已知在精神分裂症和相关障碍中多巴胺能系统被破坏(Meltzer和 Stahl，Schizophrenia Bulletin，1976，2，19-76)并且现有的用于治疗精 神分裂症的化合物都调节多巴胺能系统。这些化合物通过抑制大量脑表 达受体，最显著地是多巴胺D2受体的信号性能来调节多巴胺能系统。 但是许多抗精神病药物活性也涉及大量其它的受体，包括5-羟色胺能受 体、去甲肾上腺素能受体、组胺能受体和毒蕈碱性受体(Scolnick， Schizophrenia Bulletin，2004，72，75-77)。
目前的抗精神病化合物除具有减轻精神分裂症症状和相关障碍的 效果外，全部产生一系列副作用。副作用的性质取决于所考虑化合物精 确的药理学。所有临床使用的抗精神病药都在某种程度上抑制多巴胺 D2受体(Seeman等，Nature 261，717-719)。那些要求高度多巴胺D2 受体阻滞的化合物，例如氟哌丁苯，引起锥体外副作用和催乳素水平的 升高。锥体外副作用包括帕金森神经机能障碍、强直、运动不能并且长 期治疗后可能出现迟发性运动障碍(Pierre，Drug Safety，2005，28， 191-208)。催乳素升高可以引起许多的内分泌功能障碍，例如男性乳房 发育、乳溢、性功能障碍、不孕、月经稀少和闭经(Haddad和Wieck， Drugs，2004，64，2291-2314)。
目前的抗精神病化合物，特别是较新类的非典型抗精神病药，例如 奥氮平、奎硫平和利培酮，还与胰岛素抵抗、葡萄糖和脂质代谢障碍、 糖尿病和过度体重增加有关(Melkersson和Dahl，Drugs，2004，64， 701-723)。
此外，目前的抗精神病药可能引起“思维迟缓”，其促进精神分裂 症的认知症状。而且，某些抗精神病药还可能发生快感缺乏，情绪低落， 其看来可能使精神分裂症的阴性症状恶化(Heinz等，Schizophrenia Research，1998，31，19-26)。
目前的抗精神病药也不适于治疗精神分裂症症状。精神分裂症症状 分为三大类：阳性症状、阴性症状和认知症状。阳性症状为表现为正常 体验的“过度”的症状，例如幻觉和妄想。阴性症状为病人显示出正常 经验缺乏的症状，例如快感缺乏和社会互动缺乏。认知症状，涉及精神 分裂症中的认知障碍，例如持续性注意的缺乏和决策障碍。目前的抗精 神病药主要治疗精神分裂症的阳性症状并且已经限制了对阴性症状和 认知症状的影响(Mishara和Goldberg，Biological Psychiatry，2004，55， 1013-1022)。另外，源于抗精神病药的临床受益经过几周的治疗得到发 展。在近来大量的比较研究(CATIIE研究)中，由于欠缺功效，大约 30-40％的病人停止了治疗(转而使用另一种药物)(Lieberman等，New England Journal Of Medicine，2005，353，1209-1223)。
重型抑郁症是一种在一般人群中高发病率的慢性复发性疾病。该疾 病的标志是抑郁情绪。临床现象可能进一步表现为快感缺乏症状、睡眠 障碍、精神运动性激动或阻滞、性功能障碍、体重减轻、集中注意力困 难、妄想观念的特征。但是，抑郁发作的最严重并发症是导致自杀倾向 的自杀意念(DSM IV，American Psychiatric Association，Washington D.C. 1994)。因此，抑郁症治疗的目标是有效减轻症状，所述治疗是安全的 和高耐受的并且所述治疗在初期具有一系列效果。
双相障碍，以前被认为是狂躁抑郁病，特征在于抑郁和躁狂(I型) 的发作或者抑郁和轻度躁狂(II型)的发作。双相抑郁发作的症状不是 不同于那些重型抑郁症发作特征。这也是为什么许多双相病人最初被诊 断为患有重型抑郁症的原因。然而，正是躁狂或者轻度躁狂发作的发生 导致双相诊断，其不同于重型抑郁症诊断。由于被诊断为患有双相障碍 的病人具有比一般人群高15倍的估计自杀风险，因此双相障碍是危及 生命的病症(Harris和Barraclough，1997，British Journal of Psychiatry， 170：205-228)。目前，当病人分别陷入躁狂发作或抑郁发作时，通过供 给双相病人心境稳定剂(主要是锂或抗癫痫药)和添加抗躁狂剂(锂或 抗精神病药)或者抗抑郁药(三环抗抑郁药或者选择性5-羟色胺再摄取 抑制剂)治疗双相障碍(Liebermann和Goodwin，Curr.Psychiatry Rep.， 2004，6：459-65)。因此，为了满足仅使用一种治疗剂有效治疗这些障 碍中的全部三组决定因素的需要，存在开发新的治疗双相障碍的方法的 意愿：这种新的制剂应该快速起效地减轻躁狂症状(抗躁狂活性)，快 速起效地减轻抑郁症状(抗抑郁活性)，防止躁狂以及抑郁症状复发(心 境稳定活性)。
离子通道是调节离子流动的细胞蛋白，包括钾、钙、氯化物和钠进 出细胞。该通道存在于所有动物和人类细胞并且影响各种各样的过程包 括神经元传输、肌肉收缩和细胞分泌。
人类具有超过70基因编码钾通道亚型(Jentsch Nature Reviews Neuroscience，2000，1，21-30)，其在结构和功能两方面具有很大多样 性。神经元钾通道，其在大脑中发现，主要负责维持负的静息膜电位， 以及按照动作电位控制细胞膜复极。
一类钾通道基因亚群是KCNQ族。五个KCNQ基因中的四个中的 突变已经被显示成为疾病的基础，所述疾病包括心律失常、耳聋和癫痫 (Jentsch，Nature Reviews Neuroscience，2000，1，21-30)。
KCNQ1(KvLQT1)与KCNE1(最小K(+)通道蛋白)基因产物在 心脏中共组装形成心肌延迟整流器样K(+)电流。该通道中的突变可以引 起遗传性长QT综合征1型(LQT1)的一种形式，而且与耳聋形式有关 (Robbins，Pharmacol Ther，2001，90，1-19)。
在1998年发现了基因KCNQ2和KCNQ3，其在遗传形式的癫痫中 出现变异，所述癫痫被称作良性家族性新生儿惊厥(Rogawski，Trends in Neurosciences，2000，23，393-398)。由KCNQ2和KCNQ3基因编码的 蛋白被定位于人类皮质和海马的锥体神经元中，大脑中与癫痫发作产生 和传播有关的区域(Cooper等，Proceedings National Academy of Science U S A，2000，97，4914-4919)。
KCNQ2和KCNQ3是两种钾通道亚单位，当体外表达时其形成“M- 电流”。KCNQ5也已显示了促进人工培养的海马神经元中的M-电流 (Shah等，Journal of Physiology，2002，544，29-37)。当在细胞系中表 达时KCNQ4钾通道已显示出具有类M-电流性质(等，American Journal of Physiology and Cellular Physiology，2001，280，C859-C866)。 M-电流是存在于许多神经元细胞型中的不失活钾电流。在各个细胞型 中，其在通过在动作电位激活(action potential initiation)的范围内的仅 有的持续电流控制膜兴奋性方面是显性(dominant)的(Marrion，Annual Review Physiology，1997，59，483-504)。M-电流的调节对于神经元兴 奋性具有显著效果，例如电流的活化将降低神经元兴奋性。这些KCNQ 通道开放剂或者M-电流活化剂，将降低神经元活性并且由此可能用于 治疗以过度神经元活动为特征的癫痫发作及其他疾病和障碍，例如神经 元超兴奋性包括惊厥性疾患、癫痫症、神经病理性疼痛、焦虑和精神分 裂症。
KCNQ4基因被认为将耳蜗的外毛细胞和前庭器官的I型毛细胞中 存在的钾通道分子相关物(molecular correlate)编码，其中突变可以导 致一种形式的遗传性耳聋。
KCNQ2和KCNQ4也在黑质和腹侧被盖区中表达(Kharkovets等， 2000 Proceedings National Academy of Science U S A，97，4333-4338)，其 包含在大脑中的两个主要多巴胺能系统的胞体，分别是黑质纹状体系统 和中脑边缘系统。当在卵母细胞或SH-SY5Y细胞中表达时，在多巴胺 D2受体和KCNQ4通道之间存在功能耦合(Ljungstrom等，European Journal of Physiology，2003，446，684-694)，当在同样的细胞中表达 时其表示体内类似的耦合。
EP554543中公开了瑞替加滨(Retigabine，D-23129，N-(2-氨基-4-(4- 氟苯甲基氨基)-苯基)氨基甲酸乙酯)和其类似物。瑞替加滨是一种在体 内和体外具有广谱和有效抗惊厥性能的化合物。在抗惊厥试验范围内对 小鼠和大鼠口服和腹腔给药后，其是活性的(Rostock等，Epilepsy Research，1996，23，211-223)。在临床试验中，瑞替加滨最近已显示 出有效降低癫痫患者癫痫发作的发病率(Bialer等，Epilepsy Research， 2002，51，31-71)。
瑞替加滨已经表现出活化神经元细胞的K(+)电流，并且该感生电流 的药理学显示与发表的M-通道的药理学一致。瑞替加滨还已经表现出 结合到KCNQ通道(Wuttke等，Molecular Pharmacology，2005，67， 1009-1017)。这些数据显示KCNQ通道的活化决定着至少一些该药物 的抗惊厥活性(Wickenden等，Molecular Pharmacology，2000，58， 591-600)-而且其他相同机理作用的药物可以具有相似的用途。
瑞替加滨已经显示出抑制了先体外后体内腹侧被盖区内多巴胺能 神经元的放电(firing)(Hansen等，Society for Neuroscience Abstracts， 2005，153.11)。然而，不知道是否瑞替加滨的这个效果转化为在腹侧 被盖区的多巴胺能神经元的体内抑制，或者是否该效果与动物的抗精神 病样行为有关。
因此，非常希望有效治疗精神分裂症症状及相关疾病和障碍的化合 物，但是该化合物已经降低了引起抗精神病药的常见副作用的倾向或者 没有该副作用，其为锥体外副反应、催乳素升高、体重增加、葡萄糖和 脂质代谢干扰及心血管问题。另外，非常希望存在起效快的化合物，其 有效治疗精神分裂症及相关疾病和障碍。此外，非常希望存在化合物， 其显示出治疗精神分裂症的阳性症状、阴性症状和认知症状的显著更大 的疗效，并且可以治疗比当前受益于现有的安定药物更大比率的病人。 另外，非常希望存在应变性可以被改善的治疗方法。
现已第一次惊人地发现，活化KCNQ通道的化合物能够调节体内多 巴胺能系统并且在通常使用的精神分裂症动物模型中显示出了疗效。
发明概述
第一方面，本发明涉及治疗或减轻精神分裂症症状的方法，所述方 法包括给予需要其的宿主有效量的化合物，该化合物能够选择性地增加 通过KCNQ钾通道的离子流。
第二方面，本发明涉及治疗或减轻精神分裂症症状的方法，所述方 法包括给予需要其的宿主有效量的化合物，该化合物能够选择性地增加 通过KCNQ钾通道的离子流，并且其中所述能够增加通过KCNQ钾通 道的离子流的化合物在预测所述化合物的抗精神病潜能的模型中是有 效的。
第三方面，本发明涉及治疗或减轻精神分裂症症状的方法，所述方 法包括给予需要其的宿主有效量的化合物，该化合物能够选择性地增加 通过KCNQ钾通道的离子流，并且其中所述化合物没有在任何合理的程 度显现出与已知治疗精神分裂症的化合物有关的任何副作用。
第四方面，本发明涉及治疗或减轻精神分裂症症状的方法，所述方 法包括给予需要其的宿主有效量的化合物，该化合物能够选择性地增加 通过KCNQ钾通道的离子流，并且其中所述化合物以超过1mg/天的量 给药。
第五方面，本发明涉及治疗或减轻精神分裂症症状的方法，所述方 法包括给予需要其的宿主有效量的化合物，该化合物能够选择性地增加 通过KCNQ钾通道的离子流，并且其中所述化合物起效快。
第六方面，本发明涉及治疗或减轻精神分裂症症状的方法，所述方 法包括给予需要其的宿主有效量的化合物，该化合物能够选择性地增加 通过KCNQ钾通道的离子流，并且其中所述化合物为根据式1、2、3、 4、5、6、7、8或9的化合物，
其中，式1为：

其中
R1选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、酰基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基和羟基-C3-8环烷 (烯)基；
R2和R2’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、芳 基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、芳基-C1-6烷(烯/炔)基、酰 基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基和羟基-C3-8环烷(烯)基；
R3选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、芳基、C3-8环 烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、芳基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C1-6烷 (烯/炔)基、芳基-C3-8环烷(烯)基、NR10R10’-C1-6烷(烯/炔)基、 NR10R10’-C3-8环烷(烯)基和羟基-C3-8环烷(烯)基；其中
R10和R10’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C3-8 环烷(烯)基、羟基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C1-6 烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6 烷(烯/炔)基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基-C3-8环烷(烯)基和氰 基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基，或者
R10和R10’连同其连接的氮原子一起形成4-8元饱和或不饱和环，该 环任选含有1、2或3个另外的杂原子；
X为CO或者SO2；
Z为O或者NR4，其中
R4选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基和羟基-C3-8环烷(烯) 基；或者
R3和R4连同其连接的氮原子一起形成4-8元饱和或不饱和环，该 环任选含有1、2或3个另外的杂原子，R3、R4和氮原子形成的环任选 被一个或多个独立地选自C1-6烷(烯/炔)基、芳基和芳基-C1-6烷(烯/ 炔)基的取代基取代；
q为0或1；
并且
Y表示式II或III的杂芳基

其中
W为O或S；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1；并且
各个R5独立地选自C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、芳基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、芳基-C1-6烷(烯/炔)基、酰基、 卤素、卤代-C1-6烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)氧基、-CO-NR6R6’、氰 基、硝基、-NR7R7’、-S-R8、-SO2R8、SO2OR8；
其中
R6和R6’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基和芳基；
R7和R7’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、芳基和酰基；并且
R8选自C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯)基 -C1-6烷(烯/炔)基、芳基和-NR9R9’；其中
R9和R9’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基和 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基；
或其药学上可接受的盐；并且
其中式2为：

其中
s为0或1；
U为O、S、SO2、SO2NR11、CO-O或CONR11；其中
R11选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基和C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基；或者
R2和R11连同氮原子一起形成5-8元饱和或不饱和环，环任选含有 1、2或3个另外的杂原子；
q为0或1；
X为CO或SO2；条件是当X为SO2时q为0；
Z为O或S；
R1选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、酰基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C3-8环烷 (烯)基、羟基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C1-6烷(烯 /炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/ 炔)基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基-C3-8环烷(烯)基和氰基-C3-8 环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基；
R2选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar、Ar-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C3-8环烷(烯) 基、Ar-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、酰基、羟基-C1-6烷(烯/ 炔)基、羟基-C3-8环烷(烯)基、羟基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/ 炔)基、卤素、卤代-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤代 -C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、 氰基-C3-8环烷(烯)基、氰基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、 NR10R10’-C1-6烷(烯/炔)基、NR10R10’-C3-8环烷(烯)基和NR10R10’-C3-8 环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基；其中
R10和R10’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C3-8 环烷(烯)基、羟基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C1-6 烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6 烷(烯/炔)基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基-C3-8环烷(烯)基和氰 基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基，或者
R10和R10’与氮原子一起形成5-8元饱和或不饱和环，该环任选含有 1、2或3个另外的杂原子；
条件是当R2为卤素或氰基时则s为0；并且
条件是当s为1且R2为氢原子或酰基时U为O或S；
R3选自C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、杂环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)基-C3-8环烷(烯) 基、C1-6烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、杂环烷(烯)基-C1-6烷(烯/ 炔)基、Ar、Ar-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C3-8环烷(烯)基、Ar-杂环烷 (烯)基、Ar-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C1-6烷(烯/炔) 基-C3-8环烷(烯)基、Ar-C1-6烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、C1-6烷 (烯/炔)氧基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)氧基-C1-6烷(烯/炔) 基、C1-6烷(烯/炔)氧基-C3-8环烷(烯)基、C1-6烷(烯/炔)氧基-杂环 烷(烯)基、Ar-氧基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C1-6烷(烯/炔)氧基-C1-6 烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)氧基-羰基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环 烷(烯)氧基-羰基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/ 炔)氧基-羰基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C3-8 环烷(烯)基、羟基-杂环烷(烯)基、羟基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷 (烯/炔)基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基-C3-8环烷(烯)基、羟基-C1-6烷 (烯/炔)基-杂环烷(烯)基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷 (烯)基、卤代-杂环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/ 炔)基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基-C3-8环烷(烯)基、卤代-C1-6烷(烯/ 炔)基-杂环烷(烯)基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基-Ar、卤代-C3-8环烷(烯) 基-Ar、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基-Ar、卤代-C1-6烷(烯 /炔)基-C3-8环烷(烯)基-Ar、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基-C3-8环烷 (烯)基、氰基-杂环烷(烯)基、氰基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/ 炔)基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基-C3-8环烷(烯)基、氰基-C1-6烷(烯/ 炔)基-杂环烷(烯)基、酰基-C1-6烷(烯/炔)基、酰基-C3-8环烷(烯) 基、酰基-杂环烷(烯)基、酰基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、 酰基-C1-6烷(烯/炔)基-C3-8环烷(烯)基、酰基-C1-6烷(烯/炔)基-杂 环烷(烯)基、NR12R12’、任选取代的NR12R12’-C1-6烷(烯/炔)基、任 选取代的NR12R12’-C3-8环烷(烯)基、任选取代的NR12R12’-C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基；其中
R12和R12’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar、Ar-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C3-8 环烷(烯)基、Ar-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-杂环烷(烯) 基、Ar-氧基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-氧基-C3-8环烷(烯)基、Ar-氧基-C3-8 环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-氧基-杂环烷(烯)基、羟基-C1-6 烷(烯/炔)基、羟基-C3-8环烷(烯)基、羟基-C3-8环烷(烯)基-C1-6 烷(烯/炔)基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤 代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、氰 基-C3-8环烷(烯)基和氰基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基，或 者
R12和R12’与氮原子一起形成5-8元饱和或不饱和环，该环任选含有 1、2或3个另外的杂原子；
条件是当R3为NR12R12’时则q为0；
并且
Y表示式XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXXXI或者XXXXII 的基团：

其中
线表示连接Y表示的基团到碳原子的键；
W为O或S；
V为N、C或者CH；
T为N、NH或O；
a为0、1、2或3；
b为0、1、2、3或4；
C为0或1；
d为0、1、2或3；
e为0、1或2；
f为0、1、2、3、4或5；
g为0、1、2、3或4；
h为0、1、2或3；
j为0、1或2；
k为0、1、2或3；和
各个R5独立地选自C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环 烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar、Ar-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C3-8环 烷(烯)基、Ar-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-氧基、Ar- 氧基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-氧基-C3-8环烷(烯)基、C1-6烷(烯/炔) 基-杂环烷(烯)基、Ar-氧基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、酰 基、C1-6烷(烯/炔)氧基、C3-8环烷(烯)氧基、C3-8环烷(烯)基-C1-6 烷(烯/炔)氧基、C1-6烷(烯/炔)氧基-羰基、卤素、卤代-C1-6烷(烯/ 炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/ 炔)基、-CO-NR6R6’、氰基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基-C3-8环烷(烯) 基、氰基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、NR7R7’、S-R8和SO2R8， 或者
两个相邻的R5与芳基一起形成5-8元环，该环任选含有一个或2个 杂原子；
R6和R6’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基和Ar；
R7和R7’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar、杂环烷(烯)基-C1-6烷(烯 /炔)基、杂环烷(烯)基-C3-8环烷(烯)基、杂环烷(烯)基-C3-8环烷 (烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、杂环烷(烯)基-Ar和酰基；或者
R7和R7’与氮原子一起形成5-8元饱和或不饱和环，该环任选含有1、 2或3个另外的杂原子；并且
R8选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar和-NR9R9’；其中R9和R9’独立地选自氢、C1-6 烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基和C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔) 基；
或其药学上可接受的盐；并且
其中式3为：

其中
U为O、S或者NR2’；
s为0或1；
X为CO或者SO2；
Z为O、S或NR4，其中R4选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷 (烯)基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C1-6烷(烯/炔) 基和羟基-C3-8环烷(烯)基；
q为0或1；
R1和R1’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、酰基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基、 羟基-C3-8环烷(烯)基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基和卤代-C3-8环烷(烯) 基；
R2选自氢、卤素、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环 烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar、Ar-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C3-8环 烷(烯)基、酰基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C3-8环烷(烯)基、 卤代-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基和氰基；
条件是当R2为卤素或者氰基时，则s为0；
当s为1且U为NR2’时，则R2’选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8 环烷(烯)基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar、Ar-C1-6烷(烯 /炔)基、Ar-C3-8环烷(烯)基、酰基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基 -C3-8环烷(烯)基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基和卤代-C3-8环烷(烯)基； 或者R2和R2’一起形成5-8元饱和或不饱和环，其任选含有一个另外的 杂原子；
R3选自C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯)基 -C1-6烷(烯/炔)基、Ar、Ar-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C3-8环烷(烯)基、 羟基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C3-8环烷(烯)基、卤代-C1-6烷(烯/炔) 基和卤代-C3-8环烷(烯)基；
并且
Y表示式VI、VII、VIII、IX或者XXX的基团：

其中
线表示连接Y表示的基团到氮原子的键；
W为O或S；
a为0、1、2或3；
b为0、1、2、3或4；
c为0或1；
d为0、1、2或3；
e为0、1或2；
f为0、1、2、3、4或5；
g为0、1、2、3或4；
h为0、1、2或3；和
各个R5独立地选自C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、Ar、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C1-6烷(烯/炔)基、酰基、 C1-6烷(烯/炔)氧基、卤素、卤代-C1-6烷(烯/炔)基、-CO-NR6R6’、氰 基、硝基、-NR7R7’、-S-R8、-SO2R8和SO2OR8，或者两个取代基一起形 成5-8元饱和或不饱和环，该环任选含有一个或2个杂原子；
R6和R6’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基和Ar；
R7和R7’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar和酰基；并且
R8选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar和-NR9R9’；其中R9和R9’独立地选自氢、C1-6 烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基和C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔) 基；条件是当R5为SO2OR8时，则R8不为-NR9R9’，并且当R5为SO2R8 时，则R8不为氢原子；
或其药学上可接受的盐；并且
其中式4为：

其中
虚线表示任选的键；
R1和R1’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C3-8 环烷(烯)基、羟基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C1-6 烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6 烷(烯/炔)基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基-C3-8环烷(烯)基和氰 基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基；或者
R1和R1’与其连接的碳原子一起形成3-8元饱和或不饱和环，该环 任选含有1或2个杂原子；
s为0或1；
U为O、NR11、S、SO2、SO2NR11、CO-O或CO-NR11；其中R11 选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯)基-C1-6 烷(烯/炔)基；或者R2和R11与其连接的氮原子一起形成4-8元饱和或 不饱和环，该环任选含有1、2或3个另外的杂原子；
R2选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar、Ar-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C3-8环烷(烯) 基、Ar-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、酰基、羟基-C1-6烷(烯/ 炔)基、羟基-C3-8环烷(烯)基、羟基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/ 炔)基、卤素、卤代-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤代 -C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、 氰基-C3-8环烷(烯)基、氰基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、-NO2、 NR10R10’-C1-6烷(烯/炔)基、NR10R10’-C3-8环烷(烯)基和NR10R10’-C3-8 环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基；其中
R10和R10’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C3-8 环烷(烯)基、羟基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C1-6 烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6 烷(烯/炔)基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基-C3-8环烷(烯)基和氰 基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基，或者
R10和R10’连同其连接的氮原子一起形成4-8元饱和或不饱和环，该 环任选含有1、2或3个另外的杂原子；
条件是当R2为NO2、卤素或氰基时，则s为0；并且
条件是当R2为氢原子或酰基且s为1时，则U为NR11、O或S；
其中基团-(U)s-R2连接到吲哚或者二氢吲哚的4-或6-位；
q为0或1；
Z为O或S；
X为CO或SO2；条件是当X为SO2时，q为0；
R3选自C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、杂环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)基-C3-8环烷(烯) 基、C1-6烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、Ar、Ar-C1-6烷(烯/炔)基、 Ar-C3-8环烷(烯)基、Ar-杂环烷(烯)基、Ar-C3-8环烷(烯)基-C1-6 烷(烯/炔)基、Ar-C1-6烷(烯/炔)基-C3-8环烷(烯)基、Ar-C1-6烷(烯 /炔)基-杂环烷(烯)基、C1-6烷(烯/炔)氧基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8 环烷(烯)氧基-C1-6烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)氧基-C3-8环烷(烯) 基、C1-6烷(烯/炔)氧基-杂环烷(烯)基、Ar-氧基-C1-6烷(烯/炔)基、 Ar-C1-6烷(烯/炔)氧基-C1-6烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)氧基-羰基 -C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)氧基-羰基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8 环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)氧基-羰基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C1-6 烷(烯/炔)基、羟基-C3-8环烷(烯)基、羟基-杂环烷(烯)基、羟基 -C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基-C3-8环 烷(烯)基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、卤代-C1-6烷(烯 /炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤代-杂环烷(烯)基、卤代-C3-8环 烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基-C3-8环烷(烯) 基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基 -Ar、卤代-C3-8环烷(烯)基-Ar、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/ 炔)基-Ar、卤代-C1-6烷(烯/炔)基-C3-8环烷(烯)基-Ar、氰基-C1-6 烷(烯/炔)基、氰基-C3-8环烷(烯)基、氰基-杂环烷(烯)基、氰基 -C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基-C3-8环 烷(烯)基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、酰基-C1-6烷(烯 /炔)基、酰基-C3-8环烷(烯)基、酰基-杂环烷(烯)基、酰基-C3-8环 烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、酰基-C1-6烷(烯/炔)基-C3-8环烷(烯) 基、酰基-C1-6烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基和-NR12R12’、任选取代的 NR12R12’-C1-6烷(烯/炔)基、任选取代的NR12R12’-C3-8环烷(烯)基、 任选取代的NR12R12’-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基；其中R12和 R12’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar、Ar-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C3-8环烷(烯) 基、Ar-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基、 羟基-C3-8环烷(烯)基、羟基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、 卤代-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基-C3-8环烷(烯) 基和氰基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基，或者
R12和R12’连同其连接的氮原子一起形成4-8元饱和或不饱和环，该 环任选含有1、2或3个另外的杂原子；
条件是当R3为NR12R12’时则q为0；
并且
Y表示式II、III、IV、V、VI、XXX和XXXI的基团：

