1－[4－（5－氰基吲哚－3－基）丁基]－4－（2－氨基甲酰基－苯并呋喃－5－基）－哌嗪及其生理学上可接受的盐的新用途
阅读：748发布：2020-05-20
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1.1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃 -5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物 用于双相性精神障碍的治疗。
2.1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃 -5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物 用于躁狂的治疗。
3.1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃 -5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物 用于痴呆的治疗。
4.1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃 -5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物 用于精神作用物质所致精神障碍的治疗。
5.1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃 -5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物 用于性功能障碍的治疗。
6.1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃 -5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物 用于进食障碍、食欲缺乏或肥胖的治疗。
7.1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃 -5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物 用于纤维性肌痛的治疗。
8.根据权利要求1至7任一项的用途，其中该可药用盐是1- [4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪盐酸盐。
技术领域
本发明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基- 苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中的用 途，该药物用于亚型焦虑症的治疗。
背景技术
1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5- 基)-哌嗪、其生理学上可接受的盐(US5,532,241，第7栏，第30 至58行)和制备方法(US5,532,241，实施例4)是从美国专利US 5,532,241已知的。本文所指化合物在该专利中被描述为混合型选择 性血清素(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)与5-HT1A受体激动剂。因此，本 文描述了1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)-哌嗪及其生理学上可接受的酸加成盐在制备治疗下列疾病 的药物中的用途：用于抑郁症，包括亚型严重的抑郁症和忧郁症，用 于焦虑症，用于精神障碍，象精神病、精神分裂症或分裂情感性精神 障碍，用于脑梗塞，象中风和脑缺血，用于CNS障碍，例如紧张，用 于高血压治疗(例如用α-甲基多巴)的副作用和用于脑病(例如偏头 痛)的预防与治疗。另外，描述了在内分泌学和妇科学中的用途，例 如用于治疗肢端肥大症、性腺机能减退、继发性经闭、经前期综合征 或所不需要的产后泌乳。
此外，已知它们对包括睡眠障碍和发作性睡眠病的睡眠机能紊乱 的治疗具有潜在应用。
此外，已知它们对包括睡眠障碍和发作性睡眠病的睡眠机能紊乱 的治疗具有潜在应用。
发明内容
本发明的目的是提供1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基 甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪及其生理学上可接受的盐的新用途，它 们比现有技术的化合物具有显著更好的药理学性质。
已经发现，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基- 苯并呋喃-5-基)-哌嗪还具有抗亚型焦虑症的活性，这些焦虑症选自 伴有和/或不伴有广场恐怖症的亚型惊恐性障碍、广场恐怖症、强迫 性谱神经失调(Obsessive Compulsive Spectrum Disorders)、社 会恐怖症、包括新事物恐怖症在内的特异性恐怖症、创伤后精神紧张 性障碍、急性紧张指征和/或泛化性焦虑症。
因此，本发明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲 酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可用盐在制备药物中的用 途，该药物用于治疗选自下列的亚型焦虑症：伴有和/或不伴有广场 恐怖症的亚型惊恐性障碍、广场恐怖症、包括强迫性神经失调的强迫 性谱神经失调、社会恐怖症、包括新事物恐怖症在内的特异性恐怖 症、创伤后精神紧张性障碍、急性紧张指征和/或泛化性焦虑症。
已知5-HT再摄取抑制剂，例如氟西汀(L.Solyom，C.Solyom， B.Ledwidge《加拿大精神病学杂志》(Can.J.Psychiatry)1991，36： 378-380)或5-HT1A受体激动剂，例如吉哌隆(J.C.Pecknold，L. Luthe，M.H.Scott-Fleury，S.Jenkins《临床精神药理学杂志》 (J.Clin.Psychopharmacology)1993，13：145-149)在临床上对 惊恐性障碍有效。已经发现，包括两种机理的混合型选择性5-HT再 摄取抑制剂与5-HT1A受体激动剂有利于临床实践。
按照G.Griebel，D.C.Blanchard，R.J.Blanchard《神经 精神药理学与生物精神病学进展》(Neuropsychopharmacol.& Biol.Psychiat)1996，20：185-205，惊恐性障碍的典型模型是小 鼠防御试验系列(Mouse Defense Test Battery)。小鼠防御系列试 验由椭圆形跑道组成，跑道由2m直线部分连接两个0.4m曲线部分而 成，中间用墙隔开。将小鼠放置在跑道上，有3min的熟悉期。然后， 将手工麻醉的大鼠放在跑道上小鼠面前。当与小鼠接触或者小鼠从正 在接近的大鼠旁跑开时停止接近。如果受验者跑开，那么记录五次接 近之后避开的距离和避开的次数。大鼠在这些接近之后立即追赶小鼠 达15m，记录逃跑的速度。
按照S.Pellow，P.Chopin，S.E.File，M.Briley《神经科 学方法杂志》(J.Neurosci.Meth.)1985，14：145-167，广场恐怖 症的典型模型称为提升加迷路(Elevated Plus Maze)。装置由高出 地板的X形平台组成，带有两个“开口的”未保护的臂和两个“封闭 的”被保护的臂，动物可以自由接近这些臂。将大鼠或小鼠放置在臂 的中心，测量进入开口臂的次数和花费在开口臂上的时间，试验期为 3min。正常动物具有非常低的基线水平，也就是说，避免进入开口的 臂，在开口的臂上仅停留非常短的时间。
1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5- 基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐之一，特别是1-[4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐在口服 后，剂量依赖性地增加进入的次数和花费在开口臂上的时间。例如， 对小鼠来说，口服10mg/kg的剂量使进入次数增加157％，花费在开 口臂上的时间增加105％。对大鼠来说，口服10mg/kg的剂量使进入 次数增加56％，花费在开口臂上的时间增加76％。
已知5-HT再摄取抑制剂，例如帕罗西汀(A.K.Cardogan，I.K. Wright，I.Combs，C.A.Marsden，D.A.Kendall，I.Tulloch 《神经科学快报》(Neurosci.Lett.)42：S8)或5-HT1A受体激动剂， 例如吉哌隆(V.Motta，S.Maisonnette；S.Morato；P. Castrechini；M.L.Brandao《精神药理学》(Psychopharmacology) 1992；107：135-139)或8-OH-DPAT(8-羟基-二丙基氨基四氢化萘) (N.Collinson，G.R.Dawson《精神药理学》1997，132：35-43) 已经显示对提升加迷路试验有效。已经发现，包括两种机理的混合型 选择性5-HT再摄取抑制剂与5-HT1A受体激动剂带来治疗上的优点。
强迫性神经失调(Obsessive Compulsive Disorders)(OCD)以 多余的侵入性、复发性思维、想象或活动为特征，产生对病菌、污垢、 污染的非理性恐惧(强迫观念)，对作用于极端或挑畔性冲动的领会， 极度引起对他人安全性的感觉，例如对汽车辗过某人的不合理恐惧、 厌恶宗教(亵渎神明)和性想法，过分关心顺序、排列或对称，不能 抛弃无用或用坏的财产。这经常导致反复的仪式行为(强迫)，例如 过度的洗涤(特别是洗手或洗澡)、触摸、计数、排列与排序、检查、 扫除和贮藏，患有OCD的人感觉他们不能控制这些行为。不过，进行 这些仪式仅提供暂时的缓减。这种人几乎总是知道他们的奇怪的强迫 行为没有意义，但是对停止下来感觉无能为力。这种人可以具有一些 或很多这些症状，这在精神障碍期间可以有所不同。这些模式每天可 以反复多达100次或若干小时，致使该人不能正常活动(关于评论例 如Dolberg等《临床神经药理学》(Clin.Neuropharmacol.)1996， 19∶129或F.Tallis《英国临床心理学杂志》(J.Clin.Psychol.) 1997，36：3)。
强迫性谱神经失调(Obsessive Compulsive Spectrum Disorders)(OCSD)与OCD共有的特征包括重复的症状特征 (Profiles)、人口统计、家族史、共同发病、临床过程和对抗强迫 治疗的反应。OCSD包括例如躯体病样精神障碍(例如体型畸形恐怖 症、疑病症)、抽搐症(例如Gilles de la Tourette综合征)、冲 动性人格障碍(例如反社会人格症)、冲动控制障碍(例如拔毛发癖、 盗窃癖、纵火癖、病理性赌博、性强迫，例如裸露癖、观淫癖、恋物 癖)、分裂强迫性障碍(例如强迫性精神分裂症、分裂型OCD、妄想 性OCD)、分离性障碍(例如孤独癖、斜颈、Sydenham舞蹈病、Asperger 综合征)(关于评论例如E.Hollander和C.Wong《临床精神病学 杂志》(J.Clin.P sychiatry)1995，56(增刊4)：3或McElroy等 《临床精神病学杂志》(J.Clin.Psychiatry)1994，55(增刊10)： 33)。
按照Y.Ichimaru，T.Egawa，A.Sawa《日本药理学杂志》 (Jpn.J.Pharmacol.)1995，68：65-70，包括OCD在内的OCSD的 典型模型是大理石埋藏试验(Marble Burying Test)。装置由开口 的立方体箱子组成，其中有25只清洁的玻璃大理石均匀分布在锯屑 上。将各小鼠放置在试验箱内，计数20分钟后未被覆盖的玻璃大理 石数。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃- 5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐之一，特别是1-[4-(5-氰基吲 哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐在皮 下用药后剂量依赖性地抑制小鼠埋藏大理石。例如，剂量为3mg/kg 的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5- 基)-哌嗪盐酸盐几乎完全(92％)抑制大理石埋藏；常规血清素再摄取 抑制剂的等效剂量关于氟伏沙明为20mg/kg，关于氟西汀为 17mg/kg，5-HT1A激动剂伊沙匹隆的等效剂量为10mg/kg。
已知5-HT再摄取抑制剂或5-HT1A受体激动剂抑制大理石埋藏， 例如氟伏沙明、西酞普兰或8-OH-DAPT、吉哌隆(K.Njung’e，S.L. Handley《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)104：105-112)。 迄今为止，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)被选择用于OCSD的治 疗(W.K.Goodman，L.H.Price，P.L.Delgado《普通精神病学 文献》(Arch.Gen.Psychiatry)1990，47：577-585)。已经发现， 混合型选择性5-HT再摄取抑制剂与5-HT1A受体激动剂的活性更高， 发挥作用更快。
按照S.File，J.R.G.Hyde《药物学与药理学杂志》 (J.Pharm.Pharmacol.)1977，29：735-738，社会恐怖症的模型是社 会相互作用试验(Social Interaction Test)。将彼此不熟悉的大鼠 成对放置在有明亮光照的开口试验箱内(嫌恶性条件)，记录在5min 试验期间内社会接触次数和持续时间。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁 基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的 盐之一，特别是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基- 苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐增加花费在社会相互作用上的时间。例 如，对于口服剂量为10mg/kg的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐，彼此不熟悉的成对大 鼠花费在社会相互作用上的时间为300sec总时间中的144sec，而经 过载体处理的成对大鼠则为116sec。
已知5-HT再摄取抑制剂帕罗西汀(S.Lightowler，I.J.R. Williamson，J.Hegarty，G.A.Kennett，R.B.Fears，I.F. Tulloch《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)1992，106：44P) 或5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT或伊沙匹隆(G.A.Higgins；A.J. Bradbury；B. J.Jones；N. R.Oakley《神经药理学》 (Neuropharmacology)1988，27：993-1001)增加社会相互作用行 为。已经发现，包括两种机理的混合型选择性5-HT再摄取抑制剂与 5-HT1A受体激动剂带来治疗上的优点。
按照D.Treit，M.A.Fundytus《药学、生化学与行为》 (Pharmacol.Biochem.Behav.)1988，30：1071-1075，特异性恐怖症 的模型是电震探针试验(Shock-Probe Test)。使单独的大鼠每4天 熟悉充满锯屑的开口箱30min。在试验当天，将连续带电的探针插入 底面上2cm。计数与探针接触的次数，记录用锯屑覆盖探针的努力。
