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桥连杂环衍生物

阅读：329发布：2022-11-22

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1.通式I′： 的化合物或者其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
A和B，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分，该环含有一个或多个O、C(R1)2、 S(O)p、N、NR1、或NR5原子；
V为CH、S、或N；
X为O、CH2、或S；
m为0或1；
G为 或 R1独立地为氢、C1-C9直链或支链烷基、或C2-C9直链或支链烯基或炔 基、C3-C9环烷基、C5-C7环烯基、羧酸或羧酸的电子等排物、N(R4)n、 Ar1、Ar4、桥连环部分、或K-L，其中所说烷基、环烷基、环烯基、 炔基、烯基、Ar1、Ar4、或桥连环部分选择性地被一个或多个取代基 取代，这些取代基独立地选自由：
2-呋喃基，2-噻吩基，吡啶基，苯基，C3-C6环烷基其中所说呋喃 基、噻吩基、吡啶基、苯基或环烷基选择性地被C1-C4烷氧基取代， (Ar1)n，卤素，卤代C1-C6烷基，羰基，硫代羰基，C1-C6硫代酯基，氰 基，亚氨基，COOR6其中R6独立地为C1-C9直链或支链烷基或烯基， 羟基，硝基，三氟甲基，C1-C6烷氧基，C2-C4烯氧基，C1-C6烷芳氧基， C1-C6芳氧基，芳基C1-C6烷氧基，苯氧基，苄氧基，硫代C1-C6烷基，C1-C6 烷硫基，巯基，磺酰基，氨基，(C1-C6)单或二烷基胺基，氨基C1-C6烷 基，氨基羧基，选择性地被(Ar1)n取代的C3-C8环烷基、C1-C6直链或支 链烷基或C2-C6直链或支链烯基，被C3-C8环烷基取代的C3-C8环烷基、 C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基，C3-C8环烷基，和Ar2所组成的组中，其中烷基或烯基上的任何碳原子可以选择性地用O、 NR5、或S(O)p替代；
Ar1或Ar2，独立地，为一种脂肪族的或芳香的单、二或三环的碳 环或杂环环，其中该环选择性地用一个或多个独立地选自由卤素、羟 基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、 C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、 苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所取代；其中单独的环为5-8元 环；其中杂环环含有1-6个独立地选自由O、N和S组成的组中的杂 原子；其中任何芳香胺或叔胺选择性地氧化为相应的N-氧化物；
或者，R1独立地为通式： 的部分，
其中：
R3独立地为选择性地被C3-C8环烷基取代的C1-C9直链或支链烷 基、桥连环部分或Ar1；
X2为O或NR6，其中R6独立地选自由氢、C1-C6直链或支链烷基 和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；
R4独立地选自由苯基、苄基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链 或支链烯基、用苯基取代的C1-C5直链或支链烷基、用苯基取代的C2- C5直链或支链烯基、和桥连环部分所组成的组中；
R2独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1，其中所说烷基、烯基、 环烷基、环烯基、或桥连环部分选择性地被一个或多个选自由C1-C6 直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、 (Ar1)n和羟基所组成的组中的取代基取代；或者
R2独立地或者为氢或者为P；
Y或者为氧或者为CH-P，其前提条件是当R2为氢时Y为CH-P， 或者当Y为氧时R2为P；
P为氢、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4直链或支链烯基)、 C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C5-C7环烷基、用C1- C4直链或支链烷基或C2-C4直链或支链烯基取代的C5-C7环烯基、(C1- C4烷基或C2-C4烯基)-Ar5、或Ar5；
U或者为O或者为N，其前提条件是：
当U为O时，R′为孤对电子，R″选自由Ar4、桥连环部分、C3-C8 环烷基、C1-C9直链或支链烷基、和C2-C9直链或支链烯基所组成的组 中，其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由Ar4和 C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取代；和
当U为N时，R′和R″独立地选自由氢、Ar4、桥连环部分、C3-C10 环烷基、C7-C12的二或三环的碳环、C1-C9直链或支链烷基、和C2-C9 直链或支链烯基所组成的组中，其中所说烷基或烯基选择性地被一个 或多个独立地选自由Ar4和C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取 代；或者R′和R″一起形成一种选自由吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌 啶和哌嗪所组成的组中的5-元或6-元的杂环环；
W和Y独立地为O、S、CH2或H2；
Z为C(R1)2、O、S、直接的键或NR1；或者
Z-R1独立地为 或 其中：
C和D独立地为氢、桥连环部分、Ar4、Ar1、C1-C6直链或支链 烷基、或C2-C6直链或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被一 个或多个独立地选自由C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、 Ar1和Ar4所组成的组中的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷 基或环烯基选择性地被C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、氨基、卤素、 卤代烷基、硫代羰基、C1-C6酯基、C1-C6硫代酯基、C1-C6烷氧基、C1-C6 烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、 硫代-(C1-C6烷基)或磺酰基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原 子在其一个或多个位置选择性地被氧取代形成羰基；或者其中所说烷 基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NR5、或S(O)p替代；
C′和D′独立地为氢、桥连环部分、Ar5、C1-C6直链或支链烷基、 或C2-C6直链或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被C5-C7环烷 基、C5-C7环烯基、或Ar5所取代；其中所说烷基或烯基的一个或二个 碳原子可以被独立地选自由氧、硫、SO和SO2所组成的组中的一个 或二个杂原子按照化学上合理的取代模式取代，或者为 其中
Q为氢、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基；和
T为Ar5或在3位或4位被独立地选自由氢、羟基、O-(C1-C4烷 基)、O-(C2-C4烯基)和羰基所组成的组中的取代基所取代的C5-C7环烷 基；
J为O、NR1、S、或(CR1)2；
K为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链 或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、桥 连环部分、羟基、羰基氧和Ar3所组成的组中的取代基所取代；其中 所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar3选择性地被C1-C4烷基、C2- C4烯基、羟基、或羰基氧取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯 基或Ar3的任何碳原子选择性地用O、NR、或S(O)p替代；
其中R选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分、和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥 连烷基在氮原子和所说含有所说杂原子的烷基或烯基链的碳原子之间 形成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar3基上；
K′为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、烯氧基、氰 基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、或 以形成羰基的氧原子所取代，或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子 选择性地用O、NR5、S(O)p替代；
K″为C(R1)2、O、S、直接的键或NR1；
L为氧化成相应的N-氧化物的芳香胺或叔胺；所说芳香胺选自由 吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基所组成的组中，所说芳香胺选择 性地被一个或多个独立地选自由卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6 直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、 苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所取代；其中所说叔胺 为NRxRyRz，其中Rx、Ry、和Rz独立地选自由C1-C6直链或支链烷基 和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；其中所说烷基或烯基选择性 地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支 链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、桥连环部分和 Ar3所组成的组中的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、 环烯基或Ar3选择性地被C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、或羰基氧取 代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar3的任何碳原子选择 性地用O、NR′、S(O)p替代；
L′为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、烯氧基、氰 基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、或 以形成羰基的氧原子所取代，或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子 选择性地用O、NR5、S(O)p替代；
n为1或2；
p为0、1、或2；
t为0、1、2、3、或4；
Ar3独立选自由吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、 喹啉基、和异喹啉基所组成的组中；
Ar4独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中该环选择性地被一个或多个独立地选自由烷基氨基、酰氨基、 氨基、氨基烷基、偶氮基、苄氧基、C1-C9直链或支链烷基、C1-C9烷 氧基、C2-C9烯氧基、C2-C9直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环 烯基、羰基、羧基、氰基、重氮基、酯、甲酰苯胺基、卤素、卤代烷 基、羟基、亚氨基、异氰基、异次氨基、次氨基、硝基、亚硝基、苯 氧基、巯基、磺酰基次硫酸基、硫、硫代烷基、硫代羰基、硫代氰基、 硫代酯、硫代甲酰胺基、三氟甲基、和羧酸及杂环部分所组成的组中 的取代基所取代；其中单独的脂肪或芳香环为5-8元环并且其中所说 杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子； 其中任何芳香胺或叔烷基胺选择性地氧化成相应的N-氧化物；
Ar5独立地选自由1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩 基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和苯基所组成的组中， 单环和二环的杂环体系其单个环具有5或6元的大小，单个或二个环 中含有1-4个总的杂原子，该杂原子独立地选自由氧、氮和硫组成的 组中；其中Ar5选择性地含有1-3个取代基，该取代基独立地选自由 氢、卤素、羟基、羟甲基、硝基、CF3、三氟甲氧基、C1-C6直链或支 链烷基、C2-C6直链或支链烯基、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4 直链或支链烯基)、O-苄基、O-苯基、氨基、1，2-亚甲基二氧基、羰基、 和苯基所组成的组中；和
R5独立地选自由氢、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分、和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥 连烷基在氮原子和所说含有所说杂原子的烷基或烯基链的碳原子之间 形成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar4或Ar1基上。
2.权利要求1的化合物，其中该化合物为通式I 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
A和B，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的或 芳香的杂环或碳环桥连环部分，该环含有一个或多个独立地选自由O、 S、SO、SO2、N、NH、和NR2所组成的组中的杂原子；
X或者为O或者为S；
Z或者为S、CH2、CHR1，或者为CR1R3；
W和Y独立地为O、S、CH2或H2；
R1和R3独立地为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、 或桥连环部分，其中所说烷基或烯基被一个或多个独立地选自由 (Ar1)n、被(Ar1)n取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基、 C3-C8环烷基、被C3-C8环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6 直链或支链烯基、桥连环部分，和Ar2所组成的组中的取代基所取代；
n为1或2；
R2独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1，其中所说烷基、烯基、 环烷基或环烯基或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自由C1-C4 直链或支链烷基、C2-C4直链或支链烯基、桥连环部分和羟基所组成 的组中的取代基取代；和
Ar1和Ar2独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或 杂环的环，其中所说环或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自 由卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链 或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所 组成的组中的取代基所取代；其中单独的环的大小为5-8元；其中的 杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子。
3.权利要求2的化合物，其中该化合物为通式II： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
n为1或2；
Br为杂环桥连环部分，其中吡咯烷环(当n＝1)或哌啶环(当n＝2) 的任意二个或多个原子或者通过化学键，或者通过化学键以外的不含 主要环结构部分的原子彼此键合；
X为O或S；
Z选自由S、CH2、CHR1，和CR1R3所组成的组中；
R1和R3独立地选自由C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链 烯基、桥连环部分和Ar1所组成的组中，其中所说烷基、烯基或Ar1为未取代的或者被一个或多个独立地选自由卤素、硝基、C1-C6直链 或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、桥连环部分、羟基、C1-C4烷氧 基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基和Ar1所组成的组中的取代 基所取代；
R2独立地选自由C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、 C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、和Ar1所组成的组中；和
Ar1独立地为苯基、苄基、吡啶基、芴基、硫代吲哚基或萘基， 其中所说Ar1为未取代，或者被一个或多个独立地选自由卤素、三氟 甲基、羟基、硝基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、 C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的 取代基所取代。
4.权利要求2的化合物，其中该化合物为通式III： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
A、B和C独立地为CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR2；
Br为杂环桥连环部分，其中A、B和C的任意二个或多个或者 通过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环结构部分的原子彼此 键合；
X为O或S；
Z为S、CH2、CHR1或CR1R3；
R1和R3独立地为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、 或桥连环部分，其中所说烷基或烯基被一个或多个独立地选自由 (Ar1)n、桥连环部分、被(Ar1)n取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直 链或支链烯基、C3-C8环烷基、被C3-C8环烷基取代的C1-C6直链或支 链烷基或C2-C6直链或支链烯基、和Ar2所组成的组中的取代基所取 代；
n为1或2；
R2独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1；其中所说烷基、烯基、 环烷基或环烯基或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自由C1-C4 直链或支链烷基、C2-C4直链或支链烯基、桥连环部分和羟基所组成 的组中的取代基取代；和
Ar1和Ar2独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或 杂环的环，其中所说环或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自 由卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链 或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所 组成的组中的取代基所取代；其中单独的环的大小为5-8元；其中的 杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子。
5.权利要求2的化合物，其中该化合物为通式IV： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
A、B、C和D独立地为CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR2；
Br为杂环桥连环部分，其中A、B、C和D的任意二个或多个或 者通过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环结构部分的原子彼 此键合；
X为O或S；
Z为S、CH2、CHR1或CR1R3；
R1和R3独立地为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、 或桥连环部分，其中所说烷基或烯基被一个或多个独立地选自由 (Ar1)n、被(Ar1)n取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基、 C3-C8环烷基、被C3-C8环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6 直链或支链烯基、桥连环部分和Ar2所组成的组中的取代基所取代；
n为1或2；
R2独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1；其中所说烷基、烯基、 环烷基或环烯基或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自由C3-C8 环烷基、C1-C4直链或支链烷基、C2-C4直链或支链烯基、桥连环部分 和羟基所组成的组中的取代基取代；和
Ar1和Ar2独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或 杂环的环，其中所说环或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自 由卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链 或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所 组成的组中的取代基所取代；其中单独的环的大小为5-8元；其中的 杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子。
6.权利要求1的化合物，其中该化合物为通式V： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
V为CH、N、或S；
A和B，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分，该环含有一个或多个独立地选自由 O、S、SO、SO2、N、NH、和NR4所组成的组中的杂原子；
X或者为O或者为S；
Z或者为S、CH2、CHR1，或者为CR1R3；
W和Y独立地为O、S、CH2或H2；
R1和R3独立地为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、 或桥连环部分，其中所说烷基或烯基被一个或多个独立地选自由 (Ar1)n、被(Ar1)n取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基、 C3-C8环烷基、被C3-C8环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6 直链或支链烯基、桥连环部分和Ar2所组成的组中的取代基所取代；
n为1或2；
R2独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1，其中所说烷基、烯基、 环烷基或环烯基或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自由C1-C4 直链或支链烷基、C2-C4直链或支链烯基、桥连环部分和羟基所组成 的组中的取代基取代；
R4独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C9环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar3，其中R4或者为未取 代，或者被一个或多个独立地选自由卤素、卤代-C1-C6烷基、羰基、 羧基、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或 支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、硫代-C1-C6 烷基、C1-C6烷硫基、巯基、氨基、C1-C6烷氨基、氨基-C1-C6烷基、 氨基羧基、桥连环部分和Ar4所组成的组中的取代基所取代；和
Ar3和Ar4独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或 杂环的环；其中单独的环的大小为5-8元；其中的杂环环含有1-6个 独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子。
7.权利要求1的化合物，其中该化合物为通式VI： 或其药物可接受的盐、酯或溶剂化物，其中：
A和B和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分，该环含有一个或多个独立地选自由 O、S、SO、SO2、N、NH、和NR1所组成的组中的杂原子；
X为O或S；
Z为O、NH或NR1；
W和Y独立地为O、S、CH2或H2；
R1独立地为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、或 桥连环部分，其中所说烷基或烯基被一个或多个独立地选自由(Ar1)n、 被(Ar1)n取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基、C3-C8 环烷基、被C3-C8环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或 支链烯基、桥连环部分和Ar2所组成的组中的取代基所取代；
n为1或2；
R2独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1，其中所说烷基、烯基、 环烷基或环烯基或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自由C1-C4 直链或支链烷基、C2-C4直链或支链烯基、桥连环部分和羟基所组成 的组中的取代基取代；和
Ar1和Ar2独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或 杂环的环，其中所说环或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自 由卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链 或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所 组成的组中的取代基所取代；其中单独的环的大小为5-8元；其中的 杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子。
8.权利要求7的化合物，其中该化合物为通式VII： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
A、B和C独立地为CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR1；
Br为杂环桥连环部分，其中A、B和C的任意二个或多个或者 通过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环结构部分的原子彼此 键合；
R1为C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链烯基、或桥连环 部分，它们被一个或多个独立地选自由(Ar1)n和被(Ar1)n所取代的C1-C6 直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基所组成的组中的取代基所取 代；
n为1或2；
R2独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1；和
Ar1独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中的环或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自由卤素、 羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯 基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组 中的取代基所取代；其中单独的环的大小为5-8元；其中的杂环环含 有1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子。
9.权利要求8的化合物，其中该化合物为通式： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
Br为杂环桥连环部分，其中A、B和C的任意二个或多个或者 通过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环结构部分的原子彼此 键合。
10.权利要求8的化合物，其中：
A为CH2；
B为CH2或S；
C为CH2或NH；
R1选自由3-苯基丙基和3-(3-吡啶基)丙基所组成的组中；和
R2选自由1，1-二甲基丙基、环己基和叔丁基所组成的组中。
11.权利要求7的化合物，其中该化合物为通式VIII： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
A、B、C和D独立地为CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR1；
Br为杂环桥连环部分，其中A、B、C和D的任意二个或多个或 者通过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环结构部分的原子彼 此键合；
R1独立地为C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链烯基、或 桥连环部分，其中所说烷基或烯基被一个或多个独立地选自由(Ar1)n和被(Ar1)n取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基所组 成的组中的取代基所取代；
n为1或2；
R2独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1；和
Ar1独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中的环或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自由卤素、 羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯 基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组 中的取代基所取代；其中单独的环的大小为5-8元；其中的杂环环含 有1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子。
12.权利要求11的化合物，其中：
A为CH2；
B为CH2；
C为S、O或NH；
D为CH2；
R1选自由3-苯基丙基和(3，4，5-三甲氧基)苯基丙基所组成的组中； 和
R2选自由1，1-二甲基丙基、环己基、叔丁基、苯基和3，4，5-三甲 氧基苯基所组成的组中。
13.权利要求1的化合物，其中该化合物为通式IX： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
V为CH、N、或S；
A和B，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分，该环含有一个或多个独立地选自由 O、S、SO、SO2、N、NH、和NR所组成的组中的杂原子；
R独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3-C9 环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar3，其中R或者为未取代， 或者被一个或多个独立地选自由卤素、卤代-C1-C6烷基、羰基、羧基、 羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯 基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、硫代-C1-C6烷基、 C1-C6烷硫基、巯基、氨基、C1-C6烷氨基、氨基-C1-C6烷基、氨基羧 基、桥连环部分和Ar4所组成的组中的取代基所取代；
Ar3和Ar4独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或 杂环的环；其中单独的环的大小为5-8元；其中的杂环环含有1-6个 独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子；
X为O或S；
Z为O、NH或NR1；
W和Y独立地为O、S、CH2或H2；
R1独立地为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、或 桥连环部分，其中所说烷基或烯基被一个或多个独立地选自由(Ar1)n、 被(Ar1)n取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基、C3-C8 环烷基、被C3-C8环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或 支链烯基、和Ar2所组成的组中的取代基所取代；
n为1或2；
R2独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1；其中所说烷基、烯基、 环烷基或环烯基或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自由C1-C4 直链或支链烷基、C2-C4直链或支链烯基和羟基所组成的组中的取代 基取代；和
Ar1和Ar2独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或 杂环的环，其中该环或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自由 卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或 支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组 成的组中的取代基所取代；其中单独的环的大小为5-8元；其中的杂 环环含有1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子。
14.权利要求1的化合物，其中该化合物为通式X： 或其药物可接受的盐、酯或溶剂化物，其中：
A和B，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分，该环含有一个或多个独立地选自由 O、S、SO、SO2、N、NH、和NR1所组成的组中的杂原子；
W为O、S、CH2或H2；
R独立地为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8 环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1；它们选择性地被一个或 多个独立地选自由C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、C3-C8环烷基、C5- C7环烯基、桥连环部分和Ar2所组成的组中的取代基取代；
Ar1和Ar2独立地选自由1-萘基、2-萘基、1-吲哚基、2-吲哚基、 2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4- 吡啶基和苯基所组成的组中，它们具有一个或多个独立地选自由氢、 卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或 支链烯基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的取 代基所取代；
X为O、NH、NR1、S、CH、CR1、或CR1R3；
Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链或 支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、 羰基氧和Ar所组成的组中的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、 环烷基、环烯基或Ar选择性地被C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、或 羰基氧取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar的任何碳 原子选择性地用O、NH、NR2、S、SO、或SO2替代；
R2独立地选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；
Z为氧化成相应的N-氧化物的芳香胺或叔胺；
所说芳香胺选自由吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基所组成的 组中，它们或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自由卤素、羟 基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、 C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的 取代基所取代；
所说叔胺为NR4R5R6，其中R4、R5、和R6独立地选自由桥连环 部分或C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基所组成的组中； 其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链 或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、桥 连环部分、羟基、羰基氧和Ar所组成的组中的取代基所取代；其中 所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar选择性地被C1-C4烷基、C2-C4 烯基、羟基、或羰基氧取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基 或Ar的任何碳原子选择性地用O、NH、NR1、S、SO、或SO2替代；
Ar独立选自由吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、 喹啉基、和异喹啉基所组成的组中；和
R1和R3独立地为氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链 烯基或炔基、桥连环部分、或Y-Z。
15.权利要求14的化合物，其中该化合物为通式XI： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
E、F、G和J独立地为CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR1；
Br为杂环桥连环部分，其中E、F、G和J的任意二个或多个或 者通过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环结构部分的原子彼 此键合；
W为O、S、CH2或H2；
R独立地为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8 环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1；它们选择性地被一个或 多个独立地选自由C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、C3-C8环烷基、C5- C7环烯基、桥连环部分和Ar1所组成的组中的取代基取代；
Ar1独立地选自由1-萘基、2-萘基、1-吲哚基、2-吲哚基、2-呋喃 基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基 和苯基所组成的组中，它们具有一个或多个独立地选自由氢、卤素、 羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯 基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所 取代；
X为O、NH、NR1、S、CH、CR1、或CR1R3；
Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链或 支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、 羰基氧和Ar所组成的组中的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、 环烷基、环烯基或Ar选择性地被C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、或 羰基氧取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar的任何碳 原子选择性地用O、NH、NR2、S、SO、或SO2替代；
R2独立地选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；
Z为氧化成相应的N-氧化物的芳香胺或叔胺；
所说芳香胺为吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基，它们或者为 未取代，或者被一个或多个独立地选自由卤素、羟基、硝基、三氟甲 基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4 烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所取代；
所说叔胺为NR4R5R6，其中R4、R5、和R6独立地选自由C1-C6直 链或支链烷基、桥连环部分和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中； 其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链 或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、桥 连环部分、羟基、羰基氧和Ar所组成的组中的取代基所取代；其中 所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar选择性地被C1-C4烷基、C2-C4 烯基、羟基、或羰基氧取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基 或Ar的任何碳原子选择性地用O、NH、NR1、S、SO、或SO2替代；
Ar独立选自由吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、 喹啉基、和异喹啉基所组成的组中；
R1和R3独立地为氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链 烯基或炔基、桥连环部分、或Y-Z。
16.权利要求14的化合物，其中该化合物为通式XII： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
E、F和G独立地为CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR1；
Br为杂环桥连环部分，其中E、F和G的任意二个或多个或者通 过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环结构部分的原子彼此键 合；
W为O、S、CH2或H2；
R独立地为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8 环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1；它们选择性地被一个或 多个独立地选自由C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、C3-C8环烷基、C5- C7环烯基、桥连环部分和Ar1所组成的组中的取代基取代；
Ar1独立地选自由1-萘基、2-萘基、1-吲哚基、2-吲哚基、2-呋喃 基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基 和苯基所组成的组中，它们具有一个或多个独立地选自由氢、卤素、 羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯 基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所 取代；
X为O、NH、NR1、S、CH、CR1、或CR1R3；
Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链或 支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、 羰基氧和Ar所组成的组中的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、 环烷基、环烯基或Ar选择性地被C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、或 羰基氧取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar的任何碳 原子选择性地用O、NH、NR2、S、SO、或SO2替代；
R2独立地选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；
Z为氧化成相应的N-氧化物的芳香胺或叔胺；
所说芳香胺为吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基，它们或者为 未取代，或者被一个或多个独立地选自由卤素、羟基、硝基、三氟甲 基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4 烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所取代；
所说叔胺为NR4R5R6，其中R4、R5、和R6独立地选自由C1-C6直 链或支链烷基、桥连环部分和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中； 其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链 或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、桥 连环部分、羟基、羰基氧和Ar所组成的组中的取代基所取代；其中 所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar选择性地被C1-C4烷基、C2-C4 烯基、羟基、或羰基氧取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基 或Ar的任何碳原子选择性地用O、NH、NR1、S、SO、或SO2替代；
Ar独立选自由吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、 喹啉基、和异喹啉基所组成的组中；
R1和R3独立地为氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链 烯基或炔基、桥连环部分、或Y-Z。
17.权利要求14的化合物，其中该化合物为通式XIII： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
n为1、2、或3，形成一个5-7元的杂环环；
Br为杂环桥连环部分，其中主要环(当n为1、2、或3时)的任意 二个或多个原子或者通过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环 结构部分的原子彼此键合；
W为O、S、CH2或H2；
R独立地为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8 环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1；它们选择性地被一个或 多个独立地选自由C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、C3-C8环烷基、C5- C7环烯基、桥连环部分和Ar1所组成的组中的取代基取代；
Ar1独立地选自由1-萘基、2-萘基、1-吲哚基、2-吲哚基、2-呋喃 基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基 和苯基所组成的组中，它们具有一个或多个独立地选自由氢、卤素、 羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯 基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所 取代；
X为O、NH、NR1、S、CH、CR1、或CR1R3；
Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链或 支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、 羰基氧和Ar所组成的组中的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、 环烷基、环烯基或Ar选择性地被C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、或 羰基氧取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar的任何碳 原子选择性地用O、NH、NR2、S、SO、或SO2替代；
R2独立地选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；
Z为氧化成相应的N-氧化物的芳香胺或叔胺；
所说芳香胺为吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基，它们或者为 未取代，或者被一个或多个独立地选自由卤素、羟基、硝基、三氟甲 基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4 烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所取代；
所说叔胺为NR4R5R6，其中R4、R5、和R6独立地选自由C1-C6直 链或支链烷基、桥连环部分和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中； 其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链 或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、桥 连环部分、羟基、羰基氧和Ar所组成的组中的取代基所取代；其中 所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar选择性地被C1-C4烷基、C2-C4 烯基、羟基、或羰基氧取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基 或Ar的任何碳原子选择性地用O、NH、NR1、S、SO、或SO2替代；
Ar独立选自由吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、 喹啉基、和异喹啉基所组成的组中；
R1和R3独立地为氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链 烯基或炔基、桥连环部分、或Y-Z。
18.权利要求1的化合物，其中该化合物为通式XIV： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
V为CH、N、或S；
A和B，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分，该环含有一个或多个独立地选自由 O、S、SO、SO2、N、NH、和NR7所组成的组中的杂原子；
R7独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C9环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar3，其中R7或者为未取 代，或者被一个或多个独立地选自由卤素、卤代-C1-C6烷基、羰基、 羧基、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或 支链烯基、桥连环部分、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧 基、硫代-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、巯基、氨基、C1-C6烷氨基、氨 基-C1-C6烷基、氨基羧基和Ar4所组成的组中的取代基所取代；
Ar3和Ar4独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或 杂环的环；其中单独的环的大小为5-8元；其中的杂环环含有1-6个 独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子；
W为O、S、CH2或H2；
R独立地为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8 环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1；它们选择性地被一个或 多个独立地选自由C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、C3-C8环烷基、C5- C7环烯基、桥连环部分和Ar2所组成的组中的取代基取代；
Ar1和Ar2独立地选自由1-萘基、2-萘基、1-吲哚基、2-吲哚基、 2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4- 吡啶基和苯基所组成的组中，它们具有一个或多个独立地选自由氢、 卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或 支链烯基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的取 代基所取代；
X为O、NH、NR1、S、CH、CR1、或CR1R3；
Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链或 支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、 羰基氧和Ar所组成的组中的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、 环烷基、环烯基或Ar选择性地被C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、或 羰基氧取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar的任何碳 原子选择性地用O、NH、NR2、S、SO、或SO2替代；
R2独立地选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；
Z为氧化成相应的N-氧化物的芳香胺或叔胺；
所说芳香胺选自由吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基所组成的 组中，它们或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自由卤素、羟 基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、 C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的 取代基所取代；
所说叔胺为NR4R5R6，其中R4、R5、和R6独立地选自由桥连环 部分或C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基所组成的组中； 其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链 或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、桥 连环部分、羟基、羰基氧和Ar所组成的组中的取代基所取代；其中 所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar选择性地被C1-C4烷基、C2-C4 烯基、羟基、或羰基氧取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基 或Ar的任何碳原子选择性地用O、NH、NR1、S、SO、或SO2替代；
Ar独立选自由吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、 喹啉基、和异喹啉基所组成的组中；和
R1和R3独立地为氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链 烯基或炔基、桥连环部分、或Y-Z。
19.权利要求1的化合物，其中该化合物为通式XV： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
A和B，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分，该环含有一个或多个独立地选自由 O、S、SO、SO2、N、NH、和NR3所组成的组中的杂原子；或
X或者为O或者为S；
Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧原子所取 代，或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、 S、SO、或SO2替代；
R3独立地选自由氢、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；
Ar独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中该环或者为未取代，或者选择性地被一个或多个独立地选自 由C1-C6-烷基氨基、酰氨基、氨基、氨基-C1-C6-烷基、偶氮基、苄氧 基、C1-C9直链或支链烷基、C1-C9烷氧基、C2-C9烯氧基、C2-C9直链 或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羰基、羧基、氰基、重氮 基、C1-C6-酯、甲酰苯胺基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、羟基、亚氨基、 异氰基、异次氨基、次氨基、硝基、亚硝基、苯氧基、巯基、磺酰基 次硫酸基、硫、硫代-C1-C6-烷基、硫代羰基、硫代氰基、硫代-C1-C6- 酯、硫代甲酰胺基、三氟甲基、和羧酸及杂环部分所组成的组中的取 代基所取代；其中单独的环为5-8元环；其中所说杂环环含有1-6个 独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子；其中任何芳香胺 或叔烷基胺选择性地氧化成相应的N-氧化物；
Z为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧原子所取 代，或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、 S、SO、或SO2替代；
C和D独立地为氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链 或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自 由C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、和Ar所组成的组中 的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基或环烯基选择性地被 选自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、氨基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、 硫代羰基、C1-C6酯基、硫代-C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、 氰基、硝基、亚氨基、C1-C6烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、硫代-(C1-C6 烷基)或磺酰基所组成的组中的取代基所取代；其中所说烷基或烯基的 任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氧取代形成羰基；或者其 中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、S、SO、 或SO2替代；
W为O或S；和
U或者为O或者为N，其前提条件是：
当U为O时，R1为孤对电子，R2选自由Ar、C3-C8环烷基、桥 连环部分、C1-C6直链或支链烷基、和C2-C6直链或支链烯基所组成的 组中，其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由Ar和C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取代；和
当U为N时，R1和R2独立地选自由氢、Ar、C3-C10环烷基、桥 连环部分、C7-C12的二或三环的碳环、C1-C6直链或支链烷基、和C2- C6直链或支链烯基所组成的组中，其中所说烷基或烯基被一个或多个 独立地选自由Ar、桥连环部分和C3-C8环烷基所组成的组中的取代基 所取代；或者R1和R2一起形成一种选自由吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、 哌啶和哌嗪所组成的组中的5-元或6-元的杂环环。
20.权利要求19的化合物，其中Ar选自由苯基、苄基、萘基、 吲哚基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹 啉基、异喹啉基、呋喃基、芴基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、 吡唑基和噻吩基所组成的组中。
21.权利要求19的化合物，其中该化合物为通式XVI- 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
E、F、G和J独立地为CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR3；
Br为杂环桥连环部分，其中E、F、G和J的任意二个或多个或 者通过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环结构部分的原子彼 此键合；
X或者为O或者为S；
Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧原子所取 代，或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、 S、SO、或SO2替代；
R3独立地选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；
Ar独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中该环或者为未取代，或者选择性地被一个或多个独立地选自 由C1-C6-烷基氨基、酰氨基、氨基、氨基-C1-C6-烷基、偶氮基、苄氧 基、C1-C9直链或支链烷基、C1-C9烷氧基、C2-C9烯氧基、C2-C9直链 或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羰基、羧基、氰基、重氮 基、C1-C6-酯、甲酰苯胺基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、羟基、亚氨基、 异氰基、异次氨基、次氨基、硝基、亚硝基、苯氧基、巯基、磺酰基 次硫酸基、硫、硫代-C1-C6-烷基、硫代羰基、硫代氰基、硫代-C1-C6- 酯、硫代甲酰胺基、三氟甲基、和包括脂肪和芳香结构的羧酸及杂环 部分所组成的组中的取代基所取代；其中单独的环为5-8元环；其中 所说杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂 原子；其中任何芳香胺或叔烷基胺选择性地氧化成相应的N-氧化物；
Z为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧原子所取 代，或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、 S、SO、或SO2替代；
C和D独立地为氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链 或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自 由C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、和Ar所组成的组中 的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基或环烯基选择性地被 C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、氨基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代 羰基、C1-C6酯基、硫代-C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、氰 基、硝基、亚氨基、C1-C6烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、硫代-C1- C6烷基或磺酰基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个 或多个位置选择性地被氧取代形成羰基；或者其中所说烷基或烯基的 任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、S、SO、或SO2取代；
W为O或S；和
U或者为O或者为N，其前提条件是：
当U为O时，R1为孤对电子，R2选自由Ar、C3-C8环烷基、桥 连环部分、C1-C6直链或支链烷基、和C2-C6直链或支链烯基所组成的 组中，其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由Ar和C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取代；和
当U为N时，R1和R2独立地选自由氢、Ar、桥连环部分、C3-C10 环烷基、C7-C12的二或三环的碳环、C1-C6直链或支链烷基、和C2-C6 直链或支链烯基所组成的组中，其中所说烷基或烯基选择性地被一个 或多个独立地选自由Ar和C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取 代；或者R1和R2一起形成一种选自由吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌 啶和哌嗪所组成的组中的5-元或6-元的杂环环。
22.权利要求21的化合物，其中Ar选自由苯基、苄基、萘基、 吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、 呋喃基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基和噻吩基所组成 的组中。
23.权利要求19的化合物，其中该化合物为通式XVII： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
E、F和G独立地为CH2、O、S、SO、SO2、NH和NR3；
Br为杂环桥连环部分，其中E、F和G的任意二个或多个或者通 过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环结构部分的原子彼此键 合；
X或者为O或者为S；
Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、S、 SO、或SO2替代；
R3独立地选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；
Ar独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中该环或者为未取代，或者选择性地被一个或多个独立地选自 由C1-C6-烷基氨基、酰氨基、氨基、氨基-C1-C6-烷基、偶氮基、苄氧 基、C1-C9直链或支链烷基、C1-C9烷氧基、C2-C9烯氧基、C2-C9直链 或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羰基、羧基、氰基、重氮 基、C1-C6-酯、甲酰苯胺基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、羟基、亚氨基、 异氰基、异次氨基、次氨基、硝基、亚硝基、苯氧基、巯基、磺酰基 次硫酸基、硫、硫代-C1-C6-烷基、硫代羰基、硫代氰基、硫代-C1-C6- 酯、硫代甲酰胺基、三氟甲基、和包括脂肪和芳香结构的羧酸及杂环 部分所组成的组中的取代基所取代；其中单独的环为5-8元环；其中 所说杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂 原子；其中任何芳香胺或叔烷基胺选择性地氧化成相应的N-氧化物；
Z为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、S、 SO、或SO2替代；
C和D独立地为氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链 或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自 由C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、和Ar所组成的组中 的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基或环烯基选择性地被 C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、氨基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代 羰基、C1-C6酯基、硫代-C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、氰 基、硝基、亚氨基、C1-C6烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、硫代-C1- C6烷基或磺酰基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个 或多个位置选择性地被氧取代形成羰基；或者其中所说烷基或烯基的 任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、S、SO、或SO2替代；
W为O或S；和
U或者为O或者为N，其前提条件是：
当U为O时，R1为孤对电子，R2选自由Ar、桥连环部分、C3-C8 环烷基、C1-C6直链或支链烷基、和C2-C6直链或支链烯基所组成的组 中，其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由Ar和 C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取代；和
当U为N时，R1和R2独立地选自由氢、Ar、桥连环部分、C3-C8 环烷基、C7-C12的二或三环的碳环、C1-C6直链或支链烷基、和C2-C6 直链或支链烯基所组成的组中，其中所说烷基或烯基选择性地被一个 或多个独立地选自由Ar和C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取 代；或者R1和R2一起形成一种选自由吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌 啶和哌嗪所组成的组中的5-元或6-元的杂环环。
24.权利要求23的化合物，其中Ar选自由苯基、苄基、萘基、 吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、 呋喃基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基和噻吩基所组成 的组中。
25.权利要求19的化合物，其中该化合物为通式XVIII： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
n为1、2、或3；
Br为杂环桥连环部分，其中主要环(当n为1、2、或3时)的任意 二个或多个原子或者通过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环 结构部分的原子彼此键合；
X或者为O或者为S；
Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、S、 SO、或SO2替代；
R3独立地选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；
Ar独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中该环或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自由C1-C6- 烷基氨基、酰氨基、氨基、氨基-C1-C6-烷基、偶氮基、苄氧基、C1-C9 直链或支链烷基、C1-C9烷氧基、C2-C9烯氧基、C2-C9直链或支链烯基、 C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羰基、羧基、氰基、重氮基、C1-C6-酯、 甲酰苯胺基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、羟基、亚氨基、异氰基、异次 氨基、次氨基、硝基、亚硝基、苯氧基、巯基、磺酰基次硫酸基、硫、 硫代-C1-C6-烷基、硫代羰基、硫代氰基、硫代-C1-C6-酯、硫代甲酰胺 基、三氟甲基、和包括脂肪和芳香结构的羧酸及杂环部分所组成的组 中的取代基所取代；其中单独的环为5-8元环；其中所说杂环环含有 1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子；其中任何芳 香胺或叔烷基胺选择性地氧化成相应的N-氧化物；
Z为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、S、 SO、或SO2替代；
C和D独立地为氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链 或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自 由C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、和Ar所组成的组中 的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基或环烯基选择性地被 C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、氨基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代 羰基、C1-C6酯基、硫代-C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、氰 基、硝基、亚氨基、C1-C6烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、硫代-C1- C6烷基或磺酰基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个 或多个位置选择性地被氧取代形成羰基；或者其中所说烷基或烯基的 任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、S、SO、或SO2替代；
W为O或S；和
U或者为O或者为N，其前提条件是：
当U为O时，R1为孤对电子，R2选自由Ar、桥连环部分、C3-C8 环烷基、C1-C6直链或支链烷基、和C2-C6直链或支链烯基所组成的组 中，其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由Ar和 C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取代；和
当U为N时，R1和R2独立地选自由氢、Ar、桥连环部分、C3-C10 环烷基、C7-C12的二或三环的碳环、C1-C6直链或支链烷基、和C2-C6 直链或支链烯基所组成的组中，其中所说烷基或烯基选择性地被一个 或多个独立地选自由Ar和C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取 代；或者R1和R2一起形成一种选自由吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌 啶和哌嗪所组成的组中的5-元或6-元的杂环环。
26.权利要求25的化合物，其中Ar选自由苯基、苄基、萘基、 吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、 呋喃基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基和噻吩基所组成 的组中。
27.权利要求1的化合物，其中该化合物为通式XIX： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
V为CH、N、或S；
A和B，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分，该环含有一个或多个独立地选自由 O、S、SO、SO2、N、NH、和NR3所组成的组中的杂原子；或
X或者为O或者为S；
Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、S、 SO、或SO2替代；
R3独立地选自由氢、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；
Ar独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中该环或者为未取代，或者地被一个或多个独立地选自由C1-C6- 烷基氨基、酰氨基、氨基、氨基-C1-C6-烷基、偶氮基、苄氧基、C1-C9 直链或支链烷基、C1-C9烷氧基、C2-C9烯氧基、C2-C9直链或支链烯基、 C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羰基、羧基、氰基、重氮基、C1-C6-酯、 甲酰苯胺基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、羟基、亚氨基、异氰基、异次 氨基、次氨基、硝基、亚硝基、苯氧基、巯基、磺酰基次硫酸基、硫、 硫代-C1-C6-烷基、硫代羰基、硫代氰基、硫代-C1-C6-酯、硫代甲酰胺 基、三氟甲基、和羧酸及杂环部分所组成的组中的取代基所取代；其 中单独的环为5-8元环；其中所说杂环环含有1-6个独立地选自由O、 N、和S所组成的组中的杂原子；其中任何芳香胺或叔烷基胺选择性 地氧化成相应的N-氧化物；
Z为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、S、 SO、或SO2替代；
C和D独立地为氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或 支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由 C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、和Ar所组成的组中的 取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基或环烯基选择性地被C1- C6烷基、C2-C6烯基、羟基、氨基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、 C1-C6酯基、硫代-C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、氰基、硝基、 亚氨基、C1-C6烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、硫代-C1-C6烷基或磺酰 基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选 择性地被氧取代形成羰基；或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选 择性地用O、NH、NR3、S、SO、或SO2替代；
W为O或S；和
U或者为O或者为N，其前提条件是：
当U为O时，R1为孤对电子，R2选自由Ar、C3-C8环烷基、桥 连环部分、C1-C6直链或支链烷基、和C2-C6直链或支链烯基所组成的 组中，其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由Ar和C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取代；和
当U为N时，R1和R2独立地选自由氢、Ar、C3-C10环烷基、桥 连环部分、C7-C12的二或三环的碳环、C1-C6直链或支链烷基、和C2- C6直链或支链烯基所组成的组中，其中所说烷基或烯基被一个或多个 独立地选自由Ar、桥连环部分和C3-C8环烷基所组成的组中的取代基 所取代；或者R1和R2一起形成一种选自由吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、 哌啶和哌嗪所组成的组中的5-元或6-元的杂环环；
Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、S、 SO、或SO2替代。
28.权利要求1的化合物，其中该化合物为通式XX- 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
A和B，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分，该环含有一个或多个独立地选自由 O、S、SO、SO2、N、NH、和NR2所组成的组中的杂原子；
X或者为O或者为S；
Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧原子所取 代，或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、 S、SO、或SO2替代；
R2独立地选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；
Ar独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中该环或者为未取代，或者被一个或多个取代基所取代；其中 单独的环为5-8元环；其中所说杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、 和S所组成的组中的杂原子；其中任何芳香胺或叔烷基胺选择性地氧 化成相应的N-氧化物；
Z为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR2、S、 SO、或SO2替代；
C和D独立地为氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链 或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自 由C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、和Ar所组成的组中 的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基或环烯基选择性地被 C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、氨基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代 羰基、C1-C6酯基、硫代-C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、氰 基、硝基、亚氨基、C1-C6烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、硫代-C1- C6烷基或磺酰基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个 或多个位置选择性地被氧取代形成羰基；或者其中所说烷基或烯基的 任何碳原子选择性地用O、NH、NR2、S、SO、或SO2替代；和
R1独立地选自由Ar、桥连环部分、C3-C8环烷基、C1-C6直链或 支链烷基、和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；其中所说烷基或 烯基选择性地被一个或多个独立地选自由Ar、桥连环部分、C3-C8环 烷基、氨基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、羟基、三氟甲基、C1-C6直链或 支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、羰基、硫代羰基、C1-C6酯基、硫 代-C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6 烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、硫代-C1-C6烷基和磺酰基所组成的 组中的取代基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用 O、NH、NR3、S、SO、或SO2替代。
29.权利要求28的化合物，其中Ar选自由苯基、苄基、萘基、 吲哚基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹 啉基、异喹啉基、呋喃基、芴基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、 吡唑基和噻吩基所组成的组中。
30.权利要求29的化合物，其中A和B与它们分别连接的氮原 子和碳原子一起形成一种6元的饱和的或不饱和的桥连杂环环；R2为 C4-C7支链烷基、C4-C7环烷基、苯基或3，4，5-三甲氧基苯基。
31.权利要求28的化合物，其中该化合物为通式XXI： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
E、F、G和J独立地为CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR2；
Br为杂环桥连环部分，其中E、F、G和J的任意二个或多个或 者通过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环结构部分的原子彼 此键合；
X或者为O或者为S；
Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR2、S、 SO、或SO2替代；
R2独立地选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；
Z为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR2、S、 SO、或SO2替代；
Ar独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中该环或者为未取代，或者被一个或多个取代基所取代；其中 单独的环为5-8元环；其中所说杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、 和S所组成的组中的杂原子；其中任何芳香胺或叔烷基胺选择性地氧 化成相应的N-氧化物；
C和D独立地为氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链 或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自 由C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、和Ar所组成的组中 的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基或环烯基选择性地被 C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、氨基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代 羰基、C1-C6酯基、硫代-C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、氰 基、硝基、亚氨基、C1-C6烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、硫代-C1- C6烷基或磺酰基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个 或多个位置选择性地被氧取代形成羰基；或者其中所说烷基或烯基的 任何碳原子选择性地用O、NH、NR2、S、SO、或SO2替代；和
R1独立地选自由Ar、桥连环部分、C3-C8环烷基、C1-C6直链或 支链烷基、和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；其中所说烷基或 烯基选择性地被一个或多个独立地选自由Ar、桥连环部分、C3-C8环 烷基、氨基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、羟基、三氟甲基、C1-C6直链或 支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、羰基、硫代羰基、C1-C6酯基、硫 代-C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6 烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、硫代-C1-C6烷基和磺酰基所组成的 组中的取代基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用 O、NH、NR3、S、SO、或SO2替代。
32.权利要求31的化合物，其中Ar选自由苯基、苄基、萘基、 吲哚基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹 啉基、异喹啉基、呋喃基、芴基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、 吡唑基和噻吩基所组成的组中。
33.权利要求28的化合物，其中该化合物为通式XXII： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
E、F和G独立地为CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR2；
Br为杂环桥连环部分，其中E、F和G的任意二个或多个或者通 过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环结构部分的原子彼此键 合；
X或者为O或者为S；
Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR2、S、 SO、或SO2替代；
R2独立地选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；
Ar独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中该环或者为未取代，或者被一个或多个取代基所取代；其中 单独的环为5-8元环；其中所说杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、 和S所组成的组中的杂原子；其中任何芳香胺或叔烷基胺选择性地氧 化成相应的N-氧化物；
Z为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR2、S、 SO、或SO2替代；
C和D独立地为氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链 或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自 由C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、和Ar所组成的组中 的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基或环烯基选择性地被 C1-C4烷基、C2-C4烯基或羟基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳 原子在其一个或多个位置选择性地被氧取代形成羰基；或者其中所说 烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR2、S、SO、或SO2 替代；和
R1独立地选自由Ar、桥连环部分、C3-C8环烷基、C1-C6直链或 支链烷基、和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；其中所说烷基或 烯基选择性地被一个或多个独立地选自由Ar、桥连环部分、C3-C8环 烷基、氨基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、羟基、三氟甲基、C1-C6直链或 支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、羰基、硫代羰基、C1-C6酯基、硫 代-C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6 烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、硫代-C1-C6烷基和磺酰基所组成的 组中的取代基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用 O、NH、NR3、S、SO、或SO2替代。
34.权利要求33的化合物，其中Ar选自由苯基、苄基、萘基、 吲哚基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹 啉基、异喹啉基、呋喃基、芴基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、 吡唑基和噻吩基所组成的组中。
35.权利要求28的化合物，其中该化合物为通式XXIII： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
n为1、2或3；
Br为杂环桥连环部分，其中主要环(当n为1、2或3时)的任意 二个或多个原子或者通过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环 结构部分的原子彼此键合；
X或者为O或者为S；
Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR2、S、 SO、或SO2替代；
Z为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR2、S、 SO、或SO2替代；
R2独立地选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；
Ar独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中该环或者为未取代，或者被一个或多个取代基所取代；其中 单独的环为5-8元环；其中所说杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、 和S所组成的组中的杂原子；其中任何芳香胺或叔烷基胺选择性地氧 化成相应的N-氧化物；
C和D独立地为氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链 或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自 由C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、和Ar所组成的组中 的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基或环烯基选择性地被 C1-C4烷基、C2-C4烯基或羟基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳 原子在其一个或多个位置选择性地被氧取代形成羰基；或者其中所说 烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR2、S、SO、或SO2替代：和
R1独立地选自由Ar、桥连环部分、C3-C8环烷基、C1-C6直链或 支链烷基、和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；其中所说烷基或 烯基选择性地被一个或多个独立地选自由Ar、桥连环部分、C3-C8环 烷基、氨基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、羟基、三氟甲基、C1-C6直链或 支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、羰基、硫代羰基、C1-C6酯基、硫 代-C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6 烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、硫代-C1-C6烷基和磺酰基所组成的 组中的取代基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用 O、NH、NR3、S、SO、或SO2替代。
36.权利要求35的化合物，其中Ar选自由苯基、苄基、萘基、 吲哚基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹 啉基、异喹啉基、呋喃基、芴基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、 吡唑基和噻吩基所组成的组中。
37.权利要求1的化合物，其中该化合物为通式XXIV： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
V为CH、N、或S；
A和B，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分，该环含有一个或多个独立地选自由 O、S、SO、SO2、N、NH、和NR2所组成的组中的杂原子；
X或者为O或者为S；
Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧原子所取 代，或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、 S、SO、或SO2替代；
R2独立地选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；
Ar独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中该环或者为未取代，或者被一个或多个取代基所取代；其中 单独的环为5-8元环；其中所说杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、 和S所组成的组中的杂原子；其中任何芳香胺或叔烷基胺选择性地氧 化成相应的N-氧化物；
Z为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR2、S、 SO、或SO2替代；
C和D独立地为氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链 或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自 由C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、和Ar所组成的组中 的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基或环烯基选择性地被 C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、氨基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代 羰基、C1-C6酯基、硫代-C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、氰 基、硝基、亚氨基、C1-C6烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、硫代-C1- C6烷基或磺酰基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个 或多个位置选择性地被氧取代形成羰基；或者其中所说烷基或烯基的 任何碳原子选择性地用O、NH、NR2、S、SO、或SO2替代；和
R1独立地选自由Ar、桥连环部分、C3-C8环烷基、C1-C6直链或 支链烷基、和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；其中所说烷基或 烯基选择性地被一个或多个独立地选自由Ar、桥连环部分、C3-C8环 烷基、氨基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、羟基、三氟甲基、C1-C6直链或 支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、羰基、硫代羰基、C1-C6酯基、硫 代-C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6 烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、硫代-C1-C6烷基和磺酰基所组成的 组中的取代基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用 O、NH、NR3、S、SO、或SO2替代。
38.权利要求1的化合物，其中该化合物为通式XXV： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
Br为杂环桥连环部分，其中主要环(当t为1、2或3时)的任意二 个或多个原子或者通过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环结 构部分的原子彼此键合；
R1独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分或Ar1，其中所说R1或者为未 取代，或者被一个或多个独立地选自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8 环烷基、C5-C7环烯基、羟基、桥连环部分和Ar2所组成的组中的取代 基所取代；
Ar1和Ar2独立地选自由1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、 2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4- 吡啶基和苯基所组成的组中，其中所说Ar1为未取代，或者被一个或 多个独立地选自由氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支 链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、 苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所取代；
X为O、S、CH2或H2；
Y为O或NR2，其中R2为与Z连接的直接的键、氢或C1-C6烷基； 和
每个Z独立地为C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基， 其中所说Z被一个或多个独立地选自由Ar1、C3-C8环烷基、和被C3-C8 环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基所组成的 组中的取代基所取代，或者Z为片段 其中：
R3独立地为C1-C9直链或支链烷基，它为未取代或者被C3-C8环 烷基、桥连环部分或Ar1所取代；
X2为O或NR5，其中R5独立地选自由氢、C1-C6直链或支链烷基 和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；
R4独立地选自由苯基、苄基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链 或支链烯基、桥连环部分、被苯基取代的C1-C5直链或支链烷基和被 苯基取代的C2-C5直链或支链烯基所组成的组中所组成的组中；
n为1或2；和
t为1、2或3。
39.权利要求38的化合物，其中该化合物为通式XXVI； 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
Br为杂环桥连环部分，其中吡咯烷环的任意二个或多个原子或 者通过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环结构部分的原子彼 此键合；
R1独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分或Ar1，其中所说R1或者为未 取代，或者被一个或多个独立地选自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8 环烷基、C5-C7环烯基、羟基、桥连环部分和Ar2所组成的组中的取代 基所取代；
Ar1和Ar2独立地选自由1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、 2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4- 吡啶基和苯基所组成的组中，其中所说Ar1为未取代，或者被一个或 多个独立地选自由氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支 链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、 苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所取代；
Z为C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基，其中所说Z 被一个或多个独立地选自由Ar1、C3-C8环烷基、和被C3-C8环烷基取 代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基所组成的组中的取 代基所取代，或者Z为片段 其中：
R3独立地为C1-C9直链或支链烷基，它为未取代或者被C3-C8环 烷基、桥连环部分或Ar1所取代；
X2为O或NR5，其中R5独立地选自由氢、C1-C6直链或支链烷基 和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；和
R4独立地选自由苯基、苄基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链 或支链烯基、桥连环部分、被苯基取代的C1-C5直链或支链烷基和被 苯基取代的C2-C5直链或支链烯基所组成的组中所组成的组中。
40.权利要求38的化合物，其中该化合物为通式XXVII： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
Br为杂环桥连环部分，其中吡咯烷环的任意二个或多个原子或 者通过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环结构部分的原子彼 此键合；
Z′为片段 其中：
R3独立地为C1-C9直链或支链烷基或未取代的Ar1，其中所说烷 基为未取代或者被C3-C8环烷基、桥连环部分或Ar1所取代；
X2为O或NR5，其中R5独立地选自由氢、C1-C6直链或支链烷基 和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；和
R4独立地选自由苯基、苄基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链 或支链烯基、桥连环部分、被苯基取代的C1-C5直链或支链烷基和被 苯基取代的C2-C5直链或支链烯基所组成的组中所组成的组中；和
Ar1独立地选自由1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃 基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基 和苯基所组成的组中，其中所说Ar1为未取代，或者被一个或多个独 立地选自由氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、 C2-C6直链或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基 和氨基所组成的组中的取代基所取代。
41.权利要求38的化合物，其中该化合物为通式XXVIII： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
Br为杂环桥连环部分，其中吡咯烷环的任意二个或多个原子或 者通过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环结构部分的原子彼 此键合；
R1独立地为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C6 环烷基、桥连环部分或Ar1，其中所说烷基或烯基或者为未取代，或 者被C3-C6环烷基或Ar2所取代；
Ar1和Ar2独立地选自由2-呋喃基、2-噻吩基和苯基所组成的组 中；
X选自由氧和硫所组成的组中；
Y为O或NR2，其中R2独立地为与Z连接的直接的键、氢或C1- C6烷基；和
每个Z独立地为氢、C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯 基，其中所说Z被一个或多个独立地选自由2-呋喃基、2-噻吩基、C3- C6环烷基、吡啶基和苯基所组成的组中的取代基所取代，每个取代基 具有一个或多个独立地选自由氢和C1-C4烷氧基所组成的组中的取代 基；和
n为1或2。
42.权利要求1的化合物，其中该化合物为通式XXIX： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
V为CH、N、或S；
A和B，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分，该环含有一个或多个独立地选自由 O、S、SO、SO2、N、NH、和NR所组成的组中的杂原子；或
R独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3-C9 环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1，其中R或者为未取代， 或者被一个或多个独立地选自由卤素、卤代-C1-C6烷基、羰基、羧基、 羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯 基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、硫代-C1-C6烷基、 烷硫基、巯基、氨基、C1-C6烷氨基、氨基-C1-C6烷基、氨基羧基、桥 连环部分和Ar2所组成的组中的取代基所取代；
R1独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分或Ar1，其中所说R1或者为未 取代，或者被一个或多个独立地选自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8 环烷基、C5-C7环烯基、羟基、桥连环部分和Ar2所组成的组中的取代 基所取代；
Ar1和Ar2独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或 杂环的环，其中该环或者为未取代，或者被一个或多个取代基所取代； 其中单独的环为5-8元环；其中所说杂环环含有1-6个独立地选自由 O、N、和S所组成的组中的杂原子；
X为O、S、CH2或H2；
Y为O或NR2，其中R2为与Z连接的直接的键、氢或C1-C6烷基； 和
每个Z独立地为C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基， 其中所说Z被一个或多个独立地选自由Ar1、C3-C8环烷基、和被C3-C8 环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基所组成的 组中的取代基所取代，或者Z为片段 其中：
R3独立地为未取代或者被C3-C8环烷基所取代的C1-C9直链或支 链烷基、桥连环部分或Ar1；
X2为O或NR5，其中R5独立地选自由氢、C1-C6直链或支链烷基 和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；
R4独立地选自由苯基、苄基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链 或支链烯基、桥连环部分、被苯基取代的C1-C5直链或支链烷基和被 苯基取代的C2-C5直链或支链烯基所组成的组中所组成的组中；和
n为1或2。
43.权利要求1的化合物，其中该化合物为通式LV： 或其药物可接受的盐、酯或溶剂化物，其中：
m为0-3；
A为CH2、O、NH、或N-(C1-C4烷基)；
B和D独立地为氢、桥连环部分、Ar、被C5-C7环烷基取代的C1-C6 直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基、被C5-C7环烯基取代的C1- C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基、或被Ar取代的C1-C6直 链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基；其中在每种情况下，所说烷 基或烯基的一个或二个碳原子可以被独立地选自由氧、硫、SO和SO2所组成的组中的一个或二个杂原子按照化学上合理的取代模式取代， 或者为片段 其中Q为氢、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基；和
T为Ar或在3位或4位被独立地选自由氢、羟基、O-(C1-C4烷 基)、O-(C2-C4烯基)和羰基所组成的组中的取代基所取代的C5-C7环烷 基；
Ar独立地选自由1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩 基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和苯基所组成的组中， 单环和二环的杂环体系其单个环具有5或6元的大小，单个或二个环 中含有1-4个总的杂原子，该杂原子独立地选自由氧、氮和硫组成的 组中；其中Ar含有1-3个取代基，该取代基独立地选自由氢、卤素、 羟基、羟甲基、硝基、CF3、三氟甲氧基、C1-C6直链或支链烷基、C2- C6直链或支链烯基、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4直链或支链 烯基)、O-苄基、O-苯基、氨基、1，2-亚甲基二氧基、羰基、和苯基所 组成的组中；
L或者为氢或者为U；M或者为氧或者为CH-U，其前提条件是 当L为氢时，M为CH-U，或者当M为氧时，L为U；
U为氢、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4直链或支链烯基)、 C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C5-C7环烷基、用C1- C4直链或支链烷基或C2-C4直链或支链烯基取代的C5-C7环烯基、(C1- C4烷基或C2-C4烯基)-Ar、或Ar；
J为氢、C1或C2烷基，或苄基；
K为C1-C4直链或支链烷基、苄基或环己基甲基；或
J和K与它们连接的原子一起形成一种被氧、硫、SO或SO2取 代的饱和的、不饱和的、或芳香的杂环或碳环桥连环部分。
44.权利要求43的化合物，其中该化合物为通式LVI： 或其药物可接受的盐、酯或溶剂化物，其中：
A为O、NH、或N-(C1-C4烷基)；
B为氢、CHL-Ar、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、 C5-C7环烷基、C5-C7环烯基、Ar取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基，或 者为 其中L和Q独立地为氢、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支 链烯基；和
T为Ar或在3位或4位被独立地选自由氢、羟基、O-(C1-C4烷 基)、O-(C2-C4烯基)和羰基所组成的组中的取代基所取代的C5-C7环己 基；
Ar独立地选自由1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩 基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和苯基所组成的组中，它们含有1-3 个取代基，该取代基独立地选自由氢、卤素、羟基、硝基、CF3、C1- C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、O-(C1-C4直链或支链烷 基)、O-(C2-C4直链或支链烯基)、O-苄基、O-苯基、氨基和苯基所组 成的组中；
D或者为氢或者为U；E为氧或CH-U，其前提条件是当D为氢 时，E为CH-U，或者当E为氧时，D为U；
U为氢、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4直链或支链烯基)、 C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C5-C7环烷基、用C1- C4直链或支链烷基或C2-C4直链或支链烯基取代的C5-C7环烯基、2-吲 哚基、3-吲哚基、(C1-C4烷基或C2-C4烯基)-Ar、或Ar；
J为氢、C1或C2烷基，或苄基；
K为C1-C4直链或支链烷基、苄基或环己基乙基；或
J和K与它们连接的原子一起形成一种被氧、硫、SO或SO2取 代的饱和的、不饱和的、或芳香的杂环或碳环桥连环部分。
45.权利要求43的化合物，其中该化合物为通式LVII： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
n为2；
Br为杂环桥连环部分，其中哌啶环(当n＝2时)的任意二个或多 个原子或者通过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环结构部分 的原子彼此键合；
D为苯基、甲氧基、2-呋喃基、或3，4，5-三甲氧基苯基；和
B为苄基、3-苯基丙基、4-(4-甲氧基苯基)丁基、4-苯基丁基、苯 乙基、3-环己基丙基、4-环己基丁基、3-环戊基丙基、4-环己基丁基、 3-苯氧基苄基、3-(3-吲哚基)丙基、或4-(4-甲氧基苯基)丁基。
46.权利要求1的化合物，其中该化合物为通式LVIII： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
V为CH、N或S；
R独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3-C9 环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1，其中R独立地或者为未 取代，或者被一个或多个独立地选自由卤素、卤代-C1-C6烷基、羰基、 羧基、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或 支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、硫代-C1-C6 烷基、C1-C6烷硫基、巯基、氨基、C1-C6烷氨基、氨基-C1-C6烷基、 氨基羧基、桥连环部分和Ar2所组成的组中的取代基所取代；
Ar1和Ar2独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或 杂环的环；其中单独的环的大小为5-8元；其中的杂环环含有1-6个 独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子；
m为0-3；
A为CH2、O、NH、或N-(C1-C4烷基)；
B和D独立地为氢、桥连环部分、Ar、被C5-C7环烷基取代的C1-C6 直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基、被C5-C7环烯基取代的C1- C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基、或被Ar取代的C1-C6直 链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基；其中在每种情况下，所说烷 基或烯基的一个或二个碳原子可以被独立地选自由氧、硫、SO和SO2所组成的组中的一个或二个杂原子按照化学上合理的取代模式取代， 或者为片段 其中Q为氢、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基；和
T为Ar或在3位或4位被独立地选自由氢、羟基、O-(C1-C4烷 基)、O-(C2-C4烯基)和羰基所组成的组中的取代基所取代的C5-C7环烷 基；
Ar独立地选自由1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩 基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和苯基所组成的组中， 单环和二环的杂环体系其单个环具有5或6元的大小，单个或二个环 中含有1-4个总的杂原子，该杂原子独立地选自由氧、氮和硫组成的 组中；其中Ar含有1-3个取代基，该取代基独立地选自由氢、卤素、 羟基、羟甲基、硝基、CF3、三氟甲氧基、C1-C6直链或支链烷基、C2- C6直链或支链烯基、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4直链或支链 烯基)、O-苄基、O-苯基、氨基、1，2-亚甲基二氧基、羰基、和苯基所 组成的组中；
L或者为氢或者为U；M或者为氧或者为CH-U，其前提条件是 当L为氢时，M为CH-U，或者当M为氧时，L为U；
U为氢、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4直链或支链烯基)、 C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C5-C7环烷基、用C1- C4直链或支链烷基或C2-C4直链或支链烯基取代的C5-C7环烯基、(C1- C4烷基或C2-C4烯基)-Ar、或Ar；和
J和K与它们连接的原子一起形成一种被氧、硫、SO或SO2取 代的饱和的、不饱和的、或芳香的杂环或碳环桥连环部分。
47.权利要求1的化合物，其中该化合物为通式LIX： 或其药物可接受的盐、酯或溶剂化物，其中：
A为CH2、O、NH、或N-(C1-C4烷基)；
B和D独立地为Ar、桥连环部分、氢、C1-C6直链或支链烷基、 或C2-C6直链或支链烯基；其中所说烷基或烯基为未取代或者被C5-C7 环烷基、C5-C7环烯基、或Ar所取代；其中所说烷基或烯基的一个或 二个碳原子可以被独立地选自由氧、硫、SO和SO2所组成的组中的 一个或二个杂原子按照化学上合理的取代模式取代，或者为 其中Q为氢、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基；和
T为Ar或在3位或4位被一个或多个独立地选自由氢、羟基、 O-(C1-C4烷基)、O-(C2-C4烯基)和羰基所组成的组中的取代基所取代的 C5-C7环烷基；
其前提条件是B和D不都为氢；
Ar独立地选自由苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、3-呋喃基、2- 噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基所组成的组中，单 环和二环的杂环体系其单个环具有5或6元的大小，单个或二个环中 含有1-4个总的杂原子，该杂原子独立地选自由氧、氮和硫组成的组 中；其中Ar含有1-3个取代基，该取代基独立地选自由氢、卤素、羟 基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直 链或支链烯基、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4直链或支链烯基)、 O-苄基、O-苯基、1，2-亚甲基二氧基、氨基、羰基、和苯基所组成的 组中；
E为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C5-C7环烷 基、用C1-C4直链或支链烷基或C2-C4直链或支链烯基取代的C5-C7环 烯基、(C2-C4烷基或C2-C4烯基)-Ar、或Ar；
J和K与它们连接的原子一起形成一种被氧、硫、SO或SO2取 代的饱和的、不饱和的、或芳香的杂环或碳环桥连环部分；和
n为0-3。
48.权利要求47的化合物，其中该化合物为通式LX： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
n为1或2；
Br为杂环桥连环部分，其中吡咯烷环(当n＝1时)或哌啶环(当n ＝2时)的任意二个或多个原子或者通过化学键，或者通过化学键以外 的不含主要环结构部分的原子彼此键合；
B和D独立地为Ar、桥连环部分、氢、C1-C6直链或支链烷基、 或C2-C6直链或支链烯基；其中所说烷基或烯基为未取代或者被C5-C7 环烷基、C5-C7环烯基、或Ar所取代；其中所说烷基或烯基的一个或 二个碳原子可以被独立地选自由氧、硫、SO和SO2所组成的组中的 一个或二个杂原子按照化学上合理的取代模式取代，或者为 其中Q为氢、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基；和
T为Ar或在3位或4位被一个或多个独立地选自由氢、羟基、 O-(C1-C4烷基)、O-(C2-C4烯基)和羰基所组成的组中的取代基所取代的 C5-C7环烷基；
其前提条件是B和D不都为氢；和
m为0或1。
49.权利要求47的化合物，其中该化合物为通式LXI： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
Br为杂环桥连环部分，其中主要哌啶环的任意二个或多个原子 或者通过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环结构部分的原子 彼此键合；
B和D独立地为Ar、桥连环部分、氢、C1-C6直链或支链烷基、 或C2-C6直链或支链烯基；其中所说烷基或烯基为未取代或者被C5-C7 环烷基、C5-C7环烯基、或Ar所取代；其中所说烷基或烯基的一个或 二个碳原子可以被独立地选自由O、S、SO和SO2所组成的组中的一 个或二个杂原子按照化学上合理的取代模式取代，或者为 其中Q为氢、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基；和
T为Ar或在3位或4位被一个或多个独立地选自由氢、羟基、 O-(C1-C4烷基)、O-(C2-C4烯基)和羰基所组成的组中的取代基所取代的 C5-C7环烷基；
其前提条件是B和D不都为氢；
Ar独立地选自由苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、3-呋喃基、2- 噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基所组成的组中，单 环和二环的杂环体系其单个环具有5或6元的大小，单个或二个环中 含有1-4个总的杂原子，该杂原子独立地选自由氧、氮和硫组成的组 中；其中Ar含有1-3个取代基，该取代基独立地选自由氢、卤素、羟 基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直 链或支链烯基、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4直链或支链烯基)、 O-苄基、O-苯基、1，2-亚甲基二氧基、氨基、羰基、和苯基所组成的 组中；
E为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C5-C7环烷 基、用C1-C4直链或支链烷基或C2-C4直链或支链烯基取代的C5-C7环 烯基、(C2-C4烷基或C2-C4烯基)-Ar、或Ar；和 m为0-3。
50.权利要求49的化合物，其中该化合物为通式LXII： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
Br为杂环桥连环部分，其中主要哌啶环的任意二个或多个原子 或者通过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环结构部分的原子 彼此键合；和
B和D独立地为Ar、桥连环部分、氢、C1-C6直链或支链烷基、 或C2-C6直链或支链烯基；其中所说烷基或烯基为未取代或者被C5-C7 环烷基、C5-C7环烯基、或Ar所取代；其中所说烷基或烯基的一个或 二个碳原子可以被独立地选自由O、S、SO和SO2所组成的组中的一 个或二个杂原子按照化学上合理的取代模式取代，或者为 其中Q为氢、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基；和
T为Ar或在3位或4位被一个或多个独立地选自由氢、羟基、 O-(C1-C4烷基)、O-(C2-C4烯基)和羰基所组成的组中的取代基所取代的 C5-C7环烷基；
其前提条件是B和D不都为氢；
Ar独立地选自由苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、3-呋喃基、2- 噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基所组成的组中，单 环和二环的杂环体系其单个环具有5或6元的大小，单个或二个环中 含有1-4个总的杂原子，该杂原子独立地选自由氧、氮和硫组成的组 中；其中Ar含有1-3个取代基，该取代基独立地选自由氢、卤素、羟 基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直 链或支链烯基、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4直链或支链烯基)、 O-苄基、O-苯基、1，2-亚甲基二氧基、氨基、羰基、和苯基所组成的 组中；
E为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C5-C7环烷 基、用C1-C4直链或支链烷基或C2-C4直链或支链烯基取代的C5-C7环 烯基、(C2-C4烷基或C2-C4烯基)-Ar、或Ar；和
m为0-3。
51.权利要求1的化合物，其中该化合物为通式LXIII： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
V为CH、N或S；
A为CH2、O、NH、或N-(C1-C4烷基)；
B和D独立地为Ar、桥连环部分、氢、C1-C6直链或支链烷基、 或C2-C6直链或支链烯基；其中所说烷基或烯基为未取代或者被C5-C7 环烷基、C5-C7环烯基、或Ar所取代；其中所说烷基或烯基的一个或 二个碳原子可以被独立地选自由氧、硫、SO和SO2所组成的组中的 一个或二个杂原子按照化学上合理的取代模式取代，或者为 其中Q为氢、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基；和
T为Ar或在3位或4位被一个或多个独立地选自由氢、羟基、 O-(C1-C4烷基)、O-(C2-C4烯基)和羰基所组成的组中的取代基所取代的 C5-C7环烷基；
其前提条件是B和D不都为氢；
R独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3-C9 环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1，其中R独立地或者为未 取代，或者被一个或多个选自由卤素、卤代-C1-C6烷基、羰基、羧基、 羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯 基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、硫代-C1-C6烷基、 C1-C6烷硫基、巯基、氨基、C1-C6烷氨基、氨基-C1-C6烷基、氨基羧 基、桥连环部分和Ar2所组成的组中的取代基所取代；
Ar1和Ar2独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或 杂环的环；其中单独的环的大小为5-8元；其中的杂环环含有1-6个 独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子；
E为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C5-C7环烷 基、用C1-C4直链或支链烷基或C2-C4直链或支链烯基取代的C5-C7环 烯基、(C2-C4烷基或C2-C4烯基)-Ar、或Ar；和
J和K与它们连接的原子一起形成一种含有一个或多个选自由 氧、硫、SO、SO2、N、NH和NR所组成的组中的杂原子的饱和的、 不饱和的、或芳香的杂环或碳环桥连环部分；和
n为0-3。
52.权利要求1的化合物，其中该化合物为通式LXIV： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
n为1-3；
Br为杂环桥连环部分，其中主要环(当n＝1-3时)的任意二个或 多个原子或者通过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环结构部 分的原子彼此键合；
X或者为O或者为S；
R1独立地选自由C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、 桥连环部分、芳基、杂芳基、碳环、或杂环所组成的组中；
D为一个键，或者为C1-C10直链或支链烷基、C2-C10烯基或C2-C10 炔基；和
R2独立地为羧酸或羧酸电子等排物。
53.权利要求52的化合物，其中R2选自下列组中：
由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、 -OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、 -CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN所组成的组中，其中 的R3为氢、羟基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-烷氧基、 C2-C6-烯氧基、C1-C6-烷基芳氧基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、氰基、 硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6-烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷 基、C1-C6-烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链 烯基或炔基、桥连环部分、芳基、杂芳基、碳环、杂环或CO2R4，其 中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或烯基。
54.权利要求1的化合物，其中该化合物为通式LXV： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
X、Y和Z独立地选自由C、O、S或N所组成的组中，其前提 条件是X、Y和Z不都是C；
n为1-3；
Br为杂环桥连环部分，其中主要环(当n＝1-3时)的任意二个或 多个原子或者通过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环结构部 分的原子彼此键合；
A选自由L1、L2、L3或L4所组成的组中，其中 L1为                L2为 L3为               和L4为 R1和E独立地选自由氢、C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯 基、桥连环部分、芳基、杂芳基、碳环和杂环所组成的组中；
R2为羧酸或羧酸的电子等排物；
其中所说烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或羧酸 的电子等排物选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代，其中
R3为氢、羟基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-烷氧基、 C2-C6-烯氧基、C1-C6-烷基芳氧基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、氰基、 硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6-烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷 基、C1-C6-烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链 烯基或炔基、桥连环部分、芳基、杂芳基、碳环、杂环或CO2R4，其 中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或烯基。
55.权利要求54的化合物，其中该化合物为通式LXVI： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
n为1-3；
Br为杂环桥连环部分，其中主要环(当n＝1-3时)的任意二个或 多个原子或者通过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环结构部 分的原子彼此键合；
R1和A独立地选自由氢、C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或 支链烯基、桥连环部分、芳基、杂芳基、碳环、和杂环所组成的组中；
D为一个键，或者为C1-C10直链或支链烷基、C2-C10烯基或C2-C10 炔基；
R2独立地为羧酸或羧酸电子等排物；
其中所说烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或羧酸 的电子等排物选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代，其中
R3为氢、羟基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-烷氧基、 C2-C6-烯氧基、C1-C6-烷基芳氧基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、氰基、 硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6-烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷 基、C1-C6-烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链 烯基或炔基、桥连环部分、芳基、杂芳基、碳环、杂环或CO2R4，其 中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或烯基。
56.权利要求54的化合物，其中该化合物为通式LXVII： 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
n为1-3；
Br为杂环桥连环部分，其中主要环(当n＝1-3时)的任意二个或 多个原子或者通过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环结构部 分的原子彼此键合；
R1独立地选自由氢、C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯 基、桥连环部分、芳基、杂芳基、碳环、和杂环所组成的组中；
D为一个键，或者为C1-C10直链或支链烷基、C2-C10烯基或C2-C10 炔基；
R2独立地为羧酸或羧酸电子等排物；
其中所说烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或羧酸 的电子等排物选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代，其中
R3独立地为氢、羟基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、C1-C6-烷基芳氧基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧 基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6-烷基、巯基、硫 代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6 直链或支链烯基或炔基、桥连环部分、芳基、杂芳基、碳环、杂环或 CO2R4，其中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或烯基。
57.一种药物组合物，该组合物含有：
a.有效量的一种桥连杂环衍生物；和
b.一种药物可接受的载体。
58.权利要求57的药物组合物，其中的桥连杂环衍生物为通式 I′： 的化合物或者其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
A和B，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分，该环含有一个或多个O、C(R1)2、 S(O)p、N、NR1、或NR5原子；
V为CH、S、或N；
X为O、CH2、或S；
m为0或1；
G为 或
R1独立地为氢、C1-C9直链或支链烷基、或C2-C9直链或支链烯 基或炔基、C3-C9环烷基、C5-C7环烯基、羧酸或羧酸的电子等排物、 N(R4)n、Ar1、Ar4、桥连环部分、或K-L，其中所说烷基、环烷基、环 烯基、炔基、烯基、Ar1、Ar4、或桥连环部分选择性地被一个或多个 取代基取代，这些取代基独立地选自由：
2-呋喃基，2-噻吩基，吡啶基，苯基，C3-C6环烷基其中所说呋喃 基、噻吩基、吡啶基、苯基或环烷基选择性地被C1-C4烷氧基取代， (Ar1)n，卤素，卤代C1-C6烷基，羰基，硫代羰基，C1-C6硫代酯基，氰 基，亚氨基，COOR6其中R6独立地为C1-C9直链或支链烷基或烯基， 羟基，硝基，三氟甲基，C1-C6烷氧基，C2-C4烯氧基，C1-C6烷芳氧基， C1-C6芳氧基，芳基C1-C6烷氧基，苯氧基，苄氧基，硫代C1-C6烷基，C1-C6 烷硫基，巯基，磺酰基，氨基，(C1-C6)单或二烷基胺基，氨基C1-C6烷 基，氨基羧基，选择性地被(Ar1)n取代的C3-C8环烷基、C1-C6直链或支 链烷基或C2-C6直链或支链烯基，被C3-C8环烷基取代的C3-C8环烷基、 C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基，C3-C8环烷基，和Ar2所组成的组中，其中烷基或烯基上的任何碳原子可以选择性地用O、 NR5、或S(O)p替代；
Ar1或Ar2，独立地，为一种脂肪族的或芳香的单、二或三环的碳 环或杂环环，其中该环选择性地用一个或多个独立地选自由卤素、羟 基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、 C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、 苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所取代；其中单独的环为5-8元 环；其中杂环环含有1-6个独立地选自由O、N和S组成的组中的杂 原子；其中任何芳香胺或叔胺选择性地氧化为相应的N-氧化物；
或者，R1独立地为通式： 的部分，
其中：
R3独立地为选择性地被C3-C8环烷基取代的C1-C9直链或支链烷 基、桥连环部分或Ar1；
X2为O或NR6，其中R6独立地选自由氢、C1-C6直链或支链烷基 和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；
R4独立地选自由苯基、苄基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链 或支链烯基、用苯基取代的C1-C5直链或支链烷基、用苯基取代的C2- C5直链或支链烯基、和桥连环部分所组成的组中；
R2独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1，其中所说烷基、烯基、 环烷基、环烯基、或桥连环部分选择性地被一个或多个选自由C1-C6 直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、 (Ar1)n和羟基所组成的组中的取代基取代；或者
R2独立地或者为氢或者为P；
Y或者为氧或者为CH-P，其前提条件是当R2为氢时Y为CH-P， 或者当Y为氧时R2为P；
P为氢、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4直链或支链烯基)、 C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C5-C7环烷基、用C1- C4直链或支链烷基或C2-C4直链或支链烯基取代的C5-C7环烯基、(C1- C4烷基或C2-C4烯基)-Ar5、或Ar5；
U或者为O或者为N，其前提条件是：
当U为O时，R′为孤对电子，R″选自由Ar4、桥连环部分、C3-C8 环烷基、C1-C9直链或支链烷基、和C2-C9直链或支链烯基所组成的组 中，其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由Ar4和 C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取代；和
当U为N时，R′和R″独立地选自由氢、Ar4、桥连环部分、C3-C10 环烷基、C7-C12的二或三环的碳环、C1-C9直链或支链烷基、和C2-C9 直链或支链烯基所组成的组中，其中所说烷基或烯基选择性地被一个 或多个独立地选自由Ar4和C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取 代；或者R′和R″一起形成一种选自由吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌 啶和哌嗪所组成的组中的5-元或6-元的杂环环；
W和Y独立地为O、S、CH2或H2；
Z为C(P1)2、O、S、直接的键或NR1；或者
Z-R1独立地为 或
其中：
C和D独立地为氢、桥连环部分、Ar4、Ar1、C1-C6直链或支链 烷基、或C2-C6直链或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被一 个或多个独立地选自由C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、 Ar1和Ar4所组成的组中的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷 基或环烯基选择性地被C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、氨基、卤素、 卤代烷基、硫代羰基、C1-C6酯基、C1-C6硫代酯基、C1-C6烷氧基、C1-C6 烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、 硫代-(C1-C6烷基)或磺酰基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原 子在其一个或多个位置选择性地被氧取代形成羰基；或者其中所说烷 基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NR5、或S(O)p替代；
C′和D′独立地为氢、桥连环部分、Ar5、C1-C6直链或支链烷基、 或C2-C6直链或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被C5-C7环烷 基、C5-C7环烯基、或Ar5所取代；其中所说烷基或烯基的一个或二个 碳原子可以被独立地选自由氧、硫、SO和SO2所组成的组中的一个 或二个杂原子按照化学上合理的取代模式取代，或者为 其中
Q为氢、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基；和
T为Ar5或在3位或4位被独立地选自由氢、羟基、O-(C1-C4烷 基)、O-(C2-C4烯基)和羰基所组成的组中的取代基所取代的C5-C7环烷 基；
J为O、NR1、S、或(CR1)2；
K为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链 或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、桥 连环部分、羟基、羰基氧和Ar3所组成的组中的取代基所取代；其中 所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar3选择性地被C1-C4烷基、C2- C4烯基、羟基、或羰基氧取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯 基或Ar3的任何碳原子选择性地用O、NR、或S(O)p替代；
其中R选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分、和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥 连烷基在氮原子和所说含有所说杂原子的烷基或烯基链的碳原子之间 形成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar3基上；
K′为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、烯氧基、氰 基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、或 以形成羰基的氧原子所取代，或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子 选择性地用O、NR5、S(O)p替代；
K″为C(R1)2、O、S、直接的键或NR1；
L为氧化成相应的N-氧化物的芳香胺或叔胺；所说芳香胺选自由 吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基所组成的组中，所说芳香胺选择 性地被一个或多个独立地选自由卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6 直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、 苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所取代；其中所说叔胺 为NRxRyRz，其中Rx、Ry、和Rz独立地选自由C1-C6直链或支链烷基 和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；其中所说烷基或烯基选择性 地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支 链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、桥连环部分和 Ar3所组成的组中的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、 环烯基或Ar3选择性地被C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、或羰基氧取 代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar3的任何碳原子选择 性地用O、NR′、S(O)p替代；
L′为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、烯氧基、氰 基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、或 以形成羰基的氧原子所取代，或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子 选择性地用O、NR5、S(O)p替代；
n为1或2；
p为0、1、或2；
t为0、1、2、3、或4；
Ar3独立选自由吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、 喹啉基、和异喹啉基所组成的组中；
Ar4独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中该环选择性地被一个或多个独立地选自由烷基氨基、酰氨基、 氨基、氨基烷基、偶氮基、苄氧基、C1-C9直链或支链烷基、C1-C9烷 氧基、C2-C9烯氧基、C2-C9直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环 烯基、羰基、羧基、氰基、重氮基、酯、甲酰苯胺基、卤素、卤代烷 基、羟基、亚氨基、异氰基、异次氨基、次氨基、硝基、亚硝基、苯 氧基、巯基、磺酰基次硫酸基、硫、硫代烷基、硫代羰基、硫代氰基、 硫代酯、硫代甲酰胺基、三氟甲基、和羧酸及杂环部分所组成的组中 的取代基所取代；其中单独的脂肪或芳香环为5-8元环并且其中所说 杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子； 其中任何芳香胺或叔烷基胺选择性地氧化成相应的N-氧化物；
Ar5独立地选自由1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩 基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和苯基所组成的组中， 单环和二环的杂环体系其单个环具有5或6元的大小，单个或二个环 中含有1-4个总的杂原子，该杂原子独立地选自由氧、氮和硫组成的 组中；其中Ar5选择性地含有1-3个取代基，该取代基独立地选自由 氢、卤素、羟基、羟甲基、硝基、CF3、三氟甲氧基、C1-C6直链或支 链烷基、C2-C6直链或支链烯基、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4 直链或支链烯基)、O-苄基、O-苯基、氨基、1，2-亚甲基二氧基、羰基、 和苯基所组成的组中；和
R5独立地选自由氢、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分、和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥 连烷基在氮原子和所说含有所说杂原子的烷基或烯基链的碳原子之间 形成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar4或Ar1基上。
59.一种治疗动物的神经病学的病症的方法，该方法包括：
给该动物施用有效量的一种桥连杂环衍生物。
60.权利要求59的方法，其中的桥连杂环衍生物为通式I′： 的化合物或者其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
A为氢、C1或C2烷基、或苄基，B为C1-C4直链或支链烷基、苄 基、或环己基甲基；或
A和B，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分，该环含有一个或多个O、C(R1)2、 S(O)p、N、NR1、或NR5原子；
V为CH、S、或N；
X为O、CH2、或S；
m为0或1；
G为 或
R1独立地为氢、C1-C9直链或支链烷基、或C2-C9直链或支链烯 基或炔基、C3-C9环烷基、C5-C7环烯基、羧酸或羧酸的电子等排物、 N(R4)n、Ar1、Ar4、桥连环部分、或K-L，其中所说烷基、环烷基、环 烯基、炔基、烯基、Ar1、Ar4、或桥连环部分选择性地被一个或多个 取代基取代，这些取代基独立地选自由：
2-呋喃基，2-噻吩基，吡啶基，苯基，C3-C6环烷基其中所说呋喃 基、噻吩基、吡啶基、苯基或环烷基选择性地被C1-C4烷氧基取代， (Ar1)n，卤素，卤代C1-C6烷基，羰基，硫代羰基，C1-C6硫代酯基，氰 基，亚氨基，COOR6其中R6独立地为C1-C9直链或支链烷基或烯基， 羟基，硝基，三氟甲基，C1-C6烷氧基，C2-C4烯氧基，C1-C6烷芳氧基， C1-C6芳氧基，芳基C1-C6烷氧基，苯氧基，苄氧基，硫代C1-C6烷基，C1-C6 烷硫基，巯基，磺酰基，氨基，(C1-C6)单或二烷基胺基，氨基C1-C6烷 基，氨基羧基，选择性地被(Ar1)n取代的C3-C8环烷基、C1-C6直链或支 链烷基或C2-C6直链或支链烯基，被C3-C8环烷基取代的C3-C8环烷基、 C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基，C3-C8环烷基，和Ar2所组成的组中，其中烷基或烯基上的任何碳原子可以选择性地用O、 NR5、或S(O)p替代；
Ar1或Ar2，独立地，为一种脂肪族的或芳香的单、二或三环的碳 环或杂环环，其中该环选择性地用一个或多个独立地选自由卤素、羟 基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、 C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、 苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所取代；其中单独的环为5-8元 环；其中杂环环含有1-6个独立地选自由O、N和S组成的组中的杂 原子；其中任何芳香胺或叔胺选择性地氧化为相应的N-氧化物；
或者，R1独立地为通式： 的部分，
其中：
R3独立地为选择性地被C3-C8环烷基取代的C1-C9直链或支链烷 基、桥连环部分或Ar1；
X2为O或NR6，其中R6独立地选自由氢、C1-C6直链或支链烷基 和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；
R4独立地选自由苯基、苄基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链 或支链烯基、用苯基取代的C1-C5直链或支链烷基、用苯基取代的C2- C5直链或支链烯基、和桥连环部分所组成的组中；
R2独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1，其中所说烷基、烯基、 环烷基、环烯基、或桥连环部分选择性地被一个或多个选自由C1-C6 直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、 (Ar1)n和羟基所组成的组中的取代基取代；或者
R2独立地或者为氢或者为P；
Y或者为氧或者为CH-P，其前提条件是当R2为氢时Y为CH-P， 或者当Y为氧时R2为P；
P为氢、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4直链或支链烯基)、 C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C5-C7环烷基、用C1- C4直链或支链烷基或C2-C4直链或支链烯基取代的C5-C7环烯基、(C1- C4烷基或C2-C4烯基)-Ar5、或Ar5；
U或者为O或者为N，其前提条件是：
当U为O时，R′为孤对电子，R″选自由Ar4、桥连环部分、C3-C8 环烷基、C1-C9直链或支链烷基、和C2-C9直链或支链烯基所组成的组 中，其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由Ar4和 C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取代；和
当U为N时，R′和R″独立地选自由氢、Ar4、桥连环部分、C3-C10 环烷基、C7-C12的二或三环的碳环、C1-C9直链或支链烷基、和C2-C9 直链或支链烯基所组成的组中，其中所说烷基或烯基选择性地被一个 或多个独立地选自由Ar4和C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取 代；或者R′和R″一起形成一种选自由吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌 啶和哌嗪所组成的组中的5-元或6-元的杂环环；
W和Y独立地为O、S、CH2或H2； Z为C(R1)2、O、S、直接的键或NR1；或者 Z-R1独立地为 或 其中：
C和D独立地为氢、桥连环部分、Ar4、Ar1、C1-C6直链或支链 烷基、或C2-C6直链或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被一 个或多个独立地选自由C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、 Ar1和Ar4所组成的组中的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷 基或环烯基选择性地被C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、氨基、卤素、 卤代烷基、硫代羰基、C1-C6酯基、C1-C6硫代酯基、C1-C6烷氧基、C1-C6 烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、 硫代-(C1-C6烷基)或磺酰基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原 子在其一个或多个位置选择性地被氧取代形成羰基；或者其中所说烷 基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NR5、或S(O)p替代；
C′和D′独立地为氢、桥连环部分、Ar5、C1-C6直链或支链烷基、 或C2-C6直链或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被C5-C7环烷 基、C5-C7环烯基、或Ar5所取代；其中所说烷基或烯基的一个或二个 碳原子可以被独立地选自由氧、硫、SO和SO2所组成的组中的一个 或二个杂原子按照化学上合理的取代模式取代，或者为 其中
Q为氢、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基；和
T为Ar5或在3位或4位被独立地选自由氢、羟基、O-(C1-C4烷 基)、O-(C2-C4烯基)和羰基所组成的组中的取代基所取代的C5-C7环烷 基；
J为O、NR1、S、或(CR1)2；
K为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链 或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、桥 连环部分、羟基、羰基氧和Ar3所组成的组中的取代基所取代；其中 所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar3选择性地被C1-C4烷基、C2- C4烯基、羟基、或羰基氧取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯 基或Ar3的任何碳原子选择性地用O、NR、或S(O)p替代；
其中R选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分、和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥 连烷基在氮原子和所说含有所说杂原子的烷基或烯基链的碳原子之间 形成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar3基上；
K′为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、烯氧基、氰 基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、或 以形成羰基的氧原子所取代，或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子 选择性地用O、NR5、S(O)p替代；
K″为C(R1)2、O、S、直接的键或NR1；
L为氧化成相应的N-氧化物的芳香胺或叔胺；所说芳香胺选自由 吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基所组成的组中，所说芳香胺选择 性地被一个或多个独立地选自由卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6 直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、 苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所取代；其中所说叔胺 为NRxRyRz，其中Rx、Ry、和Rz独立地选自由C1-C6直链或支链烷基 和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；其中所说烷基或烯基选择性 地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支 链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、桥连环部分和 Ar3所组成的组中的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、 环烯基或Ar3选择性地被C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、或羰基氧取 代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar3的任何碳原子选择 性地用O、NR′、S(O)p替代；
L′为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、烯氧基、氰 基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、或 以形成羰基的氧原子所取代，或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子 选择性地用O、NR5、S(O)p替代；
n为1或2；
p为0、1、或2；
t为0、1、2、3、或4；
Ar3独立选自由吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、 喹啉基、和异喹啉基所组成的组中；
Ar4独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中该环选择性地被一个或多个独立地选自由烷基氨基、酰氨基、 氨基、氨基烷基、偶氮基、苄氧基、C1-C9直链或支链烷基、C1-C9烷 氧基、C2-C9烯氧基、C2-C9直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环 烯基、羰基、羧基、氰基、重氮基、酯、甲酰苯胺基、卤素、卤代烷 基、羟基、亚氨基、异氰基、异次氨基、次氨基、硝基、亚硝基、苯 氧基、巯基、磺酰基次硫酸基、硫、硫代烷基、硫代羰基、硫代氰基、 硫代酯、硫代甲酰胺基、三氟甲基、和羧酸及杂环部分所组成的组中 的取代基所取代；其中单独的脂肪或芳香环为5-8元环并且其中所说 杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子； 其中任何芳香胺或叔烷基胺选择性地氧化成相应的N-氧化物；
Ar5独立地选自由1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩 基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和苯基所组成的组中， 单环和二环的杂环体系其单个环具有5或6元的大小，单个或二个环 中含有1-4个总的杂原子，该杂原子独立地选自由氧、氮和硫组成的 组中；其中Ar5选择性地含有1-3个取代基，该取代基独立地选自由 氢、卤素、羟基、羟甲基、硝基、CF3、三氟甲氧基、C1-C6直链或支 链烷基、C2-C6直链或支链烯基、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4 直链或支链烯基)、O-苄基、O-苯基、氨基、1，2-亚甲基二氧基、羰基、 和苯基所组成的组中；和
R5独立地选自由氢、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分、和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥 连烷基在氮原子和所说含有所说杂原子的烷基或烯基链的碳原子之间 形成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar4或Ar1基上。
61.权利要求60的方法，其中所述神经病学的病症选自由物理 损伤或疾病状态引起的末梢神经病、脑部物理损伤、脊髓物理损伤、 与脑损伤有关的中风、和与神经变性有关的神经病学的病症所组成的 组中。
62.权利要求60的方法，其中所述神经病学的病症选自由阿耳 茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化所组成的组中。
63.权利要求60的方法，其中所述神经病学的病症为阿耳茨海 默氏病。
64.权利要求60的方法，其中所述神经病学的病症为帕金森氏 病。
65.权利要求60的方法，其中所述神经病学的病症为肌萎缩性 侧索硬化。
66.权利要求59的方法，其中所述桥连杂环衍生物是非免疫抑 制的。
67.权利要求59的方法，其中所述桥连杂环衍生物对FKBP型 亲免素具有亲合性。
68.权利要求67的方法，其中所述FKBP型亲免素为FKBP-12。
69.一种治疗动物的脱发或促进毛发生长的方法，该方法包括给 所说动物施用有效量的一种桥连杂环衍生物。
70.权利要求69的方法，其中所述桥连杂环衍生物是非免疫抑 制的。
71.权利要求69的方法，其中所述桥连杂环衍生物对FKBP型 亲免素具有亲合性。
72.权利要求71的方法，其中所述FKBP型亲免素为FKBP-12。
73.权利要求69的方法，其中所述桥连杂环衍生物为通式I′： 的化合物或者其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
A为氢、C1或C2烷基、或苄基，B为C1-C4直链或支链烷基、苄 基、或环己基甲基；或
A和B，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分，该环含有一个或多个O、C(R1)2、 S(O)p、N、NR1、或NR5原子；
V为CH、S、或N；
X为O、CH2、或S； m为0或1； G为 或
R1独立地为氢、C1-C9直链或支链烷基、或C2-C9直链或支链烯 基或炔基、C3-C9环烷基、C5-C7环烯基、羧酸或羧酸的电子等排物、 N(R4)n、Ar1、Ar4、桥连环部分、或K-L，其中所说烷基、环烷基、环 烯基、炔基、烯基、Ar1、Ar4、或桥连环部分选择性地被一个或多个 取代基取代，这些取代基独立地选自由：
2-呋喃基，2-噻吩基，吡啶基，苯基，C3-C6环烷基其中所说呋喃 基、噻吩基、吡啶基、苯基或环烷基选择性地被C1-C4烷氧基取代， (Ar1)n，卤素，卤代C1-C6烷基，羰基，硫代羰基，C1-C6硫代酯基，氰 基，亚氨基，COOR6其中R6独立地为C1-C9直链或支链烷基或烯基， 羟基，硝基，三氟甲基，C1-C6烷氧基，C2-C4烯氧基，C1-C6烷芳氧基， C1-C6芳氧基，芳基C1-C6烷氧基，苯氧基，苄氧基，硫代C1-C6烷基，C1-C6 烷硫基，巯基，磺酰基，氨基，(C1-C6)单或二烷基胺基，氨基C1-C6烷 基，氨基羧基，选择性地被(Ar1)n取代的C3-C8环烷基、C1-C6直链或支 链烷基或C2-C6直链或支链烯基，被C3-C8环烷基取代的C3-C8环烷基、 C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基，C3-C8环烷基，和Ar2所组成的组中，其中烷基或烯基上的任何碳原子可以选择性地用O、 NR5、或S(O)p替代；
Ar1或Ar2，独立地，为一种脂肪族的或芳香的单、二或三环的碳 环或杂环环，其中该环选择性地用一个或多个独立地选自由卤素、羟 基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、 C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、 苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所取代；其中单独的环为5-8元 环；其中杂环环含有1-6个独立地选自由O、N和S组成的组中的杂 原子；其中任何芳香胺或叔胺选择性地氧化为相应的N-氧化物； 或者，R1独立地为通式： 的部分，
其中：
R3独立地为选择性地被C3-C8环烷基取代的C1-C9直链或支链烷 基、桥连环部分或Ar1；
X2为O或NR6，其中R6独立地选自由氢、C1-C6直链或支链烷基 和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；
R4独立地选自由苯基、苄基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链 或支链烯基、用苯基取代的C1-C5直链或支链烷基、用苯基取代的C2- C5直链或支链烯基、和桥连环部分所组成的组中；
R2独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1，其中所说烷基、烯基、 环烷基、环烯基、或桥连环部分选择性地被一个或多个选自由C1-C6 直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、 (Ar1)n和羟基所组成的组中的取代基取代；或者
R2独立地或者为氢或者为P；
Y或者为氧或者为CH-P，其前提条件是当R2为氢时Y为CH-P， 或者当Y为氧时R2为P；
P为氢、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4直链或支链烯基)、 C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C5-C7环烷基、用C1- C4直链或支链烷基或C2-C4直链或支链烯基取代的C5-C7环烯基、(C1- C4烷基或C2-C4烯基)-Ar5、或Ar5；
U或者为O或者为N，其前提条件是：
当U为O时，R′为孤对电子，R″选自由Ar4、桥连环部分、C3-C8 环烷基、C1-C9直链或支链烷基、和C2-C9直链或支链烯基所组成的组 中，其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由Ar4和 C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取代；和
当U为N时，R′和R″独立地选自由氢、Ar4、桥连环部分、C3-C10 环烷基、C7-C12的二或三环的碳环、C1-C9直链或支链烷基、和C2-C9 直链或支链烯基所组成的组中，其中所说烷基或烯基选择性地被一个 或多个独立地选自由Ar4和C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取 代；或者R′和R″一起形成一种选自由吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌 啶和哌嗪所组成的组中的5-元或6-元的杂环环；
W和Y独立地为O、S、CH2或H2；
Z为C(R1)2、O、S、直接的键或NR1；或者
Z-R1独立地为 或 其中：
C和D独立地为氢、桥连环部分、Ar4、Ar1、C1-C6直链或支链 烷基、或C2-C6直链或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被一 个或多个独立地选自由C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、 Ar1和Ar4所组成的组中的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷 基或环烯基选择性地被C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、氨基、卤素、 卤代烷基、硫代羰基、C1-C6酯基、C1-C6硫代酯基、C1-C6烷氧基、C1-C6 烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、 硫代-(C1-C6烷基)或磺酰基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原 子在其一个或多个位置选择性地被氧取代形成羰基；或者其中所说烷 基或烯基的任何碳原子用O、NR5、或S(O)p替代；
C′和D′独立地为氢、桥连环部分、Ar5、C1-C6直链或支链烷基、 或C2-C6直链或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被C5-C7环烷 基、C5-C7环烯基、或Ar5所取代；其中所说烷基或烯基的一个或二个 碳原子可以被独立地选自由氧、硫、SO和SO2所组成的组中的一个 或二个杂原子按照化学上合理的取代模式取代，或者为 其中
Q为氢、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基；和
T为Ar5或在3位或4位被独立地选自由氢、羟基、O-(C1-C4烷 基)、O-(C2-C4烯基)和羰基所组成的组中的取代基所取代的C5-C7环烷 基；
J为O、NR1、S、或(CR1)2；
K为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链 或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、桥 连环部分、羟基、羰基氧和Ar3所组成的组中的取代基所取代；其中 所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar3选择性地被C1-C4烷基、C2- C4烯基、羟基、或羰基氧取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯 基或Ar3的任何碳原子选择性地用O、NR、或S(O)p替代；
其中R选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分、和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥 连烷基在氮原子和所说含有所说杂原子的烷基或烯基链的碳原子之间 形成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar3基上；
K′为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、烯氧基、氰 基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、或 以形成羰基的氧原子所取代，或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子 选择性地用O、NR5、S(O)p替代；
K″为C(R1)2、O、S、直接的键或NR1；
L为氧化成相应的N-氧化物的芳香胺或叔胺；所说芳香胺选自由 吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基所组成的组中，所说芳香胺选择 性地被一个或多个独立地选自由卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6 直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、 苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所取代；其中所说叔胺 为NRxRyRz，其中Rx、Ry、和Rz独立地选自由C1-C6直链或支链烷基 和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；其中所说烷基或烯基选择性 地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支 链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、桥连环部分和 Ar3所组成的组中的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、 环烯基或Ar3选择性地被C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、或羰基氧取 代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar3的任何碳原子选择 性地用O、NR′、S(O)p替代；
L′为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、烯氧基、氰 基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、或 以形成羰基的氧原子所取代，或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子 选择性地用O、NR5、S(O)p替代；
n为1或2；
p为0、1、或2；
t为0、1、2、3、或4；
Ar3独立选自由吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、 喹啉基、和异喹啉基所组成的组中；
Ar4独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中该环选择性地被一个或多个独立地选自由烷基氨基、酰氨基、 氨基、氨基烷基、偶氮基、苄氧基、C1-C9直链或支链烷基、C1-C9烷 氧基、C2-C9烯氧基、C2-C9直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环 烯基、羰基、羧基、氰基、重氮基、酯、甲酰苯胺基、卤素、卤代烷 基、羟基、亚氨基、异氰基、异次氨基、次氨基、硝基、亚硝基、苯 氧基、巯基、磺酰基次硫酸基、硫、硫代烷基、硫代羰基、硫代氰基、 硫代酯、硫代甲酰胺基、三氟甲基、和羧酸及杂环部分所组成的组中 的取代基所取代；其中单独的脂肪或芳香环为5-8元环并且其中所说 杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子； 其中任何芳香胺或叔烷基胺选择性地氧化成相应的N-氧化物；
Ar5独立地选自由1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩 基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和苯基所组成的组中， 单环和二环的杂环体系其单个环具有5或6元的大小，单个或二个环 中含有1-4个总的杂原子，该杂原子独立地选自由氧、氮和硫组成的 组中；其中Ar5选择性地含有1-3个取代基，该取代基独立地选自由 氢、卤素、羟基、羟甲基、硝基、CF3、三氟甲氧基、C1-C6直链或支 链烷基、C2-C6直链或支链烯基、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4 直链或支链烯基)、O-苄基、O-苯基、氨基、1，2-亚甲基二氧基、羰基、 和苯基所组成的组中；和
R5独立地选自由氢、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分、和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥 连烷基在氮原子和所说含有所说杂原子的烷基或烯基链的碳原子之间 形成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar4或Ar1基上。
74.一种治疗动物的视觉病症、改善视力、治疗与年龄有关的记 忆减损、增强记忆功能的方法，该方法包括给所说动物施用有效量的 一种桥连杂环衍生物。
75.权利要求74的方法，其中所述桥连杂环衍生物是免疫抑制 的或非免疫抑制的。
76.权利要求74的方法，其中所述桥连杂环衍生物对FKBP型 亲免素具有亲合性。
77.权利要求76的方法，其中所述FKBP型亲免素为FKBP-12。
78.权利要求74的方法，其中所说视觉病症选自由视力减损； 眼眶病症；泪腺器官病症；眼睑病症；结膜病症；角膜病症；白内障； 葡萄膜病症；视网膜病症；视神经或视觉路径病症；自由基引发的眼 科病症和疾病；免疫学介导的眼科病症和疾病；眼损伤；眼科疾病、 眼科病症或眼损伤的症状和并发症所组成的组中。
79.权利要求74的方法，该方法是在没有任何眼科学病症、疾 病或损伤的情况下改善先天性视力低下。
80.权利要求74的方法，其中所述桥连杂环衍生物是通式1′： 的化合物或者其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
A和B，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分，该环含有一个或多个O、C(R1)2、 S(O)p、N、NR1、或NR5原子；
V为CH、S、或N；
X为O、CH2、或S；
m为0或1；
G为 或
R1独立地为氢、C1-C9直链或支链烷基、或C2-C9直链或支链烯 基或炔基、C3-C9环烷基、C5-C7环烯基、羧酸或羧酸的电子等排物、 N(R4)n、Ar1、Ar4、桥连环部分、或K-L，其中所说烷基、环烷基、环 烯基、炔基、烯基、Ar1、Ar4、或桥连环部分选择性地被一个或多个 取代基取代，这些取代基独立地选自由：
2-呋喃基，2-噻吩基，吡啶基，苯基，C3-C6环烷基其中所说呋喃 基、噻吩基、吡啶基、苯基或环烷基选择性地被C1-C4烷氧基取代， (Ar1)n，卤素，卤代C1-C6烷基，羰基，硫代羰基，C1-C6硫代酯基，氰 基，亚氨基，COOR6其中R6独立地为C1-C9直链或支链烷基或烯基， 羟基，硝基，三氟甲基，C1-C6烷氧基，C2-C4烯氧基，C1-C6烷芳氧基， C1-C6芳氧基，芳基C1-C6烷氧基，苯氧基，苄氧基，硫代C1-C6烷基，C1-C6 烷硫基，巯基，磺酰基，氨基，(C1-C6)单或二烷基胺基，氨基C1-C6烷 基，氨基羧基，选择性地被(Ar1)n和被C3-C8环烷基取代的C3-C8环烷 基、C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基所取代的C3-C8环 烷基、C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基，C3-C8环烷基， 和Ar2所组成的组中，其中烷基或烯基上的任何碳原子可以选择性地 用O、NR5、或S(O)p替代；
Ar1或Ar2，独立地，为一种脂肪族的或芳香的单、二或三环的碳 环或杂环环，其中该环选择性地用一个或多个独立地选自由卤素、羟 基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、 C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、 苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所取代；其中单独的环为5-8元 环；其中杂环环含有1-6个独立地选自由O、N和S组成的组中的杂 原子；其中任何芳香胺或叔胺选择性地氧化为相应的N-氧化物；
或者，R1独立地为通式： 的部分，
其中：
R3独立地为选择性地被C3-C8环烷基取代的C1-C9直链或支链烷 基、桥连环部分或Ar1；
X2为O或NR6，其中R6独立地选自由氢、C1-C6直链或支链烷基 和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；
R4独立地选自由苯基、苄基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链 或支链烯基、用苯基取代的C1-C5直链或支链烷基、用苯基取代的C2- C5直链或支链烯基、和桥连环部分所组成的组中；
R2独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1，其中所说烷基、烯基、 环烷基、环烯基、或桥连环部分选择性地被一个或多个选自由C1-C6 直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、 (Ar1)n和羟基所组成的组中的取代基取代；或者
R2独立地或者为氢或者为P；
Y或者为氧或者为CH-P，其前提条件是当R2为氢时Y为CH-P， 或者当Y为氧时R2为P；
P为氢、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4直链或支链烯基)、 C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C5-C7环烷基、用C1- C4直链或支链烷基或C2-C4直链或支链烯基取代的C5-C7环烯基、(C1- C4烷基或C2-C4烯基)-Ar5、或Ar5；
U或者为O或者为N，其前提条件是：
当U为O时，R′为孤对电子，R″选自由Ar4、桥连环部分、C3-C8 环烷基、C1-C9直链或支链烷基、和C2-C9直链或支链烯基所组成的组 中，其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由Ar4和 C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取代；和
当U为N时，R′和R″独立地选自由氢、Ar4、桥连环部分、C3-C10 环烷基、C7-C12的二或三环的碳环、C1-C9直链或支链烷基、和C2-C9 直链或支链烯基所组成的组中，其中所说烷基或烯基选择性地被一个 或多个独立地选自由Ar4和C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取 代；或者R′和R″一起形成一种选自由吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌 啶和哌嗪所组成的组中的5-元或6-元的杂环环； W和Y独立地为O、S、CH2或H2； Z为C(R1)2、O、S、直接的键或NR1；或者 Z-R1独立地为 或 其中：
C和D独立地为氢、桥连环部分、Ar4、Ar1、C1-C6直链或支链 烷基、或C2-C6直链或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被一 个或多个独立地选自由C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、 Ar1和Ar4所组成的组中的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷 基或环烯基选择性地被C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、氨基、卤素、 卤代烷基、硫代羰基、C1-C6酯基、C1-C6硫代酯基、C1-C6烷氧基、C1-C6 烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、 硫代-(C1-C6烷基)或磺酰基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原 子在其一个或多个位置选择性地被氧取代形成羰基；或者其中所说烷 基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NR5、或S(O)p替代；
C′和D′独立地为氢、桥连环部分、Ar5、C1-C6直链或支链烷基、 或C2-C6直链或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被C5-C7环烷 基、C5-C7环烯基、或Ar5所取代；其中所说烷基或烯基的一个或二个 碳原子可以被独立地选自由氧、硫、SO和SO2所组成的组中的一个 或二个杂原子按照化学上合理的取代模式取代，或者为 其中
Q为氢、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基；和
T为Ar5或在3位或4位被独立地选自由氢、羟基、O-(C1-C4烷 基)、O-(C2-C4烯基)和羰基所组成的组中的取代基所取代的C5-C7环烷 基；
J为O、NR1、S、或(CR1)2；
K为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链 或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、桥 连环部分、羟基、羰基氧和Ar3所组成的组中的取代基所取代；其中 所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar3选择性地被C1-C4烷基、C2- C4烯基、羟基、或羰基氧取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯 基或Ar3的任何碳原子选择性地用O、NR、或S(O)p替代；
其中R选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分、和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥 连烷基在氮原子和所说含有所说杂原子的烷基或烯基链的碳原子之间 形成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar3基上；
K′为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、烯氧基、氰 基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、或 以形成羰基的氧原子所取代，或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子 选择性地用O、NR5、S(O)p替代；
K″为C(R1)2、O、S、直接的键或NR1；
L为氧化成相应的N-氧化物的芳香胺或叔胺；所说芳香胺选自由 吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基所组成的组中，所说芳香胺选择 性地被一个或多个独立地选自由卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6 直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、 苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所取代；其中所说叔胺 为NRxRyRz，其中Rx、Ry、和Rz独立地选自由C1-C6直链或支链烷基 和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；其中所说烷基或烯基选择性 地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支 链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、桥连环部分和 Ar3所组成的组中的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、 环烯基或Ar3选择性地被C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、或羰基氧取 代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar2的任何碳原子选择 性地用O、NR′、S(O)p替代；
L′为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、烯氧基、氰 基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、或 以形成羰基的氧原子所取代，或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子 选择性地用O、NR5、S(O)p替代；
n为1或2；
p为0、1、或2；
t为0、1、2、3、或4；
Ar3独立选自由吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、 喹啉基、和异喹啉基所组成的组中；
Ar4独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中该环选择性地被一个或多个独立地选自由烷基氨基、酰氨基、 氨基、氨基烷基、偶氮基、苄氧基、C1-C9直链或支链烷基、C1-C9烷 氧基、C2-C9烯氧基、C2-C9直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环 烯基、羰基、羧基、氰基、重氮基、酯、甲酰苯胺基、卤素、卤代烷 基、羟基、亚氨基、异氰基、异次氨基、次氨基、硝基、亚硝基、苯 氧基、巯基、磺酰基次硫酸基、硫、硫代烷基、硫代羰基、硫代氰基、 硫代酯、硫代甲酰胺基、三氟甲基、和羧酸及杂环部分所组成的组中 的取代基所取代；其中单独的脂肪或芳香环为5-8元环并且其中所说 杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子； 其中任何芳香胺或叔烷基胺选择性地氧化成相应的N-氧化物；
Ar5独立地选自由1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩 基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和苯基所组成的组中， 单环和二环的杂环体系其单个环具有5或6元的大小，单个或二个环 中含有1-4个总的杂原子，该杂原子独立地选自由氧、氮和硫组成的 组中；其中Ar5选择性地含有1-3个取代基，该取代基独立地选自由 氢、卤素、羟基、羟甲基、硝基、CF3、三氟甲氧基、C1-C6直链或支 链烷基、C2-C6直链或支链烯基、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4 直链或支链烯基)、O-苄基、O-苯基、氨基、1，2-亚甲基二氧基、羰基、 和苯基所组成的组中；和
R5独立地选自由氢、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分、和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥 连烷基在氮原子和所说含有所说杂原子的烷基或烯基链的碳原子之间 形成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar4或Ar1基上。

