技术领域

本申请涉及苯并噻唑环丁胺化合物，含该化合物的组合物，制备该 化合物的方法，以及用该化合物和组合物治疗病症和障碍的方法。

相关技术描述

组胺是众所周知的神经元活性调节剂。文献中已报道了至少四类组 胺受体，通常称作组胺-1、组胺-2、组胺-3和组胺-4。称作组胺-3受体 的一类组胺受体被认为在中枢神经系统的神经传递中起作用。

组胺-3(H3)受体最早是在组胺能神经末梢上被药理鉴定(Nature， 302：832-837(1983))，它在那里调节中枢神经系统和外周器官中，特 别是肺、心血管系统和胃肠道中，神经递质的释放。通常认为H3受体 是突触前分布在组胺能神经末梢上，并且还分布在具有其它活性(例如 肾上腺能活性、胆碱能活性、血清素能活性和多巴胺能活性)的神经元 上。H3受体的存在已由选择性H3受体激动剂和拮抗剂的发展得到证实 (Nature，327：117-123(1987)；Leurs和Timmerman编“The History of H3 Receptor：a Target for New Drugs”，Elsevier(1988))。

H3受体的活性可以通过施用H3受体配体进行修饰和调节。该受体 可以显示拮抗剂、反向激动剂、激动剂或部分激动剂活性。例如，已经 将H3受体与和记忆及认识过程、神经病学过程、心血管功能、血糖调 节及其它系统性活性有关的病症和障碍相关联。尽管已有各种各样的显 示H3受体调节活性的化合物，但最好是能够提供对于H3受体显示活性 并能掺入到适用于治疗方法的药物组合物中的更多的化合物。

发明概要

本发明涉及苯并噻唑环丁胺，更具体地说，式(I)的苯并噻唑环丁 胺衍生物：

或其可药用的盐，酯，酰胺，前药或放射性标记的形式，其中：

m是0或1；

R1和R2中之一是氢，酰基，酰氧基，链烯基，烷氧基，烷氧烷氧 基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧亚氨基，烷氧磺酰基，烷基，烷基羰 基，烷基磺酰基，炔基，酰胺基，羧基，氰基，环烷基，氟代烷氧基， 卤代烷氧基，卤烷基，卤素，羟基，羟烷基，巯基，硝基，烷硫基，-NRARB， (NRARB)羰基，-SO2N(R14a)(R14b)，N(R14a)SO2(R14b)，式-L2-R6 基团或式-L3a-R6a-L3b-R6b基团；

R1和R2中的另一个选自氢，氰基，卤素，烷基，环烷基，氟烷基， 烷氧基，烷氧基烷基，氟代烷氧基，烷硫基，-SO2N(R14a)(R14b)和 -N(R14a)SO2(R14b)；

R3a和R3b各自独立地选自氢，氰基，卤素，烷基，环烷基，氟烷基， 烷氧基，烷氧基烷基，氟代烷氧基，烷硫基，-SO2N(R14a)(R14b)和 -N(R14a)SO2(R14b)；

R4和R5各自独立地选自烷基，氟烷基，羟烷基，烷氧基烷基和环 烷基；或者R4和R5与它们连接的氮原子一起形成一个非芳族环；

R6选自芳基，杂环基和杂环烷基；

R6a选自芳基和杂环基；

R6b选自芳基和杂环基；

L是一个键或亚烷基；

L2选自一个键，-O-，亚烷基，-C(＝0)-，-S-，-SO2N(R14a)-， -N(R14a)SO2-，-C(O)N(R14a)-，-N(R14a)C(O)-和-N(R15)-；

L3a和L3b各自独立地选自一个键，-O-，亚烷基，-C(＝0)-，-S-， -SO2N(R14a)-，-N(R14a)SO2-，-C(O)N(R14a)-，-N(R14a)C(O) -和-N(R15)-；

R10选自氢，氰基，氟，羟基和烷基；

R14a和R14b在每次出现时均各自独立地选自氢，烷基和环烷基；

R15选自氢，烷基，酰基，烷氧羰基和(R14a)(R14b)NC(O)-； 和

RA和RB独立地选自氢，烷基，酰基，卤烷基，烷氧羰基，环烷基 和甲酰基。

本发明的另一方面涉及含有本发明化合物的药物组合物。这类组合 物可以按照本发明的方法施用，通常是作为用于治疗或预防与H3受体 活性有关的病症和障碍的治疗方案的一部分。

本发明的又一方面涉及选择性调节H3受体活性的方法。该方法可 用于治疗或预防与哺乳动物中H3受体调节有关的病症和障碍。更具体 地说，该方法可用于治疗或预防与记忆和认知过程、神经病学过程、心 血管功能及体重有关的病症和障碍的方法。因此，本发明的化合物和组 合物可作为治疗或预防H3受体调节的疾病的药物使用。

本发明的再一方面涉及可作为放射性配体使用的放射性标记药物 组合物。放射性标记形式的式(I)化合物可以以本发明组合物的形式提 供，按照本发明的方法施用，通常用于鉴定或诊断与H3受体有关的病 症和障碍，例如用于医学成像中。更具体地说，本发明化合物的发射正 电子的同位素可用于PET(正电子发射断层成像术)中的医学成像，其 中可以测定组胺H3受体的定位和这些受体被配体占据的程度。在这种 用途中，本发明化合物具有至少一个选自11C、18F、15O和13N的发射正 电子的同位素的原子。本发明化合物还可以掺入用于sPECT成像(单光 子发射计算机化断层显像)的同位素，例如123I。

还考虑了制备本发明化合物的方法。

这些化合物，含这些化合物的组合物，制备化合物的方法，通过施 用该化合物治疗或预防病症和障碍的方法，该化合物的放射性标记形 式，以及含有该化合物放射性标记形式的组合物，将在本文中进一步说 明。

发明详述

术语的定义

某些术语在本说明书中使用时，是指下面详述的以下定义。

这里使用的术语“酰基”是指通过本文定义的羰基与母体分子部分 连接的本文定义的烷基。酰基的代表性实例包括，但不限于，乙酰基， 1-氧代丙基，2，2-二甲基-1-氧代丙基，1-氧代丁基和1-氧代戊基。

这里使用的术语“酰氧基”是指通过一个氧原子与母体分子部分连 接的本文定义的酰基。酰氧基的代表性实例包括，但不限于，乙酰氧基、 丙酰氧基和异丁酰氧基。

本文中使用的术语“链烯基”是指含有2-10个碳，优选2、3、4、 5或6个碳，并含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。链烯基的代表 性实例包括，但不限于，乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯 基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。

本文中使用的“烷氧基”一词，是指通过一个氧原子与母体分子连 接的本文中定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括，但不限于，甲氧基、 乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。

本文中使用的术语“烷氧烷氧基”是指通过另一个本文中定义的烷 氧基与母体分子部分连接的本文中定义的烷氧基。烷氧烷氧基的代表性 实例包括，但不限于，叔丁氧甲氧基、2-乙氧乙氧基、2-甲氧乙氧基和 甲氧甲氧基。

本文中使用的术语“烷氧基烷基”，是指通过一个本文中定义的烷 基与母体分子部分连接的本文中定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实 例包括，但不限于，叔丁氧基甲基，2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲 氧基甲基。

本文中使用的术语“烷氧羰基”是指通过本文中定义的羰基与母体 分子部分连接的本文定义的烷氧基。烷氧羰基的代表性实例包括，但不 限于，甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。

本文中使用的术语“烷氧基亚氨基”，是指通过本文中定义的亚氨 基与母体分子部分连接的本文中定义的烷氧基。烷氧基亚氨基的代表性 实例包括，但不限于，乙氧基(亚氨基)甲基和甲氧基(亚氨基)甲基。

本文中使用的术语“烷氧磺酰基”，是指通过本文中定义的磺酰基 与母体分子部分连接的本文中定义的烷氧基。烷氧磺酰基的代表性实例 包括，但不限于，甲氧磺酰基、乙氧磺酰基和丙氧磺酰基。

本文中使用的术语“烷基”是指含有1-10个碳原子，优选1、2、3、 4、5或6个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括，但不限于， 甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正 戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二 甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。烷基的各碳原子被氢或 选自以下基团的0、1或2个取代基取代：酰基，酰氧基，烷氧基，烷 氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧基亚氨基，烷氧磺酰基，烷基 羰基，烷基磺酰基，酰氨基，羧基，氰基，环烷基，氟代烷氧基，甲酰 基，卤代烷氧基，卤烷基，卤素，羟基，羟烷基，巯基，硝基，氧基， 烷硫基，-NRARB，(NRARB)羰基和(NRARB)磺酰基。

术语“亚烷基”是指由1-10个碳原子的直链或支链烃衍生的二价基团。 亚烷基的代表性实例包括，但不限于，-CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-， -CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。

本文中使用的术语“烷氨基”是指通过NH基团与母体分子连接的 本文中定义的烷基。烷氨基的代表性实例包括，但不限于，甲氨基、乙 氨基、异丙氨基和丁氨基。

本文中使用的术语“烷基羰基”是指通过本文中定义的羰基与母体 分子连接的本文中定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括，但不限于， 甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、正丙基羰基等。

本文中使用的术语“烷基磺酰基”是指通过本文中定义的磺酰基与 母体分子部分连接的本文中定义的烷基。烷基磺酰基的代表性实例包 括，但不限于，甲磺酰基和乙磺酰基。

本文中使用的术语“烷硫基”是指经由硫原子与母体分子部分连接 的本文中定义的烷基。烷硫基的代表性实例包括，但不限于，甲硫基、 乙硫基、叔丁硫基和己硫基。

本文中使用的术语“炔基”是指含有2-10个碳原子，优选2、3、4 或5个碳原子，并含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代 表性实例包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、 2-戊炔基和1-丁炔基。

本文中使用的术语“酰氨基”是指通过本文中定义的羰基与母体分 子部分连接的氨基、烷氨基或二烷基氨基。酰氨基的代表性实例包括， 但不限于，氨基羰基、甲氨基羰基、二甲基氨基羰基和乙基甲氨基羰基。

本文中使用的术语“氨基”指-NH2基团。

本文中使用的术语“芳基”指苯基、二环芳基或三环芳基。二环芳 基经由包含在该二环芳基内的任何碳原子与母体分子部分连接。二环芳 基的代表性实例包括，但不限于，二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和 四氢萘基。三环芳基是例如蒽或菲等三环芳基环系，与环烷基稠合的二 环芳基，与环烯基稠合的二环芳基，或与苯基稠合的二环芳基。三环芳 基经由包含在该三环芳基内的任何碳原子与母体分子部分连接。三环芳 基环的代表性实例包括，但不限于，蒽基、菲基、薁基、二氢蒽基、芴 基和四氢菲基。

本发明的芳基的碳原子被氢取代或任选地被独立选自以下基团的 一个或多个取代基取代：酰基，酰氧基，链烯基，烷氧基，烷氧烷氧基， 烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧亚氨基，烷氧磺酰基，烷基，烷基羰基， 烷基磺酰基，炔基，酰氨基，羧基，氰基，环烷基，氟代烷氧基，甲酰 基，卤代烷氧基，卤烷基，卤素，羟基，羟烷基，巯基，硝基，烷硫基， -NRARB，(NRARB)羰基，-SO2N(R14a)(R14b)和N(R14a)SO2(R14b)。 在该芳基是苯基的情形，取代基的数目是0、1、2、3、4或5。在该芳 基是二环芳基的情形，取代基的数目是0、1、2、3、4、5、6、7、8或 9。在该芳基是三环芳基时，取代基的数目是0、1、2、3、4、5、6、7、 8或9。

本文中使用的术语“芳烷基”是指经由本文中定义的烷基与母体分 子部分连接的本文中定义的芳基。芳烷基的代表性实例包括，但不限于， 苄基、2-苯乙基和3-苯丙基。

本文中使用的术语“羰基”指-C(＝O)-基团。

本文中使用的术语“羧基”指-CO2H基团，它可以以酯基-CO2-烷基 的形式被保护。

本文中使用的术语“氰基”是指经由碳与母体分子部分连接的-CN 基团。

本文中使用的术语“氰苯基”是指经由苯基与母体分子部分连接的 -CN基团，包括但不限于，4-氰苯基，3-氰苯基和2-氰苯基。

本文中使用术语“环烷基”是指含3-8个碳原子的饱和环烃。环烷 基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

本发明的环烷基的各碳原子被选自以下基团的0、1或2个取代基 取代：

本文中酰基，酰氧基，链烯基，烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基， 烷氧羰基，烷氧亚氨基，烷氧磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基， 炔基，酰氨基，羧基，氰基，环烷基，氟代烷氧基，甲酰基，卤代烷氧 基，卤烷基，卤素，羟基，羟烷基，巯基，硝基，烷硫基，-NRARB，(NRARB) 羰基，-SO2N(R14a)(R14b)和N(R14a)SO2(R14b)。

本文中使用的术语“环烷基羰基”是指经由本文中定义的羰基与母 体分子部分连接的本文中定义的环烷基。环烷基羰基的代表性实例包 括，但不限于，环丙基羰基、环戊基羰基、环己基羰基和环庚基羰基。

本文中定义的术语“二烷基氨基”是指经由一个氮原子与母体分子 部分连接的两个独立的本文中定义的烷基。二烷基氨基的代表性实例包 括，但不限于，二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基和丁基甲基氨 基。

本文中使用的术语“氟”指-F。

本文中使用的术语“氟烷基”是指经由本文中定义的烷基与母体分 子部分连接的至少一个本文中定义的氟基。氟烷基的代表性实例包括， 但不限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基和2，2，2-三氟乙基。

本文中使用的术语“氟代烷氧基”是指经由本文中定义的烷氧基与 母体分子部分连接的至少一个本文中定义的氟基。氟代烷氧基的代表性 实例包括，但不限于，氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、五氟乙 氧基、七氟丙氧基和2，2，2-三氟乙氧基。

本文中使用的术语“甲酰基”指-C(O)H基团。

本文中使用的“卤”或“卤素”指Cl、Br、I或F。

本文中使用的术语“卤代烷氧基”指通过本文中定义的烷氧基与母 体分子部分连接的本文中定义的至少一个卤原子。卤代烷氧基的代表性 实例包括，但不限于，2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。

本文中使用的术语“卤烷基”是指经由本文中定义的烷基与母体分 子部分连接的本文中定义的至少一个卤原子。卤烷基的代表性实例包 括，但不限于，氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊 基。

本文中使用的术语“杂环”指含有至少一个杂原子的芳族或非芳族 环形基团。芳族杂环的实例是例如下面进一步定义的杂芳基。非芳族杂 环是含至少一个杂原子的非芳族环形基团；非芳族杂环基团或非芳族杂 环的实例在下面进一步定义。杂环经由一个碳原子与母体分子部分连 接，或者是，在包含有连接空位的二价氮原子的杂环的情形，该杂环可 以通过氮原子与母体分子部分连接。另外，杂环可以以互变异构体的形 式存在。

本文中定义的杂芳基指含有一个或多个独立选自氮、氧或硫的杂原 子的芳族环，或其互变异构体。这类环可以如本文中进一步说明的是单 环或双环。杂芳基环经由碳或氮原子与母体分子部位，或与L2、L3a或 L3b连接，其中L2、L3a或L3b如式(I)中的定义。

本文中使用的术语“单环杂芳基”或“5-或6元杂芳基环”，指含 有独立选自氮、氧或硫的1、2、3或4个杂原子的5或6元芳族环，或 其互变异构体。这些环的实例包括，但不限于，其中一个碳被一个O或 S原子替代的环；1、2或3个N原子以合适的方式排列形成芳族环；环 中的两个碳原子被一个O或S原子和一个N原子替代的环。这些环可 以包括，但不限于，其中1-4个环碳原子被氮原子替代的6元芳族环， 环中含有一个硫、氧或氮原子的5元环；含1-4个氮原子的5元环；以 及含一个氧或硫和1-3个氮原子的5元环。5至6元杂芳基环的代表性 实例包括，但不限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、 吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑 基、噻二唑酮基、噻二嗪酮基、噁二唑基、噁二唑酮基、噁二嗪酮基、 噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基、哒嗪酮基、吡啶酮基和嘧啶酮基。

本文中使用的术语“双环杂芳基”或“8-12元环杂芳基环”，是指 含至少3个双键的8、9、10、11或12元双环芳族环，其中的环原子包 括一个或多个独立选自氧、硫和氮的杂原子。双环杂芳基环的代表性实 例包括吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并 噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉 基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、萘啶基、噌啉基、 噻吩并[2，3-d]咪唑基、1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮基和吡咯并嘧 啶基。

本发明的杂芳基，无论是单环或双环，均可被氢取代，或者任选地 被独立选自以下基团的一个或多个取代基取代：酰基，酰氧基，链烯基， 烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧亚氨基，烷氧磺酰 基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，炔基，酰氨基，羧基，氰基，环烷 基，氟代烷氧基，甲酰基，卤代烷氧基，卤烷基，卤素，羟基，羟烷基， 巯基，硝基，氧基，烷硫基，-NRARB，(NRARB)羰基，-SO2N(R14a) (R14b)和N(R14a)SO2(R14b)。单环杂芳基或者5或6元杂芳基环 被0、1、2、3、4或5个取代基取代。双环杂芳基或者8-12元双环杂芳 基环被0、1、2、3、4、5、6、7、8或9个取代基取代。本发明的杂芳 基可以以互变异构体形式存在。

本文中使用的术语“非芳族杂环”指4-12元的单环或双环，其中含 有至少一个饱和的碳原子，还含有独立选自氮、氧和硫的1、2、3、4、 或5个杂原子。4元或5元环可以有0或1个双键。6元环可以有0、1 或2个双键。7或8元环可以有0、1、2或3个双键。本发明的非芳族 杂环基可以通过碳原子或氮原子连接。该非芳族杂环基可以以互变异构 形式存在。含氮杂环的代表性实例包括，但不限于，氮杂环庚基、氮杂 环丁基、氮杂环丙基、氮杂环辛基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷 基、吡咯啉基、二氢噻唑基、二氢吡啶基和硫吗啉基。不含氮的非芳族 杂环的代表性实例包括，但不限于，二噁烷基、二噻烷基、四氢呋喃基、 二氢吡喃基、四氢吡喃基和[1，3]二氧杂环戊烷基。

本发明的非芳族杂环被氢取代，或任选地被独立选自以下基团的0、 1、2、3、4、5、6、7、8或9个取代基取代：酰基，酰氧基，链烯基， 烷氧基，烷氧烷氧基，烷氧基烷基，烷氧羰基，烷氧亚氨基，烷氧磺酰 基，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，炔基，酰氨基，羧基，氰基，环烷 基，氟代烷氧基，甲酰基，卤代烷氧基，卤烷基，卤素，羟基，羟烷基， 巯基，硝基，氧基，烷硫基，-NRARB，(NRARB)羰基，-SO2N(R14a) (R14b)和N(R14a)SO2(R14b)。

杂环化合物的其它实例包括，但不限于，异吲哚啉-1，3-二酮，(z) -1H-苯并[e][1，4]二氮杂-5(4H)-酮，嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，苯并 [d]噻唑-2(3H)-酮，吡啶-4(1H)-酮，咪唑烷-2-酮，1H-咪唑-2(3H) -酮，哒嗪-3(2H)-酮，四氢嘧啶-2(1H)-酮和1H-苯并[d]咪唑-2(3H) -酮。

本文中使用的“杂环烷基”一词是指通过本文中定义的烷基与母体 分子部分连接的本文中定义的杂环基团。杂环烷基的代表性实例包括， 但不限于，2-噻吩甲基、2-噻吩乙基、2-呋喃乙基和2-呋喃甲基。

本文中使用的术语“羟基”指-OH基团。

本文中使用的术语“烃烷基”，指通过本文中定义的烷基与母体分 子部分连接的至少一个本文中定义的羟基。羟烷基的代表性实例包括， 但不限于，羟甲基、2-羟乙基、2-甲基-2-羟乙基、3-羟丙基、2，3-二羟基 戊基和2-乙基-4-羟庚基。

术语“羟基保护基团”是指保护羟基在合成期间不发生不良反应的 一种取代基。羟基保护基团的实例包括，但不限于，甲氧基甲基、苄氧 基甲基、2-甲氧乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄基、 三苯基甲基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基 甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、亚甲基缩醛、丙酮缩亚苄基二醇、 环形原酸酯、甲氧基亚甲基、环形碳酸酯和环形硼酸酯。羟基保护基通 过含羟基的化合物与碱(例如三乙胺)及一种试剂反应连接到羟基上， 该试剂选自烷基卤化物、三氟甲磺酸烷基酯、三烷基甲硅烷基卤化物、 三烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、芳基二烷基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、或 氯甲酸烷基酯、CH2I2或一种二卤硼酸酯，例如碘甲烷，苄基碘，三乙 基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，乙酰氯，苄基氯或碳酸二甲酯。保护基也可 以通过含羟基的化合物与酸和一种烷基缩醛反应而连接到羟基上。

本文中定义的术语“亚氨基”指-C(＝NH)-基团。

本文中使用的术语“巯基”指-SH基团。

本文中使用的术语“(NRARB)烷基”是指通过本文中定义的烷基 与母体分子部分连接的-NRARB基团。RA和RB独立地选自氢、烷基、酰 基、环烷基和甲酰基。(NRARB)烷基的代表性实例包括，但不限于， 2-(甲氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(氨基)乙基、2-(乙基 甲氨基)乙基等。

本文中使用的术语“N(RARB)羰基”是指经由本文中定义的羰基 与母体分子部分连接的本文中定义的-NRARB基团。(NRARB)羰基的 代表性实例包括，但不限于，氨基羰基、(甲氨基)羰基、(二甲基氨 基)羰基、(乙基甲氨基)羰基等。

本文中使用的术语“(NRARB)磺酰基”是指经由本文中定义的磺 酰基与母体分子部分连接的本文中定义的-NRARB基团。(NRARB)磺 酰基的代表性实例包括，但不限于，氨基磺酰基、(甲氨基)磺酰基、 (二甲基氨基)磺酰基和(乙基甲氨基)磺酰基。

本文中使用的术语“-N(R14a)SO2(R14b)”，是指一个与母体部 分连接的氨基又进一步与本文中定义的一个R14a基团及一个与本文中定 义的(R14b)基团连接的SO2基团连接。-N(R14a)SO2(R14b)的代表 性实例包括，但不限于，N-甲基甲磺酰胺。

本文中使用的术语“-SO2N(R14a)(R14b)”是指一个与SO2基团 连接的N(R14a)(R14b)基团，它经由该磺酰基连接到母体部分上。-SO2N (R14a)(R14b)的代表性实例包括，但不限于，(二甲基氨基)磺酰基 和N-环己基-N-甲磺酰基。

本文中使用的术语“硝基”指-NO2基团。

本文中使用的术语“氮保护基团”指用来在合成期间保护氮原子不 发生不良反应的那些基团。氮保护基团包括氨基甲酸酯、酰胺、N-苄基 衍生物和亚胺衍生物。优选的氮保护基团是乙酰基、苯甲酰、苄基、苄 氧羰基(Cbz)、甲酰基、苯磺酰基、新戊酰基、叔丁氧羰基(Boc)、 叔丁基缩醛、三氟乙酰基和三苯基甲基。氮保护基团通过含氨基的化合 物与碱(例如三乙胺)及一种试剂反应连接到伯氨基或仲氨基上，该试 剂选自烷基卤化物、三氟甲磺酸烷基酯、二烷基酸酐(例如(烷基-O-C＝O) 2O代表的烷基酸酐)、二芳基酸酐(例如(芳基-OC＝O)2O)、酰基卤、 氯甲酸烷基酯、烷基磺酰卤、芳基磺酰卤或卤-CON(烷基)2，例如乙 酰氯、苯甲酰氯、苄基溴苄氧羰基氯、甲酰氟、苯磺酰氯、新戊酰氯、 (叔丁基-O-C＝O)2O、三氟乙酸酐和三苯基甲基氯。

本文中使用的术语“氧基”指(＝O)。

本文中使用的术语“磺酰基”指-S(O)2-基团。

本文中使用的术语“拮抗剂”包括和描述了只是阻止受体被H3受 体激动剂(如组胺)活化的化合物，也包括称作“反向激动剂”的化合 物。反向激动剂是不仅阻止受体被H3受体激动剂(例如组胺)活化， 而且还抑制H3受体固有活性的化合物。

本文中使用的术语“放射性标记物”指一种本发明化合物，其中至 少一种原子是放射性原子或放射性同位素，该放射性原子或同位素自发 地发射γ射线或高能粒子，例如α粒子或β粒子，或正电子。这种放射性 原子的实例包括，但不限于，3H(氚)、14C、11C、15O、18F、35S、123I 和125I。

本发明的化合物

本发明化合物可具有发明概要中描述的化学式(I)。

在式(I)化合物中，m是0或1。优选m为0。

L是一个键或亚烷基。L优选是一个键。

式(I)化合物中R1和R2中的一个是氢、酰基、酰氧基、链烯基、 烷氧基、烷氧烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧亚氨基、烷氧磺酰 基、烷基、烷基羰基、烷磺酰基、炔基、酰氨基、羧基、氰基、环烷基、 氟代烷氧基、卤代烷氧基、卤烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、硝基、 烷硫基、-NRARB、(NRARB)羰基、-N(RA)烷磺酰基、(NR14aR14b) 磺酰基，或是式-L2-R6或-L3a-R6a-L3b-R6b基团。R1或R2代表的另一基团 是氢、氰基、卤素、烷基、环烷基、氟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氟 代烷氧基、烷硫基、SO2N(R14a)(R14b)或N(R14a)SO2(R14b)， 其中R14a和R14b各自独立地是氢、烷基或环烷基，更优选是氢或烷基， 特别是甲基。当R1或R2不是-L2-R6或-L3a-R6a-L3b-R6b时，优选的基团是 氢。

优选R1是-L2-R6或-L3a-R6a-L3b-R6b和R2是氢、氰基、卤素、烷基、 环烷基、氟烷基、烷氧基、烷氧基烷基和氟代烷氧基。更优选R1是-L2-R6。

L2选自一个键，-O-，亚烷基，-C(＝O)-。-S-，-SO2N(R14a)-， -N(R14a)SO2-，-C(O)N(R14a)-，-N(R14a)C(O)-和-N(R15)-。 优选L2是一个键。

优选R6是一个杂环基。对于R6，合适的杂环基的实例包括，但不 限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑 基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻二唑酮 基、噻二嗪酮基、噁二唑基、噁二唑酮基、噁二嗪酮基、噻唑基、噻吩 基、三嗪基、三唑基、哒嗪酮基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吲哚基、苯并 噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、 苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉 基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、萘啶基、噌啉基、噻吩并[2，3-d]咪唑基、 1，5-二氢苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮基、吡咯并嘧啶基、氮杂环庚基、氮 杂环丁基、氮杂环丙基、氮杂环辛基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯 烷基、吡咯啉基、二氢噻唑基、二氢吡啶基、硫吗啉基、二噁烷基、二 噻烷基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基和[1，3]二氧杂环戊烷基。

对于R6，优选的杂环基是吡唑基、嘧啶基、嘧啶酮基、吡啶基、哒 嗪酮基和喹啉基，其中各环均被选自甲氧基和甲基的0、1或2个取代 基取代。

L3a和L3b各自独立地选自一个键，-O-，亚烷基，-C(＝O)-，-S-， -SO2N(R14a)-，-N(R14a)SO2-，-C(O)N(R14a)-，-N(R14a)C(O) -和-N(R15)-。优选L3a是一个键。L3b也优选是一个键。

R6a处的优选的芳基是氰基苯基。优选R6a是一个杂环基。对于R6， 合适的杂环基的实例包括，但不限于，吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶 基、嘧啶基、吡咯基、哒嗪酮基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吡咯烷基、吡 咯啉基和喹啉基。对于R6a，更优选的杂环基是吡唑基、嘧啶基、嘧啶 酮基、吡啶基、哒嗪酮基和喹啉基，其中各环均被选自甲氧基和甲基的 0、1或2个取代基取代。

R6b处的优选的芳基是氰苯基。优选R6b是一个杂环基。对于R6b， 合适的杂环基的实例包括，但不限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异 噻唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、 四唑基、噻二唑基、噻二唑酮基、噻二嗪酮基、噁二唑基、噁二唑酮基、 噁二嗪酮基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基、哒嗪酮基、吡啶酮基、 嘧啶酮基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、 苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异 喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、萘啶基、噌 啉基、噻吩并[2，3-d]咪唑基、吡咯并嘧啶基、氮杂环庚基、氮杂环丁基、 氮杂环丙基、氮杂环辛基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯 啉基、二氢噻唑基、二氢吡啶基、硫吗啉基、二噁烷基、二噻烷基、四 氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基和[1，3]二氧杂环戊烷基。对于R6b， 更优选的杂环基是吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、 哒嗪酮基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吡咯烷基、吡咯啉基和喹啉基，其中 各环均被选自甲氧基和甲基的0、1或2个取代基取代。

R3a和R3b各自独立地是氢、氰基、卤素、烷基、环烷基、氟烷基、 烷氧基、烷氧基烷基、氟代烷氧基、烷硫基、-SO2N(R14a)(R14b)或 -N(R14a)SO2(R14b)。R3a和R3b都优选是氢。

在一项实施方案中，R4和R5各自独立地是烷基、氟烷基、羟烷基、 烷氧基烷基或环烷基。在此实施方案中，R4和R5优选是烷基或羟烷基， 特别是甲基、乙基、丙基和羟乙基。对于R4和R5，所选择的基团不需 要相同。

或者是，R4和R5与它们连接的氮原子合起来形成一个非芳族环。 该非芳族环可以是任何含氮的非芳族环。适合其中R4和R5合起来形成 一个环的该实施方案的非芳族环的实例包括，但不限于，具有以下化学 式的非芳族环：

Q1是O，S，-N(R20)-或C；

Q2是-N(R20)-或C；

Q3是N或C；

R20选自氢，烷基和烷基羰基；

p1和p2各自独立地是1、2或3；

q1、q2、q3、q4和q5各自独立地是0、1或2；和

r1、r2和r3各自独立地是1或2；

其中环上的各碳原子均被氢或被0、1或2个取代基取代，这些取 代基在每次出现时均独立地选自下述基团：羟基、氟、烷基、羟烷基、 氟烷基、环烷基、氰基、氟代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基、卤烷基和 -N(R21a)(R21b)，其中R21a和R21b各自独立地选自氢、烷基和烷基 羰基。

优选的形成R4和R5的环的基团具有化学式(a)或(b)。更具体 地说，R4和R5与它们连接的氮原子一起形成氮杂环庚基、氮杂环丁基、 氮杂环丙基、氮杂环辛基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯 啉基和六氢吡咯并[3，4-b]吡咯基，其中各基团均被选自烷基、羟烷基、 羟基、氟和氟烷基的0、1或2个取代基取代。

优选的式(a)的环是哌啶、吡咯烷、4-氟哌啶、4-羟基哌啶、2-甲 基哌啶、(2R)-甲基吡咯烷环和(2S)-甲基吡咯烷环。

一种优选的式(b)的环是

Q2是-N(R20)-；其中q1、q2、q3和q4均为1，R20是氢或烷基。在 另一实施方案中，q1是0，q2是2，q3和q4均为1。

本发明的另一实施方案是式(II)化合物：

其中R1、R2、R3a、R3b、R4和R5如对式(I)化合物所述。在一项实施 方案中，R1是-L2-R6，R2是氢，R3a和R3b都是氢，R4和R5合起来形成 一个非芳族环。在另一实施方案中，R1是氢，R2是-L2-R6，R3a和R3b都 是氢，R4和R5合起来形成一个非芳族环。

本发明的另一实施方案是式(III)化合物：

其中R1、R2、R3a、R3b、R4和R5如对式(I)化合物所述。在一项实施 方案中，R1是-L2-R6，R2是氢，R3a和R3b都是氢，R4和R5合起来形成 一个非芳族环。在另一实施方案中，R1是氢，R2是-L2-R6，R3a和R3b都 是氢，R4和R5合起来形成一个非芳族环。

式(I)化合物中每个位置的合适基团，例如，R1、R2、R3a、R3b、 R4和R5，以及由m表示的整数，在所有实施方案中，均能与该化合物 其它位置上的取代无关地被确定。设想由一个变量表示的优选的基团， 例如R1是-L2R6(其中L2是对R1定义的基团，R6是杂环基)，可以结 合到具有另一变量的优选基团的式(I)化合物中，例如其中R4和R5 是先前对R4和R5所述的式(d)基团的式(I)化合物。

考虑作为本发明的一部分的一项实施方案包括，但不限于，下述的 式(I)化合物，其中m是0，L是一个键，L2是一个键、-O-、亚烷基、 -C(＝O)-、-S-、-SO2N(R14a)-、-N(R14a)SO2-、-C(O)N(R14a) -、-N(R14a)C(O)-或-N(R15)-，其中R14a、R14b和R15如先前对式 (I)化合物的定义，R6是杂环基。

考虑作为本发明的一部分的一项实施方案包括，但不限于，其中m 是0，L是一个键、R6是杂环的式(I)化合物。

考虑作为本发明一部分的一项实施方案包括，但不限于，下述式(I) 化合物，其中m是0，L2是一个键、-O-、亚烷基、-C(＝O)-、-S-、-SO2N (R14a)-、-N(R14a)SO2-、-C(O)N(R14a)C(O)-或-N(R15)-， 其中R14a、R14b和R15如同先前对式(I)化合物的定义，R6是杂环基， R4和R5合起来形成一个如先前对R4和R5所描述的结构式(a)、(b) 或(c)的非芳族环。

考虑作为本发明的一部分的另一具体实施方案包括，但不限于，这 样的式(I)化合物，其中m是0，L2是一个键，R6是杂环基，R4和R5 合起来形成一个如先前对R4和R5所述的结构(a)、(b)或(c)的非 芳族环。

考虑作为本发明的一部分的另一具体实施方案包括，但不限于，这 样的式(I)化合物，其中m是0，L是一个键，R6是杂环基，R4和R5 合起来形成一个如先前对R4和R5所述的结构(a)、(c)或(d)的非 芳族环。

优选化合物的另一实施方案是这样的式(I)化合物，其中R1或R2 是L2R6，L2是一个键，R6具有式(e)结构：

其中R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤烷基、环烷基、烷氧基烷 基、芳基和杂芳基；或者R16和R17与它们所连接的碳原子一起形成一 个3-7元环；V是1、2、3、4、5或6，所有其它的变量均与对式(I) 化合物的定义相同。

