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人尿激肽原酶的新用途及含有人尿激肽原酶的药物组合物

阅读：224发布：2021-06-13

专利汇可以提供人尿激肽原酶的新用途及含有人尿激肽原酶的药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明属于医药领域，具体涉及人尿激肽原酶的新用途及含有人尿激肽原酶的药物组合物。本发明提供的人尿激肽原酶在制备治疗老年痴呆症药物中的用途。本发明还提供了治疗老年痴呆症的药物组合物，该药物组合物包括人尿激肽原酶和银杏内酯，还包括己酮可可碱，所述药物组合物可以显著恢复老年痴呆症患者的记忆力能力和提高老年痴呆症患者的认知能力，延缓老年痴呆症的发病进程，大大改善老年痴呆症患者的生活质量，提高老年痴呆症患者治疗的顺应性，提高治疗效果，为老年痴呆症患者提供一种有效的治疗药物，大大的减轻老年痴呆症患者的痛苦。，下面是人尿激肽原酶的新用途及含有人尿激肽原酶的药物组合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.人尿激肽原酶在制备治疗老年痴呆症药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述人尿激肽原酶为注射剂，所述注射剂还含有甘露醇、氯化钠、葡萄糖或聚乙二醇。
3.一种治疗老年痴呆症的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括人尿激肽原酶和银杏内酯。
4.如权利要求3所述的治疗老年痴呆症的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中人尿激肽原酶与银杏内酯的质量比为1:0.1-1。
5.如权利要求4所述的治疗老年痴呆症的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中人尿激肽原酶与银杏内酯的质量比为1:0.4。
6.如权利要求3所述的治疗老年痴呆症的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括己酮可可碱。
7.如权利要求6所述的治疗老年痴呆症的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中人尿激肽原酶与己酮可可碱的重量比为1:0.05-0.4。
8.如权利要求7所述的治疗老年痴呆症的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中人尿激肽原酶与己酮可可碱的重量比为1:0.25。
9.如权利要求3-8任一所述的治疗老年痴呆症的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为注射剂，所述注射剂还含有甘露醇、氯化钠、葡萄糖或聚乙二醇。

说明书全文

人尿激肽原酶的新用途及含有人尿激肽原酶的药物组合物

技术领域

[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及人尿激肽原酶的新用途及含有人尿激肽原酶的药物组合物。

背景技术

[0002] 人尿激肽原酶 (Human Urinary Kallidinogenase)是从人尿液中提取的一种由238个氨基酸组成的丝氨酸蛋白酶，其在体内的主要作用是将激肽原水解为激肽，从而行使一系列生理功能，具有扩张毛细血管、松弛血管平滑肌、改善微循环、增加血流量、抗凝、溶血栓、降低血液粘度和降血压等效果，是一种具有较高药用价值的蛋白酶。

[0003] 近年来，随着人们对人尿激肽原酶的深入研究，发现了人尿激肽原酶越来越多的新用途。例如，中国专利101134106B公开了一种用于治疗脑梗塞的含有人尿激肽原酶的药物组合物，中国专利CN101879308B公开了人尿激肽原酶在制备治疗肾衰药物中的应用等等。因此，人尿激肽原酶具有广阔的医药前景。

[0004] 老年痴呆症，是一种中枢神经系统的退行性疾病。其临床表现为认知和记忆能力的不断恶化，日常生活能力进行性减退以及出现各种精神分裂症状和行为障碍。老年痴呆症已经严重的威胁到老年人的生命，给家庭和社会带来了沉重的负担。因而，研究和开发出一种可以有效的治疗老年痴呆症的药物具有十分重要的社会意义和临床意义。

[0005] 目前，治疗老年痴呆症药物的研发引起世界各国医药界的高度重视，随着科学家们对老年神经生理、生化、药理方面的深入研究，相关治疗老年痴呆症的药物开发研究也取得了较大的进步。现在，治疗老年痴呆症的药物主要有胆碱酯酶抑制药、脑血管扩张药、钙拮抗药、防止Aβ沉积药、抑制β、γ分泌酶药和抗炎药以及具有潜在抗老年痴呆作用的天然成分。虽然上述药物在临床应用上已经显示出一定的疗效，但在长期使用过程中存在严重的不可避免的副作用，而且治疗效果不显著。因此，寻找一种治疗老年痴呆症效果显著、副作用小的药物是目前亟需解决的难题。

[0006] 银杏内酯是从银杏植物中提取的天然产物，是一类特异性血小板活化因子拮抗剂。银杏内酯对胆碱能损伤记忆功能具有恢复作用，同时可缓解和改善心肌缺血和有抗焦虑的作用。而且，银杏内酯在临床上还可以用于治疗血栓、急性胰腺炎和心血管疾病，同时还具有抗氧化，延缓衰老的作用，是一种药用价值很高的天然药物。

