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作为钙通道阻断剂的新化合物

阅读：768发布：2022-03-19

专利汇可以提供作为钙通道阻断剂的新化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及钙通道抑制剂，其包含式(I)的化合物其中Ar1，Ar2，L1，L2，n，R1，R4，X和Y是如说明书中所限定的。本发明还涉及包括这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。，下面是作为钙通道阻断剂的新化合物专利的具体信息内容。

权利要求

1. 式(I)的化合物，
或其药用可接受的盐，其中
是单或双键；
n，在每一次出现时，独立地是1或2；
X是CH2，NC(O)OtBu，NH，N-烷基，O，或S(O)r；
r，在每一次出现时，独立地是0、1或2；
1 2 1 2
Ar 和Ar 独立地是芳基或杂芳基；其中每个Ar 和Ar 独立地是未被取代的
或进一步被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，a c c c b b
卤素，-CN，-NO2，-OR，-S(R)，-S(O)(R )，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-C(O)R，-C(O)b b b b b b b b c
O(R)，-C(O)N(R)2，-N(R)2，-N(R)C(O)R，-N(R)C(O)O(R)，-N(R)S(O)2R，卤代烷d e a d e c d e c d e c d e
基，-(CRR)m-OR，-(CRR )m-S(R)，-(CR R)m-S(O)(R)，-(CRR)m-S(O)2R，-(CRR )b d e b d e b d e b d e
m-S(O)2N(R)2，-(CRR)m-C(O)R，-(CRR)m-C(O)O(R)，-(CRR)m-C(O)N(R)2，-(CRR)b d e b b d e b b d e b c
m-N(R)2，-(CRR)m-N(R )C(O)R，-(CRR)m-N(R)C(O)O(R )，-(CRR)m-N(R )S(O)2R ，d e
和-CH=CH-杂芳基-(CRR)m-O(烷基)；
a d e
R，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，或-(CRR)m-O(烷基)；
b 1
R，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，或G ；
c
R，在每一次出现时，独立地是烷基或卤代烷基；
d e
R 和R，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基；
m，在每一次出现时，独立地是1、2、3、4、5或6；
1
L 是-(CH2)pC(O)-或-(CH2)p-；其中
p，在每一次出现时，独立地是1、2、3或4；
2 5 5 5 5 5
L 是 -N(R)-，-N(R)-(CH2)q-，-NH-CH(R)-，-NH-CH(R)-(CH2)q-，-N(R)-CH2CH(OH)
5 6
CH2-，-N(R)-CH(R)-，(i)，(ii)，(iii)，(iv)，(v)，(vi)，(vii)，(viii)，(ix)，(x)，(xi)或(xii)；
q，在每一次出现时，独立地是1、2或3；
w是1、2、3或4；
x是2，3，4或5；
y在每一次出现时，独立地是1、2或3；
z在每一次出现时，独立地是0、1、2或3；
5 1
R 在每一次出现时，是氢，烷基或G ；
ii
R 在每一次出现时，独立地是氧代或烷基；
iii
R 是氢，烷基或芳基；
iv a 2
R 是氢，芳基，OR 或L 和Y之间的双键的一部分；
vi
R 是氢或烷基；
1
X 是CH2，NH，O或键；
1 3
A 和A 独立地是C或N；
2 4 5 5
A，A，和A 各自独立地是CH，CR，N，O或S；
6 7 8 9 10
A，A，A，A 和A 之一是C和其余各自独立地是CH或N；
2 3 2 3 2 2 3 2 3 2 3
Y是键，CRR，CH2CRR，CR，CRRO，C(O)，C(O)OCRR，N-O-CRR，O或S(O)r；
2 1
R 是氢或G ；
3
R 是氢，烷基，环烷基或羟基；或
2 3
R 和R 与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
1 1
G，在每一次出现时，独立地是芳基，杂芳基，杂环，环烷基或环烯基；其中每个G 独立地是未被取代的或进一步被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代的：烷基，a c c c b
烯基，炔基，卤素，氧代，-CN，-NO2，-OR，-S(R)，-S(O)(R)，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，C(O)b b b b b b b b b c
R，-C(O)O(R)，-C(O)N(R)2，-N(R)2，-N(R)C(O)R，-N(R)C(O)O(R)，-N(R)S(O)2R，卤d e a d e c d e c d e c d e
代烷基，-(CRR)m-OR，-(CRR)m-S(R)，-(CRR)m-S(O)(R)，-(CRR)m-S(O)2R，-(CRR)b d e b d e b d e b d e
m-S(O)2N(R)2，-(CRR)m-C(O)R，-(CRR)m-C(O)O(R)，-(CRR)m-C(O)N(R)2，-(CRR)b d e b b d e b b d e b c
m-N(R)2，-(CRR)m-N(R)C(O)R，-(CRR)m-N(R)C(O)O(R)，和-(CRR)m-N(R)S(O)2R ；
1 1
R 是氢，烷基或G ；和
4
R 是氢；或
3 5
R 和R 合起来是-(CH2)p-或-O-(CH2)p-；或
4 5
R 和R 合起来是键，-(CH2)s-或-O-(CH2)s-；其中
s，在每一次出现时，独立地是1或2；或
4 6
R 和R 合起来是-CH2-；或
1 2
L-L Y合起来是S(O)r；
前提是
2
Ar 不是被1或2个独立地选自芳基和杂芳基的基团取代的吡唑；或
1 1 1 2 3
当Ar 是芳基或杂芳基，R 是芳基或杂芳基，X是CH2，n是1，L 是-(CH2)p-，Y是CRR，
2 4 2 5 5 5
Ar 是芳基，和R 是H时，那么L 不是-N(R)-，-N(R)-(CH2)q-，或-NH-CH(R)-；或
1 1 1 2
当Ar 和R 都是未被取代的苯基，X是CH2，n是2，L 是-CH2C(O)-，L 是-N(CH3)-(CH2)3-，
2 3 2 4 2
Y是CRR，Ar 是未被取代的苯基，和R 是氢时，那么R 不是未被取代的苯基；或
1 1 1 2
当Ar 是苯基，R 是氢或甲基，X是CH2，n是1，L-L Y合起来是S(O)r，r是2时，
2
那么Ar 不是4-甲基苯基；或
2 2
当连接L 至Y的键是双键时，Y是CR ；或
当X不是CH2，n是2。
2. 根据权利要求1的化合物，其中
n是1；
X是CH2；
1
Ar 是苯基；和
1 1 1
R 是氢或G，其中G 是苯基；
1 1
其中Ar 和R 的苯基独立地是未被取代的或者进一步被1、2或3个选自以下的取代基a a
取代：卤素，卤代烷基，和-OR，其中R 是烷基。
3. 根据权利要求2的化合物，其中
2
Ar 是噁唑基，苯基，吡啶基，吡唑基，或噻唑基，其是未被取代的或者进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基，-CN，卤素，和卤代烷基；
1
L 是-(CH2)pC(O)-；
2 5 5
L 是-N(R)-或-N(R)-(CH2)q-；
5
R 是氢；
q是1或2；
2 3
Y是键或CRR ；
2 1 1
R 是氢或G，其中G 是苯基；和
3
R 是氢，烷基，或环烷基；或
2 3
R 和R 与它们所连接的碳原子一起形成环烷基。
4. 根据权利要求2的化合物，其中
2
Ar 是喹啉基或者苯基，其中苯基是未被取代的或者进一步被1、2或3个选自以下的取a d e
代基取代：-OR 和-CH=CH-杂芳基-(CRR)m-O(烷基)，其中杂芳基是异噁唑基；
m是1；
a
R 是烷基；
d e
R 和R 各自是氢；
1
L 是-(CH2)p-；
p是2；
2 5 5 5
L 是-N(R)-，-N(R)-(CH2)q-，或-N(R)-CH2CH(OH)CH2-；
q是3；和
Y是O或C(O)。
5. 根据权利要求2的化合物，其中
2
Ar 是吲哚基，苯基或者吡啶基，其是未被取代的或者进一步被1、2或3个选自以下的a a
取代基取代：烷基，卤素，卤代烷基，和-OR，其中R 是烷基；
1
L 是-(CH2)pC(O)-；
2 5 5 5 5
L 是-N(R)-，-N(R)-(CH2)q-，-NH-CH(R)-(CH2)q-，-NH-CH(R)-，(i)，(ii)，(iii)，(iv)，(v)，(vi)，(vii)，(viii)，(ix)，或(xii)；
5
R 是氢；
q是1、2或3；
2 2 3 2 3
Y是键，CR，CH2CRR，或CRR ；和
2
R 是氢或苯基，其中苯基是未被取代的或者进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基，卤素，和卤代烷基；
3
R 是氢，烷基，或羟基；或
3 5
R 和R 合起来是-(CH2)p-；其中，
p，在每一次出现时，独立地是1、2或3；或
4 5
R 和R 合起来是键或-(CH2)s-；其中，
s是1。
6. 根据权利要求2的化合物，其中
2
Ar 是噻唑基，苯基，吡啶基，或吡嗪基，其中苯基，吡啶基，吡嗪基和噻唑基(thiazoyly)是未被取代的或者进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基，-CN，卤a b b b a b
素，卤代烷基，-OR，-N(R)2，和-N(R)C(O)O(R)，其中R 是烷基和R 在每一次出现时，独立地是氢或烷基；
1
L 是-(CH2)p-；
p是1、2或3；
2 5 5 6
L 是-N(R)-(CH2)q-，-N(R)-CH(R)-，(i)，(ii)，或(x)；
5
R 是烷基；
q是1或2；
2 3 2 3
Y是键，CRR，或CH2CRR ；
2
R 是氢或苯基；
3
R 是氢；或
4 5
R 和R 合起来是-(CH2)s-；
s是1；或
4 6
R 和R 合起来是CH2.
根据权利要求2的化合物，其中
2
Ar 是苯基，其是未被取代的或者进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基，卤b b b 1
素，卤代烷基，-C(O)R，-C(O)N(R)2，其中R 在每一次出现时，独立地是氢，烷基或G ；和
1 2
L-L Y合起来是S(O)r。
7. 根据权利要求1的化合物，其中
n是2；
X是CH2，NC(O)OtBu，NH，或N-烷基；
1
Ar 是苯基；和
1 1 1
R 是氢，烷基或G，其中G 是苯基；
1 1
其中Ar 和R 的苯基独立地是未被取代的或者进一步被1、2或3个选自以下的取代基a a
取代：卤素和-OR，其中R 是烷基。
8. 根据权利要求7的化合物，其中
2
Ar 是苯基，其是未被取代的或者进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素a a
和-OR，其中R 是烷基；
1
L 是-CH2C(O)-；
2 5 5
L 是-N(R)-或-N(R)-(CH2)q-；
q是1；
2 3
Y是CRR ；
2
R 是氢；和
3
R 是氢；或
2 3
R 和R 与它们所连接的碳原子一起形成环烷基。
9. 根据权利要求7的化合物，其中
2
Ar 是苯基，其中苯基是未被取代的或者进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：
a a
卤素和-OR，其中R 是烷基；
1
L 是-(CH2)p-；
p是2或3；
2 5 5
L 是-N(R)-，或-N(R)-(CH2)q-；
q是1或3；
2 3
Y是O或CRR ；和
2 3
R 和R 各自是氢。
10.根据权利要求7的化合物，其中
2
Ar 是苯基或者杂芳基，其中苯基和杂芳基是未被取代的或者进一步被1、2或3个选自a a
以下的取代基取代：烷基，-CN，卤素，卤代烷基，和-OR，其中R 是烷基；
1
L 是-CH2C(O)-；
2 5 5 5
L 是-N(R)-，-N(R)-(CH2)q-，-NH-CH(R)-(CH2)q-，(i)，(ii)，(iii)，(iv)，(v)，(vi)，或(viii)；
5 1
R 是氢，烷基或G ；
q是1、2或3；
2 3 2 3 2 3
Y是键，CRR，O，N-O-CRR，C(O)OCRR，或S(O)2；
2
R 是氢或苯基，其中苯基是未被取代的或者进一步被1、2或3个卤素取代基取代；和
3
R 是氢，烷基，或羟基；或
3 5
R 和R 合起来是-(CH2)p-或-OCH2CH2-；其中
p是1、2、3或4；或
4 5
R 和R 合起来是键或-(CH2)s-；其中
s是1。
11.根据权利要求7的化合物，其中
2
Ar 是吲唑基，吡啶基，嘧啶基或者苯基，其中苯基是未被取代的或者进一步被1、2或3a a
个选自以下的取代基取代：卤素，卤代烷基，或-OR，其中R 是氢，烷基，或卤代烷基；
1
L 是-(CH2)p-；
p是1、2或3；
2 5 6
L 是-N(R)-CH(R)-，(i)，或(x)；
5
R 是烷基；
2 3 2 3 2 3
Y是键，CRR，CH2CRR，或，CRRO；
2
R 是氢；和
3
R 是氢；或
4 6
R 和R 合起来是CH2。
12.根据权利要求7的化合物，其中
2
Ar 是苯基，其是未被取代的或者进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基，卤素，或卤代烷基；和
1 2
L-L Y合起来是S(O)r。
13.根据权利要求1的化合物，其中
1 1
Ar 和R 是任选被氟取代的苯基；
2
Ar 是任选被卤代烷基取代的苯基；
X是CH2；
1
L 是-CH2C(O)-；
2
L 是(i)；
2 3
Y是CRR ；
2
R 是氢或苯基；和
3
R 是氢。
14.根据权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，其选自：
1-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}乙
酰胺；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)乙酰胺；
N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰
胺；
N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
N-苄基-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]乙酰胺；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺；
N-[环丙基(苯基)甲基]-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-(1-苯基环丁基)乙酰胺；
N-(4-氟苄基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
N-(3,3-二苯基丙基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
N-二苯甲基-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
N-(2,2-二苯基乙基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
N-(2,2-二苯基丙基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
1-[2-(3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-[2-(3-苄基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-[2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-[2-氧代-2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
N-2,3-二氢-1H-茚-2-基-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
1-[2-(2,2-二苯基吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-[2-(3,3-二苯基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-[2-(4,4-二苯基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-1,2,3,4-四氢萘-1-基乙酰胺；
4-[(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰]-1-[3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-2-酮；
1-二苯甲基-4-[(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰]哌嗪-2-酮；
1-[2-(4-二苯甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-{2-[4-(二苯基亚甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-(2-{4-[双(4-氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-{2-[4-(羟基{双[3-(三氟甲基)苯基]}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-(2-{4-[羟基(二苯基)甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮；
1-{2-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-氧代乙
基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-{2-[4-(2,6-二氯苄基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-(2-氧代-2-{4-[3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}乙基)-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮；
1-{2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
N-[(1-苄基吡咯烷-3-基)甲基]-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
N-(1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}
乙酰胺；
1-[2-氧代-2-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-{2-[4-(2,4-二氯苄基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-[2-氧代-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-(2-{4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮；
1-(2-{4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-(2-{4-[(4-氯苯基)(苯基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
N-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
1-{2-[(2R)-4-二苯甲基-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮；
1-{2-[(4aS,7aS)-6-二苯甲基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基]-2-氧代乙
基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-{2-[(4aR,7aR)-6-二苯甲基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基]-2-氧代乙
基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-(2-{4-[(2,2-二苯基乙基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-{2-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-{2-氧代-2-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-{(3aS*,4S*,6aR*)-2-[3-(三氟甲基)苄基]八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基}乙酰胺；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-{(3aS*,4R*,6aR*)-2-[3-(三氟甲基)苄基]八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基}乙酰胺；
1-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮；
2-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(2,2-二苯基丙基)乙酰胺；
3,3-双(4-氟苯基)-1-(2-氧代-2-{4-[3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}乙基)
吡咯烷-2-酮；
1-[2-(3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮；
3,3-二苯基-1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡咯
烷-2-酮；
1-{2-[4-(3,5-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基]乙基}-3,3-双(4-氟苯基)吡咯
烷-2-酮；
4-二苯甲基-1-[2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪-2-酮；
3,3-二甲基-1-[2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙基]-4-(噻吩-2-基甲
基)哌嗪-2-酮；
1-二苯甲基-4-[2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪-2-酮；
3,3-二苯基-1-{2-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙基}吡咯
烷-2-酮；
1-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-[2-(2,2-二苯基吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-[2-氧代-2-(2-苯基吗啉-4-基)乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-[2-(3,3-二苯基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-[2-(4,4-二苯基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{2-[2-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{2-[2-(4-氟苯基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
N-(6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰
胺；
1-[2-(4-二苯甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
N-(2,2-二苯基丙基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰胺；
1-(2-{4-[羟基(二苯基)甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-(2-氧代-2-{4-[3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-(2-氧代-2-{4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{2-[4-(3-氯苄基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-(2-{4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-二苯甲基-4-[(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰]哌嗪-2-酮；
1-[2-氧代-2-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪-1-基)乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
N-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰胺；
N-(1-二苯甲基-3-甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰胺；
1-{2-[4-(二苯甲基氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{2-[(4aS,7aS)-1-二苯甲基八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-氧代乙
基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
N-(1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰胺；
1-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-双(4-氟苯基)哌啶-2-酮；
1-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-苯基哌啶-2-酮；
1-(2-{4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3-苯基哌啶-2-酮；
1-(2-氧代-2-{4-[3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}乙基)-3-苯基哌啶-2-酮；
1-{2-[4-(2,4-二氯苄基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3-苯基哌啶-2-酮；
1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-3-苯基哌啶-2-酮；
1-{2-氧代-2-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙基}-3-苯基哌
啶-2-酮；
N-[1-(4-氟苯基)环丁基]-2-(2-氧代-3-苯基哌啶-1-基)乙酰胺；
1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-3-苯基哌
啶-2-酮；
3,3-二苯基-1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)哌啶-2-酮；
1-{[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
4-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-氧代-2-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
1-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-苯基哌嗪-2-酮；
1-(2-{4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3-苯基哌嗪-2-酮；
1-(2-{4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-4-甲基-3-苯基哌
嗪-2-酮；
1-{2-[[3-(3,5-二甲氧基苯氧基)丙基](甲基)氨基]乙基}-3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮；
1-{2-[[2-羟基-3-(喹啉-5-基氧基)丙基](甲基)氨基]乙基}-3,3-双(4-甲氧
苯基)吡咯烷-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{2-[[2-羟基-3-(2-{(E)-2-[3-(甲氧基甲基)异噁唑-5-基]乙烯基}苯氧基)丙基](甲基)氨基]乙基}吡咯烷-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{2-[[2-羟基-3-(喹啉-5-基氧基)丙基](甲基)氨基]乙
基}吡咯烷-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{2-[4-(3,4,5-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基]乙基}吡咯
烷-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{3-[4-(3,4,5-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基]丙基}吡咯
烷-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-(2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)吡咯
烷-2-酮；
N-{2-[3,3-双(4-甲氧苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]乙基}苯甲酰胺；
1-{2-[2,3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]乙基}-3,3-双(4-甲氧苯基)哌
啶-2-酮；
1-{3-[2,3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]丙基}-3,3-双(4-氟苯基)吡咯
烷-2-酮；
1-{2-[[3-(3,5-二甲氧基苯氧基)丙基](甲基)氨基]乙基}-3,3-双(4-甲氧苯
基)哌啶-2-酮；
1-{3-[[3-(3,5-二甲氧基苯氧基)丙基](甲基)氨基]丙基}-3,3-双(4-甲氧苯
基)哌啶-2-酮；
1-{3-[甲基(2-苯乙基)氨基]丙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{2-[[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基](甲基)氨基]乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{3-[[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基](甲基)氨基]丙基}-3,3-双(4-甲氧苯基)哌啶-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{2-[[2-(3-甲氧苯基)乙基](甲基)氨基]乙基}哌
啶-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{3-[[2-(3-甲氧苯基)乙基](甲基)氨基]丙基}哌
啶-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{2-[甲基(2-苯乙基)氨基]乙基}哌啶-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{3-[甲基(2-苯乙基)氨基]丙基}哌啶-2-酮；
3,3-双(4-甲氧苯基)-1-{2-[[2-(3-甲氧苯基)乙基](甲基)氨基]乙基}哌
啶-2-酮；
3,3-双(4-甲氧苯基)-1-{3-[[2-(3-甲氧苯基)乙基](甲基)氨基]丙基}哌
啶-2-酮；
1-{2-[[2-(2,4-二甲氧基苯基)乙基](甲基)氨基]乙基}-3,3-双(4-甲氧苯基)哌啶-2-酮；
1-{3-[(3,5-二甲氧基苄基)(甲基)氨基]丙基}-3,3-双(4-甲氧苯基)哌啶-2-酮；
3-异丙基-3-(3-甲氧苯基)-1-{3-[[2-(3-甲氧苯基)乙基](甲基)氨基]丙基}
哌啶-2-酮；
1-{3-[[2-(4-氟苯基)乙基](甲基)氨基]丙基}-3-异丙基-3-(3-甲氧苯基)哌
啶-2-酮；
3-异丙基-3-(3-甲氧苯基)-1-{2-[[2-(4-甲氧苯基)乙基](甲基)氨基]乙基}
哌啶-2-酮；
1-{3-[4-(3,5-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基]丙基}-3,3-双(4-甲氧苯基)哌
啶-2-酮；
1-{2-[4-(3,5-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基]乙基}-3,3-双(4-甲氧苯基)哌
啶-2-酮；
1-{3-[4-(3,5-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基]丙基}-3-异丙基-3-(3-甲氧苯基)哌啶-2-酮；
3,3-二苯基-1-[2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]哌啶-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-[3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)丙基]哌啶-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-[2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]哌啶-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{2-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]乙基}哌啶-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}哌啶-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-(2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)哌啶-2-酮；
3,3-二苯基-1-(3-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)哌啶-2-酮；
3,3-二苯基-1-(2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)哌啶-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-(3-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)哌啶-2-酮；
N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰胺；
3,3-二苯基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-酮；
3,3-二苯基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌啶-2-酮；
1-[(3-{[(顺-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基}苯基)磺酰基]-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮；
3,3-二苯基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-酮；
3,3-二苯基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-酮；
N-环丙基-3-[(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)磺酰基]苯甲酰胺；
1-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-[2-(7-苄基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2-氧代乙基]-3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-(2-氧代-2-{7-[4-(三氟甲基)苄基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}乙基)吡咯烷-2-酮；
1-{[3-(1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
3,3-二苯基-1-(3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}丙基)吡咯
烷-2-酮；
1-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮；
1-({4-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮；
1-{2-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{2-[4-(3-氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{2-[4-(3,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{2-[4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-(2-氧代-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}乙基)-3,3-二苯基哌
啶-2-酮；
1-(2-{4-[(苄氧基)亚氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-(2-氧代-2-{4-[5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]哌啶-1-基}乙
基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-({3-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮；
2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)-N-哌啶-4-基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；
1-{2-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
N-(1,3-噁唑-2-基甲基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
1-{2-[4-(2,4-二氯苄基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-(2-{4-[双(4-氟苯基)亚甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基哌
啶-2-酮；
1-[2-(3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-双(4-氟苯基)哌啶-2-酮；
1-[2-(4,4-二苯基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-双(4-氟苯基)哌啶-2-酮；
1-[2-(3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-(2-氧代-2-{4-[3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}乙基)
哌啶-2-酮；
N-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰胺；
3,3-二苯基-1-({3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)哌
啶-2-酮；
1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]乙基}-3-苯基哌
啶-2-酮；
3,3-二苯基-1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)哌啶-2-酮；
2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]氮杂环丁
烷-3-基}乙酰胺；
3-苯基-1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)哌啶-2-酮；
4-[(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰]哌嗪-1-甲酸苄酯；
N-{1-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰胺；
1-(2-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基哌
啶-2-酮；
2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)-N-{(3S)-1-[3-(三氟甲基)苄基]吡咯
烷-3-基}乙酰胺；
2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)-N-{(3R)-1-[3-(三氟甲基)苄基]吡咯
烷-3-基}乙酰胺；
(3S)-1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-3-苯基哌啶-2-酮；
(3R)-1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-3-苯基哌啶-2-酮；
3-(4-氟苯基)-1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡咯
烷-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡咯烷-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)哌啶-2-酮；
N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(2-氧代-3-苯基哌啶-1-基)乙酰胺；
1-{[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-{[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-{[3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
3,3-二苯基-1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}甲基)吡咯
烷-2-酮；
N-甲基-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]哌
啶-4-基}乙酰胺；
N-{1-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]氮杂环丁烷-3-基}-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰胺；
3,3-二苯基-1-({3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)哌
啶-2-酮；
2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}乙
酰胺；
N-{1-[2-氟-3-(三氟甲基)苄基]氮杂环丁烷-3-基}-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰胺；
1-{[3-(4-叔丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-{2-[3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-{2-[3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮；
1-{2-[3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{[3-(4-羟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{[3-(4-氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
2-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]哌
啶-4-基}乙酰胺；
1-{[3-(4-异丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-(2-氧代-2-{(4aS,7aS)-1-[3-(三氟甲基)苄基]八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基}乙基)吡咯烷-2-酮；
3,3-二苯基-1-({3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡
咯烷-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-({3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡咯烷-2-酮；
1-({3-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{[3-(6-氯吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-{[3-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
3-(4-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]乙基}吡咯烷-2-酮；
2-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙
酰胺；
2-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；
3,3-二苯基-1-({3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡
咯烷-2-酮；
3,3-二苯基-1-({3-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡
咯烷-2-酮；
3,3-二苯基-1-[(3-吡啶-3-基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吡咯烷-2-酮；
3,3-二苯基-1-[(3-吡啶-4-基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吡咯烷-2-酮；
1-{4-氧代-4-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]丁基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
2-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙
酰胺；
2-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(5-氯吡啶-2-基)乙酰胺；
2-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙
酰胺；
1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-3-(4-氟苯基)吡咯
烷-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]乙基}吡咯烷-2-酮；
2-[3-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺；
3,3-二苯基-1-[(3-吡嗪-2-基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吡咯烷-2-酮；
5-{5-[(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯；
3,3-双(4-氟苯基)-1-[(3-吡嗪-2-基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吡咯烷-2-酮；
1-{[3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮；
1-{[3-(6-氨基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮；
4-(5-{[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]甲基}-1,2,4-噁二唑-3-基)
苄腈；
(3S)-3-(4-氟苯基)-1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡咯烷-2-酮；
(3R)-3-(4-氟苯基)-1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡咯烷-2-酮；
3-(4-氟苯基)-1-({3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)
吡咯烷-2-酮；
2-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]氮杂环丁烷-3-基}乙酰胺；
1-(2-氧代-2-{3-[4-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
4-{1-[(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰]氮杂环丁烷-3-基}苄腈；
N-(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)-2-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]乙酰胺；
1-(2-氧代-2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{2-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-(2-氧代-2-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙酰胺；
N-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
1-(2-{4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-羟基哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
2-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(5-氰基吡啶-2-基)乙酰胺；
1-[2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-3-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮；
3-(4-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙基}吡咯烷-2-酮；
1-[2-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-3-(4-氟苯基)吡咯
烷-2-酮；
1-[2-(7-氯-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-3-(4-氟苯基)吡咯
烷-2-酮；
1-[2-(6-氯-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-3-(4-氟苯基)吡咯
烷-2-酮；
1-[2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-3,3-双(4-氟苯基)吡咯
烷-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙基}吡咯烷-2-酮；
1-[2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{2-氧代-2-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-({3-[2-(2-氯苯基)乙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-({3-[(4-氯苯氧基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
(+)-3-(4-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]乙基}吡咯烷-2-酮；
(-)-3-(4-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]乙基}吡咯烷-2-酮；
1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮；
1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]乙基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮；
3-(2-氯-4-氟苯基)-1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]吡咯烷-2-酮；
3-(2-氯-4-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]乙基}吡咯烷-2-酮；
3-(3,4-二氯苯基)-1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]吡咯烷-2-酮；
1-(2-{4-[双(4-氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-双(4-氟
苯基)吡咯烷-2-酮；
1-(2-{4-[双(4-氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
和
1-(2-(4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-4-异丙基-3-苯基哌
嗪-2-酮。
15.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据权利要求1的式(I)的化合物或其药用可接受的盐，以及药用可接受的载体。
16.一种在需要其的受体中治疗疼痛的方法，其包括：给予该受体治疗合适量的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，其中疼痛是急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，炎性疼痛，内脏疼痛，癌疼痛，异常性疼痛，纤维肌痛，坐骨神经痛，背痛，和包括偏头痛的头痛，或其组合。
17.一种在需要其的受体中治疗中枢神经系统的病症的方法，其包括以下的步骤：给予治疗合适量的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐，其中中枢神经系统的病症包括中风，癫痫，躁狂忧郁，双相型障碍，忧郁，忧虑，精神分裂症，偏头痛，和精神病；包括阿尔茨海默氏病，AIDS相关的痴呆，帕金森氏病，由颅脑损伤引起的神经病，和由脑血管疾病引起的痴呆在内的神经变性病症；包括膀胱过度活动症，前列腺病变态(prostatis)，前列腺痛(prostadynia)，间质性膀胱炎，和良性前列腺肥大症在内的下尿路的病症；包括支气管性哮喘，不稳定心绞痛，和过敏性结肠炎在内的由精神应激(psychogenic stress)引起的病症；包括高血压，动脉粥样硬化，心力衰竭，和心律失常在内的心血管病症；包括乙醇上瘾戒断症状在内的药瘾戒断症状；包括瘙痒和过敏性皮炎在内的皮肤病，炎症性肠病；癌；糖尿病；和不育症和性官能障碍，或其组合。

说明书全文

作为钙通道阻断剂的新化合物

技术领域

[0001] 本申请涉及钙通道阻断剂的化合物，包括这样的化合物的组合物和使用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。

背景技术

[0002] 电压门控的钙通道(VGCC)在膜离子导电性，神经递质释放，和细胞兴奋性的调节中起整合(integral)作用。VGCC由以下组成：成孔α1亚单元和辅助的α2δ和β亚单元，其调节通道表达和功能性(Dolphin, A. C. A short history of voltage-gated calcium channels. British Journal of Pharmacology 2006, 147 (Suppl. 1), S56-S62.)。这些通道可以被分类为低压激活的(LVA; T-型或Cav3.x)和高压激活的(HVA; L-型或Cav1.x 和 N-, P/Q- 和 R-型或 Cav2.x)通道。N-，P/Q和R通道典型地在更正性的膜电势(~ -30 mV)下激活并且涉及到"突触前"神经传递(McGivern J. G. Targeting N-type and T-type calcium channels for the treatment of pain. Drug Discovery Today2006, 11, 245-253.)。T-型通道在较负性的膜电势(~ -60 mV)下激活并且主要涉及"突触后"兴奋性(Shin, H.-S.; Cheong, E.-J.; Choi, S.; Lee, J.; Na, H. S. T-type
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Ca channels as therapeutic targets in the nervous system. Curr. Opin. in Pharmacology 2008, 8, 33-41.)。

[0003] N-型通道αδ亚单元由单个基因(α1B 或 Cav2.2)编码，其相对于药理学限定的L-和T-型电流，后者是由多个α1-亚单元基因编码的。由于α亚单元基因的大规模的可变剪接，其形成具有不同的表达图案和GPCR-调节的生物物理性能的变体，多种N-型通道出现(Gray, A. C.; Raingo, J.; Lipscombe, D. Neuronal calcium channels: splicing for optimal performance. Cell Calcium, 2007, 42(4-5), 409-417.)。Cav2.2的基本序列在各物种间是高度保持的(在氨基酸水平，大鼠和人共有91%一致性)。

[0004] N-型通道广泛地在中枢神经系统(CNS)(皮质，海马，纹状体，丘脑，脑干核和脊髓)和周围神经系统(PNS)(成年交感神经系统和脊神经后根神经节)中表达(Ino, M.; Yoshinaga, T.; Wakamori, M.; Miyamoto, N.; Takahashi, E.; Sonoda, J.; Kagaya, T.; Oki, T.; Nagasu, T.; Nishizawa, Y.; Tanaka, I.; Imoto, K.; Aizawa, S.; Koch, S.; Schwartz, A.; Niidome, T.; Sawada, K.; Mori, Y. Functional disorders of the sympathetic nervous system in mice lacking the α1B subunit (Cav2.2) of N-type calcium channels. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98(9), 5323-5328)。在疼痛途径中，N-型通道在延髓腹外侧核(rostral ventral medulla)(下传(descending)疼痛调节的重要位置)中表达(Urban, M. O.; Ren, K.; Sablad, S.; Park, K. T. Medullary N-type and P/Q-type calcium channels contribute to neuropathy-induced allodynia. Neuroreport 2005, 16(6), 563-566.)并且是在C/Aδ伤害感受器和脊髓板层I神经元间发生的突触神经传递的主要贡献者(Bao, J.; Li, J. J.; Perl, E.2+
R. Differences in Ca channels governing generation of miniature and evoked excitatory synaptic currents in spinal laminae I and II. J Neurosci. 1998,
18(21), 8740-50. Heinke, B.; Balzer, E.; Sandkuhler, J. Pre- and postsynaptic
2+
contributions of voltage-dependent Ca channels to nociceptive transmission in rat spinal lamina I neurons. Eur. J. Neurosci. 2004, 19(1), 103-111.)。相比之下，P/Q型通道几乎专门在脊髓的板层II-IV中表达并且显示出很少的与物质P和N-型通道的共区域化(co-localization)(Westenbroek, R. E.; Hoskins, L.; Catterall,
2+
W. A. Localization of Ca channel subtypes on rat spinal motor neurons, interneurons, and nerve terminals. J. Neurosci. 1998, 18(16), 6319-6330.)。

[0005] 在神经损伤后，提高表达Cav2.2(Westenbroek, R. E.; Hoskins, L.;2+
Catterall, W. A. Localization of Ca channel subtypes on rat spinal motor neurons, interneurons, and nerve terminals. J. Neurosci. 1998, 18(16),
6319-6330. Cizkova, D.; Marsala, J.; Lukacova, N.; Marsala, M.; Jergova,
2+
S.; Orendacova, J.; Yaksh, T. Localization of N-type Ca channels in the rat spinal cord following chronic constrictive nerve injury. Exp. Brain Res. 2002, 147, 456-463. Yokoyama, K.; Kurihara, T.; Makita, K.; Tanabe, T. Plastic change of N-type calcium channel expression after preconditioning is responsible for prostaglandin E2-induced long-lasting allodynia.
Anesthesiology 2003, 99(6), 1364-1370.)和α2δ1亚单元(Luo, Z. D.; Chaplan, S. R.; Higuera, E. S.; Sorkin, L. S.; Stauderman, K. A.; Williams, M. E.; Yaksh, T. L. Upregulation of dorsal root ganglion α2δ calcium channel subunit and its correlation with allodynia in spinal nerve-injured rats. J. Neurosci.
2001, 21(6), 1868-1875. Newton, R. A.; Bingham, S.; Case, P. C.; Sanger, G. J.; Lawson, S. N. Dorsal root ganglion neurons show increased expression of the calcium channel α2δ-1 subunit following partial sciatic nerve injury. Mol. Brain Res. 2001, 95(1-2), 1-8.)，除在脊髓背角的表面层中增加外，这支持了在神经性疼痛中N-型通道的作用。最近，伤害感受器-特异的Cav2.2剪接变体已经在脊神经后根神经节中被识别(Bell, T. J.; Thaler, C.; Castiglioni, A. J.; Helton, T. D.; Lipscombe, D. Cell specific alternative splicing increases calcium channel density in the pain pathway. Neuron 2004, 41(1), 127-138.)。这些通道具有独特的电生理学性能和电流密度(Castiglioni, A. J.; Raingo, J.; Lipscombe, D. Alternative splicing in the C-terminus of CaV2.2 controls expression and gating of N-type calcium channels. J. Physiol. 2006, 576(Pt 1), 119-134.)，相比于野生型Cav2.2通道来说。虽然野生型N-型通道的G蛋白偶联受体抑制典型地是由Gβγ介导的并且是电压依赖性的，伤害感受器特异的剪接变体以不依赖电压的方式通过GPCR激活(例如鸦片样物质)来抑制(Raingo, J.; Castiglioni, A. J.; Lipscombe, D. Alternative splicing controls G protein-dependent inhibition of N-type calcium channels in nociceptors. Nat. Neurosci. 2007, 10(3), 285-292.)。这种机理基本上增加了Cav2.2通道对鸦片剂(opiates)和γ-氨基丁酸(GABA)的敏感性，这表明Cav2.2通道的mRNA的细胞-特异的可变剪接用作分子开关，其控制N-型通道对调节伤害感受的神经递质和药物的敏感性。总起来说，这些数据提供了Cav2.2通道在疼痛状态中的作用的进一步支持。

[0006] 使用敲出(knockout)小鼠研究，已经评估了在感受伤害信号中各种HVA Ca2+通道的相对贡献。Cav2.2敲出小鼠是健康的，能繁殖的，并且没有显示出明显的神经学缺陷(neurological deficits)(Ino, M.; Yoshinaga, T.; Wakamori, M.; Miyamoto, N.; Takahashi, E.; Sonoda, J.; Kagaya, T.; Oki, T.; Nagasu, T.; Nishizawa, Y.; Tanaka, I.; Imoto, K.; Aizawa, S.; Koch, S.; Schwartz, A.; Niidome, T.; Sawada, K.; Mori, Y. Functional disorders of the sympathetic nervous system in mice lacking the alpha 1B subunit (Cav2.2) of N-type calcium channels. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98(9), 5323-5328. Kim, C.; Jun, K.; Kim, S. S.; McEnery, M. W.; Chin, H.; Kim, H. L.; Park, J. M.; Kim, D. K.; Jung, S. J.; Kim, J.; Shin, H. S. Altered nociceptive response in mice deficient in the alpha1B subunit of the voltage-dependent calcium channel. Mol. Cell. Neurosci. 2001, 18(2),235-245. Hatakeyama, S.; Wakamori, M.; Ino, M.; Miyamoto, N.; Takahashi, E.; Yoshinaga, T.; Sawada, K.; Imoto, K.; Tanaka, I.; Yoshizawa, T.; Nishizawa, Y.; Mori, Y.; Niidome, T.; Shoji, S. Differential nociceptive responses in
2+
mice lacking the alpha1B subunit of N-type Ca channels. Neuroreport 2001,
12(11), 2423-2427. Liu; L.; Zwingman, T. A.; Fletcher, C. F. In vivo analysis of voltage-dependent calcium channels. J. Bioenerg. Biomembr. 2003, 35(6),
671-685.)。这种发现表明在这些小鼠中在大多数突触处，其它类型的Cav通道能够补偿Cav2.2通道的缺乏(Pietrobon, D. Function and dysfunction of synaptic calcium channels: insights from mouse models. Curr. Opin. Neurobiol. 2005, 15(3),
257-265.)。Cav2.2缺乏的小鼠抵抗炎性和神经性疼痛的发展(Kim, C.; Jun, K.; Kim, S. S.; McEnery, M. W.; Chin, H.; Kim, H. L.; Park, J. M.; Kim, D. K.; Jung, S. J.; Kim, J.; Shin, H. S. Altered nociceptive response in mice deficient in the alpha1B subunit of the voltage-dependent calcium channel. Mol. Cell. Neurosci. 2001, 18(2), 235-245. Hatakeyama, S.; Wakamori, M.; Ino, M.; Miyamoto, N.; Takahashi, E.; Yoshinaga, T.; Sawada, K.; Imoto, K.; Tanaka, I.; Yoshizawa, T.; Nishizawa, Y.; Mori, Y.; Niidome, T.; Shoji, S. Differential
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nociceptive responses in mice lacking the alpha1B subunit of N-type Ca
channels. Neuroreport 2001, 12(11), 2423-2427. Saegusa, H.; Kurihara, T.; Zong, S.; Kazuno, A.; Matsuda, Y.; Nonaka, T.; Han, W.; Toriyama, H.; Tanabe, T. Suppression of inflammatory and neuropathic pain symptoms in mice lacking the N-type calcium channel. EMBO J. 2001, 20(10), 2349-2356.)，具有降低的交感神经系统功能(Ino, M.; Yoshinaga, T.; Wakamori, M.; Miyamoto, N.; Takahashi, E.; Sonoda, J.; Kagaya, T.; Oki, T.; Nagasu, T.; Nishizawa, Y.; Tanaka, I.; Imoto, K.; Aizawa, S.; Koch, S.; Schwartz, A.; Niidome, T.; Sawada, K.; Mori, Y. Functional disorders of the sympathetic nervous system in mice lacking the alpha 1B subunit (Cav2.2) of N-type calcium channels. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98(9), 5323-5328.)，和对乙醇和麻醉剂两者的改变的响应(Newton, R. A.; Bingham, S.; Case, P. C.; Sanger, G. J.; Lawson, S. N. Dorsal root ganglion neurons show increased expression of the calcium channel alpha2delta-1 subunit following partial sciatic nerve injury. Brain Res. Mol. Brain Res.
2001, 95(1-2), 1-8. Takei, R. Saegusa, H.; Zong, S.; Murakoshi, T.; Makita, K.; Tanabe, T. Increased sensitivity to halothane but decreased sensitivity
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to propofol in mice lacking the N-type Ca channel. Neurosci. Lett. 2003,
350(1), 41-45.)。另外的行为研究表明Cav2.2敲出小鼠是较低忧虑的，是活动亢进的，并且显示出提高的警惕性，相比于野生型同窝小鼠来说(Beuckmann, C. T.; Sinton, C. M.; Miyamoto, N.; Ino, M.; Yanagisawa, M. N-type calcium channel alpha1B subunit(Cav2.2) knock-out mice display hyperactivity and vigilance state differences. J. Neurosci. 2003, 23(17), 6793-6797.)。

[0007] N-和P/Q型通道位于神经元突触并且显著地有助于神经递质释放(Olivera, B. M.; Miljanich, G. P.; Ramachandran, J.; Adams, M. E. Calcium channel diversity and neurotransmitter release: the omega-conotoxins and omega agatoxins.Annu. Rev. Biochem. 1994, 63, 823-867. Miljanich, G. P.; Ramachandran, J. Antagonists of neuronal calcium channels: structure, function, and therapeutic implications. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995, 35, 707-734.)。N-型通道在释放谷氨酸盐、乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素、GABA和降血钙素基因-相关蛋白(CGRP)中起着主要作用。P/Q型通道可能涉及释放谷氨酸盐、天冬氨酸盐、5HT、GABA和或许甘氨酸(Pietrobon, D. Function and dysfunction of synaptic calcium channels: insights from mouse models. Curr. Opin. Neurobiol. 2005, 15(3), 257-265.)。

[0008] L、P/Q和N-型通道由通道特异的拮抗剂阻断，即，分别地二氢吡啶、ω-漏斗网蛛毒素(agatoxin)IVA和ω-芋螺毒素(conotoxin)MVIIA/齐考诺肽(ziconotide)。漏斗网蛛毒素(agatoxin)IVA已经显示出阻断兴奋性(Luebke, J. I.; Dunlap, K.; Turner, T. J. Multiple calcium channel types control glutamatergic synaptic transmission in the hippocampus. Neuron 1993, 11(5), 895-902.)以及抑制性神经传递(Takahashi, T.; Momiyama, A. Different types of calcium channels mediate central synaptic transmission. Nature 1993, 366(6451), 156-158.)。选择性N-型通道阻断剂(例如源自芋螺毒素的肽如GVIA，MVIIA(齐考诺肽(ziconotide))，和CVID)的鞘内注射显著地减弱了在神经性疼痛、福尔马林-诱发的疼痛，和手术后
疼痛的动物模型中的疼痛响应(Chaplan, S. R.; Pogrel, J. W.; Yaksh, T. L.
Role of voltage-dependent calcium channel subtypes in experimental tactile allodynia. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994,269(3), 1117-1123. Malmberg, A. B.; Yaksh, T. L. Voltage-sensitive calcium channels in spinal nociceptive processing: blockade of N-and P-type channels inhibits formalin-induced
nociception. J. Neurosci. 1994, 14(8), 4882-4890. Bowersox, S. S.; Gadbois, T.; Singh, T.; Pettus, M.; Wang, Y. X.; Luther, R. R. Selective N-type
neuronal voltage-sensitive calcium channel blocker, SNX-111, produced spinal antinociception in rat models of acute, persistent and neuropathic pain. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 279(3), 1243-1249. Wang, Y. X.; Pettus, M.; Gao, D.; Phillips, C.; Bowersox, S. S. Effects of intrathecal administration of ziconotide, a selective neuronal N-type calcium channel blocker, on mechanical allodynia and heat hyperalgesia in a rat model of postoperative pain. Pain
2000, 84(2-3), 151-158. Scott, D. A.; Wright, C. E. Angus, J. A. Actions of intrathecal omega-conotoxins CVID, GVIA, MVIIA, and morphine in acute and neuropathic pain in the rat. Eur. J. Pharmacol. 2002, 451(3), 279-286.)。这些肽阻断剂结合到通道的孔区域，没有显示出电压-或频率-依赖性活性，并且显示出不可逆的通道阻断(Feng, Z. P.; Doering, C. J.; Winkfein, R. J.; Beedle, A. M.; Spafford, J. D.; Zamponi, G. W. Determinants of inhibition of transiently expressed voltage-gated calcium channels by omega-conotoxins GVIA and MVIIA. J. Biol. Chem. 2003, 278(22), 20171-20178.).齐考诺肽(ziconotide)有效地
在以下位置阻断神经递质释放：在脊髓背角中(Matthews, E. A.; Dickenson, A. H. Effects of spinally delivered N-and P-type voltage-dependent calcium channel antagonists on dorsal horn neuronal responses in a rat model of neuropathy. Pain 2001, 92(1-2), 235-246. Smith, M. T.; Cabot, P. J.; Ross, F. B.;
Robertson, A. D.; Lewis, R. J. The novel N-type calcium channel blocker, AM336, produces potent dose-dependent antinociception after intrathecal dosing in rats and inhibits substance P release in rat spinal cord slices. Pain
2002, 96(1-2), 119-127. Heinke, B.; Balzer, E.; Sandkuhler, J. Pre- and
2+
postsynaptic contributions of voltage-dependent Ca channels to nociceptive transmission in rat spinal lamina I neurons. Eur. J. Neurosci. 2004, 19(1),
103-111.)和在脊神经后根神经节(DRG)神经元中(Evans, A. R.; Nicol, G. D.; Vasko, M. R. Differential regulation of evoked peptide release by voltage-sensitive calcium channels in rat sensory neurons. Brain Res. 1996, 712(2), 265-273. Smith, M. T.; Cabot, P. J.; Ross, F. B.; Robertson, A. D.; Lewis, R. J. The novel N-type calcium channel blocker, AM336, produces potent dose-dependent antinociception after intrathecal dosing in rats and inhibits substance P release in rat spinal cord slices. Pain 2002, 96(1-2), 119-127.)。它还有效地和完全地阻断物质P从大鼠脊髓片段(spinal cord slices)中去极化-诱发的释放。相比之下，鞘内输送选择性P/Q型阻断剂ω-漏斗网蛛毒素(agatoxin)IVA在神经性疼痛的脊神经结扎模型中对机械性异常性疼痛没有影响(Chaplan, S. R.; Pogrel, J. W.; Yaksh, T. L. Role of voltage-dependent calcium channel subtypes in experimental tactile allodynia. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 269(3), 1117-1123.)
或在神经性疼痛的慢性束缚性损伤模型中对热痛觉过敏没有影响(Yamamoto, T.;
Sakashita, Y. Differential effects of intrathecally administered N- and P-type voltage-sensitive calcium channel blockers upon two models of experimental mononeuropathy in the rat. Brain Res. 1998, 794(2), 329-332.)。

[0009] 疼痛是疾病的最常见的症状和患者对医生最频繁的诉苦。在各种疼痛病源学间不适当的疼痛管理仍然是主要的公共卫生问题。不断发展具有新的用于治疗疼痛的作用机理(包括钙通道阻断)的新疗法将对正在进行的为平衡大多数需要的那些患者的效力和安全的努力具有显著的影响。本发明的化合物是新的钙通道阻断剂，其在尤其治疗疼痛中具有实用性。

