼酸酯(2当量)、碳酸钾(3当量)、和[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化 钯(II)二氯甲烷复合物(0.2当量；Aldrich)和无水1，4-二噁烷-乙醇(1∶1；～ 0.1M卤化物)。将混合物用氮清洗，加热至90℃保持2小时。冷却后，将 混合物浓缩，经制备的HPLC[XTerra RP 18柱，5μ，30x100mm， 流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节 pH为10)中的5-95％梯度，UV检测在254nm]纯化。将含有所需产物的部 分集合，真空下浓缩，用甲醇或乙酸乙酯稀释，过滤，得到所需产物游 离碱。
方法G.微波铃木偶联
在微波反应管中混合杂芳基卤化物(～0.1mmol)、杂芳基-硼酸或杂 芳基-硼酸酯(3当量)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量；Aldrich)、和联 苯-2-基二环己基膦(0.03当量；Strem)，随后加入溶剂1，4-二噁烷(1.0mL)、 乙醇(1.0mL)、和碳酸钠水溶液(1.0M；1.0mL)。将管密封，将反应在微 波反应器中300W加热至150℃保持10分钟。冷却至室温后，将混合物用 5％Na2CO3稀释，用CHCl3(3x)萃取。经合并的有机提取物用盐水洗涤， 干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩，将生成的物质经制备的 HPLC[XTerra RP 18柱，5μ，30x100mm，流速40mL/分钟，乙腈 在缓冲液(0.1M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节pH为10)中的5-95％梯 度]纯化，得到产物游离碱。替代选择地，产品经制备的HPLC在酸性条 件[XTerra RP18柱，5μ，30x100mm，流速40mL/分钟，乙腈在 0.1％TFA水溶液中的5-50％梯度]下纯化，得到三氟乙酸盐。
方法H.盐的形成
在室温将于乙酸乙酯-乙醇、乙醇、或二噁烷中的游离碱溶液迅速搅 拌，并用对甲苯磺酸一水合物(1当量；Aldrich；以乙酸乙酯中的溶液加入) 或富马酸(1当量，Aldrich；以甲醇中的溶液加入)或HCl-二噁烷(1-2当 量；4M；Aldrich)处理。搅拌2-16小时后，通过过滤收集沉淀，用乙酸乙 酯清洗，干燥，得到标题化合物。
方法I：醚化
将1-氮杂金刚烷-4-醇(或将1-氮杂金刚烷-4-醇N-硼烷络合物，1当量) 和叔丁醇钾(1.1当量)于无水二甲基亚砜的溶液(～0.5M)在室温搅拌1 小时。加入杂芳基卤化物(2.2当量)，将反应混合物在室温搅拌过夜。在 Waters Nova-HR Cl8 6μmPrep-柱体(40x100mm)上，经 12分钟应用乙腈在10mM乙酸铵水溶液中的10％～100％梯度，流速70 mL/分钟，将反应混合物经制备的HPLC纯化，得到所需化合物。
方法J：酸脱硼化和盐酸盐分离
将1-氮杂金刚烷N-硼烷络合物(1当量)于丙酮中的混悬液(～0.5M) 冷却至0℃，用3N HCl(5-10当量)处理。15分钟后，除去冰浴，将混合 物搅拌直至TLC监测硼烷络合物耗尽(用碱性KMnO4染料可直视硼烷络 合物)。反应混合物在减压下浓缩。将生成的物质溶于MeOH(～0.1M)， 并在室温搅拌30分钟。再浓缩反应混合物。将剩余物溶于最小量的 MeOH，然后慢慢加入二乙醚/MeOH 9∶1，研磨，得到所需产物粉末。将 产物通过过滤分离，用另外的二乙醚洗涤，真空干燥箱中干燥过夜。
方法K.铃木偶联
将含有氮杂金刚烷的杂芳基卤化物(1当量)、杂芳基-硼酸或杂芳基- 硼酸酯(1.2-2.0当量)、碳酸钾(2.5当量)、和(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.05 当量)装入带隔垫盖的烧瓶。将烧瓶盖塞，抽空，用氮清洗，装入DMF(～ 0.1M卤化物)，通过隔垫加入。将混合物加热至65℃保持18小时。反应 完成后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，提取物经硫酸镁干燥， 过滤。在Waters Nova-HR Cl8 6μmPrep-柱体(40x100 mm)上，经12分钟内应用乙腈在10mM乙酸铵水溶液中的10％～100％梯 度，流速70mL/分钟，将生成的物质经制备的HPLC纯化，得到所需化合 物。
方法L：除去酸敏感保护基团
将含有酸敏感保护基团(例如三苯甲基)的化合物(1当量)于丙酮中的 混合液(～0.5M)冷却至0℃，用3N HCl(4当量)处理。15分钟后，除去冰 浴，将混合物搅拌直至TLC监测保护基团裂开。用5N NaOH将溶液的pH 调节至～pH 10，用氯仿(3x)萃取，经无水硫酸镁干燥，过滤，在减压下 浓缩。将生成的物质经快速色谱法[Analogix预装硅胶柱体，氢氧化铵-甲 醇-氯仿(2∶20∶78)在氯仿中的5-50％梯度]或制备的HPLC XTerra RP 18柱，5μ，30x100mm，流速40mL/分钟，22分钟内乙腈在缓冲 液(0.1M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节pH为10)中的5-95％梯度]纯 化，得到所需产物为其游离碱。
实施例1
(4s)-4-(6-氯哒嗪-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸盐
实施例1A
4-(6-氯哒嗪-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法B由1-氮杂金刚烷-4-醇(3∶2非对映体混合物；150mg，0.979 mmol；参见WO 9215579)和3，6-二氯哒嗪(182mg，1.22mmol；Aldrich)制 备，得到标题化合物的立体异构体混合物：MS(DCI/NH3)m/z＝266 (M+H)+。
实施例1B
(4s)-4-(6-氯哒嗪-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
将一部分实施例1A的混合物(100mg，0.38mmol)进一步经快速色谱 法(25g硅胶，2-12％梯度的NH4OH-MeOH(1∶10)/CHCl3)纯化，得到标题 化合物的单一立体异构体：TLC Rf＝0.33[硅胶，NH4OH-MeOH-CHCl3 (1∶12∶87)]。
实施例1C
(4r)-4-(6-氯哒嗪-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
将一部分实施例1A的混合物(100mg，0.38mmol)进一步经快速色谱 法(25g硅胶，2-12％梯度的NH4OH-MeOH(1∶10)/CHCl3)纯化，得到标题 化合物的单一立体异构体：TLC Rf＝0.28[硅胶，NH4OH-MeOH-CHCl3 (1∶12∶87)]。
实施例1D
(4s)-4-(6-氯哒嗪-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸盐
按照方法H由实施例1B的产物(28mg，0.075mmol)和对甲苯磺酸一 水合物(0.016g，0.083mmol；Aldrich)制得：1H NMR(300MHz，甲醇- D4)δppm 1.65(s，1H)，1.82(d，J＝12.5Hz，2H)，2.17(s，2H)，2.26(d， J＝12.5Hz，2H)，3.17(d，J＝12.5Hz，4H)，3.31(d，J＝13.9Hz，2H)，5.55(t， J＝3.2Hz，1H)，6.98(d，J＝9.2Hz，1H)，7.37(d，J＝9.2Hz，1H)。MS (DCI/NH3)m/z＝226(M+H)+；C13H16ClN3O·C7H8O3S·0.3H2O的分析计算 值：C，54.18；H，5.59；N，9.84；实测值：C，54.16；H，5.55；N，9.22。
实施例2
(4r)-4-(6-氯哒嗪-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸盐
按照方法H由实施例1C的产物(12mg，0.045mmol)和对甲苯磺酸一 水合物(9.5mg，0.049mmol；Aldrich)制得：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.74(s，1H)，2.00-2.23(m，6H)，3.02(d，J＝11.9Hz，2H)，3.18(s，2H)， 3.51(d，J＝13.2Hz，2H)，5.57(s，1H)，7.00(d，J＝9.2Hz，1H)，7.38(d， J＝9.2Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝226(M+H)+；C13H16ClN3O·C7H8O3S的分 析计算值：C，54.85；H，5.52；N，9.59；实测值：C，54.46；H，5.42；N，9.37。
实施例3
(4s)-4-(6-苯基哒嗪-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的三氟乙酸盐
按照方法G由实施例1B的产物(31mg，0.11mmol)和苯基硼酸(41mg， 0.34mmol；Aldrich)制备，经制备的HPLC[XTerra RP 18柱，5μ， 30x100mm，流速40mL/分钟，在0.1％TFA水溶液中5-50％梯度的乙腈]纯 化，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.97(d， J＝12.5Hz，2H)，2.22(s，1H)，2.41(d，J＝13.2Hz，2H)，2.68(s，2H)， 3.60(s，2H)，3.72(s，3H)，5.68(s，1H)，7.37(d，J＝9，2Hz，1H)，7.47-7.59 (m，3H)，7.94-8.01(m，2H)，8.12(d，J＝9.2Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝ 308(M+H)+；C19H21N3O·C2HF3O2·0.5H2O的分析计算值：C，58.60；H，5.39； N，9.76；实测值：C，58.32；H，4.98；N，9.62。
实施例4
(4r)-4-(6-苯基哒嗪-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法G，由实施例1C的产品(50mg，0.19mmol)苯基硼酸(46mg， 0.37mmol；Aldrich)制备标题化合物的游离碱，随后按照方法H转化为其 HCl盐：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 2.10-2.22(m，2H)，2.22- 2.33(m，3H)，2.66(s，2H)，3.51(d，J＝12.5Hz，2H)，3.59(s，2H)，3.87(d， J＝12.5Hz，2H)，5.60(t，J＝3.4Hz，1H)，7.39(d，J＝9.5Hz，1H)，7.47-7.60 (m，3H)，7.92-8.03(m，2H)，8.13(d，J＝9.5Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝ 308(M+H)+；C19H21N3O·HCl·0.3H2O的分析计算值：C，65.34；H，6.52；N， 12.03；实测值：C，65.33；H，6.47；N，12.01。
实施例5
(4s)-4-[6-1H-吲哚-5-基)哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷二盐 酸盐
按照方法G，由实施例1B的产品(46mg，0.17mmol)和5-吲哚基硼酸 (84mg，0.52mmol；Maybridge)制备标题化合物的游离碱，随后按照方法 H转化为二盐酸盐：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 2.01(d，J＝13.4 Hz，2H)，2.25(s，1H)，2.41(d，J＝13.4Hz，2H)，2.71(s，2H)，3.62(s，2H)， 3.75(s，4H)，5.63(s，1H)，6.68(d，J＝3.1Hz，1H)，7.44(d，J＝3.1Hz，1H)， 7.62-7.69(m，1H)，7.71-7.80(m，1H)，7.90(d，J＝9，5Hz，1H)，8.27(s，1 H)，8.62(d，J＝9.5Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝374(M+H)+； C21H22N4O·2HCl·1.4H2O的分析计算值：C，56.74；H，6.08；N，12.60；实测 值：C，56.74；H，6.05；N，12.44。
实施例6
(4r)-4-[6-(1H-吲哚-5-基)哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷二盐 酸盐
按照方法G，由实施例1C的产品(31mg，0.11mmol)与5-吲哚基硼酸 (55mg，0.34mmol；Maybridge)偶联制备标题化合物的游离碱，将该物质 按照方法H转化为二盐酸盐：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 2.15 (d，J＝12.5Hz，2H)，2.25-2.39(m，3H)，2.69(s，2H)，3.55(d，J＝11.9Hz， 2H)，3.61(s，2H)，3.89(d，J＝12.9Hz，2H)，5.52(t，J＝3.2Hz，1H)，6.70 (d，J＝3.1Hz，1H)，7.46(d，J＝3.1Hz，1H)，7.65-7.78(m，2H)，7.99(d， J＝9.5Hz，1H)，8.30(d，J＝2.0Hz，1H)，8.72(d，J＝9.5Hz，1H)。MS (DCI/NH3)m/z＝347(M+H)+；C21H22N4O·2HCl·H2O的分析计算值：C， 57.67；H，5.99；N，12.81；实测值：C，57.49；H，5.94；N，12.56。
实施例7
(4s)-4-[6-(1-苯并噻吩-5-基)哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的 二(三氟乙酸盐)
按照方法G由实施例1A的混合物产品(125mg，0.470mmol)和2-苯并 [b]噻吩-5-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(171mg，0.658mmol； Maybridge)制备。经制备的HPLC[XTerra RP 18柱，5μ，30x100 mm，流速40mL/分钟，在0.1％TFA水溶液中5-50％梯度的乙腈]分离需要 的立体异构体，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.98(d，J＝12.5Hz，2H)，2.23(s，1H)，2.42(d，J＝13.6Hz，2H)，2.69(s，2 H)，3.60(s，2H)，3.73(s，4H)，5.70(s，1H)，7.39(d，J＝9.5Hz，1H)，7.50 (d，J＝5.Hz，1H)，7.68(d，J＝5.4Hz，1H)，7.95-8.02(m，1H)，8.03-8.11 (m，1H)，8.21(d，J＝9.5Hz，1H)，8.45(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝364 (M+H)+；C21H21N3OS·1.4C2HF3O2的分析计算值：C，54.65；H，4.32；N， 8.03。实测值：C，54.61；H，4.09；N，8.04。
实施例8
(4r)-4-[6-(1-苯并噻吩-5-基)哒嗪-3-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的 二(三氟乙酸盐)
通过制备的HPLC分离实施例7的立体异构体，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 2.12-2.34(m，5H)，2.67(s，2H)，3.51 (d，J＝12.2Hz，2H)，3.59(s，2H)，3.88(d，J＝12.5Hz，2H)，5.61(t，J＝3.4 Hz，1H)，7.38(d，J＝9.2Hz，1H)，7.50(d，J＝5.1Hz，1H)，7.67(d，J＝5.4 Hz，1H)，7.96-8.01(m，1H)，8.04-8.09(m，1H)，8.21(d，J＝9.5Hz，1H)， 8.44(d，J＝1.4Hz，1H)，MS  (DCI/NH3)m/z＝364 (M+H)+；C21H21N3OS·1.1C2HF3O2·0.25H2O的分析计算值：C，56.47；H，4.62； N，8.52；实测值：C，56.56；H，4.33；N，8.54。
实施例9
(4r)-4-(5-溴代吡啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸盐
实施例9A
1-氮杂金刚烷-4-醇N-硼烷络合物.
将1-氮杂金刚烷-4-酮(29g，190mmol；参见Becker，D.P.；Flynn，D. L.Synthesis 1992，1080)于无水四氢呋喃(200mL)中的溶液在冰水浴中冷 却，用硼烷-THF络合物(1.0M，于THF中；200mL，200mmol；Aldrich)滴 加处理。在搅拌30分钟后，将混合物用甲醇(1000mL)稀释，用硼氢化钠 (8.8g，230mmol；Aldrich)小心处理，保持内部温度约5-7℃。将混合物搅 拌2小时，然后除去冰浴，继续搅拌4小时。在旋转蒸发器上除去挥发性 组分，将剩余物溶于氯仿(～500mL)，用饱和的碳酸钠水溶液洗涤。水 层用氯仿萃取，有机相经硫酸镁干燥，过滤。生成物质经快速色谱法 (Analogix 400g 65x220mm硅胶柱，乙酸乙酯在己烷中经50分钟的5-95％ 梯度)纯化，得到分不开的3.7∶1.0异构体混合物[根据在δ3.96(t，主要的)和 δ3.82(t，次要的)的1H NMR信号(氯仿-D)积分](33g，200mmol；100％产 率)。应用KmnO4染色可直视TLC板(硅胶)上的产品斑点。
实施例9B
(4s)-4-(4-氯代苯甲酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
实施例9C
(4r)-4-(4-氯代苯甲酰氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
将实施例9A产品(28g，170mmol；3.2∶1.0非对映体混合物)、4-氯苯 甲酸(28.0g，179mmol；Aldrich)、和4-二甲氨基吡啶(4.2g，34mmol； Aldrich)的二氯甲烷(700mL)溶液冷却至0℃，用N-(3-二甲基氨基丙 基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDAC；42.0g，219mmol；Aldrich)处理。1 小时后，将混合物升温至室温，并搅拌过夜。将溶液用1M HCl(200mL) 随后用饱和的碳酸氢钠快速洗涤，经硫酸镁干燥，过滤。将生成物质以～ 5g一批经快速色谱法(Analogix 400g 65x220mm硅胶柱，乙酸乙酯在己 烷中经45分钟的5-55％梯度)纯化。
实施例9B(4s)立体异构体：TLC Rf＝0.49(硅胶，3∶1己烷-EtOAc)。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.76(d，J＝12.5Hz，2H)，2.06(s，1H)， 2.16-2.33(m，4H)，3.12-3.32(m，6H)，5.26(t，J＝3.2Hz，1H)，7.45(dt， J＝8.7，2.4，2.1Hz，2H)，8.00(dt，J＝8.7，2.4，2.1Hz，2H)。MS(DCI/NH3) m/z＝321/323(M+H)+。C16H21BClNO2的分析计算值：C，62.88；H，6.93；N， 4.58。实测值：C，63.00；H，6.80；N，4.50。
实施例9C(4r)立体异构体：TLC Rf＝0.34(硅胶，3∶1己烷-EtOAc).1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.84-2.11(m，5H)，2.24(s，2H)，3.03(d， J＝12.5Hz，2H)，3.14(s，2H)，3.46(d，J＝13.2Hz，2H)，5.16(t，J＝3.2Hz， 1H)，7.39-7.51(m，2H)，7.89-8.05(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝ 321/323(M+H)+。C16H21BClNO2的分析计算值：C，62.88；H，6.93；N，4.58； 实测值：C，62.83；H，6.95；N，4.53。
实施例9D
(4r)-4-(1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-醇)N-硼烷络合物
将实施例9C产品(10.0g，32，7mmol)的四氢呋喃(20mL)混悬液用5 M氢氧化钠(20mL)处理，将混合物加热至50℃保持4小时。将混合物用 氯仿稀释，用水洗涤，水相用另外的氯仿再萃取。产品经快速色谱法 (Analogix 80g 40x170mm硅胶柱，乙酸乙酯在己烷中的10-95％梯度)纯 化，得到产品：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 0.82-2.02(br m，3 H)，1.76(d，J＝11.9Hz，2H)，1.83-1.99(m，6H)，2.81(d，J＝12.2Hz，2H)， 3.00(s，2H)，3.37(d，J＝12.9Hz，2H)，3.82(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝ 183(M+H)+。
实施例9E
(4r)-4-(5-溴代吡啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法B由实施例9D的产品(500mg，2.99mmol)和2-氯代-5-溴代 吡啶(1.15g，5.99mmol；Aldrich)制备，得到没有进行另外纯化的物质： MS(DCI/NH3)m/z＝309/311(M-BH3+H)+。
实施例9F
(4r)-4-(5-溴代吡啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法C由实施例9E的产品(732mg，2.11mmol)制备，得到标题化 合物：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.73(s，1H)，1.95-2.07(m， 4H)，2.11-2.22(m，2H)，2.96(d，J＝12.9Hz，2H)，3.13(s，2H)，3.45(d， J＝12.9Hz，2H)，5.28(t，J＝3.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(dd， J＝8.8，2.7Hz，1H)，8.17(d，J＝2.7Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝309/311 (M+H)+。
实施例9G
(4r)-4-(5-溴代吡啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸 盐
按照方法H由实施例9F的产品(70mg，0.23mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 2.02-2.14(m，2H)，2.16-2.26(m，3H)， 2.36(s，3H)，2.49(s，2H)，3.44(d，J＝11.9Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.79(d， J＝12.2Hz，2H)，5.31(t，J＝3.6Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.8，0.7Hz，1H)，7.19 -7.26(m，2H)，7.70(ddd，J＝8.3，1.9，1.7Hz，2H)，7.84(dd，J＝8.6，2.5Hz， 1H)，8.21(dd，J＝2.7，0.7Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝309/311(M+H)+。 C14H17BrN2O·C7H8O3S的分析计算值：C 52.39，H 5.23，N 5.82；实测值：C 52.29，H 5.17，N 5.73。
实施例10
(4s)-4-(5-苯基吡啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸盐
实施例10A
(4s)-4-(1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-醇)N-硼烷络合物
将实施例9B产品(25.0g，81.8mmol)的四氢呋喃(50mL)混悬液用5 M氢氧化钠(50mL)处理。1小时后，将混合物加热至50℃保持3小时。在 旋转式蒸发器上除去大多数溶剂，将剩余物经快速色谱法(Analogix 220 g 65x120mm硅胶柱，乙酸乙酯在己烷中的5-95％梯度)纯化，得到产品： 1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 0.87-2.09(br m，3H；BH3)，1.59 (d，J＝12.5Hz，2H)，1.78-1.98(m，2H)，2.22(d，J＝12.5Hz，2H)，2.97- 3.18(m，6H)，3.96(t，J＝3.4Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝183(M+H)+。
实施例10B
(4s)-4-(1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-醇
将实施例10A产品(1.00g，6.00mmol)的丙酮(30mL)溶液冷却至 0℃，用3N HCl(10mL)处理。10分钟后，除去冰浴，将混合物搅拌4小 时。在旋转式蒸发器上将溶液浓缩至干，与甲醇共沸(3x)。将生成的白 色固体混悬于EtOAc(25mL)，冷却至0℃，将无水氨通入混合物中起泡 约1分钟。再搅拌15分钟后，将混合物过滤，用EtOAc清洗，浓缩得到产 品：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.51-1.84(m，5H)，2.26(d，J＝11.9 Hz，2H)，2.36(s，1H)，2.99(d，J＝12.9Hz，2H)，3.09(s，2H)，3.25(d， J＝13.6Hz，2H)，4.00(s，1H)。MS(ESI)m/z＝154(M+H)+。
实施例10C
(4s)-4-(5-溴代吡啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法B，由实施例10产品B的盐酸盐(220mg，1.16mmol)和2，5- 二溴代吡啶(550mg，2.30mmol；Aldrich)在THF(2.4mL，2.4mmol；1.0M； Aldrich)中应用过量的叔丁醇钾制得：MS(DCI/NH3)m/z＝309/311 (M+H)+。
实施例10D
(4s)-4-(5-苯基吡啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸盐
按照方法F，由实施例10C的产品(45mg，0.14mmol)和苯基硼酸(25 mg，0.20mmol)制备游离碱的标题化合物，应用方法H的操作将其转化为 对甲苯磺酸盐：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.94(d，J＝13.2Hz， 2H)，2.20(s，1H)，2.36(s，5H)，2.41(s，1H)，2.57(s，2H)，3.58(s，2H)， 3.70(s，4H)，5.47(t，J＝3.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(d， J＝7.8Hz，2H)，7.30-7.41(m，1H)，7.42-7.51(m，2H)，7.56-7.63(m，2 H)，7.67-7，75(m，2H)，8.07(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，8.40(d，J＝2.4Hz，1 H)。MS(DCI/NH3)m/z＝307(M+H)+；C20H22N2O·1.3C7H8O3S·0.5H2O的分 析计算值：C，64.81；H，6.24；N，5.19实测值：C，64.77；H，6.30；N，5.15。
实施例11
(4r)-4-(5-苯基吡啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸盐
实施例11A
(4r)-4-(5-苯基吡啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法E由实施例9F的产品(496mg，1.60mmol)和苯基硼酸(480 mg，3.1mmol；Aldrich)制得：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.75 (s，1H)，2.00-2.25(m，6H)，2.98(d，J＝12.9Hz，2H)，3.15(s，2H)，3.51 (d，J＝12.9Hz，2H)，5.33(s，1H)，6.90-6.96(m，1H)，7.30-7.38(m，1H)， 7.40-7.48(m，2H)，7.54-7.61(m，2H)，7.94(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)， 8.35(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(ESI)m/z＝307(M+H)+。
实施例11B
(4r)-4-(5-苯基吡啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸盐
按照方法H由实施例11A的产品(277mg，0.904mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 2.07-2.19(m，2H)，2.20-2.31(m，3H)， 2.36(s，5H)，2.56(s，2H)，3.49(d，J＝12.5Hz，2H)，3.57(s，2H)，3.85(d， J＝12.2Hz，2H)，5.38(t，J＝3.4Hz，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，7.23(d， J＝8.1Hz，3H)，7.34-7.42(m，1H)，7.43-7.52(m，2H)，7.58-7.64(m，2 H)，7.66-7.74(m，3H)，8.14(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1 H).MS(DCI/NH3)m/z＝307(M+H)+；C20H22N2O·C7H8O3S的分析计算值： C，67.76；H，6.32；N，5.85；实测值：C，67.70；H，6.39；N，5.74。
实施例12
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)吡啶-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法G由实施例10C的产品(45mg，0.14mmol)和5-吲哚基硼酸 (33mg，0.204mmol；Maybridge)制得：MS(DCI/NH3)m/z＝346(M+H)+。
实施例13
(4r)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)吡啶-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法E由实施例9F的产品(45mg，0.14mmol)和5-吲哚基硼酸(33 mg，0.204mmol；Maybridge)制得：1H NMR(300MHz，CHCl3)δppm 1.76 -1.86(m，2H)，2.26(s，2H)，2.39(d，J＝11.5Hz，2H)，3.26-3.44(m，5H)， 5.37(t，J＝3.2Hz，1H)，6.61(t，J＝2.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.25-7.30(m，1H)，7.31-7.41(m，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77(s，1 H)，7.86(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝346(M+H)+； C22H22N3O·1.6H2O的分析计算值：C，70.79；H，6.80；N，11.26；实测值：C， 70.78；H，6.44；N，10.91。
实施例14
(4r)-4-[5-(苯并噻吩-5-基)吡啶-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对 甲苯磺酸盐
实施例14A
(4r)-4-[5-(苯并噻吩-5-基)吡啶-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法E，由实施例9F的产品(45mg，0.14mmol)和2-苯并[b]噻吩 -5-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷(53mg，0.204mmol； Maybridge)制得：MS(DCI/NH3)m/z＝363(M+H)+。
实施例14B
(4r)-4-[5-(苯并噻吩-5-基)吡啶-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对 甲苯磺酸盐
按照方法H由实施例14A的产品(50mg，0.14mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.94(d，J＝12.9Hz，2H)，2.20(s，1H)，2.34- 2.46(m，5H)，2.58(s，2H)，3.58(s，2H)，3.69(s，4H)，5.48(t，J＝3.1Hz，1 H)，7.00(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.44(dd，J＝5.6， 0.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.62(d，J＝5.4Hz，1H)，7.70(d， J＝8.1Hz，2H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，8.03-8.10(m，2H)，8.44(dd， J＝2.5，0.8Hz，1H)。MS  (DCI/NH3)m/z＝363(M+H)+。 C22H22N2OS·C7H8O3S的分析计算值：C，65.14；H，5.66；N，5.24；实测值：C， 64.78；H，5.26；N，5.18。
实施例15
(4s)-4-(6-氯代吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸盐
实施例15A
(4s)-4-(6-氯代吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
将实施例10A的产品(1.00g，5.99mmol)、2-氯代-5-碘代吡啶(1.44g， 6.01mmol；Aldrich)、碘化亚铜(I)(110mg，0.60mmol；Aldrich)、邻二氮 杂菲(220mg，1.2mmol；Aldrich)、碳酸铯(3.9g，12mmol；Aldrich)于甲苯 (6mL)中的混合物，强力搅拌下加热至110℃保持3天。将黑色混合物冷 却至室温，用二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤。将粗制物质经快速色谱 法(Analogix 34g硅胶柱，乙酸乙酯在己烷中的5-60％梯度)纯化，得到标 题化合物：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.65-1.75(m，2H)，1.96 (s，1H)，2.16-2.27(m，4H)，3.14(s，2H)，3.16-3.27(m，4H)，4.76(t， J＝3.1Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.8，0.7Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)， 8.12(dd，J＝3.1，0.7Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝279/281(M+H)+。
实施例15B
(4s)-4-(6-氯代吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法C由实施例15A的产品(210mg，0.60mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.67(s，1H)，1.83(d，J＝12.9Hz，2H)，2.04 (s，2H)，2.31(d，J＝12.2Hz，2H)，3.08-3.18(m，4H)，3.22-3.27(m，2H)， 4.75(t，J＝3.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.8，0.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.8，3.1 Hz，1H)，8.10(d，J＝3.1Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝265/267(M+H)+。
实施例15C
(4s)-4-(6-氯代吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸盐
按照方法H由实施例15B的产品(40mg，0.15mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.90(d，.J＝13.2Hz，2H)，2.18(s，1H)，2.30 -2.41(m，5H)，2.46(s，2H)，3.56(s，2H)，3.57-3.74(m，4H)，4.88(t， J＝3.4Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(dd， J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.70(dt，J＝8.1，1.9Hz，2H)，8.17(dd，J＝3.1，0.7Hz，1 H)。MS(DCI/NH3)m/z＝265/267(M+H)+。C14H17ClN2O·C7H8O3S·0.05H2O 的分析计算值：C，57.61；H，5.78；N，6.40；实测值：C，57.23；H，5.71；N， 6.34。
实施例16
(4s)-4-(6-硝基吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
实施例16A
(4s)-4-(6-硝基吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法A由实施例10A的产品(419g，2.51mmol)和5-氟代-2-硝基 吡啶(420mg，2.9mmol；参见美国专利申请号20040209886)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.68-1.78(m，2H)，2.07(s，1H)，2.20- 2.35(m，4H)，3.19-3.34(m，6H)，4.74(t，J＝3.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝9.0， 2.9Hz，1H)，8.26-8.31(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝290(M+H)+。
实施例16B
(4s)-4-(6-硝基吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法C由实施例16A的产品(599mg，207mmol)制备。产品从反 应混合物中沉淀析出，所以通过过滤将其收集，干燥，得到标题化合物： 1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.95(d，J＝12.5Hz，2H)，2.21(s，1 H)，2.38(d，J＝13.6Hz，2H)，2.53(s，2H)，3.59(s，2H)，3.61-3.79(m，4 H)，5.11(t，J＝3.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，8.31-8.38(m，2 H)。MS(+ESI)m/z＝276(M+H)+。
实施例17
(4s)-4-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷二盐酸盐
实施例17A
(4s)-4-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
在氢气氛(60psi(英镑/平方英寸))下，将实施例16B的产品(380mg， 1.2mmol)于THF-MeOH(10mL，1∶1)中的溶液用兰尼(Raney)镍(401mg， 6.83mmol)处理，将混合物加热至50℃保持1小时。通过过滤除去催化剂 后，产品经制备的HPLC[XTerra RPl8柱，5μ，30x100mm，流 速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节 pH为10)中的5-95％梯度，UV检测在254nm]纯化。将含有所需化合物的 部分集合，真空下浓缩，用甲醇稀释，过滤，得到标题化合物：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.66(s，1H)，1.80(d，J＝12.5Hz，2H)，1.99 (s，2H)，2.28-2.39(m，2H)，3.01-3.12(m，4H)，3.24(ddd，J＝14.1，2.4， 2.2Hz，2H)，4.45(t，J＝3.2Hz，1H)，6.57(dd，J＝9.2，0.7Hz，1H)，7.27(dd， J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.67(dd，J＝3.1，0.7Hz，1H)。MS(+ESI)m/z＝246 (M+H)+。
实施例17B
(4s)-4-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷二盐酸盐
按照方法H由实施例17A的产品(81mg，0.33mmol)和HCl-二噁烷 (160μl，0.66mmol；Aldrich，4.0M)制得：1H NMR(300MHz，甲醇-D4) δppm 1.92(d，J＝12.2Hz，2H)，2.19(s，1H)，2.34(d，J＝13.2Hz，2H)， 2.46(s，2H)，3.56(s，2H)，3.58-3.74(m，4H)，4.77(t，J＝3.2Hz，1H)， 7.04(dd，J＝9.5，0.7Hz，1H)，7.73(dd，J＝3.1，0.7Hz，1H)，7.89(dd，J＝9.5， 2.7Hz，1H)。MS(+ESI)m/z＝246(M+H)+。C14H19N3O·2HCl·0.5H2O的分 析计算值：C，51.38；H，6.78；N，12.84；实测值：C，51.06；H，6.47；N，12.68。
实施例18
(4r)-4-(6-硝基吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸盐
实施例18A
((4r)-4-(6-硝基吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法A由实施例9D的产品(500g，2.99mmol)5-氟代-2-硝基吡啶 (500mg，3.5mmol；参见美国专利申请号20040209886)制得：1H NMR (300MHz，氯仿-D)δppm 1.84-1.95(m，2H)，2.01-2.13(m，3H)，2.30(s， 2H)，3.00(d，J＝12.5Hz，2H)，3.15(s，2H)，3.48(d，J＝13.6Hz，2H)，4.60 (t，J＝3.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，8.24-8.30(m，2H)。MS (DCI/NH3)m/z＝290(M+H)+。
实施例18B
(4r)-4-(6-硝基吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法C由实施例18A的产品(599mg，2.07mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)：δppm 1.76(s，1H)，2.00-2.13(m，4H)，2.16- 2.28(m，2H)，2.99(d，J＝12.9Hz，2H)，3.15(s，2H)，3.48(d，J＝12.9Hz，2 H)，4.96(t，J＝3.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，8.25-8.36(m，2 H)。MS(+ESI)m/z＝276(M+H)+
实施例18C
(4r)-4-(6-硝基吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸盐
按照方法H由实施例18B的产品(25mg，0.091mmol)和对甲苯磺酸 一水合物(17mg，0.091mmol；Aldiich)制得：1H NMR(300MHz，甲醇- D4)δppm 2.07-2.30(m，5H)，2.36(s，3H)，2.51(s，2H)，3.47(d，J＝11.9 Hz，2H)，3.56(s，2H)，3.83(d，J＝12.5Hz，2H)，5.01(t，J＝3.4Hz，1H)， 7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.79(dd，J＝9.0，2.9Hz，1 H)，8.31-8.37(m，2H)。MS(+ESI)m/z＝276(M+H)+. C14H17N3O3·C7H8O3S·0.9H2O的分析计算值：C，54.39；H，5.83；N，9.06；实 测值：C，54.32；H，5.87；N，8.97。
实施例19
(4r)-4-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷二盐酸盐
实施例19A
(4r)-4-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
在氢气氛(60psi)下，将实施例18B的产品(322mg，1.17mmol)于 THF-MeOH(10mL，1∶1)中的溶液用兰尼镍(400mg，6.82mmol)处理，将 混合物加热至50℃保持1小时。通过过滤除去催化剂后，产品经制备的 HPLC[XTerra RPl8柱，5μ，30x100mm，流速40mL/分钟，乙腈 在缓冲液(0.1M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节pH为10)中的5-95％梯 度，UV检测在254nm]纯化。将含有所需化合物的部分集合，真空下浓 缩，用甲醇稀释，过滤，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，甲醇- D4)δppm 1.71(s，1H)，1.89-2.01(m，4H)，2.10-2.20(m，2H)，2.93(dd， J＝12.5，1.0Hz，2H)，3.11(s，2H)，3.49(d，J＝12.9Hz，2H)，4.45(t，J＝3.4 Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.8，0.7Hz，1H)，7.26(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.65 (dd，J＝3.1，0.7Hz，1H)。MS(+ESI)m/z＝246(M+H)+。
实施例19B
(4r)-4-(6-氨基吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷二盐酸盐
按照方法H由实施例19A的产品(50mg，0.20mmol)和HCl-二噁烷 (100μL，0.41mmol；Aldrich，4.0M)制得：1H NMR(300MHz，甲醇-D4) δppm 2.00-2.12(m，2H)，2.16-2.29(m，3H)，2.46(s，2H)，3.45(d， J＝12.2Hz，2H)，3.55(s，2H)，3.81(d，J＝12.2Hz，2H)，4.64(t，J＝3.4Hz， 1H)，7.03(dd，J＝9.5，0.7Hz，1H)，7.72(d，J＝2.7Hz，1H)，7.89(dd，J＝9.7， 2.9Hz，1H)。MS(+ESI)m/z＝246(M+H)+。C14H19N3O·2HCl·1.1H2O的分 析计算值：C，49.74；H，6.92；N，12.43；实测值：C，49.57；H，6.75；N，12.37。
实施例20
(4s)-4-(5-溴代噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸盐
实施例20A
(4s)-4-(5-溴代噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法A由实施例10A的产品(1.67g，10.0mmol)和2，5-二溴代噻 唑(2.90g，11.9mmol；Aldrich)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.69(d，J＝12.2Hz，2H)，2.01(s，1H)，2.19(d，J＝12.9Hz，2H)，2.39(s，2 H)，3.13-3.25(m，6H)，5.19(t，J＝3.4Hz，1H)，7.03(s，1H)。MS (DCI/NH3)m/z＝329/331(M+H)+。
实施例20B
(4s)-4-(5-溴代噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法C由实施例20A的产品(3.1g，94mmol)制得：1H NMR(300 MHz，甲醇-D4)δppm 1.68(s，1H)，1.87(d，J＝11.5Hz，2H)，2.10-2.31 (m，4H)，3.04-3.17(m，6H)，5.22(t，J＝3.4Hz，1H)，7.11(s，1H)。
实施例20C
(4s)-4-(5-溴代噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸盐
按照方法H由实施例20B的产品(80mg，0.25mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.94(d，J＝13.2Hz，2H)，2.18(s，2H)，2.28 (d，J＝13.2Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.61(s，2H)，3.56(s，2H)，3.57-3.74(m， 4H)，5.37(t，J＝3.2Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70(d， J＝8.1Hz，2H)。C12H15BrN2OS·C7H8O3S·0.5H2O的分析计算值：C，45.97； H，4.87；N，5.64；实测值：C，45.64；H，4.63；N，5.57。
实施例21
(4s)-4-(噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸盐
实施例21A
(4s)-4-(噻唑-2-基氧基)11-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
在氢气球下，将实施例20B产品(93mg，0.30mmol)的乙醇(3mL)溶 液强力搅拌下用10％Pd/C(10mg；Aldrich)处理7小时。将混合物过滤除去 催化剂，用甲醇清洗。化合物经制备的HPLC[XTerra RPl8 5μ柱， 30x100mm，流速40mL/分钟，22分钟内乙腈在缓冲液(0.1M碳酸氢铵水 溶液，用氢氧化铵调节pH为10)中的5-95％梯度，UV检测在254nm]纯化。 将含有所需化合物的部分集合，真空下浓缩，得到标题化合物：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.68(s，1H)，1.87(d，J＝11.9Hz，2H)，2.18 (s，2H)，2.27(d，J＝12.9Hz，2H)，3.04-3.17(m，6H)，5.16(t，J＝3.4Hz，1 H)，6.88(d，J＝3.7Hz，1H)，7.12(d，J＝3.7Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝ 237(M+H)+。
实施例21B
(4s)-4-(噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸盐
按照方法H由实施例21A的产品(30mg，0.13mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.94(d，J＝13.2Hz，2H)，2.18(s，1H)，2.31 (d，J＝13.6Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.61(s，2H)，3.56(s，2H)，3.58-3.74(m， 4H)，5.33(t，J＝3.4Hz，1H)，6.94(d，J＝3.7Hz，2H)，7.15(d，J＝4.1Hz，1 H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.71(d，J＝8.5Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝ 237(M+H)+；C12H16N2OS·C7H8O3S的分析计算值：C，55.86；H，5.92；N， 6.86；实测值：C，55.48；H，5.95；N，6.84。
实施例22
(4s)-4-(5-苯基噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸盐
实施例22A
(4s)-4-(5-苯基噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法E由实施例20B的产品(100mg，0.317mmol)和苯基硼酸(80 mg，0.66mmol；Aldrich)制得：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.70 (s，1H)，1.89(d，J＝11.9Hz，2H)，2.18-2.35(m，4H)，3.09-3.19(m，4H)， 5.22(t，J＝3.4Hz，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.34-7.42(m，3H)，7.47- 7.53(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝313(M+H)+。
实施例22B
(4s)-4-(5-苯基噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸盐
按照方法H由实施例22A的产品(85mg，0.27mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.96(d，J＝13.2Hz，2H)，2.20(s，1H)，2.28- 2.39(m，5H)，2.66(s，2H)，3.58(s，2H)，3.60-3.76(m，4H)，5.38(t， J＝3.2Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.27-7.34(m，1H)，7.35-7.42(m， 2H)，7.44(s，1H)，7.48-7.54(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝313(M+H)+。 C18H20N2OS·C7H8O3S的分析计算值：C，61.96；H，5.82；N，5.78；实测值：C， 61.71；H，5.74；N，5.71。
实施例23
(4s)-4-[5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对 甲苯磺酸盐
实施例23A
(4s)-4-[5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法E由实施例20B的产品(100mg，0.317mmol)和4-甲氧基苯 基硼酸(100mg，0.66mmol；Aldrich)制得：1H NMR(300MHz，甲醇-D4) δppm 1.69(s，1H)，1.89(d，J＝11.9Hz，2H)，2.21(s，2H)，2.29(d，J＝12.9 Hz，2H)，3.08-3.17(m，4H)，3.26-3.29(m，2H)，3.81(s，3H)，5.18(t， J＝3.4Hz，1H)，6.91-6.97(m，2H)，7.26(s，1H)，7.42(ddd，J＝9.3，2.7， 2.5Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝343(M+H)+。
实施例23B
(4s)-4-[5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对 甲苯磺酸盐
按照方法H由实施例23A的产品(87mg，0.25mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.95(d，J＝12.9Hz，2H)，2.19(s，1H)，2.32 (d，J＝13.6Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.64(s，2H)，3.57(s，2H)，3.59-3.76(m， 4H)，3.81(s，3H)，5.34(t，J＝3.4Hz，1H)，6.90-6.99(m，2H)，7.23(d， J＝8.5Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.39-7.47(m，2H)，7.71(d，J＝8.1Hz，2H)。 MS(ESI)m/z＝343(M+H)+。C19H22N2O2S·C7H8O3S的分析计算值：C， 60.68；H，5.88；N，5.44；实测值：C，60.57；H，5.87；N，5.37。
实施例24
(4s)-4-[5-(3-氯苯基)-噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯 磺酸盐
实施例24A
(4s)-4-[5-(3-氯苯基)-噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法E由实施例20B的产品(100mg，0.317mmol)和3-氯苯基硼 酸(100mg，0.66mmol；Aldrich)制得：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.69(s，1H)，1.89(d，J＝12.5Hz，2H)，2.18-2.35(m，4H)，3.08- 3.18(m，4H)，3.26-3.29(m，2H)，5.24(t，J＝3.2Hz，1H)，7.29(dt，J＝8.1， 1.6Hz，1H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.43(ddd，J＝7.6，1.5，1.4Hz，1H)， 7.48(s，1H)，7.54(t，J＝1.7Hz，1H)。MS(ESI)m/z＝347/349(M+H)+。
实施例24B
(4s)-4-[5-(3-氯苯基)-噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯 磺酸盐
按照方法H由实施例24A的产品(96mg，0.28mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.96(d，J＝13.2Hz，2H)，2.20(s，1H)，2.27- 2.39(m，5H)，2.66(s，2H)，3.58(s，2H)，3.61-3.76(m，4H)，5.40(t， J＝3.2Hz，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.31(dt，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.37 (t，J＝7.5Hz，1H)，7.44(dt，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.55(t，J＝1.9 Hz，1H)，7.67-7.75(m，2H)。MS(ESI)m/z＝347/349(M+H)+。 C18H19ClN2OS·C7H8O3S·0.2H2O的分析计算值：C，57.45；H，5.28；N，5.36； 实测值：C，57.13；H，5.31；N，5.10。
实施例25
(4s)-4-[5-(3-氯代-4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷的对甲苯磺酸盐
实施例25A
(4s)-4-[5-(3-氯代-4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷
按照方法E由实施例20B的产品(100mg，0.317mmol)和3-氯代-4-甲 氧基苯基-硼酸(120mg，0.63mmol；Aldrich)制得：1H NMR(300MHz，甲 醇-D4)δppm 1.70(s，1H)，1.89(d，J＝11.9Hz，2H)，2.17-2.35(m，4H)， 3.09-3.18(m，4H)，3.26-3.30(m，2H)，3.90(s，3H)，5.21(t，J＝3.4Hz，1 H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.40(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)， 7.53(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(ESI)m/z＝377/379(M+H)+。
实施例25B
(4s)-4-[5-(3-氯代-4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷的对甲苯磺酸盐
按照方法H由实施例25A的产品(105mg，0.278mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.96(d，J＝13.2Hz，2H)，2.20(s，1H)，2.32 (d，J＝12.9Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.65(s，2H)，3.58(s，2H)，3.60-3.76(m， 4H)，3.91(s，3H)，5.37(t，J＝3.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(d， J＝8.1Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.41(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.54(d，J＝2.4 Hz，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，2H)。MS(ESI)m/z＝377/379(M+H)+。 C19H21ClN2O2S·C7H8O3S·0.2H2O的分析计算值：C，56.50；H，5.36；N，5.07； 实测值：C，56.15；H，5.40；N，5.02。
实施例26
(4s)-4-[5-(4-氟苯基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯 磺酸盐
按照方法E由实施例20B的产品(75mg，0.24mmol)和4-氟苯基-硼酸 (73mg，0.46mmol；Aldrich)制备游离碱，然后通过方法H的操作转换成其 盐：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.91-2.01(m，2H)，2.19(s，1 H)，2.32(d，J＝13.5Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.64(s，2H)，3.52-3.77(m，6H) 5.38(s，1H)，7.14(d，J＝24.1Hz，2H)，7.37-7.40(m，1H)，7.48-7.58(m， 2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)。MS  (DCI/NH3)m/z＝331。 C18H19FN2OS·C7H8O3S的分析计算值：C，59.74；H，5.41；N，5.57；实测值： C，53.36；H，5.13；N，5.50。
实施例27
(4s)-4-[5-(3，5-二氟苯基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对 甲苯磺酸盐
按照方法E由实施例20B的产品(75mg，0.24mmol)和3，5-二氟苯基- 硼酸(75mg，0.46mmol；Aldrich)制备游离碱，然后通过方法H的操作转换 成其盐：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.96(d，J＝15.2Hz，2H)， 2.18(s，1H)，2.32(d，J＝14.9Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.63(s，2H)，3.49- 3.76(m，6H)，5.41(s，1H)，6.79-6.97(m，1H)，7.15-7.19(m，2H)，7.21 -7.24(m，2H)，7.58(s，1H)，7.71(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝349。 C18H18F2N2OS·C7H8SO3的分析计算值：C，57.68；H，5.03；N，5.38；实测值： C，55.49；H，5.17；N，5.14。
实施例28
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对 甲苯磺酸盐
实施例28A
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法E由实施例20B产品(110mg，0349mmol)和5-吲哚基硼酸 (140mg，0.72mmol；Frontier)制得：MS(DCI/NH3)m/z＝352。
实施例28B
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对 甲苯磺酸盐
按照方法H由实施例28A的产品(72mg，0.20mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.96(d，J＝13.6Hz，2H)，2.20(s，1H)，2.29- 2.38(m，5H)，2.65(s，2H)，3.59-3.75(m，6H)，5.34(t，J＝3.2Hz，1H)， 6.46(d，J＝3.4Hz，1H)，7.19-7.32(m，5H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65- 7.74(m，3H)。MS(DCI/NH3)m/z＝352(M+H)+； C20H21N3OS·C7H8O3S·0.25H2O的分析计算值：C，61.40；H，5.63；N，7.96。 实测值：C，61.36；H，5.64；N，7.86。
实施例29
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-氧 化物
将实施例28A产品(105mg，0.30mmol)的甲醇(4mL)溶液用3-氯过氧 苯甲酸(mCPBA；70-75％；71.0mg，0.30mmol；Aldrich)处理，并在环境温 度搅拌4小时。将生成物质经制备的HPLC[XTerra RP 18柱，5μ， 30x100mm，流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1M碳酸氢铵水溶液，用 氢氧化铵调节pH为10)中的5-95％梯度]纯化，得到标题化合物：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.70-2.02(m，2H)，2.10-2.29(m，1H)， 2.29-2.47(m，1H)，2.58-2.78(m，2H)，3.57-3.67(m，5H)，5.32(t，J＝3.3 Hz，1H)，6.46(d，J＝3.0Hz，1H)，7.26(d，J＝3.3Hz，1H)，7.27-7.31(m，2 H)，7.36-7.42(m，1H)，7.66(d，J＝1.3Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝368 (M+H)+。
实施例30
(4s)-5-4-[2-(1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-基氧基)噻唑-5-基]-吲哚满-2-酮
按照方法E，由实施例20B的产品(200mg，063mmol)和5-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-吲哚满-2-酮(260mg，1.0mmol；参见 美国专利申请号20050245531)制得：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.52-1.79(m，1H)，1.80-2.00(m，2H)，2.07-2.43(m，4H)，3.00- 3.20(m，5H)，3.35(s，2H)，5.20(t，J＝3.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.30(s，1H)，7.35(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝1.7Hz，1H)。MS (DCI/NH3)m/z＝368(M+H)+。
实施例31
(4s)-5-4-[2-(1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-氧化物-4-基氧基)噻唑-5-基]-吲 哚满-2-酮
将实施例30产品(100mg，0.27mmol)的甲醇(4mL)溶液用3-氯过氧 苯甲酸(mCPBA；70-75％；71.0mg，0.30mmol；Aldrich)处理，并在环境温 度搅拌4小时。将生成物质经制备的HPLC[XTerra RP 18柱，5μ， 30x100mm，流速40mL/分钟，乙腈在缓冲液(0.1M碳酸氢铵水溶液，用 氢氧化铵调节pH为10)中的5-95％梯度]纯化，得到标题化合物：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.71-1.94(m，2H)，2.07-2.26(m，2H)， 2.29-2.45(m，1H)，2.58-2.80(m，2H)，3.44-3.75(m，8H)，5.34(t， J＝3.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.35(dd，J＝8.1，1.7 Hz，1H)，7.43(d，J＝1.3Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝384(M+H)+。
实施例32
(4s)-4-[5-(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸盐
按照方法E，由实施例20B的产品(100mg，0.30mmol)和5-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(197mg，0.64 mmol；美国专利申请号2005043347)制备游离碱的标题化合物，然后按照 方法H的操作将其转化为盐：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.96 (d，J＝12.2Hz，2H)，2.13(s，1H)，2.32(s，2H)，2.36(s，3H)，2.60(s，2H)， 3.48-3.71(m，6H)，5.35(s，1H)，6.91(s，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，2H)， 7.34-7.39(m，1H)，7.48(s，2H)，7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.78(s，1H)。 MS(DCI/NH3)m/z＝420(M+H)+。C21H20F3N3OS·C7H8O3S的分析计算值： C，56.84；H，4.77；N，7.10；实测值：C，55.39；H，4.57；N，7.02
实施例33
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-4-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对 甲苯磺酸盐
按照方法E，由实施例20B的产品(110mg，0.349mmol)和吲哚-4-硼 酸(120mg，0.72mmol；Frontier)制备游离碱的标题化合物，然后按照方法 H的操作将其转化为盐：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.97(d， J＝12.2Hz，2H)，2.21(s，1H)，2.28-2.44(m，5H)，2.68(s，2H)，3.58(s，2 H)，3.62-3.77(m，4H)，5.39(s，1H)，6.71(dd，J＝3.4，1.0Hz，1H)，7.09- 7.19(m，2H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.34(d，J＝3.1Hz，1H)，7.37-7.43 (m，1H)，7.47(s，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝352 (M+H)+；C20H21N3OS·C7H8O3S·0.2H2O的分析计算值：C，61.50；H，5.62；N， 7.97。实测值：C，61.48；H，5.59；N，7.91。
实施例34
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-6-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对 甲苯磺酸盐
按照方法E，由实施例20B的产品(110mg，0.349mmol)和吲哚-6-硼 酸(120mg，0.72mmol；Frontier)制备游离碱的标题化合物，然后按照方法 H的操作将其转化为盐：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.96(d， J＝14.2Hz，2H)，2.21(s，1H)，2.28-2.46(m，5H)，2.66(s，2H)，3.58(s，2 H)，3.61-3.77(m，4H)，5.35(t，J＝3.2Hz，1H)，6.45(dd，J＝3.1，1.0Hz，1 H)，7.12-7.25(m，3H)，7.27(d，J＝3.1Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.45-7.51 (m，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，2H)。MS(DCI/NH3) m/z＝352(M+H)+，C20H21N3OS·C7H8O3S·0.2H2O的分析计算值：C，61.50； H，5.62；N，7.97；实测值：C，61.48；H，5.59；N，7.91。
实施例35
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-3-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对 甲苯磺酸盐
实施例35A
(4s)-4-[5-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷
按照方法E由实施例20B的产品(110mg，0.349mmol)和1-苯磺酰基 -1H-吲哚-3-基硼酸(220mg，0.72mmol；Aldrich)制得：MS(DCI/NH3) m/z＝492(M+H)+。
实施例36B
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-3-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对 甲苯磺酸盐
将实施例35A的产品(150mg，0.31mmol)和碳酸钾(100mg，0.76 mmol)于甲醇(3mL)中的溶液回流加热90分钟。冷却后，除去溶剂，将 剩余物溶于水，混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的提取物用盐水洗 涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩得到游离碱的标题化合物。按照方法H 将该物质转化为盐：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.96(d， J＝12.9Hz，2H)，2.21(s，1H)，2.30-2.40(m，5H)，2.66(s，2H)，3.58(s，2 H)，3.62-3.79(m，4H)，5.35(t，J＝3.6Hz，1H)，7.08-7.25(m，4H)，7.29 (s，1H)，7.39-7.44(m，1H)，7.45(s，1H)，7.67-7.77(m，3H)。MS (DCI/NH3)m/z＝352(M+H)+；C20H21N3OS·C7H8O3S的分析计算值：C， 61.93；H，5.58；N，8.02；实测值：C，61.56；H，5.20；N，7.77。
实施例36
(4s)-4-[5-(吡啶-4-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的二(对 甲苯磺酸盐)
实施例36A
(4s)-4-[5-(吡啶-4-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法E由实施例20B的产品(100mg，0.317mmol)和4-吡啶基硼 酸(100mg，0.814mmol；Aldrich)制得：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.70(s，1H)，1.90(d，J＝11.9Hz，2H)，2.19-2.34(m，4H)，3.09- 3.19(m，4H)，5.31(t，J＝3.2Hz，1H)，7.53-7.58(m，2H)，7.78(s，1H)， 8.46-8.52(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝314(M+H)+。
实施例36B
(4s)-4-[5-(吡啶-4-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的二(对 甲苯磺酸盐)
按照方法H由实施例36A的产品(77mg，0.24mmol)和对甲苯磺酸一 水合物(93mg，0.49mmol；Aldrich)制得：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.98(d，J＝12.5Hz，2H)，2.22(s，1H)，2.26-2.39(m，8H)，2.69(s，2 H)，3.59(s，2H)，3.63-3.78(m，4H)，5.57(t，J＝3.2Hz，1H)，7.22(d， J＝8.5Hz，4H)，7.67-7.74(m，4H)，8.12-8.17(m，2H)，8.25(s，1H)， 8.67-8.73(m，2H)。MS(ESI)m/z＝314(M+H)+。 C17H19N3OS·2C7H8O3S·0.2H2O的分析计算值：C，56.29；H，5.39；N，6.35； 实测值：C，56.03；H，5.29；N，6.12。
实施例37
(4s)-4-[5-(呋喃-2-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的二(对 甲苯磺酸盐)
按照方法E，由实施例20B的产品(101mg，0.32mmol)和2-呋喃基硼 酸(53mg，0.48mmol；Aldrich)制备游离碱的标题化合物，然后按照方法H 的操作将其转化为盐：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.96(d， J＝12.5Hz，2H)，2.19(s，1H)，2.33(d，J＝13.6Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.64 (s，2H)，3.52-3.77(m，6H)，5.36(s，1H)，6.52(d，J＝21.0Hz，2H)，7.22 (d，J＝8.1Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.51(d，J＝1.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz， 2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝304(M+H)+。C16H17N2O2S·C7H8O3S的分析计算 值：C，58.21；H，5.52；N，5.90；实测值：C，55.59；H，5.18；N，5.55。
实施例38
(4s)-4-[5-(呋喃-3-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的二(对 甲苯磺酸盐)
按照方法E，由实施例20B的产品(101mg，0.32mmol)和3-呋喃基硼 酸(53mg，0.48mmol；Aldrich)制备游离碱的标题化合物，然后按照方法H 的操作将其转化为盐：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.96(d， J＝12.5Hz，2H)，2.19(s，1H)，2.33(d，J＝13.6Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.64 (s，2H)，3.52-3.77(m，6H)，5.36(s，1H)，7.16(s，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz， 3H)，7.67-7.74(m，4H)。MS(DCI/NH3)m/z＝304(M+H)+。 C16H17N2O2S·C7H8O3S的分析计算值：C，58.21；H，5.52；N，5.90；实测值： C，55.77；H，4.99；N，5.57。
实施例39
(4s)-4-[5-(噻吩-3-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷二(对甲 苯磺酸盐)
按照方法E，由实施例20B的产品(110mg，0.35mmol)和3-噻吩硼酸 (77mg，0.60mmol；Aldrich)制备游离碱的标题化合物，然后按照方法H 的操作将其转化为盐：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.96(d， J＝12.5Hz，2H)，2.19(s，1H)，2.32(d，J＝13.9Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.64 (s，2H)，3.51-3.78(m，6H)，5.36(s，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30 (dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.42-7.52(m，2H)，7.70(d，J＝8.1 Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝320(M+H)+。C16H17N2OS2·C7H8SO3的分析 计算值：C，53.74；H，5.13；N，8.55；实测值：C，53.51；H，5.37；N，10.89。
实施例40
(4s)-4-[5-(吡唑-4-基)-噻唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的二(对 甲苯磺酸盐)
按照方法E，由实施例20B的产品(111mg，0.315mmol)和4-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑(272mg，0.624 mmol；JP 2005232071)制备，随后应用操作或方法L脱保护，并按照方法 H形成盐：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.96(d，J＝12.5Hz，2H)， 2.19(s，1H)，2.32(d，J＝13.9Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.64(s，2H)，3.51- 3.78(m，6H)，5.36(s，1H)，7.13-7.31(m，3H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.80(s，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝304(M+H)+。
实施例41
(4s)-4-(5-溴代-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲 苯磺酸盐
实施例41A
(4s)-4-(5-溴代-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷 络合物
按照方法A，由实施例10A的产品(1.3g，8.0mmol)和2，5-二溴代 -1，3，4-噻二唑(2.1g，8.8mmol；制备描述于Yasuda，T.；Imase，T.；Sasaki， S.；Yamamoto，T.Macromolecules 2005，38，1500)制得：1H NMR(300 MHz，氯仿-D)δppm 1.72(d，J＝11.9Hz，2H)，2.03(s，1H)，2.17(d， J＝12.9Hz，2H)，2.48(s，2H)，3.15-3.26(m，6H)，5.34(t，J＝3.6Hz，1 H)。
实施例41B
(4s)-4-(5-溴代-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法C由实施例41A的产品(1.35g，4.09mmol)制得：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.68(s，1H)，1.84-1.95(m，2H)，2.24 (s，4H)，3.07-3.17(m，4H)，3.25-3.29(m，2H)，5.34(t，J＝3.1Hz，1H)。 MS(ESI)m/z＝316/318(M+H)+。
实施例41C
(4s)-4-(5-溴代-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲 苯磺酸盐
按照方法H由实施例41B的产品(80mg，0.25mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.96(d，J＝14.2Hz，2H)，2.19(s，1H)，2.30 (d，J＝13.9Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.68(s，2H)，3.57(s，2H)，3.59-3.76(m， 4H)，5.47(t，J＝3.4Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.66-7.74(m，2H)。 MS(ESI)m/z＝316/318(M+H)+。C11H14BrN3OS·C7H8O3S的分析计算值：C， 44.26；H，4.54；N，8.60；实测值：C，44.35；H，4.58；N，8.61。
实施例42
(4s)-4-(1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸 盐
实施例42A
(4s)-4-(1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
在氢气球下，将实施例41B产品(100mg，0.32mmol)的乙醇(3mL)溶 液强力搅拌下用10％Pd/C(10mg；Aldrich)处理3天。由于反应没有完成， 过滤除去催化剂，用甲醇清洗，再使其经历新鲜的Pd/C反应条件。6小 时后，过滤混合物，化合物经制备的HPLC[XTerra RPl8 5μ柱， 30x100mm，流速40mL/分钟，22分钟内乙腈在缓冲液(0.1M碳酸氢铵水 溶液，用氢氧化铵调节pH为10)中的5-95％梯度，UV检测在254nm]纯化。 将含有所需化合物的部分集合，真空下浓缩，得到标题化合物：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.69(s，1H)，1.90(d，J＝13.6Hz，2H)，2.20- 2.33(m，4H)，3.07-3.20(m，4H)，5.30(t，J＝2.9Hz，1H)，8.88(s，1H)。 MS(DCI/NH3)m/z＝238(M+H)+。
实施例42B
(4s)-4-(1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸 盐
按照方法H由实施例42A的产品(38mg，0.16mmol)制备：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.96(d，J＝12.5Hz，2H)，2.20(s，1H)，2.31 (d，J＝13.2Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.70(s，2H)，3.58(s，2H)，3.61-3.77(m， 4H)，5.46(t，J＝3.2Hz，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.71(d，J＝8.1Hz，2 H)，8.94(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝238(M+H)+。 C11H15N3OS·C7H8O3S·0.3H2O的分析计算值：C，52.10；H，5.73；N，10.13； 实测值：C，51.94；H，5.69；N，9.76。
实施例43
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
实施例43A
1-氮杂金刚烷-4-醇N-硼烷络合物.