[0007] 己酮可可碱是甲基黄嘌呤的衍生物，是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，常用作扩张血管、抑制血小板聚集、改善血液流变学的作用用于外周血管、心脑血管疾病的治疗。胡锐等在《南方医科大学学报》发表了一篇题为“己酮可可碱促进学习记忆作用的实验研究”的论文，该论文表明己酮可可碱可以提高老年痴呆症大鼠的空间学习能力，是一种具有改善学习记忆能力的药物。

发明内容

[0008] 本发明提供了人尿激肽原酶的新用途及含有人尿激肽原酶的药物组合物，具体涉及到人尿激肽原酶在制备治疗老年痴呆症药物中的用途，同时还提供了含有人尿激肽原酶的药物组合物。

[0009] 本发明提供了人尿激肽原酶在制备治疗老年痴呆症药物中的用途。

[0010] 进一步地，所述人尿激肽原酶为注射剂，所述注射剂还含有甘露醇、氯化钠、葡萄糖或聚乙二醇。

[0011] 进一步地，本发明还提供了一种治疗老年痴呆症的药物组合物，所述药物组合物包括人尿激肽原酶和银杏内酯。

[0012] 进一步地，所述药物组合物中人尿激肽原酶与银杏内酯的质量比为1:0.1-1，所述人尿激肽原酶与银杏内酯的质量比优选为1:0.4。

[0013] 进一步地，所述药物组合物还包括己酮可可碱。

[0014] 进一步地，所述药物组合物中人尿激肽原酶与己酮可可碱的重量比为1:0.05-0.4，所述人尿激肽原酶与己酮可可碱的重量比优选为1:0.25。

[0015] 本发明提供的治疗老年痴呆症的药物组合物为注射剂，所述注射剂还含有甘露醇、氯化钠、葡萄糖或聚乙二醇。

[0016] 老年痴呆症，是一种中枢神经系统的退行性疾病。其临床表现为认知和记忆能力衰退。本发明选择APP/PS1双转基因小鼠为老年痴呆症的动物模型，以避暗试验行为学检测APP/PS1双转基因小鼠的避暗潜伏期时间作为测量APP/PS1双转基因小鼠的学习记忆力的指标。发明人经试验证明，人尿激肽原酶可以显著缩短APP/PS1双转基因小鼠的避暗潜伏期时间，提高APP/PS1双转基因小鼠的学习记忆力，对APP/PS1双转基因小鼠的老年痴呆症具有一定的治疗效果。

[0017] 银杏内酯是从银杏植物中提取的天然产物，是一类特异性血小板活化因子拮抗剂。银杏内酯可用于血瘀气滞引起的缺血性脑血管疾病，而己酮可可碱是一种具有改善学习记忆能力的药物。发明人经试验发现，人尿激肽原酶和银杏内酯的药物组合物可以显著缩短APP/PS1双转基因小鼠的避暗潜伏期时间，比人尿激肽原酶和银杏内酯单独用药的效果显著，说明人尿激肽原酶和银杏内酯在缩短APP/PS1双转基因小鼠的避暗潜伏期时间方面具有良好的协同作用。同时，尿激肽原酶、银杏内酯和己酮可可碱药物组合物可以极显著缩短APP/PS1双转基因小鼠的避暗潜伏期时间，其效果比人尿激肽原酶和银杏内酯的药物组合物的效果显著，说明尿激肽原酶、银杏内酯和己酮可可碱在缩短APP/PS1双转基因小鼠的避暗潜伏期时间方面具有显著的协同作用，可以显著提高APP/PS1双转基因小鼠的学习记忆能力，对老年痴呆症具有较好的治疗效果。

[0018] 另外，本发明以新物体识别试验检测APP/PS1双转基因小鼠的分辨指数作为测量APP/PS1双转基因小鼠的认知能力。发明人经试验发现，尿激肽原酶可以提高APP/PS1双转基因小鼠的分辨指数，提高APP/PS1双转基因小鼠的认知能力。人尿激肽原酶和银杏内酯的药物组合物与人尿激肽原酶和银杏内酯单独用药相比，该药物组合物可以显著的提高APP/PS1双转基因小鼠的分辨指数，说明人尿激肽原酶和银杏内酯在提高APP/PS1双转基因小鼠的分辨指数具有良好的协同作用。同时，尿激肽原酶、银杏内酯和己酮可可碱药物组合物可以极显著的提高APP/PS1双转基因小鼠的分辨指数，其效果比人尿激肽原酶和银杏内酯的药物组合物的效果显著，说明尿激肽原酶、银杏内酯和己酮可可碱在提高APP/PS1双转基因小鼠的分辨指数方面具有显著的治疗效果，对老年痴呆症具有较好的治疗效果。

