前列腺癌患者经常面临不良的病状预断、有限的治疗选择和随着 疾病进展他们与健康相关的生活质量(QoL)下降。因为在前列腺癌检查 中，常规的应答分析不能解释治疗在患者对他们的健康状态的自我感 觉方面的影响和全身性的良好状态，和随着时间流逝，患者在多方面 与健康有关的QoL应答的定性、定量评价可能潜在地提供给定的治疗 干预效果的更全面的评估和理解。
因此，本领域长期需要在前列腺癌患者中有利调节与健康相关的 QoL和与健康相关的质量-调节时间对疾病进展(QATTP)的方法，和在 经受前列腺癌治疗的患者中测量与健康相关的疾病的QATTP方法。
发明公开
因此，本发明的第一个实施方案针对有利调节前列腺癌患者与健 康有关的QoL的方法，该方法包括向其施用治疗有效量的内皮素(ET) 受体拮抗剂。
本发明的第二个实施方案针对有利调节前列腺癌患者与健康相关 的疾病的QATTP方法，该方法包括向其施用治疗有效量的ET受体拮抗 剂。
此处所使用的下述术语具有所规定的含义。
术语“内皮素受体拮抗剂”是指结合内皮素受体的化合物，这种 结合可通过该化合物抑制内皮素与其受体结合的能力来评价，其中优 选在1μm的抑制剂浓度下抑制约50％-100％，更优选在1μm的抑制 剂浓度下抑制约80％-100％，最优选在1μm的抑制剂浓度下抑制约 95％-100％。
术语“有利调节”是指在前列腺癌患者中，维持和/或改进与健康 有关的QoL和/或维持和/或改进和/或延长与健康相关的疾病的 QATTP。
术语“质量-调节时间对疾病进展”或“疾病的QATTP”是指在前 列腺癌患者中，从化学治疗开始，到通过患者的与健康有关的QoL得 分所调节的疾病进展时间之间的间隔。
术语“与健康相关的生活质量”或“与健康相关的QoL”是指包括 身体功能、情绪功能、社会/家庭功能、角色功能、认知功能、自我- 感觉功能的范畴(domain)和对前列腺癌患者来说的其它范畴，所述其 它范畴包括疼痛、疲劳、恶心和呕吐、食欲的变化、呼吸困难、睡眠 失调、腹泻、便秘、泌尿功能和体重变化。
本发明第三个实施方案针对在经受内皮素拮抗剂化学治疗前列腺 癌的患者中，确定与健康相关的疾病的QATTP的调节的方法，该方法 包括下述步骤：
(a)提供患者组，其中该患者组包括至少一个前列腺癌患者，优选 约100个前列腺癌患者，更优选约150个前列腺癌患者，最优选约280 个前列腺癌患者，
(b)向患者组中的成员施用或者治疗有效量的ET受体拮抗剂或者 安慰剂，其中ET受体拮抗剂有利地调节，优选维持和/或延长，更优 选改进和/或延长前列腺癌患者与健康相关的疾病的QATTP；
(c)在一段时间内测量各患者与健康相关的QoL范畴，以提供患者 组内的各患者与健康相关的疾病的QATTP，其中所述时间段为至少一个 从治疗开始至结束之间的时间段，优选在治疗开始之后的约5-约7 周，更优选在治疗开始之后的约6周；和
(d)对于各个与健康相关的QoL范畴，确定患者组与健康相关的 QATTP，和与健康相关的疾病的QATTP的平均或中值之和。
本发明第四个实施方案针对增加前列腺癌患者生存时间的方法， 该方法包括向其施用治疗有效量的ET受体拮抗剂。
在本发明的第一、第二、第三和第四个实施方案的一部分中，可 在疾病进展过程中的任何时间，如在疾病开始或接近开始(如通过对前 列腺-特异的抗原含量的升高来表示的发展)或疾病晚期(如与前列腺 癌的发展一致的信号和征兆来表示的发展或通过激素不应性来表示的 发展)，施用ET受体拮抗剂。
在本发明的第一、第二、第三和第四个实施方案的另一部分中， 治疗有效量的ET受体拮抗剂为约0.01mg/天至约100mg/天，更优选约 1mg/天至约25mg/天，最优选约2.5mg/天至约10mg/天。
在本发明的第一、第二、第三和第四个实施方案的又一部分中， 可每天一次或两次，优选没有错过任何一天，更优选每天一次而没有 错过任何一天，来施用前述治疗有效量的ET受体拮抗剂或其多个亚剂 量的结合。
在本发明的第一、第二、第三和第四个实施方案的再一部分中， ET受体拮抗剂是内皮素A(ETA)受体拮抗剂，优选具有分子式(I)-a的 ETA受体拮抗剂：

或具有分子式(I)-b化合物所示的相对或绝对立体化学的分子式 (I)-a的ETA受体拮抗剂：

或它们之一的治疗可按受的盐、前药或前药的盐，其中：
R1和R2独立地为烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或 被一个环烷基、卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-OH或-O(烷基)取代 基取代的烷基；
R3是R4SO2R5-或R4C(O)R5-；
R4是烷基、-(CH2)链烯基、-(CH2)炔基、-NR6R7、独立地被一个或 两个环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、卤素、-OH、-O(烷基)、-NH2、 -NH(烷基)或-N(烷基)2取代基取代的烷基，或独立地被一个或两个环 烷基、芳基、杂芳基、杂环基、卤素、-OH、-O(烷基)、-NH2、-NH(烷 基)或-N(烷基)2取代基取代的链烯基；
R5是共价键、亚烷基、-N(H)(亚烷基)-或-N(烷基)(亚烷基)-，后 两个取代基是从左或从右顺序书写的，和
R6与R7独立地为H、烷基、-(CH2)链烯基、-(CH2)炔基、环烷基、 芳基，或独立地被一个或两个环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、卤素、 -OH、-O(烷基)、-OCH2CF3、-OCH2CF2CF3、-NH2、-NH(烷基)或-N(烷基)2 取代基取代的烷基；
其中对于前述的
术语“链烯基”是指具有2-10个碳原子和至少一个碳-碳双键， 通过碳原子连接的单价、支链或直链烃；
术语“炔基”是指具有2-10个碳原子和至少一个碳-碳三键，通 过碳原子连接的单价、支链或直链烃；
术语“烷基”是指具有1-10个碳原子，通过碳原子连接的单价、 饱和的支链或直链烃；
术语“芳基”是指未稠合或与苯基(萘基)、环戊基(2，3-二氢化茚 基)、环戊烯基(茚基)、1，3-二氧杂环戊烷基(1，3-苯并二氧杂环戊烯 基(1，3-benzodioxolyl))或1，4-二氧杂环己烷基(1，4-苯并二氧杂环 己烯基)稠合，和未取代或独立地被一个、两个或三个烷基、卤素、 -CN、-OH、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CF2CF3、 -O(烷基)、-NO2、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷 基)或-C(O)N(烷基)2取代基取代的苯基；
术语“环烷基”是指具有3-6个碳原子，通过碳原子连接且未取 代或独立地被一个或两个烷基、卤素、-O(烷基)、＝O、-NH2、-NH(烷 基)或-N(烷基)2取代基取代的的单价、饱和环烃；
术语“杂芳基”是指呋喃基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、 吡咯基、吡嗪基、噻唑基和噻吩基，各基团通过碳原子连接且未取代 或独立地被一个、两个或三个烷基、卤素、-CN、-OH、-CF3、-CH2CF3、 -CF2CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CF2CF3、-O(烷基)、-NO2、-NH2、-NH(烷 基)、-N(烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)或-C(O)N(烷基)2取代基 取代；和
术语“杂环基”是指1，4-二噁烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、哌啶 基、吡咯烷基、吗啉基和硫代吗啉基，各基团通过碳原子或氮原子连 接，且未取代或独立地被一个或两个烷基、卤素、-O(烷基)、＝O、-NH2、 -NH(烷基)或-N(烷基)2取代基取代；和