说明书全文

发明领域

本发明一般涉及新型桥连杂环衍生物，其制备，以及使用低分子 量，小分子的桥连杂环衍生物用于对需要治疗或能从这种治疗得益的 动物进行预防和/或治疗神经学的疾病包括物理损伤神经和神经变性疾 病；治疗脱发和促进毛发生长；治疗视觉病症和/或改善视觉；治疗记 忆损伤和/或增强记忆功能。

相关技术的描述 A.  神经亲免素

肽酰-脯氨酰基异构酶(“PPIases”)是一族广泛存在的酶，可以催化 与缩氨酸底物中脯氨酸残基相邻的顺式和反式酰胺键旋转异构体的相 互转化。参见，例如，Galat，A.，Eur.J.Biochem.(1993)216：689-707 和Kay，J.E.，Biochem.J.(1996)314：361-385。PPIases由于与一些免疫 抑制药物的交互作用被称为亲免素。Schreiber，S.L.，Science(1991) 251：283-278；Rosen，M.K.，和Schreiber，S.L.，Angew.Chem.Intl.Ed. Engi.(1992)31：384-400。

发现PPIases，环状亲合物A，可以作为强力免疫抑制药物环孢 菌素A的细胞内蛋白质靶。随后发现结构独立的大环内酯免疫抑制剂 FK506可以与一种被称为FK506-结合蛋白质的不同PPIase酶结合。 雷帕霉素，另一种大环内酯药物，其是FK506的结构类似物，也可与 FKBP发生相互作用。

所有这三种药物与它们各自亲免素结合，而抑止各自PPIase活 性。但是亲免素酶活性的抑制作用并不是所观测到的免疫抑制效应的 起因。药物和亲免素的结合导致“活化的络合物”的形成，其与向下 流的蛋白质发生相互作用，并抑止T-胸腺依赖性细胞的增生。Schreiber， supra；Rosen，et al.，supra.FK506和FKBP结合会形成药物-蛋白质络合 物，其是钙-调钙蛋白依赖性的蛋白质磷酸酯酶的强力抑止剂。Bierer， B.E.，Mattila，P.S.，Standaert，R.F.，Herzenberg，L.A.，Burakoff，S.J.， Crabtree，G.，Schreiber，S.L，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1990)87：9231- 9235；Liu，J.，Farmer，J.D.，lane，W.S.，Friedman，J.Weissman，I.， Schreiber，S.L.；Cell(1991)66：807-815。

单独FK506或FKBP对钙神经碱没有任何轻微的抑制作用。抑 制钙神经碱就阻断了信号通道，活化的T-细胞受体通过这些通道诱导 白细胞间介素的基因转录而抑制免疫反应。尽管FK506和环孢菌素 A(以及环状亲合物和FKBP)的结构不相似性，环孢菌素A-环状亲合物 络合物也可抑制钙神经碱，因此环孢菌素A和FK506具有相同的作 用机理。

另外，尽管雷帕霉素和FK506具有相似的结构并与相同的亲免 素(FKBP)结合，但雷帕霉素的作用机理与FK506的不同。FKBP12和 雷帕霉素的络合物与称作FRAP或RAFT的蛋白质相互作用，从而阻 断信号通道，这些信号通道起源于T-细胞表面的IL-2受体，并促进进 入核的细胞周期。Sabatini，D.M.，Erdjument-Bromage，H.，Lui，M.； Tempst，P.，Snyder，S.H.，Cell(1994)78：35-43；Brown，E.J.，Albers，M.W.， Shin，T.B.，Ichikawa，K.，Keith，C.T.，Lane，W.S.，Schreiber，S.L.Nature (1994)，369：756-758；Brown，E.J.，Beal，P.A.，Keith，C.T.，Chen，J.，Shin， T.B.，Schreiber，S.L.，Nature(1995)377：441-446。

因此，所有三种药物产生相同的效果--抑制T-细胞增生—但是通 过不同的信号传感通道。环孢菌素(“CsA”)的出现标志着器官移植的 突破，该药物成为主要的医药产品。随后雷帕霉素(”雷怕霉素”)和 FK506的发现进一步提高对这些药物与细胞作用的兴趣。亲免素与CsA 的相互作用的发现导致了亲免素调节的免疫抑制作用机理的研究。 B.亲免素和神经系统

因为最初对亲免素的兴趣主要来源于其在与免疫抑制药物相互作 用机理中的角色，最早对这些蛋白质和它们作用的研究主要集中在免 疫系统的组织上。1992年有报道称大脑中FKBP12的含量高于免疫组 织的30-50倍。Steiner，J.P.，Dawson，T.M.，Fotuhi，M.，Glatt，C.E.， Snowman，A.M.，Cohen，N.，Snyder，S.H.，Nature(1992)358：584-587。 这一发现建议亲免素在神经系统活动中的角色。FKBP和环状亲合物 广泛存在于大脑中，而且几乎完全都在神经元中。大脑中亲免素的分 布与钙神经碱的分布非常相似，建议有潜在的神经学上的关联。Steiner， J.P.，Dawson，T.M.，Fotuhi，M.，Glatt，C.E.，Snowman，A.M.，Cohen，N.， Snyder，S.H.，Nature(1992)358：584-587。Dawson，T.M.，Steiner，J.P.， Lyons，W.E.，Fotuhi，M.，Blue，M.，Snyder，S.H.，Neuroscience(1994) 62：569-580。

随后的研究证实FK506的存在改变了几种已知钙神经碱底物的 磷酸化水平。Steiner，J.P.，Dawson，T.M.，Fotuhi，M.，Glatt，C.E.， Snowman，A.M.，Cohen，N.，Snyder，S.H.，Nature(1992)358：584-587。 一种受FK506治疗影响的蛋白质，GAP-43，调节神经元突的生长。 Lyons，W.E.，Steiner，J.P.，Snyder，S.H.，Dawson，T.M.，J.Neurosci.(1995) 15：2985-2994。这一研究揭示FKBP12和GAP-43用于改善白鼠受损 的面部或坐骨神经。同时还发现FKBP12在新生的神经元的生长锥体 中的含量很高。测试FK506以确定其对神经生长或再生是否有效。在 背根神经节中的PCI2细胞或感觉神经元培养实验中，FK506在亚纳 摩尔的用量下促进突(神经突)的生长。Lyons，W.E.，George，E.B.， Dawson，T.M.，Steiner，J.P.，Snyder，S.H.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA (1994)91：3191-3195。Gold等证实FK506在生物体内的功能是神经营 养试剂。对于白鼠压碎的坐骨神经，FK506加速神经的再生和功能性 恢复。Geold，B.G.，Storm-Dickerson，T.，Austin，D.R.，restorative neurol. Neurosci.，(19940 6：287；Geold，B.G.，Katoh，K.，Storm-Dickerson，T.， Neurosci.(1995)15：7509-7516。也可参见，Snyder，S.H.，Sabatini，D.M.， Nature Medicine(1995)1：32-37(FK506加强白鼠受损的面部神经的再 生)

除FK506之外，雷帕霉素和环孢菌素对于生物体外PCI2细胞和 小鸡感觉神经元也产生强力的神经营养效果。Steiner，J.P.，Connolly， M.A.，Valentine，H.L.，Hamilton，G.S.，Dawson，T.M.，Hester，L.，Snyder， S.H.，Nature Medicine(1997)3：421-428。如上所述，雷帕霉素的免疫抑 制机理与FK506或环孢菌素不同。观测发现雷帕霉素具有类似FK506 和环孢菌素的神经营养效果，因此建议这些化合物的神经再生效果受 另一种机理的调节，而不是通过抑制T-细胞的增生。

根据现有技术已知FK506，雷帕霉素和环孢菌素的类似物与各自 不同的亲免素结合，但没有免疫抑制活性。因此FK506类似物L-685，818 与FKBP结合但不能与钙神经碱相互作用，因此是非免疫抑制性的。 Dumont，F.J.，Staruch，M.J.，Koprak，S.L，J.Exp.Med.(1992)176：751- 760。

