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噻唑啉脲和酰胺衍生物和其使用方法

阅读：226发布：2022-04-19

专利汇可以提供噻唑啉脲和酰胺衍生物和其使用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及新的噻唑啉脲和酰胺衍生物，其是神经元烟碱样受体的PAMs，含其的组合物，制备这样的化合物的方法，和使用这样的化合物和组合物的方法。，下面是噻唑啉脲和酰胺衍生物和其使用方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.式(I)的化合物：
其中
1
R 是氢、甲基、苯基、吡唑基或羟基；
2 c
R 是氢、烷基、烯基、＝CH2或＝CHR，其中烷基和烯基是被0、1、2或3个独立地选自烷氧羰基、烷基羰氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、羧基、氰基、环烷基、卤烷氧基、杂芳基、杂d e 2
环、羟基、硝基和RRN-的取代基取代的，其中由R 表示的基团可进一步被0、1或2个选自卤素和烷氧基的基团取代；
c
R 是烷基或卤素；
d e
R 和R 各自独立地是氢、烷基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基；
3 1 2
R 是任选被取代的芳基、杂芳基或-G-L-G ；
1
G 是芳基或杂芳基；
2
G 是芳基、环烷基、杂芳基或杂环；
L是键、O、亚烷基或-O-亚烷基-；
4 5 6 5 6
R 是任选被取代的烷基、环烷基、杂芳基、杂环或-NRR ；其中，R 和R 独立地是氢、烷i j
基、(NRR)烷基、炔基、芳基、杂环烷基、环烷基烷基、氰基烷基、环烷基、烷氧基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；和
a是单或双键；
1 2
条件是当R 是羟基时或当R 是通过环外双键连接到噻唑环的基团时，那么a是单键；
和
1 2 3
条件是当a是双键，R 是氢，R 是甲基，R 是被3-卤代烷基、3-卤代、3-卤代烷氧基、
4
2，5-二卤代、2，3-二卤代、3，4-二卤代或3，5-二卤代取代的苯基时，那么R 是杂环；
或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
1
2.权利要求1的化合物，其中R 是氢或甲基。
2
3.权利要求1的化合物，其中R 是氢或烷基，其中烷基任选地被1或2个烷氧基、烷基d e
羰基、氰基、杂芳基、羟基或RRN-取代。
3
4.权利要求1的化合物，其中R 是芳基或杂芳基。
3 1 2
5.权利要求1的化合物，其中R 是-G-L-G。
3
6.权利要求1的化合物，其中R 是任选被取代的苯基、萘基、异噻唑基、噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基、4H-苯并[d][1，3]二噁烯基、1，3-苯并噻唑基、吡啶基、三唑并吡啶、苯并呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、二氢-1-氧-1H-茚基、联苯、噻吩基苯基、苯基噻吩基、吡唑基苯基、嘧啶基苯基、吡啶基苯基、苯基吡嗪基、吡嗪基苯基、苯基哒嗪基、哒嗪基苯基、吡嗪并吡啶基、吡啶并吡嗪基或吡唑基吡啶基。
4
7.权利要求1的化合物，其中R 是杂环。
4 5 6
8.权利要求1的化合物，其中R 是烷基、环烷基或-NRR。
9.权利要求1的化合物，选自：
N′-[(2Z)-3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；
N-[(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲
酰胺；
N′-[(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二乙基脲；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N，N-二乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N，N-二甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰胺；
N′-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二乙基脲；
N′-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-甲基-N-苯脲；
N′-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；
N-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰胺；
N，N-二乙基-N′-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N′-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；
N-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]环丁烷甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；
N，N--二甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
2-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
(2R)-2-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(2S)-2-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，5-二
氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
N′-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]-N-甲基-N-丙-2-炔基脲；
N′-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]-N-(3-氟苄基)-N-甲基脲；
N-{(2Z)-5-亚甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑烷-2-亚基}氮杂环丁
烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氮杂环丁
烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-(3-氟苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
(3R)-N-[(2Z)-3-(5-氰基噻吩基-2-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(羟甲基)-3-(2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-(羟甲基)-3-(2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-(羟甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-(羟甲基)-3-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(5-氯噻吩-2-基)-5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(1-苯并噻吩-5-基)-5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3- 氟 -N-[(2Z)-5-( 羟甲基 )-3-(2，2，4，4- 四氟-4H-1，3- 苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(5，6-二氟-2-萘基)-5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-苯基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-氨基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-羟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-氰基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(4-苯氧基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[4-(苄氧基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；
N-[(2Z)-3-(3，4-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3，5-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-吡啶-2-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3，5-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；
N-[(2Z)-3-(3-甲氧苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氯-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-苄基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(1-苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(5-甲基噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-苯基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氯-3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3，4-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-氯-4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
N-[(2Z)-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；
N-[(2Z)-3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；
N-[(2Z)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(5-甲基噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(6-氟吡啶-3-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
N-[(2Z)-3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(3-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(4-氰基-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-甲基-3-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-甲基-3-(4-苯氧基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-甲基-3-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(4-乙基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯
烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-3-(3-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-3-(4-碘苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(3-氰基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯
烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(5-溴噻吩-2-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯
烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯
烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-3-(3-碘苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(3-氯-4-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(1-苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(5-溴噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(5-氯噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]二氢吲哚-1-甲酰胺；
N-乙基-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-N-丙基脲；
N-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯
基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-甲基-N-(3-甲基丁基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；
N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-N-丙-2-炔基脲；
N，N-二乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]脲；
N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-N-丙基脲；
N-丁基-N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N，N-二丁基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]脲；
2，5-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
2-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌
啶-1-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-苄基-N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-苄基-N-异丙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；
N-苄基-N-丁基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
4-苄基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌
啶-1-甲酰胺；
N-异丙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]
脲；
N-(仲丁基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]脲；
N-(1-甲基丁基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-(1，1-二甲丙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；
N-(1-乙基丙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-环丙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]
脲；
N-环丁基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]
脲；
N-环戊基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]
脲；
(3R)-N-[(2Z)-3-(3，5-二氯苯基)-5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(3-氯苯基)-5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯
烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(3，4-二甲基苯基)-5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(3，5-二甲基苯基)-5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-(羟甲基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(3，4-二氯苯基)-5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-3-[3-氟 -4-(三氟甲基)苯基]-5-( 羟甲基)-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(6-氯吡啶-3-基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；
4-乙酰-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌
嗪-1-甲酰胺；
乙酸{(2Z)-2-(乙酰亚胺基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢-1，3-噻唑-5-基}甲酯；
N-[(2Z)-3-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-N-戊基脲；
N-[(2′Z)-5-氯-5′-甲基-2，3′-双-1，3-噻唑-2′-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；
N-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(5-甲基噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(2-氯-1-苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-甲基-3-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[2，4-双(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(5-吡啶-2-基噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；
N-[(2Z)-3-(1-苯并呋喃-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-噻吩-2-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2，2′-联噻吩-5-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(5-氰基噻吩基-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]-1H-咪唑-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-[5-(氨羰基)噻吩-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
N′-[(2Z)-3-(5-氯噻吩-2-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(3-氟苄
基)-N-甲基脲；
(3R)-N-[(2Z)-3-(4-氰基苯基)-5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-(羟甲基)-3-(5，6，8-三氟-2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-甲氧苯基)-5-亚甲基-1，3-噻唑烷-2-亚基]乙酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；
N-{(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-亚甲基-1，3-噻唑烷-2-亚基}乙酰胺；
N-[(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；
N′-[(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二异丙基脲；
N′-[(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-甲
基-N-苯脲；
N′-[(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；
N-{(2Z)-5-亚甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑烷-2-亚基}乙酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲
酰胺；
N，N-二异丙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-N-苯脲；
N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-亚甲基-1，3-噻唑烷-2-亚基]乙酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；
N′-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二异丙基脲；
N-[(2Z)-3-(6，7-二氰基-2-萘基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-苄基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N′-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二异丙基脲；
N-[(2Z)-3-[4-(氰甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；
N-[(2Z)-3-[4-(氰甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰胺；
N′-[(2Z)-3-[4-(氰甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二乙基脲；
N′-[(2Z)-3-[4-(氰甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰
胺；
N-[(2Z)-3-[4-(氰甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1H-咪唑-1-甲酰胺；
(2R，3S)-2-甲基-1-({[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯；
2-异丙基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡
咯烷-1-甲酰胺；
2-异丁基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡
咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-(二甲基氨基)-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(3S)-1-({[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯；
5-({[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯；
(1S，5R)-3-({[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯；
(3R)-3-甲基-1-({[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]氨基}羰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯；
6-({[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯；
(1S，4S)-5-({[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯；
(3S)-3-氨基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(2R，3S)-3-氨基-2-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]六氢吡咯并[3，
4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；
(3R)-3-氨基-3-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3- 噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(1R，5R)-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3，
6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酰胺；
(4aS，7aS)-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；
(1S，4S)-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，
5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
N′-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；
N′-[(2Z)-4，5-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；
N′-[(2Z)-3-(3-乙氧苯基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；
N-[(2Z)-3-(3-乙氧苯基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N′-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-4-苯基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；
N-异丙基-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；
N-丁基-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-异丁基-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；
N-环己基-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；
N-乙基-N-异丙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；
N-环己基-N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；
N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二丙基脲；
N-异丙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-N-丙基脲；
N-丁基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-N-丙基脲；
N-(仲丁基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-N-丙基脲；
N-(环丙基甲基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-丙基脲；
N-(氰甲基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；
N-(2-氰乙基)-N-环丙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；
N，N-二异丁基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
3-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌
啶-1-甲酰胺；
4-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌
啶-1-甲酰胺；
2-乙基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌
啶-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-4-丙基哌
啶-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氮杂环庚
烷-1-甲酰胺；
N，N-双(2-乙氧基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；
N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-(2-甲氧基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]-N-丙基脲；
N-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N，N-双(2-甲氧基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吗啉-4-甲酰
胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]硫吗啉-4-甲
酰胺；
N-(2-氰乙基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；
N-苄基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-(3-氯苄基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-(3，5-二氯苄基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(2-苯乙基)脲；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(2-吡
啶-2-基乙基)脲；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(2-吡
啶-3-基乙基)脲；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(2-吡
啶-4-基乙基)脲；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(吡
啶-3-基甲基)脲；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(2-吡咯烷-1-基乙基)脲；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(3-吡咯烷-1-基丙基)脲；
N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N，N-二苄基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]脲；
N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-N-(2-苯乙基)脲；
N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-N-(2-吡啶-2-基乙基)脲；
4-羟基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌
啶-1-甲酰胺；
2，6-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吗啉-4-甲酰胺；
4-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌
嗪-1-甲酰胺；
4-乙基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌
嗪-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-4-苯基哌
嗪-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-4-吡啶-2-基哌嗪-1-甲酰胺；
4-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1，
4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-4-嘧啶-2-基哌嗪-1-甲酰胺；
N-异丁基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]
脲；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-戊基脲；
N-(3-甲基丁基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-新戊基
脲；
N-(2-甲氧基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]脲；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]脲；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(四氢呋喃-3-基甲基)脲；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-丙-2-炔基脲；
N-(环丙基甲基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-(环戊基甲基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-环己基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]
脲；
N-环庚基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]
脲；
N-1-金刚烷基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-苯脲；
N-(2-甲基苯基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-(3-甲基苯基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-(4-甲基苯基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-(3-甲氧苯基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-(3-氟苯基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-(3-氯苯基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-(3-溴苯基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-[3-(三
氟甲基)苯基]脲；
N-(3，5-二氯苯基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；
N-甲基-N-(4-甲基苯基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；
N-{(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑烷-2-亚基}乙酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-{(2Z)-5-亚甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑烷-2-亚基}吡咯烷-1-甲
酰胺；
N-{(2Z)-4-羟基-5-亚甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑烷-2-亚基}吡咯
烷-1-甲酰胺；
N-{(2Z)-5-亚甲基-4-(1H-吡唑-1-基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑烷-2-亚基}乙酰胺；
N-[(2Z)-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]乙酰胺；
N-{(2Z，5Z)-5-(碘亚甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑烷-2-亚基}乙酰胺；
N-[(2Z)-5-(氰甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；
N-[(2Z)-5-[(乙基氨基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；
N-[(2Z)-5-[(丙基氨基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；
N-[(2Z)-5-[(丁氨基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；
N-[(2Z)-5-[(叔丁氨基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；
N-[(2Z)-5-{[(氰甲基)氨基]甲基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；
N-[(2Z)-5-[(二甲基氨基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]乙酰胺；
N-[(2Z)-5-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；
N-[(2Z)-5-{[(1，3-二氧戊环-2-基甲基)(甲基)氨基]甲基}-3-[4-(三氟甲基)
苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；
N-[(2Z)-5-[(二乙基氨基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]乙酰胺；
N-[(2Z)-5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；
N-[(2Z)-5-{[双(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；
N-[(2Z)-5-{[(1-苯乙基)氨基] 甲基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-氨基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-羟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-羟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[3-(二甲基氨基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2，3-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2，4-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2，5-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2，5-二甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2，3-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2，5-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氨基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(3-丙酰苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-叔丁基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-乙基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(4-丙基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-丁基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[3-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；
N-[(2Z)-3-[2，4-双(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氯-3-甲氧苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(1-氧-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡
咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-环己基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(5-苯基噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(1-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(6-甲基吡嗪-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-吡嗪-2-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-喹喔啉-2-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-乙酰苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-丙酰苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-叔丁基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-乙基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-甲氧苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-甲氧苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-丙基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2，4-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-丁基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[3-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-氯苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-异丙氧基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[2，4-双(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；
N-[(2Z)-3-(3-氰基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(1-氧-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-乙酰苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-叔丁基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-乙基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
N-[(2Z)-3-[3-(二甲基氨基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-苯基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲氧苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-甲氧苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(6-甲氧基-2-萘基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(2，4-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氯-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-丁基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(3，4-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[3-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-氯-4-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(3，5-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氯-3-甲氧苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-氰基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(2′-甲基-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3′-甲基-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3′-氯-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；
N-[(2Z)-3-(4′-氯-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；
N-[(2Z)-3-(4′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[3′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-4-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-噻吩-3-基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-4-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3′-乙氧基1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3′，5′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2′-氯-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；
N-[(2Z)-3-(2′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2′-乙酰1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3′-乙酰1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4′-乙酰1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-吡啶-3-基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2′，5′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3′-氰基-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2′，3′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2′，4′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4′-氰基-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[4′-(氰甲基)-1，1′-联苯-4-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-喹喔啉-6-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(1-苯并噻吩-5-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-吡嗪-2-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-喹喔啉-2-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(6-苯基哒嗪-3-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(1-苯并噻吩-3-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；
N-[(2Z)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；
N-[(2Z)-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；
N-[(2Z)-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；
N-[(2Z)-3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；
N-[(2Z)-3-(6-乙氧基-2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；
N-[(2Z)-3-(4-环己基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；
N-[(2Z)-3-(5-苯基噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(6-甲基吡嗪-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲基嘧啶-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-氟吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-3-(4-异丙基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(3，4-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-3-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-喹喔啉-6-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(1-苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-吡嗪-2-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-喹喔啉-2-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(6-苯基哒嗪-3-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(1-苯并噻吩-3-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，
2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(6-氯喹喔啉-2-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-环己基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，
2-二甲基丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(5-苯基噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(6-甲基吡嗪-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；和
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-甲基嘧啶-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
10.权利要求1的化合物，选自：
N′-[(2Z)-3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；
N-[(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲
酰胺；
N′-[(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二乙基脲；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N，N-二乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N，N-二甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰胺；
N′-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二乙基脲；
N′-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-甲基-N-苯脲；
N′-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；
N-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰胺；
N，N-二乙基-N′-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N′-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；
N-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]环丁烷甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；
N，N-二甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]脲；
2-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
(2R)-2-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(2S)-2-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，5-二
氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氮杂环丁
烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-(3-氟苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
(3R)-N-[(2Z)-3-(5-氰基噻吩基-2-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-(羟甲基)-3-(2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-(羟甲基)-3-(2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-(羟甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-(羟甲基)-3-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(5-氯噻吩-2-基)-5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(1-苯并噻吩-5-基)-5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3- 氟 -N-[(2Z)-5-( 羟甲基 )-3-(2，2，4，4- 四氟 -4H-1，3-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(5，6-二氟-2-萘基)-5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-苯基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-羟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-氰基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(4-苯氧基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[4-(苄氧基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；
N-[(2Z)-3-(3，4-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3，5-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3，5-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；
N-[(2Z)-3-(3-甲氧苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氯-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-苄基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(1-苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-(5-甲基噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-苯基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氯-3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3，4-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-氯-4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
N-[(2Z)-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；
N-[(2Z)-3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；
N-[(2Z)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(5-甲基噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(6-氟吡啶-3-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
N-[(2Z)-3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(3-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(4-氰基-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-甲基-3-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-甲基-3-(4-苯氧基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-甲基-3-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(4-乙基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯
烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-3-(3-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-3-(4-碘苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(3-氰基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯
烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(5-溴噻吩-2-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯
烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯
烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-3-(3-碘苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(3-氯-4-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(1-苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(5-氯噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]二氢吲哚-1-甲酰胺；
N-乙基-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-N-丙基脲；
N-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯
基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-甲基-N-(3-甲基丁基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；
N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-N-丙-2-炔基脲；
N，N-二乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]脲；
N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-N-丙基脲；
N-丁基-N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N，N-二丁基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]脲；
2，5-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
2-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌
啶-1-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-苄基-N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-苄基-N-异丙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；
N-苄基-N-丁基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
4-苄基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌
啶-1-甲酰胺；
N-异丙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]
脲；
N-(仲丁基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]脲；
N-(1-甲基丁基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-(1，1-二甲丙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；
N-(1-乙基丙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；
N-环丙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]
脲；
N-环丁基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]
脲；
N-环戊基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]
脲；
N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(6-氯吡啶-3-基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；
N-[(2Z)-3-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-N-戊基脲；
N-[(2′Z)-5-氯-5′-甲基-2，3′-双-1，3-噻唑-2′-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；
N-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；和
N-[(2Z)-3-(5-甲基噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
11.一种药物组合物，其包括治疗有效量的如权利要求1中的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药以及药学上可接受的载体。
12.一种在需要这样的治疗的患者中治疗由α7烟碱样乙酰胆碱受体调节的病症或状况的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
13.权利要求12的方法，其中病症或状况选自注意力缺陷障碍、注意缺陷伴多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知缺损(MCI)、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、与Lewy体有关的痴呆、与唐氏综合征有关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、与创伤性脑损伤有关的CNS功能减退、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、吸烟戒除、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知损伤和抑郁。
14.权利要求12的方法，进一步包括给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，以及非典型抗精神病药。
15.权利要求12的方法，包括给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，以及烟碱样激动剂。
16.一种评定或诊断与α7NNR活性相关的状况或病症的方法，包括使同位素标记形式的如权利要求1中的式(I)的化合物与表达内原性α7NNRs的细胞或表达重组α7NNRs的细胞相互作用并且测量这样的同位素标记形式的化合物在所述细胞上的作用。
17.一种识别α7NNR激动剂的方法，包括使如权利要求1中的式(I)的化合物与内原性表达α7NNRs的细胞或细胞系或表达重组α7NNRs的细胞在荧光介质中相互作用并且测量这样的荧光变化。
18.一种制备权利要求1的式(I)的化合物方法，包括偶联芳基卤或杂芳基卤与式(II)的N-1，3-噻唑-2-基酰胺，
式(II)，
1
其中，R 是氢、甲基、苯基、吡唑基或羟基；
2
R 是氢、烷基、烯基，其中烷基和烯基是被0、1、2或3个独立地选自烷氧羰基、烷基羰氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、羧基、氰基、环烷基、卤烷氧基、杂芳基、杂环、羟基、硝基和d e 2
RRN-的取代基取代的，其中由R 表示的基团可进一步被0、1或2个选自卤素和烷氧基的基团取代；
c
R 是烷基或卤素；
d e
R 和R 各自独立地是氢、烷基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环，和杂环烷基；和
4 5 6 5 6
R 是任选被取代的烷基、环烷基、杂芳基、杂环或-NRR ；其中，R 和R 独立地是氢、烷i j
基、(NRR)烷基、炔基、芳基、杂环烷基、环烷基烷基、氰基烷基、环烷基、烷氧基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基。
19.权利要求18的方法，进一步包括在密封的反应容器中添加碱、任选的添加剂和铜催化剂-配体系统。
20.权利要求18的方法，其中卤是溴或碘。
21.权利要求19的方法，其中碱是碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾或碳酸四乙铵，任选的添加剂是四丁基溴化铵或氯化锂。
22.权利要求19的方法，其中铜催化剂-配体系统选自三氟甲烷磺酸铜(I)苯络合物和5-氯-1，10-菲咯啉、2-噻吩甲酸铜(I)、碘化铜(I)、铜粉(具有冠醚)、氧化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、乙酸铜(I)、氧化铜(II)；和任选的配体选自5-氯-1，10-菲咯啉、(S)-(-)-1，1′-联(2-萘酚)、2-氧代环己烷甲酸乙酯、2-哌啶酸、脯氨酸、可力丁、N，N′-二甲基乙二胺、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺、反-环己烷-1，2-二胺、反-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺、1，10-菲咯啉、4，7-二甲氧-1，10-菲咯啉、苯并三唑、N，N-二乙基水杨酰胺、1-((1-苄基吡咯烷-2-基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑、9-氮杂久洛尼定、草酰肼、组氨酸、喹啉-8-醇、2-氨基嘧啶-4，6-二醇、1-三甲基甲硅烷基硫烷基-2-(二甲基氨基)甲基-3-三甲基甲硅烷基苯、1，2-二羟基苯、乙二醇、菲-9，10-二酮、2，5-己二酮、2，
2，6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮、2-异丁酰环己酮、吡咯烷-2-膦酸二苯基酯、2-(二苯基氧膦基)-苯甲醛肟和N，N-二苄基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂环庚三烯-4-胺。
23.权利要求18的方法，其中该方法进一步包括排空所述容器至少一次并且填充以氮气；添加1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，丁腈，1，4-二氧杂环己烷，二甲苯或甲苯；和在黑暗中在大约20C-约140C加热反应混合物约6小时-约24小时。

说明书全文

噻唑啉脲和酰胺衍生物和其使用方法

技术领域

[0001] 本发明涉及新的噻唑啉(thiazolylidine)脲和酰胺衍生物，其是神经元烟碱样受体的阳性别构调节剂，含其的组合物，制备这样的化合物的方法，和使用这样的化合物和组合物的方法。

[0002] 相关技术的描述

[0003] 烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR，nicotinic acetylcholine receptors)，属于配体门控离子通道(LGIC)的超家族，并且门控阳离子流，受乙酰胆碱(ACh)控制。nAChR可以分为肌肉接头(NMJ)的烟碱样受体和神经元nAChR或神经元烟碱样受体(NNR)。所述NNR
广泛分布于整个中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)中。所述NNR被理解为在调节
CNS功能和释放许多神经传递介质中起重要作用，例如ACh、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺和GABA，尤其，导致宽范围的生理作用。

[0004] 到目前为止已经报道了16种nAChR亚单元，其被确定为α2-α10、β1-β4、γ、δ和ε。在这些亚单元当中，9种亚单元，α2至α7以及β2至β4，主要存在于哺乳动物脑中。还存在许多功能不同的nAChR络合物，例如五种α7亚单元可以构成同质功能性
五聚体形式的受体或者在α4β2和α3β4受体的情况下不同亚单元的组合可以络合在
一起(参见例如，Vincler，M.，et al.，Exp.Opin.Ther.Targets，2007，11(7)：891-897；
e
Paterson，D.，et al.，Prog.Neurobiol.2000，61：75-111；Hogg，R.C.，et al.，Rv.Physiol.，Biochem.Pharmacol.，2003，147：1-46；Gotti，C.，et al.，Prog.Neurobiol.，
2004，74：363-396)。

[0005] 该同质α7受体与α4β2受体一起在人脑中是最丰富的烟碱样受体之一，它在海马、脑皮层、丘脑核、腹侧被盖区和黑质中大量表达(例如，参见，Broad，L.M.，et al.，Drugs of the Future，2007，32(2)：161-170).

[0006] α7NNR在CNS中的神经元信号作用也已经被积极地研究(例如，参见，Couturier，S.，et al.，Neuron，1990，5：847-56)。现已表明，在细胞损伤的实验性体外模型中，所述α7 NNR调节中间神经元兴奋性、调节刺激性和抑制性递质的释放、以及引起神经保护作用(例e如，参见，Alkondon，M.，et al.，Prog.Brain Rs.，2004，145：109-20)。

[0007] 生物物理学研究表明，当在异种表达系统中表达时，α7亚单元迅速被激活和脱敏，并且此外，与其它NNR组合相比，表现出相对更高的钙渗透性(例如，参见，
Dajas-Bailador，et al.，Trends Pharmacol.Sci.，2004，25：317-24)。

[0008] 通常，所述NNR涉及各种认知功能，例如学习、记忆、注意力，由此涉及CNS疾病，即，阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)(AD)、帕金森病(PD)、注意缺陷伴多动障碍(attention deficit hyperactivitydisorder)(ADHD)、图雷特综合征、精神分裂症、双相e性精神障碍、疼痛和烟草依赖(例如，参见，Keller，J.J.，et al.，Behav.Brain Rs.，2005，
162：143-52；Gundish，D.，Expert Opin.Ther.Patents，2005，15(9)：1221-1239；DeLuca，V.，et al.，Acta Psychiatr.Scand.，2006，114：211-5)。

[0009] 更具体地说，α7NNRs已经关联于与以下相关的状况和病症：注意力缺陷障碍、ADHD、AD、轻度认知缺损(MCI)、老年性痴呆、与Lewy体有关的痴呆、与唐氏综合征有关的痴呆、AIDS痴呆、皮克病、以及与精神分裂症有关的认知缺陷(参见例如，Martin，L.F.，et al.，Psychopharmacology(Berl)，2004，174：54-64；Romanelli，M.N.，et al.，Exp.Opin.Ther.Patents，2007，17(11)：1365-1377)。α7NNRs还已经被报道了在阿尔茨海默病中的缓慢的疾病发展(D′Andrea，M.R.，et al.，Curr.Pharm.Des.，2006，12：677-84).

[0010] 因此，调节α7NNRs的活性显示出预防或治疗各种具有涉及认知功能(包括例如学习、记忆和注意力方面)的基础病状的如上所述的疾病如AD、其它痴呆、精神分裂症和神经退行性变的有希望的可能性(参见例如，Gotti，C.，et al.，Curr.Pharm.Des，2006，12：
407-428).

[0011] 所述NNR配体还与吸烟戒断(smoking cessation)、体重控制和潜在的镇痛作用有关(例如，参见，Balbani，A.P.S.，et al.，Exp.Opin.Ther.Patents，2003，13(7)：
287-297；Gurwitz，D.，Exp.Opin.Invest.Drugs，1999，8(6)：747-760；Vincler，M.，Exp.Opin.Invest.Drugs，2005，14(10)：1191-1198；Bunnelle，W.H.，et al.，Exp.Opin.Ther.Patents，2003，13(7)：1003-1021；Decker，M.W.，et al.，Exp.Opin.Invest.Drugs，
2001，10(10)：1819-1830；Vincler，M.，et al.，Exp.Opin.Ther.Targets，2007，11(7)：
891-897)。

[0012] 已知当给予尼古丁时，可提高注意力和认知性能，减少焦虑，提高感觉门控，以及痛觉丧失和神经保护作用。这些作用通过尼古丁的非选择性作用对各类烟碱样受体亚型进行调节。但是，尼古丁也产生不利的结果，例如心血管和胃肠道问题。因此，需要发现亚型选择性的化合物，其包括尼古丁、或NNR配体(ligand)的有益作用，同时消除或减少副作用。

[0013] 所报道的NNR配体的实例是α7NNR激动剂，例如PNU-282987(参见例如，Hajos，M.，et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther，2005，312：1213-22)。另一化合物是SSR180711A(Pichat，P.，et al.，(2004)SSR180711A，Society forNeuroscience Abstract number 583.3)。

[0014] 已经报道了另一化合物，AR-R17779，用于改善大鼠在社会识别、水迷宫或认知领域的抑制回避模型中的行为(Van Kampen，M.，et al.，Psychopharmacology(Berl)2004，172：375-83)。AR-R17779还据说促进在大鼠中的所建议的用于学习和记忆的细胞模型中的海马长期增强(LTP)(Hunter，B.E.，et al.，Neurosci.Lett.，1994，168：130-4)。

[0015] 尽管NNR配体的有益作用，仍然不确定由于NNR的持续活化和脱敏，用影响NNRs的激动剂的长期治疗是否可以提供次优的益处。与激动剂相反，给予阳性别构调节剂(PAM)可以增强内源性的胆碱能传输，而没有直接地刺激靶受体(参见例如，Albuquerque，E.X.，et al.，AlzheimerDis.Assoc.Disord.2001，15 Suppl 1：S19-25)。烟碱样PAMs可以选择性地调节在α7NNRs的ACh的活性。因此，更近一些，已经出现了α7NNR-选择性PAMs(参
e
见例如，Faghih，R.，et al.，Rcent Patents on CNSDrug Discovery，2007，2(2)：99-106)。

[0016] 因此，会有益的是通过经由PAMs提高内源性神经递质乙酰胆碱的作用来靶向α7NNR功能，这可以增强内源性胆碱能神经传递，而没有直接地活化α7NNRs，如激
动剂。实际上，对于GABAA受体来说，用于提高通道活性的PAMs已经临床上证明是成
功的，其中苯并二氮卓(benzodiazepines)、巴比妥酸盐(barbiturates)和神经类固醇
(neurosteroids)作用像在不同位点起作用的PAMs一样。(参见例如，Hevers，W.，et al.，Mol.Neurobiol.，1998，18：35-86)。

[0017] 迄今为止，只有少数NNR PAMs是已知的，如5-羟基吲哚(5-HI)、伊维菌素、加兰他敏、牛血清白蛋白，和SLURP-1、源自乙酰胆碱酯酶(AChE)的肽。最近，染料木黄酮(genistein)，一种激酶抑制剂，被报道提高了α7响应，而PNU-120596，一种尿素衍生物，被报道提高了ACh的效力和最大功效以及在大鼠中改善了由苯丙胺诱发的听觉选通缺乏
(auditory gating deficits)。其它NNR PAMs包括奎宁环、吲哚、吲唑、噻唑和苯并异噻唑的衍生物(参见例如，Hurst，R.S.，et al.，J.Neurosci.，2005，25：4396-4405；Broad，L.M.，et al.，Drugs of the Future，2007，32(2)：161-170；US 7,160,876)。

[0018] 然而，目前已知的NNR PAMs通常显示出弱活性，具有一定程度的非特异性的作用，或者仅仅能够实现有限的对其中α7NNRs丰富表达的中枢神经系统的接近。另外，已知的亚胺基噻唑啉显示出除莠活性(参见例如，US 5,312,798；US 5,244,863；US 6,165,943；WO 01/10853；WO98/42703；EP 0446802)，但是没有报道显示出NNR PAM活性。

[0019] 因此，将有益的是标识和提供用于治疗或预防与α7NNRs有关的状况的新的NNRs的PAM化合物和组合物。进一步地，如果这样的化合物可以提供提高的治疗功效，同时通过选择性调节α7NNRs降低与靶向神经元烟碱样受体的化合物有关的副作用，将是特别有益的。

[0020] 因此，本发明公开了新的噻唑啉(thiazolylidine)脲和酰胺衍生物，其是NNRs的PAMs，以及其组合物、制备方法和用途。

发明内容

[0021] 一种实施方案涉及式(I)的化合物，

[0022]

[0023] 其中

[0024] R1是氢、甲基、苯基、吡唑基或羟基；

[0025] R2是氢、烷基、烯基、＝CH2或＝CHRc，其中烷基和烯基是被0、1、2或3个独立地选自烷氧羰基、烷基羰氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、羧基、氰基、环烷基、卤烷氧基、杂芳基、杂环、羟基、硝基和RdReN-的取代基取代的，其中由R2表示的基团可进一步被0、1或2个选自卤素和烷氧基的基团取代；

[0026] Rc是烷基或卤素；

[0027] Rd和Re各自独立地是氢、烷基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基；

[0028] R3是任选被取代的芳基、杂芳基或-G1-L-G2；

[0029] G1是芳基或杂芳基；

[0030] G2是芳基、环烷基、杂芳基或杂环；

[0031] L是键、O、亚烷基或-O-亚烷基-；

[0032] R4是任选被取代的烷基、环烷基、杂芳基、杂环或-NR5R6；其中，R5和R6独立地是氢、i j烷基、(NRR)烷基、炔基、芳基、杂环烷基、环烷基烷基、氰基烷基、环烷基、烷氧基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；和

[0033] a是单或双键；

[0034] 条件是当R1是羟基时或当R2是通过环外双键连接到噻唑环的基团时，那么a是单键；和

[0035] 条件是当a是双键，R1是氢，R2是甲基，R3是被3-卤代烷基、3-卤代、3-卤代烷氧4
基、2，5-二卤代、2，3-二卤代、3，4-二卤代或3，5-二卤代取代的苯基时，那么R 是杂环；