已知血清素再摄取抑制剂丙米嗪(T.F.Meert，F.C.Colpaert 《精神药理学》(Psychopharmacology)1986，88：445-450)或5-HT1A 受体激动剂，例如8-OH-DPAT(D.Treit；A.Robinson；S.Rotzinger； C.Pesold《行为与脑研究》(Behav-Brain-Res.)1993，54：23- 34)或伊沙匹隆(S.M.Korte，B.Bohus《欧洲药理学杂志》 (Eur.J.Pharmacol.)1990，181：307-10)证实了在该模型中的功 效。已经发现，包括两种机理的混合型选择性5-HT再摄取抑制剂与 5-HT1A受体激动剂带来治疗上的优点。
新事物恐怖症的典型模型中，使禁食18h的小鼠在新环境中接近 不熟悉的食物(P.Soubrie等《精神药理学》 (Psychopharmacologica)1975，45：203-210)。1-[4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上 可接受的盐之一，特别是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基 甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐在口服3mg/kg剂量后增加食物 摄取达21％。
与大鼠创伤后精神紧张有关的动物焦虑症模型利用由暴露于天 然紧张性刺激物诱发的长期行为改变。在暴露于紧张性刺激物之后通 过化合物给药建立对与创伤后精神紧张有关的焦虑症急性治疗有效 的化合物的治疗效果的模型。在暴露于紧张性刺激之前通过化合物给 药，建立对与创伤后精神紧张有关的急性焦虑症预防性治疗有效的化 合物的治疗效果的模型。在若干行为试验操作中，下面一个是最有效 的(R.E.Adamec和T.Shallow《生理学与行为》(Physiology Behavior)1993，54：101-109；R.E.Adamec等《行为神经科学》 (Behav.Neurosci.)1997，111：435-449)。一般来说，将大鼠暴 露在猫之前达五分钟，七天后该大鼠可以用于一系列试验，也就是孔 板试验、提升加迷路试验和声学惊吓试验。孔板由带有四个等距孔的 箱子(60cm×60cm)组成；在5分钟内计数头部伸入孔的次数。提升 加迷路试验由高出地板的X形平台组成，该平台带有两个“开口的” 未保护的臂和两个“封闭的”被保护的臂，大鼠可以自由接近这些臂。 将大鼠放置在臂的中心，测量试图进入开口臂的频率(风险估计)以 及花费在开口臂和封闭臂上的时间。在声学惊吓试验中，将大鼠放置 在有机玻璃圆筒内，背景噪声为60dB，施加一系列20次突发的120dB 白噪声(White noise)，测量峰惊吓幅度及其潜伏期。一般来说， 暴露于紧张性刺激物，例如猫的大鼠把头伸入孔内的次数减少，风险 估计更低，花费在开口臂上的时间更少，惊吓反应增加了。在猫紧张 性刺激之后(急性治疗)和之前(预防性治疗)给药后，1-[4-(5-氰 基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生 理学上可接受的盐之一，特别是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐在与创伤后精神紧张有 关的焦虑症模型中是有效的。
关于创伤后精神紧张性障碍的典型临床研究描述如下。根据 DSM-IV(《精神障碍的诊断与统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders)第四版)的定义，二 十(20)名患有非对抗性慢性创伤后精神紧张性障碍的18-65岁男性或 女性患者将被治疗12周。十名患者将被随机指派服用1-[4-(5-氰基 吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理 学上可接受的盐，另十名患者将按双盲方式服用匹配的安慰剂。结果 将由主治医师和患者进行评估，并采用下列标准：Hamilton抑郁症等 级评定(Hamilton Depression Rating Scale)；Montgomery-Asberg 抑郁症等级评定(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)； 临床与患者综合印象等级(Clinical and Patient Global Impression Scale)；在评估一般症状与PTSD核心症状的特定等级 时采用根据D.Blake等《行为疗法》(Behavioral Therapy)1990， 13：187-188的临床医师执行PTSD等级(Clinician Administered PTSD Scale)和根据J.R.T.Davidson等《国际临床精神药理学》 (International Clinical Psychopharmacology)1997，12：41- 45的TOP-8等级。
按照C.Aron，P.Simon，C.Larousse，J.R.Boissier《神 经药理学》(Neuropharmacology)1971，10：459-469，急性紧张 指征的典型模型是四板试验(Four Plate Test)。装置由小箱子组成， 其底面由四块金属板制成。每当小鼠从一块板越过另一块时，都给以 简短的足部电击，以减少探察行为的数量。在五分钟试验期内记录因 受惩罚而从一块板越过另一块的次数(也就是动物接受电击的次 数)。正常小鼠仅进行少数受惩罚跨越，也就是仅接受少数足部电击。 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪盐酸盐在口服3mg/kg剂量后增加受惩罚跨越的次数达41％。
该模型在文献中已经得到具有临床活性的苯并二氮杂的验证 (例如D.N.Stephens，W.Kehr《精神药理学》 (Psychopharmacology)1985，85：143-147；G.D.Bartoszyk，U. Schoenherr《行为与神经生物学》(Behav.Neural Biol.)1987，48： 317-9)。已经发现，混合型选择性5-HT再摄取抑制剂与5-HT1A受体 带来治疗上的优点，因为它避免了苯并二氮杂的镇静性质。
按照J.N.Crawly《药学、生化学与行为》(Pharmacol.Biochem Behav.)1981，15：695-699，泛化性焦虑症的典型模型是明亮-黑暗 选择试验(Light-Dark Choise Test)(被动逃避试验(Passive Avoidance Test))。明亮-黑暗选择装置由两只相连的箱子组成，一 只箱子是黑暗的，另一只是充分照明的。将小鼠放置在一只箱子内， 在5min内测量花费在明亮箱子内的时间和在两只箱子之间转换的次 数。正常小鼠仅有少数几次进入明亮隔间，花费更多的时间在黑暗的 隔间内。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃 -5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐之一，特别是1-[4-(5-氰基吲 哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐在口 服用药后剂量依赖性地增加转换的次数和花费在明亮隔间内的时 间。例如，口服剂量为10mg/kg的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]- 4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐增加转换次数达 73％，增加花费在明亮隔间内的时间达31％。
从5-HT再摄取抑制剂丙米嗪(R.Young，D.N.Johnson《药学、 生化学与行为》(Pharmacol Biochem.Behav.)1991，40：739-743) 或5-HT1A受体激动剂，例如8-OH-DPAT和伊沙匹隆(B.Costall；A. M.Domeney，A.J.Farre；M.E.Kelly；L.Martinez；R.J.Naylor 《药理学与实验治疗学杂志》(J.Pharmacol.Exp/Ther.)1992，262： 90-98)已知，它们增加花费在照明隔间内的时间和在两者隔间之间 转换的次数。已经发现，包括两种机理的混合型选择性5-HT再摄取 抑制剂与5-HT1A受体带来治疗上的优点。
优选的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪的盐是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基 甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐。因此，本发明涉及在药物制备 中的用途，该药物用于亚型焦虑症的治疗，其中该可药用盐是1-[4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪 盐酸盐。
另外，本发明涉及药物组合物在亚型焦虑症治疗中的用途，该组 合物含有至少一种1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰 基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪化合物和/或其生物可相容的盐之一以及至 少一种固体、液体或半液体赋形剂或附属物，这些焦虑症选自伴有和 /或不伴有广场恐怖症的亚型惊恐性障碍、广场恐怖症、强迫性谱神 经失调、社会恐怖症、包括新事物恐怖症在内的特异性恐怖症、创伤 后精神紧张性障碍、急性紧张指征和/或泛化性焦虑症。
因而，本发明提供用于这些亚型焦虑症治疗的药物制剂，其特征 在于它至少含有1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基- 苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其可药用盐之一。
根据本发明的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基 -苯并呋喃-5-基)-哌嗪化合物及其可药用盐在给药时优选地类似于 其他已知用于亚型焦虑症治疗的商业上可得到的制剂(例如氟西汀、 氟伏沙明)。单位剂量一般将含有0.1至1000mg，优选地在大约0.1 与500mg之间，特别是5、10、20、30、40、50、100、150、200、 250和300mg。组合物在一天内可以分一次或多次给药，例如每日2、 3或4次。每日剂量优选地在大约0.01与50mg/kg体重之间。但是， 对于每名患者的具体剂量取决于各种因素，例如所用具体化合物的活 性、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间与途径、排 泄速率、药物组合和疗法所涉及特定精神障碍的严重性。口服给药是 优选的，但是也可以采用经口给药途径(例如静脉内或透皮)。
另外已经惊人地发现，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨 基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪还具有抗双相性精神障碍和/或躁狂 的活性。
按照A.L.Vale和F.Ratcliffe《精神药理学》 (Psychopharmacology)1987，91：352-355；B.J.Cao和N.A.Peng 《欧洲药理学杂志》(Eur.J.Pharmacol.)1993，237：177-181， 躁狂/双相性精神障碍的典型动物模型是由右苯丙胺与氯氮的混合 物诱发的机能亢进。右苯丙胺-氯氮混合物诱发小鼠或大鼠强烈的 机能亢进。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐之一，特别是1-[4-(5-氰基 吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐抑 制由该混合物诱发的机能亢进，其程度与锂和丙戊酸盐相同，后者是 躁狂和双相性精神障碍的标准治疗。
因此，本发明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲 酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中 的用途，该药物用于双相性精神障碍和/或躁狂的治疗。
关于双相性精神障碍和/或躁狂的典型临床研究描述如下。根据 DSM-IV的诊断，二十(20)名患有急性轻狂躁发作的18-65岁男性或 女性患者作为II型双相性精神障碍的一部分将用1-[4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上 可接受的盐之一或锂按双盲方式治疗3周。每周借助下列标准评估临 床进展：根据R.R.Lewine等《精神分裂症通报》(Schizophr.Bull) 1983，9(3)：368-76的SADS-C的躁狂亚等级，根据R.G.Cooke 等《生物精神病学》(Biol Psychiatry)1996，40(4)：279-83的 青春期躁狂等级评定(Young Nania Rating Scale)，根据M.Hamilton 《神经病学、神经外科学与精神病学杂志》(Journal of Neurology， Neurosurgery and Psychiatry)1960，23：56-62的Hamilton抑 郁症等级评定(Hamilton Depression Rating Scale)，根据J. Endicott等《普通精神病学文献》(Arch.Gen.Psychiatry)1976， 33(6)：766-71的综合评估等级(Global Assessment Scale)和根 据W.Guy(编)《精神药理学的ECDEU评估》(ECDEU Assessment for Psychopharmacology)1976，217-222的临床综合进展等级 (Clinical Global Improvement Srale)。该项研究的结果将被用 于测定1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃 -5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐中之一在长期预防研究之前， 是否表现急性抗躁狂性质。
此外，本发明涉及在药物制备中的用途，该药物用于双相性精神 障碍和/或躁狂的治疗，其中该可药用盐是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基) 丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐。
因而，本发明涉及药物组合物在双相性精神障碍和/或躁狂治疗 中的用途，该组合物含有至少一种1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]- 4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪化合物和/或其生物可相容 的盐之一以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或附属物。
因而，本发明提供用于双相性精神障碍和/或躁狂治疗的药物制 剂，其特征在于它至少含有1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨 基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其可药用盐之一。
根据本发明的化合物在给药时优选地类似于其他已知用于双相 性精神障碍和/或躁狂治疗的的可商购的制剂(例如氟西汀、氟伏沙 明)。优选地剂量在每剂量单位大约0.1与500mg之间，特别是在5 与300mg之间。每日剂量优选地在大约0.01与10mg/kg体重之间。 不过，对于每名患者的具体剂量取决于各种因素，例如所用具体化合 物的活性、患者的年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时 间与途径、排泄速率、药物联用和治疗所涉及特定精神障碍的严重 性。口服给药是优选的，但是也可以采用经口给药途径(例如静脉内 或透皮)。