发明内容

[0010] 本发明涉及式(I)的化合物或其药用可接受的盐，其中
是单或双键；
n，在每一次出现时，独立地是1或2；
X是CH2，NC(O)OtBu，NH，N-烷基，O，或S(O)r；
r，在每一次出现时，独立地是0、1或2；
1 2 1 2
Ar 和Ar 独立地是芳基或杂芳基；其中每个Ar 和Ar 独立地是未被取代的
或进一步被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，a c c c b b
卤素，-CN，-NO2，-OR，-S(R)，-S(O)(R )，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-C(O)R，-C(O)b b b b b b b b c
O(R)，-C(O)N(R)2，-N(R)2，-N(R)C(O)R，-N(R)C(O)O(R)，-N(R)S(O)2R，卤代烷d e a d e c d e c d e c d e
基，-(CRR)m-OR，-(CRR )m-S(R)，-(CR R)m-S(O)(R)，-(CRR)m-S(O)2R，-(CRR )
b d e b d e b d e b d e
m-S(O)2N(R)2，-(CRR)m-C(O)R，-(CRR)m-C(O)O(R)，-(CRR)m-C(O)N(R)2，-(CRR)
b d e b b d e b b d e b c
m-N(R)2，-(CRR)m-N(R )C(O)R，-(CRR)m-N(R)C(O)O(R )，-(CRR)m-N(R )S(O)2R ，d e
和-CH=CH-杂芳基-(CRR)m-O(烷基)；
a d e
R，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，或-(CRR)m-O(烷基)；
b 1
R，在每一次出现时，独立地是氢，烷基，卤代烷基，或G ；
c
R，在每一次出现时，独立地是烷基或卤代烷基；
d e
R 和R，在每一次出现时，各自独立地是氢，卤素，烷基，或卤代烷基；
m，在每一次出现时，独立地是1、2、3、4、5或6；
1
L 是-(CH2)pC(O)-或-(CH2)p-；其中
p，在每一次出现时，独立地是1、2、3或4；
2 5 5 5 5 5
L 是 -N(R)-，-N(R)-(CH2)q-，-NH-CH(R)-，-NH-CH(R)-(CH2)q-，-N(R)-CH2CH(OH)
5 6
CH2-，-N(R)-CH(R)-，(i)，(ii)，(iii)，(iv)，(v)，(vi)，(vii)，(viii)，(ix)，(x)，(xi)或(xii)；
q，在每一次出现时，独立地是1、2或3；
w是1、2、3或4；
x是2，3，4或5；
y在每一次出现时，独立地是1、2或3；
z在每一次出现时，独立地是0、1、2或3；
R5在每一次出现时，是氢烷基，或G1；
Rii在每一次出现时，独立地是氧代或烷基；
Riii是氢，烷基或芳基；
Riv是氢，芳基，ORa或L2和Y之间的双键的一部分；
Rvi是氢或烷基；
X1是CH2，NH，O或键；
A1和A3独立地是C或N；
A2，A4，和A5各自独立地是CH，CR5，N，O或S；
A6，A7，A8，A9和A10之一是C和其余各自独立地是CH或N；
Y是键，CH2CR2R3，CR2R3，CR2，CR2R3O，C(O)，C(O)OCR2R3，N-O-CR2R3，O，或S(O)r；
R2是氢或G1；
R3是氢，烷基，环烷基或羟基；或
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
G1，在每一次出现时，独立地是芳基，杂芳基，杂环，环烷基或环烯基；其中每个G1独立地是未被取代的或进一步被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代的：烷基，烯基，炔基，卤素，氧代，-CN，-NO2，-ORa，-S(Rc)，-S(O)(Rc)，-S(O)2Rc，-S(O)2N(Rb)2，C(O)Rb，-C(O)O(Rb)，-C(O)N(Rb)2，-N(Rb)2，-N(Rb)C(O)Rb，-N(Rb)C(O)O(Rb)，-N(Rb)S(O)2Rc，卤代烷基，-(CRdRe)m-ORa，-(CRdRe)m-S(Rc)，-(CRdRe)m-S(O)(Rc)，-(CRdRe)m-S(O)2Rc，-(CRdRe)m-S(O)2N(Rb)2，-(CRdRe)m-C(O)Rb，-(CRdRe)m-C(O)O(Rb)，-(CRdRe)m-C(O)N(Rb)2，-(CRdRe)b d e b b d e b b d e b c
m-N(R)2，-(CRR)m-N(R)C(O)R，-(CRR)m-N(R)C(O)O(R)，和-(CRR)m-N(R)S(O)2R ；
1 1
R 是氢，烷基或G ；和
4
R 是氢；或
3 5
R 和R 合起来是-(CH2)p-或-O-(CH2)p-；或
4 5
R 和R 合起来是键，-(CH2)s-或-O-(CH2)s-；其中
s，在每一次出现时，独立地是1或2；或
4 6
R 和R 合起来是-CH2-；或
1 2
L-L Y合起来是S(O)r；
前提是
2
Ar 不是被1或2个独立地选自芳基和杂芳基的基团取代的吡唑；或
1 1 1 2 3
当Ar 是芳基或杂芳基，R 是芳基或杂芳基，X是CH2，n是1，L 是-(CH2)p-，Y是CRR，
2 4 2 5 5 5
Ar 是芳基，和R 是H时，那么L 不是-N(R)-，-N(R)-(CH2)q-，或-NH-CH(R)-；或
1 1 1 2
当Ar 和R 都是未被取代的苯基，X是CH2，n是2，L 是-CH2C(O)-，L 是-N(CH3)-(CH2)3-，
2 3 2 4 2
Y是CRR，Ar 是未被取代的苯基，和R 是氢时，那么R 不是未被取代的苯基；或
1 1 1 2
当Ar 是苯基，R 是氢或甲基，X是CH2，n是1，L-L Y合起来是S(O)r，r是2时，
2
那么Ar 不是4-甲基苯基；或
2 2
当连接L 至Y的键是双键时，Y是CR ；或
当X不是CH2，n是2。

[0011] 本发明的另一个方面涉及药物组合物，其包括治疗有效量的本发明的化合物(一种或多种)或其药用可接受的盐，以及一种或多种药用可接受的载体。这样的组合物可以根据本发明的方法给予，典型地作为用于治疗或预防与钙通道相关的状况和病症的治疗方案的一部分。更具体地说，所述方法可用于治疗与在需要其的受体中治疗疼痛的方法相关的状况。该方法包括给予受体治疗合适量的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐。与疼痛相关的状况包括急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，炎性疼痛，内脏疼痛，癌疼痛，异常性疼痛，纤维肌痛，坐骨神经痛，背痛，和包括偏头痛的头痛，或其组合。

[0012] 本发明的另一个方面提供在需要其的受体中治疗中枢神经系统的病症的方法。该方法包括以下步骤：给予治疗合适量的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐。中枢神经系统的病症包括中风，癫痫，躁狂忧郁，双相型障碍，忧郁，忧虑，精神分裂症，偏头痛，和精神病；包括阿尔茨海默氏病，AIDS相关的痴呆，帕金森氏病，由颅脑损伤引起的神经病，和由脑血管疾病引起的痴呆在内的神经变性病症；包括膀胱过度活动症，前列腺病变态(prostatis)，前列腺痛(prostadynia)，间质性膀胱炎，和良性前列腺肥大症在内的下尿路的病症；包括支气管性哮喘，不稳定心绞痛，和过敏性结肠炎在内的由精神应激(psychogenic stress)引起的病症；包括高血压，动脉粥样硬化，心力衰竭，和心律失常在内的心血管病症；包括乙醇上瘾戒断症状在内的药瘾戒断症状；包括瘙痒和过敏性皮炎在内的皮肤病，炎症性肠病；癌；糖尿病；和不育症和性官能障碍，或其组合。

[0013] 在本文中进一步描述了该化合物，含该化合物的组合物和通过给予该化合物治疗或预防状况和病症的方法。

[0014] 在以下段落中描述了本发明的这些及其他目标。这些目标不应当被认为限制了本发明的范围。

具体实施方式

[0015] 本发明的详细说明。

[0016] 在本发明中公开了式(I)的化合物1 2 1 2 1 4
其中Ar，Ar，L，L，n，R，R，X和Y是如上在本发明的发明内容中所定义的。还公开了含这样的化合物的组合物和用这样的化合物和组合物治疗状况和病症的方法。

[0017] 在各种实施方案中，本发明提供在任何取代基或在本发明化合物或本文中任何其它式中出现大于一次的至少一种变量。每次出现时变量的定义独立于其在另一次出现时的定义。另外，只有这样的组合产生稳定的化合物时，取代基的组合才可允许。稳定的化合物为可从反应混合物中分离的化合物。

[0018] a. 定义如在说明书和所附权利要求中使用的，除非相反规定，以下术语具有所指明的含义：
如本文中使用的术语"烯基"，是指通过除去两个氢形成的含2-10个碳和含至少一个
碳-碳双键的直或支链烃链。烯基的代表性实例包括但不局限于乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基，和3-癸烯基。

[0019] 术语“亚烯基(alkenylene)”表示衍生自2-4个碳原子的直或支链烃的二价基团并且包含至少一个碳-碳双键。亚烷基的代表性实例包括但不局限
于-CH=CH-和-CH2CH=CH-。

[0020] 如本文中使用的术语“烷基”是指含1-10个碳原子的直或支链的饱和烃链。术语“低级烷基”或“C1-6烷基”是指含1-6个碳原子的直或支链烃。术语“C1-3烷基”是指含1-3个碳原子的直或支链烃。烷基的代表性实例包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，3-甲基己基，2,2-二甲基戊基，2,3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基，和正癸基。

[0021] 术语“亚烷基”表示衍生自1-10个碳原子的直或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不局限于-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-，和-CH2CH(CH3)CH2-。

[0022] 如本文中使用的术语“炔基”是指含2-10个碳原子和含至少一个碳-碳三键的直或支链烃基团。炔基的代表性实例包括但不局限于乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，3-丁炔基，2-戊炔基，和1-丁炔基。

[0023] 如本文中使用的术语“芳基”是指苯基或双环芳基。双环芳基是萘基，或稠合至单环环烷基的苯基，或稠合至单环环烯基的苯基。芳基的代表性实例包括但不局限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。双环芳基通过双环环系中所含的任何碳原子连接到母体分子部分。本发明的芳基可以是未被取代的或被取代的。

[0024] 如本文中使用的术语“环烷基”或“环烷烃”是指单环、双环或三环环烷基。单环环烷基是含3-8个碳原子、零个杂原子和零双键的碳环环系。单环环系的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基。双环环烷基是稠合至单环环烷基环的单环环烷基，或桥接的单环环系，其中单环环的两个非相邻的碳原子通过含1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。双环环系的代表性实例包括但不局限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。三环环烷基的例子为稠合至单环环烷基的双环环烷基，或双环环烷基，其中所述环系的两个非相邻的碳原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接。三环-环系的代表性实例包括但3,7
不局限于三环[3.3.1.0 ]壬烷(八氢-2,5-桥亚甲基并环戊二烯(methanopentalene)或
3,7
降金刚烷(noradamantane))，和三环[3.3.1.1 ]癸烷(金刚烷)。单环、双环和三环环烷基可以是未被取代的或被取代的，并且通过所述环系中所含的任何可取代的原子连接到母体分子部分。

[0025] 如本文中使用的术语“环烯基”或“环烯烃”是指单环或双环烃环系。单环环烯基具有4、5、6、7或8个碳原子和零个杂原子。四元环系具有1个双键，五或六元环系具有1或2个双键，和七或八元环系具有1、2或3个双键。单环的环烯基的代表性实例包括但不局限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。双环环烯基是稠合至单环环烷基的单环环烯基，或稠合至单环环烯基的单环环烯基。单环或双环环烯基环可以包含1或2个亚烷基桥，每个包括1、2或3个碳原子，每个连接所述环系的两个非相邻的碳原子。双环环烯基的代表性实例包括但不局限于4,5,6,7-四氢-3aH-茚，八氢萘基和1,6-二氢-并环戊二烯。单环和双环环烯基可以通过所述环系中所含的任何可取代的原子连接到母体分子部分，并且可以是未被取代的或被取代的。

[0026] 如本文中使用的术语“卤代”或“卤素”表示Cl、Br、I，或F。

[0027] 如本文中使用的术语“卤代烷基”是指其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素替代的如本文中定义的烷基。卤代烷基的代表性实例包括但不局限于氯甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、和三氟丙基如3,3,3-三氟丙基。

[0028] 如本文中使用的术语“杂环”或“杂环的”是指单环杂环、双环杂环或三环杂环。单环杂环是含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的三-、四-、五-、六-、七-或八元环。三或四元环包含零或一个双键，和一个选自O、N和S的杂原子。五元环包含零或一个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。六元环包含零、一或两个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。七-和八元环包含零、1、2或3个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的代表性实例包括但不局限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)，氮杂环庚烷基(azepanyl)，氮杂环丙烷基(aziridinyl)，二氮杂环庚烷基(diazepanyl)，1,3-二氧杂环己烷基，1,3-二氧杂环戊烷基，1,3-二硫杂环戊烷基，1,3-二硫杂环己烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，异噻唑啉基，异噻唑烷基，异噁唑啉基，异噁唑烷基，吗啉基，噁二唑啉基，噁二唑烷基，噁唑啉基，噁唑烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，吡唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢噻吩基，噻二唑啉基，噻二唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，硫代吗啉基，1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)，噻喃基，和三硫杂环己烷基。双环杂环是稠合至苯基的单环杂环，或稠合至单环环烷基的单环杂环，或稠合至单环的环烯基的单环杂环，或稠合至单环杂环的单环杂环，或桥接的单环杂环环系，其中所述环的两个非邻近的原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，或2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接。双环杂环的代表性实例包括但不局限于苯并吡喃基，苯并噻喃基，苯并二氢吡喃基，2,3-二氢苯并呋喃基，2,3-二氢苯并噻吩基，氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)，2,3-二氢-1H-吲哚基，异二氢氮茚基，八氢环戊二烯并[c]吡咯基，八氢吡咯并吡啶基，和四氢异喹啉基。三环杂环例证为稠合至苯基的双环杂环，或稠合至单环环烷基的双环杂环，或稠合至单环环烯基的双环杂环，或稠合至单环杂环的双环杂环，或双环杂环，其中双环环的两个非邻近的原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，或2、3或4个碳原子的亚烯基(alkenylene)桥连接。三环杂环的实例包括但不限于，八氢-2,5-环氧并环戊二烯(epoxypentalene)、六氢-2H-2,5-桥亚甲基环戊二烯并(methanocyclopenta)[b]呋喃、六氢-1H-1,4-桥亚甲基环戊二烯并(methanocyclopenta)
3,7
[c]呋喃、氮杂-金刚烷(admantane)(1-氮杂三环[3.3.1.1 ]癸烷)、和氧杂-金刚烷
3,7
(2-氧杂三环[3.3.1.1 ]癸烷)。单环、双环、和三环杂环通过所述环中所含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分，并且可以是未被取代的或被取代的。

[0029] 如本文中使用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是五或六元环。五元环包含两个双键。五元环可以包含一个选自O或S的杂原子；或1、2、3或4个氮原子和任选地一个氧或硫原子。六元环包含3个双键和1、2、3或4个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不局限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基、和三嗪基。双环杂芳基由以下组成：稠合至苯基的单环杂芳基，或稠合至单环环烷基的单环杂芳基，或稠合至单环环烯基的单环杂芳基，或稠合至单环杂芳基的单环杂芳基，或稠合至单环杂环的单环杂芳基。双环杂芳基的代表性实例包括但不局限于苯并呋喃基，苯并噻嗯基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，苯并噁二唑基，6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基，苯并三唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基，吡啶并咪唑基(pyridoimidazolyl)，喹啉基，噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基，噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基，和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。本发明的单环和双环杂芳基可以是被取代的或未被取代的并且通过所述环系中所含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。

[0030] 如本文中使用的术语“杂原子”是指氮、氧或硫原子。

[0031] 如本文中使用的术语“羟”或“羟基”是指-OH基团。

[0032] 如本文中使用的术语“氧代”表示=O基团。

[0033] b. 化合物如上所述，本发明的化合物具有式(I)。

[0034] 式(I)的化合物中的可变基团的特定值如下。在适当的情况下，这样的值可以与任何上下文中限定的其他值、定义、权利要求或实施方案一起使用。

[0035] 更具体地说，式(I)的化合物可以包括但不局限于这样的化合物，其中X是CH2，NC(O)OtBu，NH，或N-烷基；和n是1或2。

[0036] 在另一实施方案中，Ar1是芳基或杂芳基；和R1是芳基，杂芳基，烷基或氢，其中芳a a基和杂芳基在每一次出现时独立地被0、1、2或3个，卤代烷基，卤素或-OR 取代，其中R 是烷基。

[0037] 在另一实施方案中，Ar2是被以下基团取代的芳基或杂芳基：0、1、2、3或4个烷基，b b b b b a a卤代烷基，卤素，-CN，C(O)R，-C(O)N(R)2，-N(R)2，-N(R)C(O)O(R)，-OR，其中R 是氢，烷d e b
基，卤代烷基，或-CH=CH-杂芳基-(CRR)m-O(烷基)，其中杂芳基是5元杂芳基，R 是氢，
1 d e
烷基，卤代烷基，或G ；R 和R 各自是氢；和m是1或2。

[0038] 在另一实施方案中，L1是-(CH2)pC(O)-，其中p是1；L2是-N(R5)-或-N(R5)-(CH2)2 3 5 2 3
q；和Y是键或CRR ；其中R 是氢或烷基；q是1或2；R 是氢或苯基；R 是氢，烷基，或环烷
2 3
基；或R 和R 与它们所连接的碳原子一起形成环烷基。

[0039] 在还另一实施方案中，L1是 -(CH2)p-；L2 是 -N(R5)-，-N(R5)-(CH2)q-，5
或-N(R)-CH2CH(OH)CH2-；p是2；q是3；和Y是O或C(O)。

[0040] 在进一步的实施方案中，L1是-(CH2)pC(O)-；L2是-N(R5)-，-N(R5)-(CH2)5 5
q-，-NH-CH(R)-(CH2)q-，-NH-CH(R)-，(i)，(ii)，(iii)，(iv)，(v)，(vi)，(vii)，(viii)，
2 2 3 2 3 2
(ix)，或(xii)；p是1、2或3；q是1、2或3；Y是键，CR，CH2CRR，或CRR ；R 是氢或苯基，其中苯基是未被取代的或者进一步被1、2或3个选自以下的取代基取代：烷基，卤素，和卤
3
代烷基；和R 是氢，烷基，或羟基。

[0041] 在另一实施方案中，L1 是 -(CH2)pC(O)；L2 是 -N(R5)-，-N(R5)-(CH2)5 5 2 2 3
q-，-NH-CH(R)-(CH2)q-，-NH-CH(R)-；p是1、2或3；q是1、2或3；Y是键，CR，CH2CRR，或
2 3 2
CRR ；R 是氢或苯基，其中苯基是未被取代的或者进一步被1、2或3个选自以下的取代基取
3 5
代：烷基，卤素，和卤代烷基；和R 和R 合起来是-(CH2)p-。

[0042] 在又一实施方案中，L1 是 -(CH2)pC(O)-；L2 是 -N(R5)-，-N(R5)-(CH2)5 5 2 2 3
q-，-NH-CH(R)-(CH2)q-，-NH-CH(R)-；p是1、2或3；q是1、2或3；Y是键，CR，CH2CRR，或
2 3 2
CRR ；R 是氢或苯基，其中苯基是未被取代的或者进一步被1、2或3个选自以下的取代基取
4 5
代：烷基，卤素，和卤代烷基；R 和R 合起来是键或-(CH2)s-；和s是1。

[0043] 在一种实施方案中，L1是-(CH2)p-；-N(R5)-(CH2)q-；p是1、2或3；q是1或2；Y是2 3 4 5
键或CRR ；R 和R 合起来是-(CH2)s-；和s是1。

[0044] 在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-；-N(R5)-CH(R6)-；p是1、2或3；Y是键或CR2R3；4 6 5
R 和R 合起来是CH2；R 是氢或烷基。

[0045] 在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，其中p是1、2或3；L2是(i)，(ii)，或(x)；Y是2 3 2 3 2 3
键，CRR，或CH2CRR，其中R 是氢或苯基，和R 是氢。

[0046] 在还另一实施方案中，L1是-(CH2)p-；L2是-N(R5)-或-N(R5)-(CH2)q-；p是2或3；5 2 3 2 3
q是1或3；R 是氢或烷基；和Y是O或CRR，其中R 和R 各自是氢。

[0047] 在一种实施方案中，L1 是 -(CH2)pC(O)-；L2 是 -N(R5)-，-N(R5)-(CH2)5 2 3 2
q-或-NH-CH(R)-(CH2)q-；p是1、2、3或4；q是1、2或3；Y是键，CRR，O，或S(O)2；R 是氢
3
或苯基，其中苯基是未被取代的或进一步被1、2或3个卤素取代基取代；R 是氢，烷基，或羟
3 5
基；或R 和R 合起来是-(CH2)p-或者-OCH2CH2-。

[0048] 在一种实施方案中，L1是-(CH2)pC(O)-，其中p是1；L2是-N(R5)-，-N(R5)-(CH2)5 5 1 2 3
q-或-NH-CH(R)-(CH2)q-；p是1、2、3或4；q是1、2或3；R 是氢，烷基或G ；Y是键，CRR，
2
O，或S(O)2；R 是氢或苯基，其中苯基是未被取代的或进一步被1、2或3个卤素取代基取代；
3 4 5
R 是氢，烷基，或羟基；或R 和R 合起来是键或-(CH2)s-或者-O-(CH2)s-，其中s是1。

[0049] 在一种实施方案中，L1是-(CH2)pC(O)-，其中p是1；L2是(i)，(iii)，(iv)，(v)，2 3 2 3 2 3 2
(vi)，或(viii)；Y是键，CRR，C(O)OCRR ；N-O-CRR，O，或者S(O)2；R 是氢或苯基，其中苯
3
基是未被取代的或进一步被1、2或3个卤素取代基取代；和R 是氢，烷基，或羟基。

[0050] 在另一实施方案中，L1是-(CH2)p-，其中，p是1、2或3；L2是-N(R5)-CH(R6)-；Y是2 3 2 3 5 4 6
键或CRR，其中R 和R 各自是氢；R 是烷基；和R 和R 合起来是CH2。在另一实施方案中，
1 2 2 3 2 3 2 3 2 3
L 是-(CH2)p-，其中p是1、2或3；L 是(x)；Y是键，CRR，CH2CRR，或CRRO，其中R 和R
1 2
各自是氢。在一种实施方案中，L-L Y合起来是S(O)r，其中r是1或2。

[0051] 在另一实施方案中，L1-L2 Y合起来是S(O)2。

[0052] 作为本发明一部分预期的化合物的特别的实施方案包括但不局限于：1-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}乙
酰胺；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)乙酰胺；
N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰
胺；
N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
N-苄基-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]乙酰胺；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺；
N-[环丙基(苯基)甲基]-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-(1-苯基环丁基)乙酰胺；
N-(4-氟苄基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
N-(3,3-二苯基丙基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
N-二苯甲基-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
N-(2,2-二苯基乙基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
N-(2,2-二苯基丙基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
1-[2-(3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-[2-(3-苄基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-[2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]乙基}-3,3-二苯基吡
咯烷-2-酮；
1-[2-氧代-2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
N-2,3-二氢-1H-茚-2-基-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
1-[2-(2,2-二苯基吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-[2-(3,3-二苯基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-[2-(4,4-二苯基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-1,2,3,4-四氢萘-1-基乙酰胺；
4-[(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰]-1-[3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-2-酮；
1-二苯甲基-4-[(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰]哌嗪-2-酮；
1-[2-(4-二苯甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-{2-[4-(二苯基亚甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-(2-{4-[双(4-氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基吡
咯烷-2-酮；
1-{2-[4-(羟基{双[3-(三氟甲基)苯基]}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二
苯基吡咯烷-2-酮；
1-(2-{4-[羟基(二苯基)甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮；
1-{2-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-氧代乙
基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-{2-[4-(2,6-二氯苄基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-(2-氧代-2-{4-[3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}乙基)-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮；
1-{2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
N-[(1-苄基吡咯烷-3-基)甲基]-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
N-(1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}
乙酰胺；
1-[2-氧代-2-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-3,3-二苯基吡
咯烷-2-酮；
1-{2-[4-(2,4-二氯苄基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-[2-氧代-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]-3,3-二苯基
吡咯烷-2-酮；
1-(2-{4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮；
1-(2-{4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮；
1-(2-{4-[(4-氯苯基)(苯基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮；
N-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
1-{2-[(2R)-4-二苯甲基-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮；
1-{2-[(4aS,7aS)-6-二苯甲基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基]-2-氧代乙
基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-{2-[(4aR,7aR)-6-二苯甲基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基]-2-氧代乙
基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-(2-{4-[(2,2-二苯基乙基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮；
1-{2-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-{2-氧代-2-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙基}-3,3-二苯基吡
咯烷-2-酮；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-{(3aS*,4S*,6aR*)-2-[3-(三氟甲基)苄
基]八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基}乙酰胺；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-{(3aS*,4R*,6aR*)-2-[3-(三氟甲基)苄
基]八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基}乙酰胺；
1-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮；
2-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(2,2-二苯基丙基)乙酰胺；
3,3-双(4-氟苯基)-1-(2-氧代-2-{4-[3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}乙基)
吡咯烷-2-酮；
1-[2-(3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮；
3,3-二苯基-1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡咯
烷-2-酮；
1-{2-[4-(3,5-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基]乙基}-3,3-双(4-氟苯基)吡咯
烷-2-酮；
4-二苯甲基-1-[2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪-2-酮；
3,3-二甲基-1-[2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙基]-4-(噻吩-2-基甲
基)哌嗪-2-酮；
1-二苯甲基-4-[2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪-2-酮；
3,3-二苯基-1-{2-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙基}吡咯
烷-2-酮；
1-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-[2-(2,2-二苯基吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-[2-氧代-2-(2-苯基吗啉-4-基)乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-[2-(3,3-二苯基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-[2-(4,4-二苯基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{2-[2-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{2-[2-(4-氟苯基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
N-(6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰
胺；
1-[2-(4-二苯甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
N-(2,2-二苯基丙基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰胺；
1-(2-{4-[羟基(二苯基)甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-(2-氧代-2-{4-[3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-(2-氧代-2-{4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{2-[4-(3-氯苄基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-(2-{4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-二苯甲基-4-[(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰]哌嗪-2-酮；
1-[2-氧代-2-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪-1-基)乙基]-3,3-二苯基
哌啶-2-酮；
N-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰胺；
N-(1-二苯甲基-3-甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰
胺；
1-{2-[4-(二苯甲基氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{2-[(4aS,7aS)-1-二苯甲基八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-氧代乙
基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
N-(1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰胺；
1-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-双(4-氟苯基)哌啶-2-酮；
1-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-苯基哌啶-2-酮；
1-(2-{4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3-苯基哌啶-2-酮；
1-(2-氧代-2-{4-[3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}乙基)-3-苯基哌啶-2-酮；
1-{2-[4-(2,4-二氯苄基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3-苯基哌啶-2-酮；
1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-3-苯基哌啶-2-酮；
1-{2-氧代-2-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙基}-3-苯基哌
啶-2-酮；
N-[1-(4-氟苯基)环丁基]-2-(2-氧代-3-苯基哌啶-1-基)乙酰胺；
1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-3-苯基哌
啶-2-酮；
3,3-二苯基-1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)哌啶-2-酮；
1-{[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
4-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-氧代-2-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁
酯；
1-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-苯基哌嗪-2-酮；
1-(2-{4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3-苯基哌嗪-2-酮；
1-(2-{4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-4-甲基-3-苯基哌
嗪-2-酮；
1-{2-[[3-(3,5-二甲氧基苯氧基)丙基](甲基)氨基]乙基}-3,3-双(4-氟苯基)
吡咯烷-2-酮；
1-{2-[[2-羟基-3-(喹啉-5-基氧基)丙基](甲基)氨基]乙基}-3,3-双(4-甲氧
苯基)吡咯烷-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{2-[[2-羟基-3-(2-{(E)-2-[3-(甲氧基甲基)异噁唑-5-基]
乙烯基}苯氧基)丙基](甲基)氨基]乙基}吡咯烷-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{2-[[2-羟基-3-(喹啉-5-基氧基)丙基](甲基)氨基]乙
基}吡咯烷-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{2-[4-(3,4,5-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基]乙基}吡咯
烷-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{3-[4-(3,4,5-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基]丙基}吡咯
烷-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-(2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)吡咯
烷-2-酮；
N-{2-[3,3-双(4-甲氧苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]乙基}苯甲酰胺；
1-{2-[2,3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]乙基}-3,3-双(4-甲氧苯基)哌
啶-2-酮；
1-{3-[2,3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]丙基}-3,3-双(4-氟苯基)吡咯
烷-2-酮；
1-{2-[[3-(3,5-二甲氧基苯氧基)丙基](甲基)氨基]乙基}-3,3-双(4-甲氧苯
基)哌啶-2-酮；
1-{3-[[3-(3,5-二甲氧基苯氧基)丙基](甲基)氨基]丙基}-3,3-双(4-甲氧苯
基)哌啶-2-酮；
1-{3-[甲基(2-苯乙基)氨基]丙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{2-[[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基](甲基)氨基]乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{3-[[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基](甲基)氨基]丙基}-3,3-双(4-甲氧苯基)
哌啶-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{2-[[2-(3-甲氧苯基)乙基](甲基)氨基]乙基}哌
啶-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{3-[[2-(3-甲氧苯基)乙基](甲基)氨基]丙基}哌
啶-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{2-[甲基(2-苯乙基)氨基]乙基}哌啶-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{3-[甲基(2-苯乙基)氨基]丙基}哌啶-2-酮；
3,3-双(4-甲氧苯基)-1-{2-[[2-(3-甲氧苯基)乙基](甲基)氨基]乙基}哌
啶-2-酮；
3,3-双(4-甲氧苯基)-1-{3-[[2-(3-甲氧苯基)乙基](甲基)氨基]丙基}哌
啶-2-酮；
1-{2-[[2-(2,4-二甲氧基苯基)乙基](甲基)氨基]乙基}-3,3-双(4-甲氧苯基)
哌啶-2-酮；
1-{3-[(3,5-二甲氧基苄基)(甲基)氨基]丙基}-3,3-双(4-甲氧苯基)哌啶-2-酮；
3-异丙基-3-(3-甲氧苯基)-1-{3-[[2-(3-甲氧苯基)乙基](甲基)氨基]丙基}
哌啶-2-酮；
1-{3-[[2-(4-氟苯基)乙基](甲基)氨基]丙基}-3-异丙基-3-(3-甲氧苯基)哌
啶-2-酮；
3-异丙基-3-(3-甲氧苯基)-1-{2-[[2-(4-甲氧苯基)乙基](甲基)氨基]乙基}
哌啶-2-酮；
1-{3-[4-(3,5-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基]丙基}-3,3-双(4-甲氧苯基)哌
啶-2-酮；
1-{2-[4-(3,5-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基]乙基}-3,3-双(4-甲氧苯基)哌
啶-2-酮；
1-{3-[4-(3,5-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基]丙基}-3-异丙基-3-(3-甲氧苯基)哌
啶-2-酮；
3,3-二苯基-1-[2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]哌啶-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-[3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)丙基]哌啶-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-[2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]哌啶-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{2-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]乙基}哌啶-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}哌啶-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-(2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)哌啶-2-酮；
3,3-二苯基-1-(3-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)哌啶-2-酮；
3,3-二苯基-1-(2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)哌啶-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-(3-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)哌啶-2-酮；
N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙
酰胺；
3,3-二苯基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-酮；
3,3-二苯基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌啶-2-酮；
1-[(3-{[(顺-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基}苯基)磺酰基]-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮；
3,3-二苯基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-酮；
3,3-二苯基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-酮；
N-环丙基-3-[(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)磺酰基]苯甲酰胺；
1-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-[2-(7-苄基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2-氧代乙基]-3,3-双(4-氟苯基)
吡咯烷-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-(2-氧代-2-{7-[4-(三氟甲基)苄基]-2,7-二氮杂螺[3.5]
壬-2-基}乙基)吡咯烷-2-酮；
1-{[3-(1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
3,3-二苯基-1-(3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}丙基)吡咯
烷-2-酮；
1-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮；
1-({4-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮；
1-{2-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{2-[4-(3-氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{2-[4-(3,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{2-[4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-(2-氧代-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}乙基)-3,3-二苯基哌
啶-2-酮；
1-(2-{4-[(苄氧基)亚氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-(2-氧代-2-{4-[5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]哌啶-1-基}乙
基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-({3-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-3,3-双(4-氟苯基)吡
咯烷-2-酮；
2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)-N-哌啶-4-基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰
胺；
1-{2-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮；
N-(1,3-噁唑-2-基甲基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
1-{2-[4-(2,4-二氯苄基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-(2-{4-[双(4-氟苯基)亚甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基哌
啶-2-酮；
1-[2-(3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-双(4-氟苯基)哌啶-2-酮；
1-[2-(4,4-二苯基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-双(4-氟苯基)哌啶-2-酮；
1-[2-(3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-(2-氧代-2-{4-[3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}乙基)
哌啶-2-酮；
N-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰胺；
3,3-二苯基-1-({3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)哌
啶-2-酮；
1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]乙基}-3-苯基哌
啶-2-酮；
3,3-二苯基-1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)哌啶-2-酮；
2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]氮杂环丁
烷-3-基}乙酰胺；
3-苯基-1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)哌啶-2-酮；
4-[(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰]哌嗪-1-甲酸苄酯；
N-{1-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)
乙酰胺；
1-(2-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基哌
啶-2-酮；
2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)-N-{(3S)-1-[3-(三氟甲基)苄基]吡咯
烷-3-基}乙酰胺；
2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)-N-{(3R)-1-[3-(三氟甲基)苄基]吡咯
烷-3-基}乙酰胺；
(3S)-1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-3-苯基哌啶-2-酮；
(3R)-1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-3-苯基哌啶-2-酮；
3-(4-氟苯基)-1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡咯
烷-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡
咯烷-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)哌
啶-2-酮；
N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(2-氧代-3-苯基哌啶-1-基)乙酰胺；
1-{[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-{[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-{[3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
3,3-二苯基-1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}甲基)吡咯
烷-2-酮；
N-甲基-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]哌
啶-4-基}乙酰胺；
N-{1-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]氮杂环丁烷-3-基}-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌
啶-1-基)乙酰胺；
3,3-二苯基-1-({3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)哌
啶-2-酮；
2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}乙
酰胺；
N-{1-[2-氟-3-(三氟甲基)苄基]氮杂环丁烷-3-基}-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌
啶-1-基)乙酰胺；
1-{[3-(4-叔丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-{2-[3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-{2-[3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-双(4-氟苯基)吡咯
烷-2-酮；
1-{2-[3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{[3-(4-羟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{[3-(4-氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
2-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]哌
啶-4-基}乙酰胺；
1-{[3-(4-异丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-(2-氧代-2-{(4aS,7aS)-1-[3-(三氟甲基)苄基]八氢-6H-吡
咯并[3,4-b]吡啶-6-基}乙基)吡咯烷-2-酮；
3,3-二苯基-1-({3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡
咯烷-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-({3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲
基)吡咯烷-2-酮；
1-({3-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{[3-(6-氯吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
1-{[3-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮；
3-(4-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]乙基}
吡咯烷-2-酮；
2-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙
酰胺；
2-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺；
3,3-二苯基-1-({3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡
咯烷-2-酮；
3,3-二苯基-1-({3-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡
咯烷-2-酮；
3,3-二苯基-1-[(3-吡啶-3-基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吡咯烷-2-酮；
3,3-二苯基-1-[(3-吡啶-4-基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吡咯烷-2-酮；
1-{4-氧代-4-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]丁基}-3,3-二苯基吡
咯烷-2-酮；
2-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙
酰胺；
2-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(5-氯吡啶-2-基)乙酰胺；
2-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙
酰胺；
1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-3-(4-氟苯基)吡咯
烷-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]
乙基}吡咯烷-2-酮；
2-[3-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺；
3,3-二苯基-1-[(3-吡嗪-2-基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吡咯烷-2-酮；
5-{5-[(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}吡啶-2-基
氨基甲酸叔丁酯；
3,3-双(4-氟苯基)-1-[(3-吡嗪-2-基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吡咯烷-2-酮；
1-{[3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮；
1-{[3-(6-氨基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮；
4-(5-{[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]甲基}-1,2,4-噁二唑-3-基)
苄腈；
(3S)-3-(4-氟苯基)-1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡
咯烷-2-酮；
(3R)-3-(4-氟苯基)-1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡
咯烷-2-酮；
3-(4-氟苯基)-1-({3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)
吡咯烷-2-酮；
2-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]
氮杂环丁烷-3-基}乙酰胺；
1-(2-氧代-2-{3-[4-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}乙基)-3,3-二苯基哌
啶-2-酮；
4-{1-[(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰]氮杂环丁烷-3-基}苄腈；
N-(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)-2-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]乙酰
胺；
1-(2-氧代-2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{2-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-(2-氧代-2-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺；
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙酰胺；
N-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰
胺；
1-(2-{4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-羟基哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二
苯基哌啶-2-酮；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺；
2-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(5-氰基吡啶-2-基)乙酰胺；
1-[2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-3-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮；
3-(4-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙基}
吡咯烷-2-酮；
1-[2-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-3-(4-氟苯基)吡咯
烷-2-酮；
1-[2-(7-氯-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-3-(4-氟苯基)吡咯
烷-2-酮；
1-[2-(6-氯-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-3-(4-氟苯基)吡咯
烷-2-酮；
1-[2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-3,3-双(4-氟苯基)吡咯
烷-2-酮；
3,3-双(4-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]
乙基}吡咯烷-2-酮；
1-[2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-{2-氧代-2-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙基}-3,3-二苯基哌
啶-2-酮；
1-({3-[2-(2-氯苯基)乙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
1-({3-[(4-氯苯氧基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
(+)-3-(4-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]
乙基}吡咯烷-2-酮；
(-)-3-(4-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]
乙基}吡咯烷-2-酮；
1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]
吡咯烷-2-酮；
1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]乙基}-3-[4-(三氟甲
基)苯基]吡咯烷-2-酮；
3-(2-氯-4-氟苯基)-1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]吡
咯烷-2-酮；
3-(2-氯-4-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]
乙基}吡咯烷-2-酮；
3-(3,4-二氯苯基)-1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]吡咯
烷-2-酮；
1-(2-{4-[双(4-氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-双(4-氟
苯基)吡咯烷-2-酮；
1-(2-{4-[双(4-氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基哌
啶-2-酮；或
1-(2-(4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-4-异丙基-3-苯基哌
嗪-2-酮。

[0053] 本申请的化合物可以以立体异构体的形式存在，其中存在不对称或手性中心。这些立体异构体是"R"或"S"，取决于围绕手性碳原子的取代基的构型。本文中使用的术语"R"和"S"是如以下文献中定义的构型：IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30。

[0054] 有时，对映体对的相对立体化学是已知的，然后绝对构型不是已知的。在该情况中，使用相对立体化学描述符术语“R*”和“S*”。本文中使用的术语“R*”和“S*”是如以下文献中定义的：Eliel, E. L.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1994; pp 119-120 and 1206。在特定的对映体对中，相对的描述符被颠倒以便表明这对对映异构体具有未知的绝对立体化学。

[0055] 本申请预期了各种立体异构体和其混合物并且这些特别地包括在本申请的范围内。立体异构体包括对映异构体和非对应异构体，和对映异构体或非对应异构体的混合物。本申请的化合物的单独的立体异构体可以由含非对称或手性中心的市售可得的原材料合成制备，或者通过制备外消旋混合物、随后本领域技术人员众所周知的拆分来制备。这些拆分方法的实例为例如：(1)使对映体混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱法将得到的非对映体混合物分离，从助剂中释放光学纯产物；或(2)在手性色谱柱上使光学对映体混合物直接分离。

[0056] 几何异构体可以存在于本发明的化合物中。本发明预期了由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基团周围的取代基的排列得到的各种几何异构体及其混合物。将碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基称为Z或E构型；而将环烷基或杂环周围的取代基称为顺式或反式构型。

[0057] 在本发明中，应将理解的是，本文中公开的化合物可显示互变异构现象。

[0058] 因此，本说明书中的所画结构式可能代表可能的互变异构体或立体异构体形式中的仅仅一种。应将理解的是，本发明包括任何互变异构体或立体异构体形式及其混合物，并不仅限于在化合物命名或所画结构式中所采用的任何一种互变异构体或立体异构体形式。

[0059] 本发明的化合物可以以含一种或多种具有不同于自然界中最丰富地存在的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子的同位素形式存在。原子如氢、碳、磷、硫、氟、氯、2 3 11 14 32 35 18 36 125
和碘的同位素包括但不局限于分别地 H，H，C，C，P，S，F，Cl，和 I。含这些和/或
3 14
其它原子的其它同位素的化合物在本发明的范围内。通常，含氚(H)和 C放射性同位素的化合物是优选的，由于它们易于制备以及对于放射性标记化合物的检测能力。本发明的同位素标记的化合物可以通过本领域技术人员众所周知的一般方法来制备。这样的同位素标记的化合物可以便利地通过用容易可得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂进行以下实施例和方案中所公开的程序来制备。

[0060] c. 生物学数据在描述以下的生物学数据中已经使用的缩写是：EDTA表示乙二胺四乙酸；FBS表示胎牛血清；FLIPR表示荧光成像板读取器；HBSS表示汉克平衡盐液；HEPES表示4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸；i.p.表示腹膜内；MEM表示极限必需培养基；MEM NEAA表示极限必需培养基非必需氨基酸；p.o.表示per orem(经口)。

[0061] (i)体外方法--使用FLIPR钙通道活性的评估：使用免洗钙指标染料(Calcium 4染料：Molecular Probes)和FLIPR技术(Lubin, M. L.; Reitz, T. L.; Todd, M. J.; Flores, C. M.; Qin, N.; Xin, H. A nonadherent cell-based HTS assay for N-type calcium channel using calcium 3 dye. Assay and Drug Development Technologies 2006, 4(6), 689-694.)，分析内源性表达人Cav2.2的
2+
IMR32细胞的Ca 流入量(influx)。IMR32细胞被供养在含10%(v/v)FBS，1%(v/v)抗生素/抗裂剂，1%(v/v)丙酮酸钠和1%(v/v)MEM NEAA的MEM培养基中。在0.05%(v/v)胰蛋白
5
酶/EDTA中离解后，将细胞以1-1.2×10 细胞/孔的密度接种到黑色1×96-孔板(Corning Cellbind)中并且在37℃在上述供养培养基中培养48小时。恰在进行分析前，除去培养基并且在室温下pH 7.4在含HEPES的HBSS(137 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 0.25 mM Na2HPO4 , 0.44 mM KH2PO4, 1.3 mM CaCl2, 1mM MgSO4, 4.2 mM NaHCO3)中用制备的1×Calcium
4染料负载细胞1.5小时。在用于阻断内源性L-型通道的1.3mM CaCl2和2μM硝苯地
平的存在下在染料负载和随后用化合物(从10 μM至0.1nM的全对数稀释(full log
2+
dilutions))60分钟预培养后，将外部Ca 浓度增加到5mM CaCl2并且附随地用80mM KCl使细胞去极化来分析通道活性。为确定IC50值，确定相对于在不存在抑制剂的情况下化合®
物在每个浓度的抑制百分率，并且借助于GraphPad Prism 使用非线性回归S形剂量响应曲线分析来拟合数据。

[0062] (ii)体内数据--辣椒素诱发的继发性机械痛觉过敏模型：将Sprague Dawley大鼠暂时束缚，通过足跖内(intraplantar)注射至右后爪中心，
将辣椒素以10 μg/10 μL赋形剂给予。在辣椒素暴露后180分钟，在远离注射位置的脚跟处测量继发性机械痛觉过敏(SMH)。测试前60分钟(在辣椒素后2小时)p.o.或测试
前30分钟(在辣椒素后2.5小时)i.p.给予化合物和加巴喷丁(阳性对照)。使用校准
的von Frey长丝(Stoelting, Woodale, IL)测量SMH。在测试房间中适应1小时后，将大鼠移到单独的有机玻璃室，其坐落在金属丝网之上以便允许对于后爪趾面的刺激的获取(access)。使大鼠适应新室15分钟，然后开始测试。通过提高和降低刺激强度(力: g)测定爪缩回阀值并且使用Dixon的上下(up-down)方法(Chaplan, S. R.; Bach, F. W.; Pogrel, J. W.; Chung, J. M.; Yaksh, T. L.; Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J. Neuroscience Methods 1994, 53(1), 55-63.)进行计算。长丝(最大力15.0 g)被保持在适当位置达8秒或者直到具有来自机械刺激的缩回响应。

[0063] d. 使用化合物的方法本发明的一种实施方案提供了在需要其的受体中治疗疼痛的方法。该方法包括给予
受体，包括哺乳动物，如人，治疗合适量的式(I)的化合物，或其药用可接受的盐。与疼痛相关的状况包括急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，炎性疼痛，内脏疼痛，癌疼痛，异常性疼痛，纤维肌痛，坐骨神经痛，背痛，和包括偏头痛的头痛，或其组合。优选地，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的如本文中所述的化合物中的任一种，或其药用可接受的盐。在某些实施方案中，该方法包括给予哺乳动物治疗有效量的如本文中所述的化合物中的任一种，或其药用可接受的盐，以及以下中的一种或多种：非甾类抗炎药(NSAID)，麻醉性镇痛剂，巴比妥酸盐，苯并二氮杂环庚三烯(benzodiazapine)，组胺拮抗剂，镇静剂，骨骼肌松弛药，瞬时型感受器电势离子通道拮抗剂，α-肾上腺素能药物，三环抗抑郁药，抗惊厥药，速激肽拮抗剂，毒蕈碱拮抗剂，环加氧酶-2选择性抑制剂，安定药，香草素(vanilloid)受体激动剂，香草素(vanilloid)受体拮抗体，β-肾上腺素能药物，局部麻醉剂，皮质类固醇，5-HT受体激动剂，5-HT受体拮抗体，5-HT2A受体拮抗体，胆碱能止痛药，α2δ配体如加巴喷丁或pregabalin，大麻素受体配体，亲代谢性谷氨酸盐亚型1受体拮抗体，血清素再摄取抑制剂，去甲肾上腺素再摄取抑制剂，血清素-去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂，Rho激酶抑制剂，诱生型一氧化氮合酶抑制剂，乙酰胆碱酯酶抑制剂，前列腺素E2亚型4拮抗剂，白细胞三烯B4拮抗剂，5-脂氧合酶抑制剂，钠通道阻断剂，5-HT3拮抗剂，N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗体，和磷酸二酯酶V抑制剂。

[0064] 本发明的又一个实施方案涉及一种提供用于在需要这样的治疗的哺乳动物中治疗中枢神经系统的病症的方法：中枢神经系统的病症包括中风，癫痫，躁狂忧郁，双相型障碍，忧郁，忧虑，精神分裂症，偏头痛，和精神病；包括阿尔茨海默氏病，AIDS相关的痴呆，帕金森氏病，由颅脑损伤引起的神经病，和由脑血管疾病引起的痴呆在内的神经变性病症；包括膀胱过度活动症，前列腺病变态(prostatis)，前列腺痛(prostadynia)，间质性膀胱炎，和良性前列腺肥大症在内的下尿路的病症；包括支气管性哮喘，不稳定心绞痛，和过敏性结肠炎在内的由精神应激(psychogenic stress)引起的病症；包括高血压，动脉粥样硬化，心力衰竭，和心律失常在内的心血管病症；包括乙醇上瘾戒断症状在内的药瘾戒断症状；包括瘙痒和过敏性皮炎在内的皮肤病，炎症性肠病；癌；糖尿病；和不育症和性官能障碍。
该方法包括给予哺乳动物(包括人)治疗有效量的本发明的化合物或其药用可接受的盐。

[0065] 相比于其它类型的抗高血压药，钙通道阻断剂已经与中风的略微更大降低的风险有关(Angeli, F.; Verdecchia, P.; Reboldi, G. P.; Gattobigio, R.; Bentivoglio, M.; Staessen, J. A.; Porcellati, C. Calcium channel blockade to prevent stroke in hypertension. American Journal of Hypertension 2004, 17(9), 817-822)。提高的效果不与收缩压的差别相互关联并且作用机理仍然未知。然而，钙通道阻断剂已经在两个啮齿动物模型中与中心神经元钙流入量的阻断和随后的缺血性损伤有关(Barone, F. C.; Lysko, P. G.; Price, W. J.; Feuerstein, G.; Al-Baracanji, K. A.;Benham, C. D.; Harrison, D. C.; Harries, M. H.; Bailey, S. J.; Huner, A. J. SB 201823-A antagonizes calcium currents in central neurons and reduces the effects of focal ischemia in rats and mice. Stroke 1995, 26, 1683-1690.)。在全心缺血的另外的模型中，钙通道阻断剂提供了神经保护(neuroprotection)，不过不永久(Colbourne, F.; Li, H.; Buchan, A. M. Continuing postischemic neuronal death in CA1: Influence of ischemia duration and cytoprotective doses of NBQX and SNX-111 in rats. Stroke 1999, 30(3), 662-668.)。另外，通过钙通道阻断剂使用，已经观察到颈动脉动脉粥样硬化的降低的发展(Zanchetti, A.; Bond, G.; Hennig, M.; Neiss, A.; Mancia, G.; Dal Palu' C.; Hansson, L.; Magnani, B.; Rahn, K. H.; Reid, J. L.; Rodicio, J.; Safar, M.; Eckes, L.; Rizzini, P. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of the European lacidipine study on atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation 2002, 106, r47-r52.)。
胞内钙浓度的增加已经与癫痫发作活性有关(Heinemann, U.; Lux, H. D.; Gutnick, M. J. Extracellular free calcium and potassium during paroxysmal activity in the cerebral cortex of the cat. Exp. Brain Res. 1977, 27, 237-243.)。若干研究已经表明钙通道阻断剂产生抗惊厥活性(Vezzani, A.; Wu, H. Q.; Stasi, M. A.; Angelico, P.; Samanin, R. Effects of various calcium channel blockers on three different models of limbic seizures in rats. Neuropharmacology 1988, 27(5), 451-458. Otoom, S.; Hasan, Z. Nifedipine inhibits picrotoxin-induced seizure activity: further evidence on the involvement of L-type calcium channel blockers in epilepsy. Fundamental & Clinical Pharmacology 2006, 20, 115-119.)。

[0066] 在治疗双相型障碍和躁狂忧郁中，已经对钙通道阻断剂评估数十年。曾建议钙通道亚型对这些病症的效力具有影响(Gitlin, M. Treatment-resistant bipolar disorder. Molecular Psychiatry 2006, 11, 227-240. Levy, N. A.; Janicak, P. G. Bipolar Disorders 2000, 2, 108-119.)。

[0067] 钙通道阻断剂还已经与治疗忧虑和抑郁有关(Saade, S.; Balleine, B.W.; Minor, T. R. The L-type calcium channel blocker nimodipine mitigates "learned helplessness" in rats. Pharmacology, Biochemistry and Behavior
2003, 74, 269-278.)。抗精神分裂症药已经被发现是钙通道拮抗剂(Gould, R. J.; Murphy, K. M.; Reynolds, I. J.; Snyder, S. H. Antischizophrenic drugs of the diphenylbutylpiperidine type act as calcium channel antagonists. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1983, 80, 5122-5125.)。其它钙通道阻断剂已经被建议用于治疗精神分裂症(Tort, A. B. L.; Dall'Igna, O.; de Oliveira, R. V.; Mantese, C. E. A.; Fett, P.; Gomes, M. W. S.; Schuh, J.; Souza, D. O.; Lara, D. R. Atypical antipsychotic profile of flunarizine in animal models. Psychopharmacology
2005, 177, 344-348.)。

[0068] 偏头痛用钙通道阻断剂治疗(Arulmoshi, D. K.; Veeranjaneyulu, A.;Bodhankar, S. L. Migraine: Current concepts and emerging therapies. Vascular Pharmacology 2005, 43, 176-187. Gladstone, J. P.; Dodick, D. W. Current and emerging treatment options for migraine and other primary headache disorders. Expert Rev. Neurotherapeutics 2003, 3(6), 845-872.)。

[0069] 可以用钙通道阻断剂治疗下尿路的病症，包括膀胱过度活动症，前列腺病变态(prostatis)，前列腺痛(prostadynia)，间质性膀胱炎，和良性前列腺肥大症(Fraser, M. O.; Thor, K. B.; Burgard, E. C. US20050148587, 2005)。

