本发明领域

本发明化合物属于一类新的具有神经激肽2(NK2)受体亲和力的 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基衍生物。该类化合物为NK2拮抗剂，可用 于治疗与NK2-受体有关的疾病，如哮喘及CNS疾病。这些新的3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基衍生物能够穿过血脑屏障，因而可用于治疗多 种CNS疾病。

本发明背景

三种速激肽：P物质(SP)、神经激肽A(NKA)以及神经激肽B(NKB) 广泛分布在外周和中枢神经系统。这类神经肽通过与其优选受体 (NK1、NK2及NK3)结合发挥生物作用(Guard，S.和Watson，S.P. Neurochem.Int.1991，18，149)。P物质显示出与NK1受体结合的亲和 力最强，而NKA和NKB也分别优选结合NK2和NK3受体。它们 对各自受体的内源配体的选择性不是绝对的(Regoli，D.等在Pharmacol. Rev.1994，46，第4期，551和Bremer，A.A.等在Eur J Pharmacol 2001， 423，143中的综述)。所述三个受体亚型属于G-蛋白-偶联受体超家 族，已在各种物种克隆出，包括小鼠、大鼠以及人(Giardina，G.A.M.， Drugs of the Future 1997，22，1235以及其中的参考文献)。

激活速激肽受体会影响广泛的生物学作用，包括疼痛的传导、 血管舒张、平滑肌收缩、唾液分泌、支气管收缩、免疫系统激活(炎 性疼痛)、神经性炎症以及神经传导(Patacchini，R.et Maggi，C.A.Eur J Pharmacol.2001，429，13；Longmore，J.等，Can J Physiol Pharmacol 1997， 75，612；Giardina，G.A.M.等，Drugs of the Future 1997，22，1235以及 其中的参考文献)。

对NK2受体在人体的表达存在一些争议。该受体通常在CNS中 表达的数量少，放射自显影研究没有发现人脑中存在NK2受体。但 是，近来的反转录多聚酶链反应(RT-PCR)研究表明，在人脑的各个 区域能够检测到NK2受体的mRNA的表达，包括尾核、豆状核、 海马、黑质以及大脑皮质(Bensaid，M等Neurosci Lett 2001，303， 25)。

神经激肽受体的前原速激肽(PPT)基因和mRNA的上调既在疾病 动物模型(Fischer，A.等J Clin Invest 1996，98，2284)又在人疾病例如 哮喘中发生(Adcock，I.M.等J Mol Endocrino 1993，11，1)。

为治疗大量与中枢和外周相关的疾病，人们已经或正在对NK 拮抗剂进行研究。已有很多临床前研究评估了NK1和NK2受体参与 焦虑和/或抑郁相关性疾病的发生及调节(Griebel，G.等 Psycopharmacology，2001，158，241；Walsh，D.M.等 Psychopharmacology 1995，121，186；Rupniak，N.M.等 Neuropharmacology 2000，39，1413；Rupniak，N.M.et Kramer，M.S. TiPS 1999，20，485；Giardina，G.A.M.等Drugs of the Future 1997，22， 1235，以及其中的参考文献)。

这些研究表明NK2拮抗剂可用于治疗或预防多种脑病症，包括 抑郁症、躁郁症、双相性精神障碍、精神抑郁症、混合型焦虑抑郁 症、泛化性焦虑症、社交焦虑症、惊恐性焦虑症、创伤后精神紧张 性障碍、强迫性障碍、急性精神紧张性障碍、恐怖症、月经前情绪 恶劣性障碍、精神病，亨廷顿舞蹈病、帕金森病、适应障碍、疼痛、 呕吐、偏头痛、癫痫、肥胖、哮喘以及脑血管疾病。而且外周疾病， 例如炎症、炎性肠病、高血压、关节炎、心血管病、神经炎、神经 痛、风疹、失禁、胃肠病、流感、过敏、肺变态反应以及癌/瘤生长 也可用NK2拮抗剂治疗。

美国专利3,994,891公开了以下通式的四氢异喹啉化合物，

其中R为氢或甲基，而G为NH或CH2。据介绍该二羟基化合物为 有效的血管扩张剂，而二甲氧基化合物是制备该二羟基化合物的中 间体。

因此，需要新的NK2受体拮抗剂化合物。

本发明概述

本发明的目的是提供NK2受体拮抗剂化合物。

本发明另一个目的是提供具有下述活性的化合物：与先前本领 域的化合物相比，其溶解性、代谢稳定性和/或生物利用度提高。

因此，本发明涉及新的式I化合物或其药学上可接受的酸加成 盐，

其中

R1是基团R11CO-、R11CS-、R11SO2-、R11OCO-，R11SCO-或R11CO- CR12R13-，其中R11为C1-12烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、 C3-8环烷基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷 基、四氢吡喃、1，2，3，4-四氢萘基、或任选被卤素取代的4H-苯并[1，3] 二氧杂环己烯基，其中每个所述C1-6烷基、芳基、杂芳基和C3-8环烷 基独立未被取代或被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、 芳基-C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基以及芳氧基的取代基取代，其中 所述芳基和芳氧基独立未被取代或被一个或多个卤素取代，而R12和 R13独立为氢或C1-6烷基；或R1是基团R14R15NCO-、R14R15NCS-， 其中R14和R15独立为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷 基、C3-8环烷基-C1-6烷基、芳基或芳基-C1-6烷基、其中每个所述C1-6 烷基、芳基和C3-8环烷基独立未被取代或被一个或多个选自卤素、C1-6 烷基及C1-6烷氧基的取代基取代，或R14和R15与其连接的N原子一 起，形成吡咯烷基、哌啶基或全氢氮杂基；

R2选自氢、三氟甲基以及C1-6烷基；

R3-R6、R7a、R7b、R8a及R8b独立选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6 烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、氨 基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6 烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟 基、三氟甲基、三氟甲基磺酰基以及C1-6烷基磺酰基；

m为2-6；

R9为苄基、苯甲酰基、2，3-二氢苯并呋喃基、或单环或双环芳基 或杂芳基，其中每个苄基、苯甲酰基、芳基或杂芳基任选被一个或 多个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-链 烯基、C2-6-炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基 氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰 基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲 基、二氟甲基、氟甲基和三氟甲基磺酰基；

Q为C、N或CR10；

其中R10选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6 炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6 烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷 基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、二氟甲基、 氟甲基、三氟甲基磺酰基、基团-NR30COR31(其中R30为氢或C1-6烷基， 而R31为C1-6烷基)、基团-COOR16(其中R16为氢、C1-6烷基)、或基团- CONR17R18，其中R17和R18独立选自氢和C1-6烷基，或R17和R18与 其连接的氮一起构成哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述哌啶基、哌 嗪基以及吗啉基未被取代或被C1-6烷基取代；

或R9和R10与其连接的碳一起构成环状结构，所述环状结构选 自以下各式：

其中Q′是哌啶环上的碳，所以所述环结构与所述哌啶环一起形成螺 结构；

X、Y及Z独立选自O、NR19、CR23R24、S(O)n及化学键；其中 R19选自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷 基-C1-6烷基、三氟甲基、酰基、硫代酰基以及三氟甲基磺酰基，或R19 为基团R20SO2-、R20OCO-或R20SCO-，其中R20为C1-6烷基、C2-6链 烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基或芳基，或R19是 基团R21R22NCO-或R21R22NCS-，其中R21和R22独立为氢、C1-6烷基、 C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基或芳基，其 中所述芳基未被取代或被一个或多个选自C1-6烷基或卤素的取代基取 代；或R21和R22与其连接的氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基或全 氢氮杂基；R23和R24独立选自氢；卤素；氰基；硝基；C1-6烷基； C2-6链烯基；C2-6炔基；C3-8环烷基；C3-8环烷基-C1-6烷基；芳基、杂 芳基，其中所述芳基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取 代：C1-6烷基；卤素；氨基；C1-6烷基氨基；基团NR25R26，其中R25 和R26独立选自C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰 基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲 基、三氟甲基磺酰基以及C1-6烷基磺酰基，或R25和R26与其连接的 氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基、全氢氮杂基或吗啉基；或R23 和R24一起为氧代基；而n为0、1或2；前提条件为X、Y及Z中 只有一个可以为化学键，而且两个相邻的基团X、Y或Z不能同时 选自O和S；以及