考虑作为本发明的一部分的具体实施方案还包括，但不限于，所限 定的式(I)化合物，例如：

反-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻 唑；

反-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环 丁基}-1，3-苯并噻唑；

反-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基] 环丁基}-1，3-苯并噻唑；

反-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁 基}-1，3-苯并噻唑；

反-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-吡啶-4-基-1，3-苯并噻 唑；

反-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁 基}-1，3-苯并噻唑；

反-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-吡啶-3-基-1，3-苯并噻 唑；

反-3-(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基) 喹啉；

反-6-(6-氟吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3- 苯并噻唑；

反-4-(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基) 苯甲腈；

反-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻 唑；

反-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基] 环丁基}-1，3-苯并噻唑；

反-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁 基}-1，3-苯并噻唑；

反-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁 基}-1，3-苯并噻唑；

反-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁 基}-1，3-苯并噻唑；

反-3-(2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基) 喹啉；

顺-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻 唑；

顺-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环 丁基}-1，3-苯并噻唑；

顺-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻 唑；

顺-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基] 环丁基}-1，3-苯并噻唑；

顺-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁 基}-1，3-苯并噻唑；

反-2-(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基) 哒嗪-3(2H)-酮；

反-6-甲基-2-(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻 唑-6-基)哒嗪-3(2H)-酮；

反-5-甲基-1-(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻 唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮；

反-3-甲基-1-(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻 唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮；

反-2-(2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基) 哒嗪-3(2H)-酮；

反-6-甲基-2-(2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻 唑-6-基)哒嗪-3(2H)-酮；

反-5-甲基-1-(2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻 唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮；

反-3-甲基-1-(2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻 唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮；

顺-6-嘧啶-5-基2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑；

顺-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并噻 唑；

顺-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑；

顺-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑；

顺-2-(3-氮杂环庚烷-1-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑；

顺-2-(3-吗啉-4-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑；

顺-{(2S)-1-[3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]吡咯烷-2- 基}甲醇；

顺-((2S)-1-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丁 基}吡咯烷-2-基)甲醇；

顺-2-{3-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]环丁基}-6- 嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑；

顺-2-{3-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]环丁基}-6- (2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3-苯并噻唑；

顺-2-{3-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑；

顺-N-异丙基-N-甲基-N-I3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基] 胺；

顺-{1-[3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-4-基}甲醇；

反-{1-[3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-4-基}甲醇；

反-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑；

反-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻 唑；

反-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑；

反-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑；

反-2-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑-6-基]哒嗪-3(2H)-酮；

顺-2-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑-6-基]哒嗪-3(2H)-酮；

反-6-甲基-2-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑-6-基]哒嗪-3(2H) -酮；

反-3-甲基-1-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑-6-基]吡啶-2(1H) -酮；

反-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻 唑；

反-N-异丙基-N-甲基-N-[3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基] 胺；

反-N-异丙基-N-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环 丁基}-N-甲胺；

反-N-异丙基-N-{3-[6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环 丁基}-N-甲胺；

反-N-异丙基-N-{3-[6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环 丁基}-N-甲胺；

反-N-{3-[6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丁基}-N- 异丙基-N-甲胺；

反-2-(2-{3-[异丙基(甲基)氨基]环丁基-1，3-苯并噻唑-6-基)哒嗪 -3(2H)-酮；

反-2-(2-{3-[异丙基(甲基)氨基]环丁基-1，3-苯并噻唑-6-基)-6- 甲基哒嗪-3(2H)-酮；

反-1-(2-{3-[异丙基(甲基)氨基]环丁基-1，3-苯并噻唑-6-基)-3- 甲基吡啶-2(1H)-酮；

反-1-(2-{3-[异丙基(甲基)氨基]环丁基-1，3-苯并噻唑-6-基)-5- 甲基吡啶-2(1H)-酮；

反-2-(3-氮杂环丁-1-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑；

反-6-嘧啶-5-基-2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑；

反-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并 噻唑；

反-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并噻 唑；

反-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯 并噻唑；

反-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并噻 唑；

反-2-[2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑-6-基]哒嗪-3(2H)- 酮；

反-6-甲基-2-[2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑-6-基]哒嗪-3 (2H)-酮；

反-5-甲基-1-[2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑-6-基]吡啶-2 (1H)-酮；

反-3-甲基-1-[2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑-6-基]吡啶-2 (1H)-酮；

反-2-(3-氮杂环庚烷-1-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑；

反-2-(3-吗啉-4-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑；

反-2-{3-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1，3- 苯并噻唑；

反-{(2S)-1-[3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]吡咯烷-2- 基}甲醇；

反((2S)-1-{3-[6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环 丁基}吡咯烷-2-基}甲醇；

反-2-[3-(2-甲基哌啶-1-基)环丁基]-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑；

反-2-(3-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3- 苯并噻唑；

反-2-[3-(4-氟哌啶-1-基)环丁基]-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑；

反-2-[3-(4-氟哌啶-1-基)环丁基]-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3-苯 并噻唑；

反-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-[3-(4-氟哌啶-1-基)环丁基]-1，3- 苯并噻唑；

反-(3R)-1-[3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-3- 醇；

反-N-乙基-N-丙基-N-[3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基] 胺；

反-二乙基-[3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]胺；

反-二乙基-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}胺；

反-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}甲基丙胺；

反-{3-[6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}甲基丙胺；

反-甲基-{3-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}丙胺；

反-2-(乙基-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}氨 基)乙醇；

反-2-({3-[6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}乙基氨 基)乙醇；

6-嘧啶-5-基-2-(3-吡咯烷-1-基甲基环丁基)苯并噻唑；

反-5-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁基] 苯并噻唑；

反-5-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁基] 苯并噻唑；

反-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁基] 苯并噻唑；

反-2-[3-(4-氟哌啶-1-基)环丁基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并 噻唑；

反-2-(3-氮杂环丁-1-基环丁基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3-苯并 噻唑；

反-2-(3-氮杂环丁-1-基环丁基)-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-1，3-苯 并噻唑；

反-2-(3-氮杂环丁-1-基环丁基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-苯 并噻唑；

反-2-(3-氮杂环庚-1-基环丁基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3-苯并 噻唑；

反-2-(3-氮杂环庚-1-基环丁基)-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-1，3-苯 并噻唑；

反-2-(3-氮杂环庚-1-基环丁基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-苯 并噻唑；

顺-N-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]乙酰胺；

顺-2-氯-N-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]乙酰胺；

顺-N-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]丙酰胺；

顺-N-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]异丁酰胺；

顺-环丙烷羧酸[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；

顺-环丁烷羧酸[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；

顺-环戊烷羧酸[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；

顺-环己烷羧酸[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；

顺-呋喃-2-羧酸[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；

顺-4-氰基-N-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]苯甲酰胺；

顺-4-氰基-N-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]苯磺酰胺；

顺-噻吩-2-磺酸-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；

顺-噻吩-2-羧酸[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；

顺-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]氨基甲酸异丁酯；

顺-吗啉-4-羧酸-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；

顺-吡嗪-2-羧酸[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；

顺-N-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]-2-噻吩-3-基乙酰胺；

顺-N-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]-3-噻吩-2-基丙酰胺；

顺-3-呋喃-2-基-N-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]丙酰胺；

顺-嘧啶-5-羧酸[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；

反-4-氰基-N-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]苯甲酰胺

反-N-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]丙酰胺；

反-N-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]异丁酰胺；

反-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]氨基甲酸异丁酯；

反-环丙烷羧酸[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；

反-环丁烷羧酸[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；

反-环戊烷羧酸[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；

反-环己烷羧酸[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；

反-呋喃-2-羧酸[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；

反-吗啉-4-羧酸[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；

反-嘧啶-5-羧酸[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；

反-吡嗪-2-羧酸[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺；

外消旋-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]嘧啶-5-基胺；

外消旋-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]嘧啶-2-基胺；

外消旋-(5-溴嘧啶-2-基)-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基] 胺；

外消旋-(5-甲基吡啶-2-基)-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6- 基]胺；

外消旋-6-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基氨基]烟腈；

外消旋-6-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基氨基]烟腈；

2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基氮杂环 丁-2-酮；

2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基吡咯烷-2- 酮；

2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基哌啶-2- 酮；

2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基高吡咯 烷-2-酮；

2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺；

N-异丙基-2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6- 甲酰胺；

N-环丙基-2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6- 甲酰胺；

N-苯基-2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-甲 酰胺；

N-噻唑-2-基-2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑 -6-甲酰胺；

N-苄基-2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-甲 酰胺；

N-(2-苯乙基)-2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并 噻唑-6-甲酰胺；

N，N-二甲基-2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑 -6-甲酰胺；

(吡咯烷-1-基)-2-(反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并 噻唑-6-甲酮；

2-[反-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1，3-苯并噻唑-6-基-3-甲基吡咯烷-2- 酮；

2-[反-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1，3-苯并噻唑-6-基噁唑烷-2-酮；

2-[反-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1，3-苯并噻唑-6-基-3-甲基咪唑烷-2- 酮；

反-6-溴2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基]-1，3-苯并噻唑；

反-6-溴-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基]-1，3-苯并噻唑；

顺-6-溴-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基]-1，3-苯并噻唑；

顺-6-溴-2-(3-吡咯烷-1-基环丁基]-1，3-苯并噻唑；

顺-6-溴-2-)3-哌啶-1-基环丁基]-1，3-苯并噻唑；

顺-2-(3-氮杂环庚烷-1-基环丁基)-6-溴-1，3-苯并噻唑；

顺-{(2S)-1-[3-(6-溴-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]吡咯烷-2-基}甲 醇；

顺-叔丁基(3aR，6aR)-5-[3-(6-溴-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基] 六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸酯；

顺-6-溴-2-{3-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑；

顺-N-[3-(6-溴-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]-N-异丙基-N-甲胺；

顺-{1-[3-(6-溴-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-4-基}甲醇；

反-{1-[3-(6-溴-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-4-基}甲醇；

反-6-溴-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑；

反-N-[3-(6-溴-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]-N-异丙基-N-甲胺；

反-2-(3-氮杂环丁-1-基环丁基)-6-溴-1，3-苯并噻唑；

反-6-溴-2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑；

反-2-(3-氮杂环庚烷-1-基环丁基)-6-溴-1，3-苯并噻唑；

反-6-溴-2-(3-吗啉-4-基环丁基)-1，3-苯并噻唑；

反-6-溴-2-{3-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻 唑；

反-{(2S)-1-[3-(6-溴-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]吡咯烷-2-基}甲醇；

反-6-溴-2-[3-(2-甲基哌啶-1-基)环丁基]-1，3-苯并噻唑；

反-叔丁基5-[3-(6-溴-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]六氢吡咯并[3，4-b] 吡咯-1(2H)-羧酸酯；

反-6-溴-2-[3-(4-氟哌啶-1-基)环丁基]1，3-苯并噻唑；

反-[3-(6-溴苯并噻唑-2-基)环丁基]二乙胺；

反-[3-(6-溴苯并噻唑-2-基)环丁基]甲基丙基胺；

反-2-{[3-(6-溴苯并噻唑-2-基)环丁基]乙基氨基}乙醇；

6-溴-2-(3-吡咯烷-1-基甲基环丁基)苯并噻唑；和

反-5-氯-2-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁基苯并噻唑。

优选的式(I)、(II)或(III)化合物至少包括：

反-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑；

反-二乙基-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}胺；

反-2-(乙基-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}氨 基)乙醇；

反-2-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑-6-基]哒嗪-3(2H)-酮； 和

顺-2-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑-6-基]哒嗪-3(2H)-酮。

化合物名称用AUTONOM命名软件指定，该软件由MDL Information Systems GmbH(前称Beilstein Informationssysteme)(Frankfurt，Germany) 提供，它是ULTRA 6.0.2版本软件组的一部分。

本发明化合物可以存在其中有不对称中心或手性中心的立体异构 体。这些立体异构体依据手性碳原子周围的取代基的构型形成“R”或“S” 型。本文中使用的术语“R”和“S”是在IUPAC 1974Recommendations for Section E，Fundamental Sterochemistry，in Pure Appl.Chem.，1976， 45：13-30中所定义的构型。本发明考虑了各种立体异构体及其混合物， 它们被明确地包括在本发明的范围之内。立体异构体包括对映体和非对 映体，以及对映体或非对映体的混合物。本发明化合物的各个立体异构 体可以由含有不对称中心或手性中心的市售起始物出发合成制备，或是 制备外消旋混合物，然后进行本领域普通技术人员所熟知的拆解。这些 拆解方法的实例有：(1)将对映体的混合物结合到一种手性辅剂上， 利用重结晶或色谱法将形成的非对映体混合物分离，并任选地从该辅剂 中释放出光学纯的产物，如Furniss，Hannaford，Smith和Tatchell， “Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry”，5th edition(1989)， Longman Scientific&Technical，ESSex CM 202JE，England中所述，或者 (2)将光学对映体的混合物在手性色谱柱上直接分离，或者(3)分级 重结晶方法。

本发明化合物可以以顺式或反式异构体的形式存在，其中环上的取 代基可以彼此都连接在环的同一侧(顺式)，或连接在环的对面两侧(反 式)。例如，环丁烷可以以顺式或反式构型存在，并可以以单个异构体 或者顺式与反式异构体的混合物的形式存在。本发明化合物的各个顺式 或反式异构体可以利用选择性有机转化，由市售的起始物合成制备，或 者利用将顺式与反式异构体的混合物纯化，制备成单一异构体形式。这 些方法是本领域普通技术人员熟知的，可包括利用重结晶或色谱法将异 构体分离。

应当清楚，本发明化合物可以具有互变异构形式及几何异构体，这 些也构成本发明的一部分。还应当清楚，本发明化合物可以以同位素异 构物的形式存在，其中原子可具有不同的重量，例如氢和氖，或者12C 和13C。

本发明化合物的制备方法

联系以下的用来示例说明制备本发明化合物的手段的合成方案和 方法，可以更好地了解本发明化合物。

在方案和随后的实施例的说明中使用的缩写是：BINAP，2，2’-二(二 苯基膦基)-1，1’-联萘；Boc，丁氧羰基；EtOAc，乙酸乙酯；HPLC，高 压液相色谱；IPA，异丙醇；Me，甲基；MeOH，甲醇；Ms，甲磺酰基； Pd，钯；tBu，叔丁基；TEA，三乙胺；TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋 喃；Ts，对甲苯磺酰基，rt，室温或环境温度，宜为20-30℃。微波加热 在商品微波装置中完成。

本发明化合物可以用多种合成方法制备。代表性的方法示于，但不 限于，方案1-5中。

方案1

式(3)化合物，其中m、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、L如式(1) 中的定义，可以按方案1中所述制备。式(1)的酰氯可以是购买的或 用本领域普通技术人员已知的方法制备，当它用式(2)化合物处理时， 会得到作为本发明化合物的代表的式(3)化合物。

方案2

含腈基的式(4)化合物在水溶液中用氢氧化钠处理时会得到式(5) 的羧酸。式(5)的羧酸化合物在用磺酰氯或草酰氯处理时会得到式(6) 的酰基氯。式(6)化合物在用式(2a)化合物处理时缩合形成式(7) 的苯并噻唑化合物。式(2a)化合物的R3a、R3b与式(1)中定义相同， 其中X1和X2中至少一个是氯、碘或溴，另一个是氢、酰基、酰氧基、 链烯基、烷氧基、烷氧烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧亚氨基、 烷氧磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、炔基、酰氨基、羧基、氰 基、环烷基、氟代烷氧基、卤代烷氧基、卤烷基、卤素、羟基、羟烷基、 巯基、硝基、烷硫基、-NRARB、(NRARB)羰基、-SO2N(R14a)(R14b)、 N(R14a)SO2(R14b)。式(7)化合物在用四氧化锇或锇酸钾及高碘酸钠处 理时会得到式(8)的环丁酮化合物。式(8)化合物在溶剂(例如但不 限于THF)中用氢化物还原剂(例如但不限于三仲丁基硼氢化锂 (L-Selectride))还原，得到式(9)化合物。式(9)化合物在碱(例 如但不限于碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺等)存在下用三氟甲磺酸酐、 甲磺酰氯或甲苯磺酰氯处理，随后用式R4R5NH的胺处理，其中R4和 R5同式(1)中的定义，得到式(10)化合物。

有很多种合适和易得的式R4R5NH的胺，其中R4和R5同式(1)中 的定义。这些胺R4R5NH的实例是，但不限于，表1中列出的胺。

表1

易得的式R4R5NH的胺的实例

可以利用Suzuki反应将含X1基团(I、Br或Cl)的式(10)化合 物转化成式(11)化合物。类似地，Suzuki反应能将含X2基团(I、Br 或Cl)的式(10)化合物转化成式(12)化合物。该Suzuki反应是一 种卤素化合物，例如式(10)化合物，与式Rx-B(OR)2的硼酸或硼酸酯 化合物之间的反应，其中RX是芳基、杂芳基、杂环基、烷基、链烯基 或环烷基，R是氢或烷基，该反应在金属催化剂例如，但不限于，二乙 酸钯、PdCl2(PPh3)2或Pd(PPh3)4存在下进行，可任选地加入一种钯配体， 例如2-(二环己基膦基)联苯、三丁基膦或三(2-呋喃基)膦，以及一 种碱，例如但不限于K3PO4或Na2CO3水溶液或KF。或者是，可以使用 频哪醇硼酸酯试剂，例如下式

代表的化合物，代替Suzuki反应中的硼酸或酯。在以下文献：N.Miyaura et al.，Chem.Rev.95：2457(1995)或该文中引用的文献里可以查到对该方 法的描述。

有很多种芳基、杂芳基和杂环硼酸及硼酸酯，它们或是市售商品， 或是可以按照有机合成化学的科学文献中所述制备。用于式(I)化合物 合成的硼酸和硼酸酯试剂的典型实例示在表2中。

表2

硼酸和硼酸酯试剂的实例

  硼酸或硼酸酯   商业来源，化学文摘号(CAS#)，   或参考文献   2-嘧啶酮-5-硼酸   CAS#373384-19-1   2-甲氧基嘧啶-5-硼酸   Frontier Scientific，Inc.，Logan，UT，USA   1H-嘧啶-2，4-二酮-5-硼酸   Specs，Fleminglaan，the Netherlands   CAS#70523-22-7；Schinazi，Raymond F.；   Prusoff，William H.，Synthesis of 5-   (dihydroxyboryl)-2′-deoxyuridine and   related boron-containing pyrimidines，   Journal of Organic Chemistry(1985)，   50(6)，841-7.   吡啶-3-硼酸   CAS#1692-25-7，Frontier Scientific，Inc.，   Logan，UT，USA

  2，4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸   CAS#89641-18-9，Frontier Scientific，Inc.，   Logan，UT，USA   2-甲氧基-5-吡啶硼酸   Digital Specialty Chemicals，Dublin，NH；   CAS#163105-89-3；New shelf-stable halo-   and alkoxy-substituted pyridylboronic acids   and their Suzuki cross-coupling reactions   to yield heteroarylpyridines，Parry，Paul R.；   Bryce，Martin R.；Tarbit，B rian，Department   of Chemistry，Synthesis(2003)，(7)，1035-   1038；Functionalized Pyridylboronic Acids   and Their Suzuki Cross-Coupling   Reactions To Yield Novel   Heteroarylpyridines，Parry，Paul R.；Wang，   Changsheng；Batsanov，Andrei S.；Bryce，   Martin R.；Tarbit，Brian，Journal of Organic   Chemistry(2002)，67(21)，7541-7543.   嘧啶-5-硼酸   CAS#109299-78-7，S.Gronowitz，et al.，   ″On the synthesis of various thienyl-and   selenienylpyrimidines″，Chem.Scr.   26(2)：305-309(1986).   嘧啶-5-硼酸，频哪醇酯   Umemoto，et al.，Angew.Chem.Int.Ed.   40(14)：2620-2622(2001).   2-甲基吡啶-5-硼酸水合物   SYNCHEM OHG   Heinrich-Plett-Strassse 40；Kassel，D-   34132；Germany；CAS#659742-21-9   3，6-二氢-4-(4，4，5，5-四甲基   -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-   基)-2H-吡喃   CAS#287944-16-5；Murata，Miki；Oyama，   Takashi；Watanabe，Shinji；Masuda，   Yuzuru，Synthesis of alkenylboronates via   palladium-catalyzed borylation of alkenyl   triflates(or iodides)with pinacolborane.   Synthesis(2000)，(6)，778-780.   3，6-二氢-4-(4，4，5，5-四甲基   -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-   CAS#286961-14-6；A versatile synthesis   of 4-aryltetrahydropyridines via palladium

  基)-1(2H)-吡啶羧酸-1，1-   二甲基乙基酯   mediated Suzuki cross-coupling with cyclic   vinyl boronates，Eastwood，Paul R.，   Discovery Chemistry，Aventis Pharma，   Essex，UK.，Tetrahedron Letters(2000)，   41(19)，3705-3708.   (5-氰基-3-吡啶基)硼酸   CAS#497147-93-0；   Chemstep   Institut du PIN-University Bordeaux 1   351 cours de la liberation   Talence Cedex，33450   France   噻蒽-1-硼酸   Aldrich Chemical Company，Inc.   苯并噁唑-5-硼酸   Cat#110831，Asymchem Laboratories，   Inc.   苯并噻唑-5-硼酸   Cat#1464，Digital Specialty Chemicals，   Inc.   4-甲基-7-(4，4，5，5-四甲基   -1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-   2-基)-3，4-二氢-2H-1，4-   苯并噁嗪   Cat#CC13539CB，Acros Organics USA   10-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基   -[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷   -2-基)-10H-吩噻嗪   Kraemer，C.S.；et.al.Synthesis 2002，9，   1163-1170.   (1，4-二氢-4，4-二甲基-2-   氧-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)   硼酸   Zhang，P.；et.al.J.Med.Chem，2002，45，   4379-4382.

式RX-B(OR)2和的硼酸或硼酸酯可以通过以下任一方法 从相应的RX的卤化物或三氟甲磺酸酯制备：(1)与有机锂试剂进行金 属交换，随后与硼酸烷基酯或频哪醇硼酸酯加成，或(2)与例如，但 不限于，双(频哪醇基)二硼(CAS#73183-34-3)或双(频哪醇)甲 硼烷交叉耦合。描述第一种方法的参考文献是

B.T.O′Neill，et al.，Organic Letters，2：4201(2000)； M.D.Sindkhedkar，et al.，Tetrahedron，57：2991(2001)；W.C.Black，et al.，J.Med. Chem.，42：1274(1999)；R.L.Letsinger et al.，J.Amer.Chem.Soc.，81：498-501 (1959)；and F.I.Carroll et al.，J.Med.Chem.，2229-2237(2001)。

描述第二种方法的参考文献是：

T.Ishiyama et al.，Tetrahedron，57：9813-9816 (2001)；T.Ishiyama et al.，J.Org.Chem.，60：7508-7510(1995)；and Takagi et al.， Tetrahedron Letters，43：5649-5651(2002)。

在O.Baudoin等，J.Org.Chem.，65：9268-9271(2000)中描述了制备硼 酸和硼酸酯的其它方法，其中将芳基或杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯用 二烷氧基甲硼烷(例如频哪醇硼酸酯)在三乙胺和乙酸钯(II)存在下 于二噁烷中进行处理。

或者是，利用其它偶合方法，例如Stille偶合，通过用式(Ry)3SnRx 的有机钖烷(其中Ry是烷基或芳基，Rx是芳基、杂芳基、杂环基、烷 基或烯基，或环烷基)在钯源(例如三(二亚苄基丙酮)合二钯(CAS #52409-22-0)或二乙酸钯(CAS#3375-31-3))和配体(例如三(2- 呋喃基)膦(CAS#5518-52-5)或三苯基胂(CAS#603-32-7))存在 下进行处理，可以将式(10)化合物转化成式(11)和(12)化合物。 该反应可以在从约25℃至约150℃的温度下于溶剂(例如DMF)中进行。 这些方法描述于例如J.K.Stille，Angew Chem.Int.Ed.25：508(1986)和 T.N.Mitchell，Synthesis，803(1992)中。

很多钖烷有市售商品或是在文献中有描述，但也可以通过芳基卤化 物、三氟甲磺酸芳基酯、杂芳基卤化物和三氟甲磺酸杂芳基酯与式 ((RX)3Sn)2的六烷基二钖烷在钯源如Pd(Ph3P)4存在下反应制备，其中RX 是烷基或芳基。六烷基二钖烷的实例包括，但不限于，六甲基二钖烷 (CAS#661-69-8)。这些方法在例如Krische，et.al.，Helvetica Chimica Acta 81(11)：1909-1920(1998)和Benaglia，et al.，Tetrahedron Letters 38：4737-4740(1997)中有描述。或者是，芳基、杂芳基或杂环有机锂和镁 试剂可以用Bu3SnCl处理以得到Stille试剂。这些试剂可以与式(10) 化合物在Stille条件下反应，得到式(11)和(12)化合物。一份描述 Stille反应的参考文献是A.F.Littke等，J Amer.Chem.Soc.124：6343-6348 (2002)。

式(11)化合物，其中m、R3a、R3b、R4和R5如同式(I)中的定 义，alkylthio和R1是-L2-R6，其中L2是一个键，R6是经由氮原子与母体 部分连接的含氮杂环，可以制备如下。将其中X1是I、Br或Cl的式(10) 化合物在碱(例如但不限于叔丁醇钠或碳酸铯)和金属催化剂存在下用 式H-R6的杂环化合物处理，其中H是在该杂环中包含的氮原子上的氢， 所述金属催化剂包括但不限于铜金属或CuI、二乙酸钯，并可任选地使 用配体，例如但不限于，BINAP或三叔丁基膦，结果得到式(11)化合 物。类似地，式(10)化合物(其中m、R3a、R3b、R4和R5如同式(I) 中的定义，X2是I、Br或Cl)用式H-R6的杂环化合物(其中H是在杂 芳基或杂环中含有氮原子上的氢)在相同条件下处理，会得到式(12) 化合物。这些反应通常在溶剂(例如但不限于，二噁烷、甲苯或吡啶) 中进行。以下是描述这些方法的参考文献：

J.Hartwig et al.，Angew.Chem.Int.Ed.37：2046-2067(1998)；J.P. Wolfe et al.，Acc.Chem.Res.，13：805-818(1998)；M.Sugahara et al.，Chem. Pharm.Bull.，45：719-721(1997)；J.P.Wolfe et al.，J.Org.Chem.，65：1158- 1174(2000)；F.Y.Kwong et al.，Org.Lett.，4：581-584(2002)；A.Klapars et al.，J. Amer.Chem.Soc.，123：7727-7729(2001)；B.H.Yang et al.，J.Organomet.Chem.， 576：125-146(1999)；和A.Kiyomori et al.，Tet.Lett.，40：2657-2640(1999)。

式(11)化合物，其中m、R3、R3a、R3b、R4和R5如同式(I)中 的定义，R1是-L2-R6，其中L2是-NH或-N(烷基)-，R6如式(I)中的 定义，可以制备如下。将其中X1是I、Br或Cl的式(10)化合物用式 H2N-R6或HN(烷基)-R6化合物和碱(例如但不限于叔丁醇钠或碳酸铯) 在金属催化剂存在下于加热条件下处理，会得到式(11)化合物，所述 金属催化剂的实例是，但不限于，铜金属或CuI、二乙酸钯，并可任选 地加有一种配体，例如但不限于，BINAP或三叔丁基膦。类似地，式(12) 化合物，其中m、R3、R3a、R3b、R4和R5如式(I)中的定义，R2是-L2-R6， 其中L2是-NH或-N(烷基)-，R6与对式(I)化合物的定义相同，可以 通过其中X2是I、Br或Cl的式(10)化合物与式H2N-R6或HN(烷基) -R6化合物在相同的条件下加热来制备。该反应可以在溶剂如二噁烷、 甲苯或吡啶中进行。描述这些方法的参考文献包括：J. Hartwig，et al.，Angew.Chem.Int.Ed.，37：2046-2067(1998)；J.P.Wolfe et al.，Acc. Chem.Res.，13：805-818(1998)；J.P.Wolfe et al.，J.Org.Chem.，65：1158-1174 (2000)；F.Y.Kwong et al.，Org.Lett.，4：581-584(2002)；和B.H.Yang et al.，J. Organomet.Chem.，576：125-146(1999)。

式(11)化合物，其中m、R3、R3a、R3b、R4和R5如同式(I)中 的定义，R1是L2-R6，其中L2是氧，R6同式(I)中的定义，可以制备 如下。将其中X是I、Br或Cl的式(10)化合物用式HO-R6化合物和 碱(例如但不限于氢化钠)在溶剂(如甲苯或N，N-二甲基甲酰胺)中 于含金属的催化剂(如CuI或二乙酸钯)存在下加热处理，得到式(11) 化合物。类似地，式(12)化合物，其中m、R3、R3a、R3b、R4和R5 同式(I)中的定义，R2是L2-R6，其中L2是氧，R6同式(I)中的定 义，可以通过其中X2是I、Br或Cl的式(10)化合物与式HO-R6化 合物在相同的条件下加热制备。描述这些方法的参考文献包括：J. Hartwig et al.，Angew.Chem.Int.Ed.，37：2046-2067(1998)；K.E.Torraca et al.，J. Amer.Chem.Soc.，123：10770-10771(2001)；S.Kuwabe et al.，J.Amer.Chem. Soc.，123：12202-12206(2001)；K.E.Toracca et al.，J.Am.Chem.Soc.，122：12907- 12908(2000)；R.Olivera et al.，Tet.Lett.，41：4353-4356(2000)；J.-F.Marcoux et al.， J.Am.Chem.Soc.，119：10539-10540(1997)；A.Aranyos et al.，J.Amer.Chem. Soc.，121：4369-4378(1999)；T.Satoh et al.，Bull.Chem.Soc.Jpn.，71：2239-2246 (1998)；J.F.Hartwig，Tetrahedron Lett.，38：2239-2246(1997)；M.Palucki et al.，J. Amer.Chem.Soc.，119：3395-3396(1997)；N.Haga et al，J.Org.Chem.，61：735- 745(1996)；R.Bates et al.，J.Org.Chem.，47：4374-4376(1982)；T.Yamamoto et al.，Can.J.Chem.，61：86-91(1983)；A.Aranyos et al.，J.Amer.Chem.Soc.， 121：4369-4378(1999)；和E.Baston et al.，Synth.Commun.，28：2725-2730 (1998)。

式(11)化合物，其中m、R3、R3a、R3b、R4和R5如同式(I)中 的定义，R1是L2-R6，其中L2是硫，R6同式(I)化合物中的定义，可 以通过将其中X1是I、Br或Cl的式(10)化合物和式HS-R6化合物在 碱存在下，加或不加金属催化剂如CuI或二乙酸钯，于溶剂如二甲基甲 酰胺或甲苯中加热制备。类似地，式(12)化合物，其中m、R3、R3a R3b、R4和R5同式(I)中的定义，R2是L2-R6，其中L2是硫，R6同式(I) 中的定义，可以通过其中X2是I、Br或Cl的式(10)化合物与式HS-R6 化合物在相同条件下加热制备。描述这些方法的参考文献可以在以下文 献中找到：

G.Y.Liet al.，J.Org.Chem.，66：8677-8681(2001)；Y. Wang et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，11：891-894(2001)；G.Liu et al.，J.Med. Chem.，44：1202-1210(2001)；G.Y.Li et al.，Angew.Chem.Int.Ed.，40：1513-1516 (2001)；U.Schopfer et al.，Tetrahedron，57：3069-3074(2001)；and C.Palomo et al.， Tet.Lett.，41：1283-1286(2000)；A.Pelter et al.，Tet.Lett.，42：8391-8394(2001)；W. Lee et al.，J.Org.Chem.，66：474-480(2001)；和A.Toshimitsu et al.，Het.Chem.， 12：392-397(2001)。

方案3

如方案3中所示，式(13)化合物先用式R4R5NH的胺处理，随后 用氰基硼氢化钠/甲醇，或三乙酰氧基硼氢化钠/二氯甲烷，或用甲硼烷- 吡啶络合物在溶剂混合物(例如但不限于二氯甲烷和乙烷)处理，得到 式(14)化合物。式(14)化合物，其中m、R3a、R3b、R4和R5同式(I) 中的定义，R2选自氢、烷氧基、卤素、氰基或烷硫基，X是I、Br或C1， 可以按照描述式(10)化合物转化成式(11)的化合物的条件进行处理， 得到式(15)化合物。类似地，式(14)化合物，其中R3a、R3b、R4和 R5同式(I)中的定义，R1选自氢、烷氧基、卤素、氰基或烷硫基，X2 是I、Br或Cl，可以按照描述式(10)化合物转化成式(12)化合物的 条件进行处理，得到式(16)化合物。

方案4

方案4表示从式(9)化合物得到式(11)化合物的另一途径，其 中R3a、R3b、R4和R5与式(I)中定义相同，X是I、Br或Cl。式(9) 化合物在Suzuki条件下用硼酸或酯及钯催化剂处理，得到式(18)化合 物。式(18)化合物用三氟甲磺酸酐和碱(例如但不限于碳酸钾)在二 氯甲烷中处理，随后用式R4R5NH的胺和碱(例如但不限于碳酸钾)处 理，得到式(11)化合物。类似地，其中m、R3a、R3b、R4和R5与式(I) 中定义相同，且X2是I、Br或Cl的式(9)化合物，在用硼酸或酯和钯 在Suzuki反应条件下处理时，会得到式(19)化合物。式(19)化合物 在用三氟甲磺酸酐和碱(例如但不限于碳酸钾)在二氯甲烷中处理后， 再用式R4R5NH的胺和碱(例如但不限于碳酸钾)处理，会生成式(12) 化合物。

方案5

如方案5中所述，式(8)化合物在用含有异氰基甲基膦酸二乙酯 的阴离子(由式(20)的膦酸酯试剂产生)和碱(例如但不限于氢氧化 钠或甲醇钠)的溶液处理时，会生成式(21)化合物。此反应方法的应 用描述于Moskal等，Recl.Trav.Pay Chem B.Vol.106-(5)，137-141(1987) 和Yan等，J.Medical Chemistry，Vol.37(16)，2619-2622(1994)中。式(21) 化合物在酸性条件下水解，生成式(22)的醛。式(22)的醛化合物 在用胺R4R5NH(其中R4和R5与式(I)中定义相同)处理，随后用氰 基硼氢化钠/甲醇，或三乙酰氧基硼氢化钠/二氯甲烷，或甲硼烷-吡啶络 合物/二氯甲烷与甲醇的混合物处理时，得到式(23)化合物。式(23) 化合物按照方案2中描述Suzuki反应的条件处理，得到式(24)或(25) 化合物，这取决于X1或X2的适当取代。

