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作为代谢型谷氨酸受体的正变构调节剂的杂环化合物

阅读：786发布：2020-06-23

专利汇可以提供作为代谢型谷氨酸受体的正变构调节剂的杂环化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新的化合物，它们是式(I)的杂环衍 生物 ，其中A、B、P、X、Y、Q、W、R1和R2如 说明书 所定义。本发明化合物可用于 治疗 中枢或外周神经系统障碍以及其他受mG1uR5正变构调节剂的神经调节作用影响的障碍，例如认知减退，还可治疗 精神分裂症 中的正性和负性症状。，下面是作为代谢型谷氨酸受体的正变构调节剂的杂环化合物专利的具体信息内容。

1.具有式I-D的化合物
其中
P为下式的芳基
R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢或卤素；
Q为选自下式的芳基或杂芳基
R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢或卤素；
B代表-C(＝O)-；
X为-(C1-C6)烷基-、-O-或-S-；
J代表-C(R13)(R14)；
R13、R14是氢；
或者这类化合物的药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，它以旋光异构体的形式存在，其中所述化合物是外消旋混合物或者单个的旋光异构体。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中所述化合物选自：
{(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(3，4-二 氟-苯 基)-{(S)-3-[3-(4- 氟-苄 基)-[1，2，4] 二 唑-5-基]- 哌啶-1-基}-甲酮
{3-[3-(4-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(4-氟-苯基)-[3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮{(S)-3-[3-(2-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯硫基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮{3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮(3-氟-吡啶-4-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-吡啶-2-基-甲酮(2-氟-吡啶-4-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮(3，5-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-苯基-甲酮
(4-氯-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮(3，4-二氯-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮(2-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮(3-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-吡啶-3-基-甲酮[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-吡啶-4-基-甲酮(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮
(3，5-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-吡啶-2-基-甲酮{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-苯基-甲酮(4-氯 - 苯 基)-{(S)-3-[3-(3- 氟 -苯 氧 基)-[1，2，4] 二 唑 -5-基 ]- 哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氯-苯基)-{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-苯基)-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-苯基)-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-吡啶-3-基-甲酮{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-吡啶-4-基-甲酮或其药学上可接受的盐。
4.药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1至3任一项的化合物和药学上可接受的载体和/或赋形剂。
5.根据权利要求1至3任一项的化合物用于制备治疗或预防哺乳动物中受到mGluR5正变构调节剂，即增强剂，的神经调节效应的影响的病症的药物的用途。
6.根据权利要求1至3任一项的化合物用于制备治疗或预防哺乳动物中受到mGluR5正变构调节剂，即增强剂，的神经调节效应的促进的病症的药物的用途。
7.根据权利要求5或6的用途，其中所述哺乳动物是人类。
8.根据权利要求1至3任一项的化合物用于制备适用于治疗或预防选自如下焦虑症的中枢神经系统障碍的药物的用途：广场恐怖、泛化性焦虑症、强迫观念与行为障碍、恐慌症、创伤后紧张症、社交恐怖、物质诱发的焦虑症。
9.根据权利要求1至3任一项的化合物用于制备适用于治疗或预防选自如下儿童障碍的中枢神经系统障碍的药物的用途：注意涣散/多动症。
10.根据权利要求1至3任一项的化合物用于制备适用于治疗或预防选自如下进食障碍的中枢神经系统障碍的药物的用途：神经性食欲缺乏、神经性食欲过盛。
11.根据权利要求1至3任一项的化合物用于制备适用于治疗或预防选自如下情感障碍的中枢神经系统障碍的药物的用途：I型或II型双相性精神障碍、循环性精神障碍、抑郁、情感恶劣性精神障碍、物质诱发的情感障碍。
12.根据权利要求11的用途，其中所述抑郁是重症抑郁症。
13.根据权利要求1至3任一项的化合物用于制备适用于治疗或预防选自如下精神病障碍的中枢神经系统障碍的药物的用途：精神分裂症、妄想症、分裂情感性精神障碍、精神分裂症样精神障碍、物质-诱发的精神病障碍。
14.根据权利要求1至3任一项的化合物用于制备适用于治疗或预防选自如下认知障碍的中枢神经系统障碍的药物的用途：精神错乱、痴呆、轻微认知减退。
15.根据权利要求13的用途，其中所述精神错乱是物质诱发的持续性精神错乱。
16.根据权利要求13的用途，其中所述痴呆是由HIV疾病引起的痴呆、由亨廷顿氏病引起的痴呆、由帕金森氏病引起的痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、物质诱发的持续性痴呆。
17.根据权利要求1至3任一项的化合物用于制备适用于治疗或预防选自如下人格障碍的中枢神经系统障碍的药物的用途：强迫性人格障碍、类精神分裂症、精神分裂型精神障碍。
18.根据权利要求1至3任一项的化合物用于制备适用于治疗或预防选自如下物质相关性障碍的中枢神经系统障碍的药物的用途：酒精滥用、酒精依赖、酒精戒断、酒精戒断性精神错乱、酒精诱发的精神病、苯丙胺依赖、苯丙胺戒断、可卡因依赖、可卡因戒断、烟碱依赖、烟碱戒断、阿片类物质依赖、阿片类物质戒断。
19.根据权利要求1至3任一项的化合物用于制备适用于治疗或预防选自如下多发性硬化形式的炎性中枢神经系统障碍的药物的用途：良性多发性硬化、复发-缓解性多发性硬化、继发性进行性多发性硬化、原发性进行性多发性硬化、进行-复发性多发性硬化。

说明书全文

作为代谢型谷氨酸受体的正变构调节剂的杂环化合物

发明领域

[0001]
[0002] 本发明提供新的式I化合物，它们作为代谢型受体亚型5(“mGluR5”)的正变构调节剂可用于治疗或预防中枢神经系统障碍，例如认知减退、精神分裂症中的正性与负性症
状以及其他在其中牵涉到谷氨酸代谢型受体mGluR5亚型的中枢或外周神经系统障碍。本
发明也涉及预防或治疗这类在其中牵涉到mGluR5的疾病的药物化合物和组合物。
[0003] 发明背景
[0004] 谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要氨基酸递质，通过离子型谷氨酸受体通道(iGluR，即NMDA、AMPA和红藻氨酸盐)和代谢型谷氨酸受体(mGluR)的活化介导
兴奋性突触神经传递。iGluR负责快速的兴奋性传递(Nakanishi S et al.，(1998)Brain
Res.Rev.，26：230-235)，而mGluR具有更多调节性作用，对突触功效的微调有贡献。谷氨酸
发挥大量生理功能，例如长期强化(LTP)，其被认为作为学习与记忆以及心血管调节、知觉
感知和突触弹性形成基础的过程。另外，谷氨酸在不同神经与精神疾病的病理生理学中扮
演重要角色，尤其当谷氨酸能神经传递发生失衡时。
[0005] mGluR是与七种跨膜G-蛋白偶联的受体。根据它们的序列同源性 和药理性质，该家族的八个成员被分为三组(I，II&III)(Schoepp DDet al.(1999)Neuropharmacology，
38：1431-1476)。mGluR的活化引起各种细胞内应答和不同转导级联的活化。在mGluR成
员中，mGluR5亚型受到高度关注，它抗衡神经精神疾病中神经传递的缺乏或过量。mGluR5
属于第I组，并且它的活化通过G-蛋白介导机理引发细胞应答。mGluR5与磷脂酶C偶联，
并刺激磷酸肌醇的水解和细胞内钙的动员(mobilization)。
[0006] mGluR5蛋白已被证明定位在相邻于突触后密度的突触后元件中(Lujan R etal.(1996)Eur J Neurosci.8：1488-500；Lujan R etal.(1997)J Chem Neuroanat.，13：
219-41)，并且在突触前元件中很少被检测到(Romano C et al.(1995)J Comp Neurol.355：
455-69)。mGluR5受体因此能够修饰对于神经递质的突触后应答或者调节神经递质的释放。
[0007] 在CNS中，mGluR5受体主要遍布于皮质、海马、尾状壳核和伏核。由于已经显示在情绪、动机过程和在认知功能的大量方面中牵涉到这些脑区，预计mGluR5调节剂具有治疗
价值。
[0008] 已经提示各种潜在的临床适应症是亚型选择性mGluR调节剂的开发靶标。这些适应症包括癫痫、神经病与炎性疼痛、大量精神障碍(例如焦虑和精神分裂症)、运动障碍
(例如帕金森氏病)、神经保护(中风和心脏损伤)、偏头痛和成瘾/药物依赖(关于综述，
参见Brauner-Osborne H et al.(2000)J Med Chem.43：2609-45；BordiF and Ugolini
A.(1999)Prog Neurobiol.59：55-79；Spooren W etal.(2003)Behav Pharmacol：14：
257-77)。
[0009] 由NMDA受体机能减退所反映的谷氨酸能系统机能减退作为精神分裂症的假定原因的假说在过去数年日益获得证明(Goff DC andCoyle JT(2001)Am J Psychiatry，158：
1367-1377；Carlsson A etal.(2001)Annu Rev Pharmacol Toxicol.，41：237-260)。表明
谷氨酸能神经传递机能障碍的证据得到如下发现的支持，谷氨酸受体 NMDA亚型拮抗剂能
够再现精神分裂症的全部症状以及生理表现，例如hypofrontality、前脉冲抑制减退和皮
质下多巴胺释放增强。另外，临床研究已经提示，mGluR5等位基因频率与某些人群的精神
分裂症有关(Devon RS et al.(2001)Mol Psychiatry.6：311-4)，并且在精神分裂症脑的
皮质锥体细胞层中发现mGluR5信息增加(OhnumaT et al.(1998)Brain Res Mol Brain
Res.56：207-17)。
[0010] 有证据支持mGluR5在神经与精神障碍中的牵连，第I组mGluR的体内活化诱导各种脑区域中NMDA受体功能的强化，这主要通过mGluR5受体的活化(Mannaioni G
et al.(2001)Neurosci.21：5925-34；Awad H et al.(2000)J Neurosci 20：7871-7879；
PisaniA et al(2001)Neuroscience 106：579-87；Benquet P et al(2002)J Neurosci.22：
9679-86)。
[0011] 在过去十年间也已经确认谷氨酸在记忆过程中的作用(Martin SJet al.(2000)Annu.Rev.Neurosci.23：649-711；Baudry M andLynch G.(2001)Neurobiol Learn Mem.，
76：284-297)。mGluR5裸突变小鼠的使用已经强烈地支持了mGluR5在学习和记忆中的作
用。这些小鼠显示在空间学习与记忆的双重任务中有选择性迷失以及CAlLTP减少(Lu et
al.(1997)J.Neurosci.，17：5196-5205；Schulz Bet al.(2001)Neuropharmacology.41：
1-7；Jia Z et al.(2001)Physiol Behav.，73：793-802；Rodrigues et al.(2002)J
Neurosci.，22：5219-5229)。
[0012] mGluR5负责NMDA受体介导电流的强化，这一发现提高了这种受体激动剂可用作认知增强剂以及新颖的通过选择性增强NMDA受体功能而发挥作用的抗精神病剂的可能
性。
[0013] NMDAR的活化可能加强与精神分裂症相关的神经元回路中的机能减退性NMDAR。最近的体内数据强烈地提示，mGluR5活化可以是一种新颖和有效的治疗认知衰退以及精神
分裂症中的正性与负性症状(Kinney GG et al.(2003)J.Pharmacol.Exp.Ther.，306(1)：
116-123)的手段。
[0014] mGluR5受体因此被认为是一种潜在的用于治疗精神和神经障碍的药物靶标，在这方面可治疗的疾病包括焦虑症、注意力障碍、进食障碍、情感障碍、精神病、认知障碍、人格
障碍和物质相关性精神障碍。
[0015] 大多数目前的mGluR5功能调节剂已被开发为谷氨酸、使君子氨酸或苯基甘氨酸的结构类似物(Schoepp DD et al.(1999)Neuropharmacology，38：1431-1476)，开发有体
内活性的且选择性作用于谷氨酸结合位点的mGluR5调节剂已经是非常具有挑战性的。开
发选择性调节剂的新途径是鉴别通过变构机理发挥作用的分子，通过与不同于高度保守性
同构(orthosteric)结合位点的位点结合来调节受体。
[0016] mGluR的正变构调节剂作为新颖的提供这种诱人前景的药理学实体最近已经出现。这种类型的分子已被发现用于mGluRl、mGluR2、mGluR4和mGluR5(Knoflach F et
al.(2001)Proc Natl Acad SciUSA.98：13402-13407；O ′ Brien JA et al.(2003)Mol
Pharmacol.64：731-40；Johnson K et al.(2002)Neuropharmacology 43：291；Johnson
MP et al.(2003)J Med Chem.46：3189-92；Marino MJ etal.(2003)Proc Natl Acad Sci
U S A.100(23)：13668-73；关于综述参见Mutel V(2002)Expert Opin.Ther.Patents 12：
1-8；KewJN(2004)Pharmacol Ther.104(3)：233-44；Johnson MP et al(2004)Biochem
Soc Trans.32：881-7)。DFB和相关分子被描述为体外mGluR5正变构调节剂，但是效力低
(O′Brien JA et al.(2003)Mol.Pharmacol.64：731-40)。苯甲酰胺衍生物已经获得专
利(WO2004/087048；O′Brien JA(2004)J.Pharmacol.Exp.Ther.309：568-77)，并且最近
还有氨基吡唑衍生物已被公开是mGluR5正变构调节剂(Lindsley et al.(2004)J.Med.
Chem.47：5825-8；WO2005/087048)。在氨基吡唑衍生物中，CDPPB已经在大鼠行为模型中显
示体内抗精神病样活性(Kinney GG et al.(2005)J Pharmacol ExpTher 313：199-206)。
这份报告与mGluR5变构强化可以为抗精神病剂 开发提供一种新手段这一假说是一致的。
最近，已经公开了一系列新颖的mGluR5受体正变构调节剂(WO 2005/044797)。芳基 二
唑衍生物已申请专利权(WO 04/014370)；这些化合物是mGluR5受体的负变构调节剂。若
干类芳基和杂芳基 二唑化合物已被公开在WO 01/54507、WO 03/056823、WO 02/72570、
GB 1164572、FR 6671中。具有血清素能受体亲和性的苯甲酰基三唑已被公开(Caliendo G
et al.(1999)Eur.J.Med.Chem.，34，9，719-727；Caliendo G.et al.(2002)Eur.J.Pharm.