其中优选的R1部分是丁基、4-甲氧基苯基、2，2-二甲基-(E)-戊 -3-烯基、2，2-二甲基戊基、2-乙基丁基、3-氟-4-甲氧基苯基、庚基、 己基、4-羟基苯基、异丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、戊基、丙基、 3-甲基-(E)-戊-3-烯基、3-甲基戊基、2-丙基戊基和2，2，4-三甲基- (E)-戊-3-烯基；
优选的R2部分是1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基和7-甲氧基-1，3- 苯并二氧杂环戊烯-5-基；和
优选的R3部分是((N-(4-氨基丁基)-N-丁基氨基)羰基)甲基、(氨 基羰基)甲基、((N，N-双(3-甲基丁基)氨基)羰基)甲基、((N-丁基氨 基)羰基)甲基、2-(N-丁基-N-((丁基)磺酰基)氨基)乙基、((N-丁基 -N-(4-(二甲基氨基)丁基)氨基)羰基)甲基、((N-丁基-N-乙基氨基) 羰基)甲基、((N-丁基-N-甲基氨基)羰基)甲基、((N-丁基-N-丙基氨 基)羰基)甲基、2-(N-丁基-N-((丙基)磺酰基)氨基)乙基、2-(N-((丁 基)磺酰基)-N-甲基氨基)乙基、2-(N-((丁基)磺酰基)-N-(2-甲基丙 基)氨基)乙基、2-(N-((丁基)磺酰基)-N-丙基氨基)乙基、((N-丁基 -N-(3-三甲基氨基丙基)氨基)羰基)甲基、(2-(N，N-二丁基氨基)羰基) 乙基、((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基、((N，N-二乙基氨基)羰基)甲基、 ((N，N-二己基氨基)羰基)甲基、((N，N-二异丁基氨基)羰基)甲基、 ((N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基)羰基)甲基、((N，N-二戊基氨基) 羰基)甲基、((N，N-二丙基氨基)羰基)甲基、((1R)-1-(N，N-二丙基氨 基)羰基)丁-1-基、((1S)-1-(N，N-二丙基氨基)羰基)丁-1-基、2- (N-((乙基)磺酰基)-N-丙基氨基)乙基、2-(N-((庚基)磺酰基)-N-丙 基氨基)乙基、((N-己基-N-甲基氨基)羰基)甲基、2-(N-((己基)磺酰 基)-N-丙基氨基)乙基、((N-异丁基-N-甲基氨基)羰基)甲基、2-(N- ((异丙基)磺酰基)氨基)乙基、2-(N-((3-甲基丁基)磺酰基)-N-丙基 氨基)乙基、((N-甲基-N-戊基氨基)羰基)甲基、((N-2-甲基丙基)羰 基)甲基、((N-甲基-N-丙基氨基)羰基)甲基、2-(N-(2-甲基丙基)- N-((戊基)磺酰基)氨基)乙基、2-(N-甲基-N-((丙基)磺酰基)氨基)乙 基、2-((N-(2-甲基丙基)磺酰基)-N-丙基氨基)乙基、2-((N-(2-甲基 丙基)-N-((丙基)磺酰基)氨基)乙基、(N-(壬-5-基氨基)羰基)甲基、 2-(N-((戊基)磺酰基)-N-乙基氨基)乙基、2-(N-((戊基)磺酰基)-N- 丙基氨基)乙基、3-(N-((戊基)磺酰基)-N-丙基氨基)丙基、((N-丙烯 基)羰基)甲基、((N-丙基氨基)羰基)甲基、(2-(N-丙基-N-(((2-N，N- 二甲基氨基)乙基)磺酰基))氨基)乙基和2-(N-丙基-N-((丙基)磺酰 基)氨基)乙基；
这些优选的可变化部分与固定部分结合，形成具有分子式(I)-a 的第一、第二、第三和第四个实施方案的ETA受体拮抗剂，它具有分子 式(I)-b化合物所示的相对或绝对立体化学，或它们之一的治疗可接受 的盐、前药或前药的盐，其中：

R1是烷基、链烯基或苯基，其中苯基独立地被一个或两个卤素、 -OH、或-O(烷基)取代基取代；
R2是与1，3-二氧杂环戊烷稠合且未取代或被一个-O(烷基)取代基 取代的苯基；
R3是(烷基)SO2N(烷基)(亚烷基)-、(烷基)SO2N(H)(亚烷基)-、或 (R7)(R8)NC(O)(亚烷基)-；和
R7与R8独立地为H、烷基、或被一个-NH2和-N(烷基)2取代基取代 的烷基；
具有分子式(I)-a的ETA受体拮抗剂，它具有分子式(I)-b化合物 所示的相对或绝对立体化学，或治疗可接受的盐、前药或其前药的盐，

其中：
R1是C3-C8-烷基、C6-C8-链烯基或苯基，其中苯基独立地被一个或 两个卤素、-OH、或-O(C1-烷基)取代基取代；
R2是与1，3-二氧杂环戊烷稠合且未取代或被一个-O(C1-烷基)取 代基取代的苯基；
R3是(C2-C7-烷基)SO2N(C1-C4-烷基)(C2-C3-亚烷基)-、(C2-C7-烷 基)SO2N(H)(C1-C2-亚烷基)-、或(R7)(R8)NC(O)(C1-C4-亚烷基)-；和
R7与R8独立地为H、C1-C9-烷基、或被一个-NH2和-N(C1-烷基)2取 代基取代的C2-C4-烷基；和
具有分子式(I)-a的ETA受体拮抗剂，它具有分子式(I)-b化合物 所示的相对或绝对立体化学，或其治疗可接受的盐、前药或前药的盐， 其中：R1是2，2-二甲基戊基；R2是1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基；和 R3是((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基、((N-丁基-N-(4-(二甲基氨基)丁 基)氨基)羰基)甲基或2-(N-((戊基)磺酰基)-N-丙基氨基)乙基；
具有分子式(I)-a的ETA受体拮抗剂，它具有分子式(I)-b化合物 所示的相对或绝对立体化学，或其治疗可接受的盐、前药或前药的盐， 其中：R1是3-氟-4-甲氧基苯基；R2是1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基； 和R3是((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基、((N-丁基-N-(4-(二甲基氨基) 丁基)氨基)羰基)甲基或2-(N-((戊基)磺酰基)-N-丙基氨基)乙基；
具有分子式(I)-a的ETA受体拮抗剂，它具有分子式(I)-b化合物 所示的相对或绝对立体化学，或其治疗可接受的盐、前药或前药的盐， 其中：R1是4-甲氧基苯基；R2是1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基；和R3 是((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基、((N-丁基-N-(4-(二甲基氨基)丁基) 氨基)羰基)甲基或2-(N-((戊基)磺酰基)-N-丙基氨基)乙基；
具有分子式(I)-a的ETA受体拮抗剂，它具有分子式(I)-b化合物 所示的相对或绝对立体化学，或治疗可接受的盐、前药或其前药的盐， 其中：R1是2，2-二甲基戊基；R2是7-甲氧基-1，3-苯并二氧杂环戊烯 -5-基；和R3是((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基、((N-丁基-N-(4-(二甲 基氨基)丁基)氨基)羰基)甲基或2-(N-((戊基)磺酰基)-N-丙基氨基) 乙基；
具有分子式(I)-a的ETA受体拮抗剂，它具有分子式(I)-b化合物 所示的相对或绝对立体化学，或治疗可接受的盐、前药或其前药的盐， 其中：R1是3-氟-4-甲氧基苯基；R2是7-甲氧基-1，3-苯并二氧杂环戊 烯-5-基；和R3是((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基、((N-丁基-N-(4-(二 甲基氨基)丁基)氨基)羰基)甲基或2-(N-((戊基)磺酰基)-N-丙基氨 基)乙基；和    
具有分子式(I)-a的ETA受体拮抗剂，它具有分子式(I)-b化合物 所示的相对或绝对立体化学，或其治疗可接受的盐、前药或前药的盐， 其中：R1是4-甲氧基苯基；R2是7-甲氧基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基；和R3是((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基、((N-丁基-N-(4-(二甲基 氨基)丁基)氨基)羰基)甲基或2-(N-((戊基)磺酰基)-N-丙基氨基)乙 基；和
