CB1拮抗剂在治疗精神分裂症的阴性症状中的用途
专利汇可以提供CB1拮抗剂在治疗精神分裂症的阴性症状中的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了通过对所述患者施用 治疗 有效量的如本文所述的CB1受体拮抗剂来治疗 精神分裂症 患者认知 缺陷 的方法并要求其 专利 权。另一方面，本发明还公开了用于治疗 精神病 的一种或多种CB1受体拮抗剂和一种或多种抗精神病药物的组合产品并要求其专利权。本发明的组合产品提供了改善精神分裂症的阳性和 阴性症状 、并减轻由抗精神病药物诱发的体重增加和僵住症的有益结果。，下面是CB1拮抗剂在治疗精神分裂症的阴性症状中的用途专利的具体信息内容。
1.CB1受体拮抗剂在制备治疗精神分裂症患者的认知缺陷的药物组 合物中的用途，该拮抗剂任选地与药学上可接受的载体组合。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述CB1拮抗剂如式(I)所示：
其中
A：
R代表CR1R2、C＝C(R5)SO2R6或C＝C(R7)SO2alk基团，
R1代表氢原子并且R2代表-C(R8)(R9)(R10)、-C(R8)(R11)(R12)、 -CO-NR13R14、-CH2-CO-NR13R14、-CH2-CO-R6、-CO-R6、-CO-环烷基、 -SO-R6、-SO2-R6、-C(OH)(R12)(R6)、-C(OH)(R6)(烷基)、-C(＝NOalk)R6、 -C(＝NO-CH2-CH＝CH2)R6、-CH2-CH(R6)NR31R32、-CH2-C(＝NOalk)R6、 -CH(R6)NR31R32、-CH(R6)NHSO2alk、-CH(R6)NHCONHalk或 -CH(R6)NHCOalk基团，
或R1代表烷基、NH-R15、氰基、-S-alk-NR16R17、-CH2-NR18R19或 -NR20R21基团并且R2代表-C(R8)(R11)(R12)基团，
R3和R4相同或不同地代表烷基或环烷基基团，或代表选自苯基、萘 基或茚基的芳香基团，这些芳香基团是未取代的或被一个或多个下述基团 所取代：卤素、烷基、烷氧基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、 -CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、-CONR22R23、-CO-NH-NR24R25、 烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、 烷基磺酰基烷基、羟基烷基或-alk-NR24R25；或选自下述基团的杂芳基：苯 并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、色满基、2，3-二氢苯 并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、异色满基、异喹啉基、 吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、噻唑基以及噻 吩基，这些杂芳基可以是未取代的或被一个或多个下述基团所取代：卤素、 烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-COOH、-COOalk、 -CO-NH-NR24R25、-CONR22R23、-alk-NR24R25、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基或羟基 烷基，
R5代表氢原子或烷基基团，
R6代表Ar1或Het1基团，
R7代表任选地被-CSO-苯基基团取代的环烷基、杂环烷基或杂环烯基 基团，
R8代表氢原子或烷基基团，
R9代表-CO-NR26R27、-COOH、-COOalk、-CH2OH、-NH-CO-NH-alk、 -CH2-NHR28或-NHCOOalk基团，
R10代表Ar1或Het1基团，
R11代表-SO2-alk、-SO2-Ar1或-SO2-Het1基团，
R12代表氢原子或Ar1或Het1基团，
R13代表氢原子或烷基基团，
R14代表Ar1、Het1、-alk-Ar1或-alk-Het1基团，
R15代表烷基、环烷基或-alk-NR29R30基团，
R16和R17相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或R16和R17与其所 连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环 杂环，所述杂环任选地包含一个或多个选自氧、硫和氮的其他杂原子，并 任选地被一个或多个烷基基团取代，
R18代表氢原子或烷基基团，
R19代表氢原子或烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基羰基、-SO2alk、 -CO-NHalk或-COOalk基团，
或者，R18和R19与其所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子 的饱和或不饱和的单环或双环杂环，所述杂环任选地包含一个或多个选自 氧、硫和氮的杂原子，并任选地被一个或多个烷基基团取代，
-NR20R21代表具有3到8个环原子的饱和或不饱和的单环杂环，并且 任选地包含选自氧、氮和硫的另一个杂原子，
R22和R23相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或者R22和R23与其 所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和的单环或双环杂环， 所述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或 多个烷基取代，
R24和R25相同或不同地代表氢原子或烷基、-COOalk、环烷基、烷基 环烷基、-alk-O-alk或羟基烷基基团，或者R24和R25与其所连接的氮原子 一起形成具有3到10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环，所述杂 环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多个烷 基、COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、羟基烷基、-alk-O-alk 或-CO-NH2基团取代，
R26和R27相同或不同地代表氢原子或烷基、羟基烷基、环烷基、环烷 基烷基、-alk-COOalk、-alk-Ar1、alk-Het1、Het1或-alk-N(alk)2基团，R26 和R27也可以与其所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和或 不饱和的单环或双环杂环，所述杂环任选地包含一个或多个选自氧、硫和 氮的杂原子，并任选地被一个或多个烷基、烷氧基或卤素基团取代，
R28代表-CH2-alk、苄基、-SO2alk、-CONHalk、-COalk、环烷基烷基 羰基、环烷基羰基或-CO-(CH2)nOH基团，
n等于1、2或3，
R29和R30相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或者R29和R30与其 所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和的单环或双环杂环， 所述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或 多个烷基取代，
R31和R32相同或不同地代表氢原子或烷基、Ar1或-alk-Ar1基团，或 者R31和R32与其所连接的氮原子一起形成选自吖丙啶基、氮杂环丁烷基、 吡咯烷基和哌啶基的杂环，
Ar1代表苯基或萘基基团，其任选地被一个或多个选自下述基团的取 代基所取代：卤素、烷基、烷氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、 -CONR22R23、-CO-NH-NR24R25、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷基、 -alk-NR24R25、-NR24R25、烷硫基烷基、甲酰基、羟基、CF3、OCF3、Het1、 O-alk-NH-环烷基或SO2NH2，
Het1代表具有3到10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环，所 述杂环任选地包含一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，并任选地被一个 或多个卤素、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、-CONR22R23、羟基、羟基烷基、 氧代或SO2NH2所取代，
或者B：
R代表CHR33基团，
R33代表-NHCOR34或-N(R35)-Y-R36基团，
Y为CO或SO2，
R3和R4相同或不同地代表选自苯基、萘基或茚基的芳香基团，这些 芳香基团是未取代的或被一个或多个下述基团所取代：卤素、烷基、烷氧 基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、 -COOalk、-CONR37R38、-CO-NH-NR39R40、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷 基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷 基或-alk-NR37R38；或选自以下基团的杂芳基：苯并呋喃基、苯并噻唑基、 苯并噻吩基、苯并噁唑基、色满基、2，3-二氢苯并呋喃基、2.3-二氢苯并噻 吩基、嘧啶基、呋喃基、咪唑基、异色满基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基、 喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、噻唑基以及噻吩基，这些杂芳基可以是未 取代的或被下述基团所取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基、三 氟甲氧基、氰基、-COOH、-COOalk、-CO-NH-NR39R40、-CONR37R38、 -alk-NR39R40、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基 亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基或羟基烷基，
R34代表-alk-SO2-R41基团、-alk-SO2-CH＝CH-R41基团、被-SO2-R41 取代的Het2基团，或被-SO2-R41或-alk-SO2-R41取代的苯基基团，
R35代表氢原子或烷基基团，
R36代表苯基烷基、Het2或Ar2基团，
R37和R38相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或者R37和R38与其 所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和的单环或双环杂环， 所述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或 多个烷基取代，
R39和R40相同或不同地代表氢原子或烷基、-COOalk、环烷基、烷基 环烷基、-alk-O-alk或羟基烷基基团，或者R39和R40与其所连接的氮原子 一起形成具有3到10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环，所述杂 环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多个烷 基、COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、羟基烷基、-alk-O-alk 或-CO-NH2取代，
R41代表烷基、Ar2或Het2基团，
Ar2代表苯基、萘基或茚基基团，这些基团任选地被一个或多个下述 的基团取代：卤素、烷基、烷氧基、氰基、-CO-alk、-COOH、-COOalk、 -CONR42R43、-CO-NH-NR44R45、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 -alk-NR44R45、-NR44R45、烷硫基烷基、甲酰基、羟基、羟基烷基、Het2、 -O-alk-NH-环烷基、OCF3、CF3、-NH-CO-alk、-SO2NH2、-HN-COCH3、 -NH-COOalk或Het2，或者在两个相邻碳原子上被亚甲基二氧基所取代，
Het2代表具有3到10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环，其 包含一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，并任选地被一个或多个烷基、 烷氧基、乙烯基、卤素、烷氧基羰基、氧代、羟基、OCF3或CF3取代， 含氮的杂环任选地为其N-氧化形式，
R42和R43相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或R42和R43与其所 连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和单环或双环杂环，所述 杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多个 烷基取代，
R44和R45相同或不同地代表氢原子或烷基、-COOalk、环烷基、烷基 环烷基、-alk-O-alk或羟基烷基基团，或者R44和R45与其所连接的氮原子 一起形成具有3到10个环原子的饱和或不饱和单环或双环杂环，所述杂环 任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多个烷基、 COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、羟基烷基、-alk-O-alk 或-CO-NH2基团取代，
或者C：
R代表CHR46基团，
R46代表-N(R47)R48、-N(R47)-CO-R48或-N(R47)-SO2R49基团，
R3和R4相同或不同地代表选自苯基、萘基或茚基的芳香基团，这些 芳香基团是未取代的或被一个或多个下述基团所取代：卤素、烷基、烷氧 基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、 -COOalk、-CONR50R51、-CO-NH-NR52R53、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷 基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷 基或-alk-NR7R8基团；或选自以下基团的杂芳基：苯并呋喃基、苯并噻唑 基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、色满基、2，3-二氢苯并呋喃基、2.3-二氢- 苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、异色满基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基、 嘧啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、噻唑基以及噻吩基，这些杂芳基 可以是未取代的或被下述基团所取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟 甲基、三氟甲氧基、氰基、-COOH、-COOalk、-CO-NH-NR52R53、 -CONR50R51、-alk-NR52R53、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基 硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基或羟基烷基基团，
R47代表-C(R54)(R55)-Het3、-Het3、-C(R54)(R55)-Ar3、Ar3、环烷基或 降冰片基基团，
R48代表氢原子或羟基烷基基团、-alk-COOalk基团、-alk-CONR50R51 基团、-alk-NR50R51基团、烷氧基基团、Ar3基团、Het3基团、-CH2Ar3基 团、-CH2Het3基团或任选地被一个或多个卤素取代的烷基基团，
R49代表羟基烷基基团、-alk-COOalk基团、-alk-CONR50R51基团、 -alk-NR50R51基团、烷氧基基团、Ar3基团、Het3基团、-CH2Ar3基团、 -CH2Het3基团或任选地被一个或多个卤素取代的烷基基团，
R50和R51相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或者R50和R51与其 所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和单环或双环杂环，所 述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多 个烷基取代，
R52和R53相同或不同地代表氢原子或烷基、-COOalk、环烷基、烷基 环烷基、-alk-O-alk或羟基烷基基团，或者R52和R53与其所连接的氮原子 一起形成具有3到10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环，所述杂 环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多个烷 基、COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、羟基烷基、-alk-O-alk 或-CO-NH2取代，
R54代表氢原子或羟基烷基基团、-alk-COOalk基团、-alk-CONR50R51 基团、-alk-NR50R51基团、烷氧基烷基基团、Ar3基团、Het3基团、-CH2Ar3 基团、-CH2Het3基团或任选地被一个或多个卤素取代的烷基基团，
R55代表氢原子或羟基烷基基团、-alk-COOalk基团、-alk-CONR50R51 基团、-alk-NR50R51基团、烷氧基烷基基团或任选地被一个或多个卤素取 代的烷基基团，
或者R54和R55与其所连接的碳原子一起形成具有3到10个环原子的 饱和单环或双环杂环，所述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原 子，并任选地被一个或多个烷基取代，
Ar3代表苯基、萘基或茚基基团，这些不同的基团任选地被一个或多 个下述基团所取代：卤素、烷基、烷氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、 -CONR56R57、-CO-NH-NR58R59、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 -alk-NR58R59、-NR58R59、烷基硫基烷基、甲酰基、CF3、OCF3、Het3、 -O-alk-NH-环烷基、SO2NH2、羟基、羟基烷基、-NHCOalk或-NHCOOalk， 或者在两个相邻碳原子上被亚甲基二氧基所取代，
Het3代表具有3到10个环原子的饱和或不饱和单环或双环杂环，其包 含一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，并任选地被一个或多个烷基、烷 氧基、卤素、烷氧基羰基、氧代或羟基所取代，含氮的杂环任选地为其N- 氧化形式，
R56和R57相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或者R56和R57与其 所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和单环或双环杂环，所 述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多 个烷基取代，
R58和R59相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或者R58和R59与其 所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和单环或双环杂环，所 述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多 个烷基取代，
alk代表烷基或亚烷基基团，且
所述烷基、亚烷基和烷氧基基团可以是直链或支链，并包含1到6个 碳原子，所述环烷基基团包含3到10个碳原子，并且所述杂环烷基和杂环 烯基基团包含3到10个碳原子，或
所述化合物的光学异构体及其药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的用途，其中所述CB1拮抗剂选自以下化合物：
(RS)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(R)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(S)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(RS)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(吡啶-3-基)-(甲基磺酰基)甲基]氮杂环 丁烷，
(R)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(吡啶-3-基)-(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁 烷，
(S)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(吡啶-3-基)-(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁 烷，
(RS)-1-[二(3-氟苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(R)-1-[二(3-氟苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环 丁烷，
(S)-1-[二(3-氟苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环 丁烷，
1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-(RS)-{[3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基](甲基磺酰 基)甲基}氮杂环丁烷，
1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-(R)-{[3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基](甲基磺酰基) 甲基}氮杂环丁烷，
1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-(S)-{[3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基](甲基磺酰基) 甲基}氮杂环丁烷，
(RS)-1-[3-({1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)甲基) 苯基]吡咯烷，
(R)-1-[3-({1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)甲基) 苯基]吡咯烷，
(S)-1-[3-({1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)甲基) 苯基]吡咯烷，
(RS)-N-[3-({1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)甲 基)苯基]-N-甲胺，
(R)-N-[3-({1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)甲基) 苯基]-N-甲胺，
(S)-N-[3-({1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)甲基) 苯基]-N-甲胺，
(RS)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二(三氟-甲基)苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(R)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二(三氟-甲基)苯基)(甲基磺酰基)甲 基]氮杂环丁烷，
(S)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二(三氟-甲基)苯基)(甲基磺酰基)甲 基]氮杂环丁烷，
1-[二(4-氯苯基)甲基]-3-(苯磺酰基-甲基)氮杂环丁烷，
(RS)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]-3-甲 基氮杂环丁烷，
(R)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)甲基磺酰基甲基]-3-甲基 氮杂环丁烷，
(S)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]-3-甲 基氮杂环丁烷，
(RS)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N- 环己基乙酰胺，
(R)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环 己基乙酰胺，
(S)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环 己基乙酰胺，
(RS)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N- 异丁基乙酰胺，
(R)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异 丁基乙酰胺，
(S)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异 丁基乙酰胺，
(RS)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N- 环丙基甲基乙酰胺，
(R)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异 丙基乙酰胺，
(S)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环 丙基甲基乙酰胺，
(RS)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N- 异丙基乙酰胺，
(R)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异 丙基乙酰胺，