[0070] 乙醇戒除综合征随钙通道阻断剂而减少(Little, H. J.; Dolin, S. J.;Halsey, M. J. Calcium channel antagonists decrease the ethanol withdrawal syndrome. Life Sciences 1986, 39, 2059-2065.)。

[0071] 若干心脏病症用钙通道阻断剂治疗。通过由于对膜的生物物理学性能的影响，降低自由基-介导的损伤，可以减少动脉粥样硬化(Mason, R. P.; Mak, I. T.; Walter, M. F.; Tulenko, T. N.; Mason, P. E. Antioxidant and cytoprotective activities of the calcium channel blocker mibefradil. Biochemical Pharmacology
1998, 55, 1843-1852.)。高血压和绞痛都成功地用钙通道阻断剂进行治疗(Croom, K. F.; Wellington, K. Modified-release nifedipine: A review of the use of modified-release formulations in the treatment of hypertension and angina pectoris. Drugs 2006, 66(4), 497-528.)。

[0072] 曾有数据表明钙通道阻断剂抑制癌细胞的扩散(Gray, L. S.; MacDonald, T. L.; Haverstick, D. M.; Heady, T. N. WO200059882, 2000.)。

[0073] 钙通道已经被建议作为治疗糖尿病的标靶(Bhattacharjee, A.; Whitehurst, R. M., Jr.; Zhang, M.; Wang, L.; Li, M. T-Type calcium channels facilitate insulin secretion by enhancing general excitability in the insulin-secreting β-cell line, INS-1. Endocrinology 1997, 138(9), 3735-3740.)。

[0074] 包括钙通道的离子通道在精子生理机能和受精中起重要作用(Darszon, A.; Labarca, P.; Hishigaki, T.; Espinosa, F. Ion channels in sperm physiology. Physiological Reviews 1999, 79(2), 481-510)。

[0075] 钙通道阻断剂调节炎症(Bilici, D.; Akpinar, E.; Gursan, N.; Dengiz, G. O.; Bilici, S.; Altas, S. Protective effect of T-type calcium channel blocker in histamine-induced paw inflammation in rat. Pharmacological Research 2001,44(6), 527-531.)。

[0076] 神经元中提高的钙水平已经和阿尔茨海默氏病有牵连。提高的钙流入量的两个被建议的机理是β-淀粉状蛋白可以形成透钙通道(Bhatia, R.; Lin, H.; Lal, R. Fresh and globular amyloid beta protein (1-42) induces rapid cellular degeneration: evidence for AβP channel-mediated cellular toxicity. FASEB J. 2000, 14(9),1233-1243.)或G蛋白-偶联的受体可以被β-淀粉状蛋白激活(Lorton, D. β-Amyloid induced IL-1 β release from an activated human monocyte cell line is calcium- and G-protein-dependent. Mech. Ageing Dev. 1997, 94(1-3), 199-211.)。

[0077] 神经变性疾病，包括帕金森和阿尔茨海默病，可以通过钙通道阻断剂来调节(Rodnitzky, R. L. Can calcium antagonists provide a neuroprotective effect in Parkinson's disease. Drugs 1999, 57(6), 845-849. Vagnucci, A. H., Jr.; Li, W. W. Alzheimer's disease and angiogenesis. The Lancet 2003, 361(9357),605-608. Veng, L. M.; Meches, M. H.; Browning, M. D. Age-related working memory impairment is correlated with increases in the L-type calcium channel protein α1D (Cav1.3) in area CA1 of the hippocampus and both are ameliorated by chronic nimodipine treatment. Molecular Brain Research 2203, 110,
193-202. Geldenhuys, W. J.; Malan, S. F.; Bloomquist, J. R.; Van der Schyf, C. J. Structure-activity relationships of pentacycloundecylamines at the N-methyl-D-aspartate receptor. Bioorganic and Medicinal Chemistry 2007, 15,
1525-1532. Cavalli, A.; Bolognesi, M. L.; Minarini, A.; Rosini, M.; Tumiatti, V.; Recanatini, M.; Melchiorre, C. Multi-target-directed ligands to combat neurodegenerative diseases. J. Med. Chem. 2008, 51(3), 347-372.)。

[0078] 可改变在本发明药用组合物中的活性成分的实际剂量水平，以得到有效达到需要的具体患者治疗反应的活性化合物的量、组合物和给药模式。选择的剂量水平取决于具体化合物的活性、给药途径、所治疗的病症的严重程度和所治疗的患者的状况和既往病史。但是，用低于达到需要的疗效所需的水平，化合物开始给药，并逐步增加剂量至达到需要的作用在本领域技能范围内。

[0079] 也可用药用组合物给予本发明化合物，该组合物含目的化合物和组合应用的一种或多种药用可接受的载体。短语发明的化合物的"治疗有效量"是指以适用于任何医学治疗的合理的利益/风险比治疗病症的足够数量的化合物。但可以理解，本发明化合物和组合物的总日剂量将由主治医师在合理医学判断的范围内决定。用于任何具体患者的具体治疗有效剂量水平取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所使用的具体化合物的活性；使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径，和使用的具体化合物的排泄速度；治疗疗程；与使用的具体化合物联用或同时使用的药物；和医学领域中熟知的类似因素。例如，用低于达到需要的疗效所需的水平，化合物开始给药，并逐步增加剂量至达到需要的作用在本领域技能范围内。

[0080] 给予人或其它动物的本发明化合物的总日剂量为约0.01 mg/kg体重-约100 mg/kg体重。更优选的剂量可为约0.01 mg/kg体重-约30 mg/kg体重。如果需要，有效日剂量可分为用于给药目的的多个剂量。因此，单个剂量组合物可含此类量或其组成日剂量的约数。当然有效的日剂量可以随着治疗的持续时间而变化。

[0081] e. 药用组合物本发明还提供含本发明化合物或其药用可接受的盐或溶剂合物的药用组合物。该药用组合物含可与一种或多种无毒药用可接受的载体配制在一起的本发明化合物。

[0082] 本发明的另一方面是药物组合物，其单独地或与一种或多种非甾类抗炎药(NSAID)，麻醉性镇痛剂，巴比妥酸盐，苯并二氮杂环庚三烯(benzodiazepines)，组胺拮抗剂，镇静剂，骨骼肌松弛药，瞬时型感受器电势离子通道拮抗剂，α-肾上腺素能药物，三环抗忧郁药，抗惊厥药，速激肽拮抗剂，毒蕈碱拮抗剂，环加氧酶-2选择性抑制剂，安定药，香草素(vanilloid)受体激动剂，香草素(vanilloid)受体拮抗体，β-肾上腺素能药物，局部麻醉药，皮质类固醇，5-HT受体激动剂，5-HT受体拮抗体，5-HT2A受体拮抗体，胆碱能镇痛药，α2δ配体如加巴喷丁或pregabalin，大麻素受体配体，亲代谢性谷氨酸盐亚型1受体拮抗体，血清素再摄取抑制剂，去甲肾上腺素再摄取抑制剂，血清素-去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂，Rho激酶抑制剂，诱生型一氧化氮合酶抑制剂，乙酰胆碱酯酶抑制剂，前列腺素E2亚型4拮抗剂，白细胞三烯B4拮抗剂，5-脂氧合酶抑制剂，钠通道阻断剂，5-HT3拮抗剂，N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗体，和磷酸二酯酶V抑制剂组合地，包括本发明的化合物，或其药用可接受的盐，和一种或多种药用可接受的载体。

[0083] 可通过口、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(通过散剂、软膏剂或滴剂)、含服或口腔或鼻喷雾剂给予人和其它哺乳动物本发明的药用组合物。如本文中使用的术语"肠胃外"是指给药模式，该模式包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注。

[0084] 如本文中使用的术语"药用可接受的载体"表示无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊化材料或任何类型的制剂辅料。可用作药用可接受的载体的材料的一些实例为糖例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄芪胶粉末；
麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂例如但不限于可可脂和栓剂蜡；油例如但不限于花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇例如丙二醇；酯例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲液；及其它无毒配伍润滑剂例如但不限于十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，也可根据制剂师的判断，将着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂加入组合物。

[0085] 用于肠胃外注射的本发明的药用组合物含药用可接受的无菌水或非水溶液、分散体、混悬液或乳液和用于临用前再次形成无菌注射液或分散体的无菌粉末。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(例如橄榄油)、注射用有机酯(例如油酸乙酯)及其合适的混合物。例如可通过使用包衣材料例如卵磷脂；在分散体的情况中通过维持需要的粒度和通过使用表面活性剂，维持合适的流动性。

[0086] 这些组合物还可含助剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过引入各种抗菌素和抗真菌剂确保阻止微生物作用，这些抗菌素和抗真菌剂为例如尼伯金酯类、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等。也可能需要加入等渗剂例如糖、氯化钠等。可通过引入延缓吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶，得到延长吸收的注射药物形式。

[0087] 在某些情况下，为延长药物的作用，需要减缓皮下或肌内注射药物的吸收。可通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬液完成该作用。药物吸收速度则取决于其溶出速度，而溶出速度又可取决于晶粒大小和晶型。或者，通过将药物溶解或悬浮于油溶媒中，完成肠胃外给药形式延缓吸收。

[0088] 通过在可生物降解聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊骨架，制备注射储库制剂形式。根据药物与聚合物的比例和使用的具体聚合物的性质，可控制药物释放速度。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳中，制备储库注射制剂。

[0089] 例如可通过细菌截留滤器过滤，或通过临用前将杀菌剂掺入无菌固体组合物形式，可将无菌固体组合物溶于或分散于无菌水或其它无菌注射介质中，将注射制剂灭菌。

[0090] 用于经口给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性药用可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸氢钙混合，和/或与以下组分混合：a)填充剂或补充剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂例如甘油；d)崩解剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂例如石蜡；f)吸收促进剂例如季铵化合物；g)湿润剂例如十六醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂例如高岭土和膨润土和i)润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可含缓冲剂。

[0091] 也可用此类载体如乳糖或乳糖和高分子量聚乙二醇等，在软和硬填充明胶胶囊中用相似类型的固体组合物作填充剂。

[0092] 可用包衣剂和壳例如肠溶衣和制剂领域中熟知的其它包衣剂，制备片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可任选含遮光剂，也可为使它们仅释放活性成分，或优先在肠道的某一部分释放，任选按缓释方式释放的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。

[0093] 活性化合物也可为微囊化形式，如果合适可含一种或多种上述载体。

[0094] 用于经口给药的液体剂型包括药用可接受的乳液、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含本领域中常用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、麦芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。

[0095] 除惰性稀释剂外，口服组合物还可含助剂例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

[0096] 除活性化合物外，混悬液还可含悬浮剂例如乙氧基化异硬酯醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂、黄芪胶及其混合物。

[0097] 用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，可通过将本发明化合物与合适的无刺激性的一种或多种载体例如可可酯、聚乙二醇或栓剂蜡混合，制备该栓剂，此类载体在室温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化，释放活性化合物。

[0098] 也可以脂质体形式给予本发明化合物。如本领域中已知的那样，脂质体通常由磷脂或其它脂质物质得到。通过分散在水介质中的单室或多室水合液体结晶形成脂质体。可使用可形成脂质体的任何无毒的生理上可接受的和可代谢的脂质。除本发明化合物外，脂质体形式的本发明组合物还可含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为单独或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。

[0099] 本领域中已知形成脂质体的方法。参见，例如Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, 第XIV卷, Academic Press, New York, N.Y. (l976), 第33页以及下列等等。

[0100] 用于局部给予本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。可在无菌条件下，将活性化合物与药用可接受的载体和任何需要的防腐剂、可能需要的缓冲剂或抛射剂混合。还考虑眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂在本发明范围内。

[0101] 本发明的化合物可以由无机或有机酸衍生的药用可接受的盐的形式使用。短语"药用可接受的盐"表示在可靠的医学判断范围内适用于与人和低级动物的组织接触无不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理的利益/风险比相称的那些盐。

[0102] 本领域中熟知药用可接受的盐。例如，S. M. Berge等在(J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1以及下列等等)中详细描述了药用可接受的盐。可在本发明化合物的最后分离和提纯期间原位制备盐，或通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应单独制备盐。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐和十一酸盐。也可用此类试剂如低级烷基卤化物例如但不限于甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物例如但不限于癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物及其它，将碱性含氮基团季铵化。从而得到水或油溶性或分散性产物。可用于形成药用可接受的酸加成盐的酸的实例包括此类无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；和此类有机酸如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸。

[0103] 可通过使含羧酸的部分与合适的碱例如但不限于药用可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或与氨或有机伯、仲或叔胺反应，在本发明化合物的最后分离和提纯期间，原位制备碱加成盐。药用可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝的阳离子盐等，和无毒季氨和胺阳离子盐，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲铵、二甲铵、三甲铵、三乙铵、二乙铵、乙铵等。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。

[0104] 如本文中使用的术语"药用可接受的前药"或"前药"代表在可靠的医学判断范围内适用于与人和低级动物的组织接触，无不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理的利益/风险比相称并在它们的预定用途中有效的本发明化合物的那些前药。

[0105] 本发明考虑了通过合成方法或通过前药在体内生物转化形成的本发明的化合物。

[0106] 本发明的化合物可存在非溶剂化和溶剂化形式，包括水合形式例如半水合物。一般而言，对于本发明的目的而言，含药用可接受的溶剂例如水和乙醇等的溶剂化形式等同于非溶剂化形式。

[0107] f. 通用合成本发明意图包括当通过合成过程或通过代谢过程制备的本发明的化合物。通过代谢过程的化合物制备包括在人或动物体(体内)中发生的那些或在体外发生的过程。

[0108] 本发明的化合物可以通过各种制备这类化合物的众所周知的方法制备。例如，本1 2 1 2 1 4
发明的化合物，其中基团Ar，Ar，L，L，n，R，R，X，和Y具有如发明内容部分中所述的含义，除非另作说明，可以如方案1-16中所示来合成。

[0109] 在描述以下的方案和实施例中已经使用的缩写是：Boc表示叔丁氧基羰基；Bu表示丁基；Et表示乙基，EtOH表示乙醇；DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；DMSO表示二甲亚砜；KOtBu表示叔丁醇钾；MeOH表示甲醇；NEt3表示三乙胺；Ph表示苯基；psi表示磅/平方英寸；tBu表示叔丁基；和THF表示四氢呋喃。

[0110] 方案11 2 2 1 4
式(3)化合物，其中Ar，Ar，L，n，p，R，R，X和Y是如式(I)中所限定的，可以如方案
1中举例说明制备。在碱如叔丁醇钾，氢化钾，或乙醇钠存在下在溶剂如四氢呋喃或二氧杂环己烷中在20-100℃的温度下用Br(CH2)pCOEt处理式(1)化合物4至24小时得到相应烷基化的内酰胺。随后在乙醇和水的混合物中在20-100℃用碱如氢氧化锂，氢氧化钠，或氢氧化钾处理1至12小时得到式(2)的相应羧酸。用耦联羧酸(2)，其中H是在
伯或仲胺上所包含的或作为杂环的一部分的氮原子上的氢，形成酰胺键并且得到式(3)化合物，其代表式(I)的化合物。为从羧酸和胺的混合物形成酰胺所知的条件的实例包括但
1 3 3
不限于添加耦联试剂如但不限于N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二
胺盐酸盐(EDCI)，1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)，双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯
(BOPCl)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)，和2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(HBTU)。耦联试剂可以以固体、溶液或者以结合到固体载体树脂的试剂的形式添加。除耦联试剂外，助耦联试剂可以促进偶联反应。在偶联反应中常用的助偶联试剂包括但不限于N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)。反应可以任选地在碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下进行。偶联反应可以在溶剂如但不限于四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，和乙酸乙酯中进行。反应可以在环境温度或高温下进行。

[0111] 备选地，式(3)化合物可以由式(2)化合物通过首先形成相应的酰基氯来制备。式(2)化合物，可以在溶剂如二氯甲烷或甲苯中在室温下在1至12小时内用草酰氯或亚硫酰氯处理而形成中间体酰基氯。随后用处理得到式(3)化合物。较小反应性的胺可能需要高温以实现完全的反应，并且这可以在溶剂如二氯乙烷或甲苯中在30-100℃的温度下在1-12小时内实现。

[0112] 式(5)化合物，其中Ar1和R1是如式(I)中所述的，其代表式(1)化合物，是用以下程序制备的。式(4)的呋喃酮可以在反应釜中在150-250℃的温度下用氨和氯化锌处理A12至36小时以生产式(5)化合物，其中R 是氢。备选地，在80-120℃用伯胺如2-氨基乙A
醇或3-氨基丙醇处理式(4)化合物8至24小时得到式(5)化合物，其中R 是基团如羟乙基或羟丙基。

[0113] 式(5)化合物，其中RA是氢，还可以通过以下方式来制备：如文献(Stamm, H.; Woderer, A.; Wiesert, W. Chem. Ber. 1981, 114, 32-48.)中所述，在碱如二异丙基氨基化锂或三苯甲烷的钠盐存在下在溶剂如四氢呋喃中，在0℃或0℃附近合并式(6)和式B(7)的化合物，其中R 是甲基或乙基，并且逐渐地使其升温至室温。

[0114] 式(9)化合物，其中Ar1和R1是如式(I)中所述的，其代表式(1)化合物，是通过1
以下工序制备的。式(7)化合物，其中R 是芳基或杂芳基，被溶解在碱如四氢呋喃或二氧杂环己烷中，冷却至小于-40℃的温度，和用碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂或二异丙基氨基化锂(lithium diisopropylamine)处理。在升温至或接近0℃后，冷却反应混合物至小于-40℃，并且然后添加溴乙腈溶液。在2小时或更长时间逐渐地升温至室温后，获得式(8)化合物。在溶剂如乙酸或乙醇中，在催化剂如氧化铂的存在下，将式(8)化合物加氢(15-100磅/平方英寸)4至24小时而得到式(9)化合物。备选地，用氢气和催化剂如®
Raney-镍在氨/甲醇的溶剂混合物中可以实现从式(8)化合物到式(9)化合物的还原和随后的环化。

[0115] 式(11)化合物，其中Ar1和R1是如式(I)中所述的，其代表式(1)化合物，是通过以下工序制备的。式(7)化合物，其中R1是烷基，芳基，或杂芳基，被溶解在乙醇中并且在回流下在4-16小时内用硫酸处理。中间体酯可以被溶解在溶剂如二氧杂环己烷或四氢呋喃中并且在20至60℃的温度下用碱如乙醇钠，甲醇钠，或叔丁醇钠处理30分钟至2小时。添加丙烯腈，并且在40-80℃继续加热另外的30分钟至2小时，得到式(10)化合物。可以通过在催化剂如Raney®-镍的存在下在氨/甲醇的溶剂混合物中加氢(15-50磅/平方英寸)实现从式(10)化合物到式(11)化合物的还原和随后的环化。
1 2 2 4

[0116] 式(14)，(15)，和(16)的化合物，其中Ar，Ar，L，p，R，和Y是如式(I)中所限定的，可以如方案5中举例说明制备。在碱如三乙胺存在下在溶剂如二氯甲烷中通过用重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)处理，式(12)化合物可以转化为式(13)的相应的氨基甲酸酯。通过方案1中所述的方法，式(13)化合物被转化为式(14)化合物。当用三氟乙酸/二氯甲烷或盐酸/二氧杂环己烷处理时，式(14)化合物得到式(15)化合物。在溶剂如甲醇中在氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠和酸如乙酸的存在下通过与醛或酮反应，由式(15)化合物制备式(16)化合物。式(14)，(15)，和(16)的化合物代表式(I)的化合物。

[0117] 式(19)化合物，其中Ar1，Ar2，L2，n，R1，R4，和Y是如式(I)中所限定的和j是1、2或3，可以如方案6中举例说明制备。式(17)化合物，其可以如方案2中所述制备，在三苯膦的存在下在溶剂如二氯甲烷中用四溴化碳处理而得到式(18)化合物。在碱如氢化钠，三乙胺，或碳酸钾存在下，任选地用催化数量的碘化钾，在任选地被加热的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，甲苯或醚中，式(18)化合物可以用处理，其中H是在伯或仲胺上所包含的或作为杂环的一部分的氮原子上的氢，而得到式(19)化合物。式(19)化合物代表式(I)的化合物。

[0118] 式(19)化合物，其中Ar1，Ar2，L2，n，R1，R4，和Y是如式(I)中所限定的和j是1、2或3，可以如方案7中举例说明制备。式(17)化合物，其可以如方案2中所述制备，在溶剂如二氯甲烷中或在Swern氧化条件下用氧化剂如戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)处理而得到式(20)的醛。在还原剂如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的存在下和任选地在酸如乙酸的存在下在溶剂如甲醇中，通过用处理，其中H
是在伯或仲胺上所包含的或作为杂环的一部分的氮原子上的氢，式(20)化合物被转化为式(19)化合物。式(19)化合物代表式(I)的化合物。

[0119] 式(26)化合物，其中Ar1，Ar2，L2，n，R1，R2，R3，R4，和X是如式(I)中所限定的和j2
是1、2或3，可以如方案8中举例说明制备。式(21)化合物；其中L 具有伯胺，仲胺，或作为氨基甲酸酯保护的杂环中所含的胺；当在三苯膦的存在下在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中用四溴化碳处理时，提供式(22)化合物。在碱如叔丁醇钾存在下在溶剂如四氢呋喃中在
60-75℃的温度下，式(22)化合物可以与式(1)化合物反应8至24小时，而得到式(23)化合物。然后，可以用酸(三氟乙酸/二氯甲烷或盐酸/二氧杂环己烷)除去叔丁氧基羰基保护基而得到式(24)化合物。在溶剂如甲醇，二氯甲烷或其混合物中在乙酸和氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，或树脂-结合的-氰基氢硼化物的存在下在20-50℃的温度下，式(24)化合物可以与式(25)化合物反应8至24小时，而得到式(26)化合物。式(26)化合物代表式(I)的化合物。

[0120] 式(26)化合物，其中Ar1，Ar2，L2，n，R1，R2，R3，R4，和X是如式(I)中所限定的和j2
是1、2或3，可以如方案9中举例说明制备。式(24)化合物；其中H连接到L，作为伯胺，仲胺，或作为氨基甲酸酯保护的杂环中所含的胺中的任一部分；可以在密封容器中在碱如碳酸钠的存在下在溶剂如2-丁酮中，用式(27)的溴化物加热24-36小时而得到式(26)化合物。式(26)化合物代表式(I)的化合物。

[0121] 式(29)化合物，其中Ar2，R2，R3和R4是如式(I)中所限定的，可以由式(28)化合物制备。式(28)化合物是具有作为氨基甲酸酯保护的悬垂的(pendant)胺官能度的杂环。在碱如碳酸钾存在下，任选地用催化数量的碘化钾，在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺存在下，式(28)化合物可以用式(27)化合物处理。随后在酸条件如三氟乙酸/二氯甲烷或盐酸/二氧杂环己烷下除去叔丁氧基羰基保护基得到式(29)化合物。式(29)化合物可被用于方案1，5，6，或7。

[0122] 式(31)和(33)的化合物，其中Ar2，R2，R3和R4是如式(I)中所限定的，可以由式(30)化合物制备。式(30)化合物表示单环或双环杂环例如哌嗪或八氢吡咯并[3,4-b]吡啶，其中胺部分之一是作为氨基甲酸叔丁氧基酯(t-butoxy carbamate)保护的。如方案8中所述，式(30)化合物可以用式(25)化合物还原(reductively)胺化。在方案10中所述的酸性条件下保护基团的除去得到式(31)化合物。

[0123] 在碱如二异丙基乙胺或三乙胺存在下在溶剂如二氯甲烷中，式(30)化合物可以与式(32)的磺酰氯反应。在方案10中所述的酸性条件下保护基团的除去得到式(33)化合物。

[0124] 式(31)和(33)的化合物可被用于方案1，5，6，或7。1 2 1 4

[0125] 式(35)化合物，其中Ar，Ar，n，p，R，R，X，和Y是如式(I)中所限定的，是如方1 3 3
案12中所述制备的。在脱水剂如N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二
胺盐酸盐的存在下在溶剂如二氯乙烷中，式(2)化合物可以与式(34)的化合物反应，最初在室温下1至4小时并随后加热8至24小时，得到式(35)化合物。式(35)化合物代表式(I)的化合物。

[0126] 式(37)化合物，其中Ar1，Ar2，L2，n，R1，R4，和X是如式(I)中所限定的和j是1、2或3，可以如方案13中举例说明制备。式(24)化合物；其中H连接到L2，作为伯胺，仲胺，或杂环中所含的胺中的任一部分；可以使用方案1中所述的酰胺键形成反应条件，与式(36)化合物偶联。式(37)化合物代表式(I)的化合物。1 2 1 4

[0127] 式(41)和(42)的化合物，其中Ar，Ar，n，R，和R 是如式(I)中所限定的和j在每一次出现时独立地是1、2或3，可以如方案14中举例说明制备。在碱如甲醇钠的存在下在任选加热的N,N-二甲基甲酰胺中，式(38)化合物可以用式(39)化合物处理。随后通过在乙醇和水的加热的混合物中用肼处理而除去邻苯二甲酰亚胺基团而得到式(40)化合物。在碱如碳酸钾存在下在加热的乙腈溶液中式(40)化合物可以用式(18)化合物处理而得到式(41)化合物。在方案5中所述的还原胺化条件下，式(41)化合物可以与甲醛反应而得到式(42)化合物，其代表式(I)的化合物。

[0128] 式(44)，(46)，和(48)的化合物，其中A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，A8，A9，A10，Ar1，Ar2，2 1 4
L，n，R，R，X，和Y是如式(I)中所限定的，可以如方案15中举例说明制备。在碱如氢化钠，氢化钾，或叔丁醇钾存在下在溶剂如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中，式(1)化合物可以与式(43)，(44)，或(47)的化合物反应；其中LG是离去基团如氯，溴，碘，三氟甲磺酸根，或对-甲苯磺酸根；而分别地得到式(44)，(46)，或(48)的化合物，其代表式(I)的化合物。

[0129] 式(50)的化合物，其中Ar1，Ar2，n，R1，R4，和X是如式(I)中所限定的，可以如方案16中举例说明制备。在碱如叔丁醇钾(potassium t-buoxide)存在下在溶剂如四氢呋喃中，式(1)化合物可以与式(49)化合物反应，而得到式(50)化合物，其代表式(I)的化合物。

[0130] 应当理解的是，如实施例部分中举例说明的合成方案和具体的实施例是例证性的并且不应解读为限制本发明的范围，因为本发明的范围在所附权利要求中进行限定。合成方法和具体实施例的全部备选方案，变体，和等同物被包括在权利要求的范围内。

[0131] 对于每一个单个步骤的最佳的反应条件和反应时间可以不同，这取决于所使用的特定的反应物和所使用的反应物中存在的取代基。除非另作说明，溶剂，温度及其他反应条件可以容易地由本领域技术人员进行选择。在实施例部分中提供了具体的程序。反应可以以常规方式进行后处理，例如通过从残余物中除去溶剂和进一步根据本领域通常已知的方法提纯，如但不限于，结晶，蒸馏，萃取，研磨和色谱分离。除非另外描述，原材料和试剂或者是市售可得的，或者可以使用化学文献中所述的方法从市售可得的材料由本领域技术人员来制备。

[0132] 常规实验，包括适当操纵合成路线的反应条件、试剂和工序，保护未必与反应条件相容的任何化学官能度，和在方法的反应工序中在合适时刻的去保护，被包括在本发明的范围内。合适的保护基和使用这样的合适的保护基保护和去保护不同的取代基的方法是本领域技术人员众所周知的，其实例可见于以下文献：T. Greene and P. Wuts, Protecting rdGroups in Chemical Synthesis (3 ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)，其全盘引入本文作为参考。本发明的化合物的合成可以通过类似于上文中所述的合成方案中和具体实施例中所述的那些的方法来实现。

[0133] 原材料，如果不是市售可得的，可以通过选自以下的程序来制备：标准有机化学技术，类似于合成已知的、结构类似的化合物的技术，或者类似于上述方案或者合成实施例部分中所述的程序的技术。

[0134] 当需要本发明的化合物的旋光体时，其可以通过下述方式获得：使用旋光原材料(例如通过合适的反应阶段的非对称性诱导来制备的)进行本文中所述的程序中的一种，或者使用标准程序(如色谱分离，重结晶或酶促拆分)来拆分化合物或中间体的立体异构体的混合物。

[0135] 同样，当需要本发明的化合物的纯几何异构体时，其可以通过下述方式获得：使用纯几何异构体作为原材料进行上述程序之一，或者使用标准程序如色谱分离拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物。

[0136] g. 实施例本申请的化合物和方法将通过参考下列实施例进行更好地理解，这些实施例意图作
为本申请的范例并且不意图限制本申请的范围。本申请的化合物是通过ACD/ChemSketch版本5.01(由Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada开发
的)命名的或者给予与ACD 命名法一致的名称或者通过ChemDraw Ultra 9.0.7(由
CambridgeSoft, Cambridge, MA, USA开发的)中的Stuct=Name命名算法来命名的。

[0137] 实施例11-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
实施例1A
3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
3,3-二苯基二氢呋喃-2(3H)-酮(3.98 g, 16.70 mmol)和氯化锌(0.080 g)被置于
反应釜中。添加氨(8 ml)，并且反应器被密封和在氩气氛下在800磅/平方英寸的平衡压力在225℃加热21小时。容器被冷却，排出氨，并且获得固体的混合物。固体用乙醇(100 ml)处理，过滤并且浓缩。用5%甲醇/二氯甲烷洗脱，硅胶色谱法得到标题化合物。MS (DCI+) +
m/z 238.1 (M+H)。

[0138] 实施例1B2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸乙酯
在氮气下经由注射器向实施例1A的产物(1.0 g, 4.21 mmol)/四氢呋喃(20 ml)溶液
中添加叔丁醇钾(1.0M，在四氢呋喃中，6.3 ml, 6.3 mmol)随后2-溴乙酸乙酯(0.47 ml,
4.21 mmol)。加热反应混合物至80℃并且搅拌过夜。冷却反应混合物至室温，浓缩，并且然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。用乙酸乙酯+
/己烷(20:80)洗脱，硅胶色谱法得到标题化合物。MS (DCI+) m/z 324.2 (M+H)。

[0139] 实施例1C2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸
实施例1B的产物(0.92 g, 2.84 mmol)被溶解在乙醇(20 ml)中。添加氢氧化锂
(0.57 g, 23.8 mmol)/水(5 ml)溶液，并且加热反应至80℃2小时。冷却反应混合物至室温，浓缩，用2N HCl中和，并且然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸+
镁干燥，过滤并且然后浓缩而得到标题化合物。MS (DCI+) m/z 296.1 (M+H)。

[0140] 实施例1D1-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
在氮气下向1-二苯甲基哌嗪(0.58 g, 2.30 mmol)/二氯甲烷(20 ml)溶液中添加
1 3 3
实施例1C的产物(0.68 g, 2.30 mmol)随后N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基
丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.88 g, 4.60 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.014 g, 0.12 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩和在乙酸乙酯/水(8:2，400 ml)中分配残余物。将有机层用水随后盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。用乙酸乙酯/己烷
1
(1:3)洗脱，硅胶色谱法得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.42-7.46 (m, 4 H), 7.19-7.33 (m, 16 H), 4.31 (s, 1 H), 4.15-4.16 (br s, 2 H), 3.38-3.47 (m, 4 H), 3.35 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.71 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.23-2.29 (m, +
4 H); MS (DCI+) m/z 530 (M+H)。

[0141] 实施例22-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}乙
酰胺
1 3 3
在室温下在二氯甲烷(0.5 ml)中将N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙
烷-1,3-二胺盐酸盐(0.049 g, 0.254 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)
乙酸(实施例1C，0.050 g, 0.169 mmol)和(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺(0.033
g, 0.186 mmol)合并并且在一起搅拌。在搅拌过夜后，将反应直接负载到SF15-12硅胶柱®
(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度
1
洗脱标题化合物(流速=30mL/分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (s, 1 H),
7.53-7.61 (m, 2 H), 7.22-7.30 (m, 10 H), 6.50-6.56 (m, 1 H), 4.32 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.06 (s, 2 H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H); -
MS (ESI-) m/z 452 (M-H)。

[0142] 实施例32-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-(1,3-噻唑-2-基甲基)乙酰胺
1 3 3
在室温下在二氯甲烷(0.5 ml)中将N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙
烷-1,3-二胺盐酸盐(0.049 g, 0.254 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.050 g, 0.169 mmol)和噻唑-2-基甲胺(0.021 g, 0.186 mmol)合并并®
且在一起搅拌。在搅拌过夜后，将反应直接负载到SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速
1
=30mL/分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.19-7.38 (m, 11 H), 6.77 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.67 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.09 (s, 2 H), +
3.53 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.84 (t, J = 6.5 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 392 (M+H)。

[0143] 实施例4N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰
胺
1 3 3
在室温下在二氯甲烷(0.5 ml)中将N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙
烷-1,3-二胺盐酸盐(0.049 g, 0.254 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.050 g, 0.169 mmol)和(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(0.021 g, 0.186 ®
mmol)合并并且在一起搅拌。在搅拌过夜后，将反应直接负载到SF10-8硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用0.4%至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱标题
1
化合物(流速=20mL/分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.23-7.34 (m, 11 H),
6.40 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.06 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.38 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.50 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.82 (t, J = 6.4 -
Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 387 (M-H)。

[0144] 实施例5N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺
在室温下向2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.050 g,
0.169 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)溶液中添加草酰氯/二氯甲烷溶液(2.0M，0.102 ml,
0.203 mmol)。搅拌反应1小时并且然后在氮气物流下浓缩。所得的酰基氯被溶解在二氯乙烷(0.5 ml)中，并且添加5-氯吡啶-2-胺(0.024 g, 0.186 mmol)随后N-甲基吗啉
(0.028 ml, 0.254 mmol)。加热反应至70℃。在搅拌3小时后，将反应直接负载到SF15-12®
硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在25分钟内使用5%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产物(流速=30mL/分钟)。产物掺杂以氨基吡啶原材料。在
30分钟内用5%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，第二次硅胶柱色谱法® 1
(SF15-24, Analogix)(流速=30mL/分钟)得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.44-8.46 (br s, 1 H), 8.22 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.65 (ddd, J = 8.8, 2.6, 0.5 Hz, 1 H), 7.21-7.39 (m, 10 H), 4.19 (s,
2 H), 3.54 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 406 +
(M+H)。

[0145] 实施例6N-苄基-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺
向2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.031 g, 0.105 mmol)
和2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.044 g,
0.115 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)中添加二异丙基乙胺(0.027 ml, 0.157 mmol)随后苯基®
甲胺(0.014 ml, 0.126 mmol)。在搅拌过夜后，将反应负载到硅胶柱(AnalogixSF15-12 Burlington, WI)上，并且在20分钟内以30mL/分钟的流速使用0.4%至5.25%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱产物。产物残余物被溶解在二氯甲烷/二乙醚中，随后添加己烷，其在浓缩
1
时得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.11-7.34 (m, 15 H), 6.23 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.32 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.06 (s, 2 H), 3.50 (t, J = 6.5 Hz, -
2 H), 2.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 383 (M-H)。

[0146] 实施例72-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]乙酰胺
向2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.051 g, 0.173 mmol)
和2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.072 g, 0.190 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)中添加二异丙基乙胺(0.045 ml, 0.259 mmol)随后(3-(三氟甲基)苯基)甲胺(0.030 ml, 0.207 mmol)。在搅拌过夜后，将反应负载到硅胶®
柱(SF15-12，Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内以30mL/分钟的流速使用
1
0.4%至4.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm
7.50-7.55 (m, 1 H), 7.37-7.44 (m, 2 H), 7.17-7.34 (m, 11 H), 6.30 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.07 (s, 2 H), 3.50 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), -
2.81 (t, J = 6.5 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 451 (M-H)。

[0147] 实施例82-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺
在室温下搅拌(4-(三氟甲基)苯基)甲胺(0.033 g, 0.186 mmol)，2-(2-氧
1
代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.050 g, 0.169 mmol)和N-((乙基亚
3 3
氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.049 g, 0.254 mmol)/二氯甲烷
®
(0.5 ml)溶液。在搅拌过夜后，将反应直接负载到SF15-12柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度(流速=30mL/分钟)洗脱
1
标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.50-7.54 (m, 2 H), 7.17-7.33 (m, 12 H), 6.39 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.34 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.07 (s, 2 H), 3.51 -
(t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.81 (t, J = 6.5 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 451 (M-H)。

[0148] 实施例9N-[环丙基(苯基)甲基]-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺
在室温下搅拌环丙基(苯基)甲胺氯化氢(0.050 g, 0.272 mmol)，2-(2-氧
1
代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.073 g, 0.247 mmol)和N-((乙基亚氨
3 3
基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(0.066 ml, 0.371 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)®
溶液。在搅拌过夜后，将反应直接负载到SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速=30mL/分
1
钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.20-7.39 (m, 13 H), 7.14-7.18 (m, 2 H), 6.44 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.32 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.05 (d, J = 15.3 Hz, 1 H),
4.03 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 3.42-3.56 (m, 2 H), 2.73-2.88 (m, 2 H), 0.81-0.97 -
(m, 1 H), 0.39-0.56 (m, 2 H), 0.21-0.37 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 423 (M-H)。

[0149] 实施例102-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}乙酰胺
在室温下搅拌2-(3-(三氟甲基)苯基)乙胺(0.021 g, 0.112 mmol)，2-(2-氧
1
代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.030 g, 0.102 mmol)和N-((乙基亚氨
3 3
基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.029 g, 0.053 mmol)/二氯甲烷(0.5 ®
ml)溶液。在搅拌过夜后，将反应直接负载到SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速=30mL/
1
分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.44-7.50 (m, 1 H), 7.23-7.40 (m, 13 H),
5.84 (t, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 3.40 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.32-3.40 (m, 2 H), 2.76 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.67 (t, J = 7.3 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z -
465 (M-H)。

[0150] 实施例112-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-(1-苯基环丁基)乙酰胺
在室温下搅拌1-苯基环丁胺(0.030 g, 0.204 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯
1 3 3
烷-1-基)乙酸(0.055 g, 0.185 mmol)和N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙
烷-1,3-二胺盐酸盐(0.036 g, 0.185 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)溶液。在搅拌过夜后，将®
反应直接负载到SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用5%
1
至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速=30mL/分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31-7.39 (m, 7 H), 7.17-7.31 (m, 8 H), 6.42-6.44 (br s, 1 H),
3.94 (s, 2 H), 3.46 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.79 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.42-2.52 -
(m, 2 H), 2.19-2.30 (m, 2 H), 1.71-1.95 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 423 (M-H)。

[0151] 实施例12N-(4-氟苄基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺
1 3 3
在室温下搅拌N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐
(0.049 g, 0.254 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(0.050 g, 0.169 mmol)和(4-氟苯基)甲胺(0.023 g, 0.186 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)溶液。在搅拌过®
夜后，将反应直接负载到SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟
1
内使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速=30mL/分钟)。H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.20-7.30 (m, 9 H), 7.06-7.12 (m, 2 H), 6.93-6.99 (m,
2 H), 6.24-6.27 (m, 1 H), 4.26 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 3.49 (t, J -
= 6.5 Hz, 2 H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 401 (M-H)。

[0152] 实施例13N-(3,3-二苯基丙基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺
在氮气下向3,3-二苯基丙-1-胺(0.0.21 g, 1.00 mmol)/二氯甲烷(20 ml)溶液中
添加2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.30 g, 1.00 mmol)随后
1 3 3
N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.38 g, 2.00 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.61mg, 0.005 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩和在乙酸乙酯/水(8:2，400 ml)中分配残余物。将有机层用水随后盐水洗涤，用硫酸镁
1
干燥，过滤并且浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:1)洗脱，硅胶色谱法得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.12-7.35 (m, 20 H), 3.98 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 3.35 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.94-3.01 (m, +
2 H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.13-2.21 (m, 2 H); MS (DCI+) m/z 489 (M+H)。

[0153] 实施例14N-二苯甲基-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺
在氮气下向二苯基甲胺(0.18 g, 1.00 mmol)/二氯甲烷(10 ml)溶液中添加2-(2-氧
1
代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.30 g, 1.00 mmol)随后N-((乙基亚
3 3
氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.38 g, 2.00 mmol)和N,N-二甲
基吡啶-4-胺(0.61mg, 0.005 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩和在乙酸乙酯/水(8:2，400 ml)中分配残余物。将有机层用水随后盐水洗涤，用硫酸镁干燥，
1
过滤并且浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:1)洗脱，硅胶色谱法得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.21-7.37 (m, 20 H), 6.13 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.37 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.71 (t, J = 6.4 Hz, +
2 H); MS (DCI+) m/z 461 (M+H)。

[0154] 实施例15N-(2,2-二苯基乙基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺
在氮气下向2,2-二苯基乙胺(0.20 g, 1.00 mmol)/二氯甲烷(20 ml)溶液中添加
1
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.30 g, 1.00 mmol)随后N-((乙
3 3
基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.38 g, 2.00 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.61mg, 0.005 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩和在乙酸乙酯/水(8:2，400 ml)中分配残余物。将有机层用水随后盐水洗涤，用硫酸镁干燥，
1
过滤并且浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:1)洗脱，硅胶色谱法得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.26-7.32 (m, 16 H), 7.15-7.27 (m, 4 H), 4.19 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 3.74 (dd, J = 7.9, 5.6 Hz,
2 H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.65 (t, J = 6.4 Hz, 2 H); MS (DCI+) m/z 475 + +
(M+H), 492 (M+NH4)。

[0155] 实施例16N-(2,2-二苯基丙基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺
在氮气下向2,2-二苯基丙-1-胺(0.21 g, 1.00 mmol)/二氯甲烷(20 ml)溶液中
添加2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.30 g, 1.00 mmol)随后
1 3 3
N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.38 g, 2.00 mmol)
和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.61mg, 0.005 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩和在乙酸乙酯/水(8:2，400 ml)中分配残余物。将有机层用水随后盐水洗涤，用硫
1
酸镁干燥，过滤并且浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:1)洗脱，硅胶色谱法得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.09-7.33 (m, 20 H), 5.72-5.77 (m, 1 H), 3.95 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3.23 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, +
2 H), 1.57 (s, 3 H); MS (DCI+) m/z 489 (M+H)。

[0156] 实施例171-[2-(3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
实施例17A
3,3-二苯基吡咯烷
在含悬浮液形式的3,3-二苯基吡咯烷-2-酮(5.00 g, 21mmol；实施例1A)/醚(300
ml)的500mL烧瓶中，在氮气下慢慢地经由注射器添加氢化锂铝(2.0M，在四氢呋喃中，24 ml, 48 mmol)。使反应回流过夜，冷却至室温，并且然后通过慢慢添加1N NaOH(60 ml)小心地猝灭。反应用乙酸乙酯(200 ml)稀释并且滤过硅藻土垫。有机相被分离，浓缩，并且在硅胶上用95:5二氯甲烷/甲醇洗脱提纯残余物而得到标题化合物。MS (DCI+) m/z 224 +
(M+H)。

[0157] 实施例17B1-[2-(3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
在氮气下向3,3-二苯基吡咯烷(实施例17A，0.22 g, 1.00 mmol)/二氯甲烷(20
ml)溶液中添加2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.30 g, 1.00
1 3 3
mmol)随后N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.38 g,
2.00 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.61mg, 0.005 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩和在乙酸乙酯/水(8:2，400 ml)中分配残余物。将有机层用水随后盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:1)洗脱，硅胶色谱法得到标题
1
化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.16-7.40 (m, 20 H), 4.14-4.25 (m, 2 H),
4.09-4.12 (m, 2 H), 3.38-3.61 (m, 4 H), 2.75-2.87 (m, 2 H), 2.49-2.63 (m, 2 H); +
MS (DCI+) m/z 501 (M+H)。

[0158] 实施例181-[2-(3-苄基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
向2-苄基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.052 g, 0.190 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯基
吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.051 g, 0.173 mmol)和2-(1H-苯并[d][1,2,3]三
唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.069 g, 0.181 mmol)/二氯甲烷
(0.5 ml)中添加二异丙基乙胺(0.045 ml, 0.259 mmol)，并且在室温搅拌反应。在搅拌过®
夜后，将反应浓缩，负载到硅胶柱(AnalogixSF15-12 Burlington, WI)上和用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱。向所得的产物中添加HCl(2.0M，在二乙醚中，3.57μL, 0.117 mmol)，并且在室温下搅拌反应过夜。使反应离心，并且从固体中滗析出溶剂。添加二乙醚(1 ml)，并且将悬浮液声处理而得到微悬浮液。使反应离心，滗析溶剂并且干燥所得的固体
1
而得到标题化合物，盐酸盐。H NMR (300 MHz, 吡啶-d5) δ ppm 7.05-7.50 (m, 15 H),
4.65-4.80 (m, 2 H), 4.25-4.55 (m, 2 H), 3.95-4.15 (m, 2 H), 3.40-3.75 (m, 5 H), +
2.95-3.27 (m, 2 H), 2.75-2.85 (m, 2 H); MS (DCI+) m/z 454.2 (M+H)。

[0159] 实施例191-[2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
在室温下搅拌1,2,3,4-四氢异喹啉(0.025 g, 0.186 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯
1
基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.050 g, 0.169 mmol)和N-((乙基亚氨基)亚甲
3 3
基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.049 g, 0.254 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)溶®
液。在搅拌过夜后，将反应直接负载到SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用0.4%至4.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱标题化合物(流速=30mL/
1
分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15-7.40 (m, 14 H), 4.55-4.80 (m, 2 H),
4.25 (s, 2 H), 3.60-3.85 (m, 2 H), 3.45-3.55 (m, 2 H), 2.70-2.90 (m, 4H); MS +
(ESI+) m/z 411 (M+H)。

[0160] 实施例201-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]乙基}-3,3-二苯基吡
咯烷-2-酮
在室温下搅拌5-(三氟甲基)异吲哚啉(isoindoline)(0.035 g, 0.186 mmol)，
1
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(0.050 g, 0.169 mmol)和N-((乙基亚氨
3 3
基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.049 g, 0.254 mmol)/二氯甲烷(0.5 ®
ml)溶液。在搅拌过夜后，将反应直接负载到SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速=30mL/
1
分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54-7.61 (m, 1 H), 7.20-7.49 (m, 12 H),
4.82-4.88 (m, 4 H), 4.24 (s, 2 H), 3.61 (td, J = 6.5, 1.6 Hz, 2 H), 2.85 (t, J +
= 6.6 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 465 (M+H)。

[0161] 实施例211-[2-氧代-2-(3-苯基吡咯烷-1-基)乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
在室温下搅拌3-苯基吡咯烷(0.029 g, 0.194 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯基
1
吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.052 g, 0.176 mmol)和N-((乙基亚氨基)亚甲
3 3
基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.051 g, 0.244 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)溶®
液。在搅拌过夜后，将反应直接负载到SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速=30mL/分
1
钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.14-7.43 (m, 15 H), 4.09-4.22 (m, 2 H),
3.63-4.11 (m, 2 H), 3.26-3.63 (m, 5 H), 2.77-2.89 (m, 2 H), 2.22-2.42 (m, 1 H), +
1.91-2.13 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 425 (M+H)。

[0162] 实施例22N-2,3-二氢-1H-茚-2-基-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺
在室温下搅拌2,3-二氢-1H-茚-2-胺(0.020 g, 0.149 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二
1
苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.040 g, 0.135 mmol)和N-((乙基亚氨基)亚甲
3 3
基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.039 g, 0.203 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)溶®
液。在搅拌过夜后，将反应直接负载到SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速=30mL/分
1
钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18-7.32 (m, 14 H), 6.05 (d, J = 7.5 Hz,
1 H), 4.60 (qt, J = 7.5, 5.7 Hz, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 3.49 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.20 (dd, J = 15.9, 7.5 Hz, 2 H), 2.78 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.52 (dd, J = -
15.9, 5.8 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 409 (M-H)。

[0163] 实施例231-[2-(2,2-二苯基吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
1 3 3
在室温下搅拌N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐
(0.060 g, 0.313 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.059 g, 0.198 mmol)和2,2-二苯基吗啉(0.050 g, 0.209mmol，CAS 77373-34-3)/二氯甲烷®
(0.5 ml)溶液。在搅拌过夜后，将反应直接负载到SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速
1
=30mL/分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.43 (s, 20 H), 4.15 (s, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 3.39-3.44 (m, 2 H), 3.28-3.33 (m, 2 H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), +
2.57 (t, J = 6.6 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 517 (M+H)。

[0164] 实施例241-[2-(3,3-二苯基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
实施例24A
3,3-二苯基哌啶
在含悬浮液形式的3,3-二苯基哌啶-2-酮(3.77 g, 15mmol；实施例68C)/醚(300
ml)的500mL烧瓶中，在氮气下慢慢地经由注射器添加氢化锂铝(2.0M，在四氢呋喃中，15 ml, 30 mmol)。使反应回流过夜，冷却至室温，并且然后通过慢慢添加1N NaOH(60 ml)小心地猝灭。反应用乙酸乙酯(200 ml)稀释并且滤过硅藻土垫。有机相被分离，浓缩，并且在硅胶上用95:5二氯甲烷/甲醇洗脱提纯残余物而得到标题化合物。MS (DCI+) m/z 238 +
(M+H)。

[0165] 实施例24B1-[2-(3,3-二苯基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
在氮气下向实施例24A的产物(0.48 g, 2.00 mmol)/二氯甲烷溶液中添加2-(2-氧
代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.59 g, 2.00 mmol)。向反应中添加
1 3 3
N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.77 g, 4.00 mmol)
和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.024 g, 0.20 mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物过夜。
将反应浓缩，并且在乙酸乙酯:水(8:2)中分配残余物。分离有机层，用水并随后盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。用3%甲醇/二氯甲烷洗脱，硅胶色谱法得到标题化合物。
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.13-7.37 (m, 20 H), 4.16 (s, 2 H), 4.11 (s, 2 H), 3.33-3.40 (m, 2 H), 3.24 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.63 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), +
2.39-2.46 (m, 2 H), 1.29-1.37 (m, 2H); MS (DCI+) m/z 515 (M+H)。