另外已经惊人地发现，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨 基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪还具有抗痴呆，包括阿耳茨海默氏病 和多发性梗塞的活性。
因此，本发明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲 酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中 的用途，该药物用于治疗痴呆。
痴呆、阿耳茨海默氏病和多发性梗塞的典型模型是大鼠被动逃避 试验(Passive Avoidance test)(S.D.Glick和B.Zimmerberg 《行为与生物学》(Behav.Biol.)1972，7：245-254；D.K.Rush 《行为与神经生物学》(Behav.Neural Biol.)1988，50：255-274) 和老龄大鼠Morris水迷路(Morris Water Maze)记忆功能试验(R. Morris《神经科学方法杂志》(J.Neurosci.Methods)1984，11：47-60； F.H.Gage等《神经生物学与老龄》(Neurobiol.Aging)1984，5： 43-48)。
关于被动逃避试验，装置是通过小门与黑暗隔间隔开的跑道。在 动物接受aquisition试验之前给药引起遗忘的药物东茛菪碱：将大 鼠放置在与黑暗隔间相对的跑道入口，记录进入黑暗隔间的潜伏期， 一旦大鼠进入黑暗隔间，即关上小门，经由栅格底面给以足部电击。 48小时后同aquisition试验(无东莨菪碱)一样进行保留试验，再 次记录进入黑暗隔间的潜伏期。正常的东茛菪碱处理过的动物不会记 得aquisition试验的足部电击，在保留试验中进入隔间有类似的潜 伏期。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃- 5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐之一，特别是1-[4-(5-氰基吲 哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐在口 服10mg/kg p.o.用药后增强记忆，也就是与未经处理的大鼠相比， 延长了在第一次保留试验中进入黑暗隔间的潜伏期达78％。
已知血清素再摄取抑制剂，例如氟西汀对抗东茛菪碱诱发的认知 缺损(S.Kumar，S.K.Kulkami《印度实验生物学杂志》(Indian J.Exp.Biol.)1996，34：431-435)，5-HT1A受体包含在背缝中已经 得到证明(M.Carli，P.Bonalumi，R.Samanin《欧洲神经科学杂 志》(Eur.J.Neurosci.)1998，10：221-30)。已经发现，缺乏胆 碱能性质的混合型选择性5-HT再摄取抑制剂与5-HT1A受体带来较大 的治疗上的进步。
Morris水迷路由装满水的循环水箱(直径150cm)组成，距离水 面下方外周18cm处有一逃跑平台(直径15cm)。水是不透明的，使 平台不可见。置于水箱内的大鼠来回游泳，在一定时间(潜伏期)之 后意外找到隐藏的平台，以找到平台的潜伏期作为量度。若给以进一 步的寻找平台训练，则大鼠的潜伏期日益减少，也就是记住(学习) 平台的位置。但是与幼龄大鼠相比，老龄大鼠在数天学习上的表现不 够好，反映学习能力下降了。对痴呆、特别是阿耳茨海默氏病有效的 药物提高了老龄大鼠的学习能力。
每天将1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐按1和3mg/kg的口服剂量对衰老大鼠给药。 在笫7天进行试验时，第一次努力即找到平台的潜伏期为77sec (1mg/kg)和73sec(3mg/kg)，与经过载体处理的幼龄大鼠没有区别 (76sec)，而未经处理的衰老大鼠需要95sec才找到平台。
本发明进而涉及在药物制备中的用途，该药物用于痴呆的治疗， 其中该可药用盐是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰 基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐。
此外，本发明涉及药物组合物在痴呆治疗中的用途，该组合物含 有至少一种1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪化合物和/或其生物可相容的盐之一以及至少一种 固体、液体或半液体赋形剂或附属物。
因而，本发明提供用于痴呆治疗的药物制剂，其特征在于它至少 含有1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃- 5-基)-哌嗪或其可药用盐之一。
根据本发明的化合物在给药时优选地类似于其他已知用于痴 呆、包括阿耳茨海默氏病和多发性梗塞治疗的可商购的制剂(例如氟 西汀、氟伏沙明)，优选剂量在每剂量单位大约0.1与500mg之间， 特别是在5与300mg之间。每日剂量优选地在大约0.01与50mg/kg 体重之间。不过，对于每名患者的具体剂量取决于各种因素，例如所 用具体化合物的活性、患者年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、 给药时间与途径、排泄速率、药物组合和治疗所涉及特定精神障碍的 严重性。口服给药是优选的，但是也可以采用经口给药途径(例如静 脉内或透皮)。
另外，已经惊人地发现，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2- 氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪还具有抗精神作用物质所致精神 障碍的活性。
因此，本发明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲 酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中 的用途，该药物用于精神作用物质所致精神障碍的治疗。
精神作用物质所致精神障碍包括伴有或不伴有戒断症状的精神 作用物质依赖、精神作用物质诱发的情绪障碍和精神作用物质诱发的 焦虑症。关于精神作用物质依赖，在本申请中“精神作用物质”被定 义为酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻剂、鸦片、苯环利定、烟碱 和/或烟草。关于精神作用物质诱发的情绪障碍和精神作用物质诱发 的焦虑症，“精神作用物质”被定义为酒精、苯丙胺、可卡因、致幻 剂、吸入剂、鸦片和/或苯环利定。
已经发现，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基- 苯并呋喃-5-基)-哌嗪尤其具有抗酒精依赖和/或抗烟碱(烟草)戒断 症状的活性。烟碱戒断症状包括不宁、易怒、瞌睡、频繁从睡眠中觉 醒、急躁、精神混乱、注意力不集中、爱吃糖与增重、反应时间不足 和渴望吸烟。特别地，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲 酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪具有抗酒精依赖的活性。
已知增加突触5-HT含量有效减少嗜酒精大鼠的酒精消耗(F.C. Zhou，D.L.McKinzie，T.D.Patel，Li Lumeng，T.K.Li《酒 精临床实验研究》(Alcohol Clin Exp.Res.)1998，22(1)：266- 269)。因此，将嗜酒精大鼠用供试化合物每日皮下给药两次。测定 24小时内的乙醇饮用量、水摄入量和体重。基线乙醇摄入量是从给药 前三天的平均乙醇摄入量推导出来的。
本发明进而涉及在药物制备中的用途，该药物用于精神作用物质 所致精神障碍的治疗，其中该可药用盐是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基) 丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐。
典型的动物模型是大鼠的药物辨别操作，使用可卡因作为刺激物 (例如D.M.Wood和M.W.Emmett-Oglesby《药理学与实验治疗学 杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)1986，237：120-125；D.Huang 和M.C.Wilson《药学、生化学与行为》(Pharmacol.Biochem Behav.) 1986，24：205-210；J.M.Witkin等《药理学与实验治疗学杂志》 (J.Pharmacol.Exp.Ther.)1991，257：706-713)。在双水平辨别 操作中训练大鼠从盐水中辨别出10mg/kg可卡因。代替可卡因的化合 物剂量依赖性地增加与可卡因相称的响应，即选择可卡因成对水平。 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪或其生理学上可接受的盐之一，特别是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基) 丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐剂量依赖性地 但仅部分地代替可卡因(在50mg/kg p.o.下，最多60％选择可卡因成 对水平)。因为1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基- 苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐与可卡因形成对照的是，其本身不充当 刺激性药物，说明它没有被滥用的可能，泛化为可卡因说明具有治疗 上的益处。
另外，本发明涉及药物组合物在精神作用物质所致精神障碍治疗 中的用途，该组合物含有至少一种1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]- 4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪化合物和/或其生物可相容 的盐之一以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或附属物。
因而，本发明提供用于精神作用物质所致精神障碍治疗的药物制 剂，其特征在于它至少含有1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨 基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其可药用盐之一。
根据本发明的化合物在给药时优选地类似于其他已知用于精神 作用物质所致精神障碍治疗的可商购的制剂(例如氟西汀、氟伏沙 明)，剂量在每剂量单位大约0.1与1000mg之间，特别是在5与500mg 之间。该组合物在一天内可以一次或分多次给药，例如每日2、3或4 次。每日剂量优选地在大约0.01与100mg/kg体重之间。不过，对于 每名患者的具体剂量取决于各种因素，例如所用具体化合物的活性、 患者年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间与途径、排 泄速率、药物组合和治疗所涉及特定精神障碍的严重性。口服给药是 优选的，但是也可以采用经口给药途径(例如静脉内或透皮)。
另外，已经惊人地发现，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2- 氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪还具有抗性功能障碍、包括早泄的 活性。
因此，本发明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲 酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中 的用途，该药物用于性功能障碍的治疗。
术语“早泄”包括先天性早泄以及原发性早泄。
在动物模型中，可以采用关于性功能的各种行为量度，这取决于 所针对的人的功能障碍，例如性欲减退、性感缺失或射精障碍。动物 性活动的量度包括阴茎勃起的易化或延长、雄性大鼠的射精行为或交 配行为频率或雌性大鼠接受行为的百分率(例如S.Ahlenius和K. Larsson《神经化学研究》(Neurochem.Res.)1997，22：1065-1070； S.Ahlenius和K.Larsson《精神药理学》(Psychopharmacology) 1998，137：374-382；J.Vega-Matuszcyk等《药学、生化学与行为》 (Pharmacol.Biochem.Behav.)1998，60：527-532；J.M.Cantor 等《精神药理学》(Psychopharmacology)1999，144：355-362)。 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪或其生理学上可接受的盐之一，特别是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基) 丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐对前述各种量 度都是有效的。
关于性功能障碍、包括早泄的典型临床研究描述如下。二十(20) 名患有重性抑郁症及有性功能障碍史的、并接受选择性血清素再摄取 抑制剂抗抑郁剂治疗的18-45岁男性患者将用1-[4-(5-氰基吲哚-3- 基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可 接受的盐治疗4周。每周向每名患者提出一系列问题，评价性功能和 满意性。参考A.Feiger等《临床精神病学》(J.Clin.Psychiatry) 1996，57(增刊2)：53-62。
本发明进而涉及在药物制备中的用途，该药物用于性功能障碍的 治疗，其中该可药用盐是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基 甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐。
另外，本发明涉及药物组合物在性功能障碍治疗中的用途，该组 合物含有至少一种1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰 基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪化合物和/或其生物可相容的盐之一以及至 少一种固体、液体或半液体赋形剂或附属物。
因而，本发明提供用于性功能障碍治疗的药物制剂，其特征在于 它至少含有1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪或其可药用盐之一。
根据本发明的化合物在给药时优选地类似于其他已知用于性功 能障碍治疗可商购的制剂(例如氟西汀、氟伏沙明)，每剂量单位的 剂量优选在大约0.1与500mg之间，特别是在5与300mg之间。每日 剂量优选地在大约5与100mg/kg体重之间，治疗周期为至少约3个 月，优选地治疗周期为至少约6个月。不过，对于每名患者的具体剂 量取决于各种因素，例如所用具体化合物的活性、患者年龄、体重、 一般健康状态、性别、饮食、给药时间与途径、排泄速率、药物组合 和治疗所涉及的特定精神障碍的严重性。在有些情况下，本发明化合 物是长期给药的，直到患者保持性活力。口服给药是优选的，但是也 可以采用经口给药途径(例如静脉内或透皮)。
