本发明涉及式I化合物或适宜药用的酸加成盐在生产用于治疗与痕量 胺相关受体的生物功能有关的疾病的药物中的应用，

其中

R1是氢、氘、氚、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被 卤素取代的低级烷氧基、卤素、被卤素任选取代的苯基，或是苯氧基、 苄基、苄氧基、-COO-低级烷基、-O-(CH2)o-O-低级烷基、NH-环烷基、 环烷基或四氢吡喃-4-基氧基，其中对于n＞1的取代基可相同或不同；

X  是键、-CHR-、-CHRCHR’-、-OCH2-、-CH2OCHR-、-CH2CH2CH2-、 -SCH2-、-S(O)2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2N(R)CH2-、-环烷基-CH2-或 SiRR’-CH2-；

R/R’彼此独立地是氢、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；

R2是氢、苯基或低级烷基；

Y  是苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、环烷基、1，2，3，4-四氢-萘-2-基、2，3- 二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基；

n  是0、1、2或3；

o  是2或3；

所述的疾病是抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症、应激相 关障碍、精神障碍、精神分裂症、神经病学疾病、帕金森氏病、神经变性 疾病、阿尔茨海默氏病、癫痫、偏头痛、物质滥用和代谢障碍、饮食障碍、 糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温 自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律的障碍和心血管病。

本发明包括所有的外消旋混合物、所有的其相应的对映体和/或旋光异 构体。

另外，式I化合物的所有互变异构形式也包括在本发明之内。

2-氨基噁唑啉作为对肾上腺素能受体具有良好亲和性的高血压药或作 为药物活性剂制备过程中的中间体而记载于文献中，例如记载于EP 0 167 459、US 4,311,840、DE 2,253,555、Tetrahedron(2001)，57(1)，195-200或 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(2004)，14(2)，313-316中。

现已发现，式I化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其是TAAR1具 有良好的亲和性。该化合物可用于治疗抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注 意力缺陷多动症(ADHD)、应激相关障碍、精神障碍诸如精神分裂症、神 经病学疾病诸如帕金森氏病、神经变性疾病诸如阿尔茨海默氏病、癫痫、 偏头痛、高血压、物质滥用和代谢障碍诸如饮食障碍、糖尿病、糖尿病并 发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温自身稳定障碍和机 能不良、睡眠和昼夜节律的障碍和心血管病。

关于可与肾上腺素能受体结合的化合物所报道的一些生理学效应(即， 心血管作用、低血压、诱导镇静)(WO02/076950、WO97/12874或EP 0717 037)可被看作是用于治疗上述中枢神经系统疾病的药物的不利副作用。因 此，需要相对于肾上腺素能受体而言对TAAR1受体具有选择性的药物。 本发明的化合物相对于肾上腺素能受体而言对TAAR1受体具有选择性， 特别是相对于人和大鼠的α1和α2肾上腺素能受体而言表现出良好的选择 性。

经典的生物胺(5-羟色胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、组胺) 作为神经递质在中枢和外周神经系统中发挥重要作用[1]。它们的合成和储 存以及它们在释放后的降解和重摄取受严密调控。已知生物胺水平的失衡 可引起多种病理学条件下的脑功能改变[2-5]。第二类内源性胺化合物(所谓 的痕量胺(TA))在结构、代谢和亚细胞定位方面与经典的生物胺显著重叠。 所述TA包括p-酪胺、β-苯乙胺、色胺和章鱼胺，它们以通常比经典生物胺 低的水平存在于哺乳动物的神经系统中[6]。

它们的失调与多种精神病性疾病如精神分裂症和抑郁有关[7]，并且与 其它病症如注意力缺陷多动症、偏头痛、帕金森病、物质滥用和饮食障碍 有关[8，9]。

长期以来，仅根据人和其它哺乳动物CNS中的解剖学上离散的高亲和 性TA结合部位对TA-特异性受体进行了假设[10，11]。因此，认为TA的药理 学作用通过经典生物胺的众所周知的机制、通过触发其释放、抑制其重摄 取或通过与其受体系统“交叉反应”而被介导[9，12，13]。最近鉴定的GPCR 新家族的数种成员-痕量胺相关受体(TAAR)使得这一观点发生了显著改 变[7，14]。在人中有9个TAAR基因(包括3个假基因)，在小鼠中有16个基因 (包括1个假基因)。TAAR基因不含内含子(有一个例外，TAAR2含有1个内 含子)，并且彼此相邻地位于相同染色体片段上。与深入GPCR药效团相似 性比较相一致的受体基因的系统发育关系以及药理学数据表明这些受体形 成3个不同的亚族[7，14]。TAAR1处于在人与啮齿类之间高度保守的4个基 因(TAAR1-4)的第一个亚类中。TA通过Gαs激活TAAR1。表明TA失调与 多种疾病如抑郁、精神病、注意力缺陷多动症、物质滥用、帕金森病、偏 头痛、饮食障碍、代谢障碍的病因学有关，因此TAAR1配体具有用于治疗 这些疾病的高潜能。

因此，人们对增加与痕量胺相关受体有关的知识具有广泛兴趣。

所用的参考文献：

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本发明的目的是式I化合物及其可药用盐在生产用于治疗与痕量胺相 关受体的生物功能有关的疾病的药物中的应用、落入式I范围内的新的具 体化合物、它们的制备以及基于本发明化合物的用于控制或预防诸如下列 疾病的药物：抑郁、焦虑症、双相情感障碍、注意力缺陷多动症、应激相 关障碍、精神障碍如精神分裂症、神经病学疾病如帕金森氏病、神经变性 疾病如阿尔茨海默氏病、癫痫、偏头痛、物质滥用和代谢障碍如饮食障碍、 糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常、能量消耗和同化的障碍、体温 自身稳定障碍和机能不良、睡眠和昼夜节律的障碍和心血管病。

使用本发明化合物的优选的适应症是抑郁、精神病、帕金森氏病、焦 虑和注意力缺陷多动症(ADHD)。

本文所用的术语“低级烷基”表示含有1至7个碳原子的饱和直链或 支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、 叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。

本文所用的术语“低级烷氧基”表示其中的烷基如以上所定义并且通 过氧原子连接的基团。

本文所用的术语“被卤素取代的低级烷基”表示以上所定义的烷基， 其中至少一个氢原子被卤素代替，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、 CH2CH2CF3、CH2CF2CF3等。

术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。

术语“环烷基”是含有3至6个碳环原子的亚烷基环。

术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述酸是 例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、 琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。

以下所述的化合物是新的并且是用于上述用途的优选化合物。

优选的式I化合物是其中的X是键的化合物。

该组式I化合物的优选化合物是其中的Y是被一个或多个卤素原子取 代的苯基的化合物或适宜药用的酸加成盐：

R1是卤素，对于n＞1，卤素原子可相同或不同；

R2是氢、苯基或低级烷基；

n是1、2或3；

例如

(S)-4-(2-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(2，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(2，3-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(3，4-二氯苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(2，5-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(2，3，4-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(5-氯-2-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(3-溴-2，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(2，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(2，5-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(2，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(2，3，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(3，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(2，3-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(3，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(3，5-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(2-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(3-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(2，5-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(3，5-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(+)-(S)-4-(5-氯-2-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(+)-(S)-4-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(+)-(S)-4-(3-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(+)-(S)-4-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(+)-(S)-4-(3，5-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-甲基-4-(2，3，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(4-溴-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(2-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-甲基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(2，5-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(+)-(S)-4-(2-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-甲基-4-(2，3，4-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(5-氯-2-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-甲基-4-(4-氯-2，5-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-甲基-4-(3，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(4-氯-2，5-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(4-溴-2-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(-)-(R)-4-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(+)-(S)-4-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(+)-(S)-4-(2，5-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(2，5-二氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(+)-(S)-4-(2，3，4-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-甲基-4-(3，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(4-氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(-)-(R)-4-(4-溴-2-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(+)-(S)-4-(4-溴-2-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(+)-(S)-4-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(4-溴-3-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(+)-(S)-4-(4-溴-3-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(4-溴-2-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺或

(S)-4-(4-溴-2-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。

进一步优选的化合物是其中的Y是被CH3、CF3、OCH3、OCF3或 OCH2-苯基取代的苯基的化合物或适宜药用的酸加成盐：

其中

R1是CH3、CF3、OCH3、OCF3或OCH2-苯基；

R2是氢、苯基或低级烷基；

n是1、2或3；

例如下列化合物

(RS)-4-(2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-邻甲苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-邻甲苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(4-苄氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(3-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-甲基-4-对甲苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(+)-(S)-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。

进一步优选的化合物是其中的Y是被任选地被卤素取代的苯基取代的 苯基的化合物或适宜药用的酸加成盐：

R2是氢、苯基或低级烷基；

例如下列化合物

(RS)-4-联苯-4-基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-联苯-4-基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺或

(RS)-4-(4′-氯-联苯-4-基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。

进一步优选的化合物是其中的Y是被卤素和CF3、卤素和CH3、卤素 和环烷基或卤素和OCH3取代的苯基的化合物或适宜药用的酸加成盐：

其中

R1是卤素和CF3，或是卤素和CH3，或是卤素和环烷基，或是卤素和OCH3；

R2是氢、苯基或低级烷基；

n是1、2或3；

例如下列化合物

(RS)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(4，5-二氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(+)-(S)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(+)-(S)-4-(4，5-二氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(-)-(R)-4-(4，5-二氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(+)-(S)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(+)-(S)-4-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(5-氯-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(4-氯-2-氟-5-甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(4-氯-2-氟-5-甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(+)-(S)-4-(5-氯-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(+)-(S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(+)-(S)-4-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(4-氯-2-乙基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(+)-(S)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(4-氯-2-环丙基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。

(S)-4-(4-氯-2-乙基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(4-氯-2-环丙基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺或

(S)-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。

优选的式I化合物进一步是其中的X是CHR的化合物。

该组中的优选化合物是其中的Y是苯基的化合物或适宜药用的酸加成 盐：

其中

R1是卤素、CF3或CH3，

R2是氢、苯基或低级烷基；

R彼此独立地是氢、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；

n是1或2；

例如下列化合物

(S)-4-(2-氯-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(3-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺或

(RS)-4-(2-氟-5-甲基-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。

优选的式I化合物进一步是其中的X是CHRCHR’的化合物。

该组中的优选化合物是其中的Y是苯基的化合物或适宜药用的酸加成 盐

其中

R1是氢、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代 的低级烷氧基或是卤素，其中对于n＞1的取代基可相同或不同；

R/R’彼此独立地是氢、低级烷基或被卤素取代的低级烷基；

R2是氢、苯基或低级烷基；

n  是0、1、2或3；

例如下列化合物

(R)-4-苯乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-苯乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-甲基-4-苯乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-甲基-4-苯乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

((S)-4-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(2-邻甲苯基-乙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(2-间甲苯基-乙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(2-对甲苯基-乙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(R)-4-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-乙基[-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-{2-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-乙基}-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(2，3-二氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(1-甲基-2-苯基-乙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(2，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(4-氯-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(2-苯基-丁基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3，5-二氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3，5-二氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(4-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3，4-二氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(2-氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(2-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-((S)-2-苯基-丁基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-((R)-2-苯基-丁基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(2，5-二氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3-氯-5-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺或

(S)-4-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。

优选的式I化合物进一步是其中的X是OCH2且Y是苯基的化合物或 适宜药用的酸加成盐：

其中

R1是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或卤素，其中对于n＞1的取代基 可相同或不同；

R2是氢、苯基或低级烷基；

n  是0、1、2或3；

例如下列化合物

(S)-4-(4-氟-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(4-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(3，5-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(4-溴-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(3-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(2，4-二氟-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺或

(S)-4-(2-氟-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。

优选的式I化合物进一步是其中的X是CH2OCHR的化合物。

该组中的优选化合物是其中的Y是苯基的化合物或适宜药用的酸加成 盐：

其中

R1是氢或卤素；

n是0或1；

例如下列化合物

(S)-4-苄氧基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。

优选的式I化合物进一步是其中的X是-(CH2)3-的化合物。

该组中的优选化合物是其中Y是苯基的化合物，

例如下列化合物

(S)-4-(3-苯基-丙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺或

(R)-4-(3-苯基-丙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。

优选的式I化合物进一步是其中的X是-SCH2-、-S(O)2CH2-或 -CH2SCH2-的化合物。

该组中的优选化合物是其中的Y是苯基的化合物，例如下列化合物

(R)-4-苯硫基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(R)-4-苯磺酰基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(R)-4-苄硫基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺或

(R)-4-(4-氯-苯硫基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。

优选的式I化合物进一步是其中的X是-CH2N(R)CH2-、环烷基-CH2- 或SiRR’-CH2-的化合物；

该组中的优选化合物是其中Y是苯基的化合物，例如下列化合物

(S)-4-[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[1-(4-氯-苯基)-环丁基甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-(1-苯基-环丙基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[(苄基-乙基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺或

(R)-4-[(二甲基-苯基-硅烷基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。

优选的式I化合物进一步是其中的X如以上所述并且Y是萘基、吡啶 基、环己基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯或1，2，3，4-四氢萘的化合物：

(RS)-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-萘-2-基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-萘-1-基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(R)-4-萘-1-基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-萘-1-基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-萘-2-基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(RS)-4-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-萘-2-基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(3-氟-吡啶-4-基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

(S)-4-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺或

(S)-4-(2-环己基-乙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。

本发明的另一种实施方案是式I化合物或适宜药用的酸加成盐，

其中

R1是氢、氘、氚、低级烷基、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被 卤素取代的低级烷氧基、卤素、被卤素任选取代的苯基，或是苯氧基、 苄基、苄氧基或-COO-低级烷基；

X  是键、-CHR-或-CHRCH2-；

R  是氢或低级烷基；

R2 是氢或低级烷基；

Y  是芳基、杂芳基、1，2，3，4-四氢-萘-2-基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己 烯-6-基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基；

n  是0、1、2或3；

除了以下化合物之外：

(S)-4-苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺，

(R)-4-苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺，

(S)-4-苄基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(RS)-4-苯乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。

本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法制得，例 如通过下述方法制得，该方法包括

a)将式II化合物

与溴化氰反应

以得到式I化合物

其中定义如上所述，或者

如果需要的话，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。

本发明的式I化合物的制备可按照顺序的或会聚合成路线进行。本发 明化合物的合成如以下流程1-9所示。用于进行反应以及将所形成的产物 进行纯化所需的技能对于本领域技术人员来说是已知的。在该方法的以下 描述中所用的取代基和下标具有本文之前给出的含义，除非有相反的指示。

更详细地讲，式I化合物可通过以下给出的方法、通过实施例给出的 方法或通过类似的方法进行制备。用于单独的反应步骤的适当反应条件对 于本领域技术人员来说是已知的。反应顺序不限于流程1至9所示的顺序， 然而，根据原料及其各自的反应性，反应步骤的顺序可自由地改变。原料 是可购买的或可通过与以下所述的相类似的方法、通过说明书或实施例中 所引用的文献中所述的方法或通过本领域已知的方法制得。

一般方法

流程1

步骤A：酸基团(R’＝H)的还原可通过用LiAlH4、BH3-THF、BH3-Me2S复 合物在BF3-乙醚合物或Red-Al的存在下在溶剂诸如1，2-二甲氧基乙烷、 THF、二乙醚或甲苯中在室温至回流温度下处理1-24小时来完成。或者， 酸基团(R’＝H)的还原可通过用LiBH4在Me3SiCl的存在下在溶剂诸如甲 醇中在0℃至室温下处理1-24小时来完成。

酯基团(R’＝甲基或乙基)的还原可通过用LiAlH4、LiBH4、NaBH4或 Red-Al在适宜溶剂诸如1，2-二甲氧基乙烷、THF、二乙醚、甲苯、MeOH 或EtOH中在-78℃至回流温度下处理1-24小时来完成。

用于酸和酯的优选条件是LiAlH4的THF溶液在室温下处理过夜，或 是LiBH4/Me3SiCl的甲醇溶液在0℃至室温下处理过夜。

步骤B：氨基醇环化成相应的2-氨基噁唑啉可通过用溴化氰在溶剂THF中 和作为碱的K2CO3的存在下在室温下处理过夜或通过用溴化氰在溶剂甲 醇中和作为碱的乙酸钠的存在下在0℃至室温下处理过夜来实现。

流程2

步骤A：Garner’s醛IV和苄基取代的膦酸二乙酯V之间的Wittig反应可 通过用碱诸如NaH、KOtBu、NaOMe、NaOEt、n-Bu Li、LiHMDS、NaHMDS、 KHMDS、LDA在溶剂诸如THF、二恶烷、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、DMF、 苯、甲苯或其混合物中在-78℃-80℃下反应15分钟-8小时，并且，如 果适当的话，任选地加入冠醚以产生叶立德，然后将叶立德与羰基化合物 在相同溶剂中在0至80℃下缩合1-24小时来实现。或者，还可将碱、 羰基化合物和碱以及任选的冠醚同时加入到反应混合物中而无需在-78℃ 至80℃下预先形成叶立德。

优选的条件是在0℃下用正丁基锂的己烷溶液作为碱并用1，2-二甲氧 基乙烷作为溶剂将膦酸酯在0℃下反应5分钟以形成叶立德，然后与羰基 化合物在回流温度下缩合过夜。

步骤B：烯烃的还原可通过用氢气在常压或升高的压力下氢化或用甲酸铵 或环己二烯作为氢源用催化剂诸如PtO2、Pd-C或阮内镍在溶剂诸如 MeOH、EtOH、H2O、二恶烷、THF、HOAc、EtOAc、CH2Cl2、CHCl3、 DMF或其混合物中通过转移氢化来实现。或者，烯烃的还原还可通过Mg 在MeOH中或通过LiAlH4在THF或二乙醚中来实现。

优选的条件是在作为催化剂的Pd/C的存在下用EtOH作为溶剂进行 氢化。

步骤C：氨基醇保护基的同时裂解可用无机酸诸如HCl、H2SO4或H3PO4 或有机酸诸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂诸 如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至60℃下来完成。

优选的条件是在2N HCl的EtOH溶液中回流1-3小时或在4N HCl 的二恶烷溶液中在室温下过夜。

步骤D：氨基醇环化成相应的2-氨基噁唑啉可通过用溴化氰在溶剂THF中 和作为碱的K2CO3的存在下在室温下处理过夜或通过用溴化氰在溶剂甲 醇中和作为碱的乙酸钠的存在下在0℃至室温下处理过夜来实现。

流程3

步骤A：从‘Garner’s醇’VIII合成Julia试剂(苯并噻唑-2-磺酰基衍生物) IX按照文献所述的方法(Dandanpani，S.等人，Journal of Organic Chemistry 2005，70(23)，9447)来实现。

步骤B：Y-醛或酮和苯并噻唑磺酰基化合物之间的Julia反应可通过用碱诸 如LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、LDA、KOtBu、DBU在溶剂诸如THF、 二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、DMF或其混合物中在-100℃至室 温下反应15分钟至8小时以产生阴离子、然后将叶立德与羰基化合物在相 同溶剂中在-100℃至室温下反应1-24小时来实现。

优选的条件是用LiHMDS在-78℃下在THF中产生阴离子，随后与 羰基化合物在相同条件下缩合。

步骤C：氨基醇保护基的同时裂解可用无机酸诸如HCl、H2SO4或H3PO4 或有机酸诸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂诸 如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至60℃下完成。

优选的条件是在2N HCl的EtOH溶液中回流1-3小时或在4N HCl 的二恶烷溶液中在室温下反应过夜。

步骤D：氨基醇环化成相应的2-氨基噁唑啉可通过用溴化氰在溶剂THF中 和作为碱的K2CO3的存在下在室温下处理过夜或通过用溴化氰在溶剂甲 醇中和作为碱的乙酸钠的存在下在0℃至室温下处理过夜来实现。

流程4

步骤A：‘Garner’s醇’VIII与苯酚衍生物X或苯硫酚衍生物X的 Mitsunobu反应可通过用膦诸如三苯基膦和偶氮二羧酸酯试剂诸如偶氮二 甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯在溶剂诸如THF 中在50℃-70℃下反应1-18小时来实现。

优选的条件是用三苯基膦和偶氮二甲酸二叔丁酯在THF中在60℃下 反应16小时。

步骤B：氨基醇保护基的同时裂解可用无机酸诸如HCl、H2SO4或H3PO4 或有机酸诸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂诸 如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至60℃下完成。

优选的条件是在2N HCl的EtOH溶液中回流1-3小时或在4N HCl 的二恶烷溶液中在室温下反应过夜。

步骤C：氨基醇环化成相应的2-氨基噁唑啉可通过用溴化氰在溶剂THF中 和作为碱的K2CO3的存在下在室温下处理过夜或通过用溴化氰在溶剂甲 醇中和作为碱的乙酸钠的存在下在0℃至室温下处理过夜来实现。

流程5

步骤A：Garner’s醛IV转化成二溴-烯烃衍生物XII可通过用溴化试剂诸 如四溴化碳在膦诸如三苯基膦的存在下在氯化溶剂诸如二氯甲烷中在0℃ 至室温下来实现。

步骤B：二溴-烯烃衍生物XII与芳基硼酸XIII的Suzuki反应可用钯催化 剂诸如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)在膦诸如三(2-呋喃基)膦和碱诸如碳酸钠 水溶液的存在下在溶剂诸如THF、二恶烷、1，2-二甲氧基乙烷、DMF、苯、 甲苯或其混合物中在50℃-100℃下反应1-18小时来实现。

步骤C：溴-烯烃衍生物XIV与二烷基锌试剂XV的Negishi反应可用钯催 化剂诸如二(三-叔丁基膦)二钯(0)在溶剂诸如THF、二恶烷、1，2-二甲氧基 乙烷、DMF、苯、甲苯或其混合物中在20℃-100℃下反应1-18小时来 实现。优选的条件是THF-甲苯混合物在室温下反应。

步骤D：烯烃的还原可通过用氢气在常压或升高的压力下氢化或利用甲酸 铵或环己二烯作为氢源用催化剂诸如PtO2、Pd-C或阮内镍在溶剂诸如 MeOH、EtOH、H2O、二恶烷、THF、HOAc、EtOAc、CH2Cl2、CHCl3、 DMF或其混合物中通过转移氢化来完成。或者，烯烃的还原还可通过Mg 在MeOH中或通过LiAlH4在THF或二乙醚中来实现。

对于R1≠氯，优选条件是在作为催化剂的Pd/C的存在下用EtOH作 为溶剂进行氢化。

对于R1＝氯，优选条件是在作为催化剂的Pt/C的存在下用EtOH作为 溶剂进行氢化。

步骤E：氨基醇保护基的同时裂解可用无机酸诸如HCl、H2SO4或H3PO4 或有机酸诸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂诸 如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至60℃下来完 成。

优选的条件是在2N HCl的EtOH溶液中回流1-3小时或在4N HCl 的二恶烷溶液中在室温下反应过夜。

步骤D和E还可按照相反的顺序进行，在这种情况下氢化步骤的立 体化学优先性通常是相反的。

步骤F：氨基醇环化成相应的2-氨基噁唑啉可通过用溴化氰在溶剂THF中 和作为碱的K2CO3的存在下在室温下处理过夜或通过用溴化氰在溶剂甲 醇中和作为碱的乙酸钠的存在下在0℃至室温下处理过夜来实现。

流程6

步骤A：4-乙炔基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸酯XVIII(Dickson，H.D. 等人，Tetrahedron Lett.2004，45(29)，5597-5599；Pietruszka，J.等人Eur.J. Org.Chem.2003，3219-3229)与芳基或杂芳基溴或碘XIX的偶联在钯和铜 (I)盐的存在下在溶剂诸如二恶烷、四氢呋喃、苯、三乙胺等中进行。