Sci.，16，1-2，15-28)。Hayao等的美国专利N°3,509,153公开了降压性2-(取代的-丙
基)四唑盐。
[0017] 具体公开过的化合物中没有在结构上与本发明化合物相关的。
[0018] 本发明涉及在哺乳动物、包括人类中治疗或预防病症的方法，所述治疗或预防受到mGluR5正变构调节剂的神经调节效应的影响或促进。
[0019] 附图
[0020] 图1显示了在没有或有300nM谷氨酸的存在下，10μM本发明实施例#1对原代皮质mGluR5-表达性细胞培养物的效应。
[0021] 本发明的详细说明
[0022] 按照本发明，提供了新的通式I化合物
[0023]
[0024] 或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
[0025] 其中
[0026] W代表(C5-C7)环烷基、(C5-C7)杂环烷基或(C5-C7)杂环烯基环；
[0027] R1和R2独立地代表氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以构成
(C3-C7)环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
[0028] P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
[0029]
[0030] R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂
芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、
NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)
R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介
于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被如
下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基
烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)
烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)；
[0031] R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基
或芳基；它们中的任意一个任选 地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)
烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷
基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0032] P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0033] A 是偶氮基-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、-NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)
NR9-、-C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或者下式的芳基或杂芳基
[0034]
[0035] R3、R4、R5和R6独立地是如上所定义的；
[0036] A中的D、E、F、G和H独立地代表含碳基团、氧、氮、硫或双键；
[0037] B 代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷
基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝
NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
[0038] R8和R9独立地是如上所定义的；
[0039] X和Y各自独立地选自价键、-NR11C(＝O)O-、任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷
基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)
炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)
烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷
基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝
O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝
O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)
O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)
O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝
O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝
O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)
烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯
基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)
烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)
烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷
基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)
烷 基 -S(O)2-(C2-C6) 烯 基 -、-(C0-C6)烷 基 -S(O)2-(C3-C7) 环 烷 基 -、-(C0-C6) 烷
基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基 -、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷 基-、-(C0-C6)
烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基 -S(O)2NR11-(C2-C6)烯基 -、-(C0-C6) 烷
基-S(O)2NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)
烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)
烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基 -NR11-(C4-C10)烷基环烷
11
基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝O)-(C2-C6)炔
基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)环
烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)
NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝
O)NR11-(C2-C6)烯基 -、-(C0-C6)烷基 -NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)环 烷基-、-(C0-C6) 烷
基 -NR12C(＝ O)NR11-(C4-C10) 烷 基 环 烷 基 -、-(C0-C6) 烷 基 -NR11S(O)2-(C0-C6) 烷
基 -、-(C0-C6)烷 基 -NR11S(O)2-(C2-C6) 炔 基 -、-(C0-C6) 烷 基 -NR11S(O)2-(C2-C6) 烯
基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷
基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)
NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝
S)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷
基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷
基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷
基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)
烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基；
[0040] X和Y一起不能是价键；
[0041] R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或
芳基；它们中的任意一个任选地被如下 1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷
基、-O-(C0-C6-烷基)、-O-(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)
(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
[0042] 任意的N可以是N-氧化物。
[0043] 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
[0044] 为了避免疑问，需要理解的是在本说明书中，“(C1-C6)”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的含碳基团。“(C0-C6)”表示具有0、1、2、3、4、5或6个碳原子的含碳基团。在本
说明书中，“C”表示碳原子。
[0045] 在上述定义中，术语“(C1-C6)烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基等基团。
[0046] “(C2-C6)烯基”包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、4-戊烯基等基团。
[0047] “(C2-C6)炔基”包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等基团。
[0048] “卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
[0049] “环烷基”表示不含杂原子的任选被取代的碳环，包括单-、二-与三-环的饱和碳环，以及稠合的环系。这类稠合环系可以包括一个部分或完全不饱和的环例如苯环形成稠
合的环系，例如苯并稠合的碳环。环烷基包括这类稠合的环系，例如螺环稠合的环系。环烷
基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘、金刚烷、茚基、芴基、1，2，3，4-四氢
萘等。
[0050] “杂环烷基”表示含有至少一个独立选自O、N、S的杂原子的任选被取代的碳环。它包括单-、二-与三-环的饱和碳环，以及稠合的环 系。这类稠合环系可以包括一个部分或
完全不饱和的环，例如苯环，形成稠合的环系，例如苯并稠合的碳环。杂环烷基的实例包括
哌啶、哌嗪、吗啉、四氢噻吩、二氢吲哚、异喹啉等。
[0051] “芳基”包括(C6-C10)芳基，例如苯基、1-萘基、2-萘基等。
[0052] “芳基烷基”包括(C6-C10)芳基-(C1-C3)烷基，例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
[0053] “杂芳基”包括含有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子成环的5-10元杂环的基团，例如呋喃基(呋喃环)、苯并呋喃基(苯并呋喃环)、噻吩基(噻吩环)、苯并噻吩基(苯并
噻吩环)、吡咯基(吡咯环)、咪唑基(咪唑环)、吡唑基(吡唑环)、噻唑基(噻唑环)、异
噻唑基(异噻唑环)、三唑基(三唑环)、四唑基(四唑环)、吡啶基(吡啶环)、吡嗪基(吡
嗪环)、嘧啶基(嘧啶环)、哒嗪基(哒嗪环)、吲哚基(吲哚环)、异吲哚基(异吲哚环)、
苯并咪唑基(苯并咪唑环)、嘌呤基(嘌呤环)、喹啉基(喹啉环)、酞嗪基(酞嗪环)、萘啶
基(萘啶环)、喹喔啉基(喹喔啉环)、噌啉基(噌啉环)、蝶啶基(蝶啶环)、 唑基(
唑环)、异 唑基(异 唑环)、苯并 唑基(苯并 唑环)、苯并噻唑基(苯并噻唑环)、
呋咱基(呋咱环)等。
[0054] “杂芳基烷基”包括杂芳基-(C1-C3-烷基)，其中杂芳基的实例与在上述定义中所阐述的那些相同，例如2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、1-咪
唑基甲基、2-咪唑基甲基、2-噻唑基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、1-喹啉基甲基等。
[0055] “溶剂化物”表示由溶质(例如式I化合物)和溶剂生成的可变化学计量的复合物。溶剂是药学上可接受的溶剂，优选水；这类溶剂化物不干扰溶质的生物活性。
[0056] “任选地”意味着随后描述的事件可以发生也可以不发生，包括事件发生和事件不发生。
[0057] 术语“取代”表示被所提到的取代基取代，允许多重程度的取代， 另有规定除外。
[0058] 优选的本发明化合物是下式I-A化合物
[0059]
[0060] 或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
[0061] 其中
[0062] R1和R2独立地代表氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以构成
(C3-C7)环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
[0063] P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
[0064]
[0065] R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂
芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、
NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)
R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介
于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选 地进一步被如
下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基
烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)
烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)；
[0066] R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基
或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)
烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷
基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0067] P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0068] A是偶氮基-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、-NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)
NR9-、-C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或者下式的芳基或杂芳基
[0069]
[0070] R3、R4、R5和R6独立地是如上所定义的；
[0071] A中的D、E、F、G和H独立地代表含碳基团、氧、氮、硫或双键；
[0072] B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷
基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝
NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
[0073] R8和R9独立地是如上所定义的；
[0074] X和Y各自独立地选自价键、-NR11C(＝O)O-、任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷
基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)
炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)
烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷
基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝
O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝
O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)
O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)
O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝
O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝
O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)
烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯
基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)
烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)
烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷
基-、 -(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)
烷 基 -S(O)2-(C2-C6) 烯 基 -、-(C0-C6)烷 基 -S(O)2-(C3-C7) 环 烷 基 -、-(C0-C6) 烷
基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基 -、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷 基-、-(C0-C6)
烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基 -S(O)2NR11-(C2-C6)烯基 -、-(C0-C6) 烷
基-S(O)2NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)
烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)
烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷
基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔
基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)环
烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)
NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝
O)NR11-(C2-C6)烯基 -、-(C0-C6)烷基 -NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)环 烷基-、-(C0-C6) 烷
基 -NR12C(＝ O)NR11-(C4-C10) 烷 基 环 烷 基 -、-(C0-C6) 烷 基 -NR11S(O)2-(C0-C6) 烷
基 -、-(C0-C6)烷 基 -NR11S(O)2-(C2-C6) 炔 基 -、-(C0-C6) 烷 基 -NR11S(O)2-(C2-C6) 烯
基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷
基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)
NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝
S)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷
基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷
基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷
基 -NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)
烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基；
[0075] X和Y一起不能是价键；
[0076] R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中
的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷
基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷
基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
[0077] J代表单键、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-；
[0078] R13、R14独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的
任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)
烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷
基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0079] 任意的N可以是N-氧化物；
[0080] 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
[0081] 特别优选的本发明化合物是式I-B化合物
[0082]
[0083] 或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
[0084] 其中
[0085] R1和R2独立地代表氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以构成
(C3-C7)环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
[0086] P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
[0087]
[0088] R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂
芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、
NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)
R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介
于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被如
下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基
烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)
烷 基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)；
[0089] R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基
或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)
烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷
基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0090] P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0091] B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷
基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝
NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
[0092] R8和R9独立地是如上所定义的；
[0093] X和Y各自独立地选自价键、-NR11C(＝O)O-、任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷
基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)
炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)
烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷
基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝
O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基 -C(＝
O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)
O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)
O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝
O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝
O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)
烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯
基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)
烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)
烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷
基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)
烷 基 -S(O)2-(C2-C6) 烯 基 -、-(C0-C6)烷 基 -S(O)2-(C3-C7) 环 烷 基 -、-(C0-C6) 烷
基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基 -、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷 基-、-(C0-C6)
烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基 -S(O)2NR11-(C2-C6)烯基 -、-(C0-C6) 烷
基-S(O)2NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)
烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)
烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷
11
基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝O)-(C2-C6)炔
基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)环
烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)
NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝
O)NR11-(C2-C6)烯基 -、-(C0-C6)烷基 -NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)环 烷基-、-(C0-C6) 烷
基 -NR12C(＝ O)NR11-(C4-C10) 烷 基 环 烷 基 -、-(C0-C6) 烷 基 -NR11S(O)2-(C0-C6) 烷
基 -、-(C0-C6)烷 基 -NR11S(O)2-(C2-C6) 炔 基 -、-(C0-C6) 烷 基 -NR11S(O)2-(C2-C6) 烯
基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基
环烷基-、-(C0-C6)烷基 -NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)
NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝
S)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷
基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷
基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷
基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)
烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基；
[0094] X和Y一起不能是价键；
[0095] R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中
的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷
基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷
基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
[0096] J代表单键、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-；
[0097] R13、R14独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中
的任意一个任选地被1-5个如下取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷
基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、
-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0098] 任意的N可以是N-氧化物；
[0099] 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
[0100] 进一步优选的本发明化合物是式I-C化合物
[0101]
[0102] 或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
[0103] 其中
[0104] R1和R2独立地代表氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以构成
(C3-C7)环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
[0105] P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
[0106]
[0107] R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂
芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、
NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)
R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介
于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被如
下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基
烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)
烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)；
[0108] R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基
或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)
烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷
基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0109] P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0110] B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷
基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝
NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
[0111] R8和R9独立地是如上所定义的；
[0112] X和Y各自独立地选自价键、-NR11C(＝O)O-、任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷
基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)
炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)
烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷
基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝
O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝
O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)
O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)
O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝
O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝
O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)
烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯
基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)
烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)
烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷
基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)
烷 基 -S(O)2-(C2-C6) 烯 基 -、-(C0-C6)烷 基 -S(O)2-(C3-C7) 环 烷 基 -、-(C0-C6) 烷
基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基 -、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷 基-、-(C0-C6)
烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基 -S(O)2NR11-(C2-C6)烯基 -、-(C0-C6) 烷
基-S(O)2NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)
烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)
烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基 -NR11-(C4-C10)烷基环烷
11
基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝O)-(C2-C6)炔
基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)环
烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)
NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝
O)NR11-(C2-C6)烯基 -、-(C0-C6)烷基 -NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)环 烷基-、-(C0-C6) 烷
基 -NR12C(＝ O)NR11-(C4-C10) 烷 基 环 烷 基 -、-(C0-C6) 烷 基 -NR11S(O)2-(C0-C6) 烷
基 -、-(C0-C6)烷 基 -NR11S(O)2-(C2-C6) 炔 基 -、-(C0-C6) 烷 基 -NR11S(O)2-(C2-C6) 烯
基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷
基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)
NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝
S)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷
基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷
基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷
基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)
烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基；
[0113] X和Y一起不能是价键；
[0114] R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中
的任意一个任选地被如下 1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷
基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷
基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
[0115] J代表单键、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-；
[0116] R13、R14独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的
任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)
烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷
基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0117] 任意的N可以是N-氧化物；
[0118] 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
[0119] 另一方面，本发明化合物是由式(I-D)代表的
[0120]
[0121] 或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
[0122] 其中
[0123] P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或 杂芳基
[0124]
[0125] R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂
芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、
NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)
R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介
于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被如
下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基
烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)
烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)；
[0126] R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基
或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)
烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷
基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0127] P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0128] B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、 -C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷
基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝
NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
[0129] R8和R9独立地是如上所定义的；
[0130] X代表-NR11C(＝O)O-、任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰
基-、-(C0-C6)烷 基-O-(C0-C6)烷 基-、-(C0-C6)烷 基-O-(C2-C6)炔 基-、-(C0-C6) 烷
基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷
基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)
烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)
烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷
基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝
O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝
O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)
NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝
O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)
炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷
基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)
炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)
烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷
基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)
环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)
烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基 -S(O)2NR11-(C2-C6)烯
基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基环
烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷
基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷
11
基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝O)-(C2-C6)
炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)
环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)
NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝
O)NR11-(C2-C6)烯基 -、-(C0-C6)烷基 -NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)环 烷基-、-(C0-C6) 烷
基 -NR12C(＝ O)NR11-(C4-C10) 烷 基 环 烷 基 -、-(C0-C6) 烷 基 -NR11S(O)2-(C0-C6) 烷
基 -、-(C0-C6)烷 基 -NR11S(O)2-(C2-C6) 炔 基 -、-(C0-C6) 烷 基 -NR11S(O)2-(C2-C6) 烯
基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷
基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)
NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝
S)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷
基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷
基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷
基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)
烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基；
[0131] R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷 基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或
芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、C1-C6-烷
基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)
(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
[0132] J代表单键、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-；
[0133] R13、R14独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的
任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)
烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷
基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0134] 任意的N可以是N-氧化物；
[0135] 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
[0136] 另一方面，本发明化合物是由式(I-D)代表的，或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
[0137] 其中
[0138] X代表任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷
基-O-(C0-C6)烷 基-、-(C0-C6)烷 基 -O-(C2-C6)炔 基-、-(C0-C6) 烷 基-O-(C2-C6) 烯