其中
线表示连接Y表示的基团到碳原子的键；
W为O或S；
T为N、NH或O；
L为N、C或CH；
a为0、1、2或3；
b为0、1、2、3或4；
c为0或1；
d为0、1、2或3；
e为0、1或2；
f为0、1、2、3、4或5；
g为0、1、2、3或4；
h为0、1、2或3；
j为0、1、2或3；条件是当T为氮原子时，则j为0、1、2或3； 并且当T为NH或氧原子时，则j为0、1或2；
k为0、1、2、3或4；并且
各个R5独立地选自C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环 烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar、Ar-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-硫基、 Ar-氧基、酰基、C1-6烷(烯/炔)氧基、C3-8环烷(烯)氧基、C3-8环烷 (烯)基-C1-6烷(烯/炔)氧基、卤素、卤代-C1-6烷(烯/炔)基、卤代 -C3-8环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、-CO-NR6R6’、 氰基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基-C3-8环烷(烯)基、氰基-C3-8环 烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、-NR7R7’、-S-R8和-SO2R8，或者
两个相邻的R5与其连接的芳基一起形成4-8元环，该环任选含有一 个或两个杂原子；
R6和R6’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基和Ar；
R7和R7’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar和酰基；
并且
R8选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar和-NR9R9’；其中R9和R9’独立地选自氢、C1-6 烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基和C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔) 基；条件是当R8为-NR9R9’时，则R5不为-S-R8；
或其药学上可接受的盐；并且
其中式5为：

其中
q为0或1；
W为O或S；
X为CO；
Z为O；
R1选自卤素、氰基、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8 环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C3-8 环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯 /炔)氧基、C3-8环烷(烯)氧基和C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)氧 基；
R2选自卤素、氰基、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8 环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C3-8 环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯 /炔)氧基、C3-8环烷(烯)氧基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)氧 基、任选取代的苯基和任选取代的吡啶基；其中苯基和吡啶基任选被一 个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-6烷(烯/炔)基、 C3-8环烷(烯)基或C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基；
R3选自C1-10烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C3-8环烷(烯)基、 Ar-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基和Ar；并且
各个R4、R5、R6和R7独立地选自氢和Ar；
或其药学上可接受的盐；并且
其中式6为：

其中
Z为O或S；
并且
q为0或1；
并且
各个R1和R2独立地选自卤素、氰基、氨基、C1-6烷(烯/炔)基、 C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8杂环烷 (烯)基、芳基、杂芳基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯) 基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)氧基、 C3-8环烷(烯)氧基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)氧基、C3-8杂 环烷(烯)氧基；
并且
R3选自C1-8烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯)基 -C1-6烷(烯/炔)基、芳基-C1-6烷(烯/炔)基、芳基-C3-8环烷(烯)基、 芳基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8杂环烷(烯)基-C1-6 烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)基-C3-8杂环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔) 基、杂芳基-C1-6烷(烯/炔)基、杂芳基-C3-8环烷(烯)基、杂芳基-C3-8 环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、氨基-C1-6烷(烯/炔)基、氨基-C3-8 环烷(烯)基、氨基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯 /炔)氧基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)氧基-C1-6烷(烯/炔)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)氧基-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C1-6 烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基和卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6 烷(烯/炔)基；
并且
R4选自卤素、氰基、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8 环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8杂环烷(烯)基、芳基、杂芳基、 芳基-C1-6烷(烯/炔)基、芳基-C3-8环烷(烯)基、芳基-C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、芳基-C3-8杂环烷(烯)基、卤代-C1-6烷(烯/炔) 基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔) 基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基-C3-8杂环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、 NR5R6和R7NH-C1-6烷(烯/炔)基；其中R5和R6独立地选自氢、芳基 -C1-6烷(烯/炔)基、芳基-C3-8环烷(烯)基、芳基-C3-8环烷(烯)基-C1-6 烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、杂芳基-C1-6烷(烯/炔)基、杂芳基-C3-8环烷(烯) 基和杂芳基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基，条件是R5和R6不同 时为氢；并且R7选自C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷 (烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、芳基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C3-8 环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、芳基-C1-6 烷(烯/炔)基、芳基-C3-8环烷(烯)基和杂芳基；
或其药学上可接受的盐；并且
其中式7为：

其中
q为0或1；
各个R1和R2独立地选自卤素、氰基、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环 烷(烯)基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C1-6烷(烯/ 炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/ 炔)基、C1-6烷(烯/炔)氧基、C3-8环烷(烯)氧基和C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)氧基；并且
R3选自C1-8烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯)基 -C1-6烷(烯/炔)基、任选取代的芳基-C1-6烷(烯/炔)基、任选取代的 芳基-C3-8环烷(烯)基、任选取代的芳基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯 /炔)基、C1-6烷(烯/炔)基-C3-8杂环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、 C3-8杂环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)基-C3-8杂环烷 (烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、杂芳基-C1-6烷(烯/炔)基、杂芳基-C3-8 环烷(烯)基、杂芳基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、NR4R5-C1-6 烷(烯/炔)基、NR4R5-C3-8环烷(烯)基、NR4R5-C3-8环烷(烯)基-C1-6 烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)氧基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯) 氧基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)氧基-C1-6 烷(烯/炔)基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基和卤 代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基；其中
各个R4和R5独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯) 基和C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基；
或其药学上可接受的盐；并且
其中式8为：

其中：q为0或1
R1和R2独立地选自氢和任选取代的芳基-C1-6烷(烯/炔)基，条件 是R1和R2不同时为氢，或者R1和R2与其连接的氮原子一起形成5至7 元环，其任选含有另外的杂原子；
R3和R4独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、C1-6烷(烯/炔)基、 C3-8环烷(烯)基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、 C1-6烷(烯/炔)氧基、C3-8环烷(烯)氧基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷 (烯/炔)氧基、卤代-C1-6烷(烯/炔)氧基、卤代-C3-8环烷(烯)氧基 和卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基，条件是R3和R4不同时为 氢；
R5选自C1-10烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、 任选取代的芳基-C1-6烷(烯/炔)基和任选取代的芳基；
或其药学上可接受的盐；并且
其中式9为：

或其药学上可接受的盐。
第七方面，本发明涉及选择性KCNQ钾通道开放剂用于制备治疗精 神分裂症的药物组合物的用途。
第八方面，本发明涉及筛选化合物的方法，所述化合物为选择性 KCNQ通道开放剂并且其能够具有抗精神病潜能，该方法包括以下步 骤：
a.筛选KCNQ开放剂；
b.对于其他通道或/和受体反筛选；和
c.在预测抗精神病潜能的模型中测试该化合物。
第九方面，本发明涉及治疗或减轻抑郁、双相障碍、双相抑郁或者 重症抑郁的症状的方法，所述方法包括给予需要其的宿主有效量的化合 物，该化合物能够选择性地增加通过KCNQ钾通道的离子流。
第十方面，本发明涉及治疗或减轻精神分裂症症状的方法，所述方 法包括给予需要其的宿主有效量的能够选择性地增加通过KCNQ钾通 道的离子流的化合物以及一种或多种抗精神病化合物，例如阿莫沙平 (Asenapine)、布南色林(Blonanserin)、伊潘立酮(Iloperidone)、 帕潘立酮(Paliperidone)、Bifeprunox、鲁拉西酮(Lurasidone)、奥卡 哌酮(Ocaperidone)、他奈坦(Talnetant)、ACP 104、SLV 310、ACR 16、YKP 1358、GW 773812、RGH 188、SLV 314、Y-931、BL 1020、 氯丙嗪(Chlorpromazine)、左美丙嗪(Levomepromazine)、丙嗪 (Promazine)、乙酰丙嗪(Acepromazine)、三氟丙嗪(Triflupromazine)、 氰美马嗪(Cyamemazine)、氯丙沙嗪(Chlorproethazine)、地西拉嗪 (Dixyrazine)、氟奋乃静(Fluphenazine)、奋乃静(Perphenazine)、 丙氯拉嗪(Prochlorperazine)、醋酸奋乃静(Thiopropazate)、三氟拉 嗪(Trifluoperazine)、醋奋乃静(Acetophenazine)、硫丙拉嗪 (Thioproperazine)、布他哌嗪(Butaperazine)、培拉嗪(Perazine)、 哌氰嗪(Periciazine)、硫利达嗪(Thioridazine)、美索达嗪(Mesoridazine)、 哌普嗪(Pipotiazine)、氟哌啶醇(Halo peridol)、三氟哌啶醇 (Trifluperidol)、美哌隆(Melperone)、莫哌隆(Moperone)、匹泮 哌隆(Pipamperone)、溴哌利多(Bromperidol)、苯哌利多(Benperidol)、 氟哌利多(Droperidol)、氟阿尼酮(Fluanisone)、奥昔哌汀(Oxypertine)、 吗茚酮(Molindone)、舍吲哚(Sertindole)、齐拉西酮(Ziprasidone)、 氟哌噻吨(Flupentixol)、氯噻吨(Clopenthixol)、氯普噻吨 (Chlorprothixene)、替沃噻吨(Tiotixene)、珠氯噻醇(Zuclopenthixol)、 氟斯必灵(Fluspirilene)、派迷清(Pimozide)、五氟利多(Penfluridol)、 克塞平(Loxapine)、氯氮平(Clozapine)、奥氮平(Olanzapine)、 喹硫平(Quetiapine)、舒必利(Sulpiride)、舒多普利(Sultopride)、 硫必利(Tiapride)、瑞莫必利(Remoxipride)、阿米舒必利(Amisulpride)、 维拉必利(Veralipride)、左舒必利(Levosulpiride)、氮丙嗪 (Prothipendyl)、利培酮(Risperidone)、氯噻平(Clotiapine)、莫 沙帕明(Mosapramine)、佐替平(Zotepine)或者阿立哌唑(Aripiprazole)。 发明详述
本发明化合物的药理学特性与存在的抗精神病化合物相比是非常 新颖的，并且因此预期其没有这些药物导致的副作用。另外，活化KCNQ 通道的化合物可以起效快。此外，与目前得益于存在的抗精神病药物相 比，其独特且新颖的作用机理可能在治疗精神分裂症阳性、阴性和认知 症状方面具有显著更大的功效以及可能治疗更多百分比的病人。此外， 应变性可以被改进。另外，活化KCNQ通道的化合物可以显示出在治疗 抑郁或者双相障碍方面改进的效用。因此，它们将提供治疗精神分裂症、 抑郁、双相障碍以及相关疾病和障碍的重要进展。
在一个实施方案中，本发明涉及减轻精神分裂症阳性症状的方法， 其中所述阳性症状满足精神病特征的模式，包括但不限于幻觉(代表性 地幻听)、妄想、思维障碍、语言和交流的失真或夸张、言语紊乱、行 为错乱、紧张性行为和精神激动中的一种或多种。
在另一个实施方案中，本发明涉及减轻精神分裂症阴性症状的方 法，所述阴性症状代表性地指的是特征为但不限于感情迟钝、失语、社 交缺乏、快感缺乏(缺乏快感)、无动机(限制有意图的行为的启动)、 情感退缩、抽象思维困难、缺乏自发性、思维定势、精神性失语症(限 制思维和谈话的流畅和产生能力)以及注意障碍中的一种或多种的综合 征。
在再一个实施方案中，本发明涉及减轻精神分裂症认知症状的方 法，其中所述认知症状指的是但不限于跨越许多认知域包括注意力、记 忆和执行功能的功能障碍。
在再一个实施方案中，本发明涉及减轻精神分裂症的阳性、阴性和 认知症状的一种或多种的方法。
在再一个实施方案中，本发明涉及减轻一种或多种精神分裂症亚型 的方法，所述精神分裂症亚型选自紧张症亚型、偏执狂样亚型、紊乱亚 型和剩余亚型。
在再一个实施方案中，本发明涉及一种方法，其中所述能够选择性 增加通过KCNQ钾通道的离子流的化合物在预测所述化合物的抗精神 病潜能的模型中是有效的。
在再一个实施方案中，本发明涉及一种方法，其中所述模型选自急 性兴奋剂引起的活动亢进试验(acute stimulant-induced hyperactivity test)、至敏的安非他命引起的活动亢进试验(sensitised amphetamine-induced hyperactivity test)、条件下回避试验、中脑边缘DA 细胞的自发放电试验(the spontaneous firing of mesolimbic DA cells test) 和小鼠强迫游泳试验。
在再一个实施方案中，本发明涉及一种方法，其中所述化合物在预 测所述化合物的抗精神病潜能的多于一个模型中是有效的。
在再一个实施方案中，本发明涉及一种方法，其中所述化合物没有 在任何合理的程度显现出与已知治疗精神分裂症的化合物的作用机理 有关的任何副作用。
在再一个实施方案中，本发明涉及一种方法，其中所述通过多巴胺 D2受体调节直接调节所述与已知的治疗精神分裂症的化合物有关的副 作用。
在再一个实施方案中，本发明涉及一种方法，其中所述化合物以超 过1mg/天的量给药。
在再一个实施方案中，本发明涉及一种方法，其中所述化合物以超 过5mg/天、超过10mg/天或者超过50mg/天的量给药。
在再一个实施方案中，本发明涉及一种方法，其中所述量被每天一 次或每天多于一次给予。
在再一个实施方案中，本发明涉及一种方法，其中所述化合物起效 快。
在再一个实施方案中，本发明涉及一种方法，其中比已知的治疗所 述精神分裂症症状的化合物更快减轻精神分裂症症状。
在再一个实施方案中，本发明涉及一种方法，其中所述精神分裂症 症状在两周后，优选一周后，甚至更优选在一周内，甚至更优选在两天 后，甚至更优选在两天内和最优选在一天后减轻。
在再一个实施方案中，本发明涉及急性治疗。
在再一个实施方案中，本发明涉及长期治疗。
在再一个实施方案中，本发明涉及一种方法，其中所述化合物为根 据式1、2、3、4、5、6、7、8或9的化合物，
其中，式1为：

其中
R1选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、酰基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基和羟基-C3-8环烷 (烯)基；
R2和R2’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、芳 基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、芳基-C1-6烷(烯/炔)基、酰 基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基和羟基-C3-8环烷(烯)基；
R3选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、芳基、C3-8环 烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、芳基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C1-6烷 (烯/炔)基、芳基-C3-8环烷(烯)基、NR10R10’-C1-6烷(烯/炔)基、 NR10R10’-C3-8环烷(烯)基和羟基-C3-8环烷(烯)基；其中
R10和R10’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C3-8 环烷(烯)基、羟基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C1-6 烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6 烷(烯/炔)基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基-C3-8环烷(烯)基和氰 基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基，或者
R10和R10’连同其连接的氮原子一起形成4-8元饱和或不饱和环，该 环任选含有1、2或3个另外的杂原子；
X为CO或者SO2；
Z为O或者NR4，其中
R4选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基和羟基-C3-8环烷(烯) 基；或者
R3和R4连同其连接的氮原子一起形成4-8元饱和或不饱和环，该 环任选含有1、2或3个另外的杂原子，R3、R4和氮原子形成的环任选 被一个或多个独立地选自C1-6烷(烯/炔)基、芳基和芳基-C1-6烷(烯/ 炔)基的取代基取代；
q为0或1；
并且
Y表示式II或III的杂芳基

其中
W为O或S；
m为0、1、2或3；
n为0、1、2、3或4；
p为0或1；并且
各个R5独立地选自C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、芳基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、芳基-C1-6烷(烯/炔)基、酰基、 卤素、卤代-C1-6烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)氧基、-CO-NR6R6’、氰 基、硝基、-NR7R7’、-S-R8、-SO2R8、SO2OR8；
其中
R6和R6’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基和芳基；
R7和R7’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、芳基和酰基；并且
R8选自C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯)基 -C1-6烷(烯/炔)基、芳基和-NR9R9’；其中
R9和R9’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基和 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基；
或其药学上可接受的盐；并且
其中式2为：

其中
s为0或1；
U为O、S、SO2、SO2NR11、CO-O或CONR11；其中
R11选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基和C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基；或者
R2和R11连同氮原子一起形成5-8元饱和或不饱和环，环任选含有 1、2或3个另外的杂原子；
q为0或1；
X为CO或SO2；条件是当X为SO2时q为0；
Z为O或S；
R1选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、酰基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C3-8环烷 (烯)基、羟基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C1-6烷(烯 /炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/ 炔)基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基-C3-8环烷(烯)基和氰基-C3-8 环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基；
R2选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar、Ar-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C3-8环烷(烯) 基、Ar-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、酰基、羟基-C1-6烷(烯/ 炔)基、羟基-C3-8环烷(烯)基、羟基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/ 炔)基、卤素、卤代-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤代 -C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、 氰基-C3-8环烷(烯)基、氰基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、 NR10R10’-C1-6烷(烯/炔)基、NR10R10’-C3-8环烷(烯)基和NR10R10’-C3-8 环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基；其中
R10和R10’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C3-8 环烷(烯)基、羟基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C1-6 烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6 烷(烯/炔)基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基-C3-8环烷(烯)基和氰 基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基，或者
R10和R10’与氮原子一起形成5-8元饱和或不饱和环，该环任选含有 1、2或3个另外的杂原子；
条件是当R2为卤素或氰基时则s为0；并且
条件是当s为1且R2为氢原子或酰基时U为O或S；
R3选自C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、杂环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)基-C3-8环烷(烯) 基、C1-6烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、杂环烷(烯)基-C1-6烷(烯/ 炔)基、Ar、Ar-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C3-8环烷(烯)基、Ar-杂环烷 (烯)基、Ar-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C1-6烷(烯/炔) 基-C3-8环烷(烯)基、Ar-C1-6烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、C1-6烷 (烯/炔)氧基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)氧基-C1-6烷(烯/炔) 基、C1-6烷(烯/炔)氧基-C3-8环烷(烯)基、C1-6烷(烯/炔)氧基-杂环 烷(烯)基、Ar-氧基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C1-6烷(烯/炔)氧基-C1-6 烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)氧基-羰基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环 烷(烯)氧基-羰基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/ 炔)氧基-羰基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C3-8 环烷(烯)基、羟基-杂环烷(烯)基、羟基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷 (烯/炔)基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基-C3-8环烷(烯)基、羟基-C1-6烷 (烯/炔)基-杂环烷(烯)基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷 (烯)基、卤代-杂环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/ 炔)基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基-C3-8环烷(烯)基、卤代-C1-6烷(烯/ 炔)基-杂环烷(烯)基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基-Ar、卤代-C3-8环烷(烯) 基-Ar、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基-Ar、卤代-C1-6烷(烯 /炔)基-C3-8环烷(烯)基-Ar、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基-C3-8环烷 (烯)基、氰基-杂环烷(烯)基、氰基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/ 炔)基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基-C3-8环烷(烯)基、氰基-C1-6烷(烯/ 炔)基-杂环烷(烯)基、酰基-C1-6烷(烯/炔)基、酰基-C3-8环烷(烯) 基、酰基-杂环烷(烯)基、酰基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、 酰基-C1-6烷(烯/炔)基-C3-8环烷(烯)基、酰基-C1-6烷(烯/炔)基-杂 环烷(烯)基、NR12R12’、任选取代的NR12R12’-C1-6烷(烯/炔)基、任 选取代的NR12R12’-C3-8环烷(烯)基、任选取代的NR12R12’-C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基；其中
R12和R12’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar、Ar-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C3-8 环烷(烯)基、Ar-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-杂环烷(烯) 基、Ar-氧基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-氧基-C3-8环烷(烯)基、Ar-氧基-C3-8 环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-氧基-杂环烷(烯)基、羟基-C1-6 烷(烯/炔)基、羟基-C3-8环烷(烯)基、羟基-C3-8环烷(烯)基-C1-6 烷(烯/炔)基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤 代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、氰 基-C3-8环烷(烯)基和氰基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基，或 者
R12和R12’与氮原子一起形成5-8元饱和或不饱和环，该环任选含有 1、2或3个另外的杂原子；
条件是当R3为NR12R12’时则q为0；
并且
Y表示式XXIV、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXXXI或者XXXXII 的基团：

或者                       
其中
线表示连接Y表示的基团到碳原子的键；
W为O或S；
V为N、C或者CH；
T为N、NH或O；
a为0、1、2或3；
b为0、1、2、3或4；
c为0或1；
d为0、1、2或3；
e为0、1或2；
f为0、1、2、3、4或5；
g为0、1、2、3或4；
h为0、1、2或3；
j为0、1或2；
k为0、1、2或3；和
各个R5独立地选自C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环 烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar、Ar-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C3-8环 烷(烯)基、Ar-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-氧基、Ar- 氧基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-氧基-C3-8环烷(烯)基、C1-6烷(烯/炔) 基-杂环烷(烯)基、Ar-氧基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、酰 基、C1-6烷(烯/炔)氧基、C3-8环烷(烯)氧基、C3-8环烷(烯)基-C1-6 烷(烯/炔)氧基、C1-6烷(烯/炔)氧基-羰基、卤素、卤代-C1-6烷(烯/ 炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/ 炔)基、-CO-NR6R6’、氰基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基-C3-8环烷(烯) 基、氰基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、NR7R7’、S-R8和SO2R8， 或者
两个相邻的R5与芳基一起形成5-8元环，该环任选含有一个或2个 杂原子；
R6和R6’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基和Ar；
R7和R7’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar、杂环烷(烯)基-C1-6烷(烯 /炔)基、杂环烷(烯)基-C3-8环烷(烯)基、杂环烷(烯)基-C3-8环烷 (烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、杂环烷(烯)基-Ar和酰基；或者
R7和R7’与氮原子一起形成5-8元饱和或不饱和环，该环任选含有1、 2或3个另外的杂原子；并且
R8选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar和-NR9R9’；其中R9和R9’独立地选自氢、C1-6 烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基和C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔) 基；
或其药学上可接受的盐；并且
其中式3为：

其中
U为O、S或者NR2’；
s为0或1；
X为CO或者SO2；
Z为O、S或NR4，其中R4选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷 (烯)基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C1-6烷(烯/炔) 基和羟基-C3-8环烷(烯)基；
q为0或1；
R1和R1’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、酰基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基、 羟基-C3-8-8环烷(烯)基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基和卤代-C3-8环烷(烯) 基；
R2选自氢、卤素、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环 烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar、Ar-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C3-8环 烷(烯)基、酰基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C3-8环烷(烯)基、 卤代-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基和氰基；
条件是当R2为卤素或者氰基时，则s为0；
当s为1且U为NR2’时，则R2’选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8 环烷(烯)基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar、Ar-C1-6烷(烯 /炔)基、Ar-C3-8环烷(烯)基、酰基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基 -C3-8环烷(烯)基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基和卤代-C3-8环烷(烯)基； 或者R2和R2’一起形成5-8元饱和或不饱和环，其任选含有一个另外的 杂原子；
R3选自C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯)基 -C1-6烷(烯/炔)基、Ar、Ar-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C3-8环烷(烯)基、 羟基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C3-8环烷(烯)基、卤代-C1-6烷(烯/炔) 基和卤代-C3-8环烷(烯)基；
并且
Y表示式VI、VII、VIII、IX或者XXX的基团：

其中
线表示连接Y表示的基团到氮原子的键；
W为O或S；
a为0、1、2或3；
b为0、1、2、3或4；
c为0或1；
d为0、1、2或3；
e为0、1或2；
f为0、1、2、3、4或5；
g为0、1、2、3或4；
h为0、1、2或3；和
各个R5独立地选自C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、Ar、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C1-6烷(烯/炔)基、酰基、 C1-6烷(烯/炔)氧基、卤素、卤代-C1-6烷(烯/炔)基、-CO-NR6R6’、氰 基、硝基、-NR7R7’、-S-R8、-SO2R8和SO2OR8，或者两个取代基一起形 成5-8元饱和或不饱和环，该环任选含有一个或2个杂原子；
R6和R6’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基和Ar；
R7和R7’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar和酰基；并且
R8选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar和-NR9R9’；其中R9和R9’独立地选自氢、C1-6 烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基和C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔) 基；条件是当R5为SO2OR8时，则R8不为-NR9R9’，并且当R5为SO2R8 时，则R8不为氢原子；
或其药学上可接受的盐；并且
其中式4为：

其中
虚线表示任选的键；
R1和R1’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C3-8 环烷(烯)基、羟基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C1-6 烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6 烷(烯/炔)基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基-C3-8环烷(烯)基和氰 基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基；或者
R1和R1’与其连接的碳原子一起形成3-8元饱和或不饱和环，该环 任选含有1或2个杂原子；
s为0或1；
U为O、NR11、S、SO2、SO2NR11、CO-O或CO-NR11；其中R11 选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯)基-C1-6 烷(烯/炔)基；或者R2和R11与其连接的氮原子一起形成4-8元饱和或 不饱和环，该环任选含有1、2或3个另外的杂原子；
R2选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar、Ar-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C3-8环烷(烯) 基、Ar-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、酰基、羟基-C1-6烷(烯/ 炔)基、羟基-C3-8环烷(烯)基、羟基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/ 炔)基、卤素、卤代-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤代 -C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、 氰基-C3-8环烷(烯)基、氰基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、-NO2、 NR10R10’-C1-6烷(烯/炔)基、NR10R10’-C3-8环烷(烯)基和NR10R10’-C3-8 环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基；其中
R10和R10’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C3-8 环烷(烯)基、羟基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C1-6 烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6 烷(烯/炔)基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基-C3-8环烷(烯)基和氰 基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基，或者
R10和R10’连同其连接的氮原子一起形成4-8元饱和或不饱和环，该 环任选含有1、2或3个另外的杂原子；
条件是当R2为NO2、卤素或氰基时，则s为0；并且
条件是当R2为氢原子或酰基且s为1时，则U为NR11、O或S；
其中基团-(U)s-R2连接到吲哚或者二氢吲哚的4-或6-位；
q为0或1；
Z为O或S；
X为CO或SO2；条件是当X为SO2时，q为0；
R3选自C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、杂环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)基-C3-8环烷(烯) 基、C1-6烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、Ar、Ar-C1-6烷(烯/炔)基、 Ar-C3-8环烷(烯)基、Ar-杂环烷(烯)基、Ar-C3-8环烷(烯)基-C1-6 烷(烯/炔)基、Ar-C1-6烷(烯/炔)基-C3-8环烷(烯)基、Ar-C1-6烷(烯 /炔)基-杂环烷(烯)基、C1-6烷(烯/炔)氧基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8 环烷(烯)氧基-C1-6烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)氧基-C3-8环烷(烯) 基、C1-6烷(烯/炔)氧基-杂环烷(烯)基、Ar-氧基-C1-6烷(烯/炔)基、 Ar-C1-6烷(烯/炔)氧基-C1-6烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)氧基-羰基 -C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)氧基-羰基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8 环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)氧基-羰基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C1-6 烷(烯/炔)基、羟基-C3-8环烷(烯)基、羟基-杂环烷(烯)基、羟基 -C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基-C3-8环 烷(烯)基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、卤代-C1-6烷(烯 /炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤代-杂环烷(烯)基、卤代-C3-8环 烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基-C3-8环烷(烯) 基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基 -Ar、卤代-C3-8环烷(烯)基-Ar、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/ 炔)基-Ar、卤代-C1-6烷(烯/炔)基-C3-8环烷(烯)基-Ar、氰基-C1-6 烷(烯/炔)基、氰基-C3-8环烷(烯)基、氰基-杂环烷(烯)基、氰基 -C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基-C3-8环 烷(烯)基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、酰基-C1-6烷(烯 /炔)基、酰基-C3-8环烷(烯)基、酰基-杂环烷(烯)基、酰基-C3-8环 烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、酰基-C1-6烷(烯/炔)基-C3-8环烷(烯) 基、酰基-C1-6烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基和-NR12R12’、任选取代的 NR12R12’-C1-6烷(烯/炔)基、任选取代的NR12R12’-C3-8环烷(烯)基、 任选取代的NR12R12’-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基；其中R12和 R12’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar、Ar-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C3-8环烷(烯) 基、Ar-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、羟基-C1-6烷(烯/炔)基、 羟基-C3-8环烷(烯)基、羟基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、 卤代-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基-C3-8环烷(烯) 基和氰基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基，或者
R12和R12’连同其连接的氮原子一起形成4-8元饱和或不饱和环，该 环任选含有1、2或3个另外的杂原子；
条件是当R3为NR12R12’时则q为0；
并且
Y表示式II、III、IV、V、VI、XXX和XXXI的基团：

