发明背景

数百年来，印度大麻(Cannabis sativa L.)及其衍生物一直被用于医 药与娱乐目的。大麻及大麻浸膏的主要活性成分已经确定为Δ9-四氢大 麻酚(Δ9-THC)。详细的研究已经表明Δ9-THC以及大麻素家族的其它成 员的生物作用都是通过两种称为CB1和CB2的G-蛋白偶联受体发生 的。CB1受体主要存在于中枢和外周神经系统中，且在一些外周组织 器官中也存在少量。CB2受体主要存在于淋巴组织和细胞中。已经鉴 定出三种衍生自花生四烯酸的大麻素受体的内源性配体(anandamide， 2-花生四烯酸甘油、和2-花生四烯酸甘油醚)。它们都是激动剂，作用 与Δ9-THC相似，包括镇静、降温、肠能动性不良(intestinal immobility)、 抗感受伤害、止痛、僵住症、止吐、和刺激食欲。

目前，至少有两种被称为反向激动剂或拮抗剂的CB1调节剂，即 N-(1-哌啶基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺 (SR141716A)和3-(4-氯苯基-N’-(4-氯苯基)磺酰基-N-甲基-4-苯基-4，5- 二氢-1H-吡唑-1-甲酰胺(SLV-319)，在临床试验中用于治疗饮食失调和/ 或戒烟。但仍然需要具有适合作为人类药物使用的药代及药动学性质 的强效低分子量CB1调节剂。

US 6,355,631、US 6,479,479以及PCT公开WO 01/64632、01/64633、 01/64634和05/000809中都涉及作为大麻素受体拮抗剂的氮杂环丁烷 衍生物。

发明概述

本发明涉及通式I杂环取代的氮杂环丁烷衍生物：

及其可药用盐，它们是大麻素-1(CB1)受体调节剂，特别是大麻素-1(CB1) 受体的拮抗剂和/或反向激动剂，可用于治疗、预防和抑制大麻素-1(CB1) 受体所介导的疾病。一方面，本发明涉及这些新化合物选择性拮抗大 麻素-1(CB1)受体的用途。因此，本发明的化合物可用作治疗下列疾病 用的中枢作用药物：精神病，记忆缺失，认识障碍，阿耳茨海默氏病， 偏头痛，神经病，神经-炎性疾病包括多发性硬化症和格-巴二氏综合症 以及病毒性脑炎的炎性后遗症，脑血管伤害和头部创伤，焦虑症、应 急反应、癫痫症、帕金森病、运动障碍、和精神分裂症。本发明化合 物也可以用于治疗物质滥用症，特别是鸦片制剂、酒精、大麻和尼古 丁的滥用和/或成瘾。本发明化合物也可以用于治疗肥胖症或与食物过 度摄取有关的饮食失调疾患以及与此相关的各种并发症，包括左心室 肥大。本发明的化合物还可以用于治疗便秘和慢性假肠梗阻。本发明 化合物也可以用于治疗肝硬变、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精 性脂肪肝炎(NASH)。这些化合物还可以用于治疗哮喘。

本发明也涉及对这些病症的治疗，以及本发明化合物在制备用于 治疗这些病症的药物中的应用。本发明还涉及通过联合给药式I化合物 与其它现有药物对这些疾病进行的治疗。

本发明还涉及包含一种本发明化合物作为活性成分的药物制剂。

本发明进一步涉及制备本发明化合物的方法。

发明详述

本发明化合物由结构式I的化合物或其可药用盐表示：

其中：

Ar1选自：

其中X1、X2、X3和X4中的一个是-N-，其余的三个各自选自-CH- 和-C(Rc)-，条件是X1、X2、X3和X4中只能一个是-C(Rc)-，

Ar2选自：

和

其中X1、X2、X3和X4中的一个是-N-，其余的三个各自选自-CH- 和-C(Rc)-，条件是X1、X2、X3和X4中只能一个是-C(Rc)-，

X选自：

(1) 羟基，

(2) 未取代的或被1-2个Rb取代基取代的直链或支链C1-6烷基，

(3) 全氟C1-6烷基，

(4) 未取代的或被1-2个Rb取代基取代的直链或支链C2-6链烯基，

(5) 未取代的或被1-2个Rb取代基取代的直链或支链C2-6炔基，

(6) 氰基，

(7) -C(O)R11，

(8) -C(O)OR12，

(9) -C(O)N(R12)(R13)，

(10) -N(R14)S(O)nR11，

(11) -NR14C(O)R11，

(12) -NR14C(O)OR11，

(13) -N(R12)(R13)，

(14) -S(O)nR11，

(15) -OR11，

(16) -OC(O)R11，和

(17) -OC(O)N(R12)(R13)；

Y选自：

(1) 氢，

(2) 羟基，

(3) C1-3烷氧基，

(4) 氟，

(5) C1-3烷基，

(6) 三氟甲基，和

(7) -N(R12)(R13)；

Z选自氢、羟基、甲氧基、氟、甲基和-N(R12)(R13)；

R1选自：

(1)

(2)

其中R8和Rg键连在环碳原子上，

(3)

其中R8和Rg键连在环碳原子上，

(4)

其中R8和Rg键连在环碳原子上，

(5)

其中R8和Rg键连在环碳原子上，

(6)

其中R8和Rg键连在环碳原子上，

(7)

其中R8键连在环碳原子上，

(8)

其中R8键连在环碳原子上，

(9)

其中R8键连在环碳原子上；

R2选自：

(1) 氢，

(2) 未取代的或被一个或两个Rb取代基取代的直链或支链C1-6烷 基，

(3) 氟，

(4) 羟基，

(5) 直链或支链的全氟C1-6烷基；和

R3选自：

(1) 氢，

(2) 未取代的或被一个或两个Rb取代基取代的直链或支链C1-6烷 基，

(3) 氟，

(4) 羟基，

(5) 直链或支链的全氟C1-6烷基；

或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成羰基，或形成3-7元 碳环；

条件是当X为羟基、-NR14C(O)R11、-NR14C(O)OR11、-N(R12)(R13)、 或-OR11时，则：

(1) R2和R3不能同时为氢，和

(2) R2和R3不能与它们所连接的碳原子一起形成羰基；

R4、R5、R6和R7各自独立地选自：氢，未取代的或被Rb取代的C1-6 烷基，以及未取代的或被Rb取代的C2-6链烯基；

R8选自：

(1) R15，

(2) 氢，

(3) 卤素，

(4) -OR11，

(5) -CF3，

(6) 芳基，

(7) 杂芳基，

(8) 氰基，

(9) -C(O)R11，

(10) -C(O)OR11，

(11) -C(O)N(R12)(R13)，

(12) -N(R14)S(O)nR11，

(13) -NR14C(O)R11，

(14) -NR14C(O)OR11，

(15) -N(R12)(R13)，

(16) -S(O)nR11，

(17) -S(O)2OR11，

(18) -OC(O)R11，

(19) -OC(O)N(R12)(R13)，

(20) -NO2，

(21) C3-7-环烷基，

(22) 环杂烷基(cycloheteroalkyl)，

(23) C1-6烷基，

(24) C2-6链烯基，

(25) C2-6炔基，和

(26) 芳基-C1-6烷基；

其中所述烷基、链烯基、炔基是直链或支链的；烷基、链烯基、 炔基、环烷基、环杂烷基和芳基任选被1-4个独立选自Rd的取代基取 代；

R9选自：

(1) R15，

(2) 氢，

(3) 卤素，

(4) -OR11，

(5) -CF3，

(6) 芳基，

(7) 杂芳基，

(8) 氰基，

(9) -C(O)R11，

(10) -C(O)OR11，

(11) -C(O)N(R12)(R13)，

(12) -N(R14)S(O)nR11，

(13) -NR14C(O)R11，

(14) -NR14C(O)OR11，

(15) -N(R12)(R13)，

(16) -S(O)nR11，

(17) -S(O)2OR11，

(18) -OC(O)R11，

(19) -OC(O)N(R12)(R13)，

(20) -NO2，

(21) C3-7-环烷基，

(22) 环杂烷基，

(23) C1-6烷基，

(24) C2-6链烯基，

(25) C2-6炔基，和

(26) 芳基-C1-6烷基；

其中所述烷基、链烯基、炔基是直链或支链的；烷基、链烯基、 炔基、环烷基、环杂烷基和芳基任选被1-4个独立选自Rd的取代 基取代；

R10选自：

(1) R15，

(2) 氢，

(3) 卤素，

(4) -OR11，

(5) -CF3，

(6) 芳基，

(7) 杂芳基，

(8) 氰基，

(9) -C(O)R11，

(10) -C(O)OR11，

(11) -C(O)N(R12)(R13)，

(12) -N(R14)S(O)nR11，

(13) -NR14C(O)R11，

(14) -NR14C(O)OR11，

(15) -N(R12)(R13)，

(16) -S(O)nR11，

(17) -S(O)2OR11，

(18) -OC(O)R11，

(19) -OC(O)N(R12)(R13)，

(20) -NO2，

(21) C3-7-环烷基，

(22) 环杂烷基，

(23) C1-6烷基，

(24) C2-6链烯基，

(25) C2-6炔基，和

(26) 芳基-C1-6烷基；

其中所述烷基、链烯基、炔基是直链或支链的；烷基、链烯基、 炔基、环烷基、环杂烷基和芳基任选被1-4个独立选自Rd的取代 基取代；

条件是R8、R9、和R10中至少一个为R15；

R11选自：

(1) 未取代的或被1-3个Ra取代基取代的直链或支链C1-4烷基，

(2) 未取代的或被1-3个Ra取代基取代的芳基，

(3) 芳基C1-4烷基，其中烷基是直链或支链的，并且是未取代的或 在一个、两个或三个碳原子上被1-3个Ra取代基取代，和

(4) -CF3；

R12和R13各自独立选自：

(1) 氢，

(2) 未取代的或被1-3个选自Ra的取代基取代的直链或支链C1-8烷 基，

(3) 直链或支链的C2-8链烯基，

(4) 直链或支链的全氟C1-6烷基，

(5) 未取代的或被1-3个选自Ra的取代基取代的C3-7环烷基，

(6) 环烷基-C1-6烷基，其中的烷基是直链或支链的，

(7) 环杂烷基，

(8) 未取代的或被1-3个选自Ra的取代基取代的芳基，

(9) 未取代的或在碳或氮原子上被1-3个选自Ra的取代基取代的杂 芳基，

(10) 芳基C1-6烷基，其中烷基是直链或支链的，

(11) 杂芳基C1-6烷基，其中烷基是直链或支链的，或者 R12和R13与它们所连接的原子一同形成另外包含0-2个独立选自氧、 硫和N-R14的杂原子的4-7元杂环；

R14选自：氢、未取代的或被1-3个卤原子取代的直链或支链C1-6烷基、 和未取代的或被1-3个卤原子取代的直链或支链C2-6链烯基；

每个R15为选自以下的5元不饱和杂环：

和

每个Ra独立选自：

(1) 卤素，

(2) N(Re)(Rf)，

(3) 羧基，

(4) C1-4烷基，

(5) C1-4烷氧基，

(6) 芳基，

(7) 芳基C1-4烷基，

(8) 羟基，

(9) CF3，

(10) -OC(O)C1-4烷基，和

(11) 芳氧基，

其中烷基是直链或支链的；

每个Rb独立选自：

(1) 卤素，

(2) -OR11，

(3) -CF3，

(4) 芳基，

(5) 杂芳基，

(6) 氰基，

(7) -C(O)R11，

(8) -C(O)OR11，

(9) -C(O)N(Re)(Rf)，

(10) -N(R14)S(O)nR11，

(11) -NR14C(O)R11，

(12) -NR14C(O)OR11，

(13) -N(Re)(Rf)，

(14) -S(O)nR11，

(15) -S(O)2OR11，

(16) -OC(O)R11，

(17) -OC(O)N(Re)(Rf)，

(18) -NO2，

(19) C3-7环烷基，和

(20) 环杂烷基；

其中环烷基、环杂烷基、杂芳基和芳基任选被1-4个独立选自Rd 的取代基取代；

每个Rc选自：

(1) 卤素，

(2) -OR11，

(3) -CF3，

(4) 芳基，

(5) 杂芳基，

(6) 氰基，

(7) -C(O)R11，

(8) -C(O)OR11，

(9) -C(O)N(R12)(R13)，

(10) -N(R14)S(O)nR11，

(11) -NR14C(O)R11，

(12) -NR14C(O)OR11，

(13) -N(R12)(R13)，

(14) -S(O)nR11，

(15) -S(O)2OR11，

(16) -OC(O)R11，

(17) -OC(O)N(R12)(R13)，

(18) -NO2，

(19) C3-7环烷基，

(20) 环杂烷基，

(21) C1-6烷基，

(22) C2-6链烯基，

(23) C2-6炔基，和

(24) 芳基-C1-6烷基；

其中烷基、链烯基、炔基是直链或支链的；烷基、链烯基、炔基、

环烷基、环杂烷基和芳基任选被1-4个独立选自Rd的取代基取代； 每个Rd独立选自：

(1) 卤素，

(2) -NR12R13，

(3) C1-4烷基，

(4) C1-4烷氧基，

(5) 芳基，

(6) 芳基C1-4烷基，

(7) 羟基，

(8) CF3，

(9) -OCF3，

(10) -C(O)R11，

(11) -CO2R11，

(12) -C(O)NR12R13，

(13) -OC(O)C1-4烷基，

(14) -NR14C(O)R11，

(15) -OC(O)NR12R13，

(16) -NR14C(O)OR11，

(17) -NR14C(O)NR12R13，

(18) -OC(O)NR12和R13，和

(19) 芳氧基，

其中烷基是直链或支链的；

Re和Rf各自独立选自：

(1) 氢，

(2) 未取代的或被1-3个选自卤素、羟基和C1-6烷氧基的取代基取 代的直链或支链C1-8烷基，

(3) 直链或支链的C2-8链烯基，

(4) 直链或支链全氟C1-6烷基，

(5) 未取代的或在碳原子上被1-3个选自卤素、羟基和C1-6烷氧基 的取代基取代的直链或支链C1-8烷基羰基，

(6) 未取代的或在碳原子上被1-3个选自卤素、羟基和C1-6烷氧基 的取代基取代的直链或支链C1-8烷基羰氧基，

(7) C3-7环烷基，

(8) 环烷基-C1-6烷基，其中烷基是直链或支链的，

(9) 环杂烷基，

(10) 未取代的或被1-3个选自以下的取代基取代的芳基：卤素、 氨基、羧基、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基和甲基羰氧基，

(11) 未取代的或在碳原子上被1-3个选自以下的取代基取代的芳 基羰基-：卤素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基 和甲基羰氧基，

(12) 未取代的或在碳原子上被1-3个选自以下的取代基取代的芳 基羰氧基-：卤素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲 基和甲基羰氧基，

(13) 未取代的或在碳或氮原子上被1-3个选自以下的取代基取代 的杂芳基：卤素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲 基和甲基羰氧基，

(14) 芳基C1-6烷基，其中烷基是直链或支链的，以及

(15) 杂芳基C1-6烷基，其中烷基是直链或支链的，或者 Re和Rf与它们所连接的原子一同形成另外包含0-2个独立选自氧、硫 和N-R14的杂原子的4-7元杂环；

每个Rg独立选自：

(1) 氢，

(2) 卤素，

(3) -OR11，

(4) -CF3，

(5) 芳基，

(6) 杂芳基，

(7) 氰基，

(8) -C(O)R11，

(9) -C(O)OR11，

(10) -C(O)N(R12)(R13)，

(11) -N(R14)S(O)nR11，

(12) -NR14C(O)R11，

(13) -NR14C(O)OR11，

(14) -N(R12)(R13)，

(15) -S(O)nR11，

(16) -S(O)2OR11，

(17) -OC(O)R11，

(18) -OC(O)N(R12)(R13)，

(19) -NO2

(20) C3-7环烷基，

(21) 环杂烷基，

(22) C1-6烷基，

(23) C2-6链烯基，

(24) C2-6炔基，和

(25) 芳基-C1-6烷基；

其中烷基、链烯基、炔基是直链或支链的；烷基、链烯基、炔基、 环烷基、环杂烷基和芳基任选被1-4个独立选自Rd的取代基取代； 每个Rh独立选自：

(1) -H，

(2) -OH，

(3) -SH，

(4) -NH2，

(5) C1-3烷基，和

(6) -CF3；

每个Ri独立选自：

(1) -H，

(2) -OH，

(3) -SH，

(4) -NH2，

(5) C1-3烷基，和

(6) -CF3；

每个Rk独立选自：

(1) -H，和

(2) C1-3烷基；

n选自0，1和2。

在本发明的一种实施方案中，Ar1选自：

其中X1、X2、X3和X4之一是-N-，其余的三个各自选自-CH-和 -C(Rc)-，条件是X1、X2、X3和X4中只能一个是-C(Rc)-，

和

在一类实施方案中，Ar1选自：

其中X1、X2、X3和X4之一是N，其余的三个各自为-CH-，

和

在一类这种实施方案中，Ar1选自

和

在该类方案的一个小类中，Ar1为：

其中Rg选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、氰基、-S(O)nR11、和 -NHSO2CH3，且R9选自R15、氢、卤素、甲基、三氟甲基、氰基、-S(O)nR11、 和-NHSO2CH3。

在该类方案的一个小类中，Ar1是：

其中Rg是氢，且R9选自R15、氢、和氰基。

在该类方案的另一小类中，Ar1是：

其中Rg是氢，且R9选自R、氢、和氰基。

在该类方案的再一小类中，Ar1是：

其中Rg是氢，并且R9是R15。

在该类方案的另一小类中，Ar1是：

其中Rg是氢，并且R9选自氢和氰基。

在再一小类中，Ar1选自：

(1) 苯基，

(2) 3-氰基-苯基，

(3) 3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯基，

(4) 3-(1，3，4-噁二唑-2-基)-苯基，

(5) 3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯基，和

(6) 3-(1，2，4-噁二唑-3-基)-苯基。

在本申请的一种实施方案中，Ar2选自：

和

其中X1、X2、X3和X4之一是-N-，其余的三个各自选自-CH-和 -C(Rc)-，条件是X1、X2、X3和X4中只能一个是-C(Rc)-。

在本发明的另一种实施方案中，Ar2选自：

和

其中X1、X2、X3和X4之一是-N-，其余的三个各自为-CH-。

在一类本发明中，Ar2是：

其中R10选自：R15，氢，卤素，C1-3烷基，三氟甲基，氰基，-S(O)nR10， 和-NHSO2CH3。

在另一类本发明中，Ar2是：

其中R10选自：R15，氢，卤素，和氰基。

在另一类本发明中，Ar2是：

其中R10选自：R15，氢，氯和氰基。

在另一类本发明中，Ar2是：

其中R10是R15。

在另一类本发明中，Ar2是：

其中R10选自：氢，氯，和氰基。

在另一类本发明中，Ar2是：

其中R10是氯。

在一小类中，Ar2选自：

(1) 苯基，

(2) 4-氰基-苯基，

(3) 4-氯-苯基，

(4) 4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯基，

(5) 4-(1，3，4-噁二唑-2-基)-苯基，

(6) 4-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯基，和

(7) 4-(1，2，4-噁二唑-3-基)-苯基。

在另一小类中，Ar2是4-氯苯基。

在本发明的一种实施方案中，X选自：

(1) 羟基，

(2) 未取代的或被1-2个Rb取代基取代的直链或支链C1-6烷基，

(3) 全氟C1-6烷基，

(4) 未取代的或被1-2个Rb取代基取代的直链或支链C2-6链烯基，

(5) 未取代的或被1-2个Rb取代基取代的直链或支链C2-6炔基，

(6) 氰基，

(7) -C(O)R11，

(8) -C(O)OR12，

(9) -C(O)N(R12)(R13)，

(10) -N(R14)S(O)nR11，

(11) -NR14C(O)R11，

(12) -NR14C(O)OR11，

(13) -N(R12)(R13)，

(14) -S(O)nR11，

(15) -OR11，

(16) -OC(O)R11，和

(17) -OC(O)N(R12)(R13)。

在一类这种实施方案中，X选自：

(1) 羟基，

(2) 未取代的或被1或2个Rb取代基取代的直链或支链C1-6烷基，

(3) 三氟甲基，

(4) 未取代的或被1-2个Rb取代基取代的直链或支链C2-6链烯基，

(5) 氰基，

(6) -C(O)R11，

(7) -C(O)OR11，

(8) -C(O)N(R12)(R13)，

(9) -N(R14)S(O)nR11，

(10) -NR14C(O)R11，

(11) -NR14C(O)OR11，

(12) -N(R12)(R13)，

(13) -S(O)2R11，

(14) -OR11，

(15) -OC(O)R11，和

(16) -OC(O)N(R12)(R13)。

在该类方案的一个小类中，X选自：

(1) 羟基，

(2) 未取代的或被选自卤素、氰基和甲氧基的取代基取代的直链或 支链C1-4烷基，

(3) 三氟甲基，

(4) 直链或支链C2-4链烯基，

(5) 氰基，

(6) -C(O)CH3，

(7) -C(O)OH，

(8) -C(O)OCH3，

(9) -C(O)N(R12)(R13)，

(10) -NHS(O)2R11，

(11) -NHC(O)R11，

(12) -NHC(O)OR11，

(13) -N(R12)(R13)，

(14) -S(O)2R11，

(15) -OR11，

(16) -OC(O)R11，和

(17) -OC(O)N(R12)(R13)。

在该类方案的另一小类中，X选自：

(1) 羟基，

(2) 甲基，

(3) 乙基，

(4) 异丙基，

(5) 叔丁基，

(6) 仲丁基，

(7) 正丁基，

(8) 羟甲基-，

(9) 三氟甲基，

(10) 烯丙基，

(11) 氰基，

(12) -C(O)CH3，

(13) -C(O)OH，

(14) -C(O)OCH3，

(15) -C(O)N(CH3)2，

(16) -C(O)NH-CH(CH3)2，

(17) -NHS(O)2C(CH3)3，

(18) -N(CH3)2，

(19) -NH2，

(20) -NH-CH(CH3)2，

(21) -OC(O)CH3，

(22) -OC(O)N(CH3)2，和

(23) -OC(O)NH-CH(CH3)2。

在该类实施方案的再一小类中，X选自：

(1) 羟基，

(2) NH2，

(3) 甲基，和

(4) 甲氧基。

在该类实施方案的再一小类中，X是甲基。

在本发明的一种实施方案中，Y选自：

(1) 氢，

(2) 羟基，

(3) C1-3烷氧基，

(4) 氟，

(5) C1-3烷基，

(6) 三氟甲基，和

(7) -N(R12)(R13)。

在一类这种实施方案中，Y选自：

(1) 氢，

(2) 羟基，

(3) 甲氧基，

(4) 氟，

(5) 甲基，

(6) 三氟甲基，和

(7) -NH2。

在该类实施方案的一个小类中，Y选自：

(1) 氢，

(2) 羟基，

(3) 氟，和

(4) 甲氧基。

在该类实施方案的另一小类中，Y选自：

(1) 氢，

(2) 羟基，和

(3) 氟。

在该类实施方案的另一小类中，Y为氢。

在本发明的一种实施方案中，Z选自氢，羟基，甲氧基，氟，甲基， 和-N(R12)(R13)。

在一类这种实施方案中，Z选自氢，羟基，氟，甲基，和-NH2。

在该类实施方案的一个小类中，Z选自氢和羟基。

在该类实施方案的再一小类中，Z为氢。

在本发明的一种实施方案中，R1选自：

(1)

(2)

其中R8和Rg键连在环碳原子上，

(3)

其中R8和Rg键连在环碳原子上，

(4)

其中R8和Rg键连在环碳原子上，

(5)

其中R8和Rg键连在环碳原子上，

(6)

其中R8和Rg键连在环碳原子上，

(7)

其中R8键连在环碳原子上，

(8)

其中R8键连在环碳原子上，和

(9)

其中R8键连在环碳原子上；

在一类这种实施方案中，R1选自：

(1)

(2)

其中R8和Rg键连在环碳原子上，

(3)

其中R8键连在环碳原子上，

(4)

其中R8键连在环碳原子上，和

(5)

其中R8键连在环碳原子上。

在一类这种实施方案中，R1选自：

(1)

(2)

和

在另一类这种实施方案中，R1是：

在另一类这种实施方案中，R1是：

在该类实施方案的一个小类中，R1是：

其中R8选自R15、氟、和氰基，并且Rg为卤素。

在该类实施方案的另一小类中，R1是：

在该类实施方案的一个小类中，R1是：

其中R8选自R15、氟、和氰基。

在该类实施方案的一个小类中，R1是：

其中R8选自氟、和氰基。

在该类实施方案的再一小类中，R1是：

在该类实施方案的再一小类中，R1是：

其中R15选自：

在本发明的一种实施方案中，R2选自：

(1) 氢，

(2) 未取代的或被1或2个Rb取代基取代的直链或支链C1-6烷基，

(3) 氟，

(4) 羟基，

(5) 直链或支链的全氟C1-6烷基；和

R3选自：

(1) 氢，

(2) 未取代的或被1或2个Rb取代基取代的直链或支链C1-6烷基，

(3) 氟，

(4) 羟基，

(5) 直链或支链的全氟C1-6烷基；

或者R2和R3与它们所连接的碳原子一同形成羰基，或3-7元碳环； 条件是当X为羟基、-NR14C(O)R11、-NR14C(O)OR11、-N(R12)(R13)、或 -OR11时，则：

(1)R2和R3不能同时为氢，和

(2)R2和R3不能与它们所连接的碳原子一同形成羰基。

在本发明的一种实施方案中，R2和R3与他们所连接的碳原子一同 形成羰基，条件是X不能为选自以下的基团：羟基、-NR14C(O)R11、 -NR14C(O)OR11、-N(R12)(R13)、或-OR11。

在本发明的另一种实施方案中，R2和R3与他们所连接的碳原子一 起形成3-7元碳环体系。

在一类这种实施方案中，R2和R3与他们所连接的碳原子一起形成 3、4、或5-元碳环。

在该类实施方案的一个小类中，R2和R3与他们所连接的碳原子一 起形成4元碳环。

在本发明的另一种实施方案中，R2和R3各自独立选自：

(1) 氢，

(2) 未取代的或被1或2个Rb取代基取代的直链或支链C1-6烷基，

(3) 氟，

(4) 羟基，和

(5) 直链或支链全氟C1-6烷基，

条件是当X为羟基、-NR14C(O)R11、-NR14C(O)OR11、-N(R12)(R13)、或 -OR11时，R2和R3不能同时为氢。

在一类这种实施方案中，R2和R3各自独立选自：

(1) 氢，

(2) 甲基，

(3) 氟，

(4) 羟基，和

(5) 三氟甲基，

条件是当X为羟基、-NR14C(O)R11、-NR14C(O)OR11、-N(R12)(R13)、或 -OR11时，R2和R3不能同时为氢。

在该类实施方案的一个小类中，R2选自：

(1) 氢，

(2) 甲基，和

(3) 羟基，和

R3选自：

(1) 甲基，和

(2) 羟基。

在另一个小类中，R2选自：

(1) 氢，

(2) 氟，

(3) 甲基，和

(4) 羟基，和

R3选自甲基、和羟基。

在本发明的另一个小类中，R2和R3各自为氟。

在本发明的再一个小类中，R2为氟且R3为甲基。

在本发明的一种实施方案中，R4、R5、R6和R7各自独立地选自： 氢，未取代的或被Rb取代的C1-6烷基，以及未取代的或被Rb取代的 C2-6链烯基。

在一类这种实施方案中，R4、R5、R6和R7各自独立地选自：氢、 甲基和C2烯基。

在该类实施方案的一个小类中，R4、R5、R6和R7中的一个为甲基， 其余三个各自为氢。

在该类实施方案的另一个小类中，R4、R5、R6和R7各自为氢。

在本发明的一种实施方案中，R8选自：

(1) R15，

(2) 氢，

(3) 卤素，

(4) -OR11，

(5) -CF3，

(6) 芳基，

(7) 杂芳基，

(8) 氰基，

(9) -C(O)R11，

(10) -C(O)OR11，

(11) -C(O)N(R12)(R13)，

(12) -N(R14)S(O)nR11，

(13) -NR14C(O)R11，

(14) -NR14C(O)OR11，

(15) -N(R12)(R13)，

(16) -S(O)nR11，

(17) -S(O)2OR11，

(18) -OC(O)R11，

(19) -OC(O)N(R12)(R13)，

(20) -NO2，

(21) C3-7-环烷基，

(22) 环杂烷基，

(23) C1-6烷基，

(24) C2-6链烯基，

(25) C2-6炔基，和

(26) 芳基-C1-6烷基；

其中所述烷基、链烯基、炔基是直链或支链的；烷基、链烯基、炔 基、环烷基、环杂烷基和芳基任选被1-4个独立选自Rd的取代基取 代；

在一类方案中，R8选自：

(1) R15，

(2) 氢，

(3) 卤素，

(4) 甲基，

(5) -CF3，

(6) 氰基，和

(7) SO2CH3。

在一个小类中，R8选自：

(1) R15，

(2) 氢，

(3) 卤素，

(4) 氯，

(5) 氟，和

(6) 氰基。

在另一个小类中，R8选自：

(1) R15，

(2) 氢，

(3) 氯，

(4) 氟，和

(5) 氰基。

在另一个小类中，R8选自：

(1) R15，

(2) 氟，和

(3) 氰基。

在另一个小类中，R8为R15。

在另一个小类中，R8选自：

在另一个小类中，R8选自：

(1) 氟，和

(2) 氰基。

在本发明的另一种实施方案中，R9选自：

(1) R15，

(2) 氢，

(3) 卤素，

(4) -OR11，

(5) -CF3，

(6) 芳基，

(7) 杂芳基，

(8) 氰基，

(9) -C(O)R11，

(10) -C(O)OR11，

(11) -C(O)N(R12)(R13)，

(12) -N(R14)S(O)nR11，

(13) -NR14C(O)R11，

(14) -NR14C(O)OR11，

(15) -N(R12)(R13)，

(16) -S(O)nR11，

(17) -S(O)2OR11，

(18) -OC(O)R11，

(19) -OC(O)N(R12)(R13)，

(20) -NO2，

(21) C3-7-环烷基，

(22) 环杂烷基，

(23) C1-6烷基，

(24) C2-6链烯基，

(25) C2-6炔基，和

(26) 芳基-C1-6烷基；

其中所述烷基、链烯基、炔基是直链或支链的；烷基、链烯基、 炔基、环烷基、环杂烷基和芳基任选被1-4个独立选自Rd的取代基取 代；

在一类这种实施方案中，R9选自：

(1) R15，

(2) 氢，

(3) 卤素，

(4) 氰基，

(5) -CF3，

(6) C1-3烷基，

(7) -S(O)nR11，和

(8) -NHSO2CH3。

在另一类中，R9选自：

(1) R15，

(2) 氢，

(3) 卤素，

(4) 氰基，

(5) -CF3，

(6) 甲基，和

(7) -S(O)nR11。

在又一类中，R9选自：

(1) R15，

(2) 氢，

(3) 卤素，

(4) 氰基，和

(5) -S(O)nR11。

在再一类中，R9选自：

(1) R15，

(2) 氢，

(3) 氟，

(4) 氯，和

(5) 氰基。

在一个小类中，R9选自：

(1) R15，

(2) 氢，和

(3) 氰基。

在另一个小类中，R9为R15。

在再一个小类中，R9选自：

在再一个小类中，R9为：

在另一个小类中，R9选自：

(1) 氢，和

(2) 氰基。

在本发明的一种实施方案中，R10选自：

(1) R15，

(2) 氢，

(3) 卤素，

(4) -OR11，

(5) -CF3，

(6) 芳基，

(7) 杂芳基，

(8) 氰基，

(9) -C(O)R11，

(10) -C(O)OR11，

(11) -C(O)N(R12)(R13)，

(12) -N(R14)S(O)nR11，

(13) -NR14C(O)R11，

(14) -NR14C(O)OR11，

(15) -N(R12)(R13)，

(16) -S(O)nR11，

(17) -S(O)2OR11，

(18) -OC(O)R11，

(19) -OC(O)N(R12)(R13)，

(20) -NO2，

(21) C3-7-环烷基，

(22) 环杂烷基，

(23) C1-6烷基，

(24) C2-6链烯基，

(25) C2-6炔基，和

(26) 芳基-C1-6烷基；

其中所述烷基、链烯基、炔基是直链或支链的；烷基、链烯基、 炔基、环烷基、环杂烷基和芳基任选被1-4个独立选自Rd的取代 基取代.