优选的条件是使用碘化亚铜(I)和二(三苯基膦)氯化钯(II)和溶剂三乙 胺在室温下反应。

步骤B：炔烃XX的还原可通过用氢气在常压或升高的压力下氢化或利用 甲酸铵或环己二烯作为氢源用催化剂诸如PtO2、Pd-C或阮内镍在溶剂诸 如MeOH、EtOH、H2O、二恶烷、THF、HOAc、EtOAc、CH2Cl2、CHCl3、 DMF或其混合物中通过转移氢化来完成。或者，炔烃的还原还可通过Mg 在MeOH中或通过LiAlH4在THF或二乙醚中来完成。

优选的条件是用甲酸铵在作为催化剂的Pd/C的存在下用MeOH作为 溶剂的转移氢化。

步骤C：氨基醇保护基的同时裂解可用无机酸诸如HCl、H2SO4或H3PO4 或有机酸诸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯磺酸在溶剂诸 如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中在0至60℃下来完 成。

优选的条件是在2N HCl的EtOH溶液中回流1-3小时或在4N HCl 的二恶烷溶液中在室温下反应过夜。

步骤D：氨基醇环化成相应的2-氨基噁唑啉可通过用溴化氰在溶剂THF中 和作为碱的K2CO3的存在下在室温下处理过夜或通过用溴化氰在溶剂甲 醇中和作为碱的乙酸钠的存在下在0℃至室温下处理过夜来实现。

流程7

步骤A：将二-内酰亚胺醚XXI(也被称作“手性助剂”)用适当 的碱诸如正丁基-锂或叔丁基-锂在适当的有机溶剂诸如四氢呋喃中在低温 下脱质子化，然后加入有机卤化物XXII并反应数小时得到产物XXIII (Vassiliou，S.等人Synlett 2003，2398-2400；U.Topics Curr. Chem.1983，109，65)。

优选的条件是使用叔丁基锂和有机碘的四氢呋喃溶液在-78℃下反 应，然后将混合物在室温下反应过夜。

步骤B：二-内酰亚胺醚产物XXIII在酸性条件下的裂解用无机酸诸如 HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸诸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc 或对甲苯磺酸在溶剂诸如乙腈、CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH 或H2O中在0至60℃下进行。

优选的条件是10％三氟乙酸在水和乙腈(1∶3)混合物中的溶液在40℃ 下反应过夜。

步骤C：酯XXIV的还原可通过用LiAlH4、LiBH4、NaBH4或Red-Al在 适宜溶剂诸如1，2-二甲氧基乙烷、THF、二乙醚、甲苯、MeOH或EtOH 中在-78℃至回流温度下处理1-24小时来完成。

用于酸和酯的优选条件是LiAlH4的THF溶液在室温下还原过夜。 步骤D：氨基醇II-4环化成相应的2-氨基噁唑啉I-4可通过用溴化氰在溶 剂THF中和作为碱的K2CO3的存在下在室温下处理过夜或通过用溴化氰 在溶剂甲醇中和作为碱的乙酸钠的存在下在0℃至室温下处理过夜来实 现。

流程8

式XXVIII的纯手性醇可通过化学文献中报道的各种方法制得，例如 用式XXV的羧酸作为原料并且采用Evans等人(文献[1])或Meyers等人(文 献[2])的方法。根据这些方法，将手性助剂、诸如Evans噁唑烷酮助剂(文 献[1])或Meyers伪麻黄碱衍生的助剂(文献[2])引入得到式XXVI的纯手性 酰基化合物。将酰基化合物XX用适宜的碱烯醇化，然后用烷基卤处理得 到式XXVII化合物。然后还原除去手性助剂得到式XXVIII的纯手性醇。

[1]Evans，D.A.等人J.Am.Chem.Soc.1982，104，1737-1739。

[2]Meyers，A.G.等人J.Am.Chem.Soc.1997，119，6496-5611。

步骤A：利用包含咪唑、三苯基膦和碘的二氯甲烷溶液的试剂体系将纯手 性醇XXVIII转化成相应的烷基碘XXIX(Müller，P.&Boléa，C.Helv. Chim.Acta 2002，85，483-494)，随后用对甲苯磺酰氯/吡啶和碘化钠的丙酮 溶液处理(Taber，D.F.等人J.Am.Chem.Soc.1985，107，196-199)。

优选的条件是使用咪唑、三苯基膦和碘的二氯甲烷溶液。

步骤B：将二-内酰亚胺醚XXI(也被称作“手性助剂”)用适宜 的碱诸如正丁基-锂或叔丁基-锂在适当的有机溶剂诸如四氢呋喃中在低温 下脱质子化，然后加入纯手性烷基碘XXIX并反应数小时得到产物XXX (Vassiliou，S.等人Synlett 2003，2398-2400；U.Topics Curr. Chem.1983，109，65)。

优选的条件是使用正-丁基锂在-78℃下反应，然后将混合物在室温下 反应过夜。

步骤C：二-内酰亚胺醚产物XXX在酸性条件下的裂解用无机酸诸如HCl、 H2SO4或H3PO4或有机诸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或对甲苯 磺酸在溶剂诸如乙腈、CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O中 在0至60℃下进行。

优选的条件是10％三氟乙酸在水和乙腈(1∶3)混合物中的溶液在室温 下反应过夜。

步骤D：酯XXXI的还原可通过用LiAlH4、LiBH4、NaBH4或Red-Al在 适宜溶剂诸如1,2-二甲氧基乙烷、THF、二乙醚、甲苯、MeOH或EtOH 中在-78℃至回流温度下处理1-24小时来完成。

用于酸和酯的优选条件是LiAlH4的THF溶液在室温下还原过夜。 步骤E：氨基醇II-5环化成相应的2-氨基噁唑啉I-5可通过用溴化氰在溶 剂THF中和作为碱的K2CO3的存在下在室温下处理过夜或通过用溴化氰 在溶剂甲醇中和作为碱的乙酸钠的存在下在0℃至室温下处理过夜来实 现。

流程9

步骤A：光学活性的Garner’s醛(R2＝H；来自L-或D-丝氨酸；Garner，P.； Park，J.M.Org.Synth.1998，IX，300)或α-甲基-取代的Garner’s醛(R2＝甲 基；来自L-或D-α-甲基丝氨酸；Avenoza，A.等人，Tetrahedron Asymm. 2001，12，949)与式XXXII-1的伯胺化合物的还原胺化反应可通过还原剂诸 如NaBH4、LiBH4、NaBH(OAc)3或Na(CN)BH3在溶剂诸如MeOH、EtOH、 二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、二恶烷或其混合物中在活化质子酸诸如 HCl或羧酸或活化路易斯酸诸如ZnCl2或Ti(OiPr)4的存在下在-10至60℃ 下反应1-40小时来实现。

优选的条件是将化合物XXXII-1和化合物IV在MeOH中在60℃下 加热过夜，然后用NaBH4在MeOH中在室温下处理。

步骤B：式XXXIII-1化合物烷基化成式XXXIII-2化合物可通过用适当的 醛RCHO在还原剂诸如NaBH4、LiBH4、NaBH(OAc)3或Na(CN)BH3的 存在下在溶剂诸如MeOH、EtOH、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、二恶 烷或其混合物中在活化质子酸诸如HCl或羧酸或活化路易斯酸诸如ZnCl2 或Ti(OiPr)4的存在下在-10至60℃下处理1-40小时来实现。

步骤C：式XXXIII-2化合物的制备还可通过将式XXXIII-2的仲胺化合物 和Garner’s醛(来自L-或D-丝氨酸；Garner，P.；Park，J.M.Org.Synth. 1998，IX，300)在还原剂诸如NaBH4、LiBH4、NaBH(OAc)3或Na(CN)BH3 的存在下在溶剂诸如MeOH、EtOH、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、THF、二 恶烷或其混合物中在活化质子酸诸如HCl或羧酸或活化路易斯酸诸如 ZnCl2或Ti(OiPr)4的存在下在-10至60℃下还原胺化1-40小时来实现。

优选的条件是NaBH3CN和ZnCl2在MeOH中在室温-40℃下反应过 夜。

步骤D：式XXXIII-2化合物的氨基醇保护基的同时裂解可用无机酸诸如 HCl、H2SO4或H3PO4或有机酸诸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc 或对甲苯磺酸在溶剂诸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O 中在0至60℃下来完成。

优选的条件是在2N HCl的EtOH溶液中在回流温度下反应1-3小时 或在4N HCl的二恶烷溶液中在室温下反应过夜。

步骤E：氨基醇II-6环化成相应的2-氨基噁唑啉I-6可通过用溴化氰在溶 剂THF中和作为碱的K2CO3的存在下在室温下处理过夜或通过用溴化氰 在溶剂甲醇中和作为碱的乙酸钠的存在下在0℃至室温下处理过夜来实 现。

分离和纯化化合物

如果需要的话，可通过任意合适的分离或纯化方法进行本文所述化合 物和中间体的分离和纯化，所述方法有例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、 薄层色谱法、厚层色谱法、制备型低压或高压液相色谱法或这些方法的组 合。关于合适的分离和纯化方法的具体举例说明可参见下文中的制备例和 实施例。然而，当然也可以使用其它等同的分离或纯化方法。式I的手性 化合物的外消旋混合物可利用手性HPLC分离。

式I化合物的盐

式I化合物是碱性的并且可转化成相应的酸加成盐。转化可通过用至 少化学计算量的合适的酸处理来进行，所述酸有例如盐酸、氢溴酸、硫酸、 硝酸、磷酸等，和有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果 酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂 酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。通常是将游离碱 溶解在惰性有机溶剂例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并将 酸加到类似溶剂中。将温度保持在0℃-50℃。所形成的盐自发地沉淀出 来，或者可用极性较弱的溶剂使其从溶液中沉淀出来。

可通过用至少化学计算量的合适的碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸 钾、碳酸氢钠、氨等处理来将式I化合物的酸加成盐转化成相应的游离碱。

式I化合物及其可药用酸加成盐具有有价值的药理学特性。具体而言， 发现本发明化合物对痕量胺相关受体(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的 亲和性。

按照下文中给出的试验对化合物进行研究。

物料和方法

构建TAAR表达质粒和稳定转染的细胞系

为了构建表达质粒，基本上如Lindemann等人[14]描述的那样由基因 组DNA扩增人、大鼠和小鼠TAAR1的编码序列。使用具有1.5mM Mg2+的 Expand High Fidelty PCR系统(罗氏诊断公司(Roche Diagnostics))，按照制 造商的说明书将纯化的PCR产物克隆到pCR2.1-TOPO克隆载体(英杰公司 (Invitrogen))中。将PCR产物亚克隆到pIRESneo2载体(BD克隆技术公司 (BD Clontech)，Palo Alto，加利福尼亚)中，在引入到细胞系中之前对表达 载体进行序列验证。

基本上如Lindemann等人(2005)描述的那样培养HEK293细胞(ATCC #CRL-1573)。为了产生稳定转染的细胞系，按照制造商的说明书将 HEK293细胞用含有TAAR编码序列的pIRESneo2表达质粒(以上所述的) 和Lipofectamine 2000(英杰公司)进行转染，转染后24小时，向培养基中补 充1mg/ml G418(西格玛公司(Sigma)，Buchs，瑞士)。在约10天的培养期后， 将克隆进行分离、扩展，按照制造商提供的非乙酰化EIA操作用cAMP Biotrak酶免疫测定(EIA)系统(安玛西亚公司(Amersham))测试其对痕量胺 (所有化合物均购自西格玛公司)的响应性。所有随后的研究均使用在15代 培养期中表现出稳定EC50的单克隆细胞系。

膜制备和放射性配体结合

将汇合的细胞用冰冷的不含Ca2+和Mg2+而含10mM EDTA的磷酸盐缓 冲盐水清洗，通过于4℃以1000rpm离心5分钟使其沉淀。然后将沉淀物用 冰冷的磷酸盐缓冲盐水洗涤2次，通过浸入液氮中立即将细胞沉淀物冷冻并 且储存在-80℃备用。然后将细胞沉淀物混悬在20ml含有10mM EDTA的 HEPES-NaOH(20mM)，pH7.4中，用Polytron(PT 3000，开恩麦替格公司 (Kinematica))以10,000rpm匀化10秒。于4℃将匀化物以48,000×g离心30分 钟，将沉淀物重新混悬在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)， pH7.4(缓冲液A)中，用Polytron以10,000rpm匀化10秒。然后于4℃将匀化 物以48,000×g离心30分钟，将沉淀物重新混悬在20ml缓冲液A中，用 Polytron以10,000rpm匀化10秒。通过Pierce(Rockford，IL)的方法测得蛋白 质浓度。然后于4℃将匀化物以48,000×g离心10分钟，将其以200g蛋白/ml 重新混悬在包含MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20mM)， pH7.0(缓冲液B)中，用Polytron以10,000rpm匀化10秒。

于4℃进行结合测定试验，终体积为1ml，孵育时间为30分钟。在等于 所计算的60nM的Kd值的浓度下使用放射性配体[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四 氢-1-萘基)-2-咪唑啉，所加入的总放射性配体浓度的约0.1％结合，特异性 结合占总结合的约70-80％。非特异性结合被定义为在存在适宜的未标记 配体(10μM)的情况下所结合的[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-咪唑 啉的量。在宽的浓度范围(10pM-30μM)内对竞争配体进行试验。在该测 定法中最终的二甲基亚砜浓度为2％，它不影响放射性配体结合。每个实验 一式两份地进行。所有孵育均通过用UniFilter-96孔板(帕卡德仪器公司 (Packard Insrument Company))和玻璃滤器GF/C(在0.3％聚乙烯亚胺中预 先浸泡至少2小时)迅速过滤和使用Filtermate 96孔细胞收集器(帕卡德仪器 公司)来终止。然后将管和过滤器用1ml冷缓冲液B的等分试样洗涤3次。过 滤器未被干燥，将其浸泡在Ultima gold(45μl/孔，帕卡德仪器公司)中，用 TopCount微量板闪烁计数器(帕卡德仪器公司)对结合的放射性进行计数。

优选的化合物在小鼠或大鼠中对TAAR1表现出Ki值(μM)为 ＜0.01μM，如下表所示。

  实施例   Ki(μM)   小鼠/大鼠   实施例   Ki(μM)   小鼠/大鼠   实施例   Ki(μM)   小鼠/大鼠   4   0.0012   147   0.0041   255   0.0074   5   0.0021   149   0.0019   256   0.0006   6   0.0038   150   0.0009   257   0.0074   7   0.0083   151   0.001   259   0.0088   8   0.0058   153   0.0083   260   0.0013   9   0.0034   154   0.0034   263   0.0023   10   0.0025   156   0.0064   265   0.0009   12   0.008   158   0.0068   266   0.0016   14   0.0005   159   0.001   267   0.0011   16   0.0048   160   0.0028   269   0.0083   17   0.0057   161   0.0062   270   0.0016   18   0.0022   162   0.0025   271   0.0013   19   0.0018   163   0.0037   272   0.0013   20   0.0009   165   0.0012   273   0.0095   21(S)   0.0008   166   0.0047   274   0.0011   22   0.0011   168   0.0006   277   0.0016   29(S)   0.0054   169   0.0014   281   0.0019   大鼠   31   0.0022   170   0.0011   284   0.0028   大鼠   32   0.0029   172   0.0019   285   0.0045   大鼠

  33   0.0007   174   0.0006   287   0.0027   大鼠   34   0.0011   176   0.002   289   0.0017   35   0.0033   178   0.0004   291   0.0008   36   0.0034   180   0.0088   292   0.0035   37b(S)   0.0087   184   0.0063   293   0.0062   39a(S)   0.0025   185   0.005   294   0.0038   48   0.0002   186   0.0045   295   0.0082   49   0.0054   187   0.0021   296   0.0004   60   0.0047   188   0.0038   298   0.0004   63   0.0086   189   0.0008   299   0.0042   73   0.0089   190   0.0008   301   0.0023   78   0.0064   192   0.0019   302   0.0017   80(S)   0.0008   193   0.0043   303   0.0011   80(R)   0.0083   194   0.0073   304   0.0033   81(S)   0.0064   195   0.0018   306   0.0027   82(S，S)   0.0080   196   0.0066   308   0.0009   82(S，R)   0.0016   198   0.002   310   0.009   大鼠   84   0.0017   199   0.0093   311   0.0042   大鼠   85   0.0011   201   0.0002   313   0.005   大鼠   86   0.0008   202   0.0017   314   0.003   大鼠   88   0.001   203   0.0039   315   0.0016   大鼠

  89   0.0013   206   0.0032   316   0.0003   大鼠   91   0.0006   210   0.0014   318   0.002   大鼠   101   0.0034   211   0.0024   321   0.0014   大鼠   103   0.0004   212   0.0068   322   0.002   大鼠   105   0.0007   213   0.003   326   0.001   107   0.004   215   0.0024   328   0.0052   109   0.0014   216   0.002   330   0.0008   110   0.0018   217   0.0015   332   0.0061   111   0.0011   219   0.0009   333   0.0021   112   0.0012   220   0.0084   337   0.0034   113   0.0016   221   0.0022   338   0.0031   114   0.0021   222   0.0048   340   0.002   115   0.001   223   0.0059   341   0.0046   116   0.0012   224   0.0063   342   0.0045   118   0.003   225   0.0062   343   0.0028   119   0.0026   226   0.0054   344   0.0025   120   0.0014   227   0.0081   348   0.0036   122   0.0034   228   0.004   349   0.0023   124   0.0044   229   0-003   350   0.0064   127   0.0003   231   0.0025   351   0.0024   129   0.0029   232   0.0006   353   0.0014   131   0.0024   234   0.0093   354   0.0003   132   0.0007   235   0.001   355   0.0043

  133   0.0022   236   0.002   356   0.0043   135   0.0009   237   0.0025   357   0.0068   136   0.0038   238   0.003   358   0.0084   137   0.0025   240   0.0032   359   0.0021   138   0.0012   242   0.0072   364   0.0020   139   0.0019   243   0.0094   365   0.0029   140   0.001   244   0.0057   367   0.001   141   0.0027   246   0.0055   369   0.0009   142   0.0018   248   0.0029   370   0.0037   143   0.0007   249   0.0075   371   0.0096   144   0.0012   250   0.0022   374   0.0006   145   0.0026   251   0.0086   D   0.001   146   0.0041   252   0.0008

式I化合物及式I化合物的可药用盐可例如以药物制剂的形式用作药 物。药物制剂可例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、 乳液或混悬液的形式经口服给药。但也可例如以栓剂的形式直肠给药，或 者以注射液的形式胃肠外给药。

式I化合物可用药物惰性的、无机或有机载体加工以生产药物制剂。 乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作例如制备片剂、 包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体是，例 如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体的多元醇等。根据活性物质的性质， 在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适宜载体 是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适宜载体是，例如天 然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或者液体多元醇等。

此外，药物制剂还可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、 甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧 剂。它们还可包含其它治疗学上有益的物质。

含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性的载体的药物及其生产方 法也是本发明的目的，所述生产方法包括，将一种或多种式I化合物和/或 可药用酸加成盐以及，如果需要的话，一种或多种其它治疗学上有益的物 质与一种或多种治疗学惰性的载体一起制成盖仑给药形式。

根据本发明，最优选的适应症包括中枢神经系统疾病，例如抑郁症、 精神病、帕金森病、焦虑和注意力缺陷多动症(ADHD)的治疗或预防。

剂量可在较宽的限度内变化，但在每个具体病例中，当然应根据个体 需求进行调整。在口服给药的情况下，对于成人的日剂量可以为约0.01mg -约1000mg通式I化合物或相应量的其可药用盐。该目剂量可以以单次 剂量给药，或者以划分的剂量给药，此外，当需要时，剂量也可超过上限。

                         片剂(湿法制粒)

项     成分              mg/片

                         5mg    25mg   100mg  500mg

1.式I化合物              5      25     100    500

2.无水乳糖DTG            125    105    30     150

3.Sta-Rx1500             6      6      6      30

4.微晶纤维素             30     30     30     150

5.硬脂酸镁               1      1      1      1

总计                     167    167    167    831

制备方法

1.混合1、2、3和4项并用纯水制粒。

2.在50℃下干燥颗粒。

3.用适宜的研磨设备使颗粒过筛。

4.加入第5项并混合3分钟；在适宜的压片机上压片。

胶囊制剂

项    成分    mg/胶囊

              5mg    25mg   100mg    500mg

1.式I化合物   5      25     100      500

2.含水乳糖    159    123    148      ---

3.玉米淀粉    25     35     40       70

4.滑石粉      10     15     10       25

5.硬脂酸镁    1      2      2        5

总计          200    200    300      600

制备方法

1.将1、2和3项在适宜的混合器中混合30分钟。

2.加入第4和5项并混合3分钟。

3.填充到适合的胶囊中。

实验

下列实施例用来解释说明本发明，但不限制本发明的范围。

实施例1

(RS)-4-甲基-4-苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-2-氨基-2-苯基-丙-1-醇

向搅拌着的冷却的2-氨基-2-苯基-丙酸(488mg)的THF(10ml)悬浮液 中在氩气氛下分批加入LiAlH4(244mg)。除去冰浴，然后在室温下继续搅 拌20小时。将混合物在冰浴中冷却，用5ml THF稀释，然后依次小心地 加入H2O(0.23ml)、4N NaOH(0.23ml)和H2O(0.92ml)。在室温下搅拌 30分钟后，将混合物过滤并将滤饼用THF洗涤。将滤液浓缩，将粗产物 通过柱色谱纯化(硅胶；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到2-氨基-2- 苯基-丙-1-醇(266mg)，为无色粘稠油。MS(ISP)：152.3([M+H]+)。

b)(RS)-4-甲基-4-苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

向搅拌着的冷却的(0℃)2-氨基-2-苯基-丙-1-醇(266mg)和K2CO3 (292mg)在THF(5ml)中的混合物中在氩气氛下加入溴化氰(292mg)的 THF(5ml)溶液。除去冰浴并在室温下继续搅拌18小时。向混合物(白色 悬浮液)中加入EtOAc/H2O 1∶1。将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机 液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅 胶；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到4-甲基-4-苯基-4，5-二氢-噁唑 -2-基胺(204mg)，为白色固体。MS(ISP)：177.1([M+H]+)。

按照与实施例1相类似的方法并且用相应的氨基酸或氨基酸衍生物作 为原料制得：

实施例2

(S)-4-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从L-4-(三氟甲基)苯基甘氨酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：231.3([M+H]+)

实施例3

(S)-4-(4-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从L-4-氟苯基甘氨酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：180.9([M+H]+)

实施例4

(S)-4-(2-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从L-2-氯苯基甘氨酸制得。浅黄色固体。

MS(ISP)：197.3([M+H]+)

实施例5

(RS)-4-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从DL-4-氯苯基甘氨酸制得。浅黄色固体。

MS(ISP)：197.1([M+H]+)

实施例6

(RS)-4-(2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从DL-2-(三氟甲基)苯基甘氨酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：231.3([M+H]+)

实施例7

(RS)-4-(2，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从DL-2，4-二氟苯基甘氨酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：198.9([M+H]+)

实施例8

(RS)-4-邻甲苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(RS)-α-氨基-(2-甲基苯基)乙酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：177.3([M+H]+)

实施例9

(S)-4-(2，3-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从L-2，3-二氟苯基甘氨酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：199.3([M+H]+)

实施例10

(RS)-4-联苯-4-基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(RS)-氨基-联苯-4-基-乙酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：239.1([M+H]+)

实施例11

(RS)-4-(2-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从DL-2-氟苯基甘氨酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：180.9([M+H]+)

实施例12

(RS)-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从DL-4-(三氟甲氧基)苯基甘氨酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：247.3([M+H]+)

实施例13

(RS)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从DL-3-(三氟甲氧基)苯基甘氨酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：247.3([M+H]+)

实施例14

(RS)-4-(3，4-二氯苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从DL-3，4-二氯苯基甘氨酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：231.1([M+H]+)

