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作为辣椒素类似物受体配体的携带被含氧基团取代的苯基的被取代的基于吡唑基的甲酰胺及脲衍生物

阅读：204发布：2020-07-24

专利汇可以提供作为辣椒素类似物受体配体的携带被含氧基团取代的苯基的被取代的基于吡唑基的甲酰胺及脲衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及作为辣椒素类似物受体配体的式(Q)的被取代的基于吡唑基的甲酰胺及脲衍 生物 ，还涉及含有此类化合物的药物组合物，以及涉及用于 治疗 和/或 预防 疼痛 和其他 疾病 和/或病症的此类化合物。，下面是作为辣椒素类似物受体配体的携带被含氧基团取代的苯基的被取代的基于吡唑基的甲酰胺及脲衍生物专利的具体信息内容。

1.通式(Q)的被取代的化合物，
其中，
101 102 103
R 、R 及R 相互独立地选自H、F、Cl、Br、CFH2、CF2H、CF3、CN、CH2-OH、CH2CH2-OH、CH2-OCH3、CH2CH2-OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3、OH、NH2、C1-4烷基、O-C1-4烷基、NH-C1-4烷基及N(C1-4烷基)2，其中，该C1-4烷基在各情况下是未被取代的，
2
R 代表CF3、未被取代的C1-4烷基或未被取代的C3-6环烷基，
7 9
R 与R 相互独立地选自H、F、Cl、Br、CFH2、CF2H、CF3、CN、OH、OCF3、C1-4烷基与O-C1-4烷基，其中，该C1-4烷基在各情况下是未被取代的，
A代表N、CH或C(CH3)，
p代表0或1，
115
R 代表H或C1-6烷基，其是未被取代的，或被1、2或3个相互独立地选自OH和OCH3的
取代基单取代、二取代或三取代，
116a 116b
B代表C(R )(R )，其中，
116a
R 选自H、CH3、CH2OH与OH，及
116b
R 选自H、CH3与CH2OH，
115 116a
前提为当R 代表H时，R 不可代表OH，
116a 116b
或R 及R 与和它们连接的碳原子共同形成未被取代的C3-6环烷基或未被取代的3
至6元杂环基，其中，该杂环基中至少一个环成员选自O、S、N、NH与N(C1-4烷基)，或
116c 116d 117a 117b
B代表C(R )(R )-C(R )(R )，其中，
116c
R 选自H、CH3、CH2OH与OH，及
116d
R 选自H、CH3与CH2OH，
116c 116d
或R 及R 与和它们连接的碳原子共同形成未被取代的C3-6环烷基或未被取代的3
至6元杂环基，其中，该杂环基中至少一个环成员选自O、S、N、NH与N(C1-4烷基)，
117a
R 选自H、CH3、CH2OH与OH，及
117b
R 选自H、CH3与CH2OH，
115 117a
前提为当R 代表H时，R 不可代表OH，
117a 117b
或R 及R 与和它们连接的碳原子共同形成未被取代的C3-6环烷基或未被取代的3
至6元杂环基，其中，该杂环基中至少一个环成员选自O、S、N、NH与N(C1-4烷基)，该化合物任选为单一立体异构体或立体异构体混合物的形式，为游离化合物和/或其生理上可接受的盐的形式。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于
2
R 代表CF3、叔丁基或环丙基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于
101 102 103
R 、R 与R 相互独立地选自H、F、Cl、Br、CFH2、CF2H、CF3、CN、CH2-OH、CH2-OCH3、OCF3、OH、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、O-CH3、O-CH2CH3、NH2、NH(CH3)与N(CH3)2。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于
101 102 103
R 、R 与R 中至少一个≠ H。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于
7 9
R 与R 相互独立地选自H、F、Cl、Br、CF3、CN、OH、OCF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、O-CH3与O-CH2CH3。
6.根据前述权利要求中任何一项所述的化合物，其特征在于
7 9
R 与R 中至少一个≠ H。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于
A代表N或C(CH3)。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于
部分结构(QS1)
代表
(a) 部分结构(PQ1)
其中，
115
R 代表H、CH2OH、CH2CH2OH、CH(OH)CH2OH、CH(OCH3)CH2OH，
116a
R 选自H、CH3与OH，及
116b
R 选自H与CH3，
115 116a
前提为当R 代表H时，R 不可代表OH，
116a 116b
或R 及R 与和它们连接的碳原子共同形成未被取代的基团，该未被取代的基团选
自环丙基、环丁基、氧杂环丙烷基与氧杂环丁烷基，
(b) 部分结构(PQ2)
其中，
115
R 代表H、CH3、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH3、CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH(OH)CH2OH、CH(OCH3)CH2OH、CH(OH)CH2OCH3或CH2CH2OCH3，
116c
R 选自H、CH3与CH2OH，及
116d
R 选自H、CH3与CH2OH，
117a
R 选自H、CH3、CH2OH与OH，及
117b
R 选自H、CH3与CH2OH，
115 117a
前提为当R 代表H时，R 不可代表OH，
或，当p为0时，
代表 (c) 部分结构(PQ3)
其中，
v代表0或1，
w代表0或1，
R118a选自H与OH，及
R118b选自H与CH3，
R119a选自H与OH，及
R119b选自H与CH3，
R120a选自H与OH，及
R120b选自H与CH3，
R121代表H或CH3，
前提为当R121代表H时，R120a不可代表OH。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于
部分结构(QS1)
代表
(a) 部分结构(PQ1)
其中，
115
R 代表H、CH2OH或CH2CH2OH，
116a
R 选自H、CH3与OH，及
116b
R 选自H与CH3，
115 116a
前提为当R 代表H时，R 不可代表OH，
116a 116b
或R 及R 与和它们连接的碳原子共同形成未被取代的C3-6环烷基，其选自环丙基
与环丁基；或未被取代的3至6元杂环基，其选自氧杂环丙烷基与氧杂环丁烷基，
(b) 部分结构(PQ2)
其中，
115
R 代表H、CH2OH、CH2CH2OH或CH(OH)CH2OH，
116c
R 选自H、CH3与CH2OH，及
116d
R 选自H、CH3与CH2OH，
117a
R 选自H、CH3、CH2OH与OH，及
117b
R 选自H、CH3与CH2OH，
115 117a
前提为当R 代表H时，R 不可代表OH，
或当p为0时，
代表 (c) 部分结构(PQ3)
其中，
v代表0或1，
w代表0或1，
118a
R 选自H与OH，及
118b
R 选自H与CH3，
119a
R 选自H与OH，及
119b
R 选自H与CH3，
120a
R 选自H与OH，及
120b
R 选自H与CH3，
121
R 代表H或CH3，
121 120a
前提为当R 代表H时，R 不可代表OH。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于
部分结构(QS1)
代表
(a) 部分结构(PQ1-1)
其中，
115
R 代表H、CH2OH或CH2CH2OH，
(b) 部分结构(PQ2-1)
其中，
115
R 代表H、CH2OH或CH2CH2OH，
或当p为0时，
代表 (c) 部分结构(PQ3-1)
其中，
v代表0或1，
w代表0或1，
R119a选自H与OH，及
R119b选自H与CH3。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于
部分结构(QS1)
代表
(a) 部分结构(PQ1-2)或部分结构(PQ1-3)
(b) 部分结构(PQ2-1)
或，当p为0时，
代表 (c) 部分结构(PQ3-2)
其中，
119a
w代表1，及R 代表OH，
或
w代表0。
12.根据权利要求1-3、5及8-11中任一项所述的化合物，其特征在于
101 102 103
R 、R 及R 相互独立地选自H、F、Cl、Br、CFH2、CF2H、CF3、CN、CH2-OH、CH2-OCH3、OCF3、OH、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、O-CH3、O-CH2CH3、NH2、NH(CH3)与N(CH3)2，
2
R 代表CF3、叔丁基或环丙基，
7 9
R 与R 相互独立地选自H、F、Cl、Br、CF3、CN、OH、OCF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、O-CH3与O-CH2CH3，
A代表N、CH或C(CH3)，及
部分结构(QS1)
代表
(a) CH2OH或CH2O-CH2CH2OH，
(b) CH2CH2OH，或
(c) O-CH2CH2OH或O-CH-CH(OH)-CH2OH。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其选自
A1 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3,5-二氟-4-甲氧
基-苯基)-乙酰胺；
A2 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3,5-二氟-4-甲
氧基-苯基)-乙酰胺；
A3 N-[[2-(3-氯苯基)-5-环丙基-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3,5-二氟 -4-甲氧
基-苯基)-丙酰胺；
A4 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3,5-二氟-4-甲氧
基-苯基)-丙酰胺；
A5 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯-4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3,5-二
氟-4-甲氧基-苯基)-丙酰胺
A6 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯-4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲 基]-2-(3,5-二
氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
A7 N-[[2-(3-氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3,5-二
氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
A8 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-(3,5-二氟-4-甲
氧基-苯基)-脲；
A9 N-[[2-(3-氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3,5-二
氟-4-甲氧基-苯基)-丙酰胺；
A10 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3,5-二氟-4-羟
基-苯基)-丙酰胺；
A11 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-(3,5-二氟-4-羟
基-苯基)-脲；
A12 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-(3,5-二氟-4-羟
基-苯基)-脲；
A13 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-(3,4-二甲氧基苯
基)-脲；
A14 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-(3,4-二甲氧基
苯基)-脲；
A15 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-(4-羟基-3-甲
氧基-苯基)-脲；
A16 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-(3-羟基-4-甲
氧基-苯基)-脲；
A17 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-甲氧
基-乙氧基)-苯基]-脲；
A18 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-甲
氧基-乙氧基)-苯基]-脲；
A19 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-羟
基-乙氧基)-苯基]-脲；
A20 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-羟
基-乙氧基)-苯基]-脲；
A21 1-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-[[2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；
A22 1-[[2-(3- 氯 -4- 氟 -苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲基]-3-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-脲；
A23 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-(2,3-二羟
基-丙氧基)-苯基]-脲；
A24 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-(2,3-二羟基-丙
氧基)-3-氟-苯基]-脲；
A25 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-(2,3-二羟
基-丙氧基)-3-氟-苯基]-脲；
A26 1-[4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-3-[[2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A27 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-(羟基甲基)-苯
基]-脲；
A28 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-(羟基甲
基)-苯基]-脲；
A29 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(羟基甲
基)-苯基]-乙酰胺；
A30 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(羟
基甲基)-苯基]-乙酰胺；
A31 N-[[2-(3-氯苯基)-5-环丙基-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(羟基甲
基)-苯基]-丙酰胺；
A32 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(羟基甲
基)-苯基]-丙酰胺；
A33 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(羟
基甲基)-苯基]-丙酰胺；
A34 (2S)-N-[[2-(3- 氯 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲
基]-2-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-丙酰胺；
A35 (2R)-N-[[2-(3- 氯 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲
基]-2-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-丙酰胺；
A36 2-[3-氯-4-(羟基甲基)-苯基]-N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A37 N-[[5-叔丁基-2-(3-氟苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(羟基甲
基)-苯基]-丙酰胺；
A38 2-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-N-[[2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A39 N-[[5-叔丁基-2-(3,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(羟
基甲基)-苯基]-丙酰胺；
A40 N-[[2-(3,4- 二 氟 - 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲
基]-2-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-丙酰胺；
A41 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯-4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(羟
基甲基)-苯基]-丙酰胺；
A42 N-[[2-(3- 氯 -4- 氟- 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲基]-2-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-丙酰胺；
A43 2-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-N-[[2-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A44 2-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-N-[[2-(3-异丙基-苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A45 N-[[5-叔丁基-2-(4-氟苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(羟基甲
基)-苯基]-丙酰胺；
A46 2-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-N-[[2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A47 N-[[5-叔丁基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(羟
基甲基)-苯基]-丙酰胺；
A48 2-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-N-[[5-(三氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)苯
基]-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A49 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[4-(羟基甲基)-3-甲
氧基-苯基]-丙酰胺；
A50 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[4-(羟基甲
基)-3-甲氧基-苯基]-丙酰胺；
A51 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氯-4-(羟基甲
基)-苯基]-丙酰胺；
A52 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3,5-二
氟-4-(羟基甲基)-苯基]-丙酰胺；
A53 1-[[2-(3-氯苯基)-5-环丙基-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟基甲
基)-苯基]-脲；
A54 1-[[5-叔丁基-2-(3-氟苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟基甲
基)-苯基]-脲；
A55 1-[[5-叔丁基-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟基甲
基)-苯基]-脲；
A56 1-[[5-叔丁基-2-(间甲苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟基甲
基)-苯基]-脲；
A57 1-[[5-叔丁基-2-(3,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟
基甲基)-苯基]-脲；
A58 1-[3-氟-4-(羟基 甲基)-苯基]-3-[[2-苯 基-5-(三氟甲 基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A59 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟
基甲基)-苯基]-脲；
A60 1-[[2-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟
基甲基)-苯基]-脲；
A61 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A62 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A63 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A64 1-[[2-(3,4- 二 氟 - 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A65 1-[[2-(3- 氯 -4- 氟- 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A66 1-[[2-(3,5- 二 氟 - 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A67 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A68 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A69 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A70 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(间甲苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A71 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(对甲苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A72 1-[[2-(2,3-二 甲 基 - 苯 基 )-5-(三 氟 甲 基 )-2H-吡 唑-3- 基 ]-甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A73 1-[[2-(3,5-二 甲 基 - 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H-吡 唑 -3-基 ]- 甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A74 1-[[2-(2,5-二 甲 基 - 苯 基 )-5-(三 氟 甲 基 )-2H-吡 唑 -3-基 ]-甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A75 1-[[2-(3,4-二 甲 基 - 苯 基 )-5-(三 氟 甲 基 )-2H-吡 唑-3- 基 ]-甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A76 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(2-氟-3-甲基-苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；
A77 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(3-氟-5-甲基-苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；
A78 1-[[2-(4-氯-3- 甲 基 -苯 基)-5-( 三 氟 甲 基 )-2H-吡 唑-3- 基]-甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A79 1-[[2-(4-乙氧基-3-甲基-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A80 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；
A81 1-[[2-(4-氰基-3-甲基-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A82 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(3-异丙基-苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；
A83 1-[[2-[3-(二氟-甲基)-苯基]-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A84 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-[3-(甲氧基甲基)-苯基]-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；
A85 1-[[2-(3- 氰 基 - 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A86 1-[[2-(3-二甲 基氨基 -苯基)-5-(三 氟甲 基)-2H-吡唑-3-基]- 甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A87 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-5-(三氟
甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；
A88 1-[[2-(2-乙氧基-5-甲基-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A89 1-[[2-(2,3- 二 氯 - 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A90 1-[[2-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A91 1-[[2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A92 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-5-(三氟
甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；
A93 1-[[2-(3-乙氧基-5-甲基-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A94 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(2-甲氧基-3-甲基-苯基)-5-(三氟
甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；
A95 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；
A96 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氯-4-(羟基甲
基)-苯基]-脲；
A97 1-[3-氯-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A98 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(1-羟
基-乙基)-苯基]-丙酰胺；
A99 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(1-羟
基-乙基)-苯基]-丙酰胺；
A100 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(1-羟
基-环丙基)-苯基]-丙酰胺；
A101 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(1-羟
基-环丙基)-苯基]-丙酰胺；
A102 2-[3-氟-4-(1-羟基-环丙基)-苯基]-N-[[2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A103 2-[3-氟-4-(1-羟基-环丙基)-苯基]-N-[[2-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A104 N-[[2-(3,4- 二 氟 - 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲基]-2-[3-氟-4-(1-羟基-环丙基)-苯基]-丙酰胺；
A105 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(1-羟
基-环丙基)-苯基]-脲；
A106 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(1-羟
基-环丙基)-苯基]-脲；
A107 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-(3-羟基-氧杂
环丁烷-3-基)-苯基]-脲；
A108 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-(3-羟基-氧
杂环丁烷-3-基)-苯基]-脲；
A109 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(3-羟
基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-脲；
A110 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(3-羟
基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-脲；
A111 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(2-甲
氧基-乙氧基-甲基)-苯基]-丙酰胺；
A112 N-[[2-(3-氯 -4- 氟 -苯 基)-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑-3- 基 ]- 甲
基]-2-[3-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基-甲基)-苯基]-丙酰胺；
A113 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(2-羟
基-乙氧基-甲基)-苯基]-乙酰胺；
A114 2-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-N-[[2-(3-甲氧基苯基)-5-(三
氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A115 2-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-N-[[2-(3-异丙基-苯基)-5-(三
氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A116 N-[[5-叔丁基-2-(3-氟苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(2-羟
基-乙氧基-甲基)-苯基]-丙酰胺；
A117 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(2-羟
基-乙氧基-甲基)-苯基]-丙酰胺；
A118 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(2-羟
基-乙氧基-甲基)-苯基]-丙酰胺；
A119 (2S)-N-[[2-(3- 氯 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲
基]-2-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-丙酰胺；
A120 (2R)-N-[[2-(3- 氯 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲
基]-2-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-丙酰胺；
A121 N-[[2-(3-氯 -4- 氟 -苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑-3- 基 ]- 甲
基]-2-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-丙酰胺；
A122 2-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-N-[[2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A123 2-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-N-[[2-(间甲苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A124 N-[[5-叔丁基-2-(4-氟苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(2-羟
基-乙氧基-甲基)-苯基]-丙酰胺；
A125 N-[[5-叔 丁 基-2-[3-( 三 氟 甲 氧 基)- 苯 基 ]-2H-吡 唑 -3-基]- 甲
基]-2-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-丙酰胺；
A126 N-[[2-(3,5- 二 氟 - 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲基]-2-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-丙酰胺；
A127 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-羟
基-乙氧基-甲基)-苯基]-脲；
A128 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-甲
氧基-乙氧基-甲基)-苯基]-脲；
A129 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-羟
基-乙氧基-甲基)-苯基]-脲；
A130 1-[[2-(3- 氯-4- 氟 - 苯 基)-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑-3- 基 ]- 甲
基]-3-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-脲；
A131 1-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-3-[[2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；
A132 1-[[2-(3,4- 二 氟 - 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲基]-3-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-脲；
A133 1-[[2-(2,3- 二 氯 - 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲基]-3-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-脲；
A134 1-[[5-叔丁基-2-(4-氟苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-羟
基-乙氧基-甲基)-苯基]-脲；
A135 1-[[2-(3-乙氧基-5-甲基-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲
基]-3-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-脲；
A136 2-[3-氟-4-(2-羟基-乙基)-苯基]-N-[[2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A137 2-[3-氟-4-(2-羟基-乙基)-苯基]-N-[[2-(3-异丙基-苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A138 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(2-羟
基-乙基)-苯基]-丙酰胺；
A139 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(2-羟
基-乙基)-苯基]-丙酰胺；
A140 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-羟
基-乙基)-苯基]-脲；
A141 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-羟
基-乙基)-苯基]-脲；
A142 1-[3-氟-4-(2-羟基-乙基)-苯基]-3-[[2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A143 1-[3-氟-4-(2-羟基-乙基)-苯基]-3-[[2-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；
A144 1-[3-氟-4-(2-羟基-乙基)-苯基]-3-[[2-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A145 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[4-(1,2-二羟基-乙
基)-3-氟-苯基]-丙酰胺；
A146 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[4-(1,2-二羟
基-乙基)-苯基]-丙酰胺；
A147 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[4-(1,2-二羟基-乙