下述化合物，或其治疗可接受的盐、前药或其前药的盐，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N-丙基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(氨基羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N-丙烯基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N-丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N-甲基-N-丙基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N-2-甲基丙基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，4-苯并二氧杂环己烯-6- 基)-1-(((N-丙基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，4-苯并二氧杂环己烯-6- 基)-1-(((N-甲基-N-丙基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N-丁基-N-甲基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N，N-双(3-甲基丁基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N，N-二戊基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N-甲基-N-戊基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N，N-二异丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N-己基-N-甲基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N，N-二乙基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N，N-二丙基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N-异丁基-N-甲基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(2-(N-((异丙基)磺酰基)氨基)乙基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N-丁基-N-乙基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N-(2，2-二甲基丙基)-N-甲基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3- 甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(2-(N-((丁基)磺酰基)-N-甲基氨基)乙基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(2-(N-甲基-N-((丙基)磺酰基)氨基)乙基)吡咯烷-3-甲酸，
(2R，3R，4R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((1R)-1-(N，N-二丙基氨基)羰基)丁-1-基)吡咯烷-3-甲酸，
(2S，3S，4S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((1R)-1-(N，N-二丙基氨基)羰基)丁-1-基)吡咯烷-3-甲酸，
(2S，3S，4S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((1S)-1-(N，N-二丙基氨基)羰基)丁-1-基)吡咯烷-3-甲酸，
(2R，3R，4R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((1 S)-1-(N，N-二丙基氨基)羰基)丁-1-基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N-丁基-N-丙基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(2-(N，N-二丁基氨基)羰基)乙基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((R，S)-2-(N，N-二丁基氨基)羰基)乙基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-戊基-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N，N- 二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-戊基-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N- 丙基-N-((丙基)磺酰基)氨基)乙基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-丙基-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1- (((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
(2R，3R，4S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(2-(N-丁基-N-((丙基)磺酰基)氨基)乙基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(2-(N-丙基-N-((丙基)磺酰基)氨基)乙基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(2-(N-丁基-N-((丁基)磺酰基)氨基)乙基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-羟基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)- 1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(2-(N-(2-甲基丙基)-N-((丙基)磺酰基)氨基)乙基)吡咯烷- 3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(2-(N-((乙基)磺酰基)-N-丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(2-(N-((丁基)磺酰基)-N-丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(异丙基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1- (((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(2-(N-((戊基)磺酰基)-N-丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(2-((N-(2-甲基丙基)磺酰基)-N-丙基氨基)乙基)吡咯烷-3- 甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(2-(N-((庚基)磺酰基)-N-丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(2-(N-((己基)磺酰基)-N-丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(2-(N-((戊基)磺酰基)-N-乙基氨基)乙基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯 -5-基)-1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-丙基-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N- ((戊基)磺酰基)-N-丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯 -5-基)-1-(2-(N-((戊基)磺酰基)-N-丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-甲 酸，
