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调节短链脱氢酶活性的组合物和方法

阅读：110发布：2020-08-14

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权利要求

1.用于抑制短链脱氢酶活性的化合物，所述化合物包括式(I)或(II)中的至少一种：
其中X1是N或CR4；
X2是S、S＝O、S(＝O)2或C＝O；
X3是CR8，所述化合物形成具有10个环原子的多环杂芳基，或者X3不存在，所述化合物形成具有9个环原子的多环杂芳基；
4 7
X是N、NH或CR；
X5是N、C＝O或CR16，且如果X4是CR7或X3不存在，X5是N；如果X5是C＝O，X4是NH；和如果X4是N且X3是CR8，X5是CR16；
R1、R2、R3、R4、R9、R10和R16是相同的或不同的，并且独立地选自由氢、氧、取代的或非取代的C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C3-C20芳基、包含5-7个环原子的杂环烯基(其中所述环原子中的1-3个独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S)、包含5-14个环原子的杂芳基或杂环基(其中所述环原子中的1-6个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S)、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基、卤素、甲硅烷基、羟基、巯基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C20芳氧基、酰基(包括C2-C24烷基羰基(-CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O-酰基)、C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、C2-C24烷氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO-)、氨基甲酰基(-(CO)-NH2)、C1-C24烷基-氨基甲酰基(-(CO)-NH(C1-C24烷基))、芳基氨基甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、硫代氨基甲酰基(-(CS)-NH2)、脲基(-NH-(CO)-NH2)、氰基(-CN)、异氰基(-N+C-)、氰氧基(-O-CN)、异氰氧基(-O-N+＝C-)、异硫氰基(-S-CN)、叠氮基(-N＝N+＝N-)、甲酰基(-(CO)-H)、硫醛基(-(CS)-H)、氨基(-NH2)、C1-C24烷基氨基、C5-C20芳基氨基、C2-C24烷基酰胺基(-NH-(CO)-烷基)、C6-C20芳基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、磺酰胺基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H、烷基、芳基或杂芳基)、亚氨基(-CR＝NH，其中R是氢、C1-C24烷基、C5-C20芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基、芳烷基等)、芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、硝基(-NO2)、亚硝基(-NO)、磺酸基(-SO2-OH)、磺酸根基(-SO2-O-)、C1-C24烷基硫基(-S-烷基；也称为“烷基硫代”)、芳基硫基(-S-芳基；也称为“芳基硫代”)、C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基)、C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基)、C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基)、C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基)、磺酰胺(-SO2-NH2、-SO2NY2(其中Y独立地为H、芳基或烷基)、膦酰基(-P(O)(OH)2)、膦酸基(-P(O)(O-)2)、次膦酸基(-P(O)(O-))、二氧磷基(-PO2)、膦基(-PH2)、聚烷基醚(-[(CH2)nO]m)、磷酸盐、磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H、甲基或其他烷基]、包含氨基酸或预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷的其他部分的基团，及其组合组成的组；
R7和R8是相同的或不同的，并且各自独立地选自由H、取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的杂芳基、取代的或非取代的环烷基和取代的或非取代的杂环基组成的组，且R7或R8中至少一个不是H；
及其药学可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，包括下述式中的至少一种：
其中X2是S、S＝O、S(＝O)2或C＝O；
X6是Cl、Br或F，且y+z＝3；
R1、R2、R3、R5、R6和R14是相同的或不同的，并且独立地选自由氢、取代的或非取代的C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C3-C20芳基、包含5-7个环原子的杂环烯基(其中所述环原子中的1-3个独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S)、包含5-14个环原子的杂芳基或杂环基(其中所述环原子中的1-6个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S)、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基、卤素、甲硅烷基、羟基、巯基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C20芳氧基、酰基(包括C2-C24烷基羰基(-CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O-酰基)、C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、C2-C24烷氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、-
羧酸根(-COO)、氨基甲酰基(-(CO)-NH2)、C1-C24烷基-胺甲酰基(-(CO)-NH(C1-C24烷基))、芳基氨基甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、硫代氨基甲酰基(-(CS)-NH2)、脲基(-NH-(CO)-NH2)、氰基(-CN)、异氰基(-N+C-)、氰氧基(-O-CN)、异氰氧基(-O-N+＝C-)、异硫氰基(-S-CN)、叠氮基(-N＝N+＝N-)、甲酰基(-(CO)-H)、硫醛基(-(CS)-H)、氨基(-NH2)、C1-C24烷基氨基、C5-C20芳基氨基、C2-C24烷基酰胺基(-NH-(CO)-烷基)、C6-C20芳基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、磺酰胺基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H、烷基、芳基或杂芳基)、亚氨基(-CR＝NH，其中R是氢、C1-C24烷基、C5-C20芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基、芳烷基等)、芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、-
硝基(-NO2)、亚硝基(-NO)、磺酸基(-SO2-OH)、磺酸根基(-SO2-O )、C1-C24烷基硫基(-S-烷基；也称为“烷基硫代”)、芳基硫基(-S-芳基；也称为“芳基硫代”)、C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基)、C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基)、C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基)、C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基)、磺酰胺(-SO2-NH2、-SO2NY2(其中Y独立地为H、芳基或烷基)、膦酰基(-P(O)(OH)2)、膦酸基(-P(O)(O-)2)、次膦酸基(-P(O)(O-))、二氧磷基(-PO2)、膦基(-PH2)、聚烷基醚(-[(CH2)nO]m)、磷酸盐、磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H、甲基或其他烷基]，包含氨基酸或预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷的其他部分的基团，及其组合组成的组；其中R5和R6可以连接形成环或多环，其中所述环是取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的杂芳基、取代的或非取代的环烷基和取代的或非取代的杂环基，n1是0-4，并且每个R14是相同的或不同的；
及其药学可接受的盐。
3.权利要求1至2中任意一项的化合物，其中该化合物具有选自由下述式组成的组的式：
及其药学可接受的盐。
4.权利要求1的化合物，包括下述式中的至少一种：
7
其中X是S、S＝O、S(＝O)2或C＝O；
R7和R8是相同的或不同的，并且各自独立地选自由H、取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的杂芳基、取代的或非取代的环烷基和取代的或非取代的杂环基组成的组，且R7或R8中的至少一个不是H；
R9、R10、R11、R12、R13和R15是相同的或不同的，并且独立地选自由氢、氧、取代的或非取代的C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C3-C20芳基、包含5-7个环原子的杂环烯基(其中所述环原子中的1-3个独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S)、包含5-14个环原子的杂芳基或杂环基(其中所述环原子中的1-6独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S)、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基、卤素、甲硅烷基、羟基、巯基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C20芳氧基、酰基(包括C2-C24烷基羰基(-CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O-酰基)、C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、C2-C24烷氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO-)、氨基甲酰基(-(CO)-NH2)、C1-C24烷基-氨基甲酰基(-(CO)-NH(C1-C24烷基))、芳基氨基甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、硫代氨基甲酰基(-(CS)-NH2)、脲基(-NH-(CO)-NH2)、氰基(-CN)、异氰基(-N+C-)、氰氧基(-O-CN)、异氰氧基(-O-N+＝C-)、异硫氰基(-S-CN)、叠氮基(-N＝N+＝N-)、甲酰基(-(CO)-H)、硫醛基(-(CS)-H)、氨基(-NH2)、C1-C24烷基氨基、C5-C20芳基氨基、C2-C24烷基酰胺基(-NH-(CO)-烷基)、C6-C20芳基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、磺酰胺基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H、烷基、芳基或杂芳基)、亚氨基(-CR＝NH，其中R是氢、C1-C24烷基、C5-C20芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基、芳烷基等)、芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、硝基(-NO2)、亚硝基(-NO)、磺酸基(-SO2-OH)、磺酸根基(-SO2-O-)、C1-C24烷基硫基(-S-烷基；也称为“烷基硫代”)、芳基硫基(-S-芳基；也称为“芳基硫代”)、C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基)、C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基)、C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基)、C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基)、磺酰胺(-SO2-NH2、-SO2NY2(其中Y独立地为H、芳基或烷基)、膦酰基(-P(O)(OH)2)、膦酸基(-P(O)(O-)2)、次膦酸基(-P(O)(O-))、二氧磷基(-PO2)、膦基(-PH2)、聚烷基醚(-[(CH2)nO]m)、磷酸盐、磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H、甲基或其他烷基]，包含氨基酸或预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷的其他部分的基团，及其组合组成的组；其中R12和R13可以连接形成环或多环，其中所述环是取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的杂芳基、取代的或非取代的环烷基和取代的或非取代的杂环基，n2是0-4，并且每个R15是相同的或不同的；
及其药学可接受的盐。
5.权利要求1或4的化合物，其具有选自由下述式组成的组的式：
及其药学可接受的盐。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，用于抑制15-PGDH酶的活性。
7.权利要求1至5中任一项的化合物，其在重组15-PGDH浓度为大约5nM至大约10nM的条件下以低于1μM的IC50、或者优选低于250nM的IC50、或者更优选低于50nM的IC50、或者更优选低于10nM的IC50、或者更优选低于5nM的IC50抑制重组15-PGDH的酶活性。
8.包含权利要求1至7中任一项的化合物的药物组合物。
9.权利要求8的组合物，以有效增加组织中前列腺素水平的量施用于受试者的组织。
10.权利要求8的组合物，为局部组合物。
11.权利要求8的组合物，其被施加至受试者的皮肤上，从而促进和/或刺激所述的皮肤的色素沉着，和/或头发生长，和/或抑制脱发，和/或治疗皮肤损伤或炎症。
12.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而促进伤口愈合、组织修复和/或组织再生。
13.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而治疗口腔溃疡、龈疾病、结肠炎、溃疡性结肠炎、胃十二指肠溃疡、炎性肠病、血管功能不全、雷诺氏病、伯格氏病、糖尿病性神经病变、肺动脉高压、心血管病和肾病的至少一种。
14.权利要求8的组合物，其与前列腺素类激动剂组合施用于受试者，其目的在于增强所述激动剂在前列腺素应答病症中的治疗作用。
15.权利要求8的组合物，其被施用于所述受试者的组织，从而增加组织干细胞。
16.权利要求8的组合物，其被施用于组织移植物供者、骨髓移植物供者和/或造血干细胞供者，从而增加供者组织移植物、供者骨髓移植物和/或供者造血干细胞移植物的适合度。
17.权利要求8的组合物，其被施用于受试者的骨髓，从而增加所述受试者的干细胞。
18.权利要求8的组合物，其被施用于受试者的骨髓，从而增加骨髓作为供者移植物的适合度。
19.权利要求8的组合物，其被施用于受试者的造血干细胞的制备物，从而增加所述干细胞制备物作为供者移植物的适合度。
20.权利要求8的组合物，其被施用于受试者的外周血造血干细胞的制备物，从而增加所述干细胞制备物作为供者移植物的适合度。
21.权利要求8的组合物，其被施用于脐血干细胞的制备物，从而增加所述干细胞制备物作为供者移植物的适合度。
22.权利要求8的组合物，其被施用于脐血干细胞的制备物，从而降低移植所需的脐带血的单位数量。
23.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而缓解组织移植物的排斥。
24.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而增加组织和/或骨髓移植物的植入。
25.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而在用放疗、化疗或免疫抑制疗法治疗所述受试者或所述受试者的骨髓后增加骨髓移植物的植入。
26.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而增加祖干细胞移植物、造血干细胞移植物或脐血干细胞移植物的植入。
27.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而在用放疗、化疗或免疫抑制疗法治疗所述受试者或所述受试者的骨髓后增加造血干细胞移植物或脐血干细胞移植物的植入。
28.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而减少移植到所述受试者中所需的脐带血的单位数量。
29.权利要求8的组合物，其被施用于组织移植物移植、骨髓移植和/或造血干细胞移植的接受者，或者脐血干细胞移植的接受者，从而减少其他治疗或生长因子的施用。
30.权利要求8的组合物，其被施用于受试者或受试者的组织移植物，从而缓解移植物排斥。
31.权利要求8的组合物，其被施用于受试者或受试者的组织移植物，从而增强移植物的植入。
32.权利要求8的组合物，其被施用于受试者或受试者的组织移植物，从而在用放疗、化疗或免疫抑制疗法治疗所述受试者或所述受试者的骨髓后增强移植物的植入。
33.权利要求8的组合物，其被施用于受试者或受试者的骨髓，从而赋予对暴露于辐射的毒性或致死作用的抗性。
34.权利要求8的组合物，其被施用于受试者或受试者的骨髓，从而赋予对环磷酰胺的毒性作用、氟达拉滨的毒性作用、化疗的毒性作用或免疫抑制疗法的毒性作用的抗性。
35.权利要求8的组合物，其被施用于受试者或受试者的骨髓，从而降低感染。
36.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而增加在使用骨髓、造血干细胞或脐带血的造血细胞移植后的中性粒细胞计数。
37.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而增加中性粒细胞减少的受试者在化疗施用或放疗后的中性粒细胞计数。
38.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而增加受试者的中性粒细胞计数，所述受试者患有再生障碍性贫血、脊髓发育不良、骨髓纤维症、由其他骨髓疾病导致的中性粒细胞减少症、药物引起的中性粒细胞减少症、自身免疫性中性粒细胞减少症、特发性中性粒细胞减少症或病毒感染后中性粒细胞减少症。
39.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而增加中性粒细胞减少的受试者的中性粒细胞计数。
40.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而增加在使用骨髓、造血干细胞或脐带血的造血细胞移植后的血小板计数。
41.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而增加血小板减少症受试者在化疗施用或放疗后的血小板计数。
42.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而增加受试者的血小板计数，所述受试者患有再生障碍性贫血、脊髓发育不良、骨髓纤维症、由其他骨髓疾病引起的血小板减少症、药物引起的血小板减少症、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少性紫癜、特发性血小板减少症或病毒感染后血小板减少症。
43.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而增加血小板减少症受试者的血细胞计数。
44.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而增加在使用骨髓、造血干细胞或脐带血的造血细胞移植后的红细胞计数、红细胞比容或血红蛋白水平。
45.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而增加贫血症受试者在化疗施用或放疗后的红细胞计数、红细胞比容或血红蛋白水平。
46.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而增加受试者的红细胞计数、红细胞比容或血红蛋白水平计数，所述受试者患有再生障碍性贫血、脊髓发育不良、骨髓纤维症、由于骨髓的其他紊乱导致的贫血症、药物引起的贫血症、免疫介导的贫血症、慢性病贫血症、病毒感染后贫血症或未知原因导致的贫血症。
47.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而增加贫血症受试者的红细胞计数、红细胞比容或血红蛋白水平。
48.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而增加在使用骨髓、造血干细胞或脐带血的造血细胞移植后的骨髓干细胞。
49.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而增加受试者在化疗施用或放疗后的骨髓干细胞。
50.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而增加受试者的骨髓干细胞，所述受试者患有再生障碍性贫血、脊髓发育不良、骨髓纤维症、骨髓的其他紊乱、药物引起的血细胞减少、免疫细胞减少、病毒感染后血细胞减少或血细胞减少。
51.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而在存在血细胞减少的情况下增加对细胞因子的应答，其中血细胞减少包括以下的任意一种：中性粒细胞减少症、血小板减少症、淋巴细胞减少症和贫血症；并且细胞因子具有由15-PGDH抑制剂增效的增加的应答，其包括以下的任意一种：G-CSF、GM-CSF、EPO、IL-3、IL-6、TPO、TPO-RA(促血小板生成素受体激动剂)和SCF。
52.权利要求8的组合物，其被施用于受试者或受试者的骨髓，从而降低辐射导致的肺毒性。
53.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而增加骨密度，治疗骨质疏松症，促进骨折愈合，或者促进骨骼手术或关节置换术后的愈合。
54.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而促进骨骼与骨植入体、骨骼与人工植入体、牙齿植入体和骨移植物的愈合。
55.权利要求8的组合物，其被施用于受试者或受试者的肠，从而增加所述肠的干细胞。
56.权利要求8的组合物，其被施用于受试者或受试者的肠，从而增加所述肠的干细胞，并且赋予对暴露于辐射的毒性或致死作用、或者由化疗治疗导致的毒性、致死或粘膜炎作用的抗性。
57.权利要求8的组合物，其被施用于受试者或受试者的肠，从而赋予对暴露于辐射的毒性或致死作用、或者由化疗治疗导致的毒性、致死或粘膜炎作用的抗性。
58.权利要求8的组合物，其被施用于受试者或受试者的肠，作为对结肠炎、溃疡性结肠炎或炎性肠病的治疗。
59.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而增加在肝脏手术后、在肝脏捐赠后、在肝脏移植后、或者在肝脏被毒素损伤后的肝脏再生。
60.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而促进从肝脏毒素的恢复或对肝脏毒素的抗性，肝脏毒素包括醋氨酚和相关的化合物。
61.权利要求8的组合物，其被施用于受试者，从而治疗勃起功能障碍。
62.权利要求8的组合物，其被施用从而抑制表达15-PGDH的癌症的生长、增殖或转移中的至少一种。
63.治疗需要细胞疗法的受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的制备物和/或治疗组合物，所述制备物包含施用了权利要求1-5的15-PGDH抑制剂的人类造血干细胞，所述治疗组合物包含人类造血干细胞和权利要求1-5的15-PGDH抑制剂。
64.权利要求63的方法，其进一步包括给受试者施用权利要求1-5的15-PGDH抑制剂，所述受试者已经接受人类造血干细胞和/或已经接受所述制备物和/或所述治疗组合物。
65.权利要求64的方法，其中所述受试者患有急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、青少年粒单细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、重型再生障碍性贫血、范柯尼氏贫血症、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、纯红细胞再生障碍、巨核细胞缺乏/先天性血小板减少症、严重联合免疫缺陷综合征(SCID)、Wiskott-Aldrich综合征、β-重型地中海贫血、镰刀形红细胞贫血症、贺勒氏综合征、肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质病变、脊髓发育不良、难治性贫血症、慢性骨髓单核细胞性白血病、特发性骨髓外化生、家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增多症、实体肿瘤、慢性肉芽肿性疾病、黏多糖贮积病或戴-布二氏贫血症。
66.治疗具有与缺血组织或缺血损伤的组织有关的至少一个症状的受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的制备物和/或治疗组合物，所述制备物包含施用了权利要求1-5的15-PGDH抑制剂的人类造血干细胞，所述治疗组合物包含人类造血干细胞和权利要求1-5的15-PGDH抑制剂。
67.权利要求66的方法，其中所述缺血与以下的至少一种相关：急性冠脉综合征、急性肺损伤(ALI)、急性心肌梗死(AMI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、动脉阻塞性疾病、动脉硬化、关节软骨缺损、无菌性系统性炎症、动脉粥样硬化性心血管病、自身免疫病、骨折、骨折、脑水肿、脑低血流灌注、伯格氏病、烧伤、癌症、心血管病、软骨损伤、脑梗死、脑缺血、脑卒中、脑血管疾病、化疗引起的周围神经病变、慢性感染、慢性肠系膜缺血、跛行、充血性心力衰竭、结缔组织损伤、挫伤、冠心病(CAD)、严重肢体缺血(CLI)、克罗恩氏病、深部静脉血栓形成、深部伤口、溃疡愈合延迟、伤口愈合延迟、糖尿病(I型和II型)、糖尿病性神经病变、糖尿病引起的缺血、弥散性血管内凝血(DIC)、栓塞性脑缺血、移植物抗宿主病、遗传出血性毛细血管扩张性血管病、高氧损伤、组织缺氧、炎症、炎性肠病、炎性疾病、伤筋、间歇性跛行、肠道缺血、缺血、缺血性脑疾病、缺血性心脏病、缺血性外周血管病、胎盘缺血、缺血性肾病、缺血性血管病、缺血再灌注损伤、撕裂、左主干冠心病、肢体缺血、下肢缺血、心肌梗死、心肌缺血、器官缺血、骨关节炎、骨质疏松症、骨肉瘤、帕金森氏病、外周动脉疾病(PAD)、周边动脉疾病、外周缺血、周围神经病、周围性血管疾病、癌前、肺水肿、肺栓塞、重塑障碍、肾缺血、视网膜缺血、视网膜病、脓毒病、皮肤溃疡、实体器官移植、脊髓损伤、中风、软骨下骨囊肿、血栓症、血栓性脑缺血、组织缺血、短暂性缺血性发作(TIA)、外伤性脑损伤、溃疡性结肠炎、肾血管病、血管炎性病症、视网膜血管瘤病和组织或器官的伤口。
68.增加有需要的受试者的中性粒细胞的方法，该方法包括向所述受试者施用权利要求1-5的15-PGDH抑制剂。
69.权利要求68的方法，其进一步包括将造血细胞因子与15-PGDH抑制剂组合施用。
70.增加有需要的受试者的外周血造血干细胞的数量和/或动员外周血造血干细胞的方法，该方法包括向所述受试者施用权利要求1-5的15-PGDH抑制剂。
71.权利要求70的方法，其进一步包括将G-CSF与15-PGDH抑制剂组合施用。
72.权利要求70的方法，其进一步包括将造血细胞因子与15-PGDH抑制剂组合施用。
73.权利要求70的方法，其进一步包括将普乐沙福与15-PGDH抑制剂组合施用。
74.权利要求70至73中任意一项的方法，其中增加外周血造血干细胞数量和/或动员外周血造血干细胞用于造血干细胞移植。
75.增加血液或骨髓中造血干细胞数量的方法，该方法包括向所述受试者的血液或骨髓施用权利要求1-5的15-PGDH抑制剂。
76.权利要求75的方法，其进一步包括将G-CSF与15-PGDH抑制剂组合施用。
77.权利要求75的方法，其进一步包括将造血细胞因子与15-PGDH抑制剂组合施用。
78.权利要求75的方法，其进一步包括将普乐沙福与15-PGDH抑制剂组合施用。
79.治疗或预防有需要的受试者的纤维化疾病、紊乱或病症的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-5的15-PGDH抑制剂。
80.权利要求79的方法，其中所述纤维化疾病、紊乱或病症全部或部分表征为纤维材料的过量产生，包括细胞外基质内纤维化材料的过量产生，或者正常组织元素被异常的、非功能的和/或过量累积的基质相关组分替代。
81.权利要求79的方法，其中所述纤维化疾病、紊乱或病症选自由系统性硬化病、多灶性纤维硬化、肾性系统纤维症、硬皮病、硬皮病的移植物抗宿主病、肾纤维症、肾小球硬化、肾小管间质纤维症、进行性肾病或糖尿病肾病、心脏纤维症、肺纤维症、肾小球硬化症肺纤维症、特发性肺纤维症、硅肺病、石棉沉滞症、间质性肺病、间质性纤维化肺病、化疗/放疗诱导的肺纤维症、口腔纤维症、心肌心内膜纤维症、三角肌纤维症、胰腺炎、炎性肠病、克罗恩氏病、坏死性筋膜炎、嗜酸性筋膜炎、表征为正常肌肉组织不同程度地被纤维组织替代的一般纤维化综合征、腹膜后纤维化、肝纤维症、肝硬化、慢性肾功能衰竭、骨髓纤维化症、骨髓纤维化、药物引起的麦角中毒、李-佛美尼综合症中的成胶质细胞瘤、散发性成胶质细胞瘤、骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性综合征、妇科肿瘤、卡波西肉瘤、汉森氏病、胶原性结肠炎、急性纤维症和特定器官纤维症组成的组。
82.权利要求79的方法，其中所述纤维化疾病、紊乱或病症包括肺纤维症。
83.权利要求82的方法，其中所述肺纤维症选自由肺纤维症、肺高血压、肺慢性阻塞性疾病(COPD)、哮喘、特发性肺纤维症、结节病、囊性纤维症、家族性肺纤维症、硅肺病、石棉沉滞症、煤矿工人尘肺、炭尘肺、过敏性肺炎、由吸入无机粉尘导致的肺纤维症、由感染性试剂导致的肺纤维症、由吸入有毒气体、气溶胶、化学粉尘、烟或蒸汽导致的肺纤维症、药物诱发的间质性肺病或肺高血压，以及它们的组合组成的组。
84.权利要求82的方法，其中所述肺纤维症为囊性纤维症。
85.权利要求79的方法，其中所述纤维化疾病、紊乱或病症包括肾纤维症。
86.权利要求79的方法，其中所述纤维化疾病、紊乱或病症包括肝纤维症。
87.权利要求86的方法，其中所述肝纤维症由以下疾病导致：慢性肝病、病毒性肝硬化、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、丁型肝炎病毒感染、血吸虫病、原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH相关肝硬化肥胖、糖尿病、蛋白质营养不良、冠心病、自身免疫性肝炎、囊性纤维症、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、原发性胆汁性肝硬化、药物反应和暴露于毒素，或它们的组合。
88.权利要求79的方法，其中所述纤维化疾病、紊乱或病症包括心脏纤维症。
89.权利要求79的方法，其中所述纤维化疾病、紊乱或病症包括系统性硬化病。
90.权利要求79的方法，其中所述纤维化疾病、紊乱或病症由手术后粘连形成导致。
91.权利要求79的方法，其中所述15-PGDH抑制剂以有效减少或抑制所述待治疗的受试者的组织或器官中胶原蛋白沉积、炎性细胞因子表达和/或炎性细胞因子浸润的量施用。
92.一种在受试者中促进神经保护使其免受损伤后的轴索变性、神经元细胞死亡和/或神经胶质细胞损伤，增强学习和记忆的神经元信号传导，刺激损伤后的神经元再生，和/或治疗在需要其的受试者中神经系统的疾病、紊乱和/或病症的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-5的15-PGDH抑制剂。
93.权利要求92的方法，其中所述神经系统的疾病、紊乱和/或病症包括神经障碍、神经精神障碍、神经损伤、神经毒性障碍、神经性疼痛和神经退行性障碍中的至少一种。
94.权利要求92的方法，其中所述神经障碍包括对外周或颅神经、脊髓或对脑、颅神经的创伤性或中毒性损伤、创伤性脑损伤、中风、脑动脉瘤和脊髓损伤中的至少一种；所述神经障碍也可以包括阿尔茨海默病、与阿尔茨海默病有关的痴呆症、帕金森病、路易性弥漫性身体疾病、老年性痴呆、亨廷顿舞蹈病、吉尔斯德拉图雷特氏综合征、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、遗传性运动和感觉神经病、糖尿病性神经病、进行性核上性麻痹、癫痫或雅各布-克鲁特菲尔德病中的至少一种。
95.权利要求92的方法，其中所述神经损伤可由以下中的至少一种引起或与其相关：癫痫、脑血管疾病、自身免疫性疾病、睡眠障碍、自主神经紊乱，膀胱障碍、异常代谢状态、肌肉系统紊乱、传染病和寄生虫病、内分泌疾病、营养和代谢疾病、免疫疾病、血液和血液形成器官疾病、精神障碍、神经系统疾病、感觉器官疾病、循环系统疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、泌尿生殖系统疾病、皮肤和皮下组织疾病、肌肉骨骼系统和结缔组织疾病、先天性异常或起源于围产期的病症。
96.权利要求92的方法，其中所述15-PGDH抑制剂可以以有效刺激海马神经发生的量施用，从而治疗神经精神性疾病和神经退行性疾病，包括精神分裂症、严重抑郁症、双相情感障碍、正常衰老、癫痫、创伤性脑损伤、创伤后应激障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、唐氏综合症、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、中风、放射疗法、慢性压力和神经活性药物的滥用，所述药物例如酒精、阿片类药物、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因。

说明书全文

调节短链脱氢酶活性的组合物和方法

背景技术

[0003] 短链脱氢酶(SCD)为脱氢酶家族，该家族仅有15％至30％的序列一致性，并且相似性主要在辅酶结合结构域和底物结合结构域中。SCD除了在乙醇脱毒中起作用以外，它们还参与脂肪酸、类固醇和一些前列腺素的合成和降解，并由此牵涉多种紊乱，例如脂质贮积病、肌病、SCD 缺陷和某些遗传病。

[0004] SCD，15-羟基-前列腺素脱氢酶(15-PGDH)，(羟基前列腺素脱氢酶15-(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)；15-PGDH；酶学委员会编号1.1.1.141；由HPGD基因编码)，代表了在多种活性前列腺素、白细胞三烯和羟基二十碳四烯酸(HETE)(例如，通过催化PGE2 氧化成15-酮-前列腺素E2，15k-PGE)的失活中的关键酶。人类的酶由HPGD基因编码，并且由同源二聚体组成，亚基大小为29kDa。所述酶属于进化上保守的短链脱氢酶/还原酶(SDR)超家族，并且根据近来批准的人类酶的系统命名法，其被称为SDR36C1。迄今为止，已经鉴定2种形式的15-PGDH酶活性，分别为HPGD基因编码的NAD+-依赖型I型15-PGDH，和还被称为羰基还原酶1(CBR1，SDR21C1)的II型NADP-依赖型15-PGDH。然而，CBR1对NADP的偏好以及CBR1对大部分前列腺素的高Km值表明大部分的体内活性可以归因于HPGD基因编码的I型15-PGDH，此后并且在整个以下文本中，均简称为15-PGDH。

[0005] 最近的研究表明15-PGDH抑制剂可能是具有治疗价值的。最近研究暗示，在凝血酶介导的细胞死亡的保护中，15-PGDH的表达增加。公知的是15-PGDH对前列腺素E2(PGE2)的失活负责，所述前列腺素E2(PGE2)是COX-2代谢的下游产物。PGE2已经显示在多种生物过程中是有利的，例如毛发密度、皮肤伤口愈合和骨形成。最近的工作表明，15-PGDH抑制剂促进多组织中的组织再生和伤口愈合。发明概述

[0006] 本文所述的实施方案涉及调节短链脱氢酶(SCD)(例如15-PGDH)活性、调节组织前列腺素水平和/或治疗需要调节SCD(例如15-PGDH)活性和/或前列腺素水平的疾病、紊乱或病症的化合物和方法。

[0007] 在一些实施方案中，SCD的调节剂可以为SCD抑制剂，其可以以有效抑制SCD酶活性的量施用于受试者的组织或血液。所述SCD抑制剂可以为15-PGDH抑制剂，其可以以有效增加组织或血液中前列腺素水平的量施用于受试者的组织或血液。所述15-PGDH抑制剂可以包括具有下式中至少一种的化合物：其中X1是N或CR4；
X2是S、S＝O、S(＝O)2或C＝O；
3 8
X是CR (所述化合物形成具有10个环原子的多环杂芳基)或不存在(所述化合物形成具有9个环原子的多环杂芳基)；
X4是N、NH或CR7；
X5是N、C＝O或CR16；且如果X4是CR7或X3不存在，X5是N；如果X5是C＝O，X4是NH；且如果X4
3 8 5 16
是N和X是CR，X是CR ；
R1、R2、R3、R4、R9、R10和R16是相同的或不同的，并且独立地选自由氢、氧、取代的或非取代的C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C3-C20芳基、包含5-7个环原子的杂环烯基(其中所述环原子中的1-3个独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S)、包含5-14个环原子的杂芳基或杂环基(其中所述环原子中的1-6个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S)、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基、卤素、甲硅烷基、羟基、巯基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C20芳氧基、酰基(包括C2-C24烷基羰基(-CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O-酰基)、C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、C2-C24烷氧基羰基氧基(alkylcarbonato)(-O-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基氧基(arylcarbonato)(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO-)、氨基甲酰基(-(CO)-NH2)、C1-C24烷基-胺甲酰基(-(CO)-NH(C1-C24烷基))、芳基氨基甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、硫代氨基甲酰基(-(CS)-NH2)、脲基(-NH-(CO)-NH2)、氰基(-CN)、异氰基(-N+C-)、氰氧基(-O-CN)、异氰氧基(-O-N+＝C-)、异硫氰基(-S-CN)、叠氮基(-N＝N+＝N-)、甲酰基(-(CO)-H)、硫醛基(-(CS)-H)、氨基(-NH2)、C1-C24烷基氨基、C5-C20芳基氨基、C2-C24烷基酰胺基(-NH-(CO)-烷基)、C6-C20芳基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、磺酰胺基(sulfanamido)(-SO2N(R)2，其中R独立地为H、烷基、芳基或杂芳基)、亚氨基(-CR＝NH，其中R是氢、C1-C24烷基、C5-C20芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基、芳烷基等)、芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、硝基(-NO2)、亚硝基(-NO)、磺酸基(-SO2-OH)、磺酸根基(-SO2-O-)、C1-C24烷基硫基(-S-烷基；也称为“烷基硫代”)、芳基硫基(-S-芳基；也称为“芳基硫代”)、C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基)、C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基)、C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基)、C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基)、氨基磺酰基(-SO2-NH2、-SO2NY2(其中Y独立地为H、芳基或烷基)、膦酰基(-P(O)(OH)2)、膦酸基(-P(O)(O-)2)、次膦酸基(-P(O)(O-))、二氧磷基(-PO2)、膦基(-PH2)、聚烷基醚(-[(CH2)nO]m)、磷酸盐、磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H、甲基或其他烷基]，包含氨基酸或预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷的其他部分的基团，及其组合组成的组；
R7和R8是相同的或不同的，并且各自独立地选自由H、取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的杂芳基、取代的或非取代的环烷基和取代的或非取代的杂环基组成的组，且R7或R8中的至少一个不是H；
及其药学可接受的盐。

[0008] 在一些实施方案中，R2或R3中的至少一个不是H，且R9或R10中的至少一个不是H。

[0009] 在一些实施方案中，所述15-PGDH抑制剂在重组15-PGDH浓度为大约5nM至大约10nM的条件下可以以低于1μM的IC50、或者优选低于250nM的IC50、或者更优选低于50nM的IC50、或者更优选低于10nM的IC50、或者更优选低于5nM的IC50抑制重组15-PGDH的酶活性。

[0010] 所述15-PGDH抑制剂可以以局部组合物的方式提供，其中所述组合物可以施用于受试者的皮肤，从而促进和/或刺激皮肤的色素沉着和/或头发生长和/或抑制掉发和/或治疗皮肤损伤或炎症。

[0011] 还可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者以促进伤口愈合、组织修复和/或组织再生和/或组织移植物的植入或再生。

[0012] 在一个实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者，以治疗口腔溃疡、龈疾病、结肠炎、溃疡性结肠炎、胃十二指肠溃疡、炎性肠病、血管功能不全、雷诺氏病(Raynaud’s disease)、伯格氏病(Buerger’s disease)、糖尿病性神经病变、肺高血压、心血管病和肾病中的至少一种。

[0013] 在另一个实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂与前列腺素类激动剂组合施用于受试者，其目的在于增强所述激动剂在前列腺素应答病症(prostaglandin responsive conditions)中的治疗作用。

[0014] 在其他实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者和/或受试者的组织，从而增加组织干细胞。例如，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者的骨髓，从而增加受试者中的干细胞。

[0015] 在其他的实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于组织移植物供者，骨髓移植物供者，和/或造血干细胞供者，和/或组织移植物，和/或骨髓移植物，和/或造血干细胞移植物，从而增加供者组织移植物，供者骨髓移植物和/或供者造血干细胞移植物的适合度。例如可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者和/或受试者的骨髓，从而增加骨髓作为供者移植物的适合度；和/或施用于受试者的造血干细胞的制备物，从而增加干细胞制备物作为供者移植物的适合度；和/或施用于受试者的外周血造血干细胞的制备物，从而增加干细胞制备物作为供者移植物的适合度；和/或施用于脐血干细胞的制备物，从而增加干细胞制备物作为供者移植物的适合度；和/或施用于脐血干细胞的制备物，从而减少移植所需的脐带血的单位数量。

[0016] 在其他实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者，从而减轻组织移植物的排斥，增强组织和/或骨髓移植物的植入(例如，在使用放疗、化疗或免疫抑制疗法治疗受试者或受试者的骨髓后)；增强祖细胞移植物、造血干细胞移植物或脐血干细胞移植物的植入，增强造血干细胞移植物或脐血干细胞移植物的植入(例如，在使用放疗、化疗或免疫抑制疗法治疗受试者或受试者的骨髓后)；和/或减少移植到受试者中所需的脐带血的单位数量。

[0017] 在其他实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于组织移植物移植、骨髓移植物移植和/或造血干细胞移植或脐血干细胞移植的接受者，从而减少其他治疗或生长因子的施用。

[0018] 在一些实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者或受试者的组织移植物，从而减轻移植物排斥，增强移植物植入，和/或增强移植物植入(例如，在使用放疗、化疗或免疫抑制疗法治疗受试者或受试者的骨髓后)。

[0019] 在其他实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者或受试者的骨髓，从而赋予对暴露于辐射的毒性或致命作用的抗性，赋予对环磷酰胺的毒性作用、氟达拉滨的毒性作用、化疗的毒性作用或免疫抑制疗法的毒性作用的抗性，从而降低辐射导致的肺毒性，和/或降低感染。

[0020] 在其他的实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者，从而在使用骨髓、造血干细胞或脐带血进行造血细胞移植后增加中性粒细胞的数量；在化疗施用或放疗后增加中性粒细胞减少的受试者中中性粒细胞的数量；增加再生障碍性贫血、脊髓发育不良、骨髓纤维症、由其他骨髓疾病导致的中性粒细胞减少症、药物引起的中性粒细胞减少症、自身免疫性中性粒细胞减少症、特发性中性粒细胞减少症或病毒感染后中性粒细胞减少症的受试者的中性粒细胞数量；增加中性粒细胞减少的受试者中中性粒细胞的数量；增加在骨髓、造血干细胞或脐带血的造血细胞移植后血小板的数量；增加在化疗施用或放疗后血小板减少症受试者的血小板数量；增加再生障碍性贫血、脊髓发育不良、骨髓纤维症、由于其他骨髓疾病引起的血小板减少症、药物引起的血小板减少症、自身免疫性血小板减少症、特发性血小板减少性紫癜、特发性血小板减少症或病毒感染后血小板减少症受试者的血小板数量；增加血小板减少症受试者的血小板数量；增加在骨髓、造血干细胞或脐带血的造血细胞移植后的血细胞数量，或红细胞比容或血红蛋白水平；增加在化疗施用或放疗后贫血症受试者的血细胞计数、或红细胞比容或血红蛋白水平；增加再生障碍性贫血、脊髓发育不良、骨髓纤维症、由于骨髓的其他紊乱导致的贫血症、药物引起的贫血症、免疫介导的贫血症、慢性病贫血症、病毒感染后贫血症或未知原因引起的贫血症受试者的血细胞计数、或红细胞比容或血红蛋白计数；增加贫血症受试者的血细胞计数、或红细胞比容或血红蛋白水平；增加在骨髓、造血干细胞或脐带血的造血细胞移植后的骨髓干细胞；增加在化疗施用或放疗后受试者的骨髓干细胞；和/或增加再生障碍性贫血、脊髓发育不良、骨髓纤维症、骨髓的其他紊乱、药物引起的血细胞减少、免疫细胞减少、病毒感染后血细胞减少或血细胞减少的受试者的骨髓干细胞。

[0021] 在其他实施方案中，15-PGDH抑制剂的施用可用于调节造血干细胞和造血作用。对于15-PGDH抑制剂，可以单独施用于或者与细胞因子组合施用于有需要的受试者，从而增加和/或动员受试者血液、骨髓和/或组织中的造血干细胞和/或中性粒细胞。

[0022] 在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂的施用可以与G-CSF组合，其目的在于增加中性粒细胞。

[0023] 在其他实施方案中，15-PGDH抑制剂的施用可以与造血细胞因子组合，其目的在于增加中性粒细胞。

[0024] 在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂的施用可以与G-CSF组合，其目的在于增加外周血造血干细胞的数量和/或动员外周血造血干细胞。

[0025] 在其他实施方案中，15-PGDH抑制剂的施用可以与造血细胞因子组合，其目的在于增加外周血造血干细胞的数量和/或动员外周血造血干细胞。

[0026] 在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂的施用可以与第二试剂(包括普乐沙福(Plerixafor))组合，其目的在于增加外周血造血干细胞的数量和/或动员外周血造血干细胞。

[0027] 在其他实施方案中，15-PGDH抑制剂的施用可以与G-CSF组合，其目的在于增加用于造血干细胞移植的外周血造血干细胞的数量和/或动员该外周血造血干细胞。

[0028] 在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂的施用可以与造血细胞因子组合，其目的在于增加用于造血干细胞移植的外周血造血干细胞的数量和/或动员该外周血造血干细胞。

[0029] 在其他实施方案中，15-PGDH抑制剂的施用可以与第二试剂(包括普乐沙福)组合，其目的在于增加用于造血干细胞移植的外周血造血干细胞的数量和/或动员该外周血造血干细胞。

[0030] 在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂的施用可以与G-CSF组合，其目的在于增加血液或骨髓中造血干细胞的数量。