[0166] 实施例251-[2-(4,4-二苯基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
在氮气下向4,4-二苯基哌啶(Matrix, 0.48mg, 2.00 mmol)/二氯甲烷溶液中添加
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.59 g, 2.00 mmol)。向反应
1 3 3
中添加N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.77 g, 4.00
mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.024 g, 0.20 mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩和在乙酸乙酯:水(8:2)中分配残余物。分离有机层，用水并随后盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。用3%甲醇/二氯甲烷洗脱，硅胶色谱法得到标题化合物。
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.25-7.37 (m, 12 H), 7.14-7.24 (m, 8 H), 4.20 (s,
2 H), 3.61-3.67 (m, 2 H), 3.50 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.42-3.47 (m, 2 H), 2.80 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.35-2.41 (m, 2 H), 2.26-2.31 (m, 2H); MS (DCI+) m/z 515 +
(M+H)。

[0167] 实施例261-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
1 3 3
在室温下搅拌N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(0.067 ml,
0.381 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.075 g, 0.254 mmol)和5-氟异吲哚啉盐酸盐(0.044 g, 0.254 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)溶液。在搅拌®
过夜后，将反应直接负载到SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分
1
钟内使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速=30mL/分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.13-7.40 (m, 11 H), 6.88-7.05 (m, 2 H), 4.75-4.81 (m,
4 H), 4.23 (s, 2 H), 3.60 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H); MS +
(ESI+) m/z 415 (M+H)。

[0168] 实施例272-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-1,2,3,4-四氢萘-1-基乙酰胺
在室温下搅拌1,2,3,4-四氢萘-1-胺(0.030 g, 0.204 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二
1
苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.060 g, 0.204 mmol)和N-((乙基亚氨基)亚甲
3 3
基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.059 g, 0.306 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)溶®
液。在搅拌过夜后，将反应负载到SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在
1
20分钟内使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速=30mL/分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.05-7.31 (m, 14 H), 5.98-6.03 (m, 1 H), 5.05-5.13 (m, 1 H), 4.08 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 4.05 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.51 (t, J =
6.5 Hz, 2 H), 2.78 (q, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.71 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.85-1.97 -
(m, 1 H), 1.56-1.78 (m, 2 H), 1.45-1.55 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 423 (M-H)。

[0169] 实施例281-二苯甲基-4-[(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰]哌嗪-2-酮
实施例28A
1-二苯甲基哌嗪-2-酮
向3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.75 g, 3.75 mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(3 ml)溶液
中添加氢化钠/油(0.18 g, 4.5 mmol)的60%分散体。在环境温度搅拌该混合物1小时。
向所得的悬浮液中添加溴二苯基甲烷(1.02 g, 4.12 mmol)和在室温下继续搅拌过夜。反应混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩，并且在硅胶上用
20%乙酸乙酯/己烷洗脱色谱分离，得到0.5g的叔丁氧基羰基-保护的标题化合物。被保护的材料被溶解在甲醇(10 ml)中并且在环境温度用4N HCl/二氧杂环己烷溶液(2 ml)处
1
理3小时。二乙醚被添加到溶液而使标题化合物以盐酸盐的形式沉淀。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.49 (s, 1 H), 7.41 (m, 6 H), 7.20 (d, J=6.44 Hz, 4 H), 6.92 (s, +
1 H), 3.88 (s, 2 H), 3.43 (m, 2 H), 3.19 (m, 2 H); MS (DCI) m/z 267 (M+H)。

[0170] 实施例28B1-二苯甲基-4-[(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰]哌嗪-2-酮
向2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.18 g, 0.6 mmol)和
实施例28A的产物(0.18 g, 0.6 mmol)/二氯甲烷(10 ml)溶液中添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.23 g, 0.6 mmol)和二异丙基乙胺(0.5 ml)。在环境温度搅拌反应混合物过夜。然后，反应混合物用二氯甲烷稀释，并且然后用1N
1
HCl，水，1N NaOH，和水洗涤。有机层用硫酸镁干燥和在真空中浓缩，得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.28 (m, 20 H), 6.91 (s, 1 H), 4.26 (d, J=21.70 Hz,
2 H), 4.18 (d, J=12.88 Hz, 2 H), 3.69 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 3.13 (m, 1 H), +
3.07 (m, 1 H), 2.71 (m, 2 H), 2.69 (s, 1 H); MS (ESI+) m/z 544 (M+H)。

[0171] 实施例294-[(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰]-1-[3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-2-酮
实施例29A
1-(3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-2-酮盐酸盐
用1-(溴乙烷)-3-(三氟甲基)苯代替溴二苯基甲烷，如实施例28A所述获得
1
1-(3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-2-酮的盐酸盐。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.64 (s, 1 H), 7.63 (m, 4 H), 4.68 (s, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.39 (t, +
J=5.55 Hz, 2 H); MS (DCI) m/z 259 (M+H)。

[0172] 实施例29B4-[(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰]-1-[3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-2-酮
用实施例29A的产物代替1-二苯甲基哌嗪-2-酮盐酸盐，通过实施例28B中所述的程
1
序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.58 (m, 1 H), 7.49 (m, 3 H),
7.32 (m, 10 H), 4.63 (d, J=21.36 Hz, 2 H), 4.25 (d, J=20.01 Hz, 2 H), 4.20 (s,
2 H), 3.79 (m, 1 H), 3.59 (m, 1 H), 3.51 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 3.30 (m, 1 H), +
3.02 (m, 1 H), 2.83 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 536 (M+H)。

[0173] 实施例301-[2-(4-二苯甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
在氮气下向4-二苯甲基哌啶(0.25 g, 1.00 mmol)/二氯甲烷(20 ml)溶液中添加
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.30 g, 1.00 mmol)。向反应
1 3 3
中添加N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.38 g, 2.00
mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(6.1mg, 0.005 mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩，并且在乙酸乙酯:水(8:2)中分配残余物。分离有机层，用水并随后盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:1)洗脱，硅胶色谱法得到标
1
题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.14-7.39 (m, 20 H), 4.23-4.31 (m,
1 H), 4.19 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 4.08 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 3.73-3.80 (m, 1 H), 3.58 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 3.35 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.86-3.00 (m, 1 H),
2.71 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.50-2.62 (m, 2 H), 1.37-1.47 (m, 2 H), 0.81-1.07 +
(m, 2H); MS (DCI+) m/z 529 (M+H)。

[0174] 实施例311-{2-[4-(二苯基亚甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
实施例31A
4-(二苯亚甲基)哌啶三氟乙酸盐
向二苯基(哌啶-4-基)甲醇(J. Med. Chem. 1989, 32(1), 105-118)(0.42 g, 1.57 mmol)/二氯甲烷(15 ml)溶液中添加三氟乙酸(3 ml)，并且在室温下搅拌反应混合物过
1
夜。反应混合物被浓缩而得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 (tt, J=7.33, 1.65 Hz, 4 H), 7.26 (m, 4 H), 7.15 (dt, J=6.36, 1.57 Hz, +
2 H), 3.15 (m, 4 H), 2.43 (t, 4 H); MS (DCI) m/z 250 (M+H)。

[0175] 实施例31B1-{2-[4-(二苯基亚甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
用实施例31A的产物代替1-二苯甲基哌嗪-2-酮盐酸盐，通过实施例28B中所述的程
1
序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18-7.40 (m, 16 H), 7.01-7.12 (m, 4 H), 4.21 (s, 2 H), 3.61 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.53 (t, J = 6.5 Hz, 2 H),
3.39-3.43 (m, 2 H), 2.82 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.35 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.27 +
(t, J = 5.5 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 527 (M+H)。

[0176] 实施例321-(2-{4-[双(4-氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基吡
咯烷-2-酮
实施例32A
双(4-氟苯基)(哌啶-4-基)甲醇
在室温下在氮气下经由注射器向4-溴吡啶(0.78 g, 5.0 mmol)/四氢呋喃(5 ml)溶
液中添加异丙基氯化镁(2.0M，在四氢呋喃中，2.5 ml, 5.0 mmol)。搅拌反应混合物1小时。
然后经由注射器向反应混合物中添加溶于四氢呋喃(7 ml)的双(4-氟苯基)甲酮(0.98 g, 4.5 mmol)。搅拌反应混合物过夜，用氯化铵的饱和水溶液(10 ml)猝灭，并且用二乙醚萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。用5%甲醇/二氯甲烷洗脱，硅胶色谱法得到双(4-氟苯基)(吡啶-4-基)甲醇(0.73 g, 2.45 mmol)。

[0177] 在室温下在氧化铂(0.1 g)催化剂的存在下在乙酸(15 ml)中使上述双(4-氟苯基)(吡啶-4-基)甲醇(0.73 g, 2.45 mmol)加氢(60磅/平方英寸)6小时。反应混合物被过滤并且浓缩。浓缩滤液用冰/水(20 ml)稀释并且用10%碳酸钠水溶液中和。通过
1
过滤收集标题产物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.46-7.54 (m, 4H), 7.051-7.13 (m, 4H), 5.35-5.45 (bs, 1H), 2.87-2.97 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.45-2.56 (m, 3H), +
1.24-1.38 (m, 2H), 1.16-1.22 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 304 (M+H)。

[0178] 实施例32B1-{2-[4-(二苯基亚甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
在氮气下向双(4-氟苯基)(哌啶-4-基)甲醇(0.30 g, 1.00mmol，实施例32A)/二氯
甲烷(20 ml)溶液中添加2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.30 g,
1 3 3
1.00 mmol)。向该混合物中添加N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二
胺盐酸盐(0.38 g, 2.00 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(6.1mg, 0.005 mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩，并且在乙酸乙酯:水(8:2)中分配残余物。分离有机层，用水并随后盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:1)
1
洗脱，硅胶色谱法得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49-7.57 (m, 4 H), 7.17-7.35 (m, 10 H), 7.06-7.13 (m, 4 H), 5.49 (s, 1 H), 4.36 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 4.17 (d, J = 16.6 Hz, 1 H), 4.10 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.81 (d, J =
14.3 Hz, 1 H), 3.34 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.95-2.98 (m, 1 H), 2.73-2.85 (m, 1 H), 2.72 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.50-2.62 (m, 1 H), 1.20-1.39 (m, 4H)。

[0179] 实施例331-{2-[4-(羟基{双[3-(三氟甲基)苯基]}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二
苯基吡咯烷-2-酮
实施例33A
哌啶-4-基双(3-(三氟甲基)苯基)甲醇
用双(3-(三氟甲基)苯基)甲酮代替双(4-氟苯基)甲酮，使用描述于实施例
1
32A中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81-7.92 (m,
4H), 7.48-7.58 (m, 4H), 5.75-5.85 (bs, 1H), 2.84-2.95 (d, J = 6.2 Hz, 2H),
2.66-2.78 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.43-2.58 (m, 3H), 1.26-1.40 (m, 2H), 1.08-1.18 +
(m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 404 (M+H)。

[0180] 实施例33B1-{2-[4-(羟基{双[3-(三氟甲基)苯基]}甲基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二
苯基吡咯烷-2-酮
在氮气下向哌啶-4-基双(3-(三氟甲基)苯基)甲醇(0.40 mg, 1.00 mmol，实施例
33A)/二氯甲烷(20 ml)溶液中添加2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施
1 3 3
例1C，0.30 g, 1.00 mmol)。向反应中添加N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.38 g, 2.00 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(6.1 mg, 0.005
mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩，并且在乙酸乙酯:水(8:2)中分配残余物。分离有机层，用水并随后盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。用乙酸乙
1
酯/己烷(1:1)洗脱，硅胶色谱法得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm
7.85-7.93 (m, 4 H), 7.55-7.57 (m, 4 H), 7.18-7.36 (m, 10 H), 5.93 (s, 1 H),
4.34-4.41 (m, 1 H), 4.06-4.23 (m, 2 H), 3.82 (d, J = 13.5 Hz, 1 H), 3.35 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.94-3.11 (m, 2 H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.59-2.67 (m, 1 H), 1.17-1.50 (m, 4H)。

[0181] 实施例341-(2-{4-[羟基(二苯基)甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮
在氮气下向二苯基(哌啶-4-基)甲醇(0.27 g, 1.00 mmol)/二氯甲烷(20 ml)溶
液中添加2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.30 g, 1.00 mmol)。
1 3 3
向反应中添加N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.38 g,
2.00 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(6.1 mg, 0.005 mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩和在乙酸乙酯:水(8:2)中分配残余物。分离有机层，用水并随后盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:1)洗脱，硅胶色谱法得到标题化
1
合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50-7.57 (m, 4 H), 7.18-7.36 (m, 14 H),
7.11-7.16 (m, 2 H), 5.35 (s, 1 H), 4.33-4.40 (m, 1 H), 4.17 (d, J = 16.6 Hz, 1 H), 4.10 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.77-3.85 (m, 1 H), 3.34 (t, J = 6.7 Hz, 2 H),
2.93-3.02 (m, 1 H), 2.75-2.85 (m, 1 H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.53-2.64 (m, 1 H), 1.19-1.40 (m, 4H)。

[0182] 实施例351-{2-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]-2-氧代乙
基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
用5-甲氧基-3-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吲哚(CAS 66611-26-5)代替1-二
1
苯甲基哌嗪-2-酮盐酸盐，如实施例28B所述制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11 (m, 1 H), 7.30 (m, 12 H), 7.12 (dd, J=26.45, 2.71 Hz, 1 H), 6.89 (dt, J=8.90, 1.82 Hz, 1 H), 6.07 (d, J=27.13 Hz, 1 H), 4.28 (m, J=7.80 Hz, 3 H), 4.16 (m 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.84 (m, 1 H), 3.67 (t, J=5.76 Hz, 1 H), 3.55 (td, J=6.44, 2.71 Hz, 2 H), 2.84 (m, 2 H), 2.54 (d, J=27.80 Hz, 2 H); MS (ESI+) +
m/z 506 (M+H)。

[0183] 实施例361-{2-[4-(2,6-二氯苄基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
向1-(2,6-二氯苄基)哌嗪(0.045 g, 0.183 mmol)，2-(1H-苯并[d][1,2,3]三
唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.069 g, 0.183 mmol)和2-(2-氧
代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.054 g, 0.183 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)中添加二异丙基乙胺(0.048 ml, 0.274 mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物。在搅拌过夜后，薄层色谱法(己烷/乙酸乙酯1:1)表明产物的形成。将反应直接负载到SF15-12硅®
胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用5%至75%乙酸乙酯/己烷的梯
1
度洗脱标题化合物(流速=30mL/分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.10-7.38 (m,
13 H), 4.19 (s, 2 H), 3.71 (s, 2 H), 3.48-3.59 (m, 4 H), 3.33-3.40 (m, 2 H),
2.81 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.50-2.58 (m, 2 H), 2.41-2.49 (m, 2 H); MS (DCI+) m/+
z 522.1 (M+H)。

[0184] 实施例371-(2-氧代-2-{4-[3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}乙基)-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮
向1-(3-(三氟甲基)苄基)哌嗪(0.090 g, 0.368 mmol)，2-(1H-苯并[d][1,2,3]
三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.140 g, 0.368 mmol)和2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.099 g, 0.335 mmol)/二氯甲烷(1.0 ml)中添加二异丙基乙胺(0.088 ml, 0.502 mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩和负载到硅胶上。使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产物，实现未完全的
1
提纯。在硅胶上使用0.5%至5%甲醇/二氯甲烷的梯度第二次色谱法得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41-7.58 (m, 4 H), 7.20-7.37 (m, 10 H), 4.19 (s, 2 H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.52 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 3.41 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.81 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.40 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 2.28 -
(t, J = 4.8 Hz, 2 H); MS (ESI-) m/z 520 (M-H)。

[0185] 实施例381-{2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
向1-(4- 氟苄基 )哌嗪(0.081 g, 0.416 mmol)，2-(1H- 苯并 [d][1,2,3] 三
唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.165 g, 0.436 mmol)和2-(2-氧
代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.135 g, 0.457 mmol)/二氯甲烷(1 ml)中添加二异丙基乙胺(0.109 ml, 0.623 mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物过夜。将反®
应浓缩和负载到(Analogix SF25-25)硅胶柱上和用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗
1
脱，得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.20-7.37 (m, 12 H), 6.97-7.04 (m, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 3.59 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 3.51 (t, J = 6.5 Hz, 2 H),
3.44 (s, 2 H), 3.39-3.44 (m, 2 H), 2.81 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.38 (t, J = 4.9 +
Hz, 2 H), 2.28-2.32 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 472 (M+H)。

[0186] 实施例39N-[(1-苄基吡咯烷-3-基)甲基]-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺
用1-苄基吡咯烷-3-基)甲胺代替1-二苯甲基哌嗪-2-酮盐酸盐，通过为实施例28B
1
描述的程序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.26 (m, 15 H), 6.37 (br s, 1 H), 4.01 (m, 2 H), 3.51 (m, 4 H), 3.17 (m, 2 H), 2.79 (t, J=6.54 Hz, 2 H), 2.59 (m, 1 H), 2.43 (m, 2 H), 2.23 (m, 2 H), 1.86 (m, 1 H), 1.38 (m, 1 H); +
MS (ESI+) m/z 468 (M+H)。

[0187] 实施例40N-(1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺
用1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-胺二盐酸盐(CAS 181114-76-1)代替1-二苯甲基哌
1
嗪-2-酮盐酸盐，使用描述于实施例28B中的程序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (s, 1 H), 7.30 (m, J=5.55 Hz, 6 H), 7.30 (m, J=5.55 Hz, 12 H), 7.23 (m, 3 H), 3.88 (s, 2 H), 3.54 (s, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 2.72 (m, 4 H), +
1.35 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 468 (M+H)。

[0188] 实施例412-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}
乙酰胺
实施例41A
1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
向哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.15 g, 0.75 mmol)和3-(三氟甲基)苯甲醛(0.12
ml, 0.156 mmol)/二氯乙烷(5 ml)溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.24 g, 1.12 mmol)和几滴的乙酸，在环境温度搅拌反应混合物过夜。用二氯乙烷稀释反应混合物并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，并且在硅胶上色谱分离，用30%乙酸乙酯/
1
己烷洗脱，得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.58 (s, 1 H), 7.45 (m,
3 H), 4.41 (m, 1 H), 3.50 (m, 2 H), 3.50 (m, 1 H), 2.77 (d, J=12.21 Hz, 2 H),
2.11 (t, J=11.70 Hz, 2 H), 1.91 (d, J=11.53 Hz, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 1.34 (m, +
2 H); MS (DCI) m/z 359 (M+H)。

[0189] 实施例41B1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-胺
来自实施例41A的产物(0.14 g)被溶解在甲醇(5 ml)中并且在室温下用HCl/二氧
杂环己烷的4N溶液(1 ml)处理2小时。反应混合物被浓缩而得到标题化合物的二盐酸盐。
+
MS (DCI) m/z 259 (M+H)。

[0190] 实施例41C2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}
乙酰胺
用实施例41B的产物代替1-二苯甲基哌嗪-2-酮盐酸盐，如为实施例28B所描述的，获
1
得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.59-7.61 (br s, 1 H), 7.40-7.53 (m,
3 H), 7.29-7.35 (m, 10 H), 5.78 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 3.61-3.75 (m, 1 H), 3.49 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 2.81 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.61-2.66 (m, 2 H), 2.07 (td, J = 11.2, 2.6 Hz, 2 H), 1.66-1.73 (m, 2 H), +
1.10-1.28 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 536 (M+H)。

[0191] 实施例421-[2-氧代-2-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-3,3-二苯基吡
咯烷-2-酮
实施例42A
1-(2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(CAS73874-95-0)代替1-二苯甲基哌嗪-2-酮盐酸盐，
1
如在实施例28B中所述的，获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 (m, 10 H), 4.39 (m, 2 H), 4.33 (d, J=15.60 Hz, 1 H), 4.04 (d, 1 H), 3.77 (d, J=12.89 Hz, 1 H), 3.53 (m, 3 H), 3.02 (t, 1 H), 2.77 (m, 4 H), 1.89 (m, 2 H), 1.45 (m,
9 H), 1.17 (m, 2 H)。

[0192] 实施例42B1-(2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
实施例42A的产物(0.32 g, 0.67 mmol)被溶解在二氯甲烷(5 ml)中并且在环境温
度用三氟乙酸(2 ml)处理1小时。在真空中浓缩反应混合物，得到标题化合物的三氟乙酸
1
盐。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 (br s, 2 H), 7.26 (m, 10 H), 3.88 (m,
4 H), 3.31 (m, 2 H), 3.07 (m, 1 H), 2.72 (m, 4 H), 1.86 (m, 2 H), 1.41 (m, 2 +
H); MS (ESI+) m/z 379(M+H)。

[0193] 实施例42C1-[2-氧代-2-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}哌啶-1-基)乙基]-3,3-二苯基吡
咯烷-2-酮
向来自实施例42B的产物(0.24 g, 0.48 mmol)/二氯甲烷(25 ml)溶液中添加3-(三
氟甲基)苯甲醛(0.128 g, 0.73 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.23 g, 1.1 mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物16小时。用二氯甲烷稀释反应混合物并且用稀NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥并且浓缩。所获得的残余物色谱分离，用5-10%甲醇/二
1
氯甲烷洗脱。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.44-7.65 (m, 5 H), 7.18-7.40 (m, 10 H), 4.30-4.39 (m, 1 H), 4.23 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 4.17 (d, J = 15.5 Hz, 1 H),
3.85 (s, 2 H), 3.74-3.81 (m, 1 H), 3.52 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.97-3.06 (m, 1 H), 2.78-2.88 (m, 3 H), 2.67-2.77 (m, 1 H), 1.82-1.93 (m, 2 H), 1.12-1.37 (m, +
2H); MS (ESI+) m/z 536 (M+H)。

[0194] 实施例431-{2-[4-(2,4-二氯苄基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
1 3 3
在室温下搅拌N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐
(0.049 g, 0.254 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.050 g, 0.169 mmol)和1-(2,4-二氯苄基)哌嗪(0.046 g, 0.186 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)®
的混合物。在搅拌过夜后，将反应直接负载到SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速=30mL/
1
分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.20-7.39 (m, 13 H), 4.19 (s, 2 H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.42 (t, J =
4.9 Hz, 2 H), 2.81 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.43 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 2.32 (t, J +
= 4.9 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 522 (M+H)。

[0195] 实施例441-[2-氧代-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]-3,3-二苯基
吡咯烷-2-酮
实施例44A
4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在氮气下在75℃加热1-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮(0.100 g, 0.532 mmol)，哌
嗪-1-甲酸叔丁酯(0.148 g, 0.797 mmol)，乙酸(0.046 ml, 0.797 mmol)和氰基硼氢化钠(0.050 g, 0.797 mmol)/乙醇(0.5 ml)的悬浮液。在搅拌过夜后，将反应浓缩，添加饱和碳酸氢钠(0.7 ml)，和产物萃取入乙酸乙酯(2×0.7 ml)。合并的有机层被浓缩，溶于最®
小量的二氯甲烷，直接负载到SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用2%至20%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速=30mL/分钟)。

[0196] 实施例44B1-(1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)哌嗪二盐酸盐
实施例44A的产物(0.071 g, 0.198 mmol)被添加到HCl(2.0M，在二氧杂环己烷中)
(0.991 ml, 1.981 mmol)，并且滴加甲醇直到反应变成几乎均匀。随着搅拌反应，沉淀形成。将反应浓缩而得到标题化合物(0.066 g, 0.256 mmol)，二盐酸盐。MS (APCI) m/z 259 +
(M+H)。

[0197] 实施例44C1-[2-氧代-2-(4-{1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}哌嗪-1-基)乙基]-3,3-二苯基
吡咯烷-2-酮
1 3 3
在室温下搅拌N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(0.074 ml,
0.416 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.058 g, 0.198 mmol)和实施例44B的产物(0.066g，0.198 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)溶液。在搅拌过夜®
后，将反应直接负载到SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内
1
使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速=30mL/分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40-7.56 (m, 4 H), 7.20-7.37 (m, 10 H), 4.10-4.22 (m, 2 H),
3.52-3.63 (m, 2 H), 3.50 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.34-3.43 (m, 3 H), 2.80 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.43-2.51 (m, 1 H), 2.16-2.36 (m, 3 H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, +
3H); MS (ESI+) m/z 536 (M+H)。

[0198] 实施例451-(2-{4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮
在氮气下向1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪(0.29 g, 1.00 mmol)/二氯甲烷(20
ml)溶液中添加2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.30 g, 1.00
1 3 3
mmol)随后N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.38 g,
2.00 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.61 mg, 0.005 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩，和在乙酸乙酯/水(8:2，400 ml)中分配残余物。将有机层用水随后盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:1)洗脱，硅胶色谱法得到标
1
题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.42-7.47 (m, 4 H), 7.21-7.33 (m, 10 H), 7.11-7.17 (m, 4 H), 4.41 (s, 1 H), 4.14-4.15 (br s, 2 H), 3.37-3.47 (m, 4 H), 3.35 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.71 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.21-2.26 (m, 4 H); +
MS (DCI+) m/z 566 (M+H)。

[0199] 实施例461-(2-{4-[(4-氟苯基)(苯基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮
在氮气下向1-((4-氟苯基)(苯基)甲基)哌嗪(0.27 g, 1.00 mmol)/二氯甲烷(20
ml)溶液中添加2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.30 g, 1.00
1 3 3
mmol)随后N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.38 g,
2.00 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.61 mg, 0.005 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩和在乙酸乙酯/水(8:2，400 ml)中分配残余物。将有机层用水随后盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:1)洗脱，硅胶色谱法得到标
1
题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40-7.49 (m, 4 H), 7.25-7.35 (m, 10 H), 7.17-7.24 (m, 3 H), 7.08-7.17 (m, 2 H), 4.36 (s, 1 H), 4.14-4.15 (br s, 2 H), 3.40-3.48 (m, 4 H), 3.35 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.71 (t, J = 6.5 Hz, 2 H),
2.22-2.28 (m, 4 H)。

[0200] 实施例471-(2-{4-[(4-氯苯基)(苯基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮
在氮气下向1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪(0.29 g, 1.00 mmol)/二氯甲烷(20
ml)溶液中添加2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.30 g, 1.00
1 3 3
mmol)随后N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.38 g,
2.00 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.61 mg, 0.005 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩，和在乙酸乙酯/水(8:2，400 ml)中分配残余物。将有机层用水随后盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:1)洗脱，硅胶色谱法得到标
1
题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.21-7.47 (m, 19 H), 4.37 (s, 1 H),
4.14-4.15 (br s, 2 H), 3.40-3.48 (m, 4 H), 3.35 (t, J = 6.7 Hz, 2 H), 2.71 (t, +
J = 6.5 Hz, 2 H), 2.22-2.28 (m, 4 H); MS (DCI+) m/z 564 (M+H)。

[0201] 实施例48N-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺
实施例48A
1-二苯甲基哌啶-4-胺
向哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.3 g, 1.5 mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(3 ml)溶液中
添加溴二苯基甲烷(0.45 g, 1.87 mmol)，碳酸钾(0.6 g, 4.5 mmol)，和催化数量的碘化钾。在环境温度搅拌反应混合物过夜。然后将其浓缩并且在水/二氯甲烷之间分配。有机层用MgSO4干燥，在真空中蒸发并且在硅胶上用30%乙酸乙酯/己烷洗脱色谱分离，得到叔丁氧基羰基-保护的1-二苯甲基哌啶-4-胺。被保护的化合物被溶解在甲醇中并且在室温下用4N HCl/二氧杂环己烷溶液处理2小时。反应混合物被浓缩，用醚研磨并且滤出，得到
1
标题化合物的二盐酸盐。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (s, 2 H), 7.92 (m, J=7.14 Hz, 4 H), 7.42 (m, 6 H), 5.44 (d, J=9.12 Hz, 1 H), 3.25 (m, J=6.74 Hz, 2 H), 3.08 (m, 2 H), 2.69 (d, J=4.76 Hz, 1 H), 2.33 (m, 2 H), 2.06 (m, 2 H); MS +
(ESI+) m/z 266 (M+H)。

[0202] 实施例48BN-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺
用实施例48A的产物代替1-二苯甲基哌嗪-2-酮盐酸盐，通过实施例28B中所述的程
1
序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 (m, 12 H), 7.27 (m, 6 H),
7.17 (t, J=7.93 Hz, 2 H), 5.79 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 4.21 (s, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 3.65 (m, 1 H), 3.48 (t, J=6.35 Hz, 2 H), 2.80 (m, 2 H), 2.64 (d, J=11.90 Hz, 2 H), 1.94 (t, J=11.50 Hz, 2 H), 1.66 (d, J=14.28 Hz, 2 H), 1.18 (d, J=9.12 +
Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 544 (M+H)。

[0203] 实施例491-{2-[(2R)-4-二苯甲基-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮
实施例49A
(R)-1-二苯甲基-3-甲基哌嗪
R-甲基哌嗪的二盐酸盐(Tetrahedron Lett. 1994, 35, 16, 2533-2536)(0.42 g,
2.42 mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(3 ml)溶液用溴二苯基甲烷(0.6 g, 2.42 mmol)，碳酸钾(1.17 g, 8.5 mmol)，和催化数量的碘化钾处理。然后在环境温度搅拌所得的反应混合物过夜。然后反应混合物被浓缩并且在水/二氯甲烷之间分配。有机层用硫酸镁干燥，浓缩® ®
并且在Waters Nova-Pak HR C18 6um 60埃 Prep-Pak 药筒柱(40mm×100mm)上使用10%至100%乙腈/10mM乙酸铵水溶液的梯度在12分钟内以70ml/min的流速由制备HPLC纯化残余物，得到标题化合物。

[0204] 实施例49B1-{2-[(2R)-4-二苯甲基-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮
用实施例49A代替1-二苯甲基哌嗪-2-酮盐酸盐，通过为实施例28B描述的程序获得
1
标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.45 (m, 4 H), 7.25 (m, 16 H), 4.25 (m, 2 H), 4.06 (m, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 2.73 (m, 3 H), 2.61 (m, 1 H), 1.95 (m, +
1 H), 1.82 (m, 1 H), 1.23 (m, 4 H); MS (ESI+) m/z 544 (M+H)。

[0205] 实施例501-{2-[(4aS,7aS)-6-二苯甲基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基]-2-氧代乙
基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
实施例50A
(4aS,7aS)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向(4aS,7aS)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]二盐酸吡啶(CAS 151213-39-7)/二
氯甲烷溶液中添加重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)和三乙胺。在室温下搅拌反应混合物过夜，并且然后将其用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离有机层和用MgSO4干燥，浓缩，并随后在硅胶上用30%乙酸乙酯/己烷洗脱色谱分离而得到标题化合物。

[0206] 实施例50B(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下在氢氧化钯/碳(0.42 g)的存在下使实施例50A的产物(0.15 g, 0.5
mmol)/甲醇(80 ml)加氢(4磅/平方英寸)3小时。反应混合物被过滤并且浓缩，得到标+
题化合物。MS (DCI) m/z 227 (M+H)。

[0207] 实施例50C(4aS,7aS)-6-二苯甲基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
用实施例50B代替R-甲基哌嗪的二盐酸盐，使用为实施例49A描述的程序获得标题化
1
合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53 (m, 10 H), 4.65 (m, 1 H), 2.79 (m, 3 H), 2.41 (m, 1 H), 2.13 (m, 1 H), 1.72 (m, 2 H), 1.61 (m, 1 H), 1.47 (m, 1 H), +
1.40 (m, 9 H), 1.27 (m, 1 H), 0.88 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 392 (M+H)。

[0208] 实施例50D(4aS,7aS)-6-二苯甲基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶
实施例50C的产物(0.15 g, 0.38 mmol)被溶解在二氯甲烷(5 ml)中并且在环境温
度用三氟乙酸(1 ml)处理1小时。反应混合物被浓缩而得到标题化合物，三氟乙酸盐。MS +
(ESI+) m/z 292 (M+H)。

[0209] 实施例50E1-{2-[(4aS,7aS)-6-二苯甲基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基]-2-氧代乙
基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
用实施例50D代替1-二苯甲基哌嗪-2-酮盐酸盐，如实施例28B所述获得标题化合
1
物。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5, 120 ℃) δ ppm 7.56-7.62 (m, 4 H), 7.48-7.52 (m,
4 H), 7.22-7.28 (m, 8 H), 7.13-7.19 (m, 4 H), 4.78-4.96 (br s, 1 H), 4.45 (s,
1 H), 4.21-4.39 (br s, 1 H), 4.18-4.28 (br s, 1 H), 3.48-3.56 (m, 1 H), 3.46 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.84-2.92 (br s, 1 H), 2.78-2.84 (m, 1 H), 2.76 (td, J =
6.5, 3.3 Hz, 2 H), 2.58 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1 H), 2.43 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz,
1 H), 1.97-2.05 (m, 1 H), 1.54-1.64 (m, 3 H), 1.26-1.34 (m, 1 H), 1.23 (d, J = +
6.6 Hz, 1 H); MS (ESI+) m/z 570 (M+H)。

[0210] 实施例511-{2-[(4aR,7aR)-6-二苯甲基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基]-2-氧代乙
基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
用(R,R)-6-苄基-八氢 -吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐(Astatech)代替
(4aS,7aS)-6-苄基八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶二盐酸盐，如来自实施例50中的程序所
1
描述的获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38 (m, 19 H), 7.14 (m, 2 H), 4.35 (m, 2 H), 3.90 (m, 1 H), 3.51 (m, 2 H), 2.76 (m, 3 H), 2.53 (m, 2 H),
1.73 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 1.26 (m, 1 H), 1.15 (m, 2 H), 0.88 (m, 1 H); MS +
(ESI+) m/z 570 (M+H)。

[0211] 实施例521-(2-{4-[(2,2-二苯基乙基)氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮
用2,2-二苯基乙醛代替3-(三氟甲基)苯甲醛，如为实施例42C所描述的，获得标题
1
化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 (m, 10 H), 4.30 (m, 1 H), 4.17 (d, J=5.55 Hz, 2 H), 4.03 (m, 1 H), 3.71 (d, J=13.09 Hz, 1 H), 3.49 (m, 2 H), 3.22 (d, J=3.17 Hz, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.76 (m, 4 H), 1.79 (m, 2 H), 1.22 (m, 2 +
H); MS (ESI+) m/z 558 (M+H)。

[0212] 实施例531-{2-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
在室温下搅拌1-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪(0.037 g, 0.186 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二
1
苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.050 g, 0.169 mmol)和N-((乙基亚氨基)亚甲
3 3
基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.049 g, 0.254 mmol)/二氯甲烷(2 ml)溶
®
液。在搅拌过夜后，将反应直接负载到SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在25分钟内使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速=30mL/分
1
钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12 (dd, J = 2.6, 0.7 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.18-7.38 (m, 10 H), 6.54 (dd, J = 9.1, 0.7 Hz, 1 H),
4.24 (s, 2 H), 3.67-3.72 (m, 2 H), 3.54 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.51-3.56 (m, 2 H), 3.44-3.50 (m, 2 H), 3.36-3.42 (m, 2 H), 2.82 (t, J = 6.6 Hz, 2H); MS (ESI+) +
m/z 475 (M+H)。

[0213] 实施例541-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
在室温下搅拌1-(4-氟苯基)哌嗪(0.034 g, 0.186 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯
1
基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.050 g, 0.169 mmol)和N-((乙基亚氨基)亚甲
3 3
基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.049 g, 0.254 mmol)/二氯甲烷(2 ml)溶
®
液。在搅拌过夜后，将反应混合物直接负载到SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在25分钟内使用5%至75%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速=30mL/
1
分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.27-7.38 (m, 8 H), 7.18-7.25 (m, 2 H),
6.94-7.01 (m, 2 H), 6.80-6.85 (m, 2 H), 4.24 (s, 2 H), 3.73 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 3.54-3.60 (m, 2 H), 3.54 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.02 (t, J = 5.0 Hz, 2 H),
2.89 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 2.82 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。

[0214] 实施例551-{2-氧代-2-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙基}-3,3-二苯基吡
咯烷-2-酮
在室温下搅拌7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.037 g, 0.186 mmol)，2-(2-氧
1
代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，0.050 g, 0.169 mmol)和N-((乙基
3 3
亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.049 g, 0.254 mmol)/二氯甲
®
烷(0.5 ml)溶液。在搅拌大约60小时后，将反应直接负载到SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题
1
化合物(流速=30mL/分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15-7.40 (m, 13 H),
4.55-4.80 (m, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 3.60-3.85 (m, 2 H), 3.45-3.55 (m, 2 H), +
2.70-2.90 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 471 (M+H)。

[0215] 实施例562-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-{(3aS*,4S*,6aR*)-2-[3-(三氟甲基)苄
基]八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基}乙酰胺
实施例56A
N-(3-(三氟甲基)苄基)-1-(三甲基甲硅烷基)甲胺
单纯地(neat)合并(3-(三氟甲基)苯基)甲胺(25 g, 143 mmol)，(氯甲基)三甲
基甲硅烷(19.92 ml, 143 mmol)，和三乙胺(23.87 ml, 171 mmol)。使所得的反应混合物回流过夜。将反应冷却至室温，和添加庚烷(150 ml)。通过过滤，用庚烷洗涤，除去HCl盐。
在减压下除去溶剂，并且通过真空蒸馏(沸点70-90℃/3.2托)分离产物而得到标题化合
1
物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.59 (s, 1 H), 7.53 - 7.38 (m, 3 H), 3.86 (s,
2 H), 2.04 (s, 2 H), 1.34 (s, 1 H), 0.06 (s, 9H).
实施例56B
1-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苄基)-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺
甲醛(4.08 g, 50.2 mmol)被溶解在甲醇(2.032 ml, 50.2 mmol)中。将反应冷却至
0℃(冰浴)和在30分钟内通过滴液漏斗滴加N-(3-(三氟甲基)苄基)-1-(三甲基甲硅
烷基)甲胺(实施例56A，10.94 g, 41.9 mmol)。添加碳酸钾(4.63 g, 33.5 mmol)，并且在0℃搅拌该混合物2小时。从碳酸钾滗析反应溶液。溶液用更多的碳酸钾处理并且再次滗析。碳酸钾固体顺序地用醚洗涤并且这些洗涤物被添加到反应溶液。在真空中除去溶剂而得到标题化合物。

[0216] 实施例56C2-(3-(三氟甲基)苄基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-4(5H)-酮
在二氯甲烷(40 ml)中合并环戊-2-烯酮(3.31 g, 40.4 mmol)，和三氟乙酸(0.031
ml, 0.404 mmol)。然后在45分钟内在室温下在氮气下通过滴液漏斗滴加以在二氯甲烷(10 ml)中的溶液的形式的1-甲氧基-N-(3-(三氟甲基)苄基)-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(实施例56B，12.33 g, 40.4 mmol)。用重碳酸盐水溶液使反应猝灭并且用二氯甲烷(2×100 ml)萃取。合并有机层并且用盐水洗涤，并且在真空中除去溶剂而得到标题化
1
合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 - 7.34 (m, 4 H), 3.66 (d, J = 13.4, 1 H), 3.52 (d, J = 13.4, 1 H), 3.04 (dd, J = 1.8, 8.9, 1 H), 2.91 (ddd, J = 2.8,
7.4, 11.7, 1 H), 2.72 - 2.65 (m, 1 H), 2.62 (d, J = 8.9, 1 H), 2.52 - 2.23 (m,
4 H), 2.15 (ddd, J = 8.1, 12.9, 17.1, 1 H), 1.85 - 1.70 (m, 1H)。

[0217] 实施例56D2-(3-(三氟甲基)苄基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-4(5H)-酮肟
盐酸羟胺(3.47 g, 50.0 mmol)和乙酸钠(4.27 g, 52.0 mmol)被溶解在水(15 ml)
中并且添加到2-(3-(三氟甲基)苄基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-4(5H)-酮(实施例56C，
11.33 g, 40 mmol)/乙醇(80 ml)溶液中。使反应回流并且然后使其冷却至70℃。在1小时后，在真空中除去溶剂而得到标题化合物。

[0218] 实施例56E和56F(3aS*,4R*,6aR*)-2-(3-(三氟甲基)苄基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-胺和
(3aS*,4S*,6aR*)-2-(3-(三氟甲基)苄基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-胺)
在500ml耐压瓶中，2-(3-(三氟甲基)苄基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-4(5H)-酮
肟(实施例56D，11.9 g, 39.9 mmol)/20%氨/甲醇(115 ml)被添加到甲醇-洗涤的
®
Raney-镍，水润湿(38.52 g, 295 mmol)。用氢气(30磅/平方英寸)加压容器，并且在室温下混合物被摇动16小时。使混合物滤过尼龙膜，在真空中除去溶剂，并且粗制的油®
被吸附到硅胶上。用1-10%甲醇(2N NH3)/二氯甲烷使用SF65-400硅胶柱(Analogix, Burlington, WI)的色谱法得到：实施例56E(3aS*,4R*,6aR*)-2-(3-(三氟甲基)苄
1
基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-胺(H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.58 (s, 1
H), 7.50 (t, J = 6.7, 2 H), 7.45 - 7.37 (m, 1 H), 3.59 (s, 2 H), 3.26 (dt, J = 6.3, 12.6, 1 H), 2.67 - 2.50 (m, 4 H), 2.38 (dd, J = 6.6, 8.4, 1 H),
2.31 - 2.20 (m, 1 H), 1.79 - 1.62 (m, 2 H), 1.60 - 1.33 (m, 4H))；和实施例
1
56F(3aS*,4S*,6aR*)-2-(3-(三氟甲基)苄基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-胺(H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.58 (s, 1 H), 7.50 (t, J = 7.2, 2 H), 7.45 - 7.37 (m,
1 H), 3.59 (s, 2 H), 3.09 (dd, J = 4.9, 11.4, 1 H), 2.77 - 2.57 (m, J = 3.9, 1 H), 2.52 - 2.38 (m, 3 H), 2.34 (dd, J = 3.7, 9.0, 1 H), 2.22 - 2.09 (m, 1 H),
2.03 - 1.85 (m, J = 4.7, 7.0, 10.8, 2 H), 1.42 - 1.21 (m, 4H))。

[0219] 实施例56G2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-{(3aS*,4S*,6aR*)-2-[3-(三氟甲基)苄
基]八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基}乙酰胺
向2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，171 mg, 0.580 mmol)/
二氯甲烷(2.0 ml)中添加1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(89 mg, 0.580 mmol)
1 3 3
和N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.126 ml, 0.580
mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用(3aS*,4S*,6aR*)-2-(3-(三氟甲基)苄基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-胺(150 mg, 0.528 mmol，实施例56F)处理，在室温下搅拌过夜，用H2O(2.0 ml)猝灭，并且用二氯甲烷(2×2.0 ml)萃取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤，®
并且浓缩。将残余物负载到硅胶柱(SF10-4g, Analogix, Burlington, WI)上，在15分钟内以27mL/分钟的流速用1-10%甲醇(2N NH3)/二氯甲烷的梯度洗脱。分离的产物用二乙醚(1.0 ml)和2M HCl/二乙醚溶液(1.0 ml)处理。固体材料通过过滤收集并且干燥，
1
而得到标题化合物的HCl盐。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ ppm 8.41-8.43 (m, 1 H),
7.67-7.69 (m, 5 H), 7.55-7.57 (m, 1 H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.30-7.37 (m, 4 H), 7.24-7.26 (m, 3 H), 4.38-4.44 (m, 1 H), 4.37 (d, J = 15.7 Hz, 1 H),
4.26 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 3.53-3.58 (m, 2 H), 3.50 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 3.40 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 2.77-2.84 (m, 3 H), 2.66 (dd, J = 9.6, 3.3 Hz, 1 H),
2.41-2.47 (m, 1 H), 2.30 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 2.11-2.27 (m, 2 H), 1.75-1.81 (m, 1 H), 1.48-1.65 (m, 2 H), 1.22-1.29 (m, 1H)。

[0220] 实施例572-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-{(3aS*,4R*,6aR*)-2-[3-(三氟甲基)苄
基]八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基}乙酰胺
向2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例1C，171 mg, 0.580 mmol)/
二氯甲烷(2.0 ml)中添加1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(89 mg, 0.580 mmol)
1 3 3
和N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.126 ml, 0.580
mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，用(3aS*,4R*,6aR*)-2-(3-(三氟甲基)苄基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-胺(实施例56E, 150 mg, 0.528 mmol)处理，在室温下搅拌过夜，用H2O(2.0 ml)猝灭并且用二氯甲烷(2×2.0 ml)萃取。有机层被干燥(MgSO4)，过滤，浓®
缩，负载到硅胶柱(SF10-4g, Analogix, Burlington, WI)上并且在15分钟内以27mL/分钟的流速在二氯甲烷中用1-10%甲醇(2N NH3)/二氯甲烷的梯度洗脱。分离的产物用二乙醚(1.0 ml)和2M HCl/二乙醚溶液(1.0 ml)处理。所得的固体通过过滤收集并且干燥，而得
1
到标题化合物的HCl盐。H NMR (500 MHz, 吡啶-d5) δ ppm 8.58-8.59 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.76-7.78 (d, J=7.63 Hz, 4 H), 7.6 (s, 1 H), 7.43-7.46 (t, J=7.63 Hz,
1 H), 7.30-7.33 (m, 4 H), 7.25 (d, 3 H), 4.34 (m, 3 H), 3.60 (d, J=1.68 Hz, 1 H), 3.58 (d, J=6.23 Hz, 2 H), 3.42-3.45 (d, J=13.58 Hz, 1 H), 2.77-2.79 (t, J=6.48, 2 H), 2.75 (d, J=7.17 Hz, 1 H), 2.42-2.51 (m, 2 H), 2.37-2.40 (m, 1 H),
2.21-2.28 (m, 2 H), 2.20-2.25 (m, 1 H), 1.76-1.82 (m, 1 H), 1.49-1.56 (m, 1 H),
1.31-1.37 (m, 1H)。

[0221] 实施例581-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮
实施例58A
3-氰基-2,2-双(4-氟苯基)丙酸乙酯
在氮气下在-78℃向2,2-双(4-氟苯基)乙酸乙酯(0.28 g, 1.00 mmol)/无水四氢
呋喃溶液中经由注射器滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M，在己烷中)(1.00 ml,
1.00 mmol)。使反应达到0℃并且搅拌1小时。反应被再冷却至-78℃并随后以在四氢呋喃(10 ml)中的溶液的形式添加溴乙腈(0.69 ml, 1.00 mmol)。搅拌反应2小时，同时使温度达到室温。用饱和氯化铵水溶液使反应猝灭并且用二乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。通过硅胶色谱法(10%乙酸乙酯/己烷)提纯残余物，获得标+
题化合物。MS (DCI+) m/z 333 (M+NH4)。

[0222] 实施例58B3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮
在50mL耐压瓶中实施例58A的产物(20 mg, 0.063 mmol)/乙酸(4 ml)溶液被添加
到PtO2(4.00 mg, 0.018 mmol)并且在氢气下(30磅/平方英寸)在室温下搅拌12小时。
使混合物滤过尼龙膜，然后浓缩，获得固体。在5%乙酸乙酯/己烷中使固体浆液化，过滤并+
且干燥而得到标题化合物。MS (DCI+) m/z 274 (M+H)。

[0223] 实施例58C2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯
在氮气下经由注射器向实施例58B的产物(0.82 g, 3.00 mmol)/四氢呋喃(20 ml)
溶液中添加叔丁醇钾(1.0M，在四氢呋喃中，4.5 ml, 4.5 mmol)随后2-溴乙酸乙酯(0.33 ml, 3.00 mmol)。加热反应混合物至80℃并且搅拌过夜。冷却反应混合物至室温，浓缩并随后用乙酸乙酯稀释。反应混合物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。用乙酸乙酯/己烷(20:80)洗脱借助于硅胶色谱法提纯残余物得到标题化合物。MS (APCI+) m/z +
359.9 (M+H)。

[0224] 实施例58D2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸
实施例58C的产物(0.90 g, 2.50 mmol)被溶解在乙醇(20 ml)中。添加氢氧化锂
(0.57 g, 23.97 mmol)/水(5 ml)溶液，并且加热反应至80℃2小时。冷却反应混合物至室温，浓缩，用2N HCl中和，并且然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸+
镁干燥，过滤，和浓缩而得到标题化合物。MS (APCI+) m/z 332.2 (M+H)。

[0225] 实施例58E1-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮
在氮气下向1-二苯甲基哌嗪(0.54 g, 2.14 mmol)/二氯甲烷(20 ml)溶液中添加
1 3 3
实施例58D的产物(0.71 g, 2.14 mmol)随后N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基
丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.82 g, 4.29 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.013 g, 0.11 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩和在乙酸乙酯/水(8:2，400 ml)中分配残余物。将有机层用水随后盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。用乙酸乙酯/己
1
烷(1:3)洗脱，硅胶色谱法得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37-7.41 (m, 4 H), 7.25-7.33 (m, 8 H), 7.16-7.23 (m, 2 H), 6.94-7.01 (m, 4 H), 4.19 (s,
1 H), 4.14 (s, 2 H), 3.58 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 3.49 (t, J = 6.5 Hz, 2 H),
3.38-3.42 (m, 2 H), 2.75 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.36 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.29 (t, J = 4.6 Hz, 2 H)。

[0226] 实施例592-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(2,2-二苯基丙基)乙酰胺
在氮气下向2,2-二苯基丙-1-胺(0.21 g, 1.00 mmol)/二氯甲烷(25 ml)溶液中
添加2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸(实施例58D，0.33 g, 1.00
1 3 3
mmol)随后N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.39 g,
2.00 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.012 g, 0.10 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩和在乙酸乙酯/水(8:2)中分配残余物。将有机层用水随后盐水洗涤，
1
用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。用3%甲醇/二氯甲烷洗脱，硅胶色谱法得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.10-7.29 (m, 14 H), 6.94-7.01 (m, 4 H), 5.66 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, +
2 H), 2.55 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.59 (s, 3H); MS (DCI+) m/z 525 (M+H)。

[0227] 实施例603,3-双(4-氟苯基)-1-(2-氧代-2-{4-[3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}乙基)
吡咯烷-2-酮
在氮气下向1-(3-(三氟甲基)苄基)哌嗪(0.24 g, 1.00 mmol)/二氯甲烷(25 ml)
溶液中添加2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸(实施例58D，0.33 g,
1 3 3
1.00 mmol)随后N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.39
g, 2.00 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.012 g, 0.10 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩和在乙酸乙酯/水(8:2)中分配残余物。将有机层用水随后盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。用3%甲醇/二氯甲烷洗脱，硅胶色谱法得到标题化合物。
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41-7.59 (m, 4 H), 7.27-7.35 (m, 4 H), 6.96-7.03 (m, 4 H), 4.18 (s, 2 H), 3.59-3.63 (m, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.41-3.45 (m, 2 H), 2.77 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.40-2.44 (m, 2 H), +
2.31-2.35 (m, 2H); MS (DCI+) m/z 558 (M+H)。