反式，反式-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯 -5-基)-1-(2-(N-((丁基)磺酰基)-N-丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-甲 酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(3-(N-((戊基)磺酰基)-N-丙基氨基)丙基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-丁基-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1- (((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(2-甲基丁基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)- 1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(3-甲基丁基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)- 1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯 -5-基)-1-(2-(N-((己基)磺酰基)-N-丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-甲 酸，
反式，反式-2-己基-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1- (((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并二 氧杂环戊烯-5-基)-1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲 酸，
反式，反式-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并二 氧杂环戊烯-5-基)-1-(((N-丁基-N-丙基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3- 甲酸，
反式，反式-2-庚基-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1- (((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯 -5-基)-1-(2-(N-((3-甲基丁基)磺酰基)-N-丙基氨基)乙基)吡咯烷- 3-甲酸，
反式，反式-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并二 氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-((戊基)磺酰基)-N-丙基氨基)乙基)吡 咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯 -5-基)-1-(2-(N-(2-甲基丙基)-N-((戊基)磺酰基)氨基)乙基)吡咯 烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-((N-(壬-5-基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯 -5-基)-1-(2-(N-(2-甲基丙基)磺酰基)-N-丙基氨基)乙基)吡咯烷- 3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N，N-二己基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N-丁基-N-(庚-4-基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(2-丙基戊基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)- 1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(3-甲基戊基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)- 1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(2-乙基丁基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)- 1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯 -5-基)-1-(2-(N-((丁基)磺酰基)-N-(2-甲基丙基)氨基)乙基)吡咯 烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(3-甲基-(E)-戊-3-烯-1-基)-4-(1，3-苯并二氧杂 环戊烯-5-基)-1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(2-甲基戊基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)- 1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(2，2-二甲基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(2，2，4-三甲基-3-(E)-戊-3-烯基)-4-(1，3-苯并 二氧杂环戊烯-5-基)-1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3- 甲酸，
反式，反式-2-(2，2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并二氧杂 环戊烯-5-基)-1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(2，2-二甲基-(E)-戊-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1，3- 苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷 -3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N-(4-氨基丁基)-N-丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲 酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N-丁基-N-(4-(二甲基氨基)丁基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷 -3-甲酸，
(2R，3R，4S)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊 烯-5-基)-1-(2-(N-((戊基)磺酰基)-N-丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-甲 酸，
(2S，3R，4S)-2-(2，2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并二氧 杂环戊烯-5-基)-1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲 酸，
(2S，3R，4S)-2-(2，2-二甲基戊基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯- 5-基)-1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
(2S，3R，4S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N-丁基-N-(4-(二甲基氨基)丁基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷 -3-甲酸，
(2S，3R，4S)-2-(2，2-二甲基-(E)-戊-3-烯基)-4-(1，3-苯并二氧 杂环戊烯-5-基)-1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲 酸，和
(2S，3R，4S)-2-(2，2-二甲基-(E)-戊-3-烯基)-4-(7-甲氧基- 1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡 咯烷-3-甲酸；
优选的化合物是：
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯 -5-基)-1-(2-(N-((戊基)磺酰基)-N-丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-甲 酸，
反式，反式-2-(2，2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并二氧杂 环戊烯-5-基)-1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(2，2-二甲基戊基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
反式，反式-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N-丁基-N-(4-(二甲基氨基)丁基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷 -3-甲酸，和
反式，反式-2-(2，2-二甲基-(E)-戊-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1，3- 苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷 -3-甲酸；
更优选的化合物包括：
(2S，3R，4S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
(2R，3R，4S)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊 烯-5-基)-1-(2-(N-((戊基)磺酰基)-N-丙基氨基)乙基)吡咯烷-3-甲 酸，
(2S，3R，4S)-2-(2，2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1，3-苯并二氧 杂环戊烯-5-基)-1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲 酸，
(2S，3R，4S)-2-(2，2-二甲基戊基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯- 5-基)-1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，
(2S，3R，4S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1-(((N-丁基-N-(4-(二甲基氨基)丁基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷 -3-甲酸，
(2S，3R，4S)-2-(2，2-二甲基-(E)-戊-3-烯基)-4-(1，3-苯并二氧 杂环戊烯-5-基)-1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲 酸；和
(2S，3R，4S)-2-(2，2-二甲基-(E)-戊-3-烯基)-4-(7-甲氧基- 1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡 咯烷-3-甲酸；和
最优选(2R，3R，4S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1，3-苯并二氧杂环戊 烯-5-基)-1-(((N，N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-甲酸，它也被 称为atrasentan。
本发明的ET受体拮抗剂包括R或S构型的不对称取代的碳原子， 其中根据IUPAC 1974的E部分的推荐规则，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.(1976)45，13-10定义术语“R” 和“S”。具有等量R和S构型的不对称取代碳原子的ET受体拮抗剂 在那些碳原子处是外消旋的。一种构型相对于另一种构型过量的原子 指定为具有较高量的构型，其中优选过量约85-9O％，更优选过量约 95-99％，和仍更优选过量大于约99％。因此，意味着本发明包括ET 受体拮抗剂的外消旋混合物，相对和绝对立体异构体，和相对和绝对 立体异构体的混合物。
本文所使用的术语“相对立体化学”是指相对于它们各自相邻的 固定的羧基部分的方向，变量R1和R2部分的方向。在优选的实施方案 中，R1和R2处于羧基部分的相反方向，并且形成分子式(I)-b化合物 所示的“反式，反式-”立体化学。
本文所使用的术语“绝对立体化学”是指与其它取代基的方向无 关，各固定和可变部分的固定方向。
具有分子式(I)-a和分子式(I)-b的化合物也可含有以Z或E构型 的碳-碳双键，其中术语“Z”代表四个取代基中的较大两个在碳-碳双 键的同侧上，和术语“E”代表四个取代基中的较大两个在碳-碳双键 的异侧上。具有分子式(I)-a和分子式(I)-b的化合物也可以以Z和E 构型的平衡混合物形式存在。
含有羟基、氨基或羧酸、具有分子式(I)-a和分子式(I)-b的化合 物可具有连接到其上的药物-前体形成部分。在体内通过新陈代谢过程 除去前药形成部分，并释放出具有游离羟基、氨基或羧酸的化合物。 前药用于调节化合物的药物动力学性能或它们的代谢产物，如溶解度 和/或疏水性，在胃肠道内的吸收、生物利用度、组织渗透和清除速率。 该化合物的前药的实例包括其中化合物的羧基部分具有连接到其上的 甲基、乙基、异丙基或叔丁基部分的化合物。
可通过合成方法或新陈代谢方法制备具有分子式(I)-a和分子式 (I)-b的化合物。新陈代谢方法包括在体外或体内发生的那些方法。化 合物的代谢产物的实例是其中R1是4-甲氧基苯基；R2是1，3-苯并二氧 杂环戊烯-5-基，和R3是((N-丁基氨基)羰基)甲基的化合物。