基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)
烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷 基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷
基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷
基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)
炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷
基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)
炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)
烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷
基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)
环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷
基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷
基-NR11-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-；
[0139] R11是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任
选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环
烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)
(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
[0140] 任意的N可以是N-氧化物；
[0141] 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
[0142] 本发明的另一方面是式II-A化合物
[0143]
[0144] 或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
[0145] 其中
[0146] R1和R2独立地代表氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以构成
(C3-C7)环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
[0147] P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
[0148]
[0149] R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂
芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、
NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)
R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介
于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被如
下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基
烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)
烷 基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)；
[0150] R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基
或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)
烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷
基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0151] P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0152] B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷
基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝
NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
[0153] R8和R9独立地是如上所定义的；
[0154] X和Y各自独立地选自价键、-NR11C(＝O)O-、任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷
基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)
炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)
烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷
基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝
O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基 -C(＝
O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)
O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)
O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝
O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝
O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)
烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯
基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)
烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)
烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷
基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)
烷 基 -S(O)2-(C2-C6) 烯 基 -、-(C0-C6)烷 基 -S(O)2-(C3-C7) 环 烷 基 -、-(C0-C6) 烷
基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基 -、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷 基-、-(C0-C6)
烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基 -S(O)2NR11-(C2-C6)烯基 -、-(C0-C6) 烷
基-S(O)2NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)
烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)
烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷
基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔
基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)环
烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)
NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝
O)NR11-(C2-C6)烯基 -、-(C0-C6)烷基 -NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)环 烷基-、-(C0-C6) 烷
基 -NR12C(＝ O)NR11-(C4-C10) 烷 基 环 烷 基 -、-(C0-C6) 烷 基 -NR11S(O)2-(C0-C6) 烷
基 -、-(C0-C6)烷 基 -NR11S(O)2-(C2-C6) 炔 基 -、-(C0-C6) 烷 基 -NR11S(O)2-(C2-C6) 烯
基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基
环烷基-、-(C0-C6)烷基 -NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)
NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝
S)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷
基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷
基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷
基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)
烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基；
[0155] X和Y一起不能是价键；
[0156] R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中
的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷
基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷
基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
[0157] J代表单键、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-；
[0158] R13、R14独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的
任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)
烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6) 烷
基)、-N((C0-Cx)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0159] 任意的N可以是N-氧化物；
[0160] 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
[0161] 本发明的实施方式包括式II-B化合物
[0162]
[0163] 或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
[0164] 其中
[0165] P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
[0166]
[0167] R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂
芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、
NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)
R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介
于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选 地进一步被如
下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基
烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)
烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)；
[0168] R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基
或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)
烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷
基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0169] P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0170] B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷
基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝
NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
[0171] R8和R9独立地是如上所定义的；
[0172] X代表-NR11C(＝O)O-、任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰
基-、-(C0-C6)烷 基-O-(C0-C6)烷 基-、-(C0-C6)烷 基-O-(C2-C6)炔 基-、-(C0-C6) 烷
基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷
基环烷基-、-(C0-C6) 烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)
炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基
环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)
烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯
基-、-(C0-C6)烷 基 -C(＝O)O-(C3-C7)环 烷 基-、-(C0-C6)烷 基 -C(＝O)O-(C4-C10)
烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)
NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝
O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)
烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯
基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)
烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)
烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷
基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)
烷 基 -S(O)2-(C2-C6) 烯 基 -、-(C0-C6)烷 基 -S(O)2-(C3-C7) 环 烷 基 -、-(C0-C6) 烷
基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基 -、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷 基-、-(C0-C6)
烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基 -S(O)2NR11-(C2-C6)烯基 -、-(C0-C6) 烷
基-S(O)2NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)
烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)
烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷
11
基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR C(＝O)-(C2-C6)炔
基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)环
烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)
NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝
O)NR11-(C2-C6)烯基 -、-(C0-C6)烷基 -NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)环 烷基-、-(C0-C6) 烷
基-NR12C( ＝ O)NR11-(C4-C10)烷 基 环 烷 基-、-(C0-C6) 烷 基 -NR11S(O)2-(C0-C6) 烷
基 -、-(C0-C6)烷 基 -NR11S(O)2-(C2-C6) 炔 基 -、-(C0-C6) 烷 基 -NR11S(O)2-(C2-C6) 烯
基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷
基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)
NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝
S)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷
基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝
O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷
基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷
基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)
烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基；
[0173] R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中
的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷
基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷
基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
[0174] J代表单键、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-；
[0175] R13、R14独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的
任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)
烷基、 -O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷
基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0176] 任意的N可以是N-氧化物；
[0177] 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
[0178] 本发明的实施方式包括式II-B化合物
[0179] 其中
[0180] X代表任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷
基-O-(C0-C6)烷 基-、-(C0-C6)烷 基 -O-(C2-C6)炔 基-、-(C0-C6) 烷 基-O-(C2-C6) 烯
基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)
烷 基-C(＝O)-(C0-C6) 烷 基-、-(C0-C6)烷 基-C( ＝O)-(C2-C6)炔 基-、-(C0-C6) 烷
基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷
基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)
炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷
基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)
炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)
烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷
基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)
环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷
基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷
基-NR11-(C3-C7)环 烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-；
[0181] R11是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任
选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环
烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)
(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
[0182] 任意的N可以是N-氧化物；
[0183] 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
[0184] 本发明的实施方式包括式III-A化合物
[0185]
[0186] 或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
[0187] 其中
[0188] P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
[0189]
[0190] R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、 -(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂
芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、
NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)
R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介
于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被如
下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基
烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)
烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)；
[0191] R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基
或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)
烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷
基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0192] P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0193] B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷
基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝
NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
[0194] R8和R9独立地是如上所定义的；
[0195] X代表任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷
基-O-(C0-C6)烷 基-、-(C0-C6)烷 基 -O-(C2-C6)炔 基-、-(C0-C6) 烷 基-O-(C2-C6) 烯
基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)
烷 基-C(＝O)-(C0-C6) 烷 基-、-(C0-C6)烷 基-C( ＝O)-(C2-C6)炔 基-、-(C0-C6) 烷
基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷
基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)
炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷
基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)
炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)
烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷
基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)
环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷
基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷
基-NR11-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-；
[0196] R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中
的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷
基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷
基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
[0197] J代表单键、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-；
[0198] R13、R14独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环 烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳
基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷
基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)
((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0199] 任意的N可以是N-氧化物；
[0200] 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
[0201] 本发明的实施方式包括式IV-A化合物
[0202]
[0203] 或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
[0204] 其中
[0205] P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
[0206]
[0207] R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、 -(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂
芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、
NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)
R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介
于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被如
下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基
烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)
烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)；
[0208] R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基
或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)
烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷
基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0209] P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0210] B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷
基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝
NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
[0211] R8和R9独立地是如上所定义的；
[0212] X代表任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷
基-O-(C0-C6)烷 基-、-(C0-C6)烷 基 -O-(C2-C6)炔 基-、-(C0-C6) 烷 基-O-(C2-C6) 烯
基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)
烷 基-C(＝O)-(C0-C6) 烷 基-、-(C0-C6)烷 基-C( ＝O)-(C2-C6)炔 基-、-(C0-C6) 烷
基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷
基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)
炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷
基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)
炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)
烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷
基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)
环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷
基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷
基-NR11-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-；
[0213] R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中
的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷
基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷
基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
[0214] J代表单键、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-；
[0215] R13、R14独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环 烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳
基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷
基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)
((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0216] R15是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳
基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷
基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)
((C0-C6)烷基、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0217] 任意的N可以是N-氧化物；
[0218] 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
[0219] 具体优选的化合物是：
[0220] {(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮，
[0221] (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0222] (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0223] {(S)-3-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0224] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((S)-1-苯基-乙基)-[1，2，4] 二唑-3- 基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0225] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((R)-1-苯基-乙基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0226] [(S)-3-(5-苄基-[1，2，4] 二唑-3-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮
[0227] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((S)-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0228] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((R)-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0229] (4-氟-苯基)-[(S)-3-(5-苯乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮
[0230] {3-[(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4] 二唑-5-基}-苯基-甲酮
[0231] (4-氟-苯基)-[(S)-3-(5-苯基氨基-[1，2，4] 二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮
[0232] {(S)-3-[5-(4-氟-苄基氨基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0233] [(S)-3-(5-苄基-四唑-2-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮
[0234] {3-[3-(4-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0235] (4-氟-苯基)-[3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
[0236] (6-氟-吡 啶-3-基)-[(S)-3-(3- 苯氧 基-[1，2，4] 二 唑-5-基)- 哌啶-1-基]-甲酮
[0237] {(S)-3-[3-(2-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
[0238] {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
[0239] (4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯硫基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1- 基]-甲酮
[0240] {3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0241] {3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0242] (4-甲基苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
[0243] (2-甲 氧 基 -苯 基)-[(S)-3-(3- 苯 氧 基-[1，2，4] 二 唑 -5-基)- 哌啶-1-基]-甲酮
[0244] [(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-吡啶-2-基-甲酮
[0245] (2-氟-吡 啶-4-基)-[(S)-3-(3- 苯氧 基-[1，2，4] 二 唑-5-基)- 哌啶-1-基]-甲酮
[0246] (3H-咪唑-4-基-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
[0247] (3，5-二 氟- 苯 基)-[(S)-3-(3-苯 氧 基-[1，2，4] 二 唑-5- 基)- 哌啶-1-基]-甲酮
[0248] (5-甲基-异 唑-4-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
[0249] [(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-噻唑-5-基-甲酮
[0250] [(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-苯基-甲酮
[0251] (4-氯-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
[0252] (4-甲 氧 基 -苯 基)-[(S)-3-(3- 苯 氧 基-[1，2，4] 二 唑 -5-基)- 哌啶-1-基]-甲酮
[0253] (3，4-二 氯- 苯 基)-[(S)-3-(3-苯 氧 基-[1，2，4] 二 唑-5- 基)- 哌啶-1-基]-甲酮
[0254] (3-甲 氧 基 -苯 基)-[(S)-3-(3- 苯 氧 基-[1，2，4] 二 唑 -5-基)- 哌啶-1-基]-甲酮
[0255] (2-甲基-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
[0256] (2-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
[0257] (3-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
[0258] [(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-吡啶-3-基-甲酮
[0259] [(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-吡啶-4-基-甲酮
[0260] (3，5-二甲基-异 唑-4-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
[0261] (4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
[0262] {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0263] {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-对-甲苯基-甲酮
[0264] {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-甲氧基-苯基)-甲酮
[0265] {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮
[0266] {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3H-咪唑-4-基)-甲酮
[0267] (3，5-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0268] {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1- 基}-(5-甲基-异 唑-4-基)-甲酮
[0269] {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-噻唑-5-基-甲酮
[0270] {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
[0271] {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-吡啶-2-基-甲酮
[0272] {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-苯基-甲酮
[0273] (4-氯-苯基)-{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0274] {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-甲氧基-苯基)-甲酮
[0275] (3，4-二氯-苯基)-{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0276] {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
[0277] {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-邻-甲苯基-甲酮
[0278] {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-苯基)-甲酮
[0279] {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-苯基)-甲酮
[0280] {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-吡啶-3-基-甲酮
[0281] {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-吡啶-4-基-甲酮
[0282] {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-甲酮。
[0283] 本发明涉及式I化合物的药学上可接受的酸加成盐或者药学上可接受的载体或赋形剂。
[0284] 本发明涉及在哺乳动物、包括人类中治疗或预防病症的方法，这种治疗或预防受到mGluR5变构调节剂、特别是正变构调节剂的神经调节效应的影响或促进。
[0285] 本发明涉及可用于治疗或预防外周和中枢神经系统障碍的方法，例如耐受或依赖、焦虑、抑郁、精神疾病(例如精神病)、炎性或神经病性疼痛、记忆减退、阿尔茨海默氏
病、局部缺血、药物滥用和成瘾，正如权利要求所限定的。
[0286] 本发明涉及药物组合物，其每单位剂量提供约0.01至1000mg活性成分。组合物可以借助任意适合的途径给药。例如口服方式，剂型为胶囊；肠胃外方式，剂型为注射溶液；
局部方式，剂型为软膏(onguents)或洗剂；眼用方式，剂型为眼用洗剂；直肠方式，剂型为
栓剂。
[0287] 本发明的药物制剂可以借助本领域的常规方法制备；所采用的药物组合物的属性将依赖于所需给药途径。总的每日剂量通常从约0.05-2000mg。
[0288] 合成方法
[0289] 通式I化合物可以借助有机合成领域已知的方法加以制备，在部分程度上如下合成方案所述。在全部下述方案中，不言而喻的是按照一般化学原理，在必要时应用敏感性
或反应性基团的保护基团。按照标准有机合成方法处置保护基团(Green T.W.and Wuts
P.G.M.(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley et Sons)。利用本
领域技术人员显而易见的方法，在适宜的化合物合成阶段除去这些基团。过程以及反应条
件的选择和它们的实行顺序应当与式I化合物的制备是一致的。
[0290] 式I化合物可以表现为对映体混合物，它们可以拆分为单个的纯 R-或S-对映体。例如，如果需要式I化合物的特定异构体，可以借助不对称合成制备，或者用手性助剂衍生
制备，其中分离所得非对映体混合物，并裂解辅助基团，得到纯的所需对映体。作为替代选
择，若分子含有碱性官能团，例如氨基，或者酸性官能团，例如羧基，这种拆分可以适宜地如
下进行，通过使式I化合物与旋光活性酸的盐从各种溶剂中分步结晶，或者通过在文献中
已知的其他方法，例如手性柱色谱。
[0291] 终产物、中间体或原料的拆分可以借助本领域已知的任意适合的方法进行，如 Eliel E.L.，Wilen S.H.and Mander L.N.(1984)Stereochemistry of Organic
Compounds，Wiley-Interscience所述。
[0292] 很多其中A为杂芳基基团的式I杂环化合物可以利用本领域熟知的合成途径制备(Katrizky A.R.and.Rees C.W.(1984)Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Pergamon
Press)。
[0293] 可以采用标准技术分离和纯化反应产物，例如萃取、色谱、结晶、蒸馏等。
[0294] 其中W是3-取代的哌啶环的式I-A化合物可以按照方案1-4所述合成顺序加以制备，
[0295] 其中
[0296] P和Q各自独立地是如上所述的芳基或杂芳基
[0297] X是CH2
[0298] B代表-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-。
[0299] 原料偕胺肟可以借助有机合成领域已知的方法加以制备，在部分程度上如下合成方案1所述。
[0300] 方案1
[0301]
[0302] 依次，在适合的溶剂中(例如甲醇、乙醇)，使腈衍生物(例如4-氟-苄腈或苯基氰酸酯)与羟胺在中性或碱性条件下反应，例如三乙胺、二异丙基-乙基胺、碳酸钠、氢
氧化钠等。反应通常如下进行，使反应温度缓慢从环境温度升至70℃至80℃的温度范
围，含端值，时间为约1小时至48小时，含端值(例如参见Lucca，George V.De；Kim，Ui
T.；Liang，Jing；Cordova，Beverly；Klabe，Ronald M.；et al；J.Med.Chem.；EN；41；13；
1998；2411-2423，Lila，Christine；Gloanec，Philippe；Cadet，Laurenoe；Herve，Yolande；
Fournier，Jean；et al.；Synth.Commun.；EN；28；23；1998；4419-4430，另 见：Sendzik，
Martin；Hui，Hon C.；Tetrahedron Lett.；EN；44；2003；8697-8700和其中关于在中性条件
下反应的内容)。
[0303] 方案2
[0304]
[0305] 利用方案2所述手段，取代的偕胺肟衍生物(方案1所述)可以转化为酰基-偕胺肟衍生物。在方案2中，PG1是氨基保护基团，例如叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙氧羰基、苄基等。
在适合的碱的存在下，例如三乙胺、二异丙基-乙基胺，在适合的溶剂中(例如四氢呋喃、二
氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二 烷)，偶联条件可以受到有机合成领域已知的偶联剂的
促进，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、DCC(N，N’-二环己基-碳二亚
胺)。通常，在反应混合物中也可以存在助催化剂，例如HOBT(羟基苯并三唑)、HOAT(1-羟
基-7-氮杂苯并三唑)。反应通常如下进行，温度在环境温度至60℃的范围内，含端值，时间
在约2小时至12小时的范围内，生成中间体酰基-偕胺肟。环化反应可以加热进行，温度范
围为约80℃至约150℃，时间在约2小时至18小时的范围内(例如参见Suzuki，Takeshi；
Iwaoka，Kiyoshi；Imanishi，Naoki；Nagakura，Yukinori；Miyata，Keiji；et al.；Chem.