基)-苯基]-丙酰胺；
A148 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[4-(1,2-二羟
基-乙基)-3-氟-苯基]-丙酰胺；
A149 2-[4-(1,2-二羟基-乙基)-3-氟-苯基]-N-[[2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A150 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-(1,2-二羟基-乙
基)-3-氟-苯基]-脲；
A151 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-(1,2-二羟
基-乙基)-3-氟-苯基]-脲；
A152 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-[2-羟
基-1-(羟基甲基)-乙基]-苯基]-脲；
A153 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-[2-羟
基-1-(羟基甲基)-乙基]-苯基]-脲；
A154 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-[2-羟
基-1-(羟基甲基)-1-甲基-乙基]-苯基]-脲；
A155 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-[2-羟
基-1-(羟基甲基)-1-甲基-乙基]-苯基]-脲；
A156 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-[2-羟
基-1-(羟基甲基)-1-甲基-乙基]-苯基]-脲；
A157 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-[2-羟基-1-(羟
基甲基)-1-甲基-乙基]-苯基]-脲；
A158 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-[1,2-二羟
基-1-(羟基甲基)-乙基]-苯基]-脲；及
A159 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-[1,2-二羟
基-1-(羟基甲基)-乙基]-苯基]-脲；
所述化合物任选为单一立体异构体或立体异构体混合物的形式，为游离化合物和/或其生理上可接受的盐的形式。
14.药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1-13中任一项所述的被取代的化合
物。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的被取代的化合物，其用于治疗和/或预防一种
或多种选自如下的疾病和/或病症：疼痛，疼痛优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛和关节疼痛；痛觉过敏；异常性疼痛；灼痛；偏头痛；抑郁；神经病变；轴索损伤；
神经性变性疾病，优选选自多发性硬化症、阿兹海默症、帕金森氏症与亨丁顿舞蹈症；认知功能障碍，优选认知缺陷，特别优选记忆障碍；癫痫；呼吸系统疾病，优选选自气喘、支气管炎与肺部发炎；咳嗽；尿失禁；膀胱过动症(OAB)；胃肠道病症和/或损伤；十二指肠溃疡；
胃溃疡；肠易激综合症；中风；眼睛刺激；皮肤刺激；神经过敏性皮肤疾病；过敏性皮肤疾病；牛皮癣；白斑症；单纯疱疹；炎症，优选肠道、眼睛、膀胱、皮肤或鼻黏膜发炎；腹泻；搔痒；骨质疏松症；关节炎；骨性关节炎；风湿性疾病；饮食失调，优选选自暴食症、恶病体质、厌食症与肥胖症；药物依赖；药物滥用；药物依赖戒断症状；药物耐受性的产生，优选对天然或合成阿片类药物；毒品依赖；毒品滥用；毒品依赖戒断症状；酒精依赖；酒精滥用与酒精依赖戒断症状；用于利尿；用于抑制尿钠排泄；用于影响心血管系统；用于提升警觉性；
用于治疗伤口和/或灼伤；用于治疗神经阻断；用于提升性欲；用于调节运动活动；用于抗焦虑；用于局部麻醉和/或抑制不良副作用，优选选自因施用辣椒素类似物受体1(VR1/TRPV1受体)激动剂引发的过高热、高血压与支气管收缩，所述激动剂优选选自辣椒素、树胶脂毒素、奥伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、纽伐尼与卡萨伐尼。

说明书全文

作为辣椒素类似物受体配体的携带被含氧基团取代的苯基

的被取代的基于吡唑基的甲酰胺及脲衍生物

发明领域

[0001] 本发明涉及作为辣椒素类似物(vanilloids)受体配体的携带被含氧基团取代的苯基的被取代的基于吡唑基的甲酰胺及脲衍生物，还涉及含有此类化合物的药物组合物，以及涉及用于治疗和/或预防疼痛和其他疾病和/或病症的此类化合物。
[0002] 发明背景疼痛治疗，尤其是神经性疼痛，于医学界极为重要。世界各地皆需要可有效地治疗疼痛的疗法。对慢性及非慢性疼痛患者处以以患者为中心及目标靶向治疗的行动的迫切需求，被理解为是可成功地且满意地治疗患者疼痛的方式，其亦被记载于许多科学研究，并于近期出现于止痛药应用或伤害性感受的基础研究领域。
[0003] 辣椒素类似物受体亚型1 (VR1/TRPV1)，通常亦称为辣椒素受体，是治疗疼痛的合适起始点，尤其是选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏疼痛。尤其，该受体会被辣椒素类似物如辣椒素、热与质子激发，且于形成疼痛中起关键作用。此外，该受体对许多其它生理与病理生理过程亦极为重要，且是适用于治疗许多其它疾病的标靶，例如偏头痛、抑郁症、神经变性疾病、认知障碍、焦虑状态、癫痫症、咳嗽、腹泻、搔痒、炎症、心血管系统疾病、饮食失调、药物依赖、药物滥用及尿失禁。
[0004] 对辣椒素类似物受体亚型1 (VR1/TRPV1)具有亲和性的化合物可由，例如，WO2010/127855-A2与WO 2010/127856-A2得知。
[0005] 亦需要其它具有相当或具有更佳性质的化合物，不仅涉及对辣椒素类似物受体1 (VR1/TRPV1受体)本身具有亲和力(效果与功效)。
[0006] 因此，有利于改善此类化合物的代谢稳定性、于水性介质的可溶性或渗透性。这些因素对口服生物利用度具有有益效果，或可改变PK/PD(药物动力学/药效动力学)特征；例如，其可导致更有利的效力期限。
[0007] 与转运分子有微弱或无相互作用，其参与药物组合物的吸收和排泄，亦可被视为生物利用度改善的表现，及与药物组合物的最低的相互作用。此外，应尽可能降低与参与药物组合物的分解及排泄的酶的相互作用，因为预期此类测试结果亦显示与药物组合物的最低或完全无相互作用。
[0008] 因此，本发明的目的是提供新颖化合物，优选相对于现有技术化合物具有优势。该化合物应该尤其适合在药物组合物中，优选在用于治疗和/或预防至少部分地由辣椒素类似物受体1 (VR1/TRPV1受体)介导的病症或疾病的药物组合物中作为药理活性成分。
[0009] 此目的由本文描述的主题达成。
[0010] 意外地发现如下所示通式(Q)的被取代化合物对辣椒素类似物受体亚型1 (VR1/TRPV1受体)具有极强的亲和性，因此特别地适合用于预防和/或治疗至少部分地由辣椒素类似物受体1 (VR1/TRPV1)介导的病症或疾病。
[0011] 特别合适的是如下所示通式(Q)的被取代化合物，除其对VR1-受体的活性之外，其还显示一种或多种其它有利的性质，例如，适当的效力、适当的效能、不致提高体温和/或热痛阈值；于生物性相关介质中适当的可溶性，例如水性介质，尤其是生理上可接受的pH值下的水性介质，如缓冲液体系，例如磷酸盐缓冲液体系；适当的代谢稳定性及多样性(例如，对肝脏酶如细胞色素P450 (CYP)酶的氧化能力足够的稳定性，及涉及通过这些酶进行代谢消除的足够的多样性)等。
[0012] 因此本发明涉及通式(Q)的被取代的化合物，其中
101 102 103
R 、R 与R 相互独立地选自H、F、Cl、Br、CFH2、CF2H、CF3、CN、CH2-OH、CH2CH2-OH、CH2-OCH3、CH2CH2-OCH3、OCFH2、OCF2H、OCF3、OH、NH2、C1-4烷基、O-C1-4烷基、NH-C1-4烷基与N(C1-4烷基)2，其中，C1-4烷基在各情况下是未被取代的，
2
R 代表CF3、未被取代的C1-4烷基或未被取代的C3-6环烷基，
7 9
R 与R 相互独立地选自H、F、Cl、Br、CFH2、CF2H、CF3、CN、OH、OCF3、C1-4烷基与O-C1-4烷基，其中，该C1-4烷基在各情况下是未被取代的，
A代表N、CH或C(CH3)，
p代表0或1，
115
R 代表H或C1-6烷基，其是未被取代的，或被1、2或3个相互独立地选自OH与OCH3的
取代基单取代、二取代或三取代，
116a 116b
B代表C(R )(R )，其中，
116a
R 选自H、CH3、CH2OH与OH，及
116b
R 选自H、CH3与CH2OH，
115 116a
前提为当R 代表H时，R 不可代表OH，
116a 116b
或R 及R 与和它们连接的碳原子共同形成未被取代的C3-6环烷基或未被取代的3
至6元杂环基，其中，该杂环基的至少一个环成员选自O、S、N、NH与N(C1-4烷基)，或
116c 116d 117a 117b
B代表C(R )(R )-C(R )(R )，其中，
116c
R 选自H、CH3、CH2OH与OH，及
116d
R 选自H、CH3与CH2OH，
116c 116d
或R 及R 与和它们连接的碳原子共同形成未被取代的C3-6环烷基或未被取代的3
至6元杂环基，其中，该杂环基的至少一个环成员选自O、S、N、NH与N(C1-4烷基)，
117a
R 选自H、CH3、CH2OH与OH，及
117b
R 选自H、CH3与CH2OH，
115 117a
前提为当R 代表H时，R 不可代表OH，
117a 117b
或R 及R 与和它们连接的碳原子共同形成未被取代的C3-6环烷基或未被取代的3
至6元杂环基，其中，该杂环基的至少一个环成员选自O、S、N、NH与N(C1-4烷基)，该化合物任选为单一立体异构体或立体异构体混合物的形式，为游离化合物和/或其生理上可接受的盐、和/或生理上可接受的溶剂化物的形式。
[0013] 详细描述于本发明的意义，术语“单一立体异构体”优选是指单独的对映异构体或非对映异构体。于本发明的意义，术语“立体异构体混合物”优选是指外消旋物与任何混合比例的对映异构体和/或非对映异构体混合物。
[0014] 于本发明的意义，术语“生理上可接受的盐”，优选包含至少一种根据本发明的化合物与至少一种生理上可接受的酸或碱的盐。
[0015] 于本发明的意义，至少一种根据本发明化合物与至少一种生理上可接受的酸的生理上可接受的盐，是指至少一种根据本发明化合物与至少一种生理上可接受的（特别是当用于人类和/或其它哺乳动物时）无机或有机酸的盐。生理上可接受的酸的实例为: 盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、杏仁酸、富马酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、糖质酸、单甲基癸二酸、5-氧代脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟碱酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰甘氨酸、马尿酸、磷酸、天冬氨酸。特别优选柠檬酸与盐酸。因此，盐酸盐与柠檬酸盐因此是特别优选的盐。
[0016] 于本发明的意义，至少一种根据本发明的化合物与至少一种生理上可接受的碱的生理上可接受的盐优选是指至少一种根据本发明化合物作为阴离子与至少一种生理上可接受的（特别是当用于人类和/或其它哺乳动物时）优选无机阳离子的盐。特别优选碱金属+及碱土金属的盐，但亦可是铵盐[NHxR4-x]，其中x = 0、1、2、3或4，及R代表支链或非支链C1-4烷基残基，尤其是(单-)或(二-)钠、(单-)或(二-)钾、镁或钙盐。
[0017] 于本发明的意义，术语“烷基”、“C1-6烷基”及“C1-4烷基”优选包含非环的饱和脂族烃残基，其可分别是支链或非支链，以及可分别是未被取代或被单取代或多取代的，例如被单取代、二取代或三取代的，及其含有1至6个碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子，或1至4个碳原子，即1、2、3或4个碳原子，即为C1-6脂族残基与C1-4脂族残基，即C1-6烷基与C1-4烷基。优选的C1-6烷基残基选自甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基与正己基。优选的C1-4烷基残基选自甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基与叔丁基。
[0018] 于本发明的意义，与术语“烷基”、“C1-6烷基”及“C1-4烷基”相关的“被单取代”或“被多取代”，例如二取代或三取代，就相应的残基或基团而言，是指一个或多个氢原子相互独立地被至少一个取代基单取代或多取代，例如二取代或三取代。与被多取代的残基及基团，如被二取代或三取代的残基与基团相关的术语“被多取代”，例如二取代或三取代，包括该残基与基团是于相同或不同原子上被多取代，例如于同一碳原子被三取代，如CF3或CH2CF3的情况，或于不同点被取代，如CH(OH)-CH2CH2-CHCl2的情况。多取代可以使用相同或不同的取代基进行。
[0019] 于本发明的目的，术语“环烷基”与“C3-6环烷基”优选是指含有3、4、5或6个碳原子的环状脂族（环脂族）烃基，即C3-6环脂族残基，其中，该烃是饱和及未被取代的。该环烷基可经由环烷基残基上任何所需要或可能的环成员与相应的上级总体结构(superordinate general structure)键合。优选地，环烷基是选自环丙基、环丁基、环戊基与环己基；更优选地，选自环丙基与环丁基。特别优选的环烷基为环丙基。
[0020] 于本发明的意义，术语“杂环基”与“3至6元杂环基”优选包括含有3至6个环成员，即3、4、5或6个环成员的饱和脂族(但非芳香族)杂环烷基，即根据本发明的杂环基是3至6元杂环基，其中至少一个碳原子，若适当亦可是二或三个碳原子，被各自相互独立地选自O、S、N、NH与N(C1-8烷基)优选O的杂原子或杂原子基团取代，其中，该环成员是未被取代的。因此，杂环基是杂环脂族残基。该杂环基可经由杂环基残基上任何所需要或可能的环成员与相应的上级总体结构键合。杂环基残基优选选自氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡咯基、二氧杂环己烷基、二氧杂环戊烷基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、咪唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、氧杂环基烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、吡喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢呋啶基、四氢噻吩基、噻唑烷基与硫代吗啉基。特别优选为氧杂环丙烷基与氧杂环丁烷基；最优选为氧杂环丁烷基。
[0021] 于本发明的范围内，式中使用的符号代表相应的残基与相应的上级总体结构的连接。
[0022] 于根据本发明化合物的优选实施方案中，101 102 103
R 、R 与R 相互独立地选自H、F、Cl、Br、CFH2、CF2H、CF3、CN、CH2-OH、CH2-OCH3、OCF3、OH、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、O-CH3、O-CH2CH3、NH2、NH(CH3)与N(CH3)2。
[0023] 优选地，101 102 103
R 、R 与R 相互独立地选自H、F、Cl、Br、CFH2、CF2H、CF3、CN、CH2-OH、CH2-OCH3、OCF3、OH、CH3、O-CH3、O-CH2CH3、NH2、NH(CH3)与N(CH3)2。
[0024] 更优选地，101 102 103
R 、R 与R 相互独立地选自H、F、Cl、CFH2、CF2H、CF3、CN、CH2-OCH3、OCF3、CH3、O-CH3、O-CH2CH3与N(CH3)2。
[0025] 甚至更优选地，101 102 103
R 、R 与R 相互独立地选自H、F、Cl、CFH2、CF2H、CF3、OCF3、CH3、O-CH3与O-CH2CH3。
[0026] 又更优选地，101 102 103
R 、R 与R 相互独立地选自H、F、Cl、CF3、OCF3、CH3与O-CH3。
[0027] 特别地，101 102 103
R 、R 与R 相互独立地选自H、F、Cl、CF3与O-CH3。
[0028] 甚至更特别优选地101 102 103
R 、R 与R 相互独立地选自H、F、Cl与O-CH3。
[0029] 于根据本发明化合物的优选实施方案中，R101、R102与R103中至少一个≠ H。
[0030] 于根据本发明化合物的另一优选实施方案中，R101、R102与R103的一个或两个，优选102 103
R 和/或R ，代表H。
[0031] 于根据本发明化合物的另一优选实施方案中，R101、R102与R103之一代表H，R103优选代表H。
[0032] 于根据本发明化合物的另一优选实施方案中，101 102
R 与R 相互独立地选自H、F、Cl、Br、CFH2、CF2H、CF3、CN、CH2-OH、CH2-OCH3、OCF3、OH、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、O-CH3、O-CH2CH3、NH2、NH(CH3)与N(CH3)2，
103
及R 代表H。
[0033] 优选地，101 102
R 与R 相互独立地选自H、F、Cl、Br、CFH2、CF2H、CF3、CN、CH2-OH、CH2-OCH3、OCF3、OH、CH3、O-CH3、O-CH2CH3、NH2、NH(CH3)与N(CH3)2，更优选地，相互独立地选自H、F、Cl、CFH2、CF2H、CF3、CN、CH2-OCH3、OCF3、CH3、O-CH3、O-CH2CH3与N(CH3)2，甚至更优选地，相互独立地选自H、F、Cl、CFH2、CF2H、CF3、OCF3、CH3、O-CH3与O-CH2CH3，再更优选地，其相互独立地选自H、F、Cl、CF3、OCF3、CH3与O-CH3，其尤其相互独立地选自H、F、Cl、CF3与O-CH3，其甚至更特别优选地相互独立地选自H、F、Cl与O-CH3，
103
及R 代表H。
[0034] 于根据本发明化合物的又另一优选实施方案中，101
R 选自F、Cl、Br、CFH2、CF2H、CF3、CN、CH2-OH、CH2-OCH3、OCF3、OH、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、O-CH3、O-CH2CH3、NH2、NH(CH3)与N(CH3)2，
102 103
及R 与R 两者皆代表H。
[0035] 优选地，101
R 选自F、Cl、Br、CFH2、CF2H、CF3、CN、CH2-OH、CH2-OCH3、OCF3、OH、CH3、O-CH3、O-CH2CH3、NH2、NH(CH3)与N(CH3)2，更优选地选自F、Cl、CFH2、CF2H、CF3、CN、CH2-OCH3、OCF3、CH3、O-CH3、O-CH2CH3与N(CH3)2，甚至更优选地选自F、Cl、CFH2、CF2H、CF3、OCF3、CH3、O-CH3与O-CH2CH3，还更优选地选自F、Cl、CF3、OCF3、CH3与O-CH3，尤其选自F、Cl、CF3与O-CH3，甚至更特别优选选自F、Cl与O-CH3。
[0036] 及R102与R103两者皆代表H。
[0037] 于根据本发明化合物的又另一优选实施方案中，102
R 选自F、Cl、Br、CFH2、CF2H、CF3、CN、CH2-OH、CH2-OCH3、OCF3、OH、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、O-CH3、O-CH2CH3、NH2、NH(CH3)与N(CH3)2，
101 103
及R 与R 两者皆代表H。
[0038] 优选地，102
R 选自F、Cl、Br、CFH2、CF2H、CF3、CN、CH2-OH、CH2-OCH3、OCF3、OH、CH3、O-CH3、O-CH2CH3、NH2、NH(CH3)与N(CH3)2，更优选地选自F、Cl、CFH2、CF2H、CF3、CN、CH2-OCH3、OCF3、CH3、O-CH3、O-CH2CH3与N(CH3)2，甚至更优选地选自F、Cl、CFH2、CF2H、CF3、OCF3、CH3、O-CH3与O-CH2CH3，还更优选地选自F、Cl、CF3、OCF3、CH3与O-CH3，尤其选自F、Cl、CF3与O-CH3，甚至更特别优选地选自F、Cl与O-CH3，
101 103
及R 与R 两者皆代表H。
[0039] 于根据本发明化合物的再优选实施方案中，101
R 选自F、Cl、Br、CFH2、CF2H、CF3、CN、CH2-OH、CH2-OCH3、OCF3、OH、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、O-CH3、O-CH2CH3、NH2、NH(CH3)与N(CH3)2，
102
R 选自H、F、Cl、Br、CFH2、CF2H、CF3、CN、CH2-OH、CH2-OCH3、OCF3、OH、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、O-CH3、O-CH2CH3、NH2、NH(CH3)与N(CH3)2，
103
及R 代表H。
[0040] 优选地，101
R 选自F、Cl、Br、CFH2、CF2H、CF3、CN、CH2-OH、CH2-OCH3、OCF3、OH、CH3、O-CH3、O-CH2CH3、NH2、NH(CH3)与N(CH3)2，更优选选自F、Cl、CFH2、CF2H、CF3、CN、CH2-OCH3、OCF3、CH3、O-CH3、O-CH2CH3与N(CH3)2，甚至更优选选自F、Cl、CFH2、CF2H、CF3、OCF3、CH3、O-CH3与O-CH2CH3，还更优选选自F、Cl、CF3、OCF3、CH3与O-CH3，尤其选自F、Cl、CF3与O-CH3，甚至更特别优选选自F、Cl与O-CH3，
102
R 选自H、F、Cl、Br、CFH2、CF2H、CF3、CN、CH2-OH、CH2-OCH3、OCF3、OH、CH3、O-CH3、O-CH2CH3、NH2、NH(CH3)与N(CH3)2，更优选选自H、F、Cl、CFH2、CF2H、CF3、CN、CH2-OCH3、OCF3、CH3、O-CH3、O-CH2CH3与N(CH3)2，甚至更优选选自H、F、Cl、CFH2、CF2H、CF3、OCF3、CH3、O-CH3与O-CH2CH3，还更优选选自H、F、Cl、CF3、OCF3、CH3与O-CH3，尤其选自H、F、Cl、CF3与O-CH3，甚至更特别优选选自H、F、Cl与O-CH3，
103
及R 代表H。
[0041] 于根据本发明化合物的另一特别优选的实施方案中，部分结构(QS2)选自:
[0042] 甚至更特别优选地，部分结构(QS2)选自:
[0043] 最优选地，部分结构(QS2)选自:
优选选自
。
[0044] 于根据本发明化合物的另一优选实施方案中，2
R 代表CF3、甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0045] 优选地，2
R 代表CF3、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基或环丁基。
[0046] 更优选地，2
R 代表CF3、叔丁基或环丙基。
[0047] 于根据本发明化合物的特别优选的实施方案中，R2代表CF3。
[0048] 于根据本发明化合物的另一特别优选的实施方案中，R2代表叔丁基。
[0049] 于根据本发明化合物的另一特别优选的实施方案中，R2代表环丙基。
[0050] 于根据本发明化合物的又另一优选的实施方案中，7 9
R 与R 相互独立地选自H、F、Cl、Br、CF3、CN、OH、OCF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、O-CH3与O-CH2CH3。
[0051] 优选地，7 9
R 与R 相互独立地选自H、F、Cl、CF3、CN、OH、OCF3、CH3、O-CH3与O-CH2CH3。
[0052] 更优选地，7 9
R 与R 相互独立地选自H、F、Cl、CF3、OH、O-CH3与O-CH2CH3。
[0053] 甚至更优选地，7 9
R 与R 相互独立地选自H、F、Cl与O-CH3，又更优选地，其相互独立地选自H、F与Cl。
[0054] 于根据本发明化合物的又另一优选实施方案中，R7与R9中至少一个≠ H。
[0055] 于根据本发明化合物的再另一优选实施方案中，R9代表H。
[0056] 于根据本发明化合物的又另一优选实施方案中，7
R 选自F、Cl、Br、CF3、CN、OH、OCF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、O-CH3与O-CH2CH3，优选选自F、Cl、CF3、CN、OH、OCF3、CH3、O-CH3与O-CH2CH3，更优选选自F、Cl、CF3、O-CH3与O-CH2CH3，甚至更优选选自F、Cl与O-CH3，还更优选选自F与Cl，
9
及R 代表H。
[0057] 于根据本发明化合物的另一优选实施方案中，A代表N或C(CH3)。
[0058] 于根据本发明化合物的特别优选实施方案中，A代表N。
[0059] 于根据本发明化合物的另一特别优选实施方案中，A代表C(CH3)。
[0060] 于根据本发明化合物的另一优选实施方案中，部分结构(QS1)代表
(a) 部分结构(PQ1)
其中，
R115代表H、CH3、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH3、CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH(OH)CH2OH、CH(OCH3)CH2OH、CH(OH)CH2OCH3或CH2CH2OCH3，
R116a选自H、CH3、CH2OH与OH，及
R116b选自H、CH3与CH2OH，
前提为当R115代表H时，R116a不可代表OH，
或R116a及R116b 与和它们连接的碳原子共同形成未被取代的C3-6环烷基或未被取代的
3至6元杂环基，其中，该杂环基的至少一个环成员选自O、S、N、NH与N(C1-4烷基)，该杂环基的一个环成员优选为O，
或
(b) 部分结构(PQ2)
其中，
R115代表H、CH3、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH3、CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH(OH)CH2OH、CH(OCH3)CH2OH、CH(OH)CH2OCH3或CH2CH2OCH3，
R116c选自H、CH3、CH2OH与OH，及
R116d选自H、CH3与CH2OH，
或R116c及R116d 与和它们连接的碳原子共同形成未被取代的C3-6环烷基或未被取代的
3至6元杂环基，其中，该杂环基的至少一个环成员选自O、S、N、NH与N(C1-4烷基)，该杂环基的一个环成员优选为O，
R117a选自H、CH3、CH2OH与OH，及
R117b选自H、CH3与CH2OH，
前提为当R115代表H时，R117a不可代表OH，
或R117a及R117b 与和它们连接的碳原子共同形成未被取代的C3-6环烷基或未被取代的
3至6元杂环基，其中，该杂环基至少的一个环成员选自O、S、N、NH与N(C1-4烷基)，该杂环基的一个环成员优选为O，
或当p为0时，
代表 (c) OH、OCH3、OCH2CH3或部分结构(PQ3)，优选部分结构(PQ3)，
其中，
v代表0或1，
w代表0或1，
118a
R 选自H与OH，及
118b
R 选自H与CH3，
119a
R 选自H与OH，及
119b
R 选自H与CH3，
120a
R 选自H与OH，及
120b
R 是选自H与CH3，
121
R 代表H或CH3，
121 120a
前提为当R 代表H时，R 不可代表OH。
[0061] 优选地，部分结构(QS1)
代表
(a) 部分结构(PQ1)
其中，
115
R 代表H、CH2OH、CH2CH2OH、CH(OH)CH2OH、CH(OCH3)CH2OH，
116a
R 选自H、CH3与OH，及
116b
R 选自H与CH3，
115 116a
前提为当R 代表H时，R 不可代表OH，及
116a 116b
或R 及R 与和它们连接的碳原子共同形成未被取代的基团，该未被取代的基团选
自环丙基、环丁基、氧杂环丙烷基与氧杂环丁烷基，
或
(b) 部分结构(PQ2)
其中，
115
R 代表H、CH3、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH3、CH(OH)CH3、CH2CH2OH、CH(OH)CH2OH、CH(OCH3)CH2OH、CH(OH)CH2OCH3或CH2CH2OCH3，
116c
R 选自H、CH3与CH2OH，及
116d
R 选自H、CH3与CH2OH，
117a
R 选自H、CH3、CH2OH与OH，及
117b
R 选自H、CH3与CH2OH，
115 117a
前提为当R 代表H时，R 不可代表OH，
或当p为0时，
代表 (c) 部分结构(PQ3)
其中，
v代表0或1，
w代表0或1，
R118a选自H与OH，及
R118b选自H与CH3，
R119a选自H与OH，及
119b
R 选自H与CH3，
120a
R 选自H与OH，及
120b
R 选自H与CH3，
121
R 代表H或CH3，
121 120a
前提为当R 代表H时，R 不可代表OH。
[0062] 更优选地，该部分结构(QS1)
代表
(a) 部分结构(PQ1)
其中，
115
R 代表H、CH2OH或CH2CH2OH，
116a
R 选自H、CH3与OH，及
116b
R 选自H与CH3，
115 116a
前提为当R 代表H时，R 不可代表OH，
116a 116b
或R 及R 与和它们连接的碳原子共同形成未被取代的基团，该未被取代的基团选
自环丙基、环丁基、氧杂环丙烷基与氧杂环丁烷基，
或
(b) 部分结构(PQ2)
其中，
115
R 代表H、CH2OH、CH2CH2OH或CH(OH)CH2OH，
116c
R 选自H、CH3与CH2OH，及
116d
R 选自H、CH3与CH2OH，
117a
R 选自H、CH3、CH2OH与OH，及
117b
R 选自H、CH3与CH2OH，
115 117a
前提为当R 代表H时，R 不可代表OH，
或当p为0时，
代表 (c) 部分结构(PQ3)
其中，
v代表0或1，
w代表0或1，
118a
R 选自H与O，及
118b
R 选自H与CH3，
119a
R 选自H与OH，及
119b
R 选自H与CH3，
120a
R 选自H与OH，及
120b
R 选自H与CH3，
121
R 代表H或CH3，
121 120a
前提为当R 代表H时，R 不可代表OH。
[0063] 甚至更优选地，部分结构(QS1)
代表
(a) 部分结构(PQ1)
其中，
115
R 代表H、CH2OH或CH2CH2OH，优选代表H或CH2CH2OH，
116a
R 选自H、CH3与OH，及
116b
R 选自H与CH3，
115 116a
前提为当R 代表H时，R 不可代表OH，
116a 116b
或R 及R 与和它们连接的碳原子共同形成未被取代的环丙基或未被取代的氧杂
环丁烷基，
或
(b) 部分结构(PQ2)
其中，
115
R 代表H、CH2OH或CH2CH2OH，优选H，
116c
R 选自H、CH3与CH2OH，及
116d
R 选自H、CH3与CH2OH，
117a
R 选自H、CH3、CH2OH与OH，及
117b
R 选自H、CH3与CH2OH，
115 117a
前提为当R 代表H时，R 不可代表OH，
或当p为0时，
代表 (c) 部分结构(PQ3)
其中，
v代表0或1，
w代表0或1，
118a
R 选自H与OH，及
118b
R 选自H与CH3，
119a
R 选自H与OH，及
119b
R 选自H与CH3，
120a
R 选自H与OH，及
120b
R 选自H与CH3，
121
R 代表H，
121 120a
前提为当R 代表H时，R 不可代表OH。
[0064] 又更优选地，部分结构(QS1)
代表
(a) 部分结构(PQ1-1)
其中，
115
R 代表H、CH2OH或CH2CH2OH，优选H或CH2CH2OH，
或
(b) 部分结构(PQ2-1)
其中，
115
R 代表H、CH2OH或CH2CH2OH，优选H，
或当p为0时，
代表 (c) 部分结构(PQ3-1)
其中，
v代表0或1，
w代表0或1，
119a
R 选自H与OH，及
119b
R 选自H与CH3。
[0065] 尤其，部分结构(QS1)
代表
(a) 部分结构(PQ1-2)或部分结构(PQ1-3)
(b) 部分结构(PQ2-1)
或当p为0时，
代表 (c) 部分结构(PQ3-2)
其中，
119a
w代表1，及R 代表OH，
或
w代表0。
[0066] 于根据本发明的特别优选的实施方案中，101 102 103
R 、R 及R 相互独立地选自H、F、Cl、Br、CFH2、CF2H、CF3、CN、CH2-OH、CH2-OCH3、OCF3、OH、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、O-CH3、O-CH2CH3、NH2、NH(CH3)与N(CH3)2，
101 102 103
优选地，其中，R 、R 及R 中至少一个≠ H，
2
R 代表CF3、叔丁基或环丙基，
7 9
R 与R 相互独立地选自H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、O-CH3与O-CH2CH3，
7 9
优选地，其中，R 与R 中至少一个≠ H，
A代表N、CH或C(CH3)，及
部分结构(QS1)
代表
(a)CH2OH或CH2O-CH2CH2OH，
(b)CH2CH2OH，或
(c)O-CH2CH2OH或O-CH-CH(OH)-CH2OH。
[0067] 根据本发明通式(Q)化合物的优选实施方案具有通式(Q0-a)和/或(Q0-b):其中，针对根据本发明的化合物及其优选实施方案，特定的基团、变量及指数具有本文中描述的涵义。
[0068] 根据本发明通式(Q)化合物的其他优选实施方案具有通式(Q1-a)、(Q1-a-1)和/或(Q1-a-2):其中，针对根据本发明的化合物及其优选实施方案，特定的基团、变量及指数具有本文中描述的涵义。
[0069] 此外，根据本发明通式(Q)化合物的优选实施方案具有通式(Q1-b)、(Q1-b-1)和/或(Q1-b-2):其中，针对根据本发明的化合物及其优选实施方案，特定的基团、变量及指数具有本文中描述的涵义。
[0070] 此外，根据本发明通式(Q)化合物的优选实施方案具有通式(Q1-c)、(Q1-c-1)和/或(Q1-c-2):其中，针对根据本发明的化合物及其优选实施方案，特定的基团、变量及指数具有本文中描述的涵义。
[0071] 根据本发明通式(Q)化合物的其他优选实施方案具有通式(Q1-d)、(Q1-d-1)和/或(Q1-d-2):其中，针对根据本发明的化合物及其优选实施方案，特定的基团、变量及指数具有本文中描述的涵义。
[0072] 根据本发明通式(Q)化合物的其他优选实施方案具有通式(Q2-a)、(Q2-a-1)和/或(Q2-a-2):其中，针对根据本发明的化合物及其优选实施方案，特定的基团、变量及指数具有本文中描述的涵义。
[0073] 此外，根据本发明通式(Q)化合物的优选实施方案具有通式(Q2-b)、(Q2-b-1)和/或(Q2-b-2):其中，针对根据本发明的化合物及其优选实施方案，特定的基团、变量及指数具有本文中描述的涵义。
[0074] 根据本发明通式(Q)化合物的其他优选实施方案具有通式(Q2-c)、(Q2-c-1)和/或(Q2-c-2):其中，针对根据本发明的化合物及其优选实施方案，特定的基团、变量及指数具有本文中描述的涵义。
[0075] 根据本发明通式(Q)化合物的其他优选实施方案具有通式(Q3-a)、(Q3-a-1)和/或(Q3-a-2):其中，针对根据本发明的化合物及其优选实施方案，特定的基团、变量及指数具有本文中描述的涵义。
[0076] 此外，根据本发明通式(Q)化合物的优选实施方案具有通式(Q3-b)、(Q3-b-1)和/或(Q3-b-2):其中，针对根据本发明的化合物及其优选实施方案，特定的基团、变量及指数具有本文中描述的涵义。
[0077] 此外，根据本发明通式(Q)化合物的优选实施方案具有通式(Q3-c)、(Q3-c-1)和/或(Q3-c-2):其中，针对根据本发明的化合物及其优选实施方案，特定的基团、变量及指数具有本文中描述的涵义。
[0078] 根据本发明通式(Q)化合物的其他优选实施方案具有通式(Q3-d)、(Q3-d-1)和/或(Q3-d-2):其中，针对根据本发明的化合物及其优选实施方案，特定的基团、变量及指数具有本文中描述的涵义。
[0079] 根据本发明通式(Q)化合物的其他优选实施方案具有通式(Q3-e)、(Q3-e-1)和/或(Q3-e-2):其中，针对根据本发明的化合物及其优选实施方案，特定的基团、变量及指数具有本文中描述的涵义。
[0080] 根据本发明通式(Q)化合物的特别优选的实施方案具有通式(Q1-c)、(Q1-c-1)、(Q1-c-2)、(Q1-d)、(Q1-d-1)、(Q1-d-2)、(Q3-d)、(Q3-d-1)、(Q3-d-2)、(Q3-e)、(Q3-e-1)和/或(Q3-e-2)，其中，针对根据本发明的化合物及其优选实施方案，特定的基团、变量及指数具有本文中描述的涵义。101
[0081] 于根据本发明的特别优选实施方案中，基团R 于通式(Q)、(Q0-a)、(Q0-b)、(Q1-a)、(Q1-a-1)、(Q1-a-2)、(Q1-b)、(Q1-b-1)、(Q1-b-2)、(Q1-c)、(Q1-c-1)、(Q1-c-2)、(Q1-d)、(Q1-d-1)、(Q1-d-2)、(Q2-a)、(Q2-a-1)、(Q2-a-2)、(Q2-b)、(Q2-b-1)、(Q2-b-2)、(Q2-c)、(Q2-c-1)、(Q2-c-2)、(Q3-a)、(Q3-a-1)、(Q3-a-2)、(Q3-b)、(Q3-b-1)、(Q3-b-2)、(Q3-c)、(Q3-c-1)、(Q3-c-2)、(Q3-d)、(Q3-d-1)、(Q3-d-2)、(Q3-e)、(Q3-e-1) 和 / 或103 102
(Q3-e-2)中，代表F、Cl、CF3或O-CH3，优选F或Cl，最优选Cl—优选当R 为H和R 代表
103 102 102 103
H、F、Cl、CF3或OCH3时，更优选当R 为H和R 代表H、F或Cl时，甚至更优选当R 与R两者皆代表H时—，针对根据本发明的化合物及其优选实施方案，其余特定的基团、变量及指数具有本文中描述的涵义。
[0082] 于根据本发明的进一步特别优选的实施方案，在通式(Q1-b)、(Q1-b-1)和/或(Q1-b-2)的化合物中，A代表N或C(CH3)，
101
R 代表F、Cl或OCH3，
102
R 代表H或F，
103
R 代表H，
2
R 代表CF3、叔丁基或环丙基，
7
R 代表H或F，
9
R 代表H，及
115
R 代表H或CH2CH2OH。
[0083] 于根据本发明的进一步特别优选的实施方案例，在通式(Q3-b)、(Q3-b-1)和/或(Q3-b-2)的化合物中，A代表N或C(CH3)，
101
R 代表F、Cl或OCH3，
102
R 代表H或F，
103
R 代表H，
2
R 代表CF、叔丁基或环丙基，
7
R 代表H或F，
9
R 代表H，
119a
R 代表H或OH，
119b
R 代表H，
v代表0或1，
w代表0或1，及
121
R 代表H。
[0084] 特别优选的是如下的根据本发明的化合物:A1 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3,5-二氟-4-甲氧
基-苯基)-乙酰胺；
A2N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3,5-二氟-4-甲
氧基-苯基)-乙酰胺；
A3 N-[[2-(3-氯苯基)-5-环丙基-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3,5-二氟 -4-甲
氧基-苯基)-丙酰胺；
A4 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3,5-二氟-4-甲氧
基-苯基)-丙酰胺；
A5 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯-4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3,5-二
氟-4-甲氧基-苯基)-丙酰胺
A6 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯-4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲 基]-2-(3,5-二
氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
A7 N-[[2-(3-氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3,5-二
氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
