GABAA受体复合物上的调节位点、诸如，例如苯二氮杂结合位点 为抗焦虑药物、诸如传统的抗焦虑药苯二氮类的靶标。然而，它们 涉及大量不期望的特征。
存在GABAA受体的多个同种型；每种受体为包含选自α1-6，β1-3，γ1-3， δ，ε和θ亚单位同种型的亚单位的五聚化复合物。传统的抗焦虑苯二氮 类未表现出亚型选择性。已经提示传统苯二氮类的缺陷中的关键 因素之一(诸如镇静、依赖性和认知缺损)涉及GABAA受体的α1亚型。 因此，预期具有对α2和/或α3亚单位超过对α1亚单位的选择性的化 合物具有改善的副作用特性。
因此，仍然存在对具有最佳药理学特性的化合物的需求。此外， 对发现无与早期化合物相关的不期望的副作用有效化合物存在强烈需 求。
发明概述
在其第一个方面中，本发明提供了式I的化合物：

任意的其异构体或其异构体的任意混合物或其药学上可接受的 盐，
其中R1和R2如下文所定义。
在其第二个方面中，本发明提供了药物组合物，包含治疗有效量 的本发明的化合物，任意的其异构体或其异构体的任意混合物或其药 学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂。
在另一个方面中，本发明提供了本发明的化合物，任意的其异构 体或其异构体的任意混合物或其药学上可接受的盐在制备治疗、预防 或缓解哺乳动物，包括人的疾病或障碍或病症的药物组合物中的应用， 所述的疾病、障碍或病症对中枢神经系统中GABAA受体复合物的调节 有应答。
在另一个方面中，本发明提供了治疗、预防或缓解活的动物体， 包括人的障碍、疾病或病症的方法，所述的障碍、疾病或病症对中枢 神经系统中的GABAA受体复合物的调节有应答，该方法包含对有此需 要的这类活动物体给予治疗有效量的本发明化合物，任意的其异构体 或其异构体的任意混合物或其药学上可接受的盐的步骤。
本发明的其它目的从下列详细描述和实施例中对本领域技术人员 而言显而易见。
发明详述
咪唑衍生物
在其第一个方面中，本发明提供了通式(I)的化合物：

任意的其异构体或其异构体的任意混合物，
或其药学上可接受的盐，
其中
R1表示-COR3；
其中R3表示氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基、-NR′R″、 -(CH2-O)m-芳基或-(CH2-O)m-杂芳基；
其中m为0或1；且
所述的芳基或杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代 基独立地选自：
卤素、羟基、RaRbN-、RaRbN-烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟 甲氧基、烷氧基、环烷氧基、Ra-(C＝O)-、Ra-O-(C＝O)-、烷基、环烷 基、环烷基烷基、链烯基和炔基；
其中Ra和Rb彼此独立为氢或烷基；且
R′和R″彼此独立为氢、烷基、链烯基、炔基、羟基、羟基烷基、 烷氧基或烷氧基烷基；或
R′和R″与连接它们的氮一起形成5-至7-元杂环，
该杂环可以任选包含1个氧原子和/或1个额外的氮原子和/或1 个碳-碳双键和/或1个碳-氮键作为环的成员；且
该杂环可以任选被三氟甲基、烷基、羟基、羟基烷基或-NR″′R″″ 取代；
其中R″′和R″″彼此独立为氢或烷基；且
R2表示
卤素、硝基、芳基或杂芳基；
所述的芳基或杂芳基任选取代被一个或多个取代基取代，所述的 取代基独立地选自：
卤素、羟基、RdReN-、RdReN-烷基、RdReN-(C＝O)-、氰基、硝基、三 氟甲基、三氟甲氧基、烷氧基、环烷氧基、Rd-(C＝O)-、Rd-O-(C＝O)-、 烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基和炔基；
其中Rd和Re彼此独立为氢或烷基。
在一个实施方案中，R1表示-COR3；其中R3表示-NR′R″。在一个具 体的实施方案中，R′表示氢和R″表示烷基，诸如甲基、丙基或异丙基。 在另一个实施方案中，R′表示烷基，诸如甲基和R″表示烷基，诸如甲 基。在另一个实施方案中，R′表示氢和R″表示链烯基，诸如烯丙基。 在另一个实施方案中，R′表示氢和R″表示羟基烷基，诸如羟基乙基或 2-羟基-1-甲基乙基。在另一个实施方案中，R′表示氢和R″表示烷氧基 烷基，诸如甲氧基乙基或2-甲氧基-1-甲基-乙基。在另一个实施方案 中，R′表示烷基，诸如甲基和R″表示烷氧基，诸如甲氧基。
在另一个实施方案中，R1表示-COR3；其中R3表示-NR′R″，其中R′ 和R″与连接它们的氮一起形成5-至7-元杂环，
该杂环可以任选包含1个氧原子和/或1个额外的氮原子和/或1 个碳-碳双键和/或1个碳-氮键作为环的成员；且
该杂环可以任选被三氟甲基、烷基、羟基、羟基烷基或-NR″′R″″ 取代；
其中R″′和R″″彼此独立为氢或烷基。
在一个具体的实施方案中，R3表示任选取代的吗啉基，诸如吗啉 -4-基。在另一个实施方案中，R3表示任选取代的吡咯烷基，诸如吡咯 烷-1-基。在另一个实施方案中，R3表示任选取代的哌嗪基，诸如4- 甲基-哌嗪-1-基。
在另一个实施方案中，R1表示-COR3；其中R3表示-(CH2-O)m-芳基； 该芳基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自：
卤素、羟基、RaRbN-、RaRbN-烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟 甲氧基、烷氧基、环烷氧基、Ra-(C＝O)-、Ra-O-(C＝O)-、烷基、环烷 基、环烷基烷基、链烯基和炔基；
其中Ra和Rb彼此独立为氢或烷基。
在一个具体的实施方案中，R1表示-COR3；其中R3表示任选取代的 芳基，诸如苯基。
在另一个具体的实施方案中，R3表示任选取代的苯基，诸如卤代 苯基或烷氧基苯基。在另一个具体的方面中，R3表示卤代苯基，诸如 氟苯基，诸如3-氟苯基或4-氟苯基。在另一个实施方案中，R3表示任 选取代的烷氧基苯基，诸如甲氧基苯基，诸如2-甲氧基苯基、3-甲氧 基苯基或4-甲氧基苯基。
在另一个实施方案中，R1表示-COR3；其中R3表示-(CH2-O)m-杂芳 基；该杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选 自：
卤素、羟基、RaRbN-、RaRbN-烷基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟 甲氧基、烷氧基、环烷氧基、Ra-(C＝O)-、Ra-O-(C＝O)-、烷基、环烷 基、环烷基烷基、链烯基和炔基；
其中Ra和Rb彼此独立为氢或烷基。
在另一个实施方案中，R1表示-COR3；其中R3表示-(CH2-O)-(任选 取代的杂芳基)，诸如吡啶基-氧基甲基，诸如吡啶-3-基-氧基甲基。
在另一个具体的实施方案中，R1表示-COR3；其中R3表示任选取代 的杂芳基。
在一个具体的实施方案中，R3表示任选取代的吡啶基，在另一个 实施方案中，R3表示吡啶基，诸如吡啶-2-基。在另一个实施方案中， R3表示烷基-吡啶基，诸如甲基-吡啶基，诸如3-甲基-吡啶-2-基或4- 甲基-吡啶-2-基。
在另一个实施方案中，R3表示任选取代的嘧啶基。在另一个实施 方案中，R3表示嘧啶基，诸如嘧啶-2-基。
在另一个实施方案中，R3表示任选取代的噻唑基。在一个具体的 实施方案中，R3表示噻唑基，诸如噻唑-2-基。在另一个实施方案中， R3表示烷基-噻唑基，诸如甲基-噻唑基，诸如5-甲基-噻唑-2-基。
在另一个实施方案中，R3表示任选取代的咪唑基。在一个具体的 实施方案中，R3表示咪唑基，诸如咪唑-2-基。在另一个实施方案中， R3表示烷基-咪唑基，诸如甲基-咪唑基，乙基-咪唑基或异丙基-咪唑 基，诸如1-甲基-咪唑基-2-yl，1-乙基-咪唑-2-基或1-异丙基-咪唑 -2-基。在另一个实施方案中，R3表示羟基烷基-咪唑基，诸如羟基乙 基-咪唑基，诸如(2-羟基乙基)-咪唑-2-基，在另一个实施方案中，R3 表示烷氧基烷基-咪唑基，诸如甲氧基乙基-咪唑基，诸如(2-甲氧基乙 基)-咪唑-2-基。
在另一个实施方案中，R3表示任选取代的呋喃基。在一个具体的 实施方案中，R3表示呋喃基，诸如呋喃-2-基。
在另一个实施方案中，R3表示任选取代的吡唑基，诸如吡唑基， 诸如吡唑-1-基。
在另一个实施方案中，R3表示任选取代的吡咯基，诸如吡咯基， 诸如吡咯-1-基。
在另一个实施方案中，R1表示-COR3；其中R3表示烷基，诸如正丁 基。
在另一个实施方案中，R2表示卤素或硝基。在一个具体的实施方 案中，R2表示卤素，诸如溴。在另一个实施方案中，R2表示硝基。
在另一个实施方案中，R2表示芳基，该芳基任选被一个或多个取 代基取代，所述的取代基独立地选自：
卤素、羟基、RdReN-、RdReN-烷基、RdReN-(C＝O)-、氰基、硝基、 三氟甲基、三氟甲氧基、烷氧基、环烷氧基、Rd-(C＝O)-、Rd-O-(C＝O)-、 烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基和炔基；
其中Rd和Re彼此独立为氢或烷基。
在一个具体的实施方案中，R2表示任选取代的苯基，诸如苯基。 在另一个实施方案中，R2表示烷氧基-卤素-苯基，诸如甲氧基-氟-苯 基，诸如3-氟-2-甲氧基-苯基，5-氟-2-甲氧基-苯基或6-氟-2-甲氧 基-苯基。在另一个实施方案中，R2表示烷氧基-苯基，诸如甲氧基- 苯基，诸如2-甲氧基-苯基。在另一个实施方案中，R2表示氰基-苯基， 诸如2-氰基-苯基。在另一个实施方案中，R2表示卤素-苯基，诸如氯 -苯基，诸如2-氯-苯基。在另一个实施方案中，R2表示三氟甲氧基- 苯基，诸如2-三氟甲氧基-苯基。
在另一个实施方案中，R2表示杂芳基，该杂芳基任选被一个或多 个取代基取代，所述的取代基独立地选自：
卤素、羟基、RdReN-、RdReN-烷基、RdReN-(C＝O)-、氰基、硝基、 三氟甲基、三氟甲氧基、烷氧基、环烷氧基、Rd-(C＝O)-、Rd-O-(C＝O)-、 烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基和炔基；
其中Rd和Re彼此独立为氢或烷基。
在一个具体的实施方案中，R2表示任选取代的吡啶基。在另一个 实施方案中，R2表示卤素吡啶基，诸如氟吡啶基或氯吡啶基，诸如2- 氟吡啶-3-基，2-氟吡啶-4-基和2-氯吡啶-3-基。在另一个实施方案 中，R2表示二卤代吡啶基，诸如二氟吡啶基，诸如2，4-二氟吡啶-3- 基。在另一个实施方案中，R2表示二烷氧基吡啶基，诸如二甲氧基吡 啶基，诸如2，4-二甲氧基吡啶-5-基。
在一个具体的实施方案中，本发明的化合物为：
1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸二甲基酰胺；
1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酰胺；
1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺；
吗啉-4-基-[1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲酮；
1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸烯丙基酰胺；
1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸丙基酰胺；
1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰 胺；
1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸异丙基酰胺；
(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲酮；
[1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
1-[1-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-2-(吡啶-3-基氧基)-乙酮；
[1-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-苯基-甲酮；
(1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-基)-苯基-甲酮；
1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺；
1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲基- 酰胺；
1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺；
1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺；
1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺；
1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰 胺；
1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲基- 酰胺；
1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲基- 酰胺；
1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰 胺；
1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲 基-酰胺；
1-[3-(2-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰 胺；
1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰 胺；
1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基 -甲基-酰胺；
(1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-基)-吡啶-2-基-甲酮；
[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基- 甲酮；
[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(3-甲基-吡 啶-2-基)-甲酮；
[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(4-甲基-吡 啶-2-基)-甲酮；
[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-嘧啶-2-基- 甲酮；
(1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮；
(1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-基)-(3-氟-苯基)-甲酮；
(1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮；
(1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮；
1-(1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-基)-戊-1-酮；
