2-甲氧基-9-吖啶（对甲氧基苯甲酰胺基）硫脲在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用
阅读：1发布：2021-09-27
专利汇可以提供2-甲氧基-9-吖啶（对甲氧基苯甲酰胺基）硫脲在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种2-甲 氧 基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲在制备乙酰胆 碱 酯酶 抑制剂 中的应用，其中，2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的结构式为式(I)：(I)。其具有强乙酰胆碱酯酶活性，具有发展成为 治疗 阿尔茨海默病(Alzheimer Disease，AD)和脑血管痴呆等 疾病 药物的良好应用前景。，下面是2-甲氧基-9-吖啶（对甲氧基苯甲酰胺基）硫脲在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用专利的具体信息内容。
1.2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用，其中，2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的结构式为式(I)：
2.如权利要求1所述的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的应用，其特征在于，2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲由以下步骤制备：
步骤一、以邻溴苯甲酸和对甲氧基苯胺为原料，碳酸钾和铜粉为催化剂，加入异戊醇作为溶剂，经乌尔曼反应制得N-(对甲基苯基)邻氨基苯甲酸，结构式为式(II)：
步骤二、步骤一得到的N-(对甲基苯基)邻氨基苯甲酸以三氯氧磷关环，制得2-甲氧基-
9-氯吖啶，结构式为式(III)：
步骤三、步骤二得到的2-甲氧基-9-氯吖啶在相转移催化剂四丁基溴化铵作用下，与NaSCN发生亲核取代反应制得2-甲氧基-9-吖啶异硫氰酸酯，结构式为式(IV)：
步骤四、步骤三得到的2-甲氧基-9-吖啶异硫氰酸酯溶于无水乙醇后加入对甲氧基苯甲酰肼，反应过程中有大量橙黄色粉末析出，抽滤后即得目标产物2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲。
3.如权利要求1所述的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的应用，其特征在于，所述乙酰胆碱酯酶抑制剂在制备治疗老年痴呆病的药物制剂中的应用。
4.如权利要求1所述的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的应用，其特征在于，所述乙酰胆碱酯酶抑制剂在制备治疗脑血管痴呆的药物制剂中的应用。
5.如权利要求1所述的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的应用，其特征在于，所述乙酰胆碱酯酶抑制剂在制备青光眼的药物制剂中的应用。
6.如权利要求1所述的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的应用，其特征在于，所述乙酰胆碱酯酶抑制剂在制备重症肌无力的药物制剂中的应用。
7.如权利要求3～6中任一项所述的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的应用，其特征在于，所述药物制剂包括有效量的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲和药学上可接受的辅料制成。
8.如权利要求7所述的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的应用，其特征在于，所述药物制剂为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
2-甲氧基-9-吖啶（对甲氧基苯甲酰胺基）硫脲在制备乙酰胆
技术领域
[0001] 本发明涉及吖啶硫脲类化合物的用途。更具体地说，本发明涉及2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。
背景技术
