治疗神经病症的方法
阅读：289发布：2020-05-24
专利汇可以提供治疗神经病症的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本公开提供了可用于 治疗 神经病症的化合物和方法。本 发明 化合物单独或与其它药物活性剂组合可用于治疗或 预防 神经病症。，下面是治疗神经病症的方法专利的具体信息内容。
1.一种治疗有此需要的受试者的神经病症的方法，该方法包括施用SCD抑制剂，其量足以抑制与蛋白质错误折叠和/或聚集相关的细胞中的毒性。
2.一种抑制受试者中与蛋白质错误折叠和/或聚集相关的细胞中的毒性的方法，该方法包括使细胞与SCD抑制剂接触。
3.权利要求1或2的方法，其中细胞中的毒性与蛋白质错误折叠相关的蛋白质聚集相关。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中细胞中的毒性与α-突触核蛋白或ApoE4的错误折叠和/或聚集相关。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述细胞是神经细胞。
6.权利要求5的方法，其中所述神经细胞是神经元或神经胶质细胞。
7.一种治疗有此需要的受试者的神经病症的方法，该方法包括：
(a)确定受试者中α-突触核蛋白、ApoE4或其不希望的形式的表达水平；
(b)如果α-突触核蛋白、ApoE4和/或其不希望的形式的水平大于预定水平，则向受试者施用有效量的SCD抑制剂。
8.一种治疗有此需要的受试者的神经疾病的方法，其中所述受试者具有升高的水平，或预测具有升高的水平的α-突触核蛋白、ApoE4或其不希望的形式，所述方法包括向受试者施用有效量的SCD抑制剂。
9.根据权利要求8的方法，其中基于遗传标志物预测所述受试者具有升高的水平的α-突触核蛋白、ApoE4和/或其不希望的形式。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中SCD抑制剂是SCD1抑制剂。
11.权利要求10的方法，其中SCD1抑制剂对SCD1的选择性高于SCD5。
12.权利要求1-8中任一项的方法，其中SCD抑制剂是SCD5抑制剂。
13.权利要求12的方法，其中SCD5抑制剂对SCD5的选择性高于SCD1。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述受试者携带ApoE4等位基因的一个或两个拷贝。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中SCD抑制剂是式I-LXI中任一种的化合物，或本文所述的任何化合物。
16.权利要求1和3-15中任一项的方法，其中所述神经病症是阿尔茨海默氏病(AD)、轻度认知缺损(MCI)、脑淀粉样血管病(CAA)、与唐氏综合征相关的痴呆、或其他特征为包含Aβ
42的淀粉样蛋白斑块的形成或累积的神经变性疾病。
17. 权利要求1和3-15中任一项的方法，其中神经病症是AD、帕金森氏病(PD)、路易体痴呆、肌萎缩侧索硬化症或Lou Gehrig病、阿尔佩斯病、利氏病、Pelizaeus-Merzbacher病、橄榄桥脑小脑萎缩、弗里德赖希共济失调、脑白质营养不良、Rett综合征、Ramsay Hunt综合征II型、唐氏综合征、多发性硬化和轻度认知缺损(MCI)。
18.权利要求1和3-15中任一项的方法，其中神经病症是蛋白病。
19.权利要求18的方法，其中蛋白病是突触核蛋白病。
20.权利要求19的方法，其中所述突触核蛋白病是帕金森氏病(PD)、路易体痴呆、纯自主神经衰竭、多系统萎缩、偶发路易体病、泛酸激酶相关神经变性、阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、戈谢病或关岛型帕金森-痴呆综合征。
21.权利要求18的方法，其中蛋白病是AD、亚历山大病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、朊病毒病、亨廷顿病、Machado-Joseph病、皮克氏病或额颞叶痴呆。
22.权利要求21的方法，其中所述朊病毒病是Creutzfeldt-Jakob病。
23.权利要求1和3-15中任一项的方法，其中神经病症是神经变性病症。
24.权利要求23的方法，其中所述神经变性病症是阿尔佩斯病、共济失调性毛细血管扩张症、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底节变性、肯尼迪病、克拉伯病、Pelizaeus-Merzbacher病、原发性侧索硬化症、雷夫叙姆病、桑德霍夫病、席尔德病、Steele-Richardson-Olszewski病、脊髓痨、血管性痴呆或Guillain-Barre综合征。
25.权利要求1和3-15中任一项的方法，其中神经病症是ApoE相关的神经变性病症。
26.权利要求25的方法，其中所述ApoE相关的神经变性病症是AD、血管性认知缺损、脑淀粉样血管病、创伤性脑损伤或多发性硬化。
27.权利要求25或26的方法，其中所述ApoE相关的病症是AD。
28.权利要求1-27中任一项的方法，其中所述方法还包括向所述受试者施用另外的治疗剂。
29.权利要求28的方法，其中所述另外的治疗剂是小分子、抗体或其片段、或核酸。
30.权利要求28或29的方法，其中所述另外的治疗剂是认知增强剂、抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病药、镇静剂、多巴胺促进剂或抗震颤剂。
治疗神经病症的方法
[0001] 发明背景
[0002] 对于引起疾病的分子扰动的不完全理解以及稳健模型系统的有限库使得无法获得针对常见的和进行性的神经病症如帕金森氏病(PD)和阿尔茨海默氏病(AD)的成功的疾
病改善疗法。在发现可阻止这些病症进展的药剂的许多方向上都取得了进步。然而，目前对大多数(如果不是所有)这些疾病的疗法提供极少的缓解。因此，需要开发可以改变神经疾
病(例如神经变性疾病)的进程的疗法。更一般地说，需要用于治疗神经病症以改善被此类
疾病困扰的那些的生活质量的更佳方法和组合物。
病改善疗法。在发现可阻止这些病症进展的药剂的许多方向上都取得了进步。然而，目前对大多数(如果不是所有)这些疾病的疗法提供极少的缓解。因此，需要开发可以改变神经疾
病(例如神经变性疾病)的进程的疗法。更一般地说，需要用于治疗神经病症以改善被此类
疾病困扰的那些的生活质量的更佳方法和组合物。
[0003] 硬脂酰-CoA去饱和酶(SCD)在饱和脂肪酸例如棕榈酰-CoA和硬脂酰-CoA的C9-C10位置引入双键，它们分别转化为棕榈油酰-CoA和油酰-CoA。已经在人类中表征了一种SCD基因SCD1，其中存在两种同种型SCD1和SCD5。进而有两种形式的SCD5，即SCD5a和SCD5b，它们在C-末端不同。本发明人已发现SCD的抑制能够抑制与蛋白质错误折叠和/或聚集相关的细
胞中的毒性。因此，SCD的抑制可以提供用于治疗与蛋白质错误折叠和/或聚集引起的毒性
相关的疾病和病症的新方法。
胞中的毒性。因此，SCD的抑制可以提供用于治疗与蛋白质错误折叠和/或聚集引起的毒性
相关的疾病和病症的新方法。
[0004] 发明概述
[0005] 本公开提供了调节SCD(例如，SCD1和/或SCD5)活性的化合物，包含此类化合物的药物组合物，以及利用这些化合物和组合物调节SCD活性以治疗与由蛋白质引起的毒性相
关的疾病和病症的方法，所述毒性例如与蛋白质的错误折叠和/或聚集相关的毒性。在一些实施方案中，所述疾病或病症是神经病症。
关的疾病和病症的方法，所述毒性例如与蛋白质的错误折叠和/或聚集相关的毒性。在一些实施方案中，所述疾病或病症是神经病症。
[0006] 在一个方面，本公开内容提供了治疗有此需要的受试者的神经病症的方法。该方法包括施用有效量的SCD抑制剂。
[0007] 在另一方面，本公开内容提供了治疗有此需要的受试者的神经病症的方法。该方法包括以足以抑制与蛋白质相关的细胞(例如，哺乳动物神经细胞)中的毒性(例如，与蛋白质，例如α-突触核蛋白或ApoE4的错误折叠和/或聚集相关的毒性)的量施用SCD抑制剂。在一些实施方案中，毒性是α-突触核蛋白相关的毒性。在一些实施方案中，毒性是ApoE4相关毒性。
[0008] 另一方面，本公开内容提供抑制与蛋白质相关的细胞(例如神经细胞)中毒性(例如，与蛋白质如α-突触核蛋白或ApoE4的错误折叠和/或聚集相关的毒性)的方法。该方法包括使细胞与SCD抑制剂接触。
[0009] 在另一方面，本公开内容提供了治疗有此需要的受试者的神经病症的方法。该方法包括(a)确定受试者中与神经病症相关的蛋白质或特定形式的蛋白质(例如，错误折叠形
式的蛋白质)(例如，α-突触核蛋白、ApoE4或其不希望的形式)的水平(例如，在神经细胞
中)；和(b)如果与神经病症相关的蛋白质或特定形式的蛋白质(例如，错误折叠形式的蛋白质)的水平大于预定水平(例如，来自没有神经病症的受试者的样品中的水平)，则向受试者施用有效量的SCD抑制剂。
式的蛋白质)(例如，α-突触核蛋白、ApoE4或其不希望的形式)的水平(例如，在神经细胞
中)；和(b)如果与神经病症相关的蛋白质或特定形式的蛋白质(例如，错误折叠形式的蛋白质)的水平大于预定水平(例如，来自没有神经病症的受试者的样品中的水平)，则向受试者施用有效量的SCD抑制剂。
[0010] 在另一个方面，本公开内容提供了治疗有此需要的受试者的神经病症的方法，其中所述受试者具有升高的水平，或预测具有升高的水平(例如，基于遗传标志物)的与神经
病症相关的蛋白质或特定形式的蛋白质(例如，α-突触核蛋白、ApoE4或其不希望的形式)。
该方法包括向受试者施用有效量的SCD抑制剂。在一些实施方案中，受试者具有与预定参考值(例如，来自健康受试者的样品中的值)相比升高水平的与神经病症相关的蛋白质或特定
形式的蛋白质(例如，错误折叠形式的蛋白质)。
病症相关的蛋白质或特定形式的蛋白质(例如，α-突触核蛋白、ApoE4或其不希望的形式)。
该方法包括向受试者施用有效量的SCD抑制剂。在一些实施方案中，受试者具有与预定参考值(例如，来自健康受试者的样品中的值)相比升高水平的与神经病症相关的蛋白质或特定
形式的蛋白质(例如，错误折叠形式的蛋白质)。
[0011] 在另一方面，本公开内容提供了治疗受试者的神经病症的方法，其中受试者具有升高的水平(例如，受试者具有与参考例如来自健康受试者的样品中的水平相比，高约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约150％、约200％、约
300％、约400％、约500％或更多的水平)的与神经病症相关的蛋白质或特定形式的蛋白质
(例如，错误折叠形式的蛋白质)(例如，α-突触核蛋白、ApoE4或其不希望的形式)，该方法包括施用有效量的SCD抑制剂。
300％、约400％、约500％或更多的水平)的与神经病症相关的蛋白质或特定形式的蛋白质
(例如，错误折叠形式的蛋白质)(例如，α-突触核蛋白、ApoE4或其不希望的形式)，该方法包括施用有效量的SCD抑制剂。
[0012] 在另一方面，本公开内容提供了治疗有此需要的受试者的神经病症的方法。该方法包括(a)向受试者施用有效量的SCD抑制剂；和(b)确定受试者中与神经病症相关的蛋白
质或特定形式的蛋白质(例如，α-突触核蛋白、ApoE4或其不希望的形式)的水平(例如，在神经细胞中)。
质或特定形式的蛋白质(例如，α-突触核蛋白、ApoE4或其不希望的形式)的水平(例如，在神经细胞中)。
[0013] 在另一方面，本公开内容提供了治疗有此需要的受试者的神经病症的方法。该方法包括(a)向受试者施用有效量的SCD抑制剂；和(b)确定受试者的神经突变性水平(例如，
通过确定神经突变性的标志物的水平)。
通过确定神经突变性的标志物的水平)。
[0014] 另一方面，本公开内容提供了抑制受试者的神经突变性的方法。该方法包括以足以抑制神经突变性的量向受试者施用SCD抑制剂。
[0015] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是SCD1抑制剂。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是SCD5抑制剂。在一些实施方案中，SCD抑制剂对SCD1的选择性高于SCD5。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂对SCD1的活性是该抑制剂对SCD5的活性的至少2.5倍(例如，至少5倍，至少10倍，至少20倍)。在一些实施方案中，SCD抑制剂对SCD5的选择性高于SCD1。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂对SCD5的活性是该抑制剂对SCD1的活性的至少2.5倍(例如，至少5倍，至少10倍，至少20倍)。在一些实施方案中，SCD抑制剂是非选择性SCD抑制剂。
[0016] 在任何前述方法的一些实施方案中，施用包括使细胞与有效量的SCD抑制剂接触。
[0017] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是本文所述的任何化合物(例如，具有式I-LXI中任一个结构的任何化合物)。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式I的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式II的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式III的化合物。在任何前述方法的一些实施方案
中，SCD抑制剂是式IV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式V的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式VI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式VII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式VIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式IX的化合物。
在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式X的化合物。在任何前述方法的一些实
施方案中，SCD抑制剂是式XI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XIV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案
中，SCD抑制剂是式XV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XVI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XVII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XVIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XIX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXIV的化合物。
在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXV的化合物。在任何前述方法的一些
实施方案中，SCD抑制剂是式XXVI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXVII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXVIII的化合物。
在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXIX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXIV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXVI的化合物。
在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXVII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXVIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXIX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XL的化合
物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLIV的化合物。
在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLV的化合物。在任何前述方法的一些
实施方案中，SCD抑制剂是式XLVI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLVII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLVIII的化合物。
在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLIX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式L的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式LI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式LII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式LIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式LIV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式LV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式LVI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式LVII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式LVIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式LIX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式LX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式LXI的化合物。
中，SCD抑制剂是式IV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式V的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式VI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式VII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式VIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式IX的化合物。
在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式X的化合物。在任何前述方法的一些实
施方案中，SCD抑制剂是式XI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XIV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案
中，SCD抑制剂是式XV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XVI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XVII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XVIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XIX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXIV的化合物。
在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXV的化合物。在任何前述方法的一些
实施方案中，SCD抑制剂是式XXVI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXVII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXVIII的化合物。
在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXIX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXIV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXVI的化合物。
在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXVII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXVIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXIX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XL的化合
物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLIV的化合物。
在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLV的化合物。在任何前述方法的一些
实施方案中，SCD抑制剂是式XLVI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLVII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLVIII的化合物。
在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLIX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式L的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式LI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式LII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式LIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式LIV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式LV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式LVI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式LVII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式LVIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式LIX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式LX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式LXI的化合物。
[0018] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式I的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式II的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式III的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式IV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式V的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式VI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式VII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式VIII的
化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式IX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式X的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，
SCD抑制剂不是式XI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XIV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案
中，SCD抑制剂不是式XV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式
XVI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XVII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XVIII的化合物。在任何前述方法的一些实
施方案中，SCD抑制剂不是式XIX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXIV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXV的化
合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXVI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXVII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案
中，SCD抑制剂不是式XXVIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXIX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXXI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXXII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXXIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXXIV的
化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXXV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXXVI的化合物。在任何前述方法的一些实施方
案中，SCD抑制剂不是式XXXVII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXXVIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXXIX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XL的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XLI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XLII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XLIII
的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XLIV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XLV的化合物。在任何前述方法的一些实施方
案中，SCD抑制剂不是式XLVI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XLVII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XLVIII的化合物。
在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XLIX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式L的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式LI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式LII的化合物。
在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式LIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式LIV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式LV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式LVI的化合
物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式LVII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式LVIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式LIX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式LX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式LXI的化合物。
化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式IX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式X的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，
SCD抑制剂不是式XI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XIV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案
中，SCD抑制剂不是式XV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式
XVI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XVII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XVIII的化合物。在任何前述方法的一些实
施方案中，SCD抑制剂不是式XIX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXIV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXV的化
合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXVI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXVII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案
中，SCD抑制剂不是式XXVIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXIX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXXI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXXII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXXIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXXIV的
化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXXV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXXVI的化合物。在任何前述方法的一些实施方
案中，SCD抑制剂不是式XXXVII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXXVIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXXIX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XL的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XLI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XLII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XLIII
的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XLIV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XLV的化合物。在任何前述方法的一些实施方
案中，SCD抑制剂不是式XLVI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XLVII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XLVIII的化合物。
在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XLIX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式L的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式LI的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式LII的化合物。
在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式LIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式LIV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式LV的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式LVI的化合
物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式LVII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式LVIII的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式LIX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式LX的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式LXI的化合物。
[0019] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式I-XXX中任一个的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXI-XLII中任一个的化合物。在任何前
述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLIII-XLIV中任一个的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLVI-XLVII中任一个的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式L-LX中任一个的化合物。
述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLIII-XLIV中任一个的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLVI-XLVII中任一个的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式L-LX中任一个的化合物。
[0020] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式I-XXX中任一个的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XXXI-XLII中任一个的化合物。在任
何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XLIII-XLIV中任一个的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XLVI-XLVII中任一个的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式L-LX中任一个的化合物。
何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XLIII-XLIV中任一个的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式XLVI-XLVII中任一个的化合物。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂不是式L-LX中任一个的化合物。
[0021] 在任何前述方法的一些实施方案中，细胞表达α-突触核蛋白和/或人载脂蛋白E(ApoE)蛋白(例如，ApoE2、ApoE3或ApoE4)。
[0022] 在任何前述方法的一些实施方案中，受试者携带ApoE4等位基因的一个或两个拷贝。
[0023] 在任何前述方法的一些实施方案中，受试者是人。
[0024] 在任何前述方法的一些实施方案中，细胞是神经细胞(例如，神经元或神经胶质细胞)。
[0025] 在任何前述方法的一些实施方案中，该方法包括抑制神经突变性或细胞死亡。
[0026] 神经病症包括但不限于亚历山大病、阿尔佩斯病、阿尔茨海默氏病(AD)、肌萎缩侧索硬化症、共济失调性毛细血管扩张症、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底节变性、Creutzfeldt-Jakob病、亨廷顿病、肯尼迪病、克拉伯病、路易体痴呆症、Machado-Joseph病、多发性硬化、PD、Pelizaeus-Merzbacher病、皮克氏病、原发性侧索硬化症、雷夫叙姆病、桑德霍夫病、席尔德病、Steele-Richardson-Olszewski病、脊髓痨、额颞叶痴呆、血管性痴呆、唐氏综合征和Guillain-Barre综合征。
[0027] 在任何前述方法的一些实施方案中，神经病症是蛋白病(例如，突触核蛋白病、AD、亚历山大病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、朊病毒病(例如，Creutzfeldt-Jakob病)、亨廷顿病、Machado-Joseph病、皮克氏病或额颞叶痴呆)。在任何前述方法的一些实施方案中，神经病症是突触核蛋白病，例如帕金森氏病(PD)、路易体痴呆、纯自主神经衰竭、多系统萎缩、偶发路易体病、泛酸激酶相关神经变性、阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、戈谢病或关岛型帕金森-痴呆综合征。在任何前述方法的一些实施方案中，神经病症是进行性神经变性病症(例如，阿尔佩斯病、共济失调性毛细血管扩张症、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底节变性、肯尼迪病、克拉伯病、Pelizaeus-Merzbacher病、原发性侧索硬化症、雷夫叙姆病、桑德霍夫病、席尔德病、Steele-Richardson-Olszewski病、脊髓痨、血管性痴呆或Guillain-Barre综合征)。在任何前述方法的一些实施方案中，神经病症是ApoE相关的神经变性疾病(例如，AD、血管性认知缺损、脑淀粉样血管病、创伤性脑损伤或多发性硬化)。
[0028] 在任何前述方法的一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用另外的治疗剂(例如，小分子、抗体或其片段、或核酸)。在任何前述方法的一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用认知增强剂、抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病药、镇静剂、多巴胺促进剂或抗震颤剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂和SCD抑制剂在彼此28天内(例如在21、14、10、7、5、
4、3、2或1天内)或24小时内(例如12、6、3、2或1小时；或同时)以一起有效治疗受试者的量施用。
4、3、2或1天内)或24小时内(例如12、6、3、2或1小时；或同时)以一起有效治疗受试者的量施用。
[0029] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式Ia-Id的化合物：
[0030]
[0031] 其中：
[0032] x和y各自独立是0、1、2或3；
[0033] 每个R1独立选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟基烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
[0036] R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立选自氢或C1-C3烷基；
[0037] 或R5和R5a一起，R6和R6a一起，或R7和R7a一起，或R8和R8a一起是氧代基，前提是当V是-C(O)-时，R6和R6a一起或R8和R8a一起不形成氧代基，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立选自氢或C1-C3烷基；
[0038] 或R5、R5a、R6和R6a之一与R7、R7a、R8和R8a之一一起形成直接键或亚烷基桥，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立选自氢或C1-C3烷基；且
[0039] 每个R9独立选自氢或C1-C6烷基。
[0040] 在式Ia化合物的一些实施方案中，
[0041] G是-N(R4)-、-O-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-C(R4)＝或-C(R4)＝C(R4)-；
[0042] J和K各自独立是N或C(R10)；
[0043] L和M各自独立是-N＝或-C(R4)＝，前提是当G是-C(R4)＝或-C(R4)＝C(R4)-时，L和M不能都是-C(R4)＝；
[0044] Q是-N(R4)-、-O-、-S(O)t(其中t是0、1或2)、-C(O)-、-C(S)-、亚烷基链或亚烯基链；
[0045] V是直接键、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)或-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)；
[0046] W是直接键、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p是1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p是1或1 1 1
2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R)C(O)O-或-C(R)2-；
2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R)C(O)O-或-C(R)2-；
[0047] R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0048] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0049] R3选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0050] 或R3是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0051] R10独立选自氢、氟、氯、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基；或
[0052] 作为其立体异构体、对映体或互变异构体，作为立体异构体的混合物，作为其药学上可接受的盐，或作为其前药。
[0053] 在式Ib化合物的一些实施方案中，
[0054] G是-N(R4)-、-O-或-S(O)t-(其中t是0、1或2)；
[0055] J和K各自独立是N或C(R11)；
[0056] L和M各自独立是-N＝或-C(R4)＝；
[0057] V是-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)、-C(R10)H-、-N(R1)-、-O-；
[0058] W是直接键、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p是1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-；
[0059] R2选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0060] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0061] R3选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0062] 或R3是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0063] R10是氢或C1-C3烷基；且
[0064] R11独立选自氢、氟、氯、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基；或
[0065] 其立体异构体、对映体或互变异构体，其药学上可接受的盐，其药用组合物，或其前药。
[0066] 在式Ic化合物的一些实施方案中，
[0067] G是-N(R4)-、-O-、-S(O)t(其中t是0、1或2)、-C(R4)＝或-C(R4)＝C(R4)-；
[0068] J是N或C(R10)；
[0069] L和M各自独立是-N＝或-C(R4)＝，前提是当G是-C(R4)＝或-C(R4)＝C(R4)-时，L和M不能都是-C(R4)＝；
[0070] V是直接键、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S1
(O)p-(其中p是1或2)或-S(O)pN(R)-(其中p是1或2)；
(O)p-(其中p是1或2)或-S(O)pN(R)-(其中p是1或2)；
[0071] W是-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p是1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-或-C(R1)2-；
[0072] R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0073] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0074] R3选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0075] 或R3是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0076] R10独立选自氢、氟、氯、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基；或
[0077] 作为其立体异构体、对映体或互变异构体，作为其药学上可接受的盐，或作为其前药。
[0078] 在式Id化合物的一些实施方案中，
[0079] G是-N(R4)-、-O-、-S(O)t(其中t是0、1或2)、-C(R4)＝或-C(R4)＝C(R4)-；
[0080] J和K各自独立是N或C(R10)；
[0081] L和M各自独立是-N＝或-C(R4)＝，前提是当G是-C(R4)＝或-C(R4)＝C(R4)-时，L和4
M不能都是-C(R)＝；
M不能都是-C(R)＝；
[0082] V是直接键、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(其中p是1或2)或-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)；
[0083] R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0084] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0085] R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0086] 或R3是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0087] R10独立选自氢、氟、氯、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基；或
[0088] 作为其立体异构体、对映体或互变异构体，作为立体异构体的混合物，作为其药学上可接受的盐，或作为其前药。
[0089] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式Iba的式Ib化合物：
[0090]
[0091] 其中：
[0092] x和y各自独立是1、2或3；
[0093] M是-C(R4)＝或-N＝；
[0094] R12是氢、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)2、C1-C12烷基、C2-C12羟基烷基、C4-C12环烷基烷基或C7-C19芳烷基；且
[0095] 每个R13独立选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；或
[0096] 作为其立体异构体、对映体或互变异构体，作为立体异构体的混合物，作为其药学上可接受的盐，或作为其前药。
[0097] 式(I)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2006/034341、WO2006/034315、WO2006/034338和WO2006/034440的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2006/034341、WO2006/034315、WO2006/034338和WO2006/034440，其中的化合物在此通过引用并入。
[0098] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式II化合物：
[0099]
[0100] 其中：
[0101] y是0、1、2或3；
[0102] G是-N(R4)-、-O-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-C(R4)＝或-C(R4)＝C(R4)-；
[0103] K是N或C(R10)；
[0104] L和M各自独立是-N＝或-C(R4)＝，前提是当G是-C(R4)＝或-C(R4)＝C(R4)-时，L和M不能都是-C(R4)＝；
[0105] V是-N(R1)-、-O-、-C(R10)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)或-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)，前提是当K是N时，V不能是-S-；
[0106] W是直接键、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p是1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p是1或1 1
2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R)-、-OC(O)-、-C(O)O-或-N(R)C(O)O-；
2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R)-、-OC(O)-、-C(O)O-或-N(R)C(O)O-；
[0107] 每个R1独立选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟基烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
[0108] R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0109] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0110] R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0111] 或R3是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0112] 每个R4独立选自氢、氟、氯、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；
[0113] 或两个相邻的R4基团与它们连接的碳原子一起可形成芳基、杂芳基或杂环系统；
[0114] R4a是氢、氟、氯、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；
[0115] 或R4a是连接相邻碳的直接键；
[0116] R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立选自氢或C1-C3烷基；
[0117] 或R6和R6a一起，或R7和R7a一起，或R8和R8a一起是氧代基，前提是当V是-C(O)-时，R6和R6a一起或R8和R8a一起不形成氧代基，而其余的R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立选自氢或C1-C3烷基；
[0118] 或R6和R6a之一与R7、R7a、R8和R8a之一一起形成直接键或亚烷基桥，而其余的R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立选自氢或C1-C3烷基；
[0119] 每个R9独立选自氢或C1-C6烷基；且
[0120] R10独立选自氢、氟、氯、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基；或
[0121] 作为其立体异构体、对映体或互变异构体，作为立体异构体的混合物，作为其药学上可接受的盐，或作为其前药。
[0122] 式(II)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2006/034279的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2006/034279，其中的化合物在此通过引用并入。
[0123] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式III化合物：
[0124]
[0125] 其中：
[0126] p是0至8；
[0127] 每个R1独立选自氢、烷基、羟基烷基、环烷基烷基和芳烷基；
[0128] 每个R1a选自氢、C1-C6烷基、环烷基烷基、-OR1和氰基；
[0129] R2选自烷基、烯基、羟基烷基、羟基烯基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
[0130] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0131] R3选自烷基、烯基、羟基烷基、羟基烯基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
[0132] 或R3是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0133] 或其立体异构体、对映体或互变异构体，或其外消旋或非外消旋混合物，或其药学上可接受的盐或前药。
[0134] 在式IIIa化合物的一些实施方案中，
[0135] W是-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-C(O)-、-N(R1)S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-、-N(R1)C(NR1a)N(R1)-、-N(R1)C(S)N(R1)-、-N(R1)C(NR1a)-、-C(NR1a)N(R1)-、杂芳基、杂环基或直接键；
[0136] L和M独立选自-N＝或-C(R4)＝；
[0137] G选自-C(R4)＝C(R4)-、-C(R4)＝N-、-N＝C(R4)-、-N＝N-、-N(R4)-、-O-或-S(O)t-(其中t是0、1或2)；
[0138] J选自N或C(R6)；
[0139] 每个R4是烷基；
[0140] 或一个R4与不同碳原子上的另一个R4一起形成亚烷基桥，而其余的R4各自是烷基；
[0141] R5独立选自氢、烷基、氟、氯或-C(O)OR7；
[0142] R6选自氢、烷基、氟或氯；且
[0143] R7是氢、烷基、芳基或芳烷基。
[0144] 在式IIIb化合物的一些实施方案中，
[0145] W是-N(R1)C(O)-R9-、-S(O)t-R9-(其中t是1、2)、-C(O)-R9-、-OC(O)-R9-、-N(R1)C1a 9 1a 9 1 9
(NR )-R-、-C(NR )-R-、-N(R)C(S)-R-、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基或直接键；
(NR )-R-、-C(NR )-R-、-N(R)C(S)-R-、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基或直接键；
[0146] K选自N或C(R7)；
[0147] 当K是N时，V是-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t(其中t是0、1或2)、-S(O)qN(R1)-(其中q是1或2)、-C(R8)H-或-C(NR1a)-；
[0148] 当K是C(R7)时，V是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-S(O)qN(R1)-(其中q是1或2)、-N(R1)S(O)q-(其中q是1或2)、-C(R8)H-或-C(NR1a)-；
[0149] J选自-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)或-C(R6)2-；
[0150] R4和R4a各自独立选自氢或烷基，
[0151] 或R4和R4a一起形成氧代基；
[0152] R5和5a各自独立选自氢或烷基，
[0153] 或R5和R5a一起形成氧代基；
[0154] 每个R6是烷基；
[0155] 或一个R6与不同碳原子上的另一个R6一起形成亚烷基桥且其他R6各自是烷基；
[0156] R7选自氢、烷基、氟或氯；
[0157] R8选自氢、烷基、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R1)2；且
[0158] 每个R9独立是直接键、直链或支链亚烷基链或直链或支链亚烯基链。
[0159] 在式IIIc化合物的一些实施方案中，
[0160] W是-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-C(O)-、-N(R1)S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-、-N(R1)C(NR1a)N(R1)-、-N(R1)C(S)N(R1)-、-N(R1)C(NR1a)-、-C(NR1a)N(R1)-、杂芳基、杂环基或直接键；
[0161] K选自N或C(R9)；
[0162] 当K是N时，V是-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t(其中t是0、1或2)、-S(O)qN(R1)-(其中q是1或2)、-C(R8)H-或-C(NR1a)-；
[0163] 当K是C(R9)时，V是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-S(O)qN(R1)-(其中q是1或2)、-N(R1)S(O)q-(其中q是1或2)、-C(R8)H-或-C(NR1a)-；
[0164] R4和R4a各自独立选自氢、烷基、芳基、氟或氯；
[0165] 或R4和R4a一起形成氧代基；
[0166] R5选自烷基、芳基、杂芳基、氰基或-N(R1)2；
[0167] 每个R6是烷基；
[0168] 或一个R6与不同碳原子上的另一个R6一起形成亚烷基桥且其他R6各自是烷基；
[0169] R7和R7a独立选自氢和烷基；
[0170] R8选自氢、烷基、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R1)2；且
[0171] R9选自氢、烷基、氟或氯。
[0172] 式(III)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2006/125181、WO2007/046868和WO2006/125194的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2006/125181、WO2007/046868和WO2006/
125194，其中的化合物在此通过引用并入。
125194，其中的化合物在此通过引用并入。
[0173] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式IVa-IVb的化合物：
[0174]
[0175] 其中：
[0176] 每个R1独立选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟基烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
[0177] R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0178] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0179] R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0180] 或R3是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0181] R7、R7a、R8、R8a、R9、R9a、R10和R10a各自独立选自氢或C1-C3烷基；
[0182] 或R7和R7a一起，或R8和R8a一起，或R9或R9a一起，或R10和R10a一起是氧代基，前提是当V是-C(O)-时，R7和R7a一起或R8和R8a一起不形成氧代基，而其余的R7、R7a、R8、R8a、R9、R9a、R10和R10a各自独立选自氢或C1-C3烷基；
[0183] 或R10、R10a、R7和R7a之一与R8、R8a、R9和R9a之一一起形成亚烷基桥，而其余的R10、10a 7 7a 8 8a 9 9a
R 、R、R 、R、R 、R和R 各自独立选自氢或C1-C3烷基；
R 、R、R 、R、R 、R和R 各自独立选自氢或C1-C3烷基；
[0184] R11是氢或C1-C3烷基；且
[0185] 每个R13独立选自氢或C1-C6烷基；或
[0186] 其立体异构体、对映体或互变异构体，其药学上可接受的盐，其药用组合物，或其前药。
[0187] 在式IVa化合物的一些实施方案中，
[0188] W是-O-、-N(R1)-、-C(R1)2-、-C(O)-、-OC(O)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-N(R1)S(O)t-(其中t是1或2)、-S(O)2N(R1)-、-C(O)N(R1)-、-C(S)N(R1)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)N1 1 1 1 1 1
(R)-、-OC(S)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-或-N(R)C(S)N(R)-；
(R)-、-OC(S)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-或-N(R)C(S)N(R)-；
[0189] V是-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(O)O-、-C(S)O-、-S(O)t-(其中t是1或2)、-S(O)tN(R1)-(其中t是1或2)或-C(R11)H；
[0190] R4、R5和R6各自独立选自氢、溴、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R13)2；
[0191] 在式IVb化合物的一些实施方案中，
[0192] W是-O-、-N(R1)-、-C(O)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-N(R1)S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-OS(O)2N(R1)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-C(S)N(R1)-、-OC(S)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-N(R1)C(O)N(R1)-；
[0193] V是-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(O)O-、-S(O)2-、-S(O)2N(R1)-或-C(R11)H-；
[0194] R4、R5和R6各自独立选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R13)2；
[0195] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式(IVca)的式(IVa)化合物：
[0196]
[0197] 其中：
[0198] R2选自C7-C12烷基、C3-C12烯基、C7-C12羟基烷基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12羟基烯基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C13-C19芳烷基、C1-C12杂芳基、C3-C12杂环基烷基、C3-C12杂环基和C3-C12杂芳基烷基，前提是R2不是吡嗪基、吡啶酮基、吡咯烷酮基或咪唑基；
[0199] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0200] R3选自C3-C12烷基、C3-C12烯基、C3-C12羟基烷基、C3-C12羟基烯基、C3-C12烷氧基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0201] 或R3是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0202] 或R9或R9a一起，或R10和R10a一起形成氧代基，而其余的R7、R7a、R8、R8a、R9、R9a、R10和R10a各自独立选自氢或C1-C3烷基；
[0203] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式IVcb的式IVa化合物：
[0204]
[0205] 其中：
[0206] R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C1-C6烷氧基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0207] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0208] R3是任选被选自以下的一个或多个取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)2N(R12)2、环烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基环烷基，前提是R3不是被任选取代的噻吩基取代的苯基；
[0209] 或R9或R9a一起，或R10和R10a一起形成氧代基，而其余的R7、R7a、R8、R8a、R9、R9a、R10和R10a各自独立选自氢或C1-C3烷基；且
[0210] 每个R12独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基。
[0211] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式IVd的式IVa化合物：
[0212]
[0213] 其中：
[0214] Va是-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(S)N(R1)-、-C(O)O-、-C(S)O-、-S(O)t-(其中t是1或2)或-S(O)tN(R1)-(其中t是1或2)；
[0215] R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C1-C6烷氧基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0216] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合。
[0217] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式IVe的式IVa化合物：
[0218]
[0219] 其中：
[0220] Va是-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(S)N(R1)-、-C(O)O-、-C(S)O-、-S(O)t-(其中1
t是1或2)或-S(O)tN(R)-(其中t是1或2)；
t是1或2)或-S(O)tN(R)-(其中t是1或2)；
[0221] R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0222] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合。
[0223] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式IVf的式IVa化合物：
[0224]
[0225] 其中：
[0226] Wa是-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)；
[0227] Va是-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(S)N(R1)-、-C(O)O-、-C(S)O-、-S(O)t-(其中t是1或2)或-S(O)tN(R1)-(其中t是1或2)；
[0228] R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0229] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合。
[0230] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式IVaa的式IVa化合物：
[0231]
[0232] 其中：
[0233] W是-N(R1)S(O)t-(其中t是1或2)；
[0234] V是-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(S)N(R1)-、-C(O)O-、-C(S)O-、-S(O)t-(其中t是1或2)、-S(O)tN(R1)-(其中t是1或2)或-C(R11)H。
[0235] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式IVha的式IVb化合物：
[0236]
[0237] 其中：
[0238] R2选自C7-C12烷基、C3-C12烯基、C7-C12羟基烷基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12羟基烯基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C13-C19芳烷基、C1-C12杂芳基、C3-C12杂环基烷基和C3-C12杂芳基烷基，前提是R2不是吡嗪基、吡啶酮基、吡咯烷酮或咪唑基；
[0239] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0240] R3选自C3-C12烷基、C3-C12烯基、C3-C12羟基烷基、C3-C12羟基烯基、C3-C12烷氧基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0241] 或R9或R9a一起，或R10和R10a一起形成氧代基，而其余的R7、R7a、R8、R8a、R9、R9a、R10和R10a各自独立选自氢或C1-C3烷基。
[0242] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式IVhb的式IVb化合物：
[0243]
[0244] 其中：
[0245] R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C1-C6烷氧基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0246] 或R2是任选被选自以下的一个或多个取代基取代的苯基：卤素和C1-C6三卤代烷基；
[0247] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0248] R3是任选被选自以下的一个或多个取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)2N(R12)2、环烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基环烷基，前提是R3不是被任选取代的噻吩基取代的苯基；
[0249] 或R9或R9a一起，或R10和R10a一起形成氧代基，而其余的R7、R7a、R8、R8a、R9、R9a、R10和R10a各自独立选自氢或C1-C3烷基；
[0250] 每个R12独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基。
[0251] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式IVi的式IVb化合物：
[0252]
[0253] 其中：
[0254] Va是-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(O)O-、-S(O)2-或-S(O)2N(R1)-；
[0255] R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C1-C6烷氧基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0256] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合。
[0257] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式IVj的式IVb化合物：
[0258]
[0259] 其中：
[0260] Va是-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(O)O-、-S(O)2-或-S(O)2N(R1)-；
[0261] R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0262] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合。
[0263] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式IVk的式IVb化合物：
[0264]
[0265] 其中：
[0266] Wa是-O-、-N(R1)-或-S(O)t-(其中t是0、1或2)；
[0267] Va是-C(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-C(O)O-、-S(O)2-或-S(O)2N(R1)-；
[0268] R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0269] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合。
[0270] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式IVla的式IVb化合物：
[0271]
[0272] 其中：
[0273] R2选自C7-C12烷基、C3-C12烯基、C7-C12羟基烷基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12羟基烯基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C13-C19芳烷基、C3-C12杂环基烷基和C3-C12杂芳基烷基；
[0274] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0275] R3选自C3-C12烷基、C3-C12烯基、C3-C12羟基烷基、C3-C12羟基烯基、C3-C12烷氧基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C5-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0276] 或R3是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合。
[0277] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式IVlb的式IVb化合物：