在一类这种实施方案中，R10选自：

(1) R15，

(2) 氢，

(3) 卤素，

(4) -CF3，

(5) 氰基，

(6) C1-3烷基，

(7) -S(O)nR10，和

(8) -NHSO2CH3。

在另一类这种实施方案中，R10选自：

(1) R15，

(2) 氢，

(3) 氟，

(4) 氯，

(5) -CF3，

(6) 氰基，和

(7) 甲基。

在另一类这种实施方案中，R10选自：

(1) R15，

(2) 氢，

(3) 卤素，和

(4) 氰基。

在另一类这种实施方案中，R10选自：

(1) R15，

(2) 氢，

(3) 氯，和

(4) 氰基。

在一个小类中，R10为R15。

在另一个小类中，R10为：

在另一个小类中，R10选自：

(1) 氢，

(2) 氯，和

(3) 氰基。

在再一个小类中，R10是氯。

在本发明的一种实施方案中，R11选自：

(1) 未取代的或被1-3个Ra取代基取代的直链或支链C1-4烷基，

(2) 未取代的或被1-3个Ra取代基取代的芳基，

(3) 芳基C1-4烷基，其中烷基是直链或支链的，并且是未取代的或 在一个、两个或三个碳原子上被1-3个Ra取代基取代，和

(4) -CF3；

在一类这种实施方案中，R11选自：

(1) 未取代的或被1-3个Ra取代基取代的直链或支链C1-4烷基，

(2) 未取代的或被1-3个Ra取代基取代的苯基，

(3) 苄基，其中的苯基被1-3个Ra取代基取代，和

(4) -CF3。

在该类的一个小类中，R11选自：

(1) 直链或支链的C1-4烷基，

(2) 未取代的或被1或2个Ra取代基取代的苯基，和

(3) -CF3。

在本发明的一种实施方案中，R12和R13各自独立选自：

(1) 氢，

(2) 未取代的或被1-3个选自Ra的取代基取代的直链或支链C1-8烷 基，

(3) 直链或支链的C2-8链烯基，

(4) 直链或支链的全氟C1-6烷基，

(5) 未取代的或被1-3个选自Ra的取代基取代的C3-7环烷基，

(6) 环烷基-C1-6烷基，其中的烷基是直链或支链的，

(7) 环杂烷基，

(8) 未取代的或被1-3个选自Ra的取代基取代的芳基，

(9) 未取代的或在碳或氮原子上被1-3个选自Ra的取代基取代的杂 芳基，

(10) 芳基C1-6烷基，其中烷基是直链或支链的，

(11) 杂芳基C1-6烷基，其中烷基是直链或支链的，或者 R12和R13与它们所连接的原子一同形成另外包含0-2个独立选自氧、 硫和N-R14的杂原子的4-7元杂环；

在本发明的一种实施方案中，R12和R13与它们所连接的原子一同 形成另外包含0-2个独立选自氧、硫和N-R14的杂原子的4-7元杂环。

在一类这种实施方案中，R12和R13与它们所连接的原子一同形成 5-6元杂环。

在本发明的另一种实施方案中，R12和R13各自独立选自：

(1) 氢，

(2) 未取代的或被1-3个选自Ra的取代基取代的直链或支链C1-8烷 基，

(3) 直链或支链的C2-8链烯基，

(4) 直链或支链的全氟C1-6烷基，

(5) 未取代的或被1-3个选自Ra的取代基取代的C3-7环烷基，

(6) 环烷基-C1-6烷基，其中的烷基是直链或支链的，

(7) 环杂烷基，

(8) 未取代的或被1-3个选自Ra的取代基取代的芳基，

(9) 未取代的或在碳或氮原子上被1-3个选自Ra的取代基取代的杂 芳基，

(10) 芳基C1-6烷基，其中烷基是直链或支链的，和

(11) 杂芳基C1-6烷基，其中烷基是直链或支链的.

在一类这种实施方案中，R12和R13各自独立选自：

(1) 氢，

(2) 未取代的或被1或2个选自Ra的取代基取代的直链或支链C1-6 烷基，

(3) 直链或支链的C2-6链烯基，

(4) 三氟甲基，

(5) 未取代的或被1-3个选自Ra的取代基取代的C3-7环烷基，

(6) 环烷基-甲基，

(7) 环杂烷基，

(8) 未取代的或被1-3个选自Ra的取代基取代的苯基，

(9) 未取代的或在碳或氮原子上被1-3个选自Ra的取代基取代的吡 啶基，

(10) 苄基，和

(11) 吡啶基甲基。

在该类方案的一个小类中，R12和R13各自独立选自：

(1) 氢，

(2) 未取代的或被1或2个选自Ra的取代基取代的直链或支链C1-4 烷基，

(3) 三氟甲基，

(4) 苯基，

(5) 吡啶基，和

(6) 苄基。

在该类方案的另一个小类中，R12和R13各自独立选自：

(1) 氢，

(2) 甲基，和

(3) 异丙基。

在该类方案的一个小类中，R12和R13各自独立地选自：

(1) 氢，

(2) 甲基，和

(3) 异丙基。

在本发明的一种实施方案中，R14选自：氢、未取代的或被1-3个 卤原子取代的直链或支链C1-6烷基、以及未取代的或被1-3个卤原子取 代的直链或支链C2-6链烯基。

在一类这种实施方案中，R14选自：氢、以及未取代的或被1-3个 卤原子取代的直链或支链C1-6烷基。

在该类方案的一个小类中，R14选自：氢，直链或支链C1-6烷基， 以及三氟甲基。

在该类方案的另一个小类中，R14选自氢和甲基。

在再一个小类中，R14为氢。

在本发明的一种实施方案中，各个R15为选自以下的5元不饱和杂 环：

和

其中：Rh和Ri各自独立地选自：-H，-OH，-SH，-NH2，C1-3烷基，-CF3； 并且各个Rk选自：-H，和C1-3烷基。

上述取代基可以被认为代表了这些环系个体的所有可能的互变结 构。例如：

也可以用下式表示：

也可以用下式表示：

在一类本发明中，各个R15独立地选自：

和

其中Rh和Rj各自独立地选自：-H，-OH，-SH，-NH2，C1-3烷基，-CF3； 并且各个Rk选自：-H和C1-3烷基。

在另一类本发明中，各个R15独立选自：

和

其中Rh和Rj各自独立地选自：-H，-OH，-SH，-NH2，甲基，和-CF3； 并且各个Rk选自：-H和甲基。在本发明的一个小类中，各个R15独立 地选自：

和

其中Rh选自：-H，-OH，和-NH2，并且各个Rk选自-H和甲基。

在本发明的一个小类中，各个R15独立选自：

和

其中Rk选自氢和甲基。

在本发明的再一个小类中，R15选自：

和

在本发明的一种实施方案中，各个Ra独立选自：

(1) 卤素，

(2) N(Re)(Rf)，

(3) 羧基，

(4) C1-4烷基，

(5) C1-4烷氧基，

(6) 芳基，

(7) 芳基C1-4烷基，

(8) 羟基，

(9) CF3，

(10) -OC(O)C1-4烷基，和

(11) 芳氧基，

其中烷基可以是直链或支链的。

在一类这种实施方案中，各个Ra独立选自：

(1) 氯，

(2) 氟，

(3) NH2，

(4) 羧基，

(5) 甲基，

(6) 乙基，

(7) 异丙基，

(8) 正丙基，

(9) 正丁基，

(10) 叔丁基，

(11) 仲丁基，

(12) 甲氧基，

(13) 苯基，

(14) 苄基，

(15) 羟基，

(16) -CF3，

(17) -OC(O)CH3，和

(18) 苯氧基。

在该类方案的一个小类中，每个Ra独立地选自：

(1) 氟，

(2) 氯，

(3) 甲基，

(4) 甲氧基，

(5) 羟基，和

(6) -CF3。

在本发明的另一种实施方案中，每个Rb独立地选自：

(1) 卤素，

(2) -OR11，

(3) -CF3，

(4) 芳基，

(5) 杂芳基，

(6) 氰基，

(7) -C(O)R11，

(8) -C(O)OR11，

(9) -C(O)N(Re)(Rf)，

(10) -N(R14)S(O)nR11，

(11) -NR14C(O)R11，

(12) -NR14C(O)OR11，

(13) -N(Re)(Rf)，

(14) -S(O)nR11，

(15) -S(O)2OR11，

(16) -OC(O)R11，

(17) -OC(O)N(Re)(Rf)，

(18) -NO2，

(19) C3-7环烷基，和

(20) 环杂烷基；

其中环烷基、环杂烷基、杂芳基和芳基任选被1-4个独立选自Rd的取 代基取代.

在一类这种实施方案中，每个Rb独立地选自：

(1) 卤素，

(2) 羟基，

(3) 甲氧基，

(4) -CF3，

(5) 苯基，

(6) 氰基，

(7) -C(O)CH3，

(8) -C(O)OH，

(9) -C(O)OCH3，

(10) -C(O)NH2，

(11) -C(O)NH(CH3)，

(12) -C(O)N(CH3)2，

(13) -NH2，

(14) -S(O)2CH3，

(15) -S(O)2H，

(16) -OC(O)R11，

(17) -OC(O)N(CH3)2，

(18) -OC(O)NH-CH(CH3)2，

(19) -NO2，

(20) 环丙基，和

(21) 环己基，

其中环烷基和苯基任选被一个或两个独立选自Rd的取代基取代。

在该类方案的一个小类中，每个Rb独立地选自：

(1) 氟，

(2) 氯，

(3) 羟基，

(4) 甲氧基，

(5) -CF3，

(6) 苯基，

(7) 氰基，

(8) -C(O)CH3，

(9) -C(O)OH，

(10) -C(O)OCH3，

(11) -C(O)NH2，

(12) -C(O)NH(CH3)，

(13) -C(O)N(CH3)2，

(14) -NH2，

(15) -S(O)2CH3，

(16) -OC(O)N(CH3)2，和

(17) -OC(O)NH-CH(CH3)2，

其中苯基任选被一个或两个独立选自Rd的取代基取代。

在该类方案的另一个小类中，每个Rb独立地选自：

(1) 氟，

(2) 氯，

(3) 羟基，

(4) 甲氧基，

(5) -CF3，

(6) 氰基，

(7) -C(O)CH3，

(8) -C(O)OH，

(9) -C(O)OCH3，

(10) -C(O)NH2，

(11) -C(O)NH(CH3)，和

(12) -C(O)N(CH3)2。

在本发明的-种实施方案中，每个Rc独立地选自：

(1) 卤素，

(2) -OR11，

(3) -CF3，

(4) 芳基，

(5) 杂芳基，

(6) 氰基，

(7) -C(O)R11，

(8) -C(O)OR11，

(9) -C(O)N(R12)(R13)，

(10) -N(R14)S(O)nR11，

(11) -NR14C(O)R11，

(12) -NR14C(O)OR11，

(13) -N(R12)(R13)，

(14) -S(O)nR11，

(15) -S(O)2OR11，

(16) -OC(O)R11，

(17) -OC(O)N(R12)(R13)，

(18) -NO2，

(19) C3-7环烷基，

(20) 环杂烷基，

(21) C1-6烷基，

(22) C2-6链烯基，

(23) C2-6炔基，和

(24) 芳基-C1-6烷基；

其中烷基、链烯基、炔基是直链或支链的；烷基、链烯基、炔基、环 烷基、环杂烷基和芳基任选被1-4个独立选自Rd的取代基取代。

在一类这种实施方案中，每个Rc独立地选自：

(1) 卤素，

(2) -OH，

(3) -OCH3

(4) -CF3，

(5) 苯基，

(6) 吡啶基，

(7) 氰基，

(8) -C(O)CH3，

(9) -C(O)OR11，

(10) -C(O)NH2，

(11) -N(H)S(O)2R11，

(12) -NHC(O)R11，

(13) -NHC(O)OR11，

(14) -N(CH3)2，

(15) -NH2，

(16) -S(O)2R11，

(17) -OC(O)CH3，

(18) -OC(O)N(CH3)2，

(19) -OC(O)NH-CH(CH3)2，

(20) -NO2，

(21) 环丙基，

(22) 甲基，

(23) C2-6链烯基，和

(24) 苄基；

其中烷基、链烯基、炔基是直链或支链的；烷基、链烯基、炔基、环 烷基、环杂烷基和芳基任选被一个或两个独立选自Rd的取代基取代。

在该类方案的一个小类中，每个Rc独立地选自：

(1) 卤素，

(2) -OH，

(3) -OCH3，

(4) -CF3，

(5) 氰基，和

(6) -S(O)2R11。

在另一类这种实施方案中，每个Rc独立地选自：

(1) 卤素，

(2) -OH，

(3) -OCH3，

(4) -CF3，

(5) 苯基，

(6) 吡啶基，

(7) 三唑基，

(8) 氮杂环丁基，

(9) 咪唑基，

(10) 噻吩基，

(11) 氰基，

(12) -C(O)CH3，

(13) -C(O)OR11，

(14) -C(O)NH2，

(15) -NHS(O)2R11，

(16) -NHC(O)R10，

(17) -NHC(O)OR11，

(18) -N(CH3)2，

(19) NH2，

(20) -SR11，

(21) -S(O)2R11，

(22) -OC(O)CH3，

(23) -OC(O)N(CH3)2，

(24) -OC(O)NH-CH(CH3)2，

(25) -NO2，

(26) 环丙基，

(27) 甲基，

(28) C2-6链烯基，和

(29) 苄基；

其中烷基、链烯基是直链或支链的；烷基、链烯基、环烷基、环杂烷 基、芳基和杂芳基任选被一个或两个独立选自Rd的取代基取代。

在该类方案的一个小类中，每个Rc独立地选自：

(1) 卤素，

(2) -OH，

(3) -OCH3，

(4) -CF3，

(5) 氰基，

(6) -S(O)2R11，

(7) 三唑基，

(8) 氮杂环丁基，

(9) 咪唑基，

(10) -SCH3，

(11) -SCH2CH3，

(12) -SCH(CH3)2，和

(13) -NH2。

在本发明的一种实施方案中，每个Rd独立选自：

(1) 卤素，

(2) -NR12R13，

(3) C1-4烷基，

(4) C1-4烷氧基，

(5) 芳基，

(6) 芳基C1-4烷基，

(7) 羟基，

(8) CF3，

(9) -OCF3，

(10) -C(O)R11，

(11) -CO2R11，

(12) -C(O)NR12R13，

(13) -OC(O)C1-4烷基，

(14) -NR14C(O)R11，

(15) -OC(O)NR12R13，

(16) -NR14C(O)OR11，

(17) -NR14C(O)NR12R13，

(18) -OC(O)NR12和R13，和

(19) 芳氧基，

其中烷基是直链或支链的。

在一类本发明的这种实施方案中，每个Rd独立地选自：

(1) 卤素，

(2) -NH2，

(3) 甲基，

(4) 甲氧基，

(5) 苯基，

(6) 苄基，

(7) 羟基，

(8) -CF3，

(9) -OCF3，

(10) -C(O)CH3，

(11) -CO2H，

(12) -CO2CH3，

(13) -C(O)NH2，

(14) -OC(O)CH3，

(15) -0NHC(O)CH3，

(16) -OC(O)N(CH3)2，

(17) -NHC(O)OCH3，

(18) -NHC(O)N(CH3)2，

(19) -OC(O)N(CH3)2，和

(20) 苯氧基。

在该类本发明的一个小类中，每个Rd独立地选自：

(1) 卤素，

(2) 甲基，

(3) 甲氧基，

(4) 羟基，

(5) -CF3，和

(6) -OCF3。

在本发明的一种实施方案中，Re和Rf各自独立选自：

(1) 氢，

(2) 未取代的或被1-3个选自卤素、羟基和C1-6烷氧基的取代基取 代的直链或支链C1-8烷基，

(3) 直链或支链的C2-8链烯基，

(4) 直链或支链全氟C1-6烷基，

(5) 未取代的或在碳原子上被1-3个选自卤素、羟基和C1-6烷氧基 的取代基取代的直链或支链C1-8烷基羰基，

(6) 未取代的或在碳原子上被1-3个选自卤素、羟基和C1-6烷氧基 的取代基取代的直链或支链C1-8烷基羰氧基，

(7) C3-7环烷基，

(8) 环烷基-C1-6烷基，其中烷基是直链或支链的，

(9) 环杂烷基，

(10) 未取代的或被1-3个选自以下的取代基取代的芳基：卤素、 氨基、羧基、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基和甲基羰氧基，

(11) 未取代的或在碳原子上被1-3个选自以下的取代基取代的芳 基羰基-：卤素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲 基和甲基羰氧基，

(12) 未取代的或在碳原子上被1-3个选自以下的取代基取代的芳 基羰氧基-：卤素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羟基、三氟 甲基和甲基羰氧基，

(13) 未取代的或在碳或氮原子上被1-3个选自以下的取代基取代 的杂芳基：卤素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羟基、三氟 甲基和甲基羰氧基，

(14) 芳基C1-6烷基，其中烷基是直链或支链的，以及

(15) 杂芳基C1-6烷基，其中烷基是直链或支链的，或者 Re和Rf与它们所连接的原子(原子们)一同形成另外包含0-2个独立选 自氧、硫和N-R14的杂原子的4-7元杂环。

在本发明的一种实施方案中，Re和Rf与它们所连接的原子(原子们) 一同形成另外包含0-2个独立选自氧、硫和N-R14的杂原子的4-7元杂 环。

在一种这种实施方案中，Re和Rf与它们所连接的原子(原子们)一 同形成5-6元杂环。

在本发明的另一种实施方案中，Re和Rf各自独立选自：

(1) 氢，

(2) 未取代的或被1-3个选自卤素、羟基和C1-6烷氧基的取代基 取代的直链或支链C1-8烷基，

(3) 直链或支链的C2-8链烯基，

(4) 直链或支链全氟C1-6烷基，

(5) 未取代的或在碳原子上被1-3个选自卤素、羟基和C1-6烷氧基 的取代基取代的直链或支链C1-8烷基羰基，

(6) 未取代的或在碳原子上被1-3个选自卤素、羟基和C1-6烷氧基 的取代基取代的直链或支链C1-8烷基羰氧基，

(7) C3-7环烷基，

(8) 环烷基-C1-6烷基，其中烷基是直链或支链的，

(9) 环杂烷基，

(10) 未取代的或被1-3个选自以下的取代基取代的芳基：卤素、 氨基、羧基、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基和甲基羰氧基，

(11) 未取代的或在碳原子上被1-3个选自以下的取代基取代的芳 基羰基-：卤素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲 基和甲基羰氧基，

(12) 未取代的或在碳原子上被1-3个选自以下的取代基取代的芳 基羰氧基-：卤素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羟基、三氟 甲基和甲基羰氧基，

(13) 未取代的或在碳或氮原子上被1-3个选自以下的取代基取代 的杂芳基：卤素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羟基、三氟 甲基和甲基羰氧基，

(14) 芳基C1-6烷基，其中烷基是直链或支链的，以及

(15) 杂芳基C1-6烷基，其中烷基是直链或支链的，或者

在一类这种实施方案中，Re和Rf各自独立选自：

(1) 氢，

(2) 未取代的或被1-3个选自卤素、羟基和甲氧基的取代基取代的 直链或支链C1-4烷基，

(3) 烯丙基，

(4) 三氟甲基，

(5) 未取代的或在碳原子上被1-3个选自卤素、羟基和甲氧基的取 代基取代的直链或支链C1-4烷基羰基-，

(6) 甲基羰氧基-，

(7) 环丙基，

(8) 环己基，

(9) 未取代的或被1-3个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、氨 基、羧基、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基和甲基羰氧基，

(10) 未取代的或在碳原子上被1-3个选自以下的取代基取代的苯 基羰基-：卤素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲 基和甲基羰氧基，

(11) 未取代的或在碳原子上被1-3个选自以下的取代基取代的芳 基羰氧基-：卤素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羟基、三氟 甲基和甲基羰氧基，

(12) 未取代的或在碳或氮原子上被1-3个选自以下的取代基取代 的吡啶基：卤素、氨基、羧基、甲基、甲氧基、羟基、三氟 甲基和甲基羰氧基，和

(13) 苄基。

在一类这种实施方案中，Re和Rf各自独立选自：

(1) 氢，

(2) 甲基，

(3) 烯丙基，和

(4) 三氟甲基。

在本发明的一种实施方案中，各个Rg独立选自：

(4) 氢，

(5) 卤素，

(6) -OR11，

(7) -CF3，

(8) 芳基，

(9) 杂芳基，

(10) 氰基，

(11) -C(O)R11，

(12) -C(O)OR11，

(13) -C(O)N(R12)(R13)，

(14) -N(R14)S(O)nR11，

(15) -NR14C(O)R11，

(16) -NR14C(O)OR11，

(17) -N(R12)(R13)，

(18) -S(O)nR11，

(19) -S(O)2OR11，

(20) -OC(O)R11，

(21) -OC(O)N(R12)(R13)，

(22) -NO2

(23) C3-7环烷基，

(24) 环杂烷基，

(25) C1-6烷基，

(26) C2-6链烯基，

(27) C2-6炔基，和

(28) 芳基-C1-6烷基；

其中烷基、链烯基、炔基是直链或支链的；烷基、链烯基、炔基、环 烷基、环杂烷基和芳基任选被1-4个独立选自Rd的取代基取代。

在一类这种实施方案中，每个Rg独立选自：

(1) 氢，

(2) 卤素，

(3) -OH，

(4) -OCH3，

(5) -CF3，

(6) 苯基，

(7) 吡啶基，

(8) 氰基，

(9) -C(O)CH3，

(10) -C(O)OR11，

(11) -C(O)NH2，

(12) -N(H)S(O)2R11，

(13) -NHC(O)R11，

(14) -NHC(O)OR11，

(15) -N(CH3)2，

(16) NH2，

(17) -S(O)2R11，

(18) -OC(O)CH3，

(19) -OC(O)N(CH3)2，

(20) -OC(O)NH-CH(CH3)2，

(21) -NO2，

(22) 环丙基，

(23) 甲基，

(24) C2-6链烯基，和

(25) 苄基；

其中烷基、链烯基、炔基是直链或支链的；烷基、链烯基、炔基、环 烷基、环杂烷基和芳基任选被一个或两个独立选自Rd的取代基取代。

在该类的一个小类中，每个Rg独立选自：

(1) 氢，

(2) 卤素，

(3) -OH，

(4) -OCH3，

(5) -CF3，

(6) 氰基，和

(7) -S(O)2R11。

在另一类这种实施方案中，每个Rg独立选自：

(1) 氢，

(2) 卤素，

(3) -OH，

(4) -OCH3，

(5) -CF3，

(6) 苯基，

(7) 吡啶基，

(8) 三唑基，

(9) 氮杂环丁烷基，

(10) 咪唑基，

(11) 噻吩基，

(12) 氰基，

(13) -C(O)CH3，

(14) -C(O)OR110，

(15) -C(O)NH2，

(16) -NHS(O)2R11，

(17) -NHC(O)R10，

(18) -NHC(O)OR11，

(19) -N(CH3)2，

(20) NH2，

(21) SR11，

(22) -S(O)2R11，

(23) -OC(O)CH3，

(24) -OC(O)N(CH3)2，

(25) -OC(O)NH-CH(CH3)2，

(26) -NO2，

(27) 环丙基，

(28) 甲基，

(29) C2-6链烯基，和

(30) 苄基；

其中烷基、链烯基是直链或支链的；烷基、链烯基、环烷基、环杂烷 基和芳基任选被一个或两个独立选自Rd的取代基取代。

在该类的一个小类中，每个Rg独立选自：

(1) 氢，

(2) 氟，

(3) 氯，和

(4) 氰基。

在该类的另一个小类中，每个Rg独立选自：

(1) 氢，和

(2) 氟。

在本发明的一种实施方案中，每个Rh独立选自：

(1) -H，

(2) -OH，

(3) -SH，

(4) -NH2，

(5) C1-3烷基，和

(6) -CF3.

在一类这种实施方案中，每个Rh独立选自：

(1) -H，

(2) -OH，

(3) -SH，

(4) -NH2，

(5) 甲基，和

(6) -CF3。

在该类的一个小类中，每个Rh独立选自：

(1) -H，

(2) -OH，和

(3) -NH2。

在本发明的一种实施方案中，每个Ri独立选自：

(1) -H，

(2) -OH，

(3) -SH，

(4) -NH2，

(5) C1-3烷基，和

(6) -CF3。

在一类这种实施方案中，每个Ri独立选自：

(1) -H，

(2) -OH，

(3) -SH，

(4) -NH2，

(5) 甲基，和

(6) -CF3。

在该类的一个小类中，每个Ri独立选自：

(1) -H，

(2) -OH，和

(3) -NH2。

在该类的另一个小类中，各个Ri为氢。

在一种实施方案中，每个Rk独立选自：

(1) -H，和

(2) 甲基。

在本发明的一种实施方案中，  当X为羟基、-NR14C(O)R11、 -NR14C(O)OR11、-N(R12)(R13)、或-OR11时，则R2和R3：

(1) 既不能同时为氢，并且

(2) 也不能与它们所连接的碳原子一起形成羰基。

在本发明的另一种实施方案中，当X’为羟基、-C(O)N(R12)(R13)、 -NR14C(O)R11、-NR14C(O)OR11、-N(R12)(R13)、或-OR11时，则R2和R3：

(1) 既不能同时为氢，并且

(2) 也不能与它们所连接的碳原子一起形成羰基。

本发明的另一种实施方案为结构式IA的化合物：

一类这种实施方案为结构式IB的化合物：

一类这种实施方案为结构式IC的化合物：

另一类为式ID的化合物：

再一类为结构式IE的化合物：

又一类为结构式IF的化合物：

在本发明的一种实施方案中，R8、R9和R10中仅有一个为R15。

在一类中，仅有R8为R15。

在另一类中，仅有R9为R15。

在再一类中，仅有R10为R15。

“烷基”，以及具有前缀“烷(alk)”的其它基团(如烷氧基、烷酰基) 是指可以是直链或支链或其组合的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、 丙基、异丙基、丁基、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基 等等。

“链烯基”是指包含至少一个碳-碳双键并且可以是直链或支链或其 组合的碳链。链烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、 己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等等。

“炔基”是指包含至少一个碳-碳三键并且可以是直链或支链或其 组合的碳链。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2- 庚炔基等等。

“环烷基”是指饱和的单环或二环或桥环碳环，它们各自具有3-10 个碳原子。例如，环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己 基、环庚基，环辛基(cyclooxtyl)、四氢萘基、十氢萘基等等。

“芳基”是指仅包含碳原子的单-或二环的芳族环。芳基的实例包括 苯基、萘基等等。

“杂芳基”是指包含至少一个选自N、O和S的杂原子的单-或二 环芳族环，其中每个环包含5-6个原子。杂芳基的实例包括吡咯基、异 噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、 噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶 基、哒嗪基、吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并 呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、呋喃并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲 哚基、异喹啉基、噁唑烷基等等。杂芳基环可以在一个或多个碳原子 上被取代。在本发明的一个实施方案中，杂芳基是吡啶基、咪唑基、 和噻吩基。

“环杂烷基”是指包含至少一个选自N、S和O杂原子的饱和的 单环或二环或桥环，所述环各自含有3-10个原子，其中连接位置可以 是碳或氮。“环杂烷基”的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷 基、吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、二噁烷基、噁烷基、氮杂环丁烷 基、全氢化吖庚因基、四氢呋喃基、1-硫杂-4-氮杂-环己烷(硫代吗啉基)、 六氢噻吩并吡啶基、噻吩并吡啶基、氮杂环庚基等等。该术语还包括 不具芳香性的部分不饱和的单环，如通过氮被连接的2-或4-吡啶酮或 N-取代的-(1H，3H)-嘧啶-2，4-二酮(N-取代的尿嘧啶)。环杂烷基环可 以在环碳和/或环氮原子上被取代。

“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

当任何变量(例如R1、Rd等)在任何部分或式I中出现一次以上时， 其每次出现时的定义都独立于其在其它每种场合下出现时的定义。而 且，只要取代基和/或变量的组合能产生稳定的化合物，那么这种组合 就是允许的。

在本申请全文中使用的标准命名中，首先描述指定侧链的末端部 分，其后是毗邻连接位置的官能团。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基 取代基等同于：

在对本发明的化合物进行选择时，本领域普通技术人员应认识到， 各种不同取代基(即R1、R2等等)的选择应遵循化学结构连接性及稳定 性的公知原则。

术语“取代的”应认为包括被所称取代基取代多次。当公开或要 求多个取代基部分时，所述取代化合物可独立地被一个或多个所公开 或要求的取代基部分单取代或多取代。独立取代的意义是指(两个或多 个)取代基可以相同或不同。

式I化合物可能包含一个或多个不对称中心，因此可以以外消旋体 和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物以及单独的非对映体 的形式存在。本发明包括式I化合物的所有异构体形式。

