5羟色胺受体超家族包括7类(5-HT1-5-HT7)，其中包含14个亚类[D.Hoyer等人， Neuropharmacology，1997，36，419]。5-HT6受体是在大鼠[F.J.Monsma等人，Mol. Pharmacol.，1993，43，320；M.Ruat等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1993，193，268] 和人[R.Kohen等人，J.Neurochem.，1996，66，47]中通过分子克隆最新鉴定的5-羟色胺受 体。显示出对5-HT6受体具有亲合力的化合物适合于治疗数种中枢神经系统和胃肠道紊 乱，例如肠易激综合征。对5-HT6受体具有亲合力的化合物还适合于治疗焦虑、抑郁和 认知记忆紊乱[M.Yoshioka等人，Ann.NY Acad.Sci.，1998，861，244；A.Bourson等人，Br. J.Pharmacol.，1998，125，1562；D.C.Rogers等人，Br.J.Pharmacol.Suppl.，1999，127，22P； A.Bourson等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1995，274，173；A.J.Sleight等人，Behav.Brain Res.，1996，73，245；T.A.Branchek等人，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，2000，40，319；C. Routledge等人，Br.J.Pharmacol.，2000，130，1606]。已知用于治疗精神分裂症的典型和非 典型的抗精神病药具有与5-HT6受体的高亲合力[B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.， 1994，268，1403；C.E.Glatt等人，Mol.Med.，1995，1，398；F.J.Mosma等人，Mol. Pharmacol.，1993，43，320；T.Shinkai等人，Am.J.Med.Genet.，1999，88，120]。对5-HT6受 体具有亲合力的化合物还适合于治疗儿童运动过度(ADHD；注意缺陷/多动症)[W.D. Hirst等人，Br.J.Pharmacol.，2000，130，1597；C.Gérard等人，Brain Research，1997，746， 207；M.R.Pranzatelli，Drugs of Today，1997，33，379]。还已知5-HT6受体还在摄取营养素 中起重要作用[Neuropharmacology，2001，41，210-219]。饮食失调特别是肥胖症是一种见 于所有年龄组的对公众健康越来越严重的威胁，因为其增加了引发其它更多危及病人生 命的严重疾病的风险，例如糖尿病或冠心病。
数个专利文件涉及对5-HT超家族受体具有亲合力的化合物。文件WO 96/23783、 WO 96/02537、WO 96/11929和WO 97/08167描述了5-HT2b/2c受体的杂环化合物拮抗 剂。
另一方面，还有其它专利文件描述了具有治疗活性的茚衍生物。专利US 5092827、 US 6025394、US 5958982、US 5965619、US 6028116、US 2001/0006965和US 2001/0020020描述了适合治疗牛皮藓、痤疮、结节病、癌前期病变和瘤形成以及糖尿病 性视网膜病和黄斑变性的茚衍生物。这些化合物的治疗效果似乎来源于它们对cGMP的 特异磷酸二酯酶(cGMP PDE)的抑制作用，如专利US 6177471中所描述。
令人惊讶的是，本发明作者观察到具有通式(I)的茚衍生物化合物显示了良好到极 好的与5-HT6受体的亲合力。因此这些化合物尤其适合作为预防和/或治疗5-HT6受体相 关的紊乱或疾病药物中的药理学活性成分。
发明目的
首先，本发明的目的是通式(I)的茚衍生物：

(I)
通式(I)的化合物显示了对5-HT6受体具有高亲合力并因此提供了治疗由所述受体 介导的疾病的良好的治疗选择。
本发明的另一目的是制备通式(I)的茚衍生物的方法。如下文所示，本说明书描述 了获得式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ik)和(In)的方法，和通式(I)化合 物的具体实施方案。特别描述了获得通式(Ia)和(Ib)超过一种的可能方法。
本发明的另一目的是用于获得通式(I)化合物的通式(II)的中间体：

同样，本发明的目的是通式(I)的茚衍生物在制造用于治疗由5-HT6受体介导的紊 乱或疾病的药物中的用途。在由5-HT6受体介导的能使用通式(I)茚衍生物的疾病或紊乱 中，是指与食物摄取相关的紊乱或疾病，优选那些与食欲调节、维持、增加或减少体重、 肥胖症、食欲过盛、食欲缺乏、恶病质或II型糖尿病或过敏性肠综合征相关的紊乱或疾 病；中枢神经系统紊乱；焦虑；恐慌发作；抑郁；双相性精神障碍；认知机能紊乱；记 忆紊乱；老年性痴呆；精神病；精神分裂症；神经变性紊乱，优选自阿尔茨海默病、帕 金森病、亨廷顿病和多发性硬化症；或多动症，优选注意缺陷/多动症或恢复认知能力。
本发明的最后一个目的是包含通式(I)茚衍生物和至少一种药学上可接受的添加剂 的药学组合物。本发明的药学组合物可适合用于任何给药途径，口服或非口服，例如经 肺、鼻、直肠和/或静脉。因此，本发明的制剂可合适于局部或全身给药，特别是经真皮、 皮下、肌内、关节内、腹膜、肺、口腔、舌下、鼻、经皮、阴道、口服或非口服给药。
发明详述
首先参考通式(I)茚衍生物：

其中
n为0、1、2、3或4.
R1代表饱和或不饱和环脂肪族基团，任选至少单取代，任选至少有一个选自N、 O和S的杂原子作为环的成员，所述环可与任选至少单取代的单或多环系统缩合； -NR8R9；-CONR8R9；-COOH；或-OH
其中
R8和R9各自独立地代表氢原子；或直链或支链，饱和或不饱和的C1-5脂肪族 基团，所述C1-5脂肪族基团可被1、2、3个独立地选自F、Cl、Br、-OH、-NH2、-SH、 -O-CH3、-O-C2H5、-NO2、-CN、-NH-CH3和-S-CH3的取代基取代；
或
R8和R9和氮原子一起形成具有3-9元的饱和、不饱和或芳香杂环，其中可被 1、2或3个独立地选自C1-5-烷基、-O-C1-5-烷基、-S-C1-5-烷基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、 -C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C1-5-烷基、-O-C(＝O)-C1-5-烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OCF3、 -SCF3、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-5-烷基)、-N(C1-5-烷基)2、-NO2、-CHO、-CF2H、-CFH2、 -C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-5-烷基)、-C(＝O)N(C1-5-烷基)2、-S(＝O)2-C1-5-烷基、-S(＝O)2- 苯基的取代基取代并且其中可包含1、2或3个独立地选自N、O和S的额外杂原子作 为环的成员，
R2、R3、R4和R5各自独立地代表氢原子；-NO2；-NH2；-SH；-OH；-CN；-C(＝O)-H； -C(＝O)-R10；-OR11；-SR12；-SOR13；-S(＝O)2-R13；-S(＝O)2-N(R14)R15；-N(R16)-S(＝O)2-R17； -NH-R18；-NR19R20；-N(R21)-CO-R22；F；Cl；Br；I；C1-C6脂肪族基团，直链或支链， 饱和或不饱和，其中可被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br、-OH、-NH2、-SH、-O-CH3、 -O-C2H5、-NO2、-CN、-NH-CH3和-S-CH3的取代基取代；或5-14元的芳基或杂芳基， 其中可被1、2或3个独立地选自-CF3、C1-5-烷基、-O-C1-5-烷基、-S-C1-5-烷基、-C(＝O)-OH、 -C(＝O)-O-C1-5-烷基、-O-C(＝O)-C1-5-烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-OCF3、-SCF3、-OH、 -SH、-NH2、-NH(C1-5-烷基)、-N(C1-5-烷基)2、-NH-C(＝O)-C1-5-烷基、-N(C1-5-烷 基)-C(＝O)-C1-5-烷基、-NO2、-CHO、-CF2H、-CFH2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-5-烷基)、 -C(＝O)-N(-C1-5-烷基)2、-S(＝O)2-C1-5-烷基、-S(＝O)2-苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环 己基、苯基、苯氧基、苯甲氧基和苄基的取代基取代和其中可由直链或支链C1-C6亚烷 基连接，并且其中杂芳基含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子作为环的成 员；
其中取代基R2、R3、R4和R5中至少一个代表-NO2、-SOR13、-S(＝O)2-N(R14)R15、 -N(R16)-S(＝O)2-R17、-N(R21)-CO-R22；
A代表：