或者                    
其中
线表示连接Y表示的基团到碳原子的键；
W为O或S；
T为N、NH或O；
L为N、C或CH；
a为0、1、2或3；
b为0、1、2、3或4；
c为0或1；
d为0、1、2或3；
e为0、1或2；
f为0、1、2、3、4或5；
g为0、1、2、3或4；
h为0、1、2或3；
j为0、1、2或3；条件是当T为氮原子时，则j为0、1、2或3； 并且当T为NH或氧原子时，则j为0、1或2；
k为0、1、2、3或4；并且
各个R5独立地选自C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环 烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar、Ar-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-硫基、 Ar-氧基、酰基、C1-6烷(烯/炔)氧基、C3-8环烷(烯)氧基、C3-8环烷 (烯)基-C1-6烷(烯/炔)氧基、卤素、卤代-C1-6烷(烯/炔)基、卤代 -C3-8环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、-CO-NR6R6’、 氰基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、氰基-C3-8环烷(烯)基、氰基-C3-8环 烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、-NR7R7’、-S-R8和-SO2R8，或者
两个相邻的R5与其连接的芳基一起形成4-8元环，该环任选含有一 个或两个杂原子；
R6和R6’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基和Ar；
R7和R7’独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar和酰基；
并且
R8选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar和-NR9R9’；其中R9和R9’独立地选自氢、C1-6 烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基和C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔) 基；条件是当R8为-NR9R9’时，则R5不为-S-R8；
或其药学上可接受的盐；并且
其中式5为：

其中
q为0或1；
W为O或S；
X为CO；
Z为O；
R1选自卤素、氰基、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8 环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C3-8 环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯 /炔)氧基、C3-8环烷(烯)氧基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)氧 基；
R2选自卤素、氰基、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8 环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C1-8烷(烯/炔)基、卤代-C3-8 环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯 /炔)氧基、C3-8环烷(烯)氧基和C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)氧 基、任选取代的苯基和任选取代的吡啶基；其中苯基和吡啶基任选被一 个或多个取代基取代，所述取代基独立地为卤素、C1-6烷(烯/炔)基、 C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基；
R3选自C1-10烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基或C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C1-6烷(烯/炔)基、Ar-C3-8环烷(烯)基、 Ar-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基和Ar；并且
各个R4、R5、R6和R7独立地选自氢和Ar；
或其药学上可接受的盐；并且
其中式6为：

其中
Z为O或S；
并且
q为0或1；
并且
各个R1和R2独立地选自卤素、氰基、氨基、C1-6烷(烯/炔)基、 C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8杂环烷 (烯)基、芳基、杂芳基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯) 基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)氧基、 C3-8环烷(烯)氧基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)氧基、C3-8杂 环烷(烯)氧基；
并且
R3选自C1-8烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯)基 -C1-6烷(烯/炔)基、芳基-C1-6烷(烯/炔)基、芳基-C3-8环烷(烯)基、 芳基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8杂环烷(烯)基-C1-6 烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)基-C3-8杂环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔) 基、杂芳基-C1-6烷(烯/炔)基、杂芳基-C3-8环烷(烯)基、杂芳基-C3-8 环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、氨基-C1-6烷(烯/炔)基、氨基-C3-8 环烷(烯)基、氨基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯 /炔)氧基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)氧基-C1-6烷(烯/炔)基、 C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)氧基-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C1-6 烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基和卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6 烷(烯/炔)基；
并且
R4选自卤素、氰基、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8 环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8杂环烷(烯)基、芳基、杂芳基、 芳基-C1-6烷(烯/炔)基、芳基-C3-8环烷(烯)基、芳基-C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、芳基-C3-8杂环烷(烯)基、卤代-C1-6烷(烯/炔) 基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔) 基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基-C3-8杂环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、 NR5R6和R7NH-C1-6烷(烯/炔)基；其中R5和R6独立地选自氢、芳基 -C1-6烷(烯/炔)基、芳基-C3-8环烷(烯)基、芳基-C3-8环烷(烯)基-C1-6 烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)基、杂芳基-C1-6烷(烯/炔)基、杂芳基-C3-8环烷(烯) 基和杂芳基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基，条件是R5和R6不同 时为氢；并且R7选自C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷 (烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、芳基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C3-8 环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、芳基-C1-6 烷(烯/炔)基、芳基-C3-8环烷(烯)基和杂芳基；
或其药学上可接受的盐；并且
其中式7为：

其中
q为0或1；
各个R1和R2独立地选自卤素、氰基、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环 烷(烯)基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C1-6烷(烯/ 炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/ 炔)基、C1-6烷(烯/炔)氧基、C3-8环烷(烯)氧基和C3-8环烷(烯) 基-C1-6烷(烯/炔)氧基；并且
R3选自C1-8烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8环烷(烯)基 -C1-6烷(烯/炔)基、任选取代的芳基-C1-6烷(烯/炔)基、任选取代的 芳基-C3-8环烷(烯)基、任选取代的芳基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯 /炔)基、C1-6烷(烯/炔)基-C3-8杂环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、 C3-8杂环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)基-C3-8杂环烷 (烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、杂芳基-C1-6烷(烯/炔)基、杂芳基-C3-8 环烷(烯)基、杂芳基-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、NR4R5-C1-6 烷(烯/炔)基、NR4R5-C3-8环烷(烯)基、NR4R5-C3-8环烷(烯)基-C1-6 烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)氧基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯) 氧基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)氧基-C1-6 烷(烯/炔)基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基和卤 代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基；其中
各个R4和R5独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯) 基和C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基；
或其药学上可接受的盐；并且
其中式8为：

其中：q为0或1；
R1和R2独立地选自氢和任选取代的芳基-C1-6烷(烯/炔)基，条件 是R1和R2不同时为氢，或者R1和R2与其连接的氮原子一起形成5至7 元环，其任选含有另外的杂原子；
R3和R4独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、C1-6烷(烯/炔)基、 C3-8环烷(烯)基、卤代-C1-6烷(烯/炔)基、卤代-C3-8环烷(烯)基、 C1-6烷(烯/炔)氧基、C3-8环烷(烯)氧基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷 (烯/炔)氧基、卤代-C1-6烷(烯/炔)氧基、卤代-C3-8环烷(烯)氧基 和卤代-C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基，条件是R3和R4不同时为 氢；
R5选自C1-10烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基、 任选取代的芳基-C1-6烷(烯/炔)基和任选取代的芳基；
或其药学上可接受的盐；并且
其中式9为：