另外，已经惊人地发现，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2- 氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪还具有抗进食障碍，包括神经性食 欲缺乏和神经性食欲过盛和/或肥胖的活性。
因此，本发明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲 酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中 的用途，该药物用于进食障碍和/或肥胖和/或食欲缺乏的治疗。
按照H.C.Jackson，A.M.Needham，L.J.Hutchins，S.E. Mazurkiewicz，D.J.Heal《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.) 1997，121：1758-1762，进食障碍和/或肥胖和/或食欲缺乏的典型动 物模型叫蓄积性食物摄入(Cumulative Food Intake)，其可以用于不 同物种。通常，允许大鼠或小鼠自由接近食物，经过一定时间测量体 重的增加。试验可以在饥饿的和非饥饿的大鼠或小鼠中进行。而且， 可以研究慢性或急性给药。连续4天对自由接近食物的大鼠或小鼠口 服给以最高达360mg/kg的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨 基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐导致在较高剂量下减少体重 增加。另一方面，最高达50mg/kg的较低剂量导致体重增加。在狗中 也观察到减少体重增加的效果。因此，说明对肥胖或食欲缺乏的治疗 功效取决于所用的剂量范围的对体重的不同效果点明显的。
已知血清素再摄取抑制剂，例如氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀或 西布曲明(例如K.Inoue，N.Kiriike，Y.Fujisaki，M.Kurioka， S.Yamagami《生理学与行为》(Physiol.Behav.)1997，61：603-608； R.Ciccocioppo，I Panocka，C.Polidori，C.T.Dourish，M.Massi 《精神药理学》(Psychopharmacology)1997，134：55-63；H.C. Jackson，A.M.Needham，L.J.Hutchins，S.E.Mazurkiewicz， D.J.Heal《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)1997，121： 1758-1762；S.Garattini《肥胖研究》(Obes.Res.)1995，3(增刊 4)：463S-470S)显著地减少食物摄入量。特别是1-[4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上 可接受的盐之一的突触前5-HT1A性质是令人感兴趣的，因为这些受体 参与食物摄入的抑制作用，以协同方式加强血清素再摄取抑制剂的作 用(A.C.Trillat，I.MalagieM.Mathe-Allainmat，M.C. Anmella，C.Jacquot，M.Langlois，A.M.Gardier《欧洲药理学 杂志》(Eur.J.Pharmacol.)1998，357：179-84；D.L.Li，R.M. A.Simmons，S.Iyengar《脑研究》(Brain Res.)1998，781： 119-26)。已经发现，包括两种机理的混合型选择性5-HT再摄取抑 制剂与5-HT1A受体带来治疗上的优点，例如1-[4-(5-氰基吲哚-3-基) 丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受 的盐之一。
关于神经性食欲缺乏的典型临床研究描述如下。根据DSM-IV的 诊断，二十(20)名患有神经性食欲缺乏的18-40岁女性患者将用1- [4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪或其生理学上可接受的盐之一或安慰剂按双盲方式治疗12周。通 过对体重、月经状态的测量评估临床进展。按照S.Montgomery等《英 国精神病学杂志》(British Journal of Psychiatry)1979，134： 382-389，利用Montgomery Asberg抑郁症等级评定评估抑郁症状。
关于神经性食欲过盛的典型临床研究描述如下。根据DSM-IV的 诊断，二十(20)名患有神经性食欲过盛的18-40岁女性患者将用1- [4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪或其生理学上可接受的盐之一或安慰剂按双盲方式治疗8周。通过 暴食与呕吐发作频率的对比和体重测量评估临床进展。按照S. Montgomery等《英国精神病学杂志》(British Journal of Psychiatry)1979，134：382-389，借助Montgomery Asberg抑郁 症等级评定评估神经性食欲过盛的相关症状、例如抑郁。
本发明进而涉及在药物制备中的用途，该药物用于进食障碍和/ 或肥胖和/或食欲缺乏的治疗，其中该可药用盐是1-[4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐。
另外，本发明涉及药物组合物在进食障碍和/或肥胖和/或食欲缺 乏治疗中的用途，该组合物含有至少一种1-[4-(5-氰基吲哚-3-基) 丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪化合物和/或其生物 可相容的盐之一以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或附属物。
因而，本发明提供用于进食障碍和/或肥胖和/或食欲缺乏治疗的 药物制剂，其特征在于它至少含有1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]- 4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其可药用盐之一。
根据本发明的化合物在给药时优选地类似于其他已知用于进食 障碍和/或肥胖和/或食欲缺乏治疗的可商购的制剂(例如氟西汀、氟 伏沙明)，每剂量单位优选地剂量在大约0.1与500mg之间，特别是 在5与300mg之间。每日剂量优选地在大约0.01与10mg/kg体重之 间。不过，对于每名患者的具体剂量取决于各种因素，例如所用具体 化合物的活性、患者年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药 时间与途径、排泄速率、药物组合和治疗所涉及特定精神障碍的严重 性。口服给药是优选的，但是也可以采用经口给药途径(例如静脉内 或透皮)。
另外，已经惊人地发现，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2- 氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪还具有抗纤维性肌痛的活性。
纤维性肌痛是一种慢性肌肉障碍，是以整个运动系统的疼痛为特 征的，疼痛不是由患者的任何炎症或心理状态导致的，伴有慢性疲劳 综合征和多触痛点。进一步的症状是睡眠失调、早晨强直、头痛、过 敏性肠与膀胱综合征和感觉异常。患有纤维性肌痛的患者显示炎症值 或类风湿因子没有增加。根据在美国的调查，2％的人口患有纤维性肌 痛。
近些年来，为了区别同时发生的躯体或精神障碍，发展了一些诊 断特征(例如M.B.Yunus《类风湿杂志》(Rheumatol)1989，48： 217-222)。纤维性肌痛的原因是未知的，但是已知抗抑郁药阿米替 林在临床研究中获得阳性结果(L.Stander《CNS药物》(CNS Drugs) 1999，11：49-60)。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲 酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪和/或其生理学上可接受的盐对睡眠调节 系统显示相似的影响，但是没有抗胆碱能的副作用，而这正是三环抗 抑郁剂的特点。此外，据报道脑脊髓液的研究支持了在某些中枢神经 系统区域中血清素与纤维性肌痛之间的关系(I.J.Russell等《类 风湿性关节炎》(Arthritis Rheum)1992，35：550-556和E. Houvenagel等《骨关节类风湿病研究》(Rev.Rheum.Mal Osteoartic) 1990，57：21-23)。
快速试验药物缓解疼痛性质的操作，按照E.Siegmund等《实验 生物学与实验医学会会志》(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.)1957，95： 729-731是腹部收缩(扭动)试验和按照S.Hunskaar等《神经科学 方法杂志》(J.Neurosci.Meth.)1985，14：69-76是真皮内福尔马 林试验。例如，口服1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰 基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐30mg/kg后减少腹部收缩达82％，口 服10mg/kg后减少福尔马林诱发的疼痛反应达79％。
更加复杂的纤维性肌痛动物模型是与痛觉过敏、异常性疼痛和自 发疼痛有关的大鼠坐骨神经慢性收缩(G.J.Bennett G.J.和Y.K. Xie《疼痛》(Pain)1988，33：87-107)。该模型中，将大鼠麻醉， 围绕左坐骨神经宽松地结扎4处，间距1mm。当慢性状态完全确立时， 也就是坐骨神经手术后一周，试验大鼠对热和触觉刺激的反应性。将 大鼠放置在箱子内。对于热刺激，使红外放射源聚焦于无损害与受损 害的后爪下，记录后爪收回的潜伏期。对于触觉刺激，将Von Frey 电针末端压在无损害与受损害的后爪上，记录诱发爪子收回所需的 力。
关于纤维性肌痛的临床研究描述如下。在开放标记的临床研究 中，对二十(20)名患有纤维性肌痛的18-65岁男性或女性患者用1- [4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪或其生理学上可接受的盐治疗八周。按照R.Melzack《疼痛》 (pain)1987，30：191-197，利用关于全面疼痛的100mm可见类似 级别(Visual Analogue Scale)的疼痛症状等级和McGill疼痛问 卷评估临床进展。利用根据S.A.Montgomery等《英国精神病学杂 志》(British Journel of Psychiatry)1979，134：382-389的 Montgomery Asberg抑郁症等级评定和根据M.Hamilton《神经病学、 神经外科学与精神病学杂志》(Journal of Neurology，Neurosurgery and Psychiatry)1960，23：56-62的Hamilton抑郁症等级评定， 评估抑郁症状。
也可以按照关于纤维性肌痛诊断的ACR标准(《类风湿性关节炎》 (Arthritis Rheum.)1990，33：160-172)，利用阳性触痛点数(TP 值≥11至18(TP score≥11 from 18))评估临床进展。
本发明进而涉及在药物制备中的用途，该药物用于纤维性肌痛的 治疗，其中该可药用盐是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基 甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐。
另外，本发明涉及药物组合物在纤维性肌痛治疗中的用途，该组 合物含有至少一种1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰 基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪化合物和/或其生物可相容的盐之一以及至 少一种固体、液体或半液体赋形剂或附属物。
因而，本发明提供用于纤维性肌痛治疗的药物制剂，其特征在于 它至少含有1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪或其可药用盐之一。
根据本发明的化合物在给药时优选地类似于其他已知用于纤维 性肌痛治疗的可商购的制剂(例如阿米替林)，每剂量单位优选的剂 量在大约0.1与500mg之间，特别是在5与300mg之间。每日剂量优 选地在大约0.01与10mg/kg体重之间。不过，对于每名患者的具体 剂量取决于各种因素，例如所用具体化合物的活性、患者年龄、体重、 一般健康状态、性别、饮食、给药时间与途径、排泄速率、药物组合 和治疗所涉及特定精神障碍的严重性。口服给药是优选的，但是也可 以采用经口给药途径(例如静脉内或透皮)。
所有用于亚型焦虑症、双相性精神障碍、躁狂、痴呆、精神作用 物质所致精神障碍、性功能障碍、进食障碍、肥胖、食欲缺乏或纤维 性肌痛治疗的药物制剂都可以作为人或兽医药物使用。
用于亚型焦虑症、双相性精神障碍、躁狂、痴呆、精神作用物质 所致精神障碍、性功能障碍、进食障碍、肥胖、食欲缺乏或纤维性肌 痛治疗的药物制剂的制备方法特征在于将1-[4-(5-氰基吲哚-3-基) 丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其可药用盐之一与 至少一种固体、液体或半液体赋形剂或附属物一起转化为适合的剂 型。
适合的赋形剂是有机或无机物质，它们适合于肠内(例如口服)、 肠胃外或局部给药，并且不与1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2- 氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪和/或其生物可相容的盐之一反 应，例如水、植物油、苯甲醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸 酯、明胶、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石、石油凝胶。 用于口服给药的剂型尤其是片剂、丸剂、糖衣片、胶囊剂、粉剂、颗 粒剂、糖浆剂、液体制剂或滴剂，用于直肠给药的剂型尤其是栓剂， 用于肠胃外给药的剂型尤其是溶液，优选为油或水溶液，此外还有悬 浮液、乳剂或植入物，用于局部给药的剂型是透皮硬膏剂、软膏剂、 霜剂或粉剂。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪和/或其可药用盐之一也可以被冷冻干燥，所得冻干 物例如用于可注射产品的制备。上述制剂可以是经过灭菌的形式和/ 或包含辅助物，例如滑动剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、 改变渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或其他活性成分， 例如一种或多种维生素。如果需要的话，制剂可以被设计成缓慢释放 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪或其生物可相容的盐。
下列实施例涉及药物产品：
实施例A：瓶装剂
将100g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐与5g磷酸氢二钠的3升重 蒸馏水溶液用2N盐酸调至pH6.5，过滤灭菌，装入小瓶，在无菌条 件下冷冻干燥，无菌密封。每只小瓶包含5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐用100g大豆卵磷脂和 1400g可可脂熔化，将混合物倒入模具中，放冷。每支栓剂包含20mg 活性成分。
实施例C：溶液
