金刚烷基二酰胺衍生物及其应用
专利汇可以提供金刚烷基二酰胺衍生物及其应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供式(I)的金刚烷基-二酰胺衍 生物 ，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2如本文限定；和涉及药用组合物和使用所述化合物的方法。，下面是金刚烷基二酰胺衍生物及其应用专利的具体信息内容。
1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
1 2
R 和R 各自独立是烷基、环烷基、酮基环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中各自任选独立地被烷基、烷氧基、卤素、氰基、硝基、三氟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基、芳
3 3 3 3 3
基、杂芳基、杂环基、杂环基-R、-NHR、-N(烷基)R、-C(O)NHR、-C(O)N(烷基)R、-NHC(O)
3 3 3
R、-N(烷基)C(O)R、-OH或-OR 一-、二-或三-取代，其中：
3
R 是C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其被卤素、C1-C3烷氧基、OH、-CN、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、C1-C3烷基杂环基、C1-C3烷基氨基甲酸基、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-NHC(O)-C1-C3烷基、-N(C1-C3烷基)-C(O)-C1-C3烷基、OH或-O-C1-C6烷基任选取代；
前提是式(I)化合物不是：
N，N’-(1，3-亚金刚烷基)双(3-甲氧基-苯甲酰胺)；
N，N’-(1，3-亚金刚烷基)双(4-乙氧基-苯甲酰胺)；
N，N’-(1，3-亚金刚烷基)双(4-甲氧基-苯甲酰胺)；
N，N′-(1，3-亚金刚烷基)双(3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺)；
N，N’-(1，3-亚金刚烷基)双(2-碘-苯甲酰胺)；
N，N′-(1，3-亚金刚烷基)双-苯甲酰胺；
N，N′-(1，3-亚金刚烷基)双(3-硝基苯甲酰胺)；和
N，N′-(1，3-亚金刚烷基)双-(3-吡啶甲酰胺)。
1 2
2.权利要求1的化合物，其中R 和R 都是芳基。
1 2
3.权利要求1的化合物，其中R 和R 都是杂芳基。
1 2
4.权利要求1的化合物，其中R 是芳基且R 是杂芳基。
1 2
5.权利要求1的化合物，其中R 是芳基或杂芳基，而R 是环烷基、酮基环烷基或杂环基。
1 2
6.权利要求1的化合物，其中或者R 或者R 是杂芳基。
1 2
7.权利要求1的化合物，其中或者R 或者R 是芳基。
1 2
8.权利要求1的化合物，其中或者R 或者R 是环烷基。
9.权利要求1的化合物，其中至少一个芳基是苯基。
10.权利要求1的化合物，其中至少一个杂芳基是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、吡唑基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并[c]异 唑基、苯并 唑基、苯并噻唑基、二氢噻吩并[3，4-b][1，4]二 英基、呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异 唑基、萘啶基、 唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑基或噻吩基。
11.权利要求1的化合物，其中环烷基是环丁基、环己基、环戊基或环丙基。
12.权利要求1的化合物，其中至少一个环烷基、芳基或杂芳基如前文定义被取代。
13.权利要求12的化合物，其中一-、二-或三-取代基独立选自甲基、甲氧基、二甲基氨基-乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、氰基、氯代、氰基、二甲基氨基、二甲基氨基-乙氧基、甲基、甲基氨基、甲氧基、氟代、-C(O)NHCH3、呋喃基、吡咯烷基、噻吩基和三氟甲基。
14.权利要求12的化合物，其中杂芳基是吡啶基，且吡啶基如前文定义被一-、二-或三-取代。
15.权利要求14的化合物，其中一-、二-或三-取代独立是杂芳基、杂环基、杂环
3 3 3 3
基-R、-NHR、-N(烷基)R，其中R 如前文定义。
16.权利要求8的化合物，其中环烷基被氟四-取代。
17.权利要求1的化合物，其中化合物是：
N，N′-(1，3-亚金刚烷基)双(6-甲基-吡啶-2-甲酰胺)；
N，N′-(1，3-亚金刚烷基)双(2-吡啶甲酰胺)；
N，N′-(1，3-亚金刚烷基)双(3-氯-苯甲酰胺)；
N，N′-(1，3-亚金刚烷基)双(4-吡啶甲酰胺)；
N，N′-(1，3-亚金刚烷基)双(3-氰基-苯甲酰胺)；
吡啶-2-羧酸[3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
吡啶-2-羧酸[3-(3-氰基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
吡啶-2-羧酸{3-[(1-甲基-5-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
吡啶-2-羧酸{3-[(5-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸(3-苯甲酰基氨基-金刚烷-1-基)-酰胺；
吡啶-2-羧酸[3-(4-二甲基氨基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
吡啶-2-羧酸[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
吡啶-2-羧酸[3-(3-氰基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
吡啶-2-羧酸{3-[(苯并呋喃-5-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
吡啶-2-羧酸{3-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
N，N’-(1，3-亚金刚烷基)双(4-甲基-吡啶-2-甲酰胺)；
N，N’-(1，3-亚金刚烷基)双(喹啉-2-甲酰胺)；
N，N’-(1，3-亚金刚烷基)双(喹喔啉-2-甲酰胺)；
N，N’-(1，3-亚金刚烷基)双(噻吩-2-甲酰胺)；
N，N’-(1，3-亚金刚烷基)双(3-氟代苯甲酰胺)；
N，N’-(1，3-亚金刚烷基)双(3-甲基苯甲酰胺)；
N，N’-(1，3-亚金刚烷基)双(1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺)；
5-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
噻唑-2-羧酸{3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
6-吗啉-4-基-吡啶-2-羧酸-{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
6-三氟甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
哒嗪-3-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-氰基甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(5-环丙基-异 唑-3-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
[1，8]萘啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
4-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(2-甲基- 唑-4-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(异 唑-5-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(3-氰基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(苯并呋喃-5-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
喹喔啉-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
嘧啶-4-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
苯并噻唑-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二 英-5-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(5-甲基-异 唑-3-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(噻唑-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；吡
嗪-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(1-乙基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(3-嘧啶-2-基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(3-氯代甲基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(环丁烷羰基-氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(3，3-二氟-环丁烷羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(2-甲基-环丙烷羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
6-氯-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
嘧啶-4-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
苯并[c]异 唑-3-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
吡啶-2，6-二羧酸2-甲基酰胺6-({3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺)；
2-甲基-苯并 唑-6-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
2，3-二氢-1H-吲哚-5-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲氧基-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基-氨基甲酰基}-3，4-二氢-1H-异喹
啉-2-羧酸叔丁酯；
吡啶-2-羧酸(3-苯甲酰基氨基-金刚烷-1-基)-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
吡啶-2-羧酸{3-[(5-甲基-异 唑-3-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
吡啶-2-羧酸{3-[(噻唑-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
吡啶-2-羧酸{3-[(噻吩-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
吡啶-2-羧酸{3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
吡啶-2-羧酸{3-[(异 唑-5-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