A8 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-(3,5-二氟-4-甲
氧基-苯基)-脲；
A9 N-[[2-(3-氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3,5-二
氟-4-甲氧基-苯基)-丙酰胺；
A10 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-(3,5-二氟-4-羟
基-苯基)-丙酰胺；
A11 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-(3,5-二氟-4-羟
基-苯基)-脲；
A12 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-(3,5-二氟-4-羟
基-苯基)-脲；
A13 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-(3,4-二甲氧基苯
基)-脲；
A14 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-(3,4-二甲氧基
苯基)-脲；
A15 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-(4-羟基-3-甲
氧基-苯基)-脲；
A16 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-(3-羟基-4-甲
氧基-苯基)-脲；
A17 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-甲氧
基-乙氧基)-苯基]-脲；
A18 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-甲
氧基-乙氧基)-苯基]-脲；
A19 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-羟
基-乙氧基)-苯基]-脲；
A20 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-羟
基-乙氧基)-苯基]-脲；
A21 1-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-[[2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；
A22 1-[[2-(3- 氯 -4- 氟 - 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲基]-3-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-脲；
A23 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-(2,3-二羟
基-丙氧基)-苯基]-脲；
A24 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-(2,3-二羟基-丙
氧基)-3-氟-苯基]-脲；
A25 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-(2,3-二羟
基-丙氧基)-3-氟-苯基]-脲；
A26 1-[4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-3-[[2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A27 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-(羟基甲基)-苯
基]-脲；
A28 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-(羟基甲
基)-苯基]-脲；
A29 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(羟基甲
基)-苯基]-乙酰胺；
A30 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(羟
基甲基)-苯基]-乙酰胺；
A31 N-[[2-(3-氯苯基)-5-环丙基-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(羟基甲
基)-苯基]-丙酰胺；
A32 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(羟基甲
基)-苯基]-丙酰胺；
A33 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(羟
基甲基)-苯基]-丙酰胺；
A34 (2S)-N-[[2-(3- 氯 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲
基]-2-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-丙酰胺；
A35 (2R)-N-[[2-(3- 氯 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲
基]-2-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-丙酰胺；
A36 2-[3-氯-4-(羟基甲基)-苯基]-N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A37 N-[[5-叔丁基-2-(3-氟苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(羟基甲
基)-苯基]-丙酰胺；
A38 2-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-N-[[2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A39 N-[[5-叔丁基-2-(3,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(羟
基甲基)-苯基]-丙酰胺；
A40 N-[[2-(3,4- 二 氟 - 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲
基]-2-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-丙酰胺；
A41 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯-4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(羟
基甲基)-苯基]-丙酰胺；
A42 N-[[2-(3- 氯 -4- 氟- 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲基]-2-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-丙酰胺；
A43 2-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-N-[[2-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A44 2-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-N-[[2-(3-异丙基-苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A45 N-[[5-叔丁基-2-(4-氟苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(羟基甲
基)-苯基]-丙酰胺；
A46 2-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-N-[[2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A47 N-[[5- 叔 丁 基 -2-[3-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ]-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲
基]-2-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-丙酰胺；
A48 2-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-N-[[5-(三氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)苯
基]-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A49 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[4-(羟基甲基)-3-甲
氧基-苯基]-丙酰胺；
A50 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[4-(羟基甲
基)-3-甲氧基-苯基]-丙酰胺；
A51 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氯-4-(羟基甲
基)-苯基]-丙酰胺；
A52 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3,5-二
氟-4-(羟基甲基)-苯基]-丙酰胺；
A53 1-[[2-(3-氯苯基)-5-环丙基-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟基甲
基)-苯基]-脲；
A54 1-[[5-叔丁基-2-(3-氟苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟基甲
基)-苯基]-脲；
A55 1-[[5-叔丁基-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟基甲
基)-苯基]-脲；
A56 1-[[5-叔丁基-2-(间甲苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟基甲
基)-苯基]-脲；
A57 1-[[5-叔丁基-2-(3,4-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟
基甲基)-苯基]-脲；
A58 1-[3-氟-4-(羟基甲 基)-苯基]-3-[[2-苯 基-5-(三氟甲基 )-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A59 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟
基甲基)-苯基]-脲；
A60 1-[[2-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟
基甲基)-苯基]-脲；
A61 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A62 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A63 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A64 1-[[2-(3,4- 二 氟 - 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A65 1-[[2-(3- 氯 -4- 氟- 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A66 1-[[2-(3,5- 二 氟 - 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A67 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A68 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(4-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A69 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A70 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(间甲苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A71 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(对甲苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A72 1-[[2-(2,3-二 甲 基 - 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H-吡 唑 -3-基 ]-甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A73 1-[[2-(3,5-二 甲 基 - 苯 基 )-5-(三 氟 甲 基 )-2H-吡 唑 -3-基 ]-甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A74 1-[[2-(2,5-二 甲 基 - 苯 基 )-5-(三 氟 甲 基 )-2H-吡 唑-3- 基 ]-甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A75 1-[[2-(3,4-二 甲 基 - 苯 基 )-5-(三 氟 甲 基 )-2H-吡 唑-3- 基 ]-甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A76 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(2-氟-3-甲基-苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；
A77 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(3-氟-5-甲基-苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；
A78 1-[[2-(4-氯 -3-甲 基-苯 基)-5-( 三 氟 甲 基)-2H-吡 唑-3- 基]- 甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A79 1-[[2-(4-乙氧基-3-甲基-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A80 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；
A81 1-[[2-(4-氰基-3-甲基-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A82 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(3-异丙基-苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；
A83 1-[[2-[3-(二氟-甲基)-苯基]-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A84 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-[3-(甲氧基甲基)-苯基]-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；
A85 1-[[2-(3- 氰 基 - 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A86 1-[[2-(3-二甲 基氨 基-苯基)-5-(三 氟甲 基)-2H-吡唑-3-基]- 甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A87 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-5-(三氟
甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；
A88 1-[[2-(2-乙氧基-5-甲基-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A89 1-[[2-(2,3- 二 氯 - 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A90 1-[[2-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A91 1-[[2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A92 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(3-甲氧基-5-甲基-苯基)-5-(三氟
甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；
A93 1-[[2-(3-乙氧基-5-甲基-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲
基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲；
A94 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(2-甲氧基-3-甲基-苯基)-5-(三氟
甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；
A95 1-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；
A96 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氯-4-(羟基甲
基)-苯基]-脲；
A97 1-[3-氯-4-(羟基甲基)-苯基]-3-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A98 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(1-羟
基-乙基)-苯基]-丙酰胺；
A99 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(1-羟
基-乙基)-苯基]-丙酰胺；
A100 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(1-羟
基-环丙基)-苯基]-丙酰胺；
A101 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(1-羟
基-环丙基)-苯基]-丙酰胺；
A102 2-[3-氟-4-(1-羟基-环丙基)-苯基]-N-[[2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A103 2-[3-氟-4-(1-羟基-环丙基)-苯基]-N-[[2-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A104 N-[[2-(3,4- 二 氟 - 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲基]-2-[3-氟-4-(1-羟基-环丙基)-苯基]-丙酰胺；
A105 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(1-羟
基-环丙基)-苯基]-脲；
A106 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(1-羟
基-环丙基)-苯基]-脲；
A107 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-(3-羟基-氧杂
环丁烷-3-基)-苯基]-脲；
A108 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-(3-羟基-氧
杂环丁烷-3-基)-苯基]-脲；
A109 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(3-羟
基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-脲；
A110 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(3-羟
基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-脲；
A111 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(2-甲
氧基-乙氧基-甲基)-苯基]-丙酰胺；
A112 N-[[2-(3-氯 -4- 氟 - 苯 基)-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑-3- 基 ]- 甲
基]-2-[3-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基-甲基)-苯基]-丙酰胺；
A113 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(2-羟
基-乙氧基-甲基)-苯基]-乙酰胺；
A114 2-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-N-[[2-(3-甲氧基苯基)-5-(三
氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A115 2-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-N-[[2-(3-异丙基-苯基)-5-(三
氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A116 N-[[5-叔丁基-2-(3-氟苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(2-羟
基-乙氧基-甲基)-苯基]-丙酰胺；
A117 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(2-羟
基-乙氧基-甲基)-苯基]-丙酰胺；
A118 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(2-羟
基-乙氧基-甲基)-苯基]-丙酰胺；
A119 (2S)-N-[[2-(3- 氯 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲
基]-2-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-丙酰胺；
A120 (2R)-N-[[2-(3- 氯 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲
基]-2-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-丙酰胺；
A121 N-[[2-(3- 氯-4- 氟 - 苯 基)-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑-3- 基 ]- 甲
基]-2-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-丙酰胺；
A122 2-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-N-[[2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A123 2-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-N-[[2-(间甲苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A124 N-[[5-叔丁基-2-(4-氟苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(2-羟
基-乙氧基-甲基)-苯基]-丙酰胺；
A125 N-[[5-叔 丁 基-2-[3-( 三 氟 甲 氧 基)- 苯 基]-2H- 吡 唑 -3-基]- 甲
基]-2-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-丙酰胺；
A126 N-[[2-(3,5- 二 氟 - 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲基]-2-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-丙酰胺；
A127 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-羟
基-乙氧基-甲基)-苯基]-脲；
A128 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-甲
氧基-乙氧基-甲基)-苯基]-脲；
A129 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-羟
基-乙氧基-甲基)-苯基]-脲；
A130 1-[[2-(3- 氯-4- 氟 - 苯 基)-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑-3- 基 ]- 甲
基]-3-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-脲；
A131 1-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-3-[[2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；
A132 1-[[2-(3,4- 二 氟 - 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲基]-3-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-脲；
A133 1-[[2-(2,3- 二 氯 - 苯 基 )-5-( 三 氟 甲 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]- 甲基]-3-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-脲；
A134 1-[[5-叔丁基-2-(4-氟苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-羟
基-乙氧基-甲基)-苯基]-脲；
A135 1-[[2-(3-乙氧基-5-甲基-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲
基]-3-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-脲；
A136 2-[3-氟-4-(2-羟基-乙基)-苯基]-N-[[2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A137 2-[3-氟-4-(2-羟基-乙基)-苯基]-N-[[2-(3-异丙基-苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A138 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(2-羟
基-乙基)-苯基]-丙酰胺；
A139 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(2-羟
基-乙基)-苯基]-丙酰胺；
A140 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-羟
基-乙基)-苯基]-脲；
A141 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-羟
基-乙基)-苯基]-脲；
A142 1-[3-氟-4-(2-羟基-乙基)-苯基]-3-[[2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A143 1-[3-氟-4-(2-羟基-乙基)-苯基]-3-[[2-(3-甲氧基苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-脲；
A144 1-[3-氟-4-(2-羟基-乙基)-苯基]-3-[[2-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡
唑-3-基]-甲基]-脲；
A145 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[4-(1,2-二羟基-乙
基)-3-氟-苯基]-丙酰胺；
A146 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[4-(1,2-二羟
基-乙基)-苯基]-丙酰胺；
A147 N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[4-(1,2-二羟基-乙
基)-苯基]-丙酰胺；
A148 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[4-(1,2-二羟
基-乙基)-3-氟-苯基]-丙酰胺；
A149 2-[4-(1,2-二羟基-乙基)-3-氟-苯基]-N-[[2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲
基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-丙酰胺；
A150 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-(1,2-二羟基-乙
基)-3-氟-苯基]-脲；
A151 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-(1,2-二羟
基-乙基)-3-氟-苯基]-脲；
A152 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-[2-羟
基-1-(羟基甲基)-乙基]-苯基]-脲；
A152 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-[2-羟
基-1-(羟基甲基)-乙基]-苯基]-脲；
A154 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-[2-羟
基-1-(羟基甲基)-1-甲基-乙基]-苯基]-脲；
A155 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-[2-羟
基-1-(羟基甲基)-1-甲基-乙基]-苯基]-脲；
A156 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-[2-羟
基-1-(羟基甲基)-1-甲基-乙基]-苯基]-脲；
A157 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-[2-羟基-1-(羟
基甲基)-1-甲基-乙基]-苯基]-脲；
A158 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-[1,2-二羟
基-1-(羟基甲基)-乙基]-苯基]-脲；及
A159 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-[1,2-二羟
基-1-(羟基甲基)-乙基]-苯基]-脲；
该化合物任选为单一立体异构体或立体异构体混合物的形式，为游离化合物和/或其生理上可接受的盐的形式。
[0085] 此外，优选提供造成辣椒素50%偏移(displacement)的根据本发明的化合物，其以100 nM浓度与CHO K1细胞一起存在于FLIPR分析中，该CHO K1细胞采用人类VR1基因以少于2,000 nM，优选少于1,000 nM，特别优选少于300 nM，最特别优选少于100 nM，甚至更优选少于75 nM，另外优选少于50 nM，最优选少于10 nM的浓度转染。
[0086] 于此方法中，Ca2+流入是于Ca2+敏感染料(Fluo-4型，Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷兰)的辅助下，在FLIPR分析中以荧光成像读板仪(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，美国)定量，其描述如下。
[0087] 根据本发明的被取代化合物、相应的立体异构体及分别与其相应的酸、碱、盐与溶剂化物于毒理学上皆具安全性，因此，适合作为药物组合物中的药物活性成分。
[0088] 因此本发明另涉及包含至少一种根据本发明化合物的药物组合物，若适当，其于各情况下是其纯立体异构体之一的形式，特别是对映异构体或非对映异构体、其外消旋物或立体异构体混合物的形式，特别是对映异构体和/或非对映异构体，于任何所需的混合比例，或分别地为相应的盐的形式，或分别地为相应的溶剂化物的形式，以及若适当，一种或多种药学上相容的助剂。
[0089] 根据本发明的药物组合物特别适用于辣椒素类似物受体1 (VR1/TRPV1)的调节，优选适用于辣椒素类似物受体1 (VR1/TRPV1)的抑制和/或用于辣椒素类似物受体1 (VR1/TRPV1)的刺激，即它们具有激动或拮抗作用。
[0090] 同样地，根据本发明的药物组合物优选适用于预防和/或治疗至少部分地由辣椒素类似物受体1介导的病症或疾病。
[0091] 根据本发明的药物组合物适合施用于成人与儿童，包括学步期儿童及婴儿。
[0092] 根据本发明的药物组合物可是液体、半固体或固体药物形式，例如，注射液、滴剂、液汁剂(juices)、糖浆、喷雾剂、悬浮液、片剂、贴布、胶囊、硬膏剂(plaster)、栓剂、软膏、乳膏、洗液、凝胶、乳剂、气胶胶或多颗粒等形式，例如，丸状或颗粒剂的形式，若适当，压制成片剂、滗析到胶囊中或悬浮于液体中，并以此形式投药。
[0093] 除至少一种根据本发明的被取代化合物外，根据本发明的药物组合物常规上含有其它生理上相容的药物助剂，例如，其可选自赋形剂、填料、溶剂、稀释剂、表面活性物质、染料、防腐剂、爆炸剂(blasting agent)、助滑添加剂、润滑剂、香料、及粘合剂，若适当，所述被取代化合物为其纯立体异构体之一的形式，特别是对映异构体或非对映异构体、其外消旋物或立体异构体混合物的形式，特别是对映异构体或非对映异构体，以任何所需的混合比例，或若适当，为相应的盐类或分别与其相应的溶剂化物的形式。
[0094] 生理上相容的助剂的选择及其使用剂量，取决于该药物组合物是否经口服、皮下、肠胃外、静脉内、腹膜内、皮内、肌肉内、鼻内、舌下含服(bucally)、经直肠或局部地施用，例如，施用于皮肤、黏膜及眼睛感染。片剂、糖衣药丸、胶囊、颗粒、丸剂、滴剂、液汁剂与糖浆形式的制剂优选适合口服施用；溶液、悬浮液、易于重构的干燥制剂及喷雾剂优选适合肠胃外、局部性及吸入性应用。储存于溶解形式或硬膏剂形式的用于根据本发明药物组合物的根据本发明的被取代化合物，若适当添加提升皮肤渗透的药剂，是适合的经皮应用制剂。口服或经皮应用制剂形式可亦以延迟释放的方式释放根据本发明的各被取代化合物。
[0095] 根据本发明的药物组合物是所属领域已知的传统方式、仪器、方法及工艺的辅助下制备而成，例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，A.R. Gennaro (编辑)，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa，1985的描述，特别是第8部，第76至第93章。相应的部分引入本文中作为参考并形成本公开的一部分。给予患者的根据本发明上述通式I的各被取代化合物的量可以不同，且例如取决于患者的体重或年龄、应用类型、病症的表现和严重度。通常施用0.001至100 mg/kg，优选0.05至75 mg/kg，特别优选0.05至
50 mg的至少一种根据本发明的此类化合物/kg患者体重。
[0096] 根据本发明的药物组合物优选适用于治疗和/或预防一种或多种选自如下的病症和/或疾病：疼痛，疼痛优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛与关节疼痛；痛觉过敏；异常性疼痛；灼痛；偏头痛；抑郁；神经病变(nervous affection)；轴索损伤；神经性变性疾病，优选选自多发性硬化症、阿兹海默症、帕金森氏症与亨丁顿舞蹈症；认知功能障碍，优选认知缺陷，特别优选记忆障碍；癫痫；呼吸系统疾病，优选选自气喘、支气管炎与肺部发炎；咳嗽；尿失禁；膀胱过动症(OAB)；胃肠道病症和/或损伤；十二指肠溃疡；胃溃疡；肠易激综合症；中风；眼睛刺激；皮肤刺激；神经过敏性皮肤疾病；过敏性皮肤疾病；牛皮癣；白斑症；单纯疱疹；炎症，优选肠道、眼睛、膀胱、皮肤或鼻黏膜发炎；腹泻；
搔痒；骨质疏松症；关节炎；骨性关节炎；风湿性疾病；饮食失调，优选选自暴食症、恶病体质、厌食症与肥胖症；药物依赖；药物滥用；药物依赖戒断症状；药物耐受性的产生，优选对天然或合成阿片类药物；毒品(drug)依赖；毒品滥用；毒品依赖戒断症状；酒精依赖；酒精滥用；与酒精依赖戒断症状；用于利尿；用于抑制尿钠排泄；用于影响心血管系统；用于提升警觉性；用于治疗伤口和/或灼伤；用于治疗神经阻断；用于提升性欲；用于调节运动活动；用于抗焦虑；用于局部麻醉和/或抑制不良副作用，优选选自因施用辣椒素受体
1 (VR1/TRPV1受体)激动剂引发的过高热、高血压与支气管收缩，所述激动剂优选选自辣椒素、树胶脂毒素、奥伐尼(olvanil)、阿伐尼(arvanil)、SDZ-249665、SDZ-249482、纽伐尼(nuvanil)与卡萨伐尼(capsavanil)。
[0097] 根据本发明的药物组合物特别优选适用于治疗和/或预防一种或多种选自如下的病症和/或疾病：疼痛，疼痛优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛与关节疼痛；偏头痛；抑郁；神经性变性疾病，优选选自多发性硬化症、阿兹海默症、帕金森氏症与亨丁顿舞蹈症；认知功能障碍，优选认知缺陷，特别优选记忆障碍；炎症，优选肠道、眼睛、膀胱、皮肤或鼻黏膜发炎；尿失禁；膀胱过动症(OAB)；药物依赖；药物滥用；药物依赖戒断症状；药物耐受性的产生，优选对天然或合成阿片类药物的耐受性的产生；毒品依赖；毒品滥用；毒品依赖戒断症状；酒精依赖；酒精滥用与酒精依赖戒断症状。
[0098] 最特别优选地，根据本发明的药物组合物适用于治疗和/或预防疼痛，优选选自如下的疼痛：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛与内脏疼痛。
[0099] 本发明另涉及用于辣椒素类似物受体1-(VR1/TRPV1)的调节、优选用于辣椒素类似物受体1-(VR1/TRPV1)的抑制和/或辣椒素类似物受体1-(VR1/TRPV1)的刺激的根据本发明的被取代化合物，及若适当，根据本发明的被取代化合物及一种或多种药学上可接受的助剂。
[0100] 因此，本发明另涉及用于预防和/或治疗至少部分地由辣椒素类似物受体1介导的病症和/或疾病的根据本发明的被取代化合物，及若适当，根据本发明的被取代化合物及一种或多种药学上可接受的助剂。