(1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮；
(1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-基)-噻唑-2-基-甲酮；
(1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-基)-呋喃-2-基-甲酮；
[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-噻唑-2-基- 甲酮；
[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-呋喃-2-基- 甲酮；
[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(5-甲基-噻 唑-2-基)-甲酮；
[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(1-甲基-咪 唑-2-基)-甲酮；
(1-乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3- 基)-1H-咪唑-4-基]-甲酮；
(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3- 基)-1H-咪唑-4-基]-甲酮；
(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3- 基)-1H-咪唑-4-基]-甲酮；
(1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-2-基)-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯 -3-基)-1H-咪唑-4-基]-甲酮；
(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联 苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-甲酮；
[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基-甲酮；
[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(3-甲基-吡啶-2- 基)-甲酮；
[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(4-甲基-吡啶-2- 基)-甲酮；
[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-嘧啶-2-基-甲酮；
(4-氟-苯基)-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-甲酮；
(3-氟-苯基)-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-甲酮；
(4-甲氧基-苯基)-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]- 甲酮；
(3-甲氧基-苯基)-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]- 甲酮；
(2-甲氧基-苯基)-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]- 甲酮；
[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-噻唑-2-基-甲酮；
[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(5-甲基-噻唑-2- 基)-甲酮；
[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(1-甲基-咪唑-2- 基)-甲酮；
呋喃-2-基-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-甲酮；
3′-[4-(吡啶-2-羰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈；
3′-[4-(3-甲基-吡啶-2-羰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈；
3′-[4-(4-甲基-吡啶-2-羰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈；
3′-[4-(嘧啶-2-羰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈；
3′-[4-(4-氟-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈；
3′-[4-(3-氟-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈；
3′-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈；
3′-[4-(3-甲氧基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈；
3′-[4-(2-甲氧基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈；
3′-[4-(噻唑-2-羰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈；
3′-[4-(5-甲基-噻唑-2-羰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈；
3′-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈；
3′-[4-(呋喃-2-羰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈；
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基-甲酮；
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(3-甲基-吡啶-2-基)- 甲酮；
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)- 甲酮；
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-嘧啶-2-基-甲酮；
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮；
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(3-氟-苯基)-甲酮；
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮；
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮；
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮；
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-噻唑-2-基-甲酮；
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(5-甲基-噻唑-2-基)- 甲酮；
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(1-甲基-1H-咪唑-2- 基)-甲酮；
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-呋喃-2-基-甲酮；
吡啶-2-基-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-甲 酮；
(3-甲基-吡啶-2-基)-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑 -4-基]-甲酮；
(4-甲基-吡啶-2-基)-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑 -4-基]-甲酮；
嘧啶-2-基-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-甲 酮；
(4-氟-苯基)-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]- 甲酮；
(3-氟-苯基)-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]- 甲酮；
(4-甲氧基-苯基)-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4- 基]-甲酮；
(3-甲氧基-苯基)-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4- 基]-甲酮；
(2-甲氧基-苯基)-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4- 基]-甲酮；
噻唑-2-基-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-甲 酮；
(5-甲基-噻唑-2-基)-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑 -4-基]-甲酮；
(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H- 咪唑-4-基]-甲酮；
呋喃-2-基-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-甲 酮；
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基- 甲酮；
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(3-甲基-吡 啶-2-基)-甲酮；
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(4-甲基-吡 啶-2-基)-甲酮；
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-嘧啶-2-基- 甲酮；
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(4-氟-苯 基)-甲酮；
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(3-氟-苯 基)-甲酮；
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(4-甲氧基- 苯基)-甲酮；
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(3-甲氧基- 苯基)-甲酮；
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(2-甲氧基- 苯基)-甲酮；
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-噻唑-2-基- 甲酮；
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(5-甲基-噻 唑-2-基)-甲酮；
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(1-甲基 -1H-咪唑-2-基)-甲酮；
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-呋喃-2-基- 甲酮；
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基- 甲酮；
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(3-甲基-吡 啶-2-基)-甲酮；
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(4-甲基-吡 啶-2-基)-甲酮；
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-嘧啶-2-基- 甲酮；
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(4-氟-苯 基)-甲酮；
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(3-氟-苯 基)-甲酮；
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(4-甲氧基- 苯基)-甲酮；
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(3-甲氧基- 苯基)-甲酮；
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(2-甲氧基- 苯基)-甲酮；
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-噻唑-2-基- 甲酮；
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(5-甲基-噻 唑-2-基)-甲酮；
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(1-甲基 -1H-咪唑-2-基)-甲酮；
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-呋喃-2-基- 甲酮；
{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基-甲 酮；
{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(3-甲基-吡啶 -2-基)-甲酮；
{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(4-甲基-吡啶 -2-基)-甲酮；
{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶-2-基-甲 酮；
(4-氟-苯基)-{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}- 甲酮；
(3-氟-苯基)-{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}- 甲酮；
{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(4-甲氧基-苯 基)-甲酮；
{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(3-甲氧基-苯 基)-甲酮；
{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(2-甲氧基-苯 基)-甲酮；