[0031] 在其他实施方案中，15-PGDH抑制剂的施用可以与造血细胞因子组合，其目的在于增加血液或骨髓中造血干细胞的数量。

[0032] 在其他实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者和/或受试者的组织，从而增加组织干细胞。例如可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者的骨髓，从而增加受试者的干细胞。

[0033] 在其他的实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于组织移植物供者、骨髓移植物供者、和/或造血干细胞供者、和/或组织移植物、和/或骨髓移植物、和/或造血干细胞移植物，从而增加供者组织移植物、供者骨髓移植物、和/或供者造血干细胞移植物的适合度。例如，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者和/或受试者的骨髓，从而增加骨髓作为供者移植物的适合度；和/或施用于受试者的造血干细胞的制备物，从而增加干细胞制备物作为供者移植物的适合度；和/或施用于受试者的外周血造血干细胞的制备物，从而增加干细胞制备物作为供者移植物的适合度；和/或施用于脐血干细胞的制备物，从而增加干细胞制备物作为供者移植物的适合度；和/或施用于脐血干细胞的制备物，从而减少移植所需的脐带血的单位数量。

[0034] 在其他实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于组织移植物移植、骨髓移植和/或造血干细胞移植的接受者、或者脐血干细胞移植的接受者，以减少其他治疗或生长因子的施用。

[0035] 在其他实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者，从而在存在血细胞减少的情况下增加对细胞因子的应答，其中血细胞减少包括以下任意一种：中性粒细胞减少症、血小板减少症、淋巴细胞减少症和贫血症；并且细胞因子具有增加的由15-PGDH抑制剂增强的应答，所述抑制剂包括以下的任意一种：G-CSF、GM-CSF、EPO、IL-3、IL-6、TPO、TPO-RA(促血小板生成素受体激动剂)和SCF。

[0036] 在一些实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者，从而增加骨密度，治疗骨质疏松症，促进骨折愈合，或者促进骨骼手术或关节置换术后的愈合，和/或促进骨骼与骨植入体、骨骼与人工植入体、牙齿植入体和骨移植物的愈合。

[0037] 在其他实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者或者受试者的肠，从而增加肠中干细胞或细胞增殖，和/或赋予对暴露于辐射的毒性或致命作用的抗性，或者对由化疗治疗导致的毒性、致命的或粘膜炎作用的抗性。

[0038] 在一些实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者或受试者的肠，作为用于结肠炎、溃疡性结肠炎或炎性肠病的治疗。

[0039] 在其他实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者，从而增加在肝脏手术后、在肝脏捐赠后、在肝脏移植后或者在肝脏被毒素损伤后的肝脏再生；和/或促进从肝脏毒素的恢复或对肝脏毒素的抗性，所述肝脏毒素包括醋氨酚和相关的化合物。

[0040] 在其他的实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者，从而治疗勃起功能障碍。

[0041] 在其他的实施方案中，可以施用所述15-PGDH抑制剂，从而抑制表达15-PGDH的癌症的生长、增殖或转移中的至少一种。

[0042] 本文所述的其他实施方案涉及一种治疗需要细胞疗法的受试者的方法。该方法包括向受试者施用治疗有效量的制备物和/或治疗组合物，所述制备物包含施用了本文所述的15-PGDH抑制剂的人类造血干细胞，所述治疗组合物包含人类造血干细胞和本文所述的15-PGDH抑制剂。

[0043] 在一些实施方案中，所述受试者已经接受人类造血干细胞，和/或已经接受所述制备物和/或治疗组合物。

[0044] 在其他实施方案中，所述受试者患有急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、青少年粒单细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、重型再生障碍性贫血、范柯尼氏贫血症(Fanconi’s anemia)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)、纯红细胞再生障碍、巨核细胞缺乏(amegakaryocytosis)/先天性血小板减少症、严重联合免疫缺陷综合征(SCID)、Wiskott-Aldrich综合征、β-重型地中海贫血、镰刀形红细胞贫血症、贺勒氏综合征(Hurler’s syndrome)、肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质病变、脊髓发育不良、难治性贫血症、慢性骨髓单核细胞性白血病、特发性骨髓外化生、家族性噬红细胞性淋巴组织细胞增多症、实体肿瘤、慢性肉芽肿性疾病、黏多糖贮积病或戴-布二氏贫血症(Diamond Blackfan anemia)。

[0045] 其他实施方案涉及一种治疗受试者的方法，所述受试者具有至少一种与缺血组织或由缺血损伤的组织有关的症状。所述方法包括向受试者施用治疗有效量的制备物和/或治疗组合物，所述制备物包含施用了本文所述的15-PGDH抑制剂的人类造血干细胞，所述治疗组合物包含人类造血干细胞和本文所述的15-PGDH抑制剂。

[0046] 在一些实施方案中，所述缺血可以与以下中的至少一种有关：急性冠脉综合征、急性肺损伤(ALI)、急性心肌梗死(AMI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、动脉阻塞性疾病、动脉硬化、关节软骨缺损、无菌性系统性炎症、动脉粥样硬化性心血管病、自身免疫病、骨折、骨折、脑水肿、脑低血流灌注、伯格氏病、烧伤、癌症、心血管病、软骨损伤、脑梗死、脑缺血、脑卒中、脑血管疾病、化疗引起的周围神经病变、慢性感染、慢性肠系膜缺血、跛行、充血性心力衰竭、结缔组织损伤、挫伤、冠心病(CAD)、严重肢体缺血(CLI)、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、深部静脉血栓形成、深部伤口、溃疡愈合延迟、伤口愈合延迟、糖尿病(I型和II型)、糖尿病性神经病变、糖尿病引起的缺血、弥散性血管内凝血(DIC)、栓塞性脑缺血、移植物抗宿主病、遗传出血性毛细血管扩张性血管病、高氧损伤、组织缺氧、炎症、炎性肠病、炎性疾病、伤筋、间歇性跛行、肠道缺血、缺血、缺血性脑疾病、缺血性心脏病、缺血性外周血管病、胎盘缺血、缺血性肾病、缺血性血管病、缺血再灌注损伤、撕裂、左主干冠心病、肢体缺血、下肢缺血、心肌梗死、心肌缺血、器官缺血、骨关节炎、骨质疏松症、骨肉瘤、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、外周动脉疾病(PAD)、周边动脉疾病、外周缺血、周围神经病、周围性血管疾病、癌前、肺水肿、肺栓塞、重塑障碍、肾缺血、视网膜缺血、视网膜病、脓毒病、皮肤溃疡、实体器官移植、脊髓损伤、中风、软骨下骨囊肿、血栓症、血栓性脑缺血、组织缺血、短暂性缺血性发作(TIA)、外伤性脑损伤、溃疡性结肠炎、肾血管病、血管炎性病症、视网膜血管瘤病(von Hippel-Lindau syndrome)以及组织或器官的伤口。

[0047] 其他实施方案涉及通过施用15-PGDH抑制剂来治疗和/或预防纤维症和多种纤维化疾病、紊乱或病症的方法。在一些实施方案中，可以将本文所述的15-PGDH抑制剂施用于有需要的受试者，从而减少纤维化症状，例如胶原蛋白沉积、炎性细胞因子表达和炎性细胞浸润；以及治疗和/或预防多种纤维化疾病、紊乱和病症，其全部或部分表征为纤维材料的过量产生，包括细胞外基质内纤维化材料的过量产生，或者正常组织元素被异常的、非功能的和/或过量的累积的基质相关成分替代。

[0048] 全部或部分表征为纤维化材料的过量产生的纤维化疾病、紊乱或病症可以包括系统性硬化病、多灶性纤维硬化、肾性系统纤维症、硬皮病(包括硬斑病、泛发性硬斑病或线状硬皮病)、硬皮病的移植物抗宿主病、肾纤维症(包括肾小球硬化、肾小管间质纤维症、进行性肾病或糖尿病肾病)、心脏纤维症(例如心肌纤维症)、肺纤维症(例如肺纤维症、肾小球硬化症肺纤维症、特发性肺纤维症、硅肺病、石棉沉滞症、间质性肺病、间质性纤维化肺病、和化疗/放疗诱导的肺纤维症)、口腔纤维症、心肌心内膜纤维症、三角肌纤维症、胰腺炎、炎性肠病、克罗恩氏病、坏死性筋膜炎、嗜酸性筋膜炎、一般纤维化综合征(表征为正常肌肉组织不同程度地被纤维组织替代)、腹膜后纤维化、肺纤维症、慢性间质性肝炎、慢性肾功能衰竭、骨髓纤维化症(骨髓纤维化)、药物引起的麦角中毒、李-佛美尼综合症(Li-Fraumeni syndrome)中的成胶质细胞瘤、散发性成胶质细胞瘤、骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性综合征、妇科肿瘤、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、汉森氏病(Hensen’s disease)、胶原性结肠炎、急性纤维症和特定器官纤维症等。

[0049] 在一些实施方案中，治疗或预防纤维化疾病、紊乱或病症的方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的15-PGDH抑制剂。

[0050] 在一些实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可用于治疗或预防肺纤维症。可被治疗的肺纤维症可以选自由肺纤维症、肺高血压、肺慢性阻塞性疾病(COPD)、哮喘、特发性肺纤维症、结节病、囊性纤维症、家族性肺纤维症、硅肺病、石棉沉滞症、煤矿工人尘肺、炭尘肺、过敏性肺炎、由吸入无机粉尘导致的肺纤维症、由感染性试剂导致的肺纤维症、由吸入有毒气体、气溶胶、化学粉尘、烟或蒸汽导致的肺纤维症、药物诱发的间质性肺病、或肺高血压，及其组合组成的组。

[0051] 在其他实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可用于治疗或预防肾纤维症。所述肾纤维症可能由肾衰竭、导管放置、肾病、肾小球硬化症、血管球性肾炎、慢性肾功能不全、急性肾损伤、终末期肾病或肾衰竭、或者其组合之后的透析导致。

[0052] 在其他实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可用于治疗或预防肝纤维症。所述肝纤维症可能由慢性肝病、病毒性肝硬化、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、丁型肝炎病毒感染、血吸虫病、原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH相关肝硬化肥胖、糖尿病、蛋白质营养不良、冠心病、自身免疫性肝炎、囊性纤维症、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、原发性胆汁性肝硬化、药物反应和暴露于毒素、或其组合导致。

[0053] 在一些实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可用于治疗或预防心脏纤维症，例如心脏纤维症和心肌心内膜纤维症。

[0054] 在一些实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可用于治疗或预防系统性硬化病。

[0055] 在一些实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可用于治疗或预防由手术后粘连形成导致的纤维化疾病、紊乱或病症。

[0056] 在一些实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可用于减少或防止受试者中的瘢痕的形成。

[0057] 在其他实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可用于减少或防止皮肤上瘢痕的形成或硬皮病。

[0058] 在各种实施方案中，可以以治疗有效量施用所述15-PGDH抑制剂，使得纤维化疾病、紊乱或病症、或者其他相关的疾病、紊乱或病症的至少一个症状或特征在强度、严重性或频率方面降低，或者具有延迟的发作。

[0059] 在其他实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可用于降低或减少受试者的组织或器官(例如肺、肝脏、肠、结肠、皮肤或心脏)中胶原蛋白分泌或胶原蛋白沉积的方法中。所述方法可以包括向有需要的受试者施用治疗有效量的15-PGDH抑制剂。所述受试者可以具有组织或器官(例如肾脏、肺、肝脏、肠、结肠、皮肤或心脏)中的过量胶原蛋白分泌或胶原蛋白沉积或者具有其风险。通常，器官中过量的胶原蛋白分泌或胶原蛋白沉积是由损伤或损害导致的。这种损伤或损害可以是器官特异性的。可以在足够的时间段内施用所述15-PGDH抑制剂，从而完全或部分降低或减少组织或器官中胶原蛋白沉积的水平。足够的时间段可以为1周、或者1周至1个月、或者1个月至2个月、或者2个月或更长。对于慢性病症而言，可以终生有利地施用所述15-PGDH抑制剂。

[0060] 在其他实施方案中，本文所述的15-PGDH抑制剂可以在受试者中促进神经保护使其免受损伤后的轴索变性，神经元细胞死亡和/或神经胶质细胞损伤，增强学习和记忆的神经元信号传导，刺激损伤后的神经元再生，和/或治疗神经系统的疾病、紊乱和/或病症。

[0061] 在一些实施方案中，可用所述15-PGDH抑制剂治疗的神经系统的疾病、紊乱和/或病症可包括神经障碍、神经精神障碍、神经损伤、神经毒性障碍、神经性疼痛和神经退行性障碍中的至少一种。

[0062] 例如，所述神经障碍可包括对外周或颅神经、脊髓或对脑、颅神经的创伤性或中毒性损伤、创伤性脑损伤、中风、脑动脉瘤和脊髓损伤中的至少一种。所述神经障碍还可包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、与阿尔茨海默病有关的痴呆症、帕金森病(Parkinson’s)、路易性弥漫性身体疾病(Lewy diffuse body diseases)、老年性痴呆、亨廷顿舞蹈病(Hentington’s disease)、吉尔斯德拉图雷特氏综合征(Gilles de la Tourette's syndrome)、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、遗传性运动和感觉神经病、糖尿病性神经病、进行性核上性麻痹、癫痫或雅各布-克鲁特菲尔德病(Jakob-Creutzfieldt disease)中的至少一种。

[0063] 在一些实施方案中，所述神经损伤可由以下中的至少一种引起或与其相关：癫痫、脑血管疾病、自身免疫性疾病、睡眠障碍、自主神经紊乱(autonomic disorder)，膀胱障碍、异常代谢状态、肌肉系统紊乱、传染病和寄生虫病、内分泌疾病、营养和代谢疾病、免疫疾病、血液和血液形成器官疾病、精神障碍、神经系统疾病、感觉器官疾病、循环系统疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、泌尿生殖系统疾病、皮肤和皮下组织疾病、肌肉骨骼系统和结缔组织疾病、先天性异常或起源于围产期的病症。

[0064] 在某些实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可被施用于受试者或受试者的神经元以促进神经元的存活、生长、发展和/或功能。在某些实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可用于刺激海马神经发生，用于治疗神经精神性疾病和神经退行性疾病，包括精神分裂症、严重抑郁症、双相情感障碍、正常衰老、癫痫、创伤性脑损伤、创伤后应激障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、唐氏综合症、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、中风、放射疗法、慢性压力和神经活性药物的滥用，所述药物例如酒精、阿片类药物、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因。发明详述

[0065] 为了方便，在说明书、实施例和所附的权利要求书中使用的某些术语均汇集在这里。除非另外定义，否则本发明使用的所有技术和科学术语均具有本申请所属技术领域中任一普通技术人员通常理解的相同的含义。

[0066] 冠词“一(a)”和“一(an)”在本文中用于指一个或多于一个(即，指至少一个)的冠词的语法对象。例如，“一元素(an element)”是指一种元素或多于一种元素。

[0067] 术语“包含(comprise)”、“包含(comprising)”、“包括(include)”、“包括(including)”、“具有(have)”和“具有(having)”用于表示包容性的、开放式的含义，其中可以包含其他的元素。如本文所用，术语“诸如”、“例如”是非限定性的，并且仅是为了说明的目的。“包括”和“包括但不限于”可交换使用。

[0068] 如本文所用，术语“或”应该理解为是指“和/或”，除非语境中另外清楚地指出。

[0069] 如本文所用，术语“大约”或“大致”是指相对于参照定量、水平、值、数量、频率、百分率、维度、尺寸、量、重量或长度可以改变多达15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的定量、水平、值、数量、频率、百分率、维度、尺寸、量、重量或长度。在一个实施方案中，术语“大约”或“大致”是指相对于参照定量、水平、值、数量、频率、百分率、维度、尺寸、量、重量或长度而言，定量、水平、值、数量、频率、百分率、维度、尺寸、量、重量或长度±15％、±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％或±1％的范围。

[0070] 应该注意，本申请的一些化合物的结构包括不对称的(手性的)碳或硫原子。因此，应该理解的是，由这种不对称形成的异构体包含在本发明中，除非另外指出。此类异构体可以通过传统的分离技术并且通过立体化学可控的合成方法以基本纯的形式获得。本申请的化合物可以以立体异构体的形式存在，因此可以作为单一的立体异构体或作为混合物生产。

[0071] 术语“异构”是指具有相同的分子式、但是本性不同或者原子的结合顺序或者原子的空间排列不同的化合物。原子的空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，而不重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”，或者有时称为光学异构体。与4个不一致的取代基键合的碳原子称为“手性中心”，而与3个或4个不同的取代基键合的硫(例如亚砜或亚磺酰胺)同样称为“手性中心”。

[0072] 术语“手性异构体”是指具有至少一个手性中心的化合物。其具有2种相反的手性的对映异构体形式，并且可以以单一的对映异构体或作为对映异构体的混合物的形式存在。包含等量的相反手性的单一对映异构体形式的混合物称为“外消旋混合物”。具有多于一个手性中心的化合物具有2n-1个对映异构体对，其中n为手性中心的数量。具有多于一个手性中心的化合物可以以单一的非对映异构体或者作为非对映异构体的混合物的形式存在，称为“非对映异构体混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可以表征为该手性中心的绝对构型(R或S)。备选地，当存在一个或多个手性中心时，立体异构体可以表征为(+)或(-)。绝对构型是指与手性中心连接的取代基的空间排列。根据Cahn-Ingold-Prelog顺序规则，对所考虑的与手性中心连接的取代基进行排序(Cahn et al ,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；errata 511；Cahn et al.,Angew.Chem.1966,78,
413；Cahn and Ingold,J Chem.Soc.1951(London),612；Cahn et al.,Experientia 1956,
12,81；Cahn,J.,Chem.Educ.1964,41,116)。

[0073] 术语“几何异构体”是指非对映异构体，其存在归因于绕双键的旋转受阻。这些构型通过名字中的前缀顺(cis)和反(trans)、或者Z和E而区分，其表明根据Cahn-Ingold-Prelog规则，所述基团在分子中在双键的相同的一侧或相对的一侧。此外，本申请中所讨论的结构和其他化合物包含它们所有的反转异构体。

[0074] 术语“反转异构体”是一种立体异构体的类型，其中2个异构体的原子的空间排列不同。反转异构体的存在归因于较大基团绕中心键的旋转受阻而导致的旋转受限。此类反转异构体通常以混合物形式存在，但是由于近来层析技术的发展，已经可以在某些的情况下分离2种反转异构体的混合物。

[0075] 术语“晶体多晶型物”或“多晶型物”或“晶形”是指晶体结构，其中化合物(或其盐或溶剂化物)可以以不同的晶体堆积排列结晶，其中所有的排列都具有相同的元素组成。不同的晶形通常具有不同的X线衍射图谱、红外光谱、熔点、密度硬度、晶体形式、光学和电学性质、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其他因素可以导致一种晶形占据优势。化合物的晶型可以通过在不同条件下结晶来制备。

[0076] 术语“衍生物”是指具有共同的核心结构，并且被多种基团取代的化合物，如本文所述。

[0077] 术语“生物电子等排体”是指一个原子或一组原子被另一个大体相似的原子或一组原子互换而得到的化合物。生物电子等排替代(bioisosteric replacement)的目的是创建与亲代化合物具有相似的生物学性质的新的化合物。生物电子等排替代可以是以物理化学为基础的或者以拓扑学为基础的。羧酸生物电子等排体的实例包括酰基磺酰亚胺、四唑、磺酸酯和膦酸酯。例如参见Patani and LaVoie,Chem.Rev.96,3147-3176(1996)。

[0078] 短语“肠胃外施用”和“以肠胃外方式施用”是本领域公认的术语，并且包括除了肠内和局部施用以外的施用模式，例如注射，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、胸膜内、血管内、心包内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心脏内、皮内、腹膜内、经气管内、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。

[0079] 术语“治疗”是本领域公认的，并且包括抑制受试者的疾病、紊乱或病症，例如阻止其进程；以及减轻疾病、紊乱或病症，例如疾病、紊乱和/或病症的消退(regression)。治疗疾病或病症包括减缓特定疾病或病症的至少一种症状，即使潜在的病理生理学未受影响(Not affected)。

[0080] 术语“预防”是本领域公认的，并且包括阻止疾病、紊乱或病症在受试者中发生，其中所述受试者可能倾向于疾病、紊乱和/或病症，但是尚未诊断为患有疾病、紊乱和/或病症。预防与疾病有关的病症包括在疾病被诊断之后但是在病症被诊断之前阻止病症的发生。

[0081] 术语“药物组合物”是指包含所公开的化合物的配制物，其以适合施用于受试者的形式存在。在优选的实施方案中，药物组合物是整体(in bulk)的或者单位剂型的。单位剂型是多种形式的任意一种，例如包括胶囊、IV袋、片剂、气雾剂上的单向流向泵、或者小瓶。在单位剂量的组合物中，活性组分的定量(例如所公开的化合物或其盐的配制物)是有效量，并且根据所涉及的特定的治疗而改变。本领域技术人员将会理解有时需要根据患者的年龄和状况而对剂量进行常规的改变。剂量还可取决于施用途径。可以考虑多种途径，包括口服、肺内、直肠、肠胃外、经皮、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内、吸入等。用于本发明所述化合物的局部或经皮施用的剂型包括粉末、喷雾、软膏、糊、乳霜、洗剂、凝胶、溶液、贴剂、雾化化合物和吸入剂。在优选的实施方案中，活性化合物在无菌条件下与药学可接受的载体以及与所需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。

[0082] 术语“闪释剂(flash dose)”是指快速分散剂型的化合物配制物。

[0083] 术语“立即释放”定义为化合物在相对短的时间内由剂型中释放，通常至多大约60分钟。术语“修饰释放”定义为包括延时释放、延长释放和脉冲释放。术语“脉冲释放”定义为药品由剂型的系列释放。术语“持续释放”或“延长释放”定义为化合物在延长的时间中由剂型连续释放。

[0084] 短语“药学可接受的”是本领域公认的。在某些实施方案中，该术语包括组合物、聚合物和其他物质和/或剂型，在合理的医学判断范围内，其适用于与人类和动物的组织接触使用，而不具有过量的毒性、刺激、过敏反应或者其他的问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。

[0085] 短语“药学可接受的载体”是本领域公认的，并且包括例如药学可接受的物质、组合物或媒介物(例如液体或固体填料、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封物质)，其用于将任何题述组合物由身体的一个器官或部分携带或转运至身体的另一个器官或部分。就与题述组合物的其他组分相容并且不会损伤患者的意义而言，各种载体必须是“可接受的”。在某些实施方案中，药学可接受的载体是无热原的。可以作为药学可接受的载体的物质的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)凝胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可油和栓蜡；(9)油，例如花生油、棉油、向日葵油、麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)乙二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热原水；(17)生理盐水；(18)Ringer溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)在药物配制物中使用的其他无毒性相容的物质。

[0086] 本申请的化合物能够进一步形成盐。所有的这些形式也在本发明的考虑范围内。

[0087] 化合物的“药学可接受的盐”是指是药学可接受的并且具有亲代化合物的所需的药物活性的盐。例如所述盐可以是酸加成盐。酸加成盐的一个实施方案为盐酸盐。药学可接受的盐可以是通过传统的化学方法由亲代化合物合成的，所述亲代化合物包含碱和酸的部分。通常，此类盐可以通过使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的合适的碱或酸在水或有机溶剂中、或者在二者的混合物(通常无水性介质，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的)中反应而制备。盐的列表可以在Remington's Pharmaceutical Sciences,18th ed.(Mack Publishing Company,1990)中找到。

[0088] 本发明所述的化合物还可以制备成酯，例如药学可接受的酯。例如化合物中的羧酸官能团可以转化成其相应的酯，例如甲酯、乙酯或其他的酯。此外，化合物中的醇基团可以转化成其相应的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其他的酯。

[0089] 本发明所述的化合物还可以制备成前药，例如药学可接受的前药。术语“前药(pro-drug)”和“前药(prodrug)”在本发明中可交换使用，并且是指在体内释放活性亲代药品的任何化合物。由于已知前药会增强药物的多种所需的性质(例如溶解性、生物利用性、制造性等)，所以该化合物可以以前药形式递送。因此，本发明所述的化合物旨在涵盖本发明要求保护的化合物的前药、递送其的方法以及包含其的组合物。“前药”旨在包括当将该前药施用受试者时，在体内释放活性亲代药品的任何共价键合的载体。前药可以通过修饰化合物中存在的官能团来制备，其方式使得所述修饰物以常规操作或者在体内与亲代化合物裂解。前药包括其中羟基、氨基、巯基、羧基或羰基基团与任何基团键合的化合物，其中所述任何基团可以在体内裂解从而分别形成游离的羟基、游离的氨基、游离的硫氢基、游离的羧基或游离的羰基基团。前药还可以包括本文所述化合物的前体(先行者(forerunner))，其在成为本文所述的活性或活性更高的药物试剂或者活性化合物之前通过代谢过程发生化学转化。

[0090] 前药的实例包括但不限于羟基官能团的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N,N-二甲基氨基羰基)；羧基官能团的酯基团(例如乙基酯、吗啉乙醇酯)；氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼希碱(N-Mannich base)、希夫氏碱(Schiff base)和烯胺酮；化合物中酮和醛官能团的肟、乙缩醛、缩酮和烯醇酯等，以及氧化形成亚砜或砜的硫化物。

[0091] 术语“保护性基团”是指当与分子中的反应性基团连接时会掩蔽、降低或阻止其反应性的一组原子。保护性基团的实例可以在Green and Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,(Wiley,2.sup.nd ed.1991)；Harrison and Harrison et al.,Compendium of Synthetic Organic Methods,Vols.1-8(John Wiley and Sons,1971-1996)和Kocienski,Protecting Groups,(Verlag,3rd ed.2003)中找到。

[0092] 术语“胺保护性基团”是指将胺、酰胺或其他含氮部分转化成不同的化学基团的官能团，其中所述化学基团对于特定的化学反应条件而言基本上是惰性的。胺保护性基团优选为在不影响分子的其他官能团的条件下以良好的产率容易地且可选择地除去的。胺保护性基团的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁氧基羰基(Boc)、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲苯磺酰基、三氟乙酰基、三甲基甲硅烷基(TMS)、芴基-甲氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基-乙氧基羰基、1-甲基-1-(4-二苯基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基(CBZ)、2-三甲基甲硅烷基-乙烷亚磺酰基(SES)、三苯基和取代的三苯基基团、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、硝基-藜芦氧基羰基(NVOC)等。本领域的那些技术人员可以鉴定其他合适的胺保护性基团。

[0093] 代表性的羟基保护性基团包括其中羟基基团被酰基化或烷基化的那些，例如苄基和三苯基醚，以及烷基醚、四氢吡喃醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。

[0094] 此外，本发明所述的化合物的盐可以以水合的或非水合的(无水)形式存在，或者与其他的溶剂分子形成溶剂化物存在。水合物的非限定性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限定性实例包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。

[0095] 术语“溶剂化物”是指溶剂加成形式，其包含化学计量的或非化学计量的溶剂。一些化合物趋向于在结晶固体状态下捕获固定摩尔比的溶剂分子，由此形成溶剂化物。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化合物为水合物，当溶剂为醇时，则所形成的溶剂为醇化物。水合物是通过将一个或多个分子的水与一种物质结合而形成的，其中水保持其H2O的分子状态，这种结合能够形成一个或多个水合物。

[0096] 本发明所述的化合物、盐和前药可以以多种互变异构形式存在，包括烯醇和亚胺形式，酮类和烯胺形式，以及几何异构体和它们的混合物。互变异构体在溶液中以互变异构集(tautomeric set)的混合物形式存在。在固体形式下，通常一种互变异构体占优势。即使可能描述了一种互变异构体，但是本申请包括本发明化合物的所有互变异构体。互变异构体是两种或多种结构异构体之一，所述结构异构体以平衡状态存在，并且容易地由一种异构形式转化成另一种异构形式。这种反应导致氢原子的形式迁移，并伴有相邻的共轭双键的开关。在可能存在互变异构的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡状态。互变异构体的确切比例取决于多种因素，包括温度、溶剂和pH。通过互变异构而相互转化的互变异构体的概念称为互变现象。

[0097] 在可能存在的多种类型的互变现象中，有两种是常见的。在酮-烯醇互变现象中，电子和氢原子发生同时位移。

[0098] 互变异构可以通过以下过程催化：碱：1.去质子化；2.形成离域阴离子(例如烯醇化物)；3.在阴离子的不同位置质子化；酸：1.质子化；2.形成离域阳离子；3.在与阳离子相邻的不同位置去质子化。

[0099] 术语“类似物”是指结构上与另一种物质相似、但是组成稍微不同的化学化合物(由于一个原子被不同元素的原子替代或者存在特定的官能团，或者一个官能团被另一个官能团替代)。因此，类似物是在功能和表观上相似或相当的化合物，但是类似物在结构或来源上与参照化合物不同。

[0100] 有待通过题述方法治疗的“患者”、“受试者”或“宿主”可以是指人类或非人类动物，例如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本发明公开的方法的受试者可以是人类、非人类灵长动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语未指示特定的年龄或性别。因此，成年的和新生的受试者以及胎儿(无论男性或女性)都将涵盖在内。在一个方面中，受试者为哺乳动物。患者是指患有疾病或紊乱的受试者。

[0101] 术语“预防性”或“治疗性”治疗是本领域公认的，并且包括向宿主施用一种或多种题述的组合物。如果在不希望的病症(例如宿主动物的疾病或其他不希望的状态)的临床表现之前施用，则所述治疗是预防性的，即，其保护宿主免于发展成不希望的病症，而如果在不希望的病症的表现之后施用，则所述治疗是治疗性的(即，其意图消除、减缓或稳定现存的不希望的病症或其副作用)。

[0102] 术语“治疗试剂”、“药品”、“药剂”和“生物活性物质”是本领域公认的，并且包括生物学、生理学或药理学活性物质的分子和其他试剂，其中所述活性物质在患者或受试者中局部或全身地发挥作用从而治疗疾病或病症。所述术语包括但不限于药学可接受的盐和前药。此类试剂可以是酸性的、碱性的或盐；它们可以是中性分子、极性分子或与氢键合的分子复合物；它们可以是醚、酯、酰胺等的前药，当将它们施用于患者或受试者时，其在生物上是活化的。

[0103] 短语“治疗有效量”或“药物有效量”是本领域公认的术语。在某些实施方案中，该术语是指在可应用于任何医疗的合理的收益/风险比下，产生某种所需的作用的治疗试剂的量。在某些实施方案中，该术语是指消除、减少或保持特定治疗方案的目标所需的或足够的量。有效量可以根据诸如待治疗的疾病或病症、待施用的特定的靶向构建体、受试者的尺寸或者疾病或病症的严重性之类的因素而改变。本领域普通技术人员可以凭经验确定特定化合物的有效量而无需过度的试验。在某些实施方案中，体内用途的治疗试剂的治疗有效量可能取决于多种因素，包括试剂由聚合物基质的释放速率，其将部分取决于聚合物的化学和物理特征；试剂的特性；施用的模式和方法；以及被掺入到聚合物基质中的除了所述试剂以外的任何其他的物质。

[0104] 术语“ED50”是本领域公认的。在某些实施方案中，ED50是指药品产生其最大应答或作用的50％的剂量，或者备选地，药品在50％测试受试者或制备物中产生预定应答的剂量。术语“LD50”是本领域公认的。在某些实施方案中，LD50是指药品使50％测试受试者致死的剂量。术语“治疗指数”是本领域公认的术语，其是指药品的治疗指数，定义为LD50/ED50。

[0105] 术语“IC50”或“半抑制浓度”是指50％抑制生物过程或过程的成分(包括蛋白质、亚基、细胞器、核蛋白等)所需的物质(例如化合物或药品)的浓度。

[0106] 对于任何化学化合物，本申请旨在包括在本发明化合物中存在原子的所有同位素。同位素包括具有相同的原子序数但不同的质量数的那些原子。作为一般实例但不受其限制，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括C-13和C-14。

[0107] 当与取代基形成的键显示跨越了连接环上的2个原子的键时，则此类取代基可以与环上的任何原子键合。当列出的取代基未表明具有这种原子(通过该原子，此类取代基与给定通式的化合物的其余部分键合)时，则此类取代基可以通过此类取代基中的任何原子键合。取代基和/或变体的组合是可行的，只要此类组合得到稳定的化合物即可。

[0108] 当原子或化学部分跟有下标数字范围(例如C1-6)时，其是指涵盖该范围内的各个数字以及所有中间范围。例如“C1-6烷基”是指包括具有1、2、3、4、5、6、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、2-6、2-5、2-4、2-3、3-6、3-5、3-4、4-6、4-5和5-6个碳的烷基基团。

[0109] 术语“烷基”旨在包括支链的(例如异丙基、叔丁基、异丁基)，直链的(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)，以及环烷基(例如脂环族)基团(例如环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)，烷基取代的环烷基基团，以及环烷基取代的烷基基团。此类脂肪族烃基基团具有特定数量的碳原子。例如C1-6烷基旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基基团。如本文所用，“低级烷基”是指在碳链的主链中具有1至6个碳原子的烷基基团。“烷基”进一步包括具有氧、氮、硫或磷原子的烷基基团，所述氧、氮、硫或磷原子替代了一个或多个烃基主链的碳原子。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有6个或更少的碳原子(例如直链为C1-C6，支链为C3-C6)，例如4个或更少。类似地，某些环烷基在其环结构中具有3至8个碳原子，例如环结构中具有5或6个碳。

[0110] 术语“取代的烷基”是指其中取代基替代烃主链的一个或多个碳上的氢的烷基部分。此类取代基可以包括例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫、芳基硫、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亚磺酰基、磺酸、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或者芳香族或杂芳香族部分。环烷基可以进一步被例如上文所述的取代基取代。“烷基芳基”或“芳烷基”部分为芳基取代的烷基(例如苯基甲基(苄基))。如果未另外指出，术语“烷基”和“低级烷基”分别包括线性的、支化的、环状的、非取代的、取代的和/或含杂原子的烷基或低级烷基。

[0111] 术语“烯基”是指包含至少一个双键的2至大约24个碳原子的线性的、支化的或环状烃基基团，例如乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、辛烯基、癸烯基、四癸烯基、六癸烯基、十六碳烯基、二十四碳烯基、环戊烯基、环己烯、环辛烯基等。通常，尽管也是不必要的，但是烯基基团可以包含2至大约18个碳原子，更具体为2至12个碳原子。术语“低级烯基”是指2至6个碳原子的烯基基团，特定术语“环烯基”是指环状烯基基团，优选具有5至8个碳原子。术语“取代的烯基”是指被一个或多个取代基基团取代的烯基，术语“含杂原子的烯基”和“杂烯基”是指其中至少一个碳原子被杂原子替代的烯基或杂环烯基(例如杂环己烯)。如果未另外指出，术语“烯基”和“低级烯基”分别包括线性的、支化的、环状的、非取代的、取代的和/或含杂原子的烯基和低级烯基。

[0112] 术语“炔基”是指包含至少一个三键的2至24个碳原子的线性的或支化的烃基基团，例如乙炔基、正丙炔基等。通常，尽管也是不必要的，但是炔基基团可以包含2至大约18个碳原子，更具体为可以包含2至12个碳原子。术语“低级炔基”是指2至6个碳原子的炔基基团。术语“取代的炔基”是指被一个或多个取代基基团取代的炔基，术语“含杂原子的炔基”和“杂炔基”是指其中至少一个碳原子被杂原子替代的炔基。如果未另外指出，术语“炔基”和“低级炔基”分别包括线性的、支化的、非取代的、取代的和/或含杂原子的炔基或低级炔基。

[0113] 术语“烷基”、“烯基”和“炔基”旨在包括其为双自由基的部分，即，具有2个连接点。此类双自由基的烷基部分的非限定性实例为-CH2CH2-，即，通过各个末端碳原子与分子的其余部分共价键合的C2烷基基团。

[0114] 术语“烷氧基”是指通过单一的末端醚键键合的烷基基团；即，“烷氧基”基团可以表示为-O-烷基，其中烷基如上文定义。“低级烷氧基”基团是指包含1至6个碳原子的烷氧基基团，并且包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。本发明鉴定为“C1-C6烷氧基”或“低级烷氧基”的优选的取代基包含1至3个碳原子，并且特别优选的此类取代基包含1或2个碳原子(即，甲氧基和乙氧基)。

[0115] 术语“芳基”是指包含单一芳香族环或多个稠合在一起的(通过直接连接或间接连接)(使得不同的芳香族环与共同的基团键合，例如亚甲基或亚乙基部分)芳香族环的芳香族取代基。芳基基团可以包含5至20个碳原子，并且特别优选的芳基基团可以包含5至14个碳原子。芳基基团的实例包括苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、恶唑、异恶唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。此外，术语“芳基”包括多环芳基基团，例如三环、双环，例如萘、苯并恶唑、苯并二恶唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮杂嘌呤或吲嗪。在环结构中具有杂原子的那些芳基基团还可以称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳香族”。芳香族环可以在一个或多个环位置处被上文所述的此类取代基取代，例如卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫、芳基硫、硫代羧酸基、硫酸基、烷基亚磺酰基、磺酸、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或者芳香族或杂芳香族部分。芳基基团还可以与脂环族或杂环稠合或桥接，它们不是芳香族的，从而形成多环系统(例如四氢萘、亚甲二氧基苯基)。如果未另外指出，术语“芳基”包括未取代的、取代的和/或含杂原子的芳香族取代基。

[0116] 术语“烷芳基”是指具有烷基取代基的芳基基团，并且术语“芳烷基”是指具有芳基取代基的烷基基团，其中“芳基”和“烷基”如上文定义。示例性的芳烷基基团包含6至24个碳原子，并且特别优选的芳烷基基团包含6至16个碳原子。芳烷基基团的实例包括但不限于苄基、2-苯基-乙基、3-苯基-丙基、4-苯基-丁基、5-苯基-戊基、4-苯基环己基、4-苄基环己基、4-苯基环己基甲基、4-苄基环己基甲基等。烷芳基基团包括例如对甲基苯基、2,4-二甲基苯基、对环己基苯基、2,7-二甲基萘基、7-环辛基萘基、3-乙基-环戊-1,4-二烯等。

[0117] 术语“杂环基”或“杂环基团”包括闭合环结构，例如3-至10-，或4-至7-元环，其包含一个或多个杂原子。“杂原子”包括除了碳或氢以外的任何元素的原子。杂原子的实例包括氮、氧、硫和磷。

[0118] 杂环基基团可以是饱和的或不饱和的，并且包括吡咯烷、氧杂戊环、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺(例如氮杂环丁酮和吡咯酮)、磺内酰胺和磺内酯。杂环基团(例如吡咯和呋喃)可以具有芳香族特征。它们包括稠合环结构，例如喹啉和异喹啉。杂环基团的其他实例包括吡啶和嘌呤。杂环可以在一个或多个位置被诸如上文所述的取代基取代，例如卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫、芳基硫、硫代羧酸基、硫酸基、磺酸、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、或者芳香族或杂芳香族部分。杂环基团在一个或多个取代基原子上还可以被例如低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、低级烷基硫、低级烷基氨基、低级烷基羧基、硝基、羟基、-CF3或-CN等取代。

[0119] 术语“卤代”或“卤素”是指氟代、氯代、溴代和碘代。“抗衡离子”用于代表小的负电荷的种类，例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、氢氧化物、乙酸酯和硫酸酯。术语亚砜是指与2个不同的碳原子和1个氧连接的硫，并且S-O键可以以绘图表示为双键(S＝O)，不具有电荷的单键(S-O)，或者具有电荷的单键[S(+)-O(-)]。

[0120] 在一些上述定义中提及的，在“取代的烷基”、“取代的芳基”等中使用的术语“取代的”是指在烷基、芳基或其他部分中，与碳(或其他)原子键合的至少一个氢原子被一个或多个非氢取代基替代。此类取代基的实例包括但不限于官能团，例如卤素、羟基、甲硅烷基、巯基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C20芳氧基、酰基(包括C2-C24烷基羰基(-CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O-酰基)、C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、C2-C24烷基碳酸(-O-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO-)、氨基甲酰基(-(CO)-NH2)、单-(C1-C24烷基)-取代的氨基甲酰基(-(CO)-NH(C1-C24烷基))、双-(C1-C4烷基)-取代的氨基甲酰基(-(CO)-N(C1-C24烷基)2),单-取代的芳基氨基甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、硫代氨基甲酰基(-(CS)-NH2)、脲基(-NH-(CO)-NH2)、氰基(-CN)、异氰基(-N+C-)、氰氧基(-O-CN)、异氰氧基(-+ - + -ONC)、异硫氰基(-S-CN)、叠氮基(-N＝N＝N)、甲酰基(-(CO)-H)、硫醛基(-(CS)-H)、氨基(-NH2)、单-和双-(C1-C24烷基)-取代的氨基、单-和双-(C5-C20芳基)-取代的氨基、C2-C24烷基酰胺基(-NH-(CO)-烷基)、C6-C20芳基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、亚氨基(-CR＝NH，其中R＝氢、C1-C24烷基、C5-C20芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、硝基(-NO2)、亚硝基(-NO)、磺酸基(-SO2-OH)、磺酸根基(-SO2-O-)、C1-C24烷基硫基(-S-烷基；也称为“烷基硫代”)、芳基硫基(-S-芳基；也称为“芳基硫代”)、C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基)、C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基)、C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基)、C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基)、膦酰基(-P(O)(OH)2)、膦酸基(-P(O)(O-)2)、次膦酸基(-P(O)(O-))、二氧磷基(-PO2)和膦基(-PH2)；和烃基部分C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C5-C20芳基、C6-C24烷芳基和C6-C24芳烷基。

