本发明涉及某些新颖的单环B-内酰胺化合物，其制备方法，用于其 制备的中间体，含有它们的药物组合物和它们在治疗，尤其是治疗动脉 粥样硬化中的用途。

脂蛋白与磷脂酶A2(Lp-PlA2)有关。酶的序列，其分离和纯化，分离 的编码酶的核酸，用编码酶的DNA转化的重组主体细胞描述于专利申 请WO95/00649(Smith Kline Beecham plc)。用作酶抑制剂的建议的 治疗用途包括动脉粥样硬化，糖尿病，风湿性关节炎，中风，心肌梗塞， 再灌注损伤和急性和慢性炎症。后一专利申请(WO95/09921，Icos Corporation)和在《自然》(Tjoelker等人，374卷，6，4月1995，549)中 相关的公开描述了同样的酶，尽管称其为“血小板活化因子乙酰基水解 酶”(PAF乙酰基水解酶)并暗示其可能具有作为用于调节病理炎症的治 疗蛋白。

Lp-PlA2在低密度脂蛋白(LDL)转化为其氧化的形式时，对磷脂酰 胆碱向溶血磷脂酰胆碱的转化负责。该酶已知水解氧化的磷脂酰胆碱的 sn-2酯给出溶血磷脂酰胆碱和氧化修饰的脂肪酸。Lp-PlA2作用的两个 产物都是生物活性的，溶血磷脂酰胆碱，氧化的LDL的一个成分，已知 是循环单核细胞的化学吸引剂。因此，溶血磷脂酰胆碱被认为通过对于 刺激在动脉中负载胆固醇酯的细胞在动脉粥样硬化中扮演重要角色。因 而期望Lp-PlA2酶的抑制终止这些巨噬细胞富集的损伤的建立(通过抑 制溶血磷脂酰胆碱和氧化的游离脂肪酸的形成)，并因此用于治疗动脉 粥样硬化。

增加的氧化性修饰的LDL的溶血磷脂酰胆碱含量也被认为对患有 动脉粥样硬化的患者观察到的内皮机能障碍负责。Lp-PlA2抑制剂因此 可以证明在治疗此现象时有利。Lp-PlA2抑制剂也可以在其它显示内皮 机能障碍的病症包括糖尿病，高血压，心绞痛和局部缺血和再灌注之后 发现用途。

Lp-PlA2抑制剂也在任何疾病包括活化的单核细胞，巨噬细胞或淋 巴细胞中具有一般应用，所有这些细胞类型都表达Lp-PlA2。这类病症 的例子包括牛皮癣。

Lp-PlA2抑制剂也在任何疾病中具有一般应用，包括脂质体过氧化 物与Lp-PlA2活性连同产生两个有害的产物，溶血磷脂酰胆碱和氧化性 修饰的脂肪酸。这类病症包括前述病症动脉粥样硬化，糖尿病，风湿性 关节炎，中风，脑炎症如Alzheimer’s病，心肌梗塞，再灌注损伤，脓 毒病和急性和慢性炎症。其它这类病症包括各种神经精神病如精神分裂 症(见精神药理学公报，31，159-165，1995)。

我们现已确定一系列已被发现作为Lp-PlA2抑制剂的化合物。

相应地，本发明提供式(I)化合物： 其中： R1和R2，相同或不同，各自选自氢，卤素或C(1-8)烷基； R4和R5可以相同或不同，各自选自氢，C(1-6)烷基，C(2-6)烯基，芳基，芳基 (C1-4)烷基和杂芳基(C1-4)烷基，它们各自可以非强制性地被取代，或R4 和R5可以连接在一起形成(C3-7)环烷基环的剩余部分； X是连接基； Y是非强制性取代的芳基； Z是氧而R3是C(1-8)烷基，C(3-8)环烷基，C(3-8)环烷基C(1-6)烷基，杂芳基， 杂芳基(C1-4)烷基，芳基，芳基(C1-4)烷基，它们各自可以被非强制性地取 代，或Z是S(O)n其中n是0，1或2，而R3是C(1-8)烷基，C(3-8)环烷基， C(3-8)环烷基C(1-6)烷基，芳基，芳基(C1-4)烷基，杂芳基，杂芳基(C1-4)烷基， 它们各自可以被非强制性地取代；并排除如下化合物其中： X是直接键；基团X1(CH2)m其中X1是CO，CONR6，COO，CONR6CO， 或CONR6O其中R6和m如前定义；或非强制性地被X1插入的C(1-12)亚 烷基链； Z是S(O)n其中n是0，1或2而R3是C(1-8)烷基，C(3-8)环烷基，C(3-8)环 烷基C(1-6)烷基，芳基或芳基(C1-4)烷基，它们各自可以被非强制性地取代； 和 R4和R5各自是氢。

合适地，X是直接键；基团X1(CH2)m其中X1是CO，CONR6，COO， CONR6CO，或CONR6O其中R6是氢或C(1-6)烷基和m是0或1至12 的整数；基团(X1)aX2其中a是0或1而X2是在与Y相邻的终端被一个 或多个选自O，S(O)x，NR6，烯基或炔基的X3基插入或终止的C(1-12)亚烷 基链，其中x是0，1或2；或非强制性地被X1插入的C(1-12)亚烷基链；

在式(I)范围内的合适的下位化合物包括这样的化合物，其中： (a)X是直接键；如前定义的X1(CH2)m；如前定义的基团(X1)aX2；或非强 制性地被X1插入的C(1-12)亚烷基链；Z是氧而R3是C(1-8)烷基，C(3-8)环烷 基，C(3-8)环烷基C(1-6)烷基，杂芳基，杂芳基(C1-4)烷基，芳基，芳基(C1-4 )烷基，它们各自可以被非强制性地取代，或Z是S(O)n其中n是0，1 或2，而R3是杂芳基或杂芳基(C1-4)烷基，它们各自可以被非强制性地取 代； R4和R5如前定义；或 (b)X是直接键；如前定义的X1(CH2)m；如前定义的基团(X1)aX2；或非强 制性地被X1插入的C(1-12)亚烷基链；Z是S(O)n其中n是0，1或2，而R3 是C(1-8)烷基，C(3-8)环烷基，C(3-8)环烷基C(1-6)烷基，芳基或芳基(C1-4)烷 基，它们各自可以被非强制性地取代； R4和R5可以相同或不同，各自选自氢，C(1-6)烷基，C(2-6)烯基，芳基，芳基 (C1-4)烷基和杂芳基(C1-4)烷基，它们各自可以非强制性地被取代，或R4 和R5可以连接在一起形成(C3-7)环烷基环的剩余部分，条件是R4和R5 不同时为氢；或 (c)X是如前定义的基团(X1)aX2； Z是S(O)n其中n是0，1或2，而R3是C(1-8)烷基，C(3-8)环烷基，C(3-8) 环烷基C(1-6)烷基，芳基或芳基(C1-4)烷基，它们各自可以被非强制性地 取代； R4和R5各自是氢。

式(I)化合物是Lp-PLA2抑制剂，并希望用于治疗动脉粥样硬化和其 它上述病症。

R1和R2代表性的例子包括氢，溴，甲基和乙基。合适地，R1和R2 各自是氢或R1和R2之一是氢而另一个是甲基(给出反式-甲基)。优选 地，R1和R2各自是氢。

当R3是芳基(C1-4)烷基时其代表性的值包括芳基(C1-3)烷基，其中， 芳基的代表性例子包括苯基和萘基。R3合适的例子包括苄基，2-苯基乙 基和3-苯基丙基，在其中苯环可以被最多3个取代基非强制性取代。在 R3中用于苯基或萘基环时的合适取代基包括卤素，羟基，C(1-6)烷基， C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷氧基羰基，C(2-6)烯氧基羰基，羧基，羧基C(1-6)烷 基和C(1-6)烷氧基羰基C(1-6)烷基。更优选地，R3是4-羧基苄基或其相应 的C(1-6)烷基或C(2-6)烯基酯。

当R3是芳基时其代表性的例子包括苯基和萘基。优选地，芳基是非 强制性取代的苯基。用于苯基或萘基环的合适取代基包括卤素，羟基， C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷氧基羰基，C(2-6)烯氧基羰基，羧基， 羧基C(1-6)烷基和C(1-6)烷氧基羰基C(1-6)烷基。

当R3是C(1-8)烷基，C(3-8)环烷基或C(3-8)环烷基C(1-6)烷基时，R3的代 表性例子包括甲基，正丁基，叔丁基和正己基，环己基和环己基甲基， 合适地为正丁基，叔丁基或正己基。在R3中用于烷基或环烷基的合适取 代基包括卤素，羟基，C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷氧基羰基， C(2-6)烯氧基羰基，羧基，羧基C(1-6)烷基和C(1-6)烷氧基羰基C(1-6)烷基。

对于R3进一步的值包括杂芳基C(1-3)烷基，优选杂芳基甲基。用于 R3中的杂芳基的代表性例子包括吡啶基，吡啶基N-氧化物，呋喃基，噻 吩基和噻唑基。在R3中在杂芳基环上的合适的取代基包括卤素，羟基， C(1-6)烷基，C(1-6)烷氧基，C(1-6)烷氧基羰基，C(2-6)烯氧基羰基，羧基， 羧基C(1-6)烷基和C(1-6)烷氧基羰基C(1-6)烷基。

应该明白，在R3中，非强制性的取代基可以连接在烷基，环烷基， 芳基和/或杂芳基部分。优选地，取代基是羧基或其C(1-6)烷基或C(2-6)烯 基酯。

优选地，R3是芳基C(1-3)烷基或杂芳基C(1-3)烷基，更优选芳基C(1-3) 烷基，最优选苄基，它可以非强制性地被取代，尤其是被羧基或其C(1-6) 烷基或C(2-6)烯基酯取代。

优选地，Z是S(O)n。优选地，n是1或2，更优选1。

优选地，S(O)nR3是非强制性取代的苄基亚磺酰基，更优选4-羧基 苄基亚磺酰基或其C(1-6)烷基或C(2-6)烯基酯。

当R4和R5是烷基时其代表性的例子包括甲基，乙基和丙基。C(2-6) 烯基的代表性例子包括烯丙基。(C3-7)环烷基环的代表性例子包括环丙 基。芳基C(1-4)烷基或杂芳基C(1-4)烷基的代表性例子分别包括苄基和呋 喃基甲基。当R4和R5是芳基或芳烷基时其代表性例子包括苯基和苄 基。合适的，R4和R5都是氢或R4是氢而R5是甲基。

X的代表性例子包括CO(CH2)m，CONH(CH2)m，COO(CH2)m， CONHCO(CH2)m，CONHO(CH2)m，和C(1-12)亚烷基。优选地，X1是 CO或CONR6，更优选CONH。优选地，m是1，2，5，6，7或9，优选6。

X的进一步代表性例子包括X4(CH2)pCH＝CH(CH2)q，X4(CH2)pCH≡CH(CH2)q，或X4(CH2)p(O)r(CH2)q(O)s其中X4是直接键或CONR6，p 是1至12的整数，q是0或1至12的整数，p+q≤12，合适地≤6，r是0 或1而s是1，或r是1而s是0，条件是r和s都是1，然后q≥1。在此 化合物的下位优选的例子中，X是CONR6(CH2)4C≡C或(CH2)O(CH2)6。

X的优选的例子包括CONH(CH2)6，CONR6(CH2)4C≡C和 (CH2)O(CH2)6。

合适地，Y是苯环，非强制性地被最多3个取代基取代。合适的取代 基包括卤素，羟基，C(1-8)烷基和C(1-8)烷氧基。优选地，Y是非强制性地被 卤素取代的苯基。

用于在本文举例的式(I)化合物的取代基的有用的组合列于下表： R3                          R4     R5      X 4-羧基-苄基亚磺酰基          氢      甲基     CONH(CH2)6 5-羧基呋喃-2-甲基亚磺酰基    氢      氢       CONH(CH2)6 苄基亚磺酰基                 氢      氢       (CH2)O(CH2)6 苄基亚磺酰基                 氢      氢       CONR6(CH2)4C≡C

其中基团R3掺杂羧基取代基的式(I)化合物一般性地被发现在体内 模型中，对于靶酶具有改进的活性，尤其是对于抑制与Lp PLA2相关的 斑的超强能力。在这类研究中，还发现如果开始以烷基或烯基酯“前药” 给药，这类化合物具有更好的药物动力学性质。该酯基团然后在肝脏中 迅速水解释放游离的羧基。一般地，带有α-甲基取代基的化合物，即其 中R4/R5之一是甲基的化合物比相应的去甲基化合物更有效力。

本专业人上应该容易理解，β-内酰胺环的C-4是手性中心，这将导 致立体异构的存在。本发明包括所有这些立体异构体。当R4和R5不同 时，将导入额外的手性中心。这将导致额外立体异构的存在。本发明包 括所有这些立体异构体。

本专业人士还应该容易理解，在其中n是1的式(I)化合物中，即亚 砜化合物中，SO部分的存在将额外的手性中心引入分子中，从而导致 额外立体异构体的存在。本发明包括所有这些立体异构体。

在优选的式(I)化合物中，在C-4和SO部分的绝对构型分 别是R和S。在当R4＝H，R5＝Me的优选的式(I)化合物中， 在α-碳(在上面连接R5)上的绝对构型是S。

在本文中，术语“烷基”和类似术语如“烷氧基”包括所有直链和 支链异构体。其代表性例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基， 仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基和正己基。

对于烷基，合适的取代基包括卤素，氰基，叠氮基，硝基，羧基， (C1-6)烷氧基羰基，氨基甲酰基，一-或二-(C1-6)烷基氨基甲酰基，磺基， 氨基磺酰基，一-或二-(C1-6)烷基氨基磺酰基，氨基，一-或二-(C1-6 )烷基氨基，酰基氨基，脲基，(C1-6)烷氧基羰基氨基，2，2，2-三氯乙氧基 羰基氨基，芳基，杂芳基，羟基，(C1-6)烷氧基，酰氧基，氧代基，酰基，2- 噻吩甲酰基，(C1-6)烷硫基，(C1-6)烷基亚磺酰基，(C1-6)烷基磺酰基，羟 基亚氨基，(C1-6)烷氧基亚氨基，肼基，亚肼基，苯并羟肟酰基，胍基，酰 氨基和亚氨基烷基氨基。

除非另外说明，本文所用的术语“芳基”包括，至多被5个，优选 至多3个取代基非强制性取代的苯基或萘基。

对于芳基合适的取代基包括，例如，卤素，氰基，(C1-6)烷基，(C3-7) 环烷基，(C1-6)烷氧基，卤代(C1-6)烷基，羟基，氨基，一-或二-(C1-6)烷 基氨基，酰氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧基羰基，(C1-6)烯氧基羰基，(C1-6) 烷氧基羰基(C1-6)烷基，(C1-6)烷基羰基氧基，羧基(C1-6)烷氧基，(C1-6) 烷基羰基氧基，(C1-6)烷硫基，(C1-6)烷基亚磺酰基，(C1-6)烷基磺酰基，氨 基磺酰基，一-或二-(C1-6)烷基氨基磺酰基，氨基甲酰基，一-或二- (C1-6)烷基氨基甲酰基，和杂环基。

本文所用的术语“杂芳基”包括单的和稠合的环，各个环合适地包 含至多4个，优选1或2个，各自选自氧，氮和硫的杂原子。各个环可以 具有4至7个，优选5或6个环原子。稠合的杂芳环可以包括碳环并需 要只包括一个杂芳环。合适的稠合杂芳环包括双环体系。

本文所用的术语“杂环基”包括具有至多四个选自氧，氮和硫的位 于环上的杂原子的芳族和非芳族单环或稠合环，并且非强制性地被至多 3个取代基取代。合适的杂环包括4-7个，优选5-6个环原子。稠合杂环 体系包括碳环，并需要只包括一个杂环。

当被取代时，杂芳基或杂环基可以具有至多3个取代基。合适的这 类取代基包括前面对于芳基提到的那些以及氧代基。 本文所用的术语“卤素”和“卤原子”分别包括氟，氯，溴和碘以及氟，氯， 溴和碘原子。

优选的式(I)化合物包括： [6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丙酰胺， 尤其是非对映体1b，2a和2b，特别是异构体2b； (α-S，4-R，SS)-N-[6-(4-氟苯基)己基]-2-[4-羧基苄基亚磺酰基]-2-氧代 氮杂环丁烷-1-基丙酰胺和相应的烯丙基酯； (+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(3-呋喃基甲基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环 丁烷-1-基乙酰胺(非对映体2)； (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(5-甲氧基羰基-2-呋喃基甲基亚磺酰基)-2- 氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体2)； N-[6-(4-氟苯基)己-1-基]-4-(5-烯丙氧基羰基呋喃-2-甲硫基)-2-氧代氮杂 环丁烷-1-基乙酰胺； N-[6-(4-氟苯基)己-1-基]-4-(5-羧基呋喃-2-甲基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环 丁烷-1-基乙酰胺(非对映体2)和其相应的烯丙基和甲基酯； N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(5-羧基呋喃-2-甲基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁 烷-1-基乙酰胺(非对映体2)和其相应的烯丙基和甲基酯。 N-[6-(4-氯苯基)己基]-[4-(4-羧基甲基苯氧基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]乙 酰胺； N-[6-(4-氯苯基)己基]-[4-(2-氟苯氧基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺； N-(6-(4-氯苯基)己基]-4-(4-烯丙氧基羰基甲基苯氧基)-2-氧代氮杂环丁 烷-1-基)乙酰胺； 1-(2-(6-(4-氯苯基)己氧基)乙基)-4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷(非 对映体2)； 1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基)-4-(4-乙氧基羰基苄基亚磺酰基)-2-氧代 氮杂环丁烷(非对映异构体2)；以及 1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基)-4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷(非 对映体2)。

更优选的化合物包括： N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丙酰 胺，尤其是非对映体1b，2a和2b，特别是异构体2b(1)； (α-S，4-R，SS)-N-[6-(4-氟苯基)己基]-2-[4-羧基苄基亚磺酰基]-2-氧代氮 杂环丁烷-1-基丙酰胺和相应的烯丙基酯； N-[6-(4-氟苯基)己-1-基]-4-(5-羧基呋喃-2-甲基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环 丁烷-1-基乙酰胺(非对映体2)和其相应的烯丙基和甲基酯 N-(6-{4-氯苯基}己基)-4-(5-羧基呋喃-2-甲基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁 烷-1-基乙酰胺(非对映体2)和其相应的烯丙基和甲基酯； 1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基)-4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷(非 对映体2)； 1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基)-4-(4-乙氧基羰基苄基亚磺酰基)-2-氧代 氮杂环丁烷(非对映体2)；和 1-(2-(6-(4-氯苯基)己氧基)乙基)-4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷(非 对映体2)。

因为本发明的化合物，尤其是式(I)的化合物，倾向于用于药物组合 物，所以应理解它们以基本上纯的形式，例如至少50％纯，更合适地至 少75％纯，优选地至少95％纯(％以wt/wt为基础)。不纯的式(I)化合物 的制备物可以用于制备用于药物组合物中的更纯的形式。尽管本发明的 中间体化合物的纯度不太关键，但容易理解，基本上纯的形式优选地用 于式(I)化合物。优选地，如果可能，本发明的化合物以晶体形式得到。

当一些本发明的化合物从有机溶剂结晶或重结晶时，结晶的溶剂可 以存在于结晶产物中。本发明包括在其范围内的这类溶剂化物。类似地， 一些本发明的化合物可以从含水的有机溶剂中结晶或重结晶。在这类情 况下，水合的水可以形成。本发明包括在其范围内的化学计量的水合物 以及通过如冻干的方法生产的含有可变量的水的化合物。另外，不同的 结晶条件可以导致结晶产物的不同多晶型的形成。本发明包括在其范围 内的所有的式(I)化合物的多晶型形式。

本发明化合物是与磷脂酶A2(Lp-PLA2)相关的酶脂蛋白的抑制剂， 因此希望用于治疗，尤其是治疗动脉粥样硬化。因此，本发明的另一方 面提供用于治疗的式(I)化合物。

式(I)化合物是由Lp-PLA2产生的溶血磷脂酰胆碱的抑制剂，因此也 在包括内皮机能障碍，例如动脉粥样硬化，糖尿病，高血压，心绞痛和 局部缺血和再灌注之后具有一般应用。另外，式(I)化合物也在任何疾病 中具有一般应用，包括脂质体过氧化物与酶活性连同，例如除如动脉粥 样硬化和糖尿病的病症之外，其它病症如风湿性关节炎，中风，脑炎症 如Alzheimer’s病，心肌梗塞，再灌注损伤，脓毒病和急性和慢性炎症。 其它这类病症包括各种神经精神病如精神分裂症(见精神药理学公报，31， 159-165，1995)。

进一步的应用包括任何疾病，包括活化的单核细胞，巨噬细胞或淋 巴细胞，所有这些细胞类型都表达Lp-PlA2。这类病症的例子包括牛皮 癣。

因此，另一方面，本发明提供治疗与酶Lp-PlA2的活性有关的病症 的方法，该方法包括用治疗有效量的酶抑制剂治疗需要治疗的患者。该 病症可以与单核细胞，巨噬细胞或淋巴细胞的增加的牵连有关；与溶血 磷脂酰胆碱和氧化的游离脂肪酸的形成有关；与Lp-PlA2活性连同的脂 质体过氧化物有关；或与内皮机能障碍有关。

本发明的化合物也可以与抗-高血脂剂或抗动脉粥样硬化剂或抗糖 尿病剂或抗心绞痛剂或抗炎剂或抗高血压剂结合用于治疗上述病症。上 述的例子包括胆固醇合成抑制剂如statins，抗氧化剂如丙丁酚，胰岛素 致敏剂，钙通道拮抗剂，和抗炎药如NSAIDs。

在治疗用途中，本发明的化合物通常以标准药物组合物给药。在另 一方面，本发明提供包含式(I)化合物和药用载体的药物组合物。

合适的药物组合物包括适合口服或非肠胃给药或作为栓剂的那 些。

当口服给药时是活性的式(I)化合物可以被配制成液体，例如糖浆， 悬浮剂或乳化剂，片剂，胶囊和锭剂。

液体制剂一般由化合物或药用盐在合适的液体载体例如，乙醇，甘 油，非水溶剂，例如，聚乙二醇，油，或带有悬浮剂，防腐剂，调味剂或 着色剂的水中的悬浮液或溶液组成。

以片剂形式的组合物可以用任何常用于制备固体制剂的合适药用 载体制备。这类载体的例子包括硬脂酸镁，淀粉，乳糖，蔗糖和纤维素。

以胶囊形式的组合物可以用普通胶囊化工艺制备。例如，含有活性 成分的小粒可以用标准载体制备然后填入硬明胶囊内；另外，分散液或 悬浮液可以用任何合适的药用载体，例如含水胶，纤维素，硅酸盐或油 制备，而分散液或悬浮液然后填入软明胶囊内。

典型的非肠胃组合物由式(I)化合物在无菌含水载体或非肠胃可接 受的油，例如聚乙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，卵磷脂，花生油或蓖麻油 中的溶液或悬浮液组成。另外，溶液可被冻干然后刚好在给药之前用合 适的溶剂再溶解。

典型的栓剂制剂包含当以此途径给药时是活性的式(I)化合物，与粘 合剂和/或润滑剂如聚甘醇，明胶或可可脂或其它低熔点植物或合成的 蜡或脂肪。

优选地，组合物为单位剂量形式如片剂或胶囊。

用于口服的各个剂量单位优选地含有1至500mg(而对于非肠胃给 药优选地含有0.1至25mg)式(I)化合物。

用于成人患者的日剂量制度可以是，例如，口服剂量在1mg至 1000mg之间，优选地在1mg至500mg之间，或静脉内，皮下，或肌内剂 量在0.1mg至100mg之间，优选地在0.1mg至25mg之间式(I)化合物， 化合物被每天给药1至4次。适当地，化合物将被以连续的治疗周期给 药，例如一周或更多。

式(I)化合物可以从普通原料通过本专业公知的合成工艺制备。一种 合适的方法包括用式(III)的烷基化剂：

                 L1CR4R5XY 其中L1是合适的离去基如卤素或三氟甲磺酸基；而 R4，R5，X和Y如前定义。 在合适的碱如氢化钠或氢氧化钾存在下，非强制性地与季铵盐如溴化四 丁基铵一起，在合适的烷基化溶剂如四氢呋喃(THF)中，在-10℃至0℃ 的温度范围处理式(II)的氮杂环丁烷酮： 其中n，R1，R2，和R3如前定义。

对于其中Z是S(O)n的式(I)化合物，进行的烷基化反应方便地在其 中n是0的式(II)化合物上作用。

其中R4和R5之一是烷基的式(I)化合物也可以从其中R4和R5都是 氢的式(I)化合物通过在上述条件下用烷基化剂处理而制备。这类化合物 通过在上述烷基化条件下，用式(III)的烷基化剂处理式(II)的化合物而 得到。

对于R4/R5的第二个烷基，可以通过在合适的碱如氢化钠，氢氧化 钾或六甲基二硅氮化锂存在下，在合适的烷基化溶剂如四氢呋喃(THF) 中，在-80℃至10℃的范围内，用烷基化剂处理其中R4和R5之一是氢 的首先得到的式(I)化合物而引入。

其中Z是S(O)n而n是1或2的式(I)化合物可以容易地从其中n是 0的式(I)化合物通过用合适的氧化剂如间氯过苯甲酸氧化而制备。如果 是非手性纯的化合物，用手性氧化剂如(+)-或(-)-1，1’二-2-萘醇/异丙醇 钛(Komatsu等人，有机化学杂志1993，58，7624-7626)可以给出非对映 异构选择性。

其中Z是S(O)n而n是0的式(II)化合物可以通过在碱如乙醇钠存 在下，在合适的溶剂如乙醇中，在0至5℃在温度范围，用硫醇R3SH处 理4-乙酰氧基氮杂环丁烷酮，4-苯甲酰氧基氮杂环丁烷酮或4-苯磺酰基 氮杂环丁烷酮而得到。当此置换在手性碱如辛可尼定或辛可宁存在下进 行时，可以得到对映异构富集的化合物(II)(化学学会杂志，化学通讯， 1982，1324-5)。

其中Z是O的式(II)化合物可以通过在碱如叔丁醇钾存在下，在合 适的溶剂如THF中在0至5℃的温度范围，用酚/醇R3OH处理4-乙酰 氧基氮杂环丁烷酮，4-苯甲酰氧基氮杂环丁烷酮或4-苯磺酰基氮杂环丁 烷酮而得到。

式(III)化合物可以容易地通过已知的合成工艺，根据具体的X值制 备。一个普通原料是适当取代的芳基化合物，它然后被加工引入侧链 L1CR4R5X-。

其中X指基团CONR6(CH2)m，CONR6X2，CONR6O(CH2)m，或 CONR6OX2的式(I)化合物可以方便地通过在活化剂如氯代甲酸乙酯或 二环己基碳二亚胺(DCC)存在下，在合适的溶剂如氯仿或二甲基甲酰胺 中，在-10至20℃的温度范围，用式(V)的胺：

                  NHR6X5Y          (V) 或式(VI)的羟胺：

                    NH2OX5Y            (VI) 其中X5是(CH2)m或X2和m，R6，Y和X2如前定义， 处理式(IV)的酸： 其中Z，R1，R2，R3，R4和R5如前定义；而制备。

其中R4和R5之一是氢的式(IV)的酸可以通过在上述烷基化条件下 用相应的2-溴酯，例如(C1-7)烷酸酯处理式(II)化合物；接着用标准条件水 解这样形成的中间体酯而得到。第二个基团，例如烷基，可以然后通过 将先形成的一烷基酯烷基化而引入。

其中X指基团COO(CH2)m或COOX2的式(I)化合物可以方便地通 过从其它酯，尤其是式(VII)的甲基酯： 其中： Z，R1，R2，R3，R4和R5如前定义； 用对于这类反应本专业公知的条件，例如在催化量的甲醇钠和醇的存在 下在甲苯中加热的酯基转移而制备。

其中R4和R5之一是氢的式(VII)化合物可以通过在如前所述的烷基 化条件下，用2-溴(C1-7)烷酸甲基酯处理式(II)化合物而得到。

另外，其中X指基团COO(CH2)m或COOX2的式(I)化合物可以通 过用醇YX5OH或其活化的衍生物，例如甲磺酸酯处理式(IV)化合物而 制备。

其中连接基X含有醚官能团的式(I)化合物可以通过合适的醚偶合 反应而制备，例如用式(IX)化合物：

                 L3(CH2)qY               (IX) 在标准的醚形成条件下处理式(VIII)化合物： 其中Z，R1，R2，R3，R4R5和X2如前定义； 其中L2和L3是卤素或其它合适的离去基如三氟甲磺酸基或甲苯磺酸基， 而另一个是OH或其合适的盐，而p和q如前定义。

其中Z是S(O)n而n是0的式(I)化合物也可以通过这样的方法制备， 该方法包括在合适的烷基化条件下，例如，在溶剂如乙腈中，在25℃左 右的温度，用式(XI)的烷基化剂：

            R3L1            (XI) 其中R3和L1如前定义；处理式(X)的化合物： 其中R1，R2，R4，R5，X和Y如前定义。

式(X)化合物可以从相应的4-乙酰硫基氮杂环丁烷酮通过用硝酸银 和碱在合适的溶剂如甲醇中处理而得到。

如果需要，式(I)非对映体化合物的混合物可以根据本专业公知的工 艺拆分。例如磺酰化物(n＝1)可以通过色谱和/或结晶而分开。手性纯的 化合物可以通过手性色谱，从手性纯的中间体或通过用手性试剂或催化 剂的手性合成而制备。合适的手性中间体可以根据本专业熟练的人员公 知的方法，通过拆分或手性诱导或通过用手性试剂，尤其是天然手性分 子而得到。对于手性合成，方便的手性原料是在B-内酰胺环的C-4具有 优选的构型的青霉素衍生物。在下面的途径中举例说明合适的中间体的 制备 原料(4-甲氧基苄基-6-溴青霉素基-1-氧化物)的制备描述于化学学会杂志， Perkin Trans.1，1994，179-188中。一个烷基取代基(R4/R5)可以在 程序的后阶段，用如前所述的烷基化条件引入。

本发明将通过下列实施例举例说明。在氮杂环丁烷酮中的C-4中心 的相对构型和氮杂环丁烷酮的N的中心α在下面所述的的两个非对映 体(a和b)中是未知的，但被认为是R，R/S，S(非对映体a)和R，S/S，R(非 对映体b)。在C4和磺酰化合物中心的相对构型是未知的，但被认为是 R，R/S，S(非对映体1)或R，S/S，R(非对映体2)。这类构型开始通过有限 数量的化合物的X-射线分析在其1H NMR谱的基础上外推其余的化合 物而获得。除非另外说明(例如异构体(-)b2)所有的化合物都是外消旋体 (例如非对映体b2)。所有化合物主要是所述的(非对映)异构体。所有的 化合物由NMR表征，大部分通过微量分析和质谱表征。熔点未经校正。 异构体和对映异构体如上所述被标记以强调合成的说明并指出优选的 化合物。 制备 4-(5-烯丙基氧基羰基呋喃-2-甲硫基)氮杂环丁烷-2-酮 a.5-(氯甲基)-2-呋喃甲酸甲酯

