内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱通过两种类型的胆碱能受体发 挥其生物学效应，即毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱性乙酰胆碱 受体(nAChR)。
由于公认在对记忆和认知而言重要的大脑区域中，毒蕈碱乙酰胆 碱受体在数量上要优于烟碱乙酰胆碱受体，因此旨在开发用于治疗 记忆相关病症的药物的大量研究都集中于合成毒蕈碱乙酰胆碱受体 调节剂。
然而，近年来人们对nAChR调节剂的开发产生了兴趣。一些疾病 与胆碱能系统的变性有关，即阿尔茨海默型老年痴呆、血管性痴呆 和与酒精中毒有直接关系的器质性脑损伤疾病导致的认知损伤。事 实上，有数种CNS疾病可归因于胆碱能缺陷、多巴胺缺陷、肾上腺 素能缺陷或5-羟色胺能缺陷。
WO00/34279(Sanofi-Synthelabo)描述具有烟碱受体活性的 1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物。其仅描述了六元杂芳基衍生 物。没有描述本发明的五元杂芳基衍生物。
WO01/55150(Sanofi-Synthelabo)描述具有烟碱受体活性的 1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物。其仅描述双环杂芳基衍生物。 没有描述本发明的单环杂芳基衍生物。
WO01/92259(Sanofi-Synthelabo)描述具有烟碱受体活性的 1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物。其仅描述苯基-异噁唑衍生物。 没有描述本发明的噻二唑衍生物。
WO01/92260(Sanofi-Synthelabo)描述具有烟碱受体活性的 1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物。其仅描述苯基-噻唑衍生物。 没有描述本发明的噻二唑衍生物。
EP1219622(Pfizer Ltd.)描述具有烟碱受体活性的1，4-二氮 杂双环[3.2.2]壬烷衍生物。其仅描述双环杂芳基衍生物。没有描述 本发明的单环杂芳基衍生物。
发明概述
本发明致力于提供烟碱和/或单胺受体的新调节剂，所述调节剂 可用于治疗与胆碱能受体，特别是与烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)， 单胺受体5-HTR、DAR和NER，以及5-HT、DA和NE的生物胺转运蛋 白相关的疾病或障碍。
本发明的化合物因其药理学特性而可以用于治疗与中枢神经系 统(CNS)、周围神经系统(PNS)的胆碱能系统有关的多种疾病或障碍、 与平滑肌收缩有关的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、与神经变性 有关的疾病或障碍、与炎症有关的疾病或障碍、疼痛和因终止滥用 化学物质而引起的戒断病症。
本发明的化合物还可以在多种诊断方法，特别是体内受体成像 (神经成像)中用作诊断工具或监测剂，而且它们可以以标记或非标 记形式使用。
本发明的第一方面提供式I的新1，4-二氮杂双环烷烃衍生物

其任何对映异构体或其对映异构体的任何混合物或其药学上可 接受的加成盐，或其N-氧化物，
其中N为1、2或3；
X代表O，S或Se；和
Ar代表碳环芳香(芳基)基团或杂环芳香(杂芳基)基团、所述芳 香基团可以任选被选自以下的取代基取代一次或多次：烷基、环烷 基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基- 烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、CF3、 CN、NO2、NH2、羧基、氨基甲酰基、酰氨基、氨磺酰基、苯基和苄基。
本发明第二方面提供包含治疗有效量的本发明的1，4-二氮杂双 环烷烃衍生物或其对映异构体或对映异构体的混合物或其药学上可 接受的加成盐，和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组 合物。
本发明另一方面涉及本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物或其 对映异构体或对映异构体的混合物或其药学上可接受的加成盐用于 制备治疗、预防或缓解对胆碱能受体和/或单胺受体的调节有应答的 疾病或障碍或病症的药物的应用。
本发明另一方面提供一种治疗、预防或缓解活动物体，包括人的 疾病或障碍或病症的方法，所述疾病或障碍对胆碱能受体和/或单胺 受体的调节有应答，所述方法包括对有上述需要的活动物体，包括 人施用治疗有效量的本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物、其任何 对映异构体或其对映异构体的任何混合物或其药学上可接受的加成 盐。
根据下文的详细描述及实施例，本发明的其它目的对本领域技术 人员而言是显而易见的。
发明详述
本发明的第一方面提供由通式I代表的新1，4-二氮杂双环烷烃 衍生物

其任何对映异构体或其对映异构体的任何混合物或其药学上可 接受的加成盐，或其N-氧化物，
其中N为1、2或3；
X代表O、S或Se；和
Ar代表碳环芳香(芳基)基团或杂环芳香(杂芳基)基团，所述芳 香基团可以任选被选自以下的取代基取代一次或多次：烷基、环烷 基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷氧基-烷基、烷氧基- 烷氧基、环烷氧基、环烷氧基-烷基、环烷氧基-烷氧基、卤素、CF3、 CN、NO2、NH2、羧基、氨基甲酰基、酰氨基、氨磺酰基、苯基和苄基。
在一个更优选的实施方案中，Ar代表碳环芳香(芳基)基团或杂 环芳香(杂芳基)基团，所述芳香基团可以任选被选自以下的取代基 取代一次或多次：烷基、烷氧基、卤素、CF3、CN、NO2、NH2和苯基。
在第一个优选的实施方案中，本发明的化合物为由式II代表的 1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物，

其中X和Ar如以上定义。
在一个更优选的实施方案中，本发明的化合物为由式III代表 的4-噻二唑基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物

其中Ar如以上定义。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物为式IV代表的4- 噁二唑基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物

其中Ar如以上定义。
在第二个优选的实施方案中，所述碳环芳香(芳基)基团为任选取 代的苯基、茚基、萘基、薁基、芴基或蒽基。
在一个更优选的实施方案中，所述碳环芳香基团为任选被选自以 下的取代基取代一或二次的苯基：烷基、环烷基、环烷基-烷基、烷 氧基、环烷氧基、卤素、CF3、CN、No2、NH2、羧基、氨基甲酰基、 酰氨基、氨磺酰基、苯基和苄基。
在一个甚至更优选的实施方案中，所述碳环芳香基团为任选被选 自以下的取代基取代一或二次的苯基：烷基、烷氧基、卤素、CF3、 CN、NO2、NH2和苯基。
在一个最优选的实施方案中，本发明的4-噻二唑基-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷衍生物为
4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的加 成盐，或其N-氧化物；
而本发明的4-噁二唑基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物为
4-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(4-苯基-苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；或4-[5-(2-萘基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷；
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的加 成盐，或其N-氧化物。
在第三个优选的实施方案中，所述杂环芳香(杂芳基)基团为任选 取代的芳香单环杂环基团，或任选取代的芳香双或多杂环杂环基团， 所述杂环基团包括含有一个或多个选自氮(N)、氧(O)、硫(s)和/或 硒(Se)的杂原子的苯并稠合的5元和6元杂环。
在一个更优选的实施方案中，所述芳香单环杂环基团为任选取代 的芳香5元或6元杂环单环基团。
在一个甚至更优选的实施方案中，所述任选取代的芳香单环杂环 基团为呋喃基，特别是2-呋喃基或3-呋喃基；噻吩基，特别是2- 噻吩基或3-噻吩基；硒苯基(selenophenyl)，特别是2-硒苯基或 3-硒苯基；吡咯基(azolyl)，特别是2-吡咯基或3-吡咯基；噁唑基， 特别是噁唑-2-、4-或5-基；噻唑基，特别是噻唑-2-、4-或5-基； 咪唑基，特别是2-咪唑基或4-咪唑基；吡唑基，特别是-3-吡唑基 或4-吡唑基；异噁唑基，特别是异噁唑-3-、4-或5-基；异噻唑基， 特别是异噻唑-3-、4-或5-基；噁二唑基，特别是1，2，3-噁二唑-4- 或5-基或1，3，4-噁二唑-2-基；三唑基，特别是1，2，3-三唑-4-基或 1，2，4-三唑-3-基；噻二唑基，特别是1，2，3-噻二唑-4-或5-基或 1，3，4-噻二唑-2-基；吡啶基，特别是2-、3-或4-吡啶基；哒嗪基， 特别是3-或4-哒嗪基；嘧啶基，特别是2-、4-或5-嘧啶基；吡嗪 基，特别是2-或3-吡嗪基；和三嗪基，特别是1，2，4-或1，3，5-三 嗪基。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物为式III的4-噻 二唑基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物，其中Ar代表任选取代 的芳香单环杂环基团，其选自硒苯基，特别是2-硒苯基或3-硒苯基； 咪唑基，特别是2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基；吡唑基，特别是 3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基；噻唑基，特别是2-噻唑基或5- 噻唑基；异噻唑基，特别是3-异噻唑基、4-异噻唑基或5-异噻唑基； 噁二唑基，特别是1，2，3-噁二唑-4-基、1，2，3-噁二唑-5-基或1，3，4- 噁二唑-2-基；呋咱基(furazanyl)，特别是3-呋咱基；三唑基， 特别是1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基或 1，2，4-三唑-5-基；噻二唑基，特别是1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4- 噻二唑-3-基或1，2，4-噻二唑-5-基；哒嗪基，特别是3-哒嗪基或4- 哒嗪基；和三嗪基，特别是1，3，5-三嗪-2-基。