[0019] 总之，与现有技术相比，本发明提供的技术方案具有以下优点：（1）本发明提供的人尿激肽原酶在制备治疗老年痴呆症药物中的用途，人尿激肽原酶可以延缓老年痴呆症的发病进程，为老年痴呆症患者提供了一种有效的治疗药物。

[0020] （2）本发明提供的治疗老年痴呆症的药物组合物，该药物组合物包括人尿激肽原酶和银杏内酯，所述药物组合物可以显著的恢复老年痴呆症患者的记忆能力，还可以有效的提高老年痴呆症患者的认知能力。

[0021] （3）本发明提供的治疗老年痴呆症的药物组合物，该药物组合物包括人尿激肽原酶和银杏内酯，还包括己酮可可碱，所述药物组合物在恢复老年痴呆症患者的记忆能力和提高老年痴呆症患者的认知能力方面效果比人尿激肽原酶和银杏内酯的药物组合物显著，可以大大改善老年痴呆症患者的生活质量，有效的减轻老年痴呆症患者的痛苦。具体实施方式：
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

[0022] 实施例1、人尿激肽原酶注射剂取过滤灭菌的人尿激肽原酶3毫克，加入适量注射用水溶解，调节pH至中性，加注射用水至 500毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装 1000个安瓿中，即得。

[0023] 实施例2、人尿激肽原酶和银杏内酯药物组合物的注射剂取过滤灭菌的人尿激肽原酶2毫克，加入适量注射用水溶解，再加入0.2毫克银杏内酯溶解，调节pH至中性，加注射用水至 500毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装 1000个安瓿中，即得。

[0024] 实施例3、人尿激肽原酶和银杏内酯药物组合物的注射剂取过滤灭菌的人尿激肽原酶3毫克，加入适量注射用水溶解，再加入1.2毫克银杏内酯溶解，调节pH至中性，加注射用水至 500毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装 1000个安瓿中，即得。

[0025] 实施例4、人尿激肽原酶和银杏内酯药物组合物的注射剂取过滤灭菌的人尿激肽原酶3.5毫克，加入适量注射用水溶解，再加入2.8毫克银杏内酯溶解，调节pH至中性，加注射用水至 500毫升，加聚乙二醇调节等渗，无菌过滤，分装
1000个安瓿中，即得。

[0026] 实施例5、人尿激肽原酶、银杏内酯和己酮可可碱药物组合物的注射剂取过滤灭菌的人尿激肽原酶3.5毫克，加入适量注射用水溶解，再加入1.4毫克银杏内酯和0.175毫克己酮可可碱溶解，调节 pH至中性，加注射用水至 500毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装 1000个安瓿中，即得。

[0027] 实施例6、人尿激肽原酶、银杏内酯和己酮可可碱药物组合物的注射剂取过滤灭菌的人尿激肽原酶3毫克，加入适量注射用水溶解，再加入1.2毫克银杏内酯和0.75毫克己酮可可碱溶解，调节 pH至中性，加注射用水至 500毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装 1000个安瓿中，即得。

[0028] 试验例一、人尿激肽原酶对APP/PS1双转基因小鼠的记忆能力的影响试验1、试验对象：选取70只APP/PS1双转基因小鼠，由南京医科大学实验动物中心提供。

[0029] 2、试验分组：取70只APP/PS1双转基因小鼠随机分成7组，每组10只，分别为模型组、人尿激肽原酶低剂量组、人尿激肽原酶高剂量组、银杏内酯组、己酮可可碱组、人尿激肽原酶+银杏内酯组、人尿激肽原酶+银杏内酯+己酮可可碱组。各组大鼠的给药方式为后尾静脉注射，每日一次，连续4周，各分组给药量如下：模型组：注射等体积的生理盐水；
人尿激肽原酶低剂量组：注射0.1mg/kg的人尿激肽原酶注射液；
人尿激肽原酶高剂量组：注射0.5mg/kg的人尿激肽原酶注射液；
银杏内酯组：注射0.2mg/kg的银杏内酯注射液；
己酮可可碱组：注射0.125mg/kg的己酮可可碱注射液；
人尿激肽原酶+银杏内酯组：注射人尿激肽原酶0.5mg/kg+银杏内酯0.2mg/kg；
人尿激肽原酶+银杏内酯+己酮可可碱组：注射人尿激肽原酶0.5mg/kg+银杏内酯
0.2mg/kg+己酮可可碱0.125mg/kg。