(S)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异 丙基乙酰胺，
(RS)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[1-(3，5-二氟-苯基)-1-(甲基磺酰基)乙基] 氮杂环丁烷，
(R)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[1-(3，5-二氟-苯基)-1-(甲基磺酰基)乙基] 氮杂环丁烷，
(S)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[1-(3，5-二氟-苯基)-1-(甲基磺酰基)乙基] 氮杂环丁烷，
(RS)-1-[二(4-氟苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(R)-1-[二(4-氟苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(S)-1-[二(4-氟苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(RS)-{1-[(3-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(SS)-{1-[(3-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(RR)-{1-[(3-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(SR)-{1-[(3-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-{1-[(4-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(SS)-{1-[(4-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(RR)-{1-[(4-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(SR)-{1-[(4-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-5-((4-氯苯基){3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-甲基]氮杂环丁烷 -1-基}甲基)-嘧啶，
(SR)-5-((4-氯苯基){3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-甲基]氮杂环丁烷 -1-基}甲基)-嘧啶，
(RR)-5-((4-氯苯基){3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-甲基]氮杂环丁烷 -1-基}甲基)-嘧啶，
(SS)-5-((4-氯苯基){3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-甲基]氮杂环丁烷 -1-基}甲基)-嘧啶，
(SS)-{1-[(2-氯吡啶-5-基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰 基)甲基]氮杂环丁烷，
(RR)-{1-[(2-氯吡啶-5-基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰 基)甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-{1-[(2-氯吡啶-5-基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰 基)甲基]氮杂环丁烷，
(SR)-{1-[(2-氯吡啶-5-基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰 基)甲基]氮杂环丁烷，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}噻吩-2-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-4-甲氧基苯基磺酰胺，
N-[4-(N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}氨磺酰基)苯基]乙酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-4-甲基苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3，4-二甲氧基苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3-氟苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3，4-二氯苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]]}氮杂环丁烷-3-基}-3-氰基苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]]}氮杂环丁烷-3-基}-2，5-二甲氧基苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3-三氟甲基苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}萘-2-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}萘-1-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3，4-二氟苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-基磺酰 胺，
N-[4-(N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}氨磺酰基)-2-氯苯基] 乙酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}吡啶-3-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-4-氟苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}喹啉-8-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(苯基甲基)磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3，5-二氟苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}吡啶-2-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-(3-氟-5-吡咯烷-1-基苯基) 磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-甲基-4-氟苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-甲基喹啉-8-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-甲基苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-甲基(苯基甲基)磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3-氨磺酰基苯基磺酰胺，
2-苯磺酰基-N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]-氮杂环丁烷-3-基}乙酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(甲苯-4-磺酰基)乙酰胺，
(3-氯-4-(甲基磺酰基)噻吩-2-羧基){1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3- 基}酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3-(2-苯基乙烯基磺酰基)丙 酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，
(5-(甲基磺酰基)噻吩-2-羧基)-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基} 酰胺，
(5-(甲基磺酰基)-3-甲基--4-乙烯基噻吩-2-羧基){1-[二(4-氯苯基)甲基] 氮杂环丁烷-3-基}酰胺，
(RS)-N-{1-[{4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲基)]-氮杂环丁烷-3-基}-3，5-二氟苯 磺酰胺，
(RS)-N-{1-[{4-氯苯基)(嘧啶-5-基)甲基)]-氮杂环丁烷-3-基}-3，5-二氟苯 磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(6-氯吡啶-2-基)甲基磺酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(6-乙基吡啶-2-基)甲基磺 酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(喹啉-6-基)甲基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(喹啉-5-基)甲基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(异喹啉-5-基)甲基磺酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(吡啶-3-基)甲基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(1-氧化吡啶-3-基)甲基磺 酰胺，
N-((1R，2S，4S)二环[2.2.1]庚-2-基)-N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷 -3-基}甲基磺酰胺，
N-((1R，2R，4S)二环[2.2.1]庚-2-基)-N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷 -3-基}甲基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(噻唑-2-基)甲基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3-甲氧基苯基)甲基磺酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3-(羟基苯基)甲基磺酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3-(羟甲基)苯基)甲基磺 酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-(甲基磺酰基)-3-氨基苯 甲酸乙酯，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(1-异丁基哌啶-4-基)甲基 磺酰胺，
N-苯甲基-N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苄基)胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苄基)甲基磺酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)甲基磺 酰胺，
N-{1-[二(4-氟苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰 胺，
(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟 苯基)甲基磺酰胺，
(R)-N-{1-[(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯 基)甲基磺酰胺，
(S)-N-{1-[(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯 基)甲基磺酰胺，
(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)(吡啶-4-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟 苯基)甲基磺酰胺，
(R)-N-{1-[(4-氯苯基)(吡啶-4-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯 基)甲基磺酰胺，
(S)-N-{1-[(4-氯苯基)(吡啶-4-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯 基)甲基磺酰胺，
(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)(嘧啶-5-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟 苯基)甲基-磺酰胺，
(R)-N-{1-[(4-氯苯基)(嘧啶-5-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯 基)甲基-磺酰胺，
(S)-N-{1-[(4-氯苯基)(嘧啶-5-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯 基)甲基-磺酰胺，以及
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)苄基磺酰 胺，
或其光学异构体或药学上可接受的盐。
4.如权利要求2所述的用途，其中所述CB1拮抗剂选自以下化合物：
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(吡啶-3-基)甲基磺酰胺， 和
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰 胺，
或其光学异构体或药学上可接受的盐。
5.CB1受体拮抗剂与一种或多种抗精神病药物以及任选地药学上可接 受的载体的组合产品在制备治疗精神病的药物组合物中的用途。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述CB1拮抗剂如式(I)所示：
其中
A：
R代表CR1R2、C＝C(R5)SO2R6或C＝C(R7)SO2alk基团，
R1代表氢原子并且R2代表-C(R8)(R9)(R10)、-C(R8)(R11)(R12)、 -CO-NR13R14、-CH2-CO-NR13R14、-CH2-CO-R6、-CO-R6、-CO-环烷基、 -SO-R6、-SO2-R6、-C(OH)(R12)(R6)、-C(OH)(R6)(烷基)、-C(＝NOalk)R6、 -C(＝NO-CH2-CH＝CH2)R6、-CH2-CH(R6)NR31R32、-CH2-C(＝NOalk)R6、 -CH(R6)NR31R32、-CH(R6)NHSO2alk、-CH(R6)NHCONHalk或 -CH(R6)NHCOalk基团，
或R1代表烷基、NH-R15、氰基、-S-alk-NR16R17、-CH2-NR18R19或 -NR20R21基团并且R2代表-C(R8)(R11)(R12)基团，
R3和R4相同或不同地代表烷基或环烷基基团，或代表选自苯基、萘 基或茚基的芳香基团，这些芳香基团是未取代的或被一个或多个下述基团 所取代：卤素、烷基、烷氧基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、 -CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、-CONR22R23、-CO-NH-NR24R25、 烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、 烷基磺酰基烷基、羟基烷基或-alk-NR24R25；或选自下述基团的杂芳基：苯 并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、色满基、2，3-二氢苯 并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、异色满基、异喹啉基、 吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、噻唑基以及噻 吩基，这些杂芳基可以是未取代的或被一个或多个下述基团所取代：卤素、 烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-COOH、-COOalk、 -CO-NH-NR24R25、-CONR22R23、-alk-NR24R25、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基或羟基 烷基，
R5代表氢原子或烷基基团，
R6代表Ar1或Het1基团，
R7代表任选地被-CSO-苯基基团取代的环烷基、杂环烷基或杂环烯基 基团，
R8代表氢原子或烷基基团，
R9代表-CO-NR26R27、-COOH、-COOalk、-CH2OH、-NH-CO-NH-alk、 -CH2-NHR28或-NHCOOalk基团，
R10代表Ar1或Het1基团，
R11代表-SO2-alk、-SO2-Ar1或-SO2-Het1基团，
R12代表氢原子或Ar1或Het1基团，
R13代表氢原子或烷基基团，
R14代表Ar1、Het1、-alk-Ar1或-alk-Het1基团，
R15代表烷基、环烷基或-alk-NR29R30基团，
R16和R17相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或R16和R17与其所 连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环 杂环，所述杂环任选地包含一个或多个选自氧、硫和氮的其他杂原子，并 任选地被一个或多个烷基基团取代，
R18代表氢原子或烷基基团，
R19代表氢原子或烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基羰基、-SO2alk、 -CO-NHalk或-COOalk基团，
或者，R18和R19与其所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子 的饱和或不饱和的单环或双环杂环，所述杂环任选地包含一个或多个选自 氧、硫和氮的杂原子，并任选地被一个或多个烷基基团取代，
-NR20R21代表具有3到8个环原子的饱和或不饱和的单环杂环，并且 任选地包含选自氧、氮和硫的另一个杂原子，
R22和R23相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或者R22和R23与其 所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和的单环或双环杂环， 所述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或 多个烷基取代，
R24和R25相同或不同地代表氢原子或烷基、-COOalk、环烷基、烷基 环烷基、-alk-O-alk或羟基烷基基团，或者R24和R25与其所连接的氮原子 一起形成具有3到10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环，所述杂 环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多个烷 基、COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、羟基烷基、-alk-O-alk 或-CO-NH2基团取代，
R26和R27相同或不同地代表氢原子或烷基、羟基烷基、环烷基、环烷 基烷基、-alk-COOalk、-alk-Ar1、alk-Het1、Het1或-alk-N(alk)2基团，R26 和R27也可以与其所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和或 不饱和的单环或双环杂环，所述杂环任选地包含一个或多个选自氧、硫和 氮的杂原子，并任选地被一个或多个烷基、烷氧基或卤素基团取代，
R28代表-CH2-alk、苄基、-SO2alk、-CONHalk、-COalk、环烷基烷基 羰基、环烷基羰基或-CO-(CH2)nOH基团，
n等于1、2或3，
R29和R30相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或者R29和R30与其 所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和的单环或双环杂环， 所述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或 多个烷基取代，
R31和R32相同或不同地代表氢原子或烷基、Ar1或-alk-Ar1基团，或 者R31和R32与其所连接的氮原子一起形成选自吖丙啶基、氮杂环丁烷基、 吡咯烷基和哌啶基的杂环，
Ar1代表苯基或萘基基团，其任选地被一个或多个选自下述基团的取 代基所取代：卤素、烷基、烷氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、 -CONR22R23、-CO-NH-NR24R25、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷基、 -alk-NR24R25、-NR24R25、烷硫基烷基、甲酰基、羟基、CF3、OCF3、Het1、 O-alk-NH-环烷基或SO2NH2，
Het1代表具有3到10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环，所 述杂环任选地包含一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，并任选地被一个 或多个卤素、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、-CONR22R23、羟基、羟基烷基、 氧代或SO2NH2所取代，
或者B：
R代表CHR33基团，
R33代表-NHCOR34或-N(R35)-Y-R36基团，
Y为CO或SO2，
R3和R4相同或不同地代表选自苯基、萘基或茚基的芳香基团，这些 芳香基团是未取代的或被一个或多个下述基团所取代：卤素、烷基、烷氧 基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、 -COOalk、-CONR37R38、-CO-NH-NR39R40、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷 基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷 基或-alk-NR37R38；或选自以下基团的杂芳基：苯并呋喃基、苯并噻唑基、 苯并噻吩基、苯并噁唑基、色满基、2，3-二氢苯并呋喃基、2.3-二氢苯并噻 吩基、嘧啶基、呋喃基、咪唑基、异色满基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基、 喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、噻唑基以及噻吩基，这些杂芳基可以是未 取代的或被下述基团所取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基、三 氟甲氧基、氰基、-COOH、-COOalk、-CO-NH-NR39R40、-CONR37R38、 -alk-NR39R40、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基 亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基或羟基烷基，
R34代表-alk-SO2-R41基团、-alk-SO2-CH＝CH-R41基团、被-SO2-R41 所取代的Het2基团，或被-SO2-R41或-alk-SO2-R41取代的苯基基团，
R35代表氢原子或烷基基团，
R36代表苯基烷基、Het2或Ar2基团，
R37和R38相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或者R37和R38与其 所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和的单环或双环杂环， 所述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或 多个烷基取代，
R39和R40相同或不同地代表氢原子或烷基、-COOalk、环烷基、烷基 环烷基、-alk-O-alk或羟基烷基基团，或者R39和R40与其所连接的氮原子 一起形成具有3到10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环，所述杂 环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多个烷 基、COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、羟基烷基、-alk-O-alk 或-CO-NH2取代，
R41代表烷基、Ar2或Het2基团，
Ar2代表苯基、萘基或茚基基团，这些基团任选地被一个或多个下述 的基团取代：卤素、烷基、烷氧基、氰基、-CO-alk、-COOH、-COOalk、 -CONR42R43、-CO-NH-NR44R45、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 -alk-NR44R45、-NR44R45、烷硫基烷基、甲酰基、羟基、羟基烷基、Het2、 -O-alk-NH-环烷基、OCF3、CF3、-NH-CO-alk、-SO2NH2、-HN-COCH3、 -NH-COOalk或Het2，或者在两个相邻碳原子上被亚甲基二氧基所取代，
Het2代表具有3到10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环，其 包含一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，并任选地被一个或多个烷基、 烷氧基、乙烯基、卤素、烷氧基羰基、氧代、羟基、OCF3或CF3取代， 含氮的杂环任选地为其N-氧化形式，
R42和R43相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或R42和R43与其所 连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和单环或双环杂环，所述 杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多个 烷基取代，