吡啶-2-羧酸{3-[(3-甲基-异 唑-5-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
2-甲基-2H-吲唑-3-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
吡啶-2-羧酸[3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
吡啶-2-羧酸[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
吡啶-2-羧酸[3-(环丁烷羰基-氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
吡啶-2-羧酸{3-[(2，2-二氟-环丙烷羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
吡啶-2-羧酸[3-(环己烷羰基-氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
吡啶-2-羧酸[3-(环戊烷羰基-氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
嘧啶-4-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
吡嗪-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰
胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-7-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-吗啉-4-基-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
6-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金
刚烷-1-基}-酰胺；
4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-6′-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金
刚烷-1-基}-酰胺；
6-(3-羟基-丙基氨基)-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
6-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰
基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金
刚烷-1-基}-酰胺；
4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2]联吡啶基-6-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰
基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰
基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨
基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-(3-羟基-丙基氨基)-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
6-吗啉-4-基-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
6-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚
烷-1-基]-酰胺；
6-(3-羟基-丙基氨基)-吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-吗啉-4-基-吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚
烷-1-基]-酰胺；
6-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚
烷-1-基]-酰胺；
4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶基-6′-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚
烷-1-基]-酰胺；
6-(3-甲氧基-丙基氨基)-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
6-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨
基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
6-(2-乙酰基氨基-乙基氨基)-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
6-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金
刚烷-1-基}-酰胺；
6-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
6-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨
基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金
刚烷-1-基}-酰胺；
6-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金
刚烷-1-基}-酰胺；
6-((S)-2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨
基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-(3-甲氧基-丙基氨基)-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金
刚烷-1-基}-酰胺；
6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨
基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰
基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-(2-乙酰基氨基-乙基氨基)-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨
基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金
刚烷-1-基}-酰胺；
6-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨
基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰
基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰
基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-((S)-2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰
基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-(2-氨基甲酰基-乙基氨基)-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨
基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-(3-甲氧基-丙基氨基)-吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚
烷-1-基]-酰胺；
6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚
烷-1-基]-酰胺；
6-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨
基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-(2-乙酰基氨基-乙基氨基)-吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚
烷-1-基]-酰胺；
6-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚
烷-1-基]-酰胺；
6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金
刚烷-1-基]-酰胺；
6-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚
烷-1-基]-酰胺；
6-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨
基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金
刚烷-1-基]-酰胺；
6-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金
刚烷-1-基]-酰胺；
6-((S)-2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-(2-氨基甲酰基-乙基氨基)-吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚
烷-1-基]-酰胺；
6-咪唑-1-基-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-咪唑-1-基-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
6-咪唑-1-基-吡啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-羧酸{3-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
6-苯基-嘧啶-4-羧酸{3-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
嘧啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
4-甲基-嘧啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
4-三氟甲基-嘧啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
2-甲基-嘧啶-4-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
2-三氟甲基-嘧啶-4-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-三氟甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
5-三氟甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
嘧啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
4-甲基-嘧啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
4-三氟甲基-嘧啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
2-甲基-嘧啶-4-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
2-三氟甲基-嘧啶-4-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
6-三氟甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
5-三氟甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