制备1g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐、9.38g NaH2PO4.2H2O、 28.48g Na2HPO4.12H2O和0.1g苯扎氯铵的940ml重蒸馏水溶液。调 pH至6.8，将溶液加至1升，通过照射法灭菌。该溶液可以滴眼剂的 形式使用。
实施例D：软膏剂
将500mg1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐与99.5g石油凝胶在无 菌条件下混合。
实施例E：片剂
将1kg 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐、4kg乳糖、1.2kg马铃薯 淀粉、0.2kg滑石与0.1kg硬脂酸镁的混合物按照常规方法压片，每 片包含10mg活性成分。
实施例F：糖衣片
类似于实施例E将混合物压片，随后将药片按照常规方法用蔗 糖、马铃薯淀粉、滑石、黄芪胶和着色剂的衣料包衣。
实施例G：胶囊剂
将2kg 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐按照常规方法装入硬胶囊 内，每粒胶囊包含20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐的60升重蒸馏水溶液过滤 灭菌，装入安瓿内，在无菌条件下冷冻干燥，无菌密封。每支安瓿包 含10mg活性成分。
实施例I：吸入喷雾剂
将14g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐溶于10升等渗NaCl溶 液，将溶液装入可商购的泵控喷雾容器内。溶液可以喷入口或鼻内。 每揿(大约0.1ml)相当于大约0.14mg的剂量。
本申请是国际申请日为2000年5月16日(国际申请号为 PCT/EP00/04376)、进入国家阶段申请号为00808135.2的题为“1- [4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪及其生理学上可接受的盐的新用途”的国际申请的分案申请。
已经发现，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基- 苯并呋喃-5-基)-哌嗪还具有抗亚型焦虑症的活性，这些焦虑症选自 伴有和/或不伴有广场恐怖症的亚型惊恐性障碍、广场恐怖症、强迫 性谱神经失调(Obsessive Compulsive Spectrum Disorders)、社 会恐怖症、包括新事物恐怖症在内的特异性恐怖症、创伤后精神紧张 性障碍、急性紧张指征和/或泛化性焦虑症。
因此，本发明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲 酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可用盐在制备药物中的用 途，该药物用于治疗选自下列的亚型焦虑症：伴有和/或不伴有广场 恐怖症的亚型惊恐性障碍、广场恐怖症、包括强迫性神经失调的强迫 性谱神经失调、社会恐怖症、包括新事物恐怖症在内的特异性恐怖 症、创伤后精神紧张性障碍、急性紧张指征和/或泛化性焦虑症。
已知5-HT再摄取抑制剂，例如氟西汀(L.Solyom，C.Solyom， B.Ledwidge《加拿大精神病学杂志》(Can.J.Psychiatry)1991，36： 378-380)或5-HT1A受体激动剂，例如吉哌隆(J.C.Pecknold，L. Luthe，M.H.Scott-Fleury，S.Jenkins《临床精神药理学杂志》 (J.Clin.Psychopharmacology)1993，13：145-149)在临床上对 惊恐性障碍有效。已经发现，包括两种机理的混合型选择性5-HT再 摄取抑制剂与5-HT1A受体激动剂有利于临床实践。
按照G.Griebel，D.C.Blanchard，R.J.Blanchard《神经 精神药理学与生物精神病学进展》(Neuropsychopharmacol.& Biol.Psychiat)1996，20：185-205，惊恐性障碍的典型模型是小 鼠防御试验系列(Mouse Defense Test Battery)。小鼠防御系列试 验由椭圆形跑道组成，跑道由2m直线部分连接两个0.4m曲线部分而 成，中间用墙隔开。将小鼠放置在跑道上，有3min的熟悉期。然后， 将手工麻醉的大鼠放在跑道上小鼠面前。当与小鼠接触或者小鼠从正 在接近的大鼠旁跑开时停止接近。如果受验者跑开，那么记录五次接 近之后避开的距离和避开的次数。大鼠在这些接近之后立即追赶小鼠 达15m，记录逃跑的速度。
按照S.Pellow，P.Chopin，S.E.File，M.Briley《神经科 学方法杂志》(J.Neurosci.Meth.)1985，14：145-167，广场恐怖 症的典型模型称为提升加迷路(Elevated Plus Maze)。装置由高出 地板的X形平台组成，带有两个“开口的”未保护的臂和两个“封闭 的”被保护的臂，动物可以自由接近这些臂。将大鼠或小鼠放置在臂 的中心，测量进入开口臂的次数和花费在开口臂上的时间，试验期为 3min。正常动物具有非常低的基线水平，也就是说，避免进入开口的 臂，在开口的臂上仅停留非常短的时间。
1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5- 基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐之一，特别是1-[4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐在口服 后，剂量依赖性地增加进入的次数和花费在开口臂上的时间。例如， 对小鼠来说，口服10mg/kg的剂量使进入次数增加157％，花费在开 口臂上的时间增加105％。对大鼠来说，口服10mg/kg的剂量使进入 次数增加56％，花费在开口臂上的时间增加76％。
已知5-HT再摄取抑制剂，例如帕罗西汀(A.K.Cardogan，I.K. Wright，I.Combs，C.A.Marsden，D.A.Kendall，I.Tulloch 《神经科学快报》(Neurosci.Lett.)42：S8)或5-HT1A受体激动剂， 例如吉哌隆(V.Motta，S.Maisonnette；S.Morato；P. Castrechini；M.L.Brandao《精神药理学》(Psychopharmacology) 1992；107：135-139)或8-OH-DPAT(8-羟基-二丙基氨基四氢化萘) (N.Collinson，G.R.Dawson《精神药理学》1997，132：35-43) 已经显示对提升加迷路试验有效。已经发现，包括两种机理的混合型 选择性5-HT再摄取抑制剂与5-HT1A受体激动剂带来治疗上的优点。
强迫性神经失调(Obsessive Compulsive Disorders)(OCD)以 多余的侵入性、复发性思维、想象或活动为特征，产生对病菌、污垢、 污染的非理性恐惧(强迫观念)，对作用于极端或挑畔性冲动的领会， 极度引起对他人安全性的感觉，例如对汽车辗过某人的不合理恐惧、 厌恶宗教(亵渎神明)和性想法，过分关心顺序、排列或对称，不能 抛弃无用或用坏的财产。这经常导致反复的仪式行为(强迫)，例如 过度的洗涤(特别是洗手或洗澡)、触摸、计数、排列与排序、检查、 扫除和贮藏，患有OCD的人感觉他们不能控制这些行为。不过，进行 这些仪式仅提供暂时的缓减。这种人几乎总是知道他们的奇怪的强迫 行为没有意义，但是对停止下来感觉无能为力。这种人可以具有一些 或很多这些症状，这在精神障碍期间可以有所不同。这些模式每天可 以反复多达100次或若干小时，致使该人不能正常活动(关于评论例 如Dolberg等《临床神经药理学》(Clin.Neuropharmacol.)1996， 19∶129或F.Tallis《英国临床心理学杂志》(J.Clin.Psychol.) 1997，36：3)。
强迫性谱神经失调(Obsessive Compulsive Spectrum Disorders)(OCSD)与OCD共有的特征包括重复的症状特征 (Profiles)、人口统计、家族史、共同发病、临床过程和对抗强迫 治疗的反应。OCSD包括例如躯体病样精神障碍(例如体型畸形恐怖 症、疑病症)、抽搐症(例如Gilles de la Tourette综合征)、冲 动性人格障碍(例如反社会人格症)、冲动控制障碍(例如拔毛发癖、 盗窃癖、纵火癖、病理性赌博、性强迫，例如裸露癖、观淫癖、恋物 癖)、分裂强迫性障碍(例如强迫性精神分裂症、分裂型OCD、妄想 性OCD)、分离性障碍(例如孤独癖、斜颈、Sydenham舞蹈病、Asperger 综合征)(关于评论例如E.Hollander和C.Wong《临床精神病学 杂志》(J.Clin.P sychiatry)1995，56(增刊4)：3或McElroy等 《临床精神病学杂志》(J.Clin.Psychiatry)1994，55(增刊10)： 33)。
按照Y.Ichimaru，T.Egawa，A.Sawa《日本药理学杂志》 (Jpn.J.Pharmacol.)1995，68：65-70，包括OCD在内的OCSD的 典型模型是大理石埋藏试验(Marble Burying Test)。装置由开口 的立方体箱子组成，其中有25只清洁的玻璃大理石均匀分布在锯屑 上。将各小鼠放置在试验箱内，计数20分钟后未被覆盖的玻璃大理 石数。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃- 5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐之一，特别是1-[4-(5-氰基吲 哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐在皮 下用药后剂量依赖性地抑制小鼠埋藏大理石。例如，剂量为3mg/kg 的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5- 基)-哌嗪盐酸盐几乎完全(92％)抑制大理石埋藏；常规血清素再摄取 抑制剂的等效剂量关于氟伏沙明为20mg/kg，关于氟西汀为 17mg/kg，5-HT1A激动剂伊沙匹隆的等效剂量为10mg/kg。
已知5-HT再摄取抑制剂或5-HT1A受体激动剂抑制大理石埋藏， 例如氟伏沙明、西酞普兰或8-OH-DAPT、吉哌隆(K.Njung’e，S.L. Handley《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)104：105-112)。 迄今为止，选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)被选择用于OCSD的治 疗(W.K.Goodman，L.H.Price，P.L.Delgado《普通精神病学 文献》(Arch.Gen.Psychiatry)1990，47：577-585)。已经发现， 混合型选择性5-HT再摄取抑制剂与5-HT1A受体激动剂的活性更高， 发挥作用更快。
按照S.File，J.R.G.Hyde《药物学与药理学杂志》 (J.Pharm.Pharmacol.)1977，29：735-738，社会恐怖症的模型是社 会相互作用试验(Social Interaction Test)。将彼此不熟悉的大鼠 成对放置在有明亮光照的开口试验箱内(嫌恶性条件)，记录在5min 试验期间内社会接触次数和持续时间。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁 基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的 盐之一，特别是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基- 苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐增加花费在社会相互作用上的时间。例 如，对于口服剂量为10mg/kg的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐，彼此不熟悉的成对大 鼠花费在社会相互作用上的时间为300sec总时间中的144sec，而经 过载体处理的成对大鼠则为116sec。
已知5-HT再摄取抑制剂帕罗西汀(S.Lightowler，I.J.R. Williamson，J.Hegarty，G.A.Kennett，R.B.Fears，I.F. Tulloch《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)1992，106：44P) 或5-HT1A受体激动剂8-OH-DPAT或伊沙匹隆(G.A.Higgins；A.J. Bradbury；B. J.Jones；N. R.Oakley《神经药理学》 (Neuropharmacology)1988，27：993-1001)增加社会相互作用行 为。已经发现，包括两种机理的混合型选择性5-HT再摄取抑制剂与 5-HT1A受体激动剂带来治疗上的优点。
按照D.Treit，M.A.Fundytus《药学、生化学与行为》 (Pharmacol.Biochem.Behav.)1988，30：1071-1075，特异性恐怖症 的模型是电震探针试验(Shock-Probe Test)。使单独的大鼠每4天 熟悉充满锯屑的开口箱30min。在试验当天，将连续带电的探针插入 底面上2cm。计数与探针接触的次数，记录用锯屑覆盖探针的努力。
已知血清素再摄取抑制剂丙米嗪(T.F.Meert，F.C.Colpaert 《精神药理学》(Psychopharmacology)1986，88：445-450)或5-HT1A 受体激动剂，例如8-OH-DPAT(D.Treit；A.Robinson；S.Rotzinger； C.Pesold《行为与脑研究》(Behav-Brain-Res.)1993，54：23- 34)或伊沙匹隆(S.M.Korte，B.Bohus《欧洲药理学杂志》 (Eur.J.Pharmacol.)1990，181：307-10)证实了在该模型中的功 效。已经发现，包括两种机理的混合型选择性5-HT再摄取抑制剂与 5-HT1A受体激动剂带来治疗上的优点。
新事物恐怖症的典型模型中，使禁食18h的小鼠在新环境中接近 不熟悉的食物(P.Soubrie等《精神药理学》 (Psychopharmacologica)1975，45：203-210)。1-[4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上 可接受的盐之一，特别是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基 甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐在口服3mg/kg剂量后增加食物 摄取达21％。
与大鼠创伤后精神紧张有关的动物焦虑症模型利用由暴露于天 然紧张性刺激物诱发的长期行为改变。在暴露于紧张性刺激物之后通 过化合物给药建立对与创伤后精神紧张有关的焦虑症急性治疗有效 的化合物的治疗效果的模型。在暴露于紧张性刺激之前通过化合物给 药，建立对与创伤后精神紧张有关的急性焦虑症预防性治疗有效的化 合物的治疗效果的模型。在若干行为试验操作中，下面一个是最有效 的(R.E.Adamec和T.Shallow《生理学与行为》(Physiology Behavior)1993，54：101-109；R.E.Adamec等《行为神经科学》 (Behav.Neurosci.)1997，111：435-449)。一般来说，将大鼠暴 露在猫之前达五分钟，七天后该大鼠可以用于一系列试验，也就是孔 板试验、提升加迷路试验和声学惊吓试验。孔板由带有四个等距孔的 箱子(60cm×60cm)组成；在5分钟内计数头部伸入孔的次数。提升 加迷路试验由高出地板的X形平台组成，该平台带有两个“开口的” 未保护的臂和两个“封闭的”被保护的臂，大鼠可以自由接近这些臂。 将大鼠放置在臂的中心，测量试图进入开口臂的频率(风险估计)以 及花费在开口臂和封闭臂上的时间。在声学惊吓试验中，将大鼠放置 在有机玻璃圆筒内，背景噪声为60dB，施加一系列20次突发的120dB 白噪声(White noise)，测量峰惊吓幅度及其潜伏期。一般来说， 暴露于紧张性刺激物，例如猫的大鼠把头伸入孔内的次数减少，风险 估计更低，花费在开口臂上的时间更少，惊吓反应增加了。在猫紧张 性刺激之后(急性治疗)和之前(预防性治疗)给药后，1-[4-(5-氰 基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生 理学上可接受的盐之一，特别是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4- (2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐在与创伤后精神紧张有 关的焦虑症模型中是有效的。