[0036] 或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。

[0037] 另一实施方案涉及使用式(I)的化合物的方法。

[0038] 另一实施方案涉及一种由式(II)的N-1，3-噻唑-2-基酰胺制备式(I)的化合物的方法，

[0039]1 4 2

[0040] 其中R 和R 是如上式(I)中所定义的并且R 是氢、烷基和烯基，其中烷基和烯基是被0、1、2或3个独立地选自烷氧羰基、烷基羰氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、羧基、氰d e 2基、环烷基、卤烷氧基、杂芳基、杂环、羟基、硝基和RRN-的取代基取代的，其中由R 表示的基团可进一步被0、1或2个选自卤素和烷氧基的基团取代。

[0041] 另一实施方案涉及使用式(I)的化合物或者治疗有效的式(I)的化合物的组合物治疗由NNRs调节的状况和病症的方法。

[0042] 另一实施方案涉及在需要这样的治疗的患者中治疗由α7烟碱样乙酰胆碱受体调节的病症或状况的方法，包括给予治疗有效量的式(I)的化合物。

[0043] 另一实施方案涉及评定或诊断与α7NNR活性相关的状况或病症的方法，包括使同位素标记形式的式(I)的化合物与表达内原性α7NNRs的细胞或表达重组α7NNRs的细
胞相互作用并且测量这样的同位素标记形式的化合物在这样的细胞上的作用。

[0044] 诸方面还描述了NNR配体和特别地PAM化合物用于在使用表达天然α7NNR受体的细胞或组织以便识别新的α7NNR激动剂或α7NNR的PAMs的例如以高-通过量形式的
基于细胞的分析中识别用于治疗或预防或治疗和预防与NNR功能有关的疾病或状况的其
它有用的靶子化合物的用途。
附图说明

[0045] 图1A是浓度响应曲线的图示，其中对固定浓度的乙酰胆碱(ACh)的响应是在提高浓度的PAM(实施例18)的存在下测量的。通过单独的ACh激起的响应被认为是100％并且高于该值的增强作用绘图在Y轴上，作为测试调节剂的浓度(沿X轴描述)的函数。

[0046] 图1B是浓度响应曲线的图示，其中荧光响应是作为调节剂的浓度的对数(log)的函数测量的。该数据是通过在天然表达α7NNRs的细胞如IMR-32中在固定浓度的α7NNR激动剂的存在下分析PAM(实施例18)的作用而获得的。Y轴显示了荧光的归一化的变化并
且X轴表示提高浓度的别构调节剂。

[0047] 图1C是细胞外受体激醇(ERK)的磷酸化的图示，作为PAM的浓度的对数(log)的函数来说明的。该数据是通过在天然表达α7NNRs的细胞，例如PC-12细胞中在固定浓度的选择性α7NNR激动剂的存在下分析化合物(实施例18)而获得的。Y轴是phospho-ERK1/2
与总ERK比值的归一化的变化并且X轴表示提高浓度的调节剂。

具体实施方式

[0048] 术语的定义

[0049] 如用于说明书中的某些术语意图是指以下定义，如下详述。

[0050] 术语″酰基″是指通过如本文中定义的羰基连接到母体分子部分的如本文中定义的烷基。酰基的代表性实例包括但不局限于乙酰，1-氧丙基，2，2-二甲基-1-氧丙基，
1-氧丁基，和1-氧戊基。

[0051] 术语″酰氧基″是指通过氧原子连接到母体分子部分的如本文中定义的酰基。酰氧基的代表性实例包括但不局限于乙酰氧基，丙酰氧基，和异丁酰氧基。

[0052] 术语″烯基″是指含有2-10个碳并且含有至少一个通过除去两个氢形成的碳-碳双键的直链或支链烃。烯基的代表性例子包括，但不局限于，乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯
基。

[0053] 术语″烷氧基″是指如本文中所定义的通过一个氧原子附着于母体分子部分的烷基。烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。

[0054] 术语″烷氧基烷氧基″是指通过如本文中定义的另一烷氧基连接到母体分子部分的如本文中定义的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性实例包括但不局限于叔丁氧基甲氧
基，2-乙氧基乙氧基，2-甲氧基乙氧基，和甲氧基甲氧基。

[0055] 术语″烷氧基烷基″是指如本文中所定义的烷氧基，其通过本文中所定义的烷基附着于母体分子部分。烷氧基烷基的代表性例子包括，但不局限于，叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。

[0056] 术语″烷氧羰基″是指如上所定义的烷氧基，其通过如在此定义的由-C(O)-表示的羰基与母体分子部分相连接。烷氧羰基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。

[0057] 术语″烷氧基磺酰基″是指通过如本文中定义的磺酰基连接到母体分子部分的如本文中定义的烷氧基。烷氧基磺酰基的代表性实例包括但不局限于甲氧基磺酰基，乙氧基磺酰基和丙氧基磺酰基。

[0058] 术语″烷基″是指含有1-6个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性例子包括，但不局限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。

[0059] 术语″烷基羰基″是指如本文中所定义的烷基，其通过如在此定义的羰基与母体分子部分相连接。烷基羰基的代表性例子包括，但不局限于，乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。

[0060] 在此所使用的术语″亚烷基″是指来源于1-10个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性例子包括，但不局限于，-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。

[0061] 术语″亚烷基″是指源自1-10个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性实例包括但不局限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。

[0062] 术语″-O-亚烷基-″是指源自连接到1-10个碳原子的直链或支链烃的氧原子的二价基团。二价″-O-亚烷基″基团的一个连接点是氧，而另一个连接点是在直链或支链烃上的碳。(-O-)亚烷基的代表性实例包括但不局限于-O-CH2-、-O-CH(CH3)-、-O-C(CH3)2-、-O-CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2-、-O-CH2CH2CH2CH2-和-O-CH2CH(CH3)CH2-。

[0063] 术语″烷基磺酰基″是指通过如本文中定义的磺酰基连接到母体分子部分的如本文中定义的烷基。烷基磺酰基的代表性实例包括但不局限于甲基磺酰基和乙基磺酰基。

[0064] 术语″炔基″是指含有2-10个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性例子包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。

[0065] 术语″芳基″是指单环或双环的芳族环系统。芳基的代表性实例包括但不局限于苯基和萘基。双环环系统的例子还有稠合到环烷基环的苯基环系统。通过苯基环中所含的任何碳原子，双环环烷基连接到母体分子部分。双环环系统的代表性实例包括但不局限于1，2，3，4-四氢萘基，和茚满基。本发明的芳基是被0、1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代的：酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、炔基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、甲酰、卤烷氧基、卤i j i j i j
代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、吗啉基、硝基、硫代烷氧基、-NRR、(NRR)烷基、(NRR)i j i j
烷氧基、(NRR)羰基、(NRR)磺酰基、-OCH2CH＝CH2、-OC6H5和吡啶基，其中Ri和Rj是如
本文中所定义的。

[0066] 术语″芳基烷氧基″是指通过如本文中定义的烷氧基连接到母体分子部分的如本文中定义的芳基。芳基烷氧基的代表性实例包括但不局限于2-苯基乙氧基、3-萘-2-基丙氧基和5-苯基戊氧基。

[0067] 术语″芳烷基″是指如本文中所定义的芳基，其通过如本文中所定义的烷基与母体分子部分相连接。芳烷基的代表性例子包括，但不局限于，苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。

[0068] 术语″芳基(羟基)烷基″是指在烷基部分上被1、2或3个羟基取代的如本文中定义的芳基烷基，其中每一个羟基是独立的碳上的取代基。一个羟基是优选的。芳基(羟基)烷基的代表性实例包括但不局限于2-羟基-1-苯乙基。

[0069] 术语″芳氧基″是指通过氧原子连接到母体分子部分的如本文中定义的芳基。芳氧基的代表性实例包括但不局限于苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基和3，5-二甲氧基苯氧基。

[0070] 术语″羰基″是指-C(O)-基团。

[0071] 术语″羧基″是指-CO2H基团。

[0072] 术语″氰基″是指-CN基团。

[0073] 术语″氰基烷基″是指如本文中所定义的氰基，其通过如本文中所定义的亚烷基与母体分子部分相连接。氰基烷基的代表性例子包括，但不局限于，氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。

[0074] 术语″环烷基″是指单环、双环或三环的环系统。单环系统的例子有含3-8个碳原子的饱和环烃基。单环系统的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环环系统的例子是桥接的单环系统，其中单环的两个非相邻的碳原子通过1-3个另外的碳原子的亚烷基桥连接。双环环系统的代表性实例包括但不局限于双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.2]壬烷基、双环[3.3.1]壬烷基和双环[4.2.1]壬烷基。双环环系统的例子还有稠合到苯基或杂芳基环的单环系统。双环环系统的代表性实例包括但不局限于1，2，3，4-四氢萘基、茚满基和6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶基。通过不饱和的环烷基环中所含的任何碳原子，双环环烷基连接到母体分子部分。三环环系统的例子是其中双环的两个非相邻的碳原子通过键或者1-3个碳原子的3，7
亚烷基桥连接的双环环系统。三环环系统的代表性实例包括但不局限于三环[3.3.1.0 ]
3，7
壬烷基和三环[3.3.1.1 ]癸烷基(金刚烷基)。

[0075] 本发明的环烷基任选地被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基磺酰基、炔基、芳基、羧基、氰基、甲酰、卤烷氧基、卤代烷基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、硝基、氧代、硫代烷i j i j i j i j i j氧基、-NRR、(NRR)烷基、(NRR)烷氧基、(NRR)羰基和(NRR)磺酰基，其中Ri和Rj是
如本文中所定义的。

[0076] 术语″环烷基烷基″是指通过如本文中定义的烷基连接到母体分子部分的环烷基。

[0077] 术语“甲酰”是指-CHO基团。

[0078] 术语“卤代”或“卤素”是指-Cl、-Br、-I或-F。

[0079] 术语″卤代烷氧基″是指本文中所定义的至少一种卤素，其通过本文中所定义的烷氧基连接于母体分子部分。卤代烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，氯甲氧基、2-氟乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、和五氟乙氧基。

[0080] 术语“卤代烯基”是指其中其氢中的一个或多个被独立选择的F、Cl、Br或-I替代的烯基。

[0081] 术语″卤代烷基″是指如本文中所定义的至少一种卤素，其通过如本文中定义的烷基连接于母体分子部分。卤代烷基的代表性例子包括，但不局限于，氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。

[0082] 术语“卤代炔基”是指其中其氢中的一个或多个被独立选择的F、Cl、Br或-I替代的炔基。

[0083] 术语“杂芳基”是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是包含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的5或6元环。通过杂芳基中所含的任何碳原子或任何氮原子，5或6元杂芳基连接到母体分子部分。单环杂芳基的代表性实例包括但不局限于呋喃基、咪唑基、咪唑鎓、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基包括稠合到苯基的单环杂芳基，或稠合到环烷基的单环杂芳基，或稠合到环烯基的单环杂芳基，或稠合到单环杂芳基的单环杂芳基，或稠合到单环杂环的单环杂芳基。双环杂芳基通过双环杂芳基中所含的任何碳原子或任何可取代的氮原子连接到母体分子部分。双环杂芳基的代表性实例包括但不局限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、噌啉基、二氢-1-氧-1H-茚基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、氟吡啶基(furopyridinyl)、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并[3，2-b]吡嗪基、吡啶并[2，3-b]吡嗪基、喹啉基、喹喔啉基、四氢喹啉基、噻吩并吡啶基和三唑并吡啶基。

[0084] 本发明的杂芳基是被0、1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代的：酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基磺酰基、炔基、羧基、氰基、环烷基、甲酰、卤烷氧基、卤代烷基、卤代、羟基、羟烷基、巯基、吗啉基、硝i j i j i j i j i j基、硫代烷氧基、-NRR、(NRR)烷基、(NRR)烷氧基、(NRR)羰基和(NRR)磺酰基，其中
Ri和Rj是如本文中所定义的。

[0085] 术语″杂芳基烷基″是指通过如本文中定义的烷基连接到母体分子部分的如本文中定义的杂芳基。杂芳基烷基的代表性实例包括但不局限于呋喃-3-基甲基、1H-咪
唑-2-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、吡啶-2-基乙基、吡啶-3-基乙基、吡啶-4-基乙基、
1-(吡啶-4-基)乙基、吡啶-3-基甲基、6-氯吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、(6-(三
氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲
基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲基、(2-(氯)吡啶-4-基)甲基、嘧啶-5-基甲基、2-(嘧
啶-2-基)丙基、噻吩-2-基甲基和噻吩-3-基甲基。

[0086] 术语“杂芳基(羟基)烷基”是指在烷基部分上被1、2或3个羟基取代的如本文中定义的杂芳基烷基，其中每一个羟基是独立的碳上的取代基。一个羟基是优选的。杂芳基(羟基)烷基的代表性实例包括但不局限于2-羟基-1-吡啶-2-基乙基。

[0087] 术语″杂环″或″杂环的″是指单环杂环或双环杂环。单环杂环是包含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的3、4、5、6或7元环。单环杂环通过单环杂环中所含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。单环杂环的代表性实例包括但不局限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、2，5-二氢-1H-吡咯基、2，3-二氢噻唑基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，3-二噻茂烷基、1，3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基(dioxidothiomorpholinyl)(硫代吗啉砜)、硫代吡喃基和三噻烷基。双环杂环是稠合到苯基的单环杂环，或稠合到环烷基的单环杂环，或稠合到环烯基的单环杂环，或稠合到单环杂环的单环杂环。双环杂环通过双环杂环中所含的任何碳原子或任何氮原子连接到母体分子部分。双环杂环的代表性实例包括但不局限于1，3-苯并二硫杂环戊二烯基，4H-苯并[D][1，3]二噁烯基，双环[2，2，1]二氮杂庚烷基，3，6-二氮双环[3.2.0]庚烷基，2，5-二氮双环[2.2.1]庚烷基，2，3-二氢-1-苯并呋喃基，2，3-二氢-1-苯并噻吩基，2，3-二氢-1H-吲哚基，六氢吡咯并[3，4-c]吡咯基，二氢吲哚基，八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基，八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶基和1，2，3，4-四氢喹啉基；条件是不包括2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烯基和苯并[D][1，3]间二氧杂环戊烯基衍生物。

[0088] 本发明的杂环任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：酰基、酰氧基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧基磺酰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、炔基、苄基、羧基、氰基、环烷基、甲酰、卤烷氧基、卤代烷基、卤代、羟基、羟烷基、i j i j i j巯基、吗啉基、硝基、苯基、吡啶基、嘧啶基、硫代烷氧基、-NRR、(NRR)烷基、(NRR)烷氧i j i j
基、(NRR)羰基和(NRR)磺酰基，其中Ri和Rj是如本文中所定义的。

[0089] 术语″杂环烷基″是指通过如本文中定义的烷基连接到母体分子部分的杂环基团。

[0090] 术语″羟基″或″羟″是指-OH基团。

[0091] 术语″羟烷基″是指通过如本文中定义的烷基连接到母体分子部分的至少一个羟基。羟烷基的代表性实例包括但不局限于羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、2，3-二羟戊基和
2-乙基-4-羟庚基。

[0092] 术语“巯基”是指-SH基团。

[0093] 术语“硝基”是指-NO2基团。

[0094] 术语″-NRiRj″是指两个基团，Ri和Rj，其通过氮原子连接到母体分子部分。Ri和Rj各自独立地是氢、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基或甲酰。另外，Ri和Rj与它i j们所连接到的氮原子一起可以形成4、5、6或7元杂环。-NRR 的代表性实例包括但不局限于氨基、甲基氨基、乙酰氨基和乙酰(甲基)氨基。

[0095] 术语″(NRiRj)烷基″是指通过如本文中定义的烷基连接到母体分子部分的如本i j i j文中定义的-NRR 基团。(NRR)烷基的代表性实例包括但不局限于(氨基)甲基、(二甲
基氨基)甲基和(乙基氨基)甲基。

[0096] 术语″(NRiRj)烷氧基″是指通过如本文中定义的烷氧基连接到母体分子部分的i j i j如本文中定义的-NRR 基团。(NRR)烷氧基的代表性实例包括但不局限于(氨基)丙氧
基、(二甲基氨基)丁氧基和(二乙基氨基)乙氧基。

[0097] 术语″(NRiRj)羰基″是指通过如本文中定义的羰基连接到母体分子部分的如本i j i j文中定义的-NRR 基团。(NRR)羰基的代表性实例包括但不局限于氨羰基、(甲基氨基)
羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。

[0098] 术语″(NRiRj)磺酰基″是指通过如本文中定义的磺酰基连接到母体分子部分的i j i j如本文中定义的-NRR 基团。(NRR)磺酰基的代表性实例包括但不局限于氨基磺酰基、
(甲基氨基)磺酰基、(二甲基氨基)磺酰基和(乙基甲基氨基)磺酰基。

[0099] 术语“氧代”是指＝O部分。

[0100] 术语″阳性别构调节剂(PAM)″是指提高内源性配体如但不限于ACh或外源给予的激动剂的活性的化合物。

[0101] 术语″药学上可接受的盐″或″盐″是指那些盐，其在可靠的医学论断的范围内，适用于与人和低等动物的组织相接触，而没有过度的毒性、刺激、变态反应等，并且匹配于合理的益处/风险比。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。盐可以在本发明的
化合物的最终的分离和提纯期间原位制备或者通过使游离碱官能与合适的有机酸反应来
单独地制备。典型的酸加成盐包括但不局限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐和十一酸盐。此外，含碱性氮的基团可以用这样的试剂如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基、和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物如癸基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等季铵化。由此获得水或油溶性或分散性产物。

[0102] 可以使用以便形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括这样的无机酸，如氢氯酸、氢溴酸、硫酸和磷酸和这样的有机酸，如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。碱性加成盐可以在本发明的化合物的最终分离和提纯期间通过使含羧酸的部分与合适的碱如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应而原位制备。药学上可接受的盐包括但不局限于基于碱金属或碱土金属如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐的阳离子等，和无毒性的季铵化的(quaternary)氨和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙铵、二乙基铵、乙基铵等。可用于形成碱加成盐的其它典型的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。

[0103] 术语“药学上可接受的酯”或“酯”是指本发明的化合物的酯，其体内水解并且包括在人体中容易分解而留下母体化合物或其盐的那些。本发明的药学上可接受的、无毒性的酯的实例包括C1至C6烷基酯和C5至C7环烷基酯，然而C1至C4烷基酯是优选的。式(I)的化合物的酯可以根据常用方法来制备。药学上可接受的酯可以通过包含羟基的化合物与酸如氢氯酸和烷基羧酸如乙酸或者与酸和芳基羧酸如苯甲酸的反应连接到羟基。在含羧酸基团的化合物的情况下，药学上可接受的酯由含羧酸基团的化合物通过该化合物与碱如三乙胺和烷基卤，例如与甲基碘、苄基碘、环戊基碘或三氟甲基磺酸烷基酯的反应来制备。它们还可以通过该化合物与酸如氢氯酸和醇如乙醇或甲醇的反应来制备。

[0104] 术语“药学上可接受的酰胺”或“酰胺”是指源自氨、伯C1-至-C6烷基胺和仲C1-至-C6二烷基胺的本发明的无毒性的酰胺。在仲胺的情况下，胺还可以是含一个氮原子的5或6元杂环的形式。源自氨、C1-至-C3烷基伯酰胺和C1-至-C2二烷基仲酰胺的酰
胺是优选的。式(I)的化合物的酰胺可以根据常用方法来制备。药学上可接受的酰胺可以由含伯或仲胺基团的化合物通过含氨基的化合物与烷基酸酐、芳基酸酐、酰基卤或芳酰卤的反应来制备。在含羧酸基团的化合物的情况下，药学上可接受的酰胺由含羧酸基团的化合物通过该化合物与碱如三乙胺，脱水剂如双环己基碳二亚胺或羰基二咪唑，和烷基胺或二烷基胺，例如与甲胺、二乙胺或哌啶的反应来制备。它们还可以在脱水条件下如在添加分子筛的情况下通过含伯或仲胺基团的化合物与酸如硫酸和烷基羧酸如乙酸，或与酸和芳基羧酸如苯甲酸的反应来制备。组合物可以包含药学上可接受的前药的形式的本发明的化合物。

[0105] 如本文中使用的，术语″药学上可接受的前药″或″前药″是指本发明的化合物的前药，其在可靠的医学论断的范围内，适用于与人和低等动物的组织相接触，而没有过度的毒性、刺激、变态反应等，匹配于合理的益处/风险比，并且对于它们预期的用途来说是有效的。本发明的前药可以在体内迅速地转化为式(I)的母体化合物，例如，通过血液中的水解。深入的讨论提供于以下文献中：T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs asNovel Delivery Systems，V.14 of the A.C.S.Symposium Series，和 EdwardB.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)。

[0106] 术语“药学上可接受的载体”或“载体”，如本文中所用的，是指无毒性的、惰性固体、半固体或液体填料，稀释剂，封装材料或制剂助剂(任何类型的)。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；可可脂和栓剂蜡；油如花生油，棉子油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇；如丙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；
海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒性的相容性润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，脱模剂，涂布剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂，还可以存在于组合物中，根据制剂领域技术人员的判断。

[0107] 术语“磺酰基”是指-S(O)2-基团。

[0108] 短语“治疗有效量”的化合物是指用于以适用于任何医学治疗的合理的益处/风险比治疗病症的足够数量的化合物。然而，应将理解的是化合物和组合物的总每日用法将在可靠的医学论断的范围内由主治医师来决定。对于任何特定的患者，特定的治疗有效的剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定的组合物；患者的年龄，体重，一般健康状态，性别和饮食；给药时间/次数，给药途径，和所使用的特定的化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的特定的化合物组合或同时使用的药品；和医学领域众所周知的相似因素。例如，本领域技术人员所掌握的是在低于获得期望的治疗效果所要求的水平下开始化合物的剂量并且逐渐地提高剂量直到获得了期望的效果。

[0109] 术语“硫代烷氧基”是指通过硫原子连接到母体分子部分的如本文中定义的烷基。硫代烷氧基的代表性实例包括，但不限于甲硫基、乙硫基和丙硫基。

[0110] 尽管通常也许认为星号用于表示受体的具体亚单元组成是不确定的，例如*
α3β4 表示包含α3和β4蛋白质以及其它亚单元的受体，但是术语α7，如本文中使用
的，意图包括其中特定的亚单元组成是确定的和不确定的的受体。例如，α7包括同数的*
(α7)5受体和α7 受体，其表示含至少一个α7亚单位的NNR。

[0111] 本发明的化合物

[0112] 一种实施方案涉及式(I)的化合物：

[0113]

[0114] 其中1

[0115] R 是氢、甲基、苯基、吡唑基或羟基；2 c

[0116] R 是氢、烷基、烯基、＝CH2或＝CHR，其中烷基和烯基是被0、1、2或3个独立地选自烷氧羰基、烷基羰氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、羧基、氰基、环烷基、卤烷氧基、杂芳d e 2基、杂环、羟基、硝基和RRN-的取代基取代的，其中由R 表示的基团可进一步被0、1或2个选自卤素和烷氧基的基团取代；
c

[0117] R 是烷基或卤素；d e

[0118] R 和R 各自独立地是氢、烷基、烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基；3 1 2

[0119] R 是任选被取代的芳基、杂芳基或-G-L-G ；1

[0120] G 是芳基或杂芳基；2

[0121] G 是芳基、环烷基、杂芳基或杂环；

[0122] L是键、O、亚烷基或-O-亚烷基-；4 5 6 5 6

[0123] R 是任选被取代的烷基、环烷基、杂芳基、杂环或-NRR ；其中，R 和R 独立地是氢、i j烷基、(NRR)烷基、炔基、芳基、杂环烷基、环烷基烷基、氰基烷基、环烷基、烷氧基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；和

[0124] a是单或双键；1 2

[0125] 条件是当R 是羟基时或当R 是通过环外双键连接到噻唑环的基团时，那么a是单键；

[0126] 或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。1 2

[0127] 另一实施方案涉及式(I)的化合物，进一步条件是当a是双键，R 是氢，R 是甲基，3
R 是被3-卤代烷基、3-卤代、3-卤代烷氧基、2，5-二卤代、2，3-二卤代、3，4-二卤代或3，
4
5-二卤代取代的苯基时，那么R 是杂环。
2

[0128] 另一实施方案是式(I)的化合物，其中R 是氢或烷基。2

[0129] 另一实施方案是式(I)的化合物，其中R 是氢或烷基，其中烷基任选地被1或2个d e烷氧基、烷基羰基、氰基、杂芳基、羟基或RRN-取代。

[0130] 另一实施方案是式(I)的化合物，其中R4是烷基，环烷基，杂芳基，杂环或-NR5R6。

[0131] 另一实施方案是式(I)的化合物，其中R2是被羟基取代的烷基和R4是杂环。

[0132] 另一实施方案是式(I)的化合物，其中R3是芳基或杂芳基。

[0133] 另一实施方案是式(I)的化合物，其中R1是氢和R2是甲基。

[0134] 另一实施方案是式(I)的化合物，其中R1是甲基和R2是甲基。

[0135] 另一实施方案是式(I)的化合物，其中R3是-G1-L-G2。

[0136] 另一实施方案是式(I)的化合物，其中R3是-G1-L-G2和R4是杂环。

[0137] 另一实施方案是式(I)的化合物，其中R3是任选被取代的苯基、萘基、异噻唑基、噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基、4H-苯并[D][1，3]二噁烯基、1，3-苯并噻唑基、吡啶基、三唑并吡啶基、苯并呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、二氢-1-氧-1H-茚基、联苯基、噻吩基苯基、苯基噻吩基、吡唑基苯基、嘧啶基苯基、吡啶基苯基、苯基吡嗪基、吡嗪基苯基、苯基哒嗪基、哒嗪基苯基、吡嗪并吡啶基、吡啶并吡嗪基或吡唑基吡啶基。

[0138] 另一实施方案是式(I)的化合物，其中R4是甲基，叔丁基或环丁基。

[0139] 另一实施方案是式(I)的化合物，其中R4是-NR5R6，其中，R5和R6独立地是氢，或任选被取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、炔丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环丙基甲基、环戊基甲基、氰甲基、氰乙基、1，3-二氧杂环戊基(dioxalanyl)甲基、苄基、苯基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、二甲基氨基乙基、二甲基氨丙基、二乙基氨基乙基、四氢呋喃基甲基、苯基、吡咯烷基丙基、吡咯烷基甲基或哌嗪基乙基；或杂环选自任选被取代的哌啶、吡咯烷、二氢吲哚、八氢吡咯并吡咯、八氢吡咯并吡啶、二氮杂双环[2，2，1]庚烷、二氮杂双环[3，2，0]庚烷、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、吗啉、硫吗啉、哌嗪、吡啶基哌嗪、嘧啶基哌嗪、二氢吡咯、氮杂环丁烷、苄基哌啶、乙酰哌嗪、苯基哌嗪或咪唑。

[0140] 特定的实施方案包括但不局限于描述于实施例1-516中的式(I)的化合物。

[0141] 显示出α7NNR PAM活性的式(I)的化合物包括但不局限于：

[0142] N′-[(2Z)-3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；N-[(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；N-[(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲
酰胺；N′-[(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，
N-二乙基脲；N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]
吡咯烷-1-甲酰胺；N，N-二乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；N，N-二甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯
基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]
哌啶-1-甲酰胺；N′-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，
N-二乙基脲；N′-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-甲
基-N-苯脲；N′-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲
基脲；N-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰胺；N，N-二乙
基-N′-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；N′-[(2Z)-3-(4-氟
苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；N-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲
基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]环丁烷甲酰胺；N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯
基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N，N-二甲基-N′-[(2Z)-5-甲
基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；2-甲基-N-[(2Z)-5-甲
基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；(2R)-2-甲
基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；(2S)-2-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺；N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-萘基)-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-5-甲基-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-(3-氟苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2-萘基)-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；(3R)-N-[(2Z)-3-(5-氰基噻吩基-2-基)-5-甲基-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-5-(羟甲基)-3-(2-萘基)-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-(羟甲基)-3-(2-萘基)-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-(羟甲基)-3-[4-(三
氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-(羟
甲基)-3-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(5-氯噻吩-2-基)-5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯
烷-1-甲酰胺；(3R)-N-[(2Z)-3-(1-苯并噻吩-5-基)-5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-(羟甲基)-3-(2，2，4，4-四氟-4H-1，
3-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；(3R)-N-[(2Z)-3-(5，
6-二氟-2-萘基)-5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-5-甲基-3-苯基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-5-甲
基-3-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-5-甲
基-3-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(3-羟
苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(4-甲氧苯
基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(3-氟苯基)-5-甲
基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(3-氯苯基)-5-甲基-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(3-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(3-氰基苯基)-5-甲基-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]-5-甲基-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-5-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)苯
基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-5-甲基-3-(4-苯氧基苯
基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-[4-(苄氧基)苯基]-5-甲
基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(3，4-二甲基苯基)-5-甲
基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(3，5-二甲基苯基)-5-甲
基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(3，4-二氯苯基)-5-甲
基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(3，5-二氯苯基)-5-甲
基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(甲硫基)苯
基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(3-甲氧苯基)-5-甲基-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(4-氯-3-甲基苯基)-5-甲基-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(4-苄基苯基)-5-甲基-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(1-苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-5-甲基-3-(5-甲基噻吩-2-基)-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-5-甲基-3-[5-(三氟甲基)吡
啶-3-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-[4-(甲硫基)苯
基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-苯基-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；N-[(2Z)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(4-甲
基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(4-氯-3-甲基苯
基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(3，4-二氯苯基)-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(3，4-二甲基苯基)-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(3-氯-4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡
咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(3，5-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二
甲基丙酰胺；N-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙
酰胺；N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
N-[(2Z)-3-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；2，
2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰
胺；N-[(2Z)-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；N-[(2Z)-3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；N-[(2Z)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(5-甲基噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]丙酰胺；N-[(2Z)-3-(6-氟吡啶-3-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二
甲基丙酰胺；2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；N-[(2Z)-3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；N-[(2Z)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲
基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；N-[(2Z)-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲
基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；(3R)-N-[(2Z)-3-(3-溴苯基)-5-甲
基-1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-3- 氟吡咯烷-1-甲酰胺；(3R)-N-[(2Z)-3-(4- 氰
基-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-甲基-3-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；(3R)-N-[(2Z)-3-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯
烷-1-甲酰胺；(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-甲基-3-(4-苯氧基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]吡咯烷-1-甲酰胺；(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-甲基-3-(4-甲基苯基)-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；(3R)-N-[(2Z)-3-(4-乙基苯基)-5-甲基-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；(3R)-3-氟-N-[(2Z)-3-(3-氟苯基)-5-甲
基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；(3R)-3-氟-N-[(2Z)-3-(4-氟苯
基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-甲
基-3-[4-(三氟甲基 )苯基]-1，3- 噻唑-2(3H)- 亚基] 吡咯烷 -1-甲酰胺；
(3R)-N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-3-(4-碘苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；(3R)-N-[(2Z)-3-(3-氰基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲
酰胺；(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；(3R)-N-[(2Z)-3-(5-溴噻吩-2-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟
吡咯烷-1-甲酰胺；(3R)-N-[(2Z)-3-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；(3R)-3-氟-N-[(2Z)-3-(3-碘苯基)-5-甲基-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；(3R)-N-[(2Z)-3-(3-氯-4-甲基苯基)-5-甲
基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；(3R)-N-[(2Z)-3-(1-苯并噻
吩-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(2-萘
基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-3-(5-氯噻吩-2-基)-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]二氢吲哚-1-甲酰胺；N-乙基-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三
氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟
甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-丙基脲；N-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-N-甲
基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；N-甲
基-N-(3-甲基丁基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]脲；N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-N-丙-2-炔基脲；N，N-二乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-丙基脲；N-丁基-N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟
甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；N，N-二丁基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三
氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；2，5-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三
氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；2-甲基-N-[(2Z)-5-甲
基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰胺；N-(2-甲氧基乙
基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]
脲；N-苄基-N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]脲；N-苄基-N-异丙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；N-苄基-N-丁基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；4-苄基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰胺；N-异丙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯
基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；N-(仲丁基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)
苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；N-(1-甲基丁基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三
氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；N-(1，1-二甲丙基)-N′-[(2Z)-5-甲
基 -3-[4-(三氟甲基 ) 苯基 ]-1，3- 噻唑 -2(3H)- 亚基 ] 脲；N-(1- 乙基丙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；N-(2-甲
氧基-1-甲基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]脲；N-环丙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]脲；N-环丁基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]脲；N-环戊基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]
脲；N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；N-[(2Z)-3-(6-氯吡啶-3-基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；N-[(2Z)-3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-戊基
脲；N-[(2′Z)-5-氯-5′-甲基-2，3′-双-1，3-噻唑-2′-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
N-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；和N-[(2Z)-3-(5-甲
基噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺。