5-氟-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
5-氟-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
吡嗪-2-羧酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
5-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-三氟甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
5-三氟甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
嘧啶-2-羧酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
4-甲基-嘧啶-2-羧酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
4-三氟甲基-嘧啶-2-羧酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
2-三氟甲基-嘧啶-4-羧酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
2-甲基-嘧啶-4-羧酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
嘧啶-4-羧酸{3-[(5-氟-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
嘧啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
4-甲基-嘧啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
4-三氟甲基-嘧啶-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
2-甲基-嘧啶-4-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
2-三氟甲基-嘧啶-4-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-三氟甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
5-三氟甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸(3-{[4-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-金刚
烷-1-基)-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[3-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-苯甲酰基氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸(3-{[4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-吡啶-2-羰基]-氨
基}-金刚烷-1-基)-酰胺；
吡嗪-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
2，6-二甲基-嘧啶-4-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
4-氟-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
吡啶-2-羧酸{3-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
吡啶-2-羧酸{3-[(2-甲基-噻唑-4-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸[3-(3-二甲基氨基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(6-氨基吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
2，6-二甲基-嘧啶-4-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(噻唑-4-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
苯并 唑-5-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
[1，6]萘啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二 英-6-羰基)-氨基]-金
刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(4-氟代吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
4，6-二甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(4-甲氧基吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(3-氟代吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(5-甲基吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(4-羟基吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
吡啶-2，6-二羧酸2-酰胺6-({3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺)；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(6-羟基甲基吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(6-氟代吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(2-甲基-噻唑-4-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(4-溴代吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-{3-[(6-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基氨基甲酰基}-吡啶-2-羧酸
甲酯；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(6-乙酰基吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(6-(1-羟基-乙基)-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚
烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-羰基)-氨基]-金
刚烷-1-基}-酰胺；
N，N′-(1，3-亚金刚烷基)双(6-甲基-吡嗪-2-甲酰胺)；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(3-乙氧基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(2，5-二氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(3-氯-4-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(2-氟-3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰
胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(6-甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(3-氯-2-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(4-甲氧基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(2-甲氧基-吡啶-4-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(2-乙氧基-吡啶-4-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(2-甲基-吡啶-4-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(2-甲基-噻唑-4-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(3-氟-5-甲基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(4-氟-3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰
胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(2-氟-吡啶-4-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(5-氯-2-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(3-二氟甲氧基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(3-氯-5-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(6-氟-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(5-甲基-吡啶-3-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(4-氟-3-甲基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(2-氟-3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰
胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(3-甲基-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰
胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(5-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(4-氟-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
嘧啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
2-甲基-嘧啶-4-羧酸{3-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
[1，6]萘啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
苯并 唑-5-羧酸{3-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(4-溴-吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺；
6-甲基-吡嗪-2-羧酸{3-[(2-溴-吡啶-4-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
2-三氟甲基-嘧啶-4-羧酸{3-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
4-三氟甲基-嘧啶-2-羧酸{3-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