{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑-2-基-甲 酮；
{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(5-甲基-噻唑 -2-基)-甲酮；
{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(1-甲基-1H- 咪唑-2-基)-甲酮；
{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-呋喃-2-基-甲 酮；
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2- 基-甲酮；
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(3-甲基- 吡啶-2-基)-甲酮；
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(4-甲基- 吡啶-2-基)-甲酮；
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶-2- 基-甲酮；
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(4-氟-苯 基)-甲酮；
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(3-氟-苯 基)-甲酮；
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(4-甲氧 基-苯基)-甲酮；
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(3-甲氧 基-苯基)-甲酮；
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(2-甲氧 基-苯基)-甲酮；
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑-2- 基-甲酮；
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(5-甲基- 噻唑-2-基)-甲酮；
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(1-甲基 -1H-咪唑-2-基)-甲酮；
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基)-呋喃-2- 基-甲酮；
{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基-甲 酮；
{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(3-甲基-吡啶 -2-基)-甲酮；
{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(4-甲基-吡啶 -2-基)-甲酮；
{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶-2-基-甲 酮；
(4-氟-苯基)-{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}- 甲酮；
(3-氟-苯基)-{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}- 甲酮；
{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(4-甲氧基-苯 基)-甲酮；
{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(3-甲氧基-苯 基)-甲酮；
{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(2-甲氧基-苯 基)-甲酮；
{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑-2-基-甲 酮；
{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(5-甲基-噻唑 -2-基)-甲酮；
{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(1-甲基-1H- 咪唑-2-基)-甲酮；
{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-呋喃-2-基-甲 酮；
{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基-甲 酮；
{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(3-甲基-吡啶 -2-基)-甲酮；
{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(4-甲基-吡啶 -2-基)-甲酮；
{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶-2-基-甲 酮；
(4-氟-苯基)-{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}- 甲酮；
(3-氟-苯基)-{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}- 甲酮；
{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(4-甲氧基-苯 基)-甲酮；
{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(3-甲氧基-苯 基)-甲酮；
{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(2-甲氧基-苯 基)-甲酮；
{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑-2-基-甲 酮；
{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(5-甲基-噻唑 -2-基)-甲酮；
{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(1-甲基-1H- 咪唑-2-基)-甲酮；
{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-呋喃-2-基-甲 酮；
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶 -2-基-甲酮；
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(3- 甲基-吡啶-2-基)-甲酮；
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(4- 甲基-吡啶-2-基)-甲酮；
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶 -2-基-甲酮；
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(4- 氟-苯基)-甲酮；
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(3- 氟-苯基)-甲酮；
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(4- 甲氧基-苯基)-甲酮；
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(3- 甲氧基-苯基)-甲酮；
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(2- 甲氧基-苯基)-甲酮；
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑 -2-基-甲酮；
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(5- 甲基-噻唑-2-基)-甲酮；
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(1- 甲基-1H-咪唑-2-基)-甲酮；
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-呋喃 -2-基-甲酮；
(1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-基)-吡唑-1-基-甲酮(178)；
[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-吡唑-1-基- 甲酮；
[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-吡咯-1-基- 甲酮；
任意的其异构体或其异构体的任意混合物，
或其药学上可接受的盐。
如上所述的两种或多种实施方案的任意组合被视为属于本发明的 范围。
取代基定义
在本发明的上下文中，卤素表示氟、氯、溴或碘。
在本发明上下文中，烷基表示单价饱和的、直链或支链的烃链。 该烃链优选包含1-6个碳原子(C1-6-烷基)，包括戊基、异戊基、新 戊基、叔戊基、己基和异己基。在一个优选的实施方案中，烷基表示 C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本发明另一个优 选的实施方案中，烷基表示C1-3-烷基，其可特别地为甲基、乙基、丙 基或异丙基。
在本发明的上下文中，链烯基表示包含一个或多个双键的碳链， 包括二-烯类，三-烯类和聚烯类。在一个优选的实施方案中，本发明 的链烯基包含2-6个碳原子(C2-6-链烯基)，至少包括一个双键。在一 个最优选的实施方案中，本发明的链烯基为乙烯基；1-或2-丙烯基； 1-，2-或3-丁烯基；或1，3-丁二烯基；1-，2-，3-，4-或5-己烯基； 或1，3-己二烯基；或1，3，5-己三烯基。
在本发明的上下文中，炔基表示包含一个或三键的碳链，包括二- 炔类，三-炔类和聚炔类。在一个优选的实施方案中，本发明的炔基包 含2-6个碳原子(C2-6-炔基)，至少包括一个三键。在其最优选的实施 方案中，本发明的炔基为乙炔基；1-或2-丙炔基；1-，2-或3-丁炔基； 或1，3-丁二炔基；1-，2-，3-，4-戊炔基；或1，3-戊二炔基；1-，2-， 3-，4-，或5-己炔基；或1，3-己二炔基；或1，3，5-己三炔基。
在本发明的上下文中，环烷基表示环状烷基，优选包含3-7个碳 原子(C3-7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
烷氧基意旨O-烷基，其中烷基如上述所定义。
烷氧基烷基意旨上述烷氧基和上述烷基，意旨，例如甲氧基甲基。
在本发明的上下文中，芳基表示碳环芳族环系，诸如苯基、萘基 (1-萘基或2-萘基)或芴基。
在本发明的上下文中，杂芳基表示芳族单-或双环杂环基，在其环 结构上含有一个或多个杂原子。优选的杂原子包括氮(N)，氧(O)和硫 (S)。
本发明优选的单环杂芳基包括芳族5-和6-元杂环单环基团，包 括，例如，但不限于噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、四唑基、 1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、三唑基、1，2，4- 噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻 吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。
本发明优选的双环杂芳基包括，例如，但不限于中氮茚基、吲哚 基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、 苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并[d]异噻唑基、嘌呤基、 喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘 啶基、蝶啶基和茚基。
包含一个氮原子的5-至7-元杂环包括，例如，但不限于吡咯烷、 哌啶、高哌啶、吡咯啉、四氯吡啶、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、高哌嗪 和吗啉。
药学上可接受的盐
本发明的化合物可以任何适合预期给药的形式提供。适合的形式 包括本发明化合物的药学(即生理学)上可接受的盐类以及前药 (predrug)或前体药物(prodrug)形式。
药学上可接受的加成盐类的实例包括但不限于无毒性无机和有机 酸加成盐类，诸如盐酸盐，氢溴酸盐，硝酸盐，过氯酸盐，磷酸盐， 硫酸盐，甲酸盐，乙酸盐，乌头酸盐，抗坏血酸盐，苯磺酸盐，苯甲 酸盐，肉桂酸盐，柠檬酸盐，双羟萘酸盐，庚酸盐，富马酸盐，谷氨 酸盐，羟乙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸 盐，萘-2-磺酸盐，酞酸盐，水杨酸盐，山梨酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸 盐，酒石酸盐，对甲苯磺酸盐等。这类盐可通过本领域众所周知和描 述的操作步骤形成。
并不视为药学上可接受的其它酸，诸如草酸可以用于制备用作获 得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成的盐的中间体的盐。
本发明化合物的药学上可接受的阳离子盐的实例包括但不限于包 含阴离子基团的本发明化合物的钠，钾，钙，镁，锌，铝，锂，胆碱， lysinium和铵的盐。这类阳离子盐可以通过本领域众所周知和描述的 操作步骤形成。
在本发明上下文中，含N化合物的“鎓盐”也被认为是药学上可 接受的盐。优选的“鎓盐”包括烷基-鎓盐、环烷基-鎓盐和环烷基烷 基-鎓盐。
本发明化合物的前药或前体药物形式的实例包括本发明物质的合 适的前体药物的实例，包括在母体化合物的一个或多个反应性或可衍 生基团上被修饰的化合物。特别关注在羧基，羟基或氨基上被修饰的 化合物。合适的衍生物的实例为酯类或酰胺类。
可以将本发明的化合物与药学上可接受的溶剂，诸如水、乙醇等 制成可溶性或不溶性形式。可溶性形式还可以包括水合形式，诸如一 水合物，二水合物，半水合物，三水合物，四水合物等。一般就本发 明的目的而言，可溶性形式被视为与不溶性形式等效。
立体异构体
本领域技术人员会理解本发明的化合物可以以不同立体异构体形 式存在，包括对映体、非对映体和顺式-反式异构体。
本发明包括所有这类异构体及其任意的混合物，包括外消旋混合 物。
可以使用本领域技术人员公知的拆分光学异构体的方法并且对本 领域普通技术人员而言显而易见。这类方法包括那些由J.Jaques，A. Collet和S.Wilen在“Enantiomers，Racemates and Resolutions”， John Wiley和Sons，New York(1981)中讨论的方法。
还可以由光学活性原料或中间体制备光学活性化合物。
标记的化合物