在一个更优选的实施方案中，所述芳香5元或6元杂环单环基团 任选被选自以下的取代基取代一或二次：烷基、烷氧基、卤素、CF3、 CN、NO2、NH2和苯基。
在一个最优选的实施方案中，本发明的4-噻二唑基-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷衍生物为
4-[5-(2-硒苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(3-硒苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(2-咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(4-咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(5-咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(1-甲基-2-咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-4-咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-5-咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-吡唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(4-吡唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(5-吡唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(1-甲基-3-吡唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-4-吡唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-5-吡唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(4-噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(5-噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(3-异噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(4-异噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(5-异噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，3-噁二唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，3-噁二唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷；
4-[1，3，4-噁二唑-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-呋咱基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(1，2，3-三唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，3-三唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二 氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-1，2，3-三唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二 氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，4-三唑-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，4-三唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二 氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-1，2，4-三唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二 氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，3，4-噻二唑-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，4-噻二唑-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，4-噻二唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-哒嗪基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(4-哒嗪基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；或
4-[5-(1，3，5-三嗪-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷；
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的加 成盐，或其N-氧化物。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物为式IV的4-噁二 唑基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物，其中Ar代表任选取代的 芳香单环杂环基团，其选自呋喃基，特别是2-呋喃基或3-呋喃基； 吡啶基，特别是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；噻吩基，特别是 2-噻吩基或3-噻吩基；吡咯基，特别是2-吡咯基或3-吡咯基；嘧啶 基，特别是2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基；吡嗪基；硒苯基，特 别是2-硒苯基或3-硒苯基；噁唑基，特别是2-噁唑基、4-噁唑基或 5-噁唑基；异噁唑基，特别是3-异噁唑基、4-异噁唑基或5-异噁唑 基；咪唑基，特别是2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基；吡唑基，特 别是3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基；噻唑基，特别是2-噻唑基、 4-噻唑基或5-噻唑基；异噻唑基，特别是3-异噻唑基、4-异噻唑基 或5-异噻唑基；噁二唑基，特别是1，2，3-噁二唑-4-基、1，2，3-噁 二唑-5-基或1，3，4-噁二唑-2-基；呋咱基，特别是3-呋咱基；三唑 基，特别是1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、1，2，4-三唑-3- 基或1，2，4-三唑-5-基；噻二唑基，特别是1，3，4-噻二唑-2-基、 1，2，4-噻二唑-3-基或1，2，4-噻二唑-5-基；哒嗪基，特别是3-哒嗪 基或4-哒嗪基；和三嗪基，特别是1，3，5-三嗪-2-基。
在一个最优选的实施方案中，本发明的4-噁二唑基-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷衍生物为
4-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；  
4-[5-(3-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(2-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(2-噻吩基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(3-噻吩基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(2-吡咯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(3-吡咯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(1-甲基-2-吡咯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2 ]壬烷；
4-[5-(1-甲基-3-吡咯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-嘧啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(4-嘧啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(5-嘧啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(吡嗪基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(2-硒苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(3-硒苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(2-噁唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(4-噁唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(5-噁唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(3-异噁唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(4-异噁唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(5-异噁唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-咪唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(4-咪唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(5-咪唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(1-甲基-2-咪唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-4-咪唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