发明领域

本发明涉及芳氧基烷基胺，其合成及其应用，例如在治疗通过组胺 受体介导的疾病和病症中的应用。

                         发明背景

组胺[2-(咪唑-4-基)乙基胺]是递质物质。组胺通过多种不同的G-蛋 白偶联的受体施加生理作用。其在即时过敏反应中起作用，并且在抗 原IgE抗体相互作用之后从肥大细胞中释放出来。释放的组胺对血管 和平滑肌系统的作用是变态反应症状的原因。这些反应在H1受体上发 生(Ash，A.S.F.和Schild，H.O.，Br.J.Pharmacol.，1966，27，427)，并且被 典型的抗组胺剂(例如苯海拉明)阻断。组胺还是重要的胃酸分泌调节 剂，其通过作用于壁细胞而起调节作用。组胺的这些作用是通过H2受 体介导的(Black，J.W.，Duncan，W.A.M.，Durant，C.J.，Ganellin，C.R.和 Parsons，E.M.，Nature，1972，236，385)，并且被H2受体拮抗剂(例如西 咪替丁)阻断。第3种组胺受体-H3-最初是作为中枢神经系统(CNS) 中的控制组胺合成和释放的突触前自身受体描述的(Arrang，J.-M.， Garbarg，M.，和Schwartz，J.-C.，Nature 1983，302，832)。最近已有证据 表明，H3受体也作为异种受体位于血清素能、正肾上腺素能、多巴胺 能、胆碱能和GABA能(含有γ-氨基丁酸)神经元突触前上。最近还在外 周组织例如血管平滑肌中鉴定了这些H3受体。因此，关于组胺H3激 动剂、拮抗剂和反向激动剂有许多可能的治疗应用(参见：“组胺H3 受体—一种新药的靶目标”，Leurs，R.，和Timmerman，H.，(Editors)， Elsevier，1998；Morisset等人，Nature，2000，408，860-864.)。最近Oda 等人描述了第4种组胺受体-H4(J.Biol.Chem.，2000，275，36781- 36786)。

有人根据动物实验提出了组胺H3激动剂在睡眠/觉醒和唤醒/失眠 病症中的可能应用(Lin等人，Br.Res.，1990，523，325；Monti等人，Eur. J.PharmacoL，1991，205，283)。也有人基于其抑制神经原性炎症的能力 提出了它们在治疗偏头痛中的应用(McLeod等人，Abstr.Society Neuroscience，1996，22，2010)。其它应用可能是在其中阻断去甲肾上腺 素释放是有益的心肌缺血和高血压中的保护作用(Imamura等人，J. Pharmacol.Expt.Ther.，1994，271，1259)。已有人提出组胺H3激动剂可 能有益于治疗哮喘，这是因为它们能够降低导气管中的非肾上腺素能 非胆碱能(NANC)神经传递以及能够减轻微血管渗漏(Ichinose等人， Eur.J.Pharmacol.，1989，174，49)。

类似地，已有人根据用已知的组胺H3拮抗剂(例如thioperamide) 进行的动物药理实验提出了组胺H3拮抗剂和反向激动剂的几种适应 征。这些适应症包括痴呆、阿尔茨海默氏病(Panula等人，Abstr.Society Neuroscience，1995，21，1977)、癫痫(Yokoyama等人，Eur.J.Pharmacol.， 1993，234，129)、发作性睡眠、饮食障碍(Machidori等人，Brain Research 1992，590，180)、晕动病、眩晕、注意力不足活动过强病症(ADHD)、学 习和记忆(Barnes等人，Abstr.Society Neuroscience，1993，19，1813)、精 神分裂症(Schlicker等人，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.， 1996，353，290-294)；(还参见：Stark等人，Drugs Future，1996，21，507 和Leurs等人，Progress in Drug Research，1995，45，107以及其中所引 用的参考文献)。据报道，单独的或与组胺H1拮抗剂组胺联合使用的 H3拮抗剂可用于治疗上导气管变态反应(U.S.专利5,217,986；5,352,707 和5,869,479)。最近，Gliatech Inc.鉴定出了一种组胺H3拮抗剂(GT- 2331)，并开发了将其用于治疗CNS病症(Gliatech Inc.Press Release Nov.5，1998；Bioworld Today，Mar.2，1999)。

如上所述，已经综合性地评述了关于组胺H3配体的现有技术(“组 胺H3受体—一种新药的靶目标”，Leurs，R.，和Timmerman，H.， (Editors)，Elsevier，1998)。在该参考文献内评述了组胺H3激动剂和拮 抗剂的药物化学性质(分别参见Krause等人和Phillips等人的文献)。其 中指出了在4-位仅含有一个取代基的咪唑环的重要性，以及另外的取 代基对活性的不利影响。特别是，据报道，咪唑环在任何剩余的未取 代位置上的甲基化严重降低了活性。另外的出版物提出了这样的假 设，咪唑官能团对于高亲和性组胺H3受体配体是必不可少的(参见，Ali 等人，J.Med.Chem.，1999，42，903和Stark等人，Drugs Future，1996，21， 507以及其中所引用的参考文献)。然而，许多含有咪唑的化合物是组 胺甲基转移酶—人体中的主要组胺代谢酶的底物，该酶导致这样的化 合物半衰期缩短和生物利用度降低(参见，Rouleau等人，J.Pharmacol. Exp.Ther.1997，281，1085)。此外，含有咪唑的药物可通过与细胞色素 P450一氧合酶系统的相互作用而导致不利的生物转化，这是因为酶诱 导或酶抑制作用所致(Kapetanovic等人，Drug Metab.Dispos.1984，12， 560；Sheets等人，Drug Metab.Dispos.1984，12，603；Back，等人，Br.J. Pharmacol.1985，85，121；Lavrijsen等人，Biochem.Pharmacol.1986，35， 1867；Drug Saf.，1998，18，83)。早先的组胺H3受体配体的不足的血脑屏 障穿透能力可能与咪唑片段有关(Ganellin等人，Arch.Pharm. (Weinheim，Ger.)1998，331，395)。

最近，有几篇出版物已经描述了不含有咪唑部分的组胺H3配体。 例如，Ganellin等人，Arch.Pharm.(Weinheim，Ger.)1998，331，395； Walczynski等人，Arch.Pharm.(Weinheim，Ger.)1999，332，389； Walczynski等人，Farmaco 1999，684；Linney等人，J.Med.Chem.2000， 2362；Tozer和Kalindjian Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10，1045- 1055；U.S.专利5,352,707；PCT申请WO99/42458，1999年8月26日； 和欧洲专利申请0978512，2000年2月9日。

本发明化合物不含有咪唑部分，并保持在人H3受体上的效力。因 此，在本发明中，使用人组胺H3受体(参见Lovenberg等人，Mol. Pharmacol.1999，1107)检测受体结合。对于鉴定治疗人类疾病的新治疗 剂，使用人受体筛选是特别重要的。常规结合测定是例如用大鼠突触 小体(Garbarg等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1992，263，304)、大鼠皮质 膜(West等人，Mol.Pharmacol.1990，610)和豚鼠脑(Korte等人， Biochem.Biophys.Res.Commun.1990，978)进行的。以前用人组织仅进 行了有限的实验，但是这些实验暗示了啮齿动物与灵长目动物受体的 药理之间的差异(West等人，Eur.J.Pharmacol.1999，233)。

我们已经描述了能够调节组胺受体、尤其是H3受体的活性，同时 没有由于存在咪唑部分所带来的固有问题的一系列芳氧基烷基胺化合 物。

                         发明概述

本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐、酯或酰胺： 其中Ra和Rb独立地为C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-8环烷基，(C3-8环烷 基)C1-6烷基，或者与它们所连接的氮一起形成任选包含最高达3个另 外杂原子的4-7元杂环； n是0-4； R1、R2和R3当中有一个是G，其余两个是氢或卤素； G是选自下列的含氮基团： -OL1Q、-L2Q、-N(L1Q)R5、-L3C(L1Q)R6R7、-C(L1Q)R6R7、 其中： L1是C2-6亚烷基、C3-8亚环烷基、C4-6亚链烯基、C4-6亚炔基、C2-5链 烷酰基、(苯基)C1-6亚烷基、(萘基)C1-6亚烷基、(C2-5杂芳基)C1-6亚烷 基、(苯氧基)C1-6亚烷基或(C2-5杂芳氧基)C1-6亚烷基； L2是C1-6亚烷基、C3-8亚环烷基、C3-6亚链烯基、C3-6亚炔基、C2-5链 烷酰基、(苯基)C1-6亚烷基、(萘基)C1-6亚烷基、(C1-5杂芳基)C1-6亚烷 基、(苯氧基)C1-6亚烷基、(C1-5杂芳氧基)C1-6亚烷基或(C1-5杂芳硫基)C1-6 亚烷基； L3是C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基、C2-5链烷酰基、(苯基)C1-6 亚烷基、苯基、萘基、(萘基)C1-6亚烷基、(C1-5杂芳基)C1-6亚烷基、(苯 氧基)C1-6亚烷基、(C1-5杂芳氧基)C1-6亚烷基或C2-5杂芳基； L4是C1-5亚烷基； L5是C1-5亚烷基； L6是C1-5亚烷基； L7是C1-5亚烷基或不存在； Q是-NR8R9，或在每个环中含有至少一个氮原子和任选1-3个选自 O、S和N的另外的杂原子的非芳族C2-15杂环基环系； 每个R5和R6独立地选自氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C3-7环烷基、(C3-7 环烷基)C1-6亚烷基、C2-15杂环基和(C2-7杂环基)C1-6亚烷基； R7是H、羟基、卤素、C2-6烷氧基或不存在，其中连接L6和L7(或键 合在R6上)的碳参与双键； 每个R8和R9独立地选自氢、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-7环烷基、(C3-7 环烷基)C1-6亚烷基、C2-15杂环基、苯基、(C2-15杂环基)C1-6亚烷基和(苯 基)C1-6亚烷基； R10是H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-7环烷基、(C3-7环烷基)C1-6亚烷 基、(C2-15杂环基)C1-6亚烷基或(苯基)C1-6亚烷基； 其中每一上述烷基、亚烷基、链烯基、亚链烯基、炔基、亚炔基、杂 环基、环烷基和芳基分别独立且任选被1-3个选自下列的取代基取 代：卤素、氨基、硝基、羟基和C1-3烷基； 其中取代基Q可进一步被选自下列的基团取代：甲酰胺、C2-6烷基、 C1-8杂环基、N(C1-6烷基)(C1-8杂环基)、NH(C1-8杂环基)、(C1-8杂环基) C1-3亚烷基、O(C1-8杂环基)、C1-6烷氧基、(苯基)C3-6环烷基-O-、苯基、 (苯基)C1-3亚烷基、N(C1-6烷基)[(苯基)C1-3亚烷基]和(苯基)C1-3亚烷基 -O-，其中每个上述杂环基、苯基和烷基可任选被1-3个独立地选自 下列的取代基取代：卤素、硝基、氰基和C1-3烷基。

本发明还涉及药物组合物，其中包含本发明化合物和可药用载体； 和制备或配制这样的组合物的方法。本发明化合物还可以包含一种以 上的本发明化合物或组合治疗剂(不同活性剂的复方制剂或组合)。

本发明还提供了治疗一些病症和疾病的方法，所述方法包括给需要 这样的治疗的个体施用有效(或联合有效)量的本发明化合物或组合 物。本发明化合物可用于治疗或预防有此需要的个体中的下列病症的 方法中：神经性病症，包括睡眠/觉醒和唤醒/失眠病症(例如失眠症和 时差反应)、注意力不足活动过强病症(ADHD)、学习和记忆障碍、认知 机能障碍、偏头痛、神经原性炎症、痴呆、轻度认知损害(前痴呆)、阿 尔茨海默氏病、癫痫、发作性睡眠、饮食障碍、肥胖症、晕动、眩晕、 精神分裂症、物质滥用、双相性精神病、躁狂性病症和抑郁症，以及 其它组胺H3受体介导的病症例如上导气管变态反应、哮喘、痒病、鼻 充血和过敏性鼻炎。例如，本发明涉及预防下列病症、抑制下列病症 的进程或治疗下列病症的方法：上导气管变态反应、哮喘、痒病、鼻 充血和过敏性鼻炎。

在另一个实施方案中，本发明化合物可用于联合治疗方法中，包括 施用联合有效剂量的H3拮抗剂和施用联合有效剂量的组胺H1拮抗剂 例如氯雷他定(CLARITINTM)、desloratidine(CLARINEXTM)、 fexofenadine(ALLEGRATM)和西替立嗪(ZYRTECTM)以治疗过敏性鼻 炎、鼻充血和过敏性充血。

在另一个实施方案中，本发明化合物可用于联合治疗方法中，包括 施用联合有效剂量的H3拮抗剂和施用联合有效剂量的神经递质再摄取 阻断剂，例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSR1)或非选择性5-羟 色胺、多巴胺或去甲肾上腺素再摄取抑制剂，包括氟西汀 (PROZACTM)、舍曲林(ZOLOFTTM)、帕罗西丁(PAXILTM)和阿米替林， 以治疗抑郁症、情绪障碍或精神分裂症。

通过阅读下文中的详细说明和实施例以及权利要求书，本发明另外 的特征和优点将变得显而易见。

                         发明详述

本发明提供了可用于治疗由组胺受体介导的疾病和病症的非咪唑 芳氧基烷基胺类化合物。 A.术语

下面定义一些术语，它们在本申请中都这样使用。

本文所用术语“卤素”是指氯、溴、氟和碘，或其单价原子团。

无论是单独使用还是作为取代基的一部分使用，本文所用术语“烷 基”都包括直链和支链碳链。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异 丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另有说明，否 则当与烷基一起使用时，“低级”是指具有1-4个碳原子的碳链。“亚 烷基”是指二价烃基例如亚甲基(CH2)、亚乙基(-CH2-CH2-)或亚丙基(- CH2CH2CH2-)。

除非另有说明，否则本文所用的“烷氧基”是指上述直链或支链烷 基的氧醚基团。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧 基、正己氧基等。

除非另有说明，否则本文所用的“环烷基”是指3-8元饱和单环 碳环结构。合适的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚 基和环辛基。

除非另有说明，否则本文所用的“环烯基”是指3-8元部分不饱 和单环碳环结构，其中所述环结构含有至少一个双键。合适的实例包 括环己烯基、环戊烯基、环庚烯基、环辛烯基、环己-1，3-二烯基等。

除非另有说明，否则本文所用的“芳基”是指碳环芳族基团例如苯 基、萘基等。二价基团包括亚苯基(-C6H4-)，其优选为苯-1，4-二基，但 也可以是苯-1，3-二基。

除非另有说明，否则本文所用的“芳烷基”是指被芳基例如苯基、 萘基等取代的烷基。芳烷基的实例包括苄基、苯乙基和苯基丙基等。

除非另有说明，否则本文所用术语“杂环”、“杂环基”和“杂环 基团”是指任何5元、6元或7元单环，9元或10元双环，或13元或 14元三环结构，所述环结构含有至少一个选自N、O、SO、SO2、(C＝O) 和S，优选N、O或S的杂原子单元，并任选在每个环中含有1-4个 另外的杂原子。在某些实施方案中，杂环基含有1-3个或1-2个另 外的杂原子。除非另有说明，否则杂环基可以是饱和、部分不饱和、 芳族或部分芳族。杂环基可以连接在导致生成稳定结构的任何杂原子 或碳原子上。

单环杂环基的实例可包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧 杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑 烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑 基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、 哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧杂氮杂 卓基、氮杂卓基、六氢氮杂卓基、4-哌啶基、吡啶基、N-氧代吡啶基、 吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃基砜、 吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基亚砜、1，3-二氧杂 环戊烷和四氢-1，1-二氧代噻吩基、二氧杂环己烷基、异噻唑烷基、硫 杂环丁烷基、硫杂丙环烷基、三嗪基、三唑基、四唑基、氮杂环丁烷 基等。

例如，当Q是非芳族含氮杂环基时，Q的优选包括哌啶基、哌嗪 基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基和N-(C1-6烷基)哌嗪基。这些基团可 通过氮原子或碳原子连接在分子的其余部分上；一般情况下，N-连接 的杂环基是优选的。Q可以被1-3个选自下列的取代基取代：吡啶基、 嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、(咪唑基)C1-6亚烷基、噁唑基、噻 唑基、2，3-二氢吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、(四唑基)C1-6 亚烷基、四唑基、(三唑基)C1-6亚烷基、三唑基、(吡咯基)C1-6亚烷基和 吡咯基。其中取代基包括杂环基的取代的Q的实例包括：4-(4-氯吡啶 -2-基)氨基-哌啶-1-基；4-(4-氯嘧啶-2-基)氨基-哌啶-1-基；2-([1，2，4]三唑 -1-基)甲基-吗啉-1-基；3-(吡嗪-2-基)哌啶-1-基；4-(吡唑-1-基)哌啶-1- 基；4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基；4-(呋喃-2-基)甲基哌嗪-1-基；4-(噻吩-2- 基)甲基哌嗪-1-基；4-(4-氯吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基；和5-(异 噁唑-5-基)-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-基。

二环杂环基的实例包括苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯 并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异 喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、 香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶 基(例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶 基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、 四氢喹啉基(例如1，2，3，4四氢喹啉基)、四氢异喹啉基(例如1，2，3，4-四氢 异喹啉基)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、 苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并 噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、二氢苯并吡喃基、二 氢吲哚基、异吲哚基、四氢吲唑基(例如4，5，6，7-四氢吲唑基)、异色满 基、异二氢吲哚基、萘啶基、酞嗪基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶 基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并 噻吩基、 等。

典型的三环杂环基的实例包括吖啶基、吩噁嗪基、吩嗪基、吩噻嗪 基、咔唑基、perminidinyl、菲咯啉基、carbolinyl、萘并噻吩基、噻蒽 基等。

优选的杂环基包括吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嘧啶基、 吡啶基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吖啶基、氮杂卓基、六 氢氮杂卓基、氮杂环丁烷基、吲哚基、异吲哚基、噻唑基、噻二唑基、 喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，3，4-三氢异喹啉基、4，5，6，7- 四氢吲唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四 唑基、噁二唑基、 和

除非另有说明，否则本文所用术语“杂环基-烷基”或“杂环基-亚 烷基”是指被杂环基取代的任何烷基，其中杂环基-烷基是经由烷基部 分连接在分子的中央部分上。杂环基-烷基的合适的实例包括但不限于 哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基乙基、哌嗪基甲基、吡咯基丁基、 哌啶基异丁基、吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。

当特定基团是“取代的”(例如烷基、亚烷基、环烷基、芳基、杂 环基、杂芳基)时，该基团可具有一个或多个取代基、优选1-5个取代 基、更优选1-3个取代基、最优选1-2个取代基，所述取代基独立 地选自所列出的取代基。