方案6

如方案6中所述，其中X是溴或碘，且R2、R3a和R3b同式(I)中 定义的式(26)化合物，在用式27化合物(其中R1或是式-L2-R6基团， 或是式-L3a-R6a-L3b-R6b基团，L2和L3a是一个键，R6和R6a是含活性氮的 杂环，如哒嗪-3(2H)-酮或吡啶-2(1H)-酮，L3b和R6a同式(I)中定义) 在铜粉、碘化铜、碳酸钾和吡啶存在下加热处理时，得到式(28)化合 物。式(28)化合物进行氧化，例如，但不限于，本领域技术人员已知 Dess-Martin五价碘过氧化物([87413-09-0]，Aldrich Chemical Company) 氧化，Swern氧化或Jones氧化，会得到式(29)化合物。式(29)化 合物用式R3R4NH的胺处理，随后加入氰基硼氢化钠，得到式(30)化 合物。或者是，方案3中所述的用来将式(13)化合物转化成式(14) 化合物的还原剂，也可用于此转化反应。当式(29)化合物用硼氢化钠 或本领域技术人员已知的其它合适的还原剂处理时，会得到式(31)化 合物。式(31)化合物用三氟甲磺酸酐在碱(例如但不限于碳酸钾)处 理，随后用式R3R4NH的按处理，得到式(32)化合物。式(30)和式 (32)化合物都是本发明化合物的代表，但含有不同的立体化学构型。

环丁烷腈化合物(4)可由已知途径得到或是可以买到。例如3-亚 甲基环丁烷甲腈(CAS#15760-35-7)可由Maybridge Plc，Trevillett， Tintagel，Cornwall，PL34 OHW，United Kingdom和Ryan Scientific，Inc.， P.O.Box 845，Isle of Palms，SC 29451，USA，买到。1-甲基-3-亚甲基环丁 烷甲腈(CAS#32082-16-9)可利用在

″Methods of preparing 2-and 3-functionally substituted methylenecyclobutanes via the cycloaddition of allene with acrylic acid derivatives″ by Men′shchikov，V.A.(Otkrytoe Aktsionernoe Obshchestvo″Vserossiiskii Nauchno-Issledovatel′skii Institut Organicheskogo Sinteza″，Russia) 和俄罗斯专利申请RU 2000-103966中所述方法得到，前一文献可按化 文摘号137：310640查到。在“Cyclbutane Carboxamide Inhibitors of Fungal Melanin：Biosynthesis and their Evaluation as Fungicides”Jennings，et al. Bioorganic&Medicinal Chemistry 8(2000)897-907中也描述了1-甲基-3- 亚甲基环丁烷甲腈的合成，该文献还描述了3-亚甲基-1-(三氟甲基)环 丁烷甲腈，1-氯-3-亚甲基环丁烷甲腈的合成，并描述了合成化合物(4) 的1-取代类似物的通用方法。1-氯-3-亚甲基环丁烷甲腈还可用Bienfait 等，Tetrahedron(1991)，47(38)，8167-76中所述方法得到。氯代化合物， 例如1-氯-3-亚甲基环丁烷甲腈，向氟化合物，例如1-氟-3-亚甲基环丁 烷甲腈的转化是众所周知的，例如用氟化物离子处理。化合物(4)可 以利用方案1-5和这里所述的方法转化成式(5)化合物和通式(I)的 本发明化合物。

环丁烷羧酸化合物(5)也可用已知方法得到或是可以买到。例如， 在Della et al.，Journal of the American Chemical Society(1994)，116(14)， 6159-6166中描述了1-羟基-3-亚甲基环丁烷羧酸。在Jennings，et al. Bioorganic&Medicinal Chemistry 8(2000)897-907中描述了其它式(5) 化合物，例如1-甲基-3-亚甲基环丁烷羧酸和1-乙基-3-亚甲基环丁烷羧 酸，此参考文献提供了一种将市售的3-亚甲基环丁烷羧酸(CAS# 15760-35-7，可自Ryan Scientific，Inc.，PO BOX 845，Isle of Palms，SC， 29451，USA及其它来源得到)转化成各式各样的1-取代的3-亚甲基环丁 烷羧酸的通用方法。在这一转化反应中，3-亚甲基环丁烷羧酸在溶剂如 THF中用碱(例如二异丙基氨基化锂或其它碱)处理去质子化，然后用 亲电子试剂处理。合适的亲电子试剂是乙基碘、TosMIC(甲苯甲胩)、 CNBr等。

环丁烷羧酸化合物(5)的酯可用已知方法得到，或是有市售商品， 它们可以在碱性条件(NaOH)或酸性条件(HCl)下水解成环丁烷羧酸 化合物(5)。例如，1-氰基-3-亚甲基环丁烷羧酸甲酯(CAS#116546-99-7) 可用来水解形成1-氰基-3-亚甲基环丁烷羧酸。

式(2)的2-氨基苯硫醇化合物可以用多种方法得到或是可以买到。 化合物(2)的实例包括2-氨基-5-(二甲基氨基)苯硫醇(CAS# 860766-72-9，见Zincke，Th.；Muller，Joh.Marburg，Ber.(1913)，46，775-86)； 2-氨基-5-氯-3-甲氧基苯硫醇盐酸盐(CAS#859032-36-3，见Takahashi， Torizo；Shibasaki，Juichiro；Okada，Jutaro.Synthesese  of  heterocyclic compounds of nigrogen，L.Yakugaku Zasshi(1951)，71，41-4)，Herz， Richard；2-氨基-5-(苯氨基)苯硫醇(CAS#858833-38-2，见Friedlaender， Paul.Aryl mercaptan derivatives.(1923)，DE 491224)；4-氨基-3-巯基苯甲 腈(CAS#802559-53-1，见Bogert，Marston T，Husted，Helen G.Thiazoles. XVIII.Synthesis of 2-phenylbenzothiazole-5-carboxylic acid and derivatives.Journal of the American Chemical Society(1932)54，3394-7)； 2-氨基-5-乙氧基苯硫醇(CAS#785727-27-7，见

Wilde，Richard G.；Billheimer，Jeffrey T.；Germain，Sandra J.；Gillies，Peter J.； Higley，C.Anne；Kezar，Hollis S.，III；Maduskuie，Thomas P.；Shimshick，Edward S.； Wexler，Ruth R.Acyl CoA：cholesterol acyltransferase(ACAT)inhibitors：ureas bearing heterocyclic groups bioisosteric for an imidazole.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(1995)，5(2)，167-72)；

2-氨基-5-(哌啶-1-基磺酰基)苯硫醇(CAS#749216-22-6，可由Enamine， 23Alexandra Matrosova Street，Kiev，01103购得)；3-氨基-4-巯基苯甲酸 甲酯(描述于Dannley et al.Canadian J.Chem.vol.43(1965)2610-2612 中)；2-氨基-5-苄氧基苯硫醇，描述于Sugano，et al.Bioorg. Med.Chem Lett.vol.6(1996)，pp 361-366中。

另外，式(2)的2-氨基苯硫醇化合物可如实施例1a中所述，通过 苯并[d]噻唑-2(3H)-酮的碱性水解，或酸性水解来得到。已报道了许多种 苯并[d]噻唑-2(3H)-酮，其制备方法是有机合成领域的技术人员所熟知 的。从苯胺化合物(它本身有多种市售商品)制备苯并[d]噻唑-2(3H)- 酮的通用方法的实例可以在下述文献中找到：

″Development of a Manufacturing Process for Sibenadet Hydrochloride，the Active Ingredient of Viozan″Giles，et al.Organic Process Research&Development，vol. 8(4)，628-642(2004)，和″Synthesis and Evaluation of Non-Catechol D-1and D-2 Dopamine Receptor Agonists：Benzimidazol-2-one，Benzoxazol-2-one，and the Highly Potent Benzothiazol-2-one 7-Ethylamines″Weinstock，et al.，Journal of Medicinal Chemistry(1987)，30，pp1166-1176。

本发明的化合物和中间体可以用有机合成领域技术人员熟知的方 法分离和纯化。用于分离和纯化化合物的常规方法的实例可以包括，但 不限于，在固体载体如硅胶、氧化铝或带有烷基硅烷基团的衍生硅胶上 色谱分离，或者在任选地用活性碳预处理后在高温或低温下重结晶，薄 层色谱法，在各种不同压力下蒸馏，真空下升华以及研制，如“Vogel’s Texbook of Practical Organic Chemistry”，5th edition(1989)，by Furniss， Hannaford，Smith，and Tatchell，Pub.Longman Scientific&Technical， Essex CM 202JE，England中所述。

本发明化合物有至少一个碱性氮原子，因此可以用酸处理形成所要 的盐。例如，化合物可以在室温或更高温度下与酸反应，得到沉积的所 要的盐，并在冷却后过滤收集。适合此反应的酸包括，但不限于，酒石 酸、乳酸、琥珀酸，以及扁桃酸、α-苯基乳酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯 磺酸、萘磺酸、苯磺酸、碳酸、富马酸、马来酸、葡糖酸、乙酸、丙酸、 水杨酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、柠檬酸、羟基丁酸、樟脑磺酸、 苹果酸、苯乙酸、天冬氨酸、谷氨酸等。

本发明的组合物

本发明还提供了含有和可药用载体结合的治疗有效量式(I)化合物 的药物组合物。该组合物含有与一种或多种无毒的可药用载体一起配制 的本发明化合物。该药物组合物可以配制成用于口服的固体或液体形 式，用于非肠道注射或用于直肠给药。

这里使用的术语“可药用载体”是指无毒性的惰性固体、半固体或液 体填料、稀释剂、胶囊材料或任何类型的配制辅剂。可以作为可药用载 体的材料的一些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米 和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和 乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；可可脂及栓剂蜡；油类， 如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇 类，例如丙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；缓冲剂，例如氢 氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；Ringer溶液；乙醇； 磷酸盐缓冲液，其它无毒的可相容的润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂 酸镁；根据配制备领域技术人员的判断，组合物中还可以加入着色剂、 释放剂、包衣剂、甜味剂、风味剂和香味剂、防腐剂及氧化剂。

本发明的药物组合物可以对人和其它哺乳动物口服、直肠、非肠道、 脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以散剂、膏剂或滴剂形式)、经颊或 者口腔或鼻内喷雾给药。这里使用的术语“非肠道”是指包括静脉内、肌 内、腹膜内、胸骨内、皮下、动脉内注射和输注在内的给药方式。

非肠道注射的药物组合物包括可药用的无菌水溶液或非水溶液，分 散体，悬浮液或乳液，以及用来重组形成无菌的可注射溶液或分散体的 无菌粉末。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、 乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等，和其合适的混合物)、植 物油(例如橄榄油)及可注射的有机酯类，例如油酸乙酯，或其合适的 混合物。通过使用包衣(例如卵磷脂)，在分散体的情形保持所需要的 粒子大小，以及使用表面活性剂，可以使组合物保持合适的流动性。

这些组合物还可以含有辅剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散 剂。通过加入各种杀菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、 苯酚、山梨酸等，可以确保防止微生物的作用。可能最好还包含等渗剂， 例如糖、氯化钠等。使用延缓吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可 以使可注射的药物形式的吸收延长。

在一些情形，为了延长药物的吸收，常常希望减慢皮下或肌内注射 的药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形物的液体悬浮 液来实现。这样，药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度会与 晶体尺寸及晶型有关。或者是，通过将药物溶解或悬浮在油载体中实现 非肠道给药的药物形式的延缓吸收。

混悬剂中，除了活性化合物以外，还可以含有悬浮剂，例如，乙氧 基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯，微晶纤维素、一水合 氧化铝、膨润土、琼脂、黄蓍胶及它们的混合物。

如果希望，或者为了更有效的分布，可以将本发明化合物掺入到缓 释或者靶向释放体系中，例如，聚合物基质、脂质体和微球。它们可以 利用通过阻菌滤器过滤或者在无菌的固体组合物形式中加入灭菌剂来 灭菌，这种固体组合物可以在使用前的即刻溶在无菌的水或其它可注射 的无菌介质中。

可注射的贮库制剂形式是通过形成药物在可生物降解的聚合物如 聚交酯-乙交酯共聚物中的微胶囊化基质制得的。根据药物与聚合物的比 例和所用的具体的聚合物的本性，可以控制药物释放的速度。其它的可 生物降解的聚合物实例包括聚(原酸酯)和聚酸酐。可注射的贮库制剂 还通过将药物包裹在与身体组织相容的脂质体或微乳液内来制备。

可注射制剂可以利用流过阻菌的滤器或在无菌的固体组合物中掺 入杀菌剂来灭菌，该固体组合物可以在使用前的即刻溶解或分散在无菌 的可注射介质中。

可注射制剂，例如，无菌的可注射水或油基悬浮液可以按照已知工 艺使用合适的分散剂或润湿剂及悬浮剂来配制。无菌的可注射制剂也可 以是在一种无毒的、肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的可注射的无菌溶 液、悬浮液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受 的赋形剂和溶剂之中，包括水、Ringer溶液(U.S.P)和等渗的氯化钠溶 液。此外，无菌的不挥发的油类通常作为溶剂或悬浮介质使用。为此， 可以使用任何无刺激性的不挥发的油，包括合成的甘油单酯或二酯。此 外，脂肪酸如油酸可用于制备可注射制剂。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。 在这些固体剂型中，本发明的一种或多种化合物与至少一种惰性的可药 物载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或下述物质混合：a)填料或增量 剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水杨酸；b)粘合剂，例 如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶； c)湿润剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、 藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠；e)溶解阻滞剂，例如石蜡；f)吸收加速 剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如十六醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸 收剂，例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例如滑石，硬脂酸钙、硬脂 酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及它们的混合物。在胶囊剂、片 剂和丸剂的情形，剂型中还可以包含缓冲剂。

相似类型的固体组合物也可以作为填料用在使用乳糖及高分子量 聚乙二醇的软或硬填充明胶胶囊中。

片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以制备成带 有包衣和外壳，例如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其它包衣。它们可 以任选地含有遮光剂，并且还可以是以延缓的方式只在，或者优选在， 肠道的某一部分释放出活性成分的组合物。可用于活性药物延缓释放的 材料的实例包括聚合物和蜡。

用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，它可以通过将本发明化 合物与合适的无刺激性载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备， 这些载体在环境温度下是固体，但在体温下是液体，从而在直肠或阴道 腔内熔化并释放出活性化合物。

口服给药的液体剂型包括可药用的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、 糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型中还可以含有本领域中 通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，如乙 醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3- 丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是，棉子油、花生油、玉米油、胚芽 油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和失水 山梨醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。

除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含辅助剂，例如润湿剂、乳化 剂和悬浮剂、甜味剂、风味剂和香味剂。

用于本发明化合物局部或透皮给药的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏 剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将所需要 的本发明化合物在无菌条件下与一种可药用的载体和在可能需要时的 任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂、眼膏、散剂和溶 液剂也被考虑属于本发明的范围之内。

软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂，除了本发明的活性化合物以外， 还可以含有动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍 生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或它们的 混合物。

散剂和喷雾剂，除了本发明化合物以外，还可以含有乳糖、滑石、 硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉，或这些物质的混合物。喷雾剂还 可另外含有常用的推进剂，例如含氯氟烃。

本发明化合物也可以以脂质体的形式给药。正如本领域已知的，脂 质体一般由磷脂或其它脂质物质衍生形成。脂质体由分散在水基介质中 的单层或多层水化液晶形成。可以使用能形成脂质体的任何无毒、生理 上可接受和可代谢的脂质。脂质体形式的本发明组合物，除了本发明化 合物以外，还可以含有稳定剂、防腐剂等。优选的脂质是天然和合成的 磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，分开使用或一起使用。

形成脂质体的方法是本领域已知的。例如见，Prescott，Ed.，Methods in cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，P33 及以后各页。

用于本发明化合物局部给药的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸 入剂。将活性化合物在无菌条件下与可药用的载体以及在需要时的任何 所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼膏、散剂和溶液剂 被考虑属于本发明的范围之内。含本发明化合物的水基液体组合物也在 考虑之内。

本发明化合物可以以从无机或有机酸衍生的可药用的盐、酯或酰胺 的形式使用。这里使用的“可药用的盐、酯和酰胺”一词，是指式(1) 化合物的羧酸盐、氨基酸加成盐、两性离子、酯和酰胺，它们在可靠的 医学判断的范围内适合与人和低级动物的组织接触使用，而没有过分的 毒性、刺激性、变态反应等，具有合理的利/害比，并对其预定的用途有 效。

术语“可药用的盐”是指在可靠的医学判断范围内适合与人和低级 动物的组织接触使用的盐，它们没有过分的素性、刺激性、变态反应等， 具有合理的利/害比。可药用的盐是本领域已知的。这些盐可以在本发明 化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或是通过自由的碱官能基与合 适的有机酸反应分别地制备。

代表性的酸加成盐包括，但不限于，乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、 柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟 脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、 己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(依 西酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸 盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、 新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸 盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。本发明化合物的优选的盐 是酒石酸盐和盐酸盐。

另外，碱性的含氮基团可以用例如以下试剂季铵化：低级烷基卤化 物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基 酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物，例如癸 基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基 卤化物，例如苄基和苯乙基溴化物及其它。从而得到水或油溶的或可分 散的产物。

可以用来形成可药用的酸加成盐的酸的实例包括无机酸，例如盐 酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，例如草酸、马来酸、琥珀酸和 柠檬酸。

碱性加成盐可以在本发明化合物的最后分离和纯化期间通过含羧 酸的部分与合适的碱，例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳 酸盐或碳酸氢盐，或与有机伯胺、仲胺或叔胺，进行反应原位制备。可 药用的盐包括，但不限于，基于碱金属或碱土金属例如锂、钠、钾、钙、 镁和铝等阳离子的盐，以及无毒性的季铵和胺阳离子、包括铵、四甲铵、 四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等的盐。其它 可用来形成碱加成盐的典型的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、 哌啶和哌嗪。

这里所用的术语“可药用的酯”指在体内水解的本发明化合物的酯， 并且包括容易在人体内分解留下母体化合物及其盐的那些酯。本发明的 可药用的无毒性酯的实例包括C1-C6烷基酯和C5-C7环烷基酯，但是优 选C1-C4烷基酯。式(1)化合物的酯可以按照常规方法制备。例如，这 些酯可以通过含羟基的化合物与酸或烷基羧酸(例如乙酸)反应，或与 酸和芳基羧酸(例如苯甲酸)反应，连接在羟基上。在含羧酸基团的化 合物的情形，可药用的酯是由含羧酸基的化合物通过该化合物与碱(例 如三乙胺)和烷基卤化物、三氟甲磺酸烷基酯反应，例如与甲基碘、苄 基碘、环戊基碘反应制备。它们还可以通过该化合物与酸(例如盐酸) 和烷基羧酸(例如乙酸)反应，或与酸和芳基羧酸(例如苯甲酸)反应 制备。

这里使用的术语“可药用的酰胺”，是指由氨、C1-C6伯胺和C1-C6 二烷基仲胺衍生形成的本发明的无毒性的酰胺。在仲胺的情形，胺也可 以是含一个氮原子的5或6元杂环的形式。优选从氨衍生的酰胺、C1-C3 烷基伯酰胺和C1-C2二烷基仲酰胺。式(1)化合物的酰胺可以按照常规 方法制备。可药用的酰胺由含伯胺或仲胺基团的化合物通过含氨基的该 化合物与烷基酸酐、芳基酸酐、酰基卤或芳基卤反应来制备。在含羧酸 基团的化合物的情形，可药用的酯由含该羧酸基团的化合物通过该化合 物与碱(例如三乙胺)、胺水剂(例如二环己基碳化二亚胺或羰基二咪 唑)及烷基胺、二烷基胺(例如甲胺、二乙胺、哌啶)反应制备。它们 也可以通过本发明化合物与酸(例如硫酸)和烷基羧酸(例如乙酸)， 或与酸和芳基羧酸(例如苯甲酸)，在脱水条件下(例如加入分子筛) 反应制备。本发明组合物可以包含可药用的前药形式的本发明化合物。

这里使用的术语“可药用的前药”或“前药”，表示本发明化合物的那 些前药，它们在可靠的医学判断的范围之内适合与人和低级动物的组织 接触使用，而没有过分的毒性、刺激性、变态反应等，具有合理的利/ 害比，并对其预定用途有效。本发明的前药在体内可以通过例如在血液 中水解，快速转化成式(I)的母体化合物。在T.Higuchi and V.Stella， Pro-drugs as Novel Delivery Systems，V.14 of the ACS Symposium Series 以及Edward B.Roche，ed.，Biorever-Sible Carriers in Drug Design， American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)中有充分 的讨论，上述文献以参考文献的形式并入本申请。

本发明考虑了化学合成的或者在体内通过生物转化成式(I)化合物 的药学活性化合物。

本发明的方法

本发明的化合物和组合物可用于治疗和预防人和动物的某些疾病 和障碍。作为本发明化合物调节组胺-3-受体在细胞中的作用的能力的一 个重要后果，本发明中描述的化合物能影响人和动物的生理过程。用这 种方式，本发明中描述的化合物和组合物可用于治疗和预防受组胺-3受 体调节的疾病和障碍。通常，这类疾病和障碍的治疗或预防可以通过单 独地，或与作为治疗方案的一部分的另一活性药物联合地，服用本发明 的化合物，选择性地调节哺乳动物中的组胺-3受体来进行。

本发明化合物，包括但不限于在实施例中列举的那些，对于组胺-3 受体具有亲合力，因此本发明化合物可用于治疗和预防例如以下疾病或 症状：注意力缺陷多动性障碍(ADHD)、注意力缺陷、痴呆症、与记 忆和学习缺陷有关的疾病、精神分裂症、精神分裂症认知缺陷、认知缺 陷和精神障碍中的机能不良、阿尔茨海默病、轻度认知损伤、癫痫、癫 痫发作、变应性鼻炎、哮喘、晕动症、头晕、美尼尔病、前庭障碍、眩 晕、肥胖症、糖尿病、II型糖尿病、X综合症、胰岛素抗性综合症、代 谢综合症、疼痛、包括神经性疼痛、神经病、睡眠障碍、发作性睡病、 病理性嗜睡、时差综合症、药物滥用、心境改变，双极性障碍、抑郁症、 强迫症，图雷特综合症，帕金森病和甲状腺髓样癌、黑素瘤及多囊性卵 巢综合症。组胺-3-受体调节剂，以及因此本发明化合物，在预防或治疗 这些疾病方面的能力，由以下参考文献中发现的实例得到证实。

本发明化合物，包括但不限于在实施例中列举的化合物，治疗注意缺 陷多动障碍(ADHD)和注意力缺陷的能力，可以由以下文献得到证实：

Cowart，et al.J.Med. Chem.2005，48，38-55；Fox，G.B.，et al.″Pharmacological Properties of ABT-239：II. Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist″，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(2005)313，176-190；″Effects of histamine H3 receptor ligands GT-2331 and ciproxifan in a repeated acquisition avoidance response in the spontaneously hypertensive rat pup.″Fox，G.B.，et al. Behavioural Brain Research(2002)，131(1，2)，151-161；Yates，et al.JPET(1999) 289，1151-1159″Identification and Pharmacological Characterization of a Series of New 1H-4-Substituted-Imidazoyl Histamine H3Receptor Ligands″；Ligneau，et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(1998)，287，658-666； Tozer，M.Expert Opinion Therapeutic Patents(2000)10，p.1045；M.T.Halpern， ″GT-2331″Current Opinion in Central and Peripheral Nervous System Investigational Drugs(1999)1，pages 524-527；Shaywitz et al.，Psychopharmacology，82：73-77 (1984)；Dumery and Blozovski，Exp.Brain Res.，67：61-69(1987)；Tedford et al.，J. Pharmacol.Exp.Ther.，275：598-604(1995)；Tedford et a1.，Soc.Neurosci.Abstr.， 22：22(1996)；and Fox，et al.，Behav.Brain Res.，131：151-161(2002)；Glase，S.A.， et al.″Attention deficit hyperactivity disorder：pathophysiology and design of new treatments.″Annual Reports in Medicinal Chemistry(2002)，3711-20；Schweitzer，J. B.，and Holcomb，H.H.″Drugs under investigation for attention-deficit hyperactivity disorder″Current Opinion in Investigative Drugs(2002)3，p.1207。

本发明化合物，包括但不限于在实施例中列举的化合物，治疗痴呆 和伴有记忆和学习缺陷的疾病的能力，可以由以下文献得到证实：

″Two novel and selective nonimidazole H3 receptor antagonists A-304121 and A-317920：II.In vivo behavioral and neurophysiological characterization.″Fox，G.B.，et al.Journal of pharmacology and experimental therapeutics(2003 Jun)，305(3)，897-908；″Identification of novel H3 receptor(H3R)antagonist with cognition enhancing properties in rats.″Fox，G. B.；Inflammation Research(2003)，52(Suppl.1)，S31-S32；Bernaerts，P.，et al. ″Histamine H3 antagonist thioperamide dose-dependently enhances memory consolidation and reverses amnesia induced by dizocilpine or scopolamine in a one- trial inhibitory avoidance task in mice″Behavioural Brain Research 154(2004)211- 219；Onodera，et al.Nauyn-Schmiedebergs′Arch.Pharmacol.(1998)，357，508-513； Prast，et al.Brain Research(1996)734，316-318；Chen，et al.Brain Research(1999) 839，186-189″Effects of histamine on MK-801-induced memory deficits In radial maze performance in rats″；P8ssani，et al.″Central histaminergic system and cognition″Neuroscience and Biobehavioral Reviews(2000)24，p107-113。

本发明化合物，包括但不限于在实施例中列举的化合物，治疗精神 分裂症、精神分裂症的认知缺陷和认知缺陷的能力，可以由以下文献得 到证实：

Fox，G.B.，et al. ″Pharmacological Properties of ABT-239：II.Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenla of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist″，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(2005)313，176-190and by″Enhancement of prepulse inhibition of startle in mice by the H3 receptor antagonists thioperamide and ciproxifan.″ Browman，Kaitlin E.，et al.Behavioural Brain Research(2004)，153(1)，69-76；″H3 receptor blockade by thioperamide enhances cognition in rats without inducing locomotor sensitization.″；Komater，V.A.，et al.Psychopharmacology(Berlin， Germany)(2003)，167(4)，363-372；AA Rodrigues，FP Jansen，R Leurs，H Timmerman and GD Prell″Interaction of clozapine with the histamine H3 receptor in rat brain″British Journal of Pharmacology(1995)，114(8)，pp.1523-1524；Passani，et al.″Central histaminergic system and cognition″Neuroscience and Biobehavioral Reviews(2000)24，p107-113；Morriset，S.，et al.″Atypical Neuroleptics Enhance Histamine Turnover in Brain Via 5-Hydroxytryptamine2A Receptor Blockade″Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(1999)288，pages 590-596。

本发明化合物，包括但不限于在实施例中列举的化合物，治疗精神 病中的机能不良、阿尔兹海默氏病和轻度认知损伤的能力可以由以下文 献得到证实：

Meguro，et al.Pharmacology，Biochemistry and Behavior(1995)50(3)，321-325； Esbenshade，T.，et al.″Pharmacological and behavioral properties of A-349821，a selective and potent human histamine H3 receptor antagonist″Biochemical Pharmacology 68(2004)933-945；Huang，Y.-W.，et al.″Effect of the histamine H3- antagonist clobenpropit on spatial memory deficits induced by MK-801 as evaluated by radial maze in Sprague-Dawley rats″Behavioural Brain Research 151(2004) 287-293；Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah，Can.J.Physiol.Pharmacol.(1989) 67，p.75-78；P.Panula，et al.，Neuroscience(1997)82，993-997；Haas，et al.， Behav.B rain Res.(1995)66，p.41-44；De Almeida and Izquierdo，Arch.Int. Pharmacodyn.(1986)，283，p.193-198；Kamei et al.，Psychopharmacology，(1990) 102，p.312-318；Kamei and Sakata，Jpn.J.Pharmacol.(1991)，57，p.437-482； Schwartz et al.，Psychopharmacology，The Fourth Generation of Progress.Bloom and Kupfer(eds).Raven Press，New York，(1995)397；and Wada，et al.，Trends in Neurosci.(1991)14，p.415。

本发明化合物，包括但不限于在实施例中列举的化合物，治疗癫痫 和癫痫发作的能力，可以由以下文献得到证实：

Harada，C.，et al.″Inhibitory effect of iodophenpropit，a selective histamine H3 antagonist，on amygdaloid kindled selzures″Brain Research Bulletin (2004)63p，143-146；as well as by Yokoyama，et al.，Eur.J.Pharmacol.(1993) 234，p.129-133；Yokoyama，et al.European Journal of Pharmacology(1994)260，p. 23；Yokoyama and linuma，CNS Drugs(1996)5，p.321；Vohora，Life Sciences (2000)66，p.297-301；Onodera et al.，Prog.Neurobiol.(1994)42，p.685；Chen，Z.， et al.″Pharmacological effects of carcinine on histaminergic neurons in the brain″ British Journal of Pharmacology(2004)143，573-580；R.Leurs，R.C.Vollinga and H.Timmerman，″The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor″，Progress in Drug Research(1995)45，p.170-165；Leurs and Timmerman，Prog.Drug Res.(1992)39，p.127；H.Yokoyama and K.linuma， ″Histamine and Seizures：Inplications for the treatment of epilepsy″，CNS Drugs， 5(5)：321-330(1995)；and K.Hurukami，H.Yokoyama，K.Onodera，K.linuma and T. Watanabe，“AQ-0145，A newly developed histamine H3 antagonist，decreased seizure susceptibility of electrically induced convulsions in mice″，Meth.Find.Exp. Clin.Pharmacol.，17(C)：70-73(1995)；Yawata，et al.″Role of histaminergic neurons in development of epileptic seizures in EL mice″Molecular Brain Research 132 (2004)13-17。

本发明化合物，包括但不限于在实施例中列举的化合物，治疗变应 性鼻炎和哮喘的能力，可以由以下文献得到证实：

McLeod，R.L.，Mingo，G.G.，Herczku，C.，DeGennaro-Culver，F.， Kreutner，W.，Egan，R.W.，Hey，J.A.，“Combined histamine H1and H3receptor blockade produces nasal decongestion in an experimental model of nasal congestion″Am.J.Rhinol.(1999a)13，p.391-399；McLeod，Robble L.；Egan， Robert W.；Cuss，Francis M.；Bolser，Donald C.；Hey，John A.(Allergy，Schering- Plough Research Institute，Kenilworth，NJ，USA.)Progress In Respiratory Research (2001)，31(in New Drugs for Asthma，Allergyand COPD)，pp.133-136；A.Delaunois A.，et al.，″Modulation of acetylcholine，capsaicin and substance P effects by histamine H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs，″European Journal of Pharmacology(1995)277，p.243-250；Dimitriadou，et al.，″Functional relationship between mast cells and C-sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen，″Clinical Science(1994)，87，p.151-163。

本发明化合物，包括但不限于在实施例中列举的化合物，治疗晕动症、 头晕、美尼尔病、前庭障碍和眩晕的能力，可以由以下文献得到证实：

Pan，et al. Methods and Findings in Clinical Pharmacology(1998)，20(9)，771-777；O′Neill，et al. Methods and Findings in Clinical Pharmacology(1999)21(4)，285-289；and by R. Leurs，R.C.Vollinga and H.Timmerman，″The medicinal chemistry and therapeutic potential of ligands of the histamine H3 receptor，″Progress in Drug Research (1995)，45，p.170-165，Lozada，et al.“Plasticity of histamine H3 receptor expression and binding in the vestibular nuclei after labyrinthectomy in rat″BioMedCentral Neuroscience 2004，5：32。

本发明化合物，包括但不限于在实施例中列举的化合物，治疗肥胖 症、糖尿病、II型糖尿病、X综合症、胰岛素抗性综合症和代谢综合症 的能力，可以由以下文献得到证实：

Hancock，A.A.″Antiobesity effects of A-331440，a novel non- imidazole histamine H3 receptor antagonist″European Journal of Pharmacology (2004)487，183-197；Hancock，A.A.，et al.″Histamine H3 antagonists in models of obesity″Inflamm.res.(2004)53，Supplement 1 S47-S48；as well as by E.Itoh，M. Fujimiay，and A.Inui，″Thioperamide，A histamine H3 receptor antagonist，powerfully suppresses peptide YY-induced food intake in rats，″Biol.Psych.(1999)45(4)，p. 475-481；S.I.Yates，et al.，″Effects of a novel histamine H3 receptor antagonist，GT- 2394，on food intake and weight gain in Sprague-Dawley rats，″Abstracts，Society for Neurosclence，102.10：219(November，2000)；and C.Bjenning，et al.，″Peripherally administered ciproxifan elevates hypothalamic histamine levels and potently reduces food lntake in the Sprague Dawley rat，″Abstracts，International Sendai Histamine Symposium，Sendai，Japan，#P39(November，2000)；Sakata T；et al.″Hypothalamic neuronal histamine modulates ad libitum feeding by rats.″Brain research(1990Dec 24)，537(1-2)，303-6。

本发明化合物，包括但不限于在实施例中列举的化合物，治疗疼痛 (包括神经性疼痛和神经病)的能力，可以由以下文献得到证实：

Malmberg-Aiello，Petra；Lamberti，Claudia； Ghelardini，Carla；Giotti，Alberto；Bartolini，Alessandro.British Journal of Pharmacology(1994)，111(4)，1269-1279；Hriscu，Anisoara；Gherase，Florenta； Pavelescu，M.；Hriscu，E.″Experimental evaluation of the analgesic efficacy of some antihistamines as proof of the histaminergic receptor involvement in pain.″Farmacia， (2001)，49(2)，23-30，76。