[0143] 式(I)的化合物可以以立体异构体的形式存在，其中非对称或手性中心存在。这些立体异构体是“R”或“S”，取决于围绕手性元素的取代基的构型。本文中使用的术e
语“R”和“S”是如以下文献中定义的构型：IUPAC1974 Rcommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry，PureAppl.Chem.，1976，45：13-30.各种的立体异构体和其混合物特别地包括在说明书的范围内。立体异构体包括对映异构体和非对应异
构体，和对映异构体或非对应异构体的混合物。化合物的单独的立体异构体可以由含
非对称或手性中心的市售可得的原材料合成制备，或者通过制备外消旋混合物、随后本
领域技术人员众所周知的拆分来制备。拆分的这些方法的例子有(1)将对映异构体的
混合物连接到手性助剂，通过重结晶或色谱分离来分离所得的非对应异构体的混合物
和任选地从所述助剂中释放光学纯的产物，如下述文献中所述的：Furniss，Hannaford，Smith，andTatchell，″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″，5th edition(1989)，Longman Scientific&Technical，Essex CM20 2JE，England，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物，或者(3)级分重结晶方法。

[0144] 在本文中包括含碳-碳双键和碳-氮双链的几何异构体的化合物。围绕碳-碳或碳-氮双键的取代基被指定为是Z或E构型，围绕环烷基或杂环的取代基被指定为是顺式
或反式构型。本文中所述的化合物的全部几何异构形式和其混合物包括在说明书的范围
内。

[0145] 酰胺、酯和前药

[0146] 前药是设计用于改善一些识别出的、不希望的物理或生物性质的活性药物的药理学非活性的衍生物。物理性质通常是溶解度(过高或不足的脂质或水溶解性)或稳定性相关的，而有问题的生物性质包括太快的代谢或差的生物利用率，这本身可能与物理化学性质有关。

[0147] 前药通常是通过下述方式制备的：a)形成活性药物的酯、半酯、碳酸酯、硝酸酯、酰胺、异羟肟酸、氨基甲酸酯、亚胺、曼尼希碱和烯胺，b)用偶氮、糖苷、肽和醚官能团官能化药物，c)使用聚合物、盐、络合物、磷酰胺、缩醛、半缩醛和缩酮形式的药物。例如参见AndrejusKorolkovas`s，″Essentials of Medicinal Chemistry″，pp.97-118，其全文引入本文作为参考。

[0148] 酯可以通过本领域技术人员已知的一般方法由含羟基或者羧基的式(I)的底物来制备。这些化合物的典型的反应是通过另一原子代替杂原子之一的取代，例如：

[0149]

[0150] 酰胺可以由含氨基或羧基的式(I)的底物以类似的方式制备。酯还可以与胺或氨反应而形成酰胺。

[0151]

[0152] 由式(I)的化合物制备酰胺的另一方法是一起加热羧酸和胺。

[0153]

[0154] 作为用于前药、酰胺和酯的底物的式(I)的各种的实施方案包括但不限于实施例35、35A、36、36B、36C、37、38、39、40、41、42、42D、47、152、153、154、155、156、157、158、159、
185、159、185、186、282、318、337和338。另外，式(I)的化合物，包括但不限于实施例164、
165、218、219、221、222，是酰胺和酯的实例。

[0155] 本发明的组合物

[0156] 一种实施方案提供了药物组合物，其包括治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药，以及药学上可接受的载体。该组合物包括与一种或多种无毒性的药学上可接受的载体一起配制的式(I)的化合物。药物组合物可以配制以便用于口服(以固体或液体形式)，用于肠胃外的注射或者用于直肠给药。

[0157] 药物组合物可以口服、直肠、肠道外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部地(以通过粉末、软膏或滴剂的形式)、面颊或以口或鼻用喷雾剂的形式给予人及其他哺乳动物。如本文中使用的，术语“肠道外”，是指包括静脉内、肌内、腹内、胸骨内、皮下、关节腔内注射和输注的给药模式。

[0158] 用于肠胃外注射的药物组合物包括药学上可接受的无菌的含水或非含水的溶液、分散体、悬浮液或乳液和无菌的粉末，以便重构成无菌的可注射的溶液或分散体。合适的含水和非含水的载体、稀释剂、溶剂或载体的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等，和其合适的混合物)、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯，或其合适的混合物。组合物的合适的流动性可以例如通过利用涂层如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持需要的粒径，和通过利用表面活性剂而被维持。

[0159] 这些组合物还可以包含助剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。预防微生物的作用可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟苯甲酸酯(parabens)、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保。还可能令人期望的是包括等渗剂，例如，糖、氯化钠等。可注射的药物形式的延长吸收可以通过利用延迟吸收剂例如单硬脂酸铝和明胶而实现。

[0160] 有时候，为延长药物的作用，常常令人期望的是减缓由皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过利用具有差水溶性的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收率可取决于其溶解速度，这又可以取决于晶体尺寸和晶形。或者，肠道外给药的药物形式可以通过在油赋形剂中使药物溶解或悬浮来给药。

[0161] 悬浮液，除活性化合物之外，可以包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、膨润土、琼脂、黄蓍胶和其混合物。

[0162] 如果期望的话，并且为更加有效分布，化合物可以被结合到缓释或靶向运输系统，例如聚合物基体、脂质体和微球。它们可以被杀菌，例如，通过滤过截留细菌的过滤器，或者通过结合无菌的固体组合物形式的杀菌剂，其在即将使用前可以溶于无菌水或一些其它的无菌的可注射的介质。

[0163] 注射用长效形式(injectabledepotforms)通过将在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙交酯中形成该药物的微胶囊基质来制备。取决于药物与聚合物的比例以及所使用的具体聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。注射用长效制剂(depot injectable formulation)还通过将药
物包埋在与身体组织匹配的脂质体或微乳剂进行制备。

[0164] 例如，所述可注射制剂可通过截留细菌的过滤器过滤，或者通过结合无菌固体组合物形式的灭菌剂来进行灭菌，所述无菌固体组合物可在临用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。

[0165] 可注射的制剂，例如，无菌可注射含水或含油悬浮液可以根据本领域已知技术使用适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂进行配制。该无菌可注射制剂还可以是在无毒性的肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如一种在1，3-丁二醇中的溶液。在所述可接受的赋形剂和溶剂当中，可以使用的是水、林格溶液、U.S.P.以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油(fixedoil)通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯和甘油二酯。此外，在可注射制剂的制备中使用脂肪酸例如油酸。

[0166] 用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在这些固体剂型中，一种或多种式(I)的化合物与至少一种惰性药学上可接受的载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或膨胀剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水杨酸；b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)润湿剂例如甘油；
d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂例如石蜡(paraffin)；f)吸收促进剂例如季铵化合物；g)润湿剂例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂例如高岭土和皂土；和i)润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，所述剂型还可以包含缓冲剂。

[0167] 类似类型的固体组合物还可以在使用乳糖(lactose/milksugar)以及高分子量聚乙二醇的软或硬填充明胶胶囊中被用作填料。

[0168] 片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳如肠溶衣以及药物配制领域中公知的其它包衣来制备。它们可以任选含有遮光剂并且还可以是一种组合物，该组合物以缓释方式仅仅或优先在肠道的某一部分中释放活性组分。可用于活性剂的缓释材料的例子可以包括聚合物和石蜡(waxes)。

[0169] 直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可以通过式(I)的化合物与合适的无刺激性载体(例如，可可脂、聚乙二醇或在环境温度下是固体但是在体温下是液体的栓剂石蜡)混合进行制备，并因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除所述活性化合物外，所述液体剂型可以含有通常在本领域中使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。

[0170] 除惰性稀释剂外，所述口服组合物还可以包括助剂，例如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。各实施方案的化合物的局部或经皮给药的剂型包括膏剂、糊剂、乳剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下，将期望的化合物与药学上可接受的载体以及视情况需要的任何需要的防腐剂或缓冲剂掺合在一起。眼科制剂、耳内滴剂、眼膏、粉剂和溶液同样是在本说明书的范围内。

[0171] 所述膏剂、糊剂、乳剂和凝胶剂可以含有，除各种实施方案的一种或多种活性化合物外，动物和植物脂肪、油类、蜡类(waxes)、石蜡(paraffins)、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。

[0172] 粉剂和喷雾剂可以含有，除各实施方案的一种或多种化合物外，乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。此外，喷雾剂可以含有常规的推进剂(propellants)，例如氯氟烃类化合物。

[0173] 化合物和组合物还可以以脂质体的形式给药。正如本领域已知的，脂质体通常来源于磷脂或其它脂质物质。脂质体通过分散在含水介质中的单层或多层水合液态晶体制得。任何能够形成脂质体的无毒、生理学上可接受的和可代谢的脂类都可使用。脂质体形式的本发明组合物除各实施方案的化合物外，还可以含有稳定剂、防腐剂等。优选的脂类是单独使用或一起使用的天然和合成磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。

[0174] 本领域已知脂质体的制备方法。参见例如，Prescott，Ed.，Methods inCellBiology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.，(1976)，p 33et seq。

[0175] 局部给予化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、膏剂和吸入剂。活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂一起混合。眼科制剂、眼膏、粉剂和溶液同样预期是在本说明书的范围内。含水液体组合物是特别有用的。

[0176] 化合物和组合物可以以药学上可接受的盐、酯、或酰胺(源自无机或有机酸)的形式使用。

[0177] 又一个方面涉及放射性同位素标记的或同位素标记的药物组合物。放射性同位素标记的或同位素标记的形式的式(I)的化合物以组合物的形式提供并且根据方法实施方案来给药。放射性同位素标记的或同位素标记的形式的式(I)的化合物可以用作药物剂或者可用于发现是α7NNR的调节剂的其它化合物。在这些运用中，各实施方案的化合物具有至少一个氘或氚原子。

[0178] 另一实施方案预期了药用活性化合物，其是化学合成的或者通过体内生物转化为式(I)的化合物而形成。

[0179] 各实施方案的化合物、组合物和使用方法将通过参考下列实施例和对比实施例进行更好地理解，这些实施例仅仅是示范性并不对本说明书的范围构成限制。

[0180] 本发明的方法

[0181] 本发明的化合物和组合物可用于调节NNRs作用，特别地变构调节。这样的化合物可用于治疗和预防许多NNR-介导的疾病或状况。

[0182] 已经显示出α7NNRs在增强认知功能中表现出显著的作用，包括学习、记忆和注意力方面(Levin，E.D.，J.Neurobiol.，2002，53：633-640)。因而，α7配体适合于治疗认知病症，包括例如，注意力缺陷障碍、注意缺陷伴多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知缺损(MCI)、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、与Lewy体有关的痴呆、与唐氏综合征有关的痴呆、以及与精神分裂症有关的认知缺陷。

[0183] 此外，已经显示α7-NNRs涉及烟碱/尼古丁在体外(Jonnala，R.B.etal.，e e
J.Neurosci.Rs.，2001，66：565-572) 和体内 (Shimohama，S.，Brain Rs.，1998，779：
359-363)的神经保护作用。更具体来讲，神经退行性变是几种进行性CNS疾病(包括但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病(Huntington′s disease)、与Lewy体有关的痴呆以及创伤性脑损伤引起的CNS功能减退)的基础。例如，与阿尔茨海
默氏病有关的β-淀粉样蛋白肽(amyloid peptide)引起α7NNRs的受损功能已被视为
与疾病有关的认知缺陷发病的关键因素(Liu，Q.-S.，et al.，PNAS，2001，98：4734-4739).已经显示α7NNRs的活化阻断这种神经毒性(Kihara，T.，J.Biol.Chem.，2001，276：
13541-13546)。这样，提高α7活性的选择性配体可弥补阿尔茨海默氏病及其它神经变性疾病的缺陷。

[0184] 精神分裂症是一种复杂的疾病，特征在于感知、认知和情感异常。有大量证据提示α7NNRs涉及该疾病，包括在尸体解剖患者(post-mortempatients)中测量到这些受体的缺乏(Leonard，S.，Eur.J.Pharmacol.，2000，393：237-242)。感觉加工(选通)的缺乏是精神分裂症的标志之一。这些缺乏可由在α7NNR起作用的烟碱样配体常态化(Adler，L.E.，SchizophreniaBull.，1998，24：189-202；Stevens，K.E.，Psychopharmacology，1998，136：
320-327)。因此，α7NNR配体证实在治疗精神分裂症中的潜能。本发明的化合物可用于
治疗和预防影响认知、神经变性和精神分裂症的状况或疾病。与精神分裂症有关的认知缺损经常限制患者正常活动的能力；一种通过目前可利用的治疗(例如用非典型抗精神病
药(antipsychotics)治疗)不能充分治疗的症状。(Rowley，M.，J.Med.Chem.，2001，44：
477-501)。这样的认知缺损与烟碱样胆碱能系统的功能障碍有关，特别是α7NNR受体处活性降低。(Friedman，J.I..，Biol Psychiatry，2002，51：349-357).因此，在正在用非典型抗精神病药(antipsychotics)治疗的精神分裂症患者中，α7NNR受体激活剂可提供用于
增强认知功能的有用的治疗。因此，α7NNR调节剂和非典型抗精神病药(antipsychotics)的组合将提供改善治疗效用。适宜的非典型抗精神病药(antipsychotics)的具体实例包
括，但不局限于，氯氮平(clozapine)、利哌利酮(risperidone)、奥兰氮平(olanzapine)、quietapine、齐拉西酮(ziprasidone)、苯噻庚乙胺(zotepine)、伊潘立酮(iloperidone)等。因此，预期本发明化合物和组合物还可以与非典型抗精神病药一起给药。

[0185] 在精神分裂症患者中的可测量的异常之一是P50听觉选通缺乏，一种受损伤的信息处理和减低的“过滤”不重要的或重复的感觉信息的能力的指标。根据这些缺乏由烟碱/尼古丁常态化的临床观察，已经建议在具有精神分裂症的患者中高吸烟普及率(＞
80％)可以是一种形式的自我药物处理。药理学研究已经表明烟碱/尼古丁作用机理是通
过α7NNRs。通过α7选择性配体、激动剂和PAMs的恢复人中的P50选通缺乏可导致连续
吸烟的中止。因此，对α7亚型选择性的NNR配体可被用于吸烟戒除治疗中，相比于尼古丁具有改善的副作用曲线。

[0186] 在脊髓中α7NNR种群调节与烟碱样化合物镇痛作用有关的5-羟色胺能传递(Cordero-Erausquin，et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.，2001，98：2803-2807).a7NNR配体证实治疗疼痛包括急性疼痛、术后疼痛和慢性疼痛(包括炎性疼痛和神经性疼痛)的治疗潜能。
此外，7NNRs在原代巨噬细胞的表面上表达，其涉及炎症响应，并且α7NNR的活化抑制了触发炎症响应的TNF及其他细胞活素的释放。(Wang，H.，Nature，2003，421：384-388).TNF-α在包括关节炎和牛皮癣和子宫内膜异位在内的不同炎性疾病中起着病理作用。因此，选择性α7NNR配体和调节剂表明用于治疗涉及炎症和疼痛的状况的潜能。

[0187] 因此，本发明化合物可用于治疗、预防或治疗和预防疼痛，特别地在哺乳动物中。给予本发明化合物可用于治疗感受伤寒和神经病形式的疼痛，例如，慢性疼痛、术后疼痛、神经性疼痛和糖尿病神经病变。

[0188] 此外，给予治疗有效量的式(I)的化合物至哺乳动物提供了一种治疗或预防选自以下的状况或病症的方法：注意力缺陷障碍、注意缺陷伴多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知缺损(MCI)、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、与Lewy体有关的痴呆、与唐氏综合征有关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、与创伤性脑损伤有关的CNS功能减退、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、炎症、炎性疼痛、神经性疼痛和抑郁。

[0189] 因此，一种实施方案涉及使用治疗有效量的本发明的组合物或化合物治疗由NNRs调节的状况和病症的方法。

[0190] 另一实施方案涉及使用式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药的方法。根据所描述的方法，一般地作为用于治疗或预防与NNR活性相关的状况和病症，更具体地说变构调节NNR活性的治疗方案的一部分，可以给予含式(I)的化合物的组合物。

[0191] 另一实施方案是在哺乳动物中使用式(I)的化合物来治疗或预防与NNR调节相关的状况和病症的方法。更具体地说，所述方法可用于与以下相关的状况和病症：注意力缺陷障碍、注意缺陷伴多动障碍(ADHD)、阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知缺损(MCI)、精神分裂症、老年性痴呆、AIDS痴呆、皮克病、与Lewy体有关的痴呆、与唐氏综合征有关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、与创伤性脑损伤有关的CNS功能减退、急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、吸烟戒除、抑郁和由α7NNRs调节剂调节的各种其它状况。

[0192] 另一实施方案是使用本发明的化合物用于治疗或预防急性疼痛、术后疼痛、慢性疼痛、炎症、炎性疼痛、神经性疼痛和糖尿病神经病变的方法。

[0193] 另一实施方案涉及在哺乳动物中使用式(I)的化合物来治疗或预防与NNR调节相关的状况和病症的方法。更具体地说，所述方法可用于合并式(I)的化合物与非典型抗精神病药。进一步，另一实施方案是给予含本发明化合物以及烟碱样激动剂或非典型抗精神病药的组合物的方法。

[0194] 在药物组合物中，可以改变活性组分的实际剂量水平，以便获得对特定患者、组合物和给药方式有效达到所需治疗响应的活性化合物的数量。所选的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、所治疗状况的严重程度以及所治疗患者的状况和之前病史。然而，本领域技术人员所掌握的是在低于获得期望的治疗效果所要求的水平下开始化合物的剂量并且逐渐地提高剂量直到获得了期望的效果。

[0195] 当用于以上或其它治疗时，可使用纯形式的或者(当此类形式存在时)药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药形式的治疗有效量的化合物之一。或者，可将化合物作为药物组合物给药，所述药用组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体组合的感兴趣化合物。

[0196] 给予人或低等动物的化合物的总日剂量在约0.001mg/kg体重至约1g/kg体重的范围内。在另一实施方案中，剂量可以在约0.001mg/kg体重至约100mg/kg体重范围之内。
如果需要的话，为了给药，所述有效日剂量可以被分成多剂量。因此，单次剂量组合物可以含有这样的数量或其约数以达到所述的日剂量。

[0197] 另一实施方案涉及评定或诊断与α7NNR活性相关的状况或病症的方法，包括使同位素标记形式的式(I)的化合物与表达内原性α7NNRs的细胞或表达重组α7NNRs的细
胞相互作用并且测量这样的同位素标记形式的化合物在这样的细胞上的作用，如测定生物活性部分中所述的。

[0198] 诸方面还描述了NNR配体和特别地PAM化合物用于在使用表达天然α7NNR受体的细胞或组织以便识别新的α7NNR激动剂或α7NNR的PAMs的例如以高-通过量形式的
基于细胞的分析中识别用于治疗或预防或治疗和预防与NNR功能有关的疾病或状况的其
它有用的靶子化合物的用途。

[0199] 另一实施方案是识别α7NNR激动剂的方法，包括使式(I)的化合物与内原性表达α7NNRs的细胞或细胞系或表达重组α7NNRs的细胞在荧光介质中相互作用并且通过已知的规程或者如测定生物活性部分中所述的来测量这样的荧光变化。制备本发明的方法

[0200] 另一实施方案涉及由式(II)的N-1，3-噻唑-2-基酰胺制备式(I)的化合物的方法，

[0201]

[0202] 其中R1和R4是如上式(I)中所定义的，和R2是氢、烷基和烯基，其中烷基和烯基是被0、1、2或3个独立地选自烷氧羰基、烷基羰基氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、羧基、氰基、环烷基、卤烷氧基、杂芳基、杂环、羟基、硝基和RdReN-的取代基取代的，其中由R2表示的基团可进一步被0、1或2个选自卤素和烷氧基的基团取代。

[0203] 在另一实施方案中，该方法用于通过使用铜催化剂，偶联式(II)的N-1，3-噻唑-2-基酰胺与芳基溴或碘或者杂芳基溴或碘，制备式(I)的化合物。

[0204] 另一实施方案是在碱存在下偶联式(II)的N-1，3-噻唑-2-基酰胺与芳基溴或碘或者杂芳基溴或碘的方法。约1-约3当量的芳基溴或碘或者杂芳基溴或碘用于该方法。

[0205] 在偶联式(II)的N-1，3-噻唑-2-基酰胺的方法的另一实施方案中，碱选自碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾和碳酸四乙铵。所用的碱的量可以是约1当量至约3当量。

[0206] 在该方法的又一个实施方案中，可以使用任选的添加剂如四丁基溴化铵或氯化锂。

[0207] 另外，可以使用催化剂和配体。可用于该方法的催化剂是三氟甲烷磺酸铜(I)苯络合物、2-噻吩甲酸铜(I)、碘化铜(I)、铜粉(具有冠醚)、氧化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、乙酸铜(I)、氧化铜(II)。催化剂的用量是约0.15当量至约0.50当量。

[0208] 可用于该方法的任选的配体是5-氯-1，10-菲咯啉、(S)-(-)-1，1′-联(2-萘酚)、2-氧代环己烷甲酸乙酯、2-哌啶酸、脯氨酸、可力丁、N，N′-二甲基乙二胺、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺、反-环己烷-1，2-二胺、反-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺、
1，10-菲咯啉、4，7-二甲氧-1，10-菲咯啉、苯并三唑、N，N-二乙基水杨酰胺、1-((1-苄基吡咯烷-2-基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑、9-氮杂久洛尼定(azajulolidine)、草酰肼、组
氨酸、喹啉-8-醇、2-氨基嘧啶-4，6-二醇、1-三甲基甲硅烷基硫烷基-2-(二甲基氨基)
甲基-3-三甲基甲硅烷基苯、1，2-二羟基苯、乙二醇、菲-9，10-二酮、2，5-己二酮、2，2，6，
6-四甲基庚烷-3，5-二酮、2-异丁酰环己酮、吡咯烷-2-膦酸二苯基酯、2-(二苯基氧膦
基)-苯甲醛肟和N，N-二苄基二萘并[2，1-d：1′，2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂环庚三烯(dioxaphosphepin)-4-胺。

[0209] 用于该方法的溶剂可以选自但不限于1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丁腈、1，4-二氧杂环己烷、二甲苯和甲苯。

[0210] 为形成式(II)的N-1，3-噻唑-2-基酰胺的反应溶液，优先地与溶剂一起添加液体配体如2-氧代环己烷甲酸乙酯和液体芳基溴或碘和液体杂芳基溴或碘；或者任选地与
溶剂一起添加芳基溴或碘和杂芳基溴或碘。

[0211] 一般说来，反应混合物在黑暗中被维持在约20℃-约180℃达约6小时-约24小时。在惰性气氛中，反应混合物被维持在密封的反应容器中。密封的反应容器可以是隔膜密封的容器。

[0212] 在另一实施方案中，在密封的反应容器中制备式(I)的化合物的方法，包括：

[0213] (a)在约1当量-约3当量的选自碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾、氢化钠、叔丁醇钾和碳酸四乙铵的碱的存在下，合并式(II)的N-1，3-噻唑-2-基酰胺与约1-约3当量的芳基溴或碘或者杂芳基溴或碘；

[0214] (b)添加任选的添加剂如四丁基溴化铵或氯化锂；

[0215] (c)添加数量为约0.15当量-约0.50当量的催化剂，其中催化剂是三氟甲烷磺酸铜(I)苯络合物、2-噻吩甲酸铜(I)、碘化铜(I)、铜粉(具有冠醚)、氧化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、乙酸铜(I)或氧化铜(II)；

[0216] (d)添加数量为约0.15当量-约1.0当量的任选的配体，其中任选的配体是5-氯-1，10-菲咯啉、(S)-(-)-1，1′-联(2-萘酚)、2-氧代环己烷甲酸乙酯、2-哌啶酸、脯氨酸、可力丁、N，N′-二甲基乙二胺、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺、反-环己烷-1，2-二胺、反-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺、1，10-菲咯啉、4，7-二甲氧-1，10-菲咯啉、苯并三唑、N，N-二乙基水杨酰胺、1-((1-苄基吡咯烷-2-基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑、9-氮
杂久洛尼定(azajulolidine)、草酰肼、组氨酸、喹啉-8-醇、2-氨基嘧啶-4，6-二醇、1-三甲基甲硅烷基硫烷基-2-(二甲基氨基)甲基-3-三甲基甲硅烷基苯、1，2-二羟基苯、乙二醇、菲-9，10-二酮、2，5-己二酮、2，2，6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮、2-异丁酰环己酮、吡咯烷-2-膦酸二苯基酯、2-(二苯基氧膦基)-苯甲醛肟或N，N-二苄基二萘并[2，1-d：1′，
2′-f][1，3，2]二氧杂磷杂环庚三烯(dioxaphosphepin)-4-胺；

[0217] (e)排空容器并且填充以氮气若干次；

[0218] (f)添加溶剂，其中溶剂选自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丁腈、1，4-二氧杂环己烷、二甲苯和甲苯；

[0219] (g)形成约0.8M-约1.5M的式(II)的N-1，3-噻唑-2-基酰胺的反应溶液；其中，优先地与溶剂一起添加液体配体如2-氧代环己烷甲酸乙酯和液体芳基溴或碘和液体杂芳
基溴或碘；或者任选地与溶剂一起添加芳基溴或碘和杂芳基溴或碘；和

[0220] (h)维持反应混合物的温度在约20℃-180℃在黑暗中达约6小时-约24小时。

[0221] 以上新方法和其它已知的方法已经用于制备式(I)的化合物并且进一步描述在实施例1-516中，其意图对本方面方法的范围进行举例说明而非限制。

[0222] 制备式(I)的化合物

[0223] 如下所述的方法可能要求使用各种对映异构体。在方案中显示了立体化学的情况下，仅仅意图于举例说明的目的。

[0224] 本发明化合物可以根据本部分(本发明的方法)和实施例部分中所述的合成方法来制备。各方案中所述的某些基团意图举例说明说明书范围内所含的某些取代基并且不意图限制该范围。典型的程序显示于方案1-10中，但是不局限于此。

[0225] 方案1

[0226]

[0227] 如方案1中所示，式5的化合物代表其中T1是氢或烷基，和R1、R3和R4是如式(I)中所限定的式5的化合物，因此可以被制备。式1的化合物，当在大约70℃-约100℃在溶剂如甲苯中用式2的化合物处理8至约24小时，得到式3的化合物。式3的化合物，当在
4
溶剂如四氢呋喃中在约30℃-约65℃用式4的酰基异硫氰酸酯处理2-约12小时，其中R
是如式(I)中所限定的，得到式5的化合物，其是式(I)的化合物的代表。

[0228] 方案2

[0229]

[0230] 如方案2中所述，式5的化合物，其中R1和R3是如式(I)中所限定的，T1是氢或烷基，和R4是烷基，通过在溶剂如甲醇中在约25℃-约65℃的温度下用酸如浓盐酸处理
12-约48小时，可以被转化为式6的化合物，得到式6的化合物。

[0231] 方案3

[0232]

[0233] 如方案3中所示，式6的化合物，当在溶剂如乙腈中在约50℃-约100℃用酰氯、氨基甲酰氯或异氰酸酯处理8-约24小时，其中T2是烷基、环烷基、芳基或杂芳基，提供了式7的化合物，其中T1是氢或烷基，R1、R3和R4是如对式(I)所限定的。

[0234] 方案4

[0235]

[0236] 如方案4中所述，式6的化合物可以在溶剂如乙腈中用式Z′C(O)Z′的化合物处理约1小时-约8小时，其中Z′是氯、咪唑基或-O-琥珀酰亚胺基，得到式8的化合物，其
中T1是氢或烷基，R1和R3是如为式(I)所限定的，和Z′是氯、咪唑基或-O-琥珀酰亚胺基。
当Z′是咪唑基，式8的化合物可以在室温下在溶剂如乙腈中用甲基碘、硫酸二甲酯或三氟甲烷磺酸甲酯处理约3天-约7天，而得到式9的化合物。那么，式9的化合物可以在碱如
二异丙基乙胺存在下在溶剂如乙腈中在大约50℃-约75℃用胺或杂环如但不限于吡咯烷
和1-(哌嗪-1-基)乙酮处理1-约8小时而得到式10的化合物。或者，反应可以在环境
温度进行5分钟-约24小时。当Z′是氯或-O-琥珀酰亚胺基，式8的化合物可以用胺或
杂环如但不限于吡咯烷处理而提供式10的化合物。

[0237] 方案5

[0238]

[0239] 如方案5中所述，式1的化合物，其中R3是式(I)中限定的，可以在四氢呋喃中用溴化氰处理而得到式11的化合物。式11的氨基氰可以在碱如碳酸钾存在下并且在溶剂如2
2-丁酮中在或接近回流温度用式12的硫杂丙环处理约1小时-约5小时，其中R 是式(I)
中限定的，而得到式13的化合物。式13的化合物可以转化为式15的化合物，如方案3所
述。式13的化合物还可以转化为式14和随后15的化合物，如方案4所述。

[0240] 方案6

[0241]1 1 3 4

[0242] 如方案6中所述，式6的化合物，其中T 是氢，R 和R 是如式(I)所限定的，和R是甲基，可以在乙酸中用高硼酸钠处理而得到式16的化合物。式16的化合物，首先通过与光气在二异丙胺的存在下在二氯甲烷中在大约-40-约-50℃反应并随后引入胺和使反应
4
混合物升温至室温，可以被转化为式17的化合物。式17的化合物，其中R 包含连接到相邻羰基的氮，可以在甲醇中在约40℃-约60℃用碱如甲醇钠处理约4-约10小时，得到式18
的化合物。

[0243] 方案7

[0244]1 2

[0245] 如方案7中所述，式19的噻唑-2-胺，其中R 和R 是对式(I)和(II)所限定的，可以被转化为式20的化合物。这种转化的一步法包括使酰氯在碱如三乙胺存在下在溶剂
如乙腈中反应约5分钟-约60分钟。两步备选方案包括首先式19的噻唑-2-胺与羰二咪
唑在四氢呋喃中在大约60℃反应约4小时-约10小时，或者与光气在二异丙基乙胺的存
在下在二氯甲烷中在约-60℃-约-45℃反应约15分钟-约60分钟，或者与N，N′-二琥
珀酰亚胺碳酸酯在吡啶的存在下在乙腈中在环境温度反应约15分钟-约60分钟。随后，
各自离去基团可以用带有NH部分的胺或杂环替换。对于咪唑基来说，这在四氢呋喃中在大约60℃在4小时-约8小时发生。对于氯来说，这在二氯甲烷中最初在约-60℃随后逐渐
升温至环境温度而发生。对于-O-琥珀酰亚胺基部分，这在室温下过夜搅拌的情况下发生。
2 4

[0246] 式20的化合物，其中R 和R 是对式(I)所述的，在与芳基碘或溴，或杂芳基溴或3
碘的铜催化的偶联反应中，可以被转化为式21的化合物，其中R 是对式(I)所限定的。若干反应条件实现了这种转化。一组条件包括三氟甲烷磺酸铜(I)苯络合物，5-氯-1，10-菲咯啉，和碳酸铯/1-甲基-2-吡咯烷酮，在大约120℃，约10小时-约24小时。另一组条
件包括2-噻吩甲酸铜(I)和碳酸铯/1-甲基-2-吡咯烷酮，在约130℃-约140℃，约10
天-约24小时。又一组条件包括：碘化铜(I)，2-氧代环己烷甲酸乙酯和碳酸铯/二甲亚
砜，在大约70℃约2小时-约8小时，并随后在大约90℃-约95℃约15小时-约24小时。

[0247] 方案8

[0248]

[0249] 如方案8中所示，式20的化合物，其中R1和R4是对式(I)所限定的并且R2是氢，通过用37％甲醛/溶剂如乙醇在碱如磷酸钾缓冲液溶液存在下在大约40℃-约50℃处理
过夜，可以被转化为式22的化合物。式22的化合物，通过在碘化铜(I)、碳酸铯和2-环己烷甲酸乙酯/二甲亚砜的存在下在大约95℃使式22的化合物与芳基溴或碘或杂芳基溴或
3
碘反应过夜，可以被转化为式23的化合物，其中R 是对式(I)所定义的。

[0250] 方案9

[0251]

[0252] 如方案9所述，3-氰硫基2-丁酮，24，可以在3小时-约8小时在回流甲苯中与式1的胺反应，其中R3是对式(I)所限定的，得到式25的化合物。式25的化合物，可以与酰
氯或氨基甲酰氯在碱如二异丙基乙胺存在下在溶剂如乙腈中在大约70℃-约80℃反应约
15小时-约24小时，而得到式26的化合物。

[0253] 方案10

[0254]

[0255] 如方案10中所述，2-氰硫基丙醛，27，可以在方案9中所描述的合成工序中反应而得到式28的化合物，和随后式29的化合物。

[0256] 另外，可以使用氮保护基来在合成式(I)的化合物期间保护胺基。这样的方法，以及一些合适的氮保护基，描述在以下文献中Greene andWuts(Protective Groups InOrganic Synthesis，Wiley and Sons，1999)。例如，合适的氮保护基包括但不局限于叔丁氧羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、苄基(Bn)、乙酰和三氟乙酰。更具体地说，Boc保护基可以通过用酸如三氟乙酸或氢氯酸处理而除去。Cbz和Bn保护基可以通过催化加氢而除去，乙酰和三氟乙酰保护基可以通过各种条件来除去，包括在水性有机或醇溶剂中使用氢氧化钠、钾或锂。

[0257] 化合物和其中间体可以通过有机合成领域技术人员众所周知的方法来分离和提纯。用于分离和提纯化合物的常规方法的实例可以包括但不局限于在固体载体如硅
胶、氧化铝或二氧化硅(衍生以烷基硅烷基团)上的色谱分离，在高或低温重结晶，其
中任选地用活性碳预处理，薄层色谱分离，在各种压力的蒸馏，在真空条件下升华，和研磨，如以下文献中描述的″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″，
5th edition(1989)，by Fumiss，Hannaford，Smith，and Tatchell，pub.Longman
Scientific&Technical，Essex CM20 2JE，England。

[0258] 一些化合物具有至少一个碱性位点，由此化合物可以用酸处理而形成期望的盐。例如，化合物可以与酸在室温或高于室温下反应，而得到期望的盐，其储存并且在冷却后通过过滤收集。适用于反应的酸的实例包括但不局限于酒石酸，乳酸，琥珀酸，以及扁桃酸，阿卓乳酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，萘磺酸，碳酸，富马酸，葡糖酸，乙酸，丙酸，水杨酸，氢氯酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，柠檬酸，或羟丁酸，樟脑磺酸，苹果酸，苯乙酸，天门冬氨酸，谷氨酸等。

[0259] 实施例

[0260] 缩写

[0261] DMSO 二甲亚砜，

[0262] MeOH 甲醇，

[0263] HPLC 高效液相色谱法，

[0264] ERK 细胞外受体激醇，

[0265] FBS 胎牛血清，

[0266] HBSS 汉克平衡盐液，

[0267] HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸，

[0268] PBS 磷酸盐缓冲盐水，和

[0269] SDS 十二烷基硫酸钠。

[0270] 一般程序和中间体的制备

[0271] 炔丙基苯胺的制备

[0272] 向苯胺/无水甲苯的搅拌溶液滴加溴丙炔(0.99当量)。混合物被加热到80℃过夜，其后使其冷却至环境温度并且过滤。在减压下浓缩该滤液并且使用二氯甲烷作为洗提液通过柱色谱法提纯，得到标题化合物。

[0273] 中间体P1.4-甲氧基-N-丙-2-炔基苯胺

[0274] 使用4-甲氧基苯胺根据用于制备炔丙基苯胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0275] MS(DCI)m/z 162(M+H)+.