将1-氮杂金刚烷-4-酮(29g，190mmol；参见Becker，D.P.；Flynn，D. L.Synthesis 1992，1080)于无水四氢呋喃(200mL)中的溶液在冰水浴中冷 却，用硼烷-THF络合物(1.0M，于THF中；200mL，200mmol；Aldrich)滴 加处理。在搅拌30分钟后，将反应混合物用甲醇(1000mL)稀释，用硼氢 化钠(8.8g，230mmol；Aldrich)小心处理，保持内部温度约5-7℃。将混合 物搅拌2小时，然后除去冰浴，继续搅拌4小时。在旋转蒸发器上除去挥 发性组分，将剩余物溶于氯仿(～500mL)，用饱和的碳酸钠水溶液洗涤。 水层用氯仿萃取，有机相经硫酸镁干燥，过滤。生成物质经快速色谱法 (Analogix 400g 65x220mm硅胶柱，乙酸乙酯在己烷中经50分钟的5-95％ 梯度)纯化，得到分不开的3.7∶1.0异构体混合物[根据在δ3.96(t，主要的)和 δ3.82(t，次要的)的1H NMR信号(CDCl3)积分]。应用KmnO4染色可直视 TLC板(硅胶)上的产品斑点。
实施例43B
4-氯苯甲酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基酯N-硼烷络合物 和
实施例43C
4-氯苯甲酸(4r)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基酯N-硼烷络合物
将1-氮杂金刚烷-4-醇N-硼烷络合物(28g，170mmol；3.2∶1.0非对映 体混合物)、4-氯苯甲酸(28.0g，179mmol；Aldrich)、和4-二甲氨基吡啶 (4.2g，34mmol；Aldrich)的二氯甲烷(700mL)溶液冷却至0℃，用N-(3-二 甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(42.0g，219mmol；Aldrich)处 理。1小时后，将反应混合物升温至室温，并搅拌过夜。将溶液用1M HCl(200mL)随后用饱和的碳酸氢钠快速洗涤，经硫酸镁干燥。将生成 物质以～5g一批经快速色谱法(Analogix 400g 65x220mm硅胶柱，乙酸 乙酯在己烷中经45分钟的5-55％梯度)纯化。
实施例43B：主要的(4s)异构体：TLC Rf＝0.49(硅胶，3∶1己烷-EtO Ac)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.76(d，J＝12.5Hz，2H)，2.06(s，1H)， 2.16-2.33(m，4H)，3.12-3.32(m，6H)，5.26(t，J＝3.2Hz，1H)，7.45(dt， J＝8.7，2.4，2.1Hz，2H)，8.00(dt，J＝8.7，2.4，2.1Hz，2H)。MS(DCI/NH3) m/e 321/323(M+H)+。C16H21BClNO2的分析计算值：C 62.88，H 6.93，N 4.58；实测值C 63.00，H 6.80，N 4.50。
实施例43C：次要的(4r)异构体.TLC Rf＝0.34(硅胶，3∶1己烷-EtOAc)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.84-2.11(m，5H)，2.24(s，2H)，3.03(d， J＝12.5Hz，2H)，3.14(s，2H)，3.46(d，J＝13.2Hz，2H)，5.16(t，J＝3.2Hz， 1H)，7.39-7.51(m，2H)，7.89-8.05(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/e 321/323 (M+H)+。C16H21BClNO2的分析计算值：C 62.88，H 6.93，N 4.58；实测值C 62.83，H 6.95，N 4,53。
实施例43D
(4s)-4-(1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-醇)N-硼烷络合物
将4-氯苯甲酸(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基酯N-硼烷络合物(实 施例43B，25.0g，81.8mmol)的四氢呋喃(50mL)混悬液用5M氢氧化钠 (50mL)处理。1小时后，将混合物加热至50℃保持3小时。在旋转式蒸发 器除去大多数溶剂，剩余物经快速色谱法(Analogix 220g 65x120mm硅 胶柱，乙酸乙酯在己烷中的5-95％梯度)纯化，得到标题产品：1H NMR (300MHz，甲醇-d4)δppm 0.87-2.09(br m，3H；BH3)，1.59(d，J＝12.5 Hz，2H)，1.78-1.98(m，2H)，2.22(d，J＝12.5Hz，2H)，2.97-3.18(m，6H)， 3.96(t，J＝3.4Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/e 183(M+H)+。
实施例43E
2-氯代-5-苯基-[1，3，4]噻二唑
将搅拌的2-氨基-5-苯基-[1，3，4]噻二唑(6.45g，36.4mmol；Aldrich)和 铜(230mg，3.6mmol；Aldrich)于盐酸(36mL，12M)和冰醋酸(180mL)的 混悬液冷却至0℃，用亚硝酸钠(2.64g，38.2mmol；Aldrich)的水(12mL) 溶液经40分钟滴加处理。在室温搅拌4小时后，将混合物倒入冰水中。 水溶液用氯仿(3x)萃取，将合并后的提取物连续用5％碳酸氢钠和盐水洗 涤，经硫酸钠干燥。粗制产品通过短硅胶塞用氯仿过滤，得到标题产品： 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.46-7.55(m，3H)，7.85-7.93(m，2 H)。MS(DCI/NH3)m/e 197/199(M+H)+。
实施例43F
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷 络合物
将(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-醇N-硼烷络合物(实施例43D， 2.31g，13.8mmol)和2-氯代-5-苯基-[1，3，4]噻二唑(实施例43E，2.78g， 14.1mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液冷却至0℃，并用氢化钠(500mg， 20.8mmol；Aldrich，95％)处理。观察到强烈起泡，溶液变为橙色。15分 钟后，除去冷却浴，将反应搅拌4小时。反应混合物用水稀释，并搅拌 过夜。通过过滤收集生成的沉淀，用水洗涤，真空下干燥，得到标题产 品：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.73(d，J＝12.5Hz，2H)，2.04(s，1 H)，2.22(d，J＝13.2Hz，2H)，2.54(s，2H)，3.17-3.28(m，6H)，5.38(t， J＝3.6Hz，1H)，7.42-7.51(m，3H)，7.77-7.87(m，2H)。MS(+ESI)m/e 328(M+H)+。
实施例43G
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 (A-913958.0)
将(4s)-4-(5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 N-硼烷络合物(实施例43F，580mg，1.77mmol)于丙酮(18mL)中的混悬 液冷却至0℃，用3N HCl(6mL)处理。混悬液慢慢澄清，然后开始形成 沉淀。20分钟后，除去冰浴，将混合物搅拌2小时。然后将溶液用5N NaOH 碱化至pH 10，用氯仿(3x)萃取，经无水硫酸镁干燥。将生成的物质经快 速色谱法[Analogix 34g 25mm硅胶柱，氢氧化铵-甲醇-氯仿(2∶20∶78) 在氯仿中的5-50％梯度]纯化。通过制备的HPLC[Waters XTerra RP 18，5μ 柱，30x100mm，流速40mL/分钟，22分钟内乙腈在缓冲液(0.1M碳酸氢 铵水溶液，用氢氧化铵调节pH为10)中的5-95％梯度，UV检测在254nm] 进一步纯化。将含有所需产物的部分(仅峰中心)集合，浓缩得到标题产 品：1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δppm 1.71(s，1H)，1.92(d，J＝12.5Hz， 2H)，2.29(s，4H)，3.10-3.21(m，4H)，3.30-3.38(m，2H)，5.35(t，J＝3.1 Hz，1H)，7.46-7.54(m，3H)，7.80-7.89(m，2H)。MS(+ES1)m/e 314 (M+H)+。C17H19NO3S的分析计算值：C 65.15，H 6.11，N 13.41；实测值C 64.94，H 6.10，N 13.41。
实施例44
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-1-氧化 物
将实施例43B产品(50mg，0.16mmol)的甲醇溶液冷却至0℃，用3-氯 过氧苯甲酸(70-75％；39mg，0.16mmol；Aldrich)处理。30分钟后，除去冰 浴，继续搅拌过夜。浓缩混合物，将剩余物经快速色谱法(Analogix 15g 硅胶柱，氢氧化铵-甲醇-氯仿(2∶20∶78)在氯仿中的5-50％梯度)纯化，得 到标题化合物：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.85(d，J＝13.2Hz， 2H)，2.20(d，J＝12.9Hz，2H)，2.37(s，1H)，2.77(s，2H)，3.50-3.59(m，4 H)，3.63-3.72(m，2H)，5.49(t，J＝3.6Hz，1H)，7.48-7.55(m，3H)，7.82- 7.88(m，2H)。MS(+ESI)m/z＝330(M+H)+。
实施例45
(4r)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷富马酸 盐
实施例45A
(4r)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷 络合物
按照方法A由实施例9D的产品(500mg，2.99mmol)和2-氯代-5-苯基 -1，3，4-噻二唑(600mg，3.05mmol；WO 2003094831)制得：1H NMR(300 MHz，氯仿-D)δppm 1.87-2.08(m，5H)，2.51(s，2H)，3.00(dd，J＝13.4， 1.2Hz，2H)，3.14(s，2H)，3.46(d，J＝13.6Hz，2H)，5.31(t，J＝3.4Hz，1H)， 7.43-7.49(m，3H)，7.80-7.85(m，2H)。MS(+ESI)m/z＝328(M+H)+。
实施例45B
(4r)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法C由实施例45A的产品(960mg，2.90mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.76(s，1H)，2.06(d，J＝11.9Hz，2H)，2.17- 2.29(m，4H)，3.04(d，J＝12.9Hz，2H)，3.16(s，2H)，3.45(d，J＝13.6Hz，2 H)，5.37(s，1H)，7.47-7.53(m，3H)，7.81-7.88(m，2H)。MS(DClTNH3) m/z＝314(M+H)+。
实施例45C
(4r)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷富马酸 盐
按照方法H由实施例45B的产品(860mg，2.74mmol)和富马酸(318 mg，2.74mmol；Aldrich)制得：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 2.06 -2.32(m，5H)，2.70(s，2H)，3.49(d，J＝12.5Hz，2H)，3.56(s，2H)，3.80 (d，J＝12.2Hz，2H)，5.42(t，J＝3.4Hz，1H)，6.69(s，2H)，7.49-7.55(m，3 H)，7.82-7.88(m，2H)。MS(+ESI)m/z＝314(M+H)+。C17H19NO3S·C4H4O4 的分析计算值：C，58.73；H，5.40；N，9.78；实测值：C，58.79；H，5.52；N， 9.70。
实施例46
(4s)-4-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 的对甲苯磺酸盐
实施例46A
(4s)-4-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 N-硼烷络合物
按照方法A由实施例10A产品(254mg，1.5mmol)和2-溴代-5-(4-氟苯 基)-1，3，4-噻二唑(402mg，1.5mmol；WO 2003044020)制得：1H NMR(300 MHz，氯仿-D)δppm 1.26(s，1H)，1.74(d，J＝12.2Hz，2H)，2.05(s，1H)， 2.22(d，J＝13.2Hz，1H)，2.54(s，2H)，3.17-3.33(m，6H)，5.33-5.47(m， 1H)，7.08-7.24(m，2H)，7.76-7.96(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝346 (M+H)+。
实施例46B
(4s)-4-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 的对甲苯磺酸盐
按照方法C将实施例46A的产品(204mg，0.59mmol)脱保护，然后通 过方法H的操作将其转化为对甲苯磺酸盐：1H NMR(300MHz，甲醇- D4)δppm 1.99(d，J＝13.6Hz，2H)，2.21(s，1H)，2.32(s，2H)，2.36(s，3 H)，2.73(s，2H)，3.52-3.81(m，6H)，5.52(s，1H)，7.19-7.32(m，4H)， 7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.85-7.95(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝332 (M+H)+。C17H18FN3OS·C7H8O3S的分析计算值：C，57.24；H，5.20；N，8.34； 实测值：C，56.08；H，5.16；N，8.31。
实施例47
(4r)-4-[5-(4-氟苯基1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 的对甲苯磺酸盐
实施例47A
(4r)-4-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 N-硼烷络合物
按照方法A由实施例9D的产品(203mg，1.22mmol)和2-溴代-5-(4-氟 苯基)-1，3，4-噻二唑(316mg，1.22mmol；参见WO 2003044020)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.70(s，1H)，1.96-2.08(m，2H)，2.12- 2.23(m，4H)，3.01(d，J＝12.9Hz，2H)，3.16(s，2H)，3.49(d，J＝13.2Hz，2 H)，5.46(s，1H)，7.08-7.19(m，2H)，7.75-7.87(m，2H)。MS(DCI/NH3) m/z＝346(M+H)+。
实施例47B
(4r)-4-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 的对甲苯磺酸盐
按照方法C将实施例47A的产品(204mg，0.59mmol)脱保护，然后通 过方法H的操作将其转化为对甲苯磺酸盐：1H NMR(300MHz，甲醇- D4)δppm 2.05-2.32(m，5H)，2.36(s，3H)，2.71(s，2H)，3.42-3.63(m， 4H)，3.81(d，J＝12.5Hz，2H)，5.41(s，1H)，7.18-7.32(m，4H)，7.70(d， J＝8.1Hz，2H)，7.90(dd，J＝8.9，5.2Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝332 (M+H)+。C17H18FN3OS·C7H8O3S的分析计算值：C，57.21；H，5.20；N，8.34； 实测值：C，55.19；H，5.40；N，8.02。
实施例48
(4s)-4-[5-(3-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 的对甲苯磺酸盐
实施例48A
2-溴代-5-(3-氟苯基)-1，3，4-噻二唑
将强力搅拌的溴化铜(II)(1.37g，0.615mmol；Acros)和亚硝酸戊酯 (1.20g，10.2mmol)于乙腈(20mL)中的混悬液用5-(3-氟苯基)-1，3，4-噻二 唑-2-基胺(1.00g，0.512mmol；Aldrich)分份加入处理。将混合物搅拌过 夜，用饱和的氯化铵淬火，用乙醚(2x)萃取。将合并的有机相干燥 (MgSO4)，过滤，浓缩，剩余物经快速色谱法(Analogix 12g硅胶柱，乙 酸乙酯在己烷中的5-85％梯度)纯化，得到标题化合物：1H NMR(300 MHz，甲醇-D4)δppm 7.29-7.38(m，1H)，7.57(td，J＝8.1，5.8Hz，1H)， 7.71-7.79(m，2H)。MS(+ESI)m/z＝259/261(M+H)+。
实施例48B
(4s)-4-[5-(3-氟苯基1，，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 N-硼烷络合物
按照方法A由实施例10A的产品(257mg，1.5mmol)和实施例48A的 产品(398mg，1.5mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.26(s， 1H)，1.74(d，J＝12.2Hz，2H)，2.05(s，1H)，2.22(d，J＝13.2Hz，1H)，2.54 (s，2H)，3.17-3.33(m，6H)，5.33-5.47(m，1H)，7.10-7.25(m，1H)， 7.37-7.53(m，1H)，7.54-7.70(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝346 (M+H)+。
实施例48C
(4s)-4-[5-(3-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 的对甲苯磺酸盐
按照方法C将实施例48B的产品(245mg，0.71mmol)脱保护，然后通 过方法H的操作将其转化为对甲苯磺酸盐：1H NMR(300MHz，甲醇- D4)δppm 1.99(d，J＝13.6Hz，2H)，2.21(s，1H)，2.32(s，2H)，2.36(s，3 H)，2.73(s，2H)，3.52-3.81(m，6H)，5.52(s，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)， 7.25-7.32(m，1H)，7.49-7.58(m，1H)，7.62-7.73(m，4H)。MS (DCI/NH3)m/z＝332(M+H)+。C17H18FN3OS·C7H8O3S的分析计算值：C， 57.24；H，5.20；N，8.34；实测值：C，56.97；H，4.90；N，8.22。
实施例49
(4r)-4-[5-(3-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 的对甲苯磺酸盐
实施例49A
(4r)-4-[5-(3-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 N-硼烷络合物
按照方法A由实施例9D的产品(203mg，1.38mmol)和实施例48A的 产品(398mg，1.5mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.70(s，1 H)，1.96-2.08(m，2H)，2.12-2.23(m，4H)，3.01(d，J＝12.9Hz，2H)，3.16 (s，2H)，3.49(d，J＝13.2Hz，2H)，5.46(s，1H)，7.08-7.19(m，2H)，7.75- 7.87(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝346(M+H)+。
实施例49B
(4r)-4-[5-(3-氟苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 的对甲苯磺酸盐
按照方法C将实施例49A的产品(245mg，0.71mmol)脱保护，然后通 过方法H的操作将其转化为对甲苯磺酸盐：1H NMR(300MHz，甲醇- D4)δppm 2.05-2.32(m，5H)，2.36(s，3H)，2.71(s，2H)，3.42-3.63(m，4 H)，3.81(d，J＝12.5Hz，2H)，5.41(s，1H)，7.18-7.32(m，4H)，7.70(d， J＝8.1Hz，2H)，7.90(dd，J＝8.9，5.3Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝332 (M-HH)+。C17H18FN3OS·C7H8O3S的分析计算值：C，57.21；H，5.20；N，8.34； 实测值：C，55.19；H，5.40；N，8.02。
实施例50
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷的对甲苯磺酸盐
实施例50A
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷N-硼烷络合物
按照方法B由实施例10A的产品(131mg，0.785mmol)和2-溴代 -5-(1H-吲哚-5-基)-1，3，4-噻二唑(200mg，0.714mmol；参见WO 2003044020)制备，经快速色谱法(Analogix 80g 40x120mm硅胶柱，乙酸 乙酯在己烷中的5-85％梯度)纯化，得到标题化合物：1H NMR(300MHz， 氯仿-D)δppm 1.73(d，J＝12.5Hz，2H)，2.05(s，1H)，2.24(d，J＝12.9Hz， 2H)，2.55(s，2H)，3.18-3.27(m，6H)，5.36(t，J＝3.6Hz，1H)，6.64(ddd， J＝3.4，2.0，1.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝3.2，2.5Hz，1H)，7.46(ddd，J＝8.6，0.8， 0.7Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.04-8.07(m，1H)，8.35(s，1 H)。MS(+ESI)m/z＝353(M+H)+。
实施例50B
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷的对甲苯磺酸盐
按照方法D由实施例50A的产品(140mg，0.38mmol)制备游离碱的 标题化合物，然后应用方法H的操作将其转化为对甲苯磺酸盐：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.99(d，J＝12.5Hz，2H)，2.22(s，1H)，2.29- 2.40(m，5H)，2.73(s，2H)，3.59(s，2H)，3.63-3.79(m，4H)，5.47(t， J＝3.2Hz，1H)，6.56(dd，J＝3.2，0.8Hz，1H)，7.19-7.27(m，2H)，7.34(d， J＝3.4Hz，1H)，7.49(ddd，J＝8.6，0.8，0.7Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.5，1.7Hz， 1H)，7.71(ddd，J＝8.3，2.0，1.9Hz，2H)，8.04(dd，J＝1.7，0.7Hz，1H)。MS (+ESI)m/z＝353(M+H)+。C19H20N4OS·C7H8O3S·0.2H2O的分析计算值：C， 59.12；H，5.42；N，10.61；实测值：C，58.77；H，5.11；N，10.35。
实施例51
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-6-基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷的对甲苯磺酸盐
实施例51A
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-6-基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷
按照方法F由实施例41B的产品(100mg，0.316mmol)和吲哚-6-硼酸 (102mg，0.632mmol；Frontier)制得：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.71(s，1H)，1.92(d，J＝12.2Hz，2H)，2.26-2.37(m，5H)，3.12- 3.22(m，5H)，5.33(t，J＝3.1Hz，1H)，6.52(d，J＝3.1Hz，1H)，7.39(d， J＝3.1Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87- 7.92(m，1H)。MS(+ESI)m/z＝353(M+H)+。
实施例51B
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-6-基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷的对甲苯磺酸盐
按照方法H由实施例51A的产品(18mg，0.052mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.99(d，J＝12.5Hz，2H)，2.22(s，1H)，2.30- 2.41(m，5H)，2.73(s，2H)，3.59(s，2H)，3.64-3.78(m，4H)，5.49(t， J＝3.4Hz，1H)，6.53(dd，J＝3.2，0.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.40 (d，J＝3.1Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.71(ddd，J＝8.3，2.0，1.9Hz，2H)，7.89-7.92(m，1H)。MS(+ESI)m/z＝ 353(M+H)+。C19H20N4OS·C7H8O3S·1.5H2O的分析计算值：C，56.61；H， 5.66；N，10.16；实测值：C，56.65；H，5.49；N，9.89。
实施例52
(4s)-4-[5-(1H-吲哚-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷的对甲苯磺酸盐
按照方法F由实施例41B的产品(190mg，0.60mmol)和吲哚-4-硼酸 (192mg，1.19mmol；Frontier)制备游离碱的标题化合物，然后应用方法H 的操作将其转化为对甲苯磺酸盐：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.96(d，J＝12.5Hz，2H)，2.19(s，1H)，2.33(d，J＝13.5Hz，2H)，2.36(s，3 H)，2.64(s，2H)，3.52-3.77(m，6H)，5.36(s，1H)，7.04(d，J＝3.0Hz，1H)， 7.17-7.27(m，3H)，7.43(d，J＝3.4Hz，1H)，7.49(d，J＝6.7Hz，1H)，7.58 (d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝354 (M+H)+。C19H20N4OS.C7H8O3S的分析计算值：C，59.92；H，5.38；N，10.68； 实测值：C，56.90；H，5.11；N，10.13。
实施例53
(4s)-4-[5-(苯并噻吩-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷的对甲苯磺酸盐
按照方法F，由实施例41B的产品(193mg，0.60mmol)和2-(苯并[b] 噻吩-5-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(317mg，0.74mmol； Maybridge)制备游离碱的标题化合物，然后应用方法H的操作将其转化 为对甲苯磺酸盐：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.96(d，J＝12.5 Hz，2H)，2.19(s，1H)，2.33(d，J＝13.6Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.64(s，2H)， 3.52-3.77(m，6H)，5.36(s，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝5.4 Hz，1H)，7.67-7.75(m，3H)，7.85(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，8.05(d，J＝8.8 Hz，1H)，8.32(d，J＝1.7Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝370(M+H)+。 C19H19N3OS2·C7H8O3S的分析计算值：C，57.65；H，5.02；N，7.76；实测值： C，56.45；H，4.59；N，7,45。
实施例54
(4s)-4-[5-(吡唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 的二(对甲苯磺酸盐)
实施例54A
(4s)-4-[5-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷
按照方法F由实施例41B的产品(120mg，0.38mmol)和4-(4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑(335mg，0.77 mmol；JP 2005232071)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.70(s，1 H)，1.96-2.08(m，2H)，2.12-2.23(m，4H)，3.01(d，J＝12.9Hz，2H)，3.16 (s，2H)，3.49(d，J＝13.2Hz，2H)，5.46(s，1H)，7.16(dd，J＝6.8，3.0Hz，6 H)，7.29-7.38(m，9H)，7.87(s，1H)，7.95(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝ 546(M+H)+。
实施例54B
(4s)-4-[5-(吡唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 的二(对甲苯磺酸盐)
按照方法L由实施例54A的产品(100mg，0.18mmol)制备游离碱的标 题化合物，然后应用方法H的操作将其转化为对甲苯磺酸盐：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.99(d，J＝13.6Hz，2H)，2.21(s，1H)，2.32 (s，2H)，2.36(s，3H)，2.73(s，2H)，3.52-3.81(m，6H)，5.52(s，1H)，7.23 (d，J＝8.1Hz，2H)，7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，8.09(br.s，2H)。MS(DCI/NH3) m/z＝304(M+H)+。C14H17N5OS·C7H8O3S的分析计算值：C，53.03；H，5.30； N，14.73；实测值：C，52.48；H，5.03；N，14.46。
实施例55
(4s)-4-(5-苯氧基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对 甲苯磺酸盐
实施例55A
2-溴代-5-苯氧基-1，3，4-噻二唑
将2，5-二溴代-1，3，4-噻二唑(1.00g，4.10mmol；制备描述于Yasuda，T.； Imase，T.；Sasaki，S.；Yamamoto，T.Macromolecules 2005，38，1500)和苯 酚(188mg，2.00mmol；Aldrich)于无水四氢呋喃(4mL)中的溶液用碳酸 铯(2.0g，6.0mmol)处理，回流加热5小时。将混合物冷却至室温，用氯 仿稀释，通过硅藻土过滤，剩余物经快速色谱法(Analogix 40x120mm 80 g硅胶柱，氯仿)纯化，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.28-7.35(m，3H)，7.41-7.49(m，2H)。MS(+ESI)m/z＝257/259 (M+H)+。
实施例55B
(4s)-4-(5-苯氧基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法A，进行实施例10A产品(100mg，0.599mmol)和实施例55A产 品(180mg，0.700mmol)的偶联反应，应用方法C的操作随后应用方法H的操 作，将生成的产品转化为标题化合物：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.95(d，J＝13.2Hz，2H)，2.18(s，1H)，2.29(d，J＝13.9Hz，2H)，2.36(s， 3H)，2.66(s，2H)，3.56(s，2H)，3.58-3.74(m，4H)，5.41(t，J＝3.4Hz，1H)， 7.19-7.26(m，2H)，7.28-7.36(m，3H)，7.43-7.51(m，2H)，7.68-7.73(m， 2H)。MS(+ESI)m/z＝330(M+H)+。C17H19N3O2S·C7H8O3S·0.5H2O的分析计 算值：C，56.45；H，5.53；N，8.23；实测值：C，56.11；H，5.38；N，8.02。
实施例56
(4s)-4-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对 甲苯磺酸盐
实施例56A
(4s)-4-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼 烷络合物
按照方法A由实施例10A的产品(515mg，3.1mmol)和2-溴代-叔丁基 -1，3，4-噻二唑(682mg，3.1mmol；参见JP 58140084)制得：1H NMR(300 MHz，甲醇-D4)δppm 1.26(s，1H)，1.42(s，9H)，1.74(d，J＝12.2Hz，2H)， 2.05(s，1H)，2.22(d，J＝13.2Hz，1H)，2.54(s，2H)，3.17-3.33(m，6H)， 5.33-5.47(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝308(M+H)+。
实施例56B
(4s)-4-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对 甲苯磺酸盐
按照方法C由实施例56A的产品(929mg，3.02mmol)制备游离碱的 标题化合物，然后应用方法H的操作将其转化为对甲苯磺酸盐：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.42(s，9H)1.99(d，J＝13.6Hz，2H)，2.21(s， 1H)，2.32(s，2H)，2.36(s，3H)，2.73(s，2H)，3.52-3.81(m，6H)，5.52(s， 1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝ 294(M+H)+。C15H23N3OS·C7H8O3S的分析计算值：C，56.75；H，6.71；N， 9.02；实测值：C，56.62；H，6.81；N，8.98。
实施例57
(4r)-4-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对 甲苯磺酸盐
实施例57A
(4r)-4-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼 烷络合物
按照方法A由实施例9D的产品(200mg，1.2mmol)和2-溴代-叔丁基 -1，3，4-噻二唑(270mg，1.2mmol；参见JP 58140084)制得：1H NMR(300 MHz，氯仿-D)δppm 1.42(s，9H)，1.70(s，1H)，1.96-2.08(m，2H)，2.12- 2.23(m，4H)，3.01(d，J＝12.9Hz，2H)，3.16(s，2H)，3.49(d，J＝13.2Hz，2 H)，5.46(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝308(M+H)+。
实施例57B
(4r)-4-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对 甲苯磺酸盐
按照方法C由实施例57A的产品(106mg，0.34mmol)制备游离碱的 标题化合物，然后应用方法H的操作将其转化为对甲苯磺酸盐：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.42(s，9H)，2.05-2.32(m，5H)，2.36(s，3 H)，2.71(s，2H)，3.42-3.63(m，4H)，3.81(d，J＝12.5Hz，2H)，5.41(s，1 H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝ 294(M+H)+。C15H23N3OS·C7H8O3S的分析计算值：C，56.75；H，6.71；N， 9.02；实测值：C，54.04；H，6.43；N，8.41。
实施例58
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲 苯磺酸盐
实施例58A
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷 络合物
按照方法A由实施例10A的产品(100mg，0.599mmol)和2-溴代-5-苯 基-1，3，4-噁二唑(148mg，0.658mmol；Vachl，P.；Toth，L.M.Tetrahedron Lett 2004，45，7157)制备，随后应用方法C的操作将其转化为游离胺：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.71(s，1H)，1.94(d，J＝13.6Hz，2H)， 2.25-2.37(m，4H)，3.09-3.21(m，4H)，5.25(t，J＝3.2Hz，1H)，7.49- 7.59(m，3H)，7.90-7.99(m，2H)。MS(+ESI)m/z＝298(M+H)+。
实施例58B
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲 苯磺酸盐
按照方法H由实施例58A的产品(77mg，1.77mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 2.00(d，J＝13.6Hz，2H)，2.23(s，1H)，2.30- 2.41(m，5H)，2.73(s，2H)，3.60(s，2H)，3.63-3.80(m，4H)，5.36(t， J＝3.4Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.51-7.63(m，3H)，7.67-7.74(m， 2H)，7.92-7.99。(m，2H)。MS(+ESI)m/z＝298(M+H)+。
实施例59
(4r)-4-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲 苯磺酸盐
实施例59A
(4r)-4-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷 络合物
按照方法A由实施例9D的产品(100mg，0.599mmol)和2-溴代-5-苯 基-1，3，4-噁二唑(148mg，0.658mmol；Vachl，P.；Toth，L.M.Tetrahedron Lett.2004，45，7157)制备，随后应用方法C的操作将其转化为游离胺：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.76(s，1H)，2.05(d，J＝11.9Hz，2H)， 2.19-2.30(m，4H)，3.05(d，J＝12.9Hz，2H)，3.17(s，2H)，3.46(d，J＝13.2 Hz，2H)，5.27(s，1H)，7.49-7.59(m，3H)，7.91-7.97(m，2H)。MS(+ESI) m/z＝298(M+H)+。
实施例59B
(4r)-4-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲 苯磺酸盐
按照方法H由实施例59A的产品(45mg，0.15mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 2.05-2.17(m，2H)，2.21-2.34(m，3H)， 2.36(s，3H)，2.73(s，2H)，3.53(d，J＝12.5Hz，2H)，3.59(s，2H)，3.82(d， J＝12.5Hz，2H)，5.27(t，J＝3.6Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.50- 7.63(m，3H)，7.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.90-7.98(m，2H)。MS(+ESI) m/z＝298(M+H)+。C17H19N3O2的分析计算值：C，61.39；H，5.80；N，8.95； 实测值：C，61.11；H，5.83；N，8.91。
实施例60
(4s)-4-(苯并噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸盐
实施例60A
(4s)-4-(苯并噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法A由实施例10A的产品(100mg，0.599mmol)和2-氯苯并噻 唑(102mg，0.599mmol；Aldrich)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.71(d，J＝12.9Hz，2H)，2.00-2.07(m，1H)，2.25(d，J＝13.2Hz，2H)， 2.50(s，2H)，3.18-3.35(m，6H)，5.43(t，J＝3.4Hz，1H)，7.21-7.28(m，1 H)，7.34-7.41(m，1H)，7.63-7.68(m，2H)。MS(+ESI)m/z＝301 (M+H)+。
实施例60B
(4s)-4-(苯并噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法C由实施例60A的产品(180mg，0.60mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.70(s，1H)，1.86-1.95(m，2H)，2.23-2.35 (m，4H)，3.13-3.22(m，4H)，5.43(t，J＝3.1Hz，1H)，7.25(ddd，J＝8.3，7.0， 1.0Hz，1H)，7.37(td，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.59-7.64(m，1H)，7.70-7.75 (m，1H)。MS(+ESI)m/z＝287(M+H)+。
实施例60C
(4s)-4-(苯并噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸盐
按照方法H由实施例60B的产品(131mg，0.457mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.97(d，J＝12.5Hz，2H)，2.21(s，1H)，2.28- 2.39(m，5H)，2.71(s，2H)，3.59(s，2H)，3.64-3.78(m，4H)，5.57(t， J＝3.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.40 (td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.61-7.65(m，1H)，7.71(dt，J＝8.4，1.9Hz，2H)， 7.74-7.78(m，1H)。MS  (+ESI)m/z＝287(M+H)+。 C16H18N2OS·C7H8O3S·0.2H2O的分析计算值：C，59.77；H，5.76；N，6.06；实 测值：C，59.63；H，5.81；N，5.76。
实施例61
(4r)-4-(苯并噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸盐
实施例61A
(4r)-4-(苯噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法A由实施例9D的产品(100mg，0.599mmol)和2-氯苯并噻唑 (102mg，0.599mmol；Aldrich)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.90-2.09(m，5H)，2.46(s，2H)，2.99(d，J＝12.9Hz，2H)，3.14(s，2H)， 3.48(d，J＝13.2Hz，2H)，5.33(t，J＝3.2Hz，1H)，7.24(ddd，J＝8.3，7.0，1.0 Hz，1H)，7.33-7.41(m，1H)，7.62-7.69(m，2H)。MS(+ESI)m/z＝287 (M+H)+。
实施例61B
(4r)-4-(苯并噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法C由实施例61A的产品(180mg，0.60mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.72-1.80(m，1H)，2.02-2.14(m，2H)， 2.15-2.29(m，4H)，3.03(dd，J＝13.1，1.2Hz，2H)，3.16(s，2H)，3.46(d， J＝13.2Hz，2H)，5.41-5.48(m，1H)，7.25(td，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.37(td， J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.62(dt，J＝8.1，0.7Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.6，1.2Hz，1 H)MS(+ESI)m/z＝287(M+H)+。
实施例61C
(4r)-4-(苯并噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸盐
按照方法H由实施例61B的产品(123mg，0.429mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 2.07-2.19(m，2H)，2.20-2.31(m，3H)， 2.36(s，3H)，2.69(s，2H)，3.50(d，J＝12.5Hz，2H)，3.57(s，2H)，3.80(d， J＝12.5Hz，2H)，5.49(t，J＝3.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28(td， J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.40(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.63-7.79(m，4H)MS (+ESI)m/z＝287(M+H)+。C16H18N2OS·C7H8O3S的分析计算值：C，60.24； H，5.71；N，6.11；实测值：C，60.36；H，5.73；N，6.18。
实施例62
(4s)-4-(6-氯苯并噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸 盐