本发明化合物，包括但不限于实施例中列举的化合物，治疗睡眠障 碍(包括发作性睡病和病理性嗜睡)和时差综合症的能力，可以由以下 文献中得到证实：

Barbier，A.J.，et al. ″Acute wake-promoting actions of JNJ-5207852，a novel，diamine-based H3 antagonist″British Journal of Pharmacology(2004)1-13；Monti et al.， Neuropsychopharmacology(1996)15，31-35；Lin et al.，Brain Res.(1990)523，p. 325-330；Monti，et al.，Neuropsychopharmacology(1996)15，p.31-35；Ligneau，et al.Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(1998)，287，658-666； Sakai，et al.，Life Sci.(1991)48，p.2397-2404；Mazurkiewicz-Kwilecki and Nsonwah， Can.J.Physiol.Pharmacol.，(1989)67，p.75-78；P.Panula，et al.，Neuroscience (1998)44，465-481；Wada，et al.，Trends in Neuroscience(1991)14，p.415；and Monti，et al.，Eur.J.Pharmacol.(1991)，205，p.283；Dvorak，C.，et al.″4- Phenoxypiperidines：Potent，Conformationally Restricted，Non-Imidazole Histamine H3 Antagonists″Journal of Medicinal Chemistry(2005)48，2229-2238。

本发明化合物，包括但不限于实施例中列举的化合物，具有治疗药 物滥用的能力。安非他明是人类滥用的一种兴奋剂。它和类似的被滥用 的药物刺激动物中的运动活性，已经发现H3拮抗剂噻普酰胺抑制受安 非他明诱发的运动刺激作用，因此H3拮抗剂很可能适用于治疗药物滥 用，如以下文献所证实的：

Clapham J.；Kilpatrick G.J.″Thioperamide，the selective histamine H3 receptor antagonist，attenuates stimulant-induced locomotor activity in the mouse″，European journal of pharmacology(1994)，259(2)，107-14。

本发明化合物，包括但不限于实施例中列举的化合物，治疗心境改 变、双极性障碍、抑郁症、强迫症和图雷特综合症的能力，可以由以下 文献得到证实：

Lamberti，et al.British Journal of Pharmacology(1998)123，1331- 1336；Perez-Garcia C，et.al.，Psychopharmacology(Berlin)(1999)142(2)：215-20。

本发明化合物，包括但不限于实施例中列举的化合物，治疗帕金森 病(一种疾病，其中患者在起始运动的能力方面有缺陷，并且大脑的多 巴胺水平低)的能力，可以由以下文献得到证实：

Sánchez-Lemus，E.，et al.″Histamine H3 receptor activation inhibits dopamine D1 receptor-induced cAMP accumulation in rat striatal slices″Neuroscience Letters(2004)364，p.179-184；Sakai，et al.，Life Sci. (1991)48，2397-2404；Fox，G.B.，et al.″Pharmacological Properties of ABT-239：II Neurophysiological Characterization and Broad Preclinical Efficacy in Cognition and Schizophrenia of a Potent and Selective Histamine H3 Receptor Antagonist″Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，313：176-190，2005；Chen，Z.，et al.″Pharmacological effects of carcinine on histaminergic neurons in the brain″ British Journal of Pharmacology(2004)143，573-580。

本发明化合物，包括但不限于在实施例中列举的化合物，治疗甲状 腺髓样癌、黑素瘤、多囊卵巢综合症的能力，可以由以下文献得到证实：

Polish Med.Sci.Mon.(1998) 4(5)：747；Adam Szelag，″Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro，″Med.Sci.Monitor(1998)4(5)：747-755；and C.H. Fitzsimons，et al.，″Histamine receptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations，″Inflammation Res.(1998)47(Suppl 1)：S50-S51。

本发明化合物特别适用于治疗和预防影响记忆或认知的病症或障 碍，例如阿尔兹海默病、注意缺陷多动症、精神分裂症或精神分裂症的 认知缺陷。

本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便得 到对于特定的患者、组合物和给药模式能够实现所希望的治疗响应的活 性化合物数量。所选定的剂量水平将取决于具体的化合物的活性，给药 途径，所治疗的病症的严重程度和受治疗的患者的状况和先前医疗史。 但是，本领域的通常作法是，开始用药时的化合物剂量低于为实现所希 望的治疗效果所需的水平，逐渐增大剂量，直到达到所希望的效果。

当用在以上的或其它的治疗中时，可以使用纯形式或者可药用的 盐、酯、酰胺或前药形式(当这些形式存在时)的治疗有效量的一种本 发明化合物。或者是，本发明化合物可以以药物组合物的形式给药，其 中含有所考虑的化合物和与其结合的一种或多种可药用的载体。短语 “治疗有效量”的本发明化合物是指足够以适用于任何医学治疗的合理 的利/害比治疗疾病的化合物数量。然而应该清楚，本发明的化合物和组 合物的总日剂量将由责任医师在可靠的医学判断的范围内决定。对于任 何特定的患者，具体的治疗有效剂量水平取决于多种因素，包括所治疗 的疾病和该疾病的严重程度；所用的具体化合物的活性；使用的具体组 合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；用药时间和途 径，以及所用的具体化合物的排泄速度；治疗持续时间；与所用的特定 化合物联合或同时使用的药物；以及医学领域中众所周知的类似因素。 例如，本领域技术人员都知道，开始用药时化合物的剂量要低于为达到 所希望的疗效所需的水平，逐渐增大剂量直至实现所希望的疗效。

为了治疗或预防疾病，对人或低级动物施用的本发明的总日剂量可 以是约0.0003-30mg/Kg/天。对于口服给药，更优选的剂量可以是约 0.0003-1mg/Kg/天。如果需要，该有效日剂量可以分成多个剂量以便给 药；因此，单剂量组合物可以包含这些多剂量或亚多剂量以组成日剂量。

本发明的化合物和组合物也可作为诊断工具使用。PET(正电子发 射断层显像术)和sPECT探测人和动物中受体被内源性配体(例如组胺 对于组胺H3受体)或药物(例如临床使用的影响及脑组胺水平的药物) 占据的程度的能力已广为人知。这构成了PET作为生物标志测定药物的 药理介入效力的应用。用于这些目的的正电子发射配体的课题及应用已 被广泛评述，例如见

″PET ligands for assessing receptor occupancy in vivo″ Burns，et al.Annual Reports in Medicinal Chemistry(2001)，36，267-276；″Ligand- receptor interactions as studied by PET：implications for drug development″ by Jarmo Hietala，Annals of Medicine(Helsinki)(1999)，31(6)，438-443；″Positron emission tomography neuroreceptor imaging as a tool in drug discovery，research and development″Burns，et al.Current Opinion in Chemical Biology(1999)，3(4)， 388-394。

用11C、18F或其它发射正电子的同位素合成的本发明化合物是适合PET 的配体工具；许多发射正电子的试剂已被合成，已有商品，并且是本领 域已知的。特别适合此用的本发明化合物是可以通过与11CH3I反应结合 一个11CH3I基团的那些化合物。另外，特别适合此用的本发明化合物还 有可以通过与18F氟阴离子反应将18F基团结合到化合物中的那些化合 物。11CH3I的结合可以按照例如实施例51所述的方法，用11CH3I代替 实施例51中使用的12CH3I来进行。按照类似的方式，其中R6、R6a或 R6b是吡唑-4-基或吡唑-2-基的式(I)化合物可以用碱和11CH3I处理，制 备用于PET研究的配体。为了将18F结合到本发明化合物或组合物中， 其中R4R5N是4-羟基哌啶或4-羟基甲基吡咯烷的式(I)化合物可以用 甲磺酸酐或三氟甲磺酸酐以及碱在惰性溶剂(如二氯甲烷)中处理，所 形成的化合物(甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐)可以用有机合成化学或医学 化学领域技术人员所熟知的方法用18F-氟化物处理。适合作为配体用于 PET研究的本发明化合物是含18F和11C同位素的本发明化合物，包括 但不限于：

反-6-(1-(11C)甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻 唑；

反-2-{3-[(2S)-2-((18F)氟甲基)吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1，3- 苯并噻唑；

反-2-{3-[(2S)-2-((18F)氟甲基)吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1，3- 苯并噻唑；

反-2-[3-(4-(18F)氟哌啶-1-基)环丁基]-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3-苯并 噻唑；

反-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-[3-(4-(18F)氟哌啶-1-基)环丁基]-1，3-苯 并噻唑；

反-甲基-{3-[6-(1-(11C)甲基-1H-吡唑-4-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}丙 胺；

反-6-(1-(11C)甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁基] 苯并噻唑；

反-2-[3-(4-(18F)氟哌啶-1-基)环丁基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并噻 唑；和

反-2-[3-(4-(氟哌啶-1-基)环丁基]-6-(1-(11C)甲基-1H-吡唑-4-基)苯并 噻唑。

参照以下实施例会更好地了解本发明的化合物和方法，这些实施例 是用来示例说明，而不是对本发明的范围的限制。

参考例

参考例1

3-亚甲基环丁烷羧酸

将3-亚甲基环丁烷甲腈(CAS#15760-35-7，33.84g，0.368mol)、 氢氧化钠(38g，0.95mol)和水(50mL)混合并在110℃加热30分钟， 得到两相混合物。加入氢氧化四丁铵(40wt.％水溶液，0.7mL)，有机 相变成棕色。在10分钟内有气体放出，两相变得充分混合，得到浅棕 色的均匀溶液。在110℃继续加热2天。将混合物冷却至室温，然后冷 却至0℃。很慢地加入浓盐酸以便将pH调节至0.5-1.0。形成了白色浆 体，用乙醚萃取(500mL×2)。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到 油状物。将该油状物蒸馏，收集108-110℃馏分，得到无色液体(27.74g， 产率68％)。

1H NMR(300MHz， CDCl3)δppm 4.77-4.88(m，2H)，3.10-3.24(m，1H)，2.86-3.09(m，4H).

参考例2

3-亚甲基环丁烷酰氯

在一只装有滴液漏斗和带干燥管的水冷凝器的50mL圆底烧瓶中， 加入以上制备的羧酸(26.19g，0.234mol)。逐滴加入亚硫酰二氯(20.5 mL，0.281mol，1.2当量)。将混合物加热回流(油浴温度90℃)3小 时，然后冷却至室温。将冷凝器换成蒸馏头，将该混合物减压蒸馏。在 43-45℃收集透明的无色液体(23g，产率75％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 4.85-4.93(m，2H)， 3.50-3.63(m，1H)，2.95-3.19(m，4H).

实施例

实施例1

反-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

实施例1A

2-氨基-5-溴苯并噻唑

将6-溴-2-苯并噻唑啉酮(4.65g，20.0mmol)和氢氧化钠(15.4g，0.385 mol)在40mL水中混合。室温下搅拌该混合物30分钟以形成浆体，然 后在100℃加热，变成透明的溶液。将该混合物在100℃继续搅拌过夜， 随后冷却至室温。在冰浴中冷却的同时，用乙酸(22mL)将溶液的pH 调节至6。过滤收集形成的固体，用水洗3次，真空干燥，得到4.60g 标题化合物。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.23(s，1H)，6.98(d，J＝7.80Hz， 1H)，6.59(d，J＝8.82Hz，1H)，5.41(br，2H).MS：(M+H)+＝203/205，(M+H)+＝406.

实施例1B

6-溴-2-(3-亚甲基环丁基)苯并噻唑

称量出实施例1A的产物(1.0g，4.90mmol)放入100mL圆底烧瓶 中，加入对甲苯磺酸吡啶鎓(0.37g，1.47mmol)。将烧瓶在高真空下放 置过夜。依次加入对二甲苯(50mL)和三乙胺(0.68mL，4.9mmol)。 将混合物在50℃快速搅拌，得到几乎透明的溶液。然后在15分钟内逐 滴加入3-亚甲基环丁烷羰基氯(0.64g，4.9mmol)(按照文献JACS， 1959，81，2723-2728的方法制备)在10mL二甲苯中的溶液。温度升至 140℃，保持7小时。将混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯(100mL)。 形成的溶液用碳酸氢钠饱和溶液洗，将有机层干燥(Na2SO4)，浓缩， 得到油状物。粗产物用色谱法纯化(20％己烷/二氯甲烷)，得到标题化 合物(1.03g，75％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.98(d，J＝2.03Hz，1H)， 7.83(d，J＝8.82Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.82，2.03Hz，1H)，4.83-4.98(m，2H)，3.83- 4.04(m，1H)，3.10-3.35(m，4H).MS：(M+H)+＝279/281.

实施例1C

3-(6-溴苯并噻唑-2-基)环丁酮

将实施例1B的产物(931mg，3.33mmol)和四氧化锇(28mg，催化 剂)溶于30mL THF和15mL水中。将该溶液冷却至0℃。分小份加入 高碘酸钠(1.5g，7.0mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用水猝灭该 溶液的反应，用二氯甲烷萃取3次。合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩， 得到粗产物。经色谱纯化(20％己烷/二氯甲烷)，得到标题化合物(710 mg，76％)。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.00(d，J＝1.87Hz，1H)，7.84(d， J＝8.74Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.73，1.87Hz，1H)，3.96-4.10(m，1H)，3.54-3.76(m， 4H).MS：(M+H)+＝281/283

实施例1D

顺-3-(6-溴苯并噻唑-2-基)环丁醇

将实施例1C的产物(710mg，2.52mmol)溶于50ml无水THF中， 冷却至0℃。慢慢加入三仲丁基硼氢化锂(1.0M THF溶液，3.02ml，3.02 mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后温热至室温30分钟。用1N 氢氧化钠(20ml)猝灭反应，用乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，用 硫酸钠干燥，得到粗产物，不经纯化用于下一步骤。

实施例1E

反-6-溴-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑

实施例1D的产物(2.52mmol)溶于无水二氯甲烷(20ml)中。 依次加入碳酸钾(696mg，5.04mmol)和三氟甲磺酸酐(551μl，3.27 mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后加入另一份碳酸钾(1.74 g，12.6mmol)，随后加入2-(R)-甲基吡咯烷L-酒石酸盐(按照 R.Altenbach等，WO 2004043458和Y.Pu等，Orgnic Process Research& Development，9(1)45-50，2005中所述步骤制备)(1.18g，5.04mmol)。 所形成的混合物在室温下搅拌过夜，然后用水猝灭反应，用二氯甲烷萃 取3次。将有机层合并，用盐水洗，浓缩。粗产物用柱色谱法纯化(0.5％ 氢氧化铵和5％甲醇/二氯甲烷)，得到394mg(45％)标题化合物。

1H NMR(400 MHz，CDCl3)δppm7.97(d，J＝1.84Hz，1H)，7.83(d，J＝8.90Hz，1H)，7.55(dd， J＝8.75，1.99Hz，1H)，3.75′-3.88(m，1H)，3.40-3.56(m，1H)，3.00-3.10(m，1H)， 2.61-2.79(m，3H)，2.42-2.57(m，2H)，2.23-2.37(m，1H)，1.88-2.02(m，1H)， 1.77-1.88(m，1H)，1.61-1.76(m，1H)，1.39-1.54(m，1H)，1.11(d，J＝6.14Hz，3H). MS：(M+H)+＝351/353.

实施例1F

反-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

实施例1E的产物(40mg，0.114mmol)、嘧啶-5-硼酸(CAS# 109299-78-7)(21mg，0.169mmol)、二氯二(三苯膦)合钯(II)(8 mg，0.01mmol)和碳酸钾(47mg，0.34mmol)在1ml异丙醇中的溶液 于85℃下加热搅拌过夜。然后用水猝灭反应，用二氯甲烷萃取3次。合 并的有机相用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物用柱色谱 法纯化(用0.35％氢氧化铵和3.5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到33mg (产率82％)标题化合物。

1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm9.23(s，1H)，9.02(s，2H)，8.12(d，J＝8.59Hz，1H)，8.06(d，J＝1.84Hz， 1H)，7.67(dd，J＝8.44，1.99Hz，1H)，3.83-3.94(m，1H)，3.46-3.62(m，1H)，2.99- 3.14(m，1H)，2.64-2.85(m，3H)，2.43-2.64(m，2H)，2.23-2.40(m，1H)，1.89- 2.03(m，1H)，1.78-1.91(m，1H)，1.67-1.78(m，1H)，1.42-1.56(m，1H)，1.14(d， J＝4.91Hz，3H).MS：(M+H)+＝351.

实施例2

反-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3- 苯并噻唑

实施例2A

2，6-二甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶

向冷却至-78℃的3-溴-2，6-二甲基吡啶(5.10g，27.4mmol)在无水 乙醚(160ml)中的溶液于氮气氛下逐滴加入正丁基锂(4.1ml，10M己 烷溶液)，并在-78℃搅拌45分钟。在-78℃下逐滴加入2-异丙氧基-4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(10.2g，54.8mmol)在20ml乙醚中的 溶液，并在-78℃搅拌3小时。用10ml异丙醇猝灭该混合物，将其温热 至室温。加入150ml NaCl饱和水溶液。分离水相并用二氯甲烷萃取(100 ml×6)。合并的有机相干燥和浓缩后得到浅棕色油状标题化合物(6.29 g，98.4％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.92(d，J＝7.46Hz，1H)6.96(d， J＝7.80Hz，1H)2.73(s，3H)2.53(s，3H)1.34(s，12H).MS：(M+H)+＝234.

实施例2B

反-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3- 苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F的步骤，用实施例2A的产物代替嘧啶-5- 硼酸制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.02(d，J＝8.29Hz，1H)7.76(d，J＝1.84Hz，1H) 7.46(d，J＝7.67Hz，1H)7.39(dd，J＝8.44，1.69Hz，1H)7.07(d，J＝7.67Hz，1H) 3.82-3.93(m，1H)3.47-3.58(m，1H)2.98-3.13(m，1H)2.64-2.84(m，3H) 2.59(s，3H)2.50(s，3H)2.43-2.59(m，2H)2.26-2.40(m，1H)1.89-2.03(m，1 H)1.78-1.88(m，1H)1.61-1.75(m，1H)1.40-1.54(m，1H)1.13(t，J＝5.37Hz，3 H).MS：(M+H)+＝378.

实施例3

反-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁 基}-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F的步骤，用2，6-二甲氧基-5-嘧啶硼酸 (CAS#89641-18-9)代替嘧啶-5-硼酸制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.32(s，1H)8.02 (d，J＝8.59Hz，1H)7.97(d，J＝1.84Hz，1H)7.57(dd，J＝8.44，1.69Hz，1H)4.06(s， 3H)4.05(s，3H)3.82-3.92(m，1H)3.45-3.59(m，1H)3.02-3.13(m，1H)2.65- 2.82(m，3H)2.47-2.62(m，2H)2.25-2.41(m，1H)1.90-2.02(m，1H)1.77- 1.89(m，1H)1.67-1.76(m，1H)1.53-1.66(m，1H)1.14(d，J＝5.83Hz，3H).MS： (M+H)+＝411.

实施例4

反-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3- 苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用2-甲氧基嘧啶-5-硼酸 (Frontier Scientific，Inc.，Logan，UT，USA)代替嘧啶-5-硼酸制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δ ppm 8.77(s，2H)8.08(d，J＝8.42Hz，1H)7.98(d，J＝1.56Hz，1H)7.57(dd，1H) 4.09(s，3H)3.83-3.95(m，1H)3.50-3.62(m，1H)3.03-3.15(m，1H)2.67-2.85 (m，2H)2.46-2.64(m，2H)2.29-2.40(m，1H)1.92-2.03(m，1H)1.82-1.89(m， 1H)1.65-1.79(m，1H)1.44-1.63(m，2H)1.15(s，3H). MS：(M+H)+＝381.

实施例5

反-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-吡啶-4-基-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用吡啶-4-硼酸代替嘧啶-5- 硼酸制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.69(d，J＝6.24Hz，2H)8.12(d，J＝1.87Hz，1H)8.08 (d，J＝8.42Hz，1H)7.73(dd，J＝8.42，1.87Hz，1H)7.56(dd，J＝4.52，1.72Hz，2H) 3.85-3.93(m，1H)3.49-3.59(m，1H)3.01-3.13(m，1H)2.69-2.84(m，2H) 2.46-2.61(m，2H)2.28-2.42(m，1H)1.92-2.01(m，1H)1.79-1.88(m，1H) 1.69-1.78(m，1H)1.57-1.66(m，1H)1.45-1.55(m，1H)1.14(d，J＝5.62Hz，3 H).MS：(M+H)+＝350.

实施例6

反-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3- 苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用2-甲氧基吡啶-5-硼酸代 替嘧啶-5-硼酸制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm8.00(d，J＝8.48Hz，1H)7.87(d，J＝2.03Hz， 1H)7.67(dd，J＝9.15，2.71Hz，1H)7.56(d，J＝2.71Hz，1H)7.49(dd，J＝8.48，2.03 Hz，1H)6.70(d，J＝9.15Hz，1H)3.82-3.95(m，1H)3.65(s，3H)3.48-3.60(m，1 H)3.01-3.21(m，1H)2.65-2.87(m，2H)2.45-2.64(m，2H)2.28-2.44(m，1H) 1.92-2.05(m，1H)1.62-1.91(m，3H)1.46-1.60(m，1H)1.15(s，3H).MS： (M+H)+380.

实施例7

反-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-吡啶-3-基-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用吡啶-3-硼酸代替嘧啶-5- 硼酸制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.91(d，J＝1.70Hz，1H)8.62(dd，J＝4.92，1.53Hz，1 H)8.02-8.15(m，2H)7.89-7.97(m，1H)7.68(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)7.34- 7.44(m，1H)3.79-3.96(m，1H)3.46-3.62(m，1H)3.02-3.16(m，1H)2.65- 2.88(m，2H)2.47-2.63(m，2H)2.27-2.44(m，1H)1.64-2.06(m，4H)1.41- 1.59(m，1H)1.14(t，J＝6.95Hz，3H).MS：(M+H)+＝350.

实施例8

反-3-(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基)喹 啉

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉(CAS#171364-85-5)代替嘧啶-5-硼酸制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 9.24(d，J＝2.37Hz，1H)8.37(d，J＝2.03Hz，1H)8.08-8.23(m，3H)7.91(d， J＝7.46Hz，1H)7.82(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)7.72-7.79(m，1H)7.61(t，J＝7.46 Hz，1H)3.87-4.00(m，1H)3.46-3.64(m，1H)3.01-3.15(m，1H)2.73-2.83(m， 2H)2.58-2.69(m，2H)2.32-2.45(m，1H)1.70-2.12(m，5H)1.55(s，3H).MS： (M+H)+＝400.

实施例9

反-6-(6-氟吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-甲基吡啶烷-1-基]环丁基}-1，3- 苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基 [1，3，2]二氧杂硼杂环己烷-2-基)吡啶(可由Aldrich得到)代替嘧啶-5- 硼酸制备。

1H NMR(300MHz， CDCl3)δppm8.48(d，J＝2.71Hz，1H)8.07(d，J＝8.48Hz，1H)7.98-8.04(m，2H) 7.62(dd，J＝8.48，2.03Hz，1H)7.04(dd，J＝8.48，2.71Hz，1H)3.84-3.97(m，1H) 3.46-3.68(m，1H)2.95-3.22(m，1H)2.68-2.87(m，2H)2.51-2.64(m ，2H) 2.24-2.44(m，1H)1.47-2.08(m，5H)1.17(s，3H).MS：(M+H)+＝368.

实施例10

反-4-(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基)苯 甲腈

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用4-氰苯基硼酸代替嘧啶 -5-硼酸制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm8.05-8.06(m，2H)7.75(s，4H)7.68(dd，J＝8.82， 1.70Hz，1H)3.83-3.94(m，1H)3.46-3.58(m，1H)3.01-3.15(m，1H)2.65- 2.86(m，2H)2.45-2.63(m，2H)2.27-2.42(m，1H)1.65-2.03(m，4H)1.42- 1.57(m，1H)1.14(d，J＝6.10Hz，3H).MS：(M+H)+＝374.

实施例11

反-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

实施例11A

反-6-溴-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1E中所述步骤，用2-(S)-甲基吡咯烷代 替2-(R)-甲基吡咯烷制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.98(d，J＝1.87Hz，1H)7.82(d，J＝8.74Hz，1H)7.56 (dd，J＝8.73，2.18Hz，1H)3.87(t，J＝9.83Hz，1H)3.65-3.80(m，1H)3.22-3.39 (m，1H)2.82-3.00(m，3H)2.69-2.78(m，1H)2.56-2.66(m，2H)2.04-2.14(m， 1H)1.89-2.03(m，1H)1.78-1.89(m，1H)1.61-1.72(m，1H)1.27(d，J＝4.37Hz， 3H).MS：(M+H)+＝351/353.

实施例11B

反-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例11A产物代替实 施例1E产物制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3) δppm9.24(s，1H)8.97-9.08(s，2H)8.12(d，J＝8.54Hz，1H)8.07(d，J＝1.53Hz， 1H)7.67(dd，J＝8.54，1.83Hz，1H)3.86-3.96(m，1H)3.49-3.68(m，1H)3.03- 3.21(m，1H)2.69-2.87(m，3H)2.53-2.66(m，2H)2.26-2.44(m，1H)1.94- 2.08(m，1H)1.80-1.94(m，1H)1.68-1.81(m，1H)1.53-1.64(m，1H)1.16(s，3 H).MS：(M+H)+＝351.

实施例12

反-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁 基}-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述的步骤，用实施例11A的产物代 替实施例1E的产物，并用2，6-二甲氧基-5-嘧啶硼酸代替嘧啶-5-硼酸来 制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.32(s，1H)8.02(d，J＝8.54Hz，1H)7.98 (d，J＝1.53Hz，1H)7.57(dd，J＝8.39，1.68Hz，1H)4.06(s，3H)4.05(s，3H)3.83- 3.95(m，1H)3.51-3.72(m，1H)3.10-3.29(m，1H)2.68-2.80(m，3H)2.40- 2.65(m，3H)1.49-2.13(m，4H)1.10-1.27(s，3H).MS：(M+H)+＝411.

实施例13

反-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3- 苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例11A的产物代替 实施例1E的产物，和用实施例2A的产物代替嘧啶-5-硼酸制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δ ppm8.02(d，J＝8.24Hz，1H)7.77(d，J＝1.22Hz，1H)7.46(d，J＝7.63Hz，1H)7.40 (dd，J＝8.39，1.68Hz，1H)7.07(d，J＝7.63Hz，1H)3.83-3.95(m，1H)3.49-3.65 (m，1H)3.04-3.18(m，1H)2.69-2.83(m，3H)2.59(s，3H)2.53(s，3H)2.39- 2.63(m，3H)1.95-2.03(m，1H)1.81-1.94(m，1H)1.69-1.80(m，1H)1.58- 1.68(m，1H)1.16(s，3H).MS：(M+H)+＝378.

实施例14

反-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3- 苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤制备，但是用实施例11A的 产物代替实施例1E的产物，并用2-甲氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧啶-5-硼酸。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.77(s，2H)8.08(d，J＝8.42Hz，1 H)7.98(d，J＝1.87Hz，1H)7.60(dd，J＝8.58，1.72Hz，1H)4.09(s，3H)3.84-3.98 (m，1H)3.47-3.65(m，1H)2.99-3.18(m，1H)2.66-2.80(m，2H)2.44-2.62(m， 2H)2.27-2.44(m，1H)1.92-2.04(m，1H)1.80-1.92(m，1H)1.67-1.78(m，1 H)1.44-1.64(m，2H)1.14(s，3H).MS：(M+H)+＝378.

实施例15

反-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基) -1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤制备，但是用实施例11A的 产物代替实施例1E的产物，并用6-甲氧基-3-吡啶硼酸代替嘧啶-5-硼酸。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.43(d，J＝2.18Hz，1H)8.03(d， J＝8.42Hz，1H)7.97(d，J＝1.56Hz，1H)7.83(dd，J＝8.58，2.65Hz，1H)7.61(dd， J＝8.42，1.56Hz，1H)6.84(d，J＝8.73Hz，1H)4.00(s，3H)3.81-3.92(m，1H)3.47 -3.58(m，1H)2.97-3.15(m，1H)2.66-2.85(m，2H)2.44-2.64(m，2H)2.26- 2.39(m，1H)1.92-2.03(m，1H)1.79-1.89(m，1H)1.67-1.77(m，1H)1.46- 1.64(m，2H)1.14(d，J＝5.30Hz，3H).MS：(M+H)+＝380.

实施例16

反-3-(2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基)喹 啉

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例11A的产物代替 实施例1E的产物，和用3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)喹啉代替嘧啶-5-硼酸来制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm9.24(d，J＝2.50Hz，1 H)8.37(d，J＝2.50Hz，1H)8.09-8.21(m，3H)7.90(d，J＝8.11Hz，1H)7.81(dd， J＝8.42，1.87Hz，1H)7.71-7.78(m，1H)7.54-7.66(m，1H)3.82-3.99(m，1H) 3.46-3.64(m，1H)2.98-3.16(m，1H)2.65-2.86(m，2H)2.42-2.64(m，2H) 2.28-2.41(m，1H)1.92-2.05(m，1H)1.81-1.89(m，1H)1.69-1.78(m，1H) 1.44-1.63(m，2H)1.16(s，3H).MS：(M+H)+＝400.

实施例17

顺-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

实施例17A

顺-6-溴-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑

将实施例1C的产物(500mg，1.77mmol)溶于6ml二氯甲烷和4ml 乙醇中。加入2-(R)-甲基吡咯烷(1.04g，4.43mmol)，自50％氢氧 化钠中的甲苯萃取物)，在室温下搅拌30分钟。然后加入甲硼烷-吡啶 (358μl，3.54mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用碳酸氢钠饱和 溶液猝灭反应，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗，用硫酸钠干 燥，过滤，减压浓缩，得到的粗产物用柱色谱法纯化(0.4％氢氧化铵和 4％甲醇/二氯甲烷)，得到45mg(产率9％)标题化合物。

1H NMR(500 MHz，CDCl3)δppm7.98(d，J＝1.83Hz，1H)7.80(d，J＝8.85Hz，1H)7.54(dd， J＝8.54，1.83Hz，1H)3.54-3.65(m，1H)3.15-3.29(m，1H)3.00-3.13(m，1H) 2.73-2.86(m，1H)2.56-2.69(m，2H)2.32-2.57(m，3H)1.92-2.05(m，1H) 1.79-1.90(m，1H)1.67-1.78(m，1H)1.46-1.57(m，1H)1.17(s，3H).MS： (M+H)+＝351/353.

实施例17B

顺-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例17A的产物代替 实施例1E的产物制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.23(s，1H)9.01(s，2H)8.03-8.13(m，2H) 7.65(dd，J＝8.44，1.69Hz，1H)3.57-3.74(m，1H)3.17-3.31(m，1H)3.01-3.12 (m，1H)2.76-2.88(m，1H)2.61-2.70(m，1H)2.44-2.59(m，3H)2.30-2.40(m， 1H)1.91-2.05(m，1H)1.78-1.89(m，1H)1.67-1.79(m，1H)1.44-1.62(m，1 H)1.17(s，3H).MS：(M+H)+＝351.

实施例18

顺-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3- 苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例17A的产物代替 实施例1E的产物，和用实施例2A的产物代替嘧啶-5-硼酸来制备。

1H NMR (400MHz，CDCl3)δppm7.99(d，J＝8.29Hz，1H)7.76(d，J＝1.84Hz，1H)7.45(d， J＝7.67Hz，1H)7.38(dd，J＝8.44，1.69Hz，1H)7.06(d，J＝7.36Hz，1H)3.57-3.70 (m，1H)3.14-3.29(m，1H)2.99-3.13(m，1H)2.73-2.85(m，1H)2.59(s，3H) 2.49(s，3H)2.28-2.67(m，5H)1.91-2.01(m，1H)1.77-1.88(m，1H)1.59-1.73 (m，1H)1.43-1.53(m，1H)1.15(s，3H).MS：(M+H)+＝378.

实施例19

顺-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

实施例19A

顺-6-溴-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑

将实施例1C的产物(500mg，1.77mmol)溶在6ml二氯甲烷和4 ml乙醇中，然后加入2-(S)-甲基吡咯烷(1.04g，4.43mmol，自50％ 氢氧化钠中的甲苯萃取物)，将溶液在室温下搅拌30分钟。加入甲硼 烷-吡啶(358μl，3.54mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。用碳酸氢 钠饱和溶液萃灭反应，用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层用盐水洗， 用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的粗产物用柱色谱法(0.4％氢氧化铵 和4％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到98mg(产率16％)标题化合物。

1H NMR(500 MHz，CDCl3)δppm7.98(d，J＝2.14Hz，1H)7.80(d，J＝8.85Hz，1H)7.54(dd， J＝8.54，1.83Hz，1H)3.54-3.65(m，1H)3.15-3.29(m，1H)3.00-3.12(m，1H) 2.74-2.85(m，1H)2.58-2.68(m，1H)2.43-2.56(m，3H)2.30-2.39(m，1H) 1.92-2.02(m，1H)1.78-1.89(m，1H)1.70-1.76(m，1H)1.44-1.59(m，1H) 1.16(s，3H).MS：(M+H)+＝351/353.

实施例19B

顺-2-{3-{(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基}环丁基}-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

标题化合的按照实施例1F中所述步骤，用实施例19A的产物代替 实施例1E的产物制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.23(s，1H)9.01(s，2H)8.00-8.13(m，2H) 7.65(dd，J＝8.44，1.69Hz，1H)3.58-3.75(m，1H)3.15-3.28(m，1H)3.00-3.12 (m，1H)2.75-2.86(m，1H)2.60-2.71(m，1H)2.43-2.58(m，3H)2.30-2.42(m， 1H)1.91-2.05(m，1H)1.76-1.90(m，1H)1.66-1.76(m，1H)1.40-1.56(m，1 H)1.16(s，3H).MS：(M+H)+＝351.

实施例20

顺-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁 基}-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例19A产物代替实 施例1E产物，和用2，6-二甲氧基-5-嘧啶硼酸代替嘧啶-5-硼酸制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.31(s，1H)7.91-8.03(m，2H)7.55(dd， J＝8.44，1.69Hz，1H)4.06(s，3H)4.05(s，3H)3.55-3.70(m，1H)3.15-3.29(m，1 H)3.02-3.14(m，1H)2.72-2.88(m，1H)2.60-2.71(m，1H)2.43-2.56(m，3H) 2.30-2.40(m，1H)1.91-2.02(m，1H)1.79-1.88(m，1H)1.66-1.77(m，1H) 1.44-1.55(m，1H)1.16(s，3H).MS：(M+H)+＝411.

