本发明涉及可用作代谢型谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptor)拮抗剂的通式(I)的新的吡啶-2-甲酰胺衍生物：

其中

R1为分别具有式(II)或(III)的5-或6-元环：

R2为H、Cl、C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基或-(CH2)m-Ra；

R3为任选地被下列基团取代的芳基或杂芳基：

CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2或-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、

-NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd、

C3-C6-环烷基或任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基； R4为H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C1-C7-烷基、-C3-C6-环烷 基、-O-(CO)-C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基或-(CH2)m-Re； R5为C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-C3-C6-环烷基、-(CH2)n-O-Rf、C3-C8-链烯基

-O-Rf、-(CH2)n-NRgRh、-C2-C6-链烯基-NRgRh或-(CH2)n-Re；

Ra为-O-C1-C7-烷基或-OH；

Rb为C1-C7-烷基、NH2或-O-C1-C7-烷基；

Rc为-OH、NH2或NH-(CO)-O-C1-C7-烷基；

Rd为C1-C7-烷基、-NH2、-NH-C1-C7-烷基或-N-二(C1-C7-烷基)；

Re为-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-O-(CO)-C1-C7-烷基或-C3-C6-环烷基；

Rf为C1-C7-烷基、C3-C8-链烯基、C3-C6-环烷基、苯基、苄基或-(CO)-R’；

Rg、Rh独立地为H、C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8-链烯基、苯基、苄 基或-(CO)-R’，或者Rg和Rh也可以与它们所连接的氮原子一起形成

任选地被1或2个OH取代的5-至7-元杂环或杂芳基环；

R’为NH2、-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；

m为1至4；

n为2至6；

以及其可药用盐。

Bonnefous等在Dipyridyl amides：potent metabotropic glutamate subtype 5(mGlu5)receptor antagonists；Bioorganic & Medicinal chemistry Letters，2005中已经描述了可用作I组代谢型谷氨酸受体拮抗剂的化合物， 但未公开本发明的化合物。此外，Bonnefous等公开：对于其中R1为吡啶-3- 基或吡啶-4-基的式(I)化合物，一般而言化合物没有活性。现已令人惊奇地 发现：与这一发现相反，所述吡啶-2-基化合物的5-位非常易于被氟原子取 代，并且所得的其中R1为吡啶-4-基的式I化合物具有作为mGluR5受体拮抗 剂的活性。

此外，已经令人惊奇地发现：另外的吡啶-2-甲酰胺衍生物而非吡啶-2- 基衍生物也具有作为mGluR5受体拮抗剂的活性。

在中枢神经系统(CNS)中，通过神经元释放出的神经递质与神经受体 的相互作用进行刺激的传递。

现已令人惊奇地发现通式I的化合物为代谢型谷氨酸受体拮抗剂。式 I化合物的显著特征在于具有有价值的治疗特性。它们可用于治疗或预防 mGluR5受体介导的障碍。

谷氨酸是脑中主要的兴奋性神经递质，在各种中枢神经系统(CNS)功 能中起独特作用。谷氨酸-依赖性刺激受体分为两个主要类型。称作促离子 型受体(ionotropic receptor)的第一个主要类型形成配体-控制的离子通道。 代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二个主要类型，且还属于G-蛋白偶联受 体家族。

目前，已知这些mGluR家族的8个不同成员，它们中的一些甚至具有 亚型。根据其序列同源性、信号转导机制和激动剂选择性，可以将这8个受 体再分成三个亚组：

mGluR1和mGluR5属于I组，mGluR2和mGluR3属于II组， mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于III组。

属于第一个组的代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和/ 或慢性神经障碍如精神病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍 和记忆减退(memory deficit)以及慢性和急性疼痛。

在这方面可治疗的其它适应征有分流手术或移植导致的脑功能受限 (restricted brain function)、脑供血不足(poor blood supply to the brain)、 脊髓损伤、头部损伤、妊娠导致的缺氧、心脏停搏和低血糖。其它可治疗 的适应征有胃食管反流病(GERD)、脆性X综合征、局部缺血、亨廷顿舞 蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、AIDS导致的痴呆、眼损伤、视网膜病变、 特发性帕金森综合征或药物导致的帕金森综合征以及导致谷氨酸缺乏功能 (glutamate-deficiency function)的病症，如例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、 尿失禁、肥胖、烟碱成瘾、阿片成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。

完全或部分由mGluR5介导的障碍例如有神经系统的急性、创伤性和 慢性变性过程，如阿尔茨海默病、老年性痴呆、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、 肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化、精神病学疾病如精神分裂症和焦虑、抑 郁、疼痛和药物依赖(Expert Opin.Ther.Patents(2002)，12，(12))。

选择性mGluR5拮抗剂尤其可用于治疗焦虑和疼痛。

本发明涉及式I化合物和它们的可药用盐、作为药物活性物质的上述化 合物及其制备。

本发明还涉及按照如以上对式I化合物所述的一般操作步骤制备通式I 的化合物的方法。

此外，本发明还涉及含有一种或多种本发明的化合物和可药用赋形剂 的药物，其用于治疗和预防mGluR5受体介导的障碍，如急性和/或慢性神 经障碍，特别是焦虑和慢性或急性疼痛。

本发明还涉及本发明的化合物及其可药用盐在制备药物中的用途，所 述药物用于治疗和预防上述mGluR5受体介导的障碍。

无论所述术语是单独出现还是组合出现，均适用本说明书中所用的一 般性术语的下列定义。

“芳基”意指由单-、二-或三-环芳族环组成的一价环状芳族烃部分。 优选的芳基是C6-C10芳基。芳基可以任选地如本文所定义的那样被取代。 芳基部分的实例包括但不限于任选取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、 并环戊二烯基、薁基、氧联二苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲基二苯基、 氨基二苯基、二苯基亚磺酰基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺酰基 (diphenylsulfonyl)、二苯基异亚丙基、苯并二_烷基、苯并呋喃基、 benzodioxylyl、苯并吡喃基、苯并_嗪基、苯并_嗪酮基、苯并哌啶基、 苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基 苯基等，包括其部分氢化的衍生物。

“C1-C7烷基”表示含有1至7个碳原子的直链-或支链-碳链基团，例 如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基 以及下文实施例中具体例示的那些。

“卤素”表示氯、碘、氟和溴。

“杂芳基”意指5至12、优选5至9个环原子的单环、二环或三环基 团，其具有至少一个芳族环并且还含有1、2或3个选自N、O或S的环 杂原子，剩余的环原子为C。杂芳基可以任选地被1、2、3或4个取代基 取代，其中各取代基独立地为羟基、氰基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、 卤代烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、乙酰基、-NHCOOC(CH3)3或 卤素取代的苄基，或者对于环的非芳族部分，也可以被氧代基取代，另有 具体说明者除外。杂芳基部分的实例包括但不限于任选取代的咪唑基、任 选取代的_唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的吡嗪基、任选取代的吡 咯基、任选取代的吡嗪基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选 取代的二氢茚酮基、任选取代的异喹啉基、任选取代的咔唑-9-基、任选取 代的呋喃基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并[1，2，3]噻二唑基、 任选取代的苯并[b]噻吩基、任选取代的9H-噻吨基、任选取代的噻吩并 [2，3-c]吡啶基等或本文具体例举的那些。

“C3-C6环烷基”表示具有3至6个碳原子作为环成员的碳环，包括 但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及下文实施例中具体例示的 那些。

“5-至7-元杂环”表示包含1至6个碳原子作为环成员的饱和环，其 它剩余的环成员原子选自一个或多个O、N和S。优选的5至7元杂环烷 基是5或6元杂环烷基。5至7元和5或6元杂环烷基的实例包括但不限 于任选取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、氮杂_基、 吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、_ 唑烷基、异_唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉 基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基(thiadiazolylidinyl)、苯并噻唑烷 基、苯并吡咯烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡 喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氢 喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、1-氧代-硫代吗啉、 1，1-二氧代-硫代吗啉、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂环庚烷以及下文实施 例中具体例示的那些。

式(I)化合物还包括：

其中

R1为分别具有式(II)或(III)的5-或6-元环：

R2为H、Cl、C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基或-(CH2)m-Ra；

R3为任选地被下列基团取代的芳基或杂芳基：

CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2或-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、

-NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd

或任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基；

R4为-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C1-C7-烷基、-C3-C6-环烷基、

-O-(CO)-C1-C7-烷基或-(CH2)m-Re；

R5为C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-C3-C6-环烷基、-(CH2)n-O-Rf、C3-C8-链烯基 -O-Rf、-(CH2)n-NRgRh、-C2-C6-链烯基-NRgRh或-(CH2)n-Re；

Ra为-O-C1-C7-烷基或-OH；

Rb为C1-C7-烷基、NH2或-O-C1-C7-烷基；

Rc为-OH、NH2或NH-(CO)-O-C1-C7-烷基；

Rd为C1-C7-烷基、-NH2、-NH-C1-C7-烷基或-N-二(C1-C7-烷基)；

Re为-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-O-(CO)-C1-C7-烷基或-C3-C6-环烷基；

Rf为C1-C7-烷基、C3-C8-链烯基、C3-C6-环烷基、苯基、苄基或-(CO)-R’；

Rg、Rh独立地为H、C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8-链烯基、苯基、苄 基或-(CO)-R’，或者Rg和Rb也可以与它们所连接的氮原子一起形成

任选地被1或2个OH取代的5-至7-元杂环或杂芳基环； R’为NH2、-NH-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基或C1-C7-烷氧基；

m为1至4；

n为2至6；

以及其可药用盐。

式(I)化合物还包括式(Ia)的那些化合物：

其中R1、R3和R4如上文所定义。

在某些实施方案中，本发明的式(Ia)化合物是其中基团定义如下的那些 化合物：

R2为H或C1-C7-烷基；

R3为任选地被下列基团取代的苯基或5-或6-元杂芳基：

CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd 或任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基；

R4为H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7- 烷基、C3-C6-环烷基或-(CH2)m-Re；

Rb、Rc、Rd、Re和m如上文所定义，以及其可药用盐，如下列化合物：

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；和

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺。

式(I)化合物包括的另外的化合物是式(Ib)的那些化合物：

其中R2、R3和R4如上文所定义。

在某些实施方案中，本发明的式(Ib)化合物是其中基团定义如下的那些 化合物：

R2为H或C1-C7-烷基；

R3为任选地被下列基团取代的苯基或5-或6-元杂芳基：

CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd 或任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基；

R4为H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7- 烷基或-(CH2)m-Re；

Rb、Rc、Rd、Re和m如上文所定义，以及其可药用盐，例如下列化合物：

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；

3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺；

6-甲基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)- 酰胺；

3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4- 基)-酰胺；和

6-甲基-3-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰 胺。

式(I)化合物包括的另外的化合物是式(Ic)的那些化合物：

其中R2、R3和R4如上文所定义。

在某些实施方案中，本发明的式(Ic)化合物是其中基团定义如下的那些 化合物：

R2为H或C1-C7-烷基；

R3为任选地被下列基团取代的苯基或5-或6-元杂芳基：

CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd 或任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基；

R4为H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7- 烷基、C3-C6-环烷基或-(CH2)m-Re；