[0121] 此外，如果特定基团允许的话，上述提及的官能团进一步被一个或多个其他的官能团或者一个或多个烃基部分取代，例如上文具体列举的那些。类似地，上文提及的烃基部分可以进一步被一个或多个官能团或其他的烃基部分取代，例如具体列举的那些。

[0122] 当术语“取代的”出现在可能被取代的基团的列表之前时，其是指该术语适用于该列表的每一个成员。例如短语“取代的烷基、烯基和芳基”将解释为“取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基”。类似地，当术语“含杂原子”出现在可能的含杂原子基团的列表之前时，其是指该术语适用于该列表的每一个成员。例如短语“含杂原子烷基、烯基和芳基”解释为“含杂原子的烷基、取代的烯基和取代的芳基”。

[0123] “可任选的”或“可任选地”是指随后描述的条件可能发生或者可能不发生，使得所述描述包括其中所述条件发生的情况以及其中所述条件不发生的情况。例如短语“可任选地取代的”是指非氢取代基可能存在于或可能不存在于给定的原子上，因此所述描述包括其中非氢取代基存在的结构以及其中非氢取代基不存在的结构。

[0124] 术语“稳定的化合物”和“稳定的结构”是指足够稳健能免于分离，以及适当地，由反应混合物纯化，以及配制成有效的治疗试剂的化合物。

[0125] 术语“游离的化合物”在本发明中用于描述未键合状态的化合物。

[0126] 在整个说明书中，组合物被描述为具有、包含或包括特定的成分，预期组合物还基本上由或者由所述成分组成。类似地，方法或工艺被描述为具有、包含或包括特定的工艺步骤，该工艺还基本上由或者由所述处理步骤组成。此外，应该理解的是步骤的次序或者用于实施某些动作的次序是不重要的，只要本发明所述的组合物和方法保持可操作即可。此外，可以同时实施两个或多个步骤或动作。

[0127] 术语“小分子”是本领域公认的术语。在某些实施方案中，该术语是指其分子量低于大约2000amu、或者低于大约1000amu、以及甚至低于大约500amu的分子。

[0128] 除非另外指出，否则本发明使用的所有百分率和比例均以重量计。

[0129] 术语“赘生物(neoplasm)”是指作为瘤形成导致的细胞或组织的任何异常占位。赘生物可以是良性的、潜在恶性的(癌前的)或恶性的(癌症的)。腺瘤为赘生物的实例。

[0130] 术语“腺瘤”、“结肠腺瘤”和“息肉”在本发明中用于描述结肠的任何癌前赘生物。

[0131] 如本文所用，术语“结肠”是指涵盖右部结肠(包括盲肠)、横结肠、左部结肠和直肠。

[0132] 术语“结肠直肠癌”和“结肠癌”在本文中可交换使用，用于指结肠(包括上文定义的直肠)的任何癌症瘤形成。

[0133] 术语“基因表达”或“蛋白质表达”包括关于在样品中存在的基因转录物或蛋白质的量的任何信息，以及关于基因或蛋白质产生的、或积聚的、或降解的速率的信息(例如报告基因数据、得自核径流试验的数据、脉冲追踪数据等)。某种数据可以视为与基因和蛋白质表达有关。例如细胞中的蛋白质水平反映了蛋白质的水平以及转录的水平，并且此类数据被包括在短语“基因或蛋白质表达信息”中。此类信息可以以每细胞的量、相对于对照基因或蛋白质的量的形式以无单位量度给出；术语“信息”不局限于任何特定的表示手段，并且指提供相关信息的任何表示。术语“表达水平”是指基因或蛋白质表达数据所反映的或衍生的定量，无论数据是否涉及基因转录物积聚或蛋白质积聚或蛋白质合成速率等。

[0134] 术语“健康的”和“正常的”在本发明中可交换使用，是指缺乏(至少对于检测极限而言)疾病状况的受试者或特定细胞或组织。

[0135] 术语“核酸”是指多核苷酸，例如脱氧核糖核酸(DNA)，和在适当情况下，核糖核酸(RNA)。该术语还应该理解为包含由核苷酸类似物制得的RNA或DNA的类似物，以及单链(例如正义或反义)和双链多核苷酸(在应用所述实施方案时)。在一些实施方案中，“核酸”是指抑制核酸。一些类别的抑制核酸化合物包括反义核酸、RNAi构建体和催化核酸构建体。此类别的核酸是本领域公知的。

[0136] 本发明所述的实施方案涉及调节SCD活性(例如15-PGDH活性)，调节组织前列腺素水平，和/或治疗其中需要调节15-PGDH活性和/或前列腺素水平的疾病、紊乱或病症的化合物和方法。

[0137] 15-PGDH表达或15-PGDH活性的“抑制剂”、“激活剂”和“调节剂”用于指分别通过15-PGDH表达或15-PGDH活性的体外和体内测试鉴定的抑制、激活或调节分子，例如配体、激动剂、拮抗剂和它们的同源物和模拟物。术语“调节剂”包括抑制剂和激活剂。抑制剂为例如抑制15-PGDH表达或者与其结合、从而部分或完全封闭刺激、降低、防止、延迟激活、失活、脱敏或下调节15-PGDH的活性的试剂，例如拮抗剂。激活剂是例如诱导或激活15-PGDH的表达或者与其结合、从而刺激、稳定、增加、开放、激活、促进或增强15-PGDH的活性，使15-PGDH敏感或上调节15-PGDH的活性，例如激动剂。调节剂包括天然形成的和合成的配体，小化学分子等。

[0138] 本发明所述的15-PGDH抑制剂可提供用于升高组织中前列腺素水平的药理学方法。前列腺素的已知活性包括促进头发生长，促进皮肤色素沉着，并促进皮肤变黑或皮肤晒黑的外观。前列腺素的已知活性还包括减缓肺高血压。本发明所述的15-PGDH抑制剂还可以用于增加组织干细胞的数量，其用于多种目的，包括增加对辐射引起的组织损伤的抗性，增加对环境暴露于辐射的抗性，增加干细胞数量以增加骨髓或其他移植类型的适合度(通过体内暴露于本文所述的15-PGDH抑制剂，从而在移植的组织收获之前增加干细胞的数量；或者通过移植到接受者宿主之前离体暴露收获的组织，或者通过移植物接受者的治疗)。本文所述的15-PGDH抑制剂还可以用于多种目的，包括促进肝脏再生，包括肝脏切除后的肝脏再生，毒素感染(toxic insults)后的肝脏再生，所述毒素感染例如可以为醋氨酚过量导致的毒素感染。已知前列腺素信号传递还会促进伤口愈合，保护胃免于溃疡，并且促进胃和肠溃疡的治愈。此外，本文所述的15-PGDH抑制剂可以在角质形成细胞培养物的“愈合”划痕中促进人类角质形成细胞的活性。因此，本文所述的15-PGDH抑制剂还可以用于愈合其他组织的溃疡，包括但不限于皮肤，并且包括但不限于糖尿病性溃疡。此外，本文所述的15-PGDH抑制剂可以用于治疗勃起功能障碍。

[0139] 本文所述的15-PGDH抑制剂可以使用多种测试鉴定，其中将推定的调节剂化合物施加于表达15-PGDH的细胞上，然后测定对15-PGDH活性的功能作用。将使用潜在激活剂、抑制剂或调节剂处理的包含15-PGDH的样品或测试与未使用抑制剂、激活剂或调节剂处理的对照样品比较，从而检测作用的程度。对照样品(未使用调节剂处理)指定为100％的相对15-PGDH活性值。当15-PGDH相对于对照的活性值为大约80％，可任选地50％、25％、10％、
5％或1％时，实现15-PGDH的抑制。

[0140] 作为SCD的调节剂(例如15-PGDH)进行检验的试剂可以是任何小的化学分子或化合物。通常，检验化合物为小的化学分子、天然产物或肽。设计测试，从而通过自动化的测试步骤，并将得自任何方便来源的化合物提供给测试(其通常平行运行，例如在机器测试中以微量滴定板上的微量滴定形式)来筛选大的化学文库。调节剂还包括设计用于增加15-PGDH mRNA水平或者由mRNA的翻译水平的试剂。

[0141] 在一些实施方案中，所述SCD的调节剂可以为SCD抑制剂，其可以以有效抑制短链脱氢酶活性的量施用于受试者的组织或血液。所述SCD抑制剂可以为15-PGDH抑制剂，其可以以有效增加组织或血液中前列腺素水平的量施用受试者的组织或血液。所述15-PGDH抑制剂可以包括具有式(I)或(II)所示的化合物：其中X1是N或CR4；
X2是S、S＝O、S(＝O)2或C＝O；
X3是CR8(所述化合物形成具有10个环原子的多环杂芳基)或不存在(所述化合物形成具有9个环原子的多环杂芳基)；
X4是N、NH或CR7；
X5是N、C＝O或CR16；且如果X4是CR7或X3不存在，X5是N；如果X5是C＝O，X4是NH；且如果X4是N且X3是CR8，X5是CR16；
R1、R2、R3、R4、R9、R10和R16是相同的或不同的，并且独立地选自由氢、氧、取代的或非取代的C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C3-C20芳基、包含5-7个环原子的杂环烯基(其中所述环原子中的1-3个独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S)、包含5-14个环原子的杂芳基或杂环基(其中所述环原子中的1-6个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S)、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基、卤素、甲硅烷基、羟基、巯基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C20芳氧基、酰基(包括C2-C24烷基羰基(-CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O-酰基)、C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、C2-C24烷氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO)、氨基甲酰基(-(CO)-NH2)、C1-C24烷基-胺甲酰基(-(CO)-NH(C1-C24烷基))、芳基氨基甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、硫代氨基甲酰基(-(CS)-NH2)、脲基(-NH-(CO)-NH2)、氰基(-CN)、异氰基(-N+C-)、氰氧基(-O-CN)、异氰氧基(-O-N+＝C-)、异硫氰基(-S-CN)、叠氮基(-N＝N+＝N-)、甲酰基(-(CO)-H)、硫醛基(-(CS)-H)、氨基(-NH2)、C1-C24烷基氨基、C5-C20芳基氨基、C2-C24烷基酰胺基(-NH-(CO)-烷基)、C6-C20芳基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、磺酰胺基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H、烷基、芳基或杂芳基)、亚氨基(-CR＝NH，其中R是氢、C1-C24烷基、C5-C20芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基、芳烷基等)、芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、硝基(-NO2)、亚硝基(-NO)、磺酸基(-SO2-OH)、磺酸根基(-SO2-O-)、C1-C24烷基硫基(-S-烷基；也称为“烷基硫代”)、芳基硫基(-S-芳基；也称为“芳基硫代”)、C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基)、C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基)、C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基)、C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基)、磺酰胺(-SO2-NH2、-SO2NY2(其中Y独立地为H、芳基或烷基)、膦酰基(-P(O)(OH)2)、膦酸基(-P(O)(O-)2)、次膦酸基(-P(O)(O-))、二氧磷基(-PO2)、膦基(-PH2)、聚烷基醚(-[(CH2)nO]m)、磷酸盐、磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H、甲基或其他烷基]，包含氨基酸或预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷的其他部分的基团，及其组合组成的组；
R7和R8是相同的或不同的，并且各自独立地选自由H、取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的杂芳基、取代的或非取代的环烷基和取代的或非取代的杂环基组成的组，且R7
8
或R中的至少一个不是H；及其药学可接受的盐。

[0142] 在一些实施方案中，R2或R3中的至少一个不是H，且R9或R10中的至少一个不是H。

[0143] 在一些实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可以包括具有下式(Ia)的化合物：其中X2是S、S＝O、S(＝O)2或C＝O；
每个R1、R2和R3是相同的或不同的，并且独立地选自由氢、取代的或非取代的C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C3-C20芳基、包含5-7个环原子的杂环烯基(其中所述环原子中的
1-3个独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S)、包含5-14个环原子的杂芳基或杂环基(其中所述环原子中的1-6个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S)、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基、卤素、甲硅烷基、羟基、巯基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C20芳氧基、酰基(包括C2-C24烷基羰基(-CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O-酰基)、C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、C2-C24烷氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO)、氨基甲酰基(-(CO)-NH2)、C1-C24烷基-氨基甲酰基(-(CO)-NH(C1-C24烷基))、芳基氨基甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、硫代氨基甲酰基(-(CS)-NH2)、脲基(-NH-(CO)-NH2)、氰基(-CN)、异氰基(-N+C-)、氰氧基(-O-CN)、异氰氧基(-O-N+＝C-)、异硫氰基(-S-CN)、叠氮基(-N＝N+＝N-)、甲酰基(-(CO)-H)、硫醛基(-(CS)-H)、氨基(-NH2)、C1-C24烷基氨基、C5-C20芳基氨基、C2-C24烷基酰胺基(-NH-(CO)-烷基)、C6-C20芳基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、磺酰胺基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H、烷基、芳基或杂芳基)、亚氨基(-CR＝NH，其中R是氢、C1-C24烷基、C5-C20芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基、芳烷基等)、芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、硝基(-NO2)、亚硝基(-NO)、磺酸基(-SO2-OH)、磺酸根基(-SO2-O-)、C1-C24烷基硫基(-S-烷基；也称为“烷基硫代”)、芳基硫基(-S-芳基；也称为“芳基硫代”)、C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基)、C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基)、C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基)、C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基)、氨基磺酰基(-SO2-NH2、-SO2NY2(其中Y独立地为H、芳基或烷基)、膦酰基(-P(O)(OH)2)、膦酸基(-P(O)(O-)2)、次膦酸基(-P(O)(O-))、二氧磷基(-PO2)、膦基(-PH2)、聚烷基醚(-[(CH2)nO]m)、磷酸盐、磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H、甲基或其他烷基]，包含氨基酸或预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷的其他部分的基团，其组合组成的组，且
2 3
R或R中的至少一个不是H；及其药学可接受的盐。

[0144] 在其他实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可以包括具有下式(Ib)的化合物：2
其中X是S、S＝O、S(＝O)2或C＝O；
R2、R3、R5和R6是相同的或不同的，并且独立地选自由氢、取代的或非取代的C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C3-C20芳基、包含5-7个环原子的杂环烯基(其中所述环原子中的1-3个独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S)、包含5-14个环原子的杂芳基或杂环基(其中所述环原子中的1-6个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S)、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基、卤素、甲硅烷基、羟基、巯基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C20芳氧基、酰基(包括C2-C24烷基羰基(-CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O-酰基)、C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、C2-C24烷氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO-)、氨基甲酰基(-(CO)-NH2)、C1-C24烷基-氨基甲酰基(-(CO)-NH(C1-C24烷基))、芳基氨基甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、硫代氨基甲酰基(-(CS)-NH2)、脲基(-NH-(CO)-NH2)、氰基(-CN)、异氰基(-N+C-)、氰氧基(-O-CN)、异氰氧基(-O-N+＝C-)、异硫氰基(-S-CN)、叠氮基(-N＝N+＝N-)、甲酰基(-(CO)-H)、硫醛基(-(CS)-H)、氨基(-NH2)、C1-C24烷基氨基、C5-C20芳基氨基、C2-C24烷基酰胺基(-NH-(CO)-烷基)、C6-C20芳基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、磺酰胺基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H、烷基、芳基或杂芳基)、亚氨基(-CR＝NH，其中R是氢、C1-C24烷基、C5-C20芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基、芳烷基等)、芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、硝基(-NO2)、亚硝基(-NO)、磺酸基(-SO2-OH)、磺酸根基(-SO2-O-)、C1-C24烷基硫基(-S-烷基；也称为“烷基硫代”)、芳基硫基(-S-芳基；也称为“芳基硫代”)、C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基)、C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基)、C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基)、C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基)、氨基磺酰基(-SO2-NH2、-SO2NY2(其中Y独立地为H、芳基或烷基)、膦酰基(-P(O)(OH)2)、膦酸基(-P(O)(O-)2)、次膦酸基(-P(O)(O-))、二氧磷基(-PO2)、膦基(-PH2)、聚烷基醚(-[(CH2)nO]m)、磷酸盐、磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H、甲基或其他烷基]，包含氨基酸或预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷的其他部分的基团，其组合组成的组，且R2或R3中的至少一个不是H；其中R5和R6可以连接形成环或多环，其中所述环是取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的杂芳基、取代的或非取代的环烷基和取代的或非取代的杂环基；及其药学可接受的盐。

[0145] 在其他实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可以包括具有下式(Ic)的化合物：其中R2、R3和R14是相同的或不同的，并且独立地选自由氢、取代的或非取代的C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C3-C20芳基、包含5-7个环原子的杂环烯基(其中所述环原子中的
1-3个独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S)、包含5-14个环原子的杂芳基或杂环基(其中所述环原子中的1-6个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S)、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基、卤素、甲硅烷基、羟基、巯基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C20芳氧基、酰基(包括C2-C24烷基羰基(-CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O-酰基)、C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、C2-C24烷氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO)、氨基甲酰基(-(CO)-NH2)、C1-C24烷基-胺甲酰基(-(CO)-NH(C1-C24烷基))、芳基氨基甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、硫代氨基甲酰基(-(CS)-NH2)、脲基(-NH-(CO)-NH2)、氰基(-CN)、异氰基(-N+C-)、氰氧基(-O-CN)、异氰氧基(-O-N+＝C-)、异硫氰基(-S-CN)、叠氮基(-N＝N+＝N-)、甲酰基(-(CO)-H)、硫醛基(-(CS)-H)、氨基(-NH2)、C1-C24烷基氨基、C5-C20芳基氨基、C2-C24烷基酰胺基(-NH-(CO)-烷基)、C6-C20芳基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、磺酰胺基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H、烷基、芳基或杂芳基)、亚氨基(-CR＝NH，其中R是氢、C1-C24烷基、C5-C20芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基、芳烷基等)、芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、硝基(-NO2)、亚硝基(-NO)、磺酸基(-SO2-OH)、磺酸根基(-SO2-O)、C1-C24烷基硫基(-S-烷基；
也称为“烷基硫代”)、芳基硫基(-S-芳基；也称为“芳基硫代”)、C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基)、C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基)、C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基)、C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基)、氨基磺酰基(-SO2-NH2、-SO2NY2(其中Y独立地为H、芳基或烷基)、膦酰基(-P(O)(OH)2)、膦酸基(-P(O)(O-)2)、次膦酸基(-P(O)(O-))、二氧磷基(-PO2)、膦基(-PH2)、聚烷基醚(-[(CH2)nO]m)、磷酸盐、磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H、甲基或其他烷基]，包含氨基酸或预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷的其他部分的基团，其组合组成的组，且R2或R3
1 14
中的至少一个不是H，n是0-4，并且每个R 是相同的或不同的；及其药学可接受的盐。

[0146] 在其他的实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可以包括具有下式(Id)的化合物：其中X2是S、S＝O、S(＝O)2或C＝O；
X6是Cl、Br或F，且y+z＝3；
R1和R3是相同的或不同的，并且独立地选自由氢、取代的或非取代的C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C3-C20芳基、包含5-7个环原子的杂环烯基(其中所述环原子中的1-3个独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S)、包含5-14个环原子的杂芳基或杂环基(其中所述环原子中的1-6个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S)、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基、卤素、甲硅烷基、羟基、巯基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C20芳氧基、酰基(包括C2-C24烷基羰基(-CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O-酰基)、C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、C2-C24烷氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO)、氨基甲酰基(-(CO)-NH2)、C1-C24烷基-氨基甲酰基(-(CO)-NH(C1-C24烷基))、芳基氨基甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、硫代氨基甲酰基(-(CS)-NH2)、脲基(-NH-(CO)-NH2)、氰基(-+ - + -
CN)、异氰基(-N C)、氰氧基(-O-CN)、异氰氧基(-O-N＝C)、异硫氰基(-S-CN)、叠氮基(-N＝N+＝N-)、甲酰基(-(CO)-H)、硫醛基(-(CS)-H)、氨基(-NH2)、C1-C24烷基氨基、C5-C20芳基氨基、C2-C24烷基酰胺基(-NH-(CO)-烷基)、C6-C20芳基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、磺酰胺基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H、烷基、芳基或杂芳基)、亚氨基(-CR＝NH，其中R是氢、C1-C24烷基、C5-C20芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基、芳烷基等)、芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、硝基(-NO2)、亚硝基(-NO)、磺酸基(-SO2-OH)、磺酸根基(-SO2-O-)、C1-C24烷基硫基(-S-烷基；也称为“烷基硫代”)、芳基硫基(-S-芳基；也称为“芳基硫代”)、C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基)、C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基)、C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基)、C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基)、氨基磺酰基(-SO2-NH2、-SO2NY2(其中Y独立地为H、芳基或烷基)、膦酰基(-P(O)(OH)2)、膦酸基(-P(O)(O-)2)、次膦酸基(-P(O)(O-))、二氧磷基(-PO2)、膦基(-PH2)、聚烷基醚(-[(CH2)nO]m)、磷酸盐、磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H、甲基或其他烷基]，包含氨基酸或预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷的其他部分的基团，其组合组成的组，且R2或R3中的至少一个不是H；及其药学可接受的盐。

[0147] 在其他的实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可以包括具有下式(Ie)的化合物：其中X2是S、S＝O、S(＝O)2或C＝O；
R1和R2是相同的或不同的，并且独立地选自由氢、取代的或非取代的C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C3-C20芳基、包含5-7个环原子的杂环烯基,(其中所述环原子中的1-3个独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S)、包含5-14个环原子的杂芳基或杂环基(其中所述环原子中的1-6个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S)、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基、卤素、甲硅烷基、羟基、巯基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C20芳氧基、酰基(包括C2-C24烷基羰基(-CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O-酰基)、C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、C2-C24烷氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO)、氨基甲酰基(-(CO)-NH2)、C1-C24烷基-氨基甲酰基(-(CO)-NH(C1-C24烷基))、芳基氨基甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、硫代氨基甲酰基(-(CS)-NH2)、脲基(-NH-(CO)-NH2)、氰基(-CN)、异氰基(-N+C-)、氰氧基(-O-CN)、异氰氧基(-O-N+＝C-)、异硫氰基(-S-CN)、叠氮基(-N＝N+＝N-)、甲酰基(-(CO)-H)、硫醛基(-(CS)-H)、氨基(-NH2)、C1-C24烷基氨基、C5-C20芳基氨基、C2-C24烷基酰胺基(-NH-(CO)-烷基)、C6-C20芳基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、磺酰胺基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H、烷基、芳基或杂芳基)、亚氨基(-CR＝NH，其中R是氢、C1-C24烷基、C5-C20芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基、芳烷基等)、芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、硝基(-NO2)、亚硝基(-NO)、磺酸基(-SO2-OH)、磺酸根基(-SO2-O-)、C1-C24烷基硫基(-S-烷基；也称为“烷基硫代”)、芳基硫基(-S-芳基；也称为“芳基硫代”)、C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基)、C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基)、C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基)、C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基)、氨基磺酰基(-SO2-NH2、-SO2NY2(其中Y独立地为H、芳基或烷基)、膦酰基(-P(O)(OH)2)、膦酸基(-P(O)(O-)2)、次膦酸基(-P(O)(O-))、二氧磷基(-PO2)、膦基(-PH2)、聚烷基醚(-[(CH2)nO]m)、磷酸盐、磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H、甲基或其他烷基]，包含氨基酸或预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷的其他部分的基团，其组合组成的组，且R2或R3中的至少一个不是H；及其药学可接受的盐。

[0148] 具有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(Ie)的15-PGDH抑制剂的实例包括下述化合物：及其药学可接受的盐。

[0149] 在其他实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可以包括具有下式(IIa)的化合物：其中R7和R8是相同的或不同的，并且各自独立地选自由H、取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的杂芳基、取代的或非取代的环烷基和取代的或非取代的杂环基组成的组，且R7或R8中的至少一个不是H；
9 10
R和R 是相同的或不同的，并且独立地选自由氢、取代的或非取代的C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C3-C20芳基、包含5-7个环原子的杂环烯基(其中所述环原子中的1-3个独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S)、包含5-14个环原子的杂芳基或杂环基(其中所述环原子中的1-6个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S)、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基、卤素、甲硅烷基、羟基、巯基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C20芳氧基、酰基(包括C2-C24烷基羰基(-CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O-酰基)、C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、C2-C24烷氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO)、氨基甲酰基(-(CO)-NH2)、C1-C24烷基-氨基甲酰基(-(CO)-NH(C1-C24烷基))、芳基氨基甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、硫代氨基甲酰基(-(CS)-NH2)、脲基(-NH-(CO)-NH2)、氰基(-CN)、异氰基(-N+C-)、氰氧基(-O-CN)、异氰氧基(-O-N+＝C-)、异硫氰基(-S-CN)、叠氮基(-N＝N+＝N-)、甲酰基(-(CO)-H)、硫醛基(-(CS)-H)、氨基(-NH2)、C1-C24烷基氨基、C5-C20芳基氨基、C2-C24烷基酰胺基(-NH-(CO)-烷基)、C6-C20芳基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、磺酰胺基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H、烷基、芳基或杂芳基)、亚氨基(-CR＝NH，其中R是氢、C1-C24烷基、C5-C20芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基、芳烷基等)、芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、硝基(-NO2)、亚硝基(-NO)、磺酸基(-SO2-OH)、磺酸根基(-SO2-O-)、C1-C24烷基硫基(-S-烷基；也称为“烷基硫代”)、芳基硫基(-S-芳基；也称为“芳基硫代”)、C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基)、C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基)、C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基)、C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基)、氨基磺酰基(-SO2-NH2、-SO2NY2(其中Y独立地为H、芳基或烷基)、膦酰基(-P(O)(OH)2)、膦酸基(-P(O)(O-)2)、次膦酸基(-P(O)(O-))、二氧磷基(-PO2)、膦基(-PH2)、聚烷基醚(-[(CH2)nO]m)、磷酸盐、磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H、甲基或其他烷基]，包含氨基酸或预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷的其他部分的基团，其组合组成的组，且
9 10
任选地R或R 中的至少一个不是H；
及其药学可接受的盐。

[0150] 在其他的实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可以包括具有下式(IIb)的化合物：其中X7是S、S＝O、S(＝O)2或C＝O；
7 8
R 和R是相同的或不同的，并且各自独立地选自由H、取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的杂芳基、取代的或非取代的环烷基和取代的或非取代的杂环基组成的组，且R7或R8中的至少一个不是H；
R11选自由氢、取代的或非取代的C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C3-C20芳基、包含
5-7个环原子的杂环烯基(其中所述环原子中的1-3个独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S)、包含5-14个环原子的杂芳基或杂环基(其中所述环原子中的1-6个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S)、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基、卤素、甲硅烷基、羟基、巯基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C20芳氧基、酰基(包括C2-C24烷基羰基(-CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O-酰基)、C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、C2-C24烷氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO)、氨基甲酰基(-(CO)-NH2)、C1-C24烷基-氨基甲酰基(-(CO)-NH(C1-C24烷基))、芳基氨基甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、硫代氨基甲酰基(-(CS)-NH2)、脲基(-NH-(CO)-NH2)、氰基(-CN)、异氰基(-N+C-)、氰氧基(-O-CN)、异氰氧基(-O-N+＝C-)、异硫氰基(-S-CN)、叠氮基(-N＝N+＝N-)、甲酰基(-(CO)-H)、硫醛基(-(CS)-H)、氨基(-NH2)、C1-C24烷基氨基、C5-C20芳基氨基、C2-C24烷基酰胺基(-NH-(CO)-烷基)、C6-C20芳基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、磺酰胺基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H、烷基、芳基或杂芳基)、亚氨基(-CR＝NH，其中R是氢、C1-C24烷基、C5-C20芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基、芳烷基等)、芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、硝基(-NO2)、亚硝基(-NO)、磺酸基(-SO2-OH)、磺酸根基(-SO2-O-)、C1-C24烷基硫基(-S-烷基；也称为“烷基硫代”)、芳基硫基(-S-芳基；也称为“芳基硫代”)、C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基)、C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基)、C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基)、C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基)、氨基磺酰基(-SO2-NH2、-SO2NY2(其中Y独立地为H、芳基或烷基)、膦酰基(-P(O)(OH)2)、膦酸基(-P(O)(O-)2)、次膦酸基(-P(O)(O-))、二氧磷基(-PO2)、膦基(-PH2)、聚烷基醚(-[(CH2)nO]m)、磷酸盐、磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H、甲基或其他烷基]、包含氨基酸或预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷的其他部分的基团，其组合组成的组；
及其药学可接受的盐。

[0151] 在一些实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可以包括具有下式(IIc)的化合物：7
其中X是S、S＝O、S(＝O)2或C＝O；
R7和R8是相同的或不同的，并且各自独立地选自由H、取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的杂芳基、取代的或非取代的环烷基和取代的或非取代的杂环基组成的组，且R7或R8中的至少一个不是H；
R12和R13是相同的或不同的，并且独立地选自由氢、取代的或非取代的C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C3-C20芳基、包含5-7个环原子的杂环烯基(其中所述环原子中的1-3个独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S)、包含5-14个环原子的杂芳基或杂环基(其中所述环原子中的1-6个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S)、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基、卤素、甲硅烷基、羟基、巯基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C20芳氧基、酰基(包括C2-C24烷基羰基(-CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O-酰基)、C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、C2-C24烷氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO)、氨基甲酰基(-(CO)-NH2)、C1-C24烷基-氨基甲酰基(-(CO)-NH(C1-C24烷基))、芳基氨基甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、硫代氨基甲酰基(-(CS)-NH2)、脲基(-NH-(CO)-NH2)、氰基(-CN)、异氰基(-N+C-)、氰氧基(-O-CN)、异氰氧基(-O-N+＝C-)、异硫氰基(-S-CN)、叠氮基(-N＝N+＝N-)、甲酰基(-(CO)-H)、硫醛基(-(CS)-H)、氨基(-NH2)、C1-C24烷基氨基、C5-C20芳基氨基、C2-C24烷基酰胺基(-NH-(CO)-烷基)、C6-C20芳基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、磺酰胺基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H、烷基、芳基或杂芳基)、亚氨基(-CR＝NH，其中R是氢、C1-C24烷基、C5-C20芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基、芳烷基等)、芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、硝基(-NO2)、亚硝基(-NO)、磺酸基(-SO2-OH)、磺酸根基(-SO2-O-)、C1-C24烷基硫基(-S-烷基；也称为“烷基硫代”)、芳基硫基(-S-芳基；也称为“芳基硫代”)、C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基)、C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基)、C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基)、C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基)、氨基磺酰基(-SO2-NH2、-SO2NY2(其中Y独立地为H、芳基或烷基)、膦酰基(-P(O)(OH)2)、膦酸基(-P(O)(O-)2)、次膦酸基(-P(O)(O-))、二氧磷基(-PO2)、膦基(-PH2)、聚烷基醚(-[(CH2)nO]m)、磷酸盐、磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H、甲基或其他烷基]，包含氨基酸或预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷的其他部分的基团，及其组合组成的组；
其中R12和R13可以连接形成环或多环，其中所述环是取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的杂芳基、取代的或非取代的环烷基和取代的或非取代的杂环基；
及其药学可接受的盐。

[0152] 在其他实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可以包括具有下式(IId)的化合物：其中X7是S、S＝O、S(＝O)2或C＝O；
R7和R8是相同的或不同的，并且各自独立地选自由H、取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的杂芳基、取代的或非取代的环烷基和取代的或非取代的杂环基组成的组，且R7或R8中的至少一个不是H；
R15选自由氢、取代的或非取代的C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C3-C20芳基、包含
5-7个环原子的杂环烯基,(其中所述环原子中的1-3个独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S)、包含5-14个环原子的杂芳基或杂环基(其中所述环原子中的1-6个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S)、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基、卤素、甲硅烷基、羟基、巯基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C20芳氧基、酰基(包括C2-C24烷基羰基(—CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O-酰基)、C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、C2-C24烷氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-烷基)、C6--
C20芳氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO)、氨基甲酰基(-(CO)-NH2)、C1-C24烷基-氨基甲酰基(-(CO)-NH(C1-C24烷基))、芳基氨基甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、硫代氨基甲酰基(-(CS)-NH2)、脲基(-NH-(CO)-NH2)、氰基(-CN)、异氰基(-N+C-)、氰氧基(-O-CN)、异氰氧基(-O-N+＝C-)、异硫氰基(-S-CN)、叠氮基(-N＝N+＝N-)、甲酰基(-(CO)-H)、硫醛基(-(CS)-H)、氨基(-NH2)、C1-C24烷基氨基、C5-C20芳基氨基、C2-C24烷基酰胺基(-NH-(CO)-烷基)、C6-C20芳基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、磺酰胺基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H、烷基、芳基或杂芳基)、亚氨基(-CR＝NH，其中R是氢、C1-C24烷基、C5-C20芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基、芳烷基等)、芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、硝基(-NO2)、亚硝基(-NO)、磺酸基(-SO2-OH)、磺酸根基(-SO2-O-)、C1-C24烷基硫基(-S-烷基；也称为“烷基硫代”)、芳基硫基(-S-芳基；也称为“芳基硫代”)、C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基)、C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基)、C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基)、C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基)、氨基磺酰基(-SO2-NH2、-SO2NY2(其中Y独立地为H、芳基或烷基)、膦酰基(-P(O)(OH)2)、膦酸基(-P(O)(O-)2)、次膦酸基(-P(O)(O-))、二氧磷基(-PO2)、膦基(-PH2)、聚烷基醚(-[(CH2)nO]m)、磷酸盐、磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H、甲基或其他烷基]，包含氨基酸或预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷的其他部分的基团，其组合组成的组，n2是0-4，并且每个R15是相同的或不同的；
及其药学可接受的盐。

[0153] 在其他的实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可以包括具有下式(IIe)的化合物：R8是取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的杂芳基、取代的或非取代的环烷基和取代的或非取代的杂环基；
R15是选自由氢、取代的或非取代的C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C3-C20芳基、包含5-7个环原子的杂环烯基,(其中所述环原子中的1-3个独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S)、包含5-14个环原子的杂芳基或杂环基(其中所述环原子中的1-6个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S)、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基、卤素、甲硅烷基、羟基、巯基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C20芳氧基、酰基(包括C2-C24烷基羰基(-CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O-酰基)、C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、C2-C24烷氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO-)、氨基甲酰基(-(CO)-NH2)、C1-C24烷基-氨基甲酰基(-(CO)-NH(C1-C24烷基))、芳基氨基甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、硫代+ -
氨基甲酰基(-(CS)-NH2)、脲基(-NH-(CO)-NH2)、氰基(-CN)、异氰基(-N C)、氰氧基(-O-CN)、异氰氧基(-O-N+＝C-)、异硫氰基(-S-CN)、叠氮基(-N＝N+＝N-)、甲酰基(-(CO)-H)、硫醛基(-(CS)-H)、氨基(-NH2)、C1-C24烷基氨基、C5-C20芳基氨基、C2-C24烷基酰胺基(-NH-(CO)-烷基)、C6-C20芳基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、磺酰胺基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H、烷基、芳基或杂芳基)、亚氨基(-CR＝NH，其中R是氢、C1-C24烷基、C5-C20芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基、芳烷基等)、芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、硝基(-NO2)、亚硝基(-NO)、磺酸基(-SO2-OH)、磺酸根基(-SO2-O-)、C1-C24烷基硫基(-S-烷基；也称为“烷基硫代”)、芳基硫基(-S-芳基；也称为“芳基硫代”)、C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基)、C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基)、C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基)、C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基)、氨基磺酰基(-SO2-NH2、-SO2NY2(其中Y独立地为H、芳基或烷基)、膦酰基(-P(O)(OH)2)、膦酸基(-P(O)(O-)2)、次膦酸基(-P(O)(O-))、二氧磷基(-PO2)、膦基(-PH2)、聚烷基醚(-[(CH2)nO]m)、磷酸盐、磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H、甲基或其他烷基]，包含氨基酸或预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷的其他部分的基团，其组合组成的组，n2是0-4，并且每个R15是相同的或不同的；
及其药学可接受的盐。

[0154] 在其他的实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可以包括具有下式(IIf)的化合物：R8是取代的或非取代的芳基、取代的或非取代的杂芳基、取代的或非取代的环烷基和取代的或非取代的杂环基；
R15和R16是相同的或不同的，并且独立地选自由氢、氧、取代的或非取代的C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C3-C20芳基、包含5-7个环原子的杂环烯基,(其中所述环原子中的1-
3个独立地选自N、NH、N(C1-C6烷基)、NC(O)(C1-C6烷基)、O和S)、包含5-14个环原子杂芳基或杂环基(其中所述环原子中的1-6个独立地选自N、NH、N(C1-C3烷基)、O和S)、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基、卤素、甲硅烷基、羟基、巯基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C20芳氧基、酰基(包括C2-C24烷基羰基(-CO-烷基)和C6-C20芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O-酰基)、C2-C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、C2-C24烷氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-烷基)、C6-C20芳氧基羰基氧基(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO-)、氨基甲酰基(-(CO)-NH2)、C1-C24烷基-氨基甲酰基(-(CO)-NH(C1-C24烷基))、芳基氨基甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、硫代氨基甲酰基(-(CS)-NH2)、脲基(-NH-(CO)-NH2)、氰基(-CN)、异氰基(-N+C-)、氰氧基(-O-CN)、异氰氧基(-O-N+＝C-)、异硫氰基(-S-CN)、叠氮基(-N＝N+＝N-)、甲酰基(-(CO)-H)、硫醛基(-(CS)-H)、氨基(-NH2)、C1-C24烷基氨基、C5-C20芳基氨基、C2-C24烷基酰胺基(-NH-(CO)-烷基)、C6-C20芳基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、磺酰胺基(-SO2N(R)2，其中R独立地为H、烷基、芳基或杂芳基)、亚氨基(-CR＝NH，其中R是氢、C1-C24烷基、C5-C20芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、烷基亚氨基(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基、芳烷基等)、芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢、烷基、芳基、烷芳基等)、硝基(-NO2)、亚硝基(-NO)、磺酸基(-SO2-OH)、磺酸根基(-SO2-O-)、C1-C24烷基硫基(-S-烷基；也称为“烷基硫代”)、芳基硫基(-S-芳基；也称为“芳基硫代”)、C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基)、C5-C20芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基)、C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基)、C5-C20芳基磺酰基(-SO2-芳基)、氨基磺酰基(-SO2-NH2、-SO2NY2(其中Y独立地为H、芳基或烷基)、膦酰基(-P(O)(OH)2)、膦酸基(-P(O)(O-)2)、次膦酸基(-P(O)(O-))、二氧磷基(-PO2)、膦基(-PH2)、聚烷基醚(-[(CH2)nO]m)、磷酸盐、磷酸酯[-OP(O)(OR)2，其中R＝H、甲基或其他烷基]，包含氨基酸或预计在生理学pH下携带正电荷或负电荷的其他部分的基团，其组合组成的组，n2是0-4，并且每个R15是相同的或不同的；
及其药学可接受的盐。

[0155] 具有(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的15-PGDH抑制剂的实例可以包括以下化合物：及其药学可接受的盐。

[0156] 在某些实施方案中，可以选择具有式(I)和(II)的15-PGDH抑制剂，其可以：ia)在2.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合构建体的Vaco503报告细胞系(reporter cell line)，使得荧光素酶的产量水平高于70(使用这样一种标度(scale)，在该标度上，
100的值表示报告产量(reporter output)比基线增加一倍)；iia)在2.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合构建体的V9m报告细胞系，使得荧光素酶的产量水平高于75；iiia)在7.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合构建体的LS174T报告细胞系，使得荧光素酶的产量水平高于70；以及iva)在7.5μM浓度下，不能激活表达TK-海肾荧光素酶报告物的阴性对照V9m细胞系，达到高于20的水平；以及va)以低于1μM的IC50抑制重组15-PGDH蛋白质的酶活性。