[0276] 中间体P2.4-(二氟甲氧基)-N-丙-2-炔基苯胺

[0277] 使用4-二氟甲氧基苯胺根据用于制备炔丙基苯胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0278] MS(DCI)m/z 198(M+H)+.

[0279] 中间体P3.N-丙-2-炔基-4-(三氟甲氧基)苯胺

[0280] 使用4-(三氟甲氧基)苯胺，根据用于制备炔丙基苯胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0281] MS(DCI)m/z 216(M+H)+.

[0282] 中间体P4.4-氯-N-丙-2-炔基苯胺

[0283] 使用4-氯苯胺，根据用于制备炔丙基苯胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0284] MS(DCI)m/z 166(M+H)+.

[0285] 中间体P5.4-氟-N-丙-2-炔基苯胺

[0286] 使用4-氟苯胺，根据用于制备炔丙基苯胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0287] MS(DCI)m/z 150(M+H)+.

[0288] 中间体P6.N-丙-2-炔基-4-(三氟甲基)苯胺

[0289] 使用4-(三氟甲基)苯胺，根据用于制备炔丙基苯胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0290] MS(DCI)m/z 200(M+H)+.

[0291] 噻唑啉乙酰胺的制备

[0292] 在50℃搅拌炔丙基苯胺和乙酰异硫氰酸酯(acetyl isothiocyanate)(1当量)/无水四氢呋喃溶液6小时。在减压下除去溶剂并且使用二氯甲烷作为洗提液通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物。

[0293] 中间体A1.N-[(2Z)-3-(4-甲氧苯基)-5-亚甲基-1，3-噻唑烷-2-亚基]乙酰胺

[0294] 使用中间体P1根据用于制备噻唑啉乙酰胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0295] MS(ESI)m/z 263(M+H)+.

[0296] 中间体A2.N-{(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-亚甲基-1，3-噻唑烷-2-亚基}乙酰胺

[0297] 使用中间体P2根据用于制备噻唑啉乙酰胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0298] MS(ESI)m/z 299(M+H)+.

[0299] 中间体A3.N-{(2Z)-5-亚甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑烷-2-亚基}乙酰胺

[0300] 使用中间体P3根据用于制备噻唑啉乙酰胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0301] MS(ESI)m/z 317(M+H)+.

[0302] 中间体A4.N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-亚甲基-1，3-噻唑烷-2-亚基]乙酰胺

[0303] 使用中间体P4根据用于制备噻唑啉乙酰胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0304] MS(ESI)m/z 267(M+H)+.

[0305] 中间体A5.N-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-亚甲基-1，3-噻唑烷-2-亚基]乙酰胺

[0306] 使用中间体P5根据用于制备噻唑啉乙酰胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0307] MS(ESI)m/z 251(M+H)+.

[0308] 中间体A6.N-{(2Z)-5-亚甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑烷-2-亚基}乙酰胺

[0309] 使用中间体P6根据用于制备噻唑啉乙酰胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0310] MS(ESI)m/z 301(M+H)+.

[0311] 噻唑啉亚胺的制备

[0312] 将噻唑烷-2-亚基乙酰胺悬浮在甲醇中并随后添加浓氢氯酸水溶液(20当量)。在65℃加热所得的混合物20小时。冷却后，通过除去大部分有机相在减压下浓缩混合物。
残余物用二氯甲烷稀释并且用低温氢氧化铵水溶液洗涤(洗涤后pH约10)。将有机层用水
和盐水(250ml)洗涤，干燥，和浓缩而得到标题化合物。在没有另外的提纯的情况下，将粗制的材料用于下一步。

[0313] 中间体I1.3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺

[0314] 使用中间体A1根据用于制备噻唑啉亚胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0315] MS(ESI)m/z 221(M+H).

[0316] 中间体I2.3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺

[0317] 使用中间体A2根据用于制备噻唑啉亚胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0318] MS(ESI)m/z 257(M+H).

[0319] 中间体I3.5-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺

[0320] 使用中间体A3根据用于制备噻唑啉亚胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0321] MS(ESI)m/z 275(M+H).

[0322] 中间体I4.3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺

[0323] 使用中间体A4根据用于制备噻唑啉亚胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0324] MS(ESI)m/z 225(M+H).

[0325] 中间体I5.3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺

[0326] 使用中间体A5根据用于制备噻唑啉亚胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0327] MS(ESI)m/z 209(M+H).

[0328] 中间体I6.5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺

[0329] 使用中间体A6根据用于制备噻唑啉亚胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0330] MS(ESI)m/z 259(M+H).

[0331] 噻唑啉(thiazolylidine)脲和酰胺

[0332] 加热噻唑啉亚胺、三乙胺(3当量)、和选自氨基甲酰氯、酰基氯或异氰酸酯的试剂(1.5当量)/乙腈的混合物至70℃达15小时，随后在减压下浓缩。残余物用二氯甲烷(3x20mL)萃取，将合并的有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液、水并随后盐水洗涤。有机溶液用硫酸钠干燥，过滤，和在减压浓缩。使用二氯甲烷-甲醇(95∶5)的混合物作为洗提液，通过柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物。

[0333] 实施例1.N′-[(2Z)-3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲

[0334] 使用中间体I1和N，N-二甲基氨基甲酰氯根据用于制备噻唑啉脲和酰胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0335] 1H NMR(CDCl3.)δppm 1.70(3H)，2.95(6H)，3.75(3H)，6.60(1H)，7.10-7.35(4H)；

[0336] MS(ESI)292(M+H)+.

[0337] 实施例2.N-[(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0338] 使用中间体I2和1-吡咯烷碳酰氯根据用于制备噻唑啉脲和酰胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0339] 1H NMR(CDCl3.)δppm 1.65(4H)，2.01(3H)，3.40(4H)，6.60(1H)，7.15-7.40(5H)；

[0340] MS(ESI)354(M+H)+.

[0341] 实施例3.N-[(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰胺

[0342] 使用中间体I2和1-哌啶碳酰氯根据用于制备噻唑啉脲和酰胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0343] 1H NMR(CDCl3.)δppm 1.60(6H)，2.21(3H)，3.45(4H)，6.65(1H)，7.10-7.45(5H)；

[0344] MS(ESI)m/z 368(M+H)+.

[0345] 实施例4.N′-[(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二乙基脲

[0346] 使用中间体I2和N，N-二乙基氨基甲酰氯根据用于制备噻唑啉脲和酰胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0347] 1H NMR(CDCl3.)δppm 1.25(6H)，2.21(3H)，3.45(4H)，6.55(1H)，7.05-7.40(5H)；

[0348] MS(ESI)m/z 356(M+H)+.

[0349] 实施例5.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0350] 使用中间体I3和1-吡咯烷碳酰氯根据用于制备噻唑啉脲和酰胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0351] 1H NMR(CDCl3.)δppm 1.65(4H)，2.00(3H)，3.45(4H)，6.70(1H)，7.15-7.40(4H)；

[0352] MS(ESI)m/z 372(M+H)+.

[0353] 实施例6.N，N-二乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

[0354] 使用中间体I3和N，N-二乙基氨基甲酰氯根据用于制备噻唑啉脲和酰胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0355] 1H NMR(CDCl3.)δppm 1.28(6H)，1.95(3H)，3.40(4H)，6.55(1H)，7.00-7.40(4H)；

[0356] MS(ESI)m/z 374(M+H)+.

[0357] 实施例7.N，N-二甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

[0358] 使用中间体I3和N-二甲基氨基甲酰氯根据用于制备噻唑啉脲和酰胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0359] 1H NMR(CDCl3.)δppm 1.90(3H)，2.95(6H)，6.75(1H)，7.15-7.35(4H)；

[0360] MS(ESI)m/z 346(M+H)+.

[0361] 实施例8.N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0362] 使用中间体I4和1-吡咯烷碳酰氯根据用于制备噻唑啉脲和酰胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0363] 1H NMR(CDCl3.)δppm 1.65(4H)，2.00(3H)，3.50(4H)，6.85(1H)，7.10-7.45(4H)；

[0364] MS(ESI)m/z 322(M+H)+.

[0365] 实施例9.N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰胺

[0366] 使用中间体I4和1-哌啶碳酰氯根据用于制备噻唑啉脲和酰胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0367] 1H NMR(CDCl3.)δppm 1.50(6H)，2.20(3H)，3.55(4H)，6.90(1H)，7.15-7.50(4H)；

[0368] MS(ESI)m/z 336(M+H)+.

[0369] 实施例10.N′-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二乙基脲

[0370] 使用中间体I4和N，N-二乙基氨基甲酰氯根据用于制备噻唑啉脲和酰胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0371] 1H NMR(CDCl3.)δppm 1.25(6H)，2.05(3H)，3.45(4H)，6.95(1H)，7.00-7.45(4H)；

[0372] MS(ESI)m/z 324(M+H)+.

[0373] 实施例11.N′-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-甲基-N-苯脲

[0374] 使用中间体I4和N-甲基(苯基)氨基甲酰氯根据用于制备噻唑啉脲和酰胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0375] 1H NMR(CDCl3.)δppm 2.15(3H)，2.80(3H)，6.90(1H)，7.00-7.75(9H)；

[0376] MS(ESI)m/z 358(M+H)+.

[0377] 实施例12.N′-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲

[0378] 使用中间体I4和N-二甲基氨基甲酰氯根据用于制备噻唑啉脲和酰胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0379] 1H NMR(CDCl3.)δppm 2.00(3H)，3.00(6H)，6.85(1H)，7.10-7.45(4H)；

[0380] MS(ESI)m/z 296(M+H)+.

[0381] 实施例13.N-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0382] 使用中间体I5和1-吡咯烷碳酰氯根据用于制备噻唑啉脲和酰胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0383] 1H NMR(CDCl3.)δppm 1.65(4H)，2.05(3H)，3.55(4H)，6.95(1H)，7.30-7.55(4H)；

[0384] MS(ESI)m/z 306(M+H)+.

[0385] 实施例14.N-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰胺

[0386] 使用中间体I5和1-哌啶碳酰氯根据用于制备噻唑啉脲和酰胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0387] 1H NMR(CDCl3.)δppm 1.55(6H)，2.25(3H)，3.35(4H)，6.95(1H)，7.35-7.50(4H)；

[0388] MS(ESI)m/z 320(M+H)+.

[0389] 实施例15.N，N-二乙基-N ′-[(2Z)-3-(4- 氟苯基)-5-甲基-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]脲

[0390] 使用中间体I5和N，N-二乙基氨基甲酰氯根据用于制备噻唑啉脲和酰胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0391] 1H NMR(CDCl3.)δppm 1.20(6H)，2.00(3H)，3.55(4H)，6.90(1H)，7.20-7.55(4H)；

[0392] MS(ESI)m/z 308(M+H)+.

[0393] 实施例16.N′-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲

[0394] 使用中间体I5和N，N-二甲基氨基甲酰氯根据用于制备噻唑啉脲和酰胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0395] 1H NMR(CDCl3.)δppm 1.95(3H)，3.20(6H)，6.95(1H)，7.20-7.50(4H)；

[0396] MS(ESI)m/z 280(M+H)+.

[0397] 实施例17.N-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]环丁烷甲酰胺

[0398] 使用中间体I5和环丁烷碳酰氯根据用于制备噻唑啉脲和酰胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0399] 1H NMR(CDCl3.)δppm 1.95(3H)，2.00-2.30(6H)，2.85(1H)，6.95(1H)，7.25-7.50(4H)；

[0400] MS(ESI)m/z 291(M+H)+.

[0401] 实施例18.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0402] 实施例18A.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1H-咪唑-1-甲酰胺

[0403] 用羰二咪唑(21.05mmol，3.75g)处理中间体I6(5.43g，21.05mmol)/无水乙腈(10ml)。3小时后，反应用200ml的二氯甲烷稀释，然后用碳酸氢钠的饱和溶液(75ml)、水(75ml)和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并且在减压浓缩而得到标题化合物，其在没有另外的提纯的情况下用于下一步中。

[0404] MS(ESI)353(M+H)+.

[0405] 实施例18B.3-甲基-1-({[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-1H-咪唑-3-碘化鎓

[0406] N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(2.0g，5.68mmol，实施例18A)/乙腈(10ml)用碘甲烷(3ml)处理。在室温搅
拌该混合物5天，蒸发溶剂，标题产物直接用于下一步。

[0407] 实施例18C.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0408] 向3-甲基-1-({[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-1H-咪唑-3-碘化鎓(0.1g，0.2mmol，实施例18B)和吡咯烷(1.2当量)/
无水乙睛(3ml)溶液中添加Hunig碱(33mg，1.2当量)，在60℃加热所得的溶液3小时。冷
却至室温后，用二氯甲烷(25mL)稀释反应混合物并且用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。使用二氯甲烷在二氧化硅上色谱分离粗制的残余物而得到标题化合物。

[0409] 1H NMR(CDCl3.)δppm 1.60(4H)，2.00(3H)，3.50(4H)，6.85(1H)，7.20-7.35(4H)；

[0410] MS(ESI)m/z 356(M+H)+.

[0411] 实施例19.N，N-二甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

[0412] 使用描述于实施例18中的程序，用二甲胺代替吡咯烷，获得标题化合物。

[0413] 1H NMR(CDCl3.)δppm 1.90(3H)，3.35(6H)，6.90(1H)，7.25-7.35(4H)；

[0414] MS(ESI)m/z 330(M+H)+.

[0415] 实施例20.2-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0416] 使用描述于实施例18中的程序，用2-甲基吡咯烷代替吡咯烷，获得标题化合物。

[0417] 1H NMR(CDCl3.)δppm 1.25(3H)，1.40-1.60(4H)，2.00(3H)，3.35(2H)，3.45(1H)，6.95(1H)，7.20-7.55(4H)；

[0418] MS(ESI)m/z 370(M+H)+.

[0419] 实施例21.(2R)-2-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0420] 使用描述于实施例18中的程序，用(R)-2-甲基吡咯烷代替吡咯烷，获得标题化合物。

[0421] 1H NMR(CDCl3.)δppm 1.25(3H)，1.45-1.60(4H)，2.05(3H)，3.35(2H)，3.45(1H)，6.95(1H)，7.20-7.55(4H)；

[0422] MS(ESI)m/z 370(M+H)+.

[0423] 实施例22.(2S)-2-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0424] 使用描述于实施例18中的程序，用(S)-2-甲基吡咯烷代替吡咯烷，获得标题化合物。

[0425] 1H NMR(CDCl3.)δppm 1.25(3H)，1.40-1.60(4H)，2.05(3H)，3.35(2H)，3.50(1H)，6.95(1H)，7.20-7.55(4H)；

[0426] MS(ESI)m/z 370(M+H)+.

[0427] 实施例23.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酰胺

[0428] 使用描述于实施例18中的程序，用2，5-二氢-1H-吡咯代替吡咯烷，获得标题化合物。

[0429] 1H NMR(CDCl3.)δppm 2.05(3H)，3.55(4H)，5，75(2H)，6.95(1H)，7.25-7.50(4H)；

[0430] MS(ESI)m/z 354(M+H)+.

[0431] 实施例24.N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0432] 实施例24A.(2Z)-3-(4-氯苯基)-1，3-噻唑烷-2-亚胺

[0433] 加热N-(4-氯苯基)氨腈(250mg，1.638mmol)，硫杂丙环(98μL，1.646mmol)和碳酸钾(238mg，1.720mmol)/2-丁酮至回流。2小时后，反应被冷却，用100ml的二氯甲烷稀释，和用水(2x75mL)和盐水(75ml)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并且在减压浓缩而得到标题化合物，其直接用于下一步。

[0434] 1H NMR(CDCl3.)δppm 3.25(2H)，4.05(2H)，7.40(4H)；

[0435] MS(ESI)m/z 307(M+H)+.

[0436] 实施例24B.N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0437] 使用(2Z)-3-(4-氯苯基)-1，3-噻唑烷-2-亚胺(实施例24A)和1-吡咯烷碳酰氯，根据用于制备噻唑啉脲和酰胺的一般程序中概括的程序获得标题化合物。

[0438] 1H NMR(CD3OD.)δppm 1.90(4H)，3.50(6H)，4.05(2H)，7.40-7.55(4H)；

[0439] MS(ESI)m/z 310(M+H)+.

[0440] 实施例25.(3R)-N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺

[0441] 实施例25A.N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]-1H-咪唑-1-甲酰胺

[0442] 在65℃加热(2Z)-3-(4-氯苯基)-1，3-噻唑烷-2-亚胺(233mg，1.095mmol，实施例24A)和羰二咪唑(195mg，1.205mmol)/无水四氢呋喃。14小时后冷却反应混合物，用
75ml的二氯甲烷稀释，依次用碳酸氢钠(50ml)、水和盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥并且在减压浓缩而得到标题化合物。

[0443] 1H NMR(CD3OD.)δppm 3.40(2H)，4.25(2H)，6.95(1H)，7.40(1H)，7.50(4H)，8.05(1H)；

[0444] MS(ESI)m/z 307(M+H)+.

[0445] 实施例25B.1-({[(2Z)-3-(4-氯苯基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]氨基}羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化鎓

[0446] 将N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]-1H-咪唑-1-甲酰胺(320mg，1.043mmol，实施例25A)悬浮在无水乙腈(5ml)中，然后添加碘甲烷(0.325mL，5.22mmol)。
在室温下搅拌混合物。四天后，蒸发溶剂而得到标题产物。

[0447] 实施例25C.(3R)-N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺

[0448] 向1-({[(2Z)-3-(4-氯苯基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]氨基}羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化鎓(0.22mmol，实施例25B)和(R)-2-氟吡咯烷(1.2当量)/无水乙睛
(3ml)溶液中添加Hunig碱(35mg，1.2当量)，在60℃加热溶液3小时。冷却至室温后，用
二氯甲烷(25mL)稀释反应混合物并且用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，和在减压下浓缩。
使用二氯甲烷在二氧化硅上色谱分离粗制的残余物而得到标题化合物。

[0449] 1H NMR(CD3OD.)δppm 2.00(2H)，3.40(6H)，4.05(2H)，5.10-5.25(1H)7.40-7.55(4H)；

[0450] MS(ESI)m/z 328(M+H)+.

[0451] 实施例 26.N ′-[(2Z)-3-(4- 氯苯基 )-1，3-噻唑烷-2- 亚基]-N- 甲基-N-丙-2-炔基脲

[0452] 在65℃在乙腈中加热1-({[(2Z)-3-(4-氯苯基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]氨基}羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化鎓(97mg，0.216mmol，实施例25B)、N-甲基丙-2-炔-1-胺
(0.020mL，0.238mmol)和二异丙基乙胺(0.041mL，0.238mmol)。1小时后，浓缩混合物，通过在二氧化硅上使用二氯甲烷∶甲醇95∶5作为洗提液色谱分离提纯残余物，得到标题化合物。

[0453] 1H NMR(CD3OD.)δppm 2.90(3H)，3.20(3H)，4.05(2H)，4.15(2H)，7.40-7.50(4H)；

[0454] MS(ESI)m/z 308(M+H)+.

[0455] 实施例27.N′-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]-N-(3-氟苄基)-N-甲基脲

[0456] 向1-({[(2Z)-3-(4-氯苯基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]氨基}羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-碘化鎓(94mg，0.209mmol，实施例25B)/无水乙腈(3ml)溶液中添加二异丙基乙胺(0.040mL，0.230mmol)和1-(3-氟苯基)-N-甲基甲胺(0.032mL，0.230mmol)。加热混合物2小时，然后冷却并且在减压浓缩。通过在二氧化硅上使用二氯甲烷∶甲醇95∶5
作为洗脱液色谱分离提纯残余物，得到标题化合物。

[0457] 1H NMR(CD3OD.)δppm 2.85(3H)，3.25(2H)，4.05(2H)，4.55(2H)，6.80-7.50(8H)；

[0458] MS(ESI)m/z 378(M+H)+.

[0459] 实施例28.N-{(2Z)-5-亚甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑烷-2-亚基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺

[0460] 实施例28A.5-亚甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑烷-2-亚胺

[0461] 中间体A6(4.955g，16.5mmol)被溶解到乙酸(40ml)中并且用高硼酸钠(2.70g，33mmol)处理。添加更多的高硼酸钠：60分钟后(327mg)和80分钟后(327mg)。在另20分
钟后，从乙酸乙酯浓缩混合物三次，在1∶1乙酸乙酯/己烷(80ml)之间分配，并且浓缩氢氧化铵(50ml)。分离水相，并且用更多的1∶1乙酸乙酯/己烷萃取，干燥(硫酸钠)合
并的有机相，在二氧化硅上浓缩，在二氧化硅(乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷)上色谱分离三
次。

[0462] 1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 4.78(2H)，5.14(1H)，5.31(1H)，7.2(1H)，7.63(2H)，7.78(2H)；

[0463] MS(ESI)m/z 259(M+H)+.

[0464] 实施例28B.N-{(2Z)-5-亚甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑烷-2-亚基}氮杂环丁烷-1-甲酰胺

[0465] 实施例28A(0.43g)被溶解到二氯甲烷(20mL)中并且冷冻至-45℃。然后在小于5秒内添加20％光气/甲苯(0.98mL)，三分钟后，使用二异丙基乙胺(0.40mL)。在-45℃搅拌溶液16分钟，用氮杂环丁烷(0.25mL)处理，略微搅拌，然后升温至室温。添加浓氢氧化铵水溶液(3ml)，随后乙酸乙酯(3ml)。分离水相和用二氯甲烷萃取，干燥(硫酸钠)合并
的有机相，浓缩，并且在二氧化硅(乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷)上色谱分离。合适的级分
被浓缩，溶解到3∶2二氯甲烷/己烷中，用0.1M KH2PO4水溶液洗涤两次；用二氯甲烷反
萃各水相。合并的有机相被干燥(硫酸钠)和浓缩而得到标题化合物。

[0466] 1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δppm 2.20(2H)，3.99(4H)，4.72(2H)，5.26(1H)，5.32(1H)，7.65(2H)，7.76(2H)；

[0467] MS(ESI)m/z 342(M+H)+.

[0468] 实施例29.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺

[0469] 将实施例28B(25mg，0.07mmol)悬浮在甲醇(0.7mL)中，用25％甲醇钠(3滴)处理，在50℃加热6小时，然后在室温下过周末。浓缩混合物，通过二氧化硅(甲醇/二氯甲烷)，浓缩，并且将残余物再次混合在甲醇(0.7mL)中，用25％甲醇钠(3滴)处理，在50℃加热2小时。浓缩混合物，通过二氧化硅(甲醇/二氯甲烷)，浓缩而得到标题化合物。

[0470] 1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 2.15(2H)，2.23(3H)，3.94(4H)，6.71(1H)，7.68-7.75(4H)；

[0471] MS(ESI)m/z 342(M+H)+.

[0472] 实施例30.N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0473] 实施例30A.N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺

[0474] 在65℃加热5-甲基噻唑-2-胺(4.8g，42mmol)、N，N-羰二咪唑(9.8g，61mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.1g，1.0mmol)/四氢呋喃(90ml)溶液6小时。然后添加吡咯烷
(5.1ml，61mmol)并且在65℃继续加热48小时。浓缩混合物，残余物用甲醇稀释并随后用二乙醚研碎。通过过滤收集固体，用二乙醚洗涤，从乙酸乙酯再结晶而得到标题化合物。

[0475] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.96(4H)，2.35(3H)，3.45(4H)，6.95(1H)；MS(DCI/+NH3)m/z 212(M+H).

[0476] 实施例30B.N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0477] 实施例30A(32mg，0.15mmol)、2-溴萘(38mg，0.18mmol)、三氟甲烷磺酸铜(I)苯络合物(8mg，0.03mmol，在Cu中)、5-氯菲咯啉(13mg，0.061mmol)和碳酸铯(55mg，0.17mmol)被添加到具有含隔膜的盖子的反应小瓶，用氮气冲洗三次。然后，添加无水1-甲基-2-吡咯烷酮(0.15ml)通过隔膜，在室温下搅拌该混合物15分钟，然后在黑暗中在120℃加热16小时。然后混合物用2∶1水/浓氢氧化铵水溶液(0.45ml)猝灭，用4∶1乙酸乙酯/己烷萃取三次。将合并的有机相用更多的氢氧化铵水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩，并且在二氧化硅(乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷)上色谱分离而得到标题化合物。

[0478] 1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 1.7-1.9(4H)，2.28(3H)，3.27(2H)，3.38(2H)，7.03(1H)，7.49-7.57(2H)，7.67(1H)，7.84-7.98(4H)；

[0479] MS(ESI)m/z 338(M+H)+.

[0480] 实施例31.N-[(2Z)-5-甲基-3-(3-甲基异噻唑-5-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0481] 实施例30A(32mg，0.15mmol)、5-溴-3-甲基异噻唑(32mg，约0.18mmol)、2-噻吩甲酸铜(I)(5.7mg，0.030mmol)和碳酸铯(59mg，0.18mmol)被添加到具有含隔膜的盖子的反应小瓶，用氮气冲洗三次。然后，添加无水1-甲基-2-吡咯烷酮(0.15ml)通过隔膜，在室温下搅拌该混合物15分钟，然后在黑暗中在100℃加热过7小时。然后混合物用2∶1水/浓氢氧化铵水溶液(0.45ml)猝灭，用4∶1乙酸乙酯/己烷萃取三次。将合并的有机
相用更多的氢氧化铵水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩，并且在二氧化硅(乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷)上色谱分离而得到标题化合物。

[0482] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.85-2.05(4H)，2.30(3H)，2.48(3H)，3.57(2H)，3.77(2H)，6.92(1H)，7.01(1H)；

[0483] MS(ESI)m/z 309(M+H)+.

[0484] 实施例32.N-[(2Z)-3-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0485] 实施例32A.N-1，3-噻唑-2-基吡咯烷-1-甲酰胺

[0486] 噻唑-2-胺(7.01g，10.0mmol)被溶解到二氯甲烷(700ml)中并且冷却至-60℃。所得的悬浮液在5分钟内用20％光气/甲苯(54ml，103mmol)处理并且再搅拌10分钟，然
后添加二异丙基乙胺(24ml，138mmol)。接近-60℃搅拌该混合物又20分钟后，添加吡咯烷(17.5ml，210mmol)，在几分钟后，移走冷浴。在大于1小时的时间内，将混合物升温至10℃，然后用浓氢氧化铵水溶液(100ml)猝灭并且充分搅拌。分离水相和用二氯甲烷萃取，合并的有机相用水洗涤两次；用二氯甲烷反萃每一水相。浓缩合并的有机相成浆液并且用2∶1己烷/乙酸乙酯(30ml)稀释。通过过滤收集固体，用更多的2∶1己烷/乙酸乙酯清洗，
制浆和在2∶1己烷/二氯甲烷中清洗，在真空条件下干燥而得到标题化合物。

[0487] 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm 1.77-1.93(4H)，3.33-3.45(4H)，7.01(1H)，7.33(1H)；

[0488] MS(ESI)m/z 198(M+H)+.

[0489] 实施例32B.N-[(2Z)-3-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0490] 实施例32A(60mg，0.30mmol)、1，4-二溴苯(106mg，0.45mmol)、2-噻吩甲酸铜(I)(11.5mg，0.060mmol)和碳酸铯(118mg，0.36mmol)被添加到具有含隔膜的盖子的反应小瓶，用氮气冲洗三次。然后，添加无水1-甲基-2-吡咯烷酮(0.30ml)通过隔膜，在室温下搅拌该混合物一会儿，然后在黑暗中在130℃加热16小时。然后混合物用浓氢氧化铵水溶液(0.30mL)猝灭，与稀盐水和4∶1乙酸乙酯/己烷混合，通过硅藻土，用4∶1乙酸乙酯
/己烷清洗。分离水相并且用4∶1乙酸乙酯/己烷反萃。合并的有机相用浓氢氧化铵水
溶液洗涤两次，干燥(硫酸钠)，浓缩，并且在二氧化硅(1％乙醇/19％乙酸乙酯/40％二氯甲烷/40％己烷)上色谱分离而得到标题化合物。

[0491] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.73-1.92(4H)，3.36(2H)，3.49(2H)，6.50(1H)，6.94(1H)，7.46(2H)，7.59(2H).

[0492] 实施例33.N-(3-氟苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

[0493] 实施例33A.N-(3-氟苄基)-N-甲基-N′-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)脲

[0494] 5-甲基噻唑-2-胺(571mg，5.00mmol)被溶解到二氯甲烷(30ml)中并且冷却至接近-45℃。在1或2秒内快速地添加双光气(360μL，3.0mmol)，搅拌该混合物5分钟，然后添加二异丙基乙胺(1.74ml，10mmol)。搅拌溶液又30分钟，添加3-氟苄基-甲胺(1.03ml，
7.5mmol)，在又数分钟后，移走冷浴。当反应溶液升温至接近室温时，将其用1M磷酸二氢钾水溶液(15ml)猝灭。分离水相并且用二氯甲烷反萃，将合并的有机相用更多的1M KH2PO4水溶液(5ml)洗涤。分离水相并且用二氯甲烷反萃。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，浓
缩，并且在酸性的氧化铝(乙酸乙酯/己烷)上色谱分离而得到标题化合物。

[0495] 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm 2.26(3H)，2.93(3H)，4.59(2H)，6.9-7.2(4H)，7.33-7.44(1H)；

[0496] MS(ESI)m/z 280(M+H)+.

[0497] 实施例33B.N-(3-氟苄基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-(2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

[0498] 实施例33A(56mg，0.20mmol)、2-溴萘(50mg，0.24mmol)、2-噻吩甲酸铜(I)(7.7mg，0.04mmol)和碳酸铯(78mg，0.24mmol)被添加到具有含隔膜的盖子的反应小瓶，用氮气冲洗三次。然后，添加无水1-甲基-2-吡咯烷酮(0.20ml)通过隔膜，在室温下搅拌
该混合物一会儿，然后在黑暗中在140℃加热18小时。然后混合物用浓氢氧化铵水溶液
(0.40mL)猝灭，与4∶1乙酸乙酯/己烷混合，通过硅藻土，用4∶1乙酸乙酯/己烷清洗。
分离水相并且用4∶1乙酸乙酯/己烷反萃。将合并的有机相用浓氢氧化铵水溶液洗涤，
干燥(硫酸钠)，浓缩，并且通过使用乙腈/水10mM乙酸铵方法的反相HPLC提纯而得到标
题化合物。

[0499] 1H NMR(300MHz，d4-MeOH)δppm 2.33(3H)，2.8-3.0(3H)，4.45-4.60(2H)，6.7-8.1(12H)；

[0500] MS(ESI)m/z 406(M+H)+.