将搅拌下的多聚甲醛(25.22g，0.84mol)，无水氯化锌(108.06g)，和2- 呋喃甲酸甲酯(100g，0.793mol)的混合物冷却至15℃(冰浴)，然后在搅拌 下通入HCl气流。使温度升至25-30℃，1小时后将混合物倒入冰水中。 分开有机层，水层再用二氯甲烷萃取。合并的萃取液被干燥(硫酸镁)并 蒸发为黑褐色油状物。减压蒸馏给出浅黄色固体(72.5g，52％产率)， b.p.(88℃/0.8mm Hg)。1H NMR δ(DMSO-d6)3.82(3H，s，CH3)， 4.90(2H，s，CH2)，6.75，7.29(each 1H，d，furan-H) b.5-(乙酰硫基甲基)-2-呋喃甲酸甲酯

将5-(氯甲基)-2-呋喃甲酸甲酯(50g，0.286mol)溶于干燥的二甲基甲 酰胺(300ml)中，并在搅拌下加入硫代乙酸钾(32.68g，0.286mol)。初始的 放热通过冷却(冰浴)控制，然后将反应在室温下放置2小时。蒸发溶剂， 剩余物用水处理，并用乙醚充分萃取。合并的萃取液被干燥(硫酸镁)，蒸 发并通过快速色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/石油醚)给出油状产物(40.9g， 67％产率)。1H NMR δ(CDCl3)2.36(3H，s，CH3CO)，3.88(3H，s，CH3O)， 4.16(2H，SCH2)，6.36，7.09(each 1H，d，furan-H) c.4-(5-烯丙基氧基羰基呋喃-2-甲硫基)氮杂环丁烷-2-酮

将叔丁醇钾(12.77g，0.114mol)在烯丙基醇(60ml)中搅拌直至得到完 全的溶液。然后加入在烯丙基醇(60ml)中的5-(乙酰硫基甲基)呋喃甲酸 甲酯(22.17g，0.104mol)，2小时后，将混合物冷却(冰浴)，在20分钟滴加 4-乙酰氧基氮杂环丁烷-2-酮(13.36g，0.104mol)在干燥的四氢呋喃(100ml) 中的溶液。再过30分钟后，移走冷浴，然后将混合物在室温下搅拌3小 时。蒸发溶剂，剩余物用食盐水处理并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液 被干燥(硫酸镁)并蒸发给出浅黄色油状产物(22.5g，81％产率)。1H NMR δ(CDCl3)2.87(1H，m，H3a)，3.43(1H，m，H3b)，3.89(2H，m，SCH2)， 4.79(2H，m，CH2O)，4.94(1H，m，H4)，5.38(2H，m，CH2CH-)，6.01(1H，m， CHCH2)，6.33，7.13(each 1H，d，furan-H)，6.74(1H，NH) 4-(2-氟苯氧基)氮杂环丁烷-2-酮

将2-氟苯酚(4.5g，40mmol)和18-冠-6(5mg)在干燥THF(100ml)中的 溶液用叔丁醇钾(4.5g，40mmol)处理，并加入4-苯甲酰氧基氮杂环丁烷- 2-酮(7.7g，40mmol)在干燥的THF中的溶液。将混合物搅拌1小时并用 柠檬酸水溶液和乙酸乙酯淬灭。分出有机层，用食盐水洗涤，干燥(硫酸 钠)并蒸发。用乙醚/过量的正己烷研制并过滤，得到标题化合物固体 (5.8g，80％)m.p.95-96℃。1H NMR δ(CDCl3)3.17(1H，dd)，3.34(1H，m)， 5.66(1H，m)，6.59(1H，bs)，6.93-7.18(4H，m) 下面是以类似的方法从4-乙酰氧基氮杂环丁烷酮(或4-乙酰氧基-3-甲基 氮杂环丁烷-2-酮)和所需的苯酚制备的： 4-(苯氧基)氮杂环丁烷-2-酮  m.p.  107-8℃ 4-(2-甲基苯氧基)氮杂环丁烷-2-酮  m.p.  105-6℃ 4-(2-苄氧基苯氧基)氮杂环丁烷-2-酮  m.p.  86-7℃ 4-(2-甲硫基苯氧基)氮杂环丁烷-2-酮  m.p.  131-2℃ 4-(4-烯丙基氧基羰基苯氧基)氮杂环丁烷-2-酮  m.p.  51-2℃ 4-(4-氯苯氧基)氮杂环丁烷-2-酮  m.p.  115-6℃ 4-(4-甲氧基苯氧基)氮杂环丁烷-2-酮  m.p.  96-7℃ 4-(4-甲硫基苯氧基)氮杂环丁烷-2-酮  m.p.  118-20℃ 反式-3-甲基-4-(苯氧基)氮杂环丁烷-2-酮1H NMR δ(CDCl3)1.35(3H，d， 7.6Hz)，3.55(1H，m)，5.63(1H，d，4.0Hz)，6.83-7.38(6H，m) N-(6-苯基己基)溴代乙酰胺

将冷却的6-苯基己基胺(26.6g)(Morse M.A.等人，癌症研究，1991， 1846)和Hunig’s碱(19.5g)在干燥的二氯甲烷(300ml)中的溶液在0-5℃用 溴代乙酰基氯(23.38g)在二氯甲烷(50ml)中处理。在水处理和层析之后得 到N-(6-苯基己基)溴代乙酰胺无色固体，35.4g，(83％)，m.p.29-32℃。 N-(6-(4-氯苯基)己基)溴代乙酰胺

以类似的方法将6-(4-氯苯基)己基胺(Lamattina J.L.EP 138464 A2 850424(CA103：142000))用溴代乙酰基溴处理给出标题化合物无色固 体，m.p.67-8℃(93％)。 4-(苄硫基)氮杂环丁烷-2-酮

保持温度在20℃-25℃之间，并往混合物中通入氮气，将钠(8.1g， 0.35mol)溶于乙醇(250ml)，并在20分钟滴加苄基硫醇(45.2g，0.37mol)。 15分钟后，将反应混合物冷却至5℃，在保持温度在5℃的情况下，在 15分钟滴加4-乙酰氧基氮杂环丁烷-2-酮(45.0g，0.35mol)的乙醇(50ml) 溶液。混合物在室温搅拌60分钟并减压蒸发至干。加入水(400ml)，混 合物用二氯甲烷(2×300ml)，将萃取液干燥(硫酸镁)并减压蒸发为油状 物。该油状物被冷却至-20℃并用乙醚(400ml)研制给出白色固体，通过 过滤分离得(50.2g，79％)，mp50-51.0℃。 (4-苄基硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酸甲酯

往4-(苄基硫基)氮杂环丁烷-2-酮(5.0g，25mmol)，溴代乙酸甲酯 (4.6g，30mmol)和溴化四丁基铵(0.9g，0.28mmol)在干燥的THF(150ml) 中的溶液中加入粉末状氢氧化钾(1.7g，30mmol)。产生的混合物在室温 下搅拌2小时然后加入水(50ml)。溶液用乙酸乙酯(3×150ml部分)萃取， 将合并的萃取液干燥(硫酸镁)并蒸发。剩余物通过硅胶快速色谱纯化， 用石油醚60°-80°∶乙酸乙酯4∶1洗脱给出(4-苄基硫基-2-氧代氮杂 环丁烷-1-基)乙酸甲酯黄色油状物(5g，70％)。1H NMR δ(CDCl3)2.96 (1H，dd，J＝2.5，16Hz H3a)，3.24，3.99(each 1H，d，J＝18.00Hz，NCH2)，3.4(1H， dd，J＝5，12.5Hz H3b)，3.70(3H，s，OCH3)，3.77(2H，s，SCH2)，4.92(1H，m，H4)， 7.28(5H，m，Ph-H) (4-苄基硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酸

在0℃，往(4-苄基硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酸甲酯(2.5g， 9.4mmol)的甲醇(80ml)溶液中滴加1N氢氧化钠溶液(9.9ml，9.9mmol)。 将反应搅拌1小时并蒸发至干。加入水(50ml)，溶液用稀盐酸酸化至pH 3并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的萃取液被干燥(硫酸镁)，蒸发， 剩余物通过重结晶(己烷/乙醚)纯化给出(4-苄基硫基-2-氧代氮杂环丁烷- 1-基)乙酸白色固体(1.3g，55％)，mp 110-111℃。1H NMR δ(CDCl3)2.99 (1H，dd，J＝6.87，17.5Hz，H3a)，3.27，4.06(each 1H，d，J＝18.40Hz，NCH2)，3.39 (1H，dd，J＝5，5.14Hz，H3b)，3.77(2H，s，SCH2)，4.91(1H，m，H4)，7.27(5H，m， Ph-H). 1-(氨基)-6-(3-氯苯基)己-1-炔 a.6-(3-氯苯基)己炔-1-醇

将3-氯代碘代苯(14.3g，60mmol)，四(三苯膦)钯(2.1g，1.8mmol)和 5-己炔-1-醇(5.9g，60mmol)在三乙胺(120ml)中的混合物在25℃搅拌3小 时，分配在水和乙醚之间。分出醚层，水相用乙醚萃取。将合并的乙醚 萃取液用1N HCl洗涤并干燥(硫酸钠)。将乙醚蒸发，剩余物通过硅胶 快速色谱纯化，用二氯甲烷作洗脱剂。蒸发适当的馏分给出油状产物 (11.5g，92％) b. 1-(邻苯二甲酰亚胺基)-6-(3-氯苯基)己-1-炔

将6-(3-氯苯基)己炔-1-醇(11.5g，55mmol)，三苯膦(14.5g，55mmol) 和邻苯二甲酰亚胺(8.1g，55mmol)在干燥的THF(110ml)中的溶液用 DEAD(9.6g，55mmol)的干燥THF(20ml)溶液处理几分钟。16小时后， 真空除去挥发物，剩余物用乙醚处理。除去沉淀的固体，将滤液蒸发，剩 余物通过硅胶快速色谱纯化，用二氯甲烷作洗脱剂。蒸发合适的馏分给 出1-(邻苯二甲酰亚胺基)-6-(3-氯苯基)己-1-炔固体(16.5g，89％) c.1-(氨基)-6-(3-氯苯基)己-1-炔

将1-(邻苯二甲酰亚胺基)-6-(3-氯苯基)己-1-炔(6.6g)和水合肼(2.24g) 在乙醇(100ml)中的混合物在同流温度下处理18小时。冷却并过滤后，蒸 发溶剂给出油状物，将其溶于乙醚并用食盐水洗涤，干燥并蒸发给出1- (氨基)-6-(3-氯苯基)己-1-炔(3.1g，77％)。

以类似的方法制备下列2个胺： 1-(氨基)-6-(2-氯苯基)己-1-炔 1-(氨基)-6-(1-萘基)己-1-炔 6-苯基-3-己炔胺 a.N-(6-苯基-3-己炔基)邻苯二甲酰亚胺

将邻苯二甲酰亚胺(8.78g)，6-苯基-3-己炔醇(J.Dijkink，N.Speckamp， 四面体，Vol.34，173-178，1978)(8.0g)和三苯膦(12.04g)在干燥的 THF(75ml)中的混合物在氮气中冷却至5℃。保持温度在10℃，在10 分钟加入偶氮二羧酸二乙酯(8.0g)在干燥的THF(20ml)中的溶液。反应 在室温下搅拌20小时，蒸发至干，溶于氯仿(250ml)并用1N氢氧化钠， 食盐水，2N盐酸，饱和碳酸氢钠，食盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发为膏 状固体(28.1g)。通过快速柱色谱纯化，用10∶1至2∶1石油醚∶乙酸乙酯洗 脱，并用乙醇重结晶给出N-(6-苯基-3-己炔基)邻苯二甲酰亚胺无色固体 (8.25g，59％)m.p.95-96℃。 b.6-苯基-3-己炔胺

将N-(6-苯基-3-己炔基)邻苯二甲酰亚胺(3.0g)在乙醇(150ml)中用一 水合肼(0.96ml)处理，并在回流下搅拌4小时。将反应冷却，蒸发至干并 与水共沸。剩余物用1N氢氧化钠处理并用乙醚(×2)萃取。将有机萃取 液合并，用2N盐酸(×2)萃取。含水萃取液被合并，用氢氧化钠(aq)碱化， 用乙醚(×2)萃取。合并有机萃取液，用水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发给出 6-苯基-3-己炔胺油状物(1.52g，89％)。 Z-6-苯基-3-己烯基胺 a.Z-N-(6-苯基-3-己烯基)邻苯二甲酰亚胺

将N-(6-苯基-3-己炔基)邻苯二甲酰亚胺(4.4g)在乙醇(140ml)中在 40psi/20℃用Lindlar’s催化剂(60mg)氢化105分钟。将反应过滤并蒸发 为黄色油状物(4.51g)。通过快速柱色谱纯化，用6∶1至4∶1石油醚∶乙酸 乙酯洗脱给出Z-N-(6-苯基-3-己烯基)邻苯二甲酰亚胺无色油状物(4.15g， 94％)。vc＝c1656cm-1；nmr同核去偶合给出3JH3-H4(烯)＝10.8Hz。 b.Z-6-苯基-3-己烯基胺

将Z-N-(6-苯基-3-己烯基)邻苯二甲酰亚胺(1.95g)在乙醇(100ml)中 用一水合肼(0.64g)处理，并在回流下搅拌4.5小时并在室温下搅拌22小 时。将反应蒸发至干并与水共沸。剩余物与1N氢氧化钠混合并用乙醚(× 2)萃取。将有机萃取液合并，用食盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发至干。 在185-200℃/0.2mmHg Kugelrohr蒸馏纯化给出Z-6-苯基-3-己烯胺油 状物(含6-苯基己基胺10％)(0.89g，80％)。 E-6-苯基-3-己烯基胺 a.E-N-(6-苯基-3-己烯基)邻苯二甲酰亚胺

将E-6-苯基-3-己烯醇(J.Dijkink，N.Speckamp，四面体，Vol.34， 173-178，1978)(6.35g)，邻苯二甲酰亚胺(6.89g)和三苯膦(9.45g)在干燥的 THF(50ml)中的混合物在氮气中冷却。保持温度在10℃，在10分钟加 入偶氮二羧酸二乙酯(6.27g)在干燥的THF中的溶液。反应在室温下搅 拌20小时并蒸发至干。剩余物与二氯甲烷(100ml)混合并用1N氢氧化 钠，食盐水，1N盐酸，食盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发至干。通过快速 柱色谱纯化，用8∶1至4∶1石油醚∶乙酸乙酯洗脱给出N-(6-苯基-3-己烯 基)邻苯二甲酰亚胺无色固体(6.96g，63％)m.p.75℃。vc＝c1670cm-1；nmr 同核去偶合给出3JH3-H4(烯)＝15Hz。 b.E-6-苯基-3-己烯基胺

将E-N-(6-苯基-3-己烯基)邻苯二甲酰亚胺(4.79g)和丙基胺(5g)在乙 醇(200ml)中在回流下搅拌2小时，然后在70℃18小时。将反应混合物 蒸发至干并与乙醇共沸。剩余物与1N氢氧化钠混合并用乙醚(×2)萃 取。合并有机萃取液，用2N盐酸(×2)洗涤。合并含水萃取液，用乙醚 洗涤，然后用氢氧化钠(aq)碱化，用乙醚(×2)萃取。合并有机萃取液，用 食盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发为油状物。在180℃/0.5mmHg Kugelrohr蒸馏纯化给出E-6-苯基-3-己烯基胺无色油状物(0.98g， 36％)。 5-苯氧基戊基胺 a.5-氯-1-苯氧基戊烷

将苯酚(2.67g，0.028mol)，1，5-二氯戊烷(20g，0.148mol)和碳酸钾 (20g，0.148mol)在甲基乙基酮(300ml)中的混合物回流24小时。冷却后， 将反应混合物过滤，蒸发为黄色油状物(37.8g)。将其通过硅胶快速色谱 纯化，用己烷/乙酸乙酯15∶1洗脱给出黄色油状物(18g)。将其用高真空 用水浴温度＞80℃蒸发除去过量的1，5-二氯戊烷(b.p.63-65℃)给出黄色 油状物(5.8g)。该油状物进一步硅胶快速色谱纯化，用己烷洗脱给出5- 氯-1-苯氧基戊烷黄色油状物(2.50g，44％)。 b.N-5-苯氧基戊基邻苯二甲酰亚胺

将5-氯-1-苯氧基戊烷(2.50g，12.6mmol)溶丁DMF(75ml)中，并加入 邻苯二甲酰亚胺钾(4.65g，25.13mmol)，混合物在100℃搅拌过夜18小 时。将DMF蒸发，固体分配于乙酸乙酯(75ml)和水(50ml)之间。有机层 用水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发给出黄色固体。该黄色固体用乙醚 /石油醚重结晶给出白色固体，该白色固体再用乙醚重结晶给出N-5-苯 氧基戊基邻苯二甲酰亚胺白色固体(2.50g，64％)，m.p.62-64℃。 c.5-苯氧基戊基胺

将N-(苯氧基)-5-戊基邻苯二甲酰亚胺(2.50g，8.08mmol)在乙醇 (200ml)和一水合肼(1.21g，24.17mmol)中回流18小时过夜。然后过滤并 蒸发，然后从水蒸发几次，然后从乙醇蒸发。加入2M氢氧化钠(500ml) 并用乙醚(200ml×2)萃取。有机层用水洗涤几次直到溶液的pH为中性， 然后干燥(硫酸镁)并蒸发给出5-苯氧基戊基胺黄色油状物(1.13g， 78％)。 2-(2-苯氧基乙氧基)乙基胺

用苯酚/碳酸钾/2-丁酮和邻苯二甲酰亚胺钾/DMF如在前面制备(在 a和b)中所述的连续处理2，2’-二氯二乙基醚给出N-(2-(2-苯氧基乙氧基) 乙基)邻苯二甲酰亚胺无色固体。通过前面制备(在c中)的操作，用水合 肼(1.44g)在乙醇(200ml)中处理此邻苯二甲酰亚胺(2.99g)给出标题胺黄 色油状物(0.81g，47％)。 2-(3-苯基丙氧基)乙基胺

在室温下将乙醇胺(1.53g)加入在二甲基砜(DMSO)(10ml)的 NaH(1.0g)，接着加入1-溴-3-苯基丙烷(5g)，混合物在室温下搅拌0.5小 时。水处理后得到标题化合物黄色油状物(1.6g，36％)。 6-苯基己基氧基三氟甲磺酸酯 a.2-(6-苯基己基氧基)乙醇

将6-苯基己基溴(6.10g)和乙二醇(15.5g)加入氢氧化钠(1.08g)在水 (1.1ml)中的溶液中，混合物在100℃加热30小时。加入乙醚(75ml)和水 (75ml)，分开，醚层用水然后食盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发为橙色油状 物。将其通过Kugelrohr蒸馏(225℃/0.2mm)接着硅胶层析(40-60石油 醚/乙酸乙酯)纯化给出无色油状物(3.04g，54％) b.2-(6-苯基己基氧基)乙基三氟甲磺酸酯

将2-(6-苯基己基氧基)乙醇(2.88g)，吡啶(1.23g)和DMAP(20mg)溶 于干燥的二氯甲烷(15ml)，冷却至-5℃，保持温度＜0℃，在5分钟加入 在二氯甲烷(10ml)中的三氟甲磺酸酐(4.37g)。混合物在0℃搅拌1小时， 然后用水，食盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发为无色油状物(4.54g， 99％)。

以类似的方法制备如下2个三氟甲磺酸酯。 2-(6-(4-氯苯基)己基氧基)乙基三氟甲磺酸酯 2-(6-(4-氟苯基)己基氧基)乙基三氟甲磺酸酯 3-苯氧基-1-三氟甲磺酰基丙烷

在氮气氛中，将3-苯氧基丙-1-醇(2.38g)，吡啶(1.19g)和4-二甲基氨 基吡啶(DMAP)(0.10g)的混合物冷却至-5℃。在0℃至-5℃之间，在30 分钟滴加溶于干燥的二氯甲烷(15ml)中的三氟甲磺酸酐(4.4g)，然后在0 ℃搅拌2小时。将混合物倒入水中，分出有机层，用水(×2)洗涤，干燥 (硫酸镁)，减压蒸发为黑褐色油状物，将其通过硅胶快速色谱纯化，用 石油醚40℃-60℃/乙酸乙酯2∶1洗脱，给出标题化合物的清亮油状物浅 褐色/橙色油状物(3.22g，73％)。 2-苯氧基-1-三氟甲磺酰基乙烷通过类似的方法从相应的醇制备。 (4-(4-乙氧羰基)苄基硫基)氮杂环丁烷-2-酮 a.4-(溴甲基)苯甲酸乙酯

将4-(溴甲基)苯甲酸(25.75g，0.1197mol)悬浮于氯化亚砜(50ml)中， 加入二甲基甲酰胺(0.25ml)。将混合物加热回流25分钟直至清亮，蒸发 并与甲苯(×2)共沸。将产生的油状物溶于二氯甲烷(75ml)，并在10分 钟滴加到绝对乙醇(8.6ml，0.1465mol)，吡啶(10.5ml，0.1298mol)在干燥 的二氯甲烷(50ml)中的溶液中，冷却至10℃。移走冰浴，将反应搅拌45 分钟，然后用水，2N盐酸，水，碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤。将有机溶液 干燥(硫酸镁)并蒸发给出60∶40的4-(溴甲基)苯甲酸乙酯∶4-(氯甲基)苯 甲酸乙酯的混合物油状物(25.6g，94％) 1H nmr δ(CDCl3)1.40(3H，m，CH3)，4.40(2H，m，CH2O)，4.50，4.61(2H，2xs， CH2Cl/Br)，7.45(2H，m，Ar-H)，8.01(2H，m，Ar-H) b.4-(乙酰基硫基甲基)苯甲酸乙酯

将冷却至5℃的在干燥的二甲基甲酰胺(150ml)中的60∶40的4-(溴 甲基)苯甲酸乙酯∶4-(氯甲基)苯甲酸乙酯(25.0g，0.111mol)用硫代乙酸钾 (13.3g，0.117mol)处理，温度升至20℃。反应在室温下搅拌2小时，倒入 水(250ml)中并用乙醚(3×100ml)萃取。将有机萃取液合并，用水洗涤， 丁燥(硫酸镁)，活性炭处理并蒸发给出4-(乙酰基硫基甲基)苯甲酸乙酯 褐色固体(26.0g，99％)，m.p.36-37℃。 1H nmrδ(CDCl3)1.38(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)，2.36(3H，s，COCH3)，4.14(2H， s，CH2S)，4.36(2H，q，CH2O)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz，Ar-H)，7.97(2H，d， J＝8.2Hz，Ar-H) c.4-(4-乙氧羰基)苄基硫基)氮杂环丁烷-2-酮

将钠(1.87g，0.0813mol)在绝对乙醇(300ml)中的溶液在3分钟用4- (乙酰基硫基甲基)苯甲酸乙酯(19.4g，0.0814mol)在绝对乙醇中的溶液处 理。将反应在室温下搅拌30分钟，冷却至-5℃，并在5分钟用4-乙酰氧 基氮杂环丁烷-2-酮(10.0g，0.07745mol)溶液处理。移走冷浴，将反应搅拌 2小时，蒸发至干，用食盐水(200ml)处理，并用乙酸乙酯(200ml，100ml) 萃取。将有机萃取液合并，用食盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发为红色油 状物。通过快速硅胶色谱纯化，用3∶1至1∶2石油醚40-60℃∶乙酸乙酯 洗脱给出4-(4-乙氧羰基)苄基硫基)氮杂环丁烷-2-酮橙色油状物(18.64g， 91％)。 1H nmrδ(CDCl3)1.38(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)，2.82，2.89(1H，2xm，H3)，3.29， 3.35(1H，2xm，H3)，3.88(2H，s，CH2S)，4.37(2H，q，CH2O)，4.70(1H，m，H4)， 5.70(1H，bs，NH)，7.40(2H，d，J＝8.3Hz，Ar-H)，8.00(2H，m，Ar-H) 实施例 实施例1  N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丙 酰胺(非对映体b) a.2-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)丙酸甲酯

用新鲜粉状氢氧化钾(0.62g，0.011mol)处理于无水四氢呋喃(50ml) 中的4-苄硫基氮杂环丁-2-酮(1.93g，0.01mol)、DL-2-溴代丙酸甲酯 (1.23ml，0.011mol)和溴化四丁基铵(0.32g，0.001mol)的混合物，并于室 温搅拌1小时。随后用乙酸乙酯和水处理，过滤去除不溶的黄色固体并 废弃，将滤液分离。再用乙酸乙酯萃取水液层，再将合并的萃取液干燥 (MgSO4)并蒸发至褐色油。快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯/汽油)纯 化得到呈非对映体混合物的标题化合物(无色油)，0.5g，18％产率。 1H NMR δ(CDCl3)1.55(2x3H，d)，2.93(2x1H，m)，3.29(2x1H，m)，3.74 and 3.75(each 3H，s)，3.80 and 3.84(each 2H，s)，3.91 and 4.41(each 1H，q)，4.70 and 4.96(each 1H，m)，7.30(2x5H，m) b.2-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)丙酸

用1摩尔氢氧化钾(5.47ml)处理于甲醇(12ml)中的2-(4-苄硫基 -2-氧代氮杂环丁烷-1-基)丙酸甲酯(1.39g，0.005mol)的搅拌溶液。2 小时后，将甲醇蒸发，用水稀释残余物并用乙醚萃取两次。将水液层冷 却(冰浴)酸化并将沉淀的油萃取到乙醚中。将合并的萃取液干燥 (MG)并蒸发则得到呈白色固体的标题化合物(非对映体的混合 物)，m.p.78-82℃，0.98g，74％产率。 1H NMR δ(CDCl3)1.58(2x3H，d)，2.94(2x1H，m)，3.29(2x1H，m)，3.80 and 3.83(each 2H，s)，3.80 and 4.39(each 1H，q)，4.73 and 4.95(each 1H，m)，6.94 (2x1H，s)，7.30(2x5H，m) c.N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丙酰胺(非 对映体b)

于室温将于二甲基甲酰胺(10ml)中的6-(4-氯苯基)己酰 胺(0.54g，0.00256mol，Lamattina J.L.EP138464 A2 850424(CA103： 142000)、1-羟基苯并三唑水合物(0.35g，0.00256mol)、2-(4-苄 硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)丙酸(0.68g，0.00256mol)和碳化二亚胺 (0.53g，0.00256mol)的混合物搅拌16小时。蒸发溶剂并用乙酸乙酯 处理残余物。滤掉并废弃不溶的二环己基脲，用饱和碳酸氢钠水溶液洗 涤该滤液，干燥(MG)并蒸发得到油。用快速色谱法(硅胶，叔 丁基甲基醚/汽油)分离非对映体混合物，合并含较慢洗脱的非对映体 的部分并蒸发，得到为油的标题化合物(0.14g，11.8％产率)。 1H NMR δ(CDCl3)1.32(4H，m)，1.51(3H，d)，1.53(4H，m)，2.55(2H，t)，2.87 (1H，dd)，3.24(3H，m)，3.82(2H，s)，4.06(1H，q)，4.69(1H，dd)，6.51(1H，m)， 7.06-7.33(9H，m). 实施例2  N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丙 酰胺(非对映体a)

蒸发上述实施例中的含较快洗脱的非对映体的部分得到为无色油 的其它非对映体(0.54g，46％产率)。 1H NMR δ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.53(3H，d)，1.57(4H，m)，2.55(2H，t)，2.83 (1H，dd)，3.26(3H，m)，3.84(2H，s)，3.92(1H，q)，4.77(1H，dd)，6.58(1H，m)， 7.05-7.36(9H，m). 实施例3  N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丙 酰胺(非对映体b1&b2)

将于二氯甲烷(25ml)中的N-[6-(4-氯苯基己基-)]-2-[4-苄硫基- 2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丙酰胺(非对映体b)的溶液(0.96g， 0.0021mol)冷却至-65--70℃并于15分钟内滴加于二氯甲烷 (10ml)中的m-氯过苯甲酸(0.43g，0.0025mol)。45分钟后用饱 和碳酸氢钠和饱和硫酸钠混合物洗涤该混合物，干燥(MG)并蒸发 得到油。从乙酸乙酯-乙醚中结晶得到非对映体b1∶b2为40∶60的标 题化合物，熔点70-73℃。 实施例4  N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丙 酰胺(异构体(-)b2)

用色谱法(HPLC，Chiracell OJ柱，随后用硅胶，乙醇/己烷) 纯化该固体得到标题化合物，白色固体，为单一对映体。 [a]D20＝-41.6°(c0.11，乙醇) 1H NMR δ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.55(4H，m)，1.61(3H，d)，2.56(2H，t)，2.76 (1H，dd)，3.12(1H，dd)，3.23(2H，m)，3.96，4.09(each 1H，d)，4.45(1H，q)，4.58 (1H，dd)，7.07-7.39(9H，m) 用相同的色谱法得到该混合物的其它3种成分(实施例5-7)。 实施例5  N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丙 酰胺(异构体(+)b2) [a]D20＝+34.5°(c0.11，乙醇)；99.2％纯度。 1H NMR δ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.55(4H，m)，1.61(3H，d)，2.56(2H，t)，2.76 (1H，dd)，3.12(1H，dd)，3.23(2H，m)，3.96，4.09(each 1H，d)，4.45(1H，q)，4.58 (1H，dd)，7.07-7.39(9H，m) 实施例6  N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丙 酰胺(异构体(+)b1) [a]D20＝+80.7°(c0.11，乙醇)；96.2％纯度。 1H NMR δ(CDCl3)1.32(4H，m)，1.42(3H，d)，1.55(4H，m)，2.55(2H，t)，2.90 (1H，dd)，3.20(2H，m)，3.45(1H，dd)，3.88，4.06(each 1H，d)，4.34(1H，q)，4.48 (1H，dd)，6.95(1H，m)，7.08-7.41(9H，m) 实施例7  N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丙 酰胺(异构体(-)b1) [a]D20＝-95.5°(c0.11，乙醇)；99.4％纯度。 1H NMR δ(CDCl3)1.32(4H，m)，1.42(3H，d)，1.55(4H，m)，2.55(2H，t)，2.90 (1H，dd)，3.20(2H，m)，3.45(1H，dd)，3.88，4.06(each 1H，d)，4.34(1H，q)，4.48 (1H，dd)，6.95(1H，m)，7.08-7.41(9H，m) 实施例8  N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丙 酰胺(非对映体a1)