[0157] 在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以：ib)在2.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合构建体的Vaco503报告细胞系，从而增加荧光素酶的产量；iib)在2.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合构建体的V9m报告细胞系，从而增加荧光素酶的产量；iiib)在7.5μM浓度下，刺激表达15-PGDH荧光素酶融合构建体的LS174T报告细胞系，从而增加荧光素酶的产量；ivb)在7.5μM浓度下，不能激活表达TK-海肾荧光素酶报告物的阴性对照V9m细胞系，达到荧光素酶水平超过背景20％以上；以及vb)以低于1μM的IC50抑制重组15-PGDH蛋白质的酶活性。

[0158] 在其他的实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可在重组15-PGDH浓度为大约5nM至大约10nM的条件下，以低于1μM的IC50，或者优选地以低于250nM的IC50，或者更优选地以低于50nM的IC50，或者更优选地以低于10nM的IC50，或者更优选地以低于5nM的IC50抑制重组15-PGDH的酶活性。

[0159] 在其他的实施方案中，在使用合适的试剂(例如IL1-β)刺激A459细胞后，所述15-PGDH抑制剂可以增加PGE-2的细胞水平。

[0160] 本文所述的15-PGDH抑制剂可以用于预防或治疗疾病，该疾病与15-PGDH和/或降低的前列腺素水平有关，和/或该疾病需要增加受试者中前列腺素的水平。例如，如上文所述，已知前列腺素在头发生长中起到重要的作用。具体而言，已经显示多种类型(A2,F2a,E2)的前列腺素在毛囊或它们相邻的皮肤环境中的内部储存在保持和增加头发密度中是必要的(Colombe L et.al,2007,Exp.Dermatol,16(9),762-9)。已经报导与前列腺素降解有关的15-PGDH存在于毛囊真皮乳头中，使前列腺素(具体为PGF2a和PGE2)失活，从而导致头皮损伤和脱发(Michelet J F et.al.,2008,Exp.Dermatol,17(10),821-8)。因此，本文所述的化合物(其具有针对降解前列腺素的15-PGDH的阻抑或抑制活性)可以改善头皮损伤，防止脱发并促进头发生长，而且可以用于预防脱发和促进头发生长的药物组合物中。

[0161] 在其他实施方案中，本文所述的15-PGDH抑制剂可用于促进和/或诱导和/或刺激皮肤和/或皮肤附属物的色素沉着的药物组合物中，和/或作为用于预防和/或限制皮肤和/或皮肤附属物的褪色和/或变白的试剂，特别是作为用于预防和/或限制灰发症的试剂。

[0162] 在一些实施方案中，可将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者的皮肤上，例如在局部应用中，从而促进和/或刺激皮肤的色素沉着和/或头发生长，抑制掉发，和/或治疗皮肤损伤或炎症，例如由物理或化学刺激物和/或UV暴露导致的皮肤损伤。

[0163] 在其他的实施方案中，本文所述的15-PGDH抑制剂可以用于预防或治疗心血管病和/或血管功能不全疾病，例如雷诺氏病、伯格氏病、糖尿病性神经病变和肺高血压。已知前列腺素(包括在身体中产生的前列腺素同源物)会保持血管壁合适的作用，特别是有助于用于血液流动的血管舒张，防止血小板凝结并调节血管壁周围平滑肌的增殖(Yan.Cheng et.al.,2006,J.Clin.,Invest)。前列腺素产生的抑制及其活性的损失导致血管壁内皮的退化，血小板凝结，以及平滑肌中细胞机制的功能障碍。其中，血管中前列腺素的产生显示在高血压患者中减少，包括肺高血压。

[0164] 在其他实施方案中，本文所述的15-PGDH抑制剂可以用于预防或治疗口腔、肠和/或胃肠道损伤或疾病或炎性肠病的药物组合物，例如口腔溃疡、龈疾病、胃炎、结肠炎、溃疡性结肠炎和胃溃疡。胃炎或胃溃疡，作为胃肠道疾病的代表，被定义为其中胃肠道粘膜被胃酸消化而形成溃疡的病症。在通常由粘膜、粘膜下层、肌肉层和绒毛膜组成的胃壁中，胃溃疡甚至损害粘膜下层和肌肉层，而胃炎仅损害粘膜。尽管胃炎和胃溃疡的发病率相对较高，但是其原因尚未弄清。直至今日，已知它们是由侵入性因素和防御性因素之间的失衡导致的，换言之，侵入性因素的增加(例如胃酸或胃蛋白酶分泌增加)，或者防御性因素的降低(例如胃粘膜的结构或形态学缺陷)，粘膜和重碳酸盐离子分泌的降低，前列腺素产生的降低等。

[0165] 目前可用的胃炎和胃溃疡的治疗试剂包括用于强化防御性因素的多种药品，例如解酸剂(其不会影响胃酸分泌，但可以中和已经产生的胃酸)，胃酸分泌的抑制剂，前列腺素分泌的促进剂和胃壁的涂层试剂(coating agent)。特别地，已知前列腺素在保持用于保护和防御胃粘膜的机制中是重要的(Wallace J L.,2008,Physiol Rev.,88(4),1547-65,S.J.Konturek et al.,2005,Journal of Physiology and Pharmacology,56(5))。鉴于此，由于本发明所述的15-PGDH抑制剂显示针对15-PGDH(其降解保护胃粘膜的前列腺素)的阻抑或抑制活性，所以它们可以有效地用于预防或治疗胃肠道疾病，尤其是胃炎和胃溃疡。

[0166] 此外，还预计15-PGDH抑制剂可以保护免于其他形式的肠损伤，包括由辐射导致的毒性，由化疗导致的毒性和化疗引起的粘膜炎。

[0167] 在肾脏中，前列腺素调节肾脏的血液流动，并且可以通过肾血管和血管作用起到调节尿形成的作用。在临床研究中，PGE1已经用于改善慢性肾病患者的肌酐清除率，从而防止肾移植患者的移植物排斥和环孢霉素的毒性，由此降低糖尿病性肾病患者中尿白蛋白排泄率和N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷酶水平(参见Porter,Am.,1989,J.Cardiol.,64:22E-26E)。此外，美国专利第5,807,895号公开了通过静脉内施用前列腺素(例如PGE1、PGE2和PGI2)来预防肾功能不全的方法。此外，已经报导前列腺素在肾脏中起到血管舒张剂的作用，因此抑制肾脏中前列腺素的产生导致肾功能不全(Hao.C M,2008,Annu Rev Physiol,
70,357.about.77)。

[0168] 因此，本文所述的15-PGDH抑制剂(其具有针对降解前列腺素的15-PGDH的阻抑或抑制活性)可以有效地预防或治疗与肾功能不全有关的肾病。

[0169] 如本文所用，术语“肾功能不全”包括以下表现：低于正常的肌酐清除率，低于正常的游离水清除率，高于正常的血尿、氮、钾和/或肌酐水平，升高的肾脏酶活性(例如γ-谷氨酰合成酶、丙氨酸磷脂酶、N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷酶或β-w-微球蛋白)，以及升高超过正常的蛋白尿水平。

[0170] 前列腺素(包括PGE1、PGE2和PGF2a)还显示会刺激骨骼再吸收和骨骼形成，从而增加骨骼的体积和强度(H.Kawaguchi et.al.,Clinical Orthop.Rel.Res.,313,1995；J.Keller et al.,Eur.Jr.Exp.Musculoskeletal Res.,1,1992,8692)。考虑到15-PGDH会如上文所述的那样抑制前列腺素的活性，15-PGDH活性的抑制可以促进15-PGDH抑制的骨骼再吸收和骨骼形成。因此，本文所述的15-PGDH抑制剂可以通过抑制15-PGDH活性而促进骨骼再吸收和骨骼形成。15-PGDH抑制剂还可以用于增加骨密度，治疗骨质疏松症，促进骨折愈合，或者促进骨骼手术或关节置换术后的预后，或者促进骨骼与骨植入体、骨骼与人工植入体、牙齿植入体和骨移植物的愈合。

[0171] 在其他的实施方案中，本文所述的15-PGDH抑制剂有效地治疗表达15-PGDH的癌症。15-PGDH的抑制可以抑制表达15-PGDH的癌症的生长、增殖和转移。

[0172] 在其他的实施方案中，本文所述的15-PGDH抑制剂可以有效地用于伤口愈合。在多种前列腺素中，已知PGE2起到用于伤口愈合的介质的作用。因此，当皮肤受到伤口或烧伤损伤时，抑制15-PGDH活性可以通过PGE2产生治疗伤口或烧伤的作用。

[0173] 此外，如上文所述，增加的前列腺素水平已经显示通过Wnt信号传导途径，通过增加的β-链蛋白介导的转录活性刺激信号传导。已知Wnt信号传导是组织干细胞使用的重要途径。因此，本文所述的15-PGDH抑制剂可以用于增加组织干细胞的数量，其用于多种目的，包括促进组织再生或器官(包括肝脏、结肠和骨髓)修复。此外，本文所述的15-PGDH抑制剂可以用于促进组织再生或其他器官的修复，包括但不限于脑、眼睛、眼角膜、视网膜、肺、心脏、胃、小肠、胰腺、胰腺的β细胞、肾脏、骨骼、软骨、周围神经。

[0174] 导致组织损伤或与组织损伤有关并需要组织修复，并且由此适用于使用本文所述的方法进行治疗或缓解的综合病症、外伤、慢性病症、医学干预或其他病症包括但不限于急性冠脉综合征、急性肺损伤(ALI)、急性心肌梗死(AMI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、动脉阻塞性疾病、动脉硬化、关节软骨缺损、无菌性系统性炎症、动脉粥样硬化性心血管病、自身免疫病、骨折、骨折、脑水肿、脑低血流灌注、伯格氏病、烧伤、癌症、心血管病、软骨损伤、脑梗死、脑缺血、脑卒中、脑血管疾病、化疗引起的周围神经病变、慢性感染、慢性肠系膜缺血、跛行、充血性心力衰竭、结缔组织损伤、挫伤、冠心病(CAD)、严重肢体缺血(CLI)、克罗恩氏病、深部静脉血栓形成、深部伤口、溃疡愈合延迟、伤口愈合延迟、糖尿病(I型和II型)、糖尿病、糖尿病性神经病变、糖尿病引起的缺血、弥散性血管内凝血(DIC)、栓塞性脑缺血、移植物抗宿主病、冻疮、遗传出血性毛细血管扩张性血管病、高氧损伤、组织缺氧、炎症、炎性肠病、炎性疾病、伤筋、间歇性跛行、肠道缺血、缺血、缺血性脑疾病、缺血性心脏病、缺血性外周血管病、胎盘缺血、缺血性肾病、缺血性血管病、缺血再灌注损伤、撕裂、左主干冠心病、肢体缺血、下肢缺血、心肌梗死、心肌缺血、器官缺血、骨关节炎、骨质疏松症、骨肉瘤、帕金森氏病、外周动脉疾病(PAD)、周边动脉疾病、外周缺血、周围神经病、周围性血管疾病、癌前、肺水肿、肺栓塞、重塑障碍、肾缺血、视网膜缺血、视网膜病、脓毒病、皮肤溃疡、实体器官移植、脊髓损伤、中风、软骨下骨囊肿、血栓症、血栓性脑缺血、组织缺血、短暂性脑缺血发作(TIA)、外伤性脑损伤、溃疡性结肠炎、肾血管病、血管炎性病症、视网膜血管瘤病和组织或器官的伤口。

[0175] 导致组织损伤或与组织损伤有关并需要组织修复，并适用于使用本发明所述方法进行治疗或缓解的遗传紊乱、综合病症、外伤、慢性病症、医学干预或其他病症的其他示意性实例包括手术、化疗、放疗或者细胞、组织或器官移植或移植物导致的缺血。

[0176] 在各种实施方案中，本发明的方法适用于治疗脑血管缺血、心肌缺血、肢体缺血(CLI)、心肌缺血(特别是慢性心肌缺血)、缺血性心肌病、脑血管缺血、肾缺血、肺缺血、肠道缺血等。

[0177] 在一些实施方案中，缺血与以下的至少一种有关：急性冠脉综合征、急性肺损伤(ALI)、急性心肌梗死(AMI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、动脉阻塞性疾病、动脉硬化、关节软骨缺损、无菌性系统性炎症、动脉粥样硬化性心血管病、自身免疫病、骨折、骨折、脑水肿、脑低血流灌注、伯格氏病、烧伤、癌症、心血管病、软骨损伤、脑梗死、脑缺血、脑卒中,脑血管疾病、化疗引起的周围神经病变、慢性感染、慢性肠系膜缺血、跛行、充血性心力衰竭、结缔组织损伤、挫伤、冠心病(CAD)、严重肢体缺血(CLI)、克罗恩氏病、深部静脉血栓形成、深部伤口、溃疡愈合延迟、伤口愈合延迟、糖尿病(I型和II型)、糖尿病性神经病变、糖尿病引起的缺血、弥散性血管内凝血(DIC)、栓塞性脑缺血、移植物抗宿主病、遗传出血性毛细血管扩张性血管病、高氧损伤、组织缺氧、炎症、炎性肠病、炎性疾病、伤筋、间歇性跛行、肠道缺血、缺血、缺血性脑疾病、缺血性心脏病、缺血性外周血管病、胎盘缺血、缺血性肾病、缺血性血管病、缺血再灌注损伤、撕裂、左主干冠心病、肢体缺血、下肢缺血、心肌梗死、心肌缺血、器官缺血、骨关节炎、骨质疏松症、骨肉瘤、帕金森氏病、外周动脉疾病(PAD)、周边动脉疾病、外周缺血、周围神经病、周围性血管疾病、癌前、肺水肿、肺栓塞、重塑障碍、肾缺血、视网膜缺血、视网膜病、脓毒病、皮肤溃疡、实体器官移植、脊髓损伤、中风、软骨下骨囊肿、血栓症、血栓性脑缺血、组织缺血、短暂性缺血性发作(TIA)、外伤性脑损伤、溃疡性结肠炎、肾血管病、血管炎性病症、视网膜血管瘤病和组织或器官的伤口。

[0178] 在一些实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者的造血干细胞(例如外周血造血干细胞或脐血干细胞)的制备物，从而作为供者移植物增加干细胞制备物的适合度，或者降低移植所需的脐带血的单位数量。

[0179] 造血干细胞是产生有机体所有类型的血细胞的多能干细胞，包括骨髓系(例如单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜碱细胞、嗜酸粒细胞、红细胞、巨核细胞/血小板、树突细胞)和淋巴系(例如T细胞、B细胞、NK细胞)，以及本领域已知的那些(参见Fei,R.等人的美国专利第5,635,387号；McGlave等人的美国专利第5,460,964号；Simmons,P.等人的美国专利第5,677,136号；Tsukamoto等人的美国专利第5,750,397号；Schwartz等人的美国专利第5,759,793号；DiGuisto等人的美国专利第5,681,599号；Tsukamoto等人的美国专利第5,716,
827号)。造血干细胞(HSC)产生定向的造血祖细胞(HPC)，其能够生成跨越有机体终生的完整的成熟血细胞库。

[0180] 造血干细胞和造血祖细胞在本发明中通常描述为造血干细胞，除非另作说明，并且可以指通过抗原标志物CD34(CD34+)的存在鉴定的细胞或群体。在一些实施方案中，可以通过抗原标志物CD34的存在和系(lin)标志物的缺乏来鉴定造血干细胞，因此表征为CD34+/lin-细胞。

[0181] 在本文所述的方法中使用的造血干细胞可以得自造血干细胞和祖细胞的任何合适的来源，并且可以作为造血干细胞的高度纯化的群体或组合物提供，其中所述组合物包含大约0.01％至大约100％造血干细胞。例如造血干细胞可以在组合物中提供，例如未分级的骨髓(其中造血干细胞包含骨髓细胞群体的不到大约1％)、脐带血、胎盘血、胎盘、胎血、胎肝、胎脾、华顿氏胶(Wharton’s jelly)或动员的外周血。

[0182] 合适的造血干细胞来源可以分离自或得自包含造血起源的细胞的身体器官。分离的细胞可以包括由它们的原始环境移除的细胞。例如如果细胞与其天然状态下通常伴随该细胞的一些或所有的成分分离开，则该细胞被分离。例如如本文所用的，“分离的细胞群体”、“分离的细胞来源”或“分离的造血干细胞”等是指一种或多种细胞从其天然细胞环境中，并从其与相关的其他组织或器官成分的关联中分离出来(即，它不显著地与体内物质关联)。

[0183] 造血干细胞可以得自或分离自成人的骨髓，其包括股骨、臀部、肋骨、胸骨和其他骨骼。使用针和注射器，包含造血干细胞的骨髓穿刺可以直接得自或分离自臀部。造血干细胞的其他来源包括脐带血、胎盘血、动员的外周血、华顿氏胶、胎盘、胎血、胎肝或胎脾。在具体的实施方案中，收获足量的用于治疗用途的造血干细胞需要动员供者的干细胞和祖细胞。

[0184] “造血干细胞动员”是指在干细胞移植前，干细胞由骨髓释放至外周血循环中，用于白细胞除去。通过增加由供者收获的干细胞的数量，可以显著地改善可用于治疗用途的干细胞的数量。造血生长因子，例如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或化疗试剂通常用于刺激动员。市售的干细胞动员药品是存在的，并且可以与G-CSF结合用于动员足量的用于移植到受试者中的造血干细胞和祖细胞。例如可以将G-CSF和Mozobil(Genzyme Corporation)施用于供者，从而收获用于移植的足够数量的造血细胞。动员造血干细胞的其他方法对于具有本领域技术的任意人员而言都是显而易见的。

[0185] 在一些实施方案中，造血干细胞和祖细胞(HSPC)得自脐带血。可以根据本领域已知的技术，收获脐带血(例如参见美国专利第7,147,626和7,131,958号，这些文献的此类方法以引用方式并入本文)。

[0186] 在一个实施方案中，HSPC可以得自多能干细胞来源，例如诱导的多能干细胞(iPSC)和胚胎干细胞(ESC)。如本文所用，术语“诱导的多能干细胞”或“iPSC”是指经过重新编程(reprogram)形成多能状态的非多能细胞。一旦受试者的细胞经过重新编程形成多能状态，则该细胞可以编程形成所需的细胞类型，例如造血细胞或祖细胞。如本文所用的，术语“重新编程”是指使增加细胞的潜能而达到较低的分化状态的方法。如本文所用，术语“编程”是指降低细胞的潜能或使细胞分化而达到更高的分化状态的方法。

[0187] 在一些实施方案中，可以在离体条件下给造血干细胞施用一种或多种本文所述的15-PGDH抑制剂或者使它们与一种或多种本文所述的15-PGDH抑制剂接触，从而提供治疗组合物。在一个实施方案中，治疗组合物可以包含在离体条件下使用一种或多种15-PGDH抑制剂处理的造血干细胞群体。在某些实施方案中，包含增强的HSPC的治疗组合物为全骨髓、脐带血或动员的外周血。

[0188] 在具体的实施方案中，治疗组合物包含细胞群体，其中该细胞群体为大约95％至大约100％造血干细胞。本发明部分地考虑到了使用高度纯化的造血干细胞的治疗组合物(例如包含细胞群体的组合物，其中所述细胞包含大约95％造血干细胞)可以改善干细胞疗法的效率。目前实践的移植方法通常使用未分级的细胞混合物，其中造血干细胞占不到总细胞群体的1％。

[0189] 在一些实施方案中，治疗组合物包含细胞群体，其中该细胞群体包含不到大约0.1％、0.5％、1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％或30％造血干细胞。在一些实施方案中，细胞群体包含不到大约0.1％、0.5％、1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％或30％造血干细胞。在其他的实施方案中，细胞群体为大约0.1％至大约1％、大约1％至大约3％、大约3％至大约5％、大约10％-15％、大约15％-20％、大约20％-25％、大约25％-30％、大约30％-
35％、大约35％-40％、大约40％-45％、大约45％-50％、大约60％-70％、大约70％-80％、大约80％-90％、大约90％-95％、或者大约95％至大约100％造血干细胞。

[0190] 本发明的治疗组合物中的造血干细胞相对于待施用该治疗组合物的受试者而言可以是自体同源的(autologous)/自体移植的(autogeneic)(“自己的”)或非自体同源的(“非自己的”，例如异源的(allogeneic)、同系的(syngeneic)或异种的(xenogeneic))。如本文所用的，“自体同源”是指得自同一受试者的细胞。如本文所用，“异源的”是指相比之下在遗传上不同于所述细胞的相同物种的细胞。如本文所用，“同系的”是指相比之下在遗传上与所述细胞一致的不同受试者的细胞。如本文所用，“异种的”是指相比之下与所述细胞不同物种的细胞。

[0191] 用于本发明的方法中的造血干细胞可以是耗尽成熟造血细胞，例如T细胞、B细胞、NK细胞、树突细胞、单核细胞、粒细胞、类红细胞、以及来自骨髓穿刺、脐带血或动员外周血的它们的定向前体的(动员的白细胞除去产物)。成熟的系定向细胞通过免疫耗竭而被耗尽，例如通过使用抗体标记固体基底，其中所述抗体与一组所谓的“系”抗原结合：CD2、CD3、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD79、CD56、CD123和CD235a。可以实施随后的步骤从而进一步纯化细胞群体，其中使用与CD34+抗原结合的抗体标记的基底用于分离初级造血干细胞。试剂盒是市售可得的，用于纯化多种细胞来源的干细胞和祖细胞，并且在具体的实施方案中，这些试剂盒适用于本发明所述的方法。

[0192] 在一个实施方案中，在所述治疗组合物中造血干细胞的量为至少0.1×105细胞、至少0.5×105细胞、至少1×105细胞、至少5×105细胞、至少10×105细胞、至少0.5×106细胞、至少0.75×106细胞、至少1×106细胞、至少1.25×106细胞、至少1.5×106细胞、至少1.75×106细胞、至少2×106细胞、至少2.5×106细胞、至少3×106细胞、至少4×106细胞、至
6 6 6 6 6
少5×10 细胞、至少10×10细胞、至少15×10 细胞、至少20×10细胞、至少25×10细胞或至少30×106细胞。

[0193] 在一个实施方案中，在所述治疗组合物中造血干细胞的量为部分或单一脐带血(single cord of blood)中HSPC的量，或者为至少0.1×105细胞/kg体重、至少0.5×105细胞/kg体重、至少1×105细胞/kg体重、至少5×105细胞/kg体重、至少10×105细胞/kg体重、至少0.5×106细胞/kg体重、至少0.75×106细胞/kg体重、至少1×106细胞/kg体重、至少1.25×106细胞/kg体重、至少1.5×106细胞/kg体重、至少1.75×106细胞/kg体重、至少2×
106细胞/kg体重、至少2.5×106细胞/kg体重、至少3×106细胞/kg体重、至少4×106细胞/kg体重、至少5×106细胞/kg体重、至少10×106细胞/kg体重、至少15×106细胞/kg体重、至少
20×106细胞/kg体重、至少25×106细胞/kg体重、或至少30×106细胞/kg体重。

[0194] 施用了一种或多种15-PGDH抑制剂的造血干细胞制备物和/或包含造血干细胞和一种或多种15-PGDH抑制剂的治疗组合物可以用于改善造血干细胞移植，并治疗缺血或缺血损伤的组织，和降低对缺血组织的进一步损伤和/或通过细胞募集修复对缺血组织的损伤，改善缺血组织中的血管形成，改善缺血位点的组织再生，减少缺血组织坏疽或凋亡，和/或增加缺血位点的细胞存活。在具体的实施方案中，15-PGDH抑制剂处理的造血干细胞的制备物和/或15-PGDH抑制剂和造血干细胞的治疗组合物可以用于需要造血重建的受试者，例如已经受或计划经受骨髓抑制治疗的受试者。

[0195] 可以用15-PGDH抑制剂处理的造血干细胞的制备物和/或15-PGDH抑制剂和造血干细胞的治疗组合物治疗的受试者可以包括患有或者已经被诊断为多种类型的白血病、贫血症、淋巴瘤、骨髓瘤、免疫缺陷紊乱和实体肿瘤的受试者。受试者还包括干细胞移植或骨髓移植的候选人的人，例如在恶性疾病治疗或者基因治疗的一部分的过程中。受试者还可以包括捐赠用于异源移植的干细胞或骨髓的个体或动物。在某些实施方案中，受试者可以经受骨髓抑制放疗或化疗，或者可以经历导致骨髓抑制的急性辐射或化学损伤。在某些实施方案中，受试者可以经受放疗或化疗，例如在多种癌症的治疗过程中。典型的受试者包括展现异常量(比“正常”或“健康”受试者更低或更高的量)的一种或多种生理学活性(可以通过试剂、干细胞或骨髓移植调节)的动物。

[0196] 可以使用15-PGDH抑制剂处理的造血干细胞的制备物和/或15-PGDH抑制剂和造血干细胞的治疗组合物治疗的受试者还可以包括经受用于癌症的化疗或放疗的受试者，以及遭受(例如受其折磨)非恶性血液紊乱、特别是免疫缺陷症(例如SCID、范柯尼氏贫血症、重型再生障碍性贫血、先天性血红蛋白病、或代谢贮积病、例如Hurler病、Hunter病、甘露糖苷贮积症等)；或者癌症，特别是恶性血液病，例如急性白血病、慢性白血病(骨髓的或淋巴的)、淋巴瘤(霍奇金或非霍奇金)、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、或非血液系统癌症，例如实体肿瘤(包括乳腺癌、卵巢癌、脑癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、皮肤癌、肝癌或胰腺癌)。

[0197] 受试者还可以包括遭受再生障碍性贫血、免疫紊乱(严重联合免疫缺陷综合征或狼疮)、脊髓发育不良、珠蛋白生成障碍性贫血、镰形细胞贫血症或Wiskott-Aldrich综合征的受试者。在一些实施方案中，受试者遭受由另一种初步治疗，例如放疗、化疗或骨髓抑制药品(例如齐多夫定、氯霉素或更昔洛韦)的治疗导致的不希望的副作用或并发症。此类紊乱包括中性粒细胞减少症、贫血症、血小板减少症和免疫功能紊乱。其他的受试者可以具有由感染(其导致骨髓干细胞或祖细胞的损伤)引起的紊乱(例如病毒感染、细菌感染或真菌感染)。

[0198] 此外，遭受以下病症的受试者还可以受益于使用15-PGDH抑制剂处理的造血干细胞的制备物和/或15-PGDH抑制剂和造血干细胞的治疗组合物的治疗：淋巴细胞减少症、淋巴瘘(lymphorrhea)、淋巴淤滞、红细胞减少、红细胞退行性紊乱、幼红细胞减少症、骨髓病性贫血；红细胞破碎、珠蛋白生成障碍性贫血、脊髓发育不良、骨髓纤维症、血小板减少症、弥散性血管内凝血(DIC)、免疫(自体免疫)血小板减少性紫癜(ITP)、HIV引起的ITP、脊髓发育不良；血小板增多性疾病(thrombocytotic disease)、血小板增多症、先天性中性粒细胞减少症(例如Kostmann综合征和Schwachman-Diamond综合征)、肿瘤相关的中性粒细胞减少症、儿童和成人循环中性粒细胞减少症；感染后中性粒细胞减少症；骨髓增生异常综合征；与化疗和放疗相关的中性粒细胞减少症；慢性肉芽肿性疾病；黏多糖贮积病；戴-布二氏贫血症；镰刀形红细胞贫血症；或β地中海贫血。

[0199] 在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂处理的造血干细胞的制备物和/或15-PGDH抑制剂和造血干细胞的治疗组合物可以用在基于细胞的疗法中，治疗缺血组织或者治疗或减缓与组织缺血相关的一种或多种症状，包括但不限于受损的或损失的器官功能(包括但不限于脑、肾脏或者心脏功能的损伤或损失)、抽筋、跛行、麻木、刺痛感、衰弱、疼痛、减弱的伤口愈合、炎症、皮肤变色和坏疽。

[0200] 在一个实施方案中，受试者展现出缺血组织或由缺血损伤的组织的至少一种症状。在具体的实施方案中，受试者为具有缺血组织或由缺血损伤的组织或具有其风险的人，例如患有糖尿病、周围性血管疾病、血栓闭塞性脉管炎、脉管炎、心血管病、冠心病、心力衰竭、脑血管疾病、心血管病或脑血管疾病的受试者。

[0201] 遗传紊乱、综合病症、外伤、慢性病症、医学干预或其他病症(其导致或者与缺血相关，或者增加受试者的缺血风险，或者导致受试者展现出缺血的一种或多种症状，并由此适用于使用本文所述的方法进行治疗或减缓)的示意性实例包括但不限于急性冠脉综合征、急性肺损伤(ALI)、急性心肌梗死(AMI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、动脉阻塞性疾病、动脉硬化、关节软骨缺损、无菌性系统性炎症、动脉粥样硬化性心血管病、自身免疫病、骨折、骨折、脑水肿、脑低血流灌注、伯格氏病、烧伤、癌症、心血管病、软骨损伤、脑梗死、脑缺血、脑卒中、脑血管疾病、化疗引起的周围神经病变、慢性感染、慢性肠系膜缺血、跛行、充血性心力衰竭、结缔组织损伤、挫伤、冠心病(CAD)、严重肢体缺血(CLI)、克罗恩氏病、深部静脉血栓形成、深部伤口、溃疡愈合延迟、伤口愈合延迟、糖尿病(I型和II型)、糖尿病性神经病变、糖尿病引起的缺血、弥散性血管内凝血(DIC)、栓塞性脑缺血、移植物抗宿主病、冻疮、遗传出血性毛细血管扩张性血管病、高氧损伤、组织缺氧、炎症、炎性肠病、炎性疾病、伤筋、间歇性跛行、肠道缺血、缺血、缺血性脑疾病、缺血性心脏病、缺血性外周血管病、胎盘缺血、缺血性肾病、缺血性血管病、缺血再灌注损伤、撕裂、左主干冠心病、肢体缺血、下肢缺血、心肌梗死、心肌缺血、器官缺血、骨关节炎、骨质疏松症、骨肉瘤、帕金森氏病、外周动脉疾病(PAD)、周边动脉疾病、外周缺血、周围神经病、周围性血管疾病、癌前、肺水肿、肺栓塞、重塑障碍、肾缺血、视网膜缺血、视网膜病、脓毒病、皮肤溃疡、实体器官移植、脊髓损伤、中风、软骨下骨囊肿、血栓症、血栓性脑缺血、组织缺血、短暂性脑缺血发作(TIA)、外伤性脑损伤、溃疡性结肠炎、肾血管病、血管炎性病症、视网膜血管瘤病和组织或器官的伤口。

[0202] 遗传紊乱、综合病症、外伤、慢性病症、医学干预或其他病症(其导致缺血或者与缺血相关，或者增加受试者的缺血风险，或者导致受试者展现出缺血的一种或多种症状，并适用于使用本发明所述的方法进行治疗或减缓)的其他示意性实例包括由手术、化疗、放疗，或者细胞、组织或器官移植或移植物导致的缺血。

[0203] 在各种实施方案中，本发明的方法适用于治疗脑血管缺血、心肌缺血、肢体缺血(CLI)、心肌缺血(特别是慢性心肌缺血)、缺血性心肌病、脑血管缺血、肾缺血、肺缺血、肠道缺血等。

[0204] 在各种实施方案中，本发明考虑了本发明公开的治疗细胞组合物可以用于治疗希望增加对组织的血液流动、氧气供应、葡萄糖供应或营养物的供应的缺血组织。

[0205] 在一些实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于组织干细胞(例如神经干细胞、间叶细胞干细胞或可以产生其他组织的干细胞)的制备物和/或多能干细胞的制备物。

[0206] 在一个实施方案中，组织干细胞可以得自多能干细胞来源，例如诱导的多能干细胞(iPSC)和胚胎干细胞(ESC)。如本文所用，术语“诱导的多能干细胞”或“iPSC”是指是指经过重新编程形成多能状态的非多能细胞。一旦受试者的细胞经过重新编程形成多能状态，则该细胞可以编程形成所需的细胞类型，例如造血细胞或祖细胞。如本文所用的，术语“重新编程”是指使增加细胞的潜能而达到较低的分化状态的方法。如本文所用，术语“编程”是指降低细胞的潜能或使细胞分化而达到更高的分化状态的方法。

[0207] 在一些实施方案中，可以在离体条件下给组织干细胞和/或多能干细胞施用一种或多种本文所述的15-PGDH抑制剂或者使它们与一种或多种本文所述的15-PGDH抑制剂接触，从而提供治疗组合物。在一个实施方案中，治疗组合物可以包含在离体条件下使用一种或多种15-PGDH抑制剂处理的组织干细胞群体。

[0208] 在具体的实施方案中，治疗组合物包含细胞群体，其中该细胞群体为大约95％至大约100％组织干细胞。本发明部分地考虑到了使用高度分化的组织干细胞的治疗组合物(例如包含细胞群体的组合物，其中所述细胞包含大约95％组织干细胞)可以改善干细胞疗法的效率。

[0209] 在一些实施方案中，所述治疗组合物包含细胞群体，其中该细胞群体包含低于约0.1％、0.5％、1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％或30％组织干细胞。在一些实施方案中，该细胞群体包含低于约0.1％、0.5％、1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％或30％组织干细胞。在其他实施方案中，该细胞群体是约0.1％至约1％、约1％至约3％、约3％至约5％、约
10％-15％、约15％-20％、约20％-25％、约25％-30％、约30％-35％、约35％-40％、约40％-
45％、约45％-50％、约60％-70％、约70％-80％、约80％-90％、约90％-95％或约95％至约
100％组织干细胞。

[0210] 本发明的治疗组合物中的组织干细胞相对于待施用该治疗组合物的受试者而言可以是自体同源的/自体移植的(“自己的”)或非自体同源的(“非自己的”，例如异源的、同系的或异种的)。如本文所用的，“自体同源”是指得自同一受试者的细胞。如本文所用，“异源的”是指相比之下在遗传上不同于所述细胞的相同物种的细胞。如本文所用，“同系的”是指相比之下在遗传上与所述细胞一致的不同受试者的细胞。如本文所用，“异种的”是指相比之下与所述细胞不同物种的细胞。

[0211] 施用了一种或多种15-PGDH抑制剂的组织干细胞制备物和/或包含组织干细胞和一种或多种15-PGDH抑制剂的治疗组合物可以用于改善组织干细胞移植，并治疗受损的组织，而且降低对组织的进一步组织损伤和/或通过干细胞募集增强对受损组织的修复，和/或增加组织损伤位点的细胞存活。

[0212] 综合病症、外伤、慢性病症、医学干预或其他病症(其导致组织损伤或者与组织损伤有关并需要组织修复，由此适用于使用本文所述的方法进行治疗或减缓)包括但不限于急性冠脉综合征,急性肺损伤(ALI)、急性心肌梗死(AMI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、动脉阻塞性疾病、动脉硬化、关节软骨缺损、无菌性系统性炎症、动脉粥样硬化性心血管病、自身免疫病、骨折、骨折、脑水肿、脑低血流灌注、伯格氏病、烧伤、癌症、心血管病、软骨损伤、脑梗死、脑缺血、脑卒中、脑血管疾病、化疗引起的周围神经病变、慢性感染、慢性肠系膜缺血、跛行、充血性心力衰竭、结缔组织损伤、挫伤、冠心病(CAD)、严重肢体缺血(CLI)、克罗恩氏病、深部静脉血栓形成、深部伤口、溃疡愈合延迟、伤口愈合延迟、糖尿病(I型和II型)、糖尿病、糖尿病性神经病变、糖尿病引起的缺血、弥散性血管内凝血(DIC)、栓塞性脑缺血、移植物抗宿主病、冻疮、遗传出血性毛细血管扩张性血管病、高氧损伤、组织缺氧、炎症、炎性肠病、炎性疾病、伤筋、间歇性跛行、肠道缺血、缺血、缺血性脑疾病、缺血性心脏病、缺血性外周血管病、胎盘缺血、缺血性肾病、缺血性血管病、缺血再灌注损伤、撕裂、左主干冠心病、肢体缺血、下肢缺血、心肌梗死、心肌缺血、器官缺血、骨关节炎、骨质疏松症、骨肉瘤、帕金森氏病、外周动脉疾病(PAD)、周边动脉疾病、外周缺血、周围神经病、周围性血管疾病、癌前、肺水肿、肺栓塞、重塑障碍、肾缺血、视网膜缺血、视网膜病、脓毒病、皮肤溃疡、实体器官移植、脊髓损伤、中风、软骨下骨囊肿、血栓症、血栓性脑缺血、组织缺血、短暂性脑缺血发作(TIA)、外伤性脑损伤、溃疡性结肠炎、肾血管病、血管炎性病症、视网膜血管瘤病和组织或器官的伤口。

[0213] 遗传紊乱、综合病症、外伤、慢性病症、医学干预或其他病症(其导致组织损伤或者与组织损伤有关并需要组织修复，并适用于使用本发明所述的方法进行治疗或减缓)的其他示意性实例包括手术、化疗、放疗，或者细胞、组织或器官移植或移植物导致的缺血。

[0214] 在各种实施方案中，本发明的方法适用于治疗脑血管缺血、心肌缺血、肢体缺血(CLI)、心肌缺血(特别是慢性心肌缺血)、缺血性心肌病、脑血管缺血、肾缺血、肺缺血、肠道缺血等。

[0215] 在其他实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于骨髓移植物供者或造血干细胞供者，从而增加供者骨髓移植物或供者造血干细胞移植物的适合度。

[0216] 在其他实施方案中，还可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者的骨髓，从而增加受试者的干细胞，或者增加作为供者移植物的骨髓的适合度。

[0217] 在其他的实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者，从而减轻骨髓移植物排斥，增强骨髓移植物植入，增强造血干细胞移植物或脐血干细胞移植物的植入，增强造血干细胞移植物或脐血干细胞移植物的植入，和/或减少移植到受试者中所需的脐带血的单位数量。所述施用例如可以在使用放疗、化疗或免疫抑制疗法对受试者或受试者的骨髓进行治疗后。

[0218] 在其他实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于骨髓移植、造血干细胞移植、脐血干细胞移植的接受者，从而减少其他治疗或生长因子的施用。

[0219] 在一些实施方案，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者，从而增加在骨髓移植后、脐带血移植后、造血干细胞移植后、传统化疗后、放疗后、在中性粒细胞减少症个体(由疾病导致，所述疾病包括但不限于再生障碍性贫血、脊髓发育不良、骨髓纤维症、其他骨髓病引起的中性粒细胞减少症、药物引起的中性粒细胞减少症、免疫中性粒细胞减少症、特发性中性粒细胞减少症)中以及在病毒(包括但不限于HIV、CMV和细小病毒)感染后中性粒细胞的恢复。

[0220] 在其他实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者，从而增加在骨髓移植后、脐带血移植后、造血干细胞移植后、传统化疗后、放疗后、在中性粒细胞减少症个体(由疾病导致，所述疾病包括但不限于再生障碍性贫血、脊髓发育不良、骨髓纤维症、其他骨髓病引起的血小板减少症、药物引起的血小板减少症、免疫血小板减少症、特发性血小板减少性紫癜、特发性血小板减少症)中以及在病毒(包括但不限于HIV、CMV和细小病毒)感染后血小板的恢复。

[0221] 在其他的实施方案中，可以将15-PGDH抑制剂施用受试者，从而增加在骨髓移植后、脐带血移植后、造血干细胞移植后、传统化疗后、放疗后、在贫血症个体(由疾病导致，所述疾病包括但不限于再生障碍性贫血、脊髓发育不良、骨髓纤维症、其他骨髓病引起的贫血症、药物引起的贫血症、免疫介导的贫血症、慢性病贫血症、特发性贫血症)中以及在病毒(包括但不限于HIV、CMV和细小病毒)感染后血红蛋白的恢复。

[0222] 在一些实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者，从而增加在骨髓移植后、脐带血移植后、造血干细胞移植后、传统化疗后、放疗后、在其他骨髓疾病个体中、在病毒感染后血细胞减少个体中和在血细胞减少个体中骨髓干细胞的数量。

[0223] 在其他实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者，从而增加对施用给患有血细胞减少的个体的细胞因子的应答，其中所述血细胞减少包括但不限于中性粒细胞减少症、血小板减少症、淋巴细胞减少症和贫血症。可以通过SW033291增强其应答的细胞因子包括但不限于G-CSF、GM-CSF、EPO、IL-3、IL-6、TPO、SCF和TPO-RA(促血小板生成素受体激动剂)。