类似地，6-甲基-丙氨酰基环孢菌素A(6-[Mel-ala-CsA)与环状亲 合物结合，但同样也缺乏抑制钙神经碱的能力。雷帕霉素类似物 WAY-124，466与FKBP结合但不能与RAFT相互作用，同样是非免疫 抑制性的。Ocain，T.D.，Longhi，D.，steffan，R.J.，Caccese，R.G.，Sehgal， S.N.，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1993)192：1340-1346；Sigal， N.H.，Dumont，F.，Durette，P.，Siekierka，J.J.，Peterson，L.，Rich，D.，J.Exp. Med.(1991)173：619-628。这些非免疫抑制性的化合物在生物体外表现 为强力的神经营养试剂，其中一种化合物L-685，818与FK506一样能 对白鼠压碎的坐骨神经有效地促进形态和功能性恢复。Teiner，J.P.， Connolly，M.A.，Valentine，H.L.，Hamilton，G.S.，Dawson，T.M.，Hester， L.，Snyder，S.H.，Nature Medicine(1997)3：421-428。这些结果证实免 疫抑制药物的神经营养性质可以与它们在免疫系统中的作用区分开。

在研究人员对于FK506和类似药物的作用机理的研究中，已出 版的工作说明FK506中最小的FKBP-结合区域对于FKBP有很好的亲 合力(如Holt等在BioMed.Chem.Lett.(1994)4：315-320中阐述的)。 Hamilton等提议FK506的神经营养结合区域主要位于免疫亲合体的结 合区域，因而合成了一系列化合物，其可以高效促进神经突从感觉神 经元向外生长。Hamilton，G.S.，Huang，W.，Connolly，M.A.，Ross，D.T.， Guo，H.，Valentine，H.L.，Suzdak，P.D.，Steiner，J.P.，BioMed.Chem.Lett. (1997)。这些化合物对于动物模型的神经变性疾病有效。 C.FKBP12抑止剂/配体

许多研究者在90年代早期探索FK506，环孢菌素和雷帕霉素的免 疫抑制机理，以寻求没有早期药物毒副作用的第二代免疫抑制试剂。 一种重要的化合物，506BD(对于“FK506结合区域”一参见Bierer，B.E.， Somers，P.K.，wandless，T-J.，Burakoff，S.J.，Schreiber，S.L，Science (1990)250：556-559)，保留了FK506与FKBP12结合时接触的一部分， 而在药物-蛋白质络合物中从FKBP12处延出的FK506大环部分有 很大的改变。研究发现506BD对于FK506是高亲合力配体和抑制剂， 但不能抑制T-细胞的增生，第一次证实FK506的免疫抑制作用并不 是简单的抑制旋转酶活性引起的。

除多种FK506和雷帕霉素的大环类似物之外，合成并评价一些 简化后的化合物，这些化合物代表被切下的药物FKBP-结合区域。含 有被切下FK506的FKBP-结合区域的非大环化合物相对于母体化合物 与FKBP12的亲合力较小。这些结构对于蛋白质仍有纳摩尔的亲合力。 参见，如，Hamilton，G.S.，Steiner，J.P.，Curr.Pharm.Design(1997) 3：405-428；Teague，S.J.，Stocks，M.J.，BioMed.Chem.Lett.，(1993) 3：1947-1950；Teague，S.J.，Cooper，M.E.，Donald，D.K.，Furber，M.， BioMed.Chem.Lett.，(1994)4：1581-1584。

Holt等公开了一些简单哌啶酸酯FKBP12抑制剂，其对于FKBP12 具有优异的亲合力。最初的研究证实用如环己基和二甲基戊基等简单 烷基替代FK506类似物中的吡喃糖环在此方面效果很好。Holt，et al.， BioMed.Chem.Lett.，(1994)4：315-320。简单化合物对于FKBP12有好 的亲合力(Ki值分别为250和50nM)。这些结构证实这些FK506结合 区域的简单模拟物与亲免素的结合方式几乎与FK506相应部分一样。 Holt，D.A.，Luengo，J.I.，Yamashita，D.S.，oh，H.J.，Konialian，A.L.，Yen， H.K.，Rozamus，L.W.，Brandt，M.，Bossard，M.J.，Levy，M.A.，Eggleston， D.S.，Liang，J.，Schultz，LW.，Stout，T.J.，Clardy，I.，J.Am.Chem.Soc. (1993)115：9925-9938。

Armistead等也描述了一些哌啶酸酯FKBP12抑制剂。这些分子 与FKBP的络合物的X-射线结构研究证实这些简单结构的结合模式与 FK506相关。Armistead，D.M.，Badia，M.C.，Deininger，D.D.，Duffy，J.P.， Saunders，J.O.，Tung，R.D.，Thomson，J.A.，DeCenzo，M.T.，Futer，O.， Livingston，D.J.，Murckko，M.A.，Yamashita，M.M.，Navia，M.A.，Acta Cryst.(1995)D51：522-528。

根据已知的效应物-区域模式，缺少效应物元素的FKBP12配体 对免疫抑制试剂没有活性，就不能抑制生物体外和体内的淋巴细胞的 增生。 D.FKBP12配体的神经保护和神经再生作用

Steiner等在USP No.5,696,135(1997年12月9日出版)描述了大 量如上描述的化合物的神经营养行为。培养小鸡感觉神经元用作生物 体外评价，可用于测定化合物促进神经元中神经突向外生长(纤维状延 伸)的能力。也测试化合物与FKBP12结合的能力，与抑制其酶(旋转 酶)催化活性的能力。数据证实许多化合物是特别强力的神经生长试 剂，促进培养的神经元纤维状延伸，有时在微微摩尔浓度时就达到一 半最大的效果。这些简单的FKBP12配体对于神经组织的作用与FK506 相当，有时甚至更强。

其中有些化合物能促进生物体内损伤的外周神经的再生。Steiner. J.P.，Connolly，M.A.，Valentine，H.L.，Hamilton，G.S.，Dawson，T.M.， Hester，L，Snyder，S.H.，Nature Medicine(1997)3：421-428。在动物活 体试验中大鼠的坐骨神经用镊子破碎，动物通过皮下使用这些化合 物，发现相对于对比动物，损伤的神经明显再生，因而在进行药物治 疗的动物体中形成更多的轴突和含更多髓鞘的轴突。动物的器官受损 只用赋形剂治疗引起轴突的数量的减少(相对于对比物减少50％)和髓 鞘形成的程度的减少(相对于对比物减少90％)。使用FKBP12配体治 疗可以降低轴突的数量的减少(相对于对比物降低25％和5％)和髓鞘 形成的程度的减少(相对于对比物降低65％和50％)。随后Gold等报道 了相似的结果。Gold，B.G.，Zeleney-Pooley，M.，wang，M.S.，Chaturvedi， P.，Arnistead，D.M.，Exp.Neurobiol.(1997)147：269-278。

其中有些化合物显示促进患有帕金森氏症的动物活体中病变的多 巴胺能的中枢神经的恢复。Hamilton，G.S.，Huang，W.，Connolly，M.A.， Ross，D.T.，Guo，H.，Valentine，H.L.，Suzdak，P.D.，Steiner，J.P.，BioMed. Chem.Lett.(1997)。N-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(“MPTP”)是一 种神经毒素，可选择性损毁多巴胺能的神经元。Gerlach，M.，Riederer，P.， Przuntek，H.，Youdim，M.B.，Eur.J.Pharmacol.(1991)208：273-286。大 脑中黑质-纹状体多巴胺能的通道对于控制运动原运动作出响应。

帕金森氏症是严重的神经变性的病症，源于运动原通道的变性。 由MPTP引起的黑质-纹状体通道病变的动物被用作帕金森氏症的动物 活体样本。用MPTP和赋形剂处理的鼠，相对于未病变动物明显损失 60-70％的功能性多巴胺能的末端。相对于对比物，使用MPTP的病 变动物紧接使用FKBP12配体显示TH-污染的纹状体多巴胺能的末端 的惊人恢复，说明FKBP12配体对于外周神经和中枢神经都有强力的 神经保护和神经再生作用。

其它对FKBP12有亲合力的化合物也具有类似以上描述的神经营 养活性。本领域的技术人员已知下列专利和专利申请，它们提供了缺 乏免疫抑制活性的神经营养性化合物：

Hamilton等，美国专利USP No.5,614,547(1997年3月25日)

Steiner等，美国专利USP No.5,696,135(1997年12月9日)

Hamilton等，美国专利USP No.5,721,256(1998年2月24日)

Hamilton等，美国专利USP No.5,786,378(1998年7月28日)

Hamilton等，美国专利USP No.5,795,908(1998年8月18日)

Steiner等，美国专利USP No.5,798,355(1998年8月25日)

Steiner等，美国专利USP No.5,801,197(1998年9月1日)

Li等，美国专利USP No.5,801,187(1998年9月1日)

这些分子对于FKBP12是有效的配体和抑制剂，也是生物体外强 力的神经营养试剂，可以在纳摩尔或亚纳摩尔用量下促进培养的感觉 神经元的神经突生长。

此外，已知这些化合物例如FK506，环孢菌素和雷帕霉素等拥有 免疫抑制活性，也会拥有明显的神经营养活性。因此，一定程度上这 些化合物还会有其它的活性，包括神经营养活性，这些化合物可包括 在于此使用的“感觉神经营养化合物”中。下列出版物提供一些化合 物可能有免疫抑制活性，和其它可能活性，并同样可以包括在于此使 用的“感觉神经营养化合物”中。

Armistead等，美国专利USP No.5,192,773(1993年3月9日)

Armistead等，美国专利USP No.5,330,993(1994年7月19日)

Armistead等，美国专利USP No.5,516,797(1996年5月14日)

Armistead等，美国专利USP No.5,620,971(1997年4月15日)

Armistead等，美国专利USP No.5,622,970(1997年4月22日)

Armistead等，美国专利USP No.5,665,774(1997年9月9日)

Zelle等，美国专利USP No.5,780,484(1998年7月14日)

FKBP12配体的神经再生和神经保护作用并不局限于中枢神经系 统的多巴胺能的神经元。用对氯安非他明(“PCA”)处理后的鼠，用FKBP 配体治疗具有保护作用。对氯安非他明是一种对释放神经传递素复合 胺的神经元会造成损害的试剂。Steiner，J.P.，Hamilton，G.S.，Ross，D.T.， Valentine，H.L.，Guo，H.，Connolly，M.A.，Liang，S.，Ramsey，C.，Li，J.H.， Huang，W.，Howotnick，A.，Suzdak，P.D.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA (1997)94：2019-2024。相对于对比物，PCA病变的鼠的复合胺纤维的 皮质密度减少90％。相对于病变，非药物治疗的动物，接受配体的动 物皮层中复合胺神经分布更大一体觉皮层中复合胺能的神经分布提高 两倍。

类似地，横切大鼠的带毛缘的穹，这些配体能引起残余的具有胆 碱功能的轴突的发芽生长。Guo，H.，Spicer，D.M.，Howorth，P.，Hamilton， G.S.，Suzdak，P.D.，Ross，D.T.，，Soc.Neurosci.，Abstr.(1997)677.12。横 切造成海马趾75-80％的传入神经阻滞。皮下使用FKBP12配体使得海 马趾的CAl，CA3和齿状脑回区域的余下的残余(神经)突产生四倍的发 芽生长，使得在所有三个区域中胆碱功能的神经分布明显恢复，通过 胆碱乙酰转移酶(ChAT)密度定量得知。

综合考虑，已知文献的数据说明FKBP12的特定配体，优选非免 疫抑制性的，包括一族被称为“神经亲免素”或“神经免疫亲合配体” 的强力神经营养化合物，对于神经变性病症的治疗和预防有潜在的治 疗用途。因此，根据本发明，感觉神经营养化合物包括那些被称为神 经亲免素的化合物，其对FKBP有结合能力，但并不要求如此。作用 的最根本机理和这些化合物是否具有其它活性，如免疫抑制活性，并 不对化合物是否是神经营养性的，对于本发明的目的是否能促进毛发 生长，恢复视觉，或改善记忆，并且以上化合物是否对神经细胞，毛 囊，眼组织或脑细胞具有期望的效果起决定作用。

在本发明之前还没有工作披露使用这些化合物用于治疗或防止神 经学病症，秃发，视觉病症，记忆损伤和相关病症。根据以下更详细 的描述，本发明主要用于此目的。为了更好地理解本发明，以下对预 防和/或治疗神经学的疾病包括物理损伤神经和神经变性疾病，对治疗 记忆损伤和/或对增强记忆功能；对治疗脱发和促进毛发生长；和对治 疗视觉病症和/或改善视觉进行讨论： 1.预防和/或治疗神经性病症

已经发现微微摩尔浓度的免疫抑制剂如FK506和雷帕霉素可刺 激PCI2细胞和称为背部根神经节细胞(DRGs)的感觉神经元中的神经 突生长。Lyons等，Proc.of Natl.Acad.Sci.，1994年91卷3191-3195 页。在动物活体试验中，FK506在坐骨神经损伤的动物中都表现出面 部神经损伤后的刺激神经元再生作用并导致功能恢复。

有数个影响中枢神经系统中的特定神经元群体的神经营养因子已 经确定。例如，已经假定阿耳茨海默氏病是源于神经生长因子(NGF) 的减少或损失。由此建议用外原性神经生长因子或其它神经营养蛋白 如脑生神经因子(BDNF)、神经胶质神经因子、睫状神经营养因子和神 经营养蛋白-3来治疗阿耳茨海默氏病患者以提高变性神经元群体的存 活。

由于大蛋白向神经系统目标的输送和生物可获得性的困难而妨碍 了这些蛋白质在各种神经病态中的临床应用。相反，具有神经营养活 性的免疫抑制剂药物相对较小，并具有优良的生物可获得性和专一 性。但是当长期服用时，免疫抑制剂表现出许多潜在的严重的副作用， 包括肾中毒如血管小球过滤的削弱和不可逆间质纤维变性(Kopp等， 1991，J.Am.Soc.Nephrol.1：162)；神经病理性短缺如无意识的震颤 或者非特定的小脑绞痛如非定域头疼(De Groen等，1987，N.Engl.J. Med.317：861)；以及高血压及其并发症(Kahan等，1989，N.Engl.J.Med. 321：1725)。

因此需要可用于提供神经营养作用并可用于治疗神经变性紊乱的 小分子化合物。 2.治疗脱发和促进毛发生长

毛发脱落可能有多种情况。这些情况包括雄性型脱发、老年脱发、 斑秃、伴随基础皮肤损害或肿瘤的疾病、以及系统紊乱如营养紊乱和 内分泌紊乱。产生毛发脱落的原因非常复杂，但是在某些情况下可归 因于年龄、遗传因素、雄性激素致活、输送至毛囊的血液缺乏、以及 头皮异常。

免疫抑制药物FK506、雷帕霉素和环孢菌素作为有效的T细胞专 用免疫抑制剂是众所周知的，并且对器官移植后预防移植物排斥很有 效。FK506(Yamamoto等，J.Invest.Dermatol.1994，102，160-164；Jiang 等，J.Invest.Dermatol.1995，104，523-525)和环孢菌素(Iwabuchi等，J. Dermatol.Sci.1995，9，64-69)的局部施用但非口服以剂量依赖方式刺激 毛发生长已有报道。一种形式的毛发脱落，斑脱，已知是与自体免疫 活性有关；因此期望证明局部施用免疫调节化合物能对治疗这种类型 的脱发有效。FK506的毛发生长刺激作用是覆盖FK506及其相关结构 的用于刺激毛发生长的国际专利的主题(Honbo等，EP 0 423 714 A2)。 Honbo等人公开了相对较大的三环化合物，其免疫抑制效果是已知的， 作为毛发恢复剂的用途。

FK506以及相关试剂的毛发生长和恢复效果已在许多美国专利中 公开(Goulet等，USP5,258,389；Luly等，USP5,457,111；Goulet等， USP5,532,248；Goulet等，USP5,189,042；Ok等，USP5,208,241；Rupprecht 等，USP5,284,840；以及Organ等，USP5,284,877)。这些专利要求保 护FK506相关的化合物。虽然他们没有要求保护毛发恢复的方法，但 是他们公开了FK506用于毛发生长的已知用途。类似于FK506(以及 在Honbo等人的专利中所要求的变化范围)，在这些专利中所要求的 化合物都相对较大。而且这些引用的专利都与用于自体免疫相关疾病 的免疫调节化合物有关，其中FK506的作用是众所周知的。

其它一些美国专利公开了用于毛发恢复的环孢菌素和相关化合物 的用途(Hauer等，USP5,342,625；Eberle，USP5,284,826；和Hewitt 等，USP4,996,193)。这些专利也与用于治疗自体免疫疾病的化合物有 关，并且引用了用于毛发生长的环孢菌素和相关免疫抑制化合物的已 知用途。

但是所定义的免疫抑制化合物抑制免疫系统并且还表现出其它毒 副作用。因此需要可用作毛发恢复化合物的小分子化合物。

Hamilton和Steiner在美国专利USP No.5,614,547中公开的新型 吡咯烷羧酸酯化合物，其可以与亲免素FKBP12结合并刺激神经的生 长，但没有免疫抑制作用。出人意料地发现这些非免疫抑制性化合物 促进毛发生长的功效与FK506类似。所以这些小分子结构和非免疫抑 制性质使得它们与FK506和已有技术中的相关免疫抑制性化合物区分 开来。 3.治疗视觉病症和/或改善视力

视觉系统包括眼球，眼部附件和视觉通道。视觉系统的功能紊乱 会导致永久或暂时视觉损伤，也就是说，偏离眼睛的一项或多项正常 功能。视觉损伤可以从多个方面体现出来，并包括很大范围的视觉紊 乱和失调。这些紊乱和失调非限制性地包括视觉的部分或全部损失， 对近处和远处事物的视觉分辩能力需要校正，丢失视野，没有复视(复 视觉)的受损的眼睛运动性，受损或扭曲的色彩感知能力，有限的对明 暗的调节能力，削弱的适应性，变形失真，受损的双眼视觉，适应性 的局部麻痹，虹膜麻痹，睑内翻，睑外翻，兔眼，和瘢疤。参见“医 生实用手册一眼科学”，16版，6：47(1998)。多种眼科病症，疾病， 创伤和并发症对视觉系统有不利影响，非限制性地包括基因病症；与 老化和变性有关的病症；与对眼，头或其它身体部位由外力所导致物 理创伤有关的病症；由环境因素导致的病症；有多种疾病导致的病症； 和以上各情形的组合。

视觉系统是一个包括多个部件的复杂系统。视觉损伤可以包括整 个视觉系统，任一部件，或各种部件的组合，取决于周围环境的细微 本性。眼含有晶状体，晶状体悬浮在秦氏(Zinn)的带状物中，通过睫 状体聚焦。睫状体分泌水溶性体液，充满眼后房，通过瞳孔流入眼前 房，主要通过施累姆氏(Schlemm)通道排出。虹膜通过调节其中央开 口-瞳孔的大小来控制进入眼睛的光通量。视觉图像聚焦在视网膜上， 中央凹是视网膜区域中视觉灵敏度最为敏锐的部分。结膜是位于眼睑 和眼球之间的粘膜，并明显地终止在异组织边缘结膜处，结膜的边缘 与角膜重叠。角膜位于眼的前部，是清澈透明的纤维层；其对光的折 射很重要，并且被上皮细胞覆盖，这些上皮细胞与结膜上皮细胞在很 多方面都不同。

视网膜位于眼最内层，对光敏感，含两种光感受体，锥体主要对 亮光下的色视觉负责，杆状体对昏暗光线下的视觉是必须的，但无法 感受色彩。当光通过角膜，晶状体，和玻璃状体液，从内侧到达视网 膜；那就是光先通过神经节细胞和神经纤维，丛状层的内部和外部， 核层的内部和外部，和内外界膜，最后到达光感受体层。光感受体位 于接近视网膜的外侧，和最外层的色素上皮层的内侧。色素上皮层细 胞对于眼外部的液体和物质起解剖学上屏障的作用，形成“血液-视网 膜”屏障，向光感受体细胞提供营养物质，氧，功能性有用物质来源， 如维生素A和分解产物的噬菌物质。色素上皮层和光感受体层没有解 剖学上的关联，只在病理学条件下可分别。

当杆状体和锥体受光刺激，信号通过视网膜本身连续的神经元传 递到光神经纤维，最后到达大脑皮层。杆状体和锥体都含有与光接触 之后分解的分子，期间这些分子可以刺激与眼相连的神经纤维。杆状 体所含分子叫视紫质，锥体中含三种光敏分子，总称为视紫蓝质，与视 紫质的组成略有不同，分别对红，蓝，或绿光最为敏感。

杆状体或锥体都不产生动作电位。但在杆状体或锥体细胞的外部 光敏片段中产生光诱导的膜超极作用，其通过电压本身的直接传导， 从外部片段通过内部片段传递到突触体中，该过程称作电子传导。在 突触体中，膜电位控制未知的传导物分子的释放。光线很少的情况下， 杆状体和锥体细胞膜会去极化，从而传导物的释放达到极大值。光诱 导的超极作用会引起传导物分子的释放明显减少。

杆状体和锥体细胞释放传导物在两极神经元和水平细胞中产生信 号。两种细胞中的信号都通过电子传导而非动作电位传递。

杆状两极神经元与至少50个杆状细胞相连，而短小的弥散的两 极神经元只与一个或几个锥体细胞相连。当与去极化两极细胞相连的 杆状体和锥体细胞与光接触，两极细胞受到刺激。传导物分子的释放 抑制了去极化的两极细胞。因此在黑暗中，杆状体和锥体细胞分泌大 量的传导物分子，去极化的两极细胞被抑制。在亮光下，杆状体和锥 体细胞分泌传导物分子减少，从而对去极化两极细胞的抑制也降低 了，使得两极细胞受激。按此方式，正负信号都可以通过不同的两极 细胞从杆状体和锥体传递到无长突的神经细胞和神经节细胞。

正如它们名称所建议的，水平细胞在视网膜中水平突起，与杆状 体，锥体，水平细胞，或其它细胞类型的组合相连接形成突触。尽管 推测了一些光感受体信号集中的机理，但水平细胞的功能仍不清楚。

所有类型的两极细胞以二种基本形式与神经节细胞相连。A-型神 经节细胞主要与杆状体两极细胞相连，而B-型神经节细胞主要与短小 的弥散的两极细胞相连。说明A-型神经节细胞主要对对比度，光强度， 和运动的知觉敏感，而B-型神经节细胞主要与色视觉和视觉灵敏度有 关。

如水平细胞一样，无长突的神经细胞水平地与一些其它细胞相连 接形成突触，这些细胞指两极细胞，神经节细胞，和其它无长突的神 经细胞。无长突的神经细胞的功能也不清楚。

神经节细胞的轴突将信号传入眼部的神经纤维层，于此轴突汇聚 成纤维，再进一步汇聚在视神经盘上，从视神经盘以视神经形式离开 眼部。神经节细胞通过视神经纤维以动作电位的形式传递信号到大 脑。即使没有受刺激这些细胞也会以大约5每秒的平均基线速率连续 地传递神经冲动。视觉信号叠加到神经节细胞刺激的基线上。这些信 号可以是易受刺激的，冲动的数量提高到高于基线速率，也可以抑制 的，冲动的数量降低到低于基线速率。

作为中枢神经系统的一部分，眼某些方面可以看作大脑的延伸； 这样它的再生能力很有限。有限的再生能力使得改善视力，解决视觉 系统功能紊乱的问题，和/或治疗或预防眼科疾病这些具有挑战性的工 作更为复杂。许多眼部的病症，如视网膜光创伤，视网膜局部缺血引 起的眼部损伤，与年龄有关的黄斑变性，自由基引起的眼部疾病，和 一些其它的病症，被认为是完全不能治疗的。其它的眼科疾病，如由 永久视觉损伤引起的病症，只可以用眼科仪器和/或手术校正，获得了 不同程度的成功。

免疫抑制药物FK506，雷帕霉素和环孢菌素已知为强力的专一的T- 细胞免疫抑制剂，并对抵抗自体免疫，(器官)移植或(皮肤，肌肉)移植 排异，炎症，过敏反应，其它自体免疫或免疫调节的疾病和传染性疾 病有效。发现环孢菌素，FK506，雷帕霉素，丁螺旋酮，螺环哌啶酮， 和/或它们的衍生物的使用对这些类型中的一些眼科疾病的治疗有效。 一些眼科病症或视觉问题已知与自体免疫或免疫调节的活动有关；因 此希望证实免疫调节化合物对这些类型的眼科病症或视觉问题的治疗 有效。

一些美国专利披露了FK506，雷帕霉素和有关试剂用于治疗眼科 疾病的治疗效果。(Guolet等，USP 5,532,248；MochizukiUSP 5,514,686； Luly等，USP 5,457,111；Russo等，USP 5,441,937；Kulkarni，USP 5,387,589；Asakura等，USP5,368,865；Guolet等，USP 5,258,389； Armistead等，USP 5,192,773；Guolet等,USP 5,189,042；和Fehr，USP 5,011,844)。这些专利申请保护与FK506或雷帕霉素相关的化合物， 并披露这些与FK506或雷帕霉素相关的化合物治疗眼部疾病的已知用 途与已知FK506和雷帕霉素的免疫抑制作用有关。这些专利披露的化 合物是相当大的分子。此外，所引用的专利涉及的免疫调节化合物仅 限于治疗自体免疫或相关的疾病，或免疫调节的疾病，对于这些疾病 的治疗FK506和雷帕霉素的疗效是已知的。

其它的美国专利披露使用环孢菌素，螺环哌啶酮，丁螺旋酮，它 们的衍生物，和其它免疫抑制性化合物用于治疗眼科疾病(Sharpe等， USP 5,703,088；Sharpe等，USP 5,693,645；Sullivan，USP 5,688,765； Sullivan，USP 5,620,921；Sharpe等，USP 5,574,041；Eberle，USP 5,284,826；Sharpe等，USP 5,244,902；Chiou等，USP 5,198,454和 5,194,434；和Kaswan，USP 4,839,342)。这些专利也涉及化合物对自 体免疫疾病的治疗有效，并说明使用环孢菌素，螺环哌啶酮，丁螺旋 酮，它们的衍生物，和其它免疫抑制性化合物用于治疗眼部炎症和其 它免疫调节的眼科疾病。

根据定义，现有技术中披露的免疫抑制性化合物会抑制免疫系 统，也有其它毒副作用。因此需要有非免疫抑制剂，小分子化合物， 和组合物以及使用这些化合物的方法，这就有助于改善视力；预防， 治疗，和/或修复视觉损伤或视觉系统的功能紊乱；和预防，治疗， 和/或解决眼科疾病。

一些专利也披露了非免疫抑制剂用于允许或促进伤口愈合(无论 是创伤还是手术引起的)；控制眼内压(通常因青光眼引起)；控制神经 变性的眼部病症，包括视网膜神经元损伤或创伤，视网膜神经节细胞 损伤或创伤，和黄斑变性；刺激神经突生长；预防或减少因自由基引 起的氧化损伤；和治疗由于低血流量引起的氧和营养物供应受损和废 弃物排出受损。这些非免疫抑制物质可分为两类：天然存在的分子， 如蛋白，糖蛋白，缩氨酸，荷尔蒙，和生长因子；和人工合成分子。

在天然存在的这一族非免疫抑制性分子中，一些荷尔蒙，生长因 子，和信号分子已经被申请专利，要求保护这些分子天然存在的特性 的补充用途，和对特定细胞的攻击，其中特定分子在成熟个体中并不 天然存在。这些专利通常申请保护用于减少或预防眼部疾病症状，或 用于抑制或逆转视觉损失的方法。

Louis等特别在USP 5,736,516和5,641,749中披露使用神经胶质 细胞系派生的神经营养因子(GDNF)终止或逆转由青光眼引起的视网膜 神经元(就是说，光感受体)和视网膜神经节细胞的变性，或其它由变 性或外伤引起的视网膜疾病或创伤。O'Brien等在USP5,714,459和 5,700,909中披露使用糖蛋白，皂角苷和它的衍生物刺激神经突生长和 促进髓鞘形成。LaVail等在USP5,667,968中披露使用多种神经营养蛋 白终止或逆转视网膜神经元的病变，这些神经营养蛋白包括由脑派生 的神经营养因子，睫状神经营养因子，神经营养物-3或神经营养物-4， 酸性或碱性纤维原蛋白生长因子，白细胞间介素，肿瘤坏死因子-α， 胰岛素类生长因子-2和其它生长因子。Wong等在USP 5,632,984中披 露使用干扰素，尤其干扰素α-2a，通过减少出血和限止血管再生治疗 黄斑变性症状。最后，Wallace等在USP5,441,937中披露使用肺派生 的神经营养因子(NTF)用于维持睫状神经节和副交感神经元细胞。

从特定细胞系派生的因子的关键特征在于它们定位于特定的细胞 系和组织；使用这些分子进行全身治疗会有很大的风险，可能对其中 基因标记的这些分子是无活性的细胞系造成无意识但具有潜在危险的 作用。相似地，荷尔蒙和生长因子在许多细胞系中经常能激活很多基 因；再次，非定位地使用这些分子会有很大的风险，可能会激起不适 当且有潜在危险的响应。

在人工合成的这一类分子中，绝大多数专利保护的化合物是免疫 抑制性的，并可用于治疗如上所述的炎症，自体免疫，和过敏性响应。 其中另一些是非免疫抑制性的，据称有治疗细胞变性，和有时能促进 细胞再生的能力，最常见是它们的抗氧化性质。

Tso等特别在USP 5,527,533中披露使用虾青素，一种类胡萝卜 素抗氧化剂，用于预防或减少光感受体因自由基存在而导致的损伤。 相似地，Babcock等在USP 5,252,319中披露使用抗氧化剂氨基类固醇 提高抵抗氧化损伤的能力，而用于治疗眼部疾病和创伤。Freeman在 USP 5,468,752中披露使用抗病毒的磷酰基甲氧基烷基胞核嘧啶降低异 常的眼内压升高。

Hamilton和Steiner在USP 5,614,547中披露了新型吡咯烷羧酸酯 化合物，其可以与亲免素FKBP12结合并刺激神经生长，但没有免疫 抑制作用。出人意料地发现这些非免疫抑制化合物可以促进视觉的提 高和解决眼科病症。而且它们新型小分子结构和非免疫抑制特性使它 们与现有技术中的FK506和相关免疫抑制剂区分开来。

此外，这些化合物因为它们新型小分子结构和没有普遍全身的作 用可以与用于治疗视觉病症的非免疫抑制化合物区分开来。天然存在 的荷尔蒙，生长因子，细胞因子和信号分子通常是多功能的，并可在 不同细胞系中激活多种基因；而这些化合物不会。因此避免了全身使 用时预料不到的，具有潜在危险的副作用。相似地，这些化合物还可 避免潜在的预料不到的其它副作用一不会把细胞系-特定分子引入其它 本身不含它们的细胞系中。

无论原由如何，确实需要预防或治疗神经学的疾病，包括物理损 伤神经和神经变性疾病；治疗脱发和促进毛发生长；用于治疗视觉病 症和/或改善视觉；用于治疗记忆损伤和/或增强记忆力。本发明提供 这样的方法。

发明简述

本发明基于一些桥连杂环衍生物的发现，这些化合物可用于治疗 神经变性疾病；治疗脱发和相关毛发减少病症，用于治疗视觉病症和/ 或改善视力；用于治疗记忆损伤和/或增强记忆力。因此，提供一族新 型的杂环衍生化合物，其主要结构含一个或多个桥连部分和/或它的取 代基。

这些化合物刺激神经元再生和生长，因而对治疗神经学的病症和 神经变性疾病有效。这些化合物也可以促进毛发生长，因而对治疗毛 发减少病症有效。这些化合物也对治疗视觉病症，改善视力，治疗记 忆损伤，或增强记忆力有效。本发明中这些化合物优选的特点在于没 有免疫抑制活性和/或是非免疫抑制性的。

本发明特别提供治疗神经变性病症的方法，包括患者根据疗效的 需要使用一定量的本发明化合物。通过实例的方式，可以治疗的病症 与创伤或细胞的变性有关。因此，使用治疗有效量的本发明化合物可 以促进特定的神经，毛发，眼，或脑细胞的保护，存活，或再生。

本发明还涉及药物组合物，该组合物含有：

(i)有效量的桥连杂环衍生物，其主要结构含一个或多个桥连部 分和/或它的取代基，用于治疗动物的神经变性疾病，治疗脱发和相关 毛发减少病症，治疗视觉病症和/或改善视力；或治疗记忆损伤和/或 增强记忆力；和

(ii)药物可接受的载体。

进而考虑本发明化合物可以单独，连续或同时与有效量的另一治 疗试剂或对于此列举的病症治疗有效的其它试剂一起组合或结合使 用。

本发明还提供本发明化合物在用于治疗于此列举的病症的药物或 药物组合物的制造中的用途。这样的药物组合物包括适合特定病症的 局部，全身，口服，注射配方。进一步考虑本发明的化合物可以与另 一治疗剂一起用于治疗于此列举的病症。以下更详尽地描述多种药物 配方和不同的给药技术。

附图简要说明

图1是用媒介物治疗6周后老鼠的照片。图1显示当使用媒介物 (对比)时少于3％的剃刮区域生长新的毛发。

图2是用10μM相关化合物，GPI 1046治疗6周后老鼠的照片。 图2显示当使用N-杂环衍生的非免疫抑制性神经亲免素FKBP配体时 的显著效果，其中90％的剃刮区域生长新的毛发。

图3是用30μM GPI 1046治疗6周后老鼠的照片。图3显示当 使用N-杂环衍生的非免疫抑制性神经亲免素FKBP配体时的突出能 力，其中剃刮区域几乎完全生长新的毛发。

图4是用于描述用媒介物，FK506，和多种相关杂环衍生的非免疫 抑制性神经亲免素FKBP配体对老鼠治疗，治疗14天后每一确定的 化合物的老鼠的相对毛发生长因子的柱状图。图4证实非免疫抑制性 神经亲免素FKBP配体能显著促进早期毛发生长。

图5A，5B，和5C显示GPI 1046保护视网膜神经节细胞，防止视网 膜局部出血而变性。

图6显示GPI 1046保护因视网膜局部出血而出现的视神经轴突 和髓磷脂变性。

图7显示GPI 1046提供适度保护，能防止视神经横断后视网膜 神经节细胞的死亡。

图8显示GPI 1046在治疗期间明显地影响横断后视神经轴突变 性的过程。

图9显示用GPI 1046治疗对视神经轴突的作用比对神经节细胞 体更明显。

图10显示视神经横断后用GPI 1046治疗28天后能防止在邻近 残端上髓磷脂变性。

图11显示FKBP-12免疫组织化学标记的少突神经胶质(含纤维状 神经突大暗细胞)和产生髓磷脂的细胞位于视神经纤维束和一些视神经 轴突之间。

图12显示视神经横断后用GPI 1046治疗28天后能防止较远的 残端上髓磷脂变性。

图13显示在链唑霉素引发的糖尿病发作8周之后用GPI 1046治 疗28天后能减少内外视网膜的新血管的生成，防止内核层(INL)和神 经节细胞层(GCL)的神经元变性。

发明详述 定义

“烯基”是指含有指定的碳原子数的支链或直链的不饱和烃链。 例如，C2-C6直链或支链的链烯基烃链含有2-6个具有至少一个双键的 碳原子，包括但不限于取代基如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、 异丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基、正己烯基等。也包括在本发明的范 围中的是，“烯基”也可以指其中所说烯基的任何碳原子选择性地被 O、NH、S或SO2替代的不饱和烃链。例如，4-戊烯基的碳2可以用 O替代形成(2-丙烯)氧甲基。

“烷氧基”是指基团-OR，其中R为此处所定义的烷基。优选的 是R为支链或直链的含有1-6个碳原子的饱和烃链。

“烷基”是指含有指定的碳原子数的支链或直链的饱和烃链。例 如，C1-C6直链或支链烷基烃链含有1-6个碳原子，包括但不限于取代 基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、 正己基等。也包括在本发明的范围中的是，“烷基”也可以指其中所 说烷基的任何碳原子选择性地被O、NH、S或SO2替代的烃链。例如， 正戊基的碳2可以用O替代形成丙氧基甲基。

值得注意的是，在整个申请中“R”或“Rn”(其中n为数字)用 作指定多种烷基(或其它)取代基。全文中R基团是独立选择的。因此， 例如事实上R1在某处是支链烷基并不要求在另一处相同的分子中R1 是相同的支链烷基，例如并不禁止R1是直链烷基。所有的“Rn”相对 于其它的“Rn”都是独立选择的，无论术语“独立选择”是否使用或 无意识地忽略。

“脱发”是指毛发生长不足和毛发部分或全部脱落，非限定性地 包括雄性症脱发(雄性型脱发)、中毒脱发、老年性脱发、簇状脱发、 斑秃和拔毛发癖。当毛发周期被扰乱时产生脱发。最常见的现象是由 于细胞增生中止而导致毛发生长或再生阶段变短。这将导致退化阶段 的过早开始，并随之导致大量毛发位于毛发生长终期阶段中，期间毛 囊从皮肤的囊头分离，毛发脱落。脱发有多种病原，包括遗传因素、 年龄、地域和系统疾病、发热状态、精神压力、激素问题、以及药物 的二次作用等。

“芳烷基”是指用芳基、杂芳基、碳环或杂环取代的烷基或链烯 (链烯基)链，或者也可以是用烷基或链烯基取代的一个或多个芳基、 杂芳基、碳环、或杂环，即′Ar取代的烷基/烯基′或′烷基/烯基取代的 Ar′。

“芳基”或“芳香的”是指芳香碳环基或单环杂环基，如苯环； 多个环如联苯基；或稠环，其中至少一个环为芳香环，如萘基、1，2，3，4- 四氢萘基、蒽基、或菲基，它们可以为未取代或者用一个或多个前面 定义的取代基取代。连接到本发明中化合物的芳基部分的苯环部分的 取代基可以连接在邻-、间-、或对-位方向，优选在对位。

包括在本发明范围内的典型的芳基部分的例子可以包括，但不限 于，下列基团：

值得注意的是，在整个申请中“Ar”或“Arn”(其中n为数字) 用作指定多种环状(或其它)取代基。全文中Ar基团是独立选择的。因 此，例如事实上Ar2在某处是苯基并不要求在另一处相同的分子中Ar2是苯基，例如并不禁止Ar2是吡啶基。所有的“Arn”相对于其它的“Arn” 都是独立选择的，无论术语“独立选择”是否使用或无意识地忽略。

“桥连环”或“桥连环部分”指二个或多个原子由二个或多个环 结构共享的碳环或杂环，其中共享的原子是C，N，S或其它杂原子，按 照化学上合理的取代方式排列。或者，“桥连的”化合物也指碳环或 杂环结构，其中主环上任一位置的一个原子与主环上另一原子通过不 包括在主环结构部分上的化学键或者原子相连。第一和第二原子在主 环上可以相邻也可以不相邻。以下说明本发明中含桥连环结构的特定 的非限制性实施例：

本发明也考虑其它碳环或杂环桥连环结构，包括桥连环上桥接的 原子为碳或杂原子，按照化学上合理的取代方式排列，这里没有进行 描述。

“碳环”或“碳环的”是指其中的环骨架仅由碳原子组成的有机 环部分，而术语“杂环”或“杂环的”是指其中的环骨架含有一个或 多个选自氮、氧、或硫的杂原子并且可以含或不含碳原子的有机环部 分。术语“碳环”是指含有指定数目碳原子的碳环部分。因此术语“C3-C8 环烷基”是指其中三至八个碳原子形成三、四、五、六、七或八元环 有机环取代基，包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环 庚基、或环辛基。

此处所用的“碳环的”或“杂环的”包括单环体系，稠环(例如， 二环、三环、或其它类似的桥连环体系或取代基，如金刚烷基)或多环 稠合体系。因而本领域的技术人员可以了解本发明中于此描述的由A 和B(或J和K)形成的环结构可包括二环，或三环，或多环的稠环和/ 或桥连环体系。

非限制地，优选的碳环和杂环部分的例子包括苯基，苄基，萘基， 茚基，薁基，芴基，蒽基，吲哚基，异吲哚基，二氢吲哚基，苯并呋 喃基，苯并噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，四氢呋喃基， 四氢吡喃基，吡啶基，吡咯基，吡咯烷基，吡啶基，嘧啶基，嘌呤基， 喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，喹唑啉基，呋喃基，噻吩基，咪唑 基，噁唑基，苯并噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异三唑基，噁二唑基， 三唑基，噻二唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，三噻烷基， 吲哚嗪基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，噻吩基，四氢异喹啉基， 噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基，蝶啶基，咔唑基，吖 啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩呃嗪基，和金刚烷基。

“增强记忆力”指改善或提高智力能力，由此记录，保留或回忆 过去的经验，知识，观念，感觉，想法和感受。

“眼”指与人或动物的视觉有关解剖学上的结构，包括以下解剖 学上的结构：晶状体，玻璃体，睫状体，后房，前房，瞳孔，角膜， 虹膜，Schlemm道，Zinn带，异组织边缘，结膜，脉络膜，视网膜，视 网膜中央血管，视神经，视网膜中央凹，黄斑，和巩膜。

“GPI 1046”指相关的N-杂环衍生神经亲免素FKBP配体(2S)- 1-(3，3-二甲基-1，2，-二氧代戊基-)-2-吡咯烷基羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙 酯，分子式如下

“卤素“是指氟、氯、溴、或碘部分中的至少一种。

“杂环”或“杂环的”指具有单个环、多个环、或多个稠环(例 如二环、三环或其它类似的桥连环系统或取代基)，并在其中至少一 个环上具有至少一个杂原子如氮、氧、或硫的，饱和、不饱和、或芳 香的碳环基团。此术语也包括“杂芳基”，指其中至少一个环为芳香 环的杂环。任何杂环基或杂芳基都可以是未取代的，或者选择性地被 一个或多个前面定义的基团取代。而且，二或三环的杂芳基部分可以 含有至少一个全部或部分饱和的环。

本发明的全文中，有用的碳环和杂环包括，例如，但不局限于， 苯基，苄基，萘基，茚基，薁基，芴基，蒽基，吲哚基，异吲哚基， 二氢吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并 噻唑基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吡啶基，吡咯基，吡咯烷基，吡 啶基，嘧啶基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，喹唑啉基， 呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，噻唑基，异噁唑基， 异三唑基，噁二唑基，三唑基，噻二唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基， 三嗪基，三噻烷基，吲哚嗪基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，噻吩 基，四氢异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基， 蝶啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，和吩呃嗪基。

本领域的技术人员可以理解，这些杂环部分可以以多个异构体的 形式存在，所有这些异构体都包括在本发明中。例如，1，3，5-三嗪部分 可以异构成1，2，4-三嗪基团。这种位置异构体被认为是在本发明的范 围之内。类似地，该杂环基或杂芳基可以键合到本发明化合物的其它 部分上。连接到这些其它部分上的点不能解释为对本发明保护范围的 限定。因此，举例来说，吡啶基部分可以通过吡啶基的2-、3-、或4- 位键合到其它基团上。所有这些构型都被认为是在本发明的保护范围 内。

包括在本发明范围内的杂环基或杂芳基部分的例子可以包括，但 不限于，下列基团：

“异构体”是指具有相同的分子式并包括环状异构体如(异)吲哚 和其它的环状部分异构体形式的不同的化合物。“立体异构体”是指 仅在原子的空间排列方式上不同的异构体。“对映异构体”是指一对 彼此为不可重叠的镜像的立体异构体。“非对映异构体”是指彼此不 为镜像的立体异构体。“外消旋混合物”是指含有等份数的独立对映 异构体的混合物。“非外消旋混合物”是指含有不等份数的独立对映 异构体或立体异构体的混合物。

“电子等排物”是指具有不同的分子式但是表现出相同或类似的 性质的不同化合物。例如四唑是羧酸的一种电子等排物，因为尽管它 们具有完全不同的分子式，但四唑模仿羧酸的性质。四唑是许多可能 替代羧酸的电子等排物中的一种。其它属于本发明的羧酸的电子等排 物包括-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、 -SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、 -COHNSO2R3和-CONR3CN。其中R3是氢，羟基，卤素，卤代C1-C6烷 基，硫代羰基，C1-C6烷氧基，腈基，硝基，亚氨基，C1-C6烷基氨基， 氨基取代C1-C6烷基，巯基，硫代C1-C6烷基，C1-C6烷硫基，磺酰基，C1-C6 直链或支链烷基，C1-C6直链或支链烷烯基或烷炔基，芳基，杂芳基， 碳环，杂环，和CO2R4其中R4是氢，C1-C9直链或支链烷基或烷烯基。 另外，羧酸的电子等排物可以包括5-7元的碳环和含有处于任何化学 稳定氧化态的CH2、O、S或N的任何结合的杂环，其中所说环结构 中的任何原子可以选择性地在一个或多个位置被取代。下列结构是属 于本发明的优选的碳环和杂环电子等排物的非限定性的例子： 和-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、 -NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、 -COHNSO2R3和-CONR3CN。其中R3是氢，羟基，卤素，卤代C1-C6烷 基，硫代羰基，C1-C6烷氧基，腈基，硝基，亚氨基，C1-C6烷基氨基， 氨基取代C1-C6烷基，巯基，硫代C1-C6烷基，C1-C6烷硫基，磺酰基，C1-C6 直链或支链烷基，C1-C6直链或支链烷烯基或烷炔基，芳基，杂芳基， 碳环，杂环，和CO2R4其中R4是氢，C1-C9直链或支链烷基或烷烯基。 其中所说环结构上的原子可以选择性地被R1在一处或多处取代，按照 于此定义。本发明认为化学取代基加到羧酸的电子等排物上中时本发 明的化合物仍保持羧酸电子等排物的性质。

本发明涉及当羧酸的电子等排物用选自R3的一个或多个部分选 择性取代时，该取代基不能消除本发明化合物的羧酸电子等排性质。 本发明还涉及如果一个或多个R3取代基破坏本发明化合物的羧酸电子 等排性质，那么在碳环或杂环羧酸电子等排物上的一个或多个R3取代 基的置换将不在保持或与本发明化合物的羧酸电子等排性质是一体的 一个或多个原子处进行。

在本说明书中没有特别例举或描述的其它的羧酸电子等排物也包 括在本发明中。

“记忆损伤”指对过去的经验，知识，观念，感觉，想法和感受 的记录，保留或回忆的能力逐渐丧失。记忆损伤会影响短期或长期的 信息记忆，空间关系的判断，记忆(练习)的策略，和语言的恢复和产 生。引起记忆损伤的一般原因是老化，严重头部创伤，大脑缺氧或局 部缺血，酒精中毒引起的营养性疾病，和药物中毒。非限定地，记忆 损伤的例子包括良性遗忘，健忘，和任意缺乏记忆能力的病症，如 Korsakoff’记忆缺乏的精神异常，痴呆和学习障碍。

“视觉新生(Neopsic)因子”和“视觉新生物(neopsics)”指可用于 治疗视觉损伤，预防视觉变性，或促进视觉再生的化合物。

“视觉新生(Neopsis)”指可用于治疗视觉损伤，预防视觉变性， 或促进视觉再生的过程。

“神经营养”包括但不限于：刺激神经元再生或生长的能力和/ 或预防或治疗神经变性的能力。

“非免疫抑制”是指当与对照样如FK506或环孢菌素A相比时 本发明的化合物不能引发免疫反应。测定免疫抑制的试验对于本领域 普通技术人员是熟知的。熟知的试验的特定和非限定的例子包括PMA 和OKT3试验，其中使用促细胞分裂剂以刺激人体外周性血液淋巴细 胞(PBC)的增生。化合物被加入到该试验系统中以评价其抑制这种增 生的能力。

“眼科的(ophthalmological)”指任何与眼有关的或相关的，但不限 定，并可以与“眼睛的(ocular)”，“眼的(ophthalmic)”，“视觉的 (ophthalmologic)”和其它术语互换使用，但不限定。

此处所用的术语“药物可接受的载体”是指任何载体、稀释剂、 赋形剂、悬浮剂、润滑剂、助剂、媒介物、传送体系、乳化剂、崩解 剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、调味剂或甜味剂。为了 这些目的，本发明的化合物可以以含有常规的非毒性的药物可接受的 载体、助剂或媒介物的制剂形式口服、非肠道服用、吸入喷雾服用、 局部服用、直肠服用、鼻服、向颊服用、阴道服用或通过植入的储器 服用。此处所用的术语非肠道包括皮下的、静脉内的、肌内的、腹膜 内的、阴道内的、心室内的、胸骨内的和颅内的注射或输入技术。

此处所用的术语“药物可接受的盐”是指对温血动物根据需要进 行治疗所需的有机或无机盐。这些根据所使用的本发明化合物的特性 可以是酸性或碱性加成盐。

如果本发明化合物含酸性部分，可以用碱性化合物处理本发明化 合物形成盐，尤其可用无机碱。优选的无机盐是其与碱金属和碱土金 属形成的盐，例如锂，钠，钾，钡和钙。优选的有机碱的盐包括，例 如，铵盐，二苄基铵盐，苄基铵盐，2-羟基乙基铵盐，双(2-羟基乙基) 铵盐，苯基乙基苄基胺，二苯基乙二胺等。酸性部分的其它盐包括， 例如那些与普鲁卡因，奎宁和N-甲基葡糖胺形成的盐，以及与碱性氨 基酸如氨基乙酸，鸟氨酸，组氨酸，苯基氨基乙酸，赖氨酸和精氨酸形成的 盐。碱性盐、酯、或溶剂化物包括镁盐；与有机碱如二环己基胺、N- 甲基-D-葡糖胺形成的盐。特别优选的本发明化合物的盐是钠盐或钾 盐。

对于本发明化合物的碱性部分，用酸性化合物处理所希望的本发 明化合物形成盐，尤其可用无机酸。优选的这样类型的无机盐包括， 例如，氢氯酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，磷酸盐或类似的盐。 优选的这样类型的有机盐包括，例如，与甲酸，乙酸，琥珀酸，柠檬 酸，乳酸，马来酸，反丁烯二酸，棕榈酸，胆酸，扑酸，半乳糖二酸， d-谷氨酸，d-樟脑酸，戊二酸，羟基乙酸，邻苯二甲酸，酒石酸，月 桂酸，硬脂酸，水杨酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，山梨酸，puric 酸，苯甲酸，肉桂酸和类似的有机酸形成的盐。其它有机酸是脂肪酸， 褐藻酸，天(门)冬氨酸，苯磺酸，重硫酸，丁酸，樟脑磺酸，环戊基 丙酸，二葡(萄)糖酸，十二烷基硫酸盐，乙磺酸，葡萄糖庚酸，甘油 磷酸，半硫酸，庚酸，己酸，2-羟基乙磺酸，甲磺酸，萘酸，2-萘磺 酸，烟酸，草酸，硫氰酸，甲苯磺酸和十一酸。特别优选的这样类型 的盐是本发明化合物的盐酸盐和硫酸盐。另外，含碱性氮的基团可以 与这些试剂季铵化，如：1)低碳烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁 基的氯化物、溴化物和碘化物；2)二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、 二丁基和二戊基的硫酸盐；3)用一个或多个卤素如氯、溴和碘取代的 长链烷基如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基；和4)芳基或芳 烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。

本发明要求保护的范围包括羧酸或含羟基基团的药理可接受的 酯，包括本发明化合物的易代谢的酯或前体药物。易代谢的酯可以例 如提高血液标准和延长化合物的非酯化形式的功效。前体药物形式使 用时不是分子的活性形式，但在生物体内或生物转化后，如代谢，例 如酶催化或水解分解，变为有治疗活性。本发明化合物的酯包括，例 如甲酯，乙酯，丙酯，和丁酯，以及其它由酸性部分和含羟基部分形 成的适当的酯。易代谢的酯可以包括，例如，甲氧基甲酯，乙氧基甲 酯，异丙氧甲酯，a-甲氧基乙酯，和如a-(C1-C4烷基)乙酯；例如，甲 氧基乙酯，乙氧基乙酯，丙氧乙酯，异丙氧乙酯等；一些2-氧代-4-(1，3- 二环戊烯基)甲酯，如5-甲基-2-氧代-4-(1，3-二环戊烯基)甲酯；酰氧基 甲酯，如特戊酰氧基甲酯，a-乙酰氧基甲酯等；乙氧羰基-1-甲酯；或 a-酰氧基-a-取代甲酯，如a-乙酰氧基乙酯。

此外，本发明的化合物可以以结晶固体形式存在，其可以从常见 的溶剂中结晶析出，例如乙醇，N，N-二甲基甲酰胺，水等。因此本发 明化合物的结晶形式可以以本发明的化合物的溶剂合物和/或水合物或 它们的药理可接受的盐形式存在。所有这些可能形式都被认为在本发 明的保护范围内。

“毛发周期”是指毛囊的生命周期，包括三个阶段：

(1)再生阶段，为活性毛发生长期，作为头皮毛发，会持续大约 3至5年；

(2)退化阶段，为生长停止并且毛囊萎缩期，作为头皮毛发，会 持续1至两周；

(3)毛发生长终期阶段，为毛发逐渐分离并最后脱落的后期头皮 毛发，会持续大约3至4个月。

一般80-90％的毛囊处于再生阶段，少于1％的毛囊处于退化阶段， 其余的毛囊处于毛发生长终期阶段。在毛发生长终期阶段中毛发的直 径均匀，具有稍微球茎状的无色素沉着的根。相反在再生阶段中，毛 发在其根部具有大的有色的球茎。

此处所用的术语“预防神经变性”包括当同时服用这些化合物时， 抑制或预防最近诊断为患有神经变性疾病或具有发展的新的神经变性 疾病危险的患者的神经变性的能力，以及抑制或预防已经遭受或具有 神经变性疾病症状的患者进一步的神经变性的能力。

此处所用的术语“预防视觉变性”包括当同时服用这些化合物时， 抑制或预防最近诊断为患有影响视觉的变性疾病或具有发展的新的影 响视觉的变性疾病危险的患者的视觉变性的能力，以及抑制或预防已 经遭受或具有影响视觉的变性疾病症状的患者进一步的视觉变性的能 力。

“主要环结构”指此处分子式附图中描述的五元环，六元环或七 元环结构，或此外指所指定的如“A和B(或J和K)和它们连接的原子 一起”的环结构。无论取代的环结构的数目多少或结构是否确定，本 申请中任意分子中只有一个环结构适用于这样的定义。

“促进毛发生长”是指保持、诱发、刺激、加速、或恢复毛发的 发育。

“促进视觉再生”是指无论眼科病症，疾病或创伤存在与否，保 持、提高、刺激、加速人视觉系统中的一个或多个组件的恢复或复原， 而提高或增强视觉。

此处所用的术语“治疗”覆盖了动物尤其是人的疾病和/或病症 的任何治疗，包括：

(i)预防可能会患有但还没有诊断为疾病和/或病症的发生；

(ii)抑制疾病和/或病症，即阻止其发展；或

(iii)减轻疾病和/或病症，即使疾病和/或病症消退。

“治疗脱发”是指：

(i)预防可能会脱发的动物脱发；和/或

(ii)抑制、延缓或减少脱发；和/或

(iii)促进毛发生长；和/或

(iv)延长毛发周期的再生阶段；和/或

(v)将毫毛转化使其生长为终毛发。终毛发是粗的有颜色的长发， 其中毛囊的球茎深埋于皮肤中。与此相反的是，毫毛是细、薄、无颜 色的短发，其中毛囊的球茎位于皮肤的表面层。随着脱发，毛发由终 毛型变为毫毛型。

此处所用的术语“视觉”是指人或其它动物生成图像的能力，可 以与“视力”，“眼力”和其它术语互换使用，没有限制。

“视觉病症”是指任意对视觉有影响或相关的病症，包括但不限 于，视觉损伤，眼窝病症，泪腺器官的病症，眼睑的病症，结膜病症， 角膜病症，白内障，葡萄膜的病症，视神经或视觉通道的病症，自由 基引起的眼部病症或疾病，免疫学相关的眼部病症或疾病，眼部创伤， 和眼部病症，疾病，外伤的症状和并发症。

“视觉损伤”是指任意的视觉功能紊乱，包括但不限于，视觉(如 双眼的，中枢的，外围的，暗视的)的干扰或降低，对远近物体的视觉 灵敏度，视野，眼机动性，色知觉，对明暗的适应，调节能力，折光 和流泪等方面的干扰或降低。参见“医生实用手册(PDR)-眼科学”，第 十六版，6：47(1988)。

“温血动物”包括哺乳动物，包括人，马，猪，牛，鼠，犬或猫 中的一员。对于人，此处使用的术语“温血动物”也可以指一位“患 者”。此外，此处使用的术语“所需要的温血动物”是指因为基因或环 境条件或其易患病的体质而易患病症的温血动物。此术语也指一温血

  动物因与特定基因或环境条件接触或易患病而已经遭受的创伤或损 伤。环境条件也包括用治疗性的化合物治疗，和其它类型的创伤或侵 害。

此外本发明的全文说明中，标记： 或 其中W或Y是H2，或类似的标记表示二个氢原子与标记碳相连，每 一氢原子以单键与碳原子键合。 本发明的化合物

令人惊讶地发现，本发明化合物是神经营养的，并能治疗脱发， 并能治疗视觉和记忆病症。从而提供了一类新的桥连杂环衍生物。本 发明化合物的一个有利的特征是它们不产生任何明显的免疫抑制活 性。 本发明的方法 治疗神经营养病症

本发明涉及此处描述的任何化合物在药物制剂中的应用，该药物 用于治疗疾病如由物理损伤或疾病状态引起的外周性神经病、脑部物 理损伤、脊髓物理损伤、与脑损伤有关的中风、阿耳茨海默氏病、帕 金森氏病和肌萎缩性侧索硬化。本发明也涉及用于治疗上述神经病、 神经学的疾病和神经损伤的羧酸和羧酸的电子等排物化合物的应用。

作为神经营养试剂，对正在进行神经学病症的治疗，或因其它原 因需要刺激神经元再生和生长，如多种与神经变性有关的外周性神经 性和神经学病症的患者定期使用本发明化合物。本发明化合物也可以 对除人以外的哺乳动物使用，用于治疗多种动物的神经性病症。

本发明的新化合物具有优异的神经营养活性。这种活性对于刺激 受损神经元，促进神经元再生，预防神经变性和治疗一些与神经元变 性和外周性神经病有关的神经学病症有益。可以治疗的神经学病症包 括但不限于：三叉神经痛，舌咽神经痛，Bell’s瘫痪，重症肌无力，肌 肉萎缩症，肌萎缩侧索硬化，渐进性肌肉萎缩症，渐进性球根遗传肌 肉萎缩症，脱肠，无脊椎盘的破裂或下垂病症，颈部脊椎强硬症，神 经丛病症，胸部出口综合征，由铅，氨苯砜，壁虱，紫质症，或 Gullain-Barre综合征，阿耳茨海默氏病，和帕金森氏病引起的外周性神 经病。 治疗脱发和促进毛发生长

本发明也涉及治疗动物的脱发或促进毛发生长的方法，该方法包 括给所说动物施用有效量的本发明化合物。本发明也涉及本发明化合 物和组合物在用于治疗动物的脱发或促进毛发生长的药物制剂中的应 用。

本发明方法特别适用于治疗雄性型脱发、老年脱发、簇状脱发、 由于皮肤损害或肿瘤引起的脱发、用于癌征治疗如化疗和放射疗法引 起的脱发、以及由于系统紊乱如营养紊乱和内分泌紊乱引起的脱发。 治疗视觉和记忆病症

本发明提供用于动物进行治疗视觉病症，改善视觉，治疗记忆损 伤，或加强记忆的方法，该方法包括给所说动物施用有效量的本发明 化合物。

本发明方法特别适用于治疗眼部疾病，包括但不限于视觉病症， 疾病，创伤，和并发症，基因疾病；与老化或变性有关的视觉病症； 涉及因外力造成眼部，头，或人体其它部分的物理创伤的视觉病症； 由环境因素引起的病症；有许多疾病引起的病症；和以上这些病症的 组合。