本文所述化合物中的某些含有烯属双键，因此除特别指明外本发 明还包括E和Z两种几何异构体。

互变异构体的定义是指质子能从化合物的一个原子迅速迁移到化 合物另一个原子上的化合物。本文所述化合物中的某些可以以具有不 同氢原子连接点的互变异构体形式存在。此类互变异构体的实例可以 是称为酮-烯醇互变异构体的酮及其烯醇。式I化合物包括单一的互变 异构体及其混合物。

通过例如用适当溶剂(譬如MeOH或EtOAc或其混合物)分级结晶， 可以将式I化合物分离为非对映性的对映体对。如此获得的对映体对进 而可采用常规方法例如使用旋光活性胺作为拆分剂或利用手性HPLC 柱的方式分离为单一的立体异构体。

或者，使用已知构型的旋光纯原料或试剂通过立体有择合成，也 可以获得通式I化合物的任何对映体。

此外，本发明化合物的一些晶体可以以多晶型的形式存在，因此 这些多晶型物也包括在本发明中。另外，本发明的一些化合物还可以 与水或常见有机溶剂形成溶剂化物。这些溶剂化物也包括在本发明范 围内。

通常优选以对映体纯的制剂形式给药本发明化合物。外消旋混合 物可采用任何常规方法拆分为单一的对映体。这些方法包括手性色谱 法，使用手性助剂衍生化随后利用色谱法或结晶分离的方法，以及分 级结晶非对映体盐的方法。

术语“可药用盐”是指由可药用的无毒的碱或酸(包括无机或有机 碱以及无机或有机酸)制备的盐。由无机碱形成的盐包括铝盐、铵盐、 钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾 盐、钠盐、锌盐等等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。由 可药用的无毒有机碱形成的盐包括伯胺、仲胺或叔胺、包括天然存在 的取代胺在内的取代胺、环胺以及碱性离子交换树脂的盐，例如下列 胺的盐：精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙 胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗 啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨 酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、 可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。术语“可药用盐” 进一步包括所有可接受的盐，如乙酸盐、乳糖酸盐、苯磺酸盐、月桂 酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、碳酸氢盐、马来酸盐、硫酸氢盐、扁桃 酸盐、酒石酸氢盐、甲磺酸盐、硼酸盐、甲基溴化物、溴化物、甲基 硝酸盐、乙底酸钙盐、甲基硫酸盐、樟脑磺酸盐、粘酸盐、碳酸盐、 萘磺酸盐、氯化物、硝酸盐、棒酸盐、N-甲基葡糖胺、柠檬酸盐、铵 盐、二盐酸盐、油酸盐、乙底酸盐、草酸盐、乙二磺酸盐、扑酸盐、 十二烷基硫酸盐、棕榈酸盐、乙磺酸盐、泛酸盐、富马酸盐、磷酸盐/ 二磷酸盐、葡庚糖酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、葡萄糖酸盐、水杨酸盐、 谷氨酸盐、硬脂酸盐、glycollylarsanilate、硫酸盐、己基间苯二酚盐、 碱式乙酸盐、哈胺、琥珀酸盐、氢溴酸盐、单宁酸盐、盐酸盐、酒石 酸盐、羟基萘酸盐、8-氯茶碱、碘化物、甲苯磺酸盐、异硫羰酸盐 (isothionate)、三乙基碘盐(triethiodide)、乳酸盐、panoate、戊酸盐等等， 它们可被用作用于改善溶解或水解特性的剂型，或可以被用于持续释 放或前体药物制剂中。

应当理解，在本文中提到式I化合物时，也包括其可药用盐。

本发明的化合物是CB1受体的调节剂。具体讲，结构式I的化合 物是CB1受体的拮抗剂或反向激动剂。

“激动剂”是指一种能与受体结合并模拟内源性调节化合物的作 用(例如收缩、松弛、分泌、酶活性改变等等)的化合物(激素、神经递 质或合成化合物)。“拮抗剂”是指本身不具内源性调节活性但通过干扰 内源性激动剂的结合或者抑制激动剂的作用而产生作用的化合物。“反 向激动剂”是指作用于受体但产生与特定受体的激动剂所产生的作用 相反的化合物。

本发明化合物是CB1受体的调节剂，因而可用作治疗下列疾病用 的中枢作用药物：精神病，记忆缺失，认识障碍，阿耳茨海默氏病， 偏头痛，神经病，神经-炎性疾病包括多发性硬化症和格-巴二氏综合症 以及病毒性脑炎的炎性后遗症，脑血管意外和头创伤，焦虑症、应急 反应、癫痫症、帕金森病、运动障碍、和精神分裂症。具体讲，本发 明化合物是CB1受体的拮抗剂/反向激动剂。本发明化合物也可以用于 治疗物质滥用症，特别是鸦片制剂、酒精、大麻和尼古丁的滥用症。 本发明化合物特别适用于戒烟。本发明化合物还可以用于治疗肥胖症 或与食物过度摄取有关的饮食失调疾患以及与此相关的各种并发症(包 括左心室肥大)，并且可用于治疗或预防其它哺乳动物(包括犬科动物和 猫科动物)的肥胖。本发明的化合物也可以用于治疗便秘和慢性假肠梗 阻。本发明化合物也可以用于治疗肝硬变、非酒精性脂肪肝病 (NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)及哮喘。

本发明化合物具有经碳连接的部分饱和或完全饱和的五元杂环部 分，并且能够通过氧化和非氧化机制发生代谢。该杂环部分适合于继 发性代谢处理和/或氧化性裂解，从而产生有利的代谢分布。本发明化 合物显示出混合的代谢或清除机制。通过多于一种从患者体内清除药 物的机制(而不是取决于单一机制)从目标患者体内清除和/或排泄药物 是高度期望的。这种可期望的性质能够避免单一清除机制(这种机制会 产生显著的患者-患者变异性)中潜在的药物-药物相互作用或遗传多态 性。同样，混合的清除机制还可以避免药物在器官功能不全患者体内 的接触(exposure)不当增加；例如，肝功能损伤或肾病。由于存在可供 清除和/或排泄所利用的多种代谢途径，本发明的化合物可能具有更有 限的接触(exposure)方面的患者-患者变异性以及更高的安全性分布。

术语“给药”和/或“施用”化合物应理解是指给需要治疗的个体 提供本发明化合物或本发明化合物的前药。

为实施本发明的治疗方法，通过对需要这种治疗或预防的哺乳动 物患者施用有效量的结构式I的化合物，可以完成结构式I化合物的给 药。利用众所周知的风险因子来确定是否需要按照本发明的方法进行 预防性给药。在最终的分析中，由主治医生确定化合物个体的有效量， 但该有效量将随多种因素而变：譬如受治疗的具体疾病类型、所述疾 病的严重程度以及患者患有的其它疾病或疾患，患者需要的其它伴随 药物和治疗物的给药途径，以及医生判断过程中的其它因素。

本发明化合物在这些疾病或病症中的效用可用文献中已经报道的 动物疾病模型验证。下面是这类动物疾病模型的一些实例：a)抑制大 鼠食物摄取，结果重量减轻(Life Sciences 1998，63，113-117)；b)狨 的甜食摄取减少(Behavioural Pharm.1998，9，179-181)；c)小鼠的蔗 糖和乙醇摄取减少(Psychopharm.1997，132，104-106)；d)大鼠运动活 性和位置感改善增强(Psychopharm.1998，135，324-332； Psychopharmacol 2000，151：25-30)；e)小鼠的自发性运动活性(J.Pharm. Exp.Ther.1996，277，586-594)；f)小鼠自用鸦片制剂行为减少(Sci. 1999，283，401-404)；g)作为用于不同期哮喘模型的羊和豚鼠的支杂 管超反应性(例如，参见W.M.Abraham等，“α4-整联蛋白介导羊迟发 性支气管反应和气道超反应性延长”  J.Clin.Invest.93，776(1993)和 A.A.Y.Milne和P.P.Piper，“VLA-4整联蛋白在豚鼠白细胞募集和支气 管超反应性中的作用”，Eur.J.Pharmacol.，282，243(1995))；h)介导 四氯化碳所致重度肝硬变的血管舒张状态(Nature Medicine，2001，7(7)， 827-832)；i)有助于评价泻药的阿米替林诱导的弥猴便秘(Biol.Pharm. Bulletin(Japan)，2000，23(5)，657-9)；j)儿科慢性假肠梗阻的神经病 理学以及与儿科慢性假肠梗阻的神经病理学相关的动物模型(Journal of Pathology(England)，2001，194(3)，277-88)。

式I化合物的预防或治疗剂量的大小应随受治疗疾病的严重程度、 具体的式I化合物及其给用途径而变化。同样还随患者个体的年龄、体 重和响应情况而变化。一般来讲，日剂量范围为大约0.001mg-大约 100mg/千克哺乳动物体重，优选0.01mg-约50mg/kg，且最优选0.1- 10mg/kg，以单一剂量或分剂量形式给用。另一方面，在某些情形下， 可能需要施用超出这些范围的剂量。

对于使用静脉给药组合物的应用，适宜的剂量范围为每天每千克 体重约0.001mg-约100mg，在一种实施方案中为0.01-约50mg，而在 另一种实施方案中为0.1mg-10mg的式I化合物。

对于使用口服组合物的情形，适宜的剂量范围例如为每天约 0.01mg-约1000mg的式I化合物.在一种实施方案中，该范围为每天约 0.1mg-约10mg。对于口服给药，组合物优选以片剂形式提供，其中包 含0.01-1000mg，优选0.01、  0.05、0.1、0.5、1、2、2.5、3、4、5、6、 7、8、9、10、12、12.5、15、20、25、30、40、50、100、250、500、 750或1000毫克活性成分，根据症状调整施于受治疗患者的剂量。

本发明的另一方面提供了药物组合物，其包括式I化合物和可药用 载体。药物组合物中的术语“组合物”，意欲涵盖包括(一种或多种) 活性成分和组成载体的(一种或多种)惰性成分(可药用赋形剂)的产物， 以及通过组合、复合或集合任何两种或多种成分，或通过解离一种或 多种成分，或通过一种或多种成分的其它类型反应或相互反应而直接 或间接形成的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过混合式I 化合物、一种或多种其它活性成分以及可药用赋形剂所获得的任何组 合物。

可以使用任何适宜的给药途径为哺乳动物(特别是人或宠物如狗或 猫)提供有效剂量的本发明化合物。例如，可以采用口服、直肠、局部、 胃肠外、眼部、肺部、鼻腔等途径。剂型包括片剂、锭剂、分散液、 混悬剂、溶液剂、胶囊剂、软膏剂、气雾剂等等。

本发明的药物组合物包括作为活性成分的式I化合物或其可药用 盐，也可以含有可药用的载体和任选的其它治疗组分。术语“可药用 的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它组分相容，并且对 接受者无害。所述组合物包括适合于下列途径给药的组合物：口服、 直肠、局部、胃肠外(包括皮下、肌内和静脉)、眼部(眼用)、肺部(气雾 吸入剂)、或鼻腔给药，但在特定情况下最适用的途径要取决于受治疗 疾病的性质与严重程度以及所述活性成分的性质。它们可以以单位剂 型方便地提供，按照制药领域熟知的方法制备。

对于吸入给药，本发明化合物可以方便地从加压包装容器或喷雾 器中以气雾喷雾剂的形式给药，或以加工粉剂的形式给药，这种粉剂 组合物可以利用吹入式粉末吸入器吸入。吸入用的优选给药系统是定 量吸入(MDI)气雾剂(它可以配制成式I化合物在适当推进剂如氟代烃 或烃类中的混悬液或溶液形式)以及粉末吸入式(DPI)气雾剂，后者可以 配制成含有或不含其它赋形剂的式I化合物的干粉形式。

适合局部用的式I化合物的制剂包括透皮制剂、气雾剂、霜剂、溶 液剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、喷粉剂等等。包含本发明化合物的局 部用药物组合物通常包含大约0.005％-5％重量的活性化合物以及与之 混合的可药用赋形剂。适用于给药本发明化合物的外皮用贴剂包括本 领域普通技术人员公知的那些。在实际应用中，可按照常规制药混合 技术将活性成分式I化合物与药用载体致密混合。根据给药需要的制剂 形式，例如经口或胃肠外(包括静脉内)给药所需制剂的形式，所述载体 可以为各种不同的形式。在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何 常见药用介质，例如在制备口服液体制剂如混悬剂、酏剂和溶液剂时， 可以使用水、二元醇、油、醇、芳香剂、防腐剂、着色剂等；而对于 口服固体制剂例如粉剂、胶囊剂和片剂的制备，可以使用载体如淀粉、 糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等， 相对于液体制剂，更优选固体口服制剂。由于片剂和胶囊剂易于给用， 它们成为最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下明显需要使用固 体药用载体。如果需要，可以使用标准水性或非水性技术对片剂进行 包衣。

除上述常规剂型外，式I化合物还可以通过控释方式和/或给药装 置给药，例如见US专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123； 3,630,200和4,008,719中描述的那些方式和/或装置。

适合口服给药的本发明药物组合物可以以独立单位存在，例如胶 囊剂(包括定时释放和缓释制剂)、丸剂、扁囊剂、粉剂、颗粒剂或片剂， 它们各自包含预定量的活性成分，或者为散剂或颗粒剂或在水性液体、 非水性液体中的溶液或混悬液、水包油型乳剂或油包水型乳剂的形式， 包括酏剂、酊剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和乳剂。这类组合物可以用 任何制药方法制备，但所有方法都包括将活性成分与由一种或多种必 需成分组成的载体混合的步骤。一般来讲，所述组合物的制备包括将 活性成分与液体载体或细碎固体载体或它们二者均匀致密混合，然后 根据需要将产物成形为需要的形式。例如，通过任选与一种或多种辅 助成分一起压制或模制可以制备片剂。在适当机器中，通过压制任选 与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流 动形式(如粉末或颗粒)的活性成分，可以制备压制片剂。模制片剂可通 过在适宜的机器中模压惰性液体稀释剂湿润的粉化化合物的混合物而 制备。理想的是，各片剂扁囊剂或胶囊剂包含大约0.01-1,000mg，特 别是0.01，0.05，0.1，0.5，1.0，2，2.5，3，4，5，6，7，8，9，10， 12，15，25，30，40，50，75，100，125，150，175，180，200，225， 250，500，750和1,000毫克活性成分，其中需根据症状调节给予受治 疗患者的剂量。

给药本发明化合物的其它适宜方式包括注射、静脉推注或输注、 腹膜内、皮下、肌内和局部给药，可以是包埋或非包埋方式。

本发明的一个实例是包括任何上述化合物和可药用载体的药物组 合物。本发明的另一实例是通过混合任何上述化合物与可药用载体所 制成的药物组合物。本发明的实例是制备药物组合物的方法，该方法 包括混合任何上述化合物和可药用载体。

所述剂量可以以单一日剂量形式给予，或者总日剂量以每天两次、 三次或四次的分剂量给予。另外，根据给药选择的具体化合物的性质， 该剂量可以使用较低的频率给药，例如每周给药一次、两次或每月一 次。对于低频率给药，单位剂量当然相应地增加。

当通过鼻内途径、透皮途径，通过直肠或阴道栓剂、或通过连续 静脉内溶液输注给药时，整个给药方案中的给药应当是连续而非间歇 性进行。

以下是式I化合物的典型药物剂型的实例：

注射混悬剂(I.M)              mg/mL

式I化合物                     10

甲基纤维素                    5.0

吐温80                        0.5

苄醇                          9.0

苯扎氯胺                      1.0

注射用水加至1mL总体积。

片剂                        mg/片

式I化合物                    25

微晶纤维素                   415

聚乙烯吡咯烷酮               14.0

预凝胶化淀粉                 43.5

硬脂酸镁                     2.5

                             500

胶囊剂                      mg/胶囊

式I化合物                    25

粉末乳糖                     573.5

硬脂酸镁                     1.5

                             600

气雾剂                    每罐

式I化合物                 24mg

卵磷脂，NF Liq.Conc.      1.2mg

三氯氟甲烷，NF            4.025g

二氯二氟甲烷，NF          12.15g

式I化合物可以与用于治疗/预防/抑制或缓解式I化合物适合治疗 的疾病或病症的其它药物联合使用。这些其它药物可以通过常用途径 与用量与式I化合物同时或顺序给药。当将式I化合物与一种或多种其 它药物同时使用时，优选使用除式I化合物外还含有这些其它药物的药 物组合物。因此，本发明的药物组合物包括除式I化合物外还含有一种 或多种其它活性成分的药物组合物。可以与式I化合物联用的其它活性 成分的实例包括但不限于：抗精神病剂、识别增强剂、抗偏头痛剂、 平喘剂、消炎剂、抗焦虑药(axiolytics)、抗帕金森病药、抗癫痫药、食 欲抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、其它抗肥胖剂、以及抗糖尿病药、 降脂药、和抗高血压药，这些活性成分可以被独立给药或者在同一药 物组合物中被给药。

本发明还提供了一种治疗或预防CB1受体调节剂所致疾病的方 法，该方法包括给需要该类治疗的患者或存在发展成CB1受体调节剂 所致疾病的风险的患者给予一定量的CB1受体调节剂和一定量的一种 或多种活性成分，从而使得它们一起产生有效的缓解作用。

本发明另一方面提供了一种包含CB1受体调节剂和一种或多种活 性成分以及至少一种可药用的载体或赋形剂的药物组合物。

因此，本发明的另一方面提供了CB1受体调节剂与一种或多种活 性成分在制备用于治疗或预防CB1受体调节剂所致疾病的药物中的应 用。在本发明的另一方面或可供选择的方面中，提供了一种包含CB1 受体调节剂和一种或多种活性成分的联用制剂产品，这种产品可以同 时、分别或相继用于治疗或预防CB1受体调节剂所致疾病。该类联用 制剂可以为例如双包装的形式。

应当理解，当用于治疗或预防包括肥胖症、神经性贪食症和强迫 性进食症在内的饮食失调疾患时，本发明的化合物可以与其它食欲抑 制剂合用。

本发明还提供了一种治疗或预防饮食失调疾患的方法，该方法包 括对需要这种治疗的患者给药一定量的本发明化合物和一定量的食欲 抑制剂，结果它们共同产生有效的缓解作用。

可以与本发明的化合物联用的适宜的食欲抑制剂包括但不限于： 阿米雷司、氨非氯醛、安非他明、苄非他明、对氯苯丁胺、氯苄雷司、 氯福雷司、氯氨雷司、邻氯苯丁胺、环己异丙甲胺、右芬氟拉明、右 苯丙胺、安非拉酮、二苯甲哌啶乙醇、N-乙基安非他明、芬布酯、芬 氟拉明、非尼雷司、芬普雷司、氟多雷司、氟胺雷司、呋甲苯丙胺、 左旋苯丙胺、左芬氟拉明、马吲哚、美芬雷司、甲胺苯丙酮、脱氧麻 黄碱、去甲麻黄碱、喷托雷司、苯甲曲秦、芬美曲嗪、芬特明、苯丙 醇胺、匹西雷司和西布曲明；以及其可药用的盐。  一类特别适宜的食 欲抑制剂是卤化苯丙胺衍生物，包括对氯苯丁胺、氯福雷司、邻氯苯 丁胺、右芬氟拉明、芬氟拉明、匹西雷司和西布曲明；以及其可药用 的盐。与本发明的化合物联用的卤化苯丙胺衍生物具体包括：芬氟拉 明和右芬氟拉明、以及其可药用的盐。

本发明还提供了一种治疗或预防肥胖症的方法，该方法包括给需 要这种治疗的患者施用一定数量的本发明化合物和一定数量的用于治 疗肥胖症和肥胖症相关疾病的其他物质，结果它们共同产生有效的缓 解作用。与本发明化合物联用的合适药物包括但不限于：

(a)抗糖尿病药，例如(1)PPARγ激动剂如格列酮类物质 (glitazones)(例如环格列酮；达格列酮；恩格列酮； isaglitazone(MCC-555)；吡格列酮(ACTOS)；罗格列酮(AVANDIA)；曲 格列酮；利格列酮，BRL49653；CLX-0921；5-BTZD，和GW-0207， LG-100641，R483，和LY-300512等等以及在WO 97/10813、97/27857、 97/28115、97/28137、97/27847、03/000685、和03/027112等等中所公 开的化合物以及SPPARMS(选择性PPARγ调节剂)譬如T131(Amgen)、 FK614(Fujisawa)、萘格列酮、和美他格列达森(metaglidasen)；(2)双 胍类物质如丁福明；甲福明；和苯乙氟明等等；(3)蛋白酪氨酸磷酸酶 -1B(PTP-1B)抑制剂，如ISIS 113715、A-401674、A-364504、IDD 2846、 KP-40046、KR61639、MC52445、MC52435、C7、OC-060062、OC-86839、 OC29796、TTP-277BC1，以及在WO 04/041799、04/050646、02/26707、 02/26743、04/092146、03/048140、04/089918、03/002569、04/065387、 04/127570和US 2004/167183中所公开的那些物质；(4)磺酰脲类如醋 磺己脲；对氯苯磺酰丙脲；氯磺丙脲；格列本脲；格列吡嗪；优降糖； 格列美脲；格列齐特；格列戊脲；格列喹酮；格列索脲；妥拉磺脲； 和甲苯磺丁脲等等；(5)氯茴苯酸类如瑞格列奈、metiglinide(GLUFAST) 和那格列奈等等；(6)α-葡萄糖苷水解酶抑制剂如阿卡波糖；脂解素； 卡格列波糖；乙格列酯；米格列醇；伏格列波糖；普拉米星-Q；salbostatin； CKD-711；MDL-25,637；MDL-73,945；和MOR 14等等；(7)α-淀粉酶 抑制剂如淀粉酶抑肽、胰岛素促生肽(trestatin)、和A1-3688等等；(8) 促胰岛素分泌的物质(insulin secreatagogues)如利诺格列，那格列奈，米 格列奈(GLUFAST)，ID1101 A-4166等等；(9)脂肪酸氧化抑制剂，如氯 莫克舍、和乙莫克舍等等；(10)A2拮抗剂，如米格列唑；伊格列哚； 德格列哚；咪唑克生；爱诺克生(earoxan)；和氟洛克生等等；(11)胰 岛素或胰岛素类似物，如生物素、LP-100、novarapid、地特胰岛素、 赖脯胰岛素、甘精胰岛素、胰岛素锌混悬液(缓慢作用和超缓慢作用的)； Lys-Pro胰岛素、GLP-1(17-36)，GLP-1(73-7)(胰岛素促生肽)； GLP-1(7-36)-NH2)艾塞那肽/Exendin-4，Exenatide LAR，Linaglutide， AVE—1-，CJC 1131，BIM51077，CS 872，THO318，BAY-694326， GP010，ALBUGON(与白蛋白融合的GLP-1)，HGX-007(Epac激动剂)， S-23521，以及在WO 04/022004、WO 04/37859中公开的化合物等等； (12)非-噻唑烷二酮类如JT-501、和法格立他扎(GW-2570/GI-262579)等 等；(13)PPARα/γ双重激动剂如AVE 0847、CLX-0940、GW-1536、 GW 1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LBM 642、LR-90、LY510919、 MK-0767、ONO 5129、SB 219994、TAK-559、TAK-654、677954 (GlaxoSmithkline)、E-3030(Eisai)、LY510929(Lilly)、AK 109(Asahi)、 DRF2655(Dr.Reddy)、DRF8351(Dr.Reddy)、MC3002(Maxocore)、 TY51501(ToaEiyo)、那威格列他(naveglitazar)、英格列他 (muraglitazar)、培利格列他(peliglitazar)、太沙格列他(tesaglitazar) (GALIDA)、瑞格列他(reglitazar)(JTT-501)、赤格列他(Chiglitazar)、 以及在WO 99/16758、WO 99/19313、WO 99/20614、WO 99/38850、 WO 00/23415、WO 00/23417、WO 00/23445、WO 00/50414、 WO 01/00579、WO 01/79150、WO 02/062799、WO 03/033481、 WO 03/033450、WO 03/033453中所公开的那些物质；和(14)其它胰岛 素敏化药物；(15)VPAC2受体激动剂；(16)GLK调节剂，如PSN105、 RO281675、RO 274375以及在WO 03/015774、WO 03/000262、WO 03/055482、WO 04/046139、WO 04/045614、WO 04/063179、WO 04/063194、WO 04/050645中所公开的那些物质，等等；(17)类视色素 调节剂如在WO 03/000249中所公开的那些物质；(18)GSK 3β/GSK 3 抑制剂如4-[2-(2-溴苯基)-4-(4-氟苯基-1H-咪唑-5-基]吡啶、CT21022、 CT20026、CT-98023、SB-216763、SB410111、SB-675236、CP-70949、 XD4241以及在WO 03/037869、03/03877、03/037891、03/024447、 05/000192、05/019218等中所公开的那些化合物；(19)糖原磷酸化酶 (HGLPa)抑制剂，，例如AVE5688、PSN 357、Gpi-879、在WO 03/037864、 WO 03/091213、WO 04/092158、WO 05/013975、WO 05/013981、US 2004/0220229和JP 2004-196702等中所公开的那些物质；(20)ATP消耗 促进剂如在WO 03/007990中所公开的那些物质；PPARγ激动剂与 metformin的固定合剂，例如AVANDAMET；(22)PPAR直接(pan)激动 剂，例如GSK 677954；(23)GPR40(G蛋白偶联受体40)，也称作SNORF 55，譬如BG70，以及WO 04/041266、04/022551、03/099793中的公开 的那些；(24)GPR119(也称RUP3；SNORF25)，例如RUP3、 HGPRBMY26、PFI007、SNORF 25；(25)腺苷受体2B拮抗剂，例如 ATL-618、ATI-802、E3080等等；(26)肉毒硷棕榈酰转移酶抑制剂， 如ST 1327和ST 1326等等；(27)果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂，例如 CS-917、MB7803等等；(28)高血糖素拮抗剂，例如AT77077、BAY 694326、GW 4123X、NN2501，以及WO 03/064404、WO 05/00781、 US 2004/0209928、US 2004/029943等等；(32)果糖-6-磷酸酶抑制剂； (31)磷酸烯醇丙酮酸羧酸酶(PEPCK)抑制剂；(32)丙酮酸脱氢酶激酶 (PDK)活化剂；(33)RXR激动剂，例如MC 1036、CS00018、JNJ 10166806、 以及WO 04/089916、US 6759546等等中公开的那些；(34)SGLT抑制 剂，例如AVE 2268、KGT 1251、T1095/RWJ 394718；(35)BLX-1002；

(b)降脂药，例如(1)胆汁酸螯合剂如消胆胺、colesevelem、考来替 泊、交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；； 和等等；(2)HMG-CoA还原酶抑制剂如阿伐它汀、伊伐它汀、 匹伐他汀钙、氟伐它汀、洛伐它汀、普伐他汀、瑞伐他汀(rivastatin)、 罗苏伐它汀、辛伐它汀、罗伐他汀(ZD-4522)等等，特别是辛伐它汀； (3)HMG-CoA合酶抑制剂；(4)胆固醇吸收抑制剂如FMVP4(Forbes Medi-Tech)、KT6-971  (Kotobuki Pharmaceutical)、FM-VA 12(Forbes Medi-Tech)、FM-VP-24(Forbes Medi-Tech)、stanol酯类、β-谷甾醇、甾 醇苷类如替奎安；和氮杂环丁烷酮类如依泽替贝米，以及WO 04/00527 中公开的那些等等；(5)酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂如 阿伐麦布、依鲁麦布、帕替麦布(KY505)、SMP 797(Sumitomo)、SM32504 (Sumitomo)，以及WO 03/091216中公开的那些，等等；(6)CETP抑制 剂如JTT 705(Japan Tobacco)、torcetrapib、CP 532,632、BAY63-2149 (Bayer)、SC 591、SC 795等等；(7)角鲨烯合成酶抑制剂；(8)抗氧化剂 如普罗布考等等；(9)PPAR α激动剂如苄氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、 氯贝特、依托贝特、非诺贝特、gemcabene、和吉非贝特、GW 7647、 BM 170744(Kowa)、LY518674(Lilly)；GW590735(GlaxoSmithkline)、 KRP-10(Kyorin)、DRF 10945(Dr.Reddy)、NS-220/R1593(Nippon Shinyaku/Roche，ST1929(Sigma Tau)MC3001/ME3004(MacoCore Pharmaceuticals)、gemcabene calcium、其它fibric acid衍生物，如 和以及在US6,548,538中所公开的那些物 质，等等；(10)FXR受体调节剂如GW 4064(GlaxoSmithkline)、 SR 103912、QRX401、LN-6691(Lion Bioscience)，以及WO 02/064125、 WO 04/045511中公开的那些，等等；(11)LX受体调节剂如 GW 3965(GlaxoSmithkline)、T9013137、和XTCO 179628(X-Ceptor Therapeutics/Sanyo)，以及在WO 03/031408、WO 03/063796、WO 04/072041中公开的那些物质，等等；(12)脂蛋白合成抑制剂如烟酸； (13)肾素血管紧张素系统抑制剂；(14)PPARδ部分激动剂，如在 WO 03/024395中所公开的那些物质；(15)胆汁酸再吸收抑制剂，如 BARI 1453、SC435、PHA 384640、S8921、AZD7706等等；(16)PPARδ 激动剂如GW 501516(Ligand，GSK)、GW 590735、GW-0742 (GlaxoSmithkline)、T659(Amgen/Tularik)、LY934(Lilly)、NNC612250 (Bovo Nordisk)，以及在WO 97/28149、WO 01/79197、WO 02/14291、 WO 02/46154、WO 02/46176、WO 02/076957、WO 03/016291、WO 03/033493、WO 03/035603、WO 03/072100、WO 03/097607、WO 04/005253、WO 04/007439和JP10237049中公开的那些物质；(17)甘油 三酯合成抑制剂；(18)微粒体甘油三酯转运(MTTP)抑制剂，如英普他 派、LAB687、JTT 130(Japan Tobacco)、CP 346086，以及WO 03/072532 中公开的那些物质，等等；(19)转录调节剂；(20)角鲨烯环氧酶抑制剂； (21)低密度脂蛋白(LDL)受体诱导剂，包括HM74A受体激动剂；(22) 血小板聚集抑制剂；(23)5-LO或FLAP抑制剂；和(24)烟酸受体激动剂； (25)PPAR调节剂如在WO 01/25181、WO 01/79150、WO 02/79162、 WO 02/081428、WO 03/016265、WO 03/033453中所公开的那些物质； (26)如在WO 03/039535中所公开的烟酸-结合的铬；(27)在 WO 03/040114中所公开的被取代的酸性；(28)浸入(infused)HDL，例 如LUV/ETC-599(Pfizer)、APO-A1 Milano/ETC216(Pfizer)、ETC-642 (Pfizer)、ISIS301012、D4F(Bruin Pharma)、合成三聚ApoA1、针对泡 沫(foam)细胞的Bioral Apo A1，等等；(29)IBAT抑制剂，例如 BARI 143/HMR145A/HMR1453(Sanofi-Aventis)、PHA384640E(Pfizer)、 S8921(Shionogi)、AZD7806(AstrZeneca)、AK105(Asah Kasei)等等； (30)Lp-PLA2抑制剂，例如SB480848(GlaxoSmithkline)、659032 (GlaxoSmithkline)、677116(GlaxoSmithkline)等等；(31)能影响脂类组 成的其他药剂，包括ETC1001/ESP31015(Pfizer)、ESP-55016(Pfizer)、 AGI1067(AtheroGenics)、AC3056(Amylin)、AZD4619(AstrZeneca)； 和