[0002] 阿尔茨海默病(Alzheimer Disease，AD)，又称早老性痴呆，是一种渐进性的神经退化疾病，表现为全面的认知障碍，包括记忆、定位、判断和推理等方面。患者行为异常、社交受到障碍，随着病情的加重，甚至丧失独立生活的能力。由于AD病涉及多种病理过程，使得其病因到目前为此尚未有很确切的说法，其发病机制是个很复杂、多机制、多因素的过程。而乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AchE)，又称胆碱水解酶(acetylcholine hydrolase)，其主要的生物学功能是在胆碱能神经突触处通过快速水解神经递质乙酰胆碱(ACh)，从而达到中止神经冲动的传递，它是胆碱酯酶家族的主要成员，它的选择性抑制剂可应用于AD病的治疗。具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的吖啶类药物主要为四氢吖啶，四氢吖啶衍生物用于AD病的治疗成为热点研究领域之一，但存在半周期短、其外周胆碱能刺激和肝脏毒性等作用，不利于患者长期服用。本课题组进行了吖啶硫脲衍生物的合成及抗肿瘤活性研究，其中2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲不仅具有良好的抗肿瘤活性，对乙酰胆碱酯酶具有很好的抑制活性，具有发展成为治疗阿尔茨海默病(Alzheimer Disease，AD)和脑血管痴呆等疾病药物的良好应用前景。
发明内容
[0003] 本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。
[0004] 本发明还有一个目的是提供一种2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用，其具有强乙酰胆碱酯酶活性，具有发展成为治疗阿尔茨海默病(Alzheimer Disease，AD)和脑血管痴呆等疾病药物的良好应用前景。
[0005] 为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲在制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中的应用，其中，2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的结构式为式(I)：
[0006]
[0007] 优选的是，所述的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的应用，2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲由以下步骤制备：
[0009]
[0010] 步骤二、步骤一得到的N-(对甲基苯基)邻氨基苯甲酸以三氯氧磷关环，制得2-甲氧基-9-氯吖啶，结构式为式(III)：
[0011]
[0012] 步骤三、步骤二得到的2-甲氧基-9-氯吖啶在相转移催化剂四丁基溴化铵作用下，与NaSCN发生亲核取代反应制得2-甲氧基-9-吖啶异硫氰酸酯，结构式为式(IV)：
[0013]
[0014] 步骤四、步骤三得到的2-甲氧基-9-吖啶异硫氰酸酯溶于无水乙醇后加入对甲氧基苯甲酰肼，反应过程中有大量橙黄色粉末析出，抽滤后即得目标产物2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲。
[0015] 优选的是，所述的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的应用，所述乙酰胆碱酯酶抑制剂在制备治疗老年痴呆病的药物制剂中的应用。
[0016] 优选的是，所述的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的应用，所述乙酰胆碱酯酶抑制剂在制备治疗脑血管痴呆的药物制剂中的应用。
[0017] 优选的是，所述的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的应用，所述乙酰 胆碱酯酶抑制剂在制备青光眼的药物制剂中的应用。
[0018] 优选的是，所述的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的应用，所述乙酰胆碱酯酶抑制剂在制备重症肌无力的药物制剂中的应用。
[0019] 优选的是，所述的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的应用，所述药物制剂包括有效量的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲和药学上可接受的辅料制成。
[0020] 优选的是，所述的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的应用，所述药物制剂为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
[0021] 本发明至少包括以下有益效果：