[0278]
[0279] 其中：
[0280] R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0281] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0282] R3是萘基或苯基，各自任选被选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、硝12
基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R )2、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)2N(R12)2、环烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基环烷基，前提是R3不是被任选取代的噻吩基取代的苯基，且前提是当R3是萘基时，R2不能是C1-C6烷基、C2-C6羟基烷基或被氨基取代的苯基；
基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R )2、-OC(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)2N(R12)2、环烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基环烷基，前提是R3不是被任选取代的噻吩基取代的苯基，且前提是当R3是萘基时，R2不能是C1-C6烷基、C2-C6羟基烷基或被氨基取代的苯基；
[0283] 每个R12独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基。
[0284] 式(IV)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2005/011656和WO2005/011654的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国
际专利公布号的化合物：WO2005/011656和WO2005/011654，其中的化合物在此通过引用并
入。
际专利公布号的化合物：WO2005/011656和WO2005/011654，其中的化合物在此通过引用并
入。
[0285] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式V的化合物：
[0286]
[0287] 其中：
[0288] 每个R1独立选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟基烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
[0289] R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0290] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0291] 每个R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a独立选自氢或C1-C3烷基；
[0292] 或R5和R5a一起，或R6和R6a一起，或R7和R7a一起，或R8和R8a一起是氧代基，前提是当V是-C(O)-时，R6和R6a一起或R8和R8a一起不形成氧代基，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立选自氢或C1-C3烷基；
[0293] 每个R9独立选自氢或C1-C6烷基。
[0294] 在式Va化合物的一些实施方案中，
[0295] x和y各自独立是1、2或3；
[0296] G、J、L和M各自独立选自-N＝或-C(R4)＝；前提是G、J、L和M中至多两个是-N＝；
[0297] V是-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)、-C(R10)H-、-N(R1)-、-C(＝NR1a)-或-O-；
[0298] W是直接键、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p是1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p是1或1 1 1 1a 1 1
2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R)C(O)O-、-NRC(＝NR )NR-、-NRC(＝S)NR1-或-C(＝NR1a)NR1-；
2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R)C(O)O-、-NRC(＝NR )NR-、-NRC(＝S)NR1-或-C(＝NR1a)NR1-；
[0299] 每个R1a独立选自氢、C1-C12烷基、C4-C12环烷基烷基、C7-C19芳烷基、OR1和氰基；
[0300] R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0301] 或R3是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0302] 每个R4独立选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R9)2；
[0303] 或R5、R5a、R6和R6a之一与R7、R7a、R8和R8a之一一起形成亚烷基桥，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立选自氢或C1-C3烷基；
[0304] R10是氢或C1-C3烷基；
[0305] 前提是当G、J和L各自是-C(R4)，其中每个R4是氢，且M是-N＝和x是1或2和y是1时，W不能是-N(R1)C(O)-；
[0306] 其立体异构体、对映体或互变异构体，其药学上可接受的盐。
[0307] 在式Vb化合物的一些实施方案中，
[0308] x和y各自独立是0、1、2或3；
[0309] G是-N＝或-C(R4)＝；
[0310] J和K各自独立是N或C(R10)；
[0311] L和M各自独立是-N＝或-C(R4)＝；前提是当G是-C(R4)＝时，L和M不能都是-C(R4)＝且前提是当G是-N＝时，L和M不能都是-N＝；
[0312] V是直接键、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(其中p是0、1或2)或-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)；
[0313] W是直接键、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p是1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-；
[0314] R3选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0315] 或R3是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0316] 每个R4独立选自氢、氟、氯、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；
[0317] 或R5、R5a、R6和R6a之一与R7、R7a、R8和R8a之一一起形成直接桥或亚烷基桥，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立选自氢或C1-C3烷基；
[0318] R10独立选自氢、氟、氯、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基；
[0319] 作为其立体异构体、对映体或互变异构体，作为立体异构体的混合物，作为其药学上可接受的盐，或作为其前药。
[0320] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式Vc的式Va化合物：
[0321]
[0322] 其中：
[0323] W是-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S1 1 1
(O)t-(其中t是0、1或2)、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-C(O)-、-OS(O)2N(R)-、-OC(O)-、-C(O)O-或-N(R1)C(O)O-；
(O)t-(其中t是0、1或2)、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-C(O)-、-OS(O)2N(R)-、-OC(O)-、-C(O)O-或-N(R1)C(O)O-；
[0324] V是-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-C(R10)H-；
[0325] G、J、L和M各自独立选自-N＝或-C(R4)＝；前提是G、J、L和M中至少两个是-N＝，且4 4
前提是当G和J都是-C(R)＝时，L和M不能都是-N＝和当L和M都是-C(R)＝时，G和J不能都
是-N＝；
前提是当G和J都是-C(R)＝时，L和M不能都是-N＝和当L和M都是-C(R)＝时，G和J不能都
是-N＝；
[0326] 其立体异构体、对映体或互变异构体，其药学上可接受的盐，其药用组合物，或其前药。
[0327] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式Vd的式Va化合物：
[0328]
[0329] 其中：
[0330] W是-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-N(R1)S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-或-N(R1)C(O)O-；
[0331] V是-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-C(R10)H-；
[0332] J和M各自独立选自-N＝或-C(R4)＝；
[0333] 其立体异构体、对映体或互变异构体，其药学上可接受的盐，其药用组合物，或其前药。
[0334] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式Ve的式Va化合物：
[0335]
[0336] 其中：
[0337] W是-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-或-OC(O)N(R1)-；
[0338] G和M各自是-C(R4)＝；
[0339] R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0340] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0341] R3是任选被选自以下的一个或多个取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R12)2、-OC(O)R12、-C(O)12 12 3
OR 、-S(O)2N(R )2、环烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基环烷基，前提是R不是被任选取代的噻吩基取代的苯基；
OR 、-S(O)2N(R )2、环烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基环烷基，前提是R不是被任选取代的噻吩基取代的苯基；
[0342] 每个R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a独立选自氢或C1-C3烷基；
[0343] 或R5和R5a一起或R7和R7a一起形成氧代基，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立选自氢或C1-C3烷基；
[0344] 每个R12独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基；
[0345] 其立体异构体、对映体或互变异构体，其药学上可接受的盐，其药用组合物，或其前药。
[0346] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式Vf的式Va化合物：
[0347]
[0348] 其中：
[0349] W是-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-或-OC(O)N(R1)-；
[0350] G和L各自是-C(R4)＝；
[0351] R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0352] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0353] R3是任选被选自以下的一个或多个取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-12 12
C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R )2、-OC(O)R 、-C(O)OR12、-S(O)2N(R12)2、环烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基环烷基，前提是R3不是被任选取代的噻吩基取代的苯基；
C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R )2、-OC(O)R 、-C(O)OR12、-S(O)2N(R12)2、环烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基环烷基，前提是R3不是被任选取代的噻吩基取代的苯基；
[0354] 每个R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a独立选自氢或C1-C3烷基；
[0355] 或R5和R5a一起或R7和R7a一起形成氧代基，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立选自氢或C1-C3烷基；
[0356] 每个R12独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基；
[0357] 其立体异构体、对映体或互变异构体，其药学上可接受的盐，其药用组合物，或其前药。
[0358] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式Vca的式Va化合物：
[0359]
[0360] 其中：
[0361] W是-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-N(R1)S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-C(O)O-或-N(R1)C(O)O-；
[0362] V是-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R1)-；
[0363] G、J、L和M各自独立选自-N＝或-C(R4)＝；前提是G、J、L和M中至少两个是-N＝，且前提是当G和J都是-C(R4)＝时，L和M不能都是-N＝和当L和M都是-C(R4)＝时，G和J不能都是-N＝；
[0364] 其立体异构体、对映体或互变异构体，其药学上可接受的盐，其药用组合物，或其前药。
[0365] 式(V)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2006/086445、WO2006/034446和WO2005/011657的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2006/086445、WO2006/034446和WO2005/
011657，其中的化合物在此通过引用并入。
011657，其中的化合物在此通过引用并入。
[0366] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式VI的化合物：
[0367]
[0368] 其中：
[0369] x和y各自独立是1、2或3；
[0370] W是-C(O)N(R1)-、-C(O)N[C(O)R1a]-、-N(R1)C(O)N(R1)-或-N(R1)C(O)-；
[0371] V是-C(O)-、-C(S)-、-C(R10)H-；
[0372] 每个R1独立选自氢；C1-C6烷基，任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、甲基或三氟甲基；和C2-C6烷基，任选被一个或多个选自以下的取代基取代：甲氧基和羟基；
[0373] R1a选自氢、C1-C6烷基和环烷基；
[0374] R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0375] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0376] R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0377] 或R3是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0378] R4和R5各自独立选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R12)2；
[0379] R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立选自氢或C1-C3烷基；
[0380] 或R6和R6a一起，或R7和R7a一起，或R8和R8a一起，或R9和R9a一起是氧代基，前提是当V是-C(O)-时，R7和R7a一起或R8和R8a一起不形成氧代基，而其余的R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立选自氢或C1-C3烷基；
[0381] 或R6、R6a、R7和R7a之一与R8、R8a、R9和R9a之一一起形成亚烷基桥，而其余的R6、R6a、7 7a 8 8a 9 9a
R、R 、R、R 、R和R 各自独立选自氢或C1-C3烷基；
R、R 、R、R 、R和R 各自独立选自氢或C1-C3烷基；
[0382] R10是氢或C1-C3烷基；且
[0383] 每个R12独立选自氢或C1-C6烷基；
[0384] 其立体异构体、对映体或互变异构体，其药学上可接受的盐，其药用组合物，或其前药。
[0385] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式VIa的式VI化合物：
[0386]
[0387] 其中：
[0388] W是-C(O)N(R1)-或-N(R1)C(O)-；
[0389] R2选自C7-C12烷基、C3-C12烯基、C7-C12羟基烷基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12羟基烯基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C13-C19芳烷基、C3-C12杂环基烷基和C3-C12杂芳基烷基；
[0390] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0391] R3选自C3-C12烷基、C3-C12烯基、C3-C12羟基烷基、C3-C12羟基烯基、C3-C12烷氧基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C5-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0392] 或R3是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0393] R4和R5各自独立选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基。
[0394] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式VIb的式VI化合物：
[0395]
[0396] 其中：
[0397] A是氧或硫；
[0398] W是-C(O)N(R1)-或-N(R1)C(O)-；
[0399] R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C1-C6烷氧基、C3-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C12芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0400] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0401] R3是任选被选自以下的一个或多个取代基取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6三卤代烷基、C1-C6三卤代烷氧基、C1-C6烷基磺酰基、-N(R11)2、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)2N(R11)2、环烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基环烷基，前提是R3不是被任选取代的噻吩基取代的苯基；
[0402] R4和R5各自独立选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基；
[0403] 每个R11独立选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基或芳烷基。
[0404] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式VIc的式VI化合物：
[0405]
[0406] 其中：
[0407] R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0408] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0409] R4和R5各自独立选自氢、氟、氯、甲基、甲氧基和三氟甲基。
[0410] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式VIda的式VI化合物：
[0411]
[0412] 其中：
[0413] W是-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-或-N(R1)C(O)-；
[0414] R2选自C7-C12烷基、C2-C12烯基、C7-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C1-C12烷氧基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、C13-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0415] R10是氢或C1-C3烷基；且
[0416] 每个R12独立选自氢或C1-C6烷基；
[0417] 但前提是R2不能是吡嗪基、吡啶酮基、吡咯烷酮基或咪唑基。
[0418] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式VIdb的式VI化合物：
[0419]
[0420] 其中：
[0421] W是-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-或-N(R1)C(O)-；
[0422] R3选自C7-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C1-C12烷氧基或C2-C12烷氧基烷基。
[0423] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式VIe的式VI化合物：
[0424]
[0425] 其中：
[0426] W是直接键、-C(O)N(R1)-、-C(O)N[C(O)R1a]-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)S(O)p-(其中p是1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-O(C)O-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-、-N(R1)C(＝NR1a)N(R1)-、-N(R1)C(＝S)N(R1)-、-N(R1)C(＝NR1a)-或-C(＝NR1a)N(R1)-；
[0427] V是-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)、-C(R10)H-或-C(＝NR1a)-；
[0428] R1a选自氢、-OR1、氰基、C1-C6烷基和环烷基烷基。
[0429] 式(VI)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2005/011655、WO2006/086447和WO2009/106991的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2005/011655、WO2006/086447和WO2009/
106991，其中的化合物在此通过引用并入。
106991，其中的化合物在此通过引用并入。
[0430] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式VII的化合物：
[0431]
[0432] 其中：
[0433] 每个R1独立选自氢、C1-C12烷基、C2-C12羟基烷基、C4-C12环烷基烷基和C7-C19芳烷基；
[0434] R2选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0435] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0436] R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立选自氢或C1-C3烷基；
[0437] 或R5和R5a一起，R6和R6a一起，或R7和R7a一起，或R8和R8a一起是氧代基，前提是当V是-C(O)-时，R6和R6a一起或R8和R8a一起不形成氧代基，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立选自氢或C1-C3烷基；
[0438] 或R5、R5a、R6和R6a之一与R7、R7a、R8和R8a之一一起形成直接键或亚烷基桥，而其余的R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8和R8a各自独立选自氢或C1-C3烷基；
[0439] 每个R9独立选自氢或C1-C6烷基；
[0440] 作为其立体异构体、对映体或互变异构体，作为立体异构体的混合物，作为其药学上可接受的盐，或作为其前药。
[0441] 在式VIIa化合物的一些实施方案中，
[0442] x和y各自独立是1、2或3；
[0443] J和K各自独立是N或C(R11)；
[0444] L是N或C(R4)；
[0445] M是-N＝或-C(R4)-；
[0446] W是直接键、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-N(R1)S(O)p-(其中p是1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)、-C(O)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-或-C(R1)2-；
[0447] V是-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(其中p1 10
是0、1或2)或-S(O)pN(R)-(其中p是1或2)或-C(R )H；
是0、1或2)或-S(O)pN(R)-(其中p是1或2)或-C(R )H；
[0448] R3选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基；
[0449] 或R3是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0450] 每个R4独立选自氢、氟、氯、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；
[0451] R10是氢或C1-C3烷基；且
[0452] R11独立选自氢、氟、氯、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基；
[0453] 在式VIIb化合物的一些实施方案中，
[0454] x和y各自独立是0、1、2或3；
[0455] J和K各自独立是N或C(R10)；
[0456] V是直接键、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)p-(其中p是0、1或2)或-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)；
[0457] W是R2-N(R1)C(O)-、R2-C(O)N(R1)-、R2-OC(O)N(R1)-、R2-N(R1)C(O)N(R1)-、R2-O-、R2-N(R1)-、R2-S(O)t-(其中t是0、1或2)、R2-N(R1)S(O)p-(其中p是1或2)、R2-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)、R2-C(O)-、R2-OS(O)2N(R1)-、R2-OC(O)-、R2-C(O)O-、R2-N(R1)C(O)O-或R2-C(R1)2-；
[0458] R3选自氢、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12羟基烷基、C2-C12羟基烯基、C2-C12烷氧基烷基、C3-C12环烷基、C4-C12环烷基烷基、芳基、C7-C19芳烷基、C3-C12杂环基、C3-C12杂环基烷3
基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基，前提是R 不是任选取代的环戊基或任选取代的5元杂环；
基、C1-C12杂芳基和C3-C12杂芳基烷基，前提是R 不是任选取代的环戊基或任选取代的5元杂环；
[0459] 或R3是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0460] R4是氢、氟、氯、羟基、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基或-N(R9)2；
[0461] 每个R10独立选自氢、氟、氯、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基。
[0462] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式VIIc的式VIIa化合物：
[0463]
[0464] A、D、E、G、Z、L和M各自独立是N、NH或C(R4)；
[0465] T和Q各自独立是C或N。
[0466] 在一些实施方案中，本发明提供具有以下式VIId的式VIIb化合物：
[0467]
[0468] W是-CN、R2-N(R1)C(O)-、R2-C(O)N(R1)-、R2-OC(O)N(R1)-、R2-N(R1)C(O)N(R1)-、R2-O-、R2-N(R1)-、R2-S(O)t-(其中t是0、1或2)、R2-N(R1)S(O)p-(其中p是1或2)、R2-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)、R2-C(O)-、R2-OS(O)2N(R1)-、R2-OC(O)-、R2-C(O)O-、R2-N(R1)C(O)O-或R2-C(R1)2-。
[0469] 式(VII)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2006/034312和WO2006/034441的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国
际专利公布号的化合物：WO2006/034312和WO2006/034441，其中的化合物在此通过引用并
入。
际专利公布号的化合物：WO2006/034312和WO2006/034441，其中的化合物在此通过引用并
入。
[0470] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式VIII的化合物：
[0471]
[0472] 其中：
[0473] K选自N或C(R6)；
[0474] L是-N＝或-C(R4)＝；
[0475] 每个R1独立选自氢、烷基、羟基烷基、环烷基烷基和芳烷基；
[0476] 每个R5是烷基；
[0477] 或一个R5与不同碳原子上的一个R5一起形成亚烷基桥，而其余的R5各自是烷基；
[0478] R6是氢、烷基、氟或氯；且
[0479] R7是氢、烷基、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R1)2；
[0480] 或其立体异构体、对映体或互变异构体，或其外消旋或非外消旋混合物，或其药学上可接受的盐或前药。
[0481] 在式VIIIa化合物的一些实施方案中，
[0482] p是0至7；
[0483] Q是任选取代的亚烷基桥或-(CH2)xA(CH2)y-，其中x和y独立选自0、1、2或3且A选自-O-、-C(O)-、-N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)；
[0484] W是-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-C(O)-、-N(R1)S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C1 1 1a 1 1 1 1 1a 1a
(O)O-、-N(R)C(O)O-、-N(R)C(NR )N(R)-、-N(R)C(S)N(R)-、-N(R)C(NR )-、-C(NR )N
(R1)-、杂芳基、杂环基或直接键；
(O)O-、-N(R)C(O)O-、-N(R)C(NR )N(R)-、-N(R)C(S)N(R)-、-N(R)C(NR )-、-C(NR )N
(R1)-、杂芳基、杂环基或直接键；
[0485] 当K是C(R6)时，V是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-S(O)qN(R1)-(其中q是1或2)、-N(R1)S(O)q-(其中q是1或7 1a
2)、-C(R)H-或-C(NR )-；
2)、-C(R)H-或-C(NR )-；
[0486] 每个R1a选自氢、C1-C6烷基、环烷基烷基、-OR1和氰基；
[0487] R2选自亚烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基；
[0488] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0489] R3是烷基、烯基、羟基烷基、羟基烯基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
[0490] 或R3是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0491] R4是氢、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R1)2。
[0492] 在式VIIIb化合物的一些实施方案中，
[0493] p是0至2；
[0494] q是0至8；
[0495] W是-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-C(O)-、-N(R1)S(O)2-、-S(O)2N(R1)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-、-NR1C(＝NR1a)NR1-、-NR1C(＝S)NR1-、-NR1(R1aN)C-或-C＝(NR1a)NR1-、杂芳基、杂环基或直接键；
[0496] V是-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-S(O)t(其中t是0、1或2)、-S(O)pN(R1)-(其中p是1或2)、-C(R7)H-或-C(＝NR1a)-；
[0497] Q是任选取代的C8-C20亚烷基桥或-(CH2)xA(CH2)y-，其中x和y独立选自0至10，前提是x和y的和是8至20，且A选自-O-、-C(O)-、-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)-、-S(O)t-(其1
中t是0、1或2)、-S(O)pN(R)-(其中p是1或2)、芳基、杂环基或杂芳基；
中t是0、1或2)、-S(O)pN(R)-(其中p是1或2)、芳基、杂环基或杂芳基；
[0498] R1a选自氢、C1-C6烷基和环烷基烷基、-OR1、硝基、-S(O)2R1b和氰基；
[0499] R1b是C1-C6烷基；
[0500] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0501] R3选自环烷基、芳基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；
[0502] 或R3是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0503] 每个R4独立选自烷基、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R1)2。
[0504] 式(VIII)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2006/125179和WO2007/136746的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2006/125179和WO2007/136746，其中的化合物在此通过
引用并入。
引用并入。
[0505] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式IX的化合物：
[0506]
[0507] 其中：
[0508] W是-N(R1)C(O)-、-C(O)N(R1)-、-OC(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)N(R1)-、-O-、-N(R1)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-C(O)-、-N(R1)S(O)2、-S(O)2N(R1)-、-OS(O)2N(R1)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R1)C(O)O-、-N(R1)C(NR1a)N(R1)-、-N(R1)C(S)N(R1)-、-N(R1)C(NR1a)-、-C(NR1a)N(R1)-、杂芳基、杂环基或直接键；
[0509] V是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(S)-、-C(O)N(R1)-、-N(R1)C(O)-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)、-S(O)qN(R1)-(其中q是1或2)、-N(R1)S(O)q-(其中q是1或2)、-C(R5)H-或-C(NR1a)-；
[0510] 选自环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
[0511] J、K、L和M独立选自-N＝或-C(R4)＝；
[0512] 每个R1独立选自氢、烷基、羟基烷基、环烷基烷基和芳烷基；
[0513] 每个R1a选自氢、C1-C6烷基、环烷基烷基、-OR1和氰基；
[0514] R2选自烷基、烯基、羟基烷基、羟基烯基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
[0515] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0516] R3选自烷基、烯基、羟基烷基、羟基烯基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
[0517] 或R3是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；且
[0518] R4选自氢、烷基、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、氰基、硝基或-N(R1)2；
[0519] 或其立体异构体、对映体或互变异构体，或其外消旋或非外消旋混合物，或其药学上可接受的盐或前药。
[0520] 式(IX)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2007/044085的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是国际专利公布号WO2007/044085
中公开的化合物，其中的化合物在此通过引用并入。
中公开的化合物，其中的化合物在此通过引用并入。
[0521] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式X的化合物，
[0522]
[0523] 其中：
[0524] m是1、2或3；
[0525] n是1、2、3或4；
[0526] p是2、3或4；
[0527] V是-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2；
[0528] R1是氢、烷基、烯基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳烯基或环烷基；
[0529] R2选自氢、-R7-OR8、-R7-N(R8)2、-R7-S(O)tR10(其中t是0、1或2)、烷基、烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的杂芳基烯基；
[0530] R3选自氢、-R9-OR8、-R9-N(R8)2、烷基、烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的环烷基烯基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的杂芳基烯基；
[0531] 每个R4独立是氢、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、芳基、氰基、硝基、-R9-OR8、-R9-N(R8)2或-S(O)tR10(其中t是0、1或2)；
[0532] 每个R5和R6独立是氢、氧代、烷基、烯基、卤素、卤代烷基或芳基；
[0533] 或一个R5和一个R6可一起形成直链或支链亚烷基桥；
[0534] 每个R7独立是直链或支链亚烷基或亚烯基链；
[0535] 每个R8独立是氢、烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
[0536] 每个R9独立是直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链；且
[0537] R10是烷基、烯基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
[0538] 作为单一立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的其外消旋混合物或作为互变异构体。
[0539] 式(X)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2006/014168的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2006/014168，其中的化合物在此通过引用并入。
[0540] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XI的化合物，
[0541]
[0542] 其中：
[0543] X是CH或N；
[0544] Y是NH、N-CH3、O或S；
[0545] W选自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-O-、-S-、-N(R5)-、-S(O)t、-N(R5)S(O)t、-S(O)tN(R5)-、-OS(O)tN(R5)-、C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R5)C(＝N(R5a))NR5-、-N(R5)((R5a)N＝)C-、-C(＝N(R5a))N(R5)-或直接键；
[0546] V选自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N5 5 5 5 5
(R)-、-O-、-S-、-N(R)-、-S(O)t、-N(R )S(O)t、-S(O)tN(R)-、-OS(O)tN(R)-、C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R5)C(＝N(R5a))NR5-、-N(R5)((R5a)N＝)C-、-C(＝N(R5a))N(R5)-、＝C(R5)-或直接键；
(R)-、-O-、-S-、-N(R)-、-S(O)t、-N(R )S(O)t、-S(O)tN(R)-、-OS(O)tN(R)-、C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R5)C(＝N(R5a))NR5-、-N(R5)((R5a)N＝)C-、-C(＝N(R5a))N(R5)-、＝C(R5)-或直接键；
[0547] n是0、1、2或3；
[0548] p是0至9的整数；
[0549] t是1或2；
[0550] R1选自氢、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
[0551] 或R1是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0552] R2选自氢、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
[0553] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0554] R3选自氢、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基和-N(R5)2；
[0555] 每个R4独立选自烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基、-N(R5)2、环烷基烷基和芳烷基；
[0556] 或连接于相同碳的两个R4形成氧代，而每个其余的R4如上所述；
[0557] 每个R5独立选自氢、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、羟基烷基、环烷基烷基和芳烷基；且
[0558] R5a选自氢、烷基、环烷基烷基和氰基；或
[0559] 其立体异构体、对映体或互变异构体，其药学上可接受的盐，其药用组合物，或其前药。
[0560] 式(XI)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2008/036715的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2008/036715，其中的化合物在此通过引用并入。
[0561] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XII的化合物，
[0562]
[0563] 其中：
[0564] W选自-O-、-OC(O)-、-OC(O)N(R5)-、-OS(O)2N(R5)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-N(R5)S(O)2、-S(O)t-(其中t是0、1或2)或-S(O)2N(R5)-；
[0565] V选自-C(O)-、-C(O)N(R5)-、-C(O)O-、-S(O)t-(其中t是1或2)或直接键；
[0566] R1选自烷基、烯基、-R6-OR7、羟基烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
[0567] 或R1是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0568] R2选自烷基、烯基、-R6-OR7、羟基烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
[0569] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0570] R3选自氢、烷基、烯基、羟基烷基、羟基烯基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氟、氯、溴、三卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基、硝基、-OR4、-OC(O)R2、-N(R5)C(O)OR5、-N(R5)C(O)N(R4)(R5)或-N(R5)S(O)2R2；
[0571] 每个R4和R5独立选自R6-N(R7)2、-R6-OR7、-R6-C(O)OR7、氢、烷基、环烷基烷基和芳烷基；
[0572] 每个R6是直链或支链亚烷基链；且
[0573] 每个R7是氢、烷基、芳基或芳烷基；
[0574] 或其立体异构体、对映体或互变异构体，或其外消旋或非外消旋混合物，或其药学上可接受的盐或前药。
[0575] 式(XII)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2007/130075的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2007/130075，其中的化合物在此通过引用并入。
[0576] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XIII的化合物，
[0577]
[0578] 其中：
[0579] V选自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-O-、-N(R5)-、-S-、-S(O)t-、-N(R5)S(O)t-、-S(O)tN(R5)-、-OS(O)2、-OS(O)2N(R5)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R5)C(＝N(R5a))NR5-、-N(R5)C(＝S)NR5-、-N(R5)((R5a)N＝)C-、-C(＝N(R5a))N(R5)-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基或直接键；
[0580] W选自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)·、-OC(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-O-、-N(R5)-、-S·、-S(O)t-、-N(R5)S(O)t-、·S(O)tN(R5)-、-OS(O)2N(R5)-、-C(O)-、-OC(O)·、-C(O)O-、-N(R5)C(＝N(R5a))NR5-、-N(R5)((R5a)N＝)C-、-C(＝N(R5a))N(R5)-、芳基、杂芳基、杂环基、亚炔基、亚烯基、亚烷基或直接键；
[0581] X选自C(H)或N；
[0582] Y选自S、O、N(H)或N(CH3)；
[0583] p是0、1、2或3；
[0584] t是1或2；
[0585] R1选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
[0586] 或R1是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0587] R2选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
[0588] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0589] R3选自氢、烷基、烯基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤素、卤代烷基、三卤代烷氧基、氰基和-N(R5)2；
[0590] R4选自烷基、羟基烷基、环烷基烷基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-OCF3、-OC(H)F2和氰基；
[0591] 或两个相邻的R4基团与它们连接的碳原子一起可形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基且其余的R4基团如果存在则如上所述；
[0592] R5选自氢、芳基、烷基、杂芳基、杂环基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基烷基和芳烷基；
[0593] R5a选自氢、烷基、环烷基烷基和氰基；
[0594] 其立体异构体、对映体或互变异构体，其药学上可接受的盐，其药用组合物，或其前药。
[0595] 式(XIII)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2007/143597的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公
布号的化合物：WO2007/143597，其中的化合物在此通过引用并入。
布号的化合物：WO2007/143597，其中的化合物在此通过引用并入。
[0596] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XIV的化合物，
[0597]
[0598] 其中：
[0599] Q是
[0600] W是-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基或直接键；
[0601] V选自C1-C6亚烷基；
[0602] n是1、2或3；
[0603] p是1、2、3、5或6；
[0604] R1是氢、任选取代的C1-C7烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C7烷氧基、羟基C1-C4烷基、C1-C7烷氧基C1-C4烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C3-C7环烷基C1-C4烷基、任选取代的C6-C10芳基、卤代C1-C4烷基、任选取代的C6-C10芳基C1-C4烷基、任选取代的C2-C10杂环基、任选取代的C2-C10杂环基C1-C4烷基、任选取代的C1-C10杂芳基、或任选取代的C1-C10杂芳基C1-C4烷基；
[0605] R2是C3-C7烷基、卤代C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C7烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C10杂环基、或任选取代的C1-C10杂芳基，前提是当R1是烷基时，V-R2不是喹啉-4-基甲基；
[0606] R3是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C2-C10杂环基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C4烷基、C1-C10杂芳基、卤素、卤代C1-C4烷基、三氟甲氧基、氰基、羟基或-N(R8)2；
[0607] R5和R5a独立选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基C1-C4烷基和C6-C10芳基C1-C4烷基；
[0608] 或R5和R5a一起形成氧代(＝O)基、或形成C3-C7环烷基；
[0609] R6每次出现时独立选自C1-C6烷基、C6-C10芳基、C3-C7环烷基、C1-C10杂芳基、C2-C10杂环基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C6-C10芳基C1-C48 12 8 12 8 12 8 12 8 8 12
烷基-N(R)C(O)R 、-C(O)N(R)R 、-OC(O)N(R)R 、-N(R)C(O)OR 、-N(R)C(O)N(R)R 、-
OR12、-SR12、-N(R8)R12、-S(O)tR12、-N(R8)S(O)2R12、-S(O)2N(R8)R12、-OS(O)2N(R8)R12、-C(O)R12、-OC(O)R12、-N(R8)C(＝N(R8a))N(R8)R12、-N(R8)C(＝S)N(R8)R12、-N(R8)((R8a)N＝)CR12、和-C(＝N(R8a))N(R8)R12；
烷基-N(R)C(O)R 、-C(O)N(R)R 、-OC(O)N(R)R 、-N(R)C(O)OR 、-N(R)C(O)N(R)R 、-
OR12、-SR12、-N(R8)R12、-S(O)tR12、-N(R8)S(O)2R12、-S(O)2N(R8)R12、-OS(O)2N(R8)R12、-C(O)R12、-OC(O)R12、-N(R8)C(＝N(R8a))N(R8)R12、-N(R8)C(＝S)N(R8)R12、-N(R8)((R8a)N＝)CR12、和-C(＝N(R8a))N(R8)R12；
[0610] 或相邻碳上的R5和R8一起形成C3-C7环烷基或C6-C10芳基；
[0611] R7是氢、C1-C7烷基、卤代C1-C4烷基、C8-C10芳基、C3-C7环烷基、C1-C10杂芳基、C2-C10杂环基、羟基C1-C4烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基或芳烷基；
[0612] R8每次出现时独立选自氢、C1-C7烷基、羟基C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C6-C10芳基、C1-C10杂芳基、C2-C10杂环基和芳烷基；且
[0613] R8a每次出现时独立选自氢、C1-C7烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基和氰基；
[0614] R12每次出现时独立选自氢、C3-C7烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C7烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C6烷氧基C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C6-C10芳基、卤代C1-C4烷基、芳烷基、芳烷基氧基、C2-C10杂环基、C2-C10杂环基C1-C4烷基、C1-C10杂芳基和C1-C10杂芳基C1-C4烷基；
[0615] 或其药学上可接受的盐。
[0616] 式(XIV)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2011/039358的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2011/039358，其中的化合物在此通过引用并入。
[0617] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XV的化合物，
[0618]
[0619] X是N或CH；
[0620] Y是NH、O、S或N-CH3；
[0621] Q是
[0622] 其中当Q是 时，
[0623] W选自-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-O-、-N(R6)-、-S-、-S(O)t-、-N(R6)S(O)t-、-S(O)tN(R6)-、-OS(O)tN(R6)-、-C(O)-、-O(C)O、-C(O)O-、-N(R6)C(＝N(R6a))N(R6)-、-N(R6)((R6a)N＝)C-、-C(＝N(R6a))N(R6)-、芳基、杂芳基、杂环基、亚炔基、亚烯基、亚烷基或直接键；
[0624] V选自-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-OC(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-O-、-N(R5)-、-S-、-S(O)t-、-N(R5)S(O)2-、-S(O)2N(R5)-、-OS(O)2N(R5)-、-C(O)-、-O(C)O、-C(O)O-、-CR5C(O)N(R5)-、-(CR52)nC(O)-、-(CR52)nO-、-(CR52)nN(R6)-、-(CR52)nN(R5)C(O)-、-(CR52)nN(R5)C(O)O-、-(CR52)nN(R5)S(O)t-、-N(R5)C(＝N(R5a))NR5-、-N(R5)((R5a)N＝)C-、-C(＝N(R5a))N(R5)-、-(CR5)nCR5＝CR5、亚炔基、亚烯基、炔基和亚烷基或直接键；
[0625] t是1或2；
[0626] p是0、1或2；
[0627] n是1至6的整数；
[0628] R1选自氢、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
[0629] 或R1是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0630] R2选自氢、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
[0631] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0632] R3选自氢、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、6
芳基、芳烷基、杂芳基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和-N(R)2；
芳基、芳烷基、杂芳基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和-N(R)2；
[0633] R4选自烷基、卤素、-N(R6)2、卤代烷基、羟基、烷氧基、-N(R2)2、环烷基烷基和芳烷基；
[0634] R5和R6独立选自氢、烷基、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、羟基烷基、环烷基烷基和芳烷基；
[0635] R5a和R6a独立选自氢、烷基、环烷基烷基和氰基，
[0636] 或作为其立体异构体、对映体或互变异构体，其药学上可接受的盐，其药用组合物，或其前药。
[0637] 在式XVa化合物的一些实施方案中：
[0638] 其中当Q是 时，
[0639] V选自-C(O)N(R5)-、-S(O)t-、-S(O)2N(R5)-、-C(O)-、-C(C)O、-CR52C(O)N(R5)-、-(CR52)nC(O)-、-(CR52)nO-,-(CR52)nN(R6)-、-(CR52)nN(R5)C(O)-、-(CR52)nN(R5)C(O)O-、-(CR52)nN(R5)S(O)t-、芳基、杂芳基、杂环基、亚炔基、亚烯基、亚烷基或直接键；
[0640] r是0、1或2；
[0641] R4选自烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、-N(R2)2、环烷基烷基和芳烷基；
[0642] R5a和R6a独立选自氢、烷基、环烷基烷基和氰基。
[0643] 式(XV)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2008/024390的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2008/024390，其中的化合物在此通过引用并入。
[0644] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XVI化合物，
[0645]
[0646] 其中当Q是
[0647] 时，
[0648] W是-N(R7)C(O)-、-C(O)N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)t-、-N(R7)S(O)t-、-S(O)tN(R7)-、-OS(O)tN(R7)-、-C(O)-、-O(C)O、-C(O)O-、-N(R7)C(＝N(R7a))N(R7)-、-N(R7)C(＝S)N(R7)-、-N(R7)((R7a)N＝)C-、-C(＝N(R7a))N(R7)-、亚烯基、亚炔基或直接键；
[0649] V是-N(R7)C(O)-、-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-N(R7)-、-N(R7)S(O)2-、-O-、-S-、-S(O)t、-N(R7)S(O)t、-S(O)2N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-C(R72)nC(O)N(R7)-、-(CR72)nC(O)-、-(CR72)nO-、-(CR72)n-、-(CR72)nN(R7)-、-(CR72)nN(R7)C(O)-、-(CR72)nN(R7)C(O)N(R7)-、-C(＝N(R7a))N(R7)-、亚烯基、亚炔基或直接键；
[0650] X是N或CH；
[0651] Y是NH、O、S或N-CH3；
[0652] t是1或2；
[0653] n是1至6的整数；
[0654] R1选自氢、烷基、烯基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
[0655] 或R1是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0656] R2选自氢、烷基、烯基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
[0657] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0658] R3选自氢、烷基、烯基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基和-N(R7)2；
[0659] R6选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基和芳烷基；
[0660] 每个R7相同或不同且独立选自氢、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基和芳烷基；
[0661] R7a选自氢、烷基、环烷基烷基和氰基；且
[0662] R8是氢或烷基；或
[0663] 其立体异构体、对映体或互变异构体，其药学上可接受的盐，其药用组合物，或其前药；
[0664] 或
[0665] 其中当Q是
[0666] 时，
[0667] W是-N(R7)C(O)-、-C(O)N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-7 7 7
O-、-S-、-S(O)t-、-N(R)S(O)t-、-S(O)tN(R)-、-OS(O)tN(R)-、-C(O)-、-O(C)O、-C(O)O-、-N(R7)C(＝N(R7a))N(R7)-、-N(R7)C(＝S)N(R7)-、-N(R7)((R7a)N＝)C-、-C(＝N(R7a))N(R7)-、亚烯基、亚炔基或直接键；
O-、-S-、-S(O)t-、-N(R)S(O)t-、-S(O)tN(R)-、-OS(O)tN(R)-、-C(O)-、-O(C)O、-C(O)O-、-N(R7)C(＝N(R7a))N(R7)-、-N(R7)C(＝S)N(R7)-、-N(R7)((R7a)N＝)C-、-C(＝N(R7a))N(R7)-、亚烯基、亚炔基或直接键；
[0668] V是-S(O)t-、-S(O)2N(R7)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-C(R72)nC(O)N(R7)-、-7 7 7 7 7 7 7 7 7
(CR2)nC(O)-、-(CR2)nO-、-(CR2)n-、-(CR 2)nN(R)-、-(CR 2)nN(R)C(O)-、-(CR2)nN(R)C(O)N(R7)-、-C(＝N(R7a))N(R7)-、亚烯基、亚炔基或直接键。
(CR2)nC(O)-、-(CR2)nO-、-(CR2)n-、-(CR 2)nN(R)-、-(CR 2)nN(R)C(O)-、-(CR2)nN(R)C(O)N(R7)-、-C(＝N(R7a))N(R7)-、亚烯基、亚炔基或直接键。
[0669] 式(XVI)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2008/074835的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2008/074835，其中的化合物在此通过引用并入。
[0670] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XVII化合物，
[0671]
[0672] 其中Q是
[0673]
[0674] W是-N(R7)C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)t-、-S(O)tN(R7)-或直接键；
[0675] Z是-C(R4)u-、-C(O)-、-O-、-N(R7)-、-S(O)t-、-O-或-S-；
[0676] k是0或1；
[0677] m是0至8；
[0678] n是0、1、2、3或4；
[0679] p是0、1、2、3或4；
[0680] q是1、2或3；
[0681] t是1或2；
[0682] u是1或2；
[0683] R1是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
[0684] 或R1是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立是环烷基、杂环基、芳基或杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0685] R2是氢或烷基；
[0686] R3独立是烷基、卤素、卤代烷基、羟基或-N(R7)2；
[0687] R4独立是烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基或-N(R7)2；
[0688] R5独立是烷基、卤素、卤代烷基、羟基、环烷基或-N(R7)2；
[0689] 或相同碳原子上的两个R5形成氧代(＝O)；
[0690] R6独立是烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基或-N(R7)2；且[0691] R7独立是氢、烷基、烯基、羟基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基；或[0692] 其药学上可接受的盐或其前药。
[0693] 式(XVII)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2010/112520的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公
布号的化合物：WO2010/112520，其中的化合物在此通过引用并入。
布号的化合物：WO2010/112520，其中的化合物在此通过引用并入。
[0694] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XVIII化合物，
[0695]
[0696] 其中：
[0697] X是N或CH：
[0698] Y是NH、O、S或N-CH3；
[0699] Q是
[0700]
[0701] W选自-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-O-、-S-、-N(R6)-、-S(O)t-、-N(R6)S(O)t-、-S(O)tN(R6)-、-OS(O)tN(R6)-、-C(O)-、-O(C)O、-C(O)O-、-N(R6)C(＝N(R6a))N(R6)-、-N(R6)((R6a)N＝)C-、-C(＝N(R6a))N(R6)-或直接键；
[0702] V选自-R8-C(O)N(R6)-、-R8-OC(O)N(R6)-、-S(O)t-、-S(O)2N(R6)-、-R8-C(O)-、-R8-O(C)O-、-C(＝N(R6a))N(R6)-或直接键；
[0703] n是1、2或3；
[0704] p是0、1、2、至2n：
[0705] t是1或2；
[0706] R1选自卤素、氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
[0707] 或R1是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0708] R2选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
[0709] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0710] R3选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基或-N(R6)2；
[0711] R4和R4a各自独立选自氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、环烷基烷基或芳烷基；
[0712] 或R4和R4a一起形成氧代(＝O)基或环烷基；
[0713] R5选自烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、烷氧基、环烷基烷基、芳烷基、-N(R6)C(O)R2-、-C(O)N(R6)R2-、-OC(O)N(R6)R2-、-N(R6)C(O)OR2-、-N(R6)C(O)N(R6)R2-、-OR2-、-SR2-、-N(R6)R2-、-S(O)tR2-、-N(R6)S(O)2R2-、-S(O)2N(R6)R2-、-OS(O)2N(R6)R2-、-C(O)R2-、-O(C)OR2-、-C(O)OR2-、-N(R6)C(＝N(R6a))N(R6)R2-、-N(R6)C(＝S)N(R6)R2-、-N(R6)((R6a))N＝)CR2-或-C(＝N(R6a))N(R6)R2-；
[0714] 每个R6独立选自氢、烷基、羟基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳烷基；
[0715] 每个R6a独立选自氢、烷基、环烷基烷基或氰基；
[0716] 每个R7独立选自氢、烷基、三氟甲基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、环烷基烷基或芳烷基；且
[0717] 每个R8独立是直接键、任选取代的直链或支链亚烷基链、任选取代的直链或支链亚烯基链或任选取代的直链或支链亚炔基链；或
[0718] 作为其立体异构体、对映体或互变异构体；其药学上可接受的盐，其药物组合物，或其前药。
[0719] 式(XVIII)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2008/127349的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公
布号的化合物：WO2008/127349，其中的化合物在此通过引用并入。
布号的化合物：WO2008/127349，其中的化合物在此通过引用并入。
[0720] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XIX化合物，
[0721]
[0722] 其中：
[0723] Q是
[0724] W是-N(R6)C(O)-、-R8-C(O)N(R6)-、-R8-OC(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)C(O)N6 6 6 6 6 8
(R )-、-O-、-S-、-N(R)-、-S(O)t-、-N(R )S(O)t-、-S(O)tN(R)-、-OS(O)tN(R )-、-R -C(O)-、-O(C)O、-C(O)O-、-N(R6)C(＝N(R6a))N(R6)-、-N(R6)((R6a)N＝)C-、-C(＝N(R6a))N(R6)-或直接键；
(R )-、-O-、-S-、-N(R)-、-S(O)t-、-N(R )S(O)t-、-S(O)tN(R)-、-OS(O)tN(R )-、-R -C(O)-、-O(C)O、-C(O)O-、-N(R6)C(＝N(R6a))N(R6)-、-N(R6)((R6a)N＝)C-、-C(＝N(R6a))N(R6)-或直接键；
[0725] V选自-C(O)N(R6)-、-S(O)t-、-S(O)2N(R6)-、-C(O)-、-R8-C(O)O-、R8-OC(O)N(R6)-、8 6 8 6a 6
R-C(O)N(R)-、-R-C(O)-、-C(＝N(R ))N(R)-或直接键；
R-C(O)N(R)-、-R-C(O)-、-C(＝N(R ))N(R)-或直接键；
[0726] t是1或2；
[0727] R1是卤素、氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
[0728] 或R1是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0729] R2是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
[0730] 或R2是具有2至4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基且其中一些或所有环可以彼此稠合；
[0731] R3是氢或烷基；
[0732] R4和R4a独立是氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、环烷基烷基或芳烷基；
[0733] 或R4和R4a一起形成氧代(＝O)基、环烷基或杂环基；
[0734] R5和R5a独立是氢、烷基或卤代烷基；
[0735] R4和R5一起形成环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，且其余的R4a和R5a如上所述；
[0736] R6独立是氢、烷基、羟基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳烷基；
[0737] R6a独立是氢、烷基、环烷基烷基或氰基；
[0738] R7是氢、烷基、三氟甲基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、环烷基烷基或芳烷基；且
[0739] R8独立是直接键、任选取代的直链或支链亚烷基链、任选取代的直链或支链亚烯基链或任选取代的直链或支链亚炔基链；或
[0740] 作为其立体异构体、对映体或互变异构体，其药学上可接受的盐、其药物组合物或作为其前药。
[0741] 式(XIX)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2009/103739的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2009/103739，其中的化合物在此通过引用并入。
[0742] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XX化合物，
[0743] R1-W-P-Q-R2
[0744] (XX)
[0745] 其中P是
[0746] Q是
[0747] W选自-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-或直接键；
[0748] n是1、2或3；
[0749] p是0、1、2、至2n；