关于创伤后精神紧张性障碍的典型临床研究描述如下。根据 DSM-IV(《精神障碍的诊断与统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders)第四版)的定义，二 十(20)名患有非对抗性慢性创伤后精神紧张性障碍的18-65岁男性或 女性患者将被治疗12周。十名患者将被随机指派服用1-[4-(5-氰基 吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理 学上可接受的盐，另十名患者将按双盲方式服用匹配的安慰剂。结果 将由主治医师和患者进行评估，并采用下列标准：Hamilton抑郁症等 级评定(Hamilton Depression Rating Scale)；Montgomery-Asberg 抑郁症等级评定(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)； 临床与患者综合印象等级(Clinical and Patient Global Impression Scale)；在评估一般症状与PTSD核心症状的特定等级 时采用根据D.Blake等《行为疗法》(Behavioral Therapy)1990， 13：187-188的临床医师执行PTSD等级(Clinician Administered PTSD Scale)和根据J.R.T.Davidson等《国际临床精神药理学》 (International Clinical Psychopharmacology)1997，12：41- 45的TOP-8等级。
按照C.Aron，P.Simon，C.Larousse，J.R.Boissier《神 经药理学》(Neuropharmacology)1971，10：459-469，急性紧张 指征的典型模型是四板试验(Four Plate Test)。装置由小箱子组成， 其底面由四块金属板制成。每当小鼠从一块板越过另一块时，都给以 简短的足部电击，以减少探察行为的数量。在五分钟试验期内记录因 受惩罚而从一块板越过另一块的次数(也就是动物接受电击的次 数)。正常小鼠仅进行少数受惩罚跨越，也就是仅接受少数足部电击。 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪盐酸盐在口服3mg/kg剂量后增加受惩罚跨越的次数达41％。
该模型在文献中已经得到具有临床活性的苯并二氮杂的验证 (例如D.N.Stephens，W.Kehr《精神药理学》 (Psychopharmacology)1985，85：143-147；G.D.Bartoszyk，U. Schoenherr《行为与神经生物学》(Behav.Neural Biol.)1987，48： 317-9)。已经发现，混合型选择性5-HT再摄取抑制剂与5-HT1A受体 带来治疗上的优点，因为它避免了苯并二氮杂的镇静性质。
按照J.N.Crawly《药学、生化学与行为》(Pharmacol.Biochem Behav.)1981，15：695-699，泛化性焦虑症的典型模型是明亮-黑暗 选择试验(Light-Dark Choise Test)(被动逃避试验(Passive Avoidance Test))。明亮-黑暗选择装置由两只相连的箱子组成，一 只箱子是黑暗的，另一只是充分照明的。将小鼠放置在一只箱子内， 在5min内测量花费在明亮箱子内的时间和在两只箱子之间转换的次 数。正常小鼠仅有少数几次进入明亮隔间，花费更多的时间在黑暗的 隔间内。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃 -5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐之一，特别是1-[4-(5-氰基吲 哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐在口 服用药后剂量依赖性地增加转换的次数和花费在明亮隔间内的时 间。例如，口服剂量为10mg/kg的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]- 4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐增加转换次数达 73％，增加花费在明亮隔间内的时间达31％。
从5-HT再摄取抑制剂丙米嗪(R.Young，D.N.Johnson《药学、 生化学与行为》(Pharmacol Biochem.Behav.)1991，40：739-743) 或5-HT1A受体激动剂，例如8-OH-DPAT和伊沙匹隆(B.Costall；A. M.Domeney，A.J.Farre；M.E.Kelly；L.Martinez；R.J.Naylor 《药理学与实验治疗学杂志》(J.Pharmacol.Exp/Ther.)1992，262： 90-98)已知，它们增加花费在照明隔间内的时间和在两者隔间之间 转换的次数。已经发现，包括两种机理的混合型选择性5-HT再摄取 抑制剂与5-HT1A受体带来治疗上的优点。
优选的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪的盐是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基 甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐。因此，本发明涉及在药物制备 中的用途，该药物用于亚型焦虑症的治疗，其中该可药用盐是1-[4- (5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪 盐酸盐。
另外，本发明涉及药物组合物在亚型焦虑症治疗中的用途，该组 合物含有至少一种1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰 基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪化合物和/或其生物可相容的盐之一以及至 少一种固体、液体或半液体赋形剂或附属物，这些焦虑症选自伴有和 /或不伴有广场恐怖症的亚型惊恐性障碍、广场恐怖症、强迫性谱神 经失调、社会恐怖症、包括新事物恐怖症在内的特异性恐怖症、创伤 后精神紧张性障碍、急性紧张指征和/或泛化性焦虑症。
因而，本发明提供用于这些亚型焦虑症治疗的药物制剂，其特征 在于它至少含有1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基- 苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其可药用盐之一。
根据本发明的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基 -苯并呋喃-5-基)-哌嗪化合物及其可药用盐在给药时优选地类似于 其他已知用于亚型焦虑症治疗的商业上可得到的制剂(例如氟西汀、 氟伏沙明)。单位剂量一般将含有0.1至1000mg，优选地在大约0.1 与500mg之间，特别是5、10、20、30、40、50、100、150、200、 250和300mg。组合物在一天内可以分一次或多次给药，例如每日2、 3或4次。每日剂量优选地在大约0.01与50mg/kg体重之间。但是， 对于每名患者的具体剂量取决于各种因素，例如所用具体化合物的活 性、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间与途径、排 泄速率、药物组合和疗法所涉及特定精神障碍的严重性。口服给药是 优选的，但是也可以采用经口给药途径(例如静脉内或透皮)。
另外已经惊人地发现，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨 基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪还具有抗双相性精神障碍和/或躁狂 的活性。
按照A.L.Vale和F.Ratcliffe《精神药理学》 (Psychopharmacology)1987，91：352-355；B.J.Cao和N.A.Peng 《欧洲药理学杂志》(Eur.J.Pharmacol.)1993，237：177-181， 躁狂/双相性精神障碍的典型动物模型是由右苯丙胺与氯氮的混合 物诱发的机能亢进。右苯丙胺-氯氮混合物诱发小鼠或大鼠强烈的 机能亢进。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋 喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐之一，特别是1-[4-(5-氰基 吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐抑 制由该混合物诱发的机能亢进，其程度与锂和丙戊酸盐相同，后者是 躁狂和双相性精神障碍的标准治疗。
因此，本发明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲 酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中 的用途，该药物用于双相性精神障碍和/或躁狂的治疗。
关于双相性精神障碍和/或躁狂的典型临床研究描述如下。根据 DSM-IV的诊断，二十(20)名患有急性轻狂躁发作的18-65岁男性或 女性患者作为II型双相性精神障碍的一部分将用1-[4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上 可接受的盐之一或锂按双盲方式治疗3周。每周借助下列标准评估临 床进展：根据R.R.Lewine等《精神分裂症通报》(Schizophr.Bull) 1983，9(3)：368-76的SADS-C的躁狂亚等级，根据R.G.Cooke 等《生物精神病学》(Biol Psychiatry)1996，40(4)：279-83的 青春期躁狂等级评定(Young Nania Rating Scale)，根据M.Hamilton 《神经病学、神经外科学与精神病学杂志》(Journal of Neurology， Neurosurgery and Psychiatry)1960，23：56-62的Hamilton抑 郁症等级评定(Hamilton Depression Rating Scale)，根据J. Endicott等《普通精神病学文献》(Arch.Gen.Psychiatry)1976， 33(6)：766-71的综合评估等级(Global Assessment Scale)和根 据W.Guy(编)《精神药理学的ECDEU评估》(ECDEU Assessment for Psychopharmacology)1976，217-222的临床综合进展等级 (Clinical Global Improvement Srale)。该项研究的结果将被用 于测定1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃 -5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐中之一在长期预防研究之前， 是否表现急性抗躁狂性质。
此外，本发明涉及在药物制备中的用途，该药物用于双相性精神 障碍和/或躁狂的治疗，其中该可药用盐是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基) 丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐。
因而，本发明涉及药物组合物在双相性精神障碍和/或躁狂治疗 中的用途，该组合物含有至少一种1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]- 4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪化合物和/或其生物可相容 的盐之一以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或附属物。
因而，本发明提供用于双相性精神障碍和/或躁狂治疗的药物制 剂，其特征在于它至少含有1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨 基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其可药用盐之一。
根据本发明的化合物在给药时优选地类似于其他已知用于双相 性精神障碍和/或躁狂治疗的的可商购的制剂(例如氟西汀、氟伏沙 明)。优选地剂量在每剂量单位大约0.1与500mg之间，特别是在5 与300mg之间。每日剂量优选地在大约0.01与10mg/kg体重之间。 不过，对于每名患者的具体剂量取决于各种因素，例如所用具体化合 物的活性、患者的年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时 间与途径、排泄速率、药物联用和治疗所涉及特定精神障碍的严重 性。口服给药是优选的，但是也可以采用经口给药途径(例如静脉内 或透皮)。
另外已经惊人地发现，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨 基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪还具有抗痴呆，包括阿耳茨海默氏病 和多发性梗塞的活性。
因此，本发明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲 酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中 的用途，该药物用于治疗痴呆。
痴呆、阿耳茨海默氏病和多发性梗塞的典型模型是大鼠被动逃避 试验(Passive Avoidance test)(S.D.Glick和B.Zimmerberg 《行为与生物学》(Behav.Biol.)1972，7：245-254；D.K.Rush 《行为与神经生物学》(Behav.Neural Biol.)1988，50：255-274) 和老龄大鼠Morris水迷路(Morris Water Maze)记忆功能试验(R. Morris《神经科学方法杂志》(J.Neurosci.Methods)1984，11：47-60； F.H.Gage等《神经生物学与老龄》(Neurobiol.Aging)1984，5： 43-48)。
关于被动逃避试验，装置是通过小门与黑暗隔间隔开的跑道。在 动物接受aquisition试验之前给药引起遗忘的药物东茛菪碱：将大 鼠放置在与黑暗隔间相对的跑道入口，记录进入黑暗隔间的潜伏期， 一旦大鼠进入黑暗隔间，即关上小门，经由栅格底面给以足部电击。 48小时后同aquisition试验(无东莨菪碱)一样进行保留试验，再 次记录进入黑暗隔间的潜伏期。正常的东茛菪碱处理过的动物不会记 得aquisition试验的足部电击，在保留试验中进入隔间有类似的潜 伏期。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃- 5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐之一，特别是1-[4-(5-氰基吲 哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐在口 服10mg/kg p.o.用药后增强记忆，也就是与未经处理的大鼠相比， 延长了在第一次保留试验中进入黑暗隔间的潜伏期达78％。