[0228] 实施例611-[2-(3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮
在氮气下向3,3-二苯基吡咯烷(实施例17A，0.22 g, 1.00 mmol)/二氯甲烷(25 ml)
溶液中添加2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸(实施例58D，0.33 g,
1 3 3
1.00 mmol)随后N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.39
g, 2.00 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.012 g, 0.10 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩和在乙酸乙酯/水(8:2)中分配残余物。将有机层用水随后盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。用3%甲醇/二氯甲烷洗脱，硅胶色谱法得到标题化合物。
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.14-7.36 (m, 14 H), 6.95-7.01 (m, 4 H), 4.22 (s,
1 H), 4.17 (s, 1 H), 4.10 (s, 1 H), 4.08 (s, 1 H), 3.51-3.60 (m, 3 H), 3.42 (t, J = 6.7 Hz, 1 H), 2.72-2.80 (m, 2 H), 2.62 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 2.53 (t, J = +
6.8 Hz, 1H); MS (DCI+) m/z 537 (M+H)。

[0229] 实施例623,3-二苯基-1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡咯
烷-2-酮
在二氯乙烷(0.5 ml)中在室温下将(Z)-N'-羟基-4-(三氟甲基)苯基亚氨基甲胺
(benzimidamide)(0.579 g, 2.84 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实
1 3 3
施例1C，0.762 g, 2.58 mmol)和N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.594 g, 3.10 mmol)溶液在一起搅拌2小时。然后加热反应至85℃并且搅拌®
过夜。反应被冷却，负载到SF25-40硅胶柱(Analogix, Burlington, WI)上，并且在30分
1
钟内使用5%至30%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速=40mL/分钟)。H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09-8.15 (m, 2 H), 7.71-7.76 (m, 2 H), 7.23-7.43 (m,
10 H), 4.91 (s, 2 H), 3.58 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H); MS -
(ESI-) m/z 462 (M-H)。

[0230] 实施例631-{2-[4-(3,5-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基]乙基}-3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮
实施例63A
4-(2-溴乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-(2-羟乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.76 g, 25.0 mmol)被溶解在无水四氢呋喃
(100 ml)和四溴化碳(9.12 g, 27.5 mmol)中。滴加三苯膦(6.62 g, 25.3 mmol)/无水四氢呋喃(25 ml)溶液，并且搅拌该混合物20小时。反应用正己烷(100 ml)稀释并且用饱和NaHCO3溶液，水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。用乙酸乙酯/己烷1:4洗+
脱，硅胶色谱法得到标题化合物。MS (DCI) m/z 295(M+H)。

[0231] 实施例63B4-(2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮(实施例58B，1.37 g, 5.00 mmol)/四氢呋喃
(30 ml)溶液中添加叔丁醇钾(1.0M，在四氢呋喃中)(7.5 ml, 7.5 mmol)随后实施例63A的产物(1.47 g, 5.00 mmol)。在75℃加热反应混合物18小时。将反应浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。用3%甲醇/二氯甲烷洗脱，借助于+
硅胶色谱法，提纯残余物而得到标题化合物。MS (DCI) m/z 486.3(M+H)。

[0232] 实施例63C3,3-双(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)吡咯烷-2-酮
实施例63B的产物(2.00 g, 4.12 mmol)被溶解在二氯甲烷(40 ml)中并且在0℃用
三氟乙酸(7.40 g, 64.9 mmol)处理。使反应达到室温并且搅拌1小时。反应用三乙胺中和并且浓缩。将残余物放入乙酸乙酯中，并且然后将其用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过+
滤并且浓缩而得到标题化合物。MS (DCI) m/z 386.2 (M+H)。

[0233] 实施例63D1-{2-[4-(3,5-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基]乙基}-3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮
向实施例63C的产物(1.85 g, 4.80 mmol)/甲醇/二氯甲烷(50 ml)溶液中添加
3,5-二甲氧基苯甲醛(0.80 g, 4.80 mmol)，大孔-氰基氢硼化物树脂(8.09 g, 4.80 mmol, 2.24mol/g)和乙酸(1.6 ml, 4.80 mmol)。在氮气气氛下在40℃搅拌反应18小时。
将反应冷却至室温，过滤并且浓缩。用3%甲醇/二氯甲烷洗脱，硅胶色谱法得到标题化合物。标题化合物被溶解在甲醇(10 ml)中并且用HCl(1.25M，在甲醇中，5.1 ml)处理，浓缩+
并且在真空条件下干燥而得到标题化合物，相应的盐酸盐。MS (DCI) m/z 536.3 (M+H)。

[0234] 实施例644-二苯甲基-1-[2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪-2-酮
实施例64A
1-(2-羟乙基)-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
单纯地在100℃加热3,3-二苯基二氢呋喃-2(3H)-酮(0.5 g, 2.098 mmol)，2-氨基
乙醇(1282 mg, 20.98 mmol)和氯化锌(0.23 g, 1.679 mmol)的混合物16小时。冷却反应混合物并且在H2O/乙酸乙酯中分配。分离有机层，用MgSO4干燥，并且浓缩，得到标题
1
化合物。H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (m, 8 H), 7.23 (m, 2 H), 3.81 (q, J=5.42 Hz, 2 H), 3.52 (t, J=5.42 Hz, 2 H), 3.45 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 2.85 (t, +
J=5.52 Hz, 1 H), 2.79 (t, J=6.44 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 282(M+H)。

[0235] 实施例64B1-(2-溴甲烷)-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
向实施例64A的产物(0.3，1.1 mmol)/二氯甲烷溶液中添加四溴化碳(0.7 g, 2.13
mmol)和三苯膦(0.56 g, 2.13 mmol)并且在室温下搅拌反应混合物过夜。反应混合物被浓缩，并且所获得的残余物在硅胶上用10-30%乙酸乙酯/己烷洗脱色谱分离，得到标题化
1
合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31 (m, 10 H), 3.78 (t, J=6.44 Hz, 2 H),
3.54 (t, J=5.59 Hz, 2 H), 3.49 (t, J=5.76 Hz, 2 H), 2.80 (t, J=6.44 Hz, 2 H); +
MS (ESI+) m/z 345(M+H)。

[0236] 实施例64C4-二苯甲基哌嗪-2-酮
在室温下，3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.6 g, 3 mmol)/二氯甲烷(10 ml)用三氟乙
酸(3 ml)处理1小时。将反应混合物浓缩并且使用2-哌嗪酮(piperazinone)的所获得的三氟乙酸盐而没有提纯。向哌嗪-2-酮2,2,2-三氟乙酸盐(0.4 g, 1.87 mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(3 ml)溶液中添加溴二苯基甲烷(0.45 g, 1.87 mmol)，碳酸钾(0.78 g, 5.7 mmol)和催化数量的碘化钾并且在环境温度搅拌反应混合物过夜。然后将其蒸发，在H2O/二氯甲烷中分配。有机层用MgSO4干燥，在真空中蒸发并且在硅胶上用30%乙酸乙酯/己烷
1
并随后用10%甲醇/二氯甲烷/1%氢氧化铵洗脱色谱分离，得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 (s, 1 H), 7.46 (m, 4 H), 7.31 (m, 4 H), 7.21 (m, 2 H), +
4.37 (s, 1 H), 3.17 (m, 2 H), 2.79 (s, 2 H); MS/DCI 267 (M+H)。

[0237] 实施例64D4-二苯甲基-1-[2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪-2-酮
向来自实施例64C的产物(0.11 g, 0.4 mmol))/N,N-二甲基甲酰胺溶液中添加氢化
钠/矿物油的60%分散体(0.03 g, 0.75 mmol)并且在室温下搅拌反应混合物1小时。然后添加1-(2-溴甲烷)-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮(实施例64B，0.142 g, 0.4 mmol)，在环境温度搅拌反应混合物过夜。反应混合物被浓缩并且在水/二氯甲烷中分配。分离有机层，用MgSO4干燥和在真空中浓缩。色谱分离残余物，首先用5%乙酸乙酯/己烷洗脱并随后
1
用15%甲醇/二氯甲烷洗脱标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31 (m, 20 H), 3.48 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 3.28 (m, 2 H), 3.12 (s, 2 H), 2.70 +
(m, 2 H), 2.66 (m, 2 H), 2.42 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 530 (M+H)。

[0238] 实施例653,3-二甲基-1-[2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙基]-4-(噻吩-2-基甲
基)哌嗪-2-酮
用3,3-二甲基-4-(噻吩-2-基甲基)哌嗪-2-酮[由以下合成：2-(溴乙基)噻吩
和3,3-二甲基哌嗪酮-2-酮(dimethylpiperazinon-2-one)(CAS 22476-74-0)(Meyers, K. M.; et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17(3), 814-818.)]代替4-二苯甲
1
基哌嗪-2-酮，如在实施例64D中所述的，获得标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.14-7.42 (m, 11 H), 6.94-6.97 (m, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 3.45-3.46 (m, 4 H), 3.36 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.09 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.65 (t, J = 6.5 Hz, +
2 H), 2.51-2.55 (m, 2 H), 1.16 (s, 6H); MS (ESI+) m/z 488 (M+H)。

[0239] 实施例661-二苯甲基-4-[2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪-2-酮
向来自实施例28A的产物(0.182 g, 0.6 mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(5 ml)溶液中添
加1-(2-溴甲烷)-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮(实施例64B，0.2 g, 0.6 mmol)，碳酸钾(0.25 g, 1.8 mmol)，和催化数量的碘化钾。在室温下搅拌反应混合物过夜。反应混合物在真空中浓缩，并且在H2O/二氯甲烷中分配。分离有机层，用MgSO4干燥，并且浓缩。用5%甲醇/
1
二氯甲烷洗脱，色谱分离所获得的残余物，得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31 (m, 10 H), 7.20 (m, 11 H), 3.50 (t, J=6.10 Hz, 2 H), 3.38 (t, J=6.44 Hz, 2 H), 3.33 (m, 2 H), 3.00 (m, 2 H), 2.71 (m, 4 H), 2.58 (t, J=6.27 Hz, 2 +
H), MS (ESI+) m/z 530 (M+H)。

[0240] 实施例673,3-二苯基-1-{2-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙基}吡咯烷-2-酮
实施例67A
1-(2-羟乙基)-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
在100℃将3,3-二苯基二氢呋喃-2(3H)-酮(1.0g，4.20 mmol)，2-氨基乙醇(2.56g，
42.0 mmol)和氯化锌(0.020g，0.147 mmol)在一起加热18小时。反应被冷却，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。用5%甲醇/二氯甲烷洗脱，硅胶色+
谱法得到标题化合物。MS (DCI+) m/z 282.2 (M+H)。

[0241] 实施例67B2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙醛
在室温下向戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(8.03 g, 18.92 mmol)/二氯甲烷(100 ml)溶液中添加实施例67A的产物(4.84 g, 17.20 mmol)/二氯甲烷(50 ml)®
溶液。在30分钟后在室温下，反应用二乙醚稀释，过滤并且浓缩。使用SF25-40g(Analogix, Burlington, WI)柱，用50%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，色谱分离得到标题化合+
物。MS (DCI+) m/z 280.1 (M+H)。

[0242] 实施例67C3,3-二苯基-1-{2-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙基}吡咯烷-2-酮
在甲醇(0.5 ml)中在室温下将7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(0.153 g,
0.644 mmol)，实施例67B的产物(0.120 g, 0.430 mmol)和氰基硼氢化钠(0.040 g, 0.644 mmol)的溶液在一起搅拌。在搅拌过夜后，将反应浓缩，溶于最小量的二氯甲烷中并且直®
接负载到SF15-12柱(Analogix, Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用5%至100%
1
乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速=30mL/分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.36-7.42 (m, 1 H), 7.29-7.34 (m, 4 H), 7.18-7.26 (m, 2 H), 7.12-7.18 (m, 6 H), 3.66 (s, 2 H), 3.63 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.44 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), +
2.69-2.84 (m, 8H); MS (ESI+) m/z 465 (M+H)。

[0243] 实施例681-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮
实施例68A
2,2-二苯基乙酸乙酯
2,2-二苯基乙酸(50 g)被溶解在乙醇(350 ml)中。添加浓硫酸(3 ml)，并且使混合
物回流过夜。冷却至室温后，反应混合物被浓缩并且用二乙醚稀释。有机溶剂溶液然后用水，饱和碳酸氢钠水溶液，和盐水萃取。有机层然后用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩而获得标题+
化合物。MS (DCI+) m/z 241 (M+H)。

[0244] 实施例68B4-氰基-2,2-二苯基丁酸乙酯
实施例68A的产物(5.58 g)被溶解在无水二氧杂环己烷(15 ml)中。添加乙醇钠(1.58 g)并且加热混合物至40-50℃30分钟。在搅拌下滴加丙烯腈(1.44 ml)。在60-70℃加热混合物1小时。在真空中除去二氧杂环己烷，并且在二乙醚中吸收残余物，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶色谱法(3-10%乙酸乙酯/己烷)提纯粗制材+
料，获得标题化合物。MS (DCI+) m/z 311 (M+NH4)。

[0245] 实施例68C3,3-二苯基哌啶-2-酮
实施例68B的产物(14.4 g, 49.1 mmol)和7M氨/甲醇(150 ml)被添加到溶剂-洗
®
涤的Raney-镍(72.0 g, 1227 mmol)，并且在氢气下(30磅/平方英寸)在室温搅拌该混合物24小时。使混合物滤过尼龙膜。反应混合物被浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷/甲醇(1:1)中并且滤过硅藻土垫而除去浅绿色的残余物。浓缩滤液，获得固体，其在甲醇中浆+
液化，过滤，并且干燥，获得标题化合物。MS (DCI+) m/z 251 (M+H)。

[0246] 实施例68D2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸乙酯
在氮气下向实施例68C的产物(2.51 g, 10.00 mmol)/四氢呋喃(100 ml)溶液中添
加叔丁醇钾(1.35 g, 12.00 mmol)，随后2-溴乙酸乙酯(1.22 ml, 11.00 mmol)。加热反应混合物至80℃并且搅拌过夜。冷却反应混合物至室温，浓缩并随后用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。用乙酸乙酯/己烷(20:80)洗脱，+
硅胶色谱法得到标题化合物。MS (DCI+) m/z 338 (M+H)。

[0247] 实施例68E2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸
实施例68D的产物(1.70 g, 5.04 mmol)被溶解在乙醇(40 ml)中。添加氢氧化锂
(1.20 g, 50.10 mmol)/水(10 ml)溶液，并且加热反应至80℃2小时。冷却反应混合物至室温，浓缩，用2N HCl中和，并且然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水洗涤，用硫+
酸镁干燥，过滤，并且然后浓缩而得到标题化合物。MS (DCI+) m/z 310 (M+H)。

[0248] 实施例68F1-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮
在氮气下向1-二苯甲基哌嗪(1.63 g, 6.46 mmol)/二氯甲烷(75 ml)溶液中添加实
1 3 3
施例68E的产物(2.00 g, 6.46 mmol)随后N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙
烷-1,3-二胺盐酸盐(2.48 g, 12.93 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.079 g, 0.65 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩和在乙酸乙酯/水(8:2，400 ml)中分配残余物。将有机层用水随后盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。用乙酸乙酯/己
1
烷(1:3)洗脱，硅胶色谱法得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38-7.42 (m, 4 H), 7.25-7.31 (m, 12 H), 7.16-7.24 (m, 4 H), 4.23 (s, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 3.64 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 3.47 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.41-3.45 (m, 2 H),
2.60-2.65 (m, 2 H), 2.34-2.42 (m, 4 H), 1.78-1.87 (m, 2 H); MS (DCI+) m/z 544 +
(M+H)。

[0249] 实施例691-[2-(2,2-二苯基吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮
向2,2- 二苯基吗啉(0.075 g, 0.313 mmol)，2-(2- 氧代-3,3- 二苯基哌
啶-1-基)乙酸(实施例68E,0.097 g, 0.313 mmol)和2-(1H-苯并[d][1,2,3]三
唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.131 g, 0.345 mmol)/二氯甲烷(1 ml)中添加二异丙基乙胺(0.082 ml, 0.470 mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物过夜。将®
反应直接负载到硅胶柱(Analogix，SF15-24)上并且在25分钟内以30ml/分钟的流速使用
1
5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18-7.60 (m, 20 H), 4.43 (s, 2 H), 3.50-3.70, m, 6 H), 3.05-3.10 (m, 2 H), 2.40-2.50 (m, +
2 H), 1.55-1.70 (m, 2 H); MS (DCI+) m/z 531 (M+H)。

[0250] 实施例701-[2-氧代-2-(2-苯基吗啉-4-基)乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮
向2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸(实施例68E，0.103 g, 0.334 mmol)，
2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.155 g,
0.408 mmol)和2-苯基吗啉(0.074 g, 0.371 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)中添加二异丙基乙胺(0.097 ml, 0.556 mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物。在搅拌过夜后，将反应®
直接负载到硅胶柱(Analogix，SF15-12)上，并且在20分钟内以30mL/分钟的流速使用5%®
至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产物。用更极性杂质洗脱产物。在硅胶(Analogix，SF15-12)上再次色谱分离产物，并且在20分钟内以30ml/分钟的流速使用0.4%至7.5%甲
1
醇/二氯甲烷的梯度洗脱标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18-7.40 (m,
15 H), 4.37-4.68 (m, 3 H), 3.98-4.17 (m, 2 H), 3.32-3.85 (m, 6 H), 2.64-2.70 +
(m, 2 H), 1.82-1.88 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 455 (M+H)。

[0251] 实施例711-[2-(3,3-二苯基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮
在氮气下，向3,3-二苯基哌啶(实施例24A，0.24 g, 1.00 mmol)/二氯甲烷(20 ml)溶液中添加2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸(实施例68E，0.308 g, 1.00 mmol)。
1 3 3
向反应中添加N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.38 g,
2.00 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.012 g, 0.10 mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩，并且在乙酸乙酯:水(8:2)中分配残余物。分离有机层，用水并随后盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。用3%甲醇/二氯甲烷洗脱，硅胶色谱法得到标题
1
化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.12-7.33 (m, 20 H), 4.23 (s, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 3.35-3.46 (m, 4 H), 2.57-2.64 (m, 2 H), 2.45-2.51 (m, 2 H), 1.72-1.85 +
(m, 2 H), 1.46-1.56 (m, 2H); MS (DCI+) m/z 529 (M+H)。

[0252] 实施例721-[2-(4,4-二苯基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮
在氮气下，向4,4-二苯基哌啶(Matrix, 0.24 g, 1.00 mmol)/二氯甲烷(20 ml)溶
液中添加2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸(实施例68E，0.308 g, 1.00 mmol)。
1 3 3
向反应中添加N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.38 g,
2.00 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.012 g, 0.10 mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩和在乙酸乙酯:水(8:2)中分配残余物。分离有机层，用水并随后盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。用3%甲醇/二氯甲烷洗脱，硅胶色谱法得到标题化合
1
物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15-7.34 (m, 20 H), 4.23 (s, 2 H), 3.68-3.73 (m, 2 H), 3.45-3.52 (m, 4 H), 2.60-2.66 (m, 2 H), 2.37-2.45 (m, 4 H), 1.78-1.88 +
(m, 2H); MS (DCI+) m/z 529 (M+H)。

[0253] 实施例731-{2-[2-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮
1 3 3
在室温下搅拌N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐
(0.049 g, 0.254 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例68E，0.050 g, 0.169 mmol)和2-(4-氟苯基)吡咯烷(0.028 g, 0.169 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)溶®
液。在搅拌过夜后，将反应直接负载到SF10-4硅胶柱(Analogix, Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速=30mL/分
1
钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.42 - 6.83 (m, 14 H), 5.14 (m, 1 H), 4.64 - 4.10 (m, 1 H), 3.97 - 3.73 (m, 2 H), 3.73 - 3.47 (m, 2 H), 3.25 - 2.91 (m, 1 +
H), 2.78 - 2.15 (m, 3 H), 1.85 (m, 5H) ); MS (DCI+) m/z 457 (M+H)。

[0254] 实施例741-{2-[2-(4-氟苯基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮
1 3 3
在室温下搅拌N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐
(0.049 g, 0.254 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(实施例68E，0.050 g, 0.169 mmol)和2-(4-氟苯基)哌啶(0.030 g, 0.169 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)溶液。
®
在搅拌过夜后，将反应直接负载到SF10-4柱(Analogix, Burlington, WI)上，并且在20
1
分钟内使用5%至70%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速=30mL/分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46 - 7.09 (m, 12 H), 7.03 (m, 2 H), 4.58 - 4.23 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 2.72 - 2.55 (m, 2 H), 2.45 - 2.23 (m, 2 H), 2.02 - 1.75 (m, +
3 H), 1.75 - 1.47 (m, 6H); MS (DCI+) m/z 471 (M+H)。

[0255] 实施例75N-(6-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰胺
在室温下搅拌2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸(实施例68E，0.063 g, 0.204
1 3 3
mmol)，N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.059 g, 0.305 mmol)和6-氟苯并二氢吡喃-4-胺(0.037 g, 0.224 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)溶液。在®
搅拌大约60小时后，将反应直接负载到SF15-12柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在25分钟内使用5%至75%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速=30mL/分钟)。
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.22-7.31 (m, 2 H), 7.15-7.22 (m, 5 H), 7.05-7.10 (m, 2 H), 6.85-6.94 (m, 3 H), 6.75-6.81 (m, 1 H), 5.13 (dt, J = 8.5, 5.8 Hz, 2 H), 4.18 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 4.10-4.21 (m, 1 H), 3.97-4.09 (m, 1 H), 4.01 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 3.54-3.62 (m, 2 H), 2.54-2.64 (m, 2 H), 2.12-2.25 (m, 1 -
H), 1.91-2.02 (m, 1 H), 1.81-1.90 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 457 (M-H)。

[0256] 实施例761-[2-(4-二苯甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮
在氮气下向4-二苯甲基哌啶(0.13 g, 0.5 mmol)/二氯甲烷(10 ml)溶液中添加
1
2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸(实施例68E，0.16 g, 0.50 mmol)随后N-((乙
3 3
基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.19 g, 1.00 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(6 mg, 0.05 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩和在乙酸乙酯/水(8:2，400 ml)中分配残余物。将有机层用水随后盐水洗涤，用硫酸镁干燥，
1
过滤，和浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:3)洗脱，硅胶色谱法得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.15-7.34 (m, 20 H), 4.52-4.60 (m, 1 H), 4.27 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 4.11 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.64-3.76 (m, 1 H), 3.45-3.50 (m, 3 H),
2.93-3.02 (m, 1 H), 2.54-2.65 (m, 3 H), 2.20-2.44 (m, 1 H), 1.78-1.87 (m, 2 H),
1.55-1.65 (m, 2 H), 1.00-1.20 (m, 2 H)。

[0257] 实施例77N-(2,2-二苯基丙基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰胺
在氮气下向2,2-二苯基丙-1-胺(0.10 g, 0.5 mmol)/二氯甲烷(10 ml)溶液中
添加2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸(实施例68E，0.16 g, 0.50 mmol)随后
1 3 3
N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.19 g, 1.00 mmol)
和N,N-二甲基吡啶-4-胺(6 mg, 0.05 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩和在乙酸乙酯/水(8:2，400 ml)中分配残余物。将有机层用水随后盐水洗涤，用硫酸镁
1
干燥，过滤，和浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:3)洗脱，硅胶色谱法得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.05-7.35 (m, 20 H), 6.0-6.1 (m, 1 H), 3.98 (s, 2 H),
3.95 (s, 2 H), 3.2-3.4 (m, 2 H), 2.4-2.5 (m, 2 H), 1.65-1.75(m, 2 H), 1.5 (s, +
3 H); MS (ESI+) m/z 503 (M+H)。

[0258] 实施例781-(2-{4-[羟基(二苯基)甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮
在氮气下向二苯基(哌啶-4-基)甲醇(0.13 g, 0.5 mmol)/二氯甲烷(10 ml)溶液
中添加2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸(实施例68E，0.16 g, 0.50 mmol)随后
1 3 3
N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.19 g, 1.00 mmol)
和N,N-二甲基吡啶-4-胺(6 mg, 0.05 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩和在乙酸乙酯/水(8:2，400 ml)中分配残余物。将有机层用水随后盐水洗涤，用硫
1
酸镁干燥，过滤，和浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:3)洗脱，硅胶色谱法得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.42-7.48 (m, 4 H), 7.16-7.35 (m, 16 H), 4.63-4.71 (m, 1 H), 4.20 (d, J = 1.5 Hz, 2 H), 3.77-3.84 (m, 1 H), 3.42-3.54 (m, 2 H),
2.97-3.06 (m, 1 H), 2.57-2.68 (m, 4 H), 1.74-1.87 (m, 2 H), 1.46-1.64 (m, 3 H), +
1.29-1.42 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 559 (M+H)。

[0259] 实施例791-(2-氧代-2-{4-[3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮
在室温下搅拌1-(3-(三氟甲基)苄基)哌嗪(0.395 g, 1.616 mmol)，2-(2-氧
1
代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸(实施例68E，0.500 g, 1.616 mmol)和N-((乙基亚氨
3 3
基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.403 g, 2.101 mmol)/二氯甲烷(2 ®
ml)溶液。在搅拌过夜后，将反应直接负载到SF25-40硅胶柱(Analogix, Burlington, WI)上，并且在35分钟内使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速=35mL/
1
分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40-7.61 (m, 4 H), 7.27-7.34 (m, 8 H),
7.18-7.25 (m, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 3.64-3.69 (m, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 3.50 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.43-3.49 (m, 2 H), 2.60-2.67 (m, 2 H), 2.38-2.49 (m, 4 H), +
1.79-1.89 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 536 (M+H)。

[0260] 实施例801-(2-氧代-2-{4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮
在室温下搅拌1-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪(0.046 g, 0.188 mmol)，2-(2-氧
1
代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸(实施例68E，0.053 g, 0.171 mmol)和N-((乙基亚
3 3
氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.049 g, 0.257 mmol)/二氯甲烷
®
(0.5 ml)溶液。在搅拌过夜后，将反应直接负载到SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用0.4%至4.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱标题化合物(流速
1
=30mL/分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56-7.60 (m, 2 H), 7.42-7.46 (m, 2 H), 7.27-7.33 (m, 8 H), 7.18-7.25 (m, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 3.66 (t, J = 4.7 Hz,
2 H), 3.55 (s, 2 H), 3.50 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.44-3.49 (m, 2 H), 2.62-2.66 +
(m, 2 H), 2.35-2.50 (m, 4 H), 1.79-1.88 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 536 (M+H)。

[0261] 实施例811-{2-[4-(3-氯苄基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮
在室温下搅拌1-(3-氯苄基)哌嗪(0.014 g, 0.068 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯
1
基哌啶-1-基)乙酸(实施例68E，0.019 g, 0.061 mmol)和N-((乙基亚氨基)亚甲
3 3
基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.018 g, 0.092 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)
®
溶液。在搅拌过夜后，将反应直接负载到SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用0.4%至4.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱标题化合物(流速
1
=30mL/分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.14-7.34 (m, 14 H), 4.23 (s, 2 H),
3.63-3.67 (m, 2 H), 3.48 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 3.43-3.48 (m, 2 H), 2.62-2.66 (m, 2 H), 2.38-2.46 (m, 4 H), 1.79-1.89 (m, 2H); MS (ESI+) m/z +
502 (M+H)。

[0262] 实施例821-(2-{4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮
在氮气下向1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪(0.14 g, 0.5 mmol)/二氯甲烷(10 ml)
溶液中添加2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸(实施例68E，0.16 g, 0.50 mmol)
1 3 3
随后N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.19 g, 1.00
mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(6 mg, 0.05 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩和在乙酸乙酯/水(8:2，400 ml)中分配残余物。将有机层用水随后盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:3)洗脱，硅胶色谱法得到标题化合物。
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18-7.36 (m, 14 H), 6.95-7.01 (m, 4 H), 4.22 (s, 1 H), 4.19 (s, 2 H), 3.63 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2 H),
3.41-3.46 (m, 2 H), 2.60-2.65 (m, 2 H), 2.31-2.39 (m, 4 H), 1.78-1.87 (m, 2 H) +
); MS (DCI+) m/z 580 (M+H)。

[0263] 实施例831-二苯甲基-4-[(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰]哌嗪-2-酮
用2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸(实施例68E)代替2-(2-氧代-3,3-二
1
苯基吡咯烷-1-基)乙酸，使用描述于实施例28B中的程序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35 (m, 21 H), 4.33 (d, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 3.75 (m, 2 H),
3.75 (m, 1 H), 3.52 (m, 2 H), 3.19 (m, 2 H), 2.63 (m, 2 H), 1.84 (m, 2 H); MS + +
(ESI+) m/z 558 (M+H),575 (M+NH4)。

[0264] 实施例841-[2-氧代-2-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪-1-基)乙基]-3,3-二苯基
哌啶-2-酮
实施例84A
4-(3-(三氟甲基)苯磺酰)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.39 g, 7.46 mmol)和二异丙基乙胺(1.955 ml, 11.19
mmol)/二氯甲烷(10 ml)中滴加3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(1.196 ml, 7.46 mmol)。
搅拌反应过夜。薄层色谱法表明新产品的形成(己烷/乙酸乙酯1:1)。反应用二氯甲烷(50 ml)稀释，用1N HCl(50 ml)和盐水(50 ml)洗涤，用硫酸镁干燥，和浓缩而得到标题化合物。

[0265] 实施例84B1-(3-(三氟甲基)苯磺酰)哌嗪
在声处理的情况下，实施例84A的产物(2.75 g, 6.97 mmol)被溶解在二氧杂环己烷
(10 ml)中。向溶液中添加盐酸(4.0M，在二氧杂环己烷中)(5.23 ml, 20.92 mmol)，和在室温下搅拌反应。在搅拌4小时后，将反应浓缩。在声处理的情况下，这种残余物用二乙醚研磨而得到固体，其通过过滤收集而得到标题化合物，盐酸盐。

[0266] 实施例84C1-[2-氧代-2-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪-1-基)乙基]-3,3-二苯基
哌啶-2-酮
向2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸(实施例68E，0.135 g, 0.436 mmol)，
2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.182 g,
0.480 mmol)和实施例84B的产物(0.173 g, 0.524 mmol)/二氯甲烷(1 ml)中添加二异丙基乙胺(0.229 ml, 1.309 mmol)，和在室温下搅拌反应混合物。在搅拌过夜后，薄层色谱法®
(乙酸乙酯(100%))显示产品形成。将反应浓缩和负载到硅胶柱(Analogix，SF15-24)上，并且在25分钟内使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速=30mL/分
1
钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.0 (s, 1 H), 7.85-7.93 (m, 2 H), 7.67-7.74 (m, 1 H), 7.18-7.40 (m, 10 H), 4.12 (s, 2 H), 3.71-3.78 (m, 2 H), 3.55-3.62 (m,
2 H), 3.40-3.49 (m, 2 H), 3.03=3.10 (m, 4 H), 2.55-2.63 (m, 2 H), 1.75-1.85 (m, +
2 H); MS (DCI+) m/z 586 (M+H)。

[0267] 实施例85N-(1-二苯甲基哌啶-4-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰胺
使2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸(实施例68E)与1-二苯甲基哌啶-4-胺
1
(实施例48A)反应，如实施例28B所述制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm
7.14-7.43 (m, 20 H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.01 (s, 2 H),
3.72-3.84 (m, 1 H), 3.53 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.70-2.77 (m, 2 H), 2.58-2.63 (m, 2 H), 1.97-2.08 (m, 2 H), 1.76-1.91 (m, 5 H), 1.41-1.50 (m, 1H); MS (ESI+) +
m/z 558 (M+H)。

[0268] 实施例86N-(1-二苯甲基-3-甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰
胺
使2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸(实施例68E)与1-苄基-3-甲基吡咯
1
烷-3-胺二盐酸盐(CAS 181114-76-1)反应，如实施例28B所述获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.39-7.45 (m, 4 H), 7.09-7.34 (m, 16 H), 6.66-6.67 (br s, 1 H), 4.22 (s, 1 H), 3.96 (s, 2 H), 3.55 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.53-2.67 (m,
6 H), 2.02-2.14 (m, 1 H), 1.86-1.94 (m, 1 H), 1.78-1.90 (m, 2 H), 1.49 (s, 3H) +
); MS (ESI+) m/z 482 (M+H)。

[0269] 实施例871-{2-[4-(二苯甲基氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮
实施例87A
1-(2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
向2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸(实施例68E，0.31 g, 1 mmol)，哌
啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(CAS73874-95-0，0.2 g, 1 mmol)和2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.38 g, 1 mmol)/二氯甲烷(10 ml)溶液中添加二异丙基乙胺(0.7 ml)，并且在室温下搅拌反应混合物过夜。然后反应混合物用二氯甲烷稀释并且顺序地用20ml的1N HCl，水，20ml的1N NaOH，和水洗涤。有机相用硫
1
酸镁干燥和在真空中浓缩，得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 (m,
8 H), 7.21 (m, 2 H), 4.45 (m, 2 H), 4.03 (m, 1 H), 3.77 (m, 1 H), 3.49 (m, 2 H), 3.11 (m, 1 H), 2.79 (m, 1 H), 2.63 (m, 2 H), 1.97 (m, 2 H), 1.83 (m, 2 H),
1.45 (m, 9 H), 1.32 (m, 2 H)。

[0270] 实施例87B1-(2-(4-氨基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮
实施例87A的产物被溶解在二氯甲烷(5 ml)中并且在室温下用三氟乙酸(2 ml)处理
1小时。然后反应混合物被浓缩，在二氯甲烷和碳酸氢钠的水溶液之间分配。分离有机层，+
用硫酸镁干燥，并且浓缩，得到标题化合物。MS (ESI+) m/z 391(M+H)。

[0271] 实施例87C1-{2-[4-(二苯甲基氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮
用异丙醇钛(IV)(0.012 g, 0.4 mmol)，在二氯甲烷(3 ml)中搅拌1-(2-(4-氨基哌
啶-1-基)-2-氧代乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮(实施例87B，0.1 g, 0.25 mmol)和二苯甲酮(0.056 g, 0.3 mmol)的混合物3小时。然后，反应混合物用甲醇(10 ml)稀释并且添加氢化硼钠(0.4 g, 0.4 mmol)。在环境温度搅拌该混合物16小时并且然后浓缩。在乙酸乙酯/H2O(100mL/20 ml)中分配残余物。有机层用MgSO4干燥并且浓缩。在硅胶上用5-10%
1
甲醇/二氯甲烷洗脱色谱分离残余物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.26-7.38 (m,
16 H), 7.15-7.24 (m, 4 H), 4.99 (s, 1 H), 4.36-4.44 (m, 1 H), 4.21 (s, 2 H),
3.70-3.77 (m, 1 H), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.93-3.03 (m, 1 H), 2.69-2.79 (m, 1 H), 2.61-2.69 (m, 3 H), 1.89-2.00 (m, 2 H), 1.77-1.89 (m, 2 H), 1.24-1.41 +
(m, 3H); MS (ESI+) m/z 558 (M+H)。

[0272] 实施例881-{2-[(4aS,7aS)-1-二苯甲基八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-氧代乙
基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮
实施例88A
(4aS,7aS)-7a-甲基-6-(2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰基)八氢-1H-吡
咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
使2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸(实施例68E)与(4aS,7aS)-八氢-1H-吡
咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(实施例50B)反应，如实施例28B所述制备标题化合物。
+
MS (ESI+) m/z 518 (M+H)。

[0273] 实施例88B1-(2-((4aS,7aS)-7a-甲基四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H,7H,7aH)-基)-2-氧
代乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮
实施例88A的产物被溶解在二氯甲烷中并且在环境温度与三氟乙酸反应1小时。反应
+
混合物被浓缩而得到标题化合物的三氟乙酸盐。m/z 418 (M+H)。

[0274] 实施例88C1-{2-[(4aS,7aS)-1-二苯甲基八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-2-氧代乙
基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮
向来自实施例88B的产物(0.25 g, 0.47 mmol)/2-丁酮溶液中添加溴二苯基甲烷
(0.139 g, 0.564 mmol)和碳酸钠(0.15 g, 1.41 mmol)。在密闭的安瓿中加热反应混合物至回流48小时。反应混合物被浓缩并且在H2O/二氯甲烷中分配。分离有机层，用MgSO4干燥并且浓缩。在硅胶上用50%乙酸乙酯/己烷洗脱色谱分离所获得的残余物，得到标
1
题化合物(两个旋转异构形式存在于谱中) δ ppm H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm
7.34-7.45 (m, 4 H), 7.26-7.35 (m, 10 H), 7.14-7.25 (m, 6 H), 4.54 (s, 0.5 H),
4.49 (s, 0.5 H), 4.22 (d, J = 15.9 Hz, 0.5 H), 3.98-4.14 (m, 1 H), 3.88 (d, J =
15.9 Hz, 0.5 H), 3.53-3.76 (m, 1.5 H), 3.43-3.53 (m, 3 H), 3.15-3.37 (m, 2 H),
3.06-3.13 (m, 0.5 H), 2.54-2.67 (m, 3 H), 2.20-2.35 (m, 2 H), 1.76-1.87 (m, 2 +
H), 1.56-1.71 (m, 2 H), 1.20-1.35 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 584 (M+H)。 MS (ESI+) +
m/z 584 (M+H)。

[0275] 实施例89N-(1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰胺
使2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸(实施例68E)与1-苄基-3-甲基吡
1
咯烷-3-胺二盐酸盐(CAS181114-76-1)反应，如实施例28B所述制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 (m, 15 H), 4.08 (d, J=14.67 Hz, 2 H), 4.00 (m, 2 H), 3.81 (m, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.25 (m, J=2.38 Hz, 1 H), 3.05 (d, J=13.88 Hz, 1 H), 2.67 (m, 2 H), 2.26 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 1.49 (s, 3 H); MS (ESI+) +
m/z 482 (M+H)。

[0276] 实施例901-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-双(4-氟苯基)哌啶-2-酮
实施例90A
4-氰基-2,2-双(4-氟苯基)丁酸乙酯
向2,2-双(4-氟苯基)乙酸乙酯(1.55 g, 5.64 mmol)/无水二氧杂环己烷(10 ml)
溶液中添加乙醇钠(0.38 g, 5.61 mmol)，并且在40-50℃的温度搅拌反应30分钟。在搅拌下滴加丙烯腈(0.35 ml, 5.61 mmol)，并且在60-70℃加热反应另外的1小时。在真空中除去二氧杂环己烷，并且在醚中吸收残余物，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。用3%至10%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱，硅胶色谱法得到标题化合物。MS (DCI) m/z +
342 (M+NH4)。

[0277] 实施例90B3,3-双(4-氟苯基)哌啶-2-酮
在250mL不锈钢耐压瓶中，实施例90A的产物(560 mg, 1.700 mmol)，以在7M氨/甲
®
醇(20 ml)中的溶液的形式，被添加到溶剂-洗涤的Raney-镍(2800 mg, 47.7 mmol)并且在室温下在氢气(30磅/平方英寸)下搅拌24小时。使混合物滤过尼龙膜并且浓缩。将残余物溶解在甲醇/二氯甲烷(1:1)中，过滤并且浓缩而得到固体，其在甲醇中浆液化，过+
滤并且干燥而得到标题化合物。MS (DCI) m/z 288 (M+H)。

[0278] 实施例90C2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸乙酯
在氮气下经由注射器向实施例90B的产物(0.43 g, 1.50 mmol)，以在四氢呋喃(20
ml)中的溶液的形式，添加叔丁醇钾(1.0M，在四氢呋喃中)(1.80 ml, 1.80 mmol)，随后添加2-溴乙酸乙酯(0.18 ml, 1.65 mmol)。在80℃加热反应混合物并且搅拌过夜。冷却反应混合物至室温，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩。用+
乙酸乙酯/己烷(1:4)洗脱，硅胶色谱法得到标题化合物。MS (DCI) m/z 374 (M+H)。

[0279] 实施例90D2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸
实施例90C的产物(0.40 g, 1.07 mmol)被溶解在乙醇(20 ml)中。添加氢氧化锂
(0.21 g, 8.57 mmol)/水(5 ml)溶液并且加热反应至80℃2小时。冷却反应混合物至室温，浓缩，用2N HCl中和，并且然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁+
干燥，过滤，并且然后浓缩而得到标题化合物。MS (DCI) m/z 346 (M+H)。

[0280] 实施例90E1-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-双(4-氟苯基)哌啶-2-酮
在氮气下向1-二苯甲基哌嗪(0.227 g, 0.90 mmol)/二氯甲烷(15 ml)溶液中添加
1 3 3
实施例90D的产物(0.31 g, 0.90 mmol)随后N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基
丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.344 g, 1.80 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.011 g, 0.09 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩和在乙酸乙酯/水(8:2，400 ml)中分配残余物。将有机层用水随后盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。用乙酸乙酯/己烷
1
(1:3)洗脱，硅胶色谱法得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38-7.42 (m,
4 H), 7.15-7.32 (m, 10 H), 6.93-7.00 (m, 4 H), 4.23 (s, 1 H), 4.16 (s, 2 H),
3.62-3.66 (m, 2 H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.40-3.45 (m, 2 H), 2.55-2.65 +
(m, 2 H), 2.36-2.43 (m, 4 H), 1.77-1.86 (m, 2H); MS (DCI+) m/z 580 (M+H)。

[0281] 实施例911-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-苯基哌啶-2-酮
实施例91A
4-氰基-2-苯基丁酸乙酯
在0℃向2-苯基乙酸乙酯(5.00 g, 30.5 mmol)/苯(50 ml)溶液中添加Triton-B(40%
在甲醇中的溶液)(0.240 ml, 0.609 mmol)。在搅拌10分钟后，添加丙烯腈(2.005 ml,
30.5 mmol)，并且使反应升温至室温。搅拌反应3小时，浓缩，直接负载到硅胶(GraceResolv High Resolution Flash Cartridge，80 g)上和在40分钟内使用5%至40%乙酸乙酯/己
1
烷的梯度洗脱(流速=40mL/分钟)。浓缩含产物的级分，得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.44-7.19 (m, 5H), 4.26-4.00 (m, 2H), 3.81-3.59 (m, 1H),
2.50-2.01 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.1, 3H)。

[0282] 实施例91B3-苯基哌啶-2-酮
在250mL 不锈钢耐压瓶中，实施例91A的产物(2.42 g, 11.14 mmol)/7M氨/甲醇(40
®
ml)溶液被添加到溶剂洗涤的Raney-镍(24.20 g, 412 mmol)并且在氢气下在30磅/平方
1
英寸在室温下搅拌16小时。使混合物滤过尼龙膜并且浓缩，得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.39 - 7.17 (m, 5H), 6.00 (s, 1H), 3.65 (dd, J = 6.2, 8.3,
1H), 3.54 - 3.32 (m, 2H), 2.33 - 2.10 (m, 1H), 2.06 - 1.70 (m, 3H); MS (ESI+) +
m/z 176.1 (M+H)。

[0283] 实施例91C2-(2-氧代-3-苯基哌啶-1-基)乙酸乙酯
在0℃向实施例91B的产物(1.08 g, 6.16 mmol)/四氢呋喃(10 ml)的悬浮液添加叔
丁醇钾(1.0M，在四氢呋喃中)(6.78 ml, 6.78 mmol)。在搅拌20分钟后，添加2-溴乙酸乙酯(0.750 ml, 6.78 mmol)，并且使反应升温至室温。在搅拌3小时后，将反应倒入乙酸乙酯/水(1:1，200 ml)。将有机层用盐水(100 ml)洗涤，用硫酸镁干燥并且浓缩。在30分钟内使用GraceResolv 80g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)用25%乙酸乙酯/己烷至85%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱(流速=40mL/分钟)，硅胶色谱法得到标题
1
化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.39 - 7.14 (m, 5H), 4.45 (d, J = 17.2,
1H), 4.23 (q, J = 7.1, 2H), 3.91 (d, J = 17.2, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 1H), 3.41 (dt, J = 5.7, 11.3, 1H), 2.32 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 1.74 (m, 3H), 1.30 (t, J = 7.2, 3H)。

[0284] 实施例91D2-(2-氧代-3-苯基哌啶-1-基)乙酸
向实施例91C的产物(2.7 g, 10.33 mmol)/甲醇(10 ml)溶液中添加氢氧化钠(2.0M)
(10.33 ml, 20.66 mmol)。在搅拌30分钟后，薄层色谱法(100%乙酸乙酯)显示原材料的完全消耗。反应用乙酸乙酯(50 ml)稀释，用1N HCl(50 ml)和盐水(50 ml)洗涤，用硫酸
1
镁干燥，并且浓缩而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41 - 7.15 (m,
5H), 4.35 (d, J = 16.9, 1H), 4.01 (d, J = 16.9, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.68 - 3.51 (m, 1H), 3.44 (dt, J = 5.6, 11.3, 2H), 2.31 - 2.12 (m, 1H), 2.09 - 1.77 (m, 3H)。

[0285] 实施例91E1-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-苯基哌啶-2-酮
向1-二苯甲基哌嗪(0.238 g, 0.943 mmol)，实施例91D的产物(0.200 g, 0.857
mmol)和2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)
(0.358 g, 0.943 mmol)/二氯甲烷(1.5 ml)中添加二异丙基乙胺(0.225 ml, 1.286 mmol)，并且在室温下搅拌反应混合物。在搅拌过夜后，将反应浓缩和负载到硅胶柱®
(SF25-25，Analogix, Burlington, WI)上并且使用0.5%至5%甲醇/二氯甲烷的梯度
洗脱。随略低的Rf斑点(slightly lower Rf spot)，分离产物。在硅胶上使用5%至
1
100%乙酸乙酯/己烷的梯度再次色谱分离混合物而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38-7.43 (m, 4 H), 7.14-7.34 (m, 11 H), 4.43 (d, J = 15.6 Hz,
1 H), 4.24 (s, 1 H), 4.00 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 3.70 (dd, J = 7.7, 6.0 Hz, 1 H), 3.61-3.66 (m, 2 H), 3.52-3.59 (m, 1 H), 3.44-3.49 (m, 2 H), 3.41 (dd, J =
11.6, 5.8 Hz, 1 H), 2.37-2.43 (m, 4 H), 2.15-2.28 (m, 1 H), 1.90-2.03 (m, 2 H), +
1.77-1.89 (m, 1 H); MS (ESI+) m/z 468 (M+H)。

[0286] 实施例921-(2-{4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3-苯基哌啶-2-酮
在室温下搅拌2-(2-氧代-3-苯基哌啶-1-基)乙酸(实施例91D，0.050 g, 0.214
1
mmol)，1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪(0.068 g, 0.236 mmol)和N-((乙基亚氨基)亚
3 3
甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.062 g, 0.322 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)®
溶液。在搅拌过夜后，将反应直接负载到SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在15分钟内使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度，保持100%乙酸乙酯达另外的10
1
分钟，洗脱标题化合物(流速=30mL/分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.16-7.38 (m, 9 H), 6.93-7.04 (m, 4 H), 4.42 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 4.23 (s, 1 H), 4.00 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.70 (dd, J = 5.8, 4.6 Hz, 1 H), 3.59-3.66 (m, 2 H),
3.52-3.60 (m, 1 H), 3.44-3.50 (m, 2 H), 3.37-3.46 (m, 1 H), 2.33-2.41 (m, 4 H),
2.15-2.27 (m, 1 H), 1.92-2.05 (m, 2 H), 1.78-1.91 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 502 -
(M-H)。

[0287] 实施例931-(2-氧代-2-{4-[3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}乙基)-3-苯基哌啶-2-酮
向2-(2-氧代-3-苯基哌啶-1-基)乙酸(实施例91D，0.057 g, 0.244 mmol)，
O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.098 g, 0.257 mmol)和1-(3-(三氟甲基)苄基)哌嗪(0.066 g, 0.269 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)中添加二
异丙基乙胺(0.064 ml, 0.367 mmol)和在室温下搅拌反应。在搅拌过夜后，将反应直接负®
载到硅胶柱(Analogix，SF15-12)上，并且在25分钟内使用0.4%至3.75%甲醇/二氯甲烷
1
的梯度洗脱产物(流速=30mL/分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.58-7.60 (br s, 1 H), 7.49-7.55 (m, 2 H), 7.41-7.47 (m, 1 H), 7.27-7.35 (m, 3 H), 7.18-7.26 (m, 2 H), 4.47 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.68-3.73 (m,
1 H), 3.59-3.67 (m, 2 H), 3.56-3.62 (m, 1 H), 3.53-3.59 (m, 2 H), 3.47-3.52 (m,
2 H), 3.39-3.45 (m, 1 H), 2.42-2.49 (m, 4 H), 2.17-2.28 (m, 1 H), 1.87-2.05 (m, -
3 H); MS (ESI-) m/z 458 (M-H)。

[0288] 实施例941-{2-[4-(2,4-二氯苄基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3-苯基哌啶-2-酮
在环境温度搅拌2-(2-氧代-3-苯基哌啶-1-基)乙酸(实施例91D，0.050 g, 0.214
1
mmol)，1-(2,4-二氯苄基)哌嗪(0.058 g, 0.236 mmol)和N-((乙基亚氨基)亚甲
3 3
基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.062 g, 0.322 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)溶®
液。在搅拌过夜后，将反应直接负载到SF10-8硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度，保持100%乙酸乙酯达另外的5分
1
钟，洗脱标题化合物(流速=20mL/分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.36-7.42 (m, 2 H), 7.17-7.34 (m, 6 H), 4.45 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 4.05 (d, J = 15.5 Hz,
1 H), 3.71 (dd, J = 7.7, 6.0 Hz, 1 H), 3.64 (t, J = 4.9 Hz, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.53-3.61 (m, 1 H), 3.46-3.51 (m, 2 H), 3.39-3.48 (m, 1 H), 2.48-2.52 (m,
4 H), 2.17-2.27 (m, 1 H), 1.95-2.08 (m, 2 H), 1.80-1.91 (m, 1H); MS (ESI+) m/z +
460 (M+H)。