实施例15

(RS)-4-(2-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从DL-2-甲氧基苯基甘氨酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：193.4([M+H]+)

实施例16

(RS)-4-(2，5-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从DL-2，5-二氟苯基甘氨酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：199.1([M+H]+)

实施例17

(RS)4-(2，3，4-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从DL-2，3，4-三氟苯基甘氨酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：217.3([M+H]+)

实施例18

(RS)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从DL-3-氯-2-氟苯基甘氨酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：215.1([M+H]+)

实施例19

(RS)-4-(5-氯-2-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从DL-5-氯-2-氟苯基甘氨酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：215.1([M+H]+)

实施例20

(RS)-4-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从DL-4-溴苯基甘氨酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：243.1([M+H]+)

实施例21

(S)-4-联苯-4-基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(R)-4-联苯-4-基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-联苯-4-基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例10)通过手性HPLC 分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝15∶85)以得到(S)-4-联苯-4-基-4，5-二氢 -噁唑-2-基胺(米白色固体；MS(ISP)：239.3([M+H]+))和(R)-4-联苯-4-基 -4，5-二氢-噁唑-2-基胺(米白色固体；MS(ISP)：239.3([M+H]+))。

按照与实施例1相类似的方法并且用相应的氨基酸或氨基酸衍生物作 为原料制得：

实施例22

(RS)-4-(4-苄氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(RS)-氨基-(4-苄氧基-苯基)-乙酸甲酯制得。白色固体。

MS(ISP)：269.4([M+H]+)

实施例23

(RS)-4-(4-苯氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(RS)-氨基-(4-苯氧基-苯基)-乙酸甲酯制得。白色固体。

MS(ISP)：255.4([M+H]+)

实施例24

(RS)-4-(3-苄氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(RS)-氨基-(3-苄氧基-苯基)-乙酸甲酯制得。白色固体。

MS(ISP)：269.3([M+H]+)

实施例25

(RS)-4-(3-苯氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(RS)-氨基-(3-苯氧基-苯基)-乙酸甲酯制得。白色固体。

MS(ISP)：255.4([M+H]+)

实施例26

(S)-4-甲基-4-苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(R)-4-甲基-4-苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-甲基-4-苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例1)通过手性HPLC 分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝15∶85)以得到(S)-4-甲基-4-苯基-4，5-二 氢-噁唑-2-基胺(米白色固体；MS(ISP)：177.3([M+H]+))和(R)-4-甲基-4-苯 基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(米白色固体；MS(ISP)：177.4([M+H]+))

按照与实施例1相类似的方法并且用相应的氨基酸或氨基酸衍生物作 为原料制得：

实施例27

(RS)-4-联苯-3-基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(RS)-氨基-联苯-3-基-乙酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：239.1([M+H]+)

实施例28

(RS)-4-乙基-4-苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(RS)-2-氨基-2-苯基丁酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：191.3([M+H]+)

实施例29

(S)-4-(3-溴-2，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(R)-4-(3-溴-2，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-4-(3-溴-2，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将二异丙基氨化锂的THF溶液(2M，5.05ml)冷却至-55℃并用(RS)-4- (2，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(667mg，实施例7)的THF(6ml)溶液 处理。将反应混合物在-55℃下搅拌2小时，然后滴加1，2-二溴乙烷(0.58ml)。 将反应混合物升温至室温，然后在室温下搅拌过夜。用H2O终止反应并用 EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色 谱纯化(SiO2；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 95∶5)得到(RS)-4-(3-溴-2，4- 二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(61mg)，为浅黄色固体。

MS(ISP)：279.1([M+H]+)

b)(S)-4-(3-溴-2，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和(R)-4-(3-溴-2，4-二氟- 苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3-溴-2，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性HPLC 分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝10∶90)以得到(S)-4-(3-溴-2，4-二氟-苯 基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(米白色固体；MS(ISP)：279.1([M+H]+))和 (R)-4-(3-溴-2，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(米白色固体；MS(ISP)： 279.1([M+H]+))

实施例30

(RS)-4-(4′-氟-联苯-4-基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

向在室温下搅拌着的(RS)-4-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(80mg； 实施例20)的1，2-二甲氧基乙烷(4ml)溶液中在氩气氛下加入PdCl2(dppf) (24mg)、10％Na2CO3水溶液(1ml)和4-氟苯基硼酸(186mg)。将混合物 加热至85℃并在该温度下继续搅拌18小时。将深棕色混合物冷却至室温， 用EtOAc稀释并用H2O洗涤。将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机液 用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱 纯化(SiO2；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到(RS)-4-(4′-氟-联苯-4- 基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(46mg)，为米白色固体。MS(ISP)：257.0([M+H]+)

实施例31

(RS)-4-(4′-氯-联苯-4-基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例30相类似的方法，将(RS)-4-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2- 基胺与4-氯苯基硼酸反应得到(RS)-4-(4′-氯-联苯-4-基)-4，5-二氢-噁唑-2-基 胺。米白色固体。MS(ISP)：273.1([M+H]+)

按照与实施例1相类似的方法并且用相应的氨基酸或氨基酸衍生物作 为原料制得：

实施例32

(RS)-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(RS)-氨基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸制得。米白色固 体。

MS(ISP)：221.1([M+H]+)

实施例33

(RS)-4-萘-2-基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(RS)-氨基-萘-2-基-乙酸制得。浅黄色固体。

MS(ISP)：213.1([M+H]+)

实施例34

(RS)-4-萘-1-基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(RS)-氨基-萘-1-基-乙酸制得。浅黄色固体。

MS(ISP)：213.1([M+H]+)

实施例35

(RS)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(RS)-氨基-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-乙酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：207.1([M+H]+)

实施例36

(RS)-4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(RS)-氨基-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：227.3([M+H]+)

实施例37

(S)-4-(2，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(R)-4-(2，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例7)通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝10∶90)以得到(S)-4-(2，4-二氟-苯 基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(浅黄色固体；MS(ISP)：199.1([M+H]+))和 (R)-4-(2，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(米白色固体；MS(ISP)：199.1 ([M+H]+))

实施例38

(S)-4-(2，4-二氟-3-[3H]-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(S)-4-(3-溴-2，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(3.5mg；实施例 29.b)的EtOAc(1ml)溶液用1.2mg 10％钯碳(1.2mg)和三乙胺(20μml)处 理并在室温下在氚气下搅拌1小时。通过真空转移除去挥发物并将5ml乙 醇/水9∶1分三批加入到反应烧瓶中。短暂的搅拌后通过真空转移除去挥发 物。将反应烧瓶从氚化装置上取下并将残余物悬浮在乙醇中。将悬浮液通 过0.45μm PTFE滤筒过滤并将滤筒用乙醇冲洗5次，将滤液 蒸发至约0.5ml，然后在二氯甲烷和水+10％碳酸钠之间进行分配。用二 氯甲烷再次萃取后，将有机相用碳酸钾干燥。过滤，蒸发，溶于甲苯，然 后蒸发以除去残余的三乙胺得到粗产物，将其溶于50ml乙醇。总活性为 229mCi。将粗产物的一半通过HPLC纯化(柱：XTerra RP-185μm 10x 150 mm；流动相：A/B＝65：35；A：100mM碳酸铵pH＝10+5％乙腈；B：乙 腈；流速：5ml/min；UV：220nm)。将HPLC-洗脱液蒸发至约一半的体积， 然后如上所述在二氯甲烷和水+10％碳酸钠之间进行分配。最后，将纯化 产物溶于25ml乙醇。总活性为98.29mCi，放射性化学纯度为100％和 98％(分别根据放射性-HPLC和放射性-TLC测定)。根据质谱测定，比活 性为17.5Ci/摩尔。根据HPLC测定(柱：Chiralpak AD 10μm 4.6x 250mm； 流动相：10％乙醇的正庚烷溶液；流速：1ml/min；UV：220nm)，对映体纯 度大于99％。

实施例39

(S)-4-邻甲苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(R)-4-邻甲苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-邻甲苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例8)通过手性HPLC分 离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝10∶90)以得到(S)-4-邻甲苯基-4，5-二氢-噁 唑-2-基胺(浅黄色固体；MS(ISP)：177.1([M+H]+))和(R)-4-邻甲苯基-4，5-二 氢-噁唑-2-基胺(浅黄色固体；MS(ISP)：177.1([M+H]+))

按照与实施例1相类似的方法并且用相应的氨基酸或氨基酸衍生物作 为原料制得：

实施例40

(RS)-4-(2，3，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从2，4，5-三氟-DL-苯基甘氨酸制得。白色固体。

MS(ISP)：217.3([M+H]+)

实施例41

(RS)-4-(2-氨基-4，5-二氢-噁唑-4-基)-苯甲酸甲酯

从(RS)-4-(氨基-甲氧基羰基-甲基)-苯甲酸甲酯制得。白色固体。MS(ISP)： 221.13([M+H]+)

实施例42

(RS)-4-噻吩-2-基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从DL-α-氨基噻吩-2-乙酸甲酯盐酸盐制得。白色固体。MS(ISP)：169.1 ([M+H]+)

实施例43

(RS)-(4-(5-氯-噻吩-2-基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(RS)-氨基-(5-氯-噻吩-2-基)-乙酸甲酯盐酸盐制得。米白色固体。MS (ISP)：203.3([M+H]+)

实施例44

(RS)-4-吡啶-3-基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(RS)-3-吡啶基-氨基乙酸盐酸盐制得。浅黄色固体。

按照与实施例1相类似的方法并且用相应的氨基酸或氨基酸衍生物作 为原料制得：

实施例45

(R)-4-萘-2-基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(R)-2-氨基-3-萘-2-基-丙酸制得。浅黄色粘稠油。

MS(ISP)：227.4([M+H]+)

实施例46

(R)-4-萘-1-基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(R)-2-氨基-3-萘-1-基-丙酸制得。浅黄色粘稠油。

MS(ISP)：227.4([M+H]+)

实施例47

(R)-4-苄基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从D-苯丙氨酸制得。浅黄色固体。

MS(ISP)：177.1([M+H]+)

实施例48

(S)-4-萘-1-基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-2-氨基-3-萘-1-基-丙酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：227.4([M+H]+)

实施例49

(S)-4-萘-2-基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-2-氨基-3-萘-2-基-丙酸制得。浅黄色无定形固体。

MS(ISP)：227.1([M+H]+)

实施例50

(RS)-4-苄基-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从α-甲基-DL-苯丙氨酸制得。无色粘稠油。

MS(ISP)：191.1([M+H]+)

实施例51

(S)-4-(4-氯-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从L-4-氯苯丙氨酸制得。浅黄色粘稠油。

MS(ISP)：211.1([M+H]+)

实施例52

(S)-4-(4-甲氧基-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从L-4-甲氧基苯丙氨酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：207.1([M+H ]+)

实施例53

(S)-4-(4-苄氧基-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从L-4-苄氧基苯丙氨酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：283.3([M+H]+)

实施例54

(S)-4-(3-氟-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从L-3-氟苯丙氨酸制得。浅黄色无定形固体。

MS(ISP)：195.1([M+H]+)

实施例55

(S)-4-(2-氟-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从L-2-氟苯丙氨酸制得。浅黄色无定形固体。

MS(ISP)：195.1([M+H]+)

实施例56

(S)-4-(2-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从L-2-三氟甲基苯丙氨酸制得。浅黄色固体。

MS(ISP)：245.1([M+H]+)

实施例57

(S)-4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-2-氨基-3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-丙酸制得。浅黄色无定形固 体。MS(ISP)：221.3([M+H]+)

实施例58

(S)-4-(3-甲基-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从L-3-甲基苯丙氨酸制得。黄色无定形固体。

MS(ISP)：191.4([M+H]+)

实施例59

(S)-4-(4-甲基-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从L-4-甲基苯丙氨酸制得。浅黄色固体。

MS(ISP)：191.4([M+H]+)

实施例60

(S)-4-(2-氯-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从L-2-氯苯丙氨酸制得。浅黄色油。

MS(ISP)：211.1([M+H]+)

实施例61

(S)-4-(3-氯-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从L-3-氯苯丙氨酸制得。浅黄色油。

MS(ISP)：210.9([M+H]+)

实施例62

(S)-4-(2-甲基-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从L-2-甲基苯丙氨酸制得。黄色油。

MS(ISP)：191.4([M+H]+)

实施例63

(S)-4-(3-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从L-3-三氟甲基苯丙氨酸制得。黄色油。

MS(ISP)：245.3([M+H]+)

实施例64

(S)-4-(4-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从L-4-三氟甲基苯丙氨酸制得。黄色油。

MS(ISP)：245.3([M+H]+)

实施例65

(S)-4-(4-氟-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从L-4-氟苯丙氨酸制得。黄色油。

MS(ISP)：195.1([M+H]+)

实施例66

(RS)-4-(2，6-二甲基-苄基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(RS)-2-氨基-3-(2，6-二甲基-苯基)-2-甲基-丙酸盐酸盐制得。白色固体。

MS(ISP)：219.4([M+H]+)

实施例67

(S)-4-(4-叔丁氧基-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从L-4-叔丁氧基苯丙氨酸制得。浅黄色固体。

MS(ISP)：249.4([M+H]+)

实施例68

4-(1-苯基-乙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从2-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐制得。米白色固体。

MS(ISP)：191.4([M+H]+)

实施例69

(RS)-4-(2-氯-6-氟-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从DL-2-氯-6-氟苯丙氨酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：229.4([M+H]+)

实施例70

(S)-4-(3，4-二氟-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从L-3，4-二氟苯丙氨酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：213.1([M+H]+)

实施例71

(S)-4-(3，4-二甲氧基-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从L-3，4-二甲氧基苯丙氨酸制得。浅黄色胶状物。

MS(ISP)：237.1([M+H]+)

实施例72

(RS)-4-(2-苯氧基-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从DL-2-苯氧基苯丙氨酸制得。无色油。

MS(ISP)：269.4([M+H]+)

实施例73

(RS)-4-(2-氟-5-甲基-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从DL-2-氟-5-甲基苯丙氨酸制得。浅黄色粘稠油。

MS(ISP)：209.1([M+H]+)

实施例74

(RS)-4-(2，6-二氟-3-甲基-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从DL-2，6-二氟-3-甲基苯丙氨酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：227.1([M+H]+)

实施例75

(RS)-4-(2-氟-6-三氟甲基-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从DL-2-氟-6-三氟甲基苯丙氨酸制得。浅黄色粘稠油。

MS(ISP)：263.0([M+H]+)

实施例76

(RS)-4-(2，6-二甲基-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从DL-2，6-二甲基苯丙氨酸制得。白色固体。

MS(ISP)：205.1([M+H]+)

实施例77

(RS)-4-(2，6-二乙基-苄基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从DL-2，6-二乙基苯丙氨酸制得。米白色无定形固体。

MS(ISP)：233.3([M+H]+)

按照与实施例1相类似的方法并且用相应的氨基酸或氨基酸衍生物作 为原料制得：

实施例78

(RS)-4-甲基-4-苯乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(RS)-2-氨基-2-甲基-4-苯基-丁酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：205.1([M+H]+)

实施例79

(S)-4-(2-苯基-丙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(S)-2，2-二甲基-4-((E)-2-苯基-丙烯基)-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯

将1-苯基乙基膦酸二乙酯(2.35ml)的1，2-二甲氧基乙烷(15ml)溶液在 氩气氛下冷却至0℃并滴加正丁基锂溶液(5.9ml；1.6M的己烷溶液)。将 反应混合物在0℃下搅拌5分钟，然后用(R)-4-甲酰基-2，2-二甲基-噁唑烷 -3-甲酸叔丁酯(1.5g)的1，2-二甲氧基乙烷(15ml)溶液处理。将溶液升温至 室温，然后回流过夜。冷却至室温后，将混合物用水终止反应并用EtOAc 萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱分离 (SiO2；梯度：环己烷-＞环己烷/EtOAc 1∶1)得到(S)-2，2-二甲基-4-((E)-2- 苯基-丙烯基)-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(720mg)，为浅黄色粘稠油。

MS(ISP)：318.3([M+H]+)

b)(S)-2-氨基-4-苯基-戊-1-醇

将(S)-2，2-二甲基-4-((E)-2-苯基-丙烯基)-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(700mg) 的EtOH(30ml)和CHCl3(15ml)溶液用10％Pd/C(200mg)处理并用气囊 氢化过夜。滤出催化剂，用EtOH洗涤并浓缩。将残余物溶于EtOH(10ml) 并用2N HCl(15ml)处理。将混合物在100℃下加热90分钟，然后浓缩。 向残余物中加入1N NaOH并用CH2Cl2/MeOH 4∶1萃取。将有机层用 MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(SiO2；梯度：CH2Cl2 -＞CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到(S)-2-氨基-4-苯基-戊-1-醇(342mg)，为米白色蜡 状固体。

MS(ISP)：180.3([M+H]+))

c)(S)-4-(2-苯基-丙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例1b相类似的方法，将(S)-2-氨基-4-苯基-戊-1-醇与溴化 氰反应以得到(S)-4-(2-苯基-丙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。米白色蜡状固体。

MS(ISP)：205.1([M+H]+))

实施例80

(S)-4-苯乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(R)-4-苯乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-苯乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性HPLC分离 (Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝15∶85)以得到(S)-4-苯乙基-4，5-二氢-噁唑-2- 基胺(米白色固体；MS(ISP)：191.3([M+H]+))和(R)-4-苯乙基-4，5-二氢-噁唑 -2-基胺(米白色固体；MS(ISP)：191.3([M+H]+))

实施例81

(S)-4-甲基-4-苯乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(R)-4-甲基-4-苯乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-甲基-4-苯乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例75)通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝10∶90)以得到(S)-4-甲基-4-苯乙 基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(米白色固体；MS(ISP)：205.3([M+H]+))和(R)-4- 甲基-4-苯乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(米白色固体；MS(ISP)：205.1 ([M+H]+))

实施例82

(S)-4-((R)-2-苯基-丙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(S)-4-((S)-2-苯基-丙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(S)-4-(2-苯基-丙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例79.c)通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝15∶85)以得到(S)-4-((R)-2-苯基- 丙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(米白色固体；MS(ISP)：205.1([M+H]+))和 (R)-4-((S)-2-苯基-丙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(米白色固体；MS(ISP)：205.3 ([M+H]+))

实施例83

(R)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(S)-4-(苯并噻唑-2-基硫基-甲基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯

向搅拌着的冷却的(0℃)(R)-4-羟基甲基-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔 丁酯(1.36g；CAS 108149-65-1)、2-巯基苯并噻唑(1.48g)和三苯基膦(2.32g) 的THF(80ml)溶液中在氩气氛下加入偶氮二甲酸二乙酯(4.1ml；40％的甲 苯溶液)。将混合物(很快变成黄色悬浮液，缓慢升温至室温)搅拌18小时过 夜，然后用EtOAc稀释并用饱和Na2CO3水溶液洗涤。将水相用EtOAc 反萃取。将合并的有机液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗 产物通过柱色谱纯化(SiO2；梯度：环己烷-＞环己烷/EtOAc 85∶15)得到 (S)-4-(苯并噻唑-2-基硫基-甲基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(2.0g)，为 浅黄色粘稠油。

b)(S)-4-(苯并噻唑-2-磺酰基甲基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯

向在0℃下搅拌着的(S)-4-(苯并噻唑-2-基硫基-甲基)-2，2-二甲基-噁唑 烷-3-甲酸叔丁酯(2.0g)的二氯甲烷(80ml)溶液中在氩气氛下一次性加入3- 氯过苯甲酸(2.29g)。将混合物(缓慢升温至室温)搅拌过夜。将混合物用10％ 亚硫酸氢钠(80ml)、饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过 滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱分离(SiO2；梯度：环己烷-＞环己烷 /EtOAc 3∶2)得到(S)-4-(苯并噻唑-2-磺酰基甲基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸 叔丁酯(1.64g)，为白色固体。MS(ISP)：413.3([M+H]+))

c)((R)-4-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯

向搅拌着的冷却(-78℃)的(S)-4-(苯并噻唑-2-磺酰基甲基)-2，2-二甲基 -噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.484mg)的THF(12ml)溶液中在氩气氛下缓慢加 入1M LiHMDS的THF溶液(1.1ml)。将混合物升温至-40℃并在该温度 下继续搅拌30min。将混合物再次冷却至-78℃，然后通过注射器缓慢加 入4-氟苯甲醛(0.112g)的THF(3ml)溶液。在-78℃下继续搅拌2小时，然 后将反应混合物缓慢升温至0℃。将混合物通过加入饱和NH4Cl水溶液 (15ml)和H2O(15ml)终止反应并用EtOAc萃取。将水相用EtOAc反萃取。 将合并的有机液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过 柱色谱纯化(SiO2；梯度：环己烷-＞环己烷/EtOAc 85∶15)得到 (R)-4-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.201g)， 为无色粘稠油。MS(ISP)：322.4([M+H]+))

d)(R)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯

向在室温下搅拌着的(R)-4-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-2，2-二甲基-噁唑 烷-3-甲酸叔丁酯(0.205g)的乙醇(5ml)溶液中在氩气氛下加入10％Pd/C (20mg)。将混合物在室温下在氢气氛下搅拌3小时。滤出催化剂并将滤液 浓缩得到(R)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯 (0.195g)，为浅棕色粘稠油。MS(ISP)：324.5([M+H]+))

e)(R)-2-氨基-4-(4-氟-苯基)-丁-1-醇

向在室温下搅拌着的(R)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3- 甲酸叔丁酯(190mg)的二恶烷(3.5ml)溶液中在氩气氛下加入4M H Cl的二 恶烷溶液(1.47ml)。将混合物搅拌16小时。将混合物浓缩。将粗产物通过 柱色谱纯化(SiO2；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到(R)-2-氨基 -4-(4-氟-苯基)-丁-1-醇(78mg)，为米白色固体。MS(ISP)：184.1([M+H]+))

f)(R)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例1b相类似的方法，将(R)-2-氨基-4-(4-氟-苯基)-丁-1-醇 与溴化氰反应以得到(R)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。白色 固体。MS(ISP)：209.3([M+H]+))

按照与实施例1相类似的方法并且用相应的氨基酸或氨基酸衍生物作 为原料制得：

实施例84

(RS)-4-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(RS)-氨基-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸制得。米白色固体。

MS(ISP)：217.3([M+H]+)

按照与实施例83相类似的方法用(S)-4-羟基甲基-2，2-二甲基-噁唑烷-3- 甲酸叔丁酯作为原料并且使用相应的苯甲醛制得：

实施例85

(S)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从4-氟苯甲醛制得。白色固体。

MS(ISP)：209.3([M+H]+)

实施例86

(S)-4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从4-氟-3-甲氧基苯甲醛制得。米白色固体。

MS(ISP)：239.3([M+H]+)

实施例87

(R)-4-苯氧基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(R)-2，2-二甲基-4-苯氧基甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯

向搅拌着的(R)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基-3-噁唑烷甲酸叔丁酯(400mg； CAS 108149-63-9)的THF(20ml)溶液中加入苯酚(197mg)、三苯基膦 (573mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(488mg)。将形成的黄色溶液在70℃下搅 拌18小时过夜，然后真空浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(SiO2；梯度：庚 烷/EtOAc 100∶0-＞70∶30)得到(R)-2，2-二甲基-4-苯氧基甲基-噁唑烷-3-甲酸 叔丁酯(336mg，63％)，为无色粘稠油。MS(ISP)：308.3([M+H]+))。

b)(S)-2-氨基-3-苯氧基-丙-1-醇

向在室温下搅拌着的(R)-2，2-二甲基-4-苯氧基甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁 酯(300mg)的二恶烷(5ml)溶液中在氩气氛下加入4M HCl的二恶烷溶液 (2.44ml)。将混合物搅拌16小时。将混合物浓缩。将残余物悬浮在饱和碳 酸钠水溶液中并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠 干燥并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(SiO2；梯度：CH2Cl2-＞ CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到(S)-2-氨基-3-苯氧基-丙-1-醇(108mg，66％)，为白色 固体。MS(ISP)：168.3([M+H]+))。

c)(R)-4-苯氧基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例1b相类似的方法，将(S)-2-氨基-3-苯氧基-丙-1-醇与溴 化氰反应以得到(R)-4-苯氧基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。无色胶状物。MS (ISP)：193.1([M+H]+))