吡嗪-2-羧酸{3-[(2-溴-吡啶-4-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
吡嗪-2-羧酸{3-[(2-甲基-噻唑-4-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
吡嗪-2-羧酸{3-[(5-环丙基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
4-甲基-嘧啶-2-羧酸{3-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
2-三氟甲基-嘧啶-4-羧酸{3-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
4-三氟甲基-嘧啶-2-羧酸{3-[(2-甲基-嘧啶-4-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
2-甲基-嘧啶-4-羧酸{3-[(4-甲基-嘧啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰
胺；
4-甲基-嘧啶-2-羧酸{3-[(嘧啶-4-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
4-三氟甲基-嘧啶-2-羧酸{3-[(嘧啶-4-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺；
或
其药学上可接受的盐。
18.一种药用组合物，所述药用组合物包含至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
19.一种治疗疾病或病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的哺乳动物，其中疾病或病症是中枢神经系统疾病或病症。
20.权利要求19的方法，其中哺乳动物是人。
21.权利要求19的方法，其中中枢神经系统疾病或病症是认知障碍、神经变性、精神或神经疾病或病症。
22.权利要求21的方法，其中认知或神经变性疾病或病症选自心境障碍、焦虑症、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、多发性硬化、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、克-雅病、外伤诱发的神经变性、AIDS诱发的脑病、非AIDS诱发的脑病、脆性X染色体综合征、孤独症谱系障碍，及其组合。
23.权利要求22的方法，其中心境障碍是抑郁症。
24.权利要求23的方法，其中抑郁症选自非典型抑郁症、双相抑郁症、单相抑郁症、重性抑郁症、内因性抑郁症、更年期抑郁症、反应性抑郁症、产后抑郁症、原发性抑郁症、精神病性抑郁症、继发性抑郁症，其组合。
25.权利要求22的方法，其中焦虑症疾病或病症选自广泛性焦虑症、惊恐焦虑症、强迫性障碍、社交恐怖症、行为焦虑症、创伤后精神紧张性障碍、急性应激反应、适应障碍、疑病障碍、分离焦虑症、广场恐怖症、特定恐怖症、因全身疾病引起的焦虑症、物质诱发的焦虑症、酒精戒断诱发的焦虑症，及其组合。
26.权利要求19的方法，其中中枢神经系统疾病或病症是选自炎性疼痛、神经性疼痛和偏头痛的疼痛疾病或病症。
27.权利要求26的方法，其中神经性疼痛或偏头痛疾病或病症选自异常性疼痛、痛觉过敏性疼痛、幻痛、与糖尿病神经病变有关的神经性疼痛、与偏头痛有关的神经性疼痛，及其组合。
28.权利要求19的方法，其中中枢神经系统疾病或病症是神经元过度兴奋状态引起的疾病或病症。
29.权利要求28的方法，其中神经元过度兴奋状态引起的疾病或病症是药物戒断时的神经元过度兴奋状态、中毒时的神经元过度兴奋状态，或其组合。
30.权利要求21的方法，其中疾病或病症的至少一种症状得到治疗。
31.权利要求30的方法，其中疾病或病症是抑郁症。
32.权利要求32的方法，其中抑郁症的至少一种症状是情绪低落，情感低落，对一些或全部活动丧失兴趣或愉快，食欲改变，体重改变，睡眠方式改变，缺乏活力，疲劳，自尊心低，思维、注意力或决断的能力下降，感觉绝望或无价值，精神运动性激惹或迟缓，自责，不适当的内疚感，经常想到死亡或自杀，计划或企图自杀，或其组合。
33.权利要求30的方法，其中疾病或病症是焦虑症。
34.权利要求33的方法，其中焦虑症的至少一种症状是忧虑、害怕、战栗、肌痛、失眠、腹部不适、头晕、易怒、固执、重复性思维、强迫、心悸、胸痛、胸部不适、出汗、刺痛感、感觉窒息、害怕失去控制、幻觉、梦魇、插入性思维、插入性回忆、回避行为、情感麻木、不能入睡、焦虑感、活动过度的惊恐反应、警觉过度、爆怒、衰弱、脸红、大量出汗、胃食管反流或其组合。
35.权利要求30的方法，其中疾病或病症是精神分裂症。
36.权利要求35的方法，其中精神分裂症的至少一种症状是选自幻觉、妄想、偏执狂及其组合的正性症状。
37.权利要求35的方法，其中精神分裂症的至少一种症状是选自社会退缩、情感贫乏、快感缺乏、动机不强及其组合的负性症状。
38.权利要求35的方法，其中精神分裂症的至少一种症状是选自注意力严重缺乏、对象名严重缺乏、工作记忆严重缺乏、长期记忆贮存严重缺乏、执行功能严重缺乏、信息加工减慢、神经活性减慢、长期抑郁症及其组合的认知症状。
39.权利要求30的方法，其中疾病或病症是帕金森氏病。
40.权利要求39的方法，其中帕金森氏病的至少一种症状是左旋多巴诱发的运动障碍、平衡力差、帕金森步态、运动徐缓、强直、震颤、言语改变、面部表情丧失、写字过小症、吞咽困难、流涎、疼痛、痴呆、精神错乱、睡眠紊乱、便秘、皮肤问题、抑郁、害怕、焦虑、记忆困难、思维迟钝、性功能障碍、排尿问题、疲劳、疼痛、活力丧失，或其组合。
41.权利要求30的方法，其中疾病或病症是阿尔茨海默氏病。
42.权利要求41的方法，其中阿尔茨海默氏病的至少一种症状是记忆力减退、注意力减退、判断力减退、决策力减退、对身体周围环境的定位障碍、语言能力减退、速度依赖性活动障碍、抽象推理缺乏、视觉空间能力减退、执行功能减退、行为障碍缺陷、漠不关心和被动、冷漠、不适当的衣着、自理能力差、激动不安、狂躁爆怒、攻击行为、抑郁、焦虑、幻觉、妄想、人格改变、心境改变、痴呆，或其组合。
43.权利要求30的方法，其中认知障碍或神经变性疾病或病症是多发性硬化。
44.权利要求43的方法，其中多发性硬化的至少一种症状是视神经炎视力模糊、眼痛、色觉丧失、失明、复视、眼球震颤快速眼动、视测距障碍、经常眼动调节不足或过度、核间眼肌麻痹、眼球震颤、复视、运动和声音光幻视、复视、传入瞳孔缺损、运动麻痹、单肢轻瘫、下肢轻瘫、轻偏瘫、四肢麻痹、截瘫、偏瘫、四肢瘫痪、四肢麻痹、痉挛、构音障碍、肌萎缩、抽搐、惊厥、张力减低、阵挛、肌阵挛、多发性纤维性肌阵挛、多动腿综合征、足下垂功能失调性反射(MRSs，Babinski′s，Hoffman′s，Chaddock′s)、感觉异常、麻木、神经痛、神经性疼痛、神经源性疼痛、I′hermilte′s、本体感觉障碍、三叉神经痛、共济失调、意向性震颤、辨距不良、前庭性共济失调、眩晕、言语共济失调、张力障碍、轮替运动障碍、尿频、膀胱痉挛、弛缓性膀胱、逼尿肌括约肌协同失调、勃起功能障碍、性快感缺乏、逆行性射精、性冷淡、便秘、排便急迫、抑郁症、认知功能障碍、痴呆、情感变动、情绪不稳、欣快症、双相综合征、焦虑症、失语、言语障碍、疲劳、马托夫综合征、胃食管反流、睡眠障碍，或其组合。
45.一种治疗胃食管反流的方法，所述方法包括将治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的哺乳动物。
46.一种治疗酒精依赖的方法，所述方法包括将治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐给予有需要的哺乳动物。
金刚烷基二酰胺衍生物及其应用
发明领域
杂芳基、杂环基、杂环基-R、-NHR、-N(烷基)R、-C(O)NHR、-C(O)N(烷基)R、-NHC(O)
3 3 3
R、-N(烷基)C(O)R、-OH或-OR 任选一-、二-或三-取代，其中：
1H-苯并咪唑-5-基、吡啶基、2-吡啶基、4-吡啶基、4-或5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、吡嗪-2-基、噻唑-2-基、5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基、
1-甲基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基、5-(呋喃-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基、
吲唑-3-基，2-甲基-2H-吲唑-3-基、苯并呋喃基、苯并呋喃-5-基。
杂芳基。在一些实施方案中，R 是芳基且R 是杂芳基。在一些实施方案中，R 或R 是杂芳
1 2
基。在一些实施方案中，R 或R 是芳基。
基-R、-NHR、-N(烷基)R，其中R 如前文定义。
基。在一些实施方案中，R 或R 是环烷基。在一些实施方案中，至少一个环烷基是环丁基、环己基、环戊基或环丙基。在一些实施方案中，环烷基在前文定义的三-取代上进一步被取代，即环烷基被取代超过前文描述的三次；例如，环烷基被氟四-取代。
25-约90％活性成分和载体，更通常是5％-约60％重量。所用活性成分(如本发明化合物或盐及其前药或代谢物)的有效剂量可根据所用具体化合物、盐、前药或代谢物，给药方式，患者的年龄、体重、性别和身体状况，和正治疗的疾病、紊乱、病症和/或系统的严重度而变化。本领域技术人员将清楚对个体哺乳动物进行合适给药和剂型的选择。此类决定是本领域医生、兽医或普通临床工作者的日常工作(参阅如Harrison′s Principes of Internal Medicine(内科医学的Harrison′s原理)，Anthony Fauci等.(eds.)第14版.New York：McGraw Hill(1998))。而且，可调节剂量方案以提供最佳治疗效应。例如，可以每天给予几个分剂量或者可根据治疗情况需要的提示相应地减小剂量。
(I-A)化合物，其中R 和R 是烷基或连接一起以形成杂环，所述杂环被羟基、烷氧基、胺、烷基胺、二烷基胺、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(二烷基)、-NHC(O)-烷基、-N(烷基)-C(O)-烷
20 21
基任选取代；或者R 和R 之一是H，而另一个是被羟基、氰基、烷氧基、胺、烷基胺、二烷基胺、-C(O)-NH2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(二烷基)、-NHC(O)-烷基、-N(烷基)-C(O)-烷基任
23 23
选取代的烷基、环烷基或杂环；Q、Y和W是CR ，其中R 是H、烷基或环烷基；或者Q、Y和W之一是氮。
得的化合物9烷化，得到化合物10。R OMs或R OTs可以很容易由相应的R OH和MeSO2Cl或4-甲基苯磺酰氯制备。使酯10皂化得到羧酸11。用常规程序，用中间体A将化合物
24
11酰胺化可得到式(I-B)化合物，其中R 是被羟基、烷氧基、胺、烷基胺、二烷基胺、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(二烷基)、-NHC(O)-烷基、-N(烷基)-C(O)-烷基任选取代的烷基、环烷基或杂环。
R OH进行Mitsunobu反应，或者用R Br、R OMs或R OTs将化合物14烷基化，得到式(I-C)
24
化合物，其中U是CH或N，R 如本文先前限定。
NMR谱记录在使用所述指定溶剂的Bruker Avance 300光谱仪(Bruker BioSpin Corp.，Billerica，MA，USA)或Varian UNITY INOVA 400(Varian，Inc.，Palo Alto，CA，USA)上。
化学位移(δ)以相对于作为内标物的四甲基甲硅烷(TMS)的每百万份数(ppm)给出。偶合常数(J)以赫兹(Hz)表示，用于信号形状的常规缩写是：s＝单峰；d＝双峰；t＝三峰；m＝TM
多峰；br＝宽峰等。除非另外说明，通过Micromass Platform II系统或Quattro micro系统(两者都购自Waters Corp.，Milford，MA，USA)用电喷射离子化(ESMS)获得质谱，报+
道(M+H)
1
酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺，为白色固体。H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.89-7.81(m，
2H)，7.46-7.42(m，1H)，2.59(s，3H)，2.44-2.06(m，6H)，2.09-1.67(m，8H).ESI-MS m/z：
+
286.1(M+H).