A1、A2、A3及A4独立选自N和CR27，其中R27为氢、卤素、氰 基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷 基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6 烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、二氟甲 基、氟甲基、三氟甲基磺酰基C1-6烷基磺酰基氨基、或基团NR28R29， 其中R28和R29独立选自氢和C1-6烷基，或R28和R29与其连接的氮原 子一起构成吡咯烷基、哌啶基、全氢氮杂基或吗啉基；前提条件 是A1、A2、A3及A4中只能一个可为N；及

当Q为C时，从Q发出的点线是化学键，当Q为CR10或N时， 没有化学键。

本发明详述

R11定义的C1-12烷基团优选为C1-10烷基，更优选C1-8烷基，最优 选C3-8烷基。

在一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中Q为CR10，及 R9和R10与其连接的碳一起构成以下双环结构：

其中Q′是哌啶环上的碳，所以所述双环结构与所述哌啶环一起形成 螺结构；以及

X、Y及Z独立选自O、NR19、CR23R24以及S(O)n，其中R19选 自氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6 烷基、三氟甲基、酰基、硫代酰基和三氟甲基磺酰基；或R19为基团 R20SO2-、R20OCO-或R20SCO-，其中R20为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6 炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基或芳基；或R19为基团 R21R22NCO-、R21R22NCS-，其中R21和R22独立为氢、C1-6烷基、C2-6 链烯基、C2-6炔基，C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基或芳基，其中所 述芳基未被取代或被一个或多个选自C1-6烷基或卤素的取代基取代； 或R21和R22与其连接的氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基或全氢氮 杂基；R23和R24独立选自氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6 链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、芳基、杂芳基 (其中所述芳基未被取代或被一个或多个选自C1-6烷基或卤素的取代 基取代)、氨基、C1-6烷基氨基、基团NR25R26(其中R25和R26独立选 自C1-6烷基，或R25和R26与其连接的氮原子一起构成吡咯烷基、哌 啶基、全氢氮杂基或吗啉基)、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基 氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、 三氟甲基、三氟甲基磺酰基以及C1-6烷基磺酰基，或R23和R24一起 为氧代基，而n为0、1或2；以及化学键；前提条件是X、Y及Z 中只有一个可以为化学键，而且两个相邻基团X、Y或Z不能同时 选自O和S；以及

A1、A2、A3及A4独立选自N和CR27，其中R27为氢、卤素、 氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环 烷基-C1-6烷基、氨基、基团NR28R29(其中R28和R29独立选自氢和C1-6 烷基，或R28和R29与其连接的氮原子一起构成吡咯烷基、哌啶基、 全氢氮杂基或吗啉基)、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰 基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲 基、二氟甲基、氟甲基、三氟甲基磺酰基或C1-6烷基磺酰基；前提条 件是A1、A2、A3及A4只能一个可以为N。

在一优选的实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中X、Y 及Z选自以下组合之一：X为氧，Y为化学键，Z为CR23R24；X为 CR23R24，Y为化学键，Z为氧；X为NR19，Y为化学键，Z为CR23R24； X为CR23R24，Y为化学键，Z为NR19；X为CO，Y为化学键，Z为NR19； X为SO2，Y为化学键，Z为NR19；X为SO，Y为化学键，Z为NR19； X为CR23R24，Y为化学键，Z为S；X为CR23R24，Y为化学键，Z 为SO；X为CR23R24，Y为化学键，Z为SO2；其中R19为氢、乙酰基 或甲基磺酰基，而R23和R24独立选自氢、甲基、异丁基、环己基以 及4-氟苯基。

在另一优选的实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中-X-Y- Z-一起构成以下基团：-O-CR23R24、-CR23R24-O-、-NR19-CR23R24、- CR23R24-NR19-、-CO-NR19-、-SO2-NR19-、-SO-NR19-、-CR23R24-S-、- CR23R24-SO-、-CR23R24-SO2-；其中R19为氢、乙酰基或甲基磺酰基， 而R23和R24独立选自氢、甲基、异丁基、环己基以及4-氟苯基。

在另一优选的实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中A3为 N或CR27，其中R27为卤素、氰基、硝基、基团NR28R29(其中R28和 R29独立选自氢及C1-6烷基，或R28和R29通过N-原子相互连接，形成 吡咯烷基、哌啶基、全氢氮杂基或吗啉基)、C1-6烷基羰基、氨基羰 基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、羟基、 三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氟甲基磺酰基或C1-6烷基磺酰基。

在另一优选的实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中A1、 A2、A3及A4独立选自CR27，其中R27的定义同上。

在更优选的实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中上述双 环结构选自以下结构：

其中R19’为乙酰基或甲基磺酰基，R23’为氢或甲基，R27’为氢或氟，R27’’为 氢、氟、甲基或异丙基，R27’’’为氢、氟或三氟甲基。

在另一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中R9和R10与 其连接的碳一起构成环状结构，所述环状结构选自以下结构：

其中Q′为哌啶环上的碳，所以所述环状结构与所述哌啶环一起构成 螺结构。

在另一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中R9为苄基、 苯甲酰基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、单环或双环芳基或杂芳基，其中 每个苄基、苯甲酰基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、 氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环 烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰 基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧 基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基以及三氟甲基 磺酰基的取代基取代。

在另一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中R9为2，3-二 氢苯并呋喃-7-基、苄基或苯甲酰基，其中所述苄基或苯甲酰基未被 取代或在苯基上被一个或多个卤素取代，或R9为选自苯基、吲哚基、 吡啶基、噻吩基以及苯并异噁唑基的单环或双环芳基或杂芳基，其中 每个芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、硝基、C1-6烷 基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、氨基、 C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷 基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、 三氟甲基、二氟甲基、氟甲基以及三氟甲基磺酰基的取代基取代。

在一优选的实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中所述单 环或双环芳基或杂芳基选自苯基、吲哚-3-基或苯并异噁唑-3-基，其 中所述苯基、吲哚-3-基或苯并异噁唑基-3-基任选被一个或多个选自 卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、 C3-8环烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6 烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二-(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6 烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基以及三氟 甲基磺酰基的取代基取代。

在再更优选的实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中所述 任选取代基选自卤素、苯基和甲基。

在另一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中Q为CR10， 其中R10选自氢、C1-6烷基羰基、羟基、基团-NR30COR31(其中R30为 氢或C1-6烷基，而R31为C1-6烷基)、基团-COOR16(其中R16为C1-6烷 基)、或基团-CONR17R18(其中R17和R18与其连接的氮一起构成哌啶 基、哌嗪基或吗啉基，其中所述哌啶基、哌嗪基和吗啉基未被取代或 被C1-6烷基取代)。

在一优选的实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中R10选自 氢、乙酰基、羟基、基团-NR30COR31(其中R30为氢，而R31为甲基)、 基团-COOR16(其中R16为乙基)、或基团-CONR17R18，其中R17和R18 与其连接的氮一起构成哌啶基或4-甲基哌嗪基。

在另一优选的实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中m为 2、3或4，更优选m为2。

在另一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中R1为基团 R11CO-、R11OCO-，其中R11为C3-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6 烷基、苯基、苯基-C1-6烷基、吡啶基、呋喃基、苯并[1，2，5]噁二唑基、 喹喔啉基、苯并[b]噻吩基或萘基，其中每个所述C3-6烷基、苯基、 吡啶基以及呋喃基独立未被取代或被一个或多个选自卤素、C1-6烷 基、C1-6烷氧基、苯基以及苯氧基的取代基取代，其中所述苯基和苯 氧基独立未被取代或被一个卤素取代；或R1为基团R14R15NCO-，其 中R14和R15独立为氢、C1-6烷基、芳基或芳基-C1-6烷基，其中每个所 述C1-6烷基和芳基独立未被取代或被选自卤素及C1-6烷氧基的一个取 代基取代。

在另一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中R2为氢。

在另一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中R3为氢。

在另一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中R4为氢或甲 氧基。

在另一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中R5为氢或甲 氧基。

在另一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中R6为氢。

在另一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中R7a和R7b为 氢。

在另一实施方案中，本发明涉及这种化合物，其中R8a和R8b为 氢。

本发明的优选化合物为本文实验部分公开的1-209号化合物以 及下列化合物：

1)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮，

2)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

3)1-环戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙 基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

4)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙 基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

5)1-环戊基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’- 基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

6)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′- 基]-乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

7)N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙 基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，

8)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙 基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，

9)N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙 基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，

10)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙 基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，

11)1-环戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙 基]-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，

12)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’- 基]乙基]-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，