或其药学上可接受的盐。
在再一实施方案中，本发明涉及一种方法，其中所述化合物选自：
N-(2-氨基-4-(4-氟苯甲基氨基)-苯基)氨基甲酸乙酯；
2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；
N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺；
N-(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺；
己酸(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；
2-环戊基-N-(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-乙酰胺；
N-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-丙酰胺；
N-(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-3，3-二甲基-丁酰胺；
[2-氨基-4-(2，4，6-三甲基-苯甲基氨基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；和
2-环戊基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺。
术语“KCNQ钾通道”指的是同源或异源钾通道，其包括选自 KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4和KCNQ5中的一个KCNQ通道的至少一种 亚型。
术语“能够选择性增加通过KCNQ钾通道的离子流的化合物”指的 是开放KCNQ钾通道而不在任何有效程度打开其他钾通道和优选不在 任何有效程度调节任何其他通道或者受体的化合物。
关于通道或受体的术语“调节”指的是一种对于所述通道或受体的 拮抗效应或者激动剂效应。
关于化合物的术语“抗精神病潜能”指的是具有治疗或减轻一种或 多种精神障碍症状的潜能的化合物。所述精神障碍之一是精神分裂症。
本文使用的与疾病或者障碍有关的术语“治疗”还包括预防、抑制 和改善，视情况而定。
术语“急性治疗”指的是引入或再引入根据本发明的化合物以减轻 (或者至少是缓和)精神病的恶化。
术语“长期治疗”指的是维持(maintanence)或终身治疗。
术语“宿主”指的是任何哺乳动物。使用根据本发明的化合物治疗 的宿主，例如人类，可以实际上是人类人口中的任何受试者，男性或者 女性，其可以分为儿童、成年人或者中年以上的人。这些患者群中的任 意一个涉及本发明的一个实施方案。
术语“有效量”指的是在向受试者给药时足够产生有效响应(即研 究人员、兽医、内科医生或者其他临床医师寻找的组织、系统、动物或 者人的生物学响应或者医学响应)的化合物或药物组合物的数量/剂量。 “有效量”将尤其根据疾病及其严重程度，以及治疗受试者的年龄、重 量、身体条件和响应性来变化。
化合物治疗抗精神病障碍的潜能由抗精神病药物样行为的体内行 为试验反射支持，其中一个这样的化合物能够控制激越精神病行为 (agitated psychotic behavior)、缓和急性精神病状态、减轻精神病症状、 以及产生安定的效果，所述抗精神病药物样行为为例如兴奋剂引起的机 能亢奋的抑制、对安非他命的敏化响应(机能亢奋)抑制、以及对于条 件性回避响应的抑制。
化合物治疗精神病阳性症状的潜能由抗精神病药物样行为的体内 行为试验反射支持，其中阳性症状被定义为包括妄想形成和幻觉(内脏 的、视觉的、听觉的)的精神分裂症症状群，所述抗精神病药物样行为 为例如兴奋剂引起的机能亢奋的抑制、对安非他命的敏化响应(机能亢 奋)抑制、以及对于条件性回避响应的抑制。
化合物治疗精神病阴性症状的潜能，由强迫游泳试验，即抗抑郁样 行为的体内行为试验反射支持，其中阴性症状被定义为包括情感不和谐 和退化行为(regressive behaviour)的精神分裂症症状群。
治疗效能起效快的化合物的潜能被定义为化合物产生快速起效的 临床治疗效能，即比在给定的指示区域内采用临床使用的化合物所见更 快起效的潜能，由体内中脑腹侧被盖区的多巴胺细胞的自发放电频率的 电生理评价支持，显示化合物的急性抑制效果(与仅给予慢性剂量后的 抑制效果相反)。
与D2拮抗作用有关的副作用的缺乏被定义为避免与D2受体有关 的副作用，假定在提到的化合物的作用机理中D2受体的直接参与的缺 乏。
抗双相障碍潜能被定义为治疗双相障碍，一种重型情感障碍(其以 严重的心情摆动(躁狂和/或抑郁)以及症状缓和和复发倾向为特征)的 潜能。
抗躁狂潜能被定义为治疗躁狂，即双相障碍发作谱的一部分的潜 能，其由抗躁狂样行为的体内行为试验反射所支持，所述抗躁狂样行为 为例如兴奋剂引起的机能亢奋的抑制和对安非他命的敏化响应(机能亢 奋)的抑制。
抗双相抑郁潜能被定义为治疗双相抑郁，即双相障碍发作谱的一部 分的潜能，其由强迫游泳试验中的积极作用，一种抗抑郁样行为的体内 行为试验反射所支持。
抗抑郁潜能被定义为治疗患有重症抑郁的病人的潜能，其由强迫游 泳试验中的积极作用，一种抗抑郁样行为的体内行为试验反射所支持。
急性兴奋剂引起的机能亢奋试验被定义为涉及大鼠的活体试验，所 述大鼠被给予安非他命-硫酸盐的急性s.c.注射，引起提高的自主活动(精 神病样行为)，该自主活动可以被抗精神病化合物和抗躁狂化合物所逆 转。
敏化的安非他命引起的机能亢奋试验被定义为涉及小鼠的活体试 验，所述小鼠已经周期性地使用安非他命进行了治疗并且从而变得对随 后剂量的安非他命-硫酸盐敏感(放大了自主活动响应)。放大的响应可 以通过抗精神病化合物和抗躁狂化合物逆转。
中脑边缘DA细胞的自发放电试验被定义为涉及麻醉的大鼠的活体 试验，其中腹侧被盖区中的多巴胺神经元的自发放电频率被估计。
强迫游泳试验被定义为涉及小鼠的活体试验，其中在短的试验周期 (分钟)期间估计当浸于水中的时候静止消耗的时间。抗抑郁化合物减 低了该行为。
根据式1的化合物可以按照WO2004/058739中描述的制备。
根据式2的化合物可以按照WO2004/082677中描述的制备。
根据式3的化合物可以按照WO2004/080950中描述的制备。
根据式4的化合物可以按照WO2004/096767中描述的制备。
根据式5的化合物可以按照WO2005/087754中描述的制备。
根据式6的化合物可以按照WO2006/029623中描述的制备。
根据式7的化合物可以按照WO2006/092143中描述的制备。
根据式8的化合物可以按照PCT/DK06/050039中描述的制备。
根据式9的化合物可以按照中EP554543描述的制备。
在另一个实施方案中，本发明涉及根据式1的化合物，其中所述化 合物选自：
{2-氨基-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2- 氨基-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(5- 甲基-噻吩-2-基甲基)-甲基-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(5-溴- 噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(6-氯-3-甲氧基- 苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(苯并[b] 噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(5-甲基-噻吩-2- 基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-溴-3-甲氧基-噻吩-2- 基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(5-苯基-噻吩-2-基甲基)- 氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(3-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯 基}-氨基甲酸乙酯；(2-氨基-4-{[4-(4-氯-苯磺酰基)-3-甲基-噻吩-2-基甲 基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨 基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(5-氟-苯并呋喃-3-基甲基)-氨基]- 苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸 乙酯；{2-氨基-4-[(4-溴-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2- 氨基-4-[(5-乙基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基 -4-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(5-氯-噻吩 -2-基甲基)-乙基-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(苯并[b]噻吩-3- 基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(5-二甲基-氨基-苯并[b] 噻吩-3-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(5-二甲基-氨基 -3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基 -4-[(5-氟-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(苯并[b] 噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸丙酯；{2-氨基-4-[(苯并[b]噻吩-3- 基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸丙酯；N-{2-氨基-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基) 氨基]苯基}-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺和N-{2-氨基-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基) 氨基]苯基}-3，3-二甲基-丁酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及根据式2的化合物，其中所述化 合物选自：
{4-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-2-甲基苯基}-氨基甲酸丙酯；{4-[(5-氯- 噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-甲基苯基}-氨基甲酸乙酯；{4-[(苯并[b]噻吩-2- 基甲基)-氨基]-2-甲基苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-甲基-4-[(5-苯基-噻吩-2- 基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；[4-(4-异丙基-苯甲基氨基)-2-甲基苯 基]-氨基甲酸乙酯；[4-(4-氟-苯甲基氨基)-2-甲基苯基]-氨基甲酸丙酯； (4-{[4-(4-氯-苯磺酰基)-3-甲基-噻吩-2-基甲基]-氨基}-2-甲基苯基)-氨基 甲酸丙酯；{4-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-甲基苯基}-氨基甲酸丙 酯；{4-[(5-溴-噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-甲基苯基}-氨基甲酸丙酯；{4-[(5- 氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-甲基苯基}-氨基甲酸丙酯；{4-[(苯并[b]噻吩 -2-基甲基)-氨基]-2-甲基苯基}-氨基甲酸丙酯；{2-甲基-4-[(5-苯基-噻吩 -2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸丙酯；[4-(4-异丙基-苯甲基氨基)-2-甲 基苯基]-氨基甲酸丙酯；{4-[(5-溴-噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-氯苯基}-氨基 甲酸乙酯；{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-氯苯基}-氨基甲酸乙酯； {4-[(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-氯苯基}-氨基甲酸乙酯；[2-氯-4-(4- 异丙基-苯甲基氨基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；[2-氯-4-(4-氟-苯甲基氨基)- 苯基]-氨基甲酸丙酯；2-氯-4-{[4-(4-氯-苯磺酰基)-3-甲基-噻吩-2-基甲基]- 氨基}-苯基)-氨基甲酸丙酯；{4-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-氯苯 基}-氨基甲酸丙酯；{4-[(5-溴-噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-氯苯基}-氨基甲酸 丙酯；{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸丙酯；{4-[(苯 并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-氯苯基}-氨基甲酸丙酯；{4-[(苯并呋喃-2-基 甲基)-氨基]-2-氯苯基}-氨基甲酸丙酯；{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-2- 氰基苯基}-氨基甲酸乙酯；{4-[(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-甲氧基苯 基}-氨基甲酸甲酯；{4-[(5-溴-噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-甲氧基苯基}-氨基 甲酸异丙酯；{4-[(4-氟-苯甲基)-(甲基)氨基]-2-甲氧基苯基}-氨基甲酸丙 酯；[4-(苯并[b]噻吩-2-基甲基-(甲基)氨基)-2-甲氧基-苯基]-氨基甲酸丙 酯；{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-2-甲氧基-苯基}-氨基甲酸丙 酯；{4-[(5-溴-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-2-甲氧基-苯基}-氨基甲酸丙 酯；{2-甲氧基-4-[甲基-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸丙 酯；{4-[(4-氟苯甲基)-(甲基)-氨基]-2-异丙氧基苯基}-氨基甲酸乙酯； [4-(3-氟苯甲基氨基)-2-甲氧基苯基]-氨基甲酸乙酯；[4-(4-异丙基苯甲基 氨基)-2-甲氧基苯基]-氨基甲酸乙酯；{2-甲氧基-4-[(3-甲基噻吩-2-基甲 基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；[4-(2，4-二氟苯甲基氨基)-2-甲氧基苯基]- 氨基甲酸乙酯；[2-环戊氧基-4-(4-甲氧基苯甲基氨基)-苯基]-氨基甲酸乙 酯；[2-环戊氧基-4-(3-氟-2-甲基苯甲基氨基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；[4-(3- 氟-2-甲基苯甲基氨基)-2-苯乙氧基苯基]-氨基甲酸乙酯；[2-苯甲氧基 -4-(3-氟-2-甲基苯甲基氨基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；[2-苯甲氧基-4-(4-甲硫 基苯甲基氨基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；{4-[(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨 基]-2-环戊氧基苯基}-氨基甲酸乙酯；[4-(3-氟-2-甲基苯甲基氨基)-2-异丙 氧基苯基]-氨基甲酸乙酯；[2-苯甲氧基-4-(3-甲氧基苯甲基氨基)-苯基]- 氨基甲酸乙酯；{4-[(苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基)-氨基]-2-异丙氧基苯 基}-氨基甲酸乙酯；{4-[(5-溴-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸丙 酯；{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸丙酯；[2-氰基-4-(4- 异丙基苯甲基氨基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；{4-[(5-溴-噻吩-2-基甲基)-(甲 基)氨基]-2-甲基苯基}-氨基甲酸丙酯；{4-[(4-异丙基苯甲基)-(甲基)氨 基]-2-甲基苯基}-氨基甲酸丙酯；{2-甲基-4-[甲基-(4-三氟甲基-苯甲基)- 氨基]-苯基}-氨基甲酸丙酯；{2-甲基-4-[甲基-(4-甲硫基-苯甲基)-氨基]- 苯基}-氨基甲酸丙酯；{4-[(4-叔丁基-苯甲基)-(甲基)氨基]-2-氯苯基}-氨 基甲酸乙酯；{2-氯-4-[甲基-(4-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸 乙酯；{2-氯-4-[甲基-(4-甲硫基-苯甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸乙 酯；{4-[(5-溴-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-2-氯苯基}-氨基甲酸丙酯；{2- 氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-苯基}-氨基甲酸丙酯；{4-[(4-叔 丁基-苯甲基)-(甲基)氨基]-2-氯苯基}-氨基甲酸丙酯；{2-氯-4-[甲基-(4- 三氟甲基-苯甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸丙酯；{4-[(5-溴-噻吩-2-基甲 基)-(甲基)氨基]-2-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸乙酯；{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲 基)-(甲基)氨基]-2-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸乙酯；{4-[(4-异丙基-苯甲 基)-(甲基)氨基]-2-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸乙酯；{4-[(4-叔丁基-苯甲 基)-(甲基)氨基]-2-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸乙酯；{4-[甲基-(4-三氟甲基 -苯甲基)-氨基]-2-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸乙酯；{4-[甲基-(4-甲硫基-苯 甲基)-氨基]-2-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸乙酯；{4-[(5-溴-噻吩-2-基甲 基)-(甲基)氨基]-2-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸丙酯；{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲 基)-(甲基)氨基]-2-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸丙酯；{4-[(4-异丙基-苯甲 基)-(甲基)氨基]-2-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸丙酯；{4-[(4-叔丁基-苯甲 基)-(甲基)氨基]-2-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸丙酯；{4-[甲基-(4-三氟甲基 -苯甲基)-氨基]-2-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸丙酯；{4-[甲基-(4-甲硫基- 苯甲基)-氨基]-2-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸丙酯；{4-[(5-溴-噻吩-2-基甲 基)-(甲基)氨基]-2-氰基苯基}-氨基甲酸丙酯；{4-[(4-叔丁基-苯甲基)-(甲 基)氨基]-2-氰基苯基}-氨基甲酸丙酯；{2-氰基-4-[甲基-(4-三氟甲基-苯甲 基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸丙酯；{2-溴-4-[(5-溴-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨 基]-苯基}-氨基甲酸丙酯；{2-溴-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-苯 基}-氨基甲酸丙酯；{2-溴-4-[(4-异丙基苯甲基)-(甲基)氨基]-苯基}-氨基 甲酸丙酯；{2-溴-4-[(4-叔丁基-苯甲基)-(甲基)氨基]-苯基}-氨基甲酸丙 酯；{2-溴-4-[甲基-(4-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸丙酯；[2- 碘-4-(4-异丙基-苯甲基氨基)-苯基]-氨基甲酸丙酯；[4-(4-叔丁基-苯甲基 氨基)-2-碘苯基]-氨基甲酸丙酯；[2-碘-4-(4-三氟甲基-苯甲基氨基)-苯基]- 氨基甲酸丙酯；[2-碘-4-(4-甲硫基-苯甲基氨基)-苯基]-氨基甲酸丙酯；{2- 碘-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯甲基氨基]-苯基}-氨基甲酸丙酯；{4-[(5-溴- 噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸乙酯；{4-[(5-氯-噻吩 -2-基甲基)-氨基]-2-三氟甲基-苯基}-氨基甲酸乙酯；[4-(4-叔丁基-苯甲基 氨基)-2-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸乙酯；[4-(4-甲硫基-苯甲基氨基)-2-三 氟甲基-苯基]-氨基甲酸乙酯；{4-[(5-溴-噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-三氟甲 基-苯基}-氨基甲酸丙酯；[4-(4-异丙基苯甲基氨基)-2-三氟甲基-苯基]-氨 基甲酸丙酯；[4-(4-叔丁基-苯甲基氨基)-2-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸丙 酯；[2-三氟甲基-4-(4-三氟甲基-苯甲基氨基)-苯基]-氨基甲酸丙酯；[4-(4- 二甲基氨基-苯甲基氨基)-2-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸丙酯；[4-(4-甲硫基- 苯甲基氨基)-2-三氟甲基-苯基]-氨基甲酸丙酯；{4-[(5-溴-噻吩-2-基甲 基)-氨基]-2-氰基苯基}-氨基甲酸丙酯；{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-2- 氰基苯基}-氨基甲酸丙酯；[2-氰基-4-(4-三氟甲基-苯甲基氨基)-苯基]-氨 基甲酸丙酯；{2-溴-4-[(5-溴-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸丙酯； {2-溴-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸丙酯；[2-溴-4-(4-异 丙基苯甲基氨基)-苯基]-氨基甲酸丙酯；[2-溴-4-(4-叔丁基-苯甲基氨基)- 苯基]-氨基甲酸丙酯；[2-溴-4-(4-三氟甲基-苯甲基氨基)-苯基]-氨基甲酸 丙酯；[2-溴-4-(4-甲硫基-苯甲基氨基)-苯基]-氨基甲酸丙酯；N-{4-[(5-溴 -噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-甲氧基苯基}-丁酰胺；N-{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲 基)-氨基]-2-甲氧基苯基}-丁酰胺；N-[4-(4-异丙基苯甲基氨基)-2-甲氧基 苯基]-丁酰胺；
N-[4-(4-叔丁基-苯甲基氨基)-2-甲氧基苯基]-丁酰胺；N-[2-甲氧基-4-(4- 三氟甲基-苯甲基氨基)-苯基]-丁酰胺；{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-2- 呋喃-2-基-苯基}-氨基甲酸丙酯；[2-呋喃-2-基-4-(4-异丙基苯甲基氨基)- 苯基]-氨基甲酸丙酯；[5-(4-氟苯甲基氨基)-联苯-2-基]-氨基甲酸丙酯； {5-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-联苯-2-基}-氨基甲酸丙酯；[5-(4-异丙基 苯甲基氨基)-联苯-2-基]-氨基甲酸丙酯；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲 基)-(甲基)氨基]-苯基}-2-苯基乙酰胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲 基)-(甲基)氨基]-苯基}-3，3-二甲基丁酰胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲 基)-(甲基)氨基]-苯基}-3-苯基丙酰胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲 基)-(甲基)氨基]-苯基}-丁酰胺；戊酸{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲 基)氨基]-苯基}-酰胺；环丙烷羧酸{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基) 氨基]-苯基}-酰胺；环丁烷羧酸{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨 基]-苯基}-酰胺；环戊烷羧酸{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨 基]-苯基}-酰胺；环己烷羧酸{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨 基]-苯基}-酰胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-苯基}-2- 噻吩-2-基-乙酰胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-苯 基}-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基) 氨基]-苯基}-2-(4-氯-苯基)-乙酰胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲 基)氨基]-苯基}-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲 基)-(甲基)氨基]-苯基}-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2- 基甲基)-(甲基)氨基]-苯基}-3-环己基丙酰胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2- 基甲基)-氨基]-苯基}-2，2-二甲基丙酰胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲 基)-氨基]-苯基}-2-苯氧基乙酰胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨 基]-苯基}-2-苯基乙酰胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯 基}-3，3-二甲基丁酰胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-丁 酰胺；戊酸{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-酰胺；环丙烷羧 酸{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-酰胺；环丁烷羧酸{2-氯 -4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-酰胺；环戊烷羧酸{2-氯-4-[(5-氯- 噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-酰胺；环己烷羧酸{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2- 基甲基)-氨基]-苯基}-酰胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯 基}-2-噻吩-2-基-乙酰胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯 基}-2-(3-甲氧基苯基)-乙酰胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]- 苯基}-2-(4-氯苯基)-乙酰胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯 基}-2-(4-甲氧基苯基)-乙酰胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基卜 苯基}-2-(4-氟苯基)-乙酰胺；2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-甲酸{2-氯 -4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-酰胺；2，3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸 {2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-酰胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩 -2-基甲基)-氨基]-苯基}-3-环己基丙酰胺；N-{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲 基)-(甲基)氨基]-2-甲基-苯基}-2，2-二甲基丙酰胺；N-{4-[(5-氯-噻吩-2-基 甲基)-(甲基)氨基]-2-甲基-苯基}-2-苯基乙酰胺；N-{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲 基)-(甲基)氨基]-2-甲基-苯基}-3，3-二甲基丁酰胺；N-{4-[(5-氯-噻吩-2-基 甲基)-(甲基)氨基]-2-甲基-苯基}-3-苯基丙酰胺；N-{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲 基}-(甲基)氨基]-2-甲基-苯基}-丁酰胺；2，2，2-三氯-N-{4-[(5-氯-噻吩-2-基 甲基)-(甲基)氨基]-2-甲基-苯基}-乙酰胺；环丙烷羧酸{4-[(5-氯-噻吩-2- 基甲基)-(甲基)氨基]-2-甲基-苯基}-酰胺；环丁烷羧酸{4-[(5-氯-噻吩-2- 基甲基)-(甲基)氨基]-2-甲基苯基}-酰胺；环戊烷羧酸{4-[(5-氯-噻吩-2- 基甲基)-(甲基)氨基]-2-甲基苯基}-酰胺；环己烷羧酸{4-[(5-氯-噻吩-2- 基甲基)-(甲基)氨基]-2-甲基苯基}-酰胺；N-{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲 基)氨基]-2-甲基苯基}-2-噻吩-2-基-乙酰胺；N-{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲 基)-(甲基)氨基]-2-甲基苯基}-2-(3-甲氧基苯基)-乙酰胺；N-{4-[(5-氯-噻 吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-2-甲基苯基}-丙酰胺酸甲酯；2-(4-氯苯 基)-N-{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-2-甲基苯基}-乙酰胺； N-{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-2-甲基苯基}-2-(4-甲氧基苯基)- 乙酰胺；N-{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-2-甲基苯基}-2-(4-氟苯 基)-乙酰胺；N-{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-2-甲基苯基}-3-环 己基丙酰胺；{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-苯基}-氨基甲酸 苯酯；{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-苯基}-氨基甲酸苯甲 酯；{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-苯基}-氨基甲酸异丁酯； {2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-苯基}-氨基甲酸丁酯；{2-氯 -4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-苯基}-氨基甲酸己酯；{2-氯-4-[(5- 氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-苯基}-氨基甲酸4-硝基苯甲酯；{2-氯 -4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-苯基}-氨基甲酸丁-3-烯酯；{2-氯 -4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-苯基}-氨基甲酸丁-2-炔酯；{2-氯 -4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-苯基}-氨基甲酸2，2-二甲基丙酯； {2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-苯基}-氨基甲酸2-氯苯甲酯； {2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-苯基}-氨基甲酸3-氯丙酯； {2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-苯基}-氨基甲酸2-苯甲氧基 乙酯；3-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-苯基}-1-甲基-1-丙基 -脲；1-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-苯基}-3-(2-氟苯基)- 脲；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-苯基}-2，2，2-三氟乙酰 胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-苯基}-2，2，2-三氟乙酰 胺；N-{5-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-4′-二甲基氨基-联苯-2-基}-2-(4-氟 苯基)-乙酰胺；N-{2-氯-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-苯基}-2-(4- 氯苯基)-乙酰胺；[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯甲基氨基)-2-甲基苯基]-氨基甲 酸乙酯；2-(4-氟苯基)-N-{2-甲基-4-[(6-p-甲苯氧基吡啶-3-基甲基)-氨基]- 苯基}-乙酰胺；N-[2-甲基-4-(4-三氟甲基-苯甲基氨基)-苯基]-丁酰胺；2-(4- 氟苯基)-N-{2-甲基-4-[(6-三氟甲基吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-乙酰胺； 戊酸{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-2-甲基苯基}-酰胺；3，3-二甲 基-N-{2-甲基-4-[(6-p-甲苯氧基吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-丁酰胺；[2- 甲基-4-(4-三氟甲基-苯甲基氨基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；N-{2-氯-4-[(5-氯 -噻吩-2-基甲基)-(甲基)氨基]-苯基}-2-(4-氯苯基)-丙酰胺；[4-(4-氯-苯甲 基氨基)-2-甲基苯基]-氨基甲酸乙酯；{4-[(6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基甲 基)-氨基]-2-甲基苯基}-氨基甲酸丙酯；{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-2- 喹啉-3-基-苯基}-氨基甲酸乙酯；{4-[(5-二甲基氨基-3-甲基-苯并[b]噻吩 -2-基甲基)-氨基]-2-甲基苯基}-氨基甲酸丙酯；3，3-二甲基-N-{2-甲基 -4-[(6-三氟甲基吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-丁酰胺；N-(4-{[6-(4-氰基苯 氧基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-2-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-乙酰胺；{2-苯甲 氧基-4-[(4-氟苯甲基)-(甲基)氨基]-苯基}-硫代氨基甲酸S-乙酯；{2-环戊 氧基-4-[(4-氟苯甲基)-(甲基)氨基]-苯基}-硫代氨基甲酸S-乙酯；N-{4-[(6- 氯吡啶-3-基甲基)-氨基]-2-甲基苯基}-2-(4-氟苯基)-乙酰胺；{4-[(7-二甲基 氨基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-甲基苯基}-氨基甲酸丙酯；1-{2-环 戊氧基-4-[(4-氟苯甲基)-(甲基)氨基]-苯基}-3-乙基-脲；2-氨基-4-甲基-戊 酸[2-甲基-4-(4-三氟甲基-苯甲基氨基)-苯基]-酰胺；{4-[(6-甲氧基-苯并 [b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-2-甲基苯基}-氨基甲酸乙酯；2-氨基-4-甲基-戊 酸[2-甲基-4-(4-三氟甲基-苯甲基氨基)-苯基]-酰胺；2-(4-氟苯基)-N-{2- 甲基-4-[(4-甲基-2-苯基嘧啶-5-基甲基)-氨基]-苯基}-乙酰胺；3，3-二甲基 -N-{2-甲基-4-[(2-苯基嘧啶-5-基甲基)-氨基]-苯基}-丁酰胺；{4-[(5-氯-噻 吩-2-基甲基)-氨基]-2-吡啶-3-基-苯基}-氨基甲酸乙酯；1-氨基-环丙烷羧 酸[2-甲基-4-(4-三氟甲基-苯甲基氨基)-苯基]-酰胺；{4-[(5-氯-噻吩-2-基 甲基)-氨基]-2-吡啶-4-基-苯基}-氨基甲酸乙酯；N-[2-甲基-4-(4-三氟甲基 -苯甲基氨基)-苯基]-2-哌啶-1-基-乙酰胺；N-(4-{[5-(4-氯苯氧基)-1，3-二甲 基-1H-吡唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基苯基)-2，2-二甲基丙酰胺；2，2-二甲基 -N-{2-甲基-4-[(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-丙酰胺；N-[2-甲基 -4-(4-三氟甲基-苯甲基氨基)-苯基]-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺；[4-[(5-氯-噻吩 -2-基甲基)-氨基]-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；4-[(3-甲基 -4-丙氧基羰基氨基-苯基氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯；N-[2-甲基-4-(4-三氟甲 基-苯甲基氨基)-苯基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺；2，2-二甲基-N-{2-甲基-4-[(3- 甲基-5-苯基异噁唑-4-基甲基)-氨基]-苯基}-丙酰胺；{4-[(5-氯-噻吩-2-基 甲基)-氨基]-2-碘苯基}-氨基甲酸乙酯；N-{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨 基]-2-碘苯基}-2-(4-氟苯基)-乙酰胺；和{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-2- 喹啉-5-基-苯基}-氨基甲酸乙酯、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及根据式3的化合物，其中所述化 合物选自：