[0224] 在其他的实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于受试者或受试者的组织移植物，从而在放疗、化疗或免疫抑制疗法后减轻移植物排斥，增强移植物植入，增强受试者或受试者的骨髓移植物的植入，赋予对暴露于辐射的毒性或致命作用的抗性，赋予对环磷酰胺的毒性作用、氟达拉滨的毒性作用、化疗的毒性作用或免疫抑制疗法的毒性作用的抗性，降低感染，和/或降低辐射导致的肺毒性。

[0225] 在其他实施方案中，可以将所述15-PGDH抑制剂施用于组织干细胞移植的接受者，包括但不限于造血干细胞移植、神经干细胞移植、间叶干细胞移植、用于其他组织的干细胞移植，从而在移植后加速组织再生和修复。

[0226] 在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂的施用可以与G-CSF组合，目的在于增加中性粒细胞。

[0227] 在其他实施方案中，15-PGDH抑制剂的施用可以与造血细胞因子组合，目的在于增加中性粒细胞。

[0228] 在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂的施用可以与G-CSF组合，目的在于增加外周血造血干细胞的数量和/或动员外周血造血干细胞。

[0229] 在其他实施方案中，15-PGDH抑制剂的施用可以与造血细胞因子组合，目的在于增加外周血造血干细胞的数量和/或动员外周血造血干细胞。

[0230] 在一些实施方案中，15-PGDH抑制剂的施用可以与第二试剂(包括普乐沙福)结合，目的在于增加外周血造血干细胞的数量和/或动员外周血造血干细胞。

[0231] 在其他实施方案中，15-PGDH抑制剂的施用可以与G-CSF组合，目的在于增加用于造血干细胞移植的外周血造血干细胞的数量和/或动员外周血造血干细胞。

[0232] 在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂的施用可以与造血细胞因子组合，目的在于增加用于造血干细胞移植的外周血造血干细胞的数量和/或动员外周血造血干细胞。

[0233] 在其他实施方案中，15-PGDH抑制剂的施用可以与第二试剂(包括普乐沙福)组合，目的在于增加用于造血干细胞移植的外周血造血干细胞的数量和/或动员外周血造血干细胞。

[0234] 在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂的施用可以与G-CSF组合，目的在于增加血液或骨髓中造血干细胞的数量。

[0235] 在其他实施方案中，15-PGDH抑制剂的施用可以与造血细胞因子组合，目的在于增加血液或骨髓中造血干细胞的数量。

[0236] 在其他实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可用于治疗和/或预防纤维症和多种纤维化疾病、紊乱或病症，并且减少纤维化症状，例如胶原蛋白沉积、炎性细胞因子表达和炎性细胞浸润。

[0237] 在一些实施方案中，预防纤维化疾病、紊乱或病症的方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的15-PGDH抑制剂，使得纤维化疾病、紊乱或病症、或者其他相关的疾病、紊乱或病症的至少一个症状或特征在强度、严重性或频率方面降低，或者具有延迟的发作。

[0238] 如本发明所用，术语“纤维化”疾病、紊乱或病症包括全部或部分表征为纤维物质的过量产生(包括细胞外基质中纤维化物质的过量产生)、或者正常组织元素被异常的非功能的和/或过量的累积的基质相关成分替代的疾病、紊乱或病症。纤维化疾病、紊乱或病症可以包括急性和慢性的临床或亚临床表现，其中纤维发生相关的生物学或病理学是明显的。

[0239] 纤维化疾病、紊乱和病症的实例包括系统性硬化病、多灶性纤维硬化、肾性系统纤维症、硬皮病(包括硬斑病、泛发性硬斑病或线状硬皮病)、硬皮病的移植物抗宿主病、肾纤维症(包括肾小球硬化、肾小管间质纤维症、进行性肾病或糖尿病肾病)、心脏纤维症(例如心肌纤维症)、肺纤维症(例如肾小球硬化症肺纤维症、特发性肺纤维症、硅肺病、石棉沉滞症、间质性肺病、间质性肺病和化疗/放疗诱导的肺纤维症)、口腔纤维症、心肌心内膜纤维症、三角肌纤维症、胰腺炎、炎性肠病、克罗恩氏病、坏死性筋膜炎、嗜酸性筋膜炎、一般的纤维化综合征(表征为正常肌肉组织不同程度地被纤维组织替代)、腹膜后纤维症、肝纤维症、慢性间质性肝炎、慢性肾功能衰竭；骨髓纤维症(骨髓纤维症)、药物引起的麦角中毒、李-佛美尼综合症中的成胶质细胞瘤、散发性成胶质细胞瘤、骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性综合征、妇科肿瘤、卡波西肉瘤、汉森氏病、胶原性结肠炎、急性纤维症、特定器官纤维症等。

[0240] 示意性的器官特异性纤维化紊乱包括但不限于肺纤维症、肺高血压、囊性纤维症、哮喘、肺慢性阻塞性疾病、肝纤维症、肾纤维症、NASH等。许多纤维化疾病、紊乱或病症在受影响的组织中具有紊乱的和/或过多的细胞外基质沉积。纤维症可以与炎症有关，作为潜在的疾病症状发生，和/或由手术过程或伤口愈合过程导致。未检查的纤维症可以导致潜在的器官或组织结构体系的破坏，通常称为瘢痕。

[0241] 在一些实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可用于治疗或预防肺纤维症。肺纤维症可以选自肺纤维症、肺高血压、肺慢性阻塞性疾病(COPD)、哮喘、特发性肺纤维症、结节病、囊性纤维症、家族性肺纤维症、硅肺病、石棉沉滞症、煤矿工人尘肺、炭尘肺、过敏性肺炎、由吸入无机粉尘导致的肺纤维症、由感染性试剂导致的肺纤维症、由吸入有毒气体、气溶胶、化学粉尘、烟或蒸汽导致的肺纤维症、药物诱发的间质性肺病、或肺高血压、以及它们的组合。

[0242] 肺纤维症表征为肺组织的进程性瘢痕，伴有纤维细胞增生、细胞外基质蛋白质的过量累积和异常肺泡结构。增厚的和僵硬的组织难以使肺正常的工作，导致呼吸问题，例如呼吸浅短，并且最终可以致命。肺纤维症可以由急性肺损伤、病毒感染、暴露于毒素、辐射、慢性疾病、药物导致，或者可以是特发性的(即，未发现的潜在的原因)。

[0243] 特发性肺纤维症的经典发现显示肺的弥漫周边的瘢痕，并且在肺表面的外衬相邻处(通常在肺的基底处)具有小泡(称为肺大泡)。特发性肺纤维症通常具有缓慢的且不间断的进展。早期，患者通常抱怨不明原因的干咳。接着，开始呼吸浅短(呼吸困难)并且经过一段时间，由于越来越低的活性而引发恶化。最终，呼吸浅短变成残疾、限制所有的活性、甚至在静止不动时仍然发生。在更罕见的情况下，纤维症可以快速进展，并且在疾病发作的几周至几个月内发生呼吸困难和残疾。这种形式的肺纤维症称为哈曼-里奇综合征(Hamman-Rich syndrome)。

[0244] 肺高血压标记为肺血管血压升高，包括肺动脉、肺静脉和/或肺毛细血管。异常的高压使得心脏的右心室劳损，导致其扩张。经过一段时间，右心室可以变弱并失去其泵送足够的血液至肺的能力，导致心脏衰竭的发展。其他医学病症的发展可以导致肺高血压，例如慢性肝病和慢性间质性肝炎；风湿病紊乱，例如硬皮病或系统性红斑狼疮(狼疮)；肺病症，包括肿瘤、肺气肿、肺慢性阻塞性疾病(COPD)和肺纤维症。肺纤维症可以导致肺血管变窄，导致肺高血压。

[0245] 肺慢性阻塞性疾病(COPD)是一种普通的肺病，其通常与慢性支气管炎或肺气肿有关。症状通常可以包括咳嗽、粘液形成、疲劳、喘鸣和呼吸道感染。

[0246] 慢性支气管炎和肺气肿是其中气道变窄的肺病。这导致空气从肺流入和流出受到限制，导致呼吸浅短(呼吸困难)。在临床实践中，COPD定义为在肺功能测试中特征性的低气流。

[0247] 肺损伤和大气道炎症导致慢性支气管炎。在肺的气道中，慢性支气管炎的标志是气道杯状细胞和粘液腺的数量增加(增生)和尺寸增大(肥大)。结果，气道中比平时更粘，造成气道变窄并导致咳嗽和痰。在显微镜下，气道壁被炎性细胞浸润。炎症后发生瘢痕形成和重塑，其增厚了气道壁还导致气道变窄。随着慢性支气管炎的进展，具有鳞状上皮化生(气道内侧衬里的组织中发生异常变化)和纤维症(气道壁进一步增厚并形成瘢痕)。这些变化的结果是气流受限和难以呼吸。

[0248] 哮喘是表征为气道炎症和收缩的慢性肺病。哮喘导致喘鸣、胸闷、呼吸浅短和咳嗽的复发时期。肿胀和粘液过度产生可以进一步导致气道收缩和症状恶化。其证据为哮喘中可以发生基质降解增加，并且可能有助于哮喘中气道的机械变化(Roberts et al(1995)Chest 107:111S-117S，该文献以引用方式全文并入本文)。

[0249] 囊性纤维症是隐性多系统遗传疾病，其表征为穿越上皮细胞的氯和钠的异常转运，导致肺、胰腺、肝脏、肠和生殖道的增厚、粘性分泌物。囊性纤维症是囊性纤维症跨膜传导调节蛋白质(CFTR)基因突变导致的。肺病是由于粘液形成、粘膜纤毛清除率降低以及所产生的炎症导致气道堵塞造成的，其可以导致纤维化损伤和肺的结构改变。纤维化肺损伤在一段时间内发展，导致一些囊性纤维症患者需要肺移植。

[0250] 患有囊性纤维症的受试者的一般症状包括但不限于稠粘液的累积、痰多产生、频繁的胸腔感染、频繁的咳嗽、频繁的呼吸短浅、炎症、活动能力降低、肺和窦道机会性感染(包括但不限于金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、鸟分支杆菌(Mycobacterium avium)和绿浓杆菌
(Pseudomonasaeruginosa))、肺炎、肺结核、支气管扩张、咳血、肺高血压(及所产生的心脏衰竭)、组织缺氧、呼吸衰竭、变应性支气管肺曲菌病、鼻旁窦中的粘液、鼻窦感染、面神经痛、发烧、过度的鼻引流、鼻息肉的发展、心肺并发症、CF-相关糖尿病、直肠脱垂、胰腺炎、吸收障碍、肠道阻塞、胰腺外分泌机能不全、胆管堵塞和慢性间质性肝炎。

[0251] 在其他实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可用于治疗或预防由手术后粘连形成造成的纤维化疾病、紊乱或病症。手术后粘连形成是手术的常见并发症。由机械损伤、缺血和感染形成的粘连可以增加术后发病率和死亡率。尽管精细的手术过程可以降低粘连形成的程度，但是粘连很少被切除并且需要有效的辅助治疗。减少与该过程有关的纤维症可以减少手术的疼痛、阻塞和其他并发症，并促进治愈和恢复。

[0252] 哺乳动物组织中的伤口(即，撕裂、开口)导致组织破坏以及伤口表面的微血管凝血。此类组织的修复表明对损伤的有序的受控的细胞应答。软组织伤口不管尺寸如何，都以相似的方式治愈。组织生长和修复是其中在氧梯度存在下发生细胞增殖和血管生成的生物系统。在组织修复过程中发生的相继的形态学和结构变化已经详细表征，并且在一些情况下进行了量化(例如参见Hunt,T.K.,et al.,"Coagulation and macrophage stimulation of angiogenesis and wound healing,"in The Surgical Wound,pp.1-18,ed.F.Dineen&G.Hildrick-Smith(Lea&Febiger,Philadelphia:1981))。细胞形态学由3个不同的区域组成。中央无血管伤口空间(central avascular wound space)是氧缺乏的、酸中毒的和高碳酸的(hypercarbic)，并且具有高的乳酸盐水平。与伤口空间相邻的是局部贫血(缺血)的梯度区域，其被分裂的成纤维细胞占据。在前导区域之后是活性胶原蛋白合成区，其表征为成熟的成纤维细胞和大量新形成的毛细血管(即，新血管形成)。美国专利第5,015,629和7,022,675号(均以引用方式并入本文)公开了用于增加伤口修复速率的方法和组合物。

[0253] 在一些实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可以通过给需要治疗的受试者施用而用于减少或预防受试者的瘢痕形成。瘢痕形成是治愈过程的自然部分。伤口处混乱的胶原蛋白合成和沉积可以导致过量的、增厚的或增加的瘢痕形成。通常，伤口越大，其需要治愈的时间越长，形成问题性瘢痕的机会就更高。

[0254] 在其他实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可用于减少或预防皮肤或硬皮病的瘢痕形成。皮肤上有多种类型的瘢痕。在位于原始损伤的边界内部的肉红色区域，肥厚型瘢痕增多。它们通常被描述为发痒的。在一些情况下，肥厚型瘢痕收缩并自行退去。在趋向于覆盖比原始损伤更大区域的深红色区域，瘢痕瘤增多。即使在手术去除时，瘢痕瘤往往复发。萎缩性瘢痕是皮肤凹陷，类似于通常由严重的痤疮形成的那些。它们是由炎症导致，炎症在重塑过程中破坏胶原蛋白，导致凹进的区域。

[0255] 在一些实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可用于治疗或预防系统性硬化病。系统性硬化病是系统性结缔组织疾病，其表征为微血管改变、免疫系统紊乱、以及胶原蛋白和其他基质物质在结缔组织中大量沉积。系统性硬化病为临床异质广义紊乱，其影响皮肤和内部器官的结缔组织，例如胃肠道、肺、心脏和肾脏。减少由系统性硬化病导致的纤维症可以在受影响组织中减缓症状和/或预防其他并发症。

[0256] 在其他实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可用于治疗或预防肝纤维症。肝纤维症可以由慢性肝病、肝炎后肝硬化、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、丁型肝炎病毒感染、血吸虫病、原发性胆汁性肝硬化、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH相关肝硬化肥胖、糖尿病、蛋白质营养不良、冠心病、自身免疫性肝炎、囊性纤维症、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、原发性胆汁性肝硬化、药物反应和暴露于毒素导致。

[0257] 非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是普通的肝脏疾病。其类似于酒精性肝病，但是在饮酒较少或不饮酒的人中发生。NASH的主要特征是肝脏中的脂肪，连同炎症和损伤。然而，NASH可以是严重的，并且可以导致肝硬化，其中肝脏永久损伤和形成瘢痕，并且不能再正常工作。

[0258] NASH通常为具有较少或不具有症状的沉默的疾病。患者通常在早期感觉良好，而且一旦疾病进一步发展或者肝硬化形成，开始仅具有诸如疲劳、体重减轻或虚弱之类的症状。NASH的过程可以几年，甚至几十年。该过程可以停止，在一些情况下，甚至可以在未进行特定治疗的情况下自身开始逆转。或者NASH可以缓慢恶化，导致在肝脏中出现或累积瘢痕或纤维症。随着纤维症恶化，肝硬化发展，其中肝脏形成严重的瘢痕、变硬并且不能正常的发挥功能。并非每一位患有NASH的人都发展成肝硬化，但是一旦严重的瘢痕形成或肝硬化存在，则很少有治疗可以阻止该过程。患有肝硬化的人经历液体潴留、肌肉萎缩、肠出血和肝脏衰竭。肝脏移植是患有肝脏衰竭的晚期肝硬化的唯一治疗方法，并且越来越多地在患有NASH的人中实施移植。在美洲，NASH排名为在丙型肝炎和酒精性肝病之后的肝硬化的主要原因之一。

[0259] 在一些实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可用于治疗或预防肾纤维症。肾纤维症可以由肾衰竭、导管放置、肾病、肾小球硬化症、血管球性肾炎、慢性肾功能不全、急性肾损伤、终末期肾病或肾衰竭之后的透析所导致。

[0260] 肾脏(肾)纤维症由肾脏中纤维结缔组织过量形成导致。肾纤维症造成显著的发病率和死亡率，并且导致需要透析或肾脏移植。纤维症可以在肾元(肾脏的功能单位)的过滤或重吸收部分中形成。多种因素可以有助于肾脏瘢痕形成，特别是与肾小球过滤的自身调节有关的生理学紊乱。这会相应地导致正常结构被累积的细胞外基质替代。单个细胞的生理学的变化谱导致多种肽和非肽纤维原(fibrogen)产生，它们刺激了细胞外基质合成和降解之间的平衡的改变，从而有利于瘢痕形成。

[0261] 在一些实施方案中，组织器官的纤维症的症状可以包括炎症。在这些实施方案中，向有需要的受试者施用治疗有效量的15-PGDH抑制剂可以是有效降低或减少组织或器官中炎性细胞计数的量。相关样品可以得自受试者，从而测定炎性细胞计数的降低或减少。在非限定性实施方案中，可以通过证明在得自囊性纤维症受试者的BAL流体中中性粒细胞计数的减少来评估有利的作用。中性粒细胞过量募集于CF患者的气道中是CF的肺病严重性的明显预报器，因此是重要的治疗靶。用于测量此类细胞计数的方法是本领域公知的，包括但不限于FACS计数。在一些实施方案中，所述方法可以包括与对照相比，减少得自受试者的BAL流体中中性粒细胞的计数。任何合适的对照都可以用于比较，例如未使用15-PGDH抑制剂治疗的囊性纤维症受试者。在一些实施方案中，炎性细胞计数的减少(例如中性粒细胞计数)为受试者提供了临床益处。在多种实施方案中，与对照相比，炎性细胞计数减少至少5％、10％、15％、20％、25％、50％或更多。

[0262] 在另一个实施方案中，15-PGDH抑制剂的有利作用可以通过在得自受试者的相关样品中的一种或多种炎性生物标志物的减少来评估。在多个非限定性实施方案中，炎性生物标志物可以包括或者由与纤维症有关的一种或多种细胞因子或炎性细胞因子组成。此类细胞因子可以包括例如BAL流体中的IL1β、MIP2(例如CCL3或CCL4)、IFNδ、TGFβ、TNFα、IL-6、MCP-1、IL2和IL-10。用于测量此类生物标志物的量的方法是本领域公知的，包括但不限于ELISA。因此，在这种实施方案中，所述方法可以进一步包括与对照相比，减少在得自受试者的样品中的一种或多种炎性生物标志物的量。

[0263] 在其他的实施方案中，15-PGDH抑制剂可以用于降低或减少受试者组织或器官(例如肺、肝脏、皮肤或心脏)中胶原蛋白分泌或胶原蛋白沉积的方法中。所述方法可以包括向有需要的受试者施用治疗有效量的15-PGDH抑制剂。所述受试者可以具有或者处于组织或器官中过量胶原蛋白分泌或胶原蛋白沉积的风险之下，例如肾脏、肺、肝脏、肠、结肠、皮肤或心脏。通常，器官中过量胶原蛋白分泌或胶原蛋白沉积是由损伤或损害导致的。这种损伤和损害是器官特异性的。可以在足够的时间段内施用15-PGDH抑制剂，从而完全或部分降低或减少组织或器官中的胶原蛋白沉积的水平。足够的时间段可以为1周、1周至1个月、1个月至2个月、2个月或更多。对于慢性病症而言，可以终生有利地施用15-PGDH抑制剂。

[0264] 可以使用测试方法来鉴定用于治疗纤维化疾病、紊乱或病症和/或减少胶原蛋白沉积的15-PGDH抑制剂，在所述测试中，将推定的抑制剂化合物施加于表达15-PGDH的细胞上，然后测定对15-PGDH活性的功能作用。将使用潜在抑制剂处理的包含15-PGDH的样品或测试与不具有所述抑制剂的对照样品比较，从而检查作用的程度。将对照样品(未使用调节剂处理)指定为100％的相对15-PGDH活性值。当相对于对照的15-PGDH活性值为大约80％，可任选地为50％或25％、10％、5％或1％时，得到15-PGDH的抑制。

[0265] 此外，在模式生物中，PGE2信号传导会在暴露于肝毒性试剂(例如醋氨酚)后刺激肝脏再生并增加存活。因此，本文所述的15-PGDH抑制剂可以用于在肝脏切除后(在其他的背景中，包括在肝脏手术后，在肝脏捐赠后，或者在接受肝脏移植后)增加肝脏再生，或者在暴露于肝脏毒性试剂(包括但不限于醋氨酚和类似的化合物)后增加肝脏再生并增加存活。

[0266] PGE1类似物也已经用于治疗勃起功能障碍。因此，在一些实施方案中，本文所述的15-PGDH抑制剂可以单独或者与前列腺素结合使用，用于治疗勃起功能障碍。

[0267] 本文所述的15-PGDH抑制剂还可用于在受试者中促进神经保护使其免受损伤后的轴索变性，神经元细胞死亡和/或神经胶质细胞损伤，增强学习和记忆的神经元信号传导，刺激损伤后的神经元再生，和/或治疗神经系统的疾病、紊乱和/或病症。

[0268] 在一些实施方案中，可用所述15-PGDH抑制剂治疗的神经系统的疾病、紊乱和/或病症可包括神经障碍、神经精神障碍、神经损伤、神经毒性障碍、神经性疼痛和神经退行性障碍中的至少一种。

[0269] 在一些实施方案中，本文所述的15-PGDH抑制剂可用于在有需要的受试者中治疗(例如，控制、缓解、改善、减轻或减缓其进展)或预防(例如，延迟发生或降低发展的风险)一种或多种由神经发生不足(例如，异常)或不希望的神经元细胞死亡引起或与其相关疾病、紊乱或病症的方法中。该方法包括向受试者施用有效量的本文所述的15-PGDH抑制剂(和/或具有本文所述的任何其他式的化合物)或本文任何部分定义的盐(例如，药学上可接受的盐)。所述一种或多种疾病、紊乱或病症可包括神经病、神经创伤和神经退行性疾病。

[0270] 在一些实施方案中，所述一种或多种疾病、紊乱或病症可以是由据信在神经精神疾病中发生的神经发生不足(例如，异常海马神经发生)，或者据信在神经退行性疾病中发生的异常神经元细胞死亡引起的或与其相关的疾病、紊乱或病症。所述一种或多种疾病、紊乱或病症的实例包括但不限于精神分裂症、严重抑郁症、双相情感障碍、正常衰老、癫痫、创伤性脑损伤、创伤后应激障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、唐氏综合症、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿舞蹈病、中风、放射疗法、慢性压力和神经活性药物的滥用，所述药物例如酒精、阿片类药物、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因。

[0271] 在一些实施方案中，所述受试者可以是有需要的受试者(例如，被鉴定为需要这种治疗的受试者，例如患有本文所述的一种或多种疾病或病症或者具有其患病风险的受试者)。鉴定需要这种治疗的受试者可以是受试者或医护专业人员的判断，并且可以是主观的(例如，意见)或客观的(例如，可通过测试或诊断方法测量)。在一些实施方案中，所述受试者可以是哺乳动物。在某些实施方案中，所述受试者可以是人。

[0272] 在其他实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可用于治疗与神经系统元件(elements of the nervous system)相关的疾病、紊乱或病症，所述神经系统元件包括神经系统的中枢、躯体、自主神经、交感神经和副交感神经组分，眼、耳、鼻、口或其他器官内的神经感觉组织，以及与神经元细胞和结构相关的神经胶质组织。神经障碍可能由神经元损伤引起，例如机械性损伤或有毒化合物引起的损伤，由神经元的异常生长或发育引起，或由误调节如下调神经元的活动引起。

[0273] 神经障碍会对神经系统功能产生不利影响，例如感觉功能(感知身体和外界环境中变化的能力)；综合功能(诠释变化的能力)；和运动功能(通过启动诸如肌肉收缩或腺体分泌的作用来响应诠释的能力)。

[0274] 可通过向有需要的受试者施用15-PGDH抑制剂来治疗的神经障碍的实例包括对外周或颅神经、脊髓或对脑、颅神经的创伤性或中毒性损伤、创伤性脑损伤、中风、脑动脉瘤和脊髓损伤。可通过向有需要的受试者施用15-PGDH抑制剂治疗的其他神经障碍包括阿尔茨海默病、与阿尔茨海默病有关的痴呆症(如皮克氏病)、帕金森病和其他路易性弥漫性身体疾病、老年性痴呆、亨廷顿舞蹈病、吉尔斯德拉图雷特氏综合征、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化症、遗传性运动和感觉神经病(腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease))、糖尿病性神经病、进行性核上性麻痹、癫痫或雅各布-克鲁特菲尔德病。自主神经功能障碍包括高血压和睡眠障碍。

[0275] 还用本文所述的15-PGDH抑制剂来治疗的是神经精神障碍，如抑郁症、精神分裂症、分裂情感障碍、科尔萨科夫氏精神病(Korsakoff s psychosis)、躁狂症、焦虑症或恐怖症，学习或记忆障碍(如健忘症和年龄相关的记忆丧失)、注意力缺陷障碍、情绪障碍症(dysthymic disorder)、重度抑郁症、躁狂症、强迫症、精神活性物质使用障碍(psychoactive substance use disorder)、焦虑症、恐惧症、恐慌症、双相情感障碍、精神性疼痛综合征和进食障碍。可通过向有需要的受试者施用15-PGDH抑制剂来治疗的神经障碍的其他实例包括由于传染性疾病(例如脑膜炎、各种病因的高烧、HIV、梅毒或脊髓灰质炎后综合征(post-polio syndrome))引起的神经系统损伤，和由于电流引起的神经系统损伤(包括接触电或闪电，以及电痉挛性精神病治疗引起的并发症)。与眼科病症相关的神经障碍包括视网膜和视神经损伤、青光眼和年龄相关的黄斑变性。

[0276] 正发育的大脑是在怀孕的许多阶段以及婴儿期和幼儿期间正在发育的中枢神经系统中神经毒性的靶标，且本文所述的15-PGDH抑制剂可用于预防或治疗子宫内的胚胎或胎儿、早产儿或需要这种治疗的儿童(包括有神经系统出生缺陷的儿童)的神经缺陷。其他神经系统疾病包括，例如，在HARRISON'S PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE(Braunwald et al.,McGraw-Hill,2001)中和在AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION'S DIAGNOSTIC AND STATISTICAL MANUAL OF MENTAL DISORDERS DSM-IV(American Psychiatric Press,2000)中列出的那些。

[0277] 本文所述的15-PGDH抑制剂还可用于治疗与神经损伤相关的医学病症的方法中。医学病症可指任何运动障碍、癫痫、脑血管疾病、自身免疫疾病、睡眠障碍、自主神经紊乱、膀胱障碍、异常代谢状态、肌肉系统紊乱、传染病和寄生虫病、肿瘤、内分泌疾病、营养和代谢疾病，免疫疾病、血液和造血器官疾病、精神障碍、神经系统疾病、感觉器官疾病、循环系统疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、生殖泌尿系统疾病、皮肤和皮下组织疾病、肌肉骨骼系统和结缔组织疾病、先天性异常、起源于围产期的某些病症、以及症状、体征不明确的病症。

[0278] 可治疗的脑血管疾病可由以下病症引起，包括但不限于动脉瘤、中风、心律失常、心肌梗塞、缺血再灌注损伤和脑出血。

[0279] 可治疗的自身免疫疾病包括但不限于多发性硬化。

[0280] 可通过15-PGDH抑制剂治疗的睡眠障碍可由包括但不限于睡眠呼吸暂停和睡眠异常(parasomnias)的病症引起。

[0281] 可通过15-PGDH抑制剂治疗的自主神经紊乱可由以下病症引起，包括但不限于胃肠病症，包括但不限于胃肠动力障碍、恶心、呕吐、腹泻、慢性呃逆、胃食管反流病、胃酸过度分泌、自主神经功能不全；过度的溢泪(excessive epiphoresis)、过度的鼻漏；和心血管疾病，包括但不限于心脏性心律失常和心律失常、高血压和颈动脉窦疾病。

[0282] 可通过15-PGDH抑制剂治疗的膀胱障碍可由以下病症引起，包括但不限于脊髓损伤和痉挛性或松弛性膀胱。

[0283] 可通过15-PGDH抑制剂治疗的异常代谢状态可由以下病症引起，包括但不限于甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退。

[0284] 可通过15-PGDH抑制剂治疗的肌肉系统的病症可包括但不限于肌营养不良症、以及上呼吸道和面部的痉挛。

[0285] 15-PGDH抑制剂还可用于治疗由病症引起的神经性疼痛，所述病症包括但不限于偏头痛，包括有先兆偏头痛、无先兆偏头痛、经期偏头痛、偏头痛变异、非典型偏头痛、复杂的偏头痛、偏瘫型偏头痛、转换型偏头痛和慢性日常偏头痛、阵发性紧张性头痛、慢性紧张性头痛、镇痛反弹性头痛、阵发性丛集性头痛、慢性丛集性头痛、丛集性变异、慢性阵发性半边头痛、持续性半边头痛、创伤后头痛、创伤后颈部疼痛、涉及头部或面部的带状疱疹后神经痛、继发于骨质疏松症的脊柱骨折疼痛、脊柱关节炎疼痛、与脑血管疾病和中风相关的头痛、血管疾病导致的头痛、反射性交感神经营养不良、颈痛(可能是由于各种原因，包括但不限于肌肉的、椎间盘的或退行性的，包括关节炎的，姿势相关的或转移性的)、舌痛、颈动脉痛、环状软骨痛(cricoidynia)、中耳病变引起的耳痛、胃痛、坐骨神经痛、上颌神经痛、喉痛、颈部肌肉肌痛、三叉神经痛(有时也称为痛性抽搐(tic douloureux))、腰椎穿刺后头痛、低脑脊液压力性头痛、颞下颌关节紊乱、非典型面部疼痛、睫状神经痛、旁三叉神经痛(有时也称为Raeder综合征)；岩骨神经痛、埃格尔氏综合征(Eagle's syndrome)、特发性颅内高压、口面疼痛、涉及头部、颈部和肩部的肌筋膜疼痛综合征、慢性偏头痛神经痛、颈椎头痛、旁三叉神经性瘫痪、SPG神经痛(有时也称为下半部头痛、下部面神经痛综合征、Sluder的神经痛和斯鲁德头痛(Sluder's headache))、颈动脉、维杜斯头痛(vidian headaches)、灼痛和/或上述的组合。

[0286] 如本文所用，术语“头痛”可指偏头痛、紧张性头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、继发性头痛、紧张型头痛、慢性和持续性头痛、药物过度使用/反弹性头痛、慢性阵发性半边头痛(chronic paroxysmal hemicrinia headache)、半边头持续性头痛(hemicranias continua headache)、创伤后头痛、疱疹后头痛、血管性头痛、反射性交感神经营养不良相关性头痛、crvicalgia头痛、caroidynia头痛、坐骨神经痛、三叉神经性头痛、枕骨痛、上颌骨性头痛、日常头痛(diary headaches)、副神经性头痛、岩部头痛(petrosal headaches)、斯鲁德头痛、维杜斯头痛、低CSF压力头痛、TMJ头痛、灼痛性头痛、肌筋膜头痛、所有原发性头痛(例如，原发性刺痛性头痛、原发性咳嗽头痛、原发性劳累性头痛、与性活动相关的原发性头痛、睡眠性头痛(hypnic headache)和新的每日持续性头痛)、所有三叉神经自发性头痛(例如、阵发性半边头痛(episodic paroxysmal hemicranias)、SUNCT、所有可能的TAC和SUNA)、慢性日头痛、枕骨神经痛、非典型面部疼痛、神经性三叉神经痛和各种类型的头痛。

[0287] 在其他实施方案中，15-PGDH抑制剂可用于促进神经干细胞或祖细胞的存活、可塑性和/或生长。15-PGDH抑制剂可以离体、体外或体内施用于干细胞或祖细胞。当被离体或体外施用于干细胞或祖细胞时，所述干细胞或祖细胞之后可被移植到受试者中用于治疗应用。

[0288] 例如，对于神经干/祖细胞，将神经干/祖细胞移植到通常用于再生医学领域的所需区域的方法可以与将15-PGDH抑制剂向细胞或区域的施用联合使用。更具体地，可以举例说明，例如，通过以下方式将神经干/祖细胞移植到感兴趣的区域的方法：将神经干/祖细胞悬浮在含有15-PGDH抑制剂的磷酸盐缓冲盐水中；并将得到的细胞悬浮液添加到/注入该区域。

[0289] 在其他实施方案中，本文所述的15-PGDH抑制剂可以应用于神经移植物。移植物可包括用于植入人或动物体内的任何组织。各种类型的移植物包括在本发明内，例如自体移植物，同种同基因移植物(syngrafts)，同种异体移植物和异种移植物。移植物的尺寸(例如，长度和直径)并不重要。例如，神经移植物的长度可以是约1厘米至约10厘米，或超过约10厘米。根据需要，神经移植物的直径可以与任何受损神经或神经的一部分相匹配。神经移植物可以是结构上完整的神经段，以沿着受体神经的长度桥接间隙或替换远端，即用于端对端移植。或者，神经移植物可以是部分神经节段或偏心形状的(例如，神经瓣)，并且旨在重建具有一些结构破坏但仍保持其物理连续性的撕裂神经。

[0290] 当将15-PGDH抑制剂应用于神经移植物时，可以治疗整个移植物。治疗剂可以整体应用于整个神经移植物。整块治疗可应用于活的(新鲜)或先前冷冻的神经移植物。治疗剂也可以在植入之前、期间或之后施用于神经移植物。治疗剂可以应用于移植物的任何部分，例如与受损神经的残端连接的一端或多端。如果将治疗剂施用于受损神经，则可以将治疗剂施用于受损神经的任何促进受损神经修复的区域，例如在损伤部位处或损伤部位附近。

[0291] 所述15-PGDH抑制剂可置于用于神经移植物的培养基中，所述培养基可以是天然培养基、确定成分的培养基或例如补充有血清的确定成分的培养基。本文描述的实施方案还包括在植入之前用于储存神经移植物的储存溶液。储存溶液含有培养基和至少一种15-PGDH抑制剂。储存溶液还可以包含其他生物活性剂，例如下面描述的生长因子。

[0292] 应该理解的是其他15-PGDH抑制剂可以用于本发明所述的方法中。这些其他的15-PGDH抑制剂可以包括已知的15-PGDH抑制剂，包括例如在美国专利申请公开第2006/0034786号和美国专利第7,705,041号中所述的式(I)和(II)所示的四唑化合物，式(I)所示的2-亚烷基氨基氧乙酰胺化合物，式(VI)和(VII)所示的杂环化合物，以及式(III)所示的吡唑化合物；在美国专利申请公开第2007/0071699号中所述的式(I)所示的苯亚甲基-1,3-噻唑烷化合物；在美国专利申请公开第2007/0078175号中所述的苯基呋喃基甲基噻唑烷-
2,4-二酮和苯基噻吩基甲基噻唑烷-2,4-二酮化合物；在美国专利申请公开第2011/
0269954号中所述的噻唑烷二酮衍生物；在美国专利第7,294,641号中所述的苯基呋喃,苯基噻吩或苯基吡咯化合物；在美国专利第4,725,676号中所述的5-(3,5-二取代的苯基偶氮)-2-羟苯基-乙酸和盐，和内酯；在美国专利第4,889,846号中所述的偶氮化合物；以及在PCT/US2014/060761和美国专利申请公开第2015/0072998A1号中所述的15-PGHD抑制剂，这些文献均以引用方式全文并入本文。

[0293] 本文所述的15-PGDH抑制剂可以在药物组合物或美容组合物中提供，这取决于待治疗的病理学或美容病症或紊乱而。包含本文所述的15-PGDH抑制剂作为活性组分的药物组合物可以通过将衍生物与一种或多种药学可接受的载体或赋形剂混合，或者根据传统方法使用稀释剂稀释15-PGDH抑制剂来制造。药物组合物可以进一步包含填料、抗粘合剂、润滑剂、润湿剂、风味剂、乳化剂、防腐剂等。药物组合物可以根据本领域技术人员已知的方法配制成合适的配制物，使得其可以在施用于哺乳动物之后提供15-PGDH抑制剂的即刻的、受控的或持续的释放。

[0294] 在一些实施方案中，所述药物组合物可以配制成肠胃外或口服形式。用于口服施用的固体剂型可以通过将赋形剂(如果需要)连同粘结剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和/或风味剂一同加入15-PGDH抑制剂中并将所得的混合物形成片剂、糖包衣丸剂、颗粒、粉末或胶囊形式来制造。可以加入组合物中的添加剂可以为本领域普通的添加剂。例如赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、微晶纤维素、硅酸盐等。示例性粘结剂包括水、乙醇、丙醇、甜的糖浆、蔗糖溶液、淀粉溶液、凝胶溶液、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、虫漆、膦酸钙和吡咯烷酮。崩解剂的实例包括干淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、碳酸氢钠、碳酸钙、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘酯和乳糖。此外，纯的滑石、硬脂酸盐、硼酸钠和聚乙二醇可以用作润滑剂；并且蔗糖、苦橙皮、柠檬酸、酒石酸可以用作风味剂。在一些实施方案中，药物组合物可以制成通过吸入施用的喷雾剂配制物(例如它们可以为雾状)。

[0295] 本文所述的15-PGDH抑制剂可以与风味剂、缓冲剂、稳定剂等结合，并根据传统方法引入至口服液体剂型中，例如溶液、糖浆或酏剂。缓冲剂的一个实例可以为柠檬酸钠。稳定剂的实例包括黄芪胶、阿拉伯树胶和凝胶。

[0296] 在一些实施方案中，本文所述的15-PGDH抑制剂可以通过向其中加入pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、弛缓药、局部麻醉剂而被引入至注射剂型中，例如用于皮下、肌肉内或静脉内途径。pH调节剂和缓冲剂的实例包括柠檬酸钠、乙酸钠和磷酸钠。稳定剂的实例包括焦亚硫酸钠、EDTA、巯基乙酸和硫代乳酸。局部麻醉剂可以为普鲁卡因HCl、利多卡因HCl等。弛缓药可以为氯化钠、葡萄糖等。

[0297] 在其他实施方案中，本文所述的15-PGDH抑制剂可以根据传统方法制成栓剂，通过向其中加入本领域已知的药学可接受的载体(如果需要)(例如聚乙二醇、羊毛脂、可可油脂或脂肪酸甘油酯)连同表面活性剂(例如Tween)。

[0298] 所述药物组合物可以配制成上文所讨论的多种剂型，然后通过多种途径施用，包括口服、吸入、经皮、皮下、静脉内或肌肉内途径。剂量可以为药物有效量。药物有效量可以为用于治疗或改善脱发、心血管病、胃肠道疾病、伤口和肾病的15-PGDH抑制剂的量。化合物的药物有效量将根据待治疗的疾病的种类和严重性，待治疗的患者的年龄、性别、体重和身体状况，施用途径，治疗的持续时间等适当地确定。通常，化合物的有效量在口服施用中可以为大约1至1,000mg，在静脉内施用中为大约0.1至500mg，在直肠施用中为大约5至1,000mg。通常，成人的每日剂量为大约0.1至5,000mg，优选的是大约达到1,000mg，但是不能一概而定，因为其取决于待治疗的患者的年龄、性别、体重和身体状况。配制物可以每天一次或者每天多次以分开的剂量施用。

[0299] 包含15-PGDH抑制剂的美容组合物可以包含将使其与人类身体的多个表面部分(表皮、头发和毛发系统、指甲、嘴唇和外生殖器)或者与牙齿或颊粘膜接触的任何物质或制备物，其专门的或主要的目的是清洁它们，给以它们香味，改变它们的外观和/或纠正体味和/或保护它们或保持它们处于良好的状况。

[0300] 美容组合物可以包含美容可接受的介质，其可以为水，或者水与选自以下至少一种溶剂的混合物：亲水性有机溶剂、亲脂性有机溶剂、两性有机溶剂和它们的混合物。

[0301] 对于局部应用而言，美容组合物可以通过以下方式施用：水性、醇性、水-醇或油性溶液或悬液中；或者在洗剂或血清型的分散液中；乳液中，其具有液体或半液体的一致性，或者为糊状；可以通过将脂肪相分散于水相(O/W)中或反之亦然(W/O)或多种乳液中获得；原样使用的分散的或压紧的粉末，或者被引入至生理学可接受的介质中；其他的微胶囊或微颗粒；或者离子和/或非离子类型的小泡分散液。因此，其可以为软膏、酊剂、乳液、乳霜、药膏、粉末、贴剂、浸垫、溶液、乳液、小泡分散液、洗剂、水性或无水凝胶、喷雾、悬液、洗发剂、气溶胶或泡沫形式。其还可以为构成肥皂或清洁块的固体制备物。