[0750] q是0、1、2或3；
[0751] R1是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
[0752] R2是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、芳烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
[0753] R3是烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤素、卤代烷基、三氟甲氧基、氰基、羟基或-N(R6)2；
[0754] R5和R5a独立是氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、环烷基烷基或芳烷基；
[0755] 或R5和R5a一起形成氧代(＝O)基，或形成环烷基；
[0756] R6是烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基烷基或芳烷基；
[0757] 或相邻碳上的R5和R6一起形成环烷基，或形成芳基；
[0758] R7是氢、烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、环烷基烷基或芳烷基；且
[0759] R8是氢、烷基、羟基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳烷基；或
[0760] 其立体异构体、对映体或互变异构体，其药学上可接受的盐，其药用组合物，或其前药。
[0761] 式(XX)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2009/156484的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2009/156484，其中的化合物在此通过引用并入。
[0762] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXI化合物，
[0763]
[0764] 或其药学上可接受的盐；其中
[0765] A选自：
[0766]
[0767] g是单键或双键；
[0768] J和K各自独立选自：S、O、NH、CH和CH2，其中每个NH未被取代或被Rg取代，且其中每个CH和CH2未被取代或被R2取代，前提是当G是单键时，J和K的至少一个是未被取代或被R2取代的CH2，且进一步前提是当G是双键时，则J和K都是CH；
[0769] L和M各自独立选自：S、O、NH和CH2，其中每个NH未被取代或被Rg取代，且其中每个CH2未被取代或被R2取代；
[0770] T、U、V和W各自独立选自N和CH，其中每个CH未被取代或被R3取代，前提是T、U、V和W的至少两个是CH；
[0771] X是CH2，其中CH2未被取代或被R2取代；
[0772] Y独立选自：O、NH和CH2，其中每个NH未被取代或被Rg取代，且其中每个CH2未被取代或被R2取代；
[0773] Z独立选自：S、S(O)、S(O)2、O、NH和CH2，其中每个NH未被取代或被Rg取代，且其中每个CH2未被取代或被R2取代；
[0774] 每个R1独立选自：氢、卤素和C1-3烷基，其中烷基未被取代或被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素和羟基；
[0775] 每个R2独立选自：氢、卤素、氧代、C1-6烷基、(CH2)nORe、(CH2)nN(Re)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCORe和(CH2)nS(O)qRe,
[0776] 其中烷基未被取代或被以下的取代基取代：羟基或一至三个卤素，且其中R2中的任何CH2未被取代或被独立选自以下的一至两个基团取代：卤素、羟基和未被取代或被一至五个氟取代的C1-4烷基；
[0777] 每个Ra独立选自：
[0778] 氢,
[0779] 卤素,
[0780] 氰基,
[0781] C1-4烷基，未被取代或被一至五个氟取代,
[0782] C1-4烷氧基，未被取代或被一至五个氟取代,
[0783] C1-4烷硫基，未被取代或被一至五个氟取代,
[0784] C1-4烷基磺酰基,
[0785] -CO2H,
[0786] C1-4烷基氧基羰基，和
[0787] C1-4烷基羰基；
[0788] 每个Rb独立选自：氢和C1-4烷基,
[0789] 其中烷基未被取代或被以下的取代基取代：一至五个氟；
[0790] 每个Rc独立选自：-(CH2)mCO2H、-(CH2)mCO2C1-3烷基、-(CH2)m-NRb-(CH2)pCO2H、-(CH2)m-NRb-(CH2)pCO2C1-3烷基、-(CH2)m-O-(CH2)pCO2H、-(CH2)m-O-(CH2)pCO2C1-3烷基、-(CH2)m-S-(CH2)pCO2H和-(CH2)m-S-(CH2)pCO2C1-3烷基,
[0791] 其中Rc中的任何CH2未被取代或被独立选自以下的一至两个基团取代：卤素、羟基和未被取代或被一至五个氟取代的C1-4烷基；
[0792] 每个Rd独立选自：-(CH2)nCO2H、-(CH2)nCO2C1-3烷基、-(CH2)n-NRb-(CH2)pCO2H、-(CH2)n-NRb-(CH2)pCO2C1-3烷基、-(CH2)n-O-(CH2)pCO2H、-(CH2)n-O-(CH2)pCO2C1-3烷基、-(CH2)n-S-(CH2)pCO2H和-(CH2)n-S-(CH2)pCO2C1-3烷基,
[0793] 其中Rd中的任何CH2未被取代或被独立选自以下的一至两个基团取代：卤素、羟基和未被取代或被一至五个氟取代的C1-4烷基；
[0794] 每个Re独立选自：氢和C1-6烷基,
[0795] 其中烷基未被取代或被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、-C1-4烷氧基、-C1-4烷硫基、-C1-4烷基磺酰基、-CO2H和-CO2C1-4烷基；
[0796] 每个Rg独立选自：氢和C1-6烷基,
[0797] m是1至3的整数；
[0798] n是0至3的整数；
[0799] p是1至3的整数；
[0800] q是1至2的整数；
[0801] t是0至8的整数；
[0802] d是0至2的整数；且
[0803] e是0至2的整数，
[0804] 前提是d+e是2。
[0805] 在式XXIa化合物的一些实施方案中，
[0806] B是含有1、2或3个选自NH、O和S的杂原子的5元杂芳基环，其中任何CH未被取代或被选自Ra的一个取代基取代，且其中任何NH未被取代或被选自Rb的一个取代基取代；
[0807] 每个R3独立选自：氢、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烯基、-OC1-6烷基、(CH2)nORe、(CH2)nN(Re)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCORe和(CH2)nS(O)qRe,
[0808] 其中烷基未被取代或被选自以下的一至三个取代基取代：羟基、卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5环杂烷基、芳基和杂芳基，
[0809] 其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或被选自以下的一至三个取代基取代：卤素、羟基和未被取代或被一至五个氟取代的C1-4烷基，且其中R3中的任何CH2未被取代或被独立选自以下的一至两个基团取代：卤素、羟基和未被取代或被一至五个氟取代的C1-4烷基；
[0810] R4选自：
[0811]
[0812]
[0813] 在式XXIb化合物的一些实施方案中，
[0814] B选自：
[0815]
[0816] 每个R3独立选自：氢、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(CH2)nORe、(CH2)nN(Re)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCORe和(CH2)nS(O)qRe,
[0817] 其中烷基未被取代或被以下的取代基取代：羟基或一至三个卤素，且其中R3中的任何CH2未被取代或被独立选自以下的一至两个基团取代：卤素、羟基和未被取代或被一至五个氟取代的C1-4烷基；
[0818] R4选自：
[0819]
[0820]
[0821] 式(XXI)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2010/094120和WO2011/047481的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国
际专利公布号的化合物：WO2010/094120和WO2011/047481，其中的化合物在此通过引用并
入。
际专利公布号的化合物：WO2010/094120和WO2011/047481，其中的化合物在此通过引用并
入。
[0822] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXII化合物，
[0823]
[0824] 或其药学上可接受的盐；
[0825] 其中X和Y各自独立是CH或N；
[0826] W是杂芳基，选自：
[0827]
[0828] R1是杂芳基，选自：
[0829]
[0830] 其中
[0831] Rd是-(CH2)nCO2H、-(CH2)nCO2C1-3烷基、-(CH2)n-Z-(CH2)pCO2H或-(CH2)nZ-(CH2)pCO2C1-3烷基；
[0832] Re是-(CH2)mCO2H、-(CH2)mCO2C1-3烷基、-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2H或-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2C1-3烷基；
[0833] m是1至3的整数；
[0834] p是1至3的整数；
[0835] n是0至3的整数；
[0836] Z是O或S；
[0837] 每个R2独立选自：
[0838] 氢，
[0839] 卤素，
[0840] 氰基，
[0841] C1-4烷基，任选被一至五个氟取代，
[0842] C1-4烷氧基，任选被一至五个氟取代，
[0843] C1-4烷硫基，任选被一至五个氟取代，
[0844] C1-4烷基磺酰基，
[0845] 羧基，
[0846] C1-4烷基氧基羰基，和
[0847] C1-4烷基羰基；
[0848] R3是氢或C1-4烷基，其中烷基任选被一至五个氟取代；
[0849] Ar是苯基或吡啶基，其中每一个任选被一至五个独立选自以下的取代基取代：
[0850] 卤素，
[0851] C1-6烷基，任选被一至五个氟取代，
[0852] C2-6烯基，
[0853] C2-6炔基，
[0854] C1-6烷硫基，任选被一至五个氟取代，
[0855] C1-6烷氧基，任选被一至五个氟取代，和
[0856] C3-6环烷基；
[0857] Ra是氢或C1-4烷基，其中烷基任选被一至五个氟取代；且
[0858] Rb和Rc各自独立是氢、氟或C1-4烷基，其中烷基任选被一至五个氟取代；
[0859] 或Rb和Re一起形成任选含有选自O、S和N的杂原子的3至6元饱和碳环。
[0860] 式(XXII)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2010/025553的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公
布号的化合物：WO2010/025553，其中的化合物在此通过引用并入。
布号的化合物：WO2010/025553，其中的化合物在此通过引用并入。
[0861] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXIII化合物，
[0862]
[0863] 或其药学上可接受的盐；其中
[0864] X和Y各自独立是CH或N；
[0865] W是杂芳基，选自：
[0866]
[0867] 其中W进一步被独立选自R4的一至两个取代基任选取代；
[0868] R1选自：-(CH2)pCO2H、-(CH2)pCO2C1-4烷基、-Z(CH2)mCO2H、-Z(CH2)mCO2C1-4烷基、-(CH2)nOR6、-(CH2)n-CONR6R7、-(CH2)n-OCONR6R7、-(CH2)n-SO2NR6R7、-(CH2)n-SO2R8、-(CH2)n-NR9SO2R8、-(CH2)n-NR9CONR6R7、-(CH2)n-NR9COR9和-(CH2)n-NR9CO2R8；
[0869] R2是-(CH2)mCO2H或-(CH2)mCO2C1-3烷基；
[0870] 每个m独立是1至3的整数；
[0871] 每个n独立是0至3的整数；
[0872] 每个p独立是0至3的整数；
[0873] T是O、S或NR5；
[0874] Z是O、S或NR5；
[0875] 每个R4独立选自：
[0876] 氢，
[0877] 卤素，
[0878] 氰基，
[0879] C1-4烷基，任选被一至五个氟取代，
[0880] C1-4烷氧基，任选被一至五个氟取代，
[0881] C1-4烷硫基，任选被一至五个氟取代，
[0882] C1-4烷基磺酰基，
[0883] 羧基，
[0884] C1-4烷基氧基羰基，和
[0885] C1-4烷基羰基；
[0886] R5是氢或C1-4烷基，其中烷基任选被一至五个氟取代；
[0887] R6和R7各自独立选自氢，
[0888] (CH2)n-苯基，
[0889] (CH2)n-C3-6环烷基，和
[0890] C1-6烷基，其中烷基任选被一至五个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基，且其中苯基和环烷基任选被一至五个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基任选被一至五个氟取代；
[0891] 或R6和R7与它们连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉，其中所述杂环任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中烷基和烷氧基任选被一至五个氟取代；
[0892] 每个R8独立是C1-6烷基，其中烷基任选被一至五个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；
[0893] R9是氢或R8；
[0894] Ar是苯基或吡啶基，其中每一个任选被一至五个独立选自以下的取代基取代：
[0895] 卤素，
[0896] C1-6烷基，任选被一至五个氟取代，
[0897] C2-6烯基，
[0898] C2-6炔基，
[0899] C1-6烷硫基，任选被一至五个氟取代，
[0900] C1-6烷氧基，任选被一至五个氟取代，和
[0901] C3-6环烷基；
[0902] Ra是氢或C1-4烷基，其中烷基任选被一至五个氟取代；且
[0903] Rb和Rc各自独立是氢、氟或C1-4烷基，其中烷基任选被一至五个氟取代；
[0904] 或Rb和Rc一起形成任选含有选自O、S和N的杂原子的3至6元饱和碳环。
[0905] 式(XXIII)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2010/037225的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公
布号的化合物：WO2010/037225，其中的化合物在此通过引用并入。
布号的化合物：WO2010/037225，其中的化合物在此通过引用并入。
[0906] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXIV化合物，
[0907]
[0908] 或其药学上可接受的盐；其中
[0909] X是NH，Y是C，且Z是N或CR5；
[0910] 或X和Z各自是CR5，且Y是N；
[0911] W是选自以下的残基：
[0912]
[0913] 其中每个Ra独立选自：
[0914] 氢，
[0915] 卤素，
[0916] C1-4烷基，任选被一至五个氟取代，和
[0917] C1-4烷氧基，任选被一至五个氟取代；
[0918] R3、R4和每个R5各自独立选自：
[0919] 氢，
[0920] 卤素，
[0921] C1-4烷基，任选被一至五个氟取代，和
[0922] C1-4烷氧基，任选被一至五个氟取代；
[0923] R2选自：
[0924] SO2环丙基，
[0925] SC1-3烷基，任选被一至五个氟取代，
[0926] S(O)C1-3烷基，任选被一至五个氟取代，
[0927] SO2C1-3烷基，任选被一至五个氟取代，和
[0928] SO2NRbRb，其中每个Rb独立是氢或C1-3烷基；且
[0929] R1选自：环戊烯基、环己烯基、苯基和杂芳基，所述杂芳基选自：吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基和吡唑基；
[0930] 其中芳基和杂芳基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基和C1-3烷基，其中烷基任选被一至五个氟取代。
[0931] 式(XXIV)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2009/129625的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公
布号的化合物：WO2009/129625，其中的化合物在此通过引用并入。
布号的化合物：WO2009/129625，其中的化合物在此通过引用并入。
[0932] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXV化合物，
[0933]
[0934] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0935] Z独立选自：S、S(O)、S(O)2、O、NH和CH2，其中每个NH未被取代或被Rg取代，且其中CH2未被取代或被R2取代；
[0936] B是含有1、2或3个选自NH、O和S的杂原子的5元杂芳基环，其中任何CH未被取代或被选自Ra的一个取代基取代，且其中任何NH未被取代或被选自Rb的一个取代基取代；
[0937] 每个R1独立选自：氢、卤素和C1-3烷基，其中烷基未被取代或被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素和羟基；
[0938] 每个R2独立选自：氢、卤素、芳基、杂芳基、联苯基、C1-6烷基、(CH2)nORe、(CH2)nN(Re)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCORe和(CH2)nS(O)qRe,
[0939] 其中CH2、烷基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或被一至三个独立选自Rf的取代基取代；
[0940] 每个R3独立选自：氢、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(CH2)nORe、(CH2)nN(Re)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCORe和(CH2)nS(O)qRe,
[0941] 其中烷基未被取代或被以下的取代基取代：羟基或一至三个卤素，且其中R3中的任何CH2未被取代或被一至两个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基和未被取代或被一至五个氟取代的C1-4烷基；
[0942] R4选自：
[0943]
[0944] 每个Ra独立选自：
[0945] 氢,
[0946] 卤素,
[0947] 氰基,
[0948] C1-4烷基，未被取代或被一至五个氟取代,
[0949] C1-4烷氧基，未被取代或被一至五个氟取代,
[0950] C1-4烷硫基，未被取代或被一至五个氟取代,
[0951] C1-4烷基磺酰基,
[0952] -CO2H,
[0953] C1-4烷基氧基羰基，和
[0954] C1-4烷基羰基；
[0955] 每个Rb独立选自：氢和C1-4烷基,
[0956] 其中烷基未被取代或被一至五个氟取代；
[0957] 每个Rc独立选自：-(CH2)mCO2H、-(CH2)mCO2C1-3烷基、-(CH2)m-NRb-(CH2)pCO2H、-(CH2)m-NRb-(CH2)pCO2C1-3烷基、-(CH2)m-O-(CH2)pCO2H、-(CH2)m-O-(CH2)pCO2C1-3烷基、-(CH2)m-S-(CH2)pCO2H和-(CH2)m-S-(CH2)pCO2C1-3烷基,
[0958] 其中Rc中的任何CH2未被取代或被独立选自以下的一至两个基团取代：卤素、羟基和未被取代或被一至五个氟取代的C1-4烷基；
[0959] 每个Rd独立选自：-(CH2)nCO2H、-(CH2)nCO2C1-3烷基、-(CH2)n-NRb-(CH2)pCO2H、-(CH2)n-NRb-(CH2)pCO2C1-3烷基、-(CH2)n-O-(CH2)pCO2H、-(CH2)n-O-(CH2)pCO2C1-3烷基、-(CH2)n-S-(CH2)pCO2H和-(CH2)n-S-(CH2)pCO2C1-3烷基,
[0960] 其中Rd中的任何CH2未被取代或被独立选自以下的一至两个基团取代：卤素、羟基和未被取代或被一至五个氟取代的C1-4烷基；
[0961] 每个Re独立选自：氢和C1-6烷基,
[0962] 其中烷基未被取代或被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、-C1-4烷氧基、-C1-4烷硫基、-C1-4烷基磺酰基、-CO2H和-CO2C1-4烷基；
[0963] 每个Rf独立选自：氢、卤素、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、(CH2)nORe、(CH2)nN(Re)2、(CH2)nCe e≡N、(CH2)nCOR、(CH2)nS(O)qR和芳基,
[0964] 其中CH2、烷基和芳基未被取代或被一、二或三个独立选自以下的基团取代：卤素、羟基和未被取代或被一至五个氟取代的C1-4烷基；
[0965] 每个Rg独立选自：氢和C1-6烷基；
[0966] m是1至3的整数；
[0967] n是0至3的整数；
[0968] p是1至3的整数；
[0969] q是1至2的整数；
[0970] r是0至2的整数；
[0971] s是0至4的整数；
[0972] t是0至8的整数；
[0973] d是0至2的整数；且
[0974] e是0至2的整数，
[0975] 前提是d+e是2。
[0976] 式(XXV)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2011/011872的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2011/011872，其中的化合物在此通过引用并入。
[0977] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXVI化合物，
[0978]
[0979] 或其药学上可接受的盐，其中
[0980] 每个n独立是0、1或2；
[0981] 每个p独立是0、1或2；
[0982] m是1、2或3；
[0983] W和Z各自独立是CH或N，前提是W和Z中至少一个是N；
[0984] X-Y是N-C(O)、N-S(O)2、N-CR1R2、CH-O、CH-S(O)p、CH-NR5或CH-CR1R2；
[0985] Ar是苯基、苄基、萘基或杂芳基，其中每个任选被一至五个R3取代基取代；
[0986] Ra是苯基、萘基或选自以下的杂芳环：噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基和咪唑并[1,2-α]吡啶基；
[0987] 其中苯基、萘基和杂芳环任选被一至三个独立选自R6的取代基取代；
[0988] R1和R2各自独立是氢或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素和羟基；
[0989] 每个R6独立选自：C1-6烷基、C2-4烯基、(CH2)nOR4、(CH2)n-苯基、(CH2)n-萘基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-杂环基、(CH2)nC3-7环烷基、卤素、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、4 4 4 4 4 4 4
(CH2)nOC(O)R、(CH2)nCOR、NO2、(CH2)nNR SO2R 、(CH2)nSO2N(R)2、(CH2)nS(O)pR 、(CH2)nNR C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(OR4)R4、(CH2)nC(O)N(NH2)R4、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、(CH2)nP(＝O)(OR4)2、(CHz)nOP(＝O)(OR4)2、(CH2)nO(CH2)nP(＝O)(OR4)2、O(CH2)nC(O)N(R4)2、CF3、CH2CF3、OCF3和OCH2CF3；
(CH2)nOC(O)R、(CH2)nCOR、NO2、(CH2)nNR SO2R 、(CH2)nSO2N(R)2、(CH2)nS(O)pR 、(CH2)nNR C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(OR4)R4、(CH2)nC(O)N(NH2)R4、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、(CH2)nP(＝O)(OR4)2、(CHz)nOP(＝O)(OR4)2、(CH2)nO(CH2)nP(＝O)(OR4)2、O(CH2)nC(O)N(R4)2、CF3、CH2CF3、OCF3和OCH2CF3；
[0990] 其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C3-6环烷基和C1-4烷基，其中烷基被羟基或一至三个氟任选取代；且其中R6中任何亚甲基(CH2)碳原子被一至两个独立选自以下的基团任选取代：氟、羟基和任选被一至五个氟取代的C1-4烷基；或两个取代基当在相同亚甲基(CH2)上时与它们连接的碳原子一起形成环丙基；
[0991] 每个R3独立选自：C1-6烷基、(CH2)nOR4、(CH2)n-苯基、(CH2)n-萘基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-杂环基、(CH2)nC3-7环烷基、卤素、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nCOR4、NO2、(CH2)nNR4SO2R4、(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)pR4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(OR4)R4、(CH2)nC(O)N(NH2)R4、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nP(＝O)(OR4)2、(CH2)nOP(＝O)(OR4)2、(CH2)nO(CH2)nP(＝O)(OR4)2、CF3、CH2CF3、OCF3和OCH2CF3；
[0992] 其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和C1-4烷基，其中烷基被羟基或一至三个氟任选取代；且其中R3中任何亚甲基(CH2)碳原子被一至两个独立选自以下的基团任选取代：氟、羟基和任选被一至五个氟取代的C1-4烷基；或两个取代基当在相同亚甲基(CH2)上时与它们连接的碳原子一起形成环丙基；
[0993] 每个R4独立选自：氢、C1-6烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-萘基和(CH2)nC3-7环烷基；
[0994] 其中烷基、苯基、杂芳基和环烷基任选被一至三个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或两个R4基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S和NC1-4烷基的另外的杂原子的4至8元单环或双环系统；且
[0995] R5是氢或C1-6烷基，C1-6烷基任选被一至五个氟取代。
[0996] 式(XXVI)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2007/009236的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公
布号的化合物：WO2007/009236，其中的化合物在此通过引用并入。
布号的化合物：WO2007/009236，其中的化合物在此通过引用并入。
[0997] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXVII化合物，
[0998] HetAr-W-X-Ar
[0999] (XXVII)
[1000] 或其药学上可接受的盐；其中
[1001] X是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR9-或-CR10R11；
[1002] W选自：
[1003]
[1004] HetAr是杂芳基，选自：
[1005]
[1006] R1是杂芳基，选自：
[1007]
[1008] 其中
[1009] Rb是-(CH2)rCO2H、-(CH2)rCO2C1-3烷基、-(CH2)r-Z-(CH2)pCO2H或-(CH2)r-Z-(CH2)pCO2C1-3烷基；
[1010] RC是-(CH2)mCO2H、-(CH2)mCO2C1-3烷基、-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2H或-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2C1-3烷基；
[1011] 且其中所述R1杂芳基环任选被选自以下的取代基取代：氰基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基和三氟甲基；
[1012] 每个R2独立选自：
[1013] 氢，
[1014] 卤素，
[1015] 羟基，
[1016] 氰基，
[1017] 氨基，
[1018] 硝基，
[1019] C1-4烷基，任选被一至五个氟取代，
[1020] C1-4烷氧基，任选被一至五个氟取代，
[1021] C1-4烷硫基，任选被一至五个氟取代，
[1022] C1-4烷基磺酰基，
[1023] 羧基，
[1024] C1-4烷基氧基羰基，和
[1025] C1-4烷基羰基；
[1026] Ar是苯基或萘基，任选被一至五个R3取代基取代；每个R3独立选自：C1-6烷基、C2-6烯基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-萘基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-杂环基、(CH2)nC3-7环烷基、卤素、硝4 4 4 4 4 4
基、(CH2)nOR 、(CH2)nN(R)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R 、(CH2)nNR SO2R 、(CH2)nSO2N(R)2、(CH2)nS(O)0-2R4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、(CH2)nC(O)R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-苯基、(CH2)s-Z-(CH2)t-萘基、(CH2)s-Z-(CH2)t-杂芳基、(CH2)s-Z-(CH2)t-杂环基、(CH2)s-Z-(CH2)t-C3-7环烷基、(CH2)s-Z-(CH2)t-
4 4 4 4
OR、(CH2)s-Z-(CH2)t-N(R)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NRSO2R、(CH2)s-Z-(CH2)t-C≡N、(CH2)s-Z-(CH2)t-CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0-2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R4、CF3、CH2CF3、OCF3和OCH2CF3；
基、(CH2)nOR 、(CH2)nN(R)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R 、(CH2)nNR SO2R 、(CH2)nSO2N(R)2、(CH2)nS(O)0-2R4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、(CH2)nC(O)R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-苯基、(CH2)s-Z-(CH2)t-萘基、(CH2)s-Z-(CH2)t-杂芳基、(CH2)s-Z-(CH2)t-杂环基、(CH2)s-Z-(CH2)t-C3-7环烷基、(CH2)s-Z-(CH2)t-
4 4 4 4
OR、(CH2)s-Z-(CH2)t-N(R)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NRSO2R、(CH2)s-Z-(CH2)t-C≡N、(CH2)s-Z-(CH2)t-CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0-2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R4、CF3、CH2CF3、OCF3和OCH2CF3；
[1027] 其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基；且其中R3中任何亚甲基(CH2)碳原子被一至两个独立选自以下的基团任选取代：氟、羟基和C1-4烷基；或两个取代基当在相同亚甲基(CH2)上时与它们连接的碳原子一起形成环丙基；
[1028] Z是O、S或NR4；
[1029] 每个R4独立选自：氢、C1-6烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-萘基和(CH2)nC3-7环烷基；
[1030] 其中烷基、苯基、杂芳基和环烷基任选被一至三个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或两个R4基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S、NH和NC1-4烷基的另外的杂原子的4至8元单环或双环系统；
[1031] 每个R6和R7独立是氢或C1-3烷基，其中烷基任选被一至五个氟取代；
[1032] 每个R8独立选自氢、卤素和C1-4烷基，其中烷基任选被一至五个氟取代；
[1033] R9、R10和R11各自独立是氢或C1-3烷基，其中烷基任选被一至五个氟取代；
[1034] u是0至2的整数；
[1035] r是0至3的整数；
[1036] m是1至3的整数；
[1037] 每个p独立是1至3的整数；
[1038] 每个n独立是0至2的整数；
[1039] 每个s独立是1至3的整数；且
[1040] 每个t独立是1至3的整数。
[1041] 式(XXVII)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2009/073973的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公
布号的化合物：WO2009/073973，其中的化合物在此通过引用并入。
布号的化合物：WO2009/073973，其中的化合物在此通过引用并入。
[1042] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXVIII化合物，
[1043] W-X-(CH2)u-Y-Ar
[1044] (XXVIII)
[1045] 或其药学上可接受的盐；其中
[1046] (CH2)u中任何亚甲基(CH2)碳原子被一至两个独立选自以下的R5取代基任选取代：氟、羟基、氧代、羟基甲基和C1-4烷基；或两个R5取代基当在相同(CH2)碳原子上时与它们连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；或任何两个亚甲基(CH2)碳原子一起形成饱和或单不饱和5
元或6元环烷基；
元或6元环烷基；
[1047] X和Y各自独立是键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR6-、
[1048]
[1049] W是杂芳基，选自：
[1050]
[1051]
[1052] R1是杂芳基，选自：
[1053]
[1054]
[1055] 其中
[1056] Rb是-(CH2)rCO2H、-(CH2)rCO2C1-3烷基、-(CH2)r-Z-(CH2)pCO2H或-(CH2)r-Z-(CH2)pCO2C1-3烷基；
[1057] Rc是-(CH2)mCO2H、-(CH2)mCO2C1-3烷基、-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2H、或-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2C1-3烷基；
[1058] 且其中所述R1杂芳基环任选被一个独立选自以下的取代基取代：氰基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基和三氟甲基；
[1059] 每个R2独立选自：
[1060] 氢，
[1061] 卤素，
[1062] 羟基，
[1063] 氰基，
[1064] 氨基，
[1065] 硝基，
[1066] C1-4烷基，任选被一至五个氟取代，
[1067] C1-4烷氧基，任选被一至五个氟取代，
[1068] C1-4烷硫基，任选被一至五个氟取代，
[1069] C1-4烷基磺酰基，
[1070] 羧基，
[1071] C1-4烷基氧基羰基，和
[1072] C1-4烷基羰基；
[1073] Ar是苯基或萘基，任选被一至五个R3取代基取代；每个R3独立选自：C1-6烷基、C2-6烯基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-萘基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-杂环基、(CH2)nC3-7环烷基、卤素、硝基、(CH2)nOR4、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nNR4SO2R4、(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)0-2R4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、(CH2)nC(O)R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-苯基、(CH2)s-Z-(CH2)t-萘基、(CH2)s-Z-(CH2)t-杂芳基、(CH2)s-Z-(CH2)t-杂环基、(CH2)s-Z-(CH2)t-C3-7环烷基、(CH2)s-Z-(CH2)t-OR4、(CH2)s-Z-(CH2)t-N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4SO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C≡N、(CH2)s-Z-(CH2)t-CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0-2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R4、CF3、CH2CF3、OCF3和OCH2CF3；
[1074] 其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基，C1-4烷氧基任选被一至五个氟取代；且其中R3中任何亚甲基(CH2)碳原子被一至两个独立选自以下的基团任选取代：氟、羟基和C1-4烷基；或两个取代基当在相同亚甲基(CH2)上时与它们连接的碳原子一起形成环丙基；
[1075] 每个R4独立选自：氢、C1-6烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-萘基和(CH2)nC3-7环烷基；
[1076] 其中烷基、苯基、杂芳基和环烷基任选被一至三个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或两个R4基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S、NH和NC1-4烷基的另外的杂原子的4至8元单环或双环系统；
[1077] 每个R6和R7独立是氢或C1-3烷基，其中烷基任选被一至五个氟取代；
[1078] u是1至4的整数；
[1079] r是1至3的整数；
[1080] m是0至3的整数；
[1081] 每个p独立是1至3的整数；
[1082] 每个n独立是0至2的整数；
[1083] 每个s独立是1至3的整数；且
[1084] 每个t独立是1至3的整数。
[1085] 式(XXVIII)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2008/128335的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公
布号的化合物：WO2008/128335，其中的化合物在此通过引用并入。
布号的化合物：WO2008/128335，其中的化合物在此通过引用并入。
[1086] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXIX化合物，
[1087] W-Het-Ar
[1088] (XXIX)
[1089] 或其药学上可接受的盐；其中
[1090] Het是杂双环系统，选自：
[1091]
[1092] W是杂芳基，选自：
[1093]
[1094]
[1095] R1是杂芳基，选自：
[1096]
[1097]
[1098] 其中
[1099] Rb是-(CH2)rCO2H、-(CH2)rCO2C1-3烷基、-(CH2)r-Z-(CH2)pCO2H或-(CH2)r-Z-(CH2)pCO2C1-3烷基；
[1100] Rc是-(CH2)mCO2H、-(CH2)mCO2C1-3烷基、-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2H或-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2C1-3烷基；
[1101] Z是O、S(O)q或NR4；
[1102] 每个R2a独立选自：
[1103] 氢，
[1104] 卤素，
[1105] 羟基，
[1106] 氰基，
[1107] C1-4烷基，任选被一至五个氟取代，
[1108] C1-4烷氧基，任选被一至五个氟取代，
[1109] C1-4烷硫基，任选被一至五个氟取代，
[1110] C1-4烷基磺酰基，任选被一至五个氟取代，
[1111] 羧基，
[1112] C1-4烷基氧基羰基，和
[1113] C1-4烷基羰基；
[1114] 每个R2b独立选自：
[1115] 氢，
[1116] C1-4烷基，任选被一至五个氟取代，
[1117] C1-4烷基磺酰基，任选被一至五个氟取代，
[1118] C1-4烷基氧基羰基，和
[1119] C1-4烷基羰基；
[1120] Ar是苯基、萘基、噻吩基或吡啶基，任选被一至五个R3取代基取代；
[1121] 每个R3独立选自：
[1122] 卤素，
[1123] 氰基，
[1124] C1-6烷基，任选被一至五个氟取代，
[1125] C1-6烷氧基，任选被一至五个氟取代，
[1126] -OCH2C3-6环烷基，
[1127] C1-6烷硫基，任选被一至五个氟取代，
[1128] C1-6烷基磺酰基，任选被一至五个氟取代，和
[1129] 苯基，任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基；
[1130] 每个R4独立选自：氢、C1-6烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-萘基和(CH2)nC3-7环烷基；
[1131] 其中烷基、苯基、杂芳基、萘基和环烷基任选被一至三个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
[1132] R5a和R5b各自独立选自：
[1133] 氢，
[1134] 氟，
[1135] 羟基，
[1136] C1-3烷基，任选被一至五个氟取代，和
[1137] C1-4烷基羰基氧基；
[1138] m是0至3的整数；
[1139] n是0至2的整数；
[1140] p是1至3的整数；
[1141] q是0至2的整数；且
[1142] r是1至3的整数。
[1143] 式(XXIX)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2010/108268的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公
布号的化合物：WO2010/108268，其中的化合物在此通过引用并入。
布号的化合物：WO2010/108268，其中的化合物在此通过引用并入。
[1144] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXX化合物，
[1145]
[1146] 或其药学上可接受的盐；其中
[1147] X-Y是CH-O、CH-S或CH-CR1R2·
[1148] U和T中每一个是CH或N，前提是U和T中至少一个是N；
[1149] Ar是苯基、苄基、萘基或吡啶基，其中每一个任选被一至五个独立选自R3的取代基取代；
[1150] R1和R2各自独立是氢或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；
[1151] 每个R5独立选自：(CH2)nCO2R4、(CH2)nOC(O)R4、(CH2)nCOR4、(CH2)nNR4SO2R4、(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)qR4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(OR4)R4、(CH2)nC(O)NR4NC(O)R4、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4和O(CH2)nC(O)N(R4)2；
[1152] 其中R5中的任何亚甲基(CH2)碳原子被一至两个独立选自以下的基团任选取代：氟、羟基和C1-4烷基，C1-4烷基任选被一至五个氟取代；或两个取代基当在相同亚甲基(CH2)上时与它们连接的碳原子一起形成环丙基；
[1153] 每个R3独立选自：
[1154] 卤素，
[1155] C1-6烷基，任选被一至五个氟取代，
[1156] (CH2)nOR4，
[1157] (CH2)nN(R4)2，
[1158] (CH2)nC≡N，
[1159] (CH2)nCOR4，和
[1160] (CH2)nS(O)qR4；
[1161] 其中烷基被羟基或一至三个氟任选取代；且其中R3中的任何亚甲基(CH2)碳原子被一至两个独立选自以下的基团任选取代：氟、羟基和C1-4烷基，C1-4烷基任选被一至五个氟取代；或两个取代基当在相同亚甲基(CH2)上时与它们连接的碳原子一起形成环丙基；
[1162] 每个R4独立选自：氢、C1-6烷基、(CH2)m-苯基、(CH2)m-杂芳基、(CH2)m-萘基和(CH2)mC3-7环烷基；
[1163] 其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、-C1-4烷氧基、-C1-4烷硫基、-C1-4烷基磺酰基、-羧基和-CO2C1-4烷基；且其中苯基、萘基和杂芳基任选被一至三个独立选自以下的基团取代：
[1164] 卤素，
[1165] C1-4烷基，任选被一至五个氟取代，
[1166] C1-4烷氧基，任选被一至五个氟取代，
[1167] C1-4烷硫基，任选被一至五个氟取代，
[1168] C1-4烷基磺酰基，任选被一至五个氟取代，
[1169] C1-4烷基羰基，
[1170] C1-4烷基氧基羰基，
[1171] 氨基，
[1172] 单-(C1-4烷基)氨基，
[1173] 二-(C1-4烷基)氨基，
[1174] -O(CH2)pCO2H，
[1175] -O(CH2)pCO2C1-4烷基，
[1176] -S(O)q(CH2)pCO2H，
[1177] -S(O)q(CH2)pCO2C1-4烷基，
[1178] -NH(CH2)pCO2H，
[1179] -NH(CH2)pCO2C1-4烷基，
[1180] -(CH2)pCO2H，
[1181] -(CH2)pCO2C1-4烷基，
[1182] -N(R10)C(O)(R10)，
[1183] 苯基，任选被一至两个选自以下的取代基取代：卤素、羧基和C1-4烷基，
[1184] 和杂芳基，任选被一至两个选自以下的取代基取代：卤素、羧基和C1-4烷基；
[1185] 或两个R4基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S和NC1-4烷基的另外的杂原子的4至8元单环或双环系统；
[1186] 每个n独立是0至2的整数；
[1187] 每个m独立是0至2的整数；
[1188] 每个p独立是1至3的整数；
[1189] 每个q独立是0至2的整数；
[1190] R6、R7、R8和R9各自独立是氢、氟或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；且
[1191] 每个R10独立是氢或任选被一至五个氟取代的C1-4烷基。
[1192] 式(XXX)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2010/043052的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2010/043052，其中的化合物在此通过引用并入。
[1193] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXI化合物，
[1194]
[1195] 或其药学上可接受的盐；其中
[1196] q是1或2；
[1197] r是1或2；
[1198] 每个n独立是0、1或2；
[1199] 每个m独立是0、1或2；
[1200] 每个p独立是0、1或2；
[1201] X-Y是N-C(O)、N-S(O)2、N-CRaRb、CH-O、CH-S(O)p、CH-NR5或CH-CRaRb；
[1202] Ar是苯基、萘基或杂芳基，其中每个任选被一至五个R6取代基取代；
[1203] Z是苯基、萘基或选自以下的杂芳环：噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基和咪唑并[1,2-α]吡啶基；
[1204] 其中苯基、萘基和杂芳环任选被一至三个独立选自R3的取代基取代；
[1205] Ra和Rb各自独立是氢或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；
[1206] 每个R2独立选自：
[1207] 氢，
[1208] 卤素，
[1209] 羟基，
[1210] 氰基，
[1211] 氨基，
[1212] 硝基，
[1213] C1-4烷基，任选被一至五个氟取代，
[1214] C1-4烷氧基，任选被一至五个氟取代，
[1215] C1-4烷硫基，任选被一至五个氟取代，
[1216] C1-4烷基磺酰基，
[1217] 羧基，
[1218] C1-4烷基氧基羰基，和
[1219] C1-4烷基羰基；
[1220] 每个R3独立选自：C1-6烷基、C2-4烯基、(CH2)nOR4、(CH2)n-苯基、(CH2)n-萘基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-杂环基、(CH2)nC3-7环烷基、卤素、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nOC(O)R4、(CH2)nCOR4、NO2、(CH2)nNR4SO2R4、(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)pR4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(OR4)R4、(CH2)nC(O)N(NH2)R4、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、(CH2)nP(＝O)(OR4)2、(CH2)nOP(＝O)(OR4)2、(CH2)nOCH2P(＝O)(OR4)2、O(CH2)nC(O)N(R4)2、CF3、CH2CF3、OCF3和OCH2CF3；
[1221] 其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C3-6环烷基和C1-4烷基，其中烷基被羟基或一至三个氟任选取代；且其中R3中的任何亚甲基(CH2)碳原子被一至两个独立选自以下的基团任选取代：氟、羟基和C1-4烷基，C1-4烷基任选被一至五个氟取代；或两个取代基当在相同亚甲基(CH2)上时与它们连接的碳原子一起形成环丙基；
[1222] 每个R4独立选自：氢、C1-6烷基、(CH2)m-苯基、(CH2)m-杂芳基、(CH2)m-萘基和(CH2)mC3-7环烷基；
[1223] 其中烷基、苯基、杂芳基和环烷基任选被一至三个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中烷基和烷氧基任选被一至五个氟取代；或两个R4基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S和NC1-4烷基的另外的杂原子的4至8元单环或双环系统；
[1224] 每个R1独立是氢、氟或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；
[1225] R5是氢或C1-6烷基；且
[1226] 每个R6独立选自：C1-6烷基、(CH2)nOR4、(CH2)n-苯基、(CH2)n-萘基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-杂环基、(CH2)nC3-7环烷基、卤素、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nCOR4、NO2、(CH2)nNR4SO2R4、(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)pR4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(OR4)R4、(CH2)nC(O)N(NH2)R4、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、CF3、CH2CF3、OCF3和OCH2CF3；
[1227] 其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和C1-4烷基，其中烷基被羟基或一至三个氟任选取代；且其中R6中的任何亚甲基(CH2)碳原子被一至两个独立选自以下的基团任选取代：氟、羟基和C1-4烷基，C1-4烷基任选被一至五个氟取代；或两个取代基当在相同亚甲基(CH2)上时与它们连接的碳原子一起形成环丙基。
[1228] 式(XXXI)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2007/134457的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公
布号的化合物：WO2007/134457，其中的化合物在此通过引用并入。
布号的化合物：WO2007/134457，其中的化合物在此通过引用并入。
[1229] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXIII化合物，
[1230]
[1231] 或其药学上可接受的盐；其中
[1232] X-Y是N-C(O)、N-CR1R2、CH-O、CH-S(O)p、CH-NR10或CH-CR1R2；
[1233] Ar是苯基、苄基、萘基或吡啶基，其中每个任选被一至五个独立选自R3的取代基取代；
[1234] HetAr代表杂芳环，选自：噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡啶基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡啶基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基，
[1235] 其中所述杂芳环被一至两个独立选自R5的取代基任选取代；
[1236] R1和R2各自独立是氢或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；
[1237] 每个R5独立选自：C1-6烷基、C2-4烯基、(CH2)nOR4、(CH2)n-苯基、(CH2)n-萘基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-杂环基、(CH2)nC3-7环烷基、卤素、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nO＝N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nOC(O)R4、(CH2)nCOR4、NO2、(CH2)nNR4SO2R4、(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)pR4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(OR4)R4、(CH2)nC(O)N(NH2)R4、(CH2)nC(O)NR4NC(O)R4、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、(CH2)nP(＝O)(OR4)2、(CH2)nOP(＝O)(OR4)2、(CH2)nO(CH2)nP(＝O)(OR4)2、O(CH2)nC(O)N(R4)2、CF3、CH2CF3、OCF3和OCH2CF3；
[1238] 其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C3-6环烷基、羧基-C1-3烷基、C1-3烷基氧基羰基-C1-3烷基和C1-4烷基，其中烷基被羟基或一至三个氟任选取代；且其中R5中的任何亚甲基(CH2)碳原子被一至两个独立选自以下的基团任选取代：氟、羟基和C1-4烷基，C1-4烷基任选被一至五个氟取代；或两个取代基当在相同亚甲基(CH2)上时与它们连接的碳原子一起形成环丙基；
[1239] 每个R3独立选自：C1-6烷基、(CH2)nOR4、(CH2)n-苯基、(CH2)n-萘基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-杂环基、(CH2)nC3-7环烷基、卤素、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nCOR4、NO2、(CH2)nNR4SO2R4、(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)pR4,(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(OR4)R4、(CH2)nC(O)N(NH2)R4、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nP(＝O)(OR4)2、(CH2)nOP(＝O)(OR4)2、(CH2)nO(CH2)nP(＝O)(OR4)2、CF3、CH2CF3、OCF3和OCH2CF3；
[1240] 其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和C1-4烷基，其中烷基被羟基或一至三个氟任选取代；且其中R3中任何亚甲基(CH2)碳原子被一至两个独立选自以下的基团任选取代：氟、羟基和C1-4烷基，C1-4烷基任选被一至五个氟取代；或两个取代基当在相同亚甲基(CH2)上时与它们连接的碳原子一起形成环丙基；
[1241] 每个R4独立选自：氢、C1-6烷基、(CH2)m-苯基、(CH2)m-杂芳基、(CH2)m-萘基和(CH2)mC3-7环烷基；
[1242] 其中烷基、苯基、杂芳基和环烷基任选被一至三个独立选自以下的基团取代：卤4
素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或两个R 基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S和NC1-4烷基的另外的杂原子的4至8元单环或双环系统；
素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或两个R 基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S和NC1-4烷基的另外的杂原子的4至8元单环或双环系统；
[1243] 每个n独立是0、1或2；
[1244] 每个p独立是0、1或2；
[1245] 每个m独立是0、1或2；
[1246] R6、R7、R8和R9各自独立是氢、氟或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；且
[1247] R10是氢或任选被一至五个氟取代的C1-6烷基。
[1248] 式(XXXII)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2007/143823的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公
布号的化合物：WO2007/143823，其中的化合物在此通过引用并入。
布号的化合物：WO2007/143823，其中的化合物在此通过引用并入。
[1249] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXIII化合物，
[1250]
[1251] 或其药学上可接受的盐；其中
[1252] Y是O、S(O)p或CR1R2；
[1253] Ar是苯基、苄基、萘基或吡啶基，其中每个任选被一至五个独立选自R3的取代基取代；
[1254] HetAr是杂芳环，选自：噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基和苯并异噻唑基；
[1255] 其中所述杂芳环被一至两个独立选自R5的取代基任选取代；
[1256] R1和R2各自独立是氢或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；
[1257] 每个R3独立选自：C1-6烷基、(CH2)nOR4、(CH2)n-苯基、(CH2)n-萘基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-杂环基、(CH2)nC3-7环烷基、卤素、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nCOR4、NO2、(CH2)nNR4SO2R4、(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)pR4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N4 4 4 4 4 4 4 4
(R)2、(CH2)nC(O)N(OR)R 、(CH2)nC(O)N(NH2)R 、(CH2)nNRC(O)R、(CH2)nNRCO2R 、O(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nP(＝O)(OR4)2、(CH2)nOP(＝O)(OR4)2、(CH2)nO(CH2)nP(＝O)(OR4)2、CF3、CH2CF3、OCF3和OCH2CF3；
(R)2、(CH2)nC(O)N(OR)R 、(CH2)nC(O)N(NH2)R 、(CH2)nNRC(O)R、(CH2)nNRCO2R 、O(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nP(＝O)(OR4)2、(CH2)nOP(＝O)(OR4)2、(CH2)nO(CH2)nP(＝O)(OR4)2、CF3、CH2CF3、OCF3和OCH2CF3；
[1258] 其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和C1-4烷基，其中烷基被羟基或一至三个氟任选取代；且其中R3中任何亚甲基(CH2)碳原子被一至两个独立选自以下的基团任选取代：氟、羟基和C1-4烷基，C1-4烷基任选被一至五个氟取代；或两个取代基当在相同亚甲基(CH2)上时与它们连接的碳原子一起形成环丙基；
[1259] 每个R4独立选自：氢、C1-6烷基、(CH2)m-苯基、(CH2)m-杂芳基、(CH2)m-萘基和(CH2)mC3-7环烷基；
[1260] 其中烷基、苯基、杂芳基和环烷基任选被一至三个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中烷基和烷氧基任选被一至五个氟取代；或两个R4基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S和NC1-4烷基的另外的杂原子的4至8元单环或双环系统；
[1261] 每个R5独立选自：C1-6烷基、C2-4烯基、(CH2)nOR4、(CH2)n-苯基、(CH2)n-萘基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-杂环基、(CH2)nC3-7环烷基、卤素、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nOC(O)R4、(CH2)nCOR4、NO2、(CH2)nNR4SO2R4、(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)pR4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(OR4)R4、(CH2)nC(O)N(NH2)R4、(CH2)nC(O)NR4NC(O)R4、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、(CH2)nP(＝O)(OR4)2、(CH2)nOP(＝O)(OR4)2、(CH2)nO(CH2)nP(＝O)(OR4)2、O(CH2)nC(O)N(R4)2、CF3、CH2CF3、OCF3和OCH2CF3；
[1262] 其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C3-6环烷基和C1-4烷基，其中烷基任选被羧基、羟基或一至三个氟取代；且其中R5中任何亚甲基(CH2)碳原子被一至两个独立选自以下的基团任选取代：氟、羟基和C1-4烷基，C1-4烷基任选被一至五个氟取代；或两个取代基当在相同亚甲基(CH2)上时与它们连接的碳原子一起形成环丙基；
[1263] R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立是氢或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；
[1264] 每个n独立是0、1或2；
[1265] 每个m独立是0、1或2；且
[1266] p是0、1或2。
[1267] 式(XXXIII)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2007/143824的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公
布号的化合物：WO2007/143824，其中的化合物在此通过引用并入。
布号的化合物：WO2007/143824，其中的化合物在此通过引用并入。
[1268] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXIV化合物，
[1269]
[1270] 或其药学上可接受的盐；其中
[1271] q是0或1；
[1272] r是0或1；
[1273] Z是O、S或NR4；
[1274] X-Y是N-C(O)、N-CRaRb、CR14-O、CR14-S(O)0-2或CR13-CRaRb；
[1275] Ra和Rb各自独立是氢或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；
[1276] W是杂芳基，选自：
[1277]
[1278] R1是杂芳基，选自：
[1279]
[1280] 其中Rc是-(CH2)mCO2H、-(CH2)mCO2C1-3烷基、-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2H或-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2C1-3烷基；其中(CH2)m或(CH2)p中任何亚甲基(CH2)碳原子任选被一个羟基、一个氨基或一至两个氟取代；且
[1281] 其中所述R1杂芳基环任选被一个独立选自以下的取代基取代：氰基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基和三氟甲基；
[1282] 每个R2独立选自：
[1283] 氢，
[1284] 卤素，
[1285] 羟基，
[1286] 氰基，
[1287] 氨基，
[1288] 硝基，
[1289] C1-4烷基，任选被一至五个氟取代，
[1290] C1-4烷氧基，任选被一至五个氟取代，
[1291] C1-4烷硫基，任选被一至五个氟取代，
[1292] C1-4烷基磺酰基，
[1293] 羧基，
[1294] C1-4烷基氧基羰基，和
[1295] C1-4烷基羰基；
[1296] Ar是苯基、萘基或杂芳基，任选被一至五个R3取代基取代；每个R3独立选自：C1-6烷基、C2-6烯基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-萘基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-杂环基、(CH2)nC3-7环烷基、卤素、硝基、(CH2)nOR4、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nNR4SO2R4、(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)0-2R4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、(CH2)nC(O)R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-苯基、(CH2)s-Z-(CH2)t-萘基、(CH2)s-Z-(CH2)t-杂芳基、(CH2)s-Z-(CH2)t-杂环基、(CH2)s-Z-(CH2)t-C3-7环烷基、(CH2)s-Z-(CH2)t-OR4、(CH2)s-Z-(CH2)t-N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4SO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C≡N、(CH2)s-Z-(CH2)t-CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0-2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)R4、(CH2)s-Z-4 4 4
(CH2)t-NRCO2R、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R、CF3、CH2CF3、OCF3和OCH2CF3；
(CH2)t-NRCO2R、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R、CF3、CH2CF3、OCF3和OCH2CF3；
[1297] 其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基，任选被一至五个氟取代；且其中R3中任何亚甲基(CH2)碳原子被一至两个独立选自以下的基团任选取代：氟、羟基和C1-4烷基；或两个取代基当在相同亚甲基(CH2)上时与它们连接的碳原子一起形成环丙基；
[1298] 每个R4独立选自：氢、C1-6烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-萘基和(CH2)nC3-7环烷基；
[1299] 其中烷基、苯基、杂芳基和环烷基任选被一至三个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或两个R4基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S、NH和NC1-4烷基的另外的杂原子的4至8元单环或双环系统；
[1300] R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立是氢、氟或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；
[1301] R13是氢、C1-3烷基、氟或羟基；
[1302] 每个R14是氢或C1-3烷基；
[1303] 每个m独立是0至4的整数；
[1304] 每个p独立是1至3的整数；
[1305] 每个n独立是0至2的整数；
[1306] 每个s独立是1至3的整数；且每个t独立是1至3的整数。
[1307] 在式XXXIV化合物的一些实施方案中，R2是氢。
[1308] 在式XXXIV化合物的一些实施方案中，W是
[1309]
[1310] 在式XXXIV化合物的一些实施方案中，R1是杂芳基，选自：
[1311]
[1312] 其中Rc是-CH2CO2H或-CH2CO2C1-3烷基。
[1313] 在式XXXIV化合物的一些实施方案中，R1是
[1314]
[1315] 在式XXXIV化合物的一些实施方案中，当q和r都是1时；X-Y是CH-O；
[1316] W是杂芳基，选自：
[1317]
[1318] 且R1是杂芳基，选自：
[1319]
[1320] 其中Rc是-CH2CO2H或-CH2CO2C1-3烷基。
[1321] 在式XXXIV化合物的一些实施方案中，W是
[1322]
[1323] 且R1是
[1324]
[1325] 其中Rc是-CH2CO2H或-CH2CO2C1-3烷基。
[1326] 在式XXXIV化合物的一些实施方案中，R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自是氢。
[1327] 在一些实施方案中，式XXXIV化合物选自：
[1328]
[1329] 或其药学上可接受的盐。
[1330] 在任何前述方法的其他实施方案中，SCD抑制剂是
[1331]
[1332] 在一些实施方案中，式XXXIV化合物选自：
[1333] [5-(5-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2H-四唑-2-基]乙酸
[1334] [5-(5-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-H-四唑-1-基]乙酸
[1335] (5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2H-四唑-2-基)乙酸
[1336] (5-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-1H-四唑-1-基)乙酸
[1337] (2'-{4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}-2,5'-双-1,3-噻唑-4-基)乙酸
[1338] (5-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]异噁唑-5-基}-2H-四唑-2-基)乙酸
[1339] (3-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡咯-1-基)乙酸
[1340] (3-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1-基)乙酸
[1341] (5-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)乙酸
[1342] (4-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-1H-吡唑-1-基)乙酸
[1343] (5-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-2H-四唑-2-基)乙酸钠
[1344] 3-(3-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)丙酸
[1345] (5-{3-[4-(5-溴-2-氯苯氧基)哌啶-1-基]异噁唑-5-基}-2H-四唑-2-基)乙酸
[1346] 3-(3-{3-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}-lH-吡唑-1-基)丙酸
[1347] (2R)-3-(3-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-l-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-羟基丙酸
[1348] (2S)-3-(3-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-羟基丙酸
[1349] 3-(3-{5-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-L-丙氨酸
[1350] {5-[3-(4-{[4-氯-4'-(三氟甲氧基)联苯基-3-基]氧基}哌啶-1-基)异噁唑-5-基]-2H-四唑-2-基}乙酸
[1351] (5-{2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1,3-噁唑-4-基}-2H-四唑-2-基)乙酸
[1352] (5-{2-[4-(2-溴-5-氟苯氧基)哌啶-1-基]-1,3-噁唑-4-基}-1H-四唑-1-基)乙酸
[1353] 式(XXXIV)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于美国专利号8,063,224B2的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于美国专利号8,063,224B2的化合物，其中的化合物在此通过引用并入。
[1354] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXV化合物，
[1355]
[1356] 或其药学上可接受的盐；其中
[1357] 每个m独立是0至4的整数；
[1358] 每个n独立是0至2的整数；
[1359] 每个s独立是1至3的整数；
[1360] 每个t独立是1至3的整数；
[1361] q是0或1；
[1362] r是0或1；
[1363] Z是O、S或NR4；
[1364] X-Y是N-CRaRb、CR14-O、CR14-S(O)0-2或CR13-CRaRb；
[1365] W是杂芳基，选自：
[1366]
[1367] Ar是苯基、萘基或杂芳基，任选被一至五个R3取代基取代；
[1368] Ra和Rb各自独立是氢或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；
[1369] R1是杂芳基，选自：
[1370]