实施例62A
(4s)-4-(6-氯苯并噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法A由实施例10A的产品(102mg，0.610mmol)和2，6-二氯苯 并噻唑(122mg，0.599mmol；Aldrich)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 1.72(d，J＝12.2Hz，2H)，2.04(s，1H)，2.24(d，J＝12.9Hz，2H)，2.48 (s，2H)，3.17-3.34(m，6H)，5.41(t，J＝3.6Hz，1H)，7.33(dd，J＝9.0，2.2 Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)。MS(+ESI)m/z＝ 335/337(M+H)+。
实施例62B
(4s)-4-(6-氯苯并噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法C由实施例62A的产品(184mg，0.55mmol)制得：1H NMR (300MHz，氯仿-D)δppm 1.65(s，1H)，1.79-1.89(m，2H)，2.19-2.35(m， 4H)，3.12-3.22(m，4H)，3.27-3.36(m，2H)，5.43(t，J＝3.2Hz，1H)， 7.31(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1 H)。
实施例62C
(4s)-4-(6-氯苯并噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸 盐
按照方法H由实施例62B的产品(138mg，0.430mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.97(d，J＝12.9Hz，2H)，2.21(s，1H)，2.27- 2.39(m，5H)，2.71(s，2H)，3.58(s，2H)，3.63-3.78(m，4H)，5.58(t， J＝3.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.59 (d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.82(d，J＝2.0Hz，1H)。MS (+ESI)m/z＝321/323(M+H)+。C16H17ClN2OS·C7H8O3S的分析计算值：C， 56.03；H，5.11；N，5.68；实测值：C，56.12；H，5.14；N，5.65。
实施例63
(4r)-4-(6-氯苯并噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸 盐
实施例63A
(4r)-4-(6-氯苯并噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法A由实施例9D的产品(102mg，0.610mmol)和2，6-二氯苯并 噻唑(122mg，0.599mmol；Aldrich)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 1.88-2.10(m，5H)，2.45(s，2H)，2.99(dd，J＝13.2，1.4Hz，2H)，3.14 (s，2H)，3.46(d，J＝13.2Hz，2H)，5.31(t，J＝3.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.5， 2.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(d，J＝2.0Hz，1H)。MS(+ESI) m/z＝321/323(M+H-BH3)+。
实施例63B
(4r)-4-(6-氯苯并噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法C由实施例63A的产品(190mg，0.57mmol)制得：1H NMR (300MHz，氯仿-D)δppm 1.67-1.78(m，2H)，1.98-2.23(m，5H)，3.00 (dd，J＝13.2，1.0Hz，2H)，3.16(s，2H)，3.51(d，J＝132Hz，2H)，5.46(s，1 H)，7.28-7.34(m，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(d，J＝2.7Hz，1H)。 MS(+ESI)m/z＝321/323(M+H)+。
实施例63C
(4r)-4-(6-氯苯并噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺 酸盐
按照方法H由实施例63B的产品(152mg，0.474mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 2.07-2.19(m，2H)，2.20-2.31(m，3H)， 2.36(s，3H)，2.68(s，2H)，3.50(d，J＝11.9Hz，2H)，3.57(s，2H)，3.79(d， J＝12.5Hz，2H)，5.50(t，J＝3.4Hz，1H)，7..22(d，J＝7.8Hz，2H)，7.39(dd， J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70(ddd，J＝8.3，2.0，1.9Hz， 2H)，7.81(d，J＝24Hz，1H)。MS(+ESI)m/z＝321/323(M+H)+。 C16H17ClN2OS·C7H8O3S·0.4H2O的分析计算值：C，55.22；H，5.20；N，5.60； 实测值：C，55.00；H，5.19；N，5.64。
实施例64
(4s)-4-(苯并噁唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸盐
实施例64A
(4s)-4-(苯并噁唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法A由实施例10A的产品(103mg，0.616mmol)和2-氯苯并噁 唑(100mg，0.86mmol；Aldrich)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.74(d，J＝12.2Hz，2H)，2.06(s，1H)，2.27(d，J＝12.9Hz，2H)，2.50(s，2 H)，3.19-3.34(m，6H)，5.29(t，J＝3.4Hz，1H)，7.17-7.30(m，2H)，7.35- 7.40(m，1H)，7.48(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)。
实施例64B
(4s)-4-(苯并噁唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法D由实施例64A的产品(141mg，0.496mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.71(s，1H)，1.87-1.98(m，2H)，2.23-2.36 (m，4H)，3.11-3.22(m，4H)，3.32-3.39(m，2H)，5.32(t，J＝2.9Hz，1H)， 7.17-7.31(m，2H)，7.39-7.46(m，2H)。MS(+ESI)m/z＝271(M+H)+。
实施例64C
(4s)-4-(苯并噁唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的对甲苯磺酸盐
按照方法H由实施例64B的产品(124mg，0.459mmol)和对甲苯磺酸 一水合物(87mg，0.46mmol；Aldrich)制得：1H NMR(300MHz，甲醇- D4)δppm 2.00(d，J＝13.2Hz，2H)，2.23(s，1H)，2.29-2.41(m，5H)， 2.72(s，2H)，3.60(s，2H)，3.63-3.80(m，4H)，5.43(t，J＝3.4Hz，1H)， 7.18-7.34(m，4H)，7.45(dd，J＝7.5，1.4Hz，2H)，7.71(ddd，J＝8.3，2.0， 1.9Hz，2H).MS(+ESI)m/z＝271(M+H)+。C16H18N2O2·C7H8O3S·H2O的分 析计算值：C，59.98；H，6.13；N，6.08；实测值：C，59.77；H，6.18；N，6.33。
实施例65
(4s)-4-N-(6-氯代吡啶-3-基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺盐酸盐
实施例65A
(4s)-4-N-(6-氯代吡啶-3-基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺
实施例65B
(4r)-4-N-(6-氯代吡啶-3-基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺
将1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-酮(1.51g，10mmol；参见Becker，D.P.； Flynn，D.L.Synthesis 1992，1080)的HOAc(50mL)溶液用3-氨基-6-氯代吡 啶(1.90g，15mmol；Aldrich)、无水Na2SO4(18.5g，0.13mol；Aldrich)、和 NaBH(OAc)3(4.22g，20mmol；Aldrich)处理，在环境温度搅拌10小时。在 反应完全后，将固体滤出，浓缩滤液。将剩余物小心用饱和Na2CO3水溶 液(pH 10)碱化，用CHCl3(3x100mL)萃取，合并后的提取物经快速色谱 法[硅胶，氢氧化铵-甲醇-氯仿(2∶10∶90)]纯化，得到标题化合物：
实施例65A(4s)立体异构体：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.74-1.94(m，4H)，1.97-2.10(m，2H)，2.18-2.43(m，2H)，3.23-3.28 (m，2H)，3.33-3.45(m，4H)，3.78(s，1H)，6.84-7.36(m，2H)，7.69- 7.94(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝264/266(M+H)+。
实施例65B(4r)立体异构体：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.71 -1.93(m，4H)，2.02-2.26(m，4H)，2.90-3.03(m，2H)，3.08-3.16(m，2 H)，3.35-3.46(m，2H)3.67(s，1H)，7.03-7.10(m，1H)，7.11-7.17(m，1 H)，7.74(d，J＝3.05Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝264(M+H)+.266 (M+H)+。
实施例65C
(4s)-4-N-(6-氯代吡啶-3-基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺盐酸盐
按照方法H由实施例65A的产品(100mg，0.38mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.81-2.10(m，2H)，2.11-2.23(m，1H)， 2.23-2.48(m，4H)，3.50-3.60(m，2H)，3.64-3.81(m，4H)，3.98(s，1H)， 7.36-7.56(m，2H)，7.98(d，J＝2.7Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝264/266 (M+H)+。C14H18ClN3·1.15HCl·1.65H2O的分析计算值：C，50.13；H，6.75；N， 12.53；实测值：C，50.01；H，6.35；N，12.15。
实施例66
(4r)-4-N-(6-氯代吡啶-3-基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺三盐酸盐
按照方法H由实施例65B的产品(100mg，0.38mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 2.08-2.52(m，7H)，3.40-3.61(m，4H)， 3.75-3.90(m，3H)，7.54-7.68(m，2H)，8.03(d，J＝3.0Hz，1H)。MS (DCI/NH3)m/z＝264/266(M+H)+。C14H18ClN3·3.15HCl·1.2H2O的分析计算 值：C，42.01；H，5.93；N，10.50；实测值：C，42.29；H，5.56；N，10.10。
实施例67
(4s)-4-N-(6-苯基吡啶-3-基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺二盐酸盐
实施例67A
(4s)-4-N-(6-苯基吡啶-3-基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺
按照方法E由实施例65A的产品(200mg，0.76mmol)和苯基硼酸(121 mg，1.0mmol；Aldrich)制得：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.58 -1.77(m，1H)，1.78-1.92(m，2H)，1.90-2.02(m，2H)，2.16-2.42(m，3 H)，3.06-3.41(m，7H)，3.75(s，1H)，7.17(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)，7.26- 7.34(m，1H)，7.59-7.70(m，3H)，7.73-7.83(m，2H)，8.09(d，J＝2.7Hz， 1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝306(M+H)+。
实施例67B
(4s)-4-N-(6-苯基吡啶-3-基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺二盐酸盐
按照方法H由实施例67A的产品(150mg，0.49mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.93-2.08(m，2H)，2.15-2.26(m，1H)， 2.26-2.51(m，4H)，3.55-3.63(m，2H)，3.66-3.82(m，4H)，4.12-4.19 (m，1H)，7.52-7.70(m，3H)，7.76-7.85(m，2H)，7.99(dd，J＝9.2，2.7Hz， 1H)，8.08(d，J＝9.2Hz，1H)，8.20(d，J＝2.7Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝ 306(M+H)+C20H23N3·2HCl·0.9H2O的分析计算值：C，60.25；H，7.08；N， 9.58；实测值：C，60.24；H，6.92；N，9.47。
实施例68
(4s)-4-N-[6-(吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺二盐 酸盐
实施例68A
(4s)-4-N-[6-(吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺
按照方法E由实施例65A的产品(200mg，0.76mmol)和5-吲哚基硼酸 (160mg，10mmol；Aldrich)制得：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.62-1.76(m，1H)，1.80-1.90(m，2H)，1.93-2.02(m，2H)，2.21-2.39 (m，2H)，3.13-3.17(m，2H)，3.18-3.30(m，4H)，3.77-3.86(m，1H)， 6.49(d，J＝4.0Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)，7.24(d，J＝3.4Hz，1 H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52-7.62(m，2H)，7.95(s，1H)，8.06(d， J＝2.4Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝345(M+H)+。
实施例68B
(4s)-4-N-[6-(吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺二盐 酸盐
按照方法H由实施例68A的产品(110mg，0.32mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.88-2.07(m，2H)，2.13-2.28(m，1H)， 2.28-2.51(m，4H)，3.55-3.63(m，2H)，3.68-3.83(m，4H)，4.09-4.14 (m，1H)，6.62(d，J＝3.0Hz，1H)，7.40(d，J＝3.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.8， 2.1Hz 1H)，7.60-7.65(m，1H)，7.97(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，8.03-8.16 (m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝345(M+H)+。C20H23N3·2HCl·2.5H2O的分 析计算值：C，57.14；H，6.76；N，12.12；实测值：C，57.22；H，6.63；N，11.77。
实施例69
(4s)-4-N-(5-溴代吡啶-3-基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺二盐酸盐
实施例69A
(4s)-4-N-(5-溴代吡啶-3-基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺
按照实施例65A中所述的操作，由1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-酮(1.51 g，10mmol；参见Becker，D.P.；Flynn，D.L.Synthesis 1992，1080)和3-氨基 -5-溴代吡啶(2.06g，12mmol；Aldrich)制得：1H NMR(300MHz，甲醇- D4)δppm 1.81-1.99(m，2H)，2.02-2.15(m，1H)，2.17-2.40(m，4H)， 3.44-3.51(m，2H)，3.53-3.66(m，4H)，3.91(s，1H)，7.26-7.41(m，1H)， 7.84(d，J＝1.7Hz，1H)，8.01(d，J＝2.7Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝ 308/310(M+H)+。
实施例69B
(4s)-4-N-(5-溴代吡啶-3-基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺二盐酸盐
按照方法H由实施例69A的产品(50mg，0.16mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.89-2.04(m，2H)，2.15-2.49(m，5H)， 3.53-3.61(m，2H)，3.64-3.81(m，4H)，4.08[s(br.)，1H]，8.03(dd， J＝2.37，1.70Hz，1H)，8.20(d，J＝1.36Hz，1H)，8.28(d，J＝2.37Hz，1H)。 MS(DCI/NH3)m/z＝308/310(M+H)+。C14H18BrN3·2HCl·1.1H2O的分析计 算值：C，41.94；H，5.58；N，10.48；实测值：C，42.13；H，5，26；N，10.13。
实施例70
(4s)-4-N-[5-(吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺
按照方法E由实施例69A的产品(150mg，0.50mmol)和5-吲哚基硼酸 (160mg，1.0mmol；Aldrich)制得：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.59-1.77(m，1H)，1.79-1.93(m，2H)，1.93-2.07(m，2H)，2.28-2.32(m， 2H)，3.10-3.32(m，6H)，3.88(s，1H)，6.51(dd，J＝3.0，0.7Hz，1H)，7.27 (d，J＝3.4Hz，1H)，7.30-7.34(m，1H)，7.36(d，J＝1.7Hz，1H)，7.47(d， J＝8.3Hz，1H)，7.78(d，J＝1.0Hz，1H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，8.03(d， J＝1.7Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝345(M+H)+。
实施例71
(4s)-4-N-[5-(吲哚-6-基)-吡啶-3-基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺的二 (三氟乙酸盐)
按照方法F，由实施例69AP的产品(100mg，0.325mmol)和6-吲哚基 硼酸(130mg，0.807mmol；Frontier)制备，应用酸性条件的HPLC纯化，得 到其三氟乙酸盐：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.95-2.04(m，2 H)，2.18-2.45(m，5H)，3.59(m，2H)，3.72(m，4H)，4.15(s，1H)，6.53 (dd，J＝3.2，0.8Hz，1H)，7.33-7.41(m，2H)，7.68-7.77(m，2H)，8.03- 8.07(m，1H)，8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，8.32(d，J＝1.0Hz，1H)。MS (DCI/NH3)m/z＝345(M+H)+。C22H24N4·2.3C2HF3O2·H2O的分析计算值：C， 51.22；H，4.41；N，8.98；实测值：C，51.17；H，4.75；N，8.98。
实施例72
(4s)-4-N-[5-(吲哚-4-基)-吡啶-3-基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺富马 酸盐
按照方法F，由实施例69A的产品(100mg，0.325mmol)和4-吲哚基硼 酸(130mg，0.807mmol；Frontier)制备游离碱的标题化合物，随后应用方 法H的操作将其转化为富马酸盐：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.90-1.95(m，2H)，2.15-2.19(m，1H)，2.32-2.45(m，4H)，3.50-3.58(m，2 H)，3.62-3.73(m，4H)，4.04(s，1H)，6.56(dd，J＝3.2，0.8Hz，1H)，6.69(s， 2H)，7.09(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，7.16-7.24(m，1H)，7.32(d，J＝3.4Hz， 1H)，7.41-7.45(m，2H)，8.04(d，J＝2.7Hz，1H)，8.12(d，J＝1.7Hz，1H)。 MS(DCI/NH3)m/z＝345(M+H)+。C22H24N4·1.5C4H4O4·0.7H2O的分析计算 值：C，63.31；H，5.96；N，10.55；实测值：C，63.05；H，5.95；N，10.74。
实施例73
(4s)-4-N-[5-(3-甲基苯基)-吡啶-3-基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺富马 酸盐
按照方法F，由实施例69A的产品(100mg，0.325mmol)和间甲苯基硼 酸(110mg，0.808mmol；Aldrich)制备游离碱的标题化合物，随后应用方 法H的操作将其转化为富马酸盐：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.83-1.98(m，2H)，2.08-2.26(m，1H)，2.27-2.40(m，4H)，2.41(s，3H)， 3.50-3.59(m，2H)，3.60-3.80(m，4H)，3.97-4.08(m，1H)，6.70(s，2H)， 7.17-7.59(m，5H)，7.93-8.18(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝320 (M+H)+。C21H25N3·2C4H4O4·1.6H2O的分析计算值：C，60.01；H，6.29；N， 7.24；实测值：C，59.88；H，6.55；N，7.54。
实施例74
(4s)-4-N-[5-(3-氯苯基)-吡啶-3-基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺的二 (三氟乙酸盐)
按照方法F的操作，由实施例69A的产品(100mg，0.325mmol)和间- 氯苯基硼酸(101mg，0.650mmol；Aldrich)制得：1H NMR(300MHz，甲醇 -D4)δppm 1.86-2.06(m，2H)，2.15-2.26(m，1H)，2.26-2.54(m，4H)， 3.53-3.65(m，2H)，3.64-3.83(m，4H)，4.14(s，1H)，7.48-7.58(m，2H)， 7.60-7.70(m，1H)，7.74-7.80(m，1H)，7.89(s，1H)，8.10-8.24(m，2H)。 MS(DCI/NH3)m/z＝340/342(M+H)+。C20H22N3Cl·2.5C2F3O2H·1.2H2O的分 析计算值：C，46.44；H，4.19；N，6.50；实测值：C，46.23；H，4.17；N，6.67。
实施例75
(4s)-4-N-[5-(3-氯苯基苯-3-基)-吡啶-3-基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4- 胺的二(三氟乙酸盐)
按照方法F的操作，由实施例69A的产品(100mg，0.325mmol)和间- 氯苯基硼酸(101mg，0.650mmol；Aldrich)制得：1H NMR(300MHz，甲醇 -D4)δppm 1.88-2.11(m，2H)，2.15-2.28(m，1H)，2.27-2.49(m，4H)， 3.54-3.64(m，2H)，3.65-3.87(m，4H)，4.07-4.28(m，1H)，7.36-7.44 (m，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.61-7.70(m，2H)，7.71-7.76(m，2H)， 7.78(dt，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.94(t，J＝1，7Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.19(s， 1H)，8.37(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝416/418(M+H)+。 C26H26N3O·2.2C2HF3O2的分析计算值：C，54.76；H，4，26；N，6.30；实测值： C，54.75；H，4.15；N，6.12。
实施例76
(4s)-4-(吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例76A
(4s)-4-(吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例10A的产品(84.2mg，0.51mmol)和3-氟代吡啶 (66μL，0.77mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.65-1.69(m， 2H)，2.03(br s，1H)，2.26-2.31(m，4H)，3.19-3.27(m，6H)，4.58(t，J＝3.2 Hz，1H)，7.23-7.24(m，2H)，8.25-8.27(m，1H)，8.34-8.36(m，1H)。MS (DCI/NH3)m/z＝245(M+H)+。
实施例76B
(4s)-4-(吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例76A的产品(69.8mg，0.27mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.94-1.99(m，2H)，2.22(br s，1H)， 2.35-2.38(m，2H)，2.55(br s，2H)，3.60(s，2H)，3.64-3.77(m，4H)，5.15 (t，J＝3.2Hz，1H)，8.02(dd，J＝9.0，5.6Hz，1H)，8.34-8.38(m，1H)，8.50(d， J＝5.4Hz，1H)，8.77(d，J＝2.7Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝231(M+H)+。 C14H18N2O·2.05HCl的分析计算值：C，55.12；H，6.62；N，9.18；Cl，23.82。 实测值：C，54.91；H，6.79；N，9.04；Cl，23.59。
实施例77
(4s)-4-[(1-氧化吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例77A
(4s)-4-[(1-氧化吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例10A的产品(85.2mg，0.51mmol)和3-氟代吡啶N- 氧化物(87.2mg，0.77mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.67-1.71(m，2H)，2.03(br s，1H)，2.19-2.26(m，4H)，3.15-3.27(m，6H)， 4.54(t，J＝3.4Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.7，6.4 Hz，1H)，7.91-7.93(m，1H)，8.00(t，J＝2.0Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝ 261(M+H)+。
实施例77B
(4s)-4-[(1-氧化吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例77A的产品(100.4mg，0.39mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.93-1.97(m，2H)，2.21(br s，1H)， 2.33-2.38(m，2H)，2.53(br s，2H)，3.58(s，2H)，3.64-3.76(m，4H)，5.08 (t，J＝3，4Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.8，6.1Hz，1H)，7.88(ddd，J＝8.8，2.4，1.0 Hz，1H)，8.37(ddd，J＝6.1，1.9，1.0Hz，1H)，8.66(app t，J＝2.0Hz，1H)。 MS(DCI/NH3)m/z＝247(M+H)+。C14H18N2O2·2HCl·0.6H2O的分析计算值： C，50.95；H，6.47；N，8.49；Cl，21.48。实测值：C，51.18；H，6.39；N，8.48；Cl， 21.27。
实施例78
(4r)-4-(吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例78A
(4r)-4-(吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例9D的产品(85.0mg，0Sl mmol)和3-氟代吡啶(66 μL，0.77mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.83-1.87(m，2H)， 1.99-2.14(m，3H)，2.26(br s，2H)，2.29-2.96(m，2H)，3.12(s，2H)， 3.49-3.53(m，2H)，4.44(t，J＝3.2Hz，1H)，7.23-7.24(m，2H)，8.26(t， J＝3.0Hz，1H)，8.33-8.34(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝245(M+H)+。
实施例78B
(4r)-4-(吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例78A的产品(81.0mg，0.33mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 2.12-2.16(m，2H)，2.25-2.29(m，2H)，2.54 (br s，2H)，3.47-3.51(m，2H)，3.58(s，2H)，3.83-3.87(m，2H)，5.07(t， J＝3.4Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.72，5.55Hz，1H)，8.37-8.41(m，1H)， 8.50-8.52(m，1H)，8.79(d，J＝2.78Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝231 (M+H)+。C14H18N2O·2.1HCl的分析计算值：C，54.80；H，6.60；N，9.13；Cl， 24.26。实测值：C，54.72；H，6.87；N，9.06；Cl，24.37。
实施例79
(4s)-4-[(2-氯代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例79A
(4s)-4-[(2-氯代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例10A的产品(85.1mg，0.51mmol)和2-氯代-3-氟代 吡啶(141.6mg，1.08mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.66-1.70(m，2H)，2.06(br s，1H)，2.26(br s，2H)，2.35-2.40(m，2H)， 3.16-3.28(m，6H)，4.62(t，J＝3.4Hz，1H)，7.20-7.21(m，2H)，8.04-8.06 (m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝294(M+NH3-H)+。
实施例79B
(4s)-4-[(2-氯代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例79A的产品(110.6mg，0.40mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.92-1.96(m，2H)，2.22(br s，1H)， 2.41-2.48(m，4H)，3.58(s，2H)，3.62-3.74(m，4H)，5.02(t，J＝3.2Hz，1H)， 7.38(dd，J＝8.3，4.8Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，8.01(dd，J＝4.8， 1.6Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝265(M+H)+。C14H17ClN2O·1.65HCl·0.4 H2O的分析计算值：C，50.63；H，5.90；N，8.43；Cl，28.29。实测值：C，50.80； H.5.66；N，8.43；Cl，28.29。
实施例80
(4s)-4-[(2-溴代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例80A
(4s)-4-[(2-溴代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例10A的产品(88.0mg，0.53mmol)和2-溴代-3-氟代 吡啶(146.3mg，0.83mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.67-1.71(m，2H)，2.06(br s，1H)，2.27(br s，2H)，2.38-2.42(m，2H)， 3.17-3.29(m，6H)，4.64(t，J＝3.4Hz，1H)，7.13-7.16(m，1H)，7.20-7.24 (m，1H)，8.04(dd，J＝4.4，1.6Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝323(M+H)+。
实施例80B
(4s)-4-[(2-溴代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例80A的产品(92.7mg，0.29mmol)制得：1HNMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.92-1.96(m，2H)，2.22(br s，1H)， 2.44-2.49(m，4H)，3.58(s，2H)，3.63-3.75(m，4H)，5.05(t，J＝3.2Hz，1H)， 7.43(dd，J＝8.5，4.8Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，8.02(dd，J＝4.8， 1.4Hz，1H)。MS (DCI/NH3)m/z＝309(M+H)+。C14H17BrN2O·2HCl的分 析计算值：C，44.00；H，5.01；N，7.33。实测值：C，44.00；H，5.16；N，7.23。
实施例81
(4s)-4-[(4-氯代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例81A
(4s)-4-[(4-氯代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例10A的产品(81.0mg，0.49mmol)和4-氯代-3-氟代 吡啶(131.7mg，1.00mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.67-1.71(m，2H)，2.05(br s，1H)，2.31-2.38(m，4H)，3.16-3.28(m，6H)， 4.69(t，J＝＝3.4Hz，1H)，7.36(d，J＝5.1Hz，1H)，7.19(d，J＝5.1Hz，1H)， 8.29(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝294(M+NH3-H)+。
实施例81B
(4s)-4-[(4-氯代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例81A的产品(88.6mg，0.32mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.96-2.00(m，2H)，2.24(br s，1H)， 2.40-2.44(m，2H)，2.57(br s，2H)，3.60(s，2H)，3.66-3.77(m，4H)，5.21 (t，J＝3.4Hz，1H)，7.98(d，J＝5.9Hz，1H)，8.40(d，J＝5.6Hz，1H)，8.80(s， 1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝265(M+H)+。C14H17ClN2O·1.75HCl·1.65H2O 的分析计算值：C，46.93；H，6.20；N，7.82；Cl，27.21。实测值：C，47.03；H， 5.90；N，7.82；Cl，26.92。
实施例82
(4s)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例82A
(4s)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例10A的产品(82.7mg，0.50mmol)和3-氟代-4-甲基 吡啶(117.7mg，1.06mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.67-1.71(m，2H)，2.03(br s，1H)，2.24-2.31(m，7H)，3.19-3.28(m，6H)， 4.65(t，J＝3.2Hz，1H)，7.11(d，J＝4.8Hz，1H)，8.13-8.14(m，2H)。MS (DCI/NH3)m/z＝259(M+H)+。
实施例82B
(4s)-4-[(4-甲基吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例82A的产品(46.0mg，0.18mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.97-2.02(m，2H)，2.24(br s，1H)， 2.34-2.38(m，2H)，2.58-2.60(m，5H)，3.60(s，2H)，3.69-3.79(m，4H)， 5.18(t，J＝3.4Hz，1H)，7.93(d，J＝5.6Hz，1H)，8.40(d，J＝5.6Hz，1H)， 8.73(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝245(M+H)+。C15H20N2O·2HCl·1.15H2O 的分析计算值：C，53.31；H，7.25；N，8.29；Cl，20.98。实测值：C，53.34；H， 7.27；N，8.31；Cl，20.81。
实施例83
(4s)-4-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例83A
(4s)-4-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷 络合物
按照方法I由实施例10A的产品(86.0mg，0.52mmol)和3-氟代-4-(三 氟甲基)吡啶(139.1mg，0.84mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 1.67-1.71(m，2H)，2.04(br s，1H)，2.26-2.35(m，4H)，3.20-3.31(m， 6H)，4.82(t，J＝3.2Hz，1H)，7.50(d，J＝4.8Hz，1H)，8.39-8.43(m，2H)。 MS(DCI/NH3)m/z＝313(M+H)+。
实施例83B
(4s)-4-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例83A的产品(76.3mg，0.24mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.93-1.97(m，2H)，2.21(br s，1H)， 2.33-2.38(m，2H)，2.57(br s，2H)，3.59(s，2H)，3.65-3.71(m，4H)，5.22 (t，J＝3.2Hz，1H)，7.69(d，J＝4.8Hz，1H)，8.42(d，J＝4.8Hz，1H)，8.70(s， 1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝299(M+H)+。C15H17F3N2O·1.15HCl·0.55H2O 的分析计算值：C，51.45；H，5.54；N，8.00；Cl，11.64。实测值：C，51.60；H， 5.72；N，8.03；Cl，11.59。
实施例84
(4s)-4-[(5-氟代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例84A
(4s)-4-[(5-氟代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例10A的产品(84.2mg，0.50mmol)和3，5-二氟代吡 啶(100.2mg，0.87mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.66-1.71(m，2H)，2.03(br s，1H)，2.24-2.27(m，4H)，3.19-3.28(m，6H)， 4.58(t，J＝3.2Hz，1H)，6.98(dt，J＝10.2，2.4Hz，1H)，8.15(d，J＝2.4Hz，1 H)，8.18-8.19(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝263(M+H)+。
实施例84B
(4s)-4-[(5-氟代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例84A的产品(105.8mg，0.40mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.93-1.97(m，2H)，2.21(br s，1H)， 2.34-2.39(m，2H)，2.54(br s，2H)，3.59(s，2H)，3.65-3.76(m，4H)，5.10 (t，J＝3.2Hz，1H)，8.09(dt，J＝10.2，2.4Hz，1H)，8.48(dd，J＝2.3，1.4Hz，1 H)，8.58(d，J＝2.3Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝249(M+H)+。 C14H17FN2O·1.85HCl的分析计算值：C，53.25；H，6.02；N，8.87；Cl，20.77. 实测值：C，53.03；H，5.97；N，8.87；Cl，20.48。
实施例85
(4s)-4-[(5-氯代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例85A
(4s)-4-[(5-氯代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例10A的产品(85.9mg，0.51mmol)和3，5-二氯代吡 啶(108.0mg，0.73mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.66-1.70(m，2H)，2.03(br s，1H)，2.23-2.27(m，4H)，3.19-3.28(m，6H)， 4.58(t，J＝3.2Hz，1H)，7.23-7.25(m，1H)，8.23-8.24(m，2H)。MS (DCI/NH3)m/z＝279(M+H)+。
实施例85B
(4s)-4-[(5-氯代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例85A的产品(57.7mg，0.21mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.92-1.96(m，2H)，2.21(br s，1H)， 2.34-2.39(m，2H)，2.51(br s，2H)，3.58(s，2H)，3.63-3.75(m，4H)，5.06 (t，J＝3.4Hz，1H)，8.09-8.10(m，1H)，8.45(d，J＝1.98Hz，1H)，8.54(d， J＝2.38Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝265(MH+H)+。C14H17ClN2O·2HCl 的分析计算值：C，49.80；H，5.67；N，8.30；Cl，31.50。实测值：C，49.64；H， 5.82；N，8.15；Cl，31.30。
实施例86
(4s)-4-[(5-溴代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例86A
(4s)-4-[(5-溴代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例10A的产品(85.3mg，0.51mmol)和3-溴代-5-氟代 吡啶(141.8mg，0.81mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.66-1.70(m，2H)，2.03(br s，1H)，2.23-2.26(m，4H)，3.19-3.28(m，6H)， 4.57(t，J＝3.2Hz，1H)，7.39-7.40(m，1H)，8.26(d，J＝2.7Hz，1H)，8.23(d， J＝2.0Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝323(M+H)+。