实施例21

顺-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3- 苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例19A的产物代替 实施例1E产物，并用实施例2A的产物代替嘧啶-5-硼酸来制备。

1H NMR (400MHz，CDCl3)δppm7.99(d，J＝8.29Hz，1H)7.76(d，J＝1.53Hz，1H)7.45(d， J＝7.67Hz，1H)7.38(dd，J＝8.44，1.69Hz，1H)7.06(d，J＝7.67Hz，1H)3.58-3.70 (m，1H)3.16-3.30(m，1H)3.00-3.13(m，1H)2.69-2.86(m，1H)2.59-2.68(m， 1H)2.59(s，3H)2.49(s，3H)2.42-2.52(m，3H)1.91-2.03(m，1H)1.78-1.87 (m，1H)1.67-1.77(m，1H)1.42-1.57(m，1H)1.16(s，3H).MS：(M+H)+＝378.

实施例22

反-2-(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基)哒 嗪-3(2H)-酮

将实施例1E的产物(30mg，0.085mmol)、3(2H)-哒嗪酮(CAS# 504-30-3)(16mg，0.17mmol)、铜(11mg，0.17mmol)和碳酸钾(71 mg，0.51mmol)在脱气的吡啶(1ml)中混合，将混合物加热回流过夜。 用水猝灭反应，用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层用盐水洗，用硫酸 钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的粗产物用柱色谱法纯化(0.35％氢氧 化铵和3.5％甲醇/二氯甲烷)，得到23mg(产率74％)标题化合物。

1H NMR(500MHz， CDCl3)δppm8.15(m，1H)8.05(m，1H)7.92(dd，J＝3.74，1.87Hz，1H)7.69(dd， J＝8.73，2.18Hz，1H)7.20-7.32(m，1H)7.08(dd，J＝9.51，1.72Hz，1H)3.86-3.99 (m，1H)3.58-3.70(m，1H)3.15-3.27(m，1H)3.01-3.13(m，1H)2.74-2.87(m， 1H)2.28-2.71(m，4H)1.90-2.03(m，1H)1.79-1.90(m，1H)1.66-1.78(m，1 H)1.44-1.65(m，1H)1.16(s，3H)MS：(M+H)+＝367.

实施例23

反-6-甲基-2-(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}1，3-苯并噻唑-6- 基)哒嗪-3(2H)-酮

标题化合物按照实施例22中所述的步骤，用6-甲基-3(2H)-哒嗪 酮(CAS#13327-27-0)代替3(2H)-哒嗪酮制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.12(d，J＝1.87Hz，1H)8.01(d， J＝8.74Hz，1H)7.68(dd，J＝8.73，2.18Hz，1H)7.16(d，J＝9.36Hz，1H)7.00(d， J＝9.67Hz，1H)3.55-3.70(m，1H)3.15-3.25(m，1H)3.02-3.14(m，1H)2.74- 2.84(m，1H)2.59-2.69(m，1H)2.45-2.56(m，2H)2.40(s，3H)2.30-2.37(m，1 H)1.91-2.02(m，1H)1.78-1.87(m，1H)1.69-1.77(m，1H)1.55-1.67(m，1H) 1.46-1.52(m，1H)1.16(d，J＝1.87Hz，3H).MS：(M+H)+＝381.

实施例24

反-5-甲基-1-(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6- 基)吡啶-2(1H)-酮

标题化合物按照实施例22中所述步骤，用5-甲基-2(1H)-吡啶酮 (CAS#1003-68-5)代替3(2H)-哒嗪酮制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.03(m，1H)7.88(d，J＝1.87Hz，1 H)7.42(dd，J＝8.58，2.03Hz，1H)7.25-7.32(m，1H)7.15(s，1H)6.62(d，J＝9.36 Hz，1H)3.57-3.69(m，1H)3.15-3.25(m，1H)3.01-3.11(m，1H)2.73-2.83(m， 1H)2.58-2.67(m，1H)2.42-2.54(m，2H)2.31-2.39(m，1H)2.12(s，3H)1.91- 2.03(m，1H)1.78-1.89(m，1H)1.66-1.75(m，1H)1.56-1.65(m，1H)1.44- 1.53(m，1H)1.15(d，J＝4.06Hz，3H).MS：(M+H)+＝380.

实施例25

反-3-甲基-1-(2-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6- 基)吡啶-2(1H)-酮

标题化合物按照实施例22中所述步骤，用3-甲基-2-吡啶酮 (CAS#1003-56-1)代替3(2H)-达嗪酮制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.02(d，J＝8.42Hz，1H)7.89(d， J＝2.50Hz，1H)7.42(dd，J＝8.73，2.18Hz，1H)7.21-7.33(m，2H)6.18(t，J＝6.71 Hz，1H)3.57-3.67(m，1H)3.15-3.25(m，1H)3.01-3.11(m，1H)2.74-2.83(m， 1H)2.58-2.65(m，1H)2.43-2.55(m，2H)2.29-2.40(m，1H)2.20(s，3H)1.90- 2.01(m，1H)1.80-1.89(m，1H)1.66-1.75(m，1H)1.46-1.62(m，2H)1.15(s，3 H).MS：(M+H)+＝380.

实施例26

反-2-(2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基)哒 嗪-3(2H)-酮

标题化合物按照实施例22中所述的步骤，用实施例11A的产物代 替实施例1E的产物，制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.15(d，J＝2.18Hz，1H)8.03(d，J＝8.73Hz，1H) 7.92(dd，J＝3.74，1.56Hz，1H)7.69(dd，J＝8.73，2.18Hz，1H)7.23-7.30(m，1H) 7.08(dd，J＝9.51，1.72Hz，1H)3.58-3.68(m，1H)3.16-3.26(m，1H)3.01-3.11 (m，1H)2.75-2.84(m，1H)2.59-2.68(m，1H)2.45-2.57(m，2H)2.31-2.41(m， 1H)1.92-2.01(m，1H)1.79-1.90(m，1H)1.68-1.76(m，1H)1.47-1.62(m，2 H)1.16(s，3H).MS：(M+H)+＝367.

实施例27

反-6-甲基-2-(2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6- 基)哒嗪-3(2H)-酮

标题化合物按照实施例22中所述步骤，用实施例11A的产物代替 实施例1E的产物，并用6-甲基-3(2H)-哒嗪酮代替3(2H)-哒嗪酮制 备。

1H NMR(500 MHz，CDCl3)δppm8.12(m，1H)8.00(m，1H)7.67(dd，J＝8.73，1.87Hz，1H)7.16 (m，1H)7.01(m，1H)3.57-3.67(m，1H)3.15-3.24(m，1H)3.02-3.11(m，1H) 2.73-2.86(m，1H)2.56-2.68(m，1H)2.45-2.55(m，2H)2.41(s，3H)2.30-2.37 (m，1H)1.92-2.04(m，1H)1.77-1.87(m，1H)1.67-1.74(m，1H)1.44-1.61(m， 2H)1.15(s，3H).MS：(M+H)+＝381.

实施例28

反-5-甲基-1-(2-{3-[2S]-2-甲基吡咯烷-1-基}环丁基)-1，3-苯并噻唑-6-基) 吡啶-2(1H)-酮

标题化合物按照实施例22中所述步骤，用实施例11A的产物代替 实施例1E的产物，并用5-甲基-2(1H)-吡啶酮代替3(2H)-哒嗪酮制 备。

1H NMR(500 MHz，CDCl3)δppm8.02(d，J＝8.42Hz，1H)7.88(d，J＝2.18Hz，1H)7.42(dd， J＝8.58，2.03Hz，1H)7.28(dd，J＝9.36，2.50Hz，1H)7.15(s，1H)6.62(d，J＝9.36 Hz，1H)3.59-3.69(m，1H)3.15-3.25(m，1H)3.01-3.10(m，1H)2.77-2.85(m， 1H)2.60-2.67(m，1H)2.33-2.56(m，3H)2.12(s，3H)1.93-2.03(m，1H)1.79- 1.88(m，1H)1.68-1.77(m，1H)1.45-1.64(m，2H)1.16(s，3H).MS：(M+H)+＝ 380.

实施例29

反-3-甲基-1-(2-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6- 基)吡啶-2(1H)-酮

标题化合物按照实施例22中所述步骤，用实施例11A的产物代替 实施例1E的产物，并用3-甲基-2-吡啶酮代替3(2H)-哒嗪酮制备。

1H NMR(500MHz， CDCl3)δppm8.02(d，J＝8.74Hz，1H)7.89(d，J＝1.87Hz，1H)7.42(dd，J＝8.73， 2.18Hz，1H)7.25-7.31(m，2H)6.18(t，J＝6.86Hz，1H)3.57-3.68(m，1H)3.15- 3.25(m，1H)3.02-3.10(m，1H)2.72-2.85(m，1H)2.59-2.68(m，1H)2.44- 2.53(m，2H)2.31-2.43(m，1H)2.20(s，3H)1.91-2.02(m，1H)1.79-1.88(m，1 H)1.65-1.76(m，1H)1.44-1.64(m，2H)1.15(s，3H).MS：(M+H)+＝380.

实施例30

顺-6-嘧啶-5-基-2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑

实施例30A

顺-6-溴-2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑

向实施例1C的产物(100mg，0.354mmol)在2ml甲醇中的溶液加 入吡咯烷(295μl，3.54mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。加入 氰基硼氢化钠(56mg，0.891mmol)，形成的混合物在室温下搅拌过夜。 用水猝灭反应，用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层用盐水洗，用硫酸 钠干燥，过滤，浓缩，得到的粗产物用柱色谱法(0.5％氢氧化铵和5％ 甲醇/二氯甲烷)纯化，得到65mg(55％)标题化合物。

1H NMR(400MHz，CDCl3)对于顺式 异构体δppm7.97(d，J＝1.84Hz，1H)7.80(d，J＝8.90Hz，1H)7.54(dd，J＝8.75， 1.99Hz，1H)3.56-3.66(m，1H)3.05-3.19(m，1H)2.55-2.75(m，6H)2.41- 2.53(m，2H)1.75-1.92(m，4H).MS：(M+H)+＝337/339.

实施例30B

顺-6-嘧啶-5-基-2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例30A的产物代替 实施例1E的产物制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.23(s，1H)9.01(s，2H)8.08(d，J＝8.59Hz，1H) 8.05(d，J＝1.53Hz，1H)7.65(dd，J＝8.59，1.84Hz，1H)3.59-3.74(m，1H)3.02- 3.16(m，1H)2.66-2.79(m，2H)2.51-2.63(m，4H)2.38-2.49(m，2H)1.84(s，4 H).MS：(M+H)+＝337.

实施例31

顺-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例30A的产物代替 实施例1E的产物，并且2-甲氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧啶-5-硼酸制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.77(s，2H)8.04(d，J＝8.90Hz，1H)7.98(d， J＝1.23Hz，1H)7.58(dd，J＝8.44，1.99Hz，1H)4.08(s，3H)3.60-3.72(m，1H) 3.04-3.14(m，1H)2.65-2.78(m，2H)2.51-2.63(m，4H)2.38-2.51(m，2H) 1.84(s，4H).MS：(M+H)+＝367.

实施例32

顺-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

实施例32A

顺-6-溴-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例17A中所述步骤，用哌啶代替2-(R)-甲基 吡咯烷制备。

1H NMR(500MHz， CDCl3)δppm7.97(d，J＝1.87Hz，1H)7.79(d，J＝8.73Hz，1H)7.53(dd，J＝8.73， 1.87Hz，1H)3.50-3.61(m，1H)2.79(s，1H)2.61-2.71(m，2H)2.23-2.43(m，6 H)1.52-1.71(m，6H).MS：(M+H)+＝351/353.

实施例32B

顺-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例32A的产物代替 实施例1E的产物制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm9.23(s，1H)9.01(s，2H)8.08(d，J＝9.05Hz，1H) 8.05(d，J＝1.25Hz，1H)7.64(dd，J＝8.42，1.87Hz，1H)3.56-3.68(m，1H)2.80- 2.88(m，1H)2.66-2.77(m，2H)2.22-2.47(m，6H)1.52-1.74(m，6H).MS： (M+H)+＝351.

实施例33

顺-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例32A的产物代替 实施例1E的产物，并用2-甲氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧啶-5-硼酸制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.77(s，2H)8.04(d，J＝8.42Hz，1H)7.98(s，1H) 7.58(dd，J＝8.42，1.87Hz，1H)4.08(s，3H)3.55-3.68(m，1H)2.79-2.91(m，1H) 2.66-2.77(m，2H)2.23-2.49(m，6H)1.52-1.73(m，6H).MS：(M+H)+＝381.

实施例34

顺-2-(3-氮杂环庚烷-1-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

实施例34A

顺-2-(3-氮杂环庚烷-1-基环丁基)-6-溴-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例17A中所述步骤制备，但是用六亚甲基亚胺 代替2-(R)-甲基吡咯烷。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.97(d，J＝1.87Hz，1H)7.80 (d，J＝8.74Hz，1H)7.53(dd，J＝8.58，2.03Hz，1H)3.45-3.57(m，1H)3.02-3.15 (m，1H)2.64-2.73(m，2H)2.48-2.62(m，4H)2.20-2.37(m，2H)1.51-1.75(m， 8H).MS：(M+H)+＝365/367.

实施例34B

顺-2-(3-氮杂环庚烷-1-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例34A的产物代替 实施例1E的产物制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.23(s，1H)9.01(s，2H)8.09(d，J＝8.29Hz， 1H)8.05(d，J＝1.23Hz，1H)7.65(dd，J＝8.44，1.69Hz，1H)3.45-3.67(m，1H) 3.04-3.21(m，1H)2.67-2.77(m，2H)2.46-2.65(m，4H)2.26-2.43(m，2H) 1.53-1.78(m，8H).MS：(M+H)+＝365.

实施例35

顺-2-(3-吗啉-4-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

实施例35A

顺-6-溴-2-(3-吗啉-4-基环丁基)-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例17A中所述步骤，用吗啉代替2-(R)-甲基 吡咯烷制备。

1H NMR(500 MHz，CDCl3)δppm7.97(d，J＝1.87Hz，1H)7.81(d，J＝8.74Hz，1H)7.54(dd， J＝8.58，2.03Hz，1H)4.01(d，J＝15.29Hz，1H)3.68-3.80(m，2H)3.51-3.62(m，1 H)3.14(d，J＝13.73Hz，1H)2.81-2.98(m，2H)2.64-2.72(m，1H)2.25-2.48(m， 4H)1.58(s，2H).MS：(M+H)+＝353/355.

实施例35B

顺-2-(3-吗啉-4-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例35A的产物代替 实施例1E的产物制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.23(s，1H)9.01(s，2H)8.10(d，J＝8.29Hz，1H) 8.06(d，J＝1.53Hz，1H)7.66(dd，J＝8.29，1.84Hz，1H)3.60-3.87(m，3H)2.80- 3.01(m，1H)2.66-2.78(m，2H)2.30-2.51(m，4H)1.58(s，4H).MS：(M+H)+＝ 353.

实施例36

顺-{(2S)-1-[3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]吡咯烷-2-基} 甲醇

实施例36A

顺-{(2S)-1-[3-(6-溴-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]吡咯烷-2-基}甲醇

标题化合物按照实施例30A中所述步骤，用L-吡咯烷甲醇代替吡咯 烷制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm7.97(d，J＝2.15Hz，1H)7.81(d，J＝8.59Hz，1H)7.55(dd，J＝8.59，1.84Hz，1 H)3.50-3.63(m，2H)3.39(dd，J＝10.59，3.22Hz，1H)3.22-3.32(m，1H)3.00- 3.13(m，1H)2.70-2.84(m，2H)2.58-2.70(m，1H)2.34-2.53(m，3H)1.86- 2.01(m，1H)1.68-1.82(m，3H).MS：(M+H)+＝367/369.

实施例36B

顺-{(2S)-1-[3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]吡咯烷-2-基} 甲醇

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例36A的化合物代 替实施例1E的产物制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.23(s，1H)9.01(s，2H)8.10(d，J＝8.90Hz， 1H)8.05(d，J＝1.23Hz，1H)7.66(dd，J＝8.44，1.99Hz，1H)3.53-3.68(m，2H) 3.38-3.46(m，1H)3.26-3.35(m，1H)3.02-3.14(m，1H)2.74-2.86(m，2H) 2.63-2.73(m，1H)2.40-2.57(m，3H)1.86-1.99(m，1H)1.71-1.84(m，2H) 1.49-1.70(m，1H).MS：(M+H)+＝367.

实施例37

顺-((2S)-1-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丁基} 吡咯烷-2-基)甲醇

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例36A的产物代替 实施例1E的产物，并用2-甲氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧啶-5-硼酸制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.77(s，2H)8.06(d，J＝8.59Hz，1H)7.98(d， J＝1.53Hz，1H)7.59(dd，J＝8.59，1.84Hz，1H)4.08(s，3H)3.55-3.68(m，J＝7.67 Hz，2H)3.36-3.47(m，1H)3.25-3.35(m，1H)3.03-3.14(m，1H)2.72-2.87(m， 2H)2.61-2.72(m，1H)2.40-2.54(m，3H)1.87-2.01(m，1H)1.69-1.85(m，2 H)1.51-1.70(m，1H).MS：(M+H)+＝397.

实施例38

顺-2-{3-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]环丁基}-6-嘧 啶-5-基-1，3-苯并噻唑

实施例38A

顺-叔丁基(3aR，6aR)-5-[3-(6-溴-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]六氢吡 咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸酯

标题化合物按照实施例30A中所述步骤，用六氢吡咯并[3，4-b]吡咯 -1-羧酸叔丁酯(按照Q.Li等在J.Med.Chem；39(16)，3070-3088，1996中 所述方法制备)代替吡咯烷制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm7.97(d，J＝1.53Hz，1H)7.81(d，J＝8.59Hz，1H)7.54(dd，J＝8.59，1.84Hz，1 H)4.13-4.28(m，2H)3.50-3.63(m，2H)3.33-3.46(m，2H)2.93-3.01(m，1H) 2.78-2.88(m，1H)2.27-2.71(m，6H)1.90-2.02(m，1H)1.66-1.78(m，1H) 1.45-1.48(s，9H).MS：(M+H)+＝478/480.

实施例38B

顺-叔丁基(3aR，6aR)-5-[3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基] 六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸酯

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例38A的产物代替 实施例1E的化合物制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm9.23(s，1H)9.01(s，2H)8.09(d，J＝8.42Hz， 1H)8.05(d，J＝1.25Hz，1H)7.65(dd，J＝8.42，1.87Hz，1H)4.15-4.30(m，2H) 3.53-3.71(m，2H)3.35-3.49(m，2H)2.95-3.07(m，1H)2.81-2.91(m，1H) 2.58-2.76(m，3H)2.29-2.52(m，3H)1.91-2.03(m，1H)1.68-1.80(m，1H) 1.39-1.52(s，9H).MS：(M+H)+＝478.

实施例38C

顺-2-{3-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]环丁基}-6-嘧 啶-5-基-1，3-苯并噻唑

为制备标题化合物，将实施例38B的产物与TFA和二氯甲烷的1∶1 混合物混合。2小时后，减压除去溶剂，残余物用碳酸氢钠饱和溶液碱 化，用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层用盐水洗，用硫酸钠干燥，过 滤并减压浓缩。残余物用柱色谱法(0.5％氢氧化铵和5％甲醇/二氯甲烷) 纯化，得到标题化合物。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm9.19-9.26(s，1H)9.01(s，2H) 8.09(d，J＝8.54Hz，1H)8.05(d，J＝1.53Hz，1H)7.65(dd，J＝8.54，1.83Hz，1H) 3.81-3.92(m，1H)3.60-3.71(m，1H)3.03-3.12(m，1H)2.95-3.03(m，1H) 2.87-2.95(m，1H)2.72-2.79(m，1H)2.64-2.71(m，2H)2.50-2：62(m，3H) 2.32-2.46(m，3H)1.91-2.00(m，1H)1.57-1.67(m，1H).MS：(M+H)+＝378.

实施例39

顺-2-{3-[(3aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]环丁基}-6-(2- 甲氧基嘧啶-5-基)-1，3-苯并噻唑

实施例39A

顺-叔丁基(3aR，6aR)-5-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3-苯并噻唑-2- 基]环丁基}六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸酯

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例38A的产物代替 实施例1E的产物，并用2-甲氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧啶-5-硼酸制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.77(s，2H)8.05(d，J＝8.42Hz，1H)7.97(s，1H) 7.58(dd，J＝8.42，1.56Hz，1H)4.14-4.29(m，2H)4.08(s，3H)3.54-3.70(m，2H) 3.34-3.49(m，2H)2.93-3.05(m，1H)2.77-2.91(m，1H)2.52-2.75(m，3H) 2.28-2.50(m，3H)1.90-2.02(m，1H)1.66-1.81(m，1H)1.46(s，9H).MS： (M+H)+＝508.

实施例39B

顺-2-{3-[(13aR，6aR)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基]环丁基}-6- (2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例38C中所述步骤，用实施例39A的产物代替 实施例38B的产物制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.77(s，2H)8.05(d，J＝8.54Hz，1H)7.97 (s，1H)7.58(dd，J＝8.54，1.83Hz，1H)4.08(s，3H)3.85-3.98(m，1H)3.60-3.70 (m，1H)3.08-3.16(m，1H)2.90-3.02(m，2H)2.73-2.81(m，1H)2.61-2.71(m， 2H)2.49-2.60(m，3H)2.31-2.47(m，3H)1.93-2.05(m，1H)1.58-1.74(m，1 H).MS：(M+H)+＝408.

实施例40

顺-2-{3-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

实施例40A

顺-6-溴-2-{3-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例30A中所述步骤，用2-(R)-甲基哌啶(可 由Clariant购得)代替吡咯烷制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.97(d，J＝2.18Hz，1H)7.80(d， J＝8.73Hz，1H)7.53(dd，J＝8.58，2.03Hz，1H)3.43-3.57(m，1H)3.07-3.18(m，1 H)2.67-2.81(m，2H)2.51-2.66(m，2H)2.37-2.50(m，2H)2.27-2.38(m，1H) 2.08(m，1H)1.50-1.68(m，4H)1.29-1.42(m，1H)1.06(d，J＝4.99Hz，3H).MS： (M+H)+＝365/367.

实施例40B

顺-2-{3-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例40A的产物代替 实施例1E的产物制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.17(s，1H)9.15(s，2H)8.39(s，1H)8.11(d， J＝8.59Hz，1H)7.89(dd，J＝8.29，1.53Hz，1H)3.92-4.13(m，2H)3.75-3.90(m，2 H)3.52-3.63(m，1H)3.03-3.18(m，1H)2.83-3.01(m，3H)2.66-2.83(m，2H) 1.83-2.06(m，2H)1.56-1.80(m，2H)1.41(dd，J＝18.72，6.75Hz，3H).MS： (M+H)+＝365.

实施例41

顺-N-异丙基-N-甲基-N-[3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]胺

实施例41A

顺-N-异丙基-N-甲基-N-[3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]胺

实施例41A

顺-N-[3-(6-溴-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]-N-异丙基-N-甲胺

标题化合物按照实施例30A中所述步骤，用异丙基甲胺代替吡咯烷 制备。

1H NMR(500MHz， CDCl3)δppm7.97(d，J＝1.87Hz，1H)7.80(d，J＝8.42Hz，1H)7.53(dd，J＝8.58， 2.03Hz，1H)3.47-3.58(m，1H)3.12-3.23(m，1H)2.89-3.01(m，1H)2.60- 2.71(m，2H)2.23-2.38(m，2H)2.12(s，3H)1.01(d，J＝6.55Hz，6H).MS： (M+H)+＝339/341.

实施例41B

顺-N-异丙基-N-甲基-N-[3-(6-嘧啶-5-基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丁基]胺

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例41A的产物代替 实施例1E的产物制备。

1H NMR(400MHz，溶剂)δppm9.17(s，1H)9.15(s，2H)8.39(d，J＝1.53Hz，1 H)8.11(d，J＝8.59Hz，1H)7.89(dd，J＝8.59，1.84Hz，1H)3.96-4.10(m，1H)3.77 -3.91(m，1H)3.60-3.78(m，1H)2.86-3.07(m，3H)2.69-2.82(m，1H)2.71(s， 3H)1.36(dd，J＝30.84，6.29Hz，6H).MS：(M+H)+＝339.

实施例42

顺-{1-[3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-4-基}甲醇

实施例42A

顺-{1-[3-(6-溴-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-4-基}甲醇

标题化合物按照实施例30A中所述步骤，用4-哌啶甲醇代替吡咯烷 制备。

1H NMR(500MHz， CDCl3)δppm7.97(d，J＝1.83Hz，1H)7.80(d，J＝8.85Hz，1H)7.54(dd，J＝8.70， 1.98Hz，1H)3.54-3.60(m，1H)3.51(d，J＝6.41Hz，2H)2.94(d，J＝10.37Hz，2H) 2.77-2.86(m，1H)2.65-2.72(m，2H)2.26-2.35(m，2H)1.73-1.87(m，4H) 1.47-1.57(m，2H)1.23-1.34(m，2H).MS：(M+H)+＝381/383.

实施例42B

顺-{1-[3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-4-基}甲醇

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例42A的产物代替 实施例1E的产物制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.23(s，1H)9.02(s，2H)8.03-8.12(m，2H) 7.65(dd，J＝8.59，1.84Hz，1H)3.60-3.71(m，1H)3.53(d，J＝6.44Hz，2H)3.04- 3.17(m，2H)2.61-3.03(m，6H)2.46-2.59(m，2H)1.91-2.04(m，1H)1.73- 1.89(m，2H)1.52-1.67(m，1H)1.34-1.49(m，1H).MS：(M+H)+＝381.

实施例43

反-{1-[3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-4-基}甲醇

实施例43A

反-{1-[3-(6-溴-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-4-基}甲醇

将实施例1D的产物(0.177mmol)溶在无水二氯甲烷(2ml)中， 依次加入碳酸钾(50mg，0.362mmol)和三氟甲磺酸酐(40μl，0.238 mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后依次加入另一份碳酸钾(100 mg，0.724mmol)和4-哌啶甲醇(61mg，0.530mmol)。形成的混合物 在室温下搅拌过夜，然后用水猝灭反应，用二氯甲烷萃取3次。将有机 层合并，用盐水洗，用硫酸钠干燥，浓缩。粗产物用柱色谱法(0.3％氢 氧化铵和3％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到29mg(43％)标题化合物。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.98(d， J＝1.83Hz，1H)7.83(d，J＝8.54Hz，1H)7.56(dd，J＝8.54，1.83Hz，1H)3.74-3.86 (m，1H)3.52(d，J＝6.10Hz，2H)3.08-3.19(m，1H)2.95(d，J＝10.68Hz，2H)2.51 -2.62(m，4H)1.79(d，J＝10.68Hz，4H)1.48-1.59(m，2H)1.25-1.38(m，2H). MS：(M+H)+＝381/383.

实施例43B

反-{1-[3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-4-基}甲醇

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例43A的产物代替 实施例1E的产物制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.24(s，1H)9.02(s，2H)8.11(d，J＝8.29Hz，1H) 8.06(d，J＝1.53Hz，1H)7.67(dd，J＝8.59，1.84Hz，1H)3.86-3.94(m，1H)3.54(t， J＝6.44Hz，2H)3.30-3.51(m，3H)3.15-3.24(m，2H)2.84-2.98(m，2H)2.63- 2.76(m，2H)1.97-2.12(m，2H)1.77-1.90(m，2H)1.44-1.68(m，2H).MS： (M+H)+381.

实施例44

反-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

实施例44A

反-6-溴-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用哌啶代替4-哌啶甲醇制 备。

1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm7.97(d，J＝2.15Hz，1H)7.82(d，J＝8.59Hz，1H)7.55(dd，J＝8.59， 1.84Hz，1H)3.73-3.87(m，1H)3.05-3.18(m，1H)2.49-2.66(m，4H)2.19- 2.44(m，4H)1.55-1.71(m，4H)1.39-1.54(m，2H).MS：(M+H)+＝351/353.

实施例44B

反-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例44A的产物代替 实施例1E的产物制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.23(s，1H)9.01(s，2H)8.11(d，J＝8.29Hz，1H) 8.06(d，J＝1.53Hz，1H)7.66(dd，J＝8.29，1.84Hz，1H)3.80-3.94(m，1H)3.09- 3.21(m，1H)2.56-2.68(m，4H)2.27-2.42(m，4H)1.58-1.70(m，4H)1.42- 1.55(m，2H).MS：(M+H)+＝351.

实施例45

反-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例44A的产物代替 实施例1E中的产物，并用实施例2A的产物代替嘧啶-5-硼酸制备。

1HNMR (500MHz，CDCl3)δppm8.02(d，J＝8.24Hz，1H)7.76(s，1H)7.47(d，J＝7.63Hz，1 H)7.40(dd，J＝8.54，1.53Hz，1H)7.08(d，J＝7.63Hz，1H)3.83-3.92(m，1H)3.42 -3.53(m，1H)2.92-3.04(m，1H)2.62-2.74(m，3H)2.60(s，3H)2.50(s，3H) 2.08(s，4H)1.71-1.83(m，4H)1.50-1.61(m，2H).MS：(M+H)+＝378.

实施例46

反-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例44A的产物代替 实施例1E的产物，并用6-甲氧基吡啶-3-硼酸代替嘧啶-5-硼酸制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.43(d，J＝2.44Hz，1H)8.03(d，J＝8.54Hz，1H)7.97 (d，J＝1.53Hz，1H)7.84(dd，J＝8.70，2.59Hz，1H)7.62(dd，J＝8.54，1.83Hz，1H) 6.85(d，J＝8.54Hz，1H)4.00(s，3H)3.82-3.93(m，1H)3.36-3.48(m，1H)2.87- 2.98(m，2H)2.52-2.71(m，4H)2.08(s，2H)1.67-1.82(m，4H)1.48-1.58(m，2 H).MS：(M+H)+＝380.

实施例47

反-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤制备，但是用实施例44A化 合物代替实施例1E化合物，和用2-甲氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧啶-5-硼酸。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.78(s，2H)8.07(d， J＝8.54Hz，1H)7.98(d，J＝1.53Hz，1H)7.60(dd，J＝8.39，1.68Hz，1H)4.09(s，3 H)3.80-3.92(m，1H)3.07-3.24(m，1H)2.55-2.73(m，4H)2.26-2.47(m，4H) 1.57-1.80(m，4H)1.43-1.53(m，2H).MS：(M+H)+＝381.

实施例48A

反-2-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑-6-基]哒嗪-3(2H)-酮

标题化合物按照实施例22中所述方法，用实施例44A的产物代替 实施例1E的产物制备。在这一制备中，得到两种代表该环丁烷环的顺 式与反式构型的异构体产物。用柱色谱法在硅胶上分离和纯化，用0.5％ 氢氧化铵和5％甲醇/二氯甲烷洗脱，分离和纯化TLC的RF值为0.28的 产物(TLC条件：0.5％氢氧化铵和5％甲醇/二氯甲烷，硅胶)，得到相 应于反式异构体的灰白色固体mp139-140℃。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.15(d，J＝2.14Hz， 1H)8.05(d，J＝8.85Hz，1H)7.93(dd，J＝3.81，1.68Hz，1H)7.70(dd，J＝8.85，2.14 Hz，1H)7.24-7.31(m，1H)7.09(dd，J＝9.46，1.83Hz，1H)3.80-3.92(m，1H) 3.10-3.19(m，1H)2.53-2.70(m，4H)2.21-2.47(m，4H)1.58-1.72(m，4H) 1.42-1.55(m，2H).MS：(M+H)+＝367.

制备实施例48A的另一方法

标题化合物按照实施例1E中描述的方法制备，但是用实施例48E 的产物代替实施例1D的产物，和用哌啶代替2-(R)-甲基吡咯烷L-酒 石酸盐。NMR和质谱证实与前一方法制备的产物的谱图吻合。

实施例48A的盐的制备

标题化合物的甲醇溶液用盐酸(1∶1摩尔比)处理，随后将溶液浓 缩，得到熔点为256-259℃的固体。标题化合物的甲醇溶液用硫酸(1∶1 摩尔比)处理，随后将溶液浓缩，得到熔点为86-92℃的固体。标题化 合物的甲醇溶液用正磷酸(1∶1摩尔比)处理，随后将溶液浓缩，得到 熔点为110-113℃的固体。标题化合物的甲醇溶液用L-酒石酸(1∶1摩尔 比)处理，随后将溶液浓缩，得到熔点为94-97℃的固体。

实施例48B

顺-2-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑-6-基]哒嗪-3(2H)-酮

标题化合物按照实施例48A中所述制备，以便分离TLC上RF值为 0.32(TLC条件：0.5％氢氧化铵和5％甲醇/二氯甲烷，硅胶上)的与顺 式异构体对应的另一异构体，其为灰白色固体，熔点127-128℃。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.14(t，J＝2.61Hz，1H)8.02(d，J＝8.59Hz，1H)7.92(dd，J＝3.68，1.53Hz，1H)7.66 -7.70(m，1H)7.23-7.30(m，1H)7.08(dd，J＝9.36，1.69Hz，1H)3.52-3.65(m，1 H)2.75-2.86(m，1H)2.62-2.73(m，2H)2.25-2.41(m，6H)1.55-1.66(m，4H) 1.41-1.52(m，2H).MS：(M+H)+＝367.

实施例48B的盐的制备

标题化合物的甲醇溶液用盐酸(1∶1摩尔比)处理并随后将溶液浓 缩，得到熔点为258-261℃的固体。标题化合物的甲醇溶液用硫酸(1∶1 摩尔比)处理并随后将溶液浓缩，得到熔点为105-110℃的固体。标题 化合物的甲醇溶液用正磷酸(1∶1摩尔比)处理并随后将溶液浓缩，得 到熔点为206-209℃的固体。标题化合物的甲醇溶液用L-酒石酸(1∶1摩 尔比)处理并随后将溶液浓缩，得到熔点为136-140℃的固体。

实施例48B的另一制备方法

实施例48C

2-[2-(3-羟基环丁基)-1，3-苯并噻唑-6-基]-2H-哒嗪-3-酮

将实施例1D的产物(顺-3-(6-溴苯并噻唑-2-基)环丁醇)(2.25 g，7.93mmol)、3(2H)-哒嗪酮(CAS#504-30-3)(1.52g，15.83mmol)、 铜(500mg，7.93mmol)、碳酸钾(3.28g，23.77mmol)和碘化酮(I) (211mg，1.11mmol)在脱气的吡啶(50ml)中混合，在真空下放置 15分钟，然后再充入氮气。加入N，N′-二甲基乙二胺(240μl，196mg，2.22 mmol)，将混合物加热回流过液。用水稀释，用二氯甲烷萃取3次。合 并的有机层用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的粗产物 用柱色谱法(0.4％氢氧化铵和4％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合 物。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.15(d，J＝2.15Hz，1H)8.04(d， J＝8.90Hz，1H)7.92(dd，J＝3.68，1.53Hz，1H)7.70(dd，J＝8.59，2.15Hz，1H)7.24 -7.30(m，1H)7.04-7.11(m，1H)4.68-4.81(m，0.3H)4.31-4.43(m，0.7H)3.87 -3.98(m，0.3H)3.39-3.51(m，0.7H)2.90-3.01(m，1.4H)2.77-2.87(m，0.6H) 2.51-2.62(m，0.6H)2.33-2.45(m，2.1H)2.07(d，J＝5.22Hz，0.3H).MS：(M+H)+＝ 300.