[1371] 其中Rc是-(CH2)m CO2H、-(CH2)mCO2C1-3烷基、-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2H或-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2C1-3烷基，其中每个(CH2)亚甲基任选被一或两个选自以下的取代基取代：C1-4烷基、氟、氧代和羟基；且其中所述R1杂芳基环任选被一个独立选自以下的取代基取代：氰基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基和三氟甲基；
[1372] 每个R2独立选自：
[1373] 氢，
[1374] 卤素，
[1375] 羟基，
[1376] 氰基，
[1377] 氨基，
[1378] 硝基，
[1379] C1-4烷基，任选被一至五个氟取代，
[1380] C1-4烷氧基，任选被一至五个氟取代，
[1381] C1-4烷硫基，任选被一至五个氟取代，
[1382] C1-4烷基磺酰基，
[1383] 羧基，
[1384] C1-4烷基氧基羰基，和
[1385] C1-4烷基羰基；
[1386] 每个R3独立选自：C1-6烷基、C2-6烯基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-萘基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-杂环基、(CH2)nC3-7环烷基、卤素、硝基、(CH2)nOR4、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nNR4SO2R4、(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)0-2R4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、(CH2)nC(O)R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-苯基、(CH2)s-Z-(CH2)t-萘基、(CH2)s-Z-(CH2)t-杂芳基、(CH2)s-Z-(CH2)t-杂环基、(CH2)s-Z-(CH2)t-C3-7环烷基、(CH2)s-Z-(CH2)t-OR4、(CH2)s-Z-(CH2)t-N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4SO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C≡N、(CH2)s-Z-(CH2)t-CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0-2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2、4 4 4 4 4
(CH2)s-Z-(CH2)t-NR C(O)R 、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR CO2R 、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R 、CF3、CH2CF3、OCF3和OCH2CF3；
(CH2)s-Z-(CH2)t-NR C(O)R 、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR CO2R 、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R 、CF3、CH2CF3、OCF3和OCH2CF3；
[1387] 其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基；且其中R3中任何亚甲基(CH2)碳原子被一至两个独立选自以下的基团任选取代：氟、羟基和C1-4烷基；或两个取代基当在相同亚甲基(CH2)上时与它们连接的碳原子一起形成环丙基；
[1388] 每个R4独立选自：氢、C1-6烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-萘基和(CH2)nC3-7环烷基；
[1389] 其中烷基、苯基、杂芳基和环烷基任选被一至三个独立选自以下的基团取代：卤素、三氟甲基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或
[1390] 两个R4基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S、NH和NC1-4烷基的另外的杂原子的4至8元单环或双环系统；
[1391] R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立是氢、氟或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；
[1392] R13是氢、C1-3烷基、氟或羟基；且
[1393] 每个R14是氢或C1-3烷基。
[1394] 式(XXXV)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2008/089580的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公
布号的化合物：WO2008/089580，其中的化合物在此通过引用并入。
布号的化合物：WO2008/089580，其中的化合物在此通过引用并入。
[1395] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXVI化合物：
[1396]
[1397] 或其药学上可接受的盐；其中
[1398] a是选自0、1和2的整数；
[1399] b是选自0、1和2的整数；
[1400] 前提是a和b不能都是2；
[1401] X-T是N-CR5R6C＝CR5或CR13-CR5R6；
[1402] Y是键或C(＝O)；
[1403] W是杂芳基，选自：
[1404]
[1405]
[1406] R1是杂芳基，选自：
[1407]
[1408]
[1409] 其中
[1410] Rb是-(CH2)rCO2H、-(CH2)rCO2C1-3烷基、-(CH2)r-Z-(CH2)pCO2H或-(CH2)r-Z-(CH2)pCO2C1-3烷基；
[1411] Rc是-(CH2)mCO2H、-(CH2)mCO2C1-3烷基、-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2H或-(CH2)m-Z-(CH2)pCO2C1-3烷基；
[1412] Z是O、S或NR4；
[1413] 每个R2a独立选自：
[1414] 氢，
[1415] 卤素，
[1416] 羟基，
[1417] 氰基，
[1418] 氨基，
[1419] C1-4烷基，任选被一至五个氟取代，
[1420] C1-4烷氧基，任选被一至五个氟取代，
[1421] C1-4烷硫基，任选被一至五个氟取代，
[1422] C1-4烷基磺酰基，任选被一至五个氟取代，
[1423] 羧基，
[1424] C1-4烷基氧基羰基，和
[1425] C1-4烷基羰基；
[1426] 每个R2b独立选自：
[1427] 氢，
[1428] C1-4烷基，任选被一至五个氟取代，
[1429] C1-4烷基磺酰基，任选被一至五个氟取代，
[1430] C1-4烷基氧基羰基，和
[1431] C1-4烷基羰基；
[1432] Ar是苯基、萘基、噻吩基或吡啶基，任选被一至五个R3取代基取代；
[1433] 每个R3独立选自：
[1434] 卤素，
[1435] 氰基，
[1436] C1-6烷基，任选被一至五个氟取代，
[1437] C3-5环烷基，
[1438] C3-5环烷基甲基，任选被C1-3烷基取代，
[1439] C1-6烷氧基，任选被一至五个氟取代，
[1440] C1-6烷硫基，任选被一至五个氟取代，和
[1441] C1-6烷基磺酰基，任选被一至五个氟取代；
[1442] 每个R4独立选自：氢、C1-6烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-萘基和(CH2)nC3-7环烷基；
[1443] 其中烷基、苯基、杂芳基、萘基和环烷基任选被一至三个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
[1444] R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立是氢、氟或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；
[1445] 或R5、R6、R7和R8之一与R9、R10、R11和R12之一一起形成直接键或C1-2亚烷基桥；
[1446] R13是氢、C1-3烷基、氟或羟基；
[1447] m是0至3的整数；
[1448] n是0至2的整数；
[1449] p是1至3的整数；且
[1450] r是1至3的整数。
[1451] 式(XXXVI)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2010/094126的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公
布号的化合物：WO2010/094126，其中的化合物在此通过引用并入。
布号的化合物：WO2010/094126，其中的化合物在此通过引用并入。
[1452] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXVII化合物：
[1453]
[1454] 或其药学上可接受的盐；其中
[1455] 每个m独立是0至4的整数；
[1456] 每个n独立是0至2的整数；
[1457] 每个s独立是1至3的整数；
[1458] 每个t独立是1至3的整数；
[1459] q是0或1；
[1460] r是0或1；
[1461] Z是O、S或NR4；
[1462] X-Y是N-C(O)、N-CRaRb、CR14-O、CR14-S(O)0-2或CR13-CRaRb；
[1463] W是杂芳基，选自：
[1464]
[1465] Ar是苯基、萘基或杂芳基，任选被一至五个R3取代基取代；
[1466] Ra和Rb各自独立是氢或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；
[1467] R1是杂芳基，选自：
[1468]
[1469] 其中杂芳基被-(CH2)mCO2H或-(CH2)mCO2C1-3烷基单取代和被一至三个独立选自以下的取代基任选取代：氰基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基和三氟甲基；
[1470] 每个R2独立选自：
[1471] 氢，
[1472] 卤素，
[1473] 羟基，
[1474] 氰基，
[1475] 氨基，
[1476] 硝基，
[1477] C1-4烷基，任选被一至五个氟取代，
[1478] C1-4烷氧基，任选被一至五个氟取代，
[1479] C1-4烷硫基，任选被一至五个氟取代，
[1480] C1-4烷基磺酰基，
[1481] 羧基，
[1482] C1-4烷基氧基羰基，和
[1483] C1-4烷基羰基；
[1484] 每个R3独立选自：C1-6烷基、C2-6烯基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-萘基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-杂环基、(CH2)nC3-7环烷基、卤素、硝基、(CH2)nOR4、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nO＝N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nNR4SO2R4、(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)0-2R4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、(CH2)nC(O)R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-苯基、(CH2)s-Z-(CH2)t-萘基、(CH2)s-Z-(CH2)t-杂芳基、(CH2)s-Z-(CH2)t-杂环基、(CH2)s-Z-(CH2)t-C3-7环烷基、(CH2)s-Z-(CH2)t-OR4、(CH2)s-Z-(CH2)t-N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4SO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C≡N、(CH2)s-Z-(CH2)t-CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0-2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2、4 4 4 4 4
(CH2)s-Z-(CH2)t-NR C(O)R 、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR CO2R 、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R 、CF3、CH2CF3、OCF3和OCH2CF3；
(CH2)s-Z-(CH2)t-NR C(O)R 、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR CO2R 、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R 、CF3、CH2CF3、OCF3和OCH2CF3；
[1485] 其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基；且其中R3中任何亚甲基(CH2)碳原子被一至两个独立选自以下的基团任选取代：氟、羟基和C1-4烷基；或两个取代基当在相同亚甲基(CH2)上时与它们连接的碳原子一起形成环丙基；
[1486] 每个R4独立选自：氢、C1-6烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-萘基和(CH2)nC3-7环烷基；
[1487] 其中烷基、苯基、杂芳基和环烷基任选被一至三个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或两个R4基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S、NH和NC1-4烷基的另外的杂原子的4至8元单环或双环系统；
[1488] R5、R6、R7、R8、R9、R10、R1和R12各自独立是氢、氟或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；
[1489] R13是氢、C1-3烷基、氟或羟基；且每个R14是氢或C1-3烷基。
[1490] 式(XXXVII)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2008/046226的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公
布号的化合物：WO2008/046226，其中的化合物在此通过引用并入。
布号的化合物：WO2008/046226，其中的化合物在此通过引用并入。
[1491] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXVIII化合物：
[1492]
[1493] 或其药学上可接受的盐；其中
[1494] HetAr是稠合杂芳环，选自：
[1495]
[1496] 其中W是N或CR16；
[1497] Z是O、S或NR15；
[1498] T1、T2和T3各自独立是N或CR16，前提是T1、T2和T3的至少一个是N；
[1499] q是0或1；
[1500] r是0或1；
[1501] X-Y是N-C(O)、CR14-O、CR14-S(O)0-2或CR13-CR1R2；
[1502] Ar是苯基、苄基、萘基或杂芳基，其中每个任选被一至五个R3取代基取代；
[1503] R1和R2各自独立是氢或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；
[1504] 每个R3独立选自：C1-6烷基、C2-6烯基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-萘基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-杂环基、(CH2)nC3-7环烷基、卤素、硝基、(CH2)nOR4、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nNR4SO2R4、(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)0-2R4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、(CH2)nC(O)R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-苯基、(CH2)s-Z-(CH2)t-萘基、(CH2)s-Z-(CH2)t-杂芳基、(CH2)s-Z-(CH2)t-杂环基、(CH2)s-Z-4 4
(CH2)t-C3-7环烷基、(CH2)s-Z-(CH2)t-OR 、(CH2)s-Z-(CH2)1-N(R )2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4SO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C≡N、(CH2)s-Z-(CH2)t-CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0-2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R4、CF3、CH2CF3、OCF3和OCH2CF3；
(CH2)t-C3-7环烷基、(CH2)s-Z-(CH2)t-OR 、(CH2)s-Z-(CH2)1-N(R )2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4SO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C≡N、(CH2)s-Z-(CH2)t-CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0-2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R4、CF3、CH2CF3、OCF3和OCH2CF3；
[1505] 其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基；且其中R3中任何亚甲基(CH2)碳原子被一至两个独立选自以下的基团任选取代：氟、羟基和C1-4烷基；或两个取代基当在相同亚甲基(CH2)上时与它们连接的碳原子一起形成环丙基；
[1506] Z是O、S或NR4；
[1507] 每个R4独立选自：氢、C1-6烷基、(CH2)m-苯基、(CH2)m-杂芳基、(CH2)m-萘基和(CH2)mC3-7环烷基；
[1508] 其中烷基、苯基、杂芳基和环烷基任选被一至三个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或两个R4基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S、NH和NC1-4烷基的另外的杂原子的4至8元单环或双环系统；
[1509] R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立是氢、氟或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；
[1510] R13是氢、C1-3烷基、氟或羟基；
[1511] 每个R14是氢或C1-3烷基；
[1512] R15选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、芳基-C1-2烷基羰基、芳基羰基、C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-C1-2烷基磺酰基、C1-4烷基氧基羰基、芳基氧基羰基和芳基-C1-2烷基氧基羰基；
[1513] R16是氢、氨基、卤素或C1-3烷基，C1-3烷基任选被一至五个氟取代；
[1514] R17选自：-(CH2)vC(O)Ra、-O(CH2)wC(O)Ra、-S(CH2)wC(O)Ra、-NH(CH2)wC(O)Ra、-NCH3(CH2)wC(O)Ra、
[1515]
[1516] Ra是-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHSO2C1-4烷基、-NHSO2C3-6环烷基或-NHSO2CH2C3-6环烷基；
[1517] 每个m独立是0至2的整数；
[1518] 每个n独立是0至2的整数；
[1519] 每个s独立是1至3的整数；
[1520] 每个t独立是1至3的整数；
[1521] v是1至3的整数；且
[1522] 每个w是1至2的整数。
[1523] 式(XXXVIII)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2009/012573的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公
布号的化合物：WO2009/012573，其中的化合物在此通过引用并入。
布号的化合物：WO2009/012573，其中的化合物在此通过引用并入。
[1524] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XXXIX化合物：
[1525]
[1526] 或其药学上可接受的盐；其中
[1527] HetAr是稠合杂芳环，选自：
[1528]
[1529] q是0或1；
[1530] r是0或1；
[1531] W是O、S或NR15；
[1532] X-Y是N-C(O)、CR14-O、CR14-S(O)0-2或CR13-CR1R2；
[1533] Ar是苯基、萘基或杂芳基，任选被一至五个R3取代基取代；
[1534] R1和R2各自独立是氢或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；
[1535] 每个R3独立选自：C1-6烷基、C2-6烯基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-萘基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-杂环基、(CH2)nC3-7环烷基、卤素、硝基、(CH2)nOR4、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nNR4SO2R4、(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)0-2R4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2,(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、(CH2)nC(O)R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-苯基、(CH2)s-Z-(CH2)t-萘基、(CH2)s-Z-(CH2)t-杂芳基、(CH2)s-Z-(CH2)t-杂环基、(CH2)s-Z-(CH2)t-C3-7环烷基、(CH2)s-Z-(CH2)t-OR4、(CH2)s-Z-(CH2)t-N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4SO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C≡N、(CH2)s-Z-(CH2)t-CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-SO2N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0-2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)N(R4)2、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(O)R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4CO2R4、(CH2)s-Z-(CH2)t-C(O)R4、CF3、CH2CF3、OCF3和OCH2CF3；
[1536] 其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基；且其中R3中任何亚甲基(CH2)碳原子被一至两个独立选自以下的基团任选取代：氟、羟基和C1-4烷基；或两个取代基当在相同亚甲基(CH2)上时与它们连接的碳原子一起形成环丙基；
[1537] Z是O、S或NR4；
[1538] 每个R4独立选自：氢、C1-6烷基、(CH2)m-苯基、(CH2)m-杂芳基、(CH2)m-萘基和(CH2)mC3-7环烷基；
[1539] 其中烷基、苯基、杂芳基和环烷基任选被一至三个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或两个R4基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S、NH和NC1-4烷基的另外的杂原子的4至8元单环或双环系统；
[1540] R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立是氢、氟或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；
[1541] R13是氢、C1-3烷基、氟或羟基；每个R14独立是氢或C1-3烷基；
[1542] R15选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、芳基-C1-2烷基羰基、芳基羰基、C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-C1-2烷基磺酰基、C1-4烷基氧基羰基、芳基氧基羰基和芳基-C1-2烷基氧基羰基；
[1543] R16是氢或C1-3烷基，任选被一至五个氟取代；
[1544] R17选自：-(CH2)vC(O)Ra、-(CH2)y-T-(CH2)zC(O)Ra、-(CH2)y-T-(CH2)zSO3H、-(CH2)y-T-(CH2)w-苯基、-(CH2)y-T-(CH2)w-杂芳基、
[1545]
[1546] 其中苯基和杂芳基任选被一至两个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、-(CH2)xC(O)Ra和-CH＝CHC(O)Ra；
[1547] 其中R17中任何亚甲基(CH2)碳原子被一至两个独立选自以下的基团任选取代：氨基、羧基、氟、羟基和C1-4烷基；或两个取代基当在相同亚甲基(CH2)上时与它们连接的碳原子一起形成环丙基；
[1548] T是O、S或NR14；
[1549] Ra是-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHSO2C1-4烷基、-NHSO2C3-6环烷基或-NHSO2CH2C3-6环烷基；
[1550] R18选自：氨基、卤素、被羟基或羧基任选取代的C1-4烷氧基、被羟基或羧基任选取代的C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4烷基)氨基、芳基氨基、芳基-C1-2烷基氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基-C1-2烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、C1-4烷基氨基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳基-C1-2烷基磺酰基氨基、C1-4烷基氧基羰基氨基、芳基氧基羰基氨基和芳基-C1-2烷基氧基羰基氨基；
[1551] 每个m独立是0至2的整数；
[1552] 每个n独立是0至2的整数；
[1553] 每个s独立是1至3的整数；
[1554] 每个t独立是1至3的整数；
[1555] v是0至4的整数；
[1556] w是0至2的整数；
[1557] z是1或2；
[1558] 每个x是0至2的整数；且
[1559] 每个y是0或1。
[1560] 式(XXXIX)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2008/141455的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公
布号的化合物：WO2008/141455，其中的化合物在此通过引用并入。
布号的化合物：WO2008/141455，其中的化合物在此通过引用并入。
[1561] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XL化合物：
[1562]
[1563] 或其药学上可接受的盐；其中每个n独立是0、1或2；
[1564] q是0或1；
[1565] r是0或1；
[1566] p是0、1或2；
[1567] X-Y是N-C(O)、N-S(O)2、N-CR1R2、CH-O、CH-S(O)p、CH-NR13或CR17-CR1R2；
[1568] Ar是苯基、萘基或杂芳基，任选被一至五个R3取代基取代；
[1569] HetAr是稠合杂芳环，选自：
[1570]
[1571] 其中Z是O、S或N-R18；
[1572] W是N或C-R15；
[1573] R1和R2各自独立是氢、卤素或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；或R1和R2与它们连接的碳原子一起可形成螺环丙基环系统；
[1574] 每个R3独立选自：C1-6烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-萘基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-杂环基、(CH2)nC3-7环烷基、卤素、OR4(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、NO2、(CH2)nNR4SO2R4、(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)pR4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、CF3、CH2CF3、OCF3和OCH2CF3；
[1575] 其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基；且其中R3中任何亚甲基(CH2)碳原子被一至两个独立选自以下的基团任选取代：氟、羟基和C1-4烷基；或两个取代基当在相同亚甲基(CH2)上时与它们连接的碳原子一起形成环丙基；
[1576] 每个R4独立选自：氢、C1-6烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-萘基和(CH2)nC3-7环烷基；
[1577] 其中烷基、苯基、杂芳基和环烷基任选被一至三个独立选自以下的基团取代：卤4
素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或两个R 基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S、NH和NC1-4烷基的另外的杂原子的4至8元单环或双环系统；
素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或两个R 基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S、NH和NC1-4烷基的另外的杂原子的4至8元单环或双环系统；
[1578] R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立是氢、氟或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；
[1579] 每个R13独立是氢或C1-6烷基；
[1580] R14独立选自氨基、羟基、巯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4烷基)氨基、芳基氨基、芳基-C1-2烷基氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基-C1-2烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、C1-4烷基氨基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳基-C1-2烷基磺酰基氨基、C1-4烷基氧基羰基氨基、芳基氧基羰基氨基和芳基-C1-2烷基氧基羰基氨基；
[1581] R15和R16各自独立是氢或C1-4烷基，C1-4烷基被氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基氧基、苯基、杂芳基或一至五个卤素任选取代；
[1582] R17是氢、C1-3烷基、氟或羟基；且
[1583] R18选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、芳基-C1-2烷基羰基、芳基羰基、C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-C1-2烷基磺酰基、C1-4烷基氧基羰基、芳基氧基羰基、芳基-C1-2烷基氧基羰基、β-D-呋喃核糖基、α-D-呋喃核糖基、β-D-吡喃葡萄糖基和α-D-吡喃葡萄糖基。
[1584] 式(XL)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2008/017161的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2008/017161，其中的化合物在此通过引用并入。
[1585] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLI化合物：
[1586]
[1587] 或其药学上可接受的盐；其中
[1588] 每个n独立是0、1或2；
[1589] p是0、1或2；
[1590] X-Y是N-C(O)、N-S(O)2、N-CR1R2、CH-O、CH-S(O)p、CH-N R13、CR17-CR1R2或CH-C(O)；
[1591] Ar是苯基、萘基或杂芳基，任选被一至五个R3取代基取代；
[1592] HetAr是稠合杂芳环，选自：
[1593]
[1594] 其中Z是O、S或N-R18；
[1595] R1和R2各自独立是氢、卤素或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；或R1和R2与它们连接的碳原子一起可形成螺环丙基环系统；每个R3独立选自：C1-6烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-萘基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-杂环基、(CH2)nC3-7环烷基、卤素、OR4、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、NO2、(CH2)nNR4SO2R4、(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)pR4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、CF3、CH2CF3、OCF3和OCH2CF3；
[1596] 其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、三氟甲基和C1-4烷氧基；且其中R3中任何亚甲基(CH2)碳原子被一至两个独立选自以下的基团任选取代：氟、羟基和C1-4烷基；或两个取代基当在相同亚甲基(CH2)上时与它们连接的碳原子一起形成环丙基；
[1597] 每个R4独立选自：氢、C1-6烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-萘基和(CH2)nC3-7环烷基；
[1598] 其中烷基、苯基、杂芳基和环烷基任选被一至三个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或两个R4基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S、NH和NC1-4烷基的另外的杂原子的4至8元单环或双环系统；
[1599] R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立是氢、氟或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；
[1600] 每个R13独立是氢或C1-6烷基；
[1601] R14独立选自氨基、羟基、巯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、二-(C1-4烷基)氨基、芳基氨基、芳基-C1-2烷基氨基、C1-4烷基羰基氨基、芳基-C1-2烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、C1-4烷基氨基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、芳基-C1-2烷基磺酰基氨基、C1-4烷基氧基羰基氨基、芳基氧基羰基氨基和芳基-C1-2烷基氧基羰基氨基；
[1602] R15和R16各自独立是氢或C1-4烷基，C1-4烷基被氨基、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基羰基氧基、苯基、杂芳基或一至五个卤素任选取代；
[1603] R17是氢、C1-3烷基、氟或羟基；且
[1604] R18选自氢、C1-4烷基、C1-4烷基羰基、芳基-C1-2烷基羰基、芳基羰基、C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基-C1-2烷基磺酰基、C1-4烷基氧基羰基、芳基氧基羰基和芳基-C1-2烷基氧基羰基。
[1605] 式(XLI)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2007/056846的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2007/056846，其中的化合物在此通过引用并入。
[1606] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLII化合物：
[1607]
[1608] 或其药学上可接受的盐；其中
[1609] 每个n独立是0、1或2；
[1610] 每个m独立是0、1或2；
[1611] 每个p独立是0、1或2；
[1612] X-Y是N-C(O)、N-S(O)2、N-CR1R2、CH-O、CH-S(O)p、CH-NR13、CH-CR1R2或CH-C(O)；
[1613] Ar是苯基、萘基或杂芳基，其中每个被一至五个R3a取代基任选取代；
[1614] HetAr是任选稠合的五元杂芳环，选自：噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基和苯并异噻唑基；
[1615] 其中所述杂芳环被一至两个独立选自R3b的取代基任选取代；
[1616] R1和R2各自独立是氢或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；
[1617] 每个R3a和每个R3b独立选自：C1-6烷基、(CH2)nOR4、(CH2)n-苯基、(CH2)n-萘基、(CH2)n-杂芳基、(CH2)n-杂环基、(CH2)nC3-7环烷基、卤素、(CH2)nN(R4)2、(CH2)nC≡N、(CH2)nCO2R4、(CH2)nCOR4、NO2、(CH2)nNR4SO2R4、(CH2)nSO2N(R4)2、(CH2)nS(O)pR4、(CH2)nNR4C(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(R4)2、(CH2)nC(O)N(OR4)R4、(CH2)nC(O)N(NH2)R4、(CH2)nNR4C(O)R4、(CH2)nNR4CO2R4、O(CH2)nC(O)N(R4)2、CF3、CH2CF3、OCF3和OCH2CF3；
[1618] 其中苯基、萘基、杂芳基、环烷基和杂环基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和C1-4烷基，其中烷基被羟基或一至三个氟任选取代；且其中R3a或R3b中任何亚甲基(CH2)碳原子被一至两个独立选自以下的基团任选取代：氟、羟基和C1-4烷基，C1-4烷基任选被一至五个氟取代；或两个取代基当在相同亚甲基(CH2)上时与它们连接的碳原子一起形成环丙基；
[1619] 每个R4独立选自：氢、C1-6烷基、(CH2)m-苯基、(CH2)m-杂芳基、(CH2)m-萘基和(CH2)mC3-7环烷基；
[1620] 其中烷基、苯基、杂芳基和环烷基任选被一至三个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中烷基和烷氧基任选被一至五个氟取代；或两个R4基团与它们连接的原子一起形成任选含有选自O、S和NC1-4烷基的另外的杂原子的4至8元单环或双环系统；
[1621] R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12各自独立是氢、氟或C1-3烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基；且
[1622] R13是氢或C1-6烷基。
[1623] 式(XLII)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2006/130986的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公
布号的化合物：WO2006/130986，其中的化合物在此通过引用并入。
布号的化合物：WO2006/130986，其中的化合物在此通过引用并入。
[1624] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLIII化合物,
[1625]
[1626] 其中：
[1627] A是-CH-或氮；
[1628] R1是-O-CH2-R3、-CH2-O-R3或-CH2-R4；
[1629] R2是氢或卤素；
[1630] R3是-苯基，其任选被以下基团独立地单取代或二取代：低级烷基、烷氧基、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-S(＝O)CF3或-SO2CH3；或-吡啶基，其被低级烷基或卤素任选取代；且[1631] R4是吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、二氢异吲哚基、苯并三唑基、苯并咪唑基、吲唑基、四氢喹啉基、甲基二氢吲哚基或甲基吲哚基；
[1632] 或其药学上可接受的盐。
[1633] 在式XLIII化合物的一些实施方案中，A是-CH-；
[1634] 在式XLIII化合物的一些实施方案中，R1是-O-CH2-R3；
[1635] 在式XLIII化合物的一些实施方案中，R1是-CH2-O-R3；
[1636] 在式XLIII化合物的一些实施方案中，R1是-CH2-R4；
[1637] 在式XLIII化合物的一些实施方案中，R2是氢或氯；
[1638] 在式XLIII化合物的一些实施方案中，R3是苯基，其被以下基团独立地单取代或二取代：低级烷基、烷氧基、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-S(＝O)CF3或-SO2CH3；
[1639] 在式XLIII化合物的一些实施方案中，R3是被低级烷基或卤素取代的吡啶基；
[1640] 在式XLIII化合物的一些实施方案中，R4是吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、二氢异吲哚基；
[1641] 在式XLIII化合物的一些实施方案中，R4是苯并三唑基、苯并咪唑基、吲唑基、四氢喹啉基、甲基二氢吲哚基或甲基吲哚基；
[1642] 在一些实施方案中，式XLIII化合物选自：
[1643] 3-[4-(2-三氟甲基硫基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1644] 3-[4-(2-三氟甲烷亚磺酰基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1645] 3-[4-(2-甲氧基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1646] 3-[4-(3,4-二甲基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1647] 3-[4-(2-氰基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1648] 3-[4-(2,6-二氯-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1649] 3-[4-(3,4-二氟-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1650] 3-[4-(2-氟-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1651] 3-[4-(2-甲基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1652] 3-[4-(2-三氟甲氧基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1653] 3-[4-(2-碘-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1654] 3-[4-(2-氯-6-氟-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1655] 3-[4-(2-氯-5-氟-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1656] 3-[5-(2-氯-苄基氧基)-吡啶-2-基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1657] 3-[4-(2-氯-吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1658] 3-[4-(3-氟-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1659] 3-[4-(3-三氟甲基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1660] 3-[4-(3-氯-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1661] 3-[4-(2-氯-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1662] 3-[4-(2-溴-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1663] 3-[4-(2-三氟甲基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1664] 3-[4-(2-甲烷磺酰基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1665] 3-(4-o-甲苯氧基甲基-苯基)-异噁唑-5-甲酰胺；
[1666] 3-(4-m-甲苯氧基甲基-苯基)-异噁唑-5-甲酰胺；
[1667] 3-[4-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1668] 3-[4-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1669] 3-[4-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1670] 3-[4-(2,6-二甲基-苯氧基甲基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1671] 3-[4-(2-异丙基-苯氧基甲基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1672] 3-[4-(2-三氟甲氧基-苯氧基甲基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1673] 3-[4-(2-乙基-苯氧基甲基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1674] 3-[4-(2-叔丁基-苯氧基甲基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1675] 3-[4-(2-三氟甲基-苯氧基甲基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1676] 3-[4-(2-氰基-苯氧基甲基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1677] 3-[4-(3-甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1678] 3-[4-(2-氟-苯氧基甲基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1679] 3-[4-(5-氯-2-甲基-苯氧基甲基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1680] 3-[4-(3-氯-2-甲基-苯氧基甲基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1681] 3-[4-(4-氟-2-甲基-苯氧基甲基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1682] 3-[4-(5-氟-2-甲基-苯氧基甲基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1683] 3-[4-(2-甲基-吡啶-3-基氧基甲基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1684] 3-[4-(2,3-二氢-吲哚-1-基甲基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1685] 3-[4-(1,3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1686] 3-(4-吲哚-l-基甲基-苯基)-异噁唑-5-甲酰胺；
[1687] 3-(4-苯并三唑-1-基甲基-苯基)-异噁唑-5-甲酰胺；
[1688] 3-(4-苯并咪唑-1-基甲基-苯基)-异噁唑-5-甲酰胺；
[1689] 3-(4-吲唑-1-基甲基-苯基)-异噁唑-5-甲酰胺；
[1690] 3-(4-吲唑-2-基甲基-苯基)-异噁唑-5-甲酰胺；
[1691] 3-[4-(3,4-二氢-2H-喹啉-1-基甲基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1692] 3-[4-(2-甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基甲基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；
[1693] 3-[4-(4-甲基-吲哚-1-基甲基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺；或
[1694] 3-[3-氯-4-(2-三氟甲基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-5-甲酰胺。
[1695] 式(XLIII)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于美国专利号9,296,711B2的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于美国专利号9,296,711B2中的化合物，其中的化合物在此通过引用并入。
[1696] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLIV化合物，
[1697]
[1698] 其中：
[1699] A是-CH-或氮；
[1700] R1是-O(CH2)nR4、-CH2NHR4、-CH2CH2R4、-OCH2C(O)R4或-CH2OR4；
[1701] R2是氢或卤素；
[1702] R3是氢或低级烷基；
[1703] R4是苯基、吡啶基、1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1λ*6*-苯并[b]噻吩基或1,1-二氧代-1H-1λ*6*-苯并[b]噻吩基，所述苯基任选被以下基团独立地单取代或二取代：卤素、低级烷基、烷氧基、-C(O)OCH3、-S(O)2CH3、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-SCH3、-SO2-苯基、-SCF3或-SO2CH2CH3；且
[1704] n是1、2或3；
[1705] 或其药学上可接受的盐。
[1706] 在式XLIV化合物的一些实施方案中，A是-CH-；
[1707] 在式XLIV化合物的一些实施方案中，R1是-O(CH2)nR4或-CH2NHR4；
[1708] 在式XLIV化合物的一些实施方案中，R1是-O(CH2)nR4；
[1709] 在式XLIV化合物的一些实施方案中，R1是-OCH2R4；
[1710] 在式XLIV化合物的一些实施方案中，R2是氢；
[1711] 在式XLIV化合物的一些实施方案中，R3是氢或甲基；
[1712] 在式XLIV化合物的一些实施方案中，R4是未取代的苯基、吡啶基、1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1λ*6*-苯并[b]噻吩基或1,1-二氧代-1H-1λ*6*-苯并[b]噻吩基；
[1713] 在式XLIV化合物的一些实施方案中，R4是未取代的苯基；
[1714] 在式XLIV化合物的一些实施方案中，R4是苯基，其被Cl、F、I、甲基、异丙基、-OCH3、-C(O)OCH3、S(O)2CH3、-NO2、-CN、CF3、-OCF3、-SCH3、-SO2-苯基、-SCF3或-SO2CH2CH3单取代；
[1715] 在式XLIV化合物的一些实施方案中，R4是苯基，其被甲基或卤素独立地二取代；
[1716] 在一些实施方案中，式XLIII化合物选自：
[1717] 3-[4-(4-氟-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；
[1718] 3-(4-苄基氧基-苯基)-异噁唑-4-基胺；
[1719] 3-[4-(4-甲氧基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；
[1721] 3-[4-(4-甲烷磺酰基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；
[1722] 3-{4-[(4-甲烷磺酰基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-异噁唑-4-基胺盐酸盐；
[1723] 3-[4-(2-氯-4-甲烷磺酰基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；
[1724] 3-{4-[2-(4-甲烷磺酰基-苯基)-乙基]-苯基}-异噁唑-4-基胺；
[1725] 3-(5-苯乙基氧基-吡啶-2-基)-异噁唑-4-基胺；
[1726] 3-[4-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；
[1727] 3-[5-(4-甲烷磺酰基-苄基氧基)-吡啶-2-基]-异噁唑-4-基胺；
[1728] 3-[4-(4-甲烷磺酰基-苄基氧基)-苯基]-5-甲基-异噁唑-4-基胺；
[1729] 3-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；
[1730] 2-[4-(4-氨基-异噁唑-3-基)-苯氧基]-1-苯基-乙酮盐酸盐；
[1731] 3-[4-(4-硝基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐；
[1732] 4-[4-(4-氨基-异噁唑-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲腈盐酸盐；
[1733] 3-[4-(4-氨基-异噁唑-3-基)-苯氧基甲基]-苯甲腈盐酸盐；
[1734] 3-[4-(4-三氟甲基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐；
[1735] 3-[4-(4-三氟甲氧基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐；
[1736] 3-[4-(3,5-二氟-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐；
[1737] 3-[4-(2-氯-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐；
[1738] 3-[4-(3,4-二甲基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐；
[1739] 3-[4-(3-三氟甲氧基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐；
[1740] 3-[4-(4-氯-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；
[1741] 3-[4-(3,4-二氯-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐；
[1742] 3-[4-(4-甲基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐；
[1743] 3-[4-(4-碘-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；
[1744] 3-[4-(4-异丙基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；
[1745] 3-[4-(4-甲烷磺酰基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺盐酸盐；
[1746] 3-[4-(4-乙烷磺酰基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；
[1747] 3-[4-(1,1-二氧代-2,3-二氢-1H-1λ*6*-苯并[b]噻吩-5-基甲氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；
[1748] 3-[4-(1,1-二氧代-1H-1λ*6*-苯并[b]噻吩-5-基-甲氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；
[1749] 3-[4-(4-苯磺酰基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；
[1750] 3-[4-(4-甲基硫基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺；和
[1751] 3-[4-(4-三氟甲基硫基-苄基氧基)-苯基]-异噁唑-4-基胺。
[1752] 式(XLIV)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于美国专利号9,290,465B2的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于美国专利号9,290,465B2中的化合物，其中的化合物在此通过引用并入。
[1753] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLV化合物，
[1754]
[1755] 其中
[1756] R1是芳基或杂芳基；
[1757] R2是芳基或杂芳基；
[1758] R3和R4各自独立是氢、卤素或烷基；或
[1759] R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环烷基；
[1760] R5是氢或烷基；
[1761] m和n独立是1或2；
[1762] X是-O-、-NR6-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，其中R6是氢或烷基；
[1763] 其中当存在时，芳基、杂芳基或杂环基可以任选被以下一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰胺基、烷基酰胺基、羧基、烷基、卤素取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基或杂芳基氧基羰基和其组合；
[1764] 或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐的溶剂合物，或其对映体或非对映体；
[1765] 前提是所述化合物不是：
[1766] 4-[[(2R)-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]噁唑-2-基]甲氧基]-N-[2-氧代-2-[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]乙基]-苯甲酰胺,
[1767] N-[2-[4-[[4-氨基-5-(2,6-二氟苯甲酰基)-2-噻唑基]氨基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-M-甲基-苯甲酰胺,
[1768] 4-氨基-N-[2-[4-[[4-氨基-5-(2,6-二氟苯甲酰基)-2-噻唑基]氨基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-苯甲酰胺,
[1769] 或其药学上可接受的盐。
[1770] 在式XLV化合物的一些实施方案中，R1是芳基或杂芳基；
[1771] R2是芳基或杂芳基；
[1772] R3和R4各自独立是氢、卤素或烷基；或
[1773] R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环烷基；
[1774] R5是氢或烷基；
[1775] m和n独立是1或2；
[1776] X是-O-、-NR6-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，其中R6是氢或烷基；
[1777] 其中当存在时，芳基或杂芳基可以任选被以下一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰胺基、烷基酰胺基、羧基、烷基、卤素取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基或杂芳基氧基羰基和其组合；
[1778] 或其药学上可接受的盐，或对映体或非对映体；
[1779] 前提是所述化合物不是
[1780] 4-[[(2R)-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]噁唑-2-基]甲氧基]-N-[2-氧代-2-[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]乙基]-苯甲酰胺,
[1781] N-[2-[4-[[4-氨基-5-(2,6-二氟苯甲酰基)-2-噻唑基]氨基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-M-甲基-苯甲酰胺,
[1782] 4-氨基-N-[2-[4-[[4-氨基-5-(2,6-二氟苯甲酰基)-2-噻唑基]氨基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-苯甲酰胺,
[1783] 或其药学上可接受的盐。
[1784] 在式XLV化合物的一些实施方案中，R1是被一个或多个芳基取代的芳基。
[1785] 在式XLV化合物的一些实施方案中，R1是杂芳基和被一个或多个芳基或杂芳基取代。
[1786] 在式XLV化合物的一些实施方案中，R1是吡唑、三唑或异噁唑。
[1787] 在式XLV化合物的一些实施方案中，R2是芳基。
[1788] 在一些实施方案中，式XLV化合物选自：
[1789] 1-环戊基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；
[1790] 1-吡啶-3-基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-[4-(5-氰基-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；
[1791] 1-吗啉-4-基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺；
[1792] 1-吗啉-4-基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-[4-(2-氯-5-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；
[1793] 1-吡啶-3-基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-[3-(2,5-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；
[1794] 1-苯基-1H-咪唑-4-甲酸{2-[4-(2,5-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺；和
[1795] 1-苯基-1H-咪唑-4-甲酸{2-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1796] 或其药学上可接受的盐。
[1797] 在一些实施方案中，式XLV化合物选自：
[1798] 联苯基-4-甲酸{2-氧代-2-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1799] 联苯基-4-甲酸{2-[4-(2-溴-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1800] 联苯基-4-甲酸{2-[4-(2-溴-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1801] 联苯基-4-甲酸{2-[4-(2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1802] 联苯基-4-甲酸{2-氧代-2-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1803] 联苯基-4-甲酸(2-{4-[甲基-(2-三氟甲基-苯基)-氨基]-哌啶-1-基}-2-氧代-乙基)-酰胺,
[1804] 联苯基-4-甲酸(2-{4-[(2-氯-苯基)-甲基-氨基]-哌啶-1-基}-2-氧代-乙基)-酰胺,
[1805] 联苯基-4-甲酸(2-{4-[(2-溴-苯基)-甲基-氨基]-哌啶-1-基}-2-氧代-乙基)-酰胺,
[1806] 5-苯基-异噁唑-3-甲酸{2-[4-(2-溴-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1807] 5-苯基-异噁唑-3-甲酸{2-[4-(2-溴-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1808] 5-苯基-异噁唑-3-甲酸{2-[4-(2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1809] 5-苯基-异噁唑-3-甲酸(2-{4-[(2-溴-苯基)-甲基-氨基]-哌啶-1-基}-2-氧代-乙基)-酰胺,
[1810] 5-苯基-异噁唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1811] 5-苯基-异噁唑-3-甲酸(2-{-4-[甲基-(2-三氟甲基-苯基)-氨基]-哌啶-1-基}-2-氧代-乙基)-酰胺,
[1812] N-{2-氧代-2-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-乙基}-4-苯基氨基-苯甲酰胺,
[1813] N-{2-[4-(2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-4-苯基氨基-苯甲酰胺
[1814] N-{2-[4-(2-溴-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-4-苯基氨基-苯甲酰胺
[1815] N-(2-{4-[甲基-(2-三氟甲基-苯基)-氨基]-哌啶-1-基}-2-氧代-乙基)-4-苯基氨基-苯甲酰胺,
[1816] N-{2-[4-(2-溴-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-4-苯基氨基-苯甲酰胺
[1817] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-溴-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}
[1818] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}
[1819] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-溴-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}
[1820] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}
[1821] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-氯-5-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}
[1822] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(2-三氟甲基-苯基硫基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1823] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-氯苯基硫基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1824] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-硝基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}
[1825] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-氨基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1826] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2,3-二甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，和
[1827] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2,4-二甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1828] 或其药学上可接受的盐。
[1829] 在一些实施方案中，式XLV化合物选自：
[1830] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2,5-二甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}
[1831] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-叔丁基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}
[1832] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2,5-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}
[1833] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-溴-苯基硫基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}
[1834] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸[2-氧代-2-(4-o-甲苯基氨基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺,
[1835] 5-(3-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1836] 5-苯基-吡啶-2-甲酸{2-氧代-2-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1837] 5-苯基-吡啶-2-甲酸{2-[4-(2-氯-5-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1838] 5-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1839] 5-(2-羟基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1840] 5-(2-羟基-苯基)-异噁唑-3-甲酸{2-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺的合成,
[1841] 5-(2-羟基-苯基)-异噁唑-3-甲酸{2-[4-(2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1842] 5-(2-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1843] 5-(2-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1844] N-{2-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-6-苯基氨基-烟酰胺,
[1845] N-{2-[4-(2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-6-苯基氨基-烟酰胺,
[1846] 5-苯基氨基-吡啶-2-甲酸{2-[4-(2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1847] 5-苯基氨基-吡啶-2-甲酸{2-[4-(2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1848] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(5-溴-2-甲氧基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1849] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1850] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1851] 5-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1852] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2,4-二氟-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1853] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1854] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(4-氟-2-三氟甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1855] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-乙酰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1856] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(5-氰基-2-甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1857] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(2-三氟甲基-苯亚磺酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1858] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺，和
[1859] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1860] 或其药学上可接受的盐。
[1861] 在一些实施方案中，式XLV化合物选自：