其中分别表示(Ix)和(Iy)类化合物：

R6和R6’相同或不同地代表氢原子；NO2；-NH2；-SH；-OH；-CN；-C(＝O)-R10； -OR11；-SR12；F；Cl；Br；I；直链或支链，饱和或不饱和的C1-C10脂肪族基团，其中 可被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br、-OH、-SH、-O-CH3、-O-C2H5、-NO2、-CN和 -S-CH3的取代基取代；或可被1、2或3个独立地选自-CF3、C1-5-烷基、-O-C1-5-烷基、 -S-C1-5-烷基、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C1-5-烷基、-O-C(＝O)-C1-5-烷基、F、Cl、Br、I、-CN、 -OCF3、-SCF3、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-5-烷基)、-N(C1-5-烷基)2、-NH-C(＝O)-C1-5-烷 基、-N(C1-5-烷基)-C(＝O)-C1-5-烷基、-NO2、-CHO、-CF2H、-CFH2、-C(＝O)-NH2、 -C(＝O)-NH(C1-5-烷基)、-C(＝O)-N(C1-5-烷基)2、-S(＝O)2-C1-5-烷基、-S(＝O)2-苯基、环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、苯基、苯氧基、苯甲氧基和苄基的取代基取代的5-14元芳 基或杂芳基和其中可通过C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C1-C6亚基直链或支链基团连接 并且其中杂芳基含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子作为环的成员；
R7代表氢原子、可被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br、-OH、-SH、-O-CH3、-O-C2H5、 -NO2、-CN和-S-CH3的取代基取代的C1-C6直链或支链脂肪族基团；
R10至R22各自独立地代表氢原子；直链或支链，饱和或不饱和的C1-C5脂肪族基 团，其中可被1、2或3个独立地选自F、Cl、Br、-OH、-NH2、-SH、-O-CH3、-O-C2H5、 -NO2、-CN、-NH-CH3和-S-CH3的取代基取代；饱和或不饱和的3-8元环脂肪族基团， 其中可被1、2和3个独立地选自C1-5-烷基、-O-C1-5-烷基、-S-C1-5-烷基、氧代(＝O)、硫 代(＝S)、-C(＝O)-OH、-C(＝O)-O-C1-5-烷基、-O-C(＝O)-C1-5-烷基、F、Cl、Br、I、-CN、 -CF3、-OCF3、-SCF3、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-5-烷基)、-N(C1-5-烷基)2、-NO2、-CHO、 -CF2H、-CFH2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-5-烷基)、-C(＝O)-N(C1-5-烷基)2、-S(＝O)2-C1-5- 烷基、-S(＝O)2-苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苯氧基、苯甲氧基和 苄基的取代基取代和其中可任选包括1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子作为 环的成员并且其中可通过直链或支链C1-C6亚烷基连接；或5-14元芳基或杂芳基，其中 可被1、2或3个独立地选自-CF3、C1-5-烷基、-O-C1-5-烷基、-S-C1-5-烷基、-C(＝O)-OH、 -C(＝O)-O-C1-5-烷基、-O-C(＝O)-C1-5-烷基、F、Cl、Br、I、-CN、-OCF3、-SCF3、-OH、 -SH、-NH2、-NH(C1-5-烷基)、-N(C1-5-烷基)2、-NH-C(＝O)-C1-5-烷基、-N(C1-5-烷 基)-C(＝O)-C1-5-烷基、-NO2、-CHO、-CF2H、-CFH2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-5-烷基)、 -C(＝O)-N(C1-5-烷基)2、-S(＝O)2-C1-5-烷基、-S(＝O)2-苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环 己基、苯基、苯氧基、苯甲氧基和苄基的取代基取代和其中可通过直链或支链C1-C6亚 烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基连接并且其中杂芳基含有1、2或3个独立地选自N、 O和S的杂原子作为环的成员；
优选当R1是-COOH时；R2、R3、R4或R5不是-SOR13、-S(＝O)2-R13或-S(＝O)2-N(R14)R15 并且A不代表C＝C(R6)R6’导致的同时情况是其中R6或R6’一个是H而另一个是 -S(＝O)2-C1-5-烷基、-NH2、-O-C1-5-烷基、F、Cl、Br、CN、-C(＝O)-OH或-C(＝O)-O-C1-5- 烷基取代的苯基，或其中R6和R6’均代表-OR11的情况，和/或
优选R1是-OH；R2、R3、R4或R5不是-S(＝O)2-R13或-S(＝O)2-N(R14)R15和/或
优选当R1是-CONR8R9时；R2、R3、R4或R5不是-SOR13、-S(＝O)2-R13或 -S(＝O)2-N(R14)R15并且A不代表C＝C(R6)R6’导致的同时情况是其中R6或R6’一个是H 而另一个是-S(＝O)2-C1-5-烷基、-NH2、-O-C1-5-烷基、F、Cl、Br、I、CN、-C(＝O)-OH或 -C(＝O)-O-C1-5-烷基取代的苯基、芳基或杂芳基，和/或
优选当R1是-NR8R9时，R2、R3、R4或R5不是-SOR13或-S(＝O)2-R13和A不代表 C＝C(R6)R6’导致的同时情况是其中R6或R6’一个是H而另一个是-S(＝O)2-C1-5-烷基、 -NH2、-O-C1-5-烷基、F、Cl、Br、CN、-C(＝O)-OH或-C(＝O)-O-C1-5-烷基取代的苯基
或其药学上可接受的盐、异构体、药物前体或溶剂化物，
任选它们的立体异构体中的一种形式，优选对映体或非对映体、外消旋体，或至 少两种立体异构体的混合物的形式，优选对映体和/或非对映体，以任意混合比率，或其 生理学上可接受的盐或其相应溶剂化物。
术语“盐”理解为本发明中使用的活性化合物的任何形式，其中所述化合物是离 子形式或带电荷和与抗衡离子(阳离子或阴离子)成对或成溶液形式。此定义还包括季铵 盐和活性分子与其他分子和离子的复合物，特别是通过离子相互作用形成的复合物。此 定义特别包括生理学上可接受的盐；此术语应理解为与“药理学上可接受的盐”相同。
本发明的上下文中的术语“生理学上可接受的盐”意为当以适当方法用于治疗特 别是给药或应用于人和/或哺乳动物时生理学上耐受(通常意为无毒，尤其是作为抗衡离 子的结果)的任何盐。
这些生理学上可接受的盐可和阳离子或碱形成并且在本发明的上下文中应理解为 至少一种本发明中使用的化合物形成的盐-通常是酸(去质子化的)-例如阴离子和至少一 种生理学上耐受的阳离子，优选无机的，特别是当用于人和/或哺乳动物时。尤其优选碱 和碱土金属的盐，以及那些与铵阳离子(NH4+)形成的盐。优选的盐是那些(单)或(二)钠、 (单)或(二)钾、镁或钙形成的盐。
这些生理学上可接受的盐可与阴离子或酸形成并且在本发明的上下文中应理解为 至少一种本发明中使用的化合物形成的盐-通常是质子化的，例如在氮中-例如阳离子和 至少一种生理学上耐受的阴离子，特别是当用于人和/或哺乳动物时。此定义在本发明的 上下文中特别包括生理学上耐受的酸形成的盐，例如特殊活性化合物和生理学上耐受的 有机或无机酸形成的盐-特别是当用于人和/或哺乳动物时。此类盐的实例是那些与盐酸、 氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、醋酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马 酸、乳酸或柠檬酸形成的盐。
本发明中的术语“溶剂化物”应理解为本发明中的活性化合物的任何形式，其中 所述化合物由非共价键与另一个分子(通常是极性溶剂)连接，尤其包括水合物和醇化物， 例如甲醇化物。
在本发明的一个特殊和优选的实施方案中R1代表：