[0022] 第一、本发明的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲对乙酰胆碱酯酶具有很强的抑制活性，对AChE抑制的IC50值达到微摩尔水平(5.82μmM)，通过酶动力学研究发现，通过非竞争性抑制机制抑制AChE；
[0023] 第二、本发明的吖啶硫脲类化合物具有AchE抑制、自由基清除、神经保护和钙离子拮抗等多重作用，能同时抑制催化位点和PAS，有望用于治疗阿尔茨海默病、脑血管痴呆及与类胆碱能的神经递质减少引起的相关疾病；
[0024] 第三、本发明的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲制备方法简单、原料易得，作为乙酰胆碱酯酶抑制剂药物方面的应用，推广价值大，具有好的临床意义。
[0026] 图1为本发明的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的抑制竞争类型双倒数图示意图。
具体实施方式
[0028] <实施例1>
[0029] 2-甲基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的制备，其具体步骤如下：
[0030] 1)在250mL三颈瓶中，加入邻溴苯甲酸5.20g(26mmoL)、对甲氧基苯胺(34mmoL)、 碳酸钾7.5g(36.2mmoL)和铜粉0.3g(4.7mmoL)，再加入30mL异戊醇作为溶剂，140℃回流搅拌2h。反应结束后，减压蒸除溶剂，所得残留物加600mL水，80℃下反应20min，趁热过滤，洗涤滤饼，合并水层，水层用浓盐酸酸化至PH＝2，析出大量淡黄色沉淀，抽滤，所得固体用氯仿重结晶，得到化合物1：N-(对甲基苯基)邻氨基苯甲酸，产率79％，结构式为式(II)：
[0031]
[0032] 2)在100mL圆底烧瓶中，加入N-(对甲基苯基)邻氨基苯甲酸(18moL)及14.37mL三氯氧磷，于15min内油浴上将反应物加热至85～90℃。当发生剧烈反应时，立即撤去热浴。若反应过于猛烈，可用冷水冷却烧瓶，待沸腾趋缓，油浴温度升高至135～140℃，反应2h。反应结束后，减压蒸除过量三氯氧磷，剩余物在冷却后倾入充分搅拌的浓氨水、碎冰和氯仿的混合物中，用氯仿和氨水混合物洗涤烧瓶，30min后不再有未溶解的固体物，分离出氯仿层，水层继续用氯仿萃取，合并氯仿提取液，无水氯化钙干燥过夜，过滤，蒸除溶剂，得到化合物2：2-甲氧基-9-氯吖啶，产率98％，结构式为式(III)：
[0033]
[0034] 3)在100mL圆底烧瓶中，加入2-甲氧基-9-氯吖啶(5mmoL)及50mL丙酮，回流溶解后加入0.81g NaSCN(10mmoL)和0.15g四丁基溴化铵(0.5mmoL)，反应1h后，有黄色针状晶体析出，抽滤，水洗涤后得到化合物3：2-甲氧基-9-吖啶异硫氰酸酯，产率88％，结构式为式(IV)：
[0035]
[0036] 4)在100mL圆底烧瓶中，加入2-甲氧基-9-吖啶异硫氰酸酯(2mmoL)及60mL无水乙醇，后加入对甲氧基苯甲酰肼(2mmoL)，反应过程中有大量固体析出，回流30min后停止反应，冷却抽滤得黄色粉末，即化合物4：2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲，产率76％，结构式为式(I)：
[0037]
[0038] 实施例1得到的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲，其理化性质为：相对分子质量为432.49，黄色粉末，m.p.202-203℃；其核磁共振氢谱数据：1H NMR(DMSO-d6,400M Hz),δ:10.81(br,s,1H,-NH),10.37(br,s,1H,-NH),10.04(br,s,1H,-NH),8.02～
8.09(m,4H,ArH),7.82(s,1H,ArH),7.51～7.61(m,3H,ArH),7.06(s,2H,ArH),3.82(s,3H,-OCH3),4.02(s,3H,-OCH3)；红外谱图数据为：IR(KBr)ν:3107,2945(N—H,芳杂环-C-H伸缩振动),1677(-C＝O),1413～1632(芳杂环的伸缩振动),1256(C＝S)cm-1.
8.09(m,4H,ArH),7.82(s,1H,ArH),7.51～7.61(m,3H,ArH),7.06(s,2H,ArH),3.82(s,3H,-OCH3),4.02(s,3H,-OCH3)；红外谱图数据为：IR(KBr)ν:3107,2945(N—H,芳杂环-C-H伸缩振动),1677(-C＝O),1413～1632(芳杂环的伸缩振动),1256(C＝S)cm-1.
[0039] 研究的合成路线如下：
[0040]
[0041] <实施例2>