[0289] 实施例951-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-3-苯基哌啶-2-酮
向2-(2-氧代-3-苯基哌啶-1-基)乙酸(实施例91D，0.168 g, 0.720 mmol)和5-氟
1
异吲哚啉盐酸盐(0.138 g, 0.792 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)中添加N-((乙基亚氨基)
3 3
亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(0.191 ml, 1.080 mmol)，并且在环境温度搅拌反®
应过夜。将反应直接负载到SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分
1
钟内使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速=30mL/分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.14-7.36 (m, 6 H), 6.92-7.02 (m, 2 H), 4.85-4.90 (m,
2 H), 4.78-4.83 (m, 2 H), 4.43 (dd, J = 15.6, 1.7 Hz, 1 H), 4.06 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J = 7.7, 6.1 Hz, 1 H), 3.65-3.71 (m, 1 H), 3.57 (dt, J =
11.6, 5.8 Hz, 1 H), 2.19-2.29 (m, 1 H), 1.97-2.11 (m, 2 H), 1.83-2.00 (m, 1H); +
MS (DCI+) m/z 353 (M+H)。

[0290] 实施例961-{2-氧代-2-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙基}-3-苯基哌
啶-2-酮
向7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(0.056 g, 0.236 mmol)和2-(2-氧
代-3-苯基哌啶-1-基)乙酸(实施例91D，0.050 g, 0.214 mmol)/二氯甲烷(0.5
1 3 3
ml)溶液中添加N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(0.049 ml,
®
0.279 mmol)，并且搅拌反应大约39小时。将反应直接负载到SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速=30mL/分钟)。产物被溶解在最小量的乙酸乙酯中，并且添加己烷，其引起产
1
物沉淀。浓缩得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.16-7.48 (m, 8 H),
4.80 (s, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 4.48-4.57 (m, 1 H), 4.09-4.23 (m, 1 H), 3.78-3.99 (m, 1 H), 3.68-3.79 (m, 2 H), 3.54-3.67 (m, 1 H), 3.40-3.54 (m, 1 H), 2.90-3.03 (m, 2 H), 2.13-2.30 (m, 1 H), 1.93-2.11 (m, 2 H), 1.76-1.96 (m, 1H); MS (ESI+) +
m/z 417 (M+H)。

[0291] 实施例97N-[1-(4-氟苯基)环丁基]-2-(2-氧代-3-苯基哌啶-1-基)乙酰胺
向1-(4-氟苯基)环丁胺盐酸盐(0.048 g, 0.236 mmol)和2-(2-氧代-3-苯基
哌啶-1-基)乙酸(实施例91D，0.050 g, 0.214 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)溶液中添
1 3 3
加N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(0.049 ml, 0.279 mmol)
(0.049 ml, 0.279 mmol)，并且搅拌反应大约60小时。将反应直接负载到SF15-12硅胶®
柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的
梯度洗脱标题化合物(流速=30mL/分钟)。产物被溶解在最小量乙酸乙酯中并且添加己
1
烷，其引起产物从溶液中沉淀。浓缩得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm
7.34-7.43 (m, 2 H), 7.22-7.34 (m, 3 H), 7.14-7.20 (m, 2 H), 7.09-7.11 (br s,
1 H), 6.97-7.03 (m, 2 H), 4.03 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.87 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.69 (dd, J = 7.9, 6.0 Hz, 1 H), 3.51-3.60 (m, 1 H), 3.39-3.48 (m, 1 H), -
2.47-2.60 (m, 4 H), 1.78-2.17 (m, 6H); MS (ESI-) m/z 379 (M-H)。

[0292] 实施例981-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-3-苯基哌
啶-2-酮
实施例98A
2-(3-甲基-2-氧代-3-苯基哌啶-1-基)乙酸
用2-苯基丙酸乙酯代替2-苯基乙酸乙酯，使用描述于实施例91A和91B中的程序制备
3-甲基-3-苯基哌啶-2-酮。向3-甲基-3-苯基哌啶-2-酮(1.01 g, 5.34 mmol)/四氢
呋喃(3 ml)中添加叔丁醇钾(1.0M，在四氢呋喃中，6.40 ml, 6.40 mmol)，并且在室温下搅拌混合物30分钟。向该混合物中添加2-溴乙酸乙酯(0.591 ml, 5.34 mmol)。加热反应至60℃并且搅拌2小时。反应被冷却，用乙酸乙酯(50 ml)稀释，用1N HCl(25 ml)和盐水®
(25 ml)洗涤，用硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物直接负载到SF25-40硅胶柱(Analogix, Burlington, WI)上，并且在30分钟内使用5%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯的梯度洗脱中间体乙酯(流速=30mL/分钟)。乙酯被溶解在乙醇(10 ml)中并且添加氢氧化钠(2.0M，
5.34 ml, 10.67 mmol)。在搅拌30分钟后，薄层色谱法(100%乙酸乙酯)显示原材料的完全消耗。反应用乙酸乙酯(50 ml)稀释，用1N HCl(50 ml)和盐水(50 ml)洗涤，用硫酸
1
镁干燥，和浓缩而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.42 - 7.11 (m,
5 H), 4.28 (d, J = 16.7, 1 H), 4.12 (d, J = 16.7, 1 H), 3.59 - 3.33 (m, 2 H),
2.23 (dt, J = 4.5, 13.5, 1 H), 2.07 - 1.89 (m, 1 H), 1.85 - 1.66 (m, 2 H), 1.61 +
(s, 3H); MS (APCI+) m/z 248 (M+H)。

[0293] 实施例98B1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-3-甲基-3-苯基哌
啶-2-酮
向实施例98A的产物(0.054 g, 0.218 mmol)和5-氟异吲哚啉盐酸盐(0.042 g,
1 3 3
0.240 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)中添加N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙
烷-1,3-二胺(0.058 ml, 0.328 mmol)，并且在室温下搅拌反应过夜。将反应直接负载到®
SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用5%乙酸乙酯/己烷
1
至100%乙酸乙酯的梯度洗脱标题化合物(流速=30mL/分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28-7.41 (m, 4 H), 7.17-7.24 (m, 2 H), 6.93-7.04 (m, 2 H), 4.87-4.91 (m, 2 H), 4.80-4.85 (m, 2 H), 4.29 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 4.19 (dd, J = 15.6,
1.5 Hz, 1 H), 3.47-3.64 (m, 2 H), 2.22 (dt, J = 13.6, 4.6 Hz, 1 H), 1.98-2.08 +
(m, 1 H), 1.73-1.82 (m, 2 H), 1.62 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 367 (M+H)。

[0294] 实施例993,3-二苯基-1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)哌啶-2-酮
在1,2-二氯乙烷(0.5 ml)中在室温下将(Z)-N'-羟基-4-(三氟甲基)苯基亚氨
基甲胺(benzimidamide)(0.033 g, 0.162 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)
1 3 3
乙酸(实施例68E，0.050 g, 0.162 mmol)和N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲
基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.046 g, 0.242 mmol)的溶液在一起搅拌。在搅拌1小时
®
后，加热反应至85℃并且搅拌过夜。反应被冷却，直接负载到SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用5%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯的梯度洗
1
脱标题化合物(流速=30mL/分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22-8.26 (m, 2 H), 7.76-7.80 (m, 2 H), 7.21-7.35 (m, 10 H), 4.93 (s, 2 H), 3.64 (t, J = 6.4 +
Hz, 2 H), 2.69-2.74 (m, 2 H), 1.88-1.97 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 478 (M+H)。

[0295] 实施例1001-{[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮
在1,2-二氯乙烷(0.5 ml)中在室温下搅拌(Z)-4-氟-N'-羟基苯基亚氨基甲胺
(benzimidamide)(0.025 g, 0.162 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸
1 3 3
(实施例68E，0.050 g, 0.162 mmol)和N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙
烷-1,3-二胺盐酸盐(0.046 g, 0.242 mmol)的溶液。在搅拌1小时后，加热反应至85℃®
并且搅拌过夜。反应被冷却，直接负载到SF15-12硅胶柱(Analogix Burlington, WI)上，并且在20分钟内使用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱标题化合物(流速=30mL/分
1
钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09-8.15 (m, 2 H), 7.24-7.34 (m, 10 H),
7.16-7.24 (m, 2 H), 4.91 (s, 2 H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.68-2.73 (m, 2 +
H), 1.87-1.96 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 428 (M+H)。

[0296] 实施例1014-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-氧代-2-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
实施例101A
3-氧代-2-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向3-苯基哌嗪-2-酮(CAS 5368-28-5，0.5 g, 2.84 mmol)/二氯甲烷(30 ml)溶液中
添加重碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(0.74 g, 3.4 mmol)和三乙胺(0.6 ml, 4.26 mmol)并且在环境温度搅拌反应混合物过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥并且浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)+
m/z488(M+H)。

[0297] 实施例101B4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氧代-2-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向来自实施例101A的产物(0.74 g, 2.68 mmol)/四氢呋喃(30 ml)溶液添加叔丁醇
钾(1M，在四氢呋喃中，3.21 ml)和溴乙酸乙酯(0.3 ml, 2.68 mmol)。加热反应混合物而回流16小时。混合物被冷却并且在二氯甲烷/H2O中分配。分离有机层，用MgSO4干燥，浓
1
缩并且在硅胶上，用10-30%乙酸乙酯/己烷洗脱色谱分离，得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.44 (m, 2 H), 7.33 (m, 3 H), 5.78 (s, 1 H), 4.43 (d, J=17.29 Hz, 1 H), 4.22 (q, J=7.35 Hz, 2 H), 4.08 (m, 1 H), 3.97 (d, J=17.29 Hz, 1 H),
3.59 (m, 1 H), 3.39 (m, 3 H), 1.46 (m, 9 H), 1.29 (t, J=7.12 Hz, 3 H)。

[0298] 实施例101C2-(4-(叔丁氧羰基)-2-氧代-3-苯基哌嗪-1-基)乙酸
向实施例101B(0.77 g, 2.12 mmol)/乙醇/水(1:3，30 ml)溶液中添加氢氧化锂
(0.26 g, 6.37 mmol)，并且在环境温度搅拌反应混合物过夜。然后浓缩混合物并且在冷1N
1
HCl/二氯甲烷中分配。分离有机层，用MgSO4干燥并且浓缩，得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.86 (s, 1 H), 7.35 (m, 5 H), 5.47 (s, 1 H), 4.09 (dd, 2 H), 3.90 (d, J=15.26 Hz, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 1.40 (s, 9 H); MS/+
DCI 352 (M+NH4)。

[0299] 实施例101D4-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-氧代-2-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向2-(4-(叔丁氧羰基)-2-氧代-3-苯基哌嗪-1-基)乙酸(实施例101C，0.334 g,
1 mmol)和1-二苯甲基哌嗪(0.252 g, 1 mmol)/二氯甲烷(10 ml)溶液中添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.38 g, 1 mmol)和二异丙基乙胺(0.8 ml)。在环境温度搅拌反应混合物过夜。反应混合物然后用二氯甲烷稀释，并且然后顺序地用1N HCl，水，1N NaOH，和水洗涤。有机层用硫酸镁干燥和在真空中浓缩，得到标
1
题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.44 (m, 6 H), 7.30 (m, 7 H), 7.19 (m,
2 H), 5.74 (m, 1 H), 4.51 (d, J=15.60 Hz, 1 H), 4.23 (s, 1 H), 4.12 (q, J=7.12 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=15.94 Hz, 1 H), 3.59 (m, 3 H), 2.38 (m, 5 H), 1.44 (s, 9 +
H); MS (ESI+) m/z 569(M+H)。

[0300] 实施例1021-[2-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-3-苯基哌嗪-2-酮
来自实施例101D的化合物(0.24 g, 0.42 mmol)被溶解在甲醇中并且在环境温度用
4N HCl/二氧杂环己烷处理2小时。反应混合物被浓缩并且然后在1N NaOH/二氯甲烷中分配。有机层用MgSO4干燥，在真空中浓缩并且用5%MeOH/二氯甲烷洗脱，色谱分离，得到标
1
题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.15-7.48 (m, 15 H), 4.30-4.44 (m, 3 H), 3.91-4.27 (m, 2 H), 3.33-3.55 (m, 4 H), 2.80-3.07 (m, 4 H), 2.23-2.34 (m, +
4H); MS (ESI+) m/z 469 (M+H)。

[0301] 实施例1031-(2-{4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3-苯基哌嗪-2-酮
实施例103A
4-(2-(4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-3-氧代-2-苯基哌
嗪-1-甲酸叔丁酯
用1-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪代替1-二苯甲基哌嗪，如实施例101D所述获得标
1
题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.44 (d, J=7.80 Hz, 2 H), 7.33 (m, 7 H), 6.98 (t, J=8.65 Hz, 4 H), 5.74 (s, 1 H), 4.50 (d, J=15.94 Hz, 1 H), 4.50 (d, J=15.94 Hz, 1 H), 4.23 (s, 1 H), 4.05 (s, 1 H), 3.96 (d, J=15.94 Hz, 1 H),
3.60 (m, 2 H), 3.39 (m, 4 H), 2.35 (m, 4 H), 1.45 (s, 9 H)。

[0302] 实施例103B1-(2-{4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3-苯基哌嗪-2-酮
用来自实施例103A的化合物代替来自实施例101D的化合物，如实施例102所述制
1
备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40-7.47 (m, 2 H), 7.26-7.37 (m, 7 H), 6.95-7.01 (m, 4 H), 4.63 (s, 1 H), 4.29 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 4.23 (s, 1 H), 4.13 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.57-3.66 (m, 3 H), 3.40-3.47 (m, 3 H),
3.10-3.27 (m, 2 H), 2.36 (t, J = 5.0 Hz, 4 H), 1.98-2.00 (m, 1H); MS (ESI+) m/+
z 505 (M+H)。

[0303] 实施例1041-(2-{4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-4-甲基-3-苯基哌
嗪-2-酮
向1-(2-{4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3-苯基哌嗪-2-酮
(实施例103B，0.1 g, 0.2 mmol)/甲醇溶液中添加30%甲醛水溶液(0.06 ml, 0.3 mmol)和氰基硼氢化钠(0.02 g, 0.3 mmol)。添加几滴的乙酸，和在环境温度搅拌反应过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物并且用重碳酸盐水溶液洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，蒸发并且
1
用5%甲醇/二氯甲烷洗脱，色谱分离，得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm
7.37-7.42 (m, 2 H), 7.26-7.35 (m, 7 H), 6.94-7.01 (m, 4 H), 4.22 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 4.21 (s, 1 H), 4.09 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.79 (s, 1 H), 3.73-3.83 (m, 1 H), 3.60 (t, J = 4.7 Hz, 2 H), 3.34-3.43 (m, 3 H), 3.03 (ddd, J = 12.0,
4.2, 2.9 Hz, 1 H), 2.78 (ddd, J = 12.0, 10.7, 3.9 Hz, 1 H), 2.29-2.37 (m, 4 H), +
2.20 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 519 (M+H)。

[0304] 以下实施例，实施例105-143，可以通过前述实施例和方案中所述的方法或者通过本领域众所周知的方法来制备：实施例105. 1-{2-[[3-(3,5-二甲氧基苯氧基)丙基](甲基)氨基]乙基}-3,3-双
(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮；
实施例106. 1-{2-[[2-羟基-3-(喹啉-5-基氧基)丙基](甲基)氨基]乙
基}-3,3-双(4-甲氧苯基)吡咯烷-2-酮；
实施例107. 3,3-双(4-氟苯基)-1-{2-[[2-羟基-3-(2-{(E)-2-[3-(甲氧基甲
基)异噁唑-5-基]乙烯基}苯氧基)丙基](甲基)氨基]乙基}吡咯烷-2-酮；
实施例108. 3,3-双(4-氟苯基)-1-{2-[[2-羟基-3-(喹啉-5-基氧基)丙基]
(甲基)氨基]乙基}吡咯烷-2-酮；
实施例109. 3,3-双(4-氟苯基)-1-{2-[4-(3,4,5-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基]
乙基}吡咯烷-2-酮；
实施例110. 3,3-双(4-氟苯基)-1-{3-[4-(3,4,5-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基]
丙基}吡咯烷-2-酮；
实施例111. 3,3-双(4-氟苯基)-1-(2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}
乙基)吡咯烷-2-酮；
实施例112. N-{2-[3,3-双(4-甲氧苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]乙基}苯甲酰
胺；
实施例113. 1-{2-[2,3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]乙基}-3,3-双(4-甲
氧苯基)哌啶-2-酮；
实施例114. 1-{3-[2,3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]丙基}-3,3-双(4-氟
苯基)吡咯烷-2-酮；
实施例115. 1-{2-[[3-(3,5-二甲氧基苯氧基)丙基](甲基)氨基]乙基}-3,3-双
(4-甲氧苯基)哌啶-2-酮；
实施例116. 1-{3-[[3-(3,5-二甲氧基苯氧基)丙基](甲基)氨基]丙基}-3,3-双
(4-甲氧苯基)哌啶-2-酮；
实施例117. 1-{3-[甲基(2-苯乙基)氨基]丙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮；
实施例118. 1-{2-[[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基](甲基)氨基]乙基}-3,3-二
苯基哌啶-2-酮；
实施例119. 1-{3-[[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基](甲基)氨基]丙基}-3,3-双
(4-甲氧苯基)哌啶-2-酮；
实施例120. 3,3-双(4-氟苯基)-1-{2-[[2-(3-甲氧苯基)乙基](甲基)氨基]
乙基}哌啶-2-酮；
实施例121. 3,3-双(4-氟苯基)-1-{3-[[2-(3-甲氧苯基)乙基](甲基)氨基]
丙基}哌啶-2-酮；
实施例122. 3,3-双(4-氟苯基)-1-{2-[甲基(2-苯乙基)氨基]乙基}哌
啶-2-酮；
实施例123. 3,3-双(4-氟苯基)-1-{3-[甲基(2-苯乙基)氨基]丙基}哌
啶-2-酮；
实施例124. 3,3-双(4-甲氧苯基)-1-{2-[[2-(3-甲氧苯基)乙基](甲基)氨
基]乙基}哌啶-2-酮；
实施例125. 3,3-双(4-甲氧苯基)-1-{3-[[2-(3-甲氧苯基)乙基](甲基)氨
基]丙基}哌啶-2-酮；
实施例126. 1-{2-[[2-(2,4-二甲氧基苯基)乙基](甲基)氨基]乙基}-3,3-双
(4-甲氧苯基)哌啶-2-酮；
实施例127. 1-{3-[(3,5-二甲氧基苄基)(甲基)氨基]丙基}-3,3-双(4-甲氧
苯基)哌啶-2-酮；
实施例128. 3-异丙基-3-(3-甲氧苯基)-1-{3-[[2-(3-甲氧苯基)乙基](甲基)
氨基]丙基}哌啶-2-酮；
实施例129. 1-{3-[[2-(4-氟苯基)乙基](甲基)氨基]丙基}-3-异丙
基-3-(3-甲氧苯基)哌啶-2-酮；
实施例130. 3-异丙基-3-(3-甲氧苯基)-1-{2-[[2-(4-甲氧苯基)乙基](甲基)
氨基]乙基}哌啶-2-酮；
实施例131. 1-{3-[4-(3,5-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基]丙基}-3,3-双(4-甲氧
苯基)哌啶-2-酮；
实施例132. 1-{2-[4-(3,5-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基]乙基}-3,3-双(4-甲氧
苯基)哌啶-2-酮；
实施例133. 1-{3-[4-(3,5-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基]丙基}-3-异丙
基-3-(3-甲氧苯基)哌啶-2-酮；
实施例134. 3,3-二苯基-1-[2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]哌啶-2-酮；
实施例135. 3,3-双(4-氟苯基)-1-[3-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)丙基]哌
啶-2-酮；
实施例136. 3,3-双(4-氟苯基)-1-[2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)乙基]哌
啶-2-酮；
实施例137. 3,3-双(4-氟苯基)-1-{2-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]乙基}哌
啶-2-酮；
实施例138. 3,3-双(4-氟苯基)-1-{3-[4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基]丙基}哌
啶-2-酮；
实施例139. 3,3-双(4-氟苯基)-1-(2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}
乙基)哌啶-2-酮；
实施例140. 3,3-二苯基-1-(3-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}丙基)哌
啶-2-酮；
实施例141. 3,3-二苯基-1-(2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}乙基)哌
啶-2-酮；
实施例142. 3,3-双(4-氟苯基)-1-(3-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}
丙基)哌啶-2-酮；
和实施例143. N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-2-(2-氧代-3,3-二苯
基哌啶-1-基)乙酰胺。

[0305] 实施例1443,3-二苯基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-酮
在氮气下向3,3-二苯基吡咯烷-2-酮(实施例1A，0.237 g, 1.0 mmol)/四氢呋喃
(10 ml)溶液中添加叔丁醇钾(1.0M，在四氢呋喃中，1.5ml,1.5 mmol)。搅拌反应混合物
15分钟，并且然后添加3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(0.294 g, 1.2 mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。反应混合物被浓缩并且然后用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩。用乙酸乙酯/己烷(40:60)洗脱，硅胶色谱法® 1
(Analogix, Burlington, WI)得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 - 8.12 (m, 3H), 7.87 (t, J = 7.8, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 6H), 7.08 - 6.98 (m, +
4H), 3.82 (t, J = 6.4, 2H), 2.90 (t, J = 6.4, 2H); MS (DCI) m/z 446.0 (M+H)。

[0306] 实施例1453,3-双(4-氟苯基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-酮
用来自实施例58B的3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮代替3,3-二苯基吡咯
1
烷-2-酮，使用描述于实施例144中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 - 8.06 (m, 3H), 7.87 (t, J = 7.9, 1H), 7.19 - 6.96 (m, 8H), 3.83 +
(t, J = 6.4, 2H), 2.89 (t, J = 6.4, 2H); MS (DCI) m/z 482.0 (M+H)。

[0307] 实施例1463,3-二苯基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌啶-2-酮
用来自实施例68C的3,3-二苯基哌啶-2-酮代替3,3-二苯基吡咯烷-2-酮，使用描
1
述于实施例144中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.37 -
8.13 (m, 3H), 7.91 (t, J = 7.9, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 6H), 6.96 - 6.85 (m, 4H),
3.99 (t, J = 6.4, 2H), 2.66 (dd, J = 4.9, 7.2, 2H), 1.93 - 1.74 (m, 2H); MS +
(DCI) m/z 460.1 (M+H)。

[0308] 实施例1471-[(3-{[顺-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基}苯基)磺酰基]-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮
实施例147A
3-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基)苯-1-磺酰氯
在5分钟内在室温下向3-(氯磺酰基)苯甲酰氯(0.167g0.7mmol)/无水二氯甲烷(15
ml)中滴加(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉(0.081g，0.7mmol)/二氯甲烷(4 ml)。然后滴加三乙胺(0.071g，0.7mmol)/二氯甲烷(2 ml)。在室温搅拌该混合物1.5小时，然后浓缩，和使用其而没有提纯。

[0309] 实施例147B1-[(3-{[顺-2,6-二甲基吗啉-4-基]羰基}苯基)磺酰基]-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮
在室温下向3,3-二苯基吡咯烷-2-酮(166mg，0.7mmol；实施例1A)/无水四氢呋喃(6 ml)中添加叔丁醇钾(1 ml, 1.0M，在四氢呋喃中)，随后搅拌30分钟。然后慢慢地添加粗制的3-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基)苯-1-磺酰氯(0.7mmol；实施例147A)/四氢呋喃(8ml)。在室温搅拌该混合物3小时。然后浓缩混合物。在硅胶上(己烷/乙酸乙酯=1:1)通过色谱法提纯残余物而得到粗制材料。粗制材料被溶解在醚(60 ml)中，除去不
1
溶性固体，和醚溶液被浓缩而得到标题化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 (m, 3H), 1.10 (m, 3H), 2.83 (m, 3H), 3.30-3.60 (m, 4H), 3.80 (m, 2H), 4.37 (m,
1H), 7.00 (m, 4H), 7.20 (m, 6H), 7.71 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.88 (m, 1H), 8.00 (m, +
2H); MS (ESI) m/z 519 (M+H)。

[0310] 实施例1483,3-二苯基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-酮
用2-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯，使用描述于实施
例144中的程序，制备标题化合物。

[0311] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.67 - 8.58 (m, 1H), 7.85 (dt, J = 3.3,7.9, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.30 - 7.12 (m, 10H), 3.92 (t, J = 6.4, 2H), +
2.83 (t, J = 6.3, 2H); MS (DCI) m/z 446.0 (M+H)。

[0312] 实施例1493,3-二苯基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡咯烷-2-酮
用4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯，使用描述于实施
1
例144中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 (d, J = 8.3,
2H), 7.72 (d, J = 8.4, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 6H), 7.05 (dt, J = 3.4, 4.6, 4H), +
3.83 (t, J = 6.4, 2H), 2.81 (t, J = 6.4, 2H); MS (DCI) m/z 446.0 (M+H)。

[0313] 实施例150N-环丙基-3-[(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)磺酰基]苯甲酰胺
用环丙胺代替(3S,5R)-3,5-二甲基吗啉，使用描述于实施例147中的程序，制备标题
1
化合物。H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.60 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 2.88 (m,
3H), 3.80 (m, 2H), 7.01 (m, 4H), 7.21 (m, 6H), 7.70 (t, 1H, J = 7 Hz), 8.04(d,
1H, J = 7 Hz), 8.20 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.55 (s, 1H), 8.77(br s, 1H); MS (ESI) +
m/z 461 (M+H)。

[0314] 实施例1511-{[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
用2-氯-4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯代替3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯，使用描述
1
于实施例144中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (d, J = 8.4, 1H), 7.72 (d, J = 7.8, 2H), 7.37 - 7.11 (m, 10H), 4.06 (t, J = 6.4, 2H), +
2.91 (t, J = 6.4, 2H); MS (DCI) m/z 480.0 (M+H)。

[0315] 实施例1521-[2-(7-苄基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2-氧代乙基]-3,3-双(4-氟苯基)
吡咯烷-2-酮
在二氯甲烷(2 ml)中将7-苄基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(0.237 g, 0.749 mmol)，
2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸(0.248 g, 0.749mmol；实施例58D)，
1 3 3
N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(0.199 ml, 1.123 mmol)和
N-甲基吗啉(0.247 ml, 2.247 mmol)在一起搅拌。在搅拌过夜后，反应用二氯甲烷(20 ml)稀释并且用1N HCl(10 ml)和盐水(10 ml)洗涤，用硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物负TM
载到GraceResolv 40g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上和在40分钟内用0.4%甲醇/二氯甲烷(含0.2N NH3)至6%甲醇/二氯甲烷(含0.2N NH3)的梯度洗脱
1
标题化合物(流速=40mL/分钟)。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.15 (m, 9H),
6.99 (t, J = 8.2, 4H), 3.97 (s, 2H), 3.72 (d, J = 20.0, 4H), 3.53 (t, J = 6.5,
2H), 3.46 (s, 2H), 2.75 (t, J = 6.4, 2H), 2.32 (s, 4H), 1.73 (s, 4H); MS (ESI+) +
m/z 530.2 (M+H)。

[0316] 实施例1533,3-双(4-氟苯基)-1-(2-氧代-2-{7-[4-(三氟甲基)苄基]-2,7-二氮杂螺[3.5]
壬-2-基}乙基)吡咯烷-2-酮
实施例153A
3,3-双(4-氟苯基)-1-(2-氧代-2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙基)吡咯
烷-2-酮
在50mL耐压瓶中1-(2-(7-苄基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)-2-氧代乙
基)-3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮(实施例152，0.185 g, 0.349 mmol)和乙醇(20 ml)被添加到20% Pd(OH)2-C，润湿(0.037 g, 0.263 mmol)并且在30psi和50℃搅拌1小时。使混合物滤过尼龙膜和浓缩而得到标题化合物。

[0317] 实施例153B3,3-双(4-氟苯基)-1-(2-氧代-2-{7-[4-(三氟甲基)苄基]-2,7-二氮杂螺[3.5]
壬-2-基}乙基)吡咯烷-2-酮
向3,3-双(4-氟苯基)-1-(2-氧代-2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙基)吡咯
烷-2-酮(0.050 g, 0.114mmol；实施例153A)和1-(溴乙基)-4-(三氟甲基)苯(0.030 g, 0.125 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.030 ml, 0.171 TM
mmol)，并且加热反应至40℃1小时。反应被冷却，负载到GraceResolv 12g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上，并且在30分钟内用0.8%甲醇/二氯甲烷(含0.2N
NH3)至5.6%甲醇/二氯甲烷(含0.2N NH3)的梯度洗脱标题化合物(流速=25mL/分钟)。
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.1, 2H), 7.42 (d, J = 8.0, 2H), 7.34 -
7.27 (m, 4H), 7.04 - 6.94 (m, 4H), 3.97 (s, 2H), 3.72 (d, J = 19.3, 4H), 3.52 (dd, J = 5.5, 12.0, 4H), 2.75 (t, J = 6.5, 2H), 2.31 (s, 4H), 1.74 (d, J = 4.9, +
4H); MS (ESI+) m/z 598.2 (M+H)。

[0318] 实施例1541-{[3-(1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮
在二氯乙烷(1 ml)中在室温下将(Z)-N'-羟基-1H-吲唑-5-亚氨基甲胺
1 3 3
(carboximidamide)(0.055 g, 0.312 mmol)，N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.120 g, 0.624 mmol)和2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙
酸(0.097 g, 0.312mmol；实施例68E)在一起搅拌20分钟。添加N,N-二甲基甲酰胺(0.2 ml)并且继续搅拌2小时，得到深色溶液。加热反应至85℃并且搅拌过夜。反应被冷却，浓TM
缩，负载到GraceResolv 4g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上和在30分钟内用5%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产物(流速=18mL/分钟)。
TM
在GraceResolv 4g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上所获得的材料受到第二次色谱法和在30分钟内用0.5%甲醇/二氯甲烷至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱
1
产物(流速=18mL/分钟)而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s,
1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 1.2, 8.8, 1H), 7.75 (d, J = 8.7, 1H), 7.45 -
7.07 (m, 10H), 4.92 (s, 2H), 3.66 (t, J = 6.3, 2H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 1.78 (s, 2H)。

[0319] 实施例1553,3-二苯基-1-(3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}丙基)吡咯
烷-2-酮
实施例155A
4-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)丁酸
向3,3-二苯基吡咯烷-2-酮(2.00 g, 8.43mmol；实施例1A)/四氢呋喃(10 ml)的
悬浮液添加2-甲基丙-2-酸钾(9.27 ml, 9.27 mmol)。在搅拌30分钟后，反应是悬浮液，所以加热反应至40℃。将反应冷却至环境温度，并且然后添加4-溴丁酸叔丁酯(2.068 g,
9.27 mmol)，以在四氢呋喃(3 ml)中的溶液的形式。搅拌反应3小时，然后倒入乙酸乙酯/1N HCl(1:1，300 ml)。分离有机层，用盐水(100 ml)洗涤，用硫酸镁干燥并且浓缩。将残TM
余物负载到GraceResolv 40g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上和在30分钟内用5%乙酸乙酯/己烷至40%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产物(流速=40mL/分钟)。
产物被溶解在5mL的二氯甲烷中，然后添加5mL的三氟乙酸。在搅拌3小时后，将反应浓缩
1
而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.22 (m, 10H), 3.45 (m, 4H),
2.79 (t, J = 6.5, 2H), 2.31 (t, J = 7.1, 2H), 1.89 (p, J = 7.0, 2H); MS (ESI+) +
m/z 324.0 (M+H)。

[0320] 实施例155B3,3-二苯基-1-(3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}丙基)吡咯
烷-2-酮
在二氯乙烷(5 ml)中将(Z)-N'-羟基-4-(三氟甲基)苯基亚氨基甲胺
(benzimidamide)(0.233 g, 1.143 mmol)，4-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)丁酸
1 3 3
(0.336 g, 1.039 mmol)和N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐
酸盐(0.299 g, 1.559 mmol)的悬浮液在一起搅拌3小时，然后加热至85℃18小时。冷TM
却反应并且浓缩。将反应负载到GraceResolv 40g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上和在40分钟内用5%乙酸乙酯/己烷至4%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产物
1
(流速=40mL/分钟)而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.0,
2H), 7.73 (d, J = 8.2, 2H), 7.38 - 7.20 (m, 10H), 3.56 (t, J = 7.0, 2H), 3.41 (t, J = 6.4, 2H), 2.92 (t, J = 7.6, 2H), 2.77 (t, J = 6.4, 2H), 2.22 - 2.09 (m, +
2H); MS (ESI+) m/z 492.1 (M+H)。

[0321] 实施例1561-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮
向3,3-二苯基吡咯烷-2-酮(实施例1A)(0.062 g, 0.262 mmol)/N,N-二甲基甲酰
胺(2 ml)溶液中添加60%氢化钠在油中的分散体(0.013 g, 0.314 mmol)。在室温搅拌该混合物1小时。然后，添加5-(溴乙基)-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑(CAS
439134-78-8)(0.088 g, 0.262 mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(1 ml)溶液，和在室温下搅拌该混合物过夜。反应混合物被浓缩并且在H2O和二氯甲烷之间分配残余物。分离有机层，用MgSO4干燥并且浓缩。所获得的残余物用2-5%甲醇/二氯甲烷洗脱通过硅胶色谱法提纯，
1
得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.95-8.00 (m, 2H), 7.65-7.70 (m,
2H), 7.17-7.37 (m, 10H), 4.72 (s, 2H), 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = +
6.3 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 493 (M+H)。

[0322] 实施例1571-({4-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮
实施例157A
5-(溴乙基)-4-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑
向{4-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲醇(90.2 g, 0.732 mmol)/
二氯甲烷(10 ml)溶液中添加四溴化碳(0.485 g, 1.464 mmol)和三苯膦(0.384 g, 1.464 mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物16小时。反应混合物被浓缩，并且在硅胶上用10-20%
1
乙酸乙酯/己烷洗脱色谱分离残余物，得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm
8.18 (s, 1 H), 8.06 (d, J=7.54 Hz, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.56 (t, J=7.73 Hz, 1 H), 4.72 (m, 2 H), 2.48 (m, 3 H)。

[0323] 实施例157B1-({4-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮
用5-(溴乙基)-4-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑(实施例156A)代替5-(溴
乙基)-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑，通过实施例156中所述的程序获得标题化
1
合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09-8.11 (bs, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.38 (m, 10H),
4.71 (s, 2H), 3.35 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H); +
MS (ESI+) m/z 493 (M+H)。

[0324] 实施例1581-{2-[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮
经由注射器向实施例68E的产物(117 mg, 0.38 mmol)，4-(4-氯苯氧基)哌啶(80.0
mg, 0.378 mmol)，和4-(二甲基氨基)吡啶(4.6 mg, 0.038 mmol)/CH2Cl2(2 ml)溶液中添
1 3 3
加N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(0.067 ml, 0.378 mmol)。
在环境温度搅拌反应45小时。用50mL CH2Cl2稀释反应混合物，然后用1N HCl水溶液，饱和®
NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。通过在硅胶(Analogix TM
Intelliflash 280；SF15-24g柱；50%乙酸乙酯/己烷)上色谱分离提纯粗产物，得到标
1
题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.36-7.17 (m, 12H), 6.86-6.80 (m, 2H),
4.55-4.45 (m, 1H), 4.40 (d, J = 15.6, 1H), 4.09 (d, J = 15.6, 1H), 3.80-3.33 + +
(m, 6H), 2.72-2.57 (m, 2H), 2.00-1.74 (m, 6H); MS (ESI) m/z 503 (M+H)。

[0325] 实施例1591-{2-[4-(3-氯苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮
用4-(3-氯苯氧基)哌啶代替4-(4-氯苯氧基)哌啶并且缩短反应时间至18小时，通
1
过实施例158中所述的程序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.36-7.15 (m, 11H), 6.94 (ddd, J = 7.9, 1.8, 0.7, 1H), 6.90 (t, J = 2.1, 1H), 6.81-6.76 (m, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.41 (d, J = 15.6, 1H), 4.10 (d, J = 15.7, 1H), +
3.83-3.33 (m, 6H), 2.73-2.57 (m, 2H), 2.01-1.75 (m, 6H); MS (ESI) m/z 503 +
(M+H)。

[0326] 实施例1601-{2-[4-(3,4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮
经由注射器在环境温度向实施例68E的产物(225 mg, 0.73 mmol)，4-(3,4-二氟苯氧基)哌啶(155 mg, 0.73 mmol)，和4-(二甲基氨基)吡啶(8.9 mg, 0.07 mmol)/CH2Cl2(3
1 3 3
ml)的混合物中添加N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(0.129
ml, 0.727 mmol)。搅拌反应18小时，然后用50mL CH2Cl2稀释并且用1N HCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。提纯粗产物通过在硅胶® TM
(Analogix Intelliflash 280；SF15-24g柱；50%乙酸乙酯/己烷)上色谱分离。添加己烷(20 ml)并且将烧瓶置于超声波浴中10分钟，产生乳状混合物。添加醚(6 ml)来帮
1
助固体沉淀，该固体通过真空过滤收集和空气干燥而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.39-7.15 (m, 10H), 7.06 (dd, J = 19.1, 9.1, 1H), 6.72 (ddd, J =
11.9, 6.6, 3.0, 1H), 6.64-6.55 (m, 1H), 4.49-4.32 (m, 2H), 4.11 (d, J = 15.6, +
1H), 3.80-3.33 (m, 6H), 2.73-2.56 (m, 2H), 2.01-1.72 (m, 6H); MS (ESI) m/z 505 +
(M+H)。

[0327] 实施例1611-{2-[4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮
用4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶代替4-(3-氯苯氧基)哌啶，通过实施例159中所述的程
1
序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37-7.16 (m, 10H), 6.89-6.79 (m, 4H), 4.48-4.34 (m, 2H), 4.09 (d, J = 16.0, 1H), 3.81-3.31 (m, 6H), 3.77 + +
(s, 3H), 2.73-2.56 (m, 2H), 1.99-1.73 (m, 6H); MS (ESI) m/z 499 (M+H)。

[0328] 实施例1621-(2-氧代-2-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}乙基)-3,3-二苯基哌
啶-2-酮
用4-(3-(三氟甲基)苯氧基)哌啶代替4-(3-氯苯氧基)哌啶，通过实施例159中所
1
述的程序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.39 (t, J = 8.0, 1H),
7.35-7.17 (m, 11H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 2.5, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 4.41 (d, J = 15.6, 1H), 4.11 (d, J = 15.8, 1H), 3.83-3.36 (m, 6H), + +
2.70-2.60 (m, 2H), 2.02-1.78 (m, 6H); MS (ESI) m/z 537 (M+H)。

[0329] 实施例1631-(2-{4-[(苄氧基)亚氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮
实施例163A
哌啶-4-酮O-苄基肟
在环境温度搅拌4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(524 mg, 2.63 mmol)和O-苄基胲盐酸
盐(504 mg, 3.16 mmol)/吡啶(5 ml)溶液18小时。反应混合物在真空中浓缩并且在醚和H2O之间分配残余物。分离的有机相用1N HCl水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和在真空中浓缩，得到816mg的粗制的N-叔丁氧基羰基中间体。这种材料在CH2Cl2(5 ml)中吸收，随后经由注射器添加三氟乙酸(5.0 ml, 65.0 mmol)。在环境温度搅拌30分钟后，将反应冷却至0℃和通过慢慢添加2N NaOH水溶液(35 ml)猝灭。混合物用75mL CH2Cl2稀释并且分离各相。将有机层用1N NaOH水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和在真空
1
中浓缩而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.39-7.27 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.33-2.23 + +
(m, 2H), 1.58 (bs, 1H); MS (DCI) m/z 205 (M+H)。

[0330] 实施例163B1-(2-{4-[(苄氧基)亚氨基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮
用实施例163A的产物代替4-(3-氯苯氧基)哌啶，通过实施例159中所述的程序获
1
得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40-7.16 (m, 15H), 5.07 (s, 2H),
4.24 (d, J = 3.5, 2H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.62-3.46 (m, 4H), 2.71-2.61 (m, + +
4H), 2.46-2.38 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 2H); MS (ESI) m/z 496 (M+H)。

[0331] 实施例1641-(2-氧代-2-{4-[5-(三氟甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]哌啶-1-基}乙
基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮
经由注射器向实施例68E的产物(230 mg, 0.743 mmol)，1-(哌啶-4-基)-5-(三氟
甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(201 mg, 0.743 mmol)，和4-(二甲基氨基)吡啶(9.1
1 3 3
mg, 0.07 mmol)/CH2Cl2(3 ml)的混合物中添加N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(0.132 ml, 0.743 mmol)。使反应在环境温度进行23小时。用CH2Cl2(50 ml)稀释反应混合物并且用1N HCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干® TM
燥，过滤，和在真空中浓缩。通过在硅胶(Analogix Intelliflash 280；SF15-24g柱；
50%-100%乙酸乙酯/己烷，0-20分钟，30mL/分钟)上色谱分离提纯粗产物，得到无定形固体，其用12mL 1:1醚/己烷和2mL醚研磨。通过真空过滤收集固体和空气干燥，得到标题化
1
合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.37 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.7, 1H), 7.51 (d, J = 8.4, 1H), 7.39-7.14 (m, 10H), 5.10-4.95 (m, 1H), 4.82-4.66 (m, 1H),
4.34 (d, J = 15.1, 1H), 4.27-4.06 (m, 2H), 3.71-3.50 (m, 2H), 3.46-3.29 (m,
1H), 3.14-2.94 (m, 1H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.64-2.47 (m, 1H), 2.44-2.14 (m, + +
3H), 1.96-1.82 (m, 2H)。 MS (ESI) m/z 562 (M+H)。

[0332] 实施例1651-({3-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-3,3-双(4-氟苯基)吡
咯烷-2-酮
实施例165A
(Z)-3-(4-氯苯基)-N'-羟基亚氨基丙胺(hydroxypropanimidamide)
加热3-(4-氯苯基)丙腈(propanenitrile)(1.45 g, 8.76 mmol)，羟胺盐酸盐(0.913 g, 13.1 mmol)，和碳酸氢钠(3.68 g, 43.8 mmol)/甲醇(15 ml)的混合物回流18小时。
冷却的反应混合物被过滤并且将滤饼用CH2Cl2洗涤。滤液用CH2Cl2(75 ml)稀释并且用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。粗产物用5mL 1:1乙酸乙酯/己烷和
10mL纯己烷研磨，和所得的固体通过真空过滤收集，用己烷洗涤，和空气干燥，得到标题化
1
合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.28-7.20 +
(m, 2H), 5.40 (bs, 2H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 2H); MS (DCI) m/z 199 +
(M+H)。

[0333] 实施例165B1-({3-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-3,3-双(4-氟苯基)吡
咯烷-2-酮
经由注射器向实施例58D的产物(225 mg, 0.679 mmol)和实施例165A的产物
1
(135 mg, 0.679 mmol)/1,4-二氧杂环己烷(4 ml)溶液中添加N-((乙基亚氨基)亚甲
3 3
基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(0.120 ml, 0.679 mmol)。在环境温度搅拌反应2.5小时，然后加热至60℃44小时。将反应冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，并且用3N HCl水溶液洗涤，得到均匀溶液。添加盐水来迫使相分离。分离有机层并且用饱和NaHCO3水溶液和® TM
盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。在硅胶(Analogix Intelliflash 280；
1
SF15-24g柱；50%乙酸乙酯/己烷)上色谱分离得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.36-7.27 (m, 4H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 2H), 7.07-6.96 (m,
4H), 4.79 (s, 2H), 3.46 (t, J = 6.4, 2H), 3.00 (s, 4H), 2.80 (t, J = 6.4, 2H); + +
MS (ESI) m/z 511 (M+NH4)。

[0334] 实施例1662-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)-N-哌啶-4-基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰
胺
实施例166A
4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-(三氟甲基)苯胺(0.772 ml, 6.21 mmol)和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.47 g,
12.4 mmol)/乙酸(30 ml)溶液用无水Na2SO4粉末(8.82 g, 62.1 mmol)处理。在环境温度搅拌该混合物20分钟，并且然后以大约5等份在2分钟内添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.95 g, 18.6 mmol)。使反应在环境温度进行3小时。反应混合物被小心地倒入1:1乙酸乙酯/己烷(100 ml)和饱和NaHCO3溶液(150 ml)的良好搅拌的混合物，并随后用过量2N NaOH水溶液碱化。分离各相，并且有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。
1
粗产物用己烷研磨和通过真空过滤收集固体和空气干燥而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 (d, J = 8.6, 2H), 6.69 (d, J = 8.6, 2H), 6.25 (d, J = 8.0, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.56-3.40 (m, 1H), 3.02-2.81 (m, 2H), 1.94-1.80 + +
(m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.33-1.18 (m, 2H); MS (DCI) m/z 345 (M+H)。

[0335] 实施例166B4-(2-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在冰水浴中冷却实施例166A的产物(480 mg, 1.39 mmol)和N-乙基-N-异丙基
丙-2-胺(0.486 ml, 2.79 mmol)/无水四氢呋喃(10 ml)溶液10分钟，随后经由注射器滴加溴乙酰溴(0.146 ml, 1.67 mmol)。在0℃搅拌反应30分钟，然后在环境温度1小时和在回流下3小时。冷却反应混合物至环境温度和用乙酸乙酯稀释。有机溶液用1N HCl水溶液®
和饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。在硅胶(Analogix TM
Intelliflash 280；SF25-60g柱；50%乙酸乙酯/己烷)上色谱分离粗产物，得到标题化
1
合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (d, J = 8.4, 2H), 7.34 (d, J = 8.2,
2H), 4.80-4.66 (m, 1H), 4.25-4.04 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.79 (t, J = 12.4, +
2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.29-1.11 (m, 2H); MS (DCI) m/z 482/484 +
(M+NH4)。

[0336] 实施例166C4-(2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)哌
啶-1-甲酸叔丁酯
在环境温度经由注射器向实施例68C的产物(147 mg, 0.587 mmol)/无水四氢呋喃(5 ml)的悬浮液滴加叔丁醇钾(1.0M，在四氢呋喃中，0.70 ml, 0.70 mmol)溶液。搅拌反应混合物45分钟，并且然后添加实施例166B的产物(273 mg, 0.587 mmol)/3mL四氢呋喃溶液。
使反应在环境温度进行1小时，然后倒入盐水。用乙酸乙酯萃取产物和将合并的有机层用® TM
盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。通过在硅胶(Analogix Intelliflash
280；SF15-24g柱；25%-75%乙酸乙酯/己烷，0-15分钟，30mL/分钟)上色谱分离提纯粗产
1
物，得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69 (d, J = 8.3, 2H), 7.35 (d, J = 8.2, 2H), 7.32-7.15 (m, 10H), 4.86-4.72 (m, 1H), 4.24-4.05 (m, 2H), 3.67 (bs, 2H), 3.45 (t, J = 6.3, 2H), 2.80 (t, J = 12.6, 2H), 2.67-2.55 (m, 2H), + +
1.90-1.73 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.29-1.11 (m, 2H); MS (DCI) m/z 636 (M+H)。

[0337] 实施例166D2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)-N-哌啶-4-基-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰
胺
三氟乙酸(3.0 ml, 39 mmol)被添加到实施例166C的产物(279 mg, 0.439 mmol)/
CH2Cl2(3 ml)溶液，并且在环境温度搅拌反应混合物1小时。反应然后被冷却至0℃，用CH2Cl2(25 ml)稀释并且通过慢慢添加2N NaOH水溶液(25 ml)猝灭。混合物被分离并且用CH2Cl2萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。将醚添加到残余物，其引起固体形成，固体通过真空过滤收集和用最小量的醚洗涤并且空气干® TM
燥。材料然后在硅胶(Analogix Intelliflash 280；SF10-8g柱；10%甲醇/CH2Cl2)上色
1
谱分离，得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.68 (d, J = 8.3, 2H), 7.36 (d, J = 8.2, 2H), 7.32-7.15 (m, 10H), 4.85-4.69 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.45 (t, J = 6.4, 2H), 3.17-3.06 (m, 2H), 2.76 (td, J = 12.4, 1.9, 2H), 2.66-2.56 + +
(m, 2H), 2.00-1.65 (m, 5H), 1.40-1.21 (m, 2H); MS (DCI) m/z 536 (M+H)。

[0338] 实施例1671-{2-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯
烷-2-酮
向2-(3,4-二甲氧基苄基)-2-甲基哌嗪(0.052 g, 0.208mmol；德国专利
DE2438725)，2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(0.061 g, 0.208mmol；实施例
1C)和2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(0.079 g, 0.208 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)中添加二异丙基乙胺(0.054 ml, 0.312 mmol)并且搅拌反应过夜。将反应负载到硅胶上并且在30分钟内使用0.5%甲醇/二氯甲烷至5%甲醇+
/二氯甲烷(含7N NH3)的梯度洗脱产物，得到标题化合物。MS (ESI+) m/z 528.2 (M+H)。

[0339] 实施例168N-(1,3-噁唑-2-基甲基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺
1 3 3
在室温下在二氯甲烷(0.5 ml)中将N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙
烷-1,3-二胺盐酸盐(0.049 g, 0.254 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(0.050 g, 0.169mmol；实施例1C)和噁唑-2-基甲胺(0.018 g, 0.186 mmol)溶液在®
一起搅拌。在搅拌过夜后，将反应直接负载到SF15-12(Analogix)柱上并且在20分钟内使
1
用5%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产物(流速=30mL/分钟)而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 10H), 7.05 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.48 (d, J = 5.6, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.5, 2H), 2.83 (t, +
J = 6.5, 2H); MS (ESI+) m/z 376.0 (M+H)。

[0340] 实施例1691-{2-[4-(2,4-二氯苄基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮
在室温下在二氯乙烷(0.5 ml)中将1-(2,4-二氯苄基)哌嗪(0.415 g, 1.693 mmol)，
1
2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸(0.498 g, 1.608mmol；实施例68E)和N-((乙
3 3
基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.389 g, 2.031 mmol)溶液
在一起搅拌2小时。然后加热反应至85℃并且搅拌过夜。反应被冷却，负载到SF25-40柱®
(Analogix)上和在30分钟内使用5%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯的梯度，然后保持
1
在100%乙酸乙酯15分钟，洗脱产物(流速=45mL/分钟)，得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.32 (s, 11H), 4.23 (s, 2H), 3.65 (s, 2H),
3.57 (s, 2H), 3.49 (dd, J = 6.5, 13.6, 4H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.48 (s, 4H), +
1.94 - 1.74 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 536.1 (M+H)。