本发明的组合物和方法尤其适合改善视觉，或校正，治疗，或预 防视觉系统的视觉(视力)损伤或功能紊乱，包括但不限于永久性或临 时性视觉损伤。本发明也适合预防和治疗眼科疾病和病症，治疗损伤 或创伤的眼部，预防和治疗会导致视觉缺乏，视觉损失，或观看或形 成图像能力的下降的疾病，病症和创伤，和由此引起的症状与并发症。 本发明化合物可以治疗或预防的眼部疾病或病症并不受所说疾病或病 症的起因限制。因此，无论疾病或病症是否由基因或环境因素，和其 它影响引起，所说的组合物和方法都适用。本发明的组合物和方法尤 其适用与以下情况相关的眼部问题或视觉损失或缺乏，但不限于：老 化，细胞或生理变性，中枢神经系统或神经学病症，血管缺损，肌肉 缺损，与不利的环境条件或物质接触。

本发明的组合物和方法尤其适用但不限于校正，治疗，或改善视 觉损伤。不同程度的视觉损伤是指偏离眼部的一项或几项正常功能， 包括(1)对远近物体的视觉灵敏度；(2)视野；和(3)没有复视的眼机动 性。参见“医生实用手册(PDR)-眼科学”，第十六版，6：47(1988)。没 有这三项功能的配合视觉是不完美的。

本发明的组合物和方法也适用校正，治疗，或改善其它眼睛的功 能，包括但不限于，色知觉，对明暗的适应，调节能力，视物变形，和 双目视觉。本发明的组合物和方法尤其适用校正，治疗，或改善视觉 紊乱包括但不限于，适应性调节的局部麻痹，虹膜麻痹，睑内翻，睑 外翻，泪溢，兔眼，瘢疤，玻璃体混浊，无反应瞳孔，角膜或其它媒介 物的光散射紊乱，和眼眶永久性畸变。

本发明的组合物和方法非常适用改善视觉或治疗视觉损失。从轻 度的到完全的视觉损失都可以用所说本发明的组合物和方法治疗。使 用本发明的组合物和方法治疗眼部病症，疾病和创伤可以改善视觉。 但是使用本发明的组合物和方法改善视觉并不局限于此，也可以用于 没有这些病症，疾病和创伤时改善视觉。

本发明的组合物和方法还适用于下列非限制性实施例中由此引发 的疾病和病症，和由此产生的症状和并发症。

视觉病症包括，但不限于以下：

视觉损伤，如对远近物体的视觉灵敏度，视野和眼机动性的降低；

眼眶病症，如眼眶蜂窝织炎，眼周的蜂窝织炎，海绵窦血栓性静 脉炎，眼球突出症；

泪器疾病，如泪管狭窄，先天性泪管狭窄，泪囊炎(极性或慢性)；

眼睑病症，如眼睑水肿，睑炎，上睑下垂，Bell’s瘫痪，睑痉挛， 睑腺炎(麦粒肿)，外睑腺炎，内睑腺炎(睑板麦粒肿)，睑板腺囊肿，睑 内翻(眼睑内翻)，睑外翻(眼睑外翻)，肿瘤(良性或恶性)，黄斑瘤，基 底细胞癌瘤，鳞状细胞癌瘤，睑板腺癌瘤，和黑素瘤；

结膜病症，如结膜黄斑，翼状胬肉眼，或其它赘瘤，急性结膜炎， 慢性结膜炎，成人淋球菌结膜炎，婴儿结膜炎，沙眼(颗粒性结膜炎或 沙眼)，结膜炎(包涵体脓溢或泳池结膜炎)，婴儿包涵体结膜炎，成人 包涵体结膜炎，春季角膜结膜炎，干性角膜结膜炎(干性角膜炎或干眼 病症状)，巩膜外表层炎，巩膜炎，瘢痕性类天疱疮(眼部瘢痕性类天 疱疮或良性粘膜类天疱疮)，和结膜下出血；

角膜病症，如浅层点状角膜炎，角膜溃疡，无痛性溃疡，复发性 角膜糜烂，角膜上皮基底膜营养不良，角膜内皮细胞营养不良，单纯 疱疹性角膜炎(单纯疱疹性角膜结膜炎)，聚星障，盘状角膜炎，眼科 带状疱疹，疱疹性角膜结膜炎(疱疹性或湿疹性角膜结膜炎)，间质性 角膜炎(角膜实质炎)，外周溃疡性角膜炎(边缘性角质层分离或外周风 湿性溃疡)，角膜软化症(干燥性角膜炎)，眼球干燥症，圆锥形角膜，大 泡性角膜病；

白内障，包括发育性或先天性白内障，幼年或成年白内障，核心性 白内障，后囊下白内障。

葡萄膜病症，如葡萄膜炎(葡萄膜或视网膜的炎症)，前葡萄膜炎， 中间葡萄膜炎，后葡萄膜炎，虹膜炎，睫状体炎，脉络膜炎，关节强 硬性脊椎柱炎，莱特尔氏(Reiter’s)综合症，胸部炎症(pars planitis)， 弓形体病，细胞巨化病毒(CMV)，急性视网膜坏疽，弓蛔虫病，birdshot 脉络膜病，网状内皮细胞真菌病(推测的眼部网状内皮细胞真菌病)， 贝切特氏(behcet’s)症状，交感性眼炎，Vogt-Koyanagi-Harada症状， 肉状瘤病，网状细胞肉瘤，大细胞淋巴瘤，弓形体病毒，内眼炎，和 恶性脉络膜黑瘤；

视网膜病症，如血管视网膜病(如动脉硬化的视网膜病和高血压 的视网膜病)，视网膜中央或支动脉阻塞，糖尿病性视网膜病(增生性 视网膜病或非增生性视网膜病)，老化黄斑变性(与老化有关的黄斑变 性或老年性黄斑变性)，新血管化黄斑变性，视网膜剥离，色素性视网 膜炎，光致视网膜创伤，视网膜局部出血引起的眼部创伤，和青光眼(原 发性青光眼，慢性开角型青光眼，急性或慢性闭角型青光眼，先天性(婴 儿)青光眼，继发性青光眼，纯青光眼)；

视神经或视觉通道疾病，如视神经乳头水肿(乳头水肿)，视乳头 炎(视神经炎)，局部缺血性视神经病，中毒性弱视，视神经萎缩，高 等视觉通道损伤，眼机动性病症(如第三颅神经瘫痪，第四颅神经瘫痪， 第六颅神经瘫痪，核间性眼肌麻痹，和注视麻痹)；

自由基引起的眼部病症和疾病；和

免疫调节的疾病，如Graves’眼病，圆锥角膜，角膜上皮营养不 良，角膜白斑，眼部天疱疮，Mooren’s溃疡，巩膜炎，和肉状瘤病。 参见“Merck手册”，第十六版，217：2365-2397(1992)和“眼科工具书”， Cassel，Billig，和Randall，约翰霍普金斯大学出版社(1998)。

本发明的组合物和方法也可使用于以下由此产生的非限制性眼部 创伤，和由此产生的症状与并发症：结膜和角膜异物创伤，角膜擦伤， 眼内异物创伤，破口，眼睑开裂，撞伤，眼睑撞伤(眼圈发黑)，眼球外 伤，虹膜开裂，白内障，晶状体错位，青光眼，玻璃体出血，眶底骨 折，视网膜出血或剥离，和眼球破裂，眼前房出血(外伤性前房出血)， 灼伤，眼睑灼伤，化学灼伤，角膜和结膜的化学灼伤，和紫外光灼伤(太 阳光灼伤)。参见“Merck手册”，第十六版，217：2365-2397(1992)。

本发明的组合物和方法也适用于治疗和/或预防以下非限制性的 眼部疾病，眼部病症或眼部创伤的症状和并发症的实例：结膜下出血， 玻璃体出血，视网膜出血，漂浮物，视网膜剥离，恐光症，眼部阵痛， 暗点(负性或实性)，折光错误，正视眼，屈光异常，远视远视，近视 近视，散光，(两眼)屈光参差症，两眼物像不等症，老花眼，出血，复 发性出血，交感性眼炎，眼部的炎症，肿胀，和红肿，眼部发炎，角 膜溃疡和形成瘢疤，虹膜睫状体炎，眼球穿孔，眼睑变形，眼球突出 (症)，眼机动性受损，眼睑肿胀，结膜水肿，视觉损失，包括部分或 完全失明，视神经炎，发热，萎靡不振，血栓(性)静脉炎，形成海绵 窦血栓，全眼球炎，脑膜和脑感染，视神经乳头水肿，严重的脑部症 状(头痛，知觉减少，和痉挛)，脑神经瘫痪，泪溢(慢性或持续地流泪)， 大量的粘液和脓逆流，结膜下囊状增生，角膜血管化，结膜，角膜和 眼睑生成瘢痕，血管翳，眼前房积脓，眼后房积脓，兔眼，小水疱， 虹膜发红，双颞半盲，同侧性偏盲。参见“Merck手册”，第十六版， 217：2365-2397(1992)。

本发明化合物可以与有效量的用于治疗视觉病症，改善视觉，治 疗记忆损伤，或加强记忆的一种或多种因子一起使用。

在一个优选的实施方式中，与本发明化合物一起使用的因子选自 由用于治疗自体免疫、炎症、和免疫调节的病症的免疫抑制剂；用于 由外伤或手术引起的伤口愈合的创伤愈合剂；用于治疗异常眼内压增 高的抗绿内障药物；用于治疗神经变性病症或刺激神经突生长的神经 营养因子和生长因子；能有效限制或抑制出血和血管化用于治疗黄斑 变性的化合物；和用于治疗因氧化对眼组织造成损伤的抗氧化剂所组 成的组中。 本发明的药物组合物

本发明涉及一种药物组合物，该组合物含有：

(i)一种有效量的桥连杂环化合物；和

(ii)一种药物可接受的载体。

以上概括的讨论涉及本发明化合物的效用和使用，也可以运用于 本发明的药物组合物。

药物组合物通常包括治疗有效量的于此描述的本发明化合物，与 一种或多种药理或生理可接受的配制用的物质相混合。合适的配制用 的物质包括但不限于，抗氧化剂、防腐剂、着色剂、调味剂和稀释剂、 乳化剂、悬浮剂、溶剂、填料、增量剂、缓冲液、传送媒介物、稀释 液、赋形剂、和/或药物助剂。例如，适当的媒介物可以是水用于注射， 生理盐溶液或人造外淋巴，可能补充使用常见的非肠道使用的组合物 中的其它物质。中性缓冲盐溶液或盐溶液与血亲白蛋白混合是更典型 的媒介物。

媒介物中的主要溶剂本质上可以是水溶性的或非水溶性的。此 外，媒介物可以含其它药理可接受的赋形剂用于修饰，调节或维持配 方的pH值，渗透压，粘度，透明度，颜色，无菌程度，稳定性，溶 解速率，或气味。类似地，媒介物还可以含其它药理可接受的赋形剂 用于修饰，或维持治疗产物的释放速率，或促进治疗产物通过鼓膜吸 收或渗透。这些赋形剂通常并习惯上用于配制药剂，可以一剂，也可 以多剂。

当治疗组合物配制好之后，立即以溶液、悬浮液、胶体、乳液、 固体、或脱水或者冻干的粉末形式保存在无菌的小瓶中。这些配方可 以以随时可以使用的形式或使用前需要重组复原的形式，如冻干的， 保存。

最优的药物配方可以由本领域熟练技术人员根据使用的方式和需 要的剂量而确定。参见，例如“Remington’s医药科学”，第十八版，(1990， Mack出版公司，Easton，PA 18042)，1435-1712页，所披露内容引用 于此作参考。这样的配方可以影响本发明的治疗试剂的物理状态，稳 定性，生物体内释放速率，和生物体内清除速率。

可使用其它有效的施用方式，如眼部缓释配方，可吸入喷雾，或 口服活性配方。例如，在可持续释放的配方中，本发明化合物可以与 制备成颗粒的聚合物(如聚乳酸，聚羟基乙酸等)或脂质体相结合或联 合。也可以使用透明质酸，其具有延长循环中持续时间的效果。这些 组合物通常以药理可接受的媒介物中含有本发明化合物的无热原质的 水溶液形式存在。优选的媒介物是无菌蒸馏水。

特定的含本发明化合物的配方可以口服使用。以这种方式服用的 本发明化合物可以做成胶囊，或与配制固体药剂所常用的载体一起配 制或不含这些载体。胶囊可以设计成在肠胃道处释放配方的有效部 分，此时生物药效率最大而先前的全身降解最小。还可使用另外的赋 形剂以利于本发明化合物的吸收。还可使用稀释液、调味剂、低熔点 蜡、蔬菜油、润滑剂、悬浮剂、药片崩解剂、和粘接剂。

局部制剂的配方包括本领域熟练技术人员熟知的溶液、悬浮液或 油剂(参见，例如“Remington’s医药科学”，第十八版，第86章，1581-1592 页，Mack出版公司，1990)。可以使用其它模式，包括注射。适于不 同使用模式的生产制剂的方法和手段已广为人知。

在对视觉或神经疾病或创伤的治疗中，局部使用的配方的优点是 所含试剂可以促进治疗试剂在适当的位置渗透并传送。现有技术已经 了解这些试剂。另一制剂还包括本发明化合物和一种试剂的配方，如 可注射的微球或脂质体，其提供缓慢或持续的释放分子使得可以以补 给注射的形式传送。其它引入本发明化合物的适当手段包括含有本发 明化合物的可植入药物传送装置，或植入的通道，通过它可以连续地 传送本发明化合物。

本发明的制剂，尤其是局部制剂，可包括其它组份，例如现有技 术已知的可接受的防腐剂，营养剂，共溶剂，络合剂，缓冲剂或其它 pH控制试剂，抗菌剂，抗氧剂和表面活性剂。适当的防腐剂包括氯 化苯甲烃铵，乙基汞硫代水杨酸钠，苯乙醇，对羟基苯甲酸甲酯，对 羟基苯甲酸丙酯，双氯苯双胍己烷，山梨酸等。过氧化氢也可用作防 腐剂。适当的共溶剂包括但不限于甘油，丙二醇和聚乙二醇。适当的 络合剂包括咖啡因，聚乙烯-吡咯烷酮，b-环糊精或羟基丙基b-环糊精。 缓冲液可以是传统的缓冲溶液，如硼酸盐，柠檬酸盐，磷酸盐，碳酸 氢盐，或三氨基甲烷盐酸缓冲液。

配方的其它组份可以包括能延长所使用的治疗试剂的驻留时间的 物质，尤其是指能使局部接触最大化和促进治疗试剂吸收的物质。适 当的这些物质包括聚合物或凝胶形成的物质，其可以提高制剂的粘 度。用于控制释放(例如持续或持久释放)的直接发明的配方适用性可 以用已知的多种方法确定。另一种制剂还包括有效量的本发明化合物 与非毒性的治疗可接受的赋形剂相混合。例如本发明化合物可以制成 片剂。把片剂溶解于无菌水，或其它适当的媒介物中，制成单位剂量 的治疗溶液。合适的赋形剂包括但不限于，惰性稀释剂，如碳酸钙， 碳酸钠或碳酸氢钙，乳糖，或磷酸钙；或粘接剂，如淀粉，凝胶，或 阿拉伯树胶。 神经营养件病症

本发明也涉及一种药物组合物，该组合物含有：

(i)一种有效量的桥连杂环化合物，用于治疗动物的神经变性疾 病，神经学病症，和神经损伤，或促进内神经生长；和

(ii)一种药物可接受的载体。

作为神经营养试剂，该化合物可以与其它的神经营养试剂一起使 用，其它神经营养试剂有例如神经营养生长因子，脑衍生的生长因子， 神经胶质衍生的生长因子，睫状神经营养因子，胰岛素生长因子和其 活性简化衍生物，酸性纤维原细胞生长因子，碱性纤维原细胞生长因 子，血小板衍生的生长因子，神经营养物-3和神经营养物4/5。其它 神经营养药物的剂量取决于先前陈述的因素以及药物组合的神经营养 效果，

本发明的神经营养化合物可以定期地对正在进行神经学病症治疗 或因为其它原因需要刺激神经元再生和生长的患者使用，所谓的其它 原因有，如与神经变性有关的多种外周性神经性或神经学病症。本发 明的化合物可以对除人以外的哺乳动物使用，用于治疗哺乳动物的神 经学病症， 脱发和毛发生长

本发明也涉及一种药物组合物，该药物组合物含有：

(i)一种有效量的桥连杂环化合物，用于治疗动物的脱发，或促 进毛发生长；和

(ii)一种药理可接受的载体。

本发明化合物可以与一种或多种对治疗脱发或促进毛发生长有效 的因子一起使用。 视觉和记忆病症

本发明也涉及一种药物组合物，该组合物含有：

(i)一种有效量的桥连杂环化合物，用于治疗动物的视觉病症， 改善视觉，治疗记忆损伤，或加强记忆；和

(ii)一种药物可接受的载体。

本发明化合物可以与一种或多种对治疗视觉病症，改善视觉，治 疗记忆损伤，或加强记忆有效的因子一起使用。 使用路线

本发明的化合物可以以含有常规的非毒性的药理可接受的载体、 助剂或媒介物的制剂形式口服、非肠道服用、吸入喷雾服用、局部服 用、直肠服用、鼻服、向颊服用、阴道服用或通过植入的储器服用。 此处所用的术语非肠道包括皮下的、静脉内的、肌内的、腹膜内的、 阴道内的、心室内的、胸骨内的和颅内的注射或输入技术。

为了口服，本发明的化合物可以以本领域熟知的任何合适的制剂 形式提供。例如，可以使用本领域熟知的常规设备和技术将成分制成 片剂、粉剂、粒剂、珠粒剂、可咀嚼的锭剂、胶囊、液剂、水悬浮液 或溶液、或者类似的制剂形式。优选的是片剂形式。片剂可以含有载 体如乳糖和玉米淀粉，和/或润滑剂如硬脂酸镁。胶囊可以含有包括乳 糖和干玉米淀粉的稀释剂。水悬浮液可以含有与活性成分结合的乳化 和悬浮剂。

当制备结合有本发明的成分的制剂形式时，该化合物也可以混合 有常规的赋形剂如粘合剂，包括明胶、预凝胶化的淀粉等；润滑剂如 加氢植物油、硬脂酸等；稀释剂如乳糖、甘露糖和蔗糖；崩解剂如羧 甲基纤维素和淀粉羟乙酸钠；悬浮剂如聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇等； 吸收剂如二氧化硅；防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯 和苯甲酸钠；表面活性剂如十二烷基硫酸钠、吐温80等；着色剂如 F.D.&C.染料或色淀；调味剂和甜味剂。

本发明化合物可以以无菌可注射制剂如无菌可注射水悬浮液或油 状悬浮液的形式服用。这些悬浮液可以使用合适的分散剂或润湿剂和 悬浮剂按照本领域熟知的技术配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒 的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或悬浮液，如在1，3-丁二醇 中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中可以使用的是水、林格氏溶液 等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油是常规使用的溶剂或悬浮媒 介物。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的单或二甘油 酯。脂肪酸如油酸和其甘油酯衍生物，包括橄榄油和蓖麻子油，特别 是其聚氧乙基化的变型体，可用于可注射制剂的制备。这些油溶液或 悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂。

本发明化合物也可以局部给药，特别是在通过局部施用治疗易接 近的部位或器官的情况下，包括眼、皮肤、或肠道下端的神经病学的 疾病。对每个这种部位可轻易地制备合适的局部制剂。

为了眼睛或眼用的局部施用，本发明化合物可以配制成在等渗的 无菌生理盐水中的调节了pH的微粒化悬浮液，或者优选的是配制成 在等渗的无菌生理盐水中的调节了pH的溶液，其中含有或不含有防 腐剂如苄基烷基铵氯化物。或者为了眼用，该化合物也可以配制在软 膏如矿脂软膏中。

为了皮肤的局部施用，本发明化合物可以配制在一种合适的、含 有分散或溶解在例如一种混合物中的该化合物的软膏中，该混合物含 有一种或多种下列物质：矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧 乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，该化合物也可以配制在一 种合适的、含有分散或溶解在例如一种混合物中的该活性化合物的洗 剂或乳膏中，该混合物含有一种或多种下列物质：矿物油、脱水山梨 糖醇单硬脂酸酯、吐温60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、 苯甲醇和水。

为了肠道下端局部服用，可以采用肠道栓剂制剂(见下面)或合适 的灌肠制剂。

本发明化合物也可以以栓剂的形式通过直肠服用。这些组合物可 以通过将药剂与一种合适的非刺激性赋形剂混合而制备，该赋形剂在 室温下为固体，而在直肠温度下为液体，因而在直肠内将熔化而释放 出药剂。这种材料包括椰子油、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明的组分和方法也可以使用控制释放的技术。因此，例如， 本发明化合物可以加入到疏水的聚合物基质中在数天的时间内控制释 放。这种控制释放的薄膜是本领域熟知的。特别优选的是透皮传送体 系。其它可用于本发明的普遍用于这一目的的聚合物的例子包括可以 外用或内用的不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和可降解的乳酸-乙 醇酸共聚物。某些水凝胶如聚甲基丙烯酸羟乙基酯或聚(乙烯醇)也可 以使用，但为了缩短释放周期，应使用其它聚合物释放体系如上面提 到的那些释放体系。

可以想象特定条件下连续使用或持续传送感觉神经营养化合物是 有优点的。当通过机械手段如输液泵完成连续使用，那么就可以考虑 采用其它连续或接近连续的使用模式进行。例如，这样的使用手段有 皮下或肌肉注射，以及口服药片和耳滴剂。

本领域熟练技术人员已经知道多种进行持续-或控制-传送手段， 例如脂质体载体，生物可侵蚀的颗粒或珠状物以及补给注射。

为了对中枢神经系统目标有效治疗，当外围服用时本发明化合物 应该易于穿透血-脑屏障。不能穿透血-脑屏障的化合物可以通过心室 内途径或其它适合于给药到脑部的合适的传送体系有效地服用。

为了有效治疗脱发或促进毛发生长，本发明方法中使用的化合物 和药物组合物必须能易于作用目标部位。为此目的，化合物优选的是 局部给药于皮肤。

为了局部给药于皮肤，本发明化合物可以配制在一种合适的、含 有分散或溶解在例如一种混合物中的该化合物的软膏中，该混合物含 有一种或多种下列物质：矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧 乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，该化合物也可以配制在一 种合适的、含有分散或溶解在例如一种混合物中的该活性化合物的洗 剂或乳膏中，该混合物含有一种或多种下列物质：矿物油、脱水山梨 糖醇单硬脂酸酯、吐温60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、 苯甲醇和水。

本发明化合物可以与其它毛发恢复剂一起使用。其它毛发恢复剂 的具体剂量水平取决于前面所述的因素和药物结合的有效性。药物领 域中熟知的其它给药途径也属于本发明范围。

对于视觉症状的治疗，感觉神经营养化合物可以口服，全身使用， 或直接用于眼部，尤其当已经进行侵入式外科手术后，或局部应用、 插入、注射或植入。例如可以使用含有分子嵌入在聚合物基质上的缓 慢释放的植入物进行传送本发明化合物。已知，本发明化合物可以用 于眼部，也可以与一种或多种能促进本发明化合物渗透或传送通过眼 部薄膜的试剂一起局部使用。用药的频率取决于本发明化合物的医药 动力学参数，和使用的方法。

治疗上述症状的方法还包括最终药剂的服法，其由主治医生考虑 多种影响药物活性的因素后决定。这些影响因素有，如年龄、健康状 况、体重、性别、饮食、特定疾病的严重程度、服药时间和其它本领 域技术人员熟知的临床因素。

本发明还包括在医药领域已知的其它使用方法。 剂量

在治疗上述疾病时可用的剂量水平为大约0.1mg至大约10000mg 活性成分化合物数量级，优选为大约0.1mg至大约1000mg水平。任 何具体患者的特定剂量水平取决于各种变化因素，包括所用特定化合 物的活性、患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食、服药时间、 排泄速率、药物结合、以及治疗的特定疾病的严重程度和服用方式。 典型的是，体外剂量的效果对患者服用的合适剂量提供有用的指导。 动物模型的研究也是有帮助的。确定合适剂量水平的方法是本领域熟 知的。

参考体重，身体表面积或器官大小可以计算特定剂量。为了治疗 上述每一种疾病有必要更精确地计算以确定合适的剂量，而这些工作 对于本领域熟练人员是常规的，而且也不超过日常工作范围，尤其参 考了此处描述的剂量信息和评价。使用已经建立的评价和合理的剂量- 响应数据可以确定合适的剂量。本领域熟练人员认为本发明的局部使 用剂量相对于全身注射或口服的剂量要小。

所述化合物可以与其它试剂一起使用，用于预防和/或治疗神经 变性疾病，包括物理损伤神经和神经变性疾病；治疗脱发和促进毛发 生长；治疗视觉病症和/或改善视力；和治疗记忆损伤和/或增强动物 的记忆力。这些试剂的特定的剂量水平取决于先前陈述的因素和药物 组合物的效果。

以下分子式I-LXVII描述的化合物具有不对称中心，因此可以生 成立体异构体的混合物，或者单独的R-和S-立体异构体。使用光学活 性的起始物质，在合成的适当步骤中拆分外消旋或非外消旋的混合 物；或者拆分分子式I-LXVII的化合物可以得到单独的立体异构。可 以理解分子式I-LXVII的化合物包括单独的立体异构和混合物(外消旋 或非外消旋的)。本发明的药物组合物和方法中优选使用S-立体异构 体。

用于本发明的化合物包括多种结构类型。如所注意到的那样，首 先考虑的是具有本说明书中描述的所希望的活性的那些化合物。因此 作为描述而非限定，提供下列结构式作为化合物的例子，用于防止和/ 或治疗神经病学的病症包括物理损伤神经和神经变性疾病；用于治疗 脱发和促进毛发生长；用于治疗视觉病症和/或改善视力；和用于治疗 记忆减损和/或增强记忆功能。

本发明提供一种通式I′： 的化合物或者其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

A为氢、C1或C2烷基、或苄基，B为C1-C4直链或支链烷基、苄 基、或环己基甲基；或

A和B，和它们连接的原子一起，形成一种5-7元的饱和的、不 饱和的、或芳香的杂环或碳环，该环含有一个或多个O、C(R1)2、S(O)p、 N、NR1、或NR5原子；或

A和B，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分；

V为CH、S、或N；

X为O、CH2、或S；

m为0或1；

G为 或

R1独立地为氢、C1-C9直链或支链烷基、或C2-C9直链或支链烯 基或炔基、C3-C9环烷基、C5-C7环烯基、羧酸或羧酸的电子等排物、 N(R4)n、Ar1、Ar4、桥连环部分、或K-L，其中所说烷基、环烷基、环 烯基、炔基、烯基、Ar1、Ar4、或桥连环部分选择性地被一个或多个 取代基取代，这些取代基独立地选自由：

2-呋喃基，2-噻吩基，吡啶基，苯基，C3-C6环烷基其中所说呋喃 基、噻吩基、吡啶基、苯基或环烷基选择性地被C1-C4烷氧基取代， (Ar1)n，卤素，卤代C1-C6烷基，羰基，硫代羰基，C1-C6硫代酯基，氰 基，亚氨基，COOR6其中R6独立地为C1-C9直链或支链烷基或烯基， 羟基，硝基，三氟甲基，C1-C6烷氧基，C2-C4烯氧基，C1-C6烷芳氧基， C1-C6芳氧基，芳基C1-C6烷氧基，苯氧基，苄氧基，硫代C1-C6烷基，C1-C6 烷硫基，巯基，磺酰基，氨基，(C1-C6)单或二烷基胺基，氨基C1-C6烷 基，氨基羧基，选择性地被(Ar1)n取代的C3-C8环烷基、C1-C6直链或支 链烷基或C2-C6直链或支链烯基，被C3-C8环烷基取代的C3-C8环烷基、 C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基，C3-C8环烷基，和Ar2所组成的组中，其中烷基或烯基上的任何碳原子可以选择性地用O、 NR5、或S(O)p替代；

Ar1或Ar2，独立地，为一种脂肪族的或芳香的单、二或三环的碳 环或杂环环，其中该环选择性地用一个或多个独立地选自由卤素、羟 基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、 C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、 苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所取代；其中单独的环为5-8元 环；其中杂环环含有1-6个独立地选自由O、N和S组成的组中的杂 原子；其中任何芳香胺或叔胺选择性地氧化为相应的N-氧化物；

或者，R1独立地为通式： 的部分，

其中：

R3独立地为选择性地被C3-C8环烷基或Ar1取代的C1-C9直链或 支链烷基；

X2为O或NR6，其中R6独立地选自由氢、C1-C6直链或支链烷基 和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；

R4独立地选自由苯基、苄基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链 或支链烯基、用苯基取代的C1-C5直链或支链烷基、用苯基取代的C2- C5直链或支链烯基、和桥连环部分所组成的组中；

R2独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1，其中所说烷基、烯基、 环烷基、环烯基、或桥连环部分选择性地被一个或多个选自由C1-C6 直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、 (Ar1)n和羟基所组成的组中的取代基取代；或者

R2独立地或者为氢或者为P；

Y或者为氧或者为CH-P，其前提条件是当R2为氢时Y为CH-P， 或者当Y为氧时R2为P；

P为氢、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4直链或支链烯基)、 C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C5-C7环烷基、用C1- C4直链或支链烷基或C2-C4直链或支链烯基取代的C5-C7环烯基、(C1- C4烷基或C2-C4烯基)-Ar5、或Ar5；

U或者为O或者为N，其前提条件是：

当U为O时，R′为孤对电子，R″选自由Ar4、C3-C8环烷基、C1- C9直链或支链烷基、和C2-C9直链或支链烯基所组成的组中，其中所 说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由Ar4和C3-C8环烷 基所组成的组中的取代基所取代；和

当U为N时，R′和R″独立地选自由氢、Ar4、C3-C10环烷基、C7- C12的二或三环的碳环、C1-C9直链或支链烷基、和C2-C9直链或支链 烯基所组成的组中，其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立 地选自由Ar4和C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取代；或者R′ 和R″一起形成一种选自由吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶和哌嗪所组 成的组中的5-元或6-元的杂环环；

W和Y独立地为O、S、CH2或H2；

Z为C(R1)2、O、S、直接的键或NR1；或者

Z-R1独立地为 或 其中：

C和D独立地为氢、Ar4、Ar1、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6 直链或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地 选自由C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、Ar1和Ar4所组 成的组中的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基或环烯基选 择性地被C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、氨基、卤素、卤代烷基、硫 代羰基、C1-C6酯基、C1-C6硫代酯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烯氧基、 氰基、硝基、亚氨基、C1-C6烷胺基，氨基C1-C6烷基、巯基、硫-(C1- C6烷基)或磺酰基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一 个或多个位置选择性地被氧取代形成羰基；或者其中所说烷基或烯基 的任何碳原子选择性地用O、NR5、或S(O)p替代；

C′和D′独立地为氢、Ar5、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链 或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被C5-C7环烷基、C5-C7环 烯基、或Ar5所取代；其中所说烷基或烯基的一个或二个碳原子可以 被独立地选自由氧、硫、SO和SO2所组成的组中的一个或二个杂原 子按照化学上合理的取代模式取代，或者为 其中

Q为氢、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基；和

T为Ar5或在3位或4位被独立地选自由氢、羟基、O-(C1-C4烷 基)、O-(C2-C4烯基)和羰基所组成的组中的取代基所取代的C5-C7环烷 基；

J为O、NR1、S、或(CR1)2；

K为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链 或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、桥 连环部分、羟基、羰基氧和Ar3所组成的组中的取代基所取代；其中 所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar3选择性地被C1-C4烷基、C2- C4烯基、羟基、或羰基氧取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯 基或Ar3的任何碳原子选择性地用O、NR、或S(O)p替代；

其中R选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连烷基在氮原 子和所说含有所说杂原子的烷基或烯基链的碳原子之间形成桥以形成 一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar3基上；

K′为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、烯氧基、氰 基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、或 以形成羰基的氧原子所取代，或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子 选择性地用O、NR5、S(O)p替代；

K″为C(R1)2、O、S、直接的键或NR1；

L为氧化成相应的N-氧化物的芳香胺或叔胺；所说芳香胺选自由 吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基所组成的组中，所说芳香胺选择 性地被一个或多个独立地选自由卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6 直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、 苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所取代；其中所说叔胺 为NRxRyRz，其中Rx、Ry、和Rz独立地选自由C1-C6直链或支链烷基 和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；其中所说烷基或烯基选择性 地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支 链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧和Ar3所组成的 组中的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar3选择性地被C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、或羰基氧取代；其中所说 烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar3的任何碳原子选择性地用O、NR′、 S(O)p替代；

L′为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫代酯、烷氧基、烯氧基、氰 基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、或 以形成羰基的氧原子所取代，或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子 选择性地用O、NR5、S(O)p替代；

n为1或2；

p为0、1、或2；

t为0、1、2、3、或4；

Ar3独立选自由吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、 喹啉基、和异喹啉基所组成的组中；

Ar4独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中该环选择性地被一个或多个独立地选自由烷基氨基、酰氨基、 氨基、氨基烷基、偶氮基、苄氧基、C1-C9直链或支链烷基、C1-C9烷 氧基、C2-C9烯氧基、C2-C9直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环 烯基、羰基、羧基、氰基、重氮基、酯、甲酰苯胺基、卤素、卤代烷 基、羟基、亚氨基、异氰基、异次氨基、次氨基、硝基、亚硝基、苯 氧基、巯基、磺酰基次硫酸基、硫、硫代烷基、硫代羰基、硫代氰基、 硫代酯、硫代甲酰胺基、三氟甲基、和羧酸及杂环部分所组成的组中 的取代基所取代；其中单独的脂肪或芳香环为5-8元环并且其中所说 杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子； 其中任何芳香胺或叔烷基胺选择性地氧化成相应的N-氧化物；

Ar5独立地选自由1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩 基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和苯基所组成的组中， 单环和二环的杂环体系其单个环具有5或6元的大小，单个或二个环 中含有1-4个总的杂原子，该杂原子独立地选自由氧、氮和硫组成的 组中；其中Ar5选择性地含有1-3个取代基，该取代基独立地选自由 氢、卤素、羟基、羟甲基、硝基、CF3、三氟甲氧基、C1-C6直链或支 链烷基、C2-C6直链或支链烯基、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4 直链或支链烯基)、O-苄基、O-苯基、氨基、1，2-亚甲基二氧基、羰基、 和苯基所组成的组中；和

R5独立地选自由氢、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6直链或支链烯 基或炔基、和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连烷基在氮原 子和所说含有所说杂原子的烷基或烯基链的碳原子之间形成桥以形成 一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar4或Ar1基上。

另外，本发明提供用于防止和/或治疗神经病学的病症包括物理 损伤神经和神经变性疾病；用于治疗脱发和促进毛发生长；用于治疗 视觉病症和/或改善视力；和用于治疗记忆减损和/或增强记忆功能的 方法，其根据患者的需要给患者服用通式I′的化合物。

本发明也提供用于防止和/或治疗神经病学的病症包括物理损伤 神经和神经变性疾病；用于治疗脱发和促进毛发生长；用于治疗视觉 病症和/或改善视力；和用于治疗记忆减损和/或增强记忆功能的医药 制品的通式I′的化合物。

另外，本发明也提供用于防止和/或治疗神经病学的病症包括物 理损伤神经和神经变性疾病；用于治疗脱发和促进毛发生长；用于治 疗视觉病症和/或改善视力；和用于治疗记忆减损和/或增强记忆功能 的制剂，该制剂含有通式I′的化合物以及与其相配的药物可接受的载 体、稀释剂或赋形剂。

更具体地说，本发明提供下面描述的化合物，以及下面描述的方 法、用途和制剂。

                  I.杂环硫代酯和酮

                         通式I

特别是，桥连的杂环衍生物可以是通式I 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

A和B，和它们分别连接的氮原子和碳原子一起，形成一种5-7 元的饱和的或不饱和的杂环，该环含有一个或多个独立地选自由O、 S、SO、SO2、N、NH、和NR2所组成的组中的杂原子；或

A和B，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分；

X或者为O或者为S；

Z或者为S、CH2、CHR1，或者为CR1R3；

W和Y独立地为O、S、CH2或H2；

R1和R3独立地为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、 或桥连环部分，其中所说烷基或烯基被一个或多个独立地选自由 (Ar1)n、被(Ar1)n取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基、 C3-C8环烷基、被C3-C8环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6 直链或支链烯基、桥连环部分和Ar2所组成的组中的取代基所取代；

n为1或2；

R2独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1，其中所说烷基、烯基、 环烷基或环烯基或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自由C1-C4 直链或支链烷基、C2-C4直链或支链烯基、桥连环部分和羟基所组成 的组中的取代基取代；和

Ar1和Ar2独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或 杂环的环，其中所说环或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自 由卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链 或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所 组成的组中的取代基所取代；其中单独的环的大小为5-8元；其中的 杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子。

                        通式II

桥连的杂环衍生物也可以是通式II 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

n为1或2；

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 吡咯烷环(当n＝1)或哌啶环(当n＝2)的任意二个或多个原子或者通过化 学键，或者通过化学键以外的不含主要环结构部分的原子彼此键合；

X为O或S；

Z选自由S、CH2、CHR1，和CR1R3所组成的组中；

R1和R3独立地选自由C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链 烯基、桥连环部分和Ar1所组成的组中，其中所说烷基、烯基或Ar1为未取代的或者被一个或多个独立地选自由卤素、硝基、C1-C6直链 或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、桥连环部分、羟基、C1-C4烷氧 基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基和Ar1所组成的组中的取代 基所取代；

R2独立地选自由C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、 C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、和Ar1所组成的组中；和

Ar1独立地为苯基、苄基、吡啶基、芴基、硫代吲哚基或萘基， 其中所说Ar1为未取代，或者被一个或多个独立地选自由卤素、三氟 甲基、羟基、硝基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、 C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的 取代基所取代。

优选的通式II的化合物列于表I中。 表I 编号 n    X   Z    R1                      R2 1    1    O  CH2 3-苯基丙基             1，1-二甲基丙基 2    1    O  CH2 3-(3-吡啶基)丙基       1，1-二甲基丙基 3    1    O  CH2 3-苯基丙基             叔丁基 4    1    O  CH2 3-(3-吡啶基)丙基       叔丁基 5    1    O  CH2 3-(3-吡啶基)丙基       环己基 6    1    O  CH2 3-(3-吡啶基)丙基       环戊基 7    1    O  CH2 3-(3-吡啶基)丙基       环庚基 8    1    O  CH2 2-(9-芴基)乙基         1，1-二甲基丙基 9    1    O  S    2-苯基乙基             1，1-二甲基丙基 10   2    O  S    2-苯基乙基             1，1-二甲基丙基 11   1    O  S    甲基(2-硫代吲哚基)     1，1-二甲基丙基 12   1    O  S    2-苯基乙基             环己基 13   2    O  S    2-苯基乙基             叔丁基 14   2    O  S    2-苯基乙基             苯基 15   1    O  CH2 3-(4-甲氧基苯基)丙基   1，1-二甲基丙基 16  2    O  CH2 4-(4-甲氧基苯基)丁基   1，1-二甲基丙基 17  2    O  CH2 4-苯基丁基             1，1-二甲基丙基 18  2    O  CH2 4-苯基丁基             苯基 19  2    O  CH2 4-苯基丁基             环己基 20  1    S  CH2 3-苯基丙基             1，1-二甲基丙基 21  1    S  S    2-苯基乙基             1，1-二甲基丙基 22  2    S  CH2 3-苯基丙基             1，1-二甲基丙基 23  2    S  S    2-苯基乙基             1，1-二甲基丙基 24  2    O  CHR13-苯基丙基             1，1-二甲基丙基 25  2    O  CHR13-苯基丙基             环己基 26  2    O  CHR13-苯基丙基             苯基 27  2    O  CHR13-苯基丙基             3，4，5-三甲氧基苯基 28  1    O  S    2-苯基乙基             环戊基 29  2    O  S    3-苯基丙基             叔丁基 30  1    O  S    3-苯基丙基             1，1-二甲基丙基 31  1    O  S    3-(3-吡啶基)丙基       1，1-二甲基丙基 32  1    O  S    3-苯基丙基             环己基 33  1    O  S    4-苯基丁基             环己基 34  1    O  S    4-苯基丁基             1，1-二甲基丙基 35  1    O  S    3-(3-吡啶基)丙基       环己基 36  1    O  S    3，3-二苯基丙基        1，1-二甲基丙基 37  1    O  S    3，3-二苯基丙基        环己基 38  1    O  S    3-(4-甲氧基苯基)丙基   1，1-二甲基丙基 39  2    O  S    4-苯基丁基             叔丁基 40  2    O  S    1，5-二苯基戊基        1，1-二甲基丙基 41  2    O  S    1，5-二苯基戊基        苯基 42  2    O  S    3-(4-甲氧基苯基)丙基   1，1-二甲基丙基 43  2    O  S    3-(4-甲氧基苯基)丙基   苯基 44  2    O  S    3-(1-萘基)丙基         1，1-二甲基丙基 45  1    O  S    3，3-二(4-氟)苯基丙基  1，1-二甲基丙基 46  1    O  S    4，4-二(4-氟)苯基丁基       1，1-二甲基丙基 47  1    O  S    3-(1-萘基)丙基              1，1-二甲基丙基 48  1    O  S    2，2-二苯基乙基             1，1-二甲基丙基 49  2    O  S    2，2-二苯基乙基             1，1-二甲基丙基 50  2    O  S    3，3-二苯基丙基             1，1-二甲基丙基 51  1    O  S    3-(4-{三氟甲基}苯基)丙基    1，1-二甲基丙基 52  1    O  S    3-(2-萘基)丙基              1，1-二甲基丙基 53  2    O  S    3-(1-萘基)丙基              1，1-二甲基丙基 54  1    O  S    3-(3-氯)苯基丙基            1，1-二甲基丙基 55  1    O  S    3-(3-{三氟甲基}苯基)丙基    1，1-二甲基丙基 56  1    O  S    3-(2-联苯基)丙基            1，1-二甲基丙基 57  1    O  S    3-(2-氟苯基)丙基            1，1-二甲基丙基 58  1    O  S    3-(3-氟苯基)丙基            1，1-二甲基丙基 59  2    O  S    4-苯基丁基                  1，1-二甲基丙基 60  2    O  S    3-苯基丙基                  1，1-二甲基丙基 61  1    O  S    3-(2-氯)苯基丙基            1，1-二甲基丙基 62  2    O  S    3-(3-氯)苯基丙基            1，1-二甲基丙基 63  2    O  S    3-(2-氟)苯基丙基            1，1-二甲基丙基 64  2    O  S    3-(3-氟)苯基丙基            1，1-二甲基丙基 65  1    O  S    3-(2，5-二甲氧基苯基)丙基   1，1-二甲基丙基 66  1    O  CH2 3-苯基丙基                  环己基 67  1    O  CH2 3-苯基乙基                  叔丁基 68  2    O  CH2 4-苯基丁基                  环己基 69  2    O  CHR12-苯基乙基                  叔丁基 70  1    O  CH2 3，3-二(4-氟)苯基丙基       1，1-二甲基丙基 71  2    O  CH2 3-苯基丙基                  1，1-二甲基丙基

表1的优选的化合物命名如下：

1  (2S)-2-({1-氧代-5-苯基}-戊基)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基) 吡咯烷

2 3，3-二甲基-1-[(2S)-2-(5-(3-吡啶基)戊酰基)-1-吡咯烷]1，2-戊 二酮

3 (2S)-2-({1-氧代-4-苯基}-丁基)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基) 吡咯烷

9 (2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷硫代羧酸2-苯 基-1-乙基酯

10 1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-哌啶硫代羧酸2-苯基-1-乙 基酯

11 (2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷硫代羧酸(3-硫 代吲哚基)甲基酯

12 (2S)-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷硫代羧酸2-苯基 -1-乙基酯

14 1-(2-苯基-1，2-二氧代乙基)-2-哌啶硫代羧酸2-苯基-1-乙基 酯

28 (2S)-1-(1-环戊基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷硫代羧酸2-苯基 -1-乙基酯

29 1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-哌啶硫代羧酸3-苯基-1-丙 基酯

30 (2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷硫代羧酸3-苯 基-1-丙基酯

31 (2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷硫代羧酸3-(3- 吡啶基)-1-丙基酯

32 (2S)-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷硫代羧酸3-苯基 -1-丙基酯

33 (2S)-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷硫代羧酸4-苯基 -1-丁基酯

34 (2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷硫代羧酸4-苯 基-1-丁基酯

35 (2S)-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷硫代羧酸3-(3- 吡啶基)-1-丙基酯

36 (2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷硫代羧酸3，3- 二苯基-1-丙基酯

37 (2S)-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷硫代羧酸3，3-二 苯基-1-丙基酯

38 (2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷硫代羧酸3-(对 甲氧基苯基)-1-丙基酯

39 1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基丁基)-2-哌啶硫代羧酸4-苯基-1-丁 基酯

40 1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-哌啶硫代羧酸1，5-二苯基- 3-戊基酯

41 1-(3-苯基-1，2-二氧代乙基)-2-哌啶硫代羧酸1，5-二苯基-3-巯 基戊基酯

42 1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)哌啶-2-硫代羧酸3-(对甲氧 基苯基)-1-丙基酯

43 1-(2-苯基-1，2-二氧代乙基)哌啶-2-硫代羧酸3-(对甲氧基苯 基)-1-丙基酯

44 1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)哌啶-2-硫代羧酸3-(1-萘基)- 1-丙基酯

45 (2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷硫代羧酸3，3- 二(对-氟苯基)-1-丙基酯

46 1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-吡咯烷硫代羧酸4，4-二(对- 氟苯基)丁基酯

47 (2S)-1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-吡咯烷硫代羧酸3-(1- 萘基)丙基酯

48 (2S)-1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)四氢-1H-2-吡咯烷硫代羧 酸2，2-二苯基乙基酯

49 (2S)-1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-哌啶硫代羧酸2，2-二苯 基乙基酯

50 1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-哌啶硫代羧酸3，3-二苯基丙 基酯

51 (2S)-1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-吡咯烷硫代羧酸3-[4- (三氟甲基)苯基]丙基酯

52 (2S)-1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-吡咯烷硫代羧酸3-(2- 萘基)丙基酯

53 (2R，S)-1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-哌啶硫代羧酸3-(2- 萘基)丙基酯

54 (2S)-1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-吡咯烷硫代羧酸3-(3- 氯苯基)丙基酯

55 (2S)-1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-吡咯烷硫代羧酸3-[3- (三氟甲基)苯基]丙基酯

56 (2S)-1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-吡咯烷硫代羧酸3-(1- 联苯基)丙基酯

57 (2S)-1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-吡咯烷硫代羧酸3-(2- 氟苯基)丙基酯

58 (2S)-1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-吡咯烷硫代羧酸3-(3- 氟苯基)丙基酯

59 1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-哌啶硫代羧酸4-苯基丁基酯

60 1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-哌啶硫代羧酸3-苯基丙基酯

61 (2S)-1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-吡咯烷硫代羧酸3-(2- 氯苯基)丙基酯

62 1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-哌啶硫代羧酸3-(2-氯苯基) 丙基酯

63 1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-哌啶硫代羧酸3-(2-氟苯基) 丙基酯

64 1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-哌啶硫代羧酸3-(3-氟苯基) 丙基酯

65 (2S)-1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-吡咯烷硫代羧酸3-(3，4- 二甲氧基苯基)丙基酯

66 (2S)-2-({1-氧代-4-苯基}-丁基)-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基) 吡咯烷

67 2-({1-氧代-4-苯基}-丁基)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)吡 咯烷

68 2-({1-氧代-6-苯基}-己基)-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)哌啶

69 2-({1-氧代-[2-{2′-苯基}乙基]-4-苯基}-丁基)-1-(3，3-二甲基- 1，2-二氧代丁基)哌啶

70 1-{(2S)-2-[5，5-二(4-氟苯基)戊酰基]-2-吡咯烷}-3，3-二甲基- 1，2-戊二酮

71 3，3-二甲基-1-[2-(4-苯基戊酰基)哌啶]-1，2-戊二酮

              通式III

而且，桥连杂环衍生物可以是通式III： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

A、B和C独立地为CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR2；

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 A、B和C的任意二个或多个或者通过化学键，或者通过化学键以外 的不含主要环结构部分的原子彼此键合；

X为O或S；

Z为S、CH2、CHR1或CR1R3；

R1和R3独立地为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、 或桥连环部分，其中所说烷基或烯基被一个或多个独立地选自由(Ar1)n、 桥连环部分、被(Ar1)n取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支 链烯基、C3-C8环烷基、被C3-C8环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基或 C2-C6直链或支链烯基、和Ar2所组成的组中的取代基所取代；

n为1或2；

R2独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1；其中所说烷基、烯基、 环烷基或环烯基或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自由C1-C4 直链或支链烷基、C2-C4直链或支链烯基、桥连环部分和羟基所组成 的组中的取代基取代；和

Ar1和Ar2独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或 杂环的环，其中所说环或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自 由卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链 或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所 组成的组中的取代基所取代；其中单独的环的大小为5-8元；其中的 杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子。

优选的通式III的化合物列于表II中。

                     表II 编号   A   B    C    X    Z     R1             R2 72    CH2  S    CH2 O    S    2-苯基乙基    1，1-二甲基丙基 73    CH2  S    CH2 O    CH2 2-苯基丙基    1，1-二甲基丙基 74    CH2  CH2 NH   O    S    2-苯基乙基    1，1-二甲基丙基 75    CH2  S    CH2 S    S    2-苯基乙基    1，1-二甲基丙基

                       通式IV

或者，桥连杂环衍生物也可以是通式IV： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

A、B、C和D独立地为CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR2；

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 A、B、C和D的任意二个或多个或者通过化学键，或者通过化学键 以外的不含主要环结构部分的原子彼此键合；

X为O或S；

Z为S、CH2、CHR1或CR1R3；

R1和R3独立地为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、 或桥连环部分，其中所说烷基或烯基被一个或多个独立地选自由 (Ar1)n、被(Ar1)n取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基、 C3-C8环烷基、被C3-C8环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6 直链或支链烯基、桥连环部分和Ar2所组成的组中的取代基所取代；

n为1或2；

R2独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1；其中所说烷基、烯基、 环烷基或环烯基或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自由C3-C8 环烷基、C1-C4直链或支链烷基、C2-C4直链或支链烯基、桥连环部分 和羟基所组成的组中的取代基取代；和

Ar1和Ar2独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或 杂环的环，其中所说环或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自 由卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链 或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所 组成的组中的取代基所取代；其中单独的环的大小为5-8元；其中的 杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子。

优选的通式IV的化合物列于表III中。

                      表III 编号   A    B   C     D   X    Z      R1         R2 76    CH2 CH2 O    CH2 O    CH2 3-苯基丙基    1，1-二甲基丙基 77    CH2 CH2 O    CH2 O    S    2-苯基乙基    1，1-二甲基丙基 78    CH2 CH2 S    CH2 O    CH2 3-苯基丙基    1，1-二甲基丙基 79    CH2 CH2 S    CH2 O    S    2-苯基乙基    1，1-二甲基丙基

                       通式V

桥连杂环衍生物也可以进一步是通式V： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

V为CH、N、或S；

A和B，与它们分别连接的V和碳原子一起，形成一种5-7元的 饱和的、不饱和的杂环，该环含有一个或多个独立地选自由O、S、SO、 SO2、N、NH、和NR4所组成的组中的杂原子；或

A和B，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分；

R4独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C9环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar3，其中R4或者为未取 代，或者被一个或多个选自由卤素、卤代-C1-C6烷基、羰基、羧基、 羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯 基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、硫代-C1-C6烷基、 C1-C6烷硫基、巯基、氨基、C1-C6烷氨基、氨基-C1-C6烷基、氨基羧 基、桥连环部分和Ar4所组成的组中的取代基所取代；

Ar3和Ar4独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或 杂环的环；其中单独的环的大小为5-8元；其中的杂环环含有1-6个 独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子；和

R1、R2、W、X、Y和Z如前面的通式I中所定义。

                II.杂环酯和酰胺

                       通式VI

另外，桥连杂环衍生物可以是通式VI： 的化合物或其药物可接受的盐、酯或溶剂化物，其中：

A和B，和它们分别连接的氮原子和碳原子一起，形成一种5-7 元的饱和的或不饱和的杂环，该环含有一个或多个独立地选自由O、 S、SO、SO2、N、NH、和NR1所组成的组中的杂原子；或

A和B，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分；

X为O或S；

Z为O、NH或NR1；

W和Y独立地为O、S、CH2或H2；

R1独立地为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、或 桥连环部分，其中所说烷基或烯基被一个或多个独立地选自由(Ar1)n、 被(Ar1)n取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基、C3-C8 环烷基、被C3-C8环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或 支链烯基、桥连环部分和Ar2所组成的组中的取代基所取代；

n为1或2；

R2独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1，其中所说烷基、烯基、 环烷基或环烯基或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自由C1-C4 直链或支链烷基、C2-C4直链或支链烯基、桥连环部分和羟基所组成 的组中的取代基取代；和

Ar1和Ar2独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或 杂环的环，其中所说环或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自 由卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链 或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所 组成的组中的取代基所取代；其中单独的环的大小为5-8元；其中的 杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子。

合适的碳环或杂环环包括但不限于萘基、吲哚基、呋喃基、噻唑 基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、芴基和苯基。

                     通式VII

桥连杂环衍生物也可以是通式VII： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

A、B和C独立地为CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR1；

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 A、B和C的任意二个或多个或者通过化学键，或者通过化学键以外 的不含主要环结构部分的原子彼此键合；

R1为C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链烯基、或桥连环部 分，它们被一个或多个独立地选自由(Ar1)n和被(Ar1)n所取代的C1-C6直 链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基所组成的组中的取代基所取代；

n为1或2；

R2独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1；和

Ar1独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中的环或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自由卤素、 羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯 基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组 中的取代基所取代；其中单独的环的大小为5-8元；其中的杂环环含 有1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子。

优选的通式VII的化合物为： 在通式VII化合物的特别优选的具体实施方式中：

A为CH2；

B为CH2或S；

C为CH2或NH；

二个或多个A、B和C，和它们连接的原子一起，形成一种饱和 的、不饱和的、或芳香的杂环或碳环桥连环部分；

R1独立地选自由3-苯基丙基和3-(3-吡啶基)丙基所组成的组中； 和

R2独立地选自由1，1-二甲基丙基、环己基和叔丁基所组成的组 中。

这种具体实施方式的具体例子列于表IV中：

                    表IV 编号   A   B     C    R1                R2 80    CH2 S    CH2 3-苯基丙基        1，1-二甲基丙基 81    CH2 S    CH2 3-(3-吡啶基)丙基  1，1-二甲基丙基 82    CH2 S    CH2 3-苯基丙基        环己基 83    CH2 S    CH2 3-苯基丙基        叔丁基 84    CH2 CH2 NH   3-苯基丙基        1，1-二甲基丙基 85    CH2 CH2 NH   3-苯基丙基        环己基 86    CH2 CH2 NH   3-苯基丙基        叔丁基

                      通式VIII

在本发明的一种进一步的具体实施方式中，桥连杂环衍生物可以 是通式VIII： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

A、B、C和D独立地为CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR1；

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 A、B、C和D的任意二个或多个或者通过化学键，或者通过化学键 以外的不含主要环结构部分的原子彼此键合；

R1独立地为C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链烯基、或 桥连环部分，其中所说烷基或烯基被一个或多个独立地选自由(Ar1)n和被(Ar1)n取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基所组 成的组中的取代基所取代；

n为1或2；

R2独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1；和

Ar1独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中的环或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自由卤素、 羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯 基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组 中的取代基所取代；其中单独的环的大小为5-8元；其中的杂环环含 有1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子。

在通式VIII化合物的特别优选的具体实施方式中：

A为CH2；

B为CH2；

C为S、O或NH；

D为CH2；

二个或多个A、B、C和D，和它们连接的原子一起，形成一种 饱和的、不饱和的、或芳香的杂环或碳环桥连环部分；

R1独立地选自由3-苯基丙基和(3，4，5-三甲氧基)苯基丙基所组成 的组中；和

R2独立地选自由1，1-二甲基丙基、环己基、叔丁基、苯基和3，4，5- 三甲氧基苯基所组成的组中。

这种具体实施方式的具体例子列于表V中：

                     表V 编号  A    B   C     D    R1              R2 87   CH2 CH2 S    CH2 3-苯基丙基    1，1-二甲基丙基 88   CH2 CH2 O    CH2 3-苯基丙基    1，1-二甲基丙基 89   CH2 CH2 S    CH2 3-苯基丙基    环己基 90   CH2 CH2 O    CH2 3-苯基丙基    环己基 91   CH2 CH2 S    CH2 3-苯基丙基    苯基 92   CH2 CH2 O    CH2 3-苯基丙基    苯基 93   CH2 CH2 NH   CH2 3-苯基丙基    1，1-二甲基丙基 94   CH2 CH2 NH   CH2 3-苯基丙基    苯基

                      通式IX

另外，桥连杂环衍生物可以是通式IX： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

V为CH、N、或S；

A和B，与它们分别连接的V和碳原子一起，形成一种5-7元的 饱和的、不饱和的杂环，该环含有一个或多个独立地选自由O、S、SO、 SO2、N、NH、和NR所组成的组中的杂原子；或

A和B，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分；

R独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3-C9 环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar3，其中R或者为未取代， 或者被一个或多个独立地选自由卤素、卤代-C1-C6烷基、羰基、羧基、 羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯 基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、硫代-C1-C6烷基、 C1-C6烷硫基、巯基、氨基、C1-C6烷氨基、氨基-C1-C6烷基、氨基羧 基、桥连环部分和Ar4所组成的组中的取代基所取代；

Ar3和Ar4独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或 杂环的环；其中单独的环的大小为5-8元；其中的杂环环含有1-6个 独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子；

X为O或S；

Z为O、NH或NR1；

W和Y独立地为O、S、CH2或H2；

R1独立地为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、或 桥连环部分，其中所说烷基或烯基被一个或多个独立地选自由(Ar1)n、 被(Ar1)n取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基、C3-C8 环烷基、被C3-C8环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或 支链烯基、和Ar2所组成的组中的取代基所取代；

n为1或2；

R2独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1；其中所说烷基、烯基、 环烷基或环烯基或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自由C1-C4 直链或支链烷基、C2-C4直链或支链烯基和羟基所组成的组中的取代 基取代；和

Ar1和Ar2独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或 杂环的环，其中所说环或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自 由卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链 或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所 组成的组中的取代基所取代；其中单独的环的大小为5-8元；其中的 杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子。

         杂环酯、酰胺、硫代酯和酮的N-氧化物

                       通式X

桥连的杂环衍生物可以进一步是通式X： 的化合物或其药物可接受的盐、酯或溶剂化物，其中：

A和B，和它们分别连接的氮原子和碳原子一起，形成一种5-7 元的饱和的或不饱和的杂环，该环含有一个或多个独立地选自由O、 S、SO、SO2、N、NH、和NR1所组成的组中的杂原子；或

A和B，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分；

W为O、S、CH2或H2；

R独立地为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8 环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1；它们选择性地被一个或 多个独立地选自由C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、C3-C8环烷基、C5- C7环烯基、桥连环部分和Ar2所组成的组中的取代基取代；

Ar1和Ar2独立地选自由1-萘基、2-萘基、1-吲哚基、2-吲哚基、 2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4- 吡啶基和苯基所组成的组中，它们具有一个或多个独立地选自由氢、 卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或 支链烯基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的取 代基所取代；

X为O、NH、NR1、S、CH、CR1、或CR1R3；

Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链或 支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、 羰基氧和Ar所组成的组中的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、 环烷基、环烯基或Ar选择性地被C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、或 羰基氧取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar的任何碳 原子选择性地用O、NH、NR2、S、SO、或SO2替代；