13)1-环戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-5-氟1H-吲哚-3，4′-哌啶-1′- 基]-乙基]-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，

14)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-5-氟-1H-吲哚-3，4’-哌啶 -1’-基]-乙基]-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，

15)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯- 3，4--二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

16)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

17)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟苯基)甲酮，

18)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5-氯-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(环戊基)甲酮，

19)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]- 乙基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，

20)1-(4-氟苯基)-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}- 5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

21)1-环戊基-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙 基}-5-氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，

22)1-环戊基-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-5- 氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

23)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟- 1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮，

24)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基)-3，4-二 氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

25)1-环戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙 基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

26)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙 基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

27)1-环戊基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’- 基]-乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

28)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′- 基]乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

29)N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙 基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，

30)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙 基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，

31)N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙 基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，

32)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙 基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，

33)1-环戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙 基]-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基}甲酮，

34)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4′-哌啶-1′-基] 乙基]-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基}甲酮，

35)1-环戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-5-氟1H-吲哚-3，4′-哌啶-1′- 基]-乙基]-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基}甲酮，

36)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-5-氟1H-吲哚-3，4’-哌啶- 1’-基]-乙基]-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基}甲酮，

37)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢 -5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

38)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4- 二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

39)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢- 5-氟-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟苯基)甲酮，

40)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢- 5-氟-1H-异喹啉-2-基)-1-(环戊基)甲酮，

41)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]- 乙基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，

42)1-(4-氟苯基)-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}- 3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

43)1-环戊基-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙 基}-3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，

44)1-环戊基-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}- 3，4-二氢-5-氟-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

45)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮，

46)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二 氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

47)1-环戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙 基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

48)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙 基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

49)1-环戊基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’- 基]-乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

50)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶- 1’-基]乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

51)N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙 基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，

52)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙 基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，

53)N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙 基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，

54)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙 基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，

55)1-环戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙 基]-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，

56)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’- 基]乙基]-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，

57)1-环戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-5-氟1H-吲哚-3，4′-哌啶-1′- 基]-乙基]-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，

58)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-5-氟-1H-吲哚-3，4’-哌啶 -1’-基]-乙基]-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，

59)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯 -3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

60)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6- 二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

61)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟苯基)甲酮，

62)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氯- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(环戊基)甲酮，

63)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]- 乙基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，

64)1-(4-氟苯基)-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}- 5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

65)1-环戊基-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙 基}-5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，

66)1-环戊基-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}- 5，6-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

67)1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮，

68)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二 氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

69)1-环戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙 基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

70)(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙 基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

71)1-环戊基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’- 基]-乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

72)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶- 1’-基]乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

73)N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙 基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，

74)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙 基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺，

75)N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙 基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，

76)N-[1-{2-[2-(1-(4-氟苯基)-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙 基}-4-苯基哌啶-4-基]乙酰胺，

77)1-环戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙 基]-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，

78)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’- 基]乙基]-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，

79)1-环戊基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-5-氟1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’- 基]-乙基]-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，

80)1-(4-氟苯基)-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-5-氟-1H-吲哚-3，4’-哌啶 -1’-基]-乙基]-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮，

81)1-环戊基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟 -3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

82)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6- 二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

83)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟苯基)甲酮，

84)1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-5，6-二氟- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(环戊基)甲酮，

85)1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]- 乙基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，

86)1-(4-氟苯基)-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}- 5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮，

87)1-环戊基-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙 基}-5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，以及

88)1-环戊基-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}- 5，6-二氟-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮。

本发明化合物为NK2受体拮抗剂，与人NK2(受体)结合的亲和 力(IC50)为5μM或更低，通常为1μM或更低，优选200nM或更低， 更优选50nM或更低，而最优选10nM或更低。

因此，认为本发明化合物可用于治疗多种CNS疾病，例如抑郁 症、躁郁症、双相性精神障碍、精神抑郁症、混合型焦虑抑郁症、 泛化性焦虑症、社交焦虑症、惊恐性焦虑症、创伤后精神紧张性障 碍、强迫性障碍、急性精神紧张性障碍、恐怖症、月经前烦躁障碍、 精神病、亨廷顿舞蹈病以及帕金森氏痴呆症、适应障碍、疼痛、呕 吐、偏头痛、癫痫、肥胖、以及脑血管疾病。

具体而言，认为本发明化合物可用于治疗抑郁症、躁郁症、双 相性精神障碍、精神抑郁症、混合型焦虑抑郁症、泛化性焦虑症、 社交焦虑症、惊恐性焦虑症、创伤后精神紧张性障碍、强迫性障碍、 急性精神紧张性障碍、恐怖症、月经前烦躁障碍、精神病。

因此，在另一方面，本发明提供一种药用组合物，其含有至少 一种治疗有效量的上述定义的式I化合物或其药学上可接受的酸加成 盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。

再一方面，本发明提供上述定义的式I化合物或其酸加成盐在 制备治疗上述病症的药用制剂中的用途。

通式I化合物可能存在其光学异构体，这种光学异构体也包括 在本发明中。除另有所指外，在整个说明与权利要求中，具体提到 的化合物指外消旋物。

术语C1-6烷基指具有1-6个碳原子的支链或非支链烷基团，例如 甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基以及 2-甲基-1-丙基。同样，术语C1-8烷基、C1-10烷基及C1-12烷基分别指 具有1-8个、10或12个碳原子的支链或非支链烷基团。

同样，相应的C2-6链烯基和C2-6炔基指具有2-6碳原子的基团， 分别包括一个双键和一个三键，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙 炔基、丙炔基以及丁炔基。

术语C3-8环烷基指具有3-8个C原子的单环或双环碳环，例如 环丙基、环戊基、环己基等。

卤素指氟、氯、溴或碘。

本文使用的术语酰基指甲酰基、C1-6烷基羰基、芳基羰基、芳基- C1-6烷基羰基、C3-8环烷基羰基或C3-8环烷基-C1-6烷基羰基，而术语硫 代酰基是羰基被硫羰基置换的相应酰基。

术语C1-6烷氧基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷 基氨基、C1-6烷基羰基等中的C1-6烷基及C3-8环烷基定义同上。

术语芳基指碳环芳香基团，例如苯基或萘基，特别指苯基。

术语杂芳基指5元单环，例如1H-四唑基、3H-1，2，3-噁噻唑基、 3H-1，2，4-噁噻唑基、3H-1，2，5-噁噻唑基、1，3，2-噁噻唑基、1，3，4-噁噻 唑基、1，4，2-噁噻唑基、3H-1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，4，2-二 噁唑基、3H-1，2，3-二噻唑基、3H-1，2，4-二噻唑基、1，3，2-二噻唑基、1，4，2- 二噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4- 噁二唑基，1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4- 噻二唑基、1H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基、异噁唑基、噁唑基、 异噻唑基、噻唑基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、呋喃基、 噻吩基、1H-五唑基；6元单环，例如1，2，3-噁噻嗪基、1，2，4-噁噻嗪 基、1，2，5-噁噻嗪基、4H-1，3，5-噁噻嗪基、1，4，2-噁噻嗪基、1，4，3-噁噻 嗪基、1，2，3-二噁嗪基、1，2，4-二噁嗪基、4H-1，3，2-二噁嗪基、4H-1，3，5- 二噁嗪基、1，4，2-二噁嗪基、2H-1，5，2-二噁嗪基、1，2，3-二噻嗪基、1，2，4- 二噻嗪基、4H-1，3，2-二噻嗪基、4H-1，3，5-二噻嗪基、1，4，2-二噻嗪基、 2H-1，5，2-二噻嗪基、2H-1，2，3-噁二嗪基、2H-1，2，4-噁二嗪基、2H-1，2，5- 噁二嗪基、2H-1，2，6-噁二嗪基、2H-1，3，4-噁二嗪基、2H-1，3，5-噁二嗪 基、2H-1，2，3-噻二嗪基、2H-1，2，4-噻二嗪基、2H-1，2，5-噻二嗪基、 2H-1，2，6-噻二嗪基、2H-1，3，4-噻二嗪基、2H-1，3，5-噻二嗪基、1，2，3- 三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、2H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、 2H-1，4-噁嗪基、2H-1，2-噻嗪基、2H-1，3-噻嗪基、2H-1，4-噻嗪基、吡 嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、2H-吡喃基、2H-噻嗪基(thiinyl)；以 及指双环，例如3H-1，2，3-苯并噁噻唑基、1，3，2-苯并二噁唑基、3H-1，2，3- 苯并二噻唑基、1，3，2-苯并二噻唑基、苯并呋咱基、1，2，3-苯并噁二唑、 1，2，3-苯并噻二唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、1H-苯并三唑基、1，2-苯并 异噁唑基、2，1-苯并异噁唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噻唑基、2，1- 苯并异噻唑基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、1H-吲哚基、3H-1，2- 苯并氧硫杂环戊烯基(benoxathiolyl)、1，3-苯并氧硫杂环戊烯基、3H-2，1- 苯并氧硫杂环戊烯基、3H-1，2-苯并二氧杂环戊烯基、1，3-苯并二氧杂 环戊烯基3H-1，2-苯并二硫杂环戊烯基(benodithiolyl)、1，3-苯并二硫 杂环戊烯基、1H-吲哚基、2H-异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃 基、1-苯并噻吩基、2-苯并噻吩基、1H-2，1-苯并噁嗪基、1H-2，3-苯并 噁嗪基、2H-1，2-苯并噁嗪基、2H-1，3-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪 基、2H-3，1-苯并噁嗪基、1H-2，1-苯并噻嗪基、1H-2，3-苯并噻嗪基、 2H-1，2-苯并噻嗪基、2H-1，3-苯并噻嗪基、2H-1，4-苯并噻嗪基、2H- 3，1-苯并噻嗪基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、 异喹啉基、喹啉基、1H-2-苯并吡喃基、2H-1-苯并吡喃基、1H-2-苯 并噻喃基或2H-1-苯并噻喃基。