R44和R45相同或不同地代表氢原子或烷基、-COOalk、环烷基、烷基 环烷基、-alk-O-alk或羟基烷基基团，或者R44和R45与其所连接的氮原子 一起形成具有3到10个环原子的饱和或不饱和单环或双环杂环，所述杂环 任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多个烷基、 COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、羟基烷基、-alk-O-alk 或-CO-NH2基团取代，
或者C：
R代表CHR46基团，
R46代表-N(R47)R48、-N(R47)-CO-R48或-N(R47)-SO2R49基团，
R3和R4相同或不同地代表选自苯基、萘基或茚基的芳香基团，这些 芳香基团是未取代的或被一个或多个下述基团所取代：卤素、烷基、烷氧 基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、 -COOalk、-CONR50R51、-CO-NH-NR52R53、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷 基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷 基或-alk-NR7R8基团；或选自以下基团的杂芳基：苯并呋喃基、苯并噻唑 基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、色满基、2，3-二氢苯并呋喃基、2.3-二氢- 苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、异色满基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基、 嘧啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、噻唑基以及噻吩基，这些杂芳基 可以是未取代的或被下述基团所取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟 甲基、三氟甲氧基、氰基、-COOH、-COOalk、-CO-NH-NR52R53、 -CONR50R51、-alk-NR52R53、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基 硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基或羟基烷基基团，
R47代表-C(R54)(R55)-Het3、-Het3、-C(R54)(R55)-Ar3、Ar3、环烷基或 降冰片基基团，
R48代表氢原子或羟基烷基基团、-alk-COOalk基团、-alk-CONR50R51 基团、-alk-NR50R51基团、烷氧基基团、Ar3基团、Het3基团、-CH2Ar3基 团、-CH2Het3基团或任选地被一个或多个卤素取代的烷基基团，
R49代表羟基烷基基团、-alk-COOalk基团、-alk-CONR50R51基团、 -alk-NR50R51基团、烷氧基基团、Ar3基团、Het3基团、-CH2Ar3基团、 -CH2Het3基团或任选地被一个或多个卤素取代的烷基基团，
R50和R51相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或者R50和R51与其 所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和单环或双环杂环，所 述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多 个烷基取代，
R52和R53相同或不同地代表氢原子或烷基、-COOalk、环烷基、烷基 环烷基、-alk-O-alk或羟基烷基基团，或者R52和R53与其所连接的氮原子 一起形成具有3到10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环，所述杂 环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多个烷 基、COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、羟基烷基、-alk-O-alk 或-CO-NH2取代，
R54代表氢原子或羟基烷基基团、-alk-COOalk基团、-alk-CONR50R51 基团、-alk-NR50R51基团、烷氧基烷基基团、Ar3基团、Het3基团、-CH2Ar3 基团、-CH2Het3基团或任选地被一个或多个卤素取代的烷基基团，
R55代表氢原子或羟基烷基基团、-alk-COOalk基团、-alk-CONR50R51 基团、-alk-NR50R51基团、烷氧基烷基基团或任选地被一个或多个卤素取 代的烷基基团，
或者R54和R55与其所连接的碳原子一起形成具有3到10个环原子的 饱和单环或双环杂环，所述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原 子，并任选地被一个或多个烷基取代，
Ar3代表苯基、萘基或茚基基团，这些不同的基团任选地被一个或多 个下述基团所取代：卤素、烷基、烷氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、 -CONR56R57、-CO-NH-NR58R59、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 -alk-NR58R59、-NR58R59、烷基硫基烷基、甲酰基、CF3、OCF3、Het3、 -O-alk-NH-环烷基、SO2NH2、羟基、羟基烷基、-NHCOalk或-NHCOOalk， 或者在两个相邻碳原子上被亚甲基二氧基所取代，
Het3代表具有3到10个环原子的饱和或不饱和单环或双环杂环，其包 含一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，并任选地被一个或多个烷基、烷 氧基、卤素、烷氧基羰基、氧代或羟基所取代，含氮的杂环任选地为其N- 氧化形式，
R56和R57相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或者R56和R57与其 所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和单环或双环杂环，所 述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多 个烷基取代，
R58和R59相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或者R58和R59与其 所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和单环或双环杂环，所 述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多 个烷基取代，
alk代表烷基或亚烷基基团，且
所述烷基、亚烷基和烷氧基基团可以是直链或支链，并包含1到6个 碳原子，所述环烷基基团包含3到10个碳原子，并且所述杂环烷基和杂环 烯基基团包含3到10个碳原子，或
所述化合物的光学异构体及其药学上可接受的盐。
7.如权利要求5所述的用途，其中所述CB1拮抗剂选自以下化合物：
(RS)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(R)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(S)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(RS)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(吡啶-3-基)-(甲基磺酰基)甲基]氮杂环 丁烷，
(R)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(吡啶-3-基)-(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁 烷，
(S)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(吡啶-3-基)-(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁 烷，
(RS)-1-[二(3-氟苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(R)-1-[二(3-氟苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环 丁烷，
(S)-1-[二(3-氟苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环 丁烷，
1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-(RS)-{[3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基](甲基磺酰 基)甲基}氮杂环丁烷，
1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-(R)-{[3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基](甲基磺酰基) 甲基}氮杂环丁烷，
1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-(S)-{[3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基](甲基磺酰基) 甲基}氮杂环丁烷，
(RS)-1-[3-({1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)甲基) 苯基]吡咯烷，
(R)-1-[3-({1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)甲基) 苯基]吡咯烷，
(S)-1-[3-({1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)甲基) 苯基]吡咯烷，
(RS)-N-[3-({1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)甲 基)苯基]-N-甲胺，
(R)-N-[3-({1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)甲基) 苯基]-N-甲胺，
(S)-N-[3-({1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)甲基) 苯基]-N-甲胺，
(RS)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二(三氟-甲基)苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(R)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二(三氟-甲基)苯基)(甲基磺酰基)甲 基]氮杂环丁烷，
(S)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二(三氟-甲基)苯基)(甲基磺酰基)甲 基]氮杂环丁烷，
1-[二(4-氯苯基)甲基]-3-(苯磺酰基-甲基)氮杂环丁烷，
(RS)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]-3-甲 基氮杂环丁烷，
(R)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)甲基磺酰基甲基]-3-甲基 氮杂环丁烷，
(S)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]-3-甲 基氮杂环丁烷，
(RS)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N- 环己基乙酰胺，
(R)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环 己基乙酰胺，
(S)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环 己基乙酰胺，
(RS)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N- 异丁基乙酰胺，
(R)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异 丁基乙酰胺，
(S)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异 丁基乙酰胺，
(RS)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N- 环丙基甲基乙酰胺，
(R)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异 丙基乙酰胺，
(S)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环 丙基甲基乙酰胺，
(RS)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N- 异丙基乙酰胺，
(R)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异 丙基乙酰胺，
(S)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异 丙基乙酰胺，
(RS)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[1-(3，5-二氟-苯基)-1-(甲基磺酰基)乙基] 氮杂环丁烷，
(R)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[1-(3，5-二氟-苯基)-1-(甲基磺酰基)乙基] 氮杂环丁烷，
(S)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[1-(3，5-二氟-苯基)-1-(甲基磺酰基)乙基] 氮杂环丁烷，
(RS)-1-[二(4-氟苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(R)-1-[二(4-氟苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(S)-1-[二(4-氟苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(RS)-{1-[(3-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(SS)-{1-[(3-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(RR)-{1-[(3-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(SR)-{1-[(3-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-{1-[(4-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(SS)-{1-[(4-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(RR)-{1-[(4-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(SR)-{1-[(4-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-5-((4-氯苯基){3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-甲基]氮杂环丁烷 -1-基}甲基)-嘧啶，
(SR)-5-((4-氯苯基){3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-甲基]氮杂环丁烷 -1-基}甲基)-嘧啶，
(RR)-5-((4-氯苯基){3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-甲基]氮杂环丁烷 -1-基}甲基)-嘧啶，
(SS)-5-((4-氯苯基){3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-甲基]氮杂环丁烷 -1-基}甲基)-嘧啶，
(SS)-{1-[(2-氯吡啶-5-基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰 基)甲基]氮杂环丁烷，
(RR)-{1-[(2-氯吡啶-5-基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰 基)甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-{1-[(2-氯吡啶-5-基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰 基)甲基]氮杂环丁烷，
(SR)-{1-[(2-氯吡啶-5-基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰 基)甲基]氮杂环丁烷，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}噻吩-2-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-4-甲氧基苯基磺酰胺，
N-[4-(N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}氨磺酰基)苯基]乙酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-4-甲基苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3，4-二甲氧基苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3-氟苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3，4-二氯苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]]}氮杂环丁烷-3-基}-3-氰基苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]]}氮杂环丁烷-3-基}-2，5-二甲氧基苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3-三氟甲基苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}萘-2-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}萘-1-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3，4-二氟苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-基磺酰 胺，
N-[4-(N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}氨磺酰基)-2-氯苯基] 乙酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}吡啶-3-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-4-氟苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}喹啉-8-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(苯基甲基)磺酰胺，
N-{1-[三(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3，5-二氟苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}吡啶-2-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-(3-氟-5-吡咯烷-1-基苯基) 磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-甲基-4-氟苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-甲基喹啉-8-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-甲基苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-甲基(苯基甲基)磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3-氨磺酰基苯基磺酰胺，
2-苯磺酰基-N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]-氮杂环丁烷-3-基}乙酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(甲苯-4-磺酰基)乙酰胺，
(3-氯-4-(甲基磺酰基)噻吩-2-羧基){1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3- 基}酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3-(2-苯基乙烯基磺酰基)丙 酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，
(5-(甲基磺酰基)噻吩-2-羧基)-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基} 酰胺，
(5-(甲基磺酰基)-3-甲基--4-乙烯基噻吩-2-羧基){1-[二(4-氯苯基)甲基] 氮杂环丁烷-3-基}酰胺，
(RS)-N-{1-[{4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲基)]-氮杂环丁烷-3-基}-3，5-二氟苯 磺酰胺，
(RS)-N-{1-[{4-氯苯基)(嘧啶-5-基)甲基)]-氮杂环丁烷-3-基}-3，5-二氟苯 磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(6-氯吡啶-2-基)甲基磺酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(6-乙基吡啶-2-基)甲基磺 酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(喹啉-6-基)甲基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(喹啉-5-基)甲基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(异喹啉-5-基)甲基磺酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(吡啶-3-基)甲基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(1-氧化吡啶-3-基)甲基磺 酰胺，
N-((1R，2S，4S)二环[2.2.1]庚-2-基)-N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷 -3-基}甲基磺酰胺，
N-((1R，2R，4S)二环[2.2.1]庚-2-基)-N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷 -3-基}甲基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(噻唑-2-基)甲基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3-甲氧基苯基)甲基磺酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3-(羟基苯基)甲基磺酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3-(羟甲基)苯基)甲基磺 酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-(甲基磺酰基)-3-氨基苯 甲酸乙酯，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(1-异丁基哌啶-4-基)甲基 磺酰胺，
N-苯甲基-N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苄基)胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苄基)甲基磺酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)甲基磺 酰胺，
N-{1-[二(4-氟苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰 胺，
(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟 苯基)甲基磺酰胺，
(R)-N-{1-[(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯 基)甲基磺酰胺，
(S)-N-{1-[(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯 基)甲基磺酰胺，
(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)(吡啶-4-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟 苯基)甲基磺酰胺，
(R)-N-{1-[(4-氯苯基)(吡啶-4-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯 基)甲基磺酰胺，
(S)-N-{1-[(4-氯苯基)(吡啶-4-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯 基)甲基磺酰胺，
(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)(嘧啶-5-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟 苯基)甲基-磺酰胺，