[0101] 特别地，本发明因此另涉及用于预防和/或治疗病症和/或疾病的根据本发明的被取代的化合物，及若适当，根据本发明的被取代化合物及一种或多种药学上可接受的助剂，所述病症和/或疾病选自疼痛，疼痛优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛与关节疼痛；痛觉过敏；异常性疼痛；灼痛；偏头痛；抑郁；神经病变；轴索损伤；神经性变性疾病，优选选自多发性硬化症、阿兹海默症、帕金森氏症与亨丁顿舞蹈症；认知功能障碍，优选认知缺陷，特别优选记忆障碍；癫痫；呼吸系统疾病，优选选自气喘、支气管炎与肺部发炎；咳嗽；尿失禁；膀胱过动症(OAB)；胃肠道病症和/或损伤；十二指肠溃疡；胃溃疡；肠易激综合症；中风；眼睛刺激；皮肤刺激；神经过敏性皮肤疾病；过敏性皮肤疾病；牛皮癣；白斑症；单纯疱疹；炎症，优选肠道、眼睛、膀胱、皮肤或鼻黏膜发炎；腹泻；搔痒；骨质疏松症；关节炎；骨性关节炎；风湿性疾病；饮食失调，优选选自暴食症、恶病体质、厌食症与肥胖症；药物依赖；药物滥用；药物依赖戒断症状；药物耐受性的产生，优选对天然或合成阿片类药物；毒品依赖；毒品滥用；毒品依赖戒断症状；酒精依赖；酒精滥用；与酒精依赖戒断症状；用于利尿；用于抑制尿钠排泄；用于影响心血管系统；用于提升警觉性；用于治疗伤口和/或灼伤；用于治疗神经阻断；用于提升性欲；用于调节运动活动；用于抗焦虑；用于局部麻醉和/或抑制不良副作用，优选选自因施用辣椒素受体1 (VR1/TRPV1受体)激动剂引发的过高热、高血压与支气管收缩，所述激动剂优选选自辣椒素、树胶脂毒素、奥伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、纽伐尼与卡萨伐尼。
[0102] 最特别优选为用于预防和/或治疗疼痛的根据本发明的被取代化合物，及若适当，根据本发明的被取代化合物及一种或多种药学上可接受的助剂，所述疼痛优选选自: 急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛与内脏疼痛。
[0103] 本发明另涉及至少一种根据本发明的被取代化合物，及若适当，至少一种根据本发明的被取代化合物及一种或多种药学上可接受的助剂用于制备辣椒素类似物受体1-(VR1/TRPV1)的调节，优选辣椒素类似物受体1-(VR1/TRPV1)的抑制和/或辣椒素类似物受体1-(VR1/TRPV1)的刺激的药物组合物的用途，及进一步用于预防和/或治疗至少部分地辣椒素类似物受体1介导的病症和/或疾病，例如，所述病症和/或疾病选自疼痛，疼痛优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛与关节疼痛；痛觉过敏；异常性疼痛；灼痛；偏头痛；抑郁；神经病变；轴索损伤；神经性变性疾病，优选选自多发性硬化症、阿兹海默症、帕金森氏症与亨丁顿舞蹈症；认知功能障碍，优选认知缺陷，特别优选记忆障碍；癫痫；呼吸系统疾病，优选选自气喘、支气管炎与肺部发炎；咳嗽；尿失禁；膀胱过动症(OAB)；胃肠道病症和/或损伤；十二指肠溃疡；胃溃疡；肠易激综合症；中风；眼睛刺激；皮肤刺激；神经过敏性皮肤疾病；过敏性皮肤疾病；牛皮癣；白斑症；单纯疱疹；炎症，优选肠道、眼睛、膀胱、皮肤或鼻黏膜发炎；腹泻；搔痒；骨质疏松症；关节炎；骨性关节炎；
风湿性疾病；饮食失调，优选选自暴食症、恶病体质、厌食症与肥胖症；药物依赖；药物滥用；药物依赖戒断症状；药物耐受性的产生，优选对天然或合成阿片类药物；毒品依赖；毒品滥用；毒品依赖戒断症状；酒精依赖；酒精滥用与酒精依赖戒断症状；用于利尿；用于抑制尿钠排泄；用于影响心血管系统；用于提升警觉性；用于治疗伤口和/或灼伤；用于治疗神经阻断；用于提升性欲；用于调节运动活动；用于抗焦虑；用于局部麻醉和/或抑制不良副作用，所述激动剂优选选自因施用辣椒素受体1 (VR1/TRPV1受体)激动剂引发的过高热、高血压与支气管收缩，优选选自辣椒素、树胶脂毒素、奥伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、纽伐尼与卡萨伐尼。
[0104] 本发明另一方面为辣椒素类似物受体1-(VR1/TRPV1)的调节的方法，优选用于辣椒素类似物受体1-(VR1/TRPV1)的抑制和/或辣椒素类似物受体1-(VR1/TRPV1)的刺激的方法，及治疗和/或预防哺乳动物中，至少部分由辣椒素类似物受体1介导的病症和/或疾病的方法，所述病症和/或疾病选自疼痛，疼痛优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛与关节疼痛；痛觉过敏；异常性疼痛；灼痛；偏头痛；抑郁；神经病变；轴索损伤；神经性变性疾病，优选选自多发性硬化症、阿兹海默症、帕金森氏症与亨丁顿舞蹈症；认知功能障碍，优选认知缺陷，特别优选记忆障碍；癫痫；呼吸系统疾病，优选选自气喘、支气管炎与肺部发炎；咳嗽；尿失禁；膀胱过动症(OAB)；胃肠道病症和/或损伤；十二指肠溃疡；
胃溃疡；肠易激综合症；中风；眼睛刺激；皮肤刺激；神经过敏性皮肤疾病；过敏性皮肤疾病；牛皮癣；白斑症；单纯疱疹；炎症，优选肠道、眼睛、膀胱、皮肤或鼻黏膜发炎；腹泻；搔痒；骨质疏松症；关节炎；骨性关节炎；风湿性疾病；饮食失调，优选选自暴食症、恶病体质、厌食症与肥胖症；药物依赖；药物滥用；药物依赖戒断症状；药物耐受性的产生，优选对天然或合成阿片类药物；毒品依赖；毒品滥用；毒品依赖戒断症状；酒精依赖；酒精滥用与酒精依赖戒断症状；用于利尿；用于抑制尿钠排泄；用于影响心血管系统；用于提升警觉性；
用于治疗伤口和/或灼伤；用于治疗神经阻断；用于提升性欲；用于调节运动活动；用于抗焦虑；用于局部麻醉和/或抑制不良副作用，优选选自因施用辣椒素受体1 (VR1/TRPV1受体)激动剂引发的过高热、高血压与支气管收缩，所述激动剂优选选自辣椒素、树胶脂毒素、奥伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、纽伐尼与卡萨伐尼，所述方法包括给予哺乳动物有效量的至少一种根据本发明的被取代的化合物。
[0105] 对抗疼痛的效果如在Bennett 或Chung 模型 (Bennett，G.J.及Xie，Y.K.，A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man，Pain 1988, 33(1), 87-107；Kim, S.H. 及 Chung, J.M.，An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat，Pain 1992, 50(3), 355-363)中，通过甩尾实验(例如，根据D'Amour及Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941))，或通过福尔马林测试(例如，根据D. Dubuisson等, Pain 1977, 4, 161-174)所示的。
[0106] 本发明另涉及制备根据本发明的被取代化合物的方法。
[0107] 特别地，根据本发明的化合物可通过如下方法制备，根据该方法，至少一种通式(Q-II)的化合物：101 102 103 2
其中R 、R 、R 与R 具有一种前述含义，于反应介质中，若适当，于至少一种适当
的偶联剂存在的情况下，若适当，于至少一种碱存在的情况下，与D = OH或Hal的通式(Q-III)的化合物进行反应，
其中Hal代表卤素，优选Br或Cl，及R7、R9、B、R115与p各自具有一种前述含义，A代表CH或C(CH3)，其于反应介质中，若适当，于至少一种合适的偶联剂存在的情况下，若适当，于至少一种碱存在的情况下，形成通式(Q)的化合物，
其中A代表CH或C(CH3)及R101、R102、R103与R2，以及R7、R9、B、R115与p具有一种前述含义；
或至少一种通式(Q-II)的化合物，
101 102 103 2
其中R 、R 、R 与R 具有一种前述含义，反应以形成通式(Q-IV)的化合物，
101 102 103 2
其中R 、R 、R 与R 具有一种前述含义，于反应介质中，于氯甲酸苯酯存在的情况
下，若适当，于至少一种碱和/或至少一种偶联剂存在的情况下，及若适当，将所述化合物纯化和/或分离，并将通式(Q-IV)的化合物与通式(Q-V)的化合物反应，
7 9 115
其中R、R、B、R 与p具有一种前述含义，及A代表N，其于反应介质中，若适当，于至少一种合适的偶联剂存在的情况下，若适当，于至少一种碱存在的情况下，形成通式(Q)的化合物，
101 102 103 2 7 9 115
其中A代表N及R 、R 、R 与R，以及R、R、B、R 与p具有一种前述含义。
[0108] 上述通式(Q-II)的化合物与上述通式(Q-III)的羧酸反应，尤其是D = OH，而产生上述通式(Q)的化合物，优选在选自乙醚、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、(1,2)-二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二氯甲烷与相应的混合物的反应介质中进行，若适当，于至少一种偶联剂存在的情况下，所述偶联剂优选选自1-苯并三唑基氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐 (BOP)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺(EDCI)、二异丙基碳二亚胺、1,1‘-羰基二咪唑(CDI)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶并-1-基-亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物 (HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N‘,N‘-四甲基脲鎓六氟磷酸盐 (HBTU)、O-(苯并三
唑-1-基)-N,N,N‘,N‘-四甲基脲鎓四氟硼酸盐 (TBTU)、N-羟基苯并三唑 (HOBt)与1-羟基-7-氮杂苯并三唑 (HOAt)，若适当，于至少一种有机碱存在的状况下，所述有机碱优选选自三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉与二异丙基乙胺，优选在-70℃至100℃的温度下。
[0109] 或者，上述通式(Q-II)的化合物与上述通式(Q-III)中D = Hal的酰卤反应，其中Hal代表作为离去基的卤素，优选氯或溴原子，而形成上述通式(Q)的化合物，在选自乙醚、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二氯甲烷及相应的混合物的反应介质中进行，若适当，于有机或无机碱存在的条件下进行，所述碱优选选自三乙胺、二甲基氨基吡啶、吡啶与二异丙胺，于-70℃至100℃的温度下进行。
[0110] 上述化学式(Q-II)、(Q-III)、(Q-IV)与(Q-V)的化合物分别由商购取得，和/或可使用本领域技术人员已知的常规方法制备而成。尤其，制备这些化合物的方法例如公开于WO 2010/127855-A2及WO 2010/127856-A2中。这些参考文献的相应部分在此视为本公开的一部分。
[0111] 所有可应用于合成根据本发明化合物的反应，可分别在本领域技术人员所熟悉的常规条件下进行，例如压力或添加成分的顺序。若适当，本领域技术人员可通过进行简易的初步测试，确定各条件下的最佳程序。以本文描述的反应得到的中间体及最终产物，分别被纯化和/或分离，若需要和/或必要，可采用本领域技术人员已知的常规方法。适用的纯化程序，例如萃取程序及层析法程序，如柱层析或制备型色谱。所有可应用于合成根据本发明化合物的反应顺序的所有处理步骤，及各中间体和/或最终产物的纯化和/或分离，可部分地或完全地于惰性气体气氛中进行，优选于氮气气氛中进行。
[0112] 可以将根据本发明的被取代化合物以其游离碱亦相应的盐的形式分离，尤其是生理上可接受的盐，此外亦可以溶剂化物如水合物的形式分离。
[0113] 与根据本发明的各被取代化合物的游离碱可被转化为相应的盐，优选生理上可接受的盐，例如，通过与无机或有机酸反应，优选与如下酸反应，盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、杏仁酸、丁烯酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、糖质酸、单甲基癸二酸、5-氧代脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟碱酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰甘氨酸、马尿酸、磷酸和/或天冬氨酸。同样地，可使用游离酸或糖类添加剂的盐，例如，糖精、甜蜜素(cyclamate)或乙酰磺胺酸盐(acesulphame)，将各本发明的被取代化合物的游离碱及相应的立体异构体转化为相应的生理上可接受的盐。
[0114] 所以，根据本发明的被取代化合物，如根据本发明被取代化合物的游离酸可通过与合适的碱反应转化为相应的生理上可接受的盐。实例包括碱金属盐、碱土金属盐或铵盐+[NHxR4-x]，其中x=0、1、2、3或4，而R代表支链或非支链C1-4烷基残基。
[0115] 若适当，根据本发明的被取代化合物及相应的立体异构体，可如这些化合物的相应的酸、相应的碱或盐，采用本领域技术人员已知的常规方法，获得其溶剂化物的形式，优选其水合物的形式。
[0116] 于制备后，若所获得的根据本发明被取代化合物为其立体异构体混合物的形式，优选其外消旋物的形式或其它各种对映异构体和/或非对映异构体混合物的形式，则可利用本领域技术人员已知的常规方法将其分开及若适当，将其分离。实例包括层析分离方法，特别是于常压或升高的压力下使用液相色谱法，优选MPLC与HPLC，亦可采用分步结晶法。所述的方法使单个对映异构体例如非对映异构体，例如借助于手性固定相HPLC或借助于结晶与手性酸例如(+)-酒石酸、(-)-酒石酸或(+)-10-樟脑磺酸形成的非对映异构体盐而彼此分离。
[0117] 用于如下描述的反应及方案的化学品及反应成分可通过商购取得，或在各情况下可通过本领域技术人员已知的常规方法制备而成。
[0118] 通用反应方案1(方案1):于步骤j01，可采用本领域技术人员所熟悉的方法，将酰卤J-0，其中Hal优选代表Cl或Br，使用甲醇酯化以形成化合物J-I。
[0119] 于步骤j02，可采用本领域技术人员已知的方法将三甲基乙酸甲酯J-I转化为氧代烷基腈(oxoalkylnitrile)，例如使用乙腈CH3-CN，若适当，于碱存在的条件下进行。
[0120] 于步骤j03，可采用本领域技术人员已知的方法将化合物J-II转化为被氨基取代的吡唑基衍生物J-III，例如使用环化水合肼。
[0121] 于步骤j04，可采用本领域技术人员已知的方法先将氨基化合物J-III转化为重氮盐，例如使用亚硝酸盐，再通过使用氰化物消除氮将重氮盐转化为氰基取代的吡唑基衍生物J-IV，若适当，于偶联剂存在的条件下。
[0122] 于步骤j05，可采用本领域技术人员已知的方法于N位置对化合物J-IV进行取代，例如使用部分结构(QS2)的卤化物，即Hal-(QS2)，若适当，于碱和/或偶联剂存在的条件下，其中，Hal优选Cl、Br或I，或使用硼酸B(OH)2(QS2)或相应的硼酸酯，若适当，于碱和/或偶联剂存在的条件下，以此方式可获得化合物J-V。
[0123] 或者，第二种合成途径亦适合用于制备化合物J-V，其中于步骤k01中先以本领域技术人员已知的方法将酯K-0还原，以形成醛基K-I，例如使用合适的氢化试剂，如金属氢化物。
[0124] 随后于步骤k02，可使用本领域技术人员已知的方法，由伯胺K-IV开始，将醛K-I与肼K-V反应，其可由步骤k05获得，使用本领域技术人员已知的方法消除水，而形成肼K-II。
[0125] 于步骤k03，可使用本领域技术人员已知的方法，于保持双键完整下将肼K-II卤化，优选氯化，例如，使用氯化剂如NCS，以此方法可获得化合物K-III。
[0126] 于步骤k04，可使用本领域技术人员已知的方法将腙酰卤化物(hydrazonoyl halide)K-III转化为氰基取代的化合物J-V，例如使用被卤素取代的腈环化。
[0127] 于步骤j06，可使用本领域技术人员已知的方法将化合物J-V氢化，例如使用合适的催化剂，如钯/活性碳，或使用合适的氢化试剂，以此方法可获得化合物(Q-II)。
[0128] 于步骤j07，可使用本领域技术人员已知的方法将化合物(Q-II)转化为化合物(Q-IV)，例如使用氯甲酸苯酯，若适当，于偶联剂和/或碱存在的条件下。除本文所公开的使用氯甲酸苯酯制备不对称脲的方法外，若适当，亦可使用其它本领域技术人员所熟悉，基于使用活性碳酸衍生物或异氰酸酯的方法。
[0129] 于步骤j08，胺(Q-V)可被转化为脲化合物(Q) (其中，A = N)。可通过本领域技术人员所熟悉的方法达成与(Q-IV)的反应，若适当，于碱存在的条件下进行。
[0130] 于步骤j09，胺(Q-II)可被转化为酰胺(Q) (其中，A = CH或C(CH3))。其可使用本领域技术人员所熟悉的方法，通过与酰卤优选式(Q-III)(D = Hal)的酰氯的反应实现，若适当，于碱存在的条件下进行；或通过与式(Q-III)的酸(D = OH)反应而达成，若适当，于合适的偶联剂例如HATU或CDI存在的条件下进行，若适当，添加碱。此外，可以本领域技术人员所熟悉的方法，通过化合物(Q-IIIa)的反应，将胺(Q-II)转化为酰胺(Q) (其中，A = CH或C(CH3))；若适当，于碱存在的条件下进行。
[0131] 根据通式(Q)的化合物，其中，A = N，可另外以根据通用反应方案2的反应顺序制备而成。
[0132] 通用反应方案2(方案2):于步骤v1，可采用本领域技术人员已知的方法将化合物(Q-V)转化为化合物(Q-Va)，例如使用氯甲酸苯酯，若适当，于偶联剂和/或碱存在的条件下进行。除本文所公开的使用氯甲酸苯酯制备不对称脲的方法外，若适当，亦可使用其它本领域技术人员所熟悉，基于使用活化碳酸衍生物或异氰酸酯的方法。
[0133] 于步骤v2，胺(Q-II)可被转化为脲化合物(Q) (其中，A = N)。其可使用本领域技术人员所熟悉的方法，通过与(Q-Va)的反实现，若适当，于碱存在的条件下进行。
[0134] 可由例如J. March, Advanced Organic Chemistry，Wiley & Sons，第六版，2007；F. A. Carey、R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry，A部分与B部分，Springer，第五版，2007；作者团队， Compendium of Organic Synthetic Methods，Wiley & Sons中的有机化学标准工序推断出本领域技术人员所熟悉的进行反应步骤j01至j09、k01至k05及v1与v2的方法。此外，其它方法及引用文献亦发布于常见的数据库，例如Elsevier的Reaxys®数据库，荷兰阿姆斯特丹，或美国化学学会的SciFinder®数据库，美国华盛顿。
实施例
[0135] 下列实施例进一步阐明本发明，但不可解释为限制其范围。
[0136] 表述“当量”(“eq.”或“eq”或“equiv. ”)是指摩尔当量，“RT”或“rt”是指室温(23 ± 7℃)，“M”是指以mol/l计的浓度，“aq.”是指水溶液，“sat.”是指饱和，“sol.”是指溶液，“conc.”是指浓缩。
[0137] 其它缩写:d 天
AcOH 乙酸
BH3•S(CH3)2 硼烷-甲基硫醚络合物(BH3-DMS)
BINAP 2,2´–双(二苯基膦基)–1,1´–联萘
盐水 饱和的氯化钠水溶液
n-BuLi 正丁基锂
CC 硅胶柱层析法
CH3COOK 乙酸钾
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPF 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺
EDCI N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
乙醚 二乙基醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
GC 气相色谱法
HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N‘,N‘-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HOBt N-羟基苯并三唑
H2O 水
m/z 质荷比
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
min或min. 分钟
MS 质谱
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
TEA 三乙胺
NiBr2 bipy 溴化镍与2,2'-联吡啶的络合物
NMO N-甲基吗啉-N-氧化物
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
Pd / C 碳载钯
Pd2(dba)3 三(二芐叉基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)Cl2 [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
PE 石油醚
TBAF 四正丁基氟化铵
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N‘,N‘-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
TBDMSCl 叔丁基二甲基甲硅烷基氯
TLC 薄层层析法
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
v/v 体积/体积比
w/w 重量/重量比。
[0138] 所制备化合物的收率未经优化。
[0139] 所有温度皆未经校正。
[0140] 所有未明确描述的起始原料，或者经商购取得(供货商，如Acros、Avocado、Aldrich、Apollo、Bachem、Fluka、FluoroChem、Lancaster、Manchester Organics、MatrixScientific、Maybridge、Merck、Rovathin、Sigma、TCI、Oakwood等的详细资料，可分别于MDL的Symyx® Available Chemicals Database，San Ramon，美国，或ACS的SciFinder®数据库，华盛顿，美国取得)，或者其合成方式即已精确地描述于专业文献中(例如，实验指导可于Elsevier的Reaxys®数据库，阿姆斯特丹，荷兰，或ACS的SciFinder®数据库，华盛顿，美国查取)，或可利用本领域技术人员已知的常规方法制备而成。
[0141] 用于柱层析的固定相为E. Merck，Darm stadt的硅胶60 (0.04至0.063 mm)。
[0142] 柱层析法使用的溶剂或洗脱液的混合比例是以体积/体积比表示。
[0143] 所有中间体产物及示例性化合物是使用1H-NMR波谱法进行分析表征。此外，亦对+所有示例性化合物及选定的中间体产物进行质谱测试(MS，[M+H] 的m/z)。
[0144] 选定的中间体产物的合成:1. (3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲胺的合成(步骤j01至j06)
步骤j01: 于30分钟的期间内，于0℃将三甲基乙酰氯(J-0) (1当量，60 g)逐滴加
至甲醇溶液(120 mL)中，并将该混合物于室温搅拌1小时。添加水(120 mL)后，以水(120 mL)洗涤分离的有机相，以硫酸钠干燥，并以二氯甲烷(150 mL)共蒸馏。可以获得99%纯度(57 g)的所得液态产物J-I。
[0145] 步骤j02: 将NaH(50%于石蜡油中) (1.2当量，4.6 g)溶解于1,4-二氧杂环己烷(120 mL)，并将该混合物搅拌数分钟。于15分钟内逐滴添加乙腈(1.2当量，4.2 g)，并将该混合物再搅拌30分钟。于15分钟内逐滴添加三甲基乙酸甲酯(J-I) (1当量，10 g)，并令该反应混合物回流3小时。反应完成后，将该反应混合物置放于冰水(200 g)中，将其酸化至pH 4.5，并以二氯甲烷(12 x 250 mL)萃取。将合并的有机相以硫酸钠干燥，将其蒸馏；由正己烷(100 mL)重结晶后，即可获得5 g的产物(J-II) (51%的收率)，该产物为褐色固状物质。
[0146] 步骤j03: 于室温，将4,4-二甲基-3-氧代戊腈(J-II) (1当量，5 g)溶解于以乙醇(100 mL)，将其与水合肼(2当量，4.42 g)混合，并令其回流3小时。以蒸馏法去除乙醇后，将所得的残留物溶解于水(100 mL)，并用乙酸乙酯(300 mL)萃取。将合并有机相以硫酸钠干燥，并于真空去除溶剂，由正己烷(200 mL)重结晶后，即获得淡红色固体的产物(J-III) (5 g，89%的收率)。
[0147] 步骤j04: 将3-叔丁基-1H-吡唑-5-胺(J-III) (1当量，40 g)溶解于稀HCl (120 mL水中120 mLHCl)；于30分钟的时间，将其于0至5℃逐滴与亚硝酸钠(1.03当量，25 g于100 mL中)混合。搅拌30分钟后以碳酸钠中和该反应混合物。于30分钟内，于该反应混合物中，逐滴添加由氰化钾(2.4当量，48 g)、水(120 mL)与氰化亚铜(1.12当量，
31 g)反应所产生的重氮盐，并将该混合物于75℃再搅拌30分钟。反应完成后，以乙酸乙酯(3 x 500 mL)萃取该反应混合物，将合并有机相以硫酸钠干燥，并于真空去除溶剂。以柱层析法(硅胶: 100至200目，洗脱液: 20%的乙酸乙酯/正己烷)纯化残留物，以产生白色固体(J-IV) (6.5 g，15%)。
[0148] 步骤j05 (方法1):于室温，将3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲腈(J-IV) (10 mmol)于搅拌同时加至二甲基甲
酰胺(20 mL)的氢化钠(60%)(12.5 mmol)悬浮液中。搅拌15分钟后，于室温，于该反应混合物中逐滴添加1-碘-3-氯苯(37.5 mmol)。于100℃搅拌30分钟后，将该反应混合物与水(150 mL)混合，并以二氯甲烷(3 x 75 mL)萃取。将合并有机萃取物以水(100 mL)及饱和的氯化钠溶液(100 mL)洗涤，并以硫酸镁干燥。于真空去除溶剂后，以柱层析法(硅胶: 100至200目，洗脱液: 各种乙酸乙酯与环己烷的混合物作为流动溶剂)纯化残留物，以获得产物J-V。
[0149] 步骤j05 (方法2):将3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲腈(J-IV) (10 mmol)、硼酸B(OH)2(3-氯苯基)或相应
的硼酸酯(20 mmol)与乙酸铜(II)(15 mmol)的混合物置放于二氯甲烷(200 mL)中，于室温，将其边搅拌，边与吡啶(20 mmol)混合，并将该混合物搅拌16小时。于真空去除溶剂后，以柱层析法(硅胶: 100至200目，洗脱液: 各种乙酸乙酯与环己烷的混合物作为流动溶剂)纯化所得的残留物，以此方法获得产物J-V。
[0150] 步骤j06: (方法1):将J-V与碳载钯(10%，500 mg)及浓HCl(3 mL)一起溶解于甲醇(30 mL)；将其于室温
暴露于氢气气氛中6小时。以硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液于真空浓缩。以快速层析法(硅胶: 100至200目，洗脱液: 乙酸乙酯)纯化残留物，以此方法获得产物(U-II)。
[0151] 步骤j06: (方法2):将J-V溶解于四氢呋喃(10 mL)，并于该溶液中添加BH3•S(CH3)2 (2.0 M于四氢呋喃中，3 mL，3当量)。令该反应混合物加热回流8小时，于其中添加2 N的盐酸(2 N)水溶液，使该反应混合物再回流30分钟。将该反应混合物与氢氧化钠水溶液(2N)混合，并以乙酸乙酯洗涤。以饱和的氯化钠水溶液洗涤合并有机相，并以硫酸镁干燥。于真空去除溶剂，并以柱层析法(硅胶: 100至200目，洗脱液: 以各种二氯甲烷与甲醇的混合物作为流动溶剂)纯化残留物，以此方法获得产物(U-II)。
[0152] 可以在1.下使用上述方法以类似方式合成下列其它中间体产物：(3-叔丁基-1-(4-氟-3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲胺
(3-叔丁基-1-(3,4-二氟-苯基)-1H-吡唑-5-基)甲胺
(3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲胺
(3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲胺
(3-叔丁基-1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)甲胺
(3-叔丁基-1-(3-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)甲胺
(3-叔丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)甲胺
[0153] 2. 1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基-甲胺的合成(步骤k01至k05及j06)
步骤k01: 于保护气体气氛下将LAlH (0.25当量，0.7g)溶解于无水乙醚(30 mL)，并于室温搅拌2小时。将悬浮液溶解于乙醚(20 mL)。将2,2,2-三氟乙酸乙酯(K-0) (1当量，10 g) 溶解于干燥乙醚(20 mL)，将其于1小时内，于-78℃逐滴加入该悬浮液中。随后将该混合物于-78℃再搅拌2小时。随后逐滴添加乙醇(95%) (2.5 mL)，将该反应混合物加热至室温，并与浓硫酸(7.5 mL)一起置放于冰水(30 mL)中。将有机相分离并于真空浓缩，立即将反应产物K-I引入下一反应步骤k02。
[0154] 步骤k05: 于-5至0℃，将3-氯苯胺(K-IV) (1当量，50 g)溶解于浓盐酸(300 mL)，并搅拌10分钟。于3小时的期间内，逐滴添加亚硝酸钠(1.2当量，32.4 g)、水(30 mL)、SnCl2•2H2O (2.2当量，70.6 g)及浓HCl(100 mL)的混合物，同时保持该温度。于-5至0℃搅拌2小时后，以氢氧化钠溶液将该反应混合物的调整为pH 9，并以乙酸乙酯(250 mL)萃取。将合并的有机相以硫酸镁干燥，并于真空去除溶剂。以柱层析法(硅胶: 100至200目；洗脱液: 8%的乙酸乙酯/正己烷)将其纯化，以产生40 g (72%)、呈褐色油状的(3-氯苯基)肼(K-IV)。
[0155] 步骤k02: 将由k01所得的醛(K-I) (2当量，300 mL)及(3-氯苯基)肼(K-IV) (1当量，20 g)置放于乙醇(200 mL)中，并令其回流5小时。于真空状态去除溶剂，以柱层析法(硅胶: 100至200目，洗脱液: 正己烷)纯化残留物，以获得褐色油状的产物K-II(25 g，72%)。
[0156] 步骤k03: 将肼K-II (1当量，25 g)溶解于二甲基甲酰胺(125 mL)。于15分钟内，于室温分次添加N-氯代丁二酰亚胺(1.3当量，19.5 g)，并将该混合物搅拌3小时。以蒸馏法去除二甲基甲酰胺，并将残留物溶解于乙酸乙酯。于真空状态去除乙酸乙酯，以柱层析法(硅胶: 100至200目，洗脱液: 正己烷)纯化所得的残留物，所得的产物K-III (26.5 g，92%)为粉色的油状物质。
[0157] 步骤k04: 于室温，将腙酰氯(hydrazonoyl chloride) K-III (1当量，10 g) 溶解于甲苯(150 mL)，将其与2-氯丙烯腈(2当量，6.1 mL)及三乙胺(2当量，10.7 mL)混合。将该反应混合物于80℃搅拌20小时。随后以水(200 mL)稀释该混合物，并使各相分离。将有机相以硫酸镁干燥，并于真空去除溶剂。以柱层析法(硅胶: 100至200目，洗脱液: 5%的乙酸乙酯/正己烷)纯化残留物，以获得白色固体状的产物J-V (5.5 g，52%)。
[0158] 步骤j06 (方法3):将甲腈J-V (1当量，1 g)溶解于甲醇氨溶液(150 mL，1:1)，并于H-cube进行氢化(10巴，80℃，1 mL/min，0.25 mol/L)。于真空去除溶剂后，即可获得白色固体状的(1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(II) (0.92 g，91%)。
[0159] 可以在2.下使用上述方法以类似方式合成下列其它中间体产物：(1-(3-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺
(1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺
(1-(3-氯-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺
(1-(3,4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺
(1-(3-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺
(1-(3-异丙基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺
(1-(3-三氟甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺
[0160] 3. (3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基甲酸苯酯的制备步骤a: 于二甲基甲酰胺(25 mL)的(3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲
胺(5 g，18 mmol)溶液中，添加碳酸钾(9.16 g，66 mmol，3.5当量)，将内容物冷却至0℃。
随后于15分钟内逐滴添加氯甲酸苯酯(3.28 g (2.65 mL)，20 mmol，1.1当量)，并将整体反应混合物于0℃搅拌15分钟。以TLC(20%的乙酸乙酯-正己烷)监控反应进度。反应
完成后，将反应内容物过滤，以冷水(100 mL)稀释滤液，并以乙酸乙酯(3 × 25 mL)萃取产物。将合并的有机层以盐水溶液(100 mL)洗涤，以硫酸钠干燥，并于减压浓缩。以柱层析法(硅胶: 100至200目，洗脱液: 存在于正己烷的10%乙酸乙酯)纯化所得的粗制产物，以获得白色固体状的所需产物(3.2 g，45%)。
[0161] 4. (1-(3-氯苯基)-3-环丙基-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐的制备步骤a: 于室温，于乙醇钠溶液(通过溶解钠(1 g，8.2 mmol，1.2当量)于乙醇(30
mL)中而新鲜配制的)中，添加草酸二乙酯(0.92 mL，6.85 mmol，1当量)，随后于0℃逐滴添加环丙基甲基酮(0.74 mL，7.5 mmol，1.1当量)。缓慢地将该反应混合物温热至室温，并搅拌3小时。添加冰冷水(10 mL)，并于减压将乙醇蒸发。以2 N的HCl水溶液(15mL)稀释残留水层，并以乙醚萃取(2 × 25 mL)。将有机层以盐水溶液洗涤，以硫酸钠干燥，将其过滤并浓缩，以生产浅褐色的液体(400 mg，31%)。
[0162] 步骤b: 于室温，于乙醇(8 mL)的步骤-a产物(200 mg，0.543 mmol，1当量)溶液中，添加甲氧基胺盐酸盐(水中30%溶液，0.4 mL，0.651 mmol，1.2当量)，并将该反应混合物搅拌1小时。于减压将乙醇蒸发，并以乙酸乙酯(15 mL)萃取残留的水层。将有机层以水(10 mL)及盐水溶液(10 mL)洗涤，以硫酸钠干燥，将其过滤，并于减压浓缩，以产生淡黄色的液体(180 mg，78%)。
[0163] 步骤c:步骤-b产物(1.1 g，5.164 mmol，1当量)与3-氯苯基肼盐酸盐(1.84 g，10.27 mmol，2当量)的混合物溶解于乙酸(20 mL)及2-甲氧基乙醇(10 mL)中，并将该反应混合物于105℃加热3小时。将溶剂蒸发，并以乙酸乙酯(60 mL)萃取残留物。将有机层以水(10 mL)及盐水溶液(10 mL)洗涤，以硫酸钠干燥，将其过滤并于减压浓缩，以获得残留物。以柱层析法(硅胶: 100至200目，洗脱液: 乙酸乙酯-石油醚(4:96))进行纯化，以产生淡褐色半固体(1.15g，77%)。
[0164] 步骤d:于0℃，于四氢呋喃(15 mL)–甲醇(9 mL)–水(3 mL)的步骤-c产物(2.5 g，8.62 mmol，1当量)溶液中，添加氢氧化锂(1.08 g，25.71 mmol，3当量)，并将该反应混合物于室温搅拌2小时。将溶剂蒸发，并以2N的HCl水溶液(1.2 mL)将残留物的pH调整至约3。以乙酸乙酯(2 × 60 mL)萃取酸性水层；将合并有机层以水(10 mL)及盐水溶液(10 mL)洗涤，以硫酸钠干燥，将其过滤，并于减压浓缩，以产生灰白色的固体(1.4 g，
62%)。
[0165] 步骤e: 于0℃，于1,4-二氧杂环己烷(30 mL)的步骤-d产物(1.4 g，5.34 mmol，1当量)溶液中，添加吡啶(0.25 mL，3.2 mmol，0.6当量)及二碳酸二叔丁酯(1.4 mL，6.37 mmol，1.2当量)，将所得的混合物于相同温度搅拌30分钟。于0℃添加碳酸氢铵(0.84 g，
10.63 mmol，2当量)，并将该反应混合物于室温搅拌过夜。以水(10 mL)稀释该反应混合物，以乙酸乙酯(2 × 30 mL)萃取水层。将有机层以2N的HCl(20 mL)、水(10 mL)及盐水溶液(10 mL)洗涤，以硫酸钠干燥，将其过滤，并于减压浓缩，以产生残留物。以柱层析法(硅胶: 100至200目；洗脱液: 乙酸乙酯-石油醚(16:84))进行纯化，以获得白色固体(1 g，72%)。
[0166] 步骤f: 于0℃，于四氢呋喃(25 mL)的步骤-e产物(2 g，7.66 mmol，1当量)溶液中，添加BH3.DMS (1.44 mL，15.32 mmol，2当量)，将该反应混合物以70℃加热3小时。将该反应混合物冷却至0℃，添加甲醇(15 mL)，并将该反应混合物加热回流1小时。使该反应混合物升温至室温，并于减压将溶剂蒸发。以乙醚(15 mL)溶解残留物，将其冷却至0℃，并添加1,4-二氧杂环己烷(3 mL)的HCl溶液(该反应混合物的pH约为4)。将固体沉淀
物过滤，并以乙醚(5 mL，三次)洗涤，以产生呈白色固体状的盐酸盐化合物(600 mg，28%)。
[0167] 示例性化合物的合成:1. 酰胺的制备(A = CH或C(CH3))
通式(Q-II)的胺与通式的羧酸或通式(Q-III)的羧酸衍生物反应，而形成通式(Q)的
化合物的通用方向，其中，A = CH或C(CH3) (酰胺)，如方案1 (步骤j09)。
[0168] 1.1方法A:于室温，将通式(Q-III)的酸(1当量)、通式(Q-II)的胺(1.2当量)，及EDCl (1.2
当量)于二甲基甲酰胺(10 mmol的酸/20 mL)中混合12小时，随后于其中添加水。以乙酸乙酯重复地萃取该反应混合物，用氯化钠使水相达到饱和，随后以乙酸乙酯再萃取。将合并的有机相以1N的HCl及盐水洗涤，以硫酸镁干燥，并于真空去除溶剂。以快速层析法纯化(SiO2，不同比例的乙酸乙酯/己烷，如1:2)残留物，以此方法获得产物(Q)。
[0169] 1.2方法B:将通式(Q-III)的酸(1当量)及通式(Q-II)的胺(1.1当量)溶解于二氯甲烷(1
mmol的酸于6 mL中)，并与EDCl (1.5当量)、HOBt(1.4当量)及三乙胺(3当量) 于0℃混合。将该反应混合物于室温搅拌20小时，以柱层析法(SiO2，不同比例的正己烷/乙酸乙酯，如2:1)纯化粗制产物，以此方法获得(Q)。
[0170] 1.3方法C:先将通式(Q-III)的酸(1当量)与氯化剂混合，优选亚硫酰氯，并将以此方法得到的
混合物沸腾回流，以这种方式将该酸(Q-III)转化为相应的酰氯。以二氯甲烷(1 mmol的酸于6 mL中)溶解通式(Q-II)的胺(1.1当量)，并于0℃将其与三乙胺(3当量)混合。
将该反应混合物于室温搅拌20小时，并以柱层析法(SiO2，不同比例的正己烷/乙酸乙酯，如2:1)纯化粗制产物，以此方法获得(Q)。
[0171] 1.4方法D:将苯酯(Q-IIIa) (1当量)及相应的胺(Q-II) (1.1当量)溶解于四氢呋喃(10 mmol
的该反应混合物于120 mL中)，并于添加DBU(1.5当量)后，将其于室温搅拌16小时。于真空去除溶剂后，以快速层析法(SiO2，不同比例的乙酸乙酯/己烷，例如1:1)纯化所得的残留物，以此方法获得(Q)。
[0172] 2. 脲的制备(A = N)通式(Q-II)或(Q-V)的胺与氯甲酸苯酯反应，而形成通式(Q-IV)或(Q-Va)的大方向
(方案1的步骤j07及方案2的步骤v1)，及后续通式(Q-IV)的化合物与通式(Q-V)的胺
反应(方案1的步骤j08)，或通式(Q-Va)的化合物与通式(Q-II)的胺反应(方案2的步
骤v2)，而形成通式(Q)化合物的通用方向，其中，A = N:
步骤j07/步骤v1: 于室温，将通式(Q-II)或(Q-V)的胺(1当量)置放于二氯甲烷
(10 mmol的胺于70 mL中)，于其中添加氯甲酸苯酯(1.1当量)，并将该混合物搅拌30分钟。于真空去除溶剂后，以快速层析法(SiO2，不同比例的乙醚/己烷，例如1:2)纯化残留物，以此方法获得(Q-IV)或(Q-Va)。
[0173] 步骤j08/步骤v2: 将所得的氨基甲酸苯酯(Q-IV)或(Q-Va) (1当量)及相应的胺(Q-V)或(Q-II) (1.1当量)溶解于四氢呋喃(10 mmol的该反应混合物于120 mL
中)，于添加DBU(1.5当量)后，将其于室温搅拌16小时。于真空去除溶剂后，以快速层析法(SiO2，不同比例的乙酸乙酯/己烷，例如1:1)纯化所得的残留物，以此方法获得(Q)。
[0174] 示例性化合物的合成:示例性化合物A1至A159是以上文和下文所公开的一种方法获得。本领域技术人员了
解该采用何种方法获得特定的示例性化合物。
[0175] 选定的示例性化合物的具体合成实施例A17的合成: 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡 唑-3-基]-甲