{2-氨基-4-[(4-叔丁基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；(2-氨基-4- 苯基氨基甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯；[2-氨基-4-(萘-2-基氨基甲基)-苯基]- 氨基甲酸乙酯；[2-氨基-4-(p-甲苯基氨基-甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；{2- 氨基-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基 -4-[(4-氯苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(3-氟苯基氨 基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-氟苯基氨基)-甲基]-苯基}- 氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(2-氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯； [2-氨基-4-(联苯-4-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(2，4-二 氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-甲氧基苯基氨 基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-环己基苯基氨基)-甲基]- 苯基}-氨基甲酸乙酯；[2-氨基-4-(茚满-5-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙 酯；{2-氨基-4-[(4-异丙基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨 基-4-[(4-丁基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-氯-3- 氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(2，4-二氯苯基氨基) 甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(2，3-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨 基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(3，5-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯； {2-氨基-4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(3- 三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(3-氟-4-三氟甲 基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(3，4-二氟苯基氨基) 甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-氰基苯基氨基)甲基]苯基}氨基 甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-氟-3-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙 酯；{2-氨基-4-[(3-氯-4-甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨 基-4-[(3-氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；[2-氨基-4-(m-甲苯基氨 基甲基)苯基]氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[1-(4-氯苯基氨基)乙基]苯基}氨 基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[1-(4-三氟甲基苯基氨基)乙基]苯基}氨基甲酸乙 酯；N-{2-氨基-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}-2，2-二甲基丙酰胺；{4-[(4- 氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基] 苯基}氨基甲酸乙酯；{4-[1-(4-氯苯基氨基)乙基]苯基}氨基甲酸乙酯； {4-[(4-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯；{4-[(4-氯苯基氨基) 甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯；{2-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基] 苯基}氨基甲酸乙酯；{4-[(3，4-二氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸 乙酯；{4-[(3-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氯-4-[(4- 氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氯-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)- 甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氯-4-[(4-氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲 酸乙酯；{2-氯-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氯-4-[(3，4- 二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氯-4-[(4-氯-3-氟苯基氨基) 甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}氨基甲酸 乙酯；{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氟 -4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{4′-二甲基氨基 -5-[(3-氟苯基氨基)甲基]联苯-2-基}氨基甲酸乙酯；{4′-二甲基氨基-5-[(4- 三氟甲基苯基氨基)甲基]联苯-2-基}氨基甲酸乙酯；{4′-氯-5-[(3-氟苯基 氨基)甲基]联苯-2-基}氨基甲酸乙酯；{4′-氯-5-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲 基]联苯-2-基}氨基甲酸乙酯；N-{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺； N-{4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基) 甲基]苯基}丁酰胺；N-{4[(4-氟-苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺； N-{4[(3-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺；N-{4-[(4-氯苯基氨基)甲 基]-2-甲基苯基}丁酰胺；N-{4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁 酰胺；N-{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺；N-{2-氯 -4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{2-氯-4-[(4-氟苯基氨基) 甲基]苯基}丁酰胺；N-{2-氯-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{2- 氯-4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{2-氯-4-[(3，4-二氯苯基氨基) 甲基]苯基}丁酰胺；N-{2-氯-4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺； N-{2-氟-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{4-[(4-氯苯基氨基)甲 基]-2-氟苯基}丁酰胺；N-{2-氟-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}丁酰 胺；N-{4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}丁酰胺；和N-{4-[(4-氯-3- 氟苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}丁酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及根据式4的化合物，其中所述化 合物选自：
N-[4-氯-1-(4-三氟甲基苯甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁酰 胺；N-[4-氯-1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁 酰胺；[1-(4-氟苯甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸丙酯；N-[1-(4- 氟苯甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-C-苯基-甲烷磺酰胺；4-氟-N-[1-(4-氟 苯甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-苯甲酰胺；N-[1-(4-氟苯甲基)-2，3-二氢 -1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁酰胺；N-[1-(4-氟苯甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚 -5-基]-2-噻吩-2-基乙酰胺；N-[1-(4-氟苯甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基]-2-(4-氟苯基)-乙酰胺；3-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基]-1，1-二异丙基脲；吗啉-4-甲酸[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H- 吲哚-5-基]-酰胺；吡咯烷-1-甲酸[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲 哚-5-基]-酰胺；[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸 2-苯甲氧基乙基酯；3-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1- 甲基-1-丙基脲；[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-氨基甲 酸叔丁酯；N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-C-苯基-甲 烷磺酰胺；丁烷-1-磺酸[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]- 酰胺；N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-4-氟苯甲酰胺； N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2，2-二甲基丙酰胺； N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-苯氧基乙酰胺； N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁酰胺； N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-丁酰胺；环戊烷羧酸 [1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-酰胺；N-[1-(5-氯噻吩-2- 基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-噻吩-2-基乙酰胺；N-[1-(5-氯噻吩-2- 基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-异烟酰胺；N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲 基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-4-二甲基氨基苯甲酰胺；N-[1-(5-氯噻吩-2- 基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯基)-乙酰胺；N-[1-(5-氯噻吩-2- 基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-6-三氟甲基烟酰胺；1-叔丁基-3-[1-(5-氯 噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-脲；1-[1-(5-氯噻吩-2-基甲 基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3-乙基脲；1-苯甲基-3-[1-(5-氯噻吩-2-基甲 基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-脲；1-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H- 吲哚-5-基]-3-苯乙基脲；1-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基]-3-噻吩-2-基脲；1-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3- 噻吩-3-基脲；[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-氨基甲酸 丙酯；2，2-二甲基-N-[6-硝基-1-(4-三氟甲基苯甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基]-丙酰胺；N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基]-2，2-二甲基丙酰胺；2-(4-氟苯基)-N-[6-硝基-1-(4-三氟甲基苯甲 基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-乙酰胺；N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-6-硝基 -2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯基)-乙酰胺；N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲 基)-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁酰胺；N-[6-氨基-1-(5- 氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁酰胺；N-[6-氨基 -1-(4-三氟甲基苯甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2，2-二甲基丙酰胺；N-[6- 氨基-1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2，2-二甲基丙酰胺； N-[6-氨基-1-(4-三氟甲基苯甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯基)- 乙酰胺；N-[6-氨基-1-(4-三氟甲基苯甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二 甲基丁酰胺；N-[6-氨基-1-(4-氟苯甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲 基丁酰胺；N-[6-氨基-1-(3-氟-4-三氟甲基苯甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基]-3，3-二甲基丁酰胺；N-[1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲 基丁酰胺；N-[6-溴-1-(4-三氟甲基苯甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二 甲基丁酰胺；N-[6-溴-1-(5-氯噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3- 二甲基丁酰胺；N-[1-(4-氯苯甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁 酰胺；3，3-二甲基-N-[1-(4-三氟甲基苯甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-丁酰 胺；N-[1-(4-异丙基苯甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁酰胺； N-[1-(3-氟-4-三氟甲基苯甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁酰 胺；N-[1-(6-氯苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3- 二甲基丁酰胺；N-[1-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-2，3-二氢-1H- 吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁酰胺；N-[1-(2-氯-5-三氟甲基苯甲基)-2，3-二氢 -1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁酰胺；N-{1-[5-(4-氯苯氧基)-1，3-二甲基-1H- 吡唑-4-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}-3，3-二甲基丁酰胺；3，3-二甲基 -N-[1-(6-p-甲苯氧基-吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-丁酰胺； N-{1-[6-(4-氯苯硫基)-吡啶-3-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}-3，3-二甲 基丁酰胺；N-{1-[6-(4-氰基苯氧基)-吡啶-3-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基}-3，3-二甲基丁酰胺；3，3-二甲基-N-[1-(6-三氟甲基吡啶-3-基甲基)-2，3- 二氢-1H-吲哚-5-基]-丁酰胺；3，3-二甲基-N-[1-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基 甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-丁酰胺；N-[1-(6-氟-4H-苯并[1，3]二噁烯-8- 基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-3，3-二甲基丁酰胺；3，3-二甲基-N-[1-(6- 苯氧基吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-丁酰胺；3，3-二甲基 -N-[1-(3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-丁酰胺； N-(1-苯并[b]噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺； N-{1-[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基}-3，3-二甲基丁酰胺；3，3-二甲基-N-[1-(5-甲基噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢 -1H-吲哚-5-基]-丁酰胺；3，3-二甲基-N-[1-(4-吡咯-1-基-苯甲基)-2，3-二氢 -1H-吲哚-5-基]-丁酰胺；N-[1-(4-氯苯甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-(4- 氟苯基)-乙酰胺；2-(4-氟苯基)-N-[1-(4-三氟甲基苯甲基)-2，3-二氢-1H-吲 哚-5-基]-乙酰胺；2-(4-氟苯基)-N-[1-(4-异丙基苯甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚 -5-基]-乙酰胺；2-(4-氟苯基)-N-[1-(3-氟-4-三氟甲基苯甲基)-2，3-二氢-1H- 吲哚-5-基]-乙酰胺；N-[1-(6-氯苯并[1，3]二氧戊环-5-基甲基)-2，3-二氢-1H- 吲哚-5-基]-2-(4-氟苯基)-乙酰胺；N-[1-(3，5-二-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基 甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯基)-乙酰胺；N-[1-(2-氯-5-三氟甲 基苯甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯基)-乙酰胺；N-{1-[5-(4-氯苯 氧基)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}-2-(4-氟苯 基)-乙酰胺；N-{1-[6-(4-氰基苯氧基)-吡啶-3-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基}-2-(4-氟苯基)-乙酰胺；2-(4-氟苯基)-N-[1-(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲 基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-乙酰胺；N-[1-(6-氟-4H-苯并[1，3]二噁烯-8-基 甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-(4-氟苯基)-乙酰胺；2-(4-氟苯 基)-N-[1-(6-苯氧基吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-乙酰胺；N-(1- 苯并[b]噻吩-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-(4-氟苯基)-乙酰胺； 2-(4-氟苯基)-N-{1-[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-2，3-二氢-1H- 吲哚-5-基}-乙酰胺；2-(4-氟苯基)-N-[1-(5-甲基噻吩-2-基甲基)-2，3-二氢 -1H-吲哚-5-基]-乙酰胺；和2-(4-氟苯基)-N-[1-(4-吡咯-1-基-苯甲基)-2，3- 二氢-1H-吲哚-5-基]-乙酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及根据式5的化合物，其中所述化 合物选自：
N-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺；2-环戊基 -N-(2-溴-6-三氟甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2-溴-4-吗啉-4-基-6- 三氟甲基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺；N-(2-氯-6-氰基-4-吗啉-4-基-苯基)-3- 环己基-丙酰胺；2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺； 2-环戊基-N-[2，6-二甲基-4-(2-苯基-吗啉-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-环戊基 -N-[2，6-二甲基-4-(2-苯基-硫代吗啉-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-环戊基 -N-[2，6-二甲基-4-(3-吡啶-3-基-硫代吗啉-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-环戊基 -N-{2，6-二甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-硫代吗啉-4-基]-苯基}-乙酰胺； N-{4-[2-(2-氯-苯基)-硫代吗啉-4-基]-2，6-二甲基-苯基}-2-环戊基-乙酰胺； 2-双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-环己 基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；3-(3，4-二氟-苯基)-N-(2，6- 二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-丙酰胺；2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基- 苯基)-乙酰胺；(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸丁酯；2-(4-氯- 苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2，3-二氢-苯并呋喃-2-甲 酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；3-环己基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉 -4-基-苯基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-丙酰 胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲 基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基- 苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺；己酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；2- 环庚烷基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；(2，6-二甲基-4-吗啉 -4-基-苯基)-氨基甲酸苯甲酯；(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸 2-氯-苯甲酯；3，5，5-三甲基-己酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺； 辛酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；庚酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基 -苯基)-酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-苯基-乙酰胺；2-(3，4- 二氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-(4-烯丙氧基-3- 氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉 -4-基-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯 基)-2-萘-2-基-乙酰胺；3-(3-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)- 丙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(3，4-二甲基-苯基)-乙酰胺； 2-(3-溴-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-(3-氯-苯 基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4- 基-苯基)-2-p-甲苯基-乙酰胺；N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-m-甲苯 基-乙酰胺；2-(3，4-二氟-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺； N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；N-(2-溴-4-吗啉 -4-基-6-三氟甲基-苯基)-3-环己基-丙酰胺；N-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲 基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；N-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)- 丙酰胺；N-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-丁酰胺；N-(2-氯-4-吗啉 -4-基-6-三氟甲基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；N-(2-氯-4-吗啉-4-基-6-三 氟甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺；2-环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[2-(4-三氟甲 基-苯基)-吗啉-4-基]-苯基}-乙酰胺；N-{4-[2-(2-氯-苯基)-吗啉-4-基]-2，6- 二甲基-苯基}-2-环戊基-乙酰胺；2-环戊基-N-{4-[2-(4-氟-苯基)-吗啉-4- 基]-2，6-二甲基-苯基}-乙酰胺；2-(2-氯-苯基)-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基- 苯基)-乙酰胺；戊酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；4-甲基-戊酸 (2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；2-环戊烯-2-基-N-(2，6-二甲基-4-吗 啉-4-基-苯基)-乙酰胺；5-甲基-己酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰 胺；3-甲基-戊酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；己-5-烯酸(2，6- 二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰胺；3-乙基-戊酸(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯 基)-酰胺；2-环戊基-N-(4-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰 胺；2-环戊基-N-(5-吗啉-4-基-3-三氟甲基-联苯-2-基)-乙酰胺；2-环戊基 -N-(4′-氟-5-吗啉-4-基-3-三氟甲基-联苯-2-基)-乙酰胺；2-环戊基-N-(4′-甲 基-5-吗啉-4-基-3-三氟甲基-联苯-2-基)-乙酰胺；2-环戊基-N-(3′-甲基-5- 吗啉-4-基-3-三氟甲基-联苯-2-基)-乙酰胺；2-环戊基-N-(3′，4′-二氟-5-吗啉 -4-基-3-三氟甲基-联苯-2-基)-乙酰胺；2-(4-氟-苯基)-N-(4-吗啉-4-基-2-吡 啶-3-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-环戊基-N-(2，6-二乙基-4-吗啉-4-基- 苯基)-乙酰胺；2-环戊基-N-(2，6-二异丙基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2- 环戊基-N-(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；己酸(2，6-二氟-4-吗啉-4- 基-苯基)-酰胺；N-(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺； N-(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；2-环戊-2-烯基 -N-(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2，6- 二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2-甲基-4-吗 啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；5-甲基-戊酸(2-甲基-4-吗啉-4-基-6- 三氟甲基-苯基)-酰胺；5-甲基-己酸(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯 基)-酰胺；2-环戊-2-烯基-N-(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰 胺；2-环戊基-N-(2-甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；己酸(2- 甲基-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯基)-酰胺；3，3-二甲基-N-(2-甲基-4-吗啉 -4-基-6-三氟甲基-苯基)-丁酰胺；2-(3，4-二氟-苯基)-N-(2-甲基-4-吗啉-4- 基-6-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；己酸(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)- 酰胺；2-环戊基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；N-(2-甲 氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺；2-(3，4-二氟-苯 基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-环戊-2-烯基-N-(2- 甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-(3-氟-苯基)-N-(2-甲氧基-6- 甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；2-双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2-甲氧基-6- 甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺；4-甲基-戊酸(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉 -4-基-苯基)-酰胺；5-甲基-己酸(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-酰 胺；N-(2-氯-6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；和N-(2-氯 -6-甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及根据式6的化合物，其中所述化 合物选自：
己酸(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-酰胺、N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯 基)-乙酰胺、N-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺、N-(2-溴-4，6- 二甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺、N-(2-溴-4，6-二甲基-苯基)-2-环戊基- 乙酰胺、N-(2-溴-4，6-二氯-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺、N-(2-溴-4，6-二氯- 苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺，N-(2-溴-4，6-二氯-苯基)-2-环戊基-乙酰胺、庚 酸(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-酰胺、环己烷羧酸(4-溴-2，6-二甲基-苯基)- 酰胺，N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺、2-苯基-环丙烷羧酸 (4-溴-2，6-二甲基-苯基)-酰胺、N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-(4-氯-苯基)- 乙酰胺、戊酸(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-酰胺、辛酸(4-溴-2，6-二甲基-苯 基)-酰胺、N-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺、2-双环[2.2.1]庚 烷-2-基-N-(2，4-二氟-6-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺、(S)-2-氨基-N-{2，6-二甲 基-4-[甲基-(4-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-苯基}-3-甲基-丁酰胺、(S)-2-氨基 -4-甲基-戊酸{2，6-二甲基-4-[甲基-(4-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-苯基}-酰 胺、(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯、(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-氨基 甲酸丙酯、N-(2-氨基-4-溴-6-甲基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺、2-环戊基 -N-{2，6-二甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-乙酰胺、 N-(4-氮杂环庚烷-1-基-2，6-二甲基-苯基)-2-环戊基-乙酰胺，2-环戊基 -N-(2，6-二甲基-4-吡咯-1-基-苯基)-乙酰胺、N-(3′-氨基-3，5-二甲基-联苯-2- 基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺、N-(4′-二甲基氨基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-2-(4- 氟-苯基)-乙酰胺、N-(2，4-二甲基-6-喹啉-3-基-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰 胺、2-(4-氟-苯基)-N-(4′-羟基-3′-甲氧基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-乙酰胺、 2-(4-氟-苯基)-N-(3′-羟基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-乙酰胺、2-(4-氟-苯 基)-N-(2′-甲磺酰基氨基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-乙酰胺、N-(4′-异丙基-3，5- 二甲基-联苯-2-基)-3，3-二甲基-丁酰胺、2-环戊基-N-(3，5-二甲基-联苯-2- 基)-乙酰胺、N-(4′-氟-3，5-二甲基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺、 N-(3，5-二甲基-3′，5′-双-三氟甲基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺、N-(3′- 乙酰氨基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺、2-(4-氟-苯 基)-N-(2′-甲氧基-3，5-二甲基-联苯-2-基)-乙酰胺、N-(3，5-二甲基-4′-乙烯基 -联苯-2-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺、N-(3′-氰基-3，5-二甲基-联苯-2- 基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺、N-(3，5-二甲基-3′-三氟甲氧基-联苯-2-基)-2-(4- 氟-苯基)-乙酰胺、N-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-4，6-二甲基-苯 基]-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺、N-[2，4-二甲基-6-(2，2，5-三甲基-2，3-二氢-苯并 呋喃-7-基)-苯基]-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺、N-[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯 甲基氨基)-苯基]-乙酰胺、N-{2，6-二甲基-4-[甲基-(4-三氟甲基-苯甲基)- 氨基]-苯基}-乙酰胺、{4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-2，6-二甲基-苯基}- 氨基甲酸丙酯、[4-(4-氟-苯甲基氨基)-2，6-二甲基-苯基]-氨基甲酸丙酯、 [2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯甲基氨基)-苯基]-氨基甲酸丙酯、[4-(3-氟-4- 三氟甲基-苯甲基氨基)-2，6-二甲基-苯基]-氨基甲酸丙酯、{2，6-二甲基 -4-[(4-甲基-2-苯基-嘧啶-5-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸丙酯、{2，6-二 甲基-4-[(6-p-甲苯氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-氨基甲酸丙酯、 {4-[(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2，6-甲基-苯基}-氨基甲酸丙酯、 {4-[(3-氟-4-三氟甲基-苯甲基)-甲基-氨基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基甲酸丙 酯、2-环戊基-N-[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基-苯甲基氨基)-苯基]-乙酰胺、 2-环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[甲基-(4-三氟甲基-苯甲基)-氨基]-苯基}-乙酰 胺、2-环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯 基}-乙酰胺、N-{2，6-二甲基-4-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯 基}-3，3-二甲基-丁酰胺、N-{2-溴-4-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-6-三氟甲 基-苯基}-3-环己基-丙酰胺、{4-[(3-氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯 基}-氨基甲酸乙酯、{2，6-二甲基-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基}- 氨基甲酸乙酯、2-环戊基-N-{4-[(3-氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}- 乙酰胺、N-{4-[(3-氯-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-2-环戊基-乙酰 胺、2-环戊基-N-{4-[(3-甲氧基-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-乙酰 胺、N-{4-[(4-氯-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-2-环戊基-乙酰胺、2- 环戊基-N-{4-[(3，4-二氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-乙酰胺、2- 环戊基-N-{2，6-二甲基-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-乙酰胺、 2-环戊基-N-[2，6-二甲基-4-(p-甲苯基氨基-甲基)-苯基]-乙酰胺、2-环戊基 -N-{2，6-二甲基-4-[(3-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-乙酰胺、2-环戊基 -N-{4-[(3，5-二氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-乙酰胺、{4-[(4-氟- 苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基甲酸丙酯、{4-[(4-氯-苯基氨基)- 甲基]-2，6-二甲基-苯基}-氨基甲酸丙酯、{2，6-二甲基-4-[(4-三氟甲基-苯 基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸丙酯、{4-[(3，5-二氟-苯基氨基)-甲基]-2，6- 二甲基-苯基}-氨基甲酸丙酯、{4-[(3-氟-苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基-苯 基}-氨基甲酸丙酯、N-(4-溴-2-甲基-6-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰 胺、{4-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基苯基}-氨基甲酸丙酯，(R)-2- 氨基-4-甲基戊酸[2，6-二甲基-4-(4-三氟甲基苯甲基氨基)-苯基]-酰胺、 戊酸{4-[(4-氯苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基苯基}-酰胺、2-(4-氯苯 基)-N-{4-[(4-氯苯基氨基)-甲基]-2，6-二甲基苯基}-乙酰胺、{2，6-二甲基 -4-[(4-三氟甲基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸2-甲氧基乙酯、 N-{4-[(5-氯-吡啶-2-基氨基)-甲基]-2，6-二甲基苯基}-2-环戊基乙酰胺、2- 环戊基-N-{4-[(2，6-二氯-吡啶-4-基氨基)-甲基]-2，6-二甲基苯基}-乙酰胺、 N-{2-氯-6-甲基-4-[(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-2-(3-氟-苯 基)-乙酰胺、N-[2-氯-6-三氟甲基-4-(4-三氟甲基苯甲基氨基)-苯基]-2-环 戊基乙酰胺、[2-氨基-6-甲基-4-(4-三氟甲基苯甲基氨基)-苯基]-氨基甲酸 乙酯、3，3-二甲基-N-[2-甲基-6-吗啉-4-基-4-(4-三氟甲基苯甲基氨基)-苯 基]-丁酰胺、2-环戊基-N-{2，6-二氯-4-[(4-氟-苯基氨基)-甲基]-苯基}-乙酰 胺、2-环戊基-N-{2，6-二氯-4-[(5-三氟甲基吡啶-2-基氨基)-甲基]-苯基}- 乙酰胺、或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及根据式7的化合物，所述化合物 选自：