Pharm.Bull.；EN；47；1；1999；120-122)。可以采用标准技术分离和纯化反应产物，例如萃
取、色谱、结晶、蒸馏等。
[0306] 最后一步可以借助方案3所述过程或方案4所述过程进行。
[0307] 方案3
[0308]
[0309] 如方案3所示，利用标准方法除去保护基团PG1。在方案3中，B是如上所定义的，X′是卤素，例如利用本领域技术人员显而易见的方法，使哌啶衍生物与芳基或杂芳基酰氯
反应。在适合的溶剂中(例如四氢呋喃、二氯甲烷)，反应可以受到碱的促进，例如三乙胺、
二异丙胺、吡啶。反应通常如下进行，使反应温度缓慢从0℃升至环境温度，时间在约4至
12小时的范围内。
[0310] 方案4
[0311]
[0312] 如方案4所示，利用标准方法除去保护基团PG1。在适合的碱的存在下，例如三乙胺、二异丙基-乙基胺，在适合的溶剂中(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二
烷)，偶联反应可以受到有机合成领域已知的偶联剂的促进，例如EDCI(1-(3-二甲氨基
丙基)-3-乙基碳二亚胺)、DCC(N，N’-二环己基-碳二亚胺)或者聚合物-承载的偶联剂，
例如聚合物-承载的碳二亚胺(PS-DCC，ex ArgonautTechnologies)。通常，在反应混合物
中也可以存在助催化剂，例如HOBT(羟基苯并三唑)、HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)等。
反应通常在环境温度下进行，时间在约2小时至12小时的范围内。
[0313] 其中W是3-取代的哌啶环的式II-B化合物可以按照方案5所述合成顺序加以制备，
[0314] 其中
[0315] P和Q各自独立地是如上所述的芳基或杂芳基
[0316] X是CH2、O、S
[0317] B代表-C(＝O)-(C0-C2)烷基-。
[0318] 遵循本领域熟知的合成途径制备下述 二唑环(Katrizky A.R.和ReesC.W.(1984)Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Pergamon Press)。
[0319] 方案5
[0320]
[0321] 在适合的溶剂中(例如甲醇、乙醇)，使起始性腈衍生物与羟基胺在中性或碱性条件下反应，例如三乙胺、二异丙基-乙基胺、碳酸钠、氢氧化钠等。反应通常如下进行，使
反应温度缓慢从环境温度升至70℃至80℃的温度范围，含端值，时间在约1小时至48小
时的范围内，含端值(例如参见Lucca，George V.De；Kim，Ui T.；Liang，Jing；Cordova，
Beverly；Klabe，Ronald M.；et al；J.Med.Chem.；EN；41；13；1998；2411-2423，Lila，
Christine；Gloanec，Philippe；Cadet，Laurence；Herve，Yolande；Fournier，Jean；et
al.；Synth.Commun.；EN；28；23；1998；4419-4430，另 见：Sendzik，Martin；Hui，HonC.；
Tetrahedron Lett.；EN；44；2003；8697-8700和其中关于在中性条件下反应的内容)。
[0322] 利用方案1所述手段，取代的偕胺肟衍生物(方案5所述)可以转化为酰基-偕胺肟衍生物。在方案1中，PG1是氨基保护基团，例如叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙氧羰基、苄
基等。在适合的碱的存在下，例如三乙胺、二异丙基-乙基胺，在适合的溶剂中(例如四氢
呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二 烷)，偶联条件可以受到有机合成领域已知的
偶联剂的促进，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、DCC(N，N’-二环己
基-碳二亚胺)。通常，在反应混合物中也可以存在助催化剂，例如HOBT(羟基苯并三唑)、
HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)。反应通常如下进行，温度在环境温度至60℃的范围内，
含端值，时间在约2小时至12小时的范围内，生成中间体 酰基-偕胺肟。环化反应可以
加热进行，温度范围为约80℃至约150℃，时间在约2小时至18小时的范围内(例如参见
Suzuki，Takeshi；Iwaoka，Kiyoshi；Imanishi，Naoki；Nagakura，Yukinori；Miyata，Keiji；
et al.；Chem.Pharm.Bull.；EN；47；1；1999；120-122)。可以采用标准技术分离和纯化反应
产物，例如萃取、色谱、结晶、蒸馏等。
[0323] 然后，利用标准方法除去保护基团PG1。在方案5中，B是如上所定义的，X′是卤素或羟基；例如，利用本领域技术人员显而易见的方法，使哌啶衍生物与芳基或杂芳基酰氯
反应。在适合的溶剂中(例如四氢呋喃、二氯甲烷)，反应可以受到碱的促进，例如三乙胺、
二异丙胺、吡啶。反应通常如下进行，使反应温度缓慢从0℃升至环境温度，时间在约4至
12小时的范围内。
[0324] 当X是OH时，在适合的碱的存在下，例如三乙胺、二异丙基-乙基胺，在适合的溶剂中(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二 烷)，偶联反应可以受到有机合
成领域已知的偶联剂的促进，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、DCC(N，
N’-二环己基-碳二亚胺)或者聚合物-承载的偶联剂，例如聚合物-承载的碳二亚胺
(PS-DCC，ex Argonaut Technologies)。通常，在反应混合物中也可以存在助催化剂，例如
HOBT(羟基苯并三唑)、HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)等。反应通常在环境温度下进行，
时间在约2小时至12小时的范围内。
[0325] 其中W是3-取代的哌啶环的式III-A和IV-A化合物可以按照方案6所述合成顺序加以制备，
[0326] 其中
[0327] P和Q各自独立地是如上所述的芳基或杂芳基
[0328] X是CH2、O、S
[0329] B代表-C(＝O)-(C0-C2)烷基-。
[0330] 方案6
[0331]
[0332] 按照本领域熟知的合成途径制备前体芳基-X-四唑衍生物(Katrizky A.R.andRees W.C.(1984)Comprehensive HeterocyclicChemistry，Pergamon Press)。
[0333] 在Mitsunobu偶联条件下，芳基-X-四唑可以采用3-羟基哌啶衍生物烷基化(例如参见Synthetic Commun；26；14；1996；2687-2694)。
[0334] 碱性式I化合物可以与各种无机和有机酸生成多种不同的药学上可接受的盐。这些盐是容易制备的，在适合的有机溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇中，将碱化合物用基
本上为当量的所选择的无机或有机酸处理(参见Stahl P.H.，Wermuth C.G.，Handbook
ofPharmaceuticals Salts，Properties，Selection and Use，Wiley，2002)。
[0335] 下列非限制性实施例意在阐述发明。关于所例证的化合物所给出的物理数据与这些化合物的指定结构是一致的。
[0336] 实施例
[0337] 除非另有注解，全部原料都是从供应商处获得的，无需进一步纯化即可使用。
[0338] 具体而言，在实施例和说明书全文中可以使用下列缩写。
[0339]g(克) rt(室温)
mg(毫克) MeOH(甲醇)
mL(毫升) EtOH(乙醇)
μl(微升) Hz(赫兹)
M(摩尔) LCMS(液相色谱质谱)
MHz(兆赫) HPLC(高效液相色谱)
mmol(毫摩尔) NMR(核磁共振)
Min(分钟) 1H(质子)
AcOEt(乙酸乙酯) Na2SO4(硫酸钠)
K2CO3(碳酸钾) MgSO4(硫酸镁)
PdCl2(PPh3)2(双(三苯基膦)钯)(II)二氯化物
CDCl3(氘代氯仿) HOBT(1-羟基苯并三唑)
EDCI.HCl(1-3(二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，盐酸盐) r.t.(保留时间)
EtOH(乙醇) NaOH(氢氧化钠)
％(百分比) h(小时)
DCM(二氯甲烷) HCl(盐酸)
DIEA(二异丙基乙基胺) n-BuLi(正丁基锂)
Mp(熔点) THF(四氢呋喃)
[0340] 全部对于盐水的称谓表示饱和NaCl水溶液。除非另有指示，全部温度以℃(摄氏度)表示。全部反应都是在惰性气氛、室温下进行的，另有注解除外。
[0341] 在Brucker 300MHz上记录1H NMR光谱。化学漂移以百万分之份 数表示(ppm，δ单位)。偶合常数以赫兹(Hz)为单位。分裂模式表现为多重性，指定为s(单峰)、d(双
峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)。
[0342] 方 法 A)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. 柱 子 WatersXTerra MSC18(50×4.6mm，2.5μm).流速1ml/min流动 相：A相＝ 水/CH3CN 95/5+0.05 ％TFA，
B相 ＝ 水/CH3CN ＝5/95+0.05 ％TFA.0-1min(A：95 ％，B：5 ％)，1-4min(A：0 ％，B：
100％)，4-6min(A：0％，B：100％)，6-6.1min(A：95％，B：5％).T＝35℃；UV检测：
WatersPhotodiode array 996，200-400nm。
[0343] 方 法 B)Pump 515，2777 Sample Manager，Micromass ZQSinglequadrupole(Waters). 柱 子 2.1*50mm 不 锈 钢，填 装 有 3.5μmSunFire RP
C-18(Waters)；流速0.25ml/min分裂比MS∶废液/1∶4；流动相：A相＝水/乙
腈95/5+0.1 ％TFA，B相 ＝水 /乙腈5/95+0.1 ％TFA.0-1.0min(A：98％，B：2 ％)，
1.0-5.0min(A：0％，B：100％)，5.0-9.0min(A：0％，B：100％)，9.01-12min(A：98％，B：
2％)；UV检测波长254nm；注射体积：5μl。
[0344] 方法C)：Pump 1525u(Waters)，2777 Sample Manager，MicromassZQ2000 Singlequadrupole(Waters)；PDA检测器：2996(Waters).柱子2.1*30mm不锈钢，填装有3.0μm
Luna C18；流速0.25ml/min分裂比MS∶废液/1∶4；流动相：A相＝水/乙腈95/5+0.1％
TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-1.0min(A：98％，B：2％)，1.0-5.0min(A：0％，B：
100％)，5.0-9.0min(A：0％，B：100％)，9.1-12min(A：98％，B：2％)；UV检测波长254nm；
注射体积：5μl。
[0345] 方 法 D)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. 柱 子 WatersSymmetryC18(75×4.6mm，3.5μm).流速1.5ml/min.流动相：A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相
＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA。
[0346] 0-2min(A：95％，B：5％)，6min(A：0％，B：100％)，6-8min(A：0％，B：100％)，8-8.1min(A：95 ％，B：5 ％).T ＝ 35 ℃；UV检 测： Waters Photodiode array 996，
200-400nm。
[0347] 方 法 E)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. 柱 子 WatersSymmetryC18(75×4.6mm，3.5μm).流速1.5ml/min.流动相：A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相
＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA。
[0348] 0-0.5min(A：95％，B：5％)，0.5-7min(A：0％，B：100％)，7-8min(A：0％，B：100％)，8-8.1min(A：95％，B：5％).T＝35℃；UV检测：Waters Photodiode array 996，
200-400nm。
[0349] 方法F)：HPLC系统：Waters Acquity，MS检测器：Waters ZQ2000.柱子：AcquityUPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm；流速0.4ml/min；流动相：A相＝水/乙腈95/5+0.1％
TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-0.25min(A：98％，B：2％)，0.25-4.0min(A：0％，B：
100％)，4.0-5.0min(A：0％，B：100％)，5.1-6min(A：98％，B：2％)；UV检测波长254nm。
[0350] 方法G)：HPLC系统：Waters Acquity，MS检测器：Waters ZQ2000.柱子：AcquityUPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm；流速0.6ml/min；流动相：A相＝水/乙腈95/5+0.1％
TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-0.25min(A：98％，B：2％)，3.30min(A：0％，B：
100％)，3.3-4.0min(A：0％，B：100％)，4.1min(A：98％，B：2％)；UV检测波长254nm。
[0351] 方法H)：HPLC系统：Waters Acquity，MS检测器：Waters ZQ2000.柱子：AcquityUPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm；流速0.25ml/min；流动相：A相＝水/乙腈95/5+0.1％
TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-1.0min(A：98％，B：2％)，1.0-5.0min(A：0％，B：
100％)，5.0-9.0min(A：0％，B：100％)，9.1-12min(A：98％，B：2％)；UV检测波长254nm。
[0352] 方 法 I)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. 柱 子 WatersSymmetryC18(75×4.6mm，3.5μm).流速1.5ml/min.流动相：A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相
＝水/CH3CN＝5/95+0.05％ TFA。
[0353] 0-0.1min(A：95％，B：5％)，6min(A：0％，B：100％)，6-8min(A：0％，B：100％)，8.1min(A：95％，B：5％).T＝35℃；UV检测：WatersPhotodiode array 996，200-400nm。
[0354] 方 法 L)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. 柱 子 WatersXTerra MSC18(50×4.6mm，2.5μm).流速1.2ml/min流动相：A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，
B相＝水/CH3CN ＝5/95+0.05％TFA.0-0.8min(A：95％，B：5％)，3.3min(A：0 ％，B：
100％)，3.3-5min(A：0％，B：100％)，5.1min(A：95％，B：5％).T＝35℃；UV检测：Waters
Photodiode array 996，200-400nm。
[0355] 方法M)：HPLC系统：Waters Acquity，MS检测器：Waters ZQ2000.柱子：AcquityUPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm；流速0.5ml/min；流动相：A相＝水/乙腈95/5+0.1％
TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-0.1min(A：95％，B：5％)，1.6(A：0％，B：100％)，
1.6-1.9min(A：0％，B：100％)，2.4min(A：95％，B：5％)；UV检测波长254nm。
[0356] 在电子喷射电离(ESI)方法下采集全部质谱。
[0357] 所用微波炉来自Biotage(OptimizerTM)，装配有监视反应温度和压力的内部探针，借助计算机控制维持所需温度。
[0358] 借助薄层色谱监测大多数反应，在0.25mm Macherey-Nagel硅胶平板(60F-2254)上用UV光可视化。在硅胶(220-440mesh，Fluka)上进行快速柱色谱。
[0359] 在Buchi B-540仪器上进行熔点测定。
[0360] 实施例1
[0361] {(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0362]
[0363] 1(A)(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0364] 在室温下，向4-氟苯基乙腈(0.37mL，3mmol)的EtOH(4mL)溶液加入羟胺(50％wt.水溶液，0.74mL，12mmol)，将溶液在回流下搅拌1.5h。在减压下除去溶剂，得到
2-(4-氟-苯基)-N-羟基-乙脒，立即用于下一步。
[0365] 将2-(4-氟-苯基)-N-羟基-乙脒(3mmol)、S-1-Boc-哌啶-3-甲酸(0.69g，3mmol)、EDCI.HCl(0.86g，4.5mmol)、HOBT(0.46g，3mmol)与TEA(0.84mL，6mmol)在二
烷(10mL)中的混合物在室温、氮气氛下搅拌24h，然后将反应混合物在回流下加热8h。在
减压下蒸发溶剂。将残余物用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，分离各相，有机层先
后用水(50mL×2次)和NaOH 1N(50mL×2次)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，在减压下
浓缩。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 99.5/0.5/0.05)，得到
0.74g(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
[0366] 收率：68％；LCMS(RT)：5.5min(方法A)；MS(ES+)m/z：362.1。
[0367] 1H-NMR(DMSO-d6，363K)，δ(ppm)：7.34(dd，2H)；7.09(dd，2H)；4.06(s，2H)；3.97(m，1H)；3.63(m，1H)；3.34(dd，1H)；3.20-3.05(m，2H)；2.10(m，1H)；1.83(m，1H)；
1.71(m，1H)；1.59-1.44(m，1H)；1.40(s，9H)。
[0368] 1(B)(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐
[0369] 将(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.73g，2mmol)溶于二 烷(2mL)，在0℃下滴加4mL HCl 4N(二 烷溶液)。将所得混合
物在室温下搅拌1.5h。在减压下蒸发溶剂，得到594mg(收率：100％)(S)-3-[3-(4-氟-苄
基)-[1，2，4] 二唑-5- 基]-哌啶盐酸盐，为白色固体。
[0370] LCMS(RT)：3.67min(方法A)；MS(ES+)m/z：262.1。
[0371] 1(C){(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0372] 在0℃下，向(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(594mg，2mmol)的干燥二氯甲烷(15mL)悬浮液滴加三乙胺(0.7mL，5mmol)和4-氟苯甲酰
氯(0.27mL，2.2mmol)。使反应混合物升温至室温，在氮气氛下搅拌24h。然后将溶液用NaOH
1N(10mL)处理，分离各相。将有机层用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，然后经Na2SO4 干燥，在
减压下蒸发。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 99∶1∶0.1)，
得到330mg标题化合物。
[0373] 收 率：43 ％ ( 淡 褐 色 油 )；[α]D20 ＝+74.2(c ＝ 0.97，CHCl3)；LCMS(RT)：7.29min(方法B)；MS(ES+)m/z：384.1。
[0374] 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：7.40(dd，2H)；7.33(dd，2H)；7.19(dd，2H)；7.09(dd，2H)；4.11(dd，1H)；4.07(s，2H)；3.70(ddd，1H)；3.49(dd，1H)；3.30(m，2H)；2.17(m，1H)；
1.91(m，1H)；1.76(m，1H)；1.61(m，1H)。
[0375] 实施例2
[0376] (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0377]
[0378] 遵循实施例1(C)所述相同步骤得到标题化合物，始于(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例 1(B)所述制备)和3，4-二氟苯
甲酰氯。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 99.5∶0.5∶0.05)并相继
从二乙醚中研制，得到80mg(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4] 二
唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
[0379] 收 率：29 ％( 白 色 粉 末 )；[α]D20＝ +64.22(c ＝0.86，MeOH)；LCMS(RT)：6.76min(方法C)；MS(ES+)m/z：402.2(MH+)。
[0380] 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)：7.49-7.29(m，4H)；7.20(m，1H)；7.10(dd，2H)；4.09(m，1H)；4.07(s，2H)；3.67(m，1H)；3.48(dd，1H)；3.37-3.23(m，2H)；2.16(m，1H)；
1.89(m，1H)；1.73(m，1H)；1.60(m，1H)。
[0381] 实施例3
[0382] (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0383]
[0384] 3(A)(S)-3-氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0385] 在0℃、氮气氛下，将三乙胺(1.21mL，8.72mmol)然后氯甲酸乙酯(0.8mL，8.30mmol)滴加到(S)-1-Boc-哌啶-3-甲酸(2g，8.72mmol)的氯仿(40mL)溶液中。在0℃
下搅拌10min后，向溶液通入NH3(气体)达1h。然后将反应混合物在室温下搅拌3h，加入
5％NaHCO3(aq)，分离各相。有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到标题化合物，无需进
一步纯化即可用于下一步。
[0386] 收率：定量；LCMS(RT)：3.31min(方法A)；MS(ES+)m/z：229.0。