其中虚线表示任选的化学键和R1代表氢原子、C1-5脂肪族基团或保护基例如苄基。
在本发明的另一个优选实施方案中R1代表-NR8R9并且R8和R9独立地或共同代表 氢原子或C1-5脂肪族基团。
在本发明的另一个优选实施方案中R1代表-NR8R9；和R8和R9和氮原子一起形成 3-9元任选含有1、2或3个独立地选自N、O和S的额外杂原子的饱和的、不饱和的或 芳香杂环。
本发明的另一个优选实施方案定义了通式I化合物，其中R1代表-CONR8R9；和 R8和R9独立地或共同代表氢原子或C1-5脂肪族基团。
另一个优选实施方案是通式I化合物，其中R1代表-CONR8R9；和R8和R9和氮原 子一起形成3-9元任选含有1、2或3个独立地选自N、O和S的额外杂原子的饱和的、 不饱和的或芳香杂环。
此外，通式I茚衍生物中还优选R2、R3、R4或R5中至少一个代表-SOR13。
另一个优选实施方案是R2、R3、R4或R5中至少一个代表-S(＝O)2-R13。
另一个优选实施方案是R2、R3、R4或R5中至少一个代表-S(＝O)2-N(R14)R15。
另一个优选实施方案是R2、R3、R4或R5中至少一个代表-N(R16)-S(＝O)2-R17。
另一个优选实施方案是R2、R3、R4或R5中至少一个代表-N(R21)-CO-R22。
关于其它取代基例如R6和R6’，通式I的茚衍生物优选R6和R6’相同或不同地代 表氢原子、C1-5脂肪族基团或5-14元任选被苯基取代的可由C1-C6亚烷基或C1-C6亚基 (ylidene)连接的芳基或杂芳基。
最后，通式I的化合物优选R10至R22代表具有1、2或3个独立地选自N、O和S 的杂原子的芳基或杂芳基并且可被Cl取代。
在通式I描述的所有化合物中，尤其优选任何选自下列的化合物：
[1](2-甲基-6-硝基-3H-茚-1-基)醋酸
[2][2-甲基-6-(萘-2-磺酰胺)-3H-茚-1-基]醋酸
[3][3(Z)-亚苄基-2-甲基-6-(萘-2-磺酰胺)-3H-茚-1-基]醋酸
[4][2-甲基-4-(萘-2-磺酰胺)-3H-茚-1-基]醋酸
[5][6-(萘-2-磺酰胺)-3H-茚-1-基]醋酸
[6][6-(3-甲基-5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰胺)-2-甲基-3H-茚-1-基]醋酸
[7][2-甲基-6-(萘-1-基氨磺酰基)-3H-茚-1-基]醋酸
[8]N，N-二甲基-2-(2-甲基-6-硝基-3H-茚-1-基)乙酰胺
[9]2-(2-甲基-6-硝基-3H-茚-1-基)-1-吡咯烷-1-基乙酮
[10]2-[3(Z)-亚苄基-2-甲基-6-(萘-2-磺酰胺)-3H-茚-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺
[11]N，N-二甲基-2-(2-甲基-6-(萘-2-磺酰胺)-3H-茚-1-基)乙酰胺
[12]N-[2-甲基-3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-茚-5-基]萘-2-磺酰胺
[13]N-[2-甲基-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-3H-茚-4-基]萘-2-磺酰胺
[14]N-[3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-茚-5-基]萘-2-磺酰胺
[15]N-[2-甲基-3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-茚-5-基]-3-甲基5-氯苯并[b]噻吩 -2-磺酰胺
[16]N，N-二甲基-2-(2-甲基-6-(萘-1-基氨磺酰基)-3H-茚-1-基)乙酰胺
[17]二甲基-[2-(2-甲基-6-硝基-3H-茚-1-基)乙基]胺
[18]3-(2-二甲基氨乙基)-2-甲基-1H-茚-5-基胺
[19]N-[3-(2-二甲基氨乙基)-2-甲基-1H-茚-5-基]-6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰胺
[20]N-[3-(2-二甲基氨乙基)-2-甲基-1H-茚-5-基]-3-甲基-5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰胺
[21]N-{4-[3-(2-二甲基氨乙基)-2-甲基-1H-茚-5-基氨磺酰基]苯基}乙酰胺
[22]N-[3-(2-二甲基氨乙基)-2-甲基-1H-茚-5-基]苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰胺
[23]N-乙基-N-[3-(2-二甲基氨乙基)-2-甲基-1H-茚-5-基]-3-甲基-5氯苯并[b]噻吩-2- 磺酰胺
[24]4-氨基-N-[3-(2-二甲基氨乙基)-2-甲基-1H-茚-5-基]苯磺酰胺
[25]N-[3-(2-吡咯烷-1-基乙基)-2-甲基-1H-茚-5-基]-2-(4-苄氧苯基)乙酰胺
[26]2-甲基-3-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-茚-5-基胺
[27](2-{6-[(3-甲基-5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰基)乙氨基]-2-甲基-3H-茚-1-基}乙基)乙 基二甲基碘化铵
[28]1-[2-(2-甲基-6-硝基-3H-茚-1-基)乙基]吡咯烷
[29]N-[3-(2-吡咯烷-1-基乙基)-2-甲基-1H-茚-5-基]-6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰 胺
[30]N-{4-[3-(2-吡咯烷-1-基乙基)-2-甲基-1H-茚-5-基氨磺酰基]苯基}乙酰胺
[31]N-[3-(2-吡咯烷-1-基乙基)-2-甲基-1H-茚-5-基]-苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰胺
[32]4-氨基-N-[3-(2-吡咯烷-1-基乙基)-2-甲基-1H-茚-5-基]-苯磺酰胺
[33]N-[1(Z)-亚苄基-3-(2-二甲基氨乙基)-2-甲基-1H-茚-5-基]-萘-2-磺酰胺
[34]N-[3-(2-二甲基氨乙基)-2-甲基-1H-茚-5-基]-萘-2-磺酰胺
[35]N-[2-甲基-3-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-茚-5-基]-萘-2-磺酰胺
[36]N-[2-甲基-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3H-茚-4-基]-萘-2-磺酰胺
[37]N-[3-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-茚-5-基]-萘-2-磺酰胺
[38]N-[2-甲基-3-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-茚-5-基]-3-甲基-5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰 胺
[39]N-(萘-1-基)-3-(2-二甲基氨乙基)-2-甲基-1H-茚-5-磺酰胺
[40]N-[3-(2-羟乙基)-2-甲基-1H-茚-5-基]-萘-2-磺酰胺
[41]6-氯-N-{3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，1-二甲基-1H-茚-5-基}咪唑并[2，1-b][1，3]噻 唑-5-磺酰胺
[42]5-氯-N-{3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，1-二甲基-1H-茚-5-基}-3-甲基苯并[b]噻吩 -2-磺酰胺
[43]N-{3-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲基-1H-茚-5-基}萘-1-磺酰胺
[44]N-{3-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲基-1H-茚-5-基}-1-苯并噻吩-3-磺酰胺
[45]6-氯-N-[2-甲基-3-(1-甲基吡啶烷-3-基)-1H-茚-5-基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5- 磺酰胺
[46]6-氯-N-[2-甲基-3-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-茚-5-基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺 酰胺
[47]2-(5-氯-2-甲基-1H-茚-3-基)-N，N-二甲基乙胺
[48]6-氯-N-{3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-茚-5-基}咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰胺
[49]6-氯-N-[3-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-茚-5-基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰胺
[50]6-氯-N-[3-(1-甲基吡啶烷-3-基)-1H-茚-5-基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰胺
本发明的一个具体实施方案中的本发明的茚衍生物代表通式(Ia)化合物：