Rb、Rc、Rd、Re和m如上文所定义，以及其可药用盐，例如下列化合物：

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；

6-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰 胺；

3-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰 胺；

6-甲基-3-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰 胺；

3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；

3-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；

3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；

6-甲基-3-苯基氨基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；

3-(3-氰基-5-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰 胺；

3-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；

3-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；

6-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)- 酰胺；

3-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)- 酰胺；

3-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；

3-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；

3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰 胺；

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺；

3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)- 酰胺；

3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)- 酰胺；

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-环丙基-噻唑-2-基)-酰胺；

3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-环丙基-噻唑-2-基)-酰 胺；

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-环丙基-噻唑-2-基)-酰胺；

3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-环丙基-噻唑-2-基)-酰胺；

6-甲基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)- 酰胺；

6-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)- 酰胺；

3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2- 基)-酰胺；

6-甲基-3-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰 胺；

3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻 唑-2-基)-酰胺；

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-羟甲基-噻唑-2-基)-酰胺；

6-羟甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；

6-环丙基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；和

6-乙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺。

式(I)化合物包括的另外的化合物是式(Id)的那些化合物：

其中R2、R3和R5如上文所定义。

在某些实施方案中，本发明的式(Id)化合物是其中基团定义如下的那些 化合物：

R2为H或C1-C7-烷基；

R3为任选地被下列基团取代的苯基或5-或6-元杂芳基：

CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd 或任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基；

R5为C1-C7-烷基、C1-C7-烷基-C3-C6-环烷基、-(CH2)n-O-Rf、C3-C8-链烯基 -O-Rf、-(CH2)n-NRgRh、-C2-C6-链烯基-NRgRb或-(CH2)n-Re；

Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、m和n如上文所定义，以及其可药用盐， 如下列化合物：

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；

3-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)- 酰胺；

6-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)- 酰胺；

6-甲基-3-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)- 酰胺；

3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰 胺；

3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰 胺；

3-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；

3-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；

3-(3-氰基-5-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)- 酰胺；

6-甲基-3-苯基氨基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；

3-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰 胺；

6-甲基-3-(5-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-酰胺；

3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑 -3-基]-酰胺；

3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡 唑-3-基]-酰胺；

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3- 基]-酰胺；

3-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑 -3-基]-酰胺；

3-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡 唑-3-基]-酰胺；

3-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3- 基]-酰胺；

3-(3-氰基-5-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-1H- 吡唑-3-基]-酰胺；

6-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-酰胺；

3-(4-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；

6-甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)- 酰胺；

6-甲基-3-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；

6-甲基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-酰胺；

6-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-酰胺；

3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑 -3-基)-酰胺；

6-甲基-3-(6-甲基-吡嗪-2-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)- 酰胺；

6-甲基-3-(4-甲基-嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)- 酰胺；

3-(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-酰胺；

3-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰 胺；

6-甲基-3-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)- 酰胺；

3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基 -1H-吡唑-3-基)-酰胺；

6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺； 和

6-环丙基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺。

式(I)化合物包括的另外的化合物是式(Ie)的那些化合物：

其中R2、R3和R4如上文所定义。

在某些实施方案中，本发明的式(Ie)化合物是其中基团定义如下的那些 化合物：

R2为H或C1-C7-烷基；

R3为任选地被下列基团取代的苯基或5-或6-元杂芳基：

CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd 或任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基；

R4为H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7- 烷基或-(CH2)m-Re；

Rb、Rc、Rd、Re和m如上文所定义，以及其可药用盐。

式(I)化合物包括的另外的化合物是式(If)的那些化合物：

其中R2、R3和R4如上文所定义。

在某些实施方案中，本发明的式(If)化合物是其中基团定义如下的那些 化合物：

R2为H或C1-C7-烷基；

R3为任选地被下列基团取代的苯基或5-或6-元杂芳基： CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd 或任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基；

R4为H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7- 烷基或-(CH2)m-Re；

Rb、Rc、Rd、Re和m如上文所定义，以及其可药用盐。

式(I)化合物包括的另外的化合物是式(Ig)的那些化合物：

其中R2、R3和R4如上文所定义。

在某些实施方案中，本发明的式(Ig)化合物是其中基团定义如下的那些 化合物：

R2为H或C1-C7-烷基；

R3为任选地被下列基团取代的苯基或5-或6-元杂芳基：

CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2或-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd

或任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基；

R4为H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7- 烷基或-(CH2)m-Re；

Rb、Rc、Rd、Re和m如上文所定义，以及其可药用盐。

式(I)化合物包括的另外的化合物是式(Ih)的那些化合物：

其中R2、R3和R4如上文所定义。

在某些实施方案中，本发明的式(Ih)化合物是其中基团定义如下的化合 物：

R2为H或C1-C7-烷基；

R3为任选地被下列基团取代的苯基或5-或6-元杂芳基：

CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd 或任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基；

R4为H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7- 烷基或-(CH2)m-Re；

Rb、Rc、Rd、Re和m如上文所定义，以及其可药用盐。

式(I)化合物包括的另外的化合物是式(Ii)的那些化合物：

其中R2、R3和R4如上文所定义。在该实施方案中，R4也可以为H。

在某些实施方案中，本发明的式(Ii)化合物是其中基团定义如下的那些 化合物：

R2为H或C1-C7-烷基；

R3为任选地被下列基团取代的苯基或5-或6-元杂芳基：

CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd 或任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基；

R4为H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7- 烷基或-(CH2)m-Re；

Rb、Rc、Rd、Re和m如上文所定义，以及其可药用盐，例如下列化合物：

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；

3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；

3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰 胺；

6-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺：

6-甲基-3-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺：

3-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺：

3-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺：

3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺：

6-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)- 酰胺；

6-甲基-3-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)- 酰胺；

3-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；

3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰 胺；

3-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰 胺；

6-甲基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰 胺；

6-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰 胺；

6-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰 胺；

3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲 基-吡啶-2-基)-酰胺；和

3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶 -2-基)-酰胺。

式(I)化合物包括的另外的化合物是式(Ij)的那些化合物：

其中R2、R3和R4如上文所定义。

在某些实施方案中，本发明的式(Ij)化合物是其中基团定义如下的那些 化合物：

R2为H或C1-C7-烷基；

R3为任选地被下列基团取代的苯基或5-或6-元杂芳基：

CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd 或任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基；

R4为H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7- 烷基或-(CH2)m-Re；

Rb、Rc、Rd、Re和m如上文所定义，以及其可药用盐，例如下列化合物：

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺；和

3-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(3-氯-苯基)酰胺。

式(I)化合物包括的另外的化合物是式(Ik)的那些化合物：

其中R2、R3和R4如上文所定义。

在某些实施方案中，本发明的式(Ik)化合物是其中基团定义如下的那些 化合物：

R2为H或C1-C7-烷基；

R3为任选地被下列基团取代的苯基或5-或6-元杂芳基：

CN、Cl、F、Br、CF3、CHF2、-O-C1-C7-烷基、-(CO)-Rb、-(CH2)m-Rc、 -NH-(CO)-C1-C7-烷基、-O-CH2F、-O-CHF2、-O-CF3、-S(O)2-Rd 或任选地被C1-C7-烷基取代的杂芳基；

R4为H、-OH、Cl、F、Br、CN、-CHF2、CF3、C1-C7-烷基、-O-(CO)-C1-C7- 烷基或-(CH2)m-Re；

Rb、Rc、Rd、Re和m如上文所定义，以及其可药用盐，例如下列化合物：

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺；

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；

3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；

6-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰 胺；

6-甲基-3-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰 胺；

3-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰 胺；

3-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；

3-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；和

3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺。

本发明还包括制备本发明de化合物的方法。

可以按照本发明的方法制备式(I)的化合物，该方法包括下列步骤：

a)使式(V)的氨基被保护的化合物：

与式(VI)的化合物反应：

R1-NH2  (VI)

然后将所得化合物脱保护，以便获得式(VIII)的化合物：

b)使式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物反应：

R3-X    (IX)

以便获得式(I)的化合物，其中R1、R2和R3如上文所定义，X为卤素 且“N被保护的”意指氮原子被任意合适的常规保护基保护。N被保 护的基团例如可以是NHBoc或N(Boc)2。BOC意指叔丁氧基羰基。 在下文的流程图I和一般操作步骤I中进一步详细描述了该方法。 可以按照本发明的下列方法制备式(Ij)的化合物，该方法包括下列步 骤：

使式(XIII)的化合物：

与式(XIV)的化合物反应：

R3-NH2(XIV)

以便获得式(Ij)的化合物，其中R2、R3、R4如上文所定义。

也可以按照本发明的下列方法制备式(I)的化合物，该方法包括下列步 骤：

使式(XIII)的化合物：

a)通过使用浓的无机酸水溶液进行反应，以便获得相应的羧酸，然后 将其酯化，以便获得式(XV)的化合物：

b)使式(XV)的化合物与式(VI)的化合物反应：

R1-NH2(VI)

以便获得式(XVI)的化合物：

c)使式(XVI)的化合物与式(XIV)的化合物反应：

R3-NH2(XIV)

以便获得式(I)的化合物，其中R1、R2和R3如上文所定义。 在本发明的某些实施方案中，无机酸为HCl。

在下文的流程图II和一般操作步骤II中进一步详细描述了这些方法。

流程图I：

一般操作步骤I：

步骤1

向式(IV)的化合物(CAS：[135338-27-1])在溶剂(例如二氯甲烷)中的溶 液中加入二苯基磷酰基叠氮化物，式(IV)的化合物可以使用例如Ac2O和 MeOH、N-甲基吗啉用可商购获得的式(II)化合物作为原料进行制备。然后 加入叔丁醇和催化剂例如氯化亚铜(I)并且加热该混合物。可以使用常规方 法分离和纯化式(V)的化合物。

步骤2

向可商购获得的式(VI)化合物在溶剂(例如干燥二_烷)中的溶液中加 入三甲基铝在己烷中的溶液。然后加入式(V)的化合物。可以使用常规方法 分离和纯化式(VII)的化合物。

步骤3

可以通过搅拌式(VII)的化合物在合适溶剂(例如甲醇)中的酸性溶液来 获得式(VIII)的化合物。可以使用常规方法分离和纯化式(VIII)的化合物。

步骤4

可以通过使用例如碳酸铯、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨 (Xanthphos)和三(二亚苄基-丙酮)二钯氯仿复合物(Pd2(dba)3.CHCl3)使式 (VIII)的化合物与式(IX)的化合物进行催化偶联来获得式(I)的化合物。然后 可以使用常规方法分离和纯化式(I)的化合物。在其中X为氯或氟原子且 R3为杂环残基的某些情况中，也可以使用在DMF中的碳酸铯在不存在钯 催化剂的情况下进行该偶联步骤。然后可以使用常规方法分离和纯化式(I) 的化合物。

然后可以使用常规方法分离和纯化式(I)的化合物。

流程图II：

一般操作步骤II

步骤1：

可以通过使用例如草酰氯和三乙胺使可商购获得的式(X)的化合物与 式(XI)的化合物反应来获得式(XII)的化合物。然后可以使用常规方法分离 和纯化式(XII)的化合物。

步骤2：

可以如Epsztajn等[Synth.Commun.27(6)，1075(1997)]所述通过使用 例如n-BuLi和碘碘化式(XII)的化合物来获得式(XIII)的化合物。然后可以 使用常规方法分离和纯化式(XIII)的化合物。

步骤3：

可以通过使用例如碳酸铯、Xanthphos和Pd2(dba)3.CHCl3与式(XIV) 的化合物进行催化偶联来获得其中Y为CH的式(If)的化合物。然后可以 使用常规方法分离和纯化式(If)的化合物。

步骤4：

可以通过以下方法获得式(XV)的化合物：使用浓无机酸将酰胺水解成 相应的羧酸，例如通过在25％HCl中回流过夜来进行水解，随后使用氢 氧化钠将粗酸转化成其盐并且使用甲基碘进行酯化，如Epsztajn等[Synth. Commun.27(6)，1075(1997)]所述。然后可以使用常规方法分离和纯化式 (XV)的化合物。