[0387] 3(B)(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0388] 在0℃、氮气氛下，将三氯氧磷(812uL，8.72mmol)滴加到(S)-3-氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2g，8.72mmol)的吡啶(20mL)溶液中。在室温下搅拌过夜后，加入乙
酸乙酯，溶液用10％HCl洗涤(2次)。分离各相，有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发至干。
标题化合物无需进一步纯化即可用于下一步。
[0389] 收率：定量；LCMS(RT)：4.48min(方法A)；MS(ES+)m/z：211.1。
[0390] 3(C)(S)-3-(N-羟基甲脒基(carbamimidoyl))-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0391] 使(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.8g，8.72mmol)与羟胺(50％水溶液，2.1mL，34.88mmol)的乙醇(20mL)溶液回流2h。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，无需
进一步纯化即可用于下一步。
[0392] 收率：定量；LCMS(RT)：2.71min(方法A)；MS(ES+)m/z：244.0。
[0393] 3(D)(S)-3-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0394] 使(S)-3-(N-羟基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(360mg，1.48mmol)、4-氟苯基乙酸(0.230g，1.48mmol)、HOBT(0.2g，2.22mmol)、EDCI.HCl(0.429g，1.48mmol)与干燥三
乙胺(0.41mL，2.96mmol)在干燥二 烷(10mL)中的混合物在环境温度、氮气氛下保持搅
拌12h。然后使反应混合物回流4h，在减压下蒸发溶剂。将残余物用水(40mL)和乙酸乙酯
(40mL)稀释，分离各相，有机层先后用5％柠檬酸(40mL)、水(40mL，两次)、Na2CO31N(40mL，
两次)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱
纯化(硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯85∶15)，得到纯的标题化合物(105mg)。
[0395] 收率：20％；LCMS(RT)：5.5min(方法I)；MS(ES+)m/z：362.04。
[0396] 3(E)(S)-3-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐
[0397] 将(S)-3-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.105g，0.29mmol)溶于二 烷(2mL)，在0℃下滴加4mL HCl4N(二 烷溶液)。将所得混
合物在室温下搅拌1.5h。在减压下蒸发溶剂，得到86mg(收率：100％)(S)-3-[5-(4-氟-苄
基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐，为白色固体。
[0398] LCMS(RT)：3.9min(方法D)；MS(ES+)m/z：262.1。
[0399] 3(F)(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0400] 在0℃下，向(S)-3-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(86mg，0.29mmol)的干燥二氯甲烷(8mL)悬浮液滴加三乙胺(0.1mL，0.73mmol)和3，4-二
氟苯甲酰氯(0.042mL，0.34mmol)。使反应混合物升温至室温，在氮气氛下搅拌24h。然后
将溶液用NaOH 1N(10mL)处理，分离各相。将有机层用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，然后
经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH
99∶1∶0.1)，得到45mg标题化合物。
[0401] 收率：39％(无色胶状固体)；[α]D20＝+36.57(c＝0.90，MeOH)；LCMS(RT)：6.98min(方法C)；MS(ES+)m/z：402.1(MH+)。
[0402] 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)：7.49-7.32(m，4H)；7.23(m，1H)；7.14(dd，2H)；4.31(s，2H)；4.11(m，1H)；3.77(m，1H)；3.30(dd，1H)；3.19(ddd，1H)；3.08(m，1H)；
2.12(m，1H)；1.88-1.71(m，2H)；1.61(m，1H)。
[0403] 实施例4
[0404] {(S)-3-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4- 氟-苯基)-甲酮
[0405]
[0406] 遵循实施例3(F)所述相同步骤得到标题化合物，始于(S)-3-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实施例3(E)所述制备)和4-氟苯甲
酰氯。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 99.5∶0.5∶0.05)，得到
20mg{(S)-3-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲
酮。
[0407] 收 率：18 ％( 无 色 的 油 )；[α]D20＝ +44.53(c ＝0.76，MeOH)；LCMS(RT)：6.83min(方法C)；MS(ES+)m/z：384.1(MH+)。
[0408] 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)：7.43(dd，2H)；7.37(dd，2H)；7.21(dd，2H)；7.14(dd，2H)；4.31(s，2H)；4.15(m，1H)；3.79(m，1H)；3.29(dd，1H)；3.18(ddd，1H)；
3.06(m，1H)；2.12(m，1H)；1.88-1.72(m，2H)；1.59(m，1H)。
[0409] 实施例5
[0410] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((S)-1-苯基-乙基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0411]
[0412] 5(A)(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲腈
[0413] 将(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.5g，7.14mmol，如实施例3(B)所述制备)溶于二 烷(15mL)，在0℃下滴加10mL HCl 4N(二 烷溶液)。将所得混合物在室
温下搅拌5h。在减压下蒸发溶剂，得到(S)-哌啶-3-甲腈盐酸盐，为白色固体，无需进一步
纯化即可用于下一步。
[0414] 在0℃下，向(S)-哌啶-3-甲腈盐酸盐(7.14mmol)的干燥二氯甲烷(100mL)悬浮液滴加三乙胺(3mL，21.4mmol)和4-氟苯甲酰氯(930μL，7.85mmol)。使反应混合物升温至
室温，在氮气氛下搅拌3h。然后将溶液用5％NaHCO3(50mL，两次)处理，分离各相。将有机
层用1N HCl(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。粗产物经过快
速色谱纯化(硅胶，洗脱剂梯度：从石油醚/乙酸乙酯7∶3至石油醚/乙酸乙酯1∶1)，
得到1.01g标题化合物。
[0415] 收率：61％(黄色的油)；LCMS(RT)：3.7min(方法E)；MS(ES+)m/z：233.1。
[0416] 5(B)(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒
[0417] 使(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲腈(1.01g，4.35mmol)与羟胺(50％水溶液，1.1mL，17.4mmol)的乙醇(10mL)溶液回流4h。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物
(1.15g)，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0418] 收 率：定 量；1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)：8.61(s br，1H)；7.44(dd，2H)；7.22(dd，2H)；5.12(s br，2H)；4.00(m，2H)；3.17-2.82(m，3H)；2.23(m，1H)；1.98(m，1H)；
1.78-1.55(m，2H)。
[0419] 5(C)(4- 氟 - 苯 基 )-{(S)-3-[5-((S)-1- 苯 基 - 乙 基 )-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0420] 使(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒(200mg，0.75mmol)、(S)-2-苯基丙酸(0.12mL，0.83mmol)、HOAT(0.1g，0.75mmol)、EDCI.HCl(0.22g，1.13mmol)
与干燥三乙胺(0.21mL，1.51mmol)在干燥二 烷(10mL)中的混合物在环境温度、氮气氛
下保持搅 拌24h。然后使反应混合物回流6h，在减压下蒸发溶剂。将残余物用水(40mL)和
乙酸乙酯(40mL)稀释，分离各相，有机层先后用5％柠檬酸(40mL)、水(40mL，两次)、Na2CO3
1N(40mL，两次)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，得到残余物，经过
快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 99.6∶0.4∶0.04)，得到纯的标题化合物
(180mg)。
[0421] 收 率：63 ％ ( 无 色 的 油 )；[α]D20 ＝ +93.6(c＝ 1.06，MeOH)；LCMS(RT)：8.37min(方法C)；MS(ES+)m/z：380.2(MH+)。
[0422] 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)：7.50-7.14(m，9H)；4.53(q，1H)；4.15(m，1H)；3.77(m，1H)；3.32(dd，1H)；3.19(ddd，1H)；3.07(m，1H)；2.13(m，1H)；1.91-1.71(m，2H)；
1.69-1.49(m，1H)；1.66(d，3H)。
[0423] 实施例6
[0424] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((R)-1-苯基-乙基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0425]
[0426] 遵循实施例5(C)所述相同步骤得到标题化合物，始于(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒(如实施例5(B)所述制备)和(R)-2-苯基丙酸。经过快
速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH99.6∶0.4∶0.04)，得到90mg(4-氟-苯
基)-{(S)-3-[5-((R)-1-苯基-乙基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
[0427] 收率：42％(无色胶状固体)；[α]D20＝+30.7(c＝0.96，MeOH)；LCMS(RT)：7.07min(方法C)；MS(ES+)m/z：380.2(MH+)。
[0428] 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)：7.43(dd，2H)；7.38-7.27(m， 5H)；7.21(dd，2H)；4.53(q，1H)；4.16(m，1H)；3.77(m，1H)；3.32(dd，1H)；3.21(ddd，1H)；3.07(m，1H)；
2.13(m，1H)；1.90-1.73(m，2H)；1.66(d，3H)；1.60(m，1H)。
[0429] 实施例7
[0430] [(S)-3-(5-苄基-[1，2，4] 二唑-3-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮
[0431]
[0432] 遵循实施例5(C)所述相同步骤得到标题化合物，始于(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒(如实施例5(B)所述制备)和苯基乙酸。经过快速色谱
纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/丙酮8∶1)和相继的从石油醚/二乙醚中结晶，得到
56mg[(S)-3-(5-苄基-[1，2，4] 二唑-3-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮。
[0433] 收率：27％(白色固体)；[α]D20＝+67.2(c＝0.99，MeOH)；mp＝75℃；LCMS(RT)：6.82min(方法C)；MS(ES+)m/z：366.2(MH+)。
[0434] 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)：7.43(dd，2H)；7.38-7.26(m，5H)；7.21(dd，2H)；4.30(s，2H)；4.15(m，1H)；3.79(m，1H)；3.30(dd，1H)；3.19(ddd，1H)；3.06(m，1H)；
2.13(m，1H)；1.8 8-1.72(m，2H)；1.59(m，1H)。
[0435] 实施例8
[0436] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((S)-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0437]
[0438] 遵循实施例5(C)所述相同步骤得到标题化合物，始于(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒(如实施例5(B)所述制备)和(L)-扁桃酸。经过快速色谱纯化
(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH 96∶4)和连续从乙酸乙酯/二乙醚中研制，得到22mg(4-氟-苯
基)-{(S)-3-[5-((S)-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲
酮。
[0439] 收率：15％(白色粉末)；[α]D20＝+48.54(c＝0.56，MeOH)；mp＝168-172℃；LCMS(RT)：6.17min(方法C)；MS(ES+)m/z：382.1(MH+)。
[0440] 1H-NMR(DMSO-d6，373K)，δ(ppm)：7.49-7.30(m，7H)；7.18(dd，2H)；6.25(d br，1H)；5.98(d，1H)；4.14(m，1H)；3.77(m，1H)；3.33(dd，1H)；3.21(m，1H)；3.08(m，1H)；
2.15(m，1H)；1.92-1.73(m，2H)；1.62(m，1H)。
[0441] 实施例9
[0442] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((R)-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0443]
[0444] 遵循实施例5(C)所述相同步骤得到标题化合物，始于(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒(如实施例5(B)所述制备)和(D)-扁桃酸。经过制备型
HPLC纯化，得到40mg(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((R)-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4] 二
唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
20
[0445] 收率：9％(灰黄色胶状固体)；[α]D ＝+46.35(c＝0.55，MeOH)；LCMS(RT)：6.29min(方法C)；MS(ES+)m/z：382.1。
1
[0446] H-NMR(DMSO-d6，368K)，δ(ppm)：7.48-7.31(m，7H)；7.19(dd，2H)；5.99(s，1H)；4.16(dd br，1H)；3.80(ddd br，1H)；3.32(dd，1H)；3.20(ddd，1H)；3.07(ddd，1H)；2.14(m，
1H)；1.90-1.73(m，2H)；1.60(m，1H)。
[0447] 实施例10
[0448] (4-氟-苯基)-[(S)-3-(5-苯乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮
[0449]
[0450] 遵循实施例5(C)所述相同步骤得到标题化合物，始于(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒(如实施例5(B)所述制备)和3-苯基丙酸。经过快速色谱
(硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯8∶2)和相继的制备型HPLC纯化，得到110mg(4-氟-苯
基)-[(S)-3-(5-苯乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮。
20
[0451] 收 率：22 ％ (灰 黄 色 油 )；[α]D ＝+61.9(c ＝ 0.88 MeOH)；LCMS(RT)：7.12min(方法C)；MS(ES+)m/z：380.2(MH+)。
1
[0452] H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)：7.45(dd，2H)；7.30-7.15(m，7H)；4.15(m，1H)；3.82(m，1H)；3.31-3.12(m，4H)；3.09-2.98(m，3H)；2.12(m，1H)；1.87-1.71(m，2H)；
1.60(m，1H)
[0453] 实施例11
[0454] {3-[(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4] 二唑-5-基}-苯基-甲酮
[0455]
[0456] 将(4-氟 -苯 基)-{(S)-3-[5-((R)- 羟 基-苯 基-甲 基 )-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(80mg，0.21mmol，如实施例9所述制备)、二氧化锰
(96mg，0.95mmol)在干燥THF(10mL)中的混合物在室温、氮气氛下搅拌12h。蒸发溶剂，
将残余物用乙酸乙酯稀释，用水(20mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得
到粗残余物，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH 99∶1∶0.1)。得到
{3-[(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4] 二唑-5-基}-苯基-甲酮，为
灰白色粉末(18mg)。
[0457] 收率：23％(灰白色粉末)；mp＝80-83℃；LCMS(RT)：6.97min(方法C)；MS(ES+)m/z：380.1(MH+)。
[0458] 1H-NMR(DMSO-d6，368K)，δ(ppm)：8.25(dd，2H)；7.79(dd，1H)；7.63(dd，2H)；7.46(dd，2H)；7.19(dd，2H)；4.24(dd br，1H)；3.81(ddd br，1H)；3.50(dd，1H)；3.28(m，
2H)；2.25(m，1H)；1.98(m，1H)；1.85(m，1H)；1.67(m，1H)。
[0459] 实施例12
[0460] (4-氟-苯基)-[(S)-3-(5-苯基氨基-[1，2，4] 二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮
[0461]
[0462] 向(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒(150mg，0.57mmol，如实施例5(B)所述制备)的乙腈(3mL)溶液加入苯基异氰酸酯(63μL，0.57mmol)和三乙
胺(156μL，1.14mmol)，在微波炉中将混合物在150℃密封试管中加热15min。然后加入
BEMP(156mg，0.57mmol)，在微波炉中将混合物在150℃密封试管中加热15min。向反应混
合物加入另一部分苯基异氰酸酯(63μL)和BEMP(100μL)。在微波炉中、在150℃密封试
管中加热20min后，在减压下除去溶剂，粗残余物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/
MeOH/NH4OH 99∶1∶0.1)。得到(4-氟-苯基)-[(S)-3-(5-苯基氨基-[1，2，4] 二
唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮，为褐色固体(30mg)。
[0463] 收 率：14 ％ ( 褐 色 固 体 )；[α]D20 ＝+20.26(c ＝ 0.4，CH3OH)；LCMS(RT)：6.59min(方法C)；MS(ES+)m/z：367.1(MH+)。
[0464] 1H-NMR(DMSO-d6，373K)，δ(ppm)：10.33(s br，1H)；7.52(dd，2H)；7.45(dd，2H)；7.34(dd，2H)；7.17(dd，2H)；7.07(dd，1H)；4.17(m，1H)；3.84(m，1H)；3.33(dd，1H)；
3.26-3.09(m，1H)；2.17(m，1H)；1.93-1.79(m，2H)；1.62(m，2H)。
[0465] 实施例13
[0466] {(S)-3-[5-(4-氟-苄基氨基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0467]
[0468] 遵循实施例12所述相同步骤得到标题化合物，始于(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒(如实施例5(B)所述制备)和4-氟苄基异氰酸酯。经
过快速色谱(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH 98∶2)和相继的制备型HPLC纯化，得到
40mg{(S)-3-[5-(4-氟-苄基氨基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯
基)-甲 酮。 收 率：13 ％( 灰 黄 色油 )；LCMS(RT)：6.49min(方 法C)；MS(ES+)m/z：
399.1(MH+)。
1
[0469] H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.47(t br，1H)；7.44(dd，2H)；7.35(dd，2H)；7.21(dd，2H)；7.12(dd，2H)；4.40(d，2H)；4.10(m，1H)；3.82(m，1H)；3.26-3.02(m，2H)；
2.81(m，1H)；2.06(m，1H)；1.84-1.68(m，2H)；1.55(m，1H)。
[0470] 实施例14
[0471] [(S)-3-(5-苄基-四唑-2-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮
[0472]
[0473] 14(A)(4-氟-苯基)-((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-甲酮
[0474] 使(R)-3-羟基-哌啶盐酸盐(200mg，1.45mmol)、4-氟苯甲酸(204mg，1.45mmol)、HOBT(196mg，1.45mmol)、EDCI.HCl(420mg，2.18mmol)与干燥三乙胺(0.32mL，4.36mmol)在