本发明化合物的酸加成盐是本发明化合物与无毒酸形成的药学 上可接受的盐。这种有机盐的代表是那些与马来酸、富马酸、苯甲 酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双-亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺 酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果 酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、依康 酸、乙二酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤 代茶碱例如8-溴代茶碱形成的盐。这种无机盐的代表是那些与盐酸、 氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸以及硝酸形成的盐。

本发明的药用组合物或按照本发明制备的药用组合物可以任何 合适的途径给药，例如以片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂等剂型口服 给药，或以溶液剂型胃肠外注射给药。制备这种组合物，可使用本 领域众所周知的方法，以及采用任何药学上可接受的载体、稀释剂、 赋形剂或在本领域常用的添加剂。

本发明化合物适宜以含所述化合物约0.01-100mg量的单位剂型 给药。

总的日剂量通常在约0.05-500mg的本发明活性化合物范围内， 最优选约0.1-50mg。

本发明化合物可按以下步骤制备：

1)用式II烷基化衍生物将式III的哌嗪、哌啶或四氢吡啶烷基 化：

其中R1-R9及Q如前定义，L为离去基团，例如卤素、甲磺酸根或甲 苯磺酸根；

2)用式IV试剂将式III的胺还原性烷基化：

其中R1-R9和Q如前定义，E为醛或活化羧酸；

3)使用羧酸和偶合试剂、活化酯、酰氯、异氰酸酯、氨基甲酰 氯；或通过用光气处理随后加入胺的两步方法，将式V胺酰化：

其中R1-R9和Q如前定义，然后按游离碱或其药学上可接受的酸加成 盐，将式I化合物分离。

方法1)烷基化反应在有机溶剂中容易进行，例如适当沸点的醇 或酮，优选在回流温度下的有机或无机碱(碳酸钾、二异丙基乙胺或 三乙胺)的存在下。另外，烷基化在一定温度下进行，该温度与所述 沸点不同，该烷基化可在一种上述溶剂中或在二甲基甲酰胺(DMF)、 二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中，优选在碱的存在 下进行。式II的烷基化试剂可按实例介绍的类似方法制备，或可按 权威著作中介绍的方法合成。例如Houben-Weny，Methoden der organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme- Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.New York，即在例如那些已知并适合这种反应的条件下进行反应。式III 胺有商品出售或在文献中已介绍过，或可按与以下文献报道的类似 方法制备，例如Marxer等J.Org.Chem.1975，40，1427；Parham等J. Org.Chem.1976，41，2628；Bauer等J.Med.Chem.1976，19，1315； Maligres等Tetrahedron 1997，53，10983；Cheng等Tet.Lett.1997，38， 1497；Chen，Meng-Hsin，Abraham，John A.Tetrahedron Lett.1996，37， 5233-5234以及Slade，P.D.等J.Med.Chem.1998，41，1218-1235， 或可按权威著作介绍的方法合成，例如Houben-Weny，Methoden der organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme- Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley &S ons，Inc.New York，即在例如那些已知的并适合所述反应的条件下进行反应。

方法2)还原性烷基化反应，按权威文献方法或按权威著作介绍 的方法操作，例如Houben-Weny，Methoden der organischen Chemie (Methods of OrganicChemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart； Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.New York，即在例如那些已 知并适合这种反应的条件下进行。该反应可按两步进行，例如先按 标准方法通过羧酰氯、活化酯或使用羧酸和偶合试剂，例如二环己 基碳二亚胺，将式III的胺与式IV的试剂偶合，然后用氢化锂铝或 铝烷还原生成的酰胺。式IV的羧酸可从市售购得或按以下文献报道 的类似方法制备。例如Tet.Lett.37，1996，第5453-5456页；Tet.Lett. 35，1994，第6567-6570页；J.Med.Chem.25，1982，第1235-1240页； Synthesis 1987，第474-477页。

方法3)酰化按标准方法使用羧酰氯、活性酯，或使用羧酸和偶 合剂例如二环己基碳二亚胺，容易进行酰化反应。如酰化试剂为氨 基甲酰氯或异氰酸酯，该酰化反应产生脲衍生物。该脲衍生物也可 通过用光气处理后加入胺的两步方法制备。

按方法1)和2)介绍制备式V的中间体化合物，其中R2-R9、Q、 L和E如前定义，而R1为保护基团。该保护基团可选自通常用于保 护氨基的基团。本领域技术人员会知道选择合适的保护基团，以及 如何用所述保护基团保护和脱去所述胺。

实验部分

熔点在Buchi SMP-20仪上测得，该熔点仪未经校正。

分析LC-MS数据由配备离子喷雾源和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统的PE Sciex API 150EX仪测得。LC条件(C18柱4.6×30mm， 粒径3.5μm)为水/乙腈/三氟乙酸(90:10:0.05)至水/乙腈/三氟乙酸(10: 90:0.03)的线性梯度洗脱系统，洗脱时间4分钟，流速2ml/分钟。纯 度通过UV扫描(254nm)积分测得。保留时间RT，用分钟表示。

通过改变扫描方式给出分子量信息，获得质谱图。在低狭缝电 压下(5-20V)获得分子离子(MH+)，在高狭缝电压(100-200V)下获得碎 片离子。

在同一仪器上进行制备LC-MS分离。LC条件(C18柱20×50 mm，粒径5μm)为水/乙腈/三氟乙酸(80:20:0.05)至水/乙腈/三氟乙 酸(5:95:0.03)线性梯度洗脱系统，洗脱时间7分钟，流速22.7ml/分 钟。通过分流MS检测进行组分收集。

1H NMR谱在500.13MHz的Bruker Avance DRX500仪或在 250.13MHz的Bruker AC 250仪上纪录。以氘氯仿(99.8％ D)或二甲 亚砜(99.9％ D)作溶剂。TMS作为内标。化学位移值按ppm值表示。 以下缩写代表NMR信号的峰裂数：s＝单峰，d＝二重峰，T＝三重峰，q＝ 四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，dq＝双四重 峰，tt＝三个三重峰，m＝多重峰。相应的酸质子NMR信号通常省略。色 谱柱使用型号Kieselgel60；230-400目的ASTM硅胶。

离子交换色谱使用(SCX，1g，Varian Mega Bond ，Chrompack 分类号220776)。临用前，SCX柱用10％乙酸的甲醇溶液(3ml)预调 节。

中间体的制备

式II的烷基化试剂

1.(RS)-1-(2-溴-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸-叔丁基酯

将四氢异喹啉(Tetrahydrosioquinolinic)酸(10g)悬浮在四氢呋喃 THF(100ml)中。加入三乙胺(9.1ml)和二碳酸二-叔丁基酯(14.3g)， 将该混合物在室温下搅拌16小时。在真空中将该混合物浓缩，再在 乙酸乙酯(250ml)中重新溶解，用0.5M KHSO4水溶液(200ml)洗涤两 次，用硫酸镁干燥，在真空中蒸发得到1-羧甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-甲酸叔丁基酯，其为定量收率的澄清油，该油静置后即结晶。在 氮气中将被保护的氨基酸溶于干躁的四氢呋喃，冷却至0℃，在氮气 保护下，在15分钟内缓慢加入1M硼烷的四氢呋喃(41.5ml)溶液。 将所得混合物保温至室温，搅拌1小时。缓慢加入50ml 1:1水/四氢 呋喃混合物，将多余的硼烷小心破坏。加入饱和碳酸钾溶液，将所 述混合物调至碱性pH＝12，用乙醚(2×50ml)萃取。