本发明的化合物可以以标记或未标记的形式使用。在本发明的上 下文中，标记的化合物具有一个或多个被具有不同于在自然界通常发 现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子置换。所述标记能 够便利地定量检测所述的化合物。
本发明标记的化合物可以用作各种诊断方法中的诊断工具，放射 性示踪物或监测剂，并且用于体内受体成像。
本发明标记的异构体优选包含至少一种放射性核素作为标记。发 射正电子的放射性核素均为使用候选物。在本发明的上下文中，放射 性核素优选自2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、131I、125I、123I和18F。
用于检测本发明标记的异构体的物理方法可以选自正电子发射断 层摄影(PET)、单光子发射计算机化断层显像(SPECT)、磁共振波谱分 析(MRS)、磁共振成像(MRI)和计算机辅助轴向X线断层照相术(CAT) 或其组合。
制备方法
可以通过用于化学合成的常规方法，例如在制备实施例中描述的 那些方法制备本发明的化合物。用于本申请中所述方法的原料为公知 的或易于通过常规方法由商购化学品制备。
还可以使用常规方法将本发明的一种化合物转化成本发明的另一 种化合物。
可以通过常规技术，例如通过提取、结晶、蒸馏、色谱等分离本 文所述的反应终产物。
本发明的化合物可以以非溶剂化和含有药学上可接受的溶剂，诸 如水、乙醇等的溶剂化形式存在。一般就本发明的目的而言，溶剂化 形式被视为与非溶剂化形式等效。
生物活性
本发明的化合物能够调节GABAA受体复合物。可以测试它们结合 GABAA受体复合物、包括其特异性亚单位的能力。
作为GABAA受体上苯二氮类结合位点的配体的本发明化合物由 此用于治疗和/或预防各种中枢神经系统障碍，因此，在另一个方面中， 本发明的化合物被考虑用于治疗、预防或缓解对中枢神经系统中GABAA 受体复合物的调节有应答的疾病、障碍或病症。
在一个具体的实施方案中，本发明的化合物被考虑用于治疗、预 防或缓解：
●焦虑症，诸如具有或不具有广场恐怖的恐慌障碍，无恐慌障碍 史的广场恐怖，动物和其它恐怖症，包括社交恐怖症，强迫观念与行 为障碍和泛化性或物质诱发的焦虑症；
●应激障碍，包括创伤后和急性应激障碍；
●睡眠障碍；
●记忆障碍；
●神经官能症；
●惊厥性障碍，例如癫痫，癫痫发作，惊厥或儿童的发热惊厥；
●偏头痛；
●情感障碍；
●抑郁性或双相性精神障碍，例如抑郁症，单一-发作或复发性重 度抑郁障碍，心境恶劣障碍，双相性精神障碍，双相I和双相II躁狂 性精神障碍和循环情感性障碍；
●精神病，包括精神分裂症；
●因脑缺血导致的神经变性；
●注意涣散多动症；
●疼痛和伤害感受，例如神经性疼痛；
●呕吐，包括急性，延迟和先行的呕吐，特别是化疗或放疗诱发 的呕吐；
●晕动病，术后恶心和呕吐；
●进食障碍，包括神经性厌食和神经性贪食；
●经前期综合征；
●神经痛，例如三叉神经痛；
●肌痉挛或痉挛状态，例如在截瘫患者中；
●物质滥用或依赖的效应，包括酒精戒断；
●认知障碍，诸如阿尔茨海默氏病；
●脑缺血，中风，头损伤；
●耳鸣；和
●昼夜节律紊乱，例如在遭受飞行时差或轮班工作效应之苦的受 试者中。
优选将本发明的化合物视为用于治疗、预防或缓解焦虑症，诸如 具有或不具有广场恐怖的恐慌障碍，无恐慌障碍史的广场恐怖，动物 和其它恐怖症，包括社交恐怖症，强迫观念与行为障碍和泛化性或物 质诱发的焦虑症。
此外，本发明的化合物可以用作检测能够结合人GABAA受体的化 合物的试验中的放射性配体。
药物组合物
在另一个方面中，本发明提供新颖的药物组合物，其包括治疗有 效量的本发明化合物。
尽管用于治疗的本发明化合物可以原料化合物的形式给药，但优 选将活性成分、任选地以生理上可接受的盐的形式，与一种或多种辅 剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规的药物辅料一起 引入成为药物组合物。
在优选的实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明 化合物或其药学上可接受的盐或衍生物以及一种或多种药学上可接受 的载体、和任选地与其它本领域已知和使用的治疗性和/或预防性成 分混合。该载体必须是″可接受的″，即与制剂中的其它成分相容且不 会对其接受者有害。
本发明的药物组合物可以是那些适合于口服、直肠、支气管、鼻、 肺、局部(包括颊内和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、 肌内、腹腔内、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给药的药物 组合物，或那些适合于通过吸入或吹入给药的形式，包括粉末和液体 气雾剂给药、或通过缓释系统给药的药物组合物。合适的缓释系统的 例子包括含有本发明化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质，该基 质可以是成形的制品形式，例如薄膜或微囊。
因此可将本发明的化合物与常规的辅剂、载体或稀释剂一起制成 药物组合物及其单位剂量的形式。这样的形式包括固体，并尤其是片 剂、填充胶囊、粉末和丸剂的形式、以及液体，尤其是水溶液或非水 溶液、混悬液、乳剂、酏剂和填充上述形式的胶囊，所有这些形式均 用于口服、用于直肠给药的栓剂、以及用于肠胃外的无菌可注射溶液。 这样的药物组合物及其单位剂量形式可包括常规比例的常规成分、含 有或不含另外的活性化合物或成分，并且这样的单位剂量形式可含有 与预期每日应用剂量范围相当的任何合适的有效量的活性成分。
本发明化合物可以各种口服和胃肠外剂型给药。对本领域技术人 员来说，显而易见的是下述剂型可包含作为活性成分的本发明化合物 或本发明化合物药学上可接受的盐。
为从本发明化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是 固体或者液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊 剂、栓剂以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还能用作 稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂 崩解剂或包囊材料的物质。
在粉末剂中，载体为细粒固体，它与细分的活性组分混合。
在片剂中，活性成分与具有必要的结合容量的载体以适当的比例 混合并压缩成所需的形状和大小。
粉末剂和片剂优选含5％或10％至约70％的活性化合物。合适 的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、 明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。 术语″制剂″欲包括活性化合物与作为载体的包囊材料的剂型，所述包 囊材料提供胶囊，其中含或不含载体的活性成分被载体包围，载体由 此与活性化合物结合在一起。类似地，还包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉 末剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体形 式。
为了制备栓剂，首先将低熔点的蜡、如脂肪酸甘油酯或可可脂的 混合物熔化，并通过搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将该熔 化的均匀混合物倾入适当大小模具中，使其冷却并由此固化。
适合于阴道给药的组合物可以阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、 糊剂、泡沫或喷雾剂的形式存在，除含活性成分外还含有本领域已知 的合适的载体。
液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如，水溶液或水-丙二醇溶 液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成含水聚乙二醇的溶液。
因此，本发明化合物可配制成用于肠胃外给药(例如注射，如推注 或连续输注)的制剂，并可以与添加的防腐剂一起以安瓿、预填充注射 器、小体积输注液的单位剂量形式或以多剂量容器提供。该组合物可 采取油性或水性载体的混悬液、溶液或乳剂的形式，并可含有制剂成 分，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉末形 式，通过无菌固体的无菌分离或通过溶液冻干获得，用于在使用前与 合适的载体如无菌的、无热原的水进行配制。
适合于口服使用的水溶液可通过将活性组分溶解在水中并根据需 要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合于口服使用的水悬浮液可通过将细分活性组分分散在含粘性 物质、如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、 或其它公知的悬浮剂的水中而制备。
还包括欲在临用之前转化为用于口服给药的液体形式制剂的固体 形式制剂。这样的液体形式包括溶液、混悬液和乳剂。除活性组分之 外，这样的制剂可包含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天 然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
为了局部施用到表皮，可将本发明化合物配制成软膏剂、霜剂， 或洗剂，或透皮贴剂。例如，软膏剂和霜剂可用水性或油性基质外加合 适的增稠剂和/或胶凝剂配制而成。洗剂可用水性或油性基质配制而 成，且通常还含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠 剂或着色剂。
适合于在口腔中局部给药的组合物包括在调味基质、通常为蔗糖 和金合欢胶或黄蓍胶中包含活性成分的锭剂；在惰性基质、如明胶和甘 油或蔗糖和金合欢胶中包含活性成分的软锭剂(pastilles)；以及在 合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
可将溶液或混悬液用常规方法例如用滴管、吸管或喷雾器直接施 用到鼻腔。该组合物可以单剂量或多剂量的形式提供。
呼吸道给药也可以借助气雾剂实现，其中活性成分与合适的推进 剂一起在加压包装中提供，合适的推进剂包括含氯氟烃(CFC)例如二氯 二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。 气雾剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可通过配备 计量阀控制。
或者，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物在合适的粉末基质 如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 中的粉末混合物。适宜地，粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。粉末组合 物可以单位剂量形式呈现，例如以胶囊或药筒(如明胶的胶囊或药筒) 形式，或以粉末可借助吸入器从中给药的泡罩包装形式。
在欲用于呼吸道给药的组合物包括鼻内用组合物中，通常化合物 具有小的粒径，例如为5微米或更小的数量级。这样的粒径可以借助 本领域已知的方法、例如通过微粉化获得。
需要时，可以应用适合提供活性成分缓释的组合物。
药物制剂优选为单位剂量形式。这类形式中，制剂被细分为含有 适量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，该包装 含有个别量的制剂，如包装的片剂、胶囊，以及小瓶或安瓿中的粉末。 此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或可以是 适合数量的任何这些剂型的包装形式。
用于口服给药的片剂或胶囊和用于静脉给药的液体以及连续输注 液是优选的组合物。
关于制剂和给药技术的更详细的资料可以在最新版的 Reminaton′s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.Easton，PA)上找到。
治疗有效剂量指的是活性成分的量，其可改善症状或病状。治疗 效力及毒性、例如ED50及LD50可在细胞培养物或实验动物内通过标准 药理学程序予以测定。治疗效果与毒性作用之间的剂量比为治疗指数 并可通过比例LD50/ED50表示。优选显现出大的治疗指数的药物组合物。
给予的剂量当然必须针对所治疗的个体的年龄、体重和病症，以 及给药途径、剂量形式及给药方案，以及期望的结果而小心地调整， 且确切的剂量当然应该由医师决定。
实际的剂量取决于所治疗疾病的性质及严重程度，且在医师的判 断范围之内，可以根据本发明具体情况对剂量的反应而改变，以产生 所需的治疗效果。然而，目前预期含有从约0.1至约500mg、优选从 约1至约100mg、更优选从约1至约10mg的活性成分/单个剂量的药 物组合物对于治疗性治疗是合适的。
活性成分可以每日一或数剂给予。在某些情况中，以低至0.1μg/ 公斤(静脉内)及1μg/公斤(口服)的剂量可以获得令人满意的结果。 目前认为剂量范围的上限是约10mg/公斤(静脉内)及100mg/公斤(口 服)。优选范围为从约0.1μg/公斤至约10mg/公斤/日(静脉内)， 且从约1μg/公斤至约100mg/公斤/日(口服)。
治疗方法
本发明的另一个方面提供了治疗、预防或缓解活的动物体，包括 人的疾病或障碍或病症的方法，所述的疾病、障碍或病症对中枢神经 系统中的GABAA受体复合物的调节有应答，并且该方法包含对有此需 要的这类活的动物体，包括人给予有效量的本发明的化合物。
目前预期，适当的剂量范围是每日0.1至1000mg，每日10至 500mg，及特别是每日30-100mg，通常取决于确切的给药方式，给药 形式，给药所针对的适应症，所涉及的受试者及所涉及受试者的体重， 及进一步地，主管医师或兽医的偏好及经验。当与本领域中已知治疗 所述疾病的化合物联用时，可以减少剂量方案。
实施例
进一步参照下列实施例解释本发明，但这些实施例不以任何方式 来限定请求保护的本发明的范围。
实施例1
常用中间体2的合成如方案1中所示：

(方案1)
[1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯](1)
将1H-咪唑-4-甲酸甲酯(1g，7.9mmol)溶于MeOH并且缓慢加入 NaH(348mg，8.7mmol)。当气体停止放出时，加入1-氟-3-硝基苯(926 uL，8.7mmol)并且将该混合物在N2环境中加热至150℃下持续16小 时。在冷却至室温后，通过抽滤分离沉淀，用MeOH洗涤并且在真空中 干燥而得到1.3g(67％)1。HRMS(ESI+)：m/z＝247.2091[M+H]
[1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸](2)
将1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯1(0.7g；2.8mmol) 悬浮于MeOH(15mL)中并且加入2N NaOH水溶液(2mL)。将该混合物 在70℃下搅拌16小时。蒸发MeOH并且通过抽滤分离产物，用水洗涤 且在真空中干燥而得到0.56g(86％)2，为灰白色固体。HRMS(ESI+)： m/z＝233.1823[M+H]
酰胺形成，方法A
1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸二甲基酰胺