(R)-N-{1-[(4-氯苯基)(嘧啶-5-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯 基)甲基-磺酰胺，
(S)-N-{1-[(4-氯苯基)(嘧啶-5-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯 基)甲基-磺酰胺，以及
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)苄基磺酰 胺，
或其光学异构体或药学上可接受的盐。
8.如权利要求5所述的用途，其中所述CB1拮抗剂选自以下化合物：
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(吡啶-3-基)甲基磺酰胺， 和
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰 胺，
或其光学异构体或药学上可接受的盐。
9.如权利要求5所述的用途，其中所述组合产品改善精神分裂症的阳 性和阴性症状。
10.如权利要求5所述的用途，其中所述组合产品控制体重增加。
11.如权利要求5所述的用途，其中所述组合产品改善僵住症。
12.如权利要求8所述的用途，其中所述组合产品改善精神分裂症的 阳性和阴性症状。
13.如权利要求8所述的用途，其中所述组合产品控制体重增加。
14.如权利要求8所述的用途，其中所述组合产品改善僵住症。
15.如权利要求5所述的用途，其中所述抗精神病药物选自以下药物： 奥氮平、氯扎平、氟哌啶醇、癸酸氟哌啶醇、琥珀酸洛沙平、盐酸吗茚酮、 匹莫齐特和瑞司哌酮。
16.如权利要求8所述的用途，其中所述抗精神病药物选自以下药物： 奥氮平、氯扎平、氟哌啶醇、癸酸氟哌啶醇、琥珀酸洛沙平、盐酸吗茚酮、 匹莫齐特和瑞司哌酮。
17.一种药物组合物，其包括一种或多种CB1受体拮抗剂和一种或多 种抗精神病药物以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
18.如权利要求17所述的组合物，其中所述CB1拮抗剂如式(I)所示：
其中
A：
R代表CR1R2、C＝C(R5)SO2R6或C＝C(R7)SO2alk基团，
R1代表氢原子并且R2代表-C(R8)(R9)(R10)、-C(R8)(R11)(R12)、 -CO-NR13R14、-CH2-CO-NR13R14、-CH2-CO-R6、-CO-R6、-CO-环烷基、 -SO-R6、-SO2-R6、-C(OH)(R12)(R6)、-C(OH)(R6)(烷基)、-C(＝NOalk)R6、 -C(＝NO-CH2-CH＝CH2)R6、-CH2-CH(R6)NR31R32、-CH2-C(＝NOalk)R6、 -CH(R6)NR31R32、-CH(R6)NHSO2alk、-CH(R6)NHCONHalk或 -CH(R6)NHCOalk基团，
或R1代表烷基、NH-R15、氰基、-S-alk-NR16R17、-CH2-NR18R19或 -NR20R21基团并且R2代表-C(R8)(R11)(R12)基团，
R3和R4相同或不同地代表烷基或环烷基基团，或代表选自苯基、萘 基或茚基的芳香基团，这些芳香基团是未取代的或被一个或多个下述基团 所取代：卤素、烷基、烷氧基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、 -CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、-CONR22R23、-CO-NH-NR24R25、 烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、 烷基磺酰基烷基、羟基烷基或-alk-NR24R25；或选自下述基团的杂芳基：苯 并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、色满基、2，3-二氢苯 并呋喃基、2，3-二氢-苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、异色满基、异喹啉基、 吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、噻唑基以及噻 吩基，这些杂芳基可以是未取代的或被一个或多个下述基团所取代：卤素、 烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-COOH、-COOalk、 -CO-NH-NR24R25、-CONR22R23、-alk-NR24R25、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基或羟基 烷基，
R5代表氢原子或烷基基团，
R6代表Ar1或Het1基团，
R7代表任选地被-CSO-苯基基团取代的环烷基、杂环烷基或杂环烯基 基团，
R8代表氢原子或烷基基团，
R9代表-CO-NR26R27、-COOH、-COOalk、-CH2OH、-NH-CO-NH-alk、 -CH2-NHR28或-NHCOOalk基团，
R10代表Ar1或Het1基团，
R11代表-SO2-alk、-SO2-Ar1或-SO2-Het1基团，
R12代表氢原子或Ar1或Het1基团，
R13代表氢原子或烷基基团，
R14代表Ar1、Het1、-alk-Ar1或-alk-Het1基团，
R15代表烷基、环烷基或-alk-NR29R30基团，
R16和R17相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或R16和R17与其所 连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环 杂环，所述杂环任选地包含一个或多个选自氧、硫和氮的其他杂原子，并 任选地被一个或多个烷基基团取代，
R18代表氢原子或烷基基团，
R19代表氢原子或烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基羰基、-SO2alk、 -CO-NHalk或-COOalk基团，
或者，R18和R19与其所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子 的饱和或不饱和的单环或双环杂环，所述杂环任选地包含一个或多个选自 氧、硫和氮的杂原子，并任选地被一个或多个烷基基团取代，
-NR20R21代表具有3到8个环原子的饱和或不饱和的单环杂环，并且 任选地包含选自氧、氮和硫的另一个杂原子，
R22和R23相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或者R22和R23与其 所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和的单环或双环杂环， 所述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或 多个烷基取代，
R24和R25相同或不同地代表氢原子或烷基、-COOalk、环烷基、烷基 环烷基、-alk-O-alk或羟基烷基基团，或者R24和R25与其所连接的氮原子 一起形成具有3到10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环，所述杂 环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多个烷 基、COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、羟基烷基、-alk-O-alk 或-CO-NH2基团取代，
R26和R27相同或不同地代表氢原子或烷基、羟基烷基、环烷基、环烷 基烷基、-alk-COOalk、-alk-Ar1、alk-Het1、Het1或-alk-N(alk)2基团，R26 和R27也可以与其所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和或 不饱和的单环或双环杂环，所述杂环任选地包含一个或多个选自氧、硫和 氮的杂原子，并任选地被一个或多个烷基、烷氧基或卤素基团取代，
R28代表-CH2-alk、苄基、-SO2alk、-CONHalk、-COalk、环烷基烷基 羰基、环烷基羰基或-CO-(CH2)nOH基团，
n等于1、2或3，
R29和R30相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或者R29和R30与其 所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和的单环或双环杂环， 所述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或 多个烷基取代，
R31和R32相同或不同地代表氢原子或烷基、Ar1或-alk-Ar1基团，或 者R31和R32与其所连接的氮原子一起形成选自吖丙啶基、氮杂环丁烷基、 吡咯烷基和哌啶基的杂环，
Ar1代表苯基或萘基基团，其任选地被一个或多个选自下述基团的取 代基所取代：卤素、烷基、烷氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、 -CONR22R23、-CO-NH-NR24R25、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷基、 -alk-NR24R25、-NR24R25、烷硫基烷基、甲酰基、羟基、CF3、OCF3、Het1、 O-alk-NH-环烷基或SO2NH2，
Het1代表具有3到10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环，所 述杂环任选地包含一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，并任选地被一个 或多个卤素、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、-CONR22R23、羟基、羟基烷基、 氧代或SO2NH2所取代，
或者B：
R代表CHR33基团，
R33代表-NHCOR34或-N(R35)-Y-R36基团，
Y为CO或SO2，
R3和R4相同或不同地代表选自苯基、萘基或茚基的芳香基团，这些 芳香基团是未取代的或被一个或多个下述基团所取代：卤素、烷基、烷氧 基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、 -COOalk、-CONR37R38、-CO-NH-NR39R40、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷 基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷 基或-alk-NR37R38；或选自以下基团的杂芳基：苯并呋喃基、苯并噻唑基、 苯并噻吩基、苯并噁唑基、色满基、2，3-二氢苯并呋喃基、2.3-二氢苯并噻 吩基、嘧啶基、呋喃基、咪唑基、异色满基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基、 喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、噻唑基以及噻吩基，这些杂芳基可以是未 取代的或被下述基团所取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基、三 氟甲氧基、氰基、-COOH、-COOalk、-CO-NH-NR39R40、-CONR37R38、 -alk-NR39R40、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基 亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基或羟基烷基，
R34代表-alk-SO2-R41基团、-alk-SO2-CH＝CH-R41基团、被-SO2-R41 所取代的Het2基团，或被-SO2-R41或-alk-SO2-R41取代的苯基基团，
R35代表氢原子或烷基基团，
R36代表苯基烷基、Het2或Ar2基团，
R37和R38相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或者R37和R38与其 所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和的单环或双环杂环， 所述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或 多个烷基取代，
R39和R40相同或不同地代表氢原子或烷基、-COOalk、环烷基、烷基 环烷基、-alk-O-alk或羟基烷基基团，或者R39和R40与其所连接的氮原子 一起形成具有3到10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环，所述杂 环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多个烷 基、COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、羟基烷基、-alk-O-alk 或-CO-NH2取代，
R41代表烷基、Ar2或Het2基团，
Ar2代表苯基、萘基或茚基基团，这些基团任选地被一个或多个下述 的基团取代：卤素、烷基、烷氧基、氰基、-CO-alk、-COOH、-COOalk、 -CONR42R43、-CO-NH-NR44R45、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 -alk-NR44R45、-NR44R45、烷硫基烷基、甲酰基、羟基、羟基烷基、Het2、 -O-alk-NH-环烷基、OCF3、CF3、-NH-CO-alk、-SO2NH2、-HN-COCH3、 -NH-COOalk或Het2，或者在两个相邻碳原子上被亚甲基二氧基所取代，
Het2代表具有3到10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环，其 包含一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，并任选地被一个或多个烷基、 烷氧基、乙烯基、卤素、烷氧基羰基、氧代、羟基、OCF3或CF3取代， 含氮的杂环任选地为其N-氧化形式，
R42和R43相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或R42和R43与其所 连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和单环或双环杂环，所述 杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多个 烷基取代，
R44和R45相同或不同地代表氢原子或烷基、-COOalk、环烷基、烷基 环烷基、-alk-O-alk或羟基烷基基团，或者R44和R45与其所连接的氮原子 一起形成具有3到10个环原子的饱和或不饱和单环或双环杂环，所述杂环 任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多个烷基、 COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、羟基烷基、-alk-O-alk 或-CO-NH2基团取代，
或者C：
R代表CHR46基团，
R46代表-N(R47)R48、-N(R47)-CO-R48或-N(R47)-SO2R49基团，
R3和R4相同或不同地代表选自苯基、萘基或茚基的芳香基团，这些 芳香基团是未取代的或被一个或多个下述基团所取代：卤素、烷基、烷氧 基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、 -COOalk、-CONR50R51、-CO-NH-NR52R53、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷 基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷 基或-alk-NR7R8基团；或选自以下基团的杂芳基：苯并呋喃基、苯并噻唑 基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、色满基、2，3-二氢苯并呋喃基、2.3-二氢- 苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、异色满基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基、 嘧啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、噻唑基以及噻吩基，这些杂芳基 可以是未取代的或被下述基团所取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟 甲基、三氟甲氧基、氰基、-COOH、-COOalk、-CO-NH-NR52R53、 -CONR50R51、-alk-NR52R53、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基 硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基或羟基烷基基团，
R47代表-C(R54)(R55)-Het3、-Het3、-C(R54)(R55)-Ar3、Ar3、环烷基或 降冰片基基团，
R48代表氢原子或羟基烷基基团、-alk-COOalk基团、-alk-CONR50R51 基团、-alk-NR50R51基团、烷氧基基团、Ar3基团、Het3基团、-CH2Ar3基 团、-CH2Het3基团或任选地被一个或多个卤素取代的烷基基团，
R49代表羟基烷基基团、-alk-COOalk基团、-alk-CONR50R51基团、 -alk-NR50R51基团、烷氧基基团、Ar3基团、Het3基团、-CH2Ar3基团、 -CH2Het3基团或任选地被一个或多个卤素取代的烷基基团，
R50和R51相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或者R50和R51与其 所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和单环或双环杂环，所 述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多 个烷基取代，
R52和R53相同或不同地代表氢原子或烷基、-COOalk、环烷基、烷基 环烷基、-alk-O-alk或羟基烷基基团，或者R52和R53与其所连接的氮原子 一起形成具有3到10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环，所述杂 环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多个烷 基、COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、羟基烷基、-alk-O-alk 或-CO-NH2取代，
R54代表氢原子或羟基烷基基团、-alk-COOalk基团、-alk-CONR50R51 基团、-alk-NR50R51基团、烷氧基烷基基团、Ar3基团、Het3基团、-CH2Ar3 基团、-CH2Het3基团或任选地被一个或多个卤素取代的烷基基团，
R55代表氢原子或羟基烷基基团、-alk-COOalk基团、-alk-CONR50R51 基团、-alk-NR50R51基团、烷氧基烷基基团或任选地被一个或多个卤素取 代的烷基基团，
或者R54和R55与其所连接的碳原子一起形成具有3到10个环原子的 饱和单环或双环杂环，所述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原 子，并任选地被一个或多个烷基取代，
Ar3代表苯基、萘基或茚基基团，这些不同的基团任选地被一个或多 个下述基团所取代：卤素、烷基、烷氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、 -CONR56R57、-CO-NH-NR58R59、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 -alk-NR58R59、-NR58R59、烷基硫基烷基、甲酰基、CF3、OCF3、Het3、 -O-alk-NH-环烷基、SO2NH2、羟基、羟基烷基、-NHCOalk或-NHCOOalk， 或者在两个相邻碳原子上被亚甲基二氧基所取代，
Het3代表具有3到10个环原子的饱和或不饱和单环或双环杂环，其包 含一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，并任选地被一个或多个烷基、烷 氧基、卤素、烷氧基羰基、氧代或羟基所取代，含氮的杂环任选地为其N- 氧化形式，
R56和R57相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或者R56和R57与其 所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和单环或双环杂环，所 述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多 个烷基取代，
R58和R59相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或者R58和R59与其 所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和单环或双环杂环，所 述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多 个烷基取代，
alk代表烷基或亚烷基基团，且
所述烷基、亚烷基和烷氧基基团可以是直链或支链，并包含1到6个 碳原子，所述环烷基基团包含3到10个碳原子，并且所述杂环烷基和杂环 烯基基团包含3到10个碳原子，或
所述化合物的光学异构体及其药学上可接受的盐。
19.如权利要求17所述的组合物，其中所述CB1拮抗剂选自以下化 合物：
(RS)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(R)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(S)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(RS)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(吡啶-3-基)-(甲基磺酰基)甲基]氮杂环 丁烷，
(R)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(吡啶-3-基)-(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁 烷，
(S)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(吡啶-3-基)-(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁 烷，
(RS)-1-[二(3-氟苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(R)-1-[二(3-氟苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环 丁烷，
(S)-1-[二(3-氟苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环 丁烷，
1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-(RS)-{[3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基](甲基磺酰 基)甲基}氮杂环丁烷，
1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-(R)-{[3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基](甲基磺酰基) 甲基}氮杂环丁烷，
1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-(S)-{[3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基](甲基磺酰基) 甲基}氮杂环丁烷，
(RS)-1-[3-({1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)甲基) 苯基]吡咯烷，
(R)-1-[3-({1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)甲基) 苯基]吡咯烷，
(S)-1-[3-({1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)甲基) 苯基]吡咯烷，
(RS)-N-[3-({1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)甲 基)苯基]-N-甲胺，
(R)-N-[3-({1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)甲基) 苯基]-N-甲胺，
(S)-N-[3-({1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)甲基) 苯基]-N-甲胺，
(RS)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二(三氟-甲基)苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(R)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二(三氟-甲基)苯基)(甲基磺酰基)甲 基]氮杂环丁烷，
(S)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二(三氟-甲基)苯基)(甲基磺酰基)甲 基]氮杂环丁烷，
1-[二(4-氯苯基)甲基]-3-(苯磺酰基-甲基)氮杂环丁烷，
(RS)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]-3-甲 基氮杂环丁烷，
(R)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)甲基磺酰基甲基]-3-甲基 氮杂环丁烷，
(S)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]-3-甲 基氮杂环丁烷，
(RS)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N- 环己基乙酰胺，
(R)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环 己基乙酰胺，
(S)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环 己基乙酰胺，
(RS)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N- 异丁基乙酰胺，