将有机相合并，干燥(硫酸镁)，在真空中蒸发。得到1-(2-羟基- 乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯澄清油(8.4g)。在氮气保护 下，将被保护的氨基醇溶于干躁的四氢呋喃(150ml)和三乙胺(5.6ml)， 冷却至0℃。在15分钟内，将溶于干躁THF(30ml)的甲磺酰 (Methanosulfonyl)氯(2.64ml)溶液滴加到上述混合物，将该混合物保 温至室温，搅拌30分钟。然后将该化合物过滤、真空浓缩，将所得 澄清油状残余物溶于丙酮(300ml)，加入溴化锂(14.6g)，将该混合物 加热至回流1小时。将混合物过滤，真空蒸发，所得产物用硅胶柱 色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷(1:1)洗脱，合并含产物的组分，在真空 蒸发，得到(RS)-1-(2-溴-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸-叔丁基酯 澄清油(8g)，放置后即可结晶。

以下化合物按类似方法制备：

(RS)-1-(2-溴-乙基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁 基酯

式III的哌啶

式III的哌啶-衍生物，其中X为氧，Z为CR9R10，Y为化学键，A1、 A2及A4为CH，A3为CR11，即螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]按Marxer 等J.Org.Chem.1975，40，1427；Parham等J.Org.Chem.1976，41， 2628以及Bauer等J.Med.Chem.1976，19，1315介绍的方法制备。

以下化合物按类似方法制备：

6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，

6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，

6-氟-3-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，

6-三氟甲基-3-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，

5-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，

6-氟-3-异丁基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]，

6-氟-3-环己基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]以及

6-氟-3-(4-氟苯基)螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]

式III的哌啶衍生物(其中X为CR9R10，Z为NR8，Y为化学键，A1、 A2和A4为CH，A3为CR11，而R11为氟或三氟甲基)按照Maligres等 Tetrahedron 1997，53，10983，以及Cheng等Tet.Lett.1997，38，1497 介绍的方法制备。

下述化合物按类似方法制备：

1-乙酰基-5-氟-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4′-哌啶]。

式III的哌啶衍生物(其中X为CR9R10，Z为氧，Y为化学键，A1、 A2和A4为CH，A3为CR11，即2，3-二氢-螺(苯并呋喃-3，4′-哌啶))，按照 Chen，Meng-Hsin；Abraham，John A.Tetrahedron Lett.1996，37，5233- 5234以及Slade，P.D.等J.Med.Chem.1998，41，1218-1235介绍的方 法制备。

下述化合物按类似方法制备：

2，3-二氢-5-氟螺[苯并呋喃-3，4′-哌啶]和2，3-二氢-5，6-二氟螺[苯并 呋喃-3，4′-哌啶]

通过将适合取代的起始化合物应用到上述介绍的类似方法中， 引入取代基R8-R11。

式V的胺

按下述步骤制备式V的胺：

将式III的胺(1mmol)、(RS)-1-(2-溴-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 甲酸-叔丁基酯(1.3mmol)和碳酸钾(1.3mmol)的乙腈(20ml)溶液的混 合物加热至85℃保持6小时。将该混合物冷却至室温，在真空中蒸 发，得到黄色油状残余物。将产物再溶于二氯甲烷(10ml)、加入苯甲 醚(0.26ml)和三氟乙酸(10ml)，将该混合物在室温中搅拌90分钟。将 混合物在真空中蒸发。产物用色谱纯化或无需纯化直接进入下一步。

下述混合物在后续使用前用色谱纯化：

(RS)-1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基-1，2，3，4-四氢- 异喹啉

(RS)-1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}- 1，2，3，4-四氢异喹啉

式V胺的对映体

N-{4-(3-氟-苯基)-1-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙基]-哌啶-4- 基}乙酰胺的对映体1和对映体2

消旋型N-{4-(3-氟-苯基)-1-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙基]- 哌啶-4-基}乙酰胺用手性HPLC拆分，使用配有chiralcelOD柱(4.6 mm×25cm用于分析，而10mm×25cm用于制备)的Gilson SF3超临 界流体色谱系统。在所述柱中的颗粒粒径为10μm。以40μl/份将消 旋化合物N-{4-(3-氟-苯基)-1-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙基]-哌 啶-4-基}乙酰胺(1g)的甲醇溶液(1ml)注入到制备柱上。该柱用二氧化 碳改性剂(75:25)洗脱。该改性剂为含二乙胺(0.5％)及三氟乙酸(0.5％) 的2-丙醇溶液。压力20Mpa，流速18.9ml/分钟。收集的组分利用UV- 检测光(210nm)。将含有分离产物的组分合并，在真空中蒸发，得到 对映体。第一个洗脱的对映体称为对映体1，第二个洗脱出的称为对 映体2，所述对映体均为N-{4-(3-氟-苯基)-1-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉- 1-基)-乙基]-哌啶-4-基}乙酰胺的对映体。该对映体通过HPLC测得对 映体过量值大于95％。

下述对映体按类似方法制备：

N-{4-(苯基)-1-[2-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙基]哌啶-4-基}乙酰 胺的对映体1和对映体2

实施例

本发明化合物的制备

按两个通用方法之一制备本发明化合物：

方法A：用式II的烷基化衍生物将式III的哌啶烷基化：

将式III的哌啶(1mmol)、(RS)-1-(2-溴-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-甲酸-叔丁基酯(1.3mmol)以及碳酸钾(1.3mmol)的乙腈(20ml)溶 液的混合物加热至85℃并保持6小时。将该混合物冷却至室温，在 真空中蒸发。产物用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/三乙胺(99∶1)洗脱， 或用HPLC纯化。合并含产物的组分，在真空中蒸发。

方法B：用羧酸和偶合试剂、活化酯、酰氯或异氰酸酯将式V 的胺酰化：

将式V的胺(制法同上；1mmol)和三乙胺(5mmol)溶于无水乙腈 (10ml)。加入适当取代的酰氯(5mmol)，将该反应混合物在室温下搅 拌30分钟。将甲醇(0.5ml)加入反应混合物，随后在真空中蒸发。产 物用硅胶色谱纯化，乙酸乙酯/三乙胺(99:1)作洗脱液；或用HPLC纯 化。合并含产物的组分，在真空中蒸发，用HPLC-UV-ELSD-MS表 征。测得的HPLC保留时间、测得的分子量以及UV-和ELSD-纯度 如表1所示。

下述化合物按表1所示方法制备。分析数据如表1所示。

化合物

1.1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮

2.1-环戊基-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

3.1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-[N-(苯乙基)]-甲酰胺。

4.1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-1-苯甲酮

5.1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-1-(2-氟-苯基)甲酮

6.1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-3-苯基-丙-1-酮

7.1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-[N-(3-氯-丙基)]甲酰胺

8.1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-[N-(2-甲氧基-苯基)]甲酰胺

9.1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-甲酸叔丁基酯

10.3-氯-1-(1-{2-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮

12.1-环戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙 基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

13.1-[2-(4-氯-苯氧基)-吡啶-3-基]-1-(1-(2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)， 4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

14.1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯

15.1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基)-1-苯甲酮

16.1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基)-1-p-甲苯甲酮

17.1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基)-1-(2-甲氧基-苯基)甲酮

18.1-环庚基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙 基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-y基)甲酮

19.1-(2-氟-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]- 乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

20.1-(2-氯-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]- 乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

21.1-(4-氟-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]- 乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

22.1-(4-氯-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]- 乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

23.1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-[N-(苯乙基)]甲酰胺

24.1-(1-{2-[6-氟(Fuoro)螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-(4-甲氧基-苯基)甲酮

25.1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基)-3-苯基-丙-1-酮

26.2-乙基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丁-1-酮

27.1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基)-1-(3-甲氧基-苯基)甲酮

28.1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基)-2-苯乙酮

29.3-环己基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙 基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙-1-酮