实施例48D

2-[2-(3-氧代环丁基)-1，3-苯并噻唑-6-基]-2H-哒嗪-3-酮

将实施例48C的产物(1.63g，5.45mmol)溶在50ml无水二氯甲 烷中，加入Dess-Martin五价碘氧化试剂(3.0g，7.07mmol， [87413-09-0])。室温下3小时后，将混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取 3次。合并的有机层用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到 的粗产物用柱色谱法(0.25％氢氧化铵和2.5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得 到标题化合物。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.20(d，J＝2.03Hz，1H)8.07(d，J＝8.82Hz，1H)7.94(dd，J＝3.73，1.70Hz，1H) 7.75(dd，J＝8.82，2.37Hz，1H)7.26-7.31(m，1H)7.09(dd，J＝9.49，1.70Hz，1H) 4.01-4.15(m，1H)3.54-3.79(m，5H).MS：(M+H)+＝298.

实施例48E

顺-2-[2-(3-羟基环丁基)-1，3-苯并噻唑-6-基]-2H-哒嗪-3-酮

实施例48D的产物(213mg，0.72mmol)溶在6ml甲醇和3ml 二氯甲烷中，在冰浴中冷却。加入硼氢化钠(60mg，1.62mmol)，将 混合物在这一温度下搅拌30分钟，然后用水稀释，搅拌1小时，用二 氯甲烷萃取3次。合并的有机层用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，减压 浓缩，得到标题化合物。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm8.16(d，J＝2.37Hz，1 H)8.05(d，J＝8.82Hz，1H)7.93(dd，J＝3.73，1.70Hz，1H)7.70(dd，J＝8.82，2.03 Hz，1H)7.25-7.30(m，1H)7.08(dd，J＝9.49，1.70Hz，1H)4.38(m，1H)3.37- 3.54(m，1H)2.90-3.05(m，2H)2.31-2.46(m，2H)2.19-2.28(m，1H).MS： (M+H)+＝300.

实施例48B

顺-2-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑-6-基]哒嗪-3(2H)-酮

标题化合物按照实施例30A中所述步骤制备，但是用实施例48D 的产物代替实施例1C的产物，并用哌啶代替吡咯烷。NMR和质谱证实 与前法制备的产物的谱图吻合。

实施例49

反-6-甲基-2-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑-6-基]哒嗪-3(2H)- 酮

标题化合物按照实施例22中所述步骤，用实施例44A的产物代替 实施例1E的产物，和用6-甲基-3(2H)-哒嗪酮代替3(2H)-哒嗪酮来 制备。

1H NMR(400 MHz，CDCl3)δppm8.12(d，J＝2.15Hz，1H)8.01(d，J＝8.90Hz，1H)7.67(dd， J＝8.90，2.15Hz，1H)7.16(d，J＝9.51Hz，1H)7.00(d，J＝9.51Hz，1H)3.52-3.64 (m，1H)2.72-2.86(m，1H)2.53-2.73(m，2H)2.40(s，3H)2.24-2.38(m，4H) 1.65-1.75(m，2H)1.54-1.65(m，4H)1.46(d，J＝4.91Hz，2H).MS：(M+H)+＝381.

实施例50

反-3-甲基-1-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑-6-基]吡啶-2(1H)- 酮

标题化合物按照实施例22中所述步骤，用实施例44A的产物代替 实施例1E的产物，和用3-甲基-2-吡啶酮代替3(2H)-哒嗪酮来制备。

1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm8.02(d，J＝8.59Hz，1H)7.89(d，J＝2.15Hz，1H)7.42(dd，J＝8.75， 1.99Hz，1H)7.22-7.34(m，2H)6.19(t，J＝6.75Hz，1H)3.53-3.68(m，1H)2.80- 2.94(m，1H)2.51-2.91(m，3H)2.32-2.50(m，4H)2.20(s，3H)1.99-2.12(m，1 H)1.58-1.73(m，4H)1.43-1.54(m，2H).MS：(M+H)+＝380.

实施例51

反-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑

实施例51A

反-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-6-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3-苯并噻 唑

实施例44A的产物(120mg，0.34mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-三苯甲基-1H-吡唑(224mg，0.51mmol)、 二氯二(三苯膦)合钯(II)(14.0mg，0.020mmol)、2-(二环己基膦) 联苯(7.0mg，0.020mmol)、碳酸钠(1M溶液，0.51ml，0.51mmol) 和1.5ml乙醇/二噁烷(1∶1)在氮气氛下于一个具盖可密封的小瓶内混 合。将小瓶密封，放在商品(即，Emrys Creator)微波炉内于140℃加 热10分钟。用水猝灭反应，用二氯甲烷(4×5ml)萃取。合并的有机 层用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的粗产物用柱色谱法(1％ 氢氧化铵和10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到138.1mg(70％产率)标题 化合物。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.99(s，1H)，7，89(d， J＝8.31Hz，1H)，7.88(d，J＝2，03Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.53(dd，J＝8.31，1.87Hz， 1H)，7.52-7.35(m，9H)，7.19-7.23(m，6H)，3.93(m，1H)3.42(m，1H)2.61-2.73 (m，2H)2.26-2.52(m，4H)1.73-1.90(m，4H)1.43-1.58(m，4H).MS：(M+H)+＝ 581.

实施例51B

反-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-6-(1H-吡唑-4-基)-1，3-苯并噻唑

将实施例51A的产物(135.0mg，0.23mmol)溶于甲酸(88％，2ml)， 室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。固体残余物用碳酸氢钠饱 和水溶液处理，用二氯甲烷萃取(4×5ml)。合并的有机层用盐水洗， 用硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到的粗产物用柱色谱法(1％氢氧化铵和 10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到71.2mg(90.5％)标题化合物。

MS：(M+H)+＝339。

实施例51C

反-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑

将实施例51B的产物(34.0mg，0.10mmol)溶在DMF(2ml)中， 然后冷却至0℃。在N2下加入NaH(60％，44.0mg，1.1mmol)，在0 ℃搅拌反应混合物0.5小时。加入碘甲烷(6.8μl，0.11mmol)，将反应 混合物在0℃搅拌1小时，然后慢慢升至室温。用碳酸氢钠饱和水溶液 猝灭反应，用二氯甲烷(4×5ml)萃取。合并的有机层用盐水洗，用 硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到的粗产物用柱色谱法(10％甲醇/二氯甲 烷)纯化，得到23.8mg(67.6％)标题化合物。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.94(d，J＝8.481H)7.93(d，J＝2.031 H)7.80(s，1H)7.66，(s，1H)7.56(dd，J＝8.48，2.031H)3.80(s，3H)3.87(m，1H) 3.27(m，1H)2.38-2.62(m，4H)1.49-1.76(m，6H).MS：(M+H)+＝353.

实施例52

反-N-异丙基-N-甲基-N-[3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]胺

实施例52A

反-N-[3-(6-溴-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]-N-异丙基-N-甲胺

标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用异丙基甲胺代替4-哌啶 甲醇制备。

1H NMR (300MHz，CDCl3)δppm7.99(d，J＝1.36Hz，1H)7.83(d，J＝9.15Hz，1H)7.57(dd， J＝8.81，2.03Hz，1H)3.80-3.96(m，2H)3.28-3.42(m，1H)2.90-3.10(m，2H) 2.58-2.77(m，2H)2.40(s，3H)1.23(d，J＝5.76Hz，6H).MS：(M+H)+＝339/341.

实施例52B

反-N-异丙基-N-甲基-N-[3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]胺

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例52A的产物代替 实施例1E的产物制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm9.24(s，1H)9.02(s，2H)8.12(d，J＝8.48Hz，1H) 8.07(d，J＝1.70Hz，1H)7.67(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)3.78-3.93(m，1H)3.61(m， 1H)3.06(m，1H)2.67-2.81(m，1H)2.61(t，J＝9.16Hz，2H)2.11-2.26(m，2H) 1.48-1.75(m，4H)0.94-1.17(m，4H).MS：(M+H)+＝339.

实施例53

反-N-异丙基-N-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丁 基}-N-甲胺

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例52A的产物代替 实施例1E的产物，和用2-甲氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧啶-5-硼酸制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.77(s，2H)8.07(d，J＝8.42Hz，1H)7.98(d， J＝1.87Hz，1H)7.60(dd，J＝8.42，1.87Hz，2H)4.09(s，3H)3.76-3.89(m，1H) 3.51-3.66(m，1H)2.95-3.05(m，1H)2.53-2.74(m，4H)2.14(s，3H)1.03(d， J＝6.55Hz，6H).MS：(M+H)+＝369.

实施例54

反-N-异丙基-N-{3-[6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丁 基}-N-甲胺

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例52A的产物代替 实施例1E的产物，和用6-甲氧基嘧啶-3-硼酸代替嘧啶-5-硼酸制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm8.00(d，J＝8.48Hz，1H)7.87(d，J＝1.70Hz，1H)7.68 (dd，J＝9.16，2.71Hz，1H)7.49(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)7.39-7.44(m，1H)6.70 (d，J＝9.49Hz，1H)3.75-3.88(m，1H)3.65(s，3H)3.56-3.63(m，1H)3.00-3.16 (m，1H)2.66-2.80(m，2H)2.52-2.65(m，2H)2.18(s，3H)1.05(d，J＝6.44Hz，6 H).MS：(M+H)+＝368.

实施例55

反-N-异丙基-N-{3-[6-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丁 基}-N-甲胺

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例52A的产物代替 实施例1E的产物，和用2-甲氧基吡啶-3-硼酸代替嘧啶-5-硼酸制备。

1H  NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.19(dd，J＝4.99，1.87Hz，1H)7.97-8.05(m，2H) 7.66(dd，J＝7.18，1.87Hz，1H)7.63(dd，J＝8.42，1.87Hz，1H)7.00(dd，J＝7.49， 4.99Hz，1H)3.99(s，3H)3.78-3.85(m，1H)3.53-3.63(m，1H)2.92-3.09(m，1 H)2.63-2.73(m，2H)2.52-2.61(m，3H)2.14(d，J＝5.93Hz，3H)0.96-1.08(m，6 H).MS：(M+H)+＝368.

实施例56

反-N-{3-[6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丁基}-N-异丙 基-N-甲胺

标题化合物按照实施例1F中所述步骤制备，但是用实施例52A的 产物代替实施例1E的产物，和用实施例2A的产物代替嘧啶-5-硼酸。

MS：(M+H)+＝366。

实施例57

反-2-(2-{3-[异丙基(甲基)氨基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基)哒嗪-3 (2H)-酮

标题化合物按照实施例22中所述步骤制备，但是用实施例52A的 产物代替实施例1E的产物。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.14(d，J＝1.84Hz，1H)8.03(d， J＝8.59Hz，1H)7.92(dd，J＝3.68，1.53H z，1H)7.68(dd，J＝8.90，2.15Hz，1H)7.24 -7.29(m，1H)7.08(dd，J＝9.51，1.53Hz，1H)3.53-3.65(m，1H)3.13-3.28(m，1 H)2.90-3.06(m，1H)2.61-2.74(m，2H)2.28-2.45(m，2H)2.15(s，3H)1.04(d， J＝6.14Hz，6H).MS：(M+H)+＝355.

实施例58

反-2-(2-{3-[异丙基(甲基)氨基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基)-6-甲基 哒嗪-3(2H)-酮

标题化合物按照实施例22中所述步骤制备，但是用实施例52A的 产物代替实施例1E的产物，和用6-甲基-3(2H)-哒嗪酮代替3(2H) -哒嗪酮。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.12(d，J＝1.84Hz，1H)8.01(d，J＝8.90Hz，1H) 7.67(dd，J＝8.59，2.15Hz，1H)7.16(d，J＝9.51Hz，1H)7.00(d，J＝9.51Hz，1H) 3.49-3.66(m，1H)3.12-3.28(m，1H)2.91-3.06(m，1H)2.61-2.75(m，2H) 2.40(s，3H)2.29-2.40(m，2H)2.14(s，3H)1.03(d，J＝6.75Hz，6H).MS： (M+H)+＝369.

实施例59

反-1-(2-{3-[异丙基(甲基)氨基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基)-3-甲基 吡啶-2(1H)-酮

标题化合物按照实施例22中所述步骤制备，但是用实施例52A的 产物代替实施例1E的产物，和用3-甲基-2-吡啶酮代替3(2H)-哒嗪酮。

1H NMR (400MHz，CDCl3)δppm8.02(d，J＝8.59Hz，1H)7.89(d，J＝1.84Hz，1H)7.42(dd， J＝8.75，1.99Hz，1H)7.23-7.34(m，2H)6.18(t，J＝6.75Hz，1H)3.52-3.63(m，1 H)3.12-3.27(m，1H)2.90-3.03(m，1H)2.55-2.73(m，2H)2.25-2.44(m，2H) 2.20(s，3H)2.13(s，3H)1.02(d，J＝6.44Hz，6H).MS：(M+H)+＝368.

实施例60

反-1-(2-{3-[异丙基(甲基)氨基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基)-5-甲基 吡啶-2(1H)-酮

标题化合物按照实施例22中所述步骤制备，但是用实施例52A的 产物代替实施例1E的产物，和用5-甲基-2-吡啶酮代替3(2H)-哒嗪酮。

1H NMR (400MHz，CDCl3)δppm8.02(d，J＝8.59Hz，1H)7.88(d，J＝2.15Hz，1H)7.42(dd， J＝8.59，1.84Hz，1H)7.26-7.30(m，1H)7.15(s，1H)6.62(d，J＝9.21Hz，1H)3.51 -3.64(m，1H)3.13-3.27(m，1H)2.90-3.02(m，1H)2.62-2.72(m，2H)2.28- 2.40(m，2H)2.13(s，3H)2.12(s，3H)1.02(d，J＝6.44Hz，6H).MS：(M+H)+＝368.

实施例61

反-2-(3-氮杂环丁-1-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

实施例61A

反-2-(3-氮杂环丁-1-基环丁基)-6-溴-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例43A中所述步骤制备，但是用氮杂环丁烷代 替4-哌啶甲醇。

1H NMR (300MHz，CDCl3)δppm7.97(d，J＝2.03Hz，1H)7.82(d，J＝8.48Hz，1H)7.56(dd， J＝8.48，2.03Hz，1H)3.95-4.09(m，1H)3.80-3.91(m，1H)3.55-3.75(m，2H) 3.19-3.36(m，2H)2.78-2.94(m，2H)2.44-2.62(m，2H)2.05-2.23(m，2H). MS：(M+H)+＝323/325.

实施例61B

反-2-(3-氮杂环丁-1-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤制备，但是用实施例61A的 产物取代实施例1E的产物。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.23(s，1H)9.01(s，2H)8.11(d， J＝8.29Hz，1H)8.05(d，J＝1.53Hz，1H)7.66(dd，J＝8.44，1.69Hz，1H)3.98-4.12 (m，1H)3.60-3.74(m，1H)3.26-3.45(m，4H)2.53-2.69(m，2H)2.42-2.54(m， 2H)2.16(m，2H).MS：(M+H)+＝323.

实施例62

反-6-嘧啶-5-基-2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑

实施例62A

反-6-溴-2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例43A中所述步骤，但是用吡咯烷代替4-哌啶 甲醇制备。

1H NMR (300MHz，CDCl3)δppm7.98(d，J＝2.03Hz，1H)7.82(d，J＝8.82Hz，1H)7.56(dd， J＝8.65，1.87Hz，1H)3.90-4.04(m，1H)3.47(d，J＝7.12Hz，1H)2.55-2.90(m，8 H)1.93(m，4H).MS：(M+H)+＝337/339.

实施例62B

反-6-嘧啶-5-基-2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例62A的产物代替 实施例1E的产物制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.23(s，1H)9.01(s，2H)8.11(d，J＝8.59Hz，1H) 8.06(d，J＝1.84Hz，1H)7.66(dd，J＝8.59，1.84Hz，1H)3.91-4.09(m，1H)3.20- 3.40(m，1H)2.60-2.74(m，4H)2.50-2.58(m，4H)1.78-1.92(m，4H).MS： (M+H)+＝337.

实施例63

反-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例62A的产物代替 实施例1E的产物，和用实施例2A的产物代替嘧啶-5-硼酸制备。

1H NMR (300MHz，CDCl3)δppm8.02(d，J＝8.48Hz，1H)7.76(d，J＝1.36Hz，1H)7.45(d， J＝7.80Hz，1H)7.40(dd，J＝8.31，1.86Hz，1H)7.07(d，J＝7.80Hz，1H)3.95-4.07 (m，1H)3.25-3.45(m，1H)2.59(s，3H)2.50(s，3H)2.43-2.78(m，6H)1.77- 2.00(m，4H)1.47-1.68(m，2H).MS：(M+H)+＝364.

实施例64

反-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例62A的产物代替 实施例1E的产物，和用2-甲氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧啶-5-硼酸来制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm8.78(s，1H)8.07(d，J＝8.48Hz，1H)7.98(d， J＝1.70Hz，1H)7.60(dd，J＝8.48，2.03Hz，1H)4.08(s，3H)3.93-4.07(m，1H) 3.26-3.45(m，1H)2.50-2.80(m，6H)1.78-1.96(m，4H)1.59(m，2H).MS： (M+H)+＝367.

实施例65

反-6-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并噻 唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例62A的产物代替 实施例1E的产物，和用2，6-二甲氧基-5-嘧啶硼酸代替嘧啶-5-硼酸来制 备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm8.32(s，1H)8.02(d，J＝8.48Hz，1H)7.97 (d，J＝1.70Hz，1H)7.57(dd，J＝8.65，1.86Hz，1H)4.03-4.10(s，3H)3.95-4.03 (m，1H)3.26-3.42(m，1H)2.43-2.78(m，6H)1.79-1.98(m，4H)1.45-1.66(m， 2H).MS：(M+H)+＝397.

实施例66

反-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例62A的产物代替 实施例1E的产物，和用6-甲氧基-3-吡啶硼酸代替嘧啶-5-硼酸制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm8.43(d，J＝2.37Hz，1H)8.03(d，J＝8.48Hz，1H)7.97 (s，1H)，7.83(dd，J＝8.65，2.54Hz，1H)7.61(dd，J＝8.48，2.03Hz，1H)6.85(d， J＝9.15Hz，1H)4.01-4.10(m，J＝6.78Hz，1H)4.00(s，3H)3.35-3.70(m，1H) 2.68(s，6H)1.93(s，2H)1.93(s，4H)1.46-1.65(m，2H).MS：(M+H)+＝366.

实施例67

反-2-[2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑-6-基]哒嗪-3(2H)-酮

标题化合物按照实施例22中所述步骤，用实施例62A的产物代替 实施例1E的产物制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm8.15(t，J＝1.86Hz，1H)8.04(dd，J＝8.65，7.63Hz， 1H)7.89-7.95(dt，1H)7.72(td，1H)7.21-7.31(m，1H)7.04-7.15(dt，1H)4.03 (m，1H)3.65(m，1H)2.46-2.77(m，6H)1.75-2.00(m，4H)1.49-1.62(m，2H). MS：(M+H)+＝353.

实施例68

反-6-甲基-2-[2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑-6-基]哒嗪-3(2H) -酮

标题化合物按照实施例22中所述步骤，用实施例62A的产物代替 实施例1E的产物，和用6-甲基-3(2H)-哒嗪酮代替3(2H)-哒嗪酮制 备。

1H NMR(300 MHz，CDGl3)δppm8.12(t，J＝2.03Hz，1H)8.03(t，J＝8.48Hz，1H)7.66(dd， J＝8.48，2.37Hz，1H)7.17(d，J＝9.49，1H)7.00(d，J＝9.49Hz，1H)3.56-3.72(m，1 H)3.07(m，1H)2.48-2.78(m，6H)2.41(s，3H)1.87-1.96(m，2H)1.77-1.87 (m，2H)1.49-1.73(m，2H).MS：(M+H)+＝367.

实施例69

反-5-甲基-1-[2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑-6-基]吡啶-2(1H) -酮

标题化合物按照实施例22中所述步骤，用实施例62A的产物代替 实施例1E的产物，和用5-甲基-2(1H)-吡啶酮代替3(2H)-哒嗪酮制 备。

1H NMR (300 MHz，CDCl3)δppm8.03(d，J＝9.15Hz，1H)7.87-7.90(m，1H)7.44(td，J＝9.00， 2.03Hz，1H)7.29(dt，J＝9.00，2.37Hz，2H)7.15(s，1H)6.63(d，J＝9.15Hz，1H) 3.61-3.73(m，1H)3.03-3.16(m，1H)2.43-2.78(m，6H)2.12(s，3H)1.81-1.91 (m，4H)1.51-1.61(m，2H).MS：(M+H)+＝366.

实施例70

反-3-甲基-1-[2-(3-吡咯烷-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑-6-基]吡啶-2(1H) 酮

标题化合物按照实施例22中所述步骤，用实施例62A的产物代替 实施例1E的产物，和用3-甲基-2-吡啶酮代替3(2H)-哒嗪酮制备。

1H NMR(300MHz， CDCl3)δppm8.03(t，J＝8.31Hz，1H)7.89(d，J＝2.03Hz，1H)7.44(t，1H)7.27- 7.33(m，1H)6.18(q，2H)3.55-3.75(m，1H)3.03-3.15(m，1H)2.39-2.76(m，6 H)2.21(s，3H)1.79-1.99(m，4H)1.50-1.70(m，2H).MS：(M+H)+＝366.

实施例71

反-2-(3-氮杂环庚烷-1-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

实施例71A

反-2-(3-氮杂环庚烷-1-基环丁基)-6-溴-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用六亚甲基亚胺代替4- 哌啶甲醇制备。

1H NMR (500MHz，CDCl3)δppm7.98(d，J＝1.83Hz，1H)7.82(d，J＝8.54Hz，1H)7.56(dd， J＝8.54，1.83Hz，1H)3.73-3.85(m，1H)3.29-3.42(m，1H)2.46-2.62(m，8H) 1.52-1.74(m，8H).MS：(M+H)+＝365/367.

实施例71B

反-2-(3-氮杂环庚烷-1-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，但是用实施例71A的产物 代替实施例1E的产物制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.23(s，1H)9.01(s，2H)8.11(d， J＝7.98Hz，1H)8.06(d，J＝1.84Hz，1H)7.66(dd，J＝8.29，1.84Hz，1H)3.73-3.95 (m，J＝6.29，6.29Hz，1H)3.34-3.50(m，1H)2.48-2.69(m，8H)1.59-1.82(m，8 H).MS：(M+H)+＝365.

实施例72

反-2-(3-吗啉-4-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

实施例72A

反-6-溴-2(3-吗啉-4-基环丁基)-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用吗啉代替4-哌啶甲醇制 备。

1H NMR(300MHz， CDCl3)δppm7.98(d，J＝2.03Hz，1H)7.84(d，J＝8.65Hz，1H)7.56(dd，J＝8.65， 1.86Hz，1H)3.82-3.92(m，1H)3.68-3.82(m，4H)3.08-3.27(m，1H)2.58(m，4 H)2.31-2.49(m，4H).MS：(M+H)+＝353/355.

实施例72B

反-2-(3-吗啉-4-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例72A的产物代替 实施例1E的产物制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.24(s，1H)8.99-9.05(s，2H)8.12(d，J＝8.59 Hz，1H)8.06(d，J＝1.23Hz，1H)7.67(dd，J＝8.59，1.84Hz，1H)3.86-3.97(m，1H) 3.71-3.82(m，4H)3.15-3.24(m，1H)2.35-2.67(m，8H).MS：(M+H)+＝353.

实施例73

反-2-{3-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并 噻唑

实施例73A

反-6-溴-2-{3-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用S(+)-2-氟甲基吡咯烷 (CAS#460748-85-0，按照在R.Alten-bach et al，WO 2004043458中所述 步骤制备)代替4-哌啶甲醇制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.98(d， J＝1.70Hz，1H)7.83(d，J＝8.81Hz，1H)7.56(dd，J＝8.65，1.86Hz，1H)4.30-4.46 (m，1H)4.14-4.29(m，1H)3.78-3.91(m，1H)3.55-3.70(m，1H)2.98-3.13(m， 1H)2.82-2.95(m，1H)2.53-2.72(m，4H)2.39-2.50(m，1H)1.70-1.97(m，2 H)1.50-1.59(m，2H).MS：(M+H)+＝369/371.

实施例73B

反-2-{3-[(2S)-2-(氟甲基)吡咯烷-1-基]环丁基}-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并 噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例73A的产物代替 实施例1E的产物制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm9.24(s，1H)9.02(s，2H)8.12(d，J＝8.48Hz，1H) 8.06(d，J＝1.70Hz，1H)7.67(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)4.06-4.50(m，1H)3.82- 4.03(m，1H)3.54-3.76(m，1H)3.00-3.18(m，1H)2.79-2.95(m，1H)2.55-2.74 (m，3H)2.34-2.54(m，1H)1.70-1.97(m，2H)1.45-1.61(m，4H).MS：(M+H)+＝ 369.

实施例74

反-{(2S)-1-[3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]吡咯烷-2-基} 甲醇

实施例74A

反-{(2S)-1-[3-(6-溴-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]吡咯烷-2-基}甲醇

标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用S(+)-2-羟甲基吡咯烷代 替4-哌啶甲醇制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.99(d，J＝2.03Hz，1H)7.82(d，J＝8.48Hz，1H) 7.57(dd，J＝8.48，2.03Hz，1H)4.05-4.17(m，1H)3.28-3.95(m，5H)2.51-2.87 (m，4H)1.70-2.18(m，4H)1.41-1.65(m，2H).MS：(M+H)+＝367/369.

实施例74B

反-{(2S)-1-[3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]吡咯烷-2-基] 甲醇

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例74A的产物代替 实施例1E的产物制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm9.24(s，1H)9.02(s，2H)8.11(d，J＝8.48Hz，1H) 8.07(d，J＝2.03′Hz，1H)7.68(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)3.89-4.04(m，1H)3.55- 3.74(m，2H)3.26-3.47(m，1H)2.62-2.88(m，4H)2.42-2.60(m，1H)1.72-2.08 (m，5H)1.48-1.67(m，2H).MS：(M+H)+＝367.

实施例75

反-((2S)-1-{3-[6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-1，3-苯并噻唑-2-基]环丁基} 吡咯烷-2-基)甲醇

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例74A的产物代替 实施例1E的产物，和用实施例2A的产物代替嘧啶-5-硼酸来制备。

1H NMR (300MHz，CDCl3)δppm8.02(d，J＝8.81Hz，1H)7.77(d，J＝1.36Hz，1H)7.45(d， J＝7.80Hz，1H)7.40(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)7.07(d，J＝7.80Hz，1H)3.83-4.00 (m，1H)3.52-3.75(m，2H)3.32-3.47(m，1H)2.99-3.17(m，1H)2.63-2.80(m， 3H)2.59(s，3H)2.50(s，3H)1.70-2.08(m，5H)1.46-1.65(m，2H).MS：(M+H)+＝ 394.

实施例76

反-2-[3-(2-甲基哌啶-1-基)环丁基]-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

实施例76A

反-6-溴-2-[3-(2-甲基哌啶-1-基)环丁基]-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用2-甲基哌啶(CAS# 109-05-07)代替4-哌啶甲醇制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.98(d，J＝1.70Hz，1H)7.83 (d，J＝8.81Hz，1H)7.56(dd，J＝8.65，1.86Hz，1H)3.78-3.90(m，1H)2.81-3.11 (m，2H)2.56-2.77(m，4H)1.38-1.93(m，8H)1.24(s，3H).MS：(M+H)+＝ 365/367.

实施例76B

反-2-[3-(2-甲基哌啶-1-基)环丁基]-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例76A的产物代替 实施例1E的产物制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm9.24(s，1H)8.99-9.04(m，2H)8.12(d，J＝8.24 Hz，1H)8.07(d，J＝1.83Hz，1H)7.68(dd，J＝8.39，1.68Hz，1H)3.78-3.90(m，1H) 3.51-3.67(m，1H)2.53-2.80(m，5H)1.61(m，6H)1.35-1.50(m，2H)1.09(s，3 H).MS：(M+H)+＝365.

实施例77

反-2-(3-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基环丁基)-6-嘧啶-5-基-1，3- 苯并噻唑

实施例77A

反-叔丁基5-[3-(6-溴-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]六氢吡咯并[3，4-b]吡 咯-1(2H)-羧酸酯

标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用六氢吡咯并[3，4-b]吡 咯-1-羧酸叔丁酯(按照Q.Li et al.，J.Med.Chem.；39(16)，3070-3088， 1996中所述步骤制备)代替4-哌啶甲醇制备。

1H NMR(300 MHz，CDCl3)δppm7.97(d，J＝1.70Hz，1H)7.82(d，J＝8.81Hz，1H)7.56(dd， J＝8.82，2.03Hz，1H)4.10-4.37(m，2H)3.85-4.02(m，1H)3.49(m 2H)3.11- 3.29(m，1H)2.95-3.07(m，1H)2.79-2.94(m，1H)2.31-2.67(m，6H)1.90-2，11 (m，1H)1.65-1.86(m，1H)1.46(s，9H).MS：(M+H)+＝478/480.

实施例77B

反-叔丁基5-[3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]六氢吡 咯并[3，4-b]吡咯-1(2H)-羧酸酯

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例77A的产物代替 实施例1E的产物制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm9.23(s，1H)9.01(s，2H)8.11(d，J＝8.48Hz，1H) 8.06(d，J＝1.36Hz，1H)7.67(dd，J＝8.42，1.87Hz，1H)4.15-4.30(m，1H)3.91- 4.06(m，2H)3.43(m，3H)3.12-3.26(m，1H)2.79-2.92(m，1H)2.66-2.76(m，1 H)2.49-2.62(m，4H)2.31-2.45(m，1H)1.90-2.08(m，1H)1.67-1.83(m，1H) 1.44-1.47(m，9H).MS：(M+H)+＝478.

实施例77C

反-2-(3-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基环丁基)-6-嘧啶-5- 基-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例38C中所述步骤，用实施例77B的产物代替 实施例38B的产物制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm9.23(s，1H)9.01(s，2H)8.11(d，J＝8.81Hz，1H) 8.05(d，J＝1.36Hz，1H)7.66(dd，J＝8.48，2.03Hz，1H)3.94-4.06(m，2H)3.55- 3.81(m，1H)3.14-3.27(m，2H)3.02-3.15(m，1H)2.75-2.96(m，3H)2.45- 2.68(m，6H)1.96-2.13(m，1H)1.67-1.82(m，1H).MS：(M+H)+＝378.

实施例78

反-2-[3-(4-氟哌啶-1-基)环丁基]-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

实施例78A

反-6-溴-2-[3-(4-氟哌啶-1-基)环丁基]-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用4-氟哌啶盐酸盐(可自 ABCR购得)代替4-哌啶甲醇制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.98(d，J＝2.03Hz，1H) 7.83(d，J＝8.48Hz，1H)7.56(dd，J＝8.48，2.03Hz，1H)4.73(m，1H)，3.83(m，1H) 3.20(m，1H)2.38-2.60(m，6H)1.92(m，4H)1.59(m，2H).MS：(M+H)+＝369/371.

实施例78B

反-2-[3-(4-氟哌啶-1-基)环丁基]-6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述的步骤，用实施例78A的产物代 替实施例1E的产物制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm9.24(s，1H)9.00(s，2H)8.11(d，J＝8.48Hz，1H) 8.06(d，J＝1.70Hz，1H)7.67(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)4.65-4.80(m，1H)3.89(m， 1H)3.20(m，1H)2.36-2.63(m，8H)1.93(m，4H).MS：(M+H)+＝369.

实施例79

反-2-[3-(4-氟哌啶-1-基)环丁基]-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3- 苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，用实施例78A的产物代替 实施例1E的产物，并用2-甲氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧啶-5-硼酸制备。

1NMR(300MHz，CDCl3)δppm8.78(s，2H)8.07(d，J＝8.48Hz，1H)7.99(d， J＝1.70Hz，1H)7.61(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)4.71(m，1H)4.09(s，3H)3.90(m，1 H)3.23(m，1H)2.62(m，6H)2.35(m，2H)1.93(m，4H).MS：(M+H)+＝399.

实施例80

反-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-[3-(4-氟哌啶-1-基)环丁基]-1， 3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述的步骤，用实施例78A的产物代 替实施例1E的产物，并用实施例2A的产物代替嘧啶-5-硼酸制备。

1H NMR (300MHz，CDCl3)δppm8.02(d，J＝8.48Hz，1H)7.77(d，J＝1.70Hz，1H)7.46(d， J＝7.80Hz，1H)7.40(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)7.07(d，J＝7.80Hz，1H)4.65-4.80 (m，1H)3.89(m，1H)3.21(m，1H)2.36-2.63(m，8H)2.59(s，3H)2.50(s，3H) 1.86-2.05(m，4H).MS：(M+H)+＝396.

实施例81

反-(3R)-1-[3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-3- 醇

实施例81A

顺-3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁醇

实施例1D的产物(100mg，0.35mmol)、嘧啶-5-硼酸(65mg， 0.53mmol)、二氯二(三苯膦)合钯(II)(14.8mg，0.0021mmol)、 2-(二环己基膦基)联苯(7.4mg，0.021mmol)、碳酸钠(1M溶液， 0.53ml，0.53mmol)和2ml乙醇/二噁烷(1∶1)在N2气下于具盖的密 封瓶内混合。将瓶密封，在商用微波炉(即，Emrys Creator)中于140℃ 加热10分钟。反应混合物用水猝灭，用二氯甲烷(4×5ml)萃取。合 并的有机层用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到的粗产物 用柱色谱法(10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到80.4mg(产率84.6％) 标题化合物。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm9.25(s，1H)，9.03(s，2H)，8.14 (d，J＝8.48Hz，1H)，8.07(d，J＝1.70Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.48，2.03Hz，1H)，4.40(m， 1H)，3.50(m，1H)，3.01(m，2H)，2.46(m，2H)，2.17(br s，1H).MS：(M+H)+＝284.