其中R2、R3、R4、R5、R7、A和n具有前述含义。
另一个具体实施方案中的本发明的茚衍生物代表通式(Ib)：

其中R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、A和n具有前述含义。
此外，另一个具体实施方案提供了通式(Ic)的茚衍生物：

其中R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、A和n具有前述含义。
本发明的另一个具体实施方案是通式(Id)化合物：

其中氨基可位于苯环的任意位置而其它位置可如前述通式I所述的被取代，优选 氢原子、-OR11、-SR11、F、Cl、Br、I或C1-4烷基，并且其中R1、R7、R11、A和n具有 前述含义。
另一个具体实施方案中的本发明的化合物是通式(Ie)：

其中-NHSO2R13可位于苯环的任意位置而其它位置可如前述通式I所述的被取代， 优选氢原子、-OR11、-SR11、F、Cl、Br、I或C1-4烷基，并且其中R1、R7、R11、R13、A 和n具有前述含义。
本发明的另一个具体实施方案是式通(If)的茚衍生物：

其中-N(R16)SO2R13可位于苯环的任意位置而其它位置可如前述式I所述的被取代， 优选氢原子、-OR11、-SR11、F、Cl、Br、I或C1-4烷基，并且其中R1、R7、R11、R13、 R16、A和n具有前述含义。
另一个具体实施方案是通式(Ig)的茚衍生物：

其中R2、R3、R4、R5、R7、A具有前述含义且n为1、2、3、4。
本发明的另一个具体实施方案是通式(Ih)的化合物：

其中R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7和n具有前述含义。
本发明的另一个具体实施方案是通式(In)的化合物：

其中R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7和n具有前述含义。
最后，另一个本发明的具体实施方案是通式(Ik)的化合物：

其中R2、R3、R4、R5、R7和n具有前述含义。
另一方面，本发明涉及获得通式I的茚衍生物的方法。已开发数种方法来获得本 发明的茚衍生物。这些方法中的每一种都将在下面解释。
方法A
首先，描述一种获得通式(Ia)的茚衍生物的方法。

其中R2、R3、R4、R5、R7、A和n具有前述含义，其中对于n＝1的具体实例包括 以下步骤：
a)将通式II的茚酮和羧酸烷基酯共同放入适当的反应介质中以获得中间体醇：

其中R2、R3、R4、R5、R7和A具有前述含义，
b)使获得的中间体醇在酸溶液中反应，优选H2SO4。
在第一步中，在优选包含LHMDS和THF的反应介质中使用低达-80℃的较低温度。 此外，优选在氩气中进行此步骤。在这些条件下式II茚酮与烷基羧酸反应。从此 反应中获得中间体醇，经干燥过滤然后用于第二步，此步包含用酸优选H2SO4在 适当的温度和时间下处理醇。用有机酸萃取反应混合物，然后过滤干燥，获得的 沉淀鉴定为通式(Ia)的酸。
在进行方法A的步骤a)前，通式II的茚酮可在R2至R5位置硝化如D.L.Musso，F.R. Cochran，J.L.Kelley，E.W.McLean，J.L.Selph，G.C.Rigdon，G.F.Orr，R.G.Davis，B.R. Cooper，V.L.Styles，J.B.Thompson，和W.R.Hall，J.Med.Chem.，2003，46，399-408 所描述。
方法B
此方法还可获得茚基烷基羧酸和包含三个主要步骤，第一步与方法A相同。因此， 描述了获得通式(Ia)的茚衍生物的方法：

其中对于n＝1的具体实例包含以下步骤：
a)将通式II的茚酮和烷基羧酸共同放入适当的反应介质中以获得中间体醇：

其中R2、R3、R4、R5、R7和A具有前述含义；
b)在适当的介质中滴加TFA至获得的中间体醇中；
c)使反应混合物与溶解于甲醇中的金属钠反应，混合物加热至回流温度。
如前所述，直到获得中间体醇的步骤与方法A相同。获得的中间体醇溶解于适当 的溶剂中，例如CH2Cl2，然后在略低于0℃的温度下滴加TFA至其中并且优选同时搅 拌。混合物蒸干然后重悬于适当的介质例如干燥甲醇中。溶解于和前述混合物重悬所用 相同的介质中的足量金属钠加入此溶液中。使所获得的混合物处于回流温度且反应适当 时间。干燥过滤此反应混合物的产物，获得的固体鉴定为通式(Ia)的酸。
如方法A，通式II的茚酮可在R2至R5位置进行硝化如D.L.Musso，F.R.Cochran，J.L. Kelley，E.W.McLean，J.L.Selph，G.C.Rigdon，G.F.Orr，R.G.Davis，B.R.Cooper，V.L.Styles， J.B.Thompson，和W.R.Hall，J.Med.Chem.，2003，46，399-408所描述。
另一方面，通式(Ia)化合物当n不是1时可根据以下描述的方法通过羧酸制备：
·H.Ochiai，T.Nishihara，Y.Tamaru，和Z.Yoshida.Titanium(IV)-Mediated Aldol-Type Condensation of Zinc Esters and Zinc Ketones with Carbonyl Electrophiles.J.Org.Chem.，1988，53，1343-1344。
·D.A.H.Taylor.1，2，3，4-Tetrahydro-8-methylfluoren-1-one.Journal of the Chemical Society，Abstracts，1960，2805-2806.
·G.R.Clemo，L.H.Groves，L.Munday，和G.A.Swan.Indene series.I.A synthesis of 1，2，3，8-tetrahydro-1-ketocyclopent[a]indene.Journal of the Chemical Society，Abstracts，1951，863-867.
·M.Finze，S.E.Reybuck，和R.M.Waymouth.Propylene Polymerization with 1，2’-Bridged Bis(indennyl)zirconium Dichlorides.Macromolecules，2003，36， 9325-9334.
同样，式(I)化合物当n不是1时可根据以下描述的方法获得：
·R.Perrone，F.Berardi，N.A.Colabufo，V.Tortorella，F.Fiorentini，V.Olgiati，E. Vanotti，和S.Govoni.Mixed 5-HT1A/D-2 Activity of a New Model of Arylpiperazines：1-Aryl-4-[3-(1，2-dihydronaphtalen-4-yl)-n-propyl]piperazines. 1.Synthesis and Structure-Activity Relationships.J.Med.Chem.，1994，37， 99-104.
·K.Fukatsu，O.Uchikawa，M.Kawada，T.Yamano，M.Yamashita，K.Kato，K. Hirai，S.Hinuma，M.Miyamoto，和S.Ohkawa.Synthesis of a Novel Series of Benzocycloalkene Derivatives as Melatonin Receptors Agonists.J.Med. Chem.，2002，45，4212-4221.
方法C
在这部分中描述了获得通式(Ib)的茚衍生物的方法。

其中R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和A具有前述含义并且n为0、1、2、3或4。
其中包含将通式(Ia)的酸放入适当的反应介质中：