(R)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异 丁基乙酰胺，
(S)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异 丁基乙酰胺，
(RS)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N- 环丙基甲基乙酰胺，
(R)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异 丙基乙酰胺，
(S)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环 丙基甲基乙酰胺，
(RS)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N- 异丙基乙酰胺，
(R)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异 丙基乙酰胺，
(S)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异 丙基乙酰胺，
(RS)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[1-(3，5-二氟-苯基)-1-(甲基磺酰基)乙基] 氮杂环丁烷，
(R)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[1-(3，5-二氟-苯基)-1-(甲基磺酰基)乙基] 氮杂环丁烷，
(S)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[1-(3，5-二氟-苯基)-1-(甲基磺酰基)乙基] 氮杂环丁烷，
(RS)-1-[二(4-氟苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(R)-1-[二(4-氟苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(S)-1-[二(4-氟苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(RS)-{1-[(3-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(SS)-{1-[(3-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(RR)-{1-[(3-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(SR)-{1-[(3-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-{1-[(4-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(SS)-{1-[(4-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(RR)-{1-[(4-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(SR)-{1-[(4-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-5-((4-氯苯基){3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-甲基]氮杂环丁烷 -1-基}甲基)-嘧啶，
(SR)-5-((4-氯苯基){3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-甲基]氮杂环丁烷 -1-基}甲基)-嘧啶，
(RR)-5-((4-氯苯基){3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-甲基]氮杂环丁烷 -1-基}甲基)-嘧啶，
(SS)-5-((4-氯苯基){3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-甲基]氮杂环丁烷 -1-基}甲基)-嘧啶，
(SS)-{1-[(2-氯吡啶-5-基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰 基)甲基]氮杂环丁烷，
(RR)-{1-[(2-氯吡啶-5-基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰 基)甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-{1-[(2-氯吡啶-5-基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰 基)甲基]氮杂环丁烷，
(SR)-{1-[(2-氯吡啶-5-基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰 基)甲基]氮杂环丁烷，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}噻吩-2-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-4-甲氧基苯基磺酰胺，
N-[4-(N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}氨磺酰基)苯基]乙酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-4-甲基苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3，4-二甲氧基苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3-氟苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3，4-二氯苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]]}氮杂环丁烷-3-基}-3-氰基苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]]}氮杂环丁烷-3-基}-2，5-二甲氧基苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3-三氟甲基苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}萘-2-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}萘-1-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3，4-二氟苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-基磺酰 胺，
N-[4-(N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}氨磺酰基)-2-氯苯基] 乙酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}吡啶-3-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-4-氟苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}喹啉-8-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(苯基甲基)磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3，5-二氟苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}吡啶-2-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-(3-氟-5-吡咯烷-1-基苯基) 磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-甲基-4-氟苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-甲基喹啉-8-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-甲基苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-甲基(苯基甲基)磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3-氨磺酰基苯基磺酰胺，
2-苯磺酰基-N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]-氮杂环丁烷-3-基}乙酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(甲苯-4-磺酰基)乙酰胺，
(3-氯-4-(甲基磺酰基)噻吩-2-羧基){1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3- 基}酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3-(2-苯基乙烯基磺酰基)丙 酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，
(5-(甲基磺酰基)噻吩-2-羧基)-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基} 酰胺，
(5-(甲基磺酰基)-3-甲基--4-乙烯基噻吩-2-羧基){1-[二(4-氯苯基)甲基] 氮杂环丁烷-3-基}酰胺，
(RS)-N-{1-[{4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲基)]-氮杂环丁烷-3-基}-3，5-二氟苯 磺酰胺，
(RS)-N-{1-[{4-氯苯基)(嘧啶-5-基)甲基)]-氮杂环丁烷-3-基}-3，5-二氟苯 磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(6-氯吡啶-2-基)甲基磺酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(6-乙基吡啶-2-基)甲基磺 酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(喹啉-6-基)甲基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(喹啉-5-基)甲基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(异喹啉-5-基)甲基磺酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(吡啶-3-基)甲基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(1-氧化吡啶-3-基)甲基磺 酰胺，
N-((1R，2S，4S)二环[2.2.1]庚-2-基)-N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷 -3-基}甲基磺酰胺，
N-((1R，2R，4S)二环[2.2.1]庚-2-基)-N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷 -3-基}甲基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(噻唑-2-基)甲基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3-甲氧基苯基)甲基磺酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3-(羟基苯基)甲基磺酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3-(羟甲基)苯基)甲基磺 酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-(甲基磺酰基)-3-氨基苯 甲酸乙酯，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(1-异丁基哌啶-4-基)甲基 磺酰胺，
N-苯甲基-N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苄基)胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苄基)甲基磺酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)甲基磺 酰胺，
N-{1-[二(4-氟苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰 胺，
(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟 苯基)甲基磺酰胺，
(R)-N-{1-[(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯 基)甲基磺酰胺，
(S)-N-{1-[(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯 基)甲基磺酰胺，
(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)(吡啶-4-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟 苯基)甲基磺酰胺，
(R)-N-{1-[(4-氯苯基)(吡啶-4-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯 基)甲基磺酰胺，
(S)-N-{1-[(4-氯苯基)(吡啶-4-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯 基)甲基磺酰胺，
(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)(嘧啶-5-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟 苯基)甲基-磺酰胺，
(R)-N-{1-[(4-氯苯基)(嘧啶-5-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯 基)甲基-磺酰胺，
(S)-N-{1-[(4-氯苯基)(嘧啶-5-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯 基)甲基-磺酰胺，以及
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)苄基磺酰 胺，
或其光学异构体或药学上可接受的盐。
20.如权利要求17所述的组合物，其中所述CB1拮抗剂选自以下化 合物：
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(吡啶-3-基)甲基磺酰胺， 和
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰 胺，
或其光学异构体或药学上可接受的盐。
21.如权利要求17所述的组合物，其中所述抗精神病药物选自以下药 物：奥氮平、氯扎平、氟哌啶醇、癸酸氟哌啶醇、琥珀酸洛沙平、盐酸吗 茚酮、匹莫齐特和瑞司哌酮。
发明领域
本发明涉及一种或多种大麻素1受体拮抗剂(CB1受体拮抗剂)在治疗 精神分裂症的副作用和阴性症状中的用途。更具体地说，本发明涉及至少 一种CB1拮抗剂与任选的一种或多种抗精神病的药物在改善精神分裂症 的工作记忆和阴性症状，以及逆转由抗精神病药物诱导的僵住症中的用途。
CB1受体拮抗剂已被开发用来治疗精神分裂症(D.Kendall，Curr. Opin.Cent.Peripher.Nerv.Syst.Invest.Drugs，2(1)，112-122，2000)、利用 其对食物摄取的影响(G.Colombo等人，Life Sciences，63(8)，113-117 (1998)；J.Siamand等人，Behavioral Pharmacol.，9，179-181(1998))以及用 来治疗帕金森病、癫痫症、偏头痛和精神压力(G.Gerdeman，DM.Lovinger， J.Neurophysiol.，85(1)，468-471，2001；WO 0046209)。
在大脑的许多结构中，包括涉及食欲控制、运动和记忆的区域，均已 检测到内源性大麻素。在这里，它们通过CB1受体起到神经调节物质的作 用，常造成其它神经递质的突触前抑制，导致有关结构中神经活性的降低。 实际上，大麻素激动剂已被证明降低很多神经递质系统的活性，对食欲、 行为和协调以及记忆有着重大的影响。已知CB1激动剂损伤工作记忆，而 CB1拮抗剂则显示出对工作记忆缺失的逆转。
目前已经研发了多种用于治疗精神病、特别是治疗精神分裂症的其它 药物。但是，这些药物中不少都具有副作用如体重增加，例如奥氮平。一 些其它的抗精神病药物如氟哌啶醇，则引起僵住症。各种适合治疗精神分 裂症的药物也参见《古德曼和吉尔曼的治疗学的药理学基础(第9版)》 (Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics)，9th Ed.，McGraw-Hill，1996，p 404-406。
因此，需要研发一种单独使用或与其它适当的药物联合使用的药物， 以减轻某些上述的副作用和在各种神经障碍包括精神病的治疗中出现的阴 性症状。
本文所述的所有参考文献整体引入本文用作参考。
发明概述
在本发明的一个方面，提供了在患有精神分裂症的患者中通过对所述 患者施用治疗有效量的下述CB1受体拮抗剂来治疗认知缺陷的方法。
在本发明的另一个方面，提供了用于治疗精神病的一种或多种CB1受 体拮抗剂与一种或多种抗精神病药物的组合产品。本发明的组合产品提供 了协同增效作用，因此，该组合产品改善了精神分裂症的阳性和阴性症状， 并改善体重增加和僵住症。
发明详述
本文所用的术语具有以下含义：
本文中所用的“C1-6烷基”这一措辞包括甲基和乙基，以及直链或支 链的丙基、丁基、戊基和己基。特别的烷基基团是甲基、乙基、正丙基、 异丙基和叔丁基。由此衍生的措辞如“C1-4烷氧基”、“C1-4烷硫基”、“C1-4 烷氧基C1-4烷基”、“羟基C1-4烷基”、“C1-4烷基羰基”、“C1-4烷氧 基羰基C1-4烷基”、“C1-4烷氧基羰基”、“氨基-C1-4烷基”、“C1-4烷 基氨基”、“C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基”、“C1-4二烷基氨基甲酰基 C1-4烷基”“单-或双-C1-4烷基氨基C1-4烷基”、“氨基C1-4烷基羰基”、 “二苯基C1-4烷基”、“苯基C1-4烷基”、“苯基羰基C1-4烷基”以及“苯 氧基C1-4烷基”也应当相应地理解。
本文中所用的“环烷基”这一措辞包括所有已知的环基团。“环烷基” 的代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、 环辛基等。由此衍生的措辞如“环烷氧基”、“环烷基烷基”、“环烷基 芳基”、环烷基羰基”也应当相应地理解。
本文中所用的“C2-6链烯基”这一措辞包括乙烯基和直链或支链的丙 烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。类似地，“C2-6炔基”这一措辞包括乙 炔基和丙炔基，以及直链或支链的丁炔基、戊炔基和己炔基。
本文中所用的“C1-4酰基”这一措辞具有与“C1-6烷酰基”同样的含义， 其在结构上也可以表示为“R-CO-”，其中R是如本文所定义的C1-3烷基。 此外，“C1-3烷基羰基”具有与C1-4酰基同样的含义。具体地说，“C1-4 酰基”是指甲酰基、醋酰基或乙酰基、丙酰基、正丁酰基等。由此衍生的 措辞如“C1-4酰氧基”和“C1-4酰氧基烷基”也应当相应地理解。
本文中所用的“C1-6全氟烷基”这一措辞是指该烷基中的全部氢原子 都被氟原子代替。其说明性的实例包括：三氟甲基、五氟乙基，以及直链 或支链的七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基和十三氟己基。由此衍生的措 辞“C1-6全氟烷氧基”也应当相应地理解。
本文中所用的“C6-12芳基”这一措辞是指取代的或未取代的苯基或萘 基。取代的苯基或萘基的具体例子包括邻-、对-、间-甲苯基，1，2-、1，3-、 1，4-二甲苯基，1-甲基萘基、2-甲基萘基等。“取代的苯基”或“取代的萘 基”还包括本文进一步定义的或本领域内已知的任何可能的取代基。由此 衍生的措辞“C6-12芳基磺酰基”也应当相应地理解。
本文中所用的“C6-12芳基C1-4烷基”这一措辞是指本文所定义的C6-12 芳基进一步与本文所定义的C1-4烷基连接。代表性的例子包括苄基、苯乙 基、2-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
本文中所用的“杂芳基”这一措辞包括所有已知的含有杂原子的芳基。 代表性的5元杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、异吡咯基、吡唑基、 咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基等。代表性的6元杂芳基包括吡啶基、 哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等基团。双环杂芳基的代表性例子包括 苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、苯并咪 唑基、吲唑基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基等基团。
本文中所用的“杂环”这一措辞包括所有已知的含有还原性的杂原子 的环基团。代表性的5元杂环基团包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷 基、2-噻唑啉基、四氢噻唑基、四氢噁唑基等。代表性的6元杂环基团包 括哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等。其它各种杂环基包括但不限 于吖丙啶基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基， 以及三氮杂环辛烷基等。
“卤素”或“卤代”是指氯、氟、溴和碘。
如本文所用，“患者”是指温血动物，例如大鼠、小鼠、狗、猫、豚 鼠以及灵长类如人类。
如本文所用，“药学上可接受的载体”是指无毒的溶剂、分散剂、赋 形剂、辅剂，或其它与本发明的化合物混合以形成药物组合物的物质，所 述药物组合物是指能够对患者施用的剂型。这类载体的一个实例是药学上 可接受的油，通常用于胃肠外给药。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的盐可以用 于药物制剂。但是，其它的盐可能在制备本发明化合物及其药学上可接受 的盐中有用处。本发明化合物的适宜的药学上可接受的盐包括酸加成盐， 例如，其可以通过将本发明化合物的溶液与一种药学上可接受的酸混合来 制备，所述的酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟 基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、葡糖酸、羟乙磺酸、马来酸、亚甲基双 羟萘酸、硝酸、草酸、棕榈酸、磷酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、茶碱乙 酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、抗坏血酸、戊二酸、乙酸、肉桂酸、 2-苯氧基苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、 乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸或碳酸。也可制备酸金属盐，如磷酸氢钠 和硫酸氢钾。另外，按此方法形成的盐可以以单酸盐或双酸盐的形式存在， 也可以以基本上无水的或水合的盐形式存在。此外，当本发明的化合物本 身含有酸性基团时，则适宜的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，如钠 盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与适当的有机配体形成的盐， 如季铵盐。
“立体异构体”这一措辞是用于仅在原子的空间取向上有差别的单个 分子的所有异构体的通用术语。典型地，它包括通常由于存在至少一个不 对称中心而形成的镜像异构体(对映异构体)。当本发明的化合物具有两 个或更多个不对称中心时，它们可能还以非对映异构体存在，另外，有些 单个分子还可能以几何异构体存在(顺式/反式)。类似地，本发明的某些 化合物可能以两种或两种以上结构不同但处于快速平衡的化合物的混合物 形式存在，即通常所知的互变异构体。互变异构体的典型例子包括酮-烯醇 互变异构体、酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异 构体等。应当理解，此处所有此类异构体和其任何比例的混合物均包括在 本发明所涵盖的范围内。
本文中所用的术语“溶剂化物”是指包含一个或数个溶剂分子与溶质 离子或分子的聚集体。类似地，“水合物”是指包含一个或数个水分子的 溶质离子或分子。
从广义来说，术语“取代的”意图包括所有允许的有机化合物的取代 基。在本文所公开的一些具体实施例中，术语“取代的”是指被独立地选 自下述基团的一个或数个取代基所取代：C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6全氟 烷基、苯基、羟基、-CO2H、酯、酰胺、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6 全氟烷氧基、-NH2、Cl、Br、I、F、-NH-低级烷基以及-N(低级烷基)2。但 是应该理解，这些实施例也可以使用本领域技术人员所熟知的任何其它适 当的取代基。
“治疗有效量”是指对于治疗所述疾病、病症或症状有效的化合物的 量。
术语“治疗”指的是：
(i)预防疾病、病症或症状在易感染该疾病、病症和/或症状但尚未被 诊断为患有该疾病、病症和/或症状的患者身上发生；
(ii)抑制疾病、病症或症状，即阻止其发展；以及
(iii)减轻疾病、病症或症状，即造成该疾病、病症和/或症状的消退。
本文中所用的术语“精神病”具有与美国精神病学会1995年出版的《精 神病诊断和统计手册(第4版)》(“DSM-IV”)中定义的“精神病”相同 的含义，其引入本文用作参考。短期精神病的基本特征是涉及以下至少一 种阳性精神病症状突然发作的一种紊乱：妄想症、幻觉、言语错乱(如频 繁脱离话题或不连贯)，或完全语无伦次或紧张症的行为(标准A)。一次 精神紊乱发作持续至少一天但短于一个月，患者最终恢复到发病前的功能 水平(标准B)。这种紊乱不能用带有精神病特征的情绪障碍、情感分裂障碍 或精神分裂症来更好地解释，而且不是由物质(如致幻剂)的直接生理效应 或一般的医疗状况(如硬脑膜下血肿)造成的(标准C)。