在分子中特定位置的任何取代基或变量的定义独立于其在该分子 其它位置的定义。应当理解，本领域技术人员可选择本发明化合物上 的取代基和取代模式以提供化学稳定的并且易于通过本领域已知技术 以及本文所提出的方法合成的化合物。

对于在本申请中使用的标准命名原则，首先描述所指定的侧链的末 端部分，然后描述朝着连接点的相邻官能团。因此，例如“苯基(烷基) 酰氨基(烷基)”取代基是指下式所示基团

本文所用术语“个体”是指已经是治疗、观察或实验对象的动物、 优选哺乳动物、最优选人。

本文所用术语“治疗有效量”是指在组织系统、动物或人中引起生 物或医治反应的活性化合物或药剂的量，该量由研究人员、兽医、医 生或其它临床医师确定，包括预防、抑制所治疗的疾病或病症的发作 或减轻它们的症状。

本文所用术语“组合物”包括含有特定量的具体组分的产品，以及 由特定量的具体组分的组合直接或间接生成的任何产品。

在本说明书、特别是反应方案和实施例中使用的缩写如下： DBAD ＝ 偶氮二甲酸二叔丁酯 DCE ＝ 1，2-二氯乙烷 DCM ＝ 二氯甲烷 DEAD ＝ 偶氮二甲酸二乙酯 DMA ＝ N，N-二甲基乙酰胺 DMAP ＝ 4-N，N-二甲基氨基吡啶 DME ＝ 1，2-二甲氧基乙烷 DMF ＝ 二甲基甲酰胺 DMSO ＝ 二甲亚砜 RT ＝ 室温 TEA ＝ 三乙胺 TFA ＝ 三氟乙酸 THF ＝ 四氢呋喃

下一节更详细地描述本发明提供的化合物。 B.化合物

本发明涉及在例如发明概述和权利要求书中描述的式(I)化合物。 优选的化合物包括定义如下的那些，其中： (a)NRaRb一起形成哌啶基、甲基哌啶基、二甲基氨基、吡咯烷基、二 乙基氨基、甲基乙基氨基、乙基丙基氨基或二丙基氨基； (b)NRaRb一起形成哌啶基、吡咯烷基或二乙基氨基； (c)NRaRb一起形成哌啶基或吡咯烷基； (d)R2和R3当中有一个是G； (e)R2是G； (f)R3是G； (g)n为1-4并包括1和4； (h)n是1； (i)L1是C2-3亚烷基； (j)L2是C1-6亚烷基、(C1-5杂芳基)C1-6亚烷基或-苯基-C1-6亚烷基； (k)L2是亚甲基； (l)L3是亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基和亚苯基； (m)Q是非芳族含氮C2-5杂环基； (n)Q选自哌啶基、N-(C1-6烷基)哌嗪基、哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷 基和吗啉基； (o)Q是N-吗啉基或N-哌啶基，所述基团可任选被1-3个选自下列的 取代基取代：羟基、甲酰胺、C1-6烷基、C1-8杂环基、N(C1-6烷基)(C1-8 杂环基)、NH(C1-8杂环基)、(C1-8杂环基)C1-3亚烷基、C1-8杂环基-O-、 C1-6烷氧基、(C3-6环烷基)-O-、苯基、(苯基)C1-3亚烷基、N(C1-6烷基)(苯 基)C1-3亚烷基和(苯基)C1-3亚烷基-O-，其中每个上述杂环基、苯基和 烷基可任选被1-3个独立地选自卤素、硝基、氰基和C1-3烷基的取代 基取代； (p)Q被包括选自下列的C1-6杂环基的取代基取代：吡啶基、嘧啶基、 呋喃基、噻吩基、咪唑基、(咪唑基)C1-6亚烷基、噁唑基、噻唑基、2，3- 二氢-吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、(四唑基)C1-6亚烷基、 四唑基、(三唑基)C1-6亚烷基、三唑基、(吡咯基)C1-6亚烷基和吡咯基； (q)Q是取代或未取代的N-吗啉基； (r)Q是NR8R9，其中每个R8或R9独立地选自氢、C1-8烷基、C3-8链烯 基、C3-7环烷基、(C3-7环烷基)C1-6亚烷基、C2-5杂环基、苯基、(C2-5 杂环基)C1-6亚烷基和(苯基)C1-6亚烷基； (s)R8和R9当中有一个是氢； (t)R8是H，且R9是任选被1-3个选自下列的取代基取代的苯基或芳 族C1-8杂环基：卤素、硝基、氰基和C1-3烷基； (u)R9是苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、(咪唑基)C1-6 亚烷基、噁唑基、噻唑基、2，3-二氢-吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并 咪唑基、(四唑基)C1-6亚烷基、四唑基、(三唑基)C1-6亚烷基、三唑基、 (吡咯基)C1-6亚烷基和吡咯基； (v)NRaRb一起形成哌啶基、甲基哌啶基、二甲基氨基、吡咯烷基、二 乙基氨基、甲基乙基氨基、乙基丙基氨基或二丙基氨基； (w)NRaRb一起形成哌啶基、吡咯烷基或二乙基氨基； (x)n是1； (y)G选自： (1)式(i)，其中L4和L5独立地为选自C2-3亚烷基， (2)式(iii)，其中L6是C2-3亚烷基，且L7是C2-3亚烷基或不存在， (3)L2Q，其中L2是C1-6亚烷基、苯基C1-4亚烷基或(芳族C1-5杂环基)C1-4 亚烷基，和 (4)OL1Q，其中L1是C2-3亚烷基； (z′)G选自 (1)式(i)，其中L4和L5各自是C2亚烷基， (2)式(iii)，其中每个L6和L7各自是C2亚烷基，和 (3)L2Q，其中L2是亚甲基； (z)G是L2Q； (aa)R10是H、支链C3-6烷基或苄基； (bb)R10是异丙基或苄基； (cc)Q是非芳族C2-5杂环基； (dd)Q选自哌啶基、N-(C1-6烷基)哌嗪基、哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷 基和吗啉基； (ee)Q是非芳族C2-5杂环基； (ffQ选自哌啶基、N-(C1-6烷基)哌嗪基、哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷 基和吗啉基； (gg)Q选自哌啶基、N-(C1-6烷基)哌嗪基、哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷 基和吗啉基； (hh)NRaRb一起形成哌啶基、吡咯烷基或二乙基氨基； (ii)n是1； (jj)R7是羟基、卤素或不存在，其中L6和L7当中有一个提供R6和R7 所连接的碳原子上的双键；或 (kk)上述定义的组合。

优选的化合物包括：甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-(2-吡啶-2- 基-乙基)-胺，苄基-甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺，甲基-(1-甲 基-哌啶-4-基)-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺，乙基-[4-(3-哌啶-1-基- 丙氧基)-苄基]-吡啶-4-基甲基-胺，[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基- [4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺，甲基-苯乙基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧 基)-苄基]-胺，二甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺，二甲基-{2- [4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯氧基]-乙基}-胺，甲基-苯乙基-[3-(3-哌啶-1- 基-丙氧基)-苄基]-胺，和二苄基-(3-{2-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-吡 咯-1-基}-丙基)-胺。

另外的优选的化合物包括：二氢茚-1-基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 苄基]-胺，环己基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺，环丙基-[4-(3-哌啶 -1-基-丙氧基)-苄基]-胺，吡啶-2-基-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苄基]- 胺，[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-吡啶-2-基-胺，苯基-[4-(3-哌啶-1-基 -丙氧基)-苄基]-胺，[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-吡啶-2-基-胺，(4-氯 -苯基)-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺，和(4-氯-苯基)-[4-(3-哌啶-1- 基-丙氧基)-苄基]-胺。

优选的化合物的其它实例包括：4-[3-(3-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-丙 基]-吗啉，1-[3-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-丙基]-哌啶，苄基-甲基-{1- [4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺，1-[3-(4-哌啶-1-基甲基- 苯氧基)-丙基]-十氘-哌啶，1-(3-{4-[5-(3-哌啶-1-基-丙基硫基)-四唑-1- 基]-苯氧基}-丙基)-哌啶，1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-醇， 4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-吗啉，2-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄 基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉，{1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}- 吡啶-2-基-胺，1-苄基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌嗪，二氢茚- 1-基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺，环己基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧 基)-苄基]-胺，环丙基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺，8-[4-(3-哌啶- 1-基-丙氧基)-苄基]-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷，1-[4-(3-哌啶-1-基- 丙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸酰胺，甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]- (2-吡啶-2-基-乙基)-胺，苄基-甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺， 4-苯基-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-醇，1-苯基-4-[4-(3-哌啶 -1-基-丙氧基)-苄基]-哌嗪，甲基-苯乙基-{1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄 基]-哌啶-4-基}-胺，2-甲基-1-[3-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-丙基]-哌啶， 甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺，{1-[4-(3-哌 啶-1-基-丙氧基)-苄基]哌啶-4-基}-吡啶-2-基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺， 2-{1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-乙醇，1-[3-(4-吡咯烷-1- 基甲基-苯氧基)-丙基]-哌啶，1-{3-[4-(4-亚苄基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]- 丙基}-哌啶，乙基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-吡啶-4-基甲基-胺， 1-{3-[4-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-丙基}-哌啶，2-(4-氯-苯基)-5- [4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷，1-[3-(2′-哌 啶-1-基甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-哌啶，1-{1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 苄基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，1-(3-{4-[1-(3-哌啶-1-基-丙 基)-1H-吡咯-2-基]-苯氧基}-丙基)-哌啶。

本发明还涉及化合物例如：1-(3-苯基-烯丙基)-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙 氧基)-苄基]-哌嗪，[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-[4-(3-哌啶-1-基- 丙氧基)-苄基]-胺，甲基-苯乙基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺，1- {3-[3-(4-亚苄基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-丙基}-哌啶，4-(4-氯-苯基)-1- [4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-醇，1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 苄基]-4-(3-苯基-丙基)-哌啶，二甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]- 胺，1-{1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-1H-苯并咪唑，1- [4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-1，2，3，4，5，6-六氢-[2，3′]双吡啶，1-{1-[4-(3- 哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-2，3-二氢-1H-吲哚，1-异丙基-4-[4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌嗪，1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-氮 杂环十三烷，1-甲基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌嗪，5-溴-1-{1- [4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-2，3-二氢-1H-吲哚，甲基-苯乙 基-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺，2-{1-[3-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧 基)-丙基]-哌啶-2-基}-乙醇，4-[3-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-丙基]-吗 啉，2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉，吡啶-2-基- [4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苄基]-胺，1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]- 1，2，3，4-四氢-喹啉，[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-吡啶-2-基-胺，1-[2-(4- 哌啶-1-基甲基-苯氧基)-乙基]-哌啶，二苄基-(3-{2-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧 基)-苯基]-吡咯-1-基}-丙基)-胺，二甲基-[3-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)- 丙基]-胺，苯基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺，[3-(3-哌啶-1-基-丙 氧基)-苄基]-吡啶-2-基-胺，5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-[4-(3-哌啶-1-基- 丙氧基)-苯基]-嘧啶，(4-氯-苯基)-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺，1- 甲基-4-[3-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-丙基]-哌嗪，1-[4-(2-哌啶-1-基-乙 氧基)-苄基]-1，2，3，4-四氢-喹啉，和(4-氯-苯基)-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 苄基]-胺。

另外的实例包括：4-[3-(3-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-丙基]-吗啉，1- [3-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-丙基]-哌啶，苄基-甲基-{1-[4-(3-哌啶-1-基 -丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺，1-[3-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-丙基]-十 氘-哌啶，1-(3-{4-[5-(3-哌啶-1-基-丙基硫基)-四唑-1-基]-苯氧基}-丙基)- 哌啶，1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-醇，4-[4-(3-哌啶-1-基- 丙氧基)-苄基]-吗啉，2-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-1，2，3，4-四氢-异喹 啉，{1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-吡啶-2-基-胺，1-苄基 -4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌嗪，二氢茚-1-基-[4-(3-哌啶-1-基- 丙氧基)-苄基]-胺，环己基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺，环丙基- [4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺，8-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-1，4- 二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷，1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲 酸酰胺，甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺，苄 基-甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺，4-苯基-1-[4-(3-哌啶-1-基- 丙氧基)-苄基]-哌啶-4-醇，1-苯基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌 嗪，甲基-苯乙基-{1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺，2- 甲基-1-[3-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-丙基]-哌啶，甲基-(1-甲基-哌啶-4- 基)-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺，{1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄 基]-哌啶-4-基}-吡啶-2-基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺，2-{1-[4-(3-哌啶-1- 基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-乙醇，1-[3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基)- 丙基]-哌啶，1-{3-[4-(4-亚苄基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-丙基}-哌啶，和 乙基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-吡啶-4-基甲基-胺。

更优选的本发明化合物包括：1-{3-[4-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-苯氧 基]-丙基}-哌啶，2-(4-氯-苯基)-5-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-2，5-二 氮杂-二环[2.2.1]庚烷，1-[3-(2′-哌啶-1-基甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-哌 啶，1-{1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑- 2-酮，1-(3-{4-[1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡咯-2-基]-苯氧基}-丙基)-哌 啶，1-(3-苯基-烯丙基)-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌嗪，[2-(3，4- 二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺，甲基-苯 乙基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺，1-{3-[3-(4-亚苄基-哌啶-1-基甲 基)-苯氧基]-丙基}-哌啶，4-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄 基]-哌啶-4-醇，1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-4-(3-苯基-丙基)-哌啶， 二甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺，1-{1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧 基)-苄基]-哌啶-4-基}-1H-苯并咪唑，1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]- 1，2，3，4，5，6-六氢-[2，3′]双吡啶，1-{1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶 -4-基}-2，3-二氢-1H-吲哚，1-异丙基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌 嗪，1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-氮杂环十三烷，1-甲基-4-[4-(3-哌 啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌嗪，5-溴-1-{1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]- 哌啶-4-基}-2，3-二氢-1H-吲哚，甲基-苯乙基-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄 基]-胺，2-{1-[3-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-丙基]-哌啶-2-基}-乙醇，4- [3-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-丙基]-吗啉，2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄 基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉，吡啶-2-基-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苄基]- 胺，1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-1，2，3，4-四氢-喹啉，[4-(3-哌啶-1- 基-丙氧基)-苄基]-吡啶-2-基-胺，1-[2-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-乙基]- 哌啶，二苄基-(3-{2-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-吡咯-1-基}-丙基)- 胺，二甲基-[3-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-丙基]-胺，苯基-[4-(3-哌啶-1- 基-丙氧基)-苄基]-胺，和[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-吡啶-2-基-胺。

本发明还涉及化合物例如：1-异丙基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯 基]-哌嗪，1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪盐酸盐，1-苄基-4-[4-(3- 吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪，1-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]- 哌嗪盐酸盐，和1-苄基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪。更优选 的化合物包括：1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪，1-异丙基-4-[4- (3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪，1-苄基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)- 苯基]-哌嗪，和1-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪。

另外的实例包括：(A)1-{3-[2′-(1-异丙基-哌啶-4-基)-联苯-4-基氧 基]-丙基}-哌啶，1-(3-{4-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-苯氧基}-丙基)- 哌啶，和1-{3-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-苯氧基]-丙基}-哌啶；(B) 1-{3-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶，1-苄基-4-[4-(3-哌啶 -1-基-丙氧基)-苯基]-哌啶-4-醇，和1-异丙基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 苯基]-哌啶-4-醇；(C)1-{3-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌 啶，和1-苄基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌啶-4-醇；(D){3-呋喃 -2-基-3-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-丙基}-二甲基-胺，4-{3-[4-(3-哌 啶-1-基-丙氧基)-苯基]-3-嘧啶-2-基-丙基}-吗啉，4-{4，4，4-三氟-3-[4-(3- 哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-丁基}-吗啉，和4-{4，4，4-三氟-3-[4-(3-哌啶-1- 基-丙氧基)-苯基]-丁基}-吗啉，和(E)(2-吗啉-4-基-乙基)-[4-(3-哌啶-1- 基-丙氧基)-苯基]-吡啶-2-基-胺，异丙基-(2-吗啉-4-基-乙基)-[4-(3-哌啶 -1-基-丙氧基)-苯基]-胺，和(2-吗啉-4-基-乙基)-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)- 苯基]-噻唑-2-基甲基-胺。

本发明还提供了用作本发明化合物的合成中间体的化合物。自身可 能具有或不具有药理活性的这样的化合物包括在反应方案与合成实施 例中提供的那些。

本发明还涉及可通过用于研究H3-介导的病症的正电子发射断层 扫描(PET)或单光子发射计算机化断层显像(SPECT)来检测的同位素标 记化合物。

在用于制备本发明化合物的任何方法中，可能需要和/或希望保护 在任何所关心的分子上的敏感性或反应性基团。此外，可使用保护基 修饰本发明化合物；这样的化合物、前体或前药也在本发明范围内。 这可通过常规保护基，例如在下列文献中描述的保护基来实现：“有 机化学中的保护基”，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W. Greene&P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基”，第三版.，John Wiley &Sons，1999。保护基可使用本领域已知的方法在适当的随后步骤除 去。 羟基保护基

羟基的保护基包括甲基醚、取代的甲基醚、取代的乙基醚、取代的 苄基醚和甲硅烷基醚。 取代的甲基醚

取代的甲基醚的实例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲 基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄基氧 基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊 烯氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧 基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢 吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四 氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S，S-二氧化、1- [(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二氧杂环己烷-2-基、四氢 呋喃基、四氢噻吩基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-桥亚甲基 苯并呋喃-2-基。 取代的乙基醚

取代的乙基醚的实例包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1- 甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、 2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、 烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基和苄基。 取代的苄基醚

取代的苄基醚的实例包括对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝 基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯 基苄基、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化、二苯基甲基、 p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲 基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲 氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三 (4，5-二氯邻苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰氧基苯基) 甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)二(4′，4″-二 甲氧基苯基)甲基、1，1-二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9- 苯基)占吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫杂环戊烷-2-基和 S，S-二氧化苯并异噻唑基。 甲硅烷基醚

甲硅烷基醚的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙 基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲 基thexyl甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、 三苄基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基 甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。 酯

除了醚以外，可将羟基作为酯保护起来。酯的实例包括甲酸酯、苯 甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟 乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯 苯氧基乙酸酯、对-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰 丙酸酯)、4，4-(亚乙基二硫基)戊酸酯、新戊酸酯、金刚烷酸酯 (adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯 甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)。 碳酸酯

碳酸酯的实例包括甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三 甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、2-(三苯基膦翁基)乙基、异 丁基、乙烯基、烯丙基、对硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲 氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基- 1-萘基和甲基二硫代碳酸酯。 助裂解酯

助裂解酯的实例包括2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4- 甲基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲 氧基)乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯和2-(甲硫基甲氧基甲基) 苯甲酸酯。 杂类酯