30.2-(4-氟-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]- 乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙酮

31.1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-[N-(3，4-二氯-苯基)]甲酰胺

32.1-环丙基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙 基}-3，4-二氢-1H-异喹啉2-基)甲酮

33.1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基)-1-吡啶-3-基-甲酮

34.1-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-呋喃-3-基]-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并吠喃- 1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

35.2-(4-氯-苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’-基]- 乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙酮

36.1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基)-2-甲基-丙-1-酮

37.1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′-基]-乙基}-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-[N-(2-乙基-苯基)]甲酰胺

38.N-[1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙 基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺

39.1-环戊基-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[异苯并呋喃-1-(3H)，4’-哌啶-1’- 基]]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

40.1-环庚基-1-{1-[1-乙酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙 基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮

41.N-(1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}- 4-苯基哌啶-4-基)乙酰胺

42.1-环庚基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙 基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮

43.1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶- 1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

44.1-环庚基-1-(1-{2-[5-氟-1-甲磺酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌 啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

45.1-(1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}- 4-苯基-哌啶-4-基)-1-哌啶-1-基甲酮

46.1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[5-氟-1-甲磺酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’- 哌啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

47.1-环庚基-1-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

48.1-环庚基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

49.1-环戊基-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1′- 基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮

50.1-环戊基-1-{1-[螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮

51.1-环戊基-1-(1-{2-[5-氟-1-甲磺酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌 啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

52.1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶- 1′-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮

53.1-(2-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]- 乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

54.1-环庚基-1-(1-{2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

55.1-环庚基-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’- 基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮

56.1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-1-环庚基甲酮

57.1-环戊基-1-(1-{2-[5-异丙基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]- 乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

58.N-[1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙 基}-4-(3-氟苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺

59.1-环庚基-1-{1-[2-(4-苯基哌啶-1-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基}甲酮

60.1-环庚基-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶-1’- 基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

61.1-环戊基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基)甲酮

62.1-环戊基-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙 基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮

63.1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]- 乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮

64.1-(1-{2-[4-(6-氟苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟苯基)甲酮

65.1-[1-(2-{2-[1-(4-氟苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基}-乙 基)-4-苯基哌啶-4-基]-1-哌啶-1·基-甲酮

66.1-环戊基-1-(1-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基)甲酮

67.8-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-1- 苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮

68.1-环庚基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’- 基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮

69.1-[1-(2-{2-[1-(2-氟-苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基}- 乙基)-4-苯基-哌啶-4-基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)甲酮

70.1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4- 苯基-哌啶-4-甲酸乙酯

71.1-(1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}- 4-苯基-哌啶-4-基)-乙酮

72.1-环戊基-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’- 基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮

73.1-环戊基-1-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

74.1-(1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}- 4-苯基-哌啶-4-基)乙酮

75.1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶- 1’-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮

76.1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-1-(4-氟-苯基)甲酮

77.1-(1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}- 哌啶-4-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮

78.1-(1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)-1-(4-甲基-哌嗪基-1-基)甲酮

79.1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-1-环戊基甲酮

80.1-(4-氟-苯基)-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

81.1-(4-氟苯基)-1-(1-{2-[螺(piro)[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]- 乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

82.1-环戊基-1-(1-{2-[4-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙 基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

83.1-(2-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟-3-甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶- 1′-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮

84.N-[4-(3-氟-苯基)-1-(2-{2-[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氢- 异喹啉-1-基}-乙基)-哌啶-4-基]-乙酰胺

85.1-(2-氟苯基)-1-{1-[螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4′-哌啶-1′-基]乙基]- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}甲酮

86.1-环庚基-1-(1-{2-[5-氟-1-甲磺酰基-螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌 啶-1’-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮

87.1-(1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌啶-4-基)-1-哌啶-1-基甲酮

88.1-{1-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-1-环 庚基甲酮

89.1-(2-氟苯基)-1-(1-{2-[6-三氟甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶- 1′-基]-乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮

90.1-(1-{2-[(氯-三氟甲基-苯基)-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-6，7-二甲氧 基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-环庚基甲酮

91.1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-6，7-二甲氧基-3， 4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-环庚基甲酮

92.1-环庚基-1-(1-{2-[4-(2-异丙氧基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

93.1-(1-{2-[4-(7-氯-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-1-环戊基甲酮

94.1-环戊基-1-(1-{2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

95.1-(1-{2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮

96.N-[1-{2-[2-(1-环庚基-甲酰氧基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺

97.1-(4-氟-苯基)-1-{1-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基}甲酮

98.1-(1-{2-[4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮

99.1-(4-氟-苯基)-1-(1-{2-[4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基)甲酮

100.1-环庚基-1-{1-[螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶-1’-基]乙基]-3，4-二 氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基]甲酮

101.N-(1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}- 4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺

102.1-(1-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基)-1-(2-氟-苯基)甲酮

103.1-环庚基-1-(1-{2-[螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}- 3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮

104.1-{2-[2-(1-环戊基-甲酰氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4- 苯基-哌啶-4-甲酸乙酯

105.1-(1-{2-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基)-1-(4-氟-苯基)甲酮

106.1-环戊基-1-(1-{2-[4-(4-异丙基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基)甲酮

107.1-[1-(2-{2-[1-(4-氟-苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基}- 乙基)-4-苯基-哌啶-4-基]乙酮

108.1-[1-(2-{2-[1-(2-氟-苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基}-乙 基)-4-苯基-哌啶-4-基]乙酮

109.1-[1-(2-{2-[1-(2-氟-苯基)-甲酰氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基}-乙 基)-4-苯基-哌啶-4-基]-1-哌啶-1-基-甲酮

110.1-环戊基-1-{1-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基}甲酮

111.1-(2-氟苯基)-1-(1-{2-[6-氟螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]- 乙基}-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1H-异喹啉-2-基)甲酮

112.1-(4-氟-苯基)-1-(1-{2-[5，6-二氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]- 乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

113.1-(4-氟苯基)-1-({2-[6-氟螺[苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶-1’-基]-乙基}- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)甲酮

114.3，3-二甲基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丁-1-酮

115.环己基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

116.环己基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙 基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

117.环己基-[1-{2-[螺(苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基]-甲酮

118.环己基-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

119.N-{1-[2-(2-环己烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙基]-4-苯基- 哌啶-4-基}-乙酰胺

120.3，3-二甲基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-丁-1-酮

121.环己基-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基)-甲酮

122.环己基-(1-{2-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基)-甲酮

123.3-苯基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酮

124.(1-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-6，7-二 甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-环己基-甲酮

125.2-苯氧基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并吠喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙-1-酮

126.苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4’-哌 啶-1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

127.环己基-(1-{2-[4-(4-异丙基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基)-甲酮

128.2-丙基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-戊-1-酮

129.2，2-二甲基-3-氯-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙 基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙-1-酮

130.环己基-(1-{2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

131.3，3-二甲基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙 基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丁-1-酮

132.苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]- 乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

133.2-乙基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基)-丁-1-酮

134.2-苄氧基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4′-哌啶-1′-基)-]乙 基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙-1-酮

135.苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶- 1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

136.(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- 环己基-甲酮

137.1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-3，3-二甲基-丁-1-酮

138.3，5，5-三甲基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-己-1-酮

139.3，5，5-三甲基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4′-哌啶-1’-基)-] 乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-己-1-酮

140.2-苯氧基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙 基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙-1-酮

141.(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)- (2，2-二氯-环丙基)-甲酮

142.2-苄氧基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙-1-酮

143.1-(1-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-6，7- 二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3，3-二甲基-丁-1-酮

144.1-(1-{2-[4-(2，3-二氢-苯并吠喃-7-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基)-3，3-二甲基-丁-1-酮

145.3，5，5-三甲基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-己-1-酮

146.2，2-二甲基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙-1-酮

147.3-环己基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-丙-1-酮

148.呋喃-2-基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

149.N-(4-苯基-1-{2-[2-(3，5，5-三甲基-己酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1- 基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙酰胺

150.喹喔啉-2-基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4′-哌啶-1′-基)-]乙基}- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-甲酮

151.3-环己基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙-1-酮

152.苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-(1-{2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶- 1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

153.苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1- 基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

154.(四氢-吡喃-4-基)-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

155.2-丙基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基)-戊-1-酮

156.2-乙基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙基}-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基]-丁-1-酮

157.3-苯基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基)-丙-1-酮

158.3，3-二甲基-1-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丁-1-酮

159.(1-{2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙基}-6，7-二 甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-(2，2-二氯-环丙基)-甲酮