(c)抗高血压药，例如(1)利尿剂，如噻嗪类，包括氯噻酮、氯噻嗪、 二氯苯磺胺、氢氟噻嗪、吲达胺、和氢氯噻嗪；袢(loop)利尿剂，如布 美他尼、依他尼酸、呋塞米、和托塞米；钾节约剂(potassium sparing agents)，如盐酸阿米洛利、和氨苯蝶啶；和醛固酮拮抗剂，如螺内酯、 epirenone等等；(2)β-肾上腺素能神经阻滞剂如醋丁洛尔、阿替洛尔、 倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、卡替洛尔、卡维洛尔、 塞利洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈比洛尔、 喷布洛尔、吲哚洛尔、心得安、索他洛尔、特塔洛尔、替索洛尔、和 噻吗洛尔等等；(3)钙通道阻滞剂如氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、 阿尼地平、贝尼地平、苄普地尔、cinaldipine、氯维地平、地尔硫 依福地平、非洛地平、加洛帕米、依拉地平、拉西地平、来米地平、 乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平(nimodepine)、 尼索地平、尼群地平、马尼地平、普拉地平、和维拉帕米等等；(4)血 管紧张素转化酶(ACE)抑制剂如贝那普利；卡托普利；西拉普利；地拉 普利；依那普利；福辛普利；咪达普利；losinopril；莫昔普利；喹那普 利；喹那普利特；雷米普利；培哚普利；培哚普利；quanipril；螺普利； 替莫普利；群多普利、和佐芬普利等等；(5)天然内肽酶抑制剂如奥马 曲拉、cadoxatril和依卡曲尔、fosidotril、山帕曲拉、AVE7688、ER 4030 等等；(6)内皮缩血管肽拮抗剂如替唑生坦、A308165、和YM62899等 等；(7)血管舒张药如肼屈嗪、可乐定、米诺地尔、和烟醇等等；(8)血 管紧张素II受体拮抗剂如坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、 pratosartan、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦、和EXP-3137、FI6828K、 和RNH6270等等；(9)α/β肾上腺素能神经阻滞剂如尼普地罗、阿罗洛 尔和氨磺洛尔等等；(10)α1阻滞剂，如特拉唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪、 布那唑嗪、曲马唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地尔、吲哚拉明、WHIP 164、 和XEN010等等；(11)α2激动剂如洛非西定、噻美尼定、莫索尼定、 利美尼定和guanobenz等等；(12)醛固酮抑制剂等等；(13)血管生成素 -2-结合剂如在WO 03/030833中所公开的那些物质；和

(d)抗-肥胖药，例如(1)5HT(5-羟色胺)转运抑制剂、如帕罗西汀、 氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林、和丙咪嗪，WO 03/00663中 公开的那些物质，以及5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂如西布茶 明(MERIDIA/REDUCTIL)和多巴胺再摄取抑制剂/去甲肾上腺素再摄取 抑制剂如radafaxine盐酸盐，353162(GlaxoSmithkine)，等等；(2)NE(去 甲肾上腺素)转运抑制剂，如GW 320659、despiramine、他舒普仑、和 氨苯甲异喹；(3)CB1(大麻素(cannabinoind)-1受体)拮抗剂/反向激动剂， 如利莫那班(ACCOMPLIA  Sanofi  Synthelabo)、 SR-147778(Sanofi Synthelabo)、AVE1625(Sanofi-Aventis)， BAY 65-2520(Bayer)、SLV 319(Solvay)、SLV 326(Solvay)、CP945598 (Pfizer)、E-6776(Esteve)、O1691(Organix)、ORG14481(Organon)、 VER24242(Vermalis)、NESS0327(Univ of Sassari/Unic of Cagiari)，以 及US专利4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、 5,532,237、5,624,941、6,028,084、和6,509367；和WO 96/33159、 WO 97/29079、WO 98/31227、WO 98/33765、WO 98/37061、 WO 98/41519、WO 98/43635、WO 98/43636、WO 99/02499、 WO00/10967、WO 00/10968、WO 01/09120、WO 01/58869、 WO 01/64632、WO 01/64633、WO 01/64634、WO 01/70700、 WO 01/96330、WO 02/076949、WO 03/006007、WO 03/007887、 WO 03/020217、WO 03/026647、WO 03/026648、WO 03/027069、 WO 03/027076、WO 03/027114、WO 03/037332、WO 03/040107、 WO 04/096763、WO 04/111039；WO 04/111033、WO 04/111034、WO 04/111038、WO 04/013120、WO 05/000301、WO 05/000301、WO 05/016286、WO 05/066126和EP-658546等中所公开的那些物质； (4)ghrelin激动剂/拮抗剂，例如BVT81-97(Bio Vitrum)、RC1291 (Rejuvenon)、SRD-04677(Sumitomo)、非酰化的ghrelin(Thera Technologies)、以及在WO 01/87335、WO 02/08250、WO 05/012331等 中公开的物质；(5)H3(组胺H3)拮抗剂/反向激动剂，如噻普酰胺、3-(1H- 咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯)、clobenpropit、iodophenpropit、 imoproxifan、GT2394(Gliatech)、和A331440、以及在WO 02/15905中 所公开的物质；和O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯 (Kiec-Kononowicz，K.等人，Pharmazie，55：349-55(2000))、包含哌啶 的组胺H3-受体拮抗剂(Lazewska，D.等人，Pharmazie，56：927-32(2001)、 二苯酮衍生物以及相关化合物(Sasse，A.等人， Arch.Pharm.(Weinheim)334：45-52(2001))、被取代的N-苯基氨基甲酸 酯(Reidemeister，S.等人，Pharmazie，55：83-6(2000))、和proxifan衍 生物(Sasse，A.等人，J.Med.Chem..43：3335-43(2000))和组胺H3受体 调节剂如在WO 03/024928和WO 03/024929中公开的物质；(6)黑色素 -浓缩激素1受体(MCH1R)拮抗剂，如T-226296(Takeda)、T71 (Takeda/Amgen)、AMGN-608450、AMGN-503796(Amgen)、856464 (GlaxoSmithkline)、A224940(Abbott)、A798(Abbott)、 ATC0175/AR224349(Arena Pharmaceuticals)、GW803430 (GlaxoSmithkline)、NBI-1A(Neuroorine  Biosciences)、NGX-1 (Neurogen)、SNP-7941(Synaptic)、SNAP9847(Synaptic)、T-226293 (Schering Polugh)、TPI-1361-17(Saitama Medical School/University of Califonia Irvine)、以及在WO 01/21169、WO 01/82925、WO 01/87834、 WO 02/051809、WO 02/06245、WO 02/076929、WO 02/076947、 WO 02/04433、WO 02/51809、WO 02/083134、WO 02/094799、 WO 03/004027、WO 03/13574、WO 03/15769、WO 03/028641、 WO 03/035624、WO 03/033476、WO 03/033480、WO 04/004611、WO 04/004726、WO 04/011438、WO 04/028459、WO 04/034702、WO 04/039764、WO 04/052848、WO 04/087680以及日本专利申请 JP 13226269、JP 1437059、JP2004315511等中公开的那些物质；(7)MCH 2 R(黑色素浓缩激素2R)激动剂/拮抗剂；(8)NPY1(神经肽YY1)拮抗剂， 如BMS205749、BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、 CP-671906、和GI-264879A；以及在US专利6,001,836；和WO 96/14307、 WO 01/23387、WO 99/51600、WO 01/85690、WO 01/85098、 WO 01/85173，和W001/89528中公开的那些物质；(9)NPY5(神经肽 Y Y5)拮抗剂，如152,804、S2367(Shionogi)、E-6999(Esteve)、 GW-569180A、GW-594884A(GlaxoSmithkline)、GW-587081X、 GW-548118X；FR 235,208；FR 226928、FR 240662、FR252384；1229U91、 GI-264879A、CGP71683A、C-75(Fasgen)、LY-377897、LY366377、 PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、S2367(Shionogi)、JCF-104 和H409/22；以及在US专利6,140,354、6,191,160、6,258,837、 6,313,298、6,326,375、6,329,395、6,335,345、6,337,332、6,329,395、 和6,340,683；和EP-01010691、EP-01044970，和FR252384；以及PCT 公开WO 97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822、 WO 97/20823、WO 98/27063、WO 00/107409、WO 00/185714、 WO 00/185730、WO 00/64880、WO 00/68197、WO 00/69849、 WO 01/09120、WO 01/14376、WO 01/85714、WO 01/85730、 WO 01/07409、WO 01/02379、WO 01/02379、WO 01/23388、 WO 01/23389、WO 01/44201、WO 01/62737、WO 01/62738、 WO 01/09120、WO 02/20488、WO 02/22592、WO 02/48152、 WO 02/49648、WO 02/051806、WO 02/094789、WO 03/009845、WO 03/014083、WO 03/022849、WO 03/028726；WO 05/014592、WO 05/01493；和Norman等人，J.Med.Chem.43：4288-4312(2000)中公开 的那些物质；(10)来普汀，如重组的人来普汀(PEG-OB， Hoffman La Roche)和重组的甲硫氨酰人来普汀(Amgen)；(11)来普汀衍 生物，如在专利5,552,524；5,552,523；5,552,522；5,521,283；和 WO 96/23513；WO 96/23514；WO 96/23515；WO 96/23516； WO 96/23517；WO 96/23518；WO 96/23519；和WO 96/23520中公开 的那些物质；(12)阿片样物质拮抗剂，如纳美芬(Revex)、3-甲氧基纳 曲酮、纳洛酮、和纳曲酮；以及在WO 00/21509中公开的那些物质； (13)阿立新拮抗剂，  如SB-334867-A(GlaxoSmithkline)；以及在 WO 01/96302、01/68609、02/44172、02/51232、02/51838、02/089800、 02/090355、03/023561、03/032991、03/037847、04/004733、04/026866、 04/041791、04/085403等中公开的那些物质；(14)BRS3(铃蟾肽受体亚 型3)激动剂；(15)CCK-A(缩胆囊素-A)激动剂，如AR-R 15849、 GI 181771、JMV-180、A-71378、A-71623、PD170292、PD 149164、 SR146131、SR125180、butabindide，以及在US 5,739,106中公开的那 些物质；(16)CNTF(睫状神经细胞营养因子)，如 GI-181771(Glaxo-SmithKline)；SR146131(Sanofi Synthelabo)； butabindide；和PD170,292、PD 149164(Pfizer)；(17)CNTF 衍生物，如 axokine(Regeneron)；和在WO 94/09134、WO 98/22128、和WO 99/43813 中公开的那些物质；(18)GHS(促生长激素分泌受体)激动剂，如NN703、 hexarelin、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429和L-163,255、 和在US专利6358951、US专利申请2002/049196和2002/022637；和 WO 01/56592、和WO 02/32888中公开的那些物质；(19)5HT2c(5-羟色 胺受体2c)激动剂，如APD3546/R10A(Arena Pharmaceuticals)、 ATH88651(Athersys)、ATH99740(Athersys)、BVT933(Biovitrum/GSK)、 DPCA37215 (BMS)、IK264；LY448100(Lilly)、PNU 22394；WAY 470 (Wyeth)、WAY629 (Wyeth)、WAY 161503(Biovitrum)、R-1065、VR1065 (Vernalis/Roche)YM348；和在US 3,914,250；和PCT公开 01/66548、02/36596、02/48124、02/10169、02/44152、02/51844、02/40456， 02/40457、03/057968、05/000849等中公开的那些物质；(20)Mc3r(黑皮 质素3受体)激动剂；(21)Mc4r(黑皮质素4受体)激动剂，如CHIR 86036(Chiron)；CHIR915(Chiron)；ME-10142(Melacure)、 ME-10145(Melacure)、HS-131(Melacure)、NBI172432(Neurocrin Biosciences)、NNC70-619(Novo Nordisk)、TTP2435(Transtech)和在PCT 公开WO 99/64002、00/74679、01/991752、01/0125192、01/52880、 01/74844、01/70708、01/70337、01/91752、01、010842、02/059095、 02/059107、02/059108、02/059117、02/06276、02/069095、02/12166、 02/11715、02/12178、02/15909、02/38544、02/068387、02/068388、 02/067869、02/081430、03/06604、03/007949、03/009847、03/009850、 03/013509、03/031410、03/094918、04/028453、04/028345、04/050610、 04/075823、04/083208、04/089951、05/000393以及EP 1460069、和 US 2005049269和JP 2005042839等中公开的那些物质；(22)单胺再摄 取抑制剂，如sibutratmine()及其盐，以及在US专 利4,746,680、4,806,570、和5,436,272、和US专利公开2002/0006964、 和WO 01/27068、和WO 01/62341中公开的化合物；(23)血清素再摄取 抑制剂，如右氟芬拉明、氟西汀、和在US专利6,365,633、和 WO 01/27060、和WO 01/162341中公开的那些物质；(24)GLP-1(高血 糖素样肽1)激动剂；(25)托吡酯()；(26)phytopharm化合物 57(CP 644,673)；(27)ACC2(乙酰基-CoA羧基酶-2)抑制剂；(28)β3(β肾 上腺素受体3)激动剂，如 rafebergron/AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL-316,243、 SB 418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、 CGP12177A、BTA-243、GRC1087(Glenmark  Pharmaceuticals)、 GW 42735(solabegron  盐酸盐)、曲卡君、Zeneca D7114、 N-5984(Nisshin Kyorin)、LY-377604(Lilly)、KT07924  (Kissei)、 SR 59199A、以及在US 5,705,515、US 5,451,677；和WO 94/18161、 WO 95/29159、WO 97/46556、WO 98/04526和WO 98/32753、 WO 01/74782、WO 02/32897、WO 03/014113、WO 03/016276、WO 03/016307、WO 03/024948、WO 03/024953；WO 03/037881；WO 04/108674等中公开的这些物质；(29)DGAT1(二酰基甘油酰基转移酶 1)抑制剂；(30)DGAT2(二酰基甘油酰基转移酶2)抑制剂；(31)FAS(脂 肪酸合酶抑制剂)，如浅蓝菌素和C75；(32)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂， 如茶碱、己酮可可碱、敏喘宁、昔多芬、氨吡酮、米利酮、环己喹酰 胺、咯利普兰、和西洛司特、以及在WO 03/037432、WO 03/037899 中公开的这些物质；(33)甲状腺激素β激动剂，如 KB-2611(KaroBioBMS)、和在WO 02/15845；JP专利申请JP2000256190 中公开的那些物质；(34)UCP-1(解偶联蛋白1)、2、或3活化剂，如植 烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基] 苯甲酸(TTNPB)、和视黄酸；和以及在WO 99/00123中公开的那些物 质；(35)酰基-雌激素，如在del Mar-Grasa，M.等人，Obesity Research， 9：202-9(2001)中公开的油酰基-雌酮；(36)糖皮质激素拮抗剂，例如 CP472555(Pfizer)、KB 3305、和WO 04/000869等中公开的那些物质； (37)11βHSD-1(1型11-β羟基类固醇脱氢酶)抑制剂，如BVT 3498(AMG 331)、BVT 2733、3-(1-金刚烷基)-4-乙基-5-(乙硫基)-4H-1，2，4-三唑、 3-(1-金刚烷基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑、3-金 刚烷基-4，5，6，7，8，9，10，11，12，3a-十氢-1，2，4-三唑并[4， 3-a][11]轮烯、和在WO 01/90091、01/90090、01/90092、02/072084、 04/041264、04/028047、04/056744、04/065351、04/089415、04/037251 等中公开的那些物质；(38)SCD-1(硬脂酰基-CoA去饱和酶-1)抑制剂； (39)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂，如异亮氨酸噻唑烷、缬氨酸 pyrrolidide、saxagliptin、NVP-DPP728、LAF237(vildagliptin)、P93/01、 TSL 225、TMC-2A/2B/2C、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、SDZ 274-444；GSK 823093、E 3024、SYR 322、TS021、SSR 162359、GRC 8200、K 579、NN7201、CR 14023、PHX 1004、PHX 1149、PT-640、 SK-0403；和在WO 02/083128、WO 02/062764、WO 03/000180、 WO 03/000181、WO 03/000250、WO 03/002530、WO 03/002531、 WO 03/002553、WO 03/002593、WO 03/004498、WO 03/004496、WO 03/005766、WO 03/017936、WO 03/024942、WO 03/024965、 WO 03/033524、WO 03/055881、WO 03/057144、WO 03/037327、WO 04/041795、WO 04/071454、WO 04/0214870、WO 04/041273、WO 04/041820、WO 04/050658、WO 04/046106、WO 04/067509、WO 04/048532、WO 04/099185、WO 04/108730、WO 05/009956、WO 04/09806、WO 05/023762、US 2005/043292和EP 1258476中公开的化 合物；(40)脂肪酶抑制剂，如四氢泥泊他汀(奥利斯特/XENICAL)、 ATL962(Alizyme/Takeda)、GT389255(Genzyme/Peptimmune) Triton WR 1339、RHC80267、lipstatin、茶叶皂甙、和diethylumbelliferyl phosphate、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、Valilactone、esteracin、 厄比内酯A、厄比内酯B、和RHC80267、和在WO 01/77094、WO 04/111004、和US专利4,598,089、4,452,813、5,512,565、5,391,571、 5,602,151、4,405,644、4,189,438、和4,242,453中公开的这些物质；(41) 脂肪酸转运抑制剂；(42)二羧酸盐转运抑制剂；(43)葡萄糖转运抑制剂； 和(44)磷酸盐转运抑制剂；(45)减食欲的二环类化合物如1426(Aventis) 和1954(Aventis)、和在WO 00/18749、WO 01/32638、WO 01/62746、 WO 01/62747、和WO 03/015769中公开的化合物；(46)肽YY和PYY 激动剂，例如PYY336(Nastech/Merck)、AC162352(IC Innovations/Curis/Amylin)、TM30335/TM30338(7TM Pharma)、PYY336 (Emisphere Tehcnologies)、pegylated肽YY3-36、在WO 03/026591、 04/079249等中公开的那些物质；(47)脂质代谢调节剂如山楂酸、古柯 果素、熊果酸熊果醇、桦木酸、桦木脑等等以及在WO 03/011267中公 开的化合物；(48)转录因子调节剂如在WO 03/026576中公开的那些物 质；(49)Mc5r(黑皮质素5受体)调节剂，如在WO 97/19952、 WO 00/15826、WO 00/15790、US 20030092041中公开的那些物质；(50) 脑源神经营养因子(BDNF)，(51)Mclr(黑皮质素1受体)调节剂，如 LK-184(Proctor & Gamble)等等；(52)5HT6拮抗剂，如BVT74316 (BioVitrum)、BVT5182c(Bio Vitrum)、E-6795(Esteve)、E-6814(Esteve)、 SB399885(GlaxoSmithkline)、SB271046(GlaxoSmithkline)、RO-046790 (Roche)等等；(53)脂肪酸转运蛋白4(FATP4)；(54)乙酰基-CoA羧基 酶(ACC)抑制剂，例如CP640186、CP610431、CP640188(Pfizer)；(55) C端生长激素片段，例如AOD9604(Monash Univ/Metabolic Pharmaceuticals)等等；(56)oxyntomodulin；(57)神经肽FF受体拮抗剂， 例如WO 04/083218等中公开的物质；(58)糊精激动剂，例如 Symlin/pramlintide/AC137(Amylin)；(59)Hoodia和trichocaulon提取物； (60)BVT74713和其他肠脂质食欲抑制剂；(61)多巴胺激动剂如安非他 酮(WELLBUTRIN/GlaxoSmithkline)；(62)zonisamide (ZONEGRAN/Dainippon/Elan)等等。

与本发明的化合物联用的特定化合物包括：辛伐他汀，美伐他汀， 依泽替米贝，阿托伐他汀，西他列汀，二甲双胍，西布茶明，奥利司 他，Qnexa，托吡酯(topiramate)，纳曲酮，丁胺苯丙酮，芬他明，和氯 沙坦，氯沙坦-氢氯噻唑复方制剂。与本发明化合物联用的特定的CB1 拮抗剂/反向激动剂包括：WO 03/077847中描述的那些化合物，包括： N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-2-(4-三氟甲基-2-嘧啶氧 基)-2-甲基丙酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5- 三氟甲基-2-吡啶氧基)-2-甲基丙酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶 基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-嘧啶氧基)-2-甲基丙酰胺，及其可药 用盐；以及WO 05/000809中描述的那些化合物，其包括下列：3-{1-[双 (4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}-3-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基丙 腈，1-{1-[1-(4-氯苯基)戊基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(3，5-二氟苯基)-2-甲基 丙-2-醇，3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基] 氮杂环丁烷-1-基}甲基)苄腈，3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯 基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苄腈，3-((4-氯苯 基){3-[1-(3，5-二氟苯基)-2，2-二甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苄腈， 3-((1S)-(4-氯苯基)-1-{1-[(S)-(3-氰基苯基)(4-氰基苯基)甲基]氮杂环丁 烷-1-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苄腈，3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟 -1-[3-氟-5-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苯基}-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲 基]苄腈，和5-((4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基] 氮杂环丁烷-1-基}甲基)噻吩-3-甲腈，以及它们的可药用盐。

与本发明化合物联用的特定NPY5拮抗剂包括：3-氧代-N-(5-苯基 -2-吡嗪基)-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酰胺、3-氧代-N-(7- 三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基)螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲 酰胺、N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶]-3-氧代螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌 啶]-1′-甲酰胺、反式-3′-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)螺[环己烷-1，1′(3′H)- 异苯并呋喃]-4-甲酰胺、反式-3′-氧代-N-[1-(3-喹啉基)-4-咪唑基]螺[环己 烷-1，1′(3′H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺、反式-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基) 螺[4-氮杂异-苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺、反式-N-[5-(3- 氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’- 甲酰胺、反式-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃 -1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺、反式-N-[1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3- 氧代螺[7-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺、反式-3-氧代 -N-(1-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮杂异苯并呋喃]-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰 胺、反式-3-氧代-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮杂异苯并呋 喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺、反式-3-氧代-N(1-苯基-3-吡唑基)螺[6- 氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺、反式-3-氧代-N-(2-苯基 -1，2，3-三唑-4-基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺、 以及它们的可药用的盐和酯。

与本发明化合物联用的特定ACC-1/2抑制剂包括：1’-[(4，8-二甲氧 基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮； (5-{1’-[(4，8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌 啶]-6-基}-2H-四唑-2-基)甲基新戊酸酯；5-{1’-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉 -2-基)羰基]-4-氧代螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-6-基}烟酸；1’-(8-甲氧 基-4-吗啉-4-基-2-萘甲酰基)-6-(1H-四唑-5-基)螺[苯并二氢吡喃-2，4’-哌 啶]-4-酮；和1’-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺 [苯并二氢吡喃-2，4’-哌啶]-4-酮；以及它们的可药用的盐和酯。

与本发明化合物联用的特定MCH1R拮抗剂化合物包括：1-{4-[(1- 以及氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮， 4-[(4-氟苄基)氧基]-1-{4-[(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶 -2(1H)-酮，1-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基]-4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基] 吡啶-2(1H)-酮，4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{4-[(1-以及氮杂环丁烷-3- 基)氧基]苯基}吡啶-2(1H)-酮，4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧基]-1-{4-[(1-丙基 氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1H)-酮，和4-[(5-氯吡啶-2-基)甲氧 基]-1-(4-{[(2S)-1-乙基氮杂环丁烷-2-基]甲氧基}苯基)吡啶-2(1H)-酮，或 它们的可药用盐。

与本发明化合物联用的特定DP-IV抑制剂选自7-[(3R)-3-氨基 -4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基]-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并 [4，3-a]吡嗪。特别是，式I化合物与7-[(3R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基) 丁酰基]-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪及其可药用 盐的联用是有利的。

与本发明化合物联用的特定H3(组胺H3)拮抗剂/反向激动剂包括： WO 05/077905中描述的那些，其包括：3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基] 苯基}-2-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基) 氧基]苯基}-2-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，2-乙基-3-(4-{3-[(3S)-3- 甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，2-甲基 -3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -4(3H)-酮，3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2，5-二甲基-4(3H)-喹 唑啉酮，3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-甲基-5-三氟甲基 -4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-5-甲氧基-2-甲 基-4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-5-氟-2-甲基 -4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-氟-2-甲基 -4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-2-甲 基-4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-氟-2-甲基 -4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-氟-2-甲基 -4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-甲基吡啶并 [2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-氟-2-甲 基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯 基}-2-乙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，6-甲氧基-2-甲基-3-{4-[(1-哌啶 基)丙氧基]苯基}吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮，6-甲氧基-2-甲基 -3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}吡啶并[3，4-d]嘧啶-4(3H)-酮，2，5-二 甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮，2-甲基 -3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮，5-氟 -2-甲基-3-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮，6-甲氧基-2- 甲基-3-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮，5-甲氧基-2-甲 基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮，7-甲 氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑 啉酮，2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基]苯基}-吡啶并[2，3-d] 嘧啶-4(3H)-酮，5-氟-2-甲基-3-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基] 苯基}-4(3H)-喹唑啉酮，2-甲基-3-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧 基]苯基}-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，  6-甲氧基-2-甲基 -3-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮，6-甲 氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基]苯基}-4(3H)-喹 唑啉酮，以及它们的可药用盐。

与本发明化合物联用的特定CCK1R激动剂包括：3-(4-{[1-(3-乙氧 基苯基)-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸； 3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2-氟-4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌 嗪基)-1-萘甲酸；3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基] 羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸；3-(4-{[1-(3-乙氧基苯基)-2-(2，4-二氟苯 基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲酸；和3-(4-{[1-(2，3-二氢-1，4- 苯并二噁英-6-基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘甲 酸；以及它们的可药用盐。

与本发明化合物联用的特定MC4R激动剂包括：1) (5S)-1’-{[(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，3，4-三氟苯基)哌啶-4-基]羰基}-3-氯-2- 甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基]-5H-螺[呋喃并 [3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]；2)(5R)-1’-{[(3R，4R)-1-叔丁基-3-(2，3，4-三氟苯 基)哌啶-4-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5- 基)乙基]-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]；3)2-(1’-{[(3S，4R)-1-叔 丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5H-螺[呋喃并 [3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]-5-基)-2-甲基丙腈；4)1’-{[(3S，4R)-1-叔丁基 -4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基 -1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基]-5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]；5) N-[(3R，4R)-3-({3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙 基]-1’H，5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]-1’-基}羰基)-4-(2，4-二氟苯 基)-环戊基]-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺；6)2-[3-氯-1’-({(1R，2R)-2-(2，4- 二氟苯基)-4-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-环戊基}-羰基)-2-甲基 -5H-螺[呋喃并[3，4-b]吡啶-7，4’-哌啶]-5-基]-2-甲基-丙腈；以及它们的可 药用盐。

另外，内分泌激素高血糖素样肽1(GLO-1)的肽类似物和模拟物， 譬如oxyntomodulin及其衍生物，也可以与本发明化合物联合应用。

“肥胖症”是体内脂肪过多的症状。肥胖症的操作性定义是以体 重指数(MBI)为基准，后者计算为体重/身高的平方(kg/m2)。“肥胖症” 是指其它方面健康但体重指数(BMI)大于或等于30kg/m2的个体的状 态，或是指具有至少一种并发症且BMI大于或等于27kg/m2个体的状 态。“肥胖者”是指其它方面健康但体重指数(BMI)大于或等于30kg/m2 的个体，或具有至少一种并发症且BMI大于或等于27kg/m2的个体。 “肥胖症危险个体”是指其它方面健康但BMI为25kg/m2到小于30 kg/m2的个体或具有至少一种并发症且具有25kg/m2至小于27kg/m2 的BMI的个体。

亚洲人群在低体重指数(BMI)下发生肥胖症相关危险性更高。在包 括日本在内的亚洲国家，“肥胖症”是指BMI大于等于25kg/m2、具有 至少一种由肥胖所致或与肥胖相关的并发症的个体的状态，这种并发 症需要降低体重或通过体重减轻加以改善。在包括日本在内的亚洲国 家，“肥胖者”是指BMI大于等于25kg/m2、具有至少一种由肥胖所致 或与肥胖相关的并发症的个体，这种并发症需要降低体重或通过体重 减轻加以改善。在亚洲国家，“肥胖症危险个体”是指BMI大于23kg/m2 但小于25kg/m2的个体。

本文使用的术语“肥胖症”旨在包括上述各种定义的肥胖症。

由肥胖所致或与肥胖相关的并发症包括但不限于糖尿病，II型非 胰岛素依赖性糖尿病，糖耐量低减，空腹血糖不足(impaired fasting glucose)，耐胰岛素综合症，血脂异常，高血压，血尿酸过多症，痛风， 冠状动脉病，心肌梗塞，胸心绞痛，睡眠性呼吸暂停综合症，Pickwickian 综合症，脂肪肝；脑梗塞，脑血栓形成，短暂性缺血发作，整形障碍， 变形性关节炎，腰痛，月经病，和不育症。并发症特别包括：高血压， 高脂血症，血脂异常，葡萄糖耐受不良，心血管病，睡眠性呼吸暂停， 糖尿病，以及其它与肥胖症相关的病症。

(肥胖症和肥胖相关病症的)“治疗”是指给药本发明的化合物用以 减轻或维持肥胖个体的体重。治疗的一种结果是相对于临给药本发明 的化合物之前患者的体重，能够减轻肥胖个体的体重。治疗的另一种 结果是可以防止之前由于饮食、运动、或药物疗法所致的体重降低再 恢复。治疗的另一种结果是可以减少肥胖症相关疾病发生和/或缓解其 严重程度。治疗可适度降低个体的进食或卡路里摄取，包括降低总食 物摄取量的减少，或者可以减少饮食中特定成分如碳水化合物或脂肪 的摄取量；和/或抑制营养成分的吸收；和/或抑制代谢率降低；并减轻 需要这种降低的患者的体重。治疗的结果也可能是改变代谢率，例如 增加代谢率，而不是抑制代谢率降低或除抑制代谢率降低外还能增加 代谢率；和/或将减重通常所引起的代谢阻碍减到最小程度。