步骤5：

可以通过使式R1-NH2的胺与三甲基铝反应、随后用化合物(XV)处理 来获得式(XVI)的化合物。也可以使步骤4中所述的粗酸直接与式R1-NH2 的胺在存在偶联试剂的情况下进行反应或者将酸转化成其酰氯、然后如步 骤1中所述使其与胺在存在碱的情况下反应。然后可以使用常规方法分离 和纯化式(XVI)的化合物。

步骤6：

可以通过使用与步骤3中所述相同的方法进行钯催化的氨基化来获得 式(I)的化合物。然后可以使用常规方法分离和纯化式(I)的化合物。

流程图III：

一般操作步骤III

步骤1：

可以通过搅拌式(Va)的化合物在合适溶剂(例如甲醇)中的酸性溶液来 获得式(XVII)的化合物。可以使用常规方法分离和纯化式(VXIII)的化合 物。

步骤2：

可以通过在有机溶剂中在存在溴化铜(II)的情况下用亚硝酸钠或有机 亚硝酸酯衍生物如亚硝酸叔丁基酯或亚硝酸异戊基酯对式(XVII)的化合物 进行重氮化(Sandmeyer反应)来获得式(XVIII)的化合物。然后可以使用常 规方法分离和纯化式(XVIII)的化合物。

步骤3：

可以通过使用例如碳酸铯、Xanthphos和Pd2(dba)3.CHCl3与式(XIX) 的胺化合物进行催化偶联来获得其中的式(XX)的化合物。然后可以使用常 规方法分离和纯化式(XX)的化合物。

步骤4：

向可商购获得的式(VI)的胺化合物在溶剂(例如干燥二_烷)中的溶液 中加入三甲基铝在己烷中的溶液。然后加入式(XX)的化合物。在反应完成 后，可以使用常规方法分离和纯化式(I)的化合物。

步骤3′：

向可商购获得的式(VI)的胺化合物在溶剂(例如干燥二_烷)中的溶液 中加入三甲基铝在己烷中的溶液。然后加入式(XVIII)的化合物。在反应完 成后，可以使用常规方法分离和纯化式(XXI)的化合物。

步骤4′：

可以通过使用例如碳酸铯、Xanthphos和Pd2(dba)3.CHCl3使式(XXI) 的化合物与式(XIX)的胺化合物进行钯催化的偶联来获得式(I)的化合物。 然后可以使用常规方法分离和纯化式(I)的化合物。

流程图4：

一般操作步骤IV：(基团R2的变化)：

步骤1：

可以通过使式(XVII)的化合物(其中R2为氢)与溴化试剂(例如溴、NBS 等)在合适的溶剂(例如乙腈)中反应来获得式(XXII)的化合物。可以使用常 规方法分离和纯化式(XXII)的化合物。

步骤2：

可以通过在有机溶剂中在存在有机或无机碱(例如DMAP、三乙胺)的 情况下用二碳酸二叔丁酯(Boc)2O对式(XXII)的化合物进行Boc保护来获 得式(XXIII)的化合物。然后可以使用常规方法分离和纯化式(XXIII)的化 合物。

步骤3：

可以通过使用例如四(三苯膦)钯在合适的有机溶剂(例如二_烷或 THF)中与式(XXIV)的有机金属试剂(例如有机锌试剂如二烷基锌衍生物、 烷基锌卤化物或有机锡试剂如四烷基锡化合物)进行Pd-催化的偶联来获得 式(XXV)的化合物。然后可以使用常规方法分离和纯化式(XXV)的化合物。

步骤4：

可以通过在合适的溶剂(例如甲醇、二氯甲烷)中在存在有机或无机酸 (例如HCl、三氟乙酸)的情况下对式(XXV)的化合物进行Boc-脱保护来获 得式(XVIII)的化合物。在脱保护步骤后，在有机溶剂中在存在溴化铜(II) 的情况下用亚硝酸钠或有机亚硝酸酯衍生物如亚硝酸叔丁基酯或亚硝酸异 戊基酯将所得芳族胺重氮化(Sandmeyer反应)。然后可以使用常规方法分 离和纯化式(XVIII)的化合物。

步骤5：

向可商购获得的式(VI)的胺化合物在溶剂(例如干燥二_烷)中的溶液 中加入三甲基铝在己烷中的溶液。然后加入式(XXV)的化合物。在反应完 成后，可以使用常规方法分离和纯化式(XXVI)的化合物。

可以使用一般操作步骤III项下所述的方法将式(XVIII)的化合物进一 步转化成式(I)的化合物。可以将式(XXVI)的化合物进行Boc-脱保护，形成 式(VIII)的化合物，然后可以使用已经在一般操作步骤I项下描述的方法将 其转化成式(I)的化合物。

本发明还包括含有一种或多种本发明的化合物和可药用赋形剂的药 剂，其用于治疗和预防mGluR5受体介导的障碍如急性和/或慢性神经障碍 以及焦虑、慢性和急性疼痛、尿失禁和肥胖。

本发明还包括本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治 疗或预防上述疾病。

按照本身已知的方法并考虑待转化成盐的化合物的性质可以容易地制 备式I化合物的可药用盐。无机或有机酸如例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、 磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、 对甲苯磺酸等适合用于形成碱性式I化合物的可药用盐。含有碱金属或碱土 金属例如钠、钾、钙、镁等、碱性胺或碱性氨基酸的化合物适合用于形成 酸性化合物的可药用盐。

如上文已经提及的那样，式(I)化合物和它们的可药用盐如上所述是代 谢型谷氨酸受体拮抗剂，可用于治疗或预防mGluR5受体介导的障碍，如 急性和/或慢性神经障碍、认知障碍和记忆减退以及急性和慢性疼痛。可治 疗的神经障碍例如有癫痫、精神分裂症、焦虑、神经系统的急性、创伤性 或慢性变性过程，如阿尔茨海默病、老年性痴呆、亨廷顿舞蹈病、ALS、 多发性硬化、AIDS导致的痴呆、眼损伤、视网膜病变、特发性帕金森综合 征或药物导致的帕金森综合征以及导致谷氨酸缺乏功能的病症，如例如肌 肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、酒精成瘾、烟碱成瘾、精神病、阿片成 瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。其它可治疗的适应征有分流手术或移 植导致的脑功能受限、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、妊娠导致的缺 氧、心脏停搏和低血糖。此外，妊娠过程中的异常引起的导致精神发育迟 缓的脑功能受限、脑发育迟缓(retarded brain development)或遗传性异常 如脆性X综合征、唐氏综合征或孤独症谱系障碍(Autism spectrum disorders)(坎勒综合征、综合性精神发育障碍(PDD)、阿斯波哥尔综合征)、 注意力缺陷障碍(ADD)、行为障碍如强迫症(OCD)、进食障碍(食欲缺乏、 食欲过盛)也是可能的可治疗的适应征。

式I化合物和它们的可药用盐尤其是可用作镇痛药。可治疗的疼痛类型 包括炎性疼痛如关节炎和类风湿疾病、脉管炎、神经性疼痛如三叉神经痛 或疱疹性神经痛(herpetic neuralgia)、糖尿病性神经病疼痛、灼痛、痛觉过 敏、重度慢性疼痛(severe chronic pain)、术后疼痛和与各种病症如癌症、 心绞痛、肾或胆绞痛、月经、偏头痛和痛风相关的疼痛。

使用下列方法测试了本发明的化合物的药理学活性：

为了进行结合实验，使用Schlaeger和Christensen[Cytotechnology 15：1-13(1998)]所述的操作步骤将编码人mGlu5a受体的cDNA瞬时转染入 EBNA细胞。将细胞膜匀化物储存在-80℃下至测定的当天，届时将它们 融化，重新悬浮并在pH 7.4的15mM Tris-HCl，120mM NaCl，100mM KCl，25mM CaCl2，25mM MgCl2结合缓冲液中polytronised至最终测定 浓度20μg蛋白质/孔。

通过在4℃下向这些膜中加入12种[3H]MPEP浓度(0.04-100nM)(总 体积200μl)达1小时测定饱和等温线。用固定浓度的[3H]MPEP(2nM)进行 竞争性实验并且使用11种浓度(0.3-10,000nM)评价测试化合物的IC50值。 在4℃下进行1小时孵育。

在孵育结束时，将膜过滤在带有Filtermate 96收集器(Packard BioScience)的unifilter(带有在0.1％的PEI在洗涤缓冲中的溶液中预孵育 1小时的结合GF/C滤膜的96-孔白色微量培养板，Packard BioScience， Meriden，CT)上，用冷的pH 7.4的50mM Tris-HCl缓冲液洗涤3次。在 存在10μM MPEP的情况下测定非特异性结合。加入45μl microscint 40 (Canberra Packard S.A.，Zürich，瑞士)并且振摇20分钟后，在带有淬灭校 正的Packard Top-count微量培养板闪烁计数器上对滤膜上的放射性进行 计数(3分钟)。

为了进行功能测定，如以前Porter等[Br.J.Pharmacol.128：13-20 (1999)]所述对HEK-293细胞中的重组人mGlu 5a受体进行[Ca2+]i测定。 使用Fluo 4-AM(可通过FLUKA获得，终浓度0.2μM)给细胞加载染料。 使用荧光成像板测量仪(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla， CA，USA)进行[Ca2+]i测定。在与测试化合物一起预孵育5分钟后，加入次 于最大添加的激动剂，然后进行拮抗剂评价。

用四参数对数方程拟合抑制(拮抗剂)曲线，得到IC50，用迭代非线性 曲线拟合软件(Xcel fit)得到Hill系数。

为了进行结合实验，得到测试化合物的Ki值。通过下列公式定义Ki 值：

Ki＝IC50/[1+L/Kd]

其中IC50值是那些导致竞争性放射性配体([3H]MPEP)50％抑制的测试化 合物浓度。L是结合实验中所用的放射性配体的浓度，对制备的每批膜根 据经验确定放射性配体的Kd值。

本发明的化合物是mGluR 5a受体拮抗剂。上述测定法中测得的式I化 合物的活性为Ki＜4μM，优选＜150nM。

  实施例   Ki(mGluR5)   [nM]   实施例   Ki(mGluR5)   [nM]   实施例   Ki(mGluR5)   [nM]   2   30   22   66   103   14   4   42   51   82   106   56   8   21   54   55   14   28   60   367   16   27   92   10   18   78   96   57

式I的化合物及其可药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式用作 药物。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明 胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用。然而，也可以直肠施用， 例如以栓剂的形式直肠施用，或胃肠外施用，例如以注射溶液的形式胃肠 外施用。

可以使用用于制备药物制剂的药学上惰性的无机或有机载体加工式I 化合物及其可药用盐。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂 酸或其盐等可用作例如片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的这类载体。 用于软明胶胶囊的合适的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多 元醇等；然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下通常无需载 体。用于制备溶液和糖浆剂的合适的载体是例如水、多元醇、蔗糖、转化 糖、葡萄糖等。辅剂如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的水 溶性盐的水性注射溶液，但通常不是必需的。用于栓剂的合适的载体是例 如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。

此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、 甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。 它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。

如以前所提及的那样，含有式I化合物或其可药用盐和治疗上惰性的赋 形剂的药物也是本发明的目的，制备这类药物的方法也是本发明的目的， 所述方法包括将一种或多种式I化合物或其可药用盐与一种或多种治疗上 惰性的载体一起制成盖仑剂型，如果需要，其中还可加入一种或多种其它 治疗上有价值的物质。

剂量可以在宽限度内变化，并且当然应适合于每种特定情况中的个体 需求。一般而言，对所有所述适应征而言，口服或胃肠外施用的有效剂量 为0.01-20mg/kg/天，优选剂量为0.1-10mg/kg/天。因此，对于体重为70kg 的成年人而言，日剂量为0.7-1400mg/天，优选7-700mg/天。