如同实施例3用mCPBA处理实施例7  N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4- 苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丙酰胺(非对映体a)得到为非对映体混 合物的标题化合物。从乙酸乙酯中重结晶该混合物得到为无色晶体的 N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丙酰胺(非对 映体a1)，熔点168-170℃。 1H NMR δ(CDCl3)1.32(4H，m)，1.49(2H，m)，1.55(3H，d)，1.60(2H，m)， 2.56(2H，t)，2.83(1H，dd)，3.20(2H，m)，3.38(1H，dd)，3.88，3.97(each 1H，d)， 4.08(1H，q)，4.67(1H，dd)，6.38(1H，m)，7.08-7.40(9H，m) 实施例9  N-[6-(4-氯苯基己基)]-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丙 酰胺(非对映体a2)

用石油醚(b.p.40-60)处理由上述重结晶得到的母液，得到为白 色晶体固体的标题化合物，熔点79-81℃。 1H NMR δ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.52(4H，m)，1.61(3H，d)，2.56(2H，t)，2.77 (1H，dd)，3.15(1H，dd)，3.24(2H，m)，4.01(1H，q)，4.01，4.12(each 1H，d)，4.58 (1H，dd)，7.08-7.41(9H，m) 实施例10  N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基] 丙酰胺(非对映体b) a. (4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酸甲酯

向于无水THF(150ml)中的4-苄硫基氮杂环丁-2-酮(5.0g， 25mmol)、溴代乙酸甲酯(4.6g，30mmol)和溴化四丁基铵(0.9g，0.28mmol) 的溶液中加入粉状氢氧化钾(1.7g，30mmol)。并在加入水(50ml)之 前于室温搅拌所得混合物2小时。用乙酸乙酯(3×150ml部分)萃 取该溶液，并干燥合并的萃取液(MG)和蒸发。通过快速色谱法于 硅胶上纯化该残余物，用石油醚60-80°∶乙酸乙酯4∶1洗脱，得到为 黄色油的(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酸甲酯(5g，70％)。 1H NMRδ(CDCl3)2.96(1H，dd，J＝2.5，16Hz H3a)，3.24，3.99(each 1H，d， J＝18.00Hz，NCH2)，3.4(1H，dd，J＝5，12.5Hz H3b)，3.70(3H，s，OCH3)，3.77 (2H，s，SCH2)，4.92(1H，m，H4)，7.28(5H，m，Ph-H) b.  2-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)丙酸甲酯

将于无水四氢呋喃中的(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酸甲酯 (13.27g，0.05mol)的搅拌溶液冷却至-70℃(丙酮-冰 (cardice)浴)，在氮气下于15分钟内加入双(三甲基甲硅烷基) 氮化锂(60ml)，随后加入1，3-二甲基-2-咪唑啉酮 (33ml)。30分钟后，滴加碘代甲烷(5.6ml，0.09mol)。4小时 后，将反应温度升至-20℃，然后再将该混合物冷至-70℃并滴加冰 醋酸(5.6ml)。用水将该反应淬灭并用乙醚萃取3次。干燥合并的 萃取液(MG)并蒸发得到油，通过快速色谱法(细硅胶，乙酸乙 酯/轻汽油)将其纯化得到为黄色油的非对映体混合物产品，污染有9 ％的二甲基化的产品，13.7g，89％产率。 1H NMR δ(CDCl3)1.55(2x3H，d)，2.93(2x1H，m)，3.29(2x1H，m)，3.74 and 3.75(each 3H，s)，3.80 and 3.84(each 2H，s)，3.91 and 4.41(each 1H，q)，4.70 and 4.96(each 1H，m)，7.30(2x5H，m) c.2-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)丙酸

用1摩尔氢氧化钾(5.47ml)处理搅拌的于甲醇中的2-(4-苄硫基 -2-氧代氮杂环丁烷-1-基)丙酸甲酯(1.39g，0.005mol)。2小时后， 蒸发甲醇，用水洗脱残余物并用乙醚萃取二次，伴随冷却(冰浴)酸 化该水液层并将沉淀的油萃取到乙醚中。干燥合并的萃取液(MG) 并蒸发，得到为白色固体的丙酮化合物(非对映体的混合物)，熔点 78-82℃，0.98g，74％产率。 1H NMRδ(CDCl3)1.58(2x3H，d)，2.94(2x1H，m)，3.29(2x1H，m)，3.80 and 3.83(each 2H，s)，3.80 and 4.39(each 1H，q)，4.73 and 4.95(each 1H，m)，6.94 (2x1H，s)，7.30(2x5H，m) d. N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丙酰胺 (非对映体b)

于室温搅拌于二甲基甲酰胺(60ml)中的6-(4-氟苯基)己 酰胺(3.0g，0.0154mol)、1-羟基苯并三唑水合物(2.08g， 0.0154mol)、2-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)丙酸(4.08g， 0.0154mol)和二环己基碳化二亚胺(3017g，0.0154mol)的混合物 16小时。蒸发溶剂并用乙酸乙酯处理该残余物。滤掉并废弃不溶的二环 己基脲，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该滤液，干燥(MG)并蒸发得 到油。用快速色谱法(细硅胶，叔丁基甲基醚/汽油)分离非对映体混 合物，合并含较慢洗脱的非对映体的部分并蒸发，得到为油的标题化合 物，产出1.89g(28％)。 1H NMRδ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.51(3H，d)，1.53(4H，m)，2.55(2H，t)，2.87 (1H，dd)，3.24(3H，m)，3.82(2H，s)，4.06(1H，q)，4.69(1H，dd)，6.51(1H，m)， 6.91-7.33(9H，m). 实施例11  N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基] 丙酰胺(非对映体a)

从上述柱色谱法也可得到为油的较快洗脱的非对映体，产出2.8g (41％)。 1H NMRδ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.53(3H，d)，1.57(4H，m)，2.55(2H，t)，2.83 (1H，dd)，3.26(3H，m)，3.84(2H，s)，3.92(1H，q)，4.77(1H，dd)，6.58(1H，m)， 6.91-7.36(9H，m). 实施例12  N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基] 丙酰胺(非对映体b1+b2)

将于二氯甲烷(30ml)中的N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-苄硫基- 2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丙酰胺(非对映体b)(实施例11)(1.82g， 0.0041mol)的溶液冷却至-65--70℃并于30分钟内滴加于二氯甲烷 (30ml)中的m-氯过苯甲酸(0.85g，0.0049mol)。2小时后用饱 和碳酸氢钠和饱和硫酸钠混合物洗涤该混合物，干燥(MG)并蒸发 得到油。从乙酸乙酯-轻石油中结晶得到非对映体的混合物(1.18g) (b1∶b2为1∶3)，熔点75-78℃。 实施例13  N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基] 丙酰胺(非对映体(-)b2)

通过HPLC(Dynamax硅胶柱，乙醇/己烷)将上述非对映体 b1+b2的混合物分离为b1和b2。然后通过手性HPLC(Chiralcel OD 柱，乙醇/己烷)再将非对映体b2分离为其成分对映体，得到为白色固 体的标题化合物，0.06g。 1H NMRδ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.55(4H，m)，1.61(3H，d)，2.56(2H，t)，2.75 (1H，dd)，3.11(1H，dd)，3.23(2H，m)，3.96，4.09(each 1H，d)，4.45(1H，q)，4.58 (1H，dd)，6.92-7.40(9H，m) [a]D20＝-36.2(c0.46，乙醇) 实施例14  N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基] 丙酰胺(非对映体(+)b2)

也得到为白色固体的(+)对映体，产出0.06g。 1H NMRδ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.55(4H，m)，1.61(3H，d)，2.56(2H，t)，2.75 (1H，dd)，3.11(1H，dd)，3.23(2H，m)，3.96，4.09(each 1H，d)，4.45(1H，q)，4.58 (1H，dd)，6.92-7.40(9H，m) [a]D20＝+32.7(c0.42，乙醇)

按实施例12的方法用mCPBA(0.54g)处理N-[6-(4-氟苯基己 基)]-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丙酰胺(1.15g)(非对映体 a，实施例10)，在色谱法后得到下面两种非对映体(实施例15，16) 实施例15  N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基] 丙酰胺(非对映体a1)

0.5g，白色固体，熔点165-7℃，1H NMR d(CDCl3)(选择的鉴定 峰)4.11(1H，q，a-H)，4.70(1H，m，H4)；实测：C，65.2，H，6.7，N，5.8％ C25H31FN2O3S计算值：C，65.5，H6.8，N，6.1％ 实施例16  N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基] 丙酰胺(非对映体a2)

0.28g，白色固体，熔点73-5℃，1H NMR d(CDCl3)(选择的鉴定 峰)4.00(1H，q，a-H)，4.58(1H，m，H4)；实测：C，65.3，H，6.65，N，5.7％ C25H21FN2O3S计算值：C，65.5，H6.8，N，6.1％ 实施例17  N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基] 丙酰胺(非对映体a)

于室温用mCPBA(2.43g)处理N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-苄硫 基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丙酰胺(2.7g)(非对映体a，实施例10)， 得到为白色固体的标题化合物(2.43g)，熔点85-7℃，1H NMR d(CDCl3)(选择的鉴定峰)3.96(1H，q，a-H)，4.75(1H，m，H4)；实测：C， 63.2，H，6.45，N，5.9％  C25H31FN2O4S计算值：C，63.3，H6.6，N，5.9％ 实施例18   N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-苄亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷- 1-基]丙酰胺(非对映体b)

于室温用mCPBA(0.22g)处理N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-苄硫 基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丙酰胺(0.39g)(非对映体b，实施例11)， 得到为白色固体的标题化合物(0.29g)，熔点90-2℃；1H NMR d(CDCl3)(选择的鉴定峰)4.27(1H，q，a-H)，4.64(1H，m，H4)；实测：C， 63.0；H，6.4；N，5.85％  C25H31FN2O4S计算值：C，63.3；H6.6；N，5.9％ 实施例19  N-(苄基)-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丙酰胺(非 对映体a)

在实施例10c所述的条件下用苄胺处理2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环 丁烷-1-基]丙酸(实施例10b)，得到具有色谱法的较高rf产物的透明油状 的标题化合物(1.19g)；1H NMR d(CDCl3)(选择的鉴定峰)4.27(1H， q，a-H)，4.80(1H，m，H4)； 实施例20  N-(苄基)-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丙酰胺(非 对映体b)

经过上述色谱分离，较低rf部分相结合得到无色固体的标题化合物 (1.44g)；熔点70-2℃；1H NMR d(CDCl3)(选择的鉴定 峰)4.10(1H，q，a-H)，4.69(1H，m，H4)； 实施例21  N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-烷氧羰基苄硫基-2-氧代氮杂环丁 烷-1-基]丙酰胺(非对映体a) a.4-(溴甲基)苯甲酸烯丙酯

将4-(溴甲基)苯甲酸(103g，0.48摩尔)悬浮在亚硫酰氯 (200ml)中，并向其中加入二甲基甲酰胺(1ml)。此混合物回流 加热直到透明，蒸发和与甲苯共沸(2×150ml)。将所得到的油溶解 在二氯甲烷中，再滴加到于二氯甲烷中的吡啶(42ml)和烯丙醇 (40ml)的冷却液中。此混合物在室温下搅拌1小时后，用水、2M 氯化氢、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将此有机溶液干燥并蒸发，则得到 呈透明油状的4-(溴甲基)苯甲酸烯丙酯(98g，84％产率)。1H NMR d(CDCl3)4.61(2H，s，CH2)，4.82(2H，m，CH2O)，5.34(2H，m， CH2CH-)，6.05(1H，m，CHCH2)，7.45(2H，d，Ph-H)，8.03(2H，d， Ph-H)。 b.4-(乙酰基硫代甲基)苯甲酸烯丙酯

将于干态二甲基甲酰胺(100ml)中的4-(溴甲基)苯甲酸烯 丙酯滴加到于干态二甲基甲酰胺(200ml)中的硫代乙酸钾(46g， 0.4摩尔)的冷却悬浮液内。将冷却浴去掉、混合物搅拌一整液。再将 此混合物倾入水中并用乙酸乙酯(×3)提取。用水和盐水洗涤此化 合的提取物。将此混合物溶液干燥并蒸发，则得到呈桔黄色油状的4- (乙酰基硫代甲基)苯甲酸烯丙酯(100g，100％产率)。1H NMR d(CDCl3)2.36(3H，s，COCH3)，4.13(2H，s，CH2)，4.82(2H，m， CH2O)，5.32(2H，m，CH2CH-)，6.05(1H，m，CHCH2)，7.35(2H，d， Ph-H)，7.98(2H，d，Ph-H)。 c.4-(4-(烯丙氧羰基)苄硫基)氮杂环丁-2-酮

将在干四氢呋喃(50ml)中的烯丙醇(27ml)滴加到在干四 氢呋喃(100ml)中的叔丁醇钾(4.93g，0.044摩尔)中。经过5 分钟搅拌后，将在干四氢呋喃(100ml)中的4-(乙酰基硫基甲基) 苯甲酸烯丙酯(10.1g，0.04摩尔)滴加其中。经过15分钟搅拌后， 将4-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮(5.16g，0.04摩尔)滴加其中。再将此 混合物搅拌1小时后蒸发。残留物在乙酸乙酯和水之间分配，水相物用 乙酸乙酯提取。用盐水洗涤此化合的提取物、干燥并蒸发。快速色谱法 (硅胶，乙酸乙酯-汽油)则得到油状的4-(4-(烯丙氧羰基)苄 硫基)氮杂环丁-2-酮(9.1g，82％产率)。1H NMR d(CDCl3)2.84 (1H，dd，H3a)，4.31(1H，dd，H3b)，3.88(2H，s，S-CH2)，4.68(1H，dd， H4)，4.78(2H，m，CH2O)，5.35(2H，m，CH2CH-)，6.05(1H，m， CHCH2)，6.07(1H，br.singlet，N-H)，7.40(2H，d，Ph-H)，8.03(2H，d，Ph-H). d. 4-(4-(烯丙氧羰基)苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酸甲酯

向于干四氢呋喃(40ml)的4-(4-(烯丙氧羰基)苄硫基) 氮杂环丁-2-酮(2.55g，9.2摩尔)、溴化四丁基铵(0.33g，1.02摩 尔)和溴代乙酸甲酯(1.06ml，11.2摩尔)的搅拌液中，加入粉末状 的氢氧化钾(0.63g，11.2毫摩尔)，采用冷水浴保持反应温度低于 30。2小时后，此混合物用水稀释并用3倍的乙酸乙酯提取。将此化合 的提取物干燥(MgSO4)并蒸发。残留物经色谱后(细硅胶，乙酸 乙酯-汽油)则得到透明油状的标题化合物(2.66g，83％产率)。 1H NMRδ(CDCl3)2.97(1H，dd，H3a)，3.26，4.07(each 1H，CH2CO，d)， 3.42(1H，dd，H3b)，3.70(3H，s，CH3O)，3.81(2H，s，SCH2)，4.83(2H， m，CH2O)，4.93(1H，dd，H4)，5.35(2H，m，CH2CH)，6.03(1H，m， CHCH2)，7.39(2H，d，Ph-H)，8.02(2H，d，Ph-H) e.4-(4-(烯丙氧羰基)苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-2-基丙酸甲酯

于-65℃的氮气下在干四氢呋喃中搅拌4-(4-(烯丙氧羰基) 苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基乙酸甲酯，并用双(三甲基硅烷基) 氨化锂(8.6ml的在己烷中的1.0摩尔溶液)，保持温度-65℃。将此 混合物搅拌5分钟后用1，3-二甲基咪唑啉二酮(44.6ml)滴加处理以 保证温度不上升。此混合物搅拌30分钟后，滴加甲基碘化物 (7.6ml)。然后，再将此混合物搅拌1小时后加热至-20℃。再冷却 后，混合物用乙酸(7ml)处理，倾入水中，用乙酸乙酯提取(×6)。 此化合的提取物经过干燥并蒸发成为桔黄色油。快速色谱法(细硅胶， 乙酸乙酯-汽油)则得到所要求的4-(4-(烯丙氧羰基)苄硫基) -2-氧代氮杂环丁-2-基丙酸甲酯(15.2g，62％产率)，是一种黄色 油状物的非对映体的混合物。 1H NMRδ(CDCl3)1.56(3H，d)，2.85-2.96(2H，m，非对映体 A and B， H3a)，3.24-3.35(2H，m，非对映体 A and B，H3b)，3.74(3H，s)，3.76(3H，s)， 3.87(2H，d)，3.97(1H，q，非对映体 B，N-CH)，4.43(1H，q，非对映体 A， N-CH)，4.71(1H，m，非对映体 B，H4)，4.82(2H，m)，4.97(1H，m，非对 映体 A，H4)，5.27-5.46(2H，m)，5.96-6.10(1H，m)，7.39(2H，d)，8.02(2H， d). f.4-(4-(烯丙氧羰基)苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-2-基丙酸

向在四氢呋喃(100ml)中的4-(4-(烯丙氧羰基)苄硫基) -2-氧代氮杂环丁-2-基丙酸甲酯(9.0g，0.0248摩尔)溶液中，在20 分钟时间内滴加29.7ml的1M氢氧化钾溶液)，保持温度0-5℃。将 此混合物搅拌20分钟后用水稀释、用乙醚提取(×2)。此水溶液再 冷却用稀盐酸稀释，再用乙醚提取(×2)。此化合的提取物经过干 燥并蒸发成为黄色油的标题化合物(8.5g，98％产率)。 1H NMR δ(CDCl3)1.50-1.6(3H，m)，2.86-2.98(2H，m，非对映体 A and B，H3a)，3.24-3.35(2H，m，非对映体 A and B，H3b)，3.87(2H，d)，3.95(1H， q，非对映体 B，N-CH)，4.45(1H，q，非对映体 A，N-CH)，4.75(1H，m，非 对映体B，H4)，4.82(2H，m)，4.98(1H，m，非对映体A，H4)，5.27-5.46 (2H，m)，5.96-6.10(1H，m)，7.39(2H，d)，8.02(2H，d). g. (+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-(烯丙氧羰基)苄硫基)-2- 氧代氮杂环丁-2-基]丙酰胺(非对映体a)

将在干二甲基甲酰胺(50ml)的二环己基碳化二亚胺(4.75g， 23毫摩尔)滴加到在干二甲基甲酰胺(50ml)中的4-(4-(烯丙 氧羰基)苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-2-基丙酸(8.0g，23毫摩尔)、 1-羟基苯并三唑水合物(3.11g，23毫摩尔)和6-(4-氟苯基)己胺 (4.5g，23毫摩尔)中。去掉冷却，搅拌此混合物一整夜。将二甲基甲 酰胺蒸发，残留物通过快速色谱法提纯(细硅胶，叔丁基甲基醚后用 乙酸乙酯)则得到样品，它主要是非对映体a(4.6g)、非对映体b (2.7g)和混合部分。

非对映体a：黄色油，4.6g，38％产率。 1H NMRδ(CDCl3)1.23-1.63(11H，m)，2.55(2H，t)，2.81(1H，dd，H3a)， 3.20-3.30(3H，m，CH2 and H3b)，3.90(2H，d)，4.04(1H，q，N-CH)，4.78- 4.84(3H，m，CH2 and H4)，5.27-5.45(2H，m)，5.95-6.09(1H，m)，6.50(1H， br.triplet，NH)，6.90-6.98(2H，m)，7.06-7.26(2H，m)，7.40(2H，d)，8.02 (2H，d). 实施例22  (+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-(烯丙氧羰基)苄硫 基)-2-氧代氮杂环丁-2-基]丙酰胺(非对映体b)

通过上述色谱法得到黄色油状的非对映体b(2.7g，22％产率)。

1H NMRδ(CDCl3)1.23-1.63(11H，m)，2.55(2H，t)，2.85(1H，dd，H3a)，3.19-3.23

(2H，m)，3.28(1H，dd，H3b)，3.91(2H，s)，4.09(1H，q，N-CH)，4.69(1H，dd，H4)，

4.82(2H，d)，5.25-5.45(2H，m)，5.95-6.09(1H，m)，6.43(1H，br.triplet.NH)，6.90-

6.98(2H，m)，7.06-7.26(2H，m)，7.40(2H，d)，8.02(2H，m). 实施例23  (+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[6-(4-(烯丙氧羰基) 苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-2-基]丙酰胺(非对映体b2+b1 3∶2)

于-65℃搅拌在二氯甲烷(50ml)中的(+/-)-N-[6-(4-氟苯基 己基)]-2-[4-(烯丙氧羰基)苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-2-基]丙酰胺 (2.5g，4.75毫摩尔)(非对映体b)溶液，再用二氯甲烷(30ml)的 间-氯过苯甲酸(1.0g，5.7毫摩尔)溶液处理。搅拌此混合物1小时， 倾入碳酸氢钠和亚硫酸钠的溶液中，分离、水相用二氯甲烷提取。用盐 水洗涤此化合的提取物、干燥并蒸发成油状物。通过快速色谱法(细 硅胶，乙酸乙酯)提纯则得到黄色油状的标题化合物(1.3g，50％ 产率)，是亚砜非对映体2和1的混合物。 实施例24  (+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-(4-(烯丙氧羰基) 苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-2-基]丙酰胺(非对映体b2)

通过HPLC分离上述的亚砜非对映体得到100mg的黄色油状的标 题化合物。

1H NMRδ(CDCl3)1.32-1.34(4H，m)，1.44-1.63(4H，m)，1.61(3H，d)，2.55(2H，t)，

2.84(1H，dd，H3a)，3.15-3.31(3H，m，H3b and CH2)，4.01 and 4.09(1H each，d)，

4.50(1H，q，N-CH)，4.61(1H，dd，H4)，4.83(2H，d)，5.29-5.45(2H，m)，5.95-6.09

(1H，m)，6.90-6.98(2H，m)，7.06-7.26(2H，m)，7.37(2H，d)，8.08(2H，m). 实施例25  (+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-(4-(烯丙氧羰基) 苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-2-基]丙酰胺(非对映体b1)

通过上述色谱法还得到50mg的油状的标题化合物。

1H NMRδ(CDCl3)1.32-1.34(4H，m)，1.44-1.63(4H，m)，1.45(3H，d)，2.54(2H，t)，

2.90(1H，dd，H3a)，3.18-3.22(2H，m，CH2)，3.43(1H，dd，H3b)3.94 and 4.02(1H

each，d)，4.34(1H，q，N-CH)，4.53(1H，dd，H4)，4.83(2H，d)，5.29-5.45(2H，m)，

5.95-6.09(1H，m)，6.80(1H，br.triplet， NH)，6.90-6.98(2H，m)，7.06-7.26(2H，m)，

7.37(2H，d)，8.08(2H，m). 实施例26  (+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-(4-(烯丙氧羰基) 苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-2-基]丙酰胺(非对映体a1)

使用mCPBA通过实施例23所述的方法处理N-[6-(4-氟苯基己 基)]-2-[4-(烯丙氧羰基)苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-2-基]丙酰 胺(非对映体a，实施例21)，经过色谱法和从乙酸乙酯中重结晶后得到 白色晶体的标题化合物，熔点175-177℃，27％产率。

1H NMRδ(CDCl3)1.32-1.34(4H，m)，1.38-1.65(4H，m)，1.54(3H，d)，2.55(2H，t)，

2.82(1H，dd，H3a)，3.20(2H，dt，CH2)，3.35(1H，dd，H3b)3.94(2H，d)，4.17(1H，q，

N-CH)，4.78(1H，dd，H4)，4.83(2H，d)，5.29-5.45(2H，m)，5.95-6.09(1H，m)，6.35

(1H，br.triplet，NH)，6.90-6.98(2H，m)，7.06-7.26(2H，m)，7.37(2H，d)，8.08(2H，

m). 实施例27  (+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-(4-(烯丙氧羰基) 苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-2-基]丙酰胺(非对映体a2)

经过上述反应(实施例26)，经过色谱法和从二乙醚中重结晶后 得到灰白色晶体的标题化合物，熔点75-76℃，22％产率。

1H NMRδ(CDCl3)1.32-1.34(4H，m)，1.38-1.65(4H，m)，1.62(3H，d)，2.56(2H，t)，

2.82(1H，dd，H3a)，3.17-3.30(3H，m，CH2 and H3b)，4.00-4.15(3H，m，CH2 and N-CH

)，4.63(1H，dd，H4)，4.83(2H，d)，5.29-5.45(2H，m)，5.95-6.09(1H，m)，6.90-

6.98(2H，m)，7.06-7.26(3H，m)，7.37(2H，d)，8.08(2H，m). 实施例28  (+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-(4-(羰基)苄基 亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基]丙酰胺(3∶2)

在氮气下用三苯基膦(0.165g)、吡啶(0.045g)和四(三 苯基膦钯(0))在二氯甲烷(40ml)中处理在实施例23产生的 非对映体的混合物(b2+b1 3∶2)  (+/-)N-[6-(4-氟苯基己基)]- 2-[4-(烯丙氧羰基)苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-2-基]丙酰胺16 小时，接着经过水相处理得到白色固体的标题化合物(0.155g)，熔 点122-150℃，51％产率，是和b1的混合物。 1H NMR(某些鉴定峰)：δ(CDCl3)4.7(m，非对映体b2的H4)，4.6(m， 非对映体b1的H4)。 实施例29  (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-苄硫基)-2- 氧代氮杂环丁-1-基-3-(3-呋喃基)丙酰胺(非对映体a和b) a.4-(苄硫基)氮杂环丁-2-酮

钠(8.1g，037摩尔)溶解在乙醇(250ml)中，苄硫醇(45.2g， 0.37摩尔)在20分钟滴加到其中，保持温度在20-25℃，同时通过 混和物鼓入氮气。15分钟后，将反应物冷却至，将乙醇(50ml)的 4-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮(45.0g，0.37摩尔)溶液在15分钟内滴加， 同时维持温度在5℃。在室温下搅拌此混合物60分钟，减压蒸发至干 燥。加入水(400ml)，用二氯甲烷(2×300ml)提取此混合物， 在将提取液干燥(MgSO4)并减压蒸发成油。此油状物冷却至-20℃， 用乙醚(400ml)滴定，通过过滤分离得到一种白色固体(50.2g， 79％)，熔点50-51.0℃。 1H NMRδ(CDCl3)2.86(1H，m，H3a)，3.30(1H，m，H3b)，3.85(2H，s， SCH2)，4.68(1H，m，H4)，7.31(5H，m，Ph-H). b. 甲基-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸乙酯

向在干THF(150ml)中的4-(苄硫基)氮杂环丁-2-酮(5.0g， 25毫摩尔)、溴代乙酸甲酯(4.6g，30毫摩尔)和溴化四丁基铵 (0.9g，0.28毫摩尔)的溶液加入粉末状的氢氧化钾(1.7g，30毫摩 尔)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后加入水(50ml)。 此溶液用乙酸乙酯(3×150ml份数)提取，干燥(MgSO4)并 蒸发化合的提取物。残留物通过快速色谱法在硅胶上提纯，用石油醚60 ℃～80℃∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱，则得到黄色油状的甲基-(4-苄硫基 -2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸乙酯(5g，70％)。

1H NMRδ(CDCl3)2.96(1H，dd，J＝2.5，16Hz H3a)，3.24，3.99(each 1H，d，J＝18.00

Hz，NCH2)，3.4(1H，dd，J＝5，12.5Hz H3b)，3.70(3H，s，OCH3)，3.77(2H，s，SCH2)，

4.92(1H，m，H4)，7.28(5H，m，Ph-H) c.3-溴甲基呋喃

用固体部分的N-溴代琥珀酰亚胺(5.74g，0.03225毫摩尔)于0 ℃处理在干二氯甲烷(30ml)中的三苯基膦(8.45g，0.0322毫摩 尔)和3-(羟甲基)呋喃(2.93g，0.02987毫摩尔)溶液10分钟。 此反应物于0℃下搅拌10分钟，再加热至15℃超过1.5小时。反应物 通过快速色谱法在硅胶上提纯，用石油醚40～60℃洗脱，则得到浅黄 色油状的3-溴甲基呋喃(3.25g，68％)。 d.甲基2-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)-3-(呋喃基)丙酸酯

用在THF(13.8g，0.0186毫摩尔)中的1M的双(三甲基甲硅 烷基)氨化锂溶液于-78℃处理在干四氢呋喃(60ml)中的甲基-(4- 苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸乙酯(3.0g，0.01131毫摩尔)溶液 10分钟，保持温度低于-74℃。加入1，3-二甲基咪唑啉-2-酮(7.5ml， 0.0687毫摩尔)，保持温度低于-74℃。此生成悬浮物于-78℃下搅拌 30分钟，然后在干THF(10ml)中的3-溴代甲基呋喃(3.0g，0.0186 毫摩尔)溶液处理10分钟，保持温度低于-73℃。此反应物于-78℃下 搅拌1小时，再加热至-20℃超过30分钟。此反应物冷却至-75℃，再 用冰醋酸(1.5ml)淬灭，于盐水(150ml)和乙酸乙酯(150ml) 之间分配。有机层用水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发成彩色的油状物 (7.81g)。通过快速柱色谱法在硅胶上提纯，用2∶1的石油醚40 ℃～60℃∶乙酸乙酯洗脱，则得到黄色油状的甲基-(4-苄硫基-2-氧代 氮杂环丁-1-基)-3-(呋喃基)丙酸酯(2.35g，60％，85∶15非对映体 A∶B)。

1H NMRδ(CDCl3)2.83，2.90(dd，J＝2.4，15.5Hz，1 of H3A)，3.17(m，CH2-furyl，

H3B，3A)，3.54，3.80(2H，2xs，SCH2A+B)，3.77(3H，s，CO2CH3)，3.95，4.26(1H，

2xm，CHA+B)，4.60，4.64(1H，2xm，H4A+B)，6.30(1H，m，furyl-H)，7.30(6H，m，

Ph-H，furfyl-H) e.2-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)-3-(3-呋喃基)丙酸

用1N氢氧化钠溶液(8.5ml，0.0085摩尔)于10℃处理在甲醇 (50ml)中的甲基-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)-3-(呋喃基) 丙酸酯(2.93g，0.00848摩尔)溶液30分钟。去掉冷却浴，搅拌反应 物1小时。加入1N NaOH(1.0ml)，搅拌反应物30分钟，用水 (50ml)稀释，再蒸发去除甲醇。残留物与水(50ml)混合，用二 乙醚(50ml)提取。水相用稀HCL酸化，再用二乙醚(2×75ml) 提取。这些有机提取物相结合，用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发 得到奶油色的固体2-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)-3-(3-呋喃 基)丙酸(2.73g，97％，50∶50非对映体A∶B)，熔点77-80℃。