按照与实施例83相类似的方法用(S)-4-羟基甲基-2，2-二甲基-噁唑烷-3- 甲酸叔丁酯作为原料并且使用相应的甲醛制得：

实施例88

((S)-4-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从2，4-二氟-苯甲醛制得。米白色固体。

MS(ISP)：227.1([M+H]+)

实施例89

(S)-4-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从3，4-二氟-苯甲醛制得。米白色固体。

MS(ISP)：227.1([M+H]+)

实施例90

(R)-4-(3，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例14)通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝20∶80)以得到(R)-4-(3，4-二氯-苯 基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(-)-对映体。米白色固体。MS(ISP)：231.1 ([M+H]+))

实施例91

(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例14)通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝20∶80)得到(S)-4-(3，4-二氯-苯 基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(+)-对映体。米白色固体。MS(ISP)：231.1 ([M+H]+))

实施例92

(RS)-4-(3-环己基氨基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-叔丁氧基羰基氨基-(3-环己基氨基-苯基)-乙酸甲酯

将(3-氨基-苯基)-叔丁氧基羰基氨基-乙酸甲酯(165mg，CAS 180081-34-9)的MeOH(5ml)溶液在氩气氛下用环己酮(0.07ml)、氯化锌 (321mg)和NaBH3CN(111mg)处理并在40℃搅拌过夜。蒸出MeOH。向 残余物中加入EtOAc和H2O。将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机液 用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶； 梯度：环己烷-＞环己烷/EtOAc 14∶1)得到(RS)-叔丁氧基羰基氨基-(3-环 己基氨基-苯基)-乙酸甲酯(200mg，94％)，为粘稠无色油。

MS(ISP)：363.4([M+H]+)

b)(RS)-氨基-(3-环己基氨基-苯基)-乙酸甲酯

将(RS)-叔丁氧基羰基氨基-(3-环己基氨基-苯基)-乙酸甲酯(200mg)的 二恶烷(5ml)溶液用4M HCl的二恶烷溶液(2.76ml)处理并在室温下搅拌过 夜，然后浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶；梯度：CH2Cl2-＞ CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到(RS)-氨基-(3-环己基氨基-苯基)-乙酸甲酯(126mg， 87％)，为浅黄色粘稠油。

MS(ISP)：263.0([M+H]+))

c)(RS)-2-氨基-2-(3-环己基氨基-苯基)-乙醇

将(RS)-氨基-(3-环己基氨基-苯基)-乙酸甲酯(120mg)的THF(1ml)溶 液在氩气氛下用氯化锂(78mg)、硼氢化钠(68mg)和EtOH(1.8ml)处理并 在室温下搅拌过夜。将混合物过滤。将残余物用EtOH洗涤。将滤液浓缩。 向残余物中加入CH2Cl2。滤出固体。将滤液浓缩。将粗产物通过柱色谱分 离(硅胶；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到(RS)-2-氨基-2-(3-环己基 氨基-苯基)-乙醇(87mg，65％)，为无色粘稠油。

MS(ISP)：235.3([M+H]+))

d)(RS)-4-(3-环己基氨基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例1b相类似的方法将(RS)-2-氨基-2-(3-环己基氨基-苯基)- 乙醇转化成标题化合物。无色粘稠油。

MS(ISP)：235.3([M+H]+))

实施例93

(R)-4-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例83相类似的方法，该标题化合物用(R)-4-羟基甲基-2，2- 二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯和3，5-二氟苯甲醛作为原料制得。米白色固 体。MS(ISP)：227.4([M+H]+)

实施例94

(RS)-4-[3-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-(叔丁氧基羰基氨基-[3-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙酸甲酯

将(RS)-叔丁氧基羰基氨基-(3-羟基-苯基)-乙酸甲酯(CAS 526217-60-7) 的THF(10ml)溶液在氩气氛下用四氢-吡喃-4-醇(0.24ml)、三苯基膦 (649mg)和偶氮二甲酸二叔丁酯(570mg)处理并在室温下搅拌过夜。将反应 混合物浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶；梯度：环己烷-＞环己烷 /EtOAc 1∶1)得到(RS)-叔丁氧基羰基氨基-[3-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙 酸甲酯(884mg，82％)，为粘稠浅黄色油。

MS(ISP)：366.3([M+H]+)

b)(RS)-4-[3-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例92.b、1.a和92.d相类似的方法将(RS)-叔丁氧基羰基氨 基-[3-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基]-乙酸甲酯转化成标题化合物。浅黄色固 体。

MS(ISP)：263.0([M+H]+))

按照与实施例87相类似的方法制得：

实施例95

(R)-4-(4-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(R)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基-3-噁唑烷甲酸叔丁酯和4-氯苯酚制得。白色 固体。

MS(ISP)：229.2([{37Cl}M+H]+)，227.2([{35Cl}M+H]+)。

实施例96

(R)-4-(4-三氟甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(R)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基-3-噁唑烷甲酸叔丁酯和4-(三氟甲基)-苯酚 制得。白色固体。

MS(ISP)：261.0([M+H]+)。

实施例97

(R)-4-(4-氟-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(R)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基-3-噁唑烷甲酸叔丁酯和4-氟苯酚制得。白色 固体。

MS(ISP)：211.1([M+H]+)。

实施例98

(R)-4-(4-溴-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(R)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基-3-噁唑烷甲酸叔丁酯和4-溴苯酚制得。白色 固体。

MS(ISP)：273.0([{81Br}M+H]+)，271.0([{79Br}M+H]+)。

实施例99

(RS)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯

将(RS)-叔丁氧基羰基氨基-(4-羟基-苯基)-乙酸甲酯(500mg，CAS 143323-49-3)的DMF(4ml)溶液在氩气氛下用2-溴乙基甲基醚(0.34ml)、 碳酸铯(695mg)和四丁基碘化铵(66mg)处理并在室温下搅拌过夜。然后用 H2O终止反应并用EtOAc萃取。将有机液用水洗涤，用MgSO4干燥，过 滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶；梯度：环己烷-＞环己烷 /EtOAc 4∶1)得到(RS)-叔丁氧基羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸 甲酯(434mg，72％)，为粘稠无色油。

MS(ISP)：340.4([M+H]+)

b)(RS)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例92.b、1.a和92.d相类似的方法将(RS)-叔丁氧基羰基氨 基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯转化成标题化合物。白色固体。

MS(ISP)：237.1([M+H]+))

实施例100

(R)-4-(2，5-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2，5-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例16)通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝15∶85)得到(R)-4-(2，5-二氟-苯 基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(-)-对映体。浅黄色固体。

MS(ISP)：199.1([M+H]+))

实施例101

(S)-4-(2，5-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2，5-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例16)通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝15∶85)得到(S)-4-(2，5-二氟-苯 基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(+)-对映体。浅黄色固体。

MS(ISP)：199.1([M+H]+))

实施例102

(R)-4-萘-2-基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-萘-2-基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例33)通过手性HPLC分 离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝20∶80)得到(R)-4-萘-2-基-4，5-二氢-噁唑-2- 基胺。(+)-对映体。米白色固体。MS(ISP)：213.3([M+H]+))

实施例103

(S)-4-萘-2-基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-萘-2-基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例33)通过手性HPLC分 离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝20∶80)得到(S)-4-萘-2-基-4，5-二氢-噁唑-2- 基胺。(-)-对映体。米白色固体。MS(ISP)：213.3([M+H]+))

实施例104

(R)-4-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例20)通过手性HPLC 分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝20∶80)得到(R)-4-(4-溴-苯基)-4，5-二氢 -噁唑-2-基胺。(-)-对映体。米白色固体。MS(ISP)：241.1([M+H]+))

实施例105

(S)-4-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例20)通过手性HPLC 分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝20∶80)得到(S)-4-(4-溴-苯基)-4，5-二氢 -噁唑-2-基胺。(+)-对映体。米白色固体。

MS(ISP)：241.1([M+H]+))

实施例106

(R)-4-(2，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-4-(2，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例1相类似的方法，该标题化合物从2，4，5-三氟-DL-苯基 甘氨酸得到。米白色固体。

MS(ISP)：217.1([M+H]+)

b)((R)-4-(2，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例20)通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，异丙醇/庚烷＝10∶90)得到(R)-4-(2，4，5-三氟-苯 基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(-)-对映体。白色固体。

MS(ISP)：217.1([M+H]+))

实施例107

(S)-4-(2，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例106)通过手 性HPLC分离(Chiralpak AD，异丙醇/庚烷＝10∶90)得到(S)-4-(2，4，5-三氟- 苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(+)-对映体。白色固体。

MS(ISP)：217.4([M+H]+))

实施例108

(R)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例18)通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，异丙醇/庚烷＝1∶9)得到(R)-4-(3-氯-2-氟-苯 基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(-)-对映体。米白色固体。

MS(ISP)：215.3([M+H]+))

实施例109

(S)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例18)通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，异丙醇/庚烷＝1∶9)得到(S)-4-(3-氯-2-氟-苯 基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(+)-对映体。米白色固体。

MS(ISP)：215.1([M+H]+))

按照与实施例83相类似的方法用(S)-4-羟基甲基-2，2-二甲基-噁唑烷-3- 甲酸叔丁酯作为原料并且使用相应的苯甲醛制得：

实施例110

(S)-4-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从2-三氟甲基苯甲醛制得。白色固体。MS(ISP)：259.0([M+H]+)

实施例111

(S)-4-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从2-氟苯甲醛制得。白色固体。MS(ISP)：209.3([M+H]+)

实施例112

(S)-4-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从3-氟苯甲醛制得。白色固体。MS(ISP)：209.1([M+H]+)

实施例113

(S)-4-[2-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从3，5-二氟苯甲醛制得。白色固体。MS(ISP)：227.1([M+H]+)

实施例114

(S)-4-(2-邻甲苯基-乙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从邻甲苯基醛制得。米白色固体。MS(ISP)：205.3([M+H]+)

实施例115

(S)-4-(2-间甲苯基-乙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从间甲苯基醛制得。米白色固体。MS(ISP)：205.3([M+H]+)

实施例116

(S)-4-(2-对甲苯基-乙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从对甲苯基醛制得。米白色固体。MS(ISP)：205.3([M+H]+)

实施例117

(R)-4-(2，3，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2，3，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例40)通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，异丙醇/庚烷＝10∶90)得到(R)-4-(2，3，5-三氟-苯 基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(-)-对映体。米白色固体。

MS(ISP)：217.4([M+H]+))

实施例118

(S)-4-(2，3，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2，3，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例40)通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，异丙醇/庚烷＝10∶90)得到(S)-4-(2，3，5-三氟-苯 基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(+)-对映体。米白色固体。

MS(ISP)：217.4([M+H]+))

按照与实施例83相类似的方法用(S)-4-羟基甲基-2，2-二甲基-噁唑烷-3- 甲酸叔丁酯作为原料并且使用相应的苯甲醛制得：

实施例119

(S)-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从4-三氟甲基苯甲醛制得。米白色固体。MS(ISP)：259.1([M+H]+)

实施例120

(S)-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从3-三氟甲基苯甲醛制得。白色固体。MS(ISP)：259.1([M+H]+)

实施例121

(R)-4-(2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例40)通过手 性HPLC分离(Chiralpak AD，异丙醇/庚烷＝5∶95)得到(R)-4-(2-三氟甲基- 苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(-)-对映体。米白色固体。

MS(ISP)：231.4([M+H]+))

实施例122

(S)-4-(2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例40)通过手 性HPLC分离(Chiralpak AD，异丙醇/庚烷＝5∶95)得到(S)-4-(2-三氟甲基- 苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(+)-对映体。米白色固体。

MS(ISP)：231.4([M+H]+))

按照与实施例87相类似的方法制得：

实施例123

(R)-4-对甲苯氧基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(R)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基-3-噁唑烷甲酸叔丁酯和4-甲基苯酚制得。白 色固体。

MS(ISP)：207.1([M+H]+)。

按照与实施例83相类似的方法用相应的苯甲醛作为原料制得：

实施例124

(R)-4-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从3，4-二氯苯甲醛制得。无色胶状物。MS(ISP)：259.0([M+H]+)

按照与实施例1相类似的方法并且用相应的氨基酸作为原料制得：

实施例125

(S)-4-联苯-4-基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-2-氨基-3-苯基-丙酸制得。米白色固体。MS(ISP)：253.1([M+H]+)

实施例126

(S)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)((RS)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例1相类似的方法，该标题化合物从2-(4-氟苯基)丙氨酸得 到。白色固体。

MS(ISP)：195.3([M+H]+)

b)(S)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性HPLC分 离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷2∶8)得到(S)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢 -噁唑-2-基胺。(+)-对映体。米白色固体。

MS(ISP)：195.3([M+H]+))

按照与实施例83相类似的方法并且用(S)-4-羟基甲基-2，2-二甲基-噁唑 烷-3-甲酸叔丁酯和相应的苯甲醛作为原料制得：

实施例127

(S)-4-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从3，4-二氯苯甲醛制得。粘稠无色油。MS(ISP)：259.0([M+H]+)

实施例128

(R)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例35)通 过手性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝20∶80)得到(R)-4-(4-甲氧 基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(-)-对映体。米白色固体。

MS(ISP)：206.9([M+H]+))

实施例129

(S)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例35)通 过手性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝20∶80)得到(S)-4-(4-甲氧 基-3-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(+)-对映体。米白色固体。

MS(ISP)：207.1([M+H]+))

实施例130

(R)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例36)通过 手性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝20∶80)得到(R)-4-(3-氯-4-甲 氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(-)-对映体。米白色固体。

MS(ISP)：227.1([M+H]+))

实施例131

(S)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例36)通过 手性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝20∶80)得到(S)-4-(3-氯-4-甲 氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(+)-对映体。米白色固体。

MS(ISP)：227.1([M+H ]+))

按照与实施例83相类似的方法用(S)-4-羟基甲基-2，2-二甲基-噁唑烷 -3-甲酸叔丁酯和相应的苯甲醛作为原料制得：

实施例132

(S)-4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从4-氯-2-氟苯甲醛制得。白色固体。MS(ISP)：243.3([M+H]+)

实施例133

(S)-4-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从4-氟-3-三氟甲基-苯甲醛制得。米白色固体。MS(ISP)：277.0([M+H]+)

实施例134

(R)-4-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-2-氨基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酸盐酸盐

将5-(3，4-二氯-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(3.0g；CAS 52715-57-8) 的3N NaOH(30ml)溶液回流过夜。将反应混合物冷却至0°，然后通过加 入浓缩HCl调至pH1。将形成的白色浆液过滤。将固体用H2O彻底洗涤， 真空干燥，重新悬浮在EtOH(25ml)中，通过过滤收集，用EtOH和二乙 醚洗涤并真空干燥得到(RS)-2-氨基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酸盐酸盐(1.35g， 27％)，为米白色固体。

MS(ISP)：266.9([M+Na]+)

b)(RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例1相类似的方法，将(RS)-2-氨基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酸 盐酸盐转化成标题化合物。米白色固体。

MS(ISP)：244.9([M+H]+))

c)(R)-4-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将((RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝15∶85)得到(R)-4-(3，4-二氯-苯 基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(-)-对映体。米白色固体。

MS(ISP)：245.3([M+H]+))

实施例135

(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将((RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝15∶85)得到(S)-4-(3，4-二氯-苯 基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(+)-对映体。米白色固体。

MS(ISP)：245.3([M+H]+))

实施例136

(S)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例126相类似的方法，将(RS)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-丙酸转 化成(RS)-4-(4-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺，随后将其通过手性 HPLC(Chiralpak AD，EtOH/庚烷15∶85)分离以得到(S)-4-(4-氯-苯基)4- 甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。米白色固体。

MS(ISP)：211.1([M+H]+))

按照与实施例83相类似的方法用(S)-4-羟基甲基-2，2-二甲基-噁唑烷 -3-甲酸叔丁酯和相应的苯甲醛作为原料制得：

实施例137

(S)-4-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从3-氟-4-三氟甲基-苯甲醛制得。米白色固体。MS(ISP)：277.0([M+H]+)

实施例138

(S)-4-[2-(3，5-二氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从3，5-二氯-苯甲醛制得。浅黄色固体。MS(ISP)：259.0([M+H]+)

实施例139

(S)-4-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从2-氯-4-氟-苯甲醛制得。米白色固体。MS(ISP)：243.3([M+H]+)

实施例140

(S)-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从4-氟-3-甲基-苯甲醛制得。白色固体。MS(ISP)：223.3([M+H]+)

实施例141

(S)-4-{2-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-乙基}-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯甲醛制得。无色油。MS(ISP)：307.0([M+H]+)

实施例142

(S)-4-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从2-氟-3-三氟甲基-苯甲醛制得。米白色固体。MS(ISP)：277.0([M+H]+)

实施例143

(S)-4-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从3-溴-苯甲醛制得。米白色蜡状固体。MS(ISP)：269.0([M+H]+)

实施例144

(S)-4-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从4-氯-3-三氟甲基-苯甲醛制得。无色粘稠油。MS(ISP)：293.0([M+H]+)

实施例145

(S)-4-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从3-氟-4-三氟甲氧基-苯甲醛制得。米白色固体。MS(ISP)：293.0([M+H]+)

实施例146

(S)-4-[2-(4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从4-氟-3-三氟甲氧基-苯甲醛制得。粘稠无色油。MS(ISP)：293.0([M+H]+)

实施例147

(S)-4-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-(5-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮

将2-(三氟甲基)苯乙酮(4.0g)的EtOH/H2O 1∶1(60ml)溶液在氩气氛下 用碳酸铵(10.21g)和NaCN(1.25g)处理。将反应混合物加热至60℃并搅 拌3小时。冷却至0℃并将溶液通过滴加3N HCl(约80ml)调至酸性pH。 然后将N2鼓泡通过溶液90分钟以除去剩余的HCN。蒸除EtOH和部分水。 将剩余的水溶液用EtOAc萃取。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶；梯度：环 己烷-＞环己烷/EtOAc 3∶7)得到5-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑烷-2，4- 二酮(3.14g，57％)，为米白色固体。MS(ISP)：276.3([M+H]+)

b)(RS)-2-氨基-2-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸

按照与实施例134.a相类似的方法将5-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-咪唑 烷-2，4-二酮转化成(RS)-2-氨基-2-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸。

MS(ISP)：234.1([M+H]+))

c)(RS)-4-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例1相类似的方法，将(RS)-2-氨基-2-(4-三氟甲基-苯基)- 丙酸转化成标题化合物。米白色固体。

MS(ISP)：245.3([M+H]+))

c)(S)-4-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝10∶90)得到(S)-4-甲基-4-(4-三氟 甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(-)-对映体。浅黄色固体。

MS(ISP)：245.3([M+H]+))

实施例148

(R)-4-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例147) 通过手性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝10∶90)得到(R)-4-甲基 -4-(4-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(+)-对映体。米白色固体。

MS(ISP)：245.3([M+H]+))

按照与实施例83相类似的方法用(S)-4-羟基甲基-2，2-二甲基-噁唑烷 -3-甲酸叔丁酯和相应的苯甲醛作为原料制得：

实施例149

(S)-4-[2-(2，3-二氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从2，3-二氯-苯甲醛制得。浅黄色固体。MS(ISP)：259.0([M+H]+)

实施例150

(S)-4-[2-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从3-氯-4-三氟甲氧基-苯甲醛制得。浅黄色粘稠油。MS(ISP)：309.3 ([M+H]+)

实施例151

(S)-4-[2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从2-氯-3-三氟甲基-苯甲醛制得。米白色固体。MS(ISP)：293.1([M+H]+)

实施例152

(R)-4-(3-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-4-(3-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例1相类似的方法，该标题化合物从2-(3-三氟甲基-苯 基)-DL-甘氨酸得到。米白色固体。

MS(ISP)：231.3([M+H]+)

b)(R)-4-(3-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性HPLC分 离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷15∶85)得到(R)-4-(3-三氟甲基-苯基)-4，5-二 氢-噁唑-2-基胺。(-)-对映体。米白色固体。

MS(ISP)：231.4([M+H]+))

实施例153

(S)-4-(3-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将((RS)-4-(3-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性HPLC分 离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷15∶85)得到(S)-4-(3-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢 -噁唑-2-基胺。(+)-对映体。米白色固体。

MS(ISP)：231.1([M+H]+))

实施例154

(S)-4-(1-甲基-2-苯基-乙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(R)-4-(1-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯

将(R)-4-乙酰基-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(2.80g，CAS 167102-63-8)的THF(40ml)溶液在氩气氛下冷却至0℃并用苄基氯化镁溶 液(1M的二乙醚溶液，34.5ml)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然 后用饱和NH4Cl(50ml)水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将有机层用H2O 和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅 胶；梯度：环己烷-＞环己烷/EtOAc 3∶1)得到(R)-4-(1-羟基-1-甲基-2-苯基- 乙基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(3.45g，89％)，为米白色蜡状固体。

MS(ISP)：336.4([M+H]+)

b)(S)-2-氨基-3-甲基-4-苯基-丁-1-醇

将搅拌着的(R)-4-(1-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲 酸叔丁酯(0.50g)的THF(25ml)溶液在氩气氛下冷却至-78℃并用1M二 -(三甲基甲硅烷基)氨化锂的THF溶液(1.79ml)处理。将溶液升温至室温。 然后加入氯硫羰甲酸苯酯(0.3ml)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物 用饱和NH4Cl水溶液终止反应并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤， 用MgSO4干燥并浓缩得到粗品(R)-2，2-二甲基-4-(1-甲基-1-苯氧基硫羰基 氧基-2-苯基-乙基)-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯，为浅黄色油，其不经进一步纯化 即可用于下一反应步骤。

将粗品(R)-2，2-二甲基-4-(1-甲基-1-苯氧基硫羰基氧基-2-苯基-乙基)-噁 唑烷-3-甲酸叔丁酯(700mg)的甲苯(5ml)溶液在氩气氛下用2，2，-偶氮二(2- 甲基丙腈)(122mg)和三-正丁基氢化锡(0.79ml)处理。将反应混合物回流 30分钟，然后冷却至室温，然后直接通过柱色谱纯化(硅胶，梯度：环己烷 -＞环己烷/EtOAc 10∶1)得到(S)-2，2-二甲基-4-(1-甲基-2-苯基-乙烯基)-噁唑 烷-3-甲酸叔丁酯(279mg，59％)，为浅黄色蜡状固体。MS(ISP)：318.3 ([M+H]+))

将(S)-2，2-二甲基-4-(1-甲基-2-苯基-乙烯基)-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯 (250mg)在4M HCl的二噁烷溶液(2ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反 应混合物浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶；梯度：CH2Cl2-＞ CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到(S)-2-氨基-3-甲基-4-苯基-丁-3-烯-1-醇(122mg， 87％)，为浅黄色油。MS(ISP)：177.9([M+H]+))

将(S)-2-氨基-3-甲基-4-苯基-丁-3-烯-1-醇(115mg)的EtOH(5ml)溶液 在常压下(气囊)在10％Pd/C(10mg)的存在下氢化过夜。将反应混合物过 滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶；梯度：CH2Cl2-＞ CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到(S)-2-氨基-3-甲基-4-苯基-丁-1-醇(57mg，49％)，为 浅黄色油。MS(ISP)：180.3([M+H]+))

c)(S)-4-(1-甲基-2-苯基-乙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例1b相类似的方法，将(S)-2-氨基-3-甲基-4-苯基-丁-1-醇 与溴化氰反应以得到(S)-4-(1-甲基-2-苯基-乙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。米 白色无定形固体。