具有分子式(I)-a和分子式(I)-b的化合物可以以酸加成盐、碱加 成盐或两性离子的形式存在。化合物的盐在它们的分离过程中或在它 们的纯化之后制备。化合物的酸加成盐是衍生于该化合物与酸反应的 那些。例如该化合物的下述盐及其前药认为在本发明的范围内：乙酸 盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺 酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘 油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、盐酸盐、 氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、2，4，6-三甲基苯磺酸盐、 甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苦味 酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、三氯乙酸盐、三氟 乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、乳糖酸盐和 十一酸盐。由于该化合物含有羧酸，所以可通过与碱，例如与阳离子 如锂、钠、钾、钙和镁的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，由该化 合物制备碱加成盐。化合物的优选盐是盐酸盐。
可在有或无赋形剂和有或无另一化学治疗剂存在下，施用具有分 子式(I)-a和分子式(I)-b的化合物。赋形剂包括胶囊材料或配方添加 剂如吸收促进剂、抗氧剂、粘合剂、缓冲剂、涂布剂、着色剂、稀释 剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填料、调味剂、湿润剂、润滑剂、香 料、防腐剂、推进剂、释放剂、灭菌剂、增甜剂、增溶剂、湿润剂及 其混合物。以固体剂型存在的用于口服施用化合物的赋形剂包括琼 脂、藻酸、可可油、明胶、等渗压盐水、麦芽、粉化黄芪胶、林格溶 液、滑石、水、氢氧化铝、氢氧化镁、磷酸的钠和钾盐、纤维素、乙 酸纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、月桂酸乙酯、油酸乙酯、 硬脂酸镁、硫酸月桂酯钠、蓖麻油、玉米油、棉籽油、胚芽油、落花 生油、橄榄油、花生油、红花油、芝麻油、豆油、苯甲醇、苯甲酸苄 酯、1，3-丁二醇、乙醇、乙酸乙酯、碳酸乙酯、甘油、异丙醇、丙二 醇、四氢糠醇、玉米淀粉、土豆淀粉、乳糖、葡萄糖、蔗糖及其混合 物。以液体剂型存在的用于眼用和口服施用化合物的赋形剂包括水、 乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、 1，3-丁二醇、棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油、 芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混 合物。用于渗透施用化合物的赋形剂包括水、乙醇、异丙醇、氯氟烃 及其混合物。用于非肠道施用化合物的赋形剂包括水、1，3-丁二醇、 林格溶液、U.S.P.或等渗压氯化钠溶液、油酸、蓖麻油、玉米油、棉 籽油、胚芽油、落花生油、橄榄油、花生油、红花油、芝麻油、豆油、 脂质体及其混合物。用于直肠施用化合物的赋形剂包括可可油、聚乙 二醇、蜡及其混合物。
可以以唯一的活性剂形式施用具有分子式(I)-a和分子式(I)-b 的化合物，或它们也可与一种或多种抗癌药物或方法一同-治疗地使 用，这些抗癌药物或方法包括激素药物如亮丙瑞林(Lupron)、促性腺 激素释放因子拮抗剂如戈舍瑞林(Zoladex)和abarelix； bicalutamide；尼鲁米特；氟他氨；维生素D；维生素D类似物；雌 激素和雌激素类似物如己烯雌酚；泼尼松；氢化可的松；酮康唑；醋 酸环丙孕酮；黄体酮；5-α还原酶抑制剂如非那司提；骨-亲和的放射 性核素如钐(Quadramet)、锶(Metastron)和186铼；外部电子束辐射 如三维保角(Conformal)辐射；近距离放射疗法(在前列腺内放射性 种子的植入)；单克隆抗体如trastuzumab(Herceptin)；抗血管生 成药物如血小板反应素肽或kringle 5；金属蛋白酶抑制剂；法呢基 转移酶抑制剂；番茄红素；尿激酶；纤溶酶原激活剂抑制剂；纤溶酶 原激活剂受体阻滞剂；细胞凋亡诱导剂；选择性和非-选择性的α-阻滞 剂；铂试剂如顺-铂和碳-铂；紫杉碱(taxane)类药物如多西紫杉醇 (docetaxil)和紫杉醇；雌莫斯汀；gemcytabine；阿德里亚霉素； 阿霉素；柔红霉素；米托蒽醌；长春碱；长春新碱；capecitabine； irinotecan；topotecan；5-氟尿嘧啶；干扰素；环磷酰胺；氨甲蝶 呤；细胞因子如IL-2；PPAR激动剂如噻唑烷二酮；视黄醛-型试剂； 5-脂肪氧酶抑制剂如zyflo(Zilueton)；COX-2抑制剂；基因-治疗 基疗法(包括有义(sense)多聚核苷酸和反义多聚核苷酸)；胆固醇降 低药物如洛伐他汀、普伐他汀、和新伐他汀；二膦酸盐如羟乙二磷酸 盐、伊拜膦酸盐、帕米膦酸盐和利塞膦酸盐；osteoprotegrin；抗体(单 克隆和多克隆抗体二者)；抗体-偶合的放射性核苷酸；抗体-偶合的细 胞毒素剂；抗体-偶合的放射性核苷酸；病毒-载体的传递试剂；定向 蛋白质、碳水化合物或核酸靶的疫苗；氨鲁米特；和苏拉明。
可以以含有两种药物和所有药物的剂型形式独立或单一地施用这 些混合物。当以联合形式施用时，可将药物配制成独立的组合物，同 时或不同时给药，或可以以单一的组合物形式给予治疗剂。
可以肠胃外(皮下、静脉内、肌内和胸骨内)、口服、渗透、眼内、 直肠、局部和经皮施用具有分子式(I)-a和分子式(I)-b的化合物。以 固体剂型口服施用的化合物可以以胶囊、糖衣丸、颗粒、药丸、粉剂 和片剂形式施用。以液体剂型眼内和口服施用的化合物可以以酏剂、 乳液、微乳液、溶液、悬浮液和糖浆形式施用。渗透和局部施用的化 合物可以以乳膏、凝胶、吸入剂、洗剂、药膏、糊剂、粉剂、溶液和 喷雾剂形式施用。肠胃外施用的化合物可以以含水或油质溶液或含水 或油质悬浮液的形式施用，其中后者含有化合物的晶体、无定形或其 它不溶形式。直肠施用的化合物可以以乳膏、凝胶、洗剂、药膏和糊 剂的形式施用。施用化合物的优选方式是口服。
具有分子式(I)-a和分子式(I)-b的化合物的制备和它们对ET受 体的结合亲和力在共同-拥有的美国专利5731434、5622971和 5767144和共同拥有的公开PCT申请WO96/06095(1996年2月29日公 开)；WO97/30045(1997年8月21日公开)和WO99/06397(1999年2 月11日公开)中被公开。
与健康相关的质量-调节时间对疾病进展的测定
用于本发明与健康相关的疾病的QATTP模型以在完全健康下所度 过的同样优选量的时间形式来表达疾病没有发展的时间。这可通过利 用患者-报告的与健康相关的QoL(这通过观察的持续时间或疾病没有 发展的时间间隔来测量)，以权重(weight)疾病没有发展的时间来实 现。采用下述得到批准的文件：the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire(欧洲癌症研究和治疗组织的生活质量调查表)(EORTC QLQ-30)和the Functional Assessment of Cancer Therapy(癌症 治疗的功能评估)(FACT-G)和它的对前列腺癌特异的模型(FACT-P)， 从患有激素不应的前列腺癌(HRPCa)的随机患者中收集这些数据。
患者接受采用10mg(N＝89)或2.5mg(N＝95)astrasentan或安慰剂 (N＝104)的治疗，直到感受到疾病进展的临床现象的征兆如新的骨头或 内脏疼痛减轻的麻醉治疗、新的骨头疼痛减轻的辐射治疗或需要干预 或用化学治疗的新肿瘤生长症状。