-5-咪唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-吡唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(4-吡唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(5-吡唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(1-甲基-3-吡唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-4-吡唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-5-吡唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-噻唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(4-噻唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(5-噻唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(3-异噻唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(4-异噻唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(5-异噻唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，3-噁二唑-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，3-噁二唑-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，3，4-噁二唑-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-呋咱基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(1，2，3-三唑-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，3-三唑-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二 氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-1，2，3-三唑-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二 氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，4-三唑-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，4-三唑-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二 氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-1，2，4-三唑-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二 氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，3，4-噻二唑-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，4-噻二唑-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，2，4-噻二唑-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-哒嗪基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；    
4-[5-(4-哒嗪基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；或
4-[5-(1，3，5-三嗪-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷；
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的加 成盐，或其N-氧化物。
在第四个优选的实施方案中，所述任选取代的双环芳香杂环基团 为吲哚基，特别是2-吲哚基或3-吲哚基；异吲哚基，特别是1-异吲 哚基或3-异吲哚基；苯并[b]呋喃基，特别是2-苯并[b]呋喃基或3- 苯并[b]呋喃基；苯并[b]噻吩基，特别是2-苯并[b]噻吩基或3-苯 并[b]噻吩基；苯并咪唑基，特别是2-苯并咪唑基；苯并噻唑基，特 别是2-苯并噻唑基；喹啉基，特别是2-喹啉基、3-喹啉基或4-喹啉 基；异喹啉基，特别是1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基；噌 啉基，特别是3-噌啉基或4-噌啉基；二氮杂萘基(phthalazinyl)， 特别是1-二氮杂萘基或4-二氮杂萘基；喹唑啉基，特别是2-喹唑啉 基或4-喹唑啉基；喹喔啉基，特别是2-喹喔啉基或3-喹喔啉基。
在一个更优选的实施方案中，所述任选取代的多环芳香杂环基团 为三环杂芳基，特别是2-吖啶基、3-吖啶基、6-吖啶基或7-吖啶基； 咔唑基，特别是2-咔唑基、3-咔唑基、6-咔唑基或7-咔唑基；吩嗪 基，特别是2-吩嗪基、3-吩嗪基、7-吩嗪基或8-吩嗪基；吩噻嗪基， 特别是2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、7-吩噻嗪基或8-吩噻嗪基；和吩 噁嗪基，特别是2-吩噁嗪基、3-吩噁嗪基、7-吩噁嗪基或8-吩噁嗪 基。
在一个甚至更优选的实施方案中，本发明的化合物为式III的 4-噻二唑基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物，其中所述多环芳 香杂环基团为任选取代的双环杂芳基，其选自喹啉基，特别是2-喹 啉基或3-喹啉基；异喹啉基，特别是3-异喹啉基；噌啉基，特别是 3-噌啉基；中氮茚基，特别是2-中氮茚基；苯并咪唑基，特别是2- 苯并咪唑基；苯并噻唑基，特别是2-苯并噻唑基；二氮杂萘基，特 别是7-二氮杂萘基；喹唑啉基，特别是2-喹唑啉基、喹喔啉基，特 别是2-喹喔啉基；萘啶基，特别是1，8-萘啶-2-基或1，8-萘啶-3- 基；和吖啶基，特别是2-吖啶基或3-吖啶基。
在一个更优选的实施方案中，所述双环杂芳基任选被选自以下的 取代基取代一或二次：烷基、烷氧基、卤素、CF3、CN、NO2、NH2和 苯基。
在一个最优选的实施方案中，本发明的4-噻二唑基-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷衍生物为
4-[5-(2-喹啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(3-喹啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(3-异喹啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-噌啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(2-中氮茚基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-2-吲哚基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-苯并咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-2-苯并咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮 杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-苯并噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(7-二氮杂萘啉基(phtalazinlionyl))-1，3，4-噻二唑-2- 基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-喹唑啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-喹喔啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，8-萘啶(naphthyridin)-2-基)-1，3，4-噻二唑-2- 基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，8-萘啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-吖啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；或
4-[5-(3-吖啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的加 成盐，或其N-氧化物。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物为式IV的4-噁二 唑基-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物，其中Ar代表任选取代的 芳香单环杂环基团，其选自苯并噻吩基，特别是2-苯并噻吩基、3- 苯并噻吩基、5-苯并噻吩基或6-苯并噻吩基；苯并呋喃基，特别是 2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基或6-苯并呋喃基；喹 啉基，特别是2-喹啉基或3-喹啉基；异喹啉基，特别是3-异喹啉基； 噌啉基，特别是3-噌啉基；中氮茚基，特别是2-中氮茚基；吲哚基， 特别是2-吲哚基；苯并咪唑基，特别是2-苯并咪唑基；苯并噻唑基， 特别是2-苯并噻唑基；二氮杂萘基，特别是7-二氮杂萘基；喹唑啉 基，特别是2-喹唑啉基；喹喔啉基，特别是2-喹喔啉基；萘啶基， 特别是1，8-萘啶-2-基或1，8-萘啶-3-基；吖啶基，特别是2-吖啶基 或3-吖啶基；二苯并呋喃基，特别是2-二苯并呋喃基或3-二苯并呋 喃基；二苯并噻吩基，特别是2-二苯并噻吩基或3-二苯并噻吩基； 吩噁嗪基，特别是2-吩噁嗪基或3-吩噁嗪基。
在一个更优选的实施方案中，所述芳香单环杂环基团任选被选自 以下的取代基取代一或二次：烷基、烷氧基、卤素、CF3、CN、NO2、 NH2和苯基。
在一个最优选的实施方案中，本发明的化合物为