[0042] 一种药物制剂，将15wt.％的实施例1制备的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲、65wt.％的乳糖、10wt.％的淀粉混合，用水均匀湿润，把湿润后的混合物过筛、干燥，加入10wt.％的硬脂酸镁，压片，即得片剂。
[0043] <实施例3>
[0044] 一种药物制剂，将65wt.％的实施例1制备的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲和35wt.％的氯化钠混合，溶解于注射用水中，过滤得溶液，在无菌条件下灌装入安瓿，即得注射剂。
[0045] <实施例4>
[0046] 一种药物制剂，将15wt.％的实施例1制备的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲、80wt.％的乳糖和5wt.％的硬脂酸镁混合，过筛，装入硬明胶囊，即得胶囊剂。
[0047] <试验1>
[0048] 2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲的体外乙酰胆碱酯酶抑制活性的测定：
[0049] 取6支1.5mL装有840mL的0.1M、pH＝8.0的磷酸盐缓冲溶液的试管，依次加入0、5、10、20、40、50μL的1.0mM的实施例1制得的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲溶液，用DMSO补齐至50μL，加入50μL的4mg/mL5,5-二硫代双(2-硝基苯甲酸)溶液和10μL乙酰胆碱酯酶溶液(0.1mg/ml)，在37℃保温15min，立即加入50μL的2mg/mL硫代乙酰胆碱溶液，摇匀后测其在412nm处吸光度。参比用950μL的0.1M、pH＝8.0的磷酸盐缓冲溶液和50μL DMSO。以酶的相对活力对抑制剂浓度作图，根据抑制曲线求得化合物的IC50值(抑制酶活力
50％时的抑制剂浓度)如表1所示。
50％时的抑制剂浓度)如表1所示。
[0050] 表1：2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲对乙酰胆碱酯酶抑制活性的IC50值
[0051]
[0052] <试验2>
[0053] 2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲对乙酰胆碱酯酶的抑制动力学测定：
[0054] 取7支分别装有840、850、855、860、865、880、885μL的0.1M、pH＝8.0的磷酸盐缓冲溶液的试管，加入一定量的样品DMSO溶液，用DMSO补至DMSO占总体积5％，加入50μL 4mg/mL 5,5-二硫代双(2-硝基苯甲酸)溶液和10μL乙酰胆碱酯酶溶液，在37℃保温15min，立即加入
50、40、35、30、25、10、5μL的2mg/mL硫代乙酰胆碱溶液，摇匀后在412nm处测其吸光度的时间扫描曲线，曲线的斜率即为反应的初速度(V)，然后以1/V对1/[S]作图，如图1所示，以不加抑制剂的为控制线。随着抑制剂的浓度增加，乙酰胆碱酯酶的活力减少，并且不同浓度抑制剂所得的Lineweaver-Burk曲线也交在横轴和纵轴外的同一点处，证明化合物是乙酰胆碱酯酶的混合型抑制。计算其在5μmol/L抑制常数Ki的值27.86μM，表明抑制剂和酶的亲和力都比较大，结合比较好，因此抑制性强。
50、40、35、30、25、10、5μL的2mg/mL硫代乙酰胆碱溶液，摇匀后在412nm处测其吸光度的时间扫描曲线，曲线的斜率即为反应的初速度(V)，然后以1/V对1/[S]作图，如图1所示，以不加抑制剂的为控制线。随着抑制剂的浓度增加，乙酰胆碱酯酶的活力减少，并且不同浓度抑制剂所得的Lineweaver-Burk曲线也交在横轴和纵轴外的同一点处，证明化合物是乙酰胆碱酯酶的混合型抑制。计算其在5μmol/L抑制常数Ki的值27.86μM，表明抑制剂和酶的亲和力都比较大，结合比较好，因此抑制性强。
[0055] <试验3>
[0056] 2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲对血管性痴呆小鼠的神经保护作用：
[0057] AD是一种大脑退行性疾病，临床特征上首先表现为近期记忆力障碍，继而出现持续性智能衰退，判断推理能力丧失，运动障碍。保护AD病人的神经细胞免受损伤，改善记 忆，阻止病人的智能衰退是治疗AD的重要措施。Morris水迷宫实验是常用的学习记忆测定方法，分为定位航行实验和空间搜索实验。定位航行实验是训练小鼠经过反复训练后能利用环境中的空间线索来定位水下平台，可以达到测定空间参考记忆获得的目的，定位航行实验中以小鼠逃避潜伏期代表学习能力，随着训练时间的增加，小鼠逃避潜伏期时间越短，表明其学习能力越强。而空间搜索实验用于测量动物对平台空间位置的准确记忆，在定位航行试验的基础上，通过设定搜索时间上限，小鼠在平台位置穿越次数越多，表明其记忆能力越好。