(肥胖症和肥胖相关病症的)“预防”是指给药本发明的化合物用以 减轻或维持肥胖症危险个体的体重。预防的的一种结果是相对于临给 药本发明的化合物之前患者的体重，能够减轻肥胖症危险个体的体重。 预防的另一种结果是可以防止先前由于饮食、运动、或药物疗法所致 的体重减少再恢复。预防的另一种结果是如果肥胖危险个体在开始肥 胖之前给药进行治疗，则可以阻止肥胖发生。预防的另一种结果是如 果在肥胖危险个体在开始肥胖之前给药进行治疗，则能减少肥胖症相 关疾病发生和/或缓解其严重程度。另外，如果治疗是针对已经肥胖的 个体开始的，则这种治疗可以防止肥胖相关疾病的发生、阻滞其进程 或缓解严重程度，所述疾病例如(但不限于)动脉硬化、II型糖尿病、多 囊肿卵巢病，心血管病，骨关节炎，皮肤病，高血压，胰岛素抗性， 高胆固醇血症，高甘油三酯血症和胆石病。

本文所述的肥胖相关病症与肥胖有关、或是由肥胖所致或引起的。 肥胖相关病症的实例包括暴食和食欲过盛，高血压，糖尿病，高血浆 胰岛素浓度和胰岛素抗性，血脂异常，高胆固醇血症，子宫内膜癌， 乳腺癌，前列腺癌和结肠癌，骨关节炎，阻塞性睡眠呼吸暂停，胆石 病，胆结石，心脏病，心节律异常和心律不齐，心肌梗塞，充血性心 力衰竭，冠心病，猝死，中风，多囊肿性卵巢病，颅咽管瘤，Prader-Willi 综合症，Frohlich综合症，GH-缺乏患者，正常变异身高矮小，Turner 综合症以及显示低代谢活性或休止能力消耗(作为总脱脂质量的百分数) 降低的其它病症，例如患急性成淋巴细胞性白血病的二童。肥胖相关 病症的其它实例是也被称为综合症X的代谢综合症，胰岛素抗性综合 症，性功能障碍和生育障碍，如不孕症，男性性腺机能减退和女性多 毛症，胃肠能动障碍，如肥胖相关性胃食管反流，呼吸障碍，如肥胖 通气低下综合症(Pickwickian综合症)，心血管病，炎症，如脉管系统的 系统性炎症，动脉硬化，高胆固醇脂血症，血尿酸过多症，下背痛， 胆囊病，痛风，以及肾癌。本发明的化合物还适用于降低肥胖症的继 发性发病的危险性，例如降低左心室肥大的危险性。

式I化合物还可用于治疗或预防猫和狗的肥胖以及与肥胖有关的 病症。因此，术语“哺乳动物”包括宠物如猫和狗。

本文使用的术语“糖尿病”包括胰岛素依赖性糖尿病(IDDM，也 称I型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM，也称II型糖尿病)两 种。I型糖尿病，或胰岛素依赖性糖尿病，是由于胰岛素的绝对性不足 的结果，胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。II型糖尿病或胰岛素独立 性糖尿病(即非胰岛素依赖性糖尿病)，常常是在正常或高胰岛素水平的 情况下发生，并且显然是组织不能对胰岛素作出适当响应的结果。大 多数II型糖尿病也表现出肥胖。本发明的化合物可用于治疗I型与II 型这两类糖尿病。本发明的化合物对于II型糖尿病的治疗尤其有效。 本发明的化合物也可用于治疗和/或预防妊娠糖尿病。

应当理解，对于偏头痛的治疗或预防而言，本发明的化合物可以 与其它抗偏头痛药联用，如可以与麦角胺或5-HT激动剂，尤其是舒马 普坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利扎曲坦联用。

应当理解，对于抑郁症或焦虑症的治疗而言，可以将本发明的化 合物与其它抗抑郁药或抗焦虑药联用。

适宜的抗抑郁药种类包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5- 羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、可逆的单胺 氧化酶(RIMAs)抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRIs)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮 抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂和非典型的抗抑郁药。

适宜的去甲肾上腺素再摄取抑制剂叔胺三环类物质和仲胺三环类 物质。叔胺三环类物质的适宜实例包括：阿米替林、氯米帕明、多塞 平、丙咪嗪和屈米帕明、以及它们的可药用的盐。仲胺三环类物质的 适宜实例包括：阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林和普罗替 林、以及它们的可药用盐。

适宜的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括：氟西汀、氟伏沙明、 帕罗西汀、丙咪嗪和舍曲林、以及它们的可药用盐。

适宜的单胺氧化酶抑制剂包括：异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺 和司来吉兰、以及它们的可药用盐。

适宜的可逆的单胺氧化酶抑制剂包括：吗氯贝氨及其可药用的盐。

本发明使用的适当5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括： 文拉法辛、以及其可药用的盐。

适宜的CRF拮抗剂包括在国际专利说明书WO 94/13643、 WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676和WO 94/13677中公开的 这些化合物。更进一步的是，可以有利地将神经激肽-1(NK-1)受体拮抗 剂与本发明CB1受体调节剂一起使用。可用于本发明中的NK-1受体 拮抗剂在现有技术中有充分记载。本发明使用的特定神经激肽-1受体 拮抗剂包括：(±)-(2R3R，2S3S)-N-{[2-环丙氧基-5-(三氟甲氧基)-苯基] 甲基}-2-苯基哌啶-3-胺；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧 基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)甲基)吗啉； aperpitant；CJ17493；GW597599；GW679769；R673；RO67319；R1124； R 12 04；SSR146977；SSR 240600；T-2328；和T2763.；或它们的可 药用盐。

适宜的非典型抗抑郁药包括：丁氨苯丁酮、锂、萘法唑酮、曲唑 酮和维洛沙秦、以及它们的可药用盐。

适宜的抗焦虑类药包括苯并二氮杂类和5-HT1A激动剂或拮抗 剂，尤其是5-HT1A部分激动剂，以及促肾上腺皮质激素释放因子(CRF) 拮抗剂。适宜的苯并二氮杂类包括：阿普唑仑、利眠宁、氯硝西泮、 氯氮盐、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮、以及 它们的可药用盐。适宜的5-HT1A受体激动剂或拮抗剂特别包括5-HT1A 受体部分激动剂丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆、以及它们 的可药用盐。适宜的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂包括前文 所述的那些物质。

本文使用的术语“物质滥用症”包括物质依赖性或有或无生理依 赖性的滥用。与这些疾病相关的物质为：酒精，苯丙胺类(或类苯丙胺 物质)，咖啡因，大麻制品，可卡因，致幻剂类，吸入剂类，大麻素 (marijuana)，尼古丁，阿片样物质，苯环利定(或类苯环利定化合物)， 镇静催眠类物质或苯并二氮类，以及其它(或未知)物质以及所有上述 物质的组合。

具体讲，术语“物质滥用症”包括药物戒断症如伴有或无知觉反 应障碍的酒精戒断反应；酒精脱瘾性谵妄；苯丙胺脱瘾性脑综合症； 尼古丁脱瘾性脑综合症；阿片类脱瘾性脑综合症；伴有或无知觉反应 障碍的镇静药、催眠药或抗焦虑药脱瘾性脑综合症；镇静药、催眠药 或抗焦虑药脱瘾性谵妄；以及其它物质引起的戒断反应综合症。应当 理解，提到治疗尼古丁脱瘾性脑综合症时包括对与戒烟有关的症状的 治疗。

其它“物质滥用症”包括物质所引起的戒断反应期间发作的焦虑 症；物质所引起的戒断反应期间发作的心境障碍；以及物质所引起的 戒断反应期间发作的睡眠障碍。

特别是，结构式I的化合物可用于帮助停止烟草的消费，并且可用 于治疗尼古丁依赖症和尼古丁戒断症。式I的化合物对一些尼古丁消费 者如吸烟者产生完全或部分戒烟的效果。进一步地还减轻了戒断症状， 并且降低或消除了戒烟同时通常产生的体重增加。对于戒烟而言，式I 的化合物还可以与尼古丁激动剂或尼古丁部分激动剂，包括varenicline 和选择性α-4β-2尼古丁部分激动剂如SSR 591813，或单胺氧化酶抑 制剂(MAOI)、或表现出有助于停止烟草消费功效的另外的活性成分； 例如，抗抑郁药如安非他酮、多虑平、ornortriptyline；或抗焦虑药如丁 螺环酮或可乐定联用。

应当理解，常规抗精神病药物与CB1受体调节剂的联用能够提高 治疗躁狂症的效果。这类联用药物预期对躁狂发作的治疗能提供快速 起效作用，从而能成为“基本需求”的处方药物。另外，这种联用还 能够减少抗精神病药的使用剂量，但不会减弱抗精神病药的效力，从 而将不良反应的危险性降低到最低程度。由于CB1受体调节剂的作用， 这种联用的再一个优点是能减少或预防抗精神病药引起的不良副反应 如急性张力障碍、运动障碍、静坐不能和震颤。

因此，本发明的另一方面提供了CB1受体调节剂和抗精神病药在 制备治疗或预防躁狂的药物方面的应用。

本发明还提供了治疗或预防躁狂的方法，该方法包括对需要这种 治疗的患者或显现躁狂危险的患者给药适量的CB1受体调节剂和适量 的抗精神病药，使它们共同产生有效的缓解作用。

本发明另一方面提供了一种包含CB1受体调节剂和抗精神病药以 及至少一种可药用的载体或赋形剂的药物组合物。

本发明另一方面提供了一种包含CB1受体调节剂和抗精神病药以 及至少一种可药用的载体或赋形剂的药物组合物，其中CB1受体调节 剂和抗精神病剂可以是能同时、分别或顺序用于治疗或预防躁狂的联 合制剂形式。这类联合制剂可以是例如联体包装形式。

本发明的进一步可供选择的方面提供了一种包含用于同时、独立 或相继用于治疗或预防躁狂的联合制剂形式的CB1受体调节剂和抗精 神病药的产品。

应当理解，当使用本发明的联用药物时，CB1受体调节剂和抗精 神病药可以在同一可药用载体中，因而能够同时给用。它们可以位于 不同的药物载体例如同时给用的常规口服剂型中。术语“联用药物” 也指其中各化合物由分离的剂型提供并顺序给用的药物。因此，作为 实例，抗精神病药可以以片剂形式给药，然后在适当时限内，以口服 剂型如片剂或速溶口服剂型给药CB1受体调节剂。“速溶口服制剂”是 指放置在患者的舌头上时能在大约10秒钟内溶解的口服给药制剂。

联合使用CB1受体调节剂与抗精神病药治疗或预防轻度躁狂的应 用也包括在本发明的范围内。

应当理解，常规抗精神病药与CB1受体调节剂的联用能够提高精 神分裂症的治疗效果。这类联用药物预期对精神分裂症的治疗能提供 快速起效作用，从而能成为“基本需求”的处方药物。另外，这种联 用还能够减少CNS药的使用剂量，但不会减弱抗精神病药的效力，从 而将不良反应的危险性降低到最低程度。由于CB1受体调节剂的作用， 这种联用的再一个优点是能减少抗精神病药所致的不良副反应如急性 张力障碍、运动障碍、静坐不能和震颤。

这里所用的术语“精神分裂症”包括偏执型、错乱型、紧张型、混合 型、和残余型精神分裂症；精神分裂症样精神障碍；情感分裂性精神 障碍；妄想性精神障碍；短时精神障碍；分享性精神障碍；物质诱发 的精神障碍；以及未详细说明的其他精神障碍。

通常与精神分裂症有关的其它症状包括自伤行为(例如莱-萘二氏 综合征)和自杀性姿态。

可以与CB1受体调节剂联用的适宜抗精神病药包括吩噻嗪、噻吨、 杂环二苯并氮杂丁酰苯、二苯基丁基哌啶和吲哚酮类抗精神病药。 适宜吩噻嗪类物质的实例包括氯丙嗪、美索哒嗪、硫利达嗪、醋奋乃 静、氟奋乃静、奋乃静和三氟拉嗪。适宜的噻吨类物质实例包括氯普 噻吨和替沃噻吨。适宜二苯并氮杂类物质的实例包括氯氮平和奥氮 平。丁酰苯的一个实例是氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶的一个实例是匹 莫齐特。吲哚酮的一个实例是吗茚酮(molindolone)。其它抗精神病药包 括洛沙平、舒必利和利哌酮。应当理解，当与CB1受体调节剂联用时， 所说的抗精神病药可以为可药用盐的形式，例如盐酸氯丙嗪、苯磺酸 美索哒嗪、盐酸硫利达嗪、马来酸醋奋乃静、盐酸氟奋乃静、 flurphenazine enathate、癸酸氟奋乃静、盐酸三氟拉嗪、盐酸替沃噻吨、 癸酸氟哌啶醇、琥珀酸洛沙平和盐酸吗茚酮。奋乃静、氯普噻吨、氯 氮平、奥氮平、氟哌啶醇、匹莫齐特和利哌酮通常是以非盐形式使用。

与CB1受体调节剂联用的其它类抗精神病药包括多巴胺受体拮抗 剂，尤其是D2、D3和D4多巴胺受体拮抗剂，以及毒蕈碱ml受体激 动剂。D3多巴胺受体拮抗剂的实例有化合物PNU-99194A。D4多巴胺 受体拮抗剂的实例有PNU-101387。毒蕈碱m1受体激动剂的实例有诺 美林。

与CB1受体调节剂联用的另一类抗精神病药是5-HT2A受体拮抗 剂，其实例包括MDL100907和法南色林。可以与CB1受体调节剂联 用的还有据信其可以与5-HT2A结合且具有多巴胺受体拮抗活性的5-羟 色胺多巴胺拮抗剂(SDAs)，其实例包括奥氮平和齐拉西酮。

更进一步地，有利的是将NK-1受体拮抗剂与本发明的CB1受体 调节剂一起使用。用于本发明的优选的NK-1受体拮抗剂选自前述化合 物种类。

应当理解，常规抗哮喘药和CB1受体调节剂的联用可以对哮喘的 治疗提供增强的作用，并且可用于治疗或预防哮喘，该方法包括给需 要该类治疗的患者给药一定数量本发明的化合物和一定数量的抗哮喘 药，使它们共同产生有效的缓解作用。

与本发明化合物联用的适宜抗哮喘药包括但不限于：(a)VLA-4拮 抗剂如那他珠单抗和在US 5,510,332、WO 97/03094、WO 97/02289、 WO 96/40781、WO 96/22966、WO 96/20216、WO 96/01644、 WO 96/06108、WO 95/15973以及WO 96/31206中所述的化合物；(b) 甾族化合物和皮质类固醇类化合物如倍氯米松，甲泼尼龙、倍他米松、 泼尼松、地塞米松、和氢化可的松；(c)抗组胺药(H1-组胺拮抗剂)如溴 苯那敏(bromopheniramine)、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马 斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、异 丁嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪 唑、特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、 descarboethoxyloratadine等等；(d)非甾族抗哮喘药，包括β2-激动剂(如 舒丁喘宁、异丙喘宁、非诺特罗、异他林、沙丁胺醇、比托特罗、沙 美特罗、肾上腺、和吡布特罗)、茶碱、色甘酸钠、阿托品、异丙托溴 铵、白三烯拮抗剂(如扎鲁斯特、孟鲁司特、普仑斯特、伊拉斯特、泊 比司特、和SKB-106,203)、和白三烯生物合成抑制剂(如齐留通和 BAY-1005)；(e)抗胆碱能药，包括毒蕈碱拮抗剂(如异丙托溴铵和阿托 品)；和(f)趋化因子受体拮抗剂，尤其是CCR-3；以及它们的可药用的 盐。

应当理解，常规抗便秘药与CB1受体调节剂的联用可以在便秘或 慢性小肠假性梗阻的治疗中提供增强的作用，因而可用于制备治疗或 预防便秘或慢性小肠假性梗阻的药物。

本发明还提供了一种用于治疗或预防便秘的方法，该方法包括给 需要这种治疗的患者给药一定数量本发明的化合物和一定数量的抗便 秘药，使它们共同产生有效的缓解作用。

与本发明化合物联用的适宜的抗便秘药包括但不限于渗透剂、泻 药、和排污性泻药(detergent laxatives)(或润湿剂)、膨胀剂、和刺激剂； 以及它们的可药用盐。一类特别适宜的渗透剂包括但不限于山梨醇、 乳果糖、聚乙二醇、镁、磷酸盐和硫酸盐；以及它们的可药用盐。一 类特别适宜的泻药和排污性泻药包括但不限于镁、和多库脂钠；以及 它们的可药用盐。一类特别适宜的膨胀剂非限制性地包括欧车前、甲 基纤维素、和多酸钙；以及它们的可药用盐。一类特别优选的刺激剂 非限制性地包括蒽醌类(anthroquinones)、和酚酞；以及它们的可药用盐。

应当理解，常规抗肝硬化药与CB1受体调节剂的联用在肝硬化的 治疗或预防中可以提供增强的作用，因此可用于制备治疗或预防肝硬 化，以及非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)的药 物。

本发明还提供了一种治疗或预防肝硬化的方法，该方法包括对需 要这种治疗的患者给药一定数量本发明的化合物和抗肝硬化药，使它 们共同产生有效的缓解作用。

可以与本发明化合物联用的适宜的抗肝硬化药非限制性地包括皮 质类固醇类物质、青霉胺、秋水仙碱、干扰素-γ、2-氧代戊二酸盐类似 物、前列腺素类似物、和其它的抗炎药和抗代谢物如硫唑嘌呤、甲氨 蝶呤、来氟米特(leflunamide)、消炎痛、萘普生、和6-巯基嘌呤；以及 它们的可药用盐。

本发明的治疗方法包括通过对需要这种治疗的患者给药无毒治疗 有效量的本发明化合物来调节CB1受体以及治疗CB1受体介导的疾病 的方法，相对于其它CB或G-蛋白偶联受体，本发明化合物优先选择 性拮抗CB1受体。

术语“治疗有效量”是研究人员、兽医、医生或其它临床工作人 员所寻求的在组织、系统、动物或人体中引起生物或医学反应(包括缓 解受治疗疾病的症状)的结构式I化合物的量。本发明的这些新治疗方 法可用于本领域技术人员已知的病症。术语“哺乳动物”包括人和宠 物如狗和猫。

式I化合物与第二种活性成分的重量比是可变的，其取决于各组分 的有效剂量。一般来讲将使用各组分的有效剂量。因此，  例如，当将 式I的化合物与β-3激动剂联用时，式I的化合物与β-3激动剂的重量 比一般为约1000∶1至约1∶1000，优选约200∶1至约1∶200。式I 的化合物和其它活性成分的联用一般也在上述范围内，但是在每种情 况中，应当使用各活性成分的有效剂量。

以下反应流程和实施例中使用如下缩写：

aq或aq.：含水的；BOC或boc：苄氧基羰基；盐水：饱和氯化 钠溶液；Bu：丁基；DAST：二乙基氨基硫三氟化合物；DBU：1，8- 二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；DIBAL-H：二异丁基氢化铝；DIEA： N，N-二异丙基乙胺；DMAP：4-二甲基氨基吡啶；DMF：二甲基甲酰胺； DMSO：二甲基亚砜；DPPF：1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁；EDAC：1- 乙基-3-(3，3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐；Et：乙基；g或gm： 克；h或hr：小时；HOAc：醋酸；HOBT：1-羟基苯并三唑；HPLC： 高压液相色谱：HPLC/MS：高压液相色谱法/质谱法；在真空下：旋转 蒸发；iPr：异丙基；LC-MS或LCMS：液相色谱-质谱；LHMDS：六 甲基二硅烷基氨基化锂-LiN(SiMe3)2；M：摩尔；mCPBA：3-氯过苯甲 酸；Me：甲基；mg：毫克；MHz：兆赫；min：分钟；mL：毫升；mmol： 毫摩尔；MPLC：中压液相色谱；MS或ms：质谱；Ms：甲磺酰基(甲 烷磺酰基)；N/A：不适用；NaHMDS：六甲基二硅烷基氨基化钠；Ox-Cl： Ph：苯基；psi：磅/平方英寸；rt或RT：室温；Rt：保留时间；TFA： 三氟乙酸；THF：四氢呋喃；TLC：薄层色谱；μL、μl、μL或μl：微 升；UV：紫外线。

本发明的化合物可以按照下面反应流程中描述的方法制备。

本发明的化合物可以按照下面反应流程中描述的方法，以及参照 本领域普通技术人员已知的方法(包括PCT公开WO 05/000809中描述 的方法)来进行制备。

反应流程1

在反应流程1中，起始原料为市售品1-(二甲基苯基)-3-羟基氮杂 环丁烷(Oakwood Products，Inc.)。通过在醇性溶剂中使用钯-炭催化剂 和在50psi氢压下进行催化氢化来除去1的二苯甲基，从而得到氨基醇 2。在碱如二异丙基乙胺的存在下，在质子惰性溶剂如THF中用适当取 代的烷基溴3对2的氨基进行选择性烷基化，得到4。在Swern条件下 (草酰氯，DMSO，Et3N，CH2Cl2)对4的羟基进行氧化，可以得到适当 取代的酮5。在质子惰性溶剂如THF中，在-78℃下用强碱如丁基锂或 六甲基二硅烷基氨化锂对适当取代的酯6进行去质子化处理，就地生 成烯酮缩酮。将这种烯酮缩酮加成到5的羰基上，得到羟基酯7。在碱 如DMAP或吡啶/DBU的存在下用甲磺酰氯或甲磺酸酐对7的羟基进 行的活化引起消除作用，从而得到烯烃8。

反应流程2

反应流程2举例说明其中R2和R3相同的情况。酯9的羰基与过量 的负碳离子如格氏试剂、烷基锂试剂或烷基铈试剂在惰性溶剂如乙醚 或THF中低温反应，产生叔醇14。

反应流程3

在反应流程3中，经过在溶剂如二氯乙烷中于40℃用HF-吡啶复 合物处理，化合物14的羟基反应生成相应的氟化物11。为了改变该氮 杂环丁烷氮上的取代情况，可以通过用催化剂如10％钯披炭氢化除去 已存在的N-取代基，从而得到胺12。在后一种情况中，可以通过用相 同或不同的取代溴化物13在反应流程3所述的条件下进行烷基化来置 换出烷基，从而得到14。

反应流程4

在反应流程4中，化合物15的溴在存在钯催化剂如Pd2(dba)3的情 形下用亲核试剂如Zn(CN)2或LHMDS进行选择性置换，从而得到相 应的芳基-取代的类似物16。在溶剂如四氢呋喃中用氯甲酸1-氯乙酯处 理除去50的二苯甲基，并将所得的胺17与适当取代的烷基溴在存在 弱碱如二异丙基乙基胺或Cs2CO3的情形下在质子惰性溶剂如CH3CN 中进行反应，得到18。

在反应流程5中，氮杂环丁烷酮可以通过5个连续的步骤立体选 择性制备。芳基醛19与光活性的(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺20进行缩 合，生成亚胺21。亚磺酰基利用甲醇通过酸介导的溶剂解反应除去。 在溶剂如异丙醇中，在弱碱如NaHCO3存在下，用试剂譬如表溴醇处 理胺23，生成氮杂环丁烷醇24。24的羟基可以在标准Swern氧化条件 下被氧化成酮25。

在质子惰性溶剂如THF中，在-78℃下用强碱如丁基锂或六甲基二 硅烷基氨化锂对适当取代的酯27进行去质子化处理，就地生成烯酮缩 酮。如反应流程1所示，将这种烯酮缩酮加成到26的羰基上得到中间 体羟基酯，其羟基在碱如DMAP或吡啶/DBU的存在下用甲磺酰氯或 甲磺酸酐就地活化而发生消除，从而得到烯烃28。该烯烃可通过在醇 含醇溶剂混合物(例如THF-甲醇)中与氢化物如NaBH4进行共轭加成而 被选择性还原成饱和酯29(非对映体混合物)，

反应流程5

在反应流程6中，非对映体29可以通过硅胶色谱法分离。不希望 的非对映体可通过两步法进行差向异构化；在惰性溶剂如THF中用强 碱如六甲基二硅烷基氨化锂进行低温脱质子化处理，随后用酸如乙酸 进行质子化处理。所得异构体可以通过硅胶色谱法再次分离。

反应流程6

在反应流程7中，酯31与过量的负碳离子如烷基锂或烷基铈试剂 在惰性溶剂如乙醚或THF中于低温下反应，得到叔醇32，其中R2和 R3相同。经过在溶剂如二氯乙烷中于40℃下用HF-吡啶复合物处理， 化合物32的羟基发生反应，生成相应的氟化物33。

反应流程7

如果R1、R4和Ar是包含羧基取代基或易变为羧基取代基的基团(如 腈或卤素)的芳基，这些取代基可进一步修饰成杂环。例如，腈34可以 被水解并酯化成酯35，后者再与亲核试剂如肼反应，得到酰肼36。酰 肼36与诸如光气或羰基二咪唑类试剂反应生成5-氧代-4，5-二氢 -1，3，4-噁二唑37。

用原酸酯如原甲酸三乙酯处理酰肼36，得到1，3，4-噁二唑38。

用诸如溴化氰之类试剂处理酰肼36，得到5-氨基-1，3，4-噁二唑39。

在Ar和R4位置将发生相同的化学反应。例如，酯40将能生成噁 二唑41，且酯42将能生成噁二唑43。

制备例1

1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-酮

本化合物按照WO 05/000809，制备例1的方法制备。

步骤1：氮杂环丁烷-3-醇

将15g(62.76mmol)1-二苯甲基氮杂环丁烷(azetan)-3-醇(1)和3.5g 钯披活性碳(10％)在130mL甲醇中的混合物用氢气加压至50psi并在室 温下振摇48h。在除去催化剂后，将该溶液浓缩以除去甲醇。残留物用 己烷/乙醚(1/1)进行洗涤，得到标题化合物；1NMR(CD3OD)δ 2.09(s，1H)， 3.94(m，2H)，4.28(m，21H)，4.75(m，1H)。

步骤2：1-[溴(4-氯苯基)甲基]-4-氯苯

向15.14g(59.3mmol)双(4-氯苯基)甲醇的100mL二氯甲烷溶液中缓 慢加入71.2mL BBr3溶液(71.2mmol，1M CH2Cl2溶液)。将该溶液在0 ℃下搅拌1h。然后，向其中加入60mL水使反应终止，并将该反应混 合物倾倒到200mL二氯甲烷中。水层用二氯甲烷萃取(60mL×2)，然后 将合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到标题化合物； 1NMR(CDCl3)δ 6.24(s，1H)，7.36(d，4H，J＝8.7Hz)，7.41(d，2H，J＝ 8.7Hz)。

步骤3：1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-醇

将22.30g(70.5mmol)1-[溴(4-氯苯基)甲基]-4-氯苯、5.67g(77.6mmol) 氮杂环丁烷-3-醇(2)和18.4mL(105.75mmol)DIEA在250mL乙腈中的反 应混合物在室温-91℃下快速搅拌1.5h。浓缩反应混合物除去溶剂，将 残留物用硅胶色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯/氨水(2M MeOH溶液)＝ 100/30/0.5洗脱，得到标题化合物；1NMR(CDCl3)δ 2.03(br s，1H)，2.81(m， 2H)，3.55(m，2H)，4.34(s，1H)，4.50(m，1H)，7.29(m，4H)，7.34(m， 4H)。

步骤4：1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-酮

在-78℃下，向6.3mL(71.42mmol)草酰氯在250mL二氯甲烷中的溶 液中缓慢加入10.15mL(142.84mmol)DMSO并将其搅拌20分钟。向其 中加入11g(35.7mmol)1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-醇在30mL 二氯甲烷中的溶液并将该混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后，在-78 ℃下向其中加入24.7mL(178.56mmol)三乙胺并将该混合物在-78℃下 搅拌1h，然后将其升温至rt。将该溶液倾倒到500mL乙醚中，用 50mL aq NaHCO3洗涤。有机层用Na2SO4干燥并且浓缩，得到标题化 合物。

制备例2

1-[二(4-苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-酮

以1-[二-苯基甲基]氮杂环丁烷-3-醇为原料按制备例1的步骤4所 述进行制备；质谱：m/e＝238(M+1)。

制备例3

{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}(3，5-二氟苯基)乙酸甲 酯

步骤1：(3，5-二氟苯基)乙酸甲酯

将5.0g(29.1mmol)3，5-二氟苯基乙酸和20mL(80mmol)HCl的二噁 烷溶液(4M)在60mL甲醇中的溶液加热回流6h。冷却后浓缩该溶液并 将残留物倾倒到200mL乙醚/乙酸乙酯(1/1)中。有机层用20mL水洗涤， Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物。

步骤2：{1-[二(4-氯苯基)甲基]-3-羟基氮杂环丁烷-3-基}(3，5-二氟苯基) 乙酸甲酯

将2mL 1.6M丁基锂的己烷溶液和2mL无水THF在氮气氛围中冷 却至-78℃。向其中加入0.626g(3.2mmol)(3，5-二氟苯基)乙酸甲酯在 4mL THF中的溶液并将所得溶液在-78℃下进行搅拌。20min后，向其 中加入0.600g(1.95mmol)1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-酮在 4mL THF中的溶液，并在-78℃下搅拌所得溶液。1小时后，加入10mL 饱和NH4Cl溶液和20mL乙醚来终止反应。分层并将水层用乙醚进 行洗涤。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥后浓缩。残留物通 过硅胶垫过滤，用25％乙醚-己烷洗脱，得到标题化合物； 1NMR(CDCl3)δ 2.91(d，1H J＝8.3Hz)，3.14(d，1H J＝8.0Hz)，3.17(d， 2H，J＝8.2Hz)，3.32(d，1H J＝7.8Hz)，3.74(s，3H)，4.03(s，br，1H)， 4.42(s，1H)，4.42(s，1H)，6.76(m，1H)，6.6.89(m，2H)，7.33(m，4H)， 7.38(m，4H)；质谱：m/e＝492(M+135Cl，35Cl)和494(M+135Cl，37Cl)。

步骤3：{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}(3，5-二氟苯基)乙 酸甲酯

将0.71g(1.44mmol){1-[二(4-氯苯基)甲基]-3-羟基氮杂环丁烷-3- 基}(3，5-二氟苯基)乙酸甲酯、0.295g(1.73mmol)甲磺酸酐、和0.400mL 吡啶在5mL二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌过夜。向其中加入0.400mL 二氮杂二环十一烷，在室温下继续搅拌该溶液。将混合物分配在乙醚 和水之间，并将水层用20mL乙醚进行洗涤。有机层用盐水洗涤，合并， MgSO4干燥并浓缩。残留物通过硅胶垫过滤，用20％乙醚-己烷洗脱， 得到标题化合物；1NMR(CDCl3)δ 3.67(s，3H)，3.84(m，2H)，4.25(m， 2H)，4.54(s，1H)，6.76(m，1H)，6.78(m，2H)，7.33(m，4H)，7.38(m， 4H)；质谱：m/e＝474(M+135Cl，35Cl)和476(M+135Cl，37Cl)。