杂类酯的实例包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4- (1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸 酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、一琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁酸酯(惕 各酸)、邻(甲氧基羰基)苯甲酸酯、邻-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸 酯、烷基N，N，N′，N′-四甲基二氨基磷酸酯、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、 二甲基硫膦基和2，4-二硝基苯基次磺酸酯。 磺酸酯

磺酸酯的实例包括硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和 甲苯磺酸酯。 保护1，2-和1，3-二醇 环醛缩醇和酮缩醇

环醛缩醇和酮缩醇的实例包括亚甲基、亚乙基、1-叔丁基亚乙基、 1-苯基亚乙基、(4-甲氧基苯基)亚乙基、2，2，2-三氯亚乙基、丙酮化合物 (亚异丙基)、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚苄基、对甲氧基亚苄 基、2，4-二甲氧基亚苄基、3，4-二甲氧基亚苄基和2-硝基亚苄基。 环原酸酯

环原酸酯的实例包括甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、二甲氧基亚甲 基、1-甲氧基亚乙基、1-乙氧基亚乙基、1，2-二甲氧基亚乙基、α-甲氧 基亚苄基、1-(N，N-二甲基氨基)亚乙基衍生物、α-(N，N-二甲基氨基)亚 苄基衍生物和2-氧杂亚环戊基。 甲硅烷基衍生物

甲硅烷基衍生物的实例包括二叔丁基亚甲硅烷基和1，3-(1，1，3，3-四 异丙基亚甲硅醚基)衍生物。 氨基保护基

氨基的保护基包括氨基甲酸酯、酰胺和特殊的NH保护基。

氨基甲酸酯的实例包括氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯、取代的氨基 甲酸乙酯、辅助裂解的氨基甲酸酯、光解裂解的氨基甲酸酯、脲型衍 生物和杂类氨基甲酸酯。 氨基甲酸酯

氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯的实例包括甲基和乙基、9-芴基甲 基、9-(2-磺基)芴基甲基、9-(2，7-二溴)芴基甲基、2，7-二-叔丁基-[9-(10，10- 二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基)]甲基和4-甲氧基苯甲酰甲基。 取代的乙基

氨基甲酸的取代的乙酯的实例包括2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅 烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-卤 代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基 -1-(4-联苯基)乙基、1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2′-和4′-吡啶 基)乙基、2-(N，N-二环己基甲酰氨基)乙基、叔丁基、1-金刚烷基、乙烯 基、烯丙基、1-异丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、N- 羟基哌啶基、烷基二硫基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、对溴 苄基、对氯苄基、2，4-二氯苄基、4-甲基亚磺酰基苄基、9-蒽基甲基和 二苯基甲基。 辅助裂解

辅助裂解的实例包括2-甲硫基乙基、2-甲基磺酰基乙基、2-(对甲 苯磺酰基)乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲基噻吩基、2，4-二甲基噻 吩基、2-磷翁基乙基、2-三苯基磷翁基异丙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、 间氯对酰氧基苄基、对(二羟基硼基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基和2-(三 氟甲基)-6-色酮基甲基。 光解裂解

光解裂解的实例包括间硝基苯基、3，5-二甲氧基苄基、邻硝基苄 基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基和苯基(邻硝基苯基)甲基。 脲型衍生物

脲型衍生物的实例包括吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-对甲苯磺酰 基氨基羰基和N′-苯基氨基硫代羰基。 杂类氨基甲酸酯

杂类氨基甲酸酯的实例包括叔戊基、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对氰 基苄基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基甲基、对癸氧基苄基、二 异丙基甲基、2，2-二甲氧基羰基乙烯基、邻(N，N-二甲基甲酰氨基)苄基、 1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二甲基丙炔基、二(2-吡 啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘乙基、异冰片基、异丁基、异烟基、 对(对甲氧基苯基偶氮基)苄基、1-甲基环丁基、1-甲基环己基、1-甲基 -1-环丙基甲基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯基偶 氮基苯基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、 对(苯基偶氮基)苄基、2，4，6-三叔丁基苯基、4-(三甲基铵)苄基和2，4，6- 三甲基苄基。

酰胺的实例包括： 酰胺 N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、 N-苯基乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-吡啶甲酰基、N-3-吡啶基甲酰胺、 N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-苯甲酰基、N-对苯基苯甲酰基。 辅助裂解

N-邻硝基苯基乙酰基、N-邻硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙酰基、(N′- 二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰基、N-3-(对羟基苯基)丙酰基、N-3-(邻硝 基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻苯 基偶氮基苯氧基)丙酰基、N-4-氯丁酰基、N-3-甲基-3-硝基丁酰基、N- 邻硝基肉桂酰基、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、N-邻硝基苯甲酰基、N-邻(苯 甲酰氧基甲基)苯甲酰基和4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮。 环酰亚胺衍生物

N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰基、N-2，3-二苯基马来酰基、 N-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基甲硅烷基氮杂环戊烷加成物、5- 取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮，5-取代的1，3-二苄基-1，3，5- 三氮杂环己烷-2-酮和1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基。 特殊的NH保护基 特殊的NH保护基的实例包括： N-烷基和N-芳基胺

N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙 酰氧基丙基、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)、季铵盐、N- 苄基、N-4-甲氧基苄基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并环庚基、 N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基，N-2，7-二 氯-9-芴基亚甲基、N-二茂铁基甲基和N-2-吡啶甲基胺N′-氧化物。 亚胺衍生物

N-1，1-二甲硫基亚甲基、N-亚苄基、N-对甲氧基亚苄基、N-二苯基 亚甲基、N-[(2-吡啶基)三甲苯基]亚甲基和N-(N′，N′-二甲基氨基亚甲 基)。 羰基保护基 无环醛缩醇和酮缩醇

无环醛缩醇和酮缩醇的实例包括二甲基、二(2，2，2-三氯乙基)、二 苄基、二(2-硝基苄基)和二乙酰基。 环醛缩醇和酮缩醇

环醛缩醇和酮缩醇的实例包括1，3-二氧杂环己烷、5-亚甲基-1，3-二 氧杂环己烷、5，5-二溴-1，3-二氧杂环己烷、5-(2-吡啶基)-1，3-二氧杂环己 烷、1，3-二氧杂环戊烷、4-溴甲基-1，3-二氧杂环戊烷、4-(3-丁烯基)-1，3- 二氧杂环戊烷、4-苯基-1，3-二氧杂环戊烷、4-(2-硝基苯基)-1，3-二氧杂 环戊烷、4，5-二甲氧基甲基-1，3-二氧杂环戊烷、O，O′-亚苯二氧基和1，5- 二氢-3H-2，4-苯并二氧杂环庚三烯。 无环二硫代醛缩醇和酮缩醇

无环二硫代醛缩醇和酮缩醇的实例包括S，S′-二甲基、S，S′-二乙 基、S，S′-二丙基、S，S′-二丁基、S，S′-二戊基、S，S′-二苯基、S，S′-二苄基 和S，S′-二乙酰基。

环二硫代醛缩醇和酮缩醇

环二硫代醛缩醇和酮缩醇的实例包括1，3-二噻烷、1，3-二硫杂环戊 烷和1，5-二氢-3H-2，4-苯并二硫杂环庚三烯。 无环一硫代醛缩醇和酮缩醇

无环一硫代醛缩醇和酮缩醇的实例包括O-三甲基甲硅烷基-S-烷 基、邻甲基-S-烷基或-S-苯基和O-甲基-S-2-(甲硫基)乙基。 环一硫代醛缩醇和酮缩醇

环一硫代醛缩醇和酮缩醇的实例包括1，3-氧杂硫杂环戊烷。 杂类衍生物 O-取代的羟腈

O-取代的羟腈的实例包括O-乙酰基、O-三甲基甲硅烷基、O-1-乙 氧基乙基和O-四氢吡喃基。 取代的腙

取代的腙的实例包括N，N-二甲基和2，4-二硝基苯基。 肟衍生物

肟衍生物的实例包括O-甲基、邻苄基和O-苯硫基甲基。 亚胺 取代的亚甲基衍生物、环衍生物

取代的亚甲基和环衍生物的实例包括噁唑烷、1-甲基-2-(1′-羟基烷 基)咪唑、N，N′-二甲基咪唑烷、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、二乙基胺加成 物和甲基铝二(2，6-二-叔丁基-4-甲基酚盐)(MAD)络合物。 二羰基化合物的单保护 α-和β-二酮的选择性保护

α-和β-二酮的选择性保护的实例包括烯胺、烯醇乙酸酯、烯醇醚、 甲基、乙基、异丁基、哌啶基、吗啉基、4-甲基-1，3-二氧杂环戊烷、吡 咯烷基、苄基、S-丁基和三甲基甲硅烷基。 环酮缩醇、一硫代和二硫代酮缩醇

环酮缩醇、一硫代和二硫代酮缩醇的实例包括二亚甲二氧基衍生物 和四甲基二亚甲二氧基衍生物。 羧基的保护 酯 取代的甲基酯

取代的甲基酯的实例包括9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、 四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基甲基、苄氧基甲基、苯甲酰甲基、对溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲 酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、甲酰氨基甲基和N-邻苯二甲酰亚氨基 甲基。 2-取代乙基的酯

2-取代乙基的酯的实例包括2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯烷 基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、 2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(2′-吡啶基) 乙基、2-(二苯基膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、叔丁基、环戊基、环 己基、烯丙基、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、 α-甲基肉桂基、苯基、对(甲基巯基)苯基和苄基。 取代的苄基酯

取代的苄基酯的实例包括三苯基甲基、二苯基甲基、二(邻硝基苯 基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并环庚基、1- 芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-铬酰基甲基、2，4，6-三甲基苄基、对溴苄基、 邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、4-(甲基 亚磺酰基)苄基、4-磺基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基和对-P-苄基。 甲硅烷基酯

甲硅烷基酯的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基 二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基和二 叔丁基甲基甲硅烷基。 活化的酯

活化的酯的实例包括硫醇。 杂类衍生物

杂类衍生物的实例包括噁唑、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代- 1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二氧杂环戊烷、原酸酯、苯基和五氨基 钴(III)络合物。 甲锡烷基酯

甲锡烷基酯的实例包括三乙基甲锡烷基和三正丁基甲锡烷基。 酰胺和酰肼 酰胺

酰胺的实例包括N，N-二甲基、吡咯烷基、哌啶基、5，6-二氢菲啶基、 邻硝基酰苯胺、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉基和对-P- 苯磺酰胺。 酰肼

酰肼的实例包括N-苯基和N，N′-二异丙基。

本发明化合物可通过下面描述的方法制得。 C.合成

本发明化合物可依据如下文反应方案1-10和实施例1-97所示的 常规有机合成方法和基质或组合化学方法制得。本领域技术人员应当 知道为了获得本发明化合物而提供的反应方案和实施例的变型和改进 形式。

本领域技术人员应当认识到，本发明化合物的合成可通过购买在本 文所述的任一反应方案中描述的中间体或保护的中间体来进行。在整 个反应方案中，当反应官能团位于R3时，本领域技术人员应当认识到， R3的这种选择仅是为了举例说明，而且反应官能团也可以位于R1和 R2。

本领域技术人员还应当认识到，在用于制备本发明化合物的任何方 法中，可能需要和/或希望保护在任何所关心的分子上的敏感性或反应 性基团。这可通过常规保护基，例如在下列文献中描述的保护基来实 现：“有机化学中的保护基”，ed.J.F.W.MeOmie，Plenum Press，1973； 和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基”，John Wiley& Sons，1991。可使用本领域已知的方法在适当的随后步骤除去保护基。

式(I)化合物可依据反应方案1所示的方法制得。

                         反应方案1

一般情况下，将作为已知化合物或通过已知方法制得的化合物的式 (II)化合物，在步骤A中反应以形成式(IV)化合物，然后在步骤B中反 应以形成式(I)化合物。或者，在步骤C中将式(II)化合物与式(VI)化合 物反应以形成式(I)化合物。具体来说，将其中R1、R2、R3如上所定义 的式(II)化合物与式(III)化合物反应，其中X1和X2分别独立地选自Cl、 Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯等，其中是这样选择X1的，在反应条 件下，X1优先被取代(而不是X2；即根据分子的哪个末端与式(II)化合 物键合，式(III)化合物选择性地偶联)，该反应在碱例如氢氧化钠、 TEA、氢化钠、碳酸钾等存在下，在有机溶剂例如DCM、THF、DMF、 DMA等中进行，反应形成相应的式(IV)化合物。在碱例如氢氧化钠、 TEA、碳酸钾等存在下，在有机溶剂例如DCM、THF、DMF等中， 将式(IV)化合物与式(V)化合物反应，以生成相应的式(I)化合物。

在另一实施方案中，可在碱例如氢氧化钠、TEA、氢化钠、碳酸钾 等存在下，在有机溶剂例如DCM、THF、DMF、DMA等中，将式(II) 化合物与其中X1如上所定义的式(VI)化合物反应，以生成相应的式(I) 化合物。

在另一实施方案中，在Mitsunobu条件下(在三苯基膦或以聚合物 作为载体的三苯基膦和DBAD或DEAD存在下，在有机溶剂例如 DCM、THF等中)将式(II)化合物与式(III)化合物或其中X1是OH的式 (VI)化合物反应，以生成相应的式(IV)或(I)化合物。

                         反应方案2

式(VIII)化合物可依据反应方案2所示的方法制得。更具体来说， 在还原剂例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢气(在 催化剂存在下)等存在下，在溶剂例如甲醇、乙醇、1，2-二氯乙烷、三 氟乙醇等存在下，将其中R3是-COR5的式(I)化合物与式(VII)胺反应， 以生成式(VIII)化合物。本领域技术人员应当认识到，可能需要加入酸 以将反应混合物的pH降至约7以下来进行反应，其中酸是按照需要加 入的。合适的酸的实例包括乙酸、盐酸等。当R20是H时，优选将式(VII) 化合物与还原剂例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠反应。

在另一实施方案中，式(VIII)可依据反应方案3所示的方法制得。

                         反应方案3

将其中R3是-COR20的式(II)化合物与式(VII)化合物依据反应方案 2的方法反应以获得式(IX)化合物，然后依据反应方案1步骤A和B或 步骤C的方法进一步反应，以获得式(VIII)化合物。

反应方案4提供了制备式(XV)和(XVI)化合物的指导，其中Z是取 代或未取代的苯基或杂环，且W不存在或者是-COR20或-OY，其中Y 是保护基。优选的化合物是其中Z是取代的苯基、噻吩基、吡啶基、 嘧啶基或吡咯基的那些。

                         反应方案4

在催化剂例如四(三苯基膦)钯(O)等存在下，在碱例如碳酸钠、碳酸 钾等存在下，在有机溶剂例如甲苯、苯、二甲苯等中，将式(II)或(I)化 合物与式(XI)化合物反应，以分别生成相应的式(XII)和(XIII)化合物。 依据反应方案2将其中W是-COR20的式(XIII)化合物与式(VII)化合物 反应，以获得式(XVI)化合物。或者，式(XV)化合物可由其中W是-OY 的式(XIII)化合物制得。首先在合适的条件下首先除去保护基Y，以获 得相应的羟基化合物，然后在反应方案1步骤A所述的条件下将其与 其中X1如上所定义的式(XIV)化合物反应，以获得式(XV)化合物。

                      反应方案5

式(XXI)化合物可依据反应方案5所示的方法制得。将其中Y是保 护基和R3是卤素，优选Br或I，更优选I的式(XII)化合物与有机锂试 剂例如正丁基锂在有机溶剂例如THF、乙醚等中反应，然后与式(XVII) 化合物反应以获得式(XVIII)化合物。之后在酸例如TFA、HCl或乙酸 存在下，在有机溶剂例如THF或乙醚中，将式(XVIII)化合物与还原剂 例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠等反应，以生成相应的式(XIX)化合物。 或者，可在催化剂例如披钯炭或三乙基甲硅烷(在TFA存在下)存在下， 将式(XVIII)化合物与氢气反应，以生成式(XIX)化合物。通过将保护基 Y从式(XIX)化合物上除去，然后在反应方案1中所述的条件下反应， 可获得式(XX)化合物。式(XXI)化合物可通过除去基团Y2而由式(XX) 化合物获得。本领域技术人员应当认识到，在该反应方案中，Y和Y2 都可以是保护基。本领域技术人员还应当认识到并理解正交保护的概 念，这样基团Y和Y2可在合成方法的适当点分别地除去。还可以将式 (XXI)化合物依据反应方案2进一步反应(还原胺化)或经由N-烷基化与 式(XIVa)化合物反应以获得式(XXII)化合物。

式(XXVII)化合物可依据反应方案6所示的方法制得。因此，在催 化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(O)等存在下，在碱例如叔丁醇钠、碳酸 铯、三乙胺、碳酸钾等存在下，在有机溶剂例如THF或二氧杂环己烷 等中，优选在BINAP(2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-二萘基)和18-冠-6(一种 冠醚)存在下，将其中R3选自Br和I，优选为I的式(XII)化合物与式 (XXIH)化合物反应，以获得相应的式(XXIV)化合物。

                        反应方案6

式(XXV)化合物可通过将保护基Y从式(XXIV)化合物上除去，然 后在反应方案1中所述的条件下反应来获得。式(XXVI)化合物可通过 除去基团Y2而由式(XXV)化合物获得。还可以将式(XXVI)化合物依据 反应方案2进一步反应(还原胺化)或经由以式(XIVa)化合物N-烷基化 以获得式(XXVII)化合物。

在另一实施方案中，式(XXVI)可依据反应方案7所示的方法由式 (XXVIII)化合物获得。将其中R10是H的式(XXVIII)化合物与氯甲酸烷 基酯或二碳酸二烷基酯等反应，如果需要的话在胺碱存在下进行反 应，以生成其中Y代表氨基甲酸酯保护基的相应的式(XXIX)化合物。 在优选的实施方案中，氯甲酸酯是氯甲酸乙酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸 2，2，2-三氯乙基酯、氯甲酸α-氯乙基酯，其二碳酸二烷基酯是二碳酸二 叔丁酯。特别优选的实施方案使用二碳酸二叔丁酯。依据反应方案1 的方法将式(XXIX)化合物反应以获得化合物(XXX)，在除去氨基甲酸 酯保护基后，获得了式(XXVI)化合物。在优选的实施方案中，氨基甲 酸叔丁酯是在溶剂例如采用在DCM中的TFA或乙醚中的HCl，采用 TFA或HCl的酸性条件下除去。