在足够量SOCl2和回流温度下将具有式NR8R9的胺加入至获得的残渣中并且再溶 解。
通式(Ia)化合物和SOCl2间的反应需在适当的反应介质例如CH2Cl2和回流温度下 进行。减压除去过量SOCl2后获得残渣再次溶解于适当的介质中(例如CH2Cl2)然后再大 约0℃下与式NR8R9的胺混合。混合物在室温下反应需要的时间，优选搅拌下进行。
硅胶柱色谱纯化后获得的产物鉴定为通式(Ib)的化合物。
方法D
方法D如方法C，提供了一种获得茚酰胺的方法。特别是，描述了获得通式(Ib) 茚衍生物的方法：

其中R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和A具有前述含义并且n为0、1、2、3或4。
其中包含在搅拌的情况下将通式(Ia)的酸

和CDI共同放入适当的反应介质中并且加入具有式NR8R9的胺至反应混合物中。
进行化合物(Ia)和CDI间的反应的优选反应介质包含THF。除了最好搅拌外，此 反应还最好在氩气中进行。另一方面，加入具有式NR8R9的胺至反应混合物中这第二步 也优选在搅拌下进行。两步反应均优选在室温下进行适当的时间。
如方法C，硅胶柱色谱纯化后，获得的化合物鉴定为通式(Ib)的化合物。
方法E
此部分描述了获得通式(Ic)茚衍生物的方法。

其中R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和A具有前述含义并且n为0、1、2、3或4。
其中包含将通式(Ib)的化合物：

和AIH3-DMEA溶液共同放入适当的反应介质中。
此反应在优选包含THF的反应介质中，接近0℃的温度下和氩气中进行一段合适 的时间。硅胶柱色谱纯化的残渣鉴定为通式(Ic)的茚胺。
方法F
方法F表示了制备通式(Id)的茚衍生物的方法：

其中氨基可位于苯环的任意位置而其它位置可如前述通式I所述的被取代，优选 氢原子、-OR11、-SR11、F、Cl、Br、I或C1-4烷基，并且其中R1、R7、R11、A具有前述 含义和n为1、2、3或4，其中包含将通式(Im)的化合物与锌粉的醋酸混悬液共同放入 适当的介质中：

其中硝基可位于苯环的任意位置而其它位置可如前述式I所述的被取代，优选氢 原子、-OR11、-SR11、F、Cl、Br、I或C1-4烷基，并且其中R1、R7、R11和A具有前述 含义和n为1、2、3或4。反应在室温下进行一段适当的时间，优选在搅拌下进行。用 适当的碱水溶液洗涤证实获得的产物为通式(Id)的茚胺。
方法G
方法G表示制备通式(Ie)的茚衍生物的方法：

其中-NHSO2R13可位于苯环的任意位置而其它位置可如前述通式I所述的被取代， 优选氢原子、-OR11、-SR11、F、Cl、Br、I或C1-4烷基，并且其中R1、R7、R11、R13、A 具有前述含义和n为0、1、2、3或4，其中包含将式(Id)化合物与R13SO2Cl溶液在室温 下共同放入适当的介质中：

其中氨基可位于苯环的任意位置而其它位置可如前述式I所述的被取代，优选氢 原子、-OR11、-SR11、F、Cl、Br、I或C1-4烷基，并且其中R1、R7、R11和A具有前述 含义和n为1、2、3或4。使通式(Id)的茚胺溶解于适当的介质例如干燥吡啶中和也溶解 了的R13SO2Cl在室温下和氩气中反应一段适当的时间。硅胶柱色谱纯化鉴定获得的产 物为通式(Ie)的化合物。
方法H
方法H表示制备通式(If)的茚衍生物的方法：

其中-N(R16)SO2R13可位于苯环的任意位置和而其它位置可如前述式I所述的被取 代，优选氢原子、-OR11、-SR11、F、Cl、Br、I或C1-4烷基，并且其中R1、R7、R11、 R13、R16、A具有前述含义和n为0、1、2、3或4，其中包含将式(Ie)化合物与包含K2CO3 的反应介质和适当的烷基卤在室温下共同放入适当的介质中：

其中式(Ie)化合物中氨基可位于苯环的任意位置而其它位置可如前述通式I所述的 被取代，优选氢原子、-OR11、-SR11、F、Cl、Br、I或C1-4烷基，并且其中R1、R7、R11、 R13、A具有前述含义和n为1、2、3或4。
使通式(Ie)的茚磺酰胺溶解于适当的介质例如乙氰(acetonitryl)中和K2CO3以及 也溶解了的适当的直链或支链1-5个碳原子的烷基卤在室温下和氩气中反应一段适当的 时间。硅胶柱色谱纯化鉴定获得的产物为通式(If)的化合物。
方法I
方法I表示了制备通式(Ig)的茚衍生物的方法：

其中R2、R3、R4、R5、R7和A具有前述含义并且n为1、2、3或4，其中包含将 通式(Ia)的茚酸和LiAlH4-AlCl3的溶液共同放入适当的反应介质中：

其中通式(Ia)的茚酸中的R2、R3、R4、R5、R7和A具有前述含义并且n为1、2、 3或4。
此反应在优选包含THF的反应介质中，接近0℃的温度下和氩气中进行一段合适 的时间。硅胶柱色谱纯化的残渣可鉴定为通式(Ig)的醇。
方法J
方法J表示了制备通式(Ih)的茚衍生物的方法：

其中R2、R3、R4、R5、R6、R6’和R7具有前述含义并且n为0、1、2、3或4。
其中包含将通式(Ik)的茚酸和包含NaH和适当的醛的反应介质在回流温度下共同 放入适当的反应介质中：

其中R2、R3、R4、R5和R7具有前述含义并且n为0、1、2、3或4。
使通式(Ik)的酸溶解于含有NaH的适当的介质中和也溶解了的适当的醛在回流温 度下和氩气中反应一段适当的时间。反应混合物经硅胶柱色谱酸化和纯化鉴定获得的产 物为通式(Ih)的酸。
本发明的另一个基本方面是获得通式I、通式(II)的化合物的中间体：