1H NMRδ(CDCl3)2.86，2.92(dd，J＝2.3，15.4Hz，H3)，3.10(m，CH2-furyl，H3)，

3.54，3.79(2H，m+s，SCH2A+B)，3.89(m，CHB)，4.19(m，CHA)，4.23(1H，bs，

CO2H)，4.57，4.64(1H，2xm，H4A+B)，6.30，6.37(1H，2xbs，furyl-HA+B)，7.30(6H，

m，Ph-H，furfyl-H) f.N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基-3- (3-呋喃基)丙酰胺(非对映体a和b)

将在干DMF(75ml)的6-(4-氟苯己基)己胺(1.59g，0.00814 毫摩尔)加入到2-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)-3-(3-呋喃基) 丙酸(2.7g，0.00814毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(1.1g，0.00814毫 摩尔)和1-(环己基)-3-(吗啉代乙基〕碳化二酰亚胺甲氧基-对- 甲苯磺酸酯(3.5g，0.00826毫摩尔)的混合物中，在室温下搅拌此生 成的溶液19小时。此悬浮液在NaHCO3水溶液(175ml)和二乙醚 (75ml)之间分配。将各层分离，含水层用二乙醚(75ml)洗涤。 将有机提取物结合，并用盐水(×2)洗涤、干燥(MgSO4)并蒸 发成桔黄色的油状物(3.76g)。通过快速柱色谱法在硅胶上提纯， 用2∶1的石油醚40℃～60℃∶乙酸乙酯洗脱，则得到无色油状的标 题化合物。

非对映体a，1.17g，28％(含有20％非对映体b)

1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝7.9Hz，CH2Ph)，2.75，

2.80(dd，H3)，3.15(m，CH2-furyl，H3)，3.75(3H，m，CH，SCH2)，4.30(1H，m，H4)，

6.23(1H，bs，furyl-H)，6.85(1H，m，NH)，6.9-7.4(11H，m，pF-Ph-H，Ph-H，furyl-H)

非对映体b，1.36g，33％(含有20％非对映体a)

1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝7.9Hz，CH2Ph)，2.81，

2.87(dd，H3)，3.15(m，CH2-furyl，H3)，3.70(2H，s，SCH2)，4.12(1H，m，CH)，

4.57(1H，m，H4)，6.25(1H，bs，furyl-H)，6.4(1H，m，NH)，6.9-7.4(11H，m，pF-Ph-H，

Ph-H，furyl-H) 实施例30  (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-苄硫基)-2-氧 代氮杂环丁-1-基-3-(3-呋喃基)丙酰胺

将冷却到--70℃的在二氯甲烷(25ml)的N-[6-(4-氟苯基)己 基)]-2-(4-苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基-3-(3-呋喃基)丙酰胺 (80％非对映体b)(0.30g，0.00256毫摩尔)溶液用在二氯甲烷 (25ml)中的3-氯过氧化苯甲酸(0.80g，0.00255毫摩尔)溶液处 理1小时以上，保持温度在-70℃。去掉冷却浴，搅拌此反应混合物1 小时，得到无色溶液。此反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，再用 10％的亚硫酸钠水溶液、碳酸氢钠溶液、水洗涤，干燥(MgSO4) 并蒸发成含有非对映体b1+b2混合物的无色的油状物。通过多次快速柱 色谱法在硅胶上提纯，用1∶1到3∶1的石油醚40℃～60℃∶乙酸 乙酯洗脱，接着从乙酸乙酯/石油醚40℃～60℃中重结晶，则得到无色 固体的(+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-苄硫基)-2-氧代氮 杂环丁-1-基-3-(3-呋喃基)丙酰胺(非对映体b2)(0.38g，28％)， 熔点90-91℃。

1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，2.67，

2.73(1H，dd，J＝2.5，15.4Hz，H3)，2.94，3.01(1H，dd，J＝5.5，15.4Hz，H3)，3.22(4H，

m，CH2-furyl，CH2NH)，3.92，4.05(each 1H，2xd，J＝13.1Hz，SOCH2)，4.41(1H，m，

H4)，4.58(1H，dd，J＝6，10Hz，CH)，6.29(1H，d，J＝0.77Hz，furyl-H)，6.9-7.4(12H，

m，pF-Ph-H，furyl-H，Ph-H，NH) 实施例31 N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-苄硫基)-2-氧代氮杂环丁- 1-基-3-(3-呋喃基)丙酰胺(非对映体a2)

将冷却到--70℃的在二氯甲烷(25ml)的N-[6-(4-氟苯基)己 基)]-2-(4-苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基-3-(3-呋喃基)丙酰胺 (80％非对映体a)(1.13g，0.00222毫摩尔)溶液用在二氯甲烷 (25ml)中的3-氯过氧化苯甲酸(0.70g，0.00223毫摩尔)溶液处 理1小时以上，保持温度在-70℃。去掉冷却浴，搅拌此反应混合物1 小时，得到无色溶液。此反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，再用 10％的亚硫酸钠水溶液、碳酸氢钠溶液、水洗涤，干燥(MgSO4) 并蒸发成含有非对映体混合物的无色的油状物。通过快速柱色谱法在硅 胶上提纯，用1∶1到4∶1的石油醚40℃～60℃∶乙酸乙酯洗脱， 则得到无色油的(+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-苄硫基)- 2-氧代氮杂环丁-1-基-3-(3-呋喃基)丙酰胺(非对映体a2)(0.31g， 26％)。

1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，2.76，

2.79(1H，dd，J＝2，15.2Hz，H3)，3.00，3.04(1H，dd，J＝5.2，15.2Hz，H3)，3.30(4H，m，

CH2-furyl，CH2NH)，3.93，4.08(4H，2xm，CH，H4，SOCH2)，6.29(1H，s，furyl-H)，

6.9-7.4(11H，m，pF-Ph-H，furyl-H，Ph-H)，7.88(1H，m，NH) 实施例32 (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环 丁-1-基-3-苯基]丙酰胺(95％非对映体a) a.甲基2-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)-3-苯基丙酸甲酯

用在己烷(9.2ml，0.092mol)中的1M的双(三甲基甲硅烷基)氨 化锂溶液于-75℃氮气下处理在干四氢呋喃(40ml)中的甲基-(4-苄 硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酯(2.03g，0.00765摩尔)溶液5分钟以 上，保持温度低于-68℃。加入1，3-二甲基咪唑啉-2-酮(5.0ml， 0.0457摩尔)，保持温度低于-70℃。此生成悬浮物于-75℃下搅拌 30分钟，然后用溴化苄(2.36g，0.0138摩尔)溶液处理5分钟以上，保 持温度低于-70℃。此反应物搅拌1.5小时，z在此期间达到-20℃。此 反应物冷却至-75℃，再用冰醋酸(1.0ml)淬灭，于盐水(100ml) 和乙酸乙酯(100ml)之间分配。有机层用水洗涤、干燥(MgSO4) 并蒸发成彩色的油状物。通过快速柱色谱法在硅胶上提纯，用2∶1的 石油醚40℃～60℃∶乙酸乙酯洗脱，则得到黄色固体的甲基-(4-苄硫 基-2-氧代氮杂环丁-1-基)-3-苯基丙酸酯(1.78g，65％，9∶1非对映体 a∶b)，熔点66-67℃。  

1H NMRδ(CDCl3)2.83(1H，m，H3)，3.12(1H，m，H3)，3.35(2H，m，CH2Ph)，3.76

(5H，m，OCH3，SCH2)，4.06(m，CHB)，4.75(m，H4，CHA)，7.23(10H，m，2xPh-H) b.2-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)-3-苯基丙酸

用1N氢氧化钠溶液(4.92ml，0.00492摩尔)于10℃处理在甲醇 (75ml)中的甲基-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)-3-苯基丙酸酯 (1.75g，0.00492摩尔)溶液超过40分钟。去掉冷却浴，搅拌反应物2 小时。加入1N NaOH(0.2ml)，搅拌反应物60分钟，用水(50ml) 稀释，再蒸发去除甲醇。残留物与水(75ml)混合，用乙酸乙酯 (50ml)提取。水相用稀1NHCL酸化，再用乙酸乙酯(2×75ml) 提取。这些有机提取物相结合，用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发 得到奶油色的固体2-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)-3-苯基丙酸 (1.37g，82％，40∶60非对映体a∶b)，熔点125-131℃。 1H NMRδ(CDCl3)2.8(1H，m，H3)，3.15，3.35(3H，2xm，CH2-furyl，H3)，3.53(m， SCH2B)，3.73(s，SCH2A)，4.0，4.15(1H，2xm，CHA+B)，4.07，4.59(1H，2xm，H4)， 5.47(1H，bs，CO2H)，7.08-7.37(10H，m，2xPh-H) c (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-苄硫基)-2-氧代氮杂环丁 -1-基-3-苯基丙酰胺

将在干DMF(40ml)的6-(4-氟苯己基)己胺(0.76g，0.00389 摩尔)加入到2-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)-3-苯基丙酸(1.33g， 0.00389摩尔)、1-羟基苯并三唑(0.52g，0.00385摩尔)和N，N’- 二环己基碳化二酰亚胺的混合物中，在室温下搅拌溶液4小时。此悬浮 液用乙酸乙酯(100ml)稀释，残留物与NaHCO3水溶液(125ml) 混合，用乙酸乙酯(2×75ml)洗涤。将有机提取物结合，并用盐水 洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发成油状物(3.76g)。将其与分离反 应的产物(来自0.33g，0.96g的2-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)-3- 苯基丙酸)结合，通过多次快速柱色谱法在硅胶上提纯，用3∶1的 P.E石油醚∶乙酸乙酯洗脱，则得到蜡状的无色固体的标题化合物 (0.79g，20％，含有5％非对映体b)，对a：

1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.8Hz，CH2Ph)，2.68，

2.74(1H，dd，J＝2.3，15.4Hz，H3)，2.99，3.05(1H，dd，J＝5.2，15.4Hz，H3)，3.26(4H， 

m，NHCH2，CH2Ph)，3.70(2H，s，SCH2)，3.81(2H，m，CH，H4)，6.9-7.4(15H，m，

pF-Ph-H，2xPh-H，NH) 实施例33  (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-苄硫基)-2-氧 代氮杂环丁-1-基-3-苯基丙酰胺(98％非对映体b)

上述色谱法得到无色固体的标题化合物(1.01g，20％产率，含有2 ％非对映体a)，熔点78-80℃。

1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.8Hz，CH2Ph)，2.76，

2.80(1H，dd，J＝2.4，15.6Hz，H3)，3.06，3.10(1H，dd，J＝5.2，15.6Hz，H3)，3.24，3.34

(4H，m，NHCH2，CH2Ph)，3.51(2H，s，SCH2)，4.16(1H，dd，J＝5.6，10.4Hz，CH)，

4.54(1H，m，H4)，6.35(1H，m，NH)，6.9-7.4(14H，m，pF-Ph-H，2xPh-H) 实施例34  N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-苄基亚磺酰基)-2-氧代氮 杂环丁-1-基-3-苯基丙酰胺(非对映体a2)

将冷却到-70℃的在二氯甲烷(25ml)的N-[6-(4-氟苯基)己 基)]-2-(4-苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基-3-苯基丙酰胺(0.76g， 0.00147摩尔)溶液用在二氯甲烷(25ml)中的3-氯过氧化苯甲酸 (0.46g，0.00147摩尔)溶液处理1小时以上，保持温度在-70℃。去 掉冷却浴，搅拌此反应混合物2小时，得到无色溶液。此反应物用10 ％的亚硫酸钠水溶液、碳酸氢钠溶液、水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸 发成无色的油状物(0.89g)。通过多次快速柱色谱法在硅胶上提纯， 用1∶1到2∶31的石油醚40℃～60℃∶乙酸乙酯洗脱，再从二乙 醚/石油醚中重结晶则得到无色固体的N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4- 苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基-3-苯基丙酰胺(非对映体a2)(0.26g， 33％)，熔点62-63℃。

1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，2.77，

2.87(1H，dd，J＝2.2，15.3Hz，H3)，2.88，2.93(1H，dd，J＝5.2，15.3Hz，H3)，3.38(4H，

m，CH2Ph，CH2NH)，3.61(1H，m，H4)，3.83，4.05(each 1H，2xd，J＝13Hz，SOCH2)，

3.99(1H，m，CH)，6.9-7.4(14H，m，pF-Ph-H，2xPh-H)，8.06(1H，m，NH)

vc＝o 1785 cm-1；Found：C，69.3；H，6.5；N，5.3％；C31H35FN2O3S requires：C，

69.6；H，6.6；N，5.2％ 实施例35  N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-苄硫基)-2-氧代氮杂环丁 -1-基-3-苯基丙酰胺(79％非对映体a1)

蒸发上述色谱法的柱上成分得到无色泡沫状的标题化合物 (0.21g，27％产率，含有22％非对映体a2)，熔点78-80℃。 对a1的mnr：

1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.57(2H，t，J＝7.8Hz，CH2Ph)，2.62，

2.68(1H，dd，J＝4.7，14.8Hz，H3)，3.3(5H，m，H3，CH2-Ph，CH2NH)，3.80(4H，m，

H4，SOCH2，CH)，6.60(1H，m，NH)，6.9-7.4(14H，m，pF-Ph-H，2xPh-H) 实施例36  (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-苄基亚磺酰基) -2-氧代氮杂环丁-1-基-3-苯基丙酰胺(非对映体b1)

将冷却到--70℃的在二氯甲烷(25ml)的(+/-)-N-[6-(4- 氟苯基)己基)]-2-(4-苄硫基)-2-氧代氮杂环丁-1-基-3-苯基丙酰胺 (非对映体b)(0.95g，0.00183摩尔)溶液使用在二氯甲烷 (25ml)中的3-氯过氧化苯甲酸(0.57g，0.00182摩尔)溶液处理 超过45分钟，保持温度在-70℃。去掉冷却浴，搅拌此反应混合物2小 时，得到无色溶液。此反应物用10％的亚硫酸钠水溶液、碳酸氢钠溶 液、水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发成无色的油状物(0.89g)。 通过多次快速柱色谱法在硅胶上提纯，用1∶1到1∶3的石油醚40 ℃～60℃∶乙酸乙酯洗脱以分离非对映体产物。冷却在二乙醚中的较 高流动的异构体则得到无色固体的N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-苄 基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁-1-基-3-苯基丙酰胺(非对映体b1) (0.071g，7％)，熔点128℃(含有4.8％非对映体b2)。

1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.8Hz，CH2Ph)，2.62，

2.68(1H，dd，J＝4.9，14.7Hz，H3)，2.85(1H，m)，3.25(2H，m，CH2NH)，3.36，3.42

(1H，dd，J＝2.2，14.7Hz，H3)，3.52(1H，m，1 of CHCH2)，3.70，4.05(each 1H，2xd，

J＝10Hz，SOCH2)，4.20(1H，m，H4)，4.67(1H，dd，J＝5，11Hz，CH)，6.7-7.4(15H，m，

pF-Ph，2xPh-H.NH)

Found：C，68.9；H，6.5；N，5.1％；C31H35FN2O3S requires：C，69.6；H，6.6；N，5.2％ 实施例37  (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-苄基亚磺酰基) -2-氧代氮杂环丁-1-基-3-苯基丙酰胺(79％非对映体a1)

将从上述色谱法得到的较低流动的异构体从乙酸乙酯/二乙醚中重 结晶则得到无色固体的N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-苄基亚磺酰 基)-2-氧代氮杂环丁-1-基-3-苯基丙酰胺(非对映体b2)(0.328g， 33％)，熔点84-85℃。

1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.8Hz，CH2Ph)，2.60，

2.65(1H，dd，J＝2.4，15.6Hz，H3)，2.84，2.87(1H，dd，J＝5.6，15.6Hz，H3)，3.21(3H，

m，1 of PhCH2CH)，3.53，3.59(1H，dd，J＝6.4，14.9Hz，1 of PhCH2CH)，3.91，4.02

(each 1H，2xd，J＝13.1Hz，SOCH2)，4.34(1H，m，H4)，4.70，4.74(1H，dd，J＝6.4，10，

CH)，6.9-7.4(15H，m，pF-Ph-H，2xPh-H，NH)

Found：C，69.0；H，6.5，N，5.1％；C31H35FN2O3S，1.0％H2O requires：C，68.9；H，

6.6；N，5.2％ 实施例38  (+)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-苄基亚磺酰基) -2-氧代氮杂环丁-1-基-3-苯基丙酰胺(非对映体(+)b2)

通过手性HPLC分离上述b2非对映体则得到胶体的标题化合物。

1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.8Hz，CH2Ph)，2.60， 

2.65(1H，dd，J＝2.4，15.6Hz，H3)，2.84，2.87(1H，dd，J＝5.6，15.6Hz，H3)，3.21(3H，

m，1 of CH2NH)，3.53，3.59(1H，dd，J＝6.4，14.9Hz，1 of CH2Ph)，3.91，4.02(each

1H，2xd，J＝13.1Hz，SOCH2)，4.34(1H，m，H4)，4.70，4.74(1H，dd，J＝6.4，10，CH)，

6.9-7.4(15H，m，pF-Ph-H，2xPh-H，NH)

aD＝+35.8°(c＝0.4％w/v 乙醇)at 20℃ 实施例39  (-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-苄基亚磺酰基) -2-氧代氮杂环丁-1-基-3-苯基丙酰胺(非对映体(-)-b2)

通过手性HPLC分离上述b2非对映体则得到胶体的标题化合物。

1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.8Hz，CH2Ph)，2.60，

2.65(1H，dd，J＝2.4，15.6Hz，H3)，2.84，2.87(1H，dd，J＝5.6，15.6Hz，H3)，3.21(3H，

m，1 of CH2NH)，3.53，3.59(1H，dd，J＝6.4，14.9Hz，1 of CH2Ph)，3.91，4.02(each

1H，2xd，J＝13.1Hz，SOCH2)，4.34(1H，m，H4)，4.70，4.74(1H，dd，J＝6.4，10，CH)，

6.9-7.4(15H，m，pF-Ph-H，2xPh-H，NH)

aD＝-43.7°(c＝0.3％w/v 乙醇)at 20℃ 实施例40  (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环 丁-1-基-2-烯丙基乙酰胺(非对映体a) a.甲基2-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)-2-乙酸烯丙酯

用在THF(23.0ml，0.023mol)中的1M的双(三甲基甲硅烷基) 氨化锂溶液于-75℃氮气下处理在干四氢呋喃(100ml)中的甲基-(4- 苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)乙酸酯(5.0g，0.01884摩尔)溶液5分 钟以上，保持温度低于-68℃。加入1，3-二甲基咪唑啉-2-酮 (12.5ml，0.1143摩尔)，保持温度低于-70℃。此生成悬浮物于-75 ℃下搅拌30分钟，然后用烯丙基碘(3.1ml，0.0339摩尔)溶液处理5 分钟以上。提高温度到-65℃。此反应物在-78℃搅拌30分钟，在30分 钟升温到-20℃。此反应物冷却至-75℃，再用冰醋酸(5ml)淬灭， 于盐水(150ml)和乙酸乙酯(175ml)之间分配。有机层用盐水 洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发成彩色的油状物。通过快速柱色谱法在 硅胶上提纯，用4∶1的石油醚40℃～60℃∶乙酸乙酯洗脱，则得到 黄色油状物的甲基-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)-2-乙酸烯丙酯 (4.48g，78％，85∶15非对映体a∶b)。

1H NMRδ(CDCl3)2.7(2H，m，CH2)，2.90(1H，m，H3)，3.27(1H，m，H3)，3.80(5H，

m，CO2CH3，SCH2)，3.92，4.23(1H，2xm，CHA+CHB)，4.55，4.90(1H，2xm，H4)，

5.16(2H，m，CH＝CH2)，5.80(1H，m，CH＝CH2)，7.31(5H，m，Ph-H，) b.2-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)-2-烯丙基乙酸

用1N氢氧化钠溶液(14.3ml，0.0143摩尔)于10℃处理在甲醇 (100ml)中的甲基-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)-2-乙酸烯丙酯 (4.38g，0.01434摩尔)溶液超过15分钟。去掉冷却浴，搅拌反应物 1.5时。加入1N NaOH(2.0ml)，搅拌反应物30分钟，用水 (100ml)稀释，再蒸发去除甲醇。残留物用二乙醚(100ml)提取。 水相用稀1NHCL酸化，再用二乙醚(100ml，50ml)提取。这些有机 提取物相结合，用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发得到黄色油状物 的2-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)-2-烯丙基乙酸(3.97g，95％， 60∶40非对映体a∶b)。

1H NMRδ(CDCl3)2.7(2H，m，CH2)，2.90(1H，m，H3)，3.27(1H，m，H3)，3.80(m，

CHB，CO2CH3，SCH2)，4.12(m，CHA)，4.65，4.85(1H，2xm，H4)，5.16(2H，m，

CH＝CH2)，5.80(1H，m，CH＝CH2)，7.31(5H，m，Ph-H，) c. (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-苄硫基)-2-氧代氮杂环丁 -1-基-2-烯丙基乙酰胺(90％，非对映体a)

将在干DMF(75ml)的6-(4-氟苯基)己胺(2.5g，0.0128摩 尔)加入到2-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)-2-烯丙基乙酸(3.73g， 0.00128摩尔)、1-羟基苯并三唑(1.75g，0.00129摩尔)和1-环己 基-3-碳化二酰亚胺甲氧基-对-甲苯(5.42g，0.0128摩尔)的混合物 中，在室温下搅拌溶液19小时。此悬浮液在碳酸氢钠溶液(300ml) 和二乙醚(150ml)之间分配。将各层分离，含水层用二乙醚 (100ml)洗涤。将有机提取物结合，并用水洗涤、干燥(MgSO4) 并蒸发成油状物(5.92g)。通过多次快速柱色谱法在硅胶上提纯， 用2∶1的P.E石油醚40-60℃∶乙酸乙酯洗脱，则得到无色油状物的 标题化合物(1.27g，21产率％，)。

1H NMRδ(CDCl3)1.35-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7Hz，CH2Ph)，2.65

(2H，m，CH2)，2.79，2.85(1H，dd，J＝2.4，15.4Hz，H3)，3.25(3H，m，H3，NHCH2)，

3.71(1H，dd，J＝6Hz，CH)，3.82(2H，s，SCH2)，4.65(1H，m，H4)，5.15(2H，m，

CH＝CH2)，

5.72(1H，m，CH＝CH2)，6.85(1H，m，NH)，6.9-7.3(9H，m，Ph-H，Ar-H) 实施例41   (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-苄硫基)-2-氧 代氮杂环丁-1-基-2烯丙基乙酰胺(80％非对映体b)

上述色谱法分离得到无色油状物的标题化合物(1.11g，19％产 率)。

1H NMRδ(CDCl3)1.25-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7Hz，CH2Ph)，2.78

(2H，m，CH2)，2.84，2.91(1H，dd，J＝2.3，15.3Hz，H3)，3.25(3H，m，H3，NHCH2)，

3.82(2H，s，SCH2)，4.03(1H，dd，J＝6Hz，CH)，4.65(1H，m，H4)，5.08(2H，m，

CH＝CH2)，

5.72(1H，m，CH＝CH2)，6.51(1H，m，NH)，6.9-7.3(9H，m，Ph-H，Ar-H) 实施例42  (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-苄硫基)-2-氧 代氮杂环丁-1-基-2-烯丙基乙酰胺(非对映体a2+a1)

使用上述实施例34所述的步骤用mCPBA处理1.2g(0.00256摩 尔)的(+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-苄硫基)-2-氧代氮 杂环丁-1-基-2-烯丙基乙酰胺(90％非对映体a)，经过类似的处理 和色谱法得到无色油状物的标题化合物(0.04g，33％产率)。

1H NMR(非对映异构体 a2)δ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，

J＝7Hz，CH2Ph)，2.7-3.3(6H，m，CHCH2，H3，NHCH2)，3.80-4.20(3H，m，SOCH2，

CH)，4.48(1H，m，H4)，5.13(2H，m，CH＝CH2)，5.72(1H，m，CH＝CH2)，6.9-7.4

(10H，m，Ph-H，Ar-H)，7.46(1H，m，NH) 实施例43  (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-苄硫基)-2-氧 代氮杂环丁-1-基-2-烯丙基乙酰胺

使用上述实施例34所述的步骤用mCPBA处理1.2g(0.00256摩 尔)的(+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-苄硫基)-2-氧代氮 杂环丁-1-基-2-烯丙基乙酰胺(80％非对映体b)，经过类似的处理 和色谱法得到浅黄色的油状物的标题化合物(0.38g，35％产率)。

1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.6(8H，m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7Hz，CH2Ph)，2.6-3.3

(6H，m，CHCH2，H3，NHCH2)，3.95，4.09(each 1H，2xd，J＝11.6Hz，SOCH2)，4.47

(1H，m，CH)，4.57(1H，m，H4)，5.11(2H，m，CH＝CH2)，5.72(1H，m，CH＝CH2)，

6.9-7.4(10H，m，NH，Ph-H，Ar-H) 实施例44  (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-[4-苄基亚磺酰基-2-氧代 氮杂环丁-1-基]丁酰胺 a.甲基2-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)丁酸酯

用在己烷(5.4ml，0.054mol)中的1M的六甲基二硅叠氮化锂溶液于 -78℃处理在干四氢呋喃(20ml)中的甲基2-(4-苄硫基-2-氧代氮杂 环丁-1-基)乙酸酯(1.2g，0.0045摩尔)的混合物30分钟，形成用强 烈搅拌破碎的沉淀物。接着用乙基碘(0.64ml，0.008mol)于(5.4ml， 0.054mol)-78℃下处理，此溶解的不溶性黄色固体溶解形成黄色溶液。 此反应混合物溶液-20℃静置16小时。此反应物冷却至-75℃后，再用 醋酸(0.5ml)处理，于盐水和乙酸乙酯之间分配。水相再用乙酸乙 酯提取，将结合的提取物干燥(MgSO4)并蒸发成棕色的油状物。通 过快速色谱法(硅胶  乙酸乙酯/石油醚)提纯，则得到无色油状物的 标题化合物(0.03g，23％产率，非对映体的混合物)。

1H NMRδ(CDCl3)1.02(3H，d of d，CH2CH3)，2.07(2H，m，SCH2)，2.92 and 3.25

(each 1H，m，H4s)，3.76(2H，d，CH2)，3.83(2H，d，CH2)，3.67，4.16(1H，m，CH)，

4.64 and 4.94(1H，m，H3)，7.28(2x5H，m，Ph) b.2-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)丁酸

用1摩尔氢氧化钾溶液(5.47ml)处理在甲醇(12ml)中的甲 基-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)丁酸酯(1.40g，0.047摩尔)的搅 拌液。16小时后，蒸发去除甲醇，残留物用水稀释。水相冷却(冰浴) 酸化，沉淀的油提取到乙酸乙酯中。将结合的提取物干燥(MgSO4) 并蒸发得到白色的油状固体的标题化合物(1.36g，100％产率，非对映 体的混合物)。

1H NMRδ(CDCl3)1.02(3H，m，CH2CH3)，2.07(2H，m，SCH2)，2.92 and 3.35

(each 1H，m，H4s)，3.74(2H，s，CH2)，3.84(2H，s，CH2)，3.53，4.10(1H，m，CH)，

4.71 and 4.94(1H，m，H3)，6.99，(1H，bs，OH)，7.28(2x5H，m，PhH) c. N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丁酰胺 (非对映体a+b的混合物)

于室温搅拌于二甲基甲酰胺(50ml)中的6-(4-氟苯基)己 烷(0.95g，0.0048mol，Lamattina J.L.EP138464 A2 850424(CA 103：142000))、1-羟基苯并三唑水合物(0.56g，0.042mol)、2-(4- 苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)丁酸(1.2g，0.043mol)和二环己基碳 化二亚胺(0.089g，0.043mol)的混合物16小时。蒸发溶剂并用乙酸 乙酯处理该残余物。滤掉并废弃不溶的二环己基脲，用饱和碳酸氢钠水 溶液洗涤该滤出物，干燥(MgSO4)并蒸发得到油。用快速色谱法 (细二氧化硅，乙酸乙酯/汽油)提纯，得到为油的标题化合物(1.47g， 75％产率)。

1H NMRδ(CDCl3)0.83-.98，(3H，m，CH3)，1.1-17(6H，m，CH2)，1.8-2.15(4H，m，CH2)

2.55(2H，t，CH2)，2.88(1H，m，CH2)，2.99，(2H，m，CH2)，3.46，(1H，q，CH2)，3.85，

4.12(1H，q，CH)，3.85(2H，s，CH2)，3.86(1H，d，CH2)，4.65(1H，m，H4)，6.5(1H，t，NH)，

6.75(1H，t，NH)，6.9-7.33(9H，m，PhH). 实施例45  N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-[4-苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环 丁-1-基]丁酰胺

将在二氯甲烷(20ml)的N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-苄硫 基)-2-氧代氮杂环丁-1-基-丁酰胺(非对映体a&b)(1.27g，0.0028 摩尔)溶液冷却到65℃-70℃，用在二氯甲烷(20ml)中的间-氯 过苯甲酸(0.58g，0.0033摩尔)溶液滴加15分钟以上。3小时后此 混合物用饱和碳酸氢钠和饱和亚硫酸钠混合溶液洗涤，干燥 (MgSO4)并蒸发成非对映体混合物a1.a2.b1，b2油状物的标题化合 物。(1.47g，100％)。

1H NMRδ(CDCl3)0.93-1.04，(3H，m，CH2CH3)，1.1-1.7(6H，bm，-CH2)，1.8-

2.25(2H，m，CH3CH2)2.55(2H，t，CH2Ar)，2.6-3.0(1H，m，3H)，3.05-3.55

(3H，m，CH2，H3)，3.7(1H，q，CH)，3.85，4.12(1H，q，CH)，3.85-4.25(2H，m，SCH2)，4.5-

4.85(1H，m，H4)，6.45(1H，t，NH)，6.85(1H，t，NH)，6.9-8.1(9H，m，PhH).