20-L反应器内，搅拌所得混合物，让其加温至室温。然后将固体过滤，用水洗涤。从酸性水层中沉淀更多固体，将这些固体也过滤，用水洗涤。然后将合并的固体材料在50℃高真空干燥2天以得到432g(73％)标题化合物，3-乙酰基氨基-金刚烷-1-羧酸，为白色固体。
1
烷-1-羧酸盐酸盐，为白色固体。H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.35(br s，1H)，8.27(br s，
3H)，2.22-2.12(m，2H)，1.92-1.85(m，2H)，1.83-1.71(m，6H)，1.69-1.48(m，4H).[0179] 步骤3：3-氨基-金刚烷-1-羧酸甲酯盐酸盐
3-氨基-金刚烷-1-羧酸甲酯盐酸盐，为白色固体。H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(br s，
3H)，3.65(s，3H)，2.33-2.24(m，2H)，2.23-2.16(m，2H)，2.11-1.95(m，4H)，1.94-1.78(m，
4H)，1.75-1.62(m，2H).
1.0Hz，1H)，7.96(br s，1H)，7.83(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.40(ddd，J＝7.6，4.8，1.3Hz，
1H)，3.66(s，3H)，2.34-2.30(m，2H)，2.29-2.23(m，2H)，2.17-2.13(m，4H)，1.97-1.80(m，
4H)，1.78-1.62(m，2H).ESI-MS m/z：315.0(M+H)+.
1
基]-金刚烷-1-羧酸，为白色固体。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55-8.50(m，1H)，8.18(d，J＝7.7Hz，1H)，7.97(br s，1H)，7.85(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.42(ddd，J＝ 7.6，4.8，
1.3Hz，1H)，2.35-2.31(m，2H)，2.31-2.25(m，2H)，2.25-2.09(m，4H)，2.00-1.86(m，4H)，+
1.80-1.64(m，2H).ESI-MS m/z：301.0(M+H).
330mmol)的烧瓶内，剧烈搅拌1小时。将双相混合物转移至分液漏斗内，弃去甲苯层。然后将酸性水层用固体碳酸钠缓慢处理，直至达到pH10。将水层转移至500-mL分液漏斗内，用二氯甲烷(3×100mL)提取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩以得到8.38g(93％)标题化合物，吡啶-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺，为树
1
胶状泡沫状物。H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55-8.50(m，1H)，8.16(d，J＝7.9Hz，1H)，7.94(br s，1H)，7.84(td，J ＝ 7.7，1.7Hz，1H)，7.40(ddd，J ＝ 7.6，4.7，1.3Hz，1H)，2.31-2.21(m，+
2H)，2.13-1.97(m，6H)，1.71-1.51(m，6H).ESI-MS m/z：272(M+H).
6.0mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟以得到透明溶液。将3-氨基-金刚烷醇(0.84g，
5.0mmol；AK Scientific，897-4G Independence Ave.，Mountain View，CA 94043)加入以上溶液内，在室温下搅拌2小时。在Genevac中除去DMF，使残留物溶于DCM(20mL)中，用
1N NaOH水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩以得到1.32g(97％)粗标题化合物，吡啶-2-羧酸(3-羟基-金刚烷-1-基)-酰胺，为油状物，其在室温下静置后变为无色固体。LC/MS(梯度：在1.7分钟内为20-85％乙腈/水，循环时间2min.流速：5.0mL/min.流动相添加剂：30mM甲酸铵.柱：Inertsil ODS-3，50x4.6mm，3μm粒度(GL Sciences，+
Tokyo，Japan))：保留时间：0.79min；纯度(UV254)：100％；ESI-MS m/z：273(M+H)。其不经进一步纯化即用于下一步。
烷-1-基)-酰胺(0.42g，1.56mmol，来自步骤1)，在室温下将混合物搅拌过夜。将浓稠溶液倒入冰水(10mL)中。加入DCM(10mL)。在用冰浴冷却混合物的同时，用10N aq.NaOH将水相(顶部)的pH调节至10-13。用DCM提取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩以得到0.53g(96.9％)粗制的标题化合物，吡啶-2-羧酸[3-(2-氯-乙酰基氨基)-金刚烷-1-基]-酰胺，为油状物，在室温下静置后变为无色固体。LC-MS(梯度：
在1.7分钟内为20-85％乙腈/水，循环时间2min.流速：5.0mL/min.流动相添加剂：30mM甲酸铵.柱：Inertsil ODS，50x4.6mm，3μm粒度(GL Sciences，Tokyo，Japan))：保留时+
间：1.08min；纯度(UV254)：100％；ESI-MS m/z：348(M+H).其不经进一步纯化即用于下一步。
将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩以得到1.35g(95.4％)粗标题化合物，吡啶-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺，为油状物，其在室温下静置后变为无色固体。LC-MS(梯度：在1.7分钟内为10-85％乙腈/水，循环时间2min.流速：5.0mL/min.流动相添加剂：30mM甲酸铵.柱：Inertsil C8，50x4.6mm，3μm粒度(GL Sciences，+
Tokyo，Japan))：保留时间：0.63min；纯度(UV254)：93％；ESI-MS m/z：272(M+H).其不经进一步纯化即用于下一步，酰胺化。
+
289(M+H).其不经进一步纯化即用于下一步。
6-氯-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺。LC-MS(梯度：
在1.7分钟内为30-90％乙腈/水，循环时间2min.流速：5.0mL/min.流动相添加剂：30mM甲酸铵.柱：Inertsil C8，50x4.6mm，3μm粒度(GL Sciences，Tokyo，Japan))：保留时+
间：1.17min；纯度(UV254)：100％.ESI-MS m/z：411(M+H)S.其不经进一步纯化即用于下一步。
析纯化后，获得呈白色固体的中间体5(1.94g，65％)。H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(br s，1H)，8.09(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.98(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.84-7.69(m，3H)，7.44(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.26(d，1H)，2.60-2.55(m，5H)，2.40-2.32(m，2H)，2.31-2.12(m，8H)，+
1.76-1.70(m，2H).ESI-MS m/z：425.0(M+H).