(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸苯甲酯；(2，4-二甲基-6-吗 啉-4-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸2-氯-苯甲酯；2-(4-氯-苯基)-(2，4-二甲基-6- 吗啉-4-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；2-苯基-环丙烷羧酸(2，4-二甲基-6-吗啉-4- 基-吡啶-3-基)-酰胺；N-(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-噻吩-2-基- 乙酰胺；3-环己基-N-(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺；(2，4- 二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸异丁酯；3-(3-氯-苯基)-N-(2，4- 二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺；N-(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶 -3-基)-2-(3，5-二甲基-苯基)-乙酰胺；N-(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3- 基)-3-p-甲苯基-丙酰胺；2-(3-氯-苯基)-N-(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3- 基)-乙酰胺；2-(3，4-二氯-苯基)-N-(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-乙 酰胺；N-(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-噻吩-3-基-乙酰胺；N-(2，4- 二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-p-甲苯基-乙酰胺；2-(3-溴-苯基)-N-(2，4- 二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；N-(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶 -3-基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3- 基)-2-苯基-乙酰胺；3，5，5-三甲基-己酸(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3- 基)-酰胺；辛酸(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；N-(2，4-二甲 基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-萘-2-基-乙酰胺；庚酸(2，4-二甲基-6-吗啉 -4-基-吡啶-3-基)-酰胺；N-(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-(3，4-二甲 基-苯基)-乙酰胺；2-环己-1-烯基-N-(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)- 乙酰胺；N-(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯 基)-乙酰胺；N-(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙 酰胺；N-(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰胺； N-(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-m-甲苯基-乙酰胺；N-(2，4-二甲 基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺；N-(2，4-二甲基-6-吗啉 -4-基-吡啶-3-基)-3，3-二甲基-丁酰胺；N-(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3- 基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；2-双环[2.2.1]庚烷-2-基-N-(2，4-二甲基-6-吗啉 -4-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；2-(3，4-二氟-苯基)-N-(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基- 吡啶-3-基)-乙酰胺；4-甲基-戊酸(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰 胺；2-环戊-2-烯基-N-(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；2-环 己基-N-(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；5-甲基-己酸(2，4- 二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；2-环戊基-N-(2，4-二甲基-6-吗啉-4- 基-吡啶-3-基)-乙酰胺；3-环戊基-N-(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)- 丙酰胺；和己酸(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；N-(4-氯-2- 甲氧基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-环戊基乙酰胺；N-(2-氯-4-甲氧基-6-吗 啉-4-基-吡啶-3-基)-2-环戊基乙酰胺；N-(2-氯-4-甲氧基-6-吗啉-4-基-吡啶 -3-基)-3，3-二甲基丁酰胺；N-(4-氯-2-甲氧基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-3，3- 二甲基丁酰胺；N-(4-氯-2-甲氧基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺或其药 学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及根据式8的化合物，其中所述化 合物选自：
N-[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苯甲基氨基)-嘧啶-5-基]-2-环戊基乙酰 胺、N-[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苯甲基氨基)-嘧啶-5-基]-3，3-二甲基 丁酰胺、N-[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苯甲基氨基)-嘧啶-5-基]-2-(4- 氟苯基)-乙酰胺、己酸[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苯甲基氨基)-嘧啶 -5-基]-酰胺、N-[4-氨基-6-甲基-2-(4-三氟甲基苯甲基氨基)-嘧啶-5- 基]-2-(3-氯苯基)-乙酰胺、2-环戊基-N-(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-5- 基)-乙酰胺、N-(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-3，3-二甲基丁酰胺、 N-(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)-2-(4-氟苯基)-乙酰胺、2-(3，4-二氟 苯基)-N-(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)-乙酰胺、N-(4，6-二甲基-2-吗 啉-4-基嘧啶-5-基)-2-(3-氟苯基)-乙酰胺和己酸(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基 嘧啶-5-基)-酰胺，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及新的化合物，其为KCNQ钾通道 开放剂。
在本发明的另一个实施方案中，下述定义适用于式1：
术语杂原子指的是氮原子、氧原子或者硫原子。
卤素表示氟、氯、溴或者碘。
表达式C1-6-烷(烯/炔)基表示C1-6-烷基、C2-6-烯基或者C2-6-炔基。
术语C1-6-烷基指的是支链或者无支链的烷基，其含有1至6个碳原 子，包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、  2- 甲基-2-丙基、2-2-二甲基-1-丙基和2-甲基-1-丙基。
类似地，C2-6-烯基和C2-6-炔基分别指具有2至6个碳原子的分别包 括一个双键和一个三键的所述基团，包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁 烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
表达式C3-8-环烷(烯)基表示C3-8-环烷基-或环烯基。
术语C3-8-环烷基指具有3至8个C-原子的单环或者双环碳环，包括 但不限于环丙基、环戊基、环己基等等。
术语C3-8-环烯基指具有3至8个C-原子并且包括一个双键的单环或 者双环碳环。
当两个取代基与其连接的氮原子一起形成4-8元饱和或不饱和环 时，其中所述环任选含有1、2或3个另外的杂原子，那么单环环体系 由4至8个原子形成，所述原子选自氮原子、1-7个碳原子和0-3个选自 N、S或O的杂原子。这种环系的例子为氮杂环丁烷、β-内酰胺、吡咯 烷、哌啶、哌嗪、吗香族体系，例如吡啶、噻唑、噁唑、苯基、萘基、 噻吩和呋喃，其任选被一个或多个取代基所取代，所述取代基独立地为 羟基、卤素、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷氧基、C3-8-烷氧基、酰基、 硝基或者氰基、-CO-NH-C1-6-烷(烯/炔)基、-CO-N(C1-6-烷(烯/炔)基)2、 -NH-C1-6-烷(烯/炔)基、-N(C1-6-烷(烯/炔)基)2、-S-C1-6-烷(烯/炔)基、 -SO2-C1-6-烷(烯/炔)基、-SO2O-C1-6-烷(烯/炔)基、-NH2、-SO2N(C1-6-烷(烯 /炔)基)2或者-SO2NH-C1-6-烷(烯/炔)基；或者
两个相邻取代基可以与其连接的芳基一起形成4-8元环，其任选含 有一个或两个杂原子。
当两个相邻取代基与其连接的芳基一起形成4-8元环时，其任选含 有一个或两个杂原子，则环系由4-8个原子形成，所述原子选自3-8个 碳原子和0-2个选自N、S或者O的杂原子。所述两个相邻取代基可以 一起形成：
-(CH2)n’‘-CH2-、-CH＝CH-(CH2)m’‘-、-CH2-CH＝CH-(CH2)p’‘、 -CH＝CH-CH＝CH-、-(CH2)n’‘-O-、-O-(CH2)m’‘-O-、-CH2-O-(CH2)p’‘-O-、 -CH2-O-CH2-O-CH2-、-(CH2)n’‘-S-、-S-(CH2)m’‘-S-、-CH2-S-(CH2)p’‘-S-、 -CH2-S-CH2-S-CH2-、-(CH2)n’‘-NH-、-NH-(CH2)m’‘-NH-、 -CH2-NH-(CH2)p’‘-NH-、-CH＝CH-NH-、-O-(CH2)m’‘-NH-、 -CH2-O-(CH2)p’‘-NH-或者-O-(CH2)p’‘-NH-CH2-、-S-(CH2)m’‘-NH-、 -N＝CH-NH-、-N＝CH-O-或者-N＝CH-S-，其中m’‘为1、2或者3，n’‘为 2、3或4以及p’‘为1或2。
这里使用的术语酰基指的是甲酰基、C1-6-烷(烯/炔)基羰基、C3-8-环 烷(烯)基羰基、芳基羰基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基羰基或C3-8-环烷(烯)基 -C1-6-烷(烯/炔)基-羰基，其中C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和芳基如 上定义。
术语卤代-C1-6-烷(烯/炔)基指被一个或多个卤素原子取代的C1-6-烷 (烯/炔)基，包括但不限于三氟甲基。类似地，卤代-C3-8-环烷(烯)基指被 一个或多个卤素原子取代的C3-8-环烷(烯)基，以及卤代-C3-8-环烷(烯)基 -C1-6-烷(烯/炔)基指被一个或多个卤素原子取代的C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)基。
在术语C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基中，C3-8-环烷(烯)基和C1-6- 烷(烯/炔)基如上定义。
另外，术语如羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C1-6- 烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C3-8-环烷(烯)氧基、C1-6-烷(烯/炔)基羰 基、C3-8-环烷(烯)基羰基、芳基羰基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基羰基、C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基羰基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、羟基-C3-8-环烷 (烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、氰基 -C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C3-8-环烷(烯)基、氰基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯 /炔)基、NR10R10’-C1-6-烷(烯/炔)基和NR10R10’-C3-8-环烷(烯)基等等指其 中C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和芳基如上定义的基团。
在本发明的另一个实施方案中，下述定义适用于式2：
术语杂原子指的是氮原子、氧原子或硫原子。
卤素表示氟、氯、溴或碘。
表达式C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-(烷/烯/炔)基表示C1-6-烷基、C2-6-烯 基或C2-6-炔基。
术语C1-6-烷基指的是支链或者无支链的烷基，其含有1至6个碳 原子，包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、  2- 甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
类似地，C2-6-烯基和C2-6-炔基分别指具有2至6个碳原子的分别包 括一个双键和一个三键的所述基团，包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁 烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
表达式C1-3-烷(烯/炔)基指C1-3-烷基、C2-3-烯基或C2-3-炔基。
术语C1-3-烷基指的是含有1至3个碳原子的支链或无支链的烷基， 包括但不限于甲基、乙基、1-丙基和2-丙基。
类似地，C2-3-烯基和C2-3-炔基，分别的，指具有2至3个碳原子、 分别包括一个双键和一个三键的上述基团，包括但不限于乙烯基、丙烯 基、乙炔基和丙炔基。
表达式C3-8-环烷(烯)基和C3-8-环(烷/烯)基表示C3-8-环烷基-或环 烯基。
术语C3-8-环烷基指具有3至8个C-原子的单环或双环碳环，包括但 不限于环丙基、环戊基、环己基等等。
表达式C3-6-环烷(烯)基和C3-6-环(烷/烯)基表示C3-6-环烷基-或环烯 基。
术语C3-6-环烷基指具有3至6个C-原子的单环或双环碳环，包括但 不限于环丙基、环戊基、环己基等等。
术语C3-8-环烯基指具有3至8个C-原子和包括一个双键的单环或双 环碳环。
术语杂环烷(烯)基指其中环由5至8个选自碳原子和杂原子的原子 形成的单环或双环环系；条件是一个或两个成环原子独立地选自杂原 子。术语杂环烷(烯)基因此可以指其中环由选自3-7个碳原子和1或2 个选自N、S或O的杂原子的5至8个原子形成的单环或双环环系。上 述环系的例子是吗啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪。
术语卤代-C1-6-烷(烯/炔)基指被一个或多个卤原子取代的C1-6-烷(烯/ 炔)基，包括但不限于三氟甲基。类似地，卤代-C3-8-环烷(烯)基指被一个 或多个卤原子取代的C3-8-环烷(烯)基，以及卤代-杂环烷(烯)基指被一个 或多个卤原子取代的杂环烷(烯)基。
术语NR10R10’-C1-6-烷(烯/炔)基指被NR10R10’取代的C1-6-烷(烯/炔) 基；NR12R12’-C1-6-烷(烯/炔)基指被NR12R12’取代的C1-6-烷(烯/炔)基；和 NR7R7’-C1-6-烷(烯/炔)基指被NR7R7’取代的C1-6-烷(烯/炔)基。2-氨基-4- 甲基-戊烷为上述基团的例子，该例子不拟解释为对本发明的限制。
术语NR10R10’-C3-8-环烷(烯)基指被NR10R10’取代的C3-8-环烷(烯)基； NR12R12’-C3-8-环烷(烯)基指被NR12R12’取代的C3-8-环烷(烯)基；以及 NR7R7’-C3-8-环烷(烯)基指被NR7R7’取代的C3-8-环烷(烯)基。1-氨基-环丙 烷为上述基团的例子，该例子不拟解释为对本发明的限制。
术语NR10R10’-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基指被NR10R10’取代的 C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；NR12R12’-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/ 炔)基指被NR12R12’取代的C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；以及 NR7R7’-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基指被NR7R7’取代的C3-8-环烷(烯) 基-C1-6-烷(烯/炔)基。
当NR12R12’-C1-6-烷(烯/炔)基、NR12R12’-C3-8-环烷(烯)基、 NR12R12’-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基中的任一个任选被取代时，则 C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基中的 任何一个任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为C1-6-烷(烯 /炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或Ar。
这里使用的术语酰基指的是甲酰基、C1-6-烷(烯/炔)基羰基、C3-8-环 烷(烯)基羰基、Ar-羰基、Ar-C1-6-烷(烯/炔)基羰基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)基-羰基，其中C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和Ar如上定 义。
当两个取代基与氮原子一起形成5-8元饱和或不饱和环时，其任选 含有一个另外的杂原子，则单环环系由5至8个原子形成，所述原子中 的一个或两个原子为选自N、S或O的杂原子。上述环系的例子为吡咯 烷、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯、噁唑烷、噻唑烷、咪唑烷、氮杂环丁烷、 β-内酰胺、四唑和吡唑。
当两个相邻取代基与其连接的芳基一起形成5-8元环时，其任选含 有一个或两个杂原子，则环由5-8个选自3-8个碳原子和0-2个选自N、 S或O的杂原子的原子构成。该两个相邻取代基可一起形成：
-(CH2)n’‘-CH2-、-CH＝CH-(CH2)m’‘-、-CH2-CH＝CH-(CH2)p’‘、 -CH＝CH-CH＝CH-、-(CH2)n’‘-O-、-O-(CH2)m’‘-O-、-CH2-O-(CH2)p’‘O-、 -CH2-O-CH2-O-CH2-、-(CH2)n’‘-S-、-S-(CH2)m’‘-S-、-CH2-S-(CH2)p’‘-S-、 -CH2-S-CH2-S-CH2-、-(CH2)n’‘-NH-、-NH-(CH2)m’‘-NH-、 -CH2-NH-(CH2)p’‘-NH-、-CH＝CH-NH-、-O-(CH2)m’‘-NH-、 -CH2-O-(CH2)p’‘-NH-或-O-(CH2)p’‘-NH-CH2-、-S-(CH2)m’‘-NH-、 -N＝CH-NH-、-N＝CH-O-或-N＝CH-S-，其中m’‘为1、2或3，n’‘为2、3 或4且p’‘为1或2。
术语Ar指的是任选取代的5-10个碳原子的芳香体系，其中0、1、 2、3或4个碳原子可以被独立选自N、S或O的杂原子所替代。所述 Ar基团的例子为任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的喹啉、 任选取代的吲哚、任选取代的吡啶、任选取代的嘧啶、任选取代的噻吩、 任选取代的呋喃、任选取代的噻唑和任选取代的噁唑。上述任选取代的 Ar基团可以被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为羟基、卤素、 C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤 代-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C3-8-烷(烯/炔)氧基、酰基、硝 基、氰基、-CO-NH-C1-6-烷(烯/炔)基、-CO-N(C1-6-烷(烯/炔)基)2、-NH2、 -NH-C1-6-烷(烯/炔)基、-N(C1-6-烷(烯/炔)基)2、S-C1-6-烷(烯/炔)基、 -SO2N(C1-6-烷(烯/炔)基)2和-SO2NH-C1-6-烷(烯/炔)基、SO2-C1-6-烷(烯/炔) 基和SO2O-C1-6-烷(烯/炔)基；或两个相邻取代基可以与芳基一起形成 5-8元环，其任选含有一个或两个杂原子且其可以是饱和或不饱和的。
术语C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯) 基、C1-6-烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、Ar、Ar-C1-6-烷(烯/炔)基、Ar-C3-8- 环烷(烯)基、Ar-杂环烷(烯)基、Ar-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、 Ar-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、Ar-C1-6-烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、 C1-6-烷(烯/炔)氧基、C2-6-烯氧基、C2-6-炔氧基、C3-8-环烷(烯)氧基、C1-6- 烷(烯/炔)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、 C1-6-烷(烯/炔)氧基-C3-8-环烷(烯)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基-杂环烷(烯)基、 Ar-氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、Ar-C1-6-烷(烯/炔)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6- 烷(烯/炔)基羰基、C3-8-烷(烯/炔)基羰基、Ar-羰基、Ar-C1-6-烷(烯/炔)基羰 基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基羰基、-CO-C1-6-烷(烯/炔)基、S-C1-6- 烷(烯/炔)基、SO2-C1-6-烷(烯/炔)基和SO2O-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/ 炔)氧基-羰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)氧基-羰基-C1-6-烷(烯/炔)基、 C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)氧基-羰基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰基、酰基 -C1-6-烷(烯/炔)基、酰基-C3-8-环烷(烯)基、酰基-杂环烷(烯)基、酰基-C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、酰 基-C1-6-烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C3-8-环 烷(烯)基、羟基-杂环烷(烯)基、羟基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、 羟基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基-杂环烷(烯) 基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-杂环烷(烯)基、 卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷 (烯)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-Ar、 卤代-C3-8-环烷(烯)基-Ar、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基-Ar、卤 代-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基-Ar、卤代-杂环烷(烯)基-Ar、氰基 -C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C3-8-环烷(烯)基、氰基-杂环烷(烯)基、氰基-C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、氰 基-C1-6-烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基等等指其中C1-6-烷(烯/炔)基、C2-6-烯 基、C2-6-炔基、C3-8-环烷(烯)基、杂环烷(烯)基、Ar、氰基、卤代-C1-6- 烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-杂环烷(烯)基和酰基如上定义 的这样的基团。
在本发明的另一个实施方案中，下述定义适用于式3：
术语杂原子指的是氮原子、氧原子或硫原子。
卤素表示氟、氯、溴或碘。
表达式C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-(烷/烯/炔)基表示C1-6-烷基、C2-6-烯 基或C2-6-炔基。
术语C1-6-烷基指的是含有1至6个碳原子的支链或者无支链的烷 基，包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、  2- 甲基-2-丙基、2-2-二甲基-1-丙基和2-甲基-1-丙基。
类似地，C2-6-烯基和C2-6-炔基分别指具有2至6个碳原子的分别包 括一个双键和一个三键的所述基团，包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁 烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
术语C1-4-烷基和C1-4-烷基指的是含有1至4个碳原子的支链或者无 支链的烷基，包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2- 丁基、  2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
表达式C1-3-烷(烯/炔)基表示C1-3-烷基、C2-3-烯基或C2-3-炔基。
术语C1-3-烷基指的是含有1至3个碳原子的支链或者无支链的烷 基，包括但不限于甲基、乙基、1-丙基和2-丙基。
类似地，C2-3-烯基和C2-3-炔基分别指具有2至3个碳原子的分别包 括一个双键和一个三键的上述基团，包括但不限于乙烯基、丙烯基、乙 炔基和丙炔基。
表达式C3-8-环烷(烯)基和C3-8-环(烷/烯)基表示C3-8-环烷基-或环烯 基。
术语C3-8-环烷基指具有3至8个C-原子的单环或双环碳环，包括但 不限于环丙基、环戊基、环己基等等。
表达式C3-6-环烷(烯)基和C3-6-环(烷/烯)基表示C3-6-环烷基-或环烯 基。
术语C3-6-环烷基指具有3至6个C-原子的单环或双环碳环，包括但 不限于环丙基、环戊基、环己基等等。
术语C3-8-环烯基指具有3至8个C-原子和包括一个双键的的单环或 双环碳环。
表达式C5-8-环烷(烯)基表示C5-8-环烷基-或环烯基。
术语C5-8-环烷基指具有5至8个C-原子的单环或双环碳环，包括但 不限于环戊基、环己基等等。
术语C5-8-环烯基指具有5至8个C-原子和包括一个或两个双键的的 单环或双环碳环。
在术语C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基中，C3-8-环烷(烯)基和C1-6- 烷(烯/炔)基如上定义。
术语Ar指的是5-10碳原子的任选取代的芳香体系，其中0、1、2、 3或4个碳原子可以被独立选择的杂原子所替换。这种Ar基团的例子 是任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的噻吩、任选取代的呋 喃、任选取代的噻唑、任选取代的吡啶、任选取代的嘧啶、任选取代的 吡咯和任选取代的噁唑。Ar可以被一个或多个取代基取代，所述取代基 独立地为羟基、卤素、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯) 基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-(烷/烯/炔)氧基、C3-8-(烷 /烯/炔)氧基、酰基、氰基、-CO-NH-C1-6-烷(烯/炔)基、-CO-N(C1-6-烷(烯/ 炔)基)2、-NH-C1-6-烷(烯/炔)基、-N(C1-6-烷(烯/炔)基)2、-NH2、-S-C1-6-烷 (烯/炔)基、-SO2-C1-6-烷(烯/炔)基、-SO2N(C1-6-烷(烯/炔)基)2、-SO2NH-C1-6- 烷(烯/炔)基和-SO2O-C1-6-烷(烯/炔)基；或者两个取代基可以一起形成5-8 元饱和或不饱和环，其任选含有一个或两个杂原子。上述两个成环取代 基可以是相邻的并且可以一起形成：
-(CH2)n**-CH2-、-CH＝CH-(CH2)m**-、-CH2-CH＝CH-(CH2)p**、-(CH2)n**-O-、 -O-(CH2)m**-O-、-CH2-O-(CH2)p**-O-、-CH2-O-CH2-O-CH2-、-(CH2)n**-S-、 -S-(CH2)m**-S-、-CH2-S-(CH2)p**-S-、-CH2-S-CH2-S-CH2-、-(CH2)n**-NH-、 -NH-(CH2)m**-NH-、-CH2-NH-(CH2)p**-NH-、-CH＝CH-NH-、 -O-(CH2)m**-NH-、-CH2-O-(CH2)p**-NH-或  -O-(CH2)p**-NH-CH2-、 -S-(CH2)m**-NH-、-N＝CH-NH-、-N＝CH-O-或-N＝CH-S-，其中m**为1、 2或3，n**为2、3或4且p**为1或2。
这里使用的术语酰基指的是甲酰基、C1-6-烷(烯/炔)基羰基、C3-8-环 烷(烯)基羰基、Ar-羰基、Ar-C1-6-烷(烯/炔)基羰基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)基-羰基，其中C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和Ar如上定 义。
术语卤代-C1-6-烷(烯/炔)基指被一个或多个卤素原子取代的C1-6-烷 (烯/炔)基，包括但不限于三氟甲基。类似地，卤代-C3-8-环烷(烯)基指被 一个或多个卤素原子取代的C3-8-环烷(烯)基，以及卤代-C3-8-环烷(烯)基 -C1-6-烷(烯/炔)基指被一个或多个卤素原子取代的C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)基。
术语羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C3-8-烷(烯/炔)基、羟基-C3-8-环烷 (烯)基、Ar-C1-6-烷(烯/炔)基、Ar-C3-8-环烷(烯)基、C1-6-(烷/烯/炔)氧基、 C1-4-烷氧基、C2-6-烯氧基、C2-6-炔氧基、C3-8-(烷/烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯 /炔)基羰基、C3-8-烷(烯/炔)基羰基、Ar-羰基、Ar-C1-6-烷(烯/炔)基羰基、 C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基羰基等等指其中C1-6-烷(烯/炔)基、C2-6- 烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷(烯)基和Ar如上定义的这种基团。
术语“两个取代基一起形成5-8饱和或不饱和环，其任选含有一个 或多个杂原子”指的是脂肪族或芳香族碳环或杂环体系，其中环由5至 8个原子形成，其可以被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为 C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、 卤素、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-烷(烯/炔)基或C3-8-环烷(烯)基 -C1-6-烷(烯/炔)基。成环原子选自3-8个碳原子和0-2个选自N、S或O 的杂原子。当两个成环取代基连接到同一个氮原子上时，则所述氮原子 为成环原子之一。当两个成环取代基连接到脂肪族或芳族碳环或杂环基 团上时，则两个成环取代基是便利地彼此相邻连接的，并且由两个取代 基形成的环被稠和到脂肪族或芳族碳环或杂环基团上。两个成环取代基 可以一起由以下基团表示：
-(CH2)n’‘-CH2-、-CH＝CH-(CH2)m’‘-、-CH2-CH＝CH-(CH2)p’‘、 -CH＝CH-CH＝CH-、-(CH2)n’‘-O-、-O-(CH2)m’‘-O-、-CH2-O-(CH2)p’‘-O-、 -CH2-O-CH2-O-CH2-、-(CH2)n’‘-S-、-S-(CH2)m’‘-S-、-CH2-S-(CH2)p’‘-S-、 -CH2-S-CH2-S-CH2-、-(CH2)n’‘-NH-、-NH-(CH2)m’‘-NH-、 -CH2-NH-(CH2)p’‘-NH-、-CH＝CH-NH-、-O-(CH2)m’‘-NH-、 -CH2-O-(CH2)p’‘-NH-或-O-(CH2)p’‘-NH-CH2-、-S-(CH2)m’‘-NH-、 -N＝CH-NH-、-N＝CH-O-或-N＝CH-S-，其中m’‘为1、2或3，n’‘为2、 3或4且p’‘为1或2。
在本发明的另一个实施方案中，下述定义适用于式4：
术语杂原子指的是氮原子、氧原子或硫原子。
卤素表示氟、氯、溴或碘。
表达式C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-(烷/烯/炔)基表示C1-6-烷基、C2-6-烯 基或C2-6-炔基。术语C1-6-烷基指的是含有1至6个碳原子的支链或者无 支链的烷基，包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2- 丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。类似地，C2-6-烯基和C2-6-炔基 分别指具有2至6个碳原子的分别包括一个双键和一个三键的这种基 团，包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
表达式C1-3-烷(烯/炔)基表示C1-3-烷基、C2-3-烯基或C2-3-炔基。术 语C1-3-烷基指的是含有1至3个碳原子的支链或者无支链的烷基，包括 但不限于甲基、乙基、1-丙基和2-丙基。类似地，C2-3-烯基和C2-3-炔基 分别指具有2至3个碳原子的分别包括一个双键和一个三键的这种基 团，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、乙炔基、 1-丙炔基和3-丙炔基。
表达式C3-8-环烷(烯)基和C3-8-环(烷/烯)基表示C3-8-环烷基-或环烯 基。术语C3-8-环烷基指具有3至8个C-原子的单环或双环碳环，包括但 不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。术语C3-8-环烯基指具有 3至8个C-原子和包括一个双键的单环或双环碳环。
表达式C3-6-环烷(烯)基和C3-6-环(烷/烯)基表示C3-6-环烷基-或环烯 基。术语C3-6-环烷基指具有3至6个C-原子的单环或双环碳环，包括 但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。
术语杂环烷(烯)基指单环或双环环系，其中环由4至8个原子形成， 所述原子选自2-7个碳原子和1或2个选自N、S或O的杂原子。
当两个取代基与其连接的碳原子一起形成3-8元饱和或不饱和环 时，其任选含有一个或2个杂原子，则单环环系由3至8个选自1-8个 碳原子和0-2个选自N、S或O的杂原子的原子组成。这种环系的例子 为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语卤代-C1-6-烷(烯/炔)基指被一个或多个卤素原子取代的C1-6-烷 (烯/炔)基，包括但不限于三氟甲基。类似地，卤代-C3-8-环烷(烯)基指被 一个或多个卤素原子取代的C3-8-环烷(烯)基，以及卤代-杂环烷(烯)基指 被一个或多个卤素原子取代的杂环烷(烯)基。
术语NR12R12’-C1-6-烷(烯/炔)基指被NR12R12’取代的C1-6-烷(烯/炔) 基。术语NR12R12’-C3-8-环烷(烯)基指被NR12R12’取代的C3-8-环烷(烯)基。 术语NR12R12’-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基指被NR12R12’取代的C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。当NR12R12’-C1-6-烷(烯/炔)基、NR12R12’-C3-8- 环烷(烯)基和NR12R12’-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基中的任一个任选 被取代时，则C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)基中的任一个任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立 地为C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔) 基或Ar。
这里使用的术语酰基指的是甲酰基、C1-6-烷(烯/炔)基羰基、C3-8-环 烷(烯)基羰基、Ar-羰基、Ar-C1-6-烷(烯/炔)基羰基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)基-羰基，其中C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和Ar如上定 义。
当两个取代基与其连接的氮原子一起形成4-8元饱和或不饱和环 时，其任选含有1、2或3个另外的杂原子，则单环环系由4至8个选 自氮原子、1-7个碳原子和0-3个另外的选自N、S或O的杂原子的原子 形成。这种环系的例子为氮杂环丁烷、β-内酰胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪、 吗啉、吡咯、噁唑烷、噻唑烷、咪唑烷、氮杂环丁烷、β-内酰胺、四唑 和吡唑。
当两个相邻的取代基与其连接的芳基一起形成4-8元环时，其任选 含有一个或两个杂原子，则环系由4-8个选自3-8个碳原子和0-2个选 自N、S或O的杂原子的原子形成。所述两个相邻取代基可以一起形成： -(CH2)n’‘-CH2-、-CH＝CH-(CH2)m’‘-、-CH2-CH＝CH-(CH2)p’‘-、 -CH＝CH-CH＝CH-、-(CH2)n’‘-O-、-O-(CH2)m’‘-O-、-CH2-O-(CH2)p’‘-O-、 -CH2-O-CH2-O-CH2-、-(CH2)n’‘-S-、-S-(CH2)m’‘-S-、-CH2-S-(CH2)p’‘-S-、 -CH2-S-CH2-S-CH2-、-(CH2)n’‘-NH-、-NH-(CH2)m’‘-NH-、 -CH2-NH-(CH2)p’‘-NH-、-CH＝CH-NH-、-O-(CH2)m’‘-NH-、 -CH2-O-(CH2)p’‘-NH-或-O-(CH2)p’‘-NH-CH2-、-S-(CH2)m’‘-NH-、 -N＝CH-NH-、-N＝CH-O-或-N＝CH-S-，其中m’‘为1、2或3，n’‘为2、 3或4且p’‘为1或2。
术语Ar指的是5-10碳原子的任选取代的芳族体系，其中0、1、2、 3或4个碳原子可以被独立选自N、S或O的杂原子替换。所述Ar基 团的例子为任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的吡啶、任选 取代的吡咯、任选取代的嘧啶、任选取代的喹啉、任选取代的吲哚、任 选取代的噻吩、任选取代的呋喃、任选取代的噻唑和任选取代的噁唑。 Ar可以被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地为羟基、卤素、 C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤 代-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C3-8-烷(烯/炔)氧基、酰基、硝 基或氰基、-CO-NH-C1-6-烷(烯/炔)基、-CO-N(C1-6-烷(烯/炔)基)2、-NH2、 -NH-C1-6-烷(烯/炔)基、-N(C1-6-烷(烯/炔)基)2、-S-C1-6-烷(烯/炔)基、 -SO2-C1-6-烷(烯/炔)基、-SO2N(C1-6-烷(烯/炔)基)2和-SO2NH-C1-6-烷(烯/炔) 基；或两个相邻的取代基可以与其连接的芳基一起形成4-8元环，其任 选含有一个或两个杂原子且其可以是饱和的或不饱和的。