通过色谱法(HOLC，Beckmang硅胶柱，乙醇/己烷)提纯0.8g 上述油，则得到实施例46-48中的异构体。 实施例46  (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-[4-苄基亚磺酰基)-2- 氧代氮杂环丁-1-基]丁酰胺(异构体a1) 异构体a1，油，(0.05g)

1H NMRδ(CDCl3)0.83-.98，(3H，t，CH3)，1.2-1.75(6H，m，CH2)，1.99(2H，

q，CH3CH2)，2.56(2H，m，CH2Ar)，2.78，3.34，(2H，m，H3)3.21，(2H，m，NHCH2)，3.87

(3H，m，CH，PhCH2)，4.71(1H，m，H4)，6.25(1H，t，NH)，6.9-7.39(9H，m，PhH). 实施例47  (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-[4-苄基亚磺酰基)-2- 氧代氮杂环丁-1-基]丁酰胺(异构体b1和b2，1∶3)

上述步骤得到油状的0.05g标题化合物(b1∶b2，1∶3)

1H NMRδ(CDCl3)0.93，(3H，t，CH3)，1.01，(3H，t，CH3)，1.22-1.38(6H，m，CH2)，1.99-

2.1(2H，m，CH3CH2)，2.1-2.25(2H，m，CH3CH2)，2.56(2H，m，CH2Ar)，

2.55，3.08，(2H，m，H3)2.68，3.55，(2H，m，H3)，3.18，3.25，(2H，2xm，NHCH2)，3.87-4.25

(3H，m，CH，PhCH2)，4.45，4.51(1∶3)(1H，2xm，H4)，6.75(1H，t，NH)，6.9-7.40(9H，

m，PhH). 实施例48  N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-[4-苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂 环丁-1-基]丁酰胺(异构体a2)

上述步骤得到油状的0.05g标题化合物。

1H NMRδ(CDCl3)0.98，(3H，t，CH3)，1.3-1.61(6H，m，CH2)，2.08(2H，

q，CH3CH2)，2.56(2H，m，CH2Ar)，2.75，3.19(each 1H，m，H3)，3.26(2H，m，NHCH2)，

3.85(1H，m，CH，)，4.05(1H，d of d，ArCH2)，4.54(1H，m，H4)，6.92-7.40(9H，m，PhH). 实施例49  (+/-)-N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-[4-苄基亚磺酰基-2-氧代 氮杂环丁-1-基]戊酰胺 a.甲基2-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)戊酸酯

用丙基碘(4g，0.023mol)代替乙基碘，并其他试剂使用与实施例44a 相同的量，通过快速色谱法(硅胶 乙酸乙酯/石油醚)提纯，则得到 无色油状物的标题化合物(1.05g，25.3％产率，非对映体的混合物 )。

1H NMRδ(CDCl3)0.96(3H，d of d，CH2CH3)，1.36(2H，m，CH3CH2)，1.96(2H，

m，CH2CH2)，2.90，3.29(each 1H，m，H3s)，3.74(3H，d，OCH3，)，3.79(2H，d，SCH2)，

4.27(1H，m，CH)，4.64 and 4.94(1H，m，H4)，7.29(5H，m，Ph) b.2-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)戊酸

用甲基-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)戊酸酯(1..4g，0.0033摩 尔)代替甲基-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)丁酸酯，并其他试剂使 用与实施例44b相同的量，则得到无色油状物的标题化合物(0.8g， 82％产率，非对映体的混合物)。

1H NMRδ(CDCl3)0.96(3H，d of d，CH2CH3)，1.40(2H，m，CH3CH2)，1.91(2H，

m，CH2CH2)，2.90，3.29(each 1H，m，H3s)，3.64(1H，m，OCH3，)，3.84(2H，d，

SCH2)，4.24(1H，m，CH)，4.64，4.94(1H，m，H4)，6.4(1H，bs，OH)，7.29(5H，m，Ph) c. (+/-)-N-[6-(4-氟苯基己基)]-2-[4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基] 丙酰胺

用2-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)丙酸(0.8g，0.0027摩尔) 代替2-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-1-基)丁酸，并其他试剂使用与实施例 44c相同的量，则得到油状物的标题化合物(1.4g，100％产率)。 1H NMR(complex spectrum)δ(CDCl3)0.93，(3H，m，CH3)，1.2-1.6(4H，m，CH2)，1.8- 2.15(4H，m，CH2) 2.55(2H，t，CH2)，2.88(1H，m，CH2)，2.8，3.3(1H，d of d，3H)，2.9，(2H，s，CH2) 2.95，(2H，s，CH2)3.28，(2H，m，CH2)，3.85 (2H，m，CH2)，4.62(1H，q，CH)，4.74(1H，m，H4)，6.5(1H，t，NH)，6.76(1H，t，NH)，6，9-7.3 (9H，m，PhH). 实施例50  (+/-)-N-[6-(4-氯苯基)己基)]-2-[4-苄基亚磺酰基)-2- 氧代氮杂环丁-1-基]丙酰胺

将在二氯甲烷(5ml)的N-[6-(4-氟苯基)己基)]-2-(4-苄硫 基)-2-氧代氮杂环丁-1-基]戊酰胺(非对映体a&b)(0.2g，0.00042 摩尔)溶液冷却到65℃-70℃，用在二氯甲烷(5ml)中的间-氯 过苯甲酸(0.09g，0.00051摩尔)溶液滴加15分钟以上。1小时后此 混合物用饱和碳酸氢钠和饱和亚硫酸钠混合溶液洗涤，干燥 (MgSO4)并蒸发成非对映体混合物a1.a2.b1，b2油状物的标题化合 物(0.2g，100％产率)。 1H NMR(complex spectrum)δ(DMSO d6)0.83-0.95，(3H，m，CH2CH3)，1.1- 1.7(6H，bm，-CH2)，2.7(2H，s，CH2Ar)，2.9(2H，s，CH2Ar)，3.05-3.55(3H，m，CH2，H3)， 3.7(1H，q，CH)，3.85，4.12(1H，q，CH)，3.70-4.25(2H，m，SCH2)，4.6-5.15(1H，ms，H4)， 7.0-8.2(9H，m，PhH). 实施例51  N-苄基-2-[4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁-1-基]丙酰胺(非 对映体b1和b2，1∶1.5)

用mCPBA在实施例12的条件下处理N-苄基-2-[4-苄硫基-2-氧代氮 杂环丁-1-基]丙酰胺(非对映体b1，实施例20)(1.31)处理者得 到非对映体混合物(b1∶b2，1∶1.5)的无色固体的标题化合物 (1.14g，熔点110-3℃) 实施例52  N-(苄基)-2-[4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丙酰 胺(89％非对映体a1)

在实施例12所述的条件下用mCPBA处理N-(苄基)-2-[4-苄基硫基 -2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丙酰胺(非对映体a，实施例19)(1.31g)给出标题 化合物的非对映体混合物，将其通过结晶分离给出占主导地位的非对映 体a1无色固体，m.p.150-3℃ 实施例53  N-(苄基)-2-[4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基]丙酰 胺(82％非对映体a2)

从上述结晶的母液蒸发并重结晶给出占主导地位的标题化合物非 对映体a2，0.67g，m.p.134-5℃。 实施例54 R-甲基-4-[(4-烯丙基氧基羰基)苄基硫基]-2-氧代氮杂环丁烷 -1-基乙酸酯 a. (-)-R-4-[(4-烯丙基氧基羰基)苄基硫基]-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酸

4-(4-烯丙基氧基羰基)苄基硫基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酸酯 (3.41g，10.2mmol)和辛可尼定(2.99g，10.2mmol)在乙醇(40ml)中加热至 沸腾，得到清亮的溶液。放置90分子后，滤出结晶的盐，从乙醇(20ml) 重结晶。所得的固体与乙醚和水剧烈搅拌，同时用稀盐酸酸化，得到完 全的溶液后，分层，水相进一步用乙醚萃取。合并的萃取液被干燥(硫酸 镁)并蒸发为油状物，将其用轻石油醚研制结晶给出标题化合物白色晶 体，m.p.74-6℃，6.7g，50％产率

αD25＝-24.2(c.0.7w/v CHCl3，25℃)

1HNMRδ(CDCl3)2.97(1H，dd，H3a)，3.26，4.07(each 1H，CH2CO，d)，3.42(1H，

dd，H3b)，3.70(3H，s，CH3O)，3.81(2H，s，SCH2)，4.83(2H，m，CH2O)，4.93(1H，

dd，H4)，5.35(2H，m，CH2CH)，6.03(1H，m，CHCH2)，7.39(2H，d，Ph-H)，8.02(2H，

d，Ph-H) b. R-甲基-4-[(4-烯丙基氧基羰基)苄基硫基]-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酸酯

将无水碳酸钾(8.88g)，R-4-[(4-烯丙基氧基羰基)苄基硫基]-2-氧代 氮杂环丁烷-1-基乙酸(21.55g)在N-甲基吡咯烷酮(100ml)中的悬浮液用 甲基碘(10.94g)处理，并在室温下搅拌2小时。再加入(1.0g)甲基碘之后， 反应被搅拌30分钟，分配在食盐水(500ml)和乙醚(500ml)之间。水层用 乙醚(500ml)洗涤，合并有机萃取液，用水(×2)，食盐水洗涤，干燥(硫 酸镁)，蒸发为橙色油状物(22.1g)。通过硅胶柱快速色谱纯化，用 [1∶1]P.E.40-60℃∶乙酸乙酯洗脱给出R-甲基-4-[(4-烯丙基氧基羰基)苄基 硫基]-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酸酯黄色油状物(20.0g，89％)。

1H NMRδ(CDCl3)2.94，3.01(1H，dd，J＝2.2，15.3Hz，H3)，3.26(1H，d，J＝18.1Hz，1

of NCH2)，3.39，3.46(1H，dd，J＝5.1，15.3Hz，H3)，3.7(3H，s，CO2CH3)，3.81(2H，

s，SCH2)，4.03(1H，d，J＝18.1Hz，1 of NCH2)，4.83(2H，m，CO2CH2)，4.93(1H，m，

H4)，5.37(2H，m，CH2＝CH)，6.04(1H，m，CH2＝CH)，7.39(2H，m，Ar-H)，8.02(2H，

m，Ar-H) c.R，R-甲基-2-(-4-[(4-烯丙基氧基羰基)苄基硫基]-2-氧代氮杂环丁烷- 1-基)丙酸酯和S，S-甲基-2-(-4-[(4-烯丙基氧基羰基)苄基硫基]-2-氧代氮 杂环丁烷-1-基)丙酸酯

将R-甲基-4-[(4-烯丙基氧基羰基)苄基硫基]-2-氧代氮杂环丁烷-1- 基乙酸酯(13.2g)在无水四氢呋喃(250ml)中的溶液在氮气中冷却至-75℃， 保持温度低于-70℃，用1M二(三甲基甲硅烷基)氨化锂的THF(46.3ml) 溶液处理10分钟。将红色溶液冷却至-75℃，保持在低于-70℃，加入1， 3-二甲基咪唑烷酮(30.5ml)。产生的悬浮液在-75℃搅拌30分钟，然后用 甲基碘(4.3ml)处理1分钟，将温度升至-68℃。反应在-75℃搅拌1小 时，然后在30分钟温热至-20℃。将反应冷却至-75℃，用冰乙酸 (3.5ml)淬灭，分配在水(300ml)和乙醚(250ml)之间。将水相用乙醚 (250ml)洗涤，将有机萃取液合并，用食盐水(×3)洗涤，干燥(硫酸镁) 并蒸发为无色油状物(7.81g)。1H nmr显示比率大约是50％R，R(非 对映体a)∶35％S，R(非对映体b)∶15％原料。通过重复硅胶快速色谱纯 化，用[2∶1]石油醚40-60℃∶乙酸乙酯洗脱给出各种混合物的产物 (12.6g，88％)。 d.R，R-2-{-4-[(4-烯丙基氧基羰基)苄基硫基]-2-氧代氮杂环丁烷-1-基} 丙酸和S，S-{-4-[(4-烯丙基氧基羰基)苄基硫基]-2-氧代氮杂环丁烷-1-基} 丙酸

将2-{-4-[(4-烯丙基氧基羰基)苄基硫基]-2-氧代氮杂环丁烷-1-基}丙 酸甲酯(2.65g)的四氢呋喃(50ml)溶液冷却至3℃，并在1小时用1N氢 氧化钠溶液(7.5ml)溶液处理。移走冷浴，将反应混合物搅拌30分钟， 再加入1.0ml 1N氢氧化钠溶液。将反应搅拌30分钟，加入食盐水 (75ml)，反应混合物用乙醚(75ml)萃取。水相用2N盐酸酸化，用乙醚 (2×75ml)萃取。合并萃取液，用水洗涤，干燥(硫酸镁)，蒸发给出(R，4-R) 和(S，4-R)-2-{-4-[(4-烯丙基氧基羰基)苄基硫基]-2-氧代氮杂环丁烷-1-基} 丙酸和去α-甲基类似物橙色油状物(2.50g，98％)混合物。 e.(S，4-R)-N-[6-(4-氟苯基)己基]-2-[(4-烯丙基氧基羰基)苄基硫基]-2- 氧代氮杂环丁烷-1-基丙酰胺

将6-(4-氟苯基)己基胺(1.38g)，2-{4-[(4-烯丙基氧基羰基)苄基硫基]- 2-氮杂环丁烷-1-基}丙酸(非对映体混合物)(2.47g)，1-羟基苯并三唑 (0.95g)和二环己基碳二亚胺(1.46g)在二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物在 室温搅拌4小时。将反应混合物用乙醚(100ml)处理并过滤除去二环己基 脲。滤液用饱和碳酸氢钠溶液，食盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发至干。 通过硅胶快速色谱纯化，用[2∶1]P.E.40-60℃洗脱给出S，R-N-[6-(4-氟苯 基)己基]-2-[(4-烯丙基氧基羰基)苄基硫基]-2-氧代氮杂环丁烷-1-基丙酰 胺(非对映体b)黄色油状物(0.479g，13.4％) 1H NMRδ(CDCl3)1.32-1.6(13H，m，CH3，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)， 2.83，2.87(1H，dd，J＝2.3，15.3Hz，H3)，3.1-3.3(3H，m，NHCH2，H3)，3.86(2H，s， SCH2)，4.10(1H，q，CHCH3)，4.69(1H，m，H4)，4.83(2H，m，CO2CH2)，5.37(2H， m，CH2＝CH)，6.02(1H，m，CH2＝CH)，6.43(1H，m，NH)，6.94(2H，m，p-F-Ph-N)， 7.10(2H，m，p-F-Ph-H)，7.37(2H，m，Ar-H)，8.09(2H，m，Ar-H) 实施例55.(α-S，4-R，SS)-N-[6-(4-氟苯基)己基]-2-[(4-烯丙基氧基羰 基)苄基硫基]-2-氧代氮杂环丁烷-1-基丙酰胺

将S，4-R-N-[6-(4-氟苯基)己基]-2-[(4-烯丙基氧基羰基)苄基硫基]-2- 氧代氮杂环丁烷-1-基丙酰胺(1.20g)的二氯甲烷(25ml)溶液冷却至-75 ℃，在1小时滴加mcpba(0.71g，1eq)的二氯甲烷(25ml)溶液处理。移走 冷浴，将反应混合物搅拌2小时，用二氯甲烷(25ml)稀释，并用10％亚 硫酸钠(50ml)，饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，水洗涤。干燥(硫酸镁)蒸发为 橙色油状物。先用硅胶柱快速色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，然后通过制 备性hplc给出S，R，S-N-[6-(4-氟苯基)己基]-2-[(4-烯丙基氧基羰基)苄 基硫基]-2-氧代氮杂环丁烷-1-基丙酰胺(非对映体b2)无色油状物。放置 固化(0.24g，19.4％)。

1H NMRδ(CDCl3)1.32-1.6(13H，m，CH3，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，

2.83，2.87(1H，dd，J＝2.4，15.3Hz，H3)，3.1-3.3(3H，m，NHCH2，H3)，3.96，4.08(2H，

2xd，J＝13Hz，SOCH2)，4.4(1H，q，CHCH3)，4.60(1H，m，H4)，4.84(2H，m，

CO2CH2)，5.37(2H，m，CH2＝CH)，6.04(1H，m，CH2＝CH)，6.94(3H，m，NH，p-F-Ph-H

)，7.10(2H，m，p-F-Ph-H)，7.37(2H，m，Ar-H)，8.09(2H，m，Ar-H) 实施例56.(α-S，4-R，SS)-N-[6-(4-氟苯基)己基]-2-[4-羧基苄基亚 磺酰基]-2-氧代氮杂环丁烷-1-基丙酰胺

将(α-S，4-R，SS)-N-[6-(4-氟苯基)己基]-2-[(4-烯丙基氧基羰基) 苄基硫基]-2-氧代氮杂环丁烷-1-基丙酰胺(实施例55，非对映体 b2)(0.24g)，四(三苯膦)钯(0)(15mg)和三苯膦(6mg)在干燥的二氯甲烷 (5ml)中的溶液用吡啶(0.039ml)处理，反应在室温搅拌20小时。反应混 合物用二氯甲烷(50ml)和水(25ml)处理，用2N盐酸酸化。将食盐水(75ml) 加入乳化液中，分层，水层用二氯甲烷(2×25ml)洗涤。有机萃取液被 干燥(硫酸镁)并蒸发为黄色胶状物(0.22g)，通过硅胶快速色谱纯化，用 50∶50∶1二氯甲烷∶丙酮∶乙酸给出(α-S，4-R，SS)-N-[6-(4-氟 苯基)己基]-2-[4-羧基苄基亚磺酰基]-2-氧代氮杂环丁烷-1-基丙酰胺褐色 泡沫(0.123g，56％)。

1H NMRδ(CDCl3)1.32-1.6(13H，m，CH3，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，

2.84，2.88(1H，dd，J＝2.4，15.2Hz，H3)，3.1-3.3(3H，m，NHCH2，H3)，4.04，4.10(2H，

2xd，J＝13Hz，SOCH2)，4.4(1H，q，CHCH3)，4.68(1H，m，H4)，6.94(3H，m，NH，

p-F-Ph-H)，7.10(2H，m，p-F-Ph-H)，7.39(2H，m，Ar-H)，8.06(2H，m，Ar-H) 实施例101 (+/-)-4-(吡啶-2-基甲硫基)-1-(4-苯基-2-氧代丁基) 氮杂环丁-2-酮 a)  (+/-)-4-(吡啶基-2甲硫基)氮杂环丁-2-酮

将钠(0.953g，40mmol)溶于乙醇(100ml)中，然后加入2-(巯 基甲基)吡啶(5.0g，40mmol)并于室温搅拌10分钟。滴加于乙醇 (50ml)中的4-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮，再连续搅拌30分钟。蒸发溶剂， 加入水并将产物萃取至乙酸乙酯中。干燥和蒸发得到油，将其缓慢结晶并 用石油醚研制得到标题化合物(5.3g)，熔点99-100℃。

                                      1H NMR(CDCl3)δ2.84(1H，dd)，3.34 (1H，dd)，3.95(2H，s)，4.86(1H，dd)，6.58(1H，br s)，7.17-7.34(2H，m)，7.65-7.72 (1H，m)，8.50-8.53(1H，m). b)  (+/-)-4-(吡啶-2-基甲硫基)-1-(4苯基-2-氧代丁基)氮 杂环丁-2-酮

于室温将(+/-)-4-(吡啶基-2甲硫基)氮杂环丁-2-酮(5.3g， 27mmol)、1-溴-4-苯基-2-丁酮(6.8g，30mmol)、溴化四丁基铵 (0.87g，2.7mmol)、细粉状KOH(1.7g，30mmol)和无水THF (100ml)的混和物搅拌2小时，然后倒入水中并用乙醚萃取。将有机 萃取液色谱法(硅胶，二氯甲烷)分离并从乙醚中结晶得到所需的产 物(2.5g)，熔点56-58℃。

                                                       1H NMR(CDCl3)δ2.70 (2H，t)，2.90(2H，t)，3.01(1H，dd)，3.43(1H，dd)，3.57(1H，d)，4.11(1H，d)，3.84( 2H，s)，4.98(1H，dd)，7.15-7.32(7H，m)，7.60-7.67(1H，m)，8.48-8.51(1H，m). 实施例102  (+/-)-4-(吡啶-2-基甲基亚磺酰基)-1-(4苯基- 2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮(非对映体1)

将于二氯甲烷(50ml)中的(+/-)-4-(吡啶基-2-基甲硫基) -1-(4苯基-2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮(2.4g，7mmol)溶液冷至 -60℃，并滴加于二氯甲烷(50ml)中的m-氯代过氧化苯甲酸 (1.46g，8.4mmol)。于该温度连续搅拌1小时，然后将该混和物倒入 亚硫酸钠和碳酸氢钠水溶液中。将有机层干燥并蒸发，用乙酸乙酯研制 该残余物。从乙酸乙酯中重结晶得到单一的非对映体(0.66g)，熔 点123-125℃。

  1H NMRδ(CDCl3)2.74(2H，t)，2.92(2H，t)，3.01(1H，dd)，3.33(1H，dd)， 3.84(1H，d)，3.98(1H，d)，4.13(1H，d)，4.40(1H，d)，4.92(1H，dd)，7.15-7.35(7H， m)，7.70-7.80(1H，m)，8.56(1H，m).vc＝o 1785 cm-1(CCl4) 实测：C，63.63；H，5.62；N，7.97％；C19H20N2O3S计算值：C，64.02；H， 5.66；N，7.86％ 实施例103  (+/-)-4-(吡啶-2-基甲基亚磺酰基)-1-(4苯基- 2-氧代丁基)氮杂环丁-2-酮(非对映体2)

将实施例102中的乙酸乙酯研制的母液从乙酸乙酯/乙醚中重结晶 两次得到第二种非对映体的样品，含20％非对映体1(0.34g)，熔 点70-72℃。

                                                                         1H

NMRδ(CDCl3)2.69-2.77(2H，m)，2.77(1H，dd)，2.90(2H，t)，3.26(1H，dd)，4.17

(2H，s)，4.22(1h，d)，4.37(1H，d)，4.79(1H，dd)，7.14-7.34(7H，m)，7.69-7.74(1H，

m)，8.56-8.57(1H，m).  

vc＝o 1785 cm-1(CCl4) 实测：C，64.07；H，5.65；N，8.22％；C19H20N2O3S计算值：C，64.02；H， 5.66；N，7.86％ 实施例104  (+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(吡啶-4-基甲硫基) -2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺 a)  (+/-)-4-(吡啶-2-基甲硫基)氮杂环丁-2-酮

按照实施例1a的方法，用各为20mmol的4-(乙酰硫基甲基) 吡啶和4-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮进行合成。色谱法(硅胶，0-4％ 于CH2Cl2中的MeOH)分离后得到为油的标题化合物(2.7g)。

                                           1H NMR(CDCl3)2.87(1H，dd)， 3.34(1H，dd)，3.80(2H，s)，4.70(1H，dd)，7.03(1H br.singlet)，7.26-7.30(2H，m)， 8.51-8.59(2H，m). b)  (+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(吡啶-4-基甲基亚磺酰基) -2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺

按照实施例101b的方法，用于无水THF(50ml)中的8.5mmol 的(+/-)-4-(吡啶-2-基甲硫基)氮杂环丁-2-酮(8.5mmol)、 N-(6-苯基己-1-基)-2-溴代乙酰胺(9.4mmol)、溴化四丁基铵 (0.94mmol)和粉状KOH(9.4mmol)。经色谱法(硅胶，0- 2％于EtOAc中的MeOH)分离后得到为油的标题化合物(2.2g)。

                              1H NMRδ(CDCl3)1.27(4H，m)，1.46-1.66(4H，m)，

2.59(2H，t)，2.91(1H，dd)，3.22(2H，m)，3.39(1H，dd)，3.47，(1H，d)，3.72-3.89(3H，

m)，4.91(1H，dd)，6.23(1H，br.triplet)，7.14-7.30(7H，m)，8.53-8.57(2H，m). 实施例105  (+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(吡啶-4-基甲基亚磺 酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体1)

用(+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(吡啶-4-基甲硫基)-2- 氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(2.1g，5.1mmol)，按照实施例102的 方法进行合成。将粗产物从乙酸乙酯/乙醚中重结晶得到单一的非对映体 (0.55g)，熔点126-127℃。

                                      1H NMRδ(CDCl3)1.31-1.35(4H，m)，1.48-

1.64(4H，m)，2.59(2H，t)，3.01(1H，dd)，3.23(2H，dt)，3.46(1H，dd)，3.82-3.90(3H，

m)，4.03(1H，d)，4.70(1H，dd)，6.36(1H，br triplet)，7.15-7.29(7H，m)，8.64-6.66

(2H，7m).vc＝o 1794，1745cm-1(CCl4) 实测：C，64.37；H，6.74；N，9.75％；C23H29N3O3S计算值：C，64.61；H， 6.84；N，9.83％ 实施例106 (+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(吡啶-4-基甲基亚磺 酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体2)

将实施例105的母液从乙酸乙酯/乙醚中结晶得到含20％第二种非 对映体的样品(0.5g)，熔点89-91℃。

                                                                1H NMRδ (CDCl3)1.33-1.37(4H，m)1.50-1.60(4H，m)2.60(2H，t)，3.00(1H，dd)，3.21-3.33 (3H，m)，3.95-4.03(3H，m)，4.18(1H，d)，4.71(1H，dd)，6.70(1H，br.triplet)，7.15- 7.29(8H，m)，8.64-8.66(2H，m)，nc＝o(CCl4)1795，1766. 实测：C，64.53；H，6.72；N，9.84％；C23H29N3O3S计算值：C，64.61；H， 6.84；N，9.83％ 实施例107 (+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(1-氧代吡啶-4-基甲 基磺酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体2)

于室温将(+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(吡啶-4-基甲基亚 磺酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(0.2g，0.47mmol)和m-氯 代过苯甲酸(过量)的溶液搅拌2小时，然后如实施例102处理。色 谱法(硅胶，0-5％于CH2Cl2中的MeOH)分离后得到标题化合 物(0.17g)，熔点72-74℃。

                                1H NMRδ(CDCl3)1.33-1.37(4H，m)，1.50-1.65

(4H，m)，2.60(2H，t)，3.24-3.30(2H，m)，3.38(1H，dd)，3.86(1H，d)，4.06(1H，d)，

4.30(1H，d)，4.54(1H，d)，5.00(1H，dd)，5.76(1H，br.triplet)，7.15-7.20(3H，m)

7.26-7.30(2H，m)，7.40(2H，d)，8.22(2H，d).vc＝o 1780 cm-1(KBr) 实测：C，59.41；H，6.18；N，9.05％；C23H29N3O5S计算值：C，59.64；H， 6.41；N，9.07％ 实施例108 (+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(2-呋喃基甲硫基) -2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺 a)  (+/-)-(2-呋喃基甲硫基)氮杂环丁-2-酮

按照实施例1a的方法，用呋喃甲基硫醇(42.5mmol)和4-乙酰 氧基氮杂环丁-2-酮(38mmol)进行合成。色谱法(硅胶，1∶1 石油醚/CH2Cl2)分离后得到为油的标题化合物(5.5g)。

                                                      1H NMRδ(CDCl3)2.86(1H， dd)，3.36(1H，dd)，3.86(2H，s)，4.79(1H，dd)，6.06(1H，br.singlet)，6.21-6.23(1H， m)，6.33-6.35(11H，m)，7.37-7.39(1H，m). b)  (+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(2-呋喃基甲硫基)-2-氧 代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺

按照实施例101b的方法，用于无水THF(150ml)中的(+/-) -4-(2-呋喃基甲硫基)氮杂环丁-2-酮(10mmol)、N-(6-苯基 己-1-基)-2-溴代乙酰胺(10mmol)、溴化四丁基铵(1mmol) 和粉状KOH(11mmol)。经色谱法((硅胶，EtOAc/石油醚) 分离后得到为油的标题化合物(3.4g)。

    1H NMRδ(CDCl3)1.31-1.40(2H，m)，2.60(2H，t)，2.97(1H，dd)，3.19-3.28

(2H，m)，3.43(1H，dd)，3.65(1H，d)，3.83(1H，d)，3.84(2H，d)，4.91(1H，dd)，6.13

(1H，br.triplet)，6.22(1H，m)，6.31(1H，m)，7.14-7.36(6H，m). 实施例109 (+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基亚磺 酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体1)

用(+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(2-呋喃基甲硫基)-2- 氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(2.9g，7.2mmol)，按照实施例102的 方法进行合成。将粗产物从乙酸乙酯/乙醚中重结晶得到含约99％非对 映体1样品(0.2g)，熔点160-161℃。

                                    1H NMRδ(CDCl3)1.32-1.36(4H，m)1.50- 1.63(4H，m)，2.60(2H，t)，3.01(1H，dd)，3.18-3.30(2H，m)，3.42(1H，dd)，3.76(1H， d)，4.00(1H，d)，4.10-4.16(2H，m)，4.60(1H，dd)，6.42(2H，m)，6.55(1H，br. triplet)，7.16-7.19(3H，m)，7.25-7.29(2H，m)，7.43(1H，m).nc＝o 1748，1791cm-1 (CCl4) 实测：C，63.18；H，6.59；N，6.77％；C22H28N2O4S计算值：C，63.44；H， 6.78；N，9.73％ 实施例110 (+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基亚磺 酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体2)

通过色谱法(硅胶，0-2％于CH2Cl2中的MeOH)纯化实施 例109的母液并从乙酸乙酯/乙醚中重结晶得到含5％非对映体1的非对 映体2样品(1.08g)，熔点61-62℃。  

                                                                    1H NMRδ

(CDCl3)1.33-1.37(4H，m)，1.51-1.63(4H，m)，2.60(2H，t)，3.00(1H，dd)，3.23-3.30

(3H，m)，3.98(1H，d)，4.29(1H，d)，4.12(1H，d)，4.24(1H，d)，4.61(1H，dd)，6.42

(2H，m)，7.15-7.18(3H，m)，7.25-7.31(3H，m)，7.44-7.45(1H，m).vc＝o 1793cm-1

(CCl4) 实测：C，63.41；H，6.63；N，6.80％；C22H28N2O4S计算值：C，63.44；H， 6.78；N，9.73％ 实施例111 (+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基磺酰 基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺

用N-(6-苯基己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基亚磺酰基)-2-氧代 氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(0.10g)按照实施例107方法进行合成。用 乙醚研制，得到标题化合物(0.065g)，熔点102-104℃。

                                                       1H NMR(CDCl3)1.32-1.36

(4H，m)，1.49-1.64(4H，m)，2.60(2H，t)，3.12(1H，dd)，3.22-3.29(3H，m)，3.94(1H，

d)，4.03(1H，d)，4.38(1H，d)，4.45(1H，d)，4.89(1H，dd)，6.00(1H，br.triplet)，6.44-

6.46(1H，m)，6.55-6.56(1H，m)，7.16-7.19(3H，m)，7.25-7.29(2H，m)，7.46-7.47

(1H，m).vc＝o 1797 cm-1(CCl4) Found：                             C，60.15；H，6.32；N，6.50％ C22H28N2O5S.0.3H2Orequires： C，60.34；H，6.58；N，6.40％ 实施例112 (+/-)-N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲 硫基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺

用于无水THF(100ml)中的(+/-)-4-(2-呋喃基甲硫基) -氮杂环丁烷-2-酮(15mmol)、N-(6-(4-氟苯基)己-1-基) -2-溴代乙酰胺*(15mmol)、溴化四丁基铵(1.5mmol)和粉状 KOH(16.5mmol)，按照实施例101b方法进行合成。色谱法(硅 胶，于CH2Cl2中的0-2％MeOH)得到为油的标题化合物(3.4g)。