提供下列实施例是为了进一步阐明本发明，并非旨在将本发明限定在 所例举的那些化合物：

实施例1

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺

步骤1：6-甲基-吡啶-2-甲酸-(3-氯-苯基)-酰胺

用2滴DMF处理6-甲基吡啶甲酸(5.0g，36mmol)在THF(60.0ml)中 的溶液并且滴加3.5ml(5.09g，40mmol，1.1当量)草酰氯。将该溶液在室温 下搅拌30分钟。然后在真空中将该反应混合物蒸发至干。将残余物用40ml 干燥THF吸收并且冷却至0℃。在0℃下滴加三乙胺(6.1ml，4.43g，44 mmol，1.2当量)和4.23ml(5.12g，40mmol，1.1当量)3-氯-苯胺在15ml干 燥THF中的溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌5分钟，然后使其温热 至室温。在室温下搅拌1小时后，过滤深棕色混悬液。在真空中浓缩滤液， 将残余物溶于200ml乙酸乙酯，用盐水洗涤一次。用乙酸乙酯萃取水相。 用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并且在真空中浓缩。在真空中浓缩得到 7.7g深棕色残余物，将其通过快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯4∶1)纯化，得到 标题化合物，为白色固体(总计5.05g，56％)，MS(ISP)：m/e＝247.1，249.1 (M+H+)。

步骤2：3-碘-6-甲基-吡啶-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺

将6-甲基-吡啶-2-甲酸-(3-氯-苯基)-酰胺(1.96g，7.9mmol)在THF(20.0 ml)中的溶液冷却至-78℃。滴加1.6Mn-BuLi在己烷中的溶液(11.0ml，17.6 mmol，2.2当量)并且在-78℃下将该反应体系搅拌30分钟。滴加2.02g(7.9 mmol)碘在THF(20.0ml)中的溶液，同时维持温度低于-75℃。5分钟后， 使该反应混合物温热至室温。通过加入饱和硫酸铵溶液(5ml)和40％亚硫 酸氢钠溶液(5ml)淬灭该混合物。通过加入饱和碳酸氢盐溶液将溶液的pH 调整至8。然后用乙酸乙酯将该混合物萃取两次。用水洗涤合并的有机相， 用硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。通过快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯9∶1)纯 化深棕色残余物(2.66g)，得到标题化合物，为米黄色固体(总计1.42g，48％)， MS(ISP)：m/e＝373.0，375.0(M+H+)。

步骤3：6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺

在5ml微波反应容器中将50mg(0.134mmol)3-碘-6-甲基-吡啶-2-甲 酸(3-氯-苯基)-酰胺和16mg(0.168mmol，1.25当量)3-氨基吡啶溶于2ml 二_烷中。加入碳酸铯(61mg，188mmol，1.4当量)并且使氩气通过该混悬 液发泡3分钟。然后加入Xanthphos(26mg，0.044mmol，0.33当量)和 Pd2(dba)3.CHCl3 14mg(0.013mmol，0.1当量)，将该混合物在微波照射下 于150℃下加热30分钟。用二氯甲烷稀释该混合物，过滤并且在真空中 浓缩。通过快速色谱法(梯度：庚烷/乙酸乙酯4∶1-3∶2)纯化所得的深棕色 油状物(129mg)，得到标题化合物，为黄色固体(总计11mg，24％)，MS(ISP)： m/e＝339.1，341.1(M+H+)。

实施例2

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺

按照实施例1的一般方法由3-碘-6-甲基-吡啶-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 制备标题化合物，MS(ISP)：m/e＝340.1，342.0(M+H+)。使用5-氨基嘧啶 (CAS：[591-55-9])代替3-氨基吡啶进行步骤3。

实施例3

3-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(3-氯-苯基)酰胺

按照实施例1的一般方法由3-碘-6-甲基-吡啶-2-甲酸(3-氯-苯基)-酰胺 制备标题化合物，MS(ISP)：m/e＝373.1，375.1(M+H+)。使用3-氨基-5-氯 吡啶(CAS：[22353-34-0])代替3-氨基吡啶进行步骤3。

实施例4

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺

步骤1：3-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯

在室温下向6-甲基-吡啶-2，3-二甲酸2-甲酯(CAS：[135338-27-1])(4.93 g，25mmol)和N-甲基吗啉(3.05ml，2.81g，28mmol，1.1当量)在二氯甲烷 (100.0ml)中的溶液中滴加二苯基磷酰基-叠氮化物(DPPA，6.14ml，7.88g， 28mmol，1.1当量)。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热至70℃达2 小时，由此观察到有氮气放出。然后加入叔丁醇(3.56ml，2.81g，38mmol， 1.5当量)和氯化亚铜(I)(25mg，0.25mmol，0.01当量)并且将该混合物在 70℃下再加热4小时。将该反应混合物冷却至室温，搅拌过夜并且在真空 中浓缩。通过快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯3∶2)纯化所得深棕色油状物(16.9 g)，得到标题化合物，为白色固体(总计5.06g，75％)，MS(ISP)：m/e＝267.2 (M+H+)。

步骤2：[2-(2-氯-吡啶-4-基氨基甲酰基)-6-甲基-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯

向2-氯-4-氨基吡啶(0.97g，7.5mmol，4.0当量)在干燥二_烷(20.0ml) 中的溶液中加入3.75ml 2M三甲基铝在己烷中的溶液(7.5mmol，4.0当量) 并且将该混合物在室温下搅拌1小时。然后加入3-叔丁氧基羰基氨基-6- 甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(0.50g，1.88mmol)并且将该反应体系回流2小时。 使反应体系冷却至室温后，用水(0.5ml)淬灭反应，搅拌5分钟，通过加入 硫酸镁干燥并且用Dicalite过滤，进一步用二氯甲烷洗涤Dicalite。在真空 中浓缩滤液。通过快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯2∶1)纯化残余物，得到标题 化合物，为白色固体(总计0.50g，73％)，MS(ISP)：m/e＝363.1，365.0 (M+H+)。

步骤3：3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺

将[2-(2-氯-吡啶-4-基氨基甲酰基)-6-甲基-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 (0.50g，1.38mmol)在甲醇(13.0ml)中的HCl饱和溶液在室温下搅拌过夜并 且在真空中蒸发至干。将残余物盐酸盐用15ml水吸收，通过加入饱和碳 酸钠溶液将pH调整至8.5。用乙酸乙酯萃取所得混悬液两次。用硫酸镁干 燥合并的有机相并且在真空中浓缩，得到标题化合物，为白色固体(总计 0.35g，97％)，MS(ISP)：m/e＝263.1，265.1(M+H+)。

步骤4：6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺

在5ml微波反应容器中将80mg(0.31mmol)3-氨基-6-甲基-吡啶-2- 甲酸(2-氯-吡啶-4-基)-酰胺和60mg(0.38mmol，1.25当量)3-溴吡啶溶于4 ml二_烷中。加入碳酸铯(139mg，0.43mmol，1.4当量)并且使氩气通过该 混悬液发泡3分钟。然后加入Xanthphos(58mg，0.10mmol，0.33当量)和 Pd2(dba)3.CHCl3(32mg，0.03mmol，0.1当量)并且将该混合物在微波照射 下于160℃下加热2小时。向该混合物中加入硅胶(5g)并且在真空中将该 混合物蒸发至干。将粉末装在快速色谱柱上并且洗脱(庚烷/乙酸乙酯2∶1)， 得到标题化合物，为黄色固体(总计43mg，41％)，MS(ISP)：m/e＝340.1， 342.0(M+H+)。

实施例5

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺

按照实施例4步骤2的一般方法，使用2-甲基-4-氨基吡啶 (CAS：[18437-58-6])代替2-氯-4-氨基吡啶由3-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基-吡 啶-2-甲酸甲酯制备标题化合物，得到[2-(2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-6- 甲基-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，MS(ISP)：m/e＝343.1(M+H+)。如实施 例4步骤3中所述进行Boc-脱保护，得到3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基- 吡啶-4-基)-酰胺，MS(ISP)：m/e＝243.4(M+H+)。如实施例4步骤4中所述用 3-溴吡啶进行钯催化的芳基化，得到终产物，为淡黄色固体，MS(ISP)：m/e ＝320.0(M+H+)。

实施例6

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用5-溴嘧啶代替3-溴吡啶由3-氨基-6-甲基- 吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺制备标题化合物，得到最终化合物，为 米黄色固体，MS(ISP)：m/e＝321.0(M+H+)。

实施例7

3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺

在5ml微波反应容器中将70mg(0.29mmol)3-氨基-6-甲基-吡啶-2- 甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺(实施例5)和266mg(2.31mmol，8.0当量)3，5- 二氟吡啶溶于1.5ml DMF中。加入碳酸铯(376mg，1.16mmol，4.0当量) 并且将该混悬液在氩气下声处理10分钟。将该混合物在油浴中于120℃ 下加热72小时，然后在微波照射下于160℃下加热1小时。用Dicalite 过滤深棕色混悬液，用乙酸乙酯洗涤Dicalite。在真空中将滤液蒸发至干 并且将残余物溶于200ml乙酸乙酯，用盐水洗涤一次。在用硫酸镁干燥并 且在真空中浓缩后，通过快速色谱法(梯度为庚烷/乙酸乙酯1∶1-0∶1)纯化 残余物(90mg)，得到标题化合物，为淡黄色固体(23mg，24％)。MS(ISP)： m/e＝338.1(M+H+)。

实施例8

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺

按照实施例4步骤2的一般方法使用2-氨基-5-氟吡啶代替2-氯-4-氨基 吡啶制备标题化合物，得到[2-(5-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)-6-甲基-吡啶-3- 基]-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。MS(ISP)：m/e＝347.0(M+H+)。如实 施例4步骤3中所述进行Boc-脱保护，得到3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5- 氟-吡啶-2-基)-酰胺，为淡黄色固体，MS(ISP)：m/e＝247.3(M+H+)。如实 施例4步骤4中所述用3-溴吡啶进行钯催化的芳基化，得到终产物，为淡 黄色固体，MS(ISP)：m/e＝324.3(M+H+)。

实施例9

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用5-溴嘧啶代替3-溴吡啶由3-氨基-6-甲基- 吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺制备标题化合物，MS(ISP)：m/e＝325.0 (M+H+)。

实施例10

3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺

按照实施例7的一般方法由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2- 基)-酰胺和3，5-二氟吡啶制备标题化合物，为淡黄色固体，MS(ISP)：m/e＝ 342.1(M+H+)。

实施例11

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺

按照实施例4步骤2的一般方法使用2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶(Sanchez等， J.Heterocycl.Chem.24，215(1987)；CAS：[110919-71-6])代替2-氯-4-氨基吡 啶由3-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯制备标题化合物，得到 2-(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-6-甲基-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯， 为白色固体，MS(ISP)：m/e＝361.0(M+H+)。如实施例4步骤3中所述进行 Boc-脱保护，得到3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺， 为白色固体，MS(ISP)：m/e＝261.3(M+H+)。如实施例4步骤4中所述用3- 溴吡啶进行钯催化的芳基化，得到终产物，为黄色固体，(ISP)：m/e＝338.1 (M+H+)。

实施例12

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用5-溴嘧啶代替3-溴吡啶由3-氨基-6-甲基- 吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺制备标题化合物，淡黄色固体， MS(ISP)：m/e＝339.3(M+H+)。

实施例13

3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺

按照实施例7的一般方法由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡 啶-2-基)-酰胺和3，5-二氟吡啶制备标题化合物，为淡黄色固体，MS(ISP)： m/e＝356.1(M+H+)。