本文中所用的术语“僵住症”是指长时间不能纠正因外部因素造成的 不正常体态。
因此，本发明的主题是在精神分裂症患者中通过对所述患者施用治疗 有效量的CB1拮抗剂，即下述的式(I)的氮杂环丁烷衍生物来治疗认知缺陷 的方法。
在CB1拮抗剂中，可以利用特别是式(I)的氮杂环丁烷衍生物。在以下 专利申请中公开了式(I)的化合物：FR 0002775、FR 0002777、FR 0002776 以及对应的美国专利：美国专利号6,479,479、美国专利号6,355,631和美 国专利号6,566,356，所有这些专利均整体引入入本文用作参考。
其中
A：
R代表CR1R2、C＝C(R5)SO2R6或C＝C(R7)SO2alk基团，
R1代表氢原子并且R2代表-C(R8)(R9)(R10)、-C(R8)(R11)(R12)、 -CO-NR13R14、-CH2-CO-NR13R14、-CH2-CO-R6、-CO-R6、-CO-环烷基、 -SO-R6、-SO2-R6、-C(OH)(R12)(R6)、-C(OH)(R6)(烷基)、-C(＝NOalk)R6、 -C(＝NO-CH2-CH＝CH2)R6、-CH2-CH(R6)NR31R32、-CH2-C(＝NOalk)R6、 -CH(R6)NR31R32、-CH(R6)NHSO2alk、-CH(R6)NHCONHalk或 -CH(R6)NHCOalk基团，
或R1代表烷基、NH-R15、氰基、-S-alk-NR16R17、-CH2-NR18R19或 -NR20R21基团并且R2代表-C(R8)(R11)(R12)基团，
R3和R4相同或不同地代表烷基或环烷基基团，或代表选自苯基、萘 基或茚基的芳香基团，这些芳香基团是未取代的或被一个或多个下述基团 所取代：卤素、烷基、烷氧基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、 -CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、-CONR22R23、-CO-NH-NR24R25、 烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、 烷基磺酰基烷基、羟基烷基或-alk-NR24R25；或选自下述基团的杂芳基：苯 并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、色满基、2，3-二氢苯 并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、异色满基、异喹啉基、 吡咯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、噻唑基以及噻 吩基，这些杂芳基可以是未取代的或被一个或多个下述基团所取代：卤素、 烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、-COOH、-COOalk、 -CO-NH-NR24R25、-CONR22R23、-alk-NR24R25、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基或羟基 烷基，
R5代表氢原子或烷基基团，
R6代表Ar1或Het1基团，
R7代表任选地被-CSO-苯基基团取代的环烷基、杂环烷基或杂环烯基 基团，
R8代表氢原子或烷基基团，
R9代表-CO-NR26R27、-COOH、-COOalk、-CH2OH、-NH-CO-NH-alk、 -CH2-NHR28或-NHCOOalk基团，
R10代表Ar1或Het1基团，
R11代表-SO2-alk、-SO2-Ar1或-SO2-Het1基团，
R12代表氢原子或Ar1或Het1基团，
R13代表氢原子或烷基基团，
R14代表Ar1、Het1、-alk-Ar1或-alk-Het1基团，
R15代表烷基、环烷基或-alk-NR29R30基团，
R16和R17相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或R16和R17与其所 连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环 杂环，所述杂环任选地包含一个或多个选自氧、硫和氮的其他杂原子，并 任选地被一个或多个烷基基团取代，
R18代表氢原子或烷基基团，
R19代表氢原子或烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基羰基、-SO2alk、 -CO-NHalk或-COOalk基团，
或者，R18和R19与其所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子 的饱和或不饱和的单环或双环杂环，所述杂环任选地包含一个或多个选自 氧、硫和氮的杂原子，并任选地被一个或多个烷基基团取代，
-NR20R21代表具有3到8个环原子的饱和或不饱和的单环杂环，并且 任选地包含选自氧、氮和硫的另一个杂原子，
R22和R23相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或者R22和R23与其 所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和的单环或双环杂环， 所述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或 多个烷基取代，
R24和R25相同或不同地代表氢原子或烷基、-COOalk、环烷基、烷基 环烷基、-alk-O-alk或羟基烷基基团，或者R24和R25与其所连接的氮原子 一起形成具有3到10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环，所述杂 环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多个烷 基、COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、羟基烷基、-alk-O-alk 或-CO-NH2基团取代，
R26和R27相同或不同地代表氢原子或烷基、羟基烷基、环烷基、环烷 基烷基、-alk-COOalk、-alk-Ar1、alk-Het1、Het1或-alk-N(alk)2基团，R26 和R27也可以与其所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和或 不饱和的单环或双环杂环，所述杂环任选地包含一个或多个选自氧、硫和 氮的杂原子，并任选地被一个或多个烷基、烷氧基或卤素基团取代，
R28代表-CH2-alk、苄基、-SO2alk、-CONHalk、-COalk、环烷基烷基 羰基、环烷基羰基或-CO-(CH2)nOH基团，
n等于1、2或3，
R29和R30相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或者R29和R30与其 所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和的单环或双环杂环， 所述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或 多个烷基取代，
R31和R32相同或不同地代表氢原子或烷基、Ar1或-alk-Ar1基团，或 者R31和R32与其所连接的氮原子一起形成选自吖丙啶基、氮杂环丁烷基、 吡咯烷基和哌啶基的杂环，
Ar1代表苯基或萘基基团，其任选地被一个或多个选自下述基团的取 代基所取代：卤素、烷基、烷氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、 -CONR22R23、-CO-NH-NR24R25、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷基、 -alk-NR24R25、-NR24R25、烷硫基烷基、甲酰基、羟基、CF3、OCF3、Het1、 O-alk-NH-环烷基或SO2NH2，
Het1代表具有3到10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环，所 述杂环任选地包含一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，并任选地被一个 或多个卤素、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、-CONR22R23、羟基、羟基烷基、 氧代或SO2NH2所取代，
或者B：
R代表CHR33基团，
R33代表-NHC OR34或-N(R35)-Y-R36基团，
Y为CO或SO2，
R3和R4相同或不同地代表选自苯基、萘基或茚基的芳香基团，这些 芳香基团是未取代的或被一个或多个下述基团所取代：卤素、烷基、烷氧 基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、 -COOalk、-CONR37R38、-CO-NH-NR39R40、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷 基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷 基或-alk-NR37R38；或选自以下基团的杂芳基：苯并呋喃基、苯并噻唑基、 苯并噻吩基、苯并噁唑基、色满基、2，3-二氢苯并呋喃基、2.3-二氢苯并噻 吩基、嘧啶基、呋喃基、咪唑基、异色满基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基、 喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、噻唑基以及噻吩基，这些杂芳基可以是未 取代的或被下述基团所取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟甲基、三 氟甲氧基、氰基、-COOH、-COOalk、-CO-NH-NR39R40、-CONR37R38、 -alk-NR39R40、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基 亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基或羟基烷基，
R34代表-alk-SO2-R41基团、-alk-SO2-CH＝CH-R41基团、被-SO2-R41 所取代的Het2基团，或被-SO2-R41或-alk-SO2-R41取代的苯基基团，
R35代表氢原子或烷基基团，
R36代表苯基烷基、Het2或Ar2基团，
R37和R38相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或者R37和R38与其 所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和的单环或双环杂环， 所述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或 多个烷基取代，
R39和R40相同或不同地代表氢原子或烷基、-COOalk、环烷基、烷基 环烷基、-alk-O-alk或羟基烷基基团，或者R39和R40与其所连接的氮原子 一起形成具有3到10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环，所述杂 环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多个烷 基、COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、羟基烷基、-alk-O-alk 或-CO-NH2取代，
R41代表烷基、Ar2或Het2基团，
Ar2代表苯基、萘基或茚基基团，这些基团任选地被一个或多个下述 的基团取代：卤素、烷基、烷氧基、氰基、-CO-alk、-COOH、-COOalk、 -CONR42R43、-CO-NH-NR44R45、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 -alk-NR44R45、-NR44R45、烷硫基烷基、甲酰基、羟基、羟基烷基、Het2、 -O-alk-NH-环烷基、OCF3、CF3、-NH-CO-alk、-SO2NH2、-HN-COCH3、 -NH-COOalk或Het2，或者在两个相邻碳原子上被亚甲基二氧基所取代，
Het2代表具有3到10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环，其 包含一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，并任选地被一个或多个烷基、 烷氧基、乙烯基、卤素、烷氧基羰基、氧代、羟基、OCF3或CF3取代， 含氮的杂环任选地为其N-氧化形式，
R42和R43相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或R42和R43与其所 连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和单环或双环杂环，所述 杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多个 烷基取代，
R44和R45相同或不同地代表氢原子或烷基、-COOalk、环烷基、烷基 环烷基、-alk-O-alk或羟基烷基基团，或者R44和R45与其所连接的氮原子 一起形成具有3到10个环原子的饱和或不饱和单环或双环杂环，所述杂环 任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多个烷基、 COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、羟基烷基、-alk-O-alk 或-CO-NH2基团取代，
或者C：
R代表CHR46基团，
R46代表-N(R47)R48、-N(R47)-CO-R48或-N(R47)-SO2R49基团，
R3和R4相同或不同地代表选自苯基、萘基或茚基的芳香基团，这些 芳香基团是未取代的或被一个或多个下述基团所取代：卤素、烷基、烷氧 基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、 -COOalk、-CONR50R51、-CO-NH-NR52R53、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷 基磺酰基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羟基烷 基或-alk-NR7R8基团；或选自以下基团的杂芳基：苯并呋喃基、苯并噻唑 基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、色满基、2，3-二氢苯并呋喃基、2.3-二氢- 苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、异色满基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基、 嘧啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、噻唑基以及噻吩基，这些杂芳基 可以是未取代的或被下述基团所取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、三氟 甲基、三氟甲氧基、氰基、-COOH、-COOalk、-CO-NH-NR52R53、 -CONR50R51、-alk-NR52R53、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基 硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基或羟基烷基基团，
R47代表-C(R54)(R55)-Het3、-Het3、-C(R54)(R55)-Ar3、Ar3、环烷基或 降冰片基基团，
R48代表氢原子或羟基烷基基团、-alk-COOalk基团、-alk-CONR50R51 基团、-alk-NR50R51基团、烷氧基基团、Ar3基团、Het3基团、-CH2Ar3基 团、-CH2Het3基团或任选地被一个或多个卤素取代的烷基基团，
R49代表羟基烷基基团、-alk-COOalk基团、-alk-CONR50R51基团、 -alk-NR50R51基团、烷氧基基团、Ar3基团、Het3基团、-CH2Ar3基团、 -CH2Het3基团或任选地被一个或多个卤素取代的烷基基团，
R50和R51相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或者R50和R51与其 所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和单环或双环杂环，所 述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多 个烷基取代，
R52和R53相同或不同地代表氢原子或烷基、-COOalk、环烷基、烷基 环烷基、-alk-O-alk或羟基烷基基团，或者R52和R53与其所连接的氮原子 一起形成具有3到10个环原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环，所述杂 环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多个烷 基、COalk、-COOalk、-CO-NHalk、-CS-NHalk、氧代、羟基烷基、-alk-O-alk 或-CO-NH2取代，
R54代表氢原子或羟基烷基基团、-alk-COOalk基团、-alk-CONR50R51 基团、-alk-NR50R51基团、烷氧基烷基基团、Ar3基团、Het3基团、-CH2Ar3 基团、-CH2Het3基团或任选地被一个或多个卤素取代的烷基基团，
R55代表氢原子或羟基烷基基团、-alk-COOalk基团、-alk-CONR50R51 基团、-alk-NR50R51基团、烷氧基烷基基团或任选地被一个或多个卤素取 代的烷基基团，
或者R54和R55与其所连接的碳原子一起形成具有3到10个环原子的 饱和单环或双环杂环，所述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原 子，并任选地被一个或多个烷基取代，
Ar3代表苯基、萘基或茚基基团，这些不同的基团任选地被一个或多 个下述基团所取代：卤素、烷基、烷氧基、-CO-alk、氰基、-COOH、-COOalk、 -CONR56R57、-CO-NH-NR58R59、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 -alk-NR58R59、-NR58R59、烷基硫基烷基、甲酰基、CF3、OCF3、Het3、 -O-alk-NH-环烷基、SO2NH2、羟基、羟基烷基、-NHCOalk或-NHCOOalk， 或者在两个相邻碳原子上被亚甲基二氧基所取代，
Het3代表具有3到10个环原子的饱和或不饱和单环或双环杂环，其包 含一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，并任选地被一个或多个烷基、烷 氧基、卤素、烷氧基羰基、氧代或羟基所取代，含氮的杂环任选地为其N- 氧化形式，
R56和R57相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或者R56和R57与其 所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和单环或双环杂环，所 述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多 个烷基取代，
R58和R59相同或不同地代表氢原子或烷基基团，或者R58和R59与其 所连接的氮原子一起形成具有3到10个环原子的饱和单环或双环杂环，所 述杂环任选地包含选自氧、硫和氮的另一个杂原子，并任选地被一个或多 个烷基取代，
alk代表烷基或亚烷基基团，
所述烷基和亚烷基基团以及烷氧基基团可以是直链或支链，并包含1 到6个碳原子，所述环烷基基团包含3到10个碳原子，并且所述杂环烷基 和杂环烯基基团包含3到10个碳原子，
这些化合物的光学异构体及其药学上可接受的无机或有机酸盐。
本发明范围内具体的CB1拮抗剂的代表性实例包括但不限于以下的 化合物：
(RS)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(R)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(S)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(RS)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(吡啶-3-基)-(甲基磺酰基)甲基]氮杂环 丁烷，
(R)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(吡啶-3-基)-(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁 烷，
(S)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(吡啶-3-基)-(甲基磺酰基)甲基]氮杂环丁 烷，
(RS)-1-[二(3-氟苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(R)-1-[二(3-氟苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环 丁烷，
(S)-1-[二(3-氟苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂环 丁烷，
1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-(RS)-{[3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基](甲基磺酰基) 甲基}氮杂环丁烷，
1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-(R)-{[3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基](甲基磺酰基) 甲基}氮杂环丁烷，
1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-(S)-{[3-(氮杂环丁烷-1-基)苯基](甲基磺酰基) 甲基}氮杂环丁烷，
(RS)-1-[3-({1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)甲基) 苯基]吡咯烷，
(R)-1-[3-({1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)甲基) 苯基]吡咯烷，
(S)-1-[3-({1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)甲基) 苯基]吡咯烷，
(RS)-N-[3-({1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)甲基) 苯基]-N-甲胺，
(R)-N-[3-({1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)甲基) 苯基]-N-甲胺，
(S)-N-[3-({1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)甲基) 苯基]-N-甲胺，
(RS)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二(三氟-甲基)苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(R)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二(三氟-甲基)苯基)(甲基磺酰基)甲 基]氮杂环丁烷，
(S)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二(三氟-甲基)苯基)(甲基磺酰基)甲 基]氮杂环丁烷，
1-[二(4-氯苯基)甲基]-3-(苯磺酰基-甲基)氮杂环丁烷，
(RS)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]-3-甲 基氮杂环丁烷，
(R)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)甲基磺酰基甲基]-3-甲基 氮杂环丁烷，
(S)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]-3-甲 基氮杂环丁烷，
(RS)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N- 环己基乙酰胺，
(R)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环 己基乙酰胺，
(S)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环 己基乙酰胺，
(RS)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N- 异丁基乙酰胺，
(R)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异 丁基乙酰胺，
(S)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异 丁基乙酰胺，
(RS)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N- 环丙基甲基乙酰胺，
(R)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异 丙基乙酰胺，
(S)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-环 丙基甲基乙酰胺，
(RS)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N- 异丙基乙酰胺，
(R)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异 丙基乙酰胺，
(S)-2-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(3，5-二氟苯基)-N-异 丙基乙酰胺，
(RS)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[1-(3，5-二氟-苯基)-1-(甲基磺酰基)乙基] 氮杂环丁烷，
(R)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[1-(3，5-二氟-苯基)-1-(甲基磺酰基)乙基] 氮杂环丁烷，
(S)-1-[二(4-氯苯基)甲基)]-3-[1-(3，5-二氟-苯基)-1-(甲基磺酰基)乙基] 氮杂环丁烷，