采用EORTC QLQ-30和FACT-G和FACT-P，收集患者-报告的与健 康相关的QoL，在开始、在6周的时间间隔处和在各患者的最后一次看 病时施用这两种物质。相对于安慰剂组报道了10mg和2.5mg治疗组的 结果。
使用来自EORTC QLQ-30和FACT二者的患者转变范畴得分和总得 分，以权重时间对疾病进展结果数据。转变范畴得分的范围介于0至 1，所以所报告的与健康相关的疾病的QATTP结果永远不会大于实际的 时间对疾病进展结果。将转化范畴得分转化成权重调节所使用的方法 如表1所示。
表1
将与健康相关的生活质量文件范畴的得分转化成加权调节 文件和范畴名称 范畴得 分范围 相对于单位标度的转化 方法 EORTC身体功能、情绪功能、角 色功能、社会功能、认知功能和 综合得分a 0-100 范畴得分/100 EORTC疼痛、疲劳、恶心和呕 吐、食欲的丧失、呼吸困难、睡 眠失调、腹泻、便秘b 0-100 1-(范畴得分/100) FACT身体、社会/家庭。功能良 好a 0-28 范畴得分-最低范畴得 分 范畴得分范围 FACT功能良好a 0-20 范畴得分-最低范畴得 分 范畴得分范围 FACT-Ga 0-112 范畴得分-最低范畴得 分 范畴得分范围 FACT-Pa 0-48 范畴得分-最低范畴得 分 范畴得分范围 FACT-总和a 0-160 范畴得分-最低范畴得 分 范畴得分范围
a较高得分意味着较好的与健康相关的QoL。较高的转化得分意味 着改进的与健康相关的QoL。
b较高得分意味着较差的与健康相关的QoL。较高的转化得分意味 着改进的症状。
14种EORTC范畴的可能得分各自介于1至100。对于6种范畴(身 体、情绪、角色和认知功能以及综合得分)来说，较高得分意味着较好 的与健康相关的QoL。通过用患者报告的得分除以100，将这6个分数 转化成加权值。
对于其余8种EORTC范畴，较高得分表示较差的症状(较差的与健 康相关的QoL)。这些范畴是疼痛、疲劳、恶心和呕吐、食欲的丧失、 呼吸困难、睡眠失调、腹泻和便秘。通过用这些分数除以100并用1 减去所得结果，提供应答的一致方向，从而将这8个分数转化成加权 调节。使用在SF-36 Health Survey Manual and Interpretation Guide中建议的线性仿射转化法，将FACT范畴转化成加权值。
计算各患者与健康相关的疾病的QATTP，将它乘以该患者感受到的 所述与健康相关的QoL的持续时间，作为与健康相关的QoL的加权值 之和。
若患者在两次与健康相关的QoL的评估之间感受到临床现象，则 就在该现象之前与健康相关的QoL范畴得分的设定向前推进到临床现 象出现的时刻。然后使用Kalpan-Meier产物极限方法(productlimit methodology)，估计与健康相关的疾病的QATTP的结果的平均值和中 值(Journal of the American Statistical Association， vol.53，1958，457-481页)。在Kalpan-Meier生存曲线下的面积传达 了所估计的平均与健康相关的疾病的QATTP。可将这一分析应用到特意 治疗(intent-to-treat)和根据协议的组(per protocol population) 这二者的数据上。在atrasentan与安慰剂之间的所有与健康相关的疾 病比较的QATTP基于在α为0.05下具有统计有效的对数-秩(log- rank)试验。
表2(特意治疗)和表3(根据协议的组)报道了Kalpan-Meier产物 极限生存方法分析的结果。由治疗组示出了与健康相关的疾病的QATTP 的平均值和中值。也报道了比较治疗组之间差别的对数-秩试验。
若在某些条件下如在受实验者犹豫进入研究和/或不完全跟踪下 获得研究数据时，Kalpan-Meier产物极限方法可能提供有偏差的结果 (Biometrics，1989；5：781-795)。因此，实施二次分析，以验证由 Kalpan-Meier方法衍生的结论对跟踪持续时间长度来说是否足够。假 定跟踪所有患者1年。在1年的观察之前中断研究的患者对它们的所 有与健康相关的QoL范畴的最后观察持续到这一年的最后。类似地， 没有完成1年观察的患者持续1年观察它们的与健康相关的QoL数据。 若患者在1年的时间段以内感受到临床现象，则不持续进行最后的观 察。通过将与健康相关的QoL范畴得分乘以各得分持续的时间，来计 算各范畴在曲线(AUC)下的面积值。最后，在各治疗组内 (atrasentan(10mg)、atrasentan(2.5mg)和安慰剂)合计所有受实验 者的AUC值。使用t-试验，比较治疗组之间各范畴所合计的AUC值的 差别。
                                         表2    
                     质量-调节时间对疾病的进展(特意治疗的数据) 调节时间对疾病发展 所使用的QoL范畴得分                          疾病的QATTP                P-值            与健康相关的            疾病的QATTP的            对数秩比较a            中值(天)          平均值(天)   At.   (10   mg)   At.   (2.5   mg)   Pl.   At.   (10   mg)   At.   (2.5   mg)   Pl.   10mg   vs.2.5   mg   10mg   vs.Pl.a   2.5mg   vs.Pl.a EORTC身体功能   119   118   137   164   172   86   0.796   0.091   0.118 EORTC情绪功能   125   133   147   167   177   115   0.770   0.239   0.225 EORTC角色功能   123   128   145   180   176   106   0.863   0.160   0.205 EORTC社会功能   135   142   151   190   184   112   0.722   0.106   0.209 EORTC认识功能   138   151   151   163   180   106   0.920   0.214   0.246 EORTC疼痛   127   133   139   172   179   106   0.753   0.119   0.170 EORTC疲劳   104   109   134   153   165   97   0.847   0.169   0.222 EORTC恶心和呕吐   156   162   169   201   195   129   0.655   0.165   0.323 EORTC食欲的丧失   146   151   161   175   186   118   0.616   0.157   0.309 EORTC呼吸困难   123   141   153   177   173   101   0.628   0.200   0.425 EORTC睡眠失调   123   127   143   158   172   102   0.933   0.253   0.249 EORTC腹泻   176   178   169   185   198   129   0.733   0.201   0.270 EORTC便泌   132   142   153   189   180   127   0.841   0.214   0.297 EORTC综合得分   103   104   119   141   159   93   0.928   0.245   0.242 FACT身体良好   127   135   151   184   181   117   0.736   0.176   0.283 FACT情绪良好   127   133   146   163   180   112   0.888   0.251   0.260 FACT社会家庭良好   121   126   141   147   160   104   0.771   0.277   0.380 FACT功能良好   98   111   134   140   161   98   0.943   0.382   0.318 FACT-G   123   129   143   160   172   112   0.835   0.208   0.290 FACT-P   107   115   122   135   152   87   0.770   0.202   0.273 FACT总计   117   125   137   152   166   105   0.796   0.191   0.279