[1862] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-羟基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1863] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1864] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(6-氯-吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1866] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1867] 5-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1868] 5-(2-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1869] 5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1870] 5-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1871] 5-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1872] 5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1873] 5-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1874] 5-(3-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1875] 5-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1876] 5-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-氯-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1877] 5-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1878] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(3-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1879] 3-(1-{2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌啶-4-基氧基)-苯甲酸,
[1880] 5-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1881] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸[2-氧代-2-(4-m-甲苯氧基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺,
[1882] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-甲基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1883] 5-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1884] 3-(5-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基氨基甲酰基}-1H-吡唑-3-基)-苯甲酸,
[1885] 5-吡啶-3-基-1H-吡唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1886] 5-吡啶-3-基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1887] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(4-甲基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1888] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1889] 5-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1890] 5-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2,5-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，和
[1891] 5-(2-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1892] 或其药学上可接受的盐。
[1893] 在一些实施方案中，式XLV化合物选自：
[1894] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-甲烷磺酰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1895] 5-(2-氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸{2-[4-(2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1896] 5-苯基-异噁唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1897] 5-(2-氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1898] 5-(2-羟基-苯基)-异噁唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1899] 5-(3-羟基-苯基)-异噁唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1900] 5-(4-羟基-苯基)-异噁唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1901] 5-(3-氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1902] 5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1903] 5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸{2-[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1904] 5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸{2-[4-(2-氯-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1905] 5-(3-氟-苯基)-异噁唑-3-甲酸{2-[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1906] 1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸{2-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1907] 2-[(联苯基-4-基甲基)-氨基]-1-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙酮,
[1908] N-{2-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-4-[1,3,4]噁二唑-2-基-苯甲酰胺,
[1909] 4-苯基-吡唑-1-甲酸{2-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1910] 1-苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1911] 1-苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1912] 1-(3-氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1913] 1-(3-氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-[4-(2-氯-5-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
[1914] 1-m-甲苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1915] 1-m-甲苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-[4-(2-氯-5-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1916] 1-(2-氰基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1917] 1-(2-氰基-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1918] 1-o-甲苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1919] 1-吡啶-3-基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1920] 1-环戊基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1921] 1-(5-氟-吡啶-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1922] N-{2-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯甲酰胺，和
[1923] 3′-二甲基氨基-联苯基-4-甲酸{2-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1924] 或其药学上可接受的盐。
[1925] 在一些实施方案中，式XLV化合物选自：
[1926] N-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-4-(吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺,
[1927] 9H-咔唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1928] 1-苯基-1H-咪唑-4-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1929] 1-苯基-1H-咪唑-4-甲酸{2-[4-(2-氯-5-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1930] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-甲酰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1931] 2-(1-{2-[(5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-氨基]-乙酰基}-哌啶-4-基氧基)-苯甲酸,
[1932] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-羟基甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1933] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(3,4,5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1934] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(2-{4-[2-(羟基亚氨基-甲基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-2-氧代-乙基)-酰胺,
[1935] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1936] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(3-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1937] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸(2-{4-[2-(甲氧基亚氨基-甲基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-2-氧代-乙基)-酰胺,
[1938] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-甲基氨基甲酰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1939] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-氨基甲酰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1940] 5-(2-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1941] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(3-氰基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1942] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(金刚烷-2-基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1943] 5-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1944] 1-吡咯烷-3-基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1945] 1-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1946] 1-(3,5-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1947] 1-(3,5-二氟-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-[4-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1948] 1-哌啶-4-基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺盐酸盐,
[1949] 1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1950] 1-吡啶-3-基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-[4-(2,5-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1951] 1-吡啶-3-基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-[4-(5-氰基-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1952] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-氧代-2-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-酰胺,
[1953] 4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-N-{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-苯甲酰胺,
[1954] 1-环丙基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺，和
[1955] 1-吗啉-4-基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1956] 或其药学上可接受的盐。
[1957] 在一些实施方案中，式XLV化合物选自：
[1958] 1-苯基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-[4-(3-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1959] 1-吡啶-3-基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-[3-(2,5-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1960] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-氧代-2-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙基}-酰胺,
[1961] 5-吡啶-3-基-1H-吡唑-3-甲酸{2-氧代-2-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙基}-酰胺,
[1962] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[3-(2,5-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1963] 1-苯基-1H-咪唑-4-甲酸{2-[4-(2,5-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1964] 1-苯基-1H-咪唑-4-甲酸{2-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1965] 1-苯基-1H-咪唑-4-甲酸{2-[4-(5-氰基-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1966] 1-苯基-1H-咪唑-4-甲酸{2-[3-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1967] 1-苯基-1H-咪唑-4-甲酸{2-[4-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1968] 1-苯基-1H-咪唑-4-甲酸{2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1969] 1-苯基-1H-咪唑-4-甲酸{2-[3-(2-氯-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1970] 1-苯基-1H-咪唑-4-甲酸{2-[3-(5-氰基-2-甲基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1971] 1-苯基-1H-咪唑-4-甲酸{2-[3-(2-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1972] 5-苯基-异噁唑-3-甲酸{2-[3-(2,5-二氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1973] 2-苯基-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-甲酸{2-[4-(2-氯-5-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1974] 6-吡唑-1-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸{2-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1975] 1-吡啶-3-基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-[4-(3-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1976] 1-吡啶-3-基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-[3-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1977] 1-吡啶-3-基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-[4-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1978] 1-吡啶-3-基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-[3-(2-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1979] 1-吡啶-3-基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1980] 1-吡啶-3-基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-[3-(2-氯-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1981] 1-吡啶-3-基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-[3-(5-氰基-2-甲基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1982] 1-吡啶-3-基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-氧代-2-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺,
[1983] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[3-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1984] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(3-氟-5-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1985] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1986] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[3-(2-氯-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，和
[1987] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-[3-(5-氰基-2-甲基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺,
[1988] 或其药学上可接受的盐。
[1989] 在一些实施方案中，式XLV化合物具有结构：
[1990]
[1991] 其中
[1992] R1是杂芳基；
[1993] R2是芳基或杂芳基；
[1994] R3和R4各自独立是氢、卤素或烷基；或
[1995] R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环烷基；
[1996] R5是氢或烷基；
[1997] m和n独立是1或2；
[1998] X是-O-、-NR6-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，其中R6是氢或烷基；
[1999] 其中当存在时，芳基或杂芳基可以任选被以下一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰胺基、烷基酰胺基、羧基、烷基、卤素取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基或杂芳基氧基羰基和其组合；
[2000] 或其药学上可接受的盐或对映体或非对映体。
[2001] 在一些实施方案中，式XLV化合物具有结构：
[2002]
[2003] 其中
[2004] R1是芳基或杂芳基；
[2005] R2是芳基或杂芳基；
[2006] R3和R4各自独立是氢、卤素或烷基；或
[2007] R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环烷基；
[2008] R5是氢或烷基；
[2009] X是-O-、-NR6-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，其中R6是氢或烷基；
[2010] 其中当存在时，芳基或杂芳基可以任选被以下一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰胺基、烷基酰胺基、羧基、烷基、卤素取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基或杂芳基氧基羰基和其组合；
[2011] 及其药学上可接受的盐；
[2012] 前提是所述化合物不是
[2013] 4-[[(2R)-2,3-二氢-2-甲基-6-硝基咪唑并[2,1-b]噁唑-2-基]甲氧基]-N-[2-氧代-2-[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]乙基]-苯甲酰胺,
[2014] N-[2-[4-[[4-氨基-5-(2,6-二氟苯甲酰基)-2-噻唑基]氨基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-M-甲基-苯甲酰胺,
[2015] 4-氨基-N-[2-[4-[[4-氨基-5-(2,6-二氟苯甲酰基)-2-噻唑基]氨基]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-苯甲酰胺,
[2016] 或其药学上可接受的盐。
[2017] 在一些实施方案中，式XLV化合物具有结构：
[2018]
[2019] 其中
[2020] R7是芳基或杂芳基；
[2021] R8是芳基或杂芳基；
[2022] R9和R10各自独立是氢、卤素或烷基；或
[2023] R9和R10与它们连接的碳原子一起形成环烷基；
[2024] R11是氢或烷基；
[2025] X是-O-、-NR12-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，其中R12是氢或烷基；
[2026] 其中当存在时，芳基或杂芳基可以任选被以下一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰胺基、烷基酰胺基、羧基、烷基、卤素取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基或杂芳基氧基羰基和其组合。
[2027] 在一些实施方案中，式XLV化合物选自：
[2028] N-联苯基-4-基-3-[4-(2-溴-苯氧基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙酰胺,
[2029] N-联苯基-4-基-3-[4-(2-氯-5-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙酰胺,
[2030] N-联苯基-4-基-3-[4-(2-溴-苯基氨基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙酰胺,
[2031] N-联苯基-4-基-3-[4-(2-溴-苯基硫基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙酰胺,
[2032] N-联苯基-4-基-3-氧代-3-(4-o-甲苯基氨基-哌啶-1-基)-丙酰胺,
[2033] N-联苯基-4-基-3-[4-(2-硝基-苯氧基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙酰胺,
[2034] 3-[4-(2-氨基-苯氧基)-哌啶-1-基]-N-联苯基-4-基-3-氧代-丙酰胺,
[2035] N-联苯基-4-基-3-[4-(2,3-二甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙酰胺,
[2036] N-联苯基-4-基-3-[4-(2,4-二甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙酰胺,
[2037] N-联苯基-4-基-3-[4-(2,5-二甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙酰胺,
[2038] N-联苯基-4-基-3-[4-(2-叔丁基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙酰胺,
[2039] N-联苯基-4-基-3-[4-(2,5-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙酰胺,
[2040] 3-[4-(2-氯-5-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺,
[2041] 3-[4-(2-氯-5-氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-3-氧代-N-(5-苯基-吡啶-2-基)-丙酰胺,
[2042] 3-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺,
[2043] 3-[4-(2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺,
[2044] 3-[4-(2-溴-苯基氨基)-哌啶-1-基]-3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺,
[2045] 3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯基氨基)-哌啶-1-基]-丙酰胺,
[2046] 3-[4-(2-氯-苯基硫基)-哌啶-1-基]-3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺,
[2047] 3-[4-(2-溴-苯基硫基)-哌啶-1-基]-3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺,
[2048] 3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯基硫基)-哌啶-1-基]-丙酰胺,
[2049] 3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙酰胺,
[2050] 3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-3-(4-o-甲苯基氨基-哌啶-1-基)-丙酰胺,
[2051] 3-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-3-氧代-N-(3-苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-丙酰胺,
[2052] 3-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-N-(4-[1,2,4]噁二唑-3-基-苯基)-3-氧代-丙酰胺,
[2053] 3-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-3-氧代-N-(5-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺,
[2054] 3-[4-(2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-3-氧代-N-(5-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺,
[2055] 1-[4-(2-氯-苯氧基)-哌啶-1-羰基]-环丙烷甲酸联苯基-4-基酰胺,
[2056] N-联苯基-4-基-3-氧代-3-[4-(3,4,5-三氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-丙酰胺，和
[2057] N-联苯基-4-基-3-[4-(3-氰基-苯氧基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙酰胺,及其药学上可接受的盐。
[2058] 在式XLV化合物的一些实施方案中，所述化合物是：
[2059] 联苯基-4-甲酸(2-{4-[甲基-(2-三氟甲基-苯基)-氨基]-哌啶-1-基}-2-氧代-乙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
[2060] 在式XLV化合物的一些实施方案中，所述化合物是：
[2061] 5-苯基-异噁唑-3-甲酸{2-[4-(2-氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺或其药学上可接受的盐。
[2062] 在式XLV化合物的一些实施方案中，所述化合物是：
[2063] 5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸{2-氧代-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-酰胺或其药学上可接受的盐。
[2064] 在式XLV化合物的一些实施方案中，所述化合物是：
[2065] 1-吡啶-3-基-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸{2-[4-(5-氰基-2-甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺或其药学上可接受的盐。
[2066] 在式XLV化合物的一些实施方案中，所述化合物是：
[2067] 1-苯基-1H-咪唑-4-甲酸{2-[4-(2,5-二氟-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺或其药学上可接受的盐。
[2068] 式(XLV)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于美国专利号8,129,376B2的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于美国专利号8,129,376B2中的化
合物，其中的化合物在此通过引用并入。
合物，其中的化合物在此通过引用并入。
[2069] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLVI化合物,
[2070]
[2071] 其中
[2072] n是1或2；
[2073] R1是芳基、杂环烷、杂芳基或杂环；
[2074] R2是芳基、杂芳基或杂环；
[2075] R3和R4各自独立是氢、卤素或烷基；或
[2076] R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环烷基；
[2077] R5是氢或烷基；
[2078] 其中当n是1时，则X是-C(O)-、-S(O)2-或-S(O)-和当n是2时，则X是-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-或-CR6R7-，其中R6和R7各自独立是氢或烷基；
[2079] 其中当存在时，芳基、杂芳基或杂环基可以任选被以下一个或多个取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰胺基、烷基酰胺基、-O-C(O)-NH-、羧基、烷基、卤素取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基或杂芳基氧基羰基和其组合；
[2080] 及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐的溶剂合物。
[2081] 式(XLVI)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2009/117659的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公
布号的化合物：WO2009/117659，其中的化合物在此通过引用并入。
布号的化合物：WO2009/117659，其中的化合物在此通过引用并入。
[2082] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLVII化合物,
[2083]
[2084] 其中
[2085] R1是卤素取代的烷基(例如CF3)；
[2086] R2、R3、R4和R5各自独立是氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳基氧基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基或杂芳基氧基羰基；
[2087] R6和R7各自独立是氢、羟基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基；
[2088] R8是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基；
[2089] R9是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基；
[2090] X是-C(O)-、-C(O)-O-、-S(O)2-、-S(O)-或-C(O)NR10-，其中R10是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环或杂环烷基；
[2091] Y是-C(O)-、-S(O)2-或-S(O)-；
[2092] 其中当存在时，任何芳基、杂芳基、或杂环基可以任选被以下取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰胺基、羧基、烷基、卤素取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、芳基烷基-C(O)-、-C(O)O-烷基、苯并二氧杂环戊烯、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、环烷基-NH-C(O)-和其组合；
[2093] 或其药学上可接受的盐或溶剂合物(例如水合物)或N-氧化物，或其药学上可接受的盐的溶剂合物，或其N-氧化物的药学上可接受的盐或溶剂合物；或其前药；
[2094] 前提是所述化合物不是4-氯-N-[2-氧代-2-[4-[[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-1-哌嗪基]乙基]苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
[2095] 式(XLVII)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2008/157844的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公
布号的化合物：WO2008/157844，其中的化合物在此通过引用并入。
布号的化合物：WO2008/157844，其中的化合物在此通过引用并入。
[2096] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式XLVIII化合物,
[2097]
[2098] R是氢、(C1-C16)-烷基、(C1-C5)-烷基氧基、(C1-C5)-烷硫基、(C1-C5)-烷基氨基、二-(C2-C8)-烷基氨基、(C0-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C0-C4)-亚烷基-(C5-C12)-杂芳基、(C0-C4)-亚烷基-(C3-C12)-杂环基、(C0-C4)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、双环-(C8-C14)环系统，其中芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或所述双环-(C8-C14)环系统可被以下单取代或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲基氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基或氨基磺酰基；
[2099] R1是氢、(C1-C10)-烷基、-(C6-C10)-芳基、-(C5-C12)-杂芳基、-(C3-C12)-杂环基、-(C3-C12)-环烷基；其中烷基可被以下取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、-(C6-C10)-芳基、-(C5-C12)-杂芳基、-(C3-C12)-杂环基或-(C3-C12)-环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基或环烷基可任选被以下单取代或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基、羟基、(C1-C6)-烷基-巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基或二-(C2-C12)-烷基氨基；
[2100] R2是氢、(C1-C16)-烷基或(C0-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基；
[2101] R3是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基、羟基、(C1-C6)-烷基-巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、氰基、(C1-C6)-烷基羰基、卤素、三氟甲基、三氟甲基氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基或氨基磺酰基；
[2102] A是O、S、N(R2)、C(R3)或C(R3)＝C(R3)；
[2103] B是C(R3)或N；
[2104] D是C(R3)或N；其中成员A、B或D中至少一个必须是氮；
[2105] n在每种情况下独立是1或2；
[2106] L是键、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)-N(R2)-、-C(＝O)-O-、-S(O)0-2-、-S(O)0-2-N(R2)-、其中一个或多个环成员可以是N(R3)、O、S或-C(＝O)-的单环或双环系统；
[2107] M是-O-或-O-CH2-；
[2108] 及其生理学上相容的盐。
[2109] 在一些实施方案中，式XLVIII化合物具有结构：
[2110]
[2111] 其中
[2112] R是氢、(C1-C16)-烷基、(C1-C5)-烷基氧基、(C1-C5)-烷硫基、(C1-C5)-烷基氨基、二-(C2-C8)-烷基氨基、(C0-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C0-C4)-亚烷基-(C5-C12)-杂芳基、(C0-C4)-亚烷基-(C3-C12)-杂环基、(C0-C4)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、双环-(C8-C14)环系统，其中芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或双环-(C8-C14)环系统可被以下单取代或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲基氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基或氨基磺酰基；
[2113] R1是氢、(C1-C10)-烷基、-(C6-C10)-芳基、-(C5-C12)-杂芳基、-(C3-C12)-杂环基或-(C3-C12)-环烷基；
[2114] 其中烷基可被以下取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、-(C6-C10)-芳基、-(C5-C12)-杂芳基、-(C3-C12)-杂环基或-(C3-C12)-环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基或环烷基可任选被以下单取代或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基或二-(C2-C12)-烷基氨基；
[2115] R2是氢、(C1-C16)-烷基或(C0-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基；
[2116] R3是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、氰基、(C1-C6)-烷基羰基、卤素、三氟甲基、三氟甲基氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基或氨基磺酰基；
[2117] A是O、S、N(R2)、C(R3)或C(R3)＝C(R3)；
[2118] B是C(R3)或N；
[2119] D是C(R3)或N；
[2120] 其中成员A、B或D中至少一个必须是氮；
[2121] n在每种情况下独立是1或2；
[2122] L是键、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)-N(R2)-、-S(O)0-2-、-S(O)0-2-N(R2)-、其中一个或多个环成员可以是N(R3)、O、S或-C(＝O)-的单环或双环系统；
[2123] M是-O-或-O-CH2-；
[2124] 及其生理学上相容的盐。
[2125] 在一些实施方案中，式XLVIII化合物具有结构：
[2126]
[2127] 其中
[2128] R是氢、(C1-C16)-烷基、(C1-C5)-烷基氧基、(C1-C5)-烷硫基、(C1-C5)-烷基氨基、二-(C2-C8)-烷基氨基、(C0-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C0-C4)-亚烷基-(C5-C12)-杂芳基、(C0-C4)-亚烷基-(C3-C12)-杂环基、(C0-C4)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、双环-(C8-C14)环系统，其中芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或双环-(C8-C14)环系统可被以下单取代或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲基氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基或氨基磺酰基；
[2129] R1是(C1-C10)-烷基、-(C6-C10)-芳基、-(C5-C12)-杂芳基、-(C3-C12)-杂环基、-(C3-C12)-环烷基，其中烷基可被以下取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、-(C6-C10)-芳基、-(C5-C12)-杂芳基、-(C3-C12)-杂环基或-(C3-C12)-环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基或环烷基可任选被以下单取代或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基或二-(C2-C12)-烷基氨基；
[2130] R2是氢、(C1-C16)-烷基或(C0-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基；
[2131] R3是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、氰基、(C1-C6)-烷基羰基、卤素、三氟甲基、三氟甲基氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基或氨基磺酰基；
[2132] A是O、S、N(R2)、C(R3)或C(R3)＝C(R3)；
[2133] B是C(R3)或N；
[2134] D是C(R3)或N；
[2135] 其中成员A、B或D中至少一个必须是氮；
[2136] L是键、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)-N(R2)-、-C(＝O)-O-、-S(O)0-2-、-S(O)0-2-N2 3
(R)-、其中一个或多个环成员可以是N(R)、O、S或-C(＝O)-的单环或双环系统；
(R)-、其中一个或多个环成员可以是N(R)、O、S或-C(＝O)-的单环或双环系统；
[2137] M是-O-或-O-CH2-；
[2138] 及其生理学上相容的盐。
[2139] 在式XLVIII化合物的一些实施方案中，R是氢、(C1-C16)-烷基、(C1-C5)-烷基氧基、(C1-C5)-烷硫基、(C1-C5)-烷基氨基、二-(C2-C8)-烷基氨基、(C0-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C0-C4)-亚烷基-(C5-C12)-杂芳基、(C0-C4)-亚烷基-(C3-C12)-杂环基、(C0-C4)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、双环-(C8-C14)环系统，其中芳基、杂芳基、杂环基、环烷基或双环-(C8-C14)环系统可被以下单取代或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲基氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基或氨基磺酰基；
[2140] R1是(C1-C10)-烷基、-(C6-C10)-芳基、-(C5-C12)-杂芳基、-(C3-C12)-杂环基、-(C3-C12)-环烷基，其中烷基可被以下取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、-(C6-C10)-芳基、-(C5-C12)-杂芳基、-(C3-C12)-杂环基或-(C3-C12)-环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基或环烷基可任选被以下单取代或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基或二-(C2-C12)-烷基氨基；
[2141] R2是氢、(C1-C16)-烷基或(C0-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基；
[2142] R3是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、氰基、(C1-C6)-烷基羰基、卤素、三氟甲基、三氟甲基氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基或氨基磺酰基；
[2143] A是S或C(R3)＝C(R3)；
[2144] B是C(R3)或N；
[2145] D是N；
[2146] L是键、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)-N(R2)-、-C(＝O)-O-、-S(O)0-2-、-S(O)0-2-N(R2)-、其中一个或多个环成员可以是N(R3)、O、S或-C(＝O)-的单环或双环系统；
[2147] M是-O-或-O-CH2-；
[2148] 及其生理学上相容的盐。
[2149] 在式XLVIII化合物的一些实施方案中，R是(C1-C16)-烷基、(C1-C5)-烷基氧基、(C0-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、双环-(C8-C14)环系统，其中芳基或双环-(C8-C14)环系统可被以下单取代或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲基氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基或氨基磺酰基；
[2150] R1是(C1-C10)-烷基、-(C6-C10)-芳基、-(C5-C12)-杂芳基、-(C3-C12)-杂环基、-(C3-C12)-环烷基，其中烷基可被以下取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、-(C6-C10)-芳基、-(C5-C12)-杂芳基、-(C3-C12)-杂环基或-(C3-C12)-环烷基，其中芳基、杂芳基、杂环基或环烷基可任选被以下单取代或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基或二-(C2-C12)-烷基氨基；
[2151] R2是氢、(C1-C6)-烷基或(C0-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基；
[2152] R3是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、氰基、(C1-C6)-烷基羰基、卤素、三氟甲基、三氟甲基氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基或氨基磺酰基；
[2153] A是S或C(R3)＝C(R3)；
[2154] B是C(R3)或N；
[2155] D是N；
[2156] L是键或-C(＝O)-；
[2157] M是-O-；
[2158] 及其生理学上相容的盐。
[2159] 在式XLVIII化合物的一些实施方案中，R是(C0-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基，其中芳基可被以下单取代或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲基氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基或氨基磺酰基；
[2160] R1是(C0-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、(C0-C4)-亚烷基-(C5-C12)-杂芳基，其中芳基或杂芳基可任选被以下单取代或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基或二-(C2-C12)-烷基氨基；
[2161] R3是氢；
[2162] A是C(R3)＝C(R3)；
[2163] B是C(R3)、N；
[2164] D是N；
[2165] L是-C(＝O)-；
[2166] M是-O-；
[2167] 及其生理学上相容的盐。
[2168] 在一些实施方案中，式XLVIII化合物具有结构：
[2169]
[2170] 其中
[2171] R1是(C0-C4)-亚烷基-(C6-C10O-芳基、(C0-C4)-亚烷基-(C5-C12)-杂芳基，其中芳基或杂芳基可任选被以下单取代或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基或二-(C2-C12)-烷基氨基；
[2172] B是CH或N；
[2173] 或其生理学上相容的盐。
[2174] 在式XLVIII化合物的一些实施方案中，R1是(C1-C4)-亚烷基苯基、(C1-C4)-亚烷基-(C5-C6)-杂芳基，其中杂芳基是具有一或两个选自N、O或S的环杂原子的单环芳族环，且其中苯基或杂芳基可任选被以下单取代或多取代：卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-烷基氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基或二-(C2-C12)-烷基氨基；
[2175] B是CH或N；
[2176] 或其生理学上相容的盐。
[2177] 式(XLVIII)化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于美国专利号8,673,917B2的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于美国专利号8,673,917B2中的化合物，其中的化合物在此通过引用并入。
[2178] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是脂肪酸-胆汁酸缀合物，例如胆汁酸如胆酸与脂肪酸通过酰胺键在3位缀合，或其药学上可接受的盐。例如，在一些实施方案中，SCD抑制剂具有式XLIX的结构：
[2179]
[2180] 其中n是1至20的整数，
[2181] 或其药学上可接受的盐。
[2182] 在一些实施方案中，SCD抑制剂是3β-花生酰胺基-7α,12α-二羟基-5β-胆烷-24-酸，也称为Aramchol，或其药学上可接受的盐。
[2183] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是10,12亚油酸异构体或其药学上可接受的盐。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是噁二唑哒嗪或其药学上可接受的盐。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是1-(4-苯氧基哌啶-1-基)-2-芳基氨基乙酮化合物或其药学上可接受的盐。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是环丙烯类脂肪酸或其药学上可接受的盐。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是硫杂脂肪酸或其药学上可接受的盐。在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是吡咯列酮、罗格列酮、环格列酮、恩格列酮、曲格列酮、来普汀或其药学上可接受的盐。
[2184] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式L化合物：
[2185]
[2186] 其中X代表-CONH-、-NHCO-或-CH2NH-；
[2187] R1代表-C6-10芳基(例如苯基)，被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：
[2188] (a)-C1-6烷基(例如-CH3或-CH(CH3)2)、-OCH3、-C1-6卤代烷基(例如-CF3)、-OC1-5卤代烷基(例如-OCF3)、-C3-5环烷基、-OC3-5环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)；
[2189] (b)苯基，被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：卤素(例如氯、溴或氟)；
[2190] R2代表氢或-C1-6烷基(例如-CH3)；
[2191] R3代表-C6-10芳基(例如苯基)，被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：
[2192] (a)-C1-5烷基(例如-CH3)、-C1-5烯基、-C1-5烷氧基(例如-OCH3或-OC2H4CH(CH3)2)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(＝O)R4、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nOC(＝O)R5、-C0-6烷基OH(例如-CH2OH、-C(CH3)2OH或-CH(CH3)OH)、-C(＝O)NHR6、-(CH2)pNHC(＝O)R7、-O(CH2)qNR8R9、-OC1-5烷基OH、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-OC1-5卤代烷基(例如-OCF3)、-C3-5环烷基、-OC3-5环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)；
[2193] (b)-C5杂芳基(例如噁唑)；
[2194] R4代表-C6-10芳基(例如苯基)；
[2195] R5代表-H或-C1-6烷基(例如-CH3)；
[2196] R6代表-H或-C1-3烷基(例如-CH3)或-C1-3烷基OH；
[2197] R7代表-H或-C1-3烷基(例如-CH3)；
[2198] R8代表-H或-C1-3烷基(例如-CH3)；
[2199] R9代表-H或-C1-3烷基(例如-CH3)；
[2200] m代表1-3；
[2201] n代表0-3；
[2202] p代表0-3；且
[2203] q代表1-3；
[2204] 或其药学上可接受的盐。
[2205] 在一些实施方案中，X代表-CONH-。在一些实施方案中，X代表-NHCO-。在一些实施方案中，X代表-CH2NH-。在一些实施方案中，X代表-CONH-或-CH2NH-。
[2206] 在一些实施方案中，R1代表苯基，被一个、两个或三个独立选自以下的基团取代：
[2207] (a)-C1-5烷基(例如-CH3或-CH(CH3)2)、-OCH3、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-OC1-5卤代烷基(例如-OCF3)、-C3-5环烷基、-OC3-5环烷基或卤素(例如氯、溴或氟),
[2208] (b)苯基，被一个、两个或三个选自以下的基团任选取代：卤素(例如氯、溴或氟)。
[2209] 在一些实施方案中，R1代表苯基，被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：
[2210] (a)-C1-6烷基(例如-CH3或-CH(CH3)2)、-OCH3、-C1-6卤代烷基(例如-CF3)、-OC1-5卤代烷基(例如-OCF3)、-C3-5环烷基、-OC3-5环烷基或卤素(例如氯、溴或氟),
[2211] (b)苯基，被一个、两个或三个选自以下的基团任选取代：卤素(例如氯、溴或氟)。
[2212] 在一些实施方案中，R1代表苯基，被一个或两个独立选自以下的基团任选取代：-C1-5烷基(例如-CH3或CH(CH3)2)、-OCH3、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-OC1-5卤代烷基(例如-OCF3)、-C3-5环烷基、-OC3-6环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)，或被一个或两个选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团任选取代的苯基。在一些实施方案中，R1代表苯基，被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：-C1-3烷基(例如-CH3或-CH(CH3)2)、-OCH3、-C1-3卤代烷基(例如-CF3)、-OC1-3卤代烷基(例如-OCF3)、-C3-5环烷基、-OC3-6环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)，或被一个、两个或三个选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团任选取代的苯基。在一些实施方案中，R1代表苯基，被一个或两个独立选自以下的基团任选取代：-C1-3烷基(例如-CH3或-CH(CH3)2)、-OCH3、-C1-3卤代烷基(例如-CF3)、-OC1-3卤代烷基(例如-OCF3)、-C3-5环烷基、-OC3-6环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)，或被一个或两个选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团任选取
1
代的苯基。在一些实施方案中，R 代表苯基，被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：-C1-6烷基(例如-CH3或-CH(CH3)2)或卤素(例如氯、溴或氟)，或被一个、两个或三个选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团任选取代的苯基。在一些实施方案中，R1代表苯基，被一个或两个独立选自以下的基团任选取代：-C1-6烷基(例如-CH3或-CH(CH3)2)或卤素(例如氯、溴或氟)，或被一个或两个选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团任选取代的苯基。在一些实施方案中，R1代表苯基，被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：-C1-3烷基(例如-CH3或-CH(CH3)2)或卤素(例如氯、溴或氟)，或被一个、两个或三个选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团任选取代的苯基。在一些实施方案中，R1代表苯基，被一个或两个独立选自以下的基团任选取代：-C1-3烷基(例如-CH3或-CH(CH3)2)或卤素(例如氯、溴或氟)，或被一个或两个选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团任选取代的苯基。在一些实施方案中，R1代表苯基，被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：-CH3、-CH(CH3)2或卤素(例如氯、溴或氟)，或被一个、两个或三个选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团任选取代的苯基。在一些实施方案中，R1代表苯基，被一个或两个独立选自以下的基团任选取代：-CH3、-CH(CH3)2或卤素(例如氯、溴或氟)，或被一个或两个选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团任选取代的苯基。在一些实施方案中，R1代表被独立选自卤素(例如氯、溴或氟)的两个基团取代的苯基。在一些实施方案
中，R1代表被独立选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团取代的苯基。在一些实施方案中，R1代表苯基，该苯基被任选被卤素(例如氯、溴或氟)取代的苯基取代。在一些实施方案中，R1代表
1
苯基，该苯基被苯基取代。在一些实施方案中，R 代表被两个氯基取代的苯基。在一些实施方案中，R1是苯基，其在间位，即3位，以及对位，即4位被卤素例如氯取代。在一些实施方案中，R1是苯基，其在间位，即3位以及5位被卤素例如氯取代。在一些实施方案中，R1是苯基。
1
代的苯基。在一些实施方案中，R 代表苯基，被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：-C1-6烷基(例如-CH3或-CH(CH3)2)或卤素(例如氯、溴或氟)，或被一个、两个或三个选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团任选取代的苯基。在一些实施方案中，R1代表苯基，被一个或两个独立选自以下的基团任选取代：-C1-6烷基(例如-CH3或-CH(CH3)2)或卤素(例如氯、溴或氟)，或被一个或两个选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团任选取代的苯基。在一些实施方案中，R1代表苯基，被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：-C1-3烷基(例如-CH3或-CH(CH3)2)或卤素(例如氯、溴或氟)，或被一个、两个或三个选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团任选取代的苯基。在一些实施方案中，R1代表苯基，被一个或两个独立选自以下的基团任选取代：-C1-3烷基(例如-CH3或-CH(CH3)2)或卤素(例如氯、溴或氟)，或被一个或两个选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团任选取代的苯基。在一些实施方案中，R1代表苯基，被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：-CH3、-CH(CH3)2或卤素(例如氯、溴或氟)，或被一个、两个或三个选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团任选取代的苯基。在一些实施方案中，R1代表苯基，被一个或两个独立选自以下的基团任选取代：-CH3、-CH(CH3)2或卤素(例如氯、溴或氟)，或被一个或两个选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团任选取代的苯基。在一些实施方案中，R1代表被独立选自卤素(例如氯、溴或氟)的两个基团取代的苯基。在一些实施方案
中，R1代表被独立选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团取代的苯基。在一些实施方案中，R1代表苯基，该苯基被任选被卤素(例如氯、溴或氟)取代的苯基取代。在一些实施方案中，R1代表
1
苯基，该苯基被苯基取代。在一些实施方案中，R 代表被两个氯基取代的苯基。在一些实施方案中，R1是苯基，其在间位，即3位，以及对位，即4位被卤素例如氯取代。在一些实施方案中，R1是苯基，其在间位，即3位以及5位被卤素例如氯取代。在一些实施方案中，R1是苯基。
[2213] 在一些实施方案中，R2代表氢。在一些实施方案中，R2代表-C1-6烷基。在一些实施方2 2 2
案中，R 代表-C1-3烷基。在一些实施方案中，R 代表-CH3(甲基)。在一些实施方案中，R代表氢或-C1-3烷基。
案中，R 代表-C1-3烷基。在一些实施方案中，R 代表-CH3(甲基)。在一些实施方案中，R代表氢或-C1-3烷基。
[2214] 在一些实施方案中，R3代表苯基，被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：(a)-C1-6烷基(例如-CH3)、-C1-6烯基、-C1-6烷氧基(例如-OCH3或-OC2H4CH(CH3)2)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(＝O)R4、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nOC(＝O)R5、-C0-6烷基OH(例如-CH2OH、-C(CH3)2OH或-CH(CH3)OH)、-C(＝O)NHR6、-(CH2)pNHC(＝O)R7、-O(CH2)qNR8R9、-OC1-5烷基OH、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-OC1-5卤代烷基(例如-OCF3)、-C3-5环烷基、-OC3-5环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)，(b)-C5杂芳基(例如噁唑)。在一些实施方案中，R3代表苯基，被一个或两个独立选自以下的基团任选取代：(a)-C1-5烷基(例如-CH3)、-C1-5烯基、-C1-5烷氧基(例如-OCH3或OC2H4CH(CH3)2)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(＝O)R4、-(CH2)nCO2R5、-(CH2)nOC(＝O)R5、-C0-6烷基OH
6 7 8 9
(例如-CH2OH、-C(CH3)2OH或-CH(CH3)OH)、-C(＝O)NHR 、-(CH2)pNHC(＝O)R、-O(CH2)qNRR 、-OC1-5烷基OH、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-OC1-5卤代烷基(例如-OCF3)、-C3-5环烷基、-OC3-5环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)，(b)-C5杂芳基(例如噁唑)。在一些实施方案中，R3代表苯基，任选被以下取代：(i)一个基团，独立选自-(CH2)nCO2R5或-C(＝O)NHR6和/或(ii)一个、两个或三个基团，独立选自：(a)-C1-6烷基(例如-CH3)、-C1-6烯基、-C1-6烷氧基(例如-OCH3或-OC2H4CH(CH3)2)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(＝O)R4、-(CH2)nOC(＝O)R5、-C0-5烷基OH(例如-CH2OH、-C(CH3)2OH或-CH(CH3)OH)、-(CH2)pNHC(＝O)R7、-O(CH2)qNR8R9、-OC1-5烷基OH、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-OC1-5卤代烷基(例如-OCF3)、-C3-5环烷基、-OC3-5环烷基或卤素(例如氯、
3
溴或氟)，(b)-C5杂芳基(例如噁唑)。在一些实施方案中，R代表苯基，任选被以下取代：(i)一个基团，独立选自-(CH2)nCO2R5或-C(＝O)NHR6和/或(ii)一个或两个基团，独立选自：(a)-C1-5烷基(例如-CH3)、-C1-5烯基、-C1-5烷氧基(例如-OCH3或-OC2H4CH(CH3)2)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(＝O)R4、-(CH2)nOC(＝O)R5、-C0-5烷基OH(例如-CH2OH、-C(CH3)2OH或-CH(CH3)OH)、-(CH2)pNHC(＝O)R7、-O(CH2)qNR8R9、-OC1-5烷基OH、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-OC1-5卤代烷基(例如-OCF3)、-C3-6环烷基、-OC3-6环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)，(b)-C5杂芳基(例如噁唑)。在一些实施方案中，R3代表苯基，任选被以下取代：(i)一个基团，独立选自-(CH2)nCO2R5或-C(＝O)NHR6和/或(ii)一个、两个或三个基团，独立选自：(a)-C1-3烷基(例如-CH3)、-C1-3烯基、-C1-6烷氧基(例如-OCH3或-OC2H4CH(CH3)2)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(＝O)R4、-(CH2)nOC(＝O)R5、-C0-3烷基OH(例如-CH2OH、-C(CH3)2OH或-CH(CH3)OH)、-(CH2)pNHC(＝O)R7、-O(CH2)qNR8R9、-OC1-5烷基OH、-C1-3卤代烷基(例如-CF3)、-OC1-3卤代烷基(例如-OCF3)、-C3-5环烷基、-OC3-5环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)，(b)-C5杂芳基(例如噁唑)。在一些实施方案中，R3代表苯基，任选被以下取代：(i)一个基团，独立选自-(CH2)nCO2R5或-C(＝O)NHR6和/或(ii)一个或两个基团，独立选自：(a)-C1-3烷基(例如-CH3)、-C1-3烯基、-C1-5烷氧基(例如-OCH3或-OC2H4CH(CH3)2)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(＝O)R4、-(CH2)nOC(＝O)R5、-C0-3烷基OH(例如-CH2OH、-C(CH3)2OH或-CH(CH3)OH)、-(CH2)pNHC(＝O)R7、-O(CH2)qNR8R9、-OC1-5烷基OH、-C1-3卤代烷基(例如-CF3)、-OC1-3卤代烷基(例如-OCF3)、-C3-6环烷基、-OC3-6环烷基或卤素(例如氯、
3
溴或氟)，(b)-C5杂芳基(例如噁唑)。在一些实施方案中，R代表苯基，任选被以下取代：(i)独立选自以下的一个基团：-(CH2)nCO2R5或-C(＝O)NHR6和/或(ii)独立选自以下的一个、两个或三个基团：(a)-C1-3烷基(例如-CH3)、-C1-3烯基、-C1-5烷氧基(例如-OCH3或-OC2H4CH(CH3)2)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(＝O)R4、-(CH2)nOC(＝O)R5、-C0-3烷基OH(例如-CH2OH、-CH
7 8 9
(CH3)2OH或-CH(CH3)OH)、-(CH2)pNHC(＝O)R 、-O(CH2)qNRR 、-OC1-6烷基OH或卤素(例如氯、溴或氟)，(b)-C5杂芳基(例如噁唑)。在一些实施方案中，R3代表任选被以下取代的苯基：(i)独立选自以下的一个基团：-(CH2)nCO2R5或-C(＝O)NHR6和/或(ii)独立选自以下的一个或两个基团：(a)-C1-3烷基(例如-CH3)、-C1-3烯基、-C1-5烷氧基(例如-OCH3或-OC2H4CH(CH3)2)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(＝O)R4、-(CH2)nOC(＝O)R5、-C0-3烷基OH(例如-CH2OH、-C(CH3)2OH或-CH(CH3)OH)、-(CH2)pNHC(＝O)R7、-O(CH2)qNR8R9、-OC1-6烷基OH或卤素(例如氯、溴或氟)，(b)-C5杂芳基(例如噁唑)。在一些实施方案中，R3代表任选被以下取代的苯基：(i)独立选自以下的一个基团：-(CH2)nCO2R5或-C(＝O)NHR6和/或(ii)独立选自以下的一个、两个或三个基团：
(a)-C1-3烷基(例如-CH3)、-C1-3烯基、-C1-5烷氧基(例如-OCH3或-OC2H4CH(CH3)2)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(＝O)R4、-(CH2)nOC(＝O)R5、-C0-3烷基OH(例如-CH2OH、-C(CH3)2OH或-CH(CH3)
7 8 9
OH)、-(CH2)pNHC(＝O)R、-O(CH2)qNRR 、-OC1-6烷基OH或卤素(例如氯、溴或氟)，(b)噁唑。在一些实施方案中，R3代表任选被以下取代的苯基：(i)独立选自以下的一个基团：-CO2H、-CO2CH3、-CO2C2H5、-CH2CO2CH3、-CH2CO2C2H5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NHC2H5或-C(＝O)NHC2H4OH和/或(ii)独立选自以下的一个、两个或三个基团：(a)-CH3、-C(＝CH2)CH3、-
4 4