                         反应方案7

式(XXXV)化合物可依据反应方案8所示的方法制得。依据反应方 案1所示的方法将式(XXXI)反应以获得式(XXXII)化合物。除去保护基 Y获得了式(XXXIII)化合物。在优选的实施方案中，Y是苄基，因此在 催化剂例如披钯炭等存在下，在溶剂例如甲醇、乙醇等中将式(XXXIII) 化合物与氢气或甲酸铵反应(即催化氢解)，以获得相应的式(XXXIII) 化合物。将式(XXXIII)化合物与式(XXXIV)化合物反应以获得式(XXXV) 化合物。在Mitsunobu条件下(在三苯基膦或以聚合物作为载体的三苯 基膦和DBAD或DEAD存在下，在有机溶剂例如DCM、THF等中) 将式(XXXIII)化合物与式(XXXIV)化合物反应，以获得相应的式(XXXV) 化合物。

                      反应方案8

在反应方案9所示的反应方案8的一个特别的实施方案中，式 (XXXVI)化合物可经由式(XXXVII)化合物与式(XXXIV)化合物之间的 双重Mitsunobu反应来制得。因此，在Mitsunobu条件下(在三苯基膦 或以聚合物作为载体的三苯基膦和DBAD或DEAD存在下，在有机溶 剂例如DCM、THF等中)将式(XXXVII)化合物与式(XXXIV)化合物反 应，以获得相应的式(XXXVI)化合物。

                      反应方案9

                         反应方案10

式(XXXVIII)化合物是按照反应方案10所示的方法制得的。将按 反应方案4制得的式(XL)化合物与式(XLI)化合物反应以获得式(XLII) 化合物。可将式(XLII)化合物进一步反应以生成式(XXXVIII)化合物。 在特别的实施方案中，式(XXXIX)化合物含有保护基Y，可将其除去以 获得式(XL)化合物。在碱存在下将式(XL)化合物与式(XLI)化合物反应 以生成式(XLII)化合物。在优选的实施方案中，式(XLI)化合物含有 NY，其中NY是2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷。将式(XXXXII) 化合物的保护基Y除去，并将伯胺产物进行烷基化或还原胺化反应以 获得式(XXXVIII)化合物。在另一实施方案中，式(XXXVIII)化合物可 依据反应方案1所示的方法由式(XL)化合物制得。 D.制剂、给药和治疗

本发明化合物可单独或与其它治疗剂联合(与例如组胺H1受体拮 抗剂联合)用于治疗或预防患者中的神经性病症，包括睡眠/觉醒和唤醒 /失眠病症(例如失眠症和时差反应)、注意力不足活动过强病症 (ADHD)、学习和记忆障碍、认知机能障碍、偏头痛、神经原性炎症、 痴呆、轻度认知损害(前痴呆)、阿尔茨海默氏病、癫痫、发作性睡眠、 饮食障碍、肥胖症、晕动、眩晕、精神分裂症、物质滥用、双相性精 神病、躁狂性病症和抑郁症，以及其它组胺H3受体介导的病症例如上 导气管变态反应、哮喘、痒病、鼻充血和过敏性鼻炎。 1.制剂和给药

可配制本发明组合物，并通过任何常规给药途径对个体给药，所述 给药途径包括但不限于静脉内、肌内、真皮内和非胃肠道给药。能有 效地治疗每种病症的化合物的量可以改变，并且可由本领域技术人员 确定。

对于药用，本发明化合物的盐是指无毒的“可药用盐”。日而，其 它盐可用于制备本发明化合物或其可药用盐。本发明化合物的合适的 可药用盐包括酸加成盐，所述酸加成盐可通过例如将化合物的溶液与 可药用酸例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、 柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合来形成。此外，当本发明化 合物携带酸性基团时，其合适的可药用盐可包括碱金属盐例如钠盐或 钾盐；碱土金属盐例如钙盐或镁盐；和用合适的有机配体形成的盐， 例如季铵盐。

因此，代表性的可药用盐可包括下列盐：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲 酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺 四乙酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、 二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、edisylate、estolate、乙磺酸盐、富马酸 盐、gluceptate、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、 己基间苯二酚盐、哈胺盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化 物、isothionate、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、 扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸 盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、扑酸盐(双羟萘 酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨 酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸 盐、teoclate、甲苯磺酸盐、triethiodide和戊酸盐。

本发明包括在其范围内的本发明化合物的前药。这样的前药一般是 易于在体内转化成所需化合物的本发明化合物的官能衍生物。因此， 在本发明治疗方法中，术语“给药”应当包括用本文具体公开的化合 物或者用没有具体公开，但是施用给患者后在体内转化成详细说明的 化合物的化合物治疗不同病症。选择和预备合适的前药衍生物的常规 方法描述于例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985 中。除了盐以外，本发明还提供了所述化合物的酯、酰胺和其它保护 的或衍生的形式。

当本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们可作为对映体存 在。当本发明化合物具有两个或更多个手性中心时，它们还可以作为 非对映体存在。应当理解，所有这些异构体及其混合物都包括在本发 明范围内。此外，化合物的某些结晶形式可作为多晶型物存在，并且 其包括在本发明中。另外，某些化合物可以与水(即水合物)或常用的有 机溶剂形成溶剂化物，这样的溶剂化物也包括在本发明范围内。

本发明还提供了药物组合物，其中包含一种或多种本发明化合物和 可药用载体以及任选另外的药物活性剂例如H1拮抗剂或SSRIs。这些 组合物优选制成单位剂型例如丸剂、片剂、囊片、胶囊(分别包括即释、 按时释放和持续释放制剂)、粉剂、粒剂、无菌非胃肠道给药用溶液或 悬浮液(包括糖浆剂和乳剂)、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、 自动注射器装置或栓剂；以用于口服、非胃肠道、鼻内、舌下或直肠 给药，或用于通过吸入或吹入给药。或者，本发明组合物可以以适于 每周一次或每月一次的形式使用；例如，可制备活性化合物的不溶性 盐例如癸酸盐以提供用于肌内注射的贮药库制剂。为了制备固体组合 物例如片剂，将主要的活性组分与可药用载体例如常规制片组分如玉 米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二 钙或树胶，以及其它药物稀释剂例如水混合，以形成含有本发明化合 物或其可药用盐的均匀混合物的预配制组合物。当提到这些预配制组 合物是均匀的时，这是指活性组分均匀地分散在组合物中，这样组合 物可易于再分成同等有效的剂型例如片剂、丸剂和胶囊。然后将固体 预配制组合物再分成含有5-约1000mg本发明活性组分的上述类型的 单位剂型。实例包括5mg、7mg、10mg、15mg、20mg、35mg、50mg、 75mg、100mg、120mg、150mg等等。可将本发明组合物的片剂或丸 剂包衣，或者复合以提供能带来延长作用优点的剂型。例如，本发明 片剂或丸剂可包含内剂量和外剂量组分，后者呈包在前者上的包封形 式。这两种组分可通过肠溶层隔开，其中肠溶衣所起的作用是防止在 胃中崩解，并容许内组分完整地进入十二指肠或延迟释放。有多种材 料可用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括具有诸如虫胶、鲸蜡 醇和乙酸纤维素这样的材料的多种聚合酸。

本发明化合物或组合物中可通过口服或注射进行给药的液体剂型 包括水溶液、适当调味的糖浆剂、水或油悬浮液，和具有食用油例如 棉籽油、芝麻油或花生油的调味的乳剂，以及以及和类似的药物赋形 剂。适用于水悬浮液的分散剂或悬浮剂包括合成和天然树胶例如西黄 蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

当制备本发明化合物的方法产生立体异构体的混合物时，可通过常 规技术例如制备色谱法分离这些异构体。这些化合物可以以外消旋形 式制得，或者可通过对映体选择性合成或通过拆分制得单独的对映 体。可例如通过标准技术将化合物拆分成其组成对映体，例如通过与 旋光性酸如(-)-二对甲苯甲酰基-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯甲酰基-1-酒 石酸成盐来形成非对映体对，然后进行分步结晶和再生成游离碱。化 合物还可以这样拆分：形成非对映酯或酰胺，然后色谱分离并除去手 性助剂。或者，可使用手性HPLC柱来拆分化合物。

有利起见，本发明化合物可以以单次日剂量给药，或者可将总的日 剂量每天分成2、3或4次给药。此外，本发明化合物可通过局部使用 合适的鼻内载体以鼻内形式给药，或者通过本领域技术人员众所周知 的皮肤贴剂给药。对于以透皮给药系统的形式给药，在给药期间剂量 当然是连续施用而不是通过间歇给药。

例如，对于以片剂或胶囊的形式口服给药，可将活性药物组分与口 服无毒的可药用惰性载体例如乙醇、甘油、水等组合。此外，当希望 或需要时，还可以向混合物中加入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和 着色剂。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖 或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或油 酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂 包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

本发明化合物还可以以脂质体给药系统例如小的单层囊、大的单层 囊和多层囊的形式给药。脂质体可由多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或 磷脂酰胆碱形成。

本发明化合物还可以通过使用单克隆抗体作为与化合物分子偶联 的单独载体来给药。也可以将本发明化合物与作为靶向药物载体的可 溶性聚合物偶联。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、 聚羟基丙基异丁烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰氨苯酚、或被棕榈酰 残基取代的聚氧化乙烯多熔素。此外，可将本发明化合物与用于实现 药物控释的一类生物可降解聚合物偶联，这类聚合物是例如聚乳酸、 聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸 酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。

当需要治疗ADHD时，本发明化合物可以在上述任何组合物中依 据本领域确立的剂量方案施用。

本发明化合物的日剂量可以在1-1,000mg/成人/天的宽范围内改 变。对于口服给药，组合物优选以含有1.0、5.0、10.0、15.0、25.0、 50.0、100、250和500毫克活性组分的片剂形式提供，剂量根据治疗个 体的症状来调节。药物的有效量通常是以约0.01mg/kg-约20mg/kg/ 体重/天的剂量水平提供。剂量范围优选是约0.02mg/kg-约10mg/kg 体重/天，尤其是约0.05mg/kg-约10mg/kg体重/天。可根据每天1-4 次的给药方案施用化合物。

最佳的给药剂量可由本领域技术人员容易地确定，并将随着所用的 具体化合物、给药方式、制剂强度、给药途径以及病症的发展程度而 变。此外，与所治疗的具体患者有关的因素，包括患者年龄、体重、 饮食和给药时间将导致需要调节剂量。 2.联合治疗

本发明化合物可以与其它治疗剂，包括H1受体拮抗剂、H2受体拮 抗剂和神经递质调节剂例如SSRIs和非选择性血清素再摄取抑制剂 (NSSRIs)联合使用。

对于本发明药物组合物或药物组合，无论是否配制在同一组合物 中，确定为了治疗和预防目的而使用的有效剂量的方法是本领域已知 的。对于治疗目的，本文所用术语“联合有效量”是指在由研究人员、 兽医、医生或其它临床医师探求的组织系统、动物或人中引起生物或 医药反应，包括所治疗疾病或病症的症状减轻的单独或联合的每种活 性化合物或药物活性剂的量。对于预防目的(即抑制病症的开始或发 展)，是指抑制个体中由研究人员、兽医、医生或其它临床医师所探求 的病症的开始或发展的单独或联合的每种活性化合物或药物活性剂的 量，其中所延迟的病症至少部分是通过调节一种或多种组胺受体来介 导的。因此，本发明提供了两种或更多种药物的组合，其中例如(a)每 种药物以单独治疗或预防有效量施用；(b)组合中的至少一种药物是以 这样的量施用，即如果单独给药，该量不足以带来治疗或预防作用， 但是当与第二种或另外的本发明药物联合给药时，该量是有治疗或预 防作用的；或(c)两种药物都是以这样的量施用，即如果单独给药，该 量不足以带来治疗或预防作用，但是当一起给药时，该量是有治疗或 预防作用的。类似地，三种或更多种药物的组合是可能的。联合治疗 方法包括共施用包含所有活性剂的一种制剂；基本上同时施用一种以 上的制剂；和施用单独配制的两种或更多种活性剂。

E.实施例

实施例1 3-哌啶-1-基-丙-1-醇

将碳酸钾(24.9g)和哌啶(130mL)在1∶1乙醇-水(130mL)中的溶液 用3-溴丙-1-醇(25.0g)处理。将所得混合物剧烈搅拌20小时。加入二氯 甲烷(200mL)和水(50mL)，并用二氯甲烷(2×100mL)萃取水相。将合 并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。将残余物进行Kugelrohr 蒸馏(5-10mmHg，120℃)，获得了本标题化合物，为无色油状物(13.9 g)。

实施例2 1-(3-氯-丙氧基)-4-碘-苯

将4-碘苯酚(20g)、1-溴-3-氯丙烷(18mL)和碳酸钾(38g)在丙酮(250 mL)中的悬浮液加热回流16小时，冷却至室温。将悬浮液过滤，并将 滤液真空蒸发。将残余物进行Kugelrohr蒸馏(5-10mmHg，210℃)，获 得了本标题化合物，为白色固体结晶(22g)。

实施例3 4-(4-羟基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

向1-(4-羟基苯基)哌嗪(12.0g)在四氢呋喃(50mL)内的溶液中滴加 二碳酸二叔丁酯溶液(72ml的1M溶液)。加入饱和碳酸氢钠水溶液(60 ml)，并将所得混合物在室温搅拌16小时。用乙酸乙酯(700ml)萃取该 反应.将有机相用水(50ml)、盐水(5ml)洗涤，并干燥(硫酸镁)。真空除 去溶剂，用己烷研制残余物，获得了本标题化合物，为棕色固体(16.3 g)。

实施例4 4-[4-(3-氯-丙氧基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将1-(4-(4-羟基)苯基)哌啶甲酸叔丁酯(5.0g)、1-溴-3-氯丙烷(3.6mL) 和碳酸钾(7.4g)在丙酮(60mL)中的悬浮液加热回流24小时，冷却至室 温。将悬浮液过滤，并将滤液真空蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物(30 ％乙酸乙酯/己烷)，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(5.3g)。

实施例5 1-[3-(4-碘-苯氧基)-丙基]-哌啶

将4-(3-氯-1-丙氧基)碘苯(5g)、哌啶(2.2mL)、碳酸钠(2.7g)和碘化 钾(140mg)在正丁醇(30mL)中的悬浮液在105℃的浴中加热18小时。 将所得混合物至室温，用水稀释(50mL)，并用二氯甲烷萃取(2×20 mL)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。将残余物进行 Kugelrohr蒸馏(5mmHg，260℃)，获得了本标题化合物，为白色固体 结晶(4.8g)。

实施例6 1-[3-(4-苄基氧基-苯氧基)-丙基]-哌啶

将4-苄基氧基苯酚(30g)、1-溴-3-氯丙烷(30mL)和碳酸钾(62g)在 丙酮(400mL)中的悬浮液加热回流25小时，并冷却至室温。将悬浮液 过滤，并将滤液真空蒸发。将残余物重结晶(己烷)，获得了针状物(29 g)。将该物质(32g)、哌啶(14.8mL)、碳酸钠(18.3g)和碘化钾(95mg) 在正丁醇(140mL)中的悬浮液在105℃的浴中加热28小时。将所得混 合物至室温，用水稀释(100mL)，并用二氯甲烷萃取(3×100mL)。将 合并的有机相干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。将残余物重结晶(乙醇)，获 得了本标题化合物，为白色固体结晶(29g)。

实施例7 4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例4的产物(1.0g)、吡咯烷(435mg)、碳酸钠(297mg)和碘化 钾(9.3mg)在正丁醇(5mL)中的悬浮液在100℃浴中加热16小时。将所 得混合物至室温，并经由硅藻土过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色 谱纯化残余物(5％2M氨-甲醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物，为黄 色固体(900mg)。

实施例8 4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将实施例4的产物(3.0g)、哌啶(1.4g)、碳酸钠(900mg)和碘化钾(28 mg)在正丁醇(15mL)中的悬浮液在100℃的浴中加热16小时。将所得 混合物至室温，并经由硅藻土过滤。将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱 纯化残余物(5％2M氨的甲醇溶液/二氯甲烷)，获得了本标题化合物， 为棕色固体(2.3g)。 实施例9 4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯甲醛

将实施例11的产物(10g)、哌啶(6.5mL)、碳酸钠(8.1g)和碘化钾 (422mg)在1-丁醇(60mL)中的溶液于105℃加热18小时，冷却至室温， 用水(50mL)稀释，并用DCM萃取(3×50mL)。将合并的有机相干燥(硫 酸镁)并蒸发，获得了本标题化合物，为黄色油状物(11.5g)。

实施例10 3-(3-氯-丙氧基)-苯甲醛

将3-羟基苯甲醛(25.0g)、1-溴-3-氯丙烷(30.4mL)和碳酸钾(50.9g) 在丙酮(300mL)中的悬浮液加热回流。16小时后，将所得混合物冷却 至室温，并经由硅藻土垫过滤。将该硅藻土垫用丙酮(3×20mL)洗涤。 将合并的滤液浓缩。通过色谱法纯化残余物(15-25％乙酸乙酯/己烷)， 获得了本标题化合物，为黄色油状物(14.2g)。

实施例11 4-(3-氯-丙氧基)-苯甲醛

将4-羟基苯甲醛(40g)、1-溴-3-氯丙烷(63mL)和碳酸钾(136g)在丙 酮(920mL)中的悬浮液加热回流16小时。过滤所得混合物，将滤液蒸 发。将残余物蒸馏(0.5mmHg，220℃)，获得了本标题化合物，为浅黄 色油状物在静置下会结晶(46g)。

实施例12 1-[4-(3-氯-丙氧基)-苄基]-哌啶

将实施例11的产物(5.0g)、哌啶(3.1mL)和乙酸(2.0mL)在DCE (100mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(9.3g)处理。16小时后，将所 得混合物用水(100mL)稀释，并用DCM萃取(3×50mL)。将合并的有 机相干燥(硫酸镁)并蒸发，获得了本标题化合物，为琥珀色油状物(5.3 g)。

实施例13 3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯甲醛

将实施例10的产物(4.16g)、碳酸钾(5.52g)和哌啶(5.0mL)在DMF (25.0mL)中的悬浮液在80℃加热12小时。将所得混合物倾入水(400mL) 中，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，将合并的萃取液用硫酸钠干燥。通过 色谱法纯化残余物(1-10％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化 合物，为黄色油状物(3.14g)。

实施例14 2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯甲醛

将2-羟基苯甲醛(5.43g)、1-溴-3-氯丙烷(6.5mL)和碳酸钾(13.11g) 在丙酮(100mL)中的悬浮液加热回流。16小时后，将所得混合物冷却 至室温，倾入水(400mL)中，用乙醚萃取(3×100mL)。将有机相用水 (3×50mL)和1M NaOH(2×50mL)以及盐水洗涤。将合并的滤液浓 缩。通过蒸馏(80℃，2mmHg)除去过量的1-溴-3-氯丙烷，获得了1-(3- 氯-丙氧基)-苯甲醛，为黄色油状物(8.80g)。将该物质(4.81g)、碳酸钾 (5.04g)和哌啶(5.0mL)在DMF(5.0mL)中的悬浮液在80℃加热12小 时。将所得混合物倾入水(400mL)中，用DCM萃取(3×50mL)，将合 并的萃取液用硫酸钠干燥。通过色谱法纯化残余物(1-10％2M氨的甲 醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为黄色油状物(1.53g)。