[0501] 实施例34.(3R)-N-[(2Z)-3-(5- 氰基噻吩基 -2-基 )-5-甲基-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺

[0502] 实施例34A.(3R)-3-氟-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺

[0503] 5-甲基噻唑-2-胺(2.28g，20.0mmol)被溶解到二氯甲烷(200ml)中并且冷却至接近-50℃。在小于30秒内快速地添加20％光气/甲苯(12.6ml，24mmol)并且在-45℃
再搅拌10分钟，然后添加二异丙基乙胺(17.4ml，100mmol)。在接近-45℃搅拌该混合物又
30分钟，添加(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(5.02g，40mmol)，并且在5分钟后，移走冷浴并且使反应慢慢地升温至室温。用浓氢氧化铵水溶液(25ml)猝灭溶液并且充分地搅拌。分离水
相和用二氯甲烷萃取，合并的有机相用水洗涤两次；用二氯甲烷反萃每一水相。浓缩合并的有机相并随后在3∶1己烷/乙酸乙酯中制浆。通过过滤收集固体，用更多的3∶1己烷
/乙酸乙酯清洗，然后制浆，并且先用3∶1己烷/二氯甲烷和然后用1∶1己烷/二氯甲
烷清洗而得到标题化合物。

[0504] 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm 1.9-2.23(2H)，2.28(3H)，3.2-3.8(4H)，5.34(1H)，6.99(1H)，10.5(1H)；

[0505] MS(ESI)m/z 230(M+H)+.

[0506] 实施例34B.(3R)-N-[(2Z)-3-(5-氰基噻吩基-2- 基)-5-甲基-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺

[0507] 实施例34A(46mg，0.20mmol)、碘化铜(I)(7.6mg，0.04mmol)、(S)-(-)-1，1’-联(2-萘酚)(11.5mg，0.04mmol)和碳酸铯(78mg，0.24mmol)被添加到具有含隔膜的盖子的反应小瓶，用氮气冲洗三次。然后添加5-溴噻吩-2-腈(27μL，0.24mmol)和无水1-甲
基-2-吡咯烷酮(0.20ml)通过隔膜，在室温下搅拌该混合物一会儿，然后在黑暗中加热，首先在70℃达5小时并随后在90℃达15小时。然后混合物用浓氢氧化铵水溶液(0.40mL)猝
灭，与4∶1乙酸乙酯/己烷混合，通过硅藻土，用4∶1乙酸乙酯/己烷清洗。分离水相
并且用4∶1乙酸乙酯/己烷反萃。将合并的有机相用浓氢氧化铵水溶液洗涤，干燥(硫
酸钠)，浓缩，并且在二氧化硅(乙酸乙酯/二氯甲烷)上色谱分离两次而得到标题化合物。

[0508] 1H NMR(300MHz，d4-MeOH)δppm 2.0-2.4(2H)，2.33(3H)，3.5-4.2(4H)，5.2-5.5(1H)，7.39(1H)，7.64(1H)，7.69(1H)；

[0509] MS(ESI)m/z 337(M+H)+.

[0510] 实施例35.N-[(2Z)-5-(羟甲基)-3-(2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0511] 实施例35A.N-[5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2-基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0512] 将实施例32A(1.973g，10.0mmol)悬浮到乙醇(25ml)中并且首先用1.0M pH约13的磷酸钾缓冲水溶液(2.0ml)并随后用37％甲醛水溶液(3.0ml，40mmol)处理。然后在
40℃加热混合物过夜。添加更多的缓冲液(2.0ml)并且继续加热直到次日。混合物用2M
H3PO4水溶液(1.5ml)处理，部分浓缩，并且由乙腈浓缩两次。将残余物悬浮在水(10ml)中并且用玻璃棒挤压来诱发固化。通过过滤收集固体，用水和3∶1乙酸乙酯/己烷清洗并
且在真空条件下干燥而得到标题化合物。

[0513] MS(ESI)m/z 228(M+H)+.

[0514] 实施例35B.N-[(2Z)-5-(羟甲基)-3-(2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0515] 实施例35A(46mg，0.20mmol)、碘化铜(I)(7.6mg，0.04mmol)、2-溴萘(50mg，0.24mmol)和碳酸铯(78mg，0.24mmol)被添加到具有含隔膜的盖子的反应小瓶，用氮气冲洗三次。然后添加2-氧代环己烷甲酸乙酯(12.8μL，0.08mmol)和无水二甲亚砜(0.20ml)通过隔膜，在室温下搅拌该混合物1小时，然后在黑暗中加热，首先在70℃达16小时并随后在90℃达5.5小时。然后混合物用浓氢氧化铵水溶液(0.60mL)猝灭，与4∶1乙酸乙酯/
己烷混合，通过硅藻土，用浓氢氧化铵水溶液和4∶1乙酸乙酯/己烷清洗。分离有机相，干燥(硫酸钠)，浓缩，并且在二氧化硅(乙酸乙酯/己烷)上色谱分离而得到标题化合物。

[0516] 1H NMR(300MHz，d4-MeOH)δppm 1.7-1.9(4H)，3.31(2H)，3.40(2H)，4.62(2H)，7.31(1H)，7.52-7.60(2H)，7.72(1H)，7.89-7.96(2H)，7.97(1H)，8.03(1H)；

[0517] MS(ESI)m/z 354(M+H)+.

[0518] 实施例36.(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-(羟甲基)-3-(2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0519] 实施例36A.(3R)-3-氟-N-1，3-噻唑-2-基吡咯烷-1-甲酰胺

[0520] 2-氨噻唑(10.02g，100mmol)和吡啶(8.3ml，103mmol)/无水乙睛(300ml)溶液被添加到N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(26.13g，102mmol)/乙腈(25ml)的稠悬浮液，用少量乙腈清洗。充分地搅拌该混合物又20分钟，然后添加(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(13.06g，
104mmol)和二异丙基乙胺(70ml，402mmol)，在室温下搅拌反应过夜，然后在真空条件下浓缩。残余物被溶解到乙酸乙酯(100ml)中，并随后用己烷(20ml)和3∶1水/盐水(20ml)
分配。分离水相并且反复地用5∶1乙酸乙酯/己烷反萃。将合并的有机相用盐水洗涤，
用更多的5∶1溶液反萃水相。然后浓缩合并的有机相。固体被溶解到6∶1二氯甲烷/
己烷中，与4∶1水/盐水混合并且滤过硅藻土，用6∶1二氯甲烷/己烷清洗。将滤液用
更多的稀盐水洗涤，分离水相并且用更多的6∶1溶液反萃。用稀盐水的这种洗涤再重复
两次。然后，干燥(硫酸钠)有机相并且在真空条件下浓缩而得到标题化合物。

[0521] 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm 1.93-2.26(2H)，3.36-3.81(4H)，5.36(1H)，7.03(1H)，7.35(1H)，10.7(1H)；

[0522] MS(ESI)216(M+H)+.

[0523] 实施例36B.(3R)-3-氟-N-[5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2-基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0524] 实施例36A(15.1g，70mmol)被悬浮到乙醇(100ml)中并且首先用1.0M pH约13的磷酸钾缓冲水溶液(40ml)并随后用37％甲醛水溶液(26.1ml，350mmol)处理。然后在
45℃加热混合物过夜，彻底搅拌。然后，混合物大部分被浓缩，并且由乙腈再浓缩两次。然后残余物用4M氯化铵水溶液(10ml)，浓氢氧化铵水溶液(10ml)，和4∶1乙酸乙酯/乙
腈(350ml)进行分配。分离水相并且用4∶1乙酸乙酯/乙腈萃取两次。合并的有机相用
1∶1盐水/浓氢氧化铵水溶液(20ml)洗涤三次，用更多的4∶1乙酸乙酯/乙腈反萃各
个水相两或三次。合并的有机相被干燥(硫酸钠)并且浓缩。糊状的残余物用乙腈(25ml)
稀释，用刮勺混合来诱发固化，用乙酸乙酯(10ml)进一步混合。通过过滤收集固体，首先用
1∶1乙腈/乙酸乙酯并随后用1∶1二氯甲烷/己烷清洗，然后在真空条件下干燥而得到
标题化合物。

[0525] 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm 1.9-2.25(2H)，3.3-3.8(4H)，4.52(2H)，5.26(1H)，5.35(1H)，7.15(1H)，10.7(1H)；

[0526] MS(ESI)m/z 268(M+H)+.

[0527] 实施例 36C.(3R)-3- 氟 -N-[(2Z)-5-( 羟甲基 )-3-(2- 萘基 )-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0528] 实施例36B(49mg，0.20mmol)、碘化铜(I)(7.6mg，0.04mmol)、2-溴萘(50mg，0.24mmol)和碳酸铯(98mg，0.30mmol)被添加到具有含隔膜的盖子的反应小瓶，用氮气冲洗三次。然后添加2-氧代环己烷甲酸乙酯(12.8μL，0.08mmol)和无水二甲亚砜(0.20ml)通过隔膜，在室温下搅拌该混合物1小时，然后在黑暗中加热，首先在70℃过夜并随后在
95℃一天。然后，混合物用浓氢氧化铵水溶液(0.60ml)猝灭，通过硅藻土，用乙酸乙酯清洗，浓缩，并且在二氧化硅(乙酸乙酯/己烷)上色谱分离而得到标题化合物。

[0529] 1H NMR(300MHz，d4-MeOH)δppm 1.85-2.3(2H)，3.3-3.8(4H)，4.63(2H)，5.0-5.35(1H)，7.32(1H)，7.54-7.60(2H)，7.72(1H)，7.90-8.06(4H)；

[0530] MS(ESI)m/z 372(M+H)+.

[0531] 实施例37.(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-(羟甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0532] 实施例36B(49mg，0.20mmol)、碘化铜(I)(7.6mg，0.04mmol)和碳酸铯(98mg，0.30mmol)被添加到具有含隔膜的盖子的反应小瓶，用氮气冲洗三次。然后添加
1-碘-4-(三氟甲基)苯(35μL，0.24mmol)、2-氧代环己烷甲酸乙酯(12.8μL，0.08mmol)和无水二甲亚砜(0.20ml)通过隔膜，在室温下搅拌该混合物1小时，然后在黑暗中在70℃加热过夜。然后，混合物用浓氢氧化铵水溶液(0.60ml)猝灭，通过硅藻土，用乙酸乙酯清洗，浓缩，并且在二氧化硅(乙酸乙酯/己烷)上色谱分离而得到标题化合物。

[0533] 1H NMR(500MHz，d4-MeOH)δppm 1.93-2.26(2H)，3.37-3.76(4H)，4.60(2H)，5.11-5.32(1H)，7.28(1H)，7.80-7.86(4H)；

[0534] MS(ESI)m/z 390(M+H)+.

[0535] 实施例38.(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-(羟甲基)-3-[5-(三氟甲基)噻吩-2-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0536] 实施例36B(74mg，0.30mmol)、碘化铜(I)(12mg，0.06mmol)和碳酸铯(147mg，0.45mmol)被添加到具有含隔膜的盖子的反应小瓶，用氮气冲洗三次。然后添加
2-溴-5-(三氟甲基)噻吩(48.5μL，0.36mmol)、2-氧代环己烷甲酸乙酯(19.5μL，
0.12mmol)和无水二甲亚砜(0.30ml)通过隔膜，在室温下搅拌该混合物30分钟，然后在
95℃在黑暗中加热19小时。然后，混合物用浓氢氧化铵水溶液(0.60ml)猝灭，通过硅藻土，用乙酸乙酯清洗，浓缩，并且使用乙腈/水10mM乙酸铵方法通过反相HPLC提纯而得到标题化合物。

[0537] 1H NMR(300MHz，d4-MeOH)δppm 2.0-2.4(2H)，3.5-4.15(4H)，4.63(2H)，5.21-5.49(1H)，7.35-7.38(1H)，7.45-7.49(1H)，7.77(1H)；

[0538] MS(ESI)m/z 396(M+H)+.

[0539] 实施例 39.(3R)-N-[(2Z)-3-(5- 氯噻吩 -2- 基)-5-( 羟甲基 )-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺

[0540] 实施例36B(74mg，0.30mmol)、碘化铜(I)(12mg，0.06mmol)和碳酸铯(147mg，0.45mmol)被添加到具有含隔膜的盖子的反应小瓶，用氮气冲洗三次。然后添加2-溴-5-氯噻吩(39.5μL，0.36mmol)、2-氧代环己烷甲酸乙酯(19.5μL，0.12mmol)和无水二甲亚砜(0.30ml)通过隔膜，在室温下搅拌该混合物30分钟，然后在95℃在黑暗中加热19小时。然后，混合物用浓氢氧化铵水溶液(0.60ml)猝灭，通过硅藻土，用乙酸乙酯清洗，浓缩，并且使用乙腈/水10mM乙酸铵方法通过反相HPLC提纯而得到标题化合物。

[0541] 1H NMR(300MHz，d4-MeOH)δppm 2.0-2.4(2H)，3.45-4.1(4H)，4.61(2H)，5.20-5.48(1H)，6.92(1H)，7.11(1H)，7.65(1H)；

[0542] MS(ESI)m/z 362(M+H)+.

[0543] 实施例40.(3R)-N-[(2Z)-3-(1-苯并噻吩 -5-基)-5-(羟甲基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺

[0544] 实施例36B(74mg，0.30mmol)、5-溴苯并[b]噻吩(77mg，0.36mmol)、碘化铜(I)(12mg，0.06mmol)和碳酸铯(147mg，0.45mmol)被添加到具有含隔膜的盖子的反应小瓶，用氮气冲洗三次。然后添加2-氧代环己烷甲酸乙酯(19.5μL，0.12mmol)和无水二甲亚砜(0.30ml)通过隔膜，在室温下搅拌该混合物30分钟，然后在95℃在黑暗中加热19小时。然后，混合物用浓氢氧化铵水溶液(0.60ml)猝灭，通过硅藻土，用乙酸乙酯清洗，浓缩，并且使用乙腈/水10mM乙酸铵方法通过反相HPLC提纯而得到标题化合物。

[0545] 1H NMR(300MHz，d4-MeOH)δppm 1.85-2.25(2H)，3.3-3.8(4H)，4.61(2H)，5.0-5.35(1H)，7.26(1H)，7.46(1H)，7.51-7.56(1H)，7.71(1H)，7.99-8.06(2H)；

[0546] MS(ESI)m/z 378(M+H)+.

[0547] 实施例41.(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-(羟甲基)-3-(2，2，4，4-四氟-4H-1，3-苯并二噁烯-6-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0548] 实施例36B(74mg，0.30mmol)、碘化铜(I)(12mg，0.06mmol)和碳酸铯(147mg，0.45mmol)被添加到具有含隔膜的盖子的反应小瓶，用氮气冲洗三次。然后添加6-溴-2，
2，4，4-四氟-4H-苯并[d][1，3]二噁烯(59μL，0.36mmol)、2-氧代环己烷甲酸乙酯
(19.5μL，0.12mmol)和无水二甲亚砜(0.30ml)通过隔膜，在室温下搅拌该混合物30分钟，然后在95℃在黑暗中加热19小时。然后，混合物用浓氢氧化铵水溶液(0.60ml)猝灭，通过硅藻土，用乙酸乙酯清洗，浓缩，并且使用乙腈/水10mM乙酸铵方法通过反相HPLC提纯而得到标题化合物。

[0549] 1H NMR(300MHz，d4-MeOH)δppm 1.9-2.3(2H)，3.3-3.8(4H)，4.60(2H)，5.07-5.38(1H)，7.31(1H)，7.47(1H)，7.92(1H)，8.20(1H)；

[0550] MS(ESI)m/z 452(M+H)+.

[0551] 实施例 42.(3R)-N-[(2Z)-3-(5，6-二氟-2-萘基)-5-(羟甲基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺

[0552] 实施例42A-6-溴-1，1-二氟萘-2(1H)-酮

[0553] 在氮气下，将含6-溴萘-2-醇(2g，8.97mmol)/N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的溶液滴加到Selectfluor氟化试剂/N，N-二甲基甲酰胺(8ml)的浆液中(实施例42A-42C
同样描述于US2003/0149315中)。在添加期间，反应混合物的温度维持在室温左右。在室温搅拌该溶液2小时。添加甲苯(40ml)并且搅拌混合物10分钟。然后添加水(30ml)并
且搅拌该混合物另外的10分钟。分离有机层和水层并且用水(2x50ml)洗涤。有机层用硫
酸钠干燥和浓缩而得到标题化合物。

[0554] 1H NMR(CDCl3)δppm 6.25(2H)，7.40(1H)，7.55(1H)-7.70(1H)；

[0555] MS(ESI)m/z 260(M+H)+.

[0556] 实施例42B.6-溴-1，1，2，2-四氟-1，2-二氢萘

[0557] 在氮气下加热6-溴-1，1-二氟萘-2(1H)-酮(1.74g，6.72mmol)/无水甲苯(6ml)溶液至60℃。然后，经由注射器添加Deoxofluor([双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟
化硫(2.478ml，13.44mmol))。在60-65℃搅拌反应混合物。3小时后，反应混合物被冷却至0℃(冰浴)并且通过滴加甲醇猝灭并于是随后用氢氧化钠(4M)中和。甲苯(25ml)被
添加到混合物并且分离水层。有机层用盐水(20ml)洗涤一次并且用水(20ml)洗涤一次并
随后用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂后，获得产物。粗制材料被添加到二氧化硅柱(SF40-150)+
并且用戊烷洗脱，分离6-溴-1，2，4-三氟萘MS(ESI)m/z 262(M+H) 自期望的6-溴-1，1，+
2，2-四氟-1，2-二氢萘MS(ESI)m/z 282(M+H)。

[0558] 实施例42C.6-溴-1，2-二氟萘在0℃锌(341mg，5.22mmol)被添加到6-溴-1，1，2，2-四氟-1，2-二氢萘(730mg，2.60mmol)/四氢呋喃和浓氢氧化铵(4ml)的搅拌混合物。
使混合物慢慢地升温至室温。6小时后，反应用35ml的二氯甲烷稀释并且萃取。将有机层用水(2x30ml)洗涤，干燥并且浓缩。在硅胶上使用戊烷∶己烷(1∶1)洗脱通过色谱分离
来提纯残余物，得到标题化合物。

[0559] 1H NMR(CDCl3)δppm 7.35(1H)，7.55(1H)，7.60(1H)，7.95(2H)；

[0560] MS(ESI)244(M+H)+.

[0561] 实施例42D.(3R)-N-[(2Z)-3-(5，6-二氟-2-萘基)-5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺

[0562] 实施例36B(49mg，0.20mmol)、6-溴-1，2-二氟萘(58mg，0.24mmol，实施例42C)、碘化铜(I)(7.6mg，0.04mmol)和碳酸铯(98mg，0.30mmol)被添加到具有含隔膜的盖子的反应小瓶，用氮气冲洗三次。然后添加2-氧代环己烷甲酸乙酯(12.8μL，0.08mmol)和无水二甲亚砜(0.20ml)通过隔膜，在室温下搅拌该混合物30分钟，然后在95℃在黑暗中加热过夜。然后，混合物用浓氢氧化铵水溶液(0.60ml)猝灭，通过硅藻土，用乙酸乙酯清洗，浓缩，并且使用乙腈/水10mM乙酸铵方法通过反相HPLC提纯而得到标题化合物。

[0563] 1H NMR(300MHz，d4-MeOH)δppm 1.8-2.35(2H)，3.3-3.8(4H)，4.62(2H)，5.01-5.36(1H)，7.34(1H)，7.54(1H)，7.82(1H)，7.91(1H)，8.13(1H)，8.20(1H)；

[0564] MS(ESI)m/z 408(M+H)+.

[0565] 实施例43.N-[(2Z)-5-甲基-3-苯基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0566] 向4mL装备有隔膜盖子和搅拌棒的小瓶中添加N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺(21mg，0.1mmol)、三氟甲烷磺酸铜(I)苯络合物(10mg，0.02mmol)、
5-氯-1，10-菲咯啉(8.5mg，0.04mmol)和碳酸铯(38.9mg，0.12mmol)。混合物被置于氮气气氛下。碘代苯(0.12mmol)/1-甲基-2-吡咯烷酮(1.0ml)被添加到混合物。在120℃加
热反应混合物过夜。添加浓氢氧化铵/水(1∶2，1ml)溶液并且过滤混合物并且在减压除
去溶剂。通过反相HPLC(C8，梯度10-100％乙腈/水/0.1％三氟乙酸)提纯残余物。

[0567] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.76(t，4H)2.20-2.23(m，3H)3.26(t，4H)7.12-7.15(m，1H)7.37-7.42(m，1H)7.48-7.54(m，2H)7.57-7.62(m，2H)；LCMS(APCI)m/z +
288(M+H).

[0568] 实施例44.N-[(2Z)-5-甲基-3-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0569] 用1-碘-3-甲苯代替碘代苯使用描述于实施例43中的程序制备标题化合物。

[0570] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.76(t，4H)2.17-2.25(m，3H)2.33-2.40(m，3H)3.26(t，4H)7.11-7.14(m，1H)7.18-7.23(m，1H)7.37-7.41(m，2H)7.42-7.45(m，1H)；

[0571] MS(ESI)m/z 302(M+H)+.

[0572] 实施例45.N-[(2Z)-5-甲基-3-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0573] 用1-碘-4-甲苯代替碘代苯使用描述于实施例43中的程序制备标题化合物。

[0574] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.76(t，4H)2.18-2.24(m，3H)2.32-2.37(m，3H)3.26(t，4H)7.07-7.11(m，1H)7.31(d，2H)7.47(d，2H)；

[0575] MS(ESI)m/z 302(M+H)+.

[0576] 实施例46.N-[(2Z)-3-(3-氨基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0577] 用3-碘苯胺代替碘代苯使用描述于实施例43中的程序制备标题化合物。

[0578] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.77(t，4H)2.20-2.25(m，3H)3.28(t，4H)7.02-7.08(m，1H)7.10-7.17(m，1H)7.22-7.30(m，1H)7.33-7.39(m，1H)7.42-7.49(m，
1H)；

[0579] MS(ESI)m/z 303(M+H)+.

[0580] 实施例47.N-[(2Z)-3-(3-羟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0581] 用3-碘苯酚代替碘代苯使用描述于实施例43中的程序制备标题化合物。

[0582] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.77(t，4H)2.16-2.24(m，3H)3.27(t，4H)6.76-6.81(m，1H)6.96-7.01(m，1H)7.03-7.06(m，1H)7.07-7.10(m，1H)7.25-7.34(m，
1H)；

[0583] MS(ESI)m/z 304(M+H)+，302(M-H)-.

[0584] 实施例48.N-[(2Z)-3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0585] 用1-碘-4-甲氧基苯代替碘代苯使用描述于实施例43中的程序制备标题化合物。

[0586] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.68-1.82(m，4H)2.17-2.25(m，3H)3.18-3.32(m，4H)3.78-3.83(m，3H)6.99-7.09(m，3H)7.46-7.52(m，2H)；

[0587] MS(ESI)m/z 318(M+H)+.

[0588] 实施例49.N-[(2Z)-3-(3-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0589] 用1-氟-3-碘代苯代替碘代苯使用描述于实施例43中的程序制备标题化合物。

[0590] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.77(t，4H)2.17-2.25(m，3H)3.29(t，4H)7.17-7.21(m，1H)7.21-7.27(m，1H)7.45-7.50(m，1H)7.52-7.58(m，1H)7.58-7.63(m，
1H)；

[0591] MS(ESI)m/z 306(M+H)+.

[0592] 实施例50.N-[(2Z)-3-(3-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0593] 用1-氯-3-碘代苯代替碘代苯使用描述于实施例43中的程序制备标题化合物。

[0594] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.78(t，4H)2.18-2.25(m，3H)3.28(t，4H)7.18-7.21(m，1H)7.43-7.48(m，1H)7.51-7.56(m，1H)7.56-7.61(m，1H)7.80-7.83(m，
1H)；

[0595] MS(ESI)m/z 322(M+H)+.

[0596] 实施例51.N-[(2Z)-3-(2-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0597] 用1-溴-2-碘代苯代替碘代苯使用描述于实施例43中的程序制备标题化合物。

[0598] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.59-1.81(m，4H)2.17-2.25(m，3H)2.92-3.34(m，4H)6.91-6.96(m，1H)7.38-7.50(m，2H)7.51-7.58(m，1H)7.79-7.85(m，
1H)；

[0599] MS(ESI)m/z 368(M+H)+.

[0600] 实施例52.N-[(2Z)-3-(3-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0601] 用1-溴-3-碘代苯代替碘代苯使用描述于实施例43中的程序制备标题化合物。

[0602] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.73-1.85(m，4H)2.17-2.26(m，3H)3.23-3.35(m，4H)7.16-7.22(m，1H)7.43-7.51(m，1H)7.54-7.64(m，2H)7.92-7.99(m，
1H)；

[0603] MS(ESI)m/z 368(M+H)+.

[0604] 实施例53.N-[(2Z)-3-(3-氰基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0605] 用3-碘苄腈代替碘代苯使用描述于实施例43中的程序制备标题化合物。

[0606] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.73-1.83(m，4H)2.20-2.25(m，3H)3.23-3.32(m，4H)7.22-7.26(m，1H)7.67-7.74(m，1H)7.82-7.86(m，1H)7.97-8.02(m，
1H)8.15-8.19(m，1H)；

[0607] MS(ESI)m/z 313(M+H)+.

[0608] 实施例54.N-[(2Z)-3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0609] 用4-碘苄腈代替碘代苯使用描述于实施例43中的程序制备标题化合物。

[0610] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.71-1.84(m，4H)2.20-2.25(m，3H)3.30(t，4H)7.21-7.26(m，1H)7.90(d，2H)7.97(d，2H)；

[0611] MS(ESI)m/z 313(M+H)+.

[0612] 实施例55.N-[(2Z)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0613] 用4-溴-N，N-二甲苯胺代替碘代苯使用描述于实施例43中的程序制备标题化合物。

[0614] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.72-1.81(m，4H)2.18-2.22(m，3H)2.94-2.99(m，6H)3.22-3.29(m，4H)6.87(d，2H)7.02-7.06(m，1H)7.40(d，2H)；

[0615] MS(ESI)m/z 331(M+H)+.

[0616] 实施例56.N-[(2Z)-5-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0617] 用1-碘-3-(三氟甲基)苯代替碘代苯使用描述于实施例43中的程序制备标题化合物。

[0618] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.70-1.84(m，4H)2.18-2.27(m，3H)3.22-3.34(m，4H)7.25-7.30(m，1H)7.72-7.78(m，2H)7.85-7.91(m，1H)8.16-8.20(m，
1H)；

[0619] MS(ESI)m/z 356(M+H)+.

[0620] 实施例57.N-[(2Z)-5-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0621] 用1-碘-3-(三氟甲氧基)苯代替碘代苯使用描述于实施例43中的程序制备标题化合物。

[0622] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.70-1.83(m，4H)2.19-2.24(m，3H)3.22-3.32(m，4H)7.17-7.23(m，1H)7.37-7.43(m，1H)7.60-7.68(m，2H)7.76-7.81(m，
1H)；

[0623] MS(ESI)m/z 372(M+H)+.

[0624] 实施例58.N-[(2Z)-5-甲基-3-(4-苯氧基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0625] 用1-碘-4-苯氧基苯代替碘代苯使用描述于实施例43中的程序制备标题化合物。

[0626] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.72-1.82(m，4H)2.20-2.24(m，3H)3.23-3.32(m，4H)7.04-7.24(m，4H)7.40-7.48(m，1H)7.57-7.68(m，5H)；

[0627] MS(ESI)m/z 380(M+H)+.

[0628] 实施例59.N-[(2Z)-3-[4-(苄氧基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0629] 用1-(苄氧基)-4-碘代苯代替碘代苯使用描述于实施例43中的程序制备标题化合物。

[0630] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.72-1.81(m，4H)2.17-2.23(m，3H)3.20-3.29(m，4H)5.12-5.16(m，2H)7.06-7.09(m，1H)7.09-7.15(m，2H)7.32-7.38(m，
1H)7.38-7.45(m，2H)7.45-7.52(m，4H)；

[0631] MS(ESI)m/z 394(M+H)+.

[0632] 实施例60.N-[(2Z)-3-(3，4-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0633] 用4-碘-1，2-二甲苯代替碘代苯使用描述于实施例43中的程序制备标题化合物。

[0634] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.70-1.82(m，4H)2.19-2.23(m，3H)2.24-2.29(m，6H)3.22-3.32(m，4H)7.07-7.10(m，1H)7.23-7.27(m，1H)7.29-7.33(m，
1H)7.36-7.39(m，1H)；

[0635] MS(ESI)m/z 316(M+H)+.

[0636] 实施例61.N-[(2Z)-3-(3，5-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0637] 用1-碘-3，5-二甲苯代替碘代苯使用描述于实施例43中的程序制备标题化合物。

[0638] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.77(t，4H)2.18-2.23(m，3H)2.28-2.35(m，6H)3.27(t，4H)7.01-7.04(m，1H)7.09-7.13(m，1H)7.21-7.25(m，2H)；

[0639] MS(ESI)m/z 316(M+H)+.

[0640] 实施例62.N-[(2Z)-5-甲基-3-吡啶-2-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0641] 用2-碘吡啶代替碘代苯使用描述于实施例43中的程序制备标题化合物。

[0642] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.77-1.88(m，4H)2.18-2.26(m，3H)3.27-3.49(m，4H)7.37-7.42(m，1H)7.57-7.59(m，1H)7.97-8.04(m，1H)8.41(d，
1H)8.50-8.55(m，1H)；

[0643] MS(ESI)m/z 289(M+H)+.

[0644] 实施例63

[0645] 实施例63已经删除并且不是本文件的一部分。

[0646] 实施例64.N-[(2Z)-3-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0647] 用1，2-二氯-4-碘代苯代替碘代苯使用描述于实施例43中的程序制备标题化合物。

[0648] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.73-1.83(m，4H)2.18-2.24(m，3H)3.25-3.34(m，4H)7.20-7.23(m，1H)7.65(dd，1H)7.76(d，1H)8.04(d，1H)；

[0649] MS(ESI)m/z 356(M+H)+.

[0650] 实施例65.N-[(2Z)-3-(3，5-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0651] 用1，3-二氯-5-碘代苯代替碘代苯使用描述于实施例43中的程序制备标题化合物。

[0652] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.74-1.85(m，4H)2.18-2.24(m，3H)3.25-3.36(m，4H)7.23-7.27(m，1H)7.59-7.65(m，1H)7.80-7.84(m，2H)；

[0653] MS(ESI)m/z 356(M+H)+.

[0654] 实施例66.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0655] 向4mL装备有隔膜盖子和搅拌棒的小瓶中添加N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺(50mg，0.24mmol)、三氟甲烷磺酸铜(I)苯络合物(23.8mg，0.05mmol)、
5-氯-1，10-菲咯啉(20.3mg，0.09mmol)和碳酸铯(84.8mg，0.26mmol)。混合物被置于氮气气氛下。(4-溴苯基)(甲基)硫烷(0.28mmol)/1-甲基-2-吡咯烷酮(1.0ml)被添加
到混合物。在120℃加热反应混合物过夜。添加浓氢氧化铵/水(1∶2，1ml)溶液并且过
滤混合物并且在减压除去溶剂。通过反相HPLC(C8，梯度10-100％乙腈/水/0.1％三氟乙
酸)提纯残余物。

[0656] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.71-1.81(m，4H)2.18-2.24(m，3H)2.47-2.52(m，3H)3.22-3.31(m，4H)7.09-7.13(m，1H)7.36(d，2H)7.55(d，2H)；

[0657] MS(ESI)m/z 334(M+H)+.

[0658] 实施例67.N-[(2Z)-3-(3-甲氧苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0659] 用1-碘-3-甲氧基苯代替(4-溴苯基)(甲基)硫烷使用描述于实施例66中的程序制备标题化合物。

[0660] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.70-1.83(m，4H)2.18-2.25(m，3H)3.22-3.35(m，4H)3.78-3.83(m，3H)6.95(d，1H)7.11-7.19(m，2H)7.20-7.26(m，
1H)7.37-7.46(m，1H)；

[0661] MS(ESI)m/z 318(M+H)+.

[0662] 实施例68.N-[(2Z)-3-(4-氯-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0663] 用4-溴-1-氯-2-甲苯代替(4-溴苯基)(甲基)硫烷使用描述于实施例66中的程序制备标题化合物。

[0664] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.70-1.84(m，4H)2.16-2.24(m，3H)2.34-2.41(m，3H)3.22-3.33(m，4H)7.12-7.16(m，1H)7.46-7.56(m，2H)7.60-7.64(m，
1H)；

[0665] MS(ESI)m/z 336(M+H)+.