OCH3、-OC2H4CH(CH3)2、-OCH2R 、-CH2OC(＝O)R 、-CH2OC(＝O)CH3、-CH2OH、-C2H4OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-OH、-CH2NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH3、-OC2H4N(CH3)2、-OC2H4OH或卤素(例如氯、溴或氟)，(b)噁唑。在一些实施方案中，R3代表任选被以下取代的苯基：(i)独立选自以下的一个基团：-CO2H、-CO2CH3、-CO2C2H5、-CH2CO2CH3、-CH2CO2C2H5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NHC2H5或-C(＝O)NHC2H4OH和/或(ii)独立选自以下的一个或两个基团：(a)-CH3、-C(＝CH2)CH3、-OCH3、-OC2H4CH(CH3)2、-OCH2R4、-CH2OC(＝O)R4、-CH2OC(＝O)CH3、-CH2OH、-C2H4OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-OH、-CH2NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CH3、-OC2H4N(CH3)2、-OC2H4OH或卤素(例如氯、溴或氟)，(b)噁唑。在一些实施方案中，R3代表苯基，任选被一个或两个-CH2OH基团取代。在一些实施方案中，R3代表苯基，被一个或两个-CH2OH基团取代。在一些实施方案中，R3代表苯基，其在间位，即3位和5位，被-CH2OH取代。在一些实施方案中，R3代表苯基，其在间位即3位以及对位即4位被-CH2OH取代。在一些实施方案中，R3代表苯基，被-CH2OH取代。
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(例如-CH2OH、-C(CH3)2OH或-CH(CH3)OH)、-C(＝O)NHR 、-(CH2)pNHC(＝O)R、-O(CH2)qNRR 、-OC1-5烷基OH、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-OC1-5卤代烷基(例如-OCF3)、-C3-5环烷基、-OC3-5环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)，(b)-C5杂芳基(例如噁唑)。在一些实施方案中，R3代表苯基，任选被以下取代：(i)一个基团，独立选自-(CH2)nCO2R5或-C(＝O)NHR6和/或(ii)一个、两个或三个基团，独立选自：(a)-C1-6烷基(例如-CH3)、-C1-6烯基、-C1-6烷氧基(例如-OCH3或-OC2H4CH(CH3)2)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(＝O)R4、-(CH2)nOC(＝O)R5、-C0-5烷基OH(例如-CH2OH、-C(CH3)2OH或-CH(CH3)OH)、-(CH2)pNHC(＝O)R7、-O(CH2)qNR8R9、-OC1-5烷基OH、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-OC1-5卤代烷基(例如-OCF3)、-C3-5环烷基、-OC3-5环烷基或卤素(例如氯、
3
溴或氟)，(b)-C5杂芳基(例如噁唑)。在一些实施方案中，R代表苯基，任选被以下取代：(i)一个基团，独立选自-(CH2)nCO2R5或-C(＝O)NHR6和/或(ii)一个或两个基团，独立选自：(a)-C1-5烷基(例如-CH3)、-C1-5烯基、-C1-5烷氧基(例如-OCH3或-OC2H4CH(CH3)2)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(＝O)R4、-(CH2)nOC(＝O)R5、-C0-5烷基OH(例如-CH2OH、-C(CH3)2OH或-CH(CH3)OH)、-(CH2)pNHC(＝O)R7、-O(CH2)qNR8R9、-OC1-5烷基OH、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-OC1-5卤代烷基(例如-OCF3)、-C3-6环烷基、-OC3-6环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)，(b)-C5杂芳基(例如噁唑)。在一些实施方案中，R3代表苯基，任选被以下取代：(i)一个基团，独立选自-(CH2)nCO2R5或-C(＝O)NHR6和/或(ii)一个、两个或三个基团，独立选自：(a)-C1-3烷基(例如-CH3)、-C1-3烯基、-C1-6烷氧基(例如-OCH3或-OC2H4CH(CH3)2)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(＝O)R4、-(CH2)nOC(＝O)R5、-C0-3烷基OH(例如-CH2OH、-C(CH3)2OH或-CH(CH3)OH)、-(CH2)pNHC(＝O)R7、-O(CH2)qNR8R9、-OC1-5烷基OH、-C1-3卤代烷基(例如-CF3)、-OC1-3卤代烷基(例如-OCF3)、-C3-5环烷基、-OC3-5环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)，(b)-C5杂芳基(例如噁唑)。在一些实施方案中，R3代表苯基，任选被以下取代：(i)一个基团，独立选自-(CH2)nCO2R5或-C(＝O)NHR6和/或(ii)一个或两个基团，独立选自：(a)-C1-3烷基(例如-CH3)、-C1-3烯基、-C1-5烷氧基(例如-OCH3或-OC2H4CH(CH3)2)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(＝O)R4、-(CH2)nOC(＝O)R5、-C0-3烷基OH(例如-CH2OH、-C(CH3)2OH或-CH(CH3)OH)、-(CH2)pNHC(＝O)R7、-O(CH2)qNR8R9、-OC1-5烷基OH、-C1-3卤代烷基(例如-CF3)、-OC1-3卤代烷基(例如-OCF3)、-C3-6环烷基、-OC3-6环烷基或卤素(例如氯、
3
溴或氟)，(b)-C5杂芳基(例如噁唑)。在一些实施方案中，R代表苯基，任选被以下取代：(i)独立选自以下的一个基团：-(CH2)nCO2R5或-C(＝O)NHR6和/或(ii)独立选自以下的一个、两个或三个基团：(a)-C1-3烷基(例如-CH3)、-C1-3烯基、-C1-5烷氧基(例如-OCH3或-OC2H4CH(CH3)2)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(＝O)R4、-(CH2)nOC(＝O)R5、-C0-3烷基OH(例如-CH2OH、-CH
7 8 9
(CH3)2OH或-CH(CH3)OH)、-(CH2)pNHC(＝O)R 、-O(CH2)qNRR 、-OC1-6烷基OH或卤素(例如氯、溴或氟)，(b)-C5杂芳基(例如噁唑)。在一些实施方案中，R3代表任选被以下取代的苯基：(i)独立选自以下的一个基团：-(CH2)nCO2R5或-C(＝O)NHR6和/或(ii)独立选自以下的一个或两个基团：(a)-C1-3烷基(例如-CH3)、-C1-3烯基、-C1-5烷氧基(例如-OCH3或-OC2H4CH(CH3)2)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(＝O)R4、-(CH2)nOC(＝O)R5、-C0-3烷基OH(例如-CH2OH、-C(CH3)2OH或-CH(CH3)OH)、-(CH2)pNHC(＝O)R7、-O(CH2)qNR8R9、-OC1-6烷基OH或卤素(例如氯、溴或氟)，(b)-C5杂芳基(例如噁唑)。在一些实施方案中，R3代表任选被以下取代的苯基：(i)独立选自以下的一个基团：-(CH2)nCO2R5或-C(＝O)NHR6和/或(ii)独立选自以下的一个、两个或三个基团：
(a)-C1-3烷基(例如-CH3)、-C1-3烯基、-C1-5烷氧基(例如-OCH3或-OC2H4CH(CH3)2)、-O(CH2)mR4、-(CH2)mOC(＝O)R4、-(CH2)nOC(＝O)R5、-C0-3烷基OH(例如-CH2OH、-C(CH3)2OH或-CH(CH3)
7 8 9
OH)、-(CH2)pNHC(＝O)R、-O(CH2)qNRR 、-OC1-6烷基OH或卤素(例如氯、溴或氟)，(b)噁唑。在一些实施方案中，R3代表任选被以下取代的苯基：(i)独立选自以下的一个基团：-CO2H、-CO2CH3、-CO2C2H5、-CH2CO2CH3、-CH2CO2C2H5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NHC2H5或-C(＝O)NHC2H4OH和/或(ii)独立选自以下的一个、两个或三个基团：(a)-CH3、-C(＝CH2)CH3、-
4 4
OCH3、-OC2H4CH(CH3)2、-OCH2R 、-CH2OC(＝O)R 、-CH2OC(＝O)CH3、-CH2OH、-C2H4OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-OH、-CH2NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH3、-OC2H4N(CH3)2、-OC2H4OH或卤素(例如氯、溴或氟)，(b)噁唑。在一些实施方案中，R3代表任选被以下取代的苯基：(i)独立选自以下的一个基团：-CO2H、-CO2CH3、-CO2C2H5、-CH2CO2CH3、-CH2CO2C2H5、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NHC2H5或-C(＝O)NHC2H4OH和/或(ii)独立选自以下的一个或两个基团：(a)-CH3、-C(＝CH2)CH3、-OCH3、-OC2H4CH(CH3)2、-OCH2R4、-CH2OC(＝O)R4、-CH2OC(＝O)CH3、-CH2OH、-C2H4OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-OH、-CH2NHC(＝O)CH3、NHC(＝O)CH3、-OC2H4N(CH3)2、-OC2H4OH或卤素(例如氯、溴或氟)，(b)噁唑。在一些实施方案中，R3代表苯基，任选被一个或两个-CH2OH基团取代。在一些实施方案中，R3代表苯基，被一个或两个-CH2OH基团取代。在一些实施方案中，R3代表苯基，其在间位，即3位和5位，被-CH2OH取代。在一些实施方案中，R3代表苯基，其在间位即3位以及对位即4位被-CH2OH取代。在一些实施方案中，R3代表苯基，被-CH2OH取代。
[2215] 在一些实施方案中，R4代表苯基。
[2216] 在一些实施方案中，R5代表氢。在一些实施方案中，R5代表-C1-6烷基。在一些实施方案中，R5代表-C1-3烷基。在一些实施方案中，R5代表乙基。在一些实施方案中，R5代表甲基。
[2217] 在一些实施方案中，R6代表氢。在一些实施方案中，R6代表-C1-3烷基。在一些实施方案中，R6代表乙基。在一些实施方案中，R6代表甲基。在一些实施方案中，R6代表-C1-3烷基OH。在一些实施方案中，R6代表-C2H4OH。
[2218] 在一些实施方案中，R7代表氢。在一些实施方案中，R7代表-C1-3烷基。在一些实施方案中，R7代表甲基。
[2219] 在一些实施方案中，R8代表氢。在一些实施方案中，R8代表-C1-3烷基。在一些实施方8
案中，R代表甲基。
案中，R代表甲基。
[2220] 在一些实施方案中，R9代表氢。在一些实施方案中，R9代表-C1-3烷基。在一些实施方案中，R9代表甲基。
[2221] 在一些实施方案中，m代表1或2。在一些实施方案中，m代表2。在一些实施方案中，m代表1。
[2222] 在一些实施方案中，n代表0、1或2。在一些实施方案中，n代表3。在一些实施方案中，n代表2。在一些实施方案中，n代表1。在一些实施方案中，n代表0。
[2223] 在一些实施方案中，p代表0、1或2。在一些实施方案中，p代表2。在一些实施方案中，p代表1。在一些实施方案中，p代表0。
[2224] 在一些实施方案中，q代表1或2。在一些实施方案中，q代表2。在一些实施方案中，q代表1。
[2225] 在一些实施方案中，SCD抑制剂是N-[3,4-双(甲基氧基)苯基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[3,4-双(甲基氧基)苯基]-1-[(4-溴苯基)甲
基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(4-溴苯基)甲基]-5-甲基-N-{4-[(苯基甲基)
氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-N-{4-[(苯基甲基)
氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-N-{4-[(3-甲基丁
基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(4-溴苯基)甲基]-5-甲基-N-{4-[(3-甲基
丁基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、5-甲基-1-(苯基甲基)-N-{4-[(苯基甲基)氧
基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、5-甲基-N-{4-[(3-甲基丁基)氧基]苯基}-1-(苯基甲
基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(2'-氯-4-联苯基)甲基]-5-甲基-N-{4-[(3-甲基丁基)
氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、5-甲基-N-{4-[(3-甲基丁基)氧基]苯基}-1-[(4-
甲基苯基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、5-甲基-N-{4-[(3-甲基丁基)氧基]苯基}-1-
{[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[3,4-双(甲基氧基)苯基]-5-
甲基-1-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-(2-联苯基甲基)-N-[3,4-双
(甲基氧基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[3,4-双(甲基氧基)苯基]-1-[(4-
氟苯基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-N-[4-(1,3-
噁唑-2-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-[4-(羟基甲基)
苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、甲基-4-[({1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-
1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]-3-(甲基氧基)苯甲酸酯、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-
甲基-N-{3-[(甲基氨基)羰基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯基)甲
基]-5-甲基-N-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、乙基-3-[({1-[(3,
4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]苯甲酸酯、N-[3-(乙酰基氨
基)苯基]-1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[4-(乙酰基氨
基)苯基]-1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯
基)甲基]-N-[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二
氯苯基)甲基]-N-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、甲基-3-[({1-
[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]-4-(甲基氧基)苯甲酸
酯、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-
甲酰胺、乙基-{4-[({1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]
苯基}乙酸酯、甲基-4-[({1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)
氨基]-2-(甲基氧基)苯甲酸酯、甲基-5-[({1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-
三唑-4-基}羰基)氨基]-2-羟基苯甲酸酯、甲基{3-[({1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-
1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]苯基}乙酸酯、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-(3-羟基苯
基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、甲基-5-[({1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-
1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]-2-氟苯甲酸酯、N-[5-(氨基羰基)-2-(甲基氧基)苯基]-1-
[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、甲基4-氯-3-[({1-[(3,4-二氯
苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]苯甲酸酯、甲基[3-[({1-[(3,4-二
氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]-4-(甲基氧基)苯基]乙酸酯、甲
基3-[({1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]-4-氟苯甲酸
酯、N-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1-(苯基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[4-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1-(苯基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[3-(羟基甲基)-2-甲基
苯基]-5-甲基-1-(苯基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,5-二氯苯基)甲基]-N-[3-
(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、甲基3-[({1-[(3,5-二氯苯基)甲
基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]-4-(甲基氧基)苯甲酸酯、1-[(3,5-二氯苯
基)甲基]-N-[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-{3-[(乙
酰基氨基)甲基]苯基}-1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-
[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-[3-(1-羟基乙基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-
[4-氯-3-(羟基甲基)苯基]-1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、
二甲基4-[({1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]-1,2-苯
二甲酸酯、甲基5-[({1-[(3,5-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨
基]-2-氟苯甲酸酯、乙基4-[({1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰
基)氨基]苯甲酸酯、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-[4-(羟基甲基)-2-(甲基氧基)苯基]-5-
甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-[4-(2-羟基乙基)苯基]-5-
甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-[5-(羟基甲基)-2-(甲基氧
基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[3,5-双(羟基甲基)苯基]-1-[(3,4-二氯
苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-[4-氟-3-(羟
基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-[5-(2-羟
基乙基)-2-(甲基氧基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯基)甲
基]-N-[2-氟-5-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[2-氯-5-(羟基甲
基)苯基]-1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,5-二氯苯
基)甲基]-N-[5-(羟基甲基)-2-(甲基氧基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-
[3,4-双(羟基甲基)苯基]-1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、
1-[(3,5-二氯苯基)甲基]-N-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰
胺、N-[3,5-双(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1-(苯基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[3,
5-双(羟基甲基)苯基]-1-[(3-氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-
二氯苯基)甲基]-N-[3-(2-羟基乙基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、3-[({1-
[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]苯甲酸、3-[({1-[(3,4-
二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]-4-(甲基氧基)苯甲酸、5-
({[5-甲基-1-(苯基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}氨基)-1,3-苯二甲酸、4-[({1-[(3,
4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]苯甲酸、1-[(3,4-二氯苯基)
甲基]-N-{3-[(乙基氨基)羰基]苯基}-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯
基)甲基]-N-(3-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-
[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-N-[5-[(甲基氨基)羰基]-2-(甲基氧基)苯基]-1H-1,2,3-
三唑-4-甲酰胺、{3-[({1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨
基]苯基}甲基乙酸酯、{3-[({1-[(3,5-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰
基)氨基]苯基}甲基乙酸酯、{3-[({1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-
基}羰基)氨基]苯基}甲基苯甲酸酯、{3-[({1-[(3,5-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-
三唑-4-基}羰基)氨基]苯基}甲基苯甲酸酯、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-{4-[(2-羟基乙
基)氧基]苯基}-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-N-
[4-(1-甲基乙烯基)-2-(甲基氧基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯基)
甲基]-N-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二
氯苯基)甲基]-N-[4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,
3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-{3-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-5-甲基-
1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺或{5-[({1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-
基}甲基)氨基]苯-1,3-二基}二甲醇或其药学上可接受的盐。
基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(4-溴苯基)甲基]-5-甲基-N-{4-[(苯基甲基)
氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-N-{4-[(苯基甲基)
氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-N-{4-[(3-甲基丁
基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(4-溴苯基)甲基]-5-甲基-N-{4-[(3-甲基
丁基)氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、5-甲基-1-(苯基甲基)-N-{4-[(苯基甲基)氧
基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、5-甲基-N-{4-[(3-甲基丁基)氧基]苯基}-1-(苯基甲
基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(2'-氯-4-联苯基)甲基]-5-甲基-N-{4-[(3-甲基丁基)
氧基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、5-甲基-N-{4-[(3-甲基丁基)氧基]苯基}-1-[(4-
甲基苯基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、5-甲基-N-{4-[(3-甲基丁基)氧基]苯基}-1-
{[4-(1-甲基乙基)苯基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[3,4-双(甲基氧基)苯基]-5-
甲基-1-[(4-甲基苯基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-(2-联苯基甲基)-N-[3,4-双
(甲基氧基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[3,4-双(甲基氧基)苯基]-1-[(4-
氟苯基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-N-[4-(1,3-
噁唑-2-基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-[4-(羟基甲基)
苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、甲基-4-[({1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-
1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]-3-(甲基氧基)苯甲酸酯、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-
甲基-N-{3-[(甲基氨基)羰基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯基)甲
基]-5-甲基-N-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、乙基-3-[({1-[(3,
4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]苯甲酸酯、N-[3-(乙酰基氨
基)苯基]-1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[4-(乙酰基氨
基)苯基]-1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯
基)甲基]-N-[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二
氯苯基)甲基]-N-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、甲基-3-[({1-
[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]-4-(甲基氧基)苯甲酸
酯、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-
甲酰胺、乙基-{4-[({1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]
苯基}乙酸酯、甲基-4-[({1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)
氨基]-2-(甲基氧基)苯甲酸酯、甲基-5-[({1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-
三唑-4-基}羰基)氨基]-2-羟基苯甲酸酯、甲基{3-[({1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-
1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]苯基}乙酸酯、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-(3-羟基苯
基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、甲基-5-[({1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-
1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]-2-氟苯甲酸酯、N-[5-(氨基羰基)-2-(甲基氧基)苯基]-1-
[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、甲基4-氯-3-[({1-[(3,4-二氯
苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]苯甲酸酯、甲基[3-[({1-[(3,4-二
氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]-4-(甲基氧基)苯基]乙酸酯、甲
基3-[({1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]-4-氟苯甲酸
酯、N-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1-(苯基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[4-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1-(苯基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[3-(羟基甲基)-2-甲基
苯基]-5-甲基-1-(苯基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,5-二氯苯基)甲基]-N-[3-
(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、甲基3-[({1-[(3,5-二氯苯基)甲
基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]-4-(甲基氧基)苯甲酸酯、1-[(3,5-二氯苯
基)甲基]-N-[3-(羟基甲基)-2-甲基苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-{3-[(乙
酰基氨基)甲基]苯基}-1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-
[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-[3-(1-羟基乙基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-
[4-氯-3-(羟基甲基)苯基]-1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、
二甲基4-[({1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]-1,2-苯
二甲酸酯、甲基5-[({1-[(3,5-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨
基]-2-氟苯甲酸酯、乙基4-[({1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰
基)氨基]苯甲酸酯、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-[4-(羟基甲基)-2-(甲基氧基)苯基]-5-
甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-[4-(2-羟基乙基)苯基]-5-
甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-[5-(羟基甲基)-2-(甲基氧
基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[3,5-双(羟基甲基)苯基]-1-[(3,4-二氯
苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-[4-氟-3-(羟
基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-[5-(2-羟
基乙基)-2-(甲基氧基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯基)甲
基]-N-[2-氟-5-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[2-氯-5-(羟基甲
基)苯基]-1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,5-二氯苯
基)甲基]-N-[5-(羟基甲基)-2-(甲基氧基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-
[3,4-双(羟基甲基)苯基]-1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、
1-[(3,5-二氯苯基)甲基]-N-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰
胺、N-[3,5-双(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1-(苯基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[3,
5-双(羟基甲基)苯基]-1-[(3-氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-
二氯苯基)甲基]-N-[3-(2-羟基乙基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、3-[({1-
[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]苯甲酸、3-[({1-[(3,4-
二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]-4-(甲基氧基)苯甲酸、5-
({[5-甲基-1-(苯基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}氨基)-1,3-苯二甲酸、4-[({1-[(3,
4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨基]苯甲酸、1-[(3,4-二氯苯基)
甲基]-N-{3-[(乙基氨基)羰基]苯基}-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯
基)甲基]-N-(3-{[(2-羟基乙基)氨基]羰基}苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-
[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-N-[5-[(甲基氨基)羰基]-2-(甲基氧基)苯基]-1H-1,2,3-
三唑-4-甲酰胺、{3-[({1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰基)氨
基]苯基}甲基乙酸酯、{3-[({1-[(3,5-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}羰
基)氨基]苯基}甲基乙酸酯、{3-[({1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-
基}羰基)氨基]苯基}甲基苯甲酸酯、{3-[({1-[(3,5-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-
三唑-4-基}羰基)氨基]苯基}甲基苯甲酸酯、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-{4-[(2-羟基乙
基)氧基]苯基}-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-N-
[4-(1-甲基乙烯基)-2-(甲基氧基)苯基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯基)
甲基]-N-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二
氯苯基)甲基]-N-[4-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,
3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-N-{3-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}-5-甲基-
1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺或{5-[({1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-
基}甲基)氨基]苯-1,3-二基}二甲醇或其药学上可接受的盐。
[2226] 在一些实施方案中，SCD抑制剂是N-[3,4-双(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1-(苯基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[3,5-双(羟基甲基)苯基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲
基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[3,4-双(羟基甲基)苯基]-1-[(3-氯苯基)甲基]-5-甲基-
1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[3,4-双(羟基甲基)苯基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-1H-
1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[3,5-双(羟基甲基)苯基]-1-[(3-氟苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,
2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[3,4-双(羟基甲基)苯基]-1-[(3-氟苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,
3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3-氯苯基)甲基]-N-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-
4-甲酰胺、1-[(4-氟苯基)甲基]-N-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰
胺、1-[(3-氯苯基)甲基]-N-[4-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-
[(3-氟苯基)甲基]-N-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(4-氟
苯基)甲基]-N-[4-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3-氟苯基)甲
基]-N-[4-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯基)甲
基]-N-{3-(羟基甲基)-5-[(甲基氨基)羰基]苯基}-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺或N-
{1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}-4-(羟基甲基)苯甲酰胺或其药
学上可接受的盐。
基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[3,4-双(羟基甲基)苯基]-1-[(3-氯苯基)甲基]-5-甲基-
1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[3,4-双(羟基甲基)苯基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-1H-
1,2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[3,5-双(羟基甲基)苯基]-1-[(3-氟苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,
2,3-三唑-4-甲酰胺、N-[3,4-双(羟基甲基)苯基]-1-[(3-氟苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,
3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3-氯苯基)甲基]-N-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-
4-甲酰胺、1-[(4-氟苯基)甲基]-N-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰
胺、1-[(3-氯苯基)甲基]-N-[4-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-
[(3-氟苯基)甲基]-N-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(4-氟
苯基)甲基]-N-[4-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3-氟苯基)甲
基]-N-[4-(羟基甲基)苯基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、1-[(3,4-二氯苯基)甲
基]-N-{3-(羟基甲基)-5-[(甲基氨基)羰基]苯基}-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺或N-
{1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}-4-(羟基甲基)苯甲酰胺或其药
学上可接受的盐。
[2227] 在一些实施方案中，SCD抑制剂是N-{1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基}-4-(羟基甲基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
[2228] 式L化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2009/060053的那些方法合成。
[2229] 在任何前述方法的一些实施方案中，SCD抑制剂是式LI化合物：
[2230]
[2231] 其中X代表-CONH-、-NHCO-或-CH2NH-；
[2232] R1代表：-C6-10芳基(例如苯基)，被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：-C1-3烷基(例如-CH3)、-C1-5烷氧基(例如-OCH3)、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-OC1-5卤代烷基(例如-OCF3)、-OC3-5环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)；
[2233] R2代表氢、-C1-6烷基(例如-CH3)或-C1-3烷基OC1-3烷基(例如-CH2OCH3)；
[2234] R3代表：-C5-9杂芳基，被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：-C1-3烷基(例如-CH3)、-C1-6烷氧基(例如-OCH3)、-CO2R4、-C(＝O)NR5R6、-C(＝O)NHC1-3烷基NR7R8、-C(＝O)NHC1-3烷基OC1-3烷基、-C(＝O)NHC1-3烷基OH、-C(＝O)R9、-C1-6烷基OH(例如-CH2OH或-C2H4OH)、-C＝O、-CHO、-C1-3烷基CO2C1-3烷基、-C1-3烷基OC1-3烷基、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-OC1-5卤代烷基(例如-OCF3)、-OC3-6环烷基、-C3-6环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)；
[2235] R4代表-H或-C1-3烷基(例如-CH3或-C2H5)；
[2236] R5代表-H或-C1-3烷基(例如-CH3)；
[2237] R6代表-H或-C1-3烷基(例如-CH3)；
[2238] R7代表-H或-C1-3烷基(例如-CH3)；
[2239] R8代表-H或-C1-3烷基(例如-CH3)；
[2240] R9代表-C6杂环(例如吗啉或哌嗪)，其被独立选自以下的基团任选取代：-C1-6烷基(例如-CH3)；
[2241] 或其药学上可接受的盐。
[2242] 式LI化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2009/060054的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2009/060054，其中的化合物在此通过引用并入。
[2243] 在一些实施方案中，SCD抑制剂是式LII化合物：
[2244]
[2245] 其中X代表-CONH-或-NHCO-；
[2246] R1代表：(i)选自以下的取代基：H、-C1-5烷基、-C3-5环烷基或-C3-5环烯基；(ii)-C6-10芳基(例如苯基或萘基)，被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：(a)-C1-5烷基(例如-CH3)、-C1-5烷氧基(例如-OCH3或-OC4H9)、-C1-5卤代烷基(例如CF3)、-C3-6环烷基、-OC1-6卤代烷基(例如-OCF3)、-CN或卤素(例如氯、溴或氟)；(b)-C5-10芳基(例如苯基)、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基，其中-C5-10芳基(例如苯基)、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基环被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：-C1-5烷基(例如-CH3)、-C1-5烷氧基(例如-OCH3)、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)或卤素(例如氯、溴或氟)；
[2247] Y代表-CH2-或-OCH2-；且
[2248] W代表-C5-10杂芳基，任选被一个、两个或三个-C1-6烷基(例如-CH3)基团取代；
[2249] 或其药学上可接受的盐。
[2250] 式LII化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2009/056556的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2009/056556，其中的化合物在此通过引用并入。
[2251] 在一些实施方案中，SCD抑制剂是式LIII化合物：
[2252]
[2253] 其中X代表-CONH-或-NHCO-；
[2254] R1代表(i)选自以下的取代基：-H或-C1-6烷基，(ii)-C6-10芳基(例如苯基或萘基)，被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：(a)-C1-2烷基(例如甲基)、-C1-6卤代烷基(例如-CF3)或卤素(例如氯、溴或氟)、(b)-C6-10芳基(例如苯基)、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基，其中-C6-10芳基、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基环被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：-C1-3烷基、-C1-5烷氧基或-C1-6卤代烷基(例如-CF3)、(iii)苯并噻吩或噻吩，其中苯并噻吩或噻吩被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基(例如-CF3)或卤素(例如氯、溴或氟),
[2255] Y代表-CH2-或-OCH2-,
[2256] R2代表H,
[2257] R3代表-H或-C1-2烷基(例如甲基),
[2258] 或其药学上可接受的盐。
[2259] 式LIII化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2009/016216的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2009/016216，其中的化合物在此通过引用并入。
[2260] 在一些实施方案中，SCD抑制剂是式LIV化合物：
[2261]
[2262] 或其药学上可接受的盐。
[2263] 式LIV化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2009/010560的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2009/010560，其中的化合物在此通过引用并入。
[2264] 在一些实施方案中，SCD抑制剂是式LV化合物：
[2265]
[2266] 其中X代表-CONH-、-NHCO-或-N(CH3)CO-,
[2267] R1代表(i)选自以下的取代基：H、-C1-6烷基或-C3-6环烷基，(ii)-C6-10芳基(例如苯基或萘基)，被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：(a)-C1-6烷基(例如-CH3)、-C1-6卤代烷基(例如-CF3)、-C3-6环烷基、-C1-5烷氧基(例如-OCH3)、-OR3、-CN或卤素(例如氯、溴或氟)、(b)-C6-10芳基(例如苯基)、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基，其中-C5-10芳基、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基环被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：-C1-6烷基(例如-CH3)、-C1-6卤代烷基(例如-CF3)、-C1-6烷氧基(例如-OCH3)、-OR3、-CN或卤素(例如氯、溴或氟)、(iii)-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基，其中-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：(a)-C1-5烷基(例如-CH3)、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-C3-53
环烷基、-C1-5烷氧基(例如-OCH3)、-OR、-CN或卤素(例如氯、溴或氟)、(b)-C5-10芳基(例如苯基)、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基，其中-C5-10芳基、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基环被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：-C1-6烷基(例如-CH3)、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-C1-5烷氧基(例如-OCH3)、-OR3、-CN或卤素(例如氯、溴或氟),
环烷基、-C1-5烷氧基(例如-OCH3)、-OR、-CN或卤素(例如氯、溴或氟)、(b)-C5-10芳基(例如苯基)、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基，其中-C5-10芳基、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基环被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：-C1-6烷基(例如-CH3)、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-C1-5烷氧基(例如-OCH3)、-OR3、-CN或卤素(例如氯、溴或氟),
[2268] Y代表-(CH2)m-、-O(CH2)m-或-NR7(CH2)m-,
[2269] R2代表H、-C1-5烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C3-5环烷基、-C(＝O)C6-10芳基、-C(＝O)C1-5烷基OH、-COC1-3烷基NR4R5或-C5杂芳基R6，
[2270] R3代表-C1-6卤代烷基(例如-CF3)或-C3-6环烷基,
[2271] R4代表H或-C1-3烷基(例如-CH3),
[2272] R5代表H或-C1-3烷基(例如-CH3),
[2273] R6代表-C1-3烷基OH,
[2274] R7代表H或-C1-3烷基(例如-CH3)，且
[2275] m代表1至4的整数,
[2276] 或其药学上可接受的盐。
[2277] 式LV化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2008/104524的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2008/104524，其中的化合物在此通过引用并入。
[2278] 在一些实施方案中，SCD抑制剂是式LVI化合物：
[2279]
[2280] 其中X代表-CONH-或-NHCO-；
[2281] R1代表-C5-10芳基(例如苯基)，被以下取代：-C1-5烷氧基或-OC1-5卤代烷基(例如-OCF3)，且还被一个或两个独立选自以下的基团任选取代：(a)-C1-5烷基、-C1-5烷氧基、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-OC1-5卤代烷基(例如-OCF3)、-C3-6环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)、(b)-C5-10芳基(例如苯基)、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基，其中-C5-10芳基、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基环被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：-C1-6烷基、-OR5、-C1-6卤代烷基(例如CF3)或卤素(例如氯、溴或氟)；
[2282] R2代表H或-C2-6烷基；且
[2283] R3代表-C2-5烷基或-C3-5环烷基；
[2284] 或其药学上可接受的盐。
[2285] 式LVI化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2008/074834的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2008/074834，其中的化合物在此通过引用并入。
[2286] 在一些实施方案中，SCD抑制剂是式LVII化合物：
[2287]
[2288] 其中X代表-CONH-或-NHCO-；
[2289] R1代表苯基，被以下取代：-OCH3或-OCF3，且还被一个或两个或三个独立选自以下的基团任选取代：-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷基(例如-CF3)、-OC1-6卤代烷基(例如-OCF3)、-C3-6环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)；且
[2290] R2代表H或-C2-6烷基；
[2291] 或其药学上可接受的盐。
[2292] 式LVII化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2008/074833的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2008/074833，其中的化合物在此通过引用并入。
[2293] 在一些实施方案中，SCD抑制剂是式LVIII化合物：
[2294]
[2295] 其中X代表-CONH-、-NHCO-或-NHCONH-,
[2296] R1代表(i)选自以下的取代基：H、-C1-5烷基或-C3-5环烷基，(ii)-C6-10芳基(例如苯基或萘基)，被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：(a)-C1-5烷基(例如-CH3)、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-C3-5环烷基、-C1-6烷氧基(例如-OCH3)、-OR5、-CN或卤素(例如氯、溴或氟)、(b)-C5-10芳基(例如苯基)、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基，其中-C6-10芳基、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基环被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：-C1-6烷基(例如-CH3)、-OR5、-C1-6烷氧基(例如-OCH3)、-C1-6卤代烷基(例如-CF3)、-CN或卤素(例如氯、溴或氟)、(iii)-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基，其中-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：(a)-C1-5烷基(例如-CH3)、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-C3-5环烷基、-C1-5烷氧基(例如-OCH3)、-OR5、-CN或卤素(例如氯、溴或氟)、(b)-C6-10芳基(例如苯基)、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基，其中-C5-10芳基、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基环被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：-C1-6烷基(例如-CH3)、-OR5、-C1-6烷氧基(例如-OCH3)、-C1-6卤代烷基(例如-CF3)、-CN或卤素(例如氯、溴或氟),
[2297] Y代表-(CH2)m-或-O(CH2)m-,
[2298] R2或R3之一代表氢且其他代表H、-C1-6烷基(例如-CH3)或-C3-5环烷基,
[2299] R4代表H、-C1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)C3-6环烷基或-CO2C1-6烷基,
[2300] R5代表-C1-6卤代烷基(例如-CF3)或-C3-6环烷基，且
[2301] m代表1至3的整数,
[2302] 或其药学上可接受的盐。
[2303] 式LVIII化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2008/074824的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2008/074824，其中的化合物在此通过引用并入。
[2304] 在一些实施方案中，SCD抑制剂是式LIX化合物：
[2305]
[2306] 其中X代表-CONH-或-NHCO-；
[2307] R1代表(i)选自以下的取代基：-C1-6烷基或-C3-6环烷基，(ii)-C5-10芳基(例如苯基)，被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：(a)-C1-6烷基(例如-CH3)、-C1-6卤代烷基(例如-CF3)、-C3-6环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)、(b)-C5-10芳基(例如苯基)、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基，其中-C5-10芳基、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基环被一个、两个或三个5
独立选自以下的基团任选取代：-C1-6烷基、-OR、-C1-6卤代烷基(例如-CF3)或卤素(例如氯、溴或氟)、(iii)-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基，其中-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：(a)-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-C3-5环烷基、-C1-5烷氧基、-OC1-6卤代烷基、-O(CH2)nC3-6环烷基、-OR5或卤素(例如氯、溴或氟)、(b)-C5-10芳基(例如苯基)、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基，其中-C5-10芳基、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基环被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：-C1-6烷基、-OR5、-C1-6卤代烷基(例如-CF3)或卤素(例如氯、溴或氟),
独立选自以下的基团任选取代：-C1-6烷基、-OR、-C1-6卤代烷基(例如-CF3)或卤素(例如氯、溴或氟)、(iii)-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基，其中-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：(a)-C1-5烷基、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-C3-5环烷基、-C1-5烷氧基、-OC1-6卤代烷基、-O(CH2)nC3-6环烷基、-OR5或卤素(例如氯、溴或氟)、(b)-C5-10芳基(例如苯基)、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基，其中-C5-10芳基、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基环被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：-C1-6烷基、-OR5、-C1-6卤代烷基(例如-CF3)或卤素(例如氯、溴或氟),
[2308] R2代表H或-C2-6烷基；
[2309] R3和R4独立代表氢、-C1-6烷基(例如甲基)或-C3-6环烷基，前提是R3和R4不都代表氢；
[2310] R5代表-C1-6卤代烷基(例如-CF3)或-C3-6环烷基；且
[2311] n代表0至6的整数；
[2312] 或其药学上可接受的盐。
[2313] 式LIX化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2008/074832的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2008/074832，其中的化合物在此通过引用并入。
[2314] 在一些实施方案中，SCD抑制剂是式LX化合物：
[2315]
[2316] 其中Z代表：
[2317]
[2318] 其中*代表连接点,
[2319] 当Z代表(A)或(B)时，则R1代表(i)H或-C1-6烷基，(ii)-C6-10芳基(例如苯基或萘基)，被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：(a)-C1-6烷基(例如-CH3)、-C1-6卤代烷基(例如-CF3)、-C3-6环烷基、-C1-6烷氧基(例如-OCH3或-OCH2CH(CH3)2)、-OR3、-CN、-NO2或卤素(例如氯、溴或氟)、(b)-C6-10芳基(例如苯基)、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基，其中-C5-10芳基、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基环被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：-C1-5烷基(例如-CH3)、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-C3-5环烷基、-C1-5烷氧基(例如-OCH3)、-OR3、-CN、-NO2或卤素(例如氯、溴或氟)、(iii)-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基，其中-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：(a)-C1-5烷基(例如-CH3)、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-C3-5环烷基、-C1-6烷氧基(例如-OCH3)、-OR3、-CN、-NO2或卤素(例如氯、溴或氟)、(b)-C6-10芳基(例如苯基)、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基，其中-C5-10芳基、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基环被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：-C1-5烷基(例如-CH3)、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-C3-5环烷基、-C1-5烷氧基(例如-OCH3)、-OR3、-CN、-NO2或卤素(例如氯、溴或氟),
[2320] Y代表-(CH2)m-或-CONHCH2-,
[2321] R2代表H、-C1-5烷基(例如-CH3、-C2H4或-C3H7)或-C3-5环烷基,
[2322] R3代表-C1-6卤代烷基(例如-CF3)或-C3-6环烷基，和
[2323] m代表1或2,
[2324] 当Z代表(C)或(D)时，则
[2325] R1代表：(i)-C6-10芳基(例如苯基或萘基)，被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：(a)-C1-5烷基(例如-CH3)、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-C3-5环烷基、-OR3、-CN、-NO2或卤素(例如氯、溴或氟)、(b)-C6-10芳基(例如苯基)、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基，其中-C5-10芳基、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基环被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：-C1-5烷基(例如-CH3)、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-C3-5环烷基、-C1-5烷氧基(例如-OCH3)、-OR3、-CN、-NO2或卤素(例如氯、溴或氟)、(ii)-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基，其中-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：(a)-C1-5烷基(例如-CH3)、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-C3-5环烷基、-C1-6烷氧基(例如-OCH3)、-OR3、-CN、-NO2或卤素(例如氯、溴或氟)、(b)-C6-10芳基(例如苯基)、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基，其中-C5-10芳基、-C5-10杂芳基或-C5-10杂环基环被一个、两个或三个独立选自以下的基团任选取代：-C1-5烷基(例如-CH3)、-C1-5卤代烷基(例如-CF3)、-C3-5环烷基、-C1-5烷氧基(例如-OCH3)、-OR3、-CN、-NO2或卤素(例如氯、溴或氟),
[2326] Y代表-(CH2)m-,
[2327] R2代表H、-C1-5烷基(例如-CH3或-C2H4)或-C3-5环烷基,
[2328] R3代表-C1-6卤代烷基(例如-CF3)或-C3-6环烷基，且
[2329] m代表0、1或2，
[2330] 或其药学上可接受的盐。
[2331] 式LX化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2009/150196的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2009/150196，其中的化合物在此通过引用并入。
[2332] 在一些实施方案中，SCD抑制剂是式LXI的化合物：
[2333]
[2334] 式LXI化合物可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2009/019566的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下国际专利公布号的化合物：WO2009/019566，其中的化合物在此通过引用并入。
[2335] 在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下任一者中的化合物：国际专利公布号WO2015/137385、WO2015/132610、WO2014/116386、WO2013/160811、WO2012/046681、WO2011/
131593、WO2011/030312、WO2011/015629、WO2010/045374、WO2010/045371、WO2010/035052、WO2010/006962、WO2010/007482、WO2009/124259、WO2013/134546、WO2013/085954、WO2013/
085957、WO2011/011508、WO2011/011506、WO2010/056230、WO2009/070533、WO2009/037542、WO2008/139845、WO2008/120744、WO2008/120759、WO2008/123469、WO2008/116898、WO2008/
096746、WO2008/062276、WO2008/056687、WO2008/044767、WO2008/043087、WO2008/029266、WO2008/003753、WO2006/057902、WO2006/015621、WO2005/011657和WO1999/063979、美国专利公布号US2012/252850、US2010/160323、US2009/253738、US2009/170822、US2009/
253693、US2009/149466、US2008/249100、US2008/255130、US2008/255161、US2007/087363和US2005/119242、日本专利公布号JP2010/043052、JP2009/019013和JP2005/213233以及
韩国专利公布号KR2015/014719和KR2015/015305，其中每一者的化合物在此通过引用并
入。
131593、WO2011/030312、WO2011/015629、WO2010/045374、WO2010/045371、WO2010/035052、WO2010/006962、WO2010/007482、WO2009/124259、WO2013/134546、WO2013/085954、WO2013/
085957、WO2011/011508、WO2011/011506、WO2010/056230、WO2009/070533、WO2009/037542、WO2008/139845、WO2008/120744、WO2008/120759、WO2008/123469、WO2008/116898、WO2008/
096746、WO2008/062276、WO2008/056687、WO2008/044767、WO2008/043087、WO2008/029266、WO2008/003753、WO2006/057902、WO2006/015621、WO2005/011657和WO1999/063979、美国专利公布号US2012/252850、US2010/160323、US2009/253738、US2009/170822、US2009/
253693、US2009/149466、US2008/249100、US2008/255130、US2008/255161、US2007/087363和US2005/119242、日本专利公布号JP2010/043052、JP2009/019013和JP2005/213233以及
韩国专利公布号KR2015/014719和KR2015/015305，其中每一者的化合物在此通过引用并
入。
[2336] 在一些实施方案中，SCD抑制剂是能够介导针对SCD基因的RNA干扰的核酸分子。例如，在一些实施方案中，SCD抑制剂是小核酸分子，例如短干扰核酸(siNA)、短干扰RNA
(siRNA)、双链RNA(dsRNA)、微RNA(miRNA)或短发夹RNA(shRNA)，其能够介导针对SCD基因的RNA干扰。能够介导针对SCD基因的RNA干扰的核酸分子可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2003/070885和WO2005/014607以及美国专利公布号US2005/
0256068的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下的核酸分子：国际专利公布号WO2003/070885或WO2005/014607或者美国专利公布号US2005/0256068，其中每一
者的核酸分子在此通过引用并入。
(siRNA)、双链RNA(dsRNA)、微RNA(miRNA)或短发夹RNA(shRNA)，其能够介导针对SCD基因的RNA干扰。能够介导针对SCD基因的RNA干扰的核酸分子可以通过本领域已知的方法，例如描述于国际专利公布号WO2003/070885和WO2005/014607以及美国专利公布号US2005/
0256068的那些方法合成。在一些实施方案中，SCD抑制剂是公开于以下的核酸分子：国际专利公布号WO2003/070885或WO2005/014607或者美国专利公布号US2005/0256068，其中每一
者的核酸分子在此通过引用并入。
[2337] 化学术语
[2338] 应理解，本文所用的术语用于描述具体实施方案的目的，而不旨在限制。
[2339] 如本文所用的术语“酰基”表示经由如本文所定义的羰基连接于母体分子基团上的氢或如本文所定义的烷基，并且由以下所例示：甲酰基(即，羧基醛基团)、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基和丁酰基。示例性的未被取代的酰基包含1至6、1至11或1至21个碳。
[2340] 如本文所用的术语“烷基”是指1至20个碳原子(例如，1至16个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子)的支链或直链单价饱和脂肪烃基团。亚烷基是二价烷基。