428(M+H).其不经进一步纯化即用于下一步。
3-4。将出现的大量白色沉淀物过滤，用水洗涤，50℃高真空干燥以得到8.11g(95％)标题
1
化合物，3-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸，为白色固体。H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.14-10.07(br s，1H)，9.38(d，J＝1.5Hz，1H)，8.74(d，J＝2.5Hz，1H)，8.50(dd，J＝
2.4，1.5Hz，1H)，7.68(br s，1H)，2.35-2.25(m，4H)，2.23-2.08(m，4H)，2.00-1.86(m，4H)，+
1.81-1.64(m，2H).ESI-MS m/z：301.9(M+H).
1
合物，吡嗪-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)-酰胺，为灰白色固体。H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.37(d，J＝1.4Hz，1H)，8.73(d，J＝2.5Hz，1H)，8.49(dd，J＝2.4，1.5Hz，1H)，
7.64(br s，1H)，2.31-2.21(m，2H)，2.14-1.95(m，6H)，1.71-1.51(m，6H)(注释：-NH2隐藏在+
2.52-1.78ppm之间).ESI-MS m/z：273.0(M+H).
标题化合物，3-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-羧酸，为白色固体。H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.03-10.32(br s，1H)，9.17(s，1H)，8.60(s，1H)，7.72(br s，1H)，
2.60(s，3H)，2.35-2.26(m，4H)，2.26-2.18(m，2H)，2.16-2.07(m，2H)，2.00-1.86(m，4H)，+
1.80-1.65(m，2H).ESI-MS m/z：316.0(M+H).
1
标题化合物，6-甲基-吡嗪-2-羧酸(3-氨基-金刚烷-1-基)酰胺，为灰白色固体。H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.17(s，1H)，8.59(s，1H)，7.69(br s，1H)，2.60(s，3H)，2.32-2.21(m，
2H)，2.13-1.97(m，6H)，1.70-1.52(m，6H)(注释：-NH2隐藏在2.41-1.29ppm之间).ESI-MS +
m/z：287.0(M+H).
4.6g(100％)粗产物。LC-MS(梯度：在1.7分钟内为20-85％乙腈/水，循环时间2min.流速：5.0mL/min.流动相添加剂：30mM甲酸铵.柱：Inertsil ODS，50x4.6mm，3μm粒度(GL +
Sciences))：保留时间：0.30min；纯度(UV254)：82％.ESI-MS m/z：287(M+H).其不经进一步纯化即用于下一步。
腈，为褐色油状物，其不经进一步纯化即用于下一步。H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.16(d，J＝
5.1Hz，1H)，7.88(d，J＝5.1Hz，1H).
经进一步纯化即用于下一步。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(d，J＝5.0Hz，1H)，8.25(d，J＝5.1Hz，1H).
1
腈(1.80g；64.8％)，其不经进一步纯化即用于下一步。H NMR(400MHz，D2O)δ8.64(d，J＝
5.4Hz，1H)，7.59(d，J＝5.5Hz，1H).
1
一步。H NMR(300MHz，D2O)δ8.50(d，J＝5.2Hz，1H)，7.31(d，J＝5.3Hz，1H).[0256] 3.本发明化合物的制备
7.76Hz，2H)，7.70(t，J＝7.70Hz，2H)，7.27-7.22(m，2H)，2.58-2.55(m，2H)，2.38-2.13(m，+
10H).1.75-1.71(m，2H).ESI-MS m/z：405.0(M+H).
0.4mmol；TCI America，Wellesley Hills，MA，USA)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。使残留物在反相液相层析/质谱(RP-HPLC/MS)纯化系统(梯度：在3.9min内为30-95％乙腈/水，循环时间5min.流速：100mL/min.流动相添加剂：25mM甲酸铵.柱：Inertsil C8，30x50mm，5um粒度)上
1
纯化以得到呈褐色油状物的标题化合物(58mg，50％)。H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(d，J ＝ 4.86Hz，2H)，8.15(d，J ＝ 7.85Hz，2H)，8.03(s，br 2H)，7.83(d，J ＝ 7.70Hz，2H)，
7.43-7.37(m，2H)，2.58(s，br，2H)，2.38-2.31(m，2H).2.20-2.13(m，8H)，1.76-1.71(m，+
2H).ESI-MS m/z：377.0(M+H).
5min.在0.75-3.5min之间使用35-65％之间乙腈的浅梯度，以分离闭合洗脱的杂质.流速：100mL/min.流动相添加剂：25mM乙酸铵.柱：Inertsil C8，30x50mm，5nm粒度)上纯
1
化以得到标题化合物(28mg，22％)，为灰白色油状物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝
4.75Hz，1H)，8.15(d，J＝7.84Hz，1H)，8.03(s，br 1H)，7.83(t，J＝7.72Hz，1H)，7.69(t，J＝1.82Hz，1H)，7.57(d，J＝7.60Hz，1H)，7.46-7.31(m，3H)，5.87(s，br 1H)，2.56(s，br，+
2H)，2.38-2.31(m，2H).2.24-2.12(m，8H)，1.76-1.69(m，2H).ESI-MS m/z：410.0(M+H).[0271] 用实施例6的类似方式，以0.3mmol反应规模用市售获得的芳基或杂芳基羰基氯化物制备表1的实施例7-10(下文)。
18mg(40％)标题化合物，N，N′-(1，3-亚金刚烷基)双(4-甲基-吡啶-2-甲酰胺，为灰白
1
色油状物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝4.9Hz，2H)，8.02(s，br，2H)，7.98-7.96(m，
2H)，7.21-7.19(m，2H)，2.57-2.55(m，2H)，2.41(s，6H)，2.36-2.31(m，2H)，2.25-2.13(m，+
8H)，1.74-1.70(m，2H).ESI-MS m/z：405.0(M+H).
1
基-1H-吡唑-3-甲酰胺，为无色油状物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝2.3Hz，
2H)，6.74-6.71(m，4H)，3.89(s，6H)，2.49(s，br，2H)，2.33-2.26(m，2H)，2.23-2.06(m，8H)，+
1.72-1.64(m，2H).ESI-MS m/z：383.1(M+H).
状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(s，1H)，8.34-8.33(m，1H)，7.67(s，br，1H)，7.33(d，J＝ 2.3Hz，1H)，6.76-6.72(m，2H)，3.89(s，3H)，2.64(s，3H)，2.54(s，br，2H)，2.37-2.09(m，
10H)，1.73-1.68(m，2H).ESI-MS m/z：395.0(M+H)+.