干燥DCM(10mL)中的混 合物在环境温度、氮气氛下保持搅拌过夜。将混合物先后用0.1N
HCl(40mL)、0.1N NaOH(40mL，两次)和盐水处理。有机层经硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，
得到残余物(275mg)，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0475] 收率：85％(灰黄色油)；[α]D20＝-8.7(c＝0.615，CHCl3)。
[0476] 1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.43(dd，2H)；7.08(dd，2H)；3.99-3.19(m br，5H)；1.98-1.42(m br，4H)。
[0477] 14(B)[(S)-3-(5-苄基-四唑-2-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮
[0478] 在0℃下，将偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，141μL，0.7mmol)加入到经过冷却的苄基四唑(112mg，0.7mmol)、(4-氟-苯基)-((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-甲酮(100mg，
0.36mmol)与固体承载的三苯基膦(PS-PPh3，ex Argonaut Technologies，负载2.4mmol/g，
420mg，1.0mmol)在DCM(4mL)中的混合物中。然后将混合物在100℃微波照射下加热30min。
滤出树脂，用二氯甲烷洗涤，在减压下蒸发滤液。残余物先经过快速色谱纯化(硅胶，洗
脱剂梯度：从DCM至DCM/MeOH98∶2)。然后将所回收的粗产物溶于甲苯，通过硅胶药筒
(IsoluteFlash II 2g，洗脱剂梯度：开始用己烷，然后用己烷/二乙醚75∶25，然后用己烷
/二乙醚6∶4，然后用DCM/MeOH 98∶2)。得到标题化合物，为无色的胶状物(32mg)。
[0479] 收率：25％；(无色的胶)；LCMS(RT)：6.69min(方法C)；MS(ES+)m/z：366.2(MH+)。
[0480] 1H-NMR(DMSO-d6，368K)，δ(ppm)：7.39(dd，2H)；7.34-7.21(m，5H)；7.18(dd，2H)；4.97(m，1H)；4.23(s，2H)；4.23(m，1H)；3.75(dd，1H)；3.66(ddd，1H)；3.41(ddd，1H)；
2.36(m，1H)；2.26(m，1H)；1.90(m，1H)；1.70(m，1H)。
[0481] 实施例15
[0482] {3-[3-(4-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0483]
[0484] 15(A)[3-(3-溴-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮
[0485] 向经过搅拌的乙醛酸(5g，54.3mmol)的水(40mL)溶液加入盐酸羟胺(4.9g，70.6mmol)，将混合物在室温下搅拌24h。然后将反应混合物用DCM(50mL)稀释，逐份小心加
入NaHCO3(9g，102mmol)。在0℃下冷却的同时，缓慢加入溴(56mL)的25mL DCM溶液，维持
在0℃下搅拌3h。分离各相，将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到2g二
溴甲肟。
[0486] 将二溴甲肟(154mg，0.76mmol)历经45分钟逐份加入到在90℃下加热的1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲腈(320mg，1.52mmol，如实施例5(A)所述制备)与
NaHCO3(204mg，2.4mmol)的甲苯溶液中。搅拌2h后，加入另外154mg二溴甲肟，保持在90℃
下加热6h。逐份加入另外300mg二溴甲肟和500mg NaHCO3，维持在90℃下搅拌10h。将溶
液混合物冷却，用水和乙酸乙酯稀释，分离各相。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，在减
压下蒸发，得到粗残余物，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯1∶1)。
得到[3-(3-溴-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮，为固体
(152mg)。
[0487] 收率：28％；LCMS(RT)：6.82min(方法B)；MS(ES+)m/z：354.0。
[0488] 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)：7.45(dd，2H)；7.24(dd，2H)；4.15(m，1H)；3.73(m，1H)；3.51(dd，1H)；3.40(ddd，1H)；3.27(ddd，1H)；2.20(m，1H)；1.92(m，1H)；
1.77(m，1H)；1.63(m，1H)。
[0489] 15(B){3-[3-(4-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0490] 使[3-(3-溴-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)甲酮(152mg，0.43mmol)、4-氟苯酚(193mg，1.72mmol)、K2CO3(402mg，1.72mmol)在二 烷(5mL)中的混
合物回流过夜。加入50mL Na2CO3 (aq)和乙酸乙酯，分离各相，有机层经硫酸钠干燥，在减
压下蒸发，得到粗残余物，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯6∶4)。得
到{3-[3-(4-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲
酮，为白色固体(50mg)。
[0491] 收率：30％(白色固体)；LCMS(RT)：6.99min(方法C)；MS(ES+)m/z：386.2(MH+)。
[0492] 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)：7.46-7.35(m，4H)；7.30-7.18(m，4H)；4.13(m，1H)；3.71(m，1H)；3.49(dd，1H)；3.36-3.21(m，2H)；2.17(m，1H)；1.91(m，1H)；1.75(m，
1H)；1.61(m，1H)。
[0493] 实施例16
[0494] (4-氟-苯基)-[3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
[0495]
[0496] 遵循实施例1 5(B)所述相同步骤得到标题化合物，始于[3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮(如实施例15(A)所述制备)和苯
酚。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯7∶3)，得到44mg(4-氟-苯
基)-[3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮。
[0497] 收率：27％(灰白色固体)；mp＝96-100℃；LCMS(RT)：7.32min (方法C)；MS(ES+)m/z：368.1(MH+)。
[0498] 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)：7.49-7.39(m，4H)；7.34-7.18(m，5H)；4.14(m，1H)；3.71(m，1H)；3.50(dd，1H)；3.37-3.20(m，2H)；2.18(m，1H)；1.90(m，1H)；1.76(m，
1H)；1.60(m，1H)。
[0499] 实施例17
[0500] (6-氟-吡 啶-3-基)-[(S)-3-(3- 苯氧 基-[1，2，4] 二 唑-5-基)- 哌啶-1-基]-甲酮
[0501]
[0502] 17(A)(S)-3-(3-溴-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0503] 遵循实施例15(A)所述实验步骤制备(S)-3-(3-溴-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，始于如实施例3(B)所述制备的(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
和二溴甲肟。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂梯度：从石油醚至石油醚/乙酸乙酯1∶1)，
得到纯的所需产物。
[0504] 收率：25％；LCMS(RT)：5.84min(方法E)；MS(ES+)m/z：332.1和334.1。
[0505] 17(B)(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶盐酸盐
[0506] 将(S)-3-(3-溴-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(250mg，0.75mmol)、苯酚(105mg，1.12mmol)、Cs2CO3(489mg，1.5mmol)在二 烷(5mL)中的混合
物在90℃下加热过夜。在减压下除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯与Na2CO3(aq)之间分配。
分离各相，有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二
唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0507] 向在0℃下冷却的(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.75mmol)的DCM(2mL)溶液滴加4N HCl(二 烷溶液，1mL)。在RT下搅拌2h
后，除去溶剂，使粗产物通过SCX药筒纯化(洗脱剂：开始用甲醇，然后用5％的NH3的MeOH
溶液)。得到60mg纯的标题化合物。
[0508] 收率：33％(白色固体)；LCMS(RT)：2.8min(方法E)；MS(ES+)m/z：246.3。
[0509] 17(C)(6-氟-吡啶-3-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
[0510] 使(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶盐酸盐(60mg，0.24mmol)、6-氟烟酸(41mg，0.29mmol)、HOAT(39mg，0.29mmol)、EDCI.HCl(69mg，0.36mmol)与干燥三
乙胺(67uL，0.48mmol)在DCM(5mL)中的混合物在环境温度、氮气氛下保持搅拌过夜。将残
余物用水(40mL)稀释，分离各相，有机层用Na2CO3 1N(40mL，两次)和盐水洗涤。有机层经
硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/
乙酸乙酯6∶4)，得到纯的标题化合物(30mg)。
[0511] 收率：34％(无色的油)；LCMS(RT)：2.74min(方法F)；MS(ES+)m/z：369.1(MH+)。
[0512] 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：8.28(m，1H)；7.98(ddd，1H)；7.46(dd，2H)；7.34-7.25(m，3H)；7.19(ddd，1H)；4.14(m，1H)；3.71(m，1H)；3.54(dd，1H)；3.34(m，2H)；
2.19(m，1H)；1.94(m，1H)；1.77(m，1H)；1.65(m，1H)。
[0513] 实施例18
[0514] {(S)-3-[3-(2-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6- 氟-吡啶-3-基)-甲酮
[0515]
[0516] 18(A)(S)-3-[3-(2-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐
[0517] 遵循实施例17(B)所述相同步骤得到标题化合物，始于(S)-3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如实施例17(A)所述制备)和2-氟苯酚。
[0518] 收率：33％(白色固体)。
[0519] 18(B){(S)-3-[3-(2- 氟 - 苯 氧 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
[0520] 遵循实施例17(C)所述相同步骤得到标题化合物，始于(S)-3-[3-(2-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐和6-氟烟酸。经过快速色谱纯化(硅胶，洗
脱剂：石油醚/乙酸乙酯7∶3)，得到40mg{(S)-3-[3-(2-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二
唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮。
[0521] 收率：14％(黄色的油)；LCMS(RT)：2.77min(方法F)；MS(ES+)m/z：387.1(MH+)。
[0522] 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：8.27(d，1H)；7.97(ddd，1H)；7.49(ddd，1H)；7.43-7.23(m，3H)；7.19(dd，1H)；4.13(m，1H)；3.70(m，1H)；3.54(dd，1H)；3.41-3.28(m，
2H)；2.18(m，1H)；1.93(m，1H)；1.77(m，1H)；1.65(m，1H)。
[0523] 实施例19
[0524] {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6- 氟-吡啶-3-基)-甲酮
[0525]
[0526] 19(A)(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐
[0527] 遵循实施例17(B)所述相同步骤得到标题化合物，始于(S)-3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如实施例17(A)所述制备)和3-氟苯酚。
[0528] 19(B){(S)-3-[3-(3- 氟 - 苯 氧 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
[0529] 遵循实施例17(C)所述相同步骤得到标题化合物，始于(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐和6-氟烟酸。经过快速色谱纯化(硅胶，洗
脱剂：石油醚/乙酸乙酯7∶3)，得到45mg{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二
唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮。
[0530] 收率：14％(黄色的油)；LCMS(RT)：2.84min(方法F)；MS(ES+)m/z：387.1(MH+)。
[0531] 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：8.28(m，1H)；7.99(ddd，1H)；7.49(m，1H)；7.26-7.16(m，3H)；7.12(ddd，1H)；4.14(m，1H)；3.71(m，1H)；3.55(dd，1H)；3.41-3.28(m，
2H)；2.19(m，1H)；1.94(m，1H)；1.77(m，1H)；1.65(m，1H)。
[0532] 实施例20
[0533] (4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯硫基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1- 基]-甲酮
[0534]
[0535] 20(A)[(S)-3-(3-溴-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮
[0536] 遵循实施例15(A)所述相同步骤得到标题化合物，始于如实施例5(A)所述制备的(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲腈。
[0537] 收率：22％。1
[0538] H-NMR(DMSO-d6，300MHz，343K)，δ(ppm)：7.45(dd，2H)；7.24(dd，2H)；4.15(m，1H)；3.73(m，1H)；3.51(dd，1H)；3.40(ddd，1H)；3.27(ddd，1H)；2.20(m，1H)；1.92(m，1H)；
1.77(m，1H)；1.63(m，1H)。
[0539] 20(B)(4-氟 -苯 基)-[(S)-3-(3- 苯 硫 基 -[1，2，4] 二 唑-5- 基)- 哌啶-1-基]-甲酮
[0540] 遵循实施例15(B)所述相同步骤得到标题化合物，始于[(S)-3-(3-溴-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮和苯硫酚。经过快速色谱(硅胶，洗脱
剂：石油醚/乙酸乙酯1∶1)和随后制备型HPLC纯化，得到(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯
硫基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮，为无色的油(6mg)。
[0541] 收率：2％(无色的油)；LCMS(RT)：7.61min(方法C)；MS(ES+)m/z：384.1(MH+)。
[0542] 1H-NMR(DMSO-d6，34 3K)，δ(ppm)：7.62(m，2H)；7.48-7.38(m，5H)；7.21(dd，2H)；4.11(m，1H)；3.69(m，1H)；3.48(dd，1H)；3.33(ddd，1H)；3.26(ddd，1H)；2.16(m，1H)；
1.89(m，1H)；1.75(m，1H)；1.60(m，1H)。
[0543] 实施例21
[0544] {3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0545]
[0546] 将[3-(3-溴-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮(210mg，0.59mmol，如实施例15(A)所述制备)、3-氟苯酚(81μL，0.89mmol)、Cs2CO3(386mg，
1.18mmol)在二 烷(5mL)中的混合物在90℃下加热8h。蒸发除去溶剂，加入50mL
Na2CO3(aq)和乙酸乙酯，分离各相，有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗残余物，
经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂梯度：从石油醚至石油醚/乙酸乙酯1∶1)。得到
{{3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮，
为灰黄色固体(43mg)。
[0547] 收率：19％(淡黄色固体)；mp＝99-102℃；LCMS(RT)：2.49min(方法G)；MS(ES+)m/z：386.1(MH+)。
[0548] 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：7.54-7.40(m，3H)；7.27-7.09(m，5H)；4.14(m，1H)；3.71(m，1H)；3.51(dd，1H)；3.38-3.23(m，2H)；2.19(m，1H)；1.93(m，1H)；1.78(m，
1H)；1.61(m，1H)。
[0549] 实施例22
[0550] (3-氟-吡 啶-4-基)-[(S)-3-(3- 苯氧 基-[1，2，4] 二 唑-5-基)- 哌啶-1-基]-甲酮
[0551]
[0552] 22(A)(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0553] 将氰酰基苯(300mg，2.52mmol，如J.Am.Chem.Soc.；2005，2408-2409所述制备)的二乙醚(20mL)溶液历经15分钟滴加到在0℃下冷却的、经过O-THP保护的羟胺(900mg，
7.56mmol)溶液中。加入20mL THF。将溶液在RT下搅拌过夜，除去溶剂，得到粗的黄色的
油，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0554] 将该黄色的油溶于THF(30mL)，在0℃下加入4N HCl(二 烷溶液，2mL)。将混合物在室温下搅拌15h，除去溶剂，得到1.25g灰黄色固体。将该固体溶于二 烷(25mL)，加入
到(S)-N-Boc-3-哌啶甲酸(580mg，2.52mmol)、HOBT(340mg，2.52mmol)、EDCI.HCl(725mg，
3.78mmol)与干燥三乙胺(350uL，2.52mmol)在二 烷(25mL)中的混合物中。使混合物在
80℃、氮气氛下保持搅拌15h。除去溶剂，将残余物用DCM(40mL)稀释，用Na2CO31N(40mL，
两次)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，得到深褐色油，进而溶于乙
腈(5mL)，加入一些活化4A分子筛，在微波炉中将混合物在100℃密封试管中加热2h。除
去溶剂，所得褐色的油经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯8∶2)。得到
100mg(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
[0555] 收率：12％(黄色的油)；LCMS(RT)：3.76min(方法L)；MS(ES+)m/z：346.09。
[0556] 22(B)(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶盐酸盐
[0557] 将(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.07g，0.203mmol)溶于二 烷(1mL)，在0℃下滴加1mL HCl 4N(二 烷溶液)。将所得混合物
在室温下搅拌3h。在减压下蒸发溶剂，得到55 mg(收率：96％)(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，
4] 二唑-5-基)-哌啶盐酸盐，为黄色胶状固体。
[0558] LCMS(RT)：2.53min(方法L)；MS(ES+)m/z：246.1。
[0559] 22(C)(3-氟-吡啶-4-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
[0560] 使(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶盐酸盐(55mg，0.195mmol)、3- 氟 - 吡 啶 -4- 甲 酸 (28mg，0.195mmol)、HOAT(26mg，0.195mmol)、EDCI.HCl(56mg，
0.293mmol)与干燥三乙胺(82μL，0.586mmol)在DCM(5mL)中的混合物在环境温度、氮气
氛下保持搅拌15h。除去溶剂。残余物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯
1∶9)，得到纯的标题化合物(50mg)。
[0561] 收率：70％(淡黄色胶状固体)；[α]D20＝+77.3(c＝0.76，MeOH)；LCMS(RT)：2.05min(方法H)；MS(ES+)m/z：369.2(MH+)。
[0562] 1H-NMR(DMSO-d6，373K)，δ(ppm)：8.61(s br 1H)；8.50(dd 1H)；7.46(m 2H)；7.39(dd 1H)；7.34-7.26(m 3H)；4.12(m br 2H)；3.58(dd 1H)；3.31(m 2H)；2.21(m 1H)；
1.97(m 1H)；1.80(m1H)；1.63(m 1H)。
[0563] 遵循实施例22(C)所述步骤制备表1化合物，始于如实施例22(B)所述制备的(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶盐酸盐和相应商业上可获得的羧酸。
[0564] 表1
[0565]名称 分析数据详述
Ex.