4-[5-(2-苯并噻吩基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-苯并噻吩基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(5-苯并噻吩基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(6-苯并噻吩基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-苯并呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-苯并呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(5-苯并呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(6-苯并呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-喹啉基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(3-喹啉基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(3-异喹啉基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-噌啉基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(2-中氮茚基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-吲哚基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(1-甲基-2-吲哚基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-苯并咪唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(1-甲基-2-苯并咪唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮 杂双环[3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-苯并噻唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(7-二氮杂萘啉基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-喹唑啉基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-喹喔啉基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，8-萘啶-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(1，8-萘啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-吖啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(3-吖啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷；
4-[5-(2-二苯并呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-二苯并呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-二苯并噻吩基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(3-二苯并噻吩基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
4-[5-(2-吩噁嗪基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；或
4-[5-(3-吩噁嗪基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷；
或其对映异构体或对映异构体的混合物，或其药学上可接受的加 成盐，或其N-氧化物。
本文所述的二个或更多个实施方案的任意组合被认为在本发明 的范围之内。
取代基定义
在本发明上下文中，烷基表示一价饱和直链或支链烃链。烃链优 选含一至十八个碳原子(C1-18-烷基)，更优选含一至六个碳原子(C1-6- 烷基；低级烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、已基和异 己基。在优选的实施方案中，烷基代表C1-4-烷基基团，包括丁基、 异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明另一优选实施方案中，烷基代 表C1-3-烷基基团，可特别是甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明上下文中，环烷基指环状烷基，优选含3-7个碳原子 (C3-7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环已基和环庚基。
在本发明上下文中，环烷基-烷基表示如上定义的环烷基，该环 烷基基团在如上定义的烷基上被取代。本发明优选的环烷基-烷基实 例包括环丙基甲基和环丙基己基。
在本发明上下文中，链烯基表示含有一个或多个双键的碳链，包 括二烯、三烯和多烯。在优选的实施方案中，本发明链烯基含2-8 个碳原子(C2-8-链烯基)，更优选含2-6个碳原子(C2-6-链烯基)，其中 包括至少一个双键。在最优选的实施方案中，本发明的链烯基为乙 烯基；1-或2-丙烯基(烯丙基)；1-、2-或3-丁烯基，或1，3-丁二烯 基；1-、2-、3-、4-或5-乙烯基或1，3-己二烯基，或1，3，5-己三烯 基；1-、2、3-、4-、5-、6-或7-辛烯基，或1，3-辛二烯基，或1，3，5 辛三烯基，或1，3，5，7-辛四烯基。
在本发明上下文中，炔基表示含有一个或多个叁键的碳链，包括 二炔、三炔和多炔。在优选的实施方案中，本发明炔基含2-8个碳 原子(C2-8-炔基)，更优选含2-6个碳原子(C2-6-炔基)，其中包括至少 一个叁键。在其最优选的实施方案中，本发明炔基为乙炔基；1-或 2-丙炔基；1-、2-或3-丁炔基，或1，3-丁二块基；1-、2-、3-或4- 戊炔基，或1，3-戊二块基；1-、2-、3-、4-或5-己炔基，或1，3- 己二炔基，或1，3，5-己三炔基；1-、2-、3-、4-、5-或6-庚炔基， 或1，3-庚二炔基，或1，3，5-庚三炔基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或 7-辛炔基，或1，3-辛二炔基，或1，3，5-辛三炔基，或1，3，5，7-辛四 炔基。
在本发明上下文中，烷氧基指“烷基-O-”基团，其中烷基如以 上定义。优选的本发明的烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。
在本发明上下文中，烷氧基-烷基基团指“烷基-O-烷基-”基团， 其中烷基如以上定义。优选的本发明的烷氧基-烷基的实例包括甲氧 基-甲基、甲氧基-乙基、乙氧基-甲基和乙氧基-乙基。
在本发明上下文中，烷氧基-烷氧基基团指“烷基-O-烷基-O-” 基团，其中烷基如以上定义。优选的本发明的烷氧基-烷氧基的实例 包括甲氧基-甲氧基、甲氧基-乙氧基、乙氧基-甲氧基和乙氧基-乙 氧基。
在本发明上下文中，环烷氧基基团指“环烷基-O-”基团，其 中环烷基如以上定义。
在本发明上下文中，环烷氧基-烷基基团指“环烷基-O-烷基”， 其中环烷基和烷基如以上定义。
在本发明上下文中，环烷氧基-烷氧基基团指“环烷基-O-烷基 -O-  ，其中环烷基和烷基如以上定义。
在本发明上下文中，卤素代表氟、氯、溴或碘原子。因此，三 卤代甲基代表，例如三氟甲基、三氯甲基和类似的三卤代甲基。
在本发明上下文中，酰基基团指羧基(-COOH)或烷基-羰基(烷 基-CO-)，其中烷基如以上定义。优选的本发明的酰基的实例包括羧 基、乙酰基和丙酰基。
药学上可接受的盐
本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物可以以适合想要给药的任 何形式提供。适宜的形式包括本发明化合物的药学(即生理学)可接 受的盐和前药形式。
药学可接受的加成盐的实例包括但不限于无毒的无机酸和有机 酸加成盐，如衍生自盐酸的盐酸盐，衍生自氢溴酸的氢溴酸盐，衍 生自硝酸的硝酸盐，衍生自高氯酸的高氯酸盐，衍生自磷酸的磷酸 盐，衍生自硫酸的硫酸盐，衍生自甲酸的甲酸盐，衍生自乙酸的乙 酸盐，衍生自乌头酸的乌头酸盐，衍生自杭坏血酸的抗坏血酸盐， 衍生自苯磺酸的苯磺酸盐，衍生自苯甲酸的苯甲酸盐，衍生自肉桂 酸的肉桂酸盐，衍生自柠檬酸的柠檬酸盐，衍生自双氢萘酸的双氢 萘酸盐，衍生自庚酸的庚酸盐，衍生自富马酸的富马酸盐，衍生自 谷氨酸的谷氨酸盐，衍生自乙醇酸的乙醇酸盐，衍生自乳酸的乳酸 盐，衍生自马来酸的马来酸盐，衍生自丙二酸的丙二酸盐，衍生自 扁桃酸的扁桃酸盐，衍生自甲磺酸的甲磺酸盐，衍生自萘-2-磺酸的 萘-2-磺酸盐，衍生自邻苯二甲酸的邻苯二甲酸盐，衍生自水杨酸的 水杨酸盐，衍生自山梨酸的山梨酸盐，衍生自硬脂酸的硬脂酸盐， 衍生自琥珀酸的琥珀酸盐，衍生自酒石酸的酒石酸盐，衍生自对甲 苯磺酸的对甲苯磺酸盐等。这种盐可通过本领域已知的和已描述过 的方法形成。
其他酸如草酸，可能不被认为是药学可接受的，但也可以用来制 备盐，所述盐可用作在获得本发明化合物及其药学可接受的酸加成 盐过程中的中间体。
本发明化合物的金属盐包括碱金属盐，如含羧基的本发明化合物 的钠盐。
在本发明上下文中，含氮化合物的“鎓盐”预计也可作为药学可 接受的盐。优选的“鎓盐”包括烷基-鎓盐，特别是甲基-鎓盐、环 烷基-鎓盐和环烷基烷基-鎓盐。
立体异构体
本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物可以(+)和(-)形式以及外 消旋形式(±)存在。这些异构体的外消旋物和各异构体本身都在本发 明的范围内。
通过已知方法和技术可将外消旋形式拆分为旋光对映体。一种分 离非对映体盐的方法为，通过使用旋光活性的酸，并用碱处理而释 放旋光活性的胺化合物。另一种将外消旋物拆分为旋光对映体的方 法基于在旋光活性的基质上进行层析。这样本发明的外消旋化合物 可被拆分为其旋光对映体，例如，通过分级结晶d-或1-(酒石酸、 扁桃酸或樟脑磺酸)盐。
也可通过将本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物与如由(+)或 (-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸衍生的旋光活 性的活化羧酸反应形成非对映的酰胺，或者将本发明的化合物与旋 光活性的氯甲酸酯等反应形成非对映的氨基甲酸酯，来拆分本发明 的化合物。