实施例81B

反-(3R)-1-[3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基]哌啶-3- 醇

标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用(R)-3-羟基哌啶盐酸 盐(CAS#198976-43-1)代替4-哌啶甲醇，并用实施例81A代替实施例 1D制备。

1H NMR (300MHz，CDCl3)δppm9.28(s，1H)9.11(s，2H)8.12(d，J＝9.0Hz，1H)8.10(s，1 H)7.71(d，J＝9.0Hz，1H)4.28(m，1H)3.96(m，1H)3.83(m，1H)3.65(m，2H)3.50 (m，2H)3.34-2.51(m，6H)2.60-1.07(m，4H).MS：(M+H)+＝367.

实施例82

反-N-乙基-N-丙基-N-[3-(6-嘧啶-5-基-1，3-苯并噻唑-2-基)环丁基] 胺

标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用N-乙基-N-丙胺代替4- 哌啶甲醇，和用实施例81A代替实施例1D制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm9.27 (s，1H)9.07(s，2H)8.12(d，J＝9.0Hz，1H)8.11(s，1H)7.71(d，J＝9.0Hz，1H) 4.14(m，1H)4.00(m，1H)3.22(m，1H)3.10(m，2H)2.90-2.73(m，4H)1.77(m，2 H)1.36(t，3H)1.04(t，3H).MS：(M+H)+＝353.

实施例83

反-二乙基-[3-(6-嘧啶-5-基苯并噻唑-2-基)环丁基]胺

实施例83A

反-[3-(6-溴苯并噻唑-2-基)环丁基]二乙胺

标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用二乙胺代替4-哌啶甲醇 制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)

δppm7.98(d，J＝2.03Hz，1H)，7.83(d，J＝8.82Hz，1H)， 7.56(dd，J＝8.65，1.86Hz，1H)，3.74-3.87(m，1H)，3.53-3.70(m，1H)，2.45-2.82 (m，6H)1.56(m，2H)1.00-1.17(m，6H).(M+H)+＝341/343.

实施例83B

反-二乙基-[3-(6-嘧啶-5-基苯并噻唑-2-基)环丁基]胺

标题化合物按照实施例81A中所述步骤，用实施例83A代替实施例 1D制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)

δppm9.23(s，1H)，9.01(s，2H)，8.12(d，J＝8.29Hz，1H)，8.06 (d，J＝1.84Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.59，1.84Hz，1H)，3.81-3.91(m，1H)，3.55-3.68 (m，1H)，2.57-2.75(m，8H)，1.06(t，J＝6.90Hz，6H).MS：(M+H)+＝339.

实施例84

反-二乙基-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}胺

标题化合物按照实施例81A中所述步骤，用实施例83A代替实施例 1D，和用2-甲氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧啶-5-硼酸制备。1H NMR(400 MHz，CDCl3)

d ppm8.77(s，2H)，8.07(d，J＝8.29Hz，1H)，7.98(d，J＝1.84 Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.44，1.69Hz，1H)，4.09(s，3H)，3.79-3.91(m，1H)，3.55- 3.67(m，1H)，2.53-2.80(m，8H)1.06(t，J＝6.90Hz，6H).MS：(M+H)+＝369.

实施例85

反-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}甲基丙胺

实施例85A

反-[3-(6-溴苯并噻唑-2-基)环丁基]甲基丙胺

标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用N-甲基-N-丙胺代替4- 哌啶甲醇制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)

δppm7.97(d，J＝1.84Hz，1H)，7.82(d，J＝8.90 Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.75，1.99Hz，1H)，3.74-3.83(m，1H)，3.15-3.27(m，1H)， 2.56(t，J＝7.06Hz，4H)，2.20-2.28(m，2H)，2.16(s，3H)，1.46-1.56(m，2H)，0.91 (t，J＝7.36Hz，3H).MS：(M+H)+＝339/341.

实施例85B

反-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}甲基丙胺

标题化合物按照实施例81A中所述步骤，用实施例85A代替实施例 1D，并用2-甲氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧啶-5-硼酸制备。1H NMR(400 MHz，CDCl3)

δppm8.77(s，2H)，8.07(d，J＝8.59Hz，1H)，7.98(d，J＝1.84Hz， 1H)，7.60(dd，J＝8.29，1.84Hz，1H)，4.08(s，3H)，3.80-3.90(m，1H)，3.22-3.32 (m，1H)，2.57-2.66(m，4H)，2.24-2.32(m，2H)，2.19(s，3H)，1.48-1.59(m，2 H)，0.92(t，J＝7.36Hz，3H).MS：(M+H)+＝369.

实施例86

反-{3-[6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}甲基丙基 胺

标题化合物按照实施例81A中所述步骤，用实施例85A代替实施例 1D，和用实施例2A的产物代替嘧啶-5-硼酸制备。1H NMR(500MHz， CDCl3)

δppm8.02(d，J＝8.54Hz，1H)，7.77(d，J＝1.22Hz，1H)，7.46 (d，J＝7.93Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.24，1.83Hz，1H)，7.07(d，J＝7.63Hz，1H)，3.82- 3.91(m，1H)，3.27-3.41(m，1H)，2.68-2.77(m，2H)，2.61-2.67(m，2H)，2.59(s， 3H)，2.50(s，3H)，2.31-2.39(m，2H)，2.25(s，3H)，1.53-1.63(m，2H)，0.94(t， J＝7.32Hz，3H).(M+H)+＝366.

实施例87

反-甲基-{3-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}丙胺

标题化合物按照实施例81A中所述步骤，用实施例85A代替实施例 1D，和用1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)-1H-吡唑(可自Boron Molecular购得)代替嘧啶-5-硼酸制备。1H NMR (400MHz，CDCl3)

δppm7.94(d，J＝8.59Hz，1H)，7.92(d，J＝1.23Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.65(s，1 H)，7.56(dd，J＝8.59，1.84Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.79-3.89(m，1H)，3.26-3.42 (m，1H)，2.56-2.78(m，4H)，2.31-2.41(m，2H)，2.26(s，3H)，1.53-1.64(m，2 H)，0.94(t，J＝7.36Hz，3H).(M+H)+＝341.

实施例88

反-2-(乙基-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}氨 基)乙醇

实施例88A

反-2-{[3-(6-溴苯并噻唑-2-基)环丁基]乙基氨基}乙醇

标题化合物按照实施例43A中所述步骤，用2-(乙氨基)乙醇代替 4-哌啶甲醇制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)

δppm7.98(d，J＝2.15Hz，1H)，7.83(d，J＝8.59Hz，1 H)，7.56(dd，J＝8.75，1.99Hz，1H)，3.72-3.80(m，1H)，3.62-3.71(m，1H)，3.58(t， J＝5.37Hz，2H)，2.53-2.68(m，8H)，1.03(t，J＝7.06Hz，3H).(M+H)+＝355/357.

实施例88B

反-2-(乙基-{3-[6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}氨 基)乙醇

标题化合物按照实施例81A中所述步骤，用实施例88A代替实施例 1D，和用2-甲氧基嘧啶-5-硼酸代替嘧啶-5-硼酸制备。1H NMR(400 MHz，CDCl3)

δppm8.77(s，2H)，8.07(d，J＝8.29Hz，1H)，7.98(d，J＝1.53Hz， 1H)，7.60(dd，J＝8.29，1.84Hz，1H)，4.09(s，3H)，3.78-3.88(m，1H)，3.65-3.76 (m，1H)，3.60(t，J＝5.52Hz，2H)，2.53-2.71(m，8H)，1.05(t，J＝7.21Hz，3H).MS： (M+H)+＝385.

实施例89

反-2-({3-[6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)苯并噻唑-2-基]环丁基}乙氨 基)乙醇

标题化合物按照实施例81A中所述步骤，用实施例88A代替实施例 1D，和用实施例2A的产物代替嘧啶-5-硼酸制备。1H NMR(500MHz， CDCl3)

δppm8.02(d，J＝8.54Hz，1H)，7.77(d，J＝1.22Hz，1H)，7.46 (d，J＝7.63Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.24，1.53Hz，1H)，7.07(d，J＝7.93Hz，1H)，3.78- 3.90(m，2H)，3.71{t，J＝5..03Hz，2H)，2.79-2.88(m，4H)，2.75-2.79(m，2H)， 2.65-2.71(m，2H)，2.59(s，3H)，2.50(s，3H)，1.14(t，J＝7.17Hz，3H).MS： (M+H)+＝382.

实施例90

6-嘧啶-5-基-2-(3-吡咯烷-1-基甲基环丁基)苯并噻唑

实施例90A

[3-(6-溴苯并噻唑-2-基)环丁基]甲醇

将实施例1B的产物(600.o mg，2.14mmol)溶在4ml THF中，冷 却至0℃，向其中加入BH3·THF(1M THF溶液，5.35ml，5.35mmol)， 将混合物温热至室温，搅拌2小时后冷却至0℃，依次逐滴加入30％H2O2 (2.5ml)和3M NaOH。将混合物慢慢温热至室温，搅拌5小时。用盐 水猝灭反应，用二氯甲烷萃取3次，合并的有机相用亚硫酸氢钠溶液和 盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到粗产物，将其用色谱法(5％ 甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(268.9mg，42.1％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)7.98(d，J＝2.0Hz， 1H)7.83(d，J＝8.8Hz，1H)7.56(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)3.79(m，2H)3.66(m，1H) 2.55-2.70(m，3H)2.42(m，1H)2.26(m，1H).MS：(M+H)+＝298/300.

实施例90B

6-溴-2-(3-吡咯烷-1-基甲基环丁基)苯并噻唑

标题化合物按照实施例43A中所述步骤，但是用吡咯烷代替4-哌啶 甲醇，和用实施例90A代替实施例1D制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.98 (d，J＝2.03Hz，1H)7.82(d，J＝8.48Hz，1H)7.56(dd，J＝8.48，2.03Hz，1H)3.81- 3.94(m，3H)3.25-3.35(m，3H)2.76-2.92(m，4H)2.09-2.57(m，6H).MS： (M+H)+＝351/353.

实施例90C

6-嘧啶-5-基-2-(3-吡咯烷-1-基甲基环丁基)苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，但是用实施例90B的产物 代替实施例1E的产物制备。MS：(M+H)+＝351。

实施例91

反-5-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁基] 苯并噻唑

实施例91A

2-氨基-4-氯苯硫醇

标题化合物按照实施例1A中所述步骤，用5-氯-2-苯并噻唑啉酮代 替6-溴-2-苯并噻唑啉酮制备。

1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-D)δppm7.03(d，J＝8.48 Hz，1H)，6.71(d，J＝2.03Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.31，2.20Hz，1H)，4.43(br，2H).MS： (M+H)+＝160，(M+H)+＝316(二聚体).

实施例91B

5-氯-2-(3-亚甲基环丁基)苯并噻唑

标题化合物按照实施例1B中所述步骤，用91A代替1A制备(产 率42％)。

1H NMR(500MHz， CHLOROFORM-D)δppm7.96(d，J＝2.18Hz，1H)，7.75(d，J＝8.42Hz，1H)，7.33 (dd，J＝8.58，2.03Hz，1H)，4.88-4.95(m，1H)，4.76-4.82(m，1H)，3.90-4.00(m， 1H)，3.14-3.30(m，2H)，2.90-3.12(m，2H).(M+H)+＝236.

实施例91C

3-(5-氯苯并噻唑-2-基)环丁酮

标题化合物按照实施例1C中所述步骤，用实施例91B产物代替实 施例1B产物制备。

1H NMR(500MHz， CHLOROFORM-D)δppm7.99(d，J＝1.87Hz，1H)，7.77(d，J＝8.42Hz，1H)，7.37 (dd，J＝8.58，2.03Hz，1H)，4.00-4.11(m，1H)，3.56-3.75(m，4H).(M+H)+＝238.

实施例91D

顺-3-(5-氯苯并噻唑-2-基)环丁醇

标题化合物按照实施例1D中所述步骤，用实施例91C产物代替实 施例1C产物制备。粗产物不经纯化用于下一步骤。

实施例91E

反-5-氯-2-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁基]苯并噻唑

标题化合物按照实施例1E中所述的步骤，用91D代替1D制备。

1H NMR(500MHz，CHLOROFORM-D)δppm 7.98(d，J＝1.83Hz，1H)，7.75(d，J＝8.54Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.54，2.14Hz，1H)， 3.78-3.88(m，1H)，3.44-3.56(m，1H)，3.01-3.11(m，1H)，2.62-2.81(m，3H)， 2.44-2.58(m，2H)，2.25-2.37(m，1H)，1.91-2.01(m，1H)，1.78-1.88(m，1H)， 1.67-1.76(m，1H)，1.43-1.54(m，1H)，1.13(d，J＝5.80Hz，3H).(M+H)+＝307.

实施例91F

反-5-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-2-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁基] 苯并噻唑

在一只4ml的小瓶中加入实施例91E的产物(30mg，0.098mmol)、 氟化钾(19mg，0.323mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(5.3mg， 0.0075mmol)，在真空下干燥30分钟。在氮气氛下依次加入实施例2A 的产物(34mg，0.147mmol)和二恶烷(1ml)。最后加入三叔丁基膦 (10wt％己烷溶液，45μL，0.0147mmol)，将小瓶密封，在85℃加 热过夜，然后在95℃加热7小时。TLC(条件：1％氢氧化铵和10％甲 醇/二氯甲烷，硅胶上)显示出除原料以外的新的点斑。用水猝灭反应， 用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层用盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤和 浓缩。粗产物用柱色谱法(用0.35％氢氧化铵和3.5％甲醇/二氯甲烷洗 脱)纯化，得到6mg(产率16％)标题化合物。

1H NMR(300MHz， CHLOROFORM-D)δppm7.93(d，J＝1.36Hz，1H)，7.89(d，J＝8.14Hz，1H)，7.47(d， J＝7.80Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)，7.08(d，J＝7.80Hz，1H)，3.80-3.94 (m，1H)，3.46-3.60(m，1H)，3.02-3.15(m，1H)，2.66-2.84(m，3H)，2.60-2.61(s， 3H)，2.50-2.54(s，3H)，2.26-2.40(m，2H)，1.62-2.04(m，4H)，1.43-1.58(m，1H)， 1.15(d，J＝5.76Hz，3H).(M+H)+＝378.

实施例92

反-5-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-2-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁 基]苯并噻唑

标题化合物按照实施例91F中所述的步骤，用2，6-二甲氧基-5-嘧 啶硼酸代替实施例2A制备。

1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm8.34(s，1H)，8.13(s，1H)，7.89(d， J＝8.29Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.29，1.84Hz，1H)，4.06(s，3H)，4.05(s，3H)，3.81-3.92 (m，1H)，3.46-3.61(m，1H)，2.99-3.17(m，1H)，2.63-2.86(m，3H)，2.48-2.62(m， 2H)，2.27-2.41(m，1H)，1.45-2.03(m，4H)，1.14(s，3H).(M+H)+＝411.

实施例93

反-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[3-(2-甲基吡咯烷-1-基)环丁基] 苯并噻唑

标题化合物按照实施例51A-C中所述步骤，用实施例1E产物代替 实施例44产物制备。

1H NMR(400MHz， CHLOROFORM-D)d ppm7.90-7.98(m，2H)7.80(s，1H)7.65(s，1H)7.56(dd， J＝8.44，1.69Hz，1H)3.97(s，3H)3.80-3.92(m，1H)3.50-3.63(m，1H)3.01- 3.22(m，1H)2.67-2.89(m，2H)2.50-2.64(m，2H)2.31-2.45(m，1H)1.93- 2.04(m，1H)1.81-1.91(m，1H)1.65-1.81(m，2H)1.46-1.58(m，1H)1.17(d， J＝4.60Hz，3H).(M+H)+＝353.

实施例94

反-2-[3-(4-氟哌啶-1-基)环丁基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并 噻唑

标题化合物按照实施例51A-C中所述步骤，用实施例78A产物代替 实施例44A产物制备。

1H NMR(400MHz， CHLOROFORM-D)d ppm7.88-7.98(m，2H)7.80(s，1H)7.65(s，1H)7.56(d， J＝8.29Hz，1H)4.60-4.80(m，1H)3.97(s，3H)3.76-3.89(m，1H)3.11-3.24(m， 1H)2.44-2.65(m，5H)2.25-2.39(m，2H)1.80-2.04(m，3H)1.52-1.62(m，2 H).(M+H)+＝371.

实施例95

反-2-(3-氮杂环丁-1-基环丁基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3-苯 并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，但是用实施例61A的产物 代替实施例1E的产物，并用2-甲氧基嘧啶-5-硼酸(Frontier Scientific， Inc.，Logan，UT，USA)代替嘧啶-5-硼酸制备。

1H NMR(300MHz， CDCl3)δppm8.77(s，2H)8.07(d，J＝8.48Hz，1H)7.97(d，J＝2.03Hz，1H)7.59 (dd，J＝8.48，2.03Hz，1H)4.08(s，3H)3.93-4.06(m，1H)3.18-3.34(m，5H)2.49 -2.61(m，1H)2.34-2.47(m，3H)2.03-2.19(m，2H).MS：(M+H)+＝353.

实施例96

反-2-(3-氮杂环丁-1-基环丁基)-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-1， 3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，但是用实施例61A的产物 代替实施例1E的产物，和用实施例2A产物(2，6-二甲基-3-(4，4，5， 5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶)代替嘧啶-5-硼酸制备。

1H NMR(300MHz， CDCl3)δppm8.01(d，J＝8.48Hz，1H)7.75(d，J＝1.36Hz，1H)7.45(d，J＝7.80Hz，1 H)7.39(dd，J＝8.48，1.70Hz，1H)7.06(d，J＝7.80Hz，1H)3.96-4.08(m，1H)3.19 -3.40(m，5H)2.59(s，3H)2.49(s，3H)2.37-2.56(m，4H)2.07-2.19(m，2H). MS：(M+H)+＝350.

实施例97

反-2-(3-氮杂环丁-1-基环丁基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3- 苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，但是用实施例61A的产物 代替实施例1E产物，和用1-甲基-4-1H-吡唑硼酸频哪醇酯代替嘧啶-5- 硼酸制备。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.89-7.97(m，2H) 7.80(s，1H)7.65(s，1H)7.55(dd，J＝8.31，1.86Hz，1H)3.97(s，3H)3.92-4.07 (m，1H)3.21-3.45(m，5H)2.36-2.62(m，4H)2.06-2.24(m，2H).MS：(M+H)+＝ 325.

实施例98

反-2-(3-氮杂环庚烷-1-基环丁基)-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1，3- 苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，但是用实施例71A的产物 代替实施例1E产物，和用2-甲氧基嘧啶-5-硼酸(Frontier Scientific，Inc.， Logan，UT，USA)代替嘧啶-5-硼酸制备。

1H NMR(500MHz， CDCl3)δppm8.78(s，2H)8.07(d，J＝8.24Hz，1H)7.98(d，J＝1.83Hz，1H)7.59 (dd，J＝8.39，1.68Hz，1H)4.09(s，3H)3.78-3.86(m，1H)3.33-3.44(m，1H)2.45 -2.65(m，8H)1.58-1.75(m，8H).MS：(M+H)+＝395.

实施例99

反-2-(3-氮杂环庚烷-1-基环丁基)-6-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-1， 3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，但是用实施例71A的产物 代替实施例1E的产物，和用实施例2A产物(2，6-二甲基-3-(4，4，5， 5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶)代替嘧啶-5-硼酸制备。

1H NMR(500MHz， CDCl3)δppm8.02(d，J＝8.54Hz，1H)7.76(d，J＝1.53Hz，1H)7.46(d，J＝7.63Hz，1 H)7.39(dd，J＝8.24，1.83Hz，1H)7.07(d，J＝7.63Hz，1H)3.78-3.86(m，1H)3.32 -3.43(m，1H)2.59(s，6H)2.45-2.56(m，8H)1.58-1.73(m，8H).MS：(M+H)+＝ 392.

实施例100

反-2-(3-氮杂环庚烷-1-基环丁基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1， 3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1F中所述步骤，但是用实施例71A的产物 代替实施例1E产物，和用1-甲基-4-1H-吡唑硼酸频哪醇酯代替嘧啶-5- 硼酸制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.89-7.97(m，2H) 7.80(s，1H)7.65(s，1H)7.55(dd，J＝8.39，1.68Hz，1H)3.97(s，3H)3.74-3.83 (m，1H)3.30-3.41(m，1H)2.46-2.61(m，8H)1.56-1.71(m，8H).MS：(M+H)+＝ 367.

实施例101

顺-N-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]乙酰胺

实施例101A

顺-2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基胺

将实施例44A(反-6-溴-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并噻唑) (658mg，1.875mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(34mg， 0.037mmol)、外消旋-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP， 70mg，0.113mmol)和叔丁醇钠(249mg，2.62mmol)装入管中密封。 将该系统抽真空2小时并再充入氮。依次加入甲苯(10ml)和二苯甲酮 亚胺(409mg，377μL，2.25mmol)。将密封的管于油浴(温度95℃) 内加热18小时。TLC(条件：0.5％氢氧化铵和5％甲醇/二氯甲烷，硅胶 上)证实反应完全，有两个新斑点。用水猝灭反应，混合物用二氯甲烷 萃取3次。将有机层干燥(用Na2SO4)，过滤和减压浓缩，得到二苯甲 酮亚胺粗产物。将该粗产物溶在四氢呋喃(10ml)和2N HCl(4ml) 中。室温下搅拌该混合物2小时。TLC(条件：0.5％氢氧化铵和5％甲 醇/二氯甲烷，硅胶上)指示起始物(亚胺)完全转化成两种新产物。将 该混合物用2N NaOH(6ml)碱化，用二氯甲烷萃取3次。将有机层干 燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，得到粗产物。该粗产物用柱色谱法(0.4％ 氢氧化铵和4％甲醇/二氯甲烷)纯化。Rf值为0.3(TLC条件：0.5％氢 氧化铵和5％甲醇/二氯甲烷，硅胶上)的产物相应于顺式产物(270mg)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm7.71(d，J＝8.82Hz，1H)7.08(d，J＝2.03Hz，1H)6.79(dd，J＝8.82，2.37Hz，1 H)3.75(s，2H)3.42-3.57(m，1H)2.68-2.82(m，1H)2.55-2.69(m，2H)2.16- 2.39(m，6H)1.52-1.65(m，4H)1.39-1.51(m，2H).MS：(M+H)+＝288.

实施例101B

反-2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基胺

在以上的制备中，Rf值为0.2的产物(TLC条件：0.5％氢氧化铵和 5％甲醇/二氯甲烷，硅胶上)相应于反式异构体(100mg)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm7.74 (d，J＝8.82Hz，1H)7.09(d，J＝2.37Hz，1H)6.80(dd，J＝8.65，2.20Hz，1H)3.67- 3.83(m，3H)2.99-3.15(m，1H)2.46-2.60(m，4H)2.21-2.38(m，4H)1.53- 1.68(m，4H)1.39-1.51(m，2H).MS：(M+H)+＝288.

实施例101C

顺-N-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]乙酰胺

将实施例101A的产物(20mg，0.070mmol)溶于无水二氯甲烷(1.5 ml)，加入三乙胺(35.6mg，49μL，0.35mmol)和乙酰氯(10μL， 0.14mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用水稀释。水层用二氯 甲烷萃取，合并的有机层浓缩得到粗产物。将粗产物用柱色谱法(0.5％ 氢氧化铵和5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.39 (d，J＝2.14Hz，1H)7.84(d，J＝8.54Hz，1H)7.37(s，1H)7.22(dd，J＝8.85，2.14Hz， 1H)3.48-3.59(m，1H)2.72-2.83(m，1H)2.60-2.70(m，2H)2.24-2.39(m，6 H)2.21(s，3H)1.54-1.64(m，4H)1.40-1.51(m，2H).MS：(M+H)+＝330.

实施例102

顺-2-氯-N-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]乙酰胺

标题化合物按照实施例101C中所述步骤，用氯乙酰氯代替乙酰氯 制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.38(d，J＝1.83Hz，1H)8.36(s，1H)7.90(d，J＝8.85 Hz，1H)7.35(dd，J＝8.85，2.14Hz，1H)4.23(s，2H)3.49-3.61(m，1H)2.74-2.84 (m，1H)2.61-2.72(m，2H)2.20-2.41(m，6H)1.54-1.63(m，4H)1.40-1.52(m， 2H).MS：(M+H)+＝364.

实施例103

顺-N-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]丙酰胺

标题化合物按照实施例101C中所述步骤，用丙酰氯代替乙酰氯制 备。

1H NMR (500MHz，CDCl3)δppm8.43(s，1H)7.84(d，J＝8.54Hz，1H)7.30(d，1H)7.23 (dd，J＝8.54，2.14Hz，1H)3.48-3.60(m，1H)2.72-2.84(m，1H)2.61-2.70(m，2 H)2.43(q，J＝7.53Hz，2H)2.22-2.38(m，6H)1.54-1.64(m，4H)1.39-1.51(m，2 H)1.27(t，J＝7.63Hz，3H).MS：(M+H)+＝344.

实施例104

顺-N-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]异丁酰胺

标题化合物按照实施例101C中所述步骤，用异丁酰氯代替乙酰氯 制备。

1H NMR (500MHz，CDCl3)δppm8.46(d，J＝1.83Hz，1H)7.85(d，J＝8.54Hz，1H)7.29(s，1 H)7.23(dd，J＝8.85，2.14Hz，1H)3.48-3.58(m，1H)2.71-2.82(m，1H)2.61- 2.70(m，2H)2.48-2.59(m，1H)2.22-2.39(m，6H)1.54-1.64(m，4H)1.39- 1.51(m，2H)1.28(d，J＝7.02Hz，6H).MS：(M+H)+＝358.

实施例105

顺-环丙烷羧酸[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺

标题化合物按照实施例101C中所述步骤，用环丙烷羰基氯代替乙 酰氯制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.42(s，1H)7.84(d，J＝8.54Hz，1H) 7.56(s，1H)7.24(dd，J＝8.70，1.98Hz，1H)3.48-3.58(m，1H)2.73-2.81(m，1H) 2.60-2.70(m，2H)2.23-2.39(m，6H)1.56-1.64(m，4H)1.49-1.56(m，1H) 1.40-1.49(m，2H)1.08-1.15(m，2H)0.83-0.91(m，2H).MS：(M+H)+＝356.

实施例106

顺-环丁烷羧酸[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺

标题化合物按照实施例101C中所述步骤，用环丁烷羰基氯代替乙 酰氯制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.46(d，J＝2.14Hz，1H)7.84(d，J＝8.85 Hz，1H)7.22(dd，J＝8.54，2.14Hz，1H)7.15(s，1H)3.48-3.60(m，1H)3.13-3.23 (m，1H)2.72-2.83(m，1H)2.61-2.70(m，2H)2.37-2.46(m，2H)2.19-2.36(m， 8H)1.89-2.09(m，2H)1.54-1.64(m，4H)1.40-1.50(m，J＝4.88Hz，2H).MS： (M+H)+＝370.

实施例107

顺-环戊烷羧酸[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺

标题化合物按照实施例101C中所述步骤，用环戊烷羰基氯代替乙 酰氯制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.46(d，J＝2.14Hz，1H)7.84(d，J＝8.54 Hz，1H)7.32(s，1H)7.22(dd，J＝8.85，2.14Hz，1H)3.48-3.60(m，1H)2.61-2.83 (m，4H)2.22-2.40(m，6H)1.87-2.01(m，4H)1.78-1.86(m，2H)1.55-1.68(m， 6H)1.40-1.50(m，2H).MS：(M+H)+＝384.

实施例108

顺-环己烷羧酸[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺

标题化合物按照实施例101C中所述步骤，用环己烷羰基氯代替乙 酰氯制备。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.46(d，J＝1.83Hz，1H)7.84(d，J＝8.85 Hz，1H)7.30(s，1H)7.22(dd，J＝8.54，2.14Hz，1H)3.47-3.59(m，1H)2.72-2.81 (m，1H)2.61-2.70(m，2H)2.21-2.40(m，6H)1.93-2.02(m，2H)1.82-1.90(m， 2H)1.67-1.74(m，1H)1.52-1.64(m，6H)1.40-1.50(m，2H)1.21-1.40(m，4 H).MS：(M+H)+＝384.

实施例109

顺-呋喃-2-羧酸[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺

标题化合物按照实施例101C中所述步骤，用2-呋喃甲酰氯代替乙 酰氯制备。

1H NMR (500MHz，CDCl3)δppm8.53(d，J＝2.14Hz，1H)8.19(s，1H)7.90(d，J＝8.54Hz，1 H)7.54(s，1H)7.40(dd，J＝8.70，2.29Hz，1H)7.24-7.31(m，1H)6.58(dd，J＝3.51， 1.68Hz，1H)3.50-3.62(m，1H)2.74-2.83(m，1H)2.61-2.71(m，2H)2.24- 2.41(m，6H)1.55-1.64(m，4H)1.41-1.51(m，2H).MS：(M+H)+＝382.

实施例110

顺-4-氰基-N-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]苯甲酰胺

标题化合物按照实施例101C中所述步骤，用4-氰基苯甲酰氯代替 乙酰氯制备。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.50(d，J＝2.15Hz，1H)7.96-8.02(m，3H)7.92 (d，J＝8.59Hz，1H)7.81(d，J＝8.59Hz，2H)7.39(dd，J＝8.75，2.30Hz，1H)3.49- 3.62(m，1H)2.73-2.85(m，1H)2.62-2.73(m，2H)2.24-2.38(m，6H)1.54- 1.64(m，4H)1.41-1.51(m，2H).MS：(M+H)+＝417.

实施例111

顺-4-氰基-N-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]苯磺酰胺

标题化合物按照实施例101C中所述步骤制备，但是用4-氰基苯磺 酰氯代替乙酰氯。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.07(d，J＝8.54Hz，2H)7.94(d，J＝8.54 Hz，1H)7.87-7.91(m，3H)7.51(d，J＝2.14Hz，1H)7.02(dd，J＝8.54，2.14Hz，1H) 3.57-3.64(m，1H)2.76-2.86(m，1H)2.64-2.75(m，2H)2.24-2.41(m，6H)1.56 -1.65(m，4H)1.41-1.51(m，2H).MS：(M+H)+＝453.

实施例112

顺-噻吩-2-磺酸-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺

标题化合物按照实施例101C中所述制备，但是用噻吩-2-磺酰氯代 替乙酰氯。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm7.91(d，J＝8.85Hz，1H)7.79(dd， J＝3.97，1.22Hz，1H)7.75(dd，J＝5.03，1.37Hz，1H)7.63(d，J＝2.14Hz，1H)7.16 (dd，J＝5.03，3.81Hz，2H)7.12(dd，J＝8.54，2.14Hz，1H)3.53-3.64(m，1H)2.75- 2.83(m，1H)2.62-2.73(m，2H)2.23-2.39(m，6H)1.55-1.63(m，4H)1.40- 1.51(m，2H).MS：(M+H)+＝434.

实施例113

顺-噻吩-2-羧酸-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺

标题化合物按照实施例101C中所述步骤制备，但是用2-噻吩羰基 氯代替乙酰氯。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.49(d，J＝2.14Hz，1H)7.90(d，J＝8.54 Hz，1H)7.81(s，1H)7.63-7.69(m，1H)7.55-7.59(m，1H)7.37(dd，J＝8.54，2.14 Hz，1H)7.15(dd，J＝5.03，3.81Hz，1H)3.50-3.60(m，1H)2.73-2.83(m，1H) 2.61-2.72(m，2H)2.23-2.39(m，6H)1.55-1.63(m，4H)1.41-1.50(m，2H). MS：(M+H)+＝398.

实施例114

顺-噻吩-2-羧酸-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺

标题化合物按照实施例101C中所述步骤制备，但是用2-噻吩乙酰 氯代替乙酰氯。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.33(d，J＝1.83Hz，1H)7.82(d，J＝8.54Hz，1H) 7.44(s，1H)7.33(dd，J＝4.58，1.83Hz，1H)7.15(dd，J＝8.54，2.14Hz，1H)7.01- 7.09(m，2H)3.98(s，2H)3.47-3.58(m，1H)2.71-2.82(m，1H)2.64(m，2H) 2.21-2.38(m，6H)1.52-1.65(m，4H)1.45(s，2H).MS：(M+H)+＝412.

实施例115

顺-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]氨基甲酸异丁酯

标题化合物按照实施例101C中所述步骤制备，但是用氯甲酸异丁 酯代替乙酰氯。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.18(s，1H)7.84(d，J＝8.54Hz，1H)7.19(dd， J＝8.85，2.14Hz，1H)6.72(s，1H)3.98(d，J＝6.71Hz，2H)3.48-3.59(m，1H)2.72 -2.82(m，1H)2.61-2.70(m，2H)2.22-2.38(m，6H)1.94-2.05(m，1H)1.54- 1.64(m，4H)1.41-1.51(m，2H)0.98(d，J＝6.71Hz，6H).MS：(M+H)+＝388.

实施例116

顺-吗啉-4-羧酸-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺

标题化合物按照实施例101C中所述步骤制备，但是用4-吗啉羰基 氯代替乙酰氯。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.15(d，J＝2.14Hz，1H)7.82(d，J＝8.85 Hz，1H)7.17(dd，J＝8.85，2.14Hz，1H)6.51(s，1H)3.72-3.79(m，4H)3.49-3.53 (m，4H)3.36-3.44(m，1H)2.72-2.80(m，1H)2.60-2.69(m，2H)2.20-2.39(m， 6H)1.54-1.62(m，4H)1.39-1.51(m，2H).MS：(M+H)+＝401.

实施例117

顺-吡嗪-2-羧酸-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺

将实施例101A的产物(59mg，0.206mmol)溶在无水二氯甲烷(2.0 ml)中，加入2-吡嗪羧酸(51mg，0.412mmol)、1-[3-(二甲基氨基) 丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(79mg，0.412mmol)和1-羟基苯并三 唑水合物(28mg，0.206mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用 水稀释。用1N NaOH将混合物的pH调节至pH 9，用二氯甲烷萃取3 交。合并的有机层浓缩得到粗产物。将该粗产物用柱色谱法纯化(0.6％ 氢氧化铵和6％甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 9.81(s，1H)9.54(d，J＝1.53Hz，1H)8.83(d，J＝2.44Hz，1H)8.66(d，J＝2.14Hz，1 H)8.58-8.63(m，1H)7.94(d，J＝8.85Hz，1H)7.52(dd，J＝8.85，2.14Hz，1H)3.52 -3.62(m，1H)2.74-2.84(m，1H)2.61-2.72(m，2H)2.24-2.41(m，6H)1.55- 1.64(m，4H)1.40-1.52(m，2H).MS：(M+H)+＝394.