基]-3-[3-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-脲
步骤1:于室温，于经搅拌的乙腈(7 mL)的(3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡
唑-5-基)甲胺(如实施例A18描述的合成) (81mg，0.31mmol，1.0当量)溶液中，添加TEA (0.17 mL，1.2 mmol，4.0当量)然后添加3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基甲酸苯酯(95 mg，0.31mmol，1.0当量)，并搅拌回流16小时。于真空将溶剂蒸发。以柱层析法(洗脱液: 1:1的乙酸乙酯/正己烷)纯化所得的粗制产物，以产生实施例A17 (121 mg，
83%)。
[0176] 实施例A18的合成: 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-脲
步骤1:于经搅拌的二甲基甲酰胺(20 mL)的乙二醇单甲醚(2.2 mL，28.28 mmol，1.5当量)与碳酸钾(7.8 g，56.60 mmol，3.0当量)悬浮液中，添加1,2-二氟-4-硝基苯(3.0 g，18.85 mmol，1.0当量)，将该混合物于70℃搅拌16小时。将该反应混合物冷却，并以水(30 mL)稀释，以乙酸乙酯(40 mL)萃取。将有机层分离，并以水(50 mL)及盐水溶液(50 mL)洗涤，以硫酸钠干燥，并于真空将溶剂蒸发。以正戊烷(30 mL)洗涤粗制产物，以获得
2-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯(3 g，74%，固体状；TLC系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:9)，Rf: 0.2)。
[0177] 步骤2:于经搅拌的乙醇(20 mL)的2-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯(2.5 g，11.62 mmol，1.0当量)溶液中，添加10%的碳载钯(500 mg)，并于氢气气体气氛下，于室温搅拌16小时。以硅藻土过滤片过滤催化剂，将滤液浓缩，以获得3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(2.0 g，93.9%；TLC系统: 乙酸乙酯/石油醚(3:7)，Rf: 0.3)。
[0178] 步骤3:于0℃，于经搅拌的丙酮(50 mL)的3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(2.0 g，10.8 mmol，1.0当量)溶液中，添加吡啶(2.5 mL，32.4 mol，3.0当量)及氯甲酸苯酯(1.36 mL，10.8 mmol，1.0当量)，并将其于室温搅拌1小时。将溶剂蒸发，以乙酸乙酯(50 mL)稀释残留物，以水(100 mL)及盐水溶液(20 mL)洗涤，并再次蒸发。使用乙酸乙酯/石油醚(1:4)作为洗脱液，以柱层析法纯化所得的残留物，以产生白色固体状的
3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基甲酸苯酯(2.7 g，76.8%) (TLC系统: 乙酸乙酯/石油醚(3:7)，Rf: 0.5)。
[0179] 步骤4:于室温，于经搅拌的二氯甲烷(5.0 mL)的(1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(102 mg，0.327 mmol，1.0当量)溶液中，添加TEA(1.36 mL，0.981 mmol，3.0当量)随后添加3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基甲酸苯酯(100 mg，0.327 mmol，1.0当量)，并搅拌16小时。以水(10 mL)稀释该反应混合物，并以乙酸乙酯(15 mL)萃取。以水(10 mL)及盐水溶液(5 mL)洗涤有机层，以无水硫酸钠干燥，并于真空将溶剂蒸发。使用甲醇/三氯甲烷(1:9)作为洗脱液，以中性氧化铝柱层析法纯化所得的粗制产物，以产生白色固体状的1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯基)脲(实施例A18) (85 mg，53%) (TLC系统: 甲醇/三氯甲烷(1:9)，Rf: 0.5)。
[0180] 实施例A25的合成: 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-(2,3-二羟基-丙氧基)-3-氟-苯基]-脲
步骤1:于经搅拌的无水二甲基甲酰胺的1 (300 mg，1.91 mmol)溶液中，添加氢化钠(99 mg，2.48 mmol)及3-氯-1,2-丙二醇2 (0.21 mL，2.48 mmol)。将该反应混合物搅拌回流过夜。反应完成后，令该反应混合物冷却至室温。以乙酸乙酯萃取该反应混合物，并以水及盐水溶液洗涤。将有机层以硫酸镁干燥，并将其过滤。于减压去除滤液的溶剂。以柱层析法纯化粗制产物，以产生3 (234 mg，53%)。
[0181] 步骤2:将起始原料3 (234 mg，1.01 mmol)溶解于甲醇。于其中添加Pd/C(23 mg)。于氢气下将所得的混合物于室温搅拌2小时。TLC显示起始原料被完全消耗。以硅藻土床过滤该混合物，并于减压浓缩滤液，以获得所需的化合物4 (202 mg，99%)。
[0182] 步骤3:将化合物4 (202 mg，1.00 mmol)溶解于乙腈。于该反应混合物中添加吡啶(0.09 mL，1.10 mmol)及氯甲酸苯酯(0.14 mL，1.10 mmol)，并于室温搅拌3小时。TLC显示起始原料被完全消耗。将该反应混合物以水稀释，并以乙酸乙酯萃取。以水及盐水洗涤有机部分。将有机层以硫酸镁干燥，并于减压浓缩。以柱层析法纯化粗制产物，以产生纯化合物5 (81 mg，25%)。
[0183] 步骤4: 于室温，于二甲基甲酰胺的化合物5 (40 mg，0.12 mmol)溶液中，添加DMAP(15 mg，0.12 mmol)及胺6 (38 mg，0.14 mmol)。将该反应混合物加热至50℃过夜(约12至15小时)。TLC显示起始原料被完全消耗。以水稀释该反应混合物，并以乙酸乙酯萃取。以水及盐水洗涤有机部分。将有机层以硫酸镁干燥，并于减压浓缩。以柱层析法纯化粗制产物，以产生纯化合物7 (57 mg，90%)。
[0184] 实施例A30的合成: N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-乙酰胺
步骤1:于氮气下，将NMP(40 mL)的叔丁醇钾(5.58 g)混合物冷却至-20℃。于-10℃
至-20℃，缓慢地添加NMP (40 mL)的2-氟硝基苯(2 g)及氯乙酸叔丁酯(3 mL)。30分钟后添加另一部份叔丁醇钾(1.59 g)。将该反应物料淬灭至30 mL的2M HCl和20 g的碎冰中，然后添加40 mL的正己烷，并将该混合物搅拌10分钟。将各层分离，并以正己烷(2×30 mL)萃取水层。以盐水(2×20 mL)洗涤合并的正己烷层，随后以无水硫酸钠干燥，将其过滤，再以20 mL的己烷洗涤。将溶剂蒸发，并以CC进行纯化，以获得黄色液态的所需化合物
2 (2.17 g)；其收率为60%。
[0185] 步骤2:于甲醇的2 (2.17 g)溶液中，添加10%的Pd/C，并以氢气(气态)对该混合物充气。将该反应混合物搅拌2小时后，以硅藻土过滤该混合物，并以柱层析法进行纯化。所得的3 (959 mg)成黄色油状；其收率为44%。
[0186] 步骤3:于乙腈(20 mL)的p-TsOH·H2O (2.15 g，11.28 mmol)溶液中，添加3 (959 mg，3.76 mmol)。令所得的悬浮液冷却至10至15℃，并于该悬浮液中徐缓地添加水的亚硝酸钠(519 mg，7.52 mmol)与碘化钾(1.56 g，9.4 mmol)溶液。将该反应混合物搅拌10分钟，随后令其回温至20℃，并搅拌至起始原料被完全消耗。随后于该反应混合物中添加水(50 mL)、碳酸氢钠(1 M；直至pH = 9至10)及硫代硫酸钠(2M，10 mL)。将沉淀出的芳香族碘化物过滤出，以乙酸乙酯萃取该混合物，并以柱层析法进行纯化。所得的4 (474 mg)呈黄色油状，其收率为38%。
[0187] 步骤4:将化合物4 (474 mg)、Pd2(dba)3 (2 mol%)、dppf (4 mol%)、锌粉(12 mol%)及氰化锌(1.5当量)置放于经氮气充气的烧瓶中。利用注射器添加二甲胺(0.02当量)。将所得的混合物于氮气下在120℃下加热，同时将其剧烈搅拌，直至TLC显示4消失(15小时)。将该混合物冷却至室温，以乙酸乙酯(50 mL)稀释，随后以2 N的氢氧化铵溶液及盐水洗涤。将其以硫酸钠干燥后，利用旋转蒸发器浓缩该乙酸乙酯溶液。使用乙酸乙酯与正己烷混合溶剂，将残留物以CC纯化，以获得灰白色固体状的5 (260 mg) (78%的收率)。
[0188] 步骤5:将1,4-二氧杂环己烷(7 mL)的化合物5 (260 mg)及4M的HCl于约25℃搅拌18小时。将氮气鼓泡通入该混合物7小时，以去除多余的HCl，随后将该混合物浓缩。然后将甲苯(2 mL)蒸馏出，随后将残留物与己烷(2 mL)一起搅拌10分钟。将己烷倾析，并将残留物与己烷(1 mL)一起搅拌10分钟。随后将己烷倾析。将残留物与甲苯(1.5 mL)于约25℃一起搅拌2小时。将固体滤出，以1:1的甲苯/己烷(10 mL)洗涤，随后于真空干燥，以提供呈淡褐色固体状的所需化合物6 (160 mg)；其收率为80%。
[0189] 步骤6: 将二氯甲烷的羧酸6 (1.0当量)溶液以冰浴冷却，依序添加EDC(1.05当量)、HOBt(1.05当量)、TEA(3当量)及7 (1.0当量)。将该反应混合物于室温搅拌过夜。于该反应混合物中添加水，并以二氯甲烷萃取。依序以饱和的碳酸氢钠溶液、0.5N的HCl及水洗涤合并有机萃取物，再以硫酸镁干燥。将溶剂蒸发，随后进行CC(使用乙酸乙酯/正己烷)获得灰白色固体状的8 (230 mg) (62%的收率)。
[0190] 步骤7:将化合物8 (1.206 g)悬浮于1:1的乙醇/4N的NaOH(20 mL)中，并于80℃加热4小时。完成后，将该反应物浓缩，以去除乙醇，随后将其置放于冰浴中，并通过添加浓HCl将其中和至pH=7。通过添加水使反应体积增加一倍；令其于冰浴中降温，随后以
1N的HCl将其酸化至pH=4至5，再以乙酸乙酯萃取。将萃取出的有机层以硫酸钠干燥，并藉蒸发方式去除乙酸乙酯。所得的酰胺9为褐色油状，其不需进一步纯化即可于下一步骤使用。
[0191] 步骤8: 于冰浴冷却下，于15分钟的期间内将亚硫酰氯(2.5当量)逐滴加至经搅拌的甲醇的9 (1当量)溶液中。于0℃将该反应混合物搅拌15分钟后，将冰浴移除，并于40℃继续反应4小时。将甲醇蒸馏出，并添加水。以乙酸乙酯萃取该混合物，并以饱和的碳酸氢钠溶液及盐水洗涤。将其干燥(以硫酸镁)，将乙酸乙酯蒸发，以柱层析法(乙酸乙酯/正己烷)进行纯化，以产生褐色固体状、纯形式的酯10 (76 mg) (30%的收率)。
[0192] 步骤9:于0℃，将无水四氢呋喃的化合物10 (76 mg，0.16 mmol，1当量)溶液逐滴加至无水四氢呋喃的氢化锂铝(1.5当量)溶液中。将该反应混合物于0℃搅拌2小时。之后，缓慢地添加0℃的盐水；随后以蒸馏法去除四氢呋喃，并以乙酸乙酯及水萃取该混合物。将萃取出的有机层以硫酸钠干燥，并以蒸馏法去除乙酸乙酯。以CC(乙酸乙酯/正己烷)纯化残留物，以获得白色固体状的产物11 (43 mg)；其收率为60%。
[0193] 实施例A33的合成: N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-丙酰胺
步骤1:于冰冷却下，于经搅拌的60 mL甲醇的1 (6 g，28.15mmol)溶液中，于15分钟期间内逐滴添加亚硫酰氯(5.12 mL，70.37 mmol)。将该反应混合物搅拌2小时后，蒸馏甲醇，并添加60 mL的水。以乙酸乙酯萃取残留物，并以50 mL的饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤。于干燥(以硫酸镁)、于乙酸乙酯蒸发、并以CC纯化残留物后，即获得黄色油状的2；其收率为98%。
[0194] 步骤2: 将10%的Pd/C加至甲醇的2溶液中，并以氢气对该混合物充气。将该反应混合物搅拌6小时后，以硅藻土过滤该混合物，并以CC纯化残留物，以获得黄色油状的3，其收率为90%。
[0195] 步骤3:于乙腈(20 mL)的p-TsOH.H2O(6.45 g，34 mmol)溶液中，添加3 (11.3 mmol)。将所得的悬浮液冷却至10至15℃，并于其中缓慢地添加水中的亚硝酸钠(1.56 g，22.6 mmol)及碘化钾(4.69 g，28.3 mmol)溶液。将该反应混合物搅拌10分钟，随后令其回温至20℃，并搅拌至起始原料被消耗。随后于该反应混合物中添加水(50 mL)、碳酸氢钠(1 M；直至pH = 9至10)及硫代硫酸钠(2M，10 mL)。以乙酸乙酯萃取沉淀出的固体。以水洗涤有机层，以硫酸镁干燥，并于真空浓缩。使用乙酸乙酯/正己烷作为溶剂系统，以CC纯化残留物，以产生黄色油状的所需产物4 (2.19 g，63%的收率)。
[0196] 步骤4:将化合物4、Pd2(dba)3 (2 mol%)、dppf (4 mol%)、锌粉(12 mol%)及氰化锌(1.5当量)置放于经氮气充气的烧瓶中。以注射器添加二甲胺(0.02当量)。将所得的混合物于氮气下于120℃加热，同时将其剧烈搅拌，直至TLC显示4已消失(15小时)。令该混合物冷却至室温，将其以乙酸乙酯(50 mL)稀释，随后以2N的氢氧化铵溶液及盐水洗涤。以硫酸钠干燥后，利用旋转蒸发器浓缩乙酸乙酯溶液。使用乙酸乙酯及正己烷的混合溶剂，以CC纯化残留物，以获得黄色油状的2-(4-氰基-3-氟苯基)丙酸甲酯5 (80%的收率)。
[0197] 步骤5:于四氢呋喃(10 mL)的5 (2.15 g，10.4 mmol)溶液中，添加20 mL的四氢呋喃与水(1:1)混合溶剂及氢氧化锂一水合物(1.09 g，26 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌2小时。随后于该反应混合物中添加水(50 mL)，将其冷却，并以经稀释的HCl将其酸化至pH为1至2。以乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层以水洗涤、干燥(硫酸镁)并于真空浓缩，以获得灰白色固体状的产物6 (1.98 g，99%的收率)。该产物不需进一步纯化即可于下一步骤使用。
[0198] 步骤6: 将二氯甲烷的羧酸6 (1.0当量)溶液于冰浴中冷却，依序添加EDC (1.05当量)、HOBt (1.05当量)、三乙胺(3当量)及7 (1.0当量)。将该反应混合物于室温搅拌过夜。于该反应混合物中添加水，并以二氯甲烷萃取。依序以饱和的碳酸氢钠溶液、0.5 N的HCl及水洗涤合并有机萃取物，再以硫酸镁干燥。将溶剂蒸发，随后以CC (乙酸乙酯/正己烷)纯化，以获得灰白色固体状的所需酰胺8 (60%的收率)。
[0199] 步骤7:将化合物8 (1.206 g)悬浮于1:1的乙醇/4N的NaOH (20 mL)中，将该混合物以80℃加热4小时。完成后，将该混合物浓缩以去除乙醇，随后将其置放于冰浴，通过添加浓HCl将其中和至pH=7。添加水使反应体积增加一倍，令其于冰浴中冷却，然后通过1N的HCl将其酸化至pH=4至5，随后以乙酸乙酯萃取该混合物。将萃取出的有机层以硫酸钠干燥，并蒸馏去除乙酸乙酯。以CC(1:10的甲醇/二氯甲烷)纯化残留物，所获得的所需产物9为灰白色固体状(1.067 g，85%的收率)。
[0200] 步骤8:于冰冷却下，将亚硫酰氯(2.5当量)于15分钟内逐滴加至经搅拌的甲醇的9 (1当量)溶液中。将该反应混合物于0℃搅拌15分钟后，移除冰浴，再于40℃继续搅拌4小时；随后将甲醇蒸馏出，并添加水。以乙酸乙酯萃取该混合物，并以饱和的碳酸氢钠溶液及盐水洗涤。将其干燥(以硫酸镁)，将乙酸乙酯蒸发，并以CC(乙酸乙酯/正己烷)纯化，以获得纯形式白色固体状的酯10 (58%的收率)。
[0201] 步骤9: 于0℃，将无水四氢呋喃的化合物10 (1当量)溶液，逐滴加至溶于无水四氢呋喃的氢化锂铝(1.5当量)中。将该反应混合物于0℃搅拌2小时。之后，于0℃缓慢地添加盐水，随后蒸馏去除四氢呋喃，再以乙酸乙酯及水萃取残留物。将萃取出的有机层以硫酸钠干燥，并蒸发去除乙酸乙酯。以CC(乙酸乙酯/正己烷)纯化残留物，以获得白色固体状的所需产物11 (85%的收率)。
[0202] 实施例A46的合成: 2-(3-氟-4-(羟基甲基)苯基)-N-((1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺步骤1: 于二氯甲烷(28 mL)的(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基甲酸叔
丁酯(501 mg，1.89 mmol，1当量)、4-氟苯基硼酸(529 mg，3.78 mmol，2当量)及乙酸铜(517 mg，2.83 mmol，1.5当量)的混合物中，添加吡啶(301 mg，0.301 mL，3.78 mmol，2当量)，并于空气存在的条件下，将该混合物于室温搅拌2天。以硅胶过滤该反应混合物，以
250 mL的二氯甲烷洗涤滤饼，并将滤液的溶剂蒸发，以产生(1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(501 mg，74%)。
[0203] 步骤2: 将(1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(501 mg，1.39 mmol)溶解于9 mL的二氧杂环己烷，并添加二氧杂环己烷(2.27 mL，浓度= 4 mol/L，9.06 mml，6.5当量)的HCl。将该反应混合物搅拌过夜并过滤，以乙醚(2 x15 mL)洗涤滤饼，并将其干燥，以产生(1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(188 mg，46%)。
[0204] 步骤3: 于经搅拌的四氢呋喃/二甲基甲酰胺(1/20，体积/体积比，2.8 mL)的(1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(101 mg，0.342 mmol，1.0当量)溶液中，添加2-(3-氟-4-羟基甲基)苯基)丙酸(68 mg，0.348 mmol，1.02当量)、HOBt (46 mg，0.342 mmol，1当量)、TBTU (151 mg，0.342 mmol，1当量)及DIPEA (0.232 mL，176 mg，1.37 mmol，4当量)，将该混合物于室温搅拌3天。以20 mL的乙酸乙酯稀释该反应混合物，并以20 mL的水洗涤。以乙酸乙酯(3x 20 mL)萃取水层，将合并有机相以硫酸镁干燥及蒸发，并以柱层析法(使用乙酸乙酯/环己烷(1:1)作为洗脱液)纯化残留物，以产生2-(3-氟-4-(羟基甲基)苯基)-N-((1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙酰胺(119 mg，79%)。
[0205] 实施例A50的合成: N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[4-(羟基甲基)-3-甲氧基-苯基]-丙酰胺
步骤1:于经搅拌的二甲基甲酰胺的1 (3 g，19.590 mmol)溶液中，添加叔丁醇
钾(8.792 g，78.36 mmol)及2-氯丙酸乙酯(2.5 mL，19.59 mmol)，同时将温度维持低于-30℃。将该反应混合物于-30℃搅拌5分钟，随后于该混合物中添加2-氯丙酸乙酯(0.25 mL，1.959 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌10分钟。以乙酸乙酯溶解残留物，并以水及盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)并过滤。于真空去除滤液。以柱层析法纯化粗制产物。所得的2 (683 mg)其收率为14%。
[0206] 步骤2:于经搅拌的以四氢呋喃及乙醇作为共溶剂的2 (683 mg，2.697 mmol)溶液中，添加10%的碳载钯(70 mg)。以氢气气球对该混合物充气。将所得的混合物搅拌15小时，随后以硅藻土过滤。于真空去除滤液。以柱层析法纯化粗制产物。所得的3 (447 mg)其收率为74%。
[0207] 步骤3:于经搅拌的乙腈及水的3 (447 mg，2.002 mmol)溶液中，添加TsOH∙H2O(1.142 g，6.006 mmol)、亚硝酸钠(276 mg，4.004 mmol)及碘化钾(831 mg，5.005 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌4小时。以乙酸乙酯溶解该混合物，并以水及盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)并过滤。于真空状态去除滤液。以柱层析法纯化粗制产物。所得的4 (468 mg)其收率为70%。
[0208] 步骤4:于经搅拌的二甲基甲酰胺的4 (626 mg，1.873 mmol)溶液中，添加氰化锌(227 mg，1.929 mmol)及Pd(PPh3)4 (216 mg，0.1873 mmol)。将该反应混合物于120℃搅拌36小时，随后令其冷却至室温，并以乙酸乙酯稀释。以硅藻土过滤片过滤该混合物。以乙酸乙酯溶解滤液，再以碳酸氢钠萃取。将有机层干燥(硫酸镁)及过滤。于真空去除滤液。以柱层析法纯化粗制产物。所得的5 (222 mg)其收率为51%。
[0209] 步骤5:于经搅拌的以四氢呋喃及水(1:1)作为共溶剂的5 (222 mg，0.952 mmol)溶液中，添加氢氧化钠(95 mg，2.38 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌15小时，随后以乙酸将其酸化至pH为3至4。以乙酸乙酯溶解残留物，并以水及盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)并过滤。于真空去除滤液。以柱层析法纯化粗制产物。所得的6 (188 mg)其收率为96%。
[0210] 步骤6: 于经搅拌的乙腈的6 (108 mg，0.526 mmol)及7 (160 mg，0.578 mmol)溶液中，添加EDC (151 mg，0.789 mmol)、HOBt (106 mg，0.789 mmol)及三乙胺(0.18 mL，1.315 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌15小时。以乙酸乙酯溶解残留物，并以水及盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)及过滤。于真空去除滤液。以柱层析法纯化粗制产物。
所得的8 (194 mg)其收率为80%。
[0211] 步骤7:于经搅拌的乙醇(5 mL)的8 (194 mg，0.419 mmol)溶液中，添加4N的NaOH (5 ml)。将该反应混合物于80℃搅拌6小时，随后令其冷却至室温。以1N的HCl将该混合物酸化至pH为4至5。以乙酸乙酯溶解残留物，并以水及盐水洗涤该溶液。将有机层干燥(硫酸镁)及过滤。于真空去除滤液。以柱层析法纯化粗制产物。所得的9 (218 mg)其收率为99%。
[0212] 步骤8:于经搅拌的甲醇的9 (218 mg，0.452 mmol)溶液中，添加亚硫酰氯(0.08 mL，1.131 mmol)，同时将温度维持低于0℃。将该反应混合物于35℃搅拌24小时，随后令其冷却至室温。将溶剂蒸发，随后以乙酸乙酯溶解残留物。以水及盐水洗涤该溶液。将有机层干燥(硫酸镁)及过滤。于真空去除滤液的溶剂。以柱层析法纯化粗制产物。所得的10 (145 mg)其收率为65%。
[0213] 步骤9:于经搅拌的冷却至0℃的四氢呋喃的10 (145 mg，0.292 mmol)溶液中，添加氢化锂铝(17 mg，0.438 mmol)。将所得的反应混合物于0℃搅拌2小时。于该混合物中添加水及4N的氢氧化钠以进行淬灭。以乙酸乙酯溶解残留物，随后以水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)及过滤。于真空去除溶剂。以柱层析法纯化粗制产物。所得的11 (111 mg)其收率为81%。
[0214] 实施例A59的合成: 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲
步骤1:于室温，于经搅拌的甲醇(100 mL)的2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(10.0 g，49.7 mmol，1当量)溶液中，添加硼氢化钠(9.40 g，248.7 mmol，5当量)，并搅拌4小时。将甲醇蒸发，以乙酸乙酯(50 mL x 2)稀释残留物，并以水(50 mL)及盐水(50 mL)洗涤。将乙酸乙酯层以硫酸钠干燥，于真空蒸发，以获得(2-氟-4-硝基苯基)甲醇(8 g，94%，灰白色固体；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(3:7)，Rf: 0.30)。
[0215] 步骤2:于经搅拌的乙酸乙酯(30 mL)的(2-氟-4-硝基苯基)甲醇(3.0 g，1.0当量)溶液中，添加10%的碳载钯，并于氢气气球下，将该反应混合物于室温搅拌6小时。使该反应混合物通过硅藻土垫，并将溶剂蒸发。使用石油醚/乙酸乙酯(3:2)作为洗脱液，以中性氧化铝柱纯化残留物，以获得固体状的(4-氨基-2-氟苯基)甲醇(1.1 g，48%)；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:1)，Rf: 0.3)。
[0216] 步骤3:于0℃，于经搅拌的丙酮(1.0 mL)的(4-氨基-2-氟苯基)甲醇(100 mg，0.709 mmol，1当量)溶液中，依序添加吡啶(0.17 mL，2.12 mmol，3当量)及氯甲酸苯酯(0.092 mL，0.709 mmol，1当量)，并于室温搅拌1小时。将溶剂蒸发，使用乙酸乙酯/石油醚(7:13)作为洗脱液，以CC纯化所得残留物，以获得3-氟-4-(羟基甲基)苯基氨基甲酸苯酯(110 mg，60%，灰白色固体；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:1)，Rf: 0.4)。
[0217] 步骤4:于室温，于经搅拌的二氯甲烷(2.0 mL)的(1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(100 mg，0.316 mmol，1.0当量)溶液中，依序添加三乙胺(0.07 mL，0.632 mmol，3.0当量)及3-氟-4-(羟基甲基)苯基氨基甲酸苯酯(82.4 mg，0.316 mmol，1.0当量)，并搅拌16小时。反应完成后，将固体沉淀物过滤，依序以二氯甲烷(2 mL)及正戊烷(5 mL)洗涤，并将其干燥，以获得1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-(羟基甲基)苯基)脲(化合物A59) (80 mg，47%，白色固体；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(3:2)；Rf: 0.2)。
[0218] 实施例A60的合成: 1-[[2-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲
步骤1: 将DMAP (4.25 g，34 mmol，0.01当量)加至二氯甲烷(3 L)，并将内容物冷却至-10℃。添加三氟乙酸酐(765 g，3.2 mol，1.05当量)，随后于45分钟内，于-10℃逐滴添加乙基乙烯基醚(250 g，3.04 mol)。先将整体反应混合物于0℃搅拌8小时，再于室温搅拌过夜。以薄层层析法(10%的乙酸乙酯/己烷，Rf: ~0.7)监控反应进度。反应完成后，以饱和的碳酸氢钠溶液(600 mL)处理反应内容物，并将有机层分离。以二氯甲烷(2 × 500 mL)萃取水层。以水(2 × 1 L)洗涤合并有机层，以硫酸钠干燥，并于减压浓缩，以产生褐色液态的粗制产物(450 g，粗制状态)。
[0219] 步骤2: 将乙醇(1400 mL)的肼二盐酸盐 (225 g，2.14 mol，1.6当量)充分搅拌。于45分钟内，于周围温度下逐滴添加三乙胺(135.4 g (185.4 mL)，1.34 mol，1当量)。随后于室温逐滴添加2 (225 g，粗制状态)，并将整体反应混合物回流过夜。以薄层层析法(20%的乙酸乙酯/己烷，Rf: ~0.4)监控反应进度。反应完成后，将乙醇完全地蒸馏出，以冰水(500 mL)溶解残留物，并以乙酸乙酯(2 × 400 mL)萃取产物。以冰水(300 mL)洗涤合并萃取物，以硫酸钠干燥，并于减压浓缩，以获得灰白色固体状的所需产物(175 g，粗制状态)。
[0220] 步骤3: 以己烷洗涤氢化钠(33.08 g (19.85 mol，60%)，1.5当量)，于氮气气氛下逐滴添加干燥二甲基甲酰胺(500 mL)，并充分搅拌。于氮气气氛下逐滴添加二甲基甲酰胺(125 mL)的3 (75 g，0.55 mol)溶液。随后逐滴添加二甲基甲酰胺(125 mL)的4-甲氧基苄氯(86.3 g，0.55 mol，1当量)溶液，并将整体反应混合物于室温搅拌12小时。以薄层层析法(10%的乙酸乙酯/己烷，Rf: ~0.4)监控反应进度。反应完成后，将反应内容物倒入冰水(500 mL)，并以乙酸乙酯(2×400 mL)萃取产物。以2N的HCl(2x200ml)洗涤乙酸乙酯层。随后将该内容物以硫酸钠干燥，并于减压浓缩。使用10%的乙酸乙酯/己烷，以硅胶柱层析法纯化所得的粗制产物，以获得褐色液状的所需产物(98 g，70%的收率)。
[0221] 步骤4: 以四氢呋喃(500 mL)溶解二异丙胺(28.4 mol，(39.4 mL)，1.2当量)，将其充分搅拌，并将内容物冷却至0℃。于0℃逐滴添加正丁基锂(234.4 mL，1.5当量)，并将内容物于0℃搅拌1小时。随后将该混合物冷却至-78℃，于30分钟的期间逐滴添加溶于四氢呋喃(200 mL)的4 (62 g，0.24 mol)溶液，再将该内容物于-78℃搅拌1小时。随后以干燥二氧化碳气体鼓泡通过该反应混合物1.5小时。以薄层层析法(10%的乙酸乙酯/己烷，Rf: ~0.1)监控反应进度。反应完成后，将反应内容物倒入冰水(300 mL)中，并于碱性条件下以乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取水层。以20%的HCl溶液将水层酸化，并以乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取。将合并有机层以硫酸钠干燥，并于减压浓缩，以产生灰白色固体状的所需产物(40 g，55%的收率)。
[0222] 步骤5: 于二氯甲烷(750 mL，15倍)的5 (50 g，0.16 mol)溶液中，添加催化量的二甲基甲酰胺，并将该混合物冷却至0℃。于30分钟的期间，于0℃逐滴添加亚硫酰氯(99.3 g (61 mL)，0.83 mol，5当量)。将整体反应混合物加热至回流并维持此温度2小时。以薄层层析法(10%的乙酸乙酯/己烷，Rf: ~0.4)监控反应进度。起始原料消失后，将二氯甲烷完全地蒸馏出。将上述制备的酰氯以二氯甲烷(500 mL)溶解，并逐滴加至0℃的氨水溶液(700 mL)中。将整体反应混合物搅拌1小时，以薄层层析法(10%的乙酸乙酯/己烷，Rf: ~0.7)监控反应进度。反应完成后，添加冰水(200 mL)，并以乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取产物。将合并有机层以硫酸钠干燥，并于减压浓缩，以产生灰白色固体状的所需产物(37 g，粗制状态)。所得的粗制产物可直接用于下一步骤。
[0223] 步骤6: 将氢化锂铝(LAH) (4.7 g，0.12 mol，1当量)装入烧瓶中。于0℃添加四氢呋喃(250 mL)。随后于0℃于30分钟的期间逐滴添加四氢呋喃(120 mL)的6 (37 g，0.12 mol)溶液，并将该反应混合物加热回流5小时。以薄层层析法(50%的乙酸乙酯/己烷，Rf: ~0.2)监控反应进度。若反应未完全启动，再度添加氢化锂铝(2.3 g)，并使该混合物再次回流4小时。反应完成后，将反应内容物缓慢地加至饱和的硫酸钠溶液(1 L)中，以硅藻土过滤，并以乙酸乙酯(2 × 500 mL)萃取产物。将合并萃取物以硫酸钠干燥，并于减压浓缩，以获得灰白色固体状的粗制产物(32.5 g，粗制状态)。所得的粗制产物可直接用于下一步骤。
[0224] 步骤7: 于0℃将二氯甲烷(600 mL)的7 ((80 g，0.28 mol)溶液冷却，于10分钟的期间逐滴添加三乙胺(22.7 g (30.2 mL)，0.026 mol，0.8当量)。随后于20至30分钟的期间，于0℃逐滴添加二碳酸二叔丁酯(Boc2O) (61.2 g (62.5 mL)，0.28 mol，1当量)。先将整体反应混合物于0℃搅拌30分钟，再于室温搅拌1小时。以薄层层析法(20%的乙酸乙酯/己烷，Rf: ~0.6)监控反应进度。反应完成后，将二氯甲烷完全地蒸馏出，以冰水(500 mL)溶解残留物，以乙酸乙酯(2 × 300 mL)萃取产物。将合并萃取物以硫酸钠干燥，并于减压浓缩。由正己烷(200 mL)将所得的粗制产物重结晶，以产生灰白色固体状的所需产物(80 g，74%的收率)。
[0225] 步骤8: 将经搅拌的甲苯(300 mL，15倍)的8 (20 g，0.052 mol)溶液冷却至0℃，于30分钟的期间分次添加氯化铝(17.34 g，0.129 mol，2.5当量)。将该反应混合物缓慢地加热至50至60℃，并于相同温度搅拌2小时。以薄层层析法(20%的乙酸乙酯/己烷，Rf: ~0.1)监控反应进度。反应完成后，以稀HCl处理反应内容物，随后添加冰冷水(300 mL)，并以乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取该混合物。以氢氧化钠溶液碱化水层，以乙酸乙酯萃取，以硫酸钠干燥，再于减压浓缩，以产生褐色固体状的粗制产物(4.6 g，粗制状态)。所得的粗制产物可直接用于下一步骤。
[0226] 步骤9: 于室温，将9 (7 g，42.4 mmol，1当量)加至二氯甲烷(7 mL，10倍)，随后将三乙胺(5.86 mL，72.4 mmol，1当量)于室温加至该混合物中，将该混合物搅拌10分钟，并冷却至0至5℃。于30分钟的期间，将二碳酸二叔丁酯(9.24 g，42.4 mmol，1当量)逐滴加至该反应混合物中，将温度维持于0至5℃下3小时。以薄层层析法(30%的乙酸乙酯/己烷)监控反应进度。反应完成后，使该反应混合物回温至周围温度2小时，并将二氯甲烷蒸馏出，以水(50 mL)处理所得的残留物，并以乙酸乙酯(100 mL)萃取。将合并有机层以硫酸钠干燥，随后于真空状态将溶剂蒸发。以柱层析发纯化所得的粗制产物，以产生白色固体状的所需产物(5 g，44.48%的收率)。
[0227] 步骤10: 于经搅拌的甲醇(36 mL)的化合物10 (5 g，18.8 mmol)溶液中，添加2-丙醇的HCl(5.8 mL，29.2 mmol)，并将该混合物于室温搅拌48小时以上。于真空浓缩该反应混合物，添加乙醚(20 mL)，将所得的沉淀物过滤出，并以乙醚(5 mL)洗涤。将其干燥后，即获得所需的产物，其收率为97% (3.67 g)。
[0228] 步骤11: 于室温，于经搅拌的二氯甲烷(76 mL)的化合物11 (2.8 g，13.9 mmol)溶液中，依序添加三乙胺(7 mL，41.7 mmol，3.0当量)及3-氟-4-(羟基甲基)苯基氨基甲酸苯酯(3.63 g，31.9 mmol，1.0当量) (实施例A58所描述的合成方法)，将该混合物搅拌16小时。反应完成后，将固状沉淀物过滤出，依序以二氯甲烷(2 mL)及正戊烷(5 mL)洗涤，将其干燥，以获得产物12 (3.38 g，73%)。
[0229] 步骤12: 于二氯甲烷(4.5 mL)中添加4-氯-苯基硼酸(93 mg，0.06 mmol)、化合物12 (99 mg，0.3 mmol)及乙酸铜(II)(0.044 mL，0.45 mmol)。于室温添加吡啶(0.48 mL，6 mmol)，并将该混合物搅拌48小时。将该反应混合物于真空浓缩，以柱层析法(洗脱液: 环己烷/乙酸乙酯(1:2))纯化所得的固体，以获得1-((1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-(羟基甲基)苯基)脲(化合物A60) (76 mg，57%)。
[0230] 实施例58、61至88及92至95是以类似的方法制备而成，或可以类似于根据实施例A60的方法制备。
[0231] 实施例A89的合成: 1-[[2-(2,3-二氯-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲
步骤1:于-5至0℃，于经搅拌的浓HCl(150 mL)的2,3-二氯苯胺(35 g，216.02 mmol，
1.0当量)悬浮液中，逐滴添加水(50 mL)的亚硝酸钠(17.9 g，259.22 mmol，1.2当量)溶液，直至该反应混合物形成清澈溶液。于30分钟的期间，将该反应混合物于-5℃逐滴加至经搅拌的浓HCl(300 mL)的二氯化锡(90.1 g，475.24 mmol，2.2当量)的溶液。将所得的固体沉淀物过滤出，以大量冰水洗涤，以获得(2,3-二氯苯基)肼(45.8 g，98%，淡黄色固体状；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(3:7)，Rf: 0.55)。
[0232] 步骤2:于30分钟的期间，于0℃，将乙腈(44.3 mL，0.845 mol，1.2当量)加至经搅拌的二氧杂环己烷(700mL)的60%氢化钠(33.80 g，1.408 mol，2当量)悬浮液中，随后添加三氟乙酸乙酯(83.70 mL，0.704 mol，1.0当量)。将该反应混合物缓慢且小心地加热至100℃持续3小时。于减压将二氧杂环己烷蒸发，并以1N的HCl将pH调整至约6，以乙醚(200 mL x 4)萃取该混合物，将其干燥(硫酸镁)，并于真空将溶剂蒸发，以获得4,4,4-三氟-3-氧代丁腈(95g，粗制状态，褐色油状)。
[0233] 步骤3:于经搅拌的乙醇(200 mL)的4,4,4-三氟-3-氧代丁腈(20 g，145.98 mmol，1.0当量)悬浮液中，添加(2,3-二氯苯基)肼(47.5 g，145.98 mmol，1.0当量)，令其回流3小时。将乙醇蒸发，以水稀释残留物，以乙酸乙酯(300 mL x 2)萃取，将其干燥(硫酸钠)，并于真空将溶剂蒸发。使用乙酸乙酯/石油醚(3:7)作为洗脱液，以CC纯化粗制产物，以获得1-(2,3-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(17.02 g，39.65%，黄色固体状；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:1)，Rf: 0.6)。
[0234] 步骤4: 于经搅拌的乙腈(150 mL)的碘化钾(30.38 g，186.03 mmol，3.0当量)及异戊腈 (26.2 mL，186.03 mmol，3.0当量)悬浮液中，添加1-(2,3-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(18 g，61.01 mmol，1.0当量)，令其回流12小时。将乙腈蒸发，以水稀释残留物，以乙酸乙酯(250 mL x 2)萃取，将其干燥(硫酸钠)，并于真空状态蒸发溶剂。使用乙酸乙酯/石油醚(1:9)，以CC纯化粗制产物，以获得1-(2,3-二氯苯基)-5-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(11.2 g，粗制状态，黄色油状；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:9)，Rf: 0.6)。
[0235] 步骤5:于经搅拌的NMP (50 mL)的1-(2,3-二氯苯基)-5-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(11.1 g，27.58 mmol，1.0当量)溶液中，添加氰化亚铜(2.39 g，27.58 mmol，
1.0当量)，将加热至200℃持续2小时。令该反应混合物通过硅藻土垫，并以过量乙酸乙酯洗涤。以水洗涤滤液，将乙酸乙酯层分离并干燥(硫酸钠)，并将溶剂蒸发。使用乙酸乙酯/石油醚(1:9)，以CC纯化所得的粗制产物，以获得1-(2,3-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲腈(5.02 g，粗制状态，黄色固体)。
[0236] 步骤6:于0℃，于经搅拌的四氢呋喃(50 mL)的1-(2,3-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲腈(5.02 g，16.46 mmol，1.0当量)溶液中，添加BH3•S(CH3)2 (3.74 g，49.38 mmol，3.0当量)，将其加热回流1小时。将该反应混合物冷却至0℃，以1N的HCl淬火反应，以1N的氢氧化钠溶液将其碱化至pH呈约10，以乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，将其干燥(硫酸钠)，再将溶剂蒸发，以获得淡黄色油状物。以乙醚HCl处理该油状物，以获得白色固体状的(1-(2,3-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(1.15，3个步骤的收率为27%) (薄层层析系统: 三氯甲烷/甲醇(9:1)，Rf: 0.55)。