拆分旋光异构体的其他方法是本领域熟知的。这些方法包括由 Jaques J，ColletA，&Wilen S在” Enantionmers，Racemates，and Resolutions″，John Wiley and Sons，New York(1981)中所描述的 方法。
也可由旋光活性的原料来制备旋光活性的化合物。
制备方法
本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物可用化学合成的常规方 法，例如在实施例中所描述的方法制备。本申请中所述方法的原料 为已知的或可通过常规方法由市售化学品容易地制备。
而且，本发明的一种化合物，使用常规方法转化为本发明的另一 种化合物。
在此所述的反应的终产物可通过常规技术分离，如提取、结晶、 蒸馏和层析等。
生物活性
本发明涉及新的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物，其被发现是烟碱 性乙酰胆碱受体(nAChR)的胆碱能配体和单胺受体的调节剂，特别是 5-HT、DA和NE生物胺转运蛋白的调节剂。本发明的优选化合物还显 示出选择性α7活性。
在本发明上下文中，术语“调节剂”涵盖受体的激动剂、部分激 动剂、拮抗剂和变构调节剂。
由于其药理性质，本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物可用于 治疗多种疾病或病症，如CNS相关疾病、PNS相关疾病、与平滑肌收 缩相关的疾病、内分泌紊乱、与神经变性相关的疾病、与炎症相关 的疾病、疼痛和因终止滥用化学物质而引起的戒断症状。
在优选的实施方案中，本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物用 于治疗与中枢神经系统有关的疾病、障碍或病症。这些疾病或障碍 包括焦虑、认知障碍、学习缺陷、记忆缺陷和功能障碍、阿尔茨海 默氏病、注意力缺陷、注意缺陷多动障碍、帕金森氏病、杭廷顿氏 舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、图雷特氏综合征、抑郁、躁狂、躁郁 症、精神分裂症、强迫观念与行为障碍(OCD)、惊恐性障碍、诸如神 经性厌食症、贪食和肥胖的进食障碍、发作性睡眠、伤害感受、AIDS- 痴呆、老年性痴呆、周围神经病、孤独症、诵读困难、迟发性运动 障碍、运动过度、癫痫症、贪食、创伤后综合征、社会恐怖、睡眠 障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、经前综合征、晚黄体期综合征、 慢性疲劳综合征、缄默症、拔毛发癖和时差反应。
在另一优选实施方案中，本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物 可用于治疗与平滑肌收缩相关的疾病、障碍或病症，包括痉挛性障 碍、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫症、迟发性运动障碍、 运动过度、早泄和勃起困难
在另一优选实施方案中，本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物 可用于治疗内分泌紊乱，例如甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和 心律失常。
在另一优选实施方案中，本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物 可用于治疗神经变性疾病，包括短暂性缺氧及诱发的神经变性。
在另一优选实施方案中，本发明化合物可用于治疗炎性疾病、障 碍或病症，包括炎性皮肤病如痤疮和酒渣鼻、Chron氏病、炎性肠病、 溃疡性结肠炎和腹泻。
在另一优选实施方案中，本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物 可用于治疗急性、慢性或复发性的轻度、中度或甚至剧烈疼痛，以 及偏头痛引起的疼痛、手术后疼痛和假肢痛。
最后，本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物可用于治疗因终止 使用成瘾物质而引起的戒断病症。这些成瘾物质包括含尼古丁的产 品，例如烟草、如海洛因、可卡因和吗啡的阿片样物质，苯并二氮 杂类和苯并二氮杂样药物以及酒精。总的来说，由成瘾物质脱 瘾通常是特征为焦虑和挫败感、愤怒、焦虑、注意力集中障碍、不 宁、心率降低以及食欲增加和体重增长的创伤性经历过程。
在本文中，“治疗”涵盖治疗、防止、预防和减轻戒断症状和戒 除，及能够导致主动减少摄入成瘾物质的治疗。
另一方面，本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物用作诊断剂， 例如用于鉴定和定位多种组织中的烟碱性受体。
药物组合物
本发明另一方面提供包合治疗有效量的本发明的1，4-二氮杂双 环烷烃衍生物的新药物组合物。
尽管本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物用于治疗时可以以未 加工的化合物形式给药，但是优选与一种或多种辅剂、赋形剂、载 体、缓冲剂、稀释剂和/或其他常规药用助剂一起组成药物组合物， 任选地以生理上可接受的盐形式来引入活性成分。
在一个优选实施方案中，本发明提供包含本发明的1，4-二氮杂 双环烷烃衍生物或其药学可接受的盐或衍生物，连同一种或多种药 学上接受的载体，和任选地本领域熟知和使用的其他治疗和/或预防 成分的药物组合物。载体必须为“可接受的”，意为它们与制剂中 的其他成分相容，并且对接受者无害。
本发明的药物组合物可通过任何便利的途径给药，所述途径适合 所需的治疗。优选的给药途径包括口服，具体以片剂、胶囊、糖衣 丸、粉剂或液体形式口服，和肠胃外给药，特别是皮肤、皮下、肌 内或静脉注射。本发明的药物组合物可由本领域任何技术人员使用 适合预期配方的标准方法和常规技术来制备。需要时，可采用适合 持续释放活性成分的组合物。
有关制剂和给药技术的更多细节可见最新版的 Remington’s Pharmaceutical Sciences(Maack出版公司，Easton，PA)。
实际剂量取决于所治疗的疾病的性质和严重程度，在医师判断力 范围内，并可通过根据本发明的特定情况滴定剂量而进行变化以达 到理想的治疗效果。然而，目前预期每单剂含约0.1-约500mg，优 选约1-约100mg，最优选约1-约10mg活性成分的药物组合物适于治 疗。
活性成分可每日以一剂或多剂给药。在某些情况下，在低至 0.1μg/kgi.v.和1μg/kg p.o.的剂量下可得到满意的结果。剂量范 围的上限目前认为是约10mg/kgi.v.和100mg/kg p.o.。优选范围 是约0.1μg/kg至约10mg/kg/天i.v.和约1μg/kg至约100mg/kg/ 天p.o.。
治疗方法
本发明的1，4-二氮杂双环烷烃衍生物是有价值的烟碱性受体和 单胺受体调节剂，并因此用于治疗涉及胆碱能功能障碍的一系列疾 患以及对nAChR调节剂的作用有应答的一系列病症。
另一方面本发明提供治疗、预防或缓解活动物体(包括人)的疾 病、障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对胆碱能受体和/或 单胺受体的调节有应答，该方法包括对有需要的这种活动物体(包括 人)施用有效量的本发明化合物。
在优选的实施方案中，疾病、障碍或病症涉及中枢神经系统。
在优选的实施方案中，疾病、障碍或病症是焦虑、认知障碍、学 习缺陷、记忆缺陷和功能障碍、阿尔茨海默氏病、注意力缺陷、注 意缺陷多动障碍、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬 化、图雷特氏综合征、抑郁、躁狂、躁郁症、精神分裂症、强迫观 念与行为障碍(OCD)、惊恐性障碍、诸如神经性厌食症、贪食和肥胖 的进食障碍、发作性睡眠、伤害感受、AIDS-痴呆、老年性痴呆、周 围神经病、孤独症、诵读困难、迟发性运动障碍、运动过度、癫痫 症、贪食、创伤后综合征、社会恐怖、睡眠障碍、假性痴呆、甘塞 氏综合征、经前综合征、晚黄体期综合征、慢性疲劳综合征、缄默 症、拔毛发癖和时差反应。
在另一优选实施方案中，疾病、障碍或病症与平滑肌收缩有关， 包括痉挛性障碍、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫症、迟 发性运动障碍、运动过度、早泄和勃起困难。
在第三个优选实施方案中，疾病、障碍或病症涉及内分泌系统， 如甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心律失常。
在第四个优选实施方案中，疾病、障碍或病症是神经变性疾病， 包括短暂性缺氧及诱发的神经变性。
在第五个优选实施方案中，疾病、障碍或病症是灵性疾病，包括 炎性皮肤病如痤疮和酒渣鼻、Chron氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎 和腹泻。
在第六个优选实施方案中，疾病、障碍或病症是急性、慢性或复 发性的轻度、中度或甚至剧烈疼痛，以及偏头痛引起的疼痛、手术 后疼痛和假肢痛。
在第七个优选实施方案中，疾病、障碍或病症与终止使用成瘾物 质而引起的戒断症状有关，所达成瘾物质包括含尼古丁的产品，例 如烟草、如海洛因、可卡因和吗啡的阿片样物质，苯并二氮杂类 和苯并二氮杂样药物以及酒精。
现在考虑适宜的剂量范围是每天0.1-1000mg，每天10-500mg， 特别是每天30-100mg，这通常取决于确切的给药模式、给予的形式、 给药所针对的适应症、涉及的对象及其体重，此外还取决于负责的 医师或兽医的偏好和经验。
在某些情况下，在低至0.005mg/kgi.v.和0.01mg/kg p.o.的剂 量下可得到满意的结果。剂量范围的上限为约10mg/kg i.v.和 100mg/kg p.o.。优选的剂量范围为约0.001-约1mg/kgi.v.和0.1- 约10mg/kg p.o.。
实施例
参照下列实施例对本发明进行进一步说明，这些实施例并非旨在 以任何方式限制本发明所要求保护的范围。
实施例1
制备实施例
涉及空气敏感试剂或中间产物的所有反应都在氮气氛下和无水 溶剂中进行。硫酸镁在后处理步骤中用作干燥剂，溶剂在减压下蒸 发。
1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(中间产物化合物)根据J.Med. Chem.1993 36 2311-2320，并根据以下稍微改动的方法制备。
氩气氛下向在无水二噁烷(130ml)中的1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷-3-酮(15.8g，113mmol)的溶液加入LiAlH4(4.9g，130mmol)。 将混合物回流6小时，然后使其达到室温。将水(5ml，在10ml二 噁烷中)滴加到反应混合物中，将混合物搅拌0.5小时，然后通过玻 璃过滤器滤出。蒸发溶剂，并用Kugelrohr仪器于90℃(0.1mbar) 下蒸馏残留物，得到1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(11.1g，78％)，为 无色吸湿性物质。
1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-3-酮(中间产物化合物)