[0341] 实施例1701-{[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮
在室温下在二氯乙烷(0.5 ml)中将(Z)-4-氯-N'-羟基苯基亚氨基甲胺
(benzimidamide)(0.121 g, 0.711 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙
1 3 3
酸(0.200 g, 0.646mmol；实施例68E)和N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙
烷-1,3-二胺盐酸盐(0.161 g, 0.840 mmol)溶液在一起搅拌2小时。然后加热反应至®
85℃并且搅拌过夜。反应被冷却，负载到SF15-12柱(Analogix)上和在20分钟内使用
5%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯的梯度洗脱产物(流速=30mL/分钟)，而得到标题化合
1
物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.33 -
7.25 (m, 10H), 4.91 (s, 2H), 3.62 (t, J = 6.5, 2H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 1.98 +
- 1.85 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 444.0 (M+H)。

[0342] 实施例1711-(2-{4-[双(4-氟苯基)亚甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基哌
啶-2-酮
向2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸(实施例68E)(0.144 g, 0.47 mmol)和
4-(双(4-氟苯基)亚甲基)哌啶盐酸盐(European Journal of Medicinal Chemistry;
22, 1987; 243-250)(0.15 g, 0.47 mmol)/二氯甲烷(10 ml)溶液中添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.177g，0.47 mmol)和二异丙基乙胺(0.4 ml)。在环境温度搅拌反应混合物过夜。反应混合物然后用二氯甲烷稀释，和用
1N HCl，水，1N NaOH，和水洗涤。有机层用硫酸镁干燥和在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱
1
法，用5%甲醇/二氯甲烷洗脱，提纯所获得的残余物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm
7.17-7.33 (m, 10H), 6.96-7.05 (m, 8H), 4.24 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.5 Hz, 2H),
3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.29-2.42 (m, +
4H), 1.75-1.89 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 577 (M+H)。

[0343] 实施例1721-[2-(3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-双(4-氟苯基)哌啶-2-酮
在氮气下向2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸(实施例90D，0.345 g,
1.0 mmol)/二氯甲烷(20 ml)溶液中添加3,3-二苯基吡咯烷(实施例17A，0.223 g, 1.0
1 3 3
mmol)随后N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.383 g,
2.0 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.012 g, 0.10 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应浓缩和在乙酸乙酯/水(8:2，200 ml)中分配残余物。将有机层用水随后盐水洗®
涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1:1)洗脱，硅胶色谱法(Analogix,
1
Burlington, WI)得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 - 7.15 (m,
14H), 6.98 (t, J = 8.7, 4H), 4.22 (d, J = 3.0, 2H), 4.09 (d, J = 3.5, 2H), 3.62 - 3.45 (m, 4H), 2.67 - 2.49 (m, 4H), 1.84 (d, J = 5.6, 2H); MS (DCI) m/z 551.2 +
(M+H)。

[0344] 实施例1731-[2-(4,4-二苯基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-双(4-氟苯基)哌啶-2-酮
用4,4-二苯基哌啶代替3,3-二苯基吡咯烷，使用描述于实施例172中的程序，制备
1
标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 - 7.14 (m, 14H), 6.97 (ddd, J = 2.7, 6.1, 10.6, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.46 (d, J = 6.4,
4H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.43 (s, 4H), 1.85 - 1.76 (m, 2H); MS (DCI) m/z 565.2 +
(M+H)。

[0345] 实施例1741-[2-(3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮
用来自实施例68E的2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸代替2-(3,3-双(4-氟
1
苯基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸，使用描述于实施例172中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38 - 7.14 (m, 20H), 4.23 (d, J = 13.7, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.65 - 3.44 (m, 4H), 2.69 - 2.59 (m, 4H), 1.83 (m, 2H); MS (DCI) m/z +
515.2 (M+H)。

[0346] 实施例1753,3-双(4-氟苯基)-1-(2-氧代-2-{4-[3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}乙基)
哌啶-2-酮
用1-(3-(三氟甲基)苄基)哌嗪代替3,3-二苯基吡咯烷，使用描述于实施例172中的
1
程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.59 (s, 1H), 7.54 - 7.40 (m,
3H), 7.34 - 7.20 (m, 4H), 7.03 - 6.88 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.66 (d, J = 4.9,
2H), 3.56 (s, 2H), 3.46 (dd, J = 5.6, 12.0, 4H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.45 (dd, +
J = 7.2, 11.4, 4H), 1.91 - 1.75 (m, 2H); MS (DCI) m/z 572.2 (M+H)。

[0347] 实施例176N-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰胺
用1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-胺(CAS 40432-52-8)代替4-(双(4-氟苯基)亚甲基)
1
哌啶盐酸盐，通过实施例171中所述的程序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 4H), 7.14-7.32 (m, 16H), 4.40 (s, 1H), 4.26-4.39 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.34-3.43 (m, 4H), 2.84 (t, J = 3.9 +
Hz, 2H), 2.48-2.53 (m, 2H), 1.59-1.70 (m, 2H) ; MS (ESI+) m/z 530 (M+H)。

[0348] 实施例1773,3-二苯基-1-({3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)哌
啶-2-酮
在室温下在二氯乙烷(0.5 ml)中将(Z)-N'-羟基-6-(三氟甲基)(吡啶-3-基)亚氨
基甲胺(nicotinimidamide)(0.146 g, 0.711 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)
1 3 3
乙酸(0.200 g, 0.646mmol；实施例68E)和N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙
烷-1,3-二胺盐酸盐(0.161 g, 0.840 mmol)的溶液在一起搅拌3小时。然后加热反应®
至85℃并且搅拌过夜。反应被冷却，负载到SF15-12柱(Analogix)上和在30分钟内使用
5%乙酸乙酯/己烷至35%乙酸乙酯的梯度洗脱产物(流速=30mL/分钟)，而得到标题化合
1
物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.44 (d, J = 1.9, 1H), 8.56 (ddd, J = 0.5, 2.0,
8.1, 1H), 7.95 - 7.75 (m, 1H), 7.43 - 7.08 (m, 10H), 4.94 (s, 2H), 3.65 (t, J = 6.5, 2H), 2.84 - 2.57 (m, 2H), 1.93 (dtd, J = 3.1, 6.4, 9.4, 2H)。

[0349] 实施例1781-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]乙基}-3-苯基哌
啶-2-酮
向2-(2-氧代-3-苯基哌啶-1-基)乙酸(0.137 g, 0.587mmol；实施例91D)和5-(三
1
氟甲基)异吲哚啉溴化氢(0.173 g, 0.646 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)中添加N-((乙基
3 3
亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(0.156 ml, 0.881 mmol)和在室温下搅
®
拌反应过夜。将反应直接负载到SF15-12柱(Analogix)上和在15分钟内使用50%乙酸
1
乙酯/己烷至100%乙酸乙酯的梯度洗脱产物(流速=30mL/分钟)，而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.11 (m, 8H), 4.96 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 2.6, 15.6, 1H), 4.08 (dt, J = 2.3, 6.8, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.59 (dt, J = 4.0, 5.6, 1H), 2.39 - 2.16 (m, 1H), 2.16 - 1.78 (m, 3H)。

[0350] 实施例1793,3-二苯基-1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)哌啶-2-酮
在室温下在二氯乙烷(0.5 ml)中将(Z)-N'-羟基-3-(三氟甲基)苯基亚氨基甲
胺(benzimidamide)(0.155 g, 0.761 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙
1 3 3
酸(0.214 g, 0.692mmol；实施例68E)和N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙
烷-1,3-二胺盐酸盐(0.172 g, 0.899 mmol)的溶液在一起搅拌3小时。然后加热反应®
至85℃并且搅拌过夜。反应被冷却，负载到SF15-12柱(Analogix)上和在30分钟内使用5%乙酸乙酯/己烷至35%乙酸乙酯的梯度洗脱产物(流速=30mL/分钟)而得到标题化
1
合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.7, 1H), 7.80 (d, J = 7.9, 1H), 7.64 (dd, J = 6.4, 14.3, 1H), 7.39 - 7.10 (m, 10H), 4.89 (d, J =
20.0, 2H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 2.70 (dt, J = 11.5, 25.9, 2H), 1.92 (dtd, J =
3.1, 6.4, 9.4, 2H)。

[0351] 实施例1802-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]氮杂环丁
烷-3-基}乙酰胺
实施例180A
1-[3-(三氟甲基)苄基]氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
向氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.34 g, 2 mmol)/二氯乙烷溶液中添加3-(三
氟甲基)苯甲醛(0.45 g, 2.6 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.64 g, 3 mmol)。所得的混合物在室温下搅拌16小时，并且然后混合物用二氯甲烷稀释并且用NaHCO3水溶液洗涤。
分离有机层，用MgSO4干燥，并且浓缩。在硅胶上用30-70%乙酸乙酯/己烷洗脱通过快速色谱法提纯残余物，得到标题化合物。

[0352] 实施例180B1-(3-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐
向来自实施例180A的产物(0.14 g)/甲醇(5 ml)溶液中添加4N HCl/二氧杂环己烷
1
(1 ml)，并且在室温搅拌该混合物2小时。反应混合物被浓缩而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 (bs, 2 H), 7.95 (m, 1 H), 7.84 (m, 2 H), 7.71 (t, +
J=7.73 Hz, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 4.23 (m, 5 H); MS (DCI) m/z 231 (M+H)。

[0353] 实施例180C2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]氮杂环丁
烷-3-基}乙酰胺
用实施例180B的产物代替4-(双(4-氟苯基)亚甲基)哌啶盐酸盐，通过实施例171
1
中所述的程序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38-7.55 (m, 4H),
7.19-7.33 (m, 10H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.51-4.66 (m, 1H), 4.01 (s, 2H),
3.63-3.68 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.86-2.92 (m, 2H), +
2.58-2.65 (m, 2H), 1.76-1.89 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 522 (M+H)。

[0354] 实施例1813-苯基-1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)哌啶-2-酮
在室温下在二氯乙烷(0.5 ml)中将(Z)-N'-羟基-4-(三氟甲基)苯基亚氨基甲胺
(benzimidamide)(0.142 g, 0.698 mmol)，2-(2-氧代-3-苯基哌啶-1-基)乙酸(0.148
1 3 3
g, 0.634mmol；实施例91D)和N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺
盐酸盐(0.158 g, 0.825 mmol)的溶液在一起搅拌2小时。然后加热反应至85℃并且搅拌®
过夜。反应被冷却，负载到SF15-12柱(Analogix)上和在25分钟内使用5%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯的梯度洗脱产物(流速=30mL/分钟)。将残余物溶解在乙酸乙酯中和
1
浓缩而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 8.2, 2H), 7.77 (d, J = 8.3, 2H), 7.42 - 7.15 (m, 5H), 5.19 (d, J = 16.7, 1H), 4.73 (d, J = 16.7,
1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.70 (ddd, J = 5.3, 7.6, 12.7, 1H), 3.59 (dt, J =
5.5, 11.2, 1H), 2.43 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 1.82 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 402.0 +
(M+H)。

[0355] 实施例1824-[(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰]哌嗪-1-甲酸苄酯
在二氯甲烷(5 ml)中将哌嗪-1-甲酸苄酯(0.196 g, 0.889 mmol)，2-(2-氧
1
代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸(0.250 g, 0.808mmol；实施例68E)和N-((乙基亚氨
3 3
基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.186 g, 0.970 mmol)的溶液在一
®
起搅拌过夜。将反应浓缩，直接负载到SF15-硅胶柱(Analogix)上。在30分钟内使用5%
1
至100%乙酸乙酯的梯度洗脱产物，而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.07 (m, 15H), 5.15 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.75 - 3.30 (m, 10H), 2.73 - 2.53 +
(m, 2H), 1.85 (d, J = 5.9, 2H); MS (ESI+) m/z 512.2 (M+H)。

[0356] 实施例183N-{1-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)
乙酰胺
实施例183A
1-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-胺
用4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛代替3-(三氟甲基)苯甲醛，通过实施例41A和41B
+
中所述的程序获得标题化合物。MS (DCI) m/z 263 (M+H)。

[0357] 实施例183BN-{1-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)
乙酰胺
用1-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-胺(实施例183A)代替4-(双(4-氟苯
1
基)亚甲基)哌啶盐酸盐，通过实施例171中所述的程序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.19-7.35 (m, 10H), 7.08-7.22 (m, 1H), 6.56-6.60 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.75-3.84 (m,
1H), 3.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.64-2.74 (m, 2H), 2.56-2.66 (m,
2H), 2.10-2.19 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 4H), 1.43-1.56 (m, 2H); MS (ESI-) m/z -
566 (M-H)。

[0358] 实施例1841-(2-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基哌
啶-2-酮
实施例184A
4-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
使哌嗪-1-甲酸叔丁酯与4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛反应，通过实施例180A中所述
1
的程序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (d, J=7.12 Hz, 1 H),
7.48 (m, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 3.50 (s, 2 H), 3.43 (m, 4 H), 2.37 (m, 4 H), 1.46 +
(s, 9 H); MS (ESI+) m/z 363(M+H)。

[0359] 实施例184B1-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]哌嗪盐酸盐
使用来自实施例184A的产物如实施例180B所述获得标题化合物。MS (DCI) m/z 263 +
(M+H)。

[0360] 实施例184C1-(2-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基哌
啶-2-酮
用实施例184B的产物代替4-(双(4-氟苯基)亚甲基)哌啶盐酸盐，通过实施例171中
1
所述的程序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 8H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.62-3.69 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 6H), 2.61-2.67 (m, +
2H), 2.37-2.48 (m, 4H), 1.79-1.90 (m, 2H) ; MS (ESI+) m/z 554 (M+H)。

[0361] 实施例1852-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)-N-{(3S)-1-[3-(三氟甲基)苄基]吡咯
烷-3-基}乙酰胺
实施例185A
(S)-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
向(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.25 g, 1.34 mmol)/二氯甲烷(10 ml)溶液
中添加3-(三氟甲基)苯甲醛(0.3 g, 1.745 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.43 g, 2.01 mmol)。在室温搅拌该混合物16小时。然后用二氯甲烷稀释反应混合物并且用NaHCO3溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥，浓缩，和用50%乙酸乙酯/己烷洗脱通过快速色谱法提纯，得到标题化合物。

[0362] 实施例185B(S)-1-(3-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-胺盐酸盐
在室温下来自实施例185A的产物(0.32 g, 0.9 mmol)/甲醇(10 ml)溶液用4N HCl/
1
二氧杂环己烷(2 ml)处理2小时。反应混合物被浓缩而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60 (m, 3 H), 6.99 (m, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 3.64 (dd, 2 H), 2.69 (m, 1 H), 2.45 (m, 2 H), 2.26 (m, 1 H), 1.99 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H); +
MS (ESI+) m/z 244(M+H)。

[0363] 实施例185C2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)-N-{(3S)-1-[3-(三氟甲基)苄基]吡咯
烷-3-基}乙酰胺
用实施例185B的产物代替4-(双(4-氟苯基)亚甲基)哌啶盐酸盐，通过实施例171
1
中所述的程序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.51-7.56 (bs, 1H),
7.47-7.52 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.19-7.33 (m, 11H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 4.36-4.50 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.60-3.77 (m, 2H), 3.52 (t, J = 6.5 Hz,
2H), 2.72-2.80 (m, 1H), 2.58-2.65 (m, 2H), 2.49-2.56 (m, 1H), 2.38-2.48 (m,
1H), 2.21-2.35 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.42-1.49 (m, 2H); MS (ESI+) m/z +
536 (M+H)。

[0364] 实施例1862-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)-N-{(3R)-1-[3-(三氟甲基)苄基]吡咯
烷-3-基}乙酰胺
用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯代替(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，如实
1
施例185所述制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.51-7.54 (bs, 1H),
7.47-7.52 (m, 1H), 7.35-7.43 (m, 1H), 7.19-7.32 (m, 11H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 4.36-4.50 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.58-3.73 (m, 2H), 3.53 (t, J = 6.5 Hz,
2H), 2.71-2.79 (m, 1H), 2.58-2.66 (m, 2H), 2.48-2.55 (m, 1H), 2.37-2.49 (m,
1H), 2.22-2.36 (m, 1H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.40-1.51 (m, 2H); MS (ESI+) m/z +
536 (M+H)。

[0365] 实施例187(3S)-1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-3-苯基哌啶-2-酮
向2-(2-氧代-3-苯基哌啶-1-基)乙酸(4.43 g, 18.99mmol；实施例91D)和5-氟
1
异吲哚啉盐酸盐(3.63 g, 20.89 mmol)/二氯甲烷(30 ml)的悬浮液添加N-((乙基亚
3 3
氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(5.04 ml, 28.5 mmol)。在几分钟后，得
到暗褐色溶液。搅拌反应过夜，然后倒入1N HCl(100 ml)。产物萃取入二氯甲烷(3×100 ml)中。将合并的提取物用盐水(100 ml)洗涤，用硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物溶解TM
在最小量的二氯甲烷中和负载到GraceResolv 80g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上和在60分钟内用5%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产
物(流速=40mL/分钟)，而得到外消旋标题化合物。在20分钟内，使用10%至50%甲醇/®
CO2洗脱，使用ChiralPak OD-H 21×250mm柱，超临界流体色谱法得到标题化合物，第一个
1
洗脱的对映异构体。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.11 (m, 6H), 6.97 (dd, J = 8.6, 18.0, 2H), 4.84 (dd, J = 8.7, 19.3, 4H), 4.44 (dd, J = 1.6, 15.7, 1H),
4.05 (d, J = 15.7, 1H), 3.81 - 3.47 (m, 3H), 2.34 - 1.83 (m, 4H); MS (ESI+) m/+
z 353.0 (M+H)。

[0366] 实施例188(3R)-1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-3-苯基哌啶-2-酮
向2-(2-氧代-3-苯基哌啶-1-基)乙酸(4.43 g, 18.99mmol；实施例91D)和5-氟
1
异吲哚啉盐酸盐(3.63 g, 20.89 mmol)/二氯甲烷(30 ml)的悬浮液添加N-((乙基亚氨
3 3
基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(5.04 ml, 28.5 mmol)。在几分钟后，得到暗褐色溶液。搅拌反应过夜，然后倒入1N HCl(100 ml)。产物萃取入二氯甲烷(3×100 ml)中。
将合并的提取物用盐水(100 ml)洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩而得到淡褐色泡沫。将泡沫溶TM
解在最小量的二氯甲烷中和负载到GraceResolv 80g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上和在60分钟内用5%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产
物(流速=40mL/分钟)，而得到外消旋标题化合物。在20分钟内，使用10%至50%甲醇/®
CO2洗脱，使用ChiralPak OD-H 21×250mm柱，超临界流体色谱法得到标题化合物，第二个
1
洗脱的对映异构体。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.11 (m, 6H), 6.97 (dd, J = 8.6, 18.0, 2H), 4.84 (dd, J = 8.7, 19.3, 4H), 4.44 (dd, J = 1.6, 15.7, 1H),
4.05 (d, J = 15.7, 1H), 3.81 - 3.47 (m, 3H), 2.34 - 1.83 (m, 4H); MS (ESI+) m/+
z 353.0 (M+H)。

[0367] 实施例1893-(4-氟苯基)-1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡咯
烷-2-酮
实施例189A
3-氰基-2-(4-氟苯基)丙酸甲酯
在-78℃向双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M，在四氢呋喃中)(18.73 ml, 18.73
mmol)中滴加2-(4-氟苯基)乙酸甲酯(3.00 g, 17.84 mmol)，以在四氢呋喃(5 ml)中的溶液的形式。在添加期间，白色固体沉淀。在添加后，将反应置于冰浴中并且搅拌1小时。添加2-溴乙腈(2.354 g, 19.62 mmol)，以在四氢呋喃(2 ml)中的溶液的形式，并且再搅拌反应1小时。将反应倒入1N HCl(50 ml)和乙酸乙酯(50 ml)的混合物。分离有机®
层，用盐水(50 ml)洗涤，用硫酸镁干燥并且浓缩。在硅胶(SF40-115，Analogix)上用5%至50%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱色谱分离所得的残余物(流速=85mL/分钟)，而得到标
1
题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.13 - 7.01 (m, 2H),
3.93 (t, J = 7.6, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 7.2, 16.8, 1H), 2.81 (dd, J = 8.0, 16.9, 1H)。

[0368] 实施例189B3-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮
在250mL不锈钢耐压瓶中，3-氰基-2-(4-氟苯基)丙酸甲酯(2.09 g, 10.09mmol；实
®
施例189A)和7M NH3-甲醇(100 ml)被添加到Raney 镍，溶剂洗涤的(20.90 g, 356 mmol)并且在氢气下在30psi和室温下搅拌17小时。使混合物滤过尼龙膜和浓缩而得到标题化
1
合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.16 (m, 2H), 7.12 - 6.94 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 3.61 (t, J = 9.2, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 2H), 2.71 - 2.53 (m, 1H), 2.23 +
(ddd, J = 8.4, 12.9, 17.7, 1H); MS (ESI+) m/z 179.9 (M+H)。

[0369] 实施例189C3-(4-氟苯基)-1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡咯
烷-2-酮
在室温下，向3-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮(0.106 g, 0.592mmol；实施例189B)，以在四氢呋喃(0.5 ml)中的悬浮液的形式中滴加叔丁醇钾(1.0M，在四氢呋喃中)(0.651 ml,
0.651 mmol)。在搅拌15分钟后，滴加5-(氯甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑(0.171 g, 0.651 mmol)，以在四氢呋喃(0.5 ml)中的溶液的形式。加热反应至50℃1®
小时。将反应浓缩，负载到硅胶SF15-12g(Analogix)上和在30分钟内使用5%至50%乙酸
1
乙酯/己烷的梯度洗脱产物(流速=30mL/分钟)，而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 8.1, 2H), 7.76 (d, J = 8.2, 2H), 7.39 - 7.23 (m, 2H),
7.17 - 6.97 (m, 2H), 4.96 (d, J = 17.0, 1H), 4.84 (d, J = 16.5, 1H), 3.78 (t, J = 8.9, 1H), 3.74 - 3.59 (m, 2H), 2.77 - 2.57 (m, 1H), 2.25 (ddt, J = 8.0, +
12.9, 20.7, 1H); MS (ESI+) m/z 406.1 (M+H)。

[0370] 实施例1903,3-双(4-氟苯基)-1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡
咯烷-2-酮
在氮气下在室温下在二氯乙烷(5.0 ml)中将(Z)-N'-羟基-4-(三氟甲基)苯基亚
氨基甲胺(benzimidamide)(0.204 g, 1.0 mmol)，2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯
1 3 3
烷-1-基)乙酸(实施例58D，0.331g,1.0 mmol)和N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二
甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.383 g, 2.00 mmol)的溶液在一起搅拌2小时。然后加
®
热反应至85℃并且搅拌过夜。反应混合物被冷却，浓缩，负载到SF25-40柱(Analogix, Burlington, WI)上和在30分钟内使用10%乙酸乙酯/己烷至70%乙酸乙酯的梯度洗脱产
1
物(流速=30mL/分钟)而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 (d, J = 8.1, 2H), 7.75 (d, J = 8.3, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 4H), 7.08 - 6.94 (m, 4H),
4.90 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.5, 2H), 2.84 (t, J = 6.5, 2H); MS (DCI) m/z 500.1 +
(M+H)。

[0371] 实施例1913,3-双(4-氟苯基)-1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)哌
啶-2-酮
用来自实施例90D的2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸代替
2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸，使用描述于实施例190中的程序，
1
制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22 (d, J = 8.2, 2H), 7.78 (d, J = 8.3, 2H), 7.34 - 7.16 (m, 4H), 7.05 - 6.91 (m, 4H), 4.91 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.5, 2H), 2.65 (dt, J = 5.6, 14.2, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H); MS (DCI) m/z +
514.1 (M+H)。

[0372] 实施例192N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(2-氧代-3-苯基哌啶-1-基)乙酰胺
向2-(2-氧代-3-苯基哌啶-1-基)乙酸(0.100 g, 0.429mmol；实施例91D)/二氯甲
烷(0.5 ml)溶液中添加草酰氯(2.0M，在二氯甲烷中)(0.322 ml, 0.643 mmol)和催化量的N,N-二甲基甲酰胺。在0℃搅拌30分钟后，得到淡红色溶液。将反应浓缩，将残余物溶解在二氯甲烷(1 ml)中并且添加5-氯吡啶-2-胺(0.047 g, 0.364 mmol)随后N-甲基吗啉®
(0.071 ml, 0.643 mmol)。在搅拌1小时后，将反应负载到硅胶柱(SF15-24, Analogix)上和在30分钟内使用25%乙酸乙酯/己烷至70%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产物(流速
=30mL/分钟)。一些颜色迅速通过(streaked through)柱，因此在相同条件下走第二个
1
柱而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.7,
1H), 8.14 (d, J = 8.8, 1H), 7.65 (dd, J = 2.6, 8.9, 1H), 7.42 - 7.13 (m, 5H),
4.34 - 4.15 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 6.0, 7.9, 1H), 3.71 - 3.47 (m, 2H), 2.33 - +
2.14 (m, 1H), 1.99 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 344.0 (M+H)。

[0373] 实施例1931-{[3-(4-氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
用来自实施例1C的2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸代替2-(3,3-双
(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸并且用(Z)-4-氯-N'-羟基苯基亚氨基甲胺
(benzimidamide)代替(Z)-N'-羟基-4-(三氟甲基)苯基亚氨基甲胺(benzimidamide)，使
1
用描述于实施例190中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.49 - 7.14 (m, 12H), 4.88 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.5, 2H), 2.89 +
(t, J = 6.5, 2H); MS (DCI) m/z 430.1 (M+H)。

[0374] 实施例1941-{[3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
用来自实施例1C的2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸代替2-(3,3-双
(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸并且用(Z)-4-氟-N'-羟基苯基亚氨基甲胺
(benzimidamide)代替(Z)-N'-羟基-4-(三氟甲基)苯基亚氨基甲胺(benzimidamide)，使
1
用描述于实施例190中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.45 - 7.27 (m, 10H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.57 +
(t, J = 6.5, 2H), 2.88 (t, J = 6.5, 2H); MS (DCI) m/z 414.1 (M+H)。

[0375] 实施例1951-{[3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
用来自实施例1C的2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸代替2-(3,3-双
(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸并且用(Z)-N'-羟基-4-甲基苯基亚氨基甲胺
(benzimidamide)代替(Z)-N'-羟基-4-(三氟甲基)苯基亚氨基甲胺(benzimidamide)，
1
使用描述于实施例190中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm
7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.43 - 7.22 (m, 10H), 7.08 (s, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 1H),
4.88 (s, 2H), 3.56 (t, J = 6.5, 2H), 2.88 (t, J = 6.5, 2H), 2.42 (s, 3H); ); MS +
(DCI) m/z 410.1 (M+H)。

[0376] 实施例1963,3-二苯基-1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-3-基}甲基)吡咯
烷-2-酮
在室温下将4-(三氟甲基)苯甲酸(0.416 g, 2.187 mmol)，(Z)-N'-羟基-2-(2-氧
代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)亚氨基乙胺(acetimidamide)(0.451 g, 1.458 mmol)和
1 3 3
N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.559 g, 2.92 mmol)/二氯乙烷在一起搅拌3小时。然后加热反应至85℃并且在这一温度搅拌16小时。反应被冷却，倒入乙酸乙酯/1N HCl(1:1，200 ml)和分离各层。将有机层用盐水(100 ml)洗TM
涤，用硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物负载到GraceResolv 12g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上和在30分钟内用5%乙酸乙酯/己烷至35%乙酸乙酯/己烷的梯
1
度洗脱(流速=40mL/分钟)而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.3, 2H), 7.80 (d, J = 8.4, 2H), 7.48 - 7.15 (m, 10H), 4.81 (s, 2H), 3.50 +
(t, J = 6.5, 2H), 2.84 (t, J = 6.5, 2H); MS (ESI+) m/z 464.1 (M+H)。

[0377] 实施例197N-甲基-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]哌
啶-4-基}乙酰胺
实施例197A
N-甲基-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-胺
向1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.358 g, 1mmol；实施例
41A)/四氢呋喃(40 ml)溶液中添加LiAlH4(0.056 g, 1.5 mmol)，并且加热所得的混合物回流16小时。然后在冰浴中冷却反应混合物并且添加Na2SO4.10H2O(0.1 g)。在室温下搅拌该混合物1小时，并且然后通过过滤除去无机盐。蒸发滤液，在硅胶上用5-10%甲醇/二
1
氯甲烷洗脱色谱分离所获得的残余物，得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm
7.58 (s, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.42 (m, 1 H), 5.36 (Bs, 1 H), 3.54 (s, 2 H),
2.82 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.37 (m, 1 H), 2.07 (m, 2 H), 1.87 (d, J=12.55 +
Hz, 2 H), 1.38 (m, 2 H); MS (DCI+) m/z 273 (M+H)。

[0378] 实施例197BN-甲基-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]哌
啶-4-基}乙酰胺
用N-甲基-1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-胺代替4-(双(4-氟苯基)亚甲基)哌
1
啶盐酸盐，通过实施例171中所述的程序获得标题化合物。H NMR (400 MHz, 吡啶-d5, 温度 90℃) δ ppm 7.70-7.74 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 4H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 4H), 7.16-7.21 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.79-2.85 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.62-2.67 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 4H), 1.48-1.55 (m, 2H); MS (ESI+) m/+
z 564 (M+H)。

[0379] 实施例198N-{1-[4-氟-3-(三氟甲基)苄基]氮杂环丁烷-3-基}-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌
啶-1-基)乙酰胺
用4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛代替3-(三氟甲基)苯甲醛，通过实施例180中所述的
1
程序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48-7.61 (m, 2H), 7.18-7.34 (m, 11H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.73 s, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.66-3.73 (m,
4H), 2.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.61(dd, J = 7.9, 6.2 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H); MS +
(ESI+) m/z 540 (M+H)。

[0380] 实施例1993,3-二苯基-1-({3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)哌
啶-2-酮
在室温下在二氯乙烷(4 ml)中将(Z)-N'-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基亚氨基甲
胺(benzimidamide)(0.125 g, 0.566 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙
1 3 3
酸(0.175 g, 0.566mmol；实施例68E)和N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙
烷-1,3-二胺盐酸盐(0.163 g, 0.849 mmol)在一起搅拌45分钟，然后加热至85℃并且TM
搅拌16小时。冷却反应并且浓缩。在30分钟内使用GraceResolv 12g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)用5%乙酸乙酯/己烷至35%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱
1
(流速=35mL/分钟)，硅胶色谱法得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 -
8.08 (m, 2H), 7.43 - 7.16 (m, 12H), 4.92 (s, 2H), 3.62 (t, J = 6.5, 2H), 2.80 +
- 2.61 (m, 2H), 2.03 - 1.80 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 494.1 (M+H)。

[0381] 实施例2002-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]哌啶-4-基}乙
酰胺
用1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-胺盐酸盐(实施例41B)代替4-(双(4-氟苯
1
基)亚甲基)哌啶盐酸盐，通过实施例171中所述的程序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.58-7.60 (bs, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz,
1H), 7.19-7.34 (m, 10H), 6.54-6.59 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.74-3.86 (m, 1H),
3.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.66-2.77 (m, 2H), 2.59-2.63 (m, 2H),
2.10-2.21 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 4H), 1.39-1.52 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 548 -
(M-H)。

[0382] 实施例201N-{1-[2-氟-3-(三氟甲基)苄基]氮杂环丁烷-3-基}-2-(2-氧代-3,3-二苯基哌
啶-1-基)乙酰胺
用2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛代替3-(三氟甲基)苯甲醛，通过实施例180中所述的
1
程序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48-7.61 (m, 2H), 7.18-7.34 (m, 11H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.52-4.67 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.66-3.73 (m, 4H), 3.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 7.9, 6.2 Hz, 2H), 2.59-2.67 +
(m, 2H), 1.75-1.88 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 540 (M+H)。

[0383] 实施例2021-{[3-(4-叔丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
用来自实施例1C的2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸代替2-(3,3-双
(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸并且用(Z)-4-叔丁基-N'-羟基苯基亚氨基甲胺(benzimidamide)代替(Z)-N'-羟基-4-(三氟甲基)苯基亚氨基甲胺(benzimidamide)，使
1
用描述于实施例190中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.27 (m, 9H), 6.95 - 6.89 (m, 1H),
4.89 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.5, 2H), 2.88 (t, J = 6.5, 2H), 1.36 (s, 9H); MS +
(DCI) m/z 452.2 (M+H)。

[0384] 实施例2031-{2-[3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
实施例203A
3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷
在含3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮(实施例58B，4.1 g, 15 mmol)(以在醚(300
ml)中的悬浮液的形式)的500mL烧瓶中在氮气下慢慢地经由注射器添加氢化锂铝(2.0M，在四氢呋喃中，15 ml, 30 mmol)。使反应回流过夜，冷却至室温，并且然后通过慢慢添加1N NaOH(60 ml)小心地猝灭。反应用乙酸乙酯(200 ml)稀释并且滤过硅藻土垫。有机相被分离，浓缩，并且在硅胶上用97:3二氯甲烷/甲醇洗脱提纯残余物而得到标题化合物。MS +
(DCI+) m/z 260 (M+H)。

[0385] 实施例203B1-{2-[3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
用来自实施例1C的2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸代替2-(3,3-双
(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸并且用来自实施例203A的3,3-双(4-氟苯基)吡
1
咯烷代替3,3-二苯基吡咯烷，使用描述于实施例172中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.44 - 6.86 (m, 18H), 4.27 - 3.98 (m, 4H), 3.55 (dq, J = 6.7, 9.6, 3H), 3.41 (t, J = 6.7, 1H), 2.82 (q, J = 6.5, 2H), 2.50 (dt, J = +
6.8, 21.3, 2H); MS (DCI) m/z 537.2 (M+H)。

[0386] 实施例2041-{2-[3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-双(4-氟苯基)吡咯
烷-2-酮
用来自实施例58D的2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸代替
2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸并且用来自实施例203A的3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷代替3,3-二苯基吡咯烷，使用描述于实施例172中的程序，制备标题化合物。
1
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38 - 7.28 (m, 4H), 7.18 - 7.09 (m, 4H), 7.03 - 6.93 (m, 8H), 4.11 (dd, J = 5.1, 9.1, 4H), 3.61 - 3.48 (m, 3H), 3.42 (t, J = 6.7, 1H), 2.77 (dd, J = 6.4, 11.7, 2H), 2.57 (t, J = 6.7, 1H), 2.47 (t, J = +
6.9, 1H); MS (DCI) m/z 573.2 (M+H)。

[0387] 实施例2051-{2-[3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮
用来自实施例68E的2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸代替2-(3,3-双(4-氟
苯基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸并且用来自实施例203A的3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷
1
代替3,3-二苯基吡咯烷，使用描述于实施例172中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.30 (d, J = 4.4, 8H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m,
4H), 6.98 - 6.88 (m, 4H), 4.14 - 4.07 (m, 4H), 3.67 - 3.45 (m, 4H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.55 (t, J = 6.7, 1H), 2.45 (t, J = 6.8, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H); MS +
(DCI) m/z 551.2 (M+H)。

[0388] 实施例2061-{[3-(4-羟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮
在室温下在二氯乙烷中将(Z)-N',4-二羟基苯基亚氨基甲胺(benzimidamide)(0.251 g, 1.649 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸(0.510 g, 1.649mmol；实施
1 3 3
例68E)和N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.474 g,
2.473 mmol)在一起搅拌2小时，然后加热至85℃16小时。冷却反应并且浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(5 ml)中并且用水(3 ml)洗涤。有机层被浓缩并且将残余物负载到TM
GraceResolv 12g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上和在30分钟内用5%乙酸乙酯/己烷至35%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产物(流速=35mL/分钟)而得到标题
1
化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 - 7.78 (m, 2H), 7.40 - 7.16 (m, 10H),
6.85 - 6.71 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.5, 2H), 2.78 - +
2.66 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 426.1 (M+H)。

[0389] 实施例2071-{[3-(4-氯苄基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮
1 3 3
在室温下在二氯乙烷中将N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二
胺盐酸盐(0.160 g, 0.837 mmol)，(Z)-2-(4-氯苯基)-N'- 羟基亚氨基乙胺(acetimidamide)(0.103 g, 0.558 mmol)和2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸
(0.173 g, 0.558mmol；实施例68E)在一起搅拌2小时，然后加热至85℃16小时。冷却反应并且浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(3 ml)中并且用水(1 ml)洗涤。有机层被浓缩并TM
且将残余物负载到GraceResolv 12g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上和在30分钟内用5%乙酸乙酯/己烷至35%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产物(流速=35mL/分
1
钟)而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.15 (m, 14H), 4.82 (s,
2H), 4.06 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.5, 2H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 1.95 - 1.76 (m, +
2H); MS (ESI+) m/z 458.1 (M+H)。

[0390] 实施例2082-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-{1-[3-(三氟甲基)苄基]哌
啶-4-基}乙酰胺
用2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸(实施例58D)代替2-(2-氧
代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸(实施例68E)和用1-(3-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-胺
(实施例41B)代替4-(双(4-氟苯基)亚甲基)哌啶盐酸盐，通过实施例171中所述的程
1
序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.58 (s, 1 H), 7.51 (t, J=6.74 Hz, 2 H), 7.43 (m, 1 H), 7.30 (m, 4 H), 7.01 (m, J=8.72, 8.72 Hz, 4 H), 5.79 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 3.72 (m, 1 H), 3.50 (m, 4 H), 2.74 (m, 4 H), 2.12 (t, J=11.30 Hz, 2 H), 1.73 (m, 4 H), 1.47 (m, 2 H), 1.28 (m, 2 H); MS +
(ESI+) m/z 572 (M+H)。

[0391] 实施例2091-{[3-(4-异丁氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮
向1-{[3-(4-羟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮(实施
例206，0.040 g, 0.094 mmol)和碳酸钾(0.019 g, 0.141 mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(0.5 ml)中添加1-溴-2-甲基丙烷(0.012 ml, 0.113 mmol)和反应被加热到75℃3小时。反TM
应被冷却，负载到GraceResolv 12g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上和在30分钟内用5%乙酸乙酯/己烷至40%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产物(流速=35mL/
分钟)而得到标题化合物。

[0392] 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 - 7.94 (m, 2H), 7.39 - 7.13 (m, 10H),7.06 - 6.93 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.80 (d, J = 6.5, 2H), 3.61 (t, J = 6.5,
2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.13 (dp, J = 6.8, 13.4, 1H), 2.01 - 1.80 (m, 2H), +
1.04 (t, J = 10.1, 6H); MS (ESI+) m/z 482.3 (M+H)。

[0393] 实施例2103,3-双(4-氟苯基)-1-(2-氧代-2-{(4aS,7aS)-1-[3-(三氟甲基)苄基]八氢-6H-吡
咯并[3,4-b]吡啶-6-基}乙基)吡咯烷-2-酮
实施例210A
3,3-双(4-氟苯基)-1-(2-氧代-2-((4aS,7aS)-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡
啶-6(2H,7H,7aH)-基)乙基)吡咯烷-2-酮
向2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸(实施例58D)(0.331 g, 1
mmol)和(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(实施例50B)(0.226 g, 1 mmol)/二氯甲烷(20 ml)溶液中添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.38g，1 mmol)和二异丙基乙胺(0.45 ml)。在环境温度搅拌反应混合物过夜。然后，反应混合物用二氯甲烷稀释，并且然后用1N HCl，水，1N NaOH，和水洗涤。
有机层用硫酸镁干燥和在真空中浓缩。所获得的残余物用乙酸乙酯洗脱通过硅胶色谱法提纯，得到叔丁氧基羰基-保护的标题化合物。该材料被溶解在二氯甲烷(10 ml)中并且在室温下用三氟乙酸(2 ml)处理1小时。反应混合物被浓缩并且在饱和NaHCO3水溶液和二
1
氯甲烷之间分配。分离有机层，用MgSO4干燥和浓缩而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35 (m, 4 H), 7.00 (m, 4 H), 4.25 (dd, 1 H), 3.96 (t, J=16.78 Hz, 1 H), 3.47 (m, 7 H), 3.00 (m, 1 H), 2.78 (m, 2 H), 2.63 (m, 1 H), 2.27 (m, +
1 H), 1.72 (m, 2 H) 1.45 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 440 (M+H)。

[0394] 实施例210B3,3-双(4-氟苯基)-1-(2-氧代-2-{(4aS,7aS)-1-[3-(三氟甲基)苄基]八氢-6H-吡
咯并[3,4-b]吡啶-6-基}乙基)吡咯烷-2-酮
向来自实施例210A的产物(0.2 g, 0.455 mmol)/二氯乙烷(10 ml)溶液中添加3-(三
氟甲基)苯甲醛(0.135 g, 0.774 mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.145 g, 0.683 mmol)，和几滴的乙酸。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后用二氯甲烷稀释并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，浓缩并且用2-5%甲醇/二氯甲烷洗脱通过硅胶色谱
1
法提纯。H NMR (400 MHz, 吡啶-d5, 温度 90℃) δ ppm 7.63-7.72 (m, 1H), 7.55-7.63 (m, 4H), 7.47-7.58 (m, 2H), 7.33-7.45 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 4H), 4.13-4.33 (m, 2H), 3.66-3.77 (m, 1H), 3.51-3.65 (m, 3H), 3.27-3.65 (m, 4H), 2.87-3.15 (m, 1H), 2.73-2.80 (m, 2H), 2.45-2.57 (m, 1H), 2.06-2.26 (m, 2H), 1.23-1.56 +
(m, 4H); MS (ESI+) m/z 599 (M+H)。

[0395] 实施例2113,3-二苯基-1-({3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡
咯烷-2-酮
用来自实施例1C的2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸代替2-(3,3-双
(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸并且用(Z)-N'-羟基-6-(三氟甲基)(吡
啶-3-基)亚氨基甲胺(nicotinimidamide)代替(Z)-N'-羟基-4-(三氟甲基)苯基亚氨
1
基甲胺(benzimidamide)，使用描述于实施例190中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.33 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 1.5, 8.2, 1H), 7.80 (dd, J =
0.5, 8.2, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 10H), 4.93 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.5, 2H), 2.90 +
(t, J = 6.5, 2H); MS (DCI) m/z 465.1 (M+H)。

[0396] 实施例2123,3-双(4-氟苯基)-1-({3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲
基)吡咯烷-2-酮
用(Z)-N'-羟基-6-(三氟甲基)(吡啶-3-基)亚氨基甲胺(nicotinimidamide)代
替(Z)-N'-羟基-4-(三氟甲基)苯基亚氨基甲胺(benzimidamide)，使用描述于实施例190
1
中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.35 (d, J = 1.4, 1H),
8.41 (dd, J = 1.9, 8.0, 1H), 7.82 (d, J = 8.2, 1H), 7.34 (ddd, J = 2.7, 5.3,
7.1, 4H), 7.08 - 6.96 (m, 4H), 4.95 (d, J = 19.5, 2H), 3.58 (t, J = 6.5, 2H), +
2.85 (t, J = 6.5, 2H); MS (DCI) m/z 501.1 (M+H)。

[0397] 实施例2131-({3-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮
实施例213A
(Z)-3-(4-氯苯基)-N'-羟基亚氨基丙胺(hydroxypropanimidamide)
在甲醇(4 ml)中将3-(4-氯苯基)丙腈(propanenitrile)(0.477 g, 2.88 mmol)，羟
胺盐酸盐(0.300 g, 4.32 mmol)和碳酸氢钠(1.210 g, 14.40 mmol)在一起搅拌并且加热到60℃16小时。反应被冷却，过滤并且浓缩。残余物被溶解在最小量的二氯甲烷/甲醇TM
中并且负载到GraceResolv 12g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上和在20分钟内用50%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯的梯度洗脱产物(流速=30mL/分钟)而得
到标题化合物。

[0398] 实施例213B1-({3-[2-(4-氯苯基)乙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮
在室温下在二氯甲烷(0.5 ml)中将(Z)-3-(4-氯苯基)-N'-羟基亚氨基丙胺
(hydroxypropanimidamide)(0.070 g, 0.352 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)
1 3 3
乙酸(0.109 g, 0.352mmol；实施例68E)和N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙
烷-1,3-二胺盐酸盐(0.135 g, 0.705 mmol)在一起搅拌2小时，然后加热到85℃过夜。
TM
反应被冷却，负载到GraceResolv 12g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上和在30分钟内用5%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产物(流速=30mL/
1
分钟)而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.04 (m, 14H), 4.83 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.5, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 4H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 1.99 +
- 1.76 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 472.1 (M+H)。

[0399] 实施例2141-{[3-(6-氯吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
用来自实施例1C的2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸代替2-(3,3-双
(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸并且用(Z)-6-氯-N'-羟基(吡啶-3-基)
亚氨基甲胺(nicotinimidamide)代替(Z)-N'-羟基-4-(三氟甲基)苯基亚氨基甲胺
1
(benzimidamide)，使用描述于实施例190中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.00 (dd, J = 0.7, 2.4, 1H), 8.21 (dd, J = 2.4, 8.3, 1H), 7.45 (dd, J = 0.7, 8.4, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 10H), 4.90 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.5, +
2H), 2.90 (t, J = 6.5, 2H); MS (DCI) m/z 431.1 (M+H)。

[0400] 实施例2151-{[3-(3,5-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
用来自实施例1C的2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸代替2-(3,3-双
(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸并且用(Z)-3,5-二氟-N'-羟基苯基亚氨基甲胺(benzimidamide)代替(Z)-N'-羟基-4-(三氟甲基)苯基亚氨基甲胺(benzimidamide)，使
1
用描述于实施例190中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.42 - 7.24 (m, 10H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.57 +
(t, 2H), 2.90 (t, J = 6.5, 2H); MS (DCI) m/z 432.1 (M+H)。

[0401] 实施例2163-(4-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]乙基}
吡咯烷-2-酮
实施例216A
2-(3-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸
向3-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮(实施例189B，1.36 g, 7.59 mmol)/四氢呋喃的悬
浮液添加2-甲基丙-2-酸钾(8.35 ml, 8.35 mmol)。搅拌反应30分钟，在此时间期间得到黄色溶液。向反应中添加2-溴乙酸乙酯(0.92 ml, 8.35 mmol)和在室温下继续搅拌。
在搅拌3小时后，将反应倒入乙酸乙酯/1N HCl的1:1混合物(300 ml)。分离有机层，用盐水(100 ml)洗涤，用硫酸镁干燥并且浓缩。将残余物溶解在最小量的二氯甲烷中并且负载到GraceResolv 40g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上和在40分钟内用
5%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产物(流速=40mL/分钟)。所得的
乙酯中间体被溶解在甲醇(10 ml)中并且用氢氧化钠(7.59 ml, 15.18 mmol)处理。在搅拌1小时后，将反应倒入乙酸乙酯/1N HCl的1:1混合物(300 ml)。将有机层用盐水(100
1
ml)洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.71 (t, J =
9.0, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 2.59 - 2.35 (m, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 1H)。

[0402] 实施例216B3-(4-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]乙基}
吡咯烷-2-酮
向2-(3-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸(0.102 g, 0.430mmol；实施例
216A)和5-(三氟甲基)异吲哚啉氢溴酸盐(0.127 g, 0.473 mmol)/二氯甲烷(0.75 ml)
1 3 3
的悬浮液添加N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(0.114 ml,
TM
0.645 mmol)和在室温下搅拌反应。在搅拌18小时后，将反应负载到GraceResolv 4g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上和在30分钟内用5%乙酸乙酯/己烷至
1
100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产物(流速=20mL/分钟)而得到标题化合物。H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (dd, J = 8.5, 12.6, 2H), 7.42 (dd, J = 8.1, 15.3, 1H),
7.36 - 7.21 (m, 2H), 7.12 - 6.93 (m, 2H), 4.91 (d, J = 17.7, 4H), 4.29 (d, J =
16.1, 1H), 4.17 (d, J = 16.2, 1H), 3.85 - 3.54 (m, 3H), 2.72 - 2.50 (m, 1H), +
2.19 (ddd, J = 8.5, 12.9, 16.3, 1H); MS (ESI+) m/z 407.0 (M+H)。

[0403] 实施例2172-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙
酰胺
向2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸(0.158 g, 0.477mmol；实施
例58D)/二氯甲烷(2 ml)的悬浮液添加催化量的N,N-二甲基甲酰胺随后草酰二氯(oxalyl dichloride)(2.0M，在二氯甲烷中)(0.358 ml, 0.715 mmol)。在搅拌30分钟后，将反应浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(2 ml)中并且添加5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.066 g,
0.405 mmol)和N-甲基吗啉(0.079 ml, 0.715 mmol)。在搅拌2小时后，将反应负载到TM
GraceResolv 12g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上和在30分钟内用5%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产物(流速=30mL/分钟)而得到标题化
1
合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 12.2, 1H), 8.25 (d, J = 8.8, 1H),
7.92 (dd, J = 2.2, 8.8, 1H), 7.33 (ddd, J = 2.7, 5.3, 7.1, 4H), 7.06 - 6.96 (m,
4H), 4.22 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.5, 2H), 2.83 (t, J = 6.5, 2H); MS (ESI+) m/z +
467.1 (M+H)。

[0404] 实施例2182-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺
向2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸(0.200 g, 0.604mmol；实施
例58D)/二氯甲烷(2 ml)的悬浮液添加催化量的N,N-二甲基甲酰胺随后草酰二氯(oxalyl dichloride)(2.0M，在二氯甲烷中)(0.453 ml, 0.905 mmol)。在搅拌30分钟后，将反应浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(2 ml)中并且添加4-(三氟甲基)苯胺(0.056 ml,
0.453 mmol)随后4-甲基吗啉(0.100 ml, 0.905 mmol)。在搅拌1小时后，将反应负载到TM
GraceResolv 12g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上和在30分钟内用5%乙酸乙酯/己烷至65%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产物(流速=30mL/分钟)而得到标题化
1
合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.6, 2H), 7.40 (d, J = 8.5, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 4H), 7.06 - 6.96 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.60 (t, +
J = 6.5, 2H), 2.82 (t, J = 6.5, 2H); MS (ESI+) m/z 474.8 (M+H)。

[0405] 实施例2193,3-二苯基-1-({3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡
咯烷-2-酮
用来自实施例1C的2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸代替2-(3,3-双
(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸并且用(Z)-N'-羟基-5-(三氟甲基)(吡
啶-3-基)亚氨基甲胺(nicotinimidamide)代替(Z)-N'-羟基-4-(三氟甲基)苯基亚氨
1
基甲胺(benzimidamide)，使用描述于实施例190中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.41 (d, J = 1.7, 1H), 9.02 (d, J = 1.2, 1H), 8.51 (s, 1H),
7.49 - 7.19 (m, 10H), 4.93 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.5, 2H), 2.91 (t, J = 6.5, +
2H); MS (DCI) m/z 465.1 (M+H)。