实施例15 4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯酚

将实施例6的产物(2.5g)、甲酸铵(2.7g)和10％披钯炭(2.5g)在甲 醇(100mL)中的悬浮液在68℃的浴中加热3小时，并冷却至室温。将 该混合物经由硅藻土过滤，并将滤液真空蒸发。加入饱和碳酸氢钠水 溶液，用二氯甲烷萃取该混合物(4×30mL)。将合并的有机相干燥(硫 酸镁)，并真空蒸发，获得了本标题化合物，为粉红色微晶固体(1.3g)， 不用进一步纯化直接使用。将少量样本(100mg)重结晶(乙醇)，获得了 本标题化合物，为米色棱晶(68mg)。

实施例16 4′-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-联苯-2-甲醛

将实施例5的产物(593mg)、四(三苯基膦)钯(O)(116mg)和2-甲酰 基苯基硼酸(270mg)在四氢呋喃(11mL)中的溶液用碳酸钠(191mg)在 水(2.7mL)中的溶液处理。将所得混合物在65℃的浴中加热14小时， 冷却至室温。加入乙醚(20mL)和水(10mL)，用乙醚萃取(2×20mL)水 相。将合并的有机相干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶色谱纯化残 余物(2.5％2M氨-甲醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物，为浅黄色油 状物(175mg)。

实施例17 4-哌啶-1-基甲基-苯酚

4-羟基苯甲醛(10g)、哌啶(8.9mL)和乙酸(4.7mL)在DCE(200mL) 中的溶液，用三乙酰氧基硼氢化钠(24g)处理。16小时后，将所得混合 物用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)处理，用DCM萃取(5×100mL)。 将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。用乙酸乙酯研制残余物，获得了 本标题化合物，为白色固体结晶(5.5g)。

实施例18 1-{3-[4-(1H-吡咯-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶

向实施例5的产物(4g)在四氢呋喃(30mL)内的搅拌溶液中加入四 (三苯基膦)钯(0.76g)。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后用1-(叔丁 氧基羰基)吡咯-2-硼酸(2.57g)和碳酸钠(1.29g)在水(20mL)中的溶液处 理。将该混合物加热回流1.5天。减压除去四氢呋喃，用二氯甲烷将水 层萃取几次。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，获得了 黑色油状物(5.42g)。色谱纯化(含有2％三乙胺的50％乙酸乙酯/己烷)， 获得了橙红色油状物(3.63g)。将该物质(3.63g)溶解在甲醇(75mL)和四 氢呋喃(40mL)的混合物中，用甲醇钠(3.12g)处理。将该混合物在室温 搅拌12小时，然后再加入甲醇钠(1.7g)。在室温再搅拌12小时后，将 该混合物减压浓缩，将残余物在乙醚与水之间分配。分离出有机层， 将水层用乙醚萃取几次。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩， 获得了本标题化合物(2.68g)。

实施例19

Ki＝37nM 1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1，2，3，4-四氢-喹啉

将4-(2-哌啶基乙氧基)-苯甲醛(200mg)、1，2，3，4-四氢喹啉(126mg) 和乙酸(0.11mL)在二氯乙烷(2mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠 (254mg)处理。15小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液中止该反应，用二 氯甲烷萃取水相(2×2mL)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)，并真空蒸 发。通过硅胶色谱纯化残余物(2％2M氨-甲醇/二氯甲烷)，获得了本标 题化合物，为无色粘稠的油状物(51mg)。

                                               1H NMR(400MHz，CDCl3)： 7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，6.97(d，J＝7.4Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，6.60-6.52 (m，2H)，4.41(s，2H)，4.09(t，J＝6.2Hz，2H)，3.36-3.32(m，2H)，2.83-2.75(m，4H)， 2.54-2.47(m，4H)，2.03-1.97(m，2H)，1.64-1.57(m，4H)，1.49-1.42(m，2H)。

实施例20

Ki＝5.0nM 1-[2-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-乙基]-哌啶

将4-(2-哌啶基乙氧基)-苯甲醛(200mg)、哌啶(80mg)和乙酸(1ml， 由乙酸(0.5mL)在二氯乙烷(10mL)中制得的溶液)在二氯乙烷(1mL)中 的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(254mg)处理。17小时后，用饱和碳酸 氢钠水溶液中止该反应，用二氯甲烷萃取水相(2×1mL)。将合并的有 机相干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物(5％2M氨- 甲醇/乙酸乙酯)，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物(69mg)。

     1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz， 2H)，4.08(t，J＝6.1Hz，2H)，3.39(s，2H)，2.75(t，J＝6.1Hz，2H)，2.54-2.45(m，4H)， 2.38-2.30(m，4H)，1.63-1.52(m，8H)，1.47-1.37(m，4H)。

实施例21

Ki＝4.0nM 2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉

将1，2，3，4-四氢异喹啉(126mg)用乙酸(1ml，由乙酸(1mL)在二氯 乙烷(10mL)中制得的溶液)处理，将所得溶液加到4-(2-哌啶基乙氧基)- 苯甲醛(200mg)中。将所得混合物用三乙酰氧基硼氢化钠(254mg)处 理。15小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液中止该反应，并用二氯甲烷萃 取水相(2×2mL)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过 硅胶色谱纯化残余物(2％2M氨-甲醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合 物，为无色粘稠的油状物(218mg)。

                                              1H NMR(400MHz，CDCl3)： 7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13-7.06(m，3H)，7.01-6.96(m，1H)，6.91-6.86(m，2H)， 4.12(t，J＝6.1Hz，2H)，3.62(s，4H)，2.90(t，J＝5.7Hz，2H)，2.81-2.71(m，4H)， 2.56-2.47(m，4H)，1.66-1.57(m，4H)，1.50-1.42(m，2H)。

实施例22

Ki＝0.9nM 1-苄基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌啶-4-醇

将实施例5的产物(297mg)在四氢呋喃(2mL)中的溶液在干冰/丙酮 浴中冷却，并用正丁基锂(0.44ml 2.5M己烷溶液)处理。30分钟后，将 所得溶液用1-苄基-4-哌啶酮(0.19mL)在四氢呋喃(1mL)中的溶液处 理。15分钟后，将该反应温热至室温，并用水(3mL)中止反应。真空 除去挥发物，用乙醚萃取(3×5mL)残余物。将合并的有机相干燥(硫酸 镁)，并真空蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物(3％2M氨-甲醇/二氯甲 烷)，获得了本标题化合物，为白色微晶固体(80mg)。

                          1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.42-7.22(m，7H)，6.86 (d，J＝8.8Hz，2H)，3.97(t，J＝6.4Hz，2H)，3.57(s，2H)，2.79-2.72(m，2H)，2.50- 2.33(m，7H)，2.16-2.06(m，2H)，1.99-1.91(m，2H)，1.77-1.65(m，3H)，1.61-1.54(m， 4H)，1.47-1.39(m，2H)

实施例23

Ki＝1.3nM 1-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪盐酸盐

将实施例7的产物(300mg)在二氧杂环己烷(5mL)中的溶液用4N 氯化氢的二氧杂环己烷溶液(2mL)处理48小时。真空除去挥发物，用 乙醚研制残余物，获得了本标题化合物，为乳白色固体(230mg)。

                                 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：7.35-7.33(d，J ＝8.9Hz，2H)，7.05-7.03(d，J＝8.9Hz，2H)，4.13(t，J＝5.5Hz，2H)，3.73-3.69(m， 2H)，3.60(bs，8H)，3.45-3.41(m，2H)，3.16-3.11(m，2H)，2.27-2.15(m，4H)，2.10- 2.05(m，2H)

实施例24

Ki＝1.3nM 1-苄基-4-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪

将实施例23的产物(148mg)、苯甲醛(520mg)和乙酸(25mg)在二氯 乙烷(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(121mg)处理。14小时后， 用饱和碳酸氢钠水溶液中止该反应，并用二氯甲烷(120mL)萃取水相。 将有机相干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物(5％2M 氨-甲醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物，为浅黄色固体(8mg)。

   1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.36-7.24(m，5H)，6.94-6.81(m，4H)，3.96(t，J＝ 6.4Hz，2H)，3.56(s，2H)，3.08(t，J＝4.9Hz，4H)，2.64-2.60(m，4H)，2.04-1.94(m， 2H)，1.80-1.75(m，4H)。

实施例25

Ki＝1.0nM 1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪盐酸盐

将实施例8的产物(520mg)在二氧杂环己烷(6mL)中的溶液用4N 氯化氢的二氧杂环己烷溶液(4mL)处理48小时。真空除去挥发物，用 乙醚研制残余物，获得了本标题化合物，为乳白色固体(750mg)。

                                 1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：7.16-7.14(d，J ＝9.0Hz，5H)，6.84-6.96(d，J＝8.9Hz，4H)，4.10(t，J＝5.6Hz，2H)，3.62(d，J＝ 12.0Hz，2H)，3.00(t，J＝12.1Hz，2H)，2.67-2.21(m，2H)，2.01-1.98(m，2H)，1.90- 1.76(m，3H)，1.70-1.52(m，1H)。

实施例26

Ki＝0.3nM 1-异丙基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪

将实施例25的产物(122mg)、丙酮(23mg)和乙酸(19mg)在二氯乙 烷(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(96mg)处理。14小时后，用 饱和碳酸氢钠水溶液中止该反应，并用二氯甲烷萃取水相(120mL)。将 有机相干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物(5％2M 氨-甲醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物，为白色固体(31mg)。

    1H NMR(400MHz，CDCl3)：6.91-6.87(m，2H)，6.85-6.81(m，2H)，3.95(t，J ＝6.4Hz，2H)，3.10(t，J＝4.9Hz，4H)，2.69(t，J＝4.9Hz，4H)，2.48-2.44(m，2H)， 2.39(bs，4H)，1.98-1.91(m，2H)，1.61-1.56(m，4H)，1.46-1.40(m，2H)，1.09(d，J＝ 6.5Hz，6H)。

实施例27

Ki＝3.0nM 1-苄基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌嗪

将实施例25的产物(151mg)、苯甲醛(54mg)和乙酸(24mg)在二氯 乙烷(3mL)中溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(119mg)处理。14小时后，用 饱和碳酸氢钠水溶液中止该反应，并用二氯甲烷萃取水相(120mL)。将 有机相干燥(硫酸镁)，并真空蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物(5％2M 氨-甲醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物，为乳白色固体(73mg)。

     1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.36-7.24(m，5H)，6.89-6.80(m，4H)，3.94(t，J ＝6.4Hz，2H)，3.56(s，2H)，3.08(t，J＝4.9Hz，4H)，2.61(t，J＝5.0Hz，4H)，2.48- 2.44(m，2H)，2.39(bs，4H)，1.98-1.91(m，2H)，1.61-1.56(m，4H)，1.46-1.40(m，2H)。

实施例28

Ki＝0.3nM 4-[3-(3-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-丙基]-吗啉二盐酸盐

将实施例10的产物(1.0g)、哌啶(0.55mL)和乙酸(0.29mL)在DCE (10mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(1.5g)处理。16小时后，加入 饱和碳酸氢钠水溶液。将所得混合物用DCM萃取(3×10mL)。将合并 的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发，将所得物质溶解在正丁醇(20mL)中， 用哌啶(0.65mL)、碳酸钠(800mg)和碘化钾(42mg)处理，并加热至105 ℃。16小时后，将该反应冷却至室温，用水(10mL)处理，并用DCM 萃取(3×20mL)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。用乙醚(20mL) 处理残余物，并过滤。将滤液依次用氯化氢(2.5ml 2M乙醚溶液)和甲 醇(3mL)处理。将所得溶液搅拌1小时，并蒸发。加入甲醇(10mL)， 将所得悬浮液加热以溶解所有固体。将该混合物冷却至室温，缓慢地 加入乙醚(30mL)。过滤，获得了本标题化合物，为无定形白色粉末(0.74 g)。

                                              1H NMR(400MHz，MeOH-d4)： 7.19(t，J＝8.1Hz，1H)，6.89-6.87(m，2H)，6.79-6.76(m.1H)，4.00(t，J＝6.4Hz， 2H)，3.43(s，2H)，2.47(d，J＝7.6Hz，10H)，2.04-1.94(m，2H)，1.62-1.54(m，8H)， 1.45-1.42(m，4H)。

实施例29

Ki＝2.3nM 二甲基-{2-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯氧基]-乙基}-胺

将实施例15的产物(217mg)、2-哌啶基乙-1-醇(119mg)和以聚合物 为载体的三苯基膦(613mg，3mmol/g磷含量)在二氯甲烷(4mL)中的悬 浮液用偶氮二甲酸二叔丁酯(318mg)在二氯甲烷(1mL)中的溶液处 理。将所得混合物搅拌3小时并过滤。通过色谱法纯化滤液(2％2M氨 -甲醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物，为白色蜡状固体(58mg)。

     1H NMR(400MHz，CDCl3)：6.86-6.79(m，4H)，4.01(t，J＝5.7Hz，2H)，3.94 (t，J＝6.4Hz，2H)，2.70(t，J＝5.8Hz，2H)，2.51-2.37(m，6H)，2.33(s，6H)，2.00-1.92 (m，2H)，1.64-1.57(m，4H)，1.47-1.40(m，2H)。

实施例30

Ki＝0.4nM 1-{3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-丙基}-哌啶

将实施例15的产物(217mg)、2-哌啶基乙-1-醇(119mg)和以聚合物 为载体的三苯基膦(613mg，3mmol/g磷含量)在二氯甲烷(4mL)中的悬 浮液用偶氮二甲酸二叔丁酯(318mg)在二氯甲烷(1mL)中的溶液处 理。将所得混合物搅拌3小时并过滤。通过色谱法纯化滤液(2％2M氨 -甲醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物，为白色蜡状固体(58mg)。

    1H NMR(400MHz，CDCl3)：6.82(s，4H)，4.05(t，J＝6.2Hz，2H)，3.94(t，J ＝6.5Hz，2H)，2.74(t，J＝6.2Hz，2H)，2.53-2.30(m，10H)，1.99-1.90(m，2H)，1.64- 1.55(m，8H)，1.49-1.39(m，4H)。

实施例31

Ki＝0.5nM 1-{3-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯氧基]-丙基}-哌啶

将实施例15的产物(132mg)、1-(3-羟基丙基)哌啶(132mg)和以聚 合物为载体的三苯基膦(613mg，3mmol/g磷含量)在二氯甲烷(4mL)中 的溶液用偶氮二甲酸二叔丁酯(318mg)在二氯甲烷(1mL)中的溶液处 理。将所得混合物搅拌3小时并过滤。通过色谱法纯化滤液(2％2M氨 -甲醇/二氯甲烷)，获得了本标题化合物，为蜡状固体(39mg)。

      1H NMR(400MHz，CDCl3)：6.81(s，4H)，3.94(t，J＝3.94，4H)，2.49-2.34 (m，12H)，1.99-1.90(m，4H)，1.63-1.55(m，8H)，1.47-1.40(m，4H)。

实施例32

Ki＝0.5nM 1-(3-{4-[5-(3-哌啶-1-基-丙基硫基)-四唑-1-基]-苯氧基}-丙基)-哌啶

将1-(4-羟基苯基)-1H-四唑-5-硫醇(175mg)、实施例1的产物(256 mg)和以聚合物为载体的三苯基膦(600mg，3mmol/g磷含量)在二氯甲 烷(5mL)中的悬浮液用偶氮二甲酸二叔丁酯(456mg)处理。将所得混合 物搅拌24小时并过滤。通过色谱法纯化滤液(5％2M氨-甲醇/二氯甲 烷)，获得了本标题化合物，为无色油状物(25mg)。

     1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.40-7.35(m，2H)，7.07-6.94(m，2H)，4.00(t，J ＝6.4Hz，2H)，3.33(t，J＝7.1Hz，2H)，2.43-2.40(m，2H)，2.36-2.29(m，10H)，1.97- 1.89(m，4H)，1.56-1.46(m，8H)，1.40-1.35(m，4H)。

实施例33

Ki＝13nM 5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-2-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-嘧啶

将2-(4-羟基苯基)-5-嘧啶醇(169mg)、实施例1的产物(256mg)和 以聚合物为载体的三苯基膦(600mg，3mmol/g磷含量)在二氯甲烷(5 mL)中的悬浮液用偶氮二甲酸二叔丁酯(456mg)处理。将所得混合物搅 拌24小时并过滤。通过色谱法纯化滤液(5％2M氨-甲醇/二氯甲烷)， 获得了本标题化合物，为白色固体(6.7mg)。

                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.24(s， 2H)，8.06(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H)，4.10(t，J＝6.1Hz，2H)，3.82 (t，J＝5.2Hz，2H)，2.60-2.36(m，12H)，2.07-2.(m，2H)，1.73-1.63(m，6H)，1.61-1.55 (m，4H)，1.48-1.44(m，4H)。

实施例34

Ki＝1.5nM 1-[3-(2′-哌啶-1-基甲基-联苯-4-基氧基)-丙基]-哌啶

将实施例16的产物(75mg)用1ml由哌啶(0.28mL)和乙酸(0.29mL) 在二氯乙烷(10mL)中制备的溶液处理。将所得溶液用三乙酰氧基硼氢 化钠(68mg)处理。16小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液中止该反应，并 用二氯甲烷萃取水相(3×1mL)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)，并真 空蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物(4％2M氨-甲醇/二氯甲烷)，获得了 本标题化合物，为无色油状物(43mg)。

     1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.52(dd，J＝6.9，2.0Hz，1H)，7.34-7.20(m， 5H)，6.92(d，J＝6.92Hz，2H)，4.05(t，J＝4.5Hz，2H)，2.35(s，2H)，2.54-2.25(m， 10H)，2.06-1.98(m，2H)，1.64-1.35(m，12H)。

实施例35

Ki＝0.3nM 1-[3-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-丙基]-哌啶

将实施例12的产物(6.13g)、哌啶(3.0mL)、碳酸钠(3.6g)和碘化钾 (190mg)在正丁醇(50mL)中的溶液在105℃加热21小时，冷却至室温， 用水(50mL)处理。将所得混合物用DCM萃取(4×50mL)，将合并的 有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物(5％2M氨的甲醇 溶液/甲醇)，获得了本标题化合物，为蜡状固体(3.2g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，3.97(t，J ＝6.5Hz，2H)，3.4(s，2H)，2.48-2.31(m，10H)，2.00-1.92(m，2H)，1.62-1.52(m，8H)， 1.47-1.38(m，4H)。