实施例86B
(4s)-4-[(5-溴代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例86A的产品(105.1mg，0.33mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.92-1.96(m，2H)，2.21(br s，1H)， 2.34-2.38(m，2H)，2.51(br s，2H)，3.58(s，2H)，3.64-3.75(m，4H)，5.07 (t，J＝3.6Hz，1H)，8.26-8.27(m，1H)，8.55-8.62(m，2H)。MS(DCI/NH3) m/z＝309(M+H)+。C14H17BrN2O·1.85HCl的分析计算值：C，44.54；H，5.06； N，7.42。实测值：C，44.51；H，4.99；N，7.36。
实施例87
(4s)-4-[(5-碘代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例87A
(4s)-4-[(5-碘代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例10A的产品(86.3mg，0.52mmol)和3-氟代-5-碘代 吡啶(186.1mg，0.84mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.66-1.70(m，2H)，2.03(br s，1H)，2.23-2.26(m，4H)，3.19-3.28(m，6H)， 4.56(t，J＝3.2Hz，1H)，7.57-7.57(m，1H)，8.28(d，J＝2.7Hz，1H)，8.46(d， J＝1.7Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝371(M+H)+。
实施例87B
(4s)-4-[(5-碘代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例87A的产品(67.3mg，0.18mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.91-1.95(m，2H)，2.20(br s，1H)， 2.34-2.38(m，2H)，2.50(br s，2H)，3.56(s，2H)，3.64-3.75(m，4H)，5.07 (t，J＝3.2Hz，1H)，8.43-8.45(m，1H)，8.62(d，J＝2.4Hz，1H)，8.66(d， J＝1.6Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝357(M+H)+。C14H17IN2O·2.25HCl 的分析计算值：C，38.30；H，4.62；N，6.34。实测值：C，38.37；H，4.43；N， 6.39。
实施例88
5-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]烟酰胺
实施例88A
5-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]烟酰胺N-硼烷络合物
按照方法I由实施例10A的产品(86.0mg，0.52mmol)和5-氟代烟酰胺 (102.0mg，0.73mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.66-1.70 (m，2H)，2.04(br s，1H)，2.23-2.26(m，4H)，3.19-3.23(m，6H)，4.58(t， J＝3.2Hz，1H)，7.54-7.56(m，1H)，8.49(d，J＝2.7Hz，1H)，8.59(d，J＝1.7 Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝288(M+H)+。
实施例88B
5-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]烟酰胺盐酸盐
按照方法J由实施例88A的产品(16.9mg，0.059mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.94-1.99(m，2H)，2.23(br s，1H)， 2.37-2.41(m，2H)，2.57(br s，2H)，3.60(s，2H)，3.67-3.77(m，4H)，5.19 (t，J＝3.39Hz，1H)，8.53(dd，J＝2.7，1.4Hz，1H)，8.83(d，J＝2.7Hz，1H)， 8.85(d，J＝1.7Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝274(M+H)+。C15H19N3O2·2.65 HCl的分析计算值：C，48.70；H，5.90；N，11.36。实测值：C，48.45；H，6.17； N，11.44。
实施例89
(4s)-4-{[5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐 酸盐
实施例89A
(4s)-4-{[5-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法K由实施例86A的产品(83.6mg，0.26mmol)和4-(4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑(1553mg，0.36 mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.76-1.81(m，2H)，1.90 (br s，1H)，2.23-2.26(m，4H)，3.22-3.26(m，4H)，3.34-3.39(m，2H)，4.65 (t，J＝3.2Hz，1H)，7.17-7.22(m，6H)，7.32-7.37(m，9H)，7.66(s，1H)， 7.94(s，1H)，8.16(d，J＝2.7Hz，1H)，8.32(d，J＝2.0Hz，1H)。MS (DCI/NH3)m/z＝539(M-BH3H+H)+。
实施例89B
(4s)-4-{[5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐 酸盐
按照方法J由实施例89A的产品(47.0mg，0.085mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.95-1.99(m，2H)，2.23(br s，1H)， 2.39-2.43(m，2H)，2.57(br s，2H)，3.60(s，2H)，3.68-3.78(m，4H)，5.24 (t，J＝3.2Hz，1H)，8.34(s，2H)，8.47-8.48(m，1H)，8.55(d，J＝2.4Hz，1H)， 8.77(d，J＝1.4Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝297(M+H)+。CnH20N4O·2 HCl·2H2O的分析计算值：C，50.38；H，6.47；N，13.82。实测值：C，50.51；H， 6.57；N，13.76。
实施例90
(4s)-4-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷盐酸盐
实施例90A
(4s)-4-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷N-硼烷络合物
按照方法K由实施例86A的产品(102.7mg，0.32mmol)和1-甲基 -4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(94.7mg，0.46 mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.66-1.70(m，2H)，2.04 (br s，1H)，2.28-2.32(m，4H)，3.19-3.28(m，6H)，3.97(s，3H)，4.63(t， J＝3.2Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.66(s，1H)，7.76(s，1H)，8.18(d， J＝2.8Hz，1H)，8.39(d，J＝2.0Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝325(M+H)+。
实施例90B
(4s)-4-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例90A的产品(92.2mg，0.28mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.95-1.99(m，2H)，2.23(br s，1H)， 2.38-2.42(m，2H)，2.57(br s，2H)，3.60(s，2H)，3.70-3.79(m，4H)，3.98 (s，3H)，5.26(t，J＝3.2Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.39(s，1H)，8.46-8.47(m，1 H)，8.57(d，J＝2.4Hz，1H)，8.73(d，J＝1.6Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝ 311(M+H)+。C18H22N4O·2HCl·1.55H2O的分析计算值：C，52.57；H，6.67； N，13.62；Cl，17.24。实测值：C，52.79；H，6.62；N，13.44；Cl，17.03。
实施例91
(4s)-4-{[5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
实施例91A
3-氟-5-(1H-吡唑-1-基)吡啶
将3-溴代-5-氟吡啶(300mg，1.705mmol)、1H-吡唑(180mg，2.64 mmol)、乙酰丙酮铁(181mg，0.511mmol)、氧化铜(II)(13.6mg，0.170 mmol)和碳酸铯(1.11g，3.41mmol)悬浮于DMF(2.0mL)。将反应混合物在 90℃搅拌60小时。冷却至室温后，让反应混合物在乙酸乙酯(3x30mL) 和水(100mL)之间分配。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫 酸钠)。然后将其浓缩，剩余物经硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物： 1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 6.55-6.65(m，1H)，7.80(d，J＝1.2 Hz，1H)，8.10(dt，J＝9.9，2.3Hz，1H)，8.38(d，J＝2.5Hz，1H)，8.42(d， J＝1.5Hz，1H)，8.93(s，1H)。MS(ESI)m/z＝163(M+H)+。 C8H6FN3·0.15CH3OH的分析计算值：C，61.99；H，4.48；N，32.42；实测值： C，62.30；H，4.12；N，32.21。
实施例91B
(4s)-4-{[5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷二 盐酸盐
将实施例10A的产品(23.7mg，0.142mmol)和叔丁醇钾(18.2mg， 0.162mmol)溶于二甲基亚砜(0.3mL)，并在25℃搅拌1小时。将实施例 91A产品(22mg，0.135mmol)的DMSO(0.3mL)溶液点滴地加入。将反应 混合物在25℃搅拌18小时。将混合物溶于DMF(2mL)，过滤，经制备的 HPLC[XTerra RPl8 5μm柱，30x100mm，流速40mL/分钟，22分 钟内乙腈在缓冲液(0.1M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节pH为10)中的 5-95％梯度，UV检测在254nm]纯化。将含有所需化合物的部分集合， 真空下浓缩，然后进行方法C中所述的过程。将于3N HCl中形成的混合 物浓缩至干，在10∶1二乙醚/MeOH中搅拌。过滤沉淀物，真空干燥，得 到标题化合物：1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.98(m，2H)，2.24 (br s，1H)，2.41(m，2H)，2.60(br s，2H)，3.61(br s，2H)，3.70-3.80(m，4 H)，5.33(t，J＝3.2Hz，1H)，6.65-6.71(m，1H)，7.88(d，J＝1.5Hz，1H)， 8.56-8.77(m，3H)，9.04(s，1H)。MS(ESI)m/z＝297(M+H)+。 C17H20N4O·2HCl·1.6H2O的分析计算值：C，51.29；H，6.38；N，14.07；Cl， 17.81；实测值：C，51.21；H，6.18；N，13.87；Cl，17.96。
实施例92
(4s)-4-{[5-(4-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例92A
(4s)-4-{[5-(4-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷 络合物
按照方法K由实施例86A的产品(82.6mg，0.26mmol)和4-氯苯基硼 酸(66.3mg，0.42mmol)制得：1H NMR(300MHE，氯仿-D)δppm 1.67-1.71(m，2H)，2.03(br s，1H)，2.28-2.32(m，4H)，3.19-3.28(m，6H)， 4.66(t，J＝3.2Hz，1H)，7.35-7.37(m，1H)，7.44-7.51(m，4H)，8.32(d， J＝2.8Hz，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝355(MH+ H)+。
实施例92B
(4s)-4-{[5-(4-氯苯基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例92A的产品(52.4mg，0.15mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.95-1.99(m，2H)，2.24(br s，1H)， 2.40-2.44(m，2H)，2.59(br s，2H)，3.60(s，2H)，3.68-3.78(m，4H)，5.26 (t，J＝3.2Hz，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.81-7.85(m，2H)，8.51(dd，J＝2.7， 1.4Hz，1H)，8.74(d，J＝2.7Hz，1H)，8.79(d，J＝1.4Hz，1H)。MS (DCI/NH3)m/z＝341(M+H)+。C20H21ClN2O·2HCM·1.5H2O的分析计算值： C，54.50；H，5.95；N，6.36；Cl，24.13。实测值：C，54.80；H，5.86；N，6.31；Cl， 23.79。
实施例93
(4s)-4-(3，4′-联吡啶-5-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例93A
5-氟-3，4′-联吡啶
按照方法K，除了用硅胶层析(乙酸乙酯，Rf＝0.21)代替制备的HPLC 纯化产品外，由3-溴代-5-氟代吡啶(439.0mg，2.50mmol)和吡啶-4-基硼 酸(509.9mg，3.73mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.50-7.51(m，2H)，7.65(dt，J＝9.1，2.4Hz，1H)，8.56(d，J＝2.8Hz，1H)， 8.73-8.76(m，3H)。MS(DCI/NH3)m/z＝175(M+H)+。
实施例93B
(4s)-4-(3，4′-联吡啶-5-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例10A的产品(84.0mg，0.50mmol)和实施例93A的 产品(111.3mg，0.64mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.68-1.72(m，2H)，2.05(br s，1H)，2.30-2.32(m，4H)，3.20-3.30(m，6H)， 4.68(t，J＝3.1Hz，1H)，7.43-7.44(m，1H)，7.48-7.50(m，2H)，8.40(d， J＝2.7Hz，1H)，8.53(d，J＝1.7Hz，1H)，8.72-8.74(m，2H)。MS(DCI/NH3) m/z＝322(M+H)+。
实施例93C
(4s)-4-(34′-联吡啶-5-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例93B的产品(141.8mg，0.44mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.95-1.99(m，2H)，2.24(br s，1H)， 2.41-2.45(m，2H)，2.59(br s，2H)，3.60(s，2H)，3.70-3.78(m，4H)，5.31(t， J＝3.39Hz，1H)，8.52-8.54(m，1H)，8.57-8.60(m，2H)，8.82(d，J＝2.71Hz， 1H)，8.95(d，J＝1.36Hz，1H)，9.00-9.02(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝ 308(M+H)+。C19H21N3O·3HCl·2H2O的分析计算值：C，50.40；H，6.23；N， 9.28。实测值：C，50.70；H，6.23；N，9.23。
实施例94
(4s)-4-[(5-嘧啶-5-基吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例94A
(4s)-4-[(5-嘧啶-5-基吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络 合物
按照方法K由实施例86A的产品(101.0mg，0.31mmol)和嘧啶-5-基硼 酸(53.1mg，043mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.68-1.73 (m，2H)，2.06(br s，1H)，2.30-2.32(m，4H)，3.20-3.30(m，6H)，4.70(t， J＝3.1Hz，1H)，7.40-7.41(m，1H)，8.44(d，J＝2.7Hz，1H)，8.49(d，J＝2.0 Hz，1H)，8.98(s，2H)，9.29(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝323(M+H)+。
实施例94B
(4s)-4-[(5-嘧啶-5-基吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例94A的产品(24.0mg，0.074mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.95-1.99(m，2H)，2.24(br s，1H)， 2.41-2.45(m，2H)，2.59(br s，2H)，3.60(s，2H)，3.70-3.78(m，4H)，5.31(t， J＝3.4Hz，1H)，8.66-8.68(m，1H)，8.88(d，J＝2.4Hz，1H)，8.94(d，J＝1.6 Hz，1H)，9.26(s，2H)，9.32(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝309(M+H)+。
实施例95
(4r)-4-(6-氯代-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例95A1、95A2、95A3、和95A4
(4s)-4-(6-氯代-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物 (95Al)、
(4r)-4-(6-氯代-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物 (95A2)、
(4s)-4-(5-氟代-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物 (95A3)、和
(4r)-4-(5-氟代-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物 (95A4)
将实施例9A产品(2.4∶1的非对映体混合物；3.34g，20mmol)于无水 THF(40mL)中的溶液，用双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(4.0g，20mmol)处 理，并将混合物在室温搅拌1小时。加入2-氯代-5-氟代吡啶(2.6g，20 mmol)，将混合物在60℃加热2小时。将混合物经快速色谱法[200g硅胶， 用己烷-乙酸乙酯洗脱(以40mL/分钟的流速经72分钟的100％～60％梯 度)]纯化。收集四种产品：(4s)-4-(6-氯代-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂-三环 [3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物(95Al)；(4r)-4-(6-氯代-吡啶-3-基氧基)-1-氮 杂-三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物(95A2)；(4s)-4-(5-氟代-吡啶-2-基氧 基)-1-氮杂-三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物(95A3)；和(4r)-4-(5-氟代- 吡啶-2-基氧基)-1-氮杂-三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物(95A4)。
实施例95B
(4r)-4-(6-氯代-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法C由实施例95A2的产品(750mg，2.69mmol)制备，得到标 题化合物：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.75(s，1H)，1.97-2.08 (m，4H)，2.14-2.25(m，2H)，2.95(s，1H)，2.99(s，1H)，3.14(s，2H)， 3.45(s，1H)，3.49(s，1H)，4.74(s，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.45-7.52 (m，1H)，8.09(d，J＝3.1Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/e＝265/267(M+H)+。
实施例95C
(4r)-4-(6-氯代-吡啶-3-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法H由实施例95B的产品(120mg，0.453mmol)制备，得到标 题化合物：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 2.04-2.29(m，5H)， 2.47(s，2H)，3.43(s，1H)，3.46(s，1H)，3.55(s，2H)，3.80(s，1H)，3.84(s， 1H)，4.81(t，J＝3.4Hz，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.8，3.4 Hz，1H)，8.18(d，J＝3.1Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/e＝265，267(M+H)+。 C14H17N2ClO·1.5HCl的分析计算值：C，52.64；H，5.84；N，8.77；实测值C， 52.44；H，5.86；N，8.68。
实施例96
(4s)-4-[(6-溴代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例96A
(4s)-4-[(6-溴代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例10A的产品(81.6mg，0.49mmol)和2-溴代-5-氟代 吡啶(160.8mg，0.91mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.65-1.69(m，2H)，2.03(br s，1H)，2.20-2.26(m，4H)，3.15-3.27(m，6H)， 4.54(t，J＝3.1Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.40(d，J＝8.8Hz，1 H)，8.09(d，J＝3.4Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝323(M+H)+。
实施例96B
(4s)-4-[(6-溴代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例96A的产品(111.3mg，0.35mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.89-1.93(m，2H)，2.19(br s，1H)， 2.34-2.38(m，2H)，2.47(br s，2H)，3.56-3.72(m，6H)，4.90(t，J＝3.4Hz，1 H)，7.47(dd，J＝8.7，3.2Hz，1H)，7.54(d，J＝9.1Hz，1H)，8.18(d，J＝3.2Hz， 1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝309(M+H)+。C14H17BrN2O·1.2HCl的分析计算 值：C，47.62；H，5.17；N，7.94。实测值：C，47.62；H，5.17；N，7.90。
实施例97
5-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]吡啶-2-甲腈盐酸盐
实施例97A
5-[(4s)-1-氮杂三环]3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]吡啶-2-甲腈N-硼烷络合物
按照方法I由实施例10A的产品(88.1mg，0.53mmol)和5-氟代-2-氰基 吡啶(5-fluoropicolinonitrile)(61.5mg，0.50mmol)制得：1H NMR(300 MHz，氯仿-D)δppm 1.69-1.73(m，2H)，2.06(br s，1H)，2.22-2.27(m，4H)， 3.21-3.30(m，6H)，4.68(t，J＝3.1Hz，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.66(d， J＝8.7Hz，1H)，8.41(d，J＝3.6Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝287 (M+NH4)+。
实施例97B
5-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]吡啶-2-甲腈盐酸盐
按照方法J由实施例97A的产品(54.8mg，0.20mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.91-1.95(m，2H)，2.20(br s，1H)， 2.34-2.39(m，2H)，2.50(br s，2H)，3.57(s，2H)，3.61-3.74(m，4H)，5.04 (t，J＝3.4Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)， 8.49(d，J＝3.1Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝256(M+H)+。 C15H17N3O·HCl·H2O的分析计算值：C，61.75；H，6.22；N，14.40；Cl，12.15。 实测值：C，61.64；H，6.41；N，14.36；Cl，12.24。
实施例98
(4s)-4-[(5-噻吩-2-基吡啶-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法G，由实施例10C的产品(50mg，0.16mmol)和2-噻吩硼酸 (29mg，0.23mmol；Al drich)制备游离碱的标题化合物，应用方法H的操作 将其转化为对甲苯磺酸盐：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.92(d， J＝13.6Hz，2H)，2.19(s，1H)，2.32-2.46(m，6H)，2.55(s，2H)，3.57(s，2 H)，3.68(s，4H)，5.46(s，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10(dd，J＝5.1，3.4 Hz，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，7.37(dd，J＝15.3，4.4Hz，2H)，7.70(d， J＝8.1Hz，2H)，7.97(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，8.38(d，J＝2.7Hz，1H)。MS (DCI/NH3)m/z＝313(M+H)+。
实施例99
(4s)-4-{[6-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷二 盐酸盐
应用微波铃木偶联方法G和盐的形成方法H，由实施例15B的产品 (165mg，0.623mmol)和1H-吲哚-5-基硼酸制备，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.96(s，1H)，2.00(s，1H)，2.24(s，1 H)，2.40(s，1H)，2.44(s，1H)，2.59(s，2H)，3.61(s，2H)，3.74(s，4H)， 5.19(t，J＝3.2Hz，1H)，6.66(dd，J＝3.2，0.8Hz，1H)，7.43(d，J＝3.4Hz，1 H)，7.59-7.64(m，1H)，7.64-7.68(m，1H)，8.16(dd，J＝1.9，0.8Hz，1H)， 8.31-8.35(m，1H)，8.36-8.41(m，1H)，8.61(d，J＝2.0Hz，1H)。MS (DCI/NH3)m/e＝346(M+H)+。C22H23N3O·2HCl·H2O的分析计算值：C， 60.55；H，6.24；N，9.63；实测值C，60.71；H，6.38；N，9.39。
实施例100
(4r)-4-{[6-(1H-吲哚-5-基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷三 氟乙酸盐
应用微波铃木偶联方法G和盐的形成方法H，由实施例95B的产品 (135mg，0.510mmol)和1H-吲哚-5-基硼酸制备，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 2.06-2.30(m，5H)，2.52(s，2H)，3.44 (s，1H)，3.49(s，1H)，3.57(s，2H)，3.86(s，1H)，3.90(s，1H)，4.84-4.86 (m，1H)，6.52(d，J＝3.1Hz，1H)，7.26-7.30(m，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，1 H)，7.59-7.67(m，2H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.37(d， J＝2.7Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/e＝346(M+H)+。C22H23N3O·1.17C2HF3O2 的分析计算值：C，61.05；H，5.09；N，8.78；实测值C，60.98；H，4.98；N， 8.75。
实施例101
(4s)-4-{[6-(1H-吲哚-6-基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷三 盐酸盐
应用微波铃木偶联方法G和盐的形成方法H，由实施例15B的产品 (115mg，0.434mmol)和1H-吲哚-6-基硼酸制备，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.93-2.05(m，2H)，2.24(s，1H)，2.40 (s，1H)，2.44(s，1H)，2.59(s，2H)，3.61(s，2H)，3.67-3.81(m，4H)，5.19 (t，J＝3.2Hz，1H)，6.61(d，J＝3.1Hz，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.82(d， J＝8.5Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.31-8.36(m，1H)，8.36-8.42(m，1H)， 8.62(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/e＝346(M+H)+。 C22H23N3O·3HCl·0.3H2O的分析计算值：C，57.42；H，5.83；N，9.13；实测 值C，57.46；H，5.98；N，9.01。
实施例102
(4r)-4-{[6-(1H-吲哚-6-基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷二 盐酸盐
应用微波铃木偶联方法G和盐的形成方法H，由实施例95B的产品 (125mg，0.472mmol)和1H-吲哚-6-基硼酸制备，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 2.11-2.34(m，5H)，2.58(s，2H)，3.49 (s，1H)，3.54(s，1H)，3.60(s，2H)，3.87(s，1H)，3.92(s，1H)，5.09(t， J＝3.4Hz，1H)，6.61(dd，J＝3.2，0.8Hz，1H)，7.49-7.54(m，2H)，7.83(d， J＝8.5Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.32-8.38(m，1H)，8.38-8.43(m，1H)， 8.61(d，J＝2.7Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/e＝346(M+H)+。 C22H23N3O·2HCl·2.2H2O的分析计算值：C，57.69；H，6.47；N，9.17；实测 值C，57.35；H，6.26；N，8.95。
实施例103
5-{5-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]吡啶-2-基}-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮二盐酸盐
应用微波铃木偶联方法G和盐的形成方法H，由实施例15B的产品 (185mg，0.699mmol)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲 哚满-2-酮制备，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.93-2.00(m，2H)，2.23(s，1H)，2.39(s，1H)，2.43(s，1H)，2.56(s，2H)， 3.58-3.78(m，8H)，5.09-5.16(m，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73- 7.82(m，2H)，8.10-8.23(m，2H)，8.57(d，J＝2.7Hz，1H)。MS(DCI/NH3) m/e＝362(M+H)+。C22H23N3O2·2HCl·H2O的分析计算值：C，58.64.；H，6.02； N，9.29；实测值C，58.64；H，5.99；N，9.11。
实施例104
(4r)-4-{[6-(1-苯并呋喃-5-基)吡啶-3-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 三氟乙酸盐
应用微波铃木偶联方法G和盐的形成方法H，由实施例95B的产品 (165mg，0.623mmol)和2-(苯并呋喃-5-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环 戊硼烷(dioxaborolane)制备，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，甲醇 -D4)δppm 2.07-2.30(m，5H)，2.52(s，2H)，3.45(s，1H)，3.49(s，1H)， 3.57(s，2H)，3.86(s，1H)，3.90(s，1H)，4.87(t，J＝3.2Hz，1H)，6.91(d， J＝3.1Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.79 -7.88(m，3H)，8.13(d，J＝1.4Hz，1H)，8.42(d，J＝2.4Hz，1H)。MS (DCI/NH3)m/e＝347(M+H)+。C22H22N2O2·1.15C2HF3O2的分析计算值：C， 61.12；H，4.89；N，5.87；实测值C，60.98；H，4.74；N，5.87。
实施例105
(4s)-4-[(5，6-二溴代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例105A
(4s)-4-[(5，6-二溴代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络 合物
按照方法I由实施例10A的产品(108.6mg，0.65mmol)和2，3-二溴代 -5-氟代吡啶(24.5mg，0.96mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.67-1.70(m，2H)，2.03(br s，1H)，2.22-2.24(m，4H)，3.19-3.28(m，6H)， 4.55(t，J＝3.1Hz，1H)，7.49(d，J＝2.7Hz，1H)，8.06(d，J＝2.7Hz，1H)。 MS(DCI/NH3)m/z＝401(M+H)+。
实施例105B
(4s)-4-[(5，6-二溴代吡啶-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例105A的产品(142.3mg，0.35mmol)制得：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.89-1.93(m，2H)，2.18(br s，1H)， 2.33-2.37(m，2H)，2.46(br s，2H)，3.56-3.71(m，6H)，4.92(t，J＝3.2Hz，1 H)，7.91(d，J＝2.8Hz，1H)，8.19(d，J＝2.8Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝ 387(MH+H)+。C14H16Br2N2O·1.5HCl的分析计算值：C，37.98；H，3.98；N， 6.33。实测值：C，37.98；H，4.07；N，6.30。
实施例106
(4s)-4-(吡啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例106A
(4s)-4-(吡啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例10A的产品(101.3mg，0.61mmol)和2-氟代吡啶 (120mg，1.06mmol)：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.63-1.67(m，2 H)，2.01(br s，1H)，2.23-2.29(m，4H)，3.17-3.30(m，6H)，5.29(t，J＝3.1 Hz，1H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，6.85-6.89(m，1H)，7.56-7.62(m，1H)， 8.11(dd，J＝5.2，2.0Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝260(M+NH3-H)+。
实施例106B
(4s)-4-(吡啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例106A的产品(53.7mg，0.22mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.96-2.00(m，2H)，2.23(br s，1H)， 2.34-2.39(m，2H)，2.58(br s，2H)，3.59(s，2H)，3.67-3.71(m，4H)，5.44 (t，J＝3.4Hz，1H)，7.30-7.34(m，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，8.16-8.22 (m，1H)，8.30-8.32(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝231(M+H)+。 C14H18N2O·2HCl的分析计算值：C，55.45；H，6.65；N，9.24；Cl，23.38。实 测值：C，55.43；H，6.67；N，9.10；Cl，23.49。
实施例107
(4s)-4-[(5-氟代-吡啶-2-基)氧基]-1-氮杂-三环[3.3.1.13，7]癸烷二盐酸盐
应用酸脱硼化方法C和盐的形成方法H，由实施例95A3的产品 (4s)-4-(5-氟代-吡啶-2-基氧基)-1-氮杂-三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物 (200mg，0.763mmol)制备，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，甲醇- D4)δppm 1.89(s，1H)，1.94(s，1H)，2.18(s，1H)，2.33(s，1H)，2.37(s，1 H)，2.52(s，2H)，3.56(s，2H)，3.61-3.72(m，4H)，5.38(t，J＝3.2Hz，1H)， 6.94(dd，J＝9.3，3.9Hz，1H)，7.58(ddd，J＝9.2，7.8，3.1Hz，1H)，8.01(d， J＝3.1Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/e＝249(M+H)+。C14H17N2FO·2.9HCl·H2O 的分析计算值：C，45.20；H，5.93；N，7.53；实测值C，45.29；H，6.11；N， 7.48。
实施例108
(4s)-4-[(5-溴代吡啶-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例108A
(4s)-4-[(5-溴代吡啶-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I，除了用硅胶层析(2.5％乙酸乙酯/二氯甲烷，Rf＝0.39)代 替制备的HPLC纯化产品外，由实施例10A的产品(419.0mg，2.51mmol) 和5-溴代-2-氯吡啶(592.4mg，3.08mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿 -D)δppm 1.63-1.67(m，2H)，1.99(br s，1H)，2.23-2.29(m，4H)，3.17- 3.28(m，6H)，5.22(t，J＝3.1Hz，1H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(dd， J＝8.8，2.0Hz，1H)，8.15(d，J＝2.0Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝338 (M+NH3-H)+。
实施例108B
(4s)-4-[(5-溴代吡啶-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例108A的产品(151.9mg，0.47mmol)制得：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.90-1.94(m，2H)，2.18(br s，1H)， 2.33-2.37(m，2H)，2.52(br s，2H)，3.54-3.71(m，6H)，5.41(t，J＝3.2Hz，1 H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，8.19(d，J＝2.7Hz， 1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝309(M+H)+。C14H17BrN2O·1.15HCl的分析计 算值：C，47.89；H，5.21；N，7.98。实测值：C，47.91；H，5.14；N，7.84。
实施例109
(4s)-4-[(4-溴代吡啶-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例109A
(4s)-4-[(4-溴代吡啶-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例10A的产品(86.7mg，0.51mmol)和4-溴代-2-氟代 吡啶(166.3mg，0.95mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.63-1.67(m，2H)，2.00(br s，1H)，2.20-2.28(m，4H)，3.17-3.28(m，6H)， 5.27(t，J＝3.4Hz，1H)，7.00(d，J＝1.6Hz，1H)，7.04(dd，J＝4.8，1.6Hz，1 H)，7.94(d，J＝4.8Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝338(M+NH3-H)+。
实施例109B
(4s)-4-[(4-溴代吡啶-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例109A的产品(41.8mg，0.13mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.90-1.94(m，2H)，2.19(br s，1H)， 2.33-2.38(m，2H)，2.53(br s，2H)，3.57(br s，2H)，3.62-3.72(m，4H)， 5.44(t，J＝3.4Hz，1H)，7.17-7.21(m，2H)，8.01(d，J＝5.4Hz，1H)。MS (DCI/NH3)m/z＝309(M+H)+。C14H17BrN2O·1.15HCl的分析计算值；C， 47.89；H，5.21；N，7.98。实测值：C，47.99；H，5.06；N，7.82。
实施例110
(4s)-4-(3，3′-联吡啶-6-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例110A
(4s)-4-(3，3′-联吡啶-6-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法K由实施例108A的产品(118.8mg，0.37mmol)和吡啶-3-基 硼酸(69.3mg，0.56mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.66-1.70(m，2H)，2.02(br s，1H)，2.26-2.34(m，4H)，3.19-3.32(m，6H)， 5.35(t，J＝3.2Hz，1H)，6.88-6.91(m，1H)，7.38(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)， 7.80-7.83(m，2H)，8.34(d，J＝2.0Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.8.1.6Hz，1H)， 8.79(d，J＝2.0Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝322(M+H)+。