向在90ml水中的3-奎宁环酮盐酸盐(45g，278mmol)的溶液加 入羟胺盐酸盐(21g，302mmol)和醋酸钠(CH3COOHx3H2O，83g， 610mmol)，将混合物于70℃下搅拌1小时，然后冷却至0℃。滤出 分离的结晶物质(不洗涤)，并真空干燥得到40.0g肟。
2小时内将3-奎宁环酮肟(40.0g)分小部分加到多磷酸*(190g， 如下述制备*)，预热至120℃。将反应期间的溶液的温度保持在 130℃。加入所有的肟之后，将溶液在相同的温度下搅拌20分钟， 然后转移至搪瓷的容器，并使其达到室温。用碳酸钾(500g，在300 ml水中)溶液中和酸性混合物，转移至2000ml烧瓶，用300ml水稀 释，并用氯仿萃取(3×600ml)。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，蒸 发溶剂，并真空干燥固体残留物得到30.0g(77％)内酰胺混合物。
用1，4-二噁烷(220ml)结晶所得的混合物得到15.8g(40.5％) 1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-3-酮，为一种无色大结晶， mp211-212℃。
蒸发滤液，并用硅胶色谱(Merck，9385，230-400目)柱处理残 留物，用丙酮作为洗脱剂。蒸发溶剂，并用乙酸乙酯将残留物重结 晶得到1，3-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-酮(10.2g，26％)，为无色结 晶，mp125-126℃。
多磷酸*
将85％正磷酸(500g，294ml，4.337mol)置于2000ml烧瓶，然 后在室温下加入五氧化二磷(750g，5.284mol)(比率：酸-五氧化物， 2∶3)。将混合物于200-220℃下搅拌2小时，得到1250g多磷酸， 包含80％P2O5。
2-氯-5-苯基-1，3，4-噻二唑(中间产物化合物)
将2-氨基-5-苯基-1，3，4-噻二唑硫酸酯(25.12g，142mmol)在浓 盐酸(300ml)中于0℃下搅拌。在10分钟内加入亚硝酸钠(12.7g， 184mmol)。将反应混合物于50℃下搅拌15小时。蒸发盐酸。加入氢 氧化钠水溶液(4M，250ml)，并将沉淀物过滤。用硅胶进行色谱处理， 以乙酸乙酯为溶剂，得到一种纯产物。产量15.5g(56％)。
方法A
4-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷 富马酸盐(化合物A1)：
将1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(1.28g，10.2mmol)、2-氯-5-苯 基-1，3，4-噻二唑(2.00g，10.2mmol)、三乙胺(2.83ml，20.3mmol) 和二噁烷(20ml)的混合物回流搅拌70小时。加入氢氧化钠水溶液 (1M，25ml)，并用乙酸乙酯萃取二次(2×20ml)。用二氯甲烷、10％ 甲醇和1％氨水溶液作为溶剂进行硅胶色谱处理，得到标题化合物， 为一种油。通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到 对应的盐。产量0.95g，23％.Mp150.9℃。
以类似的方式制备以下化合物：
4-[5-(2-硒苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物A2)；
4-[5-(3-硒苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物A3)；
4-[5-(2-咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物A4)；
4-[5-(4-咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物A5)；
4-[5-(5-咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物A6)；
4-[5-(1-甲基-2-咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物A7)；
4-[5-(1-甲基-4-咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物A8)；
4-[5-(1-甲基-5-咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物A9)；
4-[5-(3-吡唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物A10)；
4-[5-(4-吡唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物A11)；
4-[5-(5-吡唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物A12)；
4-[5-(1-甲基-3-吡唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物A13)；
4-[5-(1-甲基-4-吡唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物A14)；
4-[5-(1-甲基-5-吡唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物A15)；
4-[5-(2-噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物A16)；
4-[5-(4-噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物A17)；
4-[5-(5-噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物A18)；
4-[5-(3-异噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物A19)；
4-[5-(4-异噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物A20)；
4-[5-(5-异噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物A21)；
4-[5-(1，2，3-噁二唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷(化合物A22)；
4-[5-(1，2，3-噁二唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷(化合物A23)；
4-[1，3，4-噁二唑-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物A24)；
4-[5-(3-呋咱基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物A25)；
4-[5-(1，2，3-三唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物A26)；
4-[5-(1，2，3-三唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物A27)；
4-[5-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二 氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A28)；
4-[5-(1-甲基-1，2，3-三唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二 氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A29)；
4-[5-(1，2，4-三唑-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物A30)；
4-[5-(1，2，4-三唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物A31)；
4-[5-(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二 氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A32)；
4-[5-(1-甲基-1，2，4-三唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二 氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A33)；
4-[5-(1，3，4-噻二唑-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷(化合物A34)；
4-[5-(1，2，4-噻二唑-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷(化合物A35)；
4-[5-(1，2，4-噻二唑-5-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷(化合物A36)；
4-[5-(3-哒嗪基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物A37)；
4-[5-(4-哒嗪基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物A38)；
4-[5-(1，3，5-三嗪-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物A39)；
4-[5-(2-喹啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物A40)；
4-[5-(3-喹啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物A41)；
4-[5-(3-异喹啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物A42)；
4-[5-(3-噌啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物A43)；
4-[5-(2-中氮茚基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物A44)；
4-[5-(2-吲哚基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物A45)；
4-[5-(1-甲基-2-吲哚基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物A46)；