MS(ISP)：205.1([M+H]+))

按照与实施例83相类似的方法用(S)-4-羟基甲基-2，2-二甲基-噁唑烷 -3-甲酸叔丁酯和相应的苯甲醛作为原料制得：

实施例155

(S)-4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从3，5-二-三氟甲基-苯甲醛制得。米白色固体。MS(ISP)：327.3([M+H]+)

实施例156

(S)-4-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从2-氟-5-三氟甲基-苯甲醛制得。白色固体。MS(ISP)：277.0([M+H]+)

实施例157

(S)-4-[2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛制得。无色胶状物。MS(ISP)：260.3([M+H]+)

实施例158

(S)-4-[2-(3-氟-吡啶-4-基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从3-氟-异烟醛制得。浅黄色固体。MS(ISP)：210.1([M+H]+)

实施例159

(S)-4-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从3-氟-5-三氟甲基-苯甲醛制得。无色粘稠油。MS(ISP)：277.1([M+H]+)

实施例160

(S)-4-[2-(2，5-二-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从2，5-二-三氟甲基-苯甲醛制得。无色粘稠油。MS(ISP)：327.1([M+H]+)

实施例161

(S)-4-甲基-4-对甲苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-4-甲基-4-对甲苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例1相类似的方法，该标题化合物从DL-2-(4-甲基苯基) 丙氨酸得到。白色固体。

MS(ISP)：191.3([M+H]+)

b)(S)-4-甲基-4-对甲苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-甲基-4-对甲苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性HPLC分离 (Chiralpak AD，EtOH/庚烷15∶85)得到(S)-4-甲基-4-对甲苯基-4，5-二氢-噁 唑-2-基胺。(+)-对映体。米白色固体。

MS(ISP)：191.3([M+H]+))

实施例162

(S)-4-[2-(4-氯-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯

向搅拌着的冷却(0℃)的(R)-4-甲酰基-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁 酯(4.30g；CAS 95715-87-0)和三苯基膦(9.15g)的二氯甲烷(100ml)溶液中 分批加入四溴化碳(6.94g)。将混合物在0℃下搅拌20分钟，然后在室温 下搅拌2小时。将混合物真空浓缩至约20ml，然后用己烷(100ml)稀释并 真空浓缩至一半的体积。将残余物在0℃下搅拌15分钟，然后将混合物 过滤并将滤液真空浓缩得到(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3- 甲酸叔丁酯(6.18g，92％)，为无色油。MS(EI)：330.9([{81Br}M-C4H8]+)， 328.9([{81Br79Br}M-C4H8]+)，326.9([{79Br}M-C4H8]+)。

b)(S)-4-[(Z)-2-溴-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯

向搅拌着的(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯 (3.6g)的二恶烷(48ml)溶液中加入4-氯苯基硼酸(1.75g)、三(二亚苄基丙酮) 二钯(0)(290mg)、三(2-呋喃基)膦(326mg)和碳酸钠水溶液(18.7ml，1M溶 液)。将混合物在50℃下搅拌90分钟。将混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和 盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化 (SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)得到(S)-4-(苯并噻唑-2-磺酰基甲基)-2，2-二甲基 -噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.77g，45％)，为浅黄色油。MS(ISP)：420.0 ([{37Cl81Br}M+H]+)，418.0([{37Cl79Br，35Cl81Br}M+H]+)，416.0 ([{35Cl79Cl}M+H]+)。

c)(S)-4-[(E)-2-(4-氯-苯基)-丁-1-烯基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯

向搅拌着的(S)-4-[(Z)-2-溴-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-2，2-二甲基-噁唑烷 -3-甲酸叔丁酯(1.04g)的THF(8ml)溶液中加入二(三-叔丁基膦)二钯(0) (64mg)和二乙基锌(4.99ml，1.1M的甲苯溶液)。将混合物在室温下搅拌90 分钟，然后用乙酸乙酯稀释并用饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真 空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)得到 (S)-4-[(E)-2-(4-氯-苯基)-丁-1-烯基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯 (824mg，90％)，为无色油。MS(ISP)：368.5([{37Cl}M+H]+)，366.5 ([{35Cl}M+H]+)。

d)(E)-(S)-2-氨基-4-(4-氨-苯基)-己-3-烯-1-醇

向在室温下搅拌着的(S)-4-[(E)-2-(4-氯-苯基)-丁-1-烯基]-2，2-二甲基 -噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(820mg)的二恶烷(8ml)溶液中加入4M HCl的二噁 烷(11.2ml)溶液。将混合物在35℃下搅拌3.5小时。然后将混合物用乙酸 乙酯稀释并通过加入2N氢氧化水溶液碱化。分相，将有机相用饱和盐水 洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到(E)-(S)-2-氨基-4-(4-氯-苯基)-己-3-烯 -1-醇(524mg，定量收率)，为黄色油。MS(ISP)：228.2([{37Cl}M+H]+)，226.2 ([{35Cl}M+H]+)。

e)(S)-2-氨基-4-(4-氯-苯基)-己烷-1-醇

向在室温下搅拌着的(E)-(S)-2-氨基-4-(4-氯-苯基)-己-3-烯-1-醇(0.52g) 的乙醇(30ml)溶液中在氩气氛下加入5％Pt/C(180mg)。将混合物在室温 下在氢气氛下搅拌16小时。滤出催化剂并将滤液真空浓缩。将残余物通过 柱色谱纯化(SiO2；梯度：庚烷/EtOAc)得到(S)-2-氨基-4-(4-氯-苯基)-己烷 -1-醇(主要是一种差向异构体)(0.157g，30％)，为无色油。MS(ISP)：230.3 ([{37Cl}M+H]+)，228.2([{35Cl}M+H]+)。

f)(S)-4-[2-(4-氯-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例1b相类似的方法，将(S)-2-氨基-4-(4-氯-苯基)-己烷-1- 醇与溴化氰反应得到(S)-4-[2-(4-氯-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(主要 是一种差向异构体)。无色油。MS(ISP)：255.2([{37Cl}M+H]+)，253.2 ([{35Cl}M+H]+)。

实施例163

(S)-4-(2-苯基-丁基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(S)-4-((Z)-2-溴-2-苯基-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯

按照与实施例162b相类似的方法将(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲 基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯与苯基硼酸反应以得到(S)-4-((Z)-2-溴-2-苯基-乙 烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯。浅黄色结晶状固体。

b)(S)-2，2-二甲基-4-((E)-2-苯基-丁-1-烯基)-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯

按照与实施例162c相类似的方法将(S)-4-((Z)-2-溴-2-苯基-乙烯 基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯与二乙基锌反应以得到(S)-2，2-二甲基 -4-((E)-2-苯基-丁-1-烯基)-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯。无色油。MS(ISP)：332.3 ([M+H]+)。

c)(E)-(S)-2-氨基-4-苯基-己-3-烯-1-醇

按照与实施例162d相类似的方法将(S)-2，2-二甲基-4-((E)-2-苯基-丁-1- 烯基)-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯与氯化氢反应以得到(E)-(S)-2-氨基-4-苯基-己 -3-烯-1-醇。黄色结晶状固体。

d)(S)-2-氨基-4-苯基-己烷-1-醇

向在室温下搅拌着的(E)-(S)-2-氨基-4-苯基-己-3-烯-1-醇(1.0g)的甲醇 (50ml)溶液中在氩气氛下加入10％Pd/C(278mg)。将混合物在室温下在 氢气氛下搅拌30分钟。滤出催化剂并将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色 谱纯化(SiO2；梯度：二氯甲烷/甲醇)得到(S)-2-氨基-4-苯基-己烷-1-醇(主要 是一种差向异构体)(0.81g，80％)，为无色油。MS(ISP)：194.4([M+H]+)。

e)(S)-4-(2-苯基-丁基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例1b相类似的方法，将(S)-2-氨基-4-苯基-己烷-1-醇与溴 化氰反应以得到(S)-4-(2-苯基-丁基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(主要是一种差向 异构体)。白色结晶状固体。MS(ISP)：219.4([M+H]+)。

按照与实施例163相类似的方法制得：

实施例164

(R)-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(R)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次 用4-(三氟甲基)苯基硼酸和二甲基锌处理得到。主要是一种差向异构体。

无色油。MS(ISP)：273.3([M+H]+)。

实施例165

(S)-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次 用4-(三氟甲基)苯基硼酸和二甲基锌处理得到。主要是一种差向异构体。

无色油。MS(ISP)：273.3([M+H]+)。

实施例166

(S)-4-(3，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-4-(3，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例1相类似的方法，该标题化合物从DL-3，4-二氟苯基甘 氨酸得到。米白色固体。

MS(ISP)：199.3([M+H]+)

b)(S)-4-(3，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性HPLC分离 (Chiralpak AD，EtOH/庚烷15∶85)以得到(S)-4-(3，4-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁 唑-2-基胺。(+)-对映体。米白色固体。

MS(ISP)：199.1([M+H]+))

实施例167

(R)-4-(2，3-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-4-(2，3-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例1相类似的方法，该标题化合物从DL-氨基-(2，3-二氯- 苯基)-乙酸得到。浅黄色固体。

MS(ISP)：231.1([M+H]+)

b)(R)-4-(2，3-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2，3-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性HPLC分离 (Chiralpak AD，EtOH/庚烷1∶9)以得到(R)-4-(2，3-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁 唑-2-基胺。(-)-对映体。白色固体。

MS(ISP)：231.1([M+H]+))

实施例168

(S)-4-(2，3-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2，3-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性HPLC分离 (Chiralpak AD，EtOH/庚烷1∶9)以得到(S)-4-(2，3-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑 -2-基胺。(+)-对映体。白色固体。

MS(ISP)：231.3([M+H]+))

实施例169

(S)-4-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例1相类似的方法，该标题化合物从(S)-4-氯苯基甘氨酸得 到。浅黄色固体。

MS(ISP)：197.3([M+H ]+)

实施例170

(S)-4-(3，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-4-(3，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例1相类似的方法，该标题化合物从3，4，5-三氟-DL-苯基 甘氨酸得到。浅黄色固体。

MS(ISP)：217.4([M+H]+)

b)(S)-4-(3，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性HPLC分离 (Chiralpak AD，EtOH/庚烷15∶85)以得到(S)-4-(3，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢 -噁唑-2-基胺。(+)-对映体。无色粘稠油。

MS(ISP)：217.3([M+H]+))

实施例171

(R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例1相类似的方法，该标题化合物从3-氯-4-氟-DL-苯基甘 氨酸得到。浅黄色蜡状固体。

MS(ISP)：215.1([M+H]+)

b)(R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性HPLC分离 (Chiralpak AD，EtOH/庚烷15∶85)以得到(R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-4，5-二氢 -噁唑-2-基胺。(-)-对映体。白色固体。

MS(ISP)：215.4([M+H]+))

实施例172

(R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性HPLC分离 (Chiralpak AD，EtOH/庚烷15∶85)以得到(S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-4，5-二氢 -噁唑-2-基胺。(+)-对映体。白色固体。

MS(ISP)：215.1([M+H]+))

实施例173

(R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4，5-二氧-噁唑-2-基胺

按照与实施例1相类似的方法，该标题化合物从4-氯-3-氟-DL-苯基甘 氨酸得到。黄色蜡状固体。

MS(ISP)：215.1([M+H]+)

b)(R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性HPLC分离 (Chiralpak AD，EtOH/庚烷15∶85)以得到(R)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4，5-二氢 -噁唑-2-基胺。(-)-对映体。米白色固体。

MS(ISP)：215.1([M+H]+))

实施例174

(S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性HPLC分离 (Chiralpak AD，EtOH/庚烷15∶85)以得到(S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4，5-二氢 -噁唑-2-基胺。(+)-对映体。米白色固体。

MS(ISP)：215.3([M+H]+))

实施例175

(R)-4-(3，5-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)((RS)-4-(3，5-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例1相类似的方法，该标题化合物从3，5-二氟-DL-苯基甘 氨酸得到。黄色固体。

MS(ISP)：199-1([M+H]+)

b)(R)-4-(3，5-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3，5-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性HPLC分离 (Chiralpak AD，EtOH/庚烷15∶85)以得到(R)-4-(3，5-二氟-苯基)-4，5-二氢 -噁唑-2-基胺。(-)-对映体。浅黄色固体。

MS(ISP)：199.1([M+H]+))

实施例176

(S)-4-(3，5-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3，5-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性HPLC分离 (Chiralpak AD，EtOH/庚烷15∶85)以得到(S)-4-(3，5-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁 唑-2-基胺。(+)-对映体。白色固体。

MS(ISP)：199.3([M+H]+))

实施例177

(R)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例1相类似的方法，该标题化合物从3-氯-5-氟-DL-苯基甘 氨酸得到。蜡状黄色固体。

MS(ISP)：215.3([M+H]+)

b)(R)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性HPLC分离 (Chiralpak AD，EtOH/庚烷15∶85)以得到(R)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-4，5-二氢 -噁唑-2-基胺。(-)-对映体。浅黄色固体。

MS(ISP)：215.3([M+H]+))

实施例178

(S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性HPLC分离 (Chiralpak AD，EtOH/庚烷15∶85)以得到(S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-4，5-二氢 -噁唑-2-基胺。(+)-对映体。浅黄色固体。

MS(ISP)：215.1([M+H]+))

实施例179

(R)-4-(2-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-4-(2-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例147相类似的方法，该标题化合物用2′-氯-苯乙酮作为 原料得到。白色固体。

MS(ISP)：211.1([M+H]+)

b)(R)-4-(2-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性HPLC分 离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷1∶9)得到(R)-4-(2-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢 -噁唑-2-基胺。(-)-对映体。白色固体。

MS(ISP)：211.1([M+H]+))

实施例180

(S)-4-(2-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性HPLC分 离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷1∶9)以得到(S)-4-(2-氯-苯基)-4-甲基-4，5-二 氢-噁唑-2-基胺。(+)-对映体。白色固体。

MS(ISP)：211.1([M+H]+))

按照与实施例165相类似的方法制得，所不同的是反转氢化和脱保护 步骤的顺序：

实施例181

(S)-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次 用4-(三氟甲基)苯基硼酸和二甲基锌处理得到。主要是一种差向异构体， 其不同于实施例165制备的主要的差向异构体。无色无定形固体。MS(ISP)： 273.4([M+H]+)。

按照与实施例164相类似的方法制得，所不同的是反转氢化和脱保护 步骤的顺序：

实施例182

(R)-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(R)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次 用4-(三氟甲基)苯基硼酸和二甲基锌处理得到。主要是一种差向异构体， 其不同于实施例164制备的主要的差向异构体。无色油。MS(ISP)：273.1 ([M+H]+)。

按照与实施例184相类似的方法制得，所不同的是反转氢化和脱保护 步骤的顺序：

实施例183

(S)-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次 用4-(三氟甲基)苯基硼酸和二乙基锌处理得到。主要是一种差向异构体， 其不同于实施例184制备的主要的差向异构体。无色油。MS(ISP)：287.1 ([M+H]+)。

按照与实施例163相类似的方法制得：

实施例184

(S)-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次 用4-(三氟甲基)苯基硼酸和二乙基锌处理得到。主要是一种差向异构体。 无色油。MS(ISP)：287.1([M+H]+)。

实施例185

(RS)-4-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-2-氨基-2-(3-氯-苯基)-乙醇

向搅拌着的硼氢化锂的THF溶液(10.5ml，2M溶液)中在氩气氛下滴 加三甲基氯硅烷(5.34ml)。将形成的悬浮液冷却至0℃并分批加入氨基-(3- 氯苯基)-乙酸(2.0g)。除去冰浴，然后在室温下继续搅拌16小时。将混合 物通过滴加甲醇(15ml)终止反应，然后真空浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙 酯中并用2N NaOH水溶液洗涤。分相，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并 的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩得到(RS)-2-氨基-2-(3-氯-苯基)-乙醇 (1.84g，定量收率)，为黄色粘稠油。MS(ISP)：174.2([{37Cl}M+H]+)，172.2 ([{35Cl}M+H]+)。

b)(RS)-4-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例1.b相类似的方法，将(RS)-2-氨基-2-(3-氯-苯基)-乙醇通 过用溴化氰和碳酸钾处理转化成(RS)-4-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。 白色固体。MS(ISP)：199.0([{37Cl}M+H]+)，197.0([{35Cl}M+H]+)。

按照与实施例185相类似的方法并且用相应的氨基酸或氨基酸衍生物 作为原料制得：

实施例186

(RS)-4-(3-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(RS)-2-氨基-2-(3-溴苯基)-乙酸制得。白色固体。

MS(ISP)：243.2([{81Br}M+H]+)，241.1([{79Br}M+H]+)。

实施例187

(S)-4-(2，5-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-4-(2，5-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例147相类似的方法，该标题化合物用2′，3′，6′-三氟苯乙酮 作为原料得到(邻位氟原子中的一个在氢化铝锂的还原过程中失去)。白色 固体。

MS(ISP)：213.3([M+H ]+)

b)(S)-4-(2，5-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2，5-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷1∶9)以得到(S)-4-(2，5-二氟-苯基)-4- 甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(+)-对映体。白色固体。

MS(ISP)：213.3([M+H]+)

按照与实施例186相类似的方法并且用相应的氨基酸或氨基酸衍生物 作为原料制得：

实施例188

(RS)-4-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(RS)-2-氨基-2-(3-氟苯基)-乙酸制得。白色固体。

MS(ISP)：181.1([M+H]+)。

实施例189

(RS)-4-(3，5-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(RS)-2-氨基-2-(3，5-二氯苯基)-乙酸制得。白色固体。

MS(ISP)：235.1([{37Cl}M+H]+)，233.1([{37Cl35Cl}M+H]+)，231.2 ([{35Cl}M+H]+)。

实施例190

(+)-(S)-4-(5-氯-2-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(5-氯-2-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例19)通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝10∶90)以得到(+)-(S)-4-(5-氯-2-氟 -苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：217.1([{37Cl}M+H]+)， 215.1([{35Cl}M+H]+))。

实施例191和192

(-)-(R)-4-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(+)-(S)-4-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例185)通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝15∶85)以得到(-)-(R)-4-(3-氯-苯 基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(浅黄色固体；MS(ISP)：199.0([{37Cl}M+H]+)， 197.0([{35Cl}M+H]+))和(+)-(S)-4-(3-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(浅黄色 固体；MS(ISP)：199.0([{37Cl}M+H]+)，197.0([{35Cl}M+H]+))。

按照与实施例163相类似的方法制得：

实施例193

(S)-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次 用3-(三氟甲基)苯基硼酸和二甲基锌处理得到。主要是一种差向异构体。 无色油。MS(ISP)：273.3([M+H]+)。

实施例194

(S)-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次 用3-(三氟甲基)苯基硼酸和二乙基锌处理得到。主要是一种差向异构体。 无色油。MS(ISP)：287.1([M+H]+)。

实施例195

(R)-4-苯硫基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(R)-2-氨基-3-苯硫基-丙酸甲酯盐酸盐

向S-苯基-L-半胱氨酸(5.0g，25.4mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入乙酰 氯(2.7ml，38mmol)并将混合物回流过夜。蒸发溶剂并将残余物用乙酸乙酯 /甲醇(3∶1)重结晶以得到白色固体(3.81g，61％)。MS(ISP)：211.9([M+H]+)。

b)(R)-2-氨基-3-苯硫基-丙-1-醇

向搅拌着的(R)-2-氨基-3-苯硫基-丙酸甲酯盐酸盐(0.50g，2.0mmol)的 四氢呋喃(10ml)悬浮液中在氩气氛下缓慢加入氢化铝锂(0.153g，4.0 mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。为了进行后处理，加入水(1.5ml)和 2N氢氧化钠溶液(0.5ml)并将混合物搅拌30分钟。过滤后蒸发溶剂并将残 余物通过柱色谱纯化(柱：Separtis的Flash-NH2；洗脱剂：庚烷 /EtOAc＝1∶1)得到浅黄色油，(0.095g，26％)；MS(ISP)：183.9((M+H)+.)。

c)(R)-4-苯硫基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

向搅拌着的(R)-2-氨基-3-苯硫基-丙-1-醇(0.09g，0.49mmol)和K2CO3 (0.081g，0.59mmol)在THF(3ml)中的混合物中在氩气氛下加入溴化氰 (0.062g，0.59mmol)的THF(1ml)溶液。将混合物搅拌过夜，然后加入乙 酸乙酯和水。将水相用EtOAc反萃取。将合并的有机液用MgSO4干燥， 过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(柱：Separtis的Flash-NH2； 洗脱剂：EtOAc/MeOH＝95∶5)以得到浅黄色固体(0.026g，26％)；MS(ISP)： 209.1((M+H)+.)。

实施例196

(R)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例147相类似的方法，该标题化合物用2′-氟-苯乙酮作为 原料得到。粘稠无色油。

MS(ISP)：195.1([M+H]+)

b)(R)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性HPLC分 离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷1∶9)以得到(R)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二 氢-噁唑-2-基胺。(-)-对映体。白色固体。

MS(ISP)：195.1([M+H]+))

实施例197

(S)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性HPLC分 离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷1∶9)得到(S)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢 -噁唑-2-基胺。(+)-对映体。米白色固体。

MS(ISP)：195.1([M+H]+))

实施例198

(+)-(S)-4-(3-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例186)通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝15∶85)以得到(+)-(S)-4-(3-溴-苯 基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：243-2([{81Br}M+H]+)，241.1 ([{79Br}M+H]+))。

实施例199

(+)-(S)-4-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例188)通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝15∶85)以得到(+)-(S)-4-(3-氟-苯 基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：181.1([M+H]+))。

实施例200和201

(-)-(R)-4-(3，5-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

和(+)-(S)-4-(3，5-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3，5-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例189)通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝15∶85)以得到(-)-(R)-4-(3，5-二氯- 苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：235.1([{37Cl}M+H]+)， 233.1([{37Cl35Cl}M+H]+)，231.2([{35Cl}M+H]+))和(+)-(S)-4-(3，5-二氯-苯 基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：235.1([{37Cl}M+H]+)， 233.1([{37Cl35Cl}M+H]+)，231.2([{35Cl}M+H]+))。

按照与实施例163相类似的方法制得：

实施例202

(S)-4-[2-(3，5-二氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次 用3，5-二氟苯基硼酸和二甲基锌处理得到。主要是一种差向异构体。无色 油。MS(ISP)：241.4([M+H]+)。

实施例203

(S)-4-[2-(3，5-二氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次 用3，5-二氟苯基硼酸和二乙基锌处理得到。主要是一种差向异构体。无色 油。MS(ISP)：255.3([M+H]+)。

实施例204

(S)-4-(2，6-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-4-(2，6-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例147相类似的方法，该标题化合物用2’，6’-二氟苯乙酮作 为原料得到。白色固体。

MS(ISP)：213.3([M+H]+)

b)(S)-4-(2，6-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2，6-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷1∶9)得到(S)-4-(2，6-二氟-苯基)-4-甲 基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(-)-对映体。白色固体。

MS(ISP)：213.3([M+H]+)

实施例205

(R)-4-(2，6-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2，6-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷1∶9)得到(R)-4-(2，6-二氟-苯基)-4- 甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(+)-对映体。白色固体。

MS(ISP)：213.3([M+H]+)

实施例206

(S)-4-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-(2-氨基-2-(2，4-二氟-苯基)-丙酸盐酸盐

按照与实施例147.a和147.b相类似的方法，该标题化合物用2′，4′-二 氟苯乙酮作为原料得到。白色固体。

MS

b)(RS)-2-氨基-2-(2，4-二氟-苯基)-丙-1-醇

向在室温下搅拌着的2M LiBH4的THF溶液(16.22ml)中在氩气氛下 在2分钟内加入三甲基氯硅烷(5.47ml)。将白色悬浮液冷却至0℃并在5 分钟内滴加(RS)-(2-氨基-2-(2，4-二氟-苯基)-丙酸盐酸盐(2.57g)。除去冰浴并 将紧密的米白色悬浮液在室温下搅拌20小时。将混合物再次冷却至0℃ 并小心地用甲醇(15ml)处理。将混合物在室温下搅拌30分钟，过滤并将滤 饼用MeOH洗涤。将滤液浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶；梯度： CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到(RS)-2-氨基-2-(2，4-二氟-苯基)-丙-1-醇 (1.47g，73％)，为无色粘稠油。