[0302] 美容组合物可以特定包含头发护理组合物，特别是洗发剂、定型液、治疗洗剂、造型霜或凝胶、头发的重构洗剂、面膜等。美容组合物可以为乳霜、头发洗剂、洗发剂或护发剂。这些都可以特定地用于使用所述用途(其后可以漂洗或不漂洗)的治疗中，或者其他的洗发剂形式。泡沫形式的、或者喷雾或气溶胶(其在压力下包含推进剂)形式的组合物也在预期之内。因此，可以为洗剂、血清、乳液、乳霜、凝胶、药膏、软膏、粉末、香油、贴剂、浸垫、块或泡沫形式。

[0303] 具体而言，用于头皮或头发的组合物可以为头发护理洗剂形式，例如每天一次或每周两次使用；洗发剂或护发素形式，具体而言，每周两次或每周一次使用；用于清洁头皮的液体或固体香皂，每天一次使用；发型定型产品(发胶、头发定型产品或定型凝胶)；治疗面膜；用于清洁头发的泡沫凝胶或乳霜。它们还可以为用刷子或梳子应用的头发染料或染膏。

[0304] 此外，对于睫毛或身体毛发的局部应用而言，所述组合物可以为有颜色的或无色染膏形式，从而使用刷子施加到睫毛上，或者备选地施加到胡须或胡子上。对于通过注射的组合物施用而言，所述组合物可以为水性烯基或油性悬液的形式。对于口服用途而言，所述组合物可以为胶囊、粒子、口服糖浆或片剂的形式。根据具体的实施方案，所述组合物为头发乳霜或头发洗剂、洗发剂、护发素或用于头发或睫毛的染膏形式。

[0305] 在已知的方式中，美容组合物还可以包含在美容领域中常见的佐剂，例如亲水性或亲脂性胶凝剂、亲水性或亲脂性添加剂、防腐剂、抗氧化剂、溶剂、香料、填料、UV掩蔽剂、除味剂和染料。这些多种佐剂的量是美容领域中常用的那些，例如组合物总重量的0.1％至20％，特别是低于或等于10％。根据佐剂的本性，可以将这些佐剂引入脂肪相中，引入水相中和/或引入脂质小球中。

[0306] 在一些实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可以在组合性治疗或组合治疗中施用，其中所述治疗包括施用15-PGDH抑制剂，以及一种或多种其他的活性试剂。短语“组合性治疗”或“组合治疗”涵盖了15-PGDH抑制剂以及一种或多种治疗试剂作为特定治疗方案的一部分的施用，预计其能够由这些治疗试剂的共同作用提供有力的作用。这些治疗试剂的组合施用通常是在定义时间内实施的(通常为几分钟、几小时、几天或几周，这取决于所选的组合)。“组合性治疗”或“组合治疗”预计涵盖这些治疗试剂以连续的方式施用，其中每种治疗试剂在不同的时间施用；以及这些治疗试剂或者治疗试剂的至少2种以基本同时的方式施用。基本同时施用可以通过例如向受试者施用各种治疗试剂具有固定比例的单一剂量或者各种治疗试剂为单一剂量的多次施用来完成。各种治疗试剂的依次或基本同时施用可以通过任何合适的途径进行，包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径和通过粘膜组织的直接吸收。治疗试剂可以通过相同的途径或不同的途径施用。其治疗试剂的施用顺序并不特别重要。

[0307] 在一些实施方案中，其他的活性试剂可以特别选自在EP 648488中所述的脂肪氧合酶抑制剂；特别在EP 845700中所述的缓激肽抑制剂；前列腺素及其衍生物，特别是在WO 98/33497、WO 95/11003、JP 97-100091、JP 96-134242中所述的那些；前列腺素受体的激动剂或拮抗剂，和前列腺素的非前列腺烷类似物，如EP 1175891和EP 1175890、WO 01/74307、WO 01/74313、WO 01/74314、WO 01/74315或WO 01/72268中所述。

[0308] 在其他实施方案中，所述15-PGDH抑制剂可以与活性试剂组合施用，例如单独的血管扩张剂、前列腺素类激动剂、抗雄性激素、环孢菌素及其类似物、杀菌剂、三萜烯或它们的混合物。血管扩张剂可以包括钾通道激动剂，包括米诺地尔及其衍生物、亚美尼斯分子和在美国专利第3,382,247、5,756,092、5,772,990、5,760,043、5,466,694、5,438,058、4,973,474号中所述的化合物、chromakalin和氯甲苯噻嗪。抗雄性激素可以包括5.α.-还原酶抑制剂，例如非那司提和在美国专利第5,516,779号中所述的化合物，醋酸环丙孕醇、杜鹃花酸及其盐和衍生物，在美国专利第5,480,913号中所述的化合物，氟他胺和在美国专利第5,
411,981,5,565,467和4,910,226号中所述的化合物。杀菌剂化合物可以包括硒衍生物、酮康唑、三氯卡班、三氯生、吡啶硫酮锌、伊曲康唑、吡啶酸、日桧醇、mipirocine、EP 680745中所述的化合物、clinycine hydrochloride、苯甲酰或苄基过氧化物,和二甲胺四环素。抗炎性试剂可以包括Cox-2的特异性抑制剂，例如NS-398和DuP-697(B.Batistini et al.,DN&P
1994；7(8):501-511)；和/或脂肪氧合酶(特别是5-脂肪氧合酶)的抑制剂，例如弃白通(zileuton)(F.J.Alvarez&R.T.Slade,Pharmaceutical Res.1992；9(11):1465-1473)。

[0309] 可以存在于药物和/或美容组合物中的其他活性化合物可以包括亚美尼斯分子及其衍生物、60-[(9Z,12Z)十八碳-9,12-二烯酰基]吡喃己糖、杀藻胺、苄索氯铵、苯酚、雌甾二醇、扑尔敏、叶绿酸衍生物、胆固醇、半胱氨酸、蛋氨酸、烟酸苄酯、甲醇、薄荷油、泛酸钙、泛酰醇、间苯二酚、蛋白质激酶C抑制剂、前列腺素H合成酶1或COX-1激活剂、COX-2激活剂、糖苷酶抑制剂、黏多糖抑制剂、焦谷氨酸酯、己糖或酰基己糖酸、取代的乙烯芳基、N-酰基化氨基酸、类黄酮、子囊霉素的衍生物和类似物、组胺拮抗剂、三萜烯(例如熊果酸和在美国专利第5,529,769号、美国专利第5,468,888号和美国专利第5,631,282号中所述的化合物)、皂苷、蛋白多糖酶抑制剂、雌激素的激动剂和拮抗剂、pseudopterins、细胞因子和生长因子促进剂、IL-1或IL-6抑制剂、IL-10促进剂、TNF抑制剂、维生素(例如维生素D)、维生素B12的类似物、泛酰醇、羟基酸、苯甲酮、酯化的脂肪酸和乙内酰脲。

[0310] 包含本发明所述的15-PGDH抑制剂的药物和/或美容组合物可以额外地包含例如选自以下的至少一种化合物：前列腺素、特别是前列腺素PGE1、PGE2、它们的盐、它们的酯、它们的类似物和它们的衍生物，特别是在WO 98/33497、WO 95/11003、JP 97-100091、JP 96-134242中所述的那些，特别是前列腺素受体的激动剂。其可以特别包含至少一种化合物，例如前列腺素F2α受体的激动剂(酸形式或前体形式，特别是酯形式)、例如拉坦前列素、氟前列醇、氯前列醇、比马前列素、乌诺前列酮；前列腺素E2受体的激动剂(及它们的前体，特别是酯，例如曲伏前列素)，例如17-苯基PGE2、维前列醇、布他前列素、迷索前列醇、硫前列酮、
16,16-二甲基PGE2、11-脱氧PGE1、1-脱氧PGE1；前列环素(IP)受体的激动剂和它们的前体，特别是酯，例如西卡前列素、伊洛前列素、isocarbacycline、贝前列素、eprostenol、曲前列环素；前列腺素D2受体的激动剂和它们的前体，特别是酯，例如BW245C((4S)-(3-[(3R,S)-
3-环己基-3-异丙基]-2,5-二氧)-4-咪唑烷庚酸)、BW246C((4R)-(3-[(3R,S)-3-环己基-3-异丙基]-2,5-二氧)-4-咪唑烷庚酸)；凝血恶烷A2(TP)受体的激动剂和它们的前体，特别是酯，例如I-BOP([1S-[1a,2a(Z),3b(1E,3S),4a]]-7-[3-[3-羟基-4-[4-(碘苯氧基)-1-丁烯基]-7-氧杂双环-[2.2.1]庚-2-基]-5-庚烯酸)。

[0311] 有利的是，所述组合物可以包含至少一种上文定义的15-PGDH抑制剂，和至少一种前列腺素或一种前列腺素衍生物，例如系列2的前列腺素，特别包括生理盐水形式或前体形式的PGF2α和PGE2特别是酯(例如异丙基酯)它们的衍生物，例如16,16-二甲基PGE2、17-苯基PGE2和16,16-二甲基PGF2α、17-苯基PGF2α；系列1的前列腺素例如生理盐水形式或前体形式的11-脱氧前列腺素E1,1-脱氧前列腺素E1，它们的类似物，特别是拉坦前列素、曲伏前列素、氟前列醇、乌诺前列酮、比马前列素、氯前列醇、维前列醇、布他前列素、迷索前列醇，它们的盐或它们的酯。

[0312] 通过以下实施例进一步说明本发明，这些实施例不是为了限定权利要求书的范围。实施例
实施例1
分析15-PGDH抑制剂的活性

[0313] 该实施例提供了两组(表1和表2)经鉴定的15-PGDH抑制剂的结构类似物的数据。提供的数据是体外测定中用于抑制重组15-PGDH的酶活性的每种化合物的IC50。除非另有说明，重组15-PGDH是人的。另外，该实施例提供了在施用2.5μΜ或0.1μΜ所选化合物的A549细胞培养物中诱导PGE2时所选化合物的数据。
实施例2
以下实施例描述了表1和2中所述至少一些类似物的合成，并提供了其结构的质谱和NMR确认。
步骤1

[0314] 将3-乙基1-甲基5-氨基-lH-吡唑-l,3-二羧酸酯(426mg,2mmol)和4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(1.84g,10mmol)置于微波管中。在150℃下在微波反应器中加热混合物6小时，然后冷却至室温。过滤浆液并用醚洗涤得到白色固体(226mg，产率41％)。将酯中间体溶于MeOH(2mL)和NaOH aq.(1M,2mL)中，并在室温下搅拌溶液12小时。然后除去溶剂并用1M HC1酸化残余物直至pH2。通过过滤收集沉淀并用冷水洗涤。干燥所得固体以获得为白色固体的纯产物(182mg，产率90％)。MS(ES+)m/z＝248[M+H]+。步骤2

[0315] 将POCl3(0.38mL,4mmol)加入至25-mL的小瓶，该小瓶装有5-氧代-7-(三氟甲基)-4,5-二氢吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-羧酸(99mg,0.4mmol)。在100℃下加热混合物3小时，在减压下除去过量的POCl3。将所得残余物溶于二氯甲烷(2mL)和Et3N(0.55mL,4mmol)中，冷却至-20℃。然后将哌啶(0.08mL,0.8mmol)加入溶液中，使溶液在-20℃下搅拌4小时。在反应完成后，在减压下除去溶剂并将残余物加载到硅胶柱上，并用己烷/乙酸乙酯＝10/1洗脱得到黄色固体(47mg，产率35％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.64(s,1H),7.47(s,1H),3.82(t,J＝5.0Hz,2H),3.29(t,J＝5.2Hz,2H),1.71-1.69(m,4H),1.53-1.47(m,2H).m/z(ES+):
333[M+H]+。
步骤3

[0316] 在氮气氛下，将硼酸或硼酸酯(0.11mmol)加入至含有(5-氯-7-(三氟甲基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)(哌啶-l-基)甲酮(33mg,0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(4mg,0.5％mmol)、K3PO4(42mg,0.2mmol)、1,4-二氧六环(2mL)和H2O(0.2mL)的干燥管中。在100℃下搅拌混合物直到LC/MS监测显示反应完成，冷却反应混合物至室温，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥并通过旋转蒸发浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化得到产物。

[0317] 通过上述一般过程获得目标化合物36a(产率81％)。

[0318] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.51(s,1H),8.05-8.01(m,2H),7.77(s,1H),7.20(t,J＝8.3Hz,2H),3.84(s,2H),3.33(s,2H),1.72-1.66(m,4H),1.51-1.49(m,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ164.3(d,J＝251.4Hz),162.5,157.0,153.0,139.4,133.6(d,J＝3.1Hz),132.5(q,J＝35.5Hz),129.7(d,J＝8.5Hz),122.5(q,J＝273.8Hz),116.2(d,J＝
21.8Hz),112.1(q,J＝4.8Hz),106.4,48.2,43.0,26.2,25.4,24.5.MS＝393[M+H]+。

[0319] 通过上述一般过程获得目标化合物37a(产率85％)。

[0320] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ13.68(s,1H),9.77(s,2H),9.49(s,1H),7.97(s,1H),3.85(t,J＝4.9Hz,2H),3.39-3.35(m,2H),1.73-1.72(m,4H),1.57-1.52(m,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.1,158.9,155.6,153.4,151.7,139.8,133.4(q,J＝35.8Hz),131.4,
122.3(q,J＝274.1Hz),111.2(q,J＝5.0Hz),107.6,48.2,43.0,26.2,25.4,24.5.MS(ES+)m/z＝377[M+H]+。

[0321] 通过上述一般过程获得目标化合物38a(产率65％)。

[0322] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.55(s,1H),8.33(s,1H),8.17(s,1H),7.56(s,1H),4.02(s,3H),3.83(t,J＝4.8Hz,2H),3.33(t,J＝4.8Hz,2H),1.71(s,4H),1.51(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.4,153.1,152.6,139.7,138.8,132.4(q,J＝35.6Hz),130.2,
122.5(q,J＝273.7Hz),122.0,118.4,111.9(q,J＝5.0Hz),105.7,48.2,42.9,39.4,26.2,
25.4,24.5.MS(ES+)m/z＝379[M+H]+。

[0323] 通过上述一般过程获得目标化合物40a(产率79％)。

[0324] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.49(s,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.85(s,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,2H),3.84(t,J＝5.1Hz,2H),3.34(t,J＝5.5Hz,2H),2.45(s,3H),1.74-1.67(m,4H),1.54-1.48(m,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.5,158.3,153.2,140.9,139.4,134.7,132.3(q,J＝35.2Hz),129.9,127.6,122.6(q,J＝273.7Hz),112.4(q,J＝4.8Hz),
106.3,106.2,48.2,43.0,26.2,25.4,24.5,21.4.MS(ES+)m/z＝389[M+H]+。

[0325] 通过上述一般过程获得目标化合物43a(产率51％)。

[0326] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.45(s,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.68-7.58(m,3H),7.53(d,J＝7.5Hz,1H),3.84-3.81(m,2H),3.37-3.34(m,2H),1.71-1.65(m,4H),1.55-
1.49(m,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.2,158.4,152.3,139.5,137.8(q,J＝2.1Hz),
132.0(q,J＝35.6Hz),131.9,131.5,129.5,128.5(q,J＝31.0Hz),126.7(q,J＝5.1Hz),
123.8(q,J＝275.4Hz),122.4(q,J＝275.2Hz),115.6(q,J＝2.1＝1.9Hz),48.2,43.0,
26.2,25.4,24.5.MS(ES+)m/z＝443[M+H]+。

[0327] 通过上述一般过程获得目标化合物47a(产率66％)。

[0328] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.69(s,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,2H),7.88(s,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,2H),3.84(t,J＝5.0Hz,2H),3.34(t,J＝5.0Hz,2H),USUI(m,4H),1.55-1.50(m,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.2,156.5,153.0,140.7,139.7,132.7(q,J＝60.5Hz),132.3(q,J＝60.3Hz),127.9,126.0(q,J＝3.8Hz),123.9(q,J＝274.1Hz),122.4(q,J＝273.7Hz),112.5(q,J＝4.8Hz),106.9,48.2,43.0,26.2,25.4,24.5.MS(ES+)m/z＝
443[M+H]+。

[0329] 通过上述一般过程获得目标化合物46a(产率73％)。

[0330] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.27(s,1H),7.77(s,1H),7.75(d,J＝5.0Hz,1H),7.53(d,J＝5.0Hz,1H),7.17(t,J＝4.2Hz,1H),3.83(t,J＝5.1Hz,2H),3.32(t,J＝5.5Hz,2H),1.74-1.65(m,4H),1.53-1.48(m,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.4,153.0,152.7,
142.9,139.5,132.4(q,J＝35.4Hz),130.0,128.6,127.7,122.4(q,J＝273.8Hz),111.3(q,J＝4.9Hz),106.2,48.2,43.0,26.1,25.4,24.5.MS(ES+)m/z＝381[M+H]+。

[0331] 通过上述一般过程获得目标化合物61a(产率82％)。

[0332] lN NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.25(s,1H),8.07-8.05(m,2H),7.87(s,1H),7.55-7.52(m,3H),3.84(t,J＝5.1Hz,2H),3.34(t,J＝5.4Hz,2H),1.75-1.66(m,4H),1.54-1.49(m,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.4,158.3,153.1,139.5,137.5,132.5(q,J＝
35.3Hz),130.5,129.1,127.7,122.6(q,J＝273.8Hz),112.6(q,J＝4.8Hz),106.4,48.2,+
43.0,26.2,25.4,24.5.MS(ES+)m/z＝375[M+H]。

[0333] 通过上述一般过程获得目标化合物56a(产率53％)。

[0334] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.01(s,1H),8.05(d,J＝7.1Hz,2H),7.88(s,1H),7.52(d,J＝7.1Hz,2H),3.84-3.82(m,2H),3.35-3.32(m,2H),1.72-1.68(m,4H),1.54-1.50(m,13
2H)；C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.0,157.1,153.1,140.0,136.9,135.9,132.7(q,J＝
35.3Hz),129.4,128.8,122.8(q,J＝273.8Hz),112.2,(q,J＝4.8Hz),106.5,48.2,42.9,
26.2,25.4,24.5.MS(ES+)m/z＝409[M+H]+。

[0335] 通过上述一般过程获得目标化合物68a(产率48％)。

[0336] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,2H),8.11(d,J＝8.3Hz,2H),8.03(s,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,2H),3.63(d,J＝5.1Hz,2H),3.20(t,J＝5.5Hz,2H),1.61-1.52(m,4H),1.38-1.35(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ162.3,160.3,157.4,153.5,138.8,130.9(q,J＝
34.8Hz),129.6,128.4,123.2(q,J＝273.6Hz),116.3,111.5(q,J＝5.2Hz),104.9,47.8,
42.4,26.3,25.7,24.4.MS(ES+)m/z＝391[M+H]+。

[0337] 通过上述一般过程获得目标化合物69a(产率86％)。

[0338] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.63(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.79(s,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),4.10(q,J＝7.0Hz,2H),3.83(t,J＝5.1Hz,2H),3.33(t,J＝5.4Hz,2H),1.73-1.65(m,4H),1.53-1.50(m,2H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ
162.6,161.0,157.9,153.2,139.3,132.2(q,J＝35.2Hz),129.8,129.2,122.7(q,J＝
273.7Hz),115.0,112.0(q,J＝4.7Hz),105.9,63.7,48.2,43.0,26.2,25.4,24.5,14.8.MS(ES+)m/z＝419[M+H]+。

[0339] 通过上述一般过程获得目标化合物45a(产率50％)。

[0340] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(s,1H),7.99(d,J＝3.0Hz,1H),7.61(d,J＝3.1Hz,1H),7.18(s,1H),3.78-3.76(m,4H),1.70-1.62(m,6H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ165.4,
161.6,153.2,150.2,148.7,144.8,134.6(q,J＝38.5Hz),124.3,119.2(q,J＝274.8Hz),
104.5(q,J＝4.1Hz),100.4,48.4,43.8,26.5,25.7,24.6.MS(ES+)m/z＝382[M+H]+。

[0341] 通过上述一般过程中哌啶与氯化物中间体的SNAr反应得到目标化合物39a，其为(5-氯-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)(哌啶-1-基)甲酮。

[0342] 将哌啶(0.05mL,0.5mmol)加入到(5-氯-7-(三氟甲基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)(哌啶-l-基)甲酮(33mg,0.1mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中。在90℃下加热混合物3小时并通过减压除去溶剂。通过硅胶快速色谱法纯化所得残余物得到为浅黄色固体的产物(31mg，产率81％)。

[0343] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.38(s,1H),6.90(s,1H),3.77(t,J＝5.4Hz,2H),3.73-3.71(t,J＝5.1Hz,4H),3.30(t,J＝5.4Hz,2H),1.74-1.65(m,10H),1.50-1.45(m,
2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ163.1,158.3,153.3,139.6,132.76(q,J＝34.7Hz),122.70(q,J＝273.5Hz),102.42(q,J＝5.4Hz),99.6,48.0,46.8,42.8,26.1,25.6,25.4,24.6,
24.5.MS(ES+)m/z＝382[M+H]+。
步骤1

[0344] 向5-氨基-lH-吡唑-3-羧酸乙酯(1.55g,10mmol)的乙酸(20mL)溶液中加入3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(2.44g,11mmol)。混合物回流5小时，然后在冰浴中冷却至0℃。通过过滤收集沉淀，并用醚洗涤得到黄色固体(2.47g,产率79％)。将酯中间体溶于MeOH(20mL)和NaOH aq.(1M,20mL)中，并在室温下搅拌溶液8小时。然后除去溶剂并用1M HC1酸化残余物直至pH2。通过过滤收集沉淀，并用冷水洗涤。干燥所得固体得到为黄色固体的纯化产物(2.05g,产率91％)。

[0345] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),12.55(s,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.50(s,1H),6.12(s,1H),3.84(s,3H)。
步骤2

[0346] 将POCl3(4.69mL,50mmol)加入至25-mL的小瓶，该小瓶装有5-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-4,7-二氢吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-羧酸(1.43g,5mmol)。在100℃下加热混合物3小时，并在减压下除去过量的POCl3。将所得残余物溶于二氯甲烷(10mL)和Et3N(6.88mL,50mmol)中，冷却至-20℃。然后将哌啶(1mL,10mmol)加入到溶液中，使溶液在-20℃下搅拌4小时。在反应完成后，在减压下除去溶剂并将残余物加载到硅胶柱上，并用己烷/乙酸乙酯＝10/1洗脱得到黄色固体(705mg，产率38％)。

[0347] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.04(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(s,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,2H),6.97(s,1H),3.89(s,3H),3.77(t,J＝4.5Hz,2H),3.73(t,J＝5.3Hz,2H),1.72-1.69(m,4H),1.63-1.59(m,2H)。
步骤3

[0348] 在氮气氛下，将硼酸或硼酸酯(0.11mmol)加入到含有(7-氯-5-(4-甲氧基苯基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)(哌啶-l-基)甲酮(37mg,0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(4mg,0.5％mmol)、K3PO4(42mg,0.2mmol)、1,4-二氧六环(2mL)和H2O(0.2mL)的干燥管中。在100℃下搅拌混合物直到LC/MS监测显示反应完成，冷却反应混合物至室温，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥并通过旋转蒸发浓缩。粗产物用硅胶快速色谱法纯化得到产物。

[0349] 通过上述一般过程获得目标化合物22a(产率67％)。

[0350] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.87-8.84(m,2H),8.13-8.08(m,2H),8.01-7.98(m,2H),7.44-7.42(m,1H),7.06-7.00(m,3H),3.90(s,3H),3.78-3.68(m,4H),1.71-1.59(m,
6H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.8,161.9,156.2,151.8,150.3,149.6,143.6,138.5,
129.1,128.8,123.2,114.4,105.9,98.2,55.5,48.4,43.5,26.6,25.6,24.6.MS(ES+)m/z＝
414[M+H]+。

[0351] 通过上述一般过程获得目标化合物23a(产率57％)。

[0352] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.21(s,1H),8.77(d,J＝5.0Hz,1H),8.50(d,J＝8.1Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H),7.38(s,1H),7.02-6.98(m,3H),
3.86(s,3H),3.75-3.68(m,4H),1.68-1.57(m,6H)；13C NMR(400MHz,氯仿-d)δ162.9,161.9,
156.3,151.7,149.6,143.5,136.9,129.3,128.9,127.4,123.2,114.4,105.6,98.1,55.5,
48.4,43.5,26.6,25.6,24.6.MS(ES+)m/z＝414[M+H]+。

[0353] 通过上述一般过程获得目标化合物24a(产率36％)。

[0354] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.83(d,J＝4.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.20(d,J＝7.7Hz,2H),7.92(t,J＝7.8Hz,1H),7.49-7.46(m,1H),7.04(d,J＝7.7Hz,
2H),7.00(s,1H),3.90(s,3H),3.81-3.78(m,2H),3.75-3.72(m,2H),1.72(s,4H),1.63(s,
2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ163.3,161.7,156.4,151.2,150.3,149.9,148.3,143.9,
136.6,129.7,129.0,126.2,125.4,114.3,106.2,97.5,55.4,48.4,43.5,26.7,25.7,
24.7.MS(ES+)m/z＝414[M+H]+。

[0355] 通过上述一般过程获得目标化合物25a(产率53％)。

[0356] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.63-8.61(m,1H),8.12-8.08(m,3H),7.94-7.92(m,1H),7.43(s,1H),7.06-7.03(m,3H),3.90(s,3H),3.78-3.71(m,4H),1.72-1.70(m,4H),
1.65-1.63(m,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.6,162.1,156.2,152.2,152.0,150.2,
149.6,142.2,141.3,128.9,128.9,124.0,121.9,114.5,106.1,98.6,55.5,48.4,43.6,
26.6,25.7,24.6.MS(ES+)m/z＝448[M+H]+。

[0357] 通过上述一般过程获得目标化合物26a(产率45％)。

[0358] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.80(s,1H),8.69-8.67(m,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,2H),7.56-7.54(m,1H),7.32(s,1H),7.02-6.98(m,3H),3.86(s,3H),3.70-3.61(m,4H),1.64(s,
4H),1.50(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.8,162.0,155.9,152.0,150.2,149.0,
148.1,141.6,140.9,137.9,131.1,131.0,129.0,128.9,125.0,114.4,113.1,107.1,98.2,
55.5,48.4,43.5,26.5,25.6,24.6.MS(ES+)m/z＝448[M+H]+。

[0359] 通过上述一般过程获得目标化合物27a(产率65％)。

[0360] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.88(s,1H),8.67(t,J＝8.0Hz,1H),8.11(d,J＝8.7Hz,2H),7.39(s,1H),7.15(dt,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,2H),6.99(s,1H),3.90(s,3H),3.76(s,2H),3.68(s,2H),1.70(s,4H),1.59(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ
164.5(d,J＝244.8Hz),162.9,161.9,156.3,151.7,149.6,148.5(d,J＝15.8Hz),142.4(d,J＝6.4Hz),142.3,129.1,128.8,125.4(d,J＝4.7Hz),114.4,109.5(d,＝37.5Hz),105.4,
98.1,55.5,48.4,43.5,26.6,25.6,24.6.MS(ES+)m/z＝432[M+H]+。

[0361] 通过上述一般过程获得目标化合物28a(产率72％)。

[0362] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.48(s,2H),9.40(s,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(s,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,2H),7.03(s,1H),3.90(s,3H),3.77(t,J＝5.3Hz,2H),3.71(t,J＝5.5Hz,2H),1.71-1.70(m,4H),1.62-1.60(m,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.6,162.0,159.9,156.8,156.2,152.0,149.4,140.5,128.9,128.9,125.8,114.4,105.6,98.5,
55.5,48.4,43.6,26.6,25.6,24.6.MS(ES+)m/z＝415[M+H]+。

[0363] 通过上述一般过程获得目标化合物29a(产率64％)。

[0364] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.83(s,1H),8.27(s,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,2H),7.46(s,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(s,1H),3.98(s,3H),3.83(s,3H),3.78(t,J＝5.4Hz,2H),3.71(t,J＝5.4Hz,2H),1.70(s,4H),1.61(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ163.6,
161.5,156.0,151.1,149.6,139.2,139.1,136.8,133.6,129.8,128.7,126.5,114.2,
112.7,101.0,96.9,55.4,48.4,43.4,39.4,26.8,25.7,24.7.MS(ES+)m/z＝417[M+H]+。

[0365] 通过上述一般过程获得目标化合物30a(产率61％)。

[0366] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46-8.45(m,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,2H),7.89-7.87(m,1H),7.74(s,1H),7.45(s,1H),7.06-7.02(m,3H),3.90(s,3H),3.77(s,2H),3.71(s,2H),1.71(s,4H),1.62(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ163.9(d,J＝239.5Hz),162.7,
162.0,156.2,151.9,149.6,148.3(d,J＝15.1Hz),143.6,143.5,142.2(d,J＝3.6Hz),
128.9,121.0(d,J＝4.5Hz),114.4,109.9(d,J＝40.1Hz),106.1,98.4,55.5,48.4,43.6,
26.6,25.6,24.6.MS(ES+)m/z＝432[M+H]+。

[0367] 通过上述一般过程获得目标化合物71a(产率73％)。

[0368] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.07(d,J＝8.8Hz,2H),7.24(s,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(s,1H),6.94-6.91(m,2H),6.33(dd,J＝3.8,2.7Hz,1H),3.88(s,3H),3.78(s,
3H),3.76-3.71(m,4H),1.70-1.68(m,4H),1.61-1.56(m,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ
163.3,161.6,155.9,151.6,149.7,139.4,129.8,128.8,127.7,123.8,115.8,114.3,
109.1,106.0,97.7,55.5,48.3,43.4,36.4,26.6,25.6,24.7.MS(ES+)＝416[M+H]+。

[0369] 通过上述一般过程获得目标化合物34a(产率85％)。

[0370] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10-8.06(m,4H),7.57-7.53(m,3H),7.35(s,1H),7.02-6.99(m,3H),3.87(s,3H),3.74(t,J＝5.4Hz,4H),1.69-1.68(m,4H),1.63-1.59(m,
2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ163.2,161.7,156.3,151.5,149.8,146.5,131.0,129.6,
129.3,128.8,128.6,114.3,105.6,97.8,55.4,48.4,43.5,26.6,25.7,24.7.MS(ES+)m/z＝
413[M+H]+。

[0371] 通过上述一般过程获得目标化合物67a(产率35％)。

[0372] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(s,1H),6.76(s,1H),3.87(s,3H),3.78-3.71(m,4H),2.91-2.84(m,1H),1.71-1.69(m,4H),
1.62-1.60(m,2H),1.36-1.31(m,2H),1.17-1.13(m,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ163.6,
161.5,156.3,152.0,151.2,148.8,129.9,128.8,114.2,99.5,97.1,55.4,48.4,43.4,
26.7,25.6,24.7,10.7,9.5.MS(ES+)m/z＝377[M+H]+。

[0373] 通过上述一般过程获得目标化合物35a(产率40％)。

[0374] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(s,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(s,1H),3.85(s,3H),3.76(s,2H),3.69(t,J＝5.5Hz,2H),2.79(s,3H),1.68(s,
4H),1.58(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ163.5,161.6,156.0,151.2,148.7,145.9,
129.6,128.8,114.2,105.5,97.2,55.4,48.4,43.4,26.6,25.6,24.6,17.4.MS(ES+)m/z＝
351[M+H]+。

[0375] 通过氯化物中间体与亲核试剂的SNAr反应也得到了目标化合物。

[0376] 将胺或甲醇钠(0.2mmol)加入到(7-氯-5-(4-甲氧基苯基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)(哌啶-l-基)甲酮(37mg,0.1mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中。在90℃下加热混合物直到LC/MS检测到反应完全，并通过减压除去溶剂。所得残余物通过硅胶快速色谱法纯化得到产物。

[0377] 通过如上所述的SNAr反应得到目标化合物31a(产率81％)。

[0378] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.99(d,J＝7.5Hz,2H),6.98(d,J＝7.5Hz,2H),6.63(s,1H),6.38(q,J＝5.3Hz,1H),6.31(s,1H),3.86(s,3H),3.75(t,J＝4.6Hz,2H),3.64(t,J＝
4.6Hz,2H),3.14(d,J＝5.0Hz,3H),1.68(s,4H),1.57(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ
163.8,161.1,157.9,150.3,148.9,147.5,131.1,128.7,114.0,95.8,82.2,55.4,48.4,
43.3,28.6,26.7,25.6,24.6.MS(ES+)m/z＝366[M+H]+。

[0379] 通过如上所述的SNAr反应得到目标化合物32a(产率82％)。

[0380] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(s,1H),6.36(s,1H),3.85(s,3H),3.76-3.71(m,4H),3.36(s,6H),1.69-1.68(m,4H),1.63-
1.59(m,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ163.5,161.2,157.2,151.3,150.8,150.2,130.8,
128.7,114.0,96.1,89.1,55.4,48.3,43.4,41.2,26.7,25.7,24.7.MS(ES+)m/z＝380[M+H]+。

[0381] 通过如上所述的SNAr反应得到目标化合物33a(产率68％)。

[0382] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),6.77(s,1H),6.58(s,1H),4.24(s,3H),3.86(s,3H),3.74-3.72(m,2H),3.64-3.61(m,2H),1.68-
1.65(m,4H),1.58-1.52(m,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ163.4,161.6,158.5,155.8,
152.1,150.5,130.0,128.8,114.2,96.7,84.1,57.0,55.4,48.3,43.2,26.6,25.5,24.6.MS(ES+)m/z＝367
[M+H]+。
步骤1

[0383] 5-氨基-lH-吡唑-3-羧酸乙酯(1.55g,10mmol)的乙酸(20mL)溶液中加入4,4,4-三氟-l-(4-甲氧基苯基)丁烷-l,3-二酮(2.71g,11mmol)。混合物回流5小时，然后在冰浴中冷却至0℃。通过过滤收集沉淀并通过己烷/乙酸乙酯重结晶得到黄色固体。将固体溶于MeOH(20mL)和NaOH aq.(1M,20mL)中，并在室温下搅拌溶液5小时。然后除去溶剂，并通过1M HCl酸化残余物直至pH2。通过过滤收集沉淀，并用冷水洗涤。干燥所得固体以获得为浅黄色固体的纯产物(1.55g,产率92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.57(s,1H),8.26-8.22(m,3H),7.39(d,J＝7.9Hz,2H),7.32(s,1H),2.39(s,3H)。
步骤3

[0384] 向5-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-羧酸(34mg,0.1mmol)、HATU(42mg,0.11mmol)、DIPEA(0.035mL,0.2mmol)的DMF(2mL)溶液中加入胺(0.12mmol)。在室温下搅拌混合物直到通过LC/MS监测到反应完成。向溶液中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物得到产物。

[0385] 通过上述一般过程获得目标化合物7a(产率81％)。

[0386] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝8.7Hz,2H),7.65(s,1H),7.32(s,1H),7.18(t,J＝5.9Hz,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,2H),3.90(s,3H),3.59-3.52(m,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.4,160.9,155.4,151.6,150.3,134.0(q,J＝
37.4Hz),128.9,128.1,119.3(q,J＝274.7Hz),114.5,104.9(q,J＝34.3,14.9.MS(ES+)m/z＝365[M+H]+。

[0387] 通过上述一般过程获得目标化合物8a(产率85％)。

[0388] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(s,1H),7.15(s,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),3.87(s,3H),3.68(q,J＝7.0Hz,2H),3.58(q,J＝7.1Hz,2H),1.32-1.26(m,6H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.8,162.3,155.5,153.1,149.3,134.2(q,J＝37.3Hz),129.0,128.4,119.4(q,J＝274.5Hz),114.5,104.4(q,J＝43.6,41.2,14.5,
12.8.MS(ES+)m/z＝393[M+H]+。

[0389] 通过上述一般过程获得目标化合物9a(产率84％)。

[0390] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝7.3Hz,2H),7.62(s,1H),7.29(s,1H),7.04(d,J＝7.3Hz,2H),4.01(t,J＝6.6Hz,2H),3.90(s,3H),3.73(t,J＝6.6Hz,2H),2.04-1.93(m,4H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.3,161.0,155.4,153.2,149.2,134.2(q,J＝37.3Hz),128.9,128.3,119.4(q,J＝274.5Hz),114.5,104.5(q,J＝48.9,47.2,26.6,
23.9.MS(ES+)m/z＝391[M+H]+。

[0391] 通过上述一般过程获得目标化合物10a(产率88％)。

[0392] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝7.7Hz,2H),7.63(s,1H),7.18(s,1H),7.04(d,J＝7.8Hz,2H),4.08-4.06(m,2H),3.90(s,3H),3.86-3.82(m,4H),3.77-3.75(m,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.4,161.9,155.7,152.0,149.4,134.1(q,J＝37.5Hz),129.0,128.2,119.3(q,J＝274.9Hz),114.5,104.7(q,J＝4.0Hz),47.8,43.1.MS(ES+)m/z＝407[M+
+H]。

[0393] 通过上述一般过程获得目标化合物11a(产率80％)。

[0394] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝7.4Hz,2H),7.61(s,1H),7.15(s,1H),7.05(d,J＝7.4Hz,2H),3.90(s,3H),3.80(t,J＝5.5Hz,2H),3.75(t,J＝5.5Hz,2H),1.90-1.81(m,4H),1.69-1.65(m,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ163.4,162.3,155.5,153.1,149.4,134.2(q,J＝37.2Hz),129.0,128.3,119.4(q,J＝274.5Hz),114.5,104.3(q,J＝4.1Hz),
99.4,55.5,49.4,47.5,29.7,27.2,27.0,26.8.MS(ES+)m/z＝419[M+H]+。

[0395] 通过上述一般过程获得目标化合物12a(产率72％)。

[0396] ！H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31-8.27(m,3H),8.19(s,1H),7.21(s,1H),7.09(d,J13
＝8.5Hz,2H),4.82(t,J＝5.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.56-3.52(m,2H),3.41-3.37(m,2H)；C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ162.5,161.0,155.9,151.9,149.9,133.4(q,J＝37.0Hz),129.9,
128.2,119.9(q,J＝274.6Hz),114.9,106.6(q,J＝4.1Hz),97.9,60.0,55.9,42.1.MS(ES+)m/z＝381[M+H]+。

[0397] 通过上述一般过程获得目标化合物13a(产率89％)。

[0398] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(d,J＝8.7Hz,2H),7.66(s,1H),7.23(s,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),4.27(t,J＝5.7Hz,2H),4.10(t,J＝5.7Hz,2H),3.91(s,3H),2.66-2.62(m,4H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ207.1,162.5,162.2,155.9,151.7,149.5,134.13(q,J＝37.7Hz),129.0,128.1,119.33(q,J＝274.6Hz),114.6,104.89＝4.0Hz),100.1,55.5,+
45.8,42.1,41.7,40.9.MS(ES+)m/z＝419[M+H]。

[0399] 通过上述一般过程获得目标化合物14a(产率87％)。

[0400] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝8.7Hz,2H),7.63(s,1H),7.26(d,J＝3.1Hz,1H),7.12(s,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,2H),4.69-4.50(m,2H),3.91(s,3H),3.78-3.69(m,
1H),3.28(t,J＝12.5Hz,1H),3.04-2.96(m,1H),2.11-2.01(m,2H),1.66-1.61(m,2H),1.46(s,9H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.4,162.1,155.7,155.1,152.3,149.5,134.1(q,J＝
37.4Hz),129.0,128.2,119.3(q,J＝274.8Hz),114.6,104.6(q,J＝4.1Hz),99.5,55.5,
54.8,47.9,46.1,41.7,33.1,32.2,28.4。

[0401] 通过上述一般过程获得目标化合物15a(产率85％)。

[0402] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(s,1H),7.15(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),5.04-4.89(m,1H),4.17-4.08(m,2H),3.91(s,3H),3.90-3.85(m,1H),3.72-3.65(m,1H),2.05-1.95(m,4H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.4,162.1,155.7,
152.2,149.5,134.2(q,J＝37.5Hz),129.0,128.2,119.4(q,J＝274.5Hz),114.6,104.6(q,J＝4.1Hz),99.6,87.8(d,J＝171.0Hz),55.5,43.1(d,J＝4.8Hz),38.8(d,J＝4.7Hz),31.9(d,J＝20.1Hz),31.0(d,J＝20.2Hz).MS(ES+)m/z＝423[M+H]+。

[0403] 通过上述一般过程获得目标化合物16a(产率71％)。

[0404] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.04(d,J＝8.6Hz,2H),7.58(s,1H),7.07(s,1H),7.00(d,J＝8.9Hz,2H),4.77(d,J＝13.1Hz,1H),4.55(d,J＝13.3Hz,1H),3.86(s,3H),3.55-3.48(m,2H),3.12(t,J＝12.3Hz,1H),2.81(t,J＝11.9Hz,1H),2.27(s,1H),1.89-1.77(m,
3H),1.37-1.28(m,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.4,162.2,155.6,152.6,149.5,134.2(q,J＝37.4Hz),129.0,128.3,119.4(q,J＝274.6Hz),114.5,104.5(q,J＝4.1Hz),99.3,
67.2,55.5,47.3,42.7,38.9,29.4,28.5.MS(ES+)m/z＝435[M+H]+。