5min.在0.75-3.3min之间使用浅梯度27-53％之间的乙腈，以分离闭合洗脱的杂质.流速：100mL/min.流动相添加剂：25mM甲酸铵.柱：Inertsil C8，30x50mm，5μm粒度(GL Sciences，Tokyo，Japan))上纯化以得到15mg(38％)标题化合物，噻唑-2-羧酸{3-[(1-甲
1
基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺，为无色油状物。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝3.2Hz，1H)，7.53(d，J＝3.2Hz，1H)，7.33(d，J＝2.3Hz，1H)，7.14(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，6.74-6.71(m，2H)，3.89(s，3H)，2.55-2.51(m，2H)，2.35-2.29(m，2H)，+
2.19-2.11(m，8H)，1.71-1.67(m，2H)，ESI-MS m/z：386.0(M+H).
1
酸{3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺，为白色固体。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，br，1H)，7.95(d，J ＝7.7Hz，1H)，7.69(t，J＝ 7.8Hz，1H)，
7.33(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，7.26-7.21(m，1H)，6.76-6.72(m，2H)，3.89(s，3H)，2.55(s，3H)，+
2.54-2.52(m，2H)，2.35-2.08(m，10H)，1.72-1.69(m，2H).ESI-MS m/z：394.1(M+H).[0293] 用实施例20的类似方式，以0.05-7.0mmol反应规模用市售获得的芳基、杂芳基或脂族羧酸或者芳基、杂芳基或脂族羰基氯化物制备表1的实施例21-57(下文)。
1
{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺，为白色固体。H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.17(s，1H)，8.58(s，1H)，8.54-8.50(m，1H)，8.17(dt，J ＝ 7.8，1.0Hz，1H)，8.06(br s，
1H)，7.85(td，J＝ 7.7，1.7Hz，1H)，7.77(br s，1H)，7.42(ddd，J ＝ 7.6，4.8，1.3Hz，1H)，
2.61-2.57(m，5H)，2.40-2.28(m，4H)，2.27-2.19(m，2H)，2.18-2.08(m，4H)，1.78-1.68(m，+
2H).ESI-MS m/z：392.0(M+H).
100mL/min.流动相添加剂：48mM甲酸铵.柱：Inertsil C18，30x50mm，5um粒度)上纯化以得到45mg(90％)标题化合物，6-甲基-吡啶-2-羧酸{3-[(6-(1-羟基-乙基)-吡啶-2-羰
1
基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺。H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07-8.00(m，2H)，7.90-(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(t，J＝7.9Hz，1H)，7.74(s，b，1H)，7.64(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(d，J＝7.8，Hz 1H)，7.20-7.06(m，1H)，4.91-4.85(m，1H)，2.50(s，b，5H)，2.31-2.26(m，2H)，+
2.21-2.06(m，8H)，1.69-1.64(m，2H)，1.48(s，3H).ESI-MS m/z：435.0(M+H).[0314] 实施例144：6-甲基-吡啶-2-羧酸(3-{[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-金刚烷-1-基)-酰胺
5um粒度)上纯化以得到25mg(69％)标题化合物，6-甲基-吡啶-2-羧酸(3-{[6-(1-羟
1
基-1-甲基-乙基)-吡啶-2-羰基]-氨基}-金刚烷-1-基)-酰胺。H NMR(400MHz，
CDCl3)δ8.10-8.06(m，2H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(t，J＝7.8Hz，1H)，7.75(s，1H)，
7.70(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.59(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.26-7.22(m，1H)，2.58-2.55(m，5H)，
2.39-2.13(m，10H)，1.76-1.71(m，2H)，1.59(s，6H).ESI-MS m/z：449.0(M+H)+.[0318] 实施例180：2-三氟甲基-嘧啶-4-羧酸{3-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺
0.75-3.4min之间为浅梯度40-68％乙腈.流速：100mL/min.流动相添加剂：48mM甲酸铵.柱：Inertsil C8，30x50mm，5um粒度)上纯化以得到60mg(40％)标题化合物，2-三
1
氟甲基-嘧啶-4-羧酸{3-[(6-甲基-吡嗪-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺。H
NMR(400MHz，CDCl3)δ9.16(s，1H)，9.12(d，J＝5.0，1H)，8.6(s，1H)，8.28(d，J＝5.0，1H)，
7.80-7.75(m，2H)，2.6(s，b，5H)，2.42-2.36(m，2H)，2.23-2.17(m，8H)，1.77-1.73(m，2H).+
ESI-MS m/z：460.9(M+H).
190(下文)。
Inertsil C8，50x4.6mm，3μm粒度(GL Sciences，Tokyo，Japan))：保留时间：1.26min；纯度(UV254)：95％；ESI-MS m/z：462.1(M+H)+.
量(QC)用LC-MS(梯度：在1.7分钟内为30-90％乙腈/水，循环时间2min.流速：5.0mL/min.流动相添加剂：30mM甲酸铵.柱：Inertsil C8，50x4.6mm，3μm粒度(GL Sciences，+
Tokyo，Japan))：保留时间：1.29min；纯度(UV254)：94％；ESI-MS m/z：464.6(M+H).[0360] 用实施例220的类似方式，以0.05-0.3mmol规模用中间体4和市售获得的胺合成表2的实施例219-230(下文)；以0.05mmol规模用中间体5和市售获得的胺合成表2的实施例231-240(下文)；以0.05mmol规模用中间体6和市售获得的胺合成表2的实施例
241-252(下文)。
乙腈/水，循环时间5min.流速：100mL/min.流动相添加剂：25mM乙酸铵.柱：Inertsil C8，30x50mm，5μm粒度(GL Sciences，Tokyo，Japan)上纯化以得到4.5mg标题化合物，6-咪唑-1-基-吡啶-2-羧酸{3-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-金刚烷-1-基}-酰胺。ESI-MS
+
m/z：443.5(M+H).