[0666] 实施例69.N-[(2Z)-3-(4-苄基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0667] 在装有搅拌棒的4mL小瓶中，添加N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺(58mg，0.27mmol)，随后三氟甲烷磺酸铜(I)苯络合物(27mg，0.05mmol)、5-氯-1，10-菲咯啉(23mg，0.11mmol)和碳酸铯(97mg，0.3mmol)。将具有隔膜的放松盖子置于小瓶上，并且在真空烘箱中将小瓶置于真空条件下30分钟。固体混合物用氮气吹扫数次。然后，溶于
1-甲基-2-吡咯烷酮(1.0ml)的1-苄基-4-溴苯(74mg，0.3mmol)被添加到混合物。小瓶
盖上盖子并且置于加热器/搅拌器上并且被加热到120℃过夜。然后，添加1ml的浓氢氧化铵/水(1∶2)溶液。反应被过滤并且浓缩至干燥。通过反相HPLC(C8，梯度10-100％乙
腈/水/0.1％三氟乙酸)提纯残余物。

[0668] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.66-1.86(m，4H)2.16-2.22(m，3H)3.19-3.31(m，4H)3.96-4.02(m，2H)7.07-7.12(m，1H)7.17-7.24(m，1H)7.25-7.38(m，
6H)7.49-7.54(m，2H)；

[0669] MS(ESI)m/z 378(M+H)+.

[0670] 实施例70.N-[(2Z)-3-(1-苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0671] 用5-溴苯并[b]噻吩代替1-苄基-4-溴苯使用描述于实施例69中的程序制备标题化合物。

[0672] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.63-1.82(m，4H)2.18-2.28(m，3H)3.02-3.39(m，4H)7.18-7.21(m，1H)7.53(d，1H)7.59(dd，1H)7.85(d，1H)8.06-8.13(m，
2H)；

[0673] MS(ESI)m/z 344(M+H)+.

[0674] 实施例71.N-[(2Z)-5-甲基-3-(5-甲基噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0675] 用2-溴-5-甲基噻吩代替1-苄基-4-溴苯使用描述于实施例69中的程序制备标题化合物。

[0676] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.79-1.93(m，4H)2.21-2.24(m，3H)2.41-2.44(m，3H)3.34(t，2H)3.58(t，2H)6.71(dd，1H)7.12(d，1H)7.48-7.56(m，1H)；

[0677] MS(ESI)m/z 308(M+H)+.

[0678] 实施例72.N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0679] 用5-溴-2-甲基苯并[d]噻唑代替1-苄基-4-溴苯使用描述于实施例69中的程序制备标题化合物。

[0680] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.67-1.81(m，4H)2.20-2.27(m，3H)2.81-2.85(m，3H)3.18-3.33(m，4H)7.20-7.24(m，1H)7.63(dd，1H)8.08-8.16(m，2H)；

[0681] MS(ESI)m/z 359(M+H)+.

[0682] 实施例 73.N-[(2Z)-5-甲基 -3-[6-(三氟甲基 )吡啶 -3-基]-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0683] 用5-溴-2-(三氟甲基)吡啶代替1-苄基-4-溴苯使用描述于实施例69中的程序制备标题化合物。

[0684] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.74-1.82(m，4H)2.22-2.25(m，3H)3.25-3.34(m，4H)7.32-7.35(m，1H)8.08(d，1H)8.42(dd，1H)9.07-9.13(m，1H)；

[0685] MS(ESI)m/z 357(M+H)+.

[0686] 实施例 74.N-[(2Z)-5-甲基 -3-[5-(三氟甲基 )吡啶 -3-基]-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0687] 用3-溴-5-(三氟甲基)吡啶代替1-苄基-4-溴苯使用描述于实施例69中的程序制备标题化合物。

[0688] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.72-1.83(m，4H)2.21-2.25(m，3H)3.21-3.36(m，4H)7.37-7.41(m，1H)8.67-8.70(m，1H)8.94-8.96(m，1H)9.12-9.14(m，
1H)；

[0689] MS(ESI)m/z 357(M+H)+.

[0690] 实施例75.N-[(2Z)-3-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0691] 在装有搅拌棒的4mL小瓶中，添加N-1，3-噻唑-2-基吡咯烷-1-甲酰胺(53mg，0.27mmol、实施例32A)，随后三氟甲烷磺酸铜(I)苯络合物(27mg，0.05mmol)、5-氯-1，
10-菲咯啉(23mg，0.11mmol)和碳酸铯(97mg，0.3mmol)。将具有隔膜的放松盖子置于小瓶上，并且然后在真空烘箱中将小瓶置于真空条件下30分钟。混合物用氮气吹扫数次。然后，溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(1.0ml)的(4-溴苯基)(甲基)硫烷(61mg，0.3mmol)被添加到
固体混合物。小瓶盖上盖子并且置于加热器/搅拌器上并且被加热到120℃过夜。然后，添加1ml的浓氢氧化铵/水(1∶2)溶液。反应被过滤并且浓缩至干燥。通过反相HPLC(C8，
梯度10-100％乙腈/水/0.1％三氟乙酸)提纯残余物。

[0692] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.72-1.81(m，4H)2.51-2.52(m，3H)3.18-3.32(m，4H)6.81(d，1H)7.34-7.42(m，3H)7.52-7.60(m，2H)；

[0693] MS(ESI)m/z 320(M+H)+.

[0694] 实施例76.N-[(2Z)-3-苯基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0695] 用碘代苯代替(4-溴苯基)(甲基)硫烷使用描述于实施例75中的程序制备标题化合物。

[0696] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.66-1.81(m，4H)3.16-3.33(m，4H)6.82(d，1H)7.36-7.44(m，2H)7.49-7.56(m，2H)7.58-7.64(m，2H)；

[0697] MS(ESI)m/z 274(M+H)+.

[0698] 实施例77.N-[(2Z)-3-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0699] 用1-氯-3-碘代苯代替(4-溴苯基)(甲基)硫烷使用描述于实施例75中的程序制备标题化合物。

[0700] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.72-1.84(m，4H)3.23-3.33(m，4H)6.83(d，1H)7.40-7.50(m，2H)7.52-7.63(m，2H)7.77-7.86(m，1H)；

[0701] MS(ESI)m/z 308(M+H)+.

[0702] 实施例78.N-[(2Z)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0703] 用1-碘-3-(三氟甲基)苯代替(4-溴苯基)(甲基)硫烷使用描述于实施例75中的程序制备标题化合物。

[0704] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.69-1.87(m，4H)3.19-3.37(m，4H)6.86(d，1H)7.53(d，1H)7.75-7.80(m，2H)7.86-7.93(m，1H)8.16-8.21(m，1H)；

[0705] MS(ESI)m/z 342(M+H)+.

[0706] 实施例79.N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0707] 用1-氯-4-碘代苯代替(4-溴苯基)(甲基)硫烷使用描述于实施例75中的程序制备标题化合物。

[0708] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.66-1.84(m，4H)3.17-3.34(m，4H)6.83(d，1H)7.41(d，1H)7.55-7.70(m，4H)；

[0709] MS(ESI)308(M+H)+.

[0710] 实施例80.N-[(2Z)-3-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0711] 用1-碘-4-甲苯代替(4-溴苯基)(甲基)硫烷使用描述于实施例75中的程序制备标题化合物。

[0712] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.69-1.82(m，4H)2.34-2.38(m，3H)3.19-3.32(m，4H)6.81(d，1H)7.27-7.39(m，3H)7.44-7.57(m，2H)；

[0713] MS(ESI)m/z 288(M+H)+.

[0714] 实施例81.N-[(2Z)-3-(4-氯-3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0715] 用4-溴-1-氯-2-甲苯代替(4-溴苯基)(甲基)硫烷使用描述于实施例75中的程序制备标题化合物。

[0716] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1-71-1.82(m，4H)2.36-2.39(m，3H)3.21-3.31(m，4H)6.83(d，1H)7.40(d，1H)7.46-7.58(m，2H)7.60-7.66(m，1H)；

[0717] MS(ESI)m/z 322(M+H)+.

[0718] 实施例82.N-[(2Z)-3-(3，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0719] 用1，2-二氯-4-碘代苯代替(4-溴苯基)(甲基)硫烷使用描述于实施例75中的程序制备标题化合物。

[0720] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.75-1.82(m，4H)3.27-3.33(m，4H)6.85(d，1H)7.47(d，1H)7.66(dd，1H)7.76-7.79(m，1H)8.03-8.07(m，1H)；

[0721] MS(ESI)m/z 342(M+H)+.

[0722] 实施例83.N-[(2Z)-3-(3，4-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0723] 用4-碘-1，2-二甲苯代替(4-溴苯基)(甲基)硫烷使用描述于实施例75中的程序制备标题化合物。

[0724] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.74-1.80(m，4H)2.24-2.29(m，6H)3.21-3.29(m，4H)6.80(d，1H)7.24-7.41(m，4H)；

[0725] MS(ESI)m/z 302(M+H)+.

[0726] 实施例84.N-[(2Z)-3-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0727] 用4-碘苄腈代替(4-溴苯基)(甲基)硫烷使用描述于实施例75中的程序制备标题化合物。

[0728] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.72-1.85(m，4H)3.21-3.35(m，4H)6.87(d，1H)7.49(d，1H)7.86-7.94(m，2H)7.95-8.02(m，2H)；

[0729] MS(ESI)m/z 299(M+H)+.

[0730] 实施例85.N-[(2Z)-3-(3-氯-4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0731] 用4-溴-2-氯-1-甲苯代替(4-溴苯基)(甲基)硫烷使用描述于实施例75中的程序制备标题化合物。

[0732] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.75-1.81(m，4H)2.36-2.40(m，3H)3.23-3.32(m，4H)6.82(d，1H)7.41(d，1H)7.47-7.51(m，2H)7.77-7.81(m，1H)；

[0733] MS(ESI)m/z 322(M+H)+.

[0734] 实施例86.N-[(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0735] 用1-溴-4-(二氟甲氧基)苯代替(4-溴苯基)(甲基)硫烷使用描述于实施例75中的程序制备标题化合物。

[0736] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.71-1.80(m，4H)3.20-3.37(m，4H)6.84(d，1H)7.24-7.28(m，1H)7.29-7.35(m，2H)7.37-7.42(m，1H)7.62-7.73(m，2H)；

[0737] MS(ESI)m/z 340(M+H)+.

[0738] 实施例87.N-[(2Z)-3-(3，5-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺

[0739] 实施例87A.2，2-二甲基-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)丙酰胺

[0740] 在无水乙睛(80ml)中混合5-甲基噻唑-2-胺(5.71g，50.0mmol)和新戊酰氯(约6.78ml，55.0mmol)并且用三乙胺(14.0ml，100mmol)处理，结果温升。15分钟后，用水浴冷却升温悬浮液5分钟。通过过滤收集固体并且用更多的乙腈清洗。滤液被部分浓缩并且还通过过滤收集沉淀的固体并且用乙腈清洗。合并两次收获物并且用水清洗，当固体从滤液中沉淀时，通过过滤收集它们并且添加到先前收集的材料中。将粗产物用1∶1二氯甲烷
/己烷洗涤并且在真空条件下干燥而得到标题化合物。

[0741] 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm 1.22(9H)，2.33(3H)，7.13(1H)，11.51(1H)；

[0742] MS(DCI)m/z 199(M+H)+.

[0743] 实施例87B.N-[(2Z)-3-(3，5-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺

[0744] 在装有搅拌棒的4mL小瓶中，添加2，2-二甲基-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)丙酰胺(71mg，0.35mmol)，随后三氟甲烷磺酸铜(I)苯络合物(35mg，0.07mmol)、5-氯-1，
10-菲咯啉(30mg，0.14mmol)和碳酸铯(126mg，0.39mmol)。将具有隔膜的放松盖子置于
小瓶上，并且在真空烘箱中将小瓶置于真空条件下30分钟。固体混合物用氮气吹扫数次。
然后，溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(1.0ml)的1，3-二氯-5-碘代苯(115mg，0.42mmol)被
添加到固体混合物。小瓶盖上盖子并且置于加热器/搅拌器上并且被加热到120℃过夜。
然后，添加1ml的浓氢氧化铵/水(1∶2)溶液。反应被过滤并且浓缩至干燥。通过反相
HPLC(C8，梯度10-100％乙腈/水/0.1％三氟乙酸)提纯残余物。

[0745] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.08-1.12(m，9H)2.25-2.31(m，3H)7.41-7.47(m，1H)7.68(t，1H)7.81-7.85(m，2H)；

[0746] MS(ESI)m/z 343(M+H)+.

[0747] 实施例88.N-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基1-2，2-二甲基丙酰胺

[0748] 用1-氟-4-碘代苯代替1，3-二氯-5-碘代苯使用描述于实施例87B中的程序制备标题化合物。

[0749] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.05-1.11(m，9H)2.23-2.31(m，3H)7.28-7.43(m，3H)7.61-7.71(m，2H)；

[0750] MS(ESI)m/z 293(M+H)+.

[0751] 实施例89.N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺

[0752] 用1-氯-4-碘代苯代替1，3-二氯-5-碘代苯使用描述于实施例87B中的程序制备标题化合物。

[0753] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.03-1.14(s，9H)2.26-2.31(m，3H)7.38-7.42(m，1H)7.59-7.71(m，4H)；

[0754] MS(ESI)m/z 309(M+H)+.

[0755] 实施例90.N-[(2Z)-3-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺

[0756] 用1，2-二氯-4-碘代苯代替1，3-二氯-5-碘代苯使用描述于实施例87B中的程序制备标题化合物。

[0757] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.07-1.11(m，9H)2.25-2.30(m，3H)7.36-7.43(m，1H)7.64(dd，1H)7.79(d，1H)8.04-8.08(m，1H)；

[0758] MS(ESI)m/z 343(M+H)+.

[0759] 实施例91.2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺

[0760] 用1-碘-4-(三氟甲基)苯代替1，3-二氯-5-碘代苯使用描述于实施例87B中的程序制备标题化合物。

[0761] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.07-1.10(m，9H)2.25-2.33(m，3H)7.40-7.45(m，1H)7.91(q，4H)；

[0762] MS(ESI)m/z 343(M+H)+.

[0763] 实施例92.N-[(2Z)-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0764] 在装有搅拌棒的4mL小瓶中，添加N-1，3-噻唑-2-基吡咯烷-1-甲酰胺(46mg，0.23mmol，实施例32A)，随后三氟甲烷磺酸铜(I)苯络合物(30mg，0.05mmol)、5-氯-1，
10-菲咯啉(23mg，0.09mmol)和碳酸铯(100mg，0.3mmol)。将具有隔膜的放松盖子置于小瓶上，并且在真空烘箱中将小瓶置于真空条件下30分钟。固体混合物用氮气吹扫数次。然后，溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(1.0ml)的5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(68mg，0.3mmol)被
添加到固体混合物。小瓶盖上盖子并且置于加热器/搅拌器上并且被加热到120℃过夜。
然后，添加1ml的浓氢氧化铵/水(1∶2)溶液。反应被过滤并且浓缩至干燥。通过反相
HPLC(C18，梯度10-95％乙腈/水/0.1％三氟乙酸)提纯残余物，得到标题化合物。

[0765] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.71-1.84(m，4H)3.28-3.37(m，4H)6.93(d，1H)7.59(d，1H)8.09(d，1H)8.45(dd，1H)9.09-9.14(m，1H)；

[0766] MS(ESI)m/z 343(M+H)+.

[0767] 实施例93.N-[(2Z)-3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0768] 用4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯代替5-溴-2-(三氟甲基)吡啶使用描述于实施例92中的程序制备标题化合物。

[0769] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.75-1.85(m，4H)3.26-3.37(m，4H)6.89(d，1H)7.53(d，1H)7.74-7.83(m，1H)7.90-8.06(m，2H)；

[0770] MS(ESI)m/z 360(M+H)+.

[0771] 实施例94.N-[(2Z)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0772] 用5-溴-2-氟-3-甲基吡啶代替5-溴-2-(三氟甲基)吡啶使用描述于实施例92中的程序制备标题化合物。

[0773] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.69-1.87(m，4H)2.24-2.34(m，3H)3.20-3.36(m，4H)6.87(d，1H)7.46(d，1H)8.17(dd，1H)8.32-8.37(m，1H)；

[0774] MS(ESI)m/z 307(M+H)+.

[0775] 实施例95.2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(5-甲基噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺

[0776] 在装有搅拌棒的4mL小瓶中，添加2，2-二甲基-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)丙酰胺(62mg，0.3mmol，实施例87A)，随后三氟甲烷磺酸铜(I)苯络合物(31mg，0.06mmol)、
5-氯-1，10-菲咯啉(26mg，0.12mmol)和碳酸铯(107mg，0.33mmol)。将具有隔膜的放松盖子置于小瓶上，并随后在真空烘箱中将小瓶置于真空条件下30分钟。混合物用氮气吹扫数次。然后，溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(1.0ml)的2-溴-5-甲基噻吩(58mg，0.33mmol)被
添加到固体混合物。小瓶盖上盖子并且置于加热器/搅拌器上并且被加热到120℃过夜。
然后，添加1ml的浓氢氧化铵/水(1∶2)溶液。反应被过滤并且浓缩至干燥。通过反相
HPLC(C8，梯度10-100％乙腈/水/0.1％三氟乙酸)提纯残余物，得到标题化合物。

[0777] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.23-1.27(m，9H)2.28-2.31(m，3H)2.43-2.46(m，3H)6.70-6.76(m，1H)7.22(d，1H)7.68-7.75(m，1H)；

[0778] MS(ESI)m/z 295(M+H)+.

[0779] 实施例96.N-[(2Z)-3-(6-氟吡啶-3-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺

[0780] 用2-氟-5-碘吡啶代替2-溴-5-甲基噻吩使用描述于实施例95中的程序制备标题化合物。

[0781] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.04-1.11(m，9H)2.26-2.32(m，3H)7.30-7.52(m，2H)8.26-8.32(m，1H)8.50-8.54(m，1H)；

[0782] MS(ESI)m/z 294(M+H)+.

[0783] 实施例97.2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺

[0784] 用5-溴-2-(三氟甲基)吡啶代替2-溴-5-甲基噻吩使用描述于实施例95中的程序制备标题化合物。

[0785] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.09-1.11(m，9H)2.30-2.33(m，3H)7.48-7.54(m，1H)8.14(d，1H)8.41(dd，1H)9.09-9.13(m，1H)；

[0786] MS(ESI)m/z 344(M+H)+.

[0787] 实施例 98.N-[(2Z)-3-[3-氟-4-( 三氟甲基) 苯基]-5- 甲基-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺

[0788] 用4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯代替2-溴-5-甲基噻吩使用描述于实施例95中的程序制备标题化合物。

[0789] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.09-1.13(m，9H)2.27-2.31(m，3H)7.41-7.50(m，1H)7.73-7.77(m，1H)7.94-8.02(m，2H)；

[0790] MS(ESI)m/z 361(M+H)+.

[0791] 实施例99.N-[(2Z)-3-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺

[0792] 用5-溴-2-氟-3-甲基吡啶代替2-溴-5-甲基噻吩使用描述于实施例95中的程序制备标题化合物。

[0793] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.06-1.10(m，9H)2.27-2.30(m，3H)2.30-2.34(m，3H)7.35-7.44(m，1H)8.15(dd，1H)8.30-8.39(m，1H)；

[0794] MS(ESI)m/z 308(M+H)+.

[0795] 实施例 100.2，2-二甲基 -N-[(2Z)-5-甲基 -3-[6-(1H-吡唑 -1-基) 吡啶-2-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺

[0796] 用2-溴-6-(1H-吡唑-1-基)吡啶代替2-溴-5-甲基噻吩使用描述于实施例95中的程序制备标题化合物。

[0797] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.16-1.21(m，9H)2.30-2.34(m，3H)6.61-6.66(m，1H)7.86-7.92(m，2H)7.96-7.98(m，1H)8.21(t，1H)8.45(d，
1H)8.74-8.77(m，1H)；

[0798] MS(ESI)m/z 342(M+H)+.

[0799] 实施例101.N-[(2Z)-3-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺

[0800] 用4-溴-2-氟吡啶代替2-溴-5-甲基噻吩使用描述于实施例95中的程序制备标题化合物。

[0801] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.06-1.19(m，9H)2.28-2.30(m，3H)7.52-7.55(m，1H)7.71-7.74(m，1H)7.77-7.82(m，1H)8.42(d，1H)；

[0802] MS(ESI)m/z 294(M+H)+.

[0803] 实施例102.(3R)-N-[(2Z)-3-(3-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺

[0804] 在装有搅拌棒的4mL小瓶中，添加(3R)-3-氟-N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺(40mg，0.17mmol，实施例34A)，随后三氟甲烷磺酸铜(I)苯络合物(17mg，
0.03mmol)、5-氯-1，10-菲咯啉(15mg，0.07mmol)和碳酸铯(61mg，0.19mmol)。将具有隔膜的放松盖子置于小瓶上，并随后在真空烘箱中将小瓶置于真空条件下30分钟。混合物用氮气吹扫数次。溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(1.0ml)的1，3-二溴苯(47mg，0.2mmol)被添
加到混合物。小瓶盖上盖子并且置于加热器/搅拌器上并且被加热到120℃过夜。然后，添加1ml的浓氢氧化铵/水(1∶2)溶液。反应被过滤并且浓缩至干燥。通过反相HPLC(C8，
梯度10-100％乙腈/水/0.1％三氟乙酸)提纯残余物，得到标题化合物。

[0805] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.92-2.16(m，2H)2.20-2.25(m，3H)3.24-3.67(m，4H)5.28(dd，1H)7.17-7.27(m，1H)7.43-7.52(m，1H)7.57-7.67(m，
2H)7.90-7.98(m，1H)；

[0806] MS(ESI)m/z 384(M+H)+.

[0807] 实施例103.(3R)N-[(2Z)-3-(4- 氰基 -3-甲基苯基 )-5-甲基-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺

[0808] 用4-溴-2-甲基苄腈代替1，3-二溴苯使用描述于实施例102中的程序制备标题化合物。

[0809] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.91-2.19(m，2H)2.18-2.28(m，3H)3.26-3.66(m，4H)5.26(dd，1H)7.19-7.28(m，1H)7.68-7.75(m，1H)7.76-7.84(m，
1H)7.86-7.97(m，1H)；

[0810] MS(ESI)m/z 345(M+H)+.

[0811] 实施例 104.(3R)-3-氟 -N-[(2Z)-5- 甲基 -3-(3- 甲基苯基 )-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0812] 用1-溴-3-甲苯代替1，3-二溴苯使用描述于实施例102中的程序制备标题化合物。

[0813] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.94-2.16(m，2H)2.20-2.24(m，3H)2.35-2.38(m，3H)3.18-3.66(m，4H)5.11-5.39(m，1H)7.12-7.17(m，1H)7.19-7.26(m，
1H)7.34-7.45(m，3H)；

[0814] MS(ESI)m/z 320(M+H)+.

[0815] 实施例105.(3R)-N-[(2Z)-3-(4-溴苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺

[0816] 用1，4-二溴苯代替1，3-二溴苯使用描述于实施例102中的程序制备标题化合物。

[0817] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.91-2.16(m，2H)2.18-2.28(m，3H)2.95-3.67(m，4H)5.07-5.43(m，1H)7.12-7.21(m，1H)7.54-7.66(m，2H)7.66-7.74(m，
2H)；

[0818] MS(ESI)m/z 384(M+H)+.

[0819] 实施例106.(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5- 甲基-3-(4-苯氧基苯基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0820] 用1-溴-4-苯氧基苯代替1，3-二溴苯使用描述于实施例102中的程序制备标题化合物。

[0821] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.88-2.17(m，2H)2.18-2.26(m，3H)3.22-3.65(m，4H)5.09-5.41(m，1H)7.06-7.18(m，5H)7.19-7.26(m，1H)7.42-7.49(m，
2H)7.56-7.65(m，2H)；

[0822] MS(ESI)m/z 398(M+H)+.

[0823] 实施例 107.(3R)-3-氟 -N-[(2Z)-5- 甲基 -3-(4- 甲基苯基 )-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0824] 用1-溴-4-甲苯代替1，3-二溴苯使用描述于实施例102中的程序制备标题化合物。

[0825] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.88-2.16(m，2H)2.19-2.25(m，3H)2.34-2.39(m，3H)3.06-3.65(m，4H)5.17-5.36(m，1H)7.10-7.16(m，1H)7.29-7.35(m，
2H)7.43-7.50(m，2H)；

[0826] MS(ESI)m/z 320(M+H)+.

[0827] 实施例108.(3R)-N-[(2Z)-3-(4-乙基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺

[0828] 用1-溴-4-乙苯代替1，3-二溴苯使用描述于实施例102中的程序制备标题化合物。

[0829] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.22(t，3H)1.88-2.14(m，2H)2.20-2.26(m，3H)2.67(q，2H)3.24-3.66(m，4H)5.12-5.37(m，1H)7.09-7.15(m，1H)7.30-7.41(m，
2H)7.43-7.56(m，2H)；

[0830] MS(ESI)m/z 334(M+H)+.

[0831] 实施例109.(3R)-3-氟-N-[(2Z)-3-(3-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0832] 用1-溴-3-氟苯代替1，3-二溴苯使用描述于实施例102中的程序制备标题化合物。

[0833] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.92-2.15(m，2H)2.21-2.25(m，3H)3.24-3.67(m，4H)5.12-5.40(m，1H)7.17-7.35(m，2H)7.42-7.67(m，3H)；

[0834] MS(ESI)m/z 324(M+H)+.

[0835] 实施例110.(3R)-3-氟-N-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0836] 用1-溴-4-氟苯代替1，3-二溴苯使用描述于实施例102中的程序制备标题化合物。

[0837] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.89-2.14(m，2H)2.16-2.31(m，3H)3.15-3.64(m，4H)5.06-5.39(m，1H)7.10-7.19(m，1H)7.28-7.41(m，2H)7.57-7.73(m，
2H)；

[0838] MS(ESI)m/z 324(M+H)+.

[0839] 实施例111.(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0840] 用1-溴-3-(三氟甲基)苯代替1，3-二溴苯使用描述于实施例102中的程序制备标题化合物。

[0841] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.92-2.17(m，2H)2.21-2.29(m，3H)3.25-3.67(m，4H)5.16-5.39(m，1H)7.27-7.36(m，1H)7.71-7.79(m，2H)7.85-7.94(m，
1H)8.10-8.19(m，1H)；

[0842] MS(ESI)m/z 374(M+H)+.

[0843] 实施例112.(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0844] 用1-溴-4-(三氟甲基)苯代替1，3-二溴苯使用描述于实施例102中的程序制备标题化合物。

[0845] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.90-2.16(m，2H)2.20-2.29(m，3H)3.28-3.65(m，4H)5.09-5.41(m，1H)7.20-7.28(m，1H)7.81-8.00(m，4H)；

[0846] MS(ESI)m/z 374(M+H)+.

[0847] 实施例113.(3R)-N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺

[0848] 用1-溴-4-氯苯代替1，3-二溴苯使用描述于实施例102中的程序制备标题化合物。

[0849] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.91-2.17(m，2H)2.20-2.25(m，3H)3.22-3.67(m，4H)5.13-5.41(m，1H)7.13-7.21(m，1H)7.49-7.70(m，4H)；

[0850] MS(ESI)m/z 340(M+H)+.

[0851] 实施例114.(3R)-3-氟-N-[(2Z)-3-(4-碘苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0852] 用1，4-二碘苯代替1，3-二溴苯使用描述于实施例102中的程序制备标题化合物。

[0853] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.91-2.16(m，2H)2.19-2.27(m，3H)3.24-3.62(m，4H)5.04-5.41(m，1H)7.11-7.24(m，1H)7.38-7.50(m，2H)7.80-7.91(m，
2H)；

[0854] MS(ESI)m/z 432(M+H)+.

[0855] 实施例115.(3R)-N-[(2Z)-3-(3-氰基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺

[0856] 用3-溴苄腈代替1，3-二溴苯使用描述于实施例102中的程序制备标题化合物。

[0857] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.86-2.14(m，2H)2.14-2.26(m，3H)3.19-3.67(m，4H)5.12-5.45(m，1H)7.23-7.36(m，1H)7.69-7.75(m，1H)7.80-7.90(m，
1H)7.96-8.03(m，1H)8.10-8.20(m，1H)；

[0858] MS(ESI)m/z 331(M+H)+.

[0859] 实施例116.(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0860] 用2-溴萘代替1，3-二溴苯使用描述于实施例102中的程序制备标题化合物。

[0861] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.85-2.15(m，2H)2.24-2.29(m，3H)3.21-3.69(m，4H)5.07-5.40(m，1H)7.26-7.30(m，1H)7.52-7.65(m，2H)7.75-7.83(m，
1H)7.96-8.02(m，2H)8.05(d，1H)8.12(d，1H)；

[0862] MS(ESI)m/z 356(M+H)+.

[0863] 实施例117.(3R)-N-[(2Z)-3-(5-溴噻吩-2-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺

[0864] 用2，5-二溴噻吩代替1，3-二溴苯使用描述于实施例102中的程序制备标题化合物。

[0865] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 2.06-2.23(m，2H)2.23-2.29(m，3H)3.38-3.70(m，2H)3.77-3.98(m，2H)5.28-5.53(m，1H)7.15-7.20(m，1H)7.21-7.27(m，
1H)7.65-7.74(m，1H)；

[0866] MS(ESI)m/z 391(M+H)+.

[0867] 实施例118

[0868] 实施例118已经删除并且不是本文件的一部分。

[0869] 实施例119.(3R)-N-[(2Z)-3-(3，4-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺

[0870] 用4-溴-1，2-二氯苯代替1，3-二溴苯使用描述于实施例102中的程序制备标题化合物。

[0871] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.90-2.17(m，2H)2.20-2.26(m，3H)3.26-3.68(m，4H)5.19-5.38(m，1H)7.19-7.25(m，1H)7.63-7.70(m，1H)7.77(dd，
1H)8.02(dd，1H)；

[0872] MS(ESI)m/z 374(M+H)+.

[0873] 实施例120.(3R)-3-氟-N-[(2Z)-3-(3-碘苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0874] 用1，3-二碘苯代替1，3-二溴苯使用描述于实施例102中的程序制备标题化合物。

[0875] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.93-2.16(m，2H)2.19-2.26(m，3H)3.28-3.66(m，4H)5.15-5.45(m，1H)7.16-7.24(m，1H)7.29-7.37(m，1H)7.54-7.66(m，
1H)7.76(d，1H)8.10(d，1H)；

[0876] MS(ESI)m/z 432(M+H)+.

[0877] 实施例 121.(3R)-N-[(2Z)-3-(3-氯 -4- 甲基苯基 )-5- 甲基 -1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺

[0878] 用4-溴-2-氯-1-甲苯代替1，3-二溴苯使用描述于实施例102中的程序制备标题化合物。

[0879] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.94-2.17(m，2H)2.20-2.26(m，3H)2.35-2.41(m，3H)3.25-3.68(m，4H)5.18-5.40(m，1H)7.15-7.23(m，1H)7.45-7.53(m，
2H)7.72-7.80(m，1H)；

[0880] MS(ESI)m/z 354(M+H)+.

[0881] 实施例 122.(3R)-N-[(2Z)-3-(1-苯并噻吩 -5-基 )-5- 甲基 -1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺

[0882] 用5-溴苯并[b]噻吩代替1，3-二溴苯使用描述于实施例102中的程序制备标题化合物。

[0883] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O))δppm 1.82-2.16(m，2H)2.17-2.29(m，3H)3.19-3.64(m，4H)5.12-5.36(m，1H)7.20-7.24(m，1H)7.51-7.57(m，1H)7.57-7.64(m，
1H)7.84-7.89(m，1H)8.05-8.15(m，2H)；

[0884] MS(ESI)m/z 362(M+H)+.

[0885] 实施例123.N-[(2Z)-3-(5-溴噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0886] 在装有搅拌棒的4mL小瓶中，添加N-1，3-噻唑-2-基吡咯烷-1-甲酰胺(69mg，0.35mmol，实施例32A)，随后三氟甲烷磺酸铜(I)苯络合物(35mg，0.07mmol)、5-氯-1，
10-菲咯啉(30mg，0.14mmol)和碳酸铯(125mg，0.39mmol)。将具有隔膜的放松盖子置于
小瓶上，并且然后在真空烘箱中将小瓶置于真空条件下30分钟。固体混合物用氮气吹扫数次。溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(1.0ml)的2，5-二溴噻吩(102mg，0.42mmol)被添加到混
合物。小瓶盖上盖子并且置于加热器/搅拌器上并且被加热到120℃过夜。然后，添加1ml的浓氢氧化铵/水(1∶2)溶液。反应被过滤并且浓缩至干燥。通过反相HPLC(C8，梯度
10-100％乙腈/水/0.1％三氟乙酸)提纯残余物，得到标题化合物。

[0887] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.80-1.99(m，4H)3.36(t，2H)3.61(t，2H)7.02(d，1H)7.19(d，1H)7.31(d，1H)7.93(d，1H)；

[0888] MS(ESI)m/z 358(M+H)+.

[0889] 实施例124.N-[(2Z)-3-(2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0890] 用2-溴萘代替2，5-二溴噻吩使用描述于实施例123中的程序制备标题化合物。

[0891] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.67-1.83(m，4H)3.16-3.37(m，4H)6.88(d，1H)7.53(d，1H)7.58-7.65(m，2H)7.77-7.83(m，1H)7.97-8.04(m，2H)8.06(d，
1H)8.08-8.17(m，1H)；

[0892] MS(ESI)m/z 324(M+H)+.