[0406] 实施例2203,3-二苯基-1-({3-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡
咯烷-2-酮
用来自实施例1C的2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸代替2-(3,3-双
(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸并且用(Z)-N'-羟基-4-(三氟甲基)(吡
啶-3-基)亚氨基甲胺(nicotinimidamide)代替(Z)-N'-羟基-4-(三氟甲基)苯基亚氨
1
基甲胺(benzimidamide)，使用描述于实施例190中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.09 (s, 1H), 8.97 (d, J = 5.1, 1H), 7.73 (d, J = 5.2, 1H),
7.42 - 7.18 (m, 10H), 4.95 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.5, 2H), 2.89 (t, J = 6.5, +
2H); MS (DCI) m/z 465.1 (M+H)。

[0407] 实施例2213,3-二苯基-1-[(3-吡啶-3-基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吡咯烷-2-酮
用来自实施例1C的2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸代替2-(3,3-双
(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸并且用(Z)-N'-羟基(吡啶-3-基)亚
氨基甲胺(nicotinimidamide)代替(Z)-N'-羟基-4-(三氟甲基)苯基亚氨基甲胺
1
(benzimidamide)，使用描述于实施例190中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.23 (d, J = 1.7, 1H), 8.76 (dd, J = 1.7, 4.9, 1H), 8.27 (dt, J =
1.9, 8.0, 1H), 7.50 - 7.25 (m, 11H), 4.91 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.5, 2H), 2.90 +
(t, J = 6.5, 2H); MS (DCI) m/z 397.1 (M+H)。

[0408] 实施例2223,3-二苯基-1-[(3-吡啶-4-基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吡咯烷-2-酮
用来自实施例1C的2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸代替2-(3,3-双
(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸并且用(Z)-N'-羟基(吡啶-4-基)亚氨基甲
胺(hydroxyisonicotinimidamide)代替(Z)-N'-羟基-4-(三氟甲基)苯基亚氨基甲胺
1
(benzimidamide)，使用描述于实施例190中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.78 (d, J = 5.9, 2H), 7.86 (dd, J = 1.6, 4.5, 2H), 7.44 - 7.28 (m, 10H), 4.92 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.5, 2H), 2.90 (t, J = 6.5, 2H); MS (DCI) +
m/z 397.1 (M+H)。

[0409] 实施例2231-{4-氧代-4-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]丁基}-3,3-二苯基吡
咯烷-2-酮
向4-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)丁酸(实施例155A，0.039 g, 0.121 mmol)
和5-(三氟甲基)异吲哚啉氢溴酸盐(0.036 g, 0.133 mmol)/二氯甲烷(0.5 ml)中添加
1 3 3
N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(0.032 ml, 0.181 mmol)和
TM
搅拌反应18小时。将反应负载到GraceResolv 4g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上和在30分钟内用5%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产
1
物(流速=20mL/分钟)而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J =
8.0, 1H), 7.45 (d, J = 14.3, 1H), 7.36 - 7.13 (m, 11H), 4.67 (d, J = 9.6, 2H),
4.57 (d, J = 5.5, 2H), 3.50 (t, J = 6.5, 2H), 3.41 (t, J = 6.5, 2H), 2.74 (t, J = 6.5, 2H), 2.26 (t, J = 6.9, 2H), 2.01 (p, J = 6.6, 2H); MS (ESI+) m/z 493.1 +
(M+H)。

[0410] 实施例2242-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙
酰胺
向2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸(0.255 g, 0.771mmol；实
施例58D)/二氯甲烷(3 ml)的悬浮液添加催化量的N,N-二甲基甲酰胺随后草酰二氯
(oxalyl dichloride)(2.0M，在二氯甲烷中)(0.617 ml, 1.234 mmol)。搅拌反应1小时，其后得到淡红色溶液。将反应浓缩和在高真空下干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(3 ml)中并且添加6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(0.100 g, 0.617 mmol)和4-甲基吗啉(0.136 ml, TM
1.234 mmol)。在搅拌1小时后，将反应负载到GraceResolv 40g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上和在40分钟内用5%乙酸乙酯/己烷至60%乙酸乙酯/己烷的梯
1
度洗脱产物(流速=40mL/分钟)而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.5, 1H), 8.11 (dd, J = 2.3, 8.7, 1H), 7.64 - 7.58 (m,
1H), 7.33 - 7.23 (m, 4H), 7.06 - 6.96 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 3.60 (t, J = 6.5, +
2H), 2.83 (t, J = 6.5, 2H); MS (ESI+) m/z 476.0 (M+H)。

[0411] 实施例2252-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(5-氯吡啶-2-基)乙酰胺
向2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸(0.168 g, 0.506mmol；实
施例58D)的悬浮液添加催化量的N,N-二甲基甲酰胺随后草酰二氯(oxalyl dichloride)(0.404 ml, 0.809 mmol)。在搅拌30分钟后，将反应浓缩和在高真空下干燥10分钟。将残余物溶解在二氯甲烷(0.5 ml)中和添加5-氯吡啶-2-胺(0.052 g, 0.404 mmol)和
TM
4-甲基吗啉(0.089 ml, 0.809 mmol)。30分钟后，将反应负载到GraceResolv 40g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上和在40分钟内用10%乙酸乙酯/己烷至40%乙
1
酸乙酯/己烷的梯度洗脱产物(流速=40mL/分钟)而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.24 - 8.20 (m, 1H), 8.09 (d, J = 8.8, 1H), 7.65 (dd, J = 2.7, 8.8, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.05 - 6.96 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.54 +
(t, J = 6.5, 2H), 2.82 (t, J = 6.5, 2H); MS (ESI+) m/z 442.0 (M+H)。

[0412] 实施例2262-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙
酰胺
向2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸(0.192 g, 0.578mmol；实施
例58D)/二氯甲烷(3 ml)的悬浮液添加催化量的N,N-二甲基甲酰胺随后草酰二氯(oxalyl dichloride)(2.0M，在二氯甲烷中)(0.578 ml, 1.157 mmol)。搅拌反应30分钟，然后浓缩而得到油。在高真空下干燥20分钟后，将残余物溶解在二氯甲烷(1 ml)中并且添加6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.075 g, 0.463 mmol)和4-甲基吗啉(0.102 ml, 0.925 mmol)。
TM
在搅拌20分钟后，将反应负载到GraceResolv 40g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上和在30分钟内用5%乙酸乙酯/己烷至35%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产物
1
(流速=40mL/分钟)而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H),
8.32 (d, J = 8.5, 1H), 7.86 (t, J = 8.0, 1H), 7.43 (d, J = 7.3, 1H), 7.36 -
7.29 (m, 4H), 7.06 - 6.96 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.5, 2H), 2.83 +
(t, J = 6.5, 2H); MS (ESI+) m/z 476.1 (M+H)。

[0413] 实施例2271-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-3-(4-氟苯基)吡咯
烷-2-酮
向2-(3-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸(0.053 g, 0.223mmol；实施例
216A)和5-氟异吲哚啉氯化氢(0.043 g, 0.246 mmol)/二氯甲烷(0.4 ml)的悬浮液添
1 3 3
加N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(0.059 ml, 0.335 mmol)和
TM
搅拌反应18小时。将反应负载到GraceResolv 12g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上和在30分钟内用5%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产物
1
(流速=20mL/分钟)而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.16 (m,
4H), 7.08 - 6.93 (m, 3H), 4.82 (dd, J = 8.6, 16.1, 4H), 4.27 (d, J = 16.2, 1H),
4.15 (d, J = 16.2, 1H), 3.79 - 3.59 (m, 3H), 2.67 - 2.51 (m, 1H), 2.18 (ddd, J +
= 8.5, 12.9, 16.1, 1H); MS (ESI+) m/z 357.0 (M+H)。

[0414] 实施例2283,3-双(4-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]
乙基}吡咯烷-2-酮
向2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸(0.200 g, 0.604mmol；实
施例58D)和5-(三氟甲基)异吲哚啉氢溴酸盐(0.178 g, 0.664 mmol)/二氯甲烷(0.5
1 3 3
ml)的悬浮液添加N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(0.160 ml,
TM
0.905 mmol)和搅拌反应3天。将反应负载到GraceResolv 12g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上和在30分钟内用5%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烷的梯
+
度洗脱产物(流速=20mL/分钟)而得到标题化合物。MS (ESI+) m/z 501.1 (M+H)。

[0415] 实施例2292-[3-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺
向2-(3-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸(0.088 g, 0.370mmol；实施例
216A)/二氯甲烷(1 ml)的悬浮液添加草酰二氯(oxalyl dichloride)(0.308 ml, 0.617 mmol)。30分钟后，将反应浓缩和干燥。该残余物被溶解在二氯甲烷(1 ml)中并且添加
5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.050 g, 0.308 mmol)随后4-甲基吗啉(0.068 ml, 0.617 TM
mmol)。在搅拌30分钟后，将反应负载到GraceResolv 12g硅胶柱(Grace Davison
Discovery Sciences)上和在30分钟内用5%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯/己烷的梯
1
度洗脱产物(流速=20mL/分钟)而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.57 - 8.52 (m, 1H), 8.28 (d, J = 8.7, 1H), 7.92 (dd, J = 2.3, 8.8,
1H), 7.35 - 7.21 (m, 2H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 4.25 (d, J = 16.0, 1H), 4.18 (d, J = 16.0, 1H), 3.78 (t, J = 9.0, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.23 +
(m, 1H); MS (ESI+) m/z 382.0 (M+H)。

[0416] 实施例2303,3-二苯基-1-[(3-吡嗪-2-基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吡咯烷-2-酮
用来自实施例1C的2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸代替2-(3,3-双
(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸并且用(Z)-N'-羟基吡嗪-2-亚氨基甲胺
(carboximidamide)代替(Z)-N'-羟基-4-(三氟甲基)苯基亚氨基甲胺(benzimidamide)，
1
使用描述于实施例190中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm
9.15 (d, J = 1.4, 1H), 8.87 (dt, J = 2.0, 2.5, 2H), 7.40 - 7.21 (m, 10H),
5.01 (s, 2H), 3.54 (t, J = 6.5, 2H), 2.84 (t, J = 6.5, 2H); MS (DCI) m/z 398.3 +
(M+H)。

[0417] 实施例2315-{5-[(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}吡啶-2-基
氨基甲酸叔丁酯
用来自实施例1C的2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸代替2-(3,3-双
(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸并且用(Z)-5-(N'-羟基氨基亚胺化甲基
(carbamimidoyl))吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯代替(Z)-N'-羟基-4-(三氟甲基)苯基亚氨
1
基甲胺(benzimidamide)，使用描述于实施例190中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.85 (d, J = 1.7, 1H), 8.22 (dd, J = 2.2, 8.8, 1H), 8.07 (d, J = 8.8, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 10H), 4.89 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.5, 2H), 2.89 +
(t, J = 6.5, 2H), 1.55 (s, 9H); MS (DCI) m/z 512.2 (M+H)。

[0418] 实施例2323,3-双(4-氟苯基)-1-[(3-吡嗪-2-基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]吡咯烷-2-酮
用(Z)-N'-羟基吡嗪-2-亚氨基甲胺(carboximidamide)代替(Z)-N'-羟基-4-(三
氟甲基)苯基亚氨基甲胺(benzimidamide)，使用描述于实施例190中的程序，制备标题化
1
合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.15 (d, J = 1.4, 1H), 8.93 - 8.83 (m,
2H), 7.45 - 7.33 (m, 4H), 7.25 - 7.07 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.4, +
2H), 2.82 (t, J = 6.4, 2H); MS (DCI) m/z 434.3 (M+H)。

[0419] 实施例2331-{[3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮
在室温下在二氯乙烷(5 ml)中将2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸
(0.300 g, 0.905mmol；实施例58D)，(Z)-4-溴-N'-羟基苯基亚氨基甲胺(benzimidamide)
1 3 3
(0.214 g, 0.996 mmol)和N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺
(0.211 g, 1.358 mmol)在一起搅拌3小时。然后加热反应至85℃18小时。反应被冷却，TM
负载到GraceResolv 80g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上和在40分钟内用5%乙酸乙酯/己烷至40%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产物(流速=40mL/分钟)而
1
得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.6, 2H), 7.62 (d, J =
8.6, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.07 - 6.97 (m, 4H), 4.87 (s, 2H), 3.56 (t, J = +
6.5, 2H), 2.83 (t, J = 6.4, 2H)。MS (ESI+) m/z 512.0 (M+H)。

[0420] 实施例2341-{[3-(6-氨基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
实施例234A
5-(5-((2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基
氨基甲酸叔丁酯
在室温下在二氯乙烷(7.0 ml)中将(Z)-5-(N'- 羟基氨基亚胺化甲基
(carbamimidoyl))吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.131 g, 0.5 mmol)，2-(2-氧代-3,3-二
1
苯基吡咯烷-1-基)乙酸(0.153g,0.5mmol；实施例1C)和N-((乙基亚氨基)亚甲
3 3
基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.199 g, 1.0 mmol)的溶液在一起搅拌2小
®
时。然后加热反应至85℃并且搅拌过夜。反应被冷却，负载到SF25-40柱(Analogix)上和在30分钟内使用10%乙酸乙酯/己烷至70%乙酸乙酯的梯度洗脱产物(流速=30mL/分
钟)而得到标题化合物。

[0421] 实施例234B1-{[3-(6-氨基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}-3,3-二苯基吡咯烷-2-酮
向5-(5-((2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡
啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.110 g, 0.215mmol；实施例234A)中添加HCl(4.0M，在二氧杂环己烷中)(5.0 ml, 20.00 mmol)。反应进行，但很慢。加热反应至50℃2小时。将反应浓缩，添加二乙醚并且所得的悬浮液进行声处理。所得的固体被收集并且干燥而得到标
1
题化合物，HCl盐。H NMR (300 MHz, methanol-d4) δ 8.36 (dd, J = 2.2, 6.7, 2H),
7.39 - 7.22 (m, 10H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), +
2.91 (t, J = 6.5, 2H); MS (ESI+) m/z 412.0(M+H)。

[0422] 实施例2354-(5-{[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]甲基}-1,2,4-噁二唑-3-基)
苄腈
实施例235A
1-((3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮
在室温下在二氯乙烷(5 ml)中将2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸
(0.300 g, 0.905mmol；实施例58D)，(Z)-4-溴-N'-羟基苯基亚氨基甲胺(benzimidamide)
1 3 3
(0.214 g, 0.996 mmol)和N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺
(0.211 g, 1.358 mmol)在一起搅拌3小时。然后加热反应至85℃18小时。反应被冷却，负载到GraceResolv 80g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上并且在40分钟内用5%乙酸乙酯/己烷至40%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产物(流速=40mL/分钟)而
1
得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.6, 2H), 7.62 (d, J =
8.6, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.07 - 6.97 (m, 4H), 4.87 (s, 2H), 3.56 (t, J = +
6.5, 2H), 2.83 (t, J = 6.4, 2H); MS (ESI+) m/z 512.0 (M+H)。

[0423] 实施例235B4-(5-{[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]甲基}-1,2,4-噁二唑-3-基)
苄腈
1-((3-(4-溴苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮
(233 mg, 0.457mmol；实施例235A)，乙酸钯(II)(1.025 mg, 4.57μmol)，碳酸钠(48.4 mg, 0.457 mmol)和六氰基铁(II)酸钾三水合物(42.4 mg, 0.100 mmol)/N,N-二甲基TM
乙酰胺(2 ml)被置于氮气下并且加热到120℃。反应被冷却，负载到GraceResolv 40g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上和在40分钟内用5%乙酸乙酯/己烷
1
至40%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱产物(流速=40mL/分钟)而得到标题化合物。H NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.4, 2H), 7.78 (d, J = 8.4, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.07 - 6.98 (m, 4H), 4.89 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.5, 2H), 2.84 (t, J -
= 6.4, 2H); MS (ESI-) m/z 455.1 (M-H)。

[0424] 实施例236(3S)-3-(4-氟苯基)-1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡
咯烷-2-酮
®
在15分钟内使用ChiralPak OD-H柱，和用10%至30%CO2/甲醇(含0.1%二乙胺)
的梯度洗脱通过制备超临界流体色谱法分离3-(4-氟苯基)-1-((3-(4-(三氟甲基)苯
基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)吡咯烷-2-酮(实施例189，0.260 g, 0.641 mmol)的
1
对映异构体。获得标题化合物，第一个洗脱的对映异构体。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
8.21 (d, J = 8.2, 2H), 7.76 (d, J = 8.3, 2H), 7.30 (dd, J = 5.3, 8.6, 2H), 7.05 (t, J = 8.7, 2H), 4.97 (d, J = 17.0, 1H), 4.84 (d, J = 16.9, 1H), 3.83 - 3.59 (m, 3H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.24 (dq, J = 8.4, 13.0, 1H)。

[0425] 实施例237(3R)-3-(4-氟苯基)-1-({3-[4-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)吡
咯烷-2-酮
®
在15分钟内使用ChiralPak OD-H柱，和用10%至30%CO2/甲醇(含0.1%二乙胺)
的梯度洗脱通过制备超临界流体色谱法分离3-(4-氟苯基)-1-((3-(4-(三氟甲基)苯
基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)吡咯烷-2-酮(实施例189，0.260 g, 0.641 mmol)的
1
对映异构体。获得标题化合物，第二个洗脱的对映异构体。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
8.21 (d, J = 8.2, 2H), 7.76 (d, J = 8.3, 2H), 7.30 (dd, J = 5.3, 8.6, 2H), 7.05 (t, J = 8.7, 2H), 4.97 (d, J = 17.0, 1H), 4.84 (d, J = 16.9, 1H), 3.83 - 3.59 (m, 3H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.24 (dq, J = 8.4, 13.0, 1H)。

[0426] 实施例2383-(4-氟苯基)-1-({3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)
吡咯烷-2-酮
在室温下在二氯乙烷(1 ml)中将(Z)-N'-羟基-6-(三氟甲基)(吡啶-3-基)亚
氨基甲胺(nicotinimidamide)(0.082 g, 0.399 mmol)，2-(3-(4-氟苯基)-2-氧代吡
1
咯烷-1-基)乙酸(0.086 g, 0.363mmol；实施例216A)和N-((乙基亚氨基)亚甲
3 3
基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.104 g, 0.544 mmol)在一起搅拌4小时。
TM
加热反应至85℃并且加热过夜。反应被冷却，负载到GraceResolv 12g硅胶柱(Grace Davison Discovery Sciences)上和在30分钟内用5%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己
1
烷的梯度洗脱产物(流速=36mL/分钟)而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ
9.41 (d, J = 1.7, 1H), 8.58 - 8.50 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 0.5, 8.1, 1H), 7.33 -
7.26 (m, 2H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 4.98 (d, J = 17.0, 1H), 4.87 (d, J = 17.0,
1H), 3.78 (t, J = 9.0, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 2.67 (dddd, J = 4.3, 7.0, 9.1, +
13.2, 1H), 2.26 (ddd, J = 8.5, 13.0, 16.5, 1H); MS (ESI+) m/z 407.0 (M+H)。

[0427] 实施例2392-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]
氮杂环丁烷-3-基}乙酰胺
实施例239A
N-氮杂环丁烷-3-基-2-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]乙酰胺
用3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡
1
啶-1-甲酸叔丁酯，通过实施例210A中所述的程序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 (m, 4 H), 6.95 (m, 4 H), 5.32 (m, 1 H), 4.02 (m, 2 H), 3.45 +
(m, 3 H), 2.86 (m, 5 H) ), MS (APCI+) m/z 386 (M+H)。

[0428] 实施例239B2-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-{1-[3-氟-4-(三氟甲基)苄基]
氮杂环丁烷-3-基}乙酰胺
向N-氮杂环丁烷-3-基-2-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]乙酰胺
(0.083 g, 0.215mmol；实施例239A)/二氯甲烷(5 ml)溶液中添加3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(0.062 g, 0.323 mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.088g,0.323 mmol)和几滴的乙酸。
在周围温度搅拌反应混合物16小时。混合物然后用二氯甲烷稀释并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。被分离的有机层用MgSO4干燥，浓缩，和用5-10%甲醇/二氯甲烷洗脱通过硅胶快
1
速色谱法提纯。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 4H), 7.12-7.16 (m, 2H), 6.98-7.05 (m, 4H), 6.30-6.37 (m, 1H), 4.40-4.59 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.54-3.66 (m, 4H), 3.50 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.77 (t, J +
= 6.4 Hz, 4H); MS (ESI+) m/z 562 (M+H)。

[0429] 实施例2401-(2-氧代-2-{3-[4-(三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-1-基}乙基)-3,3-二苯基哌
啶-2-酮
用3-(4-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷盐酸盐代替4-(双(4-氟苯基)亚甲基)哌
1
啶盐酸盐，通过实施例171中所述的程序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.57-7.61 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.20-7.33 (m, 10H), 4.67 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 9.7, 5.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.80-3.96 (m, 1H), 3.61 (t, J = +
6.5 Hz, 2H), 2.58-2.67 (m, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 493 (M+H)。

[0430] 实施例2414-{1-[(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酰]氮杂环丁烷-3-基}苄腈
用4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐代替4-(双(4-氟苯基)亚甲基)哌啶盐酸
1
盐，通过实施例171中所述的程序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm
7.59-7.64 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.19-7.33 (m, 10H), 4.68 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 8.1, 6.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 9.7, 6.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 15.0 Hz, 1H),
3.81-3.91 (m, 1H), 3.59-3.66 (m, 2H), 2.60-2.68 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 2H)。

[0431] 实施例242N-(1-苄基氮杂环丁烷-3-基)-2-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]乙酰
胺
用2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸(实施例58D)代替2-(2-氧
代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸(实施例68E)和用1-苄基氮杂环丁烷-3-胺代替4-(双
1
(4-氟苯基)亚甲基)哌啶盐酸盐，通过实施例171中所述的程序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 (m, 3 H), 7.25 (m, 6 H), 6.98 (t, J=8.65 Hz, 4 H),
4.52 (m, 1 H), 4.01 (s, 2 H), 3.91 (m, 4 H), 3.47 (t, J=6.61 Hz, 2 H), 2.80 (s, +
2 H), 2.77 (t, J=6.61 Hz, 2 H); MS (ESI+) m/z 476(M+H)。

[0432] 实施例2431-(2-氧代-2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮
用4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐代替4-(双(4-氟苯基)亚甲基)哌啶盐
1
酸盐，通过实施例171中所述的程序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm
7.17-7.52 (m, 14H), 4.77-4.84 (m, 1H), 4.33-4.39 (m, 1H), 4.17-4.24 (m, 1H),
3.93-4.00 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.76-2.86 (m, 1H),
2.69-2.72 (m, 1H), 2.63-2.68 (m, 2H), 1.81-2.00 (m, 4H), 1.58-1.75 (m, 2H); MS +
(ESI+) m/z 521 (M+H)。

[0433] 实施例2441-{2-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,3-二苯基哌啶-2-酮
用4-(4-氟苯基)哌啶盐酸盐代替4-(双(4-氟苯基)亚甲基)哌啶盐酸盐，通过实施
1
例171中所述的程序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18-7.35 (m,
10H), 7.13 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.74-4.81 (m,
1H), 4.33-4.40 (m, 1H), 4.04-4.21 (m, 1H), 3.89-3.97 (m, 1H), 3.50-3.56 (m,
2H), 3.08-3.18 (m, 1H), 2.63-2.76 (m, 4H), 1.78-1.92 (m, 4H), 1.59-1.70 (m, +
2H); MS (ESI+) m/z 471 (M+H)。

[0434] 实施例2451-(2-氧代-2-{4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}乙基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮
用4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐代替4-(双(4-氟苯基)亚甲基)哌啶盐
1
酸盐，通过实施例171中所述的程序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm
7.54-7.58 (m, 2H), 7.17-7.36 (m, 12H), 4.76-4.84 (m, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H),
4.18 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 2H), 3.10-3.20 (m,
1H), 2.63-2.86 (m, 4H), 1.79-1.90 (m, 4H), 1.67 (qd, J = 12.7, 4.0 Hz, 2H); MS +
(ESI+) m/z 521 (M+H)。

[0435] 实施例2462-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺
实施例246A
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰氯
向2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸(1.477 g, 5.0mmol；实施例1C)/
二氯甲烷(20 ml)的悬浮液添加催化量的N,N-二甲基甲酰胺随后草酰二氯(oxalyl
dichloride)(2.0M，在二氯甲烷中，3.75 ml, 7.5 mmol)。在搅拌60分钟后，将反应浓缩，在高真空下干燥过夜。所得的材料被用于进一步的反应而没有另外的提纯。

[0436] 实施例246B2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺
在氮气下向2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰氯(实施例246A，0.157g，0.5 mmol)/二氯甲烷(5 ml)溶液中添加5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.081 g, 0.5 mmol)和
N-甲基吗啉(0.085 ml, 0.75 mmol)。在搅拌18小时后，反应混合物被浓缩，负载到硅胶®
柱(Analogix, Burlington, WI)上和在30分钟内用5%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯
1
/己烷的梯度洗脱产物(流速=30mL/分钟)而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.7, 1H), 7.90 (dd, J = 2.3,
8.8, 1H), 7.44 - 7.18 (m, 10H), 4.21 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.5, 2H), 2.88 (t, +
J = 6.5, 2H); MS (DCI) m/z 440.1 (M+H)。

[0437] 实施例2472-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙酰胺
用6-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺，使用描述于实施例246
1
中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.41 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.4, 1H), 7.85 (t, J = 8.0, 1H), 7.43 - 7.19 (m, 11H), 4.22 (s, 2H), 3.54 +
(t, J = 6.5, 2H), 2.89 (t, J = 6.5, 2H); MS (DCI) m/z 440.1 (M+H)。

[0438] 实施例2482-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)-N-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙酰胺
用6-(三氟甲基)吡啶-3-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺，使用描述于实施例246
1
中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.55 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.4, 1H), 8.08 (dd, J = 2.3, 8.6, 1H), 7.57 (d, J = 8.6, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 10H), 4.19 (s, 2H), 3.60 (t, J = 6.6, 2H), 2.88 (t, J = 6.5, 2H); MS (DCI) +
m/z 440.1 (M+H)。

[0439] 实施例249N-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰
胺
用3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺，使用描述于实
1
施例246中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.68 (s, 1H),
8.55 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.7, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 10H), 4.52 (s, 2H), 3.59 +
(t, J = 6.5, 2H), 2.87 (t, J = 6.5, 2H); MS (DCI) m/z 474.1 (M+H)。

[0440] 实施例2501-(2-{4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-羟基哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二
苯基哌啶-2-酮
用4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-醇代替4-(双(4-氟苯基)亚甲基)哌啶
1
盐酸盐，通过实施例171中所述的程序获得标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm
7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.54 (m, 2H), 7.18-7.34 (m, 10H), 4.58-4.66 (m,
1H), 4.47 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.74-3.80 (m, 1H),
3.42-3.66 (m, 3H), 3.02-3.21 (m, 1H), 2.63-2.68 (m, 2H), 1.95-2.07 (m, 2H), +
1.71-1.91 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 571 (M+H)。

[0441] 实施例251N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酰胺
用6-氨基烟腈代替5-(三氟甲基)吡啶-2-胺，使用描述于实施例246中的程序，制
1
备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.9,
1H), 8.25 (d, J = 8.7, 1H), 7.92 (dd, J = 2.2, 8.7, 1H), 7.47 - 7.23 (m, 10H),
4.21 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.5, 2H), 2.88 (t, J = 6.5, 2H); MS (DCI) m/z 397.1 +
(M+H)。

[0442] 实施例2522-[3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(5-氰基吡啶-2-基)乙酰胺
用来自实施例58D的2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸代替
2-(2-氧代-3,3-二苯基吡咯烷-1-基)乙酸并且用6-氨基烟腈代替5-(三氟甲基)吡
1
啶-2-胺，使用描述于实施例246中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.55 (s, 2H), 8.25 (d, J = 8.7, 1H), 7.93 (dd, J = 2.1, 8.7, 1H), 7.43 - 7.22 (m, 4H), 7.07 - 6.98 (m, 4H), 4.21 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.5, 2H), 2.83 +
(t, J = 6.5, 2H); MS (DCI) m/z 433.0 (M+H)。

[0443] 实施例2531-[2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-3-(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮
用来自实施例216A的2-(3-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸代替2-(3,3-双
(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸并且用1,2,3,4-四氢异喹啉代替3,3-二苯基吡咯
1
烷，使用描述于实施例172中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm
7.35 - 6.96 (m, 8H), 4.68 (d, J = 27.4, 2H), 4.34 (d, 1H), 4.19 (dd, J = 7.4,
15.9, 1H), 3.84 (t, J = 6.0, 1H), 3.78 - 3.52 (m, 4H), 3.02 - 2.81 (m, 2H), +
2.68 - 2.45 (m, 1H), 2.25 - 2.06 (m, 1H); MS (DCI) m/z 353.1 (M+H)。

[0444] 实施例2543-(4-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙基}
吡咯烷-2-酮
用来自实施例216A的2-(3-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸代替2-(3,3-双
(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸并且用7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉代替
1
3,3-二苯基吡咯烷，使用描述于实施例172中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.18 (m, 3H), 7.02 (td, J = 3.4, 8.7,
2H), 4.74 (d, J = 23.8, 2H), 4.31 (t, J = 18.2, 1H), 4.20 - 4.02 (m, 1H), 3.86 (t, J = 6.0, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 3.04 - 2.87 (m, +
2H), 2.66 - 2.49 (m, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 1H); MS (DCI) m/z 421.1 (M+H)。

[0445] 实施例2551-[2-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-3-(4-氟苯基)吡咯
烷-2-酮
用来自实施例216A的2-(3-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸代替2-(3,3-双
(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸并且用7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉代替3,3-二
1
苯基吡咯烷，使用描述于实施例172中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.36 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 6.96 (m, 3H), 6.95 - 6.75 (m, 2H), 4.66 (d, J = 26.3, 2H), 4.34 (d, J = 16.0, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 5.7,
11.4, 1H), 3.75 - 3.49 (m, 4H), 2.87 (dd, J = 5.8, 11.7, 2H), 2.68 - 2.45 (m, +
1H), 2.16 (dd, J = 7.7, 13.2, 1H); ); MS (DCI) m/z 371.1 (M+H)。

[0446] 实施例2561-[2-(7-氯-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-3-(4-氟苯基)吡咯
烷-2-酮
用来自实施例216A的2-(3-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸代替2-(3,3-双
(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸并且用7-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉代替3,3-二
1
苯基吡咯烷，使用描述于实施例172中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37 - 7.20 (m, 2H), 7.21 - 6.93 (m, 5H), 4.65 (d, J = 26.2, 2H), 4.33 (d, J = 15.9, 1H), 4.24 - 4.00 (m, 1H), 3.82 (t, 1H), 3.76 - 3.48 (m, 4H), 2.86 (dt, J = 5.9, 11.4, 2H), 2.57 (d, J = 3.8, 1H), 2.16 (dd, J = 6.2, 14.6, 1H); +
MS (DCI) m/z 387.1 (M+H)。

[0447] 实施例2571-[2-(6-氯-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-3-(4-氟苯基)吡咯
烷-2-酮
用来自实施例216A的2-(3-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸代替2-(3,3-双
(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸并且用6-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉代替3,3-二
1
苯基吡咯烷，使用描述于实施例172中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.41 - 7.11 (m, 4H), 7.03 (ddd, J = 6.1, 10.3, 12.6, 3H), 4.65 (d, J =
24.0, 2H), 4.33 (d, 1H), 4.21 - 4.04 (m, 1H), 3.89 - 3.44 (m, 5H), 2.87 (dt, J = 5.9, 11.7, 2H), 2.66 - 2.44 (m, 1H), 2.23 - 2.04 (m, 1H); MS (DCI) m/z 387.1 +
(M+H)。

[0448] 实施例2581-[2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-3,3-双(4-氟苯基)吡咯烷-2-酮
用来自实施例58D的2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸代替
2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸并且用1,2,3,4-四氢异喹啉代替3,3-二
1
苯基吡咯烷，使用描述于实施例172中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31 (dt, J = 4.4, 5.5, 4H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 7.06 - 6.94 (m, 5H),
4.75 - 4.53 (m, 2H), 4.27 (d, J = 4.8, 2H), 3.82 (t, J = 6.0, 1H), 3.65 (t, J = 6.0, 1H), 3.52 (q, J = 6.5, 2H), 2.91 - 2.67 (m, 4H); MS (DCI) m/z 447.1 +
(M+H)。

[0449] 实施例2593,3-双(4-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]
乙基}吡咯烷-2-酮
用来自实施例58D的2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸代替
2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸并且用7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢
1
异喹啉代替3,3-二苯基吡咯烷，使用描述于实施例172中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.51 - 7.35 (m, 2H), 7.36 - 7.21 (m, 5H), 6.98 (td, J = 5.3, 8.6, 4H), 4.70 (d, J = 35.4, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.83 (t, J = 6.0, 1H),
3.68 (t, J = 5.9, 1H), 3.53 (t, J = 6.5, 2H), 2.88 (dd, J = 8.0, 13.3, 2H), +
2.81 - 2.73 (m, 2H); MS (DCI) m/z 515.1 (M+H)。

[0450] 实施例2601-[2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙基]-3,3-二苯基哌啶-2-酮
用来自实施例68E的2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸代替2-(3,3-双(4-氟
苯基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸并且用1,2,3,4-四氢异喹啉代替3,3-二苯基吡咯烷，使
1
用描述于实施例172中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.44 - 7.00 (m, 14H), 4.69 (d, J = 42.8, 2H), 4.32 (d, J = 4.4, 2H), 3.86 (t, J =
6.0, 1H), 3.67 (t, J = 5.9, 1H), 3.52 (t, J = 6.4, 2H), 2.88 (t, J = 5.9, 2H), +
2.72 - 2.56 (m, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 2H); MS (DCI) m/z 425.1 (M+H)。

[0451] 实施例2611-{2-氧代-2-[7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]乙基}-3,3-二苯基哌
啶-2-酮
用来自实施例68E的2-(2-氧代-3,3-二苯基哌啶-1-基)乙酸代替2-(3,3-双(4-氟
苯基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸并且用7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉代替3,3-二
1
苯基吡咯烷，使用描述于实施例172中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.43 (d, J = 9.3, 2H), 7.36 - 7.15 (m, 11H), 4.74 (d, J = 40.6, 2H),
4.31 (s, 2H), 3.88 (t, J = 5.9, 1H), 3.70 (t, J = 5.9, 1H), 3.54 (t, J = 6.4,
2H), 2.93 (t, J = 5.8, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 2H); MS (DCI) +
m/z 493.1 (M+H)。

[0452] 实施例2621-({3-[2-(2-氯苯基)乙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮
实施例262A
(Z)-3-(2-氯苯基)-N'-羟基亚氨基丙胺(hydroxypropanimidamide)
加热3-(2-氯苯基)丙腈(propanenitrile)(1.29 g, 7.79 mmol)，羟胺盐酸盐(0.812 g, 11.7 mmol)，和碳酸氢钠(3.27 g, 38.9 mmol)/甲醇(10 ml)的混合物回流。在15小®
时后，冷却反应混合物至环境温度并且过滤。在真空中浓缩该滤液并且在硅胶(Analogix TM
Intelliflash 280；SF25-80g柱；50%-100%乙酸乙酯/己烷，0-20分钟；100%乙酸乙酯，
1
20-25分钟，35mL/分钟)上通过色谱法提纯残余物，得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (s, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.32-7.17 (m, 2H), 5.42 (bs, + +
2H), 2.96-2.85 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 2H); MS (DCI) m/z 199 (M+H)。

[0453] 实施例262B1-({3-[2-(2-氯苯基)乙基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮
在环境温度搅拌实施例262A的产物(180 mg, 0.91 mmol)，实施例68E的产物(280
1 3 3
mg, 0.901 mmol)，和N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐
(347 mg, 1.81 mmol)/1,2-二氯乙烷(4 ml)的混合物3.5小时并随后加热回流16小时。
冷却的反应混合物用CH2Cl2稀释，用1N HCl水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，在硅胶上色谱分离粗产物两次，然后最® ®
后在Phenomenex Luna C8(2) 5 um 100埃 AXIA柱(30mm×75mm)上由制备HPLC提纯。
以50mL/分钟的流速，使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度(0-0.5分钟10%A，
0.5-7.0分钟线性梯度10-95%A，7.0-10.0分钟95%A，10.0-12.0分钟线性梯度95-10%A)。
在1.5ml二甲亚砜：甲醇(1:1)中注射样品。在CH2Cl2中吸收干燥的级分，合并和在真空中浓缩。添加己烷到残余物中，这引起产物固化。所得的材料通过真空过滤收集和在50℃在
1
真空烘箱中干燥4小时而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.46-7.41 (m, 1H), 7.35-7.16 (m, 13H), 4.83 (s, 2H), 3.56 (t, J = 6.3, 2H), 3.20-3.10 +
(m, 2H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H); MS (ESI) m/+
z 472 (M+H)。

[0454] 实施例2631-({3-[(4-氯苯氧基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮
实施例263A
(Z)-2-(4-氯苯氧基)-N'-羟基亚氨基乙胺(acetimidamide)
加热2-(4-氯苯氧基)乙腈(1.35 g, 8.06 mmol)，羟胺盐酸盐(0.840 g, 12.1
mmol)，和碳酸氢钠(3.38 g, 40.3 mmol)/甲醇(15 ml)的混合物回流。在16小时后，冷却反应混合物至环境温度并且过滤。滤液用乙酸乙酯(125 ml)稀释并且用1N HCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和在真空中浓缩而得到标题化合
1
物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.28 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.06-6.98 + +
(m, 2H), 5.60 (bs, 2H), 4.39 (s, 2H); MS (DCI) m/z 201 (M+H)。

[0455] 实施例263B1-({3-[(4-氯苯氧基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-基}甲基)-3,3-二苯基哌啶-2-酮
在环境温度搅拌实施例263A的产物(148 mg, 0.738 mmol)，实施例68E的产物(228
1 3 3
mg, 0.738 mmol)，和N-((乙基亚氨基)亚甲基)-N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐
(283 mg, 1.48 mmol)/1,2-二氯乙烷(4 ml)的混合物3小时，然后加热回流24小时。冷却的反应混合物用CH2Cl2(100 ml)稀释并且用1N HCl水溶液(2×30 ml)和饱和NaHCO3水® TM
溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。在硅胶(Analogix Intelliflash
280；SF15-24g柱；40%乙酸乙酯/己烷)上色谱分离粗产物而得到稠油，使其静置过夜。然后添加甲醇(1 ml)，这引起固体形成，其通过真空过滤收集，用己烷洗涤，和空气干燥而得
1
到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40-7.33 (m, 2H), 7.31-7.07 (m,
12H), 5.32 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.3, 2H), 2.62-2.54 (m, 2H), + +
1.78-1.67 (m, 2H); MS (ESI) m/z 474 (M+H)。

[0456] 实施例264(+)-3-(4-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]
乙基}吡咯烷-2-酮
®
实施例216的产物(300mg)被溶解在甲醇中，负载在ChiralCel AS-H (21×250mm)半
制备手性HPLC柱(1.5mL/注射)上，并且以40mL/分钟的流速在35℃在超临界流体色谱法(SFC)条件下用40%甲醇/0.1%二乙胺/超临界CO2(100巴)洗脱。收集早先的洗脱峰并且
1
蒸发溶剂，得到标题化合物。H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.61-7.52 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 20.2, 8.2, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.03 (t, J = 8.6, 2H), 4.93 (bs,
2H), 4.88 (bs, 2H), 4.28 (d, J = 16.1, 1H), 4.17 (d, J = 16.1, 1H), 3.79-3.61 + +
(m, 3H), 2.66-2.54 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H); MS (ESI) m/z 407 (M+H)。

[0457] 实施例265(-)-3-(4-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]
乙基}吡咯烷-2-酮
®
实施例216的产物(300mg)被溶解在甲醇中，负载在ChiralCel AS-H (21×250mm)半
制备手性HPLC柱(1.5mL/注射)上，并且以40mL/分钟的流速在35℃在超临界流体色谱法(SFC)条件下用40%甲醇/0.1%二乙胺/超临界CO2(100巴)洗脱。收集滞后的洗脱峰并且
1
蒸发溶剂，得到标题化合物。H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.61-7.52 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 25.1, 8.1, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.03 (t, J = 8.6, 2H), 4.93 (bs,
2H), 4.87 (bs, 2H), 4.28 (d, J = 16.1, 1H), 4.17 (d, J = 16.3, 1H), 3.79-3.62 + +
(m, 3H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.26-2.10 (m, 1H); MS:(ESI) m/z 407 (M+H)。 [α]D= - 3.0° (c = 1, 甲醇).
实施例266
1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]
吡咯烷-2-酮
实施例266A
2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯
2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸(5.0 g, 24.49 mmol)被溶解在乙醇(100 ml)中。添
加浓硫酸(1 ml)，并且使混合物回流过夜。冷却至室温后，反应混合物被浓缩并且用二乙醚稀释。有机溶剂溶液然后用水，饱和碳酸氢钠水溶液，和盐水萃取。有机层然后用硫酸镁干+
燥，过滤，和浓缩而获得标题化合物。MS (DCI+) m/z 250 (M+NH4)。

[0458] 实施例266B3-氰基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯
在氮气下经由注射器向实施例266A的产物(5.25 g, 23.0 mmol)/无水四氢呋喃溶液
(在-78℃)中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M，在己烷中)(23.00 ml, 23.0 mmol)。使反应达到0℃并且搅拌1小时。反应被再冷却至-78℃并随后以在四氢呋喃(10 ml)中的溶液的形式添加溴乙腈(1.56 ml, 23.0 mmol)。搅拌反应2小时，同时使温度达到室温。用饱和氯化铵水溶液使反应猝灭并且用二乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，和浓缩。通过硅胶色谱法(10%乙酸乙酯/己烷)提纯残余物，获得标题化合物。
+
MS (DCI+) m/z 289 (M+NH4)。

[0459] 实施例266C3-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮
在250mL不锈钢耐压瓶中，实施例266B的产物(4.1g，15.12 mmol)/甲醇(10 ml)溶
®
液被添加到7M氨/甲醇(5.00 ml)和Raney 镍，水湿的、A-7000(12.30 g, 210 mmol)并且在氢气(30psi)下在室温下搅拌16小时。使混合物滤过尼龙膜并且然后浓缩，获得固体。
在5%乙酸乙酯/己烷中使固体浆液化，过滤并且干燥而得到标题化合物。MS (DCI+) m/z +
247 (M+NH4)。

[0460] 实施例266D2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)乙酸
在氮气下经由注射器向实施例266C的产物(3.1 g, 13.00 mmol)/四氢呋喃(40 ml)
溶液中添加叔丁醇钾(1.0M，在四氢呋喃中，15.7 ml, 15.7 mmol)，和搅拌所得的混合物15分钟。然后添加2-溴乙酸乙酯(1.59 ml, 14.4 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。反应混合物被浓缩并随后用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。
所得的残余物被溶解在乙醇/水(4:1，60 ml)中和用氢氧化锂(1.254 g, 52.4 mmol)处理。在回流下搅拌2小时后，将反应浓缩，用冰/水(150 ml)稀释并且用2N HCl中和。过滤所形成的沉淀，用水(50 ml)洗涤，在真空条件下干燥，获得标题化合物。MS (DCI+) m/z +
288.1 (M+H)。

[0461] 实施例266E1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]
吡咯烷-2-酮
用来自实施例266D的2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)乙酸代
替2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸和用5-氟异吲哚啉代替3,3-二苯基
1
吡咯烷，使用描述于实施例172中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.61 (d, J = 8.2, 2H), 7.46 (d, J = 8.2, 2H), 7.32 - 7.16 (m, 1H), 7.06 -
6.89 (m, 2H), 4.82 (dd, J = 8.7, 15.1, 4H), 4.34 - 4.13 (m, 2H), 3.83 (t, J =
8.9, 1H), 3.77 - 3.60 (m, 2H), 2.72 - 2.53 (m, 1H), 2.22 (ddd, J = 8.5, 12.9, +
16.1, 1H); MS (DCI) m/z 407.1 (M+H)。

[0462] 实施例2671-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]乙基}-3-[4-(三氟甲
基)苯基]吡咯烷-2-酮
用来自实施例266D的2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)乙酸代
替2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸和用5-(三氟甲基)异吲哚啉代替
1
3,3-二苯基吡咯烷，使用描述于实施例172中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.58 (t, J = 12.0, 4H), 7.42 (dd, J = 8.2, 20.4, 3H), 4.91 (d, J = 16.7, 4H), 4.23 (dd, J = 16.2, 36.5, 2H), 3.83 (t, J = 8.3, 1H), 3.77 - 3.62 +
(m, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 1H); MS (DCI) m/z 457.1 (M+H)。

[0463] 实施例2683-(2-氯-4-氟苯基)-1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]吡
咯烷-2-酮
实施例268A
2-(3-(2-氯-4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸
在实施例266A中所述的程序中用2-(2-氯-4-氟苯基)乙酸代替2-(4-(三氟甲基)
苯基)乙酸，使用描述于实施例266A至实施例266D中的程序，制备标题化合物。MS (DCI) +
m/z 272.0 (M+H)。

[0464] 实施例268B3-(2-氯-4-氟苯基)-1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]吡
咯烷-2-酮
用来自实施例268A的2-(3-(2-氯-4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸代替
2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸和用5-氟异吲哚啉代替3,3-二苯基吡
1
咯烷，使用描述于实施例172中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm
7.36 (dd, J = 6.0, 8.7, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.09 -
6.91 (m, 3H), 4.84 (dd, J = 8.5, 17.8, 4H), 4.34 (d, J = 8.0, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 2H), 3.77 - 3.56 (m, 2H), 2.76 - 2.55 (m, 1H), 2.03 (ddd, J = 8.6, 12.8, +
16.4, 1H); MS (DCI) m/z 391.1 (M+H)。

[0465] 实施例2693-(2-氯-4-氟苯基)-1-{2-氧代-2-[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]
乙基}吡咯烷-2-酮
用来自实施例268A的2-(3-(2-氯-4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸代替
2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸并且用5-(三氟甲基)异吲哚啉代替
1
3,3-二苯基吡咯烷，使用描述于实施例172中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.59 (t, J = 9.9, 2H), 7.48 - 7.30 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 2.7,
8.5, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 1H), 4.92 (d, J = 19.6, 4H), 4.36 (d, J = 16.2, 1H),
4.24 - 4.10 (m, 2H), 3.77 - 3.60 (m, 2H), 2.77 - 2.56 (m, 1H), 2.04 (dq, J = +
8.1, 13.4, 1H); MS (DCI) m/z 441.1 (M+H)。

[0466] 实施例2703-(3,4-二氯苯基)-1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]吡咯
烷-2-酮
实施例270A
2-(3-(3,4-二氯苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸
用2-(3,4-二氯苯基)乙酸代替实施例266A中所述的程序中的2-(4-(三氟甲基)苯
基)乙酸，使用描述于实施例266A至实施例266D中的程序，制备标题化合物。

[0467] MS (DCI) m/z 289.1 (M+H)+。

[0468] 实施例270B3-(3,4-二氯苯基)-1-[2-(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-2-氧代乙基]吡咯
烷-2-酮
用来自实施例270A的2-(3-(2-氯-4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸代替
2-(3,3-双(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-1-基)乙酸并且用5-(三氟甲基)异吲哚啉代替
3,3-二苯基吡咯烷，使用描述于实施例172中的程序，制备标题化合物。H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.33 - 7.14 (m, 2H), 6.99 (t, J = 10.1, 2H),
4.82 (dd, J = 8.7, 14.7, 5H), 4.20 (d, J = 6.4, 1H), 3.80 - 3.58 (m, 3H), 2.60 +
(d, J = 6.5, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 1H); MS (DCI) m/z 407.0 (M+H)。

[0469] 实施例2711-(2-{4-[双(4-氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-双(4-氟
苯基)吡咯烷-2-酮
在环境温度搅拌实施例58D的产物(171mg, 0.518 mmol)，实施例32A的产物(157mg,
0.518 mmol)，2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(197mg, 0.518 mmol)，和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.361 ml, 2.07 mmol)/CH2Cl2(5 ml)的混合物36小时。通过CH2Cl2稀释反应混合物，并且有机混合物用1N HCl水溶液和饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和在真空中浓缩。在硅胶上色谱® TM
分离粗产物(Analogix Intelliflash 280；SF15-24g柱；50%乙酸乙酯/己烷)，得到提纯的材料，将其在最小量的醚中吸收。己烷的添加引起固体的形成，通过真空过滤收集该固
1
体并且空气干燥而得到标题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59-7.47 (m,
4H), 7.40-7.29 (m, 4H), 7.18-7.04 (m, 8H), 5.48 (s, 1H), 4.41-4.29 (m, 1H),
4.19 (d, J = 16.5, 1H), 4.09 (d, J = 16.6, 1H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 2H), 3.05-2.89 (m, 1H), 2.85-2.63 (m, 3H), 2.63-2.51 (m, 1H), 1.40-1.17 + +
(m, 4H); MS (DCI) m/z 617 (M+H)。

[0470] 实施例2721-(2-{4-[双(4-氟苯基)(羟基)甲基]哌啶-1-基}-2-氧代乙基)-3,3-二苯基哌
啶-2-酮
用实施例68E的产物代替实施例58D的产物，通过实施例271中所述的程序获得标
1
题化合物。H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.60-7.47 (m, 4H), 7.32-7.15 (m,
10H), 7.15-7.03 (m, 4H), 5.50 (s, 1H), 4.48-4.36 (m, 1H), 4.24-4.07 (m, 2H),
3.87-3.74 (m, 1H), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 1H), 2.87-2.70 (m, 1H), +
2.65-2.50 (m, 3H), 1.75-1.59 (m, 2H), 1.41-1.18 (m, 4H); MS (ESI) m/z 612 +
(M+NH4)。

[0471] 实施例2731-(2-(4-(双(4-氟苯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-4-异丙基-3-苯基哌
嗪-2-酮

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一种治疗精神病的融立体定向手术伽马刀配套辅助设备	2020-05-14	720
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