实施例36

Ki＝0.7nM 2-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉

将实施例11的产物(1.0g)、1，2，3，4-四氢-异喹啉(0.0.69mL)和乙酸 (0.29mL)在DCE(10mL)中溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(1.5g)处理。16 小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液。将所得混合物用DCM萃取(3×10 mL)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发，将所得物质溶解在正丁醇 (20mL)中，用哌啶(0.65mL)、碳酸钠(800mg)和碘化钾(42mg)处理， 并加热至105℃。16小时后，将该反应冷却至室温，用水(10mL)处理， 用DCM萃取(3×20mL)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。将残 余物用乙醚(20mL)处理并过滤。将滤液依次用氯化氢(2.5ml 2M乙醚 溶液)和甲醇(3mL)处理。将所得溶液搅拌1小时，并蒸发。将残余物 真空干燥，加入乙醚，然后加入足够的甲醇以引起形成沉淀。过滤， 获得了本标题化合物，为无定形粉红色粉末(0.86g)。

                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.27(d，J＝8.6 Hz，2H)，7.13-7.05(m，4H)，6.99-6.96(m，1H)，6.89-6.83(m，2H)，4.00(t，J＝6.3Hz， 2H)，3.60(s，4H)，2.89(t，J＝5.7Hz，2H)，2.72(t，J＝5.8Hz，2H)，2.53-2.37(m，6H)， 2.03-1.95(m，2H)，1.64-1.57(m，4H)，1.49-1.40(m，2H)。

实施例37

Ki＝0.4nM 1-{3-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶

将在乙醚(10mL)中的实施例5的产物(0.345g)冷却至-78℃，用正 丁基锂(0.5mL，2.5M己烷溶液)处理，并在-78℃搅拌10分钟，然后将 该反应混合物温热至0℃并保持2-3分钟，之后再冷却至-78℃。向该 冷的溶液中加入N-甲基吡咯烷酮(0.099g)，将该反应混合物温热至室 温。单独制备硼氢化钠(0.04g)和三氟乙酸(0.08mL)在二乙基乙醚(5mL) 中的溶液，并在快速搅拌下将该反应混合物滴加到该溶液中。75分钟 后，将该反应混合物用20％碳酸钠处理，用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。 合并有机萃取液，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残 余物，(4％氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物(0.03g)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.21(d，J＝8.3Hz，2 H)，6.85(d，J＝8.3Hz，2H)，3.98 (t，J＝6.3，6.56Hz，2H)，3.20(t，J＝8.5Hz，1H)，2.95(t，J＝8.3Hz，1H)，2.17-2.57 (m，7H)，2.11(s，3 H)，1，95(m，3H)，1.74(m，3H)，1.57(m，4H)，1.37-1.48(m，2 H)。

实施例38

Ki＝1.2nM {1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-吡啶-2-基-(2-吡咯烷-1-基 -乙基)-胺

将实施例9的产物(30mg)、哌啶-4-基-吡啶-2-基-(2-吡咯烷-1-基- 乙基-胺(29.8mg)和乙酸(0.015mL)在DCM(1mL)中的溶液用三乙酰氧 基硼氢化钠(38mg)处理。16小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(1 mL)处理，用DCM萃取(3×3mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸 发。通过色谱法纯化残余物(1-10％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了 本标题化合物，为无色油状物(26mg)。

                                              1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.12 (m，1H)，7.39(m，1H)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，6.53-6.47(m， 2H)，4.44(m，1H)，3.99(t，J＝6.3Hz，2H)，3.51-3.47(m，2H)，3.46(s，2H)，2.95(m， 2H)，2.62(m，6H)，2.49(m，2H)，2.42(m，4H)，2.12(m，2H)，1.98(m，2H)，1.84-1.78 (m，5H)，1.75(m，1H)，1.68(m，2H)，1.63-1.57(m，4H)，1.44(m，2H)。

实施例39

Ki＝4.5nM 吡啶-2-基-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苄基]-胺

将4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯甲醛(0.51g)、2-氨基吡啶(0.24g)和 乙酸(0.13mL)在DCM(7mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(650mg) 处理。16小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(10mL)处理，用DCM 萃取(3×10mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色谱法纯 化残余物(1-4％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，黄白 色固体(500mg)。

                                     1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.09(m，1H)， 7.39(m，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，6.58(m，1H)，6.36(m， 1H)，4.79(m，1H)，4.41(d，J＝5.5，2H)，4.01(t，J＝6.3Hz，2H)，2.63(t，J＝7.6 Hz，2H)， 2.54(m，4H)，2.04-1.96(m，2H)，1.79(m，4H)。

实施例40

Ki＝5.7nM 二甲基-[3-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-丙基]-胺

将3-二甲基氨基-1-丙醇(0.178mL)、实施例17的产物(191mg)、以 聚合物作为载体的三苯基膦(667mg；装载量：3mmol/g)和偶氮二甲酸 二叔丁酯(345mg)在DCM(15mL)中的悬浮液振摇16小时。经由硅藻 土垫过滤所得混合物，用DCM洗涤(3×3mL)。将合并的滤液浓缩。 通过色谱法纯化残余物(1-6％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题 化合物，为无色油状物(90mg)。

                                1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.20(d，J＝8.6Hz， 2H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，4.00(d，J＝6.5Hz，1H)，3.40(s，2H)，2.44(t，J＝7.4， 2H)，2.35(bs，4H)，2.25(s，6H)，1.98-1.91(m，2H)，1.58-1.53(m，4H)，1.44-1.39(m， 2H)。

实施例41

Ki＝0.8nM {1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基]-吡啶-2-基-胺

将实施例9的产物(240mg)、哌啶-4-基-吡啶-2-基-胺(166mg)和乙 酸(0.12mL)在DCM(5mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(290mg)处 理。16小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(7mL)处理，用DCM 萃取(3×10mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色谱法纯 化残余物(3％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无色 油状物(188mg)。

         1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.06(m，1H)，7.38(m，1H)，7.20(d，J＝8.8 Hz，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.53(m，1H)，6.34(d，J＝8.3Hz，1H)，4.36(br，m， 1H)，3.99(i，J＝6.6Hz，2H)，3.60(m，1H)，3.45(s，2H)，2.81(m，2H)，2.47(m，2H)， 2.47(br，3H)，2.15(m，2H)，2.05-1.93(m，4H)，1.62-1.54(m，4H)，1.50(m，1H)，1.44 (m，2H)。

实施例42

Ki＝1.1nM 甲基-苯乙基-{1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺

将实施例9的产物(152mg)、甲基-苯乙基-哌啶-4-基-胺(128mg)和 乙酸(0.11mL)在DCM(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(190mg) 处理。16小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(5mL)处理，用DCM 萃取(3×10mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色谱法纯 化残余物(1-5％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无 色油状物(148mg)。

                                 1H NMR(400MHz，CDCl3))：7.29-7.25(m， 2H)，7.21-7.16(m，5H)，6.83(j，J＝8.6Hz，2H)，3.99(d，J＝6.3Hz，2H)，3.41(s，2H)， 2.92(m，2H)，2.77-2.66(m，4H)，2.47(m，2H)，2.40(m，4H)，2.34(s，3H)，2.00-1.88 (m，4H)，1.71(m，2H)，1.62-1.55(m，6H)，1.44(m，2H)。

实施例43

Ki＝0.5nM 苄基-甲基-{1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺

将实施例9的产物(155mg)、苄基-甲基-哌啶-4-基-胺(123mg)和乙 酸(0.11mL)在DCM(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(190mg)处 理。16小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(5mL)处理，用DCM 萃取(3×10mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色谱法纯 化残余物(1-5％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无 色油状物(155mg)。

                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.31-7.28(m，4H)，7.24-7.18(m， 3H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，3.99(t，J＝6.3Hz，2H)，3.56(s，2H)，3.42(s，2H)，2.94 (m，2H)，2.47(m，2H)，2.40(m，4H)，2.19(s，3H)，2.01-1.88(m，4H)，1.77(m，2H)， 1.67(m，2H)，1.59(m，4H)，1.44(m，2H)

实施例44

Ki＝0.5nM 1-[3-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-丙基]-十氘-哌啶

将实施例12的产物(1.0g)、全氘哌啶(0.58mL)、碳酸钠(3.6g)和碘 化钾(30mg)在1-丁醇(15mL)中的悬浮液在105℃加热16小时，冷却 至室温，用水稀释(6mL)，用DCM萃取(3×12mL)。将合并的有机相 干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物(3％2M氨的甲醇溶液 /DCM)，获得了本标题化合物，为黄色油状物(872mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.19(d，J＝8.2Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，3.98(t，J ＝6.5Hz，2H)，3.41(s，2H)，2.46(t，J＝7.4Hz，2H)，2.38-2.28(brs，4H)，2.00-1.92 (m，2H)，1.59-1.50(m，4H)，1.45-1.34(m，2H)。

实施例45

Ki＝2.5nM 1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-氮杂环十三烷

将实施例9的产物(175mg)、十二亚甲基胺(143mg)和乙酸(0.09mL) 在DCE(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(210mg)处理。16小时 后，将所得混合物用10％氢氧化钠(1mL)处理，用DCM萃取(3×3 mL)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物(3 ％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无色油状物(140 mg)。

                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.20(d，J＝8.8Hz 2H)，6.82(d，J ＝8.6Hz，2H)，3.99(t，J＝6.5Hz，2H)，3.40(s，2H)，2.50-2.31(m，10H)，2.01-1.93 (m，2H)，1.63-1.56(m，4H)，1.48-1.34(m，22H)。

实施例46

Ki＝1.2nM 2-{1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-乙醇

将实施例9的产物(175mg)、4-羟基乙基哌啶(101mg)、(143mg) 和乙酸(0.02mL)在DCE(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(210 mg)处理。16小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(1mL)处理，用 DCM萃取(3×3mL)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱 法纯化残余物(3％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为 无色油状物(80mg)。

                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，6.83(d，J ＝8.6Hz，2H)，3.98(t，J＝6.4Hz，2H)，3.65(t，J＝6.7Hz，2H)，3.41(s，2H)，2.88- 2.82(m，2H)，2.50-2.33(m，7H)，2.01-1.86(m，4H)，1.68-1.55(m，6H)，1.52-1.37(m， 5H)，1.31-1.20(m，2H)。

实施例47

Ki＝1.0nM 二氢茚-1-基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺

将实施例9的产物(175mg)、1-氨基二氢茚(0.10mL)和乙酸(0.09mL) 在DCE(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(210mg)处理。16小时 后，将所得混合物用10％氢氧化钠(1mL)处理，用DCM萃取(3×3 mL)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物(2.5 ％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无色油状物(119 mg)。

                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.37-7.34(m，1H)，7.28(d，J＝8.8 Hz，2H)，7.25-7.17(m，3H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，4.28(t，J＝6.7Hz，1H)，3.99(t， J＝6.5Hz，2H)，3.86(d，J＝13Hz，1H)，3.81(d，J＝13Hz，1H)，3.05-2.96(m，1H)， 2.85-2.76(m，1H)，2.49-2.36(m，6H)，2.00-1.82(m，3H)，1.62-1.55(m，4H)，1.47- 1.39(m，2H)

实施例48

Ki＝1.2nM 1-[3-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基)-丙基]-哌啶

将实施例9的产物(175mg)、吡咯烷(0.07mL)和乙酸(0.09mL)在 DCE(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(210mg)处理。16小时后， 将所得混合物用10％氢氧化钠(1mL)处理，用DCM萃取(3×3mL)。 将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物(3％2M 氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无色油状物(27mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.21(d，J＝8.6Hz，2H).7.0(d，J＝8.8Hz，2H)，3.99(t，J＝ 6.3Hz，2H)，3.52(s，2H)，2.50-2.32(m，10H)，2.01-1.92(m，2H)，1.79-1.72(m，4H)， 1.61-1.54(m，4H)，1.49-1.40(m，2H)。

实施例49

Ki＝1.0nM 环己基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺

将实施例9的产物(175mg)、氨基环己烷(0.09mL)和乙酸(0.09mL) 在DCE(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(210mg)处理。16小时 后，将所得混合物用10％氢氧化钠(1mL)处理，用DCM萃取(3×3 mL)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物(2.5 ％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无色油状物(84 mg)。

             1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝ 8.6Hz，2H)，3.98(t，J＝6.5Hz，2H)，3.73(s，2H)，2.50-2.35(m，7H)，2.00-1.86(m， 4H)，1.76-1.68(m，2H)，1.64-1.55(m，5H)，1.47-1.39(m，2H)，1.30-1.04(m，5H)。

实施例50

Ki＝1.0nM 环丙基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺

将实施例9的产物(175mg)、氨基环丙烷(0.05mL)和乙酸(0.09mL) 在DCE(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(210mg)处理。16小时 后，将所得混合物用10％氢氧化钠(1mL)处理，用DCM萃取(3×3 mL)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物(4 ％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无色油状物(113 mg)。

                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J ＝8.8Hz，2H)，3.98(t，J＝6.5Hz，2H)，3.76(s，2H)，2.49-2.35(m，6H)，2.16-2.09(m， 1 H)，2.00-1.92(m，2H)，1.62-1.55(m，4H)，1.47-1.39(m，2H)，0.45-0.34(m，4H)。

实施例51

Ki＝4.0nM 4-[3-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-丙基]-吗啉

将实施例12的产物(268mg)、吗啉(0.11mL)、碳酸钠(159g)和碘 化钾(8.3mg)在1-丁醇(4mL)中的悬浮液在105℃加热16小时，冷却至 室温，用水稀释(2mL)，用DCM萃取(3×3mL)。将合并的有机相干 燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物(2.5％2M氨的甲醇溶液 /DCM)，获得了本标题化合物，为黄色油状物(93mg)。

                                          1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.20(d， J＝8.6Hz，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，4.01(t，J＝6.5Hz，2H)，3.72(t，J＝4.5Hz， 4H)，3.40(s，2H)，2.54-2.44(m，6H)，2.34(brs，4H)，1.99-1.92(m，2H)，1.58-1.52 (m，4H)，1.45-1.38(m，2H).

实施例52

Ki＝25nM 1-甲基-4-[3-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-丙基]-哌嗪

将实施例12的产物(268mg)、N-甲基哌嗪(0.14mL)、碳酸钠(159g) 和碘化钾(8.3mg)在1-丁醇(4mL)中的悬浮液在105℃加热16小时，冷 却至室温，用水稀释(2mL)，用DCM萃取(3×3mL)。将合并的有机 相干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物(4％2M氨的甲醇溶液 /DCM)，获得了本标题化合物，为黄色油状物(86mg)。1H NMR (400MHz，CDCl3)：7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H)，3.99(t，J＝6.3 Hz，2H)，3.40(s，2H)，2.53-2.30(m，14H)，2.28(s，3H)，2.00-1.91(m，2H)，1.59-1.50 (m，4H)，1.44-1.33(m，2H)。

实施例53

Ki＝2.5nM 1-甲基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌嗪

将实施例9的产物(175mg)、N-甲基哌嗪(0.09mL)和乙酸(0.09mL) 在DCE(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(210mg)处理。16小时 后，将所得混合物用10％氢氧化钠(1mL)处理，用DCM萃取(3×3 mL)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物(4 ％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无色油状物(79 mg)。

                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，6.84(d，J ＝8.6Hz，2H)，3.97(t，J＝6.3Hz，2H)，3.43(s，2H)，2.50-2.35(m，14H)，2.28(s， 3H)，2.00-1.93(m，2H)，1.62-1.55(m，4H)，1.47-1.40(m，2H)。

实施例54

Ki＝1.0nM 8-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷

将实施例9的产物(175mg)、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]-癸烷(112mg) 和乙酸(0.01mL)在DCE(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(210 mg)处理。16小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(1mL)处理，用 DCM萃取(3×3mL)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱 法纯化残余物(2.5％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物， 为无色油状物(68mg)。

                 1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，6.84(d，J ＝8.6Hz，2H)，3.98(t，J＝6.5Hz，2H)，3.94(s，4H)，3.45(s，2H)，2.53-2.35(m，10H)， 2.00-1.92(m，2H)，1.75-1.71(m，4H)，1.62-1.55(m，4H)，1.47-1.39(m，2H)。

实施例55

Ki＝1.4nM 2-(4-氯-苯基)-5-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-2，5-二氮杂-二环[2.2.1] 庚烷

将实施例9的产物(175mg)、2-苯基-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷氢 溴酸盐(162mg)和乙酸(0.09mL)在DCE(3mL)中的溶液用三乙酰氧基 硼氢化钠(210mg)处理。16小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(1mL) 处理，用DCM萃取(3×3mL)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。 通过色谱法纯化残余物(2.5％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题 化合物，为无色油状物(111mg)。

                                              1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.19 (d，J＝8.8Hz，2H)，7.14(d，J＝9.0Hz，2H)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H)，6.47(d，J＝9.0 H2，2H)，4.15(brs，1H)，3.97(t，J＝6.5Hz，2H)，3.59(s，2H)，3.52(brs，1H)，3.35 (dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，3.27(dd，J＝9.0Hz，0.8Hz，1H)，2.89(dd，J＝9.6，2.0Hz， 1H)，2.63(dd，J＝9.6，1.1Hz，1H)，2.48-2.35(m，5H)，2.05-1.83(m，5H)，1.62-1.54 (m，4H)，1.47-1.39(m，2H)。

实施例56

Ki＝1.5nM 1-{1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

将实施例9的产物(175mg)、1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮 (170mg)和乙酸(0.09mL)在DCE(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化 钠(210mg)处理。16小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(1mL)处 理，用DCM萃取(3×3mL)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。通 过色谱法纯化残余物(2.5％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化 合物，为无色油状物(111mg)。

                                 1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.47(brs，1H)， 7.30-7.23(m，3H)，7.12-7.01(m，3H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，4.42-4.32(m，1H)， 4.00(t，J＝6.5Hz，2H)，3.51(s，2H)，3.07-3.01(m，2H)，2.52-2.30(m，8H)，2.15(dd， J＝12，12Hz，2H)，2.02-1.94(m，2H)，1.83-1.76(m，2H)，1.64-1.55(m，4H)，1.48- 1.40(m，2H)。 实施例57

Ki＝1.0nM 1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸酰胺

将实施例9的产物(175mg)、哌啶-4-甲酸酰胺(100mg)和乙酸(0.1 mL)在DCE(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(210mg)处理。16 小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(1mL)处理，用DCM萃取(3 ×3mL)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余 物(5％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无色油状物 (84mg)。

                1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J ＝8.6Hz，1H)，5.91(brs，1H)，5.61(brs，1H)，3.99(t，J＝6.4Hz，2H)，3.42(s，2H)， 2.94-2.88(m，2H)，2.49-2.35(m，6H)，2.17-2.08(m，1H)，2.01-1.91(m，4H)，1.87- 1.67(m，4H)，1.62-1.55(m，4H)，1.47-1.40(m，2H)。