[0405] 通过上述一般过程获得目标化合物17a(产率55％)。

[0406] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.06(d,J＝7.9Hz,2H),7.62(s,1H),7.17(s,1H),7.02(d,J＝7.9Hz,2H),4.76-4.72(m,1H),4.62-4.59(m,1H),4.11-4.01(m,1H),3.88(s,3H),3.69-3.64(m,1H),2.98-2.91(m,1H),1.81-1.60(m,6H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.8,
162.5,156.0,152.7,149.6,133.9(q,J＝37.6Hz),129.1,129.0,128.1,119.3(q,J＝
274.7Hz),114.6,104.7,100.3,60.7,55.5,38.6,37.6,26.4,25.2,19.8.MS(ES+)m/z＝435[M+H]+。

[0407] 通过上述一般过程获得目标化合物18a(产率85％)。

[0408] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝8.7Hz,2H),7.61(s,1H),7.10-7.03(m,3H),4.73(d,J＝12.9Hz,1H),4.47(d,J＝13.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.12(t,J＝12.8Hz,1H),
2.83(t,J＝12.7Hz,1H),1.77-1.65(m,3H),1.35-1.22(m,2H),0.99(d,J＝5.9Hz,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.3,162.1,155.5,152.8,149.5,134.2(q,J＝37.4Hz),129.0,
128.3,119.4(d,J＝274.6Hz),114.5,104.4(q,J＝4.3Hz),99.2,55.5,47.6,43.1,34.7,
33.8,31.2,21.7.MS(ES+)m/z＝419[M+H]+。

[0409] 通过上述一般过程获得目标化合物19a(产率88％)。旋转异构体的混合物

[0410] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.07(d,J＝8.6Hz,2H),7.60(s,1H),7.11and 7.08(2s,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,2H),4.62-4.58(m,1H),4.43-4.37(m,1H),3.88(s,3H),3.13-3.06(m,1H),2.89-2.75(m,1H),2.52-2.47(m,1H),1.91-1.57(m,4H),1.27-1.15(m,1H),
0.97and 0.87(2d,J＝6.5Hz,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.35,162.05,161.87,
155.52,152.88,152.84,149.51,149.46,134.21(q,J＝37.6Hz),128.98,128.38,128.37,
119.40(q,J＝274.9Hz),114.56,104.39,104.34,104.30,99.55,99.26,55.49,54.62,
50.02,47.88,43.40,33.22,32.09,31.22,26.03,25.03,19.15,18.58.MS(ES+)m/z＝419[M+H]+。

[0411] 通过上述一般过程获得目标化合物20a(产率61％)。

[0412] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.04(d,J＝8.6Hz,2H),7.57(s,1H),7.03-6.97(m,3H),5.05and 4.58(2s,1H),4.65and 4.24(2d,J＝13.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.23-2.89(m,1H),
1.77-1.51(m,6H),1.35-1.30(m,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.6,162.3,155.5,
153.1,149.5,134.2(q,J＝37.2Hz),128.9,128.3,119.4(q,J＝274.5Hz),114.5,104.2(q,J＝4.6Hz),99.0,98.7,55.5,50.2,44.9,42.3,37.1,30.9,30.0,26.2,25.6,19.0,16.9,
15.6.MS(ES+)m/z＝419[M+H]+。

[0413] 通过上述一般过程获得目标化合物21a(产率87％)。

[0414] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝8.6Hz,2H),7.62(s,1H),7.12(s,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,2H),4.16-4.05(m,2H),3.90(s,3H),3.70-3.50(m,3H),3.39(s,3H),2.04-1.92(m,2H),1.78-1.64(m,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.4,162.1,155.6,152.5,
149.5,134.2(q,J＝37.4Hz),129.0,128.3,119.4(q,J＝274.5Hz),114.5,104.5(q,J＝
4.1Hz),99.4,75.4,55.8,55.5,44.3,39.9,31.3,30.3.MS(ES+)＝435[M+H]+。

[0415] 通过上述一般过程获得目标化合物57a(产率86％)。顺式和反式的混合物

[0416] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(s,1H),7.11(s,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),4.76-4.50(m,2H),3.92-3.88和3.82-3.78(2m,1H),3.89(s,3H),3.59-3.29(m,1H),2.58-2.52(m,1H),2.28-2.22(m,2H),2.07-1.76(m,2H),0.97(d,J＝6.6Hz,
3H),0.85(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.68,162.35,161.66,155.53,
155.50,152.93,152.87,149.48,134.22(q,J＝37.4Hz),128.99,128.41,119.41(q,J＝
274.6Hz),114.57,104.38(q,J＝4.2Hz),99.63,99.56,55.51,54.34,53.39,49.85,49.38,
42.57,39.61,32.31,31.31,28.05,27.09,19.20,18.67,18.35,17.60.MS(ES+)m/z＝433[M+H]+。

[0417] 通过上述一般过程获得目标化合物59a(产率89％)。

[0418] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.07(d,J＝7.7Hz,2H),7.63(s,1H),7.16(s,1H),7.02(d,J＝7.7Hz,2H),4.09(t,J＝5.1Hz,2H),3.93(t,J＝5.1Hz,2H),3.89(s,3H),2.17-2.06(m,4H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.5,162.0,155.8,151.8,149.5,134.2(q,J＝37.5Hz),129.0,128.2,122.9(t,J＝242.2Hz),119.3(q,J＝274.6Hz),114.6,104.8(q,J＝
4.1Hz),100.1,55.5,44.0(t,J＝5.5Hz),39.8(t,J＝5.3Hz),34.8(t,J＝23.3Hz),34.0(t,J＝23.4Hz).MS(ES+)m/z＝441[M+H]+。

[0419] 通过上述一般过程获得目标化合物60a(产率89％)。

[0420] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.07(d,J＝7.3Hz,2H),7.62(s,1H),7.14(s,1H),7.02(d,J＝7.3Hz,2H),4.86(t,J＝15.4Hz,2H),3.88(s,3H),3.14(t,J＝12.8Hz,1H),2.81(t,J＝12.6Hz,1H),2.41-2.31(m,1H),2.04-1.86(m,2H),1.76-1.63(m,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.4,162.0,155.7,152.1,149.5,134.20(d,J＝37.4Hz),129.0,128.2,127.0(q,J＝278.4Hz),119.3(q,J＝274.5Hz),114.6,104.65(q,J＝4.2Hz),99.9,55.5,46.1,41.7,40.6(q,J＝27.5Hz),38.6,25.2(q,J＝1.6Hz),24.4(q,J＝1.8Hz)。MS(ES+)m/z＝473[M+H]+。

[0421] 通过上述一般过程获得目标化合物62a(产率81％)。旋转异构体的混合物

[0422] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(s,1H),7.20和7.17(2s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),4.63and 4.60(2s,2H),4.15and 3.98(2t,J＝5.6Hz,2H),3.90(s,3H),2.63-2.56(m,2H),2.18-2.13(m,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ205.0,204.9,
162.5,162.4,155.8,151.9,151.7,149.5,129.1,128.2,119.4(q,J＝274.6Hz),114.6,
104.9(q,J＝4.2Hz),100.3,57.1,55.5,54.0,45.8,41.8,38.4,38.2,23.0,21.5.MS(ES+)m/z＝419[M+H]+。

[0423] 通过上述一般过程获得目标化合物63a(产率86％)。旋转异构体的混合物

[0424] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.07(d,J＝8.9Hz,2H),7.60(s,1H),7.10(s,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,2H),3.88(s,3H),3.75-3.71(m,2H),3.56and 3.48(2s,2H),1.74-1.67(m,2H),1.50-1.44(m,2H),1.02(s,3H),0.93(s,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.6,162.4,
162.3,155.5,155.5,152.9,152.9,149.5,149.4,134.2(q,J＝37.4Hz),129.0,128.4,
119.4(q,J＝274.7Hz),114.6,104.3(q,J＝4.2Hz),99.7,99.3,58.0,55.5,54.1,48.0,
43.3,38.1,31.9,31.7,26.0,25.7,22.7,21.6.MS(ES+)m/z＝433[M+H]+。

[0425] 通过上述一般过程获得目标化合物64a(产率88％)。旋转异构体的混合物

[0426] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(d,J＝8.6Hz,2H),7.63(s,1H),7.19和7.13(2s,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),5.09-4.96(m,1H),4.80-4.65(m,1H),3.89(s,3H),3.10(t,J＝
12.2Hz,1H),2.86-2.74(m,1H),2.60-2.39(m,1H),2.17-2.12(m,1H),1.94-1.83(m,1H),
1.69-1.62(m,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.4,162.4,161.9,155.8,155.7,152.1,
149.5,134.3(q,J＝37.1Hz),134.2(q,J＝37.1Hz),129.0,126.3(q,J＝278.3Hz),126.4(q,J＝278.3Hz),119.2(q,J＝274.6Hz),119.3(q,J＝274.6Hz),114.6,104.7(q,J＝
4.2Hz),100.3,99.8,55.5,47.5,46.3(q,J＝3.9Hz),43.2,41.8(q,J＝3.9Hz),41.2(q,J＝
26.4Hz),40.3(q,J＝26.8Hz),24.6,23.8,23.7,23.6.MS(ES+)m/z＝473[M+H]+。

[0427] 通过上述的一般过程得到化合物(3-(羟甲基)哌啶-l-基)(5-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)甲酮。

[0428] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝8.5Hz,2H),7.63(s,1H),7.15和7.13(2s,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,2H),4.17-3.99(m,2H),3.90(s,3H),3.79-3.45(m,5H),2.36-2.18(m,1H),2.00-1.78(m,3H),1.52-1.46(m,1H)。

[0429] 在-10℃下向(3-(羟甲基)哌啶-l-基)(5-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)甲酮(22mg,0.05mmol)的溶液中缓慢加入DAST(16mg,0.1mmol)。在相同的温度下搅拌混合物3小时。加入水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取溶液。合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物得到为浅黄色固体的目标化合物58a(12mg，产率56％)。

[0430] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝8.6Hz,2H),7.62(s,1H),7.15and 7.12(s,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,2H),4.70-4.24(m,4H),3.90(s,3H),3.21和3.13(t,J＝12.4Hz,
1H),2.97和2.86(t,J＝12.0Hz,1H),2.17-2.03(m,1H),1.94-1.68(m,3H),1.55-1.45(m,
1H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.4,162.3,162.1,155.6,152.5,152.5,149.5,134.2(q,J＝37.1Hz),129.0,128.4,119.4(q,J＝274.6Hz),114.6,104.5(q,J＝3.1Hz),99.8,99.5,
85.5(d,J＝169.0Hz),85.3(d,J＝169.0Hz),55.5,49.7(d,J＝6.3Hz),47.9,44.9(d,J＝
6.7Hz),43.5,37.8(d,J＝18.4Hz),37.0(d,J＝18.7Hz),26.3＝5.4Hz),26.2(d,J＝
6.0Hz),25.2,24.3.MS(ES+)m/z＝
437[M+H]+。

[0431] 向(3-(羟甲基)哌啶-l-基)(5-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)甲酮(43mg,0.1mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(64mg,0.15mmol)。在室温下搅拌反应物2小时。除去溶剂后，在乙酸乙酯中稀释残余物，用硫代硫酸钠(1.0M在饱和的碳酸氢钠中)溶液、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤和浓缩后得到所需产物，其无需纯化即可用于下一步。在冰浴下将粗产物溶于二氯甲烷(2mL)中，并缓慢加入DAST(64mg,0.4mmol)。加入DAST后，将混合物温热至室温并再继续搅拌3小时。加入水以淬灭反应，并用二氯甲烷萃取溶液。合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物得到为浅黄色固体的目标产物66(19mg,两步的产率42％)。
旋转异构体的混合物

[0432] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(s,1H),7.17and 7.13(2s,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),5.90-5.53(m,1H),4.83-4.51(m,2H),3.90(s,3H),3.23-3.10(m,1H),2.91-2.85(m,1H),2.31-2.14(m,1H),2.05-2.1(m,1H),1.93-1.80(m,1H),1.72-
1.54(m,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.43,162.37,162.02,155.74,155.70,152.27,
149.52,134.26(q,J＝36.8Hz),129.05,128.33,118.67(q,J＝274.4Hz),118.15(d,J＝
242.2Hz),114.61,104.63(q,J＝4.2Hz),100.08,99.71,47.86,46.63(t,J＝6.3Hz),
43.49,42.17(t,J＝6.4Hz),40.82(t,J＝19.7Hz),39.94(t,J＝19.9Hz),24.81,24.02,
23.70(t,J＝4.4Hz),23.38(t,J＝4.2Hz).MS(ES+)m/z＝455[M+H]+。

[0433] 在0℃下向l-(5-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-羰基)哌啶-3-酮(42mg,0.1mmol)的溶液中缓慢加入DAST(64mg,0.4mmol)。在加入DAST后，使混合物温热至室温并再继续搅拌3小时。加入水以淬灭反应，用二氯甲烷萃取溶液。合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物得到为浅黄色固体的目标产物65a(22mg，产率51％)。

[0434] 旋转异构体的混合物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(d,J＝8.9Hz,2H),7.64(s,1H),7.20(s,1H),7.05(d,J＝8.9Hz,2H),4.27(t,J＝11.3Hz,1H),4.06(t,J＝11.7Hz,1H),
4.01(t,J＝5.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.81(t,J＝5.6Hz,1H),2.17-2.05(m,2H),1.93-1.87
13
(m,2H)；C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.72,162.47,155.84,155.76,151.85,151.67,
149.54,149.46,134.27(q,J＝30.6Hz),120.38(q,J＝217.4Hz),119.34(q,J＝274.5Hz),
117.95(t,J＝243.5Hz),129.07,128.29,128.26,114.62,104.80(q,J＝3.5Hz),100.43,
100.40,55.52,52.40(t,J＝32.8Hz),48.25(t,J＝32.9Hz),46.50,42.23,32.92(t,J＝
22.6Hz),32.70(t,J＝22.6Hz),22.76(t,J＝4.2Hz),21.51(t,J＝4.1Hz).MS(ES+)m/z＝
441[M+H]+。
步骤1

[0435] 向5-氨基-lH-吡唑-3-羧酸乙酯(1.55g,10mmol)的乙酸(20mL)溶液中加入2-溴丙二醛(1.66g,11mmol)。混合物回流过夜，并通过减压除去溶剂。将酯粗产物溶于MeOH(20mL)和NaOH aq.(1M,20mL)中，并在室温下搅拌溶液8小时。然后除去溶剂并用1M HC1酸化残余物直至pH2。通过过滤收集沉淀，并用冷水洗涤。干燥所得固体得到为白色固体的纯产物(1.27g,产率71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),10.58(s,1H),8.54(d,J＝2.6Hz,1H),8.47(d,J＝2.6Hz,1H),7.04(s,1H)。
步骤2

[0436] 向7-(哌啶-l-羰基)喹喔啉-2(lH)-酮(1.25g,7mmol)、HATU(3.05g,8mmol)、DIPEA(2.45mL,14mmol)的DMF(14mL)溶液中加入哌啶(0.79mL,8mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。向溶液中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并通过旋转蒸发浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷(14mL)中。将混合物置于冰浴中，并将Et3N(1.96mL,14mmol)和Tf2O(1.77mL,10.5mmol)缓慢加入溶液中。加入Tf2O后，在0℃下搅拌反应物2小时，然后除去冰浴。继续搅拌混合物2小时。除去溶剂并通过硅胶快速色谱法纯化所得残余
1
物得到为黄色油的产物(2.17g,产率82％)。H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.78(d,J＝2.6Hz,
1H),8.53(d,J＝2.6Hz,1H),7.09(s,1H),3.77(d,J＝5.2Hz,2H),3.70(t,J＝5.5Hz,2H),
1.72-1.70(m,4H),1.62-1.60(m,2H)。
步骤3

[0437] 在氮气氛下，将硼酸(0.11mmol)加入含有2-(哌啶-l-羰基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-6-基三氟甲磺磺酸盐(38mg,0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(4mg,0.5％mmol)、K3PO4(42mg,
0.2mmol)、1,4-二氧六环(2mL)和H2O(0.2mL)的干燥管中。在100℃下搅拌混合物直到LC/MS监测显示反应完成，冷却反应混合物至室温，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥并通过旋转蒸发浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化得到产物。

[0438] 通过上述一般过程获得目标化合物41a(产率88％)。

[0439] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.80(d,J＝2.3Hz,2H),7.59(d,J＝7.4Hz,2H),7.53(t,J＝7.5Hz,2H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H),6.97(s,1H),3.78-3.72(m,4H),1.7-1.70(m,4H),1.63-1.60(m,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.8,152.1,150.1,147.4,133.6,131.8,
129.5,128.8,126.9,123.5,97.9,48.3,43.5,26.7,25.6,24.6.MS(ES+)m/z＝307[M+H]+。

[0440] 通过上述一般过程获得目标化合物46a(产率88％)。

[0441] lN NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.81(d,J＝2.3Hz,1H),8.78(d,J＝2.3Hz,1H),7.41(d,J＝5.1Hz,1H),7.37(d,J＝3.5Hz,1H),7.16(dd,J＝5.1,3.7Hz,1H),6.97(s,1H),3.78-3.72(m,4H),1.71-1.70(m,4H),1.62-1.59(m,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.7,152.1,
149.0,147.2,135.8,130.4,128.6,128.5,126.5,125.1,117.9,98.5,48.3,43.5,26.7,
25.6,24.6.MS(ES+)m/z＝313[M+H]+。
步骤1

[0442] 向5-(丁硫基)-lH-吡唑-3-胺(1.71g,10mmol)的乙酸(20mL)溶液中加入4,4,4-三氟-l-(4-甲氧基苯基)丁烷-l,3-二酮(2.71g,11mmol)。回流混合物过夜，然后在冰浴中冷却至0℃。通过过滤收集沉淀并通过己烷/乙酸乙酯重结晶得到为黄色固体的产物2a(2.4g,产率63％)。

[0443] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.04(d,J＝8.2Hz,2H),7.42(s,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,2H),6.63(s,1H),3.89(s,3H),3.18(t,J＝7.3Hz,2H),1.82-1.74(m,2H),1.54-1.44(m,
13
2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)；C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.07,156.67,154.97,150.40,
133.09(q,J＝37.0Hz),128.72,128.57,120.86(q,J＝274.7Hz),114.37,101.74(q,J＝
4.2Hz),96.29,55.40,31.65,31.52,21.95,13.59.MS(ES+)m/z＝382[M+H]+。
步骤2

[0444] 向2-(丁硫基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)吡唑并[l,5-a]嘧啶(38mg,0.1mmol)的氯仿(2mL)溶液中加入H2O2(3.7μl,0.12mmol)和乙酸(0.5mL)。通过LC/MS监测反应。在反应完成后，加入NaHCO3 aq以淬灭反应。混合物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物得到为黄色固体的产物3a(35mg，产率90％)。

[0445] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(d,J＝7.4Hz,2H),7.66(s,1H),7.27(s,1H),7.05(d,J＝7.4Hz,2H),3.91(s,3H),3.23-3.11(m,2H),1.94-1.83(m,1H),1.77-1.65(m,1H),1.57-1.44(m,2H),0.95(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.68,162.57,
155.97,150.12,134.20(q,J＝37.7Hz),129.07,127.92,119.22(q,J＝274.7Hz),114.58,
104.66(q,J＝3.8Hz),97.19,55.49,55.10,23.88,21.86,13.63.MS(ES+)m/z＝398[M+H]+。

[0446] 通过上述一般过程使用5当量的H2O2代替，获得目标化合物4a。

[0447] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(s,1H),7.26(s,1H),7.04(d,J＝7.4Hz,2H),3.90(s,3H),3.41(t,J＝7.3Hz,2H),1.88-1.80(m,2H),1.51-1.41(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.88,156.82,156.20,149.71,
134.73(q,J＝37.9Hz),129.26,127.66,118.82(q,J＝274.4Hz),114.74,106.18(q,J＝
4.0Hz),98.80,55.57,54.56,24.25,21.51,13.46.MS(ES+)m/z＝414[M+H]+。

[0448] 通过使用4,4,4-三氟-1-(噻唑-2-基)丁烷-1,3-二酮代替，类似于3a制得目标化合物48a。

[0449] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(s,1H),8.11(d,J＝3.0Hz,1H),7.77(d,J＝3.0Hz,1H),3.44-3.32(m,2H),1.98-1.87(m,1H),1.80-1.69(m,1H),1.60-1.48(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ES+)m/z＝375[M+H]+。
步骤1

[0450] 向5-(丁硫基)-4H-l,2,4-三唑-3-胺(1.72g,10mmol)的乙酸(20mL)溶液中加入4,4,4-三氟-l-(4-甲氧基苯基)丁烷-l,3-二酮(2.71g,11mmol)。回流混合物过夜，然后在冰浴中冷却至0℃。通过过滤收集沉淀，并通过己烷/乙酸乙酯重结晶得到为黄色固体的产物(2.33g,产率61％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.19(d,J＝9.1Hz,2H),7.68(s,1H),7.04(d,J＝9.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.33(t,J＝7.4Hz,2H),1.85-1.78(m,2H),1.56-1.47(m,2H),
0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
步骤2

[0451] 向2-(丁硫基)-5-(4-甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-[l,2,4]三唑并[l,5-a]嘧啶(38mg,0.1mmol)的氯仿(2mL)溶液中加入H2O2(3.7μl,0.12mmol)和乙酸(0.5mL)。搅拌反应物过夜，加入NaHCO3 aq以淬灭反应。混合物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物得到为黄色固体的产物49a(34mg，产率85％)。

[0452] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.87(s,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,2H),3.86(s,3H),3.39-3.26(m,2H),1.92-1.81(m,1H),1.76-1.65(m,1H),1.56-1.42(m,
2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ171.5,163.7,162.5,156.6,135.64(q,J＝39.1Hz),130.0,126.8,118.51(q,J＝275.3Hz),114.8,106.11,(q,J＝3.8Hz),
55.6,53.4,24.0,21.8,13.6。

[0453] 通过使用4,4,4-三氟-1-(噻唑-2-基)丁烷-1,3-二酮代替，类似于50a制得目标化合物51a。

[0454] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(s,1H),8.11(d,J＝3.0Hz,1H),7.77(d,J＝3.0Hz,1H),3.44-3.32(m,2H),1.98-1.87(m,1H),1.80-1.69(m,1H),1.60-1.48(m,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤1

[0455] 向5-(丁硫基)-lH-吡唑-3-胺(1.71g,10mmol)的乙酸(20mL)溶液中加入3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(2.44g,11mmol)。混合物回流过夜，然后在冰浴中冷却至0℃。通过过滤收集沉淀并通过己烷/乙酸乙酯重结晶得到黄色固体(2.11g,产率64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H),6.10(s,
1H),5.97(s,1H),3.83(s,3H),3.08(t,J＝7.2Hz,2H),1.67-1.59(m,2H),1.45-1.36(m,
2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ES+)m/z＝330[M+H]+。
步骤2

[0456] 将POCl3(5.63mL,60mmol)加入到25-mL小瓶中，该小瓶装有2-(丁硫基)-5-(4-甲氧基苯基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-7(4H)-酮(1.98g,6mmol)。在90℃下加热混合物4小时，并在减压下除去过量的POCl3。向粗产物中缓慢加入冷NaHCCl3 aq，使其在冰浴中冷却，并用乙酸乙酯萃取所得溶液。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物得到为黄色固体的产物(1.73mg，产率83％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(d,J＝9.1Hz,2H),7.48(s,1H),7.02(d,J＝9.1Hz,2H),3.90(s,3H),3.34(t,J＝7.4Hz,2H),1.83-1.77(m,2H),1.56-1.47(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ES+)m/z＝349[M+H]+。
步骤3

[0457] 在氮气氛下，将硼酸或硼酸酯(0.11mmol)加入到含有2-(丁硫基)-7-氯-5-(4-甲氧基苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶(35mg,0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(4mg,0.5％mmol)、K3PO4(42mg,0.2mmol)、1,4-二氧六环(2mL)和H2O(0.2mL)的干燥管中。在100℃下搅拌混合物直到LC/MS监测显示反应完成冷却反应混合物至室温，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥并通过旋转蒸发浓缩。将粗产物溶于氯仿(2mL)和H2O2(3.7μl，0.12mmol)中，并加入乙酸(0.5mL)。通过LC/MS监测反应。在反应完成后，加入NaHCO3 aq来淬灭反应。混合物用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物得到产物。

[0458] 通过上述一般过程获得目标化合物5a(产率89％)。

[0459] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝8.6Hz,2H),8.03-8.01(m,2H),7.57-7.55(m,3H),7.37(s,1H),7.17(s,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),3.86(s,3H),3.12(t,J＝7.6Hz,2H),1.90-1.79(m,1H),1.77-1.66(m,1H),1.55-1.40(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ161.9,160.7,156.8,150.4,146.7,131.3,130.7,129.3,129.2,
128.9,128.7,114.4,106.0,95.9,55.5,55.0,24.1,21.9,13.7.MS(ES+)m/z＝406[M+H]+。

[0460] 通过上述一般过程获得目标化合物6a(产率86％)。

[0461] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09-8.04(m,4H),7.35(s,1H),7.27-7.22(m,2H),7.16(s,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,2H),3.87(s,3H),3.11(t,J＝7.7Hz,2H),1.90-1.78(m,1H),1.77-1.66(m,1H),1.55-1.40(m,2H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ
164.29(d,J＝253.1Hz),161.95,160.74,156.76,150.43,145.62,131.58(d,J＝8.6Hz),
129.13,128.92,126.75(d,J＝3.4Hz),115.94(d,J＝21.9Hz),114.38,105.83,95.99,
55.45,54.97,24.10,21.92,13.71.MS(ES+)m/z＝424[M+H]+。

[0462] 通过上述一般过程获得目标化合物51a(产率54％)。

[0463] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.20(s,1H),8.81(d,J＝3.3Hz,1H),8.47(dt,J＝8.1,1.9Hz,1H),8.11(d,J＝8.9Hz,2H),7.53(dd,J＝8.2,5.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.19(s,1H),
7.04(d,J＝8.9Hz,2H),3.89(s,3H),3.12(t,J＝7.8Hz,2H),1.93-1.79(m,1H),1.76-1.65(m,1H),1.53-1.42(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.1,161.0,
156.8,151.9,150.3,149.6,143.7,136.9,129.0,128.9,123.3,114.5,106.1,96.4,55.5,
55.0,24.1,21.9,13.7.MS(ES+)m/z＝407[M+H]+。

[0464] 通过上述一般过程获得目标化合物52a(产率81％)。

[0465] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.44(s,2H),9.40(s,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,2H),7.46(s,1H),7.21(s,1H),7.03(d,J＝7.9Hz,2H),3.89(s,3H),3.12(t,J＝7.7Hz,2H),1.90-1.79(m,1H),1.75-1.64(m,1H),1.53-1.42(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.3,161.4,160.1,156.8,156.7,150.1,140.7,129.0,128.6,125.6,114.6,
106.1,96.9,55.5,55.0,24.0,21.9,13.7.MS(ES+)m/z＝408[M+H]+。

[0466] 通过上述一般过程获得目标化合物53a(产率75％)。

[0467] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.81(s,1H),8.28(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,2H),7.52(s,1H),7.07(s,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),4.04(s,3H),3.87(s,3H),3.23-3.10(m,2H),1.89-1.81(m,1H),1.78-1.70(m,1H),1.55-1.44(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ161.7,160.0,156.5,150.3,139.5,139.1,133.6,129.5,128.9,114.3,
112.4,101.4,95.4,55.4,55.1,39.5,24.2,22.0,13.7.MS(ES+)m/z＝410[M+H]+。

[0468] 通过上述一般过程获得目标化合物54a(产率69％)。

[0469] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(d,J＝8.9Hz,2H),7.29(s,1H),7.16(s,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,2H),6.96-6.95(m,1H),6.92-6.90(m,1H),6.35(t,J＝3.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.75(s,3H),3.12(t,J＝7.3Hz,2H),1.89-1.65(m,2H),1.55-1.42(m,2H),0.93(t,J＝
7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ161.9,160.7,156.4,150.3,139.5,129.4,128.9,
128.0,123.4,116.0,114.4,109.3,106.4,96.0,55.5,55.0,36.4,24.1,21.9,13.7.MS(ES+)m/z＝409[M+H]+。

[0470] 通过上述一般过程获得目标化合物73a(产率62％)。

[0471] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.78(s,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(s,1H),7.10(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),3.98(s,3H),3.89(s,3H),3.21-3.09(m,2H),2.64(s,3H),1.90-1.75(m,2H),1.56-1.44(m,2H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ
161.8,159.7,156.4,150.4,148.3,140.5,135.1,129.7,128.8,114.4,109.6,103.2,95.6,
55.5,55.1,39.2,24.2,22.0,15.2,13.7.MS(ES+)m/z＝424[M+H]+。

[0472] 通过上述一般过程获得目标化合物72a(产率65％)。

[0473] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝8.9Hz,2H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.21(s,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,2H),6.79(d,J＝1.9Hz,1H),3.94(s,3H),3.89(s,3H),
3.10(t,J＝7.8Hz,2H),1.90-1.79(m,1H),1.73-1.62(m,1H),1.54-1.41(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.2,161.5,156.3,150.0,139.1,137.1,133.0,
129.0,128.7,114.5,110.4,107.8,96.7,55.5,55.0,39.0,24.0,21.9,13.7.MS(ES+)m/z＝
410[M+H]+。

[0474] 通过上述一般过程获得目标化合物74a(产率45％)。

[0475] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.07(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(s,1H),7.15(s,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,2H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.11(t,J＝7.8Hz,2H),2.28(s,3H),2.27(s,3H),1.87-1.78(m,1H),1.74-1.63(m,1H),1.54-1.39(m,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ161.9,160.5,156.4,150.1,146.8,141.7,140.1,129.4,128.9,
114.4,109.5,107.5,96.0,55.5,55.0,36.3,24.0,21.9,13.7,13.2,11.6.MS(ES+)m/z＝
438[M+H]+。

[0476] 通过上述一般过程获得目标化合物70a(产率46％)。

[0477] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝8.8Hz,2H),7.55(s,1H),7.32(s,1H),7.17(s,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),3.90(s,3H),3.61(s,3H),3.11(t,J＝7.8Hz,2H),2.54(s,3H),1.87-1.80(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.53-1.42(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ162.1,160.9,156.6,150.1,149.6,137.3,132.6,129.1,129.0,
123.8,114.5,106.9,96.3,55.5,55.1,33.1,24.1,21.9,13.7,13.7.MS(ES+)m/z＝424[M+H]+。

[0478] 类似于SW218511，通过使用5-(丁硫基)-4H-l,2,4-三唑-3-胺来获得目标化合物55a。

[0479] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24(d,J＝8.8Hz,2H),8.14-8.12(m,2H),7.67(s,1H),7.63-7.58(m,3H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),3.90(s,3H),3.44-3.34(m,2H),1.95-1.87(m,
1H),1.79-1.69(m,1H),1.59-1.47(m,2H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ170.1,162.8,162.2,156.9,148.4,132.1,129.7,129.5,129.4,129.1,128.2,114.5,
106.8,55.5,53.2,24.0,21.9,13.7.MS(ES+)m/z＝407[M+H]+。
步骤1

[0480] 向苯偶酰(2.1g,10mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入3,4-二氨基苯甲酸(1.52g,10mmol)。在室温下搅拌浆液8个小时。通过过滤收集溶液中的固体并通过MeOH/EtOA结晶得到为浅黄色固体的产物(2.93g,产率90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H),8.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.30(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),8.22(d,J＝8.7Hz,1H),7.50-7.47(m,4H),
7.42-7.34(m,6H)。
步骤2

[0481] 向2,3-二苯基喹喔啉-6-羧酸(33mg,0.1mmol)、HATU(42mg,0.11mmol)、DIPEA(0.035mL,0.2mmol)的DMF(2mL)溶液中加入胺(0.12mmol)。在室温下搅拌混合物直至通过LC/MS监测到反应完成。向溶液中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物得到产物。

[0482] 通过上述一般过程获得目标化合物5b(产率57％)。

[0483] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.37(s,1H),8.29(d,J＝8.7Hz,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(s,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,4H),7.41-7.33(m,6H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.3,154.7,154.3,142.0,140.3,138.99,138.96,135.8,130.2,130.1,129.5,+129.4,129.2,128.6,128.54,128.52,(由于重叠而缺失1个信号)。MS(ES+)m/z＝326[M+H]。

[0484] 通过上述一般过程获得目标化合物6b(产率67％)。

[0485] lH NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87-8.84(m,1H),8.63(s,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),8.20(d,J＝8.7Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,4H),7.42-7.33(m,6H),2.86(d,J＝3.8Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.0,154.6,154.3,141.9,140.3,139.0,136.0,130.2,130.1,
129.5,129.4,129.3,129.1,128.54,128.52,128.1,27.0,(由于重叠而缺失1个信号)。MS(ES+)m/z＝340[M+H]+。

[0486] 通过上述一般过程获得目标化合物7b(产率66％)。

[0487] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(t,J＝5.5Hz,1H),8.66(s,1H),8.27(d,J＝8.6Hz,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,4H),7.42-7.33(m,6H),3.40-3.34(m,2H),
1.18(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.3,154.6,154.3,141.9,140.3,
139.0,136.2,130.2,130.1,129.5,129.4,129.3,129.2,128.54,128.51,128.1,34.8,
15.1,(由于重叠而缺失1个信号)。MS(ES+)m/z＝354[M+H]+。

[0488] 通过上述一般过程获得目标化合物8b(产率73％)。

[0489] lH NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝5.7Hz,1H),8.66(s,1H),8.27(d,J＝8.6Hz,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,4H),7.42-7.34(m,6H),3.32-3.27(m,2H),
1.64-1.54(m,2H),0.92(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.5,154.6,154.3,
141.9,140.2,138.98,138.96,136.2,130.2,130.1,129.5,129.4,129.3,128.5,128.1,
41.7,22.8,12.0,(由于重叠而缺失2个信号)。MS(ES+)＝368[M+H]+。

[0490] 通过上述一般过程获得目标化合物10b(产率76％)。

[0491] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(t,J＝5.5Hz,1H),8.66(s,1H),8.26(d,J＝8.9Hz,1H),8.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,4H),7.42-7.33(m,6H),3.35-3.31(m,2H),
1.59-1.52(m,2H),1.41-1.31(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,OMSO-de)δ
165.4,154.6,154.3,141.9,140.2,138.97,138.95,136.2,130.2,130.1,129.5,129.4,
129.2,128.5,128.1,39.6,31.6,20.2,14.2,(由于重叠而缺失2个信号)。MS(ES+)m/z＝382[M+H]+。

[0492] 通过上述一般过程获得目标化合物11b(产率78％)。

[0493] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(t,J＝5.4Hz,1H),8.66(s,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,1H),8.20(d,J＝8.7Hz,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,4H),7.42-7.34(m,6H),3.33-3.30(m,2H),
1.61-1.54(m,2H),1.34-1.26(m,4H),0.87(t,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ
165.4,154.6,154.3,141.9,140.2,138.97,138.95,136.2,130.2,130.1,129.5,129.4,
129.3,128.5,128.1,29.2,29.1,22.4,14.4,(由于重叠而缺失2个信号)。MS(ES+)m/z＝396[M+H]+。

[0494] 通过上述一般过程获得目标化合物12b(产率86％)。

[0495] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝8.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(d,J＝7.0Hz,4H),7.42-7.33(m,6H),3.69-3.58(m,6H),3.42(s,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.3,154.4,141.0,140.2,138.9,137.6,130.2,130.1,129.8,129.5,
129.43,129.40,128.5,127.5,66.5,48.2,42.6,(由于重叠而缺失3个信号)。MS(ES+)m/z＝
396[M+H]+。

[0496] 通过上述一般过程获得目标化合物13b(产率83％)。

[0497] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝8.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(d,J＝5.7Hz,4H),7.42-7.33(m,6H),3.66(s,2H),3.47-3.36(m,6H),1.40(s,
9H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.4,154.41,154.39,154.2,141.0,140.3,139.0,137.8,
130.2,130.1,129.8,129.4,128.5,127.4,79.7,47.4,42.0,28.5,(由于重叠而缺失3个信号)。

[0498] 通过上述一般过程获得目标化合物14b(产率53％)。

[0499] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),8.84(s,1H),8.36(d,J＝8.6Hz,1H),8.25(d,J＝8.7Hz,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,2H),7.50(d,J＝7.3Hz,4H),7.42-7.34(m,8H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ164.8,154.9,154.5,142.2,140.2,139.4,138.94,138.91,136.3,130.2,130.1,129.54,129.47,129.1,128.8,128.57,128.55,+
124.4,120.9,(由于重叠而缺失3个信号)。MS(ES+)m/z＝402[M+H]。

[0500] 通过上述一般过程获得目标化合物15b(产率74％)。

[0501] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(t,J＝6.0Hz,1H),8.72(s,1H),8.31(d,J＝8.7Hz,1H),8.21(d,J＝8.7Hz,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,4H),7.41-7.32(m,10H),7.26-7.22(m,1H),
4.56(d,J＝6.0Hz,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.6,154.7,154.3,142.0,140.3,
139.9,139.0,138.9,135.9,130.2,130.1,129.5,129.43,129.39,129.3,128.8,128.5,
128.3,127.8,127.3,43.4,(由于重叠而缺失1个信号)。MS(ES+)m/z＝416[M+H]+。

[0502] 通过上述一般过程获得目标化合物17b(产率86％)。

[0503] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(t,J＝5.3Hz,1H),8.68(s,1H),8.28(d,J＝8.6Hz,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝7.2Hz,4H),7.42-7.33(m,6H),4.80-4.77(m,1H),
3.59-3.54(m,2H),3.43-3.38(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.7,154.6,154.3,
141.9,140.2,139.0,136.1,130.2,130.1,129.5,129.4,129.3,128.5,128.3,60.1,42.9,(由于重叠而缺失3个信号)。MS(ES+)m/z＝370[M+H]+。

[0504] 通过上述一般过程获得目标化合物18b(产率86％)。

[0505] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72-8.69(m,2H),8.27(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.49-7.47(m,4H),7.41-7.33(m,6H),4.32-4.25(m,1H),1.97-1.87(m,2H),1.75-1.68(m,2H),1.64-1.50(m,4H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.2,154.5,154.2,
141.9,140.2,139.0,136.2,130.2,130.1,129.5,129.43,129.40,129.1,128.5,128.2,
51.7,32.6,24.2,(由于重叠而缺失2个信号)。MS(ES+)m/z＝394[M+H]+。

[0506] 通过上述一般过程获得目标化合物19b(产率86％)。

[0507] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.69(s,1H),8.28(d,J＝8.8Hz,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,4H),7.42-7.33(m,6H),5.99-5.89(m,1H),5.22(d,J＝17.2Hz,1H),5.12(d,J＝10.3Hz,1H),3.99-3.97(m,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ165.4,154.7,154.3,142.0,140.3,138.97,138.95,135.9,135.6,130.2,130.1,129.5,
129.4,129.3,129.2,128.6,128.5,128.3,115.9,42.2.MS(ES+)m/z＝366[M+H]+。

[0508] 通过上述一般过程获得目标化合物20b(产率86％)。

[0509] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28(s,1H),8.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.94(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝6.8Hz,4H),7.38-7.30(m,6H),3.72(t,J＝6.9Hz,2H),3.55(t,J＝6.6Hz,
2H),2.04-1.97(m,2H),1.94-1.87(m,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.3,154.4,154.2,
141.5,140.4,138.7,138.3,129.8,129.8,129.6,129.1,129.04,129.03,128.3,127.7,
49.7,46.4,26.5,24.5,(由于重叠而缺失2个信号)。MS(ES+)m/z＝380[M+H]+。

[0510] 通过上述一般过程获得目标化合物22b(产率86％)。

[0511] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27-8.25(m,2H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.55-7.5113
(m,4H),7.40-7.33(m,6H),4.13-3.86(m,4H),2.66-2.46(m,4H)；C NMR(101MHz,氯仿-d)δ
206.3,169.6,154.7,154.6,141.6,140.4,138.53,138.51,136.2,130.2,129.82,129.79,
129.23,129.21,128.5,128.4,127.6,46.6,41.2,(由于重叠而缺失1个信号)。MS(ES+)m/z＝408[M+H]+。