[2341] 如本文所用的术语“烯基”单独或与其他基团组合时是指具有碳-碳双键且具有2至20个碳原子(例如，2至16个碳原子、2至10个碳原子、2至6个或2个碳原子)的直链或支链烃残基。
[2342] 如本文所用的术语“炔基”单独或与其他基团组合时是指具有碳-碳三键且具有2至20个碳原子(例如，2至16个碳原子、2至10个碳原子、2至6个或2个碳原子)的直链或支链烃残基。
[2343] 如本文所用的术语“氨基”表示–N(RN1)2，其中各RN1独立地为H、OH、NO2、N(RN2)2、SO2ORN2、SO2RN2、SORN2、N-保护基、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、环烷基、酰基(例如，乙酰基、三氟乙酰基或本文所述的其他酰基)，其中这些所列举的RN1基团各自可任选地被取代；或者两个RN1组合以形成亚烷基或亚杂烷基，且其中各RN2独立地为H、烷基或芳基。本发明的氨基可为未被取代的氨基(即–NH2)或被取代的氨基(即–N(RN1)2)。
[2344] 如本文所用的术语“芳基”是指具有至少一个芳族环的6至12个碳原子的芳族单或多碳环基团。此类基团的实例包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2-二氢萘基、茚满基和1H-茚基。
[2345] 如本文所用的术语“芳基烷基”表示被芳基取代的烷基。示例性未被取代的芳基烷基为7至30个碳(例如，7至16或7至20个碳，如C1-6烷基C6-10芳基、C1-10烷基C6-10芳基或C1-20烷基C6-10芳基)，如苄基和苯乙基。在一些实施方案中，烷基和芳基各自可进一步被1、2、3或4个如本文针对个别基团所定义的取代基取代。
[2346] 如本文所用的术语“叠氮基”表示–N3基团。
[2347] 如本文所用的术语“氰基”表示–CN基团。
[2348] 如本文所用的术语“碳环基”是指非芳族C3-12单环、双环或三环结构，其中这些环是由碳原子形成。碳环基结构包括环烷基和不饱和碳环基。
[2349] 如本文所用的术语“环烷基”是指3至10个(优选3至6个)碳原子的饱和、非芳族、单价单碳环或多碳环基团。此术语进一步由以下基团例示：如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基和金刚烷基。
[2350] 如本文所用的术语“卤素”意指氟(fluoro)、氯(chloro)、溴(bromo)或碘(iodo)基团。
[2351] 如本文所用的术语“杂烷基”是指其中一个或多个组成碳原子已被氮、氧或硫替换的如本文所定义的烷基。在一些实施方案中，杂烷基可进一步被1、2、3或4个如本文针对烷基所述的取代基取代。杂烷基的实例是“烷氧基”，其如本文所用，指的是烷基-O-(例如，甲氧基和乙氧基)。亚杂烷基是二价杂烷基。
[2352] 如本文所用的术语“杂烯基”是指其中一个或多个组成碳原子已被氮、氧或硫替换的如本文所定义的烯基。在一些实施方案中，杂烯基可进一步被1、2、3或4个如本文针对烯基所述的取代基取代。杂烯基的实例是“烯氧基”，如本文所用，其指的是烯基-O-。亚杂烯基是二价杂烯基。
[2353] 如本文所用的术语“杂炔基”是指其中一个或多个组成碳原子已被氮、氧或硫替换的如本文所定义的炔基。在一些实施方案中，杂炔基可进一步被1、2、3或4个如本文针对炔基所述的取代基取代。杂炔基的实例是“炔氧基”，如本文所用，其指的是炔基-O-。亚杂炔基是二价杂炔基。
[2354] 如本文所用的术语“杂芳基”是指5至12个原子的芳族单环或多环基团，其具有至少一个芳族环，该芳族环含有1、2或3个选自N、O和S的环杂原子且其余环原子是C。杂芳基的一个或两个环碳原子可被羰基替换。杂芳基的实例是吡啶基、吡唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑基、噁唑基和噻唑基。
[2355] 如本文所用的术语“杂芳基烷基”表示被杂芳基取代的烷基。示例性未被取代的杂芳基烷基为7至30个碳(例如，7至16或7至20个碳，如C1-6烷基C2-9杂芳基、C1-10烷基C2-9杂芳基或C1-20烷基C2-9杂芳基)。在一些实施方案中，烷基和杂芳基各自可进一步被1、2、3或4个如本文针对个别基团所定义的取代基取代。
[2356] 如本文所用的术语“杂环基”表示具有3至12个原子的单环或多环基团，其具有至少一个含有1、2、3或4个选自N、O或S的环杂原子的环，其中环都不是芳族的。杂环基的实例包括但不限于吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基和1,3-二噁烷基。
[2357] 如本文所用的术语“杂环基烷基”表示被杂环基取代的烷基。示例性未被取代的杂环烷基为7至30个碳(例如，7至16或7至20个碳，如C1-6烷基C2-9杂环基、C1-10烷基C2-9杂环基或C1-20烷基C2-9杂环基)。在一些实施方案中，烷基和杂环基各自可进一步被1、2、3或4个如本文针对个别基团所定义的取代基取代。
[2358] 如本文所用的术语“羟基”表示–OH基团。
[2359] 如本文所用的术语“N-保护基”表示在合成期间用于保护氨基免于进行不必要的反应的那些基团。常用的N-保护基公开于Greene，“Protective Groups in Organic
Synthesis,”第3版(John Wiley&Sons、New York、1999)中。N-保护基包括酰基、芳酰基或氨甲酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基；及手性助剂，如保护或未保护的D、L或D,L-氨基酸，如丙氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；含磺酰基的基团，如苯磺酰基和对甲苯磺酰基；氨基甲酸酯形成基团，如苄氧羰基、对氯苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、对溴苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、3,5-二甲氧基苄氧羰基、2,4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧羰基、二苯甲氧基羰基、叔丁氧羰基、二异丙基甲氧羰基、异丙氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧羰基、环戊氧基羰基、金刚烷氧羰基、环己氧羰基和苯基硫代羰基；芳基烷基，如苄基、三苯甲基和苄氧基甲基；及甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基。优选的N-保护基是alloc、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯磺酰基、苄基、叔丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。
Synthesis,”第3版(John Wiley&Sons、New York、1999)中。N-保护基包括酰基、芳酰基或氨甲酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基；及手性助剂，如保护或未保护的D、L或D,L-氨基酸，如丙氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；含磺酰基的基团，如苯磺酰基和对甲苯磺酰基；氨基甲酸酯形成基团，如苄氧羰基、对氯苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、对溴苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、3,5-二甲氧基苄氧羰基、2,4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧羰基、二苯甲氧基羰基、叔丁氧羰基、二异丙基甲氧羰基、异丙氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧羰基、环戊氧基羰基、金刚烷氧羰基、环己氧羰基和苯基硫代羰基；芳基烷基，如苄基、三苯甲基和苄氧基甲基；及甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基。优选的N-保护基是alloc、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯磺酰基、苄基、叔丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。
[2360] 如本文所用的术语“硝基”表示–NO2基团。
[2361] 如本文所用的术语“硫醇”表示–SH基团。
[2362] 烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基(例如，环烷基)、芳基、杂芳基和杂环基可为被取代或未被取代的。除非另有规定，否则当被取代时，一般将存在1至4个取代基。取代基包括例如：芳基(例如，被取代和未被取代的苯基)、碳环基(例如，被取代和未被取代的环烷基)、卤素(例如，氟)、羟基、杂烷基(例如，被取代和未被取代的甲氧基、乙氧基或硫代烷氧基)、杂芳基、杂环基、氨基(例如，NH2或单烷基或二烷基氨基)、叠氮基、氰基、硝基或硫醇。芳基、碳环基(例如，环烷基)、杂芳基和杂环基也可被烷基取代(未被取代和被取代的，如芳基烷基(例如，被取代和未被取代的苄基))。
[2363] 本发明化合物可具有一个或多个不对称碳原子，且可以如下形式存在：光学纯对映异构体、对映异构体如外消旋体的混合物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。例如，可以通过拆分外消旋体、通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)获得光学活
性形式。也就是说，某些所公开的化合物可以各种立体异构形式存在。立体异构体是仅在其空间排列方面不同的化合物。对映异构体是一对立体异构体，其镜像是非重叠的，最常见的原因是其含有充当手性中心的不对称取代的碳原子。“对映异构体”意指一对分子中的一
个，其互为镜像且不能重叠。非对映异构体是不像镜像那样相关的立体异构体，最常见的原因是它们含有两个或更多个不对称取代的碳原子，并且代表一个或多个手性碳原子周围的
取代基的构型。化合物的对映异构体可例如通过使用一种或多种公知的技术和方法(例如
手性色谱法和基于其的分离方法)从外消旋体中分离对映异构体来制备。用于从外消旋混
合物中分离本文所述的化合物的对映异构体的适当技术和/或方法可容易由本领域技术人
员确定。“外消旋体”或“外消旋混合物”意指含有两个对映异构体的化合物，其中此类混合物不显示出光学活性；即，其不能使偏振光的平面旋转。“几何异构体”意指在取代基原子的取向与碳-碳双键、环烷基环或桥接双环系统的关系方面不同的异构体。在碳-碳双键两侧
的原子(除H以外)可呈E(取代基在碳-碳双键的对侧上)或Z(取代基在同一侧上取向)构型。
“R”、“S”、“S*”、“R*”、“E”、“Z”、“顺式”和“反式”指示相对于核心分子的构型。某些所公开的化合物可以阻转异构形式存在。阻转异构体是由于围绕单键的旋转受阻而产生的立体异构
体，其中待旋转的位阻张力障壁足够高以致使构象异构体分离。本发明化合物可通过异构
体特异性合成或从异构体混合物中拆分而制备成单一异构体。常规的拆分技术包括使用光
学活性酸(继之以分级结晶和游离碱再生)形成异构体对的各异构体的游离碱的盐；使用光
学活性胺(继之以分级结晶和游离酸再生)形成异构体对的各异构体的酸式盐；使用光学纯
的酸、胺或醇(继之以色谱分离和手性助剂的除去)形成异构体对的各异构体的酯或酰胺；
或使用各种公知的色谱法拆分起始材料或最终产物的异构体混合物。当所公开的化合物的
立体化学是由结构命名或描绘时，所命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体是至
少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％。当单个对映异构体是由结构命名或描绘时，所命名或描绘的立体异构体是至少60重量％、70重量％、80重量％、
90重量％、99重量％或99.9重量％光学纯的。当单个非对映异构体是由结构命名或描绘时，所命名或描绘的非对映异构体是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％纯的。光学纯度百分比是对映异构体重量在对映异构体重量加上其光学异构
体重量中的比率。非对映异构体重量纯度是一种非对映异构体重量在所有非对映异构体重
量中的比率。当所公开的化合物的立体化学是由结构命名或描绘时，所命名或描绘的立体
异构体相对于其他立体异构体是至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％摩尔分数纯的。
当单个对映异构体是由结构命名或描绘时，所命名或描绘的立体异构体是至少60％、70％、
80％、90％、99％或99.9％摩尔分数纯的。当单个非对映异构体是由结构命名或描绘时，所命名或描绘的非对映异构体是至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％摩尔分数纯的。摩尔分数纯度百分比是对映异构体摩尔数在对映异构体摩尔数加上其光学异构体摩尔数中
的比率。类似地，摩尔分数纯度百分比是非对映异构体摩尔数在非对映异构体摩尔数加上
其异构体摩尔数中的比率。当所公开的化合物通过不指示立体化学的结构命名或描绘且该
化合物具有至少一个手性中心时，应理解该名称或结构包括无相应光学异构体的化合物的
对映异构体、化合物的外消旋混合物或者相对于其相应的光学异构体富含一种对映异构体
的混合物。当所公开的化合物通过不指示立体化学的结构命名或描绘且具有两个或更多个
手性中心时，应理解该名称或结构包括无其他非对映异构体的非对映异构体、无其他非对
映异构体对的许多非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体对的混合物，其中相对于其他非对映异构体富含一种非对映异构体的非对映异构体的混合物或其中相对于
其他非对映异构体富含一种或多种非对映异构体的非对映异构体的混合物。本发明包括所
有这些形式。
性形式。也就是说，某些所公开的化合物可以各种立体异构形式存在。立体异构体是仅在其空间排列方面不同的化合物。对映异构体是一对立体异构体，其镜像是非重叠的，最常见的原因是其含有充当手性中心的不对称取代的碳原子。“对映异构体”意指一对分子中的一
个，其互为镜像且不能重叠。非对映异构体是不像镜像那样相关的立体异构体，最常见的原因是它们含有两个或更多个不对称取代的碳原子，并且代表一个或多个手性碳原子周围的
取代基的构型。化合物的对映异构体可例如通过使用一种或多种公知的技术和方法(例如
手性色谱法和基于其的分离方法)从外消旋体中分离对映异构体来制备。用于从外消旋混
合物中分离本文所述的化合物的对映异构体的适当技术和/或方法可容易由本领域技术人
员确定。“外消旋体”或“外消旋混合物”意指含有两个对映异构体的化合物，其中此类混合物不显示出光学活性；即，其不能使偏振光的平面旋转。“几何异构体”意指在取代基原子的取向与碳-碳双键、环烷基环或桥接双环系统的关系方面不同的异构体。在碳-碳双键两侧
的原子(除H以外)可呈E(取代基在碳-碳双键的对侧上)或Z(取代基在同一侧上取向)构型。
“R”、“S”、“S*”、“R*”、“E”、“Z”、“顺式”和“反式”指示相对于核心分子的构型。某些所公开的化合物可以阻转异构形式存在。阻转异构体是由于围绕单键的旋转受阻而产生的立体异构
体，其中待旋转的位阻张力障壁足够高以致使构象异构体分离。本发明化合物可通过异构
体特异性合成或从异构体混合物中拆分而制备成单一异构体。常规的拆分技术包括使用光
学活性酸(继之以分级结晶和游离碱再生)形成异构体对的各异构体的游离碱的盐；使用光
学活性胺(继之以分级结晶和游离酸再生)形成异构体对的各异构体的酸式盐；使用光学纯
的酸、胺或醇(继之以色谱分离和手性助剂的除去)形成异构体对的各异构体的酯或酰胺；
或使用各种公知的色谱法拆分起始材料或最终产物的异构体混合物。当所公开的化合物的
立体化学是由结构命名或描绘时，所命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体是至
少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％。当单个对映异构体是由结构命名或描绘时，所命名或描绘的立体异构体是至少60重量％、70重量％、80重量％、
90重量％、99重量％或99.9重量％光学纯的。当单个非对映异构体是由结构命名或描绘时，所命名或描绘的非对映异构体是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％纯的。光学纯度百分比是对映异构体重量在对映异构体重量加上其光学异构
体重量中的比率。非对映异构体重量纯度是一种非对映异构体重量在所有非对映异构体重
量中的比率。当所公开的化合物的立体化学是由结构命名或描绘时，所命名或描绘的立体
异构体相对于其他立体异构体是至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％摩尔分数纯的。
当单个对映异构体是由结构命名或描绘时，所命名或描绘的立体异构体是至少60％、70％、
80％、90％、99％或99.9％摩尔分数纯的。当单个非对映异构体是由结构命名或描绘时，所命名或描绘的非对映异构体是至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％摩尔分数纯的。摩尔分数纯度百分比是对映异构体摩尔数在对映异构体摩尔数加上其光学异构体摩尔数中
的比率。类似地，摩尔分数纯度百分比是非对映异构体摩尔数在非对映异构体摩尔数加上
其异构体摩尔数中的比率。当所公开的化合物通过不指示立体化学的结构命名或描绘且该
化合物具有至少一个手性中心时，应理解该名称或结构包括无相应光学异构体的化合物的
对映异构体、化合物的外消旋混合物或者相对于其相应的光学异构体富含一种对映异构体
的混合物。当所公开的化合物通过不指示立体化学的结构命名或描绘且具有两个或更多个
手性中心时，应理解该名称或结构包括无其他非对映异构体的非对映异构体、无其他非对
映异构体对的许多非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体对的混合物，其中相对于其他非对映异构体富含一种非对映异构体的非对映异构体的混合物或其中相对于
其他非对映异构体富含一种或多种非对映异构体的非对映异构体的混合物。本发明包括所
有这些形式。
[2364] 定义
[2365] 术语“α-突触核蛋白”是指其氨基酸序列包含天然存在的野生型α-突触核蛋白的氨基酸序列或由其组成的蛋白质，以及其氨基酸序列包含天然存在的突变体α-突触核蛋白的氨基酸序列或由其组成的蛋白质。α-突触核蛋白也称为突触核蛋白α(SNCA)。人α-突触核蛋白具有NCBI Gene ID NO 6622。α-突触核蛋白被认为是固有无序化蛋白质。天然存在的突变体α-突触核蛋白包括A53T、A30P、E46K、H50Q和G51D。
[2366] 如本文所用，“α-突触核蛋白诱导的毒性”和“α-突触核蛋白介导的毒性”可互换使用，指由于α-突触核蛋白的表达而发生或与之相关的一种或多种细胞功能或结构的减少，损伤或其他异常，生长或活力的降低，或其组合。在酵母细胞的情况下，α-突触核蛋白介导的毒性可表现为生长或活力的降低，例如，降低的活力或无活力，或一种或多种细胞功能或结构的减少，损伤或其他异常，例如内吞作用或囊泡运输的减少，损伤或其他异常。在神经元或神经胶质细胞(例如哺乳动物神经元或神经胶质细胞)的情况下，α-突触核蛋白介导的毒性可表现为生长或活力的降低，例如，降低的活力或无活力，或一种或多种细胞功能或结构的减少，损伤或其他异常。细胞功能包括在细胞中或由细胞自身或与一种或多种其他细胞一起在体外或体内(例如，在体内组织或器官的情况下)进行的任何生物学过程和途径。
在一些实施方案中，细胞功能是内吞作用，囊泡运输，轴突运输，线粒体功能(例如，ATP产生)，神经突向外生长，神经传递，神经发生或维持体内平衡。体内α-突触核蛋白介导的毒性毒性可以以各种程度表现，并且以各种方式表现，从细胞功能失调到死亡。在一些实施方案中，α-突触核蛋白介导的毒性可以通过发展突触核蛋白病或通过增加发展突触核蛋白病的倾向在受试者中得到证实。在一些实施方案中，与正常对照相比，α-突触核蛋白介导的毒性可表现为认知，行为或记忆的减少或缺陷。在一些实施方案中，使哺乳动物细胞接触本文所述的药剂或用本文所述的药剂治疗哺乳动物受试者减轻α-突触核蛋白介导的毒性的一种
或多种表现。
在一些实施方案中，细胞功能是内吞作用，囊泡运输，轴突运输，线粒体功能(例如，ATP产生)，神经突向外生长，神经传递，神经发生或维持体内平衡。体内α-突触核蛋白介导的毒性毒性可以以各种程度表现，并且以各种方式表现，从细胞功能失调到死亡。在一些实施方案中，α-突触核蛋白介导的毒性可以通过发展突触核蛋白病或通过增加发展突触核蛋白病的倾向在受试者中得到证实。在一些实施方案中，与正常对照相比，α-突触核蛋白介导的毒性可表现为认知，行为或记忆的减少或缺陷。在一些实施方案中，使哺乳动物细胞接触本文所述的药剂或用本文所述的药剂治疗哺乳动物受试者减轻α-突触核蛋白介导的毒性的一种
或多种表现。
[2367] 术语“载脂蛋白E(ApoE)”是指其氨基酸序列包含天然存在的野生型ApoE蛋白的氨基酸序列或由其组成的蛋白质，以及其氨基酸序列包含天然存在的等位基因变体ApoE蛋白
的氨基酸序列或由其组成的蛋白质。人APOE具有NCBI Gene ID NO 348。APOE在人类中具有三种常见等位基因：APOEε2(频率～8％)，APOEε3(频率～80％)和APOEε4(频率～14％)。由三种常见APOE等位基因编码的蛋白质在位于成熟蛋白质的112和158位的两个氨基酸上不
同。ApoE2在残基112和158处具有半胱氨酸；ApoE3在残基112处具有半胱氨酸，在残基158处具有精氨酸；和ApoE4在残基112和158处具有精氨酸。人ApoE蛋白天然地合成为317个氨基
酸的前体多肽，包括18个氨基酸的信号序列，其被切割以产生成熟的299个氨基酸的多肽。
人ApoE3前体多肽的序列在NCBI RefSeq Acc.No.NP_000032.1下发现。天然存在的ApoE突
变体包括ApoE4(L28P)，其赋予载体增加的迟发性AD风险，该风险即使在针对ApoE4本身的
作用进行调整后仍然显著(Kamboh et al.Neurosci Lett.263(2-3):129-32,1999)。其他
变体包括E13K、R136C、G196S、Q248E、R251G和G278W(Tindale et al.,Neurobiology of Aging 35,727e1-727e3,2014)。
的氨基酸序列或由其组成的蛋白质。人APOE具有NCBI Gene ID NO 348。APOE在人类中具有三种常见等位基因：APOEε2(频率～8％)，APOEε3(频率～80％)和APOEε4(频率～14％)。由三种常见APOE等位基因编码的蛋白质在位于成熟蛋白质的112和158位的两个氨基酸上不
同。ApoE2在残基112和158处具有半胱氨酸；ApoE3在残基112处具有半胱氨酸，在残基158处具有精氨酸；和ApoE4在残基112和158处具有精氨酸。人ApoE蛋白天然地合成为317个氨基
酸的前体多肽，包括18个氨基酸的信号序列，其被切割以产生成熟的299个氨基酸的多肽。
人ApoE3前体多肽的序列在NCBI RefSeq Acc.No.NP_000032.1下发现。天然存在的ApoE突
变体包括ApoE4(L28P)，其赋予载体增加的迟发性AD风险，该风险即使在针对ApoE4本身的
作用进行调整后仍然显著(Kamboh et al.Neurosci Lett.263(2-3):129-32,1999)。其他
变体包括E13K、R136C、G196S、Q248E、R251G和G278W(Tindale et al.,Neurobiology of Aging 35,727e1-727e3,2014)。
[2368] 如本文所用，“ApoE诱导的毒性”和“ApoE介导的毒性”可互换使用，指一种或多种细胞功能或结构的减少，损伤或其他异常，生长或活力的降低，或其组合，由于ApoE蛋白的表达而发生或与之相关。在酵母细胞的情况下，ApoE介导的毒性可以表现为生长或活力的降低，例如，降低的活力或无活力，或一种或多种细胞功能或结构的减少，损伤或其他异常，例如内吞作用或囊泡运输的减少，损伤或其他异常。在神经元或神经胶质细胞(例如哺乳动物神经元或神经胶质细胞)的情况下，ApoE介导的毒性可表现为生长或活力的降低，例如，降低的活力或无活力，或一种或多种细胞功能或结构的减少，损伤或其他异常。细胞功能包括在细胞中或由细胞自身或与一种或多种其他细胞一起在体外或体内(例如，在体内组织
或器官的情况下)进行的任何生物学过程和途径。在一些实施方案中，细胞功能是内吞作
用，囊泡运输，轴突运输，线粒体功能(例如，ATP产生)，神经突向外生长，神经传递，神经发生或维持体内平衡。体内ApoE介导的毒性可以以各种程度表现，并且以各种方式表现，从细胞功能失调到死亡。在一些实施方案中，ApoE介导的毒性可以通过ApoE介导的疾病(或ApoE介导的疾病的一种或多种症状或体征)的发展或通过在表达特定ApoE同种型的受试者中发
展ApoE介导的疾病的倾向增加而在受试者中得到证实。在一些实施方案中，与正常对照相
比，ApoE介导的毒性可以至少部分地表现为淀粉样蛋白β聚集体的形成，沉积，积聚或持久性的增加或淀粉样蛋白β介导的毒性的增加。在一些实施方案中，ApoE介导的毒性可表现为与正常对照相比认知，行为或记忆的减少或缺陷。在一些实施方案中，使哺乳动物细胞接触本文所述的药剂或用本文所述的药剂治疗哺乳动物受试者减轻ApoE介导的毒性的一种或
多种表现。
或器官的情况下)进行的任何生物学过程和途径。在一些实施方案中，细胞功能是内吞作
用，囊泡运输，轴突运输，线粒体功能(例如，ATP产生)，神经突向外生长，神经传递，神经发生或维持体内平衡。体内ApoE介导的毒性可以以各种程度表现，并且以各种方式表现，从细胞功能失调到死亡。在一些实施方案中，ApoE介导的毒性可以通过ApoE介导的疾病(或ApoE介导的疾病的一种或多种症状或体征)的发展或通过在表达特定ApoE同种型的受试者中发
展ApoE介导的疾病的倾向增加而在受试者中得到证实。在一些实施方案中，与正常对照相
比，ApoE介导的毒性可以至少部分地表现为淀粉样蛋白β聚集体的形成，沉积，积聚或持久性的增加或淀粉样蛋白β介导的毒性的增加。在一些实施方案中，ApoE介导的毒性可表现为与正常对照相比认知，行为或记忆的减少或缺陷。在一些实施方案中，使哺乳动物细胞接触本文所述的药剂或用本文所述的药剂治疗哺乳动物受试者减轻ApoE介导的毒性的一种或
多种表现。
[2369] “确定蛋白质水平”是指通过本领域已知的方法直接或间接检测蛋白质或mRNA。“直接确定”意指进行过程(例如，对样品进行测定或测试或“分析样品”，如该术语在本文中定义的那样)以获得物理实体或值。“间接确定”是指从另一方或来源(例如，直接获得物理实体或值的第三方实验室)接收物理实体或值。测量蛋白质水平的方法通常包括但不限于
蛋白质印迹，免疫印迹，酶联免疫吸附试验(ELISA)，放射免疫分析(RIA)，免疫沉淀，免疫荧光，表面等离子体共振，化学发光，荧光偏振，磷光，免疫组化分析，基质辅助激光解吸/电离飞行时间(MALDI-TOF)质谱，液相色谱(LC)-质谱，微量计，显微镜，荧光激活细胞分选
(FACS)和流式细胞术，以及基于蛋白质的性质(包括但不限于酶活性或与其他蛋白质配偶
体的相互作用)的测定。测量mRNA水平的方法是本领域已知的。
蛋白质印迹，免疫印迹，酶联免疫吸附试验(ELISA)，放射免疫分析(RIA)，免疫沉淀，免疫荧光，表面等离子体共振，化学发光，荧光偏振，磷光，免疫组化分析，基质辅助激光解吸/电离飞行时间(MALDI-TOF)质谱，液相色谱(LC)-质谱，微量计，显微镜，荧光激活细胞分选
(FACS)和流式细胞术，以及基于蛋白质的性质(包括但不限于酶活性或与其他蛋白质配偶
体的相互作用)的测定。测量mRNA水平的方法是本领域已知的。
[2370] 在本发明方法的实践中，经由本领域中已知的任何常规和可接受的方法单独或组合施用“有效量”的任何一种本发明化合物或任何本发明化合物的组合或其药学上可接受
的盐。
的盐。
[2371] “水平”是指与参考相比的蛋白质或mRNA的水平。如本文所定义，参考可以是任何有用的参考。蛋白质的“降低的水平”或“增加的水平”意指与参考相比，蛋白质水平的降低或增加(例如，降低或增加约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约150％、约200％、约300％、约400％、约500％、或更多；与参考相比降低或增加多于约10％、约15％、约20％、约50％、约75％、约100％、或约200％；降低或增加少于约0.01倍、约0.02倍、约0.1倍、约0.3倍、约0.5倍、约0.8倍、或更少；或增加到超过约1.2倍、约1.4倍、约1.5倍、约1.8倍、约2.0倍、约3.0倍、约3.5倍、约4.5倍、约5.0倍、约10倍、约15倍、约20倍、约30倍、约40倍、约50倍、约100倍、约1000倍或更多)。蛋白质水平可以以质量/体积(例如，g/dL，mg/mL，μg/mL，ng/mL)或相对于样品中总蛋白质或mRNA的百分比表示。
[2372] 如本文所用的术语“药物组合物”表示含有用药学上可接受的赋形剂配制的本文所述的化合物的组合物，并且是在政府管理机构的批准下作为用于治疗哺乳动物的疾病的
治疗方案的一部分制造或销售。药物组合物可被配制成例如用于以单位剂型(例如，片剂、胶囊、囊片、明胶胶囊或糖浆剂)口服施用；用于局部施用(例如，作为霜剂、凝胶、洗剂或膏剂)；用于静脉内施用(例如，作为不含微粒栓子并且在适于静脉内使用的溶剂系统中的无
菌溶液)；或以任何其他药学上可接受的制剂配制。
治疗方案的一部分制造或销售。药物组合物可被配制成例如用于以单位剂型(例如，片剂、胶囊、囊片、明胶胶囊或糖浆剂)口服施用；用于局部施用(例如，作为霜剂、凝胶、洗剂或膏剂)；用于静脉内施用(例如，作为不含微粒栓子并且在适于静脉内使用的溶剂系统中的无
菌溶液)；或以任何其他药学上可接受的制剂配制。
[2373] “神经变性病症”是指以神经元的数量(例如，通过细胞死亡)，结构和/或功能的进行性丧失为特征的病症。在某些情况下，神经变性疾病可能与蛋白质错误折叠，蛋白质降解缺陷，遗传缺陷，程序性细胞死亡，膜损伤或其他过程相关。示例性，非限制性神经变性病症包括AD，PD，ApoE相关的神经变性病症，阿尔佩斯病，共济失调性毛细血管扩张症，卡纳万病，科凯恩综合征，皮质基底节变性，肯尼迪病，克拉伯病，Pelizaeus-Merzbacher病，原发性侧索硬化症，雷夫叙姆病，桑德霍夫病，席尔德病，Steele-Richardson-Olszewski病，脊髓痨，血管性痴呆和Guillain-Barre综合征。
[2374] “ApoE相关的神经变性病症”是指与ApoE蛋白(例如ApoE4)相关和/或至少部分由其介导的神经变性病症。示例性的ApoE相关神经变性病症包括例如阿尔茨海默氏病(AD)，
路易体痴呆(DLB；也称为“路易体痴呆”)，轻度认知缺损(MCI)，额颞叶痴呆(FTD)，脑淀粉样血管病(CAA)，CAA相关的脑出血，血管性认知缺损，帕金森氏病(PD)，多发性硬化(MS)，创伤性脑损伤(TBI)或脆性X相关性震颤/共济失调综合征。
路易体痴呆(DLB；也称为“路易体痴呆”)，轻度认知缺损(MCI)，额颞叶痴呆(FTD)，脑淀粉样血管病(CAA)，CAA相关的脑出血，血管性认知缺损，帕金森氏病(PD)，多发性硬化(MS)，创伤性脑损伤(TBI)或脆性X相关性震颤/共济失调综合征。
[2375] 如本文所用，“神经病症”是指神经系统，例如中枢神经系统(CNS)病症。神经病症的实例包括但不限于蛋白病(例如，突触核蛋白病，τ蛋白病，朊病毒病和淀粉样变性病(例如，Aβ-淀粉样变性病)和/或神经变性病症(例如ApoE相关的神经变性病症)。
[2376] 应理解，上述列举并非包括一切，并且病症或疾病可属于不同类别。例如，阿尔茨海默氏病可以被认为是神经变性疾病，蛋白病，并且在某些情况下，也可以被认为是突触核蛋白病。同样，帕金森氏病可被认为是神经变性疾病和蛋白病。
[2377] 如本文所用的“药学上可接受的赋形剂”是指除本文所述的化合物以外(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的媒介物)并在患者中具有实质上无毒和非炎特性的任何成分。
赋形剂可包括例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(着色)、润肤剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、香料、助滑剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂和水合水。示例性赋形剂包括但不限于：丁基化羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二元)、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交联聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、蛋氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶凝淀粉、对羟苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、淀粉羟基乙酸钠、山梨醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。
赋形剂可包括例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(着色)、润肤剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、香料、助滑剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂和水合水。示例性赋形剂包括但不限于：丁基化羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二元)、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交联聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、蛋氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶凝淀粉、对羟苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、淀粉羟基乙酸钠、山梨醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。
[2378] 如本文所用，术语“药学上可接受的盐”意指式(I)化合物的任何药学上可接受的盐。例如，本文所述的任何化合物的药学上可接受的盐包括在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触而无不当的毒性、刺激、过敏反应且与合理的利益/风险比率相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域中公知的。例如，药学上可接受的盐描述于：Berge等人,J.Pharmaceutical Sciences 66:1-19,1977及Pharmaceutical Salts:Properties,
Selection,and Use,(编者P.H.Stahl和C.G.Wermuth),Wiley-VCH,2008中。盐可在本文所
述的化合物的最终分离和纯化期间原位制备或通过使游离碱基团与合适的有机酸反应而
单独制备。
Selection,and Use,(编者P.H.Stahl和C.G.Wermuth),Wiley-VCH,2008中。盐可在本文所
述的化合物的最终分离和纯化期间原位制备或通过使游离碱基团与合适的有机酸反应而
单独制备。
[2379] 本发明化合物可具有可电离基团，从而能制备成药学上可接受的盐。这些盐可以是包括无机酸或有机酸的酸加成盐，或在本发明化合物的酸性形式的情况下，可从无机碱
或有机碱制备所述盐。化合物经常被制备成或用作药学上可接受的盐，被制备成药学上可
接受的酸或碱的加成物。合适的药学上可接受的酸和碱及用于制备合适的盐的方法是本领
域中公知的。盐可从包括无机及有机酸和碱的药学上可接受的无毒酸和碱制备。
或有机碱制备所述盐。化合物经常被制备成或用作药学上可接受的盐，被制备成药学上可
接受的酸或碱的加成物。合适的药学上可接受的酸和碱及用于制备合适的盐的方法是本领
域中公知的。盐可从包括无机及有机酸和碱的药学上可接受的无毒酸和碱制备。
[2380] 代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。代表性碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙和镁，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺和乙胺。
[2381] “蛋白病”是一种病症，其特征在于蛋白质的结构异常(例如，蛋白质错误折叠和/或蛋白质聚集)，其破坏受试者的细胞，组织和/或器官的功能。在某些情况下，错误折叠会导致蛋白质通常功能的丧失。在其他情况下，错误折叠的蛋白质可以获得毒性功能。在某些情况下，通过暴露于已经折叠成致病构象的相同(或类似)蛋白质(例如淀粉样蛋白β，τ，α-突触核蛋白，超氧化物歧化酶-1(SOD-1)，聚谷氨酰胺，朊病毒和TAR DNA结合蛋白-43(TDP-43))可以诱导蛋白质具有结构异常。示例性，非限制性蛋白病包括AD，帕金森氏病，亚历山大病，肌萎缩侧索硬化症(ALS)，朊病毒病(例如，Creutzfeldt-Jakob病)，亨廷顿病，
Machado-Joseph病，皮克氏病或额颞叶痴呆。
Machado-Joseph病，皮克氏病或额颞叶痴呆。
[2382] “参考”是指用于比较与神经病症相关的蛋白质或mRNA水平的任何有用参考。参考可以是用于比较目的的任何样品，标准，标准曲线或水平。参考可以是正常参考样品或参考标准或水平。“参考样品”可以是，例如，对照，例如预定的阴性对照值，例如“正常对照”或取自相同受试者的先前样品；来自正常健康受试者的样品，例如正常细胞或正常组织；来自没有神经病症的受试者的样品(例如，细胞或组织)；来自被诊断患有心脏动脉瘤或狭窄的受试者的样品；来自受过神经病症治疗的受试者的样品；或已知正常浓度的纯化蛋白质(例
如，本文所述的任何一种)样品。“参考标准或水平”是指从参考样品得到的值或数字。“正常对照值”是指示非疾病状态的预定值，例如，健康对照受试者中预期的值。通常，正常对照值表示为范围(“在X和Y之间”)，高阈值(“不高于X”)或低阈值(“不低于X”)。具有特定生物标志物的正常对照值内的测量值的受试者通常被称为对于该生物标志物而言“在正常限度
内”。正常参考标准或水平可以是源自没有神经病症的正常受试者的值或数字。在优选的实施方案中，参考样品，标准或水平通过以下标准中的至少一个与样品受试者样品匹配：年
龄，体重，性别，疾病阶段和总体健康。在正常参考范围内纯化蛋白质(例如本文所述的任何一种)水平的标准曲线也可用作参考。
如，本文所述的任何一种)样品。“参考标准或水平”是指从参考样品得到的值或数字。“正常对照值”是指示非疾病状态的预定值，例如，健康对照受试者中预期的值。通常，正常对照值表示为范围(“在X和Y之间”)，高阈值(“不高于X”)或低阈值(“不低于X”)。具有特定生物标志物的正常对照值内的测量值的受试者通常被称为对于该生物标志物而言“在正常限度
内”。正常参考标准或水平可以是源自没有神经病症的正常受试者的值或数字。在优选的实施方案中，参考样品，标准或水平通过以下标准中的至少一个与样品受试者样品匹配：年
龄，体重，性别，疾病阶段和总体健康。在正常参考范围内纯化蛋白质(例如本文所述的任何一种)水平的标准曲线也可用作参考。
[2383] 如本文所用，术语“受试者”是指例如出于实验、诊断、预防和/或治疗目的可施用根据本发明的组合物的任何生物。典型的受试者包括任何动物(例如，哺乳动物，如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和人)。受试者可以寻求或需要治疗、要求治疗、正在接受治疗、未来将要接受治疗，或为因特定的疾病或病状而在受过训练的专业人员护理下的人或动物。
[2384] “突触核蛋白病”是以中枢神经系统(例如神经元或神经胶质细胞)中α-突触核蛋白聚集体的错误折叠和/或异常积聚为特征的病症。示例性的非限制性突触核蛋白病包括
帕金森氏病(PD)，路易体痴呆，纯自主神经衰竭，多系统萎缩，偶发路易体病，泛酸激酶相关神经变性，阿尔茨海默氏病，唐氏综合征，戈谢病或关岛型帕金森-痴呆综合征。
帕金森氏病(PD)，路易体痴呆，纯自主神经衰竭，多系统萎缩，偶发路易体病，泛酸激酶相关神经变性，阿尔茨海默氏病，唐氏综合征，戈谢病或关岛型帕金森-痴呆综合征。
[2385] 如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”或“治疗(treating)”意指治疗性治疗和预防性或防治性措施，其中目标是预防或减缓(减轻)不希望有的生理病状、病症或疾病，或获得有益的或希望的临床结果。有益的或希望的临床结果包括但不限于：症状的减轻；病状、病症或疾病程度的降低；病状、病症或疾病状态的稳定(即不恶化)；病状、病症或疾病发作的延迟或进展延缓；病状、病症或疾病状态的改善或缓解(部分或全部)，不论是可检测还是不可检测的；至少一个可测量的身体参数的改善，不一定可由患者觉察；或病状、病症或疾病的增强或改善。治疗包括引起临床上显著的响应，而没有过度的副作用水
平。治疗还包括与未接受治疗所预期的存活相比，延长存活。
平。治疗还包括与未接受治疗所预期的存活相比，延长存活。
[2388] 图1A和1B是示出了通过经由与载脂蛋白E4(ApoE4)阿尔茨海默氏病酵母模型中的毒性挽救相同的机制而出现的1,2,4-噁二唑进行生长抑制的图。(图1A)化合物1(代表性1,
2,4-噁二唑)是在ApoE4(上部)和对照(下部)非诱导条件下以12点剂量(x轴)绘出。Y轴示出
了原始OD600。化合物1在ApoE4模型中显示出钟形剂量响应曲线(DRC)。挽救在仅超过最大功效(Emax)的浓度下降低。在对照条件(下图)下，生长在此相同浓度下降低。(图1B)在34种测试的1,2,4-噁二唑中相关的Emax(在ApoE4中挽救)与生长抑制(在对照条件下)之间的关
系。ApoE4的最大挽救剂量(EC100)示于y轴上且在对照条件下的最小抑制剂量(IC100)示于
x轴上。此相关性表明生长抑制是由挽救ApoE4毒性的相同中靶活性引起。
2,4-噁二唑)是在ApoE4(上部)和对照(下部)非诱导条件下以12点剂量(x轴)绘出。Y轴示出
了原始OD600。化合物1在ApoE4模型中显示出钟形剂量响应曲线(DRC)。挽救在仅超过最大功效(Emax)的浓度下降低。在对照条件(下图)下，生长在此相同浓度下降低。(图1B)在34种测试的1,2,4-噁二唑中相关的Emax(在ApoE4中挽救)与生长抑制(在对照条件下)之间的关
系。ApoE4的最大挽救剂量(EC100)示于y轴上且在对照条件下的最小抑制剂量(IC100)示于
x轴上。此相关性表明生长抑制是由挽救ApoE4毒性的相同中靶活性引起。
[2389] 图2A和2B是示出了外源油酸逆转由靶向Ole1/SCD的1,2,4-噁二唑造成的生长抑制和模型挽救的图。通过在微板读数器中读取OD600来测量生长并且针对溶剂对照DMSO样品进行归一化。(图2A)通过靶向Ole1/SCD的1,2,4-噁二唑引起的菌株GM yap1 flr1的生长抑
制(24h)受到0.5mM外源油酸/棕榈油酸的逆转，其不影响由其他化合物引起的生长抑制(黑
点表示所测试的其他支架)。绘制了在33nM至33μM剂量范围中的最大生长抑制。(图2B)由1,
2,4-噁二唑引起的酵母α-突触核蛋白(“aSyn”)模型的挽救(40h)受到0.5mM外源油酸/棕榈油酸的逆转，其不影响其他支架引起的挽救。绘制了在33nM至33μM剂量范围中的最大模型挽救。
制(24h)受到0.5mM外源油酸/棕榈油酸的逆转，其不影响由其他化合物引起的生长抑制(黑
点表示所测试的其他支架)。绘制了在33nM至33μM剂量范围中的最大生长抑制。(图2B)由1,
2,4-噁二唑引起的酵母α-突触核蛋白(“aSyn”)模型的挽救(40h)受到0.5mM外源油酸/棕榈油酸的逆转，其不影响其他支架引起的挽救。绘制了在33nM至33μM剂量范围中的最大模型挽救。
[2390] 图3A和3B是示出了酵母OLE1中的点突变赋予对由1,2,4-噁二唑引起的生长抑制和α-突触核蛋白模型挽救的抗性的图。通过在微板读数器中读取OD600来测量生长。(图3A)使缺失OLE1的染色体拷贝并且表达来自基于pRS316的质粒的OLE1(野生型)、ole1P123T或
ole1E188Q突变体的酵母细胞在完全合成培养基(CSM)-葡萄糖培养基中在1,2,4-噁二唑化
合物2的所指示剂量下生长24h。相对于用溶剂对照二甲亚砜(DMSO)处理的样品(设为“1”)对生长进行归一化。(图3B)使缺失OLE1的染色体拷贝并且表达来自基于pRS316的质粒的
OLE1(野生型)、ole1P123T或ole1E188Q突变体的酵母细胞在CSM-半乳糖培养基(诱导α-突
触核蛋白的表达)中在1,2,4-噁二唑化合物2的所指示剂量下生长40h。相对于用溶剂对照
DMSO处理的样品(其中挽救被设为“1”)对生长进行归一化。
ole1E188Q突变体的酵母细胞在完全合成培养基(CSM)-葡萄糖培养基中在1,2,4-噁二唑化
合物2的所指示剂量下生长24h。相对于用溶剂对照二甲亚砜(DMSO)处理的样品(设为“1”)对生长进行归一化。(图3B)使缺失OLE1的染色体拷贝并且表达来自基于pRS316的质粒的
OLE1(野生型)、ole1P123T或ole1E188Q突变体的酵母细胞在CSM-半乳糖培养基(诱导α-突
触核蛋白的表达)中在1,2,4-噁二唑化合物2的所指示剂量下生长40h。相对于用溶剂对照
DMSO处理的样品(其中挽救被设为“1”)对生长进行归一化。
[2391] 图4是示出了ole1Δ缺失突变体对1,2,4-噁二唑而不是其他化合物的生长抑制效应有抗性的图。示出了酵母提取物-胨-葡萄糖(YPD)培养基中ole1Δ缺失菌株的24小时生
长(表示为原始OD600)，其中药物是以所指示浓度添加。
长(表示为原始OD600)，其中药物是以所指示浓度添加。
[2392] 图5是示出了通过缺失MGA2造成OLE1表达减少从而挽救ApoE4酵母模型生长的图。表达ApoE4的酵母细胞缺失MGA2基因并且评价其随时间的生长(与其等基因的MGA2野生型
对应物相比)。通过OD600评价生长。如所指示，将0.08或0.32mM的油酸和棕榈油酸(各自)添加到0.01％吐温(最终)中的生长培养基中。
对应物相比)。通过OD600评价生长。如所指示，将0.08或0.32mM的油酸和棕榈油酸(各自)添加到0.01％吐温(最终)中的生长培养基中。
[2393] 图6是示出了商用Scd抑制剂在酵母中靶向人SCD1/SCD5的一系列图。用四种商用Scd抑制剂以所指示浓度处理仅在酵母OLE1或人SCD1或SCD5上存活的酵母。数据表示为
DMSO处理条件的百分比。所有四种化合物都有效降低表达SCD1的酵母和表达SCD5的酵母而
不是表达Ole1的菌株的生长。此生长抑制受到油酸/棕榈油酸竞争的逆转，类似于图2A和2B中所示的结果。
DMSO处理条件的百分比。所有四种化合物都有效降低表达SCD1的酵母和表达SCD5的酵母而
不是表达Ole1的菌株的生长。此生长抑制受到油酸/棕榈油酸竞争的逆转，类似于图2A和2B中所示的结果。
[2394] 图7是示出了1,2,4-噁二唑靶向人SCD1和SCD5的一系列图。用五种代表性1,2,4-噁二唑和放线菌酮毒性对照以log10 x轴上所指示的浓度处理表达酵母OLE1或人SCD1或
SCD5的三个“SCD”菌株。y轴指示DMSO处理条件的百分比。所有1,2,4-噁二唑化合物均有效抑制表达Ole1的酵母并且示出了SCD1或SCD5酵母菌株的可变生长抑制。这些数据证实，1,
2,4-噁二唑靶向人类蛋白质并且使Scd抑制与神经变性疾病模型的挽救相关联。大约一半
的所有(250种)测试的1,2,4-噁二唑以受到油酸/棕榈油酸处理逆转的方式抑制SCD1或
SCD5。环己酰胺，即一种翻译抑制剂(左上图)，以相同效力抑制所有三种菌株的生长，表明生长抑制的差异是由于靶向人类蛋白质。
SCD5的三个“SCD”菌株。y轴指示DMSO处理条件的百分比。所有1,2,4-噁二唑化合物均有效抑制表达Ole1的酵母并且示出了SCD1或SCD5酵母菌株的可变生长抑制。这些数据证实，1,
2,4-噁二唑靶向人类蛋白质并且使Scd抑制与神经变性疾病模型的挽救相关联。大约一半
的所有(250种)测试的1,2,4-噁二唑以受到油酸/棕榈油酸处理逆转的方式抑制SCD1或
SCD5。环己酰胺，即一种翻译抑制剂(左上图)，以相同效力抑制所有三种菌株的生长，表明生长抑制的差异是由于靶向人类蛋白质。
[2395] 图8A-8D是示出了用1,2,4-噁二唑化合物2处理酵母细胞抑制脂质去饱和作用的图。用所指示剂量的1,2,4-噁二唑化合物2处理指数式生长的野生型酵母细胞持续所指示
时间，之后细胞溶解，脂质提取，并且通过总LC-MS/MS图谱来分析。1.5h和8h之后最丰富的饱和脂质磷脂酰胆碱26:0的相对丰度(总细胞脂质信号的百分率)分别示于图8A和8B中。在
1.5h和8h药物处理之后，具有2个或更多个不饱和度的最丰富脂质磷脂酰胆碱16:1；18:1的相对丰度分别示于图8C和8D中。数据显示，在用化合物2处理8h之后饱和脂质磷脂酰胆碱
26:0的丰度的>300倍增加，而不饱和脂质磷脂酰胆碱16:1,18:1的丰度减小到＜1/12，表明化合物2阻断细胞脂肪酸去饱和酶活性(Ole1是酵母唯一的脂肪酸去饱和酶)。
时间，之后细胞溶解，脂质提取，并且通过总LC-MS/MS图谱来分析。1.5h和8h之后最丰富的饱和脂质磷脂酰胆碱26:0的相对丰度(总细胞脂质信号的百分率)分别示于图8A和8B中。在
1.5h和8h药物处理之后，具有2个或更多个不饱和度的最丰富脂质磷脂酰胆碱16:1；18:1的相对丰度分别示于图8C和8D中。数据显示，在用化合物2处理8h之后饱和脂质磷脂酰胆碱
26:0的丰度的>300倍增加，而不饱和脂质磷脂酰胆碱16:1,18:1的丰度减小到＜1/12，表明化合物2阻断细胞脂肪酸去饱和酶活性(Ole1是酵母唯一的脂肪酸去饱和酶)。
[2396] 图9示出了通过抗性突变体的基因组测序所鉴定的OLE1突变，其赋予对1,2,4-噁二唑的生长抑制的抗性。将细胞接种于含有10μM 1,2,4-噁二唑化合物3的培养基上，并分离显现的抗性集落，并且从突变体和亲代药物敏感性对照菌株制备基因组DNA。将基因组
DNA序列与参考酿酒酵母比对，并且鉴定1,2,4-噁二唑抗性突变体中的独特突变。示出了突变的位置、其所编码的氨基酸变化及化合物3的抗性倍数(最小抑制浓度的升高)。
DNA序列与参考酿酒酵母比对，并且鉴定1,2,4-噁二唑抗性突变体中的独特突变。示出了突变的位置、其所编码的氨基酸变化及化合物3的抗性倍数(最小抑制浓度的升高)。
[2397] 图10是显示U2OS细胞中Rab1共表达挽救细胞ATP水平的α-突触核蛋白依赖性降低的图。用无质粒(模拟物)、2μg空质粒对照(pcDNA)或2μgα-突触核蛋白(ASYN)转染U2OS细胞。U2OS细胞也用2μgα-突触核蛋白结合0.5或0.25μg哺乳动物Rab1a(mRab1a)共转染。在所有样品中将ATP水平归一化，将Mock对照设定为100％。条形描绘了三次重复测定的平均值；
误差条表示标准偏差。单向方差分析(ANOVA)用于评估单独的pcDNA，单独的α-突触核蛋白或α-突触核蛋白与mRab1a的组合之间的差异，使用Bonferroni事后检验来调整多重比较
(***p 0.001，****p 0.0001)。
误差条表示标准偏差。单向方差分析(ANOVA)用于评估单独的pcDNA，单独的α-突触核蛋白或α-突触核蛋白与mRab1a的组合之间的差异，使用Bonferroni事后检验来调整多重比较
(***p 0.001，****p 0.0001)。
[2398] 图11A和11B是显示U2OS细胞和诱导的多能干细胞(iPSC)衍生的人神经元表达SCD1和SCD5的图。(图11A)从具有α-突触核蛋白基因三倍体(S3)的患者获得的iPSC细胞衍
生的分化的人神经元、U2OS细胞和大鼠PC-12细胞中提取总RNA。进行定量逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)以定量人SCD1(hSCD1)和人SCD5(hSCD5)的mRNA水平。所有样品按在U2OS细胞
中hSCD1水平(其设定为1.0)归一化。条形描绘了重复三次测定的平均值；误差条表示标准
偏差。(图11B)S3神经元和U2OS细胞中SCD1蛋白水平的分析。通过用对人SCD1特异的抗体进行免疫印迹分析来自S3和U2OS细胞的蛋白质提取物。用针对β-微管蛋白的抗体作为加载对照探测重复的免疫印迹。
生的分化的人神经元、U2OS细胞和大鼠PC-12细胞中提取总RNA。进行定量逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)以定量人SCD1(hSCD1)和人SCD5(hSCD5)的mRNA水平。所有样品按在U2OS细胞
中hSCD1水平(其设定为1.0)归一化。条形描绘了重复三次测定的平均值；误差条表示标准
偏差。(图11B)S3神经元和U2OS细胞中SCD1蛋白水平的分析。通过用对人SCD1特异的抗体进行免疫印迹分析来自S3和U2OS细胞的蛋白质提取物。用针对β-微管蛋白的抗体作为加载对照探测重复的免疫印迹。
[2399] 图12A和12B显示用siRNA敲低SCD5表达挽救U2OS细胞中的α-突触核蛋白毒性。用空载体对照(“pcDNA”)或α-突触核蛋白(“α-突触核蛋白/pcDNA”)与乱序(SCR)siRNA对照(50nM)或人SCD5 siRNA(10、25或50nM)组合转染U2OS细胞。(图12A)通过评估ATP水平在转
染后48小时评估细胞健康。将α-突触核蛋白加SCR siRNA中的细胞毒性设定为测定的底限
(floor)，然后将所有样品按具有SCD5 siRNA的pcDNA(设定为100％)归一化以计算归一化
的挽救百分比。条形描绘了重复三次测定的平均值；误差条表示标准偏差。双尾t检验用于比较对照条件与SCR或SCD5 siRNA(*p 0.05)。通过ANOVA与Dunnett事后检验一起分析用α-突触核蛋白转染的细胞以校正多重比较(**p 0.01，****p 0.0001)。显示了每种α-突触核蛋白加SCD5 siRNA浓度与α-突触核蛋白加SCR对照相比较的对比的显著性。(图12B)利用定量RT-PCR确认SCD5 mRNA的水平。显示的值是24小时时相对于SCR对照的SCD5 mRNA水平的
倍数变化。
染后48小时评估细胞健康。将α-突触核蛋白加SCR siRNA中的细胞毒性设定为测定的底限
(floor)，然后将所有样品按具有SCD5 siRNA的pcDNA(设定为100％)归一化以计算归一化
的挽救百分比。条形描绘了重复三次测定的平均值；误差条表示标准偏差。双尾t检验用于比较对照条件与SCR或SCD5 siRNA(*p 0.05)。通过ANOVA与Dunnett事后检验一起分析用α-突触核蛋白转染的细胞以校正多重比较(**p 0.01，****p 0.0001)。显示了每种α-突触核蛋白加SCD5 siRNA浓度与α-突触核蛋白加SCR对照相比较的对比的显著性。(图12B)利用定量RT-PCR确认SCD5 mRNA的水平。显示的值是24小时时相对于SCR对照的SCD5 mRNA水平的
倍数变化。
[2400] 图13是显示用CAY10566抑制SCD挽救细胞ATP水平的α-突触核蛋白依赖性降低的图。将U2OS细胞用α-突触核蛋白转染，然后用DMSO作为对照(ASYN)或滴定可商购的SCD抑制剂CAY10566进行处理。在转染/处理后72小时评估细胞ATP水平。将ATP水平按设定为100％
的DMSO对照归一化。条形描绘了重复三次测定的平均值；误差条表示标准偏差。使用单向
ANOVA评估与DMSO对照相比CAY10566处理效果，使用Bonferroni事后检验来调整多重比较
(*p0.05，**p0.01)。
的DMSO对照归一化。条形描绘了重复三次测定的平均值；误差条表示标准偏差。使用单向
ANOVA评估与DMSO对照相比CAY10566处理效果，使用Bonferroni事后检验来调整多重比较
(*p0.05，**p0.01)。
[2401] 图14是显示用CAY10566抑制SCD减少转染的大鼠皮质神经元中α-突触核蛋白(A53T)依赖性神经突变性的图。用编码RFP(神经突示踪物)的荧光报告质粒和对照质粒
(空)或含有具有A53T突变的α-突触核蛋白的质粒共转染大鼠皮质神经元的原代培养物，并用溶媒(DMSO)或所示从10nM降到10pM的CAY10566滴定处理。通过RFP信号每6小时跟踪神经
突长度7天。为了追踪变性阶段，将神经突长度按每种条件的峰值神经突长度归一化，并在随后的(最多)120小时内绘图。
(空)或含有具有A53T突变的α-突触核蛋白的质粒共转染大鼠皮质神经元的原代培养物，并用溶媒(DMSO)或所示从10nM降到10pM的CAY10566滴定处理。通过RFP信号每6小时跟踪神经
突长度7天。为了追踪变性阶段，将神经突长度按每种条件的峰值神经突长度归一化，并在随后的(最多)120小时内绘图。
[2402] 图15是显示用CAY10566抑制SCD降低了携带α-突触核蛋白A53T突变的人iPSC衍生神经元死亡的累积风险的图。携带α-突触核蛋白A53T突变的人iPSC细胞或其中突变被校正为野生型的同基因对照系被转分化为神经元。在192小时研究过程中评估单细胞的存活率
(基于总体形态)。通过非参数Kaplan-Meier程序分析细胞存活率数据以估计存活概率，其
显示为细胞死亡的累积风险。(HR,风险比；P,p值(*<0.05,ns＝不显著(>0.05))；CI,置信区间；N,跟踪的神经元数量)。
(基于总体形态)。通过非参数Kaplan-Meier程序分析细胞存活率数据以估计存活概率，其
显示为细胞死亡的累积风险。(HR,风险比；P,p值(*<0.05,ns＝不显著(>0.05))；CI,置信区间；N,跟踪的神经元数量)。
[2403] 图16是说明非选择性SCD参考抑制剂CAY10566降低A53Tα-突触核蛋白转染的人iPSC衍生神经元死亡风险的图。用编码RFP(形态学示踪剂)的荧光报告质粒和对照质粒
(空)或含有α-突触核蛋白-A53T突变(syn-A53T)的质粒共转染人iPSC衍生的神经元。所示
的神经元组用DMSO或指定剂量的CAY10566处理。基于RFP荧光信号的损失或神经元死亡的
形态学指标(例如神经突的损失或细胞起泡)，随时间跟踪单个神经元的寿命。Kaplan-
Meier存活分析用于产生死亡累积风险图。针对所示每组，将神经元死亡的累积风险相对于时间(小时)作图。在每个测试剂量下，α-突触核蛋白-A53T神经元的CAY10566处理是保护性的。使用Cox比例风险分析来估计相对死亡风险或风险比(HR)，并且通过对数检验确定P值。
CI，置信区间；N，神经元数量。
(空)或含有α-突触核蛋白-A53T突变(syn-A53T)的质粒共转染人iPSC衍生的神经元。所示
的神经元组用DMSO或指定剂量的CAY10566处理。基于RFP荧光信号的损失或神经元死亡的
形态学指标(例如神经突的损失或细胞起泡)，随时间跟踪单个神经元的寿命。Kaplan-
Meier存活分析用于产生死亡累积风险图。针对所示每组，将神经元死亡的累积风险相对于时间(小时)作图。在每个测试剂量下，α-突触核蛋白-A53T神经元的CAY10566处理是保护性的。使用Cox比例风险分析来估计相对死亡风险或风险比(HR)，并且通过对数检验确定P值。
CI，置信区间；N，神经元数量。
[2404] 图17是说明SCD5选择性抑制剂降低A53Tα-突触核蛋白转染的人iPSC衍生神经元死亡风险的图。用编码RFP(形态学示踪剂)的荧光报告质粒和对照质粒(空)或含有α-突触
核蛋白-A53T突变(syn-A53T)的质粒共转染人iPSC衍生的神经元。所示的神经元组用DMSO
或指定剂量的SCD5选择性抑制剂1(“SCD5-SI-1”)处理。基于RFP荧光信号的损失或神经元死亡的形态学指标(例如神经突的损失或细胞起泡)，随时间跟踪单个神经元的寿命。
Kaplan-Meier存活分析用于产生死亡累积风险图。针对所示每组，将神经元死亡的累积风
险相对于时间(小时)作图。在每个测试剂量下，α-突触核蛋白-A53T神经元的SCD5选择性抑制剂1处理是保护性的。使用Cox比例风险分析来估计相对死亡风险或风险比(HR)，并且通
过对数检验确定P值。CI，置信区间；N，神经元数量。
核蛋白-A53T突变(syn-A53T)的质粒共转染人iPSC衍生的神经元。所示的神经元组用DMSO
或指定剂量的SCD5选择性抑制剂1(“SCD5-SI-1”)处理。基于RFP荧光信号的损失或神经元死亡的形态学指标(例如神经突的损失或细胞起泡)，随时间跟踪单个神经元的寿命。
Kaplan-Meier存活分析用于产生死亡累积风险图。针对所示每组，将神经元死亡的累积风
险相对于时间(小时)作图。在每个测试剂量下，α-突触核蛋白-A53T神经元的SCD5选择性抑制剂1处理是保护性的。使用Cox比例风险分析来估计相对死亡风险或风险比(HR)，并且通
过对数检验确定P值。CI，置信区间；N，神经元数量。
[2405] 图18A-18F是显示口服施用SCD抑制剂后豚鼠脑中脂肪酸饱和度评价的一系列图。豚鼠每天两次(每12小时)口服施用SCD抑制剂5天。豚鼠被给予溶媒、SCD5选择性抑制剂1
(“SCD5-SI-1”)、SCD5选择性抑制剂2(“SCD5-SI-2”)、CAY10566(“CAY”)或SCD1/SCD5抑制剂
1(“SCD1/5-1”)，所有化合物均为25mg/kg，具有体积匹配的溶媒对照。在第5天最后一次给药后4小时，处死豚鼠，并在全身盐水灌注后取出脑。将脑均质化，并从酯化脂质水解脂肪酸，然后将其甲基化以产生脂肪酸甲酯(FAME)。用火焰离子化检测器(GC-FID)在气相色谱
上评估样品以量化全部组的脂肪酸物类。评估脑样品的含16个碳(图18A)和含18个碳(图
18B)的脂肪酸(分别为C16，C18)水平，并通过每种物类去饱和脂肪酸与饱和脂肪酸的比例
计算去饱和指数(DI)。SCD5选择性化合物SCD5-SI-1和SCD5-SI-2以及SCD非选择性抑制剂
CAY10566和SCD1/5-1都降低了C16 DI，表明它们在调节脑中的SCD活性和促进药效学反应
方面是有活性的。未观察到C18 DI的显著变化。评估脑样品中C16位置异构体包括C16:1n7
棕榈油酸(图18C)或C16:1n9单不饱和脂肪酸(图18D)的相对水平。C16:1n9脂肪酸衍生自由
于β-氧化而损失了2个碳单元的单不饱和C18:1n9脂肪酸。与溶媒对照相比，所有化合物都降低了单不饱和C16:1脂肪酸的水平。图18E和18F显示了脑样品的亚油酸(18:2n6)(图18E)
和γ-亚油酸(18:3n6)(图18F)的相对水平的评价。两种物类都是必需的ω-6脂肪酸，并且
都随着施用SCD5选择性或非选择性化合物而显著增加。每组n＝8。绘制单个点，用黑条表示平均值。误差条代表标准偏差。通过单向ANOVA和Tukey事后检验分析数据以考虑多重比
较。**p<0.01，***p<0.005，****p<0.0001。穿过曲线的上黑条和相应的黑色显著性标记表示与溶媒对照的比较。穿过曲线的下条和相应的显著性标记表示化合物处理组之间的比
较。指出了非显著性的变化/比较(n.s.)。
(“SCD5-SI-1”)、SCD5选择性抑制剂2(“SCD5-SI-2”)、CAY10566(“CAY”)或SCD1/SCD5抑制剂
1(“SCD1/5-1”)，所有化合物均为25mg/kg，具有体积匹配的溶媒对照。在第5天最后一次给药后4小时，处死豚鼠，并在全身盐水灌注后取出脑。将脑均质化，并从酯化脂质水解脂肪酸，然后将其甲基化以产生脂肪酸甲酯(FAME)。用火焰离子化检测器(GC-FID)在气相色谱
上评估样品以量化全部组的脂肪酸物类。评估脑样品的含16个碳(图18A)和含18个碳(图
18B)的脂肪酸(分别为C16，C18)水平，并通过每种物类去饱和脂肪酸与饱和脂肪酸的比例
计算去饱和指数(DI)。SCD5选择性化合物SCD5-SI-1和SCD5-SI-2以及SCD非选择性抑制剂
CAY10566和SCD1/5-1都降低了C16 DI，表明它们在调节脑中的SCD活性和促进药效学反应
方面是有活性的。未观察到C18 DI的显著变化。评估脑样品中C16位置异构体包括C16:1n7
棕榈油酸(图18C)或C16:1n9单不饱和脂肪酸(图18D)的相对水平。C16:1n9脂肪酸衍生自由
于β-氧化而损失了2个碳单元的单不饱和C18:1n9脂肪酸。与溶媒对照相比，所有化合物都降低了单不饱和C16:1脂肪酸的水平。图18E和18F显示了脑样品的亚油酸(18:2n6)(图18E)
和γ-亚油酸(18:3n6)(图18F)的相对水平的评价。两种物类都是必需的ω-6脂肪酸，并且
都随着施用SCD5选择性或非选择性化合物而显著增加。每组n＝8。绘制单个点，用黑条表示平均值。误差条代表标准偏差。通过单向ANOVA和Tukey事后检验分析数据以考虑多重比
较。**p<0.01，***p<0.005，****p<0.0001。穿过曲线的上黑条和相应的黑色显著性标记表示与溶媒对照的比较。穿过曲线的下条和相应的显著性标记表示化合物处理组之间的比
较。指出了非显著性的变化/比较(n.s.)。
[2406] 发明的详细说明
[2407] 本公开内容提供了治疗神经病症的方法，例如，通过抑制与蛋白质错误折叠和/或聚集相关的细胞中的毒性。
[2408] SCD抑制剂
[2409] SCD抑制剂包括本文所述的任何化合物，例如式I-LXI中任一种的化合物，或其药学上可接受的盐。
[2410] 本领域已知许多方法用于确定化合物是否调节SCD的表达或活性，例如，以确定化合物是否是SCD抑制剂(例如，SCD1抑制剂和/或SCD5抑制剂)，以及任何合适的方法可以用
于本发明的上下文中。SCD活性测定可以是基于细胞的，基于细胞提取物的(例如，微粒体测定)，无细胞测定(例如转录测定)，或使用基本上纯化的蛋白质。例如，可以使用SCD肝微粒体 测定 法鉴 定化 合 物为 S CD 抑 制剂 ，例如 ，描 述 于S ha n kl i n e t
al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:2510-2514,1991或Miyazaki et al.J.Biol.Chem.275:
30132-30138,2000。在某些情况下，基于液相色谱/质谱(LC/MS)的方法可用于测量SCD活
性，例如，描述于Dillon et al.Anal.Chim.Acta.627(1):99-104,2008。可以使用高通量测定，例如，描述于Soulard et al.Anal.Chim.Acta.627(1):105-111,2008。在美国专利号7,
790,408中描述了测量SCD活性的更进一步的方法。
于本发明的上下文中。SCD活性测定可以是基于细胞的，基于细胞提取物的(例如，微粒体测定)，无细胞测定(例如转录测定)，或使用基本上纯化的蛋白质。例如，可以使用SCD肝微粒体 测定 法鉴 定化 合 物为 S CD 抑 制剂 ，例如 ，描 述 于S ha n kl i n e t
al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:2510-2514,1991或Miyazaki et al.J.Biol.Chem.275:
30132-30138,2000。在某些情况下，基于液相色谱/质谱(LC/MS)的方法可用于测量SCD活
性，例如，描述于Dillon et al.Anal.Chim.Acta.627(1):99-104,2008。可以使用高通量测定，例如，描述于Soulard et al.Anal.Chim.Acta.627(1):105-111,2008。在美国专利号7,
790,408中描述了测量SCD活性的更进一步的方法。
[2412] 可以使用任何合适的方法来确定化合物是否调节SCD(例如，SCD1和/或SCD5)的表达，例如，Northern印迹，Western印迹，RT-PCR，质谱或RNA测序。
[2413] 药学用途
[2414] 本文所述的化合物适用于本发明方法中，并且虽然不受理论约束，但据信经由其抑制由细胞中的蛋白质错误折叠和/或聚集(例如α-突触核蛋白错误折叠和/或聚集)引起
的毒性的能力发挥合乎需要的作用。
的毒性的能力发挥合乎需要的作用。
[2415] 本发明的另一方面涉及治疗和/或预防有需要的受试者的神经病症如神经变性疾病的方法。神经变性疾病的病理特征可为在受影响患者的脑组织中存在包涵体。
[2416] 在某些实施方案中，可通过本发明方法治疗和/或预防的神经病症包括但不限于亚历山大病、阿尔佩斯病、AD、肌萎缩侧索硬化症、共济失调性毛细血管扩张症、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底节变性、Creutzfeldt-Jakob病、亨廷顿病、肯尼迪病、克拉伯病、路易体痴呆、Machado-Joseph病、多发性硬化、PD、Pelizaeus-Merzbacher病、皮克氏病、原发性侧索硬化、雷夫叙姆病、桑德霍夫病、席尔德病、Steele-Richardson-Olszewski病、脊髓痨和Guillain-Barre综合征。
[2417] 组合制剂及其用途
[2418] 本发明化合物可与一种或多种治疗剂组合。具体说来，治疗剂可为治疗或预防性地治疗本文所述的任何神经病症的治疗剂。
[2419] 组合疗法
[2420] 本发明化合物可单独或与治疗神经病症或与此相关症状的其他剂组合或与治疗、预防和/或降低任何神经病症风险的其他治疗类型组合使用。在组合治疗中，一种或多种治疗性化合物的剂量可相对于单独施用时的标准剂量减少。例如，剂量可凭经验由药物组合
和排列来确定或可通过等辐射分析(例如，Black等人,Neurology 65:S3-S6,2005)推断。在此情况下，化合物的剂量当组合时将提供治疗效果。
和排列来确定或可通过等辐射分析(例如，Black等人,Neurology 65:S3-S6,2005)推断。在此情况下，化合物的剂量当组合时将提供治疗效果。
[2421] 药物组合物
[2422] 本发明化合物优选被配制到药物组合物中以便以适于体内施用的生物相容形式向人受试者施用。因此，另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含与合适的稀释剂、载体或赋形剂混合的本发明化合物。
[2423] 本发明化合物可以以游离碱形式，盐、溶剂化物的形式和前药的形式使用。所有形式均在本发明的范围内。根据本发明方法，可如本领域技术人员所了解，取决于所选施用途径，以多种形式向患者施用所述化合物或其盐、溶剂化物或前药。本发明化合物可例如通过口服、胃肠外、颊、舌下、鼻、直肠、贴剂、泵或经皮施用来施用，并且相应地配制药物组合物。胃肠外施用包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经上皮、鼻、肺内、鞘内、直肠和局部施用模式。
胃肠外施用可通过连续输注在所选时间段内进行。
胃肠外施用可通过连续输注在所选时间段内进行。
[2424] 本发明化合物可例如与惰性稀释剂或可同化的食用载体一起口服施用，或者可将其包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，或者可将其压制成片剂，或者可将其直接掺入到膳食的
食物中。对于口服治疗施用来说，本发明化合物可与赋形剂掺合，并以可摄取的片剂、颊含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂和糯米纸囊剂形式使用。
食物中。对于口服治疗施用来说，本发明化合物可与赋形剂掺合，并以可摄取的片剂、颊含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂和糯米纸囊剂形式使用。
[2425] 本发明化合物也可胃肠外施用。本发明化合物的溶液可通过在水中与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合来制备。还可在有或没有乙醇的情况下在甘油、液体聚乙二醇、
DMSO及其混合物中和在油中制备分散体。在普通的储存和使用条件下，这些制剂可含有防
腐剂以防止微生物的生长。用于选择和制备合适的制剂的常规工序和成分描述于以下中：
例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(2003,第20版)和The United States
Pharmacopeia:The National Formulary(USP24NF19),于1999年出版。
DMSO及其混合物中和在油中制备分散体。在普通的储存和使用条件下，这些制剂可含有防
腐剂以防止微生物的生长。用于选择和制备合适的制剂的常规工序和成分描述于以下中：
例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(2003,第20版)和The United States
Pharmacopeia:The National Formulary(USP24NF19),于1999年出版。
[2426] 适于可注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散体和无菌粉末以用于无菌可注射溶液或分散体的临时制备。在所有情况下，所述剂型必须是无菌的，并且必须达到可通过注射器容易施用的流动程度。
[2427] 经鼻施用的组合物宜被配制成气溶胶、滴剂、凝胶和粉末。气溶胶制剂通常包括活性物质在生理上可接受的水性或非水溶剂中的溶液或细混悬液，且常常以单剂量或多剂量的量以无菌形式存在于密封容器中，所述容器可采取药筒或再填充的形式与雾化装置一起
使用。或者，密封容器可以是单一的分配装置，如单剂量鼻吸入器或配有计量阀的气溶胶分配器，其可在使用之后被丢弃。如果剂型包括气溶胶分配器，那么它将包含推进剂，所述推进剂可以是压缩气体如压缩空气或有机推进剂如氯氟烃。气溶胶剂型也可采取泵-雾化器
的形式。适于经颊或舌下施用的组合物包括片剂、糖锭和软锭剂，其中将活性成分与载体如糖、阿拉伯胶、黄芪胶、明胶和甘油一起配制。用于直肠施用的组合物宜呈含有常规栓剂基料如可可脂的栓剂形式。
使用。或者，密封容器可以是单一的分配装置，如单剂量鼻吸入器或配有计量阀的气溶胶分配器，其可在使用之后被丢弃。如果剂型包括气溶胶分配器，那么它将包含推进剂，所述推进剂可以是压缩气体如压缩空气或有机推进剂如氯氟烃。气溶胶剂型也可采取泵-雾化器
的形式。适于经颊或舌下施用的组合物包括片剂、糖锭和软锭剂，其中将活性成分与载体如糖、阿拉伯胶、黄芪胶、明胶和甘油一起配制。用于直肠施用的组合物宜呈含有常规栓剂基料如可可脂的栓剂形式。
[2428] 本发明化合物可单独或与如本文所示的药学上可接受的载体组合向动物(例如人)施用，所述化合物的比例是由化合物的溶解性和化学性质、所选施用途径及标准药学实践来决定。
[2429] 剂量
[2430] 本发明化合物和/或包含本发明化合物的组合物的剂量可根据以下许多因素而变化：如化合物的药效特性；施用模式；受药者的年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度；
治疗频率和并行治疗的类型(如果有的话)；以及化合物在待治疗的动物中的清除率。本领
域技术人员可基于以上因素确定适当的剂量。本发明化合物可根据临床响应最初以可调整
的合适剂量来施用。一般说来，当向人以例如介于0.05mg与3000mg(以固体形式测量)之间
的日剂量施用本发明化合物时，可获得令人满意的结果。剂量范围包括例如介于10-1000mg(例如，50-800mg)之间。在一些实施方案中，施用50、100、150、200、250、300、350、400、450、
500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg的化合物。优选剂量范围包括例如介于0.05-15mg/kg之间或介于0.5-15mg/kg之间。
治疗频率和并行治疗的类型(如果有的话)；以及化合物在待治疗的动物中的清除率。本领
域技术人员可基于以上因素确定适当的剂量。本发明化合物可根据临床响应最初以可调整
的合适剂量来施用。一般说来，当向人以例如介于0.05mg与3000mg(以固体形式测量)之间
的日剂量施用本发明化合物时，可获得令人满意的结果。剂量范围包括例如介于10-1000mg(例如，50-800mg)之间。在一些实施方案中，施用50、100、150、200、250、300、350、400、450、
500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg的化合物。优选剂量范围包括例如介于0.05-15mg/kg之间或介于0.5-15mg/kg之间。
[2431] 或者，剂量可使用患者的体重来计算。例如，向患者施用的化合物或其药物组合物的剂量可在0.1-50mg/kg(例如，0.25-25mg/kg)范围内。在示例性非限制性实施方案中，剂量可在0.5-5.0mg/kg范围内(例如，0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或5.0mg/kg)或5.0-20mg/kg范围内(例如，5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg/kg)。
实施例
实施例
[2432] 实施例1：硬脂酰-CoA去饱和酶(SCD)是1,2,4-噁二唑的靶标，并且在酵母疾病模型中SCD抑制挽救α-突触核蛋白和ApoE4依赖性毒性
[2433] A.材料和方法
[2434] 菌株构建和用SCD1或SCD5替换OLE1
[2435] 菌株GMYF由Suzuki et al.Nat.Methods 8(2):159-164,2011中描述的ABC16/绿色怪物菌株构建。使用标准方法，在该菌株中使用HIS3-MX6盒删除YAP1，并使用NAT-MX6盒删除FLR1。从质粒模板PCR扩增敲除盒(参见，例如，Bahler et al.Yeast 14(10):943-951,
1998；Longtine et al.Yeast 14(10):953-961,1998)，并使用基于乙酸锂的转化将其转化至酵母(Gietz et al.Methods Mol.Biol.1205:1-12,2014)。在缺乏组氨酸的培养基上选
择yap1::his3缺失菌株和在含有100μg/mL诺尔丝菌素的平板上选择flr1::NAT缺失菌株。
通过诊断PCR确认所有菌株。由W303-1A(美国典型培养物保藏中心(ATCC)208352)，通过在
MATa和MATαW303a分离株中分别用kan-MX6盒删除PDR1和PDR3，配对，孢子化，并通过非亲代双型四分体的四分体解剖和识别来鉴定双缺失单倍体，构建菌株W303pdr1Δ pdr3Δ。通过用NAT-MX6删除SNQ2，用HIS3-MX6删除YAP1，和用BleMX删除ERG3，由W303 pdr1Δ pdr3Δ衍生菌株W-erg3。
1998；Longtine et al.Yeast 14(10):953-961,1998)，并使用基于乙酸锂的转化将其转化至酵母(Gietz et al.Methods Mol.Biol.1205:1-12,2014)。在缺乏组氨酸的培养基上选
择yap1::his3缺失菌株和在含有100μg/mL诺尔丝菌素的平板上选择flr1::NAT缺失菌株。
通过诊断PCR确认所有菌株。由W303-1A(美国典型培养物保藏中心(ATCC)208352)，通过在
MATa和MATαW303a分离株中分别用kan-MX6盒删除PDR1和PDR3，配对，孢子化，并通过非亲代双型四分体的四分体解剖和识别来鉴定双缺失单倍体，构建菌株W303pdr1Δ pdr3Δ。通过用NAT-MX6删除SNQ2，用HIS3-MX6删除YAP1，和用BleMX删除ERG3，由W303 pdr1Δ pdr3Δ衍生菌株W-erg3。
[2436] 通过在使用G418 抗性盒(kanMX)删除MGA2的菌株中扩增MGA2 ORF上游和下游的1000个碱基对(bp)(Piotrowski et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 112(12):
E1490-1497,2015)并在BY4741(ATCC 201388)遗传背景中将得到的缺失盒转化至ApoE4株，
产生菌株ApoE-mga2Δ。ApoE菌株描述于例如国际专利申请公布号WO 2016/040794，其通过引用整体并入本文。
E1490-1497,2015)并在BY4741(ATCC 201388)遗传背景中将得到的缺失盒转化至ApoE4株，
产生菌株ApoE-mga2Δ。ApoE菌株描述于例如国际专利申请公布号WO 2016/040794，其通过引用整体并入本文。
[2437] 以与Su et al.Dis.Model Mech.3(3-4):194-208,2010所述相同的方式制备α-突触核蛋白表达菌株，不同之处在于α-突触核蛋白构建体缺少绿色荧光蛋白(GFP)标签。
[2438] 通过在BY4741中用NAT-MX6删除OLE1，从所得菌株的基因组DNA用ORF上游和下游间隔1000bp的引物扩增缺失盒，将得到的缺失盒转化至W303pdr1Δ pdr3Δ，并在含有G418(200μg/mL)和诺尔丝菌素(100μg/mL)以及0.01％ -20和0.5mM油酸和棕榈油酸的
YPD培养基上接种转化体，构建菌株ole1Δ(酵母ole1缺失突变体)。
YPD培养基上接种转化体，构建菌株ole1Δ(酵母ole1缺失突变体)。
[2439] 为了产生表达SCD1或SCD5作为唯一去饱和酶的酵母菌株，将人SCD1和SCD5基因从cDNA(Harvard PlasmID数据库克隆ID HsCD00340237—SCD1和HsCD00342695—SCD5)在酵
母TDH3启动子和CYC1终止子之间克隆到酵母质粒pRS316(ATCC 77145)中。酵母OLE1的编码
序列也被克隆到该质粒中。然后将这些克隆转化至ole1Δ菌株并接种在含有2％葡萄糖(w/
v)的CSM-Ura培养基(缺乏尿嘧啶的CSM)上，分离并扩增独立的菌落。