4-[5-(2-苯并咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物A47)；
4-[5-(1-甲基-2-苯并咪唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮 杂双环[3.2.2]壬烷(化合物A48)；
4-[5-(2-苯并噻唑基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物A49)；
4-[5-(7-二氮杂萘啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物A50)；
4-[5-(2-喹唑啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物A51)；
4-[5-(2-喹喔啉基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物A52)；
4-[5-(1，8-萘啶-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物A53)；
4-[5-(1，8-萘啶-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物A54)；
4-[5-(2-吖啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物A5 5)；和
4-[5-(3-吖啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物A56)。
方法B
2-巯基苄基-5-苯基-1，3，4-噁二唑(中间产物化合物)
室温下10分钟内将苄基溴(16.8ml，141mmol)加到5-苯基 -1，3，4-噁二唑-2-硫醇(商购)(25.2g，141mmol)、三乙胺(19.7ml， 141mmol)和乙醇(250ml)的混合物中。
将混合物于室温下搅拌3小时。加入氢氧化钠水溶液(1M，250 ml)，并用二氯甲烷萃取二次(2×200ml)。用二氯甲烷、10％甲醇和 1％氨水溶液进行硅胶色谱处理，得到标题化合物，为一种油。产率 34.2g(90％)。
方法C
5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-硫醇(中间产物化合物)
将二硫化碳(16.5g，216mmol)加到2-糠酰肼(furoic hydrazide)(13.6g，108mmol)、氢氧化钾(6.68g，119mmol)和甲醇 (125ml)的混合物。将混合物于室温下搅拌30分钟，然后回流18小 时。蒸发甲醇。用浓盐酸将水相酸化至pH＝4。通过过滤分离产物。 产量12.9g(72％)。
方法D
4-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷 富马酸盐(化合物D1)
将2-巯基苄基-5-苯基-1，3，4-噁二唑(方法B)(1.0g，3.7mmol)、 1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(0.47g，3.7mmol)和二异丙基乙胺(1.3 ml，7.4mmol)的混合物于100℃下搅拌4天。加入氢氧化钠水溶液(1 M，25ml)，用二氯甲烷萃取二次(2×20ml)。用二氯甲烷、10％甲醇 和1％氨水溶液进行硅胶色谱处理，得到标题化合物，为一种油。通 过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)得到对应的盐。产 量0.47g，33％.Mp176.6-178.8℃。
以类似的方式制备以下化合物：
4-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷富马酸盐(化合物D2)
根据方法D制备。Mp175℃。
4-[5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷富马酸盐(化合物D3)
根据方法D制备。Mp 190.1-191.2℃。
4-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷富马酸盐(化合物D4)
根据方法D制备。Mp165.9-166.8℃。
4-[5-(2-噻吩基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷富马酸盐(化合物D5)
根据方法D制备.Mp161.8-162.7℃。
4-[5-(3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷富马酸盐(化合物D6)
根据方法D制备。Mp176.8-177.5℃。
4-[5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷富马酸盐(化合物D7)
根据方法D制备。Mp 184.3-185.8℃。
4-[5-(3-甲氧基苯基)-1，34-噁二唑-2-基]-，4-二氮杂双环 根据方法D制备。Mp126-164℃。
4-[5-(4-苯基-苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环
[3.2.2]壬烷富马酸盐(化合物D9)
根据方法D制备。Mp 238-239℃。
4-[5-(2-萘基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷富马酸盐(化合物D10)
根据方法D制备。Mp 194.6-195.7℃。
类似地制备以下化合物：
4-[5-(3-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D11)；
4-[5-(3-噻吩基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D12)；
4-[5-(2-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D13)；
4-[5-(2-吡咯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D14)；
4-[5-(3-吡咯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D15)；
4-[5-(1-甲基-2-吡咯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物D16)；
4-[5-(1-甲基-3-吡咯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物D17)；
4-[5-(2-嘧啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D18)；
4-[5-(4-嘧啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D19)；
4-[5-(5-嘧啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D20)；
4-[5-(吡嗪基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D21)；
4-[5-(2-硒苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D22)；
4-[5-(3-硒苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D23)；
4-[5-(2-噁唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D24)；
4-[5-(4-噁唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D25)；
4-[5-(5-噁唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D26)；
4-[5-(3-异噁唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D27)；
4-[5-(4-异噁唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D28)；
4-[5-(5-异噁唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物29)；
4-[5-(2-咪唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D30)；
4-[5-(4-咪唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D31)；
4-[5-(5-咪唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D32)；
4-[5-(1-甲基-2-咪唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物D33)；
4-[5-(1-甲基-4-咪唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物D34)；
4-[5-(1-甲基-5-咪唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物D35)；
4-[5-(3-吡唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D36)；
4-[5-(4-吡唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D37)；
4-[5-(5-吡唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D38)；
4-[5-(1-甲基-3-吡唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物D39)；
4-[5-(1-甲基-4-吡唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物D40)；
4-[5-(1-甲基-5-吡唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物D41)；
4-[5-(2-噻唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D42)；
4-[5-(4-噻唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D43)；
4-[5-(5-噻唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D44)；