实施例118

顺-N-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]-2-噻吩-3-基乙酰胺

标题化合物按照实施例117中所述步骤制备，但是用3-噻吩乙酸代 替2-吡嗪羧酸。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.34(d，J＝2.14Hz，1H)7.81(d，J＝8.54Hz， 1H)7.42(dd，J＝4.88，3.05Hz，1H)7.26-7.32(m，1H)7.13(dd，J＝8.70，2.29Hz，1 H)7.10(d，J＝4.88Hz，1H)3.81(s，2H)3.47-3.57(m，1H)2.73-2.81(m，1H) 2.61-2.69(m，2H)2.23-2.40(m，6H)1.54-1.63(m，4H)1.40-1.50(m，2H). MS：(M+H)+＝412.

实施例119

顺N-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]-3-噻吩-2-基丙酰胺

标题化合物按照实施例117中所述步骤制备，但是用3-(2-噻吩基) 丙酸代替2-吡嗪羧酸。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.37(d，J＝1.83Hz，1H)7.83(d， J＝8.54Hz，1H)7.23(s，1H)7.11-7.19(m，2H)6.93(dd，J＝5.03，3.51Hz，1H) 6.88(d，J＝2.75Hz，1H)3.47-3.59(m，1H)3.30(t，J＝7.32Hz，2H)2.71-2.82(m， 3H)2.60-2.70(m，2H)2.22-2.40(m，6H)1.54-1.65(m，4H)1.40-1.50(m，2 H).MS：(M+H)+＝426.

实施例120

顺-3-呋喃-2-基-N-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]丙酰胺

标题化合物按照实施例117中所述步骤制备，但是用3-(2-呋喃基) 丙酸代替2-吡嗪羧酸。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.38(d，J＝1.53Hz，1H)7.83(d， J＝8.54Hz，1H)7.34(s，1H)7.25-7.30(m，1H)7.16(dd，J＝8.54，2.14Hz，1H) 6.27-6.34(m，1H)6.09(d，J＝2.75Hz，1H)3.47-3.59(m，1H)3.10(t，J＝7.32Hz， 2H)2.70-2.83(m，3H)2.60-2.69(m，2H)2.22-2.40(m，6H)1.54-1.65(m，4 H)1.40-1.51(m，2H).MS：(M+H)+＝410.

实施例121

顺-嘧啶-5-羧酸-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺

标题化合物按照实施例117中所述步骤制备，但是用5-嘧啶羧酸代 替2-吡嗪羧酸。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm9.39(s，1H)9.25(s，2H)8.49(s， 1H)7.99-8.07(m，1H)7.93(d，J＝8.85Hz，1H)7.41(dd，J＝8.85，2.14Hz，1H) 3.52-3.63(m，1H)2.73-2.84(m，1H)2.63-2.73(m，2H)2.22-2.42(m，6H) 1.54-1.64(m，4H)1.41-1.51(m，2H).MS：(M+H)+＝394.

实施例122

反-4-氰基-N-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]苯甲酰胺

标题化合物按照实施例101C中所述步骤制备，但是用实施例101B 代替实施例101A，和用4-氰基苯甲酰氯代替乙酰氯。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm8.51(s，1H)8.00(d，J＝8.59Hz，2H)7.91-7.98(m，2H)7.78-7.84(m，2H) 7.40(dd，J＝8.90，2.15Hz，1H)3.76-3.88(m，1H)3.05-3.16(m，1H)2.49-2.61 (m，4H)2.23-2.37(m，4H)1.54-1.66(m，4H)1.40-1.53(m，2H).MS：(M+H)+＝ 417.

实施例123

反-N-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]丙酰胺

标题化合物按照实施例101C中所述步骤制备，但是用实施例101B 代替实施例101A，和用丙酰氯代替乙酰氯。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.44(d，J＝1.53Hz，1H)7.87(d，J＝8.85Hz，1H)7.21-7.33(m，2H)3.74-3.85(m， 1H)3.03-3.16(m，1H)2.49-2.62(m，4H)2.44(q，J＝7.63Hz，2H)2.21-2.38(m， 4H)1.56-1.63(m，4H)1.41-1.52(m，2H)1.28(t，J＝7.63Hz，3H).MS：(M+H)+＝ 344.

实施例124

反-N-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]异丁酰胺

标题化合物按照实施例101C中所述步骤制备，但是用实施例101B 代替实施例101A，和用异丁酰氯代替乙酰氯。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.46(d，J＝1.83Hz，1H)7.87(d，J＝8.85Hz，1H)7.29(s，1H)7.24-7.26(m，1H) 3.77-3.85(m，1H)3.04-3.14(m，1H)2.49-2.61(m，5H)2.22-2.37(m，4H) 1.56-1.64(m，4H)1.42-1.52(m，2H)1.29(d，J＝6.71Hz，6H).MS：(M+H)+＝358.

实施例125

反-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]氨基甲酸异丁酯

标题化合物按照实施例101C中所述步骤制备，但是用实施例101B 代替实施例101A，和用氯甲酸异丁酯代替乙酰氯。

1H NMR(500MHz，CDCl3) δppm8.18(s，1H)7.87(d，J＝8.54Hz，1H)7.21(dd，J＝8.85，2.14Hz，1H)6.73(s， 1H)3.98(d，J＝6.41Hz，2H)3.74-3.84(m，1H)3.04-3.13(m，1H)2.48-2.60(m， 4H)2.19-2.38(m，4H)1.95-2.07(m，1H)1.55-1.68(m，4H)1.42-1.51(m，2 H)0.98(d，J＝6.71Hz，6H).MS：(M+H)+＝388.

实施例126

反-环丙烷羧酸-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺

标题化合物按照实施例101C中所述步骤制备，但是用实施例101B 代替实施例101A，和用环丙烷羰基氯代替乙酰氯。

1H NMR(500MHz， CDCl3)δppm8.42(s，1H)7.87(d，J＝8.85Hz，1H)7.52(s，1H)7.22-7.30(m，1H) 3.74-3.85(m，1H)3.03-3.15(m，1H)2.49-2.61(m，4H)2.19-2.39(m，4H) 1.57-1.64(m，4H)1.50-1.57(m，1H)1.41-1.48(m，2H)1.08-1.15(m，2H) 0.82-0.94(m，2H).MS：(M+H)+＝356.

实施例127

反-环丁烷羧酸-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺

标题化合物按照实施例101C中所述步骤制备，但是用实施例101B 代替实施例101A，和用环丁烷羰基氯代替乙酰氯。

1H NMR(500MHz， CDCl3)δppm8.46(d，J＝1.83Hz，1H)7.87(d，J＝8.85Hz，1H)7.24(dd，J＝8.85， 2.14Hz，1H)7.16(s，1H)3.75-3.84(m，1H)3.14-3.23(m，1H)3.04-3.14(m，1 H)2.50-2.61(m，4H)2.37-2.47(m，2H)2.21-2.37(m，6H)1.91-2.08(m，2H) 1.56-1.64(m，4H)1.42-1.51(m，2H).MS：(M+H)+＝370.

实施例128

反-环戊烷羧酸-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺

标题化合物按照实施例101C中所述步骤制备，但是用实施例101B 代替实施例101A，和用环戊烷羰基氯代替乙酰氯。

1H NMR(500MHz， CDCl3)δppm8.46(d，J＝1.83Hz，1H)7.87(d，J＝8.85Hz，1H)7.31(s，1H)7.24 (dd，J＝8.85，2.14Hz，1H)3.74-3.84(m，1H)3.03-3.13(m，1H)2.67-2.76(m，1 H)2.51-2.61(m，4H)2.23-2.39(m，4H)1.88-2.01(m，4H)1.76-1.86(m，2H) 1.56-1.65(m，6H)1.42-1.51(m，2H).MS：(M+H)+＝384.

实施例129

反-环己烷羧酸-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺

标题化合物按照实施例101C中所述步骤制备，但是用实施例101B 代替实施例101A，和用环己烷羰基氯代替乙酰氯。

1H NMR(500MHz， CDCl3)δppm8.46(d，J＝1.83Hz，1H)7.87(d，J＝8.85Hz，1H)7.24(dd，J＝8.85， 2.14Hz，1H)3.75-3.83(m，1H)3.05-3.14(m，1H)2.50-2.60(m，4H)2.21- 2.37(m，4H)1.96-2.02(m，2H)1.82-1.90(m，2H)1.69-1.76(m，1H)1.54- 1.64(m，6H)1.43-1.51(m，2H)1.24-1.40(m，4H).MS：(M+H)+＝398.

实施例130

反-呋喃-2-羧酸-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺

标题化合物按照实施例101C中所述步骤制备，但是用实施例101B 代替实施例101A，和用2-呋喃甲酰氯代替乙酰氯。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.54(d，J＝2.14Hz，1H)8.20(s，1H)7.93(d，J＝8.85Hz，1H)7.54(s，1H)7.41(dd， J＝8.54，2.14Hz，1H)7.23-7.31(m，1H)6.59(dd，J＝3.51，1.68Hz，1H)3.76-3.87 (m，1H)3.05-3.18(m，1H)2.51-2.64(m，4H)2.21-2.41(m，4H)1.54-1.72(m， 4H)1.40-1.52(m，2H).MS：(M+H)+＝382.

实施例131

反-吗啉-4-羧酸-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺

标题化合物按照实施例101C中所述步骤制备，但是用实施例101B 代替实施例101A，和用4-吗啉羰基氯代替乙酰氯。

1H NMR(400MHz， CDCl3)δppm8.16(s，1H)7.84(s，1H)7.84(s，1H)7.18(d，J＝8.59Hz，1H)6.45 (s，1H)3.71-3.85(m，4H)3.45-3.56(m，4H)3.35-3.45(m，1H)3.04-3.12(m， 1H)2.47-2.59(m，4H)2.21-2.38(m，4H)1.40-1.67(m，4H)1.20-1.31(m，2 H).MS：(M+H)+＝401.

实施例132

反-嘧啶-5-羧酸-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺

标题化合物按照实施例117中所述步骤制备，但是用实施例101B 代替实施例101A，和用5-嘧啶羧酸代替2-吡嗪羧酸。

1H NMR(500 MHz，CDCl3)δppm9.39(s，1H)9.25(s，2H)8.50(s，1H)8.05(s，1H)7.96(d， J＝8.85Hz，1H)7.43(dd，J＝8.85，2.14Hz，1H)3.77-3.88(m，1H)3.05-3.16(m，1 H)2.57(t，J＝7.17Hz，4H)2.19-2.42(m，4H)1.55-1.65(m，4H)1.39-1.54(m，2 H).MS：(M+H)+＝394.

实施例133

反-吡嗪-2-羧酸-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]酰胺

标题化合物按照实施例117中所述步骤制备，但是用实施例101B 代替实施例101A。

1H NMR(500 MHz，CDCl3)δppm9.82(s，1H)9.54(d，J＝1.53Hz，1H)8.84(d，J＝2.44Hz，1H) 8.66(d，J＝1.83Hz，1H)8.59-8.64(m，1H)7.97(d，J＝8.54Hz，1H)7.54(dd， J＝8.85，2.14Hz，1H)3.77-3.88(m，1H)3.05-3.18(m，1H)2.51-2.62(m，4H) 2.19-2.41(m，4H)1.55-1.66(m，4H)1.41-1.52(m，2H).MS：(M+H)+＝394.

实施例134

外消旋-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]嘧啶-5-基胺

将实施例101A的产物(顺-2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基 胺)(50mg，0.174mmol)、5-溴嘧啶(42mg，0.264mmol)、三(二 亚苄基丙酮)合二钯(0)(6.5mg，0.007mmol)、外消旋-2，2′-二(二 苯基膦基)-1，1′-联苯(BINAP，8.7mg，0.014mmol)和叔丁醇钠(23 mg，0.242mmol)装入管中密封。将该管在高真空下放置2小时，重新 充入氮气。加入甲苯(2ml)，将反应器置于微波反应器中于145℃加 热15分钟。冷却至室温后，混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取3次。 将合并的有机层浓缩，粗产物用柱色谱法纯化(0.4％氢氧化铵和4％甲 醇/二氯甲烷)。收集的产物是顺式与反式异构体的混合物。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.79(s，1H)8.50-8.56(m，2H)7.89(d，J＝8.90Hz， 1H)7.58(d，J＝2.15Hz，1H)7.18(dd，J＝8.59，2.15Hz，1.H)5.83(s，1H)3.48- 3.63(m，1H)2.73-2.85(m，1H)2.59-2.71(m，2H)2.23-2.39(m，6H)1.54- 1.66(m，4H)1.41-1.51(m，2H).MS：(M+H)+＝366.

实施例135

外消旋-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基]嘧啶-2-基胺

将实施例44A的产物(反-6-溴-2-(3-哌啶-1-基环丁基)-1，3-苯并 噻唑)(100mg，0.285mmol)、2-氨基嘧啶(35mg，0.368mmol)、 三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(10.4mg，0.011mmol)、外消旋-2，2′- 二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP，14mg，0.022mmol)和叔丁醇 钠(38mg，0.400mmol)装入管中密封。将该管置于高真空下2小时并 重新充入氮气。加入甲苯(2ml)，将反应器置于微波反应器中于145℃ 加热15分钟。冷却至室温后，混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取3次。 合并的有机层在减压下浓缩，粗产物用柱色谱法纯化(0.4％氢氧化铵和 4％甲醇/二氯甲烷)。收集的产物是顺式与反式异构体的混合物(98mg)。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.42-8.49(m，3H)7.89(d，2H)7.37-7.46 (m，2H)6.75(t，J＝4.76Hz，1H)3.75-3.86(m，0.6H)3.48-3.62(m，0.4H)3.03- 3.17(m，0.6H)2.73-2.84(m，0.4H)2.48-2.72(m，4H)2.21-2.42(m，4H)1.55- 1.66(m，4H)1.41-1.51(m，2H).MS：(M+H)+＝366.

实施例136

外消旋-(5-溴嘧啶-2-基)-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基] 胺

标题化合物按照实施例135中所述制备，但是用2-氨基-5-溴嘧啶代 替2-氨基嘧啶。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.45(s，2H)8.39(dd，J＝5.83， 2.15Hz，1H)7.89(dd，J＝11.81，8.75Hz，1H)7.33-7.43(m，2H)7.21-7.26(m，1 H)3.76-3.85(m，0.4H)3.49-3.61(m，0.6H)3.04-3.16(m，0.4H)2.72-2.85(m， 0.6H)2.50-2.71(m，4H)2.22-2.41(m，4H)1.54-1.67(m，4H)1.41-1.50(m，2 H).

实施例137

外消旋-(5-甲基吡啶-2-基)-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6- 基]胺

标题化合物按照实施例135中所述步骤制备，但是用2-氨基-5-甲基 吡啶代替2-氨基嘧啶。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm8.06(s，1H)7.98(d，J＝2.37Hz， 1H)7.85(d，J＝8.82Hz，1H)7.35(dd，J＝8.31，2.20Hz，1H)7.22-7.28(m，1H) 6.79(d，J＝8.48Hz，1H)6.46(s，1H)3.76-3.89(m，0.3H)3.48-3.61(m，0.7H) 3.06-3.22(m，0.3H)2.74-2.87(m，0.7H)2.53-2.72(m，4H)2.28-2.44(m，4H) 2.25(s，3H)1.53-1.71(m，4H)1.39-1.52(m，2H).MS：(M+H)+＝379.

实施例138

外消旋-6-[2-(3-哌啶-1-基环丁基)苯并噻唑-6-基氨基]烟腈

标题化合物按照实施例135中所述步骤制备，但是用2-氨基-5-氰基 吡啶代替2-氨基嘧啶。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.49(t，J＝2.45Hz，1H)7.90-8.04(m，2H)7.67 (dd，J＝8.75，2.30Hz，1H)7.30-7.39(m，1H)6.99(s，1H)6.77(dd，J＝8.44，2.92 Hz，1H)3.75-3.87(m，0.3H)3.50-3.66(m，0.7H)3.04-3.17(m，0.3H)2.75- 2.85(m，0.7H)2.51-2.73(m，4H)2.22-2.40(m，4H)1.61(s，4H)1.40-1.51(m， 2H).MS：(M+H)+＝390.

实施例139

2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基氮杂环 丁-2-酮

实施例139A

6-溴-2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1E中所述步骤，用(S)-2-甲基哌啶代替 2-(R)-甲基吡咯烷制备。

1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ＝7.98ppm(d，J＝2.3Hz，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56 (dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.53(m，1H)，2.50-2.85(m，6H)，2.19(m， 1H)，1.65(m，4H)，1.41(m，2H)，1.06(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI，M+H+)：365.9.

实施例139B

2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基氮杂环 丁-2-酮

向一只装有磁搅拌棒的可微波加热的小瓶内装入实施例139A(50 mg，0.14mmol)，随后加入氮杂环丁-2-酮(50mg，0.7mmol)、Pd2(dba)3 (3.5mg，0.004mmol)、Xantphos(9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦 基)呫吨)(6.1mg，0.011mmol，Strem Chemicals，7Mulliken Way， Newburyport，MA 01950-4098)和CsCO3(65mg，0.2mmol)。然后 将反应小瓶用铝盖密封，用N2气清洗至少10次，然后经注射器加入二 噁烷(2ml)。将该混合物超声处理，然后在微波炉内于200℃加热20 分钟。将混合物冷却至23℃，过滤。减压除去溶剂，残留物用色谱法 (SiO2，乙酸乙酯(0-80％)/己烷)纯化，得到标题化合物。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.97ppm(d，J＝2.0Hz，1H)，7.92(d，J ＝8.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.71(t，J＝4.7Hz，2H)， 3.46(m，1H)，3.17(t，J＝4.7Hz，2H)，2.64(m，3H)，2.51(m，3H)，2.11(m，1H)，1.64 (m，4H)，1.38(m，2H)，1.01(d，J＝6.5Hz，3H).MS(ESI，M+H+)：356.1.

实施例140

2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基吡咯烷 -2-酮

标题化合物按照实施例139B中所述步骤，用吡咯烷-2-酮代替氮杂 环丁-2-酮制备。

1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ＝8.29ppm(d，J＝2.3Hz，1H)，7.95(d，J＝9.1Hz，1H)，7.58(dd，J＝9.1， 2.3Hz，1H)，3.94(t，J＝4.8Hz，2H)，3.74(m，1H)，3.47(m，1H)，2.48-2.73(m，8H)， 2.21(m，2H)，2.11(m，1H)，1.62(m，4H)，1.38(m，1H)，1.02(d，J＝6.5Hz，3H).MS (ESI，M+H+)：370.1.

实施例141

2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基哌啶-2- 酮

标题化合物按照实施例139B中所述步骤，用哌啶-2-酮代替氮杂环 丁-2-酮制备。

1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ＝7.98ppm(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.5， 2.0Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.70(t，J＝6.1Hz，2H)，3.52(m，1H)，2.49-2.80(m，8H)， 2.14(m，1H)，1.97(m，4H)，1.60(m，4H)，1.43(m，2H)，1.06(m，3H)，MS(ESI， M+H+)：384.1.

实施例142

2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-基高吡咯 烷-2-酮

标题化合物按照实施例139B中所述步骤，用高吡咯烷-2-酮代替氮 杂环丁-2-酮制备。

1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ＝7.96ppm(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝2.7Hz，1H)，7.29(dd，J＝ 8.4，2.7Hz，1H)，3.80(m，2H)，3.76(m，1H)，3.49(m，1H)，3.73(m，2H)，2.66(m， 4H)，2.50(m，2H)，2.10(m，1H)，1.86(m，6H)，1.62(m，4H)，1.41(m，1H)，1.04(m， 3H).MS(ESI，M+H+)：398.2.

实施例143

2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺

实施例143A

2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-羧酸甲酯

将6-溴-2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑(实 施例139A，2.0g，5.5mmol)溶于甲醇(60ml)，接着加入催化剂 PdCl2(dppf)CH2Cl2(225mg，0.3mmol，也称作氯化钯(II)-1，1′-二(二 苯基膦基)二茂铁，CAS#72287-26-4)，在CO压力(60psi)下于80℃ 加热2小时。然后将混合物冷却至23℃，过滤。减压除去溶剂，残留物 用色谱法(SiO2，10-80％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.58ppm(d，J＝1.7Hz，1H)，8.16(dd，J ＝8.5，1.7Hz，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，4.10(m，2H)，4.00(m，1H)，3.97(s，3H)， 3.72(m，1H)，3.52(m，1H)，3.49(d，J＝4.1Hz，3H)，2.76(m，4H)，1.60(m，2H)，1.40 (m，2H)，1.00(m，2H).MS(ESI，M+H+)：345.1.

实施例143B

2-{反-3-[(S)2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-羧酸

将2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-羧酸 甲酯(实施例143A，2.0g，5.8mmol)溶于甲醇(600ml)，随后在23℃ 加入水(300mg，16.7mmol)和甲醇钠(1.4g，26mmol)。将反应混 合物在23℃搅拌1天，除去溶剂和多余的水。加入2N HCl使混合物 略呈酸性(pH～5-6)，除去多余的水。将固体用CH2Cl2/MeOH研 制后过滤。减压除去滤液中的溶剂，残留物用CH2Cl2处理并再次过滤。 除去溶剂，得到所要的产物，为灰白色固体(2.13g，100％)。

1H NMR(300MHz， CD3OD)：δ＝8.54ppm(d，J＝1.3Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.9，1.3Hz，1H)，7.91(d，J＝ 8.9Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.80(m，1H)，2.70-3.10(m，7H)，2.00(m，2H)，1.80(m， 2H)，1.65(m，2H)，1.41(d，J＝6.8Hz，3H).MS(ESI，M+H+)：331.0.

实施例143C

2-{反-3-[(S)2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6-甲酰胺

在23℃下将2-{反-3-[(S)-2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻 唑-6-羧酸(实施例143B，20mg，0.062mmol)加到草酰氯(17mg， 0.13mmol)在CH2Cl2(1ml)中的溶液里，随后中1滴催化数量的DMF。 将反应混合物搅拌1小时。减压除去溶剂和多余的草酰氯，残留的固体 重新溶于CH2Cl2(0.5ml)。然后向反应瓶中加入过量的氨(2ml，1.2 mmol)/CH2Cl2(2ml)。将反应混合物搅拌过夜，除去溶剂，粗产物 用HPLC纯化(C-18柱，0.1％TFA/乙腈)，得到16mg三氟乙酸盐形 式的产物(65％)。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：δ＝8.51ppm(m，1H)，8.01(m，2H)，4.00(m，1H)，3.80(m，1H)，3.83 (m，2H)，2.80-3.15(m，5H)，2.74(m，1H)，1.94(m，3H)，1.75(m，3H)，1.41(m，3H). MS(ESI，M+H+)：330.0.

实施例144

N-异丙基-2-{反-3-[(S)2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6- 甲酰胺

标题化合物按照实施例143C中所述步骤，用2-异丙基胺代替氨制 备。

1H NMR(300MHz， CD3OD)：δ＝8.43ppm(m，1H)，7.94-8.03(m，2H)，4.23(m，1H)，3.96(m，2H)，3.02 (m，1H)，2.93(m，3H)，2.86(m，2H)，1.94(m，3H)，1.75(m，3H)，1.40(m，3H)，1.30 (d，J＝6.7Hz，6H).MS(ESI，M+H+)：372.1.

实施例145

N-环丙基-2-{反-3-[(S)2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6- 甲酰胺

标题化合物按照实施例143C中所述步骤，用环丙胺代替氨制备。

1H NMR(300MHz， CD3OD)：δ＝8.43ppm(m，1H)，7.93-8.02(m，2H)，4.00(m，1H)，3.82(m，2H)，3.02 (m，1H)，2.90(m，4H)，2.86(m，2H)，1.94(m，3H)，1.69(m，3H)，1.40(m，3H)，0.82 (m，2H)，0.67(m，2H).MS(ESI，M+H+)：370.1.

实施例146

N-苯基-2-{反-3-[(S)2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6- 甲酰胺

标题化合物按照实施例143C中所述步骤，用苯胺代替氨制备。

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝ 8.57ppm(m，1H)，8.04-8.10(m，2H)，7.71(d，J＝7.6Hz，2H)，7.37(m，2H)，7.16(t， J＝7.7Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.82(m，2H)，3.07(m，1H)，2.96(m，3H)，2.87(m，2H)， 1.94(m，3H)，1.75(m，3H)，1.41(m，3H).MS(ESI，M+H+)：406.1.

实施例147

N-噻唑-2-基-2-{反-3-[(S)2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑 -6-甲酰胺

标题化合物按照实施例143C中所述步骤，用2-氨基噻唑代替氨制 备。

1H NMR(300MHz， CD3OD)：δ＝8.68ppm(m，1H)，8.17(m，1H)，8.09(m，1H)，7.53(d，J＝3.6Hz，1H)， 7.19(d，J＝3.6Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.85(m，2H)，3.10(m，1H)，2.95(m，3H)，2.76 (m，2H)，1.94(m，3H)，1.73(m，3H)，1.41(m，3H).MS(ESI，M+H+)：413.1.

实施例148

N-苄基-2-{反-3-[(S)2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻唑-6- 甲酰胺

标题化合物按照实施例143C中所述步骤，用2-苄胺代替氨制备。

1H NMR(300MHz， CD3OD)：δ＝8.48ppm(m，1H)，8.00(m，2H)，7.38(m，2H)，7.33(m，2H)，7.25(m， 1H)，4.61(s，2H)，4.00(m，1H)，3.82(m，2H)，3.04(m，1H)，2.93(m，3H)，2.73(m， 2H)，1.94(m，3H)，1.73(m，3H)，1.40(m，3H).MS(ES I，M+H+)：420.1.

实施例149

N-(2-苯乙基)-2-{反-3-[(S)2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并 噻唑-6-甲酰胺

标题化合物按照实施例143C中所述步骤，用2-苯乙胺代替氨制备。

1H NMR(300MHz， CD3OD)：δ＝8.40ppm(m，1H)，8.00(m，1H)，7.91(m，1H)，7.27(m，3H)，7.20(m， 2H)，4.00(m，1H)，3.82(m，2H)，3.63(t，J＝7.0Hz，2H)，3.04(m，1H)，2.94(t，J＝7.0  Hz，2H)，2.83(m，3H)，2.75(m，2H)，1.94(m，3H)，1.73(m，3H)，1.40(m，3H).MS (ESI，M+H+)：434.2.

实施例150

N，N-二甲基-2-{反-3-[(S)2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并噻 唑-6-甲酰胺

标题化合物按照实施例143C中所述步骤，用二甲胺代替氨制备。

1H NMR(300MHz， CD3OD)：δ＝8.08ppm(m，1H)，8.03(m，1H)，7.58(m，1H)，4.00(m，1H)，3.83(m， 2H)，3.14(s，3H)，3.08(m，1H)，3.03(s，3H)，2.90(m，3H)，2.72(m，2H)，1.92(m， 3H)，1.68(m，3H)，1.40(m，3H).MS(ESI，M+H+)：358.1.

实施例151

(吡咯烷-1-基)-2-{反-3-[(S)2-甲基哌啶-1-基]环丁基}-1，3-苯并 噻唑-6-甲酮

标题化合物按照实施例143C中所述步骤，用吡咯烷代替氨制备。

1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ ＝8.17ppm(m，1H)，8.03(m，1H)，7.68(m，1H)，4.00(m，1H)，3.81(m，2H)，3.63(t，J ＝6.7Hz，2H)，3.49(t，J＝6.7Hz，2H)，3.08(m，1H)，2.90(m，3H)，2.75(m，2H)，1.92 (m，7H)，1.68(m，3H)，1.40(m，3H).MS(ESI，M+H+)：384.1.

实施例152

2-[反-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1，3-苯并噻唑-6-基-3-甲基吡咯烷-2- 酮

实施例152A

6-溴-2-[反-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1，3-苯并噻唑

标题化合物按照实施例1E中所述步骤，用哌啶代替2-(R)-甲基 吡咯烷制备。

1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ＝7.98ppm(d，J＝2.0Hz，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.5， 2.0Hz，1H)，3.80(m，1H)，3.09(m，1H)，2.56(m，4H)，2.30(m，4H)，1.61(m，4H)， 1.47(m，2H).MS(ESI，M+H+)：351.9.

实施例152B

2-[反-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1，3-苯并噻唑-6-基-3-甲基吡咯烷-2- 酮

向装有磁搅拌棒的可微波加热的小瓶中加入6-溴-2-[反-3-(哌啶-1- 基)环丁基]-1，3-苯并噻唑(3，50mg，0.14mmol)，Pd2(dba)3(4.0mg， 0.004mmol)，Xantphos(6.9mg，0.0l2mmol)和CsCO3(68mg，0.2 mmol)，接着加入3-甲基吡咯烷-2-酮(50mg，0.5mmol)。然后用铝 盖将小瓶密封，用N2清洗使其置于惰性气氛下，经注射器加入二噁烷 (2ml)。对反应混合物短时间超声以保证其内部充分混合，然后在商 品微波炉内于150℃加热60分钟。将反应混合物冷却至23℃，滤除固 体，减压除去溶剂，残留物用色谱法(SiO2，乙酸乙酯(0-80％)/己 烷)纯化，得到纯产物形式的标题化合物(28mg，55％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝8.33ppm(d，J＝2.1 Hz，1H)，7.94(d，J＝9.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝9.2，2.1Hz，1H)，3.85(m，3H)，2.72 (m，1H)，2.59(m，4H)，2.43(m，2H)，2.40(m，2H)，1.82(m，1H)，1.40-1.75(m，8H)， 1.33(d，J＝7.1Hz，3H).MS(ESI，M+H+)：370.1.

实施例153

2-[反-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1，3-苯并噻唑-6-基噁唑烷-2-酮

标题化合物按照实施例152B中所述步骤，用噁唑烷-2-酮代替氮杂 环丁-2-酮制备。

1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ＝8.14ppm(d，J＝2.4Hz，1H)，7.95(d，J＝9.1Hz，1H)，7.62(dd，J＝9.1， 2.4Hz，1H)，4.55(m，2H)，4.15(m，2H)，3.97(m，1H)，3.70(m，2H)，3.36(m，3H)， 2.70(m，4H)，1.50-2.00(m，6H).MS(ESI，M+H+)：358.0.

实施例154

2-[反-3-(哌啶-1-基)环丁基]-1，3-苯并噻唑-6-基-3-甲基咪唑烷-2- 酮

标题化合物按照实施例152B中所述步骤，用3-甲基咪唑烷-2-酮代 替氮杂环丁-2-酮制备。

1H NMR (300MHz，CDCl3)：δ＝8.12ppm(d，J＝2.4Hz，1H)，7.89(d，J＝8.9Hz，1H)，7.65 (dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，3.88(m，3H)，3.75(m，1H)，3.52(m，2H)，3.23(m，4H)，2.93 (s，3H)，2.70(m，4H)，1.50-2.00(m，6H).MS(ESI，M+H+)：371.1.

生物活性测定

为了确定本发明的典型化合物作为组胺-3受体配体(H3受体配体) 的效力，按照先前描述的方法(见European Journal of Pharmacology， 188：219-227(1990)；Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，275：598-604(1995)；Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，276：1009-1015(1996)；and Biochemical Pharmacology，22：3099-3109(1973))进行了以下试验。

将大鼠H3受体克隆和表达在细胞内，按照以前描述的方法(见 Esbenshade，et al.Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，vol.313：165-175，2005；Esbenshade et al.，Biochemical Pharmacology 68(2004)933-945；Krueger，et al.Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，vol.314：271-281，2005)进行竞争结合 试验。细胞膜由表达大鼠组胺H3受体的C6或HEK 293细胞通过在冰上 于TE缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液，pH 7.4，含5mM EDTA)、1mM 苯甲脒、2μg/ml抑酞酶、1μg/ml亮肽素和1μg/ml胃酶抑素中均化制 备。将均化物在4℃下于40000g离心20分。重复此步骤，将得到的 粒状沉淀再悬浮于TE缓冲液中。分成小份液样，于-70℃下冷冻直至使 用。在测定的当天，将膜解冻并用TE缓冲液稀释。

将膜制剂与[3H]-N-α-甲基组胺(0.5-1.0nM)在浓度渐增的用于 H3受体竞争结合的配体存在或不存在下温育。结合性温育在最终体积为 0.5ml的TE缓冲液中于25℃进行，30分钟后终止。使用噻普酰胺(30 mM)确定非特异性结合。通过在预浸泡聚乙烯亚胺(0.3％)的Unifilters (Perkin Elmer Life Sciences)或Whatman GF/B滤器上减压过滤，然后 用2ml冰冷的TE缓冲液短暂地洗3次，终止所有的结合反应。利用液 体闪烁计数法确定结合的放射性标记物。对于所有的放射性配体竞争结 合试验，IC50值和Hill斜率均用Hill数据转换法测定，pK1值用 Cheng-Prusoff方程确定。

通常，本发明化合物在以上试验中显示出约0.1nM至约500nM的 结合亲和性。优选的本发明化合物以约0.01nM至约10nM的结合亲和 性与组胺-3受体结合。更优选的本发明化合物以约0.01nM至约0.9nM 的结合性与组胺-3受体结合。

本发明化合物是组胺-3受体配体，它通过改变受体的活性调节组胺 -3受体的功能。这些化合物可以是抑制受体的基础活性的反向激动剂， 或者可以是完全阻断激活受体的激动剂的作用的拮抗剂。这些化合物也 可以是部分阻断或部分活化组胺-3受体的部分激动剂，或者可以是活化 该受体的激动剂。

当然，以上的详细描述和所附实施例只是示例说明，不应当认为是 对本发明的范围的限制，本发明的范围只由所附的权利要求及其等价物 限定。对于本领域的技术人员，所公开的实施方案的各种变化和修改是 显而易见的。在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以作出这些变 化和修改，包括但不限于，与化学结构、取代基、衍生物、中间体、合 成、配制或方法，或与使用本发明的这些变化与修改的任何组合有关的 变化或修改。

发明背景