母TDH3启动子和CYC1终止子之间克隆到酵母质粒pRS316(ATCC 77145)中。酵母OLE1的编码
序列也被克隆到该质粒中。然后将这些克隆转化至ole1Δ菌株并接种在含有2％葡萄糖(w/
v)的CSM-Ura培养基(缺乏尿嘧啶的CSM)上，分离并扩增独立的菌落。
[2440] 化合物表征方法
[2441] 使用相同的基本方案进行所有化合物表征实验。如下所示，替换不同的遗传背景(例如，基因缺失)或条件(例如，添加油酸和棕榈油酸)。
[2442] 使用标准技术在完全合成培养基(CSM)和补充有2％(w/v)碳源(葡萄糖、棉子糖或半乳糖)的酵母氮源基础中培养酵母，以调节毒性疾病蛋白的表达。将初始起始培养物接种在3mL CSM-葡萄糖培养基中，并在30℃摇床培养箱中培养过夜(225rpm)。然后将饱和的早
晨培养物在新鲜的CSM-棉子糖培养基中1:20稀释，并在30℃下振摇生长6小时至OD600(光密度)为～0.4-0.8。
晨培养物在新鲜的CSM-棉子糖培养基中1:20稀释，并在30℃下振摇生长6小时至OD600(光密度)为～0.4-0.8。
[2443] 将化合物原液(10mM，在100％DMSO中)排列到V底聚丙烯板的384个圆形孔中，并根据指定的稀释因子稀释。化合物施用以两个单独的步骤进行。首先，使用MULTIDROPTMCombi试剂分配器将15μL CSM-半乳糖(诱导毒性蛋白的表达)分配到透明的384孔测定板中。然后使用自动化工作站(Perkin Elmer JANUSTM)将稀释的化合物原液板施加到测定板，该工作
站配备有384针工具，该工具包含开槽针，其递送100nL化合物。然后将上述培养物在CSM-半乳糖中稀释至2x浓度(对于α-突触核蛋白和ApoE为0.03和0.08，最终OD600为0.015和0.04)。
对于野生型和含Ole1/SCD1/SCD5质粒的菌株，2x细胞密度为0.02。在所有实验中，然后将15μL培养物分配到已针加的测定板中以得到30μL的1xOD600培养物和33.3μM的最高药物浓度。
对于96孔测定(图1A和1B)，在96孔板中产生DMSO中的化合物稀释液，并将1μL手动移液到96孔透明底部测定板中。
站配备有384针工具，该工具包含开槽针，其递送100nL化合物。然后将上述培养物在CSM-半乳糖中稀释至2x浓度(对于α-突触核蛋白和ApoE为0.03和0.08，最终OD600为0.015和0.04)。
对于野生型和含Ole1/SCD1/SCD5质粒的菌株，2x细胞密度为0.02。在所有实验中，然后将15μL培养物分配到已针加的测定板中以得到30μL的1xOD600培养物和33.3μM的最高药物浓度。
对于96孔测定(图1A和1B)，在96孔板中产生DMSO中的化合物稀释液，并将1μL手动移液到96孔透明底部测定板中。
[2444] 对于补充油酸和棕榈油酸的实验(图2A，2B，4和5)，首先将 -20以0.01％的浓度添加到培养基中。然后以指定浓度(0.08-0.5mM)加入油酸和棕榈油酸，并充分混合，再进行化合物针加或加入酵母。
[2445] 对于使用Ole1、SCD1或SCD5的质粒携带的拷贝的实验(图3B，6和7)，缺乏尿嘧啶的培养基(SX-Ura，其中X是葡萄糖、棉子糖或半乳糖)用于化合物表征方案的所有步骤，确保其在整个测定过程中的维持。
[2446] 在酵母递送后，将测定板在潮湿条件下于30℃培养24至40小时。ApoE4挽救实验在24小时停止，aSyn实验在40小时停止，Ole1实验在24小时停止，SCD1/SCD5实验在40小时停止。通过使用微板读数器(Perkin Elmer EnVisionTM)读取每个孔的OD600来监测酵母的生
长。数据分析如下。对于模型挽救实验，通过减去背景并计算相对于DMSO对照的倍数变化来处理原始数据[(EXP-0.035)/(DMSO-0.035)-其中0.035是由仅含有30μL培养基的空孔贡献
的OD600]。对于野生型细胞的生长抑制，通过减去背景并将值转换为该菌株未处理条件的百分比来处理原始数据[(EXP-0.035)/(DMSO-0.035)×100％]。
长。数据分析如下。对于模型挽救实验，通过减去背景并计算相对于DMSO对照的倍数变化来处理原始数据[(EXP-0.035)/(DMSO-0.035)-其中0.035是由仅含有30μL培养基的空孔贡献
的OD600]。对于野生型细胞的生长抑制，通过减去背景并将值转换为该菌株未处理条件的百分比来处理原始数据[(EXP-0.035)/(DMSO-0.035)×100％]。
[2447] 化合物来源
[2448] 化合物来源如下：环己酰亚胺(Sigma Aldrich)，A939572(Abcam)，CAY10566(Abcam)，MF-438(Calbiochem)，MK-8245(Selleckchem)，油酸(Sigma Aldrich)，棕榈油酸(Acros organics)，霉酚酸(Sigma Aldrich)和衣霉素(Cayman Chemical)。
[2449] 化合物1具有以下结构：
[2450]
[2451] 化合物1可以通过本领域已知的方法合成。例如，如下面的方案所示：
[2452]
[2453] 步骤1：制备1-(2-苯甲酰胺基乙酰基)哌啶-4-甲酸。
[2454]
[2455] 向1-(2-苯甲酰胺基乙酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(5.0g，16.4mmol)于四氢呋喃(50mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠水溶液(2M，16.4mL)。将混合物在20℃下搅拌2h，然后通过添加浓盐酸酸化直至pH为1。用二氯甲烷(80mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体状的粗产
物1-(2-苯甲酰胺基乙酰基)哌啶-4-甲酸(3.25g，11.2mmol，68％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(d,J＝7.5Hz,2H),7.59-7.42(m,3H),4.39-4.20(m,3H),3.92(d,J＝14.1Hz,1H),
3.24(t,J＝11.5Hz,1H),2.98-2.88(m,1H),2.62(s,1H),2.08-1.89(m,2H),1.81-1.53(m,
2H)。
物1-(2-苯甲酰胺基乙酰基)哌啶-4-甲酸(3.25g，11.2mmol，68％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(d,J＝7.5Hz,2H),7.59-7.42(m,3H),4.39-4.20(m,3H),3.92(d,J＝14.1Hz,1H),
3.24(t,J＝11.5Hz,1H),2.98-2.88(m,1H),2.62(s,1H),2.08-1.89(m,2H),1.81-1.53(m,
2H)。
[2456] 步骤2：制备N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
[2457]
[2458] 向1-(2-苯甲酰胺基乙酰基)哌啶-4-甲酸(2.0g，6.89mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的搅拌溶液中添加N-羟基-3,4-二甲氧基苯甲脒(1.62g，8.27mmol)、N-乙基-N-
(丙-2-基)丙-2-胺(2.67g，20.67mmol，3.61mL)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-
三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(2.62g，6.89mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h，接着在120℃下温热2h。将反应混合物通过添加水(40mL)猝灭，然后用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝20:1至1:2)纯化该粗产物
以得到黄色固体。将黄色固体用乙酸乙酯(30mL)洗涤，然后将混合物过滤，并且在真空中干燥滤饼以得到呈白色固体状的N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌
1
啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(1.29g，2.86mmol，42％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-
7.84(m,2H),7.80(s,1H),7.58-7.44(m,3H),7.41-7.35(m,1H),7.28-7.26(m,2H),6.92(d,
J＝8.9Hz,1H),4.58-4.47(m,1H),4.32(d,J＝3.9Hz,2H),3.99-3.88(m,7H),3.37-3.06(m,
3H),2.28-2.13(m,2H),2.07-1.89(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+＝451.3。
(丙-2-基)丙-2-胺(2.67g，20.67mmol，3.61mL)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-
三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(2.62g，6.89mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h，接着在120℃下温热2h。将反应混合物通过添加水(40mL)猝灭，然后用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝20:1至1:2)纯化该粗产物
以得到黄色固体。将黄色固体用乙酸乙酯(30mL)洗涤，然后将混合物过滤，并且在真空中干燥滤饼以得到呈白色固体状的N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌
1
啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(1.29g，2.86mmol，42％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-
7.84(m,2H),7.80(s,1H),7.58-7.44(m,3H),7.41-7.35(m,1H),7.28-7.26(m,2H),6.92(d,
J＝8.9Hz,1H),4.58-4.47(m,1H),4.32(d,J＝3.9Hz,2H),3.99-3.88(m,7H),3.37-3.06(m,
3H),2.28-2.13(m,2H),2.07-1.89(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+＝451.3。
[2459] 化合物2具有以下结构：
[2460]
[2461] 化合物2可以通过本领域已知的方法合成。例如，化合物2可如下面的方案所示合成：
[2462]
[2463] 步骤1：制备1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲腈。
[2464]
[2465] 在氮气下向6-溴-1,3-二甲基-1H-吲唑(400mg，1.78mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中添加氰化锌(209mg，1.78mmol，112μL)和四(三苯基膦)钯(0)(205mg，
178μmol，0.10eq)。将混合物在100℃下加热16h，然后冷却至20℃，添加水(10mL)，并用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取所得混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤并经无
水硫酸钠干燥。将有机相过滤并在真空中浓缩以得到粗产物。将石油醚(40mL)添加到粗产
物中，然后将混合物过滤，并在真空中干燥滤饼以得到呈白色固体状的1,3-二甲基-1H-吲
1
唑-6-甲腈(250mg，1.46mmol，82％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.71(m,2H),7.34(dd,J＝1.3,8.3Hz,1H),4.07(s,3H),2.61(s,3H)。
178μmol，0.10eq)。将混合物在100℃下加热16h，然后冷却至20℃，添加水(10mL)，并用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取所得混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤并经无
水硫酸钠干燥。将有机相过滤并在真空中浓缩以得到粗产物。将石油醚(40mL)添加到粗产
物中，然后将混合物过滤，并在真空中干燥滤饼以得到呈白色固体状的1,3-二甲基-1H-吲
1
唑-6-甲腈(250mg，1.46mmol，82％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.71(m,2H),7.34(dd,J＝1.3,8.3Hz,1H),4.07(s,3H),2.61(s,3H)。
[2466] 步骤2：制备(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲脒。
[2467]
[2468] 向1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲腈(100mg，584μmol)于乙醇(2mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(81mg，1.17mmol)、三乙胺(118mg，1.17mmol，161μL)和水(200μL)。在75℃下加热混合物2h。冷却至20℃之后，将水(5mL)添加到溶液中。用二氯甲烷(30mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥，然后过滤并在真空中浓缩以得到呈白色固体状的(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲脒(140mg)。LCMS
(ESI)m/z:[M+H]+＝205.1。
(ESI)m/z:[M+H]+＝205.1。
[2469] 步骤3：制备N-(2-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
[2470]
[2471] 向1-(2-苯甲酰胺基乙酰基)哌啶-4-甲酸(120mg，413μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲脒(101mg，496μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(156mg，413μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(160mg，1.24mmol，216μL)。将混合物在20℃下搅拌2h，然后在120℃下加热2h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5 mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-65％，12min)直接纯化以得到呈黄色固体状的N-(2-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯
甲酰胺(46mg，101μmol，25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.81-7.73(m,3H),7.66(dd,J＝0.6,8.4Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.26(br.s.,1H),4.46(d,J
＝14.1Hz,1H),4.24(d,J＝3.9Hz,2H),4.01(s,3H),3.86(d,J＝13.7Hz,1H),3.29(ddd,J＝
3.6,10.5,14.2Hz,2H),3.13-3.04(m,1H),2.53(s,3H),2.26-2.15(m,2H),2.04-1.89(m,
+
2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]＝459.3。
甲酰胺(46mg，101μmol，25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.81-7.73(m,3H),7.66(dd,J＝0.6,8.4Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.26(br.s.,1H),4.46(d,J
＝14.1Hz,1H),4.24(d,J＝3.9Hz,2H),4.01(s,3H),3.86(d,J＝13.7Hz,1H),3.29(ddd,J＝
3.6,10.5,14.2Hz,2H),3.13-3.04(m,1H),2.53(s,3H),2.26-2.15(m,2H),2.04-1.89(m,
+
2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]＝459.3。
[2472] 化合物3具有以下结构：
[2473]
[2474] 化合物3可以通过本领域已知的方法合成。例如，化合物3可以如以下方案中所示合成：
[2475]
[2476] 步骤1：制备1-(2-苯甲酰胺基乙酰基)哌啶-4-甲酸。
[2477]
[2478] 向1-(2-苯甲酰胺基乙酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(5.0g，16.4mmol)于四氢呋喃(50mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠水溶液(2M，16.4mL)。将混合物在20℃下搅拌2h，然后通过添加浓盐酸酸化直至pH为1。用二氯甲烷(80mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体状的粗产
物1-(2-苯甲酰胺基乙酰基)哌啶-4-甲酸(3.25g，11.2mmol，68％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(d,J＝7.5Hz,2H),7.59-7.42(m,3H),4.39-4.20(m,3H),3.92(d,J＝14.1Hz,1H),
3.24(t,J＝11.5Hz,1H),2.98-2.88(m,1H),2.62(s,1H),2.08-1.89(m,2H),1.81-1.53(m,
2H)。
物1-(2-苯甲酰胺基乙酰基)哌啶-4-甲酸(3.25g，11.2mmol，68％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(d,J＝7.5Hz,2H),7.59-7.42(m,3H),4.39-4.20(m,3H),3.92(d,J＝14.1Hz,1H),
3.24(t,J＝11.5Hz,1H),2.98-2.88(m,1H),2.62(s,1H),2.08-1.89(m,2H),1.81-1.53(m,
2H)。
[2479] 步骤2：制备N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
[2480]
[2481] 向1-(2-苯甲酰胺基乙酰基)哌啶-4-甲酸(2.0g，6.89mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的搅拌溶液中添加N-羟基-3,4-二甲氧基苯甲脒(1.62g，8.27mmol)、N-乙基-N-
(丙-2-基)丙-2-胺(2.67g，20.67mmol，3.61mL)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-
三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(2.62g，6.89mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h，接着在120℃下温热2h。将反应混合物通过添加水(40mL)猝灭，然后用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝20:1至1:2)纯化该粗产物
以得到黄色固体。将黄色固体用乙酸乙酯(30mL)洗涤，然后将混合物过滤，并且在真空中干燥滤饼以得到呈白色固体状的N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌
啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(1.29g，2.86mmol，42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-
7.84(m,2H),7.80(s,1H),7.58-7.44(m,3H),7.41-7.35(m,1H),7.28-7.26(m,2H),6.92(d,
J＝8.9Hz,1H),4.58-4.47(m,1H),4.32(d,J＝3.9Hz,2H),3.99-3.88(m,7H),3.37-3.06(m,
3H),2.28-2.13(m,2H),2.07-1.89(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+＝451.3。
(丙-2-基)丙-2-胺(2.67g，20.67mmol，3.61mL)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-
三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(2.62g，6.89mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h，接着在120℃下温热2h。将反应混合物通过添加水(40mL)猝灭，然后用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝20:1至1:2)纯化该粗产物
以得到黄色固体。将黄色固体用乙酸乙酯(30mL)洗涤，然后将混合物过滤，并且在真空中干燥滤饼以得到呈白色固体状的N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌
啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(1.29g，2.86mmol，42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-
7.84(m,2H),7.80(s,1H),7.58-7.44(m,3H),7.41-7.35(m,1H),7.28-7.26(m,2H),6.92(d,
J＝8.9Hz,1H),4.58-4.47(m,1H),4.32(d,J＝3.9Hz,2H),3.99-3.88(m,7H),3.37-3.06(m,
3H),2.28-2.13(m,2H),2.07-1.89(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+＝451.3。
[2482] 化合物4具有以下结构：
[2483]
[2484] 化合物4可以通过本领域已知的方法合成。例如，化合物4可如下面的方案所示合成：
[2485]
[2486] 步骤1：制备1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲腈。
[2487]
[2488] 在氮气下向6-溴-1,3-二甲基-1H-吲唑(400mg，1.78mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中添加氰化锌(209mg，1.78mmol，112μL)和四(三苯基膦)钯(0)(205mg，
178μmol，0.10eq)。将混合物在100℃下加热16h，然后冷却至20℃，添加水(10mL)，并用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取所得混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤并经无
水硫酸钠干燥。将有机相过滤并在真空中浓缩以得到粗产物。将石油醚(40mL)添加到粗产
物中，然后将混合物过滤，并在真空中干燥滤饼以得到呈白色固体状的1,3-二甲基-1H-吲
1
唑-6-甲腈(250mg，1.46mmol，82％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.71(m,2H),7.34(dd,J＝1.3,8.3Hz,1H),4.07(s,3H),2.61(s,3H)。
178μmol，0.10eq)。将混合物在100℃下加热16h，然后冷却至20℃，添加水(10mL)，并用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取所得混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤并经无
水硫酸钠干燥。将有机相过滤并在真空中浓缩以得到粗产物。将石油醚(40mL)添加到粗产
物中，然后将混合物过滤，并在真空中干燥滤饼以得到呈白色固体状的1,3-二甲基-1H-吲
1
唑-6-甲腈(250mg，1.46mmol，82％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.71(m,2H),7.34(dd,J＝1.3,8.3Hz,1H),4.07(s,3H),2.61(s,3H)。
[2489] 步骤2：制备(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲脒。
[2490]
[2491] 向1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲腈(100mg，584μmol)于乙醇(2mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(81mg，1.17mmol)、三乙胺(118mg，1.17mmol，161μL)和水(200μL)。在75℃下加热混合物2h。冷却至20℃之后，将水(5mL)添加到溶液中。用二氯甲烷(30mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥，然后过滤并在真空中浓缩以得到呈白色固体状的(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲脒(140mg)。LCMS
(ESI)m/z:[M+H]+＝205.1。
(ESI)m/z:[M+H]+＝205.1。
[2492] 步骤3：制备N-(2-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
[2493]
[2494] 向1-(2-苯甲酰胺基乙酰基)哌啶-4-甲酸(120mg，413μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲脒(101mg，496μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(156mg，413μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(160mg，1.24mmol，216μL)。将混合物在20℃下搅拌2h，然后在120℃下加热2h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5 mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-65％，12min)直接纯化以得到呈黄色固体状的N-(2-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯
甲酰胺(46mg，101μmol，25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.81-7.73(m,3H),7.66(dd,J＝0.6,8.4Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.26(br.s.,1H),4.46(d,J
＝14.1Hz,1H),4.24(d,J＝3.9Hz,2H),4.01(s,3H),3.86(d,J＝13.7Hz,1H),3.29(ddd,J＝
3.6,10.5,14.2Hz,2H),3.13-3.04(m,1H),2.53(s,3H),2.26-2.15(m,2H),2.04-1.89(m,
2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝459.3。
甲酰胺(46mg，101μmol，25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.81-7.73(m,3H),7.66(dd,J＝0.6,8.4Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.26(br.s.,1H),4.46(d,J
＝14.1Hz,1H),4.24(d,J＝3.9Hz,2H),4.01(s,3H),3.86(d,J＝13.7Hz,1H),3.29(ddd,J＝
3.6,10.5,14.2Hz,2H),3.13-3.04(m,1H),2.53(s,3H),2.26-2.15(m,2H),2.04-1.89(m,
2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝459.3。
[2495] 化合物5具有以下结构：
[2496]
[2497] 化合物5可以通过本领域已知的方法合成。例如，化合物5可以如以下方案中所示合成：
[2498]
[2499] 步骤1：制备N-[(R)-2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-甲基-2-氧代-乙基]苯甲酰胺和N-[(S)-2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二
唑-5-基]-1-哌啶基]-1-甲基-2-氧代-乙基]苯甲酰胺。
唑-5-基]-1-哌啶基]-1-甲基-2-氧代-乙基]苯甲酰胺。
[2500]
[2501] 向3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(150mg，518μmol)和2-苯甲酰胺基丙酸(105mg，544μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(196mg，518μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(201mg，1.56mmol，271μL)。在20℃下搅拌混合物5h。通过制备型HPLC(柱：Luna C18
150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：35％-65％，12min)纯化粗产物以得到外消旋-N-(1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-
基)苯甲酰胺，接着通过SFC分离(柱：AD(250x30 mm,5μm)；流动相：[Neu-IPA]；B％：42％-
42％，min)纯化该产物以得到呈白色固体状的N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁
二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-甲基-2-氧代-乙基]苯甲酰胺，对映异构体1(63mg，134.93μmol，
26％)和呈白色固体状的N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶
基]-1-甲基-2-氧代-乙基]苯甲酰胺，对映异构体2(56mg，120μmol，23％)。
150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：35％-65％，12min)纯化粗产物以得到外消旋-N-(1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-
基)苯甲酰胺，接着通过SFC分离(柱：AD(250x30 mm,5μm)；流动相：[Neu-IPA]；B％：42％-
42％，min)纯化该产物以得到呈白色固体状的N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁
二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-甲基-2-氧代-乙基]苯甲酰胺，对映异构体1(63mg，134.93μmol，
26％)和呈白色固体状的N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶
基]-1-甲基-2-氧代-乙基]苯甲酰胺，对映异构体2(56mg，120μmol，23％)。
[2502] N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-甲基-2-氧代-乙基]苯甲酰胺，对映异构体1：
[2503] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.63(br dd,J＝7.3,16.1Hz,1H),7.88(br d,J＝7.5Hz,2H),7.62-7.41(m,5H),7.11(br d,J＝8.2Hz,1H),4.97(br d,J＝6.4Hz,1H),4.43-
4.24(m,1H),4.10-3.95(m,1H),3.82(s,6H),3.42(br t,J＝10.8Hz,1H),3.30-3.21(m,
1H),2.99-2.83(m,1H),2.09(br d,J＝11.9Hz,2H),1.83-1.60(m,2H),1.30(br s,3H)；
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝465.3.ee＝100％。
4.24(m,1H),4.10-3.95(m,1H),3.82(s,6H),3.42(br t,J＝10.8Hz,1H),3.30-3.21(m,
1H),2.99-2.83(m,1H),2.09(br d,J＝11.9Hz,2H),1.83-1.60(m,2H),1.30(br s,3H)；
LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝465.3.ee＝100％。
[2504] N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-甲基-2-氧代-乙基]苯甲酰胺，对映异构体2：
[2505] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.65(br dd,J＝7.6,16.1Hz,1H),7.98-7.86(m,2H),7.70-7.41(m,5H),7.13(br d,J＝8.2Hz,1H),5.00(br d,J＝5.5Hz,1H),4.49-4.24(m,
1H),4.12-3.96(m,1H),3.85(s,6H),3.45(br t,J＝10.7Hz,1H),3.27(br s,1H),3.05-
2.83(m,1H),2.12(br d,J＝12.5Hz,2H),1.89-1.61(m,2H),1.32(br s,3H)；LCMS(ESI)m/
z:[M+H]+＝465.3.ee＝99.6。
1H),4.12-3.96(m,1H),3.85(s,6H),3.45(br t,J＝10.7Hz,1H),3.27(br s,1H),3.05-
2.83(m,1H),2.12(br d,J＝12.5Hz,2H),1.89-1.61(m,2H),1.32(br s,3H)；LCMS(ESI)m/
z:[M+H]+＝465.3.ee＝99.6。
[2506] 化合物6具有以下结构：
[2507]
[2508] 化合物6可以通过本领域已知的方法合成。例如，化合物6可以如以下方案中所示合成：
[2509]
[2510] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(br s,1H),8.63(d,J＝4.0Hz,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.10(s,1H),7.89-7.80(m,2H),7.76-7.71(m,1H),7.47-7.41(m,1H),4.56(br
d,J＝13.7Hz,1H),4.35(d,J＝4.4Hz,2H),4.09(s,3H),3.96(br d,J＝13.9Hz,1H),3.44-
3.31(m,2H),3.15(br t,J＝10.7Hz,1H),2.60(s,3H),2.34-2.23(m,2H),2.11-1.95(m,
2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝460.2。
d,J＝13.7Hz,1H),4.35(d,J＝4.4Hz,2H),4.09(s,3H),3.96(br d,J＝13.9Hz,1H),3.44-
3.31(m,2H),3.15(br t,J＝10.7Hz,1H),2.60(s,3H),2.34-2.23(m,2H),2.11-1.95(m,
2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝460.2。
[2511] 化合物7具有以下结构：
[2512]
[2513] 化合物7可以通过本领域已知的方法合成。例如，化合物7可以如以下方案中所示合成：
[2514]
[2515] 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.56-7.50(m,1H),7.47-7.41(m,2H),4.60-4.41(m,5H),4.16
(s,3H),4.12-4.05(m,1H),3.41-3.31(m,2H),3.06-2.98(m,1H),2.62-2.57(m,3H),2.25
(br t,J＝14.6Hz,2H),2.05-1.94(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+:472.3。
(s,3H),4.12-4.05(m,1H),3.41-3.31(m,2H),3.06-2.98(m,1H),2.62-2.57(m,3H),2.25
(br t,J＝14.6Hz,2H),2.05-1.94(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+:472.3。
[2516] 耐药性突变体选择
[2517] 将菌株GMYF和W-erg3在CSM-葡萄糖中生长至饱和，离心，再悬浮于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，并以107个细胞/平板的密度接种于含有具有2％半乳糖(w/v)、2％(w/v)琼脂和
10μM化合物3的CSM的固体15cm陪替氏培养皿上，并且在30℃下培养。在5-7天之后分离抗性菌落，在同一培养基上再划线，并且再证实抗性。接着使用YeaStarTM酵母基因组DNA试剂盒(Zymo Research)接种被验证的菌株的培养物以用于基因组DNA分离。
10μM化合物3的CSM的固体15cm陪替氏培养皿上，并且在30℃下培养。在5-7天之后分离抗性菌落，在同一培养基上再划线，并且再证实抗性。接着使用YeaStarTM酵母基因组DNA试剂盒(Zymo Research)接种被验证的菌株的培养物以用于基因组DNA分离。
[2518] 使用Illumina NEXTERATM文库制备试剂盒准备文库以供测序，并且经由Illumina HiSeqTM 2500 1X50 bp(单端读取)测序。使用Burrows-Wheeler Aligner(BWA，参见，例如Li等人Bioinformatics 25:1754-1760,2009；Li等人Bioinformatics 2010,Epub(PMID
20080505))将序列与酿酒酵母参照基因组(S288CCR64-1-1，酵母基因组数据库(SGD))比
对。使用BWA将BWA输出SAI文件转化为SAM文件。使用SAMtools 1.3.1(Li等人
Bioinformatics 25:2079-2079,2009)分选SAM文件。使用Freebayes(参见，例如arXiv:
1207.3907)鉴定变体(单核苷酸多态性(SNP)，插入缺失)。使用snpEFF(Cingolani等人Fly
(Austin)6(2):80-92,2012)概述变体位置。
20080505))将序列与酿酒酵母参照基因组(S288CCR64-1-1，酵母基因组数据库(SGD))比
对。使用BWA将BWA输出SAI文件转化为SAM文件。使用SAMtools 1.3.1(Li等人
Bioinformatics 25:2079-2079,2009)分选SAM文件。使用Freebayes(参见，例如arXiv:
1207.3907)鉴定变体(单核苷酸多态性(SNP)，插入缺失)。使用snpEFF(Cingolani等人Fly
(Austin)6(2):80-92,2012)概述变体位置。
[2519] 定量脂质谱分析
[2520] 将酵母菌株W303 pdr1Δ pdr3Δ的过夜培养物以OD600 0.25稀释到具有2％(w/v)棉子糖的CSM培养基中，并且生长4h，之后以0.2的OD600再悬浮于具有2％(w/v)半乳糖的CSM培养基中，并且以所指示浓度添加化合物2或DMSO。使细胞生长持续所指示时间点，之后离心，于PBS中洗涤一次并且冷冻沉淀。将脂质通过使沉淀再悬浮于600μL甲醇、300μL水和400μL氯仿中从沉淀中提取，接着通过用玻璃珠涡旋1min进行细胞裂解。接着在10,000x g下离心样品10min，并且将所形成的底层(有机物/脂质)移到新的试管中并蒸发。然后按照
Tafesse等人PLoS Pathog.11(10):e1005188,2015中所述的方法，使用与Dionex
3000超高效液相色谱系统结合的Thermo Scientific Q ExactiveTM OrbitrapTM，通过LC/
MS/MS分析样品。
Tafesse等人PLoS Pathog.11(10):e1005188,2015中所述的方法，使用与Dionex
3000超高效液相色谱系统结合的Thermo Scientific Q ExactiveTM OrbitrapTM，通过LC/
MS/MS分析样品。
[2521] B.结果
[2522] 在对照条件下且在ApoE4毒性酵母模型中评价1,2,4-噁二唑对细胞生长的作用(参见国际专利申请公布号WO 2016/040794)。对照条件是使用棉子糖作为碳源，在非诱导
条件下的ApoE4菌株的生长。1,2,4-噁二唑在ApoE4模型中显示出钟形挽救曲线(图1A，上
图)。在更高浓度下，这些化合物在对照条件下抑制生长(图1B，下图)。模型挽救的效力在所测试的整个系列的1,2,4-噁二唑中与生长抑制的效力充分相关(图1B)。这些关系表明生长
抑制是由“中靶”活性引起，即经由造成生长减缓的靶标的激活或抑制。
条件下的ApoE4菌株的生长。1,2,4-噁二唑在ApoE4模型中显示出钟形挽救曲线(图1A，上
图)。在更高浓度下，这些化合物在对照条件下抑制生长(图1B，下图)。模型挽救的效力在所测试的整个系列的1,2,4-噁二唑中与生长抑制的效力充分相关(图1B)。这些关系表明生长
抑制是由“中靶”活性引起，即经由造成生长减缓的靶标的激活或抑制。
[2523] 耐药性突变体可用于例如通过防止或减少药物结合且因此容许在抑制剂量的1,2,4-噁二唑浓度下生长来鉴定化合物的靶标。分离20个耐药性突变体，并且使突变体经受
全基因组测序以鉴定与耐药性相关的基因损伤。惊人地，在耐药性突变体中鉴定的所有突
变定位于OLE1(YGL055W)，酵母中唯一的硬脂酰-CoA去饱和酶(SCD；也称为Δ9-去饱和酶)
(图9)。耐药性突变体明确地赋予对1,2,4-噁二唑的抗性，但对于其他毒性化合物不是交叉抗性的。所鉴定的ole1突变包括插入缺失(indel)和取代突变，包括A305V、L118Δ、S190T、A305T、I301N、A91T、S190T、P123T和E118Q。这些突变是相对于以下提供的野生型OLE1序列。
全基因组测序以鉴定与耐药性相关的基因损伤。惊人地，在耐药性突变体中鉴定的所有突
变定位于OLE1(YGL055W)，酵母中唯一的硬脂酰-CoA去饱和酶(SCD；也称为Δ9-去饱和酶)
(图9)。耐药性突变体明确地赋予对1,2,4-噁二唑的抗性，但对于其他毒性化合物不是交叉抗性的。所鉴定的ole1突变包括插入缺失(indel)和取代突变，包括A305V、L118Δ、S190T、A305T、I301N、A91T、S190T、P123T和E118Q。这些突变是相对于以下提供的野生型OLE1序列。
[2524] MPTSGTTIELIDDQFPKDDSASSGIVDEVDLTEANILATGLNKKAPRIVNGFGSLMGSKE
[2525] MVSVEFDKKGNEKKSNLDRLLEKDNQEKEEAKTKIHISEQPWTLNNWHQHLNWLNMVLVC
[2526] GMPMIGWYFALSGKVPLHLNVFLFSVFYYAVGGVSITAGYHRLWSHRSYSAHWPLRLFYA
[2527] IFGCASVEGSAKWWGHSHRIHHRYTDTLRDPYDARRGLWYSHMGWMLLKPNPKYKARADI
[2528] TDMTDDWTIRFQHRHYILLMLLTAFVIPTLICGYFFNDYMGGLIYAGFIRVFVIQQATFC
[2529] INSLAHYIGTQPFDDRRTPRDNWITAIVTFGEGYHNFHHEFPTDYRNAIKWYQYDPTKVI
[2530] IYLTSLVGLAYDLKKFSQNAIEEALIQQEQKKINKKKAKINWGPVLTDLPMWDKQTFLAK
[2531] SKENKGLVIISGIVHDVSGYISEHPGGETLIKTALGKDATKAFSGGVYRHSNAAQNVLAD
[2532] MRVAVIKESKNSAIRMASKRGEIYETGKFF(SEQ ID NO:1)
[2533] 这些数据强烈地提示Ole1是1,2,4-噁二唑的靶标。另外，外源油酸的添加逆转了野生型细胞的生长抑制和α-突触核蛋白毒性的酵母疾病模型中毒性的挽救(分别图2A和
2B)。同样，此效应是1,2,4-噁二唑特有的，而不是其他毒性化合物特有的。
2B)。同样，此效应是1,2,4-噁二唑特有的，而不是其他毒性化合物特有的。
[2534] 耐药性Ole1突变在野生型细胞中降低1,2,4-噁二唑诱导的生长抑制(图3A)。相同的突变在α-突触核蛋白模型的情况下也提高EC50(产生一半最大响应的浓度)，这与同靶标的结合减少是一致的。剂量响应的这些改变是1,2,4-噁二唑特有的。这些数据进一步支持
Ole1/SCD是疾病模型中毒性挽救和生长抑制二者的靶标。
Ole1/SCD是疾病模型中毒性挽救和生长抑制二者的靶标。
[2535] OLE1基因在酿酒酵母中是必需的。然而，如果缺失OLE1(ole1Δ)的菌株的生长培养基中补充有油酸/棕榈油酸，则该菌株是有活力的。补充有外源脂肪酸的ole1Δ菌株对1,
2,4-噁二唑是完全抗性的(图4)。换句话说，在靶标Ole1不存在下，1,2,4-噁二唑不具有生长抑制活性。独立地，化学遗传手段鉴定出MGA2(一种调控Ole1的转录因子)。MGA2的基因缺失(mga2Δ)表型模拟了1,2,4-噁二唑的效应(图5)。mga2Δ细胞具有降低的Ole1水平，其本身挽救了酵母疾病模型(例如，ApoE4模型)中的毒性。向生长培养基补充油酸逆转了此作
用，类似于如上所述的结果。与这些数据一致，用1,2,4-噁二唑化合物2处理酵母细胞抑制了脂质去饱和作用(图8A-8D)。总体上，这些数据还提供了关于Ole1/SCD是1,2,4-噁二唑的靶标的其他证据。
2,4-噁二唑是完全抗性的(图4)。换句话说，在靶标Ole1不存在下，1,2,4-噁二唑不具有生长抑制活性。独立地，化学遗传手段鉴定出MGA2(一种调控Ole1的转录因子)。MGA2的基因缺失(mga2Δ)表型模拟了1,2,4-噁二唑的效应(图5)。mga2Δ细胞具有降低的Ole1水平，其本身挽救了酵母疾病模型(例如，ApoE4模型)中的毒性。向生长培养基补充油酸逆转了此作
用，类似于如上所述的结果。与这些数据一致，用1,2,4-噁二唑化合物2处理酵母细胞抑制了脂质去饱和作用(图8A-8D)。总体上，这些数据还提供了关于Ole1/SCD是1,2,4-噁二唑的靶标的其他证据。
[2536] 通过OLE1的基因缺失和人SCD1或SCD5在质粒上的表达产生了表达人SCD蛋白SCD1或SCD5的人源化酵母菌株。表达OLE1的酵母对已知的SCD1/SCD5抑制剂如A939572、
CAY10566、MF-438和MK-8245有抗性(图6)，提示它们不靶向酵母酶。形成鲜明对照，在SCD1和SCD5人源化菌株中，已知的SCD1/SCD5抑制剂是极其有效的，具有低纳摩尔的一半最大抑制浓度(IC50)值(图6)。
CAY10566、MF-438和MK-8245有抗性(图6)，提示它们不靶向酵母酶。形成鲜明对照，在SCD1和SCD5人源化菌株中，已知的SCD1/SCD5抑制剂是极其有效的，具有低纳摩尔的一半最大抑制浓度(IC50)值(图6)。
[2537] 还在人源化SCD1和SCD5模型两者中评价1,2,4-噁二唑的作用。1,2,4-噁二唑抑制SCD1和/或SCD1酵母菌株的生长，并且观察到三种SCD蛋白之间在结构活性关系(SAR)上的
差异(图7)。一些化合物抑制SCD1和SCD5菌株二者的生长。其他化合物似乎仅靶向酵母酶。
所测试的总共250种1,2,4-噁二唑中有117种化合物显示出针对人酶即SCD1和/或SCD5的显
著活性(例如大于50％的生长抑制)。趋异SAR提供关于SCD是1,2,4-噁二唑的靶标的另外的
强有力证据。
差异(图7)。一些化合物抑制SCD1和SCD5菌株二者的生长。其他化合物似乎仅靶向酵母酶。
所测试的总共250种1,2,4-噁二唑中有117种化合物显示出针对人酶即SCD1和/或SCD5的显
著活性(例如大于50％的生长抑制)。趋异SAR提供关于SCD是1,2,4-噁二唑的靶标的另外的
强有力证据。
[2538] 最终，用1,2,4-噁二唑化合物2处理酵母细胞抑制了脂质去饱和作用(图8A-8D)，提供关于SCD是1,2,4-噁二唑的靶标的另外确实的证据。
[2539] 总之，这些数据说明Ole1/SCD是1,2,4-噁二唑的靶标，并且这些化合物抑制Ole1/SCD。此外，这些数据显示，Ole1/SCD的抑制挽救与酵母模型(包括ApoE4和α-突触核蛋白模型)中神经疾病蛋白表达相关的细胞毒性，表明SCD抑制为神经病症(包括阿尔茨海默氏病
和帕金森氏病)的治疗方法。
和帕金森氏病)的治疗方法。
[2540] 实施例2：SCD抑制挽救α-突触核蛋白依赖性细胞毒性、神经突变性和神经元细胞死亡
[2541] A.材料和方法
[2542] 分子生物学和化合物来源
[2543] 用于α-突触核蛋白野生型和A53T(SNCA)的表达构建体、空载体对照(pcDNA，pCAGGs)和mRab1a获自Whitehead Institute(Massachusetts Institute of Technology,
Cambridge,MA)。pSF-CAG质粒获自Oxford Genetics(Oxford,UK)。通过用人MAP2启动子序
列替换CAG启动子，并将mApple编码序列插入多克隆位点，构建红色荧光蛋白(RFP)报告质
粒pSF-MAP2-mApple。通过PCR组装将mKate2编码序列插入pSF-CAG质粒中，产生RFP报告质
粒pSF-CAG-mKate2。CAY10566购自Abcam。用于SCD1和SCD5的“SMARTpool”siRNA购自GE
Dharmacon。
Cambridge,MA)。pSF-CAG质粒获自Oxford Genetics(Oxford,UK)。通过用人MAP2启动子序
列替换CAG启动子，并将mApple编码序列插入多克隆位点，构建红色荧光蛋白(RFP)报告质
粒pSF-MAP2-mApple。通过PCR组装将mKate2编码序列插入pSF-CAG质粒中，产生RFP报告质
粒pSF-CAG-mKate2。CAY10566购自Abcam。用于SCD1和SCD5的“SMARTpool”siRNA购自GE
Dharmacon。
[2544] 细胞培养
[2545] 在补充有10％热灭活的胎牛血清(Thermo Fisher)的McCoy's 5A培养基(ATCC)中培养第12至22代之间的U2OS细胞(Sigma-Aldrich)。含有SCNA基因中三倍体(S3)的诱导的
多能干细胞(iPSC)衍生的神经元维持在脑源性神经营养因子(BDNF)、环单磷酸腺苷(cAMP)
和胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)补充的培养基中，如先前所述(Chung et
al.Science 342(6161):983-987,2013)。细胞分化成神经元后四周，收获细胞并提取RNA。
PC12细胞(ATCC)在补充有15％马血清和2.5％胎牛血清的F12K培养基(Thermo Fisher)中
培养。从大鼠PC12细胞(第22代)中提取的RNA用作SCD1和SCD5表达的阴性对照。
多能干细胞(iPSC)衍生的神经元维持在脑源性神经营养因子(BDNF)、环单磷酸腺苷(cAMP)
和胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)补充的培养基中，如先前所述(Chung et
al.Science 342(6161):983-987,2013)。细胞分化成神经元后四周，收获细胞并提取RNA。
PC12细胞(ATCC)在补充有15％马血清和2.5％胎牛血清的F12K培养基(Thermo Fisher)中
培养。从大鼠PC12细胞(第22代)中提取的RNA用作SCD1和SCD5表达的阴性对照。
[2546] RNA纯化和逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)
[2547] 用冰冷的PBS(pH7.4)冲洗细胞(iPSC衍生的神经元，PC12和U2OS)。按照制造商的说明书(Qiagen)，使用 Mini Kit纯化全部RNA。使用High-Capacity cDNA
Reverse Transcription Kit(Thermo Fisher)在 Pro热循环仪
(Eppendorf)中用150ng RNA进行逆转录。使用 Fast Advanced Master Mix在
StepOnePlusTM实时PCR系统(Thermo Fisher)中一式两份地进行总反应体积为20μL的2μL cDNA产物的实时PCR分析。用于SCD1和SCD5的实时扩增的引物对和探针是预先设计的
基因表达测定(分别为Applied Biosystems#Hs01682761_m1和#Hs00227692_m1)。
人β-肌动蛋白用作内源持家对照(Applied Biosystems#4310881E)。使用ΔΔCt法计算基
因转录物丰度的相对量。
Reverse Transcription Kit(Thermo Fisher)在 Pro热循环仪
(Eppendorf)中用150ng RNA进行逆转录。使用 Fast Advanced Master Mix在
StepOnePlusTM实时PCR系统(Thermo Fisher)中一式两份地进行总反应体积为20μL的2μL cDNA产物的实时PCR分析。用于SCD1和SCD5的实时扩增的引物对和探针是预先设计的
基因表达测定(分别为Applied Biosystems#Hs01682761_m1和#Hs00227692_m1)。
人β-肌动蛋白用作内源持家对照(Applied Biosystems#4310881E)。使用ΔΔCt法计算基
因转录物丰度的相对量。
[2548] Western免疫印迹
[2549] 用冰冷的PBS清洗细胞，并在含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物(Sigma-Aldrich)的冰冷放射免疫测定沉淀缓冲液(RIPA，Thermo Fisher)中在冰上裂解15分钟。将裂解物在
4℃下以10,000×g离心10分钟。收集上清液并使用二辛可宁酸(BCA)试剂盒(Pierce)测量
蛋白质浓度。通过电泳在4-12％的 Bis-Tris凝胶(Thermo Fisher)中分离10微
克总蛋白质，然后使用 系统(Thermo Fisher)转移至硝酸纤维素膜。将膜在1：1稀释
的 封闭缓冲液(LI-COR Biosciences)和PBS中在室温下封闭1小时，然后与第
一抗SCD1(1/1000稀释，Abcam)和抗β-微管蛋白(1/4000稀释,Sigma-Aldrich)抗体一起在
含有 -20的封闭缓冲液中在4℃孵育过夜并轻轻摇动。用PBS加
-20(PBST)洗涤三次后，将印迹与缀合至 680或800的第二抗体(1:8,000,Rockland
Immunochemicals)在封闭缓冲液中在室温下孵育2小时。用PBST洗涤三次并用水洗涤两次
后，在 定量荧光成像系统(LI-COR Biosciences)中扫描印迹。
4℃下以10,000×g离心10分钟。收集上清液并使用二辛可宁酸(BCA)试剂盒(Pierce)测量
蛋白质浓度。通过电泳在4-12％的 Bis-Tris凝胶(Thermo Fisher)中分离10微
克总蛋白质，然后使用 系统(Thermo Fisher)转移至硝酸纤维素膜。将膜在1：1稀释
的 封闭缓冲液(LI-COR Biosciences)和PBS中在室温下封闭1小时，然后与第
一抗SCD1(1/1000稀释，Abcam)和抗β-微管蛋白(1/4000稀释,Sigma-Aldrich)抗体一起在
含有 -20的封闭缓冲液中在4℃孵育过夜并轻轻摇动。用PBS加
-20(PBST)洗涤三次后，将印迹与缀合至 680或800的第二抗体(1:8,000,Rockland
Immunochemicals)在封闭缓冲液中在室温下孵育2小时。用PBST洗涤三次并用水洗涤两次
后，在 定量荧光成像系统(LI-COR Biosciences)中扫描印迹。
[2550] U2OS细胞转染
[2551] 使用0.25％胰蛋白酶-EDTA(Thermo Fisher)在37℃下对U2OS细胞进行胰蛋白酶消化5分钟，然后在室温下以800rpm离心5分钟。将细胞沉淀以1×104个细胞/μL的密度重悬于SE溶液(Lonza Biologics,Inc.)中。以每1,000,000个细胞10mg的比例转染α-突触核蛋
白野生型或空对照(pcDNA)质粒。对于遗传修饰因子研究，在SNCA质粒存在下以不同浓度滴定mRab1a。使用4D-NUCLEOFECTORTM系统(Lonza Biosciences,Inc.)在程序代码CM130下在
20μL NucleocuvetteTM条带或100μL单NucleocuvettesTM中进行核转染。在进一步处理之前，在核转染后将细胞在室温下回收10-15分钟。加入预热的培养基，在接种前将细胞彻底但轻柔地混合成均匀的悬浮液。使用定制的半自动移液程序(VIAFLO 384/96,Integra
Biosciences)将细胞以2×104个细胞/100μl/孔接种到96孔PLD涂覆的白板(Corning,
Inc.)中。
白野生型或空对照(pcDNA)质粒。对于遗传修饰因子研究，在SNCA质粒存在下以不同浓度滴定mRab1a。使用4D-NUCLEOFECTORTM系统(Lonza Biosciences,Inc.)在程序代码CM130下在
20μL NucleocuvetteTM条带或100μL单NucleocuvettesTM中进行核转染。在进一步处理之前，在核转染后将细胞在室温下回收10-15分钟。加入预热的培养基，在接种前将细胞彻底但轻柔地混合成均匀的悬浮液。使用定制的半自动移液程序(VIAFLO 384/96,Integra
Biosciences)将细胞以2×104个细胞/100μl/孔接种到96孔PLD涂覆的白板(Corning,
Inc.)中。
[2552] U2OS ATP测定
[2553] 将参考SCD抑制剂(CAY10566、A939572和MF-438)的粉末重悬浮并在DMSO中连续稀释。然后在完全U2OS生长培养基中制备化合物处理溶液，使得化合物保持为最终预期处理
浓度的6倍。在核转染后4小时，再将20μL的6x化合物溶液加入到含有SNCA转染的细胞和100μL生长培养基的孔中。最终的DMSO浓度为0.3％。轻轻摇动平板以将药物溶液混合到孔培养基中，并将平板与化合物一起培养72小时。用 盖子(Labcyte Inc.)密封板以减
少蒸发和变化。然后使用CellTiter- 试剂盒(Promega)测量ATP含量，在EnVision多模
板读数器(Perkin Elmer)上测量发光信号。
浓度的6倍。在核转染后4小时，再将20μL的6x化合物溶液加入到含有SNCA转染的细胞和100μL生长培养基的孔中。最终的DMSO浓度为0.3％。轻轻摇动平板以将药物溶液混合到孔培养基中，并将平板与化合物一起培养72小时。用 盖子(Labcyte Inc.)密封板以减
少蒸发和变化。然后使用CellTiter- 试剂盒(Promega)测量ATP含量，在EnVision多模
板读数器(Perkin Elmer)上测量发光信号。
[2554] 原代神经元转染
[2555] 在96孔板(Greiner Bio-One)中培养的大鼠原代皮质神经元用荧光报告质粒(编码mKate2)和空的或α-突触核蛋白-A53T过表达质粒通过脂质转染以5-6div(体外天数)共转染。将 2000转染试剂(Thermo Fisher)(0.5μl/孔)在 培
养基(Thermo Fisher)中稀释并培养5-10分钟。然后将
混合物滴加到在 培养基中稀释的质粒混合物中，并培养约40分钟。在此期
间，神经元上的条件培养基被在 培养基中含有1x犬尿酸(Sigma-
Aldrich)的培养基(NBKY)替换。随后将 /DNA复合物溶液逐滴添加至96
孔板中NBKY培养基中的神经元。在标准细胞培养箱(37℃，5％CO2)中进行脂质转染30-40分钟。然后用 培养基洗涤神经元，并将50％条件/50％新鲜
TM
培养基(含有B-27补充物和GlutaMax (Thermo Fisher))(NBM)施加于培养物。
养基(Thermo Fisher)中稀释并培养5-10分钟。然后将
混合物滴加到在 培养基中稀释的质粒混合物中，并培养约40分钟。在此期
间，神经元上的条件培养基被在 培养基中含有1x犬尿酸(Sigma-
Aldrich)的培养基(NBKY)替换。随后将 /DNA复合物溶液逐滴添加至96
孔板中NBKY培养基中的神经元。在标准细胞培养箱(37℃，5％CO2)中进行脂质转染30-40分钟。然后用 培养基洗涤神经元，并将50％条件/50％新鲜
TM
培养基(含有B-27补充物和GlutaMax (Thermo Fisher))(NBM)施加于培养物。
[2556] 按照上述的大鼠原代神经元方案，用人MAP2启动子(MAP2-mApple)驱动的RFP报告基因转染人对照和源自患者的转分化神经元，但有以下例外：脂质转染进行约1小时，最后的培养基替换是使用补充了BDNF、GNDF、cAMP、抗坏血酸和层粘连蛋白的BrainPhysTM培养基。
[2557] 神经突变性测定
[2558] 转染后4-6小时，用DMSO或CAY10566化合物处理转染的大鼠皮质神经元培养物。将溶媒或化合物以指定浓度在NBM中稀释。在 ZOOM(Essen Bioscience)培养箱/成
像系统中以6小时的间隔对培养板成像约1周。通过RFP报告基因mKate2追踪转染的神经元
的神经突长度，并通过NeuroTrackTM软件模块(Essen Bioscience)测量。将神经突长度按每个转染组(6个重复孔)的峰值神经突长度归一化，并绘图以评估神经突变性阶段。
像系统中以6小时的间隔对培养板成像约1周。通过RFP报告基因mKate2追踪转染的神经元
的神经突长度，并通过NeuroTrackTM软件模块(Essen Bioscience)测量。将神经突长度按每个转染组(6个重复孔)的峰值神经突长度归一化，并绘图以评估神经突变性阶段。
[2559] 神经元存活测定
[2560] 通过机器人显微镜以12-24小时的间隔对转染的神经元培养物成像指定的天数。使用配备有电动载物台、20x超长工作距离(ELWD)物镜和Andor Zyla cMOS相机的Nikon
Eclipse Ti显微镜采集荧光图像。在图像采集期间，将微孔板封闭在控制温度、CO2和湿度的台上环境室(Okolab)中。使用R和ImageJ软件中的定制脚本处理和分析图像。通过跟踪
ImageJ中的荧光标记的神经元来确定个体神经元的寿命。确定在RFP信号丢失或细胞体破
裂发生时发生神经元死亡。Cox比例风险分析用于生成累积风险图并确定神经元死亡的风
险。对数秩检验用于确定神经元群组之间存活曲线差异的统计学显著性。
Eclipse Ti显微镜采集荧光图像。在图像采集期间，将微孔板封闭在控制温度、CO2和湿度的台上环境室(Okolab)中。使用R和ImageJ软件中的定制脚本处理和分析图像。通过跟踪
ImageJ中的荧光标记的神经元来确定个体神经元的寿命。确定在RFP信号丢失或细胞体破
裂发生时发生神经元死亡。Cox比例风险分析用于生成累积风险图并确定神经元死亡的风
险。对数秩检验用于确定神经元群组之间存活曲线差异的统计学显著性。
[2561] B.结果
[2562] 为了研究与α-突触核蛋白病理学相关的细胞事件，开发了一种测定法来测量α-突触核蛋白表达对转染的U2OS细胞中细胞ATP含量的影响，细胞ATP含量是细胞健康和活力的一般代表。用α-突触核蛋白转染的U2OS细胞表现出相对于用“空”pCDNA载体对照转染的细胞的细胞ATP水平的显著降低(图10)。为了评估这种α-突触核蛋白依赖性的ATP水平降低的相关性，U2OS用α-突触核蛋白和哺乳动物Rab1a(mRab1a，一种Rab GTP酶家族成员)共转染，所述哺乳动物Rab1a是神经元中α-突触核蛋白毒性已知的遗传修饰因子，和参与细胞内囊
泡运输(Cooper et al.Science 313(5785):324-328,2006)。与α-突触核蛋白将mRab1a共
转染到U2OS细胞中证明，与单独的α-突触核蛋白相比，共转染细胞中的细胞ATP水平显著更高。α-突触核蛋白毒性的这种挽救使人想起在神经元中发生的挽救，表明U2OS细胞中ATP含量的α-突触核蛋白依赖性降低可能重现相似的细胞病理事件。这表明U2OS模型可用于评估α-突触核蛋白的生物学和毒性。
泡运输(Cooper et al.Science 313(5785):324-328,2006)。与α-突触核蛋白将mRab1a共
转染到U2OS细胞中证明，与单独的α-突触核蛋白相比，共转染细胞中的细胞ATP水平显著更高。α-突触核蛋白毒性的这种挽救使人想起在神经元中发生的挽救，表明U2OS细胞中ATP含量的α-突触核蛋白依赖性降低可能重现相似的细胞病理事件。这表明U2OS模型可用于评估α-突触核蛋白的生物学和毒性。
[2563] 已知人类表达两种不同的硬脂酰-CoA去饱和酶同种型，SCD1和SCD5(Wang et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.332(3):735-42,2005)。首先通过RT-PCR评估SCD1和
SCD5转录物水平，以确定人U2OS细胞系是否可用于表征SCD抑制剂的作用。对从U2OS细胞分离的mRNA的分析表明，该细胞系表达可测量水平的SCD1和SCD5二者，具有约4倍相对水平的SCD1(图11A)。作为SCD1和SCD5 RT-PCR探针组的阳性对照，还分析了从包含α-突触核蛋白基因的三倍体的人类iPSC衍生的神经元(S3神经元)中提取的RNA，因为人脑样品先前已显
示表达SCD1和SCD5二者(Wang et al.,同上)。与公布的结果类似，发现人S3神经元的培养
物表达SCD1和SCD5二者，具有约25％更高表达的SCD1。从大鼠PC12细胞制备的RNA提取物证明了人探针组的特异性，因为在这些样品中未检测到显著的扩增。
SCD5转录物水平，以确定人U2OS细胞系是否可用于表征SCD抑制剂的作用。对从U2OS细胞分离的mRNA的分析表明，该细胞系表达可测量水平的SCD1和SCD5二者，具有约4倍相对水平的SCD1(图11A)。作为SCD1和SCD5 RT-PCR探针组的阳性对照，还分析了从包含α-突触核蛋白基因的三倍体的人类iPSC衍生的神经元(S3神经元)中提取的RNA，因为人脑样品先前已显
示表达SCD1和SCD5二者(Wang et al.,同上)。与公布的结果类似，发现人S3神经元的培养
物表达SCD1和SCD5二者，具有约25％更高表达的SCD1。从大鼠PC12细胞制备的RNA提取物证明了人探针组的特异性，因为在这些样品中未检测到显著的扩增。
[2564] 为了确认和扩展RT-PCR结果，通过Western免疫印迹分析来自S3神经元和U2OS细胞的细胞提取物的SCD1蛋白的表达。该分析证实，相对于β-微管蛋白加载对照，两种细胞群表达相似水平的SCD1(图11B)。在这些细胞制备物中测量SCD5蛋白的尝试是不成功的，因为市售抗体显得不适合于此目的。
[2565] 通过siRNA敲低SCD1和SCD5表达来评估SCD在介导U2OS细胞中α-突触核蛋白诱导的毒性中的潜在作用。用空载体对照或含有α-突触核蛋白的相同质粒转染U2OS细胞。还用对照乱序siRNA或针对人SCD1或SCD5的siRNA共同处理细胞。在存在或不存在α-突触核蛋白的情况下，用SCD1 siRNA处理的细胞表现出ATP水平的普遍增加。因此，在这些实验条件下，不能评估SCD1在介导α-突触核蛋白毒性中的特定作用。然而，SCD5敲低导致浓度依赖性挽救，其与SCD5 mRNA水平成反比(图12A和12B)，表明降低SCD5转录物，以及随后的蛋白质和活性，提供了有益效果。
[2566] 为了进一步研究SCD在介导α-突触核蛋白细胞毒性中的潜在作用，用α-突触核蛋白转染的U2OS细胞也用滴定的市售SCD抑制剂(CAY10566)进行处理。处理后72小时评估ATP
水平。CAY10566以浓度依赖性方式显著逆转ATP水平的α-突触核蛋白依赖性降低(图13)。这些数据表明，抑制U2OS细胞中的SCD活性改善了α-突触核蛋白对整体细胞健康的病理学作
用。
水平。CAY10566以浓度依赖性方式显著逆转ATP水平的α-突触核蛋白依赖性降低(图13)。这些数据表明，抑制U2OS细胞中的SCD活性改善了α-突触核蛋白对整体细胞健康的病理学作
用。
[2567] 接下来在更相关的神经元系统中研究了SCD在介导α-突触核蛋白依赖性病理过程中的作用。用含有A53T突变的α-突触核蛋白转染大鼠皮质神经元的原代培养物，并且还用滴定的CAY10566处理。转染后每6小时在活细胞中测量神经突长度总共7天。用荧光报告物
(mCherry)跟踪转染的细胞。相对于DMSO对照，用α-突触核蛋白转染并用CAY10566处理的细胞表现出神经突变性的浓度依赖性降低(图14)。用最高浓度的CAY10566(10nM和3nM)处理
的细胞表现出较慢的神经突变性，其与未用α-突触核蛋白A53T转染的对照培养物重叠，表明完全挽救了α-突触核蛋白的有害作用。这些数据表明用CAY10566抑制SCD活性足以减少
α-突触核蛋白过表达对神经突变性的病理学影响。
(mCherry)跟踪转染的细胞。相对于DMSO对照，用α-突触核蛋白转染并用CAY10566处理的细胞表现出神经突变性的浓度依赖性降低(图14)。用最高浓度的CAY10566(10nM和3nM)处理
的细胞表现出较慢的神经突变性，其与未用α-突触核蛋白A53T转染的对照培养物重叠，表明完全挽救了α-突触核蛋白的有害作用。这些数据表明用CAY10566抑制SCD活性足以减少
α-突触核蛋白过表达对神经突变性的病理学影响。
[2568] 为了评估SCD抑制在人神经元中的影响，将携带α-突触核蛋白A53T突变的人iPSC细胞或其中A53T突变被校正为野生型的同基因对照系转分化为神经元，并监测细胞存活8
到10天的过程。累积单细胞存活数据的分析表明，在A53T神经元中相对于DMSO对照，通过用
100nM和30nM的CAY10566处理显著降低了神经元死亡的风险(图15)。有趣的是，在这些浓度的CAY10566下，细胞死亡的风险降低回到在同基因对照神经元中观察到的水平，表明α-突触核蛋白A53T对细胞活力的增强的毒性被消除。
到10天的过程。累积单细胞存活数据的分析表明，在A53T神经元中相对于DMSO对照，通过用
100nM和30nM的CAY10566处理显著降低了神经元死亡的风险(图15)。有趣的是，在这些浓度的CAY10566下，细胞死亡的风险降低回到在同基因对照神经元中观察到的水平，表明α-突触核蛋白A53T对细胞活力的增强的毒性被消除。
[2569] 总之，这些数据表明SCD1和/或SCD5抑制在相关疾病模型中挽救了与神经疾病相关的许多表型，提供了进一步证据表明SCD抑制为神经疾病(包括阿尔茨海默氏病和帕金森
氏病)的治疗方法。
氏病)的治疗方法。
[2570] 实施例3：SCD5的选择性抑制，以及SCD1和SCD5的抑制，降低由α-突触核蛋白毒性引起的神经元死亡的风险和造成脑中药效学反应
[2571] 利用暂时转染到人iPSC衍生的神经元中开发了α-突触核蛋白毒性模型。响应于α-突触核蛋白转染，人神经元表现出显著增加的死亡风险，其可以在几天的过程中在活细胞中被追踪到。该模型用于评估SCD在α-突触核蛋白依赖性神经元毒性中的作用。用编码A53Tα-突触核蛋白的构建体或空载体对照转染人iPSC衍生的神经元。随后用滴定的参比非选择性SCD抑制剂CAY10566或作为溶媒对照的DMSO处理A53Tα-突触核蛋白转染的细胞。累积单
细胞存活数据的分析表明，相对于DMSO对照，在A53Tα-突触核蛋白神经元中在所有测试浓度下用CAY10566的处理显著降低了神经元死亡的风险(图16和表1)。在测试的相对窄的10
倍浓度范围内(3μM至0.3μM)，没有表明浓度依赖性效应。这可能表明在测试浓度下最大保护作用的饱和，或者总体上细胞对更高剂量的耐受性较差，因此任何增强的保护作用都可
能被一般毒性所掩盖。
细胞存活数据的分析表明，相对于DMSO对照，在A53Tα-突触核蛋白神经元中在所有测试浓度下用CAY10566的处理显著降低了神经元死亡的风险(图16和表1)。在测试的相对窄的10
倍浓度范围内(3μM至0.3μM)，没有表明浓度依赖性效应。这可能表明在测试浓度下最大保护作用的饱和，或者总体上细胞对更高剂量的耐受性较差，因此任何增强的保护作用都可
能被一般毒性所掩盖。
[2572] 为了更好地理解不同SCD同种型在促进针对A53Tα-突触核蛋白毒性的保护中的相对贡献，开发了表现出SCD5选择性抑制剂特征的工具化合物。具有这种选择性特征的化合
物先前未在文献中描述。SCD5选择性抑制剂1(SCD5-SI-1)是一种SCD5选择性化合物，在酵
母生长抑制测定中表现出亚微摩尔效力，并被选择用于哺乳动物细胞中的进一步研究。用
编码A53Tα-突触核蛋白的构建体或空载体对照转染人iPSC衍生的神经元。随后用滴定的
SCD5选择性抑制剂SCD5选择性抑制剂1或作为溶媒对照的DMSO处理A53Tα-突触核蛋白转染
的细胞。对累积单细胞存活数据的分析表明，相对于DMSO对照，通过在A53Tα-突触核蛋白神经元中在所有测试浓度下用SCD5选择性抑制剂1处理，神经元死亡的风险显著降低(图17)。
在测试的相对窄的10倍浓度范围内(5μM至0.6μM)，没有表现出浓度依赖性效应。这可能表明在测试浓度下最大保护作用的饱和，或者总体上细胞对更高剂量的耐受性较差，因此任
何增强的保护作用都可能被一般毒性所掩盖。
物先前未在文献中描述。SCD5选择性抑制剂1(SCD5-SI-1)是一种SCD5选择性化合物，在酵
母生长抑制测定中表现出亚微摩尔效力，并被选择用于哺乳动物细胞中的进一步研究。用
编码A53Tα-突触核蛋白的构建体或空载体对照转染人iPSC衍生的神经元。随后用滴定的
SCD5选择性抑制剂SCD5选择性抑制剂1或作为溶媒对照的DMSO处理A53Tα-突触核蛋白转染
的细胞。对累积单细胞存活数据的分析表明，相对于DMSO对照，通过在A53Tα-突触核蛋白神经元中在所有测试浓度下用SCD5选择性抑制剂1处理，神经元死亡的风险显著降低(图17)。
在测试的相对窄的10倍浓度范围内(5μM至0.6μM)，没有表现出浓度依赖性效应。这可能表明在测试浓度下最大保护作用的饱和，或者总体上细胞对更高剂量的耐受性较差，因此任
何增强的保护作用都可能被一般毒性所掩盖。
[2573] 为了鉴定响应SCD抑制的潜在中枢神经系统(CNS)药效学标志物，选择豚鼠作为模型生物。与大鼠和小鼠不同，豚鼠表达与人SCD5类似的SCD同种型，并且该同种型的表达在脑中富集。由于这些原因，选择该物种用于评估SCD5选择性和非选择性抑制剂。SCD抑制剂对稳态脑脂肪酸饱和状态以及所有脂肪酸水平的潜在影响通过用溶媒、SCD5选择性化合物
(SCD5选择性抑制剂1或SCD5选择性抑制剂2)或非选择性SCD抑制剂(CAY10566或SCD1/SCD5
抑制剂1(“SCD1/5-1”))每天两次口服给予豚鼠5天进行评估。SCD5选择性抑制剂1是相对于SCD1具有>3000倍选择性的SCD5选择性化合物，在酵母生长抑制测定中表现出亚微摩尔效
力。SCD5选择性抑制剂2是相对于SCD1具有>500倍选择性的SCD5选择性化合物，在酵母生长抑制测定中表现出亚微摩尔效力。SCD1/SCD5抑制剂1对SCD1和SCD5具有近似相等的效力，
其在酵母生长抑制测定中表现出亚微摩尔效力。所有化合物均以25mg/kg评估。在研究的最后一天，收获这些豚鼠的脑并评估脂肪酸水平和饱和状态的变化。通过取每种物类的去饱
和脂肪酸与饱和脂肪酸的比率，计算16和18碳链脂肪酸(分别为C16和C18)的去饱和指数
(DI)。相对于溶媒，所有化合物均显著降低了C16 DI(图18A)。没有观察到对C18 DI的显著影响(图18B)。还评估了各个单不饱和C16脂肪酸的相对水平(表示为总的％组成)。对于单
不饱和C16脂肪酸的两种位置异构体，C16：1n7和C16：1n9，两种SCD1/SCD5选择性特征的抑制剂都显著降低了单不饱和脂肪酸水平(图18C和18D)。图18A-18D中的数据与具有SCD抑制
活性的化合物一致，其中不饱和脂肪酸的水平降低。C16：1n9脂肪酸通过β-氧化衍生自C18：
1n9。因此，该脂肪酸的减少表明虽然在整个C18 DI没有观察到效果，但单不饱和C18物类减少。有趣的是，探测脑样品中亚油酸(18：2n6)(图18E)和γ-亚油酸(18：3n6)(图18F)的相对水平显示这些必需的ω-6脂肪酸水平均显著随着SCD5选择性或非选择性化合物的施用而
增加。相对于单-和多-不饱和脂肪酸水平的这种相反的变化关系与文献中的报道一致。这
些数据均表明SCD5的选择性抑制以及两种SCD同种型的抑制都在CNS适应症关注的组织中
产生可测量的药效学反应。
(SCD5选择性抑制剂1或SCD5选择性抑制剂2)或非选择性SCD抑制剂(CAY10566或SCD1/SCD5
抑制剂1(“SCD1/5-1”))每天两次口服给予豚鼠5天进行评估。SCD5选择性抑制剂1是相对于SCD1具有>3000倍选择性的SCD5选择性化合物，在酵母生长抑制测定中表现出亚微摩尔效
力。SCD5选择性抑制剂2是相对于SCD1具有>500倍选择性的SCD5选择性化合物，在酵母生长抑制测定中表现出亚微摩尔效力。SCD1/SCD5抑制剂1对SCD1和SCD5具有近似相等的效力，
其在酵母生长抑制测定中表现出亚微摩尔效力。所有化合物均以25mg/kg评估。在研究的最后一天，收获这些豚鼠的脑并评估脂肪酸水平和饱和状态的变化。通过取每种物类的去饱
和脂肪酸与饱和脂肪酸的比率，计算16和18碳链脂肪酸(分别为C16和C18)的去饱和指数
(DI)。相对于溶媒，所有化合物均显著降低了C16 DI(图18A)。没有观察到对C18 DI的显著影响(图18B)。还评估了各个单不饱和C16脂肪酸的相对水平(表示为总的％组成)。对于单
不饱和C16脂肪酸的两种位置异构体，C16：1n7和C16：1n9，两种SCD1/SCD5选择性特征的抑制剂都显著降低了单不饱和脂肪酸水平(图18C和18D)。图18A-18D中的数据与具有SCD抑制
活性的化合物一致，其中不饱和脂肪酸的水平降低。C16：1n9脂肪酸通过β-氧化衍生自C18：
1n9。因此，该脂肪酸的减少表明虽然在整个C18 DI没有观察到效果，但单不饱和C18物类减少。有趣的是，探测脑样品中亚油酸(18：2n6)(图18E)和γ-亚油酸(18：3n6)(图18F)的相对水平显示这些必需的ω-6脂肪酸水平均显著随着SCD5选择性或非选择性化合物的施用而
增加。相对于单-和多-不饱和脂肪酸水平的这种相反的变化关系与文献中的报道一致。这
些数据均表明SCD5的选择性抑制以及两种SCD同种型的抑制都在CNS适应症关注的组织中
产生可测量的药效学反应。
[2574] 其他实施方案
[2576] 所有出版物、专利和专利申请均以引用的方式整体并入本文，其程度如同已明确且个别地指出每个单独的出版物、专利或专利申请以引用的方式整体并入一样。当发现本
申请中的术语与以引用的方式并入本文的文献中不同地定义时，本文提供的定义将充当该
术语的定义。
申请中的术语与以引用的方式并入本文的文献中不同地定义时，本文提供的定义将充当该
术语的定义。
[2577] 其他实施方案在权利要求书中。
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