[0893] 实施例125.N-[(2Z)-3-(5-氯噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0894] 用2-溴-5-氯噻吩代替2，5-二溴噻吩使用描述于实施例123中的程序制备标题化合物。

[0895] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.82-1.98(m，4H)3.36(t，2H)3.61(t，2H)7.01(d，1H)7.10(d，1H)7.33(d，1H)7.93(d，1H)；

[0896] MS(ESI)m/z 314(M+H)+.

[0897] 实施例126.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]二氢吲哚-1-甲酰胺

[0898] 在20mL小瓶中，添加3-甲基-1-({[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-1H-咪唑-3-碘化鎓(62mg，0.13mmol，实施例18B)/
乙腈(0.6ml)溶液，随后添加二异丙基乙胺(28μL，0.16mmol)/乙腈(0.6ml)。然后，向该溶液中添加二氢吲哚(17mg，0.14mmol)/乙腈(0.7ml)。小瓶盖上盖子并且在室温下摇动过夜。将反应浓缩至干燥。通过反相HPLC(C18，梯度10-95％乙腈/水/0.1％三氟乙酸)提
纯残余物，得到标题化合物。

[0899] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 2.26-2.30(m，3H)2.99(t，2H)3.95(t，2H)6.72-6.97(m，2H)7.04-7.26(m，2H)7.57-7.74(m，1H)7.81-7.93(m，4H)；

[0900] MS(ESI)m/z 404(M+H)+.

[0901] 实施例127.N-乙基-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

[0902] 在20mL小瓶中，添加3-甲基-1-({[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-1H-咪唑-3-碘化鎓(50mg，0.10mmol，实施例18B)/
乙腈(0.6ml)溶液，随后添加二异丙基乙胺(28μL，0.13mmol)/乙腈(0.6ml)。然后，向溶液中添加N-甲基乙胺盐酸盐(11mg，0.11mmol)/乙腈(0.5ml)。小瓶盖上盖子并且在室温
下摇动过夜。将反应浓缩至干燥。通过反相HPLC(C18，梯度10-95％乙腈/水/0.1％三氟
乙酸)提纯残余物，得到标题化合物。

[0903] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 0.98(t，3H)2.20-2.24(m，3H)2.81-2.88(m，3H)3.32-3.38(m，2H)7.09-7.18(m，1H)7.81-7.90(m，4H)；

[0904] MS(ESI)m/z 344(M+H)+.

[0905] 实施例128.N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-丙基脲

[0906] 在20mL小瓶中，添加3-甲基-1-({[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-1H-咪唑-3-碘化鎓(50mg，0.10mmol，实施例18B)/
乙腈(0.6ml)溶液，随后添加二异丙基乙胺(28μL，0.13mmol)/乙腈(0.6ml)。然后，向溶液中添加N-甲基丙-1-胺(8mg，0.11mmol)/乙腈(0.5ml)。小瓶盖上盖子并且在室温下
摇动过夜。将反应浓缩至干燥。通过反相HPLC(C18，梯度10-95％乙腈/水/0.1％三氟乙
酸)提纯残余物，得到标题化合物。

[0907] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 0.60-0.90(m，3H)1.31-1.58(m，2H)2.20-2.24(m，3H)2.78-2.91(m，3H)3.16-3.26(m，2H)7.04-7.19(m，1H)7.72-7.92(m，
4H)；

[0908] MS(ESI)m/z 358(M+H)+.

[0909] 实施例129.N-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-N-甲基-N ′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

[0910] 用1-(1，3-二氧戊环-2-基)-N-甲基甲胺代替N-甲基丙-1-胺使用描述于实施例128中的程序制备标题化合物。

[0911] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 2.18-2.28(m，3H)2.90-2.95(m，3H)3.37-3.43(m，2H)3.67-3.89(m，4H)4.80-4.99(m，1H)7.09-7.18(m，1H)7.79-7.88(m，
4H)；

[0912] MS(ESI)m/z 402(M+H)+.

[0913] 实施例130.N-甲基-N-(3-甲基丁基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

[0914] 用N，3-二甲基丁-1-胺代替N-甲基丙-1-胺使用描述于实施例128中的程序制备标题化合物。

[0915] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 0.58-0-89(m，6H)1.05-1.45(m，3H)2.20-2.23(m，3H)2.77-2.90(m，3H)3.24-3.28(m，2H)6.96-7.23(m，1H)7.70-7.93(m，
4H)；

[0916] MS(ESI)m/z 386(M+H)+.

[0917] 实施例131.N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-丙-2-炔基脲

[0918] 用N-甲基丙-2-炔-1-胺代替N-甲基丙-1-胺使用描述于实施例128中的程序制备标题化合物。

[0919] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 2.21-2.27(m，3H)2.86-2.89(m，1H)2.89-2.92(m，3H)4.10-4.16(m，2H)7.13-7.19(m，1H)7.83-7.89(m，4H)；

[0920] MS(ESI)m/z 354(M+H)+.

[0921] 实施例132.N，N-二乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

[0922] 用二乙胺盐酸盐代替N-甲基丙-1-胺使用描述于实施例128中的程序制备标题化合物。

[0923] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 0.91-1.11(m，6H)2.17-2.31(m，3H)3.22-3.28(m，4H)7.08-7.12(m，1H)7.76-7.90(m，4H)；

[0924] MS(ESI)m/z 358(M+H)+.

[0925] 实施例133.N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-丙基脲

[0926] 用N-乙基丙-1-胺代替N-甲基丙-1-胺使用描述于实施例128中的程序制备标题化合物。

[0927] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 0.59-0.84(m，3H)0.91-1.04(m，3H)1.27-1.50(m，2H)2.19-2.26(m，3H)3.09-3.27(m，4H)7.06-7.17(m，1H)7.76-7.84(m，
4H)；

[0928] MS(ESI)m/z 372(M+H)+.

[0929] 实施例134.N-丁基-N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

[0930] 用N-乙基丁-1-胺代替N-甲基丙-1-胺使用描述于实施例128中的程序制备标题化合物。

[0931] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 0.54-1.56(m，10H)2.16-2.26(m，3H)3.15-3.28(m，4H)7.02-7.15(m，1H)7.75-7.95(m，4H)；

[0932] MS(ESI)m/z 386(M+H)+.

[0933] 实施例135.N，N-二丁基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

[0934] 用二丁胺代替N-甲基丙-1-胺使用描述于实施例128中的程序制备标题化合物。

[0935] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 0.32-1.73(m，14H)2.11-2.31(m，3H)3.08-3.26(m，4H)6.70-7.25(m，1H)7.61-7.98(m，4H)；

[0936] MS(ESI)m/z 414(M+H)+.

[0937] 实施例136.2，5-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[0938] 用2，5-二甲基吡咯烷代替N-甲基丙-1-胺使用描述于实施例128中的程序制备标题化合物。

[0939] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 0.87-1.21(m，6H)1.39-1.58(m，2H)1.79-2.12(m，2H)2.16-2.29(m，3H)3.71-4.11(m，2H)6.98-7.19(m，1H)7.62-7.92(m，
4H)；

[0940] MS(ESI)m/z 384(M+H)+.

[0941] 实施例137.2-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰胺

[0942] 用2-甲基哌啶代替N-甲基丙-1-胺使用描述于实施例128中的程序制备标题化合物。

[0943] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 0.99-1.11(m，3H)1.12-1.66(m，6H)2.16-2.25(m，3H)2.67-2.87(m，1H)3.99-4.17(m，1H)4.44-4.63(m，1H)7.05-7.16(m，
1H)7.73-7.92(m，4H)；

[0944] MS(ESI)m/z 384(M+H)+.

[0945] 实施例138.N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

[0946] 用2-甲氧基-N-甲基乙胺代替N-甲基丙-1-胺使用描述于实施例128中的程序制备标题化合物。

[0947] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 2.18-2.28(m，3H)2.87-2.92(m，3H)3.06-3.23(m，3H)3.34-3.49(m，4H)7.08-7.14(m，1H)7.76-7.89(m，4H)；

[0948] MS(ESI)m/z 374(M+H)+.

[0949] 实施例139.N-苄基-N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

[0950] 在20mL小瓶中，添加3-甲基-1-({[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-1H-咪唑-3-碘化鎓(45mg，0.09mmol，实施例18B)/
乙腈(0.6ml)溶液，随后添加二异丙胺(21μL，0.12mmol)/乙腈(0.6ml)。然后向溶液中
添加N-苄基乙胺(14mg，0.1mmol)/乙腈(0.5ml)。小瓶盖上盖子并且在室温下摇动过夜。
将反应浓缩至干燥。通过反相HPLC(C18，梯度10-95％乙腈/水/0.1％三氟乙酸)提纯残
余物，得到标题化合物。

[0951] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.00(t，3H)2.19-2.24(m，3H)3.22-3.36(m，2H)4.45-4.51(m，2H)7.02-7.36(m，6H)7.66-7.78(m，4H)；

[0952] MS(ESI)m/z 420(M+H)+.

[0953] 实施例140.N-苄基-N-异丙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

[0954] 用N-苄基丙-2-胺代替N-苄基乙胺使用描述于实施例139中的程序制备标题化合物。

[0955] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 0.93-1.14(m，6H)2.09-2.29(m，3H)4.34-4.51(m，3H)7.00-7.36(m，6H)7.54-7.76(m，4H)；

[0956] MS(ESI)m/z 434(M+H)+.

[0957] 实施例141.N-苄基-N-丁基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

[0958] 用N-苄基丁-1-胺代替N-苄基乙胺使用描述于实施例139中的程序制备标题化合物。

[0959] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 0.55-0.88(m，3H)0.95-1.25(m，2H)1.23-1.55(m，2H)2.12-2.31(m，3H)3.16-3.32(m，2H)4.43-4.55(m，2H)6.81-7.35(m，
5H)7.58-7.83(m，5H)；

[0960] MS(ESI)m/z 448(M+H)+.

[0961] 实施例142.4-苄基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰胺

[0962] 用4-苄基哌啶代替N-苄基乙胺使用描述于实施例139中的程序制备标题化合物。

[0963] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 0.89-1.13(m，2H)1.40-1.84(m，2H)2.16-2.27(m，3H)2.60-2.82(m，2H)3.01-3.08(m，2H)3.16-3.27(m，1H)3.99-4.33(m，
2H)6.93-7.37(m，6H)7.66-7.89(m，4H)；

[0964] MS(ESI)m/z 460(M+H)+.

[0965] 实施例143.N-异丙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

[0966] 在20mL小瓶中，添加3-甲基-1-({[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-1H-咪唑-3-碘化鎓(45mg，0.1mmol，实施例18B)/
乙腈(0.6ml)溶液，随后添加二异丙基乙胺(22μL，0.13mmol)/乙腈(0.6ml)。然后，向溶液中添加丙-2-胺(6mg，0.11mmol)/乙腈(0.5ml)。小瓶盖上盖子并且在室温下摇动过夜。
将反应浓缩至干燥。通过反相HPLC(C18，梯度10-95％乙腈/水/0.1％三氟乙酸)提纯残
余物，得到标题化合物。

[0967] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.00-1.16(m，6H)2.16-2.24(m，3H)3.66-3.85(m，1H)6.91-7.09(m，1H)7.78-7.87(m，4H)；

[0968] MS(ESI)m/z 344(M+H)+，342(M-H)-.

[0969] 实施例144.N-(仲丁基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

[0970] 用丁-2-胺代替丙-2-胺使用描述于实施例143中的程序制备标题化合物。

[0971] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 0.81(t，3H)0.98-1.09(m，3H)1.22-1.50(m，2H)2.09-2.29(m，3H)3.33-3.72(m，1H)6.86-7.10(m，1H)7.62-8.05(m，4H)；

[0972] MS(ESI)m/z 358(M+H)+，356(M-H)-.

[0973] 实施例145.N-(1-甲基丁基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

[0974] 用戊-2-胺代替丙-2-胺使用描述于实施例143中的程序制备标题化合物。

[0975] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 0.75-0.90(m，3H)0.97-1.11(m，3H)1.10-1.50(m，4H)2.19-2.26(m，3H)3.55-3.73(m，1H)6.96-7.07(m，1H)7.70-7.90(m，
4H)；

[0976] MS(ESI)m/z 372(M+H)+，370(M-H)-.

[0977] 实施例146.N-(1，1-二甲丙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

[0978] 用2-甲基丁-2-胺代替丙-2-胺使用描述于实施例143中的程序制备标题化合物。

[0979] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 0.77(t，3H)1.15-1.24(m，6H)1.64(q，2H)2.13-2.24(m，3H)6.90-7.08(m，1H)7.77-7.84(m，4H)；

[0980] MS(ESI)m/z 372(M+H)+，370(M-H)-.

[0981] 实施例147.N-(1-乙基丙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

[0982] 用戊-3-胺代替丙-2-胺使用描述于实施例143中的程序制备标题化合物。

[0983] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 0.81(t，6H)1.30-1.52(m，4H)2.15-2.26(m，3H)3.29-3.54(m，1H)6.98-7.10(m，1H)7.72-7.91(m，4H)；

[0984] MS(ESI)m/z 372(M+H)+，370(M-H)-.

[0985] 实施例148.N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

[0986] 用1-甲氧基丙-2-胺代替丙-2-胺使用描述于实施例143中的程序制备标题化合物。

[0987] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 0.97-1.14(m，3H)2.18-2.26(m，3H)3.17-3.22(m，1H)3.22-3.25(m，3H)3.27-3.36(m，1H)3.70-3.94(m，1H)6.93-7.08(m，
1H)7.68-7.92(m，4H)；

[0988] MS(ESI)m/z 374(M+H)+.

[0989] 实施例149.N-环丙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

[0990] 用环丙胺代替丙-2-胺使用描述于实施例143中的程序制备标题化合物。

[0991] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 0.31-0.66(m，4H)2.18-2.25(m，3H)2.54-2.66(m，1H)6.91-7.12(m，1H)7.71-7.88(m，4H)；

[0992] MS(ESI)m/z 342(M+H)+，340(M-H)-.

[0993] 实施例150.N-环丁基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

[0994] 用环丁胺代替丙-2-胺使用描述于实施例143中的程序制备标题化合物。

[0995] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.48-1.69(m，2H)1.79-1.97(m，2H)2.06-2.19(m，2H)2.19-2.25(m，3H)3.91-4.20(m，1H)6.91-7.09(m，1H)7.42-7.89(m，
4H)；

[0996] MS(ESI)m/z 356(M+H)+，354(M-H)-.

[0997] 实施例151.N-环戊基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲

[0998] 用环戊胺代替丙-2-胺使用描述于实施例143中的程序制备标题化合物。

[0999] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.28-1.92(m，8H)2.15-2.25(m，3H)3.81-4.00(m，1H)6.86-7.11(m，1H)7.66-7.97(m，4H)；

[1000] MS(ESI)m/z 370(M+H)+，368(M-H)-.

[1001] 实施例 152.(3R)-N-[(2Z)-3-(3，5-二氯苯基)-5-( 羟甲基 )-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺

[1002] 在装有搅拌棒的4mL小瓶中，添加(3R)-3-氟-N-[5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2-基]吡咯烷-1-甲酰胺(43mg，0.18mmol，实施例36B)，随后碘化亚铜(8mg，0.04mmol)和碳酸铯(88mg，0.27mmol)。将具有隔膜的放松盖子置于小瓶上，并随后将小瓶置于真空条件下
30分钟。固体混合物用氮气吹扫数次。然后，向混合物中添加2-环己烷甲酸乙酯(12mg，
0.07mmol)/无水二甲亚砜(0.4ml)，随后1，3-二氯-5-碘代苯(60mg，0.22mmol)/无水二甲亚砜(0.7ml)。小瓶盖上盖子并且在室温下摇动所得的混合物1小时，随后在95℃摇动过
夜。然后，添加1ml的浓氢氧化铵溶液。反应被过滤并且浓缩至干燥。通过反相HPLC(C18，梯度10-95％乙腈/水/0.1％三氟乙酸)提纯残余物，得到标题化合物。

[1003] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.91-2.17(m，2H)3.32-3.74(m，4H)4.44-4.53(m，2H)5.10-5.39(m，1H)7.26-7.27(m，1H)7.52(t，1H)7.72-7.75(m，2H)；

[1004] MS(ESI)m/z 390(M+H)+.

[1005] 实施例153.(3R)-N-[(2Z)-3-(3-氯苯基)-5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺

[1006] 用1-氯-3-碘代苯代替1，3-二氯-5-碘代苯使用描述于实施例152中的程序制备标题化合物。

[1007] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.93-2.18(m，2H)3.31-3.70(m，4H)4.45-4.52(m，2H)5.10-5.38(m，1H)7.19-7.22(m，1H)7.40-7.46(m，1H)7.51-7.55(m，
2H)7.69-7.77(m，1H)；

[1008] MS(ESI)m/z 356(M+H)+.

[1009] 实施例154.(3R)-N-[(2Z)-3-(3，4- 二甲基苯基 )-5-(羟甲基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺

[1010] 用4-碘-1，2-二甲苯代替1，3-二氯-5-碘代苯使用描述于实施例152中的程序制备标题化合物。

[1011] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.92-2.16(m，2H)2.27-2.29(m，6H)3.28-3.61(m，4H)4.43-4.49(m，2H)5.10-5.35(m，1H)7.09-7.12(m，1H)7.22-7.28(m，
2H)7.30-7.37(m，1H)；

[1012] MS(ESI)m/z 350(M+H)+.

[1013] 实施例155.(3R)-N-[(2Z)-3-(3，5- 二甲基苯基 )-5-(羟甲基)-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺

[1014] 用1-碘-3，5-二甲苯代替1，3-二氯-5-碘代苯使用描述于实施例152中的程序制备标题化合物。

[1015] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 2.00-2.14(m，2H)2.31-2.34(m，6H)3.32-3.66(m，4H)4.41-4.52(m，2H)5.06-5.38(m，1H)7.01-7.04(m，1H)7.12-7.14(m，
1H)7.18-7.21(m，2H)；

[1016] MS(ESI)m/z 350(M+H)+.

[1017] 实施例156.(3R)-N-[(2Z)-3-(4-氯-3-甲基苯基)-5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺

[1018] 用1-氯-4-碘-2-甲苯代替1，3-二氯-5-碘代苯使用描述于实施例152中的程序制备标题化合物。

[1019] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.91-2.15(m，2H)2.37-2.41(m，3H)3.32-3.67(m，4H)4.41-4.54(m，2H)5.11-5.37(m，1H)7.15-7.18(m，1H)7.40-7.53(m，
2H)7.55-7.59(m，1H)；

[1020] MS(ESI)m/z 370(M+H)+.

[1021] 实施例157.(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-(羟甲基)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[1022] 用1-碘-4-(三氟甲氧基)苯代替1，3-二氯-5-碘代苯使用描述于实施例152中的程序制备标题化合物。

[1023] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.90-2.16(m，2H)3.31-3.64(m，4H)4.47-4.50(m，2H)5.12-5.35(m，1H)7.18-7.21(m，1H)7.38-7.49(m，2H)7.67-7.76(m，
2H)；

[1024] MS(ESI)m/z 406(M+H)+.

[1025] 实施例 158.(3R)-N-[(2Z)-3-(3，4-二氯苯基)-5-( 羟甲基 )-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺

[1026] 用1，2-二氯-4-碘代苯代替1，3-二氯-5-碘代苯使用描述于实施例152中的程序制备标题化合物。

[1027] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.94-2.16(m，2H)3.33-3.69(m，4H)4.45-4.51(m，2H)5.12-5.38(m，1H)7.20-7.24(m，1H)7.56-7.75(m，2H)7.92-7.97(m，
1H)；

[1028] MS(ESI)m/z 390(M+H)+.

[1029] 实施例159.(3R)-3-氟-N-[(2Z)-3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[1030] 用4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯代替1，3-二氯-5-碘代苯使用描述于实施例152中的程序制备标题化合物。

[1031] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.97-2.18(m，2H)3.40-3.70(m，4H)4.47-4.51(m，2H)5.09-5.40(m，1H)7.26-7.33(m，1H)7.68-7.92(m，3H)；

[1032] MS(ESI)m/z 408(M+H)+.

[1033] 实施例160.N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[1034] 实施例160A.3-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺盐酸盐

[1035] 备有迪安-斯达克分水器的烧瓶被填装以3-氰硫基-2-丁酮(258mg，2.0mmol；根据Gregory，J.T.；Mathes，R.A.J.Am.Chem.Soc.1952，1719制备)和4-氯苯胺盐酸盐
(326mg，2.0mmol)/无水甲苯(20ml)。当最初加热至回流时，所得的悬浮液变澄清，然后形成沉淀。4小时后，冷却混合物。通过过滤收集标题化合物并且用甲苯和冰冷的丙酮洗涤。

[1036] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.79(d，J ＝ 0.7Hz，3H)2.25(d，J ＝ 0.7Hz，+3H)7.59-7.66(m，2H)7.71-7.79(m，2H)9.35(br s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 239(M+H).

[1037] 实施例160B.N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[1038] 向3-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺盐酸盐(90mg，0.33mmol，实施例160A)/乙腈(2.0ml)(含二异丙基乙胺(102mg，0.79mmol))的悬浮液添加1-吡咯烷碳酰氯(53mg，39mmol)。在75℃加热混合物18小时，然后浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(10ml)中。将有机层用稀氯化铵水溶液(5ml)和水(2x5ml)洗涤并且在减压除去二氯
甲烷。在Waters Symmetry C830×100mm柱(流速40mL/min，5-95％梯度的乙腈/0.1％三
氟乙酸水溶液)上提纯残余物得到标题产物。

[1039] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.63-1.73(m，2H)1.65-1.75(m，2H)1.82(s，3H)2.15(s，3H)3.02(t，J ＝ 6.4Hz，2H)3.21(t，J ＝ 6.4Hz，2H)7.36-7.43(m，
+
2H)7.54-7.62(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 336(M+H).

[1040] 实施例 161.N-[(2Z)-4，5-二甲基 -3-[4-(三氟甲基 )苯基]-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[1041] 实施例161A.4，5-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺盐酸盐

[1042] 如实施例160A所述，由4-三氟甲基苯基苯胺盐酸盐和3-氰硫基-2-丁酮制备标题化合物。

[1043] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.79(d，J ＝ 1.0Hz，3H)2.26(d，J ＝ 1.0Hz，+3H)7.85(m，2H)8.07(m，2H)9.40(br s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 273(M+H).

[1044] 实施例161B.N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-[4-(三氟甲基 )苯基]-1，3- 噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[1045] 根据实施例160B所述的程序，由4，5-二甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺盐酸盐(90mg，0.33mmol)制备标题化合物。

[1046] 1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.60-1.75(m，4H)1.84(d，J＝1.0Hz，3H)2.16(d，J ＝ 1.0Hz，3H)3.00(t，J ＝ 6.4Hz，2H)3.22(t，J ＝ 6.4Hz，2H)7.63(m，2H)7.90(m，2H)；+
MS(DCI/NH3)m/z 370(M+H)

[1047] 实施例162.N-[(2Z)-3-(6-氯吡啶-3-基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[1048] 实施例162A.3-(6-氯吡啶-3-基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺盐酸盐

[1049] 如实施例160A所述，由5-氨基-2-氯吡啶盐酸盐和3-氰硫基-2-丁酮制备标题化合物。

[1050] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.81(br s，3H)2.26(br s，3H)7.88(d，J＝8.5Hz，1H)8.18(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)8.69(d，J＝2.7Hz，1H)9.57(br s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z +
240(M+H).

[1051] 实施例162B.N-[(2Z)-3-(6-氯吡啶-3-基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[1052] 根据实施例160B所述的程序，由3-(6-氯吡啶-3-基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺盐酸盐(90mg，0.38mmol)制备标题化合物。

[1053] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.63-1.77(m，4H)1.87(d，J＝1.0Hz，3H)2.16(d，J＝1.0Hz，3H)3.03(t，J＝6.3Hz，2H)3.22(t，J＝6.1Hz，2H)7.71(dd，J＝8.5，0.7Hz，+1H)7.99(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)8.49(dd，J＝2.7，0.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 337(M+H).[1054] 实施例163.N-[(2Z)-3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]
吡咯烷-1-甲酰胺

[1055] 实施例163A.3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺盐酸盐

[1056] 如实施例160A所述，由5-氨基-2-氯吡啶盐酸盐和2-氰硫基丙醛制备标题化合物。在没有另外的提纯的条件下使用标题化合物。

[1057] MS(DCI/NH3)m/z 226(M+H)+.

[1058] 实施例163B.N-[(2Z)-3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺

[1059] 根据实施例160B所述的程序，由3-(6-氯吡啶-3-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚胺盐酸盐(90mg，0.40mmol)制备标题化合物。

[1060] 1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 1.83-1.90(m，4H)2.28(d，J ＝ 1.4Hz，3H)3.33-3.43(m，4H)7.06(q，J ＝ 1.4Hz，1H)7.58(d，J＝ 8.5Hz，1H)8.10(dd，J ＝ 8.5，+
2.7Hz，1H)8.67(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 323(M+H).

[1061] 实施例164.4-乙酰-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌嗪-1-甲酰胺

[1062] 在20mL小瓶中合并3-甲基-1-({[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-1H-咪唑-3-碘化鎓(45mg，0.09mmol，实施例18B)/
乙腈(0.6ml)的溶液和二异丙基乙胺(21μL，0.12mmol)/乙腈(0.6ml)。然后，向溶液中添加1-(哌嗪-1-基)乙酮(13mg，0.1mmol)/乙腈(0.5ml)。小瓶盖上盖子并且在室温下摇
动过夜。由LC/MS检查反应并且浓缩至干燥。将残余物溶解在1∶1 DMSO/MeOH中并且通
过反相HPLC(C18，梯度10-95％乙腈/水/0.1％三氟乙酸)提纯而得到标题化合物。

[1063] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6/D2O)δppm 1.98-2.01(m，3H)2.22-2.26(m，3H)3.33-3.55(m，8H)7.01-7.17(m，1H)7.78-7.89(m，4H)；

[1064] MS(ESI)m/z 413(M+H)+.

[1065] 实施例165.乙酸{(2Z)-2-(乙酰亚胺基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氢-1，3-噻唑-5-基}甲酯

[1066] N-{(2Z)-5-亚甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑烷-2-亚基}乙酰胺(4.51g，15.0mmol，中间体A6)被溶解到乙酸(60ml)中并且在3分钟内用1M一氯化碘/二
氯甲烷(30ml)处理。约15分钟后，添加更多的一氯化碘溶液(0.8ml)并且在又十分钟后，部分地浓缩溶液，然后由甲苯浓缩两次。残余物用20％乙酸乙酯/甲苯研磨并且通过过滤收集烯丙基氯。浓缩滤液并且再溶入乙酸(20ml)中，用乙酸钾(2.95g，30mmol)处理，在室温下搅拌6小时并且由乙酸乙酯浓缩三次。残余物混合以少量乙酸乙酯并且滤过碱性氧化铝，用2％甲醇/乙酸乙酯清洗。滤液被浓缩并且在二氧化硅(乙酸乙酯/二氯甲烷/己
烷)上色谱分离而得到标题化合物。

[1067] 1H NMR(500MHz，CD2Cl2)δppm 2.08(3H)，2.17(3H)，5.10(2H)，7.16(1H)，7.69(2H)，7.80(2H)；

[1068] MS(ESI)m/z 359(M+H)+.