(4- 甲 基 苯LCMS(RT)：5.68min(方法E)；MS(ES+)m/z：364.1(MH+)[α]D20＝+54.9(c＝0.75，MeOH)
23 基 )-[(S)-3-(3- 苯
氧 基 -[1，2，4] 二
唑 -5-基 )-哌 啶-1-
基]-甲酮
(2-甲 氧 基-苯LCMS(RT)：2.42min(方 法G)；MS(ES+)m/z：380.1(MH+)1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：7.46(m，
24 基 )-[(S)-3-(3- 苯2H)；7.38-7.25(m，4H)；7.01(ddd，1H)；6.92(m，2H)；4.15(m，1H)；3.80(s，3H)；3.73(m，1H)；
氧 基 -[1，2，4] 3.48(dd，1H)；3.36-3.21(m，2H)；2.19(m，1H)；1.92(m，1H)；1.78(m，1H)；1. 61(m，1H)[α]D20＝
+77.5(c＝1.03，MeOH)
二 唑-5-基 )- 哌 啶
-1-基]-甲酮
[(S)-3-(3-苯氧基-[1，LCMS(RT)：4.5min(方法E)；MS(ES+)m/z：351.1(MH+)[α]D20＝+77.2(c＝0.83，MeOH)
25 2，4] 二 唑-5-基)-哌
啶-1-基]-吡 啶-2-基
-甲酮
( 2 - 氟 - 吡LCMS(RT)：4.95min(方法E)；MS(ES+)m/z：369.1(MH+)[α]D20＝+69.2(c＝1.05，MeOH)
26 啶-4-基)-[(S)-3-(3-苯
氧 基 -[1，2，4]
二 唑-5-基 )- 哌 啶
-1-基]-甲酮
( 3 H - 咪 LCMS(RT)：3.24min(方法E)；MS(ES+)m/z：340.1(MH+)
27 唑-4-基-[(S)-3-(3-苯
氧 基 -[1，2，4]
二 唑-5-基 )- 哌 啶
-1-基]-甲酮
(3，5- 二 氟 - 苯LCMS(RT)：5.66min(方法E)；MS(ES+)m/z：386.1(MH+)[α]D20＝+56.1(c＝0.82，MeOH)
28 基 )-[(S)-3-(3- 苯
氧 基 -[1，2，4]
二 唑-5-基 )- 哌 啶
-1-基]-甲酮
[0566]Ex. 名称 分析数据详述
29 (5-甲基-异 唑-4- 基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] LD2C0M＝S(+R8T2).：54(.c88＝mi0n.(45方，M法eOEH))；MS(ES+)m/z：355.1(MH+)[α]
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
30 [(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二 唑-5-基)-哌 LCMS(RT)：4.54min(方法E)；MS(ES+)m/z：357.1(MH+)
啶-1-基]-噻唑-5-基 -甲酮
[0567] 遵循实施例1(C)所述步骤制备表2化合物，始于如实施例22(B)所述制备的(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶盐酸盐和相应商业上可获得的酰氯。
[0568] 表2
[0569]Ex. 名称 分析数据详述
[(S)-3-(3-苯氧基-[1，LCMS(RT)：2.38min(方 法G)；MS(ES+)m/z：350.1(MH+)1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：
31 2，4] 二唑-5-基)-哌71..5902(-m7，.12H6)(m；1，.1709H()m；，41.H1)6；(1m.，610H()m，；31H.)7[3α(m]，D120H＝)；3+.842.98((dcd，＝1H1).；037.，3M5e-O3H.)21(m，2H)；2.19(m，1H)；
啶-1-基]- 苯基-甲酮
( 4- 氯 - 苯LCMS(RT)：2.58min(方 法G)；MS(ES+)m/z：384.1(MH+)1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：
32 基)-[(S)-3-(3-苯 氧7.52-7.26(m，9H)；4.13(m，1H)；3.70(m，1H)；3.50(dd，1H)；3.36-3.23(m，2H)；2.18(m，1H)；
基-[1，2，4] 二 唑-5- 1.92(m，1H)；1.76(m，1H)；1.62(m，1H)[α]D20＝+87.7(c＝1.01，MeOH)
基)-哌啶-1-基]-甲酮
[0570]名称 分析数据详述
Ex.
(4-甲 氧 基 -苯 LCMS(RT)：2.39min(方法G)；MS(ES+)m/z：380.0(MH+)1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：7.46(dd，
33 基 )-[(S)-3-(3- 苯2H)；7.37-7.26(m，5H)；6.97(d，1H)；4.18(dd br，1H)；3.82(s，3H)；3.77(m，1H)；3.48(dd，1H)；
氧 基 -[1，2，4] 3.34-3.21(m，2H)；2.19(m，1H)；1.91(m，1H)；1.77(m，1H)；1.61(m，1H)[α]D20＝+88.5(c＝1.05，
MeOH)
二 唑 -5- 基 )- 哌
啶-1-基]-甲酮
(3，4- 二 氯 - 苯 LCMS(RT)：2.75min(方法G)；MS(ES+)m/z：418.1(MH+)1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：7.67(d，
34 基 )-[(S)-3-(3- 苯1H)；7.61(d，1H)；7.46(dd，2H)；7.38-7.25(m，4H)；4.11(m，1H)；3.68(m，1H)；3.51(dd，1H)；
氧 基 -[1，2，4] 3.39-3.25(m，2H)；2.18(m，1H)；1.92(m，1H)；1.76(m，1H)；1.63(m，1H)[α]D20＝+70.1(c＝0.96，
MeOH)
二 唑 -5- 基 )- 哌
啶-1-基]-甲酮
(3-甲 氧 基 -苯 LCMS(RT)：5.41min(方 法E)；MS(ES+)m/z：380.1(MH+)1H-NMR(DMSO-d6 373K)，δ(ppm)：
35 基 )-[(S)-3-(3- 苯7.49-7.25(m，6H)；7.15(dd，1H)；7.07(dd，1H)；6.99(ddd，1H)；4.44-3.53(m br，2H)；3.82(s，
氧 基 -[1，2，4] 3H)；3.45(m，1H)；3.29-3.09(m，2H)；2.19(m，1H)；1.92(m，1H)；1.77(m，1H)；1.57(m，1H)[α]D20＝
+71.6(c＝1.01，MeOH)
二 唑 -5- 基 )- 哌
啶-1-基]-甲酮
(2- 甲 基 - 苯LCMS(RT)：5.60min(方法E)；MS(ES+)m/z：364.1(MH+)[α]D20＝+64.0(c＝0.90，MeOH)
36 基)-[(S)-3-(3- 苯 氧
基-[1，2，4] 二唑-5-
基)-哌啶-1-基]-甲酮
[0571]名称 分析数据详述
Ex.
(2-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯 LCMS(RT)：5.4min(方法E)；MS(ES+)m/z：368.1(MH+)[α]D20＝+76.9(c＝0.91，MeOH)
37 氧基-[1，2，4] 二唑-5-
基)-哌啶-1-基]-甲酮
(3-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯 LCMS(RT)：5.51min(方法E)；MS(ES+)m/z：368.1(MH+)[α]D20＝+73.9(c＝0.85，MeOH)
38 氧基-[1，2，4] 二唑-5-
基)-哌啶-1-基]-甲酮
[(S)-3-(3-苯 氧 基-[1， LCMS(RT)：3.44min(方法E)；MS(ES+)m/z：351.1(MH+)
39 2，4] 二唑-5-基)-哌
啶-1-基]- 吡啶-3-基- 甲
酮
[(S)-3-(3-苯 氧 基-[1，LCMS(RT)：3.64min(方法E)；MS(ES+)m/z：351.1(MH+)[α]D20＝+81.4(c＝0.85，MeOH)
40 2，4] 二唑-5-基)-哌
啶-1-基]- 吡-4-基-甲酮
(3，5-二甲基-异 唑-4- LCMS(RT)：4.90min(方法E)；MS(ES+)m/z：369.1(MH+)
41
基)-[(S)-3-(3-苯氧基 -[1，
2，4] 二 唑-5-基)-哌
啶-1-基]-甲酮
( 4 - 氟 - 苯LCMS(RT)：2.43min(方 法G)；MS(ES+)m/z：368.1(MH+)1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：
42 基)-[(S)-3-(3-苯 氧基-[1，7.45(m，4H)；7.31(m，3H)；7.23(dd，2H)；4.14(m，1H)；3.71(m，1H)；3.50(dd，1H)；
2，4] 二唑-5- 基)-哌3.36-3.22(m，2H)；2.19(m，1H)；1.92(m，1H)；1.76(m，1H)；1.60(m，1H)[α]D20＝+86.9(c ＝
1.01，MeOH)
啶-1-基]-甲酮
[0572] 实施例43
[0573] {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0574]
[0575] 43(A)(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0576] 将氰酰基苯(6.2g，45mmol，如J.Am.Chem.Soc.；2005，2408-2409所述制备)的THF(10mL)溶液历经15分钟滴加到在0℃下冷却的、经过O-THP保护的羟胺(7.5g，
64.35mmol)的THF(50mL)溶液中。将溶液在RT下搅拌过夜，除去溶剂，得到粗的褐色的油，
无需进一步纯化即可用于下一步。
[0577] 将残余物溶于THF(60mL)，在0℃下加入4N HCl(二 烷溶液，22.5mL)。将混合物在室温下搅拌24h。除去溶剂，得到米色胶状固体。将其溶于二 烷(320mL)，加
入HOBT(6.9g，45mmol)、EDCI.HCl(8.6g，45mmol)。将反应物在50℃下加热2h。加入
(S)-N-Boc-3-哌啶甲酸(6.9g，45mmol)和干燥三乙胺(6.3mL，45mmol)，使反应混合物在
80℃下保持加热2h。除去溶剂，将残余物用DCM稀释，用1M Na2CO3和盐水洗涤。有机层经
硫酸钠干燥，在真空下蒸发溶剂，得到深褐色油(24g)。将该油溶于甲苯(150mL)，使混合物
回流20h，用Dean-Stark设备除去水。蒸发溶剂，将所得油溶于Et2O，并用0.5NNaOH洗涤。
所得褐色的油经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯6∶1)，得到7.1g标
题化合物，为粘性的油。
[0578] 收率：43.5％；LCMS(RT)：1.79min(方法M)；MS(ES+)m/z：364(MH+)20
[0579] [α]D ＝+55.7(c＝1.12，MeOH)。
[0580] 43(B)(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐
[0581] 将(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(7.1g，19.56mmol)溶于DCM(150mL)，在0℃下滴加39.1mL 4N HCl(二 烷溶液)。将所得
混合物在室温下搅拌20h。在减压下蒸发溶剂，得到5.85g(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，
2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐，为黄色胶状固体。
[0582] LCMS(RT)：1.01min(方法M)；MS(ES+)m/z：264.0(MH+)
[0583] 43(C){(S)-3-[3-(3- 氟 - 苯 氧 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0584] 在0℃下，向(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(80mg，0.27mmol)的干燥二氯甲烷(5mL)悬浮液滴加三乙胺(93μL，0.7mmol)和4-氟苯甲
酰氯(31.4μL，0.27mmol)。使反应混合物升温至室温，在氮气氛下搅拌1.5h。蒸发溶剂至
干，粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/AcOEt 70∶30)，得到92mg标题化
合物。
[0585] LCMS(RT)：5.6min(方法E)；MS(ES+)m/z：386.0(MH+)。
[0586] 遵循实施例22(C)所述步骤制备表3化合物，始于如实施例43(B)所述制备的(S)-3-(3-氟苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶盐酸盐和相应商业上可获得的羧酸。
[0587] 表3
[0588]Ex. 名称 分析数据详述
44 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧 基)-[1，2，4] 二 唑-5-基]-哌 LCMS(RT)：5.84min(方 法E)；MS(ES+)m/z：
381.9(MH+)
啶-1-基}-对-甲苯基-甲酮
[0589]Ex. 名称 分析数据详述
45 {(S)-3-[3-(3-氟-苯 氧 基)-[1，2，4] 二 唑-5-基]-哌 LCMS(RT)：5.52min(方法E)；MS(ES+)m/
z：397.9(MH+)
啶-1-基}-(2-甲氧基-苯基)- 甲酮
46 {(S)-3-[3-(3-氟-苯 氧 基)-[1，2，4] 二 唑-5-基]-哌 LCMS(RT)：5.2min(方法E)；MS(ES+)m/
z：387(MH+)
啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)- 甲酮
47 {(S)-3-[3-(3-氟-苯 氧 基)-[1，2，4] 二 唑-5-基]-哌 LCMS(RT)：3.5min(方法E)；MS(ES+)m/
z：358.0(MH+)
啶-1-基}-(3H-咪唑-4-基)-甲 酮
48 (3，5-二氟-苯 基)-{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧 基)-[1，2，4] 二 LCMS(RT)：5.8min(方法E)；MS(ES+)m/
z：403.9(MH+)
唑-5-基]-哌 啶-1-基}-甲酮
49 {(S)-3-[3-(3-氟-苯 氧 基)-[1，2，4] 二 唑-5-基]-哌 LCMS(RT)：5.05min(方法E)；MS(ES+)m/
啶-1-基}-(5-甲基-异 唑-4- 基)-甲酮 z：372.9(MH+)
50 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧 基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌 啶-1-基}-噻LCMS(RT)：4.76min(方法E)；MS(ES+)m/
z：374.9(MH+)
唑-5-基-甲酮
51 {(S)-3-[3-(3-氟-苯 氧 基)-[1，2，4] 二 唑-5-基]-哌 LCMS(RT)：5.1min(方法E)；MS(ES+)m/
z：387.0(MH+)
啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)- 甲酮
52 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧 基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌 啶-1-基}-吡LCMS(RT)：4.7min(方法E)；MS(ES+)m/
z：369.0(MH+)
啶-2-基-甲酮
[0590] 遵循实施例43(C)所述步骤制备表4化合物，始于如实施例43(B)所述制备的(S)-3-(3-氟苯氧基-[1，2，4] 二唑-5-基)-哌啶盐酸盐和 相应商业上可获得的酰氯。
[0591] 表4
[0592]Ex. 名称 分析数据详述
53 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧 基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶 LCMS(RT)：5.5min( 方 法 E)；MS(ES+)m/z：