实施例14

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例4步骤2的一般方法使用2-氨基-4-甲基噻唑代替2-氯-4- 氨基吡啶制备标题化合物，得到6-甲基-2-(4-甲基-噻唑-2-基氨基甲酰基)- 吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色固体。MS(ISP)：m/e＝349.0 (M+H+)。如实施例4步骤3中所述进行Boc-脱保护，得到3-氨基-6-甲基- 吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺，为灰白色固体，MS(ISP)：m/e＝249.4 (M+H+)。如实施例4步骤4中所述用3-溴吡啶进行钯催化的芳基化，得 到终产物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝326.0(M+H+)。

实施例15

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用5-溴嘧啶代替3-溴吡啶由3-氨基-6-甲基- 吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，淡棕色固体，MS (ISP)：m/e＝327.0(M+H+)。

实施例16

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺

按照实施例4步骤2的一般方法使用1-甲基-1H-吡唑-3-基胺代替2- 氯-4-氨基吡啶制备标题化合物，得到[6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基 甲酰基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，为灰白色固体。MS(ISP)：m/e＝332.0 (M+H+)。如实施例4步骤3中所述进行Boc-脱保护，得到3-氨基-6-甲基- 吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，为灰白色固体，MS(ISP)：m/e＝ 232.3(M+H+)。如实施例4步骤4中所述用3-溴吡啶进行钯催化的芳基化， 得到终产物，为淡棕色固体，MS(ISP)：m/e＝309.1(M+H+)。

实施例17

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用5-溴嘧啶代替3-溴吡啶由3-氨基-6-甲基- 吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物，淡棕色固体， MS(ISP)：m/e＝310.4(M+H+)。

实施例18

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例4步骤2的一般方法使用4-三氟甲基-噻唑-2-基胺代替2- 氯-4-氨基吡啶制备标题化合物，得到[6-甲基-2-(4-三氟甲基-噻唑-2-基氨基 甲酰基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，为灰白色固体，MS(ISP)：m/e＝403.0 (M+H+)。如实施例4步骤3中所述进行Boc-脱保护，得到3-氨基-6-甲基- 吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺，为灰白色固体，MS(ISP)：m/e＝ 303.0(M+H+)。如实施例4步骤4中所述用3-溴吡啶进行钯催化的芳基化， 得到终产物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝380.0(M+H+)。

实施例19

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用5-溴嘧啶代替3-溴吡啶由3-氨基-6-甲基- 吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，淡黄色固体， MS(ISP)：m/e＝381.0(M+H+)。

实施例20

6-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺

在10ml反应容器中将55mg(0.23mmol)3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸 (2-氯-吡啶-4-基)-酰胺(实施例5)和81mg(0.45mmol，2.0当量)3-溴-4-甲基 吡啶溶于3ml二_烷中。加入碳酸铯(148mg，0.45mmol，2.0当量)并且使氩 气通过该混悬液发泡3分钟。然后加入Xanthphos(43mg，0.075mmol，0.33 当量)和Pd2(dba)3.CHCl3(23.5mg，0.023mmol，0.1当量)，闭合容器，将该 混合物在130℃下加热19小时。向该混合物中加入硅胶(5g)并且将该混合物 在真空中蒸发至干。将粉末装在快速色谱柱上并且洗脱(庚烷/乙酸乙酯 4∶1)，得到标题化合物，为黄色结晶固体(总计28mg，28％)，MS(ISP)：m/e ＝334.0(M+H+)。

实施例21

6-甲基-3-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用3-溴-2-甲基吡啶代替3-溴-4-甲基吡啶由 3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺(实施例5)制备标题化合 物，得到终产物，为黄色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝334.1(M+H+)。

实施例22

3-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用5-溴-3-氰基吡啶代替3-溴-4-甲基吡啶由 3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺(实施例5)制备标题化合 物，得到终产物，为淡黄色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝345.0(M+H+)。

实施例23

3-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用1-溴-3-氟苯代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨 基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺(实施例5)制备标题化合物， 得到终产物，为黄色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝337.3(M+H+)。

实施例24

3-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用3-溴苄腈代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基 -6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺(实施例5)制备标题化合物，得 到终产物，为黄色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝344.0(M+H+)。

实施例25

3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用1-溴-3，5-二氟苯代替3-溴-4-甲基吡啶由 3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-吡啶-4-基)-酰胺(实施例5)制备标题化合 物，得到终产物，为黄色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝355.1(M+H+)。

实施例26

6-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺

按照实施例5步骤6的一般方法使用3-溴-4-甲基吡啶代替3-溴吡啶由3- 氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺(实施例8)制备标题化合物， 得到终产物，为淡黄色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝338.3(M+H+)。

实施例27

6-甲基-3-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用3-溴-2-甲基吡啶代替3-溴-4-甲基吡啶由 3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺(实施例8)制备标题化合 物，得到终产物，为淡黄色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝338.3(M+H+)。

实施例28

3-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用1-溴-3-氟苯代替3-溴-4-甲基吡啶由3- 氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺(实施例8)制备标题化合物， 得到终产物，为黄色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝341.1(M+H+)。

实施例29

3-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用3-溴苄腈代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基 -6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺(实施例8)制备标题化合物，得到 终产物，为黄色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝348.0(M+H+)。

实施例30

3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用1-溴-3，5-二氟苯代替3-溴-4-甲基吡啶由 3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺(实施例8)制备标题化合 物，得到终产物，为灰白色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝358.9(M+H+)。

实施例31

6-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用3-溴-4-甲基吡啶代替3-溴-4-甲基吡啶由 3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺(实施例14)制备标题化 合物，得到终产物，为灰白色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝340.3(M+H+)。

实施例32

3-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用5-溴-3-氰基吡啶代替3-溴-4-甲基吡啶由 3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺(实施例14)制备标题化 合物，得到终产物，为灰白色固体，MS(ISP)：m/e＝351.1(M+H+)。

实施例33

6-甲基-3-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用3-溴-2-甲基吡啶代替3-溴-4-甲基吡啶由 3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺(实施例14)制备标题化 合物，得到终产物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝340.0(M+H+)。

实施例34

3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用3-溴-5-氟吡啶(CAS[407-20-5])代替3- 溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺(实施 例14)制备标题化合物，得到终产物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝344.0 (M+H+)。

如下由可商购获得的5-溴烟酰胺合成上述原料3-溴-5-氟吡啶：

步骤1：3-氨基-5-溴吡啶：

向冰冷的31.8g(0.79mol)氢氧化钠和40.7g(0.255mol)溴在340ml水 中的溶液中加入42.0g(0.209mol)可商购获得的5-溴烟酰胺。使该混合物温 热至室温，然后在70℃下加热1小时。将所得棕色混悬液冷却至室温。用 盐水饱和水相并且用1∶1THF和叔丁基-甲基醚的混合物萃取3次。用硫酸镁 干燥合并的有机相，过滤并且在真空中浓缩。在真空中浓缩得到39.1g深棕 色残余物，通过快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯1∶1)纯化，得到标题化合物，为 棕色固体(总计70.2g，70％)，MS(ISP)：m/e＝173.1，175.1(M+H+)。

步骤2：3-溴-5-氟吡啶：

通过滴加4.19g(0.06mol)亚硝酸钠在13ml水中的溶液处理在-10℃下 冷却的10.0g(0.058mol)3-氨基-5-溴吡啶在59ml 50％四氟硼酸中的溶液。 在-8℃下搅拌1小时后，将150ml乙醚加入到棕色混悬液中。过滤出重氮盐 粗品并且用乙醚洗涤。然后分份将这种粗盐加入到在80℃下加热的200ml 甲苯中。在90℃下搅拌1小时后，浓缩有机相。将淡黄色残余物悬浮于150 ml水中并且用32％氢氧化钠溶液将pH调整至11。用200ml二氯甲烷将所得 溶液萃取三次。用水洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥并且浓缩。通过真 空蒸馏(10mBar，35℃)纯化粗物质15.4g(棕色油状物)，得到5.6g(0.032 mol，55％)标题化合物，为无色油状物(ISP)：m/e＝176.1，178.1(M+H+)。

实施例35

3-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用1-溴-3-氟苯代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨 基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺(实施例14)制备标题化合 物，得到最终化合物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝343.1(M+H+)。

实施例36

3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用1-溴-3，5-二氟苯代替3-溴-4-甲基吡啶由 3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺(实施例14)制备标题化 合物，得到最终化合物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝361.4(M+H+)。

实施例37

6-甲基-3-苯基氨基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用溴苯代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲 基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺(实施例14)制备标题化合物，得到最 终化合物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝325.0(M+H+)。

实施例38

3-(3-氰基-5-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用3-溴-5-氟苄腈代替3-溴-4-甲基吡啶由3- 氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺(实施例14)制备标题化合 物，得到最终化合物，为淡黄色固体，MS(ISP)：m/e＝367.9(M+H+)。

实施例39

3-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用3-溴苄腈代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基 -6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺(实施例14)制备标题化合物， 得到最终化合物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝350.3(M+H+)。

实施例40

3-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用4-溴-2-氯吡啶代替3-溴-4-甲基吡啶由3- 氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺(实施例14)制备标题化合 物，得到最终化合物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝360.1，362.1(M+H+)。

实施例41

3-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用5-溴-3-氰基吡啶代替3-溴-4-甲基吡啶由 3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例16)制备标 题化合物，得到最终化合物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝334.3(M+H+)。

实施例42

6-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用3-溴-4-甲基吡啶代替3-溴-4-甲基吡啶由 3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例16)制备标 题化合物，得到最终化合物，为淡棕色固体，MS(ISP)：m/e＝323.5 (M+H+)。

实施例43

6-甲基-3-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用3-溴-2-甲基吡啶代替3-溴-4-甲基吡啶由 3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例16)制备标 题化合物，得到最终化合物，为橙色固体，MS(ISP)：m/e＝323.1(M+H+)。

实施例44

3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用3-溴-5-氟吡啶代替3-溴-4-甲基吡啶由3- 氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例16)制备标题 化合物，得到最终化合物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝327.1(M+H+)。

实施例45

3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用1-溴-3，5-二氟苯代替3-溴-4-甲基吡啶由 3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例16)制备标 题化合物，得到最终化合物，为淡黄色固体，MS(ISP)：m/e＝344.0 (M+H+)。

实施例46

3-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用3-溴苄腈代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基 -6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例16)制备标题化合 物，得到最终化合物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝333.3(M+H+)。

实施例47

3-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺

按照实施例20的-般方法使用1-溴-3-氟苯代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨 基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例16)制备标题化 合物，得到最终化合物，为淡棕色固体，MS(ISP)：m/e＝326.0(M+H+)。

实施例48

3-(3-氰基-5-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用3-溴-5-氟苄腈代替3-溴-4-甲基吡啶由3- 氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例16)制备标题 化合物，得到最终化合物，为灰白色固体，MS(ISP)：m/e＝351.4(M+H+)。

实施例49

6-甲基-3-苯基氨基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用溴苯代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基-6-甲 基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例16)制备标题化合物，得 到最终化合物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝308.4(M+H+)。

实施例50

3-(2-氯-吡啶-4-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用4-溴-2-氯吡啶代替3-溴-4-甲基吡啶由3- 氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例16)制备标题 化合物，得到最终化合物，为灰白色固体，MS(ISP)：m/e＝343.0，345.0 (M+H+)。

实施例51

6-甲基-3-(5-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)- 酰胺

按照实施例20的一般方法使用3-溴-5-(三氟甲基)吡啶代替3-溴-4-甲基 吡啶由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺(实施例16) 制备标题化合物，得到最终化合物，为灰白色固体，MS(ISP)：m/e＝377.4 (M+H+)。

实施例52

6-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基- 吡啶-2-基)-酰胺(实施例11)和3-溴-4-甲基吡啶制备标题化合物，得到最终化 合物，为淡黄色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝352.0(M+H+)。