将1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸2(0.1g，0.4mmol)溶于 DMF(5mL)并且加入二甲胺盐酸盐(33mg，0.4mmol)，二异丙基胺(366 uL，2.1mmol)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt，68mg；0.5mmol) 和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC HCl，96mg，0.5 mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂并且用热乙酸乙 酯萃取残余物。蒸发溶剂并且从MeOH中结晶而得到30mg(29％)纯产 物，为白色针状物。HRMS(ESI+)：m/z＝260.2518[M+H]
1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲基酰胺
通过方法A，使用甲胺盐酸盐合成该化合物。HRMS(ESI+)： m/z＝246.225[M+H]
1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
通过方法A，使用乙醇胺合成该化合物。HRMS(ESI+)： m/z-276.2508[M+H]
吗啉-4-基-[1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲酮
通过方法A，使用吗啉合成该化合物。HRMS(ESI+)：m/z＝302.2886 [M+H]
1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸烯丙基酰胺
通过方法A，使用烯丙基胺合成该化合物。HRMS(ESI+)： m/z＝272.2628[M+H]
1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸丙基酰胺
通过方法A，使用丙胺合成该化合物。HRMS(ESI+)：m/z＝274.2786 [M+H]
1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺
通过方法A，使用2-甲氧基乙胺合成该化合物.HRMS(ESI+)： m/z＝290.2776[M+H]
1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰 胺
通过方法A，使用2-氨基-1-甲氧基丙烷合成该化合物。HRMS(ESI+)： m/z＝304.3044[M+H]
1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
通过方法A，使用2-氨基-1-丙醇合成该化合物。HRMS(ESI+)： m/z＝290.2776[M+H]
1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸异丙基酰胺
通过方法A，使用异丙基胺合成该化合物。HRMS(ESI+)： m/z＝274.2786[M+H]
(4-甲基-哌嗪-1-基)-[1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲酮
通过方法A，使用N-甲基哌嗪合成该化合物。HRMS(ESI+)： m/z＝315.3313[M+H]
[1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡咯烷-1-基-甲酮
通过方法A，使用吡咯烷合成该化合物。HRMS(ESI+)： m/z＝286.2896[M+H]
实施例2
中间体4的合成如方案2中所示：

(方案2)
1-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(3)
将化合物(Z)-3-二甲氨基-2-异氰基-丙烯酸乙酯(11.8g，79 mmol)和3-溴苯胺(11.3g，65mmol)在正-丁醇(90mL)中的溶液加热 至回流72小时[通过TLC监测反应]。在减压下浓缩反应混合物以便除 去正-丁醇并且使残余物通过硅胶柱，用乙酸乙酯与己烷的混合物洗脱 而得到乙基酯和正-丁基酯化合物的混合物，然后通过硅胶快速柱色谱 法分离，使用乙酸乙酯和己烷的3∶7混合物作为洗脱液。最终通过结 晶进一步纯化乙酯而得到3(2.5g，13％)，为棕色固体。HRMS(ESI+)： m/z＝295.1349[M+H]
1-[1-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-2-氯-乙酮(4)
在-78℃下向在氩气环境中的二异丙基乙胺(1.3mL，9.3mmol) 在干燥THF(15mL)中的溶液中加入n-BuLi(在己烷中2.5M，3.4mL) 且然后在-78℃下在25分钟内滴加到(0.5g；1.7mmol)和氯碘甲烷 (0.5mL，6.8mmol)在THF中的溶液中。将该反应混合物搅拌20分钟， 此后缓慢加入在THF(15mL)中的冰醋酸(2.5mL)，保持温度＜-65℃。 在该温度下搅拌15分钟后，将该混合物倾入水/乙酸乙酯(1∶1，100 mL)。分离各层并且用饱和NaHCO3，饱和NaCl水溶液洗涤有机层，用 Na2SO4干燥且浓缩。使用在CH2Cl2中的1％MeOH进行硅胶柱色谱法而 得到60mg(12％)17-α-氯和α-碘酮4的混合物，照此将其用于下一 步。
1-[1-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-2-(吡啶-3-基氧基)-乙酮 (5)
将1-[1-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-2-氯-乙酮4(60mg；0.17 mmol)溶于丙酮(5mL)。加入3-羟基吡啶(22mg；0.23mmol)和 K2CO3(117mg；0.85mmol)并且加热至回流16小时。使该混合物在EtOAc 与水之间分配。然后用2N NaOH，饱和NaCl水溶液洗涤有机相并且用 Na2SO4干燥。浓缩有机层而得到15mg(25％)5。HRMS(ESI+)： m/z＝358.1938[M+H]
实施例3
化合物6，7和8的合成如方案3中所示：

(方案3)
1-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(6)
通过方法A，使用3和N，O-二甲基羟基胺合成该化合物。
[1-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-苯基-甲酮(7)
将6[(130mg，0.42mmol)；在火焰干燥的玻璃器具中并且在氩 气环境中]在干燥乙醚(15mL)中的溶液冷却至-78℃。滴加苯基溴化镁 (在THF中1M，1.4mL)并且使该混合物达到室温并过夜。用1M NH4Cl 水溶液使该反应混合物猝灭并且搅拌30分钟。分离各层并且用Na2SO4 干燥有机相且浓缩。从异丙醇中重结晶而得到43mg(31％)7，为固体。 HRMS(ESI+)：m/z＝327.1799[M+H]
Suzuki偶联。方法B
(1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-基)-苯基-甲酮(8)
用氩气充分吹扫7(250mg，0.76mmol)，苯基硼酸(102mg，0.84 mmol)和Na2CO3(244mg，2.3mmol)在DME/H2O 4∶1(10mL)中的溶液， 此后加入Pd(PPh3)2Cl2(36mg；0.05mmol)并且将该混合物加热至70 ℃下持续21小时。在真空中除去溶剂并且通过柱色谱法纯化残余物(1 -5％在CH2Cl2中的甲醇)而得到100mg(41％)纯的8。HRMS(ESI+)： m/z＝324.3814[M+H]
实施例4
化合物13-177的合成如方案4中所示：

(方案4)
1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(9a)
通过方法B，使用3合成该化合物。
1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(9b)
通过方法B，使用3和5-氟-2-甲氧基苯基硼酸合成该化合物。
1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(9c)
通过方法B，使用3和2-甲氧基苯基硼酸合成该化合物。
1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(9d)
通过方法B，使用3和2-氰基苯基硼酸合成该化合物。
1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(9e)
通过方法B，使用3和2-氯苯基硼酸合成该化合物。
1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(9f)
通过方法B，使用3和2-(三氟甲氧基)苯基-硼酸合成该化合物。
1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(9g)
通过方法B，使用3和6-氟-2-甲氧基苯基硼酸合成该化合物。
1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(9h)
通过方法B，使用3和3-氟-2-甲氧基苯基硼酸合成该化合物。
1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(9i)
通过方法B，使用3和2-氟-3-吡啶基硼酸合成该化合物。
1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(9j)
通过方法B，使用3和2，4-二氟-3-吡啶基硼酸合成该化合物。
1-[3-(2-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(9k)
通过方法B，使用3和2-氟-4-吡啶基硼酸合成该化合物。
1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(9l)
通过方法B，使用3和2-氯-3-吡啶基硼酸合成该化合物。
1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯 (9m)
通过方法B，使用3和2，4-二甲氧基-5-嘧啶基硼酸合成该化合物。
1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-甲酸(10a)
通过使用氢氧化钾水溶液(2M)和乙醇的1∶1混合物水解9a制备该 化合物。
1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸(10b)
通过使用氢氧化钾水溶液(2M)和乙醇的1∶1混合物水解9b制备该 化合物。
1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸(10c)
通过使用氢氧化钾水溶液(2M)和乙醇的1∶1混合物水解9c制备该 化合物。
1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸(10d)
通过使用氢氧化钾水溶液(2M)和乙醇的1∶1混合物水解9d制备该 化合物。
1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸(10e)
通过使用氢氧化钾水溶液(2M)和乙醇的1∶1混合物水解9e制备该 化合物。
1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸(10f)
通过使用氢氧化钾水溶液(2M)和乙醇的1∶1混合物水解9f制备该 化合物。
1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸(10g)
通过使用氢氧化钾水溶液(2M)和乙醇的1∶1混合物水解9g制备该 化合物。
1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸(10h)
通过使用氢氧化钾水溶液(2M)和乙醇的1∶1混合物水解9h制备该 化合物。
1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲酸(10i)
通过使用氢氧化钾水溶液(2M)和乙醇的1∶1混合物水解9i制备该 化合物。
1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲酸(10j)
通过使用氢氧化钾水溶液(2M)和乙醇的1∶1混合物水解9j制备该 化合物。
1-[3-(2-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲酸(10k)
通过使用氢氧化钾水溶液(2M)和乙醇的1∶1混合物水解9k制备该 化合物。
1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲酸(10l)
通过使用氢氧化钾水溶液(2M)和乙醇的1∶1混合物水解9l制备该 化合物。
1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲酸(10m)
通过使用氢氧化钾水溶液(2M)和乙醇的1∶1混合物水解9m制备该 化合物。
1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-羰基氯(11a)
将10a(2.0g，7.6mmol)在草酰氯(30ml)中的溶液在60℃下搅拌过 夜。在减压下除去过量的草酰氯而得到11a。
1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-羰基氯(11b)
按照与11a类似的方式由10b制备该化合物。
1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-羰基氯(11c)
按照与11a类似的方式由10c制备该化合物。
1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-羰基氯(11d)
按照与11a类似的方式由10d制备该化合物。
1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-羰基氯(11e)
按照与11a类似的方式由10e制备该化合物。
1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-羰基氯(11f)
按照与11a类似的方式由10f制备该化合物。
1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-羰基氯(11g)
按照与11a类似的方式由10g制备该化合物。
1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-羰基氯(11h)
按照与11a类似的方式由10h制备该化合物。
1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-羰基氯(11i)
按照与11a类似的方式由10i制备该化合物。
1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-羰基氯(11j)
按照与11a类似的方式由10j制备该化合物。
1-[3-(2-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-羰基氯(11k)
按照与11a类似的方式由10k制备该化合物。