已知血清素再摄取抑制剂，例如氟西汀对抗东茛菪碱诱发的认知 缺损(S.Kumar，S.K.Kulkami《印度实验生物学杂志》(Indian J.Exp.Biol.)1996，34：431-435)，5-HT1A受体包含在背缝中已经 得到证明(M.Carli，P.Bonalumi，R.Samanin《欧洲神经科学杂 志》(Eur.J.Neurosci.)1998，10：221-30)。已经发现，缺乏胆 碱能性质的混合型选择性5-HT再摄取抑制剂与5-HT1A受体带来较大 的治疗上的进步。
Morris水迷路由装满水的循环水箱(直径150cm)组成，距离水 面下方外周18cm处有一逃跑平台(直径15cm)。水是不透明的，使 平台不可见。置于水箱内的大鼠来回游泳，在一定时间(潜伏期)之 后意外找到隐藏的平台，以找到平台的潜伏期作为量度。若给以进一 步的寻找平台训练，则大鼠的潜伏期日益减少，也就是记住(学习) 平台的位置。但是与幼龄大鼠相比，老龄大鼠在数天学习上的表现不 够好，反映学习能力下降了。对痴呆、特别是阿耳茨海默氏病有效的 药物提高了老龄大鼠的学习能力。
每天将1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐按1和3mg/kg的口服剂量对衰老大鼠给药。 在笫7天进行试验时，第一次努力即找到平台的潜伏期为77sec (1mg/kg)和73sec(3mg/kg)，与经过载体处理的幼龄大鼠没有区别 (76sec)，而未经处理的衰老大鼠需要95sec才找到平台。
本发明进而涉及在药物制备中的用途，该药物用于痴呆的治疗， 其中该可药用盐是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰 基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐。
此外，本发明涉及药物组合物在痴呆治疗中的用途，该组合物含 有至少一种1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪化合物和/或其生物可相容的盐之一以及至少一种 固体、液体或半液体赋形剂或附属物。
因而，本发明提供用于痴呆治疗的药物制剂，其特征在于它至少 含有1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃- 5-基)-哌嗪或其可药用盐之一。
根据本发明的化合物在给药时优选地类似于其他已知用于痴 呆、包括阿耳茨海默氏病和多发性梗塞治疗的可商购的制剂(例如氟 西汀、氟伏沙明)，优选剂量在每剂量单位大约0.1与500mg之间， 特别是在5与300mg之间。每日剂量优选地在大约0.01与50mg/kg 体重之间。不过，对于每名患者的具体剂量取决于各种因素，例如所 用具体化合物的活性、患者年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、 给药时间与途径、排泄速率、药物组合和治疗所涉及特定精神障碍的 严重性。口服给药是优选的，但是也可以采用经口给药途径(例如静 脉内或透皮)。
另外，已经惊人地发现，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2- 氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪还具有抗精神作用物质所致精神 障碍的活性。
因此，本发明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲 酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中 的用途，该药物用于精神作用物质所致精神障碍的治疗。
精神作用物质所致精神障碍包括伴有或不伴有戒断症状的精神 作用物质依赖、精神作用物质诱发的情绪障碍和精神作用物质诱发的 焦虑症。关于精神作用物质依赖，在本申请中“精神作用物质”被定 义为酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻剂、鸦片、苯环利定、烟碱 和/或烟草。关于精神作用物质诱发的情绪障碍和精神作用物质诱发 的焦虑症，“精神作用物质”被定义为酒精、苯丙胺、可卡因、致幻 剂、吸入剂、鸦片和/或苯环利定。
已经发现，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基- 苯并呋喃-5-基)-哌嗪尤其具有抗酒精依赖和/或抗烟碱(烟草)戒断 症状的活性。烟碱戒断症状包括不宁、易怒、瞌睡、频繁从睡眠中觉 醒、急躁、精神混乱、注意力不集中、爱吃糖与增重、反应时间不足 和渴望吸烟。特别地，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲 酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪具有抗酒精依赖的活性。
已知增加突触5-HT含量有效减少嗜酒精大鼠的酒精消耗(F.C. Zhou，D.L.McKinzie，T.D.Patel，Li Lumeng，T.K.Li《酒 精临床实验研究》(Alcohol Clin Exp.Res.)1998，22(1)：266- 269)。因此，将嗜酒精大鼠用供试化合物每日皮下给药两次。测定 24小时内的乙醇饮用量、水摄入量和体重。基线乙醇摄入量是从给药 前三天的平均乙醇摄入量推导出来的。
本发明进而涉及在药物制备中的用途，该药物用于精神作用物质 所致精神障碍的治疗，其中该可药用盐是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基) 丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐。
典型的动物模型是大鼠的药物辨别操作，使用可卡因作为刺激物 (例如D.M.Wood和M.W.Emmett-Oglesby《药理学与实验治疗学 杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)1986，237：120-125；D.Huang 和M.C.Wilson《药学、生化学与行为》(Pharmacol.Biochem Behav.) 1986，24：205-210；J.M.Witkin等《药理学与实验治疗学杂志》 (J.Pharmacol.Exp.Ther.)1991，257：706-713)。在双水平辨别 操作中训练大鼠从盐水中辨别出10mg/kg可卡因。代替可卡因的化合 物剂量依赖性地增加与可卡因相称的响应，即选择可卡因成对水平。 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪或其生理学上可接受的盐之一，特别是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基) 丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐剂量依赖性地 但仅部分地代替可卡因(在50mg/kg p.o.下，最多60％选择可卡因成 对水平)。因为1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基- 苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐与可卡因形成对照的是，其本身不充当 刺激性药物，说明它没有被滥用的可能，泛化为可卡因说明具有治疗 上的益处。
另外，本发明涉及药物组合物在精神作用物质所致精神障碍治疗 中的用途，该组合物含有至少一种1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]- 4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪化合物和/或其生物可相容 的盐之一以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或附属物。
因而，本发明提供用于精神作用物质所致精神障碍治疗的药物制 剂，其特征在于它至少含有1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨 基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其可药用盐之一。
根据本发明的化合物在给药时优选地类似于其他已知用于精神 作用物质所致精神障碍治疗的可商购的制剂(例如氟西汀、氟伏沙 明)，剂量在每剂量单位大约0.1与1000mg之间，特别是在5与500mg 之间。该组合物在一天内可以一次或分多次给药，例如每日2、3或4 次。每日剂量优选地在大约0.01与100mg/kg体重之间。不过，对于 每名患者的具体剂量取决于各种因素，例如所用具体化合物的活性、 患者年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间与途径、排 泄速率、药物组合和治疗所涉及特定精神障碍的严重性。口服给药是 优选的，但是也可以采用经口给药途径(例如静脉内或透皮)。
另外，已经惊人地发现，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2- 氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪还具有抗性功能障碍、包括早泄的 活性。
因此，本发明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲 酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中 的用途，该药物用于性功能障碍的治疗。
术语“早泄”包括先天性早泄以及原发性早泄。
在动物模型中，可以采用关于性功能的各种行为量度，这取决于 所针对的人的功能障碍，例如性欲减退、性感缺失或射精障碍。动物 性活动的量度包括阴茎勃起的易化或延长、雄性大鼠的射精行为或交 配行为频率或雌性大鼠接受行为的百分率(例如S.Ahlenius和K. Larsson《神经化学研究》(Neurochem.Res.)1997，22：1065-1070； S.Ahlenius和K.Larsson《精神药理学》(Psychopharmacology) 1998，137：374-382；J.Vega-Matuszcyk等《药学、生化学与行为》 (Pharmacol.Biochem.Behav.)1998，60：527-532；J.M.Cantor 等《精神药理学》(Psychopharmacology)1999，144：355-362)。 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪或其生理学上可接受的盐之一，特别是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基) 丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐对前述各种量 度都是有效的。
关于性功能障碍、包括早泄的典型临床研究描述如下。二十(20) 名患有重性抑郁症及有性功能障碍史的、并接受选择性血清素再摄取 抑制剂抗抑郁剂治疗的18-45岁男性患者将用1-[4-(5-氰基吲哚-3- 基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可 接受的盐治疗4周。每周向每名患者提出一系列问题，评价性功能和 满意性。参考A.Feiger等《临床精神病学》(J.Clin.Psychiatry) 1996，57(增刊2)：53-62。
本发明进而涉及在药物制备中的用途，该药物用于性功能障碍的 治疗，其中该可药用盐是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基 甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐。
另外，本发明涉及药物组合物在性功能障碍治疗中的用途，该组 合物含有至少一种1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰 基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪化合物和/或其生物可相容的盐之一以及至 少一种固体、液体或半液体赋形剂或附属物。
因而，本发明提供用于性功能障碍治疗的药物制剂，其特征在于 它至少含有1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪或其可药用盐之一。
根据本发明的化合物在给药时优选地类似于其他已知用于性功 能障碍治疗可商购的制剂(例如氟西汀、氟伏沙明)，每剂量单位的 剂量优选在大约0.1与500mg之间，特别是在5与300mg之间。每日 剂量优选地在大约5与100mg/kg体重之间，治疗周期为至少约3个 月，优选地治疗周期为至少约6个月。不过，对于每名患者的具体剂 量取决于各种因素，例如所用具体化合物的活性、患者年龄、体重、 一般健康状态、性别、饮食、给药时间与途径、排泄速率、药物组合 和治疗所涉及的特定精神障碍的严重性。在有些情况下，本发明化合 物是长期给药的，直到患者保持性活力。口服给药是优选的，但是也 可以采用经口给药途径(例如静脉内或透皮)。
另外，已经惊人地发现，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2- 氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪还具有抗进食障碍，包括神经性食 欲缺乏和神经性食欲过盛和/或肥胖的活性。
因此，本发明涉及1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲 酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐在药物制备中 的用途，该药物用于进食障碍和/或肥胖和/或食欲缺乏的治疗。
按照H.C.Jackson，A.M.Needham，L.J.Hutchins，S.E. Mazurkiewicz，D.J.Heal《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.) 1997，121：1758-1762，进食障碍和/或肥胖和/或食欲缺乏的典型动 物模型叫蓄积性食物摄入(Cumulative Food Intake)，其可以用于不 同物种。通常，允许大鼠或小鼠自由接近食物，经过一定时间测量体 重的增加。试验可以在饥饿的和非饥饿的大鼠或小鼠中进行。而且， 可以研究慢性或急性给药。连续4天对自由接近食物的大鼠或小鼠口 服给以最高达360mg/kg的1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨 基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐导致在较高剂量下减少体重 增加。另一方面，最高达50mg/kg的较低剂量导致体重增加。在狗中 也观察到减少体重增加的效果。因此，说明对肥胖或食欲缺乏的治疗 功效取决于所用的剂量范围的对体重的不同效果点明显的。