实施例53

6-甲基-3-(2-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用3-溴-2-甲基吡啶代替3-溴-4-甲基吡啶由 3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺(实施例11)制备标 题化合物，得到最终化合物，为淡黄色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝352.1 (M+H+)。

实施例54

3-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用1-溴-3-氟苯代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨 基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺(实施例11)制备标题化 合物，得到最终化合物，为黄色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝355.3(M+H+)。

实施例55

3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用1-溴-3，5-二氟苯代替3-溴-4-甲基吡啶由 3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺(实施例11)制备标 题化合物，得到最终化合物，为淡黄色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝373.1 (M+H+)。

实施例56

3-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用3-溴苄腈代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基 -6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺(实施例11)制备标题化合 物，得到最终化合物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝362.3(M+H+)。

实施例57

6-甲基-3-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻 唑-2-基)-酰胺(实施例18)和3-溴-4-甲基吡啶制备标题化合物，得到最终化合 物，为橙色固体，MS(ISP)：m/e＝394.0(M+H+)。

实施例58

3-(5-氰基-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用5-溴-3-氰基吡啶代替3-溴-4-甲基吡啶由 3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺(实施例18)制备标 题化合物，得到最终化合物，为灰白色固体，MS(ISP)：m/e＝405.4 (M+H+)。

实施例59

3-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用1-溴-3-氟苯代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨 基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺(实施例18)制备标题化 合物，得到最终化合物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝397.1(M+H+)。

实施例60

3-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用3-溴苄腈代替3-溴-4-甲基吡啶由3-氨基 -6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺(实施例18)制备标题化合 物，得到最终化合物，为淡棕色固体，MS(ISP)：m/e＝404.0(M+H+)。

实施例61

3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用1-溴-3，5-二氟苯代替3-溴-4-甲基吡啶由 3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-酰胺(实施例18)制备标 题化合物，得到最终化合物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝414.6(M+H+)。

实施例62

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺

按照实施例4步骤2的一般方法使用4-氨基-2-甲基噻唑(CAS： [103392-01-4]，欧洲专利EP 321115)代替2-氯-4-氨基吡啶由3-叔丁氧基-羰 基氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯制备标题化合物，得到[6-甲基-2-(2-甲基- 噻唑-4-基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色结晶固体， MS(ISP)：m/e＝349.0(M+H+)。如实施例4步骤3中所述进行Boc-脱保护， 得到3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺，为淡黄色结晶固 体，MS(ISP)：m/e＝249.1(M+H+)。如实施例20中所述用5-溴嘧啶进行钯 催化的芳基化，得到最终化合物，为灰白色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝327.0 (M+H+)。

实施例63

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑 -4-基)-酰胺和3-溴吡啶制备标题化合物，得到最终化合物，为黄色结晶固 体，MS(ISP)：m/e＝326.0(M+H+)。

实施例64

3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法由3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑 -4-基)-酰胺和3-溴-5-氟吡啶制备标题化合物，得到最终化合物，为灰白色 固体，MS(ISP)：m/e＝344.3(M+H+)。

实施例65

3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3- 基]-酰胺

按照实施例4步骤2的一般方法使用1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺 代替2-氯-4-氨基吡啶由3-叔丁氧基-羰基氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯制备 标题化合物，得到{2-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-6-甲基- 吡啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯，为黄色油状物，MS(ISP)：m/e＝376.5 (M+H+)。如实施例4步骤3中所述进行Boc-脱保护，得到3-氨基-6-甲基-吡 啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，为黄色油状物，MS(ISP)： m/e＝276.3(M+H+)。按照实施例20中所述的一般方法使用1-溴-3，5-二氟苯 代替3-溴吡啶进行钯催化的芳基化，得到最终化合物，为淡棕色固体，MS (ISP)：m/e＝388.4(M+H+)。

按照下列操作步骤合成上述实施例中使用的1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡 唑-3-基胺：

将3-氨基吡唑(2g，23mmol)溶于15ml DMSO。加入氢氧化钾(3.8g，69 mmol)并且将该混合物在室温下搅拌30分钟。加入2-溴乙基甲基醚(3.2g，23 mmol)并且在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物倾入100ml盐水中并且 用100ml乙酸乙酯萃取三次。汇集有机相，用硫酸钠干燥并且蒸发。通过 快速色谱法分离两种区域异构体(regiosomer)，获得标题化合物，为棕色油 状物(0.824g，25％)，MS(ISP)：m/e＝142.1(M+H+)。

实施例66

3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3- 基]-酰胺

按照实施例步骤的一般方法使用3，5-二氟吡啶代替3-溴吡啶由3-氨 基-6-甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺制备标题化 合物，得到最终化合物，为灰白色固体，MS(ISP)：m/e＝371.3(M+H+)。

实施例67

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]- 酰胺

按照实施例步骤的一般方法使用5-溴嘧啶代替3-溴吡啶由3-氨基-6- 甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺制备标题化合物， 得到最终化合物，为灰白色固体，MS(ISP)：m/e＝354.1(M+H+)。

实施例68

3-(3-氰基-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3- 基]-酰胺

按照实施例步骤的一般方法使用3-溴苄腈代替3-溴吡啶由3-氨基-6- 甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺制备标题化合物， 得到最终化合物，为淡黄色固体，MS(ISP)：m/e＝377.5(M+H+)。

实施例69

3-(4-氟-吡啶-2-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3- 基]-酰胺

按照实施例步骤的一般方法使用2-氯-4-氟吡啶代替3-溴吡啶由3-氨 基-6-甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺制备标题化 合物，得到最终化合物，为灰白色固体，MS(ISP)：m/e＝371.4(M+H+)。

实施例70

3-(3-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]- 酰胺

按照实施例步骤的一般方法使用1-溴-3-氟苯代替3-溴吡啶由3-氨基 -6-甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺制备标题化合 物，得到最终化合物，为黄色油状物，MS(ISP)：m/e＝370.3(M+H+)。

实施例71

3-(3-氰基-5-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑 -3-基]-酰胺

按照实施例步骤的一般方法使用3-溴-5-氟苄腈代替3-溴吡啶由3-氨 基-6-甲基-吡啶-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺制备标题化 合物，得到最终化合物，为淡黄色固体，MS(ISP)：m/e＝395.1(M+H+)。

实施例72

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例4步骤2的一般方法使用4-甲氧基甲基-噻唑-2-基胺(CAS： [640768-40-7]；WO 2004081001)代替2-氯-4-氨基吡啶由3-叔丁氧基-羰基氨 基-6-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯制备标题化合物，得到[2-(4-甲氧基甲基-噻唑-2- 基氨基甲酰基)-6-甲基-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，为灰白色树胶状物， MS(ISP)：m/e＝379.4(M+H+)。如实施例4步骤3中所述进行Boc-脱保护， 得到3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺，为灰白色 固体，MS(ISP)：m/e＝279.3(M+H+)。按照实施例20的一般方法使用5-溴 嘧啶代替3溴吡啶进行钯催化的芳基化，得到最终化合物，为淡黄色固体， MS(ISP)：m/e＝357.1(M+H+)。

实施例73

3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用1-溴-3，5-二氟苯代替3-溴吡啶由3-氨基 -6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，得到 最终化合物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝391(M+H+)。

实施例74

3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用3-溴-5-氟吡啶代替3-溴吡啶由3-氨基-6- 甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲氧基甲基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，得到最 终化合物，为淡黄色固体，MS(ISP)：m/e＝374.3(M+H+)。

实施例75

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-环丙基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例4步骤2的一般方法使用4-环丙基-噻唑-2-基胺代替2-氯-4- 氨基吡啶由3-叔丁氧基-羰基氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯制备标题化合 物，得到[2-(4-环丙基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-6-甲基-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔 丁酯，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝375.4(M+H+)。如实施例4步骤3中所 述进行Boc-脱保护，得到3-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-环丙基-噻唑-2-基)- 酰胺，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝275.1(M+H+)。按照实施例20的一般 方法使用5-溴嘧啶代替3溴吡啶进行钯催化的芳基化，得到最终化合物，为 淡黄色固体，MS(ISP)：m/e＝357.1(M+H+)。

按照下列操作步骤合成上述实施例中使用的4-环丙基-噻唑-2-基胺：

将2-溴-1-环丙基-乙酮(CAS [69267-75-0]，Indian J.Chem.Sect.B， 22(9)，841(1983)(1g，6.1mmol)和硫脲(0.481g，6.1mmol)在15ml甲醇中的 溶液回流过夜。蒸发出溶剂，获得标题化合物，为灰白色固体(1.38g， 100％)。

实施例76

3-(5-氟-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-环丙基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用3-溴-5-氟吡啶代替3-溴吡啶由3-氨基-6- 甲基-吡啶-2-甲酸(4-环丙基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，得到最终化 合物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝370.1(M+H+)。

实施例77

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-环丙基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用5-溴嘧啶代替3-溴吡啶由3-氨基-6-甲基- 吡啶-2-甲酸(4-环丙基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，得到最终化合物， 为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝352.1(M+H+)。

实施例78

3-(3，5-二氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-环丙基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例20的一般方法使用1-溴-3，5-二氟苯代替3-溴吡啶由3-氨基 -6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-环丙基-噻唑-2-基)-酰胺制备标题化合物，得到最终 化合物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝387.4(M+H+)。

实施例79

6-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰 胺

步骤1：3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯：

向冰冷的6.5g(0.055mol)亚硝酸叔丁基酯和9.8g(0.044mol)溴化铜 (II)在80ml乙腈中的溶液中加入6.6g(0.037mol)(3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸 乙酯(实施例4)。在搅拌3小时后，在真空中浓缩棕色反应混合物，加入50ml 饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯将所得水相萃取两次。用硫酸镁干燥合并的 有机相，过滤并且在真空中浓缩。在真空中浓缩得到8.2g橙色油状物，通 过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯4∶1)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油 状物(6.82g，76％)，MS(ISP)：m/e＝244.2，246.1(M+H+)。

步骤2：3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺：

向3-氨基-1-甲基-吡唑(1.39g，14.3mmol，3.5当量)在25ml干燥二_烷 中的溶液中加入7.17ml 2M三甲基铝在己烷中的溶液(14.3mmol，3.5当量) 并且将该混合物在室温下搅拌1小时。然后加入3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙 酯(1.00g，4.1mmol)并且将该反应体系回流2小时。在使反应体系冷却至室 温后，用水(0.5ml)淬灭反应，搅拌10分钟，通过加入硫酸镁干燥并且用 Dicalite过滤，进一步用二氯甲烷洗涤Dicalite。在真空中浓缩滤液。通过 快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯2∶3)纯化残余物(1.66g，黄色油状物)，得到标题 化合物，为黄色固体(总计0.99g，82％)，MS(ISP)：m/e＝295.2，297.2 (M+H+)。

步骤3：6-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑 -3-基)-酰胺：

在10ml反应容器中将60mg(0.203mmol)3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1- 甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺和25mg(0.254mmol，1.5当量)3-氨基-1-甲基-吡 唑溶于4ml二_烷中。加入碳酸铯(93mg，0.285mmol，1.4当量)并且使氩气 通过该混悬液发泡3分钟。然后加入Xanthphos(39mg，0.067mmol，0.33当 量)和Pd2(dba)3.CHCl3(21mg，0.020mmol，0.1当量)。闭合容器并且将该混 合物在130℃下加热过夜。向该混合物中加入硅胶(5g)并且将该混合物在真 空中蒸发至干。将粉末装在快速色谱柱上并且洗脱(梯度100％庚烷-100％ 乙酸乙酯)，得到标题化合物，为黄色固体(总计11mg，17％)，MS(ISP)：m/e ＝312.1(M+H+)。