MS(ISP)：188.3([M+H]+)

c)(RS)-4-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例1.b相类似的方法，将(RS)-2-氨基-2-(2，4-二氟-苯基)-丙 -1-醇转化成标题化合物。白色固体。

MS(ISP)：213.3([M+H]+)

d)(S)-4-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2，4-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷1∶9)得到(S)-4-(2，4-二氟-苯基)-4-甲 基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(+)-对映体。白色固体。

MS(ISP)：213.1([M+H]+)

实施例207

(R)-4-苯磺酰基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(R)-3-苯磺酰基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯

向搅拌着的(R)-2-氨基-3-苯硫基-丙酸甲酯盐酸盐(1.0g，4.0mmol，实 施例195a)在1M碳酸氢盐溶液(10ml)中的悬浮液中加入二碳酸二叔丁酯 (0.969g，4.4mmol)的二恶烷(10ml)溶液并将混合物在室温下搅拌过夜。蒸 发溶剂并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将合并的有机层干燥 (MgSO4)，过滤并冷却至0℃。然后在0℃下缓慢加入间-氯过苯甲酸(1.38g， 10mmol)并将混合物在室温下继续搅拌4小时。为了进行后处理，加入饱 和亚硫酸钠溶液(6ml)和饱和碳酸氢钠溶液(6ml)。将混合物继续搅拌30 分钟后，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸 发。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，庚烷/EtOAc＝1∶1)以得到白色固体， (1.068g，78％)；MS(ISP)：344.0((M+H)+.)；244.0((M+H-BOC)+.)。

b)((R)-2-苯磺酰基-1-羟基甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯

向硼氢化钠的四氢呋喃溶液(2M，1.14ml，2.28mmol)中在0℃下缓慢 加入(R)-3-苯磺酰基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯(0.52g，1.51mmol)的 四氢呋喃(3ml)溶液。在室温下搅拌2.5小时后，加入甲醇(0.5ml)。将混合 物在乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液之间进行分配。将合并的有机层干燥 (MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，庚烷/EtOAc＝1∶1) 得到白色固体(0.292g，61％)；MS(ISP)：316.0((M+H)+.)；216.1 ((M+H-BOC)+.)。

c)(R)-4-苯磺酰基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将((R)-2-苯磺酰基-1-羟基甲基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.29g，0.92 mmol)溶于乙醇(2ml)，加入盐酸的乙醇溶液(5M，5ml)并将混合物在60℃ 下搅拌3小时。蒸发溶剂并向残余物中加入四氢呋喃(5ml)。加入K2CO3 (0.326g，2.36mmol)和溴化氰(0.136g，1.29mmol)。将混合物搅拌过夜，然 后在乙酸乙酯和水之间进行分配。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并 蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，EtOAc/MeOH＝95∶5)得到白色固体 (0.062g，28％)；MS(ISP)：241.1((M+H)+.)。

按照与实施例163相类似的方法制得：

实施例208

(S)-4-[3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次用 3-(三氟甲基)苯基硼酸和二异丙基锌处理得到。主要是一种差向异构体。无 色油。MS(ISP)：301.5([M+H]+)。

实施例209

(S)-4-[2-(3，5-二氟-苯基)-3-甲基-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次 用3，5-二氟苯基硼酸和二异丙基锌处理得到。主要是一种差向异构体。无 色油。MS(ISP)：269.5([M+H]+)。

实施例210

(S)-4-[2-(4-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次 用4-氟苯基硼酸和二乙基锌处理得到。主要是一种差向异构体。无色油。

MS(ISP)：237.1([M+H]+)。

实施例211

(S)-4-[2-(3，4-二氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次 用3，4-二氟苯基硼酸和二乙基锌处理得到。主要是一种差向异构体。无色 油。MS(ISP)：255.4([M+H]+)。

实施例212

(S)-4-[2-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(S)-2，2-二甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基乙炔基)-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯

向(4S)-4-乙炔基-2，2-二甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(0.9g，4.0mmol) 的三乙胺(8ml)溶液中加入2-溴-6-三氟甲基吡啶(0.9g，4.0mmol)、碘化亚 铜(I)(0.076g，0.4mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.281g，0.4mmol)并将 混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂，加入乙醚并将棕色悬浮液通过Celite 过滤。将滤液蒸发并通过柱色谱纯化(SiO2，庚烷/EtOAc＝1∶1)得到橙色固 体(1.0g，67.5％)；MS(ISP)：371.4((M+H)+.)。

b)(S)-2，2-二甲基-4-[2-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯

向(S)-2，2-二甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基乙炔基)-噁唑烷-3-甲酸叔丁 酯(0.58g，1.56mmol)的甲醇(8ml)溶液中加入甲酸铵(0.983g，15.6mmol) 和钯碳(10％Pd，0.58g)。将混合物回流1小时。冷却后滤出固体，将滤液 蒸发并将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，庚烷/EtOAc＝7∶3)得到无色液体 (0.538g，92％)；MS(ISP)：375.5((M+H)+.)。

c)(S)-2-氨基-4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-丁-1-醇

将(S)-2，2-二甲基-4-[2-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-噁唑烷-3-甲酸叔 丁酯(0.522g，1.39mmol)溶于乙醇(2.5ml)，加入盐酸的乙醇溶液(5N， 2.5ml)并将混合物在60℃下搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物溶于二氯甲 烷。加入氨的甲醇溶液(2N，2ml)并将混合物在Flash-NH2硅胶上 蒸发。进行色谱(柱：Separtis的Flash-NH2；洗脱剂：乙酸乙酯/ MeOH＝90∶10)得到无色液体(0.237g，73％)；MS(ISP)：235.1((M+H)+.)。

d)(S)-4-[2-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

向搅拌着的(S)-2-氨基-4-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-丁-1-醇(0.224g，0.96 mmol)和K2CO3(0.198g，1.43mmol)在THF(7ml)中的混合物中在氩气氛 下加入溴化氰(0.152g，1.05mmol)的THF(1ml)溶液。将混合物搅拌18小 时，然后加入水和乙酸乙酯。将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥并在 Flash-NH2硅胶上蒸发。进行色谱(柱：Separtis的 Flash-NH2；洗脱剂：乙酸乙酯/MeOH＝90∶10)得到标题化合物，为米白色 固体(0.096g，39％)；MS(ISP)：260.0((M+H)+.)。

按照与实施例87相类似的方法制得：

实施例213

(S)-4-(4-氟-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基-3-噁唑烷甲酸叔丁酯和4-氟苯酚制得。 无色粘稠油。

MS(ISP)：211.1([M+H]+)。

实施例214

(R)-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例206相类似的方法，该标题化合物用2′-氟-4′-(三氟甲基) 苯乙酮作为原料得到。白色固体。

MS(ISP)：263.3([M+H]+)

b)(R)-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手 性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷5∶95)得到(R)-4-(2-氟-4-三氟甲 基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(-)-对映体。无色粘稠油。

MS(ISP)：263.0([M+H]+)

实施例215

(S)-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手 性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷5∶95)得到(S)-4-(2-氟-4-三氟甲 基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(+)-对映体。无色粘稠油。

MS(ISP)：263.0([M+H]+)

按照与实施例87相类似的方法制得：

实施例216

(S)-4-(4-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基-3-噁唑烷甲酸叔丁酯和4-氯苯酚制得。 白色固体。

MS(ISP)：229.3([{37Cl}M+H]+)，227.1([{35Cl}M+H]+)。

按照与实施例163相类似的方法制得：

实施例217

(S)-4-[2-(2-氟-苯基)-丙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次 用2-氟苯基硼酸和二甲基锌处理得到。主要是一种差向异构体。白色结晶 状固体。MS(ISP)：223.3([M+H]+)。

实施例218

(R)-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)((RS)-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例206相类似的方法，该标题化合物用2’-氟-4’-(三氟甲基) 苯乙酮作为原料得到。粘稠无色油。

MS(ISP)：245.1([M+H]+)

b)(R)-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷5∶95)得到(R)-4-甲基-4-(3-三氟甲 基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(-)-对映体。无色粘稠油。

MS(ISP)：245.1([M+H]+)

实施例219

(S)-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷5∶95)得到(S)-4-甲基-4-(3-三氟甲基 -苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(+)-对映体。无色粘稠油。

MS(ISP)：245.1([M+H]+)

实施例220

(S)-4-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例212所述的相类似的方法在步骤a)中用4-溴-2-甲基吡啶 代替2-溴-6-三氟甲基吡啶以可比收率得到标题化合物MS(ISP)：206.1 ((M+H)+.)。

实施例221

(S)-4-[2-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(E)-(S)-2-氨基-4-苯基-己-3-烯-1-醇

按照与实施例162a-d相类似的方法将(R)-4-甲酰基-2，2-二甲基-噁唑烷 -3-甲酸叔丁酯依次用三苯基膦/四溴化碳、3，4-二氯苯基硼酸、二甲基锌和 氯化氢处理以得到(E)-(S)-2-氨基-4-苯基-己-3-烯-1-醇。黄色油。

b)(S)-2-氨基-4-(3，4-二氯-苯基)-戊-1-醇

向在室温下搅拌着的(E)-(S)-2-氨基-4-苯基-己-3-烯-1-醇(390mg)的 THF(50ml)溶液中在氩气氛下加入10％Pd/C(280mg)和溴化锌(36mg)。 将混合物在室温下在氢气氛下搅拌16小时。滤出催化剂并将滤液真空浓 缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2；梯度：二氯甲烷/甲醇)得到(S)-2-氨基 -4-(3，4-二氯-苯基)-戊-1-醇(主要是一种差向异构体)(69mg，18％)，为无色 油。MS(ISP)：252.2([{37Cl}M+H]+)，250.2([{37Cl35Cl}M+H]+)，248.1 ([{35Cl}M+H]+)。

c)(S)-4-[2-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例1b相类似的方法，将(S)-2-氨基-4-(3，4-二氯-苯基)-戊-1- 醇与溴化氰反应以得到(S)-4-[2-(3，4-二氯-苯基)-丙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基 胺(主要是一种差向异构体)。无色油。MS(ISP)：277.1([{37Cl}M+H]+)，275.0 ([{37Cl35Cl}M+H]+)，273.1([{35Cl}M+H]+)。

按照与实施例221相类似的方法制得：

实施例222

(S)-4-[2-(3，4-二氯-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次 用3，4-二氯苯基硼酸和二乙基锌处理得到。主要是一种差向异构体。无色 油。MS(ISP)：291.1([{37Cl}M+H]+)，289.0([{37Cl35Cl}M+H]+)，287.1 ([{35Cl}M+H]+)。

按照与实施例163相类似的方法制得：

实施例223

(S)-4-[2-(2-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次 用2-氟苯基硼酸和二乙基锌处理得到。主要是一种差向异构体。无色油。

MS(ISP)：237.1([M+H]+)。

实施例224

(RS)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-氨基-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙腈

向搅拌着的4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(5.0g)的甲醇(20ml)溶液中依次 加入氨水溶液(28.9ml，7M的甲醇溶液)和钛酸四异丙酯(9.0ml)并将形成 的混合物在室温下搅拌1小时。然后滴加三甲基甲硅烷基氰(3.3ml)并在室 温下继续搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水(400ml)中，然后将混合物用乙 酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并真空 浓缩得到(RS)-氨基-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙腈(4.48g，81％)，为橙色粘 稠油。MS(ISP)：219.1([M+H]+)。

b)(RS)-2-氨基-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺盐酸盐

将(RS)-氨基-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙腈(4.47g)在用氯化氢饱和的 甲酸(15ml)中的溶液在室温下搅拌90分钟。然后将混合物真空浓缩并将残 余物重新悬浮在丙酮中，由此形成白色结晶。将结晶通过过滤收集，用丙 酮洗涤并真空干燥得到(RS)-2-氨基-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺盐酸 盐(1.40g，25％)，为白色固体。MS(ISP)：273.1([M+H]+)。

c)(RS)-氨基-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙酸

将2-氨基-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺盐酸盐(1.39g)悬浮在5N盐 酸水溶液(15ml)中并将混合物加热回流3小时。然后将混合物真空浓缩并 将残余物重新悬浮在异丙醇中并再次真空浓缩。向残余物中加入水并通过 滴加1N NaOH水溶液中和，由此缓慢形成白色结晶。将结晶通过过滤收 集，然后在50℃下真空干燥得到(RS)-氨基-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙酸 (0.75g，62％)，为白色固体。MS(ISP)：237.9([M+H]+)。

d)(RS)-2-氨基-2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙醇

按照与实施例185.a相类似的方法将(RS)-氨基-(4-氟-2-三氟甲基-苯 基)-乙酸通过用硼氢化锂和三甲基氯硅烷处理而转化成(RS)-2-氨基-2-(4- 氟-2-三氟甲基-苯基)-乙醇。浅黄色油。MS(ISP)：224.3([M+H]+)。

e)(RS)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例1.b相类似的方法，将(RS)-2-氨基-2-(4-氟-2-三氟甲基- 苯基)-乙醇通过用溴化氰和碳酸钾处理而转化成(RS)-4-(4-氟-2-三氟甲基- 苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。白色固体。MS(ISP)：249.1([M+H]+)。

按照与实施例224相类似的方法并且用相应的醛作为原料制得：

实施例225

(RS)-4-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从5-氯-2-(三氟甲基)苯甲醛制得。米白色固体。

MS([SP)：267.1([{37Cl}M+H]+)，265.0([{35Cl}M+H]+)。

实施例226

(RS)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从4-氯-2-(三氟甲基)苯甲醛制得。白色固体。

MS(ISP)：267.1([{37Cl}M+H]+)，265.0([{35Cl}M+H]+)。

实施例227

(RS)-4-甲基-4-(2，3，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例206相类似的方法，用2，3，5-三氟苯乙酮作为原料得到标 题化合物。白色固体。

MS(ISP)：231.1([M+H]+)

实施例228

(S)-4-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(2S，5R)-2-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-异丙基-3，6-二甲氧基-2-甲基-2，5-二氢- 吡嗪

将(R)-(-)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基-5-甲基吡嗪(1.0g，5.0mmol) 的四氢呋喃(23ml)溶液冷却至-70℃，然后加入叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液， 3.26ml，5.55mmol)并将混合物搅拌1小时。缓慢加入1-(2-溴-乙基)-2-氯苯 (1.44g，6.56mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液并将混合物在-70℃下搅拌过夜。 在室温下加入饱和氯化铵溶液并将混合物用乙醚萃取三次。将合并的有机 层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，庚烷 /EtOAc＝1∶1)得到橙色固体，(1.22g，72％)；MS(ISP)：337.1；339.1 ((M+H)+.)。

b)(S)-2-氨基-4-(2-氯-苯基)-2-甲基-丁酸甲酯

向(2S，5R)-2-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-5-异丙基-3，6-二甲氧基-2-甲基-2，5- 二氢-吡嗪(1-22g，3-62mmol)的乙腈(12ml)溶液中加入水(4ml)和三氟乙酸 (2ml)。将混合物在40℃下搅拌过夜。加入饱和氯化铵溶液并将混合物用 二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将残余 物通过柱色谱纯化(SiO2，EtOAc/MeOH＝95∶5)得到无色油，(0-46g，52％)； MS(ISP)：242-1；244-1((M+H)+.)。

c)(S)-2-氨基-4-(2-氯-苯基)-2-甲基-丁-1-醇

向氢化铝锂(0.072g，1.9mmol)的四氢呋喃(10ml)悬浮液中加入(S)-2- 氨基-4-(2-氯-苯基)-2-甲基-丁酸甲酯(0.23g，0.95mmol)的四氢呋喃(3ml) 溶液并将混合物搅拌2小时。加入硫酸钠溶液(2M，0.3ml)并将混合物通过 Celite过滤。蒸发溶剂并将残余物通过色谱纯化(柱：Separtis的 Flash-NH2；洗脱剂：乙酸乙酯/MeOH＝95∶5)得到无色油(0.190g，93％)； MS(ISP)：214.0；216.0((M+H)+.)。

d)(S)-4-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

向搅拌着的(S)-2-氨基-4-(2-氯-苯基)-2-甲基-丁-1-醇(0.190g，0.89 mmol)和K2CO3(0.155g，1.12mmol)在THF(10ml)中的混合物中在氩气 氛下加入溴化氰(0.119g，1.12mmol)的THF(1ml)溶液。将混合物搅拌18 小时，然后加入水和乙酸乙酯。将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥并在 Flash-NH2硅胶上蒸发。进行色谱(柱：Separtis的 Flash-NH2；洗脱剂：乙酸乙酯/MeOH＝90∶10)得到标题化合物，为米白色 固体(0.070g，33％)；MS(ISP)：239.2；241.2((M+H)+.)。

按照与实施例224相类似的方法并且用相应的醛作为原料制得：

实施例229

(RS)-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯甲醛制得。白色固体。

MS(ISP)：261.1([M+H]+)。

实施例230

(R)-4-(4-溴-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-4-(4-溴-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例147相类似的方法，用4-溴苯乙酮作为原料得到标题化 合物。白色固体。

MS(ISP)：255.1([M+H]+)

b)(R)-4-(4-溴-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-溴-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性HPLC分 离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷20∶80)得到(R)-4-(4-溴-苯基)-4-甲基-4，5-二 氢-噁唑-2-基胺。(-)-对映体。白色固体。

MS(ISP)：255.1([M+H]+)

实施例231

(S)-4-(4-溴-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-溴-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性HPLC分 离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷20∶80)得到(S)-4-(4-溴-苯基)-4-甲基-4，5-二氢 -噁唑-2-基胺。(+)-对映体。白色固体。

MS(ISP)：255.2([M+H]+)

实施例232

(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(R)-4-(苯并噻唑-2-基硫基-甲基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯

按照与实施例83a相类似的方法从(R)-4-羟基甲基-2，2-二甲基-噁唑烷 -3-甲酸叔丁酯得到。黄色粘稠油。

b)(R)-4-(苯并噻唑-2-磺酰基甲基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯

按照与实施例83b相类似的方法从(R)-4-(苯并噻唑-2-基硫基-甲 基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯得到。米白色固体。MS(ISP)：413.3 ([M+H]+))。

c)(S)-4-[(E)-2-(3-氯-苯基)-乙烯基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯

按照与实施例83c相类似的方法从(R)-4-(苯并噻唑-2-磺酰基甲基)-2，2- 二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯和3-氯-苯甲醛制得。米白色固体。MS(ISP)： 340.2([{37Cl}M+H]+)，338.2([{35Cl}M+H]+)。

d)(E)-(S)-2-氨基-4-(3-氯-苯基)-丁-3-烯-1-醇

按照与实施例83e相类似的方法从(S)-4-[(E)-2-(3-氯-苯基)-乙烯 基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯得到。米白色固体。

e)(S)-2-氨基-4-(3-氯-苯基)-丁-1-醇

向在室温下搅拌着的(E)-(S)-2-氨基-4-(3-氯-苯基)-丁-3-烯-1-醇 (155mg)的乙醇(5ml)溶液中在氩气氛下加入5％Pt/C(16mg)。将混合物 在室温下在氢气氛下搅拌20小时。滤出催化剂并将滤液浓缩得到(S)-2-氨 基-4-(3-氯-苯基)-丁-1-醇(102mg，65％)，为浅黄色油。MS(ISP)：202.2 ([{37Cl}M+H]+)，200.2([{35Cl}M+H}+)。

f)(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例1b相类似的方法，将(S)-2-氨基-4-(3-氯-苯基)-丁-1-醇与 溴化氰反应以得到(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。浅黄色 粘稠油。MS(ISP)：227.2([{37Cl}M+H]+)，225.1([{35Cl}M+H]+)。

按照与实施例224相类似的方法并且用相应的醛作为原料制得：

实施例233

(RS)-4-(3-氯-2-氟-6-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛制得。白色固体。

MS(ISP)：284.9([{37Cl}M+H]+)，283.1([{35Cl}M+H]+)。

实施例234

(RS)-4-(4，5-二氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从4，5-二氯-2-(三氟甲基)苯甲醛制得。橙色固体。

MS(ISP)：303.0([{37Cl}M+H]+)，301.0([{37Cl35Cl}M+H]+)，299.0 ([{35Cl}M+H]+)。

按照与实施例185相类似的方法并且用相应的氨基酸或氨基酸衍生物 作为原料制得：

实施例235

(RS)-4-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从氨基-(2，4-二氯-苯基)-乙酸制得。白色固体。

MS(ISP)：235.1([{37Cl}M+H]+)，233.1([{37Cl35Cl}M+H]+)，231.2 ([{35Cl}M+H]+)。

实施例236

(S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例206相类似的方法，用4-溴苯乙酮作为原料得到标题化 合物。白色固体。

MS(ISP)：229.4([M+H]+)

b)(S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷5∶95)得到(S)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-4- 甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(+)-对映体。米白色固体。

MS(ISP)：229.1([M+H]+)

按照与实施例185相类似的方法并且用相应的氨基酸或氨基酸衍生物 作为原料制得：

实施例237

(RS)-4-(2-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从氨基-(2-溴-苯基)-乙酸制得。白色固体。

MS(ISP)：243.1([{81Br}M+H]+)，241.1([{79Br}M+H]+)。

实施例238和239

(+)-(S)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(-)-(R)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例226)通 过手性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝5∶95)以得到(+)-(S)-4-(4- 氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：267.1 ([{37Cl}M+H]+)，265.0([{35Cl}M+H]+))和(-)-(R)-4-(4-氯-2-三氟甲基-苯 基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：267.1([{37Cl}M+H]+)，265.0 ([{35Cl}M+H]+))。

实施例240和241

(+)-(S)-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(-)-(R)-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例 229)通过手性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝5∶95)以得到 (+)-(S)-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(无色胶状物； MS(ISP)：261.1([M+H]+))和(-)-(R)-4-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二 氢-噁唑-2-基胺(无色胶状物；MS(ISP)：261.1([M+H]+))。

实施例242和243

(+)-(S)-4-(4，5-二氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(-)-(R)-4-(4，5-二氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4，5-二氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例 234)通过手性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝5∶95)以得到 (+)-(S)-4-(4，5-二氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS (ISP)：303.0([{37Cl}M+H]+)，301.0([{37Cl35Cl}M+H]+)，299.0 ([{35Cl}M+H]+))和(-)-(R)-4-(4，5-二氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基 胺(白色固体；MS(ISP)：303.0([{37Cl}M+H]+)，301.0([{37Cl35Cl}M+H]+)， 299.0([{35Cl}M+H]+))。

实施例244

(S)-4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例228所述的相类似的方法在步骤a)中用1-(2-溴-乙基)-4- 氯苯代替1-(2-溴-乙基)-2-氯苯以可比收率得到该标题化合物，MS(ISP)： 239.1；241.2((M+H)+.)。

实施例245

(S)-4-甲基-4-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例228所述的相类似的方法在步骤a)中用1-(2-碘-乙基)-3- 三氟甲基-苯代替1-(2-溴-乙基)-2-氯苯以可比收率得到该标题化合物，MS (ISP)：273.0((M+H)+.)。

实施例246

(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例228所述的相类似的方法在步骤a)中用1-(2-溴-乙基)-3- 氯苯代替1-(2-溴-乙基)-2-氯苯以可比收率得到该标题化合物，MS(ISP)： 239.1；241.2((M+H)+.)。