实施例58

Ki＝1.9nM 1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-4-(3-苯基-丙基)-哌啶

将实施例9的产物(175mg)、4-(3-苯基-丙基)-哌啶(158mg)和乙酸 (0.09mL)在DCE(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(210mg)处 理。16小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(1mL)处理，用DCM 萃取(3×3mL)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯 化残余物(2％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无色 油状物(107mg)。

                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.28-7.13(m，7H)，6.82(d，J＝8.6 Hz，2H)，3.97(t，J＝6.3Hz，2H)，3.40(s，2H)，2.87-2.81(m，2H)，2.57(dd，J＝7.7， 7.7Hz，2H)，2.49-2.35(m，6H)，2.00-1.82(m，4H)，1.66-1.55(m，8H)，1.47-1.39(m， 2H)，1.30-1.16(m，5H)。

实施例59

Ki＝2.0nM 二甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺

将实施例9的产物(175mg)、二甲基胺盐酸盐(64mg)和乙酸(0.05 mL)在DCE(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(210mg)处理。16 小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(1mL)处理，用DCM萃取(3 ×3mL)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余 物(3％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无色油状物 (70mg)。

                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，6.85(d，J ＝8.6Hz，2H)，3.99(t，J＝6.4Hz，2H)，3.35(s，2H)，2.50-2.35(m，6H)，2.22(s，6H)， 2.01-1.94(m，2H)，1.63-1.55(m，4H)，1.46-1.40(m，2H)。

实施例60

Ki＝2.0nM 1-{1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-1H-苯并咪唑

将实施例9的产物(82mg)、1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑(62mg)和乙 酸(0.03mL)在DCM(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(110mg)处 理。16小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(5mL)处理，用DCM 萃取(3×10mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色谱法纯 化残余物(1-5％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无 色油状物(81mg)。

                               1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.98(s，1H)，7.80 (m，1H)，7.42(m，1H)，7.30-7.20(m，4H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，4.18(m，1H)，4.00 (t，J＝6.3Hz，2H)，3.52(s，2H)，3.10-3.03(m，2H)，2.48(m，2H)，2.41(br，4H)，2.21- 2.10(m，5H)，2.01-1.94(m，2H).1.62-1.55(m，4H)，1.47-1.39(m，2H)。

实施例61

Ki＝2.0nM 1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-1，2，3，4，5，6-六氢-[2，3′]联吡啶

将实施例9的产物(174mg)、1，2，3，4，5，6-六氢-[2，3′]联吡啶(111mg) 和乙酸(0.05mL)在DCM(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(240 mg)处理。16小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(5mL)处理，用 DCM萃取(3×10mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色 谱法纯化残余物(1-5％2M氨的甲醇溶液/DOM)，获得了本标题化合 物，为无色油状物(112mg)。

                                    1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.63(m，1H)， 8.49(m，1H)，7.80(m，1H)，7.27(m，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，2H)6.80(d，J＝8.6Hz， 2H)，3.97(t，J＝6.3Hz，2H)，3.61(d，J＝13.4Hz，1H)，3.13(m，1H)，2.97(m，1H)，2.79 (d，J＝13.4Hz，1H)，2.48(m，2H)，2.41(br，4H)，2.01-1.98(m，5H)，2.01-1.89(m，3H)， 1.82-1.72(m，2H)1.63-1.51(m，4H)，1.48-1.39(m，2H)。

实施例62

Ki＝7.0nM 苯基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺

将实施例9的产物(277mg)、苯胺(108mg)和乙酸(0.07mL)在DCM (5mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(340mg)处理。16小时后，将所 得混合物用10％氢氧化钠(10mL)处理，用DCM萃取(3×10mL)。将 合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色谱法纯化残余物(1-5％2M氨 的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无色油状物(256mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.27(m，2H)，7.18(m，2H)，6.88(m，2H)，6.72(m，2H)，6.64 (m，2H)，4.24(s，2H)，4.00(t，J＝6.6Hz，2H)，3.94(br，1H)，2.48(m，2H)，2.41(br， 4H)，1.98(m，2H)，1.64-1.57(m，4H)，1.48-1.41(m，2H)。

实施例63

Ki＝3.0nM 5-溴-1-{1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-2，3-二氢-1H-吲哚

将实施例9的产物(93mg)和5-溴-1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-吲哚*2 TFA(191mg)在DCM(2mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(150mg) 处理。16小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(5mL)处理，用DCM 萃取(3×10mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色谱法纯 化残余物(1-5％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无 色油状物(79mg)。

                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.20(d，J＝-8.6Hz，2H)，7.11-7.07 (m，2H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，6.23(d，J＝9.1Hz，1 H)，4.00(t，J＝6.1Hz，2H)，3.46 (s，2H)，3.37(7，J＝8.3Hz，2H)，3.28(m，1H)，2.97(m，2H)，2.90 (t，J＝8.3Hz，2H)， 2.54(m，2H)，2.47(br，4H)，2.06-1.97(m，4H)，1.75-1.60(m，8H)，1.50-1.43(m，2H)。

实施例64

Ki＝2.0nM 1-{1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-2，3-二氢-1H-吲哚

将实施例9的产物(112mg)和1-哌啶-4-基-2，3-二氢-1H-吲哚× 2TFA(194mg)在DCM(2mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(150mg) 处理。16小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(5mL)处理，用DCM 萃取(3×10mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色谱法纯 化残余物(1-5％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无 色油状物(78mg)。

                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.22(d，J＝8.6Hz，2H)，7.06-7.00 (m，2H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，6.59(t，J＝7.1Hz，1H)，6.39(d，J＝7.8Hz，1H)，4.00 (t，J＝6.3Hz，2H)，3.48(s，2H)，3.41-3.32(m，3H)，2.99(m，2H)，2.93(t，J＝8.3Hz， 2H)，2.54(m，2H)，2.47(br，4H)，2.09-1.98(m，4H)，1.79-1.70(m，4H)，1.67-1.61(m， 4H)，1.50-1.43(m，2H)。

实施例65

Ki＝100nM [2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-吡啶-2-基-胺

将2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯甲醛(269mg)、2-氨基吡啶(110mg)和 乙酸(0.07mL)在DCM(5mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(410mg) 处理。16小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(6mL)处理，用DCM 萃取(3×10mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色谱法纯 化残余物(1-5％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无 色油状物(128mg)。

                                1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.07(m，1H)， 7.37(m，1H)，7.29(m，1H)，7.22(m，1H)，6.91-6.84(m，2H)，6.54(m，1H)，6.37(m， 1H)，5.00(m，1H)，4.48(d，J＝5.6，2H)，4.04(t，J＝6.3Hz，2H)，2.52(m，2H)，2.41(br， 4H)，2.02(m，2H)，1.64-1.57(m，4H)，1.47-1.40(m，2H)。

实施例66

Ki＝8.0nM [3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-吡啶-2-基-胺

将实施例13的产物(262 mg)、2-氨基吡啶(104mg)和乙酸(0.07mL) 在DCM(5mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(410mg)处理。16小时 后，将所得混合物用10％氢氧化钠(6mL)处理，用DCM萃取(3×10 mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色谱法纯化残余物(1-5 ％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无色油状物(114 mg)。

                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.10(m，1H)，7.39(m，1H)，7.22 (m，1H)，6.94-6.89(m，2H)，6.79(m，1H)，6.58(m，1H)，6.36(m，1H)，4.89(m，1H)， 4.46(d，J＝5.6，2H) 3.98(t，J＝6.3Hz，2H)，2.47(m，2H)，2.41(br，4H)，1.97(m，2H)， 1.63-1.56(m，4H)，1.47-1.40(m，2H)。

实施例67

Ki＝1500nM (4-氯-苯基)-[2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺

将2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯甲醛(266mg)、4-氯苯胺(146mg)和乙 酸(0.07mL)在DCM(5mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(400mg)处 理。16小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(6mL)处理，用DCM 萃取(3×10mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色谱法纯 化残余物(1-5％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无 色油状物(246mg)。

                                1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.28-7.20(m， 2H)，7.09(d，J＝8.9Hz，2H)，6.89(m，2H)，6.55(d，J＝8.9Hz，2H)，4.30(d，J＝5.6， 2H)，4.18(m，1H)，4.05(t，J＝6.3Hz，2H)，2.47(m，2H)，2.37(br，4H)，1.96(m，2H)， 1.62-1.56(m，4H)，1.49-1.42(m，2H)。

实施例68

Ki＝89nM (4-氯-苯基)-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺

将实施例13的产物(268mg)、4-氯苯胺(145mg)和乙酸(0.07mL) 在DCM(5mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(400mg)处理。16小时 后，将所得混合物用10％氢氧化钠(6mL)处理，用DCM萃取(3×10 mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色谱法纯化残余物(1-5 ％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无色油状物(154 mg)。

                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.24(m，2H)，7.10(d，J＝8.9Hz， 2H)，6.93-6.88(m，2H)，6.81(m，1H)，6.54(d，J＝8.9Hz，2H)，4.26(d，J＝5.6，2H)， 4.07(m，1H)，3.99(t，J＝6.3Hz，2H)，2.46(m，2H)，2.40(br，4H)，1.96(m，2H)，1.62- 1.56(m，4H)，1.49-1.42(m，2H)。

实施例69

Ki＝3.9nM 2-{1-[3-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-丙基]-哌啶-2-基}-乙醇

将实施例12的产物(268mg)、2-羟基乙基哌啶(168mg)、碳酸钠(159 g)和碘化钾(8.3mg)在1-丁醇(4mL)中的悬浮液在105℃加热16小时， 冷却至室温，用水稀释(2mL)，用DCM萃取(3×5mL)。将合并的有 机相干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物(4％2M氨的甲醇溶 液/DCM)，获得了本标题化合物，为无色玻璃状固体(53mg)。

          1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4 Hz，2H)，3.97(t，J＝6.3Hz，2H)，3.91-3.84(m，1H)，3.78-3.71(m，1H)，3.40(s，2H)， 3.10-2.94(m，2H)，2.74-2.64(m，2H)，2.39-2.31(m，5H)，2.02-1.86(m，3H)，1.75- 1.35(m，14H)。

实施例70

Ki＝380nM 1-{3-[2-(4-亚苄基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-丙基}-哌啶

将2-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯甲醛(212mg)、4-亚苄基-哌啶(154mg) 和乙酸(0.05mL)在DCM(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(290 mg)处理。16小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(6mL)处理，用 DCM萃取(3×10mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色 谱法纯化残余物(1-5％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合 物，为无色油状物(148mg)。

                                1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.37(m，1H)， 7.30(m，2H)，7.23-7.16(m，4H)，6.92(m，1H)，6.86(m，1H)，6.27(s，1H)，4.00(t， J＝6.3Hz，2H)，3.60(s，2H)，2.60(m，2H)，2.55-2.46(m，6H)，2.44-2.37(m，6H)， 2.00(m，2H)，1.64-1.56(m，4H)，1.47-1.40(m，2H)。

实施例71

Ki＝1.8nM 1-{3-[3-(4-亚苄基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-丙基}-哌啶

将实施例13的产物(210mg)、4-亚苄基-哌啶(153mg)和乙酸(0.05 mL)在DCM(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(290mg)处理。16 小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(6mL)处理，用DCM萃取(3 ×10mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色谱法纯化残余 物(1-5％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无色油状 物(189mg)。

                 1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.30(m，2H)，7.23-7.16(m，3H)， 6.89(m，2H)，6.79(m，1H)，6.27(s，1H)，4.00(t，J＝6.3Hz，2H)，3.49(s，2H)，2.55- 2.46(m，6H)，2.45-2.37(m，6H)，1.99(m，2H)，1.64-1.56(m，4H)，1.47-1.40(m，2H)。

实施例72

Ki＝1.3nM 1-{3-[4-(4-亚苄基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-丙基}-哌啶

将实施例9的产物(204mg)、4-亚苄基-哌啶(145mg)和乙酸(0.05mL) 在DCM(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(300mg)处理。16小时 后，将所得混合物用10％氢氧化钠(5mL)处理，用DCM萃取(3×10 mL)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物(1 to 5％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无色油状物(308 mg)。

                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.30(m，2H)，7.24-7.16(m，4H)， 6.84(m，2H)，6.26(s，1H)，3.99(t，J＝6.3Hz，2H)，3.46(s，2H)，2.54-2.44(m，6H)， 2.43-2.35(m，6H)，1.97(m，2H)，1.74(br，1H)，1.63-1.56(m，4H)，1.47-1.40(m，2H)。

实施例73

Ki＝1.1nM 2-甲基-1-[3-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-丙基]-哌啶

将实施例17(176mg)、3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙-1-醇(145mg)和以 聚合物作为载体的三苯基膦(613mg；装载量：3mmol/g)在DCM(5mL) 中的悬浮液用偶氮二甲酸二叔丁酯(316mg)处理。2小时后，过滤所得 混合物，将滤液蒸发。通过色谱法纯化残余物(2.5％2M氨的甲醇溶液 /DCM)，获得了本标题化合物，为无色油状物(60mg)。

                                             1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.20 (d，J＝8.6Hz，2H)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H)，4.01-3.92(m，2H)，3.40(s，2H)，2.90- 2.81(m，2H)，2.56-2.47(m，1H)，2.40-2.25(m，5H)，2.21-2.14(m，1H)，1.97-1.88(m， 2H)，1.70-1.51(m，8H)，1.45-1.25(m，4H)，1.07(d，J＝6.2Hz，3H)。

实施例74

Ki＝3.0nM 甲基-苯乙基-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺

将实施例13的产物(103mg)、甲基-苯乙基-胺(56mg)和乙酸(0.03 mL)在DCM(2mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(150mg)处理。16 小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(5mL)处理，用DCM萃取(3 ×10mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色谱法纯化残余 物(1-5％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无色油状 物(26mg)。

                1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.30-7.25(m，2H)，7.22-7.16(m， 4H)，6.87-6.84(m，2H)，6.78(m，1H)，3.97(t，J＝6.3Hz，2H)，3.52(s，2H)，2.82(m， 2H)，2.64(m，2H)，2.48(m，2H)，2.40(br，4H)，2.28(s，3H)，1.97(m，2H)，1.63-1.56 (m，4H)，1.47-1.40(m，2H)。

实施例75

Ki＝1.6nM 1-(3-苯基-烯丙基)-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌嗪

将实施例9的产物(215mg)、1-(3-苯基-烯丙基)-哌嗪(176mg)和乙 酸(0.06mL)在DCM(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(290mg)处 理。16小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(5mL)处理，用DCM 萃取(3×10mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色谱法纯 化残余物(1-5％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无 色油状物(303mg)。

                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.36(m，2H)，7.30(m，2H)，7.24- 7.18(m，3H)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H)，6.51(d，J＝15.9Hz，1H)，6.31-6.23(m，1H)， 3.98(t，J＝6.3Hz，2H)，3.45(s，2H)，3.15(m，2H)，2.60-2.32(m，12H)，1.67(br，1H)， 1.62-1.56(m，4H)，1.47-1.40(m，2H)。

实施例76

Ki＝1.1nM 甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺

将实施例9的产物(227mg)、甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺(118mg) 和乙酸(0.06mL)在DCM(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(290 mg)处理。16小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(5mL)处理，用 DCM萃取(3×10mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色 谱法纯化残余物(1-5％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合 物，为无色油状物(270mg)。

                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.19(d，J＝8.6Hz， 2H)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H)，3.98(t，J＝6.3Hz，2H)，3.49(s，2H)，2.90(m，2H)，2.78 (m，2H)，2.46(m，2H)，2.43-2.35(m，4H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)，2.00-1.87(m， 5H)，1.78(m，2H)，1.68(m，2H)，1.61-1.54(m，4H)，1.47-1.40(m，2H)。

实施例77

Ki＝2.9nM 1-异丙基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-哌啶-4-醇

将实施例5的产物(297mg)在THF(2mL)中的溶液在-78℃的浴中 冷却，并用1.6M丁基锂的己烷溶液(0.69mL)处理。1小时后，加入1- 苄基-哌啶-4-酮(0.19mL)在THF(1mL)中的溶液，让该混合物温热至 室温。1小时后，加入水(2mL)。用乙醚萃取(2×2mL)该混合物，将 合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物(3％2M氨 的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无定形白色固体(94mg)。

      1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，6.87(d，J＝9.0Hz， 2H)，3.99(t，J＝6.5Hz，2H)，2.82-2.74(m，3H)，2.66-2.58(m，2H)，2.48-2.34(m， 5H)，2.18-2.08(m，2H)，2.01-1.74(m，5H)，1.63-1.52(m，5H)，1.47-1.39(m，2H)， 1.10(d，J＝6.7Hz，6H)。 实施例78

Ki＝1.0nM 甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺

将实施例9的产物(256mg)、甲基-(2-吡啶-2-基-乙基)-胺(143mg) 和乙酸(0.06mL)在DCM(4mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(330 mg)处理。16小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(5mL)处理，用 DCM萃取(3×10mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色 谱法纯化残余物(1-5％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合 物，为无色油状物(325mg)。

                 1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.51(m，1H)，7.57(m，1H)，7.18- 7.12(m，3H)，7.10(m，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H)，3.98(t，J＝6.3Hz，2H)，3.49(s， 2H)，2.99(m，2H)，2.78(m，2H)，2.46(m，2H)，2.39(br，4H)，2.25(s，3H)，1.96(m， 2H)，1.61-1.54(m，4H)，1.47-1.40(m，2H)。

实施例79

Ki＝1.3nM 乙基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-吡啶-4-基甲基-胺

将实施例9的产物(222mg)乙基-吡啶-4-基甲基-胺(122mg)和乙酸 (0.06mL)在DCM(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(290mg)处 理。16小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(5mL)处理，用DCM 萃取(3×10mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色谱法纯 化残余物(1-5％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无 色油状物(246mg)。

                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.51(m，2H)，7.29(m，2H)，7.24 (m，2H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，3.98(t，J＝6.3Hz，2H)，3.52(s，2H)，3.50(s，2H)， 2.5 1-2.44(m，4H)，2.40(br，4H)，1.97(m，2H)，1.62-1.55(m，4H)，1.47-1.40(m，2H)， 1.06(t，J＝7.0Hz，3H)。

实施例80

Ki＝1.0nM 苄基-甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺

将实施例9的产物(218mg)、苄基甲基胺(108mg)和乙酸(0.05mL) 在DCM(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(300mg)处理。16小时 后，将所得混合物用10％氢氧化钠(5mL)处理，用DCM萃取(3×10 mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色谱法纯化残余物(1-5 ％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无色油状物(269 mg)。

                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.37-7.28(m，4H)，7.27-7.22(m， 5H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，3.99(t，J＝6.3Hz，2H)，3.49(s，2H)，3.45(s，2H)，2.50- 2.31(m，6H)，2.16(s，3H)，1.97(m，2H)，1.62-1.55(m，4H)，1.47-1.40(m，2H)。