R2独立地选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；

Z为氧化成相应的N-氧化物的芳香胺或叔胺；

所说芳香胺选自由吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基所组成的 组中，它们或者为未取代，或者被一个或多个独立地选自由卤素、羟 基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、 C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的 取代基所取代；

所说叔胺为NR4R5R6，其中R4、R5、和R6独立地选自由桥连环 部分或C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基所组成的组中； 其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链 或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、桥 连环部分、羟基、羰基氧和Ar所组成的组中的取代基所取代；其中 所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar选择性地被C1-C4烷基、C2-C4 烯基、羟基、或羰基氧取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基 或Ar的任何碳原子选择性地用O、NH、NR1、S、SO、或SO2替代；

Ar独立选自由吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、 喹啉基、和异喹啉基所组成的组中；和

R1和R3独立地为氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链 烯基或炔基、桥连环部分、或Y-Z。

通式XI

而且，桥连杂环衍生物可以是通式XI： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

E、F、G和J独立地为CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR1；

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 E、F、G和J的任意二个或多个或者通过化学键，或者通过化学键以 外的不含主要环结构部分的原子彼此键合；

W为O、S、CH2或H2；

R独立地为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8 环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1；它们选择性地被一个或 多个独立地选自由C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、C3-C8环烷基、C5- C7环烯基、桥连环部分和Ar1所组成的组中的取代基取代；

Ar1独立地选自由1-萘基、2-萘基、1-吲哚基、2-吲哚基、2-呋喃 基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基 和苯基所组成的组中，它们具有一个或多个独立地选自由氢、卤素、 羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯 基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所 取代；

X为O、NH、NR1、S、CH、CR1、或CR1R3；

Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链或 支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、 羰基氧和Ar所组成的组中的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、 环烷基、环烯基或Ar选择性地被C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、或 羰基氧取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar的任何碳 原子选择性地用O、NH、NR2、S、SO、或SO2替代；

R2独立地选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；

Z为氧化成相应的N-氧化物的芳香胺或叔胺；

所说芳香胺为吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基，它们或者为 未取代，或者被一个或多个独立地选自由卤素、羟基、硝基、三氟甲 基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4 烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所取代；

所说叔胺为NR4R5R6，其中R4、R5、和R6独立地选自由C1-C6直 链或支链烷基、桥连环部分和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中； 其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链 或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、桥 连环部分、羟基、羰基氧和Ar所组成的组中的取代基所取代；其中 所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar选择性地被C1-C4烷基、C2-C4 烯基、羟基、或羰基氧取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基 或Ar的任何碳原子选择性地用O、NH、NR1、S、SO、或SO2替代；

Ar独立选自由吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、 喹啉基、和异喹啉基所组成的组中；

R1和R3独立地为氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链 烯基或炔基、或Y-Z。

        通式XII

而且，桥连杂环衍生物可以是通式XII： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

E、F和G独立地为CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR1；

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 E、F和G的任意二个或多个或者通过化学键，或者通过化学键以外 的不含主要环结构部分的原子彼此键合；

W为O、S、CH2或H2；

R独立地为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8 环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1；它们选择性地被一个或 多个独立地选自由C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、C3-C8环烷基、C5- C7环烯基、桥连环部分和Ar1所组成的组中的取代基取代；

Ar1独立地选自由1-萘基、2-萘基、1-吲哚基、2-吲哚基、2-呋喃 基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基 和苯基所组成的组中，它们具有一个或多个独立地选自由氢、卤素、 羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、 C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所取代；

X为O、NH、NR1、S、CH、CR1、或CR1R3；

Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链或 支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、 羰基氧和Ar所组成的组中的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、 环烷基、环烯基或Ar选择性地被C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、或 羰基氧取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar的任何碳 原子选择性地用O、NH、NR2、S、SO、或SO2替代；

R2独立地选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；

Z为氧化成相应的N-氧化物的芳香胺或叔胺；

所说芳香胺为吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基，它们或者为 未取代，或者被一个或多个独立地选自由卤素、羟基、硝基、三氟甲 基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4 烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所取代；

所说叔胺为NR4R5R6，其中R4、R5、和R6独立地选自由C1-C6直 链或支链烷基、桥连环部分和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中； 其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链 或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、桥 连环部分、羟基、羰基氧和Ar所组成的组中的取代基所取代；其中 所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar选择性地被C1-C4烷基、C2-C4 烯基、羟基、或羰基氧取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基 或Ar的任何碳原子选择性地用O、NH、NR1、S、SO、或SO2替代；

Ar独立选自由吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、 喹啉基、和异喹啉基所组成的组中；

R1和R3独立地为氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链 烯基或炔基、桥连环部分、或Y-Z。

              通式XIII

桥连杂环衍生物也可以是通式XIII： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

n为1、2、或3，形成一个5-7元的杂环环；

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 主要环(当n为1、2、或3时)的任意二个或多个或者通过化学键，或 者通过化学键以外的不含主要环结构部分的原子彼此键合；

W为O、S、CH2或H2；

R独立地为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8 环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1；它们选择性地被一个或 多个独立地选自由C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、C3-C8环烷基、C5- C7环烯基、桥连环部分和Ar1所组成的组中的取代基取代；

Ar1独立地选自由1-萘基、2-萘基、1-吲哚基、2-吲哚基、2-呋喃 基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基 和苯基所组成的组中，它们具有一个或多个独立地选自由氢、卤素、 羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、 C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所取代；

X为O、NH、NR1、S、CH、CR1、或CR1R3；

Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链或 支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、 羰基氧和Ar所组成的组中的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、 环烷基、环烯基或Ar选择性地被C1-C4烷基、C2-C4烯基、羟基、或 羰基氧取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar的任何碳 原子选择性地用O、NH、NR2、S、SO、或SO2替代；

R2独立地选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；

Z为氧化成相应的N-氧化物的芳香胺或叔胺；

所说芳香胺为吡啶基、嘧啶基、喹啉基和异喹啉基，它们或者为 未取代，或者被一个或多个独立地选自由卤素、羟基、硝基、三氟甲 基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4 烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所取代；

所说叔胺为NR4R5R6，其中R4、R5、和R6独立地选自由C1-C6直 链或支链烷基、桥连环部分和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中； 其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由C1-C6直链 或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、桥 连环部分、羟基、羰基氧和Ar所组成的组中的取代基所取代；其中 所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar选择性地被C1-C4烷基、C2-C4 烯基、羟基、或羰基氧取代；其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基 或Ar的任何碳原子选择性地用O、NH、NR1、S、SO、或SO2替代；

Ar独立选自由吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、 喹啉基、和异喹啉基所组成的组中；

R1和R3独立地为氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链 烯基或炔基、桥连环部分、或Y-Z。

W为O时的通式XIII化合物的例子列于表VI中：

                        表VI 编号  n    X       Y       Z                R 95    1    O    (CH2)3 3-吡啶基N-氧化物  1，1-二甲基丙基 96    1    O    (CH2)3 2-吡啶基N-氧化物  1，1-二甲基丙基 97    1    O    (CH2)3 4-吡啶基N-氧化物  1，1-二甲基丙基 98    1    O    (CH2)3 2-喹啉基N-氧化物  1，1-二甲基丙基 99    1    O    (CH2)3 3-喹啉基N-氧化物  1，1-二甲基丙基 100   1    O    (CH2)3 4-喹啉基N-氧化物  1，1-二甲基丙基

优选的通式XIII的化合物选自由下列物质组成的组中以及它们 的药物可接受的盐、酯、和溶剂化物：

(2S)-1-(1，1-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2-吡啶基)-1- 丙基酯，N-氧化物；

(2S)-1-(1，1-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1- 丙基酯，N-氧化物；

(2S)-1-(1，1-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4-吡啶基)-1- 丙基酯，N-氧化物；

(2S)-1-(1，1-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2-喹啉基)-1- 丙基酯，N-氧化物；

(2S)-1-(1，1-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2-喹啉基)-1- 丙基酯，N-氧化物；

(2S)-1-(1，1-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-喹啉基)-1- 丙基酯，N-氧化物；

(2S)-1-(1，1-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4-喹啉基)-1- 丙基酯，N-氧化物；

           通式XIV

另外，桥连杂环衍生物可以是通式XIV： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

V为CH、N、或S；

A和B，与它们分别连接的V和碳原子一起，形成一种5-7元的 饱和的、不饱和的杂环，该环含有一个或多个独立地选自由O、S、SO、 SO2、N、NH、和NR7所组成的组中的杂原子；或

A和B，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分；

R7独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C9环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar3，其中R7或者为未取 代，或者被一个或多个独立地选自由卤素、卤代-C1-C6烷基、羰基、 羧基、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或 支链烯基、桥连环部分、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧 基、硫代-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、巯基、氨基、C1-C6烷氨基、氨 基-C1-C6烷基、氨基羧基和Ar4所组成的组中的取代基所取代；

Ar3和Ar4独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或 杂环的环；其中单独的环的大小为5-8元；其中的杂环环含有1-6个 独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子；和

R、W、X、Y、和Z如前面的通式X中所定义。

IV.杂环硫代酯的N-连接的脲和氨基甲酸酯 桥连杂环衍生物可以进一步是通式XV： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

A和B，和它们分别连接的氮原子和碳原子一起，形成一种5-7 元的饱和的、不饱和的杂环，该环含有一个或多个独立地选自由O、 S、SO、SO2、N、NH、和NR3所组成的组中的杂原子；或

A和B，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分；

X或者为O或者为S；

Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧原子所取 代，或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、 S、SO、或SO2替代；

R3独立地选自由氢、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；

Ar独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中该环或者为未取代，或者选择性地被一个或多个独立地选自 由C1-C6-烷基氨基、酰氨基、氨基、氨基-C1-C6-烷基、偶氮基、苄氧 基、C1-C9直链或支链烷基、C1-C9烷氧基、C2-C9烯氧基、C2-C9直链 或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羰基、羧基、氰基、重氮 基、C1-C6-酯、甲酰苯胺基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、羟基、亚氨基、 异氰基、异次氨基、次氨基、硝基、亚硝基、苯氧基、巯基、磺酰基 次硫酸基、硫、硫代-C1-C6-烷基、硫代羰基、硫代氰基、硫代-C1-C6- 酯、硫代甲酰胺基、三氟甲基、和羧酸及杂环部分所组成的组中的取 代基所取代；其中单独的环为5-8元环；其中所说杂环环含有1-6个 独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子；其中任何芳香胺 或叔烷基胺选择性地氧化成相应的N-氧化物；

Z为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧原子所取 代，或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、 S、SO、或SO2替代；

C和D独立地为氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链 或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自 由C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、和Ar所组成的组中 的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基或环烯基选择性地被 独立地选自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、氨基、卤素、卤代-C1- C6-烷基、硫代羰基、C1-C6酯基、硫代-C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C2- C6烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯 基、硫代-(C1-C6烷基)或磺酰基所组成的组中的取代基所取代；其中 所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氧取代 形成羰基；或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、 NR3、S、SO、或SO2替代；

W为O或S；和

U或者为O或者为N，其前提条件是：

当U为O时，R1为孤对电子，R2选自由Ar、C3-C8环烷基、桥 连环部分、C1-C6直链或支链烷基、和C2-C6直链或支链烯基所组成的 组中，其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由Ar和C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取代；和

当U为N时，R1和R2独立地选自由氢、Ar、C3-C10环烷基、桥 连环部分、C7-C12的二或三环的碳环、C1-C6直链或支链烷基、和C2- C6直链或支链烯基所组成的组中，其中所说烷基或烯基被一个或多个 独立地选自由Ar、桥连环部分和C3-C8环烷基所组成的组中的取代基 所取代；或者R1和R2一起形成一种选自由吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、 哌啶和哌嗪所组成的组中的5-元或6-元的杂环环。

在通式XV的优选的具体实施方式中，Ar独立地选自由苯基、苄 基、萘基、吲哚基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、 嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、芴基、苯硫基、咪唑基、噁唑 基、噻唑基、吡唑基和噻吩基所组成的组中。

              通式XVI

而且，桥连杂环衍生物可以是通式XVI： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

E、F、G和J独立地为CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR3；

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 E、F、G和J的任意二个或多个或者通过化学键，或者通过化学键以 外的不含主要环结构部分的原子彼此键合；

X或者为O或者为S；

Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧原子所取 代，或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、 S、SO、或SO2替代；

R3独立地选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；

Ar独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中该环或者为未取代，或者选择性地被一个或多个独立地选自 由C1-C6-烷基氨基、酰氨基、氨基、氨基-C1-C6-烷基、偶氮基、苄氧 基、C1-C9直链或支链烷基、C1-C9烷氧基、C2-C9烯氧基、C2-C9直链 或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羰基、羧基、氰基、重氮 基、C1-C6-酯、甲酰苯胺基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、羟基、亚氨基、 异氰基、异次氨基、次氨基、硝基、亚硝基、苯氧基、巯基、磺酰基 次硫酸基、硫、硫代-C1-C6-烷基、硫代羰基、硫代氰基、硫代-C1-C6- 酯、硫代甲酰胺基、三氟甲基、和包括脂肪和芳香结构的羧酸及杂环 部分所组成的组中的取代基所取代；其中单独的环为5-8元环；其中 所说杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂 原子；其中任何芳香胺或叔烷基胺选择性地氧化成相应的N-氧化物；

Z为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧原子所取 代，或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、 S、SO、或SO2替代；

C和D独立地为氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链 或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自 由C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、和Ar所组成的组中 的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基或环烯基选择性地被 独立地选自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、氨基、卤素、卤代-C1- C6-烷基、硫代羰基、C1-C6酯基、硫代-C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C2- C6烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯 基、硫代-C1-C6烷基或磺酰基所组成的组中的取代基所取代；其中所 说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氧取代形 成羰基；或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、 NR3、S、SO、或SO2取代；

W为O或S；和

U或者为O或者为N，其前提条件是：

当U为O时，R1为孤对电子，R2选自由Ar、C3-C8环烷基、桥 连环部分、C1-C6直链或支链烷基、和C2-C6直链或支链烯基所组成的 组中，其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由Ar和C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取代；和

当U为N时，R1和R2独立地选自由氢、Ar、桥连环部分、C3-C10 环烷基、C7-C12的二或三环的碳环、C1-C6直链或支链烷基、和C2-C6 直链或支链烯基所组成的组中，其中所说烷基或烯基被一个或多个独 立地选自由Ar和C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取代；或者R1 和R3一起形成一种选自由吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶和哌嗪所组 成的组中的5-元或6-元的杂环环。

在通式XVI的优选的具体实施方式中，Ar独立地选自由苯基、 苄基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、 异喹啉基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基和噻 吩基所组成的组中。

                      通式XVII

桥连杂环衍生物也可以是通式XVII： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

E、F和G独立地为CH2、O、S、SO、SO2、NH和NR3；

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 E、F和G的任意二个或多个或者通过化学键，或者通过化学键以外 的不含主要环结构部分的原子彼此键合；

X或者为O或者为S；

Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、S、 SO、或SO2替代；

R3独立地选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；

Ar独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中该环或者为未取代，或者选择性地被一个或多个独立地选自 由C1-C6-烷基氨基、酰氨基、氨基、氨基-C1-C6-烷基、偶氮基、苄氧 基、C1-C9直链或支链烷基、C1-C9烷氧基、C2-C9烯氧基、C2-C9直链 或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羰基、羧基、氰基、重氮 基、C1-C6-酯、甲酰苯胺基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、羟基、亚氨基、 异氰基、异次氨基、次氨基、硝基、亚硝基、苯氧基、巯基、磺酰基 次硫酸基、硫、硫代-C1-C6-烷基、硫代羰基、硫代氰基、硫代-C1-C6- 酯、硫代甲酰胺基、三氟甲基、和包括脂肪和芳香结构的羧酸及杂环 部分所组成的组中的取代基所取代；其中单独的环为5-8元环；其中 所说杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂 原子；其中任何芳香胺或叔烷基胺选择性地氧化成相应的N-氧化物；

Z为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、S、 SO、或SO2替代；

C和D独立地为氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链 或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自 由C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、和Ar所组成的组中 的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基或环烯基选择性地被 C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、氨基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代 羰基、C1-C6酯基、硫代-C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、氰 基、硝基、亚氨基、C1-C6烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、硫代-C1- C6烷基或磺酰基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个 或多个位置选择性地被氧取代形成羰基；或者其中所说烷基或烯基的 任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、S、SO、或SO2替代；

W为O或S；和

U或者为O或者为N，其前提条件是：

当U为O时，R1为孤对电子，R2选自由Ar、桥连环部分、C3-C8 环烷基、C1-C6直链或支链烷基、和C2-C6直链或支链烯基所组成的组 中，其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由Ar和 C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取代；和

当U为N时，R1和R2独立地选自由氢、Ar、桥连环部分、C3-C8 环烷基、C7-C12的二或三环的碳环、C1-C6直链或支链烷基、和C2-C6 直链或支链烯基所组成的组中，其中所说烷基或烯基选择性地被一个 或多个独立地选自由Ar和C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取 代；或者R1和R2一起形成一种选自由吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌 啶和哌嗪所组成的组中的5-元或6-元的杂环环。

在通式XVII的优选的具体实施方式中，Ar独立地选自由苯基、 苄基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、 异喹啉基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基和噻 吩基所组成的组中。

        通式XVIII

桥连杂环衍生物也可以是通式XVIII： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

n为1、2、或3；

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 主要环(当n为1、2、或3时)的任意二个或多个或者通过化学键，或 者通过化学键以外的不含主要环结构部分的原子彼此键合：

X或者为O或者为S；

Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、S、 SO、或SO2替代；

R3独立地选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；

Ar独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中该环或者为未取代，或者选择性地被一个或多个独立地选自 由C1-C6-烷基氨基、酰氨基、氨基、氨基-C1-C6-烷基、偶氮基、苄氧 基、C1-C9直链或支链烷基、C1-C9烷氧基、C2-C9烯氧基、C2-C9直链 或支链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羰基、羧基、氰基、重氮 基、C1-C6-酯、甲酰苯胺基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、羟基、亚氨基、 异氰基、异次氨基、次氨基、硝基、亚硝基、苯氧基、巯基、磺酰基 次硫酸基、硫、硫代-C1-C6-烷基、硫代羰基、硫代氰基、硫代-C1-C6- 酯、硫代甲酰胺基、三氟甲基、和包括脂肪和芳香结构的羧酸及杂环 部分所组成的组中的取代基所取代；其中单独的环为5-8元环；其中 所说杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂 原子；其中任何芳香胺或叔烷基胺选择性地氧化成相应的N-氧化物；

Z为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C2-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、S、 SO、或SO2替代；

C和D独立地为氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链 或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自 由C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、和Ar所组成的组中 的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基或环烯基选择性地被 C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、氨基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代 羰基、C1-C6酯基、硫代-C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、氰 基、硝基、亚氨基、C1-C6烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、硫代-C1- C6烷基或磺酰基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个 或多个位置选择性地被氧取代形成羰基；或者其中所说烷基或烯基的 任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、S、SO、或SO2替代；

W为O或S；和

U或者为O或者为N，其前提条件是：

当U为O时，R1为孤对电子，R2选自由Ar、桥连环部分、C3-C8 环烷基、C1-C6直链或支链烷基、和C2-C6直链或支链烯基所组成的组 中，其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自由Ar和 C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取代；和

当U为N时，R1和R2独立地选自由氢、Ar、桥连环部分、C3-C10 环烷基、C7-C12的二或三环的碳环、C1-C6直链或支链烷基、和C2-C6 直链或支链烯基所组成的组中，其中所说烷基或烯基选择性地被一个 或多个独立地选自由Ar和C3-C8环烷基所组成的组中的取代基所取 代；或者R1和R2一起形成一种选自由吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌 啶和哌嗪所组成的组中的5-元或6-元的杂环环。

在通式XVIII的优选的具体实施方式中，Ar独立地选自由苯基、 苄基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、 异喹啉基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基和噻 吩基所组成的组中。

U为N和X为O的通式XVIII的化合物的例子列于表VII中。 编号 n  W   Y         Z      C         D           R1   R2 101  1  O  (CH2)2  CH   3-吡啶基     H           H  2-甲基丁基 102  1  O  (CH2)2  CH   3-吡啶基     H           H  1，1-二甲基丙基 103  1  O  (CH2)2  CH   4-甲氧基苯基 H           H  1，1-二甲基丙基 104  1  O   CH2     CH   苯基         H           H  1，1-二甲基丙基 105  1  S  (CH2)2  CH   4-甲氧基苯基 H           H  环己基 106  1  O  (CH2)2  CH   3-吡啶基     H           H  环己基 107  1  S  (CH2)2  CH   3-吡啶基     H           H  环己基 108  1  S  (CH2)2  CH   3-吡啶基     H           H  1-金刚烷基 109  1  S  (CH2)2  CH   3-吡啶基     H           H  1，1-二甲基丙基 110  1  O  (CH2)2  CH   苯基        苯基         H  1，1-二甲基丙基 111  2  O  (CH2)2  CH   苯基         H           H  1，1-二甲基丙基 112  2  O  (CH2)2  CH   苯基         H           H  苯基 113  2  O  直接的键  CH   2-苯基乙基   2-苯基乙基  H  苯基 114  2  O  直接的键  CH   2-苯基乙基   2-苯基乙基  H  环己基 115  2  S  直接的键  CH   2-苯基乙基   2-苯基乙基  H  环己基 116  2  O  (CH2)2  CH   4-甲氧基苯基 H    H  环己基

最优选的通式XVIII的化合物选自由下列物质组成的组中以及它 们的药物可接受的盐、酯、和溶剂化物：

2S-1-[(2-甲基丁基)氨基甲酰基]吡咯烷-2-羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙 基酯；

2S-1-[(1′，1′-二甲基丙基)氨基甲酰基]吡咯烷-2-羧酸3-(3-吡啶基)- 1-丙基酯；

2S-1-[(环己基)硫代氨基甲酰基]吡咯烷-2-羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙 基酯；

                      通式XIX

另外，桥连杂环衍生物可以是通式XIX： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

V为CH、N、或S；

Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、S、 SO、或SO2替代；

R3独立地选自由氢、C1-C6直链或支链烷基、C3-C6直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；

Ar独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中该环或者为未取代，或者被一个或多个取代基所取代；其中 单独的环为5-8元环；其中所说杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、 和S所组成的组中的杂原子；其中任何芳香胺或叔烷基胺选择性地氧 化成相应的N-氧化物；

Z为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、S、 SO、或SO2替代；

C和D独立地为氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链 或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自 由C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、和Ar所组成的组中 的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基或环烯基选择性地被 C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、氨基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代 羰基、C1-C6酯基、硫代-C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、氰 基、硝基、亚氨基、C1-C6烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、硫代-C1- C6烷基或磺酰基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个 或多个位置选择性地被氧取代形成羰基；或者其中所说烷基或烯基的 任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、S、SO、或SO2替代；和

A、B、R1、R2、U、W和X如通式XV中所定义。

          V.杂环硫代酯的N-连接的磺酰胺

                    通式XX

桥连杂环衍生物可以进一步是通式XX： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

A和B，和它们分别连接的氮原子和碳原子一起，形成一种5-7 元的饱和的、不饱和的杂环，该环含有一个或多个独立地选自由O、 S、SO、SO2、N、NH、和NR2所组成的组中的杂原子；或

A和B，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分；

X或者为O或者为S；

Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧原子所取 代，或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR3、 S、SO、或SO2替代；

R2独立地选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；

Ar独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中该环或者为未取代，或者被一个或多个取代基所取代；其中 单独的环为5-8元环；其中所说杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、 和S所组成的组中的杂原子；其中任何芳香胺或叔烷基胺选择性地氧 化成相应的N-氧化物；

Z为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR2、S、 SO、或SO2替代；

C和D独立地为氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链 或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自 由C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、和Ar所组成的组中 的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基或环烯基选择性地被 C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、氨基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代 羰基、C1-C6酯基、硫代-C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、氰 基、硝基、亚氨基、C1-C6烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、硫代-C1- C6烷基或磺酰基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个 或多个位置选择性地被氧取代形成羰基；或者其中所说烷基或烯基的 任何碳原子选择性地用O、NH、NR2、S、SO、或SO2替代；和

R1独立地选自由Ar、桥连环部分、C3-C8环烷基、C1-C6直链或 支链烷基、和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；其中所说烷基或 烯基选择性地被一个或多个独立地选自由Ar、桥连环部分、C3-C8环 烷基、氨基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、羟基、三氟甲基、C1-C6直链或 支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、羰基、硫代羰基、C1-C6酯基、硫 代-C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6 烷胺基1氨基-C1-C6烷基、巯基、硫代-C1-C6烷基和磺酰基所组成的 组中的取代基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用 O、NH、NR3、S、SO、或SO2替代。

在通式XX的一种优选的具体实施方式中，Ar独立地选自由苯 基、苄基、萘基、吲哚基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧 啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、芴基、苯硫基、咪唑基、 噁唑基、噻唑基、吡唑基和噻吩基所组成的组中。

在通式XX的另一种优选的具体实施方式中，A和B与它们分别 连接的氮原子和碳原子一起形成一种6元的饱和的或不饱和的杂环或 杂环桥连环部分；R2为C4-C7支链烷基、C4-C7环烷基、苯基或3，4，5- 三甲氧基苯基。

在通式XX的另一种优选的具体实施方式中，该化合物选自由下 列物质组成的组中以及它们的药物可接受的盐、酯、和溶剂化物：

(2S)-N-(苯磺酰基)吡咯烷-2-羧酸3-(对-甲氧基苯基)-1-丙基巯基 酯；

(2S)-N-(α-甲苯磺酰基)吡咯烷-2-羧酸3-(对-甲氧基苯基)-1-丙基 巯基酯；

(2S)-N-(α-甲苯磺酰基)吡咯烷-2-羧酸3-(对-甲氧基苯基)-1-丙基 巯基酯；

N-(对-甲苯磺酰基)哌啶酸1，5-二苯基-3-戊基巯基酯。

              通式XXI

而且，桥连杂环衍生物可以是通式XXI： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

E、F、G和J独立地为CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR2；

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 E、F、G和J的任意二个或多个或者通过化学键，或者通过化学键以 外的不含主要环结构部分的原子彼此键合；

X或者为O或者为S；

Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR2、S、 SO、或SO2替代；

R2独立地选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；

Z为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR2、S、 SO、或SO2替代；

Ar独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中该环或者为未取代，或者被一个或多个取代基所取代；其中 单独的环为5-8元环；其中所说杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、 和S所组成的组中的杂原子；其中任何芳香胺或叔烷基胺选择性地氧 化成相应的N-氧化物；

C和D独立地为氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链 或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自 由C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、和Ar所组成的组中 的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基或环烯基选择性地被 C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基、氨基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代 羰基、C1-C6酯基、硫代-C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、氰 基、硝基、亚氨基、C1-C6烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、硫代-C1- C6烷基或磺酰基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个 或多个位置选择性地被氧取代形成羰基；或者其中所说烷基或烯基的 任何碳原子选择性地用O、NH、NR2、S、SO、或SO2替代；和

R1独立地选自由Ar、桥连环部分、C3-C8环烷基、C1-C6直链或 支链烷基、和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；其中所说烷基或 烯基选择性地被一个或多个独立地选自由Ar、桥连环部分、C3-C8环 烷基、氨基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、羟基、三氟甲基、C1-C6直链或 支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、羰基、硫代羰基、C1-C6酯基、硫 代-C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6 烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、硫代-C1-C6烷基和磺酰基所组成的 组中的取代基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用 O、NH、NR3、S、SO、或SO2替代。

在通式XXI的一种优选的具体实施方式中，Ar独立地选自由苯 基、苄基、萘基、吲哚基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧 啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、芴基、苯硫基、咪唑基、 噁唑基、噻唑基、吡唑基和噻吩基所组成的组中。

          通式XXII

桥连杂环衍生物也可以是通式XXII： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

E、F和G独立地为CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR2；

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 E、F和G的任意二个或多个或者通过化学键，或者通过化学键以外 的不含主要环结构部分的原子彼此键合；

X或者为O或者为S；

Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR2、S、 SO、或SO2替代；

R2独立地选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；

Ar独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中该环或者为未取代，或者被一个或多个取代基所取代；其中 单独的环为5-8元环；其中所说杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、 和S所组成的组中的杂原子；其中任何芳香胺或叔烷基胺选择性地氧 化成相应的N-氧化物；

Z为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR2、S、 SO、或SO2替代；

C和D独立地为氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链 或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自 由C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、和Ar所组成的组中 的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基或环烯基选择性地被 C1-C4烷基、C2-C4烯基或羟基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳 原子在其一个或多个位置选择性地被氧取代形成羰基；或者其中所说 烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR2、S、SO、或SO2替代；和

R1独立地选自由Ar、桥连环部分、C3-C8环烷基、C1-C6直链或 支链烷基、和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；其中所说烷基或 烯基选择性地被一个或多个独立地选自由Ar、桥连环部分、C3-C8环 烷基、氨基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、羟基、三氟甲基、C1-C6直链或 支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、羰基、硫代羰基、C1-C6酯基、硫 代-C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6 烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、硫代-C1-C6烷基和磺酰基所组成的 组中的取代基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用 O、NH、NR3、S、SO、或SO2替代。

在通式XXII的一种优选的具体实施方式中，Ar独立地选自由苯 基、苄基、萘基、吲哚基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧 啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、芴基、苯硫基、咪唑基、 噁唑基、噻唑基、吡唑基和噻吩基所组成的组中。

            通式XXIII

另外，桥连杂环衍生物可以是通式XXIII： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

n为1、2或3；

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 主要环(当n为1、2或3时)的任意二个或多个或者通过化学键，或者 通过化学键以外的不含主要环结构部分的原子彼此键合；

X或者为O或者为S；

Y为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR2、S、 SO、或SO2替代；

Z为直接的键、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基； 其中所说烷基或烯基的任何碳原子在其一个或多个位置选择性地被氨 基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-酯、硫代-C1-C6-酯、C1-C6- 烷氧基、C2-C6-烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、磺酰基、或以形成羰基的氧所取代， 或者其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR2、S、 SO、或SO2替代；

R2独立地选自由氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C4直链或支链烯 基或炔基、桥连环部分和C1-C4桥连烷基所组成的组中，其中的桥连 烷基在氮原子和含有所说杂原子的所说烷基或烯基链的碳原子之间形 成桥以形成一种环，其中所说环选择性地稠合到Ar基上；

Ar独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或杂环的 环，其中该环或者为未取代，或者被一个或多个取代基所取代；其中 单独的环为5-8元环；其中所说杂环环含有1-6个独立地选自由O、N、 和S所组成的组中的杂原子；其中任何芳香胺或叔烷基胺选择性地氧 化成相应的N-氧化物；

C和D独立地为氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链 或支链烯基；其中所说烷基或烯基选择性地被一个或多个独立地选自 由C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、羟基、羰基氧、和Ar所组成的组中 的取代基所取代；其中所说烷基、烯基、环烷基或环烯基选择性地被 C1-C4烷基、C2-C4烯基或羟基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳 原子在其一个或多个位置选择性地被氧取代形成羰基；或者其中所说 烷基或烯基的任何碳原子选择性地用O、NH、NR2、S、SO、或SO2 替代；和

R1独立地选自由Ar、桥连环部分、C3-C8环烷基、C1-C6直链或 支链烷基、和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；其中所说烷基或 烯基选择性地被一个或多个独立地选自由Ar、桥连环部分、C3-C8环 烷基、氨基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、羟基、三氟甲基、C1-C6直链或 支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、羰基、硫代羰基、C1-C6酯基、硫 代-C1-C6酯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6 烷胺基，氨基-C1-C6烷基、巯基、硫代-C1-C6烷基和磺酰基所组成的 组中的取代基所取代；其中所说烷基或烯基的任何碳原子选择性地用 O、NH、NR3、S、SO、或SO2替代。

在通式XXIII的一种优选的具体实施方式中，Ar独立地选自由 苯基、苄基、萘基、吲哚基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、 嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、芴基、苯硫基、咪唑 基、噁唑基、噻唑基、吡唑基和噻吩基所组成的组中。

通式XXIII的化合物的例子列于表VIII中。

                 表VIII 编号  n Y       Z  C                    D          R1 117  1 CH2     CH苯基                  H          苯基 118  1 CH2     CH苯基                  H          α-甲基苯基 119  1 CH2     CH苯基                  H          4-甲基苯基 120  1(CH2)2  CH对-甲氧基苯基         H          苯基 121  1(CH2)2  CH对-甲氧基苯基         H          α-甲基苯基 122  1(CH2)2  CH对-甲氧基苯基         H          4-甲基苯基 123  1(CH2)2  CH苯基                  苯基       苯基 124  1(CH2)2  CH苯基                  苯基       α-甲基苯基 125  1(CH2)2  CH苯基                  苯基       4-甲基苯基 126  2(CH2)3  CH苯基                  H          苯基 127  2(CH2)3  CH苯基                  H          α-甲基苯基 128  2(CH2)3  CH苯基                  H           4-甲基苯基 129  2(CH2)3  CH苯基                  H           3，4，5-三甲

                                                氧基苯基 130  2(CH2)3  CH苯基                  H           环己基 131  2直接的键  CH 3-苯基丙基           3-苯基丙基  苯基 132  2直接的键  CH 3-苯基丙基           3-苯基丙基  α-甲基苯基 133  2直接的键  CH 3-苯基丙基           3-苯基丙基  4-甲基苯基 134  2直接的键  CH 3-苯基乙基           3-苯基乙基  4-甲基苯基 135  2直接的键  CH 3-(4-甲氧基苯基)丙基 3-苯基丙基  4-甲基苯基 136  2直接的键  CH 3-(2-吡啶基)丙基     3-苯基丙基  4-甲基苯基

最优选的通式XXIII的化合物选自由下列物质组成的组中以及它 们的药物可接受的盐、酯、和溶剂化物：

(2S)-N-(苯磺酰基)吡咯烷-2-羧酸3-(对-甲氧基苯基)-1-丙基巯基 酯；

(2S)-N-(α-甲苯磺酰基)吡咯烷-2-羧酸3-(对-甲氧基苯基)-1-丙基 巯基酯；

(2S)-N-(α-甲苯磺酰基)吡咯烷-2-羧酸3-(对-甲氧基苯基)-1-丙基 巯基酯；

N-(对-甲苯磺酰基)哌啶酸1，5-二苯基-3-戊基巯基酯。

              通式XXIV

另外，桥连杂环衍生物可以是通式XXIV： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

V为CH、N、或S；

A、B、C、D、R1、X、Y和Z如前面的通式XX中所定义。

             吡咯烷衍生物

             通式XXV

桥连杂环衍生物也可以是通式XXV： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 主要环(当t为1、2或3时)的任意二个或多个或者通过化学键，或者 通过化学键以外的不含主要环结构部分的原子彼此键合；

R1独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分或Ar1，其中所说R1或者为未 取代，或者被一个或多个独立地选自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8 环烷基、C5-C7环烯基、羟基、桥连环部分和Ar2所组成的组中的取代 基所取代；

Ar1和Ar2独立地选自由1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、 2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4- 吡啶基和苯基所组成的组中，其中所说Ar1为未取代，或者被一个或 多个独立地选自由氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支 链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、 苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所取代；

X为O、S、CH2或H2；

Y为O或NR2，其中R2为与Z连接的直接的键、氢或C1-C6烷基； 和

每个Z独立地为C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基， 其中所说Z被一个或多个独立地选自由Ar1、C3-C8环烷基、和被C3-C8 环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基所组成的 组中的取代基所取代，或者Z为片段 其中：

R3独立地为C1-C9直链或支链烷基，它为未取代或者被C3-C8环 烷基、桥连环部分或Ar1所取代；

X2为O或NR5，其中R5独立地选自由氢、C1-C6直链或支链烷基 和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；

R4独立地选自由苯基、苄基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链 或支链烯基、桥连环部分、被苯基取代的C1-C5直链或支链烷基和被 苯基取代的C2-C5直链或支链烯基所组成的组中所组成的组中；

n为1或2；和

t为1、2或3。

在通式XXV的一种优选的具体实施方式中，Z和R1为亲脂性的。

在通式XXV的另一种优选的具体实施方式中，该化合物选自由 下列物质组成的组中及其药物可接受的盐、酯或溶剂化物：

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙基 酯；

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙-2- 烯基酯；

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3，4，5-三甲氧 基苯基)-1-丙基酯；

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3，4，5-三甲氧 基苯基)-1-丙-2-(E)-烯基酯；

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4，5-二氯苯 基)-1-丙基酯；

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4，5-二氯苯 基)-1-丙-2-(E)-烯基酯；

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4，5-亚甲基 二氧苯基)-1-丙基酯；

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4，5-亚甲基 二氧苯基)-1-丙-2-(E)-烯基酯；

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-环己基-1-丙 基酯；

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-环己基-1-丙- 2-(E)-烯基酯；

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸(1R)-1，3-二苯基 -1-丙基酯；

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸(1R)-1，3-二苯基 -1-丙-2-(E)-烯基酯；

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸(1R)-1-环己基- 3-苯基-1-丙基酯；

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸(1R)-1-环己基- 3-苯基-1-丙-2-(E)-烯基酯；

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸(1R)-1-(4，5-二 氯苯基)-3-苯基-1-丙基酯；

(2S)-1-(1，2-二氧代-2-环己基)乙基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙基 酯；

(2S)-1-(1，2-二氧代-4-环己基)丁基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙基 酯；

(2S)-1-(1，2-二氧代-2-[2-呋喃基])乙基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙 基酯；

(2S)-1-(1，2-二氧代-2-[2-噻吩基])乙基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙 基酯；

(2S)-1-(1，2-二氧代-2-[2-噻唑基])乙基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙 基酯；

(2S)-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙基酯；

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸1，7-二苯基-4- 庚基酯；

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代-4-羟基丁基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基- 1-丙基酯；

3-苯基-1-丙基(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸 酰胺；

1[1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-L-脯氨酸]-L-苯丙氨酸乙基酯；

1-[1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-L-脯氨酸]-L-亮氨酸乙基酯；

1-[1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-L-脯氨酸]-L-苯基甘氨酸乙基 酯；

1-[1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-L-脯氨酸]-L-苯丙氨酸苯基酯；

1-[1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-L-脯氨酸]-L-苯丙氨酸苄基酯；

1-[1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-L-脯氨酸]-L-异亮氨酸乙基酯；

                通式XXVI

另外，桥连杂环衍生物可以是通式XXVI： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 吡咯烷环的任意二个或多个原子或者通过化学键，或者通过化学键以 外的不含主要环结构部分的原子彼此键合；

R1独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分或Ar1，其中所说R1或者为未 取代，或者被一个或多个独立地选自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8 环烷基、C5-C7环烯基、羟基、桥连环部分和Ar2所组成的组中的取代 基所取代；

Ar1和Ar2独立地选自由1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、 2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4- 吡啶基和苯基所组成的组中，其中所说Ar1为未取代，或者被一个或 多个独立地选自由氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支 链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、 苄氧基和氨基所组成的组中的取代基所取代；

Z为C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基，其中所说Z 被一个或多个独立地选自由Ar1、C3-C8环烷基、和被C3-C8环烷基取 代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基所组成的组中的取 代基所取代，或者Z为片段 其中：

R3独立地为未取代或者被C3-C8环烷基所取代的C1-C9直链或支 链烷基、桥连环部分或Ar1；

X2为O或NR5，其中R5独立地选自由氢、C1-C6直链或支链烷基 和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；和

R4独立地选自由苯基、苄基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链 或支链烯基、桥连环部分、被苯基取代的C1-C5直链或支链烷基和被 苯基取代的C2-C5直链或支链烯基所组成的组中所组成的组中。

在通式XXVI的一种优选的具体实施方式中，R1独立地选自由 C1-C9直链或支链烷基、2-环己基、4-环己基、2-呋喃基、2-噻吩基、2- 噻唑基和4-羟基丁基所组成的组中。

在通式XXVI的另一种优选的具体实施方式中，Z和R1为亲脂性 的。

       通式XXVII

而且，桥连杂环衍生物可以是通式XXVII： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 吡咯烷环的任意二个或多个原子或者通过化学键，或者通过化学键以 外的不含主要环结构部分的原子彼此键合；

Z′为片段 其中：

R3独立地为C1-C9直链或支链烷基或未取代的Ar1，其中所说烷 基为未取代或者被C3-C8环烷基、桥连环部分或Ar1所取代；

X2为O或NR5，其中R5独立地选自由氢、C1-C6直链或支链烷基 和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；和

R4独立地选自由苯基、苄基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链 或支链烯基、桥连环部分、被苯基取代的C1-C5直链或支链烷基和被 苯基取代的C2-C5直链或支链烯基所组成的组中所组成的组中；和

Ar1如通式XXVI中所定义。

在通式XXVII的一种优选的具体实施方式中，Z′为亲脂性的。

    通式XXVIII

桥连杂环衍生物也可以是通式XXVIII： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 吡咯烷环的任意二个或多个原子或者通过化学键，或者通过化学键以 外的不含主要环结构部分的原子彼此键合；

R1独立地为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C3-C6 环烷基、桥连环部分或Ar1，其中所说烷基或烯基或者为未取代，或 者被C3-C6环烷基或Ar2所取代；

Ar1和Ar2独立地选自由2-呋喃基、2-噻吩基和苯基所组成的组 中；

X选自由氧和硫所组成的组中；

Y为O或NR2，其中R2独立地为与Z连接的直接的键、氢或C1- C6烷基；和

每个Z独立地为氢、C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯 基，其中所说Z被一个或多个独立地选自由2-呋喃基、2-噻吩基、C3- C6环烷基、吡啶基和苯基所组成的组中的取代基所取代，每个取代基 具有一个或多个独立地选自由氢和C1-C4烷氧基所组成的组中的取代 基；和

n为1或2。

在通式XXVIII的一种优选的具体实施方式中，Z和R1为亲脂性 的。

在通式XXVIII的另一种优选的具体实施方式中，该化合物选自 由下列物质组成的组中及其药物可接受的盐、酯或溶剂化物：

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2，5-二甲氧 基苯基)-1-丙基酯；

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2，5-二甲氧 基苯基)-1-丙-2-(E)-烯基酯；

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸2-(3，4，5-三甲氧 基苯基)-1-乙基酯；

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1- 丙基酯；

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2-吡啶基)-1- 丙基酯；

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4-吡啶基)-1- 丙基酯；

(2S)-1-(2-叔丁基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙基 酯；

(2S)-1-(2-环己基乙基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙 基酯；

(2S)-1-(2-环己基乙基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶 基)-1-丙基酯；

(2S)-1-(2-叔丁基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1- 丙基酯；

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1- 丙基酯；

(2S)-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1- 丙基酯；

(2S)-N-([2-噻吩基]-1，2-二氧代乙基)吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙 基酯；

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1- 丙基酯；

(2S)-1-环己基-1，2-二氧代乙基-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙基 酯；

(2S)-1-(2-噻吩基)-1，2-二氧代乙基-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙 基酯；

在通式XXVIII的另一种优选的具体实施方式中，该化合物选自 由下列物质组成的组中及其药物可接受的盐、酯或溶剂化物：

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1- 丙基酯；

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2-吡啶基)-1- 丙基酯；

(2S)-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1- 丙基酯；

在通式XXVIII的另一种优选的具体实施方式中，该化合物为 (2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙基 酯及其药物可接受的盐、酯或溶剂化物。

          通式XXIX

另外，桥连杂环衍生物可以是通式XXIX： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

V为CH、N、或S；

A和B，与它们分别连接的V和碳原子一起，形成一种5-7元的 饱和的、不饱和的杂环，该环含有一个或多个独立地选自由O、S、SO、 SO2、N、NH、和NR所组成的组中的杂原子；或

A和B，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分；

R独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3-C9 环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1，其中R或者为未取代， 或者被一个或多个独立地选自由卤素、卤代-C1-C6烷基、羰基、羧基、 羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯 基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、硫代-C1-C6烷基、 烷硫基、巯基、氨基、C1-C6烷氨基、氨基-C1-C6烷基、氨基羧基、桥 连环部分和Ar2所组成的组中的取代基所取代；

R1独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3- C8环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分或Ar1，其中所说R1或者为未 取代，或者被一个或多个独立地选自由C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8 环烷基、C5-C7环烯基、羟基、桥连环部分和Ar2所组成的组中的取代 基所取代；

Ar1和Ar2独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或 杂环的环，其中该环或者为未取代，或者被一个或多个取代基所取代； 其中单独的环为5-8元环；其中所说杂环环含有1-6个独立地选自由 O、N、和S所组成的组中的杂原子；

X为O、S、CH2或H2；

Y为O或NR2，其中R2为与Z连接的直接的键、氢或C1-C6烷基； 和

每个Z独立地为C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基， 其中所说Z被一个或多个独立地选自由Ar1、C3-C8环烷基、和被C3-C8 环烷基取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链烯基所组成的 组中的取代基所取代，或者Z为片段 其中：

R3独立地为未取代或者被C3-C8环烷基所取代的C1-C9直链或支 链烷基、桥连环部分或Ar1；

X2为O或NR5，其中R5独立地选自由氢、C1-C6直链或支链烷基 和C2-C6直链或支链烯基所组成的组中；

R4独立地选自由苯基、苄基、C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链 或支链烯基、桥连环部分、被苯基取代的C1-C5直链或支链烷基和被 苯基取代的C2-C5直链或支链烯基所组成的组中所组成的组中；和

n为1或2。

其它属于本发明范围的桥连杂环衍生物是那些可以具有免疫抑制 的、非免疫抑制的、或其它活性的化合物，只要它们也可以用于防止 和/或治疗神经病学的病症包括物理损伤神经和神经变性疾病；用于治 疗脱发和促进毛发生长；用于治疗视觉病症和/或改善视力；和用于治 疗记忆减损和/或增强记忆功能。例如这些化合物可以包括，但不限于， 下列的化合物：

             化合物167

Ocain等人在Biochemical and Biophysical Research Communcations (1993)3：192，结合进本发明作为参考，中公开了一种由通式XXX 表示的哌啶酸衍生物的例子。该化合物通过将4-苯基-1，2，4-三唑啉-3，5- 二酮与雷怕霉素反应而制备。

   通式(XXX) “WAY-124，466”

               化合物168

Chakraborty等人在Chemistry and Biology(1995)2：157-161， 结合进本发明作为参考，中公开了一种由通式XXXI表示的哌啶酸衍 生物的例子。

              通式(XXXI) RAP-Pa

            化合物169-171

Ikeda等人在J.Am.Chem.Soc.(1994)116：4143-4144，结合进 本发明作为参考，中公开了由通式XXXII和表XII表示的哌啶酸衍生 物的例子。

        通式(XXXII)

   表XII

化合物             结构

169                n＝1

170                n＝2

171                n＝3

              化合物172-175

Wang等人在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(1994) 4：1161-1166，9，结合进本发明作为参考，中公开了由通式XXXIII和 表XIII表示的哌啶酸衍生物的例子。

       通式(XXXIII)

       表XIII

化合物        结构

172           X＝H，H

173           X＝CH2

174           X＝H，CH3

175           X＝O

            化合物176

Birkenshaw等人在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters (1994)4(21)：2501-2506，结合进本发明作为参考，中公开了一种由 通式XXXIV表示的哌啶酸衍生物的例子。

           通式(XXXIV)

        化合物177-187

Holt等人在J.Am.Chem.Soc.(1993)115：9925-9938，结合进 本发明作为参考，中公开了由通式XXXV和表XIV和XV表示的哌 啶酸衍生物的例子。

            通式(XXXV)

    表XV 化合物                                        R2

        化合物188-196

Caffery等人在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(1994) 4(21)：2507-2510，结合进本发明作为参考，中公开了由通式XXXIII- XXXVIII和表XVI-XVIII表示的哌啶酸衍生物的例子。

        通式XXXVI

        表XVI

化合物            结构

188               y＝1

189               y＝2

190               y＝3

    通式XXXVII

    表XVII

化合物        结构

191           n＝1

192           n＝2

193           n＝3

    通式XXXVIII

    表XVIII

化合物        结构

194           n＝1

195           n＝2

196           n＝3

                化合物197

Teague等人在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(1993) 3(10)：1947-1950，结合进本发明作为参考，中公开了一种由通式XXXIX 表示的哌啶酸衍生物的例子。

通式XXXIX

        化合物198-200

Yamashita等人在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(1994) 4(2)：325-328，结合进本发明作为参考，中公开了由通式XL和表XIX 表示的哌啶酸衍生物的例子。

        通式XL

        表XIX

化合物        结构

198           R＝苯基

199           R＝N(烯丙基)2

200

        化合物201-221

Holt等人在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(1994) 4(2)：315-320，结合进本发明作为参考，中公开了由通式XLI和表 XX-XXII表示的哌啶酸衍生物的例子。

        通式XLI

表XX 化合物                              R

表XXI 化合物编号                                R

表XXII 化合物编号                                       结构

        化合物222-234

Holt等人在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(1993) 3(10)：1977-1980，结合进本发明作为参考，中公开了由通式XLII和 XLIII以及表XXIII-XXV表示的哌啶酸衍生物的例子。

    通式XLII

    表XXIII

化合物        结构

222           X＝OH

223           X＝O甲基

224           X＝O-异丙基

225           X＝O苄基

226           X＝OCH(甲基)苯基

227           X＝OCH2CHCH苯基

228           X＝OCH2CH2CH2(3，4-O甲基2)苯基

229           X＝NH苄基

230           X＝NHCH2CH2CH2苯基

              通式XLIII

    表XXIV

化合物        结构

231           R＝甲基

232           R＝苄基

    表XXV

化合物        结构

        化合物235-249

Hauske等人在J.&Med.Chem.(1992)35：4284-4296，结合进 本发明作为参考，中公开了由通式XLIV-XLVII以及表XXVI-XXIX 表示的哌啶酸衍生物的例子。

    通式XLIV

    表XXVI 化合物        结构 235            n＝2

           R1＝

           R2＝苯氧基叔丁基 236            n＝2

           R1＝

        R2＝苯氧基叔丁基

          通式XLV

    表XXVII

    化合物        结构

    237           R1＝间甲氧基苯基

                  R3＝缬氨酸-氧-叔丁基

    238           R1＝间甲氧基苯基

                  R3＝亮氨酸-氧-叔丁基

    239           R1＝间甲氧基苯基

                  R3＝异亮氨酸-氧-叔丁基

    240           R1＝间甲氧基苯基

                  R3＝六氢-苯丙氨酸-氧-叔丁基

    241           R1＝间甲氧基苯基

                  R3＝烯丙基丙氨酸-氧-叔丁基

    240           R1＝β-萘基

                  R3＝缬氨酸-氧-叔丁基

                  通式XLVI

    表XXVIII

化合物            结构

243           R1＝CH2(CO)-间甲氧基苯基

              R4＝CH2Ph

              R5＝OCH3

244           R1＝CH2(CO)-β-萘基

              R4＝CH2Ph

              R5＝OCH3

                   通式XLVII

        表XXIX

    化合物    结构

    245       R1＝间甲氧基苯基

              X＝反-CH＝CH-

              R4＝H

              Y＝OC(O)Ph

    246       R1＝间甲氧基苯基

              X＝反-CH＝CH-

              R4＝H

              Y＝OC(O)CF3

    247       R1＝间甲氧基苯基

              X＝反-CH＝CH-

              R4＝-

              Y＝-

    248       R1＝间甲氧基苯基

              X＝反-CH＝CH-

              R4＝H

              Y＝OCH2CH＝CH2

    249       R1＝间甲氧基苯基

              X＝C＝O

              R4＝H

              Y＝Ph

            化合物250

Teague等人在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(1994) 4(13)：1581-1584，结合进本发明作为参考，中公开了一种由通式XLVIII 表示的哌啶酸衍生物的例子。

            通式XLVIII

            SLB506

        化合物251-254

Stocks等人在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(1994) 4(12)：1457-1460，结合进本发明作为参考，中公开了由通式XLIX和 表XXX和XXXI表示的哌啶酸衍生物的例子。

        表XXX

    化合物编号            结构

通式XLIX

    表XXXI

化合物     结构

252        R1＝H

           R2＝O甲基

           R3＝CH2O甲基

253        R1＝H

           R2＝H

           R3＝H

254        R1＝甲基

           R2＝H

           R3＝H

        化合物255-276

另外的哌啶酸衍生物的例子由通式L-LIV和表XXXII-XXXVI表 示。

        通式L

        表XXXII

    化合物    结构

    255       R＝3，4-二氯

    256       R＝3，4，5-三甲氧基

    257       R＝H

    258       R＝3-(2，5-二甲氧基)苯基丙基

    259       R＝3-(3，4-亚甲基二氧)苯基丙基

            通式LI

            表XXXIII

    化合物    结构

    260       R＝4-(对-甲氧基)丁基

    261       R＝3-苯基丙基

    262       R＝3-(3-吡啶基)丙基

        通式LII

        表XXXIV

    化合物    结构

    263       R＝3-(3-吡啶基)丙基

    264       R＝1，7-二苯基-4-庚基

    265       R＝4-(4-甲氧基)丁基

    266       R＝1-苯基-6-(4-甲氧基苯基)-4-己基

    267       R＝3-(2，5-二甲氧基)苯基丙基

    268       R＝3-(3，4-亚甲基二氧)苯基丙基

    269       R＝1，5-二苯基戊基

                通式LIII

    表XXXV

化合物    结构

270       R＝4-(4-甲-氧基)丁基

271       R＝3-环己基丙基

272       R＝3-苯基丙基

    通式LIV

表XXXVI

化合物    结构

  273    R＝3-环己基丙基

  274    R＝3-苯基丙基

  275    R＝4-(4-甲氧基)丁基

  276    R＝1，7-二苯基-4-庚基

上面确定的一些化合物的名称列于下面的表XXXVII中。

    表XXXVII 化合物   名称 172    (2S)-1-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基]六氢-2-吡啶羧酸4-(4-甲氧

    基苯基)丁酯 173    (2S)-1-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酰基]六氢-2-吡啶羧酸4-(4-甲

    氧基苯基)丁酯 174    (2S)-1-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酰基]六氢-2-吡啶羧酸4-(4-甲氧

   基苯基)丁酯 175    (2S)-1-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基]六氢-2-吡啶羧酸4-

   (4-甲氧基苯基)丁酯 177    (2S)-1-(3，3-二甲基-2-氧代-戊酰基)六氢-2-吡啶羧酸3-环己基丙酯 178    (2S)-1-(3，3-二甲基-2-氧代-戊酰基)六氢-2-吡啶羧酸3-戊基丙酯 179    (2S)-1-(3，3-二甲基-2-氧代-戊酰基)六氢-2-吡啶羧酸3-(3，4，5-三甲

   氧基苯基)丙酯 180    (2S)-1-(3，3-二甲基-2-氧代-戊酰基)六氢-2-吡啶羧酸(1R)-2，2-二甲

   基-1-苯乙基-3-丁烯酯 181    (2S)-1-(3，3-二甲基-2-氧代-戊酰基)六氢-2-吡啶羧酸(1R)-1，3-二苯

   基丙酯 182    (2S)-1-(3，3-二甲基-2-氧代-戊酰基)六氢-2-吡啶羧酸(1R)-1-环己基

   -3-苯基丙酯 183    (2S)-1-(3，3-二甲基-2-氧代-戊酰基)六氢-2-吡啶羧酸(1S)-1，3-二苯

   基丙酯 184    (2S)-1-(3，3-二甲基-2-氧代-戊酰基)六氢-2-吡啶羧酸(1S)-1-环己基

   -3-苯基丙酯 185    (22aS)-15，15-二甲基全氢吡啶并[2，1-c][1，9，4]二氧氮杂十九烷-

   1，12，16，17-四酮 186    (24aS)-17，17-二甲基全氢吡啶并[2，1-c][1，9，4]二氧氮杂二十一烷-

   1，14，18，19-四酮 201    1-(2-氧代-3-苯基丙酰基)-2-哌啶羧酸乙酯 202    1-丙酮酰基-2-哌啶羧酸乙酯 203    1-(2-氧代丁酰基)-2-哌啶羧酸乙酯 204    1-(3-甲基-2-氧代丁酰基)-2-哌啶羧酸乙酯 205    1-(4-甲基-2-氧代戊酰基)-2-哌啶羧酸乙酯 206    1-(3，3-二甲基-2-氧代丁酰基)-2-哌啶羧酸乙酯 207    1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-哌啶羧酸乙酯 208    4-[2-(乙氧基羰基)哌啶子基]-2，2-二甲基-3，4-二氧代丁基乙酸酯 209    1-[2-(2-羟基四氢-2H-2-吡喃基)-2-氧代乙酰基]-2-哌啶羧酸乙酯 210    1-[2-(2-甲氧基四氢-2H-2-吡喃基)-2-氧代乙酰基]-2-哌啶羧酸乙酯 211    1-[2-(1-羟基环己基)-2-氧代乙酰基]-2-哌啶羧酸乙酯 212    1-[2-(1-甲氧基环己基)-2-氧代乙酰基]-2-哌啶羧酸乙酯 213    1-(2-环己基)-2-氧代乙酰基)-2-哌啶羧酸乙酯 214    1-(2-氧代-2-哌啶子基乙酰基)-2-哌啶羧酸乙酯 215    1-[2-(3，4-二氢-2H-6-吡喃基)-2-氧代乙酰基]-2-哌啶羧酸乙酯 216    1-(2-氧代-2-苯基乙酰基)-2-哌啶羧酸乙酯 217    1-(4-甲基-2-氧代-1-硫代戊基)-2-哌啶羧酸乙酯 218    1-(2-羟基-3，3-二甲基戊酰基)-2-哌啶羧酸3-苯基丙酯 219    1-(3，3-二甲基丁酰基)-2-哌啶羧酸(1R)-1-苯基-3-(3，4，5-三甲氧基

   苯基)丙酯 220    1-(苄基磺酰基)-2-哌啶羧酸(1R)-1，3-二苯基丙酯 221    1-(苄基磺酰基)-2-哌啶羧酸3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酯 222    1-(2-[(2R，3R，6S)-6-[(2S，3E，5E，7E，9S，11R)-2，13-二甲氧基-3，9，11-

   三甲基-12-氧代-3，5，7-三(癸三烯基)]-2-羟基-3-甲基四氢-2H-2-吡

   喃基]-2-氧代乙酰基)-2-哌啶羧酸 223    1-(2-[(2R，3R，6S)-6-[(2S，3E，5E，7E，9S，11R)-2，13-二甲氧基-3，9，11-

   三甲基-12-氧代-3，5，7-三(癸三烯基)]-2-羟基-3-甲基四氢-2H-2-吡

   喃基]-2-氧代乙酰基)-2-哌啶羧酸甲酯 224    1-(2-[(2R，3R，6S)-6-[(2S，3E，5E，7E，9S，11R)-2，13-二甲氧基-3，9，11-

   三甲基-12-氧代-3，5，7-三(癸三烯基)]-2-羟基-3-甲基四氢-2H-2-吡

   喃基]-2-氧代乙酰基)-2-哌啶羧酸异丙酯 225    1-(2-[(2R，3R，6S)-6-[(2S，3E，5E，7E，9S，11R)-2，13-二甲氧基-3，9，11-

   三甲基-12-氧代-3，5，7-三(癸三烯基)]-2-羟基-3-甲基四氢-2H-2-吡

   喃基]-2-氧代乙酰基)-2-哌啶羧酸苄基酯 226    1-(2-[(2R，3R，6S)-6-[(2S，3E，5E，7E，9S，11R)-2，13-二甲氧基-3，9，11-

   三甲基-12-氧代-3，5，7-三(癸三烯基)]-2-羟基-3-甲基四氢-2H-2-吡

   喃基]-2-氧代乙酰基)-2-哌啶羧酸1-苯基乙酯 227    1-(2-[(2R，3R，6S)-6-[(2S，3E，5E，7E，9S，11R)-2，13-二甲氧基-3，9，11-