实施例110B
(4s)-4-(3，3′-联吡啶-6-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例110A的产品(58.5mg，0.18mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.94-1.98(m，2H)，2.22(br s，1H)， 2.37-2.41(m，2H)，2.59(br s，2H)，3.59(br s，2H)，3.66-3.75(m，4H)， 5.56(t，J＝3.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H)，8.14-8.22(m，2H)，8.61(d， J＝2.8Hz，1H)，8.83(d，J＝6.0Hz，1H)，8.88-8.92(m，1H)，9.19(d，J＝2.4 Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝308(M+H)+。C19H21N3O·2HCl·H2O的分析 计算值：C，57.29；H，6.33；N，10.55；Cl，17.80。实测值：C，57.21；H，6.42； N，10.46；Cl，17.63。
实施例111
(4s)-4-(3，4′-联吡啶-6-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例110A
6-氟-3，4′-联吡啶
按照方法K，除了用硅胶层析(10％乙醇/乙酸乙酯，Rf＝0.32)代替制 备的HPLC纯化产品外，由5-溴代-2-氟代吡啶(881mg，5.00mmol)和吡啶 -4-基硼酸(979mg，7.96mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.08(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，7.48-7.50(m，2H)，8.01-8.07(m，1H)，8.51 (d，J＝2.7Hz，1H)，8.72-8.74(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝175(M+H)+。
实施例111B
(4s)-4-(3，4′-联吡啶-6-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例10A的产品(101.1mg，0.62mmol)和实施例111A 的产品(107.3mg，0.62mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.66-1.70(m，2H)，2.02(br s，1H)，2.25-2.34(m，4H)，3.19-3.32(m，6H)， 5.35(t，J＝3.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47-7.49(m，2H)，7.88 (dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，8.43(d，J＝2.4Hz，1H)，8.67-8.68(m，2H)。MS (DCI/NH3)m/z＝(M+H)+。
实施例111C
(4s)-4-(3，4′-联吡啶-6-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例111B的产品(134.6mg，0.42mmol)制得：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.95-1.99(m，2H)；2.22(br s，1H)； 2.37-2.41(m，2H)，2.60(br s，2H)；3.36(br s，2H)；3.71(br s，4H)；5.61(t， J＝3.2Hz，1H)；7.15(d，J＝8.8Hz，1H)；8.36-8.42(m，3H)；8.83-8.87(m， 3H)。MS(DCI/NH3)m/z＝308(M+H)+。C19H21N3O·1.8HCl·1.45H2O的分 析计算值：C，57.17；H，6.49；N，10.53；Cl，15.99。实测值：C，57.43；H，6.85； N，10.17；Cl，16.12。
实施例112
(4r)-4-(3，4′-联吡啶-6-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例112A
(4r)-4-(3，4′-联吡啶-6-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例9D的产品(100.1mg，0.60mmol)和实施例111A 的产品(109.6mg，0.63mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.97-2.03(m，5H)，2.31(br s，2H)，2.94-2.99(m，2H)，3.13(s，2H)， 3.49-3.53(m，2H)，5.24(t，J＝2.8Hz，1H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.46-7.48(m，2H)，7.88(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，8.42(d，J＝2.4Hz，1H)， 8.67-8.68(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝322(M+H)+。
实施例112B
(4r)-4-(3，4′-联吡啶-6-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例112A的产品(123.8mg，0.39mmol)制得：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 2.11-2.17(m，2H)，2.24-2.28(m，3H)， 2.57(br s，2H)，3.46-3.52(m，2H)，3.58(br s，2H)，3.83-3.87(m，2H)， 5.52(t，J＝2.8Hz，1H)；7.15(d，J＝8.8Hz，1H)；8.35-8.42(m，3H)； 8.85-8.86(m，3H)。MS(DCI/NH3)m/z＝308(M+H)+。C19H21N3O·2.4 HCl·2.25H2O的分析计算值：C，52.41；H，6.46；N，9.65；Cl，19.54。实测 值：C，52.28；H，6.33；N，9.54；Cl，19.69。
实施例113
(4s)-4-[(5-嘧啶-5-基吡啶-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例113A
(4s)-4-[(5-嘧啶-5-基吡啶-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络 合物
按照方法K由实施例108A的产品(102.3mg，0.32mmol)和吡啶-3-基 硼酸(61.1mg，0.49mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.67-1.71(m，2H)，2.03(br s，1H)，2.25-2.34(m，4H)，3.19-3.32(m，6H)， 5.36(t，J＝3.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.7，2.8Hz，1 H)，8.35(d，J＝2.8Hz，1H)，8.91(s，2H)，9.22(s，1H)。MS(DCI/NH3) m/z＝323(M+H)+。
实施例113B
(4s)-4-[(5-嘧啶-5-基吡啶-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例113A的产品(58.5mg，0.18mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.94-1.98(m，2H)，2.22(br s，1H)， 2.37-2.41(m，2H)，2.59(br s，2H)，3.59(br s，2H)，3.66-3.75(m，4H)， 5.56(t，J＝3.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，8.12-8.17(m，2H)，8.56(d， J＝2.8Hz，1H)，9.06(S，2H)，9.15(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝309 (M+H)+。
实施例114
(4s)-4-{[5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐 酸盐
实施例114A
(4s)-4-{[5-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]氧基}-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷络合物
按照方法K由实施例108A的产品(48.5mg，0.15mmol)和4-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑(109.9mg，0.25 mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.76-1.81(m，2H)，1.99 (br s，1H)，2.25-2.30(m，4H)，3.16-3.25(m，6H)，5.27(t，J＝3.2Hz，1H)， 6.77(d，J＝9.2Hz，1H)，7.17-7.21(m，6H)，7.32-7.37(m，9H)，7.56(s，1H)， 7.67(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.19(d，J＝2.0Hz，1H)。MS (DCI/NH3)m/z＝568(M+NH3-H)+。
实施例114B
(4s)-4-{[5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐 酸盐
按照方法J由实施例114A的产品(44.4mg，0.080mmol)制得：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.93-1.97(m，2H)，2.21(br s，1H)， 2.36-2.41(m，2H)，2.57(br s，2H)，3.58(br s，2H)，3.66-3.75(m，4H)， 5.45(t，J＝3.2Hz，1H)，7.12(d，J＝9.1Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.6，2.5Hz，1 H)，8.25(s，2H)，8.47(d，J＝1.7Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝297 (M+H)+。C17H20N4O·2HCM·1.15H2O的分析计算值：C，52.11；H，6.30；N， 14.30。实测值：C，52.14；H，6.33；N，14.24。
实施例115
6-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]-N-吡啶-4-基吡啶-2-甲酰胺
实施例115A
6-氯代-N-(吡啶-4-基)吡啶酰胺
将6-氯吡啶-2-羧酸(6-Chloropicolinic acid)(0.50g，3.17mmol)溶于亚 硫酰氯(5.0mL)，在25℃搅拌1小时。蒸发亚硫酰氯，加入4-氨基吡啶(0.28 g，2.98mmol)、三乙胺(0.415mL，2.98mmol)和二氯甲烷(50mL)。将溶液 在25℃搅拌18小时。让反应混合物在二氯甲烷(50mL)和饱和的碳酸氢钠 溶液(100mL)之间分配。将有机层干燥(硫酸钠)并浓缩，剩余物经硅胶 快速色谱法纯化，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，甲醇-D4)δ ppm 7.71(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H)，7.91-7.95(m，2H)，8.05(t，J＝7.8Hz，1 H)，8.20(dd，J＝7.6，0.6Hz，1H)，8.43-8.52(m，2H)。MS(ESI)m/z＝335 (M+H)+。
实施例115B
6-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]-N-吡啶-4-基吡啶-2-甲酰胺富 马酸盐
按照方法B，由实施例115A的产品(134mg，0.574mmol)和实施例 10B的产品(80mg，0.522mmol)制备，得到游离碱。然后按照方法H将其 与富马酸反应，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，甲醇-D4)δppm 1.91-2.01(m，2H)，2.20(br s，1H)，2.37-2.46(m，2H)，2.58(br s，2H)， 3.58(s，2H)，3.67-3.81(m，4H)，5.80(t，J＝3.2Hz，1H)，6.69(s，2H， C4H4O4)，7.18(dd，J＝8.2，0.6Hz，1H)，7.86-7.90(m，3H)，7.97(dd， J＝8.2，7.3Hz，1H)，8.48(d，J＝6.1Hz，2H)。MS(ESI)m/z＝351(M+H)+。 C20H22N4O2·1.05C4H4O4的分析计算值：C，61.54；H，5.59；N，11.86；实测 值：C，61.40；H，5.76；N，11.78。
实施例116
(4s)-4-[(2-氯代吡啶-4-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例116A
(4s)-4-[(2-氯代吡啶-4-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例10A的产品(82.8mg，0.50mmol)和4-溴代-2-氯代 吡啶(85μL，0.77mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.67-1.71 (m，2H)，2.03(br s，1H)，2.19-2.27(m，4H)，3.19-3.25(m，6H)，4.64(t， J＝3.4Hz，1H)，6.76(dd，J＝5.8，2.4Hz，1H)，6.85(d，J＝2.4Hz，1H)，8.22(d， J＝5.8Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝279(M+H)+。
实施例116B
(4s)-4-[(2-氯代吡啶-4-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例116A的产品(86.6mg，0.31mmol)制备：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.93-1.97(m，2H)，2.21(br s，1H)， 2.31-2.35(m，2H)，2.52(br s，2H)，3.59(br s，2H)，3.66-3.76(m，4H)， 5.17(t，J＝3.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝6.4，2.4Hz，1H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1 H)，8.38(d，J＝6.4Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝265(M+H)+。 C14H17ClN2O·2HCl·0.3H2O的分析计算值：C，49.01；H，5.76；N，8.17。实测 值：C，49.18；H，5.85；N，7.92。
实施例117
(4s)-4-[(6-甲基哒嗪-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例117A
(4s)-4-[(6-甲基哒嗪-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例10A的产品(83.7mg，050mmol)和3-氯-甲基哒嗪 (100.6mg，0.78mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.65-1.69 (m，2H)，2.00(br s，1H)，2.20-2.24(m，2H)，2.42(br s，2H)，3.18-3.30(m， 6H)，5.50(t，J＝3.6Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1 H)。MS(DCI/NH3)m/z＝260(M+H)+。
实施例117B
(4s)-4-[(6-甲基哒嗪-3-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例117A的产品(28.2mg，0.11mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.97-2.01(m，2H)，2.23(br s，1H)， 2.35-2.39(m，2H)，2.64(br s，2H)，2.81(s，3H)，3.60(br s，2H)，3.68-3.78 (m，4H)，5.58(t，J＝3.4Hz，1H)，7.98(d，J＝9.1Hz，1H)，8.22(d，J＝9.1Hz， 1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝246(M+H)+。C14H19N3O·2.25HCl的分析计算 值：C，51.37；H，6.54；N，12.84。实测值：C，51.37；H，6.70；N，12.90。
实施例118
(4s)-4-(嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例118A
(4s)-4-(嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例10A的产品(86.3mg，0.S2mmol)和2-氯嘧啶(99.2 mg，0.87mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.65-1.70(m，2 H)，2.02(br s，1H)，2.30-2.40(m，4H)，3.19-3.29(m，6H)，5.27(t，J＝3.4 Hz，1H)，6.96(t，J＝4.8Hz，1H)，8.52(d，J＝4.8Hz，2H)。MS(DCI/NH3) m/z＝246(M+H)+。
实施例118B
(4s)-4-(嘧啶-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例118A的产品61.6mg，0.25mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.92-1.97(m，2H)；2.21(br s，1H)； 2.38-2.41(m，2H)，2.57(br s，2H)；3.58(br s，2H)；3.64-3.74(m，4H)； 5.48(t，J＝3.2Hz，1H)；7.15(t，J＝4.9Hz，1H)；8.60(d，J＝4.8Hz，2H)。 MS(DCI/NH3)m/z＝232(M+H)+。C13H17N3O·HCl·0.1H2O的分析计算值： C，57.93；H，6.81；N，15.59；Cl，13.15。实测值：C，57.74；H，6.60；N，15.55； Cl，13.38。
实施例119
(4s)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例119A
(4s)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例10A的产品(81.5mg，0.49mmol)和5-溴代-2-氯嘧 啶(135.6mg，0.70mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.66-1.70(m，2H)，2.02(br s，1H)，2.29-2.33(m，4H)，3.19-3.29(m，6H)， 5.21(t，J＝3.2Hz，1H)，8.53(s，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝339 (M+NH3-H)+。
实施例119B
(4s)-4-[(5-溴代嘧啶-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例119A的产品(20.4mg，0.063mmol)制得：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.92-1.96(m，2H)，2.20(br s，1H)， 2.36-2.40(m，2H)，2.56(br s，2H)，3.58-3.73(m，6H)，5.42(t，J＝3.4Hz，1 H)，8.68(s，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝310(M+H)+。C13H16BrN3O·HCl的 分析计算值：C，45.04；H，4.94；N，12.12。实测值：C，45.22；H，5.24；N， 11.90。
实施例120
(4s)-4-(嘧啶-5-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例120A
(4s)-4-(嘧啶-5-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例10A的产品(88.4mg，0.53mmol)和5-氟嘧啶(92.0 mg，0.94mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.68-1.73(m，2 H)，2.05(br s，1H)，2.24-2.29(m，4H)，3.18-3.29(m，6H)，4.65(t，J＝3.2 Hz，1H)，8.46(s，2H)，8.89(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝261 (M+NH3-H)+。
实施例120B
(4s)-4-(嘧啶-5-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例120A的产品(91.5mg，0.37mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.92-1.96(m，2H)，2.21(br s，1H)， 2.36-2.41(m，2H)，2.53(br s，2H)，3.58(s，2H)，3.63-3.75(m，4H)，5.08 (t，J＝3.2Hz，1H)，8.79(s，2H)，8.93(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝232 (MH+H)+。C13H17N3O·2HCl的分析计算值：C，51.33；H，6.30；N，13.81。 实测值：C，51.59；H，6.70；N，13.80。
实施例121
(4s)-4-(嘧啶-4-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法B由实施例10B的产品(89mg，0.581mmol)和4-氯嘧啶盐 酸盐(98mg，0.651mmol)制备，得到游离碱。然后按照方法H将其与富马 酸反应，得到富马酸盐的标题化合物：1H NMR(500M Hz，甲醇-D4)δ ppm 1.90-1.99(m，2H)，2.19(br s，1H)，2.30-2.38(m，2H)，2.55(br s，2 H)，3.56(br s，2H)，3.61-3.72(m，4H)，5.59(t，J＝3.2Hz，1H)，6.69(s，2 H，C4H4O4)，7.01(dd，J＝6.0，1.1Hz，1H)，8.51(d，J＝5.8Hz，1H)，8.74(s， 1H)。MS(ESI)m/z＝232(M+H)+。
实施例122
(4s)-4-[(6-氯代嘧啶-4-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
将实施例10B的产品(73mg，0.437mmol)和叔丁醇钾(51mg，0.454 mmol)溶于二甲基亚砜(2.5mL)，并在25℃搅拌1小时。加入4，6-二氯代嘧 啶(111mg，0.743mmol)。将反应混合物在25℃搅拌18小时。将混合物溶 于DMF(2mL)，过滤，经制备的HPLC[XTerra RPl8 5μm柱， 30x100mm，流速40mL/分钟，22分钟内乙腈在缓冲液(0.1M碳酸氢铵水 溶液，用氢氧化铵调节pH为10)中的5-95％梯度，UV检测在254nm]纯化。 将含有所需化合物的部分集合，真空下浓缩，然后进行方法C中所述的 过程，得到游离碱。然后按照方法H将其与富马酸反应，得到标题化合 物：1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.89-2.01(m，2H)，2.18(br s， 1H)，2.27-2.39(m，2H)，2.53(br s，2H)，3.55(br s，2H)，3.59-3.72(m， 4H)，5.58(t，J＝3.1Hz，1H)，6.68(s，2H，C4H4O4)，7.10(d，J＝0.9Hz，1H)， 8.58(s，1H)。MS(ESI)m/z＝266(M+H)+。
实施例123
(4s)-4-{[6-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基]氧基}-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷
实施例123A
4-氯代-6-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶
在微波反应管中加入4，6-二氯嘧啶(480mg，3.22mmol)、4-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑(1.28g，2.93 mmol；JP 2005232071)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(82mg，0.117mmol)、 碳酸钠(776mg，7.32mmol)，随后加入溶剂2-丙醇(90mL)和水(3.0mL)。 将管密封，将反应在微波反应器中加热至108℃保持30分钟。冷却至室 温后，让混合物在乙酸乙酯(2x 100mL)和水(200mL)之间分配。将合并 的有机提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，在减压下浓缩，将生成的物 质经硅胶快速柱色谱法纯化，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，甲醇 -D4)δppm 7.11-7.22(m，6H)，7.28-7.41(m，9H)，7.81-7.83(m，1H)， 8.23-8.26(m，1H)，8.30(s，1H)，8.75-8.78(m，1H)。MS(DCI/NH3)m/z ＝423(M+H)+。
实施例123B
(4s)-4-{[6-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基]氧基}-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷
按照方法B由实施例10B的产品(80mg，0.522mmol)和实施例123A 的产品(243mg，0.574mmol)制得：1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.63 (br s，1H)，1.76-1.85(m，2H)，2.05(br s，2H)，2.23-2.32(m，2H)，3.11- 3.21(m，4H)，3.24-3.34(m，2H)，5.41(t，J＝3.1Hz，1H)，6.81(d，J＝0.9 Hz，1H)，7.14-7.21(m，6H)，7.29-7.36(m，9H)，8.05(s，1H)，8.15(s，1 H)，8.62(d，J＝0.9Hz，1H)。MS(ESI)m/z＝540(M+H)+。
实施例124
(4s)-4-{[6-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
将实施例123产品(76mg，0.141mmol)于THF(10mL)中的混悬液用3 N HCl(5mL)处理，在室温搅拌18小时。让混合物在碳酸钠水溶液(1.0M， 100mL)和氯仿-异丙醇(4∶1，200mL)之间分配。将有机提取物用盐水洗 涤，干燥(硫酸钠)，在减压下浓缩，在Waters Nova-Pak HR Cl8 6μm Prep-Pak柱体(40x100mm)上，经12分钟内应用乙腈在10mM乙酸铵水 溶液中的10％～100％梯度，流速70mL/分钟，将生成的物质经制备的 HPLC纯化，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，甲醇-D4)δppm 1.70 (br s，1H)，1.88(m，2H)，2.12(br s，2H)，2.29-2.36(m，2H)，3.12-3.20 (m，4H)，3.27-3.35(m，2H)，5.47(t，J＝3.1Hz，1H)，7.17(d，J＝0.9Hz，1 H)，8.26(s，2H)，8.62(d，J＝0.9Hz，1H)。MS(APCI)m/z＝298(M+H)+。 C16H19N5O·0.5H2O的分析计算值：C，62.73；H，6.58；N，22.86；实测值：C， 62.66；H，6.53；N，22.76。
实施例125
(4s)-4-[(6-吡啶-4-基嘧啶-4-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
实施例125A
4-氯代-6-(吡啶-4-基)嘧啶
密封管中装入4，6-二氯嘧啶(252mg，1.690mmol)、三甲基(苯基)锡 (stannane)(345mg，1.432mmol)、甲苯(10mL)和四(三苯基膦)钯(0)(66.2 mg，0.057mmol)。将反应混合物用氮气除气，然后在120℃加热4小时。 冷却至室温后，加入活性炭，反应混合物通过玻璃料滤板过滤，在减压 下浓缩。将生成的物质经硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，甲醇-D4)δppm 8.16-8.21(m，2H)，8.27(d，J＝0.9Hz， 1H)，8.71-8.79(m，2H)，9.11(d，J＝0.9Hz，1H)。MS(ESI)m/z＝192 (M+H)+。
实施例125B
(4s)-4-[(6-吡啶-4-基嘧啶-4-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法B，由实施例10A的产品(48mg，0.287mmol)和实施例125A 的产品(55mg，0.287mmol)制备标题化合物的硼烷络合物。然后进行方 法C中所述的过程，得到标题化合物：1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.74(br s，1H)，1.85-1.96(m，2H)，2.18(br s，2H)，2.29-2.44(m，2 H)，3.15-3.24(m，4H)，3.32-3.37(m，2H)，5.55(t，J＝2.7Hz，1H)，7.54 (d，J＝1.2Hz，1H)，8.09-8.13(m，2H)，8.68-8.72(m，2H)，8.83(d，J＝0.9 Hz，1H)。MS(ESI)m/z＝309(M+H)+。
实施例126
(4s)-4-(吡嗪-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例126A
(4s)-4-(吡嗪-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例10A的产品(82.5mg，0.49mmol)和2-氯吡嗪(80 μL，0.91mmol)制得：MS(DCI/NH3)m/z＝261(M+NH3-H)+。
实施例126B
(4s)-4-(吡嗪-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例126A的产品(18.2mg，0.074mmol)制得：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.92-1.96(m，2H)，2.21(br s，1H)， 2.36-2.40(m，2H)，2.56(br s，2H)，3.58(br s，2H)，3.64-3.74(m，4H)， 5.49(t，J＝3.2Hz，1H)，8.15-8.18(m，2H)；8.32(d，J＝1.4Hz，1H)。MS (DCI/NH3)m/z＝232(M+H)+。C13H17N3O·1.32HCl的分析计算值：C，55.88； H，6.61；N，15.04。实测值：C，56.22；H，6.43；N，14.68。
实施例127
4-[(6-甲基吡嗪-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例127A
4-[(6-甲基吡嗪-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例9A的产品(101.4mg，0.61mmol)和2-氯-6-甲基吡 嗪(100.7mg，0.78mmol)制得：MS(DCyNH3)m/z＝275(M+NH3-H)+。
实施例127B
4-[(6-甲基吡嗪-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.113，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例127A的产品(18.2mg，0.074mmol)制得：3.1∶1.0 混合物异构体[根据1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 5.53(t， J＝3.22，主要的)和5.42(t，J＝3.39，次要的)的积分]。MS(DCI/NH3)m/z＝ 246(M+H)+。C14H18N2O·1.5HCl·0.65H2O的分析计算值：C，53.94；H， 7.05；N，13.48；Cl，17.06。实测值：C，54.17；H，7.26；N，13.52；Cl，16.80。
实施例128
(4r)-4-[(6-苯基吡嗪-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
实施例128A
2-氯代-6-苯基吡嗪
按照方法K，除了用硅胶色谱法(DCM，Rf＝0.37)代替制备的HPLC纯 化产品外，由2，6-二氯吡嗪(1.01g，6.78mmol)和苯基硼酸(946.7mg，7.76 mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.46-7.53(m，3H)， 7.94-7.98(m，2H)，8.22(s，1H)，8.63(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝191 (M+H)+。
实施例128B
(4r)-4-[(6-苯基吡嗪-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例9D的产品(163.6mg，0.98mmol)和实施例128A 的产品(99.0mg，0.52mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.89-2.06(m，5H)，2.37(br s，1H)，2.97-3.01(m，2H)，3.15(s，2H)， 3.51-3.55(m，2H)，5.33(t，J＝3.2Hz，1H)，7.50-7.56(m，3H)，8.00-8.05 (m，2H)，8.53(s，1H)，8.94(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝322(M+H)+。
实施例128C
(4r)-4-[(6-苯基吡嗪-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法I由实施例128B的产品(45.1mg，0.14mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 2.20-2.31(m，5H)，2.62(br s，2H)， 3.34-3.54(m，2H)，2.59(br s，2H)，3.86-3.91(m，4H)，5.56(t，J＝3.4Hz，1 H)，7.47-4.55(m，3H)；8.04-8.08(m，2H)，8.25(s，1H)，8.73(s，1H)。MS (DCI/NH3)m/z＝308(M+H)+。C19H21N3O·1.25HCl·H2O的分析计算值：C， 61.51；H，659；N，11.33；Cl，11.95。实测值：C，61.36；H，6.49；N，11.30；Cl， 11.93。
实施例129
(4r)-4-(1，3-噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例129A
(4r)-4-(1，3-噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法I由实施例9D的产品(168.7mg，1.01mmol)和2-氯噻唑 (162.5mg，136mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.87-2.01 (m，5H)，2.39(br s，1H)，2.94-2.98(m，2H)，3.12(s，2H)，3.43-3.48(m，2 H)，5.12(t，J＝3.4Hz，1H)，6.70(d，J＝3.6Hz，1H)，7.11(d，J＝4.0Hz，1 H)。MS(DCI/NH3)m/z＝251(M+H)+。
实施例129B
(4r)-4-(1，3-噻唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例129A的产品(125.7mg，0.50mmol)制得：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 2.07-2.11(m，2H)，2.22-2.28(m，3H)， 2.62(br s，1H)，3.46-3.57(m，4H)，3.75-3.79(m，4H)，5.25(t，J＝3.4Hz，1 H)，6.99(d，J＝3.73Hz，1H)，7.20(d，J＝3.73Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝ 237(M+H)+。C12H16N2OS·1.91HCl的分析计算值：C，47.11；H，5.90；N， 9.16。实测值：C，47.47；H，5.51；N，9.10。
实施例130
(4r)-4-(5-溴代-噻唑-2-基氧基)-1-氮杂-三环[3.3.1.13，7]癸烷甲苯磺酸盐
实施例130Al和130A2
(4r)-4-(5-溴代-噻唑-2-基氧基)-1-氮杂-三环[3.3.1.13，7]癸烷(130Al)和
(4s)-4-(5-溴代-噻唑-2-基氧基)-1-氮杂-三环[3.3.1.13，7]癸烷(130A2)
将实施例9A的产品(2.4∶1非对映体混合物；334mg，2.0mmol)和 2，5-二溴代噻唑的溶液按照醚化方法B进行反应，得到N-硼烷络合物的非 对映体混合物。非对映体经硅胶色谱法用己烷/乙酸乙酯洗脱分离，得到 次要产品4r异构体和主要产品4s异构体。然后将每个异构体经受酸脱硼 化方法C，得到标题化合物130Al和130A2。次要产品130Al：1H NMR(300 MHz，甲醇-D4)δppm 1.70-1.75(m，1H)，1.95-2.13(m，4H)，2.17(d， J＝2.7Hz，1H)，2.21(d，J＝2.4Hz，1H)，2.97(d，J＝1.4Hz，1H)，3.01(d， J＝1.4Hz，1H)，3.13(s，2H)，3.37(s，1H)，3.41(s，1H)，5.23(t，J＝3.4Hz， 1H)，7.11(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/e＝315，317(M+H)+。主要产品130 A2：主要产品130A2：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.67(s，1H)， 1.85(s，1H)，1.89(s，1H)，2.13-2.30(m，4H)，3.05-3.16(m，4H)，3.26 (s，1H)，5.22(t，J＝3.4Hz，1H)，7.11(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/e＝315， 317(M+H)+。
实施例130B
(4r)-4-[(5-溴代-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂-三环[3.3.1.13，7]癸烷甲苯磺酸盐
按照盐的形成方法H由实施例130Al的产品(32mg，0.101mmol)制 备，得到标题化合物：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 2.00-2.28 (m，5H)，2.37(s，3H)，2.59(s，2H)，3.46(d，J＝12.2Hz，2H)，3.55(s，2H)， 3.73(s，1H)，3.77(s，1H)，5.28(t，J＝3.6Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.23(d， J＝7.8Hz，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)。MS(DCI/NH3)m/e＝315，317 (M+H)+。C12H15N2BrOS·C7H8O3S的分析计算值：C，46.82；H，4.76；N，5.75； 实测值C，46.72；H，4.42；N，5.68。
实施例131
(4s)-4-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}氧基)-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
实施例131A
(4s)-4-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}氧基)-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
按照方法K由实施例20A的产品(65.0mg，0.20mmol)和4-(三氟甲氧 基)苯基硼酸(74.8mg，0.36mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ ppm 1.69-1.73(m，2H)，2.03(br s，1H)，2.22-2.26(m，2H)，2.43(s，2H)， 3.19-3.24(m，6H)，5，42(t，J＝3.4Hz，1H)，6.81-6.84(m，2H)，7.27(s，1H)， 7.43-7.47(m，2H)。MS(DCI/NH3)m/z＝411(M+H)+。
实施例131B
(4s)-4-({5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-13-噻唑-2-基}氧基)-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷盐酸盐
按照方法J由实施例131A的产品(45.7mg，0.11mmol)制得：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δppm 1.95-1.99(m，2H)，2.21(br s，1H)， 2.31-2.35(m，2H)，2.66(br s，2H)，3.58(br s，2H)，3.63-3.73(m，4H)， 5.41(t，J＝3.4Hz，1H)，7.30-7.32(m，2H)，7.48(s，1H)，7.59-7.64(m，2 H)。MS(DCI/NH3)m/z＝397(M+H)+。C19H19F3N2O2S·1.15HCl·0.35HCl 的分析计算值：C，51.32；H，4.73；N，6.30；Cl，9.17。实测值：C，51.42；H， 4.77；N，6.29；Cl，9.05。
实施例132
(4s)-4-{[5-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.113，7]癸烷
将实施例20A的产品(50mg，0.152mmol)和4-氯苯基硼酸(30.9mg， 0.198mmol)如实施例123A中所述处理，得到标题化合物的N-硼烷络合 物。然后将其如方法C中所述处理。将3N HCl中形成的混合物浓缩至干， 在10∶1二乙醚/MeOH中搅拌。过滤沉淀物，真空干燥，得到标题化合物 的盐酸盐：1H NMR(500MHz，甲醇-D4)δppm 1.91-2.03(m，2H)， 2.21(br s，1H)，2.27-2.38(m，2H)，2.66(br s，2H)，3.58(br s，2H)，3.62- 3.76(m，4H)，5.40(t，J＝3.2Hz，1H)，7.37-7.42(m，2H)，7.47(s，1H)， 7.48-7.53(m，2H)。MS(ESI)m/z＝347(M+H)+。
实施例133
4-{2-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]-1，3-噻唑-5-基}苯胺
在密封管中加入实施例20A的产品(50mg，0.152mmol)、4-(叔丁氧 基羰基氨基)苯基硼酸(46.8mg，0.198mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯 (II)(4.3mg，6.08μmol)、和碳酸钠水溶液(1.0M，0.38mL)，随后加入溶剂 2-丙醇(1.2mL)。将管加热至93℃保持90分钟。冷却至室温后，让混合物 在乙酸乙酯(2x50mL)和水(50mL)之间分配。将合并的有机提取物用盐 水洗涤，干燥(硫酸钠)，在减压下浓缩。在Waters Nova-Pak HR Cl8 6μm Prep-Pak柱体(40x100mm)上，经12分钟内应用乙腈在10mM乙酸 铵水溶液中的10％～100％梯度，流速70mL/分钟，将生成物质经制备的 HPLC纯化，得到白色固体。然后将固体如方法C中所述处理，得到游离 碱。然后按照方法H将其与HCl-二噁烷反应，得到标题化合物：1H NMR (500MHz，甲醇-D4)δppm 1.91-2.04(m，2H)，2.21(br s，1H)，2.28- 2.39(m，2H)，2.66(br s，2H)，3.59(br s，2H)，3.62-3.75(m，4H)，5.40(t， J＝3.3Hz，1H)，7.17-7.30(m，2H)，7.45(s，1H)，7.52-7.63(m，2H)。MS (ESI)m/z＝328(M+H)+。
实施例134
(4s)-4-(5-(吡啶-3-基)-噻唑-2-基氧基)-1-氮杂-三环[3.3.1.13，7]癸烷甲苯磺 酸盐
应用微波铃木偶联方法G由主要产品实施例130A2(31mg，0.098 mmol)和吡啶-3-基硼酸制备，然后应用盐的形成方法H，得到标题化合 物：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.95(s，1H)，1.99(s，1H)，2.20 (s，1H)，2.31(s，1H)，2.36(s，3H)，2.66(s，2H)，3.55-3.75(m，6H)，5.43 (t，J＝3.4Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.47(dd，J＝85，5.4Hz，1H)， 7.60(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，2H)，7.96-8.02(m，1H)，8.45-8.49(m，1 H)，8.72(d，J＝2.0Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/e＝314(M+H)+。
实施例135
(4r)-4-(5-(吡啶-3-基)-噻唑-2-基氧基)-1-氮杂-三环[3.3.1.13，7]癸烷甲苯磺 酸盐