实施例80

3-(4-氟-苯基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺

按照实施例78步骤3的一般方法使用4-氟苯胺代替3-氨基-1-甲基-吡唑 由3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物，得 到最终化合物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝326.1(M+H+)。

实施例81

6-甲基-3-(4-甲基-噻唑-2-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺

按照实施例78步骤3的一般方法使用2-氨基-4-甲基噻唑代替3-氨基-1- 甲基-吡唑由3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题 化合物，得到最终化合物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝329.1(M+H+)。

实施例82

6-甲基-3-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺

按照实施例78步骤3的一般方法使用氨基吡嗪代替3-氨基-1-甲基-吡唑 由3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化合物，得 到最终化合物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝310.3(M+H+)。

实施例83

6-甲基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰 胺

按照实施例78步骤3的一般方法使用5-氨基-1-甲基-吡唑代替3-氨基-1- 甲基-吡唑由3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题 化合物，得到最终化合物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝312.3(M+H+)。

实施例84

6-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰 胺

按照实施例78步骤3的一般方法使用4-氨基-1-甲基-吡唑代替3-氨基-1- 甲基-吡唑由3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题 化合物，得到最终化合物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝312.1(M+H+)。

实施例85

3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-酰胺

按照实施例78步骤3的一般方法使用5-氨基-1，3-二甲基吡唑代替3-氨 基-1-甲基-吡唑由3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备 标题化合物，得到最终化合物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝326.3 (M+H+)。

实施例86

6-甲基-3-(6-甲基-吡嗪-2-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺

按照实施例78步骤3的一般方法使用2-氨基-6-甲基吡嗪代替3-氨基-1- 甲基-吡唑由3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题 化合物，得到最终化合物，为棕色固体，MS(ISP)：m/e＝324.1(M+H+)。

实施例87

6-甲基-3-(4-甲基-嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺

按照实施例78步骤3的一般方法使用5-氨基-4-甲基嘧啶代替3-氨基-1- 甲基-吡唑由3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题 化合物，得到最终化合物，为淡黄色固体，MS(ISP)：m/e＝324.3(M+H+)。

实施例88

3-(5-氟-6-甲基-吡啶-2-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)- 酰胺

按照实施例78步骤3的一般方法使用2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶代替3-氨 基-1-甲基-吡唑由3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备 标题化合物，得到最终化合物，为淡黄色固体，MS(ISP)：m/e＝341 (M+H+)。

实施例89

3-(5-氯-吡啶-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺

按照实施例78步骤3的一般方法使用3-氨基-5-氯吡啶代替3-氨基-1-甲 基-吡唑由3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺制备标题化 合物，得到最终化合物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝343.0，345.1(M+H+)。

实施例90

6-甲基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

步骤1：6-甲基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯：

按照实施例78步骤3的一般方法进行3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯与3- 氨基-1-甲基-吡唑的Pd催化的偶联，得到标题化合物，为红色固体，MS (ISP)：m/e＝261.3(M+H+)。

步骤2：6-甲基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2- 基)-酰胺：

按照实施例78步骤2的一般方法由6-甲基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨 基)-吡啶-2-甲酸乙酯代替3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯并且使用2-氨基-4- 甲基噻唑代替3-氨基-1-甲基-吡唑制备标题化合物，得到最终化合物，为黄 色固体，MS(ISP)：m/e＝329.1(M+H+)。

实施例91

6-甲基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺

按照实施例78步骤2的一般方法由6-甲基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨 基)-吡啶-2-甲酸乙酯和2-氨基-5-氟吡啶制备标题化合物，得到最终化合物， 为黄色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝327.0(M+H+)。

实施例92

6-甲基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺

按照实施例75步骤2的一般方法使用4-氨基-2-甲基噻唑代替3-氨基-1- 甲基-吡唑由6-甲基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯制备标 题化合物，得到最终化合物，为淡棕色固体，MS(ISP)：m/e＝329.1 (M+H+)。

实施例93

6-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

步骤1：6-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯：

按照实施例78步骤3的一般方法进行3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯与4- 氨基-1-甲基-吡唑的Pd催化的偶联，得到标题化合物，为橙色固体，MS (ISP)：m/e＝261.0(M+H+)。

步骤2：6-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2- 基)-酰胺：

按照实施例78步骤2的一般方法由6-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨 基)-吡啶-2-甲酸乙酯和2-氨基-4-甲基噻唑制备标题化合物，得到最终化合 物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝329.3(M+H+)。

实施例94

6-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺

按照实施例78步骤2的一般方法由6-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨 基)-吡啶-2-甲酸乙酯和2-氨基-5-氟吡啶制备标题化合物，得到最终化合物， 为黄色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝327.1(M+H+)。

实施例95

3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)- 酰胺

步骤1：3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯：

按照实施例78步骤3的一般方法进行3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯与5- 氨基-1，3-二甲基吡唑的Pd催化的偶联，得到标题化合物，为黄色结晶固体， MS(ISP)：m/e＝275.4(M+H+)。

步骤2：3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑 -2-基)-酰胺：

按照实施例78步骤2的一般方法由3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6- 甲基-吡啶-2-甲酸乙酯和2-氨基-4-甲基噻唑制备标题化合物，得到最终化合 物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝343.1(M+H+)。

实施例96

6-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺

按照实施例78步骤2的一般方法由3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6- 甲基-吡啶-2-甲酸乙酯和2-氨基-5-氟吡啶制备标题化合物，得到最终化合 物，为黄色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝341.1(M+H+)。

实施例97

3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)- 酰胺

按照实施例78步骤2的一般方法由3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6- 甲基-吡啶-2-甲酸乙酯和4-氨基-2-甲基噻唑制备标题化合物，得到最终化合 物，为淡黄色固体，MS(ISP)：m/e＝343.0(M+H+)。

实施例98

6-甲基-3-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺

步骤1：6-甲基-3-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯：

按照实施例78步骤3的一般方法进行3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯与3- 氨基-5-甲基吡啶的Pd催化的偶联，得到标题化合物，为淡棕色固体，MS (ISP)：m/e＝272.3(M+H+)。

步骤2：3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑 -2-基)-酰胺：

按照实施例78步骤2的一般方法由6-甲基-3-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡 啶-2-甲酸乙酯和3-氨基-1-甲基吡唑制备标题化合物，得到最终化合物，为 黄色固体，MS(ISP)：m/e＝323.3(M+H+)。

实施例99

6-甲基-3-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例78步骤2的一般方法由6-甲基-3-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡 啶-2-甲酸乙酯和2-氨基-4-甲基噻唑制备标题化合物，得到最终化合物，为 黄色固体，MS(ISP)：m/e＝340.3(M+H+)。

实施例100

6-甲基-3-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-甲基-噻唑-4-基)-酰胺

按照实施例78步骤2的一般方法由6-甲基-3-(5-甲基-吡啶-3-基氨基)-吡 啶-2-甲酸乙酯和4-氨基-2-甲基噻唑制备标题化合物，得到最终化合物，为 淡黄色固体，MS(ISP)：m/e＝340.1(M+H+)。

实施例101

3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡 唑-3-基)-酰胺

步骤1：3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯：

按照实施例78步骤3的一般方法进行3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯与5- 氨基-3-环丙基-1-甲基吡唑的Pd催化的偶联，得到标题化合物，为橙色固体， MS(ISP)：m/e 301.4(M+H+)。

步骤2：3-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑 -2-基)-酰胺：

按照实施例78步骤2的一般方法由3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨 基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯和3-氨基-1-甲基吡唑制备标题化合物，得到最 终化合物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝352.3(M+H+)。

实施例102

3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2- 基)-酰胺

按照实施例78步骤2的一般方法由3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨 基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯和2-氨基-4-甲基噻唑制备标题化合物，得到最 终化合物，为黄色固体，MS(ISP)：m/e＝369.0(M+H+)。

实施例103

3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-6-甲基-吡 啶-2-基)-酰胺

按照实施例78步骤2的一般方法由3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨 基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯和2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶制备标题化合物，得 到最终化合物，为黄色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝381.4(M+H+)。

实施例104

3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸(5-氟-吡啶-2- 基)-酰胺

按照实施例78步骤2的一般方法由3-(5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基氨 基)-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯和2-氨基-5-氟吡啶制备标题化合物，得到最终 化合物，为黄色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝367.3(M+H+)。

实施例105

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

步骤1：6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯：

按照实施例78步骤3的一般方法进行3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯与5- 氨基-嘧啶(CAS：[591-55-9](J.Org.Chem.，20，829(1955))的Pd催化的偶 联，得到标题化合物，为淡棕色固体，MS(ISP)：m/e＝259.3(M+H+)。

步骤2：6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺：

按照实施例78步骤2的一般方法由6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲 酸乙酯和2-氨基-4-甲基噻唑制备标题化合物，得到最终化合物，为灰白色 固体，MS(ISP)：m/e＝327.1(M+H+)。

实施例106

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例78步骤2的一般方法由6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲 酸乙酯和2-氨基-5-甲基噻唑制备标题化合物，得到最终化合物，为黄色结 晶固体，MS(ISP)：m/e＝327.1(M+H+)。

实施例107

6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺：

步骤1：6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯：

按照实施例78步骤3的一般方法进行3-溴-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯与 3-氨基-吡啶的Pd催化的偶联，得到标题化合物，为淡黄色结晶固体，MS (ISP)：m/e＝258.1(M+H+)。

步骤2：6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺：

按照实施例78步骤2的一般方法由6-甲基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2- 甲酸乙酯和2-氨基-5-甲基噻唑制备标题化合物，得到最终化合物，为黄色 结晶固体，MS(ISP)：m/e＝326.1(M+H+)。

实施例108

6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-羟甲基-噻唑-2-基)-酰胺

步骤1：6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基 甲基)-噻唑-2-基]-酰胺：

按照实施例78步骤2的一般方法进行6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2- 甲酸乙酯与4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噻唑-2-基胺(CAS [752241-92-2]；WO2004076420)的Al(Me)3-催化的反应，得到标题化合物， 为灰白色固体，MS(ISP)：m/e＝457.3(M+H+)。

步骤2：6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-羟甲基-噻唑-2-基)-酰胺：

向40mg(0.088mmol)6-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸[4-(叔丁 基-二甲基-硅烷氧基甲基)-噻唑-2-基]-酰胺在1ml二氯甲烷中的溶液中加 入200mg(1.75mmol，20.0当量)三氟乙酸。在室温下搅拌2小时后，加入饱 和碳酸钠溶液并且将pH调整至8。用二氯甲烷将有机相萃取三次。用硫酸 镁干燥合并的有机相，过滤并且在真空中浓缩。将残余物(28mg，黄色固 体)与二异丙醚一起研磨，过滤并且干燥，得到标题化合物(17mg，57％)， 为淡黄色固体，MS(ISP)：m/e＝343.1(M+H+)。

实施例109

6-羟甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例105步骤2的一般方法用三氟乙酸将6-(叔丁基-二甲基-硅烷 氧基甲基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺脱保护 制备标题化合物，得到最终化合物，为淡黄色固体，MS(ISP)：m/e＝343.3 (M+H+)。

如下合成上述实施例中使用的6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(嘧 啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺：

步骤1：3-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基-1-氧基-吡啶-2-甲酸乙酯：

将2.00g(7.1mmol)3-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基-吡啶-2-甲酸乙酯和 4.93g(28.6mmol，4.0当量)间-氯过苯甲酸在200ml二氯甲烷中的溶液在室 温下搅拌3天。将该反应混合物倾入200ml 5％碳酸氢盐溶液中。分离有机 相。用50ml二氯甲烷将水相萃取三次。用硫酸镁干燥合并的有机相并且浓 缩，得到3.8g淡黄色固体，此后通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯作为洗 脱剂，得到1.47g(5.0mmol，70％)标题化合物，为灰白色固体，MS(ISP)： m/e＝297.4(M+H+)。