1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-羰基氯(11l)
按照与11a类似的方式由10l制备该化合物。
1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-羰基氯 (11m)
按照与11a类似的方式由10m制备该化合物。
1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(12a)
将上述产物(11a)溶于二氯甲烷(20ml)。加入三乙胺(10ml)和 N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.83g，8.3mmol)并且将所得混合物在环境 条件下搅拌过夜。在减压下浓缩该反应混合物并且通过硅胶柱色谱法 纯化浓缩物，使用0.8％甲醇在氯仿中的混合物作为洗脱液而得到 12a(1.2g)。
1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲基- 酰胺(12b)
按照与12a类似的方式由11b制备该化合物。
1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺 (12c)
按照与12a类似的方式由11c制备该化合物。
1-(2′-氰基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺 (12d)
按照与12a类似的方式由11d制备该化合物。
1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(12e)
按照与12a类似的方式由11e制备该化合物。
1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰 胺(12f)
按照与12a类似的方式由11f制备该化合物。
1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲基- 酰胺(12g)
按照与12a类似的方式由11g制备该化合物。
1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲基- 酰胺(12h)
按照与12a类似的方式由11h制备该化合物。
1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰 胺(12i)
按照与12a类似的方式由11i制备该化合物。
1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲 基-酰胺(12j)
按照与12a类似的方式由11j制备该化合物。
1-[3-(2-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰 胺(12k)
按照与12a类似的方式由11k制备该化合物。
1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰 胺(121)
按照与12a类似的方式由11l制备该化合物。
1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-甲酸甲氧基 -甲基-酰胺(12m)
按照与12a类似的方式由11m制备该化合物。
酮形成，方法C
通过与芳基锂部分反应由相应的Weinreb酰胺制备化合物 13-177，所述的芳基锂部分在使用丁基锂处理时由芳基卤 (arylhalogenide)或杂芳族化合物(heteroaromate)生成。应用 柱色谱后处理。例示性实施例如下所述。
(1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-基)-吡啶-2-基-甲酮(13)
在-78℃下和氮气环境中搅拌2-溴吡啶(1.0g，6.5mmol)在 THF(20ml)中的溶液。加入正-丁基锂(8.1ml 1.6M在己烷中的溶液， 13.0mmol)并且在-78℃下持续搅拌45分钟。将所得混合物温至0℃下 2小时，以确保阴离子形成完成。将该混合物再冷却至-78℃并且加入 化合物12a(0.5g，1.6mmol)。30分钟后，将该混合物温至0℃并且加 入饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取该混合物。用硫酸镁干燥合并 的萃取物并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化浓缩物，使用石 油醚和乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱液。该步骤得到所需产物(0.15g， 22％)，为淡黄色树胶。HRMS(ESI+)：m/z＝326.1305[M+H]
[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基- 甲酮(14)
通过方法C，使用化合物12b制备该化合物。HRMS(ESI+)：m/z＝ 374.1311[M+H]
[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(3-甲基-吡 啶-2-基)-甲酮(15)
通过方法C，使用化合物12b和2-溴-3-甲基吡啶制备该化合物。 HRMS(ESI+)：m/z＝388.1471[M+H]
[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(4-甲基-吡 啶-2-基)-甲酮(16)
通过方法C，使用化合物12b和2-溴-4-甲基吡啶制备该化合物。 HRMS(ESI+)：m/z＝388.1481[M+H]
[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-嘧啶-2-基- 甲酮(17)
通过方法C，使用化合物12b和2-溴嘧啶制备该化合物。 HRMS(ESI+)：m/z＝375.1249[M+H]
(1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(18)
通过方法C，使用化合物12a和1-溴-4-氟苯制备该化合物。 HRMS(ESI+)：m/z＝343.1258[M+H]
(1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-基)-(3-氟-苯基)-甲酮(19)
通过方法C，使用化合物12a和1-溴-3-氟苯制备该化合物。 HRMS(ESI+)：m/z＝343.1231[M+H]
(1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(20)
通过方法C，使用化合物12a和4-溴茴香醚制备该化合物。 HRMS(ESI+)：m/z＝355.1456[M+H]
(1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(21)和
1-(1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-基)-戊-1-酮(22)
通过方法C，使用化合物12a和3-溴茴香醚制备化合物21。 HRMS(ESI+)：m/z＝355.1434[M+H]。在该合成过程中形成作为副产物 的化合物22。HRMS(ESI+)：m/z＝305.1642[M+H]
(1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮(23)
通过方法C，使用化合物12a和2-溴茴香醚制备该化合物。 HRMS(ESI+)：m/z＝355.1459[M+H]
(1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-基)-噻唑-2-基-甲酮(24)
通过方法C，使用化合物12a和噻唑制备该化合物。HRMS(ESI+)： m/z＝332.0853[M+H]
(1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-基)-呋喃-2-基-甲酮(25)
通过方法C，使用化合物12a和呋喃制备该化合物。HRMS(ESI+)： m/z＝315.1138[M+H]
[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-噻唑-2-基- 甲酮(26)
通过方法C，使用化合物12b和噻唑制备该化合物。
[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-呋喃-2-基- 甲酮(27)
通过方法C，使用化合物12b和呋喃制备该化合物。
[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(5-甲基-噻 唑-2-基)-甲酮(28)
通过方法C，使用化合物12b和5-甲基噻唑制备该化合物。
[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(1-甲基-咪 唑-2-基)-甲酮(29)
通过方法C，使用化合物12b和1-甲基咪唑制备该化合物。
(1-乙氧基甲基-1H-咪唑-2-基)-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3- 基)-1H-咪唑-4-基]-甲酮(30)
通过方法C，使用化合物12b和1-(乙氧基甲基)咪唑制备该化合 物。
使上述产物脱保护，随后使用合适的烷基化试剂在标准条件下烷 基化而得到：
(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3- 基)-1H-咪唑-4-基]-甲酮(31)
(1-异丙基-1H-咪唑-2-基)-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3- 基)-1H-咪唑-4-基]-甲酮(32)
(1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-2-基)-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯 -3-基)-1H-咪唑-4-基]-甲酮(33)
(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-2-基)-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联 苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-甲酮(34)
[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基-甲酮 (35)
通过方法C，使用化合物12c和2-溴吡啶制备该化合物。
[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(3-甲基-吡啶-2- 基)-甲酮(36)
通过方法C，使用化合物12c和2-溴-3-甲基吡啶制备该化合物。
[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(4-甲基-吡啶-2- 基)-甲酮(37)
通过方法C，使用化合物12c和2-溴-4-甲基吡啶制备该化合物。
[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-嘧啶-2-基-甲酮 (38)
通过方法C，使用化合物12c和2-溴嘧啶制备该化合物。
(4-氟-苯基)-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-甲酮 (39)
通过方法C，使用化合物12c和1-溴-4-氟苯制备该化合物。
(3-氟-苯基)-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-甲酮 (40)
通过方法C，使用化合物12c和1-溴-3-氟苯制备该化合物。
(4-甲氧基-苯基)-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]- 甲酮(41)
通过方法C，使用化合物12c和4-溴茴香醚制备该化合物。
(3-甲氧基-苯基)-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]- 甲酮(42)
通过方法C，使用化合物12c和3-溴茴香醚制备该化合物。
(2-甲氧基-苯基)-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]- 甲酮(43)
通过方法C，使用化合物12c和2-溴茴香醚制备该化合物。
[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-噻唑-2-基-甲酮 (44)
通过方法C，使用化合物12c和噻唑制备该化合物。
[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(5-甲基-噻唑-2- 基)-甲酮(45)
通过方法C，使用化合物12c和5-甲基噻唑制备该化合物。
[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(1-甲基-咪唑-2- 基)-甲酮(46)
通过方法C，使用化合物12c和1-甲基咪唑制备该化合物。
呋喃-2-基-[1-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-甲酮 (47)
通过方法C，使用化合物12c和呋喃制备该化合物。
3′-[4-(吡啶-2-羰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈(48)
通过方法C，使用化合物12d和2-溴吡啶制备该化合物。
3′-[4-(3-甲基-吡啶-2-羰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈(49)
通过方法C，使用化合物12d和2-溴-3-甲基吡啶制备该化合物。
3′-[4-(4-甲基-吡啶-2-羰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈(50)
通过方法C，使用化合物12d和2-溴-4-甲基吡啶制备该化合物。
3′-[4-(嘧啶-2-羰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈(51)
通过方法C，使用化合物12d和2-溴嘧啶制备该化合物。
3′-[4-(4-氟-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈(52)
通过制备该化合物方法C，使用化合物12d和1-溴-4-氟苯。
3′-[4-(3-氟-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈(53)
通过方法C，使用化合物12d和1-溴-3-氟苯制备该化合物。
3′-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈(54)
通过方法C，使用化合物12d和4-溴茴香醚制备该化合物。
3′-[4-(3-甲氧基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈(55)
通过方法C，使用化合物12d和3-溴茴香醚制备该化合物。
3′-[4-(2-甲氧基-苯甲酰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈(56)