[0237] 步骤7: 于室温，于经搅拌的二氯甲烷(5 mL)的3-氟-4-(羟基甲基)苯基氨基甲酸苯酯(0.175 g，0.63 mmol，1.0当量)溶液中，依序添加三乙胺(0.25 mL，1.9 mmol，3.0当量)及化合物(1-(2,3-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(0.218 mg，0.63 mmol，1.0当量)，将其于室温搅拌16小时。以水(10 mL)稀释该反应混合物，并萃取至二氯甲烷(25 mL)。以盐水(10 mL)洗涤有机层，将其干燥(硫酸钠)，并于真空将溶剂蒸发。使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)作为洗脱液，以CC纯化所得的残留物，以获得白色固体状的1-((1-(2,3-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-(羟基甲基)苯基)脲(70 mg；23%) (薄层层析系统: 乙酸乙酯，Rf: 0.55)。
[0238] 实施例A90的合成: 1-[[2-(3-氯-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲
步骤1:于-5至0℃，于经搅拌的浓HCl(25 mL)的3-氯-2-甲氧基苯胺(5 g，31.7
mmol，1.0当量)悬浮液中，逐滴添加水(5 mL)的亚硝酸钠(3.28 g，47.55 mmol，1.5当量)溶液，直至该反应混合物形成透明溶液。于30分钟的期间，将该反应混合物于-5℃逐滴加至经搅拌的浓HCl(50 mL)的二氯化锡(13.24 g，69.74 mmol，2.2当量)溶液。将所得的沉淀物过滤出，以过量冰水洗涤，以获得(3-氯-2-甲氧基苯基)肼(6.049 g，94%，褐色固体；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(3:7)；Rf: 0.4)。
[0239] 步骤2: 于30分钟的期间内，于0℃将乙腈(44.3 mL，0.845 mol，1.2当量)加至经搅拌的二氧杂环己烷(700 mL)的60%氢化钠(33.80 g，1.408 mol，2当量)悬浮液中，随后添加三氟乙酸乙酯(83.70 mL，0.704 mol，1.0当量)。将该反应混合物缓慢地且小心地加热至100℃持续3小时。于减压将二氧杂环己烷蒸发，以1N的HCl将pH调整至约6，以乙醚(200mL x 4)萃取，将其干燥(硫酸镁)，并于真空蒸发，以获得4,4,4-三氟-3-氧代丁腈(95 g，粗制状态，褐色油状)。将其与参考化合物的薄层层析分析匹配，以确认该化合物。
[0240] 步骤3:于经搅拌的乙醇(15 mL)的4,4,4-三氟-3-氧代丁腈(1.64 g，11.96 mmol，1.0当量)溶液中，添加(3-氯-2-甲氧基苯基)肼(2.5 g，11.96 mmol，1.0当量)，令该混合物回流3小时。将乙醇蒸发，将该混合物以水稀释，以乙酸乙酯(300 mL x 2)萃取，将其干燥(硫酸钠)，并再次于真空蒸发。使用乙酸乙酯/石油醚(1:4)作为洗脱液，以CC纯化粗制产物，以获得1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(0.84 g，24%，黄色油状；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(2:3)，Rf: 0.5)。
[0241] 步骤4:于经搅拌的乙腈(20 mL)的碘化钾(1.36 g，8.25 mmol，3.0当量)与异戊腈(1.1 mL，8.25 mmol，3.0当量)悬浮液中，添加1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(0.8 g，2.75 mmol，1.0当量)，令其回流12小时。将乙腈蒸发，该混合物以水稀释，以乙酸乙酯(250 mL x 2)萃取，将其干燥(硫酸钠)，并于真空状态将溶剂蒸发。使用乙酸乙酯/石油醚(1:19)，以CC纯化粗制产物，以获得1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-5-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(0.2 g，粗制状态，黄色油状；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(2:3)，Rf: 0.75)。
[0242] 步骤5:于经搅拌的NMP (5 mL)的1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-5-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(0.2 g，0.49 mmol，1.0当量)溶液中，添加氰化亚铜(0.044 g，0.49 mmol，
1.0当量)，将其加热至200℃持续2小时。令该反应混合物通过硅藻土垫，并以大量乙酸乙酯洗涤。以水洗涤滤液，将乙酸乙酯层分离，将其干燥(硫酸钠)，并将溶剂蒸发。使用乙酸乙酯/石油醚(1:19)，以CC纯化所得的残留物，以获得1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲腈(0.05 g，粗制产物，黄色油状；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:9)；Rf: 0.5)。
[0243] 步骤6:于0℃，于经搅拌的四氢呋喃(20 mL)的1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲腈(2.03 g，6.74 mmol，1.0当量)溶液中，添加BH3-DMS (0.512 g，6.74 mmol，1.0当量)，令其加热回流3小时。将该反应混合物冷却至0℃，以1N的HCl进行淬火反应，以1N的氢氧化钠溶液将其碱化至pH呈约10，以乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，将其干燥(硫酸钠)，并将溶剂蒸发，以获得淡黄色油状物。以乙醚及HCl处理该油状物，以获得灰白色固体状的(1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(0.20，3个步骤的收率为6%) (薄层层析系统: 三氯甲烷/甲醇(9:1)，Rf: 0.5)。
[0244] 步骤7: 于室温，于经搅拌的二氯甲烷(5 mL)的(1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(100 mg，0.38 mmol，1.0当量)溶液中，依序添加三乙胺(0.16 mL，1.14 mmol，3.0当量)及3-氟-4-(羟基甲基)苯基氨基甲酸苯酯(131 mg，0.38 mmol，1.0当量)，并搅拌16小时。以水(15 mL)稀释该反应混合物，并以二氯甲烷(2x15 mL)萃取。以盐水(15 mL)洗涤合并有机层，以无水硫酸钠干燥，并于真空蒸发。以CC纯化粗制产物，以获得灰白色固体状的1-((1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-(羟基甲基)苯基)脲(110 mg；61%) (薄
层层析系统: 甲醇/三氯甲烷(1:9)；Rf: 0.55)。
[0245] 实施例A91的合成: 1-[[2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(羟基甲基)-苯基]-脲
步骤1:于-5至0℃，于经搅拌的浓HCl(250 mL)的5-氯-2-甲氧基苯胺(20.0 g，
126.98 mmol，1.0当量)悬浮液中，逐滴添加水(40 mL)的亚硝酸钠(10.5 g，152.38 mmol，
1.2当量)溶液，直至该反应混合物形成透明溶液。于30分钟的期间，将该反应混合物于-5℃逐滴加至经搅拌的浓HCl(250 mL)的二氯化锡(52.90 g，279.36 mmol，2.2当量)溶液中。将所得的固体沉淀物过滤出，并以过量冰水洗涤，以获得5-氯-2-甲氧基苯基)肼(25.3 g，92%，灰白色固体；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(3:7)，Rf: 0.6)。
[0246] 步骤2:如实施例A89步骤2的描述。
[0247] 步骤3:于经搅拌的乙醇(500 mL)的4,4,4-三氟-3-氧代丁腈(25.0 g，182.44 mmol，1.0当量)悬浮液中，添加(5-氯-2-甲氧基苯基)肼(38.13 g，182.44 mmol，1.0当量)，令该混合物回流3小时。将乙醇蒸发，以水稀释残留物，以乙酸乙酯(300 mL x 2)萃取，将其干燥(硫酸钠)，并于真空将溶剂蒸发。使用乙酸乙酯/石油醚(2:3)作为洗脱液，以CC纯化粗制产物，以获得1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(13.09 g，25%，黄色固体；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:1)，Rf: 0.6)。
[0248] 步骤4:于经搅拌的乙腈(150 mL)的碘化钾(17.11 g，103.08 mmol，3.0当量)及异戊腈(13.9 mL，103.8 mmol，3.0当量)悬浮液中，添加1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(10 g，34.36 mmol，1.0当量)，令该混合物回流12小时。将乙腈蒸发，将该混合物以水稀释，以乙酸乙酯(200 mL x 2)萃取，将其干燥(硫酸钠)，并于真空将溶剂蒸发。使用乙酸乙酯/石油醚(1:3)，以CC纯化粗制产物，以获得1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(4.84 g，粗制状态，黄色固体；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:4)，Rf: 0.65)。
[0249] 步骤5:于经搅拌的NMP (20 mL)的1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(4.83 g，12.01 mmol，1.0当量)溶液中，添加氰化亚铜(1.03g，12.01 mmol，1.0当量)，将该混合物加热至200℃持续2小时。令该反应混合物通过硅藻土垫，并以过量乙酸乙酯洗涤。以水洗涤滤液，将乙酸乙酯层分离，将其干燥(硫酸钠)，并将溶剂蒸发。使用乙酸乙酯/石油醚(1:19)，以CC纯化残留物，以获得1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲腈(3.85 g，粗制状态，黄色固体；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:4)，Rf: 0.65)。
[0250] 步骤6:于0℃，于经搅拌的四氢呋喃(40 mL)的1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲腈(3.09 g，10.27 mmol，1.0当量)溶液中，添加BH3-DMS (2.30 g，30.81 mmol，3.0当量)，令其加热回流1小时。将该反应混合物冷却至0℃，以1N的HCl进行淬火反应，以1N的氢氧化钠溶液碱化至pH呈约10，并以乙酸乙酯(100 mL x 2)萃取该混合物，将其干燥(硫酸钠)，并将溶剂蒸发，以获得淡黄色油状物。以乙醚及HCl处理该油状物，以获得白色固体状的(1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(1.3 g，3个步骤的收率为20%) (薄层层析系统: 三氯甲烷/甲醇(9:1)，Rf:0.5)。
[0251] 步骤7:于室温，于经搅拌的二氯甲烷(5 mL)的4-氟-3-(羟基甲基)苯基氨基甲酸苯酯(0.2 g，0.76 mmol，1.0当量)溶液中，依序添加三乙胺(0.2306 g，2.28 mmol，3.0当量)及(1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(0.2306 mg，0.76 mmol，1.0当量)，并于室温搅拌16小时。将溶剂混合物蒸发以获得残留物，将其以乙酸乙酯(25 mL)稀释，以水(20 mL)及盐水(15 mL)洗涤，以硫酸钠干燥，并于真空状态蒸发。以制备型HPLC纯化所得的残留物，以获得白色固体状的1-((1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-(羟基甲基)苯基)脲(0.120g；33%) (薄层层析系统: 乙酸乙酯，Rf: 0.6)。
[0252] 实施例A100的合成: N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(1-羟基-环丙基)-苯基]-丙酰胺
步骤1:于室温，于经搅拌的四氢呋喃/二甲基甲酰胺(3 mL/0.15 mL)的2-(4-(1-(叔
丁基二甲基甲硅氧基)环丙基)-3-氟苯基)丙酸(135 mg，0.400 mmol，1当量)溶液中，依序添加二异丙基乙胺(0.271 mL，1.6 mmol，4当量)、TBTU (131 mg，0.400 mmol，1当量)及HOBt (131 mg，0.400 mmol，1当量)，将该混合物搅拌3小时，随后添加(3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(175 mg，0.56 mmol)，并将该混合物再搅拌36小时。反应完成后，添加乙酸乙酯，该混合物以水(15 mL)洗涤，将其干燥(硫酸钠)，并将溶剂蒸发。
使用乙酸乙酯/环己烷(1:4)，以CC纯化该粗制产物，以获得N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-(1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)环丙基)-3-氟苯基)
丙酰胺(143 mg；61%)。
[0253] 步骤2:于室温，于经搅拌的四氢呋喃(2 mL)的N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(4-(1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)环丙基)-3-氟苯基)
丙酰胺(141 mg，0.240 mmol，1当量)溶液中，添加TBAF (浓度= 1 mol/L于四氢呋喃中，
0.61 mL，0.61 mmol，2.6当量)，将该混合物搅拌5小时后，将溶剂蒸发。使用乙酸乙酯/环己烷(1:3)作为洗脱液，以CC纯化残留物，以产生N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(1-羟基环丙基)苯基)丙酰胺(55 mg，49%；薄层层析系
统: 甲醇/三氯甲烷(1: 9)，Rf: 0.5)。
[0254] 实施例A101的合成: N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(1-羟基-环丙基)-苯基]-丙酰胺
步骤1:于15分钟的期间，于0℃将SOCl2 (23.09 mL，136.9 mmol，2当量)加至经搅
拌的甲醇(150 mL)的4-溴-2-氟苯甲酸(15.0 g，68.49 mmol，1当量)溶液中，并于室温搅拌该混合物12小时。将甲醇蒸发，将残留物以乙酸乙酯(250 mL)稀释，以NaHCO3的饱和水溶液、盐水(150 mL)及水(150 mL)洗涤。将乙酸乙酯层以硫酸钠干燥，并于真空蒸发，以获得灰白色固体状的4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(15 g，93%) (LC-MS纯度: 99%；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(3:7)，Rf: 0.8)。
[0255] 步骤2:于45分钟的期间，于-78℃将新鲜配制的乙基碘化镁(212.44 mL，424.89 mmol，3当量)/乙醚(220 mL)加至经搅拌的乙醚(250 mL)的Ti(OiPr)4 (44.68 mL，141.63 mmol，1当量)溶液中。将该反应混合物于-78℃搅拌90分钟，随后添加4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(33.0 g，141.63 mmol，1.0当量)，并将该混合物于室温搅拌16小时。添加饱和的氯化铵水溶液(30 mL)，令该混合物通过硅藻土垫。将乙醚层分离，以1N的HCl(250 mL)、盐水(500 mL)及水(750 mL)洗涤，以硫酸镁干燥，并将溶剂蒸发。使用石油醚/乙酸乙酯(19:1)作为洗脱液，以CC纯化所得的残留物，以获得1-(4-溴-2-氟苯基)环丙醇(9.01 g，28%；薄层层析系统: 石油醚/乙酸乙酯(9:1)，Rf: 0.3)。
[0256] 步骤3: 于0℃，于经搅拌的二氯甲烷(100 mL)的1-(4-溴-2-氟苯基)环丙醇(9.01 g，39.0 mmol，1当量)溶液中，依序添加咪唑(5.33 g，78 mmol，2当量)及TBDMSCl (7.08 g，46.8 mmol，1.2当量)，将该反应混合物搅拌3小时。将该反应混合物以水(100 mL)及盐水(100 mL)洗涤，以硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发，以获得(1-(4-溴-2-氟苯基)环丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷；使用石油醚作为洗脱液，以CC将其纯化，以产生无色油状的纯(1-(4-溴-2-氟苯基)环丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(9.01 g，67%；薄层层析系统: 石油醚，Rf: 0.8)。
[0257] 步骤4: 于经搅拌及脱气(以氩脱气)二氧杂环己烷(100 mL)的(1-(4-溴-2-氟苯基)环丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(9.87g，28.6 mmol，1当量)、乙酸钾(8.45 g，85.8 mmol，3当量)及联硼酸双频哪醇酯(7.99 g，31.46 mmol，1.1当量)溶液中，添加Pd(PPh3)2Cl2 (2.01 g，2.86 mmol，0.1当量)，将该混合物加热至90℃持续3小时。将二氧杂环己烷蒸发，以石油醚(30 mL)稀释所得的残留物，以flourosil垫过滤，随后将其蒸发，以获得半固体状的粗制叔丁基(1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙氧基)二甲基甲硅烷(10.23 g) (薄层层析系统: 石油醚，Rf:
0.3)。
[0258] 步骤5: 如实施例A118步骤6的描述。
[0259] 步骤6: 于经搅拌及脱气(以氩脱气)的二甲基甲酰胺(100 mL)的叔丁基(1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)环丙氧基)-二
甲基硅烷(10.23 g，26.09 mmol，1当量)、碳酸铯(30.69 g，78.27 mmol，3当量)及2-溴丙烯酸芐酯(9.59g，39.14 mmol，1.5当量)悬浮液中，添加Pd(dppf)Cl2 (1.06 g，1.305 mmol，0.05当量)，将该混合物加热至90-100℃持续1小时。将该反应混合物以硅藻土垫过滤，以水(100 mL)稀释，并以乙酸乙酯(250 mL)萃取。将该乙酸乙酯层以水(150 mL)及盐水(200 mL)洗涤，将其干燥(硫酸钠)，并将溶剂蒸发，以获得黄色油状的2-(4-(1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-环丙基)-3-氟苯基)丙烯酸苄酯(4.14g)；该产物不须纯化即可于下一步骤使用(薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:49)，Rf: 0.5)。
[0260] 步骤7:于经搅拌的乙酸乙酯(30 mL)的粗制2-(4-(1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)环丙基)-3-氟苯基)丙烯酸苄酯(4.14g)溶液中，添加20%的氢氧化钯(II) (207 mg，5%摩尔当量)；于氢气气球下，将其于室温搅拌1小时。将氢氧化钯(II)过滤出，将滤液蒸发；使用乙酸乙酯/石油醚(3:17)作为洗脱液，以硅胶柱(中性，100至200)纯化所得的残留物，以获得灰白色固体状的粗制2-(4-(1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)环丙基)-3-氟苯基)丙酸(1.8g, 64% LC-MS, HPLC纯度)。在制备型HPLC纯化上提供粗制产物 (1.23 g 3个步骤的收率13%) [薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:5)，Rf: 0.6]。
[0261] 步骤8:于室温，于经搅拌的二氯甲烷(10 mL)的2-(4-(1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)环丙基)-3-氟苯基)丙酸(190 mg，0.56 mmol，1当量)溶液中，依序添加二异丙基乙胺(0.29 mL，1.68 mmol，3当量)、EDC．HCl(128 mg，0.67 mmol，1.2当量)及HOBt (103 mg，0.67 mmol，1.2当量)，并搅拌10分钟；此时添加(1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(175 mg，0.56 mmol)，并将该混合物搅拌3小时。反应完成后，将该反应混合物以水(15 mL)及盐水(10 mL)洗涤，将其干燥(硫酸钠)，并将溶剂蒸发。使用乙酸乙酯/石油醚(3:7)，以CC纯化粗制产物，以获得灰白色固体状的2-(4-(1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-环丙基)-3-氟苯基)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲
基)丙酰胺(103 mg；31%) (薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(3:7)；Rf: 0.5)。
[0262] 步骤9:于室温，于经搅拌的四氢呋喃(5 mL)的2-(4-(1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)环丙基)-3-氟苯基)-N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-丙酰胺(103 mg，0.173 mmol，1当量)溶液中，添加TBAF (90 mg，0.346 mmol，2当量)，将该混合物搅拌2小时；之后，蒸发四氢呋喃，将残留物以乙酸乙酯(15 mL)溶解，以水(10 mL x 2)及盐水(10 mL)洗涤，并将溶剂蒸发。使用甲醇/三氯甲烷(1:9)作为洗脱液，以CC纯化残留物，以产生灰白色固体状的N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-(1-羟基环丙基)苯基)丙酰胺(41 mg，49%)(薄层层析系统: 甲醇/三氯甲烷(1:9)；Rf: 0.5)。
[0263] 实施例A105的合成: 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(1-羟基-环丙基)-苯基]-脲
步骤1: 于室温，于经搅拌的乙腈(8 mL)的(3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡
唑-5-基)甲胺盐酸盐(如实施例A106所描述的合成方法) (0.104 mg，0.348 mmol，1.0当量)溶液中，依序添加三乙胺(0.193 mL，1.39 mmol，4.0当量)及3-氟-4-(1-羟基环丙基)苯基氨基甲酸苯酯(0.10 mg，0.355 mmol，1.02当量)，将该混合物搅拌回流过夜。将溶剂蒸发，并以CC(洗脱液: 1:2的乙酸乙酯/环己烷)纯化粗制产物，以获得1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-(1-羟基环丙基)苯基)脲(104
mg；65%)。
[0264] 实施例A106的合成: 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(1-羟基-环丙基)-苯基]-脲
步骤1至3: 如实施例A101描述的合成方法。
[0265] 步骤4:于密封管中依序将BINAP (0.261 g，0.347 mmol，0.03当量)、二苯甲酮亚胺(2.1 g，11.59 mmol，1.0当量)及碳酸铯(5.64g，17.38mmol，1.5当量)加至经脱气的甲苯(50 mL)的(1-(4-溴-2-氟苯基)环丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(4.0 g，11.59mmol，1.0当量)悬浮液中，随后添加Pd2(dba)3 (0.138 g，0.15 mmol，0.013当量)，并将该混合物加热至100℃持续8小时。将该反应混合物以乙酸乙酯(120 mL)稀释，以水(25mL x
2)及盐水(25 mL)洗涤，以硫酸钠干燥，并于真空将溶剂蒸发，以获得黄色油状的4-(1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)环丙基)-N-(二苯基亚甲基)-3-氟苯胺粗制产物(4.8 g) (薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:49)，Rf: 0.75)。
[0266] 步骤5:于经搅拌的四氢呋喃(10 mL)的4-(1-(叔丁基二甲基甲硅氧基)环丙基)-N-(二苯基亚甲基)-3-氟苯胺(4.5 mg，10.11 mmol，1.0当量)溶液中，添加1N的HCl(20 mL)，并剧烈地搅拌1小时。以乙酸乙酯(20mL)萃取该混合物。以1N的氢氧化钠水溶液(30 mL)将水层碱化，并以乙酸乙酯(50 mL)萃取。将合并有机层以盐水(20 mL)萃取，以硫酸钠干燥，并于真空将溶剂蒸发；使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)作为洗脱液，以CC纯化所得的残留物，以获得1-(4-氨基-2-氟苯基)环丙醇(0.7g，49%，黄色固体；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:1)，Rf: 0.25)。
[0267] 步骤6:于经搅拌的丙酮(10 mL)的1-(4-氨基-2-氟苯基)环丙醇(0.7mg，4.19 mmol，1.0当量)溶液中，添加吡啶(0.33mL，4.19 mmol，1.0当量)及氯甲酸苯酯(0.5 mL，4.19 mmol，1.0当量)，将其于0℃至室温搅拌1小时。将溶剂蒸发，以水(10 mL x 2)稀释残留物，以乙酸乙酯(25mL)及盐水(10 mL)萃取，以硫酸钠干燥，并于真空将其蒸发；使用乙酸乙酯/石油醚(1:4)作为洗脱液，以CC纯化所得的残留物，以获得3-氟-4-(1-羟基环丙基)苯基氨基甲酸苯酯(0.9 g，75%，灰白色固体；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:1)，Rf: 0.6)。
[0268] 步骤7:于室温，于经搅拌的二氯甲烷(5 mL)的(1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(0.141 mg，0.45 mmol，1.0当量)溶液中，依序添加三乙胺(0.137 mg，1.35 mmol，3.0 eq)及3-氟-4-(1-羟基环丙基)-苯基氨基甲酸苯酯(0.130 mg，0.45 mmol，1.0当量)，并搅拌过夜。将该反应混合物以二氯甲烷(20 mL)稀释，以水(10 mL)及盐水(5 mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，并于真空将溶剂蒸发。使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)，以CC纯化粗制产物，以获得淡黄色固体状的1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-(1-羟基环丙基)-苯基)脲(0.0912 g；43%)
(薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(3:1)；Rf: 0.45)。
[0269] 实施例A107的合成: 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-脲
步骤1:于室温，于经搅拌的乙腈(8 mL)的4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基氨
基甲酸苯酯(实施例A108描述的合成方法) (97 mg，0.34 mmol，1.02当量)及(3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(100 mg，0.33 mmol，1.0当量)溶液中，添加三乙胺(0.185 mL，1.33 mmol，4.0当量)，将该混合物回流过夜。将溶剂蒸发，并以CC(使用3:2的乙酸乙酯/环己烷作为洗脱液)纯化粗制产物，以获得1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)脲(92 mg；61
%)。
[0270] 实施例A108的合成: 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-脲
步骤1:于经搅拌的乙腈(10 mL)的4-溴苯胺(500 mg，2.92 mmol，1.0当量)及碳酸
钾(1.21 g，8.76 mmol，3.0当量)溶液中，添加苄溴(1.24 g，7.30 mmol，2.5当量)，将该混合物于80℃搅拌16小时，随后冷却至室温。将碳酸钾过滤出，将滤液浓缩，使用乙酸乙酯/石油醚(1:19)，以CC纯化所得的粗制产物，以获得N,N-二苄基-4-溴苯胺(900 mg，
87%；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(3:7)，Rf: 0.7)。
[0271] 步骤2:于经搅拌的干燥四氢呋喃(20mL)，并冷却至-78℃的N,N-二苄基-4-溴苯胺(500 mg，1.42 mmol，1.0当量)溶液中，缓慢地添加正丁基锂(118 g，1.84 mmol，1.3当量)，将该混合物于-78℃搅拌15分钟。随后添加3-氧杂环丁酮 (103 g，1.43 mmol，1.0当量)，并将温度升高至-20℃。以饱和氯化铵(50 mL)对该混合物进行淬火反应，并以乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。以盐水(50 mL)洗涤有机层，以无水硫酸钠干燥，将其浓缩，并使用乙酸乙酯/石油醚(1:4)，以CC纯化所得的粗制产物，以获得3-(4-(二苄基氨基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇(320 mg，65%；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(2:3)，Rf: 0.3)。
[0272] 步骤3: 于经搅拌的四氢呋喃(50 mL)及乙醇(50 mL)的3-(4-(二苄基氨基)苯基)氧杂环丁烷-3-醇(1.5 g，5.217 mmol，1.0当量)溶液中，添加10%的碳载钯(300 mg)，将该混合物于氢气气氛下，以40 psi H2搅拌5小时。令该混合物通过硅藻土，将滤液于减压浓缩，以获得3-(4-氨基苯基)氧杂环丁烷-3-醇(1.1 g，77%；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(7:3)，Rf: 0.55)。
[0273] 步骤4:于0℃，于经搅拌的丙酮(20 mL)的3-(4-氨基苯基)氧杂环丁烷-3-醇(1.19 g，6.66 mmol，1.0当量)溶液中，添加吡啶(1.05 g，13.29 mmol，2.0当量)及氯甲酸苯酯(1.05g，6.68 mmol，1.1当量)，将该混合物于0℃搅拌30分钟。将溶剂蒸发。使用乙酸乙酯/石油醚(3:7)作为洗脱液，以CC纯化所得的残留物，以获得白色固体状的4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基氨基甲酸苯酯(1.2 g，63%) (薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(7:3)，Rf: 0.7)。
[0274] 步骤5:于室温，于经搅拌的二氯甲烷(10 mL)的4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基氨基甲酸苯酯(100 mg，0.35 mmol，1.0当量)及(1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(119.3 mg，0.35 mmol，1.0当量)溶液中，添加三乙胺(106 mg，1.049 mmol，3.0当量)，并于40℃搅拌过夜。将该混合物以二氯甲烷(30 mL)稀释，以水(10 mL)及盐水(10 mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，并将其浓缩。使用甲醇/三氯甲烷(1:9)，以CC纯化粗制产物，以获得白色固体状的1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)脲(100 mg；61%) (薄层层析系统: 甲醇/三氯甲烷(1:9)；Rf: 0.45)。
[0275] 实施例A109的合成: 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-脲
步骤1: 于室温，于经搅拌的乙腈(8 mL)的(3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡
唑-5-基)甲胺盐酸盐(96 mg，0.32mmol，1.0当量)溶液中，依序添加三乙胺(0.178 mL，
1.28 mmol，4.0当量)及3-氟-4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基氨基甲酸苯酯(99
mg，0.33 mmol，1.02当量)，并搅拌回流16小时。将溶剂蒸发，并以CC(使用1:1的乙酸乙酯/环己烷作为洗脱液)纯化粗制产物，以获得1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)脲(116mg；77%)。
[0276] 实施例A110的合成: 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(3-羟基-氧杂环丁烷-3-基)-苯基]-脲
步骤1:于乙腈(10mL)的4-溴-3-氟苯胺(10.0 g，52.6 mmol，1.0当量)及碳酸钾
(21.7 g，157.8 mmol，3.0当量)悬浮液中，添加苄溴(19.8 g，115.8 mmol，2.2当量)，将该混合物于80℃搅拌16小时；随后以硅藻土垫过滤，将溶剂于真空蒸发，并以石油醚(100 mL)洗涤，以获得N,N-二苄基-4-溴-3-氟苯胺(13.8 g，55%；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:9)，Rf: 0.6)。
[0277] 步骤2:于经搅拌的干燥四氢呋喃(150 mL)，并冷却至-78℃的N,N-二芐基-4-溴-3-氟苯胺(6.8 g，18.38 mmol，1.0当量)溶液中，缓慢地添加正丁基锂(1.4 g，
22.6 mmol，1.2当量)，将该混合物于-78℃搅拌30分钟，随后添加3-氧杂环丁酮(1.32 g，
18.38 mmol，1.0当量)，并将温度提高至室温。将该混合物以饱和的氯化铵(20 mL)进行淬火反应，以水(50 mL)稀释，以乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将有机层以盐水(25 mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，并于真空浓缩。使用乙酸乙酯/石油醚(2:3)，以CC纯化所得的粗制产物，以获得3-(4-(二苄基氨基)-2-氟苯基)氧杂环丁烷-3-醇(3.0 g，45%；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:1)，Rf: 0.45)。
[0278] 步骤3:于氩气下，于经搅拌的四氢呋喃(125 mL)的3-(4-(二苄基氨基)-2-氟苯基)氧杂环丁烷-3-醇(2.15 g，5.92 mmol，1.0当量)溶液中，添加10%的碳载钯(0.230 g)，并于氢气气球压力下搅拌16小时。令该混合物通过硅藻土，并将滤液于真空浓缩。使用乙酸乙酯/石油醚(7:3)，以CC纯化所得的粗制产物，以获得3-(4-氨基-2-氟苯基)氧杂环丁烷-3-醇(0.9 g，73%；薄层层析系统: 100%的乙酸乙酯，Rf: 0.5)。
[0279] 步骤4:于0℃，于经搅拌的丙酮(10 mL)的3-(4-氨基-2-氟苯基)氧杂环丁烷-3-醇(0.93 g，5.08 mmol，1.0当量)溶液中，添加吡啶(0.82 mL，10.16 mmol，2.0当量)及氯甲酸苯酯(0.7 mL，5.59 mmol，1.1当量)，将该混合物于室温搅拌1小时。将溶剂蒸发，将粗制产物以乙酸乙酯(25 mL)萃取，以水(15 mL)稀释，以盐水(10 mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，并于真空蒸发。以乙醚(25 mL)洗涤所得的残留物，以获得灰白色固体状的3-氟-4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基氨基甲酸苯酯(0.892 g，59%) (薄层层析系统: 100%的乙酸乙酯，Rf: 0.55)。
[0280] 步骤5:于室温，将经搅拌的二氯甲烷(5 mL)的(1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(0.206 mg，0.66 mmol，1.0当量)溶液中，依序添加三乙胺(0.13 g，1.32 mmol，2.0当量)及3-氟-4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基氨基甲酸苯酯(0.2 g，0.66 mmol，1.0当量)，并搅拌16小时。将该反应混合物以二氯甲烷(20mL)萃取，以水(15 mL)及盐水(15mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，并于真空蒸发。使用乙酸乙酯/石油醚(7:3)，以CC纯化粗制产物，以获得灰白色固体状的1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)脲(0.075
g；23%) (薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:1)；Rf: 0.55)。
[0281] 实施例A111的合成: N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基-甲基)-苯基]-丙酰胺
步骤1: 如实施例A118步骤3的描述。
[0282] 步骤2:于0℃，于经搅拌的四氢呋喃(250 mL)的(4-溴-2-氟苯基)甲醇(10g，49.02 mmol)溶液中，缓慢地分次添加60%的氢化钠(2.93 g，73.53 mmol)。添加后，将该悬浮液加热至50℃持续30分钟，随后将其冷却至室温，并添加1-溴-2-甲氧基乙烷(5 mL，53.92 mmol)，将该混合物于室温搅拌20小时，直至薄层层析分析显示(4-溴-2-氟苯基)甲醇被完全消耗。将该反应混合物以冰冷水(100 mL)稀释，并将其于减压浓缩。以乙酸乙酯(2 × 150mL)萃取所得的残留物水溶液；将合并乙酸乙酯层以盐水溶液(50 mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，将其过滤并浓缩。使用5%乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液，以CC纯化所得的粗制产物，以获得黄色液状的4-溴-2-氟-1-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯(6 g，47%) (薄层层析溶剂系统: 30%的乙酸乙酯-石油醚；Rf: 0.4)。