制备例4

{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}(3，5-二氟苯基)乙酸甲 酯

向3.83g(20.57mmol)(3，5-二氟苯基)乙酸甲酯在30mL THF中的溶 液中加入8.6mL(21.51mmol)丁基锂溶液(2.5M己烷溶液)，在-78℃下搅 拌30分钟。向其中加入5.73g(18.7mmol)1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环 丁烷-3-酮(7)在10mL THF中的溶液，在-78℃下搅拌所得溶液2小时。 然后，向其中加入2.28g(18.6mmol)4-二甲基氨基吡啶、3.3mL(18.7mmol) DIEA和3.0mL(37.4mmol)甲磺酰氯并将该溶液搅拌1h，与此同时其从 -78℃升温至室温。然后，将该反应混合物加温至45℃，再搅拌2.5h。 将该反应混合物倾倒到250mL乙醚中，用50mL aq NaHCO3洗涤。有 机层用Na2SO4干燥并且进行浓缩。残留物采用硅胶色谱纯化，使用己 烷/乙酸乙酯＝15∶1为洗脱剂，得到标题化合物； 1NMR(CDCl3)δ 3.67(s，3H)，3.84(m，2H)，4.25(m，2H)，4.54(s，1H)， 6.76(m，1H)，6.78(m，2H)，7.33(m，3H)，7.38(m，2H)；质谱：m/e ＝474(M+135Cl，35Cl)和476(M+135Cl，37Cl)。

制备例5

(3，5-二氟苯基)[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-亚基]乙酸甲酯

以1-[二(4-苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-酮(制备例2)为原料按照制备 例3步骤1-3中描述的方法进行制备；质谱：m/e＝406(M+1)。

制备例6

{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(3，5-二氟苯基)乙酸甲酯

向5.0g(10.54mmol){1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}(3， 5-二氟苯基)乙酸甲酯在60mL MeOH和15mL CH2Cl2中的溶液中缓慢 加入798mg(21.08mmol)NaBH4。将该溶液在0℃下搅拌5h，然后倒入 到250mL乙醚中，用50mL aq NaHCO3洗涤。将有机层用Na2SO4干燥 并浓缩。残留物利用硅胶色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标 题化合物；1NMR(CDCl3)δ 2.68(m，1H)，2.92(m，1H)，3.10-3.15(m， 2H)，3.44(m，1H)，3.69(s，3H)，3.86(d，J＝11Hz，1H)，4.30(s，1H)， 6.74(m，1H)，6.85(m，2H)，7.24-7.34(m，8H)；质谱：m/e＝476(M+1 35Cl，35Cl)和478(M+135Cl，37Cl)。

制备例7

2-1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(3，5-二氟苯基)乙醇

向1.47g(3.09mmol){1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(3，5- 二氟苯基)乙酸甲酯在25mL THF中的溶液中加入3.1mL(3.1mmol) LiAlH4(1M THF溶液)。将该溶液在0℃下搅拌10分钟。然后向其中加 入4g硫酸钠十水合物以终止反应，将混合物在rt下搅拌1h。过滤混合 物，有机层用Na2SO4干燥并且浓缩，得到标题化合物； 1NMR(CDCl3)δ 3.99(s，2H)，4.03(s，2H)，4.35(s，2H)，4.54(s，1H)， 6.70-6.80(m，3H)，7.30-6-7.40(m，8H)；质谱：m/e＝446(M+135Cl，35Cl) 和448(M+135Cl，37Cl)。

制备例8

{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(3，5-二氟苯基)乙醛

在-78℃下向0.92mL(10.5mmol)草酰氯在60mL二氯甲烷中的溶液 内缓慢加入1.49mL(20.96mmol)DMSO，搅拌20分钟。然后向上述反 应混合物中加入2.35g(5.24mmol)2-{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷 -3-基}(3，5-二氟苯基)乙醇在10mL二氯甲烷中的溶液。在-78℃下搅拌 该反应混合物30分钟。随后于-78℃下向其中再加入3.62mL(26.2 mmol)三乙胺，在-78℃至室温下搅拌化合物1h。将其倾倒到200mL乙 醚中，用30mL aq NaHCO3洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩， 得到标题化合物。1NMR(CDCl3)δ 2.74(m，1H)，2.94(m，1H)，3.01(m， 1H)，3.19(m，1H)，3.48(m，1H)，3.85(d，J＝10Hz，1H)，4.29(s，1H)， 6.71-6.85(m，3H)，7.24-7.33(m，8H)，9.66(s，1H)；质谱：m/e＝446(M+1 35Cl，35Cl)和448(M+135Cl，37Cl)。

制备例9

3-[(S)-(4-氯苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈

本化合物按照WO 05/000809，制备例9中的方法制备。

制备例10

3-[(S)-(4-氯苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈，备选制备方法

步骤1  N-[(1E)-3-氰基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-(R)亚磺酰胺

将19.0g(157毫摩尔)(R)-(+)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和89.0g(314 毫摩尔)四异丙氧基钛在CH2Cl2中的溶液在室温下搅拌10min。然后 加入21.6g(165毫摩尔)3-甲酰基苄腈在10mL CH2Cl2中的溶液，在室温 下搅拌所得溶液。18h后，加入30mL盐水终止反应，并且快速搅拌所 得溶液15min。将混合物通过硅藻土垫过滤，残留物用300mL CH2Cl2 洗涤。将所合并的有机层用盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥并浓缩。 将残留物通过硅胶垫过滤，用20％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合 物；1H-NMR(CDCl3)δ 1.31(s，9H)，7.65(t，1H，J＝7.8Hz)，7.82(d，1H， J＝7.8Hz)，8.07(d，1H，J＝7.8Hz)，8.20(s，1H)，8.62(s，1H)；质谱： m/e＝235(M+1)。

步骤2  N-[(S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2-(R)-亚磺酰 胺

将20g(85.4mmole)N-[(1E)-(3-氰基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-(R) 磺酰胺在1000mL甲苯和400mL乙醚中的溶液在干冰-丙酮浴上冷却至 -60℃。然后加入170mL 1M 4-氯苯基溴化镁在乙醚中的溶液，控制加 料速度使温度保持在-60℃至-50℃之间，随后在-60℃下搅拌6h。加入 300mL饱和NH4Cl溶液终止反应并且分离各层。将有机层用300mL 饱和NH4Cl溶液和盐水等分液样进行洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓 缩。将残留物通过硅胶垫过滤，用10-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标 题化合物，  用分析ChiralPak AD柱测得其de＞96％；1H -NMR(CDCl3)δ 1.27(s，9H)，3.76(s，1H)，5.65(d，1H，J＝2.3Hz)， 7.24-7.7(m，8H)。

步骤3  3-[(S)-氨基(4-氯苯基)甲基]苄腈盐酸盐

向850mg(2.45毫摩尔)N-[(S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]-2-甲基 丙烷-2-(R)-亚磺酰胺在20mL CH3OH中的溶液内加入2.5mL 4M的HCl 二噁烷溶液。在室温下搅拌所得溶液45min，然后加40mL乙醚稀释。 过滤收集固体物，得到白色固体标题化合物；1H-NMR(CDCl3)δ 1.6(s， 2H，br)，5.24(s，1H)，7.24-7.78(m，8H)。

步骤4  3-[(S)-(4-氯苯基)(3-羟基氯杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈

向20.27g(72.6毫摩尔)3-[(S)-[(3-氯-2-羟基丙基)氨基](4-氯苯基) 甲基]苄腈盐酸盐和21.3g(245毫摩尔)NaHCO3在600ml异丙醇中的混 合物内加入14.4mL(174毫摩尔)表溴醇。加热回流混合物24小时，然 后冷却并且浓缩。将残留物分配到750ml等份的乙醚和水中，水层用 两份500mL乙醚洗涤。合并的有机提取物用盐水洗涤、硫酸镁干燥并 浓缩。残留物经过快速色谱纯化(10-20％乙酸乙酯/己烷)得标题化合物 为清亮油体；1H-NMR(CDCl3)δ 1.6(s，2H，br)，5.24(s，1H)，7.24-7.78(m， 8H)，2.89(m，2H)，3.54(m，2h)，4.39(s，1H)，4.52(m，1H)，7.2-7.8 (m，8H)。

制备例11

1-{1-[(3-氯苯基)(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(3，5-二氟苯基)-2- 甲基丙烷-2-醇

在氮气氛围中，于室温搅拌0.985g(4.0毫摩尔)细粉状CeCl3(Strem Chemical Co.)在10mL无水THF中的溶液。1h后，将该溶液在干冰- 丙酮浴中冷却到-78℃，以使残留的固体能够分散的速度逐滴加入1.6M 甲基锂的乙醚溶液。30分钟后，加入0.485g(1.1毫摩尔){1-[(3-氯苯 基)(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(3，5-二氟苯基)乙酸甲酯在5mL THF中的溶液，将得到的溶液置于-78℃搅拌1h。反应通过加入0.1mL CH3OH加以终止，继用40mL乙醚稀释，使其自然升温到-10℃。然后 逐滴加入NH4Cl水溶液，直至烧瓶表面有铈盐析出为止。滗烯上清液， 固体物用两份各20mL的二氯甲烷以及两份各20ml的乙醚洗涤。合并 有机提取物，用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得 到标题化合物，为4种非对映体的混合物。将混合物通过硅胶快速色 谱纯化，使用各自为3倍柱体积量的1％、2％、4％、6％乙酸乙酯-己烷 逐级梯度顺序洗脱，得到标题化合物的两种非对映体。快洗脱非对映 体(faster diasteromer)的两个对映体使用6％异丙醇/庚烷经AD手性柱层 析分离。快洗脱非对映体：1H-NMR(CDCl3)δ 1.07(s，3H)，1.14(s， 3H)，2.28(t，1H，J＝7.5Hz)，2.74(d，1H，J＝10.7Hz)，2.82(t，1H， J＝7.5Hz)，3.10-3.16(m，2H)，3.62(m，1H)，4.20(s，1H)，6.67-6.73 (m，3H)，7.21-7.33(m，8H)；质谱：m/e＝476(M+135Cl，35Cl)和478(M+1， 35Cl，37Cl)。

慢洗脱非对映体(slower diasteromer)1H-NMR(CDCl3)δ 1.06(s， 3H)，1.14(s，3H)，2.29(t，1H，J＝7.5Hz)，2.75(d，1H，J＝10.7Hz)， 2.82(t，1H，J＝7.5Hz)，3.10-3.16(m，2H)，3.62(m，1H)，4.22(s， 1H)，6.67-6.73(m，3H)，7.21-7.33(m，8H)；质谱：m/e＝476(M+135Cl， 35Cl)和478(M+1，35Cl，37Cl)。

制备例12

3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基]氮杂环 丁烷-1-基}甲基)苄腈

步骤1：(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2- 甲基丙-2-醇

室温、氮气氛下，在2L三口烧瓶中搅拌67.03g(272毫摩尔)CeCl3 在500mL无水THF中的悬浮液。30分钟后，将混合物在干冰-丙酮浴 中冷却到-78℃，在剧烈搅拌下逐滴加入155mL 1.6M的甲基锂乙醚溶 液。将得到的黄绿色混合物在-78℃再搅拌30分钟，然后在30分钟内 加入28.75g(70.6毫摩尔)(3，5-二氟苯基)[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3- 基]乙酸甲酯在100mL无水THF中的溶液，控制滴加速度以维持温度 低于-60℃。将混合物置于-78℃搅拌1h，然后通过滴加20 mL CH3OH 和1000mL乙醚来分解过量的负碳离子，在此过程中溶液的温度上升到 -40℃。反应通过加入饱和氯化铵水溶液来加以终止，该加料过程一直 持续到大部分固体沉淀到烧瓶的底部表面为止。将液体层滗析入2L分 液漏斗内，固体物用三份各200mL的二氯甲烷研制。合并的有机层用 两份各400mL的氯化铵水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩 得到白色固体。残留物使用5％异丙醇-庚烷在ChiralPak AD树脂上纯 化。合并含有先洗脱出的对映体的馏分，浓缩得到标题化合物，为(+)- 对映体；1H-NMR(CDCl3)δ 1.07(s，3H)，1.14(s，3H)，2.28(t，1H， J＝7.5Hz)，2.74(d，1H，J＝10.7Hz)，2.82(t，1H，J＝7.5Hz)，3.10-3.16 (m，2H)，3.62(m，1H)，4.20(s，1H)，6.67-6.73(m，3H)，7.21-7.45(m， 10H)；质谱：m/e＝408。

步骤2：(1S)-1-氮杂环丁烷-3-基-1-(3，5-二氟苯基)-2-甲基丙-2-醇

将500mL Parr烧瓶用N2冲洗，加入1.2g 10％ Pd/C和20mL CH3OH。向其中加入4.1g(10.1毫摩尔)(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-1-[(二苯 基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-甲基丙烷-2-醇的溶液，将混合物在40psi H2压下振摇24h。混合物通过CELITE过滤并且浓缩滤液。将油状残留 物上装填在20％乙酸乙酯-己烷中的硅胶柱，柱用5倍柱体积量的20％ 乙酸乙酯-己烷、二氯甲烷、10％甲醇/二氯甲烷以及最后为60∶40∶10 CH2Cl2-CH3OH-氢氧化铵顺序洗脱。浓缩同质馏分得到标题化合物，其 无需进一步纯化而直接用于下一步骤；：m/e＝244(M+1)。

步骤3：3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基] 氮杂环丁烷-1-基}甲基)苄腈

在配置有小型迪安-斯达克分水器的烧瓶内室温搅拌由步骤3的胺 粗品与6.51g(20毫摩尔)Cs2CO3在30mL无水乙腈中的形成溶液。15 分钟后，加入4.6g(15毫摩尔)3-[溴(4-氯苯基)甲基]苄腈，于60℃加热 该混合物。18h后，将所得溶液通过CELITE过滤，并且用乙腈洗涤。 合并滤液，浓缩，残留物利用快速色谱纯化，使用5-20％乙酸乙酯-己 烷逐级梯度洗脱。合并含有快洗脱(faster)产物非对映体的馏分，浓缩 得到标题化合物；δ 1.07(s，3H)，1.14(s，3H)，2.28(t，1H，J＝7.5Hz)， 2.74(d，1H，J＝10.7Hz)，2.82(t，1H，J＝7.5Hz)，3.10-3.16(m，2H)， 3.62(m，1H)，4.29(s，1H)，6.67-6.73(m，3H)，7.21-7.4(m，8H)； 质谱：m/e＝469(M+1，35Cl)和471(M+1，37Cl)。

制备例13

3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁 烷-1-基}甲基)苄腈

本化合物按照WO 05/00809，实施例75的方法制备。

制备例14

3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基]氮杂环 丁烷-1-基}甲基)苄腈

步骤1：(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2- 甲基丙-2-醇

室温、氮气氛下，在2L三口烧瓶中搅拌67.03g(272毫摩尔)CeCl3 在500mL无水THF中的悬浮液。30分钟后，将混合物在干冰-丙酮浴 中冷却到-78℃，在剧烈搅拌下逐滴加入155mL 1.6M的甲基锂乙醚溶 液。将得到的黄绿色混合物在-78℃再搅拌30分钟，然后在30分钟内 加入28.75g(70.6毫摩尔)(3，5-二氟苯基)[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3- 基]乙酸甲酯在100mL无水THF中的溶液，控制滴加速度以保持温度 低于-60℃。将混合物置于-78℃搅拌1h，然后通过滴加20 mL CH3OH 和1000mL乙醚来分解过量的负碳离子，在此过程中溶液的温度上升到 -40℃。反应通过加入饱和氯化铵水溶液来加以终止，加料过程一直持 续到大部分固体沉淀到烧瓶的底部表面为止。将液体层滗烯到2L分液 漏斗内，固体物用三份各200mL的二氯甲烷研制。合并的有机层用两 份各400mL的氯化铵水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，浓缩得 到白色固体。残留物使用5％异丙醇-庚烷在ChiralPak AD树脂上纯化。 合并含有快洗脱(faster)对映体的馏分，浓缩得到标题化合物，为(+)-对 映体；1H-NMR(CDCl3)δ 1.07(s，3H)，1.14(s，3H)，2.28(t，1H， J＝7.5Hz)，2.74(d，1H，J＝10.7Hz)，2.82(t，1H，J＝7.5Hz)，3.10-3.16 (m，2H)，3.62(m，1H)，4.20(s，1H)，6.67-6.73(m，3H)，7.21-7.45(m， 10H)；质谱：m/e＝408。

步骤2：3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]-1-(二苯甲基)氮杂环 丁烷

向5.5g(13.5毫摩尔)(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-1-[1-(二苯甲基)氮杂环 丁烷-3-基]-2-甲基丙-2-醇在25mL CH2Cl2中的溶液内加入15mL氟化氢 -吡啶，于42℃搅拌该两相混合物15h。然后将反应混合物倾入到100mL 5N NaOH、20mL碳酸氢钠水溶液、150mL CH2Cl2和100mL冰中。其 pH值用2N NaOH调节到8-9。水层用二氯甲烷(3x1500mL)提取。合并 的有机层以硫酸钠干燥，继而浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(10％甲基 叔丁基醚-己烷)得到白色固体标题化合物；1H-NMR(CDCl3)δ 1.25(t， J＝22Hz，6H)，2.33(t，J＝6.5Hz，1H)，2.83-2.89(m，2H)，3.09-3.11(m， 2H)，3.60(m，1H)，4.30(s，1H)，6.68-6.71(m，3H)，7.21-7.28(m， 10H)；质谱：m/e＝410(M+1)。

步骤3：3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷

将500mL Parr烧瓶用N2冲洗，加入1.2g 10％ Pd/C和20mL CH3OH。然后向其中加入4.1g(10.1毫摩尔)3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2- 氟-2-甲基丙基]-1-(二苯甲基)氮杂环丁烷的溶液，将混合物在40 psi H2 压下振摇24h。混合物通过CELITE过滤并且浓缩滤液。将油状残留物 上装填在20％乙酸乙酯-己烷中的硅胶柱，将柱用5倍柱体积量的20％ 乙酸乙酯-己烷、二氯甲烷、10％甲醇/二氯甲烷以及最后80∶20∶2 CH2Cl2-CH3OH-氢氧化铵顺序洗脱。浓缩同质馏分得到标题化合物，其 无需进一步纯化而直接用于下一步骤；质谱：m/e＝244(M+1)。

步骤4：3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮 杂环丁烷-1-基}甲基)苄腈

在配置有小型迪安-斯达克分水器的烧瓶中于室温搅拌由步骤3的 胺粗品与6.51g(20毫摩尔)Cs2CO3在30mL无水乙腈中的形成溶液。 15分钟后，加入4.6g(15毫摩尔)3-[溴(4-氯苯基)甲基]苄腈，于60℃加 热该混合物。18h后，将所得溶液通过CELITE过滤，并且用乙腈洗涤。 合并滤液，浓缩，残留物利用快速色谱纯化，使用5-20％乙酸乙酯-己 烷逐级梯度洗脱。合并含有快洗脱(faster)产物非对映体的馏分，浓缩 得到标题化合物；δ 1.25(t，J＝22Hz，6H)，2.33(t，J＝6.5Hz，1H)，2.83-2.89 (m，2H)，3.09-3.11(m，2H)，3.60(m，1H)，4.24(s，1H)，6.68-6.71(m， 3H)，7.21-7.28(m，10H)；质谱：m/e＝469(M+1，35Cl)和471(M+1， 37Cl)。

制备例15

3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基]氮杂环 丁烷-1-基}甲基)苄腈

步骤1：3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷

取2.25g(5.5毫摩尔)3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙 基]-1-(二苯甲基)氮杂环丁烷(制备例14的步骤2)溶解在15mL THF中， 加入1.1mL(10毫摩尔)氯甲酸1-氯乙酯。室温搅拌该溶液。2h后，减 压浓缩所得溶液，残留物在高真空下干燥1小时。将残留物溶于20mL CH3OH，加热回流6小时。浓缩该溶液，将残留物分配在100mL乙醚 与50mL 1∶1饱和碳酸钠溶液-1M NaOH之间。水层用3份100mL乙醚 洗涤，合并的有机提取使用碳酸氢钠、盐水顺序洗涤，然后浓缩。将 油状残留物上装填在20％乙酸乙酯-己烷中的硅胶柱，将柱用5倍柱体 积量的20％乙酸乙酯-己烷、二氯甲烷、10％甲醇/二氯甲烷以及最后 80∶20∶2 CH2Cl2-CH3OH-氢氧化铵顺序洗脱。浓缩同质馏分得到标题化 合物，其无需进一步纯化而直接用于下一步骤；质谱：m/e＝244(M+1)。

步骤2：3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮 杂环丁烷-1-基}甲基)苄腈

在配置有小型迪安-斯达克分水器的烧瓶中于室温搅拌由步骤1的 胺粗品与3.4g(1.1毫摩尔)Cs2CO3在10mL无水乙腈中的形成溶液。15 分钟后，加入2.3g(7.5毫摩尔)3-[溴(4-氯苯基)甲基]苄腈，于60℃加热 该混合物。18h后，将所得溶液通过CELITE过滤，残留物用乙腈洗涤。 合并滤液，浓缩，残留物利用快速色谱纯化，使用5-20％乙酸乙酯-己 烷逐级梯度洗脱。合并含有快洗脱(faster)产物非对映体的馏分，浓缩 得到标题化合物；δ 1.25(t，J＝22Hz，6H)，2.33(t，J＝6.5Hz，1H)，2.83-2.89 (m，2H)，3.09-3.11(m，2H)，3.60(m，1H)，4.24(s，1H)，6.68-6.71(m， 3H)，7.21-7.28(m，10H)；质谱：m/e＝469(M+1，35Cl)和471(M+1， 37Cl)。

制备例16

3-((S)-1-{1-[(S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2- 甲基丙基)-5-氟苄腈

步骤1：(2R)-(3-溴-5-氟苯基)[1-(二苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基]乙 酸乙酯

按照制备例3步骤2中描述的方法(但其中使用六甲基二硅烷基氨 化锂代替丁基锂来形成烯酮缩酮)，以3-溴-5-氟苯基乙酸乙酯和1-[二 苯基甲基]氮杂环丁烷-3-酮(制备例2)为原料制备标题化合物；质谱： m/e＝498(M+1，79Br)，500(M+1，81Br)。

步骤2：(3-溴-5-氟苯基)[1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-亚基]乙酸乙酯

按照制备例5中描述的方法，以(2R)-(3-溴-5-氟苯基)[1-(二苯基甲 基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯为原料制备标题化合物。质谱： m/e＝480(M+1，79Br)，482(M+1，81Br)。

步骤3：(3-溴-5-氟苯基)[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯

按照制备例6中描述的方法(只是其中使用THF作为助溶剂)，以(3- 溴-5-氟苯基)[1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-亚基]乙酸乙酯为原料制备标 题化合物，质谱：m/e＝482(M+1，79Br)，484(M+1，81Br)。

步骤4：1-(3-溴-5-氟苯基)-1-[1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-甲基丙 -2-醇

按照制备例12步骤1的方法，以(3-溴-5-氟苯基)[1-(二苯甲基)氮 杂环丁烷-3-基]乙酸乙酯为原料制备标题化合物；质谱：m/e＝468(M+1， 79Br)，470(M+1，81Br)。

步骤5：(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-1-[1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-甲 基丙-2-醇

按照制备例12步骤1所述，使用3％异丙醇-庚烷经ChiralPak AD 柱层析分离得到步骤4产物的该对映体。质谱：m/e＝468(M+1)。

步骤6：3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]-1-(二苯甲基)氮杂 环丁烷

标题化合物以(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-1-[1-(二苯甲基)氮杂环丁烷 -3-基]-2-甲基丙-2-醇为原料按照制备例14步骤2中描述的方法制备；

质谱：m/e＝470(M+1，79Br)，472(M+1，81Br)。

步骤7：3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基)氮杂环丁烷

标题化合物以3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]-1-(二苯 甲基)氮杂环丁烷为原料按照制备例15步骤1的方法制备；质谱：m/e ＝304(M+1，79Br)，306(M+1，81Br)。

步骤8：3-[(1S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基)氮杂环丁 烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苄腈

标题化合物以3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环 丁烷为原料按照制备例15步骤2的方法制备，但其中使用DIEA替代 Cs2CO3；质谱：m/e＝529(M+1，35Cl，79Br)，531(M+1，35Cl，81Br和 37Cl，79Br)。

步骤9：3-((S)-1-{1-[(S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3- 基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苄腈

将143mg(0.27毫摩尔)3-[(1S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2- 甲基丙基)氮杂环丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苄腈、0.026mg(0.216毫摩 尔)Zn(CN)2、5mg(0.005毫摩尔)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和8mg(0.014 毫摩尔)1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁在2.5mL无水DMF中的悬浮液在 室温下脱气1h。然后在140℃加热所得溶液17h。在高真空下浓缩该溶 液，然后分配到20mL乙醚、20ml乙酸乙酯和10mL水之中。分离各 层，将水层用两份20mL 1∶1的乙醚-乙酸乙酯洗涤。合并的有机层用硫 酸钠干燥并且浓缩。残留物经制备TLC(20％乙酸乙酯-己烷)得标题化 合物；质谱：m/e＝476(M+1，35Cl)，478(M+1，37Cl)。

制备例17

3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙 基)-5-氟苯甲酸乙酯

步骤1：3-{1-[1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苄 腈

将16.19g(34.42mmol)3-[1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙 基]-1-(二苯甲基)氮杂环丁烷、3.23g(27.53mmol)氰化锌、1.10g(1.2mmol) 三(二亚苄基丙酮)二钯、和1.53g(2.75mmol)DPPF在99mL DMF和1mL 水中的溶液于室温脱气1h。然后在140℃下加以搅拌。17h后，浓缩除 去溶剂。随后将混合物倒入300mL乙醚/乙酸乙酯(1∶1)和100mL碳酸 氢钠水溶液中。有机层用硫酸钠干燥并加以浓缩。残留物经硅胶色谱 纯化(己烷/乙酸乙酯)得到白色固体标题化合物；1H-NMR(CDCl3)δ 1.22(d，3H，J＝21Hz)，1.30(d，6H，J＝21Hz)，2.30(t，1H，J＝7.8Hz)， 2.86-2.96(m，2H)，3.08-3.18(m，2H)，3.65(t，1H，J＝7Hz)，4.25(s， 1H)，7.13-7.43(m，13H)；质谱：m/e＝417(M+1)。

步骤2：3-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟 苯甲酸

将7.15g(17.18mmol)3-{1-[1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2- 甲基丙基}-5-氟苄腈(步骤1)、125mL EtOH、和70mL 5N NaOH的反应 混合物回流3.5h。然后利用12N HCl调节pH＝4-5，浓缩除去溶剂。向 残留物中加入200mL CH2Cl2来溶解化合物，并且过滤移出固体物。将 固体层用二氯甲烷洗涤，浓缩合并的有机层得到白色固体标题化合物； 质谱：m/e＝436(M+1)。

步骤3：3-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟 苯甲酸乙酯

回流由7.5g(17.15mmol)3-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2- 氟-2-甲基丙基}-5-氟苯甲酸、25mL 4N HCl的二噁烷溶液、以及200mL EtOH形成的混合物。10h后，浓缩除去溶剂。向残留物中加入150mL CH2Cl2和30mL H2O，用碳酸氢钠水溶液调节pH至7-8，然后用二氯 甲烷提取。合并的有机层用硫酸钠干燥并加以浓缩。残留物经硅胶色 谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到白色固体标题化合物；1H-NMR(CDCl3)δ 1.25(d，3H，J＝22Hz)，1.30(d，3H，J＝22Hz)，1.42(t，3H，J＝7.1Hz)， 2.35(t，1H，J＝8Hz)，2.89(t，1H，J＝8Hz)，2.97(m，1H)，3.12(m， 1H)，3.24(m，1H)，3.68(t，1H，J＝6Hz)，4.27(s，1H)，4.38(q，2H， J1＝14，J2＝7Hz)，7.103-7.66(m，13H)；质谱：m/e＝464(M+1)。

步骤4：3-(1-氮杂环丁烷-3-基-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯

在3.4g Pd(OH)2存在下，于50Psi氢气压下在150mL EtOH中氢化 3-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯甲酸 乙酯(7.6g，16.40mmol)24小时。然后滤除固体物，并且用二氯甲烷洗 涤。浓缩合并的有机层，经己烷/乙醚洗涤后得到白色固体标题化合物。 质谱：m/e＝298(M+1)。

步骤5：3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2- 甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯

回流由4.90g(16.40mmol)3-(1-氮杂环丁烷-3-基-2-氟-2-甲基丙 基)-5-氟苯甲酸乙酯、8.17g 3-[溴(4-氯苯基)甲基]苄腈、6mL (34.36mmol)DIEA以及40mL乙腈形成的混合物4h，然后真空浓缩。 将混合物倒入到150mL二氯甲烷和30mL碳酸氢钠水溶液中。有机层 用硫酸钠干燥、浓缩。经硅胶层析分离到两对外消旋化合物。单一的 非对映体利用手性AD柱分离；质谱：m/e＝523(M+1，35Cl)，525(M+1， 37Cl)。

制备例18

3-(1-{1-[(4-氰基苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基 丙基)-5-氟苯甲酸乙酯

以3-(1-氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯和 3-[溴(4-氰基苯基)甲基]苄腈为原料按照制备例17，部分5所述制备； 质谱：m/e＝514。

制备例19

3-((1S)-1-{1-[(S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟 -2-甲基丙基)-5-氟苯甲酰肼

加热回流由523mg(0.41mmol)3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲 基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯(制备例17)、 0.6mL(16.36mmol)肼、以及4mL EtOH形成的混合物。8h后，浓缩混 合物除去溶剂，得到白色固体标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ 1.20(d， 3H，J＝21Hz)，1.29(d，3H，J＝21Hz)，2.32(t，3H，J＝7.1Hz)，2.85(t， 1H，J＝8Hz)，2.94(m，1H)，3.06(m，1H)，3.20(m，1H)，3.51(s， 2H)，3.63(t，1H，J＝5Hz)，4.26(s，1H)，7.06-7.71(m，11H)；质谱： m/e＝509(M+1，35Cl)，511(M+1，37Cl)。

制备例20

3-[(4-氯苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(羟甲基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁 烷-1-基)甲基]苄腈

向42mg(0.08mmol)3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂环 丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯在3ml THF中的混合物 内加入0.18mL(0.36mmol)2M LiBH4的THF溶液，并且于室温搅拌所 得溶液过夜。然后倒入20mL CH2Cl2和5mL水。水层用二氯甲烷提取， 浓缩合并的有机层。残留物经硅胶色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯)得到白 色固体标题化合物；质谱：m/e＝481(M+1，35Cl)，483(M+1，37Cl)。