其中R2、R3、R4、R5、R7和A具有前述含义。
以下化合物是前述通式(II)中间体的具体实施方案：
[51]2-甲基-6-硝基茚满-1-酮
[52]2-甲基-4-硝基茚满-1-酮
[53]6-氨基-2-甲基茚满-1-酮
[54]N-(2-甲基-3-氧代茚满-5-基)萘-2-磺酰胺
[55]4-氨基-2-甲基茚满-1-酮
[56]N-(2-甲基-1-氧代茚满-4-基)萘-2-磺酰胺
[57]6-硝基茚满-1-酮
[58]4-硝基茚满-1-酮
[59]6-氨基茚满-1-酮
[60]N-(3-氧代茚满-5-基)萘-2-磺酰胺
[61]N-(2-甲基-3-氧代茚满-5-基)-3-甲基-5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰胺
[62]2-甲基-3-氧代茚满-5-磺酰氯
[63]N-(萘-1-基)-2-甲基-3-氧代茚满-5-磺酰胺
本发明的另一方面涉及通式I的化合物的治疗用途。如开头所述，通式I的茚衍生 物对5-HT6受体具有强亲合力并且能够作为其激动剂、拮抗剂反相激动剂、部分拮抗剂 或部分激动剂。因此，它们适合用于治疗和预防由5-HT6受体介导的紊乱和疾病。这就 是说，通式I的茚衍生物尤其用于与食物摄取有关的紊乱或疾病，优选食欲调节、维持、 增加或降低体重，预防和/或治疗肥胖症、食欲过盛、食欲缺乏、恶病质或II型糖尿病， 或预防和/或治疗过敏性肠综合征；中枢神经系统紊乱；焦虑；恐慌发作；抑郁；双相性 精神障碍；认知机能紊乱；记忆紊乱；老年性痴呆；精神病；精神分裂症；神经变性紊 乱，优选选自阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和多发性硬化症；或多动症，优选注 意缺陷/多动症或恢复认知能力。
本发明的另一基本方面是包含通式I的化合物和至少一个药学上可接受的添加剂 和/或辅助材料的药学组合物。
辅助材料和/或添加剂可选自载体、辅料、支持材料、润滑剂、充填剂、溶剂、稀 释剂、着色剂、香味调节剂例如糖、抗氧化剂和/或粘着剂。当是栓剂时，可含有蜡类或 脂肪酸酯或防腐剂、乳化剂和/或非口服给药的载体。这些辅助材料和/或添加剂的选择 和使用的剂量依赖于药学组合物的给药形式。
本发明的药学组合物可适用于任何给药形式，口服或非口服，例如经肺、鼻、直 肠和/或静脉。因此，本发明的制剂可适用于局部或全身给药，特别是真皮、皮下、肌内、 关节、腹膜、肺、口腔、舌下、鼻、经皮、阴道、口服或非口服给药。
口服给药的适合制剂是丸剂、口香糖、胶囊、颗粒、滴剂或糖浆剂。
非口服给药的适合制剂是溶液、混悬液、重组干燥制剂或喷雾剂。
本发明的化合物作为溶解形式或贴片中的沉积物，任选含有促进皮肤穿透的药物， 是经皮给药方法的实例。
皮肤给药包括软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、洗液、混悬液或乳剂。
直肠给药的优选形式是通过栓剂。
任选地，本发明的组合物可在前述给药中缓释，尤其是口服、直肠和经皮给药时。
必须给予患者的活性成分的数量依赖于患者体重、给药形式、疾病的情况和严重 度。通常情况下，人每日一次或数次给药1-500mg活性化合物。
下面说明大量本发明的实施例。
实施例1：使用方法A合成(2-甲基-6-硝基-3H-茚-1-基)乙酸(化合物1)

1.1-2.1当量的在THF中的1M LHMDS溶液在氩气下加入足量的冷却至-78℃的无 水THF中。然后加入1.05当量干燥AcOEt，获得的混合物在-78℃下搅拌30分钟。最 后，1当量的2-甲基-6-硝基茚满-1-酮溶液加入足量无水THF中，获得的混合物在-78℃ 下保持1-2小时。反应混合物用1N HCl酸化，温度逐渐升至20℃，用AcOEt萃取。无 水Na2SO4干燥有机萃取物并且过滤，然后蒸发至干，获得的残渣通过RMN 1H鉴定为 中间体醇。
将前述的醇加至50％的H2SO4溶液(1∶1)中，冷却至-5℃，然后加热至60℃2-5小时。 随后RMN 1H检测反应混合物等分试样。将水加至反应混合物中，用AcOEt萃取。无 水Na2SO4干燥过滤后，有机萃取物蒸发至干。获得的残渣用干燥CH2Cl2溶解，过滤获 得的沉淀物，得到固体鉴定为茚基乙酸。
实施例2：使用方法B合成[2-甲基-6-(萘-2-磺酰氨基)-3H-茚-1-基]乙酸(化合物2)

1.1-2.1当量在THF中的1M LHMDS溶液在氩气下加入足量的冷却至-78℃的无水 THF中。然后加入1.05当量干燥AcOEt，获得的混合物在-78℃下搅拌30分钟。最后， 1当量N-(2-甲基-3-氧代茚满-5-基)萘-2-磺酰胺溶液加入足量无水THF中，获得的混合 物在-78℃下保持1-2小时。
反应混合物用1N HCl酸化，温度逐渐升至20℃，用AcOEt萃取。无水Na2SO4 干燥有机萃取物并且过滤，然后蒸发至干，获得的残渣通过RMN 1H鉴定为中间体醇。
7当量TFA在氩气下滴加至在干燥CH2Cl2中冷却至-10℃的前述醇溶液中，同样 温度下搅拌30分钟。获得的混合物蒸发至干。
4当量金属钠缓慢加入足量干燥甲醇中。所有钠溶解后，溶液转移至前述残渣的干 燥甲醇的混悬液中。获得的混合物在氩气下加热至回流温度18小时。随后硅胶薄层色 谱(己烷∶AcOEt∶AcOH 50∶45∶5)检测。
反应混合物中加入EtOH，蒸发至干。5％Na2CO3溶液加入至获得的残渣中，AcOEt 洗涤。水溶液用5N HCl酸化，AcOEt萃取。无水Na2SO4干燥过滤后，有机萃取物蒸发 至干，获得固体鉴定为[2-甲基-6-(萘-2-磺酰氨基)-3H-茚-1-基]乙酸。
实施例3：使用方法C合成N，N-二甲基-2-[2-甲基-6-(萘-2-磺酰氨基)-3H-茚-1-基] 乙酰胺(化合物11)

足量SOCl2加至1当量的前述实施例获得的化合物的干燥CH2Cl2溶液中。反应混 合物加热至回流温度2小时。反应混合物冷却后，减压蒸发过量SOCl2。
获得的残渣溶解于干燥CH2Cl2中，冷却至0℃，加入2.25当量N，N-二甲胺，氩气 下室温搅拌18小时。随后硅胶薄层色谱法(AcOEt)检测反应进程。
将水加入反应混合物中，5N HCl酸化，AcOEt萃取。无水Na2SO4干燥有机萃取 物并且过滤，然后蒸发至干。获得的残渣通过硅胶柱色谱(CH2Cl2∶MeOH，增加极性的 混合物)进行纯化，得到的化合物鉴定为N，N-二甲基-2-[2-甲基-6-(萘-2-磺酰氨基)-3H- 茚-1-基]乙酰胺。
实施例4：使用方法D合成N，N-二甲基-2-[2-甲基-6-(萘-2-磺酰氨基)-3H-茚-1-基] 乙酰胺(化合物11)

在1当量实施例2中获得的化合物的无水THF溶液中，以小份加入2当量CDI， 室温氩气下搅拌2小时。随后加入2当量N，N-二甲胺至反应混合物中，同样温度下保持 搅拌18小时。随后硅胶薄层色谱(CH2Cl∶MeOH 9∶1)检测反应进程。
反应混合物蒸发至干。获得的残渣溶解在AcOEt中，1N HCl洗涤。无水Na2SO4 干燥有机萃取物并且过滤，然后蒸发至干。获得的残渣通过硅胶柱色谱(CH2Cl2∶MeOH， 极性增加的混合物)纯化，获得鉴定为N，N-二甲基-2-[2-甲基-6-(萘-2-磺酰氨基)-3H-茚-1- 基]乙酰胺的化合物。
实施例5：使用方法E合成N-[3-(2-二甲基氨乙基)-2-甲基-1H-茚-5-基]萘-2-磺酰胺

(化合物34)
1.1-2.5当量的0.5M AlH3-DMEA甲苯溶液加入足量的冷却至0℃的无水THF中。 然后加入1当量在冷却至0℃的无水THF中的获得自实施例3或4的化合物的溶液。加 入结束后，混合物在氩气下维持同样温度30分钟。随后SiO2薄层色谱(CH2Cl2/NH3 气∶MeOH 99∶1)检测反应进程。
水和10％H2SO4缓慢加入反应混合物中，温度缓慢升至20℃。用10％的NH3水碱 化并用AcOEt萃取。无水Na2SO4干燥有机萃取物并且过滤，然后蒸发至干。获得的残 渣用硅胶柱色谱(CH2Cl2/NH3 气∶MeOH，极性增加的混合物)纯化后获得鉴定为N-[3-(2- 二甲基氨乙基)-2-甲基-1H-茚-5-基]萘-2-磺酰胺的化合物。
实施例6：使用方法F合成3-(2-二甲基氨乙基)-2-甲基-1H-茚-5-基胺(化合物18)