通过方法C，使用化合物12d和2-溴茴香醚制备该化合物。
3′-[4-(噻唑-2-羰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈(57)
通过方法C，使用化合物12d和噻唑制备该化合物。
3′-[4-(5-甲基-噻唑-2-羰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈(58)
通过方法C，使用化合物12d和5-甲基噻唑制备该化合物。
3′-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈(59)
通过方法C，使用化合物12d和1-甲基咪唑制备该化合物。
3′-[4-(呋喃-2-羰基)-咪唑-1-基]-联苯-2-腈(60)
通过方法C，使用化合物12d和呋喃制备该化合物。
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基-甲酮(61)
通过方法C，使用化合物12e和2-溴吡啶制备该化合物。
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(3-甲基-吡啶-2-基)- 甲酮(62)
通过方法C，使用化合物12e和2-溴-3-甲基吡啶制备该化合物。
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(4-甲基-吡啶-2-基)- 甲酮(63)
通过方法C，使用化合物12e和2-溴-4-甲基吡啶制备该化合物。
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-嘧啶-2-基-甲酮(64)
通过方法C，使用化合物12e和2-溴嘧啶制备该化合物。
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(4-氟-苯基)-甲酮(65)
通过方法C，使用化合物12e和1-溴-4-氟苯制备该化合物。
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(3-氟-苯基)-甲酮(66)
通过方法C，使用化合物12e和1-溴-3-氟苯制备该化合物。
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(4-甲氧基-苯基)-甲酮 (67)
通过方法C，使用化合物12e和4-溴茴香醚制备该化合物。
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(3-甲氧基-苯基)-甲酮 (68)
通过方法C，使用化合物12e和3-溴茴香醚制备该化合物。
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(2-甲氧基-苯基)-甲酮 (69)
通过方法C，使用化合物12e和2-溴茴香醚制备该化合物。
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-噻唑-2-基-甲酮(70)
通过方法C，使用化合物12e和噻唑制备该化合物。
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(5-甲基-噻唑-2-基)- 甲酮(71)
通过方法C，使用化合物12e和5-甲基噻唑制备该化合物。
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(1-甲基-1H-咪唑-2- 基)-甲酮(72)
通过方法C，使用化合物12e和1-甲基咪唑制备该化合物。
[1-(2′-氯-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-呋喃-2-基-甲酮(73)
通过方法C，使用化合物12e和呋喃制备该化合物。
吡啶-2-基-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-甲 酮(74)
通过方法C，使用化合物12f和2-溴吡啶制备该化合物。
(3-甲基-吡啶-2-基)-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑 -4-基]-甲酮(75)
通过方法C，使用化合物12f和2-溴-3-甲基吡啶制备该化合物。
(4-甲基-吡啶-2-基)-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑 -4-基]-甲酮(76)
通过方法C，使用化合物12f和2-溴-4-甲基吡啶制备该化合物。
嘧啶-2-基-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-甲 酮(77)
通过方法C，使用化合物12f和2-溴-嘧啶制备该化合物。
(4-氟-苯基)-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]- 甲酮(78)
通过方法C，使用化合物12f和1-溴-4-氟苯制备该化合物。
(3-氟-苯基)-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]- 甲酮(79)
通过方法C，使用化合物12f和1-溴-3-氟苯制备该化合物。
(4-甲氧基-苯基)-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4- 基]-甲酮(80)
通过方法C，使用化合物12f和4-溴茴香醚制备该化合物。
(3-甲氧基-苯基)-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4- 基]-甲酮(81)
通过方法C，使用化合物12f和3-溴茴香醚制备该化合物。
(2-甲氧基-苯基)-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4- 基]-甲酮(82)
通过方法C，使用化合物12f和2-溴茴香醚制备该化合物。
噻唑-2-基-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-甲 酮(83)
通过方法C，使用化合物12f和噻唑制备该化合物。
(5-甲基-噻唑-2-基)-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑 -4-基]-甲酮(84)
通过方法C，使用化合物12f和5-甲基噻唑制备该化合物。
(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H- 咪唑-4-基]-甲酮(85)
通过方法C，使用化合物12f和1-甲基咪唑制备该化合物。
呋喃-2-基-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-甲 酮(86)
通过方法C，使用化合物12f和呋喃制备该化合物。
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基- 甲酮(87)
通过方法C，使用化合物12g和2-溴吡啶制备该化合物。
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(3-甲基-吡 啶-2-基)-甲酮(88)
通过方法C，使用化合物12g和2-溴-3-甲基吡啶制备该化合物。
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(4-甲基-吡 啶-2-基)-甲酮(89)
通过方法C，使用化合物12g和2-溴-4-甲基吡啶制备该化合物。
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-嘧啶-2-基- 甲酮(90)
通过方法C，使用化合物12g和2-溴嘧啶制备该化合物。
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(4-氟-苯 基)-甲酮(91)
通过方法C，使用化合物12g和1-溴-4-氟苯制备该化合物。
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(3-氟-苯 基)-甲酮(92)
通过方法C，使用化合物12g和1-溴-3-氟苯制备该化合物。
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(4-甲氧基- 苯基)-甲酮(93)
通过方法C，使用化合物12g和4-溴茴香醚制备该化合物。
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(3-甲氧基- 苯基)-甲酮(94)
通过方法C，使用化合物12g和3-溴茴香醚制备该化合物。
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(2-甲氧基- 苯基)-甲酮(95)
通过方法C，使用化合物12g和2-溴茴香醚制备该化合物。
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-噻唑-2-基- 甲酮(96)
通过方法C，使用化合物12g和噻唑制备该化合物。
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(5-甲基-噻 唑-2-基)-甲酮(97)
通过方法C，使用化合物12g和5-甲基噻唑制备该化合物。
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(1-甲基 -1H-咪唑-2-基)-甲酮(98)
通过方法C，使用化合物12g和1-甲基咪唑制备该化合物。
[1-(6′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-呋喃-2-基- 甲酮(99)
通过方法C，使用化合物12g和呋喃制备该化合物。
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶-2-基- 甲酮(100)
通过方法C，使用化合物12h和2-溴吡啶制备该化合物。
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(3-甲基-吡 啶-2-基)-甲酮(101)
通过方法C，使用化合物12h和2-溴-3-甲基吡啶制备该化合物。
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(4-甲基-吡 啶-2-基)-甲酮(102)
通过方法C，使用化合物12h和2-溴-4-甲基吡啶制备该化合物。
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-嘧啶-2-基- 甲酮(103)
通过方法C，使用化合物12h和2-溴嘧啶制备该化合物。
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(4-氟-苯 基)-甲酮(104)
通过方法C，使用化合物12h和1-溴-4-氟苯制备该化合物。
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(3-氟-苯 基)-甲酮(105)
通过方法C，使用化合物12h和1-溴-3-氟苯制备该化合物。
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(4-甲氧基- 苯基)-甲酮(106)
通过方法C，使用化合物12h和4-溴茴香醚制备该化合物。
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(3-甲氧基- 苯基)-甲酮(107)
通过方法C，使用化合物12h和3-溴茴香醚制备该化合物。
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(2-甲氧基- 苯基)-甲酮(108)
通过方法C，使用化合物12h和2-溴茴香醚制备该化合物。
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-噻唑-2-基- 甲酮(109)
通过方法C，使用化合物12h和噻唑制备该化合物。
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(5-甲基-噻 唑-2-基)-甲酮(110)
通过方法C，使用化合物12h和5-甲基噻唑制备该化合物。
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-(1-甲基 -1H-咪唑-2-基)-甲酮(111)
通过方法C，使用化合物12h和1-甲基咪唑制备该化合物。
[1-(3′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-呋喃-2-基- 甲酮(112)
通过方法C，使用化合物12h和呋喃制备该化合物。
{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基-甲 酮(113)
通过方法C，使用化合物12i和2-溴吡啶制备该化合物。
{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(3-甲基-吡啶 -2-基)-甲酮(114)
通过方法C，使用化合物12i和2-溴-3-甲基吡啶制备该化合物。
{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(4-甲基-吡啶 -2-基)-甲酮(115)
通过方法C，使用化合物12i和2-溴-4-甲基吡啶制备该化合物。
{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶-2-基-甲 酮(116)
通过方法C，使用化合物12i和2-溴嘧啶制备该化合物。
(4-氟-苯基)-{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}- 甲酮(117)
通过方法C，使用化合物12i和1-溴-4-氟苯制备该化合物。
(3-氟-苯基)-{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}- 甲酮(118)
通过方法C，使用化合物12i和1-溴-3-氟苯制备该化合物。
{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(4-甲氧基-苯 基)-甲酮(119)
通过方法C，使用化合物12i和4-溴茴香醚制备该化合物。
{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(3-甲氧基-苯 基)-甲酮(120)
通过方法C，使用化合物12i和3-溴茴香醚制备该化合物。
{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(2-甲氧基-苯 基)-甲酮(121)
通过方法C，使用化合物12i和2-溴茴香醚制备该化合物。
{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑-2-基-甲 酮(122)
通过方法C，使用化合物12i和噻唑制备该化合物。
{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(5-甲基-噻唑 -2-基)-甲酮(123)
通过方法C，使用化合物12i和5-甲基噻唑制备该化合物。