术语C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯) 基、C1-6-烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、Ar、Ar-C1-6-烷(烯/炔)基、Ar-C3-8- 环烷(烯)基、Ar-杂环烷(烯)基、Ar-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、 Ar-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、Ar-C1-6-烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、 C1-6-烷(烯/炔)氧基、C2-6-烯氧基、C2-6-炔氧基、C3-8-环烷(烯)氧基、C1-6- 烷(烯/炔)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6- 烷(烯/炔)氧基-C3-8-环烷(烯)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基-杂环烷(烯)基、Ar-氧 基-C1-6-烷(烯/炔)基、Ar-C1-6-烷(烯/炔)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/ 炔)基羰基、C3-8-烷(烯/炔)基羰基、Ar-羰基、Ar-C1-6-烷(烯/炔)基羰基、 C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基羰基、-CO-C1-6-烷(烯/炔)基、-S-C1-6-烷 (烯/炔)基、-SO2-C1-6-烷(烯/炔)基和-SO2O-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/ 炔)氧基-羰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)氧基-羰基-C1-6-烷(烯/炔)基、 C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)氧基-羰基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰基、酰基 -C1-6-烷(烯/炔)基、酰基-C3-8-环烷(烯)基、酰基-杂环烷(烯)基、酰基-C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、酰 基-C1-6-烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C3-8-环 烷(烯)基、羟基-杂环烷(烯)基、羟基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、 羟基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基-杂环烷(烯) 基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-杂环烷(烯)基、 卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷 (烯)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-Ar、 卤代-C3-8-环烷(烯)基-Ar、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基-Ar、卤 代-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基-Ar、卤代-杂环烷(烯)基-Ar、氰基 -C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C3-8-环烷(烯)基、氰基-杂环烷(烯)基、氰基-C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-环烷(烯)基、氰 基-C1-6-烷(烯/炔)基-杂环烷(烯)基等等指其中C1-6-烷(烯/炔)基、C2-6-烯 基、C2-6-炔基、C3-8-环烷(烯)基、杂环烷(烯)基、Ar、氰基、卤代-C1-6- 烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-杂环烷(烯)基和酰基如上定义 的这种基团。
在本发明的另一个实施方案中，下述定义适用于式5：
术语杂原子指的是氮原子、氧原子或硫原子。
卤素表示氟、氯、溴或碘。
表达式C1-6-烷(烯/炔)基表示C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基。术语 C1-6-烷基指的是含有1至6个碳原子的支链或者无支链的烷基，包括但 不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、  2-甲基-2-丙基 和2-甲基-1-丙基。类似地，C2-6-烯基和C2-6-炔基分别指具有2至6个碳 原子的支链或者无支链的分别包括一个双键和一个三键的这种基团，包 括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
表达式C1-10-烷(烯/炔)基表示C1-10-烷基、C2-10-烯基或C2-10-炔基。 术语C1-10-烷基指的是含有1至6个碳原子的支链或者无支链的烷基， 包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、 1-己基、1-庚基、1-辛基、1-壬基、1-癸基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1- 丙基。类似地，C2-10-烯基和C2-10-炔基分别指具有2至6个碳原子的分 别包括一个双键和一个三键的这种基团，包括但不限于乙烯基、丙烯基、 丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、乙炔基、 丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基和癸炔基。
表达式C3-8-环烷(烯)基表示C3-8-环烷基-或环烯基。术语C3-8-环烷 基指具有3至8个C-原子的单环或双环碳环，包括但不限于环丙基、环 戊基、环己基、环庚基、环辛基、[1.1.1]双环戊基、双环[2.2.1]庚基、[2.2.2] 双环辛基和[3.3.0]双环辛基等等。术语C3-8-环烯基指具有3至8个C- 原子且包括一个双键的单环或双环碳环。
术语卤代-C1-6-烷(烯/炔)基指被一个或多个卤素原子取代的C1-6-烷 (烯/炔)基，包括但不限于三氟甲基。
类似地，卤代-C3-8-环烷(烯)基指被一个或多个卤素原子取代的C3-8- 环烷(烯)基。
在表达式卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基中，术语C1-6-烷(烯/ 炔)基和卤代-C3-8-环烷(烯)基如上定义。
当两个相邻取代基与其连接的芳基一起形成4-8元环，其任选含有 一个、两个或三个杂原子，则环系由4-8个选自4-8碳原子和0-3个选 自N、S或O的杂原子的原子形成。所述两个取代基可以一起形成： -(CH2)a-CH2-、-CH＝CH-(CH2)b-、-CH2-CH＝CH-(CH2)c、-CH＝CH-CH＝CH-、 -(CH2)a-O-、-O-(CH2)b-O-、-CH2-O-(CH2)c-O-、-CH2-O-CH2-O-CH2-、 -(CH2)a-S-、-S-(CH2)b-S-、-CH2-S-(CH2)c-S-、-CH2-S-CH2-S-CH2-、 -(CH2)a-NH-、-NH-(CH2)b-NH-、-CH2-NH-(CH2)c-NH-、-CH＝CH-NH-、 -O-(CH2)b-NH-、-CH2-O-(CH2)c-NH-或-O-(CH2)c-NH-CH2-、-S-(CH2)b-NH-、 -N＝CH-NH-、-N＝CH-O-或-N＝CH-S-或-N＝N-NH-，其中b为1、2或3， a为2、3或4且c为1或2。
术语Ar指的是5-10个碳原子的任选取代的芳族体系，其中0、1、 2、3或4碳原子可以被独立选自N、S或O的杂原子替换。这种Ar基 团的例子为任选取代的苯基、任选取代的萘基、任选取代的吡啶、任选 取代的噻吩、任选取代的呋喃、任选取代的噻唑、任选取代的喹啉、任 选取代的吲哚、任选取代的2，3-二氢-苯并呋喃、任选取代的嘧啶、任选 取代的吡咯和任选取代的噁唑。Ar可以被一个或多个取代基取代，所述 取代基独立地为羟基、卤素、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、 C3-8-烷(烯/炔)氧基、酰基、硝基或氰基、-CO-NH-C1-6-烷(烯/炔)基、 -CO-N(C1-6-烷(烯/炔)基)2、-NH2、-NH-C1-6-烷(烯/炔)基、-N(C1-6-烷(烯/ 炔)基)2、-S-C1-6-烷(烯/炔)基、-SO2-C1-6-烷(烯/炔)基、-SO2N(C1-6-烷(烯/ 炔)基)2和-SO2NH-C1-6-烷(烯/炔)基；或两个相邻取代基可以与其连接的 芳基一起形成4-8元环，其任选含有一个、两个或三个杂原子。
当Ar被CO-NH-C1-6-烷(烯/炔)基或CO-N(C1-6-烷(烯/炔)基)2取代时， 则CO基团的碳原子连接到Ar上。
当Ar被NH2、NH-C1-6-烷(烯/炔)基或N(C1-6-烷(烯/炔)基)2取代时， 则氮原子连接到Ar上。
当Ar被-S-C1-6-烷(烯/炔)基、-SO2-C1-6-烷(烯/炔)基、-SO2N(C1-6-烷(烯 /炔)基)2或-SO2NH-C1-6-烷(烯/炔)基取代时，则硫原子连接到Ar上。
术语酰基指的是甲酰基、C1-6-烷(烯/炔)基羰基、C3-8-环烷(烯)基羰 基、Ar-羰基、Ar-C1-6-烷(烯/炔)基羰基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔) 基-羰基，其中C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和Ar如上定义。
术语C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、Ar-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6- 烷(烯/炔)氧基和C3-8-环烷(烯)氧基指其中C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯) 基和Ar如上定义的这种基团。
类似地，C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)氧基指其中C3-8-环烷(烯)基 和C1-6-烷(烯/炔)氧基如上定义的这种基团。
表达式Ar-C3-8-环烷(烯)基和Ar-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基指 其中C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基和Ar如上定义的这种基团。
在本发明的一个实施方案中，下述定义适用于式6：
术语杂原子指的是氮原子、氧原子或硫原子。
卤素表示氟、氯、溴或碘。
氨基表示NH2。
表达式“C1-6-烷(烯/炔)基”表示C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基。 术语“C1-6-烷基”指的是含有1至6个碳原子的支链或戊支链的烷基， 包括但不限于甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基- 丙-2-基、2，2-二甲基-丙-1-基、丁-1-基、丁-2-基、3-甲基-丁-1-基、3-甲 基-丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、己-1-基、己-2-基和己-3-基。术 语“C2-6-烯基”指具有2至6个碳原子和一个双键的这种基团，包括但 不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。术语“C2-6-炔基”指具有2至6个碳 原子和一个三键的这种基团，包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。
表达式“C1-8-烷(烯/炔)基”表示C1-8-烷基、C2-8-烯基或C2-8-炔基。 术语“C1-8-烷基”指的是含有1至8个碳原子的支链或无支链烷基，包 括但不限于甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙 -2-基、2，2-二甲基-丙-1-基、丁-1-基、丁-2-基、3-甲基-丁-1-基、3-甲基- 丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、己-1-基、己-2-基和己-3-基、1-庚 基、2-庚基、3-庚基和4-庚基。术语“C2-8-烯基”指具有2至8个碳原 子和一个双键的这种基团，包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。术 语“C2-8-炔基”指具有2至8个碳原子和一个三键的这种基团，包括但 不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。
表达式“C3-8-环烷(烯)基”表示C3-8-环烷基或C3-8-环烯基。术语“C3-8- 环烷基”指具有3至8个C-原子的单环或双环碳环，包括但不限于环丙 基、环戊基、环己基、双环庚基例如2-双环[2.2.1]庚基。术语“C3-8-环 烯基”指具有3至8个C-原子和一个双键的单环或双环碳环，包括但不 限于环丙烯基、环戊烯基和环己烯基。
术语“C3-8-杂环烷(烯)基”表示C3-8-杂环烷基或C3-8-杂环烯基。术 语“C3-8-杂环烷基”指单环或双环环系，其中环由3至8个选自2-7个 碳原子和1或2个独立选自N、S或O的杂原子的原子形成。C3-8-杂环 烷基的例子是吡咯烷、氮杂环庚烷(azepan)、吗啉和哌啶。术语“C3-8- 杂环烯基”指具有一个双键的单环或双环环系，其中环由3至8个选自 2-7个碳原子和1或2个独立选自N、S或O的杂原子的原子形成。
术语芳基指的是5-10个碳原子的单环或双环芳族体系，包括但不 限于苯基和萘基。单独或者作为较大取代基的一部分提到的任一芳基被 任选取代并且由此可以被一个或多个取代基，例如0、1、2、3或4个 取代基取代。单独或者作为较大取代基的一部分提到的任一芳基可以由 此被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氨基、卤素、氰基、 C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤 代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基、C1-6-烷基-C3-8-杂环烷(烯)基、羟基、 C1-6-烷(烯/炔)氧基、C3-8-环烷(烯)氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔) 氧基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)氧基、卤代-C3-8-环烷(烯)氧基、卤代-C3-8-环烷 (烯)基-C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)基氨基、二-(C1-6-烷(烯/炔)基) 氨基、C1-6-烷(烯/炔)基-CO-NH-和C1-6-烷(烯/炔)基-磺酰胺；或两个相邻 取代基可以与其连接的芳基一起形成4-8元环，其任选含有一个或两个 杂原子并且其任选被一个或多个C1-6-烷(烯/炔)基取代。当两个相邻取代 基与其连接的芳基一起形成4-8元环时，其任选含有一个或两个杂原子， 则环系由4-8个选自3-8个碳原子和0-2个独立地选自N、S或O的杂 原子的原子形成。所述两个相邻取代基可以一起形成：-(CH2)n-O-、 -O-(CH2)m-O-、-CH2-O-(CH2)p-O-、-CH2-O-CH2-O-CH2-、 -O-C(CH3)2-(CH2)m-、-(CH2)n-S-、-S-(CH2)m-S-、-CH2-S-(CH2)p-S-或 -CH2-S-CH2-S-CH2-、-S-C(CH3)2-(CH2)m-；其中m为1、2或3，n为2、 3或4和p为1或2。
术语“杂芳基”指的是5-10个选自1、2、3、4、5、6、7、8或9个 碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、S或O的杂原子的原子的单环 或双环杂芳族体系，包括但不限于吡啶、吡咯、嘧啶、喹啉、吲哚、噻 吩、呋喃、咪唑例如3H-咪唑和1H-咪唑、三唑例如[1，2，3]三唑和[1，2，4] 三唑、四唑例如2H-四唑和噁唑。单独或者作为较大取代基的一部分提 到的任一杂芳基被任选取代并且可以由此被一个或多个取代基例如0、 1、2、3或4个取代基取代。单独或者作为较大取代基的一部分提到的 任一杂芳基可以由此被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自 卤素、氰基、氨基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代 -C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、 C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯 /炔)氧基、C3-8-环烷(烯)氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6- 烷(烯/炔)基-苯氧基、C3-8-环烷(烯)基-苯氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯 /炔)基-苯氧基、氨基-苯氧基、卤代-苯氧基、氰基-苯氧基、卤代-C1-6- 烷(烯/炔)基-苯氧基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-苯氧基、卤代-C3-8-环烷(烯) 基-C1-6-烷(烯/炔)基-苯氧基、C3-8-杂环烷(烯)基-苯氧基、C1-6-烷基-C3-8- 杂环烷(烯)基-苯氧基、羟基-苯氧基、C1-6-烷(烯/炔)氧基-苯氧基、C3-8- 环烷(烯)氧基-苯氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)氧基-苯氧基、卤代 -C1-6-烷(烯/炔)氧基-苯氧基、卤代-C3-8-环烷(烯)氧基-苯氧基、卤代-C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)氧基-苯氧基、C1-6-烷(烯/炔)基氨基-苯氧基、二 -(C1-6-烷(烯/炔)基)氨基-苯氧基、C1-6-烷(烯/炔)基-CO-NH-苯氧基和C1-6- 烷(烯/炔)基-磺酰胺-苯氧基。
术语“卤代-C1-6-烷(烯/炔)基”指被一个或多个卤素原子取代的C1-6- 烷(烯/炔)基，包括但不限于三氟甲基和3，3，3-三氟-1-丙基。类似地，卤 代-C3-8-环烷(烯)基指被一个或多个卤素原子取代的C3-8-环烷(烯)基，以 及“卤代-苯氧基”指被一个或多个卤素原子取代的苯氧基。
术语“氨基-C1-6-烷(烯/炔)基”指被一个氨基取代的C1-6-烷(烯/炔) 基，包括但不限于1-氨基-2-甲基-丙-1-基和1-氨基-3-甲基-丁-1-基。类似 地，氨基-C3-8-环烷(烯)基指被一个氨基取代的C3-8-环烷(烯)基，以及氨 基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基指其中C3-8-环烷(烯)基被一个氨基取 代的C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。
在表达式C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、芳基 -C1-6-烷(烯/炔)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基、芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯 /炔)基、芳基-C3-8-杂环烷(烯)基、杂芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、杂芳基-C3-8- 环烷(烯)基、杂芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯) 基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/ 炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C3-8-环烷(烯)氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯 /炔)氧基、C3-8-杂环烷(烯)氧基、C1-6-烷(烯/炔)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8- 环烷(烯)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)氧基-C1-6- 烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)氧基、卤代-C3-8-环烷(烯)氧基、卤代-C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)氧基、氨基-C1-6-烷(烯/炔)基、氨基-C3-8-环烷(烯) 基、氨基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、R7NH-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6- 烷(烯/炔)基氨基、二-(C1-6-烷(烯/炔)基)氨基、C1-6-烷(烯/炔)基-CO-NH-、 C1-6-烷(烯/炔)基-磺酰胺C1-6-烷(烯/炔)基-苯氧基、C3-8-环烷(烯)基-苯氧 基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基-苯氧基、卤代-苯氧基、卤代-C1-6- 烷(烯/炔)基-苯氧基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-苯氧基、卤代-C3-8-环烷(烯) 基-C1-6-烷(烯/炔)基-苯氧基、C3-8-杂环烷(烯)基-苯氧基、C1-6-烷基-C3-8- 杂环烷(烯)基-苯氧基、C1-6-烷(烯/炔)氧基-苯氧基、C3-8-环烷(烯)氧基- 苯氧基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)氧基-苯氧基、卤代-C1-6-烷(烯/炔) 氧基-苯氧基、卤代-C3-8-环烷(烯)氧基-苯氧基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6- 烷(烯/炔)氧基-苯氧基、C1-6-烷(烯/炔)基氨基-苯氧基、二-(C1-6-烷(烯/炔) 基)氨基-苯氧基、C1-6-烷(烯/炔)基-CO-NH-苯氧基和C1-6-烷(烯/炔)基-磺 酰胺-苯氧基中，术语“C1-6-烷(烯/炔)基”、“C3-8-环烷(烯)基”、“C3-8- 杂环烷(烯)基”、“芳基”、“杂芳基”、“卤代-C1-6-烷(烯/炔)基”、 “卤代-C3-8-环烷(烯)基”、“卤代-苯氧基”、“氨基-C1-6-烷(烯/炔)基”、 “氨基-C3-8-环烷(烯)基”和“氨基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基”如 上所定义。
单独或者作为较大取代基的一部分提到的任一C1-6-烷(烯/炔)基独 立地含有1、2、3、4、5或6个碳原子。
单独或者作为较大取代基的一部分提到的任一C1-8-烷(烯/炔)基独 立地含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子。
单独或者作为较大取代基的一部分提到的任一C3-8-环烷(烯)基独立 地含有3、4、5、6、7或8个碳原子。
单独或者作为较大取代基的一部分提到的任一C3-8-杂环烷(烯)基独 立地含有2、3、4、5、6或7个碳原子和1或2个杂原子。
单独或者作为较大取代基的一部分提到的任一芳基独立地含有5、 6、7、8、9或10个碳原子。
单独或者作为较大取代基的一部分提到的任一杂芳基独立地含有 5、6、7、8、9或10个选自1、2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子和 1、2、3或4个杂原子的原子。
在本发明的另一个实施方案中，下述定义适用于式7：
术语“杂原子”指的是氮原子、氧原子或硫原子。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘。“卤代”表示卤素。
“氰基”指
C≡N
其经由碳原子连接至分子的其余部分。
表达式“C1-6-烷(烯/炔)基”表示C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基。
术语“C1-6-烷基”指的是具有1至6个碳原子的支链或无支链烷基， 包括但不限于甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基- 丙-2-基、2，2-二甲基-丙-1-基、丁-1-基、丁-2-基、3-甲基-丁-1-基、3-甲 基-丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、己-1-基、己-2-基和己-3-基。
术语“C2-6-烯基”指的是具有2至6个碳原子和一个双键的支链或 无支链的烯基，包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。
术语“C2-6-炔基”指的是具有2至6个碳原子和一个三键的支链或 无支链的炔基，包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。
表达式“C1-8-烷(烯/炔)基”表示C1-8-烷基、C2-8-烯基或C2-8-炔基。
术语“C1-8-烷基”指的是具有1至8个碳原子的支链或无支链的烷 基，包括但不限于甲基、乙基、甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基 -丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、2，2-二甲基-丙-1-基、丁-1-基、丁-2-基、3-甲 基-丁-1-基、3-甲基-丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、己-1-基、己-2- 基、己-3-基、2-甲基-4，4-二甲基-戊-1-基和庚-1-基。
术语“C2-8-烯基”指的是具有2至8个碳原子和一个双键的支链或 无支链的烯基，包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。
术语“C2-8-炔基”指的是具有2至8个碳原子和一个三键的支链或 无支链的炔基，包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。
表达式“C3-8-环烷(烯)基”表示C3-8-环烷基或C3-8-环烯基。
术语“C3-8-环烷基”指具有3至8个碳原子的单环或双环碳环，包 括但不限于环丙基、环戊基、环己基、双环庚基例如2-双环[2.2.1]庚基。
术语“C3-8-环烯基”指具有3至8个碳原子和一个双键的单环或双 环碳环，包括但不限于环戊烯基和环己烯基。
术语“C3-8-杂环烷(烯)基”表示C3-8-杂环烷基或C3-8-杂环烯基。
术语“C3-8-杂环烷基”指单环或双环环系，其由3至8个原子形成， 所述原子选自2-7个碳原子和1或2个选自氮原子、氧原子和硫原子的 杂原子。
C3-8-杂环烷基的例子为吡咯烷、氮杂环庚烷(azepan)、吗啉、哌 啶、哌嗪和四氢呋喃。
术语“C3-8-杂环烯基”指具有一个双键的单环或双环环系，其中环 由3至8个原子形成，所述原子选自2-7个碳原子和1或2个独立地选 自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。C3-8-杂环烯基的例子为二氢吡咯、 二氢呋喃和二氢噻吩。
当C3-8-杂环烷(烯)基包括氮原子时，则C3-8-杂环烷(烯)基经由杂环 的碳原子或氮原子连接至分子的其余部分。
当C3-8-杂环烷(烯)基不包括氮原子时，则C3-8-杂环烷(烯)基经由杂 环的碳原子连接至分子的其余部分。
术语“卤代-C1-6-烷(烯/炔)基”指被卤素取代的C1-6-烷(烯/炔)基，包 括但不限于三氟甲基。
类似地，“卤代-C3-8-环烷(烯)基”指被卤素取代的C3-8-环烷(烯)基， 包括但不限于氯代环丙烷和氯代环己烷。
类似地，“卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基”指经由C1-6-烷(烯 /炔)基连接至分子的其余部分的卤代-C3-8-环烷(烯)基。
术语“C1-6-烷(烯/炔)氧基”指经由氧原子连接至分子的其余部分的 C1-6-烷(烯/炔)基。
类似地，“C3-8-环烷(烯)氧基”指经由氧原子连接至分子的其余部 分的C3-8-环烷(烯)基。
在表达式“C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基”、“芳基-C1-6-烷(烯/ 炔)基”、“芳基-C3-8-环烷(烯)基”、“芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/ 炔)基”、“C3-8-杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基”、“C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8- 杂环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基”、“杂芳基-C1-6-烷(烯/炔)基”、“杂芳 基-C3-8-环烷(烯)基”、“杂芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基”、 “NR4R5-C1-6-烷(烯/炔)基”、“NR4R5-C3-8-环烷(烯)基”、“NR4R5-C3-8- 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基”、“C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)氧基”、 “C1-6-烷(烯/炔)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基”、“C3-8-环烷(烯)氧基-C1-6-烷(烯 /炔)基”和“C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基”中， 术语“C1-6-烷(烯/炔)基”、“C3-8-环烷(烯)基”、“芳基”、“C3-8-杂环 烷(烯)基”、“杂芳基”、“C1-6-烷(烯/炔)氧基”和“C3-8-环烷(烯)氧基” 如上定义。
术语“杂芳基”指的是选自吡啶、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、三唑、 四唑、噁唑、咪唑、噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩和吲哚的单环或双环杂 芳族体系。
术语芳基指选自苯基和萘基的单环或双环芳族体系。
术语“任选取代的芳基-C1-6-烷(烯/炔)基”指芳基-C1-6-烷(烯/炔)基， 其中芳基部分任选被取代，例如被独立地选自卤素、氰基、C1-6-烷(烯/ 炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯 /炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、 C1-6-烷(烯/炔)氧基、C3-8-环烷(烯)氧基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔) 氧基的1、2或3个取代基取代。
类似地，“任选取代的芳基-C3-8-环烷(烯)基”指芳基-C3-8-环烷(烯) 基，其中芳基部分任选被取代，例如被独立地选自卤素、氰基、C1-6-烷 (烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6- 烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔) 基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C3-8-环烷(烯)氧基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/ 炔)氧基的1、2或3个取代基取代。
类似地，“任选取代的芳基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基”指芳 基-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，其中芳基部分任选被取代，例如被 独立地选自卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯) 基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代 -C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C3-8-环烷(烯)氧 基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)氧基的1、2或3个取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，下列定义适用于式8：
术语“杂原子”指的是氮原子、氧原子或硫原子。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘。“卤代”表示卤素。
“氰基”指
C≡N
其经由碳原子连接到分子的其余部分。
“氨基”指NH2，其经由氮原子连接到分子的其余部分。
表达式“C1-6-烷(烯/炔)基”表示C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基。
术语“C1-6-烷基”指的是具有1至6个碳原子的支链或无支链烷 基，包括但不限于甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基-丙-1-基、2- 甲基-丙-2-基、2，2-二甲基-丙-1-基、丁-1-基、丁-2-基、3-甲基-丁-1-基、 3-甲基-丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、己-1-基、己-2-基和己-3- 基。
术语“C2-6-烯基”指的是具有2至6个碳原子和一个双键的支链或 无支链的烯基，包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。
术语“C2-6-炔基”指的是2至6个碳原子和一个三键的支链或无支 链的炔基，包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。
表达式“C1-10-烷(烯/炔)基”表示C1-10-烷基、C2-10-烯基或C2-10-炔基。
术语“C1-10-烷基”指的是具有1至10个碳原子的烷基，包括但不 限于甲基、乙基、丙-1-基、丙-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、 2，2-二甲基-丙-1-基、丁-1-基、丁-2-基、3-甲基-丁-1-基、3-甲基-丁-2-基、 戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、己-1-基、己-2-基、己-3-基、2-甲基-4，4-二 甲基-戊-1-基和庚-1-基。
术语“C2-10-烯基”指的是具有2至10个碳原子和一个双键的烯基， 包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。
术语“C2-10-炔基”指的是具有2至10个碳原子和一个三键的炔基， 包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。
表达式“C3-8-环烷(烯)基”表示C3-8-环烷基或C3-8-环烯基。
术语“C3-8-环烷基”指具有3至8个碳原子的单环或双环碳环，包 括但不限于环丙基、环戊基、环己基、双环庚基例如2-双环[2.2.1]庚基。
术语“C3-8-环烯基”指具有3至8个碳原子和一个双键的单环或双 环碳环，包括但不限于环戊烯基和环己烯基。
术语“卤代-C1-6-烷(烯/炔)基”指被卤素取代的C1-6-烷(烯/炔)基，包 括但不限于三氟甲基。
术语“卤代-C1-6-烷(烯/炔)氧基”指被卤素取代的C1-6-烷(烯/炔)氧基， 包括但不限于三氟甲氧基。
类似地，“卤代-C3-8-环烷(烯)基”指被卤素取代的C3-8-环烷(烯)基， 包括但不限于氯代环丙烷和氯代环己烷。
类似地，“卤代-C3-8-环烷(烯)氧基”指被卤素取代的C3-8-环烷(烯) 氧基，包括但不限于氯代环丙氧基和氯代环己氧基。
类似地，“卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)氧基”指经由C1-6- 烷(烯/炔)氧基连接到分子其余部分的卤代-C3-8-环烷(烯)基。
术语“C1-6-烷(烯/炔)氧基”指经由氧原子连接到分子其余部分的C1-6- 烷(烯/炔)基。
类似地，“C3-8-环烷(烯)氧基”指经由氧原子连接到分子其余部分 的C3-8-环烷(烯)基。
术语“芳基”指单环或双环芳族体系，选自苯基、萘基、噻吩、呋 喃、苯并噻吩和苯并呋喃。
术语“任选取代的芳基-C1-6-烷(烯/炔)基”指芳基-C1-6-烷(烯/炔)基， 其中芳基部分为任选取代的，例如被1、2或3个独立地选自卤素、氰 基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔) 基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基 -C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C3-8-环烷(烯)氧基和C3-8-环烷(烯) 基-C1-6-烷(烯/炔)氧基的取代基取代。
类似地，“任选取代的芳基”指芳基，其中芳基被任选取代，例 如被1、2或3个独立地选自卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯) 基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C3-8- 环烷(烯)基、卤代-C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、 C3-8-环烷(烯)氧基和C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)氧基的取代基取代。
在表达式“C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基”、“芳基-C1-6-烷(烯/ 炔)基”和“C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)氧基”中，术语“C1-6-烷(烯/ 炔)基”、“C3-8-环烷(烯)基”、“芳基”和“C1-6-烷(烯/炔)氧基”如上 定义。
本发明覆盖提到的实施方案的任意组合以及提到的实施方案与本 发明任何一方面的任意组合。
本发明的盐优选药学上可接受的盐。这种盐包括药学上可接受的酸 加成盐、药学上可接受的金属盐、铵盐和烷基化铵盐。
本发明药学上可接受的盐优选酸加成盐。本发明的酸加成盐优选本 发明化合物与无毒酸形成的药学上可接受的盐。酸加成盐包括无机酸盐 和有机酸盐。
适当的无机酸的典型例子包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基 磺酸、磷酸和硝酸等等。适当的有机酸的典型例子包括甲酸、乙酸、三 氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、 乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、苦杏仁酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、 水杨酸、琥珀酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、葡萄糖酸、 柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、p-氨基苯甲酸、 谷氨酸、双-亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、衣康酸、苯磺酸、p- 甲基苯磺酸、茶碱乙酸、以及8-卤代荼碱，例如8-溴荼碱等等。另外的 药学上可接受的无机酸或有机酸盐的例子包括J.Pharm.Sci.1977，66，2 中列出的药学上可接受的盐，该文献通过引用引入本文。
金属盐的例子包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐等等。
铵盐和烷基化铵盐的例子包括铵盐，甲基-、二甲基-、三甲基-、乙 基-、羟基乙基-、二乙基-、正丁基-、仲丁基-、叔丁基-、四甲基铵盐等 等。
还预期作为药学上可接受的酸加成盐为水合物，其能够由本申请化 合物形成。
本发明化合物可以具有一个或多个不对称中心，并且预期任何光学 异构体，如分离的、纯的或部分纯化的光学异构体或者其外消旋混合物 包括在本发明的范围内。
此外，当分子中存在双键或者完全或部分饱和的环体系时，可以形 成几何异构体。预期任何几何异构体，如分离的、纯的或部分纯化的几 何异构体或者其混合物包括在本发明的范围内。同样地，具有限制性旋 转键的分子可以形成几何异构体。这些也拟包括在本发明的范围内。
此外，本发明的某些化合物可以处于不同的互变异构形式，并且预 期化合物能够形成的任何互变异构形式都包括在本发明的范围内。
本发明化合物可以以非溶剂化物形式存在，还可以以溶剂如水、乙 醇等等的溶剂化物形式存在。通常，出于本发明的目的，认为溶剂化物 形式相当于非溶剂化物形式。外消旋形式可以通过已知方法拆分成旋光 对映体，例如通过采用光学活性酸分离其非对映体盐，并通过用碱处理 释放出光学活性的胺化合物。另一种拆分外消旋体得到旋光对映体的方 法为基于在光学活性基质上的色谱法。本发明的外消旋化合物还可以被 拆分为它们的旋光对映体，例如通过d-或1-(酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸) 盐的分级结晶。本发明化合物还可以通过形成非对映体衍生物进行拆 分。
可以使用本领域技术人员已知的拆分旋光异构体的另外的方法。这 些方法包括J.Jaques、A.Collet和S.Wilen在“Enantiomers，Racemates， and Resolutions”，John Wiley and Sons，New York(1981)中讨论的方法。
还可以从光学活性的起始材料来制备光学活性化合物。
本发明还包括本发明化合物的前药，其给药时经历通过代谢过程的 化学转化，然后变成药理学活性物质。
本发明还涉及药物组合物。本发明化合物或其盐可以单独给药或者 与药学上可接受的载体或稀释剂结合给药，以单剂量或多剂量。根据本 发明的药物组合物可以用药学上可接受的载体或稀释剂以及根据传统 工艺的任何其他已知的辅料和赋形剂，例如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19版，Gennaro编，Mack Publishing Co.，Easton， PA，1995中公开的那些配制。
药物组合物可以被特别地配制用于通过任何适当路径给药，例如口 服、直肠、鼻腔、肺部、局部(包括颊部和舌下)、皮肤、脑池内、腹 腔、阴道和非肠道(包括皮下、肌肉、鞘内、静脉和皮内)路径，优选 口服路径。将认识到优选的路径取决于治疗受试者的一般情况和年龄、 治疗的障碍或疾病的性质以及选择的活性成分。
那么，通过混合本发明化合物和药学上可接受的载体形成的药物组 合物易于以各种各样的适用于公开的给药途径的剂型给药。该制剂可以 便利地通过药剂学领域已知的方法以单位剂型存在。
本发明化合物常被用作游离物或者其药学上可接受的盐。一个例子 是具有游离碱效用的化合物的酸加成盐。当本发明化合物含有游离碱 时，通过用化学当量的药学上可接受的酸处理本发明游离碱的溶液或悬 浮液的常规方式制备这样的盐。典型的例子如上所述。
口服的药物组合物可以是固体或液体。口服的固体剂型包括扩例如 胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、粉剂、颗粒和片剂(tablette)例如 以粉剂或小药丸形式放入硬胶囊中或者例如以糖锭或锭剂形式。适当 时，口服药物组合物可以采用包衣例如肠溶衣制备或者它们可以被配制 以便提供活性成分控释例如根据本领域公认的方法持续或延长释放。口 服液体剂型包括例如溶液、乳液、悬浮液、糖浆和酏剂。
适于口服的本发明制剂可以表现为离散单元例如胶囊或片剂，各自 含有预定量的活性成分，并且其可以包括适当的赋形剂。此外，口服有 效制剂可以是粉剂或颗粒剂、水或非水液体中的溶液或悬浮液、或者水 包油或油包水液体乳剂形式。
适当的药物载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液和各种有 机溶剂。固体载体的例子是乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石粉、明 胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、 玉米淀粉、马铃薯淀粉、树胶等等。液体载体的例子是糖浆、花生油、 橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。
载体或稀释剂可以包括任何本领域已知的持续释放材料，例如单硬 脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独或与蜡混合。
可以使用通常用于上述目的例如着色剂、香味剂、防腐剂等等的任 何助剂或添加剂，条件是它们与活性成分兼容。
固体载体的量可以改变，但是通常为大约25mg至大约1g。
如果使用液体载体，则制剂可以为糖浆、乳液、软胶囊或无菌注射 液例如水或非水液体悬浮液或溶液的形式。
可以通过混合活性成分与普通的助剂或稀释剂并随后在常规压片 机中压制该混合物来制备片剂。
肠胃外给药的药物组合物包括无菌水和非水可注射溶液、分散液、 悬浮液或乳液以及在使用前在无菌可注射溶液或分散液中再生的无菌 粉剂。还设想储库型(depot)可注射制剂也包括在本发明的范围内。
为了肠胃外给药，可以使用本发明化合物在无菌水溶液、丙二醇水 溶液、维生素E水溶液或者芝麻油或花生油中的溶液。如果必要，这样 的水溶液应当适当地缓冲，并且首先用足够的生理盐水或葡萄糖使液体 稀释剂变为等渗的。水溶液特别适于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内给 药。使用的无菌水介质全部易于通过本领域技术人员已知的标准技术得 到。
用于注射的溶液可以通过在一部分用于注射的溶液，优选无菌水中 溶解活性成分和可能的添加剂，调节溶液到需要的体积，消毒溶液以及 将其装入适当的安瓿或小瓶来制备。可以加入本领域常规使用的任何适 当的添加剂，例如紧张剂、防腐剂、抗氧化剂等等。