制备例21

3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙 基)-5-氟苯甲酸

将112mg(0.214mmol)3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂 环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯与1.2mL 1M LIOH在 5mL EtOH中的混合物于室温搅拌2.5h。用6N HCl调节溶液的pH＝5-6， 浓缩除去溶剂。将残留物溶于10mL二氯甲烷，滤除固体物。浓缩溶液 得到白色固体标题化合物；质谱：m/e＝495(M+1，35Cl)，497(M+1， 37Cl)。

制备例22

3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙 基)-5-氟-N-甲基苯甲酰胺

将46mg(0.093mmol)3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂环 丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯、39.2mg(0.204mmol) N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐、6.2mg(0.046mmol) HPBT、120μL(0.23mmol)甲胺(2M THF溶液)、48μL(0.28mmol)DIEA 在2mL CH2Cl2中形成的溶液于室温搅拌过夜。然后浓缩。残留物经硅 胶色谱纯化(己烷/丙酮)得到白色固体标题化合物；质谱：m/e＝508 (M+1，35Cl)，510(M+1，37Cl)。

制备例23

3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙 基)-5-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺

以3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟 -2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯和二甲基胺为原料按照制备例22所述方 法制备；质谱：m/e＝522(M+1，35Cl)，524(M+1，37Cl)。

制备例24

3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙 基)-5-氟苯甲酰胺

以3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2- 甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯和氨为原料按照制备例22所述方法制备； 质谱：m/e＝494(M+1，35Cl)，496(M+1，37Cl)。

制备例25

3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙 基)-5-氟苯甲酸异丙酯

以3-(1-{1-[(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2- 甲基丙基)-5-氟苯甲酸和异丙醇按照制备例21描述的方法制备；质谱： m/e＝537(M+1，35Cl)，539(M+1，37Cl)。

制备例26

4-((R)-(3-氰基苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环 丁烷-1-基}甲基)苯甲酸甲酯

步骤1：4-[(3-氰基苯基)(羟基)甲基]苯甲酸甲酯

将3.0g(15毫摩尔)4-(氯羰基)苯甲酸甲酯与183mg(0.2毫摩尔)三 (二亚苄基丙酮)二钯(0)的溶液在氮气氛围中冷却到0℃。5分钟后，逐 滴加入32mL 0.5M(3-氰基苯基)(碘化)锌的THF溶液，在室温下搅拌所 得溶液。4h后，通过加入饱和氯化铵溶液和30mL乙醚终止反应。分 离各层，水层用三份30mL乙醚洗涤。合并的有机提取物用30mL饱和 碳酸氢钠和30mL盐水洗涤，然后以硫酸镁干燥并且浓缩。将残留物溶 解在50mL 1:5 CH3OH-THF中，冷却到0℃。在10分钟内，分两批加 入共500mg(13.5毫摩尔)的NaBH4。20分钟后，加入1mL饱和硫酸钠 来终止反应，之后浓缩。用乙醚稀释产生的浆液，过滤。固体残留物 用乙醚洗涤，盐水洗涤合并的滤液，硫酸钠干燥，浓缩得到油状物， 进而通过硅胶色谱纯化，使用10-25％EtOAc-己烷级式梯度洗脱。合并 同质馏分，浓缩得到白色固体标题化合物。

步骤2：4-[(3-氰基苯基)(羟基)甲基]苯甲酸甲酯

向267mg(1毫摩尔)4-[(3-氰基苯基)(羟基)]苯甲酸甲酯在3mL二氯 甲烷中的溶液中加入66μL(107mg，0.9毫摩尔)SOCl2。将该溶液在氮 气氛围中室温搅拌1h，然后在冰浴中冷却到0℃。向其中加入140μL (327mg，1.8毫摩尔)SOBr2，于0℃搅拌该溶液2h。反应通过逐滴加入 饱和碳酸氢钠水溶液予以终止。分离各层，水层用两份20mL乙醚洗涤。 合并的有机提取物用盐水洗涤，硫酸镁干燥并且浓缩。残留油直接用 于下一步骤。

步骤3：4-((S)-(3-氰基苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基] 氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯甲酸甲酯

标题化合物以4-[溴(3-氰基苯基)甲基]苯甲酸甲酯和3-[(1S)-1-(3，5- 二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷(制备例15，步骤1)为原料按照 制备例15步骤2的方法制备。产物在AD柱上层析纯化，使用30％异 丙醇-庚烷洗脱，从而得到标题化合物；1H-NMR(CDCl3)δ 1.25(t， J＝22Hz，6H)，2.33(t，J＝6.5Hz，1H)，2.83-2.89(m，2H)，3.05-3.22(m， 2H)，3.65(m，1H)，3.92(s，3H)，4.34(s，1H)，6.68-6.71(m，3H)， 7.21-7.8(m，8H)；质谱：m/e＝493(M+1)。

制备例27

4-((S)-(3-氰基苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环 丁烷-1-基}甲基)苯甲酸甲酯

进一步洗脱制备例26步骤3的AD柱，得到标题化合物； 1H-NMR(CDCl3)δ 1.25(t，J＝22Hz，6H)，2.33(t，J＝6.5Hz，1H)，2.83-2.89 (m，2H)，3.05-3.22(m，2H)，3.65(m，1H)，4.02(s，3H)，4.34(s， 1H)，6.68-6.71(m，3H)，7.21-7.8(m，8H)；质谱：m/e＝493(M+1)。

制备例28

4-((S)-(3-氰基苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环 丁烷-1-基}甲基)苯甲酸异丙酯

将10mg(0.02毫摩尔)4-((S)-(3-氰基苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯 基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯甲酸甲酯的2mL异丙醇 溶液冷却到0℃。向其中加入2滴1.6M的丁基锂己烷溶液，3小时内 使溶液自然升温到室温。反应通过加入2滴饱和碳酸氢钠水溶液而被 终止，然后浓缩溶液。残留物用二氯甲烷研制，浓缩该溶液。残留物 使用35％ EtOAc-己烷通过硅胶垫过滤，从而得到标题化合物；1H-NMR (CDCl3)δ 1.21(t，J＝10Hz，6H)，1.36(t，J＝22Hz，3H)，1.3(t，J＝22Hz， 3H)，2.37(t，J＝6.5Hz，1H)，2.83-2.89(m，2H)，3.05-3.22(m，2H)， 3.65(m，1H)，4.02(s，3H)，4.34(s，1H)，6.68-6.71(m，3H)，7.21-7.8 (m，8H)；质谱：m/e＝521(M+1)。

制备例29

4-((S)-(3-氰基苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环 丁烷-1-基}甲基)苯甲酸乙酯

标题化合物以4-((S)-(3-氰基苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟 -2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯甲酸甲酯为原料按照制备例28 的方法制备，但其中使用乙醇替代异丙醇作为溶剂；质谱： m/e＝507(M+1)。

制备例30

4-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁 烷-1-基}甲基)苯甲酰肼

标题化合物以4-((S)-(3-氰基苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟 -2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯甲酸甲酯为原料按照制备例19 的方法制备；质谱：m/e＝493(M+1)。

制备例31

(2S)-(3-溴-5-氟苯基){1-[(1S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷 -3-基}乙酸甲酯

步骤1：(2R)-(3-溴-5-氟苯基){1-[(1S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂 环丁烷-3-基}乙酸甲酯

进一步洗脱实施例26步骤7的柱子，得到(2R)-(3-溴-5-氟苯 基){1-[(1S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸甲酯；

                                                            1H-NMR(CDCl3)δ 2.67(t，1H，J＝ 6.2Hz)，2.90(dd，1H，J1＝7.3Hz，J2＝5.5Hz)，3.09-3.13(m，2H)，3.43(t，1H，J＝7.3Hz)，3.68(s，3H)， 3.82(d，1H，J＝10.7Hz)，4.34(s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.9Hz)，7.17(d，1H，J＝8.1Hz)，7.20(d，1H，J＝ 12Hz)，7.26-7.32(m，5H)，7.40(t，1H，J＝7.6Hz)，7.50(d，1H，J＝7.7Hz)，7.60(d，1H，J＝8.0Hz)，7.70 (s，1H)；质谱：m/e＝527527(M+1，35Cl 79Br)，529(M+1，37Cl 79Br/35Cl 81Br)，531(M+1， 37Cl 11Br).

步骤2：(2S)-(3-溴-5-氟苯基){1-[(1S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂 环丁烷-3-基}乙酸甲酯

向20.56g(38.95mmol)(2R)-(3-溴-5-氟苯基){1-[(1S)-(4-氯苯基)(3- 氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸甲酯的250mL THF溶液中加入 40.90mL(40.9mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨化锂溶液(1M的THF溶液〕， 在-78℃搅拌反应混合物50分钟。然后在0℃下使用1N HCl对反应予 以终止(pH＝7-8)。将混合物转移到200mL乙醚中，水层用二氯甲烷 (100mLx2)提取。合并的有机层通过硫酸钠加以干燥，之后浓缩。残 留物通过硅胶色谱分离(环己烷/乙酸乙酯)得到标题化合物，(2S)-(3-溴 -5-氟苯基){1-[(1S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸 甲酯；

                                                                          1H- NMR(CDCl3)δ 2.66(t，1H，J＝6.2Hz)，2.92(dd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝5.7Hz)，3.08-3.16(m，2H)， 3.41(t，1H，J＝7.2Hz)，3.69(s，3H)，3.83(d，1H，J＝10.7Hz)，4.34(s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.9Hz)， 7.17(d，1H，J＝8.0Hz)，7.20(d，1H，J＝12Hz)，7.27-7.32(m，5H)，7.39(t，1H，J＝7.6Hz)，7.50(d，1H，J ＝7.5Hz)，7.60(d，1H，J＝7.5Hz)，7.70(s，1H)；质谱：m/e＝527(M+1，35Cl 79Br)，529(M+1， 37Cl 79Br/35Cl81Br)，531(M+1，37Cl81Br).

进一步对柱进行洗脱得到(2R)-(3-溴-5-氟苯基){1-[(1S)-(4-氯苯 基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸甲酯。

                                                                          1H- NMR(CDCl3)δ 2.67(t，1H，J＝6.2Hz)，2.90(dd，1H，J1＝7.3Hz，J2＝5.5Hz)，3.09-3.13(m，2H)， 3.43(t，1H，J＝7.3Hz)，3.68(s，3H)，3.82(d，1H，J＝10.7Hz)，4.34(s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.9Hz)， 7.17(d，1H，J＝8.1Hz)，7.20(d，1H，J＝12Hz)，7.26-7.32(m，5H)，7.40(t，1H，J＝7.6Hz)，7.50(d，1H，J ＝7.7Hz)，7.60(d，1H，J＝8.0Hz)，7.70(s，1H)；质谱：m/e＝527(M+1，35Cl 79Br)，529(M+1， 37Cl 79Br/35Cl81Br)，531(M+1，37Cl 81Br).

实施例1

3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(5-氯代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑 -2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈

于0℃，向44mg(0.86mmol)3-((1S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基] 氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯并苯甲酰肼(制备例19)在 2mL CH2Cl2中的溶液内加入11.3μL(0.215mmol)光气溶液(20％甲苯溶 液)，随后在室温下搅拌。1.5h后，真空浓缩溶液以除去溶剂，继而加 入2mL 2N NH3甲醇溶液，再次对溶液进行浓缩。残留物经硅胶层析纯 化(CH2Cl2/丙酮)得白色固体标题化合物；

                                                           1H-NMR(CDCl3) δ 1.22(d，3H，J＝22Hz)，1.28(d，3H，J＝22Hz)，2.36(t，1H，J＝8Hz)，2.91(t，1H，J＝8Hz)，2.96(m，1H)， 3.12(t，1H，J＝7Hz)，3.27(m，1H)，3.64(t，1H，J＝6HZ)，4.30(s，1H)，7.06-7.71(m，12H)； 质谱：m/e＝535(M+1，35Cl)，537(M+1，37Cl).

实施例2

3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲 基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈

将41mg(0.081mmol)3-((1S)-1-{1-[(S)-4-(氯苯基)(3-氰基苯基)甲 基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯甲酰肼和1.5mL原甲酸 三乙酯在2mL二甲苯中的溶液于125℃下搅拌3.5，然后浓缩除去溶剂。 残留物经硅胶层析纯化(己烷/乙酸乙酯/氨-MeOH溶液)得白色固体标 题化合物；

                             1H-NMR(CDCl3)δ 1.23(d，3H，J＝22Hz)，1.29(d，3H，J＝22Hz)，2.34 (t，1H，J＝8Hz)，2.89(t，1H，J＝8Hz)，2.98(m，1H)，3.02(t，1H，J＝11Hz)，3.25(m，1H)，3.63(t，1H，J ＝6HZ)，4.23(s，1H)，7.11-7.73(m，11H)，8.51(s，1H)；质谱：m/e＝519(M+1，35Cl)，521 (M+1，37Cl).

实施例3

3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氟苯基]-2-氟-2-甲基 丙基}氮杂环丁烷-1-基)(4-氯苯基)甲基]苄腈

向53mg(0.104mmol)3-((1S)-1-{1-[(S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲 基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯并苯甲酰肼/3mL二噁 烷、111.4mg(0.135mmol)NaHCO3/1mL水的混合物中加入13mg (0.125mmol)溴化氰，并且在室温下搅拌所得溶液。2.5h后，浓缩除去 溶剂。将残留物溶于20mL CH2Cl2和5mL水中，用碳酸氢钠水溶液调 节pH到7-8。水层用二氯甲烷提取，浓缩合并的有机层。残留物经硅 胶层析(CH2Cl2/丙酮)纯化得白色固体标题化合物；

  1H-NMR(CDCl3)δ 1.22(d，3H，J＝22Hz)，1.28(d，3H，J＝22Hz)，2.34(br，1H)2.88(br，1H)，2.96 (m，1H)，3.10(dr，1H)，3.24(m，1H)，3.63(br，1H)，4.27(s，1H)，5.50(s，2H)，7.01-7.66(m，11H)； 质谱：m/e＝534(M+1，35Cl)，536(M+1，37Cl).

实施例4

3-[(S)-(4-氰基苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二 唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈

以3-(1-{1-[(4-氰基苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟 -2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯(制备例18)为原料按照制备例19和实施 例1中的方法制备；质谱：m/e＝526(M+1)。

实施例5

3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氟苯基]-2-氟-2-甲基 丙基}氮杂环丁烷-1-基)(4-氰基苯基)甲基]苄腈

以3-(1-{1-[(4-氰基苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟 -2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯(制备例18)为原料按照制备例19和实施 例3中的方法制备；质谱：m/e＝525(M+1)。

实施例6

3-[(S)-(4-氰基苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]-2- 甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈

以3-(1-{1-[(4-氰基苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟 -2-甲基丙基)-5-氟苯甲酸乙酯(制备例18)为原料按照制备例19和实施 例2中的方法制备；质谱：m/e＝510(M+1)。

实施例7

3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-2-甲 基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈

步骤1：3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷 -1-基}(4-氯苯基)甲基]-N’-羟基苯甲亚胺酸酰胺

将240mg(0.45mmol)3-[(S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮 杂环丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苄腈、47.2mg(0.68mmol)羟胺盐酸盐、 0.124mL(0.9mmol)三乙胺以及5mL乙醇的混合物加热回流4小时。浓 缩所得溶液，将残留物倒入20mL二氯甲烷和5mL碳酸氢钠水溶液 (pH>7)中。水层用两份各10mL的二氯甲烷提取。合并的有机层通过硫 酸钠干燥，浓缩得到白色固体标题化合物；质谱：m/e＝562(M+1，35Cl)， 564(M+1，37Cl)。

步骤2：3-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁 烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯基}-1，2，4-噁二唑

将70mg(0.125mmol)3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基 丙基]氮杂环丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]-N’-羟基苯甲亚胺酸酰胺、 1.5mL原甲酸三乙酯和2mL二甲苯的混合物在125-130℃下搅拌4h。 然后浓缩，将残留物通过硅胶色谱提纯(己烷/丙酮)，从而得到白色固 体标题化合物；质谱：m/e＝572(M+1，35Cl)，574(M+1，37Cl)。

步骤3：3-[(1S)-1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-甲基}氮 杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈

将60mg(0.104mmol)3-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2- 甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯基}-1，2，4-噁二唑、 48.5mg(0.84mmol)氰化锌、4mg(0.004mmol)三(二亚苄基丙酮)-二钯以 及5mg(0.009mmol)DPPE在3mL DMF/H2O(99:1)中的混合物在室温下 用氮气脱气1小时。然后在135℃下搅拌。14h后，浓缩反应混合物除 去溶剂。之后将该混合物倒入20mL二氯甲烷和5mL碳酸氢钠水溶液 (pH>7)中。水层用二氯甲烷提取，合并的有机层通过硫酸钠干燥并加 以浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(己烷/丙酮)得到白色固体标题化合物。 质谱：m/e＝519(M+1，35Cl)，521(M+1，37Cl)。

实施例8

3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]-甲基}氮杂 环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈

进一步实施例7步骤3的柱子，得到标题化合物；质谱： m/e＝510(M+1)。

实施例9

5-(3-{1-[1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯 基)-1H-四唑

将1.17g(2.81mmol)3-{1-[1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2- 甲基丙基}-5-氟苄腈、914mg(14.06mmol)叠氮化钠和715mg(14.05mmol) 氯化铵在15mL DMF中的混合物搅拌16h。然后浓缩除去溶剂。残留 物通过硅胶色谱法纯化，使用CH2Cl2/MeOH/在MeOH中的NH3(2M) 洗脱，得到白色固体标题化合物；

1H-NMR(CDCl3)δ 1.26(s，3H)，1.30(s，3H)，3.80(br，1H)4.12(br，1H)，6.90-7.93(m，13H)，8.21(d， 1H，J＝14Hz)；质谱：m/e＝460(M+1).

实施例10

5-(3-{1-[1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-1- 甲基-1H-四唑

将1.31g(2.85mmol)5-(3-{1-[1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟 -2-甲基丙基}-5-氟苯基)-1H-四唑、0.36mL(5.70mmol)甲基碘、以及 1.77mL(9.97mmol)DIEA在8mL MeCN中的混合物加热至回流状态反 应2.5h。然后浓缩除去溶剂。再加入20mL二氯甲烷和5mL水，并且 用碳酸氢钠水溶液调节pH＝7-8。水层用二氯甲烷提取并且浓缩合并的 有机层。残留物通过硅胶色谱分离，使用CH2Cl2/MeOH/在MeOH中的 NH3(2M)洗脱，得到白色固体标题化合物；

                  1H-NMR(CDCl3)δ 1.22(d，3H，J＝22Hz)，1.29(d，3H，J＝22Hz)，2.37(t，1H，J＝8 Hz)，2.90(t，1H，J＝8Hz)，3.00(m，1H)，3.14(m，1H)，3.22(m，1H)，3.68(J，1H，J＝6Hz)，4.19(s， 3H)，4.26(s，1H)，7.12-7.43(m，13H)；质谱：m/e＝474(M+1).

实施例11

5-(3-{1-[1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-2- 甲基-2H-四唑

进一步洗脱实施例10中的柱子，得到标题化合物。

                                                           1H-NMR(CDCl3)δ 1.24(d， 3H，J＝20Hz)，1.29(d，3H，J＝20Hz)，2.40(t，1H，J＝8Hz)，2.90(t，1H，J＝8Hz)，3.00(m，1H)，3.15 (m，1H)，3.24(m，1H)，3.68(m，1H)，4.27(s，1H)，4.42(s，3H)，7.01-7.44(m，11H)，7.70(m，1H)，7.77(s， 1H)；质谱：m/e＝474(M+1).

实施例12

步骤1：5-[3-(1-氮杂环丁烷-3-基-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苯基]-2-甲基 -2H-四唑

在200mg Pd(OH)2的存在下，将370mg(0.78mmol)5-(3-{1-[1-(二苯 甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-2-甲基-2H-四唑在 20mL乙醇中的溶液于50psi氢气压下振摇24小时。然后滤除固体物， 用二氯甲烷洗涤。浓缩合并的有机层，以己烷/乙醚洗涤，得到白色固 体标题化合物；质谱：m/e＝308(M+1)。

步骤2：3-[(4-氯苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-2- 甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈

加热回流240mg(0.78mmol)5-[3-(1-氮杂环丁烷-3-基-2-氟-2-甲基 丙基)-5-氟苯基]-2-甲基-2H-四唑、530mg(1.56mmol)3-[溴(4-氯苯基)] 苄腈、1.1mL(6.26mmol)DIEA在8mL乙腈中的混合物4h。然后浓缩。 将残余的混合物倒入30mL二氯甲烷和5mL碳酸氢钠水溶液中。有机 层用硫酸钠干燥并且加以浓缩。化合物使用硅胶色谱法纯化。单一的 非对映异构体通过手性AD柱被分离；质谱：m/e＝533(M+1，35Cl)， 535(M+1，37Cl)。

实施例13

3-[(4-氯苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙 基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈

标题化合物以5-(3-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲 基丙基}-5-氟苯基)-1-甲基-1H-四唑为原料按照实施例12描述的方法制 备；质谱：m/e＝533(M+1，35Cl)，535(M+1，37Cl)。

实施例14

3-[(4-氰基苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基 丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈

标题化合物以5-(3-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲 基丙基}-5-氟苯基)-1H-四唑为原料按照实施例10和13中描述的方法制 备；质谱：m/e＝524(M+1)。

实施例15

3-[(4-氰基苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基 丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈

标题化合物以5-(3-{1-[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲 基丙基}-5-氟苯基)-1H-四唑为原料按照实施例11和12中描述的方法制 备；质谱：m/e＝524(M+1)。

实施例16

5-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1- 基}(4-氯苯基)甲基]苯基}-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮

标题化合物以3-[{3-[1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁 烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苄腈为原料按照制备例19和实施例1中描述 的方法制备；质谱：m/e＝588(M+1，35Cl 79Br)，590(M+1， 37Cl 79Br/35Cl 81Br)，592(M+1，37Cl 81Br)。

实施例17

3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基] 甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈

标题化合物以5-{3-[(S)-1-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基 丙基]氮杂环丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯基}-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮为 原料按照制备例16步骤9中描述的方法制备；质谱：m/e＝535(M+1， 35Cl)，537(M+1，37Cl)。

实施例18

3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯 基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈

标题化合物以3-[{3-[1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁 烷-1-基}(4-氰基苯基)甲基]苄腈为原料按照制备例19和实施例1以及 制备例16步骤9中描述的方法制备；质谱：m/e＝525(M+1)。

实施例19

3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮杂环 丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈

标题化合物以3-[{3-[1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁 烷-1-基}(4-氰基苯基)甲基]苄腈为原料按照制备例19、实施例2以及制 备例16步骤9中描述的方法制备；质谱：m/e＝510(M+1)。

实施例20

3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁 烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈

标题化合物以5-{3-[(S)-1-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基 丙基]氮杂环丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯基}-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮为 原料按照制备例19、实施例2以及制备例16步骤9中描述的方法制备； 质谱：m/e＝519(M+1，35Cl)，537(M+1，37Cl)。

实施例21

3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基](4-氯苯基)甲基}氮 杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苄腈

标题化合物以5-{3-[(S)-1-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基 丙基]氮杂环丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯基}-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮为 原料按照制备例19、实施例3以及制备例16步骤9中描述的方法制备； 质谱：m/e＝534(M+1，35Cl)，536(M+1，37Cl)。

实施例22

3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基](4-氰基苯基)甲基} 氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苄腈

标题化合物以3-[{3-[1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁 烷-1-基}(4-氰基苯基)甲基]苄腈为原料按照制备例19、实施例2以及制 备例16步骤9中描述的方法制备；质谱：m/e＝525(M+1)。

实施例23

3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}氮杂环 丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈

标题化合物以3-[{3-[1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁 烷-1-基}(4-氰基苯基)甲基]苄腈为原料按照实施例7以及制备例16步 骤9中描述的方法制备；质谱：m/e＝510(M+1)。

实施例24

3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}氮杂环丁 烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈

标题化合物以5-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙 基]氮杂环丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯基}-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮为原 料按照实施例8以及制备例16步骤9中描述的方法制备；质谱：m/e＝519 (M+1，35Cl)，521(M+1，37Cl)。

实施例25

5-[3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁 烷-1-基}甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮

标题化合物以3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2- 甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯甲酰肼为原料按照实施例1中描述 的方法制备；质谱：m/e＝518(M+1)。

实施例26

3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯 基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈 3-[(S)-4-(4-氯苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)]苄腈

步骤1：N-[(1E)-(3-氰基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-(R)亚磺酰胺

将19.0g(157毫摩尔)(R)-(+)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和89.0g(314 毫摩尔)四异丙氧基钛在二氯甲烷中的溶液于室温下搅拌10分钟。然后 加入21.6g(165毫摩尔)3-甲酰基苄腈的10mL二氯甲烷溶液，并且在室 温下搅拌所得溶液。18h后，反应通过加入30mL盐水被终止，快速搅 拌所得溶液15分钟。将混合物通过CELITE垫过滤，残留物用300mL 二氯甲烷洗涤。合并的有机提取物用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。 将残留物通过硅胶垫过滤，使用20％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化 合物；1H-NMR(CDCl3)δ 1.31(s，9H)，7.65(t，1H，J＝7.8Hz)，7.82(d， 1H，J＝7.8Hz)，8.07(d，1H，J＝7.8Hz)，8.20(s，1H)，8.62(s，1H)； 质谱：m/e＝235(M+1)。

步骤2：N-[(S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]-2-甲基丙烷-2(R)-亚磺酰胺

在干冰-丙酮浴中冷却20g(85.4毫摩尔)N-(1E)-(3-氰基苯基)亚甲 基]-2-甲基丙烷-2-(R)-亚磺酰胺在1000mL甲苯与400mL乙醚中的溶液 到-60℃。然后加入170mL 1M 4-氯苯基溴化镁的乙醚溶液，控制加料 速度以保持温度在-40℃至-30℃之间，并且在-30℃搅拌反应6小时。 反应通过加入300mL饱和氯化铵加以终止，然后分离各层。有机层用 各300mL的饱和氯化铵溶液和盐水洗涤三遍，然后硫酸钠干燥并且浓 缩。残留物通过硅胶垫过滤，使用10-30％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标 题化合物，其de>99％(利用分析ChiralPak AD柱测得)；1H-NMR(CDCl3) δ 1.27(s，9H)，3.76(s，1H)，5.65(d，1H，J＝2.3Hz)，7.24-7.7(m，8H)。

步骤3：3-[(S)-氨基(4-氯苯基)甲基]苄腈盐酸盐

向850mg(2.45毫摩尔)N-[(S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]-2-甲基 丙烷-2(R)-亚磺酰胺的20mL CH3OH溶液中加入2.5mL 4M HCl二噁烷 溶液。在室温下搅拌该溶液45分钟，然后用40mL乙醚稀释。过滤收 集固体物，得到白色固体标题化合物；1H-NMR(CDCl3)δ 1.6(s，2H， br)，5.24(s，1H)，7.24-7.78(m，8H)。

步骤4：3-[(S)-(4-氯苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈

向20.27g(72.6毫摩尔)3-[(S)-[(3-氯-2-羟基丙基)氨基](4-氯苯基) 甲基]苄腈盐酸盐和2.13g(245毫摩尔)NaHCO3在600mL异丙醇中的 混合物内加入14.4mL(174毫摩尔)表溴醇。加热回流该混合物24小时， 然后冷却并加以浓缩。将残留物分配到750mL乙醚与水中并将水层用 500mL乙醚洗涤两次。合并的有机提取物用盐水洗涤，硫酸镁干燥并 且浓缩。残留物经快速色谱纯化(10-20％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合 物，为一清亮油体；1H-NMR(CDCl3)δ 1.6(s，2H，br)，5.24(s，1H)， 7.24-7.78(m，8H)，2.89(m，2H)，3.54(m，2H)，4.39(s，1H)，4.52(m， 1H)，7.2-7.8(m，8H)。

步骤5：3-[(S)-(4-氯苯基)(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈

于-78℃，向21.1mL(0.24mol)草酰氯的500mL二氯甲烷溶液中缓 慢加入34.2mL(0.48mol)DMSO在50mL二氯甲烷中的溶液。搅拌反应 混合物30分钟后，加入36.02g(0.12mol)3-[(S)-(4-氯苯基)(3-羟基氮杂 环丁烷-1-基)甲基]苄腈在50mL二氯甲烷中的溶液，再搅拌45分钟。 然后加入82.8mL(0.60mol)三乙胺，将混合物在-78℃搅拌30分钟。温 热混合物至室温，继续搅拌30分钟。随后将混合物倒入1000mL乙醚 和200mL碳酸氢钠水溶液中。水层用200mL乙醚提取两次。合并的有 机层用硫酸钠干燥，浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得 到白色固体标题化合物；1H-NMR(CDCl3)δ 4.03-4.07(m，4H)，4.65(s， 1H)，7.33-7.43(m，4H)，7.45(t，1H，J＝7.8Hz)，7.56(d，1H，J＝7.5Hz)， 7.72(d，1H，J＝7.5Hz)，7.81(s，1H)；质谱：m/e＝297，(M+1，35Cl)， 299(M+1，37Cl)。

步骤6：(3-溴-5-氟苯基){1-[(S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂环丁 烷-3-亚基}乙酸甲酯

于-78℃，向14.55g(58.87mmol)(3-溴-5-氟苯基)乙酸甲酯的 200mL THF溶液中加入56.80mL(56.80mmol)LHMDS溶液(1M的THF 溶液)。搅拌反应混合物30分钟之后，加入15.60g(52.57mmol)3-[(S)-(4- 氯苯基)(3-氧代氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈在50mL THF中的溶液，并 且将该混合物在-78℃搅拌2.5h。随后加入8.35g(68.33mmol)DMAP、 14.65mL(84.09mmol)DIEA、和8.72mL(110.38mmol)甲磺酰氯，且于 -78℃搅拌混合物1小时。使混合物自然升温到室温并且于室温搅拌12 小时。将混合物倒入300mL乙醚和100mL水中。水层用乙醚(100mLx2) 提取。合并的有机层用硫酸钠干燥，进而浓缩。残留物经硅胶色谱纯 化(己烷/乙酸乙酯)得到白色固体标题化合物；1H-NMR(CDCl3)δ 3.75(s，3H)，3.87(s，2H)，4.23-4.29(m，2H)，4.59(s，1H)，6.92(d， 1H，J＝12Hz)，7.18(s，1H)，7.20(d，1H，J＝12Hz)，7.31-7.38(dd，4H， JJ11＝28.4Hz，J2＝8.5z)，7.42(t，1H，J＝7.7Hz)，7.54(d，1H，J＝7.6Hz)， 7.66(d，1H，J＝7.6Hz)，7.76(s，1H)；质谱：m/e＝525，(M+1，35Cl79Br)， 527(M+1，37Cl79Br/35Cl81Br)，529(M+1，37Cl81Br)。

步骤7：(2S)-(3-溴-5-氟苯基){1-[(S)-(4-氯苯基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂 环丁烷-3-基}乙酸甲酯

于-5-0℃，向27.15g(51.64mmol)(3-溴-5-氟苯基){1-[(S)-(4-氯苯 基)(3-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}乙酸甲酯在120mL THF与 220mL MeOH中的溶液内分次小批量加入硼氢化钠(总量：740mg， 31.05mmol)。混合物在-5-0℃下搅拌，并且利用HPLC追踪反应。然后 在0℃用2N HCl终止反应(至pH＝7-7.5)，浓缩除去有机溶剂。将残留 物溶解在300mL二氯甲烷和300mL水中，分离各层。水层用(100mLx2) 提取。合并的有机层用硫酸钠干燥，进而浓缩。残留物经硅胶色谱分 离(环己烷/乙酸乙酯)，得到(2S)-(3-溴-5-氟苯基){1-[(S)-(4-氯苯基)(3- 氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸甲酯。

1H-NMR(CDCl3)δ 2.66(t，1H，J＝6.2Hz)，2.92(dd，1H，J1＝7.5Hz，J2＝5.7Hz)，3.08-3.16(m，2H)， 3.41(t，1H，J＝7.2Hz)，3.69(s，3H)，3.83(d，1H，J＝10.7Hz)，4.34(s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.9Hz)， 7.17(d，1H，J＝8.0Hz)，7.20(d，1H，J＝12Hz)，7.27-7.32(m，5H)，7.39(t，1H，J＝7.6Hz)，7.50(d，1H，J ＝7.5Hz)，7.60(d，1H，J＝7.5Hz)，7.70(s，1H)；质谱：m/e＝527(M+1，35Cl 79Br)，529(M+1， 37Cl79Br/35Cl81Br)，531(M+1，37Cl81Br).