应用微波铃木偶联方法G由次要产品实施例130Al(40mg，0.127 mmol)和吡啶-3-基硼酸制备，然后应用盐的形成方法H，得到标题化合 物：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 2.04-2.30(m，5H)，2.36(s，3 H)，2.65(s，2H)，3.43-3.84(m，6H)，5.35(t，J＝3.6Hz，1H)，7.23(d， J＝8.5Hz，2H)，7.47(dd，J＝8.1，4.7Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.70(d，J＝8.5 Hz，2H)，7.99(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，8.47(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，8.71 (d，J＝2.4Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/e＝314(M+H)+。 C17H19N3OS·1.05C7H8O3S的分析计算值：C，59.18；H，5.59；N，8.50；实测 值C，59.02；H，5.43；N，8.55。
实施例136
(4s)-4-[(5-嘧啶-5-基-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸 盐
实施例136A
(4s)-4-[(5-嘧啶-5-基-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼 烷络合物
按照方法K由实施例20A的产品(95.2mg，0.29mmol)和嘧啶-5-基硼 酸(59.2mg，0.48mmol)制得：1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.70-1.74 (m，2H)，2.05(br s，1H)，2.21-2.25(m，2H)，2.45(s，2H)，3.20-3.25(m，6 H)，5.29(t，J＝34Hz，1H)，7.41(s，1H)，8.81(s，2H)，9.13(s，1H)。MS (DCI/NH3)m/z＝329(M+H)+。
实施例136B
(4s)-4-[(5-嘧啶-5-基-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷盐酸 盐
按照方法J由实施例136A的产品(17.3mg，0.053mmol)制得：1H NMR(300MHz，甲醇-D4)δppm 1.95-2.00(m，2H)，2.21(br s，1H)， 2.31-2.36(m，2H)，2.68(br s，2H)，3.59(s，2H)，3.63-3.75(m，4H)，5.47 (t，J＝3.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，8.98(s，2H)，9.07(s，1H)。MS(DCI/NH3) m/z＝315(M+H)+。C16H18N4OS·2HCl的分析计算值：C，49.62；H，5.20；N， 14.46。实测值：C，49.86；H，5.23；N，14.26。
实施例137
(4s)-4-{[5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷
向实施例20A产品(80mg，0.243mmol)于DMF(2.5mL)中的溶液中， 加入2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸(70.4mg，0.457mmol)、双(三苯基膦)二氯化 钯(II)(8.5mg，0.012mmol)和碳酸铯(206mg，0.632mmol)。将反应混合物 在65℃搅拌18小时。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释， 然后在乙酸乙酯(2x30mL)和水(30mL)之间分配。将有机层合并，用盐 水(200mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。剩余物经硅胶快速色谱法 纯化，得到N-硼烷络合物，然后将其如方法C中所述处理。将3N HCl中 形成的混合物浓缩至干，在10∶1二乙醚/MeOH中搅拌。过滤沉淀物，真 空干燥，得到标题化合物的盐酸盐：1H NMR(500MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.94-2.02(m，2H)，2.22(br s，1H)，2.28-2.38(m，2H)，2.62-2.71 (m，2H)，3.59(br s，2H)，3.62-3.79(m，4H)，4.04(s，3H)，5.43(t，J＝3.2 Hz，1H)，7.51(s，1H)，8.71-8.75(m，2H)。MS(ESI)m/z＝345 (M+H)+。C17H20N4O2S·1.3HCl的分析计算值：C，52.11；H，5.48；N，14.30； 实测值：C，52.08；H，5.52；N，14.33。
实施例138
(4s)-4-{[5-(2-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷
向实施例20A产品(62mg，0.188mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液中， 加入2-(吡咯烷-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶 (78mg，0.283mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(6.6mg，9.42μmol)和碳 酸铯(153mg，0.471mmol)，将反应混合物在65℃搅拌4小时。冷却至室温 后，反应混合物用甲醇(4.0mL)稀释，过滤，经制备的HPLC[ XTerra RPl8 5μm柱，30x100mm，流速40mL/分钟，22分钟内乙腈在缓冲 液(0.1M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节pH为10)中的5-95％梯度，UV 检测在254nm]纯化。将含有所需N-硼烷络合物的部分集合，真空下浓 缩，并进行方法C中所述的处理。通过方法H的操作将生成的游离碱转化 为甲苯磺酸盐：1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.93-2.01(m，2H)， 2.11-2.17(m，4H)，2.18-2.23(m，1H)，2.27-2.34(m，2H)，2.36(s，12 H)，2.65(br s，2H)，3.56-3.60(m，2H)，3.62-3.75(m，8H)，5.43(t，J＝3.5 Hz，1H)，7.19-7.26(m，8H)，7.55(s，1H)，7.67-7.73(m，8H)，8.72(s，2 H)。MS(APCI)m/z＝384(M+H)+。
实施例139
(4s)-4-{[5-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷
向实施例20A产品(75mg，0.228mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液中， 加入1-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪(99 mg，0.342mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(8.0mg，0.011mmol)和碳酸 铯(186mg，0.570mmol)，将反应混合物在65℃搅拌18小时。冷却至室温 后，反应混合物用甲醇(2.0mL)稀释，过滤，经制备的HPLC[ XTerra RPl8 5μm柱，30x100mm，流速40mL/分钟，22分钟内乙腈在缓冲 液(0.1M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节pH为10)中的5-95％梯度，UV 检测在254nm]纯化。将含有游离碱的部分集合，真空下浓缩，然后进行 方法H中所述的处理，得到甲苯磺酸盐：1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.92-2.00(m，2H)，2.14-2.23(m，1H)，2.27-2.34(m，2H)，2.36(s， 9H)，2.65(br s，2H)，3.39-3.45(m，4H)，3.58(s，2H)，3.61-3.76(m，4 H)，3.91-3.97(m，4H)，5.41(t，J＝3.2Hz，1H)，7.18-7.24(m，6H)，7.26 (d，J＝9.2Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.66-7.73(m，6H)，8.04(dd，J＝9.2，2.5 Hz，1H)，8.18(d，J＝2.1Hz，1H)。MS(ESI)m/z＝398(M+H)+。 C21H27N5OS·2.75TsOH的分析计算值：C，55.50；H，5.67；N，8.04；实测值： C，55.31；H，5.88；N，7.93。
实施例140
(4s)-4-{[5-(1H-吡唑-1-基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷
将实施例20B的产品(100mg，0.304mmol)、1H-吡唑(32.1mg，0.471 mmol)、乙酰丙酮铁(32.2mg，0.091mmol)、氧化铜(II)(2.4mg，0.030mmol) 和碳酸铯(198mg，0.608mmol)悬浮于DMF(0.5mL)，并在90℃搅拌60小 时。冷却至室温后，将反应混合物用甲醇(3.0mL)稀释，过滤，经制备 的HPLC[XTerra RPl8 5μm柱，30x100mm，流速40mL/分钟，22 分钟内乙腈在缓冲液(0.1M碳酸氢铵水溶液，用氢氧化铵调节pH为10) 中的5-95％梯度，UV检测在254nm]纯化。将含有游离碱的部分集合， 真空下浓缩，然后用甲醇(0.3mL)和HCl-二乙醚(0.5M，3mL)处理。在室 温搅拌10分钟后，将沉淀过滤，真空干燥，得到标题化合物的盐酸盐：1H NMR(500MHz，甲醇-D4)δppm 1.90-2.01(m，2H)，2.21(br s，1H)， 2.27-2.38(m，2H)，2.66(br s，2H)，3.58(br s，2H)，3.61-3.75(m，4H)， 5.42(t，J＝3.3Hz，1H)，6.50(t，J＝2.1Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.68(d，J＝1.5 Hz，1H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(ESI)m/z＝303(M+H)+。 C15H18N4OS·1.2HCl的分析计算值：C，52.05；H，5.59；N，16.19；实测值： C，52.14；H，5.79；N，15.83。
实施例141
(4s)-4-{[5-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷
实施例141A
(4s)-4-{[5-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
向产品实施例20B(1.06g，3.23mmol)于DMF(32mL)中的溶液中，加 入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑 (1.83g，4.20mmol；JP 2005232071)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(113mg， 0.161mmol)和碳酸铯(2.57g，7.87mmol)，将反应混合物在65℃搅拌6小 时。冷却至室温后，让反应混合物在水(250mL)和乙酸乙酯(3x 200mL) 之间分配。将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，在减压下 浓缩，将生成的物质经硅胶快速柱色谱法纯化，得到标题化合物：1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.62-1.72(m，2H)，1.96-2.03(m，1H)， 2.16-2.24(m，2H)，2.39(br s，2H)，3.11-3.24(m，6H)，5.17(t，J＝2.9Hz， 1H)，7.00(s，1H)，7.11-7.22(m，6H)，7.29-7.36(m，9H)，7.43(d，J＝0.6 Hz，1H)，7.73(d，J＝0.6Hz，1H)。MS(APCI)m/z＝545(M-BH3+H)+。
实施例141B
(4s)-4-{[5-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷
将实施例141A产品(60mg，0.107mmol)于丙酮(3.0mL)中的混悬液， 用HCl(3N，1.0mL)处理，反应混合物在室温搅拌10分钟。加入氢氧化钠 (2.5M，2.0mL)，让反应混合物在水(50mL)和氯仿(3x30mL)之间分配。 将合并的有机提取物干燥(硫酸钠)，在减压下浓缩，将生成的物质经硅 胶快速柱色谱法纯化，得到标题化合物：1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 1.79-1.88(m，2H)，2.21(br s，1H)，2.32-2.39(m，2H)，2.65(br s，2 H)，3.43-3.59(m，6H)，5.25(t，J＝3.1Hz，1H)，7.00(s，1H)，7.12-7.20 (m，6H)，7.29-7.36(m，9H)，7.45(s，1H)，7.73(s，1H)。MS(APCI)m/z ＝545(M+H)+。
实施例142
(4s)-4-{[5-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷
将实施例20A产品(120mg，0.365mmol)的2-丙醇(2.5mL)溶液与1- 丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(103mg， 0.438mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)chloride(12.8mg，0.018mmol) 和碳酸钠水溶液(1.0M，0.91mL)合并。将反应混合物用氮气除气，然后 在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物通过玻璃微纤维滤板 过滤，浓缩，溶于DMF(2mL)，经制备的HPLC[XTerra RPl8 5μm 柱，30x100mm，流速40mL/分钟，22分钟内乙腈在缓冲液(0.1M碳酸氢 铵水溶液，用氢氧化铵调节pH为10)中的5-95％梯度，UV检测在254nm] 纯化。将含有所需游离碱和N-硼烷络合物的部分集合，真空下浓缩。然 后进行方法C中所述的过程。将于3N HCl中形成的混合物浓缩至干，在 10∶1二乙醚/MeOH中搅拌。过滤沉淀物，真空干燥，得到标题化合物的 三盐酸盐：1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 0.93(t，J＝7.5Hz，3H)， 1.91(hex，7.4Hz，2H)，1.96-2.02(m，2H)，2.22(br s，1H)，2.27-2.37(m， 2H)，2.66(br s，2H)，3.59(br s，2H)，3.63-3.75(m，4H)，4.19(t，J＝7.1 Hz，2H)，5.38(t，J＝3.2Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.89(s，1H)，8.08(s，1H)。 MS(ESI)m/z＝345(M+H)+。C18H24N4OS·2.75HCl·0.7H2O的分析计算值： C，47.27；H，6.20；N，12.25；Cl，21.32；实测值：C，46.98；H，6.21；N，12.60； Cl，21.18。
实施例143
(4s)-4-{[5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷
向实施例20A产品(95mg，0.289mmol)于DMF(2.5mL)中的溶液中， 加入1-异丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(87 mg，0.346mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(10.1mg，0.014mmol)和碳酸 铯(235mg，0.722mmol)。将反应混合物用氮气净化，然后在65℃搅拌18 小时。冷却至室温后，加入甲醇(2.0mL)，反应混合物通过玻璃微纤维 滤板过滤，经制备的HPLC[XTerra RPl8 5μm柱，30x100mm，流 速40mL/分钟，22分钟内乙腈在缓冲液(0.1M碳酸氢铵水溶液，用氢氧 化铵调节pH为10)中的5-95％梯度，UV检测在254nm]纯化。将含有N-硼 烷络合物的部分集合，真空下浓缩。然后进行方法C中所述的过程。将 于3N HCl中形成的混合物浓缩至干，在10∶1二乙醚/MeOH中搅拌。过滤 沉淀物，真空干燥，得到标题化合物的盐酸盐：1H NMR(400MHz，甲醇 -D4)δppm 0.91(d，J＝6.8Hz，6H)，1.90-2.01(m，2H)，2.10-2.24(m，2 H)，2.28-2.36(m，2H)，2.64(br s，2H)，3.58(br s，2H)，3.61-3.75(m，4 H)，3.95(d，J＝7.4Hz，2H)，5.34(t，J＝3.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.65(d， J＝0.9Hz，1H)，7.85(d，J＝0.9Hz，1H)。MS(ESI)m/z＝359(M+H)+。 C19H26N4OS·1HC1·0.25H2O的分析计算值：C，57.13；H，6.94；N，14.03；Cl， 8.88；实测值：C，57.08；H，7.07；N，14.13；Cl，8.92。
实施例144
(4s)-4-{[5-(1-乙酰基-1H-吡唑-4-基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷
实施例144A
(4s)-4-{[5-(吡唑-4-基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷二 盐酸盐
按照方法L处理实施例141A的产品(128mg，0.229mmol)。将于3N HCl中形成的混合物浓缩至干，在10∶1二乙醚/MeOH中搅拌。过滤沉淀 物，真空干燥，得到标题化合物的二盐酸盐：1H NMR(400MHz，甲醇- D4)δppm 1.93-2.01(m，2H)，2.22(s，1H)，2.27-2.37(m，2H)，2.66(s， 2H)，3.59(s，2H)，3.62-3.75(m，4H)，5.40(t，J＝3.1Hz，1H)，7.37(s，1 H)，8.22(s，2H)。MS(APCI)m/z＝303(M+H)+。C15H18N4OS·2HCl的分 析计算值：C，48.00；H，5.37；N，14.93；Cl，18.89；实测值：C，47.86；H，5.64； N，14.57；Cl，18.58。
实施例144B
(4s)-4-{[5-(1-乙酰基-1H-吡唑-4-基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷
将实施例144A产品(80mg，0.213mmol)于乙酸(1.0mL)中的混悬液 用乙酸酐(1.00g，9.80mmol)处理，反应混合物在室温搅拌1小时。将反应 混合物浓缩至干，加入甲醇(1.0mL)。在室温搅拌10分钟后，过滤沉淀 物，真空干燥，得到标题化合物的盐酸盐：1H NMR(500MHz，甲醇- D4)δppm 1.93-2.01(m，2H)，2.21(br s，1H)，2.27-2.35(m，2H)，2.65 (br s，2H)，2.67(s，3H)，3.58(br s，2H)，3.62-3.75(m，4H)，5.39(t， J＝3.2Hz，1H)，7.40(s，1H)，8.01(s，1H)，8.47(s，1H)。MS(APCI)m/z ＝345(M+H)+。C17H20N4O2S·1.5HCl的分析计算值：C，51.16；H，5.43；N， 14.04；实测值：C，51.42；H，5.19；N，13.81。
实施例145
(4s)-4-{[5-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三 环[3.3.1.13，7]癸烷
向实施例20A产品(139mg，0.422mmol)的2-丙醇(2.7mL)溶液中，加 入5-甲基-1-苯基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑 (100mg，0.352mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(12.4mg，0.018mmol) 和碳酸钠水溶液(1.0M，0.88mL)。将反应混合物用氮气除气，并在100℃ 搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物通过玻璃微纤维滤板过滤， 浓缩，溶于MeOH(2.0mL)，经制备的HPLC[XTerra RPl8 5μm柱， 30x100mm，流速40mL/分钟，22分钟内乙腈在缓冲液(0.1M碳酸氢铵水 溶液，用氢氧化铵调节pH为10)中的5-95％梯度，UV检测在254nm]纯化。 将含有所需游离碱和N-硼烷络合物的部分集合，真空下浓缩，然后进行 如方法C中所述的处理。将于3N HCl中形成的混合物浓缩至干，在10∶1 二乙醚/MeOH中搅拌。过滤沉淀物，真空干燥，得到标题化合物的盐酸 盐：1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.93-2.02(m，2H)，2.21(br s， 1H)，2.27-2.36(m，2H)，2.37-2.43(m，3H)，2.66(br s，2H)，3.58(br s， 2H)，3.60-3.77(m，4H)，5.38(br s，1H)，7.15-7.21(m，1H)，7.45-7.53 (m，3H)，7.53-7.60(m，2H)，7.71-7.78(m，1H)。MS(ESI)m/z＝393 (M+H)+。
实施例146
(4s)-4-[(5-异噁唑-4-基-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
向实施例20A产品(100mg，0.304mmol)的2-丙醇(2.0mL)溶液中，加 入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异噁唑(71.1mg，0.365 mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(10.7mg，0.015mmol)和碳酸钠水溶液 (1.0M，0.76mL)。将反应混合物用氮气除气，并在100℃搅拌2小时。冷 却至室温后，将反应混合物通过玻璃微纤维滤板过滤，浓缩，溶于 MeOH(2.0mL)，并经制备的HPLC[XTerra RPl8 5μm柱，30x100 mm，流速40mL/分钟，22分钟内乙腈在缓冲液(0.1M碳酸氢铵水溶液， 用氢氧化铵调节pH为10)中的5-95％梯度，UV检测在254nm]纯化。将含 有所需游离碱和N-硼烷络合物的部分集合，真空下浓缩，然后进行如方 法C中所述的处理。将生成物质吸收于3N HCl中，浓缩至干，在10∶1二 乙醚/MeOH中搅拌。过滤沉淀物，真空干燥，得到标题化合物的三盐酸 盐：1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.90-2.02(m，2H)，2.20(br s， 1H)，2.25-2.39(m，2H)，2.64(br s，2H)，3.58(br s，2H)，3.60-3.75(m， 4H)，5.36(t，J＝3.3Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.43(s，1H)。MS(ESI)m/z＝ 304(M+H)+。C15H17N3O2S·2.95HCl·0.45NH4Cl的分析计算值：C，41.42；H， 5.04；N，11.11；实测值：C，41.35；H，4.99；N，11.05。
实施例147
(4s)-4-[(4-溴代-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
实施例147A
(4s)-4-[(4-溴代-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络 合物
按照方法B由实施例10A的产品(600mg，3.59mmol)和2，4-二溴代噻 唑(1047mg，4.31mmol)制得：1H NMR(500MHz，甲醇-D4)δppm 1.70 -1.78(m，2H)，1.96(br s，1H)，2.11-2.19(m，2H)，2.36(br s，2H)，3.14 (br s，2H)，3.15-3.24(m，4H)，5.21(t，J＝3.4Hz，1H)，6.88(s，1H)。MS (APCI)m/z＝329(M+H)+。
实施例147B
(4s)-4-[(4-溴代-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法C由实施例147A的产品(455mg，1.38mmol)制得：1H NMR (500MHz，甲醇-D4)δppm 1.68(br s，1H)，1.83-1.93(m，2H)，2.19(br s，2H)，2.21-2.30(m，2H)，3.10-3.16(m，4H)，3.25-3.29(m，2H)，5.22 (t，J＝3.2Hz，1H)，6.86(s，1H)。MS(ESI)m/z＝315/317(M+H)+。 C12H15BrN2OS·0.3H2O的分析计算值：C，44.95；H，4.90；N，8.74；实测值： C，44.78；H，4.62；N，8.60。
实施例148
(4r)-4-[(4-溴代-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法B由实施例9D的产品(117mg，0.700mmol)和2，4-二溴代噻 唑(191mg，0.784mmol)制备标题化合物的N-硼烷络合物。然后将其如方 法C中所述处理，得到游离碱，随后通过方法H的操作将其转化为富马酸 盐：1H NMR(500MHz，甲醇-D4)δppm 2.05-2.12(m，2H)，2.18-2.28 (m，3H)，2.60(br s，2H)，3.46(m，2H)，3.54(br s，2H)，3.70-3.80(m，2 H)，5.28(t，J＝3.4Hz，1H)，6.69(s，2H；C4H4O4)，6.93(s，1H)。MS(ESI) m/z＝315/317(M+H)+。C12H15BrN2OS·1.15C4H4O4的分析计算值：C， 44.43；H，4.40；N，6.24；实测值：C，44.62；H，4.36；N，6.12。
实施例149
(4s)-4-[(4-氯代-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
实施例149A
(4s)-4-[(4-氯代-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络 合物
按照方法B由实施例10A的产品(66mg，0.395mmol)和2，4-二氯代噻 唑(66.9mg，0.435mmol)制得：1H NMR(500MHz，甲醇-D4)δppm 1.64 -1.86(m，2H)，1.96(br s，1H)，2.06-2.22(m，2H)，2.36(br s，2H)，3.10- 3.25(m，6H)，5.20(t，J＝3.4Hz，1H)，6.74(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝ 300(M+NH2)+。
实施例149B
(4s)-4-[(4-氯代-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
按照方法C由产品实施例149A(80mg，0.281mmol)制备游离碱。将 生成物质吸收于3N HCl中，浓缩至干，在10∶1二乙醚/MeOH中搅拌。过 滤沉淀物，真空干燥，得到标题化合物的盐酸盐：1H NMR(500MHz，甲 醇-D4)δppm 1.91-2.02(m，2H)，2.20(br s，1H)，2.24-2.33(m，2H)， 2.63(br s，2H)，3.57(br s，2H)，3.61-3.81(m，4H)，5.37(t，J＝3.2Hz，1 H)，6.80(s，1H)。MS(ESI)m/z-271(M+H)+。C12H15ClN2OS·1.0HCl的分 析计算值：C，46.91；H，5.25；N，9.12；Cl，23.08；实测值：C，46.64；H，5.01； N，8.92；Cl，23.06。
实施例150
(4s)-4-{[4-(1H-吡唑-4-基)-1，3-噻唑-2-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸 烷
在密封管中加入实施例147A的产品(50mg，0.152mmol)、4-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑(86mg，0.198 mmol；JP 2005232071)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(5.3mg，7.60μmol)、 碳酸铯(121mg，0.371mmol)、和DMF(1.5mL)。将管在65℃加热6小时。 冷却至室温后，让混合物在乙酸乙酯(3x10mL)和水(100mL)之间分配。 将合并的有机提取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，在减压下浓 缩。剩余物经硅胶快速色谱法纯化，得到白色固体的三苯甲基保护的N- 硼烷络合物。然后将固体如方法L中所述处理，得到游离碱。然后按照 方法H将其与对甲苯磺酸一水合物反应，得到标题化合物的二甲苯磺酸 盐：1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.91-2.01(m，2H)，2.20(br s， 1H)，2.27-2.34(m，2H)，2.36(s，6H；TsOH)，2.68(br s，2H)，3.58(br s， 2H)，3.63-3.77(m，4H)，5.46(t，J＝3.4Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.22(d， J＝8.0Hz，4H；TsOH)，7.70(d，J＝8.3Hz，4H；TsOH)，8.35(s，2H)。MS (ESI)m/z＝303(M+H)+。C15H18N4OS·2.2TsOH·0.7H2O的分析计算值：C， 52.63；H，5.37；N，8.07；实测值：C，52.46；H，5.19；N，8.21。
实施例151
(4s)-4-[(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
向实施例147A的产品(71mg，0.216mmol)于2-丙醇(3.0mL)和水(1.0 mL)的溶液中，加入苯基硼酸(34.2mg，0.280mmol)、双(三苯基膦)二氯 化钯(II)(6.1mg，8.6μmol)和碳酸钠水溶液(2.5M，0.54mL)。将反应混合 物用氮气除气，然后在90℃搅拌下加热2小时。冷却至室温后，将反应 混合物用乙酸乙酯(5.0mL)稀释，通过玻璃微纤维滤板过滤，浓缩，经 硅胶快速色谱法纯化，得到N-硼烷络合物。然后进行如方法C中所述的 处理。将生成物质吸收于3N HCl中，浓缩至干，在10∶1二乙醚/MeOH中 搅拌。过滤沉淀物，真空干燥，得到标题化合物的盐酸盐：1H NMR(500 MHz，甲醇-D4)δppm 1.93-2.03(m，2H)，2.22(br s，1H)，2.31-2.41 (m，2H)，2.73(br s，2H)，3.59(br s，2H)，3.67-3.77(m，4H)，5.51(t， J＝3.2Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.33-7.47(m，2H)， 7.77-7.90(m，2H)。MS(ESI)m/z＝313(M+H)+。
实施例152
(4s)-4-[(4-吡啶-4-基-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
将实施例147A的产品(65mg，0.198mmol)溶于2-丙醇(1.5mL)，加入 吡啶-4-硼酸(31.6mg，0.257mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(5.6mg， 7.90μmol)和碳酸钠水溶液(1.0M，0.49mL)，将反应混合物用氮气除 气，然后在90℃搅拌下加热1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物用乙 酸乙酯(5.0mL)稀释，通过玻璃微纤维滤板过滤，浓缩，经硅胶快速色 谱法纯化，得到N-硼烷络合物。然后进行如方法C中所述的处理。将生 成物质吸收于3N HCl中，浓缩至干，在10∶1二乙醚/MeOH中搅拌。过滤 沉淀物，真空干燥，得到标题化合物的盐酸盐：1H NMR(500MHz，甲醇 -D4)δppm 1.92-2.08(m，2H)，2.23(br s，1H)，2.28-2.40(m，2H)， 2.75(br s，2H)，3.61(br s，2H)，3.75(br s，4H)，5.62(t，J＝3.3Hz，1H)， 8.23(s，1H)，8.50(d，J＝6.4Hz，2H)，8.80(d，J＝6.4Hz，2H)。MS(APCI) m/z＝314(M+H)+。C17H19N3OS·2.15HC1·2.35H2O的分析计算值：C，47.03； H，6.00；N，9.68；Cl，17.56；实测值：C，47.20；H，6.25；N，9.62；Cl，17.56。
实施例153
(4s)-4-[(4-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2-基)氧基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷
在微波反应管加入将实施例147A的产品(70mg，0.213mmol)，吡啶 -3-基硼酸(26.1mg，0.213mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(5.2mg，7.45 μmol)和碳酸钠(56.4mg，0.532mmol)，随后加入溶剂2-丙醇(2.5mL)和水 (0.83mL)。将管密封，将反应在微波反应器中加热至105℃保持10分钟。 冷却至室温后，反应混合物用2-丙醇(5.0mL)稀释，通过玻璃微纤维滤板 过滤，浓缩，经硅胶快速色谱法纯化，得到N-硼烷络合物。然后进行如 方法C中所述的处理，得到标题化合物：1H NMR(500MHz，甲醇-D4)δ ppm 1.71(br s，1H)，1.86-1.93(m，2H)，2.24-2.34(m，4H)，3.14-3.22 (m，4H)，3.31-3.35(m，2H)，5.37(t，J＝2.9Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.46 (ddd，J＝8.1，4.9，0.8Hz，1H)，8.25(ddd，J＝8.2，2.1，1.5Hz，1H)，8.45(dd， J＝4.9，1.5Hz，1H)，9.00(dd，J＝2.3，0.8Hz，1H)。MS(APCI)m/z＝314 (M+H)+。
实施例154
2-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]-N-吡啶-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰 胺
实施例154A
2-溴代-N-(吡啶-4-基)噻唑-4-甲酰胺
将2-溴代噻唑-4-羧酸乙酯(97mg，0.409mmol)溶于乙醇(15mL)和水 (7.5mL)的溶剂混合物中，用氢氧化钠水溶液(2.50M，2.54mL)处理。将 混合物在35℃搅拌30分钟，然后在乙酸乙酯(100mL)和HCl(1.0M，100 mL)之间分配。将有机相干燥(硫酸钠)并浓缩，得到羧酸白色固体。向该 物质的吡啶(5mL)溶液中，加入4-氨基吡啶(46.1mg，0.490mmol)、HOBt (78mg，0.511mmol)、DMAP(10.0mg，0.082mmol)和EDAC(117mg， 0.613mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时，然后通过玻璃料滤板过 滤。真空浓缩滤液，并经制备的HPLC[Waters Nova-Pak HR Cl8 6μm Prep-Pak柱体(40x100mm)，12分钟内乙腈在10mM乙酸铵水溶液中的 10％～100％梯度，流速70mL/分钟]纯化，得到标题化合物：1H NMR(400 MHz，甲醇-D4)δppm 7.83-7.90(m，2H)，8.40(s，1H)，8.43-8.46(m， 2H)。MS(ESI)m/z＝284/286(M+H)+。
实施例154B
2-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]-N-吡啶-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰 胺
按照方法B由实施例10A的产品(32.3mg，0.194mmol)和实施例154A 的产品(50mg，0.176mmol)制备标题化合物的N-硼烷络合物。然后将其 如方法C中所述处理，得到游离碱，随后通过方法H的操作将其转化为富 马酸盐：1H NMR(500MHz，甲醇-D4)δppm 1.92-2.04(m，2H)，2.21 (br s，1H)，2.29-2.38(m，2H)，2.70(br s，2H)，3.59(br s，2H)，3.64-3.82 (m，4H)，5.62(t，J＝3.1Hz，1H)，6.71(s，2H；C4H4O4)，7.85-7.87(m，2 H)，7.88(s，1H)，8.46(d，J＝4.6Hz，2H)。MS(ESI)m/z＝357(M+H)+。 C18H20N4O2S·1.55C4H4O4·1.65H2O的分析计算值：C，51.35；H，5.25；N， 9.90；实测值：C，51.52；H，5.47；N，9.75。
实施例155
2-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]-N-(4-氯苯基)-1，3-噁唑-4-甲酰 胺
实施例155A
2-氯代-N-(4-氯苯基)噁唑-4-甲酰胺
如实施例154A中所述，由2-氯代噁唑-4-羧酸乙酯(83.5mg，0.475 mmol)和4-氯苯胺(60.5mg，0.475mmol)制得：1H NMR(500MHz， DMSO-D6)δppm 7.37-7.45(m，2H)，7.81-7.89(m，2H)，8.91(s，1H)， 10.45(s，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝274(M+NH4)+。
实施例155B
2-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]-N-(4-氯苯基)-1，3-噁唑-4-甲酰 胺
应用实施例122中所述方法，由实施例10A的产品(38.9mg，0.233 mmol)和实施例155A的产品(57mg，0.222mmol)制备标题化合物的N-硼 烷络合物。然后如方法C中所述将其首先转化为游离碱，然后按照方法H 转化为富马酸盐：1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.93-2.05(m，2 H)，2.20(br s，1H)，2.26-2.36(m，2H)，2.70(br s，2H)，3.57(br s，2H)， 3.59-3.77(m，4H)，5.36(br s，1H)，6.66-6.75(m，2H)，7.31-7.40(s，2 H；C4H4O4)，7.64-7.72(m，2H)，8.05-8.15(s，1H)。MS(APCI)m/z＝ 374(M+H)+。
实施例156
2-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]-N-苯基-1，3-噁唑-4-甲酰胺
实施例156A
2-氯代-N-苯基噁唑-4-甲酰胺
如实施例154A中所述，由2-氯代噁唑-4-羧酸乙酯(45.4mg，0.258 mmol)和苯胺(24mg，0.258mmol)制得：1H NMR(500MHz，甲醇-D4)δ ppm 7.13-7.18(m，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.65-7.71(m，2H)，8.53(s， 1H)。MS(APCI)m/z＝223(M+H)+。
实施例156B
2-[(4s)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]-N-苯基-1，3-噁唑-4-甲酰胺
应用实施例122中所述方法，由实施例10A的产品(33mg，0.198 mmol)和实施例156A的产品(42mg，0.189mmol)制备标题化合物的N-硼 烷络合物。然后将其如方法C中所述处理，得到标题化合物：1H NMR(500 MHz，甲醇-D4)δppm 1.70(br s，1H)，1.86-1.95(m，2H)，2.23-2.32 (m，4H)，3.13-3.19(m，4H)，3.32-3.36(m，2H)，5.30(t，J＝2.9Hz，1H)， 7.12-7.17(m，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.65-7.69(m，2H)，8.04(s，1 H)。MS(ESI)m/z＝340(M+H)+。C19H21N3O3·0.05H2O的分析计算值：C， 67.06；H，6.25；N，12.35；实测值：C，66.77；H，6.04；N，12.73。
实施例157
(4s)-4-{[5-(3-溴代苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氧基}-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷
按照方法B由实施例10B的产品和2-(3-溴代苯基)-5-氯代-1，3，4-噻二 唑(Zubets，I.V.；Boikov，Yu.A.；Viktorovskii，I.V.；V′yunov，K.A. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii，1986，10，1416-1419)制得： 1H-NMR(DMSO-d6)δ8.02(m，1H)，7.86(d，J＝9Hz，1H)，7.73(d，J＝9Hz， 1H)，7.49(t，J＝9Hz，1H)，5.28(m，1H)，3.2-3.15(m，3H)，3.02-3.0(m，5H)， 2.16-2.13(m，5H)，1.84-1.79(2H)，1.56(m，1)。MS(ESI)m/z＝394，392 (M+H)+(4％)；136(100％)。
实施例158
(4s)-4-{5-[1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯酚
实施例158A
2-(4-(苄氧基)苯基)-5-溴代-1，3，4-噻二唑苄氧基
应用Vachal，P.；Toth，L.M.Tetrahedron Lett.2004，45，7157-7161中 所述的方法，由4-(苄氧基)苯甲酰氯制备标题化合物。
实施例158B
(4s)-4-({5-[4-(苄氧基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}氧基)-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷N-硼烷络合物
应用方法A中所述的方法，将实施例158A与实施例10A偶联。
实施例158C
(4s)-4-({5-[4-(苄氧基)苯基]-1，3，4-噻二唑-2-基}氧基)-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷
按照方法C将实施例158B转化为标题化合物。
实施例158D
(4s)-4-{5-[1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-基氧基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯酚
在钯/碳(～10％，按重量计)存在下将实施例158C在乙醇中氢化(～15 psi)。通过过滤除去溶剂，在真空中浓缩，得到标题化合物。
实施例159
(4s)-N-吡啶-3-基-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺的二(4-甲苯磺酸盐)半 水化合物
向1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-酮(151mg，1.00mmol)的乙酸(5mL)溶 液中，加入吡啶-3-胺(143mg，1.52mmol)。加入无水硫酸钠(1.82g，12.8 mmol)，将混合物在室温搅拌。10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(412 mg，1.94mmol)，将混合物在室温搅拌10小时。将反应混合物通过硅藻 土过滤，用氯仿(5mL)清洗。真空浓缩滤液，将剩余物通过硅胶快速色 谱法纯化(用氯仿-甲醇-浓氢氧化铵，90∶10∶1洗脱)，得到无色胶质物。将 其与4-甲基苯磺酸一水合物(29mg)在乙酸乙酯(5mL)和EtOH(0.5mL) 的沸腾混合物中化合，冷却至室温。30小时后，通过过滤收集产品，用 乙酸乙酯(2mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物：1H NMR(300MHz， 甲醇-D4)δ1.91-2.00(m，3H)，2.14-2.33(m，5H)，2.36(s，6H)，3.57 (s，2H)，3.69(s，4H)，4.03(s，1H)，7.23(d，J＝7.9Hz，4H)，7.70(d，J＝8.3 Hz，4H)，7.72-7.77(m，1H)，7.81-7.87(m，1H)，8.01(d，J＝5.6Hz，1H)， 8.18ppm(d，J＝2.8Hz，1H)：MS  (DCI/NH3)m/z  230(M+H)+； C14H19N3·2C7H8O3S·0.5H2O的分析计算值：C，57.71；H，6.23；N，7.21。实 测值：C，57.78；H，6.03；N，7.19。
实施例160
(4s)-N-(5-溴代-6-氯代吡啶-3-基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺的4-甲 苯磺酸盐
向1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸-4-酮(151mg，1.00mmol)的乙酸(5mL)溶 液中，加入硫酸镁(1.80g，15mmol)和5-溴代-6-氯代吡啶-3-胺(310mg， 1.49mmol)。将形成的混悬液搅拌0分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠 (412mg，1.94mmol)。将混合物在室温搅拌14小时，然后真空浓缩至干。 将白色固体剩余物在乙酸乙酯(3mL)中调成泥浆，加至硅胶柱上端，用 氯仿-甲醇-浓氢氧化铵，90∶10∶1洗脱，得到粉红色固体。该物质与乙酸 乙酯(3mL)一起加热，加入4-甲基苯磺酸一水合物(40mg，1当量)的热乙 酸乙酯(1mL)溶液。加热时加入另外的乙酸乙酯(3mL)和EtOH(3mL)以 使混合物均匀。冷却至室温并最终冷却-10℃后，将混合物过滤，收集到 的固体用乙酸乙酯(3mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物：1H NMR (300MHz，甲醇-D4)δ1.91(br d，J＝13.1Hz，2H)，2.11-2.21(m，1H)， 2.22-2.32(m，4H)，2.36(s，3H)，3.54(s，2H)，3.59-3.72(m，4H)，3.91 (s，1H)，7.23(d，J＝7.9Hz，2H)，7.47(d，J＝2.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz， 2H)，7.85ppm(d，J＝2.8Hz，1H)；MS DCI/NH3 m/z 342/344/346(M+H)+； C14H17N3ClBr·C7H8O3S的分析计算值：C，48.99；H，4.89；N，8.16。实测值： C，48.95；H，4.66；N，8.02。