其他适合的给药方式包括栓剂、喷雾剂、软膏、霜剂(creme)、 凝胶剂、吸入剂、贴片(dermal patches)、植入物等等。
典型的口服剂量在大约0.001至大约100mg/kg体重每天的范围内， 优选大约0.01至大约50mg/kg体重每天，并且更优选大约0.05至大约 10mg/kg体重每天，以单剂量或多剂量例如1至3剂量给药。准确的剂 量将取决于给药的频率和方式，治疗受试者的性别、年龄、体重和一般 情况，治疗的障碍或疾病和治疗的任何伴发病的性质和严重程度以及对 于本领域技术人员来说明显的其它因素。
制剂可以便利地通过本领域技术人员已知的方法以单位剂型存在。 典型的每天一次或多次口服的单位剂型，例如每天1至3次，可以含有 0.01至大约1000mg，例如大约0.01至100mg，优选大约0.05至大约 500mg，并且更优选大约0.5mg至大约200mg。
对于肠胃外途经如静脉内、胸内、肌肉内及类似的给药，典型的剂 量为用于口服的剂量的大约一半的量级。
用于本发明制剂的处方的典型实例如下所示：
1)药片含有5.0mg本发明化合物，以游离碱计算：
本发明化合物 5.0mg
乳糖 60mg
玉米淀粉 30mg
羟丙基纤维素 2.4mg
微晶纤维素 19.2mg
交联羧甲基纤维素钠A型 2.4mg
硬脂酸镁 0.84mg
2)药片含有0.5mg本发明化合物，以游离碱计算：
本发明化合物 0.5mg
乳糖 46.9mg
玉米淀粉 23.5mg
聚维酮 1.8mg
微晶纤维素 14.4mg
交联羧甲基纤维素钠A型 1.8mg
硬脂酸镁 0.63mg
3)每毫升糖浆含有：
本发明化合物 25mg
山梨糖醇 500mg
羟丙基纤维素 15mg
甘油 50mg
对羟基苯甲酸甲酯 1mg
对羟基苯甲酸丙酯 0.1mg
乙醇 0.005mL
香料 0.05mg
糖精钠 0.5mg
水 ad 1mL
4)每毫升注射用溶液含有：
本发明化合物 0.5mg
山梨糖醇 5.1mg
乙酸乙酯 0.05mg
糖精钠 0.5mg
水 达(ad) 1mL
试验部分
在下文中，将给出用于支持本发明的科学证据的七个实施例。列出 的所有发现都是前所未有的，也就是说，还未发现显示类似结果的书面 资料。
实施例1.电生理学，大鼠。
报道已经建议大鼠腹侧被盖区即中脑边缘系统中的自发活动的多 巴胺能神经元的数量的抑制可以说明化合物的抗精神病潜能(Chiodo和 Bunney，1983，J.Neurosci.，5，2539-2544)。在中脑边缘系统中，所有 临床上使用的神经抑制药最初都增加了多巴胺能神经元的放电率(Tung 等，1991，J.Neural Transm.Gen Sect.，84(1-2)，53-64)。慢性给药后， 这种神经抑制药最后(治疗3-4周后)降低放电率至低于预处理水平 (Skarsfeldt，1992，Synapse，10，2533；White和Wang，1983，Science， 221，1054-1057)。这对多巴胺能神经元的抑制效果被认为是通过去极 化作用阻断(depolarisation blockade)调节的，被认为对于神经抑制药 的抗精神病效果具有治疗意义(Grace和Bunney，1986，J.Pharmacol.Exp. Ther.238，1092-1100)。根据推理，引起中脑边缘多巴胺能神经元的自 发放电频率的急剧降低的化合物可能被预期具有起效快的抗精神病潜 能。已充分证明了KCNQ亚单元在啮齿动物的VTA中的DA神经元上 的存在，但是仍未知其功能性(Saganich等，2001，J.Neurosci. 21(13)4609-4624；Cooper等，2001，J.Neurosci.，21(24)9529-9540)。 因此，研究了体内KCNQ开放剂是否能够急剧抑制VAT中DA神经元 的自发活动。
受试者.使用体重为270-340g的雄性Wistar大鼠(Harlan，荷兰)。 动物被安放在12-hr光照/黑暗循环、在控制条件为正常室内温度(20± 2℃)和湿度(50±5％)下的室内，其能得到不限量的食物和自来水。
试验步骤.用腹膜内注射水合氯醛麻醉大鼠(400mg/kg)。然后插入股 静脉导管用以补充麻醉注射液(100mg/kg)和给药。然后将动物固定在立 体定向仪上，露出颅骨，并且在腹侧被盖区上钻洞(0.5 x 0.5cm)。使 用电极进行细胞外单细胞记录，所述电极由玻璃毛细管拉成并且其中注 满含有2％滂胺天蓝的2M NaCl。电极顶端在显微镜控制下破裂，获得 在135Hz下2.0-8.0MΩ的电阻。然后电极被放入脑中，使用水压微型 驱动器，目标是下列坐标：5.5-5.0mm前囟后部；0.5-0.9mm中线侧 部。细胞外动作电位在示波器和监听器上被放大、区分和监听。收集区 分的尖峰信号并使用Spike 2软件(Cambridge Electronic Design Ltd.， Cambridge，UK)在连接到CED 1401界面单元(Cambridge Electronic Design Ltd.)的基于PC系统上进行分析。假定多巴胺能神经元被典型 地发现7.0-8.5mm在大脑表面下并且其特征在于(1)缓慢且无规律放 电模式(0.5-10Hz)，和(2)具有主要正波分量、负波分量和随后的 次要正波分量的三相动作电位，全部持续时间>2.5ms(Bunney等人， 1973，J.Pharmacol.Exp.Ther.，185，560-571)。
化合物给药.一旦获得稳定的基础放电率，累积剂量的N-(2-氨基 -4-(4-氟苯甲基氨基)-苯基)氨基甲酸乙酯；剂量范围0.3-6.0mg/kg，容量 范围0.15-1.0ml/kg)，2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰 胺(剂量范围0.03-0.3mg/kg；容量范围0.1-1.0ml/kg)或者N-(2，6-二甲 基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺(剂量范围0.03-0.5mg/kg；容 量范围0.12-1.0ml/kg)被静脉注射(i.v.)给药，每次注射间隔至少3 min。 这些i.v.剂量与s.c.剂量范围0-10mg/kg相匹配。
统计分析.通过由就在第一次给药前2-3min的时期计算的平均放电 率(基线)与由在最大药效时至少60s计算的平均放电率的统计比较对 药效进行评估。通过单向ANOVA接着Student-Newman-Keuls posthoc 试验对数据进行统计分析。认为小于0.05的p-值是有意义的。
结果.从表1中可以看到，在急性给药化合物之后，N-(2-氨基-4-(4- 氟苯甲基氨基)-苯基)氨基甲酸乙酯、2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4- 基-苯基)-乙酰胺和N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺 都显著并且剂量依赖性地抑制了麻醉大鼠的VTA中的自发DA细胞放 电。该数据支持了这些化合物的潜能具有起效快的抗精神病潜能。
表1.化合物对麻醉大鼠的VTA中的自发DA细胞放电的效果
  累计剂量 (mg/kg) N-(2-氨基-4-(4-氟苯 甲基氨基)-苯基)氨 基甲酸乙酯 2-环戊基-N-(2，6-二甲 基-4-吗啉-4-基-苯基)- 乙酰胺 N-(2，6-二甲基-4-吗 啉-4-基-苯基)-3，3-二 甲基-丁酰胺 0(载体) 97.5±1.2(6) 97.8±0.7(8) 97.5±0.8(10) 0.03 - 95.1±1.9(4) 89.8±4.5(5) 0.1 - 88.2±2.8(5)* 81.0±4.0(5)** 0.25 - - 74.1±6.3(4)*** 0.3 95.4±5.0(4) 74.6±3.6(4)*** - 0.5 - - 68.1±6.0(4)*** 0.6 - 64.1±7.1(2)*** - 0.9 - 55.8±6.5(2)*** - 1.0 90.5±4.6(5) - 57.1±7.9(3)*** 2.0 81.1±5.1(5)* - - 4.0 67.1±3.7(4)*** - - 6.0 60.6±0.7(2)*** - -
平均数±平均标准误差。自发DA细胞放电率表示为基线放电率百分数； n在括号中示出；与基线(前药给药活性)相比较，*p<0.05，**p<0.01， ***p<0.001。
实施例2.安非他命激发(Amphetamine challenge)，大鼠。
给与啮齿动物D-安非他命经由伏核中的中脑边缘多巴胺受体刺激 自主活动增加。虽然精神兴奋药精神病不可以作为所有形式精神分裂症 的模型，但其可以具有对妄想型精神分裂症和非精神分裂症精神障碍的 适用性(Krystal等，  214-224页，见Neurobiology of Mental Illness ISBN 0-19-511265-2)。相信对安非他命引起的自主活动增加的抑制是用于评 估具有抗精神病潜能的化合物的可靠方法(等，European J. Pharmacol.1984，102，459-464)。在下面的试验中，其将被测试，如果 在上面评价的中脑边缘回路(mesolimbic circuit)中的自发DA神经元 (spontaneous DA neurons)的抑制可以被转换为行为抗精神病药物终点 (behavioral antipsychotic endpoint)。
受试者.使用体重为170-240g的雄性Wistar大鼠(Taconic，丹麦)。 动物被安放在12-hr光照/黑暗循环、在控制条件为正常室内温度(21± 2℃)和湿度(55±5％)下的室内，其能得到不限量的食物和自来水。 在每一剂量水平和在接受载体及测试化合物加d-安非他命的平行对照 组以及仅接受载体注射的对照组中使用8只大鼠。
试验步骤.本试验在未受到干扰房间内正常光照条件下进行。在s.c. 前30min在注射d-安非他命硫酸盐(0.5mg/kg)前注射测试物质。注 射d-安非他命后，立即将大鼠单独放置试验笼中，该试验笼被置于装有 4个红外光源和光电管的U-形架子中。光束在笼底上4cm处穿过笼子。 运动性计数(motility count)的记录要求相邻光束的中断，从而避免由 大鼠驻定运动(stationary movements)引起的计数。记录2小时期间的 运动性(计数)。由没有d-安非他命的情况下载体(生理盐水)处理引 起的平均运动性作为基线。因此，d-安非他命的100％效果计算为总运 动性记数减去基线。因此，在接受测试化合物的组中的响应取决于总运 动性计数减去基线，表示为平行安非他命对照组中记录的类似结果的百 分率。将响应百分数转化为抑制百分率，由其通过对数概率分析计算 ED50值。在平行组数据中，使用除未在运动评价之初给予d-安非他命- 硫酸盐外基本上相同步骤评价测试化合物的潜在的镇静性质(运动性抑 制)。
结果.从表2可见，N-(2-氨基-4-(4-氟苯甲基氨基)-苯基)氨基甲酸乙 酯、N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺、2-环戊基 -N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺都产生了对于d-安非他命引起 的大鼠活动亢进的抑制。发挥它们的效果的这种效价比它们的抑制自主 活动的效价强，就是说，不可能通过化合物的镇静性质说明安非他命引 起的活动亢进的抑制。更确切地，它们的效力将反映N-(2-氨基-4-(4-氟 苯甲基氨基)-苯基)氨基甲酸乙酯、N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3- 二甲基-丁酰胺和2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺的抗 精神病潜能。因为锂被公认可有效治疗急性躁狂和预防两相情感障碍 (Goldberg，2000，J.Clin.Psychiatry，61(Suppl.13)，12-18)，而奥氮平 被公认具有治疗精神分裂症的效力，并且锂和奥氮平两者在该模型都有 效，这些数据支持了N-(2-氨基-4-(4-氟苯甲基氨基)-苯基)氨基甲酸乙酯、 N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺和2-环戊基-N-(2，6- 二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺治疗躁狂和双相障碍以及精神分裂症 的潜能。
表2.化合物对安非他命引起的大鼠活动亢进的影响
  化合物                                                            安非他命拮抗作用           ED50(mg/kg)±std.dev.      运动性抑制                 ED50(mg/kg)±std.dev.      N-(2-氨基-4-(4-氟苯甲            基氨基)-苯基)氨基甲酸            乙酯                             2，3(1，2)                                                                       >8，1                                                                            N-(2，6-二甲基-4-吗啉            -4-基-苯基)-3，3-二甲基-         丁酰胺                           2，1(1，5)                                                                       7，6(4，8)                                                                          2-环戊基-N-(2，6-二甲            基-4-吗啉-4-基-苯基)-            乙酰胺                           2，6(2，3)                                                                          5，3(2，6)                                                                       氯化锂                           12(1，7)                   >40                        奥氮平                           0，21(1，7)                0，72(2，4)                
实施例3.微透析，大鼠。
众所周知精神刺激物经由升高伏核内的细胞外DA水平来增加自主 活动，伏核为中脑边缘DA凸起(mesolimbic DA projections)的末端区 域(Guix等，1992，Neurosci.Lett.，138(1)，137-140；Moghaddam等， 1989，Synapse，4(2)，156-161)。还已知，抗精神病药物对刺激物引起 的运动过度的拮抗效应与抗精神病药物抑制伏核内受激DA水平的效果 有关。  (Broderick等，2004，Prog.Neuropsychopharmacology and Biol. Psych.，28，157-171)。因此，伏核是一种公认的用于测试精神病阳性 症状的逆转的神经解剖学位点。因此，进行下面的试验来研究N-(2-氨 基-4-(4-氟苯甲基氨基)-苯基)氨基甲酸乙酯、2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4- 吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺、N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基- 丁酰胺对自由活动大鼠的伏核内的基线和安非他命引起的DA水平的影 响。进行该试验以使数据可以与上面获得的行为数据相联系。
受试者.使用雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River)，始重275-300 g。动物被安放在12-hr光照/黑暗循环、在控制条件为正常室内温度(21 ±2℃)和湿度(55±5％)下的室内，其能得到不限量的食物和自来水。
外科手术.使用芬太尼/咪唑安定(2ml/kg s.c.)将动物麻醉并且定 位植入脑内导向管(guide cannulas)(CMA/12)，将透析探针尖安置 在伏核中(坐标系：1.7mm前卤前，-1.2mm前卤侧面，8.0mm前卤 腹侧)。使用锚固螺丝和丙烯酸系骨水泥固定导向管。依靠直肠探针和 加热板使动物的体温维持在37℃。允许大鼠术后恢复两天，单独放置在 笼中饲养。
试验步骤.试验当天，通过有意识的动物的导向管插入一个微透析 探针(CMA/12，直径0.5mm，长度2mm)。探针经由双通道旋转坐架 (dual channel swivel)与一个微量注射泵连接，所述双通道旋转坐架允 许动物不受限制地活动。在试验期间，保持以1μL/min的恒定流速用过 滤的Ringer溶液(145mM NaCl，3mM KCl，1mM MgCl2，1.2mM CaCl2) 灌注微透析探针。稳定180min后，开始试验。每20 min收集透析液。 试验后将大鼠断头杀死，取出它们的大脑，冷冻和切片用于探针置入检 测(probe placement verification)。
化合物给药.2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺(5 mg/kg)、N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺(5mg/kg)、 瑞替加滨(8.1mg/kg)或者载体(10％2-羟基-丙基-β-环糊精，等渗 (isotonic)，pH 5-7)以2.5ml/kg的量皮下给药。第一次给药30分钟 后给予右旋安非他命硫酸盐(0.5mg/kg s.c)。
透析液分析.借助带有电化学检测的HPLC估算渗析液中多巴胺 (DA)的浓度。通过反相液相色谱(ODS 150 x 3mm，3μM)分离透 析液组分。移动相由90mM NaH2PO4、50mM柠檬酸钠、367mg/l 1-辛 磺酸钠、50μM EDTA和8％乙腈(pH 4.0)组成，流速为0.5ml/min。 使用库仑检测器完成DA的电化学检测；电位设定在E1＝-75mV和E2 ＝300mV(保卫细胞在350mV)(Coulochem II，ESA)。取化合物给 药前的三个透析样本中的DA的透析液水平的平均数并用作DA基线水 平(100％)。
统计分析.取化合物给药前的三个透析样本中的DA的透析液水平 的平均数并用作DA基线水平(100％)。
使用重复测量方差分析(repeated measure analyses of variance)对 数据进行分析，接着进行事后试验(杜凯氏(Tukey)试验)，当适当 的时候。*P<0.05被看作是有意义的。
结果.从表3可见，N-(2-氨基-4-(4-氟苯甲基氨基)-苯基)氨基甲酸乙 酯(P<0.001)、2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺(P< 0.05)和N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺(P＝0.002) 显著抑制了安非他命引起的自由活动的大鼠伏核内的细胞外DA水平的 升高。2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺、N-(2，6-二甲基 -4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺或者替瑞加滨都不显著影响该区 域的基础细胞外DA水平(数据未示出)。这些数据提出N-(2-氨基-4-(4- 氟苯甲基氨基)-苯基)氨基甲酸乙酯、2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4- 基-苯基)-乙酰胺和N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺 对于上述安非他命引起的大鼠的活性的拮抗作用，即抗精神病活性， 实际上与伏核内的诱导的DA水平的抑制有关，其进一步加强了这些化 合物的抗精神病潜能。仅仅影响了诱导的DA水平而不是基础DA水平 的观察结果表示导致快感缺乏的低风险，一种伴随临床上使用的抗精神 病药物的短暂的、但经常的特性(诸位：我已经听说这被一些文献提到但 是我正在检索参考文献！)。
表3.化合物对安非他命引起的自由活动大鼠伏核内的DA水平升高 的影响.
  时间 (min) 安非他命 +载体 基线的％ 安非他命+2-环戊基 -N-(2，6-二甲基-4-吗 啉-4-基-苯基)-乙酰 胺(5mg/kg) 基线的％ 安非他命+N-(2，6-二甲 基-4-吗啉-4-基-苯 基)-3，3-二甲基-丁酰胺 (5mg/kg) 基线的％ 安非他命+N-(2-氨基 -4-(4-氟苯甲基氨基)-苯 基)氨基甲酸乙酯 (8.1mg/kg) 基线的％ -40 91±6 95±6 108±5 105±3 -20 96±5 106±5 100±3 99±6 0 112±7 99±4 91±4 96±6 20 168±19 125±9 112±12 160±11 40 338±27 264±39 227±46 241±33 60 375±46 265±17* 262±53* 221±26* 80 319±59 231±22 195±38* 217±14* 100 232±48 167±25 172±24 173±9 120 162±37 109±11 166±32 139±9 140 129±27 93±15 129±35 120±9
显示了自由活动大鼠伏核内的归一化的DA水平。相同时间，与安非他 命-载体组相比*P<0.05。
实施例4.安非他命致敏，小鼠。
临床数据暗示，安非他命-精神分裂症和双相障碍的病人表现 出对于第一剂量的安非他命放大的响应暗示这些病人可以显示出多巴 胺能致敏(Strakowski等，1996，Biol.Psychiatry 40，872-880，Lieberman 等，1987，Psychopharmacology，91，415-433，Strakowski等，2001， CNS Drugs 15，701-708)。在啮齿动物中模拟了该现象，当重复间歇给 予安非他命导致对于安非他命激发行为响应的递增，一种被称为行为致 敏的现象(Robinson和Berridge，Brain Research Rev.1993， 18(3)：247-91)。中脑边缘多巴胺路径被认为是该行为敏化中涉及的主要 神经回路(Robinson和Becker，Brain Research 1986，396(2)：157-98)。 敏化的动物中对于急性安非他命激发的行为反应的抑制被推荐为用于 评估化合物的抗精神病或抗躁狂潜能的模型。
受试者.使用重量为大约35g的雄性NMRI小鼠(Charles River)。 动物按照每6只小鼠一个笼子被安放在12-hr光照/黑暗循环、在控制条 件为正常室内温度(21±2℃)和湿度(55±5％)下的室内，其能得到 不限量的食物和自来水。每个试验组使用12只小鼠。
试验步骤.所有小鼠使用d-安非他命硫酸盐(2.5mg/kg s.c)或生理 盐水(10ml/kg)每天一次进行预处理，进行5天。最后一次预处理和 进行测试之间间隔的17天，动物在它们的饲养笼中接受上述规格 (startard)照料。试验在正常光照条件下未受干扰的房间内进行。用测 试物质或载体处理小鼠，并将其单独置于测试笼中30min。然后用D- 安非他命硫酸盐(1.25mg/kg s.c.)或生理盐水(5ml/kg)激发小鼠并将 其再置于测试笼中，并开始数据采集。间隔4cm的5 x 8红外光源和光 电管监测自主活动。光束在笼底以上1.8cm处穿过笼子。运动性计数 的记录要求相邻光束的中断，从而避免小鼠驻定运动(stationary movements)引起的计数。
化合物给药.在数据采集前30 min，安非他命预处理的小鼠和载体 预处理的小鼠用N-(2-氨基-4-(4-氟苯甲基氨基)-苯基)氨基甲酸乙酯 (0-10mg/kg)、2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺(0-5 mg/kg)或者N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺(0-5 mg/kg)或载体(10％2-羟基-丙基-β-环糊精，等渗，pH 5-7，5ml/kg) 进行s.c.处理。
数据分析.将30min测试获得的总计数平均到每个动物组并用于计 算下列方式中的药效：安非他命预处理的动物中通过安非他命激发引起 的平均运动性被用作敏化响应。载体预处理的动物中通过载体激发引起 的平均运动性被用作基线运动性响应。从敏化的安非他命响应值减去基 线值并且基线值设为100％即敏化响应。每个剂量组都重复该计算并且 接着各个剂量组的值被表示为相对于100％的值。也即，接受测试化合 物的安非他命敏化组的响应因此被确定为敏化响应减去基线运动性，表 示为敏化安非他命响应组记录的相似结果的百分率。该响应百分率被转 变为抑制百分率并且进行对数概率分析，从而产生抑制敏化响应的 ED50。类似地，通过表达为载体预处理、载体激发、药物处理的动物中 的运动性响应相对于基线运动性响应来计算抑制基线运动性的ED50。 接着可以通过第一个ED50除以第二个ED50计算治疗指数值。
结果.从表4可见，N-(2-氨基-4-(4-氟苯甲基氨基)-苯基)氨基甲酸 乙酯、N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺和2-环戊基 -N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺以及抗躁狂化合物锂、和抗精 神病的奥氮平，都能够抑制敏化小鼠中安非他命激发引起的运动过度。 这些化合物发挥该效果的这种效价比它们的抑制基线运动性的效价强。 就是说，化合物具有平静效果，即抗精神病/抗躁狂效果，其与其镇静效 果(即治疗指数>1)相区分。这种区分是神经抑制药特有的(Kapur和 Mamo，2003，Biol.Psych.27(7)，1081-1090)并且从而支持了N-(2-氨基 -4-(4-氟苯甲基氨基)-苯基)氨基甲酸乙酯、N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯 基)-3，3-二甲基-丁酰胺、2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰 胺的抗精神病/抗躁狂潜能。
表4.化合物对小鼠对安非他命的敏化行为响应的影响。
  化合物                                                                                                                                                                                              安非他命 敏化响应     的抑制               ED50  (±S.D.)     (mg/kg)              基线运动性的抑     制                 ED50(±S.D.)     (mg/kg)            治疗指数                                    N-(2-氨基-4-(4-氟苯甲基氨基)-苯基)               氨基甲酸乙酯                                     4，4(1，4)                                7，6(1，3)                            2                     N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-          二甲基-丁酰胺                                   1，6(1，2)                                >2，5                                 >1                    2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-            苯基)-乙酰胺                                    1，2(1，3)                                2，2(1，3)                            2                     N-(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-          基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺                    0，4                                      2，2                                  5                     己酸(2，6-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-酰              胺                                               2，4                                      >5                                    >2                    2-环戊基-N-(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基-          嘧啶-5-基)-乙酰胺                             0，9                                      2，5                                  3                     N-(2-溴-4-吗啉-4-基-6-三氟甲基-苯               基)-丙酰胺                                      3，1                                      6，0                                  2                     N-(2，4-二甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-            基)-3，3-二甲基-丁酰胺                        1，4                                      3，1                                  2                     [2-氨基-4-(2，4，6-三甲基-苯甲基氨基)-          苯基]-氨基甲酸乙酯                              1，7                                      4，3                                  3                     2-环戊基-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-吗啉               -4-基-苯基)-乙酰胺                               1，7                                      3，0                                  2                     氯化锂                                           34(7，2)             >>40               >>1        奥氮平                                           0，11(1，4)          >0，31             >3        
实施例5.条件性回避，大鼠。
在条件性回避响应(CAR)模型中，为了避免足底震动通过从一个 地方移动到另一个地方来训练大鼠对固定时间内的刺激作出响应。抗精 神病药物选择性地在某些剂量范围内抑制了回避响应而不会抑制足底 震动出现引起的逃避行为。CAR模型被认为是可预言且可靠的动物模 型，其对具有抗精神病潜能的化合物敏感。因此，已经显示了全部临床 有效抗精神病药物都抑制CAR(Wadenberg和Hicks，Neuroscience and Biobehav Rev 23，851-862，1999)。
受试者.使用在研究开始时重150g的雄性Wistar大鼠(Taconic， 丹麦)。大鼠被成对饲养并保持在12-hr光照/黑暗循环(06:00开始光 照)中。为了保持大鼠80％自由摄取食物重量，每天喂食一次(大约6 颗/大鼠)。能得到不限量的自来水。自动控制温度(21±1℃)和相对 湿度(55±5％)。
试验步骤.使用四个自动穿梭箱(ENV-010M、MED-Associates)进 行条件性回避测试，各个穿梭箱被放置在隔声消音测试室中。各个箱子 被一个带有开口的隔离物分成两个隔间。两个装在隔离墙两面的光电管 探测动物的位置和其从一个隔间穿到另一个隔间。在提供条件刺激 (CS)，声和光时，为了关闭CS(结束试验)和避免出现非条件刺激 (UCS)，动物有10s来穿到穿梭箱的另一个隔间。如果大鼠呆在相同 的隔间内超过10s，则提供UCS为0.5mA的不规则的足底震动直到进 行逃避或者最大持续时间10s。下述行为变量被评估：回避(10s内对 CS的响应)；逃避(对CS+UCS的响应)；逃避失败(响应失败)； 间歇穿过和自主活动。在各个试验时段前，让大鼠在穿梭箱内习惯3 min。在训练期间，各个试验时段由具有在20s至30s随意改变的间隔的 30个试验组成。一直进行训练直到大鼠表现出80％或更多回避，连续3 天。产生各个动物基线值前一天试验前先进行预先测试，从而作为所述 动物的自身对照。在各个剂量水平使用七至八只大鼠。还包括接受测试 化合物的载体的平行对照组。
化合物给药.测试前30mins.c.给予N-(2-氨基-4-(4-氟苯甲基氨基)- 苯基)氨基甲酸乙酯(5和10mg/kg)、N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯 基)-3，3-二甲基-丁酰胺(2.5和5mg/kg)和2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4- 吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺(2.5和5mg/kg)，以5ml/kg的量。所有化合物 溶于载体10％ 2-羟基-丙基-β-环糊精中(用葡萄糖等渗，pH 5-7)。
统计分析.借助双向重复测量ANOVA接着事后比较(post hoc comparisons)(Student-Newman-Keuls法)，当适当的时候，统计地评 价化合物对回避和逃避失败行为的影响。P-水平<0.05被认为具有统计 学意义。
结果.从表5可见，N-(2-氨基-4-(4-氟苯甲基氨基)-苯基)氨基甲酸乙 酯、、2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺和N-(2，6-二甲 基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺都显著减少了2-环戊基-N-(2，6- 二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺和N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯 基)-3，3-二甲基-丁酰胺(5mg/kg)和N-(2-氨基-4-(4-氟苯甲基氨基)-苯基) 氨基甲酸乙酯(10mg/kg)的抗精神病样活性的回避数目。没有试验剂量 引起任何逃避失败的发生，相当于缺乏对运动原性能的影响(数据未显 示)。总之，这些数据支持了N-(2-氨基-4-(4-氟苯甲基氨基)-苯基)氨基 甲酸乙酯、N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺、2-环戊 基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺的抗精神病潜能。
表5.化合物对大鼠条件性回避的影响。
  处理                                                                                                                                      回避抑制％(Std.dev.)     相对于基线               载体(10％ Hpbeta)                                                     -2(4，2)                 N-(2-氨基-4-(4-氟苯甲基氨基)-苯基)氨基甲酸                         乙酯，5mg/kg                                                       1(6，7)                                           N-(2-氨基-4-(4-氟苯甲基氨基)-苯基)氨基甲酸乙酯，10                 mg/kg                                                              59(37)***P<0.001                                  2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺，2.5              mg/kg                                                              5(3，5)                                           2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺，5                mg/kg                                                              65(36)***P<0.001                                  N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺，2.5           mg/kg                                                              1(14)                                             N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺，5             mg/kg                                                              71(26)***P<0.001                                 
实施例6.强迫游泳试验，小鼠。
精神分裂症的症状光谱包括一系列阴性症状，包括快感缺乏、社交 退缩(social withdrawal)和情绪单调(emotional flattening)。上述症状 通过当前可得到的抗精神病药物不能充分治疗(Duncan等，2004， Schizoph.Res.，71(2-3)，239-248；Meltzer等，1986，J.Clin. Psychopharmacol.，6(6)，329-338)。所试验的强迫游泳是抗抑郁活性临 床前评价广泛和经常使用的模型(Porsolt等，1977，Arch.Int. Pharmacodyn.229，327-336)。为了测试是否N-(2-氨基-4-(4-氟苄氨基)- 苯基)氨基甲酸乙酯、2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺 或N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基-丁酰胺能够具有抗抑郁 样或鼓舞情绪的效果，在小鼠强迫游泳试验中测试这些化合物。
受试者.使用重23-25g的雄性NMRI小鼠(Charles River)。保持 每个笼子8只小鼠在12-hr光照/黑暗循环、在控制条件为正常室内温度 (21±2℃)和湿度(55±5％)下，其能得到不限量的食物和自来水。 每个试验组使用8只小鼠。
试验步骤.将小鼠置于含有1200ml软化水(25℃)的2000ml烧杯 中，并且使其游泳6分钟。利用数字分析系统(Bioobserve)对小鼠的 表现进行录像记录、进行数字化和分析。定量每只小鼠在试验时段最后 3分钟静止花费的时间。
处理.试验前30分钟，用N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲 基-丁酰胺、2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺或载体 (10-％-2-羟基-丙基环糊精，10ml/kg)将小鼠处理s.c。另外作为阳性对 照，包括丙咪嗪-HCl(40mg/kg)和生理盐水的对照(10ml/kg)。
分析.通过单向方差分析方法对实验组和相关对照组的静止花费时 间进行统计学交叉比较。当合适时，使用事后试验(post-hoc test) (Studengt-Newman-Keuls)。P水平<0.05被认为是有意义的。
结果.从表6可见，在小鼠的3-6min游泳期间，2-环戊基-N-(2，6- 二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺和N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯 基)-3，3-二甲基-丁酰胺都显著减少了静止花费的时间。它们的效果次于 抗抑郁剂量的丙咪嗪-HCl的效果，但是也可与其匹敌。相反，抗精神病 药物奥氮平在试验中仅有微弱效果，这与该化合物对人类阴性症状没有 足够效果的观察是一致的。这些数据支持了2-环戊基-N-(2，6-二甲基-4- 吗啉-4-基-苯基)-乙酰胺和N-(2，6-二甲基-4-吗啉-4-基-苯基)-3，3-二甲基- 丁酰胺的抗抑郁潜能，其可能转化为治疗精神分裂症病人的阴性症状的 潜能。
表6.化合物对小鼠强迫游泳试验的静止的影响。
  剂量：mg/kg                                                 2-环戊基-N-(2，6-    二甲基-4-吗啉-4-     基-苯基)-乙酰胺      静止％(±S.D.)       N-(2，6-二甲基-4-吗        啉-4-基-苯基)-3，3-        二甲基-丁酰胺              静止％(±S.D.)             奥氮平       静止％(±    S.D.)                     丙咪嗪-HCl    静止％(±    S.D.)                     载体           100(6，6)             100(6，6)                  100(6，61)   100(7，1)   0，31         -                       -                          96(14)      -             1，3           97，5(6，3)           102(4，6)                  95(11)       -             2，5           97(6，7)              96，7(7，5)                 -             -             5，0           81，0(18)*          82，3(20)*                  -             -             40             -                       -                           -             73，8(22)*
实施例6.通过KCNQ2通道的相对流出(relative efflux)。
这里举例说明了为评价本发明化合物的KCNQ2筛选方案。试验测 量了通过KCNQ2通道的相对流出，并且是根据Tang等所描述的方法进 行的(Tang，W.等，J.Biomol.Screen.2001，6，325-331)，所述方法 用于hERG钾通道，具有下述修改。
在试验当天，以足够获得单愈合层(mono-confluent layer)的密度 沉积足够数量的稳定表达电压门控KCNQ2通道的CHO细胞。细胞是在 试验前一天接种的并且负载1μCi/ml[86Rb]过夜。在试验当天，使用包 含HBSS的缓冲液冲洗细胞。细胞用药物预先培养30分钟，并且在继 续存在药物的另外30分钟内，通过15mM亚极量(submaximal)浓度 的KCl刺激86Rb+流出。在适当的培养期后，移去上清液并且在液体闪 烁计数器(Tricarb)中计数。使用2mM NaOH裂解细胞，并且计数86Rb +的量。计算相对流出((CPM上清液/(CPM上清液+CPM细胞))化合物/(CPM上清液 /(CPM上清液+CPM细胞)15mM KCl)*100-100。
本发明的化合物具有小于20000nM的EC50，多数情况下小于 2000nM，并且在许多情况下小于200nM。因此，认为本发明的化合物 在与KCNQ族钾通道有关的疾病的治疗方面是有用的。
所有在本说明书中引用和讨论的非专利参考文献、专利和专利申请 均在这里以引用方式以其整体引入，并达到如同各个文献以引用方式分 别引入的相同程度。