[0512] 通过上述一般过程获得目标化合物23b(产率86％)。

[0513] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.19(d,J＝8.6Hz,1H),8.14(d,J＝1.9Hz,1H),7.77(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.51-7.48(m,4H),7.37-7.29(m,6H),4.73-4.64(m,2H),3.80-3.68(m,2H),3.18-3.00(m,2H),2.00-1.93(m,2H),1.47-1.34(m,2H),1.42(s,9H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ169.1,155.1,154.40,154.36,141.4,140.5,138.7,138.6,137.1,
129.9,129.8,129.10,129.08,128.6,128.3,127.3,79.5,47.8,46.7,41.3,33.1,32.2,
28.4,(由于重叠而缺失2个信号)。

[0514] 通过上述一般过程获得目标化合物24b(产率86％)。

[0515] lH NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(d,J＝8.6Hz,1H),8.17(d,J＝1.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.53-7.50(m,4H),7.38-7.30(m,6H),5.00-4.84(m,1H),4.13-4.07(m,1H),3.69-3.50(m,3H),1.99-1.80(m,4H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ169.2,
154.44,154.39,141.4,140.5,138.7,138.6,137.0,130.0,129.82,129.80,129.1,129.1,
128.6,128.3,127.3,87.4(d,J＝171.6Hz),43.6,38.2,31.6,31.0,(由于重叠而缺失1个信号)。MS(ES+)m/z＝412[M+H]+。

[0516] 通过上述一般过程获得目标化合物25b(产率86％)。

[0517] 13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ169.0,154.4,154.3,141.3,140.5,138.7,138.6,137.5,129.81,129.80,129.10,129.08,128.7,128.3,127.2,67.0,47.9,42.4,36.5,29.5,
28.4,(由于重叠而缺失2个信号)。MS(ES+)m/z＝424[M+H]+。

[0518] 通过上述一般过程获得目标化合物26b(产率86％)。

[0519] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20-8.18(m,2H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.52-7.50(m,4H),7.39-7.31(m,6H),5.11-4.91(m,1H),4.09-3.51(m,4H),3.35-3.07(m,1H),1.82-1.55(m,6H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ154.3,154.2,141.3,140.5,138.70,138.68,129.9,
129.8,129.8,129.1,128.9,128.3,127.3,61.8,51.9,44.4,37.8,25.7,19.8,(由于重叠而缺失4个信号)。MS(ES+)m/z＝424[M+H]+。

[0520] 通过上述一般过程获得目标化合物27b(产率86％)。

[0521] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(d,J＝8.5Hz,1H),8.16(s,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.52-7.50(m,4H),7.38-7.30(m,6H),4.77-4.73(m,1H),3.82-3.79(m,1H),3.10-2.79(m,2H),1.82-1.58(m,3H),1.31-1.15(m,2H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ169.0,154.3,141.3,140.5,138.7,137.7,129.82,129.79,129.0,128.8,128.3,
127.2,48.2,42.7,34.8,33.9,31.1,21.7,(由于重叠而缺失5个信号).MS(ES+)m/z＝408[M+H]+。

[0522] 通过上述一般过程获得目标化合物28b(产率86％)。旋转异构体的混合物

[0523] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(d,J＝8.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(d,J＝7.3Hz,4H),7.38-7.29(m,6H),4.63-4.59(m,1H),3.76-3.65(m,1H),3.06-
2.86(m,1H),2.77-2.50(m,1H),1.90-1.49(m,4H),1.24-1.14(m,1H),1.00-0.76(m,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.9,154.3,141.3,140.5,138.7,137.8,129.8,129.0,128.7,
128.3,127.2,55.2,49.6,48.4,42.8,33.0,32.0,31.1,26.1,24.8,19.1,18.8,(由于重叠+
而缺失6个信号)。MS(ES+)m/z＝408[M+H]。

[0524] 通过上述一般过程获得目标化合物29b(产率86％)。旋转异构体的混合物

[0525] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(d,J＝8.5Hz,1H),8.14(s,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝6.6Hz,4H),7.39-7.31(m,6H),5.03-4.18(m,2H),3.09-2.94(m,1H),1.81-
1.67(m,4H),1.58-1.51(m,2H),1.30-1.25(m,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ169.1,
154.23,154.16,141.2,140.6,138.7,138.3,129.84,129.81,129.0,128.4,128.3,126.7,
50.2,43.4,37.2,30.3,26.1,18.8,16.3,(由于重叠而缺失4个信号)。MS(ES+)m/z＝408[M+H]+。

[0526] 通过上述一般过程获得目标化合物30b(产率86％)。

[0527] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(d,J＝8.6Hz,1H),8.16(d,J＝1.9Hz,1H),7.79(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,4H),7.37-7.29(m,6H),4.10-4.04(m,1H),3.6513
(br s,2H),3.52-3.47(m,1H),3.37-3.30(m,4H),1.97-1.58(m,4H)；C NMR(101MHz,氯仿-d)δ169.0,154.32,154.30,141.3,140.5,138.69,138.67,137.4,129.9,129.8,129.1,
128.7,128.3,127.3,75.1,55.8,44.8,39.3,31.3,30.2,(由于重叠而缺失3个信号)。MS(ES+)m/z＝424[M+H]+。

[0528] 通过上述一般过程获得目标化合物31b(产率86％)。

[0529] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(d,J＝8.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝6.1Hz,4H),7.39-7.30(m,6H),3.75(t,J＝5.9Hz,2H),3.45(t,J＝5.5Hz,
2H),1.92-1.86(m,2H),1.70-1.59(m,6H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ170.3,154.23,
154.17,141.1,140.6,138.8,138.7,138.6,129.82,129.76,129.0,128.5,128.3,126.8,
49.9,46.4,29.5,27.8,27.3,26.5,(由于重叠而缺失3个信号)。MS(ES+)m/z＝408[M+H]+。
步骤1

[0530] 在室温下向4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(1.99g,10mmol)的DMSO(20mL)溶液中加入2-氨基-2-苯基乙酸甲酯(1.65g,10mmol)和DIPEA(2.09mL,12mmol)，然后在120℃下加热混合物3小时。在冰浴中冷却溶液并加入冷水(30mL)。过滤沉淀并用水洗涤。干燥所得固体以获得为黄色固体的纯产物(3.13g,产率91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(d,J＝6.1Hz,1H),8.63(s,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,2H),7.41-7.31(m,3H),6.89(d,J＝9.1Hz,1H),5.82(d,J＝6.1Hz,1H),3.79(s,3H),3.71(s,3H)。
步骤2

[0531] 向4-((2-甲氧基-2-氧代-l-苯乙基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(2.75g,8mmol)的丙酮(16mL)溶液中加入Zn粉(2.6g,40mmol)、氯化铵(2.14g,40mmol)和水(2mL)。混合物回流3小时，然后过滤并浓缩。残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化得到为白色固体的产物(2.01g,产率89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),7.45-7.43(m,2H),7.37(d,J＝1.9Hz,1H),7.35-7.25(m,5H),6.77(d,J＝8.3Hz,1H),5.08(s,1H),3.74(s,3H)。步骤3

[0532] 将在H2O(4mL)和H2O2(0.86mL,28mmol,30％w/w)中的NaOH(1.12g,28mmol)加入到3-氧代-2-苯基-l,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯(1.97g,7mmol)的H2O(20mL)溶液中。回流反应物6小时，然后在冰浴中冷却，并用1M HC1酸化直到pH2。通过过滤收集沉淀，并用冷水洗涤。干燥所得固体以获得为浅黄色固体的纯产物(1.02g,产率55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(s,1H),12.71(s,1H),8.31(d,J＝7.4Hz,2H),7.91(s,1H),7.90(d,J＝
9.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.55-7.48(m,3H)。
步骤4

[0533] 将POCl3(2.86mL,30mmol)加入到25-mL小瓶中，该小瓶中装有3-氧代-2-苯基-3,4-二氢喹喔啉-6-羧酸(798mg,3mmol)。混合物在100℃下加热3小时，在减压下除去过量的POCl3。将所得的粗产物溶于二氯甲烷(10mL)和Et3N(4.12mL,30mmol)中，冷却至0℃。然后将哌啶(0.6mL,6mmol)加入溶液中，使其在0℃下搅拌2小时。反应完成后，在减压下除去溶剂，并将残余物加载到硅胶柱上并用己烷/乙酸乙酯＝10/1洗脱得到浅黄色固体(600mg，产率
1
57％)。H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.19(d,J＝8.6Hz,1H),8.04(d,J＝1.9Hz,1H),7.89-7.81(m,3H),7.56-7.54(m,3H),3.79(s,2H),3.40(s,2H),1.73(s,4H),1.58(s,2H)。
步骤5

[0534] 在氮气氛下，将硼酸或硼酸酯(0.11mmol)加入到含有(3-氯-2-苯基喹喔啉-6-基)(哌啶-l-基)甲酮(35mg,0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(4mg,0.5％mmol)、K3PO4(42mg,0.2mmol)、1,4-二氧六环(2mL)和H2O(0.2mL)的干燥管中。在100℃下搅拌混合物直到LC/MS监测显示反应完成，冷却反应混合物至室温，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥并通过旋转蒸发浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化得到产物。

[0535] 通过上述一般过程获得目标化合物33b(产率46％)。

[0536] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.76(s,1H),8.59(s,1H),8.22-8.16(m,2H),7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.49(d,J＝7.1Hz,2H),7.37-7.35(m,3H),3.77(s,2H),3.42(s,2H),1.70(s,4H),1.56(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.8,154.1,151.2,150.5,149.8,141.4,
140.6,138.1,137.1,134.6,129.9,129.8,129.4,129.3,128.7,127.2,123.0,48.9,43.3,
26.6,25.6,24.5(由于重叠而缺失1个信号)。MS(ES+)m/z＝395[M+H]+。

[0537] 通过上述一般过程获得目标化合物34b(产率52％)。

[0538] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.60(s,2H),8.23(d,J＝8.6Hz,1H),8.17(s,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(d,J＝7.5Hz,2H),7.44-7.35(m,5H),3.79(s,2H),3.43(s,2H),1.72(s,4H),1.57(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.7,153.9,151.5,149.9,146.4,
141.6,140.5,138.2,137.8,129.9,129.8,129.63,129.55,128.6,127.3,124.1,48.9,
43.3,26.6,25.6,24.5.MS(ES+)m/z＝395[M+H]+。

[0539] 通过上述一般过程获得目标化合物35b(产率58％)。

[0540] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.40(d,J＝2.5Hz,1H),8.21(d,J＝8.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.92(td,J＝8.1,2.5Hz,1H),7.82(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.51-7.49(m,2H),7.43-
7.37(m,3H),6.89(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),3.78(s,2H),3.43(s,2H),1.71(s,4H),1.57(s,
2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.7,163.6(d,J＝242.4Hz),153.9,150.0,149.0(d,J＝
15.4Hz),142.4(d,J＝8.3Hz),141.4,140.6,138.2,138.0,132.6(d,J＝4.7Hz),129.9,
129.7,129.6,129.4,128.8,127.2,109.09(d,J＝37.5Hz),48.9,43.3,26.6,25.6,24.5.MS+
(ES+)m/z＝413[M+H]。

[0541] 通过上述一般过程获得目标化合物36b(产率69％)。

[0542] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.18(s,1H),8.87(s,2H),8.21(d,J＝8.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.84(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.50-7.48(m,2H),7.43-7.38(m,3H),3.77(s,2H),3.42(s,2H),1.71(s,4H),1.56(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.5,158.3,157.3,
153.9,148.1,141.6,140.7,138.4,137.5,132.6,129.9,129.84,129.82,129.7,129.0,
127.3,48.9,43.3,26.6,25.6,24.5.MS(ES+)m/z＝396[M+H]+。

[0543] 通过上述一般过程获得目标化合物37b(产率52％)。

[0544] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(d,J＝8.9Hz,1H),8.05(s,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.59-7.48(m,5H),7.42(d,J＝6.8Hz,2H),3.83(s,3H),3.78(s,2H),3.42(s,2H),1.71(s,4H),1.57(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ169.1,153.8,147.2,140.9,140.3,140.2,
139.1,137.8,131.5,129.6,129.4,129.0,128.8,127.8,126.7,121.2,48.9,43.3,39.1,
26.6,25.6,24.5.MS(ES+)m/z＝398[M+H]+。

[0545] 通过上述一般过程获得目标化合物38b(产率52％)。

[0546] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(d,J＝5.1Hz,1H),8.22(d,J＝8.6Hz,1H),8.17(s,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.44-7.35(m,4H),7.11(d,J＝5.2Hz,
1H),3.79(s,2H),3.43(s,2H),2.56(s,3H),1.72(s,4H),1.56(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.7,158.9,153.9,151.8,149.0,146.7,141.6,140.4,138.1,137.9,129.9,
129.8,129.54,129.50,128.5,127.2,123.6,121.3,48.9,45.5,43.3,26.6,m/z＝409[M+H]+。

[0547] 通过上述一般过程获得目标化合物39b(产率32％)。

[0548] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.60(d,J＝4.9Hz,1H),8.57(s,1H),8.27(d,J＝8.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.88(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.50-7.46(m,3H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),
7.32(t,J＝7.2Hz,2H),3.78(s,2H),3.44(s,2H),1.71(s,4H),1.57(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.6,153.9,150.2,150.0,147.9,145.7,142.0,140.0,138.3,137.3,
130.5,130.0,129.9,129.6,129.3,128.4,127.3,125.3,48.9,43.3,26.6,25.6,24.5。MS(ES+)m/z＝429[M+H]+。
步骤l

[0549] 向4-氟-3-硝基苯甲酸(1.85g,10mmol)、HATU(4.2g,11mmol)和DIPEA(3.5mL,20mmol)的DMF(20mL)溶液中加入胺(11mmol)。在室温下搅拌混合物4小时。向溶液中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物得到黄色油状产物(2.32g,产率92％)。MS(ES+)m/z＝253[M+H]+。
步骤2

[0550] 在室温下向(4-氟-3-硝基苯基)(哌啶-l-基)甲酮(2.27g,9mmol)的DMSO(18mL)溶液中加入甘氨酸甲酯(801mg,9mmol)和DIPEA(1.91mL,11mmol)，然后在100℃下加热混合物3小时。在冰浴中冷却溶液，并加入冷水(30mL)。过滤沉淀并用水洗涤。干燥所得固体以获得为黄色固体的产物(2.60g,产率90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(t,J＝5.9Hz,1H),
8.09(d,J＝2.1Hz,1H),7.54(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.95(d,J＝8.9Hz,1H),4.31(d,J＝
5.8Hz,2H),3.69(s,3H),3.44(s,4H),1.60-1.57(m,2H),1.49(s,4H).MS(ES+)m/z＝322[M+H]+。
步骤3

[0551] 向(2-硝基-4-(哌啶-l-羰基)苯基)甘氨酸甲酯(2.57g,8mmol)的丙酮(16mL)溶液中加入Zn粉(2.6g,40mmol)、氯化铵(2.14g,40mmol)和水(2mL)。混合物回流3小时，然后过滤并浓缩。残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物得到为白色固体的产物(1.7g,产率82％)。MS(ES+)m/z＝260[M+H]+。步骤4

[0552] 将MnCl2(2.61g,30mmol)加入到50-mL烧瓶中，该烧瓶里装有在二氯甲烷(20mL)中的7-(哌啶-l-羰基)-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(1.55g,6mmol)。在室温下搅拌混合物4小时，然后过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化所得残余物得到棕色油状产物(1.28g,产率83％)。MS(ES+)m/z＝258[M+H]+。
步骤5

[0553] 将7-(哌啶-l-羰基)喹喔啉-2(1H)-酮(1.03g,4mmol)置于20-mL的小瓶中，并溶于二氯甲烷(10mL)。将混合物置于冰浴中，并将Et3N(1.12mL,8mmol)和Tf2O(1.01mL,6mmol)缓慢加入到溶液中。在加入Tf2O后，在0℃下搅拌反应物2小时，然后移除冰浴。在室温下继续搅拌混合物3个小时。除去溶剂并通过硅胶快速色谱法纯化所得残余物得到棕色油状产物(949mg，产率61％)。MS(ES+)m/z＝390[M+H]+。步骤6

[0554] 在氮气氛下，将硼酸或硼酸酯(0.11mmol)加入到含有7-(哌啶-l-羰基)喹喔啉-2-基-三氟甲磺酸酯(39mg,0.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(4mg,0.5％mmol)、K3PO4(42mg,0.2mmol)、1,4-二氧六环(2mL)和H2O(0.2mL)的干燥管中。在100℃下搅拌混合物直到LC/MS监测显示反应完成，冷却反应混合物至室温，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥并通过旋转蒸发浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化得到产物

[0555] 通过上述一般过程获得目标化合物40b(产率89％)。

[0556] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.36(s,1H),8.22-8.15(m,4H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.61-7.52(m,3H),3.79(s,2H),3.42(s,2H),1.72(s,4H),1.57(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.9,152.6,144.1,141.7,141.6,138.2,136.4,130.5,129.7,129.2,128.2,
127.6,48.9,43.3,26.6,25.6,24.5,(由于重叠而缺失1个信号)。MS(ES+)m/z＝318[M+H]+。

[0557] 通过上述一般过程获得目标化合物42b(产率87％)。

[0558] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.31(s,1H),8.22-8.11(m,4H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),13
7.25(t,J＝8.6Hz,2H),3.78(s,2H),3.41(s,2H),1.71(s,4H),1.56(s,2H)；C NMR
(101MHz,氯仿-d)δ168.8,164.4(d,J＝251.4Hz),151.4,143.7,141.6,141.5,138.4,
132.55(d,J＝3.3Hz),129.7,129.6(d,J＝8.6Hz),128.2,127.5,116.3(d,J＝21.9Hz),
48.8,43.3,26.6,25.6,24.5.MS(ES+)m/z＝336[M+H]+。

[0559] 通过上述一般过程获得目标化合物41b(产率85％)。

[0560] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.33(s,1H),8.17-8.14(m,2H),7.97-7.93(m,2H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.56-7.51(m,1H),7.22(t,J＝8.3Hz,1H),3.79(s,2H),3.42(s,2H),1.72(s,4H),1.57(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.8,163.4(d,J＝247.1Hz),151.1(d,J＝2.7Hz),143.7,141.8,141.6,138.6(d,J＝7.6Hz),138.4,130.8(d,J＝8.1Hz),
129.8,128.6,127.6,123.1(d,J＝3.0Hz),117.4(d,J＝21.3Hz),114.5(d,J＝23.1Hz),
48.9,43.3,26.6,25.6,24.5.MS(ES+)m/z＝336[M+H]+。

[0561] 通过上述一般过程获得目标化合物43b(产率37％)。

[0562] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.99(s,1H),8.79(d,J＝4.7Hz,1H),8.59(d,J＝8.0Hz,1H),8.20-8.17(m,2H),7.91(t,J＝7.7Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(dd,J＝7.5,
4.9Hz,1H),3.80(s,2H),3.43(s,2H),1.73-1.58(m,6H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.9,
154.2,150.9,149.5,145.0,142.6,141.2,138.1,137.2,129.9,128.6,127.7,124.9,
122.2,48.9,43.3,26.6,25.6,24.5.MS(ES+)m/z＝319[M+H]+。

[0563] 通过上述一般过程获得目标化合物44b(产率46％)。

[0564] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.43(s,1H),9.38(s,1H),8.78(d,J＝4.6Hz,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),8.20-8.17(m,2H),7.81(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.53(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),3.80(s,2H),3.43(s,2H),1.74-1.62(m,6H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.7,
151.2,150.2,148.7,143.5,141.9,141.8,138.6,135.0,132.2,129.9,128.8,127.6,
124.0,48.9,43.3,26.6,25.6,24.5.MS(ES+)m/z＝319[M+H]+。

[0565] 通过上述一般过程获得目标化合物45b(产率78％)。

[0566] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.30(d,J＝3.0Hz,1H),8.18-8.12(m,3H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(td,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.99(dt,J＝8.5,2.4Hz,1H),3.77(s,2H),3.40(s,2H),1.70(s,4H),1.55(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.7,164.3(dd,J＝253.8,
12.0Hz),161.1(dd,J＝253.8,12.1Hz),149.0(d,J＝3.6Hz),146.3(d,J＝12.0Hz),141.9,
141.4,138.3,132.77(dd,J＝9.9,4.5Hz),129.8,128.7,127.5,121.0(dd,J＝12.7,
3.8Hz),112.7(dd,J＝21.4,3.5Hz),104.7(t,J＝26.1Hz),48.8,43.3,26.6,25.6,24.5.MS(ES+)m/z＝354[M+H]+。

[0567] 通过上述一般过程获得目标化合物47b(产率79％)。

[0568] lH NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.29(s,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),8.14(s,1H),7.81-7.74(m,3H),6.97(td,J＝8.7,2.2Hz,1H),3.79(s,2H),3.41(s,2H),1.72(s,4H),1.57(s,
2H)。

[0569] 13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.6,163.6(d,J＝248.3Hz),163.5(d,J＝248.6Hz),149.9(t,J＝3.2Hz),143.3,142.0,141.5,139.6(t,J＝9.4Hz),138.7,129.8,129.0,
127.6,110.4(dd,J＝26.8,7.6Hz),105.8(t,J＝25.4Hz),48.8,43.3,26.6,25.6,24.5.MS+
(ES+)m/z＝354[M+H]。

[0570] 通过上述一般过程获得目标化合物46b(产率38％)。

[0571] lH NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.02(s,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(s,1H),8.00(s,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.77(s,2H),3.40(s,2H),2.67(s,3H),1.71(s,4H),1.55(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ169.1,149.1,148.7,144.4,141.9,140.4,138.1,131.1,129.6,127.1,127.0,117.7,48.8,43.2,39.0,26.6,25.6,24.5,14.5.MS(ES+)m/z＝336[M+H]+。

[0572] 通过上述一般过程获得目标化合物48(产率77％)。

[0573] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.52(s,1H),9.00(s,1H),8.67(s,1H),8.61(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.34(d,J＝8.3Hz,1H),8.30(d,J＝8.9Hz,1H),8.20(s,1H),8.18(d,J＝
5.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(dd,J＝8.3,4.1Hz,1H),3.80(s,2H),3.44(s,2H),
1.73(s,4H),1.58(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.8,151.7,151.6,149.0,144.0,
141.8,141.7,138.5,137.0,134.5,130.6,129.8,128.6,128.1,127.6,127.4,122.0,
121.9,48.9,43.3,26.6,25.6,24.5.MS(ES+)m/z＝369[M+H]+。

[0574] 通过上述一般过程获得目标化合物49b(产率76％)。

[0575] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.51(s,1H),9.35(s,1H),8.63(s,1H),8.62(d,J＝6.1Hz,1H),8.49(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),8.20-8.16(m,3H),7.83-7.80(m,2H),3.80(s,
2H),3.43(s,2H),1.73(s,4H),1.58(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.7,152.5,151.4,
144.1,144.0,141.9,141.7,138.6,138.0,135.8,129.8,128.92,128.85,128.7,127.7,
126.02,125.98,121.1,48.9,43.3,26.6,25.6,24.5.MS(ES+)m/z＝369[M+H]+。

[0576] 通过上述一般过程获得目标化合物50b(产率56％)。

[0577] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.33(s,1H),8.18-8.14(m,3H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),13
7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(s,1H),3.80(s,2H),3.43(s,2H),1.73(s,4H),1.58(s,2H)；C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.8,151.3,143.6,141.7,138.4,136.9,134.8,129.8,129.5,
129.1,128.8,128.4,127.6,48.8,43.3,26.6,25.6,24.5.MS(ES+)m/z＝352[M+H]+。

[0578] 通过上述一般过程获得目标化合物53b(产率61％)。

[0579] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.55(s,2H),9.38(s,2H),8.22-8.18(m,2H),7.85(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),3.80(s,2H),3.42(s,2H),1.73(s,4H),1.59(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.4,159.6,155.6,147.5,142.8,142.2,141.8,139.0,,43.3,26.6,25.6,24.5.MS(ES+)m/z＝320[M+H]+。

[0580] 通过上述一般过程获得目标化合物51b(产率52％)。

[0581] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.35(s,1H),9.05(d,J＝2.5Hz,1H),8.68(td,J＝8.1,2.6Hz,1H),8.20-8.15(m,2H),7.81(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.16(dd,J＝8.6,3.0Hz,1H),
3.80(s,2H),3.42(s,2H),1.74(s,4H),1.58(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.6,164.7(d,J＝243.5Hz),149.0,147.0(d,J＝15.7Hz),143.0,141.8,141.6,140.4(d,J＝8.6Hz),
138.7,130.4(d,J＝4.7Hz),129.8,128.8,127.5,110.3(d,J＝26.6,25.6,24.5.MS(ES+)m/z＝337[M+H]+。

[0582] 通过上述一般过程获得目标化合物52b(产率47％)。

[0583] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.38(s,1H),8.84(d,J＝5.3Hz,2H),8.18(d,J＝9.0Hz,1H),8.17(s,1H),8.09(d,J＝5.7Hz,2H),7.82(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),3.79(s,2H),3.41(s,2H),1.72(s,4H),1.57(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.6,150.8,149.9,143.5,
143.4,142.4,141.7,138.7,129.9,129.3,127.8,121.4,48.8,43.3,26.6,25.6,24.5.MS(ES+)m/z＝319[M+H]+。

[0584] 通过上述一般过程获得目标化合物58b(产率45％)。

[0585] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.77(s,1H),8.18(d,J＝8.5Hz,1H),8.13(s,1H),8.07(d,J＝2.9Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(d,J＝3.0Hz,1H),3.80(s,2H),3.42(s,2H),1.73(s,4H),1.59(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.6,166.6,146.5,144.8,
143.4,142.8,141.2,138.6,130.0,129.0,127.3,123.1,48.9,43.3,29.7,m/z＝325[M+H]+。

[0586] 通过上述一般过程获得目标化合物63b(产率74％)。

[0587] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.27(s,1H),8.09-8.04(m,4H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),6.81(d,J＝8.2Hz,2H),3.78(s,2H),3.41(s,2H),1.71(s,4H),1.56(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ169.1,152.4,148.9,143.8,141.8,141.0,137.9,129.6,129.0,127.2,
127.2,126.2,115.2,48.8,43.2,26.6,25.6,24.5.MS(ES+)m/z＝333[M+H]+。

[0588] 通过上述一般过程获得目标化合物59(产率52％)。

[0589] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.24(s,1H),9.15(s,2H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),8.10(s,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),5.60(s,2H),3.79(s,2H),3.42(s,2H),1.72(s,4H),1.58(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.8,163.4,157.6,148.5,142.3,141.7,141.6,138.5,129.8,128.1,127.3,120.6,48.8,43.3,26.6,25.6,24.5.MS(ES+)m/z＝335[M+H]+。

[0590] 通过上述一般过程获得目标化合物64b(产率51％)。

[0591] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.33(s,1H),9.68(d,J＝1.5Hz,1H),8.81(s,1H),8.37(d,J＝8.9Hz,1H),8.25(s,1H),8.13(d,J＝7.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.76-7.72(m,2H),3.65(s,2H),3.33(s,2H),1.61(s,4H),1.48(s,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.1,
152.7,145.1,141.4,141.1,141.1,138.8,135.4,129.7,128.8,128.2,111.4,48.5,42.9,
26.4,25.7,24.5.MS(ES+)m/z＝358[M+H]+。

[0592] 通过上述一般过程获得目标化合物60(产率77％)。

[0593] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.50(s,1H),8.67(s,1H),8.64(d,J＝9.0Hz,1H),8.29(d,J＝8.5Hz,1H),8.23-8.19(m,3H),7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),3.81(s,2H),3.44(s,2H),1.74(s,4H),1.59(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.7,152.0,151.1,148.6,143.8,141.7,141.7,139.5,138.6,134.8,129.8,129.6,129.2,128.7,
127.6,127.0,126.8,123.3,48.9,43.3,26.6,25.6,24.5.MS(ES+)m/z＝403[M+H]+。

[0594] 通过上述一般过程获得目标化合物61(产率75％)。

[0595] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.52(s,1H),8.67(s,1H),8.58-8.51(m,2H),8.38(d,J＝5.6Hz,1H),8.22-8.20(m,2H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(d,J＝5.6Hz,1H),3.81(s,2H),3.44(s,2H),1.74(s,4H),1.59(s,2H)；13C NMR(101MHz,cdcl3)δ168.6,151.6,150.7,
143.8,142.4,141.9,141.7,138.7,138.7,137.8,129.8,129.0,127.7,127.5,127.3,+
127.2,126.2,121.3,48.9,43.3,26.6,25.6,24.5.MS(ES+)m/z＝403[M+H]。

[0596] 通过上述一般过程获得目标化合物62(产率60％)。

[0597] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),9.73(s,1H),8.64(s,1H),8.41(d,J＝7.7Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,
1H),7.26(t,J＝6.4Hz,1H),6.71(d,J＝7.2Hz,1H),3.66(s,2H),3.27(s,2H),1.62(s,4H),
1.49(s,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.9,162.0,151.4,145.2,141.7,141.3,139.5,
139.1,138.8,130.3,129.9,129.2,128.1,127.5,127.3,126.1,125.4,105.3,48.5,42.9,
26.4,25.7,24.5.MS(ES+)m/z＝385[M+H]+。

[0598] 将RH或RNa(0.3mmol)加入到(3-(6-氟吡啶-3-基)喹喔啉-6-基)(哌啶-l-基)甲酮(34mg,0.1mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中。在100℃下加热混合物直到LC/MS监测到反应完成，并通过减压除去溶剂。通过硅胶快速色谱法纯化所得残余物得到产物。

[0599] 通过上述一般过程获得目标化合物54b(产率63％)。

[0600] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.30(s,1H),8.98(d,J＝1.8Hz,1H),8.46(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H),8.10(d,J＝1.3Hz,1H),7.74(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),
6.93(d,J＝9.1Hz,1H),4.03(s,3H),3.78(s,2H),3.41(s,2H),1.72(s,4H),1.56(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.8,165.5,150.3,146.5,143.2,141.8,141.5,138.4,137.7,
129.7,128.1,127.4,125.7,111.7,53.9,48.8,43.3,26.6,25.6,24.5.MS(ES+)m/z＝349[M+H]+。

[0601] 通过上述一般过程获得目标化合物55b(产率71％)。

[0602] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.25(s,1H),8.93(s,1H),8.31(d,J＝8.9Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),6.53(d,J＝8.8Hz,1H),5.15(d,J＝4.3Hz,1H),3.77(s,2H),3.40(s,2H),3.00(d,J＝4.3Hz,3H),1.70(s,4H),1.55(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ169.0,160.4,150.9,148.0,143.1,141.9,141.1,138.1,136.3,
129.6,127.3,127.2,121.3,106.7,48.8,43.2,29.0,26.6,25.6,24.5.MS(ES+)m/z＝348[M+
+H]。

[0603] 通过上述一般过程获得目标化合物57b(产率74％)。

[0604] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.25(s,1H),8.99(d,J＝2.2Hz,1H),8.33(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(d,J＝1.6Hz,1H),7.65(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),
6.64(d,J＝9.0Hz,1H),3.76(s,2H),3.39(s,2H),3.17(s,6H),1.70(s,4H),1.54(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ169.1,159.8,151.0,147.7,143.1,141.9,141.0,138.0,136.0,
129.6,127.1,127.1,119.8,106.0,48.8,43.2,38.1,26.6,25.6,24.5.MS(ES+)m/z＝362[M+
+H]。

[0605] 通过上述一般过程获得目标化合物58b(产率78％)。

[0606] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.27(s,1H),9.00(d,J＝2.4Hz,1H),8.38(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),8.10-8.05(m,2H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),6.76(d,J＝8.9Hz,1H),3.83(t,J＝
13
4.8Hz,4H),3.77(s,2H),3.65(t,J＝4.9Hz,4H),3.40(s,2H),1.70(s,4H),1.55(s,2H)；C NMR(101MHz,氯仿-d)δ169.0,159.8,150.6,147.6,143.1,141.9,141.2,138.2,136.5,
129.6,127.4,127.2,121.8,106.7,66.6,48.8,45.1,43.2,26.6,25.6,24.5.MS(ES+)m/z＝
404[M+H]+。

[0607] 将甲醇钠(27mg,0.5mmol)加入到(3-(2-氯喹啉-6-基)喹喔啉-6-基)(哌啶-l-基)甲酮(40mg,0.1mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中。在100℃下加热混合物24小时，并通过减压除去溶剂。通过硅胶快速色谱法纯化所得残余物得到为浅黄色固体的产物65b(产率32％)。

[0608] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.48(s,1H),8.57(s,1H),8.50(d,J＝8.8Hz,1H),8.18-8.13(m,3H),8.03(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),6.99(d,J＝8.9Hz,1H),4.12(s,3H),3.80(s,2H),3.44(s,2H),1.73(s,4H),1.59(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ
168.9,163.4,152.0,147.9,144.0,141.8,141.5,139.3,138.3,131.9,129.8,128.3,
128.2,128.2,127.5,127.1,125.1,114.1,53.7,48.9,43.3,26.6,25.6,24.5.MS(ES+)m/z＝399[M+H]+。

[0609] 将甲醇钠(27mg,0.5mmol)加入至(3-(l-氯异喹啉-6-基)喹喔啉-6-基)(哌啶-l-基)甲酮(40mg,0.1mmol)的1,4-二氧六环(2mL)溶液中。在100℃下加热混合物24小时并通过减压除去溶剂。通过硅胶快速色谱法纯化所得残余物得到为浅黄色固体的产物66b(产率35％)。

[0610] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.50(s,1H),8.56(s,1H),8.44(d,J＝8.7Hz,1H),8.39(d,J＝8.7Hz,1H),8.21-8.19(m,2H),8.10(d,J＝5.8Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(d,J＝5.9Hz,1H),4.18(s,3H),3.81(s,2H),3.44(s,2H),1.74(s,4H),1.58(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.8,161.0,151.7,144.1,141.9,141.7,140.7,138.5,138.1,138.0,129.8,128.7,127.7,125.6,125.4,125.3,120.4,115.4,53.9,48.9,43.3,26.6,25.6,
24.5.MS(ES+)m/z＝399[M+H]+。

[0611] 在氮气氛下，将Zn(CN)2(47mg,0.4mmol)加入到含有(3-(l-氯异喹啉-6-基)喹喔啉-6-基)(哌啶-l-基)甲酮(80mg,0.2mmol)、Pd2(dba)3(8mg,1％mmol)、dppf(11mg,2％mmol)、Zn(13mg,0.2mmol)和DMA(2mL)的干燥管中。在120℃下搅拌混合物过夜。冷却反应混合物至室温，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，用无水Na2SO4干燥并通过旋转蒸发浓缩，通过硅胶快速色谱法纯化粗产物得到为白色固体的产物67b(50mg，产率63％)。

[0612] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.53(s,1H),8.76-8.74(m,2H),8.70(d,J＝8.8Hz,1H),8.53(d,J＝8.8Hz,1H),8.22-8.21(m,2H),8.08(d,J＝5.7Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),
3.81(s,2H),3.44(s,2H),1.74(s,4H),1.60(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.6,
150.3,144.2,143.7,142.1,141.7,139.4,138.9,136.1,134.9,129.9,129.6,129.3,
128.6,127.8,126.5,126.4,125.0,115.6,48.9,43.3,26.6,25.6,24.5.MS(ES+)m/z＝394[M+H]+。
步骤1

[0613] 向4-(甲氧基羰基)-3-硝基苯甲酸(2.25g,10mmol)、HATU(4.2g,11mmol)、DIPEA(3.5mL,20mmol)的DMF(20mL)溶液中加入哌啶(1.09mL,11mmol)。在室温下搅拌混合物4小时。向溶液中加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水干燥Na2SO4并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物得到黄色油状产物(2.63g,产率90％)。MS(ES+)m/z＝293[M+H]+。

[0614] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.94(s,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.72(s,2H),3.32(s,2H),1.71(s,4H),1.54(s,2H)。
步骤2

[0615] 向2-硝基-4-(哌啶-l-羰基)苯甲酸甲酯(2.34g,8mmol)的MeOH(18mL)溶液中加入在MeOH中的NH3(7N,3.4mL,24mmol)，然后在100℃下加热混合物12小时。除去溶剂并将残余物溶于丙酮(20mL)，并加入Zn粉(2.6g,40mmol)、氯化铵(2.14g,40mmol)和水(2mL)。混合物回流1小时，然后过滤并浓缩。残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤,用无水干燥Na2SO4并减压浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物得到棕色油状产物(889mg，产率45％)。MS(ES+)m/z＝248[M+H]+。步骤3

[0616] 向2-氨基-4-(哌啶-l-羰基)苯甲酰胺(247mg,1mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入苯甲醛(0.11mL,1.1mmol)和I2(279mg,1.1mmol)。混合物回流5小时，并使溶液冷却至室温。加入硫代硫酸钠水溶液淬灭过量的I2并将所得的混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物得到为白色固体的产物68b(100mg，产率30％)。MS(ES+)m/z＝334[M+H]+。

[0617] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.10(s,1H),8.35(d,J＝8.1Hz,1H),8.30-8.27(m,2H),7.80(d,J＝1.5Hz,1H),7.62-7.57(m,3H),7.49(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),3.76(s,2H),
3.36(s,2H),1.70(s,4H),1.55(s,2H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ168.7,163.6,152.6,
149.5,142.9,132.5,131.9,129.0,127.6,127.0,125.8,125.0,121.1,48.7,43.2,26.6,
25.6,24.5.
步骤1

[0618] 在0℃下，向丁-1-硫醇(990mg,11mmol)的DMF(20mL)溶液中缓慢加入NaH(480mg,12mmol,60％在矿物油中)。在0℃下搅拌混合物30分钟，并将5-氯-2-硝基苯胺(1.73g,
10mmol)加入到溶液中。将反应加热至40℃再继续搅拌2.5小时。混合物冷却至室温并用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物得为棕色固体的产物(1.97g,产率87％)。MS(ES+)m/z＝227[M+H]+。
步骤2

[0619] 向5-(丁硫基)-2-硝基苯胺(1.81g,8mmol)的丙酮(16mL)溶液中加入Zn粉(2.6g,40mmol)、氯化铵(2.14g,40mmol)和水(2mL)。回流混合物30分钟，然后过滤并浓缩。将粗产物溶于MeOH(16mL)中，并加入苯偶酰(1.68g,8mmol)。在室温下搅拌混合物5小时。除去溶剂，并且将残余物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥和减压浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物得到为黄色固体的产物2b(1.88g,产率64％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.62(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.51-7.48(m,
4H),7.37-7.30(m,6H),3.12(t,J＝7.4Hz,2H),1.81-1.73(m,2H),1.56-1.48(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ152.3,141.7,141.4,139.5,139.1,139.0,
130.2,129.78,129.76,129.0,128.8,128.7,128.3,128.2,123.7,32.1,30.6,22.1,13.7,(1个信号未观察到)。MS(ES+)m/z＝371[M+H]+。
步骤3

[0620] 将丁基(6,7-二苯基奈-2-基)硫烷(37mg,0.1mmol)溶于氯仿(2mL)中。加入H2O2(3.7μl,0.12mmol)和乙酸(0.5mL)。通过LC/MS监测反应。在反应完成后，加入NaHCCl3水溶液以淬灭反应。用二氯甲烷萃取所得混合物，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物得到为黄色固体的产物3b(35mg，产率90％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.42(s,1H),8.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),7.54-7.52(m,4H),7.41-7.32(m,6H),2.97-2.90(m,2H),1.86-1.75(m,1H),1.67-1.55(m,1H),
1.53-1.39(m,2H),0.92(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ154.9,154.7,145.8,
142.1,140.6,138.5,138.4,130.7,129.8,129.3,128.38,128.36,125.8,124.0,56.7,
23.9,21.9,13.7,(由于重叠而缺失2个信号)。MS(ES+)m/z＝387[M+H]+。

[0621] 通过上述一般过程使用5当量的H2O2代替，获得目标化合物4b(25mg，产率62％)。

[0622] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.78(d,J＝1.8Hz,1H),8.33(d,J＝8.7Hz,1H),8.17(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.56-7.53(m,4H),7.43-7.33(m,6H),3.24-3.20(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.45-1.36(m,2H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(101MHz,氯仿-d)δ156.1,
155.3,142.9,140.1,139.9,138.2,138.1,131.0,130.9,129.9,129.8,129.6,129.5,
128.4,127.0,56.1,24.8,21.6,13.5,(由于重叠而缺失1个信号)。MS(ES+)m/z＝403[M+H]+。

[0623] 尽管通过参照优选的实施方案具体地示出并描述本发明，但是本领域的技术人员应该理解在不脱离所附的权利要求书所涵盖的本发明的范围的情况下，可以对形式和细节做出多种改变。在上述说明书中引用的所有专利、公开和参考文献均以引用方式全文并入本文。

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