                             1H NMRδ(CDCl3)1.25-1.64(8H，m)，2.57(2H，t)，2.98

(1H，dd)，3.23(2H，dt)，3.43(1H，dd)，3.67(1H，d)，3.76-3.91(3H，m)，4.90(1H，dd)，

6.10(1H，br.triplet)，6.22(1H，d)，6.31(1H，dd)，6.90-6.98(2H，m)，7.08-7.18

(2H，m)，7.36(1H，m). ★通过于0-5℃用于二氯甲烷(10ml)中的溴代乙酰溴(2.07g) 处理于无水二氯甲烷(25ml)中的6-(4-氟苯基)己酰胺 (2.0g)和Hunig’s碱(1.33g)得到。 实施例113 (+/-)-N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲 基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体1)

用(+/-)-N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲硫基) -2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(2.0g，4.8mmol)，按照实施例102 的方法进行合成。粗产品从乙酸乙酯中结晶得到含约93％非对映体1 的样品(0.35g)，熔点157-8℃。

                                                 1H NMRδ(CDCl3)1.31-1.35 (4H，m)，1.50-1.58(4H，m)，2.56(2H，t)，3.02(1H，dd)，3.20-3.26(2H，m)，3.42(1H， dd)，3.74(1H，d)，4.00(1H，d)，4.10-4.17(2H，m)，4.59(1H，dd)，6.42(2H，m)，6.65 (1H，br.triplet)，6.92-6.97(2H，m)，7.09-7.13(2H，m)，7.43-7.44(1H，m).nc＝o 1791 cm-1 Found：                               C，58.85；H，6.00；N，6.36％ C22H27FN2O4S.0.68H2Orequires： C，59.14；H，6.40；N，6.27％ 实施例114 (+/-)-N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲 基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体2)

蒸发实施例113的母液并从乙酸乙酯/乙醚中结晶得到含约97％非 对映体2的样品(0.62g)，熔点100-101℃。

     1H NMRδ(CDCl3)1.33-1.35(4H，m)，1.50-1.60(4H，m)，2.56(2H，t)，3.01 (1H，dd)，3.22-3.31(3H，m)，3.98(1H，d)，4.11(1H，d)，4.23(1H，d)，4.29(1H，d)， 4.60(1H，dd)，6.41-6.42(2H，m)，6.92-6.96(2H，m)，7.09-7.13(2H，m)7.26(1H，br. triplet)，7.44-7.45(1H，m).nc＝o 1794 cm-1 Found：                         C，60.70；H，6.22；N，6.44％ C22H27FN2O4S requires：   C，60.81；H，6.26；N，6.45％ 实施例115 (+/-)-N-(6-[4-氟苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲 基磺酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺

用N-(6-(4-氟苯基)己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基亚磺酰 基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(1.0g)按照实施例107方法进 行合成。用乙醚研制粗产品，从乙酸乙酯/石油醚结晶得到标题化合物 (0.29g)，熔点114-115℃。

                                        1H NMRδ(CDCl3)1.31-1.35(4H，m)，

1.49-1.60(4H，m)，2.57(2H，t)，3.12(1H，dd)，3.22-3.29(3H，m)，3.95(1H，d)，4.03

(1H，d)，4.38(1H，d)，4.45(1H，d)，4.88(1H，dd)，6.01(1H，br.triplet)，6.44-6.45

(1H，m)，6.55-6.56(1H，m)，6.93-6.97(2H，m)，7.09-7.13(2H，m)，7.46-7.47(1H，m).

nc＝o 1797 cm-1

Found：                        C，58.27；H，5.96；N，6.20％

C22H27FN2O5S requires：  C，58.65；H，6.04；N，6.22％ 实施例116 (+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲   硫基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺

用于无水THF(100ml)中的(+/-)-4-(2-呋喃基甲硫基) -氮杂环丁烷-2-酮(12mmol)、N-(6-(4-氯苯基)己-1-基) -2-溴代乙酰胺(12mmol)、溴化四丁基铵(1.2mmol)和粉状KOH(13.2mmol)，按照实施例101b方法进行合成。色谱法(硅胶，于 石油醚中的50-100％EtOAc)得到为油的标题化合物(3.9g)。

                            1H NMRδ(CDCl3)1.23-1.61(8H，m)，2.56(2H，t)， 2.97(1H，dd)，3.23(2H，dt)，4.05(1H，dd)，3.62-3.91(4H，m)，4.91(1H，dd)，6.18 (1H，br.triplet)，6.22(1H，d)，6.30(1H，dd)，7.08(2H，d)，7.20-7.26(2H，m)，7.36 (1H，d). 实施例117 (+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲 基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体1)

用(+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲硫基) -2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(3.8g，8.7mmol)，按照实施例102 的方法进行合成。粗产品从乙醚研制得到非对映体1的样品 (0.49g)，熔点171-2℃。

                1H NMRδ(CDCl3)1.31-1.34(4H，m)，1.49-1.61(4H，m)，2.56(2H，

t)，3.02(1H，dd)，3.20-3.26(2H，m)，3.42(1H，dd)，3.75(1H，d)，4.00(1H，d)，4.10-

4.17(2H，m)，4.60(1H，dd)，6.42(2H，m)，6.60(1H，br.triplet)，7.08-7.10(2H，m)，

7.22-7.26(2H，m)，7.43-7.44(1H，m).nc＝o 1791 cm-1

Found：                          C，58.16；H，5.91；N，6.25％

C22H27ClN2O4S requires：   C，58.59；H，6.03；N，6.21％ 实施例118 (+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲 基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体2)

蒸发实施例117的母液并从乙醚中结晶得到非对映体2的样品 (1.2g)，熔点100-101℃。

                                                    1H NMRδ(CDCl3)1.32-1.34

(4H，m)，1.50-1.59(4H，m)，2.56(2H，t)，3.01(1H，dd)，3.24-3.31(3H，m)，3.98(1H，

d)，4.11(1H，d)，4.25(1H，d)，4.27(1H，d)，4.60(1H，dd)，6.41-6.42(2H，m)，7.08-

7.10(2H，m)，7.21-7.26(2H，m)，7.35(1H，br.triplet)，7.44-7.45(1H，m).nc＝o 1794 

cm-1    

Found：                           C，58.32；H，5.95；N，6.23％

C22H27ClN2O4S requires：    C，58.59；H，6.03；N，6.21％ 实施例119 (+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(2-呋喃基甲 基磺酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺

用N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(2-呋喃基甲基亚磺酰 基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺，按照实施例107方法进行合成。 用乙醚研制粗产品得到标题化合物(0.6g)，熔点107-8℃。

                                                        1H NMRδ (CDCl3)1.31-1.35(4H，m)，1.49-1.60(4H，m)，2.57(2H，t)，3.12(1H，dd)，3.22-3.29 (3H，m)，3.95(1H，d)，4.03(1H，d)，4.38(1H，d)，4.45(1H，d)，4.88(1H，dd)，6.03 (1H，br triplet)，6.44-6.46(1H，m)，6.55-6.56(1H，m)，7.08-7.11(2H，m)7.21-7.26 (2H，m)，7.45-7.47(1H，m).nc＝o 1797cm-1 Found：                           C，56.54；H，5.74；N，6.02％ C22H27ClN2O5S requires：    C，56.58；H，5.83；N，6.00％ 实施例120 (+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(3-呋喃基甲 硫基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺 a)  (+/-)-4-(3-呋喃基甲硫基)氮杂环丁烷-2-酮

用3-(乙酰基硫基甲基)呋喃(64mmol)和4-乙酰氧基 氮杂环丁-2-酮(64mmol)，按照实施例101a方法进行合成，从 乙醚/石油醚结晶得到标题化合物(10g)，熔点60-61℃。

                                        1H NMRδ(CDCl3)2.90(1H，dd)， 3.35(1H，dd)，3.68(2H，d)，4.70(1H，dd)，6.14(1H，br s)，6.42(1H，m)，7.38-7.42 (2H，m). b)  (+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(3-呋喃基甲硫基) -2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺

用于无水THF(100ml)中的(+/-)-4-(3-呋喃基甲硫基) -氮杂环丁烷-2-酮(13.6mmol)、N-(6-(4-氯苯基)己-1-基) -2-溴代乙酰胺(13.6mmol)、溴化四丁基铵(1.36mmol)和粉状 KOH(14mmol)，按照实施例101b方法进行合成。色谱法(硅胶， 于石油醚中的50-100％EtOAc)得到为油的标题化合物(4.0g)。

                               1H NMRδ(CDCl3)1.25-1.36(4H，m)，1.40-1.68

(4H，m)，2.56(2H，t)，2.96(1H，dd)，3.20-3.28(2H，m)，3.41(1H，dd)，3.61-3.73

(3H，m)，3.85(1H，d)，4.84(1H，dd)，6.12(1H，dd)，6.39(1H，m)，7.06-7.10(2H，m)，

7.21-7.26(2H，m)，7.37-7.39(2H，m). 实施例121 (+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(3-呋喃基甲 基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体1)

用(+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(3-呋喃基甲硫基) -2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(2.5g，5.7mmol)，按照实施例102 的方法进行合成。粗产品从乙酸乙酯结晶得到含约98％非对映体1的 样品(0.6g)，熔点162-163℃。

                                         1H NMRδ(CDCl3)1.30-1.34(4H，m)，

1.49-1.59(4H，m)，2.55(2H，t)，3.04(1H，dd)，3.20-3.26(2H，m)，3.55(1H，dd)，

3.74-3.78(2H，m)，3.86(1H，d)，4.13(1H，d)，4.59(1H，dd)，6.37-6.38(1H，m)，6.60

(1H，br.triplet)，7.08-7.10(1H，m)，7.21-7.26(2H，m)，7.46-7.47(2H，m).nc＝o 1792

cm-1

Found：                          C，58.52；H，5.94；N，6.20％

C22H27ClN2O4S requires：   C，58.59；H，6.03；N，6.21％ 实施例122 (+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(3-呋喃基甲 基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体2)

蒸发实施例121的母液并用乙醚研制，从乙酸乙酯中结晶得到含约 98％非对映体2的样品(0.7g)，熔点95-96℃。

                   1H NMRδ(CDCl3)1.32-1.34(4H，m)，1.50-1.60(4H，m)， 2.56(2H，t)，3.03(1H，dd)，3.20-3.32(3H，m)，3.86-3.98(3H，m)，4.24(1H，d)，4.66 (1H，dd)，6.38-6.39(1H，m)，7.08-7.10(2H，m)，7.14(1H，br.triplet)，7.21-7.26(2H， m)，7.46-7.48(2H，m).nc＝o 1794 cm-1 Found：                         C，58.53；H，5.94；N，6.20％ C22H27ClN2O4S requires：  C，58.59；H，6.03；N，6.21％ 实施例123 (+/-)-N-(6-[4-氯苯基]己-1-基)-4-(3-呋喃基甲 基磺酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺

用N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(3-呋喃基甲基亚磺酰 基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺，按照实施例107方法进行合成。 用乙醚研制粗产品得到标题化合物，熔点95-6℃。

                                                       1H NMRδ(CDCl3)1.31-

1.35(4H，m)，1.48-1.61(4H，m)，2.56(2H，t)，3.20-3.27(4H，m)，3.87(1H，d)，4.02

(1H，d)，4.18(1H，d)，4.25(1H，d)，4.91(1H，dd)，5.98(1H，br.triplet)，6.53-6.54

(1H，m)，7.08-7.11(2H，m)，7.21-7.26(2H，m)，7.47-7.48(1H，m)，7.57(1H，d).nc＝o

1795 cm-1

Found：                               C，55.41；H，5.61；N，5.83％

C22H27ClN2O5S.0.5H2O requires：C，55.51；H，5.93；N，5.89％ 实施例124 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(2-噻吩基甲硫 基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺 a)  (+/-)-4-(2-噻吩基甲硫基)氮杂环丁烷-2-酮

用2-(乙酰基硫基甲基)噻吩(71mmol)和4-乙酰氧基 氮杂环丁-2-酮(71mmol)，按照实施例101a方法进行合成，色 谱法(硅胶，于石油醚中的50-70％ EtOAc)得到为油的标题化合 物(9.1g)。

                                                      1H NMRδ(CDCl3)

2.88(1H，m)，3.35(1H，m)，4.06(2H，m)，4.75(1H，m)，5.82(1H，m)，6.96(2H，m)，

7.24(1H，m) b)  (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(2-噻吩基甲硫基)-2- 氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺

用于无水THF(25ml)中的(+/-)-4-(2-噻吩基甲硫基) -氮杂环丁烷-2-酮(5mmol)、N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)- 2-溴代乙酰胺(5.5mmol)、溴化四丁基铵(0.5mmol)和粉状KOH(5.25mmol)，按照实施例101b方法进行合成。色谱法(硅胶，于 石油醚中的30-80％EtOAc)并用乙醚/石油醚研制得到为油的标题 化合物(0.66g)，熔点55-7℃。

                                                                  1H NMRδ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.55(4H，m)，2.56(2H，t)，2.97(1H，dd)，3.23(2H， m)，3.41(1H，dd)，3.63(1H，d)，3.79(1H，d)，4.05(2H，m)，4.88(1H，m)，6.05(1H， m)，6.89-7.26(7H，m). 实施例125 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(2-噻吩基甲基亚 磺酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体1)

用(+/-)-N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(2-噻吩基甲 硫基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(3.0g，6.65mmol)，按照实 施例102的方法进行合成。粗产品从乙酸乙酯结晶并从乙腈中重结晶得 到含约97％非对映体1的样品(0.73g)，熔点161-2℃。

1H NMRδ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.51-1.61(4H，m)，2.56(2H，t)，3.01(1H，dd)，

3.23(2H，m)，3.48(1H，dd)，3.74(1H，d)，4.13(1H，d)，4.13(1H，dd)，4.25(1H，dd)，

4.57(1H，dd)，6.59(1H，m)，7.03-7.35(7H，m).nc＝o 1791 cm-1

Found：                           C，56.51；H，5.71；N，6.06％

     C22H27ClN2O3S2 requires：     C，56.58；H，5.83；N，6.00％ 实施例126 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(2-噻吩基甲基亚 磺酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体2)

由实施例125的乙酸乙酯母液进一步放置得到晶体，含约98％非 对映体2(0.57g)，熔点93-5℃。

                                                           1H NMRδ(CDCl3)

1.34(4H，m)，1.55(4H，m)，2.56(2H，t)，2.98(1H，dd)，3.25(3H，m)，3.89(1H，d)，

4.25(1H，d)，4.25(1H，d)，4.33(1H，d)，4.65(1H，dd)，7.04-7.35(7H，m).nc＝o 1793

cm-1

Found：                            C，56.41；H，5.72；N，5.99％

C22H27ClN2O3S2 requires：    C，56.58；H，5.83；N，6.00％ 实施例127 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(2-噻吩基甲基磺 酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺

用N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(2-噻吩基甲基亚磺酰 基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(1.1g)，按照实施例107方法 进行合成。从乙酸乙酯/石油醚中结晶得到标题化合物(0.9g)，熔点 108-110℃。

                                                                  1H NMRδ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.55(4H，m)，2.57(2H，t)，3.09-3.28(4H，m)，3.88 (1H，d)，3.97(1H，d)，4.53(1H，d)，4.60(1H，d)，4.91(1H，dd)，5.98(1H，m)，7.05- 7.41(7H，m).nc＝o 1795 cm-1 Found：                           C，54.59；H，5.52；N，5.80％ C22H27ClN2O4S2 requires：   C，54.70；H，5.63；N，5.80％ 实施例128 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(3-噻吩基甲硫 基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺 a)  (+/-)-4-(3-噻吩基甲硫基)氮杂环丁烷-2-酮

用3-(乙酰基硫基甲基)噻吩(85mmol)和4-乙酰氧基 氮杂环丁-2-酮(85mmol)，按照实施例101a方法进行合成，色 谱法(硅胶，于石油醚中的50-70％ EtOAc)并用石油醚研制得到 为油的标题化合物(8.65g)，熔点41-45℃。

          1H NMRδ(CDCl3)2.85(1H，m)，3.32(1H，m)，3.88(2H，m)，4.68 (1H，m)，5.72(1H，s)，7.01-7.15(2H，m)，7.33(1H，m) b)  (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(3-噻吩基甲硫基)-2- 氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺

用于无水THF(25ml)中的(+/-)-4-(3-噻吩基甲硫基) -氮杂环丁烷-2-酮(5mmol)、N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)- 2-溴代乙酰胺(5.5mmol)、溴化四丁基铵(0.5mmol)和粉状KOH(5.25mmol)，按照实施例101b方法进行合成。色谱法(硅胶，于 石油醚中的40-90％ EtOAc)并用石油醚研制得到为油的标题化合 物(0.85g)，熔点54-57℃。

                                                                    1H NMRδ

(CDCl3)1.32(4H，m)，1.53(4H，m)，2.56(2H，t)，2.93(1H，dd)，3.22(2H，m)，3.38

(1H，dd)，3.56(1H，d)，3.76(1H，d)，3.84(2H，m)，4.81(1H，m)，6.07(1H，m)，7.04-

7.82(7H，m) 实施例129 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(3-噻吩基甲基亚 磺酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体1)

用(+/-)-N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(3-噻吩基甲 硫基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(4.12g，9.1mmol)，按照实 施例102的方法进行合成。粗产品从乙酸乙酯结晶并从乙腈中重结晶得 到非对映体1的样品(0.57g)，熔点158-9℃。

                                                              1H NMRδ

(CDCl3)1.33(4H，m)，1.55(4H，m)，2.56(2H，t)，2.94(1H，dd)，3.23(2H，m)，3.44

(1H，dd)，3.73(1H，d)，3.98(1H，d)，4.11(1H，d)，4.06(1H，d)，4.51(1H，dd)，6.61

(1H，m)，7.01-7.41(7H，m).nc＝o 1791 cm-1

Found：                            C，56.45；H，5.62；N，6.02％

C22H27ClN2O3S2 requires：    C，56.58；H，5.83；N，6.00％ 实施例130 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(3-噻吩基甲基亚 磺酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体2)

由实施例129的母液依次进行由乙酸乙酯、乙腈和乙酸乙酯中的重 结晶得到含约80％非对映体2的样品(1.42g)，熔点109-111℃。

                                         1H NMRδ(CDCl3)1.34(4H，m)，1.55

(4H，m)，2.56(2H，t)，2.93(1H，dd)，3.24(3H，m)，3.89(1H，d)，4.09(1H，d)，4.18

(1H，d)，4.23(1H，d)，4.59(1H，dd)，7.02-7.42(7H，m).nc＝o 1793 cm-1

Found：                            C，56.55；H，5.65；N，6.03％

C22H27ClN2O3S2 requires：    C，56.58；H，5.83；N，6.00％ 实施例131 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(3-噻吩基甲基磺 酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺

用N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(3-噻吩基甲基亚磺酰 基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(0.81g)，按照实施例107方法 进行合成。从乙酸乙酯/石油醚中结晶得到标题化合物(0.67g)，熔 点114-116℃。

                                                                      1H

NMRδ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.55(4H，m)，2.57(2H，t)，3.05(1H，dd)，3.15(1H，

dd)，3.25(2H，m)，3.84(1H，d)，3.94(1H，d)，4.38(1H，d)，4.43(1H，d)，4.83(1H，

dd)，5.96(1H，m)，7.08-7.43(7H，m).nc＝o 1794 cm-1

Found：                            C，54.62；H，5.44；N，5.83％

C22H27ClN2O4S2 requires：    C，54.70；H，5.63；N，5.80％ 实施例132 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(噻唑-2-基甲硫 基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺 a)  (+/-)-4-(2-噻唑基甲硫基)氮杂环丁烷-2-酮

用2-(乙酰基硫基甲基)噻唑(23mmol)和4-乙酰氧基 氮杂环丁-2-酮(23mmol)，按照实施例101a方法进行合成，用 乙醚研制得到标题化合物(1.48g)，熔点89-92℃。

                                     1H NMRδ(CDCl3)2.76(1H，m)，2.30(1H，

m)，4.26(2H，s)，4.85(1H，m)，7.68(1H，d)，7.73(1H，d)，8.63(1H，br s). b)  (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(噻唑-2-基甲硫基)-2- 氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺

用于无水THF(40ml)中的(+/-)-4-(2-噻唑基甲硫基) -氮杂环丁烷-2-酮(6.9mmol)、N-(6-(4-氯苯基)己-1-基) -2-溴代乙酰胺(6.9mmol)、溴化四丁基铵(0.69mmol)和粉状 KOH(6.9mmol)，按照实施例101b方法进行合成。重复色谱法(硅 胶，于CH2Cl2中的2-6％MeOH；硅胶，BuOMe)得到为油的标题化 合物(0.04g)。

                                                            1H NMRδ (CDCl3)1.33(4H，m)，1.55(4H，m)，2.56(2H，t)，2.99(1H，dd)，3.23(2H，m)，3.44 (1H，dd)，3.73(1H，d)，3.90(1H，d)，4.12(1H，d)，4.21(1H，d)，5.02(1H，dd)，6.19 (1H，m)，7.07-7.26(4H，m)，7.31(1H，d)，7.69(1H，d). 实施例133 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(噻唑-2-基甲基 亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体1)

用(+/-)-N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(2-噻唑基甲 硫基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(1.03g，2.28mmol)，按照实 施例102的方法进行合成。粗产品用乙酸乙酯研制得到含96％非对映 体1的样品(0.35g)，熔点154-7℃。

                                     1H NMR(CDCl3)1.33(4H，m)，1.55 (4H，m)，2.56(2H，t)，3.02(1H，dd)，3.23(2H，m)，3.36(1H，dd)，3.80(1H，d)，4.14 (1H，d)，4.35(1H，d)，4.42(1H，d)，4.92(1H，dd)，6.46(1H，m)，7.09(2H，m)，7.23 (2H，m)，7.43(1H，d)，7.84(1H，d).nc＝o 1760，1791 cm-1 Found：                            C，53.91；H，5.55；N，8.94％ C21H26ClN3O3S2 requires：    C，53.89；H，5.60；N，8.98％ 实施例134  (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(噻唑-2-基甲基 亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体2)

将实施例133的母液浓缩并用石油醚稀释则诱导含94％的非对映 体2的样品的结晶(0.49g)，熔点103-104℃。

   1H NMRδ(CDCl3)1.33(4H，m)，1.55(4H，m)，2.57(2H，t)，3.11(1H，dd)， 3.25(2H，m)，3.33(1H，dd)，4.08(1H，d)，4.29(1H，d)，4.44(1H，d)，4.50(1H，d)， 4.98(1H，dd)，7.09(2H，m)，7.24(2H，m)，7.34(1H，m)，7.42(1H，d)，7.84(1H，d) nc＝o 1793 cm-1 Found：                                C，54.12；H，5.56；N，8.87％ C21H26ClN3O3S2 requires：        C，53.89；H，5.60；N，8.98％ 实施例135 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(5-甲氧基羰基- 2-呋喃基甲硫基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺 a)  5-(乙酰基硫基甲基)呋喃-5-羧酸甲酯

将于无水DMF(100ml)中的硫代乙酸钾(15.7g，0.4mol)加 入到于无水DMF(30mL)中的5-(氯甲基)呋喃-5-羧酸甲酯(68g， 0.39mol)的冰冷溶液中。冷却去除之后，将该混合物再搅拌30分钟， 然后倒入水中并用乙醚萃取。将有机萃取液用色谱法(硅胶，0-30 ％于石油醚中的乙醚)分离得到为油的标题化合物(42.7g)。

    1H NMRδ(CDCl3)2.36(3H，s)，3.88(3H，s)，4.16(2H，s)，6.35(1H，d)，7.08

(1H，d). b)  4-(5-甲氧基羰基)-2-呋喃基甲硫基)氮杂环丁烷-2-酮

用5-(乙酰基硫基甲基)呋喃-5-羧酸甲酯(47mmol)、4- 乙酰氧基氮杂环丁-2-酮(47mmol)和代替乙醇钠的甲醇钠，按 照实施例101a方法进行合成。用乙醚研制粗产品得到标题化合物 (8.7g)，熔点102-103℃。

                                                                   1H NMRδ

(CDCl3)2.85(1H，dd)，3.43(1H，dd)，3.88-3.92(5H，m)，4.92(1H，dd)，6.33(1H，

m)，6.78(1H，br.singlet)，7.09-7.11(1H，m). c)  (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(5-甲氧基羰基)-2-呋 喃基甲硫基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺

用于无水THF中的(+/-)-4-(5-(甲氧基羰基)-2-呋喃基 甲硫基)-氮杂环丁烷-2-酮(21mmol)、N-(6-苯基)己-1-基) -2-溴代乙酰胺(21mmol)、溴化四丁基铵(3mmol)和粉状KOH(211mmol)，按照实施例101b方法进行合成。色谱法(硅胶，EtOA/ 石油醚)得到为油的标题化合物(5.0g)。

                               1H NMRδ(CDCl3)1.29-1.35(4H，m)，1.43-1.63

(4H，m)，2.55(2H，t)，2.94(1H，dd)，3.19-3.27(2H，m)，3.24(1H，dd)，3.78(1H，d)，

3.88-3.90(3H，m)，3.95-3.97(1H，m)，4.04-4.17(2H，m)，5.01(1H，dd)，6.25(1H，br

triplet)，6.33-6.35(1H，m)，7.06-7.10(3H，m)，7.20-7.26(3H，m). 实施例136 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(5-甲氧基羰基- 2-呋喃基甲基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体 1)

用(+/-)-N-(6-苯基己-1-基)-4-(5-甲氧基羰基-2-呋喃 基甲硫基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(4.0g，8mmol)，按照实 施例102的方法进行合成。粗产品从乙酸乙酯重结晶得到非对映体1的 样品(0.8g)，熔点141-2℃。

                           1H NMR(CDCl3)1.20-1.35(4H，m)，1.40-1.65(4H，

m)，2.55(2H，t)，3.05(1H，dd)，3.19-3.33(3H，m)，3.83(1H，d)，3.90(3H，s)，4.09-

4.16(3H，m)，4.71(1H，dd)，6.46(1H，br.triplet)，6.55-6.56(1H，m)，7.07-7.26(5H，

m).nc＝o 1792 cm-1

Found：                           C，56.65；H，5.68；N，5.55％

C24H29ClN2O6S requires：    C，56.63；H，5.74；N，5.50％ 实施例137 (+/-)-N-[6-(4-氯苯基己基)]-4-(5-甲氧基羰基- 2-呋喃基甲基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体 2)

将实施例136的母液蒸发并从乙酸乙酯重结晶得到非对映体2的样 品(1.5g)，熔点113-114℃。

                                                             1H NMRδ

(CDCl3)1.29-1.40(4H，m)，1.50-1.64(4H，m)，2.56(2H，t)，3.00(1H，dd)，3.23-3.40

(3H，m)，3.90(3H，s)，4.03(1H，d)，4.19-4.29(3H，m)，4.72(1H，dd)，6.53-6.55(1H，

 m)，7.00(1H，br.triplet)，7.07-7.26(5H，m).nc＝o 1795 cm-1

 Found：                           C，56.73；H，5.69；N，5.57％

 C24H29ClN2O6S requires：   C，56.63；H，5.74；N，5.50％ 实施例138  (+/-)-4-(2-呋喃基甲硫基)-1-(9-苯基壬基)氮 杂环丁-2-酮

将于无水THF(10ml)中的氢化钠(3.65mmol)悬浮液冷却 在冰/盐中，在低于5℃下滴加(+/-)-4-(2-呋喃基甲硫基)氮 杂环丁-2-酮(0.61g，3.32mmol)。将所得的溶液再冷至-10℃，在1 小时内缓慢加入于THF中(10ml)的9-苯基壬基-1-三氟甲磺酸酯溶 液(1.17g，3.32mmol)。于0℃再搅拌5分钟后，将该反应混合物倒 入盐水中并用乙醚萃取。色谱法分离有机萃取液(硅胶，10-25％ 于石油醚中的EtOAc)得到为油的标题化合物(0.38g)。

                                  1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(14H，m)，2.60(2H，t，

J＝8Hz)，2.9(2H，m)，3.3(2H，m)，4.78(2H，s)，4.68(1H，m)，6.20，6.32(each 1H，

m)，7.15-7.3(5H，m)，7.36(1H，m). 实施例139 (+/-)-4-(2-呋喃基甲基亚磺酰基)-1-(9-苯基壬 基)氮杂环丁-2-酮

用(+/-)-4-(2-呋喃基甲硫基)-1-(9-苯基壬基)氮杂环 丁-2-酮(0.37g，0.97mmol)，进行实施例102的合成。色谱法(硅 胶，50-70％于石油醚中的EtOAc)得到为油的标题化合物 (0.28g)，含约63％的非对映体1，37％非对映体2。

                                            1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(14H，m)，

2.55(3H，m)，2.90，(1H，dd，J＝5，15Hz)，3.10(1H，dd，J＝5，15Hz)，3.15-3.5(3H，

m)，3.95-4.15(2H，m)，4.42(1H，m)，6.42(2H，m)，7.1-7.3(5H，m)，7.43(1H，m).

nc＝o 1776 cm-1

Found：                      C，68.5；H，7.8；N，3.3％

C23H31NO3S requires：   C，68.8；H，7.8；N，3.5％ 实施例140 (+/-)-4-(2-呋喃基甲硫基)-1-(9-(4-氟苯基) 壬基)氮杂环丁-2-酮

用(+/-)-4-(2-呋喃基甲硫基)氮杂环丁-2-酮(1.5g， 8.2mmol)和(9-(4-氟苯基)壬基)-1-三氟甲磺酸酯(2.9g， 7.8mmol，进行实施例138的合成。色谱法(硅胶，10-25％于石 油醚中的EtOAc)得到为油的标题化合物(0.56g)。

                 1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(14H，m)，2.56(2H，t，J＝7.7Hz)，2.90

(2H，m)，3.29(2H，m)，3.77(2H，s)，4.68(1H，m)，6.20(1H，m)，6.31(1H，m)，6.95

(2H，m)，7.10(2H，m)，7.36(1H，m). 实施例141 (+/-)-4-(2-呋喃基甲基亚磺酰基)-1-(9-(4- 氟苯基)壬基)氮杂环丁-2-酮

用(+/-)-4-(2-呋喃基甲硫基)-1-(9-(4-氟苯基)壬 基)氮杂环丁-2-酮(0.52g，1.28mmol)，进行实施例102的合成。 色谱法(硅胶，50-70％于石油醚中的EtOAc)得到为油的标题化 合物(0.42g)，含约65％的非对映体1，35％非对映体2。

                                                 1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7 (14H，m)，2.55(3H，m)，2.90，(1H，dd，J＝5，15Hz)，3.10(1H，dd，J＝5，15Hz)，3.15- 3.5(2H，m)3.95-4.15(2H，m)，4.42(1H，m)，6.42(2H，m)，6.95，7.10(each 2H，m)， 7.43(1H，m).nc＝o 1776 cm-1 Found：                        C，65.7；H，7.2；N，3.2％ C23H30FNO3S requires：    C，65.8；H，7.2；N，3.3％ 实施例142 (+/-)-4-(2-呋喃基甲基磺酰基)-1-(9-(4-氟苯 基)壬基)氮杂环丁-2-酮