367.9(MH+)
-1-基}-苯基-甲酮
54 (4-氯-苯基)-{(S)-3-[3-(3-氟- 苯氧基)-[1，2，4] 二LCMS(RT)：5.98min( 方 法 E)；MS(ES+)m/z：
401.9(MH+)
唑-5-基]- 哌啶-1-基}-甲酮
55 ((S)-3-[3-(3-氟-苯氧 基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶 LCMS(RT)：5.55min( 方 法E)；MS(ES+)m/z：
397.93(MH+)
-1-基}-(4-甲氧基-苯基)-甲酮
56 (3，4-二氯-苯 基)-{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧 基)-[1，2，4] LCMS(RT)：6.34min(方法E)；MS(ES+)m/z：435.84
and 437.82(MH+)
二唑-5-基]-哌啶 -1-基}-甲酮
57 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧 基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶 LCMS(RT)：5.61min( 方 法E)；MS(ES+)m/z：
397.93(MH+)
-1-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
58 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧 基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶 LCMS(RT)：5.77min( 方 法E)；MS(ES+)m/z：
381.9(MH+)
-1-基}-邻-甲苯基-甲酮
59 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧 基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶 LCMS(RT)：5.61min( 方 法E)；MS(ES+)m/z：
385.9(MH+)
-1-基}-(2-氟-苯基)-甲酮
[0593]Ex. 名称 分析数据详述
60 {(S)-3-[3-(3-氟-苯 氧 基)-[1，2，4] 二 唑-5-基]-哌 啶 LCMS(RT)：5.67min(方法E)；MS(ES+)
m/z：385.9(MH+)
-1-基}-(3-氟-苯基)-甲酮
61 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧 基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶 -1-基}-吡LCMS(RT)：3.9min(方法E)；MS(ES+)m/
z：369(MH+)
啶-3-基-甲酮
62 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧 基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶 -1-基}-吡LCMS(RT)：3.7min(方法B)；MS(BS+)m/
z：369(MH+)
啶-4-基-甲酮
63 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧 基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶 -1-基}-(3， LCMS(RT)：5.1min(方法E)；MS(ES+)
m/z：387.0(MH+)
5-二甲基-异 唑-4- 基)-甲酮
[0594] 药理学：
[0595] 由本发明所提供的化合物是mGluR5的正变构调节剂。因此，这些化合物本身不活化mGluR5。相反，当存在式I化合物时，增加mGluR5对于谷氨酸集中或mGluR5激动剂的应
答。预期式I化合物通过它们增强受体功能的能力来发挥它们对mGluR5的效应。
[0596] 实施例A
[0597] 大鼠培养皮质星形细胞的mGluR5测定
[0598] 在暴露于生长因子(碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子)之下，大鼠培养星形细胞表达I-Gq组偶联的mGluR转录，即mGluR5，但是没有mGluR1的接合变体，结果是
mGluR5受体的功性表达(Milleret al.(1995)J.Neurosci.15：6103-9)。用选择性激动剂
CHPG刺 激mGluR5受体，并用特异性拮抗剂MPEP完全阻滞谷氨酸-诱导的磷酸肌醇(PI)
水解和随后的细胞内钙动员，都证实在这种制备物中独特的mGluR5受体表达。
[0599] 建立和使用这种制备物的目的是评估本发明化合物在没有谷氨酸的存在下施用2+
时增加由谷氨酸诱导的Ca 动员而不显示任何显著活性的性质。
[0600] 原代皮质星形细胞培养物：
[0601] 利用Mc Carthy and de Vellis(1980)J.Cell Biol.85：890-902和Miller etal.(1995)J.Neurosci.15(9)：6103-9所述方法的改进，从Sprague-Dawley 16至19日龄
胚胎的皮质制备原代神经胶质培养物。切开皮质，然后在无菌缓冲液中研磨分开，缓冲液
含有5.36mM KCl，0.44mM NaHCO3，4.17mM KH2PO4，137mM NaCl，0.34mM NaH2PO4，1g/L葡萄
糖。将所得细胞匀浆放置在聚-D-赖氨酸预涂层的T175烧瓶(BIOCOAT，Becton Dickinson
Biosciences，Erembodegem，Belgium)中的Dubelcco氏改性Eagle氏培养基(D-MEM
TM
GlutaMAX I，Invitrogen，Basel，Switzerland)中，培养基缓冲有25mM HEPES和22.7mM
NaHCO3，并补充有4.5g/L葡萄糖，1mM丙酮酸，15％胎牛血清(FBS，Invitrogen，Basel，
Switzerland)，青霉素和链霉素，用5％CO2温育在37℃下。就随后的播种而言，减少FBS补
充至10％。12天后通过用胰蛋白酶消化传代培养细胞至聚-D-赖氨酸预涂层的384-孔平
板上，培养缓冲液中的密度为20.000细胞每孔。
[0602] 使用大鼠皮质星形细胞进行Ca2+动员测定：
[0603] 温育一天后，将细胞用测定缓冲液洗涤，其中含有：142mM NaCl，6mM KCl，1mM Mg2SO4，1mM CaCl2，20mM HEPES，1g/L葡 萄糖，0.125mM 磺吡 酮，pH 7.4。用 4μM
Fluo-4(TefLabs，Austin，TX)加载60min后，将细胞用50μl PBS缓冲液洗涤三次，再悬
浮在45μl测定缓冲液中。然后将平板转移至荧光成像平板读数器(FLIPR， Molecular
Devices，Sunnyvale，CA)，评估细胞内钙流量。监视基线荧光达10秒后，在有或没有300nM
谷氨酸的存在下向细胞平板加入10μM代表性本发明化合物在测定缓冲液(15μl 4X稀释
液)中的溶液。在这些实验条件下，这种浓度诱导小于20％的最大谷氨酸应答，并且是用于
检测本发明化合物的正变构调节剂性质的浓度。测定中的最终DMSO浓度为0.3％。在每次
实验中，监视荧光达3分钟作为时间的函数，利用Microsoft Excel和GraphPad Prism分
析数据。每个数据点也测量两次。
[0604] 图1结果代表在有或没有300nM谷氨酸的存在下10μM实施例#1对原代皮质mGluR5-表达性细胞培养物的效应。数据以用30μM谷氨酸施用于细胞所观察到的最大应
答的百分比表示。每个棒形图是一式两份数据点的平均值和S.E.M，并且是三次独立实验的
代表。
[0605] 实施例A所示结果证明，本发明所述化合物本身不具有mGluR5效应。相反，当与mGluR5激动剂、例如谷氨酸一起加入化合物时，所测量的效应与相同浓度单独激动剂的效
应相比显著加强了。这一数据表明，本发明化合物是天然制备物中mGluR5受体的正变构调
节剂。
[0606] 实施例B
[0607] HEK-表达性大鼠mGluR5的mGluR5测定
[0608] 细胞培养
[0609] 通过利用荧光成像平板读数器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测2+
量细胞内Ca 的变化，确定稳定表达大鼠mGluR5受体的HEK-293细胞的正性功能性表达，
响应于谷氨酸或者选择性已知mGluR5激动剂和拮抗剂。对HEK-293细胞中的大鼠mGluR5
RT-PCR产物测序并发现100％等同于大鼠mGluR5 Genbank参照序列(NM_017012)。在
37℃/5％CO2下，在培养基中保持表达rmGluR5的HEK-293细胞，其中含有DMEM，透析胎
TM
牛血清(10％)，Glutamax (2mM)，青霉素(100单位/ml)，链霉素(100μg/ml)，遗传霉素
(100μg/ml)和潮霉素-B(40μg/ml)。
[0610] 基于荧光细胞的Ca2+动员测定
[0611] 温育一天后，将细胞用测定缓冲液洗涤，其中含有：142mM NaCl，6mM KCl，1mM Mg2SO4，1mM CaCl2，20mM HEPES，1g/L葡 萄糖，0.125mM 磺吡 酮，pH 7.4。用 4μM
Fluo-4(TefLabs，Austin，TX)加载60min后，将细胞用50μl PBS缓冲液洗涤三次，并再
悬浮在45μl测定缓冲液中。然后将平板转移至荧光成像平板读数器(FLIPR，Molecular
Devices，Sunnyvale，CA)，评估细胞内钙流量。监视基线荧光达10秒后，向细胞加入递增
浓度的代表性本发明化合物(0.01至60μM)在测定缓冲液(15μl 4X稀释液)中的溶液。
测定中的最终DMSO浓度为0.3％。在每次实验中，监视荧光达3分钟作为时间的函数，利用
Microsoft Excel和GraphPad Prism分析数据。每个数据点也测量两次。
[0612] 在这些实验条件下，这种HEK-大鼠mGluR5细胞系能够直接检测正变构调节剂，无需共同加入谷氨酸或mGluR5激动剂。因而，在没有谷氨酸加入的大鼠皮质星形细胞
培养物中无活性的、已公布的参照正变构调节剂DFB、CPPHA和CDPPB(Liu et al(2006)
Eur.J.Pharmacol.536：262-268；Zhang et al(2005)；J.Pharmacol.Exp.Ther.315：
1212-1219)在这种系统中活化大鼠mGluR5受体。
[0613] 利用Prism GraphPad软件(Graph Pad Inc，San Diego，USA)生成代表性本发明化合物的浓度-应答曲线。将曲线拟合为四参数逻辑方程：
[0614] (Y＝底+(顶-底)/(1+10^((LogEC50-X)*Hill斜率)
[0615] 以便测定EC50值。
[0616] 下表5代表从一式两份进行的所选择分子的至少三次独立实验得到的平均EC50。
[0617] 表5：
[0618]实施例 Ca++流量* 实施例 Ca++流量*
1 +++ 12 ++
2 +++ 13 ++
3 +++ 14 +++
4 +++ 15 ++
5 ++ 16 +++
6 + 17 +++
7 +++ 18 ++
8 + 19 +++
9 ++ 20 +
10 ++ 21 +++
11 ++ 22 ++
[0619] *表格说明：
[0620] (+)：EC50＞10μM
[0621] (++)：1μM＜EC50＜10μM
[0622] (+++)：EC50＜1μM
[0623] 实施例C
[0624] mGluR5结合测定
[0625] 按照Gasparini et al.(2002)Bioorg.Med.Chem.Lett.12：407-409和Andersonet al.(2002)J.Pharmacol.Exp.Ther.303(3)1044-1051所述的相似方法，使用大鼠全脑和
3
氚代2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶([H]-MPEP)作为配体，遵循放射性配体结合技术检
查本发明化合物的活性。
[0626] 膜制备物：
[0627] 切开200-300g Sprague-Dawley大鼠(Charles RiverLaboratories，L’Arbresle，France)的皮质。利用Polytron破坏器(Kinematica AG，Luzern，Switzerland)将组织在
10倍体积(vol/wt)冰冷的50mM HEPES-NaOH(pH 7.4)中匀浆化，在40,000g(4℃)下离心
30min。弃去上清液，将沉淀再悬浮于10倍体积50mMHEPES-NaOH中，洗涤两次。然后离心
收集膜，洗涤，最后再悬浮在10倍体积20mM HEPES-NaOH，pH 7.4中。借助Bradford法测
定蛋白质浓度(Bio-Rad protein assay，Reinach，Switzerland)，以牛血清白蛋白作为标
准。
[0628] [3H]-MPEP结合实验：
[0629] 使膜融化，再悬浮在结合缓冲液中，其中含有20mM HEPES-NaOH，3mM MgCl2，3mM3
CaCl2，100mM NaCl，pH 7.4。在4℃下温育1h进行竞争研究：3nM[H]-MPEP(39Ci/mmol，
Tocris，Cookson Ltd，Bristol，U.K.)，50μg膜和浓度为0.003nM-30μM的化合物，总
反应体积为300μl。使用30μM MPEP限定非特异性结合。反应终止于经玻璃纤维滤板
(Unifilter 96-孔GF/B过滤平板，Perkin-Elmer，Schwerzenbach，Switzerland)的快速
过滤，过滤使用4×400μl冰冷缓冲液，并使用细胞收获器(Filtermate，Perkin-Elmer，
DownersGrove，USA)。利用96-孔平板读数器(TopCount，Perkin-Elmer，Downers Grove，
USA)，借助液体闪烁分光术测定放射性。
[0630] 数据分析：
[0631] 利用Prism GraphPad程序(Graph Pad Software Inc，San Diego，USA)生成抑制曲线。利用非线性回归分析，从8点浓度应答曲线的数据进行IC50确定。计算从一式两份
进行的所选择分子的至少三次独立实验所得到的IC50的平均值。
[0632] 本申请化合物具有小于100μM的IC50值。实施例#1具有小于30 μM的IC50值。
[0633] 实施例A、B和C所示结果证明，本发明所述化合物是大鼠mGluR5受体的正变构调3
节剂。这些化合物在天然系统中是有活性的，能够抑制原型mGluR5变构调节剂[H]-MPEP
3
的结合，已知[H]-MPEP微弱地从谷氨酸结合位点结合到mGluR5受体的跨膜结构域中
(Malherbe etal(2003)Mol.Pharmacol.64(4)：823-32)。
[0634] 因而，预期由本发明所提供的正变构调节剂增加谷氨酸或mGluR5激动剂对mGluR5受体的效果。因此，预期这些正变构调节剂可用于治疗各种与谷氨酸功能障碍有关
的本文所述的神经和精神障碍和其他能够被这类正变构调节剂治疗的障碍。
[0635] 本发明化合物是mGluR5受体的变构调节剂，它们可用于生产药物，尤其用于预防或治疗中枢神经系统障碍以及其他受这种受体调节的障碍。
[0636] 本发明化合物可以被单独给药，或者与其他对上述病症治疗有效的药物成分联合给药。
[0637] 制剂实施例
[0638] 本发明制剂处方的典型实例如下：
[0639] 1) 片剂
[0640] 实施例1化合物 5至50mg
[0641] 磷酸二钙 20mg
[0642] 乳糖 30mg
[0643] 滑 10mg
[0644] 硬脂酸镁 5mg
[0645] 马铃薯淀粉 加至200mg
[0646] 在本实施例中，实施例1化合物可以用等量的任意所述的实施例1至63化合物代替。
[0647] 2)悬浮液
[0648] 制备口服给药的水悬浮液，以便每1毫升含有1至5mg所述实施例化合物之一、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇和水加至1ml。
[0649] 3)注射剂
[0650] 在10体积％丙二醇和水中搅拌1.5重量％本发明活性成分，制备肠胃外组合物。
[0651] 4)软膏
[0652] 实施例1化合物 5至1000mg
[0653] 硬脂醇 3g
[0654] 羊毛脂 5g
[0655] 白凡士林(white petroleum) 15g
[0656] 水 加至100g
[0657] 在本实施例中，实施例1化合物可以用等量的任意所述的实施例1至63化合物代替。
[0658] 合理的变化不被视为背离本发明范围。显然，本领域技术人员可以以很多方式改变所述发明。
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