在1当量N，N-二甲基-[2-(2-甲基-6-硝基-3H-茚-1-基)乙基]胺的冰AcOH溶液中加 入10当量Zn。获得的混悬液室温下搅拌3小时。随后硅胶薄层色谱(CH2Cl2/NH3 气∶MeOH 4∶1)检测反应进程。
反应混合物用Celite过滤，过滤液体蒸发至干。获得的残渣溶解于CH2Cl2中， 用10％NaHCO3洗涤。无水Na2SO4干燥有机萃取物并且过滤，然后蒸发至干。获得的 残渣用硅胶柱色谱(CH2Cl2/NH3 气∶MeOH，极性增加的混合物)纯化后获得棕色固体鉴定 为3-(2-二甲基氨乙基)-2-甲基-1H-茚-5-基胺。
实施例7：化合物19、20、21和22的合成(方法G)

在1当量3-(2-二甲基氨乙基)-2-甲基-1H-茚-5-基胺的干燥吡啶溶液中加入1.1-1.5 当量6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰氯的干燥吡啶溶液。获得的混合物室温下氩气中搅拌 2-18个小时。随后硅胶薄层色谱(CH2Cl2/NH3 气∶MeOH 4∶1)检测反应的进程。
反应混合物蒸发至干。获得的残渣溶解于CH2Cl2中，用Na2CO3饱和溶液(3×100ml) 洗涤。无水Na2SO4干燥有机萃取物并且过滤，然后蒸发至干。获得的残渣用硅胶柱色 谱(CH2Cl2/NH3 气∶MeOH，极性增加的混合物)纯化后获得固体鉴定为N-[3-(2-二甲基氨 乙基)-2-甲基-1H-茚-5-基]-6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰胺。
化合物20、21和22通过同样方法分别从3-甲基-5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯、4-乙 酰氨基苯磺酰氯和2，1，3-苯并噻二唑-4-磺酰氯中获得。
实施例8：使用方法H合成N-乙基-N-[3-(2-二甲基氨乙基)-2-甲基-1H-茚-5-基]-3- 甲基-5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰胺(化合物23)

在1当量N-[3-(2-二甲基氨乙基)-2-甲基-1H-茚-5-基]-3-甲基-5-氯苯并[b]噻吩-2-磺 酰胺的无水乙腈溶液中加入6当量碳酸钾。获得的混合物室温氩气下搅拌1小时。然后 加入1.05当量碘乙烷，室温下保持搅拌17小时。随后硅胶薄层色谱(CH2Cl2/NH3气∶MeOH 9∶1)检测反应进程。
过滤反应混合物，获得的溶液蒸发至干，得到的残渣硅胶柱色谱(CH2Cl2/NH3 气∶MeOH，极性增加的混合物)纯化后获得N-乙基-N-[3-(2-二甲基氨乙基)-2-甲基-1H-茚 -5-基]-3-甲基-5-氯苯并[b]噻吩-2-磺酰胺。
实施例9：使用方法I合成N-[3-(2-羟乙基)-2-甲基-1H-茚-5-基]萘-2-磺酰胺(化合物 40)

在冷却至0℃的3.6当量LiAlH4的无水THF混悬液中加入1.2当量AlCl3。温度逐 渐升至20℃，氩气下保持搅拌1小时。然后获得的混悬液冷却至0℃，滴加加入1当量 的[2-甲基-6-(萘-2-磺酰胺)-3H-茚-1-基]乙酸的无水THF溶液。加入结束后，0℃保持搅 拌2小时。随后硅胶柱色谱(CH2Cl2∶AcOH 95∶5)检测反应进程。
加入37％HCl和水至反应混合物中，用CH2Cl2萃取。饱和NaCl溶液洗涤有机萃 取物，无水Na2SO4干燥过滤后，蒸发至干。获得的残渣用硅胶柱色谱(CH2Cl2∶AcOH 95∶5) 纯化，得到N-[3-(2-羟乙基)-2-甲基-1H-茚-5-基]萘-2-磺酰胺
实施例10：使用方法B、C和E合成N-(萘-1-基)-3-(2-二甲基氨乙基)-2-甲基-1H- 茚并-5-磺酰胺(化合物39)

在冷却至-10℃的1当量的6-氨基茚满-1-酮的CH3CN溶液中加入冰AcOH、 37％HCl和1.2当量的NaNO2的水溶液。获得的混合物在相同温度下保持30分钟。反 应混合物中通SO2大约20分钟。然后在温度保持在-10℃的条件下加入1.25当量的 CuCl2.2H2O水溶液。反应混合物的温度逐渐升至20℃，搅拌16小时。获得的溶液中加 入水，用Na2CO3碱化，CH2Cl2萃取。无水Na2SO4干燥有机萃取物并且过滤，然后蒸 发至干。获得的油状物鉴定为2-甲基-3-氧代茚满-5-磺酰氯。
氩气下在1.1当量的1-萘胺的干燥CH2Cl2和干燥吡啶溶液中加入1当量的前述磺 酰氯的干燥CH2Cl2溶液。室温搅拌反应混合物18小时。随后硅胶薄层色谱(AcOEt∶己 烷1∶1)检测反应进程。反应混合物中加入CH2Cl2，用2.5N HCl洗涤。无水Na2SO4干燥 有机萃取物并且过滤，然后蒸发至干。获得的残渣通过硅胶柱色谱(CH2Cl2∶MeOH，极 性增加的混合物)纯化后获得了通过RMN鉴定为N-(萘-1-基)-2-甲基-3-氧代茚满-5-磺酰 胺的化合物。
氩气下在冷却至-78℃的足量无水THF中加入2.1当量的1M LHMDS的THF溶液。 然后加入1.05当量的干燥AcOEt，获得的混合物同样温度下搅拌30分钟。最后，加入 1当量前述茚满酮的无水THF溶液，-78℃保持搅拌1小时。反应混合物用1N HCl酸化， 温度逐渐升至20℃，用AcOEt萃取。无水Na2SO4干燥有机萃取物并且过滤，然后蒸发 至干。在冷却至-10℃的获得的残渣的干燥CH2Cl2溶液中，氩气下加入7当量TFA，同 样温度下搅拌30分钟。获得的混合物蒸发至干。4当量金属钠加入至足量干燥甲醇中。 所有钠溶解后，溶液转移至前述残渣在干燥甲醇中的混悬液中。获得的混合物氩气下加 热至回流温度18小时。随后硅胶薄层色谱(己烷∶AcOEt∶AcOH 50∶45∶5)检测反应进程。 反应混合物中加入EtOH，蒸发至干。获得的残渣中加入5％Na2CO3，用AcOEt洗涤。 5N HCl酸化水溶液，AcOEt萃取。无水Na2SO4干燥有机萃取物并且过滤，然后蒸发至 干，获得鉴定为[2-甲基-6-(萘-1-基氨磺酰基)-3H-茚-1-基]乙酸的化合物。
足量SOCl2加入至1当量前述酸的干燥CH2Cl2溶液中。然后反应混合物加热至回 流温度2小时。反应混合物冷却后，减压蒸干过量SOCl2。冷却至0℃的获得的残渣的 干燥CH2Cl2溶液中加入2.5当量HNMe2，氩气下室温搅拌18小时。随后硅胶薄层色谱 (CH2C12∶MeOH 9∶1)检测反应进程。反应混合物中加入水，5N HCl酸化水溶液，AcOEt 萃取。无水Na2SO4干燥有机萃取物并且过滤，然后蒸发至干。获得的残渣用硅胶柱色 谱(CH2Cl2∶MeOH，极性增加的混合物)纯化，得到鉴定为N，N-二甲基-2[2-甲基-6-(萘-1- 基氨磺酰基)-3H-茚-1-基]乙酰胺的固体。
在冷却至0℃的足量的无水THF中加入2当量0.5M AlH3-DMEA的甲苯溶液。然 后加入预先冷却至0℃的1当量的前述酰胺的无水THF溶液。氩气下0℃保持搅拌30 分钟。随后硅胶薄层色谱(CH2Cl2/NH3气∶MeOH 95∶5)检测反应进程。反应混合物中加入 水和10％H2SO4，温度缓慢升至20℃。20％NH3碱化，AcOEt萃取。无水Na2SO4干燥 有机萃取物并且过滤，然后蒸发至干。获得的残渣用硅胶柱色谱(CH2Cl2/NH3气∶MeOH， 极性增加的混合物)纯化，得到N-(萘-1-基)-3-(2-二甲基氨乙基)-2-甲基-1H-茚-5-磺酰 胺。
实施例11：使用方法J合成[3(Z)-亚苄基-2-甲基-6-(萘-2-磺酰胺)-3H-茚-1-基]乙酸 (化合物3)