[0283] 步骤3:通过以氩流冲洗，将经搅拌的四氢呋喃(50 mL)的4-溴-2-氟-1-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯(6.0 g，22.8 mmol)、联硼酸二频那醇酯 (5.8 g，22.8 mmol)、乙酸钾(6.7 g，68.4mmol)溶液脱氧30分钟，随后添加Pd (PPh3)2Cl2 (36.5 mg，0.228 mmol)，并继续冲洗10分钟。将该反应混合物于100℃搅拌1小时，直至薄层层析分析显示4-溴-2-氟-1-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯被完全消耗。将该反应混合物浓缩，使用10%乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液，以CC纯化所得粗制产物，以获得淡黄色油状的
2-(3-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5 g，62%) (薄层层析溶剂系统: 30%的乙酸乙酯-石油醚；Rf: 0.4)。
[0284] 步骤4:如实施例A118步骤6的描述。
[0285] 步骤5:通过以氩流冲洗，将二甲基甲酰胺(50 mL)的2-(3-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5 g，16.129 mmol)及碳酸铯(15.7 g，48.38 mmol)悬浮液于室温脱氧30分钟。添加Pd(dppf)Cl2 (657 mg，0.806 mmol)并继续脱氧。10分钟后，添加2-溴丙烯酸芐酯(4.6 g，19.35 mmol)，并于100℃搅拌1小时，直至薄层层析分析显示2-(3-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷被完全消耗。将该反应混合物以乙酸乙酯(200 mL)稀释，以硅藻土垫过滤，并以乙酸乙酯(2×25 mL)洗涤。将滤液以水(2×100mL)及盐水(50 mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，将其过滤并浓缩。使用10%乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液，以CC纯化所得的粗制化合物，以获得淡褐色油状的2-(3-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)丙烯酸芐酯(1.4 g，25%) (薄层层析溶剂系统: 30%乙酸乙酯-石油醚；Rf: 0.4)。
[0286] 步骤6: 将甲醇(20 mL)的2-(3-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)丙烯酸芐酯(2.8 g，8.139 mmol)及10%的碳载钯(300 mg)悬浮液于室温氢化(气球压力)1小时，直至薄层层析分析显示2-(3-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)丙烯酸芐酯被完全消耗。将该反应混合物以硅藻土垫过滤，以甲醇(2×15 mL)洗涤。将合并滤液浓缩；
使用30%乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液，以CC纯化所得的粗制化合物，以获得无色油状的
2-(3-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)丙酸(1.2 g，58%) (薄层层析溶剂系统:
30%的乙酸乙酯-石油醚；Rf: 0.15)。
[0287] 步骤7:于室温，于经搅拌的二氯甲烷(5.0 mL)的2-(3-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-苯基)丙酸(82.0 mg，0.321 mmol，1.0当量)溶液中，依序添加二异丙基乙胺(0.168 mL，0.961 mmol，3.0当量)、EDC･HCl(74.0 mg，0.387 mmol，1.2当量)及HOBt (59.0 mg，0.387 mmol，1.2当量)，并将该混合物搅拌15分钟。随后添加(1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(100 mg，0.321 mmol，1当量)，并将该混合物搅拌16小时。反应完成后，将该混合物以水(20 mL)及盐水(10 mL)洗涤，将各层分离、干燥(硫酸钠)，并将溶剂蒸发。使用乙酸乙酯/三氯甲烷(1:9)，以CC纯化粗制产物，以获得N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)
丙酰胺(115 mg；70%，白色固体；薄层层析系统: 乙酸乙酯/三氯甲烷(1:9)，Rf: 0.5)。
[0288] 实施例A117的合成: N-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-丙酰胺
于室温，于经搅拌的四氢呋喃/二甲基甲酰胺(2.0 mL/0.1 mL)的2-(3-氟-4-((2-羟
基乙氧基)甲基)苯基)丙酸(实施例A118描述的合成方式) (60.0 mg，0.25 mmol，1.0当量)溶液中，依序添加二异丙基乙胺(0.169 mL，0.13 mmol，4.0当量)、TBTU (81 mg，0.25 mmol，1当量)及HOBt (33 mg，0.25 mmol，1当量)，将该混合物搅拌15分钟。随后添加(3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(65 mg，0.25mmol，1当量)，并将该混合物搅拌36小时。反应完成后，将溶剂蒸发。使用乙酸乙酯/环己烷(1:1)，以CC纯化粗制产物，以获得N-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-((2-羟基乙氧基)甲基)苯基)-丙酰胺(106 mg；87%)。
[0289] 实施例A118的合成: N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-丙酰胺
步骤1:于0℃，于四氢呋喃(300 mL)的二甘醇(diethylengylcole) (30 g，483.87
mmol)溶液中，缓慢地分次添加60%的氢化钠悬浮液(9.67 g，241.93 mmol)，随后添加苄溴(28.9 mL，241.93 mmol)；之后，将该悬浮液于室温搅拌16小时，直至薄层层析分析显示起始原料被完全消耗。将该反应混合物以冰冷水(100 mL)稀释，以乙酸乙酯(3×250 mL)萃取；将合并的乙酸乙酯层以盐水(50 mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，将其过滤并浓缩。使用25%乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液，以CC纯化所得的粗制化合物，以获得淡黄色液状的
2-(苯甲氧基)乙醇(25 g，34%) (薄层层析溶剂系统: 40%乙酸乙酯/石油醚；Rf: 0.3)。
[0290] 步骤2: 于经搅拌的-10℃至-5℃的二氯甲烷(170 mL)的2-(苯甲氧基)乙醇(17.0 g，111.84 mmol)及PPh3 (35.0 g，134.21 mmol)溶液中，缓慢地分次添加NBS (23.88 g，134.21 mmol)，同时将温度维持于-10℃至-5℃。添加后，将该反应混合物于室温搅拌1小时，直至薄层层析分析显示起始原料被完全消耗。将该反应混合物浓缩，使用5%乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液，以CC纯化所得的粗制化合物，以获得淡黄色液状的((2-溴乙氧基)甲基)苯(13.5 g，56.2%) (薄层层析溶剂系统: 30%乙酸乙酯/石油醚；Rf: 0.7)。
[0291] 步骤3:于-5℃至0℃，于经搅拌的甲醇(100 mL)的4-溴-2-氟苯甲醛(15 g，79.36 mmol)溶液中，分次添加等份的硼氢化钠(6.0 g，158.73 mmol)，将其于室温搅拌1小时，直至薄层层析分析显示起始原料被完全地消耗。随后将该反应混合物以冰冷水(100 mL)稀释，并于减压浓缩。以乙酸乙酯(2×200 mL)萃取经浓缩获得的残留物，并将其分离。
将合并乙酸乙酯层以盐水溶液(50 mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，将其过滤并浓缩，以获得无色油状的(4-溴-2-氟苯基)甲醇(30 g，99% (由2批次)) (薄层层析溶剂系统: 30%乙酸乙酯/石油醚；Rf: 0.3)。
[0292] 步骤4:于0℃，于经搅拌的二甲基甲酰胺(50 mL)的(4-溴-2-氟苯基)甲醇(5 g，24.509 mmol)溶液中，分次添加氢化钠 (60%悬浮液于矿物油中，1.96 g，49.018 mmol)。于0℃，于所得的悬浮液中，添加((2-溴乙氧基)甲基)苯(6.32 g，29.41 mmol)，将该反应混合物于室温搅拌16小时，直至薄层层析分析显示(4-溴-2-氟苯基)甲醇被完全消耗。
将反应混合物以甲醇(5mL)进行淬火反应，以冰冷水(50mL)稀释，并以乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。将合并乙酸乙酯层以水(50 mL)及盐水(50 mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，将其过滤并浓缩。使用5%乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液，以CC纯化所得的粗制产物，以获得黄色液状的1-((2-(苯甲氧基)乙氧基)甲基)-4-溴-2-氟苯(4.2 g，51%) (薄层层析溶
剂系统: 30%乙酸乙酯/石油醚；Rf: 0.6)。
[0293] 步骤5:通过以氩流冲洗，将1,4-二氧杂环己烷(50 mL)的1-((2-(苯甲氧基)乙氧基)甲基)-4-溴-2-氟苯(14.0 g，41.297 mmol)、联硼酸二频哪醇酯(20.9 g，82.59 mmol)、乙酸钾(8.09 g，82.59 mmol)悬浮液脱氧30分钟，添加Pd(PPh3)2Cl2 (2.89 g，4.129 mmol)，并继续冲洗10分钟。将该反应混合物于100℃搅拌30分钟，直至薄层层析分析显示1-((2-(苯甲氧基)乙氧基)甲基)-4-溴-2-氟苯被完全消耗。将该反应混合物浓缩，并使用5%乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液，以柱层析法(60至120目的合成florosil)纯化所得的粗制化合物，以获得淡黄色油状的2-(4-((2-(苯甲氧基)乙氧基)甲基)-3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(12.5 g，79%) (薄层层析溶剂系统:
30%乙酸乙酯/石油醚；Rf: 0.45)。
[0294] 步骤6:将乙腈(250 mL)的2-溴丙烯酸(25.0 g，166.66 mmol)、苄溴(21.8.0 mL，183.32 mmol)及碳酸钾(46 g，333.32 mmol)悬浮液于80℃搅拌3小时，直至薄层层析分析显示2-溴丙烯酸被完全消耗。将该反应混合物过滤并浓缩。使用5%乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液，以CC纯化所得的粗制化合物，以获得黄色液状的2-溴丙烯酸芐酯(22 g，53%) (薄层层析溶剂系统: 5%乙酸乙酯/石油醚；Rf: 0.7)。
[0295] 步骤7:通过以氩流冲洗，将二甲基甲酰胺(150ml)的2-(4-((2-(苯甲氧基)乙氧基)甲基)-3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(16 g，41.45 mmol)、碳酸铯(40.5 g，124.35 mmol)悬浮液于室温脱氧30分钟，添加Pd(dppf)Cl2 (1.69 g，2.072 mmol)，并继续脱氧。10分钟后，添加2-溴丙烯酸芐酯(15.7 g，62.17 mmol)，并于
100℃搅拌1小时，直至薄层层析分析显示2-(4-((2-(苯甲氧基)乙氧基)甲基)-3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷被完全消耗。以乙酸乙酯(300 mL)稀释该反应混合物，令其通过硅藻土过滤，并乙酸乙酯(2×50 mL)洗涤。将合并滤液以水(3×200 mL)及盐水(50 mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，将其过滤并浓缩。使用10%乙酸乙酯/石油醚作为洗脱液，以CC纯化所得的粗制化合物，以获得淡褐色油状的2-(4-((2-(苯甲氧基)乙氧基)甲基)-3-氟苯基)丙烯酸芐酯(2.8 g，16%) (薄层层析溶剂系统: 10%乙酸乙酯/石油醚；Rf: 0.3)。
[0296] 步骤8: 将乙酸乙酯(20 mL)的2-(4-((2-(苯甲氧基)乙氧基)甲基)-3-氟苯基)丙烯酸芐酯(2.2 g，5.23 mmol)及10%的氢氧化钯(II) (300 mg)悬浮液于室温氢化(气球压力)2小时，直至薄层层析分析显示2-(4-((2-(苯甲氧基)乙氧基)甲基)-3-氟苯基)丙烯酸芐酯被完全消耗。以硅藻土过滤该反应混合物，并以甲醇(2×15 mL)洗涤。
将合并滤液浓缩，将所得的粗制化合物以乙酸乙酯(30mL)溶解并与10%的碳酸氢钠水溶液(12 mL)一起摇晃，以将其纯化。将乙酸乙酯层分离；以柠檬酸水溶液(pH约5)酸化水层，并以乙酸乙酯(2x 30 mL)萃取。将合并乙酸乙酯层以水(10 mL)及盐水(10 mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，将其过滤并浓缩，以获得无色油状的2-(3-氟-4-((2-羟基乙氧基)甲基)苯基)丙酸(450 mg，36%) (薄层层析溶剂系统: 100%的乙酸乙酯；Rf: 0.15)。
[0297] 步骤9:于室温，于经搅拌的二氯甲烷(5.0 mL)的2-(3-氟-4-((2-羟基乙氧基)甲基)-苯基)丙酸(116.0 mg，0.481 mmol，1.0当量)中，依序添加二异丙基乙胺(0.34 mL，1.924 mmol，4.0当量)、EDC･HCl(76.5 mg，0.4 mmol，1.2当量)及HOBt (61.0 mg，0.4 mmol，1.2当量)，并搅拌15分钟。随后添加(1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(150 mg，0.481 mmol，1当量)，并将该RM搅拌3小时。反应完成后，将该RM以水(20 mL)及盐水(10 mL)洗涤，将其分离、干燥(硫酸钠)并蒸发。使用乙酸乙酯/石油醚(55:45)，以CC纯化该粗制产物，以获得N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-((2-羟基乙氧基)甲基)苯基)丙酰胺(85 mg；35%，淡黄
色半固体；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(4:1)；Rf: 0.3)。
[0298] 实施例A124的合成: N-((3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-((2-羟基乙氧基)甲基)苯基)丙酰胺
步骤1: 于二氯甲烷(30 mL)的(3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
(501 mg，1.98 mmol，1当量)、4-氟苯基硼酸(554 mg，3.96 mmol，2当量)及乙酸铜(541 mg，2.97 mmol，1.5当量)混合物中，添加吡啶(315 mg，0.315 mL，3.96 mmol，2当量)，将该混合物于空气存在的状况下于室温搅拌2天。以硅胶过滤该反应混合物，以二氯甲烷(250 mL)洗涤该滤饼，将滤液的溶剂蒸发，以产生(3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(232 mg，34%)。
[0299] 步骤2: 将(3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(232 mg，0.668 mmol，1当量)以3 mL的二氯甲烷溶解，并添加三氟乙酸(0.496 mg，0.331 ml，6.5当量)。将该反应混合物于室温搅拌过夜，以碳酸钠水溶液萃取(浓度= 1 mol/L)，以硫酸镁干燥，并将其蒸发，以产生(3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(127 mg)，其不需进一步纯化即可使用。
[0300] 步骤3: 于经搅拌的四氢呋喃/二甲基甲酰胺(1/20，体积/体积比，2 mL)的(3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(60 mg，0.25 mmol，1.0当量)溶液中，添加2-(3-氟-4-((2-羟基乙氧基)甲基)苯基)丙酸(61 mg，0.25 mmol，1当量)、HOBt (35 mg，0.25 mmol，1当量)、TBTU (80 mg，0.25 mmol，1当量)及二异丙基乙胺(0.168 mL，127 mg，1.01 mmol，4当量)，将该混合物于室温搅拌3天。将该反应混合物蒸发，并以柱层析法(以乙酸乙酯/环己烷(1:2)作为洗脱液)纯化残留物，以产生N-((3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-((2-羟基乙氧基)甲基)苯基)丙酰胺(93
mg，78%)。
[0301] 实施例A125的合成: N-((3-叔丁基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-((2-羟基乙氧基)甲基)苯基)丙酰胺
步骤1: 于二氯甲烷(30 mL)的(3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
(501 mg，1.98 mmol，1当量)、3-(三氟甲氧基)-苯基硼酸(814 mg，3.96 mmol，2当量)及乙酸铜(541 mg，2.97 mmol，1.5当量)混合物中，添加吡啶(315 mg，0.315 mL，3.96 mmol，
2当量)，于空气存在的条件下，将该混合物于室温搅拌2天。以硅胶过滤该反应混合物，以二氯甲烷(250 mL)洗涤滤饼，并将滤液的溶剂蒸发，以产生(3-叔丁基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(294 mg，36%)。
[0302] 步骤2: 将(3-叔丁基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(294 mg，0.711 mmol，1当量)以4.7 mL的二氧杂环己烷溶解，并添加二氧杂环己烷中的HCl(1.16 mL，浓度= 4 mol/L，4.62 mmol，6.5当量)。将该反应混合物于室温搅拌过夜。将悬浮液蒸发，将产物于乙醚/戊烷(7 mL，1/2.5，体积/体积比)中沉淀出。
将沉淀物过滤出，以正戊烷(2 x 5 mL)洗涤，并将其干燥，以获得(3-叔丁基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(119 mg，48%)。
[0303] 步骤3: 于经搅拌的四氢呋喃/二甲基甲酰胺(1/20，体积/体积比，3 mL)的(3-叔丁基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(119 mg，0.351mmol，1当量)溶液中，添加2-(3-氟-4-((2-羟基乙氧基)甲基)苯基)丙酸(84 mg，0.35 mmol，1当量)、HOBt (49 mg，0.35 mmol，1当量)、TBTU (112 mg，0.351 mmol，1当量)及二异丙基乙胺(0.234 mL，178 mg，1.40 mmol，4当量)，将该混合物于室温搅拌过夜。将该反应混合物蒸发，并以柱层析法(以乙酸乙酯/环己烷(1:2)作为洗脱液)纯化残留物，以产生N-((3-叔丁基-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-((2-羟
基乙氧基)甲基)苯基)丙酰胺(137 mg，73%)。
[0304] 实施例A126的合成: N-((1-(3,5-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-((2-羟基乙氧基)甲基)苯基)丙酰胺步骤1:于二氯甲烷(14 mL)的(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基甲酸叔
丁酯(251 mg，0.946 mmol，1当量)、3,5-二氟苯基硼酸(299 mg，1.89 mmol，2当量)及乙酸铜(258 mg，1.49 mmol，1.5当量)混合物中，添加吡啶(151 mg，0.151 mL，1.89 mmol，
2当量)，于空气存在的条件下将该混合物于室温搅拌2天。以硅胶过滤该反应混合物，以二氯甲烷(250 mL)洗涤滤饼，将滤液的溶剂蒸发，以产生(1-(3,5-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基胺甲酸叔丁酯(214 mg，60%)。
[0305] 步骤2:，将(1-(3,5-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(214 mg，0.567 mmol，1当量)以4 mL的二氧杂环己烷溶解，并添加二氧杂环己烷中的HCl(0.923 mL，浓度= 4 mol/L，3.69 mmol，6.5当量)。将该反应混合物于室温搅拌过夜，将沉淀物过滤出，以二氧杂环己烷(2 x 15 mL)洗涤，并将其干燥，以产生(1-(3,5-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(139 mg，78%)。
[0306] 步骤3: 于经搅拌的四氢呋喃/二甲基甲酰胺(1/20，体积/体积比，0.5 mL)的(1-(3,5-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(16 mg，0.050 mmol，1.0当量)溶液中，添加2-(3-氟-4-((2-羟基乙氧基)甲基)苯基)丙酸(11 mg，0.050 mmol，1当量)、HOBt (7 mg，0.05 mmol，1当量)、TBTU (16 mg，0.050 mmol，1当量)及二异丙基乙胺(0.033 mL，25 mg，0.20 mmol，4当量)，将该混合物于室温搅拌过夜。将该反应混合物的溶剂蒸发，以柱层析法(以乙酸乙酯/环己烷(1:1)作为洗脱液)纯化残留物，以产生N-((1-(3,5-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(3-氟-4-((2-羟
基乙氧基)甲基)苯基)丙酰胺(23 mg，92%)。
[0307] 实施例A127的合成: 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-脲
步骤1:如实施例A59步骤1的描述。
[0308] 步骤2:于经冷却(0℃)及经搅拌的含有(2-氟-4-硝基苯基)甲醇(9 g，52.6 mmol，1当量)的二氯甲烷(100 mL)溶液中，添加三苯基膦(16.5 g，63.1 mmol，1.2当量)，随后添加NBS (11.24 g，63.1 mmol，1.2当量)，令该混合物回温至室温，并搅拌2小时。将二氯甲烷于减压蒸发，使用石油醚/乙酸乙酯(9:1)作为洗脱液，以CC纯化残留物，以获得1-(溴甲基)-2-氟-4-硝基苯(10.50 g，85%；薄层层析系统: 石油醚/乙酸乙酯(7:3)，Rf: 0.6)。
[0309] 步骤3: 于经冷却(0℃)的乙二醇(90 mL)的60%氢化钠(1.39 g，57.8 mmol，1.5当量)悬浮液中，添加1-(溴甲基)-2-氟-4-硝基苯(9.0 g，38.6 mmol，1当量)，将该混合物于室温搅拌16小时。将该反应混合物以水(100 mL)稀释，并以乙酸乙酯(30 mL X 2)萃取。收集乙酸乙酯层，将其干燥(硫酸钠)，并于真空浓缩。使用石油醚/乙酸乙酯(7:3)作为洗脱液，以CC纯化残留物，以获得2-(2-氟-4-硝基苯甲氧基)乙醇(5 g，67%，油状；薄层层析系统: 石油醚/乙酸乙酯(3:2)，Rf: 0.3)。
[0310] 步骤4: 于经搅拌的四氢呋喃(50 mL)的2-(2-氟-4-硝基苯甲氧基)乙醇(5.0 g，1.0当量)溶液中，添加10%的碳载钯，于氢气气球下将该反应混合物搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土垫，并将溶剂蒸发。使用石油醚/乙酸乙酯(3:2)作为洗脱液，以CC纯化残留物，以获得2-(4-氨基-2-氟芐氧基)乙醇(3.0g，60%，固体；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(3:2)，Rf: 0.3.)。
[0311] 步骤5:于0℃，于经搅拌的丙酮(25 mL)的2-(4-氨基-2-氟芐氧基)乙醇(2.5 g，13.5 mmol，1当量)溶液中，依序添加吡啶(3.26 mL，40.5 mmol，3当量)及氯甲酸苯酯(1.7 mL，13.5 mmol，1当量)，并将该混合物于室温搅拌1小时。将溶剂蒸发，使用乙酸乙酯/石油醚(7:13)作为洗脱液，以CC纯化所得的残留物，以获得2-(4-(苯甲酰氧基氨基)-2-氟芐氧基)乙醇(2.8 g，70%，白色固体；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:1)，Rf: 0.4)。
[0312] 步骤6:于室温，于经搅拌的二氯甲烷(2.0 mL)的(1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(102 mg，0.327 mmol，1.0当量)溶液中，依序添加三乙胺(0.09 mL，0.654 mmol，2.0当量)及2-(4-(苯甲酰氧基氨基)-2-氟芐氧基)乙醇(100 mg，0.327 mmol，1.0当量)，并搅拌16小时。以水(2 mL)洗涤该反应混合物，并将溶剂蒸发，以获得1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-((2-羟基乙氧基)-甲基)苯基)脲(80 mg；50%，灰白色固体；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(3:2)，Rf: 0.2)。
[0313] 实施例A128的合成: 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基-甲基)-苯基]-脲
步骤1: 如实施例A59步骤1的描述。
[0314] 步骤2:如实施例A127步骤2的描述。
[0315] 步骤3: 于甲氧基乙醇(100 mL)的碳酸钾(8.8g，64.0 mmol，1.5当量)悬浮液中，添加1-(溴甲基)-2-氟-4-硝基苯(10.0 g，42.0 mmol，1当量)，将该混合物于室温搅拌5小时。将该反应混合物以水(100 mL)稀释，并以乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。收集乙酸乙酯层并干燥(硫酸钠)，将其于真空浓缩。使用石油醚/乙酸乙酯(17:3)作为洗脱液，以CC纯化残留物，以获得油状的2-氟-1-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-4-硝基苯(4 g，40%) (薄层层析系统: 石油醚/乙酸乙酯(7:3)，Rf: 0.5)。
[0316] 步骤4: 于经搅拌的四氢呋喃(50 mL)的2-氟-1-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-4-硝基苯(4.0 g，1.0当量)溶液中，添加10%的碳载钯，将该反应混合物于氢气气球下搅拌16小时。令该反应混合物通过硅藻土垫，并将溶剂蒸发，以获得固体状的
3-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯胺(2.50 g，72%) (薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:1)，Rf: 0.3)。
[0317] 步骤5:于0℃，于经搅拌的丙酮(25 mL)的3-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯胺(2.5 g，13.0 mmol，1当量)溶液中，依序添加吡啶(3.15 mL，39.0 mmol，3当量)及氯甲酸苯酯(1.64 mL，13.0 mmol，1当量)，将该混合物于室温搅拌1小时。将溶剂蒸发，并使用乙酸乙酯/石油醚(3:7)作为洗脱液，以CC纯化所得的残留物，以获得白色固体状的O-苯甲酰基-N-(3-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)羟胺(薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:1)，Rf: 0.4)。
[0318] 步骤6:于室温，于经搅拌的二氯甲烷(2.0 mL)的(1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(80 mg，0.256 mmol，1.0当量)溶液中，依序添加三乙胺(0.07 mL，0.512 mmol，2.0当量)及O-苯甲酰基-N-(3-氟-4-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)羟胺(80.1 mg，0.256 mmol，1.0当量)，将该混合物搅拌16小时。将分离出的固体过滤，以二氯甲烷(2 mL)洗涤，以获得1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-((2-甲氧基-乙氧基)甲基)苯基)脲(70 mg；55%，白色
固体) (薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(3:2)；Rf: 0.2)。
[0319] 实施例A129的合成: 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-脲
步骤1:在回流下于经搅拌的乙腈(7 mL)的((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡
唑-5-基)甲胺(108 mg，0.409 mmol，1.0当量)溶液中，依序添加三乙胺(0.266 mL，0.1:64 mmol，4.0当量)及2-(4-(苯甲酰氧基氨基)-2-氟芐氧基)乙醇(133 mg，0.438 mmol，
1.07当量)并搅拌16小时。将溶剂蒸发，以CC(2:1的乙酸乙酯/己烷)纯化残留物，以获得1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-((2-羟基乙氧
基)甲基)苯基)脲(96 mg；49%)。
[0320] 实施例A133的合成: 1-[[2-(2,3-二氯-苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-羟基-乙氧基-甲基)-苯基]-脲
步骤1:于经搅拌的乙腈(7 mL)的(1-(2,3-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-5-基)甲胺盐酸盐(101 mg，0.291mmol，1.0当量)溶液中，添加三乙胺(0.266 mL，
0.164 mmol，4.0当量)，随后于回流中添加2-(4-(苯甲酰氧基氨基)-2-氟芐氧基)乙醇(90 mg，0.297 mmol，1.07当量)，将该混合物搅拌16小时。将溶剂蒸发，以CC(2:1的乙酸乙酯/环己烷)纯化残留物，以获得1-((1-(2,3-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-((2-羟基乙氧基)甲基)苯基)脲(101 mg；67%)。
[0321] 实施例A134的合成: 1-((3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-((2-羟基乙氧基)甲基)苯基)脲
步骤1: 于二氯甲烷(30 mL)的(3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
(501 mg，1.98 mmol，1当量)、4-氟苯基硼酸(554 mg，3.96 mmol，2当量)及乙酸铜(541 mg，2.97 mmol，1.5当量)混合物中，添加吡啶(315 mg，0.315 mL，3.96 mmol，2当量)，于空气存在的条件下将该混合物于室温搅拌2天。以硅胶过滤该反应混合物，以二氯甲烷(250 mL)洗涤滤饼，并将滤液的溶剂蒸发，以产生(3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(232 mg，34%)。
[0322] 步骤2: 将(3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(232 mg，0.668 mmol，1当量)以3 mL的二氯甲烷溶解，并添加三氟乙酸(0.496 mg，0.331 mml，6.5当量)。将该反应混合物于室温搅拌过夜，以碳酸钠水溶液(浓度= 1 mol/L)萃取，以硫酸镁干燥，并将其蒸发，以产生(3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(127 mg)，其不需进一步纯化即可使用。
[0323] 步骤3: 于经搅拌的乙腈(6 mL)的(3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(60 mg，0.247 mmol，1.0当量)溶液中，依序添加三乙胺(0.136 mL，99 mg，0.986 mmol，4.0当量)及3-氟-4-((2-羟基乙氧基)甲基)-苯基氨基甲酸苯酯(76 mg，0.252 mmol，1.02当量)，并搅拌回流16小时。将该反应混合物的溶剂蒸发，以柱层析法(乙酸乙酯/环己烷(1:2))纯化残留物，以获得1-((3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-((2-羟基乙氧基)甲基)苯基)脲(83 mg，73%)。
[0324] 实施例A135的合成: 1-((1-(3-乙氧基-5-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-((2-羟基乙氧基)甲基)苯基)脲
步骤1: 于二氯甲烷的(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(251
mg，0.947 mmol，1当量)、3-乙氧基-5-甲基苯基硼酸(341 mg，1.89 mmol，2当量)及乙酸铜(259 mg，1.42 mmol，1.5当量)混合物中，添加吡啶(151 mg，0.151 mL，1.89 mmol，2当量)，将该混合物于室温搅拌2天。以硅胶过滤该反应混合物，以250 mL的二氯甲烷洗涤滤饼，并将滤液蒸发，以产生(1-(3-乙氧基-5-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(354 mg，94%)。
[0325] 步骤2: 将(1-(3-乙氧基-5-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(354 mg，0.886 mmol)以6 mL的二氧杂环己烷溶解，并添加二氧杂环己烷中的HCl(1.44 mL，浓度= 4 mol/L，5.76 mml，6.5当量)。将该反应混合物搅拌过夜并过滤，以二氧杂环己烷(2 x 15 mL)洗涤滤饼，并将其干燥，以产生(1-(3-乙氧基-5-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(211 mg，71%)。
[0326] 步骤3: 于经搅拌的乙腈(7 mL)的(1-(3-乙氧基-5-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(100 mg，0.300 mmol，1.0当量)溶液中，依序添加三乙胺(0.166 mL，1.20 mmol，4.0当量)及3-氟-4-((2-羟基乙氧基)甲基)-苯基氨基甲酸苯酯(93 mg，0.306 mmol，1.02当量)，并回流搅拌16小时。将该反应混合物的溶剂蒸发，以柱层析法(乙酸乙酯/环己烷(1:1))纯化残留物，以获得1-((1-(3-乙氧基-5-甲基
苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-((2-羟基乙氧基)甲基)苯
基)脲(60 mg，39%)。
[0327] 实施例A140的合成: 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-羟基-乙基)-苯基]-脲
步骤1:于经搅拌的乙腈(9 mL)的(3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲
胺(实施例A141描述的合成方法) (102 mg，0.387 mmol，1.0当量)溶液中，依序添加三乙胺(0.214 mL，1.55 mmol，4.0当量)及3-氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基氨基甲酸苯酯(108 mg，0.395mmol，1.02当量)，将该混合物搅拌回流16小时。将该反应混合物于真空浓缩，并使用乙酸乙酯/己烷(2:1)作为洗脱液，以CC纯化残留物，以获得1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)脲(159 mg；92%，白
色固体)。
[0328] 实施例A138的合成: N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(2-羟基-乙基)-苯基]-丙酰胺
步骤1:于冰冷条件下，将亚硫酰氯(1.5 mL，20.5 mmol)于10分钟的期间内逐滴加至经搅拌的25 mL的甲醇的1 (2.5 g，13.7 mmol)溶液中。将该反应混合物搅拌2小时后，将甲醇蒸馏出，并添加30 mL的水。将分离出的酯以乙酸乙酯萃取，并以15 mL的饱和碳酸氢钠溶液及盐水洗涤。干燥(Mg2SO4)并蒸发乙酸乙酯，以CC纯化，以获得黄色油状的产物(2.23 g)；其收率为83%。
[0329] 步骤2:于乙腈(20 mL)的p-TsOH·H2O (6.45 g，34 mmol)溶液中，添加2 (11.3 mmol)。将所得的悬浮液冷却至10至15℃，并于该悬浮液中徐缓地添加水中的亚硝酸钠(1.56 g，22.6 mmol)及碘化钾(4.69 g，28.3 mmol)溶液。将该反应混合物搅拌10分钟，随后令其回温至20℃，并搅拌至起始原料被消耗。随后于该反应混合物中添加水(50 mL)、碳酸氢钠(1 M；直至pH = 9至10)及硫代硫酸钠(2M，10 mL)。将芳香族碘化物的沉淀物过滤出，以乙酸乙酯萃取该混合物，并以柱层析法进行纯化，以获得黄色油状的3 (1.43 g)；其收率为42%。
[0330] 步骤3:以氮气对装有Pd(PPh3)4 (0.231 mmol)、氯化锂(5.56 mmol)及二甲基甲酰胺(15.00 mL)的100-mL圆底烧瓶吹扫数次。随后于该烧瓶中添加3 (4.63 mmol)及三丁基乙烯基锡(5.56 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌15小时。随后以10 mL的饱和二氟化铯溶液处理该反应混合物，并于周围温度搅拌30分钟，使其通过硅藻土及硅胶过滤，并以50 mL (3次)的乙酸乙酯稀释。以水洗涤有机层，将其干燥(Mg2SO4)，并于真空浓缩。使用乙酸乙酯/正己烷作为洗脱液，以CC纯化残留物，以产生黄色油状的4；其收率为83% (800 mg)。
[0331] 步骤4:于四氢呋喃(5 mL)的4 (800 mg，3.84 mmol)溶液中，添加10 mL的四氢呋喃与水(1:1)混合溶剂及LiOH.H2O (403 mg，9.61 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌2小时。随后于该反应混合物中添加水(50 mL)，将该混合物冷却，并以稀HCl将其酸化至pH为1至2。以乙酸乙酯萃取该混合物。以水洗涤有机层，将其干燥(硫酸镁)，并于真空浓缩，以获得黄色油状的5 (748mg)；其收率为99%。该产物不须进一步纯化即可于下一步骤使用。
[0332] 步骤5:将二氯甲烷的羧酸5 (748 mg，3.85 mmol)溶液于冰浴中冷却，依序添加EDC (1.05当量)、HOBt (1.05当量)、三乙胺(3当量)及6 (1当量)。将该反应混合物于室温搅拌过夜。于该反应混合物中添加水，并以二氯甲烷萃取。依序以饱和的碳酸氢钠溶液(30 mL)、0.5 N的HCl(30 mL)及水(30 mL)洗涤合并有机萃取物，再以硫酸镁将其干燥。将溶剂蒸发后以CC进行纯化，以获得灰白色固体状的7 (1.04 g)；其收率为60%。