(RS)-1-[二(4-氟苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(R)-1-[二(4-氟苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(S)-1-[二(4-氟苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基)甲基]氮杂 环丁烷，
(RS)-{1-[(3-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(SS)-{1-[(3-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(RR)-{1-[(3-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(SR)-{1-[(3-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-{1-[(4-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(SS)-{1-[(4-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(RR)-{1-[(4-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(SR)-{1-[(4-吡啶基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟-苯基)(甲基磺酰基) 甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-5-((4-氯苯基){3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-甲基]氮杂环丁烷 -1-基}甲基)-嘧啶，
(SR)-5-((4-氯苯基){3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-甲基]氮杂环丁烷 -1-基}甲基)-嘧啶，
(RR)-5-((4-氯苯基){3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-甲基]氮杂环丁烷 -1-基}甲基)-嘧啶，
(SS)-5-((4-氯苯基){3-[(3，5-二氟苯基)-(甲基磺酰基)-甲基]氮杂环丁烷 -1-基}甲基)-嘧啶，
(SS)-{1-[(2-氯吡啶-5-基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰 基)甲基]氮杂环丁烷，
(RR)-{1-[(2-氯吡啶-5-基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰 基)甲基]氮杂环丁烷，
(RS)-{1-[(2-氯吡啶-5-基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰 基)甲基]氮杂环丁烷，
(SR)-{1-[(2-氯吡啶-5-基)(4-氯苯基)甲基)]-3-[(3，5-二氟苯基)(甲基磺酰 基)甲基]氮杂环丁烷，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}噻吩-2-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-4-甲氧基苯基磺酰胺，
N-[4-(N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}氨磺酰基)苯基]乙酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-4-甲基苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3，4-二甲氧基苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3-氟苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3，4-二氯苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]]}氮杂环丁烷-3-基}-3-氰基苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]]}氮杂环丁烷-3-基}-2，5-二甲氧基苯基磺酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3-三氟甲基苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}萘-2-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}萘-1-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3，4-二氟苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-基磺酰 胺，
N-[4-(N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}氨磺酰基)-2-氯苯基] 乙酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}吡啶-3-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-4-氟苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}喹啉-8-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}(苯基甲基)磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3，5-二氟苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}吡啶-2-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-(3-氟-5-吡咯烷-1-基苯基) 磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-甲基-4-氟苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-甲基喹啉-8-基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-甲基苯基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-甲基(苯基甲基)磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3-氨磺酰基苯基磺酰胺，
2-苯磺酰基-N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]-氮杂环丁烷-3-基}乙酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-2-(甲苯-4-磺酰基)乙酰胺，
(3-氯-4-(甲基磺酰基)噻吩-2-羧基){1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3- 基}酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-3-(2-苯基乙烯基磺酰基)丙 酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺，
(5-(甲基磺酰基)噻吩-2-羧基)-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基} 酰胺，
(5-(甲基磺酰基)-3-甲基--4-乙烯基噻吩-2-羧基){1-[二(4-氯苯基)甲基] 氮杂环丁烷-3-基}酰胺，
(RS)-N-{1-[{4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲基)]-氮杂环丁烷-3-基}-3，5-二氟苯 磺酰胺，
(RS)-N-{1-[{4-氯苯基)(嘧啶-5-基)甲基)]-氮杂环丁烷-3-基}-3，5-二氟苯 磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(6-氯吡啶-2-基)甲基磺酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(6-乙基吡啶-2-基)甲基磺 酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(喹啉-6-基)甲基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(喹啉-5-基)甲基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(异喹啉-5-基)甲基磺酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(吡啶-3-基)甲基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(1-氧化吡啶-3-基)甲基磺 酰胺，
N-((1R，2S，4S)二环[2.2.1]庚-2-基)-N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷 -3-基}甲基磺酰胺，
N-((1R，2R，4S)二环[2.2.1]庚-2-基)-N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷 -3-基}甲基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(噻唑-2-基)甲基磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3-甲氧基苯基)甲基磺酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3-(羟基苯基)甲基磺酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3-(羟甲基)苯基)甲基磺 酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-(甲基磺酰基)-3-氨基苯 甲酸乙酯，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(1-异丁基哌啶-4-基)甲基 磺酰胺，
N-苯甲基-N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苄基)胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基)]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苄基)甲基磺酰 胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(吡啶-3-基甲基)甲基磺 酰胺，
N-{1-[二(4-氟苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰 胺，
(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟 苯基)甲基磺酰胺，
(R)-N-{1-[(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯 基)甲基磺酰胺，
(S)-N-{1-[(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯 基)甲基磺酰胺，
(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)(吡啶-4-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟 苯基)甲基磺酰胺，
(R)-N-{1-[(4-氯苯基)(吡啶-4-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯 基)甲基磺酰胺，
(S)-N-{1-[(4-氯苯基)(吡啶-4-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯 基)甲基磺酰胺，
(RS)-N-{1-[(4-氯苯基)(嘧啶-5-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟 苯基)甲基-磺酰胺，
(R)-N-{1-[(4-氯苯基)(嘧啶-5-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯 基)甲基-磺酰胺，
(S)-N-{1-[(4-氯苯基)(嘧啶-5-基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯 基)甲基-磺酰胺，
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)苄基磺酰 胺，
其光学异构体以及药学上可接受的盐。
可以按照美国专利号6,355,631描述的过程使用本领域已知的任何方 法制备式(I)的化合物。
在本发明的这一方面，可以使用本发明的化合物治疗与多种疾病特别 是与中枢神经系统(CNS)疾病相关的认知缺陷。中枢神经系统疾病的实例 包括但不限于精神分裂症、情感障碍、注意力缺乏症、创伤后应激障碍、 各种类型的抑郁症，尤其是严重抑郁症、双相情感障碍以及强迫症。
在本发明的另一个方面，提供了对治疗精神病有用的一种或多种CB1 受体拮抗剂和一种或多种抗精神病药的组合产品。本发明的组合产品提供 协同增效作用，因为该组合产品改善了精神分裂症的阳性和阴性症状，改 善体重增加和僵住症。
打算用于本发明组合产品中的抗精神病药的实例包括所有已知的抗精 神病药物。可以列举出的具体实例包括但不限于以下药物：奥氮平 (ZYPREXA)、氯扎平(CLOZARIL)、氟哌啶醇和癸酸氟哌啶醇 (HALDOLHALPERON)、琥珀酸洛沙平(LOXITANE)、盐酸吗茚酮 (MOBAN)、匹莫齐特(ORAP)和瑞司哌酮(RISPERDAL)。
可以通过许多方式来说明本发明化合物对治疗本文所述的各种疾病有 用，如利用动物模型。例如，物体认知试验是常常使用动物模型来测试化 合物在治疗各种涉及认知障碍的疾病中的效能的试验。参见如Ennaceur 等人，Behav.Brain Res.，1988，31，47-59。该测试是基于动物的自发探索活 动和人的情景记忆的特点。此项记忆试验对于测试衰老(Scali等人，Eur.J. Pharmacol.，1997，325，173-180)及胆碱能障碍(Bartolini等人，Pharm. Biochem.Behav.1996，53(2)，277-283)而言很敏感，并以探索两个形状很相 似的物体(一个物体是熟悉的，而另一个是初见)的区别为依据。
类似地，还可以利用大鼠洞板(hole board)模型的工作记忆行为来测量 各种认知缺陷。洞板试验是一种著名的并且被广泛使用的测定啮齿类工作 记忆和参考记忆的方法。该模型使用一块有8个洞的板，每个洞中都有一 种食物奖励作诱饵，由此利用啮齿类搜寻食物的天然习性。在改进版中， 已经有可能评估工作记忆行为的改善而无须使用造成记忆缺失的药物。使 雄性的SD大鼠(斯普拉格-道利大鼠，Sprague Dawley rat)找到并吃掉8个 食物奖励中的4个，然后将其移回到笼中2分钟。接着再把它们放回来， 使其找到并吃掉剩下的4个食物奖励。任何返回到原来进去过的洞的行为 则被认为是工作记忆错误。结果发现，本发明的CB1拮抗剂显著地降低记 忆缺陷错误。
大麻素类可在正常人中模拟精神病症状，并且可以使易感人群发生精 神病复发。但是，最近的临床研究表明，CB1拮抗剂的单独治疗可能不足 以改善精神分裂症患者的阳性症状。因此，现在考虑，将CB1拮抗剂和一 种抗精神病药联合施用应该能够产生抗精神病作用，以逆转或减轻联合施 用的抗精神病药的功效，并增强低剂量的该抗精神病药的抗精神病功效。
因此，在治疗患有精神分裂症的患者的一个方面，使用抗精神病药会 产生副作用，例如镇静作用和身体不适。例如，由苯环己哌啶(PCP)和安 非他命所诱导的多动行为是抗精神病效能的有效量度，因为过度活动的显 著逆转可以说明抗精神病的效能。已知PCP和安非他命影响NMDA和多 巴胺能系统，其在精神分裂症中是失调的。还测定了受到试验化合物影响 而产生的自发运动，以便排除可能的副作用如镇静作用和身体不适的影响， 这类副作用本身也能造成行动响应的降低。
已经发现，对罹患精神分裂症的患者施用适当剂量的CB1拮抗剂时， 对自发运动没有影响。相反，适当剂量的常用抗精神病药物氟哌啶醇由于 其镇静作用则表现出显著降低自发运动。还发现，本发明的CB1拮抗剂在 大鼠模型中不能逆转由抗精神病药物如PCP所诱导的多动症，表明在这些 剂量下的本发明的CB1拮抗剂不能预期会改善阳性症状(幻觉、妄想)。此 外，将本发明的CB1拮抗剂与不同剂量的抗精神病药物如氟哌啶醇或奥氮 平联合施用时，其效果与上述抗精神病药物单独施用时相当。因此，不能 预期一种或多种本发明的CB1拮抗剂与抗精神病药物联合治疗会减弱或 增强对患者的抗精神病效能。
本发明的CB1拮抗剂与抗精神病药物组合使用对改善精神分裂症的 阴性症状也是有用的。尽管最久远的精神分裂症的神经生物学假说是多巴 胺(DA)假说，它认为该疾病的精神病症状是由中脑缘的DA活动过度造成 的(Abi-Dargham A，Gil R，Krystal J等人，(1998)：精神分裂症中纹状多巴 胺传递增加：在第二批受试者中得到确认(Increased striatal dopamine transmission in schizophrenia：confirmation in a second cohort).Am J Psychiatry 155：761-7；Kapur S，Remington G(2001)：多巴胺D(2)受体及 其在非典型性抗精神病活动中的作用：仍然是必要的而且甚至是充分的 (Dopamine D(2)receptors and their role in atypical antipsychotic action： still necessary and may even be sufficient).Biol Psychiatry 50：873-83； Weiner I，Joel D(2002)精神分裂症中的多巴胺：基础神经中枢-丘脑皮层 分枝电路的信息处理功能失调，在Di Chiara G(编辑)实验药理学手册 (Handbook of Experimental Pharmacology)，vol.154/II，中央神经系统中 的多巴胺II(Dopamine in the CNS II).Springer-Verlag，Berlin，pp 417-472)，近年来则更加重视谷氨酸能的神经传递的改变，尤其是在NMDA 受体上的改变(Goff DC，Coyle JT(2001)：谷氨酸盐在病理生理学和精神分 裂症治疗中新出现的作用(The emerging role of glutamate in the pathophysiology and treatment of schizophrenia).Am J Psychiatry 158：1367-77；Javitt DC(1987)：精神分裂症阴性征状和精神分裂症的PCP (苯环己哌啶)模型(Negative schizophrenic symptomatology and the PCP (phencyclidine)model of schizophrenia).Hillside J Clin Psychiatry 9：12-35 Javitt DC(2002)：精神分裂症中的甘氨酸调节物。Curr Opin Investig Drugs 3：1067-72；Jentsch JD，Roth RH(1999)：苯环己哌啶的神经精神药理 学：从NMDA受体功能减退到精神分裂症的多巴胺假说(The neuropsychopharmacology of phencyclidine：from NMDA receptor hypofunction to the dopamine hypothesis of schizophrenia). Neuropsychopharmacology 20：201-25)。两种假说的主要理由来自以下发 现，即施用安非他命和诸如PCP和MK-801这类的NMDA受体拮抗剂在 健康人中诱发了精神病，并且加重患者的症状。根据上述发现，逐渐形成 了两种研究精神分裂症的动物药理学模型，即，被认为是模仿DA异常的 基于安非他命的模型，和被认为是模仿谷氨酸能病理学的基于NMDAR拮 抗剂的模型。由于安非他命对人来说仅诱发阳性症状，而NMDAR拮抗剂 则既诱发阴性症状也诱发精神分裂症的认知症状，所以安非他命被认为是 模仿阳性症状，而后者则被认为是模拟阴性/认知症状。这一区别通过已确 立的和公认的抗精神病药物(APD)来治疗由安非他命与NMDAR诱发的异 常症状而得到支持：通常，前者被典型的和非典型的APD所拮抗，而后者 仅被非典型的APD所拮抗，而不被典型的APD所拮抗。此外，NMDAR 拮抗剂造成的异常对于经甘氨酸B位点增强NMDAR功能的化合物敏感， 这已被证明对治疗阴性症状有益(Halberstadt AL(1995)：精神分裂症的苯 环己哌啶-谷氨酸盐模型(The phencyclidine-glutamate model of schizophrenia).Clin Neuropharmacol 18：237-49；Javitt DC，Zukin SR (1991)：精神分裂症的苯环己哌啶模型的最新进展(Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia).Am J Psychiatry 148：1301-8； Heresco-Levy U(2003)：谷氨酸能神经传递的调节和抗精神病药非典型性 的机制(Glutamatergic neurotransmission modulation and the mechanisms of antipsychotic atypicality).Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 27：1113-23；Heresco-Levy U，Javitt DC(2004)：甘氨酸和环丝氨酸对精神 分裂症的阴性症状的对比效应：回溯分析(Comparative effects of glycine and-cycloserine on persistent negative symptoms in schizophrenia：a retrospective analysis).Schizophrenia Research 66：89-96；Javitt DC，Coyle JT(2004)：揭秘精神分裂症。Sci Am 290：48-55；Krystal JH，D’Souza DC， Mathalon D，Perry E，Belger A，Hoffman R(2003)：NMDA受体拮抗效应、 皮质的谷氨酸能功能与精神分裂症：向药物研发范例的转变(NMDA receptor antagonist effects，cortical glutamatergic function，and schizophrenia：toward a paradigm shift in medication development). Psychopharmacology(Berl)169：215-33)。
潜在抑制(LI)是这样一种过程，其中早先接触到的刺激的反应被延缓 以致后续的刺激得到加倍增强，潜在抑制已被广泛地用来模拟精神分裂症 的认知损害。到目前为止，LI是唯一显示安非他命和NMDAR拮抗剂产 生不同的、事实上是相反的行为异常的模型，因此能够更好地筛选可能的 药物，因为在该模型中对阳性症状和阴性症状有益的化合物产生相反的效 果。简而言之，安非他命扰乱大鼠和正常人的潜在抑制，在急性精神分裂 症患者中潜在抑制也同样受到扰乱。安非他命诱发的潜在抑制扰乱可被典 型和非典型的APD所逆转。相反，MK-801在大鼠中产生异常的持久的潜 在抑制(存在于正常大鼠的受扰乱条件下的潜在抑制)，这与主要具有隐性 症状的精神分裂症患者中过度的潜在抑制类似。与NMDAR拮抗剂模型和 阴性症状的药理学一致，MK-801诱发的持久潜在抑制可被非典型APD逆 转但不被典型的APD逆转，也被甘氨酸能的化合物所逆转。如上面所指出 的，能够逆转安非他命和MK-801诱发的LI的治疗必须对LI现象产生不 同的并且实际上相反的作用。对安非他命模型有效的药物恢复了受扰乱的 LI，而对MK-801模型有效的药物则扰乱LI。因此，持久的LI可准确识 别有效逆转NMDAR效应并因此推测能够治疗阴性症状的药物(Gray JA， Feldon J，Rawlins JNP，Hemsley DR，Smith AD(1991)：精神分裂症的神经 心理学(The neuropsychology of schizophrenia).Behav Brain Sci 14：1-20； Moser PC，Hitchcock JM，Lister S，Moran PM(2000)：作为精神分裂症动 物模型的潜在抑制的药理学(The pharmacology of latent inhibition as an animal model of schizophrenia).Brain Res Rev 33：275-307； Gaisler-Salomon I，Weiner I(2003)：全身性施用MK-801产生了可被氯扎 平逆转但不能被氟哌啶醇逆转的异常的持久型潜在抑制(Systemic administration of MK-801 produces an abnormally persistent latent inhibition which is reversed by clozapine but not haloperidol). Psychopharmacology(Berl)166：333-42；Weiner I(2003)：精神分裂症的 “双头”潜在抑制模型：模仿阳性和阴性症状及其治疗(The“two-headed” latent inhibition model of schizophrenia：modeling positive and negative symptoms and their treatment).Psychopharmacology，169：257-297)。
因此，如上所述，一个精神分裂症阴性症状的量度就是测定LI，LI 是采用口渴引发的条件化情绪反应(CER)的方法测量的，该方法是将控制 饮水与先前与大鼠足部电击配合的一种音调在预先接触过该音调(预接 触)、但之前没有受过强化接触的大鼠和从未接触过该音调(无预接触)的大 鼠之间进行比较。本发明的CB1拮抗剂在适当的剂量水平下逆转了MK801 所诱发的持久型潜在抑制。
各种已知精神病药物的另一种重要的副作用就是体重增加。令人惊奇 的是，现已发现本发明的CB1拮抗剂在与精神病药物联合施用时可控制患 者的体重增加。例如，一种已知的抗精神病药物奥氮平显著增加患者的体 重。而奥氮平与本发明的CB1拮抗剂联合使用则没有引起患者体重的任何 显著增加。