实施例161
(4s)-N-[6-(1H-吲哚-6-基)吡啶-3-基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺
按照方法E由实施例65A的产品(150mg，0.57mmol)和吲哚-6-硼酸 (190mg，1.2mmol；Aldrich)制备标题化合物的游离碱：1H NMR(300 MHz，甲醇-D4)δppm 1.70(s，1H)，1.82-1.92(m，2H)，1.97(s，2H)， 2.28(d，J＝11.2Hz，2H)，3.13-3.29(m，4H)，3.31-3.44(m，4H)，3.84(s， 1H)，7.18(dd，J＝8.6，2.9Hz，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54-7.68(m， 1H)，7.97(d，J＝6.8Hz，2H)，8.03(d，J＝9.2Hz，2H)，8.13(d，J＝3.1Hz，1 H)。MS(DCI/NH3)m/z＝345(M+H)+。
实施例162
(4s)-N-[6-(1H-吲哚-3-基)吡啶-3-基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺
实施例162A
(4s)-N-[6-(1-苯磺酰-1H-吲哚-3-基)吡啶-3-基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 -4-胺
按照方法E由实施例65A的产品(150mg，0.569mmol)和1-苯磺酰 -1H-吲哚-3-基硼酸(350mg，1.2mmol；Aldrich)制得：MS(DCI/NH3)m/z＝ 485(M+H)+。
实施例162B
(4s)-N-[6-(1H-吲哚-3-基)吡啶-3-基]-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷-4-胺
将实施例162A的产品(50mg，0.103mmol)和碳酸钾(34mg，0.25 mmol)于甲醇(3mL)中的溶液回流加热90分钟。冷却后，除去溶剂，将 剩余物溶于水，混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的提取物用盐水洗涤， 干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩得到标题化合物的游离碱：1H NMR(300MHz， 甲醇-D4)δppm 1.68(s，1H)，1.86(d，J＝14.9Hz，2H)，1.96(s，2H)， 2.29(d，J＝12.2Hz，2H)，3.09-3.29(m，8H)，3.81(s，1H)，7.01-7.24(m， 3H)，7.40(d，J＝7.1Hz，1H)，7.50-7.61(m，2H)，7.98(d，J＝7.5Hz，1H)， 8.07(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z＝345(M+H)+。
本发明的组合物
本发明还提供包含与药学上可接受的载体结合的治疗有效量式(I) 化合物的药物组合物。所述组合物包含与一种或多种非毒性药学上可接 受的载体一起配制的本发明化合物。药物组合物可制配成固体或液体形 式供口服给药、供肠胃外注射、或供直肠给药。
术语“药学上可接受的载体”用于本文时，指非毒性、无活性固体、 半固体或液体的填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的配制辅剂。可 充当药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖类，如乳糖、葡萄糖和 蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基 纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石； 可可豆脂和栓蜡；油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、 玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯； 琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐 水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它非毒性相容的润滑剂， 如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，和根据制剂领域技术人员的判断，着色剂、 释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可出 现在所述组合物内。
可将本发明的药物组合物经口、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、 腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、颊(bucally)或经口或经鼻喷 雾给人及其它哺乳动物施用。术语“胃肠外”用于本文时，指给药方式， 包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节腔内注射和输注。
胃肠外注射的药物组合物包含药学上可接受的无菌水性或非水性 溶液、分散液、混悬液或乳液，以及用于重新配制为无菌注射液或分散 液的无菌粉剂。水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的合适实例包 括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等及它们合适的混合物)、 植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯，或其合适的混合物。 例如通过应用涂布如卵磷脂、在分散液的情况下通过维持所需粒度和通 过用表面活性剂，可维持组合物适当的流动性。
这些组合物还可包含佐剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通 过多种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸 等可确保对微生物的预防作用。还可预期地包括等渗剂，例如糖类、氯 化钠等。通过用延缓吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶可延长注射药物形 式的吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，通常期望减慢皮下或肌肉注 射的药物的吸收。这可通过用低水溶性的结晶或无定形材料的液体混悬 液来实现。药物的吸收率可取决于其溶出率，其又可取决于晶粒大小和 晶形。替代选择地，胃肠外给药的药物形式可通过将药物溶解或悬浮于 油性溶媒中施用。
除了活性化合物之外，混悬液可包含悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂 醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨 润土、琼脂、西黄蓍胶及其混合物。
如果需要，为了更有效地分布，可将本发明化合物掺入至缓释或定 向递送系统如聚合物基质、脂质体和微球中。可将它们灭菌，例如通过 防菌滤器过滤或者通过在无菌固体组合物形式中加入灭菌剂，可在使用 前立即使其溶于无菌水或一些其它无菌注射介质中。
通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯类中形成药物的微 囊基质可制备注射贮库(depot)形式。根据药物与聚合物的比率和所用具 体聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实 例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通过将药物包埋在与机体组织相容的脂 质体或微乳液中制备贮库注射制剂。
可将注射制剂灭菌，例如通过防菌滤器过滤或者通过在无菌固体组 合物形式中加入灭菌剂，可在使用前立即使其溶于无菌水或一些其它无 菌注射介质中。
注射制剂例如无菌注射水性或油性混悬液可根据已知技术用合适 的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是在非毒性、胃 肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬液或乳液，如在1，3- 丁二醇中的溶液。在可接受的溶媒和溶剂中，可使用水，林格氏液，美 国药典(U.S.P.)和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油常用作溶剂或 悬浮介质。包括合成甘油单酯或甘油二酯在内的任何无刺激性不挥发油 都可用于这种目的。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在 此类固体剂型中，将一种或多种本发明化合物与至少一种无活性的药学 上可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或下列成分混合：a)填充剂或 膨胀剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和水杨酸；b)粘合剂， 如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶； c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、 海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂， 如季铵化合物；g)湿润剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如 高岭土和膨润土；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚 乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物。在胶囊剂、片剂和九剂的情况下， 剂型还可包含缓冲剂。
也可用乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇将相 似类型的固体组合物作为填充物用在软填充明胶胶囊剂和硬填充明胶 胶囊剂中。
片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和外壳如 肠溶衣及制药配制领域众所周知的其它包衣来制备。它们可任选包含遮 光剂，也可以是只释放活性成分或者优选以延迟的方式在肠道某部分释 放的组合物。用于活性剂延迟释放的材料实例可包括聚合物质和蜡。
直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，所述栓剂可通过将本发明化 合物与合适的非刺激性载体如可可豆脂、聚乙二醇或栓蜡混合制备，栓 剂在环境温度下为固体，但在体温下为液体，所以在直肠或阴道腔内融 化，释放活性化合物。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、混 悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可包含本领域常 用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、 碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲 基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、 蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯、 及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括佐剂如湿润剂、乳化剂 和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
本发明化合物局部或经皮给药的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗 剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将所 需本发明化合物与药学上可接受的载体和可能必需的任何所需防腐剂 或缓冲剂混合。眼部制剂、滴耳剂、眼膏、粉剂和溶液也包括在本发明 范围之内。
除了本发明的活性化合物之外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可包 含动物和植物脂肪、油脂、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、 聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
除了本发明化合物之外，粉剂和喷雾剂可包含乳糖、滑石、硅酸、 氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外包 含常用抛射剂如氯氟烃。
本发明化合物还可以脂质体形式给药。如本领域已知，脂质体通常 衍生自磷脂或其它脂类物质。脂质体由分散在水性介质中的单-或多层含 水液体晶体形成。可使用能够形成脂质体的任何非毒性、生理学上可接 受和可代谢的脂类。除了本发明化合物之外，采用脂质体形式的本发明 组合物可包含稳定剂、防腐剂等。优选的脂类是单独或一起使用的天然 和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法是本领域已知。参阅例如Prescott编，Methods in Cell Biology，XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.，(1976)，第33页以 及以下等等。
本发明化合物局部给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。 在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体和任何所需防腐剂、 缓冲剂或抛射剂混合。眼部制剂、眼膏、粉剂和溶液也包括在本发明范 围之内。本发明的水性液体组合物也是特别有用的。
本发明化合物可使用其药学上可接受的盐的形式。术语“药学上可 接受的盐”是指那些盐，所述盐在合理医学判断范围内，适用于接触人 和低等动物的组织而没有异常毒性、刺激性、变应性反应等，且与合理 的效益/危险比率相称。药学上可接受的盐为本领域众所周知的。所述盐 可在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者通过使游离 碱官能团与合适的有机酸反应从而在原位单独制备。
代表性酸加成盐可通过应用多种酸制得，所述酸包括但不限于乙 酸、己二酸、海藻酸、柠檬酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、丁酸、樟 脑酸、樟脑磺酸、碳酸、二葡萄糖酸、甘油磷酸、庚酸、己酸、富马酸、 盐酸、氢溴酸、氢碘酸、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸)、乳酸、马来酸、 甲磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、扑酸、果胶酸、过硫酸、3-苯基丙酸、 苦味酸、特戊酸、丙酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、磷酸、谷氨 酸、对甲苯磺酸、和十一酸。
特别可用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括此类无 机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及此类有机酸如草酸、马来酸、 丁二酸、酒石酸、和柠檬酸。
碱加成盐可通过将含羧酸部分与合适的碱(如药学上可接受的金属 阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或者与氨或有机伯、仲或叔胺反 应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。药学上可接受 的盐包括但不限于以碱金属或碱土金属为基础的阳离子如锂、钠、钾、 钙、镁和铝的盐等，和非毒性季铵和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙 铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。用于形成碱加 成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、和哌 嗪。
而且，可将碱性含氮基团用试剂季铵化，所述试剂如低级烷基卤化 物如甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫 酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；长链卤化物，如癸 基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷 基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。从而得到可溶解或可分散在水 或油中的产物。
术语“药学上可接受的前体药物”或“前体药物”用于本文时，代表本 发明化合物的那些前体药物，所述前体药物在合理医学判断的范围内， 适用于接触人和低等动物的组织而没有异常毒性、刺激性、变应性反应 等，且与合理的效益/危险比率相称，并有效于其预期用途。本发明的前 体药物可在体内迅速转化为母体式(I)化合物，例如在血液中水解。全面 的讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems， V.14 of the A.C.S.Symposium Series，和Edward B.Roche，编， Bioreversible  Carriers  in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)。
本发明也考虑包括药学上可接受的化合物，所述化合物在给有需要 的患者施用时可以通过体内生物转化而转换成式(I)化合物
生物学活性的测定
为了测定本发明的代表性化合物作为α7 nAChR配体的功效，根据 [3H]-甲基牛扁碱(MLA)的结合测定或者[3H]-DPPB的结合测定，评价了 本发明化合物。为了测定本发明的代表性化合物作为α4β2 nAChR配体 的功效，根据如下描述进行的[3H]-野靛碱结合测定，评价了本发明化合 物。
[3H]-野靛碱结合
根据对Pabreza LA，Dhawan，S，Kellar KJ，[3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain，Mol.Pharm 39：9-12，1991中所 述操作的修改条件，测定与α4β2 nAChR亚型的结合。将富含去小脑的大 鼠脑部分的膜(ABS Inc.，Wilmington，DE)在4℃缓慢解冻，洗涤，再悬浮 于30倍体积BSS-Tris缓冲液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2/50mM Tris-Cl，pH 7.4，4℃)中。将包含100-200μg蛋白质和0.75 nM[3H]-野靛碱(30Ci/mmol；Perkin Elmer/NEN Life Science Products， Boston，MA)的样品以终体积500μL在4℃孵育75分钟。对每种化合物以 七种对数稀释浓度进行双份测试。在10μM(-)-烟碱存在下测定非特异性 结合。用96孔过滤装置(Packard Instruments，Meriden，CT)在预湿的玻璃 纤维滤器滤板(Millipore，Bedford，MA)上真空过滤，然后迅速用2mL冰 冷的BSS缓冲液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2)漂 洗，分离结合放射性。将Packard MicroScint-闪烁合剂(40μL)加入各 个孔内，用Packard仪器测定放射性。通过Microsoft软 件的非线性回归确定IC50值。应用Cheng-Prusoff公式周由IC50计算Ki值， 其中Ki＝IC50/(1+[配体]/KD)。
[3H]-甲基牛扁碱(MLA)结合
根据[3H]-野靛碱结合测定应用的类似条件，测定与α7 nAChR亚型的 结合。将富含去小脑的大鼠脑部分的膜(ABS Inc.，Wilmington，DE)在4℃ 缓慢解冻，洗涤，再悬浮于30倍体积BSS-Tris缓冲液(120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，2mM MgCl2，和50mM Tris-Cl，pH 7.4，22℃)中。将包 含100-200μg蛋白质、5nM[3H]-MLA(25Ci/mmol；Perkin Elmer/NEN Life Science Products，Boston，MA)和0.1％牛血清白蛋白(BSA，Millipore， Bedford，MA)的样品以终体积500μL在22℃孵育60分钟。对每种化合物 以七种对数稀释浓度进行双份测试。在10μM MLA的存在下测定非特异 性结合。用96孔过滤装置(Packard Instruments，Meriden，CT)在用2％BSA 预湿的玻璃纤维滤器滤板(Millipore，Bedford，MA)上真空过滤，然后迅速 用2mL冰冷的BSS漂洗，分离结合放射性。将Packard MicroScint-闪 烁合剂(40μL)加入各个孔内，用Packard仪器测定放射性。 通过Microsoft软件的非线性回归确定IC50值。应用Cheng-Prusoff 公式周由IC50计算Ki值，其中Ki＝IC50/(1+[配体]/KD)。
[3H]-DPPB结合
应用富含去小脑的大鼠脑部分或人皮质部分的膜(ABS Inc.， Wilmington，DE)，测定[3H]-DPPB，[3H]-(S，S)-2，2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪 -3-基)-5-氮杂-2-氮鎓-双环(azonia-bicyclo)[2.2.1]庚烷碘化物与α7 nAChR 亚型的结合。将片状沉淀物在4℃缓慢解冻，洗涤，用Polytron以一套7 个再悬浮于30倍体积BSS-Tris缓冲液(120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，2mM MgCl2，和50mM Tris-Cl，pH 7.4，4℃)中。包含100-200μg蛋 白质、和0.5nM [3H]-DPPB(62.8Ci/mmol；R46V，Abbott Labs)的双份七 种对数稀释浓度的测试化合物以终体积500μL在4℃孵育75分钟。在10 μM甲基牛扁碱(methyllycaconitine)存在下测定非特异性结合。应用 Packard细胞收集器，在用0.3％PEI预浸渍Millipore收集板 FB上收集结合放射性，用2.5mL冰冷缓冲液洗涤，应用Packard TopCount Microplateβ计数器测定放射性。通过Excel或Assay Explorer 的非线性回归确定IC50值。应用Cheng-Prusoff公式周由IC50计算Ki值，其 中Ki＝IC50/(1+[配体]/KD)。根据以下所述的制备操作获得[3H]-DPPB。
[甲基-3H]2，2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮鎓双环[2.2.1]庚烷； 碘化物的制备
根据以下所述操作制备用于以上[3H]-DPPB结合测定的[甲基 -3H]2，2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮鎓-双环[2.2.1]庚烷；碘 化物。
步骤1：(S，S)-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔 丁酯的制备
向(S，S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(3.43g，17.3 mmol，Aldrich Chemical Company)和3-氯代-6-苯基哒嗪(3.30g，17.3 mmol，Aldrich Chemical Company)于甲苯(50mL)中的混悬液中，加入三 乙胺(20mL)，在100℃和氮气下将混合物加热7天。将黑色混合物冷却 至室温，并将形成的沉淀通过过滤分离，用甲苯(15mL)洗涤，真空干 燥，得到灰白色固体标题化合物(3.00g)。浓缩滤液，将剩余物通过硅 胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到另外的产品(0.41g，总产量 3.41g，56％)：MS(DCI/NH3)m/z 353(M+H)+。
步骤2：(S，S)-2-甲基5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷的 制备
将步骤1所得的产品(3.41g，9.7mmol)溶于甲酸(20mL)，用福尔马林 (37％按重量计，1.0g，12.3mmol)处理。将混合物在100℃加热1小时，让 棕色溶液冷却至室温，真空浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱法纯化，用 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH(95∶5∶1)洗脱，得到灰白色固体标题化合物 (2.50g，96％)：MS(DCI/NH3)m/z 267(M+H)+。
步骤3：[3H]-(S，S)-2，2-二甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-5-氮杂-2-氮鎓-双环 [2.2.1]庚烷碘化物的制备([3H]-DPPB)
将甲苯中的[3H]碘甲烷(250mCi，0.1mL，85Ci/mmol，American Radiolabeled Chemicals，Inc.)与步骤2所得产品的二氯甲烷溶液(0.788mg， 2.96μmole，0.45mL)合并。将瓶盖上，让混合物在室温反应过夜。加 入甲醇，蒸发溶剂，得到42mCi。用甲醇吸收产品，以进行HPLC纯化。
步骤4：高效液相色谱法纯化(HPLC)
将约7mCi[3H]-DPPB蒸发至干，将剩余物溶于总共约4.5ml的乙腈∶ 水∶TFA(15∶85∶0.1)中。应用Agilent HPLC系统，每次注射约0.9mL至 Phenomenex Luna C18(2)柱(5微米，250mmx4.6mm ID)上。通过在20 分钟内从10％B至20％B梯度的流动相洗脱[3H]-DPPB，其中流动相 A＝0.1％三氟乙酸水溶液，和流动相B＝0.1％三氟乙酸乙腈溶液，流速约 1mL/min。用Agilent可调波长UV检测器固定在275nm获得峰值检测和 色谱图。用Agilent流分收集器在约14分钟收集包含[3H]-DPPB部分。合 并流分，在真空中蒸发溶剂。将剩余物溶于200度(proof)乙醇(2mL)，得 到7mCi。
步骤5：纯度和放射性比度的测定
用Agilent 1100系列HPLC系统测定[3H]-DPPB，该系统包含四元泵、 自动进样器和光敏二极管阵列UV检测器。将Packard Radiomatic A 500 放射性检测器连接到HPLC系统。放射性检测时，用500μL流动细胞和3∶1 比率的Ultima-Flo M闪烁合剂：HPLC流动相。用Phenomenex Luna Cl8(2) 柱(5微米，250mmx4.6mm ID)进行分析。流动相梯度为：以10％B开 始，20分钟内斜线上升到20％B，接着1分钟内斜线上升到90％B，并在 90％B保持9分钟，其中流动相A＝0.1％三氟乙酸水溶液，和流动相B＝ 0.1％三氟乙酸乙腈溶液。流速设定为约1mL/min，UV检测设定在275 nm。
当用[3H]-MLA测定实验时，本发明优选的化合物具有约0.1纳摩尔 至约10微摩尔的Ki值，许多优选的化合物具有小于1微摩尔的Ki值。 其它优选的化合物证实本发明化合物的[3H]-野靛碱结合值在约0.1纳摩 尔～不少于10微摩尔的范围。一些优选的化合物显示与α4β2受体相比 对α7受体更大的效能。一般地，鉴于[3H]-野靛碱结合测量的Ki值考虑 MLA测定测量的Ki值，以使在式D′＝Ki3H-野靛碱/Ki MLA中，D′大于约50， 确定为上述优选化合物。替代选择地，[3H]-DPPB测定测量的Ki值可用 于代替Ki MLA，以使在式D′＝Ki3H-野靛碱/Ki[3H]-DPPB中，D′大于约50。
本发明的化合物为α7 nAChR配体和/或α4β2配体，通过改变受体或 信令的活性调节α7 nAChR和/或α4β2配体的功能。这些化合物可以为抑 制受体基本活性的反向激动剂，或完全阻滞激动剂激活受体作用的拮抗 剂。这些化合物也可以为部分阻滞或部分激活α7 nAChR受体的部分激动 剂，或激活受体的激动剂。结合α7烟碱受体也触发涉及多种激酶和磷酸 酶以及蛋白质-蛋白质相互作用的关键信号过程，这对记忆、细胞保护作 用、基因转录和疾病改变的影响是重要的。
发明方法
本发明的化合物和组合物有用于调节nAChR、更特别是α7 nAChR 的作用。特别地，本发明的化合物和组合物可用于治疗或预防由α7 nAChR调节的病症。通常，此类病症可通过选择性调节哺乳动物的α7 nAChR得到改善，优选通过单独或与另一种活性剂组合例如作为治疗方 案的一部分给予本发明的化合物或组合物。此外，本发明一些化合物除 了对α7 nAChR之外对α4β2 nAChR也具有亲和性，对两种受体亚型具 有二重亲和性的选择性化合物也预期有有益的作用。
包括但不限于实施例中指定的本发明化合物，具有nAChR亲和性， 更特别是α7 nAChR亲和性。作为α7 nAChR配体，本发明化合物可有用 于治疗和预防许多由α7 nAChR介导的疾病或病症。
例如，α7 nAChR在增强包括学习、记忆和注意力方面的认知功能上 已经显示有显著作用(Levin，E.D.，J.Neurobiol.53：633-640，2002)。像这 样，α7配体适用于治疗认知障碍，包括例如注意力缺陷障碍、注意力缺 陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、轻度认知缺损、老年性痴呆、 AIDS痴呆、皮克病、路易体相关性痴呆、和唐氏综合征相关性痴呆、以 及与精神分裂症相关的认知缺陷。
此外，包含α7的nAChR已经显示在涉及烟碱体外(Jonnala，R.B.和 Buccafusco，J.J.，J.Neurosci.Res.66：565-572，2001)和体内(Shimohama，S. 等，Brain Res.779：359-363，1998)的神经保护作用。更具体而言，神经退 行性变是几种进行性CNS病症(包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、 肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、路易体相关性痴呆以及创伤性脑损伤 引起的CNS功能减退)的基础。例如，与阿尔茨海默病有关的β-淀粉样蛋 白肽引起α7 nAChR的功能缺陷已被视为与疾病有关的认知缺陷发病的 关键因素(Liu，Q.-S.，Kawai，H.，Berg，D.K.，PNAS 98：4734-4739，2001)。 已经显示α7nAChR的活化会阻断这种神经毒性(Kihara，T.等，J.Biol. Chem.276：13541-13546，2001)。这样，提高α7活性的选择性配体可抵抗 阿尔茨海默病及其它神经变性疾病的缺陷。
精神分裂症是一种复杂的疾病，其特征在于感知、认知和情感异常。 有重要证据提示α7 nAChR涉及该疾病，包括在尸体解剖患者中测量到这 些受体的缺乏(Leonard，S.Eur.J.Pharmacol.393：237-242，2000)。感觉历 程(门控)的缺乏是精神分裂症的标志之一。这些缺乏可由作用于α7 nAChR的烟碱配体标准化(Adler L.E.等，Schizophrenia Bull.24：189-202， 1998；Stevens，K.E.等，Psychopharmacology 136：320-327，1998)。因此，α7 配体在治疗精神分裂症中证实有潜力。
血管发生，一种涉及新血管生长的过程，对有益的系统功能是重要 的，所述系统功能如伤口愈合、皮肤移植物血管化、和促进循环如增加 血管闭塞周围的循环。非选择性烟碱样nAChR激动剂已显示可刺激血管 发生(Heeschen，C.等.，Nature Medicine 7：833-839，2001)。已经显示改善 的血管发生涉及α7 nAChR的活化(Heeschen，C.等，J.Clin.Invest.110： 527-536，2002)。因此，α7亚型选择性nAChR配体提供刺激血管发生且副 作用改善的改良潜能。
脊髓中的一群α7 nAChR调节与烟碱化合物缓解疼痛作用相关的血 清素能性传递(Cordero-Erausquin，M.和Changeux，J.-P.PNAS 98：2803-2807，2001)。α7 nAChR配体证实有治疗疼痛状态包括急性疼痛、 术后疼痛和慢性疼痛状态(包括炎性疼痛和神经性疼痛)的治疗潜能。而 且，α7 nAChR表达于涉及炎症反应主要的巨噬细胞的表面，活化α7受体 会抑制TNF及其它触发炎症反应的细胞因子的释放(Wang，H.等，Nature 421：384-388，2003)。因此，选择性α7配体证实有治疗疾病的潜能，所 述疾病涉及TNF-介导的疾病，例如类风湿性关节炎、克罗恩氏病、溃疡 性结肠炎、炎性肠病、器官移植排斥、与器官移植相关的急性免疫性疾 病、与器官移植相关的慢性免疫性疾病、感染性休克、中毒性休克综合 征、浓毒症综合征、抑郁、和类风湿性脊柱炎。
哺乳动物精子顶体反应在精子对卵子的受精过程中是重要的胞吐 作用。已经显示精细胞上α7 nAChR的活化是顶体反应的基础(Son，J.H. 和Meizel，S.Biol.Reproduct.68：1348-1353 2003)。因此，选择性α7剂证 实有治疗不孕症的功效。
本发明化合物特别有用于治疗和预防影响记忆、认知、神经退行性 变、神经发育、和精神分裂症的疾病或病症。
精神分裂症相关性认知缺损通常限制患者正常功能的能力，常规可 用治疗(如用非典型抗精神病药)不能充分治疗症状。(Rowley，M.等，J. Med.Chem.44：477-501，2001)。此类认知缺陷与烟碱胆碱能系统功能障 碍、特别是α7受体活性下降有关(Friedman，J.I.等，Biol Psychiatry，51： 349-357，2002)。因此，α7受体活化剂可提供有效的治疗，以用于提高 正在用非典型抗精神病药治疗的精神分裂症患者的认知功能。因此，α7 nAChR配体与非典型抗精神病药的组合会提供改善的治疗功效。合适的 非典型抗精神病药的具体实例包括但不限于氯氮平、利培酮、奥氮平、 喹硫平、齐拉西酮、佐替平、和伊潘立酮等。
活性成分在本发明药物组合物中的实际剂量水平是可变化的，以便 获得活性化合物对具体患者、组合物和给药方式而言有效实现预期治疗 反应的量。选择的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、要 治疗疾病的严重度和要治疗患者的疾病和既往医疗史。然而，在本领域 技术范围内，以低于实现预期治疗作用所需水平的化合物剂量开始，然 后逐渐增加剂量，直至实现预期的作用。
当用于以上或其它治疗时，治疗有效量的一种本发明化合物可以以 纯的形式或者药学上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物的形式(当此类形 式存在时)应用。替代选择地，可将化合物以药物组合物给药，所述药物 组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体组合的感兴趣化合物。短 语“治疗有效量”的本发明化合物指治疗病症的足够量的化合物，以合理 的效益/危险比率适用于医学治疗。然而，应理解本发明化合物和组合物 每天的总用法将由主治医生在合理医学判断的范围内决定。对任何具体 患者而言，具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括要治疗的 病症和病症的严重度；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患 者的年龄、体重、一般状况、性别和饮食；所用具体化合物的给药时间、 给药途径和排泄率；疗程；与所用具体化合物组合或同时使用的药物； 以及医学领域众所周知的类似因素。例如，在本领域技术熟知的范围内， 以低于实现预期治疗作用所需水平的化合物剂量开始，然后逐渐增加剂 量，直至实现预期的作用。
给予人或低等动物的本发明化合物的每天总剂量为约0.010mg/kg 体重至约1g/kg体重。更优选的剂量可为约0.010mg/kg体重至约100 mg/kg体重。如果需要，可将有效日剂量分为多次剂量用于给药。因此， 单剂量组合物可包含这样的量或其约数以组成日剂量。
本发明化合物为α7 nAChR配体，其通过改变受体或信令的活性调节 α7 nAChR的功能。这些化合物可以为抑制受体基本活性的反向激动剂， 或完全阻滞激动剂激活受体作用的拮抗剂。这些化合物也可以为部分阻 滞或部分激活α7 nAChR受体的部分激动剂，或激活受体的激动剂。结合 α7受体也触发涉及多种激酶和磷酸酶以及蛋白质-蛋白质相互作用的关 键信号过程，这对记忆、细胞保护作用、基因转录和疾病改变的影响是 重要的。因此，给哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物，提供选择性 调节α4β2、α7、或α4β2和α7烟碱乙酰胆碱受体作用的方法。
进一步地，给哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物，提供治疗或 预防疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自注意力缺陷障碍、注意力 缺陷多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默病(AD)、轻度认知缺损、老年性痴 呆、AIDS痴呆、皮克病、路易体相关性痴呆、唐氏综合征相关性痴呆、 肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、戒烟、烟碱戒断综合征、创伤性脑损 伤相关性CNS功能减退、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、 不孕症、伤口愈合相关性新血管生长缺乏、皮肤移植物血管化相关性新 血管生长缺乏、和循环(更特别是血管闭塞周围的循环)不足、类风湿性 关节炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、器官移植排斥、与器 官移植相关的急性免疫性疾病、与器官移植相关的慢性免疫性疾病、感 染性休克、中毒性休克综合征、浓毒症综合征、抑郁、和类风湿性脊柱 炎。更优选地，给哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物，提供治疗认 知障碍、神经退行性变和精神分裂症的方法。进一步地，式(I)化合物也 可以与非典型抗精神病药物组合施用。
盐的制备
实施例A
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的无水 L-酒石酸氢盐
将(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 游离碱(21.5mg，0.07mmol)溶于1.0mL的200度乙醇。同时，将11.75mg L-酒石酸(0.08mmol)溶于250μL的200度乙醇。搅拌下，将L-酒石酸溶液 滴加到(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 游离碱溶液中。加完后，将小瓶从搅拌板上移开。放置，结晶出无水L- 酒石酸氢盐。
实施例B
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的L-酒 石酸氢盐水合物
在环境温度将无水(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三 环[3.3.1.13，7]癸烷的L-酒石酸氢盐固体(60mg)混悬于水(500μL)中。随着 时间的过去结晶出(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷的L-酒石酸氢盐水合物。
实施例C
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的 无水磷酸二氢盐
将(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 游离碱(20mg，0.064mmol)溶于1.0mL甲醇中。同时，将5μL 85％磷酸 (0.073mmol)稀释于245μL甲醇中。然后搅拌下，将磷酸溶液滴加到 (4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷游离碱 溶液中。加完后，将小瓶从搅拌板上移开。放置，结晶出水磷酸二氢盐。
实施例D
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的磷酸 二氢盐水合物
将无水(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷的磷酸二氢盐水合物固体暴露于高湿度中。随着时间的过去结晶出 (4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的磷酸 二氢盐水合物。
实施例E
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的无水 丁二酸氢盐
将(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 游离碱(20mg，0.064mmol)溶于1.0mL的2-丙醇(或四氢呋喃)中。同时， 将丁二酸(8.25mg，0.07mmol)溶于500μL的2-丙醇(或四氢呋喃)中。将两 种溶液加热至50℃。然后在50℃搅拌下，将丁二酸溶液滴加到(4s)-4-(5- 苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷游离碱溶液中。 然后将小瓶从热/搅拌板上移开。放置并自然冷却至环境温度，结晶出无 水丁二酸氢盐。
实施例F
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的丁二 酸氢盐水合物
在环境温度将无水(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三 环[3.3.1.13，7]癸烷丁二酸氢盐固体(25mg)混悬于100μL水中。随着时间 的过去结晶出(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷的丁二酸氢盐水合物。
实施例G
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的盐酸 盐四分之一水合物(1个盐∶0.25个水)
将(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 游离碱(40mg，0.13mmol)溶于2.0mL的200度乙醇。将浓HCl溶液(5N，30 μL，0.15mmol)用220μL200度乙醇稀释。搅拌下，将稀释的HCl溶液加 入到(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷游 离碱溶液中。将小瓶从搅拌板上移开，让溶剂蒸发。随着时间的过去结 晶出盐酸盐四分之一水合物。
为了制备(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷的盐酸盐四分之一水合物单晶，将以上实验获得的上清液 用于该实验。让溶剂慢慢地蒸发。随着时间的过去形成单晶盐酸盐四分 之一水合物。
实施例H
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的盐酸 盐倍半水合物(1个盐∶1.5个水)
将(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 的盐酸盐四分之一水合物固体50mg混悬于200μL水中。随着时间的过 去结晶出(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7] 癸烷的盐酸盐倍半水合物。
实施例I
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的柠檬 酸二氢盐
将(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 游离碱(63mg，0.2mmol)溶于1.0mL甲醇中。将柠檬酸(41mg，0.21mmol) 溶于0.5mL甲醇中。搅拌下，将柠檬酸溶液滴加到(4s)-4-(5-苯基-1，3，4- 噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷游离碱溶液中。加入后，将 小瓶从搅拌板上移开，并让溶剂慢慢地蒸发。随着时间的过去结晶出 (4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的柠檬 酸二氢盐。
为了制备(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷的柠檬酸二氢盐单晶，在50℃将(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二 唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的柠檬酸二氢盐(20mg)溶于0.8 mL水/2-丙醇(1∶6，V/V)。用(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂 三环[3.3.1.13，7]癸烷的柠檬酸二氢盐固体在溶液中种籽晶，并在密封瓶中 将其冷却至环境温度。随着时间的过去形成单晶。
实施例J
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的柠檬 酸氢盐
将(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷 游离碱(62mg，0.2mmol)溶于1.5mL甲醇中。将柠檬酸(19mg，0.1mmol) 溶于0.5mL甲醇中。搅拌下，将柠檬酸溶液滴加到(4s)-4-(5-苯基-1，3，4- 噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷游离碱溶液中。搅拌中，随 着时间的过去结晶出(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷的柠檬酸氢盐。
实施例K
(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷游离碱
为了制备(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷的游离碱单晶，将(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧 基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷游离碱(13mg)溶于1.0mL 2-丙醇中。让溶 剂慢慢地蒸发。随着时间的过去形成(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧 基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷的游离碱单晶。
也考虑包括制备(4s)-4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环 [3.3.1.13，7]癸烷柠檬酸盐的方法，其通过在柠檬酸和甲醇中将(4s)-4-(5- 苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷再结晶。
应理解以上详细描述和附属实施例只用于举例说明，不应视为限制 本发明的范围，所述范围由所附属权利要求书及其等同物单独限定。本 领域技术人员将明白对所公开实施方案的各种更改和修饰。在不脱离本 发明精神及其范围下可以进行这样的更改和修饰，其包括但不限于与本 发明的化学结构、取代基、衍生物、中间产品、合成、制剂和/或使用方 法相关的更改和修饰。