[0333] 步骤6:将2M BH3·SMe2/四氢呋喃(0.53 mL)中的化合物7 (259 mg，0.59 mmol)于0℃搅拌1小时，随后于环境温度搅拌1小时。于0℃，于该反应混合物中添加1N的氢氧化钠溶液(1.6 mL)，随后添加30%的过氧化氢溶液(1.2 mL)。将该混合物于0℃搅拌30分钟，再于周围温度搅拌30分钟。添加乙酸乙酯(30mL)，将有机层分离，以水(30mL)、饱和的碳酸钠(30mL)及饱和的氯化钠(30mL)洗涤，再以硫酸钠干燥。将溶剂于真空状态蒸发后，以CC纯化粗制产物，以获得白色固体状的8 (131 mg)；其收率为47%。
[0334] 实施例A141的合成: 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-(2-羟基-乙基)-苯基]-脲
步骤1:于经搅拌的二甲基甲酰胺(30 mL)的丙二酸二甲酯(6.22g，47.1 mmol，1.5当量)溶液中，添加碳酸钾(8.70 g，63 mmol，2.0当量)，将其加热至50℃持续30分钟；此时该反应混合物中添加1,2-二氟-4-硝基苯(5.0g，31.4 mmol，1.0当量)后，将该反应混合物于50℃搅拌5小时。令该反应混合物冷却至室温，将其过滤以去除碳酸钾，随后于真空将二甲基甲酰胺蒸发。将残留物以乙酸乙酯(100 mL)稀释，以水及盐水洗涤，以硫酸钠干燥，并将其蒸发，以获得固体状的2-(2-氟-4-硝基苯基)丙二酸二甲酯(6.5 g，76%) (薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(3:7)，Rf: 0.50)。
[0335] 步骤2: 于经搅拌的二甲亚砜(30 mL)的2-(2-氟-4-硝基苯基)丙二酸二甲酯(5.0 g，18.5 mmol，1.0当量)溶液中，添加氯化钠(1.07 g，18.5 mmol，1.0当量)及水(0.5 mL)，并于120℃搅拌3小时。将该反应混合物以水(100 mL)稀释，以乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取，以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发。使用石油醚/乙酸乙酯(19:1)，以CC纯化粗制残留物，以获得黏稠油状的2-(2-氟-4-硝基苯基)乙酸甲酯(2.5g，64%) (薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:4)，Rf: 0.55)。
[0336] 步骤3:于0℃，于经搅拌的甲醇(30 mL)的2-(2-氟-4-硝基苯基)乙酸甲酯(3.0g，14.0 mmol，1.0当量)溶液中，添加硼氢化钠(2.08g，36.3mmol，4.0当量)，并于
70℃搅拌16小时，随后将甲醇蒸发，将残留物以水(30 mL)稀释，以2N的HCl将pH调整为中性，并以乙酸乙酯(50 mL x 3)萃取该混合物。将有机层分离，以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发，以获得黏稠油状的2-(2-氟-4-硝基苯基)乙醇(2.0 g，77%) (薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(3:7)，Rf: 0.3)。
[0337] 步骤4:于经搅拌的乙醇(10 mL)的2-(2-氟-4-硝基苯基)乙醇(200 mg，0.94 mmol，1.0当量)溶液中，添加10%的碳载钯(50 mg)，于氢气气球下将该混合物于室温搅拌5小时。令该反应混合物通过硅藻土床，将滤液的溶剂蒸发，以获得黏稠油状的2-(4-氨基-2-氟苯基)乙醇(130 mg，75%) (薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:1)，Rf: 0.2)。
[0338] 步骤5:于0℃，于经搅拌的丙酮(50 mL)的2-(4-氨基-2-氟苯基)乙醇(1.3g，8.38 mmol，1.0当量)溶液中，添加吡啶(1.32 g，16.7 mmol，2.0当量)及氯甲酸苯酯(1.45 g，9.23 mmol，1.1当量)，并将该混合物于室温搅拌2小时。将溶剂蒸发，将残留物以乙酸乙酯(50 mL)稀释，依序以水(100 mL)及盐水洗涤，并将溶剂蒸发。使用乙酸乙酯/石油醚(1:4)，以CC纯化所得的残留物，以获得3-氟-4-(2-羟基乙基)苯基氨基甲酸苯酯(1.5 g，65%，白色固体) (薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:1)，Rf: 0.3)。
[0339] 步骤6:于室温，于经搅拌的四氢呋喃(10 mL)的(1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(227 mg，0.73 mmol，1.0当量)溶液中，依序添加三乙胺(147 mg，1.45 mmol，2.0当量)及3-氟-4-(2-羟基乙基)苯基氨基甲酸苯酯(200 mg，
0.73mmol，1.0当量)，将该混合物搅拌16小时。将该反应混合物于真空浓缩，使用中性氧化铝及乙酸乙酯/石油醚(3:2，作为洗脱液)以CC纯化残余物，然后通过制备型HPLC纯化以获得1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(3-氟-4-(2-羟
基乙基)苯基)脲(150 mg；45%，白色固体；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(3:2)；Rf:
0.2)。
[0340] 实施例A151的合成: 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-(1,2-二羟基-乙基)-3-氟-苯基]-脲
步骤1:于室温，于经搅拌的无水四氢呋喃的1 (1 g，4.54 mmol)溶液中，添加氯化锂(962 mg，22.7 mmol)、Pd(PPh3)4 (524 mg，0.454 mmol)及三丁基乙烯基锡(1.59 mL，5.45 mmol)。将该反应混合物搅拌回流过夜。令该反应混合物冷却至室温直至反应完成。将该反应混合物以硅藻土床过滤，随后于真空将滤液的溶剂减量。将残留物以乙酸乙酯萃取，并以水及盐水洗涤。将合并有机层以硫酸镁干燥并过滤。于减压去除滤液的溶剂。以柱层析法纯化粗制产物，以产生2 (285 mg)；其收率为38%。
[0341] 步骤2: 于经搅拌的以水及丙酮作为共溶剂的2 (285 mg，1.70 mmol)溶液中，添加水中的0.5%四氧化锇及水中的50%NMO。将该反应混合物于室温搅拌过夜。以二氯甲烷稀释该反应混合物，并以水及盐水洗涤。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于减压去除滤液的溶剂。以柱层析法纯化粗制产物，以获得3 (262 mg，76%)。
[0342] 步骤3:于经搅拌的二氯甲烷的3 (262 mg，1.30 mmol)溶液中，添加p-TsOH�H2O (247 mg，1.30 mmol)及2,2-二甲氧基丙烷(0.32 mL，2.60 mmol)。将该反应混合物于室温搅拌2小时。以二氯甲烷溶解该混合物，并以水及盐水洗涤。将有机层以硫酸镁干燥并过滤。于减压去除滤液的溶剂。以柱层析法纯化粗制产物，以获得4 (262 mg，83%)。
[0343] 步骤4:将起始原料4 (262 mg，1.09 mmol)以甲醇溶解。于该溶液中添加碳载钯(26 mg)。于氢气下将所得的混合物于室温搅拌2小时。TLC显示起始原料被完全消耗。以硅藻土床过滤该混合物，并将滤液于减压浓缩，以获得所需的化合物5 (227 mg，99%)。
[0344] 步骤5: 以乙腈溶解化合物5 (227 mg，1.07 mmol)。于该反应混合物中添加吡啶(0.09 mL，1.18 mmol)及氯甲酸苯酯(0.15 mL，1.18 mmol)，并于室温搅拌3小时。TLC显示起始原料被完全消耗。以水稀释该反应混合物，并以乙酸乙酯萃取。以水及盐水洗涤有机部分。将有机层以硫酸镁干燥，并于减压浓缩。以柱层析法纯化粗制产物，以产生纯化合物6 (403 mg，99%)。
[0345] 步骤6:于室温，于二甲基甲酰胺的化合物6 (150 mg，0.45 mmol)溶液中，添加DMAP (55 mg，0.45 mmol)及胺7 (125 mg，0.45 mmol)。将该反应混合物于50℃加热过夜(约12至15小时)。TLC显示起始原料被完全消耗。以水稀释该反应混合物，并以乙酸乙酯萃取。以水及盐水洗涤有机部分。将有机层以硫酸镁干燥，并于减压浓缩。以CC纯化粗制产物，以产生纯化合物8 (213 mg，92%)。
[0346] 步骤7:于经搅拌的水中的8 (78 mg，0.20 mmol)溶液中，添加浓HCl(0.1 mL)。将所得的反应混合物于周围温度搅拌3小时。TLC显示起始原料被完全消耗。以水稀释该反应混合物，并以乙酸乙酯萃取。以水及盐水洗涤有机部分。将有机层以硫酸镁干燥，并于减压浓缩。以柱层析法纯化粗制产物，以获得所需的化合物9 (55 mg，76%)。
[0347] 实施例A152的合成: 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-[2-羟基-1-(羟基甲基)-乙基]-苯基]-脲
步骤1:于室温，于经搅拌的乙腈(9 mL)的(3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡
唑-5-基)甲胺(实施例A153描述的合成方式) (102 mg，0.387 mmol，1.0当量)溶液
中，依序添加三乙胺(0.2145 mL，1.55 mmol，4.0当量)及4-(1,3-二羟丙-2-基)-3-氟苯基氨基甲酸苯酯(120 mg，0.395 mmol，1.02当量)，将该混合物搅拌回流16小时。将溶剂蒸发；使用乙酸乙酯作为洗脱液，以CC纯化粗制产物，以获得1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-(1,3-二羟丙-2-基)-3-氟苯基)脲(162 mg；88%)。
[0348] 实施例A153的合成: 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-[2-羟基-1-(羟基甲基)-乙基]-苯基]-脲
步骤1:如实施例A141步骤1的描述。
[0349] 步骤2:于经搅拌的乙醇(40 mL)的2-(2-氟-4-硝基苯基)丙二酸二甲酯(4.0 g，14.76 mmol，1.0当量)溶液中，添加10%的碳载钯(400 mg)，于氢气气球下将该混合物于室温搅拌2小时，随后令该混合物通过硅藻土床，并将滤液的溶剂蒸发，以获得2-(4-氨基-2-氟苯基)丙二酸二甲酯(3.2g，87%，固体；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(3:7)，Rf: 0.3)。
[0350] 步骤3:于0℃，于经搅拌的丙酮(30 mL)的2-(4-氨基-2-氟苯基)丙二酸二甲酯(3.0 g，12.448 mmol，1.0当量)溶液中，添加吡啶(3.0 mL，37.344 mmol，3.0当量)及氯甲酸苯酯(1.89 mL，14.937 mmol，1.2当量)，将该混合物于室温搅拌1小时。将溶剂蒸发，将残留物以乙酸乙酯(50 mL)稀释，以水(100 mL)及盐水(20 mL)洗涤，并将溶剂蒸发。使用乙酸乙酯/石油醚(1:4)作为洗脱液，以CC纯化所得的残留物，以获得2-(2-氟-4-(苯氧基羰基氨基)苯基)丙二酸二甲酯(3.5 g，78%，白色固体；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(3:7)，Rf: 0.5)。
[0351] 步骤4:于0℃，于经搅拌的乙醇(15 mL)及四氢呋喃(15 mL)的2-(2-氟-4-(苯氧基羰基氨基)苯基)丙二酸二甲酯(3.0 g，8.31 mmol，1.0当量)溶液中，依序添加硼氢化钠(621 mg，16.62 mmol，2.0当量)及氯化锂(705 g，16.62 mmol，2.0当量)，将该混合物于0℃搅拌5小时。将溶剂蒸发，以水(30 mL)稀释残留物，并以乙酸乙酯(2 x 50 mL)萃取。将有机层分离，以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，并将其蒸发。使用甲醇/二氯甲烷(1:19)作为洗脱液，以CC纯化残留物，以获得4-(1,3-二羟基丙-2-基)-3-氟苯基氨基甲酸苯酯(482 mg，19%，白色固体；薄层层析系统: 甲醇/二氯甲烷(1:9)，Rf: 0.6)。
[0352] 步骤5:于室温，于经搅拌的二甲基甲酰胺(5 mL)的(1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(153 mg，0.4918 mmol，1.0当量)溶液中，依序添加三乙胺(0.205 mL，1.4754 mmol，3.0当量)及4-(1,3-二羟基丙-2-基)-3-氟苯基氨基甲酸苯酯(150 mg，0.4918 mmol，1.0当量)，将该混合物搅拌16小时。以水(10 mL)稀释该反应混合物，并以乙酸乙酯(15 mL)萃取。将有机层以水(10 mL)及盐水(5 mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，并于真空蒸发。使用甲醇/三氯甲烷(1:19)作为洗脱液，以中性氧化铝柱层析法纯化粗制产物，以获得灰白色固体状的1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-(1,3-二羟基丙-2-基)-3-氟苯基)脲(85.5mg；36%) (薄层层析系统: 甲醇/三氯甲烷(1:9)；Rf: 0.5)
实施例A154的合成: 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲
基]-3-[3-氟-4-[2-羟基-1-(羟基甲基)-1-甲基-乙基]-苯基]-脲
步骤1:如实施例A141步骤1的描述。
[0353] 步骤2:于室温，于经搅拌的二甲基甲酰胺(5 mL)的2-(2-氟-4-硝基苯基)丙二酸二甲酯(200 mg，0.73 mmol，1.0当量)及碳酸钾(204 mg，1.47 mmol，2.0当量)溶液中，添加碘代甲烷(210 mg，1.47 mmol 2.0当量)，将该混合物于室温搅拌6小时。将碳酸钾过滤出，并于真空将滤液浓缩。以水(50 mL)稀释残留物，并以乙酸乙酯(20 mL)萃取。将有机层分离，以盐水溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发，以获得2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二甲酯(150 mg，71%；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:9)，Rf: 0.4)。
[0354] 步骤3:于0℃，于经搅拌的甲醇(20 mL)的2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙二酸二甲酯(1.0g，3.50 mmol，1.0当量)溶液中，添加硼氢化钠(0.67gm，17.63 mmol，5.0当量)，将其于室温搅拌16小时。以水(20 mL)稀释该混合物，并以乙酸乙酯(20 mL)萃取。将有机层以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，并于减压将溶剂蒸发。使用乙酸乙酯/石油醚(2:3)，以CC纯化粗制产物，以获得2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(400 mg，50%；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:1)，Rf: 0.3)。
[0355] 步骤4:于经搅拌的乙醇的2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(100mg，0.34mmol，1.0当量)溶液中，添加10%的碳载钯(30 mg)，于氢气气球气氛下将该混合物于室温搅拌3小时。将该反应混合物以硅藻土垫过滤，并将滤液于真空浓缩，以获得
2-(4-氨基-2-氟苯基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(65mg，76%；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:1)，Rf: 0.4)。
[0356] 步骤5:于0℃，于经搅拌的丙酮(50 mL)的2-(4-氨基-2-氟苯基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇(1.5 g，7.53 mmol，1.0当量)溶液中，添加吡啶(1.2 g，15.18 mmol，2.0当量)及氯甲酸苯酯(1.3 g，8.28 mmol，1.1当量)，将该混合物于室温搅拌1小时。将丙酮蒸发，将所得的残留物以乙酸乙酯(50 mL)稀释，以水(100 mL)及盐水(20 mL)洗涤，并将溶剂蒸发。使用乙酸乙酯/石油醚(3:2)作为洗脱液，以硅胶CC纯化粗制产物，以获得白色固体状的4-(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)-3-氟苯基氨基甲酸苯酯(1.7g，71%) (薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(7:3)，Rf: 0.55)。
[0357] 步骤6:于室温，于经搅拌的二甲基甲酰胺(10 mL)的(1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(195 mg，0.62 mmol，1.0当量)溶液中，依序添加三乙胺(190 mg，1.24 mmol，2.0当量)及4-(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)-3-氟苯基氨基甲酸苯酯(200 mg，0.62 mmol，1.0当量)，将该混合物于50℃搅拌16小时。于减压浓缩该反应混合物；使用甲醇/三氯甲烷(0.5:9.5)作为洗脱液，以中性氧化铝柱层析法纯化残留物，以获得白色固体状的1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)-3-氟苯基)脲(170 mg；54%) (薄层层析系统: 甲醇/三氯甲烷(1:9)；Rf: 0.45)。
[0358] 实施例A155的合成: 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-[2-羟基-1-(羟基甲基)-1-甲基-乙基]-苯基]-脲
步骤1:于室温，于二甲基甲酰胺(100 mL)的丙二酸二甲酯(9.77 mL，85.07 mmol，1.2当量)及碳酸钾(29.36 g，212.76 mmol，3.0当量)悬浮液中，添加1-氟-4-硝基苯(7.51 mL，70.91 mmol，1.0当量)，将该混合物于70℃搅拌16小时。令该反应混合物冷却至室温，以水(200 mL)稀释，并以乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取。收集乙酸乙酯层，以冷水(2 x 50 mL)及盐水(50 mL)洗涤，以硫酸钠干燥，并于真空状态蒸发。以正戊烷(50 mL)洗涤粗制产物，以获得淡黄色固体状的2-(4-硝基苯基)丙二酸二甲酯(14 g，78%) (薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(3:7)，Rf: 0.50)。
[0359] 步骤2:于0℃，于经搅拌的二甲基甲酰胺(40 mL)的2-(4-硝基苯基)丙二酸二甲酯(10 g，39.52 mmol，1.0当量)及碳酸钾(10.9 g，79.05 mmol 2.0当量)溶液中，添加碘代甲烷(4.94 mL，79.05 mmol，2.0当量)，将该混合物于室温搅拌18小时。将碳酸钾过滤出，并于真空状态将滤液浓缩。以水(80 mL)稀释残留物，并以乙酸乙酯(2 x 80 mL)萃取。将有机层分离，并以盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发，以获得2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙二酸二甲酯(7 g，66%；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(3:7)，Rf: 0.5)。
[0360] 步骤3:于0℃，于经搅拌的甲醇(50 mL)的2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙二酸二甲酯(5 g，18.72 mmol，1.0当量)溶液中，添加硼氢化钠(2.12 g，56.17 mmol，3.0当量)，并于室温搅拌16小时。将溶剂蒸发，并以水(50 mL)稀释残留物。以乙酸乙酯(2 x 60 mL)萃取产物。将合并有机层以盐水(20 mL)洗涤，以无水硫酸钠干燥，并于减压蒸发。使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)，以CC纯化所得的粗制产物，以获得2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙-1,3-二醇(1.6 g，40%；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:1)，Rf: 0.2)步骤4:于经搅拌的乙醇(30 mL)的2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙-1,3-二醇(1.2 g，
5.68 mmol，1.0当量)溶液中，添加10%的碳载钯(300 mg)，于氢气气球气氛下将该混合物于室温搅拌5小时。以硅藻土垫过滤该反应混合物，并于真空浓缩滤液，以获得2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙-1,3-二醇(1 g，97%；薄层层析系统: 三氯甲烷/甲醇 (9:1)；Rf: 0.3)。
[0361] 步骤5:于0℃，于经搅拌的饱和的碳酸氢钠水溶液(4 mL)、水(2 mL)及四氢呋喃(4 mL)的2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙-1,3-二醇(1 g，5.52 mmol，1.0当量)溶液中，添加氯甲酸苯酯(0.76 mL，6.08 mmol，1.1当量)，将该混合物于0℃搅拌0.5小时。以水(10 mL)稀释该混合物，并以乙酸乙酯(2 x 30 mL)萃取。将合并有机层以盐水(10 mL)洗涤，并将溶剂蒸发。使用三氯甲烷/甲醇(95:5)作为洗脱液，以CC纯化粗制产物，以获得白色固体状的4-(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)苯基氨基甲酸苯酯(1.1 g，60%) (薄层层析系统: 三氯甲烷–甲醇(9:1)；Rf: 0.4)。
[0362] 步骤6:于0℃，于经搅拌的二甲基甲酰胺(5 mL)的(1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(103 mg，0.33 mmol，1.0当量)溶液中，依序添加三乙胺(0.092 mL，0.66 mmol，2.0当量)及4-(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)苯基氨基
甲酸苯酯(100 mg，0.33 mmol，1.0当量)，将该混合物于室温搅拌16小时。将该反应混合物于真空浓缩，使用甲醇/三氯甲烷(0.5:9.5)作为洗脱液，以中性氧化铝柱层析法纯化残留物，以获得白色固体状的1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)苯基)脲(105 mg；65%) (薄层层析系统: 甲醇/三氯甲烷(1:9)，Rf: 0.3)。
[0363] 实施例A156的合成: 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[3-氟-4-[2-羟基-1-(羟基甲基)-1-甲基-乙基]-苯基]-脲
步骤1:于室温，于经搅拌的乙腈(7 mL)的(1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡
唑-5-基)甲胺(实施例A154描述的合成方式) (80 mg，0.31mmol，1.0当量)溶液中，依序添加三乙胺(0.17 mL，1.2 mmol，4当量)及4-(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)-3-氟苯基氨基甲酸苯酯(99 mg，0.31mmol，1.0当量)，将该混合物搅拌回流16小时。将该反应混合物于真空浓缩；使用乙酸乙酯/正己烷(4:1)作为洗脱液，以CC纯化残留物，以获得1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-(1,3-二羟基-2-甲基
丙-2-基)-3-氟苯基)脲(112 mg；75%)。
[0364] 实施例A157的合成: 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-[2-羟基-1-(羟基甲基)-1-甲基-乙基]-苯基]-脲
步骤1:于经搅拌的乙腈(7 mL)的(3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲
胺(80 mg，0.31 mmol，1.0当量)溶液中，依序添加三乙胺(0.17 mL，1.2 mmol，4当量)及
4-(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)苯基氨基甲酸苯酯(94 mg，0.31 mmol，1当量)，将该混合物搅拌回流16小时。将该反应混合物于真空浓缩，使用乙酸乙酯/正己烷(1:1)作为洗脱液，以CC纯化残留物，以获得1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-(1,3-二羟基-2-甲基丙-2-基)苯基)脲(106 mg；73%)。
[0365] 实施例A158的合成: 1-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-[1,2-二羟基-1-(羟基甲基)-乙基]-苯基]-脲
步骤1:于0℃，将SOCl2 (6.7 mL，110.045 mmol，2.0当量)于10分钟的期间内加至
经搅拌的甲醇(100 mL)的2-(4-硝基苯基)乙酸(10.0 g，55.202 mmol，1.0当量)溶液中。将该混合物于室温搅拌2小时，随后于真空状态去除多余的SOCl2；将残留物以乙酸乙酯(50 mL)溶解，以水及饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，将其干燥(硫酸钠)，并将溶剂蒸发，以获得2-(4-硝基苯基)乙酸甲酯(10.5g，98%，固体；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(3:7)，Rf: 0.60)。
[0366] 步骤2:于室温，于经搅拌的二甲亚砜(40 mL)的2-(4-硝基苯基)乙酸甲酯(8.0g，40.994 mmol，1.0当量)溶液中，依序添加四甲基二氨基甲烷(8.38mL，61.491mmol，
1.5当量)及乙酸酐(12.78 mL，135.17 mmol，3.3当量)，将该混合物搅拌2小时。将该反应混合物以水(40 mL)稀释，以乙醚(80mL x 2)萃取，并将溶剂蒸发。使用乙酸乙酯/石油醚(1:9)作为洗脱液，以CC纯化粗制产物，以获得2-(4-硝基苯基)丙烯酸甲酯(4.0 g，
47%，固体；薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(3:7)，Rf: 0.60)。
[0367] 步骤3:于-78℃，于经搅拌的乙醚(40 mL)的2-(4-硝基苯基)丙烯酸甲酯(4.0 g，19.323 mmol，1.0当量)溶液中，添加DIBALH (20%溶液于甲苯中) (40 mL，57.97 mmol，3.0当量)；随后将该混合物于2小时的时间回温至0℃。将该混合物以水(1.0 mL)及氢氧化钠溶液(15%) (3 mL)进行淬火反应，以乙醚萃取(20 mL x 2)，以水(20 mL)及盐水(20 mL)洗涤，将其干燥(硫酸镁)，并将溶剂蒸发。使用乙酸乙酯/石油醚(3:7)作为洗脱液，以CC纯化所得的残留物，以获得2-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-醇(1.5 g，43%，油状) (薄层层析系统: 乙酸乙酯/石油醚(1:1)，Rf: 0.4)。
[0368] 步骤4:于0℃，于经搅拌的含有水(2.0 mL)的丙酮(8.0 mL)溶液中，添加2-(4-硝基苯基)丙-2-烯-1-醇(1.5 g，8.379 mmol，1.0当量)、四氧化锇(2.5%溶液于
2-甲基-2-丙醇中) (1.4 mL，0.141 mmol，0.017当量)及NMO (50%的水溶液) (4 mL，
16.73 mmol，2当量)，将该混合物于室温搅拌1小时。随后添加水中的饱和碳酸氢钠溶液(3 mL)，并以乙酸乙酯(30 mL)萃取该混合物，以水(5 mL)及盐水(5 mL)洗涤，将其干燥(硫酸钠)，并将溶剂蒸发。使用甲醇/三氯甲烷(1:19)作为洗脱液，以CC纯化所得的残留物，以获得2-(4-硝基苯基)丙-1,2,3-三醇(1.1 g，61%，固体；薄层层析系统: 甲醇/三氯甲烷(1: 9)，Rf: 0.5)。
[0369] 步骤5:于经搅拌的乙醇(25 mL)的2-(4-硝基苯基)丙-1,2,3-三醇(1.1 g，5.164 mmol，1.0当量)溶液中，添加10%的碳载钯(200 mg)，于氢气球下将该混合物于室温搅拌1小时。令该反应混合物通过硅藻土床，并将滤液的溶剂蒸发，以获得2-(4-氨基苯基)丙-1,2,3-三醇(900 mg，95%，固体；薄层层析系统: 甲醇/三氯甲烷(1:9)，Rf: 0.3)。
[0370] 步骤6: 于0℃，于经搅拌的四氢呋喃/水/饱和的碳酸氢钠(4 mL:2 mL:4 mL)的2-(4-氨基苯基)丙-1,2,3-三醇(900 mg，4.918 mmol，1.0当量)溶液中，添加氯甲酸苯酯(0.68mL，5.367 mmol，1.1当量)，将该混合物于室温搅拌0.5小时。随后将四氢呋喃蒸发，将残留物以乙酸乙酯(20 mL)稀释，依序以水(20 mL)及盐水洗涤，并将溶剂蒸发。使用甲醇/三氯甲烷(1:19)作为洗脱液，以CC纯化所得的残留物，以获得4-(1,2,3-三羟丙-2-基)苯基氨基甲酸苯酯(900 mg，60%，白色固体；薄层层析系统: 甲醇/三氯甲烷(1:9)，Rf: 0.4)。
[0371] 步骤7: 于室温，于经搅拌的四氢呋喃(10 mL)的(1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺盐酸盐(102 mg，0.33 mmol，1.0当量)溶液中，依序添加三乙胺(0.1mL，0.66 mmol，2.0当量)及化合物4-(1,2,3-三羟基丙-2-基)苯基氨基甲酸苯酯(100 mg，0.33 mmol，1.0当量)，将该混合物搅拌16小时。随后将其于真空浓缩；使用甲醇/三氯甲烷(3:17)作为洗脱液，以CC纯化残留物，以获得1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-(1,2,3-三羟基丙-2-基)苯基)脲(120 mg；75%，白色固体；薄层层析系统: 甲醇/三氯甲烷(1:4)；Rf: 0.3)。
[0372] 实施例A159的合成: 1-[[5-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-3-[4-[1,2-二羟基-1-(羟基甲基)-乙基]-苯基]-脲
步骤1: 于室温，于经搅拌的乙腈(9 mL)的(3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡
唑-5-基)甲胺(102 mg，0.387 mmol，1.0当量)溶液中，依序添加三乙胺(0.214 mL，1.55 mmol，4.0当量)及4-(1,2,3-三羟丙-2-基)苯基氨基甲酸苯酯(119 mg，0.395 mmol，1.02当量)，将该混合物搅拌回流16小时，随后于真空浓缩；使用乙酸乙酯作为洗脱液，以CC纯化残留物，以获得1-((3-叔丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-(1,2,3-三羟基丙-2-基)苯基)脲(122 mg；67%)。
[0373] 质谱数据以以下示例性化合物的举例方式记录于下文：表1
[0374] 药理方法I. 于辣椒素类似物受体1 (VRI/TRPV1受体)进行的功能测试
可利用下列检测确定待测物质对大鼠物种的辣椒素类似物受体1(VR1/TRPV1)的激
+ +
动或拮抗作用。于此检测中，Ca 通过该受体通道的流入，是以于Ca-敏感染料(Fluo-4型，Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷兰)的辅助下，以荧光成像读板仪(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，美国)定量。
[0375] 方法:完全培养基: 50 mL的HAMS F12营养混合物(Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)，其含有10%以体积计的FCS (胎牛血清，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruche，德国，经热灭活)、2 mM的L-谷氨酰胺(Sigma，Munich，德国)、1%以重量计的AA溶液(抗生素/抗真菌溶液，PAA，Pasching，奥地利)，及25 ng/mL的NGF培养基(2.5 S，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)。
[0376] 细胞培养板: 另行以层粘连蛋白(Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)涂覆多聚-D-赖氨酸涂覆的、具有透明底部的黑色96孔板(96-孔黑色/透明板，BD Biosciences，Heidelberg，德国)；将该层粘连蛋白的浓度以PBS (不含Ca-Mg的PBS，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)稀释为100 µg/mL。将浓度为100 µg/mL的层粘连蛋白等分试样移放及储存于-20℃。以1:10的比例，将该等分试样以PBS稀释为10 µg/mL的层粘连蛋白，并将50 µL的该溶液分别吸移至细胞培养板的凹处。将细胞培养板于37℃温育至少2小时，将多余的溶液抽吸出，并以PBS清洗各凹处两次。将涂覆后的细胞培养板储存过量的PBS，直至喂养细胞前再将过量的PBS移除。
[0377] 细胞的制备:将被斩首的大鼠的脊柱移除，并立即置放于冰冷的HBSS缓冲液 (Hank缓冲盐水溶液，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)，即置放于冰浴中的缓冲液，并与1%以体积计(体积百分比)的AA溶液(抗生素/抗真菌溶液，PAA，Pasching，奥地利)混合。将脊柱沿纵向切割，并将其与筋膜共同从脊椎管移除。随后，移除背根神经节(DRG)，并再次将其存放于冰冷的与1%以体积计的AA溶液混合的HBSS缓冲液中。将DRG(所有残存的血液及脊髓神经由其移除)在各情况下转移至500 µL的冰冷2型胶原酶(PAA，Pasching，奥地利)，并于37℃温育35分钟。添加2.5%以重量计的胰蛋白(PAA，Pasching，奥地利)后，继续于
37℃温育10分钟。温育完成后，小心地将含酶溶液以移液管移除，并于各残留的DRG中添加500 µL的完全培养基。将DRG分别悬浮数次，使用注射器将其吸取通过No. 1、No. 12及No. 16套管(cannulae)，并转移至完全培养基填充至最多15 mL的50 mL Falcon管。
将各Falcon管的内容物分别以70 µm的Falcon滤心过滤，并于室温，以1,200 rpm离心10分钟。将所得的团粒分别溶解于250 µL的完全培养基，并确定细胞数。
[0378] 将悬浮液的细胞数设为每毫升3 x 105，并于各情况下将150 µL的该悬浮液引入上述经涂覆的细胞培养板的凹处。将培养板置放于培养箱2至3天，该培养箱的条件为37℃、5%以体积计的二氧化碳及95%的相对湿度。随后，于37℃向细胞载入存在于含有2 µM的Fluo-4及0.01%以体积计的Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷兰)的HBSS缓冲液 (Hank缓冲盐水溶液，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)，持续30分钟，再以HBSS缓冲液清洗3次；于室温进一步温育15分钟之后，用于FLIPR检测+ +
中的Ca 测试。在此情况下，Ca-依赖性荧光是于添加物质之前与之后测量(λex = 488 nm，λem = 540 nm)。通过随时间变化的最高荧光强度(FC，荧光计数)进行定量。
[0379] FLIPR检测:FLIPR程序由添加两种物质组成。首先将欲测试的化合物(10 µM)吸移至细胞上，并将+ +
Ca 流入与对照物(10 µM的辣椒素)比较。其提供添加10 µM的辣椒素(CP)后，基于Ca+
信号的%活化结果。于5分钟的温育后，添加100 nM的辣椒素，并确定Ca 的流入。
[0380] 激动剂及拮抗剂减敏导致Ca+流入的抑制。计算%抑制，与10 µM的辣椒平可达到的最大抑制效果进行比较。
[0381] 进行三重分析(n = 3)，并重复至少3个独立实验(N = 4)。
[0382] 从因不同浓度的欲测试的通式(I)化合物所造成的百分比偏移开始，计算造成50%偏移的辣椒素的IC50抑制浓度。测试物质的Ki值借助于Cheng-Prusoff方程式(Cheng，Prusoff；Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973)的转换而得。
[0383] II. 于辣椒素类似物受体1 (VRI/TRPV1受体)进行的功能测试亦可利用下列检测确定待测物质对辣椒素类似物受体1(VR1)的激动或拮抗作用。于
+
此检测中，Ca 通过该通道的流入，是以于钙离子敏感染料(Fluo-4型，Molecular Probes Europe BV，Leiden，荷兰)的辅助下，以荧光成像读板仪(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，美国)定量。
[0384] 方法:将中国仓鼠卵巢细胞(CHO K1细胞，European Collection of Cell Cultures
(ECACC))，英国)以VR1基因稳定转染。对于功能测试，将这些细胞以每孔25,000个细胞/孔的密度铺板多聚-D-赖氨酸涂覆的具有透明底部的黑色96孔板上(BD Biosciences，Heidelberg，德国)。将细胞以培养基(Ham’s F12营养混合物，10%以体积计的胎牛血清，18 µg/mL的L-脯氨酸)，于37℃及5%二氧化碳的条件下温育过夜。第二天将细胞与Fluo-4 (2 µM的Fluo-4，0.01%以体积计的Pluronic F127，Molecular Probes于HBSS中(Hank缓冲盐水溶液)，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，德国)于37℃共同温育30分钟。随后，以HBSS缓冲液洗涤培养板三次，于室温再度将细胞温育15分钟之后，用于FLIPR检测+ +
中的Ca 测试。于添加待测物质之前与之后测量Ca-依赖性荧光(λex= 488 nm，λem=
540 nm)。通过随时间变化的最高荧光强度(FC，荧光计数)进行定量。
[0385] FLIPR检测:FLIPR程序由添加两种物质组成。首先将欲测试的化合物(10 µM)以吸移至细胞上，并+ +
将Ca 流入与对照物(10 µM的辣椒素) (基于添加10 µM的辣椒素后Ca 信号的%活化)。
+
于温育5分钟之后添加100 nM的辣椒素，并确定Ca 流入。
[0386] 激动剂及拮抗剂减敏导致Ca+流入的抑制。计算%抑制，与10 µM的辣椒平可达到的最大抑制效果进行比较。
[0387] 从因不同浓度的欲测试的通式(I)化合物所造成的百分比偏移开始，计算造成50%偏移的辣椒素的IC50抑制浓度。测试物质的Ki值借助于Cheng-Prusoff方程式(Cheng，Prusoff；Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973)的转换而得。
[0388] 药理学数据根据本发明的化合物对辣椒素类似物受体1 (VR1/TRPV1受体)的亲和力以上述方法
测定(药理方法I或II)。
[0389] 根据本发明的化合物对VR1/TRPV1受体展现出极强的的亲和力(表2与表3)。
[0390] 在表2与3中，以下缩写具有下列意义:Cap =辣椒素
AG =激动剂
“@”符号后的值，是代表确定各抑制(以百分比表示)的浓度。
[0391] 表2
[0392] 表3
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