在本发明的另一个方面，还发现通常由经典的抗精神病药物如氟哌啶 醇，和非典型抗精神病药物如奥氮平所造成的一种称为僵住症的副作用， 可以通过联合施用本发明的CB1拮抗剂和抗精神病药物而得到减轻。从本 质上来说，本发明的CB1拮抗剂与抗精神病药物联合使用时，可降低由抗 精神病药物引起的锥体束外的副作用(EPS)。
当然，也可以用人体临床试验来证明本发明化合物在治疗本文所述的 各种疾病中的有效性。
本发明的药物组合物优选采用以下单位剂量形式：片剂、丸剂、胶囊 剂、粉剂、颗粒剂、灭菌的胃肠外的溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体 喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于口腔、胃肠外、鼻内、 舌下或直肠给药、或用于吸入或吹入给药。或者，该药物组合物可以采用 适当的形式用于每周一次或每月一次给药；例如，活性化合物的不溶性的 盐，如癸酸盐，可以改为提供用于肌肉注射的储存制剂。可以预计采用包 含有效成分的易侵蚀的聚合物。制备固体药物组合物如片剂时，将主要的 有效成分与药物载体混合，例如常用的片剂成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗 糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙、树胶，以及其它药用 稀释剂例如水，以便形成包含本发明化合物或其药学上可接受盐的均匀混 合物的固态的预制组合物。当称这些预制组合物是均匀的时候，是指其有 效成分均匀地散布在该组合物中，使该组合物可以被容易地划分为等量有 效的单位剂量形式，如片剂、丸剂和胶囊剂等。然后该固态的预制组合物 被分成上述的包含从0.1到约500毫克的本发明有效成分的单位剂量形 式。经过矫味的单位剂量形式包含1-100毫克有效成分，如1、2、5、10、 25、50或100毫克。该新组合物的片剂或丸剂可以被包衣或与其它成分结 合以提供具有延时作用优点的剂量形式。例如，所述片剂或丸剂可以包含 内层剂型组份和外层剂型组份，外层剂型组份是包裹在内层剂型组份外面 的包层。两部分可由一层肠衣分隔开来，使得内层剂型组份在胃里不被分 解，从而完整地进入十二指肠或延迟释放。很多物质都可用于这类肠衣或 包衣，包括多种聚合酸以及聚合酸与虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
可以加入本发明的新组合物以便通过口腔或注射给药的液体形式包括 水溶液、具有适宜口味的糖浆、水悬浮液或油悬浮液、采用食用油如棉籽 油、芝麻油、椰子油或花生油的矫味乳剂，以及酏剂和类似的药物载体。 用于水悬浮液的适宜的分散剂或悬浮剂包括合成的和天然的胶质，如黄芪 胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙 烯-吡咯烷酮或明胶。
本发明的药物组合物可以通过本领域内已知的任何方法给药。一般而 言，本发明的药物组合物可通过口服、肌内、皮下、直肠、气管内、鼻内、 腹膜内或局部途径给药。本发明的药物组合物的优选给药方式是通过口服 或鼻内途径。任何已知的经口服或鼻内途径的药物组合物给药方法均可用 于本发明的药物组合物的给药。
在治疗本文所述的各种疾病时，适宜的剂量水平是每日约0.01至250 mg/kg，优选每日约0.05至100mg/kg，特别优选每日约0.05至20mg/kg。 该化合物可以按每日施用1至4次的方案进行给药。
通过以下实施例对本发明进行进一步的阐明，这些实施例仅用于示例 的目的，并不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1和2描述了制备CB1拮抗剂以制造本发明的组合产品所用的 通常方法。
实施例1
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(吡啶-3-基)甲基磺酰胺
标题化合物可以按下述方法制备：将0.042cm3的三氯化磷加入0.144g 的N-{1-[二(4-氯苯基)-甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(1-氧化吡啶-3-基)甲基磺 酰胺在5cm3的氯仿溶液中，然后将混合物加热到回流温度。搅拌1小时 30分钟后，使反应混合物回到正常温度，然后向该混合物中加入5cm3的 0.1N盐酸，搅拌该混合物并静置分离。用20cm3氯仿稀释有机相，用硫酸 镁干燥，过滤并在减压条件下(2.7kPa)浓缩至干。将残余物经硅胶柱(颗粒 大小0.063-0.200mm，柱高9cm，直径1.8cm)层析，在0.1巴的氩气压力 下用二氯甲烷和甲醇的混合液(95/5体积比)进行洗脱，收集了15cm3流分。 将流分2到4合并，在减压(2.7kPa)浓缩至干。用15cm3乙醚搅拌残余物， 过滤混悬液并吸干固体，然后在减压条件(2.7kPa)下干燥。得到35mg乳 白色固体状的N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(吡啶-3-基)甲 基磺酰胺，[1H N.M.R.谱(300MHz，CDCl3，δ为ppm)：从2.80到2.95(mt， 2H)，2.87(s，3H)，3.51(分离三重峰，J＝7和1.5Hz，2H)，4.18(s，1H)，4.65 (mt，1H)，从7.15到7.35(mt，8H)，7.37(宽双重双峰，J＝8和5Hz，1H)，7.64 (降低双峰，J＝8Hz，1H)，8.52(宽双峰，J＝2Hz，1H)，8.61(宽双峰，J＝5 Hz，1H)]。
实施例2：
方法1：
N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰 胺，
标题化合物可以按下述方法制备：将1.0g的碳酸铯加入1.23g的1-[二 (4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}甲基磺酸酯和0.66g的N-(3，5-二氟苯基) 甲基磺酰胺在25cm3二噁烷中的混合物。在回流温度下搅拌5小时后，在 20℃下再搅拌20小时，向反应混合物中加入50cm3乙醚和30cm3盐水， 随后搅拌混合物并静置分离。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后在50℃和 减压条件(2.7kPa)下浓缩至干。将得到的橙色油状物在硅胶柱(颗粒大小 0.040-0.063mm，柱高25cm，直径2.0cm)上层析，在0.5巴的氩气压力 下用环己烷和乙酸乙酯的混合液(65/35体积比)进行洗脱，收集了10cm3流 分。将流分6到10合并，并减压(2.7kPa)浓缩至干。将残余物在硅胶柱(颗 粒大小0.040-0.063mm，柱高15cm，直径1.0cm)上层析，在0.5巴的氩 气压力下用环己烷和乙酸乙酯的混合液(65/35体积比)进行洗脱，收集了 5cm3流分。将流分7减压(2.7kPa)浓缩至干。得到0.11g白色粉末状的 N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺， [1H N.M.R.谱(300MHz，CDCl3，δ为ppm)：2.82(s，3H)，2.85(mt，2H)， 3.52(分离三重峰，J＝7和2Hz，2H)，4.22(s，1H)，4.47(mt，1H)，从6.75 到6.90(mt，3H)，从7.20到7.35(mt，8H)]。
方法2：
将0.78cm3的偶氮二甲酸二乙酯和1.31g的三苯基膦在氩气下加入到 1.41g的1-[二(4-氯苯基)甲基]-氮杂环丁烷-3-醇和0.95g的N-(3，5-二氟苯 基)-甲基磺酰胺在100cm3的无水四氢呋喃溶液中。在20℃搅拌16小时， 加入300cm3乙酸乙酯，用100cm3的水洗涤反应混合物两次，经硫酸镁干 燥并在减压条件(2.7kPa)下浓缩至干。将残余物在硅胶柱(颗粒大小 0.20-0.063mm，柱高50cm，直径4cm)上层析，在0.6巴的氩气压力下用 环己烷和乙酸乙酯的混合液(75/25体积比)进行洗脱，收集了125cm3流分。 合并流分6到12，并减压(2.7kPa)浓缩至干。得到1.8g固体，将该固体在 加热条件下溶解在乙酸乙酯/二异丙醚混合物(15/2体积比)中，冷却并用 100cm3戊烷稀释以便开始结晶。经过滤干燥后，得到1.0g白色晶体状的 N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺， 熔点为154℃。
可以按如下方法制备N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺：将2.0cm3的甲基 磺酰氯、3.8cm3的三乙胺和20mg的4-二甲基氨基-吡啶缓慢地加入到3.5g 的3，5-二氟苯胺在75cm3的二氯甲烷溶液中。在20℃搅拌20小时后，向 反应混合物中加入20cm3的二氯甲烷和20cm3的水，然后搅拌并静置分 离。有机相经硫酸镁干燥，过滤，然后在减压条件(2.7kPa)下浓缩至干。 将残余物在硅胶柱(颗粒大小0.063-0.200mm，柱高20cm，直径2.0cm)上 层析，在0.1巴的氩气压力下用二氯甲烷进行洗脱，收集了25-cm3流分。 合并流分14到20，并减压(2.7kPa)浓缩至干。得到0.66g白色粉末状的 N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺。
可以按如下方法制备1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基甲基磺酸 酯：历经10分钟、在氩气下将3.5cm3甲基磺酰氯加入到12g的1-[二(4- 氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-醇在200cm3二氯甲烷的溶液中，接着将混合 物冷却到+5℃并历经10分钟加入3.8cm3的吡啶。在+5℃搅拌30分钟， 然后在20℃搅拌20小时，用100cm3水和100cm3二氯甲烷稀释反应混合 物。混合物先过滤，然后静置分离。有机相用水洗涤，然后用硫酸镁干燥， 过滤，并在减压条件(2.7kPa)下浓缩至干。得到的油状物在硅胶柱(颗粒大 小0.063-0.200mm，柱高40cm，直径3.0cm)上层析，在0.5巴的氩气压 力下用环己烷和乙酸乙酯的混合液(70/30体积比)进行洗脱，收集了100cm3 流分。将流分4到15合并，并减压(2.7kPa)浓缩至干。得到6.8g黄色油状 的1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基甲基磺酸酯。
可以按照Katritzky A.R.等人，J.Heterocycl.Chem.，271(1994)所述的 方法制备1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-醇，反应起始于35.5g的[二(4- 氯苯基)-甲基]胺盐酸盐和11.0cm3表氯醇。分离出9.0g的1-[二(4-氯苯基) 甲基)]氮杂环丁烷-3-醇。
[二(4-氯苯基)甲基]胺盐酸盐可以按照Grisar M.等人，J.Med.Chem.， 885(1973)描述的方法制备。
实施例3
洞板试验
本试验显示了单独施用或与抗精神病药物联合施用本发明的CB1拮 抗剂时的效能。
动物：将雄性SD大鼠(Charles River公司)圈养在具有12小时光照/ 黑暗循环的房间里，06:00开始照明。大鼠的体重保持在其正常体重的80％， 平均初始体重为200-220克。在药物处理的24小时之前，让大鼠在两天的 时间内经过4次、每次10分钟的尝试，以便习惯测试室(Med-Associates，Inc. 洞板，放置在通风的消音的小室中)。测试室有8个洞，每个洞内都放有食 物作为奖励诱饵(可可松饼)。
方法：每个实验在2-3天内进行，试验之间有3天(实验1)、4天(实验 2)以及3天(实验3)的清除间隔。每个实验使用32只动物，伪随机地将每 只动物指定到各处理组，使得每只动物接受4-5项处理中的两项处理，并 且将所有可能的处理-处理组合平均分布。每个处理组共有16只动物。试 验当天，向每只动物腹膜内注射(i.p.)N-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷 -3-基}-N-(3，5-二氟苯基)甲基磺酰胺(实施例2的化合物)(实验1：0.3、1或 3mg/kg；实验2：1、3或10mg/kg)或载体(含有1％吐温的蒸馏水)。对于 实验3，先向大鼠腹膜内注射瑞司哌酮，然后注射实施例2的化合物(实验 3：0.010、0.10或1.0mg/kg与3mg/kg实施例2的化合物)或载体(含有1％ 吐温的0.9％NaCl)。60分钟后，大鼠被放到测试室中。在吃完4份食物奖 励后，从测试室中取出大鼠，两分钟后放回到其原来的笼子里。然后再将 它们放到测试室中，让它们找到并吃完剩下的4份食物奖励，或者使其在 测试室中总共停留10分钟。将10分钟内没有找到全部8份奖励的大鼠排 除在本项研究之外。记录下它们进入先前已经进过的洞的次数。
药物：实施例2化合物的剂量为0.3、1和3mg/kg(实验1)以及1、3 和10mg/kg(实验2)。实施例2化合物用蒸馏水(实验1和2)或0.9％NaCl (实验3)配制成悬浮液，并加入吐温80。瑞司哌酮(抗精神病药，Sigma)的 剂量为0.010、0.10和1.0mg/kg(实验3)，瑞司哌酮用0.9％的NaCl稳定 并加入1％吐温80。
在实验1中，经2分钟延迟后，治疗对工作记忆错误有显著的效果。 与用载体治疗的动物相比，实施例2化合物的3mg/kg剂量显著减少了工 作记忆错误的次数(p＜0.05)，但是0.3或1mg/kg剂量未能减少工作记忆错 误的次数。在实验2中，经2分钟延迟后，治疗对工作错误有显著的效果。 与载体治疗的动物相比，实施例2化合物的3mg/kg和10mg/kg剂量显著 减少了工作记忆错误的次数(p＜0.05)，但是1mg/kg剂量未能减少工作记忆 错误的次数。在实验3中，2分钟延迟后，单独使用实施例2化合物以及 与瑞司哌酮联合使用的治疗对工作错误有显著的效果。实施例2化合物以 3mg/kg剂量单独使用以及与0.10mg/kg瑞司哌酮联合使用显著减少了工 作记忆错误的次数(p＜0.05)，但是实施例2化合物以3mg/kg剂量与0.010 或1.0mg/kg瑞司哌酮结合使用未能减少工作记忆错误的次数。单独使用 实施例2的化合物或与瑞司哌酮联合使用不会影响两项试验中完成任务的 潜伏时间。
这项试验表明，实施例2的化合物可以显著减少重复进入先前进过的 洞的次数，说明在该模型中工作记忆的效能有改善。对于这一效果的最低 有效剂量为3mg/kg。此外，3mg/kg剂量的实施例2的化合物在与0.1mg/kg 的瑞司哌酮联合使用时改善了工作记忆的效能。这些数据支持实施例2的 化合物可以用来治疗与精神分裂症相关的认知缺陷。
实施例4
精神分裂症的阳性症状试验
动物：使用体重20-30g的雄性CD-1小鼠(Charles River Laboratories 公司)。使用体重250-433g的雄性SD大鼠(Charles River Laboratories公 司)。小鼠按NIH对实验动物护理和使用指南的要求圈养在标准的实验室 条件下。它们被置于12∶12的光照/黑暗循环下，配有自来水和实验室啮齿 类食品，可随意饮食。在注射之前，让小鼠适应实验间60分钟。
方法：采用标准的自动运动分析方法(参见例如：R.Christopher Pierce and Peter Kalivas.(1997)运动行为(Locomotor Behavior).In：Current Protocols in Neuroscience，Volume 3，8.1.1-8.1.8.G.P.Taylor，Editor.New York：John Wiley & Sons，Inc.)。通过活动测量箱的外室内衬的光电池的光 束拦截来测量水平活动。测量方式为，对于自发活动测量60分钟，对于 PCP或安非他命诱导的实验测量90分钟。实施例2化合物为经口给药(po)， 预处理时间为提前1小时。在药物联合施用实验中，氟哌啶醇或奥氮平为 腹膜内(ip)给药，预处理时间为提前30分钟。PCP或安非他命分别为腹膜 内或皮下(sc)注射，没有预处理时间。随着每只鼠的预处理时间结束，将活 动用的笼子从架子上转移到其活动测量室。可能采用独立的起始时间，而 且几乎立即开始活动记录。记录时段结束后，计算机自动暂停各个测量室。
药物：小鼠的实施例2化合物的剂量为：0.3、1、3和10mg/kg，经 口给药。大鼠的最低剂量没有对自发运动进行测试。分别对实施例2化合 物的三个最高剂量对于大鼠和小鼠由PCP诱发的和安非他命诱发的活动 性进行了测量。常规抗精神病药物氟哌啶醇以0.1和0.2mg/kg的剂量用于 与实施例2的化合物(1、3和10mg/kg)联合施用于小鼠，以逆转PCP诱发 的活动。氟哌啶醇以0.3mg/kg的剂量联合施用于大鼠，以逆转安非他命 诱发的活动。非典型抗精神病药物奥氮平以0.03和0.3mg/kg的剂量用于 与实施例2的化合物(1、3和10mg/kg)联合施用于小鼠，以逆转PCP诱发 的活动。奥氮平以1和3mg/kg的剂量联合施用于大鼠，以逆转安非他命 诱发的运动。
将实施例2化合物通过匀浆悬浮在60％Labrasol/40％Labrafil中， 用于所有小鼠实验和多数大鼠实验。对于大鼠自发实验和1mg/kg的奥氮 平实验，将实施例2的化合物悬浮在无菌水中，并加入1滴吐温80。氟哌 啶醇通过用蒸馏水稀释5mg/ml的储备液而溶于蒸馏水中。在加入蒸馏水 之前，向奥氮平中加入1滴乙酸(小鼠)或1滴HCl(大鼠)。将苯环己哌啶和 安非他命溶于蒸馏水中。
实施例2的化合物以0.3、1、3或10mg/kg剂量单独施用时均未显著 改变小鼠或大鼠的自发运动。实施例2的化合物以1、3或10mg/kg剂量 单独施用时，对于PCP诱发的小鼠运动过度或d-AMPH诱发的大鼠运动 过度均未表现出显著的逆转作用。这与逆转氟哌啶醇(0.3mg/kg)诱发的活动 所显示的极显著的逆转完全不同。无论有无实施例2的化合物存在，实施 例2的化合物与两个剂量(0.1和0.2mg/kg)的氟哌啶醇联合施用于小鼠和与 一个剂量(0.3mg/kg)的氟哌啶醇联合施用于大鼠获得了相同结果。类似地， 无论有无实施例2的化合物存在，实施例2的化合物与两个剂量(0.03和 0.3mg/kg)的奥氮平联合施用于小鼠以及与两个剂量(1和3mg/kg)的奥氮平 联合施用于大鼠获得了相同的结果。实际上，在每个处理组中，无论实施 例2的化合物是否与抗精神病药物联合使用，其显著性水平都是相同的。 奥氮平或氟哌啶醇单独使用与所测试的任何联合使用相比，都没有任何显 著的差别。
该实施例表明，本发明的CB1拮抗剂对小鼠或大鼠的自发运动没有任 何影响。这一点实际上是有利的，因为可以排除某些由氟哌啶醇引起的副 作用，如潜在的镇静作用。实施例2的化合物对PCP或安非他命诱发的运 动过度没有任何影响，说明作为一种单一治疗，预测实施例2的化合物对 阳性症状没有任何影响。最后，实施例2的化合物与常规抗精神病药物氟 哌啶醇或非典型抗精神病药物奥氮平联合使用和实施例2化合物单独使用 得到了类似的结果。因此，这表明实施例2的化合物不但不会降低这些广 泛使用的抗精神病药物的效果，而且还提供了本文所公开的额外的益处。
实施例5
精神分裂症的阴性症状试验
实施例5使用潜在抑制(LI)作为精神分裂症阴性症状的一个量度。LI 是采用口渴引发的条件化情绪反应(CER)方法测定的，该方法是将控制饮 水与先前与大鼠足部电击配合的一种音调在预先接触过该音调(预接触)、 但之前没有受过强化接触的大鼠和从未接触过该音调(无预接触)的大鼠之 间进行比较。实施例2的化合物在腹膜内注射剂量为1、3和10mg/kg时 逆转了由MK801诱发的持久型潜在抑制。
实验装置和方法：大鼠试验是在Campden Instruments公司的啮齿类 测试箱中利用一个可缩回的瓶子进行测试的。当瓶子不在的时候，用一个 金属盖子盖住洞口。利用Campden Instruments公司的饮水计检测舔饮次 数。预先接触过的待适应的刺激是由Sonalert模块产生的10秒、80分贝、 2.8千赫的音调。电击是由一台Campden Instruments公司的电击发生器 通过底板提供，电击编码器设定为0.5毫安，持续时间1秒。设备编程和 数据记录由计算机控制。
LI是采用口渴引发的条件化情绪反应(CER)方法测定的，该方法是将 控制饮水与先前与大鼠足部电击配合的一种音调在预先接触过该音调(预 接触)、但之前没有受过强化接触的大鼠和从未接触过该音调(无预接触)的 大鼠之间进行比较。使用了在无药物对照中不产生LI的参数、40次预接 触和5次调适实验，因为只有采用这些参数才会出现持久型LI。
在每次LI实验开始之前，在5天中每天对大鼠处置2分钟。在对大鼠 进行处置的同时，启动23小时的禁水计划，并在整个实验过程中持续禁水。 以后5天中，训练大鼠在实验间里每天饮水20分钟。除了原来的笼子里每 天配给的1小时饮水时间外，实验设备里还提供饮水。LI程序在第11-14 天进行，包括以下阶段：
预接触：移开瓶子后，预接触的(PE)大鼠听到40次试验音调，刺激间 隔为50秒。未预接触的(NPE)大鼠关在实验间里同样时间，但是没有听到 试验音调。调适-移开瓶子，每只大鼠接受5次音调-电击配对，间隔为5 分钟。音调结束时立即进行电击。第一次音调-电击配对是在实验开始后5 分钟时进行。最后一个音调-电击配对完成后，使大鼠在实验间中继续停留 5分钟。
重建基线：训练开始时，让大鼠饮水15分钟。未完成600次舔饮的大 鼠的数据则不包括在分析中。
测试：将每只大鼠放在实验间里，并让其从瓶子中饮水。当大鼠完成 了75次舔饮时，播放试验音调5分钟。记录以下时间：第一次舔饮的时间， 完成第1-50次舔饮的时间，完成第51-75次舔饮的时间(音调播放之前)， 以及完成第76-100次舔饮的时间(音调播放之后)。将完成第76-100次舔饮 的时间进行对数转换，以便进行参数的方差分析。较长的时间表示对饮水 的抑制更强。LI被定义为预接触的大鼠比未预接触的大鼠完成第76-100 次舔饮的对数时间显著缩短。此外，对播放音调期间的舔饮次数按5个30 秒的时段进行了记录。
药物：药物通过腹膜内给药。将MK-801(地佐环平；Merck Research Laboratories，美国)用盐水稀释并按0.05mg/kg的剂量(Gaisler-Salomon I， Weiner I(2003)：MK-801的全身给药产生了可被奥氮平逆转但不能被氟 哌啶醇逆转的异常的持久型潜在抑制(Systemic administration of MK-801 produces an abnormally persistent latent inhibition which is reversed by clozapine but not haloperidol).Psychopharmacology(Berl)166：333-42)、以 1ml/kg的体积在调适之前30分钟进行给药。将实施例2的化合物溶于1-2 滴吐温80溶液(聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯；Sigma，Israel)并用dH2O 稀释，在预接触和调适阶段之前60分钟，以1ml/kg的体积，按1、3或 10mg/kg(分别为D1、D2和D3)的剂量进行给药。用载体稀释甘氨酸(Sigma， Israel)，在调适阶段之前30分钟，按0.8g/kg的剂量、以3ml/kg的体积给 药。无药物的对照组施用相应的载体。
结果：本实验包括191只大鼠(试验重复4次)，分为20个组，实验设 计为2×2×5，主要试验因素为预接触(PE，NPE)、药物处理(载体，MK-801) 和预处理(载体、D1、D2、D3、甘氨酸)。排除了15只大鼠的资料，其不 参与分析。除了盐水-甘氨酸-NPE组(n＝7)之外，其它各组的n为8-10。20 个实验组在试验音调开始播放之前完成第51-75次舔饮的时间没有区别(所 有的p＞0.5；整体平均A时间＝8.32秒)。数据显示，注射载体的大鼠未见 LI，而注射MK-801的大鼠尽管经过长时间调适，仍然表现出LI。MK-801 诱发的异常的持久型LI被D1、D2、D3以及甘氨酸所逆转，因此，用MK-801 处理的大鼠和对照一样，也没有表现出LI。
实施例6
抗精神病药物诱发的体重增加
本实验显示了本发明的CB1拮抗剂在控制由抗精神病药物如奥氮平 诱发的体重增加方面的效力。
动物：本实施例使用的是进食高脂饮食的雌性威斯塔(Wistar)大鼠。
药物：奥氮平的剂量为3mg/kg腹膜内注射(i.p.)，与腹膜内注射1、3 和10mg/kg的实施例2的化合物联合施用，另外还将10mg/kg剂量的实施 例2的化合物单独进行腹膜内注射用作比较，并使用盐水溶液作为对照。
结果：双因素方差分析(ANOVA)揭示了一种显著的时间和治疗对体重 增加和食物摄取的效应。与盐水对照相比，奥氮平造成体重显著增加。在 5天内体重增加显著，并持续到研究结束。联合施用实施例2的化合物造 成由奥氮平诱发的体重增加出现剂量依赖性的降低。腹膜内注射10mg/kg 实施例2的化合物与奥氮平的联合治疗与盐水相比无显著差异。单独使用 腹膜内注射剂量为10mg/kg的实施例2化合物与盐水相比无显著差异。食 物摄取量的数据变化太大，以致无法得出具体的结论。整体来说，所有接 受奥氮平的治疗组与盐水组相比摄取食物量更多。
实施例7
抗精神病药物诱发的僵住症
动物：使用体重267-457g的雄性SD大鼠(Charles River Laboratories 公司)。所有动物按NIH对实验动物护理和使用指南的要求圈养在标准实 验室条件下。它们被置于12∶12的光照/黑暗循环下，配有自来水和实验室 啮齿类食品，可随意饮食。在注射之前，让大鼠适应实验间60分钟。
方法：僵住症实验包括将单个动物放在半透明的塑料盒(26×20×15cm) 中，盒子上带有一根水平安装的木杆，距底部10cm，距盒子的一端为4cm。 盒子底部铺有一层大约1cm的垫料。实验动物用原来的笼子从动物饲养所 转移到实验间，并让其适应60分钟。每个笼子里装有5只动物。处理后将 动物转移到另一个笼子里。实验动物通过口服施用载体或实施例2的化合 物。30分钟后，动物经腹膜内注射接受1mg/kg的氟哌啶醇或10mg/kg的 奥氮平。第二次处理30分钟后，将动物单独放在白色半透明塑料盒中，并 在1分钟的适应期后对僵住症进行测量。每次测量5只动物。每个治疗组 包括10只动物。
在1分钟的适应期结束后，小心地抓住每只动物的肩膀周围和前爪下 部，并轻轻地放到木杆上。测量每只大鼠至少有一只前爪在杆上的时间， 最长测量时间180秒。该测量重复三次。
药物：所测试的实施例2化合物的剂量为1、3和10mg/kg。所用的氟 哌啶醇的剂量为1mg/kg。所用的奥氮平的剂量为10mg/kg。
将实施例2的化合物通过匀浆悬浮在60％Labrasol/40％Labrafil中， 并加入两滴吐温80。将氟哌啶醇通过用蒸馏水稀释5mg/ml的储备液而溶 于蒸馏水中。将奥氮平溶解于三滴HCl中，然后加蒸馏水至刻度。
结果：与载体处理的动物相比，氟哌啶醇在剂量为1和3mg/kg时显 著地诱发大鼠的僵住症，ED50为0.64(0.33-1.26)mg/kg。而奥氮平仅在10 mg/kg的较高剂量时诱发僵住症，ED50为9.34(6.82-12.78)mg/kg。
剂量为10mg/kg的实施例2的化合物单独施用时并没有显著地诱发大 鼠僵住症。剂量为10mg/kg的实施例2化合物显著地逆转由氟哌啶醇诱发 的僵住症。类似地，剂量为3mg/kg和10mg/kg的实施例2化合物显著地 逆转由奥氮平诱发的僵住症。
本实施例证明，实施例2的化合物不会诱发大鼠僵住症。而且，实施 例2的化合物显著地逆转由典型的抗精神病药物氟哌啶醇或非典型抗精神 病药物奥氮平所诱发的僵住症。这一数据表明，有可能利用本发明的CB1 拮抗剂来减少与抗精神病药物治疗有关的锥体束外的副作用。
尽管通过上述的某些实施例对本发明进行了说明，但不应理解为本发 明受其限制；而应当理解为本发明涵盖了上文所公开的一般范围。在不偏 离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明采取各种修改和具体实施 方案。
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