实施例247和248

(-)-(R)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(+)-(S)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例224)通 过手性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝5∶95)以得到(-)-(R)-4-(4- 氟-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(无色油；MS(ISP)：249.1 ([M+H]+)和(+)-(S)-4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(无色油； MS(ISP)：249.1([M+H]+)。

按照与实施例224相类似的方法并且用相应的醛作为原料制得：

实施例249

(RS)-4-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从5-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛制得。浅黄色固体。

MS(ISP)：249.1([M+H]+)。

实施例250

(RS)-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从5-氟-2-甲基-苯甲醛制得。白色固体。

MS(ISP)：195.1([M+H]+)。

实施例251

(RS)-4-甲基-4-(2，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例206相类似的方法，用2，4，5-三氟苯乙酮作为原料得到该 标题化合物。粘稠无色油。

MS(ISP)：231.3([M+H]+)

实施例252

(RS)-4-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-2-氨基-2-(4-溴-3-氟-苯基)-乙醇

按照与实施例224a-d相类似的方法将4-溴-3-氟苯甲醛依次用氨/钛酸 四异丙酯/三甲基甲硅烷基氰、氯化氢的甲酸溶液、盐酸和硼氢化锂/三甲基 氯硅烷处理得到(RS)-2-氨基-2-(4-溴-3-氟-苯基)-乙醇。黄色粘稠油。MS (ISP)：236.1([{81Br}M+H]+)，234.1([{79Br}M+H]+)。

b)(RS)-4-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

向搅拌着的冷却(0℃)的(RS)-2-氨基-2-(4-溴-3-氟-苯基)-乙醇(3.26g) 和乙酸钠(2.22g)的甲醇(25ml)溶液中在10分钟内滴加溴化氰(1.52g)的甲 醇(10ml)溶液。然后将混合物升温至室温并继续搅拌16小时。将混合物真 空浓缩并将残余物重新悬浮在水中，然后通过加入1M氢氧化钠水溶液碱 化。然后将混合物用二氯甲烷萃取两次并将合并的有机相用硫酸钠干燥并 真空浓缩。将残余物用二氯甲烷研制，将形成的结晶用乙醚洗涤得到 (RS)-4-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(1.09g，30％)，为白色固体。 MS(ISP)：261.0([{81Br}M+H]+)，258.9([{79Br}M+H]+)。

实施例253

(-)-(S)-4-(3-氯-2-氟-6-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3-氯-2-氟-6-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例 233)通过手性HPLC分离(Chiralpak AD，iPrOH/庚烷＝5∶95)以得到 (-)-(S)-4-(3-氯-2-氟-6-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS (ISP)：284.9([{37Cl}M+H]+)，283.1([{35Cl}M+H]+)。

实施例254

(S)-4-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-4-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例147相类似的方法，用4′-(三氟甲氧基)苯乙酮作为原料 得到标题化合物。粘稠无色油。

MS(ISP)：261.0([M+H]+)

b)(S)-4-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将((RS)-4-甲基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷10∶90)得到(S)-4-甲基-4-(4-三氟甲 氧基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(+)-对映体。粘稠无色油。

MS(ISP)：261.0([M+H]+)

实施例255

(S)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例228所述的相类似的方法在步骤a)中用1-(2-溴-乙基)-4- 氟苯代替1-(2-溴-乙基)-2-氯苯以可比收率得到标题化合物，MS(ISP)： 223.3((M+H)+.)。

实施例256

(S)-4-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例228所述相类似的方法在步骤a)中用(R)-(-)-2，5-二氢 -3，6-二甲氧基-2-异丙基-吡嗪代替(R)-(-)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基 -5-甲基吡嗪并且用1-(2-溴-乙基)-4-氯-苯代替1-(2-溴-乙基)-2-氯苯以可比 收率得到该标题化合物，MS(ISP)：225.3；227.2((M+H)+.)。

实施例257

(S)-4-[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)1-氯-4-(1-碘甲基-环丙基)-苯

向搅拌着的三苯基膦(3.45g，13mmol)和咪唑(0.90g，13mmol)的二氯 甲烷(25ml)溶液中在氩气氛下缓慢加入碘(3.33g，13mmol)和[1-(4-氯苯 基)-环丙基]-甲醇(2.00g，11mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后 加入二氯甲烷(75ml)并将混合物用饱和硫代硫酸钠溶液(100ml)和盐酸 (1N，50ml)萃取。将有机层用MgSO4干燥并蒸发。将残余物悬浮在乙醚中 并过滤以除去不溶的三苯基膦氧化物。蒸发乙醚并将残余物通过柱色谱纯 化(SiO2，庚烷/EtOAc＝9∶1)以得到浅黄色油(2.30g，72％)；MS(EI)：292.0 (M+.)。

b)(S)-4-[1-(4-氯-苯基)-环丙基甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例228所述的相类似的方法在步骤a)中用(R)-(-)-2，5-二氢 -3，6-二甲氧基-2-异丙基-吡嗪代替(R)-(-)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基 -5-甲基吡嗪并且用1-氯-4-(1-碘甲基-环丙基)-苯代替1-(2-溴-乙基)-2-氯苯 以可比收率得到该标题化合物，MS(ISP)：251.1；253.1((M+H)+.)。

实施例258

(S)-4-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例228所述的相类似的方法在步骤a)中用1-(2-碘-乙 基)-3，4-二氟苯代替1-(2-溴-乙基)-2-氯苯以可比收率得到该标题化合物， MS(ISP)：241.1((M+H)+.)。

实施例259

(+)-(S)-4-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-(S)-4-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例 249)通过手性HPLC分离(Chiralpak AD，iPrOH/庚烷＝5∶95)以得到 (+)-(S)-4-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS (ISP)：249.1([M+H]+)。

按照与实施例252相类似的方法并且用相应的醛作为原料制得：

实施例260

(RS)-4-(2，5-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从2，5-二氯苯甲醛制得。白色固体。MS(ISP)：235.0([{37Cl}M+H]+)，233.0 ([{37Cl35Cl}M+H]+)，231.1([{35Cl}M+H]+))。

实施例261

(RS)-4-(2-氯-4，5-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例206相类似的方法，用2-氯-4，5-二氟苯乙酮作为原料得 到标题化合物。白色固体。

MS(ISP)：247.1([M+H]+)

实施例262

(RS)-4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例206相类似的方法，用3，4-二氟苯乙酮作为原料得到标 题化合物。白色固体。

MS(ISP)：213.3([M+H]+)

实施例263

(RS)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例206相类似的方法，用4-氯-3-甲基苯乙酮作为原料得到 标题化合物。白色固体。MS(ISP)：225.1([M+H ]+)

实施例264和265

(-)-(R)-4-(2-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(+)-(S)-4-(2-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例237)通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，iPrOH/庚烷＝5∶95)以得到(-)-(R)-4-(2-溴-苯 基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：243.1([{81Br}M+H]+)，241.1 ([{79Br}M+H]+)和(+)-(S)-4-(2-溴-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体； MS(ISP)：243.1([{81Br}M+H]+)，241.1([{79Br}M+H]+)。

实施例266

(S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例206相类似的方法，该标题化合物用3′-氯-5′-氟苯乙酮 作为原料得到。白色固体。

MS(ISP)：229.1([M+H]+)

b)(S)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3-氯-5-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷15∶850)得到(S)-4-(3-氯-5-氟-苯 基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(+)-对映体。白色固体。

MS(ISP)：229.1([M+H]+)

实施例267

(S)-4-[2-(2-氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例228所述的相类似的方法在步骤a)中用(R)-(-)-2，5-二氢 -3，6-二甲氧基-2-异丙基-吡嗪代替(R)-(-)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基 -5-甲基吡嗪并且用1-(2-溴-乙基)-2-氯-苯代替1-(2-溴-乙基)-2-氯苯以可比 收率得到该标题化合物，MS(ISP)：225.1；227.1((M+H)+.)。

实施例268

(RS)-4-(4-氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-丁腈

将4′-氯苯基乙基酮(5g)的MeOH(20ml)溶液在氩气氛下在室温下用 7M NH3的MeOH溶液(33.9ml)处理。然后滴加钛酸四异丙酯(10.54ml)， 将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后加入三甲基甲硅烷基氰(3.72ml) 并在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物倒入冰中，用EtOAc萃取。将有 机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物(RS)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-丁腈 (4.95g)不经进一步纯化即可用于下一反应步骤。

b)(RS)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-丁酸盐酸盐

将(RS)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-丁腈(4.9g)的5HCl(30ml)溶液回流过 夜，然后冷却至室温并用EtOAc洗涤。将水层浓缩。粗产物(RS)-2-氨基 -2-(4-氯-苯基)-丁酸盐酸盐(3.0g)不经进一步纯化即可用于下一反应步骤。

c)(RS)-4-(4-氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例206.b和c相类似的方法将(RS)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)- 丁酸盐酸盐转化成标题化合物。白色固体。

MS(ISP)：225.1([M+H]+)

实施例269

(RS)-4-甲基-4-(2，3，4-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例206相类似的方法，用2，3，4-三氟苯乙酮作为原料得到 标题化合物。米白色固体。

MS(ISP)：231.1([M+H]+)

实施例270

(S)-4-(5-氯-2-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(S)-4-(5-氯-2-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例206相类似的方法，用5′-氯-2’-氟苯乙酮作为原料得到 标题化合物。白色固体。

MS(ISP)：229.3([M+H]+)

b)(RS)-4-(5-氨-2-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(5-氯-2-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷5∶95)得到(S)-4-(5-氯-2-氟-苯基)-4- 甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(+)-对映体。白色固体。

MS(ISP)：229.1([M+H]+)

实施例271

(RS)-4-甲基-4-(4-氯-2，5-二氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-4-(4-氯-2，5-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例147.a相类似的方法，但将反应混合物搅拌过夜而不是 3小时，用4-氯-2，5-二氟-苯乙酮作为原料得到标题化合物。米白色固体。

MS(ISP)：247.1([M+H]+)

b)(RS)-4-(4-氯-2，5-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

该标题化合物按照与实施例206.b和206.c相类似的方法得到。米白色 固体。

MS(ISP)：247.1([M+H]+)

按照与实施例252相类似的方法并且用相应的醛作为原料制得：

实施例272

(RS)-4-(5-氯-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从5-氯-2-甲基苯甲醛制得。白色固体。MS(ISP)：213.1([{37Cl}M+H]+)， 211.1([{35Cl}M+H]+))。

实施例273

(RS)-4-甲基-4-(3，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

该标题化合物按照与实施例268相类似的方法用3’，4’，5’-三氟-苯乙酮 作为原料得到。白色固体。MS(ISP)：231.3([M+H]+)

实施例274

(RS)-4-(4-氯-2-氟-5-甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

该标题化合物按照与实施例268相类似的方法用4-氯-2-氟-5-甲基-苯 乙酮作为原料得到。白色固体。

MS(ISP)：2434.1([M+H]+)

实施例275

(S)-4-[1-(4-氯-苯基)-环丁基甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)1-氯-4-(1-碘甲基-环丁基)-苯

向搅拌着的三苯基膦(4.91g，18.7mmol)和咪唑(1.28g，18.7mmol)的 二氯甲烷(40ml)溶液中在氩气氛下缓慢加入碘(4.75g，18.7mmol)和[1-(4- 氯苯基)-环丙基]-甲醇(3.07g，15.6mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时， 然后加入二氯甲烷(100ml)并将混合物用饱和硫代硫酸钠溶液(100ml)和盐 酸(1N，50ml)萃取。将有机层用MgSO4干燥并蒸发。将残余物悬浮在乙 醚中并过滤以除去不溶的三苯基膦氧化物。蒸发乙醚，将残余物通过柱色 谱纯化(SiO2，庚烷/EtOAc＝9∶1)得到无色油(2.50g，52％)；MS(EI)：306.0 (M+.)；179.0((M-I)+.)。

b)(S)-4-[1-(4-氯-苯基)-环丁基甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例228所述的相类似的方法在步骤a)中用(R)-(-)-2，5-二氢 -3，6-二甲氧基-2-异丙基-吡嗪代替(R)-(-)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基 -5-甲基吡嗪并且用1-氯-4-(1-碘甲基-环丁基)-苯代替1-(2-溴-乙基)-2-氯苯 以可比收率得到该标题化合物，MS(ISP)：265.0；267。1((M+H)+.)。

实施例276

(R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例206相类似的方法，用3-氯-4-氟-苯乙酮作为原料得到 标题化合物。粘稠无色油。

MS(ISP)：229.4([M+H]+)

b)((R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷1∶9)得到(R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-4- 甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(-)-对映体。米白色固体。

MS(ISP)：229.1([M+H]+)

实施例277

(R)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷1∶9)得到(S)-4-(3-氯-4-氟-苯基)-4- 甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(+)-对映体。米白色固体。

MS(ISP)：229.1([M+H]+)

实施例278和279

(-)-(R)-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(+)-(S)-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例250)通过手 性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝10∶90)以得到(-)-(R)-4-(5-氟-2- 甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：195.1([M+H]+)和 (+)-(S)-4-(5-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)： 195.1([M+H]+)。

实施例280

(R)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例263) 通过手性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝1∶9)得到(R)-4-(4-氯-3- 甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(-)-对映体。白色固体。

MS(ISP)：225.1([M+H]+))

实施例281

(S)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-氯-3-甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例263) 通过手性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝1∶9)得到(S)-4-(4-氯-3- 甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(+)-对映体。白色固体。

MS(ISP)：225.3([M+H]+))

实施例282

(R)-4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例262)通 过手性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝1∶9)得到(R)-4-(3，4-二氟- 苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(-)-对映体。白色固体。

MS(ISP)：213.1([M+H]+))

实施例283

(S)-4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例262)通 过手性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝1∶9)得到(S)-4-(3，4-二氟- 苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺。(+)-对映体。白色固体。

MS(ISP)：213.3([M+H]+))

按照与实施例87相类似的方法制得：

实施例284

(S)-4-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基-3-噁唑烷甲酸叔丁酯和3，4-二氯苯酚制 得。白色固体。MS(ISP)：265.0([{37Cl}M+H]+)，263.0([{37Cl35Cl}M+H]+)， 261.0([{35Cl}M+H]+))。

实施例285

(S)-4-(3，5-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基-3-噁唑烷甲酸叔丁酯和3，5-二氯苯酚制 得。无色油。MS(ISP)：265.1([{37Cl}M+H]+)，263.1([{37Cl35Cl}M+H]+)， 261.1([{35Cl}M+H]+))。

实施例286

(S)-4-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基-3-噁唑烷甲酸叔丁酯和3-(三氟甲基)苯 酚制得。无色油。MS(ISP)：261.0([M+H]+)。

按照与实施例162相类似的方法制得：

实施例287

(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次 用3-氯苯基硼酸和二乙基锌处理得到。主要是一种差向异构体。无色油。 MS(ISP)：255.3([{37Cl}M+H]+)，253.3([{35Cl}M+H]+))。

实施例288

(S)-4-(3-苯基-丙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例228所述的相类似的方法在步骤a)中用(R)-(-)-2，5-二氢 -3，6-二甲氧基-2-异丙基-吡嗪代替(R)-(-)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基 -5-甲基吡嗪并且用(3-溴-丙基)-苯代替1-(2-溴-乙基)-2-氯苯以可比收率得 到该标题化合物，MS(ISP)：205.1((M+H)+.)。

实施例289

(S)-4-(4-氯-2，5-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-氯-2，5-二氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例 271)通过手性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝5∶95)得到标题化合 物(+)-对映体。白色固体。

MS(ISP)：247.1([M+H]+))

按照与实施例252相类似的方法并且用相应的醛作为原料制得：

实施例290

(RS)-4-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从2-氟-6-三氟甲基-苯甲醛制得。白色固体。MS(ISP)：248.9([M+H]+)。

实施例291

(RS)-4-(4-溴-2-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从4-溴-2-氯-苯甲醛制得。白色固体。MS(ISP)：278.9 ([{81Br37Cl}M+H]+)，276.9([{81Br35Cl或79Br37Cl}M+H]+)，274.9 ([{79Br35Cl}M+H]+)。

实施例292

(S)-4-((S)-2-苯基-丁基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)((R)-1-碘甲基-丙基)-苯

向三苯基膦(15.4g，59mmol)和咪唑(3.99g，59mmol)的二氯甲烷 (150ml)溶液中在室温下以反应混合物的温度不会超过30℃的速率分批加 入碘(14.9g，50mmol)。向混合物中加入(R)-2-苯基-丁-1-醇(7.34g，41mmol， CAS 16460-75-6)的二氯甲烷(50ml)溶液，然后将混合物在室温下搅拌过 夜。然后将混合物真空浓缩，将残余物重新悬浮在乙醚中并将形成的结晶 通过过滤收集。将滤液真空浓缩并将残余物用庚烷研制。将形成的结晶通 过过滤除去，将滤液真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，庚烷 /EtOAc)得到无色油，(6.38g，60％)。

b)(2R，5S)-2-异丙基-3，6-二甲氧基-5-((S)-2-苯基-丁基)-2，5-二氢-吡嗪

将(R)-(-)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基-5-甲基吡嗪(4.25g，23.1 mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液冷却至-78℃，然后加入正丁基锂(1.6M的己 烷溶液，15.1ml，24.2mmol)并将混合物搅拌1小时。在30分钟内滴加 ((R)-1-碘甲基-丙基)-苯(6.30g，24.2mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液并将混合 物搅拌过夜，同时使其从-70℃缓慢地升至室温。通过加入饱和氯化铵水 溶液终止反应并将混合物用乙醚萃取。分离出有机层，用饱和盐水洗涤， 然后用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，庚烷 /EtOAc)得到浅黄色油(4.69g，64％)；MS(ISP)：317.0([M+H]+)。

c)(2S，4S)-2-氨基-4-苯基-己酸甲酯

向三氟乙酸(3.4ml)的水(440ml)溶液中在15分钟内滴加(2R，5S)-2-异 丙基-3，6-二甲氧基-5-((S)-2-苯基-丁基)-2，5-二氢-吡嗪(4.69g，14.8mmol)的 乙腈(75ml)溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，然后通过加入饱和碳酸钠 水溶液碱化并将混合物用乙酸乙酯萃取。分相，将有机相依次用水和饱和 盐水洗涤。然后用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱 纯化(SiO2，EtOAc/庚烷)得到黄色油(2.78g，85％)；MS(ISP)：222.1 ([M+H]+)。

d)(2S，4S)-2-氨基-4-苯基-己烷-1-醇

向氢化铝锂(121mg，3.18mmol)的四氢呋喃(8ml)悬浮液中加入 (2S，4S)-2-氨基-4-苯基-己酸甲酯(320mg，1.45mmol)的四氢呋喃(10ml)溶 液并将混合物搅拌16小时。通过滴加乙酸乙酯终止反应，然后通过加入盐 酸酸化至pH 5，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液碱化。向混合物中加入 乙酸乙酯/四氢呋喃(1∶1)，分相，将有机相依次用水和饱和盐水洗涤。然后 将有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过色谱纯化(柱：Separtis 的Flash-NH2；洗脱剂：二氯甲烷/MeOH)得到黄色油(116mg， 42％)；MS(ISP)：194.4([M+H]+)。

e)(S)-4-((S)-2-苯基-丁基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

向搅拌着的冷却(0℃)的(2S，4S)-2-氨基-4-苯基-己烷-1-醇(270mg，1.40 mmol)和乙酸钠(229mg，2.70mmol)的甲醇(20ml)溶液中在10分钟内滴加 溴化氰(180mg，1.68mmol)的甲醇(2ml)溶液。然后将混合物升温至室温并 继续搅拌16小时。将混合物真空浓缩，向残余物中加入乙酸乙酯并依次用 饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。 将残余物通过色谱纯化(柱：Separtis的Flash-NH2；洗脱剂：庚烷 /EtOAc/MeOH)得到浅黄色固体。MS(ISP)：219.3([M+H]+)。

实施例293

(S)-4-((R)-2-苯基-丁基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例292所述的相类似的方法用(S)-2-苯基-丁-1-醇(CAS 33442-47-6)作为原料以可比收率得到该标题化合物。无色油。MS(ISP)： 219.4((M+H)+.)。

实施例294

(RS)-4-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

该标题化合物按照与实施例268相类似的方法用2’，4’-二氯-苯乙酮作 为原料得到。米白色粘稠油。MS(ISP)：245.3([M+H]+)

实施例295和296

(-)-(R)-4-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(+)-(S)-4-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例235)通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝5∶95)以得到(-)-(R)-4-(2，4-二氯- 苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：235.0([{37Cl}M+H]+)， 233.0([{37Cl35Cl}M+H]+)，231.1([{35Cl}M+H]+))和(+)-(S)-4-(2，4-二氯-苯 基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：235.0([{37Cl}M+H]+)，233.0 ([{37Cl35Cl}M+H]+)，231.1([{35Cl}M+H]+))。

实施例297和298

(-)-(R)-4-(2，5-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(+)-(S)-4-(2，5-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2，5-二氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例260)通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝5∶95)以得到(-)-(R)-4-(2，5-二氯- 苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：235.0([{37Cl}M+H]+)， 233.0([{37Cl35Cl}M+H]+)，231.1([{35Cl}M+H]+))和(+)-(S)-4-(2，5-二氯-苯 基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：235.0([{37Cl}M+H]+)，233.0 ([{37Cl35Cl}M+H]+)，231.1([{35Cl}M+H]+))。

实施例299

(RS)-4-(2，5-二氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

该标题化合物按照与实施例271相类似的方法用2’，5’-二氯-苯乙酮作 为原料得到。米白色粘稠油。

MS(ISP)：245.3([M+H]+)

实施例300和301

(-)-(R)-4-(2，3，4-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(+)-(S)-4-(2，3，4-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2，3，4-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例17)通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝5∶95)以得到(-)-(R)-4-(2，3，4-三氟- 苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：217.3([M+H ]+))和 (+)-(S)-4-(2，3，4-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)： 217.3([M+H]+))。

按照与实施例252相类似的方法并且用相应的醛作为原料制得：

实施例302

(RS)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从4-溴-2-三氟甲基-苯甲醛制得。白色固体。MS(ISP)：311.0 ([{81Br}M+H]+)，309.1([{79Br}M+H]+)。

实施例303

(S)-4-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例228所述的相类似的方法在步骤a)中用(R)-(-)-2，5-二氢 -3，6-二甲氧基-2-异丙基-吡嗪代替(R)-(-)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基 -5-甲基吡嗪并且用2-氯-6-氟-1-(2-碘-乙基)-苯代替1-(2-溴-乙基)-2-氯苯以 可比收率得到该标题化合物，MS(ISP)：243.0；245.1([M+H]+.)。

实施例304

(S)-4-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例228所述的相类似的方法在步骤a)中用2，4-二氯-1-(2- 碘-乙基)-苯代替1-(2-溴-乙基)-2-氯苯以可比收率得到该标题化合物，MS (ISP)：273.1；275.0([M+H]+.)。

实施例305

(R)-4-甲基-4-(3，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-甲基-4-(3，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例273) 通过手性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝1∶9)得到标题化合物(-)- 对映体。白色固体。MS(ISP)：231.1([M+H]+))

实施例306

(S)-4-甲基-4-(3，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-甲基-4-(3，4，5-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例273) 通过手性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝1∶9)得到标题化合物 (+)-对映体。白色固体。MS(ISP)：231.1([M+H]+))

实施例307

(R)-4-(4-氯-2-氟-5-甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-氯-2-氟-5-甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施 例274)通过手性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝5∶95)得到标题 化合物(-)-对映体。蜡状白色固体。MS(ISP)：243.3([M+H]+))

实施例308

(S)-4-(4-氯-2-氟-5-甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-氯-2-氟-5-甲基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施 例274)通过手性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝5∶95)得到标题 化合物(+)-对映体。蜡状白色固体。MS(ISP)：243.3([M+H]+))

实施例309

(RS)-4-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

该标题化合物按照与实施例271相类似的方法用4-甲氧基-苯乙酮作 为原料得到。白色固体。MS(ISP)：206.9([M+H]+)