用(+/-)-4-(2-呋喃基甲基亚磺酰基)-1-(9-(4-氟苯 基)壬基)氮杂环丁-2-酮(88mg)，进行实施例107的合成。色 谱法(硅胶，EtOAc/石油醚2∶1)得到为油的标题化合物 (56mg)。

 1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(14H，m)，2.56(2H，t，J＝8Hz)，2.99(1H，dd，J＝2， 15Hz)，3.15(2H，m)，3.45(1H，m)，4.37(2H，s)，4.57(1H，m)，6.45，6.55(each 1H， m)，6.95，7.10(each 2H，m)，7.47(1H，m). 实施例143  N-[6-(4-氟苯基)己-1-基]-4-(5-烯丙氧基羰基呋喃基 -2-甲硫基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺

将于无水四氢呋喃(150ml)中的4-(5-烯丙氧基羰基呋喃基- 2-甲基)硫代氮杂环丁-2-酮(4g，0.015mol)和N-(4-氟代苯基己 -1-基)溴代乙酰胺(4.73g，0.0015mol)的溶液冷却至-30℃，在 15分钟内滴加于无水四氢呋喃(80ml)中的叔丁醇钾(1.85g， 0.0165mol)。于2小时内将温度升至10℃，然后用水将混合物稀释并 用乙酸乙酯萃取，滤去并废弃任何不溶物。将萃取液干燥(MgSO4)， 蒸发，通过快速色谱法(细硅胶，乙酸乙酯/汽油)纯化该产品得到为 黄色油(2.54g，33％产率)。

              1H NMRδ(CDCl3)1.32(4H，m，N(CH2)2(CH2)2)，1.52(4H，m，

NCH2CH2+FPhCH2CH2)，2.55(2H，t，FPhCH2)，2.96(1H，dd，H3a)，3.24(2H，m，

NCH2)，3.49(1H，dd，H3b)，3.76-4.06(4H，CH2CO+CH2S)，4.79(2H，m，OCH2)，

5.03(1H，dd，H4)，5.36(2H，m，CH2CH)，5.99(1H，m，CHCH2)，6.30(1H，m，NH)，

6.35，7.12(each 1H，d，furan-H)，6.92-7.12(4H，m，FPh-H) 实施例144  N-[6-(4-氟苯基)己-1-基]-4-(5-烯丙氧基羰基呋喃基 -2-甲基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体1)

在低温下用于二氯甲烷中的mCPBA处理N-[6-(4-氟苯基)己 -1-基]-4-(5-烯丙氧基羰基呋喃基-2-甲硫基)-2-氧代氮杂环丁烷-1- 基乙酰胺，按照实施例102的方法进行及重结晶后得到为白色晶体的标 题化合物，熔点122-125℃，16％产率。

                                                 1H NMRδ(CDCl3) 1.32(4H，m，N(CH2)2(CH2)2)，1.54(4H，m，NCH2CH2+FPhCH2CH2)，2.56(2H，t， FPhCH2)，3.08(1H，dd，H3a)，3.23(2H，m，NCH2)，3.30(1H，dd，H3b)，3.55，3.73 (each 1H，d，SCH2)，3.84，4.13(each 1H，d，CH2CO)，4.73(1H，dd，H4)，4.80(2H，m， OCH2)，5.38(2H，m，CH2CH)，5.97(1H，m，CHCH2)，6.56，7.18(each 1H，d，furan- H)，6.91-7.14(4H，m，FPh-H) 实施例145  N-[6-(4-氟苯基)己-1-基]-4-(5-烯丙氧基羰基呋喃基 -2-甲基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体2)

将实施例144的母液重结晶得到为白色晶体的标题化合物(非对 映体2∶1约83∶17)，熔点79-82℃，29％。vc＝o 1793-1 实测： C，59.82；H，5.93；N，5.40％.C26H31FN2O6S计算值：C，60.22；H， 6.03；N5.40％ 实施例146  N-[6-(4-氟苯基)己-1-基]-4-(5-羰基呋喃基-2-甲基 亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体2)

用四三苯基膦钯(0)(10.7mg，0.0093mmol)处理于二氯甲 烷(10ml)中的三苯基膦(0.81g，0.31mmol)、吡咯烷(0.027ml， 0.31mmol)和N-[6-(4-氟苯基)己-1-基]-4-(5-烯丙氧基羰基呋 喃基-2-甲基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体2， 0.16g，0.31mmol)的溶液，并搅拌2小时。蒸发溶剂，用快速色谱法(硅 胶，二氯甲烷/丙酮/乙酸)纯化该残余物。将该粗产品溶解于二氯甲烷 (10ml)中，用盐水洗涤，干燥(MG)，并蒸发得到油，将其用 二氯甲烷和乙醚处理得到为固体的标题化合物。(46mg，31％产 率)，熔点124-7℃。

         1H NMRδ(CDCl3)1.31(4H，m，N(CH2)2(CH2)2)，)1.53(4H，m，

NCH2CH2+FPhCH2CH2)，2.56(2H，t，FPhCH2)，3.07(1H，dd，H3a)，3.26(2H，m，

NCH2)，3.40(1H，dd，H3b)，4.21-4.34(4H，m，SCH2+CH2CO)，4.76(1H，dd，H4)，

6.55，7.10(each 1H，d，furan-H)，6.92-7.16(4H，m，FPh-H)，7.60(1H，NH) 实施例147  N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(5-烯丙氧基羰基 呋喃基-2-甲硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺

于-40℃用于无水四氢呋喃(50ml)中的叔丁醇钾(1.03g) 溶液处理于无水四氢呋喃(170ml)中的4-(5-烯丙氧基羰基呋喃 基-2-甲基)硫代氮杂环丁-2-酮(2.4g)和N-(4-氯代苯基己-1- 基)溴代乙酰胺★(2.99g)，随后进行实施例143的步骤得到为黄 色油的标题化合物，37％产率。

                        1H NMRδ(CDCl3)1.30-1.60(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，

J＝7.6Hz，CH2Ph)，2.92，2.98(1H，dd，J＝2.2，15.4Hz，H3)，3.24(2H，m，NHCH2)，

3.46，3.52(1H，dd，J＝5.2，15.4Hz，H3)，3.94(4H，m，NCH2，SCH2)，4.79(2H，m，

CO2CH2)，5.02(1H，m，H4)5.35(2H，m，CH2＝CH)，6.0(1H，m，CH2＝CH)，6.26(1H，

m，NH)，6.34(1H，d，J＝3.4Hz，furan-H)，7.06-7.26(5H，m，furan-H，Ph-H) ★★通过于0-5℃用于二氯甲烷(10ml)中的溴代乙酰溴 (2.07g)处理于无水二氯甲烷(25ml)中的6-(4-氯苯基)己 酰胺(2.0g)和Hunig’s碱(1.33g)得到。 实施例148  N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(5-烯丙氧基羰基 呋喃基-2-甲基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺(非对映体 1)

无水固体，熔点135-136℃，15％产率。

                                           1H NMRδ(CDCl3)1.3023-1.60(8H，

m，4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，3.03，3.09(1H，dd，J＝4.7，15Hz，H3)，

3.24(2H，m，NHCH2)，3.28，3.34(1H，dd，J＝5.4，15Hz，H3)，3.81，4.13(each 1H，d，

J＝17.2Hz，NCH2)4.09(2H，s，SOCH2)，4.70(1H，m，H4)，4.80(2H，d，J＝5.8Hz，

CO2CH2)，5.37(2H，m，CH2＝CH)，6.0(1H，m，CH2＝CH)，6.44(1H，m，NH)，6.56

(1H，d，J＝3.5Hz，furan-H)，7.07-7.26(5H，m，furan-H，Ph-H).vc＝o 1792 cm-1.

Found：C，58.2；H，5.8；N，5.3％.C26H31ClN2O6S requires：C，58.4；H，5.8；N，5.2％ 实施例149  N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(5-烯丙氧基羰基 呋喃基-2-甲基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺(非对映体 2)

无水固体，熔点89-92℃，13％产率。

                                      1H NMRδ(CDCl3)1.30-1.60(8H，m， 4xCH2)，2.56(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，2.99，3.05(1H，dd，J＝2.4，15.4Hz，H3)，3.24 (2H，m，NHCH2)，3.32，3.39(1H，dd，J＝5.4，15.4Hz，H3)，4.03，4.25(each 1H，d， J＝17.2Hz，NCH2)，4.20(2H，m，SOCH2)，4.72(1H，m，H4)，4.79(2H，d，J＝5.8Hz， CO2CH2)，5.37(2H，m，CH2＝CH)，6.0(1H，m，CH2＝CH)，6.55(1H，d，J＝3.5Hz， furan-H)，7.02(1H，m，NH)，7.07-7.26(5H，m，furan-H，Ph-H).vc＝o 1795 cm-1. Found：C，58.2；H，5.8；N，5.3％.C26H31ClN2O6S requires：C，58.4；H，5.8；N，5.2％ 实施例150  N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(5-羰基呋喃基-2- 甲基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺(非对映体2)

用四三苯基膦钯(0)(6.5mg，0.0093mmol)处理于二氯甲烷 (4ml)中的三苯基膦(53.3g)、吡咯烷(14.3mg)和N-[6-(4- 氯苯基)己-1-基]-4-(5-烯丙氧基羰基呋喃基-2-甲基亚磺酰基)-2- 氧代氮杂环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体2，10.5mg)的溶液，并进 行实施例146的步骤得到为膏状固体的标题化合物，熔点166-7℃，49％ 产率。1H NMRδ(DMSO)1.26(4H，m，2xCH2)，1.37(2H，m，CH2)，1.52(2H，m，CH2)，

  2.50(2H，m，CH2Ph)，2.95，2.99(1H，dd，H3)，3.05(2H，m，NHCH2)，3.83，4.07

  (each 1H，d，J＝17.2Hz，NCH2)，4.29，4.42(each 1H，d，J＝14Hz，SOCH2)，4.86

  (1H，m，H4)，6.60(1H，d，J＝3.2Hz，furan-H)，7.15-7.32(5H，m，furan-H，Ph-H)，8.08

  (1H，m，NH)，Found：C，54.5；H，5.3；N，5.6％，C23H27ClN2O6S requires：C，55.8；

  H，5.5；N，5.7％ 实施例151  N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(5-甲氧基羰基呋 喃基-2-甲硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺

于-30℃用于无水四氢呋喃中的叔丁醇钾处理于无水四氢呋喃中 的4-(5-甲氧基羰基呋喃基-2-甲基)硫代氮杂环丁-2-酮(实施例 135b)和N-(4-氟代苯基己-1-基)溴代乙酰胺，随后进行实施例143 的步骤得到为浅黄色油的标题化合物，55％产率。

1H NMRδ(CDCl3)1.32(4H，m，N(CH2)2(CH2)2)，1.54(4H，m，NCH2CH2+

FPhCH2CH2)，2.56(2H，t，FPhCH2)，2.95(1H，dd，H3a)，3.24

(2H，m，NCH2)，3.48(1H，dd，H3b)，3.88(3H，s，OCH3)，3.75-4.05(4H，m，SCH2+

CH2CO)，5.02(1H，dd，H4)，6.30(1H，m，NH)，6.35，7.12(each 1H，d，furan-H)，

6.90-7.13(4H，m，FPh-H)

按照实施例102和实施例103的方法用mCPBA处理N-(6-(4- 氟苯基)己-1-基)-4-(5-甲氧基羰基呋喃基-2-甲硫基-2-氧代氮杂环 丁烷-1-基)乙酰胺，按照实施例102和实施例103的方法重结晶后得 到实施例152和153。 实施例152  N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(5-甲氧基羰基呋 喃基-2-甲基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺(非对映体1)

白色晶体，熔点137-8℃

                              1H NMRδ(DMSO)1.27(4H，m， N(CH2)2(CH2)2)1.39(2H，m，FPhCH2CH2)，1.53，(2H，m，NCH2CH2)，2.55(2H，t， FPhCH2)，3.04(4H，m，NCH2+H3a+H3b)，3.68，4.03(each 1H，d，SCH2)，4.13，4.39 (each 1H，d，CH2CO)，4.99(1H，m，H4)，6.64，7.30(each 1H，d，furan-H)，7.04-7.24 (4H，m，FPh-H) 实施例153  N-(6-(4-氯苯基)己-1-基)-4-(5-甲氧基羰基呋 喃基-2-甲基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺(非对映体2)

白色晶体，熔点100-2℃，vc＝o 1795-1 实测：C，58.53；H，5.90；N， 5.68％。C24H29FN2O6S计算值：C，58.52；H，5.93；N5.69％ 实施例201  N-(6-(苯基)己基)-(4-(2-氟代苯氧基)-2- 氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺

将于无水THF(20ml)中的4-(2-氟代苯氧基)氮杂环丁-2- 酮(0.5g，3mmol)、N-(6-苯基己基)溴代乙酰胺(0.9g， 3mmol)和118-冠醚-6(5mg)溶液冷至-30℃，并用叔丁醇钾(0.3g， 3mmol)处理。搅拌所得混合物90分钟，升温至0℃，用盐水洗涤， 膏状(Na2SO4)并蒸发。用快速色谱法纯化残余物得到为无色油的 标题化合物(0.33g，28％)。 实测：C，59.8；H，5.9；N，5.5％；C23H27FN2O3.0.97CH2C12计算值：C， 59.9；H，6.1；N，5.8％

用所需的氮杂环丁酮和溴代乙酰胺按照实施例201的方法制得下列 化合物。 实施例202  N-(6-(氯苯基)己基)-(4-(2-氟代苯氧基)- 2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺

无色固体，熔点79-80℃，31％产率。 实测：C，63.6；H，6.0；N，6.5％；C23H26ClFN2O3计算值：C，63.8；H， 6.1；N，6.5％ 实施例203  N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(2-甲基苯氧基)- 2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺

白色固体，熔点53-4℃，55％产率。 实测：C，72.6；H，7.5；N，7.2％；C24H30N2O3.0.04CH2C12 计算值：C， 72.5；H，7.5；N，7.1％ 实施例204  N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(2-苄氧基苯氧基) -2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺

白色固体，熔点87-8℃，38％产率。 实测：C，74.0；H，7.1；N，5.8％；C30H34N2O3计算值：C，74.1；H，7.1；N， 5.8％ 实施例205  N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(2-甲硫基苯氧基) -2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺

白色固体，熔点79-80℃，32％产率。 实测：C，67.0；H，7.0；N，6.8％；C24H30N2O3S计算值：C，67.6；H，7.1；N， 6.6％ 实施例206  N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(4-氯代苯氧基)- 2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺

无色油，32％产率。 实测：C，64.5；H，6.4；N，6.5％；C23H27ClFN2O3.0.21CH2C12计算值：C， 64.4；H，6.4；N，6.5％ 实施例207  N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(4-甲氧基苯氧基) -2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺

浅黄色固体，熔点43-45℃，30％产率。 实测：C，70.3；H，7.5；N，7.1％；C24H30N2O4计算值：C，70.2；H，7.4；N， 6.8％ 实施例208  N-(6-(4-苯基)己基)(-(4-甲硫基苯氧基)- 2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺

无色油，15.5％产率。 实测：C，67.0；H，6.9；N，6.6％；C24H30N2O3S计算值：C，67.0；H，7.0；N， 6.5％ 实施例209  N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-(4-烯丙氧基羰基 甲基苯氧基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺

无色固体，熔点79-80℃，31％产率。 1H NMRδ(CDCl3)1.37(m，4H)，1.53(m，4H)，2.55(t，2H，7.6Hz)，3.21 (dd，1H，J＝16.1Hz)，3.24(m，2H)，3.39(dd，1H，J＝1.6Hz)，3.59(s，2H)，3.99，3.94，3.99 (each 1H，d，J＝17.1Hz)，5.59(m，2H)，5.25(m，1H)，5.72(m，1H)，5.86(m，1H)，6.34 (bm，1H)，6.81-7.26(m，8H) 实施例210  N-(6-(4-苯基)己基)-(4-苯氧基-2-氧代氮杂环丁 烷-1-基)乙酰胺

浅黄色固体，熔点45-48℃，41％产率。 实测：C，72.3；H，7.3；N，7.7％；C23H28N2O3计算值：C，72.6；H，7.4；N， 7.4％ 实施例211  N-(6-(4-苯基)己基)-(4-苄氧基-2-氧代氮杂环丁 烷-1-基)乙酰胺

浅黄色油，46％产率。 实测：C，71.56；H，7.9；N，6.7％；C24H30N2O3.0.5C4H8O2 计算值：C， 71.4；H，7.7；N，6.4％ 实施例212  N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(4-甲基亚磺酰基 苯氧基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺

于-70℃用于二氯甲烷中的mCPBA(1.1当量)处理N-(6- (4-苯基)己基)-(4-(4-甲硫基苯氧基)-2-氧代氮杂环丁烷- 1-基)乙酰胺，色谱法之后得到为无色油的标题化合物，92％产率。 实测：C，61.6；H，6.5；N，6.0％；C24H30N2O4S.0.4CH2Cl2计算值：C， 61.5；H，6.5；N，5.9％ 实施例213  N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(4-甲基磺酰基苯 氧基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺

于20℃用于二氯甲烷中的mCPBA(4当量)处理N-(6-(4- 苯基)己基)-(4-(4-甲硫基苯氧基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基) 乙酰胺，色谱法之后得到为无色固体的标题化合物，熔点101-2℃， 92％产率。 实测：C，62.3；H，6.5；N，6.1％；C24H30N2O5S计算值：C，62.8；H，6.6；N， 6.1％ 实施例214  N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(2-甲基亚磺酰基 苯氧基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺

于-30℃用于二氯甲烷中的mCPBA(1.2当量)处理N-(6- (4-苯基)己基)-(4-(2-甲硫基苯氧基)-2-氧代氮杂环丁烷- 1-基)乙酰胺，色谱法之后得到为无色油的标题化合物，75％产率。 实测：C，62.9；H，6.5；N，6.1％；C24H30N2O4S.0.25CH2Cl2计算值：C， 62.8；H，6.6；N，6.0％ 实施例215  N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(2-甲基磺酰基苯 氧基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺

于20℃用于二氯甲烷中的mCPBA(3当量)处理N-(6-(4- 苯基)己基)-(4-(2-甲硫基苯氧基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基) 乙酰胺，色谱法之后得到为无色固体的标题化合物，熔点127-8℃， 75％产率。 实测：C，62.6；H，6.5；N，6.1％；C24H30N2O5S计算值：C，62.8；H，6.6；N， 6.1％ 实施例216  N-(6-(4-苯基)己基)-(4-(2-羟基苯氧基) -2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺

于室温用于THF中用氢/10％披钯碳处理N-(6-(4-苯基)己 基)-(4-(2-苄氧基苯氧基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺1 小时，色谱法之后得到为无色油的标题化合物，71％产率。 实测：C，64.4；H，6.6；N，6.4％；C23H28N2O4.0.5CH2Cl2 计算值：C， 64.3；H，6.7；N，6.4％ 实施例217  N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-(2-羰基甲基苯 氧基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺

于室温用于二氯甲烷中的四(三苯基膦基)钯、三苯基膦和吡咯 烷处理N-(6-(4-氯苯基)己基)-(4-(4-烯丙氧基羰基甲基 苯氧基)-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺过夜，快速色谱法之后得到 为胶的标题化合物，38％产率。

1H NMRδ(CDCl3)1.13(4H，bm)，1.53(4H，m)，2.55(2H，t，J＝7.5Hz)，3.07(1H，d，

J＝15Hz)，3.23(2H，m)，3.39(1H，dd，J＝15.3Hz)，3.59(2H，s)，3.91 and 4.05(1H each，

d，J＝17Hz)，5.71(m，1H)，6.36(1H，bs)，6.83(2H，d，J＝8Hz)，7.07(2H，d，J＝8Hz)，

7.24(4H，m) 实施例218  N-(6-(4-苯基)己基)-(3-甲基-4-苯氧基-2-氧代 氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺

按照上述Prep 1用3-甲基-4乙酰氧基氮杂环丁-2-酮制备3-甲基-4 苯氧基氮杂环丁-2-酮，随后按照实施例201的方法用N-(6-苯基己 基)溴代乙酰胺处理，得到为浅黄色油的标题化合物，52.3％产率。 实测：C，71.8；H，7.4；N，7.1％；C24H30N2O3.0.1CH2Cl2计算值：C， 71.8；H，7.6；N，6.9％ 实施例219  4-苄氧基-1-(4-苯基-2-氧代-丁基)-氮杂环丁-2-酮

向4-苄氧基氮杂环丁-2-酮(2g，11.0mmol)、1-溴-2-氧-4-苯基 丁烷(2.9g，12.0mmol)、溴化四丁基铵(TBAB)(0.4g， 1.2mmol)的溶液中加入氢氧化钾(0.68g，12.0mmol)。用水将其 淬灭并用乙酸乙酯萃取。干燥有机萃取液并蒸发，用快速色谱法纯化该 残余物得到为浅黄色油的标题化合物(1.7g，47％产率) 实测：C，73.7；H，6.6；N，4.4％；C20H21NO3.0.15H2O 计算值：C， 73.7；H，6.6；N，4.3％ 实施例220  4-苯氧基-1-(4-苯基-2-氧-丁基)-氮杂环丁-2-酮

如上述将4-苯氧基氮杂环丁-2-酮(1g，6.2mmol)、1-溴-2-氧-4- 苯基丁烷(1.55g，6.7mmol)、TBAB(0.2g，0.7mmol)和氢氧化 钾(0.4g，6.7mmol)反应，在快速色谱法和从乙醚/正己烷重结晶后， 得到为浅黄色固体的标题化合物(0.65g，31％产率)，熔点59- 60℃。 实测：C，73.0；H，6.2；N，4.6％；C19H19NO3.0.2H2O计算值：C，72.9；H， 6.2；N，4.5％ 实施例301  N-[6-(萘-1-基)-5-己炔-1-基]-4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁 烷-1-基乙酰胺

将4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基乙酸(3.4g)、6-(萘-1- 基)-5-己炔-1-基酰胺(3.0g)、1-羟基苯并三唑水合物(1.82g) 和二环己基碳化二亚胺(2.27g)的混合物一起搅拌入无色二甲基甲 酰胺(100ml)中过夜。蒸发溶剂并将残余物溶解入乙酸乙酯中、过 滤，并用水萃取。用乙酸乙酯萃取水液，用盐水洗涤合并的有机溶液、 干燥并蒸发。经快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯-己烷)得到为油的标 题化合物(4.65g)，75％产率。 1H NMRδ(CDCl3)1.66-1.82(4H，m)，2.58-2.63(4H，m)，2.91(1H，dd)，3.29-3.40 (3H，m)，3.55，3.72(1H each，d)，3.78(2H，s)，4.78(1H，dd)，6.21(1H，br.singlet)， 7.22-7.85(11H，m)，8.28-8.32(1H，m) 实施例302  N-[6-(萘-1-基)-5-己炔-1-基]-4-苄亚磺酰基-2-氧代氮杂 环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体1)

将于二氯甲烷中的m-CPBA溶液滴加到冷至-60℃的于二氯甲烷 (100ml)中的N-[6-(萘-1-基)-5-己炔-1-基]-4-苄硫基-2-氧代氮杂 环丁烷-1-基乙酰胺(2.6g)的溶液中。于该温度下搅拌该混合物1小 时，倒入碳酸氢钠和亚硫酸钠混合溶液中，分层。用二氯甲烷萃取水液， 用盐水洗涤合并的有机溶液。将溶液干燥并蒸发，得到油，将其从乙酸 乙酯中结晶得到标题化合物，熔点138-9℃，22％产率。 实测：C，70.7；H，6.0；N，6.0％；C28H28N2O3S.0.3H2O计算值：C， 70.4；H，6.0；N，5.9％ 实施例303   N-[6-(萘-1-基)-5-己炔-1-基]-4-苄亚磺酰基-2-氧代氮杂 环丁烷-1-基乙酰胺(非对映体2)

将母液蒸发并用乙醚研制得到为白色晶体的标题化合物(非对映 体2)，熔点95-97℃，55％产率。 实测：C，70.8；H，6.0；N，6.0％；C28H28N2O3S计算值：C，71.2；H，6.0；N， 5.9％

用实施例301的方法由(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙 酸和所需的胺制得下列化合物(实施例304-8)。 实施例304  N-[6-(3-氯苯基)己炔-5-基]-(4-苄硫基-2-氧代氮杂 环丁烷-1-基)乙酰胺 无色油，67.8％产率

                          1H NMRδ(CDCl3)1.34-1.67(4H，m，2xCH2)，2.44(2H，

t，J＝6.51Hz，ArCCCH2)，2.94(1H，dd，2.43Hz，15.34Hz，H3a)，3.31(2H，m，

NHCH2)，3.37(1H，dd，J＝5.22Hz，15.43Hz，H3b)，3.63 & 3.78(1H each，J＝16.49Hz，

NCH2)，3.87(2H，s，SCH2Ph)，4.80(1H，dd，J＝2.46Hz，5.11Hz，H4)，6.36(1H，m，

NHC＝O)，7.15-7.46(9H，m，9xArH) 实施例305  N-[6-(2-氯苯基)己炔-5-基]-4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁 烷-1-基乙酰胺 无色油，76.2％产率

                     1H NMRδ(CDCl3)1.47-1.81(4H，m，2xCH2)，2.51(2H， t，J＝6.48Hz，ArCCCH2)，2.94(1H，dd，2.43Hz，15.38Hz，H3a)，3.22(2H，m， NHCH2)，3.35(1H，dd，J＝5.13Hz，15.38Hz，H3b)，3.54 & 3.76(1H each，J＝16.79Hz， NCH2)，3.81(2H，s，SCH2Ph)，4.80(1H，dd，J＝2.45Hz，5.13Hz，H4)，6.10(1H，m， NHC＝O)，7.17-7.44(9H，m，9xArH) 实施例306  N-[6-苯基-3-己炔基]-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙 酰胺 无色固体，熔点96-97℃，78％产率 1H NMRδ(CDCl3)2.34(2H，m，CCCH2)，2.46(2H，m，CCCH2)，2.80(2H，t， J＝7.4Hz，PhCH2)，2.91，2.95(1H，dd，J＝2.4，15.3Hz，H3)，3.34(3H，m，NHCH2，H3)， 3 44，3.73(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，3.80(2H，s，SCH2)，4.83(1H，m，H4)，6.0 (1H，m，NH)，7.20-7.33(10H，m，2Ph-H)；vc＝o 1771 cm-1 Found：C，70.9；H，6.5；N，7.0％；  C24H26N2O2S requires：C，70.9；H，6.5；N，6.9％ 实测： C，70.9；H，6.5；N，7.0％；  C24H26N2O2S计算值：C，70.9；H，6.5；N， 6.9％ 实施例307  Z-N-[6-苯基-3-己炔基]-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基) 乙酰胺 无色油，65％产率

1H NMRδ(CDCl3)2.18(2H，m，C＝CCH2)，2.35(2H，m，C＝CCH2)，2.66(2H，t，

J＝7.6Hz，PhCH2)，2.89，2.93(1H，dd，J＝2.4，15.3Hz，H3)，3.20(2H，m，NHCH2)，

3.31，3.37(1H，dd，J＝5.2，15.3Hz，H3)，3.47，3.65(each 1H，d，J＝15.1Hz，NCH2)，

3.75(2H，s，SCH2)，4.80(1H，m，H4)，5.35(1H，m，CH＝)，5.51(1H，m，CH＝)，5.93

(1H，m，NH)，7.16-7.41(10H，m，2Ph-H) 实施例308  E-N-[6-苯基-3-己炔基]-(4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基) 乙酰胺 无色固体，熔点96-97℃，78％产率

1H NMRδ(CDCl3)2.18(2H，m，C＝CCH2)，2.33(2H，m，C＝CCH2)，2.68(2H，t，

J＝7.7Hz，PhCH2)，2.90，2.96(1H，dd，J＝2.4，15.3Hz，H3)，3.24(2H，m，NHCH2)，

3.33，3.39(1H，dd，J＝5.2，15.3Hz，H3)，3.48，3.71(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，

3.81(2H，s，SCH2)，4.81(1H，m，H4)，5.34(1H，m，CH＝)，5.53(1H，m，CH＝)，5.87

(1H，m，NH)，7.15-7.36(10H，m，2Ph-H)；vc＝o 1771 cm-1 实测：C，70.5；H，6.9；N，7.0％；C24H28N2O2S计算值：C，70.6；H，6.9；N， 6.9％ 实施例309  N-(5-苯氧基戊基)-4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基 乙酰胺 黄色油，74％产率

1H NMRδ(CDCl3)1.4-1.9(6H，m，3xCH2)，2.93(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.3

(2H，m，NHCH2)，3.36(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.55，3.72(each 1H，d，J＝17Hz，

NCH2)，3.81(2H，s，SCH2)，3.95(2H，t，J＝6Hz，CH2O)，4.81(1H，m，H4)，6.13

(1H，br s，NH)，6.9(3H，m，Ph-H)，7.3(7H，m，Ph-H) 实施例310  N-(2-(2-苯氧基乙氧基)乙基)-4-苄硫基-2-氧代 氮杂环丁烷-1-基乙酰胺 黄色油，84％产率

1H NMRδ(CDCl3)2.89(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.31(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，

3.50(3H，m，NHCH2+NCH2)，3.63(2H，m，CH2O)，3.80(5H，m，CH2O+SCH2+

NCH2)，4.10(2H，m，CH2OPh)，4.82(1H，m，H4)，6.38(1H，br s，NH)，6.9(3H，m，

Ph-H)，7.3(7H，m，Ph-H) 实施例311  N-(2-(3--苯基丙氧基)乙基)-4-苄硫基-2-氧代氮 杂环丁烷-1-基乙酰胺 黄色油，77％产率

1H NMRδ(CDCl3)1.90(2H，m，CH2)，2.68(2H，t，J＝8Hz，CH2Ph)，2.93(1H，dd，

J＝2.15Hz，H3)，3.36(1H，dd，J＝5.15Hz，H3)，3.45(7H，m，NHCH2+CH2O+

NCH2)，3.80(3H，m，SCH2+NCH2)，4.85(1H，m，H4)，6.25(1H，br s，NH)，7.3

(10H，m，Ph-H)

按照实施例2和3的方法制备下列亚砜(实施例312-327)。 实施例312  N-[6-(3-氯苯基)己炔-5-基]-4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮 杂环丁烷-1-基乙酰胺

白色固体，熔点133-134℃，15.5％产率。 实测：C，62.8；H，5.4；N，6.13％；C24H25ClN2O2S计算值：C，63.1；H， 5.5；N，6.1％ 实施例313  N-[6-(3-氯苯基)己炔-5-基]-4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮 杂环丁烷-1-基乙酰胺