160.1，2，3，4-四氢-萘-2-基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶- 1’-基)-]乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

161.(4-甲硫基-苯基)-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

162.3，5，5-三甲基-1-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-己-1-酮

163.3-苯基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4′-哌啶-1′-基)-]乙基}- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙-1-酮

164.呋喃-2-基-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基)-甲酮

165.2-苄氧基-1-(1-{2-[4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4- 二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酮

166.1-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-2-苯氧基-乙酮

167.喹喔啉-2-基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4′-哌啶-1’-基)-] 乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

168.2，2-二甲基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二 氢-1H-异喹啉-2-基)-丙-1-酮

169.(2，2-二氯-环丙基)-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

170.4-甲硫基-苯基-(1-{2-[螺(5-甲基-异苯并呋喃-3H-1，4′-哌啶-1’-基)-] 乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

171.(2，2-二氯-环丙基)-(1-{2-[4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-哌啶-1-基]- 乙基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

172.1-(1-{2-[4-(4-异丙基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基)-3，5，5-三甲基-己-1-酮

173.2，2-二氯-环丙基-(1-{2-[螺(异苯并呋喃-3H-1，4’-哌啶-1’-基)-]乙 基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

174.N-(4-苯基-1-{2-[2-(1，2，3，4-四氢-萘-2-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉- 1-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙酰胺

175.苯并[1，2，5]噁二唑-5-基-(1-{2-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮

176.N-(1-{2-[2-(3，3-二甲基-丁酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}- 4-苯基-哌啶-4-基)-乙酰胺

177.3-氯-2，2-二甲基-1-(1-{2-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}- 3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙-1-酮

178.四氢-吡喃-4-基-[1-{2-[螺(5-氟-苯并呋喃-2H-3，4’-哌啶-1’-基)-]乙 基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丁-1-酮

下列化合物按方法B制备对映体，起始化合物为式V相应胺的 对映体2。分析数据如表1所示。

化合物

179.N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(2-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)

180.N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(2-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)

181.N-[1-{2-[2-(4-氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3- 氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)

182.N-[1-{2-[2-(4-溴-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3- 氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)

183.N-[1-{2-[2-(4-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3- 氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)

184.N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(4-异丙基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)

185.N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉- 1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)

186.N-[1-{2-[2-(3-氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3- 氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)

187.N-[1-{2-[2-(2-溴-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3- 氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)

188.N-(1-{2-[2-(4-溴-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯 基-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)

189.N-(1-{2-[2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基]- 4-苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)

190.N-[1-{2-[2-(2，4-二氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基]- 4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)

191.N-[1-{2-[2-(苯并[1，2，5]噁二唑-5-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]- 乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)

192.N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(萘-1-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]- 乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)

193.N-[1-[2-(2-环戊烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙基]-4-(3-氟- 苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)

194.N-(1-{2-[2-(4-氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯 基-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)

195.N-[1-{2-[2-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙 基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)

196.N-[1-{2-[2-(6-氟-4H-苯并[1，3]二噁烯-8-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉 -1-基]-乙基}-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺(对映体)

197.N-[1-{2-[2-(3-溴-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3- 氟-苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺(对映体)

198.N-[1-{2-[2-(2-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3- 氟-苯基)-哌啶-4-基]乙酰胺(对映体)

199.N-(1-{2-[2-(4-甲基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4- 苯基-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)

200.N-[1-{2-[2-(2-氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-(3- 氟-苯基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(对映体)

201.N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(4-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹 啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)

202.N-(1-{2-[2-(3-氯-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯 基-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)

203.N-(1-{2-[2-(4-氟-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯 基-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)

204.N-{1-[2-(2-环庚烷羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基)-乙基]-4-苯基- 哌啶-4-基}-乙酰胺(对映体)

205.N-(1-{2-[2-(3-溴-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯 基-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)

206.2-N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异 喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)

207.N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(噻吩-3-羰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1- 基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)

208.N-(4-(3-氟-苯基)-1-{2-[2-(4-吡唑-1-基-苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢-异 喹啉-1-基]-乙基}-哌啶-4-基)乙酰胺(对映体)

209.N-(1-{2-[2-(萘-1-羰基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-1-基]-乙基}-4-苯基-哌 啶-4-基)乙酰胺(对映体)

表1.测得的分子量(M+H+)、测得的HPLC保留时间(RT，分钟)、 UV-和ELSD-纯度(％)以及合成方法。

  化合物 M+H+ RT 分钟 UV-纯度 (％) ELSD-纯度 (％) 合成方法 1 500.3 2.34 84.41 100 B 2 474.4 2.38 83.5 100 B 3 496.3 2.45 75.89 100 B 4 481.9 2.29 83.81 100 B

  5 500.2 2.29 83.54 100 B 6 510 2.46 84.14 100 B 7 497.4 2.29 100 100 B 8 525.4 2.40 89.67 100 B 9 478.2 2.20 75.37 99.26 A 10 497.1 2.36 75.37 99.26 B 12 463 2.31 100 100 B 13 598.1 2.45 93.85 100 B 14 467 2.43 73.81 96.61 B 15 471.2 2.21 93.09 100 B 16 485 2.34 86.3 100 B 17 501.2 2.27 94.08 100 B 18 491.1 2.54 100 100 B 19 488.9 2.22 84.77 100 B 20 504.9 2.27 77.86 100 B 21 489.2 2.25 80.99 100 B 22 505.1 2.39 85.64 100 B 23 514.2 2.42 79.04 100 B 24 501.3 2.25 83.93 99.53 B 25 499.1 2.42 91.88 100 B 26 465.1 2.34 97.12 100 B 27 501.1 2.25 82.81 100 B 28 485.2 2.27 72.97 100 B 29 505.2 2.73 71.89 100 B 30 502.8 2.31 74.17 100 B 31 554.2 2.60 95.47 100 B 32 435.2 2.06 86.69 100 B 33 472 1.80 95.32 100 B 34 585 2.81 96.53 100 B 35 519 2.44 89.59 100 B 36 437.3 2.13 91.14 100 B 37 514.2 2.40 85.04 100 B 38 520.3 2.29 71.77 76.11 B

  39 477.4 2.43 91.78 100 B 40 514.3 2.33 91.25 99.32 B 41 502.3 2.35 70.93 83.59 B 42 551.3 2.44 90.64 100 B 43 503.1 2.37 74.38 100 B 44 550.1 2.50 73.67 95.11 B 45 528.3 2.44 93.37 79.93 B 46 548.2 2.22 94.88 100 B 47 498.3 2.66 74.25 96.35 B 48 513.3 2.77 100 97.34 B 49 537.1 2.33 89.23 100 B 50 486.4 2.12 99.47 100 B 51 522.3 2.29 100 100 B 52 563.1 2.27 72.61 100 B 53 489.2 2.23 76.61 100 B 54 473.6 2.51 70.49 82.63 B 55 565.3 2.55 72.19 100 B 56 479.2 2.74 74.67 83.39 B 57 487.3 2.66 82.69 99.27 B 58 492.2 2.08 85.05 100 B 59 445.5 2.58 70.23 73.14 B 60 505.2 2.65 71.04 76.63 B 61 485.1 2.57 88.72 100 B 62 523.4 2.23 100 100 B 63 549.3 2.19 93.44 100 B 64 502.4 2.29 91.44 100 B 65 554.3 2.38 93.61 100 B 66 435.3 2.38 72.75 93.86 B 67 515.3 2.51 77.67 78.14 B 68 601.3 2.63 81.38 97.64 B 69 569.3 1.65 76.77 88.30 B 70 517.3 2.67 79.03 86.76 B 71 487.4 2.50 72.35 95.17 B

  72 573.5 2.42 90.45 100 B 73 470.4 2.45 83.20 100 B 74 459.4 2.27 92.31 100 B 75 599.3 2.36 96.26 98.55 B 76 477.2 2.40 100 93.03 B 77 491.3 2.51 86.66 73.72 B 78 631.5 1.84 75.78 100 B 79 451.1 2.50 86.14 100 B 80 511.1 2.48 100 100 B 81 471.3 2.23 92.66 100 B 82 463.3 2.36 100 100 B 83 563.1 2.24 90.29 100 B 84 518.2 2.03 95.48 100 B 85 512.2 2.02 94.94 88.11 B 86 610.5 2.41 94.60 98.31 B 87 616.2 2.56 89.81 100 B 88 459.3 2.69 71.44 73.94 B 89 599.2 2.33 91.53 100 B 90 623.4 2.65 87.37 98.35 B 91 555.3 2.44 89.31 100 B 92 503.2 2.90 71.70 70.84 B 93 490.2 2.48 100 100 B 94 459.2 2.42 83.29 100 B 95 485.3 2.33 94.29 100 B 96 580.5 2.22 96.44 100 B 97 443.2 2.25 98.80 100 B 98 516 2.42 90.05 100 B 99 461.2 2.29 100 100 B 100 574.4 2.26 99.42 100 B 101 474.4 2.02 100 100 B 102 502.3 2.23 94.60 100 B 103 533.1 2.41 87.36 97.35 B 104 489.4 2.46 7939 100 B