进一步洗脱柱子，得到(2R)-(3-溴-5-氟苯基){1-[(S)-(4-氯苯基)(3- 氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸甲酯：

                                               1H-NMR(CDCl3)δ 2.67(t，1H，J＝6.2Hz)，2.90(dd，1H，J1 ＝7.3Hz，J2＝5.5Hz)，3.09-3.13(m，2H)，3.43(t，1H，J＝7.3Hz)，3.68(s，3H)，3.82(d，1H，J＝10.7Hz)， 4.34(s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.9Hz)，7.17(d，1H，J＝8.1Hz)，7.20(d，1H，J＝12Hz)，7.26-7.32(m，5H)， 7.40(t，1H，J＝7.6Hz)，7.50(d，1H，J＝7.7Hz)，7.60(d，1H，J＝8.0Hz)，7.70(s，1H)；质谱： m/e＝527(M+1，35Cl 79Br)，529(M+1，37Cl79Br/35Cl81Br)，531(M+1，37Cl81Br).

步骤8：3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基]氮杂环丁 烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苄腈

室温下，在氮气氛围中搅拌7.48g(31.80mmol)氯化铈(III)(无水)30 分钟。然后加入120mL THF(无水)，再于室温搅拌所形成的浆液30分 钟。随后冷却反应混合物到-78℃，逐滴加入14.9mL(23.80mmol)甲基 锂溶液(1.6M的乙醚溶液)。加毕后，将混合物于-78℃搅拌30分钟。然 后加入6.0g(11.36mmol)(2S)-(3-溴-5-氟苯基){1-[(S)-(4-氯苯基)(3-氰基 苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}乙酸甲酯在30mL THF中的溶液，于-78℃ 搅拌该反应混合物1.5h。逐滴加入20mL水以终止反应，并且缓慢升温 到室温。其pH用碳酸氢钠水溶液调节到7-8。将固体残留物用二氯甲 烷(300mLx4)洗涤。合并的有机层用硫酸钠干燥，进而浓缩。残留物经 硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到白色固体标题化合物。

                                               1H-NMR(CDCl3)δ 2.67(t，1H，J＝6.2Hz)，2.90(dd，1H，J1 ＝7.3Hz，J2＝5.5Hz)，3.09-3.13(m，2H)，3.43(t，1H，J＝7.3Hz)，3.68(s，3H)，3.82(d，1H，J＝10.7Hz)， 4.34(s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.9Hz)，7.17(d，1H，J＝8.1Hz)，7.20(d，1H，J＝12Hz)，7.26-7.32(m，5H)， 7.40(t，1H，J＝7.6Hz)，7.50(d，1H，J＝7.7Hz)，7.60(d，1H，J＝8.0Hz)，7.70(s，1H)；质谱： m/e＝527(M+1，35Cl79Br)，529(M+1，37Cl79Br/35Cl81Br)，531(M+1，37Cl81Br).

步骤9：3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷 -1-基}(4-氯苯基)甲基]苄腈

将6.90g(13.07mmol)3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-羟基-2-甲 基丙基]氮杂环丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苄腈、50mL氟化氢-吡啶 (70％HF)以及60mL 1，2-二氯乙烷的混合物在40-42℃搅拌16小时。然 后在剧烈搅拌下将反应混合物缓慢倒入到由250mL水、74g NaOH、 300mL碳酸氢钠水溶液、300g冰以及500mL二氯甲烷形成的混合物中。 调节所得混合物的pH至7-8，然后过滤混合物以除去固体物。水层用 300mL二氯甲烷提取三次。用硫酸钠干燥合并的有机层并且过滤。残 留物经硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到白色固体标题化合物。

                                                                       1H- NMR(CDCl3)δ 1.25(t，6H，J＝11.8Hz)，2.32(t，1H，J＝7.5Hz)，2.83-2.89(m，2H)，3.09-3.17(m，2H)， 3.59(m，1H)，4.26(s，1H)，6.85(d，1H，J＝9.1Hz)，7.10-7.14(m，2H)，7.28-7.33(m，4H)，7.36(t，1H，J ＝7.2Hz)，7.46(d，1H，J＝7.8Hz)，7.56(d，1H，J＝7.7Hz)，7.67(s，1H)；质谱：m/e＝529， (M+1，35Cl79Br)，531(M+1，37Cl79Br/35Cl81Br)，533(M+1，37Cl81Br).

步骤10：3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁 烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯甲酸

将5.52g(10.4mmol)3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基 丙基]氮杂环丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苄腈、65mL EtOH、以及40mL 5N NaOH的混合物加热回流4小时(利用HPLC检测)。然后将溶液的 pH用12 HCl调节到4-5，再浓缩溶液除去有机溶剂。将残留物于200mL 二氯甲烷，滤除不溶固体物。将固体残留物用200mL二氯甲烷研制两 次，浓缩合并的有机层得到白色固体标题化合物；质谱：m/e＝548，(M+1， 35Cl79Br)，550(M+1，37Cl79Br/35Cl81Br)，552(M+1，37Cl81Br)。

步骤11：3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁 烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯甲酸乙酯

向5.72g(10.4mmol)3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基 丙基]氮杂环丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯甲酸在230mL EtOH中的混 合物内加入25mL 4N HCl的二噁烷溶液。回流7.5h后，冷却该溶液， 浓缩除去溶剂。向残留物中加入150mL二氯甲烷和30mL水，并且用 碳酸氢钠水溶液调节pH到7-8。水层用100mL二氯甲烷提取三次，合 并的有机层用硫酸钠干燥并且加以浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(己烷/ 乙酸乙酯)得到白色固体标题化合物；

  1H-NMR(CDCl3)δ 1.25(d，3H，J1＝22Hz)，1.27(d，3H，J1＝22Hz)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz)， 2.34(t，1H，J＝7.5Hz)，2.83-2.89(m，2H)，3.10-3.15(m，2H)，3.62(m，1H)，4.30(s，1H)4.38(q，2H，J1＝ 14.2Hz，J2＝7.1Hz)，6.85(d，1H，J＝9.4Hz)，7.10-7.11(m，2H)，7.26-7.38(m，5H)，7.55(d，1H，J＝ 7.8Hz)，7.86(d，1H，J＝7.7Hz)，8.05(s，1H)；质谱：m/e＝576，(M+1，35Cl79Br)，578(M+1， 37Cl79Br/35Cl81Br)，580(M+1，37Cl81Br).

步骤12：3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙 基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯甲酸乙酯

将5.64g(9.77mmol)3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基 丙基]氮杂环丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯甲酸乙酯、700mg(5.96mmol) 氰化锌、179mg(0.195mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯以及 270mg(0.489mmol)DPPF在99mL DMF和1mL水中的混合物在室温下 用氮气脱气1小时。然后在125℃下进行搅拌。12小时后，浓缩反应 混合物除去溶剂。将残留物倒入到200mL二氯甲烷和50mL碳酸氢钠 中(pH＝7-8)。水层用二氯甲烷提取，以硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩。 残留物经硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)得到白色固体标题化合物。

                                                                       1H- NMR(CDCl3)δ 1.23(d，3H，J1＝21.7Hz)，1.28(d，3H，J1＝21.7Hz)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz)，2.29(t， 1H，J＝7.5Hz)，2.85-2.95(m，2H)，3.05(m，1H)，3.18(m，1H)，3.64(t，1H，J＝6.7Hz)，4.29(s，1H)，4.37 (q，2H，J1＝14.2Hz，J2＝7.1Hz)，7.16(d，1H，J＝9.3Hz)，7.23(d，1H，J＝7.8Hz)，7.27-7.38(m，6H)， 7.55(d，1H，J＝7.8Hz)，7.86(d，1H，J＝7.7Hz)，8.0(s，1H)；质谱：m/e＝523，(M+1，35Cl)， 525(M+1，37Cl).

步骤13：3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙 基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯甲酰肼

加热回流由3.06g(5.85mmol)3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3-氰基 -5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯甲酸乙酯、13mL (16.36mmol)肼以及85mL EtOH组成的混合物。8小时后，除去溶剂得 到白色固体标题化合物；

   1H-NMR(CDCl3)δ 1.22(d，3H，J1＝21.7Hz)，1.28(d，3H，J1＝21.7Hz)，2.29(t，1H，J＝7.5Hz)， 2.85-2.94(m，2H)，3.07(m，1H)，3.15(m，1H)，3.62(t，1H，J＝6.6Hz)，4.29(s，1H)，7.16(d，1H，J＝ 9.1Hz)，7.22(d，1H，J＝7.5Hz)，7.25-7.36(m，6H)，7.50-7.54(m，2H)，7.77(s，1H)；质谱：m/e ＝509，(M+1，35Cl)，511(M+1，37Cl).

步骤14：3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑 -2-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈

向3.0g(5.85mmol)3-((S)-{3-[(1S)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基 丙基]氮杂环丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基)苯甲酰肼的100mL二氯甲烷溶 液中加入3.73mL(7.1mmol)光气溶液(20％甲苯溶液)。0℃搅拌所得溶液 1.5h。浓缩该溶液，向残留物中加入6mL 2N NH3的甲醇溶液，并且再 次浓缩混合物。残留物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷/丙酮)得到白色固体 标题化合物；

                                               1H-NMR(CDCl3)δ 1.26(d，3H，J1＝22.1Hz)，1.30(d，3H， J1＝21.7Hz)，2.39(t，1H，J＝8.0Hz)，2.93-3.0(m，2H)，3.12(t，1H，J＝7.3Hz)，3.33(m，1H)，3.69(t，1H， J＝6.8Hz)，4.35(s，1H)，7.20(d，1H，J＝9.7Hz)，7.23(d，1H，J＝7.3Hz)，7.29-7.40(m，7H)，7.48(d，1H， J＝7.8Hz)，7.68(d，1H，J＝7.8Hz)，7.97(s，1H)；质谱：m/e＝535，(M+1，35Cl)，537(M+1， 37Cl).

实施例27和28

下列化合物按照前述方法并且应用本领域普通技术人员的知识制 备。

实施例27：5-[3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙 基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮

质谱：m/e＝528，530(M+1)。

实施例28：4-{(S)-{3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁 烷-1-基}[3-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}-苄腈

质谱：m/e＝519(M+1)。

实施例29

5-[2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环 丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮

步骤1：(4-溴-1，3-噻唑-2-基)(4-氯苯基)甲醇 室温下，向1.5g(6.17毫摩 尔)2，4-二溴-1，3-噻唑的5mL THF溶液中缓慢加入3.4mL(异丙基)氯化 镁(2.0M THF溶液，6.8毫摩尔)。搅拌1.5h后，冷却反应混合物到0 ℃，缓慢加入1.127g(8.02毫摩尔)4-氯苯甲醛。然后在室温下搅拌反应 混合物2小时。当TLC显示无起始原料时，加3mL水终止反应。将反 应混合物分配到乙醚和水之中。用硫酸镁干燥有机相，浓缩，残留物 通过硅胶色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(5/1)作为洗脱剂，得到标题化 合物。NMR(CDCl3)δ 3.58(br，1H)，6.05(d，1H，J＝3.6Hz)，7.23(s， 1H)，7.38(d，2H，J＝8.5Hz)，7.44(d，2H，J＝8.5Hz)；质谱：m/e＝303.9， 305.9(M+1)。

步骤2：4-溴-2-[溴(4-氯苯基)甲基]-1，3-噻唑 将1.28g(4.2毫摩尔)(4-溴 -1，3-噻唑-2-基)(4-氯苯基)甲醇与6.3mL(1.0M，在二氯甲烷中，6.3毫 摩尔)BBr3在5mL二氯甲烷中的溶液于0℃搅拌30分钟。然后将其分 配到二氯甲烷和水之中。有机相用硫酸镁干燥，浓缩后得到标题化合 物粗品，其无需进一步纯化或标准直接使用。

步骤3：4-溴-2-((4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基] 氮杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑和4-溴-2-((R)-(4-氯苯 基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲 基)-1，3-噻唑 加热回流由495mg(1.34毫摩尔)4-溴-2-[溴-(4-氯苯基)甲 基]-1，3-噻唑、250mg(0.89毫摩尔)3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基 丙基]氮杂环丁烷和0.55mL(3.13毫摩尔)N，N-二异丙基乙胺在6mL乙 腈中形成的溶液3.5小时。冷却该溶液，浓缩并将残留物分配到二氯甲 烷和水之中。有机相用硫酸镁干燥并加以浓缩。残留物通过硅胶色谱 纯化，使用己烷/乙酸乙酯(12/1)作为洗脱剂，得到标题化合物。质谱： m/e＝529，531(M+1)。

步骤4：2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮 杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲腈 将390mg(0.736毫摩尔)4-溴 -2-(((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环 丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑和4-溴-2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟 苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑、78mg(0.66毫 摩尔)Zn(CN)2和21mg(0.022毫摩尔)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和 29mg(0.052毫摩尔)1，1-双(二苯啉膦基)二茂铁在8mL DMF/H2O(99/1) 中的混合物在室温下通氮气1小时进行脱气。所得溶液于140℃搅拌 15小时，然后冷却并浓缩。将残留物倒入50mL二氯甲烷和10mL碳 酸氢钠水溶液中，通过CELITE塞过滤。水层用20mL二氯甲烷提取三 次，用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化， 使用己烷/乙酸乙酯(6/1)作为洗脱剂，得到标题化合物。1NMR(CDCl3) δ 1.24(dd，6H，J＝23.8Hz)，2.557(t，1H，J＝7.8Hz)，2.85-2.95(m， 2H)，3.22-3.32(m，2H)，3.60(t，1H，J＝7.2Hz)，4.73(s，1H)，6.68-6.72(m， 3H)，7.34(d，2H，J＝8.5Hz)，7.39(d，2H，J＝8.5Hz)，7.89(s，1H)；质 谱：m/e＝476(M+1)。

步骤5：2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮 杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸  加热回流46mg(0.096mmol) 2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁 烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲腈(步骤4)与1.5mL NaoH和2.5mL EtOH 的混合物4小时。其pH用2N HCl调节至7，浓缩该溶液。将残留物 用EtOH/CH2Cl2(1/2)研制。浓缩有机溶剂，得到标题化合物；质谱： m/e＝495(M+1)。

步骤6：2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮 杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯  向48mg(0.096毫摩尔)外 消旋2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂 环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸(步骤5)的4mL EtOH溶液中加入 0.2mL HCl的1，4-二噁烷溶液(4M，0.82mmol)，加热回流所得溶液7小 时。LC/MS显示无起始原料。浓缩该溶液，将残留物溶解在二氯甲烷 与水混合液中。水层用碳酸钠水溶液调节pH＝7-8，然后分离各层。有 机层用硫酸钠干燥，继而浓缩。将残留物通过硅胶色谱纯化，使用3:1 己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题化合物。

                                                      1NMR(CDCl3)δ 1.24(dd， 6H，J＝22Hz)，1.367(t，3H，J＝7.3Hz)，2.58(t，1H，J＝7.6Hz)，2.86-2.93(m，2H)，3.194-3.25(m，2H)， 3.61(t，1H，J＝7.2Hz)，4.40(q，2H，J＝7.1Hz)，4.85(s，1H)，6.68-6.72(m，3H)，7.30(d，2H，J＝8.5Hz)， 7.46(d，2H，J＝8.5Hz)，8.01(s，1H)；质谱：m/e＝523(M+1).

步骤7：2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮 杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰肼  加热回流12mg(0.51毫摩 尔)2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环 丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(步骤6)与0.3mL肼在2mL EtOH 中的溶液7小时。浓缩该溶液，在高真空下干燥，得到标题化合物； 质谱：m/e＝509(M+1)。

步骤8：5-[2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基] 氮杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮  向 11.5mg(0.023mol)2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲 基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰肼(4)的4mL二氯甲烷 溶液中加入14.5μL光气溶液(20％甲苯溶液，0.028mmmol)。室温搅拌 所得溶液1小时，然后浓缩。将残留物分配到二氯甲烷和水之间，水 层的pH用碳酸钠水溶液调节至pH＝7-8。分离各层，将有机提取液通 过硫酸钠干燥，进而浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷/ 乙酸乙酯/NH3(2M甲醇液)(200/100/4)作为洗脱剂，得到标题化合物；

                                                       1NMR(CDCl3)δ 1.24 (dd，6H，J＝22Hz)，2.60(t，1H，J＝8.0Hz)，2.86-2.96(m，2H)，3.20-3.32(m，2H)，3.62(t，1H，J＝6.8Hz)， 4.85(s，1H)，6.67-6.73(m，3H)，7.32(d，2H，J＝8.5Hz)，7.45(d，2H，J＝8.5Hz)，7.80(s，1H)，9.45(br， 1H)；质谱：m/e＝535(M+1).

实施例30

5-[2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环 丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-134-噁二唑-2(3H)-酮

步骤1：2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基] 氮杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲腈  进一步洗脱实施例29步骤D 中的手性AD柱，得到标题化合物：质谱：m/e＝476(M+1)。

步骤2：2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基] 氮杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸  采用实施例29步骤5中描述 的方法将2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基] 氮杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲腈转化为标题化合物：质谱： m/e＝495(M+1)。

步骤3：2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基] 氮杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯  采用实施例29步骤6中 描述的方法将2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基 丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸(步骤2)转化为标题化合 物；质谱：m/e＝523(M+1)。

步骤4：2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基] 氮杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰肼  以2-((R)-(4-氯苯 基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲 基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(步骤3)为原料按照实施例29步骤7的方法制 备；质谱：m/e＝509(M+1)。

步骤5：5-[2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基] 氮杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮  以 2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3，5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁 烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰肼(步骤4)为原料按照实施例29步骤8 的方法制备；质谱：m/e＝535(M+1)。

实施例31

3-[(1R)-1-(1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2- 基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈

步骤1：2-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯  搅拌下，向 2.521g(10.68mmol)2-溴-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯和2.25g(16.01mmol)4-氯 苯甲醛在35mL THF中的溶液内逐滴加入9.3mL n-BuLi(1.6M THF溶 液，14.95mmol)。将溶液在-78℃保持1小时，然后用10mL水猝灭， 再搅拌30分钟，温度从-78℃升温到0℃。将反应混合物分配到乙酸乙 酯和水之中。有机相用硫酸镁干燥，浓缩。将残留物通过硅胶色谱纯 化，使用己烷/乙酸乙酯(4/1)作为洗脱剂，得到标题化合物。

                                                          1 NMR(CDCl3)δ 1.40(t，3H，J＝7.8Hz)，3.90(br，1H)，4.41(t，2H，J＝8.1Hz)，6.17(s，1H)，7.37(d，2H，J＝8.5Hz)，7.45 (d，2H，J＝8.5Hz)，8.14(s，1H)；质谱：m/e＝298(M+1).

步骤2：2-[溴(4-氯苯基)甲基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯  将1.35g(4.53mmol) 2-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯和6.8mL(1.0M二氯甲 烷溶液，6.8mmol)BBr3在5mL CH2Cl2中的溶液于0℃搅拌30分钟。 将该溶液分配到二氯甲烷和水之间。有机层用硫酸镁干燥，浓缩后得 到标题化合物粗品，其未经进一步标准便直接用于下一步骤。

步骤3：2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1R)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基] 氮杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯 加热回流由 547mg(1.5mmol)2-[溴(4-氯苯基)甲基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯、429mg (1.5mmol)3-(1-氮杂环丁烷-3-基-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟苄腈和0.67mL (3.75mmol)N，N-二异丙基乙胺在8mL乙腈中形成的溶液4.5小时。浓 缩该溶液，将残留物分配到二氯甲烷和水之间。有机相用硫酸镁干燥 并且加以浓缩。将残留物通过硅胶色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(4/1) 为洗脱剂，使用庚烷2-丙醇(90/10)做为洗脱剂，在手性AD柱将该 牢固点纯化，得到标题化合物：质谱：m/e＝530(M+1)。

步骤4：2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1R)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基] 氮杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰肼  以2-((R)-(4-氯苯 基){3-[(1R)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲 基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(步骤4)为原料按照生理上30步骤4的方法制 备，得到标题化合物：质谱：m/e＝516(M+1)。

步骤5：3-[(1R)-1-(1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2- 基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈 以2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1R)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮 杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰肼(步骤4)为原料按照实施例29 步骤8的方法制备，得到标题化合物：质谱：m/e＝542(M+1)。

实施例32

3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)-1，3- 噻唑-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈

步骤1：2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基] 氮杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯  进一步使用庚烷/2-丙醇 (90/10)作为洗脱剂洗脱实施例31步骤3中的手性柱，得到标题化合物。

 1NMR(CDCl3)δ 1.27(Two d，6H，J＝22Hz)，1.37(t，3H，J＝6.9Hz)，2.54(m，1H)，2.91-2.94(m，2H)， 3.21(m，2H)，3.64(m，1H)，4.40(q，2H，J＝6.8Hz)，4.85(s，1H)，7.18(d，1H，J＝9Hz)，7.27-7.29(m， 2H)，7.32(d，2H，J＝8.5Hz)，7.45(d，2H，J＝8.5Hz)，8.10(s，1H)；质谱：m/e＝530(M+1).

步骤2：2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基] 氮杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰肼  以2-((S)-(4-氯苯 基){3-[(1S)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲 基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(步骤1)为原料按照实施例29步骤7的方法制 备，得到标题化合物：质谱：m/e＝516(M+1)。

步骤3：3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2- 基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈 以2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂 环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰肼(步骤2)为原料按照实施例29步 骤8的方法制备，得到标题化合物：质谱：m/e＝542(M+1)。

实施例33

3-[(1R)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2- 基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈

步骤1：2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基] 氮杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯  进一步洗脱实施例31步 骤3中的硅胶柱，得到第二组异构体。将该物料在手性OD柱上纯化， 使用庚烷/2-丙醇(90/10)作为洗脱剂，得到标题化合物：质谱： m/e＝530(M+1)。

步骤2：2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基] 氮杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰肼  以2-((R)-(4-氯苯 基){3-[(1S)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲 基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(步骤1)为原料按照实施例30步骤4的方法制 备，得到标题化合物：质谱：m/e＝516(M+1)。

步骤3：3-[(1R)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2- 基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈 以2-((R)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮 杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰肼(步骤2)为原料按照实施例29 步骤8的方法制备，得到标题化合物：质谱：m/e＝542(M+1)。

实施例34

3-[(1S)-1-(1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2- 基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈

步骤1：2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1R)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基] 氮杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯  进一步洗脱实施例33步 骤1中的OD柱，得到标题化合物：质谱：m/e＝530(M+1)。

步骤2：2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1R)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基] 氮杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰肼  以2-((S)-(4-氯苯 基){3-[(1R)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲 基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(步骤1)为原料按照实施例29步骤7的方法制 备，得到标题化合物：质谱：m/e＝516(M+1)。

步骤3：3-[(1S)-1-(1-{(R)-(4-氯苯基)[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2- 基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟苄腈 以2-((S)-(4-氯苯基){3-[(1R)-1-(3-氰基-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮 杂环丁烷-1-基}甲基)-1，3-噻唑-4-甲酰肼(步骤2)为原料按照实施例29 步骤8的方法制备，得到标题化合物：质谱：m/e＝542(M+1)。

生物学实施例1

大麻素受体-1(CB1)结合试验

结合亲和性的试验是以表达于中国苍鼠卵巢(CHO)细胞中的重组 人CB1受体为基础(Felder等，Mol.Pharmacol.48：443-450，1995)。 总试验体积为250μl(240μl CB1受体膜溶液+5μl试验化合物溶液 +5μl[3H]CP-55940溶液)。[3H]CP-55940的终浓度为0.6nM。结合 缓冲液包含50mM Tris-HCl，pH7.4，2.5mM EDTA，5mM MgCl2， 0.5mg/mL脂肪酸游离牛血清白蛋白和蛋白酶抑制剂(Cat#P8340， Sigma)。为引发结合反应，向其中加入5μl放射性配体溶液，在用震 动器轻微振荡下，将混合物在30℃下孵育1.5小时。使用96孔收获仪， 通过经0.05％聚乙烯亚胺预浸泡过的GF/C滤器过滤终止结合。使用闪 烁计数器测定结合放射性标记物的量。根据IC50值计算不同化合物的 表观结合亲和性(DeBlasi等，Trends Pharmacol Sci 10：227-229，1989)。

类似地，使用表达于CHO细胞中的重组人CB2受体进行CB2受 体的结合试验。

在CB1结合试验中，实施例1-34中例举的本发明的CB1拮抗剂 /反向激动剂化合物具有低于1微摩尔的IC50。选择性CB1拮抗剂/反 向激动剂化合物(包括实施例1-34中例举的那些)在CB2结合试验中的 IC50值比在CB1试验中的高100倍，并且在CB2结合试验中一般具有 高于1微摩尔的IC50。

生物学实施例2

大麻素受体-1(CB1)功能活性试验

CB1受体的功能激活是以表达于CHO细胞中的重组人CB1受体 为基础(Felder等，Mol.Pharmacol.48：443-450，1995)。为测定试验化 合物的激动剂活性和反向激动剂活性，将50μl CB1-CHO细胞悬液与 试验化合物和70ul测定缓冲液(含0.34mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤和 5.1uM毛喉素)在96孔板中混合。测定缓冲液由Earle平衡盐溶液组成， 其中补加有5mM MgCl2，1mM谷酰胺，10mM HEPES，和1mg/mL 牛血清白蛋白。混合物在室温下孵育30分钟，通过加入30μL/孔0.5M HCl终止反应。利用New England Nuclear Flashplate和cAMP放射免疫 测定试剂盒测定胞内cAMP总水平.

为测定试验化合物的拮抗剂活性，反应混合物还含有0.5nM激动 剂CP55940，并定量测定CP55940作用的回复情况。另一方法是，绘 制一系列CP55940的剂量反应曲线，每条剂量反应曲线中试验化合物 的浓度是递增的。

类似地，使用表达于CHO细胞中的重组人CB2受体进行CB2受 体的功能试验。

实施例1-34中例举的本发明的CB1拮抗剂/反向激动剂化合物在 CB1功能试验中通常具有低于1微摩尔的EC50，包括实施例1-34例举 的化合物在内的选择性CB1拮抗剂/反向激动剂在CB2功能试验中具 有高于1微摩尔的EC50。

生物学实施例3

大鼠或小鼠的急性摄食研究：一般方法

在这些研究中使用成年大鼠或小鼠。在它们对动物园条件(控制湿 度与温度，在24小时内光照12小时)适应至少2天后，从啮齿动物笼 中取走食物。将实验化合物或其赋形剂通过口服、腹膜内、皮下或静 脉内给药，然后将已知数量的食物放回到笼子中。给药和提供食物之 间的最佳时间间隔是以化合物的半衰期为基础(该半衰期基于所说化合 物脑浓度最高时的时间)。在一些时间间隔点测量剩余的食物。摄食量 是以在各时间间隔中每克体重所摄取的食物克数进行计算，并且将这 些化合物对食欲的抑制作用与赋形剂对食欲的作用进行比较。在这些 实验中，可以使用多种种属的小鼠或大鼠以及一些标准的啮齿动物食 物。

生物学实施例4

大鼠或小鼠的慢性体重降低研究：一般方法

在这些研究中使用成年大鼠或小鼠。在断奶时或断奶后不久，大 鼠或小鼠由于过量进食包含比控制饮食具有更高脂肪和蔗糖比例的饮 食而变得肥胖。常用的大鼠种属包括Charles River Laboratories的 Sprague Dawley。尽管可以使用若干种属的小鼠，但与其它种属的小鼠 相比c57B1/6小鼠更易于变胖和患上高胰岛素血症。用于诱导肥胖的常 见饮食包括：Research Diets D12266B(32％的脂肪)或D12451(45％的脂 肪)和BioServ S3282(60％的脂肪)。使这些啮齿动物进食，一直到与控 制饮食的大鼠相比(常常在9周时)其体重明显更重并且身体脂肪的比 例更高为止。通过口服、腹膜内、皮下或静脉内注射(每天1至4次) 或连续输注方式对这些啮齿动物给药实验化合物或者其赋形剂。每天 一次或多次测量摄食量与体重。摄食量按照每个时间间隔每克体重所 摄取的食物克数计算，并且将这些化合物对食欲的抑制作用和降低体 重的作用与赋形剂的作用进行比较。

虽然已经参照一些具体实施方案对本发明进行了描述和举例说 明，但本领域技术人员应当理解，在不背离本发明的精神和范围的前 提下，可以对其进行各种改变、修饰和替换。例如，对于前面所述的 本发明化合物的任何适应征而言，由于受治疗哺乳动物的反应差异， 而可以使用前文所述的特定剂量之外的有效剂量。同样，所观察到的 特定药理学反应会随着所选择的特定活性化合物(不论是否存在药用载 体)、以及所用制剂的类型和给药途径而变化，并且认为在结果中预期 到的这些变化或差异与本发明的目的和实践相一致。因此，本发明仅 由后面的权利要求的范围限定，并且应当在合理的宽范围内对这些权 利要求加以解释。