白色固体，熔点68-70℃，18.0％产率。 实测：C，62.8；H，5.5；N，6.2％；C24H25ClN2O2S计算值：C，63.1；H， 5.5；N，6.1％ 实施例314  N-[6-(2-氯苯基)己炔-5-基]-4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮 杂环丁烷-1-基乙酰胺

白色固体，熔点132-134℃，48.1％产率。 实测：C，62.8；H，5.5；N，6.13％；C24H25ClN2O2S计算值：C，63.1；H， 5.5；N，6.1％ 实施例315  N-[6-(2-氯苯基)己炔-5-基]-4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮 杂环丁烷-1-基乙酰胺

白色固体，熔点91-92℃，48.1％产率。 实测：C，62.9；H，5.6；N，6.2％；C24H25ClN2O2S计算值：C，63.1；H， 5.5；N，6.1％ 实施例316  N-(6-苯基-3-己炔基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷- 1-基)乙酰胺(非对映体1)

无色固体，熔点186℃，14％产率。 1H NMRδ(CDCl3)2.34(2H，m，CCCH2)，2.46(2H，m，CCCH2)，2.80(2H，t， J＝7.4Hz，PhCH2)，2.91，2.95(1H，dd，J＝4.4，14.8Hz，H3)，3.31(2H，m，NHCH2)， 3.41，3.44(1H，dd，J＝2.0，14.8Hz，H3)，3.78-4.01(4H，m，NCH2，SOCH2)，4.59(1H， m，H4)，6.38(1H，m，NH)，7.20-7.40(10H，m，2Ph-H)；vc＝o 1791 cm-1 实测：C，68.0；H，6.1；N，6.6％；C24H26N2O3S计算值：C，68.2；H，6.2；N， 6.6％ 实施例317  N-(6-苯基-3-己炔基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷- 1-基)乙酰胺(非对映体2)

无色固体，熔点127-128℃，48％产率。

1H NMRδ(CDCl3)2.34(2H，m，CCCH2)，2.46(2H，m，CCCH2)，2.72-2.81(3H，m，

PhCH2，H3)，3.09，3.13(1H，dd，J＝5.6，15.2Hz，H3)，3.34(2H，m，NHCH2)，3.93-

4.19(4H，m，NCH2，SOCH2)，4.65(1H，m，H4)，6.74(1H，m，NH)，7.20-7.40(10H，

m，2Ph-H) 实施例318  Z-N-(6-苯基-3-己炔基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁 烷-1-基)乙酰胺(非对映体1)

无色固体，熔点145-146℃，19％产率。 1H NMRδ(CDCl3)2.21(2H，m，C＝CCH2)，2.35(2H，m，C＝CCH2)，2.66(2H，t， J＝7.6Hz，PhCH2)，2.91，2.95(1H，dd，J＝4.8，14.8Hz，H3)，3.19(2H，m，NHCH2)， 3.42，3.45(1H，dd，J＝2.0，14.8Hz，H3)，3.73，4.02(each 1H，d，J＝17.6Hz，NCH2)， 3.87，4.01(each 1H，d，J＝13.2Hz，SOCH2)，4.53(1H，m，H4)，6.47(1H，m，NH)， 7.16-7.41(10H，m，2Ph-H)；vc＝o 1791 cm-1 实测：C，67.6；H，6.6；N，6.7％；C24H28N2O3S计算值：C，67.9；6.7；N， 6.6％ 实施例319  Z-N-(6-苯基-3-己炔基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁 烷-1-基)乙酰胺(非对映体2)

无色固体，熔点105-106℃，14％产率。

1H NMRδ(CDCl3)2.21(2H，m，C＝CCH2)，2.37(2H，m，C＝CCH2)，2.67(2H，t，

J＝7.6Hz，PhCH2)，2.79，2.83(1H，dd，J＝2.4，15.6Hz，H3)，3.12，3.16(1H，dd，J＝5.6，

15.6Hz，H3)，3.22(2H，m，NHCH2)，3.90，4.18(each 1H，d，J＝16.8Hz，NCH2)，3.97，

4.16(each 1H，d，J＝12.8Hz，SOCH2)，4.61(1H，m，H4)，5.35(1H，m，CH＝)，5.51

(1H，m，CH＝)，6.95(1H，m，NH)，7.16-7.41(10H，m，2Ph-H)；vc＝o 1793 cm-1 实测：C，67.4；H，6.6；N，6.7％；C24H28N2O3S计算值：C，67.9；H，6.7；N， 6.6％ 实施例320  E-N-(6-苯基-3-己炔基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁 烷-1-基)乙酰胺(非对映体1)

无色固体，熔点182-183℃，18％产率。

1H NMRδ(CDCl3)2.19(2H，m，C＝CCH2)，2.31(2H，m，C＝CCH2).2.67(2H，t，

J＝7.7Hz，PhCH2)，2.91，2.96(1H，dd，J＝4.7，14.8Hz，H3)，3.24(2H，m，NHCH2)，

3.41，3.47(1H，dd，J＝2.2，14.8Hz，H3)，3.73，4.02(each 1H，d，J＝17.3Hz，NCH2)，

3.88，4.01(each 1H，d，J＝13.1Hz，SOCH2)，4.55(1H，m，H4)，6.44(1H，m，NH)，

7.16-7.40(10H，m，2Ph-H)；vc＝o 1790 cm-1 实测：C，67.5；H，6.6；N，6.6％；C24H28N2O3S计算值：C，67.9；H，6.7；N， 6.6％ 实施例321  E-N-(6-苯基-3-己炔基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁 烷-1-基)乙酰胺(非对映体2)

无色固体，熔点111-112℃，13％产率。

1H NMRδ(CDCl3)2.21(2H，m，C＝CCH2)，2.34(2H，m，C＝CCH2)，2.67(2H，t，

J＝7.6Hz，PhCH2)，2.78，2.84(1H，dd，J＝2.5，15.3Hz，H3)，3.11，3.17(1H，dd，J＝5.3，

15.3Hz，H3)，3.28(2H，m，NHCH2)，3.90，4.18(each 1H，d，J＝17.1Hz，NCH2)，3.97，

4.16(each 1H，d，J＝12.9Hz，SOCH2)，4.62(1H，m，H4)，5.38(1H，m，＝CH)，5.53

(1H，m，＝CH)，6.86(1H，m，NH)，7.16-7.42(10H，m，2Ph-H)；vc＝o 1793 cm-1 实测：C，67.8；H，6.6；N，6.6％；C24H28N2O3S计算值：C，67.9；H，6.7；N， 6.6％ 实施例322  N-(5-苯氧基戊基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷-1- 基)乙酰胺

白色固体，熔点132-135℃，18％产率。

1H nmrδ(CDCl3)1.17-1.54(6H，m，CH2CH2CH2)，2.94(1H，dd，J＝15.0，4.75Hz，

H3b)，3.25(2H，m，NH-CH2)，2.44(1H，dd，J＝15.0，2.25Hz，H3a)，3.68-4.16(6H，m，

CH2-OPh，N-CH2，SOCH2Ph)，4.52(1H，m，H4)，6.74(1H，m，NH)，6.86-6.95，7.22-

7.35，7.37-7.40(3H，4H，3H，m，O-Ph-H，SOCH2Ph-H). 实施例323  N-(5-苯氧基戊基)-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷-1- 基)乙酰胺

白色固体，熔点116-118℃，21％产率。

1H nmrδ(CDCl3)1.46-1.86(6H，m，CH2CH2CH2)，2.87(1H，dd，J＝15.5，2.0Hz，

H3a)，3.17(1H，dd，J＝15.5，50Hz，H3b)，3.26-3.39(2H，m，NH-CH2)，3.85-4.29

(6H，m，N-CH2，CH2-OPh，SOCH2Ph)，4.60(1H，m，H4)，6.86-6.94，7.22-7.43(3H，

8H，m，CH2Ph-H，O-Ph-H，NH). 实测：C，64.2；H，6.4；N，6.5％；C23H28N2O4S计算值：C，64.5；H，6.6；N， 6.5％ 实施例324  N-(2-(2-苯氧基乙氧基)乙基-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂 环丁烷-1-基)乙酰胺(非对映体1)

无色固体，熔点135-5℃，40％产率。

1H NMRδ(CDCl3)2.89(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.39(1H，dd，J＝2.15Hz，H3)

3.45(2H，m，NCH2)，3.64(2H，m，OCH2)，3.80(2H，m，OCH2)，3.90(4H，m，NCH2

+SOCH2)，4.12(2H，m，CH2OPh)，4.60(1H，m，H4)，6.65(1H，br s，NH)，6.95(3H，

m，Ph-H)，7.3(7H，m，Ph-H)；vc＝o 1789 cm-1 实测：C，61.1；H，6.0；N，6.6％；  C22H26N2O5S计算值：C，61.4；H，6.1；N， 6.5％ 实施例325  N-(2-(2-苯氧基乙氧基)乙基-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂 环丁烷-1-基)乙酰胺(非对映体2)

无色固体，熔点109-12℃，47％产率。

1H NMRδ(CDCl3)2.67(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.06(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)

3.5(2H，m，NCH2)，3.65(2H，m，OCH2)，3.82(2H，m，OCH2)，4.0(6H，m，NCH2+

SOCH2+CH2OPh)，4.65(1H，m，H4)，7.06(1H，br s，NH)，6.9(3H，m，Ph-H)，7.3

(7H，m，Ph-H)；vc＝o 1790 cm-1 实测：C，61.0；H，6.0；N，6.5％；C22H26N2O5S计算值：C，61.4；H，6.1；N， 6.5％ 实施例326  N-2-(3-苯基丙氧基)乙基-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁 烷-1-基)乙酰胺(非对映体1)

无色固体，熔点124-5℃，27％产率。

1H NMRδ(CDCl3)1.90(2H，m，CH2)，2.68(2H，t，J＝8Hz，CH2Ar)，2.91(1H，dd，

J＝5，15Hz，H3)，3.4(7H，m，NCH2+H3+2xOCH2)，3.85-4.0(4H，m，SOCH2+

NCH2)，4.62(1H，m，H4)，6.61(1H，br s，NH)，7.15-7.45(10H，m，2xPh-H)：v c＝o

1789 cm-1 实测：C，64.2；H，6.5；N，6.6％；C23H28N2O4S计算值：C，64.5；H，6.6；N， 6.5％ 实施例327  N-2-(3-苯基丙氧基)乙基-(4-苄基亚磺酰基-2-氧代氮杂环丁 烷-1-基)乙酰胺(非对映体2)

无色固体，熔点82-4℃，24％产率。

1H NMRδ(CDCl3)1.85(2H，m，CH2)，2.7(3H，m，CH2Ar+H3)，3.09(1H，dd，

J＝5，15Hz，H3)，3.45(6H，m，NCH2+2xOCH2)，3.9-4.2(4H，m，SOCH2+

NCH2)，4.67(1H，m，H4)，6.97(1H，br s，NH)，7.15-7.4(10H，m，2xPh-H)；vc＝o

1790 cm-1 实测：C，64.3；H，6.5；N，6.6％；C23H28N2O4S计算值：C，64.5；H，6.6；N， 6.5％ 实施例328  N-[6-(2-氯苯基)乙炔-5-基]-4-苄基磺酰基-2-氧代氮杂环丁 烷-1-基)乙酰胺

于室温用于二氯甲烷中的mCPBA(1当量)处理N-[6-(2-氯苯 基)乙炔-5-基]-4-苄基磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙酰胺(非对映体 1)得到为白色固体的标题化合物，熔点114-117℃，86.7％产率。 实测：C，60.4；H，5.4；N，5.8％；C24H25ClN2O4S计算值：C，60.9H， 5.3；N，5.8％

当用mCPBA处理相应的硫醚时，下列砜(实施例329-331) 可以相同的方法制备，或者从所形成的混合物中分离出来。 实施例329  N-[6-(3-氯苯基)乙炔-5-基]-4-苄基磺酰基-2-氧代氮杂环丁 烷-1-基)乙酰胺 白色固体，熔点122-4℃，5.6％产率。 实测：C，60.7；H，5.3；N，6.0％；C24H25ClN2O3S计算值：C，60.9；H， 5.3；N，5.9％ 实施例330  N-(6-苯基-3-乙炔基)-(4-苄基磺酰基-2-氧代氮杂环 丁烷-1-基)乙酰胺 无色固体，熔点135-6℃，88％产率。

1H NMRδ(CDCl3)2.33(2H，m，CCCH2)，2.47(2H，m，CCCH2)，2.81(2H，t，

J＝7.4Hz，PhCH2)，2.94，3.00(1H，dd，J＝2.4，15.3Hz，H3)，3.07，3.13(1H，dd，J＝5.1，

15.3Hz，H3)，3.30(2H，m，NHCH2)，3.69，3.97(each 1H，d，J＝18.9Hz，NCH2)，4.30，

4.37(each 1H，d，J＝14.2Hz，SO2CH2)，4.89(1H，m，H4)，5.77(1H，m，NH)，7.20-

7.40(10H，m，2Ph-H)；vc＝o 1792 cm-1 实测：C，65.4；H，6.0；N，6.4％；C24H26N2O4S计算值：C，65.7；H，6.0；N， 6.4％ 实施例331  E-N-(6-苯基-3-乙炔基)-(4-苄基磺酰基-2-氧代氮杂 环丁烷-1-基)乙酰胺 无色固体，熔点115-6℃，39％产率。

1H NMRδ(CDCl3)2.17(2H，m，C＝CCH2)，2.35(2H，m，CCCH2)，2.69(2H，t，

J＝7.6Hz，PhCH2)，2.94，3.00(1H，dd，J＝2.4，15.4Hz，H3)，3.07，3.13(1H，dd，J＝5.1，

15.4Hz，H3)，3.24(2H，m，NHCH2)，3.74，3.95(each 1H，d，J＝16.9Hz，NCH2)，4.30，

4.37(each 1H，d，J＝14.2Hz，SO2CH2)，4.87(1H，m，H4)，5.33(1H，m，＝CH)，5.53

(1H，m，＝CH)，5.70(1H，m，NH)，7.16-7.44(10H，m，2Ph-H)；vc＝o 1794 cm-1 实测：C，65.1；H，6.3；N，6.4％；C24H28N2O4S计算值：C，65.4；H，6.4；N， 6.4％ 实施例332  1-(2-(6-苯基己氧基)乙基-4-苄硫基-2-氧代氮杂环 丁烷

于氮气下-10℃将60％的于矿物油(0.30g，7.5mmol)中的氢化 钠悬浮在无色THF(15ml)中，保持＜0℃下于10分钟内加入于THF (10ml)中的4-(苄硫基)-2-氮杂环丁酮(1.35g)。于0 ℃搅拌该混合物15分钟，冷至-10℃，保持＜0℃下于3分钟内加入于 THF(10ml)中的2-(6-苯基己氧基)乙基三氟甲磺酸酯 (3.54g)。于室温下搅拌该混合物30分钟，然后倒入盐水中，分离 并用乙醚萃取水液。将合并的有机物干燥(MG)并蒸发，得到红色 的油。在硅胶上经色谱法(40-60石油醚/乙酸乙酯)将其纯化得到 为无色油的1-(2-(6-苯基己氧基)乙基-4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁 烷(1.71g，62％)。

1H NMRδ(CDCl3)1.3-1.7(8H，m，4xCH2)，2.59(2H，t，J＝8Hz，CH2Ph)，2.88

(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.0(1H，m，NCH2)，3.27(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.4

(5H，m，NCH2+CH2OCH2)，3.81(2H，s，SCH2)，4.75(1H，m，H4)，7.15-7.35(10H，

m，Ph-H).

按照实施例332相同的方法，由4-苄硫基-氮杂环丁-2-酮和相应的 三氟甲磺酸酯制备下列实施例(333-336)。 实施例333  1-(2-(6-(4-氯苯基)己氧基)乙基-4-苄硫基-2- 氧代氮杂环丁烷

无色油，62％产率

1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝8Hz，CH2Ph)，2.88

(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.0(1H，m，NCH2)，3.28(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.4

(5H，m，NCH2+CH2OCH2)，3.81(2H，s，SCH2)，4.75(1H，m，H4)，7.07(2H，m，

ClPh-H)，7.35(7H，m，Ph-H+ClPh-H) 实施例334  1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基-4-苄硫基-2- 氧代氮杂环丁烷

无色油，22％产率

1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(8H，m，4xCH2)，2.55(2H，t，J＝8 Hz，CH2Ph)，2.88

(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.05(1H，m，NCH2)，3.27(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.4

(5H，m，NCH2+CH2OCH2)，3.81(2H，s，SCH2)，4.75(1H，m，H4)，6.95，7.10(each

2H，m，FPh-H)，7.25(5H，m，Ph-H) 实施例335  N-3-(苯氧基丙基)-4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁烷

黄色油，82％产率

1H NMRδ(CDCl3)2.0(2H，m，CH2)，2.89(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.08，3.41

(each 1H，m，NCH2)，3.26(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.78(2H，s，SCH2)，3.95(2H，

m，CH2OPh)，4.63(1H，m，H4)，6.9(3H，m，Ph-H)，7.3(7H，m，Ph-H) 实施例336  1-(2-苄氧基乙基)-4-苄硫基-2-氧代氮杂环丁-2-酮

无色油，74％产率

1H NMRδ(CDCl3)2.7(1H，dd，J＝2，15Hz，H3)，3.0(1H，m，NCH2)，3.26(1H，dd，

J＝5，15Hz，H3)，3.5(3H，m，NCH2+CH2CH2O)，3.76(2H，m，SCH2Ph)，4.50(2H，

m，OCH2Ph)，4.7(1H，m，H4)，7.2-7.4(10H，m，2xPh-H).

按照实施例302和303的方法，通过用mCPBA处理相应的硫醚制 备下列亚砜(实施例337-345)。 实施例337  1-(2-(6-苯基己氧基)乙基-4-苄基亚磺酰基-2-氧代 氮杂环丁烷(80％非对映体2) 无色固体，熔点47-9℃，37％产率。

1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(8H，m，4xCH2)，2.6(3H，m CH2Ph+H3)，2.98(1H，

dd，J＝5，15Hz，H3)，3.3-3.8(6H，m，NCH2+CH2OCH2)，4.05(2H，d，J＝13Hz，

SCH2)，4.52(1H，m，H4)，7.14-7.4(10H，m，Ph-H)；vc＝o 1776 cm-1 实测：C，69.7；H，7.4；N，3.5％；C24H31NO3S计算值：C，69.7；H，7.6；N， 3.4％ 实施例338  1-(2-(6-(4-氯苯基)己氧基)乙基)-4-苄基亚 磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷(非对映体1) 无色油，27％产率。

1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.65(8H，m，4xCH2)，2.58(2H，t，J＝8Hz，CH2Ph)，2.87

(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.25-3.7(7H，m，NCH2+CH2OCH2+H3)，3.84，3.98

(2H，2xd，J＝13Hz，SOCH2)，4.51(1H，m，H4)，7.09(2H，m，ClPh-H)，7.3(7H，m，

Ph-H+ClPh-H)；vc＝o 1777 cm-1 实测：C，64.1；H，6.6；N，3.1％；C24H30ClNO3S计算值：C，63.4；H， 6.8；N，3.1％ 实施例339  1-(2-(6-(4-氯苯基)己氧基)乙基)-4-苄基亚 磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷(非对映体2) 无色固体，熔点86-8℃，37％产率。

1H NMRδ(CDCl3)1.2-1.7(8H，m，4xCH2)，2.55(3H，m，CH2Ph+H3)，2.99(1H，

dd，J＝5，15Hz，H3)，3.3-3.8(6H，m，NCH2+CH2OCH2)，4.01，4.09(2H，2xd，

J＝13Hz，SOCH2)，4.52(1H，m，H4)，7.09(2H，m，ClPh-H)，7.3(7H，m，Ph-H+ClPh-H

)；vc＝o 1777 cm-1 实测：C，64.2；H，6.6；N，3.3％；C24H30ClNO3S计算值：C，63.4；H， 6.7；N，3.1％ 实施例340  1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基)-4-苄基亚 磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷(非对映体1) 无色油，12％产率。

1H NMRδ(CDCl3)1.25-1.65(8H，m，4xCH2)，2.58(2H，t，CH2Ph)，2.87(1H，dd，

J＝5，15Hz，H3)，3.25-3.7(7H，m，NCH2+CH2OCH2+H3)，3.84，3.98(2H，2xd，

J＝13Hz，SOCH2)，4.52(1H，m，H4)，6.95，7.10(each 2H，m，FPh-H)，7.3(5H，m，Ph-H

)；vc＝o 1777 cm-1 实施例341  1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基)-4-苄基亚 磺酰基-2-氧代氮杂环丁烷(非对映体2) 无色固体，熔点77-8℃，37％产率。

1H NMRδ(CDCl3)1.25-1.65(8H，m，4xCH2)，2.55(3H，m，CH2Ph+H3)，2.98

(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.4-3.75(6H，m，NCH2+CH2OCH2)，4.02，4.09(2H，2x

d，J＝13Hz，SOCH2)，4.52(1H，m，H4)，6.95，7.10(each 2H，m，FPh-H)，7.3(5H，m，

Ph-H)；vc＝o 1777 cm-1 实测：C，66.5；H，6.9；N，3.2％；C24H30FNO3S计算值：C，66.8；H， 7.0；N，3.3％ 实施例342  4-苄基亚磺酰基-1-(3-苯氧基丙基)氮杂环丁-2-酮(非 对映体1) 无色固体，熔点93-7℃

1H nmrδ(CDCl3)2.05-2.17(2H，m，CH2CH2CH2)，2.78(1H，dd，J＝14.75，4.75Hz，

H3b)，3.34-3.57(3H，m，H3a，N-CH2)，3.82，3.92(2H，dd，J＝13.00，13.00Hz，

SOCH2Ph)，3.95-4.06(2H，m，CH2-OPh)，4.37(1H，m，H4)，6.83-6.98(5H，m，OPh-H

)，7.19-7.37(5H，m，CH2Ph-H). 实测：C，66.5；H，6.2；N，4.1％；C19H21NO3S计算值：C，66.3；H，6.2；N， 4.4％ 实施例343  4-苄基亚磺酰基-1-(3-苯氧基丙基)氮杂环丁-2-酮(非 对映体2) 无色固体，熔点62-65℃

1Hnmrδ(CDCl3)2.12-2.19(2H，m，CH2CH2CH2)，2.47(1H，dd，J＝15.0，2.25Hz，

H3a)，2.91(1H，dd，J＝15.0，5.0Hz，H3b)，3.51-3.67(2H，m，N-CH2)，3.95-4.07(4H，

m，CH2O，SOCH2Ph)，4.42(1H，m，H4)，6.83-6.97(5H，m，OPh-H)，7.22-7.39(5H，

m，SOCH2Ph-H) 实测：C，66.5；H，6.2；N，4.1％；C19H21NO3S计算值：C，66.3；H，6.3；N， 4.4％ 实施例344  1-(2-苄氧基乙基)-4-苄基亚磺酰基-氮杂环丁-2-酮(非 对映体1) 无色油，49％产率。

1H NMRδ(CDCl3)2.78(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.35(1H，d，J＝13 Hz H3)，3.4-

3.8(4H，m，NCH2CH2)，3.95，4.07(each 1H，d，J＝15Hz，SOCH2)，4.5(3H，m，

OCH2Ph+H4)，7.2-7.4(10H，m，Pb-H)；vc＝o 1777 cm-1 实施例345  1-(2-苄氧基乙基)-4-苄基亚磺酰基-氮杂环丁-2-酮(非 对映体2) 无色油，26％产率。

1H NMRδ(CDCl3)2.49(1H，d，J＝15Hz H3)，2.93(1H，dd，J＝5，15Hz，H3)，3.4-

3.8(4H，m，NCH2CH2)，3.95，4.07(each 1H，d，J＝13Hz，SOCH2)，4.4-4.6(3H，m，

OCH2Ph+H4)，7.2-7.4(10H，m，Ph-H)；vc＝o 1777 cm-1 实测：C，66.4；H，6.2；N，4.3％；C19H21NO3S计算值：C，66.5；H，6.2；N， 4.1 实施例346  4-甲硫基-1-(3-苯氧基丙基)氮杂环丁-2-酮(非对映 体2)

在氮气下于-20℃将于无水THF(10ml)中的4-甲基氮杂环丁- 2-酮(0.7g，5.97mmol)溶液在10分钟内滴加到于无水THF (5ml)中的NaH(0.24g，6.07mmol)悬浮液中。于-55℃在10分 钟内滴加于无水FHF(10ml)中的3-碘-1-苯氧基丙烷(1.56g， 5.97mmol)溶液。将该混合物搅拌18小时过夜，然后倒在冰/水 (50g)上，过滤并部分蒸发。用乙酸乙酯处理该残余物，用盐水(× 2)洗涤有机层，干燥(MG)并在减压下蒸发，得到黄色油。将该 油于硅胶上通过快速色谱法纯化得到为无色固体的4-甲硫基-1-(3-苯 氧基丙基)氮杂环丁-2-酮(0.64g，42％)，熔点41-2℃。

1H NMRδ(CDCl3)2.04(3H，s，SCH3)，2.10(2H，m，CH2)，2.95(1H，dd，J＝2，15

Hz，H3)，3.25(2H，m，H3+NCH2)，3.56(1H，m，NCH2)，4.02(2H，m，CH2OPh)，

4.66(1H，m，H4)，6.9(3H，m，Ph-H)，7.3(2H，m，Ph-H) 实施例347  4-甲基亚磺酰基-1-(3-苯氧基丙基)氮杂环丁-2-酮

按照实施例302的方法，用mCPBA处理4-甲硫基-1-(3-苯氧基 丙基)氮杂环丁-2-酮(0.59g，2.34mmol)得到为蜡状白色固体的4- 甲基亚磺酰基-1-(3-苯氧基丙基)氮杂环丁-2-酮(0.39g，62％)。

1H nmrδ(CDCl3)2.12-2.23(4H，m，2xCH2CH2CH2)，2.43(3H，s，SOCH3)，2.56

(3H，s，SOCH3)，2.78(1H，dd，J＝15.00，2.50Hz，H3a)，3.07(1H，dd，J＝14.5，4.75Hz，

H3b)，3.24(1H，dd，J＝15.00，5.25Hz，H3b)，3.47-3.71(5H，m，2xN-CH2，H3a)，4.05-

4.20(4H，m，2xCH2O)，4.40(1H，m，H4)，4.50(1H，m，H4)，6.8-7.0，7.2-7.33(6H，

4H，m，2xAr-H). 实测：C，58.4；H，6.4；N，5.2％；C13H17NO3S计算值：C，58.1；H，6.5；N， 5.3 实施例348  1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基)-4-(4- 乙氧基羰基苄硫基)-2-氧代氮杂环丁烷

用粉状氢氧化钾(0.47g，0.00838mol)处理冷至10℃的于无水四 氢呋喃(40ml)中的4-(4-(乙氧基羰基)苄硫基)氮杂环丁- 2-酮(1.85g，0.00697mol)、2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基) 三氟甲磺酸酯(2.62g，0.00704mol)和溴化四丁基铵(0.22g， 0.00068mol)溶液。去除冷却浴，于室温搅拌该反应2小时，分配在盐 水(70ml)和乙酸乙酯(70ml)中。干燥(MG)有机层并蒸 发得到油(3.7g)。通过于硅胶上的快速柱色谱法纯化，用2∶1的 P.E40-60℃∶乙酸乙酯洗脱，得到为无色油的1-(2-(6-氟苯基) 己氧基)乙基)-4-(4-乙氧基羰基苄硫基)-2-氧代氮杂环丁烷 (1.15g，34％)。

1H nmrδ(CDCl3)1.42(11H，m，CH2x4，CH3)，2.55(2H，t，J＝7.6Hz，CH2Ph)，2.84，

2.90(1H，dd，J＝1.9，15.2Hz，H3)，3.03(1H，m，1 of NCH2)，3.26，3.32(1H，dd，J＝5，

15.2Hz，H3)，3.40(5H，m，CH2OCH2，1 of NCH2)，3.85(2H，s，CH2S)，4.36(2H，q，

CH2O)，4.75(1H，m，H4)，6.91-7.11(4H，m，p-F-Ar-H)，7.39，8.01(4H，2xd，

J＝8.3Hz，Ar-H) 实施例349  1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基)-4-(4- 乙氧基羰基苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁烷

按照实施例302的方法于mCPBA(0.67g)处理1-(2-(6- 氟苯基)己氧基)乙基)-4-(4-乙氧基羰基苯基亚磺酰基)-2-氧 代氮杂环丁烷(1.05g)，经过色谱法和重结晶后，得到为无色固体 的标题化合物，非对映体2∶1的比例为96∶4，熔点75-75℃， 25％产率。

1H nmrδ(CDCl3)1.42(11H，m，CH2x4，CH3)，2.56(2H，t，J＝7.7Hz，CH2Ph)，2.63，

2.69(1H，dd，J＝2.2，15.1Hz，H3)，3.05，3.10(1H，dd，J＝5，15.1Hz，H3)3.37-3.73(

6H，m，CH2OCH2，NCH2)，4.08(2H，s，CH2SO)，4.36(2H，q，CH2O)，4.54(1H，

m，H4)，6.91-7.11(4H，m，p-F-Ar-H)，7.38，8.05(4H，2xd，J＝8.3Hz，Ar-H) 实施例350  1-(2-(6-(4-氟苯基)己氧基)乙基)-4-(4- 乙氧基羰基苄基亚磺酰基)-2-氧代氮杂环丁烷(大部分的非对映体 1)

实施例349重结晶也得到为无色固体的标题化合物，为68∶32的 非对映体混合物，熔点53-55℃，12.5％产率。 1H nmr(diastereoisomer 1)δ(CDCl3)1.42(11H，m，CH2x4，CH3)，2.56(2H，t， J＝7.7Hz，CH2Ph)，2.85，2.90(1H，dd，J＝4.6，14.6Hz，H3)，3.30-3.7(7H，m，H3， CH2OCH2，NCH2)，3.93(2H，m，CH2SO)，4.36(2H，q，CH2O)，4.53(1H，m，H4)， 6.91-7.11(4H，m，p-F-Ar-H)，7.33，8.05(4H，2xd，J＝8.2Hz，Ar-H) 生物数据 1.审查Lp-PLA2抑制作用

酶活性通过测量人工底物(A)在37℃在含有150mM NaCl，pH7.4 的50mM HEPES(N-2-羟基乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸)缓冲液中的翻转速 率而测定。 试验在96孔滴定板中进行。

Lp-PLA2通过人血浆的密度梯度离心部分纯化。将活性部分沉淀并 被用作Lp-PLA2源。将酶与载体或试验化合物在总体积180μl在37℃ 预培育10分钟。然后通过加入20μl 10×底物(A)而启动给出最终底物浓 度20μM。反应在405nm用板读数计自动混合下继续20分钟。反应速 率以吸收的改变速率测量。

结果：本发明的化合物被发现具有在0.7-100000nM范围的IC50值。