   三甲基-12-氧代-3，5，7-三(癸三烯基)]-2-羟基-3-甲基四氢-2H-2-吡

   喃基]-2-氧代乙酰基)-2-哌啶羧酸(Z)-3-苯基-2-丙烯基酯 228    1-(2-[(2R，3R，6S)-6-[(2S，3E，5E，7E，9S，11R)-2，13-二甲氧基-3，9，11-

   三甲基-12-氧代-3，5，7-三(癸三烯基)]-2-羟基-3-甲基四氢-2H-2-吡

   喃基]-2-氧代乙酰基)-2-哌啶羧酸3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酯 229    N2-苄基-1-(2-[(2R，3R，6S)-6-[(2S，3E，5E，7E，9S，11R)-2，13-二甲氧基

   -3，9，11-三甲基-12-氧代-3，5，7-三(癸三烯基)]-2-羟基-3-甲基四氢-

   2H-2-吡喃基]-2-氧代乙酰基)-2-哌啶羧酸酯 230    N2-(3-苯基丙基)-1-(2-[(2R，3R，6S)-6-[(2S，3E，5E，7E，9S，11R)-2，13-

   二甲氧基-3，9，11-三甲基-12-氧代-3，5，7-三(癸三烯基)]-2-羟基-3-甲

   基四氢-2H-2-吡喃基]-2-氧代乙酰基)-2-哌啶羧酸酯 231    1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-哌啶羧酸(E)-3-(3，4-二氯苯基)-2-

   丙烯基酯 232    1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-哌啶羧酸(E)-3-(3，4，5-三甲氧基苯

   基)-2-丙烯基酯 233    1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-哌啶羧酸(E)-3-苯基-2-丙烯基酯 234    1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-哌啶羧酸(E)-3-((3-(2，5-二甲氧基)

   苯基丙基)-苯基)-2-丙烯基酯 235    1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-哌啶羧酸(E)-3-(1，3-苯并二氧戊环

   -5-基)-2-丙烯基酯 236    1-(2-氧代-2-苯基乙酰基)-2-哌啶羧酸4-(4-甲氧基苯基)丁酯 237    1-(2-氧代-2-苯基乙酰基)-2-哌啶羧酸3-苯基丙酯 238    1-(2-氧代-2-苯基乙酰基)-2-哌啶羧酸3-(3-吡啶基)丙酯 239    1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-哌啶羧酸3-(3-吡啶基)丙酯 240    1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-哌啶羧酸4-苯基-1-(3-苯基丙基)

   丁酯 241    1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-哌啶羧酸4-(4-甲氧基苯基)丁酯 242    1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-哌啶羧酸1-(4-甲氧基苯乙基)-4-

   苯基丁酯 243    1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-哌啶羧酸3-(2，5-二甲氧基苯基)丙

   酯 244    1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-哌啶羧酸3-(1，3-苯并二氧戊环-5-

   基)丙酯 245    1-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-2-哌啶羧酸1-苯基-3-苯基丙酯 246    1-(2-环己基)-2-氧代乙酰基)-2-哌啶羧酸4-(4-甲氧基苯基)丁酯 247    1-(2-环己基)-2-氧代乙酰基)-2-哌啶羧酸3-环己基丙酯 248    1-(2-环己基)-2-氧代乙酰基)-2-哌啶羧酸3-苯基丙酯 249    1-(3，3-二甲基)-2-氧代丁酰基)-2-哌啶羧酸3-环己基丙酯 250    1-(3，3-二甲基)-2-氧代丁酰基)-2-哌啶羧酸3-苯基丙酯 251    1-(3，3-二甲基)-2-氧代丁酰基)-2-哌啶羧酸4-(4-甲氧基苯基)丁酯 252    1-(3，3-二甲基)-2-氧代丁酰基)-2-哌啶羧酸4-苯基-1-(3-苯基丙基)

   丁酯

        通式LV

在一种进一步的具体实施方式中，提供通式LV： 的化合物或其药物可接受的盐、酯或溶剂化物，其中：

m为0-3；

A为CH2、O、NH、或N-(C1-C4烷基)；

B和D独立地为氢、Ar、被C5-C7环烷基取代的C1-C6直链或支 链烷基或C2-C6直链或支链烯基、被C5-C7环烯基取代的C1-C6直链或 支链烷基或C2-C6直链或支链烯基、或被Ar取代的C1-C6直链或支链 烷基或C2-C6直链或支链烯基；其中在每种情况下，所说烷基或烯基 的一个或二个碳原子可以被独立地选自由氧、硫、SO和SO2所组成 的组中的一个或二个杂原子按照化学上合理的取代模式取代，或者为 片段 其中Q为氢、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基；和

T为Ar或在3位或4位被独立地选自由氢、羟基、O-(C1-C4烷 基)、O-(C2-C4烯基)和羰基所组成的组中的取代基所取代的C5-C7环烷 基；

Ar独立地选自由1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩 基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和苯基所组成的组中， 单环和二环的杂环体系其单个环具有5或6元的大小，单个或二个环 中含有1-4个总的杂原子，该杂原子独立地选自由氧、氮和硫组成的 组中；其中Ar含有1-3个取代基，该取代基独立地选自由氢、卤素、 羟基、羟甲基、硝基、CF3、三氟甲氧基、C1-C6直链或支链烷基、C2- C6直链或支链烯基、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4直链或支链 烯基)、O-苄基、O-苯基、氨基、1，2-亚甲基二氧基、羰基、和苯基所 组成的组中；

L或者为氢或者为U；M或者为氧或者为CH-U，其前提条件是 当L为氢时，M为CH-U，或者当M为氧时，L为U；

U为氢、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4直链或支链烯基)、 C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C5-C7环烷基、用C1- C4直链或支链烷基或C2-C4直链或支链烯基取代的C5-C7环烯基、(C1- C4烷基或C2-C4烯基)-Ar、或Ar；

J为氢、C1或C2烷基，或苄基；

K为C1-C4直链或支链烷基、苄基或环己基甲基；或

J和K一起形成一种被氧、硫、SO或SO2取代的5-7元的杂环环， 或

J和K与它们连接的原子一起形成一种饱和的、不饱和的、或芳 香的杂环或碳环桥连环部分。

通式LV的有代表性的物质列于表XXXVIII中：

        表XXXVIII 化合物 n  m  B         D                     L 253    2  0  3-苯基丙基3-(3-吡啶基)丙基      苯基 254    2  0  3-苯基丙基3-(2-吡啶基)丙基      苯基 255    2  0  3-苯基丙基2-(4-甲氧基苯基)乙基  苯基 256    2  0  3-苯基丙基3-苯基丙基            苯基 257    2  0  3-苯基丙基3-苯基丙基            3，4，5-三甲氧基苯基 258    2  0  3-苯基丙基2-(3-吡啶基)丙基      3，4，5-三甲氧基苯基 259    2  0  3-苯基丙基3-(2-吡啶基)丙基      3，4，5-三甲氧基苯基 260    2  0  3-苯基丙基3-(4-甲氧基苯基)丙基  3，4，5-三甲氧基苯基 261    2  0  3-苯基丙基3-(3-吡啶基)丙基      3-异丙氧基苯基

    通式(LVI)

USP5,330,993，结合进本发明作为参考，公开了一种通式LVI： 的哌啶酸衍生物的例子或其药物可接受的盐、酯或溶剂化物，其中：

A为O、NH、或N-(C1-C4烷基)；

B为氢、CHL-Ar、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、 C5-C7环烷基、C5-C7环烯基、Ar取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基，或 者为 其中L和Q独立地为氢、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基；和

T为Ar或在3位或4位被独立地选自由氢、羟基、O-(C1-C4烷 基)、O-(C2-C4烯基)和羰基所组成的组中的取代基所取代的C5-C7环己 基；

Ar独立地选自由1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩 基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基和苯基所组成的组中，它们含有1-3 个取代基，该取代基独立地选自由氢、卤素、羟基、硝基、CF3、C1- C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、O-(C1-C4直链或支链烷 基)、O-(C2-C4直链或支链烯基)、O-苄基、O-苯基、氨基和苯基所组 成的组中；

D或者为氢或者为U；E为氧或CH-U，其前提条件是当D为氢 时，E为CH-U，或者当E为氧时，D为U；

U为氢、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4直链或支链烯基)、 C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C5-C7环烷基、用C1- C4直链或支链烷基或C2-C4直链或支链烯基取代的C5-C7环烯基、2-吲 哚基、3-吲哚基、(C1-C4烷基或C2-C4烯基)-Ar、或Ar；

J为氢、C1或C2烷基，或苄基；

K为C1-C4直链或支链烷基、苄基或环己基乙基；或

J和K一起形成一种被氧、硫、SO或SO2取代的5-7元的杂环环， 或

在本发明的桥连杂环衍生物中，J和K与它们连接的原子一起形 成一种饱和的、不饱和的、或芳香的杂环或碳环桥连环部分。

            通式LVII

一种优选的桥连杂环衍生物是通式LVII： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

n为2；

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 哌啶环(当n＝2时)的任意二个或多个原子或者通过化学键，或者通过 化学键以外的不含主要环结构部分的原子彼此键合；

D为苯基、甲氧基、2-呋喃基、或3，4，5-三甲氧基苯基；和

B为苄基、3-苯基丙基、4-(4-甲氧基苯基)丁基、4-苯基丁基、苯 乙基、3-环己基丙基、4-环己基丁基、3-环戊基丙基、4-环己基丁基、 3-苯氧基苄基、3-(3-吲哚基)丙基、或4-(4-甲氧基苯基)丁基；

其前提条件是：

当D为苯基时，B为苄基、3-苯基丙基、4-(4-甲氧基苯基)丁基、 4-苯基丁基、苯乙基、或4-环己基丁基；

当D为甲氧基时，B为苄基、4-环己基丁基、3-环己基丙基、或 3-环戊基丙基；

当D为2-呋喃基时，B为苄基；和

当D为3，4，5-三甲氧基苯基时，B为4-环己基丁基、3-苯氧基苄 基、4-苯基丁基、3-(3-吲哚基)丙基、或4-(4-甲氧基苯基)丁基。

通式LVII的有代表性的物质列于表XXXIX中：

          表XXXIX 化合物 B                      D                     n 262    苄基                  苯基                   2 263    3-苯基丙基            苯基                   2 264    4-(4-甲氧基苯基)丁基  苯基                   2 265    4-苯基丁基            苯基                   2 266    苯乙基                苯基                   2 267    4-环己基丁基          苯基                   2 268    苄基                  甲氧基                 2 269    4-环己基丁基          甲氧基                 2  270    3-环己基丙基          甲氧基                 2 271    3-环戊基丙基          甲氧基                 2 272    苄基                  2-呋喃基               2 273    4-环己基丁基          3，4，5-三甲氧基苯基   2 274    3-苯氧基苄基          3，4，5-三甲氧基苯基   2 275    4-苯基丁基            3，4，5-三甲氧基苯基   2 276    3-(3-吲哚基)丙基      3，4，5-三甲氧基苯基   2 277    4-(4-甲氧基苯基)丁基  3，4，5-三甲氧基苯基   2

        通式LVIII 桥连杂环衍生物也可以是通式LVIII： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

V为CH、N或S；

J和K，与它们分别连接的V和碳原子一起，形成一种5-7元的 饱和的、不饱和的杂环，该环含有一个或多个独立地选自由O、S、SO、 SO2、N、NH、和NR所组成的组中的杂原子；或

J和K，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分；

R独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3-C9 环烷基、C2-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1，其中R独立地或者为未 取代，或者被一个或多个选自由卤素、卤代-C1-C6烷基、羰基、羧基、 羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯 基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、硫代-C1-C6烷基、 C1-C6烷硫基、巯基、氨基、C1-C6烷氨基、氨基-C1-C6烷基、氨基羧 基、桥连环部分和Ar2所组成的组中的取代基所取代；

Ar1和Ar2独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或 杂环的环；其中单独的环的大小为5-8元；其中的杂环环含有1-6个 独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子；和

A、B、D、L、M、和m如前面的通式LV中所定义。

        VI.小分子磺酰胺

            通式LIX

在一种另外的具体实施方式中，提供通式LIX： 的化合物或其药物可接受的盐、酯或溶剂化物，其中：

A为CH2、O、NH、或N-(C1-C4烷基)；

B和D独立地为Ar、氢、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链 或支链烯基；其中所说烷基或烯基为未取代或者被C5-C7环烷基、C5- C7环烯基、或Ar所取代；其中所说烷基或烯基的一个或二个碳原子 可以被独立地选自由氧、硫、SO和SO2所组成的组中的一个或二个 杂原子按照化学上合理的取代模式取代，或者为 其中Q为氢、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基；和

T为Ar或在3位或4位被一个或多个独立地选自由氢、羟基、 O-(C1-C4烷基)、O-(C2-C4烯基)和羰基所组成的组中的取代基所取代的 C5-C7环烷基；

其前提条件是B和D不都为氢；

Ar独立地选自由苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、3-呋喃基、2- 噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基所组成的组中，单 环和二环的杂环体系其单个环具有5或6元的大小，单个或二个环中 含有1-4个总的杂原子，该杂原子独立地选自由氧、氮和硫组成的组 中；其中Ar含有1-3个取代基，该取代基独立地选自由氢、卤素、羟 基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直 链或支链烯基、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4直链或支链烯基)、 O-苄基、O-苯基、1，2-亚甲基二氧基、氨基、羰基、和苯基所组成的 组中；

E为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C5-C7环烷 基、用C1-C4直链或支链烷基或C2-C4直链或支链烯基取代的C5-C7环 烯基、(C2-C4烷基或C2-C4烯基)-Ar、或Ar；

J为氢、C1或C2烷基，或苄基；K为C1-C4直链或支链烷基、苄 基或环己基甲基；或J和K一起形成一种被氧、硫、SO或SO2取代 的5-7元的杂环环，或

J和K与它们连接的原子一起形成一种饱和的、不饱和的、或芳 香的杂环或碳环桥连环部分；

n为0-3；和

1和2碳原子位置的立体化学为R或S。

                        通式LX

在通式LIX的一个优选的具体实施方式中，J和K结合在一起， 桥连杂环衍生物为通式LX： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

n为1或2；

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 吡咯烷环(当n＝1时)或哌啶环(当n＝2时)的任意二个或多个原子或者 通过化学键，或者通过化学键以外的不含主要环结构部分的原子彼此 键合；和

m为0或1。

在一种更优选的具体实施方式中，B选自由氢、苄基、2-苯基乙 基、和3-苯基丙基所组成的组中；

D选自由苯基、3-苯基丙基、3-苯氧基苯基、和4-苯氧基苯基所 组成的组中；和

E选自由苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-噻吩基、2，4，6-三 异丙基苯基、4-氟苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基 苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、甲基、1-萘基、8-喹啉基、1-(5-N，N-二甲 胺基)-萘基、4-碘代苯基、2，4，6-三甲基苯基、苄基、4-硝基苯基、2- 硝基苯基、4-氯苯基、和E-苯乙烯基所组成的组中。

        通式LXI

另一种桥连杂环衍生物的例子为通式LXI： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 主要哌啶环的任意二个或多个原子或者通过化学键，或者通过化学键 以外的不含主要环结构部分的原子彼此键合；和

B和D独立地为Ar、氢、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链 或支链烯基；其中所说烷基或烯基为未取代或者被C5-C7环烷基、C5- C7环烯基、或Ar所取代；其中所说烷基或烯基的一个或二个碳原子 可以被独立地选自由O、S、SO和SO2所组成的组中的一个或二个杂 原子按照化学上合理的取代模式取代，或者为 其中Q为氢、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基；和

T为Ar或在3位或4位被一个或多个独立地选自由氢、羟基、 O-(C1-C4烷基)、O-(C2-C4烯基)和羰基所组成的组中的取代基所取代的 C5-C7环烷基；

其前提条件是B和D不都为氢；

Ar独立地选自由苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、3-呋喃基、2- 噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基所组成的组中，单 环和二环的杂环体系其单个环具有5或6元的大小，单个或二个环中 含有1-4个总的杂原子，该杂原子独立地选自由氧、氮和硫组成的组 中；其中Ar含有1-3个取代基，该取代基独立地选自由氢、卤素、羟 基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直 链或支链烯基、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4直链或支链烯基)、 O-苄基、O-苯基、1，2-亚甲基二氧基、氨基、羰基、和苯基所组成的 组中；

E为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C5-C7环烷 基、用C1-C4直链或支链烷基或C2-C4直链或支链烯基取代的C5-C7环 烯基、(C2-C4烷基或C2-C4烯基)-Ar、或Ar；和

m为0-3。

                通式LXII

桥连杂环衍生物的进一步的例子为通式LXII： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 主要哌啶环的任意二个或多个原子或者通过化学键，或者通过化学键 以外的不含主要环结构部分的原子彼此键合；和

B和D独立地为Ar、氢、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链 或支链烯基；其中所说烷基或烯基为未取代或者被C5-C7环烷基、C5- C7环烯基、或Ar所取代；其中所说烷基或烯基的一个或二个碳原子 可以被独立地选自由O、S、SO和SO2所组成的组中的一个或二个杂 原子按照化学上合理的取代模式取代，或者为 其中Q为氢、C1-C6直链或支链烷基、或C2-C6直链或支链烯基；和

T为Ar或在3位或4位被一个或多个独立地选自由氢、羟基、 O-(C1-C4烷基)、O-(C2-C4烯基)和羰基所组成的组中的取代基所取代的 C5-C7环烷基；

其前提条件是B和D不都为氢；

Ar独立地选自由苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基、3-呋喃基、2- 噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基所组成的组中，单 环和二环的杂环体系其单个环具有5或6元的大小，单个或二个环中 含有1-4个总的杂原子，该杂原子独立地选自由氧、氮和硫组成的组中； 其中Ar含有1-3个取代基，该取代基独立地选自由氢、卤素、羟基、 硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支 链烯基、O-(C1-C4直链或支链烷基)、O-(C2-C4直链或支链烯基)、O-苄 基、O-苯基、1，2-亚甲基二氧基、氨基、羰基、和苯基所组成的组中；

E为C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、C5-C7环烷 基、用C1-C4直链或支链烷基或C2-C4直链或支链烯基取代的C5-C7环 烯基、(C2-C4烷基或C2-C4烯基)-Ar、或Ar；和

m为0-3。

        通式LXIII

桥连杂环衍生物的进一步的例子是通式LXIII： 的化合物或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：

V为CH、N或S；

J和K，与它们分别连接的V和碳原子一起，形成一种5-7元的 饱和的、不饱和的杂环，该环含有一个或多个独立地选自由O、S、SO、 SO2、N、NH、和NR所组成的组中的杂原子；或

J和K，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、 或芳香的杂环或碳环桥连环部分；

R独立地为C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、C3-C9 环烷基、C5-C7环烯基、桥连环部分、或Ar1，其中R独立地或者为未 取代，或者被一个或多个选自由卤素、卤代-C1-C6烷基、羰基、羧基、 羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯 基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、硫代-C1-C6烷基、 C1-C6烷硫基、巯基、氨基、C1-C6烷氨基、氨基-C1-C6烷基、氨基羧 基、桥连环部分和Ar2所组成的组中的取代基所取代；

Ar1和Ar2独立地为脂肪族的或芳香的单、二、或三环的碳环或 杂环的环；其中单独的环的大小为5-8元；其中的杂环环含有1-6个 独立地选自由O、N、和S所组成的组中的杂原子；和

A、B、D、E、和n如前面的通式LIX中所定义。

通式LIX-LXIII的有代表性的物质列于表XL中：

        表XI 化合物    结构和名称

4-苯基-1-丁基-1-(苄基磺酰基)-(2R，S)-2-哌啶酸酯

1，5-二苯基-3-戊基-N-(α-甲苯磺酰基)-哌啶酸酯

1，7-二苯基-4-庚基-N-(对-甲苯磺酰基)-哌啶酸酯

3-(3-吡啶基)-1-丙基-(2S)-N-(α-甲苯磺酰基)-吡咯烷-2-羧酸酯

4-苯基-1-丁基-N-(对-甲苯磺酰基)-哌啶酸酯

4-苯基-1-丁基-N-(苯磺酰基)-哌啶酸酯

4-苯基-1-丁基-N-(α-甲苯磺酰基)-哌啶酸酯

        VII.羧酸电子等排物

本发明的另一种优选的具体实施方式是通式LXIV的化合物或其 药物可接受的盐、酯、或溶剂化物： 其中：

n为1-3；

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 主要环(当n＝1-3时)的任意二个或多个原子或者通过化学键，或者通 过化学键以外的不含主要环结构部分的原子彼此键合；

X或者为O或者为S；

R1独立地选自由C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯基、 桥连环部分、芳基、杂芳基、碳环、或杂环所组成的组中；

D为一个键，或者为C1-C10直链或支链烷基、C2-C10烯基或C2-C10 炔基；和

R2独立地为羧酸或羧酸电子等排物。

本发明的一种优选的具体实施方式是其中R2独立地为含有处于 任何化学稳定氧化态的CH2、O、S或N的任何结合的碳环或杂环， 其中任何所说环结构的原子其一个或多个位置选择性地被R3取代。

本发明的特别优选的具体实施方式是其中R2独立地选自下列组 中： 其中所说环结构的原子其一个或多个位置可以选择性地被R3取代。

本发明的另一种优选的具体实施方式是其中R2独立地选自由 -COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、 -NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、 -COHNSO2R3和-CONR3CN所组成的组中，其中的R3为氢、羟基、卤 素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯氧基、C1-C6- 烷基芳氧基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6- 烷氨基、氨基-C1-C6-烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、磺 酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基或炔基、桥连环 部分、芳基、杂芳基、碳环、杂环或CO2R4，其中R4为氢或C1-C9直 链或支链烷基或烯基。

本发明的优选的具体实施方式是：(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基 戊基)-2-羟甲基吡咯烷；(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷 四唑；(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷碳腈；和(2S)-1-(1，2- 二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-氨基羰基哌啶。

本发明的化合物特别为通式LXIV，其中n为1，X为O，D为 一个键，R1为1，1-二甲基丙基，和R2为-CN，命名为(2S)-1-(1，2-二氧 代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷碳腈。

本发明的具体实施方式列于表XLI、XLII和LXIII中。本发明预 料使用下面的表XLI、XLII和LXIII的化合物。

    表XLI

当D为一个键和R2为COOH时， 编号 X    N    R1 285  O    1    3，4，5-三甲基苯基 286  O    2    3，4，5-三甲基苯基 287  O    1    叔丁基 287  O    3    叔丁基 288  O    1    环戊基 289  O    2    环戊基 290  O    3    环戊基 291  O    1    环己基 292  O    2    环己基 293  O    3    环己基 294  O    1    环庚基 295  O    2    环庚基 296  O    3    环庚基 297  O    1    2-噻吩基 298  O    2    2-噻吩基 299  O    3    2-噻吩基 300  O    1    2-呋喃基 301  O    2    2-呋喃基 302  O    3    2-呋喃基 303  O    3    苯基 304  O    1    1，1-二甲基戊基 305  O    2    1，1-二甲基己基 306  O    3    乙基 307

                表XLII 编号 X    n    R1                D        R2 308  S    1    1，1-二甲基丙基    CH2     COOH 309  S    1    1，1-二甲基丙基    单键     COOH 310  O    1    1，1-二甲基丙基    CH2     OH 311  O    1    1，1-二甲基丙基    单键     SO3H 312  O    1    1，1-二甲基丙基    CH2     CN 313  O    1    1，1-二甲基丙基    单键     CN 314  O    1    1，1-二甲基丙基    单键     四唑基 315  S    1    苯基               (CH2)2 COOH 316  S    1    苯基               (CH2)3 COOH 317  S    2    苯基               CH2     COOH 318  O    1    1，1-二甲基丙基    单键     CONH2 319  O    2    1，1-二甲基丙基    单键     CONH2 320  S    2    2-呋喃基           单键     PO3H2 321  O    2    丙基               (CH2)2 COOH 322  O    1    丙基               (CH2)3 COOH 323  O    1    叔丁基             (CH2)4 COOH 324  O    1    甲基               (CH2)5 COOH 325  O    2    苯基               (CH2)6 COOH 326  O    2    3，4，5-三甲氧基苯基CH2    COOH 327  O    2    3，4，5-三甲氧基苯基CH2    四唑基

                表XLIII 编号 n    X    D       R2         R1 328  1    S    单键    COOH        苯基 329  1    O    单键    COOH        α-甲基苄基 330  2    O    单键    COOH        4-甲基苄基 331  1    O    单键    四唑基      苄基 332  1    O    单键    SO3H       α-甲基苄基 333  1    O    CH2    COOH        4-甲基苄基 334  1    O    单键    SO2HN甲基  苄基 335  1    O    单键    CN          α-甲基苄基 336  1    O    单键    PO3H2     4-甲基苄基 337  2    O    单键    COOH        苄基 338  2    O    单键    COOH        α-甲基苄基 339  2    O    单键    COOH        4-甲基苄基 340  2    S    单键    COOH        3，4，5-三甲氧基苯基 341  2    O    单键    COOH        环己基 342  2    O    单键    PO2H乙基   异丙基 343  2    O    单键    PO3H丙基   乙基 344  2    O    单键    PO3(乙基)2甲基 345  2    O    单键    甲氧基      叔丁基 346  1    O    单键    乙氧基      正戊基 347  2    O    单键    丙氧基      正己基 348  1    O    单键    丁氧基      环己基 349  1    O    单键    戊氧基      环戊基 350  1    O    单键        己氧基         正庚基 351  1    O    单键        甲硫基         正辛基 352  1    O    单键        乙硫基         正壬基 353  2    O    单键        丙硫基         2-吲哚基 354  2    O    单键        丁硫基         2-呋喃基 355  2    O    单键        NHCO甲基       2-噻唑基 356  2    O    单键        NHCO乙基       2-噻吩基 357  1    O    CH2        N(甲基)2      2-吡啶基 358  1    O    (CH2)2    N(甲基)乙基    1，1-二甲基丙基 359  1    O    (CH2)3    CON(甲基)2    1，1-二甲基丙基 360  1    O    (CH2)4    CONH甲基       1，1-二甲基丙基 361  1    O    (CH2)5    CONH乙基       1，1-二甲基丙基 362  1    O    (CH2)6    CONH丙基       1，1-二甲基丙基 363  1    O    单键        CONH(O)甲基    苄基 364  1    O    单键        CONH(O)乙基    α-甲基苯基 365  1    O    单键        CONH(O)丙基    4-甲基苯基 366  1    O    (CH2)2    COOH           苄基 367  1    O    单键        COOH           α-甲基苯基 368  1    O    单键        COOH           4-甲基苯基 369  1    O    CH2        COOH           1，1-二甲基丙基 370  1    O    (CH2)2    COOH           1，1-二甲基丙基 371  1    O    (CH2)3    COOH           1，1-二甲基丙基 372  1    O    (CH2)4    COOH           1，1-二甲基丙基 373  1    O    (CH2)5    COOH           1，1-二甲基丙基 374  1    O    (CH2)6    COOH           异丙基 375  1    O    (CH2)7    COOH           叔丁基 376  1    O    (CH2)8    COOH           1，1-二甲基丙基 377  1    O    (CH2)9    COOH           苄基 378  1    O    (CH2)10    COOH           1，1-二甲基丙基 379  1    O    C2H2      COOH           环己基甲基 380  1    O    2-OH，乙基  COOH           1，1-二甲基丙基 381  1    O    2-亚丁基    COOH               1，1-二甲基丙基 382  1    S    异丙基      COOH               1，1-二甲基丙基 383  2    S    叔丁基      COOH               苯基 384  2    O    2-NO2-己基 COOH               1，1-二甲基丙基 385  1    O    (CH2)2    CN                 1，1-二甲基丙基 386  1    O    (CH2)3    CN                 1，1-二甲基丙基 387  3    O    单键        CONHNHSO2甲基     苄基 388  3    O    单键        CONHNHSO2乙基     α-甲基苯基 389  3    O    单键        CONHSO2甲基       4-甲基苯基 390  1    O    单键        CONHNHSO2乙基     苯基 391  2    O    单键        CON(甲基)CN        α-甲基苯基 392  1    O    单键        CON(乙基)CN        4-甲基苯基 393  1    O    (CH2)2    COOH               甲基 394  1    O    (CH2)3    COOH               乙基 395  1    O    (CH2)4    COOH               正丙基 396  1    O    (CH2)5    COOH               叔丁基 397  1    O    (CH2)6    COOH               戊基 398  1    O    (CH2)7    COOH               己基 399  1    O    (CH2)8    COOH               庚基 400  1    O    (CH2)9    COOH               辛基 401  1    O    C2H2      COOH               环己基 402  2    O    单键                  1，1-二甲基丙基 403  1    O    单键                 1，1-二甲基丙基 404  1    O    单键                 1，1-二甲基丙基 405  1   O   单键                              1，1-二甲基丙基 406  1   O   单键                              1，1-二甲基丙基 407  1   O   单键                              1，1-二甲基丙基 408  1   O   单键                              1，1-二甲基丙基 409  1   O   单键                              1，1-二甲基丙基 410  1   O   单键                              1，1-二甲基丙基 411  1   O   单键                              1，1-二甲基丙基 412  1   O   单键                              1，1-二甲基丙基 413  1   O   单键                              1，1-二甲基丙基 414  1   O   单键                              1，1-二甲基丙基 415  1   O   单键                                1，1-二甲基丙基 416  1   O   单键                                1，1-二甲基丙基 417  1   O   单键                                1，1-二甲基丙基 418  1   O   单键                                1，1-二甲基丙基 419  1   O   单键                                1，1-二甲基丙基 420  1   O   单键                               1，1-二甲基丙基 421  1   O   单键            COOH                         1，1-二甲基丙基 422  2   O   单键            COOH                         1，1-二甲基丙基

                 通式LXV

本发明的另一种优选的具体实施方式是通式LXV的化合物或其 药物可接受的盐、酯、或溶剂化物： 其中：

X、Y和Z独立地选自由C、O、S或N所组成的组中，其前提 条件是X、Y和Z不都是C；

n为1-3；

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 主要环(当n＝1-3时)的任意二个或多个原子或者通过化学键，或者通 过化学键以外的不含主要环结构部分的原子彼此键合；

A选自由L1、L2、L3或L4所组成的组中，其中 R1和E独立地选自由氢、C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯 基、桥连环部分、芳基、杂芳基、碳环和杂环所组成的组中；

R2为羧酸或羧酸的电子等排物；

其中所说烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或羧酸 的电子等排物选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代，其中

R3为氢、羟基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-烷氧基、 C2-C6-烯氧基、C1-C6-烷基芳氧基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、氰基、 硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6-烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷 基、C1-C6-烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链 烯基或炔基、桥连环部分、芳基、杂芳基、碳环、杂环或CO2R4，其 中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或烯基。

本发明的这种具体实施方式的优选的实施方式是其中R2独立地 为含有处于任何化学稳定氧化态的CH2、O、S或N的任何结合的碳 环或杂环，其中任何所说环结构的原子其一个或多个位置选择性地被 R3取代。

本发明的特别优选的具体实施方式是使用其中R2独立地选自下 列组中的那些化合物： 其中所说环结构的原子其一个或多个位置可以选择性地被R3取代。

本发明的另一种优选的具体实施方式是其中R2独立地选自由 -COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、 -NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、 -COHNSO2R3和-CONR3CN所组成的组中。

本发明的这种具体实施方式的优选的实施方式是化合物(2S)-1- (苯基甲基)氨基甲酰基-2-羟甲基(4-噻唑烷)，(2S)-1-(1，1-二甲基丙基) 氨基甲酰基-2-(4-噻唑烷)四唑和(2S)-1-(苯基甲基)氨基甲酰基-2-(4-噻 唑烷)碳腈。

下列结构是本发明预料到的优选的碳环和杂环电子等排物的非限 定性的例子： 其中所说环结构的原子其一个或多个位置可以选择性地被R3取代，其 中R3为氢、羟基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-烷氧基、 C2-C6-烯氧基、C1-C6-烷基芳氧基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、氰基、 硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6-烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷 基、C1-C6-烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链 烯基或炔基、桥连环部分、芳基、杂芳基、碳环、杂环或CO2R4，其 中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或烯基。本发明预料当化学取代基 加入到羧酸的电子等排物中时本发明的化合物仍保持羧酸电子等排物 的性质。特别是，本发明预料当羧酸的电子等排物用选自R3的一个或 多个部分选择性取代时，该取代基不能消除本发明化合物的羧酸电子 等排性质。本发明还预料如果一个或多个R3取代基破坏本发明化合物 的羧酸电子等排性质，那么在碳环或杂环羧酸电子等排物上的一个或 多个R3取代基的置换将不在保持或与本发明化合物的羧酸电子等排性 质是一体的一个或多个原子处进行。

在本说明书中没有特别例举或描述的其它的羧酸电子等排物也包 括在本发明中。

用于本发明的化合物特别为通式LXV，其中n为1，X为O，D 为一个键，R1为1，1-二甲基丙基，和R2为-CN，命名为(2S)-1-(1，2-二 氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷碳腈。

本发明的具体实施方式列于表XLIV、XLV和LXVI中。本发明 预料使用下面的表XLIV、XLV和LXVI的化合物以用于本发明的组 合物和方法中。

              表XLIV 编号   n   D       R2        A    Y  R1 423    1  单键    COOH        H    S  苄基 424    1  单键    COOH        H    S  α-甲基苄基 425    1  单键    COOH        H    S  4-甲基苄基 426    1  单键    四唑        H    S  苄基 427    1  单键    SO3H       H    O  α-甲基苄基 428    1  CH2    COOH        H    O  4-甲基苄基 429    1  单键    SO2HN甲基  H    O  苄基 430    1  单键    CN          H    N  α-甲基苄基 431    1  单键    PO3H2     H    N  4-甲基苄基 432    2  单键    COOH        H    N  苄基 433    2  单键    COOH        H    S  α-甲基苄基 434    2  单键    COOH        H    S  4-甲基苄基 435    2  单键    COOH        H    S  3，4，5-三甲氧基苯基 436    2  单键    COOH        H    S  环己基 437    2  单键    PO2H乙基   H    O  异丙基 438    2  单键    PO3H丙基   H    O  乙基 439    2  单键    PO3(乙基)2H    N  甲基 440    2  单键    甲氧基      H    S  叔丁基 441    2  单键    乙氧基      H    S  正戊基 442    2  单键    丙氧基      H    S  正己基 443    1  单键    丁氧基      H    O  环己基 444  1  单键     戊氧基      H    N  环戊基 445  1  单键     己氧基      H    S  正庚基 446  1  单键     甲硫基      H    S  正辛基 447  1  单键     乙硫基      H    O  正壬基 448  2  单键     丙硫基      H    N  2-吲哚基 449  2  单键     丁硫基      H    O  2-呋喃基 450  2  单键     NHCO甲基    H    S  2-噻唑基 451  2  单键     NHCO乙基    H    S  2-噻吩基 452  1  CH2     N(甲基)2   H    N  2-吡啶基 453  1  (CH2)2 N(甲基)乙基 H    S  1，1-二甲基丙基 454  1  (CH2)3 CON(甲基)2 H    O  1，1-二甲基丙基 455  1  (CH2)4 CONH甲基    H    N  1，1-二甲基丙基 456  1  (CH2)5 CONH乙基    H    S  1，1-二甲基丙基 457  1  (CH2)6 CONH丙基    H    S  1，1-二甲基丙基

    表XLV      编号   n     D            R2            Y    R1 458         单键         CONH(O)甲基    S    苄基 459         单键         CONH(O)乙基    S    α-甲基苯基 460    1    单键         CONH(O)丙基    S    4-甲基苯基 461    2    单键         COOH           S    苄基 462    2    单键         COOH           O    α-甲基苯基 463    2    单键         COOH           O    4-甲基苯基 464    1    CH2         COOH           N    苄基 465    1    (CH2)2     COOH           N    苄基 466    1    (CH2)3     COOH           N    苄基 467    1    (CH2)4     COOH           S    苄基 468    1    (CH2)5     COOH           S    苄基 469    1    (CH2)6     COOH           S    苄基 470    1    (CH2)7     COOH           S    苄基 471    1    (CH2)8     COOH           O    苄基 472    1    (CH2)9     COOH           O    苄基 473    1    (CH2)10    COOH           O    苄基 474    1    C2H2       COOH           N    苄基 475    1    2-羟基乙基   COOH           N    苄基 476    1    2-亚丁基     COOH           S    苄基 477    1    异丙基       COOH           S    苄基 478  1    叔丁基    COOH             S    苄基 479  1    2-硝基    COOH             S    苄基己基 480  3    (CH2)2  CN               S    苄基 481  1    (CH2)3  CN               S    苄基 482  3    单键      CONHNHSO2甲基   N    苄基 483  3    单键      CONHNHSO2乙基   N    α-甲基苯基 484  3    单键      CONHSO2甲基     N    4-甲基苯基 485  2    单键      CONHNHSO2乙基   N    苯基 486  2    单键      CON(甲基)CN      O    α-甲基苯基 487  2    单键      CON(乙基)CN      O    4-甲基苯基 488  1    (CH2)2  COOH             O    甲基 489  1    (CH2)3  COOH             O    乙基 490  1    (CH2)4  COOH             N    正丙基 491  1    (CH2)5  COOH             N    叔丁基 492  1    (CH2)6  COOH             N    戊基 493  1    (CH2)7  COOH             S    己基 494  1    (CH2)8  COOH             S    庚基 495  1    (CH2)9  COOH             S    辛基 496  1    (CH2)10 COOH             S    壬基 497  1    C2H2    COOH             S    环己基

        表XLVI 编号 n    X     D              R2                Y     R1 498  1    O    单键               O    1，1-二甲基丙基 499  1    O    单键                    S    1，1-二甲基丙基 500  1    O    单键                     S    1，1-二甲基丙基 501  1    O    单键                 O    1，1-二甲基丙基 502  1    O    单键                 N    1，1-二甲基丙基 503  1    O    单键                   S    1，1-二甲基丙基 504  1   O    单键                           N    1，1-二甲基丙基 505  1   O    单键                           N    1，1-二甲基丙基 506  1   O    单键                           S    1，1-二甲基丙基 507  1   O    单键                           O    1，1-二甲基丙基 508  1   O    单键                           S    1，1-二甲基丙基 509  1   O    单键                           S    1，1-二甲基丙基 510  1   O    单键                           O    1，1-二甲基丙基 511  1   O    单键                           S    1，1-二甲基丙基 512  1   O    单键                           O    1，1-二甲基丙基 513  1  O  单键                             S    1，1-二甲基丙基 514  1  O  单键                            N    1，1-二甲基丙基 515  1  O  单键                                O    1，1-二甲基丙基 516  1  O  单键                             S    1，1-二甲基丙基

本发明中也例举了化合物517-610，并且定义为其中的Y位于化 合物423-516的杂环的环的3-位，而n、A、D、Y、X、R1和R2与表 XLIV、XLV和XLVI中化合物423-516所定义的保持相同。

例举的化合物611定义为S位于杂环的环的3-位(3-噻唑烷)，n 为1，R1为1，1-二甲基丙基，D为一个键，R2为COOH。

例举的化合物612定义为O位于杂环的环的2-位(2-氧戊酰基)， n为1，R1为1，1-二甲基丙基，D为一个键，R2为COOH(即3-(3，3-二 甲基-2-氧戊酰基)-1，3-氧氮杂环戊烷-4-羧酸)。

本发明也包括杂环化合物的杂原子O、N、和S位于其它的环位 置。本发明也包括含有3个或更多的独立地选自O、N、和S的杂原 子的杂环。

        表XLVII 编号   n   D    R2             L          R1 613    1  CH2  OH     1，2-二氧代乙基     苄基 614    1  单键  -CN    1，2-二氧代乙基   1，1-二甲基丙基 615    1  单键  四唑   1，2-二氧代乙基   1，1-二甲基丙基 616    2  单键  CONH2 1，2-二氧代乙基   1，1-二甲基丙基 617    1  单键  COOH   1，2-二氧代乙基   1，1-二甲基丙基 618    2  单键  COOH   1，2-二氧代乙基   1，1-二甲基丙基

            通式LXVI   

本发明的另一种优选的具体实施方式是提供通式LXVI的化合物 或其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物： 其中：

n为1-3；

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 主要环(当n＝1-3时)的任意二个或多个原子或者通过化学键，或者通 过化学键以外的不含主要环结构部分的原子彼此键合；

R1和A独立地选自由氢、C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或 支链烯基、桥连环部分、芳基、杂芳基、碳环、和杂环所组成的组中；

D为一个键，或者为C1-C10直链或支链烷基、C2-C10烯基或C2-C10 炔基；

R2独立地为羧酸或羧酸电子等排物；

其中所说烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或羧酸 的电子等排物选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代，其中

R3为氢、羟基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-烷氧基、 C2-C6-烯氧基、C1-C6-烷基芳氧基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、氰基、 硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6-烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷 基、C1-C6-烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链 烯基或炔基、桥连环部分、芳基、杂芳基、碳环、杂环或CO2R4，其 中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或烯基。

用于本发明的这种具体实施方式的优选的化合物是(2S)-1-(环己 基)氨基甲酰基-2-吡咯烷羧酸。

用于本发明的这种具体实施方式的其它优选的化合物是其中R2 独立地为含有处于任何化学稳定氧化态的CH2、O、S或N的任何结 合的碳环或杂环的化合物，其中任何所说环结构的原子其一个或多个 位置选择性地被R3取代。

本发明的特别优选的具体实施方式是使用其中R2独立地选自下 列组中的那些化合物： 其中所说环结构的原子其一个或多个位置可以选择性地被R3取代。

本发明的另一种优选的具体实施方式是其中R2独立地选自由 -COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、 -NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、 -COHNSO2R3和-CONR3CN所组成的组中。

“电子等排物”是指具有不同的分子式但是表现出相同或类似的 性质的不同化合物。例如四唑是羧酸的一种电子等排物，因为尽管它 们具有完全不同的分子式，但四唑模仿羧酸的性质。四唑是许多可能 替代羧酸的电子等排物中的一种。其它属于本发明的羧酸的电子等排 物包括-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、 -SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、 -COHNSO2R3和-CONR3CN，其中R3为氢、羟基、卤素、卤代-C1-C6-烷 基、硫代羰基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯氧基、C1-C6-烷基芳氧基、芳氧 基、芳基-C1-C6-烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6- 烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支 链烷基、C2-C6直链或支链烯基或炔基、桥连环部分、芳基、杂芳基、 碳环、杂环或CO2R4，其中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或烯基。

另外，羧酸的电子等排物可以包括5-7元的碳环和含有处于任何 化学稳定氧化态的CH2、O、S或N的任何结合的杂环，其中所说环 结构中的任何原子可以选择性地在一个或多个位置被取代。下列结构 是属于本发明的优选的碳环和杂环电子等排物的非限定性的例子： 其中所说环结构上的原子可以选择性地在一个或多个位置用R3取代， 其中R3为氢、羟基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-烷氧基、 C2-C6-烯氧基、C1-C6-烷基芳氧基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、氰基、 硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6-烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷 基、C1-C6-烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链 烯基或炔基、桥连环部分、芳基、杂芳基、碳环、杂环或CO2R4，其 中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或烯基。本发明预料当化学取代基 加入到羧酸的电子等排物中时本发明的化合物仍保持羧酸电子等排物 的性质。

本发明预料当羧酸的电子等排物用选自R3的一个或多个部分选 择性取代时，该取代基不能消除本发明化合物的羧酸电子等排性质。 本发明还预料如果一个或多个R3取代基破坏本发明化合物的羧酸电子 等排性质，那么在碳环或杂环羧酸电子等排物上的一个或多个R3取代 基的置换将不在保持或与本发明化合物的羧酸电子等排性质是一体的 一个或多个原子处进行。

本发明的化合物特别为通式LXVI，其中n为1，X为O，D为 一个键，R1为1，1-二甲基丙基，和R2为-CN，命名为(2S)-1-(1，2-二氧 代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷碳腈。

本发明化合物的具体实施方式列于表XLVIII中。本发明预料使 用下面的表XLVIII的化合物以用于本发明的组合物和方法中。

         表XLVIII 编号 n    D       R2       A    R1 619  1    单键    COOH      H    环己基 620  1    单键    COOH      H    α-甲基苄基 621  1    单键    COOH      H    4-甲基苄基 622  1    单键    四唑      H    苄基 623  1    单键    SO3H     H    α-甲基苄基 624  1    CH2    COOH      H    4-甲基苄基 625  1    单键    SO2HN甲基H    苄基 626  1    单键    CN        H    α-甲基苄基 627  1    单键      PO3H2     H    4-甲基苄基 628  2    单键      COOH        H    苄基 629  2    单键      COOH        H    α-甲基苄基 630  2    单键      COOH        H    2-丁基 631  2    单键      COOH        H    2-丁基 632  2    单键      COOH        H    环己基 633  2    单键      PO2H乙基   H    异丙基 634  2    单键      PO3H丙基   H    乙基 635  2    单键      PO3(乙基)2H    甲基 636  2    单键      甲氧基      H    叔丁基 637  2    单键      乙氧基      H    正戊基 638  2    单键      丙氧基      H    正己基 639  1    单键      丁氧基      H    环己基 640  1    单键      戊氧基      H    环戊基 641  1    单键      己氧基      H    正庚基 642  1    单键      甲硫基      H    正辛基 643  1    单键      乙硫基      H    正己基 644  2    单键      丙硫基      H    正己基 645  2    单键      丁硫基      H    正己基 646  2    单键      NHCO甲基    H    正己基 647  2    单键      NHCO乙基    H    2-噻吩基 648  1    CH2      N(甲基)2   H    金刚烷基 649  1    (CH2)2  N(甲基)乙基 H    金刚烷基 650  1    (CH2)3  CON(甲基)2 H    金刚烷基 651  1    (CH2)4  CONH甲基    H    金刚烷基 652  1    (CH2)5  CONH乙基    H    金刚烷基 653  1    (CH2)6  CONH丙基    H    金刚烷基 654  1    单键      CONH(O)甲基 H    苄基 655  1    单键      CONH(O)乙基 H    α-甲基苯基 656  1    单键      CONH(O)丙基 H    4-甲基苯基 657  2    单键      COOH           H     苄基 658  2    单键      COOH           H     α-甲基苯基 659  2    单键      COOH           H     4-甲基苯基 660  1    CH2      COOH           甲基  环己基 661  1    (CH2)2  COOH           乙基  环己基 662  1    (CH2)3  COOH           丙基  环己基 663  1    (CH2)4  COOH           丁基  环己基 664  1    (CH2)5  COOH           H     环己基 665  1    (CH2)6  COOH           H     环己基 666  1    (CH2)7  COOH           H     环己基 667  1    (CH2)8  COOH           H     环己基 668  1    (CH2)9  COOH           H     环己基 669  1    (CH2)10 COOH           H     环己基 670  1    C2H2    COOH           H     环己基 671  1    2-羟基乙基COOH           H     环己基 672  1    2-亚丁基  COOH           H     环己基 673  1    异丙基    COOH           H     环己基 674  1    叔丁基    COOH           H     环己基 675  1    2-硝基己基COOH           H     环己基 676  3    (CH2)2  CN             H     环己基 677  1    (CH2)3  CN             H     环己基 678  3    单键      CONHNHSO2甲基 H     苄基 679  3    单键      CONHNHSO2乙基 H     α-甲基苯基 680  3    单键      CONHSO2甲基   H     4-甲基苯基 681  2    单键      CONHNHSO2乙基 H     苯基 682  2    单键      CON(甲基)CN    H     α-甲基苯基 683  2    单键      CON(乙基)CN    H     4-甲基苯基 684  1    (CH2)2  COOH           H     甲基 685  1    (CH2)3  COOH           H     乙基 686  1    (CH2)4  COOH           H     正丙基 687  1    (CH2)5            COOH          H    叔丁基 688  1    (CH2)6            COOH          H    戊基 689  1    (CH2)7            COOH          H    己基 690  1    (CH2)8            COOH          H    庚基 691  1    (CH2)9            COOH          H    辛基 692  1    (CH2)10           COOH          H    壬基 693  1    C2H2              COOH          H    环己基 694  1    单键                     H    环己基 695  1    单键                   H    环己基 696  1    单键                   H    环己基 697  1    单键                 H    环己基 698  1    单键                     H    环己基 699  1    单键                     H    环己基 700  1    单键               H    环己基 701  1    单键                     H    环己基 702  1    单键                     H    环己基 703  1    单键                   H    环己基 704  1    单键                   H    环己基 705  1    单键                   H    环己基 706  1    单键                     H    环己基 707  1    单键                 H    环己基 708  1    单键                              H    环己基 709  1    单键                         H    环己基 710  1    单键                             H    环己基 711  1    单键                             H    环己基 712  1    单键                            H    环己基 表IL 编号   n  D     R2   L                R1 713    1  CH2  OH    1，2-二氧代乙基  苄基 714    1  单键  -CN   1，2-二氧代乙基  1，1-二甲基丙基 715    1  单键  四唑  1，2-二氧代乙基  1，1-二甲基丙基 716    2  单键  CONH21，2-二氧代乙基  1，1-二甲基丙基 717    1  单键  COOH  1，2-二氧代乙基  1，1-二甲基丙基 718    2  单键  COOH  1，2-二氧代乙基  1，1-二甲基丙基 通式LXVII

本发明的另一种优选的具体实施方式是通式LXVII的化合物或其 药物可接受的盐、酯、或溶剂化物： 其中：

n为1-3；

主要环结构选择性地包括Br，其中Br为杂环桥连环部分，其中 主要环(当n＝1-3时)的任意二个或多个原子或者通过化学键，或者通 过化学键以外的不含主要环结构部分的原子彼此键合；

R1独立地选自由氢、C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链烯 基、桥连环部分、芳基、杂芳基、碳环、和杂环所组成的组中；

D为一个键，或者为C1-C10直链或支链烷基、C2-C10烯基或C2-C10 炔基；

R2独立地为羧酸或羧酸电子等排物；

其中所说烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或羧酸 的电子等排物选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代，其中

R3为氢、羟基、卤素、卤代-C1-C6-烷基、硫代羰基、C1-C6-烷氧基、 C2-C6-烯氧基、C1-C6-烷基芳氧基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、氰基、 硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基-C1-C6-烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷 基、C1-C6-烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链 烯基或炔基、桥连环部分、芳基、杂芳基、碳环、杂环或CO2R4，其 中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或烯基。

本发明的优选的具体实施方式是使用其中R2独立地为含有处于 任何化学稳定氧化态的CH2、O、S或N的任何结合的碳环或杂环的 化合物，其中所说环结构的任何原子其一个或多个位置选择性地被R3 取代。

本发明化合物的特别优选的具体实施方式是使用其中R2独立地 选自下列组中的那些化合物： 其中所说环结构的原子其一个或多个位置可以选择性地被R3取代。

本发明的另一种优选的具体实施方式是其中R2独立地选自由 -COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、 -NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、 -COHNSO2R3和-CONR3CN所组成的组中。

本发明的优选的具体实施方式是下列化合物：(2S)-1-(苯基甲基) 磺酰基-2-羟甲基吡咯烷；(2S)-1-(苯基甲基)磺酰基-2-吡咯烷四唑； (2S)-1-(苯基甲基)磺酰基-2-吡咯烷碳腈；和化合物719-821。

“电子等排物”是指具有不同的分子式但是表现出相同或类似的 性质的不同化合物。例如四唑是羧酸的一种电子等排物，因为尽管它 们具有完全不同的分子式，但四唑模仿羧酸的性质。四唑是许多可能 替代羧酸的电子等排物中的一种。其它属于本发明的羧酸的电子等排 物包括-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、 -SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、 -COHNSO2R3和-CONR3CN，其中R3为氢、羟基、卤素、卤代-C1-C6- 烷基、硫代羰基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯氧基、C1-C6-烷基芳氧基、芳 氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、C1-C6-烷氨基、氨基- C1-C6-烷基、巯基、硫代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、磺酰基、C1-C6直链 或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基或炔基、桥连环部分、芳基、杂 芳基、碳环、杂环或CO2R4，其中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或 烯基。

另外，羧酸的电子等排物可以包括5-7元的碳环和含有处于任何 化学稳定氧化态的CH2、O、S或N的任何结合的杂环，其中所说环 结构中的任何原子可以选择性地在一个或多个位置被取代。下列结构 是属于本发明的优选的碳环和杂环电子等排物的非限定性的例子。 其中所说环结构上的原子可以选择性地在一个或多个位置用R3取代。 本发明预料当化学取代基加入到羧酸的电子等排物中时本发明的化合 物仍保持羧酸电子等排物的性质。

本发明预料当羧酸的电子等排物用选自R3的一个或多个部分选 择性取代时，该取代基不能消除本发明化合物的羧酸电子等排性质。 本发明还预料如果一个或多个R3取代基破坏本发明化合物的羧酸电子 等排性质，那么在碳环或杂环羧酸电子等排物上的一个或多个R3取代 基的置换将不在保持或与本发明化合物的羧酸电子等排性质是一体的 一个或多个原子处进行。

在本说明书中没有特别例举或描述的其它的羧酸电子等排物也包 括在本发明中。

本发明的化合物特别为通式LXVII，其中n为1，D为一个键， R1为苯基甲基，和R2为-CN，命名为(2S)-1-(苯基甲基)磺酰基-2-吡咯 烷碳腈。

本发明的具体实施方式列于表L和LI中。本发明预料使用下面 的表L和LI的化合物以用于本发明的组合物和方法中。

                      表L 编号 n    D       R2        R1 719  1    单键    COOH       苄基 720  1    单键    COOH       α-甲基苄基 721  1    单键    COOH       4-甲基苄基 722  1    单键    四唑       苄基 723  1    单键    SO3H      α-甲基苄基 724  1    CH2    COOH       4-甲基苄基 725  1    单键    SO2HN 甲基苄基 726  1    单键    CN         α-甲基苄基 727  1    单键    PO3H2    4-甲基苄基 728  2    单键      COOH          苄基 729  2    单键      COOH          α-甲基苄基 730  2    单键      COOH          4-甲基苄基 731  2    单键      COOH          3，4，5-三甲氧基苯基 732  2    单键      COOH          环己基 733  2    单键      PO2H乙基     异丙基 734  2    单键      PO3H丙基     乙基 735  2    单键      PO3(乙基)2  甲基 736  2    单键      甲氧基        叔丁基 737  2    单键      乙氧基        正戊基 738  2    单键      丙氧基        正己基 739  1    单键      丁氧基        环己基 740  1    单键      戊氧基        环戊基 741  1    单键      己氧基        正庚基 742  1    单键      甲硫基        正辛基 743  1    单键      乙硫基        正壬基 744  2    单键      丙硫基        2-吲哚基 745  2    单键      丁硫基        2-呋喃基 746  2    单键      NHCO甲基      2-噻唑基 747  2    单键      NHCO乙基      2-噻吩基 748  1    CH2      N(甲基)2     2-吡啶基 749  1    (CH2)2  N(甲基)乙基   苄基 750  1    (CH2)3  CON(甲基)2   苄基 751  1    (CH2)4  CONH甲基      苄基 752  1    (CH2)5  CONH乙基      苄基 753  1    (CH2)6  CONH丙基      1，1-二甲基丙基 754  1    单键      CONH(O)甲基   苄基 755  1    单键      CONH(O)乙基   α-甲基苯基 756  1    单键      CONH(O)丙基   4-甲基苯基 757  2    单键      COOH          苄基 758  2    单键      COOH           α-甲基苯基 759  2    单键      COOH            4-甲基苯基 760  1    CH2      COOH            苄基 761  1    (CH2)2  COOH           苄基 762  1    (CH2)3  COOH           苄基 763  1    (CH2)4  COOH           苄基 764  1    (CH2)5  COOH           苄基 765  1    (CH2)6  COOH           苄基 766  1    (CH2)7  COOH           苄基 767  1    (CH2)8  COOH           苄基 768  1    (CH2)9  COOH           苄基 769  1    (CH2)10 COOH           苄基 770  1    C2H2    COOH           苄基

 1    2-羟基乙  COOH            苄基 771

      基 772  1    2-亚丁基  COOH           苄基 773  1    异丙基    COOH           苄基 774  1    叔丁基    COOH           苄基

 1    2-硝基己  COOH           苄基 775

      基 776  3    (CH2)2  CN             苄基 777  1    (CH2)3  CN             苄基 778  3    单键      CONHNHSO2甲基 苄基 779  3    单键      CONHNHSO2乙基 α-甲基苯基 780  3    单键      CONHSO2甲基   4-甲基苯基 781  2    单键      CONHNHSO2乙基 苯基 782  2    单键      CON(甲基)CN    α-甲基苯基 783  2    单键      CON(乙基)CN    4-甲基苯基 784  1    (CH2)2  COOH           甲基 785  1    (CH2)3  COOH           乙基 786  1    (CH2)4    COOH            正丙基 787  1    (CH2)5    COOH            叔丁基 788  1    (CH2)6    COOH            戊基 789  1    (CH2)7    COOH            己基 790  1    (CH2)8    COOH            庚基 791  1    (CH2)9    COOH            辛基 792  1    (CH2)10   COOH            壬基 793  1    C2H2      COOH            环己基 794  1    单键            苄基 795  1    单键          苄基 796  1    单键          苄基 797  1    单键       苄基 798  1    单键            苄基 799  1    单键       苄基 800  1    单键       苄基 801  1    单键       苄基 802  1    单键       苄基 803  1    单键    苄基 804  1    单键     苄基 805  1    单键       苄基 806  1    单键       苄基 807  1   单键      苄基 808  1    单键         苄基 809  1    单键    苄基 810  1    单键       苄基 811  1    单键        苄基 812  1    单键    苄基 813  1    单键    CH2OH          苄基 814  1    单键    CONH2          苄基 815  1    单键    CN              苄基

             表LI 编号 n    D   R2    L                R1 816  1  CH2  OH     1，2-二氧代乙基  苄基 817  1  单键  -CN    1，2-二氧代乙基  1，1-二甲基丙基 818  1  单键  四唑   1，2-二氧代乙基  1，1-二甲基丙基 819  2  单键  CONH2 1，2-二氧代乙基  1，1-二甲基丙基 820  1  单键  COOH   1，2-二氧代乙基  1，1-二甲基丙基 821  2  单键  COOH   1，2-二氧代乙基  1，1-二甲基丙基 本发明化合物的合成

用于本发明的方法和组合物中的化合物可以通过有机化学的标准 技术采用下面描述的一般合成路线轻易地制备。

在本发明化合物的制备中，本领域技术人员应当理解，当所希望 的反应在分子的另一部分进行时，起始原料或中间体的不同活性官能 团可以进行保护或阻断。当所希望的反应完成后，或者在希望的任何 时间，这些保护基团一般将通过，例如，水解或氢解手段脱除。这种 保护和脱保护步骤在有机化学中是常规的。本领域技术人员可以参考 “有机化学中的保护基团”，McOmie，ed.，Plenum Press，New York，New York；和“有机合成中的保护基团”，Greene，ed.，John Wiley&Sons， New York，N.Y.(1981)中有关保护基团的教导，它们可用于本发明化 合物的制备。

产品和中间体可以采用一种或多种标准的纯化技术进行分离或纯 化，包括，例如，一种或多种简单的溶剂蒸发、重结晶、蒸馏、升华、 过滤、色谱法包括薄层色谱法、HPLC(如反相HPLC)法、柱色谱法、 闪蒸色谱法、径向色谱法、研磨等等。

如反应路径I所述，在氨基酸的氮上用合适的保护基团P保护的 环状氨基酸1可以与硫醇RSH反应，生成硫代酯2。在除去保护基团 后，自由胺3可以与多种异氰酸酯或异硫氰酸酯反应分别生成最后的 脲或硫脲。

            反应路径I

异氰酸酯(R′NCO)或异硫氰酸酯(R′NCS)4可以方便地从相应的容 易获得的胺通过与碳酰氯或二氯硫化碳反应而制备，如反应路径II所 描述。

              反应路径II

硫醇R-SH可以方便地从相应的容易获得的醇或卤化物通过卤化 物被硫的二步取代反应而制备，如反应路径III所描述。卤化物可以 与硫脲反应，相应的烷基硫脲盐水解，得到硫醇RSH。如果用醇作为 起始材料，可以首先通过标准方法将它们转化为相应的卤化物。