按照与实施例87相类似的方法制得：

实施例310

(S)-4-(4-溴-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基-3-噁唑烷甲酸叔丁酯和4-溴苯酚制得。 白色固体。MS(ISP)：273.1([{37Cl}M+H]+)，271.1([{35Cl}M+H]+))。

实施例311

(RS)-4-(3-氯-2-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

该标题化合物按照与实施例268相类似的方法用3-氯-2-氟-苯乙酮作 为原料得到。白色固体。MS(ISP)：229.1([M+H]+)

实施例312

(R)-4-(4-氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例268)通过手 性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝5∶95)得到标题化合物(-)-对映 体。白色固体。MS(ISP)：225.1([M+H]+))

实施例313

(S)-4-(4-氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例268)通过手 性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝5∶95)得到标题化合物(+)-对映 体。白色固体。MS(ISP)：225.1([M+H]+))

实施例314

(+)-(S)-4-(5-氯-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(5-氯-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例272)通过手 性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝5∶95)以得到(+)-(S)-4-(5-氯-2- 甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：213.1 ([{37Cl}M+H]+)，211.1([{35Cl}M+H]+))。

实施例315和316

(-)-(R)-4-(4-溴-2-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(+)-(S)-4-(4-溴-2-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-溴-2-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例291)通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝5∶95)以得到(-)-(R)-4-(4-溴-2-氯- 苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：278.9([{81Br37Cl}M+H]+)， 276.9([{81Br35Cl或79Br37Cl}M+H]+)，274.9([{79Br35Cl}M+H]+))和 (+)-(S)-4-(4-溴-2-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：278.9 ([{81Br37Cl}M+H]+)，276.9([{81Br35Cl或79Br37Cl}M+H]+)，274.9 ([{79Br35Cl}M+H]+))。

实施例317

(-)-(S)-4-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例290)通 过手性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝5∶95)以得到(-)-(S)-4-(2- 氟-6-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：248.9 ([M+H]+)。

实施例318

(RS)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

该标题化合物按照与实施例206相类似的方法用2-氯-4-氟-苯乙酮作 为原料得到。米白色固体。MS(ISP)：229.1([M+H]+)

按照与实施例87相类似的方法制得：

实施例319

(S)-4-对甲苯氧基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基-3-噁唑烷甲酸叔丁酯和4-甲基-苯酚制 得。白色固体。MS(ISP)：207.3([M+H]+)。

实施例320和321

(-)-(R)-4-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(+)-(S)-4-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例252)通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝20∶80)以得到(-)-(R)-4-(4-溴-3-氟 -苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：261.0([{81Br}M+H]+)， 258.9([{79Br}M+H]+))和(+)-(S)-4-(4-溴-3-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白 色固体；MS(ISP)：261.0([{81Br}M+H]+)，258.9([{79Br}M+H]+))。

实施例322

(S)-4-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例228所述的相类似的方法在步骤a)中用(R)-(-)-2，5-二氢 -3，6-二甲氧基-2-异丙基-吡嗪代替(R)-(-)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基 -5-甲基吡嗪并且用2-溴-1-(2-碘-乙基)-苯代替1-(2-溴-乙基)-2-氯苯以可比 收率得到该标题化合物，MS(ISP)：191.3([M-Br+H]+.)；269.1；271.1 ([M+H]+.)。

实施例323

(R)-4-苄硫基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例195所述的相类似的方法在步骤a)中用S-苄基-L-半胱 氨酸代替S-苯基-L-半胱氨酸以可比收率得到该标题化合物，MS(ISP)： 223.2([M+H]+.)。

按照与实施例87相类似的方法制得：

实施例324

(S)-4-(4-氯-2-氟-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基-3-噁唑烷甲酸叔丁酯和4-氯-2-氟-苯酚 制得。白色固体。MS(ISP)：247.2([{37Cl}M+H]+)，245.2([{35Cl}M+H]+))。

实施例325

((S)-4-环己基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

该标题化合物按照与实施例1.b相类似的方法用(S)-2-氨基-2-环己基- 乙醇作为原料得到。白色固体。MS(ISP)：169.1([M+H]+)

按照与实施例252相类似的方法并且用相应的醛作为原料制得：

实施例326

(RS)-4-(4-溴-3-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从4-溴-3-氯-苯甲醛制得。白色固体。MS(ISP)：278.9 ([{81Br37Cl}M+H]+)，277.0([{81Br35Cl或79Br37Cl}M+H]+)，274.9 ([{79Br35Cl}M+H]+))。

实施例327

(RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例206相类似的方法，用3，4-二氯苯基乙基酮作为原料得 到标题化合物。白色固体。

b)(R)-4-(3，4-二氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性HPLC 分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷1∶9)得到标题化合物(-)-对映体。米白色固 体。MS(ISP)：259.0([M+H]+)

实施例328

(S)-4-(3，4-二氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3，4-二氯-苯基)-4-乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷1∶9)得到标题化合物。(+)-对映体。 米白色固体。MS(ISP)：258.8([M+H]+)

实施例329和330

(-)-(R)-4-(4-溴-3-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(+)-(S)-4-(4-溴-3-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-溴-3-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例326)通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝20∶80)以得到(-)-(R)-4-(4-溴-3-氯 -苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：278.9 ([{81Br37Cl}M+H]+)，277.0([{81Br35Cl或79Br37Cl}M+H]+)，274.9 ([{79Br35Cl}M+H]+))和(+)-(S)-4-(4-溴-3-氯-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白 色固体；MS(ISP)：278.9([{81Br37Cl}M+H]+)，277.0([{81Br35Cl或 79Br37Cl}M+H]+)，274.9([{79Br35Cl}M+H]+))。

实施例331

(RS)-4-(2，3-二氯-苯基)-4-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

该标题化合物按照与实施例271相类似的方法用2，3-二氯-苯乙酮作为 原料得到。白色固体。MS(ISP)：245.3([M+H]+)

实施例332

(S)-4-(2-环己基-乙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

该标题化合物按照与实施例1相类似的方法用(+)-乙基-(S)-2-氨基-4- 环己基丁酸酯作为原料得到。米白色固体。MS(ISP)：197.1([M+H]+)

实施例333

(S)-4-[2-(2，5-二氯-苯基)-乙基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例228所述的相类似的方法在步骤a)中用(R)-(-)-2，5-二氢 -3，6-二甲氧基-2-异丙基-吡嗪代替(R)-(-)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基 -5-甲基吡嗪并且用1-(2-溴-乙基)-2，5-二氯-苯代替1-(2-溴-乙基)-2-氯苯以 可比收率得到该标题化合物，MS(ISP)：258.9；261.0([M+H]+.)。

按照与实施例163相类似的方法制得：

实施例334

(S)-4-[2-(2，4-二氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次 用2，4-二氟苯基硼酸和二乙基锌处理得到。主要是一种差向异构体。无色 油。MS(ISP)：255.1([M+H]+)。

实施例335

(S)-4-[2-(2，3，4-三氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次 用2，3，4-三氟苯基硼酸和二乙基锌处理得到。主要是一种差向异构体。无色 油。MS(ISP)：273.1([M+H]+)。

实施例336

(S)-4-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次 用3，4，5-三氟苯基硼酸和二乙基锌处理得到。主要是一种差向异构体。无色 油。MS(ISP)：273.1([M+H]+)。

按照与实施例252相类似的方法并且用相应的醛作为原料制得：

实施例337

(RS)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从4-氟-2-甲基-苯甲醛制得。白色固体。MS(ISP)：195.1([M+H]+)

实施例338和339

(+)-(S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(-)-(R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例302)通 过手性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝20∶80)以得到(-)-(R)-4-(4- 溴-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(无色粘稠油；MS(ISP)：311.0 ([{81Br}M+H]+)，309.1([{79Br}M+H]+))和(+)-(S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-苯 基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(无色粘稠油；MS(ISP)：311.0([{81Br}M+H]+)， 309.1([{79Br}M+H]+))。

按照与实施例163相类似的方法制得：

实施例340

(S)-4-[2-(3-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次 用3-氟苯基硼酸和二乙基锌处理得到。主要是一种差向异构体。无色油。

MS(ISP)：237.3([M+H]+)。

实施例341

(+)-(S)-4-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例225)通 过手性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝20∶80)以得到(-)-(S)-4-(5- 氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(米白色固体；MS(ISP)：267.1 ([{37Cl}M+H]+)，265.0([{35Cl}M+H]+)。

实施例342

(S)-4-(1-苯基-环丙基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例257所述的相类似的方法在步骤a)中用(1-苯基-环丙基)- 甲醇代替[1-(4-氯苯基)-环丙基]-甲醇以可比收率得到该标题化合物，MS (ISP)：217.1([M+H]+.)。

按照与实施例87相类似的方法制得：

实施例343

(S)-4-(3-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基-3-噁唑烷甲酸叔丁酯和3-氯-苯酚制得。 无色油。MS(ISP)：229.2([{37Cl}M+H]+)，227.2([{35Cl}M+H]+))。

实施例344

(RS)-4-(4-氯-2-乙基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)4-氯-2-乙基-苯甲醛

该标题化合物用4-氯-2-氟-苯甲醛作为原料通过依次用N-丁基胺/对甲 苯磺酸和乙基氯化镁/氯化锰(II)按照Synthesis 1999，2138-2144和WO 2007/085557所述的方法处理得到。黄色油。

b)(RS)-4-(4-氯-2-乙基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例252相类似的方法，用4-氯-2-乙基-苯甲醛作为原料得 到标题化合物。浅黄色固体。MS(ISP)：227.1([{37Cl}M+H]+)，225.1 ([{35Cl}M+H]+))。

实施例345

(-)-(R)-4-甲基-4-(2，3，6-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(RS)-4-甲基-4-(2，3，6-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例206相类似的方法，用1-(2，3，6-三氟-苯基)-乙酮作为原 料得到标题化合物。白色固体。MS(ISP)：231.3([M+H]+)

b)(-)-(R)-4-甲基-4-(2，3，6-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-甲基-4-(2，3，6-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，iPrOH/庚烷＝5∶95)以得到(-)-(R)-4-甲基 -4-(2，3，6-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：231.1 ([M+H]+)。

实施例346

(+)-(S)-4-甲基-4-(2，3，6-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-甲基-4-(2，3，6-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例 345.a)通过手性HPLC分离(Chiralpak AD，iPrOH/庚烷＝5∶95)以得到 (+)-(S)-4-甲基-4-(2，3，6-三氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS (ISP)：231.1([M+H]+)。

实施例347和348

(-)-(R)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(+)-(S)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例337)通过手 性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝10∶90)以得到(-)-(R)-4-(4-氟-2- 甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：195.1([M+H]+)和 (+)-(S)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)： 195.1([M+H]+)。

按照与实施例252相类似的方法并且用相应的醛作为原料制得：

实施例349

(RS)-4-(4-溴-2-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从4-溴-2-氟-苯甲醛制得。白色固体。MS(ISP)：261.0([{81Br}M+H]+)， 258.9([{79Br}M+H]+))。

按照与实施例1相类似的方法制得：

实施例350

(S)-4-苄氧基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从O-苄基-L-丝氨酸甲酯制得。无色油。MS(ISP)：206.9([M+H]+)

按照与实施例252相类似的方法并且用相应的醛作为原料制得：

实施例351

(RS)-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从3-氯-4-甲基-苯甲醛制得。白色固体。MS(ISP)：213.1([{37Cl}M+H]+)， 211.0([{35Cl}M+H]+))。

实施例352

(+)-(R)-4-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例225)通 过手性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝20∶80)以得到(+)-(R)-4-(5- 氯-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(米白色固体；MS(ISP)：267.1 ([{37Cl}M+H]+)，265.0([{35Cl}M+H]+)。

按照与实施例87相类似的方法制得：

实施例353

(S)-4-(2，4-二氟-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基-3-噁唑烷甲酸叔丁酯和2，4-二氟苯酚制 得。无色油。MS(ISP)：229.2([M+H]+)。

实施例354

(S)-4-(2-氟-苯氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基-3-噁唑烷甲酸叔丁酯和2，4-二氟苯酚制 得。无色油。MS(ISP)：211.1([M+H]+)。

按照与实施例162相类似的方法制得：

实施例355

(S)-4-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次 用3-氯-2-氟苯基硼酸和二乙基锌处理得到。主要是一种差向异构体。无色 油。MS(ISP)：273.2([{37Cl}M+H]+)，271.3([{35Cl}M+H]+))。

实施例356

(S)-4-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次 用3-氯-4-氟苯基硼酸和二乙基锌处理得到。主要是一种差向异构体。无色 油。MS(ISP)：273.1([{37Cl}M+H]+)，271.1([{35Cl}M+H ]+))。

实施例357

(S)-4-[2-(3-氯-5-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次 用3-氯-5-氟苯基硼酸和二乙基锌处理得到。主要是一种差向异构体。无色 油。MS(ISP)：273.3([{37Cl}M+H]+)，271.3([{35Cl}M+H]+))。

实施例358

(S)-4-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-丁基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯通过依次 用5-氯-2-氟苯基硼酸和二乙基锌处理得到。主要是一种差向异构体。无色 油。MS(ISP)：273.1([{37Cl}M+H]+)，271.1([{35Cl}M+H]+))。

按照与实施例344相类似的方法制得：

实施例359

(RS)-4-(4-氯-2-环丙基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

用4-氯-2-氟-苯甲醛作为原料制得。白色固体。MS(ISP)：239.1 ([{37Cl}M+H]+)，237.1([{35Cl}M+H]+))。

按照与实施例1相类似的方法制得：

实施例360

(S)-4-环己基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-2-氨基-3-环己基-丙-1-醇制得。白色无定形固体。MS(ISP)：183.2 ([M+H]+)

实施例361

(R)-4-(3-苯基-丙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从D-2-氨基-5-苯基-戊酸制得。浅黄色无定形固体。MS(ISP)：205.3 ([M+H]+)

实施例362

(S)-4-[(苄基-乙基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)(S)-4-(苄基氨基-甲基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯

向在室温下搅拌着的(R)-(-)-4-甲酰基-2，2-二甲基-3-噁唑啉甲酸叔丁酯 (2.0g)的甲醇(20ml)溶液中在氩气氛下加入苄基胺(0.935g)并将混合物在 60℃下搅拌过夜。然后在室温下加入NaBH4(0.495g)并将混合物继续搅拌 4小时。向其中加入二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液。将水相用二氯甲烷反萃 取。将合并的有机液用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯 化(柱：Separtis的Flash-NH2；洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)得到 (S)-4-(苄基氨基-甲基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.72g，61％)，为 无色油。MS(ISP)：321.1([M+H]+)

b)(S)-4-[(苄基-乙基-氨基)-甲基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯

向在室温下搅拌着的(S)-4-(苄基氨基-甲基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸 叔丁酯(800mg)的甲醇(10ml)溶液中在氩气氛下加入乙醛(0.70ml)、ZnCl2 (1.36g)和NaBH3CN(0.47g)。将混合物升温至50℃并在该温度下继续搅 拌17小时。将混合物冷却至室温并在氯化铵溶液和二氯甲烷之间进行分 配。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱纯 化(柱：Separtis的Flash-NH2；洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)得到 (S)-4-[(苄基-乙基-氨基)-甲基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(160mg， 18％)，为无色油。MS(ISP)：293.5([M-tBu+H]+)

c)(S)-4-[(苄基-乙基-氨基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

向搅拌着的(S)-4-(苄基氨基-甲基)-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁酯 (155mg)的乙醇(2ml)溶液中在氩气氛下加入HCl溶液(5M的乙醇溶液； 2.0ml)。将混合物在60℃下搅拌2小时并浓缩。向残余物中加入EtOAc 并用1N NaOH洗涤。将水层用EtOAc反萃取。将合并的有机液用盐水洗 涤，用MgSO4干燥并浓缩。将残余物溶于甲醇(2ml)并加入乙酸钠(79mg)。 在冰的冷却下加入溴化氰(51mg)并继续搅拌18小时。将混合物直接吸附 到硅胶上并通过柱色谱纯化(SPE快速NH2柱，氨基丙基-官能化 的硅胶；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 9∶1)得到(R)-4-[(乙基-苯基-氨基)- 甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(25mg，22％)，为无色油。MS(ISP)：234.3 ([M+H]+)

实施例363和364

(-)-(R)-4-(4-氯-2-乙基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(+)-(S)-4-(4-氯-2-乙基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-氯-2-乙基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例344)通过手 性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝10∶90)以得到(-)-(R)-4-(4-氯-2- 乙基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：227.1 ([{37Cl}M+H]+)，225.1([{35Cl}M+H]+))和(+)-(S)-4-(4-氯-2-乙基-苯基)-4，5- 二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：227.1([{37Cl}M+H]+)，225.1 ([{35Cl}M+H]+))。

按照与实施例252相类似的方法并且用相应的醛作为原料制得：

实施例365

(RS)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从3-氟-2-甲基-苯甲醛制得。浅黄色固体。MS(ISP)：195.3([M+H]+))。

实施例366和367

(-)-(R)-4-(4-溴-2-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(+)-(S)-4-(4-溴-2-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-溴-2-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例349)通过手性 HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝10∶90)以得到(-)-(R)-4-(4-溴-2-氟 -苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：261.0([{81Br}M+H]+)， 258.9([{79Br}M+H]+))和(+)-(S)-4-(4-溴-2-氟-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白 色固体；MS(ISP)：261.0([{81Br}M+H]+)，258.9([{79Br}M+H]+))。

实施例368和369

(-)-(R)-4-(4-氯-2-环丙基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(+)-(S)-4-(4-氯-2-环丙基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(4-氯-2-环丙基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例359)通过 手性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝10∶90)以得到(-)-(R)-4-(4-氯 -2-环丙基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：239.1 ([{37Cl}M+H]+)，237.1([{35Cl}M+H]+))和(+)-(S)-4-(4-氯-2-环丙基-苯 基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：239.1([{37Cl}M+H]+)，237.1 ([{35Cl}M+H]+))。

按照与实施例87相类似的方法制得：

实施例370

(R)-4-(4-氯-苯硫基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从(S)-4-(羟基甲基)-2，2-二甲基-3-噁唑烷甲酸叔丁酯和4-氯-苯硫酚制 得。白色结晶。MS(ISP)：245.2([{37Cl}M+H]+)，243.2([{35Cl}M+H]+))。

按照与实施例252相类似的方法并且用相应的醛作为原料制得：

实施例371

(RS)-4-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从3-氟-2-(三氟甲基)-苯甲醛制得。黄色固体。MS(ISP)：249.3 ([M+H]+))。

按照与实施例332相类似的方法制得：

实施例372

(R)-4-(2-环己基-乙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

用(+)-乙基-(S)-2-氨基-4-环己基丁酸酯作为原料制得。白色结晶。MS (ISP)：197.2([M+H]+))。

实施例373和374

(-)-(R)-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺和

(+)-(S)-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

将(RS)-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(实施例351)通过手 性HPLC分离(Chiralpak AD，EtOH/庚烷＝20∶80)以得到(-)-(R)-4-(3-氯-4- 甲基-苯基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：213.1 ([{37Cl}M+H]+)，211.0([{35Cl}M+H]+))和(+)-(S)-4-(3-氯-4-甲基-苯基)-4，5- 二氢-噁唑-2-基胺(白色固体；MS(ISP)：213.1([{37Cl}M+H]+)，211.0 ([{35Cl}M+H]+))。

实施例375

(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-5，5，5-三氟-戊基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

a)外消旋-2-(3-氯-苯基)-5，5，5-三氟-戊酸

向搅拌着的间-氯苯基乙酸(2.38g，14mmol)的四氢呋喃(85ml)溶液中 在-78℃下加入二异丙基氨化锂溶液(31ml1M的THF溶液，31mmol)。将 混合物搅拌20分钟，然后加入1-碘-3，3，3-三氟丙烷(4.38g，20mmol)并将 混合物升温至室温过夜。加入水(5ml)和2N盐酸(10ml)。将反应混合物用 乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥并蒸发，将残余物通过 柱色谱纯化(SiO2，庚烷/EtOAc＝9∶1)得到无色油，(1.75g，47％)；MS(EI)： 264.9(M+.)。

b)外消旋-2-(3-氯-苯基)-5，5，5-三氟-戊-1-醇

向搅拌着的2-(3-氯-苯基)-5，5，5-三氟-戊酸(1.75g，7mmol)的四氢呋喃 (40ml)溶液中在氩气氛下缓慢加入氢化铝锂(0.4g，11mmol)并将混合物在 室温下搅拌17小时。为了进行后处理，加入水(1.5ml)和2N氢氧化钠溶液 (0.5ml)并将混合物搅拌30分钟。过滤后蒸发溶剂并将残余物通过柱色谱 纯化(SiO2，庚烷/EtOAc＝1∶1)得到无色油，(1.25g，75％)；MS(EI)：311.0 ((M+OAc)+.)。

c)外消旋-1-氯-3-(4，4，4-三氟-1-碘甲基-丁基)-苯

向搅拌着的三苯基膦(1.56g，6.0mmol)和咪唑(0.41g，6.0mmol)的二 氯甲烷(16ml)溶液中在氩气氛下缓慢加入碘(1.51g，6.0mmol)和2-(3-氯-苯 基)-5，5，5-三氟-戊-1-醇(1.26g，5.0mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时， 然后加入二氯甲烷(50ml)并将混合物用饱和硫代硫酸钠溶液(50ml)和盐酸 (1N，25ml)萃取。将有机层用MgSO4干燥并蒸发。将残余物悬浮在乙醚中， 然后过滤以除去不溶的三苯基膦氧化物。蒸发乙醚并将残余物通过柱色谱 纯化(SiO2，庚烷/EtoAc＝9∶1)得到浅黄色液体(1.73g，96％)；(EI)：235.0 ((M-I)+.)。

d)(S)-4-[2-(3-氯-苯基)-5，5，5-三氟-戊基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例228所述的相类似的方法在步骤a)中用(R)-(-)-2，5-二氢 -3，6-二甲氧基-2-异丙基-吡嗪代替(R)-(-)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基 -5-甲基吡嗪并且用外消旋-1-氯-3-(4，4，4-三氟-1-碘甲基-丁基)-苯代替1-(2- 溴-乙基)-2-氯苯以可比收率得到该标题化合物，MS(ISP)：321.1((M+H)+.)。

按照与实施例1相类似的方法制得：

实施例376

(R)-4-((R)-1-苄氧基-乙基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从O-苄基-L-苏氨酸制得。白色固体。MS(ISP)：221.4([M+H]+)。

实施例377

(S)-4-(4-氯-苄氧基甲基)-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

从O-对-氯苄基-L-丝氨酸制得。浅黄色油。MS(ISP)：241.2；243.3 ([M+H]+)。

实施例378

(R)-4-[(二甲基-苯基-硅烷基)-甲基]-4，5-二氢-噁唑-2-基胺

按照与实施例228所述的相类似的方法在步骤a)中用(R)-(-)-2，5-二氢 -3，6-二甲氧基-2-异丙基-吡嗪代替(R)-(-)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基 -5-甲基吡嗪并且用氯甲基二甲基苯基硅烷代替1-(2-溴-乙基)-2-氯苯以可 比收率得到标题化合物，MS(ISP)：158.2([M-Ph+H]+.)，235.1([M+H]+.)。

实施例A-G

另外，利用与以上所述的相类似的方法制得下面的已知化合物作为 TAAR1配体：

A：(S)-4-苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(CAS 165035-65-4)

B：(R)-4-苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(CAS 165035-66-5)

C：(S)-4-苄基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(CAS 856899-65-5)

D：(RS)-4-苯乙基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(CAS 103522-08-3)

E：4，4-二苯基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(CAS 132798-69-7)

F：(RS)-4-苄氧基甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(CAS 103521-92-2)

G：(RS)-4-环己基-4，5-二氢-噁唑-2-基胺(CAS 63204-74-0)