4-[5-(3-异噻唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D45)；
4-[5-(4-异噻唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D46)；
4-[5-(5-异噻唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D47)；
4-[5-(1，2，3-噁二唑-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷(化合物D48)；
4-[5-(1，2，3-噁二唑-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷(化合物D49)；
4-[5-(1，3，4-噁二唑-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷(化合物D50)；
4-[5-(3-呋咱基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D51)；
4-[5-(1，2，3-三唑-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物D52)；
4-[5-(1，2，3-三唑-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物D53)；
4-[5-(1-甲基-1，2，3-三唑-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二 氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D54)；
4-[5-(1-甲基-1，2，3-三唑-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二 氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D55)；
4-[5-(1，2，4-三唑-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物D56)；
4-[5-(1，2，4-三唑-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物D57)；
4-[5-(1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二 氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D58)；
4-[5-(1-甲基-1，2，4-三唑-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二 氮杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D59)；
4-[5-(1，3，4-噻二唑-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷(化合物D60)；
4-[5-(1，2，4-噻二唑-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷(化合物D61)；
4-[5-(1，2，4-噻二唑-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂 双环[3.2.2]壬烷(化合物D62)；
4-[5-(3-哒嗪基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D63)；
4-[5-(4-哒嗪基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D64)；
4-[5-(1，3，5-三嗪-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物D65)；
4-[5-(2-苯并噻吩基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D66)；
4-[5-(3-苯并噻吩基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D67)；
4-[5-(5-苯并噻吩基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D68)；
4-[5-(6-苯并噻吩基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D69)；
4-[5-(2-苯并呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D70)；
4-[5-(3-苯并呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D71)；
4-[5-(5-苯并呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D72)；
4-[5-(6-苯并呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D73)；
4-[5-(2-喹啉基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D74)；
4-[5-(3-喹啉基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D75)；
4-[5-(3-异喹啉基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D76)；
4-[5-(3-噌啉基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D77)；
4-[5-(2-中氮茚基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D78)；
4-[5-(2-吲哚基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D79)；
4-[5-(1-甲基-2-吲哚基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双 环[3.2.2]壬烷(化合物D80)；
4-[5-(2-苯并咪唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D81)；
4-[5-(1-甲基-2-苯并咪唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮 杂双环[3.2.2]壬烷(化合物D82)；
4-[5-(2-苯并噻唑基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D83)；
4-[5-(7-二氮杂萘啉基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D84)；
4-[5-(2-喹唑啉基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D85)；
4-[5-(2-喹喔啉基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D86)；
4-[5-(1，8-萘啶-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D87)；
4-[5-(1，8-萘啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D88)；
4-[5-(2-吖啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D89)；
4-[5-(3-吖啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2] 壬烷(化合物D90)；
4-[5-(2-二苯并呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D91)；
4-[5-(3-二苯并呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D92)；
4-[5-(2-二苯并噻吩基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D93)；
4-[5-(3-二苯并噻吩基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D94)；
4-[5-(2-吩噁嗪基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D95)；和
4-[5-(3-吩噁嗪基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-1，4-二氮杂双环 [3.2.2]壬烷(化合物D96)。
实施例2
体外抑制3H-α-银环蛇毒素在大鼠脑中的结合
在此实施例中，测定了本发明化合物结合烟碱性受体α7-亚型的 亲和力。
α-银环蛇毒素是一种分离自眼镜蛇科银环蛇(Bungarus multicinctus)的毒液的肽。该毒素对神经元和神经肌肉的烟碱性受 体有高亲和力，在其中它作为强效的拮抗剂起作用。
3H-α-银环蛇毒素标记由发现于脑中的α7-亚基同种型和神经肌 肉接头中的α1同种型形成的烟碱乙酰胆碱受体。
组织制备
制备在0-4℃下进行。用Ultra-Turrax匀浆器在含118mM NaCl、 4.8mM KCl、1.2mM MgSO4和2.5mM CaCl2的15ml20mM Hepes缓冲 液(PH7.5)中将来自雄性Wistar大鼠(150-250g)的脑皮质匀浆10 秒。将组织悬浮液以27,000×g离心10分钟。弃去上清液，沉淀通 过在20ml新鲜缓冲液中以27,000×g离心10分钟洗2次，然后将最 终的沉淀重新悬浮于含0.01％BSA的新鲜缓冲液中(每克原始组织 35ml)并用于结合测定。
测定
向25μl测试溶液和25μ3H-α-银环蛇毒素(2nM，终浓度)中添 加等份的500μl匀浆，混合并在37℃温育2小时。使用(-)烟碱(1mM， 终浓度)测定非特异性结合。温育后，向样本中加入5ml冰冷的含 0.05％PEI的Hepes缓冲液，并在抽吸下直接倒在Whatman GF/C玻 璃纤维滤器(预先浸泡于0.1％PEI中至少6小时)上，并立即用2×5ml 冰冷的缓冲液洗。
通过常规的液体闪烁计数测定滤器上的放射性量。特异性结合等 于总结合减去非特异性结合。
测试值以IC50(抑制3H-α-银环蛇毒素特异性结合达50％的测试 物质浓度)给出。
这些实验的结果示于下表1中。
表1
对 3 H-α-银环蛇毒素结合的抑制     化合物编号     IC50(μM)     化合物1A     0.0067     化合物D1     0.0058     化合物D5     0.022