                 反应路径III

通式XX至XXIV的化合物可以通过有机化学的标准方法采用下 面描述的一般合成路线方便地制备。如反应路径IV所述，在氨基酸 的氮上用合适的保护基团P保护的环状氨基酸1可以与硫醇RSH反 应，生成硫代酯2。在除去保护基团后，自由胺3可以与多种磺酰氯 4反应以良好的产率生成最后的产物5。

                    反应路径IV

硫醇R-SH可以方便地从相应的容易获得的醇或卤化物通过卤素 被硫的二步取代反应而制备，如反应路径V所描述。卤化物可以与硫 脲反应，相应的烷基硫脲盐水解，得到硫醇RSH。如果用醇作为起始 材料，可以首先通过标准方法将它们转化为相应的卤化物。

             反应路径V

通式XXV至XXIX的化合物可以通过用于建立化学变换的各种 合成顺序进行制备。用于本发明化合物的一般路线如反应路径VI所 描述。N-(1，2-二氧代乙基)脯氨酸衍生物可以通过将L-脯氨酸甲酯与 甲基草酰氯反应而制备，如反应路径VI所描述。所得草氨酸盐可以 与各种碳亲核试剂反应得到中间体化合物。然后将这些中间体与各种 醇、酰胺、或被保护的氨基酸残基反应，得到本发明的丙酯和酰胺。

                  反应路径VI

取代的醇可以通过有机合成领域普通技术人员熟知的各种方法制 备。如反应路径VII所述，烷基或芳基醛可以通过与(三苯基-正亚膦 基)乙酸甲酯反应同系化为苯基丙醇，得到各种反桂皮酸盐；后者可以 通过与过量氢化锂铝反应，或者接着通过催化加氢的双键还原反应和 通过合适的还原剂的饱和酯的还原反应还原为饱和醇。或者也可以 是，反桂皮酸盐可以通过使用二异丁基氢化铝而还原为(E)-烯丙型醇。

              反应路径VII

较长链的醇可以通过苯甲醛和更高级的醛的同系化反应制备。或 者这些醛可以通过相应的苯乙酸和更高级的酸、和苯乙醇和更高级的 醇的转化来制备。

通式LXV的羧酸电子等排物的一般合成示于反应路径VIII和IX 中：

N-(1，2-二氧代乙基)脯氨酸衍生物可以通过将L-脯氨酸甲酯与甲基 草酰氯反应而制备，如反应路径VIII所描述。所得草氨酸盐可以与各 种碳亲核试剂反应得到用于本发明的化合物，如反应路径IX所描述。

                      反应路径VIII

                反应路径IX

通式LXV的化合物可以通过有机化学的标准方法示于反应路径 X的用于二酮衍生物、磺酰胺衍生物和脲或氨基甲酸酯衍生物的一般 合成路线方便地制备。

在氨基酸的氮上用合适的保护基团P保护的环状氨基酸1可以与 硫醇RSH反应，生成硫代酯2。在除去保护基团后，自由胺3可以与 多种异氰酸酯或异硫氰酸酯反应分别生成最后的脲或硫脲。

                 反应路径X

另一种用于制备脲或氨基甲酸酯的反应路径示于下面的反应路径 XI中。

               反应路径XI

异氰酸酯(R′NCO)或异硫氰酸酯(R′NCS)可以方便地从相应的容易 获得的胺通过与碳酰氯或二氯硫化碳反应而制备，如下面的反应路径 XII所描述。

         反应路径XII

硫醇R-SH可以方便地从相应的容易获得的醇或卤化物通过卤化 物被硫的二步取代反应而制备，如下面的反应路径XIII所描述。卤化 物可以与硫脲反应，相应的烷基硫脲盐水解，得到硫醇RSH。如果用 醇作为起始材料，可以首先通过标准方法将它们转化为相应的卤化 物。

               反应路径XIII

N-(1，2-二氧代乙基)脯氨酸衍生物可以通过将L-脯氨酸甲酯与甲 基草酰氯反应而制备，如下面的反应路径XIV所描述。所得草氨酸盐 可以与各种碳亲核试剂反应得到本发明的化合物或用于本发明的化合 物。

            反应路径XIV

用于制备磺酰胺衍生物的合成路径是本领域熟知的，本发明的化 合物可以采用如下面所示的反应路径来合成。

           反应路径XV

           反应路径XVI

通式LXVI的羧酸电子等排物的一般合成可以通过用于建立化学 变换的各种合成顺序来完成。用于合成本发明化合物的一种一般路线 的例子如反应路径XVII所描述。

            反应路径XVII

通式LXVII的化合物可以通过用于建立化学变换的各种合成顺序 来制备。用于合成这些化合物的一般路线的例子如反应路径XVIII、XIX 和XX所描述。

                  反应路径XVIII

          反应路径XIX

          反应路径XX 对FKBP12的亲合力

用于本发明方法和药物组合物的化合物可以具有对FK506结合 蛋白特别是FKBP12的亲合力。可以测定FKBP的脯氨酰基肽基顺-反 异构酶活性的抑制作用作为这种亲合力的指标。 Ki试验过程

对FKBP12的结合和用于本发明方法和药物组合物的化合物的肽 基脯氨酰基顺-反异构酶(几何异构酶)活性的抑制作用可以通过文献 (Harding等，Nature，1989，341：758-760；Holt等，J.Am.Chem.Soc.， 115：9923-9938)中描述的已知方法进行评价。这些数值以表观Ki的形 式得到并且有代表性的化合物的数值列于表IX-XVI中。

在胰凝乳蛋白酶偶合测定中，在模型反应物N-琥珀酰-丙氨酸-丙 氨酸-脯氨酸-苯丙氨酸-对硝基酰苯胺中的丙氨酸-脯氨酸键的顺-反异 构化通过分光光度分析进行检测，从反型的反应物中释放出对硝基酰 苯胺。测定了通过加入不同浓度的抑制剂而引起的对该反应的抑制作 用，以抑制剂浓度作为主要速率常数的变化的函数对数据进行分析， 得到表观Ki值。

在塑料比色杯中加入950毫升冰冷的测定缓冲液(25mM HEPES，pH7.8，100mM NaCl)，10毫升FKBP(2.5mM在10mM的 pH7.5的Tris-Cl，100mM NaCl，1mM二硫苏糖醇中)，25毫升胰凝 乳蛋白酶(50mg/ml在1mM HCl中)和10毫升在二甲亚砜中的不同浓 度的测试化合物。通过加入5毫升反应物(N-琥珀酰-丙氨酸-苯丙氨酸- 脯氨酸-苯丙氨酸-对硝基酰苯胺，5mg/ml在2.35mM LiCl的三氟乙 烷溶液中)。

用分光光度计检测90秒的时间内390nm处的吸收对时间的关 系，从吸收对时间的数值测定速率常数。

    表LII 体外测试结果-式I至XIV 化合物                 Ki(nM)  1                       31  2                       210  3                       85  9                       104 10                       12 11                       299 12                       442 14                       313 28                       108 29                       59 30                       11 31                       8.7 32                       362 33                       1698 34                       34 35                       62 36                       7 37                       68 38                       8.9 39                       347 40                       1226 41                       366 42                       28 43                       259 44                       188 45                       31 46                       757

       47                       21

       48                       127

       49                       1334

       50                       55

       51                       33

       52                       6

       53                       261

       54                       37

       55                       30

       56                       880

       57                       57

       58                       79

       59                       962

       60                       90

       61                       139

       62                       196

       63                       82

       64                       163

       65                       68

       66                       306

       67                       177

       68                       284

       69                       49

       70                       457

       71                       788

       80                       215

       81                       638 实施例6的母体(未氧化)化合物         7.5

   95(实施例6)                  225

      表LIII 体外测试结果-式XV至XXIV 化合物                 Ki(nM) 101                    +++ 102                    ++ 103                    ++ 104                    ++ 105                    ++ 106                    + 107                    ++ 108                    +++ 109                    +++ 110                    +++ 111                    ++ 112                    +++ 113                    +++ 114                    +++ 115                    +++ 116                    ++ 117                    +++ 118                    ++ 119                    ++ 120                    ++ 121                    ++ 122                    + 123                    ++ 124                    +++ 125                    +++ 126                    +++ 127                    ++ 128                    +++ 129                    +++ 130                    +++ 131                    +++ 132                    ++

化合物的相对能力按照下列等级分等：++++表示Ki或ED50小 于1nM；+++表示Ki或ED50为1-50nM；++表示Ki或ED50为51-200 nM；+表示Ki或ED50为201-500nM。

                    表LIV

      体外测试结果-式XXV至XXIX 编号 Z                     R1                                     Ki 137  1，1-二甲基丙基    3-苯基丙基                                 42 138  1，1-二甲基丙基    3-苯基-丙-2-(E)-烯基                       125 139  1，1-二甲基丙基    3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基               200 140  1，1-二甲基丙基    3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙-2-(E)-烯基     65 141  1，1-二甲基丙基    3-(4，5-亚甲基二氧基)苯基丙基              170 142  1，1-二甲基丙基    3-(4，5-亚甲基二氧基)苯基丙-2-(E)-烯基     160 143  1，1-二甲基丙基    3-环己基丙基                               200 144  1，1-二甲基丙基    3-环己基丙-2-(E)-烯基                      600 145  1，1-二甲基丙基    (1R)-1，3-二苯基-1-丙基                    52 146  2-呋喃基           3-苯基丙基                                 4000 147  2-噻吩基           3-苯基丙基                                 92 148  2-噻唑基           3-苯基丙基                                 100 149  苯基               3-苯基丙基                                 1970 150  1，1-二甲基丙基    3-(2，5-二甲氧基)苯基丙基                  250 151  1，1-二甲基丙基    3-(2，5-二甲氧基)苯基丙-2-(E)-烯基  450 152  1，1-二甲基丙基    2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基        120 153  1，1-二甲基丙基    3-(3-吡啶基)丙基                    5 154  1，1-二甲基丙基    3-(2-吡啶基)丙基                    195 155  1，1-二甲基丙基    3-(4-吡啶基)丙基                    23 156  环己基             3-苯基丙基                          82 157  叔丁基             3-苯基丙基                          95 158  环己基乙基         3-苯基丙基                          1025 159  环己基乙基         3-(3-吡啶基)丙基                    1400 160  叔丁基             3-(3-吡啶基)丙基                    3 161  1，1-二甲基丙基    3，3-二苯基丙基                     5 162  环己基             3-(3-吡啶基)丙基                    9 163  2-噻吩基           3-(3-吡啶基)丙基                    1000 164  叔丁基             3，3-二苯基丙基                     5 165  环己基             3，3-二苯基丙基                     20 166  2-噻吩基           3，3-二苯基丙基                     150

       表LV 体外测试结果-式XXXIII至LIV 化合物                    Ki(mM) 172                        140 175                        13 177                        170 178                        250 179                        25 181                        17 185                        12 202                        ＞10000 207                        1300 216                        ＞10000 255                        1800 256                        28 257                        39 258                        75 259                        70 260                        165 261                        740 262                        725 263                        130 264                        30 265                        60 266                        15 267                        12 268                        120 269                        20 270                        103 271                        760 272                        210 273                        32 274                        2 275                        24 276                        5 老鼠的帕金森氏病的MPTP模型

老鼠的多巴胺能的神经元的MPTP损害用作帕金森氏病的动物模 型。4星期大的雄性CD1白鼠用30mg/kg的MPTP进行5天的腹膜 内注射用药。本发明化合物(4mg/kg)，或者媒介物，与MPTP一起进 行5天的皮下给药，并且在中止MPTP处理后再进行5天的施用。在 进行MPTP处理18天后，杀死该动物，并切割纹状体和均浆。用抗 酪氨酸羟化酶Ig对下垂和冠状脑切片进行免疫染色，以定量测定多巴 胺能的神经元的存活和恢复。在用MPTP和媒介物处理该动物时，与 没有损害的动物相比观察到功能性多巴胺能的末端的大量损失。在另 一记录中，试验化合物只在MPTP诱导损害后施用。因此，在动物用 MPTP处理5天后，在另外3天过去后在第8天开始口服药物治疗。 该动物用本发明化合物口服治疗(4mg/kg)，每天一次共5天。在第18 天时，杀死该动物并按照上述方法进行分析。表LVI给出接受了羧酸 或羧酸电子等排物的动物中第一(并行服用)范例中的多巴胺能的神经 元的恢复百分数。

下面的表LVI表明了本发明的羧酸或羧酸电子等排物的相关化合 物的明显的神经元再生效果，描述了羧酸电子等排物作为一类时的神 经营养能力，表明接受了羧酸或羧酸电子等排物化合物的受损害动物 能产生TH-染污的多巴胺能的神经元的明显恢复。

表LVI-MPTP神经变性模型

          恢复率％

化合物A    26.7％

化合物B    ND

化合物C    24.4％

化合物D    23.2％

化合物E    19.6％

化合物F    34.1％

化合物G    46.5％

化合物H    14.0％

化合物I    ND

用抗酪氨酸羟化酶免疫球蛋白定量测定了脑切片中的纹状体的神 经分布密度的百分数，它指示功能性多巴胺能的神经元。仅用媒介物 预处理并在处理期间口服媒介物的动物的纹状体的神经分布密度为 23％，表明正常的没有损害的纹状体组织。用MPTP预处理并在处理 期间口服媒介物的动物的纹状体的神经分布密度降低至5％，表明 MPTP诱发了损害。令人惊奇的是，用MPTP预处理并在处理期间口 服0.4mg/kg化合物的动物的纹状体的神经分布密度增加8-13％，表 明在诱发了MPTP损害后有实质性的神经元再生。

实施例

下面的实施例是对本发明的描述，但不是对本发明的限定。除非 另有说明，所有的百分数都是以最后的化合物作为100重量％基准。 实施例1 合成(2S)-2-({1-氧代-5-苯基}-戊基)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)吡咯 烷(1) (2S)-2-(1-氧代-4-苯基)丁基-N-苄基吡咯烷

1-氯-4苯基丁烷(1.78克；10.5毫摩尔)溶于20毫升四氢呋喃THF 中，加入含0.24克(10毫摩尔)镁切削物的50毫升回流的THF中。加 完之后，混合物再回流5小时，随后缓慢加入N-苄基-L-脯氨酸乙酯(2.30 克，10毫摩尔)在100毫升THF中的回流溶液中。再回流2小时后， 混合物冷却并用5毫升的2N盐酸处理。反应混合物用乙醚(100毫升) 稀释，并用饱和碳酸氢钠，水和盐水洗涤。有机相干燥，浓缩和层析 分离，用5∶1的二氯乙烷∶乙酸乙酯洗脱得到2.05克的油状的酮(64％)。 1H NMR(CDCl3，300MHz)：d1.49-2.18(m，8H)；2.32-2.46(m，1H)；2.56- 2.65(m，2H)；2.97-3.06(m，1H)；3.17-3.34(m，1H)；3.44-3.62(m，1H)；4.02- 4.23(m，2H)7.01-7.44(m，10H)。 (2S)-2-(1-氧代-4-苯基)丁基吡咯烷

将所述酮化合物(500毫克)和氢氧化钯(负载在碳上，20％，50毫 克)在Paar振荡器中40巴压力下加氢过夜。过滤除去催化剂，并真空 除去溶剂。得到黄色油状游离胺(230毫克；100％)。1H NMR(CDCl3， 300MHz)：d1.75-2.34(m，10H)；2.55(m，2H)；2.95(dm，1H)；3.45-3.95(m， 1H)；4.05(m，1H)；7.37(m，5H)。 (2S)-2-(1-氧代-4-苯基)丁基-1-(1，2-二氧代-2-甲氧基乙基)吡咯烷

在0℃下，向(2S)-2-(1-氧代-4-苯基)丁基吡咯烷(230毫克；1.0毫 摩尔)的二氯乙烷(20毫升)溶液中滴加甲基乙二酰氯(135毫克；1.1毫 摩尔)。在0℃下搅拌3小时后，反应用饱和氯化铵溶液终止，有机相 用水和盐水洗涤，干燥，和浓缩。用硅胶柱提纯粗残留物，用20∶1的 二氯乙烷∶乙酸乙酯洗脱得到300毫克的澄清油状的草酸酯(98％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：d 1.68(m，4H)；1.91-2.38(m，4H)；2.64(t，2H)； 3.66-3.80(m，2H)；3.77，3.85(s，3H总计)；4.16(m，2H)；4.90(m，1H)； 7.16(m，3H)；7.27(m，2H)。 (2S)-2-({1-氧代-5-苯基}-戊基)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)吡咯烷 (1)

上述草酸酯(250毫克；0.79毫摩尔)的无水乙醚(15毫升)溶液， 冷却到-78℃，然后加入氯化1，1-二甲基丙基镁(0.8毫升的1.0M乙醚 溶液；0.8毫摩尔)。所得混合物在-78℃搅拌2小时之后，加入2毫升 饱和氯化铵溶液终止反应，随后加入100毫升乙酸乙酯。有机相用盐 水洗涤，干燥，浓缩，和用硅胶柱提纯，用50∶1的二氯乙烷∶乙酸乙 酯洗脱得到120毫克的澄清油状化合物(1)。1H NMR(CDCl3，300 MHz)：d0.87(t，3H，J＝7.5)；1.22(s，3H)；1.25(s，3H)；1.67(m，4H)；1.70- 2.33(m，6H)；2.61(t，2H，J＝7.1)；3.52(m，2H)；4.17(t，2H，J＝6.2)；4.52(m， 1H)；7.16-7.49(m，5H)。C22H31NO3-H2O元素分析的计算值：C，70.37； H，8.86；N，3..73。实测：C，70.48；H，8.35；N，3.69。 实施例2 合成1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-哌啶硫代羧酸2-苯基-1-乙酯 (10) (2S)-1-(1，2-二氧代-2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷羧酸甲酯

L-脯氨酸甲酯盐酸化物(3.08克；18.60毫摩尔)的无水二氯甲烷溶 液冷却到0℃并用三乙胺(3.92克；38.74毫摩尔；2.1当量)处理。在 氮气氛下搅拌所形成的淤浆15分钟，滴加甲基乙二酰氯(3.20克；26.12 毫摩尔)的二氯甲烷(45毫升)溶液。所得混合物在0℃搅拌1.5小时。 过滤除去固体之后，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，和浓缩。使用 硅胶柱提纯粗残留物，用含50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到3.52克红 色油状产物(88％)。顺-反氨化物的旋转异构体的混合物；给出反式旋 转异构体的数据。1H NMR(CDCl3)：d1.93(dm，2H)；2.17(m，2H)；3.62(m， 2H)；3.71(s，3H)；3.79，3.84(s，3H总计)；4.86(dd，1H，J＝8.4，33)。 (2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸甲酯

(2S)-1-(1，2-二氧代-2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷羧酸甲酯(2.35克； 10.90毫摩尔)的30毫升THF溶液冷却到-78℃，然后用14.2毫升的1.0M 氯化1，1-二甲基丙基镁的THF溶液处理。所得均匀混合物在-78℃搅 拌3小时之后，把混合物倾入饱和氯化铵溶液(100毫升)中并用乙酸乙 酯萃取。有机相用水洗涤，干燥，浓缩，和除去溶剂的粗产物用硅胶 柱提纯，用含25％乙酸乙酯的己烷洗脱得到2.10克(75％)的无色油状 草酸酯。1H NMR(CDCl3)：d0.88(t，3H)；1.22，1.26(s，3H每个)；1.75(dm， 2H)；1.87-2.10(m，3H)；2.23(m，1H)；3.54(m，2H)；3.76(s，3H)；4.52(dm， 1H，J＝8.4，3.4)。 (2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸

(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸甲酯(2.10克； 8.23毫摩尔)，1N氢氧化锂(15毫升)，和甲醇(50毫升)的混合物在0℃ 下搅拌30分钟，随后在室温下搅拌过夜。混合物用1N盐酸酸化到pH 值为1，用水稀释，100毫升二氯甲烷萃取。有机萃取物用盐水洗涤， 浓缩后得到雪白的固体1.73克(87％)，且无需提纯。1H NMR(CDCl3)： d 0.87(t，3H)；1.22，1.25(s，3H每个)；1.77(dm，2H)；2.02(m，2H)；2.17(m， 1H)；2.25(m，1H)；3.53(dd，2H，J＝10.4，7.3)；4.55(dd，1H，J＝8.6，4.1)。 1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-哌啶硫代羧酸2-苯基-1-乙酯(10)

将二环己基碳化二亚胺(226毫克；1.1毫摩尔)加入(2S)-1-(1，2- 二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸(241毫克；1.0毫摩尔)的二氯乙 烷(10毫升)溶液中。所得混合物搅拌5分钟，溶液冷却到0℃，并用 含苯基硫醇(138毫克；1.0毫摩尔)和4-二甲胺基吡啶(6毫克)的5毫 升二氯乙烷溶液处理。混合物可以在室温搅拌过夜。过滤除去固体并 真空浓缩滤液；粗产物用快速层析分离(10∶1的己烷∶乙酸乙酯)得到320 毫克(84％)的油状化合物(10)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：d0.85(t，3H， J＝7.5)；1.29(s，3H)；1.31(s，3H)；1.70-2.32(m，6H)；2.92(t，2H，J＝7.4)； 3.22(t，2H，J＝7.4)；3.58(m，2H)；4.72(m，1H)；7.23-7.34(m，5H)。 C20H27NO3S-0.4H2O元素分析的计算值：C，65.15；H，7.60；N，3.80。实 测：C，65.41；H，7.49；N，3.72。 实施例3 合成(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷硫代羧酸2-苯基-1- 乙酯(9) 1-(1，2-二氧代-2-甲氧基乙基)-2-哌啶羧酸甲酯

哌啶酸甲酯盐酸化物(8.50克；47.31毫摩尔)的无水二氯甲烷(100 毫升)溶液冷却到0℃，并用三乙胺(10.5克；103毫摩尔；2.1当量)处 理。在氮气氛下搅拌所形成的淤浆15分钟，滴加甲基乙二酰氯(8.50 克；69.4毫摩尔)的二氯甲烷(75毫升)溶液。反应混合物在0℃搅拌1.5 小时。过滤除去固体之后，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，和浓缩。 使用硅胶柱提纯粗残留物，用含50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到9.34 克(86％)红色油状产物。顺-反氨化物的旋转异构体的混合物；给出反 式旋转异构体的数据。1HNMR(CDCl3)：d1.22-1.45(m，2H)；1.67-1.78(m， 3H)；2.29(m，1H)；3.33(m，1H)；3.55(m，1H)；3.76(s，3H)；3.85，3.87(s，3H 总计)；4.52(dd，1H)。 1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-哌啶羧酸甲酯

1-(1，2-二氧代-2-甲氧基乙基)-2-哌啶羧酸甲酯(3.80克；16.57毫 摩尔)的75毫升THF的溶液冷却到-78℃，然后用20.7毫升的1.0M氯 化1，1-二甲基丙基镁的THF溶液处理。所得均匀混合物在-78℃搅拌3 小时之后，把混合物倾入饱和氯化铵溶液(100毫升)并用乙酸乙酯萃 取。有机相用水洗涤，干燥，浓缩，和除去溶剂的粗产物用硅胶柱提 纯，用含25％乙酸乙酯的己烷洗脱得到3.32克(74％)的无色油状草酸 酯。1H NMR(CDCl3)：d0.88(t，3H)；1.21，1.25(s，3H每个)；1.35-1.80(m， 7H)；2.35(m，1H)；3.24(m，1H)；3.41(m，1H)；3.76(s，3H)；5.32(d，1H)。 1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-哌啶羧酸

1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-哌啶羧酸甲酯(3.30克；12.25毫 摩尔)，1N氢氧化锂(15毫升)，和甲醇(60毫升)的混合物在0℃下搅拌 30分钟，随后在室温下搅拌过夜。混合物用1N盐酸酸化到pH值为1， 用水稀释，100毫升二氯甲烷萃取。有机萃取物用盐水洗涤，浓缩后 得到雪白的固体2.80克(87％)，且无需提纯。1H NMR(CDCl3)：d0.89(t， 3H)；1.21，1.24(s，3H每个)；1.42-1.85(m，7H)；2.35(m，1H)；3.22(d，1H)； 3.42(m，1H)；5.31(d，1H)。 (2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷硫代羧酸2-苯基-1-乙酯 (9)

将二环己基碳化二亚胺(226毫克；1.1毫摩尔)加入到1-(1，2-二氧 代-3，3-二甲基戊基)-2-哌啶羧酸(255毫克；1.0毫摩尔)的二氯乙烷(10 毫升)溶液中。所得混合物搅拌5分钟，溶液冷却到0℃，并用含苯基 硫醇(138毫克；1.0毫摩尔)和4-二甲胺基吡啶(6毫克)的5毫升二氯 乙烷溶液处理。混合物可以在室温下搅拌过夜。过滤除去固体并真空 浓缩滤液；粗产物用快速层析分离(10∶1的己烷∶乙酸乙酯)得到300毫 克(80％)的油状化合物(9)。1H NMR(CDCl3，300MHz)：d0.94(t，3H，J＝7.5)； 1.27(s，3H)；1.30(s，3H)；1.34-1.88(m，7H)；2.45(m，1H)；2.90(t，2H，J＝7.7)； 3.26(t，2H，J＝7.7)；3.27(m，1H)；3.38(m，1H)；5.34(m，1H)；7.24-7.36(m， 5H)。C21H29NO3S元素分析的计算值：C，67.17；H，7.78；N，3.73。实测： C，67.02；H，7.83；N，3.78。 实施例4 合成(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙 酯(80) 1-(1，2-二氧代-2-甲氧基乙基)2-(4-噻唑烷)羧酸酯

L-硫脯氨酸(1.51克；11.34毫摩尔)的无水二氯甲烷(40毫升)的溶 液冷却到0℃，并用3.3毫升三乙胺(2.41克；23.81毫摩尔)处理。混 合物搅拌30分钟，滴加甲基乙二酰氯(1.81克；14.74毫摩尔)溶液。 反应混合物在0℃搅拌1.5小时。通过硅藻土过滤除去固体之后，干 燥和浓缩。使用硅胶柱提纯粗残留物，用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱， 得到2.0克桔黄色草酸酯。 (2S)-1-(1，2-二氧代-2-甲氧基乙基)2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯

1-(1，2-二氧代-2-甲氧基乙基)-2-(4-噻唑烷)羧酸酯(500毫克；2.25 毫摩尔)，3-苯基-1-丙醇(465毫克；3.42毫摩尔)，二环己基碳化二亚胺 (750毫克；3.65毫摩尔)，4-二甲胺基吡啶(95毫克；0.75毫摩尔)和樟 脑磺酸(175毫克；0.75毫摩尔)在30毫升的二氯甲烷中搅拌过夜。通 过硅藻土过滤除去固体，并层析分离(25％乙酸乙酯/己烷)得到690毫 克物质。1H NMR(CDCl3，300 MHz)：d1.92-2.01(m，2H)；2.61-2.69(m， 2H)；3.34(m，1H)；4.11-4.25(m，2H)；4.73(m，1H)；5.34(m，1H)；7.12(m， 3H)；7.23(m，2H)。 (2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)硫代羧酸3-苯基-1-丙 酯(80)

(2S)-1-(1，2-二氧代-2-甲氧基乙基)2-(4-噻唑烷)羧酸3-苯基-1-丙酯 (670毫克；1.98毫摩尔)的10毫升THF的溶液冷却到-78℃，然后用2.3 毫升的1.0M氯化1，1-二甲基丙基镁的乙醚溶液处理。混合物搅拌3 小时之后，把混合物倾入饱和氯化铵溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机 相用水洗涤，干燥，浓缩，和粗产物用硅胶柱提纯，用含25％乙酸乙 酯的己烷洗脱得到380毫克的黄色油状实施例4的化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：d0.86(t，3H)；1.21(s，3H)；1.26(s，3H)；1.62- 1.91(m，3H)；2.01(m，2H)；2.71(m，2H)；3.26-3.33(m，2H)；4.19(m，2H)； 4.58(m，1H)；7.19(m，3H)；7.30(m，2H)。C20H27NO4S元素分析的计算值： C，63.63；H，7.23；N，3.71。实测：C，64.29；H，7.39；N，3.46。 实施例5 (2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1- 丙酯(81)

根据实施例4的方法合成实施例5的化合物，在最后一步使用 3-(3-吡啶基)-1-丙醇，得到(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-(4-噻 唑烷)羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)：d0.89(t，3H， J＝7.3)；1.25(s，3H)；1.28(s，3H)；1.77(q，2H，J＝7.3)；2.03(tt，2H，J＝6.4， 7.5)；2.72(t，2H，J＝7.5)；3.20(dd，1H，J＝4.0，11.8)；3.23(dd，1H，J＝7.0， 11.8)；4.23(t，2H，J＝6.4)；4.55(d，2H，J＝8.9)；5.08(dd，1H，J＝4.0，7.01)； 7.24(m，1H)；8.48(m，2H)。C19H26N2O4S-0.5H2O元素分析的计算值： C，58.89；H，7.02；N，7.23。实测：C，58.83；H，7.05；N，7.19。 实施例6 合成(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1- 丙酯，N-氧化物(95) (2S)-1-(1，2-二氧代-2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷羧酸甲酯

L-脯氨酸甲酯盐酸化物(3.08克；18.60毫摩尔)的无水二氯甲烷溶 液冷却到0℃并用三乙胺(3.92克；38.74毫摩尔；2.1当量)处理。在 氮气氛下搅拌所形成的淤浆15分钟，滴加甲基乙二酰氯(3.20克；26.12 毫摩尔)的二氯甲烷(45毫升)溶液。反应混合物在0℃搅拌1.5小时。 过滤除去固体之后，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，和浓缩。使用 硅胶柱提纯粗残留物，用含50％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到3.52克(88％) 红色油状产物。顺-反酰胺的旋转异构体的混合物；给出反式旋转异构 体的数据。1H NMR(CDCl3)：d1.93(dm，2H)；2.17(m，2H)；3.62(m，2H)； 3.71(s，3H)；3.79，3.84(s，3H总计)；4.86(dd，1H，J＝8.4，3.3)。 (2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸甲酯

(2S)-1-(1，2-二氧代-2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷羧酸甲酯(2.35克； 10.90毫摩尔)的30毫升THF溶液冷却到-78℃，然后用14.2毫升的1.0M 氯化1，1-二甲基丙基镁的THF溶液处理。所得均匀的混合物在-78℃ 搅拌3小时之后，把混合物倾入饱和氯化铵溶液(100毫升)并用乙酸乙 酯萃取。有机相用水洗涤，干燥，浓缩，并且除去溶剂的粗产物用硅 胶柱提纯，用含25％乙酸乙酯的己烷洗脱得到2.10克(75％)的无色油 状草酸酯。1H NMR(CDCl3)：d 0.88(t，3H)；1.22，1.26(s，3H每个)； 1.75(dm，2H)；1.87-2.10(m，3H)；2.23(m，1H)；3.54(m，2H)；3.76(s，3H)； 4.52(dm，1H，J＝8.4，3.4)。 (2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸

(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸甲酯(2.10克； 8.23毫摩尔)，1N氢氧化锂(15毫升)，和甲醇(50毫升)的混合物在0℃ 下搅拌30分钟，随后在室温下搅拌过夜。混合物用1N盐酸酸化到pH 值为1，用水稀释，100毫升二氯甲烷萃取。有机萃取物用盐水洗涤， 浓缩后得到雪白的固体1.73克(87％)，且无需提纯。1H NMR(CDCl3)： d 0.87(t，3H)；1.22，1.25(s，3H每个)；1.77(dm，2H)；2.02(m，2H)；2.17(m， 1H)；2.25(m，1H)；3.53(dd，2H，J＝10.4，7.3)；4.55(dd，1H，J＝8.6，4.1)。 (2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯

(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸(4.58克；19毫 摩尔)，3-吡啶丙醇(3.91克；28.5毫摩尔)，二环己基碳化二亚胺(6.27克； 30.4毫摩尔)，樟脑磺酸(1.47克；6.33毫摩尔)和4-二甲胺基吡啶(773 毫克；6.33毫摩尔)在100毫升的二氯甲烷中氮气氛下搅拌过夜。反 应混合物通过硅藻土过滤除去固体后真空浓缩。粗产物与几份乙醚一 起研磨，乙醚部分通过硅藻土过滤除去固体后真空浓缩。浓缩的滤液 用快速层析柱提纯(组份洗脱，含25％乙酸乙酯/己烷到纯乙酸乙酯)得 到5.47克无色油状GPI1046(部分水合)。1H NMR(CDCl3，300MHz)： d0.85(t，3H)；1.23，1.26(s，3H每个)；1.63-1.89(m，2H)；1.90-2.30(m，4H)； 2.30-2.50(m，1H)；2.72(t，2H)；3.53(m，2H)；4.19(m，2H)；4.53(m，1H)； 7.22(m，1H)；7.53(dd，1H)；8.45。C20H28NO4-0.25H2O元素分析的计算 值：C，65.82；H，7.87；N，7.68。实测：C，66.01；H，7.85；N，7.64。 (2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙 酯，N-氧化物(95)

(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)- 1-丙酯(190毫克；0.52毫摩尔)和间-氯过苯甲酸(160毫克的57-86％的 物质，0.53毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中室温下搅拌3小时。反应混 合物用二氯甲烷稀释，并用1N氢氧化钠溶液洗涤二次。有机萃取物 干燥并浓缩，粗产物层析分离，用含10％甲醇的乙酸乙酯洗脱，得到 130毫克的实施例6中的化合物95。1H NMR(CDCl3，300MHz)：d 0.83(t， 3H)；1.21(s，3H)；1.25(s，3H)；1.75-2.23(m，8H)；2.69(t，2H，J＝7.5)；3.52(t， 2H，J＝6.3)；4.17(dd，2H，J＝6.3)；4.51(m，1H)；7.16-7.22(m，2H)；8.06- 8.11(m，2H)。C20H28N2O5-0.75H2O元素分析的计算值：C，61.60；H，7.63； N，7.18。实测：C，61.79；H，7.58；N，7.23。 实施例7 合成(2S)-1-[(2-甲基丁基)氨基甲酰]吡咯烷-2-羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙硫 酯(101) 3-(3-吡啶基)-1-丙基氯

向3-(3-吡啶基)-1-丙醇(10克；72.4毫摩尔)的氯仿(100毫升)溶液 中滴加入亚硫酰氯(12.9克；108.6毫摩尔)的氯仿(50毫升)溶液。所得 混合物回流1小时，随后倾入冰冷的50％氢氧化钾水溶液(150毫升) 中。进行相分离，有机相干燥，浓缩，和用硅胶柱提纯，用含40％乙 酸乙酯的己烷洗脱，得到10克(65％)的澄清油状氯化物。1H NMR(CDCl3， 300 MHz)：d 2.02-2.11(m，2H)；2.77(m，2H)；3.51(m，2H)；7.20(m，1H)； 7.49(m，1H)；8.45(m，2H)。 3-(3-吡啶基)-1-丙基硫醇

3-(3-吡啶基)-1-丙基氯(3克；19.4毫摩尔)和硫脲(1.48克；19.4 毫摩尔)在乙醇(10毫升)中的混合物回流24小时。加入15毫升的0.75N 氢氧化钠水溶液，混合物继续回流2小时。冷却到室温，真空除去溶 剂。在硅胶柱上用含50％乙酸乙酯的己烷洗脱，层析分离提纯粗硫醇 产物，得到1.2克澄清液体3-(3-吡啶基)-1-丙基硫醇。1H NMR(300MHz， CDCl3)：d 1.34(m，1H)；1.90(m，2H)；2.52(m，2H)；2.71(m，2H)；7.81(m， 1H)；7.47(m，1H)；8.42(m，2H)。 N-(叔丁氧碳酰基)吡咯烷-2-羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙硫酯

N-(叔丁氧碳酰基)-(S)-L-脯氨酸(3.0克；13.9毫摩尔)，3-(3-吡啶 基)-1-丙基硫醇(3.20克；20.9毫摩尔)，二环己基碳化二亚胺(4.59克； 22.24毫摩尔)，樟脑磺酸(1.08克；4.63毫摩尔)和4-二甲胺基吡啶(0.60 克；4.63毫摩尔)在100毫升的无水二氯甲烷中的混合物搅拌过夜。反 应混合物用二氯甲烷(50毫升)和水(100毫升)稀释，并进行相分离。有 机相用水(3×100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。粗残留物在硅胶 柱上用纯乙酸乙酯洗脱提纯，得到4.60克(95％)的粘稠的油状硫酯。1H NMR(300MHz，CDCl3)：d1.45(s，9H)；1.70-2.05(m，5H)；2.32(m，1H)； 2.71(t，2H)；2.85(m，2H)；3.50(m，2H)；4.18(m，1H)；7.24(m，1H)；7.51(m， 1H)；8.48(m，2H)。 吡咯烷-2-羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙硫酯

N-(叔丁氧碳酰基)吡咯烷-2-羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙硫酯(4.60克； 13.1毫摩尔)在二氯甲烷(60毫升)和三氟乙酸(6毫升)中的溶液室温下 搅拌3小时。加入饱和碳酸钾直至pH值为碱性，反应混合物用二氯 甲烷萃取三次。合并有机萃取液，干燥，浓缩后得到2.36克粘稠的油 状游离胺(75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：d1.87-2.20(m，6H)；2.79(m， 2H)；3.03-3.15(m，4H总计)；3.84(m，1H)；7.32(m，1H)；7.60(m，1H)； 8.57(m，2H)。 2S-1-[(2-甲基-丁基)氨基甲酰]吡咯烷-2-羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙硫酯 (101)

将含2-甲基丁胺(113毫克；1.3毫摩尔)和三乙胺(132毫克；1.3 毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液加入含三光气(128毫克；0.43毫摩尔) 的二氯甲烷(5毫升)溶液中。所得混合物回流1小时，然后冷却到室温。 加入含吡咯烷-2-羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙硫酯(300毫克；1.3毫摩尔)的 二氯甲烷(5毫升)溶液，所得混合物继续搅拌1小时，再用水和1∶1的 乙酸乙酯和己烷的混合物分配。有机相干燥，浓缩并用柱层析提纯(50％ 乙酸乙酯/己烷)，得到250毫克(55％)油状实施例7的化合物(化合物101， 表VII)。1H NMR(CDCl3，300MHZ)：d0.89-0.93(m，6H)；1.10-1.20(m，1H)； 1.27(s，1H)；1.36-1.60(m，2H)；1.72(s，2H)；1.97-2.28(m，6H)；2.70-2.75(m， 2H)；2.92-3.54(m，6H)；4.45-4.47(m，1H)；7.21-7.29(m，1H)；7.53-7.56(dd， 1H)；8.46-8.48(s，2H)。 实施例8 合成2S-1-[(1’，1’-二甲基丙基)氨基甲酰]吡咯烷-2-羧酸3-(3-吡啶基)-1- 丙酯(102)

按照实施例7的描述，将吡咯烷-2-羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙硫酯 与由叔戊胺和三光气产生的异氰酸酯反应，得到实施例8的化合物(化 合物102，表VII)。1H NMR(CDCl3，300MHZ)：d0.83(t，3H)；1.27(s，6H)； 1.64-1.71(m，2H)；1.91-2.02(m，7H)；2.66-2.71(t，2H)；2.85(m，2H)；3.29- 3.42(m，2H)；4.11(br，1H)；4.37-4.41(m，1H)。 实施例9 合成2S-1-[(环己基)硫代氨基甲酰]吡咯烷-2-羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙硫 酯(107)

环己基异硫氰酸酯(120毫克；0.9毫摩尔)，吡咯烷-2-羧酸3-(3- 吡啶基)-1-丙硫酯(200毫克；0.9毫摩尔)和三乙胺(90毫克；0.9毫摩 尔)在20毫升二氯甲烷中的混合物搅拌1小时，并用水和1∶1的乙酸 乙酯和己烷的混合物分配。有机相干燥，浓缩并用柱层析提纯(50％乙 酸乙酯/己烷)，得到160毫克(47％)实施例9的化合物(化合物107，表 VII)。1H NMR(CDCl3，300MHZ)：d1.16-1.40(m，6H)；1.50-1.71(m，4H)； 1.95-2.08(m，7H)；2.70-2.75(t，2H)；3.03(m，2H)；3.40-3.60(m，2H)；4.95- 4.98(d，1H)；5.26-5.29(d，1H)；7.17-7.25(m，1H)。 实施例10 合成(2S)-N-(苯磺酰基)吡咯烷-2-羧酸3-(对甲氧苯基)-1-丙硫酯(120) 3-(对甲氧基苯基)-1-丙基溴

3-(对甲氧基苯基)-1-丙醇(16.6克；0.1摩尔)的250毫升甲苯溶液 冷却到0℃，然后滴加26毫升三溴化磷(0.27摩尔)。滴加完毕之后，反 应在室温下搅拌进行1小时，再回流1小时。反应物冷却后倾入冰中， 进行相分离，有机相用饱和碳酸氢钠(3X)和盐水(3X)洗涤。干燥，蒸 去溶剂的粗产物用10％乙酸乙酯/己烷洗脱进行层析分离，得到14克 (61％)的3-(对甲氧基苯基)-1-丙基溴。 3-(对甲氧基苯基)-1-丙基硫醇

3-(对甲氧基苯基)-1-丙基溴(14克；61毫摩尔)和硫脲(5.1克；67 毫摩尔)在乙醇(150毫升)中的混合物回流48小时。蒸去溶剂得到透明 的玻璃状化合物，将其溶于50毫升水中，并用100毫升40％氢氧化 钠水溶液处理。所得混合物继续搅拌2小时。产物用乙醚萃取(3X)， 合并有机萃取液，用碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥，浓缩，在硅胶柱上 用含2％乙醚的己烷洗脱，层析分离提纯硫醇的粗产物，得到10.2克 澄清液体3-(对甲氧基苯基)-1-丙基硫醇。1H NMR(300MHz，CDCl3)： d 1.34(t，1H)；1.88-1.92(m，2H)；2.49-2.53(m，2H)；2.64-2.69(m，2H)； 3.77(s，3H)；6.80-6.84(m，2H)；7.06-7.24(m，2H)。 N-(叔丁氧碳酰基)吡咯烷-2-羧酸3-(对甲氧基苯基)-1-硫酯

N-(叔丁氧碳酰基)-(S)-脯氨酸(2.0克；9.29毫摩尔)，3-(对甲氧基苯 基)-1-丙基硫醇(1.86克；10.22毫摩尔)，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳 化二亚胺盐酸化物(1.96克；10.22毫摩尔)和4-二甲胺基吡啶(催化量) 在50毫升的无水二氯甲烷中的混合物搅拌过夜。反应混合物用二氯 甲烷(50毫升)和水(100毫升)稀释，并进行相分离。有机相用水(3×100 毫升)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到3.05克(100％)的粘稠的油状 产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：d1.15(s，9H)；1.84-2.31(m，6H)；2.61(m， 2H)；2.83(m，2H)；3.51(m，2H)；3.75(s，3H)；6.79(d，2H，J＝8.04)；7.05(m， 2H)。 吡咯烷-2-羧酸3-(对甲氧基苯基)-1-硫酯

N-(叔丁氧碳酰基)吡咯烷-2-羧酸3-(对甲氧基苯基)-1-硫酯(3.0 克；8.94毫摩尔)在二氯甲烷(60毫升)和三氟乙酸(6毫升)中的溶液室 温下搅拌3小时。加入饱和碳酸钾直至pH值为碱性，反应混合物用 二氯甲烷萃取(3X)。合并有机萃取液，干燥，浓缩后得到1.73克粘稠 的油状游离胺(69％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：d1.80-2.23(m，6H)； 2.62(m，2H)；2.81(m，2H)；3.01(m，2H)；3.75(s，3H)；3.89(m，1H)；6.81(m， 2H)；7.06(m，2H)。 (2S)-N-(苯磺酰基)吡咯烷-2-羧酸3-(对甲氧苯基)-1-丙硫酯(120)

将含吡咯烷-2-羧酸3-(对甲氧基苯基)-1-硫酯(567毫克；2.03毫 摩尔)和苯磺酰氯(358毫克；2.03毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液用二 异丙基乙胺(290毫克；2.23毫摩尔)处理，并在室温下搅拌过夜。反 应混合物过滤除去固体，并直接用硅胶柱，用含25％乙酸乙酯的己烷 洗脱，得到540毫克的化合物120(表VIII)。1H NMR(300MHz，CDCl3)： d1.65-1.89(m，6H)；2.61(t，2H，J＝7.3)；2.87(t，2H，J＝7.6)；3.26(m，1H)； 3.54(m，1H)；3.76(s，3H)；4.34(dd，1H，J＝2.7，8.6)；6，79(d，2H，J＝8.7)； 7.06(d，2H，J＝8.6)；7.49-7.59(m，3H)；7.86(dd，2H，J＝1.5，6.8)。 实施例11 合成(2S)-N-(a-甲苯磺酰基)吡咯烷-2-羧酸3-(对甲氧苯基)-1-丙硫酯 (121)

将含吡咯烷-2-羧酸3-(对甲氧基苯基)-1-硫酯(645毫克；2.30毫 摩尔)和a-甲苯磺酰氯(440毫克；2.30毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液 用二异丙基乙胺(330毫克；2.53毫摩尔)处理，并在室温下搅拌过夜。 按照实施例10的描述提纯得到实施例11的化合物121(表VIII)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：d1.65-2.25(m，8H)；2.65(t，2H)；2.89-2.96(m，2H)； 3.55-3.73(m，2H)；3.80(s，3H)；4.32(s，2H)；4.70-4.81(m，1H)；6.83(d，2H)； 7.09(d，2H)；7.14(m，3H)；7.26(m，2H)。 实施例12 (合成2S)-N-(对甲苯磺酰基)吡咯烷-2-羧酸3-(对甲氧苯基)-1-丙硫酯 (122)

将含吡咯烷-2-羧酸3-(对甲氧基苯基)-1-硫酯(645毫克；2.30毫 摩尔)和对甲苯磺酰氯(425毫克；2.23毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液 用二异丙基乙胺(330毫克；2.53毫摩尔)处理，并在室温下搅拌过夜。 按照实施例10的描述提纯得到实施例12的化合物122(表VIII)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：d1.67-1.94(m，6H)；2.40(s，3H)；2.61(t，2H， J＝7.3)；2.84(m，2H，J＝7.2)；3.22(m，1H)；3.52(m，1H)；3.76(s，3H)；4.32(dd， 1H，J＝2.9，8.5)；6.79(d，2H，J＝6.5)；7.07(d，2H，J＝6.5)；7.29(d，2H，J＝6.5)； 7.74(d，2H，J＝6.5)。 实施例13 合成N-(对甲苯磺酰基)哌啶酸1，5-二苯基-3-戊硫酯(134) 3-苯基-1-丙醛

草酰氯(2.90克；2.29毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)溶液冷却到-78 ℃，用二甲亚砜(3.4毫升)在10毫升二氯甲烷中的溶液处理。搅拌5 分钟后，加入3-苯基-1-丙醇(2.72克；20毫摩尔)20毫升二氯甲烷中 的溶液，所得混合物在-78℃搅拌15分钟，用14毫升三乙胺处理，再 搅拌15分钟，然后倾入100毫升水中。进行相分离，有机相干燥并 浓缩，粗残余物在硅胶柱上用含10％乙酸乙酯的己烷洗脱而提纯，得 到1.27克(47％)的澄清油状醛。1H NMR(300MHz，CDCl3)：d2.80(m，2H)； 2.98(m，2H)；7.27(m，5H)；9.81(2，1H)。 1，5-二苯基-3-戊醇

把2-(溴乙基)苯(1.73克；9.33毫摩尔)的乙醚(10毫升)溶液搅拌 下加入含有镁切削物(250毫克；10.18毫摩尔)的5毫升乙醚中。反应 用空气加热枪引发，加料完毕后混合物用油浴加热30分钟。加入含3- 苯基-1-丙醛(1.25克；9.33毫摩尔)的10毫升乙醚，继续回流1小时。 反应物冷却，并用饱和氯化铵终止，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机 相，干燥，浓缩。在硅胶柱上(含10％乙酸乙酯的己烷)层析提纯，得 到1.42克(63％)的二苯基醇。1H NMR(300MHz，CDCl3)：d1.84(m，4H)； 2.61-2.76(m，4H)；3.65(m，1H)；7.19-7.29(m，10H)。 1，5-二苯基-3-溴戊烷

在0℃下，把三苯基膦(1.31克；5毫摩尔)分批加入含1，5-二苯基 -3-戊醇(1.20克；5摩尔)和四溴化碳(1.67克；5毫摩尔)的二氯甲烷(20 毫升)溶液中。在室温下搅拌18小时，混合物浓缩后，与乙醚一起研 磨，过滤除去固体。滤液通过硅胶层，用10∶1的己烷∶二氯甲烷洗脱， 得到1.35克(90％)的油状溴化物，无需提纯。1H NMR(300MHz，CDCl3)： d 2.11-2.18(m，4H)；2.73(m，2H)；2.86(m，2H)；3.95(m，1H)；7.16-7.30(m， 10H)。 1，5-二苯基-3-戊基硫醇

按照实施例10的方法将溴化物转化成硫醇，1，5-二苯基-3-溴戊 烷转化成1，5-二苯基-3-戊基硫醇，总收率35％。1H NMR(300MHz， CDCl3)：d 1.79(m，2H)；1.98(m，2H)；2.71(m，3H)；2.80(m，2H)；7.16- 7.28(m，10H)。 N-(叔-丁氧碳酰基)吡咯烷-2-羧酸1，5-二苯基-3-戊基硫酯

N-(叔-丁氧碳酰基)-(S)-哌啶酸(2.11克；9.29毫摩尔)，1，5-二苯基-3- 戊基硫醇(2.58克；10.22毫摩尔)，1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二 亚胺的盐酸化物(1.96克；10.22毫摩尔)和4-二甲胺基吡啶(催化量)在 50毫升的无水二氯甲烷中的混合物搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷 (50毫升)和水(100毫升)稀释，并进行相分离。有机相用水(3×100毫 升)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到870毫克(20％)的粘稠的油状产 物，无需提纯即可使用。 吡咯烷-2-羧酸1，5-二苯基-3-戊基硫酯

N-(叔-丁氧碳酰基)吡咯烷-2-羧酸1，5-二苯基-3-戊基硫酯(850毫 克；1.8毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)和三氟乙酸(1毫升)中的溶液室温 下搅拌3小时。加入饱和碳酸钾直至pH值为碱性，反应混合物用二 氯甲烷萃取。合并有机萃取液，干燥，浓缩后得到480毫克粘稠的油 状游离胺(72％)，无需提纯即可使用。 N-(对甲苯磺酰基)哌啶酸1，5-二苯基-3-戊基硫酯(134)

按照实施例12的描述，使吡咯烷-2-羧酸1，5-二苯基-3-戊基硫 酯(850毫克；1.8毫摩尔)与对甲苯磺酰氯反应合成N-(p-甲苯磺酰基) 哌啶酸1，5-二苯基-3-戊基硫酯(18)，收率65％。1H NMR(300MHz， CDCl3)：d0.80(m，4H)；1.23-1.97(m，5H)；2.15(d，1H)；2.61-2.69(m，4H)； 3.23(m，1H)；3.44(dm，1H)；4.27(s，2H)；4.53(d，1H，J＝4.5)；5.06(m，1H)； 7.16-7.34(m，15H)。 实施例14 合成(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯 (137) (2S)-1-(1，2-二氧代-2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷羧酸甲酯

L-脯氨酸甲酯盐酸化物(3.08克；18.60毫摩尔)的无水二氯甲烷溶 液冷却到0℃并用三乙胺(3.92克；38.74毫摩尔；2.1当量)处理。在 氮气氛下搅拌所形成的淤浆15分钟，滴加甲基乙二酰氯(3.20克；26.12 毫摩尔)的二氯甲烷(45毫升)溶液。所得反应混合物在0℃搅拌1.5小 时。过滤除去固体之后，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，和浓缩。 使用硅胶柱用含50％乙酸乙酯的己烷洗脱而提纯粗残留物，得到3.52 克(88％)红色油状产物。顺-反氨化物的旋转异构体的混合物；给出反 式旋转异构体的数据。1H NMR(CDCl3)：d1.93(dm，2H)；2.17(m，2H)； 3.62(m，2H)；3.71(s，3H)；3.79，3.84(s，3H总计)；4.86(dd，1H，J＝8.4， 3.3)。 (2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸甲酯

(2S)-1-(1，2-二氧代-2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷羧酸甲酯(2.35克； 10.90毫摩尔)的30毫升THF溶液冷却到-78℃，然后用14.2毫升的1.0M 氯化1，1-二甲基丙基镁的THF溶液处理。所得均匀混合物在-78℃搅 拌3小时之后，把混合物倾入饱和氯化铵溶液(100毫升)并用乙酸乙酯 萃取。有机相用水洗涤，干燥，浓缩，并且除去溶剂的粗产物在硅胶 柱上用含25％乙酸乙酯的己烷洗脱而提纯，得到2.10克(75％)的无色 油状草酸酯。1H NMR(CDCl3)：d0.88(t，3H)；1.22，1.26(s，3H每个)； 1.75(dm，2H)；1.87-2.10(m，3H)；2.23(m，1H)；3.54(m，2H)；3.76(s，3H)； 4.52(dm，1H，J＝8.4，3.4)。 (2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸的合成

(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸甲酯(2.10克； 8.23毫摩尔)，1N氢氧化锂(15毫升)，和甲醇(50毫升)的混合物在0℃ 下搅拌30分钟，随后在室温下搅拌过夜。混合物用1N盐酸酸化到pH 值为1，用水稀释，100毫升二氯甲烷萃取。有机萃取物用盐水洗涤， 浓缩后得到雪白的固体1.73克(87％)，且无需提纯。1H NMR(CDCl3)： d0.87(t，3H)；1.22，1.25(s，3H每个)；1.77(dm，2H)；2.02(m，2H)；2.17(m， 1H)；2.25(m，1H)；3.53(dd，2H，J＝10.4，7.3)；4.55(dd，1H，J＝8.6，4.1)。 (2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯

(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸(600毫克；2.49 毫摩尔)，3-苯基-1-丙醇(508毫克；3.73毫摩尔)，二环己基碳化二亚胺 (822毫克；3.98毫摩尔)，樟脑磺酸(190毫克；0.8毫摩尔)和4-二甲胺 基吡啶(100毫克；0.8毫摩尔)在20毫升的二氯甲烷中的混合物搅拌 过夜。反应混合物通过硅藻土过滤除去固体后真空浓缩。粗产物用闪 蒸柱提纯(含25％乙酸乙酯/己烷到纯乙酸乙酯)得到720毫克(80％)无 色油状实施例14化合物。1H NMR(CDCl3)：d0.84(t，3H)；1.19(s，3H)； 1.23(s，3H)；1.70(dm，2H)；1.98(m，5H)；2.22(m，1H)；2.64(m，2H)；3.47(m， 2H)；4.14(m，2H)；4.51(d，1H)；7.16(m，3H)；7.26(m，2H)。 实施例15

使用实施例14的方法制备以下用于例证的化合物。

化合物138：(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3- 苯基-1-丙-2-(E)-烯酯，收率80％。1H NMR(360MHz，CDCl3)：d0.86(t，3H)； 1.21(s，3H)；1.25(s，3H)；1.54-2.10(m，5H)；2.10-2.37(m，1H)；3.52-3.55(m， 2H)；4.56(dd，1H，J＝3.8，8.9)；4.78-4.83(m，2H)；6.27(m，1H)；6.67(dd，1H， J＝15.9)；7.13-7.50(m，5H)。

化合物139：(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸 3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙酯，收率61％。1H NMR(CDCl3)：d 0.84(t， 3H)；1.15(s，3H)；1.24(s，3H)；1.71(dm，2H)；1.98(m，5H)；2.24(m，1H)； 2.63(m，2H)；3.51(t，2H)；3.79(s，3H)；3.83(s，3H)；4.14(m，2H)；4.52(m， 1H)；6.36(s，2H)。

化合物140：(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸 3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙-2-(E)-烯酯，  收率66％。1H NMR(CDCl3)： d 0.85(t，3H)；1.22(s，3H)；1.25(s，3H)；1.50-2.11(m，5H)；2.11-2.40(m， 1H)；3.55(m，2H)；3.85(s，3H)；3.88(s，6H)；4.56(dd，1H)；4.81(m，2H)； 6.22(m，1H)；6.58(d，1H，J＝16)；6.63(s，2H)。

化合物141：(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸 3-(4，5-亚甲二氧基苯基)-1-丙酯，收率82％。1H NMR(360MHz，CDCl3)： d0.86(t，3H)；1.22(s，3H)；1.25(s，3H)；1.60-2.10(m，5H)；3.36-3.79(m， 2H)；4.53(dd，1H，J＝3.8，8.6)；4.61-4.89(m，2H)；5.96(s，2H)；6.10(m，1H)； 6.57(dd，1H，J＝6.2，15.8)；6.75(d，1H，J＝8.0)；6.83(dd，1H，J＝1.3，8.0)； 6.93(s，1H)。

化合物142：(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸 3-(4，5-亚甲二氧基苯基)-1-丙-2-(E)-烯酯，收率82％。1H NMR(360MHz，CDCl3)：d0.86(t，3H)；1.22(s，3H)；1.25(s，3H)；1.60- 2.10(m，5H)；2.10-2.39(m，1H)；3.36-3.79(m，2H)；4.53(dd，1H，J＝3.8，8.6)； 4.61-4.89(m，2H)；5.96(s，2H)；6.10(m，1H)；6.57(dd，1H，J＝6.2，15.8)； 6.75(d，1H，J＝8.0)；6.83(dd，1H，J＝1.3，8.0)；6.93(s，1H)。

化合物144：(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3- 环己基-1-丙-2-(E)-烯酯，收率92％。1H NMR(CDCl3)：d0.86(t，3H)； 1.13-1.40(m＋2单峰，9H总计)；1.50-1.87(m，8H)；1.87-2.44(m，6H)； 3.34-3.82(m，2H)；4.40-4.76(m，3H)；5.35-5.60(m，1H)；5.60-5.82(dd，1H， J＝6.5，16)。

化合物145：(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸 (1R)-1，3-二苯基-1-丙酯，收率90％。1H NMR(360MHz，CDCl3)：d0.85(t， 3H)；1.20(s，3H)；1.23(s，3H)；1.49-2.39(m，7H)；2.46-2.86(m，2H)；3.25- 3.80(m，2H)；4.42-4.82(m，1H)；5.82(td，1H，J＝1.8，6.7)；7.05-7.21(m，3H)； 7.21-7.46(m，7H)。

化合物146：(2S)-1-(1，2-二氧代-2-[2-呋喃基]乙基)-2-吡咯烷羧酸 3-苯基-1-丙酯，收率99％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：d1.66-2.41(m，6H)； 2.72(t，2H，J＝7.5)；3.75(m，2H)；4.21(m，2H)；4.61(m，1H)；6.58(m，1H)； 7.16-7.29(m，5H)；7.73(m，2H)。

化合物147：(2S)-1-(1，2-二氧代-2-[2-噻吩基]乙基)-2-吡咯烷羧酸 3-苯基-1-丙酯，收率81％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：d1.88-2.41(m，6H)； 2.72(dm，2H)；3.72(m，2H)；4.05(m，1H)；4.22(m，1H)；4.64(m，1H)；7.13- 7.29(m，6H)；7.75(dm，1H)；8.05(m，1H)。

化合物149：(2S)-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-吡咯烷羧酸3-苯 基-1-丙酯，收率99％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 1.97-2.32(m，6H)； 2.74(t，2H，J＝7.5)；3.57(m，2H)；4.24(m，2H)；4.67(m，1H)；6.95-7.28(m， 5H)；7.51-7.64(m，3H)；8.03-8.09(m，2H)。

化合物150：(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3- (2，5-二甲氧基苯基)-1-丙酯，收率99％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 0.87(t，3H)；1.22(s，3H)；1.26(s，3H)；1.69(m，2H)；1.96(m，5H)；2.24(m， 1H)；2.68(m，2H)；3.55(m，2H)；3.75(s，3H)；3.77(s，3H)；4.17(m，2H)； 4.53(d，1H)；6.72(m，3H)。