已知血清素再摄取抑制剂，例如氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀或 西布曲明(例如K.Inoue，N.Kiriike，Y.Fujisaki，M.Kurioka， S.Yamagami《生理学与行为》(Physiol.Behav.)1997，61：603-608； R.Ciccocioppo，I Panocka，C.Polidori，C.T.Dourish，M.Massi 《精神药理学》(Psychopharmacology)1997，134：55-63；H.C. Jackson，A.M.Needham，L.J.Hutchins，S.E.Mazurkiewicz， D.J.Heal《英国药理学杂志》(Br.J.Pharmacol.)1997，121： 1758-1762；S.Garattini《肥胖研究》(Obes.Res.)1995，3(增刊 4)：463S-470S)显著地减少食物摄入量。特别是1-[4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上 可接受的盐之一的突触前5-HT1A性质是令人感兴趣的，因为这些受体 参与食物摄入的抑制作用，以协同方式加强血清素再摄取抑制剂的作 用(A.C.Trillat，I.MalagieM.Mathe-Allainmat，M.C. Anmella，C.Jacquot，M.Langlois，A.M.Gardier《欧洲药理学 杂志》(Eur.J.Pharmacol.)1998，357：179-84；D.L.Li，R.M. A.Simmons，S.Iyengar《脑研究》(Brain Res.)1998，781： 119-26)。已经发现，包括两种机理的混合型选择性5-HT再摄取抑 制剂与5-HT1A受体带来治疗上的优点，例如1-[4-(5-氰基吲哚-3-基) 丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受 的盐之一。
关于神经性食欲缺乏的典型临床研究描述如下。根据DSM-IV的 诊断，二十(20)名患有神经性食欲缺乏的18-40岁女性患者将用1- [4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪或其生理学上可接受的盐之一或安慰剂按双盲方式治疗12周。通 过对体重、月经状态的测量评估临床进展。按照S.Montgomery等《英 国精神病学杂志》(British Journal of Psychiatry)1979，134： 382-389，利用Montgomery Asberg抑郁症等级评定评估抑郁症状。
关于神经性食欲过盛的典型临床研究描述如下。根据DSM-IV的 诊断，二十(20)名患有神经性食欲过盛的18-40岁女性患者将用1- [4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪或其生理学上可接受的盐之一或安慰剂按双盲方式治疗8周。通过 暴食与呕吐发作频率的对比和体重测量评估临床进展。按照S. Montgomery等《英国精神病学杂志》(British Journal of Psychiatry)1979，134：382-389，借助Montgomery Asberg抑郁 症等级评定评估神经性食欲过盛的相关症状、例如抑郁。
本发明进而涉及在药物制备中的用途，该药物用于进食障碍和/ 或肥胖和/或食欲缺乏的治疗，其中该可药用盐是1-[4-(5-氰基吲哚 -3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐。
另外，本发明涉及药物组合物在进食障碍和/或肥胖和/或食欲缺 乏治疗中的用途，该组合物含有至少一种1-[4-(5-氰基吲哚-3-基) 丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪化合物和/或其生物 可相容的盐之一以及至少一种固体、液体或半液体赋形剂或附属物。
因而，本发明提供用于进食障碍和/或肥胖和/或食欲缺乏治疗的 药物制剂，其特征在于它至少含有1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]- 4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其可药用盐之一。
根据本发明的化合物在给药时优选地类似于其他已知用于进食 障碍和/或肥胖和/或食欲缺乏治疗的可商购的制剂(例如氟西汀、氟 伏沙明)，每剂量单位优选地剂量在大约0.1与500mg之间，特别是 在5与300mg之间。每日剂量优选地在大约0.01与10mg/kg体重之 间。不过，对于每名患者的具体剂量取决于各种因素，例如所用具体 化合物的活性、患者年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药 时间与途径、排泄速率、药物组合和治疗所涉及特定精神障碍的严重 性。口服给药是优选的，但是也可以采用经口给药途径(例如静脉内 或透皮)。
另外，已经惊人地发现，1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2- 氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪还具有抗纤维性肌痛的活性。
纤维性肌痛是一种慢性肌肉障碍，是以整个运动系统的疼痛为特 征的，疼痛不是由患者的任何炎症或心理状态导致的，伴有慢性疲劳 综合征和多触痛点。进一步的症状是睡眠失调、早晨强直、头痛、过 敏性肠与膀胱综合征和感觉异常。患有纤维性肌痛的患者显示炎症值 或类风湿因子没有增加。根据在美国的调查，2％的人口患有纤维性肌 痛。
近些年来，为了区别同时发生的躯体或精神障碍，发展了一些诊 断特征(例如M.B.Yunus《类风湿杂志》(Rheumatol)1989，48： 217-222)。纤维性肌痛的原因是未知的，但是已知抗抑郁药阿米替 林在临床研究中获得阳性结果(L.Stander《CNS药物》(CNS Drugs) 1999，11：49-60)。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲 酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪和/或其生理学上可接受的盐对睡眠调节 系统显示相似的影响，但是没有抗胆碱能的副作用，而这正是三环抗 抑郁剂的特点。此外，据报道脑脊髓液的研究支持了在某些中枢神经 系统区域中血清素与纤维性肌痛之间的关系(I.J.Russell等《类 风湿性关节炎》(Arthritis Rheum)1992，35：550-556和E. Houvenagel等《骨关节类风湿病研究》(Rev.Rheum.Mal Osteoartic) 1990，57：21-23)。
快速试验药物缓解疼痛性质的操作，按照E.Siegmund等《实验 生物学与实验医学会会志》(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.)1957，95： 729-731是腹部收缩(扭动)试验和按照S.Hunskaar等《神经科学 方法杂志》(J.Neurosci.Meth.)1985，14：69-76是真皮内福尔马 林试验。例如，口服1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰 基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐30mg/kg后减少腹部收缩达82％，口 服10mg/kg后减少福尔马林诱发的疼痛反应达79％。
更加复杂的纤维性肌痛动物模型是与痛觉过敏、异常性疼痛和自 发疼痛有关的大鼠坐骨神经慢性收缩(G.J.Bennett G.J.和Y.K. Xie《疼痛》(Pain)1988，33：87-107)。该模型中，将大鼠麻醉， 围绕左坐骨神经宽松地结扎4处，间距1mm。当慢性状态完全确立时， 也就是坐骨神经手术后一周，试验大鼠对热和触觉刺激的反应性。将 大鼠放置在箱子内。对于热刺激，使红外放射源聚焦于无损害与受损 害的后爪下，记录后爪收回的潜伏期。对于触觉刺激，将Von Frey 电针末端压在无损害与受损害的后爪上，记录诱发爪子收回所需的 力。
关于纤维性肌痛的临床研究描述如下。在开放标记的临床研究 中，对二十(20)名患有纤维性肌痛的18-65岁男性或女性患者用1- [4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪或其生理学上可接受的盐治疗八周。按照R.Melzack《疼痛》 (pain)1987，30：191-197，利用关于全面疼痛的100mm可见类似 级别(Visual Analogue Scale)的疼痛症状等级和McGill疼痛问 卷评估临床进展。利用根据S.A.Montgomery等《英国精神病学杂 志》(British Journel of Psychiatry)1979，134：382-389的 Montgomery Asberg抑郁症等级评定和根据M.Hamilton《神经病学、 神经外科学与精神病学杂志》(Journal of Neurology，Neurosurgery and Psychiatry)1960，23：56-62的Hamilton抑郁症等级评定， 评估抑郁症状。
也可以按照关于纤维性肌痛诊断的ACR标准(《类风湿性关节炎》 (Arthritis Rheum.)1990，33：160-172)，利用阳性触痛点数(TP 值≥11至18(TP score≥11 from 18))评估临床进展。
本发明进而涉及在药物制备中的用途，该药物用于纤维性肌痛的 治疗，其中该可药用盐是1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基 甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪盐酸盐。
另外，本发明涉及药物组合物在纤维性肌痛治疗中的用途，该组 合物含有至少一种1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰 基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪化合物和/或其生物可相容的盐之一以及至 少一种固体、液体或半液体赋形剂或附属物。
因而，本发明提供用于纤维性肌痛治疗的药物制剂，其特征在于 它至少含有1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪或其可药用盐之一。
根据本发明的化合物在给药时优选地类似于其他已知用于纤维 性肌痛治疗的可商购的制剂(例如阿米替林)，每剂量单位优选的剂 量在大约0.1与500mg之间，特别是在5与300mg之间。每日剂量优 选地在大约0.01与10mg/kg体重之间。不过，对于每名患者的具体 剂量取决于各种因素，例如所用具体化合物的活性、患者年龄、体重、 一般健康状态、性别、饮食、给药时间与途径、排泄速率、药物组合 和治疗所涉及特定精神障碍的严重性。口服给药是优选的，但是也可 以采用经口给药途径(例如静脉内或透皮)。
所有用于亚型焦虑症、双相性精神障碍、躁狂、痴呆、精神作用 物质所致精神障碍、性功能障碍、进食障碍、肥胖、食欲缺乏或纤维 性肌痛治疗的药物制剂都可以作为人或兽医药物使用。
用于亚型焦虑症、双相性精神障碍、躁狂、痴呆、精神作用物质 所致精神障碍、性功能障碍、进食障碍、肥胖、食欲缺乏或纤维性肌 痛治疗的药物制剂的制备方法特征在于将1-[4-(5-氰基吲哚-3-基) 丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪或其可药用盐之一与 至少一种固体、液体或半液体赋形剂或附属物一起转化为适合的剂 型。
适合的赋形剂是有机或无机物质，它们适合于肠内(例如口服)、 肠胃外或局部给药，并且不与1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2- 氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌嗪和/或其生物可相容的盐之一反 应，例如水、植物油、苯甲醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸 酯、明胶、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石、石油凝胶。 用于口服给药的剂型尤其是片剂、丸剂、糖衣片、胶囊剂、粉剂、颗 粒剂、糖浆剂、液体制剂或滴剂，用于直肠给药的剂型尤其是栓剂， 用于肠胃外给药的剂型尤其是溶液，优选为油或水溶液，此外还有悬 浮液、乳剂或植入物，用于局部给药的剂型是透皮硬膏剂、软膏剂、 霜剂或粉剂。1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪和/或其可药用盐之一也可以被冷冻干燥，所得冻干 物例如用于可注射产品的制备。上述制剂可以是经过灭菌的形式和/ 或包含辅助物，例如滑动剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、 改变渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或其他活性成分， 例如一种或多种维生素。如果需要的话，制剂可以被设计成缓慢释放 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)- 哌嗪或其生物可相容的盐。
下列实施例涉及药物产品：
实施例A：瓶装剂
将100g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐与5g磷酸氢二钠的3升重 蒸馏水溶液用2N盐酸调至pH6.5，过滤灭菌，装入小瓶，在无菌条 件下冷冻干燥，无菌密封。每只小瓶包含5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐用100g大豆卵磷脂和 1400g可可脂熔化，将混合物倒入模具中，放冷。每支栓剂包含20mg 活性成分。
实施例C：溶液
制备1g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐、9.38g NaH2PO4.2H2O、 28.48g Na2HPO4.12H2O和0.1g苯扎氯铵的940ml重蒸馏水溶液。调 pH至6.8，将溶液加至1升，通过照射法灭菌。该溶液可以滴眼剂的 形式使用。
实施例D：软膏剂
将500mg1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯 并呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐与99.5g石油凝胶在无 菌条件下混合。
实施例E：片剂
将1kg 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐、4kg乳糖、1.2kg马铃薯 淀粉、0.2kg滑石与0.1kg硬脂酸镁的混合物按照常规方法压片，每 片包含10mg活性成分。
实施例F：糖衣片
类似于实施例E将混合物压片，随后将药片按照常规方法用蔗 糖、马铃薯淀粉、滑石、黄芪胶和着色剂的衣料包衣。
实施例G：胶囊剂
将2kg 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐按照常规方法装入硬胶囊 内，每粒胶囊包含20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐的60升重蒸馏水溶液过滤 灭菌，装入安瓿内，在无菌条件下冷冻干燥，无菌密封。每支安瓿包 含10mg活性成分。
实施例I：吸入喷雾剂
将14g 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并 呋喃-5-基)-哌嗪或其生理学上可接受的盐溶于10升等渗NaCl溶 液，将溶液装入可商购的泵控喷雾容器内。溶液可以喷入口或鼻内。 每揿(大约0.1ml)相当于大约0.14mg的剂量。
本申请是国际申请日为2000年5月16日(国际申请号为 PCT/EP00/04376)、进入国家阶段申请号为00808135.2的题为“1- [4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基-苯并呋喃-5-基)-哌 嗪及其生理学上可接受的盐的新用途”的国际申请的分案申请。
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