[1069] 制备以下实施例，使用但不局限于早先实施例中所描述的化学方法：

[1070] 实施例166.N-[(2Z)-3-(3-甲基-1-苯并噻吩-5-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例167.N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-戊基脲；实施例168.N-[(2′Z)-5-氯-5′-甲基-2，3′-双-1，
3-噻唑-2′-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例169.N-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例170.N-[(2Z)-3-(5-甲基噻吩-2-基)-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例171.(3R)-N-[(2Z)-3-(2-氯-1-苯并
噻吩-5-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；实施例172.
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-甲基-3-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例173.N-[(2Z)-3-(2，3-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；实施例174.N-[(2Z)-3-[2，4-双(三氟甲基)苯
基]-5- 甲基 -1，3-噻唑 -2(3H)-亚基]-2，2- 二甲基丙酰胺；实施例 175.N-[(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰
胺；实施例176.N-[(2Z)-3-(5-吡啶-2-基噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；实施例177.N-[(2Z)-3-(1-苯并呋喃-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡
咯烷-1-甲酰胺；实施例178.N-[(2Z)-3-(5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例179.N-[(2Z)-3-噻吩-2-基-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例180.N-[(2Z)-3-(2，2′-联噻吩-5-基)-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例181.N-[(2Z)-3-(5-氰基噻吩
基-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例182.N-[(2Z)-3-(4-氯苯
基)-1，3-噻唑烷-2-亚基]-1H-咪唑-1-甲酰胺；实施例183.(3R)-N-[(2Z)-3-[5-(氨羰
基)噻吩-2-基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；实施例184.
N′-[(2Z)-3-(5-氯噻吩-2-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(3-氟苄基)-N-甲
基脲；实施例185.(3R)-N-[(2Z)-3-(4-氰基苯基)-5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；实施例186.(3R)-3-氟-N-[(2Z)-5-(羟甲基)-3-(5，6，8-三氟-2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例187.N-[(2Z)-3-(4-甲
氧苯基)-5-亚甲基-1，3-噻唑烷-2-亚基]乙酰胺；实施例188.N-[(2Z)-3-(4-甲氧苯
基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；实施例189.N-{(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)
苯基]-5-亚甲基-1，3-噻唑烷-2-亚基}乙酰胺；实施例190.N-[(2Z)-3-[4-(二氟甲氧
基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；实施例191.N′-[(2Z)-3-[4-(二
氟甲氧基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二异丙基脲；实施例192.
N′-[(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-甲基-N-苯
脲；实施例193.N′-[(2Z)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-N，N-二甲基脲；实施例194.N-{(2Z)-5-亚甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻
唑烷-2-亚基}乙酰胺；实施例195.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；实施例196.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰胺；实施例197.N，N-二异丙基-N′-[(2Z)-5-甲
基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例198.N-甲
基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-苯脲；
实施例199.N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-亚甲基-1，3-噻唑烷-2-亚基]乙酰胺；实施例
200.N-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；实施例201.
N′-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二异丙基脲；实施例
202.N-[(2Z)-3-(6，7-二氰基-2-萘基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基
丙酰胺；实施例203.N-[(2Z)-3-(4-苄基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；实施例204.N′-[(2Z)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二异丙基脲；实施例205.N-[(2Z)-3-[4-(氰甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例206.N-[(2Z)-3-[4-(氰甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰胺；实施例207.N′-[(2Z)-3-[4-(氰甲基)苯基]-5-甲
基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二乙基脲；实施例208.N′-[(2Z)-3-[4-(氰甲基)苯
基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；实施例209.N-[(2Z)-5-甲
基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰胺；实施例210.
N-[(2Z)-3-[4-(氰甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
实施例211.N-[(2Z)-3-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，
2-二甲基丙酰胺；实施例212.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]-1H-咪唑-1-甲酰胺；实施例213.(2R，3S)-2-甲基-1-({[(2Z)-5-甲
基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)吡咯烷-3-基氨基
甲酸叔丁酯；实施例214.2-异丙基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例215.2-异丁基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三
氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例216.(3R)-3-(二甲
基氨基)-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；实施例217.(3S)-1-({[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯；实施例218.5-({[(2Z)-5-甲
基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)六氢吡咯并[3，4-c]
吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯；实施例219.(1S，5R)-3-({[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯
基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁
酯；实施例220.(3R)-3-甲基-1-({[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯；实施例221.6-({[(2Z)-5-甲
基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)八氢-1H-吡咯并
[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯；实施例222.(1S，4S)-5-({[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔
丁酯；实施例223.(3S)-3-氨基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例224.(2R，3S)-3-氨基-2-甲基-N-[(2Z)-5-甲
基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例225.
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]六氢吡咯并[3，4-c]
吡咯-2(1H)-甲酰胺；实施例226.(3R)-3-氨基-3-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟
甲基) 苯基]-1，3- 噻唑 -2(3H)-亚基 ]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例 227.(1R，
5R)-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3，6-二氮杂双
环[3.2.0]庚烷-3-甲酰胺；实施例228.(4aS，7aS)-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)
苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-甲酰胺；实施例229.
(1S，4S)-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，5-二氮
杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；实施例230.N′-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；实施例231.N′-[(2Z)-4，5-二甲基-3-[4-(三氟
甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；实施例232.N′-[(2Z)-3-(3-乙
氧苯基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；实施例233.
N-[(2Z)-3-(3-乙氧苯基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实
施例234.N′-[(2Z)-3-(4-氯苯基)-4-苯基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二甲基脲；
实施例235.N-异丙基-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；实施例236.N-丁基-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲
基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例237.N-异丁基-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲
基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例238.N-环己基-N-甲
基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例
239.N-乙基-N-异丙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；实施例240.N-环己基-N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟
甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例241.N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟
甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N，N-二丙基脲；实施例242.N-异丙
基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-丙基脲；
实施例243.N-丁基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-N-丙基脲；实施例244.N-(仲丁基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-丙基脲；实施例245.N-(环丙基甲基)-N′-[(2Z)-5-甲
基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-丙基脲；实施例246.N-(氰甲
基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]
脲；实施例247.N-(2-氰乙基)-N-环丙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯
基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例248.N，N-二异丁基-N′-[(2Z)-5-甲
基-3-[4-(三氟甲基)苯基 ]-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]脲；实施例249.3- 甲
基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰
胺；实施例250.4-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]哌啶-1-甲酰胺；实施例251.2-乙基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰胺；实施例252.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)
苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-4-丙基哌啶-1-甲酰胺；实施例253.N-[(2Z)-5-甲
基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]氮杂环庚烷-1-甲酰胺；实施例
254.N，N-双(2-乙氧基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；实施例255.N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲
基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例256.N-(2-甲氧基乙
基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-丙基脲；
实施例257.N-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯
基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例258.N，N-双(2-甲氧基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲
基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例259.N-[(2Z)-5-甲
基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吗啉-4-甲酰胺；实施例260.
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]硫吗啉-4-甲酰胺；
实施例261.N-(2-氰乙基)-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例262.N-苄基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)
苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例263.N-(3-氯苄基)-N′-[(2Z)-5-甲
基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例264.N-(3，5-二氯苄
基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例
265.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(2-苯乙
基)脲；实施例266.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-N′-(2-吡啶-2-基乙基)脲；实施例267.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯
基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(2-吡啶-3-基乙基)脲；实施例268.N-[(2Z)-5-甲
基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(2-吡啶-4-基乙基)脲；
实施例269.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(吡
啶-3-基甲基)脲；实施例270.N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三
氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例271.N-[3-(二甲基氨基)丙
基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例
272.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(2-吡咯
烷-1-基乙基)脲；实施例273.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]-N′-(3-吡咯烷-1-基丙基)脲；实施例274.N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)
乙基]-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施
例275.N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯
基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例276.N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲
基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例
277.N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-乙基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，
3-噻唑-2(3H)- 亚基] 脲；实施例278.N-[2-( 二乙基氨基) 乙基 ]-N- 甲
基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例
279.N，N-二苄基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]脲；实施例280.N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]-N-(2-苯乙基)脲；实施例281.N-甲基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三
氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N-(2-吡啶-2-基乙基)脲；实施例282.4-羟
基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌啶-1-甲酰
胺；实施例283.2，6-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吗啉-4-甲酰胺；实施例284.4-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲
基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌嗪-1-甲酰胺；实施例285.4-乙基-N-[(2Z)-5-甲
基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]哌嗪-1-甲酰胺；实施例286.
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-4-苯基哌嗪-1-甲
酰胺；实施例287.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-4-吡啶-2-基哌嗪-1-甲酰胺；实施例288.4-甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟
甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；实施例289.
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-4-嘧啶-2-基哌
嗪-1-甲酰胺；实施例290.N-异丁基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例291.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]-N′-戊基脲；实施例292.N-(3-甲基丁基)-N′-[(2Z)-5-甲
基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例293.N-[(2Z)-5-甲
基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-新戊基脲；实施例294.
N-(2-甲氧基乙基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]脲；实施例295.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-N′-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]脲；实施例296.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲
基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]脲；实施例297.
N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-(四氢呋
喃-3-基甲基)脲；实施例298.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]-N′-丙-2-炔基脲；实施例299.N-(环丙基甲基)-N′-[(2Z)-5-甲
基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例300.N-(环戊基甲
基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例
301.N-环己基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]
脲；实施例302.N-环庚基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]脲；实施例303.N-1-金刚烷基-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)
苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例304.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯
基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-苯脲；实施例305.N-(2-甲基苯基)-N′-[(2Z)-5-甲
基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例306.N-(3-甲基苯
基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例
307.N-(4-甲基苯基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]脲；实施例308.N-(3-甲氧苯基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例309.N-(3-氟苯基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟
甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例310.N-(3-氯苯基)-N′-[(2Z)-5-甲
基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例311.N-(3-溴苯
基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例
312.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-N′-[3-(三
氟甲基)苯基]脲；实施例313.N-(3，5-二氯苯基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲
基) 苯基 ]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 脲；实施例 314.N-甲基-N-(4-甲基苯
基)-N′-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]脲；实施例
315.N-{(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑烷-2-亚基}乙酰胺；实施例
316.N-[(2Z)-4，5-二甲基-3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；实施例317.N-{(2Z)-5-亚甲基-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑
烷-2-亚基}吡咯烷-1-甲酰胺；实施例318.N-{(2Z)-4-羟基-5-亚甲基-3-[4-(三氟甲
基)苯基]-1，3-噻唑烷-2-亚基}吡咯烷-1-甲酰胺；实施例319.N-{(2Z)-5-亚甲
基-4-(1H-吡唑-1-基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑烷-2-亚基}乙酰胺；实施
例320.N-[(2Z)-5-(1H-吡唑-1-基甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]乙酰胺；实施例321.N-{(2Z，5Z)-5-(碘亚甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑
烷-2-亚基}乙酰胺；实施例322.N-[(2Z)-5-(氰甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；实施例323.N-[(2Z)-5-[(乙基氨基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)
苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；实施例324.N-[(2Z)-5-[(丙基氨基)甲
基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；实施例325.
N-[(2Z)-5-[(丁氨基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰
胺；实施例326.N-[(2Z)-5-[(叔丁氨基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；实施例327.N-[(2Z)-5-{[(氰甲基)氨基]甲基}-3-[4-(三氟
甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；实施例328.N-[(2Z)-5-[(二甲基氨基)
甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；实施例329.
N-[(2Z)-5-{[丁基(甲基)氨基]甲基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]乙酰胺；实施例330.N-[(2Z)-5-{[(1，3-二氧戊环-2-基甲基)(甲基)氨基]甲
基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；实施例331.
N-[(2Z)-5-[(二乙基氨基)甲基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]乙
酰胺；实施例332.N-[(2Z)-5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]乙酰胺；实施例333.N-[(2Z)-5-{[双(2-甲氧基乙基)氨基]甲
基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基]乙酰胺；实施例334.
N-[(2Z)-5-{[(1-苯乙基)氨基]甲基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]乙酰胺；实施例335.N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡
咯烷-1-甲酰胺；实施例336.N-[(2Z)-3-(2-氨基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例337.N-[(2Z)-3-(2-羟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例338.N-[(2Z)-3-(4-羟苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例339.N-[(2Z)-3-(2-甲氧苯基)-5-甲基-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例340.N-[(2Z)-3-(2-氟苯基)-5-甲基-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例341.N-[(2Z)-3-(2-氯苯基)-5-甲基-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例342.N-[(2Z)-3-[3-(二甲基氨基)苯
基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例343.N-[(2Z)-3-(2，
3-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例344.
N-[(2Z)-3-(2，4-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实
施例345.N-[(2Z)-3-(2，5-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；实施例346.N-[(2Z)-3-(2，4-二甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡
咯烷-1-甲酰胺；实施例347.N-[(2Z)-3-(2，5-二甲氧基苯基)-5-甲基-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例348.N-[(2Z)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲
基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例349.N-[(2Z)-5-甲基-3-(3，4，
5-三甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例350.
N-[(2Z)-3-(2，3-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施
例351.N-[(2Z)-3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；实施例352.N-[(2Z)-3-(2，5-二氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；实施例353.N-[(2Z)-3-(4-氨基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]
吡咯烷-1-甲酰胺；实施例354.N-[(2Z)-5-甲基-3-(3-丙酰苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例355.N-[(2Z)-3-(4-叔丁基苯基)-5-甲基-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例356.N-[(2Z)-3-(4-乙基苯基)-5-甲基-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例357.N-[(2Z)-5-甲基-3-(4-丙基苯
基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例358.N-[(2Z)-5-甲基-3-吡
啶-3-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例359.N-[(2Z)-3-(4-丁基
苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例360.N-[(2Z)-5-甲
基-3-[3-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例361.
N-[(2Z)-5-甲基-3-[2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡
咯烷-1-甲酰胺；实施例362.N-[(2Z)-3-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例363.N-[(2Z)-3-[2，4-双(三氟甲基)苯
基]-5- 甲基 -1，3- 噻唑 -2(3H)- 亚基 ]吡咯烷 -1- 甲酰胺；实施例 364.N-[(2Z)-3-(4-氯-3-甲氧苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
实施例365.N-[(2Z)-5-甲基-3-(1-氧-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例366.N-[(2Z)-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-5-甲基-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例367.N-[(2Z)-3-(4-环己基苯基)-5-甲
基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例368.N-[(2Z)-5-甲基-3-(5-苯
基噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例369.N-[(2Z)-5-甲
基-3-(1-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例370.N-[(2Z)-5-甲
基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例371.
N-[(2Z)-5-甲基-3-(6-甲基吡嗪-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
实施例372.N-[(2Z)-5-甲基-3-吡嗪-2-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；实施例373.N-[(2Z)-5-甲基-3-喹喔啉-2-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；实施例374.N-[(2Z)-5-甲基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例375.N-[(2Z)-5-甲基-3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例376.N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲
基)吡啶-2-基 ]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例 377.
N-[(2Z)-3-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；实施例378.N-[(2Z)-3-(4-乙酰苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；实施例379.N-[(2Z)-3-(4-丙酰苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
实施例380.N-[(2Z)-3-(4-叔丁基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实
施例381.N-[(2Z)-3-(4-乙基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例
382.N-[(2Z)-3-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例
383.N-[(2Z)-3-(2-甲氧苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例384.
N-[(2Z)-3-(2-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例385.
N-[(2Z)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例386.
N-[(2Z)-3-(3-甲氧苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例387.
N-[(2Z)-3-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例388.
N-[(2Z)-3-(4-甲氧苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例389.
N-[(2Z)-3-(4-丙基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例390.
N-[(2Z)-3-(2，4-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例391.
N-[(2Z)-3-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例392.
N-[(2Z)-3-(4-丁基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例393.
N-[(2Z)-3-[3-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例394.
N-[(2Z)-3-(2，3-二氯苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例395.
N-[(2Z)-3-(2-氯苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例396.
N-[(2Z)-3-[2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例397.N-[(2Z)-3-(3，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；实施例398.N-[(2Z)-3-(3-异丙氧基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；实施例399.N-[(2Z)-3-[2，4-双(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；实施例400.N-[(2Z)-3-(3-氰基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；实施例401.N-[(2Z)-3-(1-氧-2，3-二氢 -1H-茚-5-基)-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例402.N-[(2Z)-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例403.N-[(2Z)-3-[4-(二甲基氨基)苯
基]-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；实施例404.2，2-二甲
基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；实施例
405.N-[(2Z)-3-(4-乙酰苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；
实施例406.N-[(2Z)-3-(4-叔丁基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基
丙酰胺；实施例407.N-[(2Z)-3-(4-乙基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；实施例408.2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；实施例409.N-[(2Z)-3-[3-(二甲基氨基)苯基]-5-甲基-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；实施例410.2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲
基-3-苯基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；实施例411.N-[(2Z)-3-(2-甲氧苯基)-5-甲
基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；实施例412.N-[(2Z)-3-(3-甲氧苯
基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；实施例413.2，2-二甲
基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(3-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；实施例414.
N-[(2Z)-3-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；实施
例415.2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰
胺；实施例416.2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙
酰胺；实施例417.N-[(2Z)-3-(6-甲氧基-2-萘基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，
2-二甲基丙酰胺；实施例418.N-[(2Z)-3-(2，4-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；实施例419.N-[(2Z)-3-(4-氯-3-甲基苯基)-5-甲
基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；实施例420.N-[(2Z)-3-(4-丁基苯
基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；实施例421.N-[(2Z)-3-(3，
4-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；实施例422.2，
2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[3-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
实施例423.N-[(2Z)-3-(3-氯-4-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二
甲基丙酰胺；实施例424.N-[(2Z)-3-(3，5-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-2，2-二甲基丙酰胺；实施例425.N-[(2Z)-3-(3-异丙氧基苯基)-5-甲基-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；实施例426.N-[(2Z)-3-(4-氯-3-甲氧苯基)-5-甲
基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；实施例427.N-[(2Z)-3-(4-甲氧
基-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；实施例428.
N-[(2Z)-3-(2-氯苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；实施例
429.2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；实施例430.2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-吡啶-3-基-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；实施例431.N-[(2Z)-3-(4-氰基苯基)-5-甲基-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；实施例432.N-[(2Z)-3-(3-氰基苯基)-5-甲基-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；实施例433.N-[(2Z)-3-(2′-甲基-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例434.N-[(2Z)-3-(3′-甲
基-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例435.
N-[(2Z)-3-(4′-甲基-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；实施例436.N-[(2Z)-3-(3′-氯-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡
咯烷-1-甲酰胺；实施例437.N-[(2Z)-3-(4′-氯-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例438.N-[(2Z)-3-(4′-甲氧基-1，1′-联
苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例439.N-[(2Z)-3-[3′-(三
氟甲基)-1，1′-联苯-4-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例440.
N-[(2Z)-3-(4-噻吩-3-基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例
441.N-[(2Z)-3-[4′-(三氟甲基)-1，1′-联苯-4-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；实施例442.N-[(2Z)-3-(3′-乙氧基1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例443.N-[(2Z)-3-(3′-甲氧基-1，1′-联
苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例444.N-[(2Z)-3-(3′，
5′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例
445.N-[(2Z)-3-(2′-氯-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；实施例446.N-[(2Z)-3-(2′-甲氧基-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例447.N-[(2Z)-3-(2′-乙酰1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例448.N-[(2Z)-3-(3′-乙酰1，1′-联
苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例449.N-[(2Z)-3-(4′-乙
酰1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例450.
N-[(2Z)-3-(3′，4′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；实施例451.N-[(2Z)-3-(4-吡啶-3-基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；实施例452.N-[(2Z)-3-(2′，5′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例453.N-[(2Z)-3-(3′-氰基-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例454.N-[(2Z)-3-(2′，3′-二氯-1，1′-联
苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例455.N-[(2Z)-3-(2′，
4′-二氯-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例
456.N-[(2Z)-3-(4′-氰基-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；实施例457.N-[(2Z)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例458.N-[(2Z)-3-[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例459.N-[(2Z)-3-(1，1′-联苯-4-基)-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例460.N-[(2Z)-3-[4-(2-甲氧基嘧
啶-5-基) 苯基 ]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1- 甲酰胺；实施例 461.
N-[(2Z)-3-[4′-(氰甲基)-1，1′-联苯-4-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；实施例462.N-[(2Z)-3-喹喔啉-6-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；实施例463.N-[(2Z)-3-(1-苯并噻吩-5-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；实施例464.N-[(2Z)-3-吡嗪-2-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
实施例465.N-[(2Z)-3-喹喔啉-2-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施
例466.N-[(2Z)-3-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；实施例467.N-[(2Z)-3-(6-苯基哒嗪-3-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；实施例468.N-[(2Z)-3-(6-甲基吡啶-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；实施例469.N-[(2Z)-3-(1-苯并噻吩-3-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲
酰胺；实施例470.N-[(2Z)-3-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]
吡咯烷-1-甲酰胺；实施例471.N-[(2Z)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]
吡咯烷-1-甲酰胺；实施例472.N-[(2Z)-3-(6-氟吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]
吡咯烷-1-甲酰胺；实施例473.N-[(2Z)-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例474.N-[(2Z)-3-[5-(三氟甲基)吡
啶-2-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例475.N-[(2Z)-3-[4-(三
氟甲基)吡啶-2-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例476.
N-[(2Z)-3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；
实施例477.N-[(2Z)-3-(6-乙氧基-2-萘基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；实施例478.N-[(2Z)-3-吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；实施例479.N-[(2Z)-3-(4-环己基苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；实施例480.N-[(2Z)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯
烷-1-甲酰胺；实施例481.N-[(2Z)-3-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例482.N-[(2Z)-3-(5-苯基噻吩-2-基)-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例483-N-[(2Z)-3-[6-(1H-吡唑-1-基)
吡啶-2-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例484-N-[(2Z)-3-(6-甲
基吡嗪-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例485.N-[(2Z)-3-(2-甲
基嘧啶-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例486.N-[(2Z)-3-(2，
6-二甲基嘧啶-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例487.
N-[(2Z)-3-(2-氟吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例488.
N-[(2Z)-3-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]吡咯烷-1-甲酰
胺；实施例489.(3R)-3-氟-N-[(2Z)-3-(4-异丙基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例490.(3R)-N-[(2Z)-3-(3，4-二甲基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺；实施例491.(3R)-3-氟-N-[(2Z)-3-(4-甲氧
苯基 )-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)- 亚基 ]吡咯烷 -1-甲酰胺；实施例 492.
(3R)-3-氟-N-[(2Z)-3-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]吡咯烷-1-甲酰胺；实施例493.2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-喹喔啉-6-基-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；实施例494.N-[(2Z)-3-(1-苯并噻吩-5-基)-5-甲基-1，
3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；实施例495.2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲
基-3- 吡嗪 -2-基 -1，3-噻唑-2(3H)-亚基] 丙酰胺；实施例 496.2，2-二甲
基-N-[(2Z)-5-甲基-3-喹喔啉-2-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；实施例497.2，
2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙
酰胺；实施例498.2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(6-苯基哒嗪-3-基)-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；实施例499.2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(6-甲基吡
啶-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；实施例500.N-[(2Z)-3-(1-苯并噻
吩-3-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；实施例501.
N-[(2Z)-3-(4′-氟-1，1′-联苯-4-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲
基丙酰胺；实施例502.N-[(2Z)-3-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚
基]-2，2-二甲基丙酰胺；实施例503.N-[(2Z)-3-(6-氯喹喔啉-2-基)-5-甲基-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；实施例504.2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲
基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；实施例505.2，2-二
甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰
胺；实施例506.2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；实施例507.2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-[6-(三氟甲基)
吡啶-2-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；实施例508.2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲
基-3-(6-甲基哒嗪-3-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；实施例509.2，2-二甲
基-N-[(2Z)-5-甲基-3-吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；
实施例510.N-[(2Z)-3-(4-环己基苯基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基
丙酰胺；实施例511.N-[(2Z)-3-(5-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]-2，
2-二甲基丙酰胺；实施例512.N-[(2Z)-3-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]-2，2-二甲基丙酰胺；实施例513.2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲
基-3-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；实施例514.2，2-二
甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(5-苯基噻吩-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]丙酰胺；实施
例515.2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(6-甲基吡嗪-2-基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]
丙酰胺；和实施例516.2，2-二甲基-N-[(2Z)-5-甲基-3-(2-甲基嘧啶-4-基)-1，3-噻
唑-2(3H)-亚基]丙酰胺。

[1071] 测定生物活性

[1072] 为测定式(I)的化合物作为变构调节剂的有效性，根据各种功能分析来评估本发明化合物。这些包括(i)爪蟾卵母细胞注射以α7NNR RNA或DNA并且评估化合物对由乙酰胆碱或另一激动剂激起的电流响应的效果(ii)IMR-32细胞内原性表达α7NNRs并且测
量Ca2+通量或膜电位变化，利用基于荧光-成像板读取器(FLIPR)的分析和(iii)使用蛋
白质印迹分析测量phospho-ERK活性。这些分析允许使用爪蟾卵母细胞，表达内原性或重组的α7NNRs的细胞或细胞系，评估变构调节剂。

[1073] (i)爪蟾卵母细胞中的两电极电压钳。

[1074] 如文献中所述的，为电生理学实验准备爪蟾卵母细胞(参见例如，Briggs，C.A.，Mckenna，D.G.，and Piattina-kaplan，M.，Human α7nicotinicacetylcholine receptor responses to novel ligands，Neuropharmacology，1995，34：583-590；Briggs，C.A.，and Mckenna，D.G.，Activation and inhibition ofthe human α7 nicotinic acetylcholine receptor by agonists，Neuropharmacology，1998，37：1095-1102)。简言之，来自雌性成年爪蟾蛙的卵巢的3至4个叶片被取出并且在用低-Ca2+Barth溶液(90mM NaCl，1.0mM KCl，0.66mM NaNO3，2.4mM NaHCO3，10mM HEPES，2.5mM丙酮酸钠，0.82mM MgCl2和0.5％(v/v)青霉素-链霉素溶液，pH＝7.55，Sigma)中制备的胶原酶1A型(2mg/mL；Sigma)处理后
在恒定条件下在大约18℃去滤泡膜约1.5小时-约2小时，从而获得分离的卵母细胞。卵
母细胞注射以约4ng-约6ng的人α7NNR cRNA，在约18℃在加湿恒温箱中在改性Barth
溶液(90mM NaCl，1.0mM KCl，0.66mM NaNO3，2.4mM NaCHO3，10mM HEPES，2.5mM丙酮酸钠，
0.74mM CaCl2，0.82mM MgCl2，和0.5％(v/v)青霉素-链霉素溶液，pH7.55)中保持，并且在注射后约2至7天使用。响应是使用平行的卵母细胞电生理学试验台通过两电极电压钳
测量的(Abbott，Abbott Park，IL)(参见例如，Trumbull，J.D.，Maslana，E.S.，McKenna，D.G.，Nemcek，T.A.，Niforatos，W.，Pan，J.Y.，Parihar，A.S.，Shieh，C.C.，Wilkins，J.A.，Briggs，C.A.，and Bertrand，D.，High throughputelectrophysiology using a fully e
automated，multiplexed recording system，Rceptors Channels，2003，9：19-28)。在记录
2
期间，卵母细胞被浸在Ba2+-OR 溶液(90mM NaCl，2.5mM KCl，2.5mM BaCl2，1.0mM MgCl2，
5.0mM HEPES，和0.0005mM阿托品，pH7.4)中以便防止Ca2+-依赖性电流的激活并且在室
温下(约20℃)保持在-60mV。在激动剂施用前给出测试化合物约60秒并且随后在0.1mM
ACh的存在下。数据的表示形式为相对于单独的对0.1mM ACh的响应的增强百分比。图1A
显示了在卵母细胞中在增强0.1mM ACh-激起的α7电流中实施例18的浓度响应关系。在
该图中，EC50值是4μm并且增强度是300％。

[1075] (ii)使用表达内原性α7NNRs的细胞的高-通过量钙通量分析

[1076] 因为变构调节剂影响通道功能的动力学(kinetics)并且因此影响钙动力学(dynamics)，所以证实了新的调节剂当在选择性激动剂的存在下进行分析时可以被识别，并且相反地当在变构调节剂的存在下筛选或测试时，新的激动剂可以被识别。因而，PAMs和烟碱样乙酰胆碱受体激动剂可以通过使用内源性表达各种烟碱样受体(包括α7NNRs)
的IMR-32细胞来识别。预期这样的分析可以用于许多通常未能经受α7烟碱样化合物筛
选的细胞系。因此，本文中所述的变构调节剂化合物可以利用基于荧光的通过量功能分
析，使用细胞系如IMR-32成神经细胞瘤或原代解离的神经元进行识别。尽管细胞类型如
IMR-32成神经细胞瘤和神经元已知包含数种烟碱样受体亚单元，但是在本分析中的α7选择性激动剂仅仅在PAMs的存在下选择性刺激钙响应。可以使用任何合适的选择性α7激
动剂。可以使用各种结构类型的选择性α7激动剂，如文献中所述的那些，包括在早先专利申请中所述的PNU-282987、SSR180711A和AR-R 17779等，如2-甲基-5-(6-苯基-哒
嗪-3-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯(参见例如，US 20050065178)，5-[6-(5-甲基-六
氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-哒嗪-3-基]-1H-吲哚(参见例如，US 20050065178)，
3-[6-(1H-吲哚-5-基)-哒嗪(pyradazin)-3-基氧基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(参见
例如，US2005/0137204和US 2005/0245531)，和4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1，
4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷(参见例如，WO 2004/029053)。

[1077] 在补充有10％FBS和1mM丙酮酸钠、0.1mM非必需氨基酸和1％抗真菌抗生素的2
极限必需培养基中，在162cm 组织培养烧瓶中，IMR-32成神经细胞瘤细胞(ATCC)生长到一
5
定的覆盖率(confluency)。然后使用细胞解离缓冲液解离细胞并且将40μL的3.5X10 细
胞/mL细胞悬浮液置于具有透明底部的黑色培养板中(约15,000细胞/孔)并且在5％
二氧化碳∶95％空气的气氛下在37℃在组织培养恒温箱中保持48小时。表达内原性α7
烟碱样受体的其它克隆细胞系或解离的原代皮层神经元也可用于这种分析中。钙通量是使用钙-3分析工具箱(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)或fluo-4测量的。通过在包含
20mM HEPES的Hank平衡盐溶液缓冲液(HBSS)中溶解由供应商提供的各个小瓶来制备染料
的储备溶液。在使用前使用相同的缓冲液将储备溶液稀释1∶20。在除去生长培养基后，细胞负载以45μL的染料并且在室温下培养3小时。在480nm的激发波长和520nm的发射
波长下通过荧光成像板读取器(FLIPR)同时读取来自全部孔的荧光测量值。基线荧光被
测量了前10秒，其中5x浓度的调节剂/测试化合物被添加到细胞培养板并且培养3分钟。
荧光强度是这样获得的，前1分钟每1秒取值，随后另外的2分钟每5秒取值。这个程序之
后是20μL的4x浓度的激动剂并且如上所述读取读数3分钟。数据被归一化至最大响应
并且绘图为浓度的函数。通过非线性回归分析拟合荧光响应变化的浓度依赖性(GraphPad Prism，San Diego，CA)而获得EC50值。单独的激动剂和单独的调节剂都没有激起响应。然而，在变构调节剂的存在下，激动剂引发了钙响应的浓度依赖性增加，同样在α7选择性激动剂的存在下，显示出调节剂响应。α7选择性拮抗剂，甲基牛扁亭(MLA)，消除了响应，这表明该作用是由α7受体介导的。

[1078] 使用天然表达α7NNRs的细胞在选择性α7NNR激动剂的存在下在荧光板读取器中通过测量胞内钙的荧光变化识别了PAMs。当在α7NNR激动剂的存在下进行分析时，
在IMR-32成神经细胞瘤细胞系(一种表达内原性α7NNRs的细胞系)中，具有PAM活性
的化合物(实施例18)激起了钙荧光响应。单独的激动剂或者单独的调节剂没有激起钙
响应。然而，当激动剂和调节剂被一起共同施加时，触发了钙响应。在以上实例中，在不同浓度的实施例18的存在下，4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1，4-二氮杂-双环
[3.2.2]壬烷(参见例如，WO 2004/029053)被用作激动剂，浓度为10μM。在图1B中，
Y轴是荧光的归一化变化，X轴是提高浓度的调节剂。在本实例中，EC50值是3.4μM，并
且实现了最大作用(本实例中110％)。如本分析中测定的PAM化合物的EC50值一般
地可以为10nM-30μM。其它α7激动剂，包括2-甲基-5-(6-苯基-哒嗪-3-基)-八
氢-吡咯并[3，4-c]吡咯(公开于US 20050065178)、5-[6-(5-甲基-六氢-吡咯并[3，
4-c]吡咯-2-基)-哒嗪-3-基]-1H-吲哚(公开于US 20050065178)、各种的奎宁环
衍生物(参见例如，US 2005/0137204和US 2005/0245531)和PNU-282987(参见例如，
Hajós，M.，Hurst，R.S.，Hoffmann，W.E.，Krause，M.，Wall，T.M.，Higdon，N.R.and Groppi，e
V.E.，The Selective α7NicotinicAcetylcholine Rceptor Agonist PNU-282987
[N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-4-chlorobenzamide Hydrochloride]
e
EnhancesGABAergic Synaptic Activity in Brain Slices and Rstores Auditory
GatingDeficits in Anesthetized Rats，J Pharmacol.Exp Ther.，2005，312：1213-22)也适于该分析。同样，天然表达α7NNRs的原生神经元及其他克隆细胞系也可被使用。其它荧光测量如监控膜电位变化的那些也适于该分析。

[1079] (iii)使用表达内原性α7NNRs的细胞的高-通过量ERK磷酸化分析

[1080] 在37℃和5％二氧化碳下，在多聚赖氨酸(D型)涂布的皿中，大鼠嗜铬细胞瘤(PC-12)细胞(ATCC，Manassas，VA)被培养和保持在补充有15％马血清、2.5％胎牛血清和
2mM L-谷氨酰胺的F-12K培养基中。将细胞置于涂布有多聚赖氨酸(D型)的黑色壁透明底
部的96-孔Biocoat板(BD Biosciences，Bedford，MA)并且生长2-3天。然后，培养
基被替换为无血清培养基而使细胞挨饿过夜。在分析日，除去细胞培养基并且在Dulbecco磷酸盐缓冲液盐水(D-PBS)(具有Ca2+、Mg2+和mg/mL右旋葡萄糖)中用激动剂和/或调
节剂处理细胞(60-80％覆盖(confluent))，如结果部分中所示。

[1081] PC-12细胞用测试PAM化合物在37℃处理10分钟并随后在37℃在100μL/孔的最终体积中接受选择性α7激动剂的挑战5分钟，除非另有陈述。处理后，抛弃培养基并且在室温下在150μL/孔的3.7％甲醛/磷酸缓冲盐水的存在下立刻固定粘附细胞30-60分
钟。然后洗涤细胞(4次/5分钟)并且用200μL/孔的0.1％Triton X-100/PBS透化。使
用Odyssey封闭液(100μL/孔)来封闭透化的细胞并且在4℃摇板过夜。在Odyssey封
闭液中分别将抗-总ERK(兔)和抗-phospho-ERK(小鼠)抗体稀释至1/1000和1/500，
并且以50μL/孔在室温下添加在一起达2-3小时。多克隆兔抗-ERK1/2和单克隆小鼠
抗-phospho-ERK1/2购自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)。用0.1％Tween 20/PBS(200uL/
孔)洗涤板4次，并且在补充有0.2％Tween的封闭液中用二次抗体培养(1/1000稀释)1
小时。添加Alexa Fluor680-标记的山羊抗兔抗体来识别总ERK标记(红色)并且添加
IRDye800-标记的驴抗小鼠抗体来识别phospho-ERK标记(绿色)。Alexa Fluor 680-标记
的山羊-抗-兔抗体获自Molecular Probes(Eugene，OR)。IRDye800CW-标记的驴-抗-小
鼠抗体购自Rockland(Gilbertsville，PA)。用0.2％Tween和0.01％SDS/PBS洗涤板4次并且使用Odyssey红外扫描器进行扫描。孔强度被量化并且通过Odyssey 软件将phospho-ERK信号归一化至总ERK信号。使用GraphPad Prism(GraphPad Software，San Diego，CA)进行数据分析。

[1082] 通过利用细胞内蛋白印迹分析(in-cell western analysis)测量ERK(细胞外受体激醇)的磷酸化的变化，可以识别PAMs。图1C是浓度-响应关系，其中Y轴是
phospho-ERK1/2与总ERK比值的归一化变化，而X轴是提高浓度的变构调节剂。具有变
构调节剂活性的化合物，例如实施例18，在ERK磷酸化中激起了浓度-依赖性的增加。为
获得图1C的数据，α7NNR激动剂PNU-282987(参见例如，Hajos et al.J Pharmacol.
Exp Ther.2005；312：1213-22)用作α7选择性激动剂。实施例18的EC50值是1.4μM
并且实现了111％的最大功效(相比于参考调节剂PNU-120596)。在该分析中的典型的
EC50值为约10nM-约30μM。其它α7烟碱样受体激动剂，包括2-甲基-5-(6-苯基-哒
嗪-3-基)-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯、5-[6-(5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡
咯-2-基)-哒嗪-3-基]-1H-吲哚(公开于US20050065178)、各种的奎宁环衍生物(参
见例如，US 2005/0137204和US2005/0245531)和4-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1，
4-二氮杂-双环[3.2.2]壬烷和相关类似物(参见例如，WO2004/029053)也适于该分析。

[1083] 本发明的化合物是α7NNR的PAMs，其可以提高天然存在的神经递质、乙酰胆碱或外源给予的激动剂的作用。尽管不受限于理论学说，PAMs通常放大激动剂(乙酰胆碱)响应，包括(i)削弱受体减感以便受体保持开放达更长的持续时间和/或(ii)通过提高最大
受体活化直接放大ACh的功效。在任一情况下，这样的化合物一般地促进了乙酰胆碱的内源性传递，并且能够以时间和空间受限方式得以实现，因为这些作用将被定位到其中表达α7受体的区域中。变构调节剂化合物，通过提高离子通道作用，如本文中所述的钙响应或ERK磷酸化或者其它方法如电流或膜电位研究所测量的，可以调节α7NNRs的功能。优选的化合物是在约0.1nM-约30μM的浓度范围之间在这些分析中起PAMs作用的那些。α7受
体的变构调节可以触发关键的发信号过程，后者对于记忆、细胞保护、基因转录和疾病变体的影响来说是重要的。因此，给予哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物提供了选择性调节α7NNRs的作用的方法。

[1084] 当然上述详细说明和实施例仅仅是示意性的并且不被认为是对本发明的范围的限制，所述本发明的范围仅仅由所附权利要求和其等同方案限定。所公开的实施方案的各种变化和变体对本领域技术人员会是显而易见的。这样的变化和变体，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法有关的那些，可以在不背离本发明精神和范围的情况下作出。

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