{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(1-甲基-1H- 咪唑-2-基)-甲酮(124)
通过方法C，使用化合物12i和1-甲基咪唑制备该化合物。
{1-[3-(2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-呋喃-2-基-甲 酮(125)
通过方法C，使用化合物12i和呋喃制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2- 基-甲酮(126)
通过方法C，使用化合物12j和2-溴吡啶制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(3-甲基- 吡啶-2-基)-甲酮(127)
通过方法C，使用化合物12j和2-溴-3-甲基吡啶制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(4-甲基- 吡啶-2-基)-甲酮(128)
通过方法C，使用化合物12j和2-溴-4-甲基吡啶制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶-2- 基-甲酮(129)
通过方法C，使用化合物12j和2-溴嘧啶制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(4-氟-苯 基)-甲酮(130)
通过方法C，使用化合物12j和1-溴-4-氟苯制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(3-氟-苯 基)-甲酮(131)
通过方法C，使用化合物12j和1-溴-3-氟苯制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(4-甲氧 基-苯基)-甲酮(132)
通过方法C，使用化合物12j和4-溴茴香醚制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(3-甲氧 基-苯基)-甲酮(133)
通过方法C，使用化合物12j和3-溴茴香醚制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(2-甲氧 基-苯基)-甲酮(134)
通过方法C，使用化合物12j和2-溴茴香醚制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑-2- 基-甲酮(135)
通过方法C，使用化合物12j和噻唑制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(5-甲基- 噻唑-2-基)-甲酮(136)
通过方法C，使用化合物12j和5-甲基噻唑制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(1-甲基 -1H-咪唑-2-基)-甲酮(137)
通过方法C，使用化合物12j和1-甲基咪唑制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二氟-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-呋喃-2- 基-甲酮(138)
通过方法C，使用化合物12j和呋喃制备该化合物。
{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基-甲 酮(139)
通过方法C，使用化合物12k和2-溴吡啶制备该化合物。
{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(3-甲基-吡啶 -2-基)-甲酮(140)
通过方法C，使用化合物12k和2-溴-3-甲基吡啶制备该化合物。
{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(4-甲基-吡啶 -2-基)-甲酮(141)
通过方法C，使用化合物12k和2-溴-4-甲基吡啶制备该化合物。
{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶-2-基-甲 酮(142)
通过方法C，使用化合物12k和2-溴嘧啶制备该化合物。
(4-氟-苯基)-{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}- 甲酮(143)
通过方法C，使用化合物12k和1-溴-4-氟苯制备该化合物。
(3-氟-苯基)-{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}- 甲酮(144)
通过方法C，使用化合物12k和1-溴-3-氟苯制备该化合物。
{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(4-甲氧基-苯 基)-甲酮(145)
通过方法C，使用化合物12k和4-溴茴香醚制备该化合物。
{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(3-甲氧基-苯 基)-甲酮(146)
通过方法C，使用化合物12k和3-溴茴香醚制备该化合物。
{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(2-甲氧基-苯 基)-甲酮(147)
通过方法C，使用化合物12k和2-溴茴香醚制备该化合物。
{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑-2-基-甲 酮(148)
通过方法C，使用化合物12k和噻唑制备该化合物。
{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(5-甲基-噻唑 -2-基)-甲酮(149)
通过方法C，使用化合物12k和5-甲基噻唑制备该化合物。
{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(1-甲基-1H- 咪唑-2-基)-甲酮(150)
通过方法C，使用化合物12k和1-甲基咪唑制备该化合物。
{1-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-呋喃-2-基-甲 酮(151)
通过方法C，使用化合物12k和呋喃制备该化合物。
{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶-2-基-甲 酮(152)
通过方法C，使用化合物12l和2-溴吡啶制备该化合物。
{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(3-甲基-吡啶 -2-基)-甲酮(153)
通过方法C，使用化合物12l和2-溴-3-甲基吡啶制备该化合物。
{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(4-甲基-吡啶 -2-基)-甲酮(154)
通过方法C，使用化合物12l和2-溴-4-甲基吡啶制备该化合物。
{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶-2-基-甲 酮(155)
通过方法C，使用化合物12l和2-溴嘧啶制备该化合物。
(4-氟-苯基)-{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}- 甲酮(156)
通过方法C，使用化合物12l和1-溴-4-氟苯制备该化合物。
(3-氟-苯基)-{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}- 甲酮(157)
通过方法C，使用化合物12l和1-溴-3-氟苯制备该化合物
{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(4-甲氧基-苯 基)-甲酮(158)
通过方法C，使用化合物12l和4-溴茴香醚制备该化合物。
{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(3-甲氧基-苯 基)-甲酮(159)
通过方法C，使用化合物12l和3-溴茴香醚制备该化合物。
{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(2-甲氧基-苯 基)-甲酮(160)
通过方法C，使用化合物12l和2-溴茴香醚制备该化合物。
{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑-2-基-甲 酮(161)
通过方法C，使用化合物12l和噻唑制备该化合物。
{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(5-甲基-噻唑 -2-基)-甲酮(162)
通过方法C，使用化合物12l和5-甲基噻唑制备该化合物。
{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(1-甲基-1H- 咪唑-2-基)-甲酮(163)
通过方法C，使用化合物12l和1-甲基咪唑制备该化合物。
{1-[3-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-呋喃-2-基-甲 酮(164)
通过方法C，使用化合物12l和呋喃制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-吡啶 -2-基-甲酮(165)
通过方法C，使用化合物12m和2-溴吡啶制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(3- 甲基-吡啶-2-基)-甲酮(166)
通过方法C，使用化合物12m和2-溴-3-甲基吡啶制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(4- 甲基-吡啶-2-基)-甲酮(167)
通过方法C，使用化合物12m和2-溴-4-甲基吡啶制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-嘧啶 -2-基-甲酮(168)
通过方法C，使用化合物12m和2-溴嘧啶制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(4- 氟-苯基)-甲酮(169)
通过方法C，使用化合物12m和1-溴-4-氟苯制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(3- 氟-苯基)-甲酮(170)
通过方法C，使用化合物12m和1-溴-3-氟苯制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(4- 甲氧基-苯基)-甲酮(171)
通过方法C，使用化合物12m和4-溴茴香醚制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(3- 甲氧基-苯基)-甲酮(172)
通过方法C，使用化合物12m和3-溴茴香醚制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(2- 甲氧基-苯基)-甲酮(173)
通过方法C，使用化合物12m和2-溴茴香醚制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-噻唑 -2-基-甲酮(174)
通过方法C，使用化合物12m和噻唑制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(5- 甲基-噻唑-2-基)-甲酮(175)
通过方法C，使用化合物12m和5-甲基噻唑制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-(1- 甲基-1H-咪唑-2-基)-甲酮(176)
通过方法C，使用化合物12m和1-甲基咪唑制备该化合物。
{1-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-呋喃 -2-基-甲酮(177)
通过方法C，使用化合物12m和呋喃制备该化合物。
实施例5
化合物178-180的合成如方案5中所示：

方案5
酰胺形成，方法D
(1-联苯-3-基-1H-咪唑-4-基)-吡唑-1-基-甲酮(178)
向搅拌的氢化钠(45mg，1.14mmol)在无水DMF(10ml)中的冰冷却 溶液中加入吡唑(77mg，1.14mmol)，并且在氮气环境中持续搅拌30 分钟。缓慢加入化合物11a(0.27g，0.95mmol)在DMF(10ml)中的溶液 并且将所得混合物在环境温度下搅拌过夜。加入水(80ml)并且用乙酸 乙酯萃取该混合物。在减压下浓缩萃取物并且通过硅胶柱色谱法纯化 浓缩物，用乙酸乙酯和石油醚(1∶1)的混合物洗脱而得到178。(60mg， 20％).Mp 124-127℃
[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-吡唑-1-基- 甲酮(179)
通过方法D，使用化合物11b制备该化合物。
[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯-3-基)-1H-咪唑-4-基]-吡咯-1-基- 甲酮(180)
通过方法D，使用化合物11b和吡咯制备该化合物。
试验方法
3H-氟硝西泮(3H-FNM)结合的体外抑制
可以使用3H-氟硝西泮选择性标记GABA识别位点和苯二氮杂调 节单元。
组织制备
除非另作陈述，否则在0-4℃下进行制备。使用Ultra-Turrax匀 化器将来自雄性Wistar大鼠(150-200g)的大脑皮质在20ml Tris-HCl(30mM，pH7.4)中匀化5-10秒。将该混悬液以27,000xg 离心15分钟并且用缓冲液将沉淀洗涤3次(以27,000xg离心10分 钟)。将洗涤的沉淀在20ml缓冲液中匀化并且在水浴(37℃)上孵育 30分钟以便除去内源性GABA，且然后以27,000xg离心10分钟。然 后在缓冲液中匀化沉淀并且以27,000xg离心10分钟。将最终沉淀 重新悬浮于30ml缓冲液中并且冷冻该制品并且储存在-20℃下。
测定
解冻膜制品并且在2℃下以27,000xg离心10分钟。使用 Ultra-Turrax匀化器，用20ml pH7.1的50mM Tris-柠檬酸盐将 沉淀洗涤2次，并且以27,000xg离心10分钟。将最终沉淀重新悬 浮于50mM pH7.1的Tris-柠檬酸盐中(500ml缓冲液/g原始组织) 且然后用于结合测定。将0.5ml组织的等分试样加入到25μl测试 溶液和25μl 3H-FNM(1nM，终浓度)中，混合并且在2℃下孵育40分 钟。使用氯硝西泮(1μM，终浓度)测定非特异性结合。在孵育后，将 样品加入到5ml冰冷缓冲液中并且直接倾倒在抽吸下的Whatman GF/C 玻璃纤维过滤器上，且立刻用5ml冰冷缓冲液洗涤。通过常规液体闪 烁计数测定滤器上放射性的量。特异性结合为总体结合减去非特异性 结合。
结果
在计算IC50前，必须获得25-75％的特异性结合抑制。
将试验值表示为IC50(抑制3H-FNM特异性结合达50％的测试物质浓 度(μM))。

其中
Co为对照组测定中的特异性结合；且
Cx为试验组测定中的特异性结合。
(所述计算假定标准的质量作用动力学)。
使用本发明的许多化合物从这些实验中得出的试验结果如下表1 中所示。
表1
  测试化合物   体外结合   IC50(μM)   化合物8   0.036   化合物14   0.0027   化合物178   0.0059