化合物151：(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3- (2，5-二甲氧基苯基)-1-丙-2-(E)-烯酯，收率99％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：d0.87(t，3H)；1.22(s，3H)；1.26(s，3H)；1.67(m， 2H)；1.78(m，1H)；2.07(m，2H)；2.26(m，1H)；3.52(m，2H)；3.78(s，3H)； 3.80(s，3H)；4.54(m，1H)；4.81(m，2H)；6.29(dt，1H，J＝15.9)；6.98(s，1H)。

化合物152：(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3- (3，4，5-三甲氧基苯基)-1-乙酯，收率97％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 0.84(t，3H)；1.15(s，3H)；1.24(s，3H)；1.71(dm，2H)；1.98(m，5H)；2.24(m， 1H)；2.63(m，2H)；3.51(t，2H)；3.79(s，3H)；3.83(s，3H)；4.14(m，2H)； 4.52(m，1H)；6.36(s，2H)。

化合物153：(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3- (3-吡啶基)-1-丙酯，收率80％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：d0.85(t，3H)； 1.23，1.26(s，3H每个)；1.63-1.89(m，2H)；1.90-2.30(m，4H)；2.30-2.50(m， 1H)；2.72(t，2H)；3.53(m，2H)；4.19(m，2H)；4.53(m，1H)；7.22(m，1H)； 7.53(dd，1H)；8.45。

化合物154：(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3- (2-吡啶基)-1-丙酯，收率88％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：d0.84(t，3H)； 1.22，1.27(s，3H每个)；1.68-2.32(m，8H)；2.88(t，2H，J＝7.5)；3.52(m，2H)； 4.20(m，2H)；4.51(m，1H)；7.09-7.19(m，2H)；7.59(m，1H)；8.53(d，1H， J＝4.9)。

化合物155：(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3- (4-吡啶基)-1-丙酯，收率91％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：d6.92-6.80(m， 4H)；6.28(m，1H)；5.25(d，1H，J＝5.7)；4.12(m，1H)；4.08(s，3H)；3.79(s， 3H)；3.30(m，2H)；2.33(m，1H)；1.85-1.22(m，7H)；1.25(s，3H)；1.23(s，3H)； 0.89(t，3H，J＝7.5)。

化合物156：(2S)-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3- 苯基-1-丙酯，收率91％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：d1.09-1.33(m，5H)； 1.62-2.33(m，12H)；2.69(t，2H，J＝7.5)；3.15(dm，1H)；3.68(m，2H)；4.16(m， 2H)；4.53，4.84(d，1H总计)；7.19(m，3H)；7.29(m，2H)。

化合物157：(2S)-1-(2-叔丁基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3- 苯基-1-丙酯，收率92％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：d 1.29(s，9H)； 1.94-2.03(m，5H)；2.21(m，1H)；2.69(m，2H)；3.50-3.52(m，2H)；4.16(m， 2H)；4.53(m，1H)；7.19(m，3H)；7.30(m，2H)。

化合物158：(2S)-1-(2-环己基-乙基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧 酸3-苯基-1-丙酯，收率97％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：d0.88(m，2H)； 1.16(m，4H)；1.43-1.51(m，2H)；1.67(m，5H)；1.94-2.01(m，6H)；2.66- 2.87(m，4H)；3.62-3.77(m，2H)；4.15(m，2H)；4.86(m，1H)；7.17-7.32(m， 5H)。

化合物159：(2S)-1-(2-环己基乙基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧 酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，收率70％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：d0.87(m， 2H)；1.16(m，4H)；1.49(m，2H)；1.68(m，4H)；1.95-2.32(m，7H)；2.71(m， 2H)；2.85(m，2H)；3.63-3.78(m，2H)；4.19(m，2H)；5.30(m，1H)；7.23(m， 1H)；7.53(m，1H)；8.46(m，2H)。

化合物160：(2S)-1-(2-叔丁基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3- 吡啶基)-1-丙酯，收率83％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：d1.29(s，9H)； 1.95-2.04(m，5H)；2.31(m，1H)；2.72(t，2H，J＝7.5)；3.52(m，2H)；4.18(m， 2H)；4.52(m，1H)；7.19-7.25(m，1H)；7.53(m，1H)；8.46(m，2H)。

化合物161：(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3，3- 二苯基-1-丙酯，收率99％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：d0.85(t，3H)；1.21， 1.26(s，3H每个)；1.68-2.04(m，5H)；2.31(m，1H)；2.40(m，2H)；3.51(m， 2H)；4.08(m，3H)；4.52(m，1H)；7.18-7.31(m，10H)。

化合物162：(2S)-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3- 吡啶基)-1-丙酯，收率88％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：d1.24-1.28(m，5H)； 1.88-2.35(m，11H)；2.72(t，2H，J＝7.5)；3.00-3.33(dm，1H)；3.69(m，2H)； 4.19(m，2H)；4.55(m，1H)；7.20-7.24(m，1H)；7.53(m，1H)；8.47(m，2H)。

化合物163：(2S)-N-([2-噻吩基]乙醛酰基)吡咯烷羧酸3-(3-吡啶 基)-1-丙酯，收率49％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：d1.81-2.39(m，6H)； 2.72(dm，2H)；3.73(m，2H)；4.21(m，2H)；4.95(m，1H)；7.19(m，2H)； 7.61(m，1H)；7.80(d，1H)；8.04(d，1H)；8.46(m，2H)。

化合物164：(2S)-l-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-吡咯烷羧酸3，3- 二苯基-1-丙酯，收率99％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：d1.27(s，9H)； 1.96(m，2H)；2.44(m，4H)；3.49(m，lH)；3.64(m，1H)；4.08(m，4H)； 4.53(dd，1H)；7.24(m，10H)。

化合物165：(2S)-1-环己基乙醛酰基-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1- 丙酯，收率91％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：d1.32(m，6H)；1.54-2.41(m， 10H)；3.20(dm，lH)；3.69(m，2H)；4.12(m，4H)；4.52(d，1H)；7.28(m， 10H)。

化合物165：(2S)-1-(2-噻吩基)乙醛酰基-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯 基-1-丙酯，收率75％。1H NMR(CDCl3，300MHz)：d2.04(m，3H)；2.26(m， 2H)；2.48(m，1H)；3.70(m，2H)；3.82-4.18(m，3H总计)；4.64(m，1H)； 7.25(m，11H)；7.76(dd，1H)；8.03(m，lH)。 实施例16

合成丙烯酸酯的一般方法，用(3，4，5-三甲氧基)-反-肉桂酸甲酯作 为例证。

含3，4，5-三甲氧基苯甲醛(5.0克；25.48毫摩尔)和(三苯基正膦亚 基)乙酸甲酯(10.0克；29.91毫摩尔)的THF(250毫升)溶液回流过夜。 冷却，反应混合物用200毫升乙酸乙酯稀释，并用2×200毫升水洗， 干燥，并真空浓缩。粗残留物在硅胶柱上用含25％乙酸乙酯的己烷洗 脱而进行层析分离，得到5.63克(88％)白色晶体的肉桂酸酯。1H NMR(300MHz；CDCl3)：d3.78(s，3H)；3.85(s，6H)；6.32(d，1H，J＝16)； 6.72(s，2H)；7.59(d，1H，J＝16)。 实施例17

从丙烯酸酯合成饱和醇的一般方法，用(3，4，5-三甲氧基)-苯基丙 醇作为例证。

在氩气氛下，在搅拌的情况下，把含(3，4，5-三甲氧基)-反-肉桂酸 甲酯(1.81克；7.17毫摩尔)的四氢呋喃THF(30毫升)溶液滴加到含氢 化锂铝(14毫摩尔)的THF(35毫升)溶液中。滴加完毕，混合物升高到 75℃，加热4小时。冷却后，小心加入15毫升2N氢氧化钠和50毫 升水终止反应。所得混合物通过硅藻土除去固体，并且滤饼用乙酸乙 酯洗涤。合并有机组份，水洗，干燥，真空浓缩，在硅胶柱上用乙酸 乙酯洗脱进行层析提纯，得到0.86克(53％)的澄清油状的醇。1H NMR(300MHz；CDCl3)：d1.23(br，1H)；1.87(m，2H)；2.61(t，2H，J＝7.1)； 3.66(t，2H)；3.80(s，3H)；3.83(s，6H)；6.40(s，2H)。 实施例18

从丙烯酸酯合成反-烯丙基醇的一般方法，用(3，4，5-三甲氧基)-苯 基丙-2-(E)-烯醇进行例证。

含(3，4，5-三甲氧基)-反-肉桂酸甲酯(1.35克；5.35毫摩尔)的甲苯(25 毫升)溶液冷却到-10℃，并用含氢化二异丁基铝的甲苯(11.25毫升的 1.0M溶液；11.25毫摩尔)处理。反应混合物在0℃搅拌3小时，再用 3毫升甲醇终止反应，随后用1N盐酸调节pH为1。反应混合物用乙 酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，干燥，真空浓缩，在硅胶柱上用含25％ 乙酸乙酯的己烷洗脱进行提纯，得到0.96克(80％)粘稠的油状化合物。 1H NMR(360MHz，CDCl3)：d3.85(s，3H)；3.87(s，6H)；4.32(d，2H，J＝5.6)； 6.29(dt，1H，J＝15.8，5.7)，6.54(d，1H，J＝15.8)；6.61(s，2H)。 实施例19 合成(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸酯(421) (2S)-1-(1，2-二氧代-2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷羧酸酯的合成

L-脯氨酸甲酯盐酸化物(3.08克；18.60毫摩尔)的无水二氯甲烷溶 液冷却到0℃并用三乙胺(3.92克；38.74毫摩尔；2.1当量)处理。在 氮气氛下搅拌所形成的淤浆15分钟，滴加含甲基乙二酰氯(3.20克； 26.12毫摩尔)的二氯甲烷(45毫升)溶液。反应混合物在0℃搅拌1.5小 时。过滤除去固体之后，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，和浓缩。 在硅胶柱上用含50％乙酸乙酯的己烷洗脱而提纯粗残留物，得到3.52 克(88％)红色油状产物。顺-反氨化物的旋转异构体的混合物；给出反 式旋转异构体的数据。1H NMR(CDCl3)：d1.93(dm，2H)；2.17(m，2H)； 3.62(m，2H)；3.71(s，3H)；3.79，3.84(s，3H总计)；4.86(dd，1H，J＝8.4， 3.3)。 (2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸酯的合成

(2S)-1-(1，2-二氧代-2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷羧酸甲酯(2.35克； 10.90毫摩尔)的30毫升THF溶液冷却到-78℃，然后用14.2毫升的1.0M 氯化1，1-二甲基丙基镁的THF溶液处理。所得均匀混合物在-78℃搅 拌3小时之后，把混合物倾入饱和氯化铵溶液(100毫升)并用乙酸乙酯 萃取。有机相用水洗涤，干燥，浓缩，和除去溶剂的粗产物用硅胶柱 提纯，用含25％乙酸乙酯的己烷洗脱得到2.10克(75％)的无色油状草 酸酯。1H NMR(CDCl3)：d 0.88(t，3H)；1.22，1.26(s，3H每个)；1.75(dm， 2H)；1.87-2.10(m，3H)；2.23(m，1H)；3.54(m，2H)；3.76(s，3H)；4.52(dm， 1H，J＝8.4，3.4)。 (2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸的合成

(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸甲酯(2.10克； 8.23毫摩尔)，1N氢氧化锂(15毫升)，和甲醇(50毫升)的混合物在0℃ 下搅拌30分钟，随后在室温下搅拌过夜。混合物用1N盐酸酸化到pH 值为1，用水稀释，100毫升二氯甲烷萃取。有机萃取物用盐水洗涤， 浓缩后得到雪白的固体1.73克(87％)，且无需提纯。1H NMR(CDCl3)： d 0.87(t，3H)；1.22，1.25(s，3H每个)；1.77(dm，2H)；2.02(m，2H)；2.17(m， 1H)；2.25(m，1H)；3.53(dd，2H，J＝10.4，7.3)；4.55(dd，1H，J＝8.6，4.1)。 实施例20 合成(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酰胺(318)

在-10℃搅拌下，氯甲酸异丁酯(20毫摩尔；2.7毫升)加入含(2S)- 1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸(4.89克，20毫摩尔)(从 实施例19得到)的50毫升二氯甲烷中。5分钟后滴加氨(20毫摩尔，10 毫升的2M乙醇溶液)。在-10℃下搅拌30分钟后反应温度回升到室温。 混合物用水稀释，用200毫升二氯甲烷萃取。有机萃取液浓缩后，用 硅胶柱提纯，得到4.0克白色固体产物(81.8％产率)。1H NMR(CDCl3)： d0.91(t，3H，J＝7.5)；1.28(s，6H，每个)；1.63-1.84(m，2H)；1.95-2.22(m， 3H)；2.46(m，1H)；3.55-3.67(m，2H)；4.67(t，1H，J＝7.8)；5.51-5.53(br，1H， NH)；6.80(br，1H，NH)。 实施例21 合成(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷碳腈(313)

在0℃下，向含0.465毫升的二甲基甲酰胺DMF(6毫摩尔)的10 毫升乙腈的溶液中加入0.48毫升(5.5毫摩尔)的草酰氯。立刻形成白 色沉淀，并伴随有气体生成。加料完毕后，再加入含1.2克(5毫摩 尔)(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酰胺(从实施例20 得到)的2.5毫升乙腈溶液。混合物均一之后，加入0.9毫升(11毫摩 尔)吡啶。5分钟后，混合物用水稀释，再用200毫升乙酸乙酯萃取。 有机相浓缩，并进一步用硅胶柱提纯，得到0.8克白色固体产物(收率 72％)。1H NMR(CDCl3)：d0.87(t，3H，J＝7.5)；1.22(s，3H)；1.24(s，3H)； 1.80(m，2H)；2.03-2.23(m，4H)；3.55(m，2H)；4.73(m，1H)。 实施例22 合成(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷四唑(314)

(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷碳腈(222毫克，1 毫摩尔)(从实施例21得到)，叠氮化钠(81毫克，1毫摩尔)和氯化铵(70 毫克，1.3毫摩尔)在3毫升DMF中的混合物在130℃下搅拌16小时。 混合物浓缩，并进一步用硅胶柱提纯，得到200毫克白色固体产物(收 率75.5％)。1H NMR(CDCl3)：d0.88(t，3H，J＝7.5)；1.22(s，6H)；1.68(m，2H)； 2.05-2.36(m，3H)；2.85(m，1H)；3.54(m，1H)；3.75(m，1H)；5.40(m，1H)。 实施例23 合成3-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-1，3-噁唑烷-4-羧酸(612) 1，3-噁唑烷-4-羧酸甲酯

根据J.Med.Chem.(1990)33：1459-1469中提供的方法合成此化合 物。 2-[4-(甲氧羰基)3-(1，3-噁唑烷基)]-2-羰基乙酸甲酯

向冰冷的1，3-噁唑烷-4-羧酸甲酯(0.65克，4.98mM)溶液中加入 三乙胺(0.76毫升，5.45mM)和甲基草酰氯(0.5毫升，5.45mM)。混合 物在0℃下搅拌2小时，随后混合物用水，盐水洗涤，用无水硫酸镁干 燥，过滤，蒸发。所得淡黄色液体用30％乙酸乙酯/己烷，50％乙酸乙 酯/己烷，和最后75％乙酸乙酯/己烷闪蒸洗脱。得到澄清的油状产物 (0.52克，48％)。元素分析(C8H11NO6)C，H，N；1H NMR(CDCl3，400MHz)： d(2旋转异构体1∶1)3.78(s，1.5H)；3.79(s，1.5H)；3.87(s，1.5H)；3.91(s， 1.5H)；4.14-4.36(m，2H)；4.70(dd，0.5H，J＝4.1，6.8)；5.08(dd，0.5H，J＝3.1， 6.7)；5.10(d，0.5H，J＝5.9)；5.27(d，0.5H，J＝5.8)；5.36(dd，1H，J＝5.3， 17.8)。 3-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-1，3-噁唑烷-4-羧酸甲酯

含2-[4-(甲氧羰基)3-(1，3-噁唑烷基)]-2-羰基乙酸甲酯(0.84克，3.87 mM)的THF(50毫升)溶液冷却到-78℃后，加入氯化1，1-二甲基丙基镁 (1M的THF溶液，8毫升，8mM)。混合物在-78℃下反应3小时，用饱 和氯化铵(50毫升)终止反应，并用乙酸乙酯(100毫升)萃取。分离得到 有机相，用盐水(100毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发。所 得淡黄色液体用20％乙酸乙酯/己烷闪蒸洗脱。得到澄清的油(3)(0.61 克，61％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 0.85(t，3H，J＝7.5)；1.25(s，3H)； 1.26(s，3H)；1.67-1.94(m，2H)；3.79(s，3H)；4.12-4.3](m，2H)；4.64(dd，1H， J＝4.1，6.8)；5.04(dd，2H，J＝4.9，9.4)。 3-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-1，3-噁唑烷-4-羧酸(612)

3-(3，3-二甲基-2-氧代戊酰基)-1，3-噁唑烷-4-羧酸甲酯(3)(0.6克， 2.33mM)溶于甲醇(25毫升)，加入氢氧化锂(1M的水溶液，10毫升， 10mM)。混合物在室温下搅拌过夜。残余物蒸发后用乙酸乙酯(50毫 升)和2N盐酸(50毫升)分配。水相用乙酸乙酯再萃取2次(2×25毫升)。 萃取液用盐水(50毫升)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发。得到 澄清的油状产物(0.49克，86％)。元素分析(C11H17NO5)C，H，N；1H NMR(CDCl3，400MHz)：d0.84(t，3H，J＝7.5)；1.25(s，6H)；1.70-1.95(m， 2H)；4.22-4.29(m，2H)；4.66(dd，1H，J＝4.6，6.5)；5.04(dd，2H，J＝5.0，8.9)； 7.67(bs，1H)。 实施例24 合成(2S)-1-(N-环己基氨基甲酰基)吡咯烷-2-羧酸(619) (2S)-1-(N-环己基氨基甲酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯

环己基异氰酸酯(3.88克；31毫摩尔)和L-脯氨酸酯盐酸化物(5.0 克；30.19毫摩尔)和三乙胺(9毫升)在二氯甲烷(150毫升)中的混合物 在室温下搅拌过夜。反应混合物用1N的盐酸(2×100毫升)和水(1×100 毫升)洗涤。有机相干燥，浓缩，使用硅胶柱(含50％乙酸乙酯/己烷)提 纯后，得到粘稠的油状脲。1HNMR(CDCl3，400MHz)：d1.09-1.15(m，3H)； 1.33(m，2H)；1.68(m，3H)；1.93-2.05(m，6H)；3.33(m，1H)；3.43(m，1H)； 3.46(m，1H)；3.73(s，3H)；4.39(m，1H)；4.41(m，1H)。 (2S)-1-(N-环己基氨基甲酰基)吡咯烷-2-羧酸(619)

(2S)-1-(N-环己基氨基甲酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(3.50克)溶于甲 醇(60毫升)中，冷却到0℃，并用2N氢氧化锂(20毫升)处理。搅拌过 夜后，混合物用乙醚和水分配。抛弃乙醚层，水层用1N盐酸酸化到 pH值为1，并用二氯甲烷萃取。干燥并除去溶剂后得到雪白的固体2.20 克。1H NMR(CDCl3，400MHz)：d1.14-1.18(m，3H)；1.36-1.38(m，2H)； 1.71-1.75(m，3H)；1.95-2.04(m，5H)；2.62(m，1H)；3.16(m，1H)；3.30- 3.33(m，1H)；3.67(m，1H)；4.38(br，1H)；4.46(m，1H)。 实施例25 合成(2S)-N-(苄磺酰基)-2-吡咯烷羧酸(719)

含L-脯氨酸甲酯盐酸化物(5.0克；30.19毫摩尔)的200毫升二氯 甲烷溶液冷却到0℃，加入三乙胺(35毫升)和苯磺酰氯(5.75克；30.19 毫摩尔)。混合物在0℃下搅拌1小时，并用2×100毫升的水洗涤。有 机相干燥，浓缩，使用50％乙酸乙酯/己烷洗脱层析后得到8.14克(5％) 的N-磺酰胺甲酯，其溶于120毫升甲醇，冷却到0℃，并用40毫升1N 氢氧化锂处理。混合物在0℃下搅拌1小时，然后室温下搅拌过夜。 反应混合物用1N盐酸酸化到pH值为1，并用二氯甲烷萃取产物。干燥 并浓缩后得到白色固体(2S)-N-(苄磺酰基)-2-吡咯烷羧酸(A)4.25克。1H NMR(CDCl3，400MHz)：d1.85-1.90(m，2H)；2.08(m，1H)；2.1 8(m，1 H)； 3.04(m，1H)；3.27(m，1H)；4.32-4.35(m，2H)；4.45(m，1H)；4.45(m，2H)； 7.36(m，3H)；7.48(m，2H)；10.98(br，1H)。 实施例26 合成(2S)-1-(苯基甲磺酰基)-2-羟甲基吡咯烷(813)

在0℃下，搅拌下向含(2S)-(+)-2-吡咯烷甲醇(1.01克，10毫摩尔) 和三乙胺(1.5毫升，11毫摩尔)的30毫升二氯甲烷溶液中加入1.9克(10 毫摩尔)的a-甲苯磺酰氯。反应温度逐渐回升到室温，搅拌过夜。反应 混合物用水稀释，并用200毫升二氯甲烷萃取。有机相浓缩后，使用 硅胶柱提纯，得到1.5克白色固体产物(58.9％)。1H NMR(CDCl3)：d 01.71-1.88(m，4H)；2.05(br，1H；OH)；3.22(m，2H)；3.47(m，2H)；3.67(m， 1H)；4.35(s，2H)；7.26-7.44(m，5H，芳香族化合物)。 实施例27 合成(2S)-1-(苯基甲基)磺酰基-2-吡咯烷羧酰胺(814)

在0℃下，搅拌下向含L-脯氨酸酰胺(2.28克；20亳摩尔)和三乙 胺(5.76毫升，42毫摩尔)的40毫升二氯甲烷溶液中加入3.92克(20毫 摩尔)的a-甲苯磺酰氯。反应温度逐渐回升到室温，搅拌过夜。反应混 合物用水稀释，并用200毫升二氯甲烷萃取。有机相浓缩后，使用硅 胶柱提纯，得到3.0克白色固体产物(55.7％)。1H NMR(CDCl3)：d01.89(m， 3H)；2.25(m，1H)；3.40(m，1H)；3.50(m，1H)；3.96(m，1H)；4.35(s，2H)； 7.39-7.45(m，5H，芳香族化合物)。 实施例28 合成(2S)-1-(苯基甲基)磺酰基-2-吡咯烷碳腈(815)

向含0.67毫升(8.7毫摩尔)DMF的10毫升乙腈的溶液中，在0 ℃下，加入0.70毫升(8.0毫摩尔)的草酰氯。立刻形成白色沉淀，并伴 随有气体生成。加料完毕，再加入含2.0克(7.5毫摩尔)(2S)-1-(苯基甲 基)磺酰基-2-吡咯烷羧酰胺的5.0毫升乙腈溶液。混合物均一之后，加 入1.35毫升(16.5毫摩尔)吡啶。5分钟后，混合物用水稀释，再用200 毫升乙酸乙酯萃取。有机相浓缩，并用硅胶柱进一步提纯，得到1.5 克白色固体产物(收率80％)。1H NMR(CDCl3)：d1.92(m，2H)；2.01(m， 1H)；2.11(m，1H)；3.45(m，2H)；4.35(s，2H)；4.65(m，1H)；7.26-7.45(m，5H， 芳香族化合物)。 实施例29 合成(2S)-1-(苯基甲基)磺酰基-2-吡咯烷四唑(722)

(2S)-1-(苯基甲基)磺酰基-2-吡咯烷碳腈(250毫克，1毫摩尔)，叠氮 化钠(81毫克，1.3毫摩尔)和氯化铵(70毫克，1.3毫摩尔)在3毫升DMF 中的混合物在130℃下搅拌16小时。混合物浓缩，并用硅胶柱提纯， 得到120毫克白色固体产物(收率41.1％)。1H NMR(CDCl3)：d01.95(m， 2H)；2.21(m，1H)；2.90(m，1H)；3.40(m，2H)；4.27(s，2H)；5.04(m，1H)； 7.36-7.41(m，5H，芳香族化合物)；8.05(s，1H，NH)。 实施例30 视神经横断后FKBP神经亲免素GPI-1046用于提高视网膜神经节细胞 的存活率和抑制轴突枯死

哺乳动物视神经的横断会导致短时间的顿挫再生，但是被截断的 神经元大部分死亡，且视神经头之外的残留神经节细胞的轴突会枯 死。本实施例的目的在于检测GPI-1046在视神经横断之后的神经保 护作用。

成年雄性Sprague Dawley鼠的视网膜神经节细胞通过LGNd注射 荧光黄而逆行标记，四天后视神经从眼球后5毫米处横断。每组动物 接受或10毫克/公斤/天的GPI-1046或媒介物的治疗28天。横断之后 90天所有试验用动物和对比动物都死亡。

由RT97神经丝免疫组织化学检测，90天之后只有10％的FG标 记的神经节细胞群体存活，这些神经元中少于一半还保留超过视神经 头的轴突。GPI-1046治疗提供适度的核周体神经保护，保护25％的神 经节细胞群体，保留了被横断神经邻近残基上几乎所有被护神经元的 轴突。这些结果说明用FKBP神经亲免素配体GPI-1046对中枢神经系 统CNS管创伤的治疗在病理学过程中产生本质的改变。

这些结果也证实了小分子FKBP神经亲免素配体GPI-1046加强 培养物中的神经突的生长，加强外周神经再生，和部分传入神经阻滞 之后刺激CNS内的生长。 实施例31 神经亲免素配体促进与链唑霉素引起的糖尿病有关的外周感觉神经病 恢复

在30-40％糖尿病患者中，外周神经病是常见的使人虚弱的II-型 糖尿病并发症。已知神经营养因子如神经生长因子(NGF)可以促进外 周神经系统(PNS)中生长中的和成熟的神经元存活。选择一些神经亲 免素FKBP-12的配体如小分子GPI-1046，其已显示可以在中枢或外 周神经系统中促进修复或再生(Proc，Nat'l Acad.Sci.USA 94，019-2024， 1997)。

本实施例评价GPI-1046的潜在治疗效果，考察其对患链唑霉素 引起的糖尿病鼠的提高感觉功能的能力。本方法包括使用雄性Wistar 鼠，对其注射一次链唑霉素(65毫克/公斤i.v.)。实验的前三周和最后 一周每周检测一次血糖浓度。使用热盘和后沿跳跃装置测试方法每周 测量动物的感觉神经病信号。六周后开始用GPI-1046或媒介物治疗。

所得结果证实用热盘和后沿跳跃装置进行的行为测试说明了用 GPI-1046以10毫克/公斤s.c对处于潜伏期的受损伤的动物有疗效。 这结果也说明GPI-1046可以改善糖尿病感觉神经病的行为后遗症， 缓解患糖尿病型外周神经病患者的痛苦。 实施例32 用C57 Black 6鼠进行毛发生长活体试验

试验A：用C57 Black 6鼠验证N-杂环衍生的非免疫抑制性神经 亲免素FKBP配体，GPI 1046的毛发恢复性能。参照附图的图1和图 2，接近7星期大的C57 Black 6鼠在其臀部剃刮出大约2英寸×2英 寸的区域除去其中所有存在的毛。注意不要使下面的皮肤层产生切口 或引起擦伤。略带桃色的皮肤表明该动物处于毛发生长初期阶段。参 照图2，3和4，每组4只老鼠通过局部施用20％的丙二醇媒介物(图2)， 溶解在媒介物中10μM的GPI 1046(图3)或者30μM的GPI 1046(图 4)进行处理。将该动物每48小时用媒介物或GPI 1046处理(在5天 的疗程中总共施用3次)，让毛发生长持续6个星期。通过在该期间内 其剃刮区域被新生长的毛发覆盖的百分数定量测定毛发生长。

图2表明用媒介物处理的动物只有少量的斑或簇的毛发生长，只 有少于3％的剃刮区域被新生长的毛发覆盖。相反，图3示出了用10 μM的GPI 1046处理的动物展示了突出的毛发生长，所有动物超过 90％的剃刮区域被新生长的毛发覆盖。此外，图4显示用30μM的GPI 1046处理的动物几乎所有的毛发都再生，且剃刮区域和未剃刮区域不 能区分。

试验B：用C57 Black 6鼠验证低分子量，小分子的N-杂环衍生 的非免疫抑制性神经亲免素FKBP配体的毛发恢复性能。55-75天大 的C57 Black 6鼠在其臀部剃刮出大约2英寸×2英寸的区域除去其中 所有存在的毛。注意不要使下面的皮肤层产生切口或引起擦伤。略带 桃色的皮肤表明该动物处于毛发生长初期阶段。参照图2，3和4，每 组5只老鼠，对剃刮区域局部施用媒介物，FK506，或一种低分子量， 小分子的非免疫抑制性N-杂环衍生的神经亲免素FKBP配体(GPI 1605， GPI 1046，GPI 1312，GPI 1572，GPI 1389，GPI 1511，和GPI 1234)。每周 三次对动物进行治疗，治疗开始14天之后评价毛发生长。通过其剃 刮区域被新生长的毛发覆盖的百分数定量测定毛发生长，由盲试记分 得到0等级(没有生长)至5等级(剃刮区域毛发完全生长)。

图5表明14天后，用媒介物处理的动物只有小簇的毛发开始生 长。相反，用低分子量，小分子的非免疫抑制性N-杂环衍生的神经亲 免素FKBP配体处理的动物展示了突出的毛发生长。 实施例33 用C57 Black 6鼠进行毛发生长活体试验

用C57 Black 6鼠验证N-杂环衍生物的毛发恢复性能。参照附图的图1 和图2，接近7星期大的C57 Black 6鼠在其臀部剃刮出大约2英寸×2英 寸的区域除去其中所有存在的毛。注意不要使下面的皮肤层产生切口或引 起擦伤。略带桃色的皮肤表明该动物处于毛发生长初期阶段。参照图2，每 组4只老鼠通过局部施用20％的丙二醇媒介物进行处理(图2)，或者用溶解 在该媒介物中的相应化合物处理。将该动物每48小时用媒介物或N-杂环衍 生物处理(在5天的疗程中总共施用3次)，让毛发生长持续6个星期。通过 在该期间内其剃刮区域被新生长的毛发覆盖的百分数定量测定毛发生长。

图2表明用媒介物处理的动物只有少量的斑或簇的毛发生长，只 有少于3％的剃刮区域被新生长的毛发覆盖。

相反，图3显示用N-杂环衍生物即化合物A、化合物B和化合 物G处理2星期的动物展示了突出的毛发生长，其中的二种化合物在 所有动物中有大于25％的剃刮区域被新生长的毛发覆盖。

图3示出了用N-杂环羧酸或羧酸电子等排物处理后14天的剃刮 的C57 Black 6鼠的相应毛发生长情况。将老鼠在其背部剃刮出2英 寸×2英寸的区域除去其中所有的毛。注意不要使下面的皮肤层产生 切口或引起擦伤。将浓度为每毫升1微摩尔的化合物小心施用在老鼠 (每组5只老鼠)的剃刮区域，每星期施用3次。在开始药物处理后的14 天评价其毛发生长情况。评价毛发生长的相对等级如下：

0＝没有生长；

1＝开始有小丛的生长；

2＝覆盖有＜25％的剃刮面积的毛发生长；

3＝覆盖有＞25％的剃刮面积但低于50％的剃刮面积的毛发生长；

4＝覆盖有＞50％的剃刮面积但低于75％的剃刮面积的毛发生长；

5＝剃刮面积完全的毛发生长。 实施例34 视网膜神经节细胞和视神经轴突的活体试验

在视觉损失模式中，用外科手术切断视神经模拟对视神经的机械 创伤，测定视网膜神经节细胞和视神经轴突变性减少或预防的程度。 通过比较14天和28天的N-杂环衍生的神经亲免素FKBP配体的治疗， 试验测定一些N-杂环衍生的神经亲免素FKBP配体对视网膜神经节细 胞和视神经轴突密度的作用。用N-杂环衍生的神经亲免素FKBP配体 对视网膜神经节细胞和视神经轴突治疗的作用是相互关联的。 外科手术过程

成年雄性Sprague Dawley鼠(3月大，225-250克)用氯胺酮(87毫 克/公斤)和甲苯噻嗪(13毫克/公斤)的混合物麻醉。视网膜神经节细胞 通过荧光的逆行运输的标记物荧光黄(FG，0.5微升的2.5％盐溶液)的两 侧立体定位注射在LGNd(β后4.5毫米，侧面3.5毫米，硬脊膜下4.6 毫米)的配合下而进行预先标记。四天后，FG标记鼠进行第二次显微 手术，从眼眶后4-5毫米处切断眶内两侧视神经。

试验动物分成六个试验组，每组六只鼠(十二只眼)。一组接受在 PEG媒介物(20％丙二醇，20％乙醇，和60％的盐)中的N-杂环衍生的 神经亲免素FKBP配体(10毫克/公斤/天sc)14天。第二组接受相同的 N-杂环衍生的非免疫抑制性神经亲免素FKBP配体剂量28天。每一 治疗的组有相应的假/手术和横断对比组，其只接受14天或28天的媒 介物剂量。

所有动物视神经横断90天后死亡，并心包灌注甲醛溶液。移去 所有眼和视神经残基。如果视神经脉管系统受损或视网膜中没有FG 标记，实例排除在研究之外。 视网膜神经节细胞计数

从眼球中取出视网膜，准备用于整体分析。每组中选择FG标记 最密集最强的5个眼球用20倍物镜进行定量分析。从视网膜中央(视 神经头半径3-4毫米处)选择5区域得到数字图像。每组5例，每例5 个400微米×400微米区域对FG标记为大(＞18微米)，中等(12-16微 米)，和小(＜10微米)神经节细胞和小神经胶质进行计数。 视神经的检测

视神经的邻近和远端残基被确认，测定，并转移到30％蔗糖盐溶 液中。五根神经的邻近残基被阻断，并附加到干盘上，在低温恒温器 中切下10微米横截面；每组保留1/10部分。含有眼眶后1-2毫米区 域的部分对RT97神经丝免疫组织化学反应。使用63倍油浸目镜，Dage 81相机，和简单图像分析软件进行视神经轴突密度分析。对每一神经 的三个200微米×200微米区域进行计数，每一实例中用10倍目镜测 定神经区域。

正如表I和II的生动描述，对横断28天之后的视网膜神经节细 胞用N-杂环衍生的神经亲免素FKBP配体进行14天的治疗可以对视 网膜神经节细胞提供中等程度的神经保护。但是，横断90天之后进 行治疗，只有5％的神经节细胞群体存活。

对于只接受媒介物或进行14天N-杂环衍生的非免疫抑制性神经 亲免素FKBP配体治疗的动物组来讲，视神经横断90天之后残留在 视神经邻近残基上的轴突数目仅有存活的神经节细胞数目的接近一 半。这些结果说明超过一半的神经节细胞轴突从视神经头处回缩，并 且视神经横断之后用N-杂环衍生的神经亲免素FKBP配体进行的治 疗，在前14天并不足以抑制该回缩。

正如表I和II的生动描述，对横断的视网膜神经节细胞用N-杂 环衍生的神经亲免素FKBP配体延长治疗，28天的治疗过程可以适度 提高对视网膜神经节细胞的神经保护。接近12％的易受攻击的视网膜 神经节细胞被保护。观测到视神经轴突密度有类似部分(～50％)被保 留。这些结果证实了这个令人惊讶的现象，对横断的视网膜神经节细 胞用N-杂环衍生的神经亲免素FKBP配体延长治疗时间到28天后， 几乎可以抑制所有存活的视网膜神经节细胞中受损的神经突的退化。 其余结果由表III和IV，和图5-13阐明。

[插入空页，表I-IV]

图5.GPI1046保护视网膜神经节细胞防止视网膜局部缺血后变性

成年鼠的视网膜神经节细胞通过在它们侧弯细胞核中两侧注射荧 光黄而逆行标记。正常鼠视网膜中的被标记的神经节细胞相对于黑色 背景为白色图像(图5A)。向每一眼睛的视网膜的玻璃体房注入生理盐 水直至眼内压高于动脉血压，整个视网膜会局部缺血。局部缺血发作 28天之后视网膜神经节细胞的广泛变性被荧光黄标记的细胞大量减少 所证实(图5B)。在局部缺血发作之前1小时使用GPI 1046(10毫克/公 斤，s.c.)，并且以后四天按10毫克/公斤/天使用对大部分易受攻击的 神经节细胞群体产生显著的保护(图5C)。

图6.GPI1046防止视神经轴突和髓磷脂在视网膜局部缺血后变性

检测相同视网膜局部缺血实例中的视神经发现GPI 1046对视神 经元素产生突出的保护而防止局部缺血变性。嵌入视神经横截面的甲 苯胺蓝染色的环氧树脂揭示正常鼠视神经中的髓鞘(白色环)和视神经 轴突(黑色中心)的细节。视网膜局部缺血发作1小时后用媒介物治疗28 天后检查视神经，其特征在于视神经密度减小并出现大量变性的髓磷 脂像(亮白色充满的环)。用GPI 1046治疗保护绝大多数视神经轴突以 防变性，也能明显减小变性的髓磷脂像密度。

图7.GPI 1046提供中等程度保护以防神经节细胞在视神经横断后 死亡

眼球后5毫米处视神经完全切断会产生大量的视网膜神经节细胞 变性，创伤后90天至少87％的普通神经节细胞群体的减少(表1)。对 于用媒介物治疗实例(大的白色图像)，很少有荧光黄预先标记的神经 节细胞残留在小神经胶质群体中，小神经胶质会吞噬变性细胞的残 片，并占据荧光黄标记的位置(图7A)。用GPI 1046治疗14天会稍微 提高横断后90天仍存活的视网膜神经节细胞的密度，但不明显(表1)。 但是用GPI 1046在横断后起初的28天进行治疗，可以对12.6％的易 受攻击的神经节细胞群体产生适度但明显的保护(表1，图7B)。

图8.GPI 1046的治疗周期明显影响横断后视神经轴突变性的过程

在相同实例中检测视神经邻近残基的视神经轴突密度显示 GPI1046的治疗提供更突出的保护。横断90天之后很少有神经节细胞 轴突保留在视神经中(图8B)，仅有正常群体的5.6％。轴突的减少反映 了视网膜神经节细胞的死亡和接近70％小的存活的神经节细胞群体中 的轴突在退化或“黑死”到视网膜本身(表1)。在视神经横断后起初的 14天用GPI 1046治疗产生少量但不明显的5.3％的视神经轴突的保护 (图8D，表1)，但是用相同剂量的GPI 1046治疗28天会对绝大多数 (81.4％)留下的视网膜神经节细胞的视神经轴突提供保护(图8C，表1)。

图9.GPI 1046的治疗对视神经轴突的效果好于对神经节细胞体的 效果

简图说明图7中神经节细胞保护的数据和高倍显微照片(图 9A&B，上部)。用GPI 1046治疗28天明显提高大的，中等的和小的 视神经轴突的密度，尤其是中等的和小的视神经轴突密度(图9C&D， 下部)。

图10.视神经横断后用GPI 1046治疗28天防止邻近残基上髓磷 脂变性

髓磷脂碱性蛋白免疫组织化学标记正常视神经中的有髓鞘的轴突 束(深色标记的“岛”)(图10A，左上)。用媒介物治疗的实例中，横断90 天后明显存在广泛的髓磷脂变性，特征在于束状组织的减少和出现许 多高密度的变性髓磷脂像(图10B，右上)。视神经横断后用GPI 1046治 疗14天没有改变髓磷脂变性的图案(图10C，左下)，只产生髓磷脂密度 不显著的1.6％的定量恢复(表1)。视神经横断后延长GPI 1046治疗到 28天在视神经邻近残基处产生明显的用髓磷脂碱性蛋白染色的束状图 案的保留，并且变性髓磷脂像的密度减小(图10D，右下)，有70％的髓 磷脂密度恢复(表1)。

图11.FKBP-12免疫组织化学标记的少突神经胶质(带纤维状神经 突的巨黑细胞)，其可以产生髓磷脂，位于视神经纤维和一些视神经轴 突的束之间。

图12.视神经横断后GPI 1046治疗28天防止远端残基上髓磷脂 变性

视神经的完全切断导致远端部分(与神经节细胞体不连接的轴突 部分)的变性和髓鞘的变性。横断90天之后(图12B)，髓磷脂碱性蛋白 免疫组织化学显示束状组织(存在于正常视神经中)几乎完全损失(图 12A)并且出现许多高密度的变性髓磷脂像。定量数据说明横断的远端 残基的横截面积减小31％，并且其髓磷脂减少接近1/2(表1)。视神经 横断后用GPI 1046治疗起初的14天不能防止远端残基的萎缩但可以 稍微提高髓磷脂密度，变性髓磷脂密度仍然很高(图12C，表1)。视神 经横断后用GPI 1046治疗起初的28天能突出地保护髓磷脂标记的束 状图案，降低变性髓磷脂像密度，防止横断神经的远端残基的横截面 萎缩和维持髓磷脂水平在正常水平的～99％(图12D，表1)。

图13.链唑霉素引发糖尿病发作之后8周用GPI 1046治疗28天 减少视网膜内外侧的新血管生成的程度，防止内核层(INL)和神经节细 胞层(GCL)的神经元变性

甲苯基紫染色的正切视网膜部分的负像显示了三个细胞层的核周 体(图13A)。链唑霉素处理的动物视网膜如果仅使用媒介物(图13B)会 显示ONL和INL的细胞减少，外血管丛层(ONL和INL之间的暗色 区域)的厚度降低和视网膜血管(大的黑色环状轮廓)的大小和密度明显 增加。GPI 1046的治疗减少了ONL，OPL，INL和光感受体层(PR，ONL 层上的灰色模糊区域)中新血管的生成(就是防止血管增生)。相对于用 链唑霉素/媒介物处理的对比组，尽管GPI 1046并不能防止ONL中的 神经元减少，但能抑制INL和GCL中的神经元的减少。 实施例35

表V阐明不同亲免素系列中有代表性的化合物在视神经横断后防 止神经节细胞轴突变性的功效。

                     表V 不同亲免素系列中有代表性的化合物在视神经横断后防止神经节细胞

        轴突变性的功效 实施例36 Morris水迷宫/衰老和记忆测试过程

衰老的啮齿动物在多种行为学任务的完成方面表现显著的个体差 异，这些行为学任务包括两种选择的在变化后的T-迷宫的空间辨别能 力，在环形平台任务中的空间辨别能力，被动躲避，辐射型迷宫任务， 和在水池中的空间导航能力。

在所有这些任务中，一些衰老的大鼠或鼠和绝大多数年轻的对比 动物表现一样，而另外一些相对于年轻动物表现严重的记忆功能的损 伤。例如，Fisher和同事发现部分大鼠随年龄增加在空间导航方面表 现突出的记忆损伤，(Fisher等，1991b)8％的12月大，45％的18月大， 53％24月大，和90％的所有30月大的大鼠相对于年轻对比动物在 Morris水迷宫任务的空间完成方面表现为受损伤。

特别是，啮齿动物随年龄增大而空间学习和记忆能力降低已经被 许多调查人接受，被认为是老年痴呆的吸引人的相关动物模型。海马 趾的胆碱功能作为啮齿动物的空间学习的一个组份已经被广泛研究， 并且注意到降低的海马趾的胆碱功能与学习和记忆损伤的发展一致。 此外其它神经传递物系统显示与空间学习有关，并随年龄增大而降 低，例如多巴胺能的和去甲肾上腺素激活的，血清素激活的，谷氨酸 酯激活的系统。

也有报道称海马趾长期增毒作用(LTP)引起的与年龄有关的缺 陷，theta节奏频数的减少，经验依赖的海马趾位置单元的可塑性减小 和海马趾蛋白质激酶的减少的现象，与没有单独占优的病理学可以作 为啮齿动物与年龄相关的行为学损伤的缘由这一观点一致。但是对衰 老的啮齿动物已经采取多种实验性治疗手段用于改善记忆功能，这一 事实一定程度上倾向于胆碱功能的假设。

Morris水迷宫任务被广泛应用于实验动物，用以评价空间记忆的 形成和保留。测试取决于动物使用空间视觉信息的能力，以确定水槽 中的浸没的逃逸平台。重要的是水槽本身尽可能缺少特定的视觉特征- 因此，水槽是原形的，四周保持光滑，颜色均一昏暗，使用非毒性水 溶性颜料或奶粉使得水不透明。这样保证动物只凭借更远处的视觉线 索，或根据实验者提供的迷宫内的线索进行导航。

槽内水位保持一定高度，以促使动物主动游泳。鼠或大鼠对测试 的游泳部分很厌恶，因而会爬到，或停留在逃逸平台上，这样它们可 以转移到保温的休息笼中。

如果平台是可见的，(就是说高于水面)，放在槽中的动物会很快 学会找到平台并爬上。用可见平台测试可以保证实验动物不是瞎的， 并且有足够的动机和精力完成任务，这对于包括衰老的啮齿动物的实 验非常重要。如果平台是不可见的，(就是说浸没，低于水面)，放在 槽中的正常动物会使用测试屋中远处的视觉线索在测试槽中的定位， 会很快确定平台的位置和此区域的四周，直到找到平台。

动物的路径，速度，和游泳时间通过顶部摄像机记录下，用于以 后计算机分析。多次连续测试的过程中，空间学习可以定义为从放在 槽中直至逃逸到不可见平台上的游泳路程，或时间流失。

测试也可以稍作改变以适应空间记忆的其它一些方面的评价：a) 完成暗示的任务，动物根据脑皮层功能将一个视觉线索直接与逃逸平 台关联的能力(就是说，一只球悬浮在逃逸平台上，动物根据此线索找 到平台；b)完成空间任务，其中动物根据远处视觉线索的组合掌握浸 没的逃逸平台的位置的能力依赖于海马趾功能(就是说通过纸塔分配器 与门和顶灯的视觉排列成三角形确定其槽中位置)；c)成功完成空间任 务的记忆，其主要依赖于脑皮层的功能(就是说几周后动物必须记住空 间位置)；d)海马趾依赖的反向任务，其中动物必须重新获得新的空间 平台位置(就是说游泳测试之间，平台移到新位置，动物必须放弃先前 的寻找策略而得到新的位置)。

Morris水迷宫方法的不同变化依次用于同一批实验动物而对它们 空间记忆行为和随正常老化而记忆衰减进行彻底的表征。此外，这样 一系列连续的记忆测试对涉及空间记忆的获得和保留的特定大脑系统 的功能完整性有更多的了解(例如，海马趾胆碱功能损伤的大鼠可以记 住几周前得到平台位置，但是平台移动后仍停留在原来空间位置)。

在衰老的啮齿动物中长期使用GPI 1046对空间学习和记忆的作 用本实施例显示在衰老的啮齿动物中长期系统地使用有效的FKBP-配 体GPI 1046治疗对空间学习和记忆的作用。

本方法包括使用3月大(年轻)和18-19月大(年老)雄性C57BL/6N- Nia鼠，放于已知常见的Morris水迷宫中，每天进行4次测试，3-4 天的可见平台培训阶段。随后空间获得测试按照以下进行：所有鼠每 天进行4次测试(单元)，共5天。最长的游泳时间为90秒。如果鼠在 获得阶段的单元4或5中的任务完成高于“年轻”鼠的平均值的1S.D. 以上，则划归于“年老受损”组，如果任务完成高于“年轻”鼠的平 均值少于0.5 S.D.，则划归于“年老未受损”组。年老鼠统计地划分成 类似的“GPI1046”和“媒介物”组。

在获得训练后3天开始每天10毫克/公斤的GPI 1046治疗，记忆 力保留测试阶段也继续用药。记忆力保留测试采用与获得阶段相同的 方法，在用药3周后开始。游泳距离用7×5ANOVA分析，分析中考 虑组和单元(1-5)因素，不同单元的测试作为重复手段。

结果显示通过仔细安排的对比，在获得阶段后期“年轻”组和“年 老受损-媒介物和GPI 1046”治疗组有显著性差异，分别为F1.58＝ 26.75，P＝0.0001，和F1.58＝17.70，P＝0.0001。而二组“年老受损”组没有 显著性差异，F1.58＝0.67，P＝0.42。但在记忆力保留测试过程中，“年 老受损-媒介物”治疗组动物表现明显差于“年老受损-GPI 1046” 治疗组和“年轻”动物，分别是F1.69＝8.11，P＝0.006，和F1.69＝ 25.45，P＝0.0001。在记忆力保留测试过程中“年轻”组和“年老受损 -GPI1046”治疗组不再有统计学上的显著性差异，F1.69＝3.09，P＝0.08。 简而言之，系统地用GPI 1046对有与衰老相关的空间记忆损伤的鼠进 行治疗可以明显改善空间记忆行为。 实施例37

一名患者患老年性脱发病。可以给该患者施用桥连杂环衍生物， 或含有该化合物的药物组合物。在治疗后发生预期的头发生长增加。 实施例38

一名患者患雄性型脱发病。可以给该患者施用桥连杂环衍生物， 或含有该化合物的药物组合物。在治疗后发生预期的头发生长增加。 实施例39

一名患者患簇状脱发病。可以给该患者施用桥连杂环衍生物，或 含有该化合物的药物组合物。在治疗后发生预期的头发生长增加。 实施例40

一名患者患由皮肤损伤引起的头发脱落。可以给该患者施用桥连 杂环衍生物，或含有该化合物的药物组合物。在治疗后发生预期的头 发生长增加。 实施例41

一名患者患由肿瘤引起的头发脱落。可以给该患者施用桥连杂环 衍生物，或含有该化合物的药物组合物。在治疗后发生预期的头发生 长增加。 实施例42

一名患者患由系统紊乱如营养紊乱或内分泌紊乱引起的头发脱 落。可以给该患者施用桥连杂环衍生物，或含有该化合物的药物组合 物。在治疗后发生预期的头发生长增加。 实施例43

一名患者患由化疗引起的头发脱落。可以给该患者施用桥连杂环 衍生物，或含有该化合物的药物组合物。在治疗后发生预期的头发生 长增加。 实施例44

一名患者患由放射疗法引起的头发脱落。可以给该患者施用桥连 杂环衍生物，或含有该化合物的药物组合物。在治疗后发生预期的头 发生长增加。 实施例45

一名患者患神经变性疾病。给该患者施用桥连杂环衍生物，或含 有该化合物的药物组合物。预期的是该患者的健康状况得到改善或恢 复。 实施例46

一名患者患神经病学的疾病。给该患者施用桥连杂环衍生物，或 含有该化合物的药物组合物。预期的是该患者的健康状况得到改善或 恢复。 实施例47

一名患者患中风。给该患者施用桥连杂环衍生物，或含有该化合 物的药物组合物。预期的是该患者的健康状况得到改善或恢复。 实施例48

一名患者患帕金森氏病。给该患者施用含N-杂环羧酸或羧酸电 子等排物，或含有该化合物的药物组合物。预期的是该患者的健康状 况得到改善或恢复。 实施例49

一名患者患阿耳茨海默氏病。给该患者施用桥连杂环衍生物，或 含有该化合物的药物组合物。预期的是该患者的健康状况得到改善或 恢复。 实施例50

一名患者患外周性神经病。给该患者施用桥连杂环衍生物，或含 有该化合物的药物组合物。预期的是该患者的健康状况得到改善或恢 复。 实施例51

一名患者患肌萎缩性侧索硬化。给该患者施用桥连杂环衍生物， 或含有该化合物的药物组合物。预期的是该患者的健康状况得到改善 或恢复。 实施例52

一名患者患脊柱损伤。给该患者施用桥连杂环衍生物，或含有该 化合物的药物组合物。预期的是该患者的健康状况得到改善或恢复。 实施例53

一名患者有患神经变性疾病或神经病学的疾病的危险。给该患者 预防性地施用桥连杂环衍生物，或含有该化合物的药物组合物。与没 有进行预治疗的那些患者相比，预期的是能够防止部分或者全部这些 疾病或紊乱的发生，或者其状况得到了明显的改善或恢复。 实施例54

一名患者患黄斑变性。给该患者施用以上确定的吡咯烷衍生物， 单独或和一种或多种其它视觉新生因子一起，或含有该化合物的药物 组合物。在治疗后发生预期的减少视觉损失，防止视觉变性，和/或促 进视觉再生。 实施例55

一名患者患青光眼，导致视神经盘变凹并对神经纤维造成损伤。 给该患者施用以上确定的吡咯烷衍生物，单独或和一种或多种其它视 觉新生因子一起，或含有该化合物的药物组合物。在治疗后发生预期 的减少视觉损失，防止视觉变性，和/或促进视觉再生。 实施例56

一名患者患白内障，需要手术。手术后，给该患者施用以上确定 的吡咯烷衍生物，单独或和一种或多种其它视觉新生因子一起，或含 有该化合物的药物组合物。在治疗后发生预期的减少视觉损失，防止 视觉变性，和/或促进视觉再生。 实施例57

一名患者患与糖尿病型神经病，视神经局部缺血，或者视网膜动 脉或静脉阻塞有关的视网膜供血损伤或阻滞。给该患者施用以上确定 的吡咯烷衍生物，单独或和一种或多种其它视觉新生因子一起，或含 有该化合物的药物组合物。在治疗后发生预期的减少视觉损失，防止 视觉变性，和/或促进视觉再生。 实施例58

一名患者患视网膜剥落。给该患者施用以上确定的吡咯烷衍生 物，单独或和一种或多种其它视觉新生因子一起，或含有该化合物的 药物组合物。在治疗后发生预期的减少视觉损失，防止视觉变性，和/ 或促进视觉再生。 实施例59

一名患者患由与葡萄膜炎或结膜炎有关的炎症引起的组织损伤。 给该患者施用以上确定的吡咯烷衍生物，单独或和一种或多种其它视 觉新生因子一起，或含有该化合物的药物组合物。在治疗后发生预期 的减少视觉损失，防止视觉变性，和/或促进视觉再生。 实施例60

一名患者患由长期或短期与紫外光接触所引起的光感受体损伤。 给该患者施用以上确定的吡咯烷衍生物，单独或和一种或多种其它视 觉新生因子一起，或含有该化合物的药物组合物。在治疗后发生预期 的减少视觉损失，防止视觉变性，和/或促进视觉再生。 实施例61

一名患者患视神经炎。给该患者施用以上确定的吡咯烷衍生物， 单独或和一种或多种其它视觉新生因子一起，或含有该化合物的药物 组合物。在治疗后发生预期的减少视觉损失，防止视觉变性，和/或促 进视觉再生。 实施例62

一名患者患与“干眼”病症有关的组织损伤。给该患者施用以上 确定的吡咯烷衍生物，单独或和一种或多种其它视觉新生因子一起， 或含有该化合物的药物组合物。在治疗后发生预期的减少视觉损失， 防止视觉变性，和/或促进视觉再生。 实施例63

制备含有下列组成的局部使用的洗剂。 (％) 95％乙醇 80.0 非免疫抑制性的N-杂环衍生的 亲免素FKBP配体 10.0 α-生育酚醋酸酯 0.01 硬化蓖麻油的环氧乙烷(40摩尔)加合物 0.5 纯化水 9.0 香料和染料 适量

向95％的乙醇中加入非免疫抑制性的N-杂环衍生的亲免素FKBP 配体、α-生育酚醋酸酯、硬化蓖麻油的环氧乙烷(40摩尔)加合物、香 料和染料。将所得混合物搅拌并溶解，并将纯化水加入到该混合物中， 得到透明的液体洗剂。

可以将5毫升该洗剂在有明显秃头或脱发的部位每天施用一次或 二次。 实施例64

制备含有下列组成的局部使用的洗剂。 (％) 95％乙醇 80.0 非免疫抑制性的N-杂环衍生的 亲免素FKBP配体 0.005 日柏醇 0.01 硬化蓖麻油的环氧乙烷(40摩尔)加合物 0.5 纯化水 19.0 香料和染料 适量

向95％的乙醇中加入非免疫抑制性的N-杂环衍生的亲免素FKBP 配体、日柏醇、硬化蓖麻油的环氧乙烷(40摩尔)加合物、香料和染料。 将所得混合物搅拌溶解，并将纯化水加入到该混合物中，得到透明的 液体洗剂。

可以将该洗剂在有明显秃头或脱发的部位每天喷施一次至四次。 实施例65

从具有下列组成的A相和B相制备一种乳液。 (A相) (％) 鲸蜡 0.5 鲸蜡醇 2.0 矿脂 5.0 角鲨烷 10.0 聚氧乙烯(10摩尔)单硬脂酸酯 2.0 脱水山梨糖醇单油酸酯 1.0 非免疫抑制性的N-杂环衍生的 亲免素FKBP配体 0.01 (B相) (％) 甘油 10.0 纯化水 69.0 香料、染料和防腐剂 适量

将A相和B相分别加热熔化并保持在80℃。然后将二相混合并 在搅拌下冷却至常温，得到一种乳液。

可以将该乳液在有明显秃头或脱发的部位每天喷施一次至四次。 实施例66

从具有下列组成的A相和B相制备一种乳膏。 (A相) (％) 液态石蜡 5.0 鲸蜡硬脂醇 5.5 矿脂 5.5 甘油单硬脂酸酯 33.0 聚氧乙烯(20摩尔)2-辛基十二烷基醚 3.0 对羟基苯甲酸丙酯 0.3 (B相) ％ 非免疫抑制性的N-杂环衍生的 亲免素FKBP配体 0.8 甘油 7.0 二丙二醇 20.0 聚乙二醇4000 5.0 六甲基磷酸钠 0.005 纯化水 44.895

将A相加热熔化并保持在70℃。将B相加入到A相中并将混合 物搅拌，得到一种乳液。然后将该乳液冷却得到一种乳膏。

可以将该乳膏在有明显秃头或脱发的部位每天施用一次至四次。 实施例67

制备含有下列组成的一种局部使用的液体。 (％) 聚氧乙烯丁基醚 20.0 乙醇 50.0 非免疫抑制性的N-杂环衍生的 亲免素FKBP配体 0.001 丙二醇 5.0 聚氧乙烯硬化蓖麻油衍生物(环氧乙烷80摩尔加合物) 0.4 香料 适量 纯化水 适量

向乙醇中加入聚氧乙烯丁基醚、丙二醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油、 非免疫抑制性的N-杂环衍生的亲免素FKBP配体和香料。将所得混合 物搅拌，并将纯化水加入到该混合物中，得到一种液体。

可以将该液体在具有明显秃头或脱发的部位每天施用一次至四 次。 实施例68

制备含有下列组成的一种香波。 (％) 十二烷基硫酸钠 5.0 十二烷基硫酸三乙醇铵 5.0 甜菜碱十二烷基二甲基氨基乙酸盐 6.0 乙二醇二硬脂酸酯 2.0 聚乙二醇 5.0 非免疫抑制性的N-杂环衍生的 亲免素FKBP配体 5.0 乙醇 2.0 香料 0.3 纯化水 69.7

向69.7g纯化水中加入5.0g十二烷基硫酸钠，5.0g十二烷基硫酸 三乙醇铵，6.0g甜菜碱十二烷基二甲基氨基乙酸盐。然后向2.0g乙醇 中加入5.0g非免疫抑制性的N-杂环衍生的亲免素FKBP配体，5.0g 聚乙二醇和2.0g乙二醇二硬脂酸酯，得到一种混合物，然后搅拌，并 加入0.3g香料。将所得混合物加热，然后冷却，得到一种香波。

可以将该香波用于洗发每天一次或二次。

本申请要求1998年9月18日申请的临时美国专利申请 No.60/101,077和1998年9月23日申请的美国专利申请No.09/159,105 的申请日的利益，它们的全部内容引入本发明以作参考。 发明背景

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