实施例81

Ki＝140nM 二乙基-[2-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-乙基]-胺

将实施例17的产物(176mg)、2-二乙基氨基-乙醇(0.12mL)和以聚 合物作为载体的三苯基膦(613mg；装载量：3mmol/g)在DCM(5mL) 中的悬浮液用偶氮二甲酸二叔丁酯(316mg)处理。2小时后，过滤所得 混合物，将滤液蒸发。通过色谱法纯化残余物(3％2M氨的甲醇溶液 /DCM)，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物(37mg)。

               1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝ 8.6Hz，2H)，4.03(t，J＝6.5Hz，2H)，3.40(s，2H)，2.87(t，J＝6.5Hz，2H)，2.63(q，J ＝7.0Hz，4H)，2.35(brs，4H)，1.59-1.52(m，4H)，1.46-1.37(m，2H)，1.07(t，J＝7.1 Hz，6H)。

实施例82

Ki＝1.6nM [2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺

将实施例9的产物(214mg)、[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基- 胺(170mg)和乙酸(0.05mL)在DCM(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢 化钠(300mg)处理。16小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(5mL) 处理，用DCM萃取(3×10mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。 通过色谱法纯化残余物(1-5％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题 化合物，为无色油状物(350mg)。

                                1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.18(d，J＝8.6Hz， 2H)，6.85-6.69(m，5H)，3.99(t，J＝6.3Hz，2H)，3.85(s，6H)，3.48(s，2H)，2.79-2.74 (m，2H)，2.63-2.58(m，2H)，2.50-2.35(m，6H)，2.25(s，3H)，1.97(m，2H)，1.63-1.56 (m，4H)，1.47-1.40(m，2H)。

实施例83

Ki＝1.7nM 甲基-苯乙基-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺

将实施例9的产物(208mg)、甲基-苯乙基-胺(113mg)和乙酸(0.05 mL)在DCM(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(290mg)处理。16 小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(5mL)处理，用DCM萃取(3 ×10mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色谱法纯化残余 物(1-5％2 M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无色油状 物(300mg)。

                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.30-7.25(m，2H)，7.21-7.16(m， 5H)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H)，3.99(t，J＝6.3Hz，2H)，3.49(s，2H)，2.84-2.79(m，2H)， 2.65-2.62(m，2H)，2.51-2.37(m，6H)，2.26(s，3H)，1.98(m，2H)，1.63-1.56(m，4H)， 1.47-1.40(m，2H)。

实施例84

Ki＝5.0nM [4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-吡啶-2-基-胺

将实施例9的产物(0.51g)、2-氨基吡啶(0.24g)和乙酸(0.12mL)在 DCM(7mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(650mg)处理。16小时 后，将所得混合物用10％氢氧化钠(10mL)处理，用DCM萃取(3×10 mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色谱法纯化残余物(1-4 ％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为灰白色固体(440 mg)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.05(m，1H)，7.35(m，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，6.83 (d，J＝8.6Hz，2H)，6.53(m，1H)，6.32(m，1H)，5.05(m，1H)，4.37(d，J＝5.6，2H)，3.95 (t，J＝6.3Hz，2H)，2.44(m，2H)，2.37(br，4H)，1.94(m，2H)，1.59-1.53(m，4H)，1.45- 1.38(m，2H)。

实施例85

Ki＝23nM (4-氯-苯基)-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-胺

将实施例9的产物(260mg)、4-氯苯胺(180mg)和乙酸(0.06mL)在 DCE(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(360mg)处理。16小时后， 将所得混合物用10％氢氧化钠(5mL)处理，用DCM萃取(3×10mL)。 将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色谱法纯化残余物(1-5％2 M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无色油状物(168 mg)。

                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d， J＝8.9Hz，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，6.54(d，J＝8.9Hz，2H)，4.21(d，J＝4.7，2H)， 3.99(t，J＝6.3Hz，2H)，2.52-2.38(m，6H)，1.99(m，2H)，1.64-1.57(m，4H)，1.49-1.42 (m，2H)。

实施例86

Ki＝1.8nM 4-(4-氯-苯基)-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-醇

将实施例9的产物(200mg)、4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-醇(170mg)和乙 酸(0.05mL)在DCM(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(300mg)处 理。16小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(5mL)处理，用DCM 萃取(3×10mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色谱法纯 化残余物(1-5％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无 色油状物(203mg)。

                                1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.46-7.42(m， 2H)，7.32-7.28(m，2H)，7.25-7.22(m，2H)，6.87-6.84(m，2H)，3.99(t，J＝6.3Hz，2H)， 3.51(s，2H)，2.78(m，2H)，2.51-2.36(m，8H)，2.11(m，2H)，1.98(m，2H)，1.69(m， 2H)，1.63-1.56(m，4H)，1.48-1.40(m，2H)。

实施例87

Ki＝1.0nM 4-苯基-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-醇

将实施例9的产物(210mg)、4-苯基-哌啶-4-醇(150mg)和乙酸(0.05 mL)在DCM(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(290mg)处理。16 小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(5mL)处理，用DCM萃取(3 ×10mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色谱法纯化残余 物(1-5％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无色油状 物(225mg)。

                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.54-7.49(m，2H)，7.37-7.33(m， 2H)，7.28-7.23(m，3H)，6.88-6.84(m，2H)，3.99(t，J＝6.3Hz，2H)，3.51(s，2H)，2.78 (m，2H)，2.50-2.36(m，8H)，2.15(m，2H)，1.97(m，2H)，1.73(m，2H)，1.63-1.55(m， 4H)，1.47-1.40(m，2H)。 实施例88

Ki＝2.0nM 1-异丙基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌嗪

将实施例9的产物(200mg)、1-异丙基-哌嗪(100mg)和乙酸(0.05mL) 在DCM(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(290mg)处理。16小时 后，将所得混合物用10％氢氧化钠(5mL)处理，用DCM萃取(3×10 mL)。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并蒸发。通过色谱法纯化残余物(1-5 ％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无色油状物(225 mg)。

                   1H NMR(400 MHz，CDCl3)：7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，6.83(d， J＝8.6Hz，2H)，3.98(t，J＝6.6Hz，2H)，3.43(s，2H)，2.63(m，1H)，2.53(br，4H)，2.46 (m，4H)，2.39(br，4H)，1.96(m，2H)，1.58(m，4H)，1.46-1.40(m，2H)，1.03(d，J＝6.5 Hz，6H)。

实施例89

Ki＝0.6nM 1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-醇

将实施例9的产物(175mg)、4-羟基哌啶(79mg)和乙酸(0.01mL) 在DCE(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(231mg)处理。16小时 后，将所得混合物用10％氢氧化钠(1mL)处理，用DCM萃取(3×3 mL)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物(6 ％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为白色结晶固体(63 mg)。

                    1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，6.84 (d，J＝8.6Hz，2H)，3.99(t，J＝6.5Hz，2H)，3.71-3.62(m，1H)，3.43(s，2H)，2.77- 2.69(m，2H)，2.49-2.34(m，6H)，2.15-2.05(m，2H)，2.01-1.92(m，2H)，1.91-1.82(m， 2H)，1.76(brs，1H)，1.62-1.52(m，6H)，1.47-1.40(m，2H)。

实施例90

Ki＝0.9nM 1-苄基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌嗪

将实施例9的产物(175mg)、1-苄基哌嗪(0.14mL)和乙酸(0.09mL) 在DCE(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(210mg)处理。16小时 后，将所得混合物用10％氢氧化钠(1mL)处理，用DCM萃取(3×3 mL)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物(2 ％2 M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为白色固体(63 mg)。

           1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.32-7.17(m，7H)，6.83(d，J＝8.6Hz， 2H)，3.98(t，6.4Hz，2H)，3.50(s，2H)，3.44(s，2H)，2.52-2.35(m，14H)，2.00-1.92 (m，2H)，1.62-1.55(m，4H)，1.47-1.39(m，2H)。

实施例91

Ki＝1.0nM 1-苯基-4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-哌嗪

将实施例9的产物(175mg)、1-苯基哌嗪(0.12mL)和乙酸(0.09mL) 在DCE(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(210mg)处理。16小时 后，将所得混合物用10％氢氧化钠(1mL)处理，用DCM萃取(3×3 mL)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物(2 ％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为白色固体(70 mg)。

          1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.28-7.22(m，4H)，6.94-6.81(m，5H)，4.00 (t，J＝6.5Hz，2H)，3.50(s，2H)，3.21-3.16(m，4H)，2.61-2.56(m，4H)，2.50-2.35(m， 6H)，2.02-1.94(m，2H)，1.63-1.56(m，4H)，1.48-1.40(m，2H)。

实施例92

Ki＝5.5nM 二苄基-(3-{2-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-吡咯-1-基}-丙基)-胺

在室温，向氢化钠(0.14g)在DMF(9mL)内的搅拌着的悬浮液中滴 加实施例18的产物(1g)在DMF(9mL)中的溶液。20分钟后，滴加1- (3-溴丙基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷(0.876mL)。20分钟 后，将该混合物用水(30mL)小心地处理，然后用二氯甲烷萃取数次。 将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，减压浓缩，获得了 深红色油状物(1.2g)。向油状物(0.211g)在二氯乙烷(6mL)内的溶液中 加入苯甲醛(0.138mL)、乙酸(0.1.38ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.367 g)。将该混合物在室温搅拌12小时，然后用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠 水溶液稀释。分离出有机层，将水层用几份二氯甲烷萃取。将合并的 有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩，获得了橙色油状 物(0.289g)。通过硅胶色谱纯化(2％甲醇/乙酸乙酯)，获得了本标题化 合物，为黄色油状物(0.103g)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：7.30-7.17(m，12H)，6.90-6.86(m，2H)，6.58-6.57(m， 1H).6.01(t，3Hz，1H)，5.97-5.95(m，1H)，3.95(t，J＝6.3Hz，2H)，3.88(t，J＝7.6 Hz)，3.37(s，4H)，2.55-2.4(m，6H)，2.29(t，J＝6.6Hz，2H)，2.02-1.95(m，2H)，1.75- 1.68(m，2H)，1.66-1.58(m，4H)，1.53-1.43(m，2H)。

实施例93

Ki＝1.3nM 1-{3-[4-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-丙基}-哌啶

将实施例9的产物(175mg)、4-苄基哌啶(0.14mL)和乙酸(0.09mL) 在DCE(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(210mg)处理。16小时 后，将所得混合物用10％氢氧化钠(1mL)处理，用DCM萃取(3×3 mL)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物(1.5 ％2 M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无色油状物(97 mg)。

                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.29-7.10(m，7H)，6.81(d，J＝8.3 Hz，2H)，3.99(t，J＝6.3Hz，2H)，3.40(s，2H)，2.86-2.81(m，2H)，2.54-2.44(m，4H)， 2.00-1.81(m，4H)，1.65-1.40(m，13H)，1.35-1.23(m，2H)。

实施例94

Ki＝0.7nM 4-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-吗啉

将实施例9的产物(175mg)、吗啉(0.07mL)和乙酸(0.09mL)在DCE (3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(210mg)处理。16小时后，将所 得混合物用10％氢氧化钠(1mL)处理，用DCM萃取(3×3mL)。将合 并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余物(3.5％2M氨 的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无色油状物(145mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，3.99(t，J ＝6.4Hz，2H)，3.71-3.67(m，4H)，3.42(s，2H)，2.50-2.36(m，10H)，2.01-1.93(m， 2H)，1.63-1.56(m，4H)，1.49-1.40(m，2H)。

实施例95

Ki＝4.8nM 1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苄基]-1，2，3，4-四氢-喹啉

将实施例9的产物(175mg)、1，2，3，4-四氢-喹啉(0.10mL)和乙酸(0.09 mL)在DCE(3mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(210mg)处理。16 小时后，将所得混合物用10％氢氧化钠(1mL)处理，用DCM萃取(3 ×3mL)。将合并的有机相干燥(硫酸镁)并蒸发。通过色谱法纯化残余 物(1.5％2M氨的甲醇溶液/DCM)，获得了本标题化合物，为无色油状 物(77mg)。

                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(t，J ＝7.3Hz，2H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，6.58-6.51(m，2H)，4.40(s，2H)，3.97(t，J＝ 6.3Hz，2H)，3.32(dd，J＝5.7，5.7Hz，2H)，2.79(t，J＝6.3Hz，2H)，2.50-2.35(m， 6H)，2.02-1.92(m，4H)，1.62-1.55(m，4H)，1.47-1.39(m，2H)。

实施例96

Ki＝1.5nM 1-(3-(4-[1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡咯-2-基]-苯氧基}-丙基)-哌啶

在室温，向氢化钠(0.051g)在DMF(3mL)内的搅拌着的悬浮液中 滴加在DMF(4mL)中的实施例18的产物(0.2g)。20分钟后，滴加1-(3- 氯-丙基)-哌啶(0.139g)，并将该混合物搅拌12小时。用水稀释该混合 物，用乙醚萃取几次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过 滤并减压浓缩，获得了本标题化合物，为深红色油状物(0.257g)。

     1H NMR(400MHz，C6D6)：7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz， 2H)，6.72(t，J＝2.5Hz，1H)，6.44(d，J＝2.5Hz)，3.82(m，4H)，2.37-2.16(m，8H)， 2.06(brs，4H)，1.96(t，J＝6.6Hz，2H)，1.87-1.81(m，2H)，1.59-1.22(m，16H)。

实施例97 二乙基-[3-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-丙基]-胺

将实施例17的产物(176mg)、3-二乙基氨基丙-1-醇(0.14mL)和以 聚合物为载体的三苯基膦(613mg，3mmol/g磷含量)在二氯甲烷(4mL) 中的悬浮液用偶氮二甲酸二叔丁酯(318mg)在二氯甲烷(1mL)中的溶 液处理。将所得混合物搅拌3小时并过滤。通过色谱法纯化滤液(0-8％ 2M氨的甲醇溶液/二氯甲烷)，获得了本标题化合物，为浅黄色油状物 (130mg)。

                1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，6.82(d，J＝ 8.6Hz，2H)，3.98(t，J＝3.98Hz，2H)，3.42(s，2H)，2.64-2.52(m，6H)，2.41-2.33(m， 4H)，1.96-1.86(m，2H)，1.59-1.53(m，4H)，1.44-1.38(m，2H)，1.04(t，J＝7.2Hz，6H)。

实施例98

                       生物方法

                         体外 用人组胺受体转染细胞

在转染前将具有铺满的单层SK-N-MC细胞的一个10cm组织培养 皿分裂2天。使用无菌技术，除去培养基，并通过加入胰蛋白酶使细 胞与培养皿分离。让细胞在具有10％胎牛血清的极限必需培养基Eagle 中在具有5％CO2的37℃恒温箱中生长。2天后，细胞达到约80％铺满。 用胰蛋白酶将这些细胞从培养皿中取出，并在临床用离心机中离心。 然后将离心团重悬在400muL完全培养基中，并转移到在电极之间有 0.4cm缝隙的电穿孔比色杯中(Bio-Rad#165-2088)。将1微克超螺旋H3 受体cDNA加到细胞中并混合。电穿孔的电压设定为0.25kV，电容设 定为960μF。电穿孔后，将细胞稀释到10mL完全培养基中，并铺在 4个10cm培养皿中。因为电穿孔效力的可变性，铺4种不同浓度的细 胞。所用的比例为1∶20、1∶10、1∶5，将其余细胞加到4个培养皿中。 让细胞恢复24小时，然后加入选择培养基(具有600μg/mL G418的完 全培养基)中。10天后，分析培养皿中存活的细胞集落。使用具有良好 隔离的集落的培养皿。将细胞从各个集落中分离出来，并测试。使用 SK-N-MC细胞，因为它们给出了高效偶联以抑制腺苷酸环化酶。由于 响应组胺而给出最大的腺苷酸环化酶抑制作用的集落用于进一步的实 验。 [3H]-N-甲基组胺结合

将得自表达组胺H3受体的SK-N-MC细胞的细胞离心团在20mM TrisHCl/0.5mM EDTA中均化。收集得自800g旋转的上清液，以30,000 g再离心30分钟。将离心团在50mM Tris/5mM EDTA(pH7.4)中再均 化。将细胞膜与0.8nM[3H]-N-甲基组胺加/减测试化合物于25℃培养 45分钟，并通过用GF/C玻璃纤维滤器(用0.3％聚环乙亚胺预处理的) 快速过滤，然后用冰冷的缓冲液洗涤4次来收获。将滤液干燥，加到4 mL闪烁合剂中，然后在液体闪烁计数器上计数。用10μM组胺限定非 特异性结合。根据下述公式，基于800pM的Kd和800pM的配体浓度 ([L])计算pKi值：

                 Ki＝(IC50)/(1+([L]/(Kd))

                           体内 在大鼠中确定H3受体拮抗剂的口服吸收和血脑屏障穿越特性

使用大鼠体内系统确定口服施用一个大丸药后不同的H3受体拮抗 剂的血脑屏障穿越特性和动力学。

依据公共机构标准饲养雌性Sprague Dawley大鼠(300克体重)，并 让它们在实验之前熟悉环境至少7天。每种H3拮抗剂但是以1mg/mL 的浓度在0.5％羟丙基甲基纤维素中配制以口服给药，将测试化合物以 10mL/kg(10mg/kg)的单口服剂量对8只大鼠中的每一只给药。在t＝ 1、6、24和48小时，将由8只大鼠组成的每一初始组中的2只大鼠用 CO2窒息来实施安乐死。给动物实施安乐死之后，通过心脏穿刺采集 0.1mL血样，通过切开颅骨取出其脑部，并置于放在干冰上的预称重 的50mL锥形管中。

将血样加到0.3mL 6％三氯乙酸中，将酸化的样本涡旋，然后离心 (在微型离心机中以14,000rpm离心5分钟)。保留澄清的上清液以进行 分析。称重冷冻的脑，在6％三氯乙酸中均化(3mL/g组织的湿重)，然 后离心。保留澄清的上清液以进行分析。通过具有使用选择性反应监 测的质谱检测的液相色谱(LC-MS/MS)来分析得自血液和脑样本的上 清液。LC法使用Phenomonex Polar RP柱(2×50mm)和水与乙腈(都是 在1％乙酸中)的线性溶液梯度。

由LC-MS/MS结果制成关于血液和脑的H3受体拮抗剂浓度对时间 的图。由第一个瞬间曲线下面积(AUMC)与浓度时间曲线下面积(AUC) 的比值AUMC/AUC计算H3受体拮抗剂在血液和脑中的平均保留时间 (MRT)。由AUC脑/AUC血液的常用对数值计算血脑屏障指数。 F.其它实施方案

对于本领域技术人员来说，鉴于本发明的讨论、实施例、实施方案 和权利要求书，本发明的特征和优点将变得显而易见。本发明还涉及 根据关于本发明关键特征和优点的公开内容的改变和改进，并且这在 本领域技术人员能力范围内。