  105 486.4 1.65 88.94 100 B 106 459.5 2.74 81.14 100 B 107 485.4 2.21 94.86 100 B 108 485 2.16 70.08 70.13 B 109 554.4 2.34 70.00 74.91 B 110 417.2 2.35 92.41 100 B 111 549.4 2.14 95.35 100 B 112 507，5 2，45 88.27 98.43 B 113 489.6 2.33 89.20 97.90 B 114 464，6 2，39 97，56 100 B 115 476，6 2，44 97，18 100 B 116 472，7 2，53 98，22 100 B 117 458，6 2，40 86，63 100 B 118 483，7 2，53 99，38 100 B 119 487，7 2，13 95，52 100 B 120 486，6 2，62 94，23 100 B 121 498，6 2，66 98，51 100 B 122 473，7 1，75 94，26 100 B 123 498，6 2，44 97，66 100 A 124 609，1 2，54 97，77 100 B 125 500，6 2，32 93，9 98，82 B 126 508，6 2，37 98，82 100 B 127 472，7 2，83 95，08 100 B 128 492，7 2，63 97，33 100 B 129 485 2，29 94，23 99，4 B 130 472，7 2，52 95，96 100 B 131 460，7 2，49 96，36 100 B 132 534，6 2，48 94，21 99，15 B 133 486，6 2，58 86，65 100 B 134 510，7 2，41 75，55 96，08 B 135 512，6 2，29 98，04 100 B 136 465，1 2，58 96，36 100 B 137 453，1 2，54 97，52 100 B

  138 506，7 2，78 98，11 100 B 139 502，7 2，88 77，28 94，4 B 140 496，6 2，39 97，44 100 B 141 491，9 2，44 99，44 99，2 B 142 514，6 2，34 91，48 98，85 B 143 597，1 2，49 97，94 100 B 144 460，7 2，49 95，22 100 B 145 528，7 2，98 98，91 100 B 146 450，6 2，28 100 100 B 147 526，7 2，92 96，57 99，25 B 148 460，5 2，10 96，13 99，34 B 149 517，8 2，50 99，13 100 B 150 522，6 2，26 92，92 99，26 B 151 504，7 2，73 97，79 100 B 152 508，6 2，33 99，37 100 B 153 519，6 2，33 99，06 100 B 154 500，6 2，19 96 99，4 B 155 514，7 2，85 93，87 100 B 156 464，6 2，36 91，14 100 B 157 520，6 2，64 94，34 99，05 B 158 471，7 2，51 97，9 100 B 159 635，9 2，39 96，68 98，58 B 160 520，7 2，69 92，98 99，42 B 161 538，7 2，62 97，24 98，81 B 162 513，8 2，88 95，64 100 B 163 494，7 2，52 98，25 100 B 164 482，5 2，32 91，14 100 B 165 521，7 2，41 93，78 100 B 166 489，1 2，45 97，97 100 B 167 518，7 2，34 87，58 97，31 B 168 472，6 2，50 94，41 99，01 B 169 525，4 2，52 98，4 98，78 B 170 512，7 2，50 98，1 99，2 B

  171 499，5 2，37 98，66 99，01 B 172 502，8 3，15 96，92 100 B 173 485，5 2，28 86，08 99，43 B 174 535，7 2，32 89，96 99，01 B 175 501 2，42 98，67 100 B 176 475，7 2，09 97，47 100 B 177 507 2，52 90，73 100 B 178 478，6 1，94 91，92 100 B 179 530，3 2，01 89.59 99.31 B 180 550，2 2，32 96.42 98.14 B 181 534，2 2，15 99.1 100 B 182 578，2 2，18 99.05 100 B 183 518，2 2，00 98.42 99.38 B 184 542，4 2，34 93.23 99.9 B 185 514，4 2，09 99.41 100 B 186 534，2 2，11 98.69 100 B 187 578，3 2，04 71.31 100 B 188 562，2 2，13 95.59 100 A 189 550，2 2，22 88.21 95.21 B 190 568，4 2，22 86.21 98.71 B 191 542，4 2，03 99.09 100 B 192 550，2 2，17 97.37 100 B 193 492，3 2，07 81.75 100 B 194 516，3 2，09 96，4 100 B 195 556，3 2，15 99.36 99.89 B 196 576，3 2，03 96.774 100 B 197 580，4 2，14 98.59 100 B 198 518，2 1，95 82.81 99.74 B 199 496，2 2，15 91.36 99.03 B 200 534，2 2，01 79.14 99.08 B 201 530，3 2，01 99.08 100 B 202 516，3 2，16 94.57 98.33 B 203 500，5 1，97 96.4 100 B

  204 502，4 2，25 88.94 100 B 205 562，1 2，20 93.75 96.46 B 206 530，3 2，00 98.7 100 B 207 506，2 1，92 98.2 100 B 208 566，4 1，99 98.45 100 B 209 532，2 2，21 93.74 98.44 B

药理实验

本发明化合物用普遍认可的可靠试验方法测试。所述试验如下：

抑制125I-NKA与人NK2受体的结合

已发现本发明化合物有效抑制125I-NKA与人NK2受体的结合。

按照该方法，在体外检测药物对125I-NKA与CHO细胞细胞膜 上表达的克隆的人NK2受体结合的抑制。

简而言之，所述化合物的亲和力通过测定其置换125I-NKA的能 力确定，将表达hNK2的CHO细胞膜和化合物以及放射性配体在室 温下温育60分钟。通过GF/C滤膜快速过滤中止温育，用Wallac Trilux Scintillation计数器统计各滤膜。测得以上举例说明的1-209号化合 物的IC50值为200nM或更小。大多数化合物的IC50值为50nM或 更小，一大类化合物的IC50值为10nM或更小。

制剂实施例

本发明的药用制剂可按本领域的常规方法制备。

例如，可如下制备片剂：将活性成分与普通佐剂和/或稀释剂混 和，随后将该混合物在常规压片机上压制。佐剂和稀释剂的实例包 括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶 等。也可使用通常用于此类用途的其他的佐剂或添加剂，例如着色 剂、矫味剂、防腐剂等，前提是它们与所述活性成分是兼容的。

可如下注制备射液：将所述活性成分和可能的添加剂溶于一部 分注射溶剂，优选无菌水，将所得溶液调至需要的体积，将所述溶 液消毒，然后灌入适合的安瓿或小瓶。可使用本领域常用的任何合 适的添加剂，例如渗透压剂、防腐剂、抗氧剂等。

本发明制剂代表性的处方实例如下：

1)含本发明化合物5.0mg(按游离碱计)的片剂：

化合物1a或1b               5.0mg

乳糖                       60mg

玉米淀粉                   30mg

羟丙基纤维素               2.4mg

微晶纤维素                 19.2mg

交联羧甲基纤维素钠A型      2.4mg

硬脂酸镁                   0.84mg

2)含本发明化合物0.5mg(按游离碱计)的片剂：

化合物1a或1b                0.5mg

乳糖                        46.9mg

玉米淀粉                    23.5mg

聚乙烯吡咯烷酮              1.8mg

微晶纤维素                  14.4mg

交联羧甲基纤维素钠A型       1.8mg

硬脂酸镁                    0.63mg

3)每毫升糖浆含：

化合物1a或1b                25mg

山梨醇                      500mg

羟丙基纤维素                15mg

甘油                        50mg

尼泊金甲酯                  1mg

尼泊金丙酯                  0.1mg

乙醇                        0.005ml

矫味剂                      0.05mg

糖精钠                      0.5mg

水                          加至1ml

4)每毫升注射液含：

化合物1a或1b                0.5mg

山梨醇                      5.1mg

乙酸                        0.05mg

糖精钠                      0.5mg

水                          加至1ml