氩气下在冷却至0℃的6当量NaH的无水THF的混悬液中加入1当量[2-甲基-6-(萘 -2-磺酰胺)-3H-茚-1-基]乙酸的无水THF溶液，室温搅拌1小时。然后加入5当量苯甲醛 的无水THF溶液。加入结束后，获得的混合物加热至回流温度5小时。随后硅胶薄层 色谱(己烷∶AcOEt∶AcOH 50∶45∶5)检测反应进程。
反应混合物中加入EtOH，蒸发至干。获得的残渣中加入NaCl饱和溶液，CH2Cl2 洗涤。5N HCl酸化水溶液，CH2Cl2萃取。无水Na2SO4干燥有机萃取物并且过滤，然后 蒸发至干，获得的残渣经硅胶柱色谱(己烷∶AcOEt 1∶1)纯化。得到的固体鉴定为[3(Z)-亚 苄基-2-甲基-6-(萘-2-磺酰胺)-3H-茚-1-基]乙酸。
实施例12：使用方法E、F和G合成6-氯-N-[2-甲基-3-(1-甲基吡咯-3-基)-1H-茚-5- 基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰胺(化合物45)

在搅拌的LDA(3.84mL，5.76mmol)的THF溶液(20mL)中加入1-甲基-2-吡咯烷酮 (0.53mL，5.5mmol)，混合物在干冰温度下搅拌1小时。然后2-甲基-6-硝基茚满-1-酮(1g， 5.23mmol)在40mL THF中的溶液加入前述混合物中。反应混合物干冰温度下搅拌2小 时，转移至1N HCl水溶液(50mL)中。EtOAc萃取水层，合并萃取物且在真空中浓缩以 得到油状中间体醇。在搅拌的前述醇的CH2Cl2溶液(40mL)中加入TFA(3mL， 40.38mmol)，混合物冰水温度下搅拌30分钟。获得的混合物蒸发至干。获得的粗产物 通过硅胶柱色谱用EtOAc/MeOH混合洗脱剂纯化，得到油状内酰胺。
在搅拌的前述内酰胺(322mg，1.18mmol)的20mL THF溶液中加入AlH3(3.8mL， 1.9mmol)，反应混合物冰水温度下搅拌30分钟。反应通过加入THF-H2O(1∶1 20mL)混合 物和随后的EtOAd(50mL)终止。不溶部分过滤除去。合并的有机相用盐水洗涤，蒸发得 到油状的中间体胺。在搅拌的前述胺的冰AcOH(5mL)溶液中加入Zn粉(464mg， 7.1mmol)。3小时后，用Celite真空过滤反应混合物，滤液蒸发至干，得到相应的固体 1H-茚胺。
在前述1H-茚胺(80mg，0.35mmol)的3mL吡啶溶液中，加入6-氯咪唑并[2，1-b][1，3] 噻唑-5-磺酰氯的1mL吡啶溶液。TLC监测反应混合物至反应完全，然后蒸发至干。产 物进一步用SiO2柱色谱和CH2Cl2/MeOH/氨水纯化，得到6-氯-N-[2-甲基-3-(1-甲基吡咯 -3-基)-1H-茚-5-基]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰胺固体。
实施例中制备的一些通式I的化合物的熔点和光谱数据列于下表中：













a油状物。
同样，下表显示了一些为了获得式(I)化合物文中描述的方法中使用的式(II)中间 体，以及它们的物理化学性质：



与5-HT6受体的结合实验
表达人重组5HT6受体的HEK-293细胞膜由Receptor Biology提供。在这些膜中， 受体浓度是2.18pmol/mg蛋白质和蛋白质浓度是9.17mg/ml。实验方法根据B.L.Roth 等人[B.L.Roth，S.C.Craigo，M.S.Choudhary，A.Uluer，F.J.Monsma，Y.Shen，H.Y. Meltzer，D.R.Sibley：Binding of Typical and Atypical Antipsychotic Agents to 5-Hydroxytryptamine-6 and Hydroxytriptamine-7 Receptors.Binding of Typical and Atypical Antipsychotic Agents to 5-Hydroxytryptamine-6 and Hydroxytriptamine-7 Receptors.The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，1994，268，1403]的方法稍有修改。 商业获得的膜用结合缓冲液：50mM Tris-HCl，10mM MgCl2，0.5mM EDTA(pH 7.4)稀释 (1∶40稀释)。使用的放射性配体是浓度2.7nM的[3H]-LSD，终体积为200μl。加入100μl 膜混悬液(≈22.9μg膜蛋白质)开始培育，37℃下持续60分钟。在Brandel细胞收集器中 用Schleicher & Schuell GF 3362制造的用0.5％聚乙烯亚胺溶液预处理的玻璃纤维滤器快 速过滤终止培育。3ml Tris-HCl 50mM pH 7.4缓冲液冲洗三遍滤器。滤器转移至玻璃瓶 中，每个玻璃瓶中加入5ml液体闪烁合剂Ecoscint H。玻璃瓶用Wallac Winspectral 1414 闪烁计数器计算前需数小时达到平衡。在100μm的5-羟色胺存在下检测非特异性结合。 实验进行三次。使用EBDA/LIGAND软件通过非线性回归分析计算抑制常数(Ki， nM)[Munson and Rodbard，Analytical Biochemistry，1980，107，220]。下表显示了本发明的 一些目标化合物的结合结果。
  实例   ％抑制   10-6M   ％抑制   10-7M   ％抑制   10-8M   Ki(nM)   19   97   --   --   4.8   20   --   42   13   --   29   82   53   32   63   26   33   --   --   216.5   34   100   71   18   50.6   35   92   --   --   62.9   36   72   --   --   157.5   37   92   --   --   46.3   38   100   --   --   20.2   39   --   51   25   --   40   45   16   8   --   41   24.5   9.4   42   2.3   -7.5   43   78.4   32.0   44   88.3   53.0   45   5.4   7.4   46   85.8   77.6   47   8.9   16.2
制剂配方
作为人类药物的日常剂量在1mg-500mg产品之间，可一次或数次给药。组合物制 备为与使用的给药形式一致的形式，例如丸剂、片剂、胶囊、栓剂、溶液或混悬液。这 些组合物通过已知方法制备且包含1-60％重量的有效成分(通式I化合物)和40-99％重量 的适合的与有效成分和组合物使用的物理形式一致的药学载体。通过实施例，显示了含 有本发明的产品的药丸的制剂。
每丸配方的实施例
实施例19            5mg
乳糖                60mg
微晶纤维素          25mg
聚乙烯吡咯酮K90     5mg
预胶化淀粉          3mg
胶体二氧化硅        1mg
硬脂酸镁            1mg
每丸总重量          100mg。