aP-值来自与健康相关的疾病的QATTP曲线下Kalpan-Meier对数 秩试验之差。
At.是atrasentan。
Pl.是安慰剂。        
                                      表3
                   质量-调节时间对疾病的进展(根据协议的数据) 调节时间对疾病发展 所使用的QoL范畴得分                          疾病的QATTP                 P-值              与健康相关的              疾病的QATTP的              对数秩比较a           中值(天)         平均值(天)   At.   (10   mg)   At.   (2.5   mg)   Pl.   At.   (10   mg)   At.   (2.5   mg)   Pl.   10mg     vs.2.5   mga   10mg     vs.Pl.a   2.5mg     vs.Pl.a EORTC身体功能   127   124   85   168   181   128   0.932   0.019*   0.014* EORTC情绪功能   134   143   110   169   186   135   0.856   0.038*   0.021* EORTC角色功能   128   142   100   187   185   134   0.944   0.030*   0.024* EORTC社会功能   141   156   106   196   192   140   0.811   0.017*   0.025* EORTC认识功能   144   156   106   159   190   142   0.944   0.040*   0.031* EoRTC疼痛   137   142   104   178   188   130   0.864   0.021*   0.021* EORTC疲劳   111   127   97   158   174   125   0.980   0.042*   0.032* EORTC恶心和呕吐   168   178   127   207   206   158   0.792   0.029*   0.042* EORTC食欲的丧失   146   162   118   179   196   150   0.731   0.027*   0.040* EORTC呼吸困难   132   142   98   182   180   145   0.738   0.060   0.119 EORTC睡眠失调   127   137   101   162   179   131   0.960   0.043*   0.030* EORTC腹泻   184   184   127   188   209   159   0.892   0.037*   0.029* EORTC便泌   141   151   120   198   190   145   0.935   0.049*   0.047* EORTC综合得分   106   124   90   145   167   113   0.975   0.057   0.038* FACT身体良好   130   148   112   190   191   142   0.835   0.036*   0.039* FACT情绪良好   131   147   107   168   188   137   0.995   0.053   0.035* FACT社会家庭良好   126   143   102   151   169   131   0.912   0.059   0.049* FACT功能良好   113   111   96   144   168   126   0.960   0.119   0.056 FACT-G   130   143   105   165   180   135   0.957   0.047*   0.040* FACT-P   111   117   81   139   160   115   0.909   0.038*   0.035* FACT总计   127   135   102   157   174   129   922   0.040*   0.035*
aP-值来自与健康相关的疾病的QATTP曲线下Kalpan-Meier对数 秩试验之差。
*在p＜0.05时是显著的。
At.是atrasentan。
Pl.是安慰剂。
表2的数据表明在10mg atrasentan的治疗组中，对于除了呼吸 困难、综合得分、情绪良好和社会良好之外的所有与健康相关的QoL 范畴来说，具有显著更长(p＜0.05)的平均与健康相关的疾病的 QATTP。在呼吸困难、综合得分、情绪良好和社会良好范畴中，趋势有 利于10mg atrasentan的治疗组(p＜0.10)。2.5mg atrasentan的治 疗组也得到较长的平均与健康相关的疾病的QATTP。对数秩试验表明除 了呼吸困难和功能良好之外的所有与健康相关的QoL范畴来说，这些 结果在统计学上是显著的；和对于任何与健康相关的QoL范畴来说， 在atrasentan的治疗组之间没有统计学上的差别。
表3的数据表明在10mg和2.5mg atrasentan的治疗组二者中， 在平均与健康相关的疾病的QATTP上的延迟与改进。
AUC分析结果同表2和3中与健康相关的QATTP分析是一致的。 对于特意治疗组(表2)来说，atrasentan治疗和安慰剂组没有显示出 统计学上的差别。根据协议组的AUC分析表明当与安慰剂相比时，在 每一个与健康相关的QoL范畴得分方面趋势强烈地有利于atrasentan 的治疗组。10mg和2.5mg的治疗组的应答是统计学上不可区分的。
对于身体功能、社会功能和疼痛来说，与健康相关的QoL范畴得 分的AUC分析对atrasentan来说显著更长(p＜0.05)。类似地，2.5mg atrasentan的组除了呼吸困难、社会/家庭、功能良好和FACT-P范畴 得分之外，显示出显著改进的AUC结果。
也论述了10mg和2.5mg atrasentan治疗对患者所感觉的与健康 相关的QoL的影响。因下面两点原因，患者报告的与健康相关的QoL 数据具有有效性：患者直接陈述健康的感觉，和多维与健康相关的QoL 文件提供患者健康状态更完备和平衡的评估。已发现，在根据协议的 组中，在与健康相关的QoL调节之后，10mg和2.5mg二者的atrasentan 治疗比安慰剂提供更长与健康相关的QATTP。在与健康相关的QATTP 中的这些结果比宽范围的与健康相关的QoL加权更有说服力，和使用 EORTC和FACT作为两种与健康相关的QoL文件可一致地观察到在与健 康相关的QATTP中的这些结果。对于特意治疗组来说，治疗组在QATTP 上没有统计学上的显著差别。这一发现与事实一致，所述事实是对于 特意治疗组来说，在时间对疾病或PSA发展上，在治疗组中观察到没 有统计学上的显著差别。
额外的AUC分析表明在调节因不同的跟踪时间和受实验者犹豫参 与所诱发的可能偏差之后，证实了Kalplan-Meier方法所得到的结 果。
因此，通过施用ET拮抗剂，优选ETA拮抗剂如atrasentan可有 利地调节前列腺癌患者与健康相关的QoL和与健康相关的QATTP二 者。