步骤2：6-乙酰氧基甲基-3-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-2-甲酸乙酯：

将1.47g 3-叔丁氧基羰基氨基-6-甲基-1-氧基-吡啶-2-甲酸乙酯在36ml 乙酸酐中的溶液在120℃下搅拌2小时。在真空中蒸发溶剂后，通过硅胶快 速色谱法(庚烷/乙酸乙酯3∶1v/v)纯化残余物，得到0.99g(2.92mmol，59％) 标题化合物，为白色固体，MS(ISP)：m/e＝339.3(M+H+)。

步骤3：3-叔丁氧基羰基氨基-6-羟甲基-吡啶-2-甲酸乙酯：

向0.99g(2.92mmol)6-乙酰氧基甲基-3-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-2-甲 酸乙酯在15ml无水乙醇中的溶液中加入0.11ml(0.3mmol，0.1当量)乙醇钠 3N/乙醇。在室温下搅拌1小时后，用二氯甲烷/水萃取该混合物。用二氯甲 烷将水相萃取三次。用硫酸镁干燥合并的有机相并且浓缩，得到0.81g(2.7 mmol，93％)标题化合物，为灰白色固体，MS(ISP)：m/e＝297.3(M+H+)。

步骤4：3-叔丁氧基羰基氨基-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡啶-2-甲酸 乙酯：

向0.81g(2.7mmol)3-叔丁氧基羰基氨基-6-羟甲基-吡啶-2-甲酸乙酯和 1.11g(16mmol，6.0当量)咪唑在5ml DMF中的溶液中加入0.90g(6.0mmol， 2.2当量)叔丁基二甲基氯硅烷。将该溶液在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯/ 水萃取并且通过硅胶快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯4∶1v/v)纯化后，得到0.69g (1.7mmol，61％)标题化合物，为无色油状物，MS(ISP)：m/e＝411.3 (M+H+)。

步骤5：3-氨基-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑 -2-基)-酰胺：

按照实施例78步骤2的一般方法进行0.53g(1.29mmol)3-叔丁氧基羰 基氨基-6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡啶-2-甲酸乙酯与2-氨基-4-甲基 噻唑的Al(Me)3-催化的反应，得到0.58g[6-羟甲基-2-(4-甲基-噻唑-2-基氨基 甲酰基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯粗品(其还含有2-氨基-4-甲基噻唑)，为 深棕色油状物，MS(ISP)：m/e＝365.1(M+H+)。将该粗物质溶于4ml二氯 甲烷和2.4ml三氟乙酸。将该溶液在室温下搅拌过夜。通过加入饱和碳酸 钠溶液将该溶液的pH调整至8并且用二氯甲烷萃取三次。用硫酸镁干燥合 并的有机相并且浓缩，得到0.47g 3-氨基-6-羟甲基-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻 唑-2-基)-酰胺，为深棕色油状物(含有2-氨基-4-甲基噻唑)，MS(ISP)：m/e＝ 265.3(M+H+)。按照步骤4中所述的一般操作步骤用叔丁基二甲基氯硅烷/ 咪唑对粗物质进行再保护，在萃取和纯化后得到88mg(0.23mmol，13％) 纯的标题化合物，为淡黄色固体，MS(ISP)：m/e＝379.3(M+H+)。

步骤6：6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4- 甲基-噻唑-2-基)-酰胺：

按照实施例4步骤4中所述的一般操作步骤用5-溴嘧啶对3-氨基-6-(叔 丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺进行钯催 化的芳基化，得到标题产物，为淡黄色固体，MS(ISP)：m/e＝457.3(M+H+)。

实施例110

6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺

按照实施例4的一般方法由3-氨基-6-环丙基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H- 吡唑-3-基)-酰胺和5-溴嘧啶制备标题化合物，得到最终化合物，为黄色结 晶固体，MS(ISP)：m/e＝336.1(M+H+)。

如下合成上述实施例中使用的3-氨基-6-环丙基-吡啶-2-甲酸(1-甲基 -1H-吡唑-3-基)-酰胺：

步骤1：3-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-2-甲酸乙酯：

按照实施例4步骤1的一般方法由吡啶-2，3-二甲酸2-乙酯 (CAS[161522-42-5]，J.Med.Chem.38(3)，496(1995))制备标题化合物，得到 最终化合物，为白色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝267.4(M+H+)。

步骤2：3-氨基-吡啶-2-甲酸乙酯：

按照实施例4步骤3中所述的操作步骤进行Boc基团的脱保护，得到标 题化合物，为白色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝167.4(M+H+)。

步骤3：3-氨基-6-溴-吡啶-2-甲酸乙酯：

将2.00g(12.04mmol)3-氨基-吡啶-2-甲酸乙酯和2.57g(14.44mmol， 1.2当量)N-溴琥珀酰亚胺在80ml乙腈中的溶液在室温下搅拌2小时。将硅 胶(5g)加入到反应混合物中，蒸发至干。将残余物装在快速色谱柱(SiO2，50 g)上并且用庚烷/乙酸乙酯3∶1洗脱。获得1.11g(4.51mmol，37％)标题化合 物，为白色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝245.1，247.1(M+H+)。

步骤4：6-溴-3-双(叔丁氧基羰基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯：

将1.075g(4.39mmol)3-氨基-6-溴-吡啶-2-甲酸乙酯、2.01g(9.21 mmol，2.1当量)二碳酸二叔丁酯和21mg(0.04mmol)4-N，N-二甲氨基吡啶 (DMAP)在40ml二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌过夜。在用二氯甲烷/水萃 取并且通过快速色谱法(SiO2，70g，梯度庚烷-＞庚烷/乙酸乙酯15％)纯化后 获得1.68g(3.77mol，86％)标题化合物，为白色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝ 445.2，447.0(M+H+)。

步骤5：6-环丙基-3-双(叔丁氧基羰基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯：

向脱气的0.500g(1.12mmol)6-溴-3-双(叔丁氧基羰基氨基)-吡啶-2-甲 酸乙酯在4ml无水THF中的溶液中加入7.0ml 0.4M环丙基氯化锌 (CAS：[203861-73-8])在THF中的溶液和19.5mg(0.017mmol，0.1当量)四 (三苯膦)钯。在氩气环境中于70℃下将该混合物加热2.5小时后，用乙酸乙 酯水萃取该混合物，用硫酸镁干燥并且通过快速色谱法(SiO2，庚烷/乙酸乙 酯5∶1)纯化，得到标题化合物，为无色油状物，MS(ISP)：m/e＝407.4 (M+H+)。

步骤6：[6-环丙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-氨基甲 酸叔丁酯：

按照实施例78步骤2的一般方法进行6-环丙基-3-双(叔丁氧基羰基氨 基)-吡啶-2-甲酸乙酯与3-氨基-1-甲基吡唑的Al(Me)3-催化的反应，同时失 去一个Boc基团，得到标题化合物，为白色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝358.3 (M+H+)。

步骤7：3-氨基-6-环丙基-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺：

用0.26ml(0.39g，3.42mmol，15当量)三氟乙酸处理70mg(0.228mmol) [6-环丙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁 酯在3ml二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌2.5小时后，用乙酸乙酯/碳酸氢 钠/水对该混合物进行后处理，得到49mg(0.19mmol，83％)标题化合物粗 品，为淡黄色固体，MS(ISP)：m/e＝258.1(M+H+)；其纯度足以直接用于 下一步。

实施例111

6-环丙基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺

按照实施例78步骤2的一般方法进行6-环丙基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶 -2-甲酸乙酯与3-氨基-1-甲基吡唑的Al(Me)3-催化的反应，得到标题化合物， 为淡黄色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝335.4(M+H+)。

如下合成上述实施例中使用的6-环丙基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲 酸乙酯：

步骤1：3-氨基-6-环丙基-吡啶-2-甲酸乙酯：

按照实施例106步骤7中所述的操作步骤用三氟乙酸将6-环丙基-3-双 (叔丁氧基羰基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯脱保护，得到标题化合物，为淡黄色 结晶固体，MS(ISP)：m/e＝207.3(M+H+)。

步骤2：3-溴-6-环丙基-吡啶-2-甲酸乙酯：

按照实施例78步骤1中所述的操作步骤进行3-氨基-6-环丙基-吡啶-2-甲 酸乙酯的Sandmeyer反应，得到标题化合物，为无色油状物，MS(ISP)：m/e ＝270.2，272.2(M+H+)。

步骤3：6-环丙基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯：

按照实施例78步骤3中所述的一般操作步骤用3-氨基吡啶对3-溴-6-环 丙基-吡啶-2-甲酸乙酯进行钯催化的芳基化，得到标题化合物，为淡黄色固 体，MS(ISP)：m/e＝284.4(M+H+)。

实施例112

6-环丙基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例78步骤2的一般方法进行6-环丙基-3-(吡啶-3-基氨基)-吡啶 -2-甲酸乙酯与2-氨基-4-甲基-噻唑的Al(Me)3-催化的反应，得到标题化合 物，为黄色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝352.1(M+H+)。

实施例113

6-乙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺

按照实施例78步骤2的一般方法进行6-乙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶 -2-甲酸乙酯与2-氨基-4-甲基-噻唑的Al(Me)3-催化的反应，得到标题化合 物，为黄色结晶固体，MS(ISP)：m/e＝340.9(M+H+)。

如下合成上述实施例中使用的6-乙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸 乙酯：

步骤1：6-乙基-3-双(叔丁氧基羰基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯：

按照实施例107步骤5中所述的操作步骤使用二乙基锌代替环丙基氯 化锌进行6-溴-3-双(叔丁氧基羰基-氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯(实施例107，步 骤4)的钯催化的偶联，得到标题化合物，为黄色油状物，MS(ISP)：m/e＝ 395.1(M+H+)。

步骤2：3-氨基-6-乙基-吡啶-2-甲酸乙酯：

按照实施例107步骤7中所述的操作步骤用三氟乙酸对6-乙基-3-双(叔 丁氧基羰基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯进行Boc脱保护，得到标题化合物，为淡 棕色固体，MS(ISP)：m/e＝195.1(M+H+)。

步骤3：3-溴-6-乙基-吡啶-2-甲酸乙酯：

按照实施例78步骤1中所述的操作步骤进行3-氨基-6-乙基-吡啶-2-甲酸 乙酯的Sandmeyer反应，得到标题化合物，为无色油状物，MS(ISP)：m/e＝ 258.0，260.0(M+H+)。

步骤4：6-乙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯：

按照实施例78步骤3中所述的一般操作步骤用5-氨基嘧啶对3-溴-6-环 丙基-吡啶-2-甲酸乙酯进行钯催化的芳基化，得到标题化合物，为白色固体， MS(ISP)：m/e＝273.3(M+H+)。

包含本发明的化合物的药物组合物的制备：

实施例I

按照常规方式制备下列组合物的片剂：

                mg/片

活性成分        100

粉状乳糖        95

白玉米淀粉      35

聚乙烯吡咯烷酮  8

羧甲基淀粉钠    10

硬脂酸镁        2

片重            250

实施例II

按照常规方式制备下列组合物的片剂：

                    mg/片

活性成分            200

粉状乳糖            100

白玉米淀粉          64

聚乙烯吡咯烷酮      12

羧甲基淀粉钠    20

硬脂酸镁        4

片重            400

实施例III

制备下列组合物的胶囊：

                mg/胶囊

活性成分        50

结晶乳糖        60

微晶纤维素      34

滑石粉          5

硬脂酸镁        1

胶囊填充重量    150

将具有适当颗粒大小的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素彼此均匀混 合，过筛，然后混入滑石粉和硬脂酸镁。将终混合物填充入适当大小的硬 明胶胶囊中。