[0030] 3、试验方法：采用避暗自动测试仪进行检测，避暗自动测试仪的活动箱分明暗两室，两室之间有一洞口，箱底通以铜栅。正式试验前对各组APP/PS1双转基因小鼠进行训练，将APP/PS1双转基因小鼠头背着洞口放入明室，先适应环境2min，然后给暗室铜栅通36V电流，APP/PS1双转基因小鼠进入暗室后受到电击即逃到明室，铜栅持续通电5min，以此为训练过程。24h后进行APP/PS1双转基因小鼠的记忆测验，记录APP/PS1双转基因小鼠第一次进入暗室的时间(避暗潜伏期)，若APP/PS1双转基因小鼠5min内仍未进入暗室，其潜伏期计作300s。
4、试验结果
试验结果如表1所示。

[0031] 表1 各给药组对APP/PS1双转基因小鼠避暗潜伏期的影响（±SD）与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；★ ★★
与人尿激肽原酶高剂量组相比，p＜0.05， p＜0.01；
■ ■■
与人尿激肽原酶+银杏内酯组相比，p＜0.05， p＜0.01。

[0032] 由表1可以看出：（1）与模型组相比，人尿激肽原酶可以显著缩短APP/PS1双转基因小鼠的避暗潜伏期时间，尤其是人尿激肽原酶高剂量组对APP/PS1双转基因小鼠的避暗潜伏期时间缩短具有极显著的差异（p＜0.01）；
（2）与人尿激肽原酶高剂量组相比，人尿激肽原酶和银杏内酯的药物组合物可以显著的缩短APP/PS1双转基因小鼠的避暗潜伏期时间，说明人尿激肽原酶和银杏内酯在缩短的APP/PS1双转基因小鼠的避暗潜伏期时间方面具有良好的协同作用；
（3）与人尿激肽原酶+银杏内酯组相比，人尿激肽原酶、银杏内酯和己酮可可碱的药物组合物可以极显著的缩短APP/PS1双转基因小鼠的避暗潜伏期时间，说明人尿激肽原酶、银杏内酯和己酮可可碱在缩短APP/PS1双转基因小鼠的避暗潜伏期时间方面具有显著的协同作用，可以显著恢复APP/PS1双转基因小鼠的记忆能力。

[0033] 试验例二、人尿激肽原酶对APP/PS1双转基因小鼠的认知能力的影响试验1、试验对象：选取70只APP/PS1双转基因小鼠，由南京医科大学实验动物中心提供。

[0034] 2、试验分组：取70只APP/PS1双转基因小鼠随机分成7组，每组10只，分别为模型组、人尿激肽原酶低剂量组、人尿激肽原酶高剂量组、银杏内酯组、己酮可可碱组、人尿激肽原酶+银杏内酯组、人尿激肽原酶+银杏内酯+己酮可可碱组。各组大鼠的给药方式为后尾静脉注射，每日一次，连续4周，各分组给药量如下：模型组：注射等体积的生理盐水；
人尿激肽原酶低剂量组：注射0.1mg/kg的人尿激肽原酶注射液；
人尿激肽原酶高剂量组：注射0.5mg/kg的人尿激肽原酶注射液；
银杏内酯组：注射0.2mg/kg的银杏内酯注射液；
己酮可可碱组：注射0.125mg/kg的己酮可可碱注射液；
人尿激肽原酶+银杏内酯组：注射人尿激肽原酶0.5mg/kg+银杏内酯0.2mg/kg；
人尿激肽原酶+银杏内酯+己酮可可碱组：注射人尿激肽原酶0.5mg/kg+银杏内酯
0.2mg/kg+己酮可可碱0.125mg/kg。

[0035] 3、试验方法：采用新物体识别方法进行测试，试验在一个自制的白色塑料行为箱中进行，行为箱的长宽高分别为50*50*30cm，整个试验分3个阶段3天完成。第一阶段，第1天为适应期，将小鼠放入行为箱中让其自由探索5分钟，在这一阶段，没有数据收集。第二阶段，第2天为训练期，将两个相同的物体1和物体2放入行为箱中，物体距离行为箱大约5cm，两个物体相距 20cm，放入小鼠让其自由探索5分钟。探索行为定义为：小鼠的鼻子距离物体小于2cm或者用鼻子触碰物体，在物体周围走动或者趴在物体附近不能作为探索行为。在这一阶段，记录小鼠探索每个物体的时间，结束后，小鼠立刻放回笼子。第三阶段，第3天为测试期，将小鼠放在将物体1换成一个新的物体3后的行为箱自由探索5分钟。采用分辨指数衡量小鼠的认知功能，分辨指数=探索新物体的时间/(探索新物体的时间+探索旧物体的时间)，即训练期的分辨指数= 探索物体1的时间/(探索物体1的时间+探索物体2的时间)，测试期的分辨指数= 探索物体3的时间/(探索物体3的时间+探索物体2的时间)。

[0036] 4、试验结果试验结果如表2所示。

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