2-氯-4-甲基-嘧啶、4-氯-2-甲基-嘧啶、2-氯-4-三氟甲基-嘧啶、4-氯-2-三氟甲基-嘧啶、2-氯-6-三氟甲基-吡嗪和2-氯-5-三氟甲基-吡嗪，通过流程11的过程，以合成中间体11，4-三氟甲基-嘧啶-2-羧酸和中间体12，4-甲基-嘧啶-2-羧酸的类似方式制备。
NaCl结合缓冲液中，达到终测定浓度为40μg蛋白质/孔，以用于[H]甲氧基-5-(2-吡啶
3
基乙炔基)吡啶([H]MPEP)(American Radiolabeled Chemicals，Inc.，St.Louis，MO)过
3
滤结合。培养物包括5nM[H]MPEP、膜和缓冲液或不同浓度的化合物。在室温下振荡将样品培养60min。用10μM MPEP确定非特异性结合。培养之后，将样品用GF/C滤器(预浸在
0.25％聚乙烯亚胺(PEI)中)过滤，然后用Tomtec Harvester 96 Mach III细胞收集器(Tomtec，Hamden，CT)和0.5mL冰冷的50mM Tris-HCl(pH 7.4)洗涤4次。
2的Ki值分别是6.7和40nM。实施例19，42，44，58，65，67，69，72，74，79，93，94，95，96，105，
107，119和120的Ki值的范围为6-700nM。
在测定前24小时，将细胞接种在聚-D-赖氨酸包被的384-孔黑壁微量滴定板内。将要测定之前，吸出培养基，在37℃、5％CO2下用3μM Fluo-4/0.01％普流罗尼克酸(pluronic acid)在测定缓冲液(Hank’s平衡盐溶液(HBSS))：150mM NaCl，5mM KCl，1mM CaCl2，1mM MgCl2，加20mM N-2-羟基乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)，pH 7.4，0.1％牛血清蛋白(BSA)和2.5mM对一(二丙磺酸氨基)苯甲酸(probenicid))中进行细胞染料加载(25μL/孔)1小时。弃去过量染料后，将细胞用测定缓冲液洗涤，以等于30μL/孔的终体积分层。用激发波长为488nm和发射范围为500-560nm的荧光成像读板器(FLIPR)(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)监测基础荧光。调节激光激发能量，以使基础荧光读数接近10,000相对荧光单位。在待测试化合物的存在下用EC20或EC80浓度的谷氨酸刺激细胞，两者都在测定缓冲液中稀释，在室温下以限定间隔(暴露＝0.6sec)测量相对荧光单位3分钟。全部样品减去阴性对照得到基本读数。计算每孔荧光的最大改变。用非线性回归(Hill方程)分析由最大荧光改变得到的浓度-效应曲线。如果化合物产生浓度依赖性抑制的EC80谷氨酸效应，可从这些浓度-效应曲线确定负性调节剂。在以上测定中测试例示性化合物实施例1-10的负性变构调节：FLIPR最大抑制范围为90％-99％而FLIPR IC50范围为0.9nM-1300nM。在以上测定中还测试实施例11-163。关于实施例11-104，FLIPR最大抑制范围为63％-99％，而FLIPR IC50范围为0.7nM-600nM；关于实施例105-163，FLIPR最大抑制范围为70％-99％，而FLIPR IC50范围为0.7nM-1800nM。在以上测定中测试实施例164-178，181-182，184-187，
189-194，196，197-255的负性变构调节：FLIPR最大抑制范围为63％-99％而FLIPR IC50范围为0.4nM-1300nM。
196-202]的改良的Geller-Seifter冲突试验。
(2)紧接着是3分钟间歇期(TO)，以完全黑暗作为识别信号；记录反应但既不奖赏也不惩罚；(3)持续3分钟、受惩罚的固定比率10(FR10)强化方案，同时在每10次挤压杠杆时提供食物和足底电击(0.3mA，500ms)；该部分以后面的室内光和各杠杆上方的识别信号光照明为信号。这些三部分以相同顺序重复2次，每天试验30分钟。
如下表显示。
179 10 t(22)＝6，p＜0.01
183 10 t(22)＝4，p＜0.01
185 30 F(4，55)＝15，p＜0.01
191 10，30 F(4，55)＝11，p＜0.01
547-569.]的强迫游泳试验测量判定抑郁症样作用。用于测试的动物是成年、雄性NIH SWiss Webster小鼠(Harlan Laboratories(Frederick，MD))，重22-24g，使其如前文关于用于mMB试验的小鼠所述适应环境和圈养。
每组大小为12-13只小鼠。测量的剂量为每kg体重mg药物(盐形式)。用具备post-hoc Dunnett’s test(事后Dunnett’s检验)的单因素ANOVA分析数据。
5只)至少1周，自由供应食物和水。
10.1016/j.brainres.2009.06.040]中所述。
199819，1：18-25]中所述，评估精神分裂症动物模型的正性症状。例如，Depoortere等.，
2003，已通过表征具有典型和不典型抗精神病功效的化合物，描述用于评估与正性症状学和副作用有关的自发运动、僵直、攀爬和刻板症的试验。可如[Y.K.Fung等.Pharmacol.Biochem.Behav.，1986，24，1：139-41和Y.K.Fung等.Steroids，1987，49，4-5：287-94]中所述，评估阿扑吗啡诱发的攀爬、刻板症和僵直(AIC)的衰减。另外，可通过测量在NMDA拮抗剂如PCP影响下的群体接触评估精神分裂症的负性症状，如于F.Sams-Dodd，1998(同上)中所述。
19，2：133-46]中的和旋臂试验(Radial Arm Test)，而空间参考记忆和学习可用如描述于 [Morris.Learn.Motiv.，1981，12，239-260；B.Bontempi 等 .Eur.J.Neurosci.1996，8，
11：2348-60]中的Morris水迷宫评估。更具体地讲，在Morris水迷宫试验中，在圆形水槽(150cm直径和45cm高)中装满约30cm水，并保持在26-28℃，距周边18cm处有躲避平台(15cm直径)，一直位于水面下1.5cm相同位置。通过加入非毒性着色剂(如奶粉)使水不透光，导致看不到平台。用单独一天为动物单独训练。训练期包括在水迷宫中连续4次试验，每次试验间隔60秒。每次试验时，将动物放在水迷宫中，在距躲避平台相等距离的两个起点之一处，让其发现躲避平台。在开始新试验之前60秒将动物置于躲避平台上。如果动物在120秒内未发现平台，则从水中取出动物，置于平台上60秒。在4次试验过程中，动物从每个出发点进入水迷宫内2次，每只动物以随机确定的顺序进行。用于测试适应条件的合适动物是例如雄性Rj：Wistar(Hans)大鼠，如前文关于LES试验的描述。
1998，846，222-37]中的五(5)选择序列反应时间试验(5CSRT)检测。
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