[0058] (1)动物选择：实验动物取SPF级SD雄性健康小鼠50只，每只小鼠体重(25±5)g，健康小鼠的选择标准是：将平台露出水面以使小鼠能够看见平台，小鼠放入泳池后如毫无困难地直接游向平台，说明小鼠的游泳能力和视力均正常，可以开始实验。
[0059] (2)动物分组：将健康小鼠平均分为5组，每组10只，正常对照组持续60天给予生理盐水腹腔注射；空白对照组、低剂量试验组、中剂量试验组、高剂量试验组持续60天给予东莨菪碱腹腔注射。
[0060] 其中，按照动物实验方法学的方法根据人临床用药剂量换算小鼠的用药量，每只小鼠的用药量＝(人用剂量×人与鼠的换算系数)/小鼠重量。在具体实施过程中，实际体重在标准体重的±20％范围内均采用此方法进行给药。
[0061] 对于正常对照组、空白对照组、低剂量试验组、中剂量试验组和高剂量试验组，从注射第21天开始，同时进行灌胃给药干预。其中，正常对照组、空白对照组均以同剂量生理盐水灌胃，以排除灌胃刺激与损伤的差异性，连续40天。其中，低剂量试验组、中剂量试验组和高剂量试验组，均以低、中、高剂量实施例1制得的2-甲氧基-9-吖啶(对甲氧基苯甲酰胺基)硫脲灌胃，连续40天。
[0062] (3)Morris水迷宫主要由圆形水池、自动摄像及分析系统组成，分析系统主要由计算机、图像监视器组成，动物入水后启动自动摄像及分析系统，记录动物运动轨迹，试验完毕自动分析报告相关参数。圆形水池由不锈钢制成，直径150cm，水池中有一可升降的圆形站台，直径10cm，高28cm。沿水迷宫中心原点划分为四个象限，将站台设置在第一象限内，即目标象限，其中站台的圆心距池壁30cm，在水池里注入自来水，水温为23-25℃，水面高出站台2cm。水池上空通过一摄像机和计算机连接，当设定的训练时间已到或小鼠已爬到平台，计算机停止跟踪并记录小鼠游泳轨迹、时间等。训练期间环境保持相对安静，把小鼠放入水池后即离开。
[0063] S1：定位航行学习记忆实验：从同一池壁入水点将实验小鼠面向池壁放入水池，自动记录小鼠找到站台的时间，作为小鼠逃避潜伏期。小鼠爬上站台后，让小鼠在站台上站立10s；若小鼠在120s内未找到水池中的站台或未能爬上站台，则将小鼠轻轻拖动，引至站台上站立10s。将小鼠从站台上取下，连续测试4d，作为训练小鼠学习记忆能力。第5d记录小鼠逃避潜伏期，检测小鼠定位航行记忆能力。
[0064] S2：空间探索学习记忆实验：定位航行实验后，将站台移出水池，并按定位航行实验的方法，计算机跟踪并记录小鼠120s内游泳探索站台的轨迹，并记录小鼠自入水后在120s内游过原站台所在位置区域的次数，作为穿台次数。
[0065] (4)试验结果：如表2所示，与正常对照组比较，空白对照组小鼠逃避潜伏期延长，差异具有统计学意义(P<0.05)；与空白对照组比较，低剂量试验组、中剂量试验组、高剂量试验组小鼠逃避潜伏期缩短，差异具有统计学意义(P<0.05)。与正常对照组比较，空白对照组小鼠穿台次数减少，差异具有统计学意义(P<0.05)；与空白对照组比较，低剂量试验组小鼠穿台次数无明显差异(p>0.05)，中剂量试验组、高剂量试验组穿台次数增多，差异有统计学意义(P<0.05)。
[0066] 表2：小鼠逃避潜伏期与穿台次数比较(±S,n＝8)
[0067] 剂量/(mg/kg) 逃避潜伏期(s) 穿台次数
正常对照组 — 53.23±15.23 2.34±1.22
空白对照组 — 108.87±25.31 0.23±0.21
低剂量试验组 5 46.97±20.82 2.12±1.67
中剂量试验组 10 27.23±14.37 4.98±2.12
高剂量试验组 15 14.76±3.78 5.36±2.43
正常对照组 — 53.23±15.23 2.34±1.22
空白对照组 — 108.87±25.31 0.23±0.21
低剂量试验组 5 46.97±20.82 2.12±1.67
中剂量试验组 10 27.23±14.37 4.98±2.12
高剂量试验组 15 14.76±3.78 5.36±2.43
[0068] 水迷宫定位航行实验研究结果显示：与正常对照组比较，空白对照组逃避潜伏期的时间显著延长(P<0.05)；在空间搜索实验中，空白对照组较正常对照组小鼠跨平台次数少，差异有统计学意义(P<0.05)。东莨菪碱是已知的引起人类以及实验动物认知功能的减退(痴呆)的药物，从行为学检测来看，证实空白对照组小鼠学习记忆能力减弱，提示由东莨菪碱制成AD模型。同时，与空白对照组比较，低剂量试验组、中剂量试验组、高剂量试验组小鼠逃避潜伏期缩短，差异具有统计学意义(P<0.05)，中剂量试验组、高剂量试验组小 鼠穿台次数显著增多(P<0.05)。综合定位航行实验与空间搜索实验结果，中剂量试验组、高剂量试验组小鼠经过药物干预后学习记忆能力得到了明显改善